Hormontherapie in der Frauenheilkunde: Grundlagen und Praxis [3., vollst. neubearb. u. erw. Aufl. Reprint 2020] 9783111505640, 9783111138770

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Joachim Ufer Hormontherapie in der Frauenheilkunde

Hormontherapie in der Frauenheilkunde Grundlagen und Praxis

Dr. med. Joachim Ufer Facharzt für Gynäkologie

Mit 82 Abbildungen 3., vollständig neubearbeitete und erweiterte Auflage

Walter de G r u y t e r & Co. vormals G. J. Göschen'sche Verlagshandlung — J. Guttentag, Verlagsbuchhandlung — Georg Reimer — Karl J. Trübner — Veit & Comp.

Berlin 1966

© Copyright 1959, i960, 1965 by Walter de Gruyter & Co., vormals G. J . Göschen'sche Verlagshandlung — J . Guttentag, Verlagsbuchhandlung • Georg Reimer • Karl J . Trübner • Veit & Comp., Berlin 30 — Alle Rechte, auch die des auszugsweisen Nachdrucks, der photomechanischen Wiedergabe, der Herstellung von Mikrofilmen und der Übersetzung, vorbehalten. Archiv-Nr. 5181651 — Printed in Germany — Satz und Druck: R. Oldenbourg, Graphische Betriebe GmbH, München

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Vorwort

Vorwort zur ersten Auflage Die vorliegende Darstellung der gynäkologischen Endokrinologie wendet sich an Fachärzte und Praktiker, soweit sie Frauenheilkunde betreiben. In den ersten Abschnitten wurde versucht, einen kurzen Überblick über Chemie, Biosynthese und Stoffwechsel der Hormone zu geben. Gerade auf diesen Gebieten haben wir dank intensiver biochemischer Forschung sehr erhebliche Fortschritte in den letzten Jahren gemacht, so daß eine fortlaufende Neuorientierung des Arztes ratsam ist. Entsprechend der Thematik des Buches beschäftigen sich diese Einführungskapitel vorwiegend mit den Sexualhormonen und den übergeordneten gonadotropen Hormonen sowie mit Substanzen, deren hormonähnliche Wirkung für den Arzt von Interesse ist. Weitere Kapitel widmen sich der noch recht wenig erforschten Wirkungsweise der Hormone am Erfolgsorgan. Unsere Kenntnisse sind hier noch lückenhaft. Studien über die Eiweiß- und Fermentchemie werden uns vermutlich in naher Zukunft neue Ergebnisse vermitteln. Eine kurze Darstellung der Steuerung endokriner Vorgänge, die für die Erklärung vieler Befunde von fundamentaler Bedeutung sind, wurde ebenfalls vorgenommen. Weiterhin wurden die verschiedenen Anwendungsformen der Hormone als Therapeutika sowie ihre Testierung besprochen und durch tabellarische Zusammenstellungen der Präparate am Schluß des Buches ergänzt. Auf diesem Gebiet sind große Fortschritte für die Gynäkologie zu verzeichnen. Die Schaffung von Depothormonen mit verschiedener Wirkungsdauer und die Entdeckung von Steroiden mit einer bisher nicht gekannten gestagenen Wirkung haben neue therapeutische Möglichkeiten ergeben. Die Hormontherapie ist durch zahlreiche neue Steroidverbindungen zweifellos einfacher und sicherer geworden. Im theoretischen Teil des Buches wird auf die Angabe von Literatur verzichtet. Es wird auf die einschlägigen zahlreichen Spezialwerke verwiesen. Der zweite Teil wird mit einem Kapitel über die Diagnostik eröffnet, wobei die in der

VI Praxis durchführbaren Maßnahmen ausführlicher abgehandelt wurden. Bei der anschließenden Darstellung der hormonalen Störungen wurden nur diejenigen Krankheiten besprochen, bei denen eine Behandlung durch den Gynäkologen in Frage kommt. Erkrankungen der Schilddrüse, der Parathyreoidea, des Pankreas und des Nebennierenmarks wurden nicht abgehandelt. Ferner fehlen Kapitel über Störungen des Hypophysenmittel- und -hinterlappens. Von den Erkrankungen der Nebennierenrinde wurden kurz das adreno-genitale Syndrom und hormonbildende Tumoren besprochen, während M. Cushing und M. Addison als „interne Erkrankungen" unberücksichtigt blieben. Die Zahl der Präparate, die für die Hormonbehandlung zur Verfügung stehen, ist groß. Es ist trotzdem ratsam, sich in der Verordnung auf einige wenige Präparate zu beschränken, deren Wirkungsqualität man nach wiederholter Anwendung bald kennenlernt. Unter diesem Aspekt hat Verfasser nur Behandlungsvorschläge aufgeführt, die er in

Vorwort

eigener ärztlicher Praxis und als Mitglied der Abteilung für Klinische Forschung bei der Schering A G , Berlin, selbst prüfen konnte. Mit Hilfe der Präparatetabellen wird es leicht möglich sein, ein entsprechendes anderes Präparat zu wählen. Die Literaturangaben im zweiten Teil des Buches sollen dem interessierten Leser die Auffindung von Spezialarbeiten erleichtern. Die Zitate wurden aus dem schwer zu übersehenden Schrifttum oft willkürlich ausgewählt. Es kann kein Anspruch auf Vollständigkeit oder Originalität erhoben werden. Es ist mir ein besonderes Bedürfnis, mich bei Herrn Professor Junkmann und Herrn Professor Pschyrembel sowie bei Fräulein Dr. Bonacker für die zahlreichen wertvollen Hinweise zu bedanken. Anerkennung gebührt außerdem besonders Herrn Dr. Bergerhoff als Bibliothekar und Frau Born als Sachbearbeiterin bei der Fertigstellung des Buches. Berlin, im Herbst 1958

Joachim Ufer

Vorwort zur zweiten Auflage Schon nach kurzer Zeit ist die Herausgabe einer neuen Auflage notwendig geworden. Der Text wurde ergänzt und den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen angepaßt. Kapitel, die sich mit den Nebenerscheinungen der Hormontherapie, mit der Kuldoskopie und der Behandlung entzündlicher Adnex-

erkrankungen befassen, wurden neu aufgenommen. Die Einteilung der Zyklusstörungen nach ihrer Symptomatik wurde beibehalten, weil sie nach Ansicht des Verfassers den Erfordernissen des praktisch tätigen Gynäkologen am besten gerecht wird. Berlin, im Frühjahr i960

Joachim Ufer

VI

Votwort

Vorwort zur dritten Auflage Die gynäkologische Endokrinologie ist ein Zweig der Frauenheilkunde, der in den letzten Jahren sehr viele neue Erkenntnisse zu verzeichnen hatte. Gegenstand zahlreicher Publikationen waren die hormonale Auslösung der Ovulation mit Gonadotropinen verschiedener Herkunft und die Hemmung von Eireifung und Follikelsprung durch Steroidhormone. Wichtige Befunde über die Ätiologie schwerer Zyklusstörungen gewann man durch das Studium der Chromosomensätze. Mit Hilfe immunologischer Bestimmungen war es möglich, Eiweißhormone quantitativ zu erfassen. Diese Entdeckung erwies sich als sehr weittragend und führte zu neuen Ergebnissen in Wissenschaft und Praxis. Große Fortschritte wurden ferner auf dem Gebiet der Nebenerscheinungen von Steroidhormonen gemacht. Die Erkenntnis der Übertragbarkeit bestimmter hormonaler Wirkungen auf den Feten gehört bereits zum gesicherten Gedankengut unseres Faches. Diese Aufzählung ist keineswegs vollständig. Sie zeigt, wie notwendig eine Neubearbeitung des Buches fünf Jahre nach Erscheinen der letzten Fassung geworden war.

Die Neubearbeitung bezog sich nicht nur auf den Text, sondern auch auf die Abbildungen und die Literaturstellen. An Einteilung und Aufbau wurde nichts geändert, da sie sich bewährt haben. Die zweite Auflage fand internationale Anerkennung. Eine spanische und eine japanische Fassung konnten erscheinen. Sie sind bereits vergriffen. Nunmehr habe ich die Freude, bekanntzugeben, daß die dritte Auflage gleichzeitig in Deutsch und Spanisch erscheint. Dankvermerk: Besonders dankbar bin ich für die großzügige Modernisierung des Buches, an der Herr Miethke vom graphischen Atelier der Schering AG maßgeblich beteiligt ist. Außerdem gewann ich als wertvolle Mitarbeiterinnen Frau Dr. U. Lachnit, Frau A. Meyer und Fräulein Dr. I. Schulze für Korrektur- sowie Fräulein R. Jurzig und Frau K. Göldner für Manuskriptarbeiten. Die Übersetzung in die spanische Sprache besorgte, wie es schon bei der zweiten Auflage der Fall war, Herr Dr. F. Ruiz. Berlin, im Sommer 1965

Joachim Ufer

Das Umschlagbild stammt mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. H. Lax aus seinem histologischen Atlas gynäkologischer Erkrankungen.

Thieme-Verlag,

Leipzig 1956. Es stellt ein Endometrium am Anfang der 4. Zykluswoche dar.

IX

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

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A. Einteilung der H o r m o n e I. Einführung II. Steroidhormone III. Proteohormone a) Hypophysenhormone b) Gonadotrope H o r m o n e aus der Plazenta IV. Synthetische Stoffe mit hormonartiger Wirkung V. Antihormone

1 1 1 2 2 2

B. C h e m i e der H o r m o n e I. Steroidhormone a) Östrogene b) Gestagene c) Androgene d) Mineralo- und Glukokortikoide . . . . II. Proteohormone III. Synthetische Östrogene ohne Steroidcharakter

4 4 5 5 6 7 8

C. Herkunft, Aufbau u n d Abbau der H o r m o n e I. Steroidhormone a) Bildungsort b) Biosynthese c) Abbau und Ausscheidung — Peripheres Regulationssystem II. Gonadotrope H o r m o n e a) Herkunft b) Biosynthese und Abbau

10 10 10 11

D . Steuerung u n d zentraler Regulationsmechanismus E . Wirkung der H o r m o n e I. Allgemeines II. Einfluß der Steroidhormone auf Stoffwechselvorgänge III. Hormonwirkungen auf weibliche Genitalorgane a) Allgemeines b) Östrogene c) Gestagene d) Androgene e) Synergistische u n d antagonistische Wirkungen f ) Nebennierenrindenhormone g) Gonadotrope H o r m o n e IV. Die Wirkung der Sexualhormone auf extragenitale Erfolgsorgane F. Zur Physiologie der H o r m o n e i n d e n verschiedenen Lebensaltern I. Pränatales Stadium II. Kind III. Pubertät IV. Geschlechtsreife V. Schwangerschaft VI. Geburt und Laktation VII. Klimakterium VIII. Postklimakterium und Senium

3 3

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12 14 14 14

16 20 20 21 23 23 23 23 25 25 26 26 26

28 28 30 30 31 35 37 38 40

X G. Zur therapeutischen Anwendung der Hormone I.Allgemeine Richtlinien a) Substitutionstherapie b) Stimulationstherapie c) Bremstherapie d) Lokalbehandlung c) Anwendung der Sexualhormone bei extragenitalen Störungen II. Biologische Wertigkeit und Testierung der Hormone a) Östrogene b) Gestagene c) Androgene d) Gonadotrope Hormone III. Applikationsformen a) Steroidhormone 1. Implantationstherapie 2. Injektionstherapie 3. Perorale Therapie 4. Lokale Behandlung 5. Vaginale Applikation 6. Rektale Applikation b) Keimdrüsenextrakte c) Gonadotrope Hormone IV. Nebenerscheinungen der Hormontherapie und ihre Vermeidung a) Allgemeine unspezifische Nebenerscheinungen b) Lokale unspezifische Nebenerscheinungen c) Spezifische Nebenwirkungen durch Östrogene d) Östrogene und Tumorentstehung . . . e) Gestagene f ) Androgene g) Gonadotropine h) Kortikoide V. Zur Auswahl der Präparate bei den verschiedenen Indikationen a) Sexualsteroide b) Präparate mit gonadotroper Wirkung H. Zur Diagnostik hormonaler Störungen . . I. Einfache Maßnahmen (ohne Labor) . . . a) Anamnese b) Allgemeine und spezielle gynäkologische Untersuchung c) Morgentemperaturmessung d) Diagnostik mit Hilfe von Hormoninjektionen e) Zervixschleimuntersuchung f ) Probebiopsie g) Salpingographie h) Röntgenaufnahme der Sella turcica . . II. Maßnahmen, die mit kleinem Labor durchführbar sind a) Biologische Schwangerschaftsreaktion (Froschtest) b) Immunologische Schwangerschaftsreaktionen c) Vaginalzytologie

Inhaltsverzeichnis

42 42 43 43 44 44 44 44 45 45 46 47 49 49 49 49 50 50 50 50 51 51 51 51 51 51 52 52 53 53 54 54 54 55 56 57 57 57 58 59 60 61 61 61 62 62 62 63

d) Diagnostik des Hypophysenzwischenhirnsystems e) Geschlechtschromatinbestimmung . . . III. Klinische Maßnahmen a) Vollcurettage b) Kuldoskopie c) Probelaparotomie IV. Untersuchungen mit größerem Laboraufwand (QuantitativeHormonbestimmungen) a) Östrogene im Harn b) Pregnandiol im Harn c) 17-Ketosteroide im Harn d) Gonadotrope Hormone e) Choriongonadotrope Hormone im Harn oder Serum f ) Kortikoide im Harn J. Störungen in der Pubertät und ihre Behandlung I. Pubertas praecox II. Pubertas tarda a) Ovarialagenesie und -dysgenesie . . . b) Zwergwuchs c) Pubertätsfettsucht III. Zyklusstörungen in der Pubertät . . . . a) Verspätete Menarche b) Tempoanomalien c) Hypermenorrhoe d) Juvenile Blutungen IV. Hochwuchs K. Störungen in der Geschlechtsreife und ihre Behandlung I. Zyklusstörungen a) Einteilung b) Vorbemerkungen zur hormonalen Blutungsauslösung und -Stillung c) Amenorrhoe 1. Übersicht über Amenorrhoeformen. 2. Problematik der Amenorrhoediagnostik 3. Besondere Hinweise 4. Primäre Amenorrhoe 5. Sekundäre Amenorrhoe 6. Schlußbemerkungen Zum Amenorrhoeproblem 7. Amenorrhoe mit Hypoplasia uteri . 8. Stumme Amenorrhoe 9. AmenorrhoebeipolyzystischemOvar 10. Amenorrhoe bei adreno-genitalem Syndrom 11. Amenorrhoe nach Geburten . . . . 12. Amenorrhoe mit persistierender Laktation 13. Amenorrhoe mit Zwergwuchs bei Fehlen der Keimdrüsen (Ovarialagenesie bzw. -dysgenesie) d) Dysfunktionelle Blutungen durch Follikelpersistenz (glandulär-zystische Hyperplasie) e) Anovulatorischer Zyklus

64 66 66 66 67 67 67 68 69 69 70 71 72

74 74 75 75 76 76 76 76 76 76 77 77

78 78 78 79 80 80 82 82 83 84 87 87 88 88 89 90 91 91 93 96

XI

Inhaltsverzeichnis f ) Tempoanomalien mit vorhandener Ovulation 97 1. Oligomenorrhoe 97 2. Polymenorrhoe 98 g) Blutungsanomalien bei erhaltenem regelmäßigen Zyklus 99 1. Ovulationsblutung 99 2. Prämenstruelle Vorblutung 99 3. Postmenstruelle Nachblutung . . . . 100 4. Hypermenorrhoe 100 5. Hypomenorrhoe 100 h) Dysmenorrhoe 100 i) Prämenstruelles Syndrom 101 II. Hypogenitalismus 102 III. Intersexualität 103 IV. Sterilität 106 a) Sterilität bei Hypogenitalismus . . . . 108 b) Sterilität durch fehlende Ovulation . . 108 c) Sterilität durch Gelbkörperinsuffizienz 110 d) Sterilität durch Frühabort 110 V. Hormone zur Konzeptions Verhütung . . 111 VI. Frigidität 114 VII. Störungen in der Schwangerschaft und im Wochenbett 115 a) Abort 115 b) Frühgeburt 118 c) Toxikose in der Frühschwangerschaft . 119 d) Toxikose in der Spätschwangerschaft . 119 e) Schwangerschaftstoxikose bei Diabetes . o20 f ) Extrauteringravidität 121 g) Blasenmole 122 h) Chorionepitheliom 122 i) Beeinflussung der Wehentätigkeit durch Sexualhormone 123 k) Beeinflussung der Laktation 123 1) Endometritis post partum und post abortum 124 VIII. Organische Erkrankungen 124 a) Myom 124 b) Endometriose 125 c) Mastodynie 126 d) Mastopathia chronica cystica 126 e) Mammahypoplasie und -hyperplasie . . 1 2 6 f) Entzündliche Adnexerkrankungen. . . 127 L. Störungen i m Klimakterium sowie durch Kastration und ihre Behandlung I. Störungen vor Eintritt der Menopause . . II. Störungen nach Eintritt der Menopause . III. Kastration

128 128 129 130

M. Störungen i m Postklimakterium sowie i n der Involutionsphase und ihre Behandlung 131 I. Scheidenveränderungen bei älteren Frauen 131

II. III. IV. V.

Pruritus und Kraurosis vulvae Pyometra Klimakterische Reizblase Funktionelle Harninkontinenz

132 132 132 132

N . Hormontherapie bei Karzinomen . . . . 1 3 4 I. Mammakarzinom 134 a) Kurze Vorbemerkungen 134 b) Kastration 135 c) Adrenalektomie 135 d) Hypophysektomie 135 e) Behandlung mit Testosteronestern oder Anabolika 136 f ) Östrogenbehandlung 136 g) Kortisontherapie 136 h) Östrogen-Gestagen-Therapie 136 i) Durchführung der Therapie 137 II. Uteruskarzinom 137 a) Zervixkarzinom 137 b) Korpuskarzinom 138 III. Ovarialkarzinom 138 O. Hormonbildende Geschwülste I. Tumoren des Eierstocks II. Nebennierenrindentumoren III. Tumoren des Hypophysenvorderlappens . P. Hormontherapie bei gynäkologischen Operationen I. Behandlung von Schockzuständen nach schweren Operationen II. Hormonale Vorbehandlung vor schweren Operationen III. Operationen bei Schwangeren IV. Östrogentherapie bei Scheidenplastiken. .

139 139 141 141

142 142 142 143 143

Q. Tabellen der gebräuchlichsten Hormonpräparate 145 I. Steroidöstrogene 146 II. Östrogene ohne Steroidcharakter . . . . 146 III. Gestagene 147 IV. Androgene 147 V.Anabolika 148 VI. Gestagen-Östrogen-Mischungen 148 VII. Kontrazeptiva 149 VIII. Östrogen-Androgen-Mischungen . . . . 149 IX. Gestagen-Androgen-Mischungen . . . . 1 5 0 X. Kortikoide 150 XI. Serumgonadotropine 150 XII. Choriongonadotropine 150 XIII. Gonadotropine aus Menopausenharn . . . 150 Sachregister

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Einteilung der Hormone

A. Einteilung der Hormone

Einführung Der Begriff der inneren Sekretion wurde von Claude Bernard geprägt. Er verstand hierunter die Abgabe bestimmter organischer Stoffe seitens der Zellen in den Saftstrom, die physiologische Wirkungen an anderer Stelle des Organismus auslösen und die Lebens Vorgänge unterstützen. Bayliss und Starling nannten später diese Stoffe Hormone. Wir kennen nicht nur die klassischen glandulären Hormone, die als Inkrete aus drüsigen Organen ohne Ausführungsgänge in den Saftstrom ausgeschüttet werden, sondern auch aglanduläre Hormone, die nicht in inkretorischen Drüsen gebildet werden. Von ihnen soll in diesem Buch nicht die Rede sein. Im Prinzip besteht kein Unterschied bezüglich der Wirkungsweise dieser beiden Gruppen. Immer handelt es sich um hochwirksame Substanzen, die in relativ kleiner Menge nach Art von Biokatalysatoren viele physiologische Vorgänge im Organismus regeln.

L

II. Steroidhormone Unter Steroidhormonen werden Substanzen verstanden, deren Grundskelet Steran ist und die mehr oder weniger gut fettlöslich sind. Sie werden in den Keimdrüsen, Nebennierenrinden (NNR) und in der Plazenta gebildet. Tabelle i. Bildungsstätten

für

Ovar

Testes

NNR

+ + + + +

+ + +

+ + + + + + + +

—

—

—

—

—

Steroidhormone

Östrogene Androgene Gestagene Glukokortikoide Mineralokortikoide

Ihre Einteilung erfolgt in: Östrogene, Gestagene, Androgene, Glukokortikoide und Mineralkortikoide. Bei dieser Einteilung ist zu berücksichtigen, daß es Substanzen gibt, die mehreren Gruppen angehören. Beispiel: Desoxykortikosteron ist nicht nur ein typisches Mineralokortikoid, sondern hat auch in Form des Azetats eine erheblichegestagene Wirkung. Außerdem haben einige Steroide die Eigenschaft, antagonistisch die Wirkung anderer Steroidverbindungen abzuschwächen oder aufzuheben. Eine bestimmte Dosisrelation ist für das Zustandekommen eines derartigen Phänomens Voraussetzung.

2 Beispiel: Gestagene und Androgene haben in höherer Dosierung eine antiÖstrogene Wirkung. Es ist zweckmäßig, die in den letzten Dezennien außerordentlich umfangreich gewordene Gruppe der Steroide einem zweiten Einteilungsprinzip zu unterziehen: 1. natürliche Hormone mit Steroidcharakter, die in Keimdrüsen, N N R und Plazenta gebildet werden, 2. Auf- und Abbauprodukte dieser Steroide, die in den hormonbildenden Drüsen sowie im Blut, in der Leber oder im Urin gefunden werden,

Proteohormone

der Nichtschwangeren als glandotropes Hormon auf die Keimdrüsen wirkt (Erhaltung des Corpus luteum), ist nicht bewiesen. Tabelle 2. Hypophysenhormone Vorderlappen HVL

Mittellappen HML

A.. Gonadotrope HorMelanophomone renhormon i. Follikelstimulieren- (Intermedin) des Hormon (FSH) 2. Luteinisierendes Hormon (LH) = interstitielles Hormon (ICSH) 3. Luteotropes Hormon (LTH) = Prolaktin

Hinterlappen HHL i. Adiuretin 2. Oxytozin 3. Vasopressin

3. Steroide, die durch chemische Eingriffe verändert worden sind (Veresterung, Einführung einer Methyl- bzw. Äthylgruppe oder eines Halogens usw. an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen). Sie sind mit den unter 1 und 2 aufgeführten Hormonen durch ihren Grund- B. Stoffwechselhormone aufbau und ihre Wirkungsweise verwandt, 4. Kortikotropes Hormon ( A C T H ) kommen aber im Organismus selbst nicht vor. 5. Thyreotropes Sie finden Anwendung in der Therapie. Da Hormon ( T T H ) nach der eingangs gegebenen Definition diese 6. Wachstumshormon Steroidklasse nicht zu den echten Hormonen (STH) gehört, ist ihre Anwendung streng genommen nicht als „Hormontherapie" zu bezeichAußer diesen Hormonen, deren Vorhandennen. sein gesichert ist, wurden noch einige andere „trope" Inkrete beschrieben, so z. B. diabetoIII. Proteohormone genes, kontrainsulinäres, erythropoetisches, Proteohormone sind Wirkstoffe von Eiweiß- fettmobilisierendes Hormon und ein excharakter, die im Gegensatz zu den Steroid- ophthalmotroper Faktor. Die gegenwärtig hormonen wasserlöslich sind. Ihre Synthese vorliegenden Veröffentlichungen, die zum und Reindarstellung stößt wegen der groß- Teil hypothetischen Charakter haben, reichen molekularen Struktur auf Schwierigkeiten. nicht aus, um ihnen eine allgemeine AnerSie ist bisher nur bei den Hypophysen-Hinter- kennung zu verschaffen. lappenpräparaten und für A C T H (adreno- Die für die Gynäkologie besonders wichtigen gonadotropen Hormone, FSH und ICSH, erkortikotropes Hormon) gelungen. hielten ihren Namen durch die Tatsache, daß sie die Keimdrüsenfunktion steuern. Ihre a) Hypophysenhormone Gewinnung aus Hypophysen oder aus Harn In den drei Abschnitten der Hypophyse von Frauen nach der Menopause als Menowerden vermutlich 10 verschiedene Hormone pausengonadotropin (HMG) zu therapeutischen gebildet, die sich sowohl im chemischen Zwecken ist nur in begrenztem Maße mögAufbau als auch in der Wirkung unterschei- lich. den. Die in der Tabelle unter 1, 2, 4 und 5 aufgeführten Hormone sind „glandotrop"; d. h., sie steuern in der Peripherie liegende b) Gonadotrope Hormone aus der Plazenta inkretorische Drüsen. Wachstumshormon so- Zu den Proteohormonen gehört weiterhin wie die Inkrete des Mittel- und Hinterlappens das im Harn und Serum der Schwangeren entfalten dagegen ohne Zwischenschaltung reichlich vorkommende Choriongonadotropin eines weiteren inkretorischen Organs eine : = human chorionic gonadotroin (HCG). Der direkte periphere Wirkung. Prolaktin (LTH) Bildungsort ist der junge Trophoblast und wirkt in erster Linie auf die Brustdrüse in im späteren Verlauf der Gravidität die Plader Postpartalphase. Ob dieses Hormon bei zenta. Ursprünglich wurde es als Prolan be-

3

Einleitung der Hormone

zeichnet und angenommen, daß der H V L sein Bildungsort wäre. Ein zweites, nur bei der schwangeren Stute im Serum gefundenes Hormon, Stutenserumgonadotropin = pregnant mare serum (PMS), ist mit H C G weder chemisch noch biologisch identisch. Die gonadotropen Hormone aus der Plazenta lassen sich im Gegensatz zu den hypophysären Gonadotropinen relativ leicht in größerem Umfange gewinnen. In der Therapie werden sie statt der HVL-Hormone zur Stimulierung der Keimdrüsenfunktion verwandt. Es wird außerdem ein weiteres Proteohormon, das sich aus der menschlichen Plazenta gewinnen lassen soll, diskutiert. Wegen seiner luteotropen Eigenschaften wurde es als „humanplacental lactogen" (HPL) bezeichnet.

tralen Wirkungen. In diese Gruppe gehört auch Clomiphen, das Ovulationen hervorrufen kann.

V. Antihormone

Eine Antihormonbildung ist immer dann zu erwarten, wenn Proteohormone, die aus einer bestimmten Tiergattung gewonnen wurden, einer anderen Spezies über längere Zeit injiziert werden. Der Name „Antihormone" ist mißverständlich, da es sich vermutlich nicht um Stoffe mit hormonaler Wirkung, sondern um Antikörper handelt, die gegen artfremde Eiweißverbindungen vom Organismus gebildet werden. Die Erkenntnis, daß Proteohormone spezifische Antigene hervorrufen können, diente zum Ausgangspunkt ihrer quantitativen Bestimmung auf immunologischem Wege (S. 62). IV. Synthetische Stoffe Beim Menschen ist mit dem Auftreten mit hormonartiger Wirkung von Antihormonen zu rechnen, besonders Einige Substanzen, die keinerlei direkte Ver- nach häufiger Injektion (über mindestens 1 Stutenserumgonadotropinen wandtschaft mit den in der Natur vorkom- Monat) von menden Hormonen haben, sind hormonal (PMS) oder Präparaten, die aus tierischen wirksam. Als Ersatzstoffe in diesem Sinne sind Hypophysen gewonnen wurden. Sie kann mehrere für die gynäkologische Hormonthera- zur Abschwächung des hormonalen Effektes pie wichtige Östrogene zu nennen, von denen führen. 5 bis 6 Monate nach Absetzen der zuerst Stilböstrol, später Dienöstrol, Hexöstrol, Behandlung soll die Anwesenheit von AntiBen^östrol und Allenolsäure entdeckt wurden. körpern nicht mehr nachweisbar sein. Auch Paraoxypropiophenon, dem von mehre- Aus Schwangerenharn gewonnene Chorionren Seiten eine Östrogene Wirkung abge- gonadotropine (HCG) rufen beim Menschen sprochen wurde, ist ein schwaches Östrogen im Gegensatz zum Tier keine Antihormonmit den entsprechenden peripheren und zen- bildung hervor.

4

B. Chemie der Hormone

Steroidhormone

I. Steroidhormone Alle Steroidhormone besitzen ein Zyklopentanoperhydrophenanthren-Gerüst (Steran).

Von den vier miteinander verbundenen Ringen enthalten A, B und C je 6 und D 5 Kohlenstoffatome, die fortlaufend numeriert werden. Aus der abgebildeten Formel für Cholesterin,

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der Muttersubstanz für die Steroidhormone, ist die Numerierung der C-Atome zu ersehen. Charakteristisch sind 2 Methylgruppen (CH3)

5

Chemie der Hormone

an den C-Atomen 10 und 13, die bis auf die Östrogene und das Aldosteron alle natürlichen Steroidhormone besitzen. Um die Schreibweise zu vereinfachen, werden die beiden Methylgruppen nicht ausgeschrieben, sondern durch je einen senkrechten Strich angedeutet. Entsprechend ihrer Kohlenstoffatomzahl werden die Steroide in C 18 -Steroide (Östranderivate), C 19 -Steroide (Androstanund Testanderivate) und C 21 -Steroide (Pregnan- und Allopregnanderivate) eingeteilt. a) Östrogene Die Östrogene gehören zu den Östranderivaten (C 18 ). Sie sind durch das Fehlen der Methylgruppe am C-Atom 10, durch einen aromatischen A-Ring und durch eine Hydroxylgruppe am C 3 charakterisiert.

im Harn als Ausscheidungsformen vorkommen, sind weniger wirksam. Für die Therapie sind Östradiolbenzoat, Östradiolvalerianat (Depotform) und das oral wirksame Äthinylöstradiol von besonderer Bedeutung. b) Gestagene Das natürliche Lutealhormon, Progesteron, gehört zu der großen Gruppe der C 2 1 Steroide, die auch die NNR-Hormone umfaßt. Diese chemische Verwandtschaft ist nicht überraschend, da Progesteron nicht nur im Corpus luteum, sondern als Zwischenprodukt auch in der N N R gebildet wird. CHs C-O

OH

OH

Durch Reduktion entsteht im Organismus aus Progesteron das biologisch inaktive Pregnandiol, dessen Bestimmung im Harn von klinischem Interesse ist. ÇH3

Die aktivste Verbindung der drei im Organismus vorkommenden Östrogene ist Östradiol. Östron und Östriol, die hauptsächlich

Progesteron ist in Öl begrenzt löslich, wird schnell abgebaut und hat keine nennenswerte Depotwirkung. Es erfüllt daher nicht alle Forderungen einer modernen Hormontherapie. Bei Östradiol und Testosteron fand man, daß durch Veresterung oder Einführung von Alkylgruppen (Methyl-, Äthinyl-Gruppe) wirksamere Verbindungen entstehen. Ein analoges Vorgehen war beim Progesteron nicht möglich, so daß schon relativ frühzeitig die Suche nach anderen Steroiden mit gestagener Wirkung begann. Diese Suche führte zunächst nur zum Pregneninolon, einer oral wirksamen Substanz. Wegen der relativ schwachen Wirkung ist diese Verbindung als obsolet anzusehen. In den letzten Jahren ist eine große Zahl von weiteren Gestagenen

6

Steroidhormone

entdeckt worden, die sich entsprechend ihrer chemischen Struktur in 6 Körperklassen einteilen lassen: I. Progesteron, Retroprogesteron II. Derivate der 17-a-Hydroxyprogesteronester III. dito der Norhydroxyprogesteronester I V . dito des Testosterons V . dito des Nortestosterons V I . dito des Desoxonortestosterons. Die ein2elnen Derivate unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich ihrer progestionalen Wirkung, sondern auch ihrer übrigen Effekte (S. 54, 146). Als für die Therapie besonders geeignete Stoffe seien hier genannt: 17-ix-Hydroxyprogesteronkapronat aus Gruppe I I (Depotgestagen), 17-Ä-Äthinyl-19-nortestosteronazetat aus Gruppe V (Tabletten), 6-Chlor-6-dehydro-azetoxyprogesteron aus Gruppe I I (Tabletten).

Diese Substanz diente als Ausgangsbasis für die Synthese einiger wichtiger Verbindungen von unterschiedlicher Wirkung: 1. Durch Veresterung mit Propionsäure bzw. mit önanthsäure (Pfeil I) entstanden hochwirksame Androgene von verschieden langer Wirkungsdauer (S. 146). 2. Durch Anlagerung einer Methyl-Gruppe in C 1 7 (Pfeil II) entstand das oral wirksame Androgen, Methyltestosteron (S. 146). 3. Durch Anlagerung einer Äthinylgruppe an derselben Stelle und gleichzeitiger Entfernung der Methylgruppe in C 1 9 erhielt man das stark wirksame Gestagen, Äthinylnortestosteron (Pfeil III).

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In Ovarien, N N R und Plazenta wurde das dem Testosteron chemisch sehr ähnliche A 4 -Androsten-3,i7-dion nachgewiesen.

c) Androgene Die Androgene gehören zu den C 1 9 -Steroiden. Testosteron, das natürliche männliche Sexualhormon, ist charakterisiert durch eine Hydroxylgruppe in C 1 7 -Stellung. OH

Die Substanz gehört zu den 17-Ketosteroiden, die durch Oxydation der Hydroxylgruppe in C 1 7 -Stellung zum Keton entstehen. Zahlreiche 17-Keto Steroide finden sich als Ausscheidungsprodukte im Harn. Der größte Teil der 17-Keto Steroide stammt aus Androgenen, die in der N N R gebildet werden. Als bedeutendste Vertreter seien Androsteron, das als Ausscheidungsprodukt der Keimdrüsen angesehen wird, und Dehydro-epiandrosteron als NNR-Metabolit genannt.

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Chemie der Hormone

d) Mineralo- und Glukokortikoide

Für die Behandlung mit Androgenen, die in vielen Zweigen der Medizin Anwendung finden, steht eine ganze Reihe von Substitutionsprodukten zur Verfügung. Sie unterscheiden sich entweder in ihrer Applikationsform, ihrer Wirkungsdauer oder in ihrem Verhältnis von androgener zu anaboler Wirkung. An Esterverbindungen des Testosterons seien genannt:

Zur oralen Therapie in Tablettenform dient Methyltestosteron. OH

Das diesem verwandte Äthinyltestosteron wurde bereits als schwaches Gestagen aufgeführt. Androgene mit schwacher sexualspezifischer Wirkung, die einen starken anabolen Einfluß auf den Eiweißstoffwechsel ausüben, werden als anabole Hormone oder auch als Anabolika bezeichnet.

Entsprechend ihrer Funktion werden die NNR-Hormone in Mineralokortikoide, Glukokortikoide und in die bereits erwähnten NNR-Androgene eingeteilt. Der chemische Aufbau von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden, die zu den C 21 -Steroiden gehören, ist durch eine zusätzliche Hydroxylgruppe am C-Atom 21 gekennzeichnet. Es entsteht eine sogenannte «-Ketol-Seitenkette. Aldosteron dient als Mineralokortikoid zur Aufrechterhaltung des Kalium-NatriumGleichgewichtes. Kortikosteron, das früher als das natürliche Mineralokortikosteroid galt, wird gegenwärtig als Zwischenprodukt beim Aufbau des Aldosterons angesehen.

Das therapeutisch am meisten gebräuchliche Mineralokortikoid ist Desoxykortikosteronazetat, dessen lebenserhaltende Wirkung bei M. Addison seit langem bekannt ist. Glukokortikoide, die dank ihrer hemmenden Beeinflussung mesenchymaler Reaktionen eine große therapeutische Verbreitung gefunden haben, enthalten neben der a-KetolSeitenkette eine 17«-OH-Gruppe sowie eine Sauerstoff-Funktion am C-Atom 1 1 . Als natürliches Steroid und Hauptvertreter dieser Gruppe ist Hydrokortison anzusehen. ÇH2OH

c-o

Jsc-OH

c

Hydrocortison (Compound F, Kortisol)

Von diagnostischer Bedeutung ist die Erkenntnis, daß Glukokortikoide teils als 17Ketosteroide ausgeschieden werden, teils in reduzierter Form (17-Hydroxykortikoide, 1 1 Oxykortikoide) im Harn vorkommen. Die Suche nach möglichst wirksamen Glukokortikoiden, die ohne Nebenerscheinungen

Proteohormone

8 gegeben werden können, hat zum Auffinden weiterer Verbindungen geführt, v o n denen sich besonders Prednison bewährt hat.

CH2OH

Prednison

CH2OH

Prednisolon

C - 0 -OH

Fluorhydrokortison HO

H2OH Dexamethason HO

1--CH3

II. Proteohormone Unsere Kenntnisse über die chemische Struktur der Proteohormone sind noch lückenhaft. Allen gemeinsam ist der Eiweißcharakter und die Wasserlöslichkeit. Sie setzen sich aus einer verschieden großen Zahl v o n Aminosäuren zusammen. F S H , I C S H und Thyreotropin enthalten außerdem Zucker und werden als Glykoproteide bezeichnet. Das Molekulargewicht der Proteohormone schwankt zwischen etwa 1000 (Oxytozin und Vasopressin)

und 40000 (FSH und ICSH). Die chemische Zusammensetzung von Vasopressin, Oxytozin und A C T H ist geklärt und die Synthese möglich. Alle anderen Proteohormone mit Ausnahme des Insulins sind trotz zahlreicher Untersuchungen in ihrer Feinstruktur noch unbekannt. Unterschiede zwischen den einzelnen Hormonen lassen sich hauptsächlich physiko-chemisch, z. B. durch Chromatographie und Bestimmung des Molekulargewichtes oder durch Einwirkung v o n bestimmten Fermenten nachweisen. Die chemische Aufklärung der großmolekularen Proteohormone ist recht kompliziert. Besonders schwierig dürfte die Synthese der Eiweißzuckerverbindungen sein. Hinzu kommen wichtige Unterschiede zwischen tropen Hormonen aus tierischen und menschlichen Hypophysen. Das bekannteste Beispiel ist das Wachstumshormon: Wenn es aus Tierhypophysen gewonnen wurde, ist es beim Menschen wirkungslos. Es ähnelt sowohl in der Molekülgröße (etwa 20000) als auch immunologisch dem Prolaktin (LTH). Im Harn von Klimakterikerinnen findet sich Hormon relativ reichlich gonadotropes ( H M G = human menopausal gonadotrophine), das ein Gemisch von F S H und I C S H ist. Entsprechend ihrem Eiweißcharakter gehören zur Gruppe der Proteohormone das im Schwangerenharn vorkommende Choriongonadotropin ( H C G ) und das aus dem Serum der schwangeren Stute gewonnene Stutenserumgonadotropin (PMS). Ihre genaue chemische Struktur ist nicht bekannt. H C G und P M S gehören zu den Glykoproteiden.

Chemie der

Hormone

III. Synthetische Östrogene ohne Steroidcharakter Die gebräuchlichsten Substanzen mit östrogener Wirkung, die nicht zu den Steroiden gehören, leiten sich vom Stilben ab. Sie lassen eine Symmetrie in ihrem chemischen Aufbau erkennen.

C2H5 C2H5

Hexöstrol

C2H5 C2H5

OH^yi

C^Q>oH

-

Stilböstrol

Dienöstrol 0 H

\

Y C - C - I F '

'

OUI C H

lC- U H

Y OH '

'

CH2 CH2

Clomiphen gehört ebenfalls in diese Gruppe. Verwandt mit einem synthetischen Östrogen, hat es eine ovulationsauslösende Wirkung. Clomiphen hat folgende Formel:

C2H5 C2H5 1-(p-2-Diäthylaminoäthyloxyphenyl) -1,2 diphenyl-2-chloroäthylen

10

Steroidhorme

C. Herkunft, Aufbau und

I. Steroidhormone

Abbau der Hormone

a) Bildungsort D i e zahlreichen Arbeiten, die sich mit der G e w i n n u n g v o n Steroiden aus endokrinen Drüsen beschäftigen, haben ergeben, daß relativ geringe Hormonmengen in ihnen v o r handen sind. Eine nennenswerte Speicherung der Steroide scheint nicht stattzufinden. D i e gefundenen Hormonmengen lassen daher keinen Rückschluß auf den Umfang der tatsächlichen Hormonbildung zu. E s ist weiterhin nicht angängig, jedes im Drüsengewebe gefundene Steroid als Inkret zu bezeichnen, da auch intermediäre Stoffwechselverbindungen und Abbauprodukte nachweisbar sind. Östrogene konnten in sämtlichen Drüsen, die Steroide bilden, gefunden werden. Östradiol wurde in Ovarien, Plazenta und H o d e n chemisch nachgewiesen und Ostron in den N N R . Östriol findet sich dagegen als A u s scheidungsprodukt hauptsächlich im Urin. D e r Bildungsort v o n Östradiol im O v a r dürften die Follikel und das Corpus luteum sein. Thekazellen und Granulosazellen sind hier die Produzenten für Follikelhormon. A u ß e r diesen drei konventionellen Östrogenen wurde in den letzten Jahren noch eine ganze Reihe anderer Steroide, die als Stoffwechselprodukte angesehen werden, im Organismus b z w . im Urin gefunden (16-Epiöstriol, 16a-Hydroxyöstron, 16-Oxo-ijßöstradiol, 16/?-Hydroxyöstron, 2-Methoxyöstron, 2-Methoxyöstriol). Progesteron als Hauptvertreter der Gestagene läßt sich chemisch im sprungreifen Follikel und im Corpus luteum nachweisen. D o r t wird es in den Granulosazellen gebildet. In der Plazenta wurde Progesteron ebenfalls gefunden. A l s weiteres Gestagen wurde Progesterol20« in den menschlichen Ovarien nachgewiesen. Das außerhalb der Corpus-luteumPhase im Urin gefundene Pregnandiol ist das Ausscheidungsprodukt v o n Progesteron, das aus der N N R stammt. Androgene ließen sich ähnlich wie Östrogene in sämtlichen bei der Steroidbildung beteiligten Drüsen feststellen. In Form v o n A 4 Androsten-3,i7-dion wurde androgenes Hormon in Testes, N N R und in den Ovarien nachgewiesen. Testosteron konnte bisher nur in männlichen Keimdrüsen gefunden werden. A l s Bildungsort für Androgene in den weiblichen Keimdrüsen werden die Zwischenzellen und Hiluszellen angesehen. A u f Grund

11

Herkunft, Aufbau und Abbau der Hormone

von vergleichenden Ausscheidungsuntersuchungen bei normalen und kastrierten Frauen läßt sich die Menge der in den Ovarien gebildeten Androgene schätzen. Ihre chemische Struktur oder ihre biologische Aktivität ist hieraus nicht zu ersehen. Der Hauptbildungsort für Androgene im weiblichen Organismus ist vermutlich die Zona reticularis der NNR. Die Gluko- und Mineralokortikoide werden bei der Nichtschwangeren wahrscheinlich nur in der NNR gebildet. Es wird angenommen, daß Dehydrokortison in der Zona fasciculata und Aldosteron bzw. Desoxykortikosteron in der Zona glomerulosa entstehen. Aus Beobachtungen bei Schwangeren mit M. Addison und experimentellen Untersuchungen an hypophysektomierten graviden Tieren wird gefolgert, daß auch die Plazenta in der Lage ist, NNR-Hormone zu bilden. b) Biosynthese Die Biosynthese der Steroidhormone ist eine spezifische Funktion von Keimdrüsen-, NNRund Plazentagewebe, deren Ablauf von verschiedenen, nicht in allen Einzelheiten bekannten Faktoren abhängig ist. Die einzelnen chemischen Vorgänge wurden im letzten Jahrzehnt sehr eingehend mit Hilfe von Durchströmungsexperimenten und InkubaTabelle: 3

Schematische, vereinfachte Darstellung der Steroidhormonbildung in den endokrinen Drüsen. (Modifiziert nach Dorfman, R. I.: Amer. J. Med. 21, 679 [1956].)

-•Pregnenolon

!

1 Ovar Testis

T

u

J

I

NNR

Östron

j

Aldosteron

u

r

Desoxykortikosteron

-•

11ß-Hydroxyprogesteron

I

* GH = gonadotrope Hormone

Kortikosteron

Kortisol

¡-•Pregnenolon—•Progesteron

Östrogene und Androgene

Östra•diol17ß

Testosteron-

Azetat Cholesterin

ACTH j

It

17a-Hydroxyprogesteron

Progesteron

1 GH

tionsversuchen studiert, wobei die Verwendung von markierten Steroiden nützlich war. Die besondere Befähigung der inkretorischen Drüsen, den biologischen Aufbau der Steroidhormone zu ermöglichen, beruht auf ihrer Ausstattung mit bestimmten Fermentsystemen. Diese Ausstattung scheint in Ovarien, Hoden und NNR, die im Embryonalstadium gemeinsam aus der Keimleiste entstehen, sehr ähnlich zu sein. Bis auf die Endstufen verläuft auch der biosynthetische Aufbau der Hormone entsprechend gleich. Die zahlreichen Synthesestufen lassen darauf schließen, daß die Zahl der spezifischen Fermente (z. B. Hydroxylasen, Hydrogenasen, Dehydrogenasen und Desoxylasen) recht groß ist. Der Vorgang der Biosynthese ist vom Vorhandensein der entsprechenden tropen Hormone abhängig. Nach Wegfall der HVL-Hormone kommt es sehr bald zur Inaktivitätsatrophie der peripheren Drüsen. Eine Überstimulierung der inkretorischen Drüsen durch hohe Dosierungen von hypophysären Hormonen führt zu einer vermehrten Bildung und Ausschüttung von peripheren Hormonen. Vitamin C, das in NNR und Keimdrüsen reichlich nachgewiesen wurde, scheint als Katalysator zu dienen. Seine quantitative Bestimmung wird als Methode zur Bestimmung der Gonadotropine angewandt.

Mineralokortikoide Glukokortikosteroide

11J3-HydroxyA 4 -and rosten-3,17-d ion A 4 -androsten-3,17-dion

17«-Hydroxyprogesteron -•

Dehydro-epi-androsteron

NNRAndrogene

12 Als Ausgangssubstanzen für die Hormonsynthese dienen, wie schon seit langem bekannt ist, Cholesterin und Azetat. Diese wiederum werden außerhalb der Drüsen in Leber, Muskulatur und anderen Organen gebildet und sind ferner in der Nahrung vorhanden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Steroidsynthese aus Azetat und Cholesterin, von denen der in Tab. 3 dargestellte Weg allgemein anerkannt wird. Als eines der ersten Zwischenprodukte entsteht in den Keimdrüsen und den N N R stets das biologisch inaktive Pregnenolon und daraus das Progesteron. Die weiteren Wege, die nicht alle bewiesen, sondern zum Teil noch hypothetisch sind, werden in Tab. 3 skizziert, wobei zahlreiche Zwischenstufen unberücksichtigt bleiben. Der Aufbau der Steroidhormone verläuft in vivo also wesentlich komplizierter. Es ist bisher nicht bewiesen worden, daß die gesamte Biosynthese der Steroide aus Cholesterol und Azetat auch in der Plazenta stattfindet. Entsprechende Perfusionsversuche waren negativ. Von besonderem Interesse ist die zentrale Stellung des Progesterons als intermediäres Steroid, aus dem sowohl die Sexualhormone Testosteron und Östradiol als auch die NNRHormone entstehen. Sehr auffallend ist die Beobachtung, daß die Östrogene der Keimdrüsen aus androgenen Hormonen aufgebaut werden. Für diesen Prozeß werden aber nicht alle Androgene verbraucht, sondern es wird sicherlich auch ein Teil in die Blutbahn abgegeben. Die wichtige Frage, ob das bisher in den Ovarien als einziges Steroid mit androgener Wirkung nachgewiesene A4-Androstendion als echtes Hormon anzusehen ist oder nur als Zwischenprodukt bei der Östrogensynthese auftritt, ist gegenwärtig nicht geklärt. In den Ovarien konnten Östradiol und Östron nachgewiesen werden. Diese Steroide sind als die eigentlichen Östrogene zu bezeichnen, während Östriol eine sekundär entstehende Abbaustufe ist. Es gibt verschiedene Krankheiten, deren Ursache in der mangelhaften biosynthetischen Leistung der endokrinen Drüsen gefunden werden konnte. Beispiele: I. Die NNR-Insuffizienz bei adrenogenitalem Syndrom beruht auf einem Unvermögen, aus Progesteron oder aus Pregnenolon die weiteren Stufen der Steroidsynthese ausreichend herzustellen (S. 89).

Steriodhormone

II. Beim Stein-Leventhal-Syndrom ist die Östrogensynthese aus Androgenen in den Ovarien gestört (S. 88). c) Abbau und Ausscheidung — Peripheres Regulationssystem Der Abbau und die Ausscheidung der Steroidhormone verlaufen ähnlich wie der Aufbau über verschiedene chemische Zwischenstufen. Der Organismus ist in der Lage, durch ein sehr feines Regulationsprinzip Aufbau und Abbau im Gleichgewicht zu halten und sich vor einem zu hohen oder zu niedrigen „Hormonspiegel" weitgehend zu schützen. Die von den endokrinen Drüsen ins Blut abgegebenen Hormone finden sich dort zum Teil in freier, zum Teil in eiweißgebundener Form, wobei eine Anlagerung an Albumine und Globuline erfolgt. Die Menge der im Blut kreisenden Hormone ist relativ gering. Ihr Nachweis ist beim Menschen wegen der begrenzt zur Verfügung stehenden Plasmamengen schwierig. Mit dem Blutstrom gelangen die Hormone zu den Erfolgsorganen, auf die sie in noch größtenteils unbekannter Weise einwirken. Außerdem kann im Fettgewebe auf Grund ihrer Fettlöslichkeit eine Speicherung stattfinden. Der Abbau der Hormone zu wenig oder nicht hormonal wirksamen Metaboliten erfolgt vorwiegend in der Leber, die mit entsprechenden Enzymsystemen ausgestattet ist. Dort werden die in Wasser sehr begrenzt löslichen Steroide außerdem durch Veresterung mit Glukuronsäure oder Schwefelsäure zu wasserlöslichen Verbindungen verändert. Die Bildung von wasserlöslichen Verbindungen wird als Konjugierung bezeichnet. Die hier geschilderten Vorgänge sind Teile eines peripheren Regulationssystems, das aus den Keimdrüsen (Bildungsorgane), der Leber (Ort des Hormonabbaus und Umbaus), dem Blut (Transport) und den Nieren (Ausscheidungsorganen) besteht. Auch das Fett als Depot- und Lösungsmedium für Steroidhormone hat einen Einfluß auf Verteilung und Ausscheidung. Dieses Regulationssystem ergänzt die zentrale Steuerung der peripheren Drüsen durch das Hypophysenzwischenhirnsystem und sorgt für einen adäquaten Hormonhaushalt. Das Ausmaß des Hormonabbaus in der Leber, der größtenteils in einer Inaktivierung besteht, ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Eine durch degenerative Erkrankungen oder Gifte geschädigte Leber

13

Herkunft, Aufbau und Abbau der Hormone

baut die Steroidhormone nicht regelrecht oder in geringerem Maße ab. Auch Verarmung an Vitaminen der B-Gruppe führt zu einer Beeinträchtigung dieses Vorganges. Aus klinischen Beobachtungen kann geschlossen werden, daß bei Erkrankung der Leber besonders die Inaktivierung der Östrogene gestört ist. Es kann offenbar zu einem „Follikelhormonrückst au" (hepatogene Hyperfollikulinie) kommen. Beispiele sind die Verweiblichungserscheinungen bei Männern mit Leberzirrhose und Menstruationsstörungen bei leberkranken Frauen. Die Zeit, die der gesunde Organismus zur Inaktivierung der Steroide benötigt, ist sehr kurz. Am Ende der Schwangerschaft ist es z. B. erforderlich, daß die Plazenta etwa alle 3,3 Minuten durch Neuproduktion die gesamte zirkulierende Progesteronmenge ersetzt, damit der physiologische Hormonspiegel aufrechterhalten wird. Diese Zeitspanne wird als ,,turnover time" bezeichnet. In Öl gelöste veresterte Steroide werden langsamer ausgeschieden (S. 49).

schen sind sicherlich auch individuelle Unterschiede vorhanden. Tierexperimentelle und klinische Versuche haben ergeben, daß ein Teil derjenigen Steroide im Darm rückresorbiert werden, die mit der Galle in das Duodenum gelangen. Es entsteht hierdurch ein enterohepatischer Kreislauf, dessen Bestehen

auch für den Menschen bewiesen ist (Abb. 2). Als Ausscheidungswege kommen außerdem die Ausatmungsluft, der Schweiß und die sich abschilfernden obersten Hautschichten in Frage.

Abb. 2. Schematische Darstellung des enterohepatischen Kreislaufs der Östrogene. {Sandberg, A., a. Slaunwhite, M. R.: J . Clin. Invest. 36, 1266 [1957])

20

23

24

27

Hpiasma^Fett

48

68

91

144

148

Stunden nach i.m. Injektion ^ F ä z e s • Urin

Abb. 1. Verteilung von markiertem Progesteron bzw. seiner Abbauprodukte im Organismus. {Plötz, E, J.: 6. Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Springer-Verlag 1960, S.2 5)

Die durch Veresterung mit Glukuron- oder Schwefelsäure in wasserlösliche Verbindungen übergeführten Metabolite werden zum größten Teil durch die Nieren und außerdem mit der Galle in den Darm ausgeschieden. Das quantitative Verhältnis der mit dem Urin ausgeschiedenen Abbauprodukte zu den Gallenmetaboliten schwankt bei den verschiedenen Tierarten erheblich. Beim Men-

Die mit dem Urin ausgeschiedenen Steroide lassen sich chemisch in Gruppen quantitativ erfassen. Eine Auftrennung in einzelne Metabolite ist durch weitere Verfahren (z. B. Chromatographie) zu erreichen. Rückschlüsse auf den Umfang der Hormonbildung sind durch diese Untersuchungen nur begrenzt möglich, da durch die Ausscheidung in den Darm und durch Aufspaltung in nicht mehr faßbare Abbauprodukte, die keinen Steroidcharakter haben, ein großer Teil der Gesamtausscheidung fraglos dem Tabelle 4. Im menschlichen Harn nachweisbare Östrogene 1. Östrogene 17jS-Östradiol, Östron 2. Metabolite Östriol, 16-Epiöstriol, 16,17-Epiöstriol, 17-Epiöstriol, i6a-Hydroxyöstron, 16/S-Hydroxyöstron, 16-Ketoöstron, i6-Keto-i7/9-östradiol, 6fHydroxyöstron, 2-Methoxyöstron, 2-Methoxyöstradiol, 2-Methoxyöstriol, 18-Hydroxyöstron, ii|S-Hydroxy-i7j3-östradiol, Equilenin, Östrandiol A und B

14

Gonadotrope Hormone

Nachweis verlorengeht. Wenn z. B. markiertes Östradiol injiziert wird, so lassen sich 80% des radioaktiven Materials im Urin wiederfinden. Die quantitativ chemische Erfassung in Form der 3 bekanntesten Metabolite ergibt aber nur eine Ausbeute von 30%. Auch die Deklarierung der Harnsteroide nach ihrer Herkunft ist schwierig. Die Östrogene stammen nicht nur aus den Ovarien, sondern zum kleinen Teil aus der NNR. Bestimmte Androgene, die zu therapeutischen Zwecken injiziert werden, können teilweise als Östrogene ausgeschieden werden. Es ist nachgewiesen, daß das Hauptausscheidungsprodukt des Progesterons, Pregnandiol, in einer Menge von etwa 1 mg täglich aus der N N R stammt. Nur kurz vor und während der Blühdauer des Gelbkörpers erscheint im Harn Pregnandiol ovarieller Herkunft. Die 17-KetoSteroide sind bezüglich ihrer Genese noch schwieriger einzuordnen. Sie stammen zum größten Teil aus der NNR. Hauptsächlich sind es die Androgene, aber zum Teil auch die Glukokortikoide, die in dieser Form ausgeschieden werden. Ein kleiner Teil der 17-Keto Steroid-Ausscheidung ist ovarieller Herkunft (Abb. 3). Durch Bestimmung der 11-Oxysteroide und der 17-ketogenen Steroide ist es möglich, die NNRMetabolite sehr viel besser separat zu erfassen. Kinder

Erwachsene gesund mg/Tag % 0