Enfermedades autoinmunes sistémicas: diagnóstico y tratamiento [5 ed.] 9788491104087, 8491104089

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Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Diagnóstico y Tratamiento

EnfPrmPdades Autoinmunes

Sistémicas Diagnóstico y Tratamiento

s.aEDICIÓN Ricard Cervera Segura Consultor Sénior y Jefe del Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clín ic, Barcelona

Gerard Espinosa Garriga Consultor, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona

Manuel Ramos-Casals Consultor, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona

José Hernández-Rodríguez Consultor, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona

Maria Cinta Cid Xutgla Consultora Sénior, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona

Gii panamericana

EDITORIAL MEDICA ~

BUENOS AIRES- BOGOTÁ- CARACAS- MADRID- MÉXICO -PORTO ALEGRE

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Los cOsee.dotes del copyright del rmueri.aJ fuente utilizado. Si inadvertidan1eme hubieran OnJilido alguno. con gusto harán los arreglos necesarios en la 1>ri111eraoponunidad que se les presente J>ara tal tln. Gracias por compr~u· el ol'iginal. l·:~c li bro~ producto d('l (':Sf'U('J"W de proresionales como usted, o de sus prof('SOrtS, si usted es estudiante. Tenga en cuenta 'Neening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, el al. The dassificationof glomerulonephrttis insystemic lupus e¡ythematosus revisited. Kidney lnt. 2004 Feb;65(2):521-30. [") Señalar laproporción de gl0111érulocon lesiones activas y escleróticas. ~) Señalar la proporcióndel glomérulo oon necrosis fibrinoide o semilunas. Indicar y graduar (leve, moderada, grave} laatrofia tubular, la inflamación intersticial yfibrosis, gravedad de arteriosclerosis uotras lesiones vasculares. [IV-Sj: lesión glomerular que afecta a menos de la mitad del gloméfulo. Estos tipos incluyencasos oon depósitos dWusos en•asas de alambre•, pero con poca o ninguna proliferación glomerular, (IV·G): lesión glomerular que afecta amás de la mitaddel glomérulo. GMN: glomerulonefntis; IFI: inmunofluoresoencia indirecta.

Por ello, cuando se sospeche esta afectación, es importante, en primer lugar, asegurar el diagnóstico de LES de acuerdo a los criterios del Co legio Ameri cano de Reumatología (ACR). En segundo lugar, la valoración cl fnica y la exploración ffsica det all adas son esenciales para excluir otras patologías sistémicas o efectos secundarios de alguna medicación concom itante.

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Sección l. Enfermedades autoinmunes sistémicas clásicas

Tabla 1·3. lndices de actividad-cronicidad de las lesiones anatomopatológicas renales

lndice de actividad (límites 0·24) Lesiones glomerulares

Lesiones tubulointersticiales

lndice de cronicidad ffjmites0·12)

Proliferación celular Glomérulos esclerosados Necrosis fibrinoide-cariorrexis Semilunas fibrosas Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltración por leucocitos Infiltración por mononucleares Atrofia tubular Fibrosis intersticial

Las lesiones individuales reciben una puntuación de Oa 3(ausente, leve, moderada y grave). La necrosis·carionexis y las semilunas celulares se valoran con dos ¡JOJotos. Los ·ndioes están com¡JOJestos por las puntuaci011es de las lesiones individuales en cada categona de actividad o cronicidad.

El análisis general descartará alteraciones metabólicas que pueden simular manifestaciones de lupus neuropsiquiátri co. Finalmente, según el cuadro clínico que presente el paciente, las exploraciones complementarias son:

Tabla 1·4, Contraindicaciones relativas de la biopsia renal' • Pacientes monorrenos • Paciente no cooperador (p. ej., paciente psiquiátrico) • Alteraciones de la coagulación (plaquetas EOe tJ1J :a.r nicolenolalo sódico (1.440-2.160~8); 1'00: pt9(hsooa.

Comentarios: Encualquier tipo histológico, lapreseociade p~olifera~:ión extra¡;apilar obliga ainíciar el tratamient·J con pulsos de metilprerius de crisis renal csclcrodérm ica) El tratam iento se debe iniciar con lECA o ARA 11. Si no hay respuesta, se deberán añadir antagonistas de los cana les del ca lcio. ~-bloquea ntes (se admini strarán con precauc ión en pacientes con fenómeno de Raynaud). Se restri ngirá al máximo el empleo de diuréticos, por el riesgo de desencadenar crisis renal esclerodérmica.

(tisis rt>nolimiositis Rasgos caracteristicos A. Manifestaciones clínicas: Inicio subagudo en laedad adulta (raramente antes) Debilidad muscular de predominioproximal Manifestaciones sistémicas en algunos casos (disfagia, afección intersticial) B. Alteraciones de laboratorio: Elevación de las enzimas musculares Electromiograma: potenciales miopáticos de unidad motora Biopsia muscular: Necrosis yregeneración muscular Infiltrado endomisial de células mononucleares: linfocitos TCD8t Invasión de fibras no necróticaspor células mononucleares: macrófagos y linfocitos TCD8t Qnvasión celular parcial) Expresión de antígenos de clase 1del CHM en las fibras musculares Trastornos asociados Conectivopatías (EMTC, ESP, LES, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren) Infección por virus (VIH, HTLV-1, VHC), y parásitos (sarcocystis) Toxicidad por fármacos (estatinas) Cáncer (asociación mucho más débil que en ladermatomiositis) Categoñas diagnósticas A Polimiositis definida: Cuadro clínico caracteristico con biopsia confirmatoria. Otros hallazgos de laboratorio no son imprescindibles si la biopsiaes confirmatoria, y unavez descartadas las entidades de latabla5-S. B. Polimiositís probable: Cuadro clínico característico, hallazgos en EMG y elevación de las enzimas musculares con criterios incompletos de biopsia muscular (cambios inflamatorios mínimos poco específicos). C. Polimiositis posible: Cuadro clínico y EMG compatible, con elevación de enzimas musculares, pero biopsia normal oinespecífica EMTC: enfennedad mixta del tejidoconectivo; EMG: electcomiografía; ESP: espondiloartropatias; HTLV: virus linfotrópico de linfoc~os Tdel ser humano; LES: lupus eritematoso sistémico; CHM: complejo de histocompatibilidad mayor; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

con rabdomiolis is y ca lambres tras el esfuerzo fís ico y, en ocasiones, con m ioglobinuria, pero que en el adulto puede ser indistinguible de una dermatomiositis El hallazgo de depósitos de glucógeno subsarcolémicos y la ausencia de tinción muscular para la enzima deficita ri a, la miofosforilasa, permitirá el diagnóstico.

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Capítulo 5

T EJ. Cnterios diagnósticos cÍe la ~iositis con cuerpos de.inclusiÓn- -

·

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Rasgos característicos A. Manifestaciones clínicas: Duración de la enfermedad: más de seis meses Edad de inicio >30 años Debilidad y atrofia muscular lentamente progresiva; afección selectiva del cuádriceps femoral y flexor de los dedos Puede ser asimétrica Disfagia frecuente B. Alteraciones de laboratorio Enzimas musculares moderadamente elevadas. Pueden ser normales Patrón electromiográfico de tipo miopático o«mixto», con potenciales de unidad motora de larga ycorta duración C. Biopsia muscular Necrosis de fibras musculares yregeneración Invasión de fibras musculares no necróticas por células mononucleares: linfocitos TCD8t Infiltrado endomisial por células mononucleares (variable) Fibras musculares con vacuolas (vacuolas ribeteadas) Fibras musculares COX-negativas (excesivas para laedad) Inclusiones de ubiquitina y depósito de amiloide en las fibras musculares Inclusiones nucleares ocitoplasmáticas tubulofilamentosas de 15-18 nm Expresión de antígenos del MHC de clase 1en las fibras musculares Trastornos asociados Otros trastornos autoinmunitarios Coneclivopatías (síndrome de Sjiigren, esclerodermia, artritis reumatoide) Sarcoidosis Infección por VIH o HTLV·I Categorías diagnósticas A. Miositis con cuerpos de inclusión definida Cuadro clínico característico yconfirmación por biopsia: miopatía inflamatoria con células Tautoagresivas, vacuolasribeteadas, fibras musculares COX-negativas, inclusiones tubulointersticiales ydepósito de amiloide. No se precisanotros hallazgos de laboratorio si la biopsia es diagnóstica Patrón atípico de debilidad muscular yatrofia conbiopsia muscular diagnóstica B. Miositis con cuerpos de inclusión probable Cuadro clínico y laboratorio característicos, pero criterios morfológicos incompletos C. Miositis por cuerpos de inclusión posible Cuadro clínico atípico y biopsiacon datos incompletos HTLV: virus linfotrópico delinfocitos Tdel ser humano; MHC: complejo pñncipal de histocompatibilidad; VIH: virus de lainmunodeficiencia humana.

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Sección l. Enfermedades autoinmunes sistémicas clásicas

2. Disferlinopatías. Es una de las causas de distrofia muscular de cinturas (Limb Girdle Muse/e Dystrophy, lMGD 28). Es debida a la mutación del gen de la disferlina, proteína de la membrana del sarcolema que interviene en la reparación fisiológica de la célula muscular. Es frecuente la confusión con la dermatomiositis, ya que las manifestaciones clínicas y los hallazgos histopatológicos pueden ser muy parecidos. Se sospecha en sujetos que no responden al tratamiento inmunodepresor, y su diagnóstico se confirma ml.ldiante el estudio de la disferlina en el tejido muscular y también en los monocitos de la sangre periférica mediante técnicas de inmunoblot. Al igual que en la distrofia muscular por déficit de disferlina, otras distrofias, como la facioescapulohumeral, pueden simular una dermatomiositis, ya que en el examen histopatológico se hallan cambios necróticos e inflamatorios.

Pruebas generales Ante la sospecha diagnóstica de una Mil, deben rl.la lizarse en todos los pacientes las siguientes pruebas: • Historia clínica y exploración física exhaustivas: En la anamnesis se debe hacer énfasis en aquella sintomatología específica de la enfermedad; en particular, la debilidad muscular. Es imprescindible conocer con detalle la instauración en el tiempo y su distribución topográfica. Debe indagarse sobre datos de otra enfermedad autoinmune o de una neoplasia asociada {l,1bl,, S-4). • La exploración física ha de ser w mpleta por aparatos, haciendo hincapié en la exploración cuidadosa de la fuerza muscular y de la piel. Debe cuantificarse la debilidad y distinguir en tre proximal y distal, y explorar la frecuente participación de los músculos flexoextensores del cuello (en particular, en la dermatomiositis). La valoración de la fuerza muscular puede hacerse de forma muy sofisticada y detallada, pero es más aconsejable realizar la valoración global del Medica/ Research Council, que incluye la gradación de la fuerza de O a 5 por grupos musculares. En sentido práctico, cosas tan sencillas como cruzar una pierna sobre la otm, levantar los brazos por encima de la cabeza, levantarse de una silla y extender-flexionar la cabeza, permiten una valoración funcional rápida. La participación de la musculatura facial, un mayor o casi exclusivo componente distal de la debilidad y, sobre todo, la existencia de fasciculaciones, hacen muy poco probable el diagnóstico de una Mil.

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Los reflejos osteotendinosos deben ser normales y simétricos. Sólo podrán estar disminuidos cuando exista grave atrofia muscular. • Analítica general: velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), hemograma completo, bioquímica estándar (glucosa, creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), ácido úrico, colesterol, triglicéridos, AST, ALT, y-glutamiltransferasa (GGD, fosfatasa alcalina, bi-

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Capítulo 5

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lrrrubina, proteínas totales, albúmina, proteinograma, ionograma (sodio, potasio, calcio, magnesio y fósforo), cálculo del filtrado glomerular, coagulación (tiempo de protrombina y tiempo de cefalina) y perfil tiroideo ltrrotropina (TSH) y T4 librel. • 1r11 imas musculares: creatina-cinasa, LDH y aldolasa. En un contexto de 1'\ludio de una miopatía, la elevación única de aldolasa, con normalidad d 50 mm/hora por el método de Westergren 5. Biopsia de la arteria temporal alterada Biopsia de la arteria temporal con vasculitis caracterizada por un infiltrado de predominio mononuclear o de unainflamación granulomatosa Para su claslfm:ión, deben E!SW presen1es al menos !res de bs cinto aiterios, que repcesenta una sensibiidad del 93,5% ylllél espeOOOOad de91,2%. M Huoder GG, et al. Arthritis Rheum, 1990. ACG: arteritis deoéliJias gigantes; ACR: American Collef;e of Rhet,J~NW/Qgy; VSG: velocidad de sedimentación gloWar.

Exploraciones complementarias

Obligatorias en todos los pacientes Se realizarán las siguientes pruebas a todos los pacientes de ACG y PMR: • Analítica general: velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva {PCR), hemograma completo, bioquímica estándar (glucosa, crcatinin a, nitrógeno urcico en sangre IBUNL ácido úrico, colesterol, triglicéridos, aspartato-aminotransferasa IASTJ, alanina-aminotransferasa IALTL y-glutamiltransferasa [GGTL fosfatasa alcalina, bilirrubina, lactato-deshidrogcnasa [LDHI, creatina-cinasa [CPKl, proteínas totales, albúmina, proteinograma, sodio. potasio. calcio y fósforo), cálculo del filtrado glomerular, haptoglobina, ferritina, coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada) y estudio básico de orina. • Electrocardiograma. • Radiografía posteroanterior y lateral de tórax.

Pacientes con sospecha de arteritis de células gigantes Cuando se sospeche que un paciente puede padecer ACG, se real izarán las siguientes pruebas:

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pm

..

1

Manifestaciones clínicas

Capítulo 7 113

j

Chtlomas craneales Cofa lea Cloudicaciónmandibular ll1perestesiadel cuero cabelludo Dolor/edema facial Otalgia Odinofagia Dolor ocular Dolor lingual Odontalgia Trismo Carotidinia Complicaciones isquémicas establecidas Amaurosis establecida Diplopía permanente Accidentecerebrovascular permanente Transitorias Amaurosis fugaz Diplopía transitoria Accidente cerebrovascular transitorio Afectación de otros territorios vasculares Estenosis sintomática de grandes vasos, isquemialingual, intestinal, coronaria Arterias temporales alteradas Disminución o ausencia de pulso, engrosamientos onódulos, odolor alapalpación Manifestaciones sistémicas Fiebre (> 37 'C) Pérdida de peso (~ 10% o ~ 4 kg) Polimialgiareumática

(%)

86 77 44

39 18

18

12 8

5 5 1

5 23 14

2 1 10 4 1

5 74 74 74 47 61 48

MDatos de una serie propiade 250 pacientes(178 mujeres y72 hombres). N:;G: arteritis de células gigantes.

• Biopsia de la arteria temporal: en un contexto clínico y analítico de alta sospecha, la biopsia tiene una sensibilidad diagnóstica del 85%, y una especificidad cercana all OO'X•. Se recomienda su práctica en la arteria de la zona que tenga más afectación clínica o que esté más alterada a la exploración.

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114

Sección 11. Vasculitis sistémicas

.. Se requieren tres criterios: edad ~ 50 años, dolor en cintura escapular {bilateral) y eleva· ción de VSG o PCR. En ausencia de ecografía, una puntuación igual osuperior a cuatro se clasifiCa como PMR; cuando se realiza la ecografla, se requiere una puntuación igual o superior a cinco• Puntos sin Puntos con ecografía (0-ó) ecografla (0-8) Rigidez matutina de más de 45 minutos de duración 2 Dolor o limitación del rango de movimiento de la caderas 1 Ausencia de factor reumatoide o anticuerpo anticitrulina 2 Ausenciade otra afectación articular 1 Ecografía • Al menos un hombro con b!Nsitis subdenoKlea o No se apl~ lenosillO'Iitis bicipital osinovitis ~enohJmeral, yal menos una cadera con sinovitis o bursitis trocantérica • Ambos hombros con bursitis subdelloidea, tenosinovitis No se apfica bicipital o sinovitis glenohumeral

2 1

2 1

(') Una puntuación ~ 4(sin usar la ecografía) mostróuna sensibilidad del68% yuna especificidad lfe 78% para discriminar laPMR de otras causas. Una puntuación~ 5 (usando la ecog1afia) mostró una sensibilidad del66%y una especificidad del 81% para dis01iminar laPMR de otras causas. PCR: llfOteína Creactiva; PMR: polimialgia reumá~ca; \'SG: velocidad de sedimentación globular. Tomado de Dasgupta B. el al. Ann Rheum Ois, 2012.

Teniendo en cuenta que la inflamación arterial suele ser parcheada o segmentaría, la escisión debe ser lo más amplia posible, con la obtención de una longitud mlnima de 2-3 cm.

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• Situaciones especiales:

c..

Biopsia contralateral. Si la biopsia resulta normal y la probabili dad di40 midl ocreatirina >1,5 mgfdl, no secundarios adeshidratación u obstrucción 8. Virus de la hepatitis B Presencia en suero del antígeno de superficie o del anticuerpo del virus de la hepatitis B 9. Arteriografía alterada Arteriograflél con aneurismas u ocklsiones delas arterias viscerales, no secundarios a ateroesclerosis, displasiafibromuscular uotras causas noinffamatorias 10. Biopsia de arterias de pequeiio o mediano calibre con neutrófilos polimorfonucleares Cambios histológicos que muestrenla presencia de neutrófilos o neutrófilos yleucocitos mononucleares enla pared arterial Para su clasificación, deben eslar p¡esenles al menos tres de los 10 cnterios, lo que presenta una sensibilidad del 82,21t y una especifiCidad del86,6" . ACR: Amencan Co/lege of Rheumato/ogy; PAN: poliartentis nudosa. Ughtloot RWet ai.Mhntis Rheum,l990.

• Inmunología: anticuerpos antinuclcares (ANA), anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), factor reumatoide, crioglobulinas y dosificación de complemento. • Electrocardiograma (ECG). • Radiografía posteroanteri or y lateral de tórax.

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Capítulo 9 137

~

't~~:;(~l~-.e~~ Manifestaciones clínicas

(%)

PAN

Vasculitis asociada

a/VHB Sistémicas Fiebre Pérdida de peso Mialgias Artralgias Neurológicas Mononeuritis múttiple Polineuropatía Sistema neJVioso central Cutáneas Nódulos Púrpura Livedo reticular ' Q' 111I AGNÓSTICO Las definiCiones de las tres vascul iti s se describen en el Cólpítu lo 6. Los 1riterios clasificatorios utilizados por el American College of Rheumatology (/\CRJ de la GPA se encuentran en la tabla 12-1 y los de la GEPA, en la lo~hl.1 12-2. En 1990 todavía no existían criterios del ACR para la PAM, ya r¡uc ésta se caracterizó por primera vez en la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (1994). Las pri ncipales manifestaciones clínicas, radiológicas y analíticas de las tres entidades se describen en la tabla 12-3, y las características histológicas rn la tabla 12-4. El diagnóstico diferencial de las VAA inclu)'e las entidades reflejadas en la tabla 12-5 .

Historia clínica y exploración física Ante la sospecha clínica de una VAA, se debe realizar: • Historia clínica: se debe insistir en los síntomas generalizados y locales que más frecuentemente se producen de estas enfermedades (Tabla 12-3).

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扯潫獭敤楣潳⹯牧 Sección 11. Vasculitis sistémicas

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1. Inflamación nasal u oral Desarrollo de úlceras dolorosas onodolorosas, osecreción nasal purulenta ohemática 2. Radiografía de tórax alterada Presencia de nódulos, infiltrados fijos o cavilaciones en la radiografiade tórax 3. Sedimento urinario alterado Microhematuria (>5 hematíes/campo) o cilindros hemáticos 4. Inflamación granulomatosa Camtios histológicos de inflamación gl"éiJUomatosa en la pared vasruar (arteria o arte· riola) o en áreas perivasculares o extravasculares

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Parasu clasificación, deben estar presentes al menos dos de los cuatro Clite~ios, lo que presenta una sensibilidad dlt 88,2% y una es¡¡ecificidad del 92%. ACR Ameli:an Cdlege ol RlleurreldJgy; GPA: grnn.Dnatosis oon pci 500 mg{24 horas) o de la función renal (creatinina > 1,5 mgfdl).

La biopsia renal tiene la finalidad de dirigir un tratamiento más agresivo, ya que existen seis tipos de nefropatía que se correlacionan con el pronóstico (igual que en la nefropa tía por lgA o enfermedad de Rerger). Los casos con afectación renal de leve a moderada no precisarían b iopsia renal.

Aparato gastrointestinal La presencia de dolor abdominal no precisa de exploraciones complementarias, aunque es recomendable realizar una prueba de sangre oculta en heces.

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.1

Capítulo 13

185

En casos de dolor intenso o complicaciones hemorrágicas que obliguen iniciar o intensiíicar el trata miento sistémico, se pueden real izar: Radiografía simple de abdomen (decúbito y bipedestación con observación (le cúpulas diafragmáticas, que puedan diagnosticar un neumoperitoneo). lránsito gastrointestinal baritado. [cografía o tomografía computa ri zada (TCJ abdominal para observar el grosor de la pared intesti nal, dilatación intestinal y la presencia de aire l ibre en el peritoneo. La biopsia intestinal normalmente no es necesari a, ya que, en la mayoría de los casos, el diagnóstico se suele realizar por el cuadro clínico y la biopsia cutánea.

'ii\tema nervioso central Si existen mani festaciones neurológicas (cefalea, ca mbios de comportallliento o focalidad neurológica), se debe descartar la isquemia o hemorragia rl(• los vasos meníngeos y cerebrales. Se rea li zará:

• TC o resonanc ia magnética (RMJ cerebral/men íngea (preferible RM) en caso de focalidad neurológica, alteraciones conductuales, deterioro cognitivo, cefalea. • Electroencefalograma: en casos de cefalea, ca mbios de comportamiento, irritabilidad o estupor, que se puedan atribuir a una causa epileptógena.

Pulmón En caso de sintomatología resp iratoria con patrón intersticial en la radiografía (Rx) ele tórax, se debe ampliar el estudio mediante TC pulmonar de alta resolución y funcionalismo respiratorio, si se precisa.

ff'stículos Si se presenta dolor e inflamación testicu lar o un hema toma escrotal ron riesgo de torsión, se debe realizar una ecografía Doppler testicu lar, para el estudio del flujo mt eri al y venoso y para descartar la torsión testicular.

TRATAMIENTO N o existen evidencias sólid as que apoyen unas recomendacio nes terapéuticas específicas en el tratam iento de la VIgA.

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Casos leves y moderados La mayoría de los casos son leves o moderados miento específico:

y no precisan trata -

• Se aconsej a reposo durante los primeros días. • Paracetamol y dieta blanda si hay molestias i ntestinales. • Antiinflamatorios no estero ideos (AINE) para aliviar los problemas articulares.

扯潫獭敤楣潳⹯牧 186 Sección 11. Vasculitis sistémicas

Casos graves En caso de dolor abdominal intenso, hemorragia intestinal o afectación renal (con alterac ión de la función renal), cutánea extensa (o confluencia ele las lesiones purpúricas en bul las hemorrágicas), testicu lar, pulmonar o del sistema nervioso central: • Prednisona a dosis de 1 mglkglclía, mantenida durante 1 mes y con una pauta descendente progresiva (Tabla 13-3). • En algunos casos se puede iniciar el tra tamiento con pulsos de metilprednisolona intravenosos.

Nota : en caso de afectación renal grave, el tratam iento se debe valorar según el resu ltado de la biopsia renal.

Rebrotes y casos refractarios Los rebrotes i niciales son frecuentes y, habitualmente, más leves que el episodio inicia l. Los adultos suelen requerir un Lratam iento más agresivo y tienen un porcentaje de recuperación inferior al de los ni ños.

..

Dosis de prednisona

1 mg/kg/día 30 mg/día 20 mg/día 15 mg/dia 10 mg/día' 10fi,5 mg (dosis diarias a días alternos) 7,5mg/día 7,5/5 mg (dosisdiarias adías alternos) 5mg/dia 2,5/5 mg (dosisdiarias a días alternos) 2,5 mg/día 2,5/0 mg (dosisdiarias a días alternos)

Duración 4semanas 1 semana 1 semana 1 semana 1semana 1semana 1semana 1semana 1semana 1semana 1semana 1semana y parar tratamiento

{") El descenso se puede intentar de forma más rapida queenotras vasculitis. La duración del mantenimiento de cada dosis es orientativa. Si se producen rebrotes repetidos. se recomienda aumentar la predniscna 1Omg por encima de la dosis que controlaba la enfermedad y, posteriormente, intentar mantener la misma dosis durante un tiempo mas prolongado (p.ej,. a 1-2 meses}. lgA: inmoglobulina A.

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Capítulo 13

187

ll•·brote leve Se deberán tomar las mismas med idas que en el tratami ento in ic ial y v,tlorar la posib ilidad de admin istrar pred nisona a dosis baj as (p.ej., 101r, mgld ía), indicada solamente en casos en los que se produ zcan rebrotes ltPruentes a pesar del tratam iento conservador.

lll'hrote grave En caso de rebrote g rave, se debe seguir la pauta de ini cio para los 1 ,)SOS gral(eS.

1ormas crónicas Se administra rá dapsona (50-150 mgldía), ya q ue ha demostrado benefi rio en las manifestacio nes c utáneas, articulares y gastro intestinales (no en l,1~ renales). Antes de util izarla, determ inar n ive les de G6 PD.

( .1~os refractarios En los casos refractarios se recomienda: • Rituximab y reca mbios p lasmáticos que se haya n utilizado con éxito. • O tros fármacos utili zados en estas situaciones (sin evidenc ia clara) son: inmu noglobulinas intravenosas, aza tiopri na, metotrexato, micofeno lato mofeti lo y ciclo fosfa mida.

BIBLIOGRAFÍA lltA"CO R, M,\Kl fNfL· TAUOAUA VM,

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·\ dministración de biológicos bloqueantes de función Recomendaciones para la admi nistración de biológicos bloqueantes rlt· función: • Anti-IL1 (anakinra, ri lonacept o canakinumab): en enfermedades autoinfl,¡matorias (v. cdpítu lo 21). • Anti-CS (eculizumab): en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en el .. índrome hemolítico urémico. • Anti-i nterferón-y (NI-0501): en el síndrome hemofagoc ítico famil iar (se r ncuentra en fase de estudio).

\'u.,titución enzimática Como tratamiento de sustitución enzimática, se administrará ADA (y I1NP) en forma pegilada. Tiene un valor terapéutico claro en estos déficits (l.tnlo en inmunodeficiencias graves [SCID] puras como en formas frustres).

Otras En el caso de edema angioneurótico familiar por déficit de Cl -inh: • Danazol (compuesto androgénico metilado): dosis inicial de 400-600 mg/ día . Después de 2 meses libres de síntomas, la dosis puede reducirse a 200 mg/día, dividida en dos tomas. • Pl asma fresco congelado: valo r li mitado a las crisis, pero en algunos pacientes conlleva un riesgo de desarrollo de crisis. • 1actor C1-inhibidor purificado o recombinan te: valor limitado a las crisis. • lnhibidores de la vía de las quini nas (ecallantide e icatibant): va lor l imilado, se encuentra en fase de experimentación.

lr.,tamiento de las infecciones lr.rtamiento antibiótico

'

El tratamiento antimicrobiano empfrico inicial debe elegirse en función de: • 1,

El déficit de inmunidad predominante (humora l, celu lar o mixto),

2. La localización de la in fección,

) . La pauta de profilaxis o el tratamiento antibiótico que haya recibido el paciente en los úl timos 3 meses, y 4 La epidemiologla local de las resistencias.

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306 Sección 111. Otras enfermedades inmunomediadas sistémicas En caso de predominio del defecto de inmunidad humoral, el antl biótico debe ser activo frente a Streptvc.:occus pneumoniac, 1-/aemophi/u, influenzae y enterobacterias. Puede emplearse un: OS, LIMAYES. Primary immunodeficiency disease in adulthood. In terna! Med J 2004;34:348-54. ~twrLL WA, KIIAN S, DoR~ I'C. Early ind icators of im munodefici ency in adults and chi ldren: protocols for screening for primary immunological defects. Clin Exp lmmu nol 2006;145:201-3. VoNG I'L, llOYLEJ, BAu ow M, et al. Use of intravenous immunoglobulin and adjunctive therapies in the treatment of primary imrnunodciiciencies. A working group rer ort of and study by thc Pri mary lmmunodeíiciency Committee of the American Academy of Allergy Asthma and lmmunology. Cli n lmmunol 201 0;135:255-63.

ll'""'''

Kecursos www A"Oli,\Ció CATAlANA OE O~FIOTS IMMUNITARISPRIMARIS: http://www.acadip.org. A~IICIACIO.'IfS DE PACIENTfS: http://www.ipupi.org/. Ao.nnAtiON EsP,\ROLA OE DlFtCITS INMUNITARIOS PR..,IAR:CI(S PtliMARIES: http://www.scpediatria.cat/activitals_grup. php?cod_secc=12. ( oktlf'O ESPA,.;,Ol Of 11-IMINOOfFICIENOAS OELA SOCIUJA() ESPAÑOI.A OE lr 38,5 °C). La afectación de órganos internos es frecuente y, a menudo, conduce a una insuficiencia orgánica múltiple progresiva que lleva a cuidados intensivos a casi la mitad de los pacientes. Las principales manifestaciones clín icas se resumen en la tabla 23-3 .

Afectación cutánea Una cuarta parte de los pacientes adultos p ueden presentar lesiones cutá neas i nespecíficas, como erupciones eritematosas, edema, petequias

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Capítulo 23 313

Tatila 23·3~ PrinciP.ales ;,amfestaciones clínicas del.síndrom~ hemofagocrtico ...x . ~t·.-.:-:.~'":···-.~-..~:.-"'.", ~.f.;:·~-.!

.:;..~,.,.-_

¡,._- _

-:

~-

~

Porcentaje Fiebre

96

Esplenomegalia

69

Hepatomegalia

67

Afectación pulmonar

42

Adenopatías periféricas

33

Afectación neurológica

25

Afectación cutánea

25

Afectación gastrointestinal

18

Afectación renal

16

Encefalopatía

;

9

o púrpura; se debe prestar especial atención a la presencia de nódulos wbcutáneos tipo paniculitis, por su estrecha relación con un linfoma de rélulas T subyacente.

Afectación hepática El hígado es el órgano más frecuentemen te afectado, ya que más del 110% de los pacientes presentan pruebas hepáticas alteradas. En cambio, l 40%), y se caracteriza por síntomas respiratorios como tos, disnea e insu ficiencia respiratoria, especialmente en los casos provocados por virus respiratorios.

Afectación gastrointestinal Cerca de un 20% de los pacientes pueden presentar síntomas gast-rointes tin ales no específicos como diarrea, náuseas, vómitos y dolor Jbdominal; se han descrito de forma aislada presentaciones más específicas como hemorragia gastrointestinal, pancreatitis (a veces relacionada con hipertrigliceridemia grave) o colitis ulcerosa (es necesario descartar CMV).

314

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Sección 111. Otras enfermedades inmunomediadas sistémicas

Afectación del sistema nervioso central Las manifestaciones neurológicas {25%) son heterogéneas, y pueden incluir coma, convulsiones, meningitis, encefalomielitis, síndrome del seno cavernoso o hemorragia cerebral. Algunos pacientes pueden presentar alteraciones psiqui átricas, que incluyen tras tornos del humor, delirio o psicosis. Otras presentaciones neu ro lógicas raras incluyen el síndrom e de cola de ca ballo y el síndrome de Gui llain-Barr6. Siempre es necesari o evaluar la existencia de posibles procesos asociados, como malari a o neoplasias.

Afectación renal la afectación renal se hil descrito en cerca de 30 casos, la mayoría con insuficie ncia renal (88%) o síndrom e nefrótico (38'Yo); la m itad de ellos precisan hcmodiálisis.

Afectación hematológica En la exploración física, es frecuente evidenciar el crecimiento de órganos linfopoyéticos {adenopatía~ y hep 10.000 mg/l se consideran exclusivos de la HLH, pero se han descrito en algunos casos de tumores malignos histiocitarios y enfermedad de Still del adulto, mientras que la hipertrigliceridemia o 1,1

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Capítulo 23

319

.·

iTabla 23·6. Datos epidemiológicos, clínicos, analíticos e histopatológicos de alerta ~ el pos1ble diagnóstiCO de la HLH (a mayor número de características presentes, or probabilidad diagnóstica) Características epidemiológicas • Antecedentes familiares de HLH • Historiade infección graveo recurrente por virus de Epstein·Barr • Fiebre después de viajes al extranjero • Pacientes del sudeste asiático Datos clínicos • Fiebre persistente elevada (> 38,5 °C} • Adenopatías • Hepatomegalia • Esplenomegalia • Erupciones cutáneas • Nódulos cutáneos paniculíticos · Afectación de múltiples órganos internos Alteraciones de laboratorio • B~eitopenialpancitopenia grave • Elevación de enzimas hepáticas • Elevación de lactato deshidrogenasa • Hipertrigliceridemia • Hiperferritinemia • Hiponatremia • Hipofibrinogenemia • Coagulopatiaintravascular diseminada • tf¡veles elevados de sC025/C0163 Hallazgos histopatológicos • Hemofagocitosis en médula ósea • Hemofagocitosis en órganos reticuloendoteliales IILH: linfollistiocitosis hemofagocítica.

lupofibrinogenemia se pueden detccl.Jr en pacientes con cáncer disemi· IMdo, shock séptico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o .,inrlromc de disfunción orgánica múltiple (MODS).

1RATAMIENTO l.n base teórica para el triltnmiento de la H U-I requiere un enfoque y simultáneo:

11 iple

,,¡ En primer lugar, las medidas de apoyo vital son esenciales, debido a la gravedad habitual de la presentación.

扯潫獭敤楣潳⹯牧 320 Sección 111. Otras enfennedades inmunomediadas sistémicas

A. Diagnóstico molecular de mutaciones patológicas {PRF1, UNC13D, Munc18-2, RAB27A, STX11, SH2D1A o BIRC4) o B. Cinco de los siguientes criterios: • Fiebre~ 38,5 OC • Esplenomegalia • Citopenias (que afecten al menos ados de las tres líneas) 6 Hemoglobina 50). • Proporc ión de células plasmáticas lgG4+ respecto al resto de célu las plasmáticas lgG+: una relación mayor del 50% es muy sugestiva. • 1.1 EA-IgG4 suele ser más di fícil de d iagnosticar en las fases ya evolul ionadas, en las que existe un menor número de células plasmáticas y w edomina la fibrosis. • l ipo de infil trado: el infiltrado inflamatorio l infoide en la EA-JgG4 se 1 ompone principalmente de células T; la presencia de un infil trado B

扯潫獭敤楣潳⹯牧

344 Sección 111. Otras enfermedades inmunomediadas sis-témicas

• Cavidad oral: épulis plasmaoelular yquiste radicular • Intestino: diverticulitisyenfennedad inffamatoña intestinal • Sinovial: artritis reumatoide • Piel: condiciones inflamatorias de lapiel • Nódulos linfáticos: enfennedad de Castleman y plasmocitosis folicular hiperplásica • Pulmón: enfermedad de Rosaie-Dorfman • Aorta: periaortitis • Varios: respuesta inflamatoria asociada acarcinoma (especialmente, carcinoma de célu las escamosas), carcinomas (especialmer.te pancreático), linfoma (especialmente, de balu grado y dezona marginal yfolicula~ lgG4: inmunoglobulina G4.

predominante suele sugerir un proceso linfoproliferativo, en cuyo c.••·ll resu lta necesaria la realización de estudios de clonalidad. • Un infiltrado difuso de células pi asmáticas con más de 1O células tg(, 1 positivas por campo, j unto con una relación de lgG4:1gG total mayor dt·l 50% y un resultado histopatológico característico aseguran prácticanwnl• el diagnóstico de l:A-ígG4.

Criterios diagnósticos Los criterios clasificatorios propuestos por Umehara et al. en 201 2 ~~· detallan en la tabla 25-9. El análisis histopatológico de la biopsia sigue siendo la piedra angular en el diagnóstico de la enfermedad relacionada con lgG4, así como la determinación de concentraciones elevadas de lgG4 en el tejido y en el suero, pero ninguno de los dos es un criterio patognomónica por separado.

!

La correlación con los hallazgos histopatológicos específicos es es1•11 cial, independientemente de la concentración sérica de lgG4, el número d1 células plasmáticas lgG4+ o la relación lgG4:1gG en el tejido. Los errores de diagnóstico son comunes, debido a un énfasis excesivo Pl1 la importancia de la detección de elevaciones moderadas de la concentracii presentil uveítis granulomatosa, habrá que descilrtilr sarcoidosis, así eomo tuberculosis activa extraocular. • 1n rac ientes menores de 16 añus, conviene descartar la artritis idiopátic.J juvenil o la nefritis tubulointersticial. en el contexto de la nefritis tubu lointersticial aguda asociada a uveítis (síndrome TI N U), que también purdc presentarse en la edad adulta, con una analítica que incluya funceón renal, perfil básico de orina y fl-2 microglobulina en orina.

1lrt•ítis intermedia l'ilriagnóstico de enferm('dad autoinmune sistémica en pacientes r un V HC La p resencia de una enfermedad autoinmune sistémica {EAS) en un paciente con infección crónica por VHC se puede deber a dos tipos de situaciones:

!

• Simulación de la EAS por manifestaciones clfnicas e inmunológicas debidas al VHC. En este ca so, considerarfa la existencia de una única enfermedad {VHC), con expresión tanto hepática como extra hepática. Coexistencia de una EAS y una infección por el VHC. Por tanto, se está frente a dos enfermedades coincidentes: una enfermedad vfrica y una autoinmune, cada una con sus propias manifestaciones. Pa ra poder diferenciar ambas situaciones, se define para cada una de ¡,,,~AS la existencia de criterios diagnósticos «específi cos» para su diagnós-

tu o. Se cons idera como criteri o •específico» aquel propio de la EAS y que

w h" descrito, de forma excepcional, en grandes seri es de pacientes con VIIC, y como criterio •común• aquél que se observa tanto en la EA$ como, lrl'wentemente, en la infección crónica por el VHC. Esta diferenciación se rr•.¡Jiza en función de la frecuencia de cada uno de los criterios empleados JMrd el diagnóstico de la EAS, observada en u n metaanálisis de las maniif•,t,1ciones extrahepáticas realiza do a partir d e Jos p ri nci pales estudios en p.ccientes con VHC, tanto respecto a manifestaciones clíni cas (Tabla 28- 1) romo inmunológicas (T,1bl•• uti li zan los criteri os descri tos de forma excepcional en la i nfección por l'l VHC para diferenciar la exi stencia de:

• lupus-like secundario a la infección porVHC. Pacientes con afección articu lar y renal (relacionadas casi siempre con la crioglobul inemia), ciertas citopenias (leucopenia o trombocitopenia}, títu los de ANA inferiores a 1/160, anticuerpos anti -d sADN a títu los bajos y an ticuerpos antifosfolipícl icos no asociados a fenómenos trombóticos.

Autor

Saraccoelal Czaia el al Fried el al Reddyetal Krawittelal Abuafelal Borot1o et al Rolachon el al Pawlotsky el al McFarlane el al Richardet et al Clifford el al C2ajaetal Cassani et al Romero el al Buskila et al Rivera el al Cacoub et al Total

Año

1900 1993 1993 1993 1993 1993 1993 1993 1994 1994 1994 1995 1995 1997 1997 1998 1999 2000 n

%

n 00 31 62 204 136 272 97 93 61 101 156 92 75 290 56 90 189 321 2.367

-

Criog.

FR

AAN

-

-

-

-

7 7 13 21 16

-

-

so

-

21

43

20 14 13

-

-

-

-

9168

9

-

64 110/96 213/570 37%

-

35/46 21n2

7 36 39 107/280 288fl94 36%

o

antiML

1 8 34 38 S 69 18

1 ~13 18 8 43165_ 8/74 59 3

antíLKM

ADN

-

2 1/29

-

o o 14 6 1 3 6 2 1/41 1fl4 18

18 13 24 26 11 31 43 123/302 27/288 11/302 450/2.367 366/2.046 66/1.842 19% 18% 4%

-

-

-

-

1

-

-

-

-

o

-

-

-

-

o

AMA

ENA

-

1

o -

-

o o o

o o 2

-

-

-

-

-

-

8/299 12/464 3%

10/293 11/444 2%

11288 4/1.128 te medicamento.

IRATAMIENTO El tratamiento de los pacientes con infección crónica por el VHC siempre se ha centrado en intentar eliminar el virus.

!

扯潫獭敤楣潳⹯牧 382 Sección IV. Situaciones complejas relacionadas con EAS

Enfermedad autoínmune

Sero/ogfa VHC+I Porcentaje total de pacientes VHC+ conlaEAS

Síndrome deSjógren

180/1.008

17,9

lES

36/312

11,5

AR

46/486

9;5

PAN

22/112 5/96

Manifestaciones comunes Sequedad mucosas Pruebas oculares + ANAt Bxsalivar + FRt Afección articular Afección renal Citopenias ANAt Hipocomplementemia AAFt Afección articular FRt

Grado dt asociaclóll ++t

+++

++t

1,2 Enfenmedad de Hartan Esclerosis sistémica

Casos aislados Casos aislados

MF: anticuerpos ant~osfolipidicos; ANA: anticuerp:>S antinucleares; AR: artritis reumatoide; EAS: enfennedades nu toinmunes sistémicas; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; FR: factor reumatoide; LES: lupus entemato~•l sistémico; PAN: poliarteritis nudosa; SAF: síndrome antifc>Sfolipídico; VCH: virus de la hepatitis C.

El primer esquema terapéutico que se utilizó, que ha perdurado duran!•· varios años, ha sido la monoterapia con INF 1=2 >1=2

1 25-20 nr;¡

>'=2

De~ado. Reserva

pancreática. No resistencia ainsulina

Rapidez yelicacia

Hipogf\Jcem1as. .4J.rnentodepeso

Control hemalológico

DM 1.¡\Jergia aSlf-dl'idas oderivados. Trastoroosde la función renalohepática.IAM. Embarazoolaclancia. Ce!osis. Grugia/ traumatlsmos graves.

>1= 2

llon vanab!es de

conida

Rapidez (cOiltrol

1 Hipoglucem as. Varias

~~ Uso

DM1. Trastornos graves lt.rlción hepática yrenal. Uso

lanas

en ltcnallel'&' lllOO:Bla

COflCOOlt'iarJ!e ax1

Qffilfilrozil(riesgode hipoglucemia grave). Embarazo ylactancia lnhib. a·gluoosldasa Acatbosa Míglítol

¡ sD.fioo~ 5().300~

13

1 O~Fases

1Control posrtandial

1 TrastOfnOS

gastloritestna!es. Varias t011laSd'-a

l'lJaa:€5

Contrd mensual de Trastornos digestión y !r.:tlsanirmas duan'.e absoo:iín. flemias J•aro;iilliiTlllfllÍ!s ~~ yíkelas iltes!ilales. elercción > veces LSN Insuficiencia renal graveycitro5is hepática.Embarazo y lactancia 2,5veces ellSNo ev'.dencia de enf. hepática)

Alrnento de peso. Eden1as. Re;go de

me

!Evaluación del riesgo cardiovascular en EAS

Principio activo lnhib.DPP4 Sitagliptina ~

Inconvenientes

J 100 50 m_¡

Saxagtiptina

2,5-5mg

Unag~pt1na

5mg

1

Ter.¡ia oombinada

No aU!l'ento de po..so. Menos experieocia de Doois úri:a uso. E.qb akls p¡Deres s9m de palma1ibs

~

1

'

No requiere a¡uste de dosis etl insuficieociaf'etlal

11 Analogos de GLP·1 &eoatida 5·11l~g ~

0,6-1,8pg

5pg/12horas subcutáneo

Cada24tms ~

1 Te~apia combinada 1

1

1

Control l. renal yllepática

rood~algave.

Contraindicaciones 1 H!persellSi!Ylidad. DM1

75m Detennilar ¡M¡as hepátk:as ¡revias al tratamiento Se metaboliza 'lia Hemodiárisis. citocromo P-450: Antecedetlles de posilies ilteracciones. pancrealilis A,óustar la dosis a ~5mg etlcasode iMdencia renal nxx!erada Alllecedetlles de pa¡1creat~is 1

Vía de admillistracióo e1 Experiencia de uso muy Insuficiencia renal sulx:ll1área: el paci¡nle limftada moderada ogra~e. requiere de un Antecedentes de afe;trriri¡ e:pñto ¡m:realitS Cosíee!NDJ

扯潫獭敤楣潳⹯牧

- - - -- - -- - - - - -- -- - - - Capítulo 29 403 • Tabla 29-5. Actuación de losADO sobre los factores causales de la hrperglucemia • enDM2 Mecanismo de acción

MTF

su X

Mejora secreción insulina

GND X

GTZ

IDDP4 X

X

Reduce laproducción hepática de glucosa

X

X

Mejora la resistencia a la insulina

X

X

IODP4: inhibid01es dipeplldil-peptidasa 4; GNO:glinldas; GTZ: glitazonas: MTF: metlormina: SU: suffonilureas.

Hipertensión arterial Se requiere el control de las cifras de presión: al inicio del tratamiento, cuando la presión arterial (PA) > 140/90 mmHg, en tres determi naciones o bien ante monilori7ación ambulatoria de la presión arterial de 24 horas patológica. También en pacientes diabéticos con microalbuminuria y PA > 140/ 85 mmHg. Conviene que la disminución sea gradual y mantenida las 24 horas del día (evitar excesivo descenso nocturno). Se evaluará de acuerdo al número de FRCV (T1hla "' (,)_ Elección del fá rmaco antihipertensivo: • Todas las clases de antihipertensivos tienen una eficacia similar y, por lo tanto, todos están recomendados en la instauración y mantenimiento del tratamiento. Para los pacientes en los que se asocie diabetes mellirus, es imprescindible el uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (lECA), o bien de un bloqueador del sistema renina-angiotensina. El tra tamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta la existencia de otros FRCV y la comorbilidad. Pueden consultarse las t,lblao; ''1-7 y 29-tl para antihipertensivos de elección. En la t,1hl.1 "J-9 se describen las características y dosis de los diferentes fármacos antihipertensivos. En la t,1bl.1 llcmia Como medidas conservadoras, se recomienda el abandono del hábito tabáquico, la disminución del consumo de alcohol, la corrección del sobrepeso y obesidad, el ejercicio físico aeróbico y dinámico y una dieta pobre en grasas saturadas.

扯潫獭敤楣潳⹯牧

404 Sección IV. Situaciones complejas relacionadas con EA __s______..,.

En genera, se recomienda lllél'lteoer los valores de HbA1e < 7,O %, aunQue estevaklr se del• • i'dvlduaiza seg(.n las caacteristicas de cada paciente. Ftgura 29·2. Algorttmo de tratamiento de la diabetes meRi/us tipo 2. Las características de los diferentes fármacos hipolipemiantes se dt·~ criben en la tilbla 29- 1 l . El tratamiento dependerá de la estimación del RCV y de la asociaclun a hipcrtrigliceridemia. En la t.1hl.1 29-12 se detalla el nivel de actuación 4'11 función de la estimación del riesgo y de los niveles de colesterol de bo~¡,, densidad (LDL).

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Capítulo 29 405

Tabla 29·6. Tratamiento de la hipertensión arteñal de acuerdo con la existencia de otros factores de ne~o cardiovascular

Otros factores deriesgo, LOD' PA normal-alta: oenfermedad PAS 130·139 o establecida PAD85-89

Presión arterial (en mmHg) HTAgrado 1: PAS 140·159 o PAD90·99

HTAgrado2: PAS160·179o PAD 100-109

HTAgrado3: PAS ~180o PAD~ 110

Sinotros FRCV

No intervención

Cambios estilo Cambios estilo Cambios estilo de vida de vida de vida Añadir tratamiento inmediatos. Añadir tratamiento farmacológico: Añadir tratamiento farmacológico: objetivo< 140190 farmacológico: inmediato objetivo< 1400l objetivo < 140190

1·2FRCV

Cambios estilo de vida No tratamiento farmacológico

Cambios estilo Cambios estilo Cambiosestilo de vida de vida de vida inmediatos inmediatos inmediato Añadir tratamiento Añadir tratamiento Añadir tratamiento farmacológico: farmacológico: farmacológico: objetivo 15 mg/día prednisona odosis acumulada> 700 mg • Seguir protocolo de profilaxis para TBC • Si> 15 mg/diadurante másde3semanas, valorar profilaxis para P. jirovecii

• Encasos de tratamiento prolongado, valorar profilaxis con cotrimoxazol • Seguir protocolo de profilaxis para TBC, sobre todo en pacientes conleucopenia ytratamientoesteroideo asociado • El riesgo de infeccióngrave es bajo, aunque mayor en caso de neutropenia • Mayor riesgo de infecciónpor WZ yCMV

• Inhibe la biosíntesis de nuoleótidos • Infecciones bacterianas yfúngicas requeridos para la replicación del ADN, por loque inhibe la proliferación linfocttaria • Infecciones leves-moderadas, • Análogo del ácido fálico, inhibe la síntesis delas purinas, al bloquear laDHFR principalmente bacterianas yvirales del tracto respiratorio, urinario ycutáneas • Como inmunomodulador (, Ziehl, bnta china yLo·Nenstein • PCRy serologla para VHC, VEB,WZ.OO • hltígeoosdealJtococo, galactomanano • Guardar alícuotaennevera 1

Punción lumbar • Células, Qkmsa. protMas. l.DH, ADA. Glam ycUtiYo, Zíehl, tinta china, LO\'lenstein, látex oriptococo yPCR virus JCyVHS • G.Jardar ai::oola en nevera

=-..=-~- antibiótico empírico: • Cefotaxima 3g/4 h + arnpicilina 2 g/4 h 1

~ ~.. .S. . --, 1

Solicitar: • Bandas aligo· clona! es (l.ES.EMy

erar afectación

Coosidpor: ·

Sirneru9tis ilfocila'ia, M" aciclo'lir 1omg/kg c/8 h En caso de infecciónfún· gica, empezar tratamiento con anfotericina B

Si ADA t eo ausenciade líquido purulento. comenzar tratamiento tuberculostático

lllliiS\XÜlSisj '---'-

• Wegener • LES

• Neurosarooidosis • Carcinomatosls meníngea • Trastornos metabólicos • Tóxicos (anticalcineunnicos) • Síndrome paraneoplásioo

• PCR yserología paraVHS, VES, 'NZ,CMV • Antígeno de

Biopsia cerebral Oinfoma, nocaldia, TBC, glioma, AspergiHus, criptooooo yUsieña)

negativa

cripiooooo,

1

Aspergi/lus • Cultivos {enterobacterias y listeria)

ADA: adenosina·desamnasa; CA'N: citomegalovirus EAS: enfenmedades auto nmL!fleS sistérricas; EM: esclerosis múltip e; LDH: lactato-deshiOrogenasa; LES: ~~ eritennatoso sistémico; PCR: proteína e reactiva; RMN: resonaroa magnética nu:::ear, TC: tomografa computanzada; TBC: tube'CU1os1S; VEB: virus de Epstein-Barr; VHC: virus de la hepatitis C; WZ: wus de la varicela zóster. F1gura 30·2. A+Jroximación dagnóstica y terapéutica al paciente con enfemnedó.d autoinmune sistémica, con fiebre y afectación del sistema nervioso central.

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432

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Sección IV. Situaciones complejas relacionadas con EAS

rel acionadas con el uso de esteroides a dosis altas e inmunodepresores asociados. Se han descrito como factores de riesgo para el desarroll o de neumonía por Pneumocystis, el uso de esteroides (> 15 m g/día durante 3-4 semanas), sobre todo si se asocian a inmunodepresores como ciclofosfamida, metrotexato y anti-TNFa; la existencia de linfopenia previa al tratamiento inmunodepresor; y el recuento linfocitario inferior a 600/mL tras 3 meses de tratamiento con ciclofosfamida, en casos de vasculitis asociadas a ANCA. También se han descrito como factores de riesgo la presencia de linfopenia o fibrosis pulmonar intersticia l en el LES o en las miopatías i nflamatorias que reciben esteroides. La realización de profilaxis primaria frente a P. jirovecii debe ser individualizada.

!

La profilaxis primaria frente a P. jirovecii d ebe hacerse atendiendo a la naturaleza del tratam ien to inmunodepresor (esteroides, cic lofosfamida, metotrexato y anti TNF-a), a su intensidad y duración (esteroides > 15 mgl día durante 3-4 sema nas, ciclofosfamida más de 3 meses), a la existenci,) de asociaciones de inmunodepresores y a otros factores de predisposición, como la p resencia de linfopenia o patología pulmonar previa. Para la p rofilaxis, se utili za cotri moxazol (tri metoprim 5 mglkg + su l fa metoxazo l 25 mglkg) por vía ora l, 3 días a la semana, y se valorará la posibilidad de asociar ácido fólico, sobre todo en caso de tratamiento conco mitante con metotrexa to. En caso de no poder utilizar cotrimoxazo l, como alternativa se puede utilizar atovacuona, 1 ,S gldía, o pentamidin•1 nebuli zada mensual.

Tuberculosis La Sociedad de Enfermedades Infecciosas y Microbio logía Clínic,l, j unto con la Sociedad de Neumología y Cirugía Torác ica, han publicado recientemente un documento de consenso sobre las recomendaciones dt• diagnóstico, tratamiento y prevención de la TBC. El diagnóstico de infección tuberculosa se recomienda en pacientes que rec iban terapia inmunodeprt• sora prolongada, como el tratamiento cortico ideo prolongado(> 15 mg d(• prednisona durante más de 3 sema nas), c iclofosfamida y tratamiento ccm anti-TNF-a. Las técnicas de diagnóstico de la TBC incluyen la realización de una prueba de la tuberculina (derivado proteico purificado [PPD]), y las guías recomiendan que, en caso de ser negativa, se lleve a cabo una de· terminación de liberación de interferón y (IGRA), para evitar los fa lsos negativos por inmun odepresión.

!

Las pruebas IGRA se basan en la detección de interferón y en la sa•~B• P, que se l ibera como respuesta a la esti mu lación in vitro de las célu J¡¡, 1 sensibilizadas con antígenos específicos de Mycrobacterium tuberculo.111

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Ca pltu lu ltl

----------------------------------~---

•111

Ex isten dos pruebas comerc ializadas, el Quanti FERONIII>-TB Gold ln- lull1•, que util i za técnicas de ELISA (cnzyme- /inked imm unosorbent assay), y T-SPO~-TB, basada en la técnica de ELISPOT (en7yme-linked lmmunoSPOn. La concordancia entre el PPD y l as IGRA es elevada, au nque la s IGRA parecen más sensibles en casos de inmunodepresión. Se recom ienda real iza r estas pruebas antes de iniciar el tratamiento i nmunodepresor, para no disminuir la sensibilidad de la prueba. En casos de PPD o positividad de las IGRA o radiograffa de tórax compatible con TBC antigua, se recomiend a iniciar el trata miento con iso· niazida, S mgfkgfdla, durante 9·12 meses.

!

Strongyloides stercoralis la infección crónica por 5 . .stercoralis puede ser asintomática. Sin emba rgo, los pacientes en tratamiento inmunosupresor, sobre todo corticoides, pueden presenta r u na estro ng iloidosis d iseminada, conocida como el sínd rome de hiperinfes taci ó n , asociada a bacterie mi a por bacterias gramnegativas. Este síndrome puede imitar algunos síntomas típicos de las EAS, como la hemo rragia pulmonar o la vasculitis. Por tanto, se recomienda h acer u n cribado, a través de sero logía o coprocu ltivos seriados, a los pacientes procedentes de zonas end émi cas (genera lmente, á reas tropica les o subtropicales) antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor (v. l,lpitulo i 1).

BIBLIOGRAFÍA BA~BFR

e,

GoL O WL, FOI90%

fl ModifiCado de Haque Retal. N. Ertgl. J Med 2003;348:1565-73.

Tipo de paciente

Fánnaco de elección

Portadores asintomáticos Paramomicina Metronidazol• o Colitis' Tinidazol Abscesohepático' Metronidazol o nnidazol

Posología 25-30 mg/kg/día (en 3 dosis)/7-10 días 750 mg/8 horas/7 -1Odias 2g/día/3 dias 750 mg/8 horas/7-10 dias 2g/día/5 dlas

'' Después del tratamie~~to OOIIlllO de los derivados nitroínidazólioos, se debe continuar 0011 un ciclo de paramonicila, 0011 el fn de ~ Q(ÍSies ~ resWales (que no elinitados por los inidazoles, ya que

soo

ad.IÍill sób el\ los te;dosl.

M Me1ronilazlll se puede adninístrar por vía il1r.Mrosa, mmras que liidazol sób tiene fomdlcíón por vía~. 8 tiidazd ~un me;,r perfi de efeclos seaJldaños.

El uso ele la clihidroemetina puede ser útil en casos de col itis fulminante o de rotura de 2 g/día) más de tres semanas, aplicados en áreas extensas, zonas de intertrigo oen curas oclusivas Categoría 3 • Presentan supresión (secreción de cortisol disminuida) b. Pacientes que han recibido 20, omás, mg de prednisona (o su equivalente) al díadurante más de tres semanas t... Pacientes que han recibido glucocorticoides en dosis nocturnas 2semanas o más 1\ Pacientes con clínica compatible con síndrome de Cushing ('1 Podrían presentar o no este déficit, ya que existe una importante variacióninterilldivídual. Sería necesaria la reali· zación de un estudio de estímulacíón de ACTH, pero esta medida, en general. no es rentable.

La norma general es que la cirugfa programada se tendrfa que llevar a cabo cuando el paciente estuviese tratado con la mfnima dosis posible de glucocorticoides.

!

Como recomendaciones de uso, se puede señalar que, si el paciente ti ene que permanecer en dieta absoluta, se ha de administrar la dosis h Los AIN E deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca, infarto reciente o angina inestable, y ser utilizados con precaución en aquellos con hipertensión arterial. Además, están contraindicados en pacientes sometidos a cirugfa de revascularización coronaria reciente.

INTRODUCCIÓN Los antiinflamatorios no cstcroideos (AINE) son un grupo heterogéneo de fcirmacos de eficacia similar, con diferencias interindividualcs idiosi ncrásicas. Su uti lización en las enfermedades autoinmunes sistémicas se centra en el tratamiento sintomático del dolor y de Jos slntomas inAamatorios. Sus efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, cardiovasculares y renales.

!

INDICACIONES Los AINE están indicados e n e l tratamiento sintomático de artralgias, artritis, tenosinovi tis y serosi ti s. POSOlOGfA Preferiblemente se utilizará un AINE de vida media corta (aspirina, diclofena· co, ibuprofeno, indometacina, dexketoprofeno), a la dosis más baja posible.

! 515

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516 Sección V. Fármacos

La vía de administración preferente es la oral, y se recomienda su utilización a la dosis más baja posible (Tabl.1 16- 1). Si un paciente no responde a un determinado AINE, se recomienda elegir otro de un grupo diferente.

EFECTOS SECUNDARIOS los efectos secundarios de los AINE son: • la mayorí11 d~ sus efectos secundarios (Tabl,l l6-2) tienen relación con su mecanismo de acción (inhibición de la síntesis de prostaglandinas). • Los efectos secundarios son más frecuentes en ancianos, pacient·es desnutridos, pacientes con enferm edad activa o con el tránsito intestin al · enlenl'ccido. • Los AINE se unen a proteínas plasmáti cas, por lo que en pacientes con hipoalbuminemia habrá toxi cidad con dosis menores. Además, atraviesan la barrera hematocncefálica, por lo que puede aparecer toxicidad neurológica.

~y· · Grupo

.... ,.

'

---· Dosis (mg)

Fármaco

Salicilatos

Aoetilsalicílato de fisina 900-1.800 Aspirina 500·1.000

Arilpropiónicos

lbuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Dexketoprofeno

--

Arilacéticos

--

Oxicarnes Antranilicos

Ketorolaco Didofenaco Acectofenaco Meloxicam Piroxicam Ac. mefenámico

lndolacéticos

lndometacina Sulindaco

Pirazolonas

Fenilbutazona Metamizol

- -

Otros

l

'!"~1:11

Nabumetona Nimesu6da

lmbidores selectivos Celecoxib COX2 Etoricoxib

400-600 500-1.000 25-50 12,5-25 10 50 100 15 20 500 25-50 200 200 500 1.000 100 200 30

Intervalo {h)

6 6-8 4-6 8-24 6-8 4-8

6 8 12 24 24 8

6-12 12-24 8-12

6-8 12·24 12 12-24 24

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Capítulo 36 517

.. Tabla 36·2. Efectos secundarios de los AJNE Digestivos

Dispepsia Gastritis erosiva Úlceras Diarrea

Elevación de transaminasas Fallo hepático !Uminante (raro)

Renales y cardiovasculares

Disminución filt!ado glomerular Precipitación de insuficiencia renal Retención hidroelectrolitica y edemas Pielonefritis crónica

Edema agudo de pulmón no cardiogénico Necrosis papilar Necrosis tubular aguda Nelritis tubulointersticial Cistitis

Neurológicos

Confusión, mareo, somnolencia, bladipsiquia Tlllllitus, hipoacusia Meringoencefaitis irvnunoalérgica Psicosis

Hernatológicos

Alargamiento tiempo de hemonagia Leucopenia, agranulocHosis yanemia aplásica

Dermatológicos

Erupción Prurito, urticaria

Alopecia Fotosensibilización

Eritema exudativo multiforme, Sínd. de Lyell Hipersensibilidad

Asma Angioedema

Anafilaxia

Sínd. de Reye en niios con infección por influenzae o varicela • Su metabolismo es hepático o renal, de modo que, en caso de insuficiencia hepática o renal, existirá mayor riesgo de toxicidad.

Efectos secundarios digeslivos Los efectos secundarios digestivos son frecuentes: dispepsia en un soo;.,, complicadones graves en 1 a 3%. Los principales factores de riesgo para las complicaciones ulcerosas son: • Antecedente de úlcera, perforación o hemorragia. • Edad > 60 años. • Dosis altas de AINE, uso de combinaciones o tratamiento prolongado. Uso concomitante de glucocorticoides e inhibidorcs selectivos de la recaptación de serotonina. Uso concomitante de anticoagulantes o coagulopatía. Enfermedad grave concomitante {infección, neoplasia, cirugía, etc.).

S18 Sección V. Fánnacos

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Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reducen el riesgo de úlceras duodenales y gástricas y, probablemente, las complicaciones asociadas, por lo que son fármacos de elección para la prevención de las complicaciones digestivas.

!

En general, para reduc ir el riesgo de úlceras y otras complicaciones asociadas, usaremos omeprazol (20 mg/24 horas) o pantoprazol (40 mgl 24 horas), preferible en pacientes anticoagulados con acenocumarol. También se suelen indicar en pacientes de alto o moderado riesgo de afectación gastrointestinal: Alto ri esgo: l . Ant ecedentes de úlcera complicada. 2. Mültiples factores de riesgo (> 2}. Riesgo moderado Cl o 2 factores):

1. M ayor de 65 años. 2. Alta dosis de Al NE. 3. Antecedentes de ülcera no compl i c~da. 4. Uso concomitante de aspirina (incl uso a dosi s bajas), gl ucocorticoid~ o anticoagul antes orales. Fl Helicobacter pylori es un fa ctor de ri esgo independiente y aditivo, por lo que se recomienda real iza r su detección y trarison of uppcr gastrointestina l toxicity of rofecoxib and naproxen in paticnts with rheumatoic:i artritis. VIGOR study Group. N Engl J Med 2000;343:1 S20-ll. coxreANo rRADITIONAI. NSAIDTrM rrsrs' . Sot.OMON D i l. Nonselective NSAIOs: Ovcrview of adverse effects. Up Lo Date (www. uptodate.com). 2013 (accessed 09 Aug 201 3). VILLA LF, ed. M edimec um 2011: Guía de terapia farmacológica. 16" cd. Madrid: Adi• M ed ilogic SL; 2011. INOul MM, LtCH1'ENSTEIN OR, StNGH G . G~str.o.intestinal toxicity o f no nsteroideal antl inflammatory drugs. N Engl J M c d 1999;340: 1888-99. H OLUROOK A, SCi tUlMAN S,

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lil

ANTIMALÁRICOS R. ( t>f\era, (. l'rc~dJ y O. Cam,1rho

l. Puntos date: ·,i ~~ •. '

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)

Los antimaláricos han demostrado ser beneficiosos en la prevención de brotes de lupus y de pérdida de masa ósea asociada o no al tratamiento glucocorticoideo, protegen contra el daño orgá nico irreversible y mejoran la supervivencia. ) l a toxicidad de los anti maláricos es poco frecuente y rara mente grave. ) Durante la gestación, se recomienda conti nuar el tratamiento con hi· droxicloroquina (HCQ), debido a la escasa frecuencia de los efectos secu ndarios y al riesgo de brote por su suspensión. •) El tabaquismo acelera el metabolismo de los antimaláricos, y parece di sminuir su efecto en los pacientes con lupus cutáneo crónico y lupus subagudo.

INTRODUCCIÓN Los antimal áricos se utiliza n como fármacos moduladores de la en fermedad y ahorradores de glucocorticoides, fundamentalmente pa ra man ifestaciones articulares y d erm atológicas. Se admi nist ra n por vía oral, y presentan una el evada biodisponib ilidad y una vida media larga (1 -2 meses). Sus mecanismos de acción son múltiples, e interfirieren en cascad 3 semanas, o > 60 mgldía duran te > 5 días. • Excepto en la psicosis estero idea y en la úlcera corneal por el virus del herpes, la dosis debe reducirse paulatinamente para no desarrollar insuficiencia suprarrenal (Tabla 38·2).

!

• Se debe incrementi.lr la dosis en situaciones de estrés (infecciones/cirugías): Procedimientos quirúrgicos menores: no precisan de dosis extra. Procedimientos con ri esgo de estrés moderado (p.ej ., prótesis de rodilla, colecistectomía}: hidrocortisona, 50 mg, intravenosa, previa al procedimien to, seguida de 25 mg/U horas durante el primer día de postoperatorio, para conti nuar posteriormente con la dosis habitual. 6 Cirugía mayor: hidrocortisona 100 mg, intravenosa, antes de la inducción anestésica, y 50 mg/8 horas el primer día de postoperatorio, para disminuir a la mitad, de forma diaria, hasta alcanzar su dosis habitual.

6 6

EFECTOS SECUNDARIOS Resulta de gran importancia descri bir los efectos secundarios de los glucocorticoicles, que tan frecuentemente aparecen y que dependen, ta nto de la dosis, como de la duración del tratamiento. Conocerlos ayudará al personal clínico a adaptar, individualmente, la terapia con glucocorticoides, y a va lorar el riesgo-beneficio de los efectos adversos. La tabla18-.1 presenta los principales efectos secundarios de los glucocorticoides.

528 Sección V. Fármacos

Inevitables/ comunes Aumento de apetito, ganancia de peso Insomnio Labilidad emocional

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Dosisdependientes Supresión del eje hipofisocorticotrópico Osteoporosis (relación entre dosis y riesgo de fractura) Osteonecrosis Infecciones oportunistas Reactivación de tuberculosis Fenotipo cushingoide Depresión Psicosis Glaucoma HTA Diabetes estero idea Miopatíaesteroidea Alteraciones menstruales y disminución de fertilidad

Agravadas por TtempoRaras o fármacos dependientes impredecibles concomitantes! factores de riesgo Osteoporosis Seudotumor Atrofia de la pel Cerebri Equimosis Pancreatitis Cataratas Obesidad centrípeta Hígado graso Aterosclerosis Reactivación de tuberculosis Retraso del crecimiento

Úlcera péptica Glaucoma Acné vulgaris Diabetes

HTA

Consideraciones generales: • La mayoria mejora con la reducción de la dosis. • La prevalencia de los diferentes efectos adversos es ~ruy diversa: ~ Más prevalenles: ganancia de peso 80 %, alteraciones cUiáneas einsomnio. r, l aaparición de psiccsis es unefecto secundario inf!3Cuente., pero que se ha relacicrlado con dosis de prednisona >20 m~día ehipoalbuminemia. 1\ Otros aparecen principalmente en personas con factores de nesgo {HTA, DM, glaucoma) o fármacos concomitantes, como el riesgo de úlcera péptica en pacientes con loma deAINE. • Algunos de los efectos secundarios requieren medidas especificas de actuación: ,., Osteonecrosis: dolor como manifestación principal. La radiografía puede ser normal, se diagnostica p01 RM. Se disminuirá ladosis de glucocor1icoides yse recomienda seguir tratamiento convencional con reposo, descarga mecanica, analgesiay cirugía en algunos casos. c. Seudolumor cere.bri: administración de acetazolamida ± diuréticos de asa y evacuación de liquido cefalorraquídeo. A Psicosis esleroidea y herpes virus oftálmico: situacicnes graves en las que se debe plantear la reducción drástica/ suspensión inmediata de los glucocorticoides. AINE: anliinflamatoño no esteroideo; DM: diabetes mellilvs; HTA: hipertensión arterial; RM: resonancia magnética.

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Capítulo 38

529

Osteoporosis inducida por glucocorticoides Para realizar el diagnóstico, son necesarias las siguientes pruebas: a) Densitometríaósea (DMO) porabsorciometrlaradiológicadual (DXA): se rea lizará al inicio de un tratam iento que se prevé prolongado (más de 6 meses) con más de 5 mgfdla de prednisona y, posteriormente, cada 6-12 meses.

!

bJ Radiología lateral de columna dorsal (centrada en D-8) y lumbar (centrada en L-2): es conveniente reali7árselas a todos los pacientes que lleven 3 años consecutivos de tratamiento con glucocorticoides, y antes de este período de tiempo si existe una sospecha clínica razonable de presencia de fractura vertebral, como dolor de espalda de reciente inicio o pérdida de estatura. e) Pruebas analíticas opcionales relacionadas co n el metabolismo óseo: 25(0Hl vitamina D (se del>e considerar la monitorización anual), calciuri a de 24 horas, hormona paratiroidea (PTH) intacta y tirotropina (TSH). Se puede estimar el riesgo de fractu ra según la l lcrram icnta de Evaluación de Riesgo de Fractura (índice r RAX*} (Tabla 38--t), desarrollada por la Organización Mundial de Salud (OMS) que incorpora factores de riesgo clínico, además de la densidad mineral ósea (DMO). Define tres categorías: riesgo bajo (FRAX~ < 10% de riesgo de fractura osteoporótica mayor); riesgo medio (FRAX~ 10% -20%)¡ riesgo alto (FRAX® > 20%). M edidas generales: a) Dicta equilibrada, rica en ca lcio y pobre en sodio. b) Ejercici o físico regular de acuerdo con la capacidad funcional del pa-

ciente (caminar de 30 a 60 minutos diarios). e) Abstinencia de tabaco y moderación en el consumo de alcohol. d) Exposición solar moderada. e) Prevención de caídas en personas predispuestas.

Tratamiento farmacológico: a) Suplementos de calcio (500-1.000 mgfdla, en función de la dieta) y de vitami na D (8oo-1 .ooo Ulfdía). Indicación: en todos los pacientes, con cualquier dosis o duración de tratamiento con glucocorticoides. IJ)

!

Antirresortivos (risedronato: 5 mgtdía; alendronato: 5 o 1O mgtdía o 70 mg, semana; ácido zolendrónico: 5 mg, vía endovenosa) Ind icaciones:

• Mujeres posmenopáusicas y hombres :::: 50 años: con bajo ri esgo (FRAX""), que vayan a recibir o estén recibiendo:::: 0,5 mgldía durante ::::3 meses; • Mujeres posmenopáusicas y hombres:::: 50 años: de medio riesgo (FRAX'"l, para cualquier dosis de glucocorticoides durante:::: 3 meses;

530

Sección V. Fármacos

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Cuestionario: 1. Edad (entre 40-90 añoo) o fecha de nacimiento Edad:

c::::J

Fecha de nacimiento: A: 1::::1 M: 1::::1

D: 1::::1

2. Sexo: O Hombre O Mujer 3. Peso (kg) 1::::] 4. Estatura (cm) 1::::1 5. Fractura previa ® No O Sí 6. Padres con fractura de cadera ® No O Sí 7. Fumador activo ® No O Si 8. Glucooorticoides ® No O Si 9. Artritis reumatoide ® No O Sí 10. Osteoporosis secondaria ® No O Sí

• • • • • •

Hipogonadismo, menopausia < 45 años Hepatopatía crónica DM-1 Malabsorción, malnutrición Osteogénesisimperfecta Hipertiroidismo no tratado

11. Alcohol, 3 o más dosis por dia ® No O Si 12. DMOde coello femoral

(•) http://www.shef.ac.uk/FRAX/. OM: diabetes mellffus; DMO: densidad mineral OOP.a.

• Mujeres posmenopáusicas y hombres;::: 50 años: de alto r iesgo (FRAX®), para cualqu ier dosis de glucocorticoides, incluso para tratamientos previstos S 1 mes. • Mujeres premenopáusi cas sin r i esgo de embarazo u hombres < .50 arios, si hay antecedentes de fractura por fragilidad, que vayan a rec ibir o estén recibiendo glucocorticoides ::: 5 mgldía durante 13 meses. • ¡\-1ujeres premenopáusicas con riesgo de embarazo y con antecedentes de fractura por fragilidad, que vayan a recibir o estén recibiendo glucocorticoides 2: 7,5 mg/día durante 2: 3 meses. El risedronato y el alendronato son los fármacos de elección, porque cuen tan con mayor evidencia. Excepcionalmente, el ácido zolendró-

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Capítulo 38 531 nico intravenoso es una alternativa para los pacientes con intolerancia gastrointestinal o dificultad para usar bisfosfonatos orales. Antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, se debe estimar el aclara miento de la creatinina con la fórmula de Kokroft-Gault; cuando esté por debajo de 30 ml /mn, debe reducirse la dosis al 50% o duplicarse el intervalo entre dosis. En mujeres premenopáusicas, se deben tomar medidas anticonceptivas (se tiene constancia de que en el plazo de un mes se ha eliminado al menos un 85'% del fármaco administrado, por lo que probablemente el embarazo sería seguro después de este período). También deben retirarse al menos un mes antes de efectuar una manipulación dentaria (riesgo de necrosis mandibular). e) Osteoformadores (PTH o teriparatidil: 20 ¡,¡g/día, subcutánea). • Indicaciones: en casos especialmente graves (fracturas o disminución de la masa ósea cuando se siga tratamicoto con bisfosfonatos; osteoporosis grave con T-SCORE (Systematic Coronary Risk [valuation) $ -3,5 o < 2,5 + fractura); podrá ser una alternativa en mujeres premenopáusicas. Otros aspectos que se deben considerar: a) Duración del tratamiento: el tratamiento debe realizarse mientras se

mantenga el tratamiento con glucocorticoides.

!

b) Tiazidas: en caso de hipercalciuria o coexistencia de hipertensión arte-

rial, puede considerarse su uso.

Infecciones Infecciones asociadas al tratamiento con glucocorticoides: • Mayor frecuencia de infecciones víricas (virus del herpes), bacterianas y fúngicas. • El ri esgo de tuberculosis se discute en la figura 38-1 .

'

• Reactivación de Strongy/oides sterc:olaris (sfndrome de hiperinfestación), • que puede constituir una manifestación grave, por lo que se recomienda realizar un cribado previo de los pacientes de áreas endémicas.

• Hay que tener en cuenta el riesgo de infecciones oportunistas (neumonía por Pneumoeystis), sobre todo en asociación a otros inmunodepresorcs.

Efectos secundarios de los glucocorticoides tópicos En la tilbla 38-5 quedan reflejados los glucocorticoides tópicos más utiliza-

dos. Los efectos secundarios de los glucocorticoides tópicos más frecuentes son: 1. 2. 3. 4.

Atrofia cutánea, estrías, dilataciones vasculares, hipopigmentación. Foliculitis y otras complicaciones infecciosas. Rosácea, dermatitis perioral, acné esteroideo. Efectos sistémicos sólo al emplear dosis altas l> 0,5 glkglsemana).

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532

SecciónV. Fármacos

Consideraciones: rJ Se deberealizar PPDa los pacientes que reciban más de 10mg/día de prednisona (oequivalente) durante más de tres semanas.Elriesgo de reactivación de latuberculosisen pacientes en tratamiento con glucocorticoides es seis veces superior al de la población general. ~ Cualquier induración del PPD se debe considerar positiva en el paciente en tratamiento crónicocon glucocorticoides, por loque se aconseja la realización de métodos IGRA para ev~ar falsos negativos. Disponibles actualmente en forma de C\Jantiferon•-TB y T-SPOT" [EUSPOl). Especificidad> 95% para el diagnóstico de tube~culoGis latente. [-1 En caso de Rx patológica sugestiva de tuberculosis pulmonar activa (diferente de nódulos pulmonares calcificados) o de signos clínicos de tuberculosis pulmonar o extrapulmonar, se valorará la posibilidad de infeoción activa paucisintomáticaque, de conñrmarne, reque~iria tratamiento. Se realizará evaluaciónmédica, recogida de muestras de tres esputos y comparación de Rx previas. Ante la duda, se añadirá r~ampicina a la isoniazida para evitar el desarrollo de resistencias a la isoniazida, hasta que se descarte enfermedadactiva por negatividad de esputos y estabilidad de las imagenes pulmonares en Rx repetidas. (') La profilaxis se efectuará con isoniazída (300 mg/día) durante 6a9meses, conlaexcepción delesiones radiológicas antiguas no tratadas, concomitancia con infección por VIH oniños, en los que se recomienda siempre la pauta de 9 meses (t 2 meses no ofrecen ventajas). Se deberiaañadir piridoxina 10-25mg/dia en pacientes con diabetes me/litvs, insuficiencia renal crónlca, alcoholismo, malnufrición, VIH, embarazo o epi~psia. Se realizarámonitorización clínica del tratamiento y determinación de GOTIGPT y bilirrubina, previaal inicio, a los15 días y, posteri01mente, mensualmente. En caso de atteración de la función hepática, se seguirán las recomendaciones de las guias. BCG: bacilo de Calmetle-Guérin; ELISPOT: Enzyme-linked lmmunoSPOT; GOT: aspartato-aminotransfe~asa; GPT: alanina-aminotransferasa; !NF-·r: lnterferón gamma; IGRA: /nterieron-Gamma Release Assay; TB: tuberculosis; PPO: derivado proteico purificado; Rx: radiografia; VIH: virusdela inmunodeficiencia humana.

Figura 38·1. Algoritmo de quimioprofilaxisltratamiento tuberculostático.

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Capítulo 38 533

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~J~bl~ ª~,:~;~9J~~co~i~9}~7~!~P.!Y~~'!l~~ ~til~~~o~, _Potencia

Fármaco

Posología {aplicación/día)'

Hidrocortisona

2-3b 2-3

Alta

Clobetasona Fluorcinolona Beclometasona

Muy alta

Clobetasol

2

Baja Intermedia _

2-4 2

Consideraciones: (') En niños, es preferible una sola aplicación al dia. Los de potencia bajase reservan para la afección cutánea facial.

rl

En la tabla 38-6 se describen las principales sustancias que interaccionan con los glucocorticoides.

Fármacos inductores de CYP-3 y que pueden disminuir la eficacia de los corticoides Anticonvulsivantes (carbamacepina, oxacarbamacepina, fenitoína, fenobarbital, pentobarbital) Antirretrovirales (efavirenz, etravirina, nevirapina) Rifampicina, rifabutina Bosentan

Fármacos que disminuyen la biodisponibi/idad oral de Jos coiticoides Antiácidos orales (carbonato cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio)

Fármacos inhibidores de CYP-3 y que pueden aumentar la toxicidad de los corticoides Antibióticos (claritromicina) Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol) Antirretrovirales (atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdine, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir) Estrógenos lnmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus, everolimus)

Efectos específicos • Diuréticos (furosemida, hidroclorotiazidas): aumento del aclaramiento de potasio • Fluoroquinolonas: aumento del riesgo de tendinitis o rotura de tendones • AINE: aumento del riesgo de úlcera péptica AINE: antiinflamatono no esteroideo; CYP: citocromo P.

534 Sección V. Fármacos

扯潫獭敤楣潳⹯牧

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ID

INMUNOOEPRESORES R. Cervera, A.R. Lima, O. Camacho, A. /ere¿ y O. Rodrfgve/

Puntos clave O Los i nmunodepresores más empl eados en el tratam iento de las enfermedades autoi nmunes se reparten en tres grupos farmacológicos: alquilantes, análogos de las purin as y antagoni stas del ácido fólico. O Se aconseja administrar análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH) a las mujeres en edad fértil que están en t ratami ento con ciclofosfamida, ya que producen bloq ueo ovárico-hipofisiario y suprime, por lo tanto, la función ovárica. O Si tras la administración prolongada de ciclofosfamida (CFM) aparece hematuria, si n otros datos de enfermedad sistémica, debe rea liza rse un estudio con cit ología s de ori na y cist oscopia para descartar carcinoma ves ical. O Se debe evitar la admini stración de azatioprina (AZA) con alopurinol, ya que aumenta la toxici dad. O El metotrexato (MTX) debe administrarse junto con ácido fólico, porque reduce los efectos tóxicos sin afectar a su eficacia. O En función de la dosis, los niveles basales y la edad, la ciclospo ri na puede producir nefrotoxicidad; el riesgo di sminuye con dosis inferiores a 4 mgjkgjd fa. O En el t ratamiento con micofenolato sódico, la fórmula con cubierta entérica produce mejor tolerabilidad gastrointestinal y biodisponibilidad. O La leflunomida está contraindicada en embarazadas o durante la lactancia; deben adoptarse medidas contraceptivas en ambos sexos. O La complicación infecciosa más destacable, aunque in frecuente, es el desarrollo de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

INTRODUCCIÓN Los inmunodepresores más empleados en el tratamiento de las enfermedades auto inmunes se reparten en tres grupos farmaco lógicos: alquilantes (ciclofosfam ida), análogos de las purinas (azat iopri na) y antagonistas del ácido fó l ico (metotrexa to). Estas sustancia s i nterfieren en procesos ce lulares imprescindibles pa ra la pro liferación celu lar, y son pa rticu larmente activos sobre células que se dividen ráp idamente, por lo que también son fármacos util izados como tratamiento de las enfermedades neoplásicas. En las enfermedades autoin munes se utiliza n en dosis menores y, aunque se piensa que su acción terapéutica se ejerce a través d e la citotoxicidad sobre elementos del sistema inmunitario, también poseen efectos antii nflamatorios e i nmunomoduladores.

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CICLOFOSFAMIOA

la cidofosfamida (CFM) es un citotóxico alquilante: se une de forma covalente a moléculas como proteínas y ácidos nucleicos, e impide la replicación y transcripción del ADN.

Posología Posología de la ciclofosfamida: • Vía oral: 1-2 mglkgldía, máximo 2,5 mg/kg!día. Comprimidos de 25 y 50 mg. Tomas matutinas; se deben beber al menos ocho vasos de agua al día y vaciar la vejiga antes de dormir. Hay mayor número de efectos secundarios a largo plazo que en la vía endovenosa, por presentar más dosis acumulada al fi nalizar el tratamiento. • Vía endovenosa (pulsos en pauta clásica o de los National lnstillltes of Health): dosis estándar de 750 mg/m 2 (dosis máxima: 1,5 gl y se varía según las tablas 39·1 y 39-2. Se administran 6 pulsos mensuales, con dosis variable, según el recuento de leucocitos. La dosis acumulada aproximada es de 9,5 g. Duración de la perfusión: de 1 a 2 horas; j unto con su administración, es necesario: .6. Asegurar una adecuada hidratación: 1 hora antes: 1.000 ce de suero glucosalino, que se pasará en 1 hora; al final izar la perfusión: 1.000 ce de suero glucosali no, que se pasará en 1 hora . Tras el pulso, se debe explicar al paciente la conveniencia de tomar unos 3 L de agua durante las siguien tes 48 horas. .6. Administrar antieméticos (ondansetrón): 1 ampolla de 8 mg, 1 hora antes de la infusión y a las 4 y 8 horas, posbolo (un comprimido por vía oral).

Tabla 39·1 . Cálculo de la superitcie corporal Superficie corporal = -'~,_a_ ltu_ra....!.(c_m!..,_ ) x....!,p_es_o"-' (kg")'-

3.600

Creat. 25mUminuto

Ccr. aclaTamiento de crealinina; Creal: creatinina.

Creat. > 3mg/dL Ccr 120

alas 6horas

TIPA: tiempo de tromboplastina parciaL

Como anticoagulación alternativa, se dispone de argatrobán. El inicio de la administración de cumarínicos directamente, en sustitución de la heparina, no esta indicado, )'3 que puede precipitar el desarrollo de trombosis en este contexto. • Osteoporosis. D iversos estudios han mostrado un menor grado de osteoporosis co n el empleo de HRPM que con la heparina no fraccionada. No existen estudios acerca de la utilidad del trata miento profiláctico con calcio y vitami na D.

564 Sección V. Fármacos

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Trombocitopenia Inicio de la trombocitopenia

Trombosis uotras secuelas

Otras causas de trombocitopenia

Claramente días 5·1 O o descenso ~ 1día (previo exposición heparinaen 30 días)

Días 5·1O, pero Plaquetas s 4días descenso no claro; sin exposición iniciodespués día 1O reciente o descenso $ 1 día (previo exposición heparina en 30· 100 Nueva trombosis Trombosisrecurrente Ninguna (confirmada); o progresiva; necrosiscutánea; lesiones cutáneas reacción sistémica no necrotizantes tras boloIV de HNF (eritematosas); trombosis probable Ninguna

Definida

la clasificación 4T es la suma de los valores de las cuatro categoñas. 1-3: probabilidad baja de TIH. 4·5: probabilidad intermedia de nH. 6·8: probabilidad elevada de TIH. HNF: heparina no fraccionada; nH: trombocitopenia inducida por heparina.

• lesiones cutáneas. Pueden producirse desde equimosis leves a graves reacciones de hipersensibilidad. La alteración más habitual es la presencia de equimosis en las zonas de punción, pero también puede cursar en forma de necrosis cutánea. La mayoría cede con la interrupción del tratamiento, aunque en ocasiones es útil el cambio de una HBPM por otra. Sin embargo, la aparición de lesiones cutáneas con necrosis puede ser la primera manifestación de una TI H, y obliga a descartar dicho diag· nóstico. • Hipoaldosteronismo. Es una complicación muy poco frecuente. Se produce independientemente de la dosis administrada y se resuelve con la supresión de la heparina. • Alteración de las enzimas hepáticas. Su presencia es menor con el uso de HBPM. Aunque estos incrementos pueden ser altos, suelen volver a los

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Capítulo 42

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valores basales en un 20% de los pacientes durante el tratam iento, y en todos ellos cuando se suspende el mismo. Esta elevación de las enzimas hepáticas no supone un deterioro posteri or de la función hepática. • Eosinofilia. Aparece en alrededor del lO% de los pacientes que reciben tratamiento con heparina, y parece independiente del tipo de heparina administrado, no fraccionada o H BPM.

ANTICOAGULANTES ORALES INHIBIDORES DE LA VITAMINA K Actualmente, en nuestro país están disponibles los siguientes anticoagulantes orales: • Sintrom® (acenocumarol), en forma de comprimidos ranurados de 4 mg. • Sintrom uno®(acenocumarol), en forma de grageas de 1 mg. • Aldocuma r® (warfarina sódica), en forma de compri midos de 10, 5, 3 y 1 mg. Los medicamentos que sí interfieren en el tratam iento se relacionan a continuación. Los medicamentos de esta lista, que no es exhaustiva, no están estrictamente prohibidos, pero es necesario consultar con el servicio de hemostasia antes de usarlos: • Potenciadores (aumentan el efecto anticoagu lante): ~ Analgésicos y antiin flamatorios no esteroideos (AINE): acido acetilsalicílico, feni lbutazona (Butazolidina~), indometacina (Jnacid~), naproxeno (Naprosyn~), metamizol (NolotiJl-), pirox icam (Feldene),

rofecoxib (Vioxx®). ~ Antimicrobianos y antiparasitarios: sulfamidas, neomicina, eritromicina,

claritromicina, clindamicina, isoniacida, ketoconazol, metronidazol. ~ Hipolipemiantes. Son potenciadores de efecto marcado y generalmente

tardío: bezafibrato, fenofibrato y similares: (Lopid'~, Liparison®, Eulitop®). 1:::. Potenciadores débiles o inconstantes: atorvastatina (Cardyl®), lovastati-

na (Mevaco¡Al>, Nergadan), simvastatina (Zoco¡'!>, Pantok®, Colemin"'). 1:::. Psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, paroxetina (Seroxa~, Frosi -

no(lt), clorpromacina (Largactil®). 1:::. Varios: amiodarona (efecto tardío), clorpropamida y otras sulfon ilureas

(Daonil"', Diamicron®, Diabinese®, Euglucon), c imetidina, omeprazol, tirox ina, tamoxifeno, metotrexate. • lnhibidores (reducen su efecto): azatioprina, rifampicina, barbitúricos, fenitoína, colestiramina (Col estipol~), poliestireno sulfonato cálcico (Resincalcio®), carbamacepina, cic losporina A (Sandimmun«·). Medicamentos que no interfieren de manera importante en el tratamiento son: ~ AINE: diclofenaco (Voltaren®), ibuprofeno (Neobruíen®, Nurofen®), fe-

noprofeno, nabumetona (ListranJMU· NES St Men ingitis linfocitaria, 65 Mepacrina, 522t Mcrcaptoetanosulfato de sodio, 537 Metamizol, 516t Metilp rednisolona, 526t Metotrexato, 98, 464, 539 Micofenola to, 542 . ele mofetilo, 98, 465 Microangiopatía trombótica, 34 • renal, 36 Mieli tis, 65 Miopatías inflamatorias idiopáticas, 89 . embarazo, 496 . inmunodepresores, 1OOt Miositis, 62 • con cuerpos de inclusión, 93 t

N N abumetona, 516t Naproxeno, 516t Nefritis, · intersticial, 64

ICtpica, 6t, 20, 26 - biopsia ren~ l, 26 - preeclampia, 493t Neumonía por Pneumncy.sris jirovecii, 545 Neumon itis lúpica, 11 Neuritis óptica, 509 Neuropatía periférica, 64, 509 - rituximab, 64 N ifedipino, 552 Nimesulida, 516t Nitratos, 553

o Obesidad, 399 Omeoprnol, 5 '18 Osteoformadores, 53 1 Osleoporosis, 563 - por glucocorticoides, 529

p Pancreatitis autoinmune, 335 Pantoprazol, S'18 P'dnuveítis, 360t Paquimeningitis, 339 Parotidomegali a, 54, 57t Patergia cutánea, 216 Pentoxifilina, s·s 9 Pericarditis típica, 4t Pilocarpina, 58 Piroxicam, S1 6t Pleuritis típica, 4t Pneumucystis jiruvecii, 419 Poliangeítis microscópica, 1 07!, 162 Poliarteritis nudosa, 106t, 134 Policondritis recidivante, 255 aneurismas, 265 anticolágeno, 255 anticuerpos antiproteoglicano, 255 condritis, 2.%, 258 epiescleritis, 2 64 epiglotitis, 259 eritema nodoso, 256 escleritis, 264 glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 263 rinosderoma, 259 uveitis, 256 Polimialgia reumática, 11 O Polim iositis, 92t Prazosi na. 553

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Prednisolona, 526t Prednisona, 98, 526t arteritis, - - de célu las gigantes, 117 - de Takayasu, 130 - pol imialgia reumática, ·120 Preeclampsia EAS, 483 LES, 492 nefritis lúpica, 4931 - SAF, 41 trombosis, 36 Prostaglandinas, 553 Protamina, 561 Protcasa, inhibidOr