Fundamentos De Medicina

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RECONOCIMIENTO

La CIB y los autores desean hacer público reconocimiento al laboratorio MSD, cuyo apoyo dentro de sus programas de Educación Médica Continuada, ha hecho posible la realización de esta obra y su difusión a un gran número de profesionales de la medicina.

Terapia dermatológica

ERRNVPHGLFRVRUJ

FUNDAMENTOS DE MEDICINA Hernán Vélez A. William Rojas M. Jaime Borrero R. Jorge Restrepo M. †

Terapia dermatológica Tercera edición Ángela Zuluaga de C. Claudia María Uribe D. Gloria Elena Velásquez Z.

ERRNVPHGLFRVRUJ Medellín, Colombia. 2010

ADVERTENCIA Se debe valorar la pertinencia de los conocimientos científicos publicados en cualquier libro de medicina antes de aplicarlos en la práctica clínica. Quien use esta obra debe consultar diferentes fuentes de información para tener la seguridad de que sus decisiones contengan actualizaciones sobre cambios en procedimientos, contraindicaciones y supresiones o nuevas emisiones de fármacos, además de garantizar las dosificaciones correctas. Por tanto, es el lector (no el autor ni el editor) el responsable del uso de la información aquí publicada y de los resultados que obtenga con ella.

©2010 por la Corporación para Investigaciones Biológicas, CIB. Reservados todos los derechos. Ni todo el libro, ni parte de él, puede ser reproducido, archivado o transmitido en forma alguna o mediante algún sistema electrónico, mecánico o de fotorreproducción, memoria o cualquier otro, sin permiso por escrito del editor. Todos los conceptos aquí expuestos son responsabilidad del autor. Primera edición Segunda edición Tercera edición

1998 2003 2010

ISBN 978-958-9076-47-7 Dirección General Dr. Diego Miguel Sierra Botero, MBA. Dirección del Fondo Editorial Dra. Lina María González Duque, MD., MSc. Dirección de Edición Dr. Juan Carlos Gómez Hoyos, MD. Revisión ortotipográfica y de estilo Dr. Carlos A. Rodríguez Jaramillo, MD., MSc. Diseño y diagramación Martha Nelly Suárez Montoya Índice analítico Dr. Carlos A. Rodríguez Jaramillo, MD., MSc. Impresión y terminación Legis S.A.

Hecho en Colombia/Manufactured in Colombia Corporación para Investigaciones Biológicas Teléfono: +57 (4) 441 08 55. Fax: +57 (4) 441 55 14 Internet: http://www.cib.org.co/fec Correo-e: [email protected] Medellín, Colombia.

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Cuando usted adquiere un libro del Fondo Editorial de la Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), contribuye a la investigación científica en las áreas médica y biotecnológica. La CIB es una institución privada, sin ánimo de lucro, dedicada a: Formación de investigadores La CIB trabaja permanentemente en la formación de universitarios interesados en la investigación, que proceden de varias universidades del país, y promueve su desarrollo en la disciplina científica. En programas de posgrado (maestrías y doctorados) tiene acuerdos de sociedad con las siguientes universidades: Pontificia Bolivariana, de Antioquia, del Rosario y Nacional de Colombia. En pregrado, capacita a médicos, biólogos, bacteriólogos y auxiliares de laboratorio. Difusión del conocimiento Las investigaciones de la CIB se traducen en artículos científicos publicados en revistas indizadas, nacionales e internacionales, lo cual contribuye con el progreso de la ciencia mundial desde el ámbito latinoamericano. Los investigadores de la CIB participan, como autores y editores, en varios de los libros del Fondo Editorial que hoy cuenta con cerca de 60 títulos. Servicios de diagnóstico La CIB proporciona, a médicos y laboratoristas, ayuda en la ejecución y elaboración de exámenes diagnósticos especializados, en el campo de las enfermedades infecciosas. Además de los exámenes microbiológicos tradicionales, la CIB ofrece pruebas inmunológicas y moleculares, así como nuevas pruebas basadas en tecnologías rápidas (p. ej., PCR) que son de gran utilidad diagnóstica. Igualmente ha desarrollado pruebas rápidas para el aislamiento e identificación de micobacterias, así como para la determinación de la sensibilidad a medicamentos antituberculosos y antifúngicos, únicos en el país por su rapidez y confiabilidad. Investigación En la CIB creemos que la investigación representa un esfuerzo coordinado entre pares investigadores, jóvenes investigadores y estudiantes, auspiciado y coordinado por instituciones interesadas en el avance científico y tecnológico del país. La CIB abre caminos para los jóvenes interesados en la investigación y les ofrece acompañamiento en su trabajo, de manera que hacer ciencia se convierta para ellos en un proyecto de vida. A continuación presentamos las unidades de investigación del área de la salud de la Corporación: Micología médica y experimental. Respaldada por las Universidades de Antioquia y Pontificia Bolivariana, es considerada Centro de Referencia Nacional para el estudio y diagnóstico de las micosis, con más de 30 años de experiencia en el desarrollo de nuevas herramientas para el diagnóstico rápido y oportuno de estas enfermedades, lo que se traduce en beneficios para los pacientes. Bacteriología y micobacterias. Con el apoyo de la Universidad Pontificia Bolivariana, tiene una trayectoria de trabajo de más 20 años de experiencia, durante los cuales ha implementado métodos que permiten el diagnóstico rápido de la tuberculosis y la determinación de resistencia a Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos específicos. Biología celular y molecular. Con más de 15 años de experiencia en programas referentes a la aplicación de la biología molecular y la genética de los agentes causales de micosis sistémicas, incluyendo la participación en el desarrollo del genoma del hongo patógeno humano Paracoccidioides brasiliensis. Cuenta además con una línea de investigación en hipertensión y riesgo cardiovascular, la cual se ha enfocado en el estudio de las causas genéticas de la hipertensión esencial y de los factores de riesgo cardiovascular.

Centro clínico y de investigación SICOR. Institución de salud que aplica los conocimientos científicos y desarrollos tecnológicos en el área de la cardiología para la detección temprana, monitorización y tratamiento de los problemas cardiocirculatorios, y para la reducción de sus riesgos y complicaciones. SICOR transfiere a la comunidad los desarrollos de la línea de investigación en Hipertensión y Riesgo Cardiovascular de la Unidad de Biología Celular y Molecular. Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA). Con el apoyo de la Universidad del Rosario, el CREA tiene como principal objetivo encontrar los factores comunes que causan las enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes infantil, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea. Del conocimiento de estos factores (genéticos, inmunológicos y medioambientales) depende tanto la predicción de las mismas, como su oportuno y eficaz tratamiento. Unidad clínica y de investigación en micosis y tuberculosis. La Unidad Clínica tiene como objetivo la atención de pacientes con enfermedades producidas por hongos y micobacterias, principalmente, con el fin de optimizar su diagnóstico y tratamiento a través de estudios nacionales e internacionales que conducirán al desarrollo de nuevos medicamentos, nuevos protocolos y nuevas herramientas diagnósticas. El trabajo de la Unidad Clínica se hace en convenio con hospitales como el Hospital La María de Medellín. Desarrollo en biotecnología y biodiversidad La CIB también trabaja en la evaluación de bacterias y hongos utilizados en la producción de bioinsecticidas, así como en el desarrollo de plantas modificadas genéticamente para que se hagan resistentes a plagas y enfermedades. Énfasis especial se da al desarrollo de proyectos que buscan el conocimiento, la conservación y el uso sostenible de la biodiversidad de Colombia. Estos y otros proyectos de investigación, así como la prestación de servicios derivados de estos desarrollos, son adelantados por grupos de investigación en Fitosanidad y Control Biológico, Biotecnología Vegetal, Biodiversidad y el Laboratorio Central de Servicios, que presta apoyo en el área de diagnóstico y control para los sectores agroindustrial y agropecuario. Si desea conocer más sobre las líneas de investigación y los servicios de diagnóstico ofrecidos por la CIB, por favor ingrese a nuestra página web www.cib.org.co.

EDITORES Ángela Zuluaga de Cadena Médica Dermatóloga, Universidad de Antioquia. Profesora Titular, Facultad de Medicina, Universidad CES. Exjefa del Servicio de Dermatología, Universidad CES. Expresidenta, Asociación Colombiana de Dermatología. Claudia María Uribe D. Médica Dermatóloga e Instructora, Universidad CES. Gloria Elena Velásquez Z. Médica, Universidad Pontificia Bolivariana. Dermatóloga, Universidad de Antioquia.

CRÉDITO ESPECIAL Este proyecto editorial es un producto del Grupo de Investigación de Dermatología de la Universidad CES.

COMENTARIO DE LA OBRA La Corporación para Investigaciones Biológicas celebra el lanzamiento del texto: Fundamentos de Medicina: Terapia dermatológica, en su tercera edición. Felicita a las doctoras Angela Zuluaga de C., Claudia María Uribe D. y Gloria Velásquez Z.: su intensa labor en la coordinación de la obra ha permitido que durante más de 10 años la comunidad científica de habla hispana tenga a su disposición un texto completo, práctico y actualizado. La felicitación se hace extensiva a todos los autores participantes en la obra, su preparación académica y experiencia docente en áreas específicas de la Dermatología, ofrecen al lector alta confiabilidad de los contenidos. Por primera vez en esta excelente obra, se incluyó el estilo del International Committe of Medical Journals Editors (Normas de estilo Vancouver), que consiste en la asignación de referencias bibliográficas a los enunciados más importantes. Esta edición presenta mejoras en el diseño, con impresión en dos tintas, lo cual hace más agradable su lectura.

Lina María González Duque, MD., MSc. Directora del Fondo Editorial Corporación para Investigaciones Biológicas Juan Carlos Gómez Hoyos, MD Director de Edición Corporación para Investigaciones Biológicas

ÍNDICE DE AUTORES Alonso Cortés C.

Profesor Emérito, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.

Ana Patricia Jaramillo R.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Ángela Zuluaga de C.

Médica Dermatóloga, Universidad de Antioquia. Profesora Titular, Facultad de Medicina, Universidad CES. Exjefa del Servicio de Dermatología, Universidad CES. Expresidenta, Asociación Colombiana de Dermatología.

Beatriz Orozco M.

Médica Dermatóloga, Universidad de Antioquia. Epidemióloga, Universidad CES. Profesora Universidad, Pontificia Bolivariana.

Clara Marcela Jaramillo G.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Clara María Escobar S.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Claudia María Uribe D.

Médica Dermatóloga e Instructora, Universidad CES.

Gloria Elena Velásquez Z.

Médica, Universidad Pontificia Bolivariana. Dermatóloga, Universidad de Antioquia.

Guillermo Jiménez C.

Médico Dermatólogo, Universidad Nacional. Oncólogo, Instituto Nacional de Cancerología. Cirujano Dermatólogo, Universidad CES. Profesor Asistente, Universidad CES y Pontificia Bolivariana.

Isabel Cristina Vásquez Y.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Laureano Osorio G.

Médico Dermatólogo y Profesor Asociado, Universidad CES.

Lina Quiroz L.

Médica Dermatóloga, Universidad CES. Dermatóloga Pediatra, Universidad Nacional Autónoma de México.

Luz Marina Gómez V.

Médica Dermatóloga, Pontificia Universidad Javeriana. Jefe del Servicio de Dermatología, Universidad Pontificia Bolivariana.

Marcela González Z.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

María Adelaida Echeverri M.

Médica Dermatóloga, Universidad CES. Docente Universidad CES.

María Clara Lopera C.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

María Isabel Hicks

Residente de segundo año, Geisinger Health System – Danville, Pennsylvania (USA). Médica Dermatóloga, Universidad CES.



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María Cristina Lotero A. María del Pilar Navarro V. María Stella Mantilla C.

Médica Dermatóloga, Universidad CES. Médica Dermatóloga, Universidad CES. Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Mónica Alejandra Gaviria M. Médica Dermatóloga, Universidad Pontificia Bolivariana. Mónica María Zapata V.

Médica Dermatóloga, Universidad CES.

Olga Lucía Castaño Y. Sandra Helena Yepes R.

Médica Dermatóloga, Universidad de Antioquia. Profesora Asistente, Universidad CES.

Sol Beatriz Jiménez T.

Médica Dermatóloga, Universidad CES. Docente del Servicio de Dermatología, Universidad CES.

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Médica Dermatóloga, Universidad de Antioquia.

PRÓLOGO Cuando la Doctora Ángela Zuluaga, me solicitó que escribiera el prólogo sobre el libro de Terapia dermatológica, pensé que se trataba de un pedido muy difícil debido a que la calidad del libro debe merecer un prólogo de igual importancia, pero, al mismo tiempo, lo consideré un reto de alto nivel que debe corresponder a quien, como yo, ocupo el actual honroso lugar de ser presidente de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica, (ASOCOLDERMA). Leí con mucha atención los formatos y capítulos a los que tuve acceso, en forma detenida y seria, y llegué a la conclusión que se trata de una obra de excelente calidad, hecha con toda la rigurosidad que caracteriza el grupo del CES que comanda la Dra. Zuluaga. Un libro de terapia, que ya llega a su tercera edición, demuestra que este tipo de obras son de suma importancia y tienen un sinnúmero de lectores en la medicina colombiana, especialmente en el grupo de dermatólogos colombianos. Estoy totalmente seguro que esta nueva obra del grupo del CES, es una prolongación de las anteriores, con la aparición de nuevos capítulos totalmente actualizados, no será un libro mas ni corresponde a un arrebato por escribir, que a veces nos inundan, sino es el verdadero libro que debe ser parte de la biblioteca de todos los médicos que hemos tenido la fortuna de seguir esta especialidad de la dermatología. A veces, cuando hablamos o escribimos de terapéutica, nos vemos sometidos a la crítica permanente por la diversidad de conceptos, de escuelas y de criterios que tiene la terapia de cualquier rama de la medicina, por lo que poder tener una obra que en términos generales, produce una unificación de conceptos y de criterios, es un valor agregado que se le debe sumar a la presente edición de la Terapia dermatológica, lo que complace y eleva aún mas la calidad de la presente obra. Da gusto leerlo, la manera fácil, comprensible y amena en que está escrito por diversos profesionales de la medicina colombiana, hace que desde las primeras letras el lector se sienta interesado por seguir adelante hasta terminarlo en su totalidad. Es académico, es entendible y, sobre todo, muy didáctico hasta el punto que puede volverse o ser texto obligado para nuestras escuelas de medicina y, por supuesto, de nuestras escuelas de dermatología. Hay que resaltar a la Doctora Ángela Zuluaga, figura cimera de la dermatología colombiana, maestra, jefa, amiga, científica y ejemplo de ser humano, de ética en la parte médica y un ejemplo para todas las generaciones, en su vida personal. Ella puso esta nueva edición como una de sus últimas funciones como jefa natural del grupo del CES, pero muy bien lo sabe, que se trata de una persona imprescindible en todos los quehaceres académicos de la dermatología colombiana y que muy en contra de lo que ha pretendido, siempre la tendremos como un actor central de todas las actividades de nuestra sociedad médica. Si la Doctora Zuluaga comanda este grupo de sus alumnos, eso nada mas, asegura la calidad de lo que está aquí escrito.

Una felicitación mas para el grupo de colegas dermatólogos antioqueños que han contribuido con la presente edición. Pueden estar felices y tranquilos por el deber cumplido con creces y saben que esto se multiplicará para muchas generaciones que disfrutarán, como yo, la calidad de todos los conceptos por ellos expresados. Enhorabuena por tan excelente contribución a la literatura médica colombiana, gracias por enseñarnos a todos y gracias por estar siempre, en tiempos difíciles, con deseos de escribir y actualizar a todos los dermatólogos de nuestro país. Estoy seguro que todos disfrutaremos en diversa medida, de esta maravillosa obra.

Dr. Juan Guillermo Chalela Mantilla Presidente de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica.

TABLA DE CONTENIDO

UNIDAD 1 – INTRODUCCIÓN CAPÍTULO 1

Breve historia de la terapéutica dermatológica ........................................ 3 Alonso Cortés Cortés

CAPÍTULO 2

Piel normal .................................................................................................... 7 Sol Beatriz Jiménez Tamayo

CAPÍTULO 3

Cosmecéutica . ............................................................................................. 17 Sol Beatriz Jiménez Tamayo

CAPÍTULO 4

Vehículos de preparaciones tópicas........................................................... 47 Gloria Elena Velásquez Zapata

UNIDAD 2 – MEDICACIONES FRECUENTEMENTE USADAS EN DERMATOLOGÍA CAPÍTULO 5

Agentes despigmentantes .......................................................................... 57 Clara María Escobar Sánchez

CAPÍTULO 6

Análogos de la vitamina D, queratolíticos y queratoplásticos .............. 65 María Isabel Hicks

CAPÍTULO 7

Antibióticos .................................................................................................. 77 Mónica María Zapata Vidal Olga Lucía Castaño Yepes

CAPÍTULO 8

Antihistamínicos . ........................................................................................ 93 María Clara Lopera Calderón

CAPÍTULO 9

Antimicóticos . ........................................................................................... 109 Ángela Zuluaga de Cadena

CAPÍTULO 10 Antiparasitarios ......................................................................................... 135 Gloria Elena Velásquez Zapata CAPÍTULO 11 Antivirales .................................................................................................. 143 Clara Marcela Jaramillo García CAPÍTULO 12 Citotóxicos ................................................................................................. 159 Olga Lucía Castaño Yepes CAPÍTULO 13 Corticosteroides tópicos .......................................................................... 171 Laureano Osorio Gutiérrez

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CAPÍTULO 14 Corticosteroides sistémicos en dermatología ....................................... 183 María del Pilar Navarro Vargas CAPÍTULO 15 Fotoprotección .......................................................................................... 195 Gloria Elena Velásquez Zapata CAPÍTULO 16 Inmunomoduladores ................................................................................ 209 María Cristina Lotero Acevedo CAPÍTULO 17 Retinoides tópicos . ................................................................................... 231 Marcela González Zapata CAPÍTULO 18 Retinoides sistémicos ............................................................................... 237 Claudia María Uribe Duque CAPÍTULO 19 Terapia biológica en psoriasis ................................................................. 251 María Adelaida Echeverri Montaño CAPÍTULO 20 Terapia hormonal antiandrogénica ........................................................ 267 Claudia María Uribe Duque CAPÍTULO 21 Terapia intralesional ................................................................................. 275 Laureano Osorio Gutiérrez

UNIDAD 3 – TERAPIAS ESPECIALES Y QUIRÚRGICAS EN DERMATOLOGÍA CAPÍTULO 22 Anestésicos locales . .................................................................................. 287 Guillermo Jiménez Calfat CAPÍTULO 23 Cirugía dermatológica: conceptos básicos ............................................ 293 Guillermo Jiménez Calfat CAPÍTULO 24 Crioterapia ................................................................................................. 299 María Stella Mantilla Caballero CAPÍTULO 25 Escleroterapia ............................................................................................ 311 Laureano Osorio Gutiérrez CAPÍTULO 26 Fototerapia: UVA, UVB y terapia fotodinámica ..................................... 319 Lina Quiróz López CAPÍTULO 27 Láser en dermatología .............................................................................. 331 Ana Patricia Jaramillo Ramírez CAPÍTULO 28 Aumento de tejidos blandos .................................................................... 349 Sol Beatriz Jiménez Tamayo CAPÍTULO 29 Peeling químico ........................................................................................ 363 Sol Beatriz Jiménez Tamayo

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CAPÍTULO 30 Electrocirugía ............................................................................................ 375 Isabel Cristina Vásquez Yasser CAPÍTULO 31 Toxina botulínica . ..................................................................................... 381 Sandra Helena Yepes Restrepo

UNIDAD 4 – TERAPIA EN ALGUNAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS CAPÍTULO 32 Lepra o enfermedad de Hansen .............................................................. 391 Beatriz Orozco Mora Mónica Alejandra Gaviria Muñoz CAPÍTULO 33 Manejo sindrómico de algunas infecciones de transmisión sexual ..... 397 Beatriz Orozco Mora Luz Marina Gómez Vargas ÍNDICE ANALÍTICO ............................................................................................................... 409 PUNTOS DE VENTA . .............................................................................................................. 427

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A D D I N U Introducción 1. Breve historia de la terapéutica dermatológica............................................3 2. Piel normal.................................................7 3. Cosmecéutica...........................................17 4. Vehículos de preparaciones tópicas........47

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Historia terapéutica dermatológica

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Historia terapéutica dermatológica

Breve historia de la terapéutica dermatológica

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Alonso Cortés C.

El reconocimiento de la Dermatología como especialidad médica sólo vino a presentarse a finales del siglo XVIII y comienzos del XIX con las observaciones y estudios de médicos de diversos centros europeos, entre los cuales se destacaron Viena, Londres y París. En Viena, Joseph Plenck (1735-1807) ideó la primera clasificación de las Enfermedades de la Piel y Ferdinand von Hebra (1816-1880), quien fue encargado de manejar el pabellón de los sarnosos, pacientes con brotes en la piel en el Hospital General de Viena, y quien después de que Simón Francisco Renucci, un estudiante corso, descubrió el Sarcoptes scabiei en un paciente del Hospital San Luis de Paris en 1834, empleó por primera vez un tratamiento efectivo contra la escabiosis, los emplastos de diaquilón (litargirio + oxido de plomo en polvo + manteca fresca + aceite de olivas) que eran oclusivos y ahogaban los parásitos. En Londres, Robert Willan (1757-1812) y su discípulo Thomas Bateman (1778-1821), propusieron una clasificación ampliamente aceptada en Europa con base en el tipo de eflorescencias que se presentaban. En París se destacaron Jean Louis Alibert (1768-1837), médico jefe del Hospital San Luis, quien diseñó el Árbol de las Dermatosis basado en la etiología de las mismas, describió la Micosis Fungoide y publicó varios libros, entre ellos, Nuevos elementos terapéuticos en 1803, y Camille Melchior Gibert (1797-1866) quien además de describir la Pitiriasis Rosada hizo contribuciones a la terapéutica dermatológica, entre ellas el muy popular “jarabe de Gibert” (Yoduro de mercurio 1 g, Yoduro de Potasio 50 g y agua 50 mL) para el tratamiento de la Sífilis.

Igualmente destacado en París fue en esa época Jean Guillaume Lugol (1788-1851), quien utilizó con éxito el yoduro de potasio en el tratamiento de los escrofulosos (tuberculosis ganglionar colicuativa). Los discípulos de los anteriores dermatólogos y otros de sus colegas tanto europeos como de otros continentes que viajaron a los centros europeos con el fin de especializarse en dermatología, también hicieron notables aportes al tratamiento de las afecciones de esta especialidad médica. Mencionaré brevemente las contribuciones que a mi juicio han contribuido al manejo adecuado de las diferentes afecciones dermatológicas, tanto desde el punto de vista de la terapia local como de los medicamentos internos y de los métodos especiales de tratamiento que se utilizaron hasta mediados del siglo XX.

Terapia local Era considerada de importancia fundamental, pues con ella se buscaba neutralizar la inflamación, controlar el prurito, liberar la piel de materiales extraños y además promocionar la reparación del órgano cutáneo y por ende curar el proceso dermatítico. Para lograr estos fines – limpieza, alivio del prurito, protección y curación – se utilizaban diversas formas farmacéuticas, de las cuales las principales eran las compresas, los baños, las lociones, las cremas, las pomadas, los ungüentos, las pastas, los linimentos, los polvos, los emplastos y los colodiones.

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Las compresas más utilizadas eran a base de permanganato de potasio al 1:10.000, de sulfato de cobre al 1:1.000 y de acetato de aluminio (solución de Burow al 5%) para diluir hasta el 1:40; y el agua Dalibour (sulfato de zinc 2,25%, sulfato de cobre 0,65% y alcanfor 0,10%). Los baños en tina de 50 litros para niños y de 150 litros para adultos cuyo fin era refrescar y calmar. Se usaban los de avena coloidal o de antisépticos con sulfato de cobre, 10 g, diluidos en una tina de 50 litros. Las lociones a base de agua o alcohol que contenían sustancias activas en dilución o suspensión como la famosa loción SAR para el acné (ácido salicílico 0,5 g, resorcina 2 g y alcohol c.s.p. 100 mL) y la de Schamberg (mentol 0,25%, fenol 1%, óxido de zinc 8% - aceite de olivas o de maní y agua de cal a partes iguales 45%) para los procesos exudativos. Las cremas son sustancias grasas con gran cantidad de agua. La más conocida era y es la cold cream (aceite de almendras dulces 20 g, blanco de ballena 6 g, cera blanca 3 g, agua de rosas 6 mL, tintura de benjuí 1,5 mL y esencia de rosas 1 gota). Como protectora estaría la clásica vaselanolina de Darier (vaselina 20 g, lanolina 10 g, agua de cal, agua de laurel cerezo y agua de rosas a partes iguales 10 mL). En estas cremas se incorporaban sustancias activas como la crisarrobina o polvo de Goa, la antralina y el alquitrán de hulla. Las pomadas son más oclusivas que las cremas y tienen como base grasas minerales, vegetales o animales dentro de las cuales se incorporaban el azufre, el bálsamo del Perú, el naftol beta, la rotenona, el benzoato de bencilo, etcétera. Muy célebre y efectiva, aunque irritante, fue la pomada de Helmerich para el tratamiento de la sarna (azufre precipitado 2 partes, carbonato de potasa 1 parte y manteca benzoinada 12 partes). Las pastas tienen las mismas bases de las pomadas pero con abundantes sustancias pulverulentas que las hacen porosas y útiles en los procesos exudativos, como la pasta de Lassar (almidón - talco -, óxido de zinc y vaselina a partes iguales de a diez partes); y como era también la llamada pasta al agua de Gay Prieto (talco, óxido de zinc, glicerina y agua - T.O.Gli.A -).

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Los linimentos son preparaciones acuosas que llevan en suspensión un aceite. El más famoso fue el linimento oleocalcáreo de William Allen Pusey (fenol y glicerina a partes iguales, 10 gotas, goma tragacanto 4 g, calamina preparada y óxido de zinc a partes iguales 30 g, aceite de olivas o de maní 120 mL, agua destilada c.s.p. 400 mL) utilizado en las dermatosis pruriginosas. Los polvos, especialmente el talco y el óxido de zinc, eran utilizados sobre todo en eczemas generalizados y en las dermatitis exfoliativas, para evitar que las sábanas se adhieran a la piel exulcerada. Los emplastos eran preparaciones a base de resina, cera y algún ingrediente activo que se extendía sobre una tela impermeable. Útiles en las hiperqueratosis cutáneas y por su oclusividad Ferdinand von Hebra utilizó el famoso emplasto de diaquilón para ahogar los Sarcoptes de la sarna. Los colodiones son soluciones de algodón pólvora en éter que sirven de portadores de principios activos, los cuales, cuando se seca el colodión quedan adheridos a la zona de piel alterada. Como ejemplos están la crisarobina en la psoriasis y el ácido salicílico para ablandar callosidades. Con esta breve y superficial ojeada de las principales preparaciones dermatológicas que se utilizaron hasta los años cincuentas del siglo XX y que en gran parte han sido reemplazadas por los modernos adelantos de la fármacotécnica actual, termina mi breve reseña sobre la terapia tópica en dermatología.

Terapia interna (sistémica) En seguida describiré sucintamente la Terapia interna que, con moderado o poco éxito se utilizaba en esas tempranas calendas de la dermatovenerología, hoy casi todas superadas o desplazadas por la dermatología moderna. Empezaremos por los metales que fueron frecuentemente utilizados por vía parenteral y tópica. En primer lugar estaría el yodo que como ya lo anotamos fue utilizado en forma de yoduro de potasio inicialmente contra algunas formas de tuberculosis cutánea y después, a inicios del siglo XX fueron utilizados por Henri Gougerot (1881-1955) en el trata-

liquenoides inveterados, la atebrina fue reemplazada por la cloroquina, cuyo uso prolongado requiere evaluación oftalmológica cada seis meses. La terapia antimicótica para las dermatofitosis fue sólo moderadamente efectiva cuando se disponía únicamente de queratolíticos como la tintura de Whitfield y del alcohol yodado tópicamente. Para las tiñas del cuero cabelludo se utilizaban las depilaciones bien sea con la ingestión de talio por vía oral con peligro de toxicidad renal o con radioterapia superficial que debía ser aplicada muy cuidadosamente, pues si se excedía la dosis se corría el peligro de producir una alopecia definitiva. Este problema se solucionó con el descubrimiento de la griseofulvina por el grupo dermatológico de Miami, liderado por Harvey Blank en 1958. Las micosis profundas fueron abordadas adecuadamente por las sulfas desde los años treintas del siglo XX (paracoccidioidomicosis) y por los yoduros por vía oral desde principio de este siglo como ya lo anotamos. La cromomicosis se trató desde los años cincuenta con éxito moderado con dosis altas de calciferol (Clovis Bopp de Portoalegre, Brasil, quien se inspiró en los aceptables resultados del método de Charpy de Marsella, Francia, quien utilizó la vitamina D2 para las tuberculosis cutáneas -lupus vulgar-). La discusión sobre los dos avances más grandes que ha habido en terapia dermatológica sistémica en el siglo XX, a saber los antibióticos y los corticosteroides, la dejo en manos de los autores de los diversos capítulos de este libro, pues son de su competencia.

Métodos especiales de tratamiento Fue Hebra quien introdujo a mediados del siglo XIX el uso de la hidroterapia. Inicialmente se empleó un foso lleno con agua en el cual se sumergía al paciente hasta el cuello por largas horas, sostenido por cinturones para que no se ahogara. Este método se usó inicialmente para las quemaduras extensas. Con el correr del tiempo se construyeron camas metálicas dentro de los fosos con aditamentos para que el paciente hiciera sus necesidades fisiológicas sin necesidad de interrumpir el tratamiento, y

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miento de las esporotricosis con éxito pleno. Después debemos mencionar el mercurio que fue utilizado tópicamente y por vía parenteral en el tratamiento de la sífilis y localmente hasta hace poco contra el melasma. Luego consideramos el arsénico, ampliamente prescrito en medicina general y que fue eje central del tratamiento de la sífilis con el descubrimiento del Salvarsán (sustancia 606), neosalvarsán (sustancia 914), que resultaron de las investigaciones de Paul Ehrlich (1854-1915) y su asistente el japonés Sahachiro Hata (1873 -1938) en Frankfurt y que fue llamado por éstos la “therapia sterilisans magna”, ya que estas sustancias eran capaces de destruir el treponema. El arsénico se usó por vía oral –licor de Fowler- en el tratamiento de la psoriasis y del liquen plano. Desafortunadamente sus efectos colaterales serios: eritrodermias y queratosis arsenicales -precancerosas- y carcinomas no sólo de piel sino de pulmón, al igual que la aparición de la penicilina decretaron la suspensión de su uso. El bismuto se usó localmente para el tratamiento de las hiperpigmentaciones y por vía intramuscular en la sífilis dos veces semanales en curas de dos meses y hasta durante dos años; corrió la misma suerte del arsénico. Las sulfas fueron descubiertas por el bacteriólogo alemán Gerhard Domagk en los años treintas del siglo XX y fueron una valiosa contribución al tratamiento de las enfermedades infecciosas, especialmente bacterianas (producidas por estreptococos, neumococos, etc.). Igualmente sus derivados, las sulfonas, sobretodo la diaminodifenilsulfona, llamada también sulfona madre o DDS o Dapsona, que resultó ser el primer fármaco efectivo para controlar la lepra, lo cual fue demostrado en 1941 por G.H. Faget en el leprosario de Carville en el estado de Louisiana, Estados Unidos. Es de anotar que la Dapsona continúa siendo el tratamiento específico de la Dermatitis herpetiforme de Duhring y controla algunas otras dermatosis (erythema elevatum diutinum). Los antimaláricos empezaron a ser usados en dermatología en 1940 cuando el ruso A.J. Prokoptchouk utilizó la atebrina exitosamente en el tratamiento del lupus eritematoso tegumentario y usado después en las fotodermatosis y aún en el lupus eritematoso sistémico. Debido a la coloración amarilla y los brotes

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ahí permanecía por varios días. De esta forma los pacientes con extensas áreas denudadas (con pénfigos o dermatitis exfoliativas extensas) cicatrizaban más rápido. Eran las llamadas camas de Hebra que permanecieron en uso en el hospital general de Viena hasta después de 1960. Otro método especial fue la crioterapia iniciada por William Allen Pusey (1865-1940) en Chicago desde 1905, con anhídrido carbónico líquido que venía en pequeños cilindros, los cuales al romperlos dejaban salir el líquido que se solidificaba y alcanzaba temperaturas de 80 grados centígrados bajo cero, y al ser presionado sobre la piel la exfoliaba (en el acné) o llegaba hasta destruir tumores pequeños. Esta era la llamada nieve carbónica que fue predecesora del nitrógeno líquido, ampliamente utilizado en la actualidad y que se aplica con aparatos de gran precisión con temperaturas hasta de 196 grados centígrados bajo cero. Roentgenterapia Los rayos X descubiertos por William Conrad Roentgen en 1895 han sido utilizados, entre otras cosas, por su acción destructora sobre los tejidos humanos, que al aplicarse sobre los tumores malignos y otras lesiones proliferativas de la piel, llegan incluso a curar ciertos tipos de cáncer cutáneo. Diatermia quirúrgica Utiliza aparatos que convierten la energía eléctrica en energía calórica, la que a través de electrodos (agujas delgadas o pequeñas bolas metálicas), que concentran mucho calor producen igualmente destrucción de los tejidos. Existen tres variedades: • Electrocoagulación (voltaje bajo y miliamperaje alto), que produce disolución de los tejidos y coagulación de éstos con producción de una masa amorfa. • Electrodesecación (voltaje y miliamperaje bajos), que roba el líquido a los tejidos, desecándolos.

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• Electrofulguración, cuando se coloca el electrodo activo a pequeña distancia de la piel haciendo visible un rayito que deja la piel superficialmente alterada. Rayos ultravioleta Son ondulaciones electromagnéticas situadas al lado de los rayos violetas y son invisibles para el ojo humano. Su fuente natural es la luz solar. Existen fuentes artificiales que son lámparas de cristal de cuarzo y de vapor de mercurio. Estos rayos son poco penetrantes y en el sitio de aplicación, (dependiendo de la distancia, el tiempo de uso y el tipo de piel de la persona) aparecerá un eritema entre cuatro y doce horas, que durará unas cuarenta y ocho horas. Estos rayos tienen acción antipruriginosa y analgésica. Producen además exfoliación cutánea y su uso está indicado en los pruritos generalizados (insuficiencia renal), en la pitiriasis rosada de Gibert donde acorta su duración. Es además, fundamental en los clásicos tratamientos de la Psoriasis (método de Goeckeman -1925-, clínica Mayo en los Estados Unidos, asociado a cremas de alquitrán de hulla y a baños con “liquor carbonis detergens” y al método de Ingram -1952- Inglaterra, asociado a aplicaciones de crisarobina). LECTURAS RECOMENDADAS • Brocq L. Prècis – Atlas de dermatologie pratique Librairie Octave Doin – Gaston Doin, Editeur 8 place de L`odeon, 8 Paris 1921. • Pardo, Castelló V. Dermatología y sifilología. 4ta. Edición Cultural, S.A. La Habana – 1953. • Sternberg TH. Newcomer V.O. Modern dermatologic therapy Mc Graw-hill book company, Inc. New York – Toronto – London 1959. • Lerner MR, Lerner AB. Dermatologic medications 2nd Edition. The year book publishers, Inc. Chicago 1960. • Lôser Ch. Plewig G. Pantheon der Dermatologie Springer – Heidelberg, 2008.

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El concepto funcional de la superficie cutánea es fundamental para una buena interpretación dinámica de la dermatología y para una aplicación racional de la terapéutica externa. La capa córnea se encuentra en contacto en su superficie por la llamada emulsión epicutánea, compuesta por una fase acuosa que contiene electrolitos, azúcares, productos nitrogenados (úrea, aminoácidos) y el agua que proviene de los fluidos existentes en la dermis. Consta de que­ratina, lípidos y un complejo de sustancias solubles e higroscópicas que cuando funcionan adecuadamente mantienen la piel en estado turgente y húmedo.[1,2,3] Estos tres grupos primarios de sustancias: las ceramidas, los ácidos grasos y el colesterol, cuando están presentes en cantidades adecuadas y balanceadas ayudan a proteger la piel y retienen agua. Si la barrera es alterada, la piel se torna roja y seca, lo que la hace más vulnerable a los factores extrínsecos, llevando a resequedad. De ahí que no es lo mismo tratar a pacientes que viven en lugares a nivel del mar donde las condiciones atmosféricas de humedad mantienen una mayor hidratación de la capa córnea de la piel, que en climas fríos, altos y con vientos fuertes, donde se encuentra menor humedad y la piel pierde agua al secarse por las condiciones climáticas.[4,5,6] El factor humectante natural (FHN) derivado de la ruptura de las proteínas de la filagrina es el encargado de mantener el agua dentro de las células. La filagrina provee un soporte estructural y da elasticidad a las capas más profundas del estrato córneo. La ruptura de estas proteínas en los niveles altos de la parte compacta del estrato córneo lleva a un proceso de

liberación de aminoácidos por proteasas citosólicas, incluyendo histidina, glutamina (acido glutámico) y arginina. Estos aminoácidos osmóticamente activos permanecen dentro de los queratinocitos y unidos al agua. El paso en el cual la filagrina se rompe en FHN se cree que es regulado por catepsinas y por cambios en la humedad externa. En otras palabras, en condiciones de baja humedad la producción de FHN aumenta. Este proceso de aclimatación ocurre en el curso de varios días. El ácido hialurónico (AH), que puede unir 1.000 veces su peso en agua, es otra sustancia encontrada en la piel que puede ayudar a retener y mantener el agua. Este es producido por los fibroblastos y los queratinocitos y se cree que se recambia cada dos a cuatro y medio días en los mamíferos. Está localizado no solamente en la dermis sino también en los espacios intercelulares de la epidermis, especialmente en la capa espinosa media, mas no en la córnea ni en la granulosa. Con los años, los niveles de AH tienden a disminuir. Su papel en la hidratación de la piel no es claro y no penetra de manera tópica; sin embargo, esto no ha detenido muchas campañas publicitarias que promueven su uso en los productos cosméticos. La acuaporina 3 (AQP3) es un miembro de la familia de los canales de agua, pertenece a la subclase de acuagliceroporinas, que transportan no solamente agua sino también glicerol y otros pequeños solutos. Recientemente se ha encontrado que está expresada en la membrana plasmática de los queratinocitos epidérmicos de la piel humana. La manipulación farmacológica de la AQP3 podrá usarse

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Sol Beatriz Jiménez T.

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en el futuro para tratar desórdenes de exceso y deficiencia de hidratación de la piel. En este momento sólo el extracto de la Ajuga turkestanica muestra que juega un papel en la regulación de AQP3. La fase lipídica proviene de la liberación de los constituyentes celulares en el proceso de la queratinización córnea y de la secreción sebácea, por lo tanto la composición química de los fos­folípidos de la capa córnea es diferente a la del sebo, conteniendo fosfolípidos como lecitina, además de ácidos grasos libres y combinados y esteroles (colesterol principalmente libre).Esta emulsión desempeña un papel muy importante en la prevención de la sequedad cutánea y en el control microbiano gracias a su pH ácido.[5,6] Los lípidos epidérmicos le confieren a la piel la función de barrera homeostática y permeable. Existen tres lípidos intercelulares implicados: esfingolípidos, esteroles libres y ácidos grasos libres. Se cree que se encuentran contenidos en los cuerpos lamelares. Esta localización les confiere propiedades protectoras por su alto punto de fusión y polaridad, el cual resulta en la formación de una doble capa lipídica resistente al agua. Desempeñan un papel muy importante en la barrera epidérmica al atrapar agua y prevenir la pérdida excesiva de ésta. El mayor lípido encontrado en el estrato córneo son las ceramidas, las cuales llegan a convertirse en esfingolípidos si son gli­cosilados. De los lípidos de superficie cutánea se están simulando moléculas sintéticas con proporciones molares óptimas, tales como pseudoceramidas (actualmente en investigación). Estos productos podrían tener un mejor perfil que las preparaciones disponibles de glicerina, vaselina, alfahidroxiácidos, úrea y otros ingredientes. Las ceramidas poseen la mayoría de los ácidos grasos de cadena larga y el ácido linoleico en la piel. La utilización intensa de solventes lleva a la pérdida de estos lípidos tornando la piel seca y descamativa. El signo fisiológico que inicia la reparación de barrera a través de la síntesis de lípidos es la pérdida de agua transepidérmica. Con un déficit del 1% es suficiente para activar el sistema. Esto explica el gran papel que desempeña la vaselina al ser capaz de reparar la barrera, aun con pérdidas del 99%, pudiendo penetrar a través de los intersticios del estrato córneo

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y evitando la pérdida de agua. La producción de sebo también puede ser un factor en la patogénesis de la xerosis. La secreción oleosa de las glándulas sebáceas contiene ésteres de ceras, colesterol, di y triglicéridos y escualeno y le confiere a la piel protección contra los factores ambientales. En la piel normal los triglicéridos derivados de las glándulas sebáceas son hidrolizados a glicerol antes de ser enviados a la superficie. El reemplazo del glicerol en la piel con déficit de sebo puede ser una vía para disminuir la resequedad en individuos con esta deficiencia. La concentración acuosa crítica se considera, de acuerdo a lo informado por Blank, en un 10%, pero en la piel joven puede aumentarse hasta un 13% y en las pieles envejecidas disminuir al 7%. El estrato córneo posee del 20% al 35% del contenido de agua, proporcionándole suavidad y textura a la superficie cutánea. La xerosis es el resultado de una disminución en el contenido de agua del estrato córneo, llevando a una descamación anormal de queratinocitos. La pérdida de agua puede ser por evaporación bajo condiciones de baja humedad, la cual debería ser reemplazada por agua del estrato córneo, la epidermis inferior o las capas dérmicas.[3,4,5] La piel posee además una concentración importante de electrolitos que le confiere la capacidad de tampón (buffer), comportándose como una membrana porosa muy fina con doble carga eléctrica que absorbe aniones y cationes en sus dos fases. La carga superior es catiónica con grupos H+ y la inferior es aniónica con grupos OH-. Los electrolitos cargados negativamente o los aniones como el cloro son absorbidos, en tanto que los cationes como el sodio y el potasio tienen que recorrer cierta distancia para hacerlo. Las sustancias hidrosolubles como los carbohidratos y proteínas no alcanzan a penetrar por su gran tamaño e insolubilidad en los lípidos. Una vez que la barrera ha sido dañada, estas señales son transmitidas a la maquinaria intracelular para iniciar la reparación, ocurriendo en cuatro etapas: • Reparación de la barrera. • Alteración de la superficie del coeficiente de partición de humedad cutánea. • Inicio de la hidratación dermo-epidérmica. • Síntesis de los lípidos intercelulares.

ferentes espesores de la epidermis, el número y tamaño de los folículos pilosebáceos que son la ruta de penetración preferida, siendo mayor en áreas altamente pilosas.[1,2,5,6]

Nuevos sistemas transdérmicos de administración de los cosmecéuticos Actualmente existen nuevos métodos para transportar por vía transdérmica los activos cosmecéuticos de la piel. Históricamente los sistemas de transporte se desarrollaron para llevar fármacos a la piel (transporte tópico), o bien a través de la piel a los tejidos subyacentes y a la circulación general (transporte transdérmico). Los sistemas de transporte transdérmico (STT) se diseñan para permitir el paso de las moléculas farmacológicas a través de la piel intacta de forma controlada. Dos factores principales determinan el éxito del transporte transdérmico: las propiedades biológicas de la piel y las propiedades fisicoquímicas del cosmecéutico y del sistema de transporte. Las ventajas de este STT son: es más eficaz, tiene menor riesgo de efectos secundarios debido al transporte activo de forma más constante, evita el metabolismo en primer lugar por el hígado, es fácil de usar, puede actuar sobre un área específica y potencia la adherencia del paciente. Las desventajas serían irritación, limitación al uso de moléculas lo suficientemente pequeñas como para atravesar la piel y el proceso de producción complejo, insuficiente y costoso.[6] Los STT se dividen en dos categorías: activos y pasivos. Estos últimos han sido bien desarrollados y en la actualidad se comercializan internacionalmente tanto en el terreno cosmético como farmacéutico. Los activos son bastante nuevos y se comercializan de manera limitada. Los pasivos utilizados en el campo farmacéutico dependen del grado de difusión del medicamento en la piel, basado en un gradiente de concentración como fuerza motora. Las sustancias penetradoras pueden concentrarse en el estrato córneo o penetrar a la epidermis desde donde difundirán a la dermis. Una vez allí, la sustancia penetradora puede difundir más profundamente hacia tejidos locales o introducirse hacia los capilares e incorporarse al flujo sanguíneo para un efecto sistémico. En los cosmecéuticos sólo se pre-

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Así como la barrera epidérmica es efectiva para evitar la pérdida de agua, de igual manera se comporta para la penetración de sustancias. Ciertas sustancias como los azúcares, péptidos y ácidos nucleicos con un peso mayor de 1.000 kDa y altas cargas moleculares no logran llegar hasta las capas más profundas de la piel. La mayoría de los medicamentos tienen mecanismos de acción que involucran efectos en los componentes macro­moleculares celulares que regulan las funciones fisiológicas y es muy importante para el dermatólogo tener un adecuado acceso a la información científica, no solamente en la clínica, sino también en la bioquímica y farmacología para verificar los ingredientes activos de la cosmecéutica. El grado de penetración de los cosméticos depende por un lado del grado de impermeabilidad cutánea dado por el estrato epidérmico y en especial por la capa córnea y por las características propias del cosmético como el vehículo, así como las maniobras y procedimientos destinados a aumentar la penetración. La vía transepidérmica que se produce a través de las células queratinizadas es prácticamente infranqueable en la piel normal para las sustancias empleadas en los cosméticos habituales. La capa córnea no se deja penetrar fácilmente, excepto en las hileras superficiales del llamado estrato córneo desprendible, actuando como una eficaz barrera anatómica. Sus hileras inferiores pertenecen al estrato compacto, que junto con la capa granulosa forman el estrato de pasaje. Esta es la verdadera barrera de la penetración transepidérmica. La vía transanexial se produce a través de los orificios pilosebáceos y conductos sudoríparos. Es más permeable, pero su presencia no trasforma a la piel en una criba, porque la emulsión epicutánea y las burbujas de aire de la capa gaseosa protegen. En las glándulas pilosebáceas el sebo ocupa la luz, dificultando la entrada de agua y líquidos acuosos. Aunque para las sustancias liposolubles es más fácil, la penetración de agua y sustancias hidrosolubles es posible a través del conducto sudoríparo, pero la corriente electroosmótica que impulsa el sudor hacia afuera lo dificulta. Hay con­siderables variaciones regionales de la permeabilidad cutánea, debidas a los di-

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tende que permanezca en el estrato córneo o en la capa más superficial de la epidermis. El transporte pasivo transdérmico puede potencializarse por medio de la oclusión con parches, con pomadas, cremas oclusivas o con potenciadores de penetración química. Los parches crean una reserva del fármaco en la superficie de la piel, mientras que los no oclusivos dependen de una adhesión de la matriz del fármaco y/o de que se establezca mediante un vehículo la reserva del fármaco dentro de la piel. Los sistemas activos requieren una fuerza química que interrumpa la barrera normal de la piel y por tanto permita el paso de moléculas que de otro modo no permearían a la piel o lo harían muy lentamente. Una de estas técnicas consiste en el uso de corriente eléctrica o potencial eléctrico, que puede utilizarse para transportar compuestos ionizados. Otra técnica para interrumpir la barrera son las ondas de ultrasonido, de radiofrecuencia y microagujas. Estos STT activos están desarrollándose en la actualidad y pueden algún día ser capaces de transportar grandes moléculas como proteínas y moduladores del crecimiento a través de la piel. Los STT activos se dividen en 4 categorías: • Iontoforesis (transporte eléctrico de bajo voltaje de activos cosméticos de bajo peso molecular a la piel). • Electroporación (pulsos de alto voltaje administrados en períodos cortos para transportar moléculas grandes a la piel). • Fonoforesis (ultrasonido aplicado de forma tópica para potenciar la penetración en la piel de los activos cosmecéuticos). • Microagujas (se presiona contra la piel un conjunto de agujas microscópicas impregnadas en la punta con el activo cosmecéutico).[3,7,8] Recientes investigaciones han conducido a la identificación de nuevos STT mediante el uso de potenciadores de penetración química reconocidos genéricamente como seguros (Generally Recognized As Safe, GRAS) que se utilizan en la actualidad como protectores solares tópicos. Ejemplo de estos son: padimato, el octil salicilato y el octil metoxicinamato. Estas sustancias están aprobadas como protectores solares a concentraciones tópicas

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máximas de 8,0, 5,0 y 7,5% en EEUU, Europa, Japón y Australia. Estos nuevos potenciadores de penetración química de los protectores solares merecen una atención adicional, ya que son seguros y eficaces según los hallazgos de un estudio reciente. La incorporación de octil salicilato y octil metoxicinamato a los sistemas de transporte de cosmecéuticos proporciona un “efecto de parche sin el parche” y ofrece la ventaja de irritación cutánea leve con la facilidad de uso sin los antiestéticos parches. A la vez que estos potenciadores de protectores solares pueden ser incorporados a los sistemas de transporte convencionales como parches, pomadas, lociones, cremas y geles. También se presta a una forma novedosa de transporte el pulverizador. Para que este último método funcione el potenciador de penetración química y del fármaco debería distribuirse con rapidez dentro de la piel, mientras que el componente volátil del vehículo del pulverizador se evapora a la atmósfera. Un determinante principal de la tasa y del grado de absorción del cosmecéutico y del potenciador de penetración en la piel es la afinidad por el estrato córneo. Los principales factores que afectan el proceso de absorción son el log P del compuesto (P= coeficiente de distribución), su solubilidad lipídica en el estrato córneo y la unión a proteínas. El grado de permanencia en la piel depende sobre todo de la solubilidad acuosa y de la afinidad por la piel del activo cosmecéutico. Dado que estos últimos tienen tanto una baja solubilidad acuosa, como elevada afinidad por la piel, es poco probable que se eliminen de la misma en condiciones normales de baño. Actualmente existen varios métodos para evaluar la eficacia de los cosmecéuticos en la piel humana. Se han clasificado en 3 categorias: la evaluación del experto, la autoevaluación por parte del paciente y las medidas instrumentales. Los métodos empleados por el dermatólogo y el paciente para evaluar las características de la piel son los ojos y el tacto, es decir el sentir con los dedos. Los instrumentos miden otras propiedades que no se pueden apreciar de manera directa por medios visuales ni táctiles. Entre estos se encuentran las valoraciones fisiológicas del flujo sanguíneo o la pérdida transcutánea de agua.[7]

Futuro de los cosmecéuticos

Clasificación y manejo de los diferentes tipos de piel El examen de los diferentes tipos de piel puede efectuarse con la ayuda de instrumentos especializados, dentro de los que se incluye una lupa, dermatoscopio, luz de Wood, aparatos para medir pH e hidratación cutánea y otros más sofisticados como los que se mencionaron anteriormente. Una novedosa tecnología es la llamada cosmetología diagnóstica. Por ejemplo, niños prepúberes o jóvenes a la edad de ocho años muestran microcomedones subclínicos muy posiblemente cuatro o cinco años más tarde desarrollarán comedones visibles. Niños de alto riesgo, en quienes la madre, el padre o ambos tienen cicatrices de acné, pueden ser

• Piel grasa o gruesa u oleosa, que a su vez puede ser con agua o sin agua. • Piel seca o delgada. • Piel mixta. • Piel sensible.

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Se producirán nuevas aplicaciones en el ámbito de los cosmecéuticos. Las técnicas de desarrollo de fármacos y la tecnología de matrices genéticas se emplearan para encontrar activos tópicos que potencien o inhiban las diferentes funciones de la piel de forma específica, sobre todo por medio de la modulación de la cascada inflamatoria. Dado que esta cascada es el paso final común de la lesión dérmica y del envejecimiento, las novedades en este campo serán muy significativas. Se desarrollarán nuevos sistemas de transporte a la piel para lograr mayores concentraciones de los activos ya conocidos y conseguir que actúen los que actualmente son incapaces de hacerlo debido a problemas de penetración. La tecnología de secuenciación de proteínas se adaptará a la piel para dar lugar al desarrollo de mensajeros celulares que puedan activar o desactivar vías biosintéticas específicas. Por último, la capacidad de identificar principios activos entre los extractos de plantas dará lugar a la síntesis a gran escala de sustancias que hoy día son demasiado caras para que puedan comercializarse en grandes cantidades. La dermatología será el motor que impulsará el desarrollo de los cosmecéuticos y los dermatólogos serán los encargados de manejar las riendas de la cosmecéutica.[4]

evaluados periódicamente comenzando desde los siete años de edad, y manteniendo una historia de sus resultados. Si los microcomedones comienzan a aparecer en la nariz a los ocho, nueve o diez años, se le deben comenzar tratamientos comedolíticos como prevención de la enfermedad.[13] Otra técnica diagnóstica que puede emplearse para predecir cuáles niños desarrollarán acné clínicamente son los “sebutapes” (CuDerm, Dallas TX). Son discos adhesivos que imprimen en blanco y negro los poros y las gotas de sebo. La presencia de numerosas gotas y cantidad abundante de sebo, a una edad temprana, predice el desarrollo de un acné clínico. La rosácea es otro desorden cosmético serio. Las niñas que padecen mejillas rosadas en la adolescencia tienen alto riesgo de desarrollar rosácea cuando llegan a los treinta o cuarenta años. Una gota de una sustancia vasodilatadora tal como el ácido sórbico (un preservativo familiar) aplicado en la mejilla provoca un eritema diseminado que puede durar de quince a veinte minutos en los pacientes que van a desarrollar rosácea. Esta sustancia puede ser incorporada en pequeños discos adhesivos similares al sebutape haciéndolo más fácil de usar. De esta manera se puede aplicar periódicamente para seguir la intensidad del eritema. Para que las evaluaciones clínicas sean fructíferas se necesita una buena experiencia, que de ninguna manera puede ser suplida por el instrumental especializado, aunque la combinación de ambos da excelentes resultados. Al momento de evaluar una piel, es importante tener presente tres parámetros que pueden orientar al diagnóstico: la presencia de poros abiertos u orificios pilosebácos dilatados en el área centrofacial y preauricular, la textura al tacto de la piel de la mejilla (gruesa o delgada) y el aspecto de la superficie cutánea (si se torna seca o brillante).[1,2,5,6] Las pieles pueden clasificarse en cuatro grandes grupos:

Sin embargo, actualmente se plantea una nueva clasificación para la piel facial desde el punto de vista cosmético en 4 categorías que en la práctica realmente son 16 tipos de piel ya que se permiten combinaciones.

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• Seca u oleosa. • Sensible o resistente. • Pigmentada o no pigmentada (se incluye melasma, léntigos y efélides). • Arrugada o no arrugada o endurecida (empastada). De esta manera una piel puede ser oleosa, sensible no pigmentada y arrugada. Estos pacientes pueden usar cosméticos con retinoides y antioxidantes, mientras que las pieles secas, sensibles, no pigmentadas y arrugadas son candidatas a emplear cosméticos que ayuden a reparar la barrera cutánea. Ciertas pieles pigmentadas y arrugadas con una historia de exposición solar intensa son más predispuestas a pigmentaciones de tipo melasma y léntigos. El eczema es más frecuente en las pieles secas. El acné en las oleosas y las pieles grasas y sensibles no pigmentadas y arrugadas tienen mayor predisposición a presentar rosácea. En las pieles claras son más frecuentes las arrugas y en las oscuras el melasma. Estos tipos de piel no son estáticos y pueden ser alterados por factores intrínsecos y extrínsecos, tales como los factores ambientales (climas cálidos o fríos) la edad y enfermedades asociadas, cambios asociados a estrés, embarazo y menopausia. Todo paciente debe realizar a diario un cuidado normal de su piel, de acuerdo al tipo que posea. Es el dermatólogo la persona entrenada y con los conocimientos científicos suficientes para recomendar y dar instrucciones precisas a aquellos que lo ameriten. Un cuidado diario normal debe incluir en la mañana: • Limpieza. Que puede ser a base de cremas, leches de limpieza (limpiadoras) o jabones. • Hidratación. Por medio de humectantes, emolientes y oclusivos. • Protección solar. Con antisolares, a los cuales se les ha llamado el último cosmético.

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En la noche la persona debe realizar de nuevo una buena limpieza, para poder aplicar sustancias hidratantes y cosméticos con propiedades antienvejecimiento como las que se mencionaron anteriormente.[6] Se detallará a continuación cada uno de los diferentes tipos de piel y su manejo. Piel grasa con agua. Se caracteriza semioló­ gicamente por su espesor aumentado, orificios pilosebáceos dilatados en el área centrofacial y preauricular. La secreción sebácea y sudorípara es abundante y por esto la superficie cutánea es untuosa, húmeda, brillante, con buena hidratación. Su barrera cutánea se conserva intacta, con suficiente FHN, buenos niveles de AH, expresión normal de AQP3 y una secreción de sebo balanceada. Existe la tendencia a formar comedones, tolera muy bien la intemperie y la involución etárea suele ser tardía. Histológicamente se observa una epidermis más gruesa, glándulas sebáceas hipertróficas y comedones ocasionales. Estas pieles con bastante frecuencia presentan cuadros de seborrea, queratosis, hiperhidrosis e hipertricosis. Las complicaciones más comunes son dermatitis seborreica, acné pápulo-pustuloso, alopecia androgenética, quistes epidermoides y algunas menos frecuentes como la hiperplasia de glándulas sebáceas, rosácea, etc. El manejo de este tipo de piel es un reto para el dermatólogo ya que debe existir un delicado equilibrio entre eliminar el suficiente sebo para quitar el brillo e inducir una deshidratación temporal de la piel. Muchos pacientes tienden a utilizar detergentes fuertes para controlar la grasa, pero estos también dañan los lípidos intercelulares y dan la apariencia de piel seca. Un limpiador no es capaz de diferenciar entre sebo y lípidos intercelulares, por lo que debería seleccionarse un limpiador que minimice el daño de la barrera. La tabla 1 enumera algunas sustancias para el control de la grasa. Cada uno de ellas puede emplearse de manera combinada ya que tienen mecanismos de acción diferentes (tabla 2-1).[5,6] Las cremas o las leches de limpieza no deben ser empleadas en este tipo de piel, excepto si posterior a la utilización de éstas se lave la cara con un jabón o limpie con un

Tabla 2-1.

Comentarios

Niacinamida

Reduce la cantidad de sebo acumulado en la superficie de la piel.

Uso tópico en hidratantes reductores de grasa.

Perlas absorbentes de polímeros

Las perlas usan las fuerzas de van der Waals para absorber y contener la grasa en una esfera de polímeros.

Se utilizan en hidratantes para absorber y retener la grasa que alcanza la superficie cutánea.

Acido salicílico

Exfoliante liposoluble que puede Utilizado como astringente para penetrar en la zona del poro rica eliminar restos de grasa de la suen sebo. perficie y los poros.

Hamamelis

Astringente que contiene taninos de hojas, obtenidos por destilación al vapor.

Se emplea en tónicos para retirar el exceso de sebo en la piel.

Papaya

La enzima proteolítica papaína es aplicada en la superficie cutánea.

Elimina la grasa y los queratinocitos de la superficie cutánea.

Soya

Una fracción de leche de soya, Se cree que es un antiandrógeno contiene fitoestrógenos de genes- reductor de la producción de grasa teína. por acción hormonal.

Retinol

Forma natural de la vitamina A que actúa como un retinoide.

tónico astringente para remover los residuos de grasa que puedan quedar y de esta manera evitar que se tapone el folículo. El uso de cremas emolientes o hidratantes generalmente no es necesario y de serlo se recomienda emplear aquellas mezclas de aceite en agua (O/W) que son más ligeras y tienen un mayor contenido en agua que en grasa y en la mañana el protector solar puede reemplazar el uso de éstas. Una síntesis para el manejo diario de una piel grasa sería: • Limpieza con un jabón facial a base de ácido salicílico, idealmente en un syndet. • Aplicación de un tónico a base de Hamamelis sobre la zona T (frente, entrecejo y nariz). Se puede aplicar como complemento al jabón, ya que elimina el sebo adicional que queda en las zonas gruesas sin dañar la barrera cutánea de las áreas más secas.

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Efectos sobre la fisiología de la piel

Cosmecéuticos

Produce una desecación en la piel, similar a los retinoides recetados pero en menor escala.

• Aplicación de una hidratante con niacinamida y retinoide que ayudaría a disminuir la presencia de sebo en la superficie. • Una crema absorbente de grasa a base de perlas de polímeros. Estas retienen el sebo que se secreta lo que minimiza el brillo facial. • Aplicación de polvos faciales para absorber el sebo restante.[4] Piel grasa sin agua. Estas pieles tienen parte de las características de las pieles grasas con agua, como la presencia de orificios pilosebáceos dilatados, textura gruesa, pero su superficie es áspera, seca u opaca. Son pieles de difícil manejo tanto para el dermatólogo como para el paciente, puesto que toleran muy mal los diferentes tipos de cosméticos y generalmente el paciente no sabe cómo cuidar su piel. Hay pérdida de la barrera cutánea lo que la hace descamativa y seca, hay alteración en el FHN a pesar de que conservan sus niveles de AH y AQP3.

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La limpieza debe incluir un jabón alcalino o syndet que contenga sustancias hidratantes como la glicerina o la avena, que haría las funciones de limpieza de los restos de grasa pero que al mismo tiempo adicionaría hidratación a la piel. Las leches de limpieza o limpiadoras tampoco se recomiendan en estos pacientes porque proporcionan más grasa y dejan un residuo oleoso que vendría a agravar el problema. Si se emplean este tipo de cosméticos también deben de ser retirados con los jabones o tónicos antes mencionados. La hidratación de la piel debe ser a base de emulsiones muy ligeras que le proporcionen agua, más que grasa. Se puede emplear las mezclas de aceite en agua.[3,4] Piel seca o fina. Presenta un espesor disminuido, los orificios pilosebáceos son casi imperceptibles, las secreciones sebáceas y sudoríparas son escasas y por lo tanto la superficie es seca y opaca. La etiología es multifactorial y el factor más relevante es la capacidad del estrato córneo de mantener la humedad. Existe además un alteración en la bicapa lipídica del estrato córneo asociado con un aumento de los ácidos grasos y disminución en los niveles de ceramidas, llevando a una evaporación del agua conocida como la pérdida de agua trans­ epidérmica, aumentando la vulnerabilidad a los factores extrínsecos. Presenta mala hidratación, tiene tendencia a la descamación y a las reacciones alérgicas, tolera mal las bajas temperaturas por la poca humedad y su involución etárea es temprana. Clínicamente se torna de color blanco grisáceo, textura rugosa y un elevado número de arrugas. Se asocian a queratosis pilar, estados ictio­ siformes y generalmente presentan complicaciones como telangiectasias, fragilidad capilar, hiperpigmentación y poiquilodermia en el cuello. La limpieza de estas pieles debe hacerse con cremas, leches de limpieza o jabones de pH ácido o aquellos que contengan sustancias hidratantes. Toleran excelentemente las emulsiones hidratantes con mezclas de agua en aceite (W/O) y son buenos candidatos al empleo de sustancias emolientes puesto que

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al ser más oclusivas evitan de esta manera una mayor pérdida de agua por evaporación. Como se mencionó anteriormente en la parte de hidratantes estos pacientes pueden utilizar ingredientes de cada uno de los grupos (emolientes, humectantes y oclusivos o modificadores del estrato córneo), idealmente combinados, puesto que su mecanismo de acción es diferente y se complementan. El tratamiento principal va encaminado a incrementar la uniformidad de la piel y reducir los síntomas de ardor, descamación y prurito. La vaselina sigue siendo la más oclusiva pero puede combinarse con silicona y aceite mineral para reducir la textura pegajosa. La glicerina atrae agua desde la dermis hasta la epidermis y complementa la hidratación. Todas estas sustancias, tanto hidrosolubles como liposolubles, en los cuales los activos, ya sean lipofílicos o hidrofílicos, se pueden disolver, ayudan a mejorar su apariencia, como es el caso de los antisolares.[3,4,8] Piel mixta. La piel mixta es una mezcla de la piel grasa, que se localiza especialmente en el área centrofacial y piel seca que compromete el resto de la cara. Su manejo es igual al de la piel grasa con agua, enfatizando su limpieza especialmente en el área donde hay mayor producción de grasa. Tolera bien las hidratantes ligeras (mezclas de O/W). Se debe reforzar el área periorbital con emulsiones más gruesas o emolientes, por considerarse esta piel más delgada y por sufrir cambios de envejecimiento más precoces.[5] Piel sensible. La piel sensible es un cuarto grupo de piel que se incluyó hace años en la clasificación y que actualmente ha tomado más fuerza, especialmente por el gran número de pacientes que se incluyen en este grupo y por los grandes beneficios que han recibido, gracias a que la industria cosmética ya los ha incluido dentro de sus consumidores, al producir sustancias libres de fragancias, lanolina y preservativos, así como la disponibilidad para realizar pruebas de parche. Se presenta en el 50% de la población; 34 y 18% de mujeres y hombres blancos respectivamente y en el 14 y 8% de mujeres y hombres negros respectivamente. Representa un problema complejo con características genéti-

1. Individuos con enfermedades de la piel diagnosticadas por el clínico, como son acné especialmente la presencia de comedones abiertos y cerrados, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, rosácea, ictiosis, etc. No todos los pacientes con estas condiciones tienen piel sensible. 2. Individuos con algunas de las enfermedades mencionadas, pero que no presentan signos clínicos de enfermedad al momento del examen, o presentan manifestaciones atípicas como eritema o sensación de quemadura. Especialmente en pacientes con fenómeno de flushing, eritema facial y sensación de calor y enrojecimiento. 3. Pacientes que han sufrido algún grado de daño en su piel en el pasado, como es el caso de quemaduras solares, dermatitis de contacto alérgica o irritativa por sustancias fuertes. Estos traumas sobre la piel pueden inclusive haberse producido en la infancia o en la niñez. 4. Pacientes que no se incluyen en ninguna de las otras tres categorías y su piel presenta un aspecto normal, pero que reportan síntomas temporales después de la aplicación de alguna sustancia cosmética.[1,2,3,4,9] El proceso común en estos 4 tipos es la inflamación, de ahí que el manejo terapéutico

debe ir enfocado inicialmente a controlar la inflamación y después las otras condiciones asociadas. El concepto y la presentación de la piel sensible son mucho más complejos. Más del 50% de la población presenta piel sensible y tiende a aumentar con la edad y en las últimas décadas declina. El síndrome de intolerancia a los cosméticos está asociado a múltiples factores endógenos y exógenos representando un extremo de los pacientes con pieles sensibles. El paciente experimenta sensación de ardor e incomodidad después de la aplicación del cosmético, puede mostrar cambios inflamatorios o los síntomas pueden ser sólo subjetivos. Fisher acuñó el término “estatus cosmético” que incluye aquellos pacientes que no toleran los cosméticos faciales. Algunas veces los síntomas no se presentan desde el inicio, sino en el transcurso de su uso. Otros pacientes presentan dermatitis de contacto alérgico o de fotocontacto, reacciones urticariformes o combinación de éstas. La observación estricta y un programa prolongado de eliminación de cosméticos hacen parte de la intervención terapéutica. Algunos pacientes pueden volver a emplear sus cremas pero de manera gradual y se deben incorporar cada una o dos semanas con el fin de poder evaluar la tolerancia.[10,11] La piel sensible cubre el mismo rango de la fisiopatología del síndrome de intolerancia cosmética pero ésta generalmente es menos severa. Existen casos extremos de intolerancia a los cosméticos y en la piel no se evidencian cambios de ninguna índole. Estos pacientes sufren del síndrome de intolerancia a los cosméticos o “status” cosmético. Esto se ha visto asociado a casos de urticaria no inmunológica. Existen múltiples métodos para evaluar piel sensible como el del ácido láctico al 5% o del ácido sórbico al 5%. Consisten en lavar una parte de la piel de la cara o la fosa antecubital con un jabón suave por un minuto, 2 veces al día y aplicar luego la sustancia. Si aparece eritema corresponde a una piel sensible. Pero tal vez uno de los más sencillos de practicar es el de la ingesta de una copa de vino tinto, el cual desencadena la aparición de flushing o eritema facial, corroborando que corresponde a una piel de estas características.

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cas, individuales, ambientales, ocupacionales e implicaciones étnicas. Clínicamente se manifiesta por eritema, edema, superficie áspera y rugosa, o en algunas oportunidades la piel tiene un aspecto normal pero el paciente manifiesta ardor. Estas manifestaciones pueden ser inmediatas o tardías después de la aplicación del producto, o pueden repetirse en forma continua e intermitente a través del día. La intensidad de los síntomas varía de moderada a severa. Presentan reacción a sustancias comúnmente empleadas por la población general como los jabones, limpiadores y cosméticos. En todos estos pacientes sigue primando la importancia de hacer un diagnóstico correcto del tipo de piel, ya que de esto dependerá su manejo.[5,6,8] Este tipo de piel se ha dividido en cuatro subgrupos:

Otros métodos más sofisticados para evaluar pacientes con piel sensible son:

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• Test de reactividad sensorial: mide la respuesta neurosensorial. • Test de irritación reactiva. • Test de función dérmica: mide los parámetros cutáneos fisiológicos y estructurales para determinar la irritación.[2,4] Kligman ha desarrollado varias pruebas para ayudar a identificar los pacientes con pieles sensibles. El ácido láctico al 10% aplicado sobre la mejilla por 10 minutos a menudo produce prurito. El cloroformo al 20% y el mentol al 80% pueden desencadenar ardor y una sensación de prurito puede producirse por la aplicación de histamina al 2% en una mezcla de partes iguales de etanol y agua (50%). Cuando estas pruebas son positivas son una ayuda para identificar estos pacientes, pero si son negativas no descartan el diagnóstico de piel sensible o dermatitis de contacto irritativa. Las pruebas para piel sensible sólo son de utilidad si se puede practicar un seguimiento estricto a estos pacientes y aunque no sea posible realizarlo es muy importante efectuar un diagnóstico clínico con el fin de proporcionarles un buen manejo.[12] Los productos cosméticos ideales para este tipo de pacientes son aquellos que tienen menos de 10 componentes, surfactantes moderados (isoetionatos, sulfosuccinatos, acil glutamato y surfactantes anfóteros) y sustancias antiirritantes como el aloe vera, alantoína y camomila. Al iniciar el tratamiento se debe hacer una introducción lenta y por pasos de cada una de las sustancias o cosméticos que se van a emplear. Lo ideal es comenzar con las limpiadoras y adicionar uno nuevo cada semana, determinando si han causado algún tipo de reacción. Las reacciones alérgicas a los cosméticos para los ojos pueden ser probados durante cinco noches consecutivas en el canto externo del ojo. Es aconsejable que el paciente no esté cambiando de cosméticos con frecuencia y en caso de una buena tolerancia a alguno de ellos, lo emplee por tiempo indefinido. De elección se deben emplear cosméticos de líneas antialérgicas ya que existen menores posibilidades de desencadenar reacciones.

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Sol Beatriz Jiménez T.

para revisar e implementar las normas. Las tensiones económicas de la actualidad en cuanto a la globalización del comercio internacional, han obligado a estos mercados a definir y regular los productos tópicos. La categoría japonesa de “casi fármacos” ya ha sido incorporada.[2,3] El campo de la cosmecéutica es muy extenso y la lista de sustancias que incluye crece cada año. Es posible que algunos de los ingredientes activos produzcan beneficios fisiológicos en la piel humana, como los fotoprotectores, pero por otro lado, se están reportando una gran cantidad de moléculas nuevas que parecen ser activas en el cuerpo humano, pero que no presentan ningún beneficio. El desarrollo de cosmecéuticos realmente eficaces implica:[4] • El empleo de un programa riguroso de biología molecular y celular para identificar componentes con la actividad biológica deseada. • La aplicación de este programa para determinar si el ingrediente “activo” identificado no produce a su vez efectos biológicos indeseables sobre las células cutáneas. • El desarrollo de formulaciones tópicas, de las que debe demostrarse mediante análisis de absorción percutánea, que son capaces de hacer llegar suficientes cantidades de ingrediente “activo” a través del estrato córneo hasta las células diana, para conseguir el efecto deseado. • El empleo de ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo, con un número suficiente de pacientes para generar datos estadísticamente significativos sobre la eficacia del producto.

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El término cosmecéutica fue propuesto por el Dr. Albert M. Kligman hace 25 años, causando gran controversia, pero ya ha sido aceptado por todas las sociedades internacionales y actualmente es el nombre reconocido. La cosmecéutica se refiere al uso de productos cosméticos con ingredientes biológicamente activos sobre la función de barrera y la salud de la piel. La capacidad de estos ingredientes de potenciar la función de la piel depende de su formulación en cremas, lociones, etc., que puede mantener la integridad del principio activo, transportarlo en forma biológicamente activa a la piel, alcanzar el sitio blanco en una cantidad suficiente para ejercer el efecto y liberarse de forma adecuada del vehículo que lo transporta. Los cosmecéuticos se venden como cosméticos por lo que su publicidad representa un elemento importante. Esta debe apoyarse en pruebas clínicas y ser consciente de las limitaciones que se anuncian y sólo se pueden valorar en cuanto a su capacidad de influir en la apariencia de la piel pero no en su función. De lo anterior se deriva la necesidad de definir el campo de los cosmecéuticos.[1,2] En los Estados Unidos los productos cosme­ céu­ticos no son regulados por la FDA al considerarlos puramente cosméticos. Sólo están sujetos al control los desodorantes, antisolares y algunos productos para el acné. Sin embargo, en Europa existen normas que los fabricantes deben cumplir en cuanto a seguridad y quejas; estas no tienen el res­paldo de leyes, pero la industria hace serios esfuerzos por cooperar. Existen comités asesores conformados por académicos y científicos de la industria que se reúnen regularmente con la Comisión Europea

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Dado que el primer paso en el desarrollo de un cosmecéutico eficaz es la demostración de que su ingrediente “activo” putativo no sólo produce el efecto biológico deseado, sino que carece de efectos secundarios sobre la estructura y función de la piel, sería muy ventajoso disponer de una herramienta de cribado que cumpliera ambas funciones simultáneamente y pudiera predecir la eficacia de un compuesto antes de iniciar la laboriosa tarea de formularlo y antes de emprender ensayos clínicos costosos. La tecnología de matrices genéticas cumple todos estos requisitos. Con el advenimiento de estas técnicas modernas es posible aislar un “pool” de ARNm de células que expresan distintos fenotipos. A partir del análisis de estos ARNm determinar que genes se están expresando o reprimiendo en distintos tipos celulares o en células expuestas a diferentes condiciones. Los métodos de matrices genéticas son filtros o laminas de vidrio a los que se une pequeñas piezas de genes humanos conocidos o desconocidos, pudiendo contener más de 5.000 secuencias génicas diferentes en un único filtro, por ejemplo la valoración de modificadores biológicos como las hormonas, las citocinas y la RUV en la expresión de genes importantes en la piel, además de su aplicación en los fenómenos antinflamatorios antienvejecimiento de la piel.[2,3]

Clasificación de los cosmecéuticos Higiénicos Eliminan las impurezas, detritos, secreciones propias del cuerpo y contactantes de la superficie cutánea, manteniendo un control sobre la proliferación bacteriana local. Dentro de este grupo se incluyen: lociones tónicas, antisudorales, jabones, champús, leches de limpieza y cremas. Decorativos o de embellecimiento Son aquellos que mediante color y opacidad permiten disminuir imperfecciones y exaltar la belleza humana. Se incluyen: máscaras, cosméticos capilares (enjuagues, fijadores, geles, alisadores, productos para ondular el cabello, colorantes y de­colorantes), depilatorios, maquillaje de rostro y ojos, y pintura de uñas.

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Protectores de conservación o prevención Destinados a mantener las características cutáneas normales (eudermia). Estos son los protectores solares, emolientes y humectantes. Correctivos Son cosméticos capaces de restablecer la normalidad cutánea después de una alteración estética. Se incluyen estimulantes capilares, descongestionantes y despigmentadores. Cosméticos dermatológicos Son los que se ocupan de una serie de dermatosis que afectan lo estético y que provocan perturbaciones psíquicas en los pacientes. Ingredientes de un cosmético: 1. Sustancias activas. 2. Excipientes o vehículo. 3. Sustancias correctoras. 4. Sustancias conservadoras. 5. Colorantes. 6. Perfumes. 1. Sustancias activas Se les atribuye una acción definida, de la que se espera un efecto determinado. Con mucha frecuencia el elemento activo en los cosméticos es el propio vehículo, sin necesidad de que se le adicione medicamento alguno. 2. Excipientes o vehículos La parte más importante de cualquier cosmecéutico es el vehículo, el cual transporta el principio activo a la piel. Es capaz de potenciar la eficacia del principio activo, inactivarlo, aumentar la función de barrera de la piel o inducir dermatitis alérgica de contacto. Formas físicas del excipiente o vehículo. Un vehículo puede estar constituido por uno o más componentes, por ejemplo agua, alcohol, glicerina, propilenglicol, miristato de isopropilo entre otras, o bien, y esto es lo más común, estar in­te­grado además de los mencionados anteriormente por sustancias de tipo sólido: • • • •

Compacta. Polvos: polvos faciales o compactos. Cristalina: sales de baño. Semisólidos: pastas, ungüentos, cremas espesas.

• Líquidas: aceites, emulsiones lechosas, lociones y suspensiones hidroalcohólicas. • Gaseosas: aerosoles, espumas.

Formas fisicoquímicas del excipiente Monofásicas. Son soluciones moleculares o verdaderas que se componen en general de líquidos en los cuales se han disuelto diversos sólidos (sales minerales, glúcidos, etc.) en otros líquidos (alcohol, glicerina, glicoles, etc.). Empleados en cosmética están: soluciones acuosas como aguas aromáticas no destiladas, extractos acuosos. Soluciones alcohólicas como tinturas y extractos de perfumes y entre las soluciones oleosas: aceites para masajes y simuladores de bronceo. Polifásicas. En este tipo de vehículo ambos componentes pueden ser líquidos (emulsiones), o uno de ellos sólido (suspensiones). • Emulsiones. Son sistemas polifásicos líquidos o sólidos casi siempre de aspecto lechoso o cremoso, constituidos por una mezcla de dos líquidos no miscibles. El ejemplo clásico más común es el agua y el aceite incluyendo en este término las grasas y las ceras vegetales, animales o minerales. Uno de ellos está firmemente disperso en partículas insolubles dentro del otro, formando el primero la fase dispersa y el segundo la fase dispersante. Estas emulsiones son casi siempre inestables,

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Todos los anteriores constituyentes determinan las distintas formas cosméticas del producto y aportan estabilidad, tal como es el caso de agentes de viscosidad o emulsionantes (carboximetil celulosa, lauril sulfato de trietano­lamina) que podrían definirse como compen­sadores de la fórmula. En cambio, aquellos cuerpos que suavizan (lubrican) la piel o sus anexos protegiéndola de la posible acción irritativa de los principios activos, se podrían llamar compen­sa­dores del área cutánea. Un ejemplo de estos son: vaselina, lanolina, derivados de siliconas, miristato de isopropilo. Así la glicerina puede cumplir funciones de la piel y del mismo cosmético al evitar la desecación por pérdida de agua gracias a sus características higroscópicas.

pues se pueden volver a separar en capas definidas, por lo que hay que agregarles un agente emulsionante o emulgente para que la dispersión se mantenga en forma permanente. Las emulsiones de agua en aceite (W/O) se obtienen por la acción de emulgentes de solubilidad preferencial en aceite con acción emoliente, como es el caso del colesterol, alcohol cetílico y monoalcoholes que reemplazan el cold-cream clásico. Este tipo de emulsión es más difícil de preparar y estabilizar puesto que en general se emplean tensioaactivos totalmente no iónicos; sin embargo, los avances recientes en la química de la silicona y los polímeros han permitido preparar excelente emulsiones de W/O. Esto logra que se extiendan más fácilmente sobre la piel y proporcionan una película más resistente al agua. Si el principio activo es soluble en aceite, la emulsión permitirá que se deposite de manera uniforme en la superficie cutánea. Los tensioactivos de estas emulsiones son lipofílicos por lo que no alteran la bicapa lipídica y por tanto no dañan la barrera cutánea. Las emulsiones de aceite en agua (O/W oleoacuosas) son más fluidas por su mayor contenido en agua. Emulsiones estabilizadas por cristales líquidos: se han generalizado últimamente debido a que son muy agradables y se pueden utilizar de forma eficaz para transportar principios activos que puedan quedar atrapados entre las bicapas de los tensioactivos. Se emplean para reducir la irritación en la piel. Las emulsiones múltiples consisten en el uso de una emulsión de W/O y al agregar el principio activo esta es convertida a una emulsión de O/W, logrando un cosmético de liberación controlada. Este es el modo por el que algunos principios activos pueden alcanzar partes específicas de la piel en concentraciones determinadas. Nunca han sido muy utilizadas porque son difíciles de preparar e inestables a temperaturas mayores de 45ºC.[1,2] • Suspensiones. En estas la fase dispersa está compuesta por partículas sólidas inso-

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lubles, generalmente polvos y pigmentos. Se incluyen en este grupo los lápices para labios, pastas de dientes, etc. Las emulsiones son los sistemas de administración más utilizados, pero también se pueden emplear otros vehículos como las espumas, ungüentos y geles. • Las espumas son un modo adecuado y común de administrar los productos. Se puede hacer por medio de un aerosol o una bomba y se emplean especialmente cuando el principio activo no puede exponerse al aire o si se debe evitar la contaminación. Tienen la ventaja de emplear poco surfactante para crear el efecto espuma y por lo tanto disminuyen más la irritación en la piel (espumas de afeitar). • Los ungüentos/barras son vehículos anhidros, es decir que no contienen agua y presentan una alta concentración de ceras y otros espesantes oleosos. Proporcionan una película gruesa a la piel y frecuentemente son untuosos y grasosos. Son ideales para aéreas pequeñas como los labios y los ojos. • Los geles son bases acuosas con un espesante. En general se prefieren los poliacrilatos u otros carbómeros debido a su gran claridad y su bajo costo. Son muy inestables y requieren gran cuidado en su uso por el contenido de electrolitos que pueden degradar el gel. Por lo tanto los principios activos cosmecéuticos que contienen electrolitos no se pueden formular como geles estables.[5]

• Cambios que ocurren en el vehículo luego de su aplicación sobre la piel como evaporación u oxidación. • Influencia del vehículo sobre la acción del medicamento en la piel haciendo que aumente su penetración. • Acción propia del vehículo sobre la piel como es su emoliencia, protección, penetración. 3. Sustancias correctoras Modifican indirectamente ciertas propiedades de los otros componentes del cosmético. Por ejemplo, favorecen la solubilidad de un grupo activo, estabilizan partículas en suspensión, etc. 4. Sustancias conservadoras Todos los cosméticos poseen conservantes. Existen factores exógenos que influyen en la descomposición de las grasas, como el oxígeno, luz, calor, humedad, pro-­­oxidantes externos como metales, grasas no saturadas y la presencia de microorganismos (se aceptan máximo de 100 a 1.000 colonias por mL o gramo, siempre que no sean patógenas). Para evitar esto se agrega a los cosméticos productos antioxidantes y antimicrobianos.[6]

Elección de los vehículos cosméticos Al elegir el vehículo se deben tener en cuenta varios factores como son:

5. Colorantes Por su potencial irritante, tóxico, alergénico, fo­tosensibilizante o cancerígeno, merecen la atención permanente de entidades legislativas de los países más evolucionados. Algunos pigmentos son certificados libremente como los de lápices y labiales, pero otros (el aluminio en polvo, carmín bronce en polvo, óxido de magnesio, etc.) sólo se admiten en concentraciones que no superen el 6% del colorante puro por peso.

• Las características de la piel: oleosa, seca, fina, gruesa, clara, morena. • La zona a tratar: piel con vello o carente de él. • La salud de la piel. • El efecto que el vehículo pueda tener sobre la sustancia activa como hidrólisis, oxidación o combinación química. • El efecto adverso que el fármaco ejerza sobre el vehículo como la ruptura de una emulsión.

6. Perfumes Representan la primera causa de dermatitis de contacto alérgica en los cosméticos. Es por eso que la tendencia actual de las casas productoras es elaborarlos sin fragancias para evitar la posibilidad de efectos secundarios, pero existen muchas sustancias químicas como el alcohol benzoilo, el benzaldehído y el etileno brasilato que además de ser fragancias desempeñan otras funciones y pueden estar incluidos en productos etiquetados en “productos sin

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perfume”. El médico tiene que educar a sus pacientes haciéndoles saber que los productos “sin perfume” no tienen aroma pero pueden contener perfumes ocultos para enmascarar el olor de la formula química. 7. Materiales cosmecéuticos El zinc, el cobre, el selenio y el estroncio son metales empleados actualmente en los cosmecéuticos.

El cobre. El cobre es ubicuo en todas las células, pero la cantidad total del organismo (0,1 g) es mucho menor que la del zinc. Al igual que otros metales se une con enzimas, se estima que sean alrededor de 100. Entre las más representativas están: tirosinasa, superóxido dismutasa, lisil oxidasa, dopamina beta hidroxilasa, etc. El número de compuestos de cobre que se utilizan habitualmente en los productos para el cuidado personal es mucho menor que aquellos con zinc. Hay 19 materiales con cobre enumerados en el INCI, ninguno de los cuales han sido aprobados por la FDA para ser utilizado de forma segura como fármaco tópico sin prescripción médica. La forma normal es el Cu2+ iónico, así como varios iones que contrarrestan sus efectos e influyen en su solubilidad. La naturaleza de estos iones y el impacto que producen en la biodisponibilidad no se conoce bien y es necesaria una gran experiencia en farmacología para alcanzar los beneficios deseados. El cobre también tiene una gran afinidad por otros ingredientes de la matriz del producto que deben ser controlados para disminuir los efectos negativos sobre

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El zinc. Los seres humanos tenemos aproximadamente 2,5 g de zinc y necesitamos 15 mg/ día para mantenernos sanos. La mayor parte se encuentra en las metaloenzimas y otras proteínas. Existen miles de proteínas que contienen zinc y requieren este elemento para adquirir la estructura tridimensional necesaria para llevar a cabo la replicación del ADN y la transcripción del ARN, estas proteínas forman una clase denominada “dedos de zinc” y regulan los procesos biológicos esenciales para la transcripción genética y la síntesis de proteínas funcionales. Al menos el 3% de todas las proteínas codificadas en el genoma humano tienen dedos de zinc Existen 55 materiales diferentes que contienen zinc enumerados en INCI (internacional cosmetic ingredient) y handbook (un registro de todos los materiales que se utilizan en productos de cosmética y cuidado personal). De estos hay siete aprobados por la FDA para su venta sin receta médica y su utilización se considera segura y eficaz en diferentes contextos como la protección de la piel, la actividad antinflamatoria y la actividad astringente. Ejemplo: bacitracina de zinc: antibiótico, sulfato de zinc: astringente, carbonato de zinc: protector cutáneo, acetato de zinc: protector cutáneo, óxido de zinc (calamina): astringente, protector cutáneo y protector solar, undecilenato de zinc: antifúngico, piritionato de zinc: antifúngico. En la mayoría de estos materiales parece que el zinc es quien produce los principales beneficios. Todos estos materiales utilizan el zinc en forma iónica (Zn2+) con diferentes iones que lo contrarrestan y consiguen un compuesto electrónicamente neutro. Durante la curación de heridas aumenta de forma llamativa los requerimientos de zinc, los productos tópicos que contienen este metal aceleran la reparación como en el caso de

las úlceras de las piernas, por la monitorización de la metalotioneina, que es la responsable del almacenamiento y transporte del zinc a otras proteínas y enzimas que necesitan de este metal para realizar su función, aumentando la proliferación celular. Cuando la lesión de la piel tiene una naturaleza más inflamatoria este actúa de manera antinflamatoria. En la cavidad oral reduce la irritación que producen los surfactantes, mediante la monitorización de la producción de interleucina I, la que inducen los surfactantes. Posee además un efecto antioxidante reduciendo las lesiones producidas por la exposición a la luz UV y mejora la resistencia de los fibroblastos de la piel al estrés oxidativo. El zinc es un componente de la superóxido dismutasa y de la metalotioneina, ambas moléculas con una potente actividad antioxidante. El zinc también puede desplazar otros metales más dañinos como el cobre y el hierro que producen radicales libres de oxígeno debido a su actividad de oxidación-reducción, mientras que el zinc no es capaz de generar radicales porque no sufre actividad redox.

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ésta y el propio cobre. Presenta funciones de oxidación-reducción que puede facilitar la formación de especies reactivas de oxígeno. El cobre desempeña una función en la reparación de la piel lesionada. Los datos más recientes muestran que hay un complejo péptido-cobre (glicilo-L-histidilo-L-lisina) que en un modelo animal de reparación de las heridas aumenta la expresión de macromoléculas de la matriz extracelular. La lisil oxidasa es importante en el entrecruzamiento de las moléculas de tropocolágeno para formar colágeno. Por esto se encuentra en varios compuestos empleados en la reparación de heridas. Esta tecnología se adaptó al mundo de los cosmecéuticos hidratantes en forma de productos de uso diario que prometen reducir las arrugas, presumiblemente potenciando la síntesis de colágeno. El cobre atraviesa la piel con dificultad por lo que éste en las formulaciones se une a una proteína para facilitar su absorción y adquirir actividad biológica. El selenio. Se considera un elemento traza esencial pero es escaso, tanto en el organismo como en los productos para el cuidado personal. Sólo existen cuatro compuestos en el INCI. Uno de ellos es el sulfuro de selenio empleado en el tratamiento de la seborrea. Se ha descrito que reduce la incidencia de cáncer de piel no melanoma en la piel humana por su actividad antioxidante. El selenio se añade a algunos hidratantes cosmecéuticos, prevalente por su capacidad para reducir el daño del colágeno por las especies reactivas de oxígeno y por lo tanto disminuir el envejecimiento cutáneo. El estroncio. Se sabe poco sobre el papel del estroncio en la piel y no se conocen proteínas que lo contengan. En el INCI existen ocho sales. Su principal uso es como antirritante. El mecanismo por el cual se cree que actúa es por interacción directa del ion estroncio con nociceptores tipo C. Aún faltan estudios para esclarecer este punto. El uso en cosmecéutica es especialmente en hidratantes y exfoliaciones químicas con hidroxiácidos. El estroncio actúa como antinflamatorio y por tanto disminuye el eritema cutáneo y la sensación de escozor después de los peeling. No se sabe si la acción del estroncio

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se debe al efecto tópico en la barrera cutánea o a la alteración de la cascada de la inflamación.[2,3,7,8,9,10]

Cosméticos higiénicos Se incluyen los jabones alcalinos, syndets, polvos solubles detergentes con y sin abrasivos, lociones hidroalcohólicas con tensioactivos, lociones detergentes, antisépticos, emulsiones, etc. Un cosmético para la higiene facial debe cumplir los siguientes requisitos: • Proveer detergencia moderada. • Buen poder de arrastre (viscosidad o emul­sio­namiento). • Ligeramente antiséptico. • pH ácido, neutro o ligeramente alcalino (4 a 8,5). • De fácil eliminación. • Dejar la piel suave. • Ser compatible dermatológicamente. La limpieza de la piel puede hacerse por medio de jabones o emulsiones de limpieza. Se discutirá cada una en detalle. Jabones. Aunque predominan las barras limpiadoras, son populares los jabones líquidos y los baños para el cuerpo. Los jabones son la combinación de ácidos grasos con sales sódicas o potásicas que poseen 12 ó más átomos de carbono (palmítico, esteárico, oleico, ricinoleico, linoleico, láurico, etc.). En su elaboración se utilizan grasas y aceites animales de foca, ballena, vaca, carnero, buey, y vegetales como coco, maíz, semilla de algodón, lino, oliva, palma, sésamo, etc. Las propiedades del jabón y su capacidad de producir espuma están determinadas por los ácidos grasos y las sustancias adicionadas. Las propiedades fundamentales de los jabones son su acción detergente, dispersante, coloide y protectora, lo que hace que la mugre se emulsifique y se mantenga suspendida para luego ser arrastrada por el agua. El pH depende fundamentalmente del peso molecular de los ácidos grasos que integran el jabón. A mayor peso molecular, menor pH y por lo tanto menor capacidad de limpie-

minación por enjuague, permitiendo además la adición de antisépticos, extractos vegetales como la avena y agentes superengrasantes como triglicéridos, lanolina, ácido esteárico, o aceites minerales. Estos últimos también pueden ser agregados a los jabones en barra convencionales. Todos los jabones líquidos faciales contienen algún detergente sintético, ya que no es posible formular un jabón de esta naturaleza que sea limpiador y 100% jabón al mismo tiempo. La elección de jabón líquido o en barra es solamente personal. Los jabones o syndets medicados tienen el mismo principio básico de los jabones tradicionales pero se les han adicionado sustancias querato­líticas como el azufre y el ácido salicílico para obtener mayor limpieza y astringencia. Los jabones abrasivos, a base de gránulos están compues­tos de copolímeros, los cuales se comportan como limpiadores por acción mecánica. La introducción de polímeros formadores de película para la extracción de microcomedones es uno de los grandes avances en la tecnología cosmética. Están compuestos de polímeros de cianoacrilato que se adhieren en forma de película dura y que luego por arrancamiento son capaces de desprender los tapones córneos.[9,11,12] Leches de limpieza Las leches de limpieza o limpiadoras como también se les conoce, son cosméticos cuya utilización depende del gusto de cada persona para su higiene facial. El Cold-Cream es el prototipo de todas las limpiadoras, cremas emolientes y lociones. Está constituido por una mezcla de agua, aceites y cera de abejas con pétalos de rosas. La cera de abejas actúa como un emulsificador, manteniendo la mez­cla del agua y el aceite; los pétalos de rosa adi­cionan fragancia. Cuando es aplicado sobre la piel, el aceite flota y quedan suspendidos en él el polvo, grasas y otros detritos celulares, los cuales pueden ser arrastrados por el agua, actuando ésta última también como un humectante. Existe una gran cantidad de fórmulas con diferentes texturas, olores, consistencia y cualidades de limpieza. Al­gunos son eliminados más fácilmente que otros por la cantidad de surfactante que se les adiciona.

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za. Para contrarrestar los efectos desengrasantes de los jabones alcalinos que no son bien tolerados por las pieles secas o alérgicas, se adicionan cuerpos grasos (miristato de isopropilo, lanolina, derivados de la lanolina, coldcream, aceite de ricino hidrogenado, mantequilla de cacao, etc.) para disminuir la astringencia y aportar una película oleosa que controle el rebote sebáceo fisiológico compensatorio, produciéndose así los jabones hidratantes. Los jabones transparentes corresponden a los de glicerina que también hacen parte de este grupo. Poseen bondades hidratantes y colaboran en el proceso de reparación de la barrera epidérmica. La glicerina es altamente miscible con el agua y al aumentar su concentración en los jabones proporciona mayor suavidad y textura a la piel. Los jabones comerciales contienen sodio y potasio soluble en agua. Durante el lavado estas sustancias se disuelven y les confieren la capacidad de limpieza. De igual manera, pueden interactuar con componentes del agua formando jabones de calcio insoluble que se depositan sobre la superficie cutánea causando irritación. De ahí que la dureza del agua y el contenido del jabón tienen un impacto importante sobre el grado de tolerancia de la piel. A los jabones alcalinos se les asocia con irritación en la piel, ya que el mantenimiento de la alcalinidad de la piel, aumenta la permeabilidad epidérmica causando irritación. Estudios recientes muestran que la capacidad tampón de la piel es capaz de revertir casi inmediatamente esa alcalinidad al pH fisiológico, aun bajo condiciones de lavado intenso. Por esto muchos autores concluyen que los niveles de irritación dependen de las propiedades químicas y físicas de sus sur­factantes, pero no del pH. Los Syndets son detergentes sintéticos o surfactantes no jabón, pero con acciones similares a los de éstos; tienen regiones hidrofílicas e hidrofóbicas que les dan la habilidad para localizar las interfases. En contraste con los jabones convencionales, las estructuras de los detergentes sintéticos confieren propiedades específicas a la molécula, incluyendo el transporte de sus cargas. Todos estos syndet poseen un pH ácido, buena actividad detergente y son de fácil eli-

Los productos para remover maquillaje teatral son más oleosos y los empleados en pieles gra­sosas son modificados para remover más grasa, mientras que los utilizados en pieles secas, contienen productos que evitan remover la grasa, limpian y al mismo tiempo adicionan humedad a la piel. El Cold-Cream es grueso y su utilización es ideal en pieles secas; sin embargo, la fórmula cosmética de preferencia para una limpiadora debe ser las emulsiones, ya que cumplen varios requisitos como:

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• Estéticamente más agradable. • Dermatológicamente óptimas por su similitud con el manto hidrolipídico natural de la piel. • Prácticas, por su facilidad de aplicación y posterior eliminación. Las emulsiones de limpieza tienen un alto contenido de grasas (no menos de un 10% y hasta un 50% de tenor graso), con un sistema emulsionable. Los integrantes de su composición, base acuosa y oleosa, junto al tensioactivo emulsionable, producen sobre la epidermis efectos detergentes y solubilizantes de las sustancias. La emulsión puede ser según su formulación de aceite en agua (W/O) o de agua en aceite (O/W), ello depende del emulsionante y de la relación proporcional de sus partes. Las emulsiones pueden adoptar una consistencia más compacta (Cold-Cream). Otra forma cosmética muy usual pueden ser las cremas líquidas, mezcla de cuerpos grasos, ceras y poliglicoles, productos de bajo punto de fusión, que al contacto con la piel se vuelven líquidos, permitiendo un fácil desplazamiento de los detritos o cosméticos. Son buenas desmaquilladoras y su capacidad solubilizante frente a los lípidos es realmente buena, pero la posibilidad de almacenamiento en los folículos pilosos de los cutis grasos las hacen inadecuadas (comedogénicas). En los xerodérmicos no aportan hidratación, sino que por el contrario, la gran capacidad higroscópica hace que deshidraten la piel cuando se encuentra en un medio atmosférico de baja humedad. Los aceites minerales deben ser de baja viscosidad para mejorar la sensación oleosa después de su aplicación. Las concentraciones altas de ceras cristalinas producen separación de aceites y aspecto granular, en cambio las amorfas

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como la parafina que se agregan para aumentar la consistencia del producto final, no producen este problema. La vaselina sólida evita la separación del aceite mineral (vaselina líquida) y la lanolina, al igual que el alcohol cetílico, dejan una película lubricante sobre la piel.[3,7,9] Tónicos Los tónicos son cosméticos con una función compensadora de la piel, de acción transitoria, para normalizar características estéticas (lociones astringentes para poros abiertos) y funcionales (lociones descongestionantes) de la piel. Son refrescantes, de bajo contenido alcohólico, producen una sensación de bienestar y mejoran el tono cutáneo; además limpian la piel, reafirman la textura, cierran los poros y controlan la grasa. Básicamente están constituidos por agua, alcohol, fragancias y agentes colorantes. Algunos tienen mayor contenido de alcohol para pieles oleosas y mayor astringencia como los elaborados a base de miel, mentol, resorcinol y ácido salicílico. Los productos para pieles normales contienen productos limpiadores con bajos niveles de alcohol, así como agua de rosas, aceite de castor, glicerina, borato de sodio y alantoína. Los de piel seca son moderados limpiadores con poco alcohol o sin éste y sólo cumplen la función de refrescar la piel. Ninguno de estos productos actúa sobre las glándulas sebáceas y sólo cierran los poros temporalmente volviéndolos más pequeños, al producir edema y ligera irritación alrededor de éste. En la práctica, las lociones tónicas son empleadas para completar la higiene cutánea, al eliminar los residuos de las cremas limpiadoras. Por lo tanto, su uso siempre debe estar asociado a las leches o cremas de limpieza.[13,14,15]

Cosméticos para el cabello Si bien la función del cabello es la protección, la parte estética juega un papel muy importante y por lo tanto se han hecho avances científicos en el mejoramiento y elaboración de diferentes cosméticos para el cuidado del cabello. Tales productos y en especial aquellos que alteran la estructura queratínica, se aplican ahora con técnicas que ofrecen mayor seguridad.

Todos los atributos proporcionados a un producto son ahora medidos por científicos en cosmética usando tanto las mediciones subjetivas como los estudios objetivos estadísticamente controlados. Estos son frecuentemente revisados y publicados en las revistas de las sociedades cosméticas químicas y en las revistas internacionales de ciencia cosmética.[16] Los cosméticos capilares se dividen en cuatro grandes grupos:

1. Higiénicos Jabones de tocador: se trataron ampliamente en el tema de jabones. Su uso es más limitado en el cabello ya que por su pH alcalino no son bien tolerados por los cabellos secos y desvitalizados. Además, por la dificultad de eliminar los restos que quedan adheridos a las fibras capilares, los tornan opacos y sin brillo. No ocurre lo mismo con los llamados Syndets, que son buenos detergentes, producen abundante espuma y son de fácil eliminación. Aún con dichas propiedades siguen siendo cosméticos no ideales para la limpieza del cabello.[3,7,9,17] Champús: son cosméticos basados en el empleo de tensioactivos sintéticos que reemplazan el jabón y contienen algunos o todos de los siguientes componentes: • Surfactante primario para limpieza y espuma. • Surfactante secundario para la espuma y aumentar viscosidad. • Productores de viscosidad como gomas, sales y amidas. • Solventes para clarificar el producto. • Agentes acondicionadores. • Opacificador para efecto visual. • Álcalis o ácidos para ajustar el pH.

Colores. Fragancias. Preservantes. Sustancias que absorben la LUV. Ingredientes activos como acondicionadores o sustancias antiseborreicas.

La descripción de cada uno de los componentes se trata en el capítulo de componentes de los medicamentos. La función primaria del champú es limpiar, tanto el cabello como el cuero cabelludo y cubrir necesidades higiénicas como retirar todas las secreciones propias del cuerpo como el sudor, sebo y escamas. Cumplen también funciones estéticas adicionándole brillo y docilidad. Poseen características dermatológicas al controlar la seborrea, el prurito, la fragilidad y resequedad del cabello. Estas funciones se han hecho más importantes con el advenimiento de aquellos que contienen silicona y polímeros catiónicos, además de la adición de fragancias más agradables. Existen diferentes clases de champús según el tipo de cabello: Cabello normal. Utilizan detergentes como el lauril sulfato, proporcionando buena limpieza y mínimo acondicionamiento. Cabello oleoso. Tienen una excelente capacidad de limpieza y mínimo acondicionamiento. Emplean los sulfosuccinatos o el lauril sulfato de sodio. Deben ser utilizados por los adolescentes que tienen mayor producción de grasa o en personas que ensucian su cabello intensamente. Cabello seco. Proporcionan buen acondicionamiento y poca limpieza. Son ideales para cabellos secos, maltratados y de uso diario. Reducen la elec­tricidad estática y aumentan su manejabilidad. Cabello maltratado. Para uso en personas que emplean tratamientos químicos, excesivas lavadas o peinados y secados vigorosos. Champús especiales Hasta 1983 no fue posible formular un champú dos en uno que tuviera una acción de limpieza y sirviera como acondicionador, tal

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1. Higiénicos: jabones de tocador, champús. No modifican la queratina: enjuagues de­ sen­redantes, suavizantes y lubricantes, go­ mi­nas. 2. Acondicionadores: fijadores. Modifican la queratina: alisadores, ondulantes, decolorantes, tinturas. 3. Restauradores capilares: tónicos, astringentes, rubefacientes, sebostáticas. 4. Lociones: estimulantes sebáceas, anticaspa, antiparasitarias.

• • • • •

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como se lograría con un champú y acondicionador por separado. Las combinaciones de surfactantes aniónicos y acondicionadores catiónicos forman una sustancia aglutinada que no tiene uso cosmético. La compañía Procter & Gamble revolucionó la tecnología del champú al usar goticas microfinas de silicona sin carga suspendidas en un procedimiento novedoso que permitió producir por primera vez los verdaderos champús dos en uno. Durante el lavado, los surfactantes limpian el cabello y en el enjuague forman una especie de película en suspensión, la cual se diluye, permitiendo de esta manera el depósito de las goticas microfinas de silicona en la cutícula del cabello. En la actualidad los complejos sistemas acondicionadores contienen tanto la silicona no cargada como los acondicionadores catiónicos. Estos últimos se conservan en forma separada de los surfactantes aniónicos a través de estructuras micelares complejas. De esta manera se previene una interacción de los ingredientes dentro del envase. Al diluirse, durante el enjuague, las estructuras micelares se rompen y permiten que los acondicionadores se depositen en la fibra capilar. Los champús especiales pueden ser empleados en cabellos químicamente tratados por las sustancias protectoras que se le adicionan. Ejemplo: siliconas, pro-vitaminas, oligoelementos y proteínas hidrolizadas. Son buenos acondicionadores. Además, a los champús clásicos se les puede agregar sustancias correctoras de ciertas patologías como: Antiseborreicas • Etanolamina de ácido undecilénico. • Piritionato de zinc. • Amonio cuaternario. • Derivados del azufre. • Alquitrán. • Sulfuro o disulfuro de selenio. • Ketoconazol. • Ácido salicílico. Para combatir la fragilidad y favorecer la elasticidad • Complejos lipoproteínicos. • Polipéptidos. • Aminoácidos azufrados.

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• Derivados de lanolina. • Colágeno. • Pantenol. Para modificar el color • Extracto de manzanilla para cabellos rubios. • Azul de metileno para las canas. El pantenol es una de las vitaminas humectantes que puede ser empleada tanto en la piel como el cabello. Es la forma alcohólica biológicamente activa del ácido pantoténico, conocido como la vitamina B5 que es convertido a ácido pantoténico en la piel. Se emplea con mucha frecuencia en acondicionadores, champús, aerosoles y cosméticos para moldear el cabello. El lavado del cabello se recomienda de acuerdo al tipo que se tenga, o de los contaminantes a que se esté expuesto por su actividad laboral o por el tipo de cosméticos que se utilicen en él como: lacas, gominas, etc. Lo normal, es el lavado 2-3 veces por semana y sí se trata de cabellos muy grasos, diariamente. Los champús antiseborreicos típicos son el piritionato de zinc, la piroctolamina y el alquitrán. Este último, debido a su olor penetrante no es de mucha aceptación por los consumidores aun en aquellos casos de seborrea intensa. Tanto el piritionato de zinc como la piroctolamina bien manejados pueden ser adicionados en las fórmulas cosméticas para elaborar productos altamente eficientes. Ambos producen un rápido y continuo control de la seborrea cuando se usa en forma regular. Las partículas de piritionato de zinc deben ser elaboradas en suspensión en forma ultrafina, para permitir un mayor depósito y cubrimiento del cuero cabelludo. Al depositarse el ingrediente activo como un sólido invisible permite una mayor acción residual entre las lavadas. La octopiroctolamina es un antifúngico y un quelante fuerte, que puede ser prescrito en solución, ya que muy posiblemente los depósitos permanecen sólidos durante el lavado. El ketoconazol constituye la más reciente adición en el tratamiento de la seborrea. Este antimicótico de amplio espectro se con-

sigue únicamente al 2% en forma médica y al 1% en forma cosmética. Su eficacia en estudios clínicos es igual a la del piritionato de zinc.[2,3,7,8,9]

Acondicionadores

• Ceras que incluyen aceite mineral, alcoholes de cadena larga, ésteres de triglicéridos, siliconas o ácidos grasos. • Sustancias catiónicas como amonio cuaternario mono-funcional o compuestos de aminas. • Agentes que aumentan la absorción de los ingredientes hidrofóbicos. • Productores de viscosidad. • Acidificadores o alcalinizadores. • Colores y preservantes. Todos estos efectos son temporales puesto que se caen con el champú y deben ser reapli­ cados.

Ayudas para moldear el cabello Son sustancias destinadas a mantener el cabello en su lugar. Existen varios tipos como son los aerosoles, geles, espumas o lociones.

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Los acondicionadores son aquellos cosméticos destinados a modificar las condiciones del cabello como la peinabilidad, sedosidad, cuerpo, forma y brillo. Los cabellos normales son firmes, suaves y lustrosos, pero cuando están sometidos a un trato continuo de orden mecánico como el lavado, físico como la exposición a la radiación ultravioleta o químico como las tinturas, sufren cambios que modifican su estructura. Los acondicionadores tienden a revertir parte de estos cambios y algunos actúan por simple contacto con el pelo sin reaccionar y otros por verdaderas interacciones químicas en la corteza o en la queratina, provocando modificaciones estructurales importantes. Están constituidos por compuestos de amonio cuaternario, alcoholes grasos o siliconas. Su uso no es necesario en el cuidado rutinario del cabello a menos que haya cambios como los antes mencionados que lo ameriten, o cuando existen variaciones atmosféricas durante los meses de invierno, donde se hace necesario utilizarlos, debido a la baja humedad que conlleva, además de la resequedad, la tendencia a desarrollar estática. Están compuestos de aceites y sustancias como:

Se han empleado muchas proteínas y entre estas se encuentran las de origen animal como el huevo, placenta, colágeno, etc. Dichas sustancias no son tan importantes como el hecho de que las proteínas deben ser hidrolizadas en pequeños fragmentos para que puedan penetrar la queratina. Algunos extractos de plantas como el aloe vera, jojoba, hierbas o algunas botánicas como la camomila, no proveen ningún beneficio adicional, porque actúan como cualquier otro aceite o proteína. El hecho es que los acondicionadores son auto ajustables, puesto que actúan si se necesitan y si no, se descartan. La mayoría de los acondicionadores son líquidos, deben aplicarse con el cabello húmedo y después del champú, ya que se depositan como una película invisible que suaviza la cutícula y son capaces aun de llenar algunas porosidades o defectos de la misma. Su efecto en la mayoría es instantáneo (cinco minutos), pero en los muy maltratados se hace necesario su permanencia durante 15-30 minutos o más, antes de ser retirados para lograr el efecto deseado. Estos se conocen como los acondicionadores profundos o enjuagues capilares que son a base de tensioactivos catiónicos. La aplicación concomitante de calor con estos enjuagues aumenta la penetración por el edema producido en la cutícula. Deben utilizarse cada una a dos semanas y generalmente se limitan a aquellas personas que tienen procesos químicos como tintes o permanentes. Otra variación de los acondicionadores de pelo son los enjuagues. Inicialmente se utilizaron para remover los residuos de calcio y magnesio, pero con el desarrollo de agentes secuestrantes de los aditivos del champú, como el limón y el vinagre, ya no se hicieron necesarios. Sin embargo existen aún en el mercado productos llamados cremas enjuagues, los cuales emplean algunas sustancias acondicionadoras que funcionan de la misma manera, pero generalmente son más delgadas y pueden emplearse en cabellos más sedosos.

Aerosoles (lacas) Contienen copolímeros como la polivinilpirrolidona (P.V.P.). Los aerosoles con resinas naturales que no se utilizan actualmente porque son difíciles de retirar del cabello. Se emplean humectantes, plasticidas, solventes, acondicionadores y fragancias. La cantidad de copolímeros en el producto determina la dureza del mismo. Algunas veces se les adiciona acetato de vinilo, el cual disminuye la naturaleza higroscópica del producto, que la hace más fácil de retirar.

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Geles o gominas Contienen lo mismos ingredientes de los aerosoles como son la polivinilpirrolidona y copolímeros de acetato de vinilo. Proveen mucha más dureza al cabello que los aerosoles porque la cantidad del producto que se deposita sobre el cabello generalmente es mayor. Algunos son extremadamente duros y se les conoce como cementos de pelo, al contener copolímeros de metacrilato. Lociones Son copolímeros semejantes a los de los geles o lacas, excepto que su preparación es en loción. Deben utilizarse con el cabello húmedo.[7,9,17,18,19,20]

Lubricación de la piel La piel de la cara y el resto del cuerpo están lu­bricadas diariamente por eventos naturales como el sudor, material sebáceo y células epidérmicas que van descamando, formando una emulsión natural conocida como el manto hidrolipídico que mantiene la piel hidratada. Este manto puede alterarse por diferentes eventos como la baja humedad ambiental, xerosis por eventos genéticos como las ictiosis, o una enfermedad subyacente como la dermatitis atópica, hipotiroidismo, diabetes, o la utilización de productos y medicamentos que producen alteración de la barrera epidérmica como los limpiadores abrasivos, los astringentes y algunas medicaciones tópicas. Una vez alterada comienzan las condiciones de reparación. Existen cuatro mecanismos para rehidratar el estrato córneo: el uso de oclusivos,

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humectantes, modificadores y emolientes. Un hidratante de calidad deberá contener ingredientes de cada uno de los subgrupos para mejorar la barrera de la piel mediante mecanismos complementarios. El término “hidratante” no implica que añada humedad a la piel. Un hidratante formulado de manera correcta contiene ingredientes oclusivos, humectantes y emolientes. El componente oclusivo retrasa la evaporación y la pérdida de agua al formar una película hidrofóbica en la superficie de la piel y entre los queratinocitos más superficiales. El componente humectante atrae el agua de la dermis y la desplaza a la capa más externa de la epidermis (de adentro hacia fuera). La combinación de estos dos ingredientes proporciona acciones complementarias para alcanzar y mantener la hidratación epidérmica y la función de barrera. Los ingredientes emolientes son aquellos capaces de llenar las grietas entre los queratinocitos en descamación, este condiciona la eficacia clínica y la apariencia cosmética de la piel proporcionándole una textura suave y lisa. Los hidratantes son verdaderos cosmecéuticos. Tienen la capacidad de alterar profundamente la estructura y funcionamiento de la piel. Su papel principal consiste en aumentar o mantener el contenido acuoso de la piel, pero son también los vehículos más eficientes para distribuir la protección solar y otros activos. Contienen ingredientes tanto hidrosolubles como liposolubles en los cuales los activos lipofílicos o hidrofílicos se pueden disolver. Por esta razón el conocimiento de los hidratantes es la clave para comprender los cosmecéuticos.[21,22] Agentes oclusivos Aceites hidrocarburos/ceras • Vaselina. • Parafina. • Escualeno. • Derivados de la silicona: dimeticona y ciclometicona. Ésteres de ceras • Lanolinas. • Cera de abejas. • Estearato de estearilo.

Ceras vegetales • Carnauba. • Candelilla. Alcoholes grasos • Alcohol cetilo. • Alcohol estearilo. • Alcohol lanolino. Fosfolípidos: lecitina. Esteroles: colesterol. Ácidos grasos • Ácido esteárico. • Ácido lanolínico. Alcoholes polihídricos: propilenglicol

Compuestos con propiedades emolientes Emolientes protectores • Dilinoleato de disopropilo. • Sostearato de isopropilo. Emolientes astringentes • Dimeticona. • Ciclometicona. • Miristato de isopropilo. • Octanoato de octilo. Emolientes engrasantes • Aceite de ricino. • Propilenglicol. • Estearato de octilo. • Estearato de glicerilo. • Aceite de jojoba. Emolientes secantes • Palmitato de isopropilo. • Oleato de decilo. • Alcohol isostearilo. (Tabla 3-1).

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Agentes humectantes • Glicerina (glicerol). • Miel. • Lactato amónico. • Lactato sódico. • Urea. • Propilenglicol. • Pirrolidona carboxilato de sodio. • Ácido hialurónico. • Sorbitol. • Poliglicerilmetacrilato. • Pantenol. • Gelatina.

El objetivo de la hidratación es aumentar el contenido de agua en la piel, incrementar la uniformidad de la misma y reducir los síntomas de ardor y descamación. El mejor agente para disminuir la pérdida de agua es la vaselina; sin embargo debe combinarse con silicona y aceite mineral para reducir la textura pegajosa. La glicerina es un humectante primario y puede combinarse con un secundario.[1,2] Cuando la humedad ambiental excede el 70% es necesario aplicar humectantes a la piel. Esta rehidratación ocurre de adentro hacia fuera, por esta razón el uso de agua en aerosol es inefectiva, a menos que en forma inmediata se aplique un agente oclusivo que logre retenerla. La pérdida transcutánea de agua de más del 1% desencadena una señal fisiológica que inicia la reparación de la barrera aumentando la síntesis de lípidos. Este proceso de reparación tarda horas a días dependiendo de la extensión, la edad del paciente y del estado general de salud. Los cosméticos que contienen solamente humectantes pueden aumentar la pérdida de agua transepidérmica si la barrera se encuentra defectuosa. Por ejemplo: la aplicación de glicerina tópica puede aumentar la pérdida de agua en un 29%, pero la mezcla de humectantes con sustancias oclusivas ayuda a rehidratar. Estas sustancias están disponibles comercialmente en forma de emulsiones, las cuales pueden ser una mezcla de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite (W/O) de acuerdo con la concentración de sus partes. Las emulsiones de agua en aceite son más oleosas por su alto contenido en grasas por lo que generalmente se emplean como cremas de noche. Las humectantes de aceite en agua son más ligeras, contienen menor cantidad de grasas, lo que las hace ideales para el día. Las nuevas categorías de humectantes oclusivas son las siliconas, tales como la dimeticona y la ciclometicona. Son ingredientes populares, hipoalergénicos, no comedogénicos, sin olor y con una buena textura para un cosmético. Estas sustancias se han convertido en el elemento principal de los cosméticos “oil free”, ya que no contienen aceites minerales o vegetales. Las emolientes poseen una variedad de características químicas de los ésteres de alco-

Tabla 3-1. Cosmecéutico Vaselina Aceite mineral Lanolina Alcohol de lanolina Parafina líquida

Cera de carnauba

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Dimeticona

Ciclometicona Propilenglicol Glicerina

Ácido hialurónico Pantenol Sodio PCA

Ceramidas Colesterol Úrea Ácido láctico

Cetil estearato

Dicapril maleato C12-15 alquilbenzoato

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Efecto sobre la fisiología de la piel A. Hidratación oclusiva Reduce la perdida de agua transepidérmica (PATE) en un 99%. Reduce la PATE en un 40% aproximadamente. Imita el sebo humano. Similar a la lanolina, aporta una aspecto de mas suavidad a la piel. Forma una película protectora más delgada que la parafina. Reduce la PATE. Forma película protectora más delgada que la parafina. Reduce la PATE sin sensación grasa.

Silicona más gruesa que la dimeticona. B.Humectantes Atrae agua de la epidermis y la dermis hacia el estrato córneo. Humectante más efectivo para hidratar el estrato córneo.

Comentarios Efectiva en pieles muy secas. Disminuye el aspecto escamoso. Menos graso que la vaselina. Causa común de dermatitis de contacto. Causa común de dermatitis de contacto. Excelente hidratante para manos y pies. Ingredientes de derivado natural. Excelente para pacientes con acné, piel sensible, hipoalergénica, no comedogénica. Igual que la dimeticona.

No se recomienda en piel sensible o erosionada por que produce ardor. En concentraciones altas da una sensación pegajosa en la piel, especialmente en climas muy húmedos. Humectante secundario. Suplemento de la glicerina para disminuir viscosidad. La vitamina B5 es el humectante vita- Puede suplementar otros humectanmínico más efectivo. tes. Parte del factor hidratante natural. Suplemento de la glicerina para disminuir la viscosidad. C: Modificación del estrato córneo Presente de forma natural como parte Mejora la barrera en los atópicos. de los lípidos intracelulares. Presente de forma natural como parte Debe equilibrarse con ácidos grasos de los lípidos intracelulares. libres y ceramidas. Aumenta los sitios de unión del agua Hidrata hiperqueratosis y restos de en los queratinocitos deshidratados queratina. Disminuye la adhesión de los que­ra­ Aumenta la descamación de los que­ tinocitos. ra­tinocitos en la ictiosis. D: Emolientes Suaviza los queratinocitos en desca- Es el emoliente más común con efecmación. to suavizante de la piel sin sensación de grasa. Se usa para disolver los filtros UV en los productos hidratantes. Rellena los espacios entre los querati­ nocitos en descamación.

Excelente suavidad en la piel. Mejor sensación cérea en la piel que con la parafina.

ticos como fosfolípidos, hormonas, colágeno, elastina, ácido hialurónico, mucopolisacáridos, glicerina, aceites minerales, vitaminas (A y E), etc.; sin embargo, se sabe que la piel posee muchos compuestos que le proporcionan humedad natural, como son el ácido carboxílico, citratos, sodio, potasio, magnesio, glucosa, ácidos orgánicos y péptidos. Algunas humectantes más sofisticadas tienden a semejar estas combinaciones, pero la crema perfecta no se ha logrado diseñar. Aquí se mencionarán algunos de estos componentes y su potencial terapéutico.[25,26,27,28]

Principios activos de los cosmecéuticos

Fosfolípidos Estas sustancias son parte de los lípidos (grasas) que rodean las células del estrato córneo, conformando el factor de humectación natural. Cuando algunos de estos lípidos disminuyen su concentración por los diferentes factores que se enunciaron al inicio, la función de barrera del es­trato córneo se altera, permitiendo la evaporación de agua, tornándose de esta manera la piel seca. Al adicionar fosfolípidos a las humectantes, éstos penetran al estrato córneo y ayudan a hidratar la piel. Su empleo en cosmética todavía es controvertido. Colágeno y elastina Son sustancias de un gran tamaño molecular. Sólo penetran aquellas con un peso de 5.000 Daltons o menos. Se derivan de grasas animales o sintéticas pero no reemplazan el colágeno y la elastina naturales y por supuesto no ayudan a revertir la ausencia de éstos, simplemente dejan una película sobre la piel que llena los espacios entre los córneocitos corrigiendo irregularidades. Posteriormente se secan y tienen poco efecto sobre la pérdida de agua transepidérmica.[29] Ácido hialurónico y mucopolisacáridos El 70% de los mucopolisacáridos de la piel corresponden a ácido hialurónico. Sus beneficios en forma tópica no son claros aún. Actúan como hidratantes pero no penetran y por lo tanto no tienen efecto sobre los mucopolisacá-

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hol. Un término comúnmente encontrado en las etiquetas de los frascos es “ alcohol free”. Parece ser que existe un concepto equivocado, no sólo por parte de los pacientes, sino también de los dermatólogos, ya que esto no es verdad. Los alcoholes representan uno de los emolientes más empleados en cosmética, proporcionando una excelente suavidad e hidratación a la piel. Tal vez el término se presta para confusión cuando se piensa en alcoholes con capacidad para producir eritema como el alcohol isopropílico, el cual posee propiedades astringentes.[23] Los emolientes ayudan a mantener una piel suave y de aspecto agradable, algunos proporcionan textura y otro son más volátiles. Sin embargo, las propiedades al tacto de los emolientes son las que determinarán la presentación del cosmético. Se pueden hacer mezclas de emolientes gruesos con otros más ligeros, para poder lograr un producto más fácil de aplicar. Su forma comercial es la crema de día, de noche o en lociones de acuer­do a sus componentes.[24] Algunos emolientes se han mezclado con alfa-hidroxi-ácido, o ácido salicílico, pero hay que tener cuidado al combinarlos, puesto que estos ácidos requieren un pH bajo y por consiguiente el emoliente deberá ser a base de alcohol para evitar que se inactiven. La mezcla con los protectores solares puede cambiar el espectro de acción del filtro. Por ejemplo, el aceite mineral se emplea con fre­cuencia en los protectores solares, pudiendo modificar la absorción del octimetil-cinamato por fuera del rango UVB. Por consiguiente, el factor de protección de los antisolares es impredecible cuando se mezcla con emolientes.[7,8,9] La gran cantidad de hidratantes disponibles en el mercado dificulta la selección racional de un producto, lo esencial es recordar que el mejor abordaje es el más sencillo, sobre todo cuando sabemos que muchos productos que dicen tener propiedades y componentes especiales y que representan marcas comerciales de mucho prestigio se encuentran respaldadas por escasa o nula evidencia científica que demuestre los beneficios que produce o justifique su elevado precio. Se han adicionado un sinnúmero de compuestos y principios activos a los cosmecéu-

ridos de la dermis. El ácido hialurónico es muy hidrofílico, haciéndolo un buen hidratante. Glicerina Es una excelente humectante con una gran capacidad higroscópica, semeja bastante el FHN (factor humectante natural). Ayuda a prevenir la resequedad por períodos más largos que otras humectantes. Estabiliza y fluidifica las membranas celulares y las enzimas hidratantes necesarias para la degradación de los desmosomas. Su concentración en las presentaciones comerciales no debe exceder el 50%. Es una sustancia segura.[2,30]

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Vitaminas y antioxidantes Una de las áreas de gran interés en cosmecéutica son las vitaminas tópicas y los antioxidantes como los derivados de la vitamina A (retinol), vitamina C (ácido ascórbico) y vitamina E (d-alfa-to­co­ferol). La C tiene un efecto dual como cofactor y antioxi­dante. Ha sido aceptado en el campo de la investigación sobre el envejecimiento que el daño oxidativo causado en la piel con el paso del tiempo juega un papel fundamental. La luz UV genera radicales libres, estas especies de oxígeno reactivo resultan en un daño al tejido y posteriormente una respuesta inflamatoria. Los radicales libres incluyen aniones superóxidos, radicales perhidroxilo y radicales hidroxilo. El oxígeno reactivo puede alterar no solamente las proteínas y los ácidos nucleicos, sino también los ácidos grasos de las membranas celulares por peroxidación lipídica. Los antioxidantes tópicos actúan barriendo estas especies de oxígeno. La piel humana contiene un número de antioxidantes endógenos, tales como la superóxido dismutasa, catalasa, alfa tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C), ubiquinona y glutatión, pero son inhibidos por la LUV (luz ultravioleta) y la luz visible. El ácido alfalipoico también es sintetizado por el organismo. Algunas formulaciones cosmecéuticas contienen vitamina A y antioxidantes botánicos y enzimáticos. Las fórmulas cosméticas son muy inestables y se oxidan con facilidad.[31] Los antioxidantes pueden ser utilizados en las alteraciones de la piel inducidas por la LUV A, la cual actúa en gran parte en los proce-

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sos oxidativos, produciendo después cambios como pigmentación inmediata y presencia de fotodermatosis. Aunque la teoría de los antioxidantes y su uso en fotoenvejecimiento y la prevención del mismo es bastante controversial, hay varios factores importantes a considerar cuando se evalúa la eficacia de estos. Para ser considerados biológicamente activos, los productos administrados oralmente deben ser absorbidos y mostrar unas concentraciones importantes en la piel. Administrados tópicamente deben cumplir las siguientes consideraciones: • No debe ser tóxica y de buena aceptabilidad cosmética. • Biodisponible en el vehículo seleccionado. Solubles en agua o en aceite y tener sustantividad por la piel. • Debe permanecer en su forma biológicamente activa durante su elaboración, almacenamiento y bajo las condiciones del consumidor. • Deben alcanzar el órgano blanco en su forma biológicamente activa. Algunas se oxidan antes de llegar al tejido. Estas formulaciones pueden contener asociaciones con multitud de minerales, micronutrientes, hierbas chinas y otros productos de dudosa procedencia. Estos “megacock­ tails” de la cosmecéutica antienvejecimiento son un insulto al consumidor y no acredita ni le concede credibilidad a la industria cosmética.[1,2,3,7,32,33]

Vitaminas y antioxidantes liposolubles

Vitamina A Fue una de la primera vitaminas que se documentaron con beneficios reconocidos en la piel en forma de tretinoína. La familia de la vitamina A, tanto en forma sintética como natural y sus derivados, se agrupan bajo el nombre de retinoides. En los últimos tiempos se ha ampliado esta clasificación para incluir las series más nuevas de compuestos sintéticos que comparten mecanismos de acción similares a los de los retinoides naturales; todo esto debido en gran parte por el descubrimiento

Vitamina E Es otra de las vitaminas importantes que ayuda a optimizar las funciones de la piel. Solo puede aportarse al organismo mediante la ingesta oral. Las principales fuentes naturales son las verduras frescas, los aceites vegetales, los cereales y las nueces. En este grupo se incluyen los tocoferoles y tocotrienoles, sin embargo, las formas biológicamente activas son las alfa y gama tocoferol, siendo más activa la primera. Ellas funcionan como antioxidantes solubles en lípidos.[36]

Esta sustancia se encuentra en forma natural en las membranas celulares y las organelas. Previene la oxidación de los ácidos grasos polin­saturados de los fosfolípidos en las membranas capturando radicales de oxígeno. Estabiliza la membrana contra el daño de la fosfolipasa A, ácidos grasos libres y lisofosfolípidos. Proporciona humedad, suavidad y mejor textura cuando se usa tópicamente y ha mostrado inhibición del edema y el eritema inducido por la luz UVB, confiriéndole un factor de protección de 3. Esto se debe a la habilidad que tiene para ab­sorber luz como un quelante de radicales libres. Es importante separar los efectos tópicos de los sistémicos. Existen dos diferencias importantes. En forma oral es esencialmente antioxidante. Actualmente se han reportado estudios científicos como el de Tsoureli-Nikita et al. en pacientes con dermatitis atópica, los cuales fueron tratados con vitamina E a la dosis de 400 UI/día, donde se obtuvo un descenso del 62% de los síntomas de atopia y de los niveles de IgE. La aplicación tópica por sí sola no parece ser suficiente para facilitar la defensa antioxidativa de la piel en la dermis y evitar o disminuir el fotoenvejecimiento de la piel. Por lo tanto, la investigación actual sobre la vitamina E se centra en la administración sistémica de ésta a los diferentes compartimientos de la piel humana. Recientemente se ha descubierto que el sebo humano contiene cantidades elevadas de alfa tocoferol y la secreción de la glándula sebácea es una vía fisiológica importante para la distribución de alfa tocoferol a zonas de la piel ricas en ésta como la piel de la cara. Las formas cosméticas tópicas poseen un efecto ya reconocido y apoyado por evidencia científica sobre su papel fotoprotector. Aplicado tópicamente antes de la exposición a la LUV disminuye significativamente la respuesta aguda de la piel como el eritema, edema, la peroxidación lipídica, la formación de fotoproductos del ADN, la inmunosupresión y la quimioluminiscencia. Las reacciones crónicas de la piel debido a exposiciones prolongadas a la UV como la arrugas cutáneas y la incidencia de tumores también se han reducido con la aplicación tópica de vitamina E. Los ésteres de esta vitamina, en particular el acetato de

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del papel de los retinoides en la biología molecular, del perfil de expresión de genes y por la investigación metabólica básica. Estos han sido modificados biológicamente, produciendo cambios específicos en los receptores del cuerpo y en una variedad de tejidos epiteliales, mejorando la textura de la piel, las arrugas y aclarando las lesiones lentiginosas, así como su efecto sobre las estrías y la cicatrización de heridas. Los retinoides son derivados naturales de los betacarotenos que históricamente se han conocido como la vitamina A y sus metabolitos directos. En esta clase se incluye el retinol, el retinaldehído, los ésteres de retinilo y el ácido retinoico. Los cosmecéuticos que contienen vitamina A lo tienen en forma de retinil palmitato y ésta no es biológicamente activa en piel. Su efecto tópico comienza después de la liberación enzimática de las uniones éster, para ser convertidas luego en retinol y ácido retinoico. Solamente pequeñas cantidades de retinol llegan a su proceso final. El retinol pasa a reti­ naldehído y posteriormente a ácido retinoico en la piel humana, pero no es claro cuál agente es el responsable de los efectos clínicos, ya que existe interacción entre ellos; sin embargo uno de los retinoides biológicos clave es el ácido retinoico, que existe como diferentes formas isoméricas es decir all-trans, 9-cis y 13cis, que es esencialmente una forma oxidada del retinol. La vitamina A es fotosensibilizante, inestable con la luz y se comporta además como un anti­oxidante, ayudando a recuperar la piel fotoenve­jecida. No se tratará en mayor profundidad porque hay un capítulo dedicado exclusivamente a retinoides.[18,34,35]

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vitamina E, también han demostrado ser un principio activo prometedor en la reducción del daño cutáneo inducido por la radiación UV. Sin embargo, sus efectos fotoprotectores parecen menos marcados que los que consigue la vitamina E. Además, algunos estudios no han podido detectar que los ésteres de la vitamina E ejercerán algún tipo de fotoprotección. Como el grupo aromático libre hidroxilo es el responsable de las propiedades antioxidantes de la vitamina E, los ésteres de esta vitamina necesitan ser hidroxilados durante la absorción cutánea para poder tener actividad. Se ha visto que el acetato de vitamina E se absorbe y penetra en la piel. La bioconversión de la vitamina E a su forma antioxidante activa, el alfa tocoferol, es lenta y ocurre solamente en una pequeña proporción in vivo; sin embargo, existen datos de que la bioconversión del acetato de vitamina E a vitamina E se puede potenciar por la exposición a la exposición a la UV, que ha demostrado producir un aumento en la síntesis de estearasa en el epidermis de ratones.[37] Se han descrito efectos secundarios después de la aplicación tópica de productos que contienen vitamina E, como dermatitis de contacto local y generalizada, urticaria de contacto y erupciones similares al eritema multiforme. La vitamina E es uno de los ingredientes cosmecéuticos más utilizados en Europa y EEUU y se han comercializado en concentraciones que van desde el 0,1%-20%, pero no hay estudios que definan la dosis respuesta de esta vitamina. Recientemente se ha demostrado que productos que contienen concentraciones de alfa tocoferol en menos del 0,5% producen un aumento significativo en los niveles de vitamina E en el estrato córneo, por lo tanto las concentraciones de 0,1-1% es posible que sean eficaces, no así los ésteres de vitamina E. La combinación con otros antioxidantes como la vitamina C podrían ayudar a mejorar el efecto antioxidante y la estabilidad de la vitamina E. Poco se sabe de la biodisponibilidad oral de este antioxidante en la piel, pero las dosis y las recomendaciones están apoyadas en la administración de 400 mg RRR-alfa acetato de tocoferol (derivado de la vitamina E natural) o 400 mg de all-rac-alfa-acetato de tocoferilo (derivado de la vitamina E sintética). Sus posi-

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bles efectos fotoprotectores en piel requieren de un período de administración de los suplementos de 2-3 semanas. Coenzima Q10 o Ubiquinona Es un nutriente natural disponible en alimentos como el pescado y los mariscos. La dosis recomendada es de 90 a 150 mg/día. Se encuentra en todas las células como parte de la cadena de transferencia de electrones responsable de la producción de energía. También posee propiedades antioxidantes, penetra en las capas viables de la piel y suprime la actividad de la colagenasa en los fibroblastos dérmicos humanos después de la exposición a la UVA. Puede retrasar la pérdida del ácido hialurónico y la disminución de la división celular, las cuales son manifestaciones del envejecimiento intrínseco. Suprime la expresión de la colagenasa más tiempo que la vitamina E. Su uso en cosmecéutica es actualmente bastante frecuente pero aún faltan más estudios para evaluar su eficacia a largo plazo. Por vía oral tiene efectos similares a la cafeína por lo que se recomienda no ingerirla de noche, diarrea, nauseas y pérdida del apetito han sido efectos secundarios reportados. Por vía tópica no se ha descrito ninguno. La Idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q10. Tiene un bajo peso molecular y esto le permite una mayor penetración a la piel. Los primeros estudios realizados sobre esta molécula, comparan su capacidad de reducir el daño producido en la piel por la UVR, comparado con los otro antioxidantes, resultando ser más potentes que los otros antioxidantes disponibles en el mercado como el tocoferol, la ubiquinona, el ácido ascórbico y el ácido alfa lipoico. Se emplea en concentraciones del 0,5 y el 1%. Ambos están disponibles en el mercado, comercializado por Allergan y Elizabeth Arden como Prevage MDR y puede ser combinado con otras sustancias como los retinoides tópicos. Actualmente se considera uno de los antioxidantes tópicos más potentes, el cual puede ser empleado en la mañana antes del bloqueador solar para evitar la producción de radicales libres desencadenados por el sol.[38,39,40] Té verde El té verde es uno de los antioxidantes más estudiados actualmente. Se extrae de las hojas

Vitaminas antioxidantes hidrosolubles

Glutatión Es el antioxidante más abundante y es producido a partir de los aminoácidos ácido glutámico y glicina. Por vía oral no se absorbe y por vía tópica no está disponible aún en productos cosméticos. Vitamina C La vitamina C es un antioxidante natural que se incorporó a los cosmecéuticos con la intención de prevenir y tratar el fotoenvejecimiento cutáneo. Sólo puede obtenerse en la dieta y se encuentra en los cítricos y en las verduras de hoja verde. Los suplementos orales con vitamina C sólo producen un aumento limitado de la concentración cutánea, por lo tanto su uso cosmecéutico más frecuente es en la forma tópica. En los cosmecéuticos comercializados como cremas, sueros y parches se encuentran tres formas de vitamina C. La primera es la forma activa, el ácido L-ascórbico. Estas preparaciones se tornaban amarillas como producto de la oxidación del ácido deshidroascórbico cuando se exponían al aire. Por esta razón se

decidió utilizar derivados esterificados más estables como el palmitato 6 de ascorbilo y el magnesio ascorbil fosfato. Este último es más estable cuando se prepara en solución o en emulsión, pero aun así en el mercado todavía se encuentran cosmecéuticos que contienen las tres formas. Estudios in vitro muestran que en condiciones basales, el ácido L-ascórbico muestra una escasa permeabilidad pasiva, mientras que el magnesio ascorbil fosfato parece ser más fácilmente transportado a la dermis, donde se convierte en L-ascórbico. Esta diferencia en la permeabilidad se debe a que éste último es hidrofílico, mientras que el magnesio ascorbil fosfato es lipofílico. Los tratamientos que interrumpen el estrato córneo y destruyen la barrera epidérmica aumenta la absorción de la vitamina C en la forma de L-ascórbico. Así, métodos como la microdermoabrasión, el láser como el erbio y el dióxido de carbono favorecen la penetración de esta. El magnesio ascorbil fosfato, la aplicación por vía tópica no depende de la penetración a través de la piel puesto que puede atravesar fácilmente el estrato córneo, sino de la difusión desde el vehículo. Se puede encontrar en cosméticos y es estable a pH neutro. Es equivalente al ácido ascórbico en cuanto a su capacidad para estimular la síntesis de colágeno especialmente el tipo I. El palmitato 6 de ascorbilo posee una actividad fisiológica que no depende de su conversión a ácido L-ascórbico. Este elimina los radicales libres. No es irritante a pH neutro, por lo que resulta ideal para su aplicación tópica y tiene una caducidad de 2 años. En concentraciones al 15% es eficaz en la reducción del eritema inducido por la UVB y cuando se aplica en zonas expuestas al sol después de quemaduras reduce un 50% más rápido el eritema en las zonas tratadas que en las que no. Este ha demostrado ser 30 veces más potente como inhibidor tumoral en ratones. Esto ha llevado a sugerir su uso en enfermedades cutáneas inflamatorias como la psoriasis o el eczema por estasis aunque no se han realizado ensayos clínicos que confirmen estas observaciones. Es el antioxidante que más abunda en la piel humana y actúa en el compartimiento acuoso de la célula. La vitamina C dona electrones de forma secuencial, neutraliza radi-

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frescas de té de la variedad Camellia sinensis de donde se preserva el polifenólico como antioxidante. Hay cuatro sustancias importantes en el té verde que son: epicatina, epigalocatequina, epicatina 3-galato y epigalocatequina 3-galato.[41] Este último es el más potente en la forma activa. Posee acción antioxidante, antinflamatoria y anticarcinogénica y es activo, tanto desde la forma oral como tópica, además de disminuir el eritema inducido por la luz UV, ayudando en la eliminación de radicales libres y en el proceso de fotoenvejecimiento de la piel. La concentración tópica aún no ha sido estandarizada, pero se ha aceptado en un promedio del 5%. Los compuestos cosméticos son fácilmente oxidados con la luz, tornándolos inestables y la forma de epigalocatequinas 3-galato es netamente hidrofílico, limitando su absorción a piel. Esto ha llevado a limitar su uso cosmético y actualmente se emplea en los bloqueadores solares para aumentar su efectividad,[2,38] pero no está aprobado como sustancia protectora frente al sol.

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cales libres y protege las estructuras intracelulares del estrés oxidativo. Actúa de manera sinérgica con la vitamina E en las células. Se sabe que la exposición a la luz UV vacía el reservorio de la vitamina C de la piel de forma dependiente de la dosis. Incluso una exposición mínima de 1,6 dosis puede disminuirla al 70% de lo normal. El ozono reduce las reservas de vitamina C y E de las células epidérmicas. Por lo tanto, la exposición ambiental altera los mecanismos de defensa naturales de la piel contra el estrés oxidativo. Está bien documentado su efecto sobre el proceso de cicatrización y la síntesis de colágeno, produciendo un 95% de la matriz dérmica evitando la laxitud de la piel y el envejecimiento, cuando se administró en forma oral y tópica, al ser un cofactor para la lisil y propil hidroxilasa esta­bilizando la triple estructura helicoidal del colágeno. El ascorbato también puede organizar la síntesis de colágeno directamente al activar su transcripción y estabilizar el ARNm del procolágeno. Además influye en la biosíntesis de elastina en los fibroblastos, reduciendo la acumulación de elastina característica del fotoenvejecimiento. Así, la administración externa es muy razonable y científicamente explicable. Estudios realizados en humanos han mostrado una disminución de la dosis eritema mínima y menor eritema después de la exposición a la luz UVB cuando se han aplicado preparaciones del L-ácido ascórbico al 10%. Puede además llevar al aclaramiento de pieles pigmentadas en las formas de magnesio L-ascorbil-2-fosfato. Los fotoprotectores siguen constituyendo la piedra angular de la protección frente a los cambios inducidos por la radiación UV; no obstante los antioxidantes tópicos están ganando aceptación. Los fotoprotectores reducen el eritema inducido por la radiación UV y la formación de dímeros de timidina, pero tienen poco efecto sobre los radicales libres. Sólo bloquean el 55% de los radicales libres que se producen después de la exposición a la UVA cuando se aplican correctamente y mejorarían más cuando se aplican en combinación con antioxidantes tópicos. Posee además propiedades antinflamatorias por la disminución significativa de la activación del factor de transcripción factor nuclear Kappa B (NF-kB). El NF-kB es el factor

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de transcripción responsable de numerosas citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, IL-1, IL-6 e IL-8. Los estudios clínicos concluyen que la vitamina C tópica influye de forma positiva en todos los parámetros del daño actínico cutáneo, además de los cambio pigmentarios al suprimir la formación de melanina por la tirosinasa. También se ha visto que resulta ser útil en el tratamiento del acné debido a sus propiedades antinflamatorias en lesiones activas y cicatriciales, especialmente cuando se combina con exfoliaciones a base de ácido glicólico. Alster y West describieron una forma innovadora de utilización del ácido L-ascórbico tópico para el tratamiento del eritema posterior al láser de CO2 cuando se utiliza en solución acuosa al 10%, asociado a un 2% de sulfato de zinc y a 0,5% de tirosinasa. Es curioso que la misma preparación en una base cremosa no funcione. La vitamina C administrada por vía tópica sigue siendo uno de los pilares grandes del arsenal antienvejecimiento y por la diversidad de su actividad biológica la convierte en un valioso agente para la práctica de la dermatología, además de comportarse como un coadyuvante en la terapia tópica de aquellos pacientes que se siguen exponiendo al sol, al humo del cigarrillo o a otros factores que producen liberación de radicales libres.[11,42]

Antioxidantes lipo e hidrosolubles Ácido alfa lipoico (ALA) Se ha propuesto como un nuevo antioxidante, pero difiere de los otros porque puede causar un peeling químico superficial similar a los ácidos glicólicos. Es un cofactor esencial en las deshidrogenasas mitocondriales y por su capacidad de ser lipo e hidrofílico se ha llamado el antioxidante universal, pudiendo interactuar con otros antioxidantes en otros compartimientos. Su uso antioxidante se extiende desde la forma reducida y oxidada del ALA al dihidroalfalipoico (DHLA). Ambos son capaces de quelar metales y limpiar radicales libres. El DHLA es capaz de regenerar antioxidantes endógenos y reparar el daño oxidativo.[38] Su uso tópico es muy efectivo porque es una molécula pequeña que puede absorberse

efectos beneficiosos en numerosos problemas de la piel como las asociadas al envejecimiento y fotoenvejecimiento. Han sido bien toleradas y pueden emplearse en todo tipo de piel. En este grupo se incluye la vitamina B3 o niacinamida o nicotinamida y la B5 o pantenol.

Otras vitaminas cosmecéuticas

Pantenol Es la vitamina humectante por excelencia. Es la forma biológicamente activa del ácido pantoténico conocido como provitamina B5, pantotenol y alcohol pantotenilo y el isómero óptico D del pantenol se denomina dexpantenol. El pantenol es un cosmecéutico hidrosoluble, estable y de bajo peso molecular que penetra fácilmente el estrato córneo. Tópicamente resulta fácil de formular por su estabilidad y compatibilidad con otros componentes de los cosméticos. Se emplea en el tratamiento de heridas, equimosis, cicatrices, úlceras por presión y dérmicas, quemaduras térmicas, incisiones posquirúrgicas y dermatosis como la radiodermitis. Su mecanismo de acción no se ha aclarado exactamente; sin embargo el dexpantenol es un precursor del ácido pantoténico (vitamina B5) y a su vez éste es un componente de la coenzima A que desempeña un papel crítico en el metabolismo celular, por ejemplo en la transferencia del grupo acilo durante la biosíntesis de ácidos grasos y la gluconeogénesis. Al aumentar los ácidos grasos repara la barrera cutánea, estimula la proliferación de fibroblastos y la reepitelialización dérmica, además de ayudar a la penetración de otras sustancias en la piel. Es bien tolerado, no causa irritación y da agradable textura lo que le ha llevado a un amplio uso en las cremas cosméticas, además de proporcionar un gran efecto hidratante por sus propiedades higroscópicas, las cuales se aumentan si se combina con glicerol, disminuyendo la rugosidad, descamación y aumentando la elasticidad de la superficie cutánea. Disminuye la irritación estabilizando la función de barrera, especialmente cuando la piel se expone a irritantes como el lauril sulfato sódico o los ácido retinoicos. El mismo efecto se ha observado en el cabello al mejorar la elasticidad, suavidad y facilitar el peinado.

Vitamina B Recientemente esta vitamina se ha empleado en productos cosméticos tópicos para obtener

Niacinamida Es una sustancia hidrosoluble, estable y de bajo peso molecular que penetra con facilidad

Coffeeberry R El Coffeeberry es el derivado del fruto de la planta de café, Coffea arabica. Contiene potentes polifenoles como el ácido clorogénico, proantrocianidina condensada, ácido quínico y ácido ferrúlico. En cultivos de fibroblastos humanos con concentraciones de Cofeeberry al 0,001%, se obtuvo una regulación de la expresión de los genes para factores de crecimiento de tejido conectivo y colágeno, regulando las metaloproteinasas. Actualmente es comercializado por laboratorios Stiefel R como crema de día y de noche en concentraciones del 1% y limpiadora al 0,1%.Los estudios actuales apuntan a su uso en combinación con retinoides tópicos y luz pulsada intensa.[1,2,38]

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por vía percutánea, es un potente antioxidante pero protege poco contra el eritema inducido por la radiación UV, tiene propiedades antinflamatorias reduciendo la producción e inhibiendo la unión de factores de transcripción, como el factor nuclear-kB (NF-kB), y por tanto afectando indirectamente la expresión de genes de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa e interleucinas. De manera directa elimina oxidantes secretados por los leucocitos y los macrófagos en el sitio de la inflamación. Puede ser utilizado en el eritema posláser. La molécula es relativamente inestable, pero puede ser mejorada cuando se adiciona a la formula cosmética retinilpalmitato. Una vez penetra a la piel puede alcanzar las capas de la dermis y el tejido celular subcutáneo. Retarda el envejecimiento intrínseco y extrínseco de la piel y de otros órganos, aumentando los niveles de ácidos nucleicos y proteínas. La disminución de la función mitocondrial en los órganos como el corazón y el cerebro relacionados con la edad se puede mejorar con suplementos de ALA y la piel podría experimentar beneficios similares. Su uso cosmético actual es en cremas, lociones y limpiadoras en concentraciones del 1-5%.

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el estrato córneo. Tiene propiedades exfoliantes. También se conoce como nicotinamida que es la forma amida del ácido carboxílico 3-piridina de la niacina. Es un sólido blanco y cristalino, soluble en agua y estable al calor y al oxígeno. Se encuentra en el cuerpo humano en todos los tejidos metabólicamente activos, incluyendo la piel. Se recomienda en concentraciones del 5%. En la forma tópica se ha utilizado en la prevención de la inmunosupresión y la fotocarcinogénesis, en la reducción del acné y en la mejoría del penfigoide ampolloso. El mecanismo específico por el cual se producen estos efectos aún no se ha aclarado; sin embargo, la niacinamida es un precursor del NAD(P) y de sus formas reducidas NAD(P)H, que son cofactores importantes en muchas reacciones enzimáticas metabólicas celulares, por lo que potencialmente influyen en muchas funciones de los tejidos. Su efecto tópico en los cosmecéuticos es muy bien tolerado, es decir no induce irritación, esto lo ha llevado en los últimos tiempos a la realización de múltiples estudios clínicos cosmecéuticos controlados. Estos han revelado utilidad en el envejecimiento cutáneo, actuando especialmente en la función de barrera, la disminución de los signos de fotoenvejecimiento facial y la reducción en la producción de sebo. En la función de barrera se logró la disminución de la pérdida transepidérmica de agua, disminuye el eritema facial y la hiperpigmentación, al reducir la transferencia de los melanosomas al melanocito y luego al queratinocito, lográndose una disminución en la producción de melanina. Otro beneficio asociado a la niacinamida es la disminución en la coloración amarilla de la piel, por su efecto antioxidante y la prevención de la glicación de las proteínas, además de la disminución de las arrugas faciales al aumentar la producción de colágeno y disminuir el exceso de producción de glucasaminoglicanos en la dermis. Úrea También conocida como carbamida o diamina car­bónica. Integra en un 7% el llamado factor de humectación natural (FHN), componente químico de la epidermis. Es valiosa por su capacidad para penetrar las capas del estrato córneo y romper las uniones de hidrógeno

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los cuales exponen los sitios de unión de las moléculas de agua de los queratinocitos. Promueve además la descamación por disolución del cemento intercelular entre las células epidérmicas y ayuda a retener agua en el estrato córneo. La hidratación de la queratina endurecida facilita el ablande y la eliminación de hiperqueratosis y mejora el aspecto de la piel xerótica. Se puede emplear en concentraciones del 3 al 10% como hidratante. Su combinación con hidrocortisona, ácido retinoico y otros agentes aumentan la penetración de estos. Sodio PCA Es la sal del ácido carboxílico del 2-pirrolidona-5. Funciona como humectante, en concentraciones del 2% o más. Este es uno de los buenos ejemplos de glicosaminoglicanos de la dermis que actúan reteniendo agua.[43] Alfa hidroxiácidos (AHA) Una nueva categoría de humectantes exfoliantes se creó cuando los AHA entraron al mercado. Con ellos se creó el concepto de “humectantes contra el envejecimiento”. Son un grupo de los ácidos carboxílicos orgánicos distinguidos por un grupo hidroxilo en la posición alfa. La naturaleza linear y alifática les confiere la propiedad de ser altamente solubles en agua. Las tres categorías de los AHA son: el ácido mono­car­boxílico (ácido glicólico), ácidos dicarboxílicos (ácido máltico) y ácidos tricarboxílicos (ácido cítrico). Los primeros que entraron al mercado fueron el glicólico y el máltico, sin embargo, las formula­ciones nuevas son más sofisticadas al emplear combinaciones de varios AHA para crear trihidroxi­ácidos o formulaciones de tres frutas. Todas estas sustancias deben permanecer en pH bajos y esto está determinado por el pKa de los ingredientes activos. Uno de los métodos para controlar la acidez es variando la concentración de los AHA. Ejemplo: un ácido glicólico al 10% es cuatro veces más ácido que uno al 1%, pero su concentración no predice la habilidad para inducir exfoliación. El pH puede además ser cambiado por la adición de productos tamponados o a través de la neutralización con un álcali o una base orgánica

Beta hidroxiácidos (BHAs) Son exfoliantes utilizados especialmente en acné y en cosméticos comunes, elaborados en concentraciones del 2% o menos. Los fabricantes generalmente emplean el ácido salicílico por su alto perfil de seguridad y por la capacidad que posee no solamente de modificar la apariencia de la piel envejecida, sino por el efecto que tiene sobre los poros y por ser el único de lo BHAs que puede penetrar la unidad sebácea. Por esta razón ha sido formulado por años como agente comedolítico. También es un excelente queratolítico, produciendo solubilización del cemento intercelular y reduciendo la adhesión de los queratinocitos. El ácido salicílico es un BHA orgánico y aromático del ácido carboxílico con un grupo hidroxi en la posición beta. Puede ser incorporado en cremas humectantes, limpiadores, tónicos y exfo­liantes en concentraciones del 1,8%. La combinación de los AHA y los BHA no es fácil por el hecho de que solamente el componente ácido libre de los hidroxiácidos puede proporcionar beneficios en la piel envejecida. Los productos deben ser elaborados a un pH cercano o igual a su pKa para lograr las concentraciones máximas de los ácidos y obtener el efecto deseado. El pKa de los AHA es de 3,83, mientras que el de los BHA es de 2,98. En conclusión estas combinaciones no son recomendables y corresponden más a formas de mercadeo.[47,48] Los polihidroxiácidos Los polihidroxiácidos (PHA) representan la próxima generación de los alfa-hidroxiácidos (AHA) para uso cosmético y el cuidado dermatológico de la piel. Son similares a los AHA pero más grandes y de mayor peso molecular. Se comportan como exfoliantes pero no logran penetrar las capas más profundas de la piel por sus efectos irritantes. Esto los hace ideales para pieles sensibles con rosácea o dermatitis atópica. Tienen propiedades antienvejecimiento y suavizan la piel. Potencian la barrera cutánea lo que los hace muy efectivos en pieles sensibles. Estas moléculas actúan además como humectantes e hidratantes, a la vez que proporcionan, gracias a su estructura polihidroxi, efectos quelantes y antioxidantes. No aumentan la sensibilidad

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como por ejemplo el hidróxido de sodio, que se comporta como una sustancia poco irritante; sin embargo, si se llegaran a neutralizar completamente se inactivarían y perderían sus propiedades sobre el envejecimiento, a pesar de conservar su pH. Por esto se diseñaron productos que resisten los cambios de pH, por ejemplo cuando se ponen en contacto con secreciones de las glándulas sebáceas y ecrinas, a base de soluciones tamponadas ácidas o alcalinas. El efecto sobre la superficie cutánea está claramente establecido. El pH del estrato córneo cambia después de la aplicación del ácido y puede permanecer así por espacio de dos horas retornando posteriormente a la normalidad, penetrando desde la epidermis hasta la dermis. La extensión de este cambio depende de su concentración. Bajas concentraciones (1%), pueden alterar el pH de tres capas del estrato córneo, mientras que altas concentraciones (10%) pueden llegar a alcanzar veinte capas de profundidad. Cuando se emplean en el área periorbicular, logran 2,4% de concentración en el estrato córneo, 11,6% en la epidermis y 8,6% en la dermis. Estos compuestos disminuyen la adhesión entre los queratinocitos facilitando la descamación del estrato córneo y aunque todavía el mecanismo se desconoce, se cree que el efecto se produce sobre las transferasas sulfato, cinasas y fosfotransferasas, enzimas responsables de la sulfación y fosforilación de las proteínas y encargadas de la unión entre los queratinocitos. Aumentan el espesor de la capa epidérmica, aumenta la síntesis de colágeno, fibras elásticas y glicosa­minoglicanos. Tales efectos se cree que son mediados por la activación funcional de los fibroblastos, más que por irritación de los alfa hidroxiácidos. Estos efectos son más marcados con al ácido máltico y láctico. Para optimizar el efecto de estos y aumentar la renovación de la epidermis, los productos deben permanecer a un pH de 3,0 a 3,5 y contener de un 50 a75% de AHA en forma de ácidos libres. Con el ácido cítrico ocurre un aumento de gro­sor epidérmico, probablemente como resultado de la proliferación epidérmica. Los glicosami­noglicanos dérmicos, el ácido hialurónico y el condroitín sulfato también aumentan logrando mayor hidratación a este nivel.[44,45,46]

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a la luz UV pero sí barren radicales libres, convirtiéndolos en importantes cosmecéuticos. Los PHA son ácidos carboxílicos orgánicos con dos ó más grupos hidroxilo en una estructura molecular alifática o alicíclica con uno de los grupos hidroxilo en la posición alfa. Debido a que comparten la estructura similar a los AHA tradicionales como el ácido glicólico, poseen efectos similares sobre la piel. De este grupo el más representativo es la gluconolactona (ácido glucónico delta lactona). Es un componente no tóxico natural de la piel. El tamaño mayor de la molécula (peso molecular 178, frente a 76 del ácido glicólico) facilita la penetración gradual en la piel y así minimiza la irritación. Su propiedad humectante se le atribuye a los múltiples grupos hidroxilo que atraen agua y establecen puentes hidroxilos. Las propiedades antioxidantes de la gluconolactona son evidentes en sustancias alimenticias y fármacos, en los cuales inhiben la oxidación y mantienen la integridad del producto. En piel barre radicales libres, proporcionando un 50% de protección frente a la radiación UV. El efecto antienvejecimiento y antiacné se deben a la capacidad que posee para aumentar el recambio epidérmico.[2] El ácido lactobiónico es un PHA complejo formado por la oxidación de la lactosa (azúcar de la leche). Está compuesto por una molécula de azúcar D-galactosa y una de ácido D-glucónico (un PHA). Esto lo hace más complejo mostrando efectos más benéficos sobre la piel, puesto que la galactosa se comporta como una azúcar natural que sintetiza ortoglucano y procolágeno en la piel, ayudando además en la cicatrización de heridas. Actualmente se emplea en la industria para contrarrestar iones del lactobionato de eritromicina y de calcio y minimizar la irritación. Preserva tejidos para trasplante e inhibe la producción de radicales hidroxilo mediante la formación de un compuesto con el hierro. Las propiedades antioxidantes también son empleadas en la conservación de alimentos y medicamentos, inhibiendo la oxidación y en piel ejerce un efecto antienvejecimiento al barrer radicales libres, inhibir metaloproteinasas de la matriz. Es altamente humectante al ser capaz de atraer y retener agua y formar una matriz de gel durante el proceso de secado.

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Las formulas combinadas de PHA de ácido lactobiónico y gluconolactona no son irritantes y proveen una mejoría notable a la piel en el aspecto de claridad, turgencia, textura, disminución en el tamaño del poro y una tolerancia cutánea excelente. Los PHA son apropiados para usarse en combinación con procedimientos cosméticos. Pueden emplearse previamente en láser, microdermoabrasión, luz pulsada intensa y exfoliaciones químicas, proporcionando hidratación.[49,50]

Otras sustancias de uso actual Genisteína La genisteína es en cosmecéutico isoflavona aislado de la soya. Los estudios epidemiológicos recientes muestran que las dietas ricas en soya disminuyen la incidencia de enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y ciertos cánceres, al inhibir el crecimiento in vitro de muchas líneas de células tumorales, además de inhibir la proteína tirosina cinasa (TPK), enzima que fosforila las proteínas necesarias para la regulación de la división y la transformación celular. La genisteína también retrasa los cambio apoptósicos inducidos por la radiación UV, así como el daño del ADN que inducen los psoralenos en terapias como el PUVA, reduciendo además el eritema y la inflamación y disminuyendo la dosis eritema mínima inducida por la UVB. Es un potente antioxidante. Estudios en ratones muestran que la sustancia es capaz de bloquear los signos de fotoenvejecimiento crónico como la hiperplasia epidérmica y la acantosis reactiva con atipia nuclear. Tópicamente inhibe el cáncer de piel. En ratones después de la inducción y promoción química de tumores cutáneos, la genisteína inhibía el número de células tumorales en un 60 a 75%. Otro efecto dermatológico benéfico que posee es la función como fitoestrógeno. La piel tiene receptores de estrógenos (RE) nucleares alfa y beta a través de los cuales las uniones de estrógenos pueden regular los genes relacionados con la proliferación y la diferenciación. La genisteína presenta una afinidad 30 veces mayor por los RE beta que por los alfa, pero una mayor actividad antagonista por los alfa que los beta. El estradiol posee una actividad

700 veces mayor por los alfa y 45 veces mayor por los beta que la genisteína, por lo que los suplementos dietéticos con isoflavonas de soya pueden ser importantes. La genisteína reduce la apariencia atrófica de la piel al evitar el fotoenvejecimiento mediante la inhibición de las metaloproteinasas de la piel humana, independiente de los protectores solares, y al estimular la síntesis de colágeno. Los antioxidantes nutricionales representan una novedosa categoría de cosmecéuticos. Sin duda pueden alcanzar niveles cutáneos más altos mediante la aplicación tópica que mediante los suplementos orales y por lo tanto es posible construir un reservorio antioxidante en la piel.

Péptidos y proteínas

Péptidos señal Los péptidos bioactivos se desarrollaron inicialmente como consecuencia de la investigación en la curación de las heridas y del crecimiento y la estimulación del crecimiento de los fibroblastos de la piel humana. Estos mismos péptidos se están estudiando en la

Péptidos transportadores: Otra función de los péptidos es la de estabilizar y transportar metales como el cobre, un elemento importante en la cicatrización de heridas y procesos enzimáticos. Hay diferentes mecanismos por los cuales el cobre una vez que llega a la piel puede ejercer efectos antienvejecimiento. Los radicales libres están con frecuencia implicados en el proceso de envejecimiento cronológico y actínico, porque dañan el colágeno. La superóxido dismutasa actúa como antioxidante y necesita el cobre como cofactor. Además la lisil oxidasa, una enzima importante en la producción de colágeno y elastina, también depende del cobre. Se ha postulado que el tripéptido glicil-L-histidilL-lisina (GHK) facilita la captación del cobre por parte de las células. El cobre se acopla espontáneamente con este tripéptido que se encuentra en la cadena alfa II del colágeno humano. Su liberación de la hélice del colágeno durante la curación de herida o la inflamación puede producir una retroalimentación positiva en la síntesis de nuevo colágeno. La secuencia de GHK estimula la síntesis de colágeno por los fibroblastos e incrementa los niveles de MMP-2 y el ARNm de la MMP-2, además de los niveles de las metaloproteasas TIMP-1 y TIMP-2, por lo tanto se presume que ayuda a la remodelación del tejido dérmico. Aunque el tripéptido por sí mismo podría tener beneficios como péptido señal, se cree que el principal efecto lo consigue por el transporte de cobre a la piel. Los estudios de laboratorio en ratas y en cultivos de fibroblastos humanos

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Son una alternativa en el tratamiento del envejecimiento cutáneo sin los efectos secundarios de los retinoides tópicos como la descamación e irritación. Son cadenas cortas de aminoácidos que constituyen proteínas más grandes. Actualmente existen tres categorías de péptidos que se utilizan en los productos cosmecéuticos: péptidos señal, péptidos transportadores y bloqueantes de los neurotransmisores. Esta tecnología está tomando fuerza actualmente debido a la posibilidad de sintetizar fragmentos similares a secuencias de péptidos del colágeno y de la elastina, que tienen la capacidad de estimular la producción de nuevo colágeno y elastina. Los péptidos transportadores de cofactores en pasos enzimáticos son importantes en la producción del colágeno. Algunas de las arrugas de la piel son consecuencia del fraccionamiento del colágeno, mientras que otras están producidas por los movimientos hipercinéticos de los músculos faciales. En este sentido, los péptidos que inhiban o reviertan estas acciones podrán ejercer efectos antienvejecimiento beneficiosos.

actualidad por su capacidad para actuar como factores de crecimiento mediante la activación de la proteincinasa, una enzima clave en el crecimiento y la migración celular. El péptido de liberación de gastrina es uno de estos. Otros estudios han mostrado que la secuencia de tirosina-tirosina-arginina-alanina-aspartatoaspartato-alanina inhibe la procolágeno Cproteinasa, que fragmenta el propéptido C del procolágeno tipo I. Esto podría ocasionar una disminución de la fragmentación del colágeno. Los favorecedores de la penetración son muy importantes en la tecnología de los péptidos cosmecéuticos, puesto que la penetración de estas moléculas de alto peso es difícil y no resultan eficaces si no entran en la piel.

han demostrado que el complejo cobre-péptido estimula la síntesis de colágeno tipo I y de glucosaminoglucanos, el condroitín sulfato y el dermatán sulfato. Estos datos han llevado a que el complejo tripéptido-cobre se incorpore en las cremas hidratantes.

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Péptidos inhibidores de los neurotransmisores Recientemente se ha sintetizado un nuevo hexapéptido, llamado argirelina que dice tener actividad antiarrugas. Este péptido, acetil-glutamil-glutamil-metioxil-glutamil-arginilarginilamida, en modelos in vitro inhibe la liberación de neurotransmisores mediante la interferencia con la formación o estabilización de complejos de proteínas necesarias para que se produzca la exocitosis dependiente del calcio. Clínicamente, el efecto inhibitorio de este péptido en la liberación de neurotransmisores podría aumentar el umbral de la actividad mínima del músculo, por lo que sería necesaria una señal mayor para que se produzca movimiento y por lo tanto se reducirá a lo largo del tiempo el movimiento muscular inconsciente, disminuyendo líneas y arrugas faciales dinámicas. La utilización de los péptidos en cosmecéuticos se debe a la capacidad de imitar algunos procesos biológicos que estimulan la reparación, mientras que otros bloquean procesos que aceleran el envejecimiento cutáneo. El principal beneficio es su capacidad de potencializar la síntesis de colágeno sin producir irritación ni pérdida de agua transepidérmica y por lo tanto preservar la función de barrera, a diferencia de los retinoides. La manera óptima de incorporar los péptidos en los protocolos de cuidado de la piel es utilizarlos después de aplicar retinoides tópicos para reducir la deshidratación y la irritación. Estos pueden emplearse a diario con los retinoides para aumentar la tolerancia de los mismos y conseguir una mejor adherencia por parte del paciente. Uno de los efectos indeseables de los péptidos pudiera ser la dermatitis de contacto alérgica. Las proteínas y los péptidos se constituyen como uno de los alergenos más frecuentes. Existe la preocupación teórica de que el transporte del cobre a la piel pueda inducir reacciones desencadenadas por iones, como

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la reacción de Fenton, que desencadenaría la reacción de radicales libres; sin embargo, en general estos productos son seguros en las formulaciones comercializadas en el momento actual. Plantas cosmecéuticas Los productos derivados de las plantas han generado gran interés en los últimos 10 a 15 años en los EEUU, la mayoría están disponibles como suplementos orales y actualmente han comenzado a ser incorporados en los productos cosméticos. Muchos se iniciaron de manera folclórica, pero actualmente comienzan a verse estudios científicos que la soportan. La lista de sustancias actualmente empleadas son: bromelia, cafeína, camomila, coffeeberry, árnica, ácido ferúlico, extracto de uva, té verde, lavanda, champiñones, avena, aceite de oliva, Polypodium leucotomos, pomegranate, propolis, romero, resveratrol, aloe vera, silimarina, picnogenol, curcumina. Las plantas cosmecéuticas ofrecen interminables oportunidades de añadir nuevos productos a los limpiadores e hidratantes tradicionales. Algunas de las plantas realmente contienen sustancias que pudieran proporcionar beneficios a la piel, mientras que otras poseen un valor cuestionable. Los estudios dermatológicos serán los que determinen si las propiedades de estos productos tendrán algún valor para el paciente. Finalmente, existen algunas sustancias derivadas de hormonas como melatonina, dihidroepiandrosterona (DEA) y estrógenos, enzimas como la telomerasa que aumenta la longevidad, grasa de animales exóticos, placenta, factores de crecimiento, citocinas, embriones de pollo y factores de crecimiento transformante. Todos estos elementos son naturales y están exentos de ser regulados por entidades gubernamentales como la FDA, por lo se plantean interrogantes a la hora de ser formulados.[51,52,53] Otros biovectores Otras formas de aplicación para algunas sustancias de uso cosmético han aparecido últimamente como productos de tecnologías especiales. Se tratan en general de partículas pequeñas biocom­patibles, capaces de incluir o mantener ligados principios activos. Son

preparadas con sustancias matrices diferentes y adoptan nombres particulares como microcápsulas, microesponjas, nanopar­tículas, nanocápsulas, etc., buscando con ellas mejorar la estabilidad de moléculas activas, o lograr una liberación más lenta y regular hasta el sitio de acción (biovectores) sin producir interacciones secundarias indeseables. Ceramidas Son sustancias que integran el factor de humectación natural y actúan como agentes higroscópicos produciendo mayor hidratación a la piel. La reciente capacidad para sintetizar ceramida 3 ha reducido el costo de la materia prima, de forma que ahora puede ser empleada en hidratantes faciales para acelerar la reparación de la barrera.

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Liposomas Los liposomas pueden definirse como una mi­ cro­dispersión acuosa obtenida, aprovechando la propiedad de los fosfolípidos polares de asociarse, formando estructuras vesiculares constituidas por un doble estrato de moléculas fosfolipídicas (lamelas) que orientan su parte polar hacia el exterior y hacia la parte interna, dejando allí un espacio lacunar hidrofílico. Esta dispersión tiene analogía con membranas celulares y admite incorporar en los espacios acuosos sustancias hidrosolubles. Los liposomas constituyen actualmente un sistema muy empleado en cosmética para transportar principios fundamentales hasta el lugar donde deben cumplir su función. Son capaces de captar, transportar y finalmente liberar sustancias activas. Están en capacidad de penetrar las capas más profundas del estrato córneo, así como las capas más superficiales de la piel, ayudando a mantener y retener humedad. Cuando el colágeno y la elastina son transportados en liposomas, éstos logran alcanzar no sólo el estrato córneo y la epidermis sino también la dermis, donde se encuentran el colágeno y la elastina propios de la piel. Esto estaría en favor de la teoría de rejuvenecimiento que poseen estas moléculas, pero sigue siendo controversial puesto que el colágeno y elastina son de gran tamaño y esto les impediría su penetración. Por este medio es posible elaborar también microvesículas que contienen sustancias

humec­tantes como ácido pirrolidónico carbónico (P.C.A.), urea, ácido hialurónico, etc., las que en suspensión acuosa se pueden incorporar a cosméticos para el cuidado de la piel. En estas condiciones actúan favorecidos por la afinidad con los lípidos cutáneos, la penetración es más profunda en la capa córnea y como consecuencia proporcionan una mayor y más duradera hidratación y efecto emoliente.

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Gloria Elena Velásquez Z.

Introducción

Estrato córneo La descripción de la estructura del estrato córneo en forma de ladrillos y mortero, demostró que éste está formado por lípidos ubicados en los espacios extracelulares donde se organizan en dos capas laminares que rodean los corneocitos. Así, las variaciones de la estructura de membrana laminar y de la composición de los lípidos son los responsables de los cambios en la permeabilidad relacionada con la localización anatómica. Así los lípidos del estrato córneo limitan la difusión transdérmica de los medicamentos hidrofóbicos y se convierten en un reservorio para ellos. Las ceramidas (50%), el colesterol (35%) y los ácidos grasos libres (10-15%) son las tres especies que componen esos lípidos. Se ha descrito la vía del poro acuoso como la presencia de estructuras incrustadas en el interior de la bicapa de lípidos, para permitir el paso del agua. En estado basal son escasos, pero tras ciertos tipos de permeabilización como la oclusión, la hidratación prolongada, la iontoforesis y sonoforesis, se expanden e interconectan formando un poro continuo que vuelve a la normalidad cuando dicho estado desaparece.[3,4] Se han diseñado estrategias para favorecer el paso de las sustancias a nivel transdérmico:

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La naturaleza empírica de la terapia tópica usada en el pasado y el hecho de que a menudo no se obtenían medicaciones puras y con los efectos buscados, llevó a un estudio más adecuado de los ingredientes activos, su prescripción y la base o el vehículo en el cual debían ir incluidos para lograr sus efectos. La influencia del vehículo fue por mucho tiempo subestimada, especialmente en el efecto, penetración y acción alcanzada por la medicación; la importancia de éste es ahora bien reconocida, tanto por sus propiedades físicas como por su sistema de entrega. Estos vehículos son muchas veces hechos a la medida y escogidos cuidadosamente para la medicación de la cual hacen parte para lograr efectos en su penetración, absorción y desempeño. En términos generales, la penetración de los medicamentos está regulada por el coeficiente agua/lípido que define la distribución de un soluto en solución entre dos solventes diferentes. En las enfermedades de la piel donde el estrato córneo está alterado, la absorción de los medicamentos llega a ser más eficiente, pero a su vez pueden alterarse la cicatrización y la neoformación de piel. En el tratamiento tópico debe haber íntimo contacto entre el medicamento y el tejido blanco, y los efectos secundarios deben ser mínimos. [1] La piel actúa como una doble barrera para prevenir la absorción o la pérdida de agua y electrolitos, ésta función reposa en la capa más externa de la epidermis.[2] La permeabilidad de la piel también puede au­mentarse por el uso de acelerantes (propilenglicol o tetra-

furfuril alcohol), incrementando de esta forma la penetración del medicamento. Así, el grado de penetración de éste depende del vehículo usado, del comportamiento del compuesto en dicho vehículo y del método de aplicación empleado (oclusión e hidratación).

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Las físicas varían desde la oclusión y abrasión con láminas adhesivas hasta la miniaturización como es el caso de la iontoforesis y la electroporación. La oclusión prolongada es el método físico más sencillo que altera las propiedades de la barrera del estrato córneo, así tras 24 a 48 horas de oclusión, ocurre hidratación y edema de los corneocitos, los espacios intercelulares se distienden y la red de lagunas se dilata formando poros que permiten el paso de sustancias polares y no polares.[4] La abrasión es otro método físico sencillo para alterar las propiedades de la barrera epidérmica, consiste en la aplicación de cintas adhesivas sobre la piel, eliminando corneocitos y lípidos extracelulares, lo cual interrumpe la doble capa lamelar. La iontoforesis y la electroporación son dos mecanismos asistidos eléctricamente para aumentar la absorción de fármacos a través de la piel. La primera usa corrientes bajas provenientes de un electrodo externo con la misma carga que la polaridad del fármaco para llevarlo a través del estrato córneo, siendo la principal vía la de los anexos cutáneos y en segundo lugar el estrato córneo. La entrega del medicamento a través del estrato córneo ocurre por poros acuosos actuando a nivel microscópico en los anexos cutáneos y macroscópico a nivel extracelular y de lagunas. La absorción del fármaco se hace proporcional a la cantidad de corriente aplicada, la iontoforesis permite la liberación programada del medicamento a través de procesadores miniatura y almohadillas de hidrogel. La electroporación o electropermeabilización es un método eléctrico, no térmico, que usa pulsos ultracortos con voltajes transmembrana elevados alrededor de 100 voltios para inducir un cambio en la estructura y conductancia en las membranas que llevan a la formación del poro. La sonoforesis (ultrasonidos) actúa produciendo cambios en la estructura del estrato córneo, aumentando su permeabilización. Las frecuencias entre 10 y 20 MHz aumentan la absorción de medicamentos. Con el paso de las ondas las lagunas se dilatan y regresan a su estado inicial cuando cesa la energía. Otra técnica desarrollada, genera ondas fotomecánicas que interactúan con el estrato córneo. Se piensa que en este mecanismo la vía de entrada del medicamento es extracelular y la permeabilidad es transitoria. Este método se

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ha usado para el transporte de moléculas pequeñas como el ácido 5- aminolevulínico a través del estrato córneo.[3] Las estrategias químicas, involucran sustancias tales como: los disolventes (etanol, metanol, cloroformo y acetona) y los detergentes, los cuales pueden sacar los lípidos de la barrera y así permeabilizar al estrato córneo, mediante separación y desorganización de la doble capa lamelar y como en el caso de los detergentes, generan alteraciones en los corneocitos. Otros como los surfactantes (dodecil, lauril sulfato sódico) y vehículos (propilen glicol) extraen los lípidos y amplían el tamaño de las lagunas. Los potenciadores de la penetración, con base en disolventes (laurocapram, sulfóxidos, urea) extraen los lípidos extracelulares y alteran la organización lipídica del estrato córneo aumentando así la absorción transdérmica. Los liposomas representan un mecanismo de aumento de absorción transdérmica a través de los anexos cutáneos, sin lograr penetrar el estrato córneo.[3] Las bioquímicas van dirigidas a aumentar la absorción transdérmica de medicamentos ya sea inhibiendo el metabolismo que restaura y mantiene la barrera o alterando la doble capa lamelar.[3]

El vehículo El vehículo es el enlace entre la potencia del fármaco y su eficacia terapéutica. Para maximizar la potencia del fármaco, se requiere solubilizarlo en el vehículo y maximizar el movimiento de éste al estrato córneo. El coeficiente de partición describe la capacidad del fármaco para escapar del vehículo e ir hacia la capa más externa del estrato córneo y se define como la solubilidad en equilibrio del fármaco en el estrato córneo en relación con su solubilidad en el vehículo. La concentración del fármaco soluble en el vehículo es la fuerza que rige la absorción percutánea. Esta es un proceso pasivo gobernado por la ley de Fick, la cual establece que la proporción de absorción (flujo: J) de una sustancia a través de una barrera es proporcional a la diferencia de su concentración a ambos lados de la misma. En la aplicación tópica de un fármaco, la fuerza que rige la absorción es la concentración del fármaco

en el vehículo (Cv). La proporción constante que relaciona el flujo y la concentración se denomina coeficiente de permeabilidad (Kp). El Kp se halla compuesto por el coeficiente de partición (Km), el coeficiente de difusión (D) y la longitud de la difusión o espesor del estrato córneo (L). Cv y Km son muy dependientes del vehículo.[3]

co, el uso de vehículos oclusivos lipofílicos (ungüentos), cremas humectantes, antes del medicamento, aumentan la penetración de la preparación tópica.

J= Kp.Cv J= (DKm/L).Cv

Trauma químico. El uso de sustancias alcalinas destruye las membranas celulares de los queratinocitos produciendo fisuras en la epidermis, lo cual favorece el paso de sustancias hacia la dermis.

En general la absorción de los fármacos aplicados tópicamente es poca, pues sólo una pequeña porción pasa el estrato córneo, la mayor parte se queda en la superficie cutánea y se elimina por exfoliación, sudoración, lavado, frotado, adsorción por la ropa, degradación química o fotoquímica. Existen factores físicos y químicos que mejoran la partición (hidratación, excipientes, variación regional).[3] Factores que influyen sobre los mecanismos de transporte

Edad. La piel del recién nacido es más permeable si la comparamos con la del adulto. Esto ocurre debido al diferente espesor de la capa córnea y su menor contenido acuoso en el caso del adulto. Localización. Las áreas de mayor absorción son la cara, frente y dorso de las manos y las de menor absorción son el tronco y las extremidades. Ambiente. La temperatura y la humedad relativa pueden alterar el grado de difusión, aumentando por ejemplo la absorción en los pliegues. Hidratación de la piel. Cuando la piel está perfectamente hidratada, disminuye su capacidad de barrera permitiendo mayor permeabilidad a las sustancias. Una buena hidratación del estrato córneo oscila entre un 10 a 20% de su peso en agua. La oclusión con plásti-

Características de la sustancia. Tamaño, peso molecular (600 Daltons asegura adecuada solubilidad en agua y aceite), cantidad de grupos polares. Frecuencia de aplicación. El estrato córneo puede actuar como un reservorio de fármacos permitiendo la entrega gradual a las capas más profundas en un período prolongado.[1] Principios de formulación del vehículo En la tabla 4-1 se observa la clasificación de los vehículos. Vehículos monofásicos: Polvos. Usados como artículos de baño, para absorber humedad, reducir fricción, cubrir y aumentar el área de superficie. Preferiblemente deben utilizarse en pieles normales.[5] Grasas. Emolientes, protectores e hidra­tan­tes. Son el principal componente de los ungüentos, por su tendencia a ocluir aumentan la penetración del ingrediente activo. A algunos ungüentos se les ha agregado emulsivos para mejorar la incorporación del fármaco y ayudar a emulsionar el sudor y el sebo. Los ungüentos simples contienen grasas de lana y alcohol ce­ to­esteárico. Los ungüentos blancos contienen cera de abejas y son útiles en los pacientes que son sensibles a la lanolina. Las grasas pueden ser usadas como emo­lien­tes o como medios para remover las pas­tas de la piel.[5] Líquidos. Tienden a evaporarse y así, a enfriar, sua­vizar y secar. Las soluciones alcohó-

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Metabolismo. La epidermis viable contiene una variedad de sistemas enzimáticos capaces de metabolizar los fármacos que llegan a este compartimiento, como epóxido hidrolasas, transferasas y sulfatasas entre otras.

Trauma físico. Las pérdidas de continuidad de la piel favorecen el paso de las sustancias a través de ella.

Tabla 4-1. Clasificación de los vehículos.[5] Preparaciones líquidas

Polvos

Grasas

Monofasicas • Alcohólicas. • Alcohólicas acuosas. • Acuosas. • Aceites.

Libres de agua • Ungüentos.

Mineral Ó. de zinc, silicato de Al y Mg, carbonato de Ca, subgaleato de bismuto, etc.

Sólidas • Mineral (derivados del petróleo). • Mineral (destilación de petróleo). • Vegetal (mantequilla, aceite de coco, aceites hidrogenados). • Animal (grasas de cerdo, ceras).

Emulsiones • Aceites en agua. • Agua en aceite.

Con agua • Monofásicos (hidrogeles). • Multifásicos (cremas y emulsiones).

Vegetal Almidón, dióxido de titanio, licopodio.

Líquidas • Vegetal (aceite de almendras, uva, germen de trigo). • Animal (aceite de hígado de bacalao y tiburón). • Sintéticos (siliconas, polietilenglicol). • Verdaderas grasas (oliva, lanolina, alcoholes esteáricos y cetílicos.

Suspensiones

Animal Por descomposición de protozoos. Sales metálicas Estearato de zinc, de Al y Mg.

4 Vehículos de preparaciones tópicas

Preparaciones semisólidas

licas e hidroalcohólicas son astringentes y antisépticas.[5]

tes y pueden usarse en las dermatosis más agudas.[5]

Vehículos bifásicos • La mezcla de polvos y agua forma pastas secas o lociones de acuerdo con la proporción de cada uno de sus componentes. Se logra aumentar la adherencia agregando agua o glicerina como en las lociones agitables, pastas al agua o secantes. Cuanto mayor es la proporción de polvo, más espesos resultan los preparados. • Grasas o aceites y polvo formarán un linimento o una pasta protectora. • Agua y grasa formarán emulsiones estables o semiestables en presencia de surfactantes o emulsificadores.[5]

Vehículos nuevos:

Vehículos trifásicos Son cremas, pastas o pastas enfriadoras conocidas generalmente como cremas. Combinan ventajas de cada uno de sus ingredien-

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Liposomas. Son esferas concéntricas con fosfolípidos en un medio acuoso que puede aumentar la absorción percutánea.[1] Microgeles. Son polímeros que pueden aumentar la solubilidad de ciertos fármacos, aumentan la penetración y disminuyen la irritación.[1] Transfersonas. Son una tecnología de entrega de medicamentos basada en vesículas lipídicas muy flexibles y altamente deformables que penetran la piel cuando son aplicadas en forma no oclusiva.[1] Ondas de láser. Pueden permeabilizar el estrato córneo favoreciendo un sistema no-

vedoso para la entrega de drogas transdérmicas.[1] Elección del vehículo Pastas enfriadoras, vendajes en pasta o compresas húmedas frecuentes con o sin esteroides tópicos están indicadas en las dermatosis agudas exudativas. Una vez la lesión exudativa mejora, puede ser tratada con pastas secantes o cremas de aceite en agua. En las dermatosis secas están indicados los ungüentos oclusivos y una vez la condición mejora, se utiliza un ungüento hidratante o crema de agua en aceite.

Lociones. En compresas húmedas pueden usarse para limpiar y disolver exudados secos y costras y pueden ser antisépticos y ligeramente astringentes, como el permanganato de po­tasio. Pueden usarse en el tratamiento de eczemas húmedos, en acné, después de la afeitada y para el tratamiento de áreas pilosas. Las cremas de aceite en agua (o/w) son miscibles en agua, refrescantes y suavizantes y son bien absorbidas por la piel, no son oclusivas pero sí tienen efecto emoliente y humectante, son evanescentes, fácilmente lavables y capaces de retener gran cantidad de agua. Siempre contienen un preservativo para prevenir la colonización micótica y bacteriana. Los geles. Se forman a partir de varios compuestos como mucílagos, a base de goma arábiga o goma tragacanto; celulósicos, a base de derivados de la celulosa; alginatos, a base de alginato de sodio; son útiles para superficies grasas, con nulo poder comedogénico.

Polivinílicos. Son polímeros acrílicos, que constituyen una base no grasa, son miscibles con agua, fáciles de aplicar y lavar y útiles en áreas pilosas.[5] Ungüentos. Tienen aceite o grasa en fase continua. Son sustancias semisólidas anhidras y oclusivas, emolientes y protectoras. Evitan la pérdida transepidérmica de agua y así son hidratantes y humectantes. Pueden dividirse en dos grupos: grasas (petrolato y vaselina) y solubles en agua (polietilenglicol). Ambos son emolientes y lubri­cantes y por su base lipídica tienen mayores propiedades protectoras e hidratantes.[5] Cremas. Son compuestos semisólidos que contienen aceite y agua. Las cremas de agua en aceite (w/o) no se mezclan con el agua y son por ello más difíciles de lavar. Son emolientes, lubricantes, hu­mectantes y ligeramente oclusivas, aunque menos que los ungüentos. Al igual que las cremas de aceite en agua, necesitan la adición de un detergente o emulsificador natural y generalmente contienen lanolina. Tienen la facultad de extenderse muy bien sobre la piel. Las cremas agua en aceite repelen el agua ofreciendo resistencia a su incorporación constituyendo una acción de barrera de la piel.[5] Pastas. Son preparaciones semisólidas que contienen una alta proporción de material finamente pulverizado. Tienen partes iguales de polvos y grasas. Sus propiedades son sustantividad, inercia y suavidad. Las hay secantes, cremosas y protectoras. Pueden ablandarse mediante la adición de aceite de araquis al 10% o endurecerse agregando parafina dura. Las pastas cremosas combinan polvo, líquido y grasa y pueden usarse en condiciones agudas. Las pastas protectoras son grasosas y por lo tanto insolubles en agua, son difíciles de untar y remover, pero permiten ser aplicadas en forma localizada. Son oclusivas, protectoras e hidratantes.

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Vehículos de preparaciones tópicas

Pastas refrescantes. Como la pasta lassar, para las dermatitis subagudas que no toleran las grasas, pueden substituirse éstas por aceites como el de oliva, sésamo o cacahuete. El agua tiende a separarse y evaporarse.[5] Preparaciones acuosas. Tienden a ser re­ frescan­tes, suavizantes y secantes debido a que evaporan poca agua. Incluyen: lociones, cre­mas de aceite en agua, geles y pastas secantes, necesitan ser usados frecuentemente para mantener sus efectos físicos.

Las pastas secantes, no grasosas se pueden mezclar con agua y son fáciles de remover. Son, además, suavizantes y pueden usarse con vendajes o como vehículo para medicamentos activos.[5]

Vehículos de preparaciones tópicas

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Cosméticos. Preparaciones líquidas, acuosas, hidroalcohólicas o alcohólicas para aplicar en la piel o mucosa; se evaporan, son astringentes y antisépticas.

fatados), catiónicos (sales de amonio cuaternario), no iónicos (derivados de alcoholes, glicerol, manitol y sorbitol), anfolíticos y misceláneos (almidones, dextrinas y lecitinas).[5]

Colodiones. Son preparaciones líquidas de nitrato de celulosa en mezcla con solventes orgánicos como alcohol. Ellos se evaporan dejando una película flexible, la cual puede mantener medicamentos en contacto con la piel. También pueden ser usados como protectores para cubrir heridas o abrasiones. Se aplican fácilmente, repelen el agua pero son fácilmente inflamables, irritan los ojos y las mucosas.

Lanolina. Remeda la secreción sebácea de la piel y absorbe el 30% del agua. Está compuesta por alcohol y ésteres ácidos y una proporción variable de alcoholes grasos libres y ácidos. Esta y sus derivados son ampliamente efectivos como agentes humidificantes, como vehículos, emulsifica­do­res, solubilizadores y agentes para aumentar la superficie. Se ha informado sensibilización en el uso terapéutico así como cosmético y se ha visto que son más susceptibles los pacientes atópicos, con eczema por insuficiencia venosa o con eczema de manos.[5]

Emulsiones. Las emulsiones son sistemas constituidos por dos fases, una acuosa y otra aceitosa, la una suspendida en la otra en forma de pequeñas gotas entre 0, 2 y 50 mm de tamaño. Las emulsiones estables permanecen en esta forma y las inestables están constituidas por gotas grandes y permanecen separadas. Cuando el diámetro de las gotas de la fase de dispersión es muy pequeño, se originan las microemulsiones, con diferentes propiedades. El sistema de agua en aceite resulta de la dispersión de la fase acuosa en el aceite, como las cremas aceitosas y el sistema aceite en agua cuando la fase del aceite es dispersada en el agua, como las cremas acuosas o cremas que se absorben. En algunos casos se combinan ambos tipos de propiedades formando las cremas ambifílicas. La fase acuosa puede variar desde agua pura hasta un gel sólido y la fase aceitosa desde líquida hasta sólida. En general, las emulsiones de aceite en agua son más aceptables en la piel que aquellas emulsiones de agua en aceite. A su vez, las emulsiones de agua en aceite son usadas para suministrar residuo lipídico y algún efecto enfriador. Las emulsiones de aceite en agua aumentan la penetración de sustancias lipofílicas, tienen propiedades refrescantes y dejan una película delgada de lípidos en la superficie como un emoliente. Los emulsificadores pueden ser reconocidos como una tercera fase; cuando tienen afinidad por el agua, son hidrofílicos y cuando la tienen por el aceite, lipofílicos. Hay cinco grupos: aniónicos (jabones, compuestos sul-

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Barnices. Sustancias que se evaporan sobre la piel dejando una película sólida que resiste el lavado con agua. Gracias al recubrimiento impermeable aumenta el efecto en profundidad del medicamento incorporado. Su principal inconveniente es que al secarse causan sensación de tirantez y acción irritante de los tejidos. Se pueden incorporar medicamentos con acción queratolítica, que­ratoplástica, vesicante y antiséptica. Sobre la piel proporcionan un tipo parecido a un colodión soluble, flexible, transmisible y de fácil eliminación.[5] Preservativos. Son sustancias que en algunos casos se asocian al vehículo para evitar su descomposición. Los aceites minerales, grasas y cremas de agua en aceite con aceites de fase continua que generalmente no requieren preservativos. Las lociones, cremas de aceite en agua y geles se contaminan fácilmente con microorganismos, por contener agua; los aceites de origen vegetal pueden descomponerse fácilmente. El preservativo ideal debería ser no tóxico, no irritante, no sensibilizante, sin olor, sin color y efectivo, aun en bajas concentraciones y con el uso normal del medicamento. Debe ser compatible con los ingredientes, así como con el vehículo; los más usados son ácido parahidroxibenzoico, colesterol, ácido sórbico, propilenglicol, mercuriales orgánicos, etilendiaminatetracetato, parabenos, trietanolamina, carbocal, cera Lanette, vaselina+

Tabla 4-2. Agentes tópicos usados frecuentemente en dermatología.[2,6,7,8,9]

lanolina, ácido salicílico y ácido ortohidroxibenzoico.[5] En la tabla 4-2 se describen los agentes tópicos más frecuentemente usados en dermatología. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Brandau R y Lippold BH. Dermal and Transdermal Absorption. Stuttgart.

Ictiol Antinflamatorio Vasoconstrictor Magnesio Efecto osmótico Mentol Antipruriginoso Mercurio Parasiticida Antibacteriano Preservativo (ha caído en desuso por su toxicidad) Piritionato de zinc Fungicida Bactericida Plata Cáustico Hemostático Inhibe el crecimiento de Pseudomonas Plomo Astringente Antipruriginoso Resorcinol Agente reductor Irritante Sulfadiazina de plata Antibacteriano contra Staphylococcus aureus y Bacterias Gram (-) Titanio En pantallas solares Urea 10%: humectante 15%: acelera lisis de fibrina 40%: proteolítica Yodo Antiséptico

Wissenschaftliche Ver­la­gs­gesellschaft. 1983: 16. 2. Goodman and Gilman’s he pharmacological basis of therapuutics. 11th Ed. (2006). Section XIII- Dermatology. Chapter 62. Dermatological pharmacology- Lindy P. Fox, Hans F. Merk and David R Bickers. 3. Bolognia, Jean L, Joseph L Jorizzo, Ronald P Rapini, Dermatología. Elias, Pe-

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Vehículos de preparaciones tópicas

Ácido Benzoico Antiséptico Antimicótico, antiparasitario Preservativo Tintura Ácido pirogálico Reductor Agentes tensoactivos Alcanfor Antipruriginoso Refrescante Aluminio Cubierta protectora Antitranspirante Limpiador Alquitranes Queratoplásticos Antipruriginosos Benzoil peróxido Oxidante Comedolítico Descamante Sebostático Antibacteriano Al 20% favorece la reepitelización Útil para el desbridamiento Bismuto Supositorios Calcio Componente de cremas de zinc y jabones Detergentes Limpiadores de superficie Disulfuro de selenio Antimicótico Fenol Bactericida Antipruriginoso Analgésico en receptores del dolor Cáustico

ter M, et al. Barrera cutánea y absorción transdérmica de fármacos, Vol 2. Cap. 125, pág. 1.969-1.978. 4. Klaus Wolf, Lowell A. Goldsmith, Stephen I Katz, et al, Fitzpatrick’”s Dermatology in General Medicine. 7a Ed. Kendra G. Bergstrom and Bruce e. Strober, topical Therapy, Vol. 2 . Cap. 214, pag. 20912096. 5. E Baumann Tober and MA Torras Colell. En­vejecimiento cutáneo. Dermatología práctica No 4. 1984: 2-16.

Vehículos de preparaciones tópicas

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LECTURAS RECOMENDADAS Polano MK. Topical Skin Therapeutics. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1988. E Baumann Tober and MA Torras Colell. Fisiología y anatomía de la piel. Dermatología práctica No 2. 1984: 2-16. Grimalt, Francesc. Notas sobre otros vehículos. Formulario OTC Ibérica. 1995: 31-37. Brandau R y Lippold BH, Dermal and Transdermal Absorption. ������������������������ Stuttgart. Wissenschaftliche Ver­la­gs­gesellschaft. 1983: 16.

2 A D D I N U Medicaciones frecuentemente usadas en dermatología

Agentes despigmentantes

5. Agentes despigmentantes............................57 6. Análogos de la vitamina D, queratolíticos y queratoplásticos........................................65 7. Antibióticos..................................................77 8. Antihistamínicos..........................................93 9. Antimicóticos.............................................109 10. Antiparasitarios.........................................135 11. Antivirales..................................................143 12. Citotóxicos.................................................159 13. Corticosteroides tópicos............................171 14. Corticosteroides sistémicos en dermatología..............................................183 15. Fotoprotección..........................................195 16. Inmunomoduladores................................209 17. Retinoides tópicos.....................................231 18. Retinoides sistémicos................................237 19. Terapia biológica en psoriasis...................251 20. Terapia hormonal antiandrogénica...........267 55 21. Terapia intralesional..................................275

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Agentes despigmentantes

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Clara María Escobar S.

Introducción

Hidroquinona - HQ Mecanismo de acción. Actúa compitiendo con la tirosina por su unión a la tirosinasa y de esta forma se inhibe la oxidación enzimática de la tirosina a dopa, bloqueando así la síntesis de melanina. También se han propuesto otros mecanismos de acción como la inhibición de la síntesis de ADN y ARN, degradación de melanosomas y destrucción de melanocitos.[4] Eficacia. Respecto a su eficacia se han realizado múltiples estudios clínicos. En un estudio doble ciego placebo controlado que incluyó 48 pacientes con melasma en la cara y que recibieron tratamiento con hidroquinona al 4% más bloqueador solar con un factor de protección de 30 durante 12 semanas, determinando la eficacia mediante registro fotográfico, se observó una mejoría total o parcial en el 38% de las pacientes y ninguna mejoría o empeoramiento en el 57%.[5] Amer y Metwalli valoraron la eficacia de la hidroquinona al 4% en 70 pacientes de los cuales 50 presentaban melasma, 10 pecas y 10 hiperpigmentación postinflamatoria. El estu-

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5 Agentes despigmentantes

El color de la piel es determinado por la interacción de diferentes colorantes como son: la hemoglobina responsable del color rojizo de la piel, los carotenos del color amarillo y la eumelanina y feomelanina de las tonalidades cafés. Estas últimas son producidas por los melanocitos por medio de la actividad de la tirosinasa, la cual es activada con la luz ultravioleta disparándose así la melanogénesis. En el tratamiento del melasma, desorden pigmentario que afecta principalmente a las mujeres en las mejillas y la frente, se usan diferentes medidas terapéuticas, entre ellas los agentes despigmentantes como hidroquinona, tretinoína, ácido kójico y ácido azeláico. También se utilizan combinaciones de otras sustancias como ácido retinoico, hidroquinona y esteroides, además de otros agentes menos comunes como el extracto de bearberry, arbutina, extracto de licorice y derivados de la vitamina C. La melanina es producida por los melanocitos y almacenada en los melanosomas los cuales contiene las tirosinasa, enzima que cataliza la conversión de L- tirosina a L- dopa y a su vez de L- dopa a L- dopa-quinona.[1] La alteración de este sistema pigmentario lleva a la aparición de la hipermelanosis facial. Diferentes factores contribuyen a esta alteración:la predisposición genética, el embarazo, el uso de anticonceptivos, endocrinopatías, tratamientos hormonales, exposición a la luz ultravioleta (UV) y fármacos con agentes fototóxicos, entre otros.

La característica histológica principal del melasma epidérmico es un incremento del contenido de melanina en toda la epidermis y en el tipo dérmico se trata de un acúmulo de melanófagos en la dermis.[2,3] Debido a su comportamiento refractario y recurrente, múltiples agentes se han desarrollado y estudiado (tabla 5-1).

Tabla 5-1. Mecanismos de acción de los agentes hipopigmentantes.[3] Mecanismo de acción Inhibidores de tirosinasa.

Supresión de la melanogénesis no selectiva. Inhibición de especies reactivas de oxígeno. Dispersión de gránulos de pigmento.

dio tuvo una duración de 12 semanas, encontrándose al final que el número de pacientes con melasma y moderada pigmentación disminuyó de 28 (56%) a 1 (2,1%) y el de pacientes con severa pigmentación disminuyó de 22 (44%) a 4 (8,4%).[6] Haddad et al., realizaron un estudio doble ciego placebo controlado en el que compararon la efectividad de la hidroquinona 4% en crema versus un complejo blanqueador en crema. En este se incluyeron 30 pacientes con melasma que fueron aleatorizados en 2 grupos. La eficacia fue valorada por dos investigadores independientes y con un cuestionario para los pacientes. En el grupo que recibió el tratamiento con hidroquinona se observó una mejoría del 76,9% versus en 66% de los que recibieron tratamiento con el complejo blanqueador.

Agentes despigmentantes

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Seguridad y tolerabilidad. Cuando se usa a altas concentraciones por largos períodos puede causar despigmentación permanente, ocronosis y milium coloide. Entre otros efectos secundarios se incluyen el desarrollo de dermatitis de contacto, hiperpigmentación postinflamatoria (que ocurre más frecuentemente con su uso al 4% y menos al 2%) y decoloración de las uñas. Recomendaciones de uso. Se recomienda usarla en concentraciones que van de 2-5% en una delgada capa uniforme del área afectada. Si luego de 2 meses de uso continuo no hay mejoría debe ser descontinuada, sin embargo se debe tener en cuenta que en ocasiones son necesarios hasta 6 meses de uso para ver resultados.[7]

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Agente Hidroquinona. Tretinoína. Ácido azeláico. Ácido kójico. Esteroides. Ácido azeláico. Tretinoína.

Retinoides Tretinoína Mecanismo de acción. Ejerce su poder despigmentante al dispersar los gránulos de pigmento de los queratinocitos, interferir con la transferencia de pigmento y acelerar el recambio epidérmico. Además inhibe la inducción de tirosinasa, del factor de conversión DOPAcromo y así bloquea la melanogénesis. Eficacia. En un estudio realizado en 30 pacientes de raza negra con melasma leve a moderado en el que se evaluó el índice de severidad del melasma (MASI) luego de tratamiento con tretinoína al 0,1% versus un grupo control tratado sólo con vehículo durante 40 semanas, se evidenció que el MASI se redujo en un 32% en el grupo de los tratados comparado con un 10% en el grupo control.[8] Griffiths et al., realizaron otro estudio en 50 pacientes mujeres aleatorizadas con melasma facial durante 40 semanas, sólo 38 terminaron el estudio. En este se usó tretinoína tópica al 0,1% o sólo vehículo. Se emplearon diferentes escalas para medir la respuesta tanto clínica como histológica, al igual que valoración con lámpara de Wood. Al final se observó que en el 68% de las tratadas con tretinoína se produjo mejoría o mucha mejoría versus sólo en un 5% de las tratadas con vehículo. La reducción del promedio de severidad del melasma fue significativamente mayor en el grupo que recibió tratamiento con tretinoína que en el grupo control tratado sólo con vehículo (p = 0,0003). Los resultados de la observación histológica tam-

bién fueron consistentes con estos hallazgos, encontrándose una reducción del 36% del pigmento epidérmico en las pacientes tratadas con tretinoína versus un aumento de éste en el 50% en las tratadas sólo con el vehículo.[9]

sentación al 0,1% con la tretinoína al 0,05% ha mostrado resultados similares a ésta pero con efectos secundarios menos frecuentes y severos.[12]

Seguridad y tolerabilidad. El efecto secundario más común es la dermatitis por retinoides que incluye resequedad, descamación, sensación de quemadura y eritema de la piel. Así que debido a su capacidad irritante debe ajustarse la dosis y su presentación, para prevenir la híper o hipopigmentación postinflamatoria que se puede dar principalmente en las pieles de fototipos altos y puede persistir por varios meses.[10] En el estudio realizado por Griffiths et al., el 88% de los pacientes que recibieron tratamiento con tretinoína reportaron efectos secundarios considerados como moderados y en el grupo control que recibió sólo vehículo aparecieron los efectos secundarios moderados en el 29%. También aumenta el riesgo de quemadura solar la susceptibilidad a la irritación por el frío y el viento. Finalmente, aunque la tretinoína tópica no se considera ni mutagénica ni carcinogénica, estudios animales han mostrado evidencia de teratogenicidad.

Ácido Azeláico

Adapalene Este es un derivado del ácido naftoico con potente actividad retinoide, controla la actividad de proliferación y diferenciación celular del queratinocito además de tener acciones antinflamatorias. En estudios en los que se ha comparado su efecto hipopigmentante en pre-

Eficacia. En un trabajo realizado en 39 pacientes con crema de ácido azeláico al 20% durante 6 meses en régimen de aplicación 2 veces al día para el tratamiento del melasma se obtuvo una mejoría en 37 de los 39 pacientes, con una reducción de la pigmentación en promedio del 51,3%. La calificación tanto de los médicos participantes como de los pacientes en cuanto a la mejoría fue del 79% para una respuesta excelente y 85% como buena.[11] Otro estudio en el que se comparó la efectividad despigmentante del ácido azeláico al 20% versus hidroquinona al 2% durante un período de 24 semanas, se encontró que la respuesta al primero fue superior que a la hidroquinona.[15] En otro estudio doble ciego que incluyó 329 mujeres que recibieron tratamiento ya fuera con ácido azeláico al 20% o hidroquinona al 4% se encontró que el primero fue tan efectivo como la hidroquinona y con menos efectos secundarios.[16] Lowe et al., realizaron otro estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego con grupo control, con 52 pacientes durante 24 semanas en el que se usó ácido azeláico al 20% comparado con su vehículo para el tratamiento de melasma facial. En total 25 pacientes recibieron tratamiento con el ácido azeláico y 27 con

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5 Agentes despigmentantes

Isotretinoína Esta fue estudiada en 30 pacientes de origen oriental con melasma de moderado a severo, los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir isotretinoína más bloqueador solar o vehículo más bloqueador solar durante un período de 40 semanas. La valoración del MASI en los pacientes con isotretinoína disminuyó en un 60% y 34% para el grupo control. Respecto al efecto secundario más común, fue de dermatitis transitoria por retinoides en un 27%.[11]

Mecanismo de acción. No está totalmente claro, pero se sabe que ejerce un efecto inhibidor competitivo sobre la tirosinasa, además tiene efecto antinflamatorio y antibacteriano. También inhibe las especies reactivas de oxígeno llevado así a disminución del estrés oxidativo en los sitios de inflamación y de formación de melanina.[13] También se le han atribuido efectos antiproliferativos y citotóxicos sobre los melanocitos por medio de la inhibición de la actividad óxido-reductora mitocondrial y de la síntesis de ADN.[14]

el vehículo. El resultado se valoró por medio de una escala subjetiva de la intensidad del pigmento. Al final del estudio se encontró una reducción de la intensidad de la pigmentación en uno o más grados del 55% en el grupo que recibió ácido azeláico versus 12,5% en el grupo control.[17] Seguridad y tolerabilidad. Se estima que entre el 1-5% de los pacientes que lo usan de forma tópica pueden presentar sensación de prurito y quemadura, asociados a eritema y resequedad. Se ha encontrado desarrollo de dermatitis de contacto en un 1% de los pacientes. Raramente se ha descrito asma, vitíligo, hipertricosis y exacerbación de herpes labial.[18]

Ácido kójico Mecanismo de acción. Este ácido es derivado del Aspergillus oryzae, y ejerce su acción inhibiendo la tirosinasa. La mayoría de las veces se usa en combinaciones con ácido glicólico e hidroquinona. Debido a que tanto al ácido kójico como la hidroquinona son inhibidores de la tirosinasa su combinación debe aumentar la eficacia despigmentante.[19]

Agentes despigmentantes

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Eficacia. Ha sido probada en combinación con ácido glicólico al 5% o con hidroquinona al 4% en 39 pacientes durante 3 meses, en este estudio cada mitad de la cara recibió tratamiento con alguna de estas combinaciones: ácido kójico al 2% más ácido glicólico al 5% o hidroquinona al 2% más ácido glicólico al 5%. En el 51% de los pacientes tratados se observó reducción de la pigmentación siendo ésta de mejor resultado en la mitad tratada con ácido glicólico y ácido kójico que en la tratada con la combinación de hidroquinona más ácido glicólico.[20] Respecto a la seguridad y tolerabilidad en los diferentes estudios se observa que durante las primeras aplicaciones los pacientes presentan irritación, descamación y enrojecimiento. Se recomienda su uso cuando la combinación ácido glicólico más hidroquinona no ha tenido un adecuado efecto despigmentante.

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Corticosteroides Mecanismo de acción. Disminuyen directamente la síntesis de melanina al alterar la función del melanocito inhibiendo de la producción de prostaglandinas y citocinas por parte de varias células de la epidermis. Se cree que suprimen la secreción de productos metabólicos del melanocito pero sin causar destrucción de los mismos, lo que parece explicar su corto efecto sobre la hiperpigmentación.[21] Eficacia. Su eficacia como monoterapia ha sido poco estudiada pues en general se usan asociados con otras terapias tópicas como tretinoína e hidroquinona. Seguridad y tolerabilidad. El uso por largos periodos puede llevar al desarrollo de erupciones rosaceiformes con eritema persistente, presencia de pápulo-pústulas principalmente centrofaciales, hasta por 3 meses luego de la suspensión del esteroide. También pueden presentarse dermatitis perioral y dermatitis de contacto alérgica. Los cambios atróficos son frecuentes, con el desarrollo de telangiectasias principalmente cuando se usa clobetasol al 0,05%. Así que su uso como monoterapia, especialmente de los esteroides de alta potencia, no se recomienda para el melasma.[22]

Combinaciones Estas combinaciones se prescriben con el propósito de incrementar la eficacia de cada uno de los ingredientes activos separados, para acortar la duración de la terapia y reducir el riesgo de efectos adversos mediante la disminución de las dosis de agentes más irritantes.[23] Desde la década de los años 70 la fórmula de Kligman y Willis con la combinación de hidroquinona al 5%, tretinoína la 0,1% y dexametasona 0,1% con mejoría de la pigmentación con resultados variables pero sin efecto de atrofia epidérmica. Se plantea que la ausencia de la atrofia epidérmica esperada por el uso de los esteroides tópicos se debe a la habilidad de la tretinoína de inducir hiperplasia epidérmica y de inducir síntesis de colágeno dérmico.[24,25]

Otros Entre otros agentes despigmentantes usados se encuentran el extracto de bearberry, arbutina, extracto de licorice, emblica y liqueritin entre otros. Sin embargo hasta el presente no existen estudios de investigación controlada sobre la eficacia de estos. Emblica Se extrae de la fruta del Phyllanthus emblica, planta originaria del sureste asiático. Por

medio de un proceso industrial se extraen los principios activos, principalmente emblicaninas A y B, pedunculagina y punigluconina. Inhiben la expresión de tirosinasa y en estudios con cultivos de melanocitos humanos reducen en un 22% la síntesis de melanina.[28] Liquiritin Este es un flavonoide extraído de la raíz del licorice. Actúa inhibiendo la tirosinasa y de esta manera ejerce su efecto despigmentante. En nuestro medio no está disponible. En los países donde está disponible su presentación es al 2% en crema. En un estudio realizado en 20 pacientes con melasma se observó una respuesta excelente en el 80% con leve irritación en el 20%. Arbutina Promueve la aclaración de la piel al bloquear la síntesis de melanina en la epidermis por medio de la inhibición de la oxidación enzimática de la tirosina y la DOPA. De acuerdo con la ubicación de un enlace glucosídico se divide en alfa arbutina o beta arbutina, configuración química que ofrece diferentes características en cuanto a la efectividad y estabilidad del producto. En estudios in vitro se ha observado mayor efecto de la inhibición de la melanogénesis con la alfa arbutina que con la beta arbutina. En un estudio abierto de seguimiento que contó con 80 pacientes voluntarias, en el que se trató un lado de la cara con ya fueran alfa arbutina al 1%, beta arbutina 1%, ácido kójico 1% o hidroquinona al 1% y se comparó su resultado con la zona contralateral no tratada tanto con valoración dermatológica como estudio de colorimetría, se observó que la mejilla tratada con la alfa arbutina presentó una mejoría en coloración del 87% frente a la mejilla no tratada, comparado con el 1,5% con la beta arbutina, 61,1% con el ácido kójico y del 25,9% con la hidroquinona, con una tolerancia excelente.[29]

Terapia oral Entre los tratamientos vía oral para el melasma se encuentra el uso del pignogenol, extracto de una especie de pino marítimo francés que

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5 Agentes despigmentantes

Actualmente existe en el mercado una combinación de hidroquinona 4%, tretinoína 0,05% y fluocinolona acetonida 0,01%. Taylor et al., realizaron un estudio comparativo del uso de hidroquinona 4% más tretinoína 0,05%, más fluocinolona acetonido 0,01% e hidroquinona 4% más fluocinolona acetónido 0,01%. Se incluyeron 641 pacientes con melasma en la cara, predominantemente mujeres blancas con un grado de pigmentación clasificado como de moderado a severo y una duración de 8 semanas. Al final se observó que el 26,1% de los pacientes que usó la triple combinación presentó completo aclaramiento de las lesiones comparado con el 9.5% para la mezcla dual, 1,9% para la segunda y 2,5 % para la tercera. Los efectos adversos más frecuentemente reportados en el grupo que usó la triple combinación fueron eritema, descamación, ardor, resequedad y prurito en los sitios de aplicación, pero la mayoría fueron leves a moderados. En ningún paciente se encontró atrofia cutánea.[26] Torok et al., en otro estudio de diseño abierto en el que usaron esta triple combinación en 228 pacientes con melasma facial de los cuales 173 terminaron el estudio, se aplicó el producto 1 vez en la noche hasta por 1 año. El 57% de los pacientes presentó efectos secundarios de leves a moderados en los sitios de aplicación. Otros efectos reportados fueron rosácea en 1%, telangiectasias en un 3%, dermatitis perioral e hiperpigmentación.[27] Son también frecuentemente usadas las combinaciones de ácido glicólico más hidroquinona, ácido glicólico más ácido kójico, ácido glicólico más ácido kójico mas hidroquinona como ya se ha mencionado.

contiene compuestos fenólicos monoméricos y flavonoides con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. Experimentos in vitro sugieren que el pignogenol inhibe la tirosinasa de los melanocitos y por lo tanto disminuye la pigmentación de la piel. Existe un estudio abierto efectuado durante 30 días en el que participaron 30 mujeres, las cuales recibieron 25 mg 3 veces al día de pignogenol y se demostró una disminución del promedio de intensidad de melasma como del área afectada por éste de una manera estadísticamente significativa. El medicamento fue bien tolerado y luego del estudio de parámetros hematológicos y bioquímicos se consideró su uso como seguro.[30] En un estudio realizado por Saliou et al., se observó que la ingestión durante 4 semanas de 1 mg/kg de peso de pignogenol diariamente aumentó en un 60% la dosis promedio de rayos UV necesaria para causar quemadura solar.[31] Sin embargo aún se requieren estudios a gran escala y con diseño ciego y controlado para que pueda ser recomendado como una opción terapéutica.

Presentaciones comerciales

Agentes despigmentantes

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Hidroquinona • Aldoquin 2 (crema). Hidroquinona 2%. • Aldoquin 5 (loción y crema). Hidroquinona 5%. • Clasifel® (crema). Hidroquinona 4%. Retinoides • Isotrex® (gel). Isotretinoína 0,05%. • Betarretin (gel); Betarretin (crema); Retacnyl (crema). Tretinoína 0,025%. • Betarretin (loción); Betarretin (crema), retacnyl (crema); Reticrem®; Retigel®. Tretinoína 0,05%. • Differin (crema, gel); Zudenina (gel). Adapalene. Ácido azeláico • Cutacelan® (crema). Ácido azeláico al 20%. Ácido kójico • Kojicol (loción). Ácido kójico al 3%. • Kojicol plus. Ácido kójico al 5%.

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Emblica Emclarex® (crema); Emclarex® (gel). Emblica 2%. Alfa arbutina • Alfa arbutina. Despigmentante de derma solutions para el rostro. • Despigmentante de dermasolutions para las manos. Combinaciones • Kojicol plus. Ácido kójico más hidroquinona. • Glicolic H (loción); Tauber (gel). Ácido glicólico 10% más hidroquinona 2%. • Betarretin H (crema); Betarretin H (loción). Tretinoína 0,05% más hidroquinona 5%. • BAN (crema). Tretinoína 0,05% más hidroquinona 4%. • Triluma®. Fluocinolona acetonido 0,01% más hidroquinona 4% más tretinoína 0,05%. • Akuran® (gel). Ácido glicólico 10%, ácido kójico 3%, vitamina C. • Spotless UV®. Ácido kójico más ácido fítico y arbutina. • Neomelan® (gel). Ácido kójico 3%, hidroquinona 2%, ácido glicólico 10%. Pignogenol • Lacoryl 60 mg. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Wolf K, Goldsmith L, Katz S, editors. Dermatology in general medicine. McGraw-Hill; 2007. 2. Grimes PE. Melasma: etiologic and therapeutic considerations. Arch Dermatol. 1995; 131: 1453-7. 3. Gupta et al. The treatment of melasma: a review of clinical trials. Am Acad Dermatol. 2006; 55: 1048-65. 4. Palumbo A, d´lschia M, Misuraca G, Prota G. Mechanism of inhibition if melanogenesis by hidroquinona. Biochem Biophys Acta. 1991; 1073-90. 5. Ennes SBP, Paschoalick RC, Mota de Alvear Alchorne M. A double-blind comparative, placebo controlled study of the efficacy and tolerability of 4% hydroquino-

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5 Agentes despigmentantes

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keratinocytes are modulated by a French maritime pine bark extract. Free Rad Med. 2001; 30: 154-160.

Análogos de la vitamina D, queratolíticos y queratoplásticos

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María Isabel Hicks

Introducción

Indicaciones Por más de una década, estos medicamentos se han empleado para reducir eficazmente la proliferación de los queratinocitos y han inducido su diferenciación, modulando así el crecimiento de la epidermis, la queratinización y la respuesta inflamatoria,[3] por lo cual se ha venido utilizando en forma tópica desde 1994 en los Estados Unidos para el tratamiento de la psoriasis. Dentro de los medicamentos tópicos análogos de la vitamina D3 se encuentran: calcipotriol, ta­calcitol y la vitamina D3 calcitriol.[2]

Farmacología Metabolismo y excreción. La vitamina D3 o co­le­calciferol necesita activarse por medio de dos hidroxilaciones catalizadas por una enzima hepática (25-hidroxilasa) y una renal (1-hidroxilasa) para producir la hormona en su forma activa: 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol). La producción de esta hormona en el riñón es regulada por los niveles de hormona paratiroidea, de fosfato y por su propio nivel.[2]

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6 Análogos de la vitamina D

Se conoce bien que la vitamina D3 sistémica desempeña un papel importante en la regulación de la absorción intestinal del calcio, la mineralización ósea y la prevención del raquitismo, así como también tiene efectos de inmunomodulación, estimula la diferenciación celular e inhibe su proliferación. Estas propiedades le dan un gran potencial para el tratamiento de múltiples enfermedades como la osteoporosis, el cáncer y la psoriasis, entre otras.[1] Sin embargo, se desearía que el perfil biológico de esta hormona fuera más selectivo ya que puede producir efectos secundarios como hi­per­calcemia, hipercalciuria y calcificación de los tejidos blandos. Se han sintetizado más de 2.000 análogos de la vitamina D3 que tienen modificaciones en la cadena lateral para mejorar su acción terapéutica y disminuir los efectos secundarios.[1] La estructura química de la vitamina D fue determinada en 1930 en el laboratorio del profesor A. Windaus en la Universidad de Göttingen en Alemania. Posteriormente se descubrieron las otras formas de esta vitamina la D2 y la D3. La vitamina D2 llamada calciferol o ergocalciferol, se produjo luego de irradiar el ergosterol con rayos ultravioleta y fue sólo hasta 1936 que se descubrió la estructura química de la vitamina D3 como resultado de la irradiación con rayos ultravioleta B sobre el 7-dehidrocolesterol que se encuentra en los queratinocitos del estrato espinoso, el cual se isomeriza y se convierte en colecalciferol, que es la forma activa de la vitamina D3. Esta

vitamina D3 también se encuentra en la grasa animal (aceite de hígado de bacalao).[2] Se estima que la exposición al sol de un área de piel de 20 cm2 durante 3 horas diariamente o una dosis de vitamina D3 de 10 mg/ día por vía sistémica son suficientes para prevenir el raquitismo.

La excreción de sus metabolitos es principalmente por secreción hepática hacia la bilis.[4] Unión al receptor. La vitamina D3 y sus análogos, interactúan con receptores nucleares específicos de alta afinidad que se encuentran en muchas células como los queratinocitos, fibroblastos dérmicos, monocitos, linfocitos activados y líneas celulares malignas como células de cáncer de mama[5], células leucemoides, células de linfoma histiocítico, entre otras.[1] Parece que funcionan de manera similar al grupo de los esteroides. Los efectos genómicos de la vitamina D3 y sus análogos son mediados por su interacción con el receptor de vitamina D (RVD) que está presente en las células blanco. Este RVD pertenece a la superfamilia de los receptores nu­cleares que comprenden los receptores tiroi­deos, esteroideos y retinoides. Un solo receptor RVD es común a todas las células y liga el 1,25 (OH)2D3 o forma activa de la vitamina D3 con una alta afinidad; luego se activa el RVD y se une a secuencias específicas de DNA de las células blanco en las regiones promotoras llevándose a cabo la transcripción genética y por último el aumento del calcio intracelular.[6] Efectos farmacológicos

Análogos de la vitamina D

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Proliferación celular y diferenciación. La normalización de las citoqueratinas epidérmicas luego del tratamiento con estos medicamentos ha sido comprobada en varios trabajos. Mediante la electroforesis de queratinas, se ha demostrado que la expresión de queratinas K16 y K18 (marcadores de hiperproliferación) y la queratina K2 (marcador de diferenciación) que se encuentra aumentada en la psoriasis, vuelve a sus niveles normales después del tratamiento. Por esto se piensa que es el queratinocito la principal célula blanco para este tipo de medicamentos.[6] Actividad inmunológica. Parece que tienen efecto sobre los linfocitos y en las células presentadoras de antígenos, ya que previenen la activación del linfocito al inhibir la síntesis de la in­terleucina 1 (IL-1), inhiben la producción

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de IL-2, la síntesis de inmunoglobulinas, la producción de factor de necrosis tumoral por los monocitos y la quimiotaxis de los linfocitos. Los cambios más tempranos al iniciar el tratamiento con los análogos de la vitamina D3 se ven desde la primera semana, con una reducción marcada de los polimorfonucleares en la epidermis, seguido por una disminución de los linfocitos T dérmicos y epidérmicos a las 4 semanas y una disminución leve en la expresión de K16 luego de las 12 semanas.[7] Metabolismo del calcio. La sobredosis de la vitamina D sistémica puede llevar a hipercalcemia como resultado en el aumento en la absorción de calcio desde el intestino y la resorción desde los huesos. Los síntomas pueden ser malestar, cefalea, mareos, constipación, polidipsia, poliuria, debilidad muscular, fatiga, irritabilidad, náuseas y vómito. La hipercalcemia crónica puede llevar a la formación de cálculos en las vías urinarias, calcificación de los tejidos blandos, en vasos sanguíneos, miocardio, córnea, riñón y finalmente falla renal.[2] El efecto potencial sobre el calcio es una limitante para el uso de los análogos de la vitamina D en su presentación tópica por su absorción transcutánea. En estudios clínicos se ha encontrado que el calcipotriol ungüento a dosis de 50 mg/g es seguro cuando se usa hasta 100 g por semana, pero la cantidad debe ser un menor en pacientes con alteración de la función renal ya que pequeñas cantidades de calcipotriol absorbidas sistémicamente (menos del 5%) pueden ser suficientes para producir hipercalcemia. Cuando los pacientes requieren dosis mayores a las mencionadas se debe realizar un seguimiento con niveles de paratohormona sérica. En cuanto al tacalcitol en ungüento, a dosis de 2 mg/g puede ser usado hasta 42 g por semana sin verse alterados los valores del calcio sérico. No hay evidencia significativa de que el tratamiento con calcitriol tenga algún efecto sobre el metabolismo del calcio y el fósforo. Aunque se han reportado casos individuales de hipercalcemia asintomática, ésta ha sido transitoria y los pacientes continuaron con su tratamiento y no tuvieron necesidad de suspenderlo.

El calcipotriol inhibe la proliferación celular, induce la diferenciación celular y disminuye el número de células de Langerhans. Por una modificación en su cadena lateral, es rápidamente transformado en metabolitos inactivos por lo que es 200 veces más débil que la vitamina D3 para producir hipercalcemia e hipercalciuria.[2] El tacalcitol es otro análogo de la vitamina D3 desarrollado para el tratamiento tópico de la psoriasis. En modelos humanos tiene mayor afinidad por el RVD que el calcitriol inhibiendo así la proliferación e induciendo la diferenciación de los queratinocitos. Es mucho menos selectivo que el calci­potriol en sus efectos sobre el calcio. La única diferencia estructural entre el tacalcitol y el calcitriol es la hidroxilación en la posición 24 en lugar de la posición 25.[3] El calcitriol es el metabolito activo de la vitamina D3 que induce la diferenciación del queratinocito y modera su proliferación; también inhibe la producción de algunos mediadores de la inflamación como la IL-1 y la IL-2. Inhibe la proliferación de los timocitos y los linfocitos T, así como la producción de IL-6 e interferón gama en la piel afectada por psoriasis.[2]

Antralina y alquitrán de hulla. Se compararon el uso de calcipotriol asociado a la antralina o asociado al alquitrán de hulla y en ambos estudios se encontró que la respuesta clínica es mejor y hay una mayor tolerancia que cuan-

Esteroides. Principalmente con valerato de beta­metasona, se potencian sus efectos benéficos y se disminuye la irritación cutánea. Hay una presentación disponible que combina calcipotriol y dipropionato de betametasona en ungüento (Daivobet®), donde también se alcanza una mayor eficacia en el tratamiento de las placas de psoriasis una vez al día cuando es comparado con placebo o cuando se usa únicamente calcipotriol.[11,14] En la literatura se reporta que la presentación en espuma de valerato de betametasona para el cuero cabelludo tiene gran aceptación entre los pacientes y la penetración en la piel es mucho mayor que la presentación en loción.[15] UVB. El calcitriol puede ser usado de una forma segura y efectiva en combinación con fototerapia UVB y esteroides tópicos, disminuyendo así las dosis de radiación y de esteroides necesarios para la mejoría clínica de las lesiones de psoriasis. Por ejemplo, puede usarse calcipotriol en las mañanas y valerato de betametasona en las noches; esta combinación muestra ser mucho más efectiva que la aplicación de betametasona dos veces al día. Cuando se usan los análogos de la vitamina D con radiación UVB, se deben iniciar simultáneamente. Se ha visto que se disminuye la dosis acumulada de UVB necesaria para aclarar las lesiones. Para evitar que el análogo de la vitamina D3 se inactive, se debe aplicar 2 horas antes o después de recibir la radiación con UVB. Hay reportes en la literatura donde se usó tacalcitol en ungüento una vez en las noches en asociación con banda estrecha UVB comparándolo con tratamiento sólo con radiación UVB de banda estrecha 3 veces por semana, mostrando como las lesiones de psoriasis sanaron mucho más rápido cuando se hacía en conjunto con UVB de banda estrecha, mostrando igualmente que se reducía la dosis necesaria de radiación UVB.[3,16]

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6 Análogos de la vitamina D

Uso e indicaciones La principal indicación para el uso del calcipotriol es la psoriasis vulgar. La preparación en ungüento de 50 µg/g debe ser aplicada 2 veces al día en las placas de psoriasis (Daivonex®).[8,9] El calcipotriol, ha demostrado ser tan efectivo o aun superior al valerato de betametasona, con una resolución casi completa de las lesiones a las 6 semanas de tratamiento y sin que se presenten efectos indeseables, evitando así los efectos secundarios asociados a los esteroides como la atrofia cutánea y el efecto de rebote. Hay varios estudios donde se utilizan combinaciones con análogos de la vitamina D3 para el tratamiento de la psoriasis.[10,11]

do se usó el calcipotriol solo. Hay otros reportes en la literatura que muestran que la el calcitriol en ungüento aplicado dos veces al día es tan efectivo como la antralina, sin embargo los pacientes toleran mejor el tratamiento con calcitriol.[12,13]

UVA. También debe iniciarse simultáneamente con el Calcipotriol y se ha visto que al igual que con UVB, se disminuyen las dosis necesarias para resolver las lesiones e igualmente el riesgo potencial de cáncer de piel. Cuando se usan los análogos de la vitamina D y el PUVA, debe evitarse el contacto del medicamento con los rayos ultravioleta ya que éstos pueden degradar el medicamento, entonces debe recibirse la radiación en la mañana y los medicamentos aplicarse durante la noche. Ciclosporina. A dosis de 3-5 mg/kg/día, aunque algunos inician con 2 mg/kg/día. No se sabe si la superioridad de esta combinación es por un efecto aditivo o sinérgico por la supresión en la producción de IL-2. Acitretín. El calcipotriol mejora la eficacia y disminuye la dosis acumulada del acitretín, mejorando la apariencia clínica así como la tolerancia y la seguridad. Para la psoriasis ungueal, se ha utilizado el cal­cipotriol loción en oclusión con resultados con­tro­versiales. En cuanto al uso de calcipotriol en niños, hay pocos estudios publicados y éstos informan que es seguro y eficaz.[17] Hay muchas otras entidades con trastornos de la queratinización como defecto básico donde se ha utilizado el calcipotriol. El tacalcitol también se ha usado en el tratamiento del vitiligo,[18,19] la epidermodisplasia verruciforme,[20] enfermedad de Grover[21] y eritema anular centrífugo.[22] En el nevus epidérmico verrucoso lineal aplicando calcipotriol en ungüento dos veces al día por 4 a 7 semanas, mejora no­tablemente el prurito. Se ha utilizado también en pitiriasis rubra pilaris,[23] ictiosis congénita,[24] sarcoma de Kaposi,[25] y cáncer de mama avanzado[26] entre otras.

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Efectos adversos Las reacciones irritativas se presentan entre el 15% y 20% de los pacientes pero sólo el 2% suspenden el tratamiento por esta causa. Por lo general, la irritación se presenta durante la primera semana de tratamiento tanto en la piel afectada como en la piel sana y los pacientes re­fieren sensación de quemadura o de punzada que casi siempre es transitoria

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y no presenta ninguna consecuencia; en los casos más complicados hay eritema y descamación. La cara es el principal sitio afectado por este tipo de reacciones por lo que debe evitarse la aplicación en esta área.[27] El calcitriol viene en ungüento de 3 mg/g, para aplicar dos veces al día es muy bien tolerado, la única molestia informada por los pacientes es un leve eritema que por lo general es transitorio y no se ha reportado fototoxicidad ni sensibilización fotoalér­gica. Lo más importante es que la concentración del calcitriol no sólo permite curación de las lesiones psoriásicas, sino que también previene efectos adversos locales y sistémicos. Presentación comercial ®

Daivonex (ungüento, crema, loción). Calcipotriol 50 µg/g. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers). ®

Silkis (ungüento). Calcitriol 3 µg/g. (Laboratorios Galderma). Daivobet® (ungüento). Calcipotriol más betametasona (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers).

Queratolíticos y queratoplásticos El término queratolisis describe el proceso de descamación de las células del estrato córneo. Este es un proceso continuo en toda la superficie del cuerpo normalmente imperceptible y es variable dependiendo de la localización corporal. La adhesión de las células epidérmicas se da principalmente por los desmosomas, cadherinas y por glicoproteínas dependientes de calcio sobre la superficie de las células adyacentes. Las estructuras intercelulares cambian en el estrato córneo, modificándose el desmosoma y la secreción de los cuerpos lamelares ricos en lípidos no polares, dando así origen a una estructura organizada.[28] La queratolisis natural se produce entonces porque los cuerpos lamelares poseen varias enzimas queratolíticas y a su vez los desmosomas se van degradando.

En estados patológicos, los desmosomas permanecen más tiempo de lo normal como resultado de una secreción inadecuada de las enzimas hi­drolíticas, y los cuerpos lamelares también contienen lípidos alterados en cantidad y calidad. Se le denomina queratolíticos a aquellas sustancias capaces de desprender la capa córnea o reducir su espesor, siendo potentes irritantes. En cambio, se les llama queratoplásticos a las sustancias que favorecen la regeneración de la capa cór­nea y normalizan la queratinización defectuosa.[28] La mayoría de los medicamentos que se describirán a continuación cumplen ambas funciones, dependiendo su acción de la concentración de la sustancia. Se pueden clasificar en grandes grupos:[29]

nalmente, disminuye el pH del estrato córneo aumentando su hidratación.[28,30]

• • • • • •

Efectos adversos. Puede ser aplicado en cualquier parte del cuerpo, excepto en los genitales, membranas mucosas y ojos. Cuando es aplicado sobre piel eritrodérmica se pueden detectar niveles del medicamento en la orina.[28] Se absorbe fácilmente por la piel y la toxicidad por su absorción percutánea es rara pero puede ser fatal. Los salicilatos son tóxicos para el sistema nervioso central, produciendo náusea, vómito, hiperventilación, tinitus, mareo, confusión, delirio, psicosis, estupor y coma. Estos pueden presentarse dentro de los primeros 2 a 3 días de iniciado el tratamiento con concentraciones tan bajas como del 3% en la piel debajo del cuello de un adulto por 5 días consecutivos.[30] Si se necesita tratar aéreas extensas para una queratolisis como por ejemplo en psoriasis, está descrito que debe seguirse una secuencia donde las áreas afectadas en la parte superior del cuerpo se traten en la noche y las partes inferiores se traten en la mañana.[33]

Ácidos aromáticos a. Ácido salicílico. b. Ácido benzoico. Fenoles y antranoles a. Resorcina. b. Antralina. Azufre y derivados a. Azufre. b. Ictiol. Alquitranes Alfa hidroxiácidos Otros

Ácidos aromáticos a. Ácido salicílico Se ha usado como tratamiento tópico para múltiples enfermedades. El ácido salicílico o ácido orto-hidroxibenzoico, se encuentra en la corteza del sauce Salix alba pero también se produce sintéticamente.[28]

Presentaciones comerciales

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Acibath (líquido). Ácido salicílico 2%, aloe vera, tensioactivos, preservantes, agua. (Laboratorios Dermacare). ®

Salilex (syndet). Ácido salicílico 2%, avena coloidal 50%. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers).

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Mecanismo de acción. Puede ser usado como queratoplástico en concentraciones de 1 a 3% o como queratolítico entre 5 a 10% y por encima de esta con­centración se utiliza como destructor del epitelio. Como agente queratolítico, promueve la descamación de los corneocitos por dos mecanismos diferentes, uno por reducir la adhesividad intercelular de la capa córnea y otro disolviendo el cemento intercelular. Adicio-

Indicaciones y dosis. Se utiliza en el tratamiento de dermatosis eritemato-descamativas como psoriasis,[31,32] dermatitis seborreica, queratodermias circunscritas, acné vulgar, verrugas, callos, cuernos cutáneos, pitiriasis rubra pilaris y varios tipos de ictiosis, entre otros.[28] El ácido salicílico puede ser fotoprotector a concentraciones mayores o iguales a 0,1%; es bacteriostático y bactericida contra bacterias Gram negativas, Gram positivas y contra levaduras en concentraciones hasta de 0,3%. Es queratolítico en concentraciones mayores del 5% y se usa para el tratamiento de verrugas, callos y cuernos al 50%.[30]

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Sastid (jabón). Ácido salicílico 3 g, azufre pre­cipitado 10 g. (Laboratorios Stiefel). ®

Duoplant (gel). Ácido salicílico 27%. (Laboratorios Stiefel). ®

Duofilm (solución). Ácido salicílico 16,7%, áci­do láctico 16,7%. (Laboratorios Stiefel). ®

Kinor (solución). Ácido salicílico 26%, ácido láctico 15%. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers). ®

Diprosalic (ungüento y loción). Dipropionato de betametasona 0,64 g, 30 mg ácido salicílico en ungüento y dipropionato de betametasona 0,598 mg, ácido salicílico 18,68 mg (Laboratorios Sche­ring-Plough S.A.). b. Ácido benzoico Es un ácido graso, formado por cristales incoloros. Es antiséptico y fungicida. Se usa en concentraciones de 5 a 20%. También puede usarse como tintura y como preservativo de los alimentos. Se han informado reacciones alérgicas.[29] Forma parte del ungüento de Whitfield como fungicida que contiene: ácido benzoico 5 g, ácido salicílico 3 g y vaselina csp 60 g. Un éster del ácido benzoico es el benzoato de bencilo, que a su vez es uno de los ingredientes activos del bálsamo del Perú (ver Capítulo de Antiparasitarios). Fenoles y antranoles a. Resorcina Es un derivado sintético del fenol con menor acción queratolítica que el ácido salicílico. Se usa principalmente en preparados magistrales.

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Metabolismo. Se absorbe tanto por la piel sana como cuando está alterada o ha perdido su función de barrera, conjugándose en el hígado y excretándose por el riñón. Cuando entra en contacto con la luz, cambia su color a rosado. Puede cambiar el color del pelo rubio o café por negro o blanco.[29] Indicaciones. Para el tratamiento del acné y dermatitis seborreica en concentraciones de 2 a 5%, disponible en lociones o cremas. Tam-

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bién se utiliza como bactericida, fungicida y antipruriginoso. Efectos adversos. Se presentan principalmente por absorción percutánea en superficies ulceradas. Entre ellos están la metahemo­ globinemia, mixedema y síntomas sistémicos similares a los observados en la intoxicación por fenol. También se han reportado múltiples casos de dermatitis de contacto alérgicas.[29] Presentación comercial ®

H-dermakorr (gel). Azufre precipitado 10 g, hidrocortisona 0,5 g, resorcina 5 g (Laboratorios Higea). b. Antralina Es un derivado de la crisarobina que se usó por primera vez para la psoriasis en 1916. Es una molécula bastante inestable que se oxida fácilmente generando coloración violeta-parda característica en la piel y en la ropa. Mecanismo acción: la antralina se oxida y produce radicales libres que son los responsables de la irritación. Estos inhiben la síntesis del DNA así como las enzimas celulares, mitocondriales y la actividad de la proteína cinasa C. También se disminuye la expresión del factor de crecimiento tumoral alfa al igual que el factor de crecimiento epidérmico e induce la fosforilación del receptor de este ultimo en queratinocitos humanos mediada por especies reactivas de oxígeno.[34] En experimentos in vitro se ha visto como disminuyen los niveles de IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral por los monocitos, así como también la formación de leucotrieno B4. Indicaciones. Ha sido un apoyo importante en la terapia tópica de la psoriasis como método de Ingram (antralina más rayos ultravioleta). Está indicada para el tratamiento de la psoriasis en placas; no debe usarse en la eritrodermia psoriásica ni en la psoriasis pustulosa, así como tampoco en áreas de pliegues ni en la cara. Este medicamento produce resolución de las lesiones con remisiones prolongadas luego de suspenderla, aproximadamente entre 4 a 6 meses.[35]

También está indicado en la alopecia area­ ta, ya que la mayoría de las veces produce inflamación generando radicales libres que a su vez ejercen acciones inmunosupresoras y antiproli­ferativas. Puede ser aplicada en la noche a una concentración del 0,5 al 1%.[36] Hay dos estudios que muestran respuestas de 20 al 75% en alopecia en parches y un 25% de respuesta en alopecia areata total. El promedio de tiempo en el cual se pueden ver resultados es de 11 semanas pero para una respuesta cosmética adecuada es de 23 semanas. No hay correlación con la duración del episodio de la alopecia y la respuesta al tratamiento.[37]

Terapias combinadas. La antralina acorta el tiempo de las lesiones psoriásicas tratadas con PUVA y está indicada en las placas aisladas re-

Efectos adversos. Los dos principales efectos son la irritación y la tinción local. La irritación se manifiesta clínicamente como edema y eritema y es mayor cuando la concentración es alta y la duración de la aplicación es prolongada. Se inicia a las 6 horas de la aplicación con un pico máximo entre 48-72 horas y persiste hasta por 120 horas.[35] En cuanto a la tinción de la piel o la ropa, esta se produce por la antralina y los dímeros de antraquinona, de un color café o violeta, que se aumenta con los jabones alcalinos, por eso se recomiendan los jabones ácidos para retirarla luego del tratamiento. Esta desaparece gradualmente en semanas luego de suspender su aplicación.[38] La mayoría de los pacientes con alopecia areata que son tratados con este medicamento experimentan dermatitis de contacto irritativa. Otros efectos secundarios son prurito, eritema, descamación, foliculitis y adenomegalias regionales. Estos efectos disminuyen o desaparecen al suspender el medicamento por unos días. El tratamiento puede reiniciarse nuevamente pero por cortos períodos de tiempo. Azufres y derivados El azufre es un polvo fino, amarillo y pálido. Indicaciones. Se utiliza para el tratamiento del acné, dermatitis seborreica, rosácea y pitiriasis versicolor; también es útil como antiséptico y como antiparasitario pero es de segunda línea para el tratamiento de la escabiosis.[39] Disminuye los componentes pápulo-pustulosos del acné. Dosis. El azufre al 2% más el ácido salicílico al 2% en champú, sirve para el tratamiento de la dermatitis seborreica. En la pitiriasis versicolor, el tiosulfato sódico al 20% se usa para las formas extensas. Efectos adversos. Generalmente los pacientes manifiestan irritación luego de tratamiento con este medicamento.[38]

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Dosis. La antralina puede ser aplicada tópicamente asociada a la vaselina o pasta de zinc. Como es un medicamento que se oxida fácilmente, el ácido salicílico se incorpora a la preparación de la fórmula para prevenir la oxidación. Para el tratamiento clásico de la psoriasis se debe iniciar con concentraciones bajas de antralina al 0,05% aplicadas durante la noche, se van aumentando lentamente las concentraciones hasta el 2% y se continúa el tratamiento hasta que las placas se resuelvan.[35] Se utiliza más comúnmente el tratamiento de exposición corta, en el cual se aplica la antralina a concentraciones un poco más altas como al 1% por 5 minutos y se va aumentando esta exposición por 5 minutos cada día hasta que el paciente comience a sentir irritación, generalmente se llega a un máximo de 30 minutos y luego se lava con agua fría ya que hay algunas preparaciones clínicas con vehículos que liberan este medicamento a temperatura ambiente. El tratamiento se continúa hasta que las lesiones se resuelvan. Por lo general, esto se logra en un período de 4 semanas. Los tiempos de remisión son de 4 a 6 meses.[38] Luego del tratamiento se puede observar leucoderma que resuelve sin tratamiento. Para el tratamiento de la alopecia areata se usan tanto la terapia convencional como la de exposición corta a concentraciones del 0,1 a 0,4% y del 1 al 3% respectivamente.

beldes al tratamiento con éste. Los esteroides pueden disminuir el edema mas no el eritema producido por la antralina. Hay estudios que muestran buenos resultados cuando se asocia la antralina con los rayos UVB.

tas de 1-10%. No se usan con RUV y no son fotosensibili­zantes.

Presentaciones comerciales ®

Sastid (jabón). Ácido salicílico 3% más azufre precipitado 10%. (Laboratorios Stiefel). ®

Sulfox (crema). Azufre 10% más peróxido de benzoilo 10%. (Laboratorios Aldoquín Ltda.). ®

H-dermakorr (gel). Azufre precipitado 10 g, hidrocortisona 0,5 g, resorcina 5 g (Laboratorios Higea). ®

Loción ácido retinoico kosmaderm (loción). Ácido retinoico 0,01%, azufre coloidal, alcanfor. (Laboratorios Medick).

c. Alquitrán animal o Ictiol Obtenido por destilación pirogenada de algunas rocas ricas en fósiles de peces. Se cree que tiene efecto antinflamatorio y propiedades vasoactivas. Su indicación es para la rosácea y la dermatitis seborreica. Es menos irritante que el alquitrán de hulla y no es fotosensibilizante.[38] Presentaciones comerciales ®

Tarmed (champú). Alquitrán de hulla 4%. (Laboratorios Stiefel).

®

Nixoderm (crema). Ácido salicílico 2,5%, ácido benzoico 5%, azufre precipitado 5%. (Laboratorios Cosquim S.A.). Alquitranes Los alquitranes o breas son productos obtenidos de la destilación de sustancias orgánicas. Se incluyen dentro de las sustancias queratoplásticas y se clasifican en:

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a. Alquitrán mineral o alquitrán de hulla Es de composición variable pero con alto contenido de hidrocarburos policíclicos. Es una sustancia fototóxica dentro de los límites de la UVA y visible; el espectro de acción está entre los 340 a 430 nm. La exposición de la piel dentro de estas longitudes de onda produce eritema y prurito. Parece que actúa inhibiendo la síntesis de DNA. Su fototoxi­cidad se ha relacionado directamente con la eficacia terapéutica. Su principal acción es queratoplástica y antipruriginosa, por lo que se utiliza para el eczema crónico. También se ha utilizado junto con la radiación UVB en la psoriasis. Como efectos secundarios están la fototo­ xicidad, foliculitis y aunque se ha demostrado que es carcinogénico en animales, los carcinomas causados por aplicación clínica son infrecuentes en los humanos.[4] b. Alquitrán vegetal Se adquiere por destilación destructiva del leño Pinus palustris y otras especies de pinos. Vienen en presentación de ungüentos o pas-

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®

Lexinex plus (champú). Alquitrán de hulla 2%, piritionato de zinc 1%, lauril éter sulfato de sodio, acondicionador, veegum, cocoamida. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers). ®

Polytar (champú). Alquitrán de hulla 0,3 g, aceite de aráquida, alquitrán de hulla en solución 0,10 g, alquitrán de pino 0,3 g, alcohol oleico 1 g (Laboratorios Stiefel). ®

Soriderm (loción, champú). Alquitrán de hulla 5%, alantoína. (Laboratorios Anglopharma S.A.). Alfa hidroxiácidos Son ácidos orgánicos débiles que se encuentran en la naturaleza en la caña de azúcar (ácido glicólico), leche cortada (ácido láctico) y en las frutas (ácidos málico, cítrico y tartárico) y poseen propiedades queratolíticas.[40] Mecanismo de acción. Incrementan la exfoliación ya que disminuyen la cohesión entre los corneocitos;[40] además le dan humedad a la piel, aumentan el espesor de la dermis por la formación de colágeno, aumentan los glucosaminoglicanos posiblemente por cambios en las fibras elásticas. Por último, aumentan la perfusión en la dermis por disminución en el tono vascular o por neovas­cula­rización.[41] Indicaciones: fotoenvejecimiento[42] y en combinación con otros medicamentos se usan para hi­perpigmentaciones, ictiosis, xerosis, psoriasis, queratosis seborreicas, acné,[43]

pseudofoliculitis de la barba, dermatitis crónica, atrofia por esteroides y como acelerador en la resolución de las quemaduras solares.[38] Presentaciones comerciales ®

Glicolic (crema, loción, champú). Ácido gli­cólico 10% (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers). ®

Glicolic (emulsión). Ácido glicólico 5% (Labora­torios Scandinavia Pharma-Roemmers).

se aplica exógenamente en concentraciones del 40% es proteolítica y se usa como emoliente en concentraciones del 5 al 10% para el tratamiento de la lengua vellosa, acné conglobata y remoción de uñas afectadas por hongos o psoriasis. Las combinaciones con esteroides tópicos pueden ser útiles para la piel seca y pruriginosa de los pacientes atópicos o con eczema esteatósico. Puede ser irritativa, lo cual se incrementa cuan­do el vehículo usado es la vaselina y se dis­minuye con el agua. Presentaciones comerciales

®

Glisal (gel). Ácido glicólico 10%, ácido salicílico 1,8%, beta hidroxiácidos. (Laboratorios Derma­care). ®

Lac-hydrin (loción). Ácido láctico 12%, lactato de amonio. (Laboratorios Westwood Squibb).

®

Hidribet (emulsión). Urea 10%. (Laboratorios Scan­­dinavia Pharma-Roemmers). ®

Hidribet 5/5 (loción). Urea 5%, octilmeto­ xi­ci­na­mato, butilmetoxidibenzoilmetano. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers).

®

Ureaderm 10% y 15% (crema). Urea 10% y 15% respectivamente. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers).

®

Stratum (loción). Urea 10%. (Laboratorios Der­macare).

Lacticare (loción). Ácido láctico 5 g, pirrolidona carboxilato de sodio 2,6 g. (Laboratorios Stie­fel). Lactibón (syndet). Ácido láctico 1,1%, avena coloidal, glicerina. (Laboratorios Scandinavia Phar­ma-Roemmers). ®

Alfacare (loción). Lactato de amonio 12%, sili­cona, aloe vera. (Laboratorios Dermacare). ®

Ureaderm lactato (emulsión, loción). Urea 5%, ácido láctico 8%. (Laboratorios Scandinavia Pharma-Roemmers). ®

Lactrex (crema y loción). Lactato de amonio 12% (Laboratorios Galderma).

®

®

®

Acuanova (loción). Ácido hialurónico 1,5%, Urea 10%, vitamina E 1,0%. (Laboratorios Nova­derma S.A.). ®

Mycospor uñas (crema, solución). Urea 40%, bifonazol 1%. (Laboratorios Bayer). Vitamina A ácida Ver capítulo de retinoides tópicos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Urea Es una sustancia fisiológica única que se encuentra en la capa córnea. Tiene actividad antibacteriana, disminuye la pérdida de agua transepidérmica, es proteolítica, queratolítica, hidratante, higroscópica, promueve penetración de otras sustancias o medicamentos como los esteroides tópicos,[44,45] adelgaza la epidermis y tiene efecto antipruriginoso.[46] Cuando

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Mónica María Zapata V. Olga Lucía Castaño Y.

Son sustancias producidas por varios microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) o sintéticas que su­primen el crecimiento de otros microorganismos y eventualmente los destruyen. Clasificación • Agentes que inhiben la síntesis de pared (penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, vanco­mi­cina, cicloserina). • Agentes que actúan en la membrana celular afectando la permeabilidad (polimixina, nis­tatina, anfotericina B). • Agentes que alteran la función de las sub­ unidad ribosomal 50s impidiendo reversiblemente la síntesis proteica (cloran­fe­ nicol, tetraciclinas, macrólidos, eritromicina, clindamicina, oxazolidinonas, estreptograminas). • Agentes que se unen a la subunidad ribosomal 30s (aminoglucósidos y tetraciclinas). • Agentes que afectan los ácidos nucleicos bacterianos: rifamicinas (rifampicina) que inhiben la RNA polimerasa y las quinolonas que inhiben topoisomerasas. • Los antimetabolitos (trimetoprim y sulfonamidas), que bloquean enzimas esenciales en el metabolismo de los folatos.[1]

Trimetoprim sulfametoxazol Actúan secuencialmente sobre enzimas involucradas en la síntesis bacteriana de ácido tetrahidrofólico y por lo tanto alteran la síntesis de ácidos nucleicos.

Actividad antimicrobiana Inhiben cocos grampositivos entre ellos Staphy­lo­co­ccus aureus, Streptococcus pyogenes, Strep­tococcus viridans. Streptoco­ ccus pneumoniae. Poseen actividad contra Pneumo­cystis jirovecii (antes carinii), Nocardia asteroides, algunas mico­bacterias atípicas, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Actinomyces, Klebsiella (Calymmatobacterium) granulomatis y Chlamydia trachomatis. Farmacocinética Ambos componentes son bien absorbidos por el tracto gastrointestinal. La vida media de trimetoprim (TMP) y de sulfametoxazol (SMX) es de 11 y 10 horas respectivamente. Indicaciones Las indicaciones en dermatología son pocas, es a menudo una combinación de segunda o tercera línea. Se usa para infecciones por Nocardia y Aeromonas, granuloma inguinal, micetomas. Como alternativa para piodermitis, chancroide y linfogranuloma venéreo. Ha sido usada en el tratamiento del acné vulgar de predominio inflamatorio. Interacciones medicamentosas Puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que reciben warfarina. Debe usarse con precaución en quienes reciben metotrexate porque puede interferir con la disponibilidad del ácido fólico. El uso concomitante con azatioprina aumenta la mielotoxicidad de ambas sustancias y no deben darse conjuntamente por más de tres semanas. Aumenta los

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Antibióticos

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niveles y por lo tanto la toxicidad de la difenilhidantoína y la fosfenitoína.

matis, Mycoplasma, Legionella y Ureaplasma urealyticum.

Efectos adversos El 75% de ellos ocurren en la piel. La combinación de trimetoprim-sulfametoxazol causa hasta 3 veces más reacciones dermatológicas que el uso de sulfisoxazol solo[2]. Las erupciones maculopapulares son muy comunes, especialmente en pacientes con SIDA (80% en una serie), síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet, necrólisis epidérmica tóxica, glositis y estomatitis, cefalea, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Farmacocinética La biodisponibilidad de las quinolonas por vía oral oscila entre el 50% y el 100%, excepto para la norfloxacina que es del 20%; en general se distribuyen en todos los tejidos y fluidos y son excretadas principalmente por vía renal. La vida media es de 3 a 5 horas para norfloxacina y ciprofloxacina y hasta de 12 horas para la moxifloxacina.

Dosis Una tableta simple contiene 80 mg de TMP y ® 400 mg de SMX (Bactrim ) y una tableta rotulada con la letra “F” contiene el doble de ambas sustancias. Las dosis son expresadas en términos del componente de TMP, varían de 160 mg cada 12 horas para infecciones urinarias a 5 mg/kg cada 6 horas para infecciones por P. jirovecii.

Quinolonas Desde su aparición estuvieron disponibles para el tratamiento de infecciones urinarias pero la introducción de las fluoroquinolonas aumentó el espectro y la cobertura a otro tipo de infecciones, con disminución de efectos colaterales y de resistencia bacteriana. Actúan inhibiendo la DNA girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa i.v., y de este modo impiden la replicación del DNA. Espectro de acción Las fluoroquinolonas son efectivas contra Escherichia coli, varias especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisse­ria.[3] La eficacia contra grampositivos es variable. Como grupo tienen adecuada actividad contra cepas de S. aureus meticilino sensibles y algunos resistentes (levoflo­xacina y moxifloxacina son las más eficaces). La actividad contra estreptococos es limitada a un subgrupo de quinolonas que incluye a levofloxacina y moxifloxacina.[4] Son activas también contra Mycobacterium tuberculosis, M. fortuitum y M. kansasii, Chlamydia tracho­

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Indicaciones Infecciones severas de la piel y sus anexos, como abscesos, celulitis, úlceras y heridas quirúrgicas infectadas, causadas por bacterias gramnegativas. Son particularmente útiles en el acné severo por gramnegativos, el pie dia­ bético, infecciones de los espacios interdigitales y heridas por objetos cortopun­zantes en los pies. Se ha presentado resistencia en S. aureus y P. aeruginosa a la ciprofloxacina y a la ofloxacina. La flerofloxacina, una nueva trifluoroquinolona, es activa contra S. aureus, S. epidermidis y ente­robacterias. Interacciones medicamentosas Los antiácidos que contienen aluminio, magnesio y calcio disminuyen su absorción y por lo tanto deben tomarse con dos horas de diferencia, un efecto similar ocurre con productos que contienen hierro y zinc y con el sucralfato. Aumenta el riesgo de hipoglucemia cuando se administra ciprofloxacina u ofloxacina concomitantemente con glimepirida. La levofloxacina y la ciprofloxacina inhiben la unión del GABA en el SNC y aumentan el riesgo de convulsiones en pacientes epilépticos que deben ser vigilados más estrechamente durante el tratamiento con estos fármacos. La ciprofloxacina aumenta la nefrotoxicidad de la ciclosporina. La moxifloxacina administrada conjuntamente con doxepina o perfenazina, puede producir arritmias por aumento del intervalo QT. La levofloxacina aumenta los niveles de teofilina y la cimetidina aumenta los niveles de levofloxacina. Efectos adversos Las quinolonas son generalmente bien toleradas.[5] Las quinolonas pueden producir

Dosis Gracias a la excelente absorción de estas sustancias por vía oral, la administración parenteral no ofrece ventajas significativas, a menos que se trate de un paciente gravemente enfermo o que no tolere la vía oral. Las dosis recomendadas son: • • • • • • •

Norfloxacina (Zoroxin®) 400 mg c/12 h. Ciprofloxacina (Cipro®) 250-750 mg c/12 h. Ofloxacina (Oflaxsyn®) gotas óticas. 200-400 mg c/12 h. Enoxacina 200-400 mg c/12 h. Lomefloxacina 400 mg c/24 h. Levofloxacina 500 mg c/24 h. Moxifloxacina (Avelox®) 400 mg cada 24 h. También disponible en solución oftálmica.

Antibióticos betalactámicos y compuestos relacionados

Penicilinas Estos fármacos inhiben una serie de enzimas que catalizan importantes pasos en la formación de la pared celular bacteriana, con variaciones de especie a especie, conocidas como proteínas li­ga­doras de penicilinas (PBP). Según el espectro antimicrobiano se clasifican así: • Penicilinas naturales (G y V) activas contra cocos grampositivos, son rápidamente hi­dro­lizadas por beta-lactamasas. • Penicilinas penicilinasa resistentes (oxacilina, dicloxacilina, meticilina), efectivas contra estafilococos pero no contra otras bacterias del espectro de las penicilinas G y V.

• Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina, ba­cam­picilina). Incluyen en su espectro de acción a gramnegativos como H. influenzae, E.coli, Proteus mirabilis. Son hidrolizadas rápidamente por beta-lactamasas de amplio espectro. • Carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina). Útiles para Pseudomonas, Enterobacter y Proteus. • Ureidopenicilinas (mezlocilina y piperacilina). Útiles contra Pseudomonas, Klebsiella y otros gramnegativos.[7] 1. Penicilinas naturales Penicilina G Activa contra cocos grampositivos y negativos, prin­cipalmente estreptococos, anaerobios y meningococo, Cory­nebac­terium dyphteriae, Actinomyces israelii, Bo­rrelia burgdorferi y Treponema pallidum. Una tercera parte del fármaco es absorbida por el tracto gastrointestinal y las máximas concentraciones en sangre se alcanzan a los 30 – 60 minutos, el pH gástrico < 2,0 destruye el producto y esto la hace inadecuada para administración oral. Su excreción es renal. Se encuentra disponible en ampollas de 400.000, 800.000, y 1.200.000 U. para uso i.m. y para uso oral en comprimidos de 1.000.000 y 1.500.000 U y en jarabe de 400.000 U. Penicilina V Tiene mayor estabilidad en medio ácido, lo que permite una mejor absorción y concentraciones plasmáticas dos a cinco veces más altas que con la penicilina G. También se excreta por el riñón. Está disponible en tabletas de 250 mg (400.000 U) y 500 mg (800.000 U), y en jarabe de 250 mg/5 mL. Las penicilinas naturales están indicadas en infecciones de piel y tejidos blandos causadas por cocos grampositivos sensibles, sífilis primaria, secundaria, y latente menor de un año. Son la pri­mera elección en actinomicosis, ántrax cutáneo, gangrena gaseosa, enfermedad de Lyme y erisipeloide. 2. Penicilinas penicilinasa resistentes Indicadas en el tratamiento de gérmenes grampositivos productores de penicilinasa, como S.

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náuseas, vómito, diarrea, cefalea, agitación y disturbios del sueño; alteran la formación de cartílago en animales inmaduros, por lo cual están contraindicados en general en niños, embarazadas y madres lactantes. Se han reportado reacciones de foto­sensibilidad y reacciones alérgicas, especialmente con la esparfloxacina y en menor grado con la ofloxacina y la ciprofloxacina. Ciprofloxacina y enoxacina inhiben el metabolismo de las metilxantinas y puede ocurrir toxicidad por elevadas concentraciones de éstas.[6]

Antibióticos

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aureus y S. epidermidis, es menos efectiva que la penicilina G en el caso de micro­organismos sensibles a ésta, incluyendo el estafilococo no productor de penicilinasa. En el caso de cepas meticilino resistentes (MRSA), el fármaco indicado es la vancomicina. Se absorben adecuadamente por vía oral y mejor con el estómago vacío.

La dosis depende de la severidad de la enfermedad:

Dosis recomendadas

Presentación. (Binotal®) cápsulas de 250 y 500 mg, tabletas de 0,5 y 1,0 g, jarabe de 125 a 250 mg/5 mL y ampollas de 1 g. En el caso de la actinomicosis el tratamiento se hace con 50 mg/kg/día i.v. por a 6 semanas, y se con­­­tinúa con amoxicilina 0,5 g c/12 h por 6 meses.

Oxacilina Adultos: 500 mg a 3 g c/6 horas por vía i.v. o i.m. Niños: 100 a 300 mg/kg/día dividido en 4 dosis vía i.v. o i.m. Presentación: ampollas de 1 g. Dicloxacilina Adultos: 250 a 500 mg c/6 h. Niños hasta 40 kg: 25 mg/kg/día, en 4 dosis, c/6 h. Presentación. (Diclocil®) cápsulas de 250 y 500 mg y en sus­­pensión de 125 y 250 mg por cada 5 mL. Ambos medicamentos aumentan el efecto de los anticoa­gulantes. 3. Aminopenicilinas Son penicilinas semisintéticas de amplio espectro que se hidrolizan rápidamente por beta-lac­tama­sas. Activas contra organismos gramnegativos como Haemophilus influenzae, E. coli, y Proteus mirabilis. Infortunadamente, son rápidamente hidrolizadas por Betalactamasas de amplio espectro que son aisladas cada vez con más frecuencia en la clínica. Sin embargo la asociación con clavulanato o sulbactam aumenta notablemente el espectro de actividad de estos medicamentos. En el caso de los grampositivos son menos efectivas que la penicilina G. Las cepas resistentes a la penicilina también lo son a las aminopenicilinas. Ampicilina Es bien absorbida por vía oral pero la biodisponibilidad se reduce si se ingiere en presencia de alimentos; la excreción se hace principalmente en las heces y en menor cantidad por la bilis, tiene circulación enterohe­pática.

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• Niños 1ª semana de vida: 25 a 50 mg/kg/día en dos dosis. • Niños entre 1 y 4 semanas de vida: 100 a 200 mg/kg/día en tres dosis. • Adultos: infección severa: 6 a 12 g /día vía parenteral. Infección moderada: 1 a 4 g /día.

Amoxicilina Esta penicilina semisintética susceptible a las penicilinasas, es farmacológica y químicamente similar a la ampicillina, estable en medio ácido por lo cual se absorbe bien por vía oral y es más rápida y completamente absorbida por v.o. que la ampicilina, su espectro de acción es igual al de la ampicilina con la excepción que más efectiva contra Shigella. No se usa en dermatología. 4. Carboxipenicilinas También llamadas penicilinas antipseudomonas, son susceptibles a las beta-lactamasas, son activas contra Pseudomonas y Proteus. Carbenicilina. Se absorbe muy bien por vía oral, es útil únicamente para infecciones urinarias causadas por Proteus y Pseudomonas. Puede producir hipocalcemia e interfiere con la función pla­quetaria y aumenta la toxicidad de la digoxina. Dosis: 2 a 4 g /día. Ticarcilina. Es cuatro veces más potente que la anterior. Es de primera elección en infecciones por Pseudomonas. Cubre también especies de Enterobacter y Proteus. Interfiere con la acción pla­que­taria y la coagulación cuando se usa a dosis altas. Dosis: 200-300 mg/kg/día dividida en 4 a 6 dosis por vía intravenosa. 5. Ureidopenicilinas Útiles en infecciones severas por gramnegativos como bacteriemias, infecciones urinarias y quemaduras infectadas.

Mezlocilina. Activa principalmente contra Kleb­siella. Dosis: 3 g c/4 h vía i.v.

Estas penicilinas son importantes para el tratamiento de infecciones serias como bacteriemias, neumonías, infecciones en quemados y en pacientes inmunosuprimidos.

Cefalosporinas Poseen estructura semejante a las penicilinas, actúan inhibiendo la síntesis la pared bacteriana.[8] Se clasifican de acuerdo con su espectro antimicrobiano de 1ª a 4ª generación. Primera generación. Activas contra cocos grampositivos pero modesta actividad contra gramnegativos (cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo). Segunda generación. Tienen mayor actividad contra gramnegativos pero menor efectividad contra grampositivos e incluye algunos agentes con actividad antianaerobia (cefoxitina, cefaclor, cefuroxime). Se dividen en dos grupos: • Cefalosporinas verdaderas. Tienen mayor actividad contra H. influenzae, N. gonorrhoeae y enterobacterias. • Cefamicinas. Poseen menor actividad contra los estafilococos y estreptococos pero son mejores contra anaerobios. Tercera generación. Continúa mejorándose el espectro contra gramnegativos, conservando el cubrimiento de grampositivos, alcanzan buenos niveles en líquido cefalorraquídeo excepto la cefoperazona. Poseen actividad contra Enterobacterias, con actividad contra P. aeruginosa (sólo ceftazidime y cefoperazona) y buena actividad contra S. pneumoniae y S. pyogenes (cefotaxime, ceftriaxona).

Farmacocinética Las de primera y segunda generación son de excreción renal. La vida media, cuando se dan por vía oral, es de 0,5 a 2 horas, la ceftriaxona tiene la vida media más larga y es de excreción renal y hepática. Ninguna cefalosporina oral alcanza buenos niveles en LCR. Indicaciones Las de primera generación son útiles en infecciones de tejidos blandos, infecciones de heridas quirúrgicas y fascitis necrosante. Las de segunda generación se utilizan en celulitis por H. influenzae o por enterobacterias. Las de tercera generación son útiles en celulitis, abscesos de tejidos blandos y úlceras en pie diabético. Ceftriaxona es la terapia de elección para todas las formas de gonorrea. Las de cuarta generación se utilizan en infecciones hospitalarias por Enterobacterias y Pseudomonas. Interacciones Algunas cefalosporinas como el cefamandol y la cefoperazona producen efecto antabuse cuando se consume alcohol dentro de las 72 horas de la ingestión. Pueden producir prolongación del tiempo de protrombina y aumentan el riesgo de toxicidad cuando se utilizan concomitantemente con aminoglucósidos. Efectos adversos Las reacciones de hipersensibilidad a las cefalosporinas son las más comunes,[9] principalmente del tipo brote maculopapular, broncoespasmo y urticaria; también se han observado náuseas, vómito y diarrea entre los más frecuentes. Pueden producir colitis pseudomembranosa. Hasta el 20% de los pacientes alérgicos a la penicilina, también lo son a las cefalosporinas,[10] aquellos con historia de reacción severa tipo i.v. de Arthus o tipo I mediada por IgE, no deben usar cefalosporinas. Dosis: (tabla 7-1)

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Piperacilina. Posee mayor potencia contra Pseu­domonas y cobertura similar contra Kleb­ siella. Tiene excelente actividad contra cocos grampositivos y L. monocytogenes. En combinación con inhibidores de la betalactamasas como el tazobactam, alcanza el espectro más amplio de las penicilinas. Dosis: 3 a 4 g c/4 a 6 horas.

Cuarta generación. Son de espectro similar a la tercera generación con estabilidad incrementada a la hidrólisis por betalactamasas (Cefepime®).

Tabla 7-1. Cefalosporinas orales y parenterales.

Cefalosporinas

Antibióticos

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Preparaciones orales Primera generación Agente

Dosis

Características

Cefalexina.

250-500 mg 4 v/d.

Cefradina.

Niños 25-50 mg/kg.

Cefadroxilo.

250-500 mg 2 v/d, 1 g 4 v/d. Niños 30 mg/kg /d 2 v/d.

Cefaclor.

250-500 mg 3 v/d.

Segunda generación Niños 20- 40 mg/kg/d en 2-3 dosis. Loracarbef.

200-400 mg 2 v/d.

Los alimentos disminuyen su absorción.

7,5-15 mg/kg 2 v/d.

La suspensión es mejor absorbida.

Cefuroxime.

250-500 mg 2 v/d. Niños 20 mg/kg /d 2 v/d.

Su absorción es incrementada con los alimentos y disminuida con los antiácidos.

Cefixime.

100-400 mg 2 v/d. Niños 8 mg/kg /d.

Tercera generación Usado contra N. gonorrhoeae.

Preparaciones parenterales Primera generación Agente

Dosis

Características

Cefalotina.

0,5-2 g cada 4-6 horas.

Dosis más frecuente mayor actividad contra S. aureus.

Cefazolina.

0,5-1,5 g cada 6-8 horas.

Cefuroxime.

0,75-1,5 g cada 8 horas.

Cefoxitina.

1-2 g cada 6-8 horas.

Cefotaxime.

1-2 g cada 4-8 horas.

Pasa al LCR.

Ceftriaxona.

1-2 g cada 12-24 horas.

Buenos niveles en LCR.

Ceftazidime.

1-2 g cada 8 horas.

Baja afinidad por beta lacta-masas, excelente cobertura contra gramnnegativos.

Cefoperazona.

2-4 g cada 8-12 horas.

Cefepime.

1-2 g cada 12 horas.

Segunda generación

Tercera generación

Cuarta generación Amplio espectro, alta resistencia a hidrólisis por beta-lactamasas.

Presentaciones disponibles en Colombia. 2 v/d: dos veces al día, 3 v/d: tres veces al día, 4 v/d: cuatro veces al día.

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Las beta-lactamasas son enzimas producidas por bacterias que hidrolizan el enlace amida del anillo beta-lactámico haciendo inactivo el antibiótico. La producción de esta enzima se controla por plásmidos o por cromosomas, de fácil transmisibilidad. Para evitar dicha inactivación existen tres fórmulas que combinan antibióticos beta-lactá­micos con inhibidores de beta-lactamasas: Amoxicilina-clavulanato (Clavulin®). Su espectro cubre Haemophilus, Klebsiella y E. coli.[11,12] Ampicilina-sulbactam (Unasyn®). Efectiva contra cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. aureus productores de betalactamasas, aerobios gramnnegativos y anaerobios. Especialmente indicado en N. gonorrhoeae. Piperacilina-tazobactam (Tazocin®). Su espectro es semejante al Imipenem, cubre bacilos aerobios gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa), S. aureus meticilino-sensible y especies de Bacteroides. Farmacocinética Todos se distribuyen bien en fluidos y tejidos corporales. La amoxicilina-clavulanato se absorbe rápidamente por vía oral, aun en compañía de alimentos, y presenta un pico sérico entre 40 y 60 minutos. La piperacilina-tazobactam se administra por vía parenteral; la ampicilina-sulbactam puede administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. La dosis debe ajustarse la dosis en pacientes con compromiso renal. Indicaciones Infecciones serias de piel y tejidos blandos cuando la infección es polimicrobiana. La amoxicilina-clavulanato es útil en la mordedura animal o humana contaminada por aerobios y anaerobios. La piperacilina-ta­zo­bactam es útil principalmente en infecciones polimicrobianas de piel y tejidos blandos, pie diabético, úlceras por decúbito y quemaduras.

Interacciones La amoxicilina-clavulanato se antagoniza con el cloranfenicol, la eritromicina, las sulfas y las tetraciclinas. La ampicilina-sulbactam tiene efecto sinérgico con aminoglucósidos y administrada conjuntamente con alopurinol aumenta el riesgo de erupción exantemática por ampicilina. La piperacilina-tazobactam aumenta la acción de los bloqueadores neuromusculares y de los anticoagulantes. El probenecid prolonga la secreción tubular renal de la amoxicilina, la ampicilina, la ticarcilina y la piperacilina. Efectos adversos Diarrea en el 11,3% de los casos con piperacilina-tazobactam y en el 10% con amoxicilinaclavulanato, especialmente cuando se ingiere con las comidas. La piperacilina aumenta el tiempo de sangría y puede producir trombocitopenia, neu­ tropenia, eosinofilia e hipernatremia. Dosis Amoxicilina-clavulanato Adultos: 250 a 500 mg c/8 horas. Niños hasta 40 kg: 20-40 mg/kg cada 8 horas. Presentación. Tabletas 500 mg y suspensión de 125 y 250 mg. Ampicilina-sulbactam Adultos: 1,5 a 3 g c/6 horas (máximo 4 g sulbactam). Presentación. Frasco vial de 0,75, 1,5 y 3 g, con relación de 2:1 de los medicamentos, para uso i.m. o i.v. Para vía oral viene como sultamicina (pro­fármaco de ambos componentes), viene en tabletas de 375 mg y suspensión de 25 mg/mL. Piperacilina-tazobactam. Viene en relación de 8:1, para dosificar en adultos y niños mayores de 12 años a razón de 3.375 mg cada 4-6 horas o 4,5 g cada 6-8 horas.

Otros betalactámicos Carbepenems Los carbepenems difieren de los otros beta­lac­ támicos por la adición de un enlace doble al quinto anillo de penicilina y la sustitución de

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Combinaciones de antibióticos beta-lactámicos con inhibidores de beta-lactamasa

Antibióticos

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un sulfuro por un carbono. Son los betalactámicos más resistentes a las betalactamasas. El imipenem es degradado fácilmente por una enzima renal (dihidropeptidasa) por lo cual se ha combinado con cilastatina que impide esta degradación. No se absorben por vía oral. Meropenem. Activo contra la mayoría de anae­ro­bios y aerobios grampositivos y negativos, cubre la mayoría de cepas de Pseudomonas aeruginosa. No actúa contra estafilococos coagulasa-negativos meticilino-resistentes, Pseu­domonas no aeruginosa, Mycoplasma, Chlamydia y Legionella. Está especialmente indicado contra anaerobios y gramnegativos. Dosis Adultos: 0,5 a 1,0 g cada 8 horas. Niños: 10 a 20 mg/kg cada 8 horas. Imipenem. Activo contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococus aureus meticilinosensible, Enterococcus faecalis, Bacte­roides fragilis, S.pneumoniae y Listeria. Indicado en el tratamiento de infecciones polimicrobianas graves, y en el caso de piel y tejidos blandos cuando haya contaminación fecal o vaginal. Aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes ancianos con enfermedad cerebrovascular y cuando se usa concomitantemente con aciclovir, el probenecid aumenta los niveles de este fármaco y no deben asociarse. Dosis Adultos: 500 mg cada 6 horas vía i.v. Niños: 15 a 25 mg/kg cada 6 horas. Presentación: frasco vial de 500 mg para diluir en 100 mL. Efectos adversos El imipenem aumenta el potencial de convulsiones, especialmente en pacientes con lesiones del SNC, insuficiencia renal, o cuando se dan dosis inadecuadas. Pueden producir náuseas, vómito, fiebre, “flushing”, prurito, urticaria, brotes cutáneos y leucopenia.

Monobactámicos El único representante de este grupo es el aztre­onam, su acción está limitada a bacterias gramnegativas aeróbicas. Excelente contra P. aeruginosa y Enterobacteriaceae. Es útil en

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pacientes alérgicos a la penicilina y a las cefalosporinas. No se absorbe por vía oral, se distribuye ampliamente en fluidos y tejidos y es removido por el riñón. Útil en infecciones de la piel y tejidos blandos y en quemaduras como único agente; también se usa en el tratamiento de úlceras, ectima gangre­noso, heridas posquirúrgicas asociado a otros antibióticos para inhibir la flora grampositiva y los anaerobios. Entre los efectos colaterales están: diarrea, náuseas, brote maculopapular, urticaria, púrpura, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y reacción en el sitio de aplicación. No es nefrotóxico. La dosis en infección moderada a severa es de 1 g cada 8 horas y en aquellas que atentan contra la vida del paciente, 2 g cada 6 horas.

Macrólidos Actúan uniéndose reversiblemente a la subunidad 50s del ribosoma e inhibiendo la síntesis de proteínas. Eritromicina Inicialmente se pensó como la alternativa para los pacientes alérgicos a la penicilina, por su cobertura contra grampositivos, posteriormente se encontró que era activa contra Myco­plasma, Legionella, Campylobacter, Chla­mydia y Propionibacterium acnes pero la resistencia oscila entre el 25% - 50%.[13] Debido a la intolerancia gástrica que produce, a su errática biodisponibilidad por vía oral y su corta vida media, ha sido desplazada por otros antibióticos. Disponible en tabletas de 500 mg, suspensión de 200 mg en 5 mL, y gotas en concentración de 100 mg/mL. (Pantomicina®). Dosis Adultos: 0,5 a 1 g c/6 horas. Niños: 30 a 50 mg/kg/día en 4 tomas. También se encuentra en concentración al 2% y al 4% para uso tópico. Debe evitarse el uso concomitante con medicamentos que tengan metabolismo a través del Citocromo P450. Claritromicina Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina contra grampositivos, también es efectiva para

Azitromicina Está indicada en el tratamiento de infecciones respiratorias altas y bajas, infecciones cutáneas por grampositivos, en esquemas de 3 a 5 días de duración. No interfiere con medicamentos meta­ bolizados por el sistema del Citocromo P450. Dosis Menores de 15 kg: 10 mg/kg 1 dosis por 3 días. (Zitromax®). Entre 16 y 25 kg: 200 mg/día por 3 días. Entre 26 y 35 kg: 300 mg/día. Entre 36 y 45 kg: 400 mg/día. Mayores de 46 kg: 500 mg/día. Presentación: tabletas de 500 mg y suspensión de 500 mg/5 mL. Debe administrarse 2 horas antes o después de las comidas, tiene una vida media de 2 a 4 días, lo que permite tratamientos más cortos. Se disminuye su absorción si se suministra simultáneamente con hidróxido de magnesio o de aluminio. Para tratamientos de 5 días se da la misma dosis el primer día y luego el 50% los cuatro días restantes. Para enfermedades de transmisión sexual se utiliza una dosis única de 1 g.

Tetraciclinas Son agentes de amplio espectro que actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la

subunidad ribosomal 30s. Además de su efecto antibacteriano poseen propiedades inmunomoduladoras que son de gran utilidad en dermatosis inflamatorias y algunas ampollosas.[15,16,17,18] Poseen actividad antimicrobiana contra gramnegativos, grampositivos, Mycoplasma, Chlamy­dia, Rickettsia, Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias atípicas y espiroquetas. Según la duración de su actividad se dividen en:[16] • Corta acción: tetraciclina. • Acción intermedia: limeciclina. • Larga acción: doxiciclina y minociclina (Doxiclor®, Minocin®). Farmacocinética La tetraciclina debe tomarse con el estómago vacío, la doxiciclina y la minociclina pueden ingerirse con alimentos pero nunca en presencia de lácteos, la limeciclina puede ingerirse incluso con lácteos, aunque de todos modos es mejor evitar que coincidan. También los antiácidos, el hierro, el zinc y el subsalicilato de bismuto y la colestiramina disminuyen su absorción.[1] La doxiciclina es excretada por el tracto gastrointestinal y por lo tanto puede darse en pacientes con afecciones renales. Indicaciones El acné, la rosácea y la dermatitis perioral, son sus principales usos. También se utiliza en el tratamiento de la pitiriasis liquenoide aguda y otras dermatosis inflamatorias, y asociada a nicotinamida para tratar el penfigoide ampolloso, dermatosis lineal por IgA y dermatitis herpetiforme de Dhüring. Interacciones medicamentosas Potencian el efecto de los anticoagulantes orales, aumentan el riesgo de hipertensión intracraneana cuando se dan junto con retinoides. La carbamazepina, la difenilhidantoína y el fenobarbital disminuyen la actividad de la doxi­ciclina. Efectos colaterales Las tetraciclinas producen epigastralgia, náuseas y vómito, especialmente la tetraciclina que debe ingerirse con el estómago vacío, este

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micobacterias atípicas, Helicobacter pylori, Chlamydia trachomatis y Mycobacterium leprae.[14] Está indicada en el tratamiento de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, en piodermitis por cocos grampositivos y en infecciones urogenitales por Chlamydia. El uso concomitante con warfarina, alcaloides del ergot, triazolam, midazolam, lovastatina, diso­piramida, fenitoína y ciclosporina causa elevación de los niveles de estos fármacos. Se metaboliza y se excreta por el riñón. Dosis Adultos y niños mayores de 12 años: 250 a 500 mg c/12 horas v.o. (Klaricid®). Niños menores de 12 años: 7,5 mg/kg cada 12 horas (máximo 1 g /día). Presentación: cápsulas de 250 y 500 mg, y suspensión de 125 y 250 mg/5 mL. También se encuentra disponible para uso intravenoso.

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efecto es mucho menor en el caso de la doxiciclina, la mi­­no­ciclina y la limeciclina que pueden ingerirse con alimentos. La doxicilina y la limeciclina pueden causar reacciones fototóxicas y onicolisis. Están contraindicadas en embarazadas, madres lactantes y niños menores de 7 años porque se depositan a nivel del esmalte en formación y producen discromía dental y además depresión del crecimiento óseo. La minociclina puede producir toxicidad vestibular, lupus por fármacos, síndrome de Sweet, pigmentación negroazulosa de las uñas, piel y escleras. Cuando son tomados por períodos largos producen leucocitosis, linfocitos atípicos, granulación tóxica de los granulocitos y púrpura trombocitopénica.[1] Todas las tetraciclinas son potencialmente hepatotóxicas.

dad de penetrar la membrana celular y atacar gérmenes intracelulares (siempre combinada con otros antibióticos para evitar el surgimiento de resistencia).

Rifampicina

Efectos adversos Produce coloración anaranjada en la orina, heces, saliva, esputo, lágrimas, sudor y de los lentes de contacto; síndrome gripal con cefalea, fiebre, prurito, urticaria, erupciones acneiformes, dermatitis exfoliativa, anorexia, náuseas, vómito, cuadro similar al penfigoide ampolloso, y puede alterar las pruebas de función hepática y producir falla renal aguda.

La rifampicina es un antibiótico bactericida para organismos intra y extracelulares, inhibe la síntesis de RNA al interactuar directamente con la RNA polimerasa dependiente del DNA. Es activa contra S. aureus y contra estafilococos coagulasa negativos, N. gonorrhoeae, H. influenzae, Legionella, Chlamydia, M. tuberculosis, entre las micobacterias no tuberculosas cubre M. kansasii, M. scrofulaceum, M. intracelullare y M. avium pero algunas cepas de esta última pueden ser resistentes.[15] Farmacocinética Se absorbe adecuadamente por vía oral, pero disminuye su absorción en presencia de alimentos, tiene metabolismo hepático y cruza la barrera placentaria. Es distribuida en el todo el cuerpo y se presenta en concentraciones efectivas en muchos órganos y fluidos corporales incluyendo LCR.[19] Indicaciones La principal indicación es la tuberculosis, además es el único antibiótico bactericida para M. leprae. Útil para erradicar el estafilococo en portadores sanos y también se ha utilizado en leishma­nia­sis y rinoescleroma por su capaci-

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Interacciones medicamentosas Es un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas e intestinales y de esta forma interfiere con gran cantidad de medicamentos, acelerando su metabolismo y por lo tanto disminuyendo sus niveles séricos, como ocurre con el indinavir, nelfinavir, los digitálicos, la ciclosporina, quinidina, propranolol, metoprolol, ketoconazol, clofibrato, teofilina, barbitúricos, corticosteroides, anticonceptivos orales, halotano, fluconazol, los anticoagulantes orales, anticonvulsivantes, verapamilo y las sulfonilureas, por lo tanto es preferible no utilizarlos simultáneamente o si se dan, hacerlo con monitoreo estrecho.[20]

Dosis La dosis recomendada es de 10 a 20 mg/kg sin pasar de 600 mg/día. Para la profilaxis de meningococo se dan 600 mg c/12 horas por 2 días, y para erradicar el estafilococo en portadores sanos, 300 mg c/12 horas por 5 días cada 3 meses en combinación con dicloxacilina. Presentación: cápsulas de 300 mg y jarabe de 100 mg/5 mL.

Clindamicina Es un derivado de la lincomicina con una mayor actividad antimicrobiana; se une a la porción 50s del ribosoma para inhibir la síntesis proteica. Es bien absorbida y tiene buena penetración en la mayoría de los tejidos. Se metaboliza principalmente en el hígado.

Indicaciones Está indicada en el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos, especialmente infecciones graves como la fascitis necrosante y la miositis por estreptococo y también como parte de un régimen combinado para el pie diabético y las úlceras por decúbito. También se utiliza en acné inflamatorio. Efectos adversos El efecto adverso más temido es la colitis pseu­ domembranosa que ocurre hasta en el 0,01% al 10%, de los pacientes, también produce náuseas, vómito y diarrea; La erupción morbiliforme generalizada afecta hasta el 10% de los pacientes y puede ser más común en aquellos con VIH. Interacciones medicamentosas Potencia el efecto de los relajantes neuromusculares, si se da conjuntamente con barbitúricos se bloquea el efecto de ambos. Dosis La dosis usual es de 150 a 300 mg cada 6 horas, en infecciones severas hasta 600 mg cada 6 horas; en niños es de 8 a 25 mg/kg/día, dividido en 3 ó 4 dosis. Para el acné se utiliza en dosis de 150 mg cada 12 horas. Presentación: (Dalacin®) cápsulas de 150 y 300 mg y ampollas de 300 y 600 mg/2 mL. También se encuentra en loción al 2% (Dalacin T®) para tratamiento tópico.

Dapsona Derivada de la 4-4’ diamino difenil sulfona, es un fármaco con múltiples aplicaciones en dermatología gracias a su acción antiinflamatoria, inicialmente se utilizó para el tratamiento de la lepra pero se ha ido extendiendo cada vez más a otras entidades.

Es un análogo estructural y antagonista competitivo del ácido para-amino-benzoico (PABA), impidiendo el uso de éste para la síntesis del ácido fólico mediante la inhibición competitiva de la dihidropteroato sintetasa, enzima bacteriana responsable de la incorporación del PABA en el ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. Afecta la función de los neutrófilos alterando la yodinación mediada por mieloperoxidasa, interfiere con la actividad lisosomal, impide la generación de metabolitos activos del oxígeno, inhibe la adhesión de los neutrófilos mediada por integrinas y es capaz de inhibir la adhesión de anticuerpos a los neutrófilos.[21,22] Farmacocinética Se absorbe rápidamente y casi por completo en el tracto gastrointestinal, el pico de concentración máxima se alcanza en 2 a 8 horas y su vida media es de 20 a 30 horas, por lo cual algunos autores postulan que puede ser dosificada una o dos veces por semana. El 70% se une a proteínas plasmáticas, se distribuye en todo el cuerpo, es retenido en la piel, el músculo, el hígado y el riñón, perdurando hasta por seis semanas después de descontinuada. El metabolismo se hace en el hígado a través de dos vías principalmente: la acetilación y la N-hidroxilación; el principal metabolito es la mono­acetil­dapsona, y le sigue en importancia la amino­hidroxilaminodifenilsulfona, que es el responsable de algunos de los efectos adversos como la meta­hemoglobinemia, la hemólisis y la formación de cuerpos de Heinz. La excreción es por vía renal en un 70 a 80%. Indicaciones Durante mucho tiempo su principal indicación fue como antibiótico en el tratamiento de la lepra, más recientemente se ha utilizado como antinflamatorio especialmente en enfermedades pustulosas no infecciosas y en algunas enfermedades ampollosas. En la dermatitis herpetiforme de Dhüring produce una respuesta dramática y de igual manera es inmediata la recaída al suspender la medicación, se puede utilizar como prueba terapéutica a favor del diagnóstico, otras en-

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7 Antibióticos

Es activa contra anaerobios, grampositivos y ciertos protozoos. El espectro de actividad incluye: S. aureus, S. pneumoniae, S. viridans, Pep­tococcus, Propionibacterium, Clostridium perfrigens, Fusobacterium, Actinomyces israelii y Nocardia asteroides. Esencialmente todos los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes.

Antibióticos

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tidades en las que se utiliza son: dermatosis lineal por IgA, pénfigo vulgar y foliáceo, penfigoide ampolloso, penfigoide benigno de las mucosas, lupus eritematoso sistémico, vasculitis leucocitoclástica, urticaria vasculítica, eritema elevatum diutinum, síndrome de Sweet, policondritis recurrente, dermatosis pustular subcórnea, pioderma gangrenoso, acné noduloquístico, granuloma facial, y granuloma anular, y en la profilaxis de infecciones por oportunistas en pacientes con VIH, asociado a pirime­tamina o trimetoprim sulfa. Efectos adversos Entre los más frecuentes se encuentra la hemólisis con un descenso de la hemoglobina hasta de 2 g /dL, descenso que generalmente es bien tolerado, excepto en pacientes ancianos o con problemas cardiopulmonares quienes deben ser monitori­zados más estrechamente; en los pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH) la hemólisis puede llegar a ser severa y por esta razón es conveniente dosificar esta enzima antes de iniciar el tratamiento. El uso concomitante de vitamina E 800 U/día tiene un efecto antioxidante que protege al eritrocito de la hemólisis, pero si el paciente es deficiente en G6PDH es mejor no darle dapsona. La metahemoglobinemia es otro efecto adverso, también dependiente de la dosis, usualmente no sobrepasa del 5% del valor total de la hemoglobina, cuando los niveles sobrepasan de 20% se presentan síntomas como debilidad, taquicardia, náuseas, cefalea y dolor abdominal. Generalmente se corrige al disminuir la dosis pero en algunos casos es necesario suspenderla y dar tratamiento específico con azul de metileno. Menos frecuentes son las toxicodermias, la neuropatía periférica de neurona motora asociada a altas dosis, psicosis aguda y agranulocitosis en el 0,2 a 0,4% de los pacientes en los tres primeros meses de tratamiento. Dosis La dosis oscila entre 50 y 200 mg/día para adultos, y 1 a 4 mg/kg/día en niños, siendo más seguras las dosis más bajas; se recomienda iniciar con 50 a 100 mg/día y hacer incrementos de 25 mg/día a intervalos semanales

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con controles de laboratorio una semana después de cada aumento. Se debe asociar con vitamina E 800 U/día para contrarrestar la hemólisis.

Antibióticos tópicos Bacitracina Es un antibiótico que inhibe la síntesis de la pared bacteriana, es activo contra cocos y bacilos grampositivos, Neisseria, H. influenzae, Treponema pallidum, Actinomyces y Fusobacterium. Aunque fue usado en forma parenteral ahora sólo se administra en forma tópica. Útil en el tratamiento de infecciones oftalmológicas y dermatológicas; en eczemas infectados o úlceras tiene alguna utilidad, está disponible en forma de ungüento o talco, algunas presentaciones vienen asociadas a neomicina o hidrocortisona. Rara vez produce alguna reacción de hipersensibilidad local, puede producir nefrotoxicidad cuando se usa parenteralmente.

Polimixina B Antibiótico tópico usado para las infecciones por gramnegativos resistentes. Se consigue mezclado con bacitracina y neomicina llamado por esto el triple antibiótico; puede también conseguirse mezclado con gentamicina con iguales características a la bacitracina. Interactúa con el componente fosfolipídico de la membrana celular bacteriana, aumentando la permeabilidad de ésta.[23]

Ácido fusídico Ha sido utilizado en Europa por más de 20 años; inhibe la síntesis proteica bacteriana. Es activo contra Staphylococcus aureus, especialmente para el tratamiento del impétigo y para erradicación del estafilococo en portadores sanos, también se ha usado en la foliculitis decalvante. Ocasionalmente produce eczemas de contacto. Disponible en ungüento, crema y gel al 2% (Fucidin®), también lo asocian a hidrocortiso-

Mupirocina Inhibe la síntesis proteica uniéndose a la isoleucil tRNA sintetasa. Se usa en infecciones cutáneas primarias y secundarias.[24] Efectiva contra Streptococcus beta hemolítico del grupo A y contra Staphylococus aureus incluidos los meticilino-resistentes, no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos. Está indicado en el tratamiento de impétigo, foliculitis superficiales, heridas, úlceras por presión y úlceras venosas infectadas superficialmente. Disponible en ungüento al 2% (Bactroban®), para aplicarlo 2 a 3 veces al día por 7 días. Para erradicar el estafilococo en portadores sanos se aplica 2 veces al día en las narinas y el ano durante 5 días cada tres meses.[24,25]

Sulfadiazina de plata

La quinupristina y dalfopristina, combinadas en proporción 30:70, son activas contra Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus sensible a meticilina y también meticilino resistente.[26] S. epidermidis, S. pneumoniae tanto sensible como resistente a penicilina. También son activas in vitro contra N. meningitidis, M. catarrhalis, L. pneumophila, y C. perfrigens.[27] Farmacocinética Únicamente para uso parenteral, se metaboliza en el hígado y se excreta por la bilis, con una vida media de 1 hora. Indicaciones En dermatología está indicada en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos. Interacciones La combinación de quinupristina y dalfopristina es un potente inhibidor de CYP3A4 y no debe utilizarse en pacientes que consuman fármacos que son metabolizados por éste como terfenadina, astemizol, indinavir, midazolam, nifedipino, otros bloqueadores de los canales de calcio y ciclosporina, porque pueden aumentar los efectos. Y tampoco con las que prolongan el intervalo QT. Efectos adversos Dolor, edema e incluso tromboflebitis en el sitio de infusión. Artralgias y mialgias que a veces son severas, y también con frecuencia aumento de la bilirrubina conjugada.

Usada principalmente para quemaduras, tiene un amplio espectro que incluye Pseudomonas. Los pacientes sensibles a las sulfas pueden presentar brote local o dolor a la aplicación. Puede causar leve y transitoria leucopenia. Actúa en la pared celular bacteriana y la membrana celular.[23] Disponible en crema (Sulfaplata®).

Dosis Para infecciones cutáneas y de tejidos blandos, se recomienda 7,5 mg/kg en dos dosis c/12 horas. Debe reducirse la dosis en pacientes con disfunción hepática (No disponible en Colombia).

Nuevos antibióticos

Este es el primer miembro de un nuevo grupo: las oxazolidinonas. Es un agente bacteriostático indicado en el tratamiento de infecciones noso­comiales por grampositivos, incluido Staphylococcus aureus meticilino-resistente,

Estreptograminas Son inhibidores de la síntesis de proteínas que se ligan a la subunidad 50s ribosomal.

Linezolid

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7 Antibióticos

na (Fucidin H®) y a beta­metasona (Fucicort®). Muy útil para manejar el eczema numular y en los pacientes atópicos en quienes el estafilococo tiene un papel patogénico importante. Para tratar piodermitis superficiales se aplica 2 a 3 veces al día por 8 a 10 días, la erradicación del estafilococo en portadores sanos se hace aplicando ácido fusídico en las fosas nasales y el ano, 2 a 3 veces al día, durante 5 días cada mes. También hay tabletas de 250 mg para dar cada 12 horas. (Presentación no disponible en Colombia).

Antibióticos

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Streptococcus pneumo­niae, y Enterococcus faecalis y faecium resistentes a vancomicina. Inhibe la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50s del ribosoma.[28] Indicaciones Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, causadas por S. aureus, S. pyogenes y S. agalactiae. Farmacocinética Se absorbe muy bien por vía oral con un pico a las 2 horas, se distribuye ampliamente en líquidos y tejidos incluyendo el LCR. El 30% se excreta sin modificarse por la orina, 50% como metabolitos y 10% por heces. La vida media es de 6,5 horas. Interacciones El linezolid es inhibidor reversible de la monoamino­xidasa y por lo tanto puede aumentar el efecto hipotensor de drogas como la fenilpropanolamina y además debe evitarse el consumo de alimentos ricos en tiramina. El linezolid no es inductor ni inhibidor del sis­tema del Citocromo P-450. Efectos adversos Trombocitopenia, en 2 a 10% de los pacientes se presenta elevación de las enzimas hepáticas y pancreáticas. Puede ocurrir colitis pseudomem­ branosa, diarrea, náuseas y vómito. A nivel de SNC puede haber cefalea y mareos. Dosis En infecciones severas, 600 mg c/12 horas, en infecciones de piel no complicadas, 400 mg c/12 horas. Se utiliza igual dosis por vía oral y por vía venosa. Aunque no está aprobada para niños, la dosis es de 10 mg/kg. Presentación: tabletas de 400 y 600 mg. Suspensión: 100 mg por 5 mL. Bolsas para infusión: 200, 400 y 600 mg (2 mg/mL).

Retapamulin Este es el primer antibiótico de la clase de las pleuromutilinas que inhibe la subunidad 50s del ribosoma, desarrollado como un antibac-

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terial tópico para el tratamiento de infecciones de piel no complicadas. Presentado como un ungüento al 2%, puede ser usado en niños desde los 9 meses de vida, 2 veces al día por 5 días. Su espectro de acción incluye S. aureus, S. pyogenes, S. agalactie, S. viridans, Estreptococo betahemolitico, Propionibacterium spp y Fusobacterium spp, S. aureus resistente a meticilina, mupirocina, ácido fusídico, eritromicina, azitromicina y levofloxacina, con una efectividad del 99% sin desarrollo de resistencia.[23,29] Se consigue con Altargo crema x 5 g.

Nadifloxacina Es una potente quinolona de amplio espectro aprobada en Japón, para el tratamiento del acné y de infecciones de piel. Tiene cobertura contra Propionibacterium acnes, P. granulosum, S. aureus y estafilococos coagulasa negativos; en su presentación al 1% en crema es superior en actividad bactericida a la eritromicina tópica.[30] Se le reconocen también amplias propiedades inmunológicas como la disminución de la presentación de antígenos de las células de Langerhans y de los queratinocitos, interfiere con la inmunidad cutánea al disminuir la habilidad de presentación de antígenos de las células epidérmicas, inhibe la producción de citocinas proinflamatorias y disminuye la función de los neutrófilos.[31] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics 10ª ed. McGrawHill. 2001: 1057-1123. 2. Arndt KA and Jick H. Rates of cutaneous reactions to drugs. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program. JAMA. 1976; 235: 918-923. 3. Eliopoulos GM and Eliopoulos CT. Activity in vitro of the quinolones. In, Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed. (Hooper, D.C., and Wolfson JS, eds.) American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1993: p. 161-193.

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Antihistamínicos

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8

Introducción Podemos definir la terapia antihistamínica como una terapia de modulación de múltiples reacciones fisiológicas ante la presencia de alergenos y sustancias con capacidad para producir degranulación de mastocitos y basófilos, con liberación de histamina y otros mediadores, que llevan a la inflamación en los diversos tejidos del organismo. Historia Los efectos biológicos de la histamina y su liberación en los tejidos durante las reacciones inflamatorias fueron reconocidos por primera vez en 1910 por Dale y Laidlow, quienes posteriormente, en 1927, la aislaron del hígado y pulmón, estableciéndola como constituyente natural del organismo, “histamina o amina de los tejidos”. En ese mismo año, Lewis la llamó sustancia “H”, responsable de la respuesta alérgica inmediata y demostró que la inyección intradérmica de ésta producía habón y eritema. En 1937, Bovet y Staub demostraron en cobayos que algunos de los efectos de la histamina podrían ser antagonizados por ésteres fenólicos. Posteriormente se desarrollaron compuestos menos tóxicos como el Neoantergan, el primero de uso clínico, y el resto de los antihis­tamínicos a partir de modificaciones en la estructura básica de la histamina por sustituciones de su anillo imidazólico. Después de los años 60 se fueron identificando los receptores H1, H2, H3 y H4, como sitio de acción de la histamina.[1]

Histamina La histamina (beta-amino-etil-imidazol) es un potente mediador de reacciones inflamatorias y anafilácticas. Se sintetiza y almacena en gránulos secretorios de mastocitos tisulares y basófilos circu­lantes, produciendo, al ser liberada, reacciones de hipersensibilidad inmediata y retardada. Dentro de los estímulos que inducen su liberación se encuentran: endotoxinas, ciertos fármacos como los opiáceos, la polimixina B y la D-tubocuranina; la energía térmica y de radiación, heridas físicas, bradiquinina, proteínas lisosómicas y reacciones específicas antígeno-anticuerpo sobre la superficie celular. La histamina es un neurotransmisor que actúa como mensajero químico y sus efectos biológicos resultan de la interacción con los receptores tisulares H1, H2, H3 y H4. A través de su acción sobre receptores H1 causa hidrólisis de fosfolípidos de inositol que generan contracción del músculo liso del tracto respiratorio y gastrointestinal y estimula terminaciones nerviosas sensitivas. Los receptores H1 en el cerebro son mediadores del efecto sedante de los antihistamínicos. La activación de los receptores H2 aumenta la secreción de ácido gástrico y varias hormonas. Los receptores H3, recientemente identificados en terminales nerviosas presinápticas, participan en la autoinhibición de la liberación de histamina en el cerebro (retroalimentación negativa). Los receptores H4 están presentes en células del sistema inmune y regulan su función. Después de su liberación, la histamina ejerce efectos tanto locales como sistémicos. En la piel actúa como un potente vasodilata-

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Antihistamínicos

María Clara Lopera C.

Antihistamínicos

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dor a través de la liberación de óxido nítrico del endotelio vascular y ocurre un aumento en la extravasación plasmática que es mediada principalmente por receptores H1 localizados en las vénulas poscapilares. También se han identificado receptores H2 en los vasos de la piel y, al parecer, la respuesta vaso­dilatadora es iniciada vía receptores H1 y mantenida por ambos receptores, H1 y H2 (tabla 8-1).[2]

Antagonistas de la histamina Clasificación Los antihistamínicos se clasifican de acuerdo al receptor que bloquean en: 1. Antagonistas del receptor H1: • Antihistamínicos tradicionales tipo H1 de primera generación. • Antihistamínicos tipo H1 de segunda generación. • Antihistamínicos tipo H1 de nueva generación.

2. Antagonistas del receptor H2: • Antihistamínicos tipo H2. Mecanismos de acción Todos los antihistamínicos actúan como inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con sus receptores, pero no previenen su producción ni liberación, por lo tanto son más efectivos como profilaxis que como tratamiento para los síntomas de alergia y anafilaxis. Los an­ tihistamínicos también poseen actividad anti­ a­lérgica independiente de los receptores H1 ya que producen una disminución de las células proinfla­matorias y reducción de la expresión de las moléculas de adhesión. Se presenta disminución de muchos de los síntomas clínicos, pero como los eventos que estimulan la liberación de histamina del mastocito también estimulan la liberación de una variedad de mediadores como leucotrienos, tromboxanos, prostaglandinas, factores quimio­tácticos de eosinófilos y serotonina, la mejoría puede no ser completa. Con la nueva generación de

Tabla 8-1. Acciones de la histamina en sus receptores. Sistema

Receptor H1

Receptor H2

Piel

• Aumento permeabilidad venular. • Habón y eritema. • Prurito.

• Aumento de permeabilidad venular.

Respiratorio

• Broncoconstricción. • Aumento secreción de moco.

• Broncodilatación. • Aumento secreción de moco.

Cardiovascular

• Edema por aumento de permeabilidad capilar. • Hipotensión por vasodilatación de arteriolas y esfínteres precapilares. • Arritmia cardíaca.

• Aumento de permeabilidad venular. • Aumento frecuencia y fuerza contracción cardíaca. • Arritmia cardíaca.

Gastrointestinal

• Contracción músculo liso gastrointestinal.

• Aumento secreción ácido gástrico. • Inhibición de la síntesis y liberación de histamina.

Cerebro

Inmunológico

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Receptor H3

• Aumento de quimiotaxis de eosinófilos y neutrófilos.

• Disminución quimiotaxis, eosinófilos, neutrófilos.

antihistamínicos, como la desloratadina, esta acción es más amplia.[3] Antihistamínicos tipo H1 Los antihistamínicos tipo H1 presentan en su estructura química un grupo amino terciario unido por una cadena de 2 ó 3 átomos a dos sustituyentes aromáticos:

X

C

C

N

Piperidinas Agentes de primera generación: • Azatadina. • Ciproheptadina. Agentes de segunda generación: • Loratadina. • Mizolastina. • Hidrocloruro de levocabastina: • Fexofenadina. Agente de nueva generación: • Desloratadina.

8

Propiedades farmacológicas Se dividen en seis subgrupos basados en la sustitución en la posición X con nitrógeno, oxígeno o carbón: 1. 2.

Aminoalquil éter (etanolaminas) Agentes de primera generación: • Difenhidramina. • Carbinoxamina. • Dimenhidrinato. • Clemastina. • Doxilamina. Etilenediaminas Agentes de primera generación: • Pirilamina. • Tripenelamina. • Antazolina. 3. Alquilaminas (propilaminas) Agentes de primera generación: • Clorfeniramina. • Dexclorfeniramina. • Bronfeniramina. • Triprolidina. Agentes de segunda generación: • Acrivastina. 4. Fenotiazinas Agentes de primera generación: • Prometazina. • Metildiazina. • Trimeprazina. 5. Piperazinas Agentes de primera generación: • Hidroxizina. • Ciclizina. • Meclizina. Agente de segunda generación: • Cetirizina. Agente de nueva generación: • Levocetirizina.

Los antihistamínicos H1 de primera y segunda generación comparten acciones farmacológicas similares y sólo difieren en que los antihistamínicos de segunda generación poseen mínimo o ningún efecto sedante o anticolinérgico, ya que no penetran de una manera significativa la barrera hema­to­encefálica, ni tienen afinidad por receptores colinérgicos. Dentro de las acciones más importantes de los antihistamínicos de primera y segunda generación se encuentran: Acción en el músculo liso Son antagonistas de los efectos constrictores de la histamina en el músculo liso gastrointestinal, en los grandes vasos, en el útero y los bronquios. Acción en la permeabilidad capilar Antagonizan el efecto de la histamina en los ca­pilares: edema, hipotensión, lesiones urtica­ ria­nas. Acción en la reacción de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia Durante las reacciones de hipersensibilidad, la histamina es uno de los mediadores más potentes que libera el mastocito, asociado a otros mediadores de la inflamación. La protección brindada por los antihistamínicos en estas reacciones varía de acuerdo al tejido; el prurito y la urticaria en la piel son bien controlados, en cambio la hipotensión sistémica y la bron­coconstricción no. Acción en el SNC Los antihistamínicos H1 tradicionales cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y se unen a

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Antihistamínicos

Ar1 Ar2

6.

los receptores H1 en el sistema nervioso central (SNC) produciendo sedación o, a dosis más altas, excitación central. Algunos antihistamínicos de segunda generación carecen de esta acción al no penetrar significativamente la BHE.

Antihistamínicos

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Efectos anticolinérgicos Los antihistamínicos H1 de primera generación inhiben competitivamente los receptores coli­nérgicos muscarínicos, adquiriendo acciones semejantes a la atropina, antagonizando el aumento de secreciones producido por la histamina en el árbol bronquial, glándulas lagrimales y otras glándulas. Los antihistamínicos de segunda generación, por el contrario, no tienen efecto en los re­ceptores muscarínicos, por lo que carecen de efectos anticolinérgicos. Efectos anestésicos locales Algunos agentes de primera generación como la prometazina y la pirilamina poseen este efecto, ya que bloquean los canales de sodio en las membranas, pero se requieren concentraciones más altas que las necesarias para antagonizar la histamina. Otras acciones En las terminaciones nerviosas, estos agentes antagonizan el efecto estimulante de la histamina que produce el dolor y el prurito. Efecto antiemético. Principalmente por di­ fen­hi­dramina, prometazina y varias piperazinas.[4] Antihistamínicos tipo H1 de primera generación Los agentes que pertenecen a este grupo presentan propiedades similares por lo que se describirán en conjunto. Mecanismos de acción Actúan como inhibidores competitivos reversibles de los receptores H1 de la histamina a nivel central y también pueden actuar sobre los receptores colinérgicos muscarínicos, serotoninérgicos y alfa adrenérgicos. Farmacocinética y farmacodinamia Estos antihistamínicos se absorben rápido y muy bien a partir del tracto gastrointestinal,

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con inicio de acción entre 15 y 30 minutos después de su administración oral. Sus efectos fisiológicos son máximos en 1 a 2 horas, con una duración de acción aproximada de 3 a 6 horas, aunque en algunos agentes como la hidroxizina, clorfe­niramina, meclizina y bronfeniramina, la duración es mayor, hasta de 20 horas en adultos. La vida media sérica de la hidroxizina y clorfeniramina es más corta en niños y más prolongada en ancianos. La vida media de la hidroxizina también se prolonga en pacientes con cirrosis biliar primaria y otras enfermedades hepáticas. Se distribuyen en todo el organismo, cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta y son secretados por la leche materna. Su metabolismo es por medio del sistema citocromo P450 hepático donde se conjugan para formar glucorónidos. También inducen las enzimas microsomales hepáticas, facilitando su propio metabolismo. La excreción urinaria de éstas es casi completa después de 24 horas de su administración. Estos agentes suprimen la reacción habón-eritema inducida por la inyección intracutánea de histamina por varios intervalos de tiempo, dependiendo del agente estudiado. Efectos secundarios Aproximadamente el 25% de los pacientes que reciben antihistamínicos tipo H1 de primera generación, experimentan alguna reacción adversa: Sistema nervioso central (SNC). La sedación es el principal efecto secundario. Es más pronunciada con los grupos aminoalquil éter y fenotiazinas y menos marcada en el grupo alquilamina. Este efecto se va disminuyendo en la mayoría de los pacientes con el uso continuo del medicamento. También se pueden presentar falta de coordinación, dificultad en la concentración, tinitus y diplopía. A veces el efecto en el SNC puede ser estimulante, especialmente con el grupo alquilamina, con irritabilidad, insomnio y euforia. Alteraciones gastrointestinales. Son las segundas en frecuencia y son más notorias con el grupo etilenediaminas. Se han informado anorexia, náuseas, vómito, epigastralgia y diarrea.

Efectos anticolinérgicos. Ocurren principalmente con los grupos aminoalquil éter, fenotiazinas y piperazinas. Los más frecuentes son mucosas secas, retención urinaria, disuria, polaquiuria e impotencia. Efectos cardiovasculares. Usualmente no se presentan después de la administración oral, pero puede ocurrir hipotensión transitoria con la administración intravenosa rápida.

Reacciones menos comunes. Se han informado casos de leucopenia y agranulocitosis por clor­feniramina y bronfeniramina; anemia hemolítica y vasculitis por difenhidramina. Puede presentarse aumento del apetito y peso con todos los antihistamínicos H1 de primera generación pero este efecto es mayor con la ciproheptadina.

Antihistamínicos tipo h1 de segunda generación

Toxicidad Se presenta especialmente en niños. La sobredosis se puede manifestar con excitación, alucinaciones, ataxia, incoordinación y convulsiones. También se puede manifestar con efectos anticoli­nér­gicos marcados como hipertermia y pupilas dilatadas.

Son agentes que atraviesan mínimamente la barrera hematoencefálica y presentan mayor afinidad por los receptores H1 periféricos que por los receptores H1 centrales y colinérgicos, por ello presentan mínimo o ningún efecto sedante y anticolinérgico.[6]

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas Los antihistamínicos sedantes se deben evitar al conducir o realizar tareas peligrosas. Los antihistamínicos tradicionales potencian los efectos sedantes y depresores del alcohol, benzodiazepinas y otros depresores del SNC. Los antihistamínicos con actividad antico­ linérgica están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia pros­tática, obstrucción pilórica, asma y EPOC. Los efectos anticolinérgicos pueden potenciarse con el uso concomitante de antidepresivos tricíclicos, atropina e inhibidores de la monoa­minoxidasa. Se recomienda no utilizarlos durante el embarazo, ya que se han informado efectos

Terfenadina y astemizol Fueron de los primeros antagonistas H1 no sedantes. Actualmente se encuentran descontinuados del mercado por producir arritmias cardíacas asociados a otros medicamentos.[7]

Loratadina Mecanismos de acción La loratadina es un potente antihistamínico selectivo de larga acción que inhibe la degranulación del mastocito y bloquea específicamente y de una forma rápida los receptores H1 periféricos de la histamina. De esta manera produce un control inmediato del proceso alérgico. Además como la estimulación alérgica activa

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Reacciones cutáneas. Son poco comunes; incluyen eczemas, urticaria, petequias, erupción fija por medicamentos, fotosensibilidad y dermatitis de contacto alérgica, principalmente por antihis­ta­mí­nicos tópicos.

fetales adversos como paladar hendido, fibroplasia retrolental en prematuros, disfunción plaquetaria y muerte prenatal. Tampoco se recomiendan durante la lactancia porque se han descrito irritabilidad, rigidez de nuca y convulsiones en el lactante. Entre los antihistamínicos de primera generación la clorfeniramina, la clemastina, la difenhidramina y la tripenelamina se clasifican en categoría de riesgo B para embarazo y lactancia mientras que la hidroxizina se clasifica en categoría de riesgo C. Se debe evitar su uso tópico, ya que son sensibilizantes. Entre los antihistamínicos de primera generación con licencia para uso en la infancia se encuentran la difenhidramina, hidroxizina, prometazina y clorfeniramina pero solo la hidroxizina y la clorfeniramina son aceptados para uso en menores de 2 años. Algunas presentaciones comerciales se enuncian en la tabla 8-2.[5]

Tabla 8-2. Presentaciones comerciales y dosificación de antihistamínicos tipo H1 de primera generación. Clase química, nombre genérico

Nombre comercial

Presentaciones y dosis

Etanolaminas

Antihistamínicos

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Clorhidrato de difenhidramina

Benadryl®

Cáp. 50 mg, jbe. 12,5 x 5 cc. Adultos: 25-50 mg/6-8 h. Niños: 12,5-25 mg/6-8 h.

Dimenhidrinato

Dramamine®

Tb 50 mg, amp. 250 mg/5 mL, jbe. 12,5 mg/4 mL. Adultos: 50 mg/6 h. Niños: 12,5-25 mg/8 h.

Clemastina Fumarato

Tavegyl®

Cmp. 1 mg, amp. 2 mL/2 mg, jbe. 1 mg/10 mL. Adultos: 1 mg, 10 mL jbe/12 h. Niños: 2,5-7,5 mL/12 h.

Maleato de clorfeniramina

Clorotrimeton®

Tab. 4 mg. Adultos: 4 mg/6-8 h. Niños: 2 mg/6 h.

Maleato de dexclorfeniramina

Polaramine®

Tab. 3 mg, jbe. 2 mg x 5 mL. Adultos: 3 mg/6 h. Niños: 1,5 mg/6 h.

Clorhidrato de hidroxizina

Hiderax® Cedar®

Cmp. 25, 50 mg; jbe. 25 mg/10 cc. Amp. 2 mL/100 mg. Adultos: 25 mg/12 h. Niños: 1 mg/k/d.

Clorhidrato de meclizina

Bonadoxina®

Tab. 25 mg, amp. 25 mg/mL. Adultos: 25-50 mg 2-3 v/d. Niños: 12.5-25 mg/8-12 h.

Fenergán®

Grag. 25 mg; amp. 50 mg/2 mL, Jbe. 1 mg/mL. Adultos: 25-50 mg/8 h. Niños: 1 mg/k/d en 2 ó 3 dosis.

Indulamine® Idulanex® (Pseudoefedrina)

Tab. 1 mg, jbe. 5 mL x 0,5 mg. Adultos y niños mayores de 12 años: 1 mg/12 h.

Alquilaminas

Piperazinas

Fenotiazinas Clorhidrato de prometazina

Piperidinas Maleato de azatadina

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Farmacocinética y farmacodinamia La loratadina se caracteriza por su rápido inicio de acción y por su actividad antihistamínica sostenida. Se absorbe rápidamente después de su administración oral, adquiriendo concentraciones plasmáticas pico de 24,3 a 30,5 µg/L entre 1 y 1,5 horas después de su administración. La loratadina se encuentra unida a proteínas plasmáticas en un 97 a 99% y presenta un gran volumen de distribución. Tiene metabolismo hepático por la vía del citocromo P- 450 siendo transformada rápidamente en su metabolito activo descarboe­thoxy­loratadina (Desloratadina), un antihistamínico de nueva generación recientemente en uso clínico. Su vida media plasmática es de aproximadamente 8 horas y la de su metabolito activo descarboe­ thoxyloratadina es de 27 horas, lo que permite su administración una vez al día. Se excreta en la orina, las heces y en mínimas cantidades por la leche materna. La loratadina suprime muy efectivamente la reacción cutánea de habóneritema inducida por histamina y alergenos durante 24 horas.[9]

Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios Es un medicamento con muy buen perfil de seguridad y tolera­bilidad, ya que no presenta los efectos sedantes o anticolinérgicos de los antihistamínicos tradicionales, ni los efectos cardiovasculares del astemizol y la terfenadina, no presentando interacciones clínicamente significativas con los macrólidos ni imidazólicos. Su uso durante el embarazo o lactancia se considera de bajo riesgo(categoría B).[10] Presentaciones comerciales y dosis Clarytine®, Clarytine D® (con pseudoefedrina), etc. Tab. 10 mg. Jbe 5 mg x 5 mL. Dosis: adultos y niños mayores de 12 años, 10 mg/día. Niños menores de 30 kg, 5 mL/día y en mayores de 30 kg, 10 mg/día.

Cetirizina Mecanismos de acción La cetirizina es el metabolito ácido carboxílico de la hidroxizina, que antagoniza específicamente los receptores H1 periféricos y no atraviesa significativamente la barrera hematoencefálica. La cetirizina es un antihistamínico de segunda generación con habilidad para reducir la histamina, factor activador plaquetario y prostaglandinas liberadas después del estímulo antigénico e inhibe la migración de eosinófilos, basófilos y neutrófilos. Tiene efecto entonces sobre la fase temprana de la alergia (que depende exclusivamente de la histamina) y sobre la fase tardía inflamatoria, lo cual puede explicar su eficacia en la urticaria retardada por presión y otras urticarias crónicas. Se ha demostrado en personas sensibles al polen, que la cetirizina reduce significativamente el influjo de eosinófilos a la piel, la reacción de habón-eritema, la liberación inmediata de histamina y la detección del factor activador de plaquetas.[11] Farmacocinética y farmacodinamia El inicio de acción de la cetirizina después de su administración oral es de 1 a 2 horas. Su

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8 Antihistamínicos

las moléculas de adhesión de las células circulantes, endoteliales y epiteliales, causantes del desencadenamiento del proceso inflamatorio alérgico tardío, la loratadina impide esta activación, inhibiendo así la reacción alérgica. Estas moléculas de adhesión o receptores de membrana sobre las que actúa la loratadina, se agrupan en cuatro familias: las integrinas (VLA y LFA-1), las cadherinas (cadherina-E, cadherina-P, cadherina-N y L-CAM), las selectinas (LECAM-1 y ELAM-1) y la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM, VCAM, PECAM). Debido a su escasa solubilidad en lípidos, la penetración de la loratadina en la barrera hematoencefálica es mínima, con baja afinidad por los receptores H1 centrales. La afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos o colinérgicos también es escasa, minimizando así los efectos colaterales. En varios estudios clínicos comparativos controlados, la loratadina fue superior al placebo, de acción más rápida que el astemizol e igual de efectiva pero con menos efectos secundarios que la azatadina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, hidroxizina y terfenadina en pacientes con rinitis alérgica y urticaria crónica, con excelente perfil de seguridad.[8]

Antihistamínicos

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metabolismo hepático es mínimo y el 70% es excretado sin cambios por el riñón en las 24 horas siguientes a su administración. La vida media plasmática es aproximadamente de 7 horas y está prolongada en ancianos y en personas con falla renal. Las concentraciones plasmáticas obtenidas son relativamente más altas que las de otros antihista­ mínicos. La cetirizina a una dosis de 10 mg, suprime la respuesta habón-eritema por 24 horas.[12] Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios No se han descrito interacciones medicamentosas pero no es aconsejable administrar concomitantemente con alcohol o con otros medicamentos sedantes ya que en varios estudios se ha informado moderada sedación aunque en otros el efecto sedante es igual al de los demás agentes de segunda generación o igual al placebo. Su uso durante el embarazo se considera de bajo riesgo (categoría B). Presentaciones comerciales y dosis Alercet®. Zyrtec®. Cetirax®. Cetrine®. Alergex®. Alerviden®. Tab 10 mg. Jbe. 1 mL/1 mg. Gotas 1 mL/10 mg. Dosis: adultos y niños mayores de 12 años, 10 mg/día, dosis única. Niños mayores de un año 0,25 mg/ kg dos veces al día.

Acrivastina Mecanismos de acción La acrivastina es un metabolito de la triprolidina. Es un antagonista H1 potente muy selectivo para los receptores H1 periféricos. Carece de efectos anticolinérgicos y centrales. Es un antihistamínico de rápida pero corta acción, efectivo a los 30 min de su administración. Farmacocinética y farmacodinamia Se absorbe muy bien por vía oral, con un inicio de acción entre 30 min y 1 hora. Alcanza concentraciones séricas máximas a las 2 horas. Su vida media plasmática es aproximadamente de 1,5 horas.

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Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios No se recomienda durante el embarazo o lactancia. Presentación comercial y dosis Semprex-D® Tab. 8 mg. Dosis: 8 mg c/6 a 8 horas.[13]

Ebastina Mecanismos de acción La ebastina es un antihistamínico tipo H1 de segunda generación, no sedante y de larga acción, que se une preferencialmente a los receptores H1 periféricos. Presenta actividad antihis­tamínica y antialérgica, muy útil en pacientes con urticaria idiopática crónica y rinitis alérgica.[14] Farmacocinética y farmacodinamia Presenta un rápido inicio de acción, entre 1 y 3 horas después de su administración, con un pico plasmático entre 3 y 12 horas y una duración sostenida de 24 horas. Se metaboliza extensamente en el hígado a su metabolito activo carebastina, que es mucho más potente como antihistamínico y se une en un 98% a proteínas plasmáticas, con un gran volumen de distribución y una vida media de eliminación terminal por orina de 13 a 16 horas. Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios A pesar de que la coadministración simultánea con múltiples dosis de ketoconazol o eritromicina retarda su metabolismo y prolonga su vida media de eliminación, aún no se han informado efectos cardiovasculares adversos con este antihis­tamí­nico. Sin embargo, se debe administrar con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT e insuficiencia hepática o renal. Los principales efectos adversos son la cefalea y alteraciones gastrointestinales. No se recomienda durante el embarazo o lactancia. Presentación comercial y dosis Kestine®, Ebastel®. Tab. 10 mg. Dosis: adultos 10 a 20 mg al día, dosis única. Niños: 5 mg al día, dosis única.[15]

Epinastina

Farmacocinética y farmacodinamia La epinastina, tras su administración por vía oral, se absorbe en un 40% y circula unida en un 64% a las proteínas plasmáticas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre 1,7 a 3,2 horas tras su administración oral. A partir de la circulación sistémica, la epinastina se difunde libremente a los tejidos corporales, con excepción de la barrera hematoencefálica. Tiene una vida media plasmática de 10 a 11 horas. La epinastina presenta una vida media de eliminación de 7 a 16 horas tras la administración de una dosis de 10 mg y de 7 a 12 horas tras una dosis de 20 mg. La eliminación se lleva a cabo por vía urinaria con una tasa de eliminación de 25% y de 10,8% a través de las heces. Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios No existe experiencia clínica con el uso simultáneo de otros antihistamínicos, por lo que no deberá tomarse conjuntamente con éstos o con medicamentos depresores del SNC ni con bebidas alcohólicas. La epinastina se elimina inmodificada, por lo que no es de esperar que interfiera con fármacos que son metabolizados por medio del sistema enzimático citocro-

Presentación comercial y dosis Flurinol® Tab. 20 mg. Jarabe 100 mL/ 200 mg. Dosis: mayores de 12 años y adultos, una tab. cada 24 horas. Niños, 0,4 mg/kg.[16]

Fexofenadina Mecanismos de acción La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina, un ácido sustituido, que actúa como antagonista de receptores H1 altamente específico, no sedante, sin ninguna actividad anticolinérgica o antiadrenérgica. No tiene ningún efecto en la actividad del sistema nervioso central y no cruza la barrera hematoencefálica. Presenta actividad antialérgica ya que disminuye la expresión de la molécula de adhesión intracelular ICAM-1 y la liberación de la Interleucina 6. Está indicada principalmente en el alivio de síntomas mediados por histamina en pacientes con urticaria crónica idiopática y en la rinitis alérgica. Por ser el metabolito activo de la terfenadina, un antihistamínico de segunda generación, a veces se cataloga como de tercera generación. Farmacocinética y farmacodinamia La fexofenadina es rápidamente absorbida por vía oral, alcanzando concentraciones pico en el plasma entre 1 y 3 horas después de su administración. La absorción de la fexofenadina no se afecta marcadamente por la comida y por ello no requiere ajuste de dosis; es excretada sin ser modificada por la vía biliar y urinaria, con una vida media de eliminación de 11 a 15 horas. Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios La fexofenadina no ha mostrado hasta el momento interacción medicamentosa ya que no

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8 Antihistamínicos

Mecanismo de acción La epinastina es un antihistamínico no sedante, derivado tetracíclico de la guanidina, con una elevada afinidad por los receptores H1, anta­gonizando de esta forma los efectos de la histamina; adicionalmente se le han encontrado propiedades como antagonista de la serotonina, así como efectos alfa adrenolíticos (tipo 1 y 2) al ser administrada en dosis altas, sin que de lugar a manifestaciones de actividad a nivel central. Adicionalmente presenta un efecto inhibitorio en la liberación de histamina y SRS-A y un efecto antagonista de otros mediadores bioquímicos como leucotrieno, Ca, FAP (factor activador de plaquetas) y serotonina. Está indicado en la profilaxis y tratamiento de los trastornos alérgicos como: urticaria aguda y crónica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, angioedema, rinitis, conjuntivitis alérgica, fiebre del heno y reacciones alérgicas debidas a alimentos o medicamentos.

mo P450 (como ketoconazol y eritromicina). No se debe administrar durante el embarazo, lactancia, en menores de 6 años, o en caso de enfermedad renal o hepática grave. Entre los efectos adversos se han reportado fatiga, cefaleas, nerviosismo, sequedad de boca o ligeros mareos.

Antihistamínicos

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es metabolizada por la vía del citocromo P 450 por lo que puede ser ad­minis­trada con eritromicina o ketoconazol. Tampoco posee nin­guno de los riesgos cardiotóxicos, raros pero potencialmente importantes, asociados con algunos antihistamínicos no sedantes. Los estudios en pacientes geriátricos o con falla renal o hepática indican que no es necesario ajustar la dosis de este medicamento en estos pacientes. No se recomienda en embarazo, lactancia o niños menores de 6 años. Entre los efectos adversos se han reportado cefalea, mareo, náuseas, vértigo y fatiga. Presentación comercial y dosis Allegra® 120 mg, 180 mg. Tabletas. Dosis: adultos y niños mayores de 12 años: 120 mg diarios, para la rinitis alérgica y 180 mg diarios para urticaria crónica.[17]

Antihistamínicos tipo h1 de nueva generación

Desloratadina Mecanismo de acción La desloratadina es un nuevo antagonista no sedante de la histamina, de acción prolongada, con potente actividad selectiva sobre los receptores periféricos H1; es el principal metabolito activo de la loratadina que no requiere de la activación hepática. Se ha demostrado que la desloratadina posee una potente actividad antihistamínica, antialérgica y antiinflamatoria. La desloratadina es más potente que todos los antihistamínicos de segunda generación disponibles en la actualidad para bloquear los receptores H1. Adicionalmente, es más potente que los antihistamínicos de primera generación: difenhidramina, hidroxizina y clorfeniramina. La desloratadina inhibe la liberación de histamina, triptasa, PGD2 y LTC4, principales mediadores inflamatorios de la fase aguda de la respuesta inflamatoria alérgica e inhibe también la liberación de los mediadores promotores de la inflamación alérgica crónica como las citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión. Está indicada en el control de los síntomas y signos de la urticaria aguda y de la urticaria crónica idiopática como son el prurito, el ta-

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maño y número de los habones. También es muy efectiva para el tratamiento de la rinitis alérgica sola o asociada al asma.[18,19] Farmacocinética y farmacodinamia Concentraciones plasmáticas de desloratadina se detectan dentro de los primeros 30 minutos de su administración. La desloratadina se absorbe bien, alcanzando la concentración plasmática máxima aproximadamente a las 3 horas y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 27 horas, consistente con su frecuencia de administración de una vez al día. La biodisponibilidad de la desloratadina es proporcional a la dosis entre los límites de 5 y 20 mg; se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (83% a 87%). El 51% de la dosis se excreta en la orina y heces en forma de los metabolitos 3-OH y la forma inactiva glucorónido 3-OH. En un estudio se demostró que los alimentos ricos en grasas y altos en calorías y el jugo de toronja no afectaron su absorción. A la dosis diaria de 5 mg este medicamento es seguro para pacientes con falla hepática o renal.[20] Después de la administración oral, la desloratadina bloquea selectivamente los receptores periféricos de histamina H1 debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica. También inhibe la cascada de acontecimientos que inician y propagan la inflamación alérgica, entre los cuales tenemos: • Liberación de citocinas proinflamatorias: IL-4, IL-6, IL-8, IL-13 y RANTES. • Producción del anión superóxido por los neutrófilos activados. • Adherencia y quimiotaxis de eosinófilos. • Expresión de moléculas de adhesión, como la Selectina P. • Liberación de histamina, prostanglandinas (PGD2) y leucotrienos (LTC4) dependiente de IgE.[21] Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios Los estudios clínicos han demostrado que la desloratadina no presenta interacciones farma­cocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas con fármacos que inhiben el sistema del citocromo P450 tales como ketoconazol, eritromicina, fluoxetina o cime-

ronchas inducidas por la histamina similar al de 10 mg de cetirizina. La levocetirizina evita los efectos de la liberación temprana y tardía de la histamina y además posee un efecto antinflamatorio ya que modula la permeabilidad vascular, disminuye el reclutamiento y la migración de los eosinófilos. Está indicada en la urticaria idiopática aguda o crónica, coadyuvante en el tratamiento del asma alérgica, en la rinitis alérgica y en la conjuntivitis alérgica.[25]

Levocetirizina

Farmacocinética y farmacodinamia La levocetirizina presenta una absorción rápida y completa después de su administración oral. El tiempo máximo para alcanzar los niveles séricos máximos (Tmax.) es en promedio una hora. Los alimentos no alteran la cantidad absorbida, pero sí retardan la velocidad de absorción. Los niveles séricos estables se obtienen en 2 días de administración continua. La levocetirizina se une a las proteínas plasmáticas en un 90%y posee una vida media de eliminación de 7,9 ± 1,9 horas. Su eliminación es en un 85% por vía renal y un 13% por vía fecal. La vida media de eliminación en pediatría es un 33% mas corta. En ancianos se prolonga en un 50%. En pacientes con insuficiencia hepática o renal severas, la vida media se encuentra prolongada y la depuración disminuida, por lo que se debe tener precaución en este tipo de pacientes. La levocetirizina no presenta efectos sobre la actividad del citocromo P-450 a concentraciones superiores a las máximas obtenidas con 5 mg.[26]

Mecanismo de acción La levocetirizina es un nuevo antihistamínico no sedante derivado piperazínico de uso sistémico. Es el enantiómero(R) activo de la cetirizina y un antagonista potente y selectivo de los receptores H1 periféricos. La levocetirizina presenta una elevada afinidad por los receptores H1 humanos; la afinidad de la levocetirizina es dos veces mayor que la de la cetirizina. Estudios en voluntarios sanos han demostrado que la levocetirizina, con la mitad de la dosis,presenta una actividad comparable a la de la cetirizina tanto en la piel como en la nariz. 5 mg de levocetirizina proporcionan un patrón de inhibición de las erupciones y

Interacciones medicamentosas, contraindicaciones y efectos secundarios Debido a su bajo metabolismo hepático y a la ausencia de un potencial de inhibición metabólico, es poco probable que la levocetirizina interaccione con otras sustancias o medicamentos. En pacientes sensibles, la administración simultánea de levocetirizina con alcohol u otros depresores del SNC, puede producir efectos depresores del sistema nervioso central. No se dispone de datos clínicos de la levocetirizina en mujeres embarazadas, por lo que se debe evaluar el riesgo/beneficio. Se espera que la levocetirizina se excrete por la leche

Algunas presentaciones comerciales y dosis Aerius®, Desalex®. Tab 5 mg. Jbe 1 mL/0,5 mg. Dosis: adultos y niños mayores de 12 años, una tab de 5 mg una vez al día. Niños de 6 a 11 años de edad, 5 mL una vez al día. Niños de 2 a 5 años de edad, 2,5 mL una vez al día.[24]

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tidina, ni con otros fármacos; por otro lado produjo una inhibición cuatro veces más débil del sistema de transporte de la glucoproteína p (PGP) de la pared intestinal in vitro que la loratadina, por lo que tiene menor potencial de interacciones farmacológicas mediadas por la PGP intestinal. Cuando se administra concomitantemente con alcohol, la desloratadina no po­tencializa los efectos de deterioro del desempeño psicomotor debidos al alcohol.[22] No debe usarse durante el embarazo ya que no se cuenta con información clínica sobre la seguridad en ese estado. Tampoco se recomienda en las mujeres en período de lactancia ya que se excreta por la leche materna. A diferencia de otros antihistamínicos, la desloratadina no ha presentado efectos adversos cardiovasculares ni electrocardiográficos. Los efectos secundarios asociados a su uso han sido de intensidad leve o moderada. Se han reportado cefalea, fatiga, resequedad oral, faringitis, dismenorrea, y en raras ocasiones, anafilaxia y brotes.[23]

Antihistamínicos

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materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Los efectos secundarios que se han reportado con la levocetirizina son por lo general de intensidad leve a moderada y con una incidencia similar al placebo: cefalea, somnolencia, fatiga y sequedad bucal. Otros efectos adversos como náuseas, malestar o dolor abdominal y mareo se presentan raramente. La levocetirizina no produce efectos sobre el QT del ECG.[27] Algunas presentaciones comerciales y dosis Antiss®, Levotrex® Tab 5 mg. Jbe 1 mg/1 mL. Dosis: adultos y niños mayores de 6 años, 1 tableta de 5 mg una vez al día, con o sin los alimentos. En pacientes con insuficiencia renal o hepática leve a moderada, la dosis diaria no debe ser superior a 2,5 mg. En niños menores de 6 años la dosis promedio es 0,125 mg/kg 2 veces al día.

Antihistamínicos de aplicación tópica Hidrocloruro de levocabastina Es un antihistamínico H1 con aplicación oftálmica y nasal. Está indicado en el tratamiento de los síntomas de conjuntivitis y rinitis alérgicas. No existen contraindicaciones o efectos secundarios importantes. Presentación comercial y dosis ® Livostín gotas oftálmicas. Fco. gotero al 2% y 4%. Dosis: una gota en cada ojo, 2 veces al día. Livostín® aerosol nasal. Fco. x 10 y 15 mL. Dosis: dos aplicaciones en cada fosa nasal 2 ve­ces al día.

Azelastina La azelastina es una ftalazinona, un antagonista de los receptores H1 de la histamina de segunda generación que alivia los síntomas de la rinitis alérgica usado tópicamente por un me-

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canismo doble: antialérgico y antiinflamatorio. La mejoría de los síntomas comienza a los 30 minutos y persiste durante 12 horas. El efecto lateral más frecuente es el de sabor amargo, la irritación tópica y la rinitis. No se han observado efectos indeseables cardiovasculares ni sedación. Se aplica intranasal 2 veces al día.[28]

Emedastina La emedastina es un antagonista H1 de la histamina, químicamente emparentada con la azelastina, para el tratamiento tópico de la conjuntivitis alérgica estacional. Se aplica 2 veces al día.

Antihistamínicos tipo h2 Los antihistamínicos tipo H2 poseen un anillo imidazólico y carecen del anillo aryl de los antihis­tamínicos tipo H1. Dentro de los anti-H2 se engloban los siguientes fármacos: cimetidina, rani­tidina, famotidina y nizatidina. Aunque su principal indicación es la reducción de la secreción ácida gástrica en el tratamiento de la úlcera péptica, también se utilizan en dermatología por la presencia de receptores H2 en la microvasculatura cutánea. Son útiles en algunos desórdenes mediados por histamina que no responden a los antagonistas H1. También son importantes por el papel inmu­ nomodulador de éstos en algunas enfermedades dermatológicas; la cimetidina estimula la inmunidad celular al incrementar los linfocitos T CD4+. Los efectos secundarios de los anti-H2 se consideran poco frecuentes y reversibles con la suspensión del tratamiento. Con la cimetidina a dosis terapéuticas se pueden presentar obnubilación y mareos. Alteraciones como trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, aumento de creatinina y de enzimas hepáticas, son raras y generalmente ocurren en pacientes con otras medicaciones concomitantes. La cimetidina a dosis altas, y en menor grado la ranitidina, elevan las concentraciones séricas de la prolactina, lo que puede ocasionar galactorrea en la mujer y ginecomastia en el varón. Igualmente, la cimetidina a dosis altas y en tratamientos prolongados, inhibe la unión de

Presentaciones comerciales Cimetidina: Tagamet® descontinuada). Tab. de 200 mg, amp. 200 mg/2 mL. Ranitidina: Raniogas®, Ranidín® Tab. 150 mg, 300 mg. Famotidina: Famogal®, Ulcedina® Tab. 40 mg. Nizatidina: Axid® Tab. 150 mg, 300 mg.

Otros agentes terapéuticos con actividad antihistamínica

Antidepresivos tricíclicos. Estos actúan en ambos receptores H1 y H2. La doxepina, un compuesto relacionado a la amitriptilina, es más potente que la clorfeniramina y que la difenhidramina en la inhibición de habones inducidos por histamina. Está indicada en el tratamiento de la urticaria aguda y crónica y

en la urticaria física por frío. La doxepina presenta una vida media plasmática de 16,8 horas después de la administración oral. Su dosis es de 10 a 50 mg/día. Dentro de sus efectos adversos se encuentran sedación y efectos anticolinérgicos. Como es metabolizada por medio de la vía del citocromo P 450, no se debe administrar concomitantemente con antimicóticos imidazoles, antibióticos macrólidos o cimetidina. Tampoco es recomendable en niños ni en la lactancia. Se ha informado dermatitis de contacto alérgica con la doxepina tópica.[30] Ketotifeno. Actúa en el receptor H1 y es, además, un bloqueador de los canales del calcio. Su acción es prevenir la liberación de histamina de los mastocitos inducida por IgE. Está indicado en la urticaria crónica, la urticaria física y en la mastocitosis. Dentro de los efectos secundarios asociados al uso de este medicamento se encuentran: sedación, visión borrosa, sequedad oral y constipación.

Antihistamínicos en dermatología Los antihistamínicos se han utilizado en dermatología principalmente para el alivio del prurito y el tratamiento de la urticaria y el angioedema. Los antihistamínicos bloquean efectivamente el prurito experimental inducido por la histamina; sin embargo, son de uso limitado en muchas derma­topatías pruriginosas, ya que existen muchos estímulos y otros mediadores de la inflamación que pueden ser también responsables del prurito. Se ha sugerido que el efecto sedante de los antihistamínicos H1 de acción central juega un papel importante en el tratamiento del prurito.[31] Urticaria y angioedema Algunos estudios comparativos han demostrado igual eficacia entre los antihistamínicos H1 tradicionales y los de segunda generación para el tratamiento de la urticaria aguda y crónica y del angioedema. Sin embargo, los antihistamínicos H1 de segunda generación y actualmente, los de tercera generación, son el tratamiento de elección en las urticarias crónicas debido a la falta de efectos secundarios con su uso.[32] Entre los antihistamínicos H1 tradicio-

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la testosterona a los receptores androgénicos pudiendo causar impotencia y disminución de la libido, lo que no se ha observado con otros anti-H2. Se han documentado efectos secundarios cutáneos poco frecuentes con la cimetidina: alopecia, eritema multiforme, eritema anular centrífugo, urticaria, eczemas y exacerbación de lupus eritematoso cutáneo y sistémico. Respecto a las interacciones medicamentosas, los anti-H2, al aumentar el pH gástrico, pueden reducir la biodisponibilidad de algunos fármacos como el itraconazol. El efecto más destacable de la cimetidina es la inhibición de las enzimas microso­males hepáticas, con disminución de la actividad oxidativa del citocromo P450, lo que conlleva a un aumento de la vida media de otros fármacos administrados simultáneamente que se metabolizan por esta vía (anticoagulantes orales, ciclosporina A, teofilina, diazepam, fenitoína), con la consiguiente toxicidad potencial. La afinidad de la ranitidina por el citocromo P450 es diez veces inferior a la mostrada por la cimetidina, mientras que los anti-H2 más recientes, famotidina y nizatidina, apenas poseen afinidad por el sistema oxidativo microsomal hepático.[29]

Antihistamínicos

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nales también se ha observado similar eficacia entre sus diferentes subgrupos e igualmente entre los agentes de los antihistamínicos H1 de segunda generación. Las urticarias causadas por estímulos físicos responden menos al tratamiento con antihistamínicos; sin embargo, los antihistamínicos H1 se han informado particularmente eficaces en algunos tipos de urticaria física como la urticaria colinérgica, dermografismo, urticaria solar, urticaria solar fija y urticaria por presión. También se han utilizado para la prevención de urticarias causadas por medios de contraste y reacciones transfusionales.[33] Recientemente, en estudios realizados en adultos y adolescentes con urticaria crónica idiopática, la desloratadina fue efectiva aliviando el prurito y disminuyendo tanto el tamaño como el número de habones, tan temprano, como un día después de haber iniciado el tratamiento y la eficacia del fármaco se mantuvo durante el intervalo posológico de 24 horas. [34] El tratamiento con desloratadina mejoró el sueño y las funciones diurnas, evaluado por la reducción en la interferencia con el sueño y las actividades de rutina diarias.[35] La combinación de antihistamínicos tipo H1 y H2 ha sido beneficiosa en algunos pacientes con urticaria aguda o crónica idiopática y angioedemas al igual que en algunas formas de urticaria física, que han sido muy refractarias. La doxepina y el ketotifeno también han sido efectivos en algunos casos de urticaria idiopática crónica y en algunos tipos de urticaria física.[36] Uso en otras enfermedades dermatológicas Los antihistamínicos tipo H1 se han utilizado en el tratamiento del prurito de la dermatitis atópica y en el prurito de diferentes causas. El mecanismo del prurito asociado a la dermatitis atópica es controversial; se piensa que la efectividad de los antihistamínicos tradicionales en esta condición es debida a la supresión de la ansiedad y al efecto sedante de éstos; sin embargo, también se ha visto mejoría del prurito con los antihistamínicos no sedantes. Los antihistamínicos H1 también han sido de eficacia en otras condiciones derma­to­lógicas que cursan con prurito como: la dermatitis de contacto alérgica y otras formas de dermatitis

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eczematosas, en el liquen plano, en el prurigo de diferentes causas y en el prurigo actínico, en in­festaciones parasitarias, en el prurito secundario a enfermedades subyacentes y en el idiopático, en el prurito causado por reacciones medicamentosas y en la enfermedad del suero. También son muy útiles en la mastocitosis cutánea, en el síndrome carcinoide y en las picaduras de insectos. Los anti-H2 deben suministrarse siempre con los anti-H1 en las reacciones de hipersensibilidad cutánea, ya que aisladamente carecen de efecto terapéutico. Son benéficos en el tratamiento de la urticaria pigmentosa, en el carcinoide y en el eri­tema inducido por licor. También han sido útiles en el tratamiento del prurito asociado a la policitemia vera y a la mielofibrosis. La cimetidina, por su efecto antiandrogénico, se ha utilizado en mujeres con hirsutismo y acné, pero aun no se han realizado ensayos controlados. Debido al efecto inmunomodulador de los anti-H2, la cimetidina se ha utilizado con éxito en infecciones por el virus del papiloma humano en niños, en la psoriasis refractaria en pacientes con SIDA, en la fascitis eosinofílica, la candidiasis mucocutánea, en el herpes zoster (neuralgia postherpética) y en la prevención de los brotes del eritema polimorfo. Una aplicación reciente es su administración simultánea durante el tratamiento con dapsona para disminuir el riesgo de metahemoglobinemia/anemia hemolítica inducida por ésta, ya que la cime­tidina aumenta sus niveles sin incrementar la hemólisis. De los otros anti- H2, sólo la ranitidina se ha empleado en la terapéutica dermatológica. Entre sus usos más destacados figuran su posible utilidad en la psoriasis, ya que aumenta la capacidad opsonizadora de los neutrófilos y disminuye la infiltración linfocitaria y en el eczema de manos como complemento al tratamiento tópico con esteroides. Otra aplicación potencial es la mejoría de la inmunosupresión postoperatoria debido a una mejor quimiotaxis de los monocitos y neutrófilos.[37] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1, Babe KS and Serafin WE. Histamine, Bradykinin, and their Antagonists. Autacoids; Drug Therapy of Inflammation. In:

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Antimicóticos

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Ángela Zuluaga de C.

Introducción

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9 Antimicóticos

Hay múltiples factores que han permitido el aumento de las infecciones fúngicas. Entre ellos están la mayor esperanza de vida, el incremento del uso de inmunosupresores, citostáticos y antibióticos de amplio espectro, el gran avance de la cirugía, la instrumentación con catéteres, etc. Aunque los antimicóticos tópicos son útiles en infecciones fúngicas leves y localizadas, sus efectos son limitados por las bajas tasas de curación, las frecuentes recurrencias, los largos períodos de tratamiento que los hacen poco confiables y a veces, las dificultades en su tolerancia, ya que muchos son irritantes. El antifúngico ideal debe ser económico, efectivo, fácil de usar, tener una buena absorción y una excelente tolerancia; ser atóxico, con una amplia distribución en todos los tejidos; presentar poca interferencia con otros medicamentos, producir una alta tasa de curación con pocas recaídas y cortos períodos de tratamiento. En 1903 de Beurmann y Gougerot descubrieron el uso del yoduro de potasio en el tratamiento de la esporotricosis. La nistatina fue el primer antibiótico polieno usado en la terapia de las micosis en 1951; ahora se usa sólo tópicamente pues no se absorbe por vía oral y su espectro está reducido a Candida. La anfotericina B deoxicolato, del mismo grupo químico que la anterior, fue el primer antifúngico sistémico, descubierto en 1956. Tiene un espectro más amplio y es útil en infecciones fúngicas severas por mohos, levaduras y hon-

gos dimórficos, por vía intravenosa. Su principal toxicidad es renal. Tratando de disminuir sus efectos secundarios, se han desarrollado 3 formulaciones, que comparten su mecanismo de acción pero que tienen una mayor solubilidad y una toxicidad menor pues limitan la exposición de las células del hospedero, especialmente las renales, al polieno. Estas son: Anfotericina B en dispersión coloidal (Amphotec®), complejo lípidico de anfotericina B (Abelcet®), y la anfotericina B liposomal (AmbiSome®). En 1957 la fluocitosina fue sintetizada como un citostático, pero sus propiedades antifúngicas le permitieron que fuera aprobado como tal, en los EE.UU. en 1972, para el tratamiento de candidiasis, criptococosis y cromoblastomicosis, preferiblemente asociado a bajas dosis de anfotericina B para disminuir la resistencia que se produce rápidamente con la monoterapia. La griseofulvina es otro antimicótico con propiedades específicas contra dermatofitos, usado por primera vez en humanos en 1958. Un gran avance en la terapia antimicótica fue el descubrimiento de los imidazoles en 1967. En ese año se probaron con éxito el clotrimazol y el miconazol. El ketoconazol en 1971, fue el primer antifúngico de amplio espectro para uso por vía oral. Ante la hepatotoxicidad comprobada en algunos pacientes con el ketoconazol se continuó la investigación, hasta que a comienzos de los 80s se descubrieron los compuestos triazólicos, itraconazol y fluco­nazol. Recientemente una segunda generación de triazoles ha sido probada: voriconazol y ravuconazol, derivados del fluconazol y posaconazol del itraconazol.

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Posteriormente se desarrollaron nuevos antifúngicos con estructura química diferente a los anteriores, las alilaminas: primero naftifina para uso tópico en 1985 y luego la ter­ binafina oral y tópica, que fue aprobada en el Reino Unido en 1990. Las equinocandinas son antimicóticos lipopéptidos semisintéticos, Caspofungina, Anidulafungina y Micafungina, que comparten un novedoso mecanismo de acción al actuar sobre la pared de la célula fúngica sin afectar la célula humana. Tienen un amplio espectro de actividad contra diferentes especies de Candida, incluso especies resistententes a los azoles. Son tambien activas contra algunos hongos dimórficos y M. pneumoniae.[1]

Polienos Anfotericina, nistatina, natamicina. Sólo son útiles para el tratamiento de la Candida. No se absorben en forma significativa por vía oral y cuando se usan por esta vía es para disminuir localmente la flora. Comercialmente la nistatina se consigue como Micostatín® grageas y suspensión (gotas) para uso oral y óvulos.

Antimicóticos tópicos

No específicos. Whitfield (ácido salicílico, ácido benzoico en alcohol o vaselina), violeta de genciana, sul­furo de selenio, propilenglicol, ácido undecilénico, piritionato de zinc, etc. Son antimicóticos débiles, usados más como secantes o como queratolíticos. La mayoría son colorantes que manchan y algunos como el Whitfield, son irritantes.

Misceláneos Específicos. Ciclopirox Olamina (Primax®, Batrafen®), haloprogin, tolnaftato, clioquinol, etc. Los dos primeros son de amplio espectro, el tolnaftato es usado sólo para dermatofitos y el clioquinol sólo tiene interés histórico. Algunos nombres comerciales se anotaron entre paréntesis.

Clasificación (tabla 9-1) La terapia tópica es generalmente efectiva en tinneas corporis, cruris y pedis no complicadas e inefectiva como monoterapia en tinnea capitis y unguium. Igualmente, es útil en formas localizadas de candidiasis cutánea y mucosa y en pitiriasis versicolor. No está indicada en formas muy extensas o en pacientes inmunosuprimidos. La duración del tratamiento varía de 2 a 4 semanas. Según su estructura química pertenecen a los siguientes grupos:

Azoles Imidazoles. El clotrimazol es el primer azol sintético de amplio espectro descubierto en 1969, útil para el tratamiento de las dermato-

Tabla 9-1. Clasificación de los antimicóticos tópicos. Polienos Anfotericina B Nistatina Natamicina

Misceláneos Específicos Ciclopiroxolamina Haloprogin Tolnaftato No específicos Whitfield Violeta de genciana Sulfuro de selenio Propilenglicol Piritionato de zinc

Azoles Imidazol Clotrimazol Miconazol Tioconazol Bifonazol Ketoconazol Isoconazol Oxiconazol Econazol Omoconazol Triazoles Terconazol

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Alilaminas Naftifina Terbinafina Butenafina

Morfolinas Amorolfina

fitosis, la pitiriasis versicolor y la candidiasis orofaríngea y vaginal. No está indicado en micosis sistémicas porque cuando se administra por vía oral o parenteral, induce enzimas microsomales hepáticas que aceleran su degradación, perdiendo su actividad antifúngica. En forma tópica sigue siendo una buena elección cuando las lesiones cutáneas o mucosas no son muy extensas, cuando no está comprometido el pelo o las uñas, en pacientes inmunocompetentes. Se presenta como Canesten® crema, polvo, spray y solución al 1% para aplicar dos veces al día y Gyno canesten® crema y 1, 3 y 6 óvulos vaginales, en dosis 500 mg en una sola dosis, 200 mg por 3 días ó 100 mg para aplicar 6 días, con resultados semejantes. Otros nombres comerciales son Micosan, Cutamicon, Micofix C, etc.

Alilaminas. Naftifina, terbinafina (La­misil®, Bellex®, Funide®). Son muy útiles para dermatofitos y menos para candidiasis y pitiriasis versicolor. Desde 1992 los japoneses han usado un nuevo producto del grupo de las benzilaminas, la butenafina la cual ya ha sido aprobada en los Estados Unidos en crema al 1% para tinneas pedis, corporis y cruris por períodos cortos de tratamiento. Entre nosotros no se consigue aún. Morfolinas. Amorolfina. Es de amplio espectro contra dermatofitos, levaduras y mohos. Se consigue como Loceryl crema al 0,25% y laca para uñas al 5%.[2,3]

Antimicóticos sistémicos

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Clasificación (tabla 9-2)

Triazoles. Terconazol se consigue entre nosotros como Fungistat® óvulos y crema vaginal.

Polienos. Anfotericina B. Misceláneos. Flucitosina, griseofulvina, yo­du­ ro de potasio. Azoles. Imidazoles. Miconazol, ketoco­nazol. Triazoles de primera generación. Itraconazol, fluconazol. Triazoles de segunda generacion. Voriconazol, posaconazol, ravuconazol. Alilaminas. Terbinafina. Equinocandinas. Caspofungina, anidulafungina, micafungina.

Tabla 9-2. Clasificación de los antimicóticos sistémicos. Polienos Anfotericina B (deoxicolato, liposomal, dispersión coloidal, complejo lipídico)

Misceláneos Griseofulvina Flucitosina Yoduro de potasio

Azoles Imidazol Miconazol Ketoconazol

Alilaminas Terbinafina

Equinocandinas Caspofungina Anidulafungina Micafungina

Triazoles 1ª Generación Itraconazol Fluconazol 2ª Generación Voriconazol Ravuconazol Posaconazol

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Antimicóticos

Otros Imidazoles tópicos. Tioconazol (Gynotrosyd® crema vaginal), oxiconazol, miconazol (Daktarin®), econazol, bifonazol (Mycospor®), ketoconazol (Nizoral®, Ketomed®, Ketobifan®, Fazol®, Arcolan®, Sporum®), isoconazol (Icaden®), omoconazol. Son de amplio espectro y buena tolerancia, la mayoría se consiguen en concentraciones de 1 al 2%, se emplean 1 ó 2 veces al día y tienen una respuesta cercana al 80%, cuando se usan con indicaciones precisas. Se encuentran en cremas, lociones o champús para uso dermatológico.

Mecanismo de acción (figura 9-1) La pared del hongo, la membrana celular y los ácidos nucleicos son el blanco de acción de

los antimicóticos. El principal componente de la membrana de la célula fúngica es el ergosterol el cual es sintetizado a partir del escualeno.

Escualeno

Escualeno epoxidasa

Terbinafina

Escualeno -2, 3, epóxido

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Antimicóticos

Azoles de 1a generación Fluconazol Itraconazol

Azoles de 2a generación

Lanosterol 14α-Demetilasa

Voriconazol Posaconazol Ravuconazol

14 Demetilanosterol

Anfotericina B Membrana celular

Pared celular

Griseofulvina

Ergosterol

1,3 β- D-glucan sintasa Replicación celular

Modificado de: Advances in dermatology Daniel Loo 2006 página 109.[5]

Figura 9-1. Mecanismo de acción de los antimicóticos.

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Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina

Indicaciones de terapia antifúngica sistémica en micosis cutáneas Absolutas. La tinnea capitis y barbae, las onico­ micosis y en pacientes inmunosuprimidos. Indicaciones relativas. Cuando hay compromiso muy extenso, en formas crónicas y recurrentes, cuando ha fallado la terapia tópica.

Antimicóticos sistémicos más usados en dermatología[5] Griseofulvina Farmacología. Es un antibiótico derivado de Penicillium griseofulvum. Se usa por vía oral. Comercialmente se consigue como Grisovin®, tabletas de 500 mg. Es poco soluble en agua y se absorbe mal en el tracto gastrointestinal. Su absorción aumenta con la ingestión de grasas o leche entera y la micronización (reducción del tamaño de las partículas). Por su alta lipofilicidad se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, tiene metabolismo hepático por enzimas microsomales y es eliminada por las heces y orina como metabolitos no activos. Después de iniciado el tratamiento, el medicamento es detectado en el estrato córneo en 48-72 horas, por difusión, sudoración y pérdida transepidérmica de fluidos, alcanzando concentraciones que exceden a las del suero. Sin embargo, una vez suspendida la terapia, sus niveles rápidamente descienden tanto en la sangre como en la piel. Efectos adversos. Los principales efectos secundarios son en el tracto gastrointestinal (náuseas, vómito, epigastralgia, diarrea, hepatitis, etc.) y el sistema nervioso (la cefalea es el principal efecto adverso y lo sufren al menos el 15% de los pacientes, además pueden presentarse visión borrosa, vértigo, insomnio, etc.). Neutropenia y leu­co­penia ocurren ocasionalmente. Es fotosen­sibilizante, puede de­ sencadenar un síndrome lúpico o una porfiria. Ocurren reacciones alérgicas a la griseo­fulvina en 5 a 7% de los casos, incluyendo brotes cutáneos. Las reacciones cruzadas con la penicilina y cefalosporinas son raras. Es tera­togénica (categoría C en embarazo, según la FDA) y puede producir un efecto antabuse con el licor. Usos clínicos en dermatología. Sólo sirve para dermatofitos de los géneros Trichophyton, Micros­porum y Epidermophyton. La dosis recomendada en adultos es de 500 mg a 1 g diario. En los niños es de 15-20 mg/kg/ día de la forma micro­nizada y 10 mg/kg/día de

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9 Antimicóticos

En diferentes puntos de dicha síntesis actúan los fármacos, como veremos a continuación. La pared del hongo está constituida de quitina, mananos y β glucanos. La célula humana carece de pared y por esto las equinocandinas que actúan sobre la pared producen poca alteración en la célula humana. La griseofulvina tiene actividad antimitótica, frena la división celular en la metafase e inhibe la formación de los microtúbulos actuando sobre la α y β tubulinas, interfiriendo con la síntesis de los áci­dos nucleicos del hongo. Las alilaminas inhiben la síntesis del ergosterol de la membrana de la célula fúngica a nivel de la enzima epoxidasa del escualeno. Los azoles inhiben la enzima 14-alfa demetilasa del lanosterol, dependiente del citocromo P450, haciendo que se acumule el lanosterol, que es tóxico para el hongo e im­pidiendo la síntesis normal de la membrana ce­lular. La amorolfina tiene 2 sitios de acción en la síntesis del ergosterol: sobre las enzimas 14 alfa reductasa y 7-8 isomerasa. La anfotericina B altera la permeabilidad de la membrana de la célula fúngica ya formada. Hay una gran variación en los componentes de la pared celular en las diferentes especies de hongos pero la mayoría tienen quitina, alfa o beta glucano y una variedad de manoproteínas. Su función es fundamental en el mantenimiento de la presión dentro de la célula fúngica y cualquier daño en su estructura produce inestabilidad osmótica y la lisis de la célula. Las equinocandinas son sustancias semisintéticas que actúan en la pared de la célula fúngica inhibiendo de manera específica y no competitiva el complejo enzimático β (1,3)-D- glucan sintetasa, lo que impide la formación de polímeros de glucano que es el principal componente de la pared celular en la mayoría de hongos patógenos.[4]

Antimicóticos

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la ultramicronizada, no disponible en nuestro mercado. La duración de la terapia en la tinneas corporis y cruris es de 2 a 4 semanas, en la tinnea pedis y manuum es de 4 a 8 semanas y en la tinnea capitis de 6 a 8 semanas o más (hasta quince días después de desaparecidas las lesiones clínicas y micológicas). En las onicomicosis de las manos debe prolongarse el tratamiento por 4 a 9 meses y en las de los pies, por un año o más, con bajas tasas de curación y altas recurrencias. Se ha usado una dosis única de 1,5-3 g en la tinnea capitis con respuestas que variaban del 57, 83 y 91%, dependiendo del agente etiológico, con mayor respuesta del Microsporum audoinii seguida por el T. tonsurans y menos respuesta del T. violaceum. Sigue siendo fármaco de primera elección en la tinnea capitis producida por Microsporum canis y en la tinnea barbae.[6] Tiene efectos antinflamatorios y se ha usado en otros desórdenes cutáneos como el liquen rojo plano e interfiere en la síntesis del colágeno y los glicosaminoglicanos por lo cual se ha empleado en la fascitis eosinofílica y en la esclerosis sistémica progresiva. Ketoconazol Farmacología. Es el primer imidazol de amplio es­pectro por vía oral, se usa también en crema y champú al 2%. Comercialmente se consigue como Nizoral® en cápsulas de 200 mg y suspensión oral. Otros nombres comerciales son: Ketomed®, Fazol®, Mikor®, Unidox®. Se absorbe normalmente a un pH ácido, por lo tanto su absorción puede reducirse en casos de aclorhidria o con fármacos que alteren el pH gástrico y se aumenta cuando se toma con bebidas carbonatadas y con los alimentos. El 99% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Se distribuye extensamente en la orina, saliva, líquido articular, piel y tejidos blandos, con pobre penetración en el líquido cefalorraquídeo. La vía por la cual el ketoconazol alcanza rápidamente la capa córnea es por las glándulas sudoríparas ecrinas. Más lentamente, también alcanza la piel por el sebo y desde la capa basal epidérmica. Es metabolizado en el hígado y se excreta en las heces a través de la bilis, entre 20 y 65%

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sin cambio y en la orina sólo 2 a 4% como medicamento activo, por lo cual, generalmente no requiere ajustar la dosis en pacientes con falla renal. La vida media es dependiente de la dosis y ésta permite una sola dosis al día. Efectos adversos. Los efectos secundarios son más frecuentes en el tracto gastrointestinal (náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal). Se han descrito fotofobia, depresión, prurito, reacciones de hipersensibilidad cutánea hasta anfilaxia, trombocitopenia, leucopenia y anemia hemolítica. Por inhibir el citocromo P450 interfiere con el sistema enzimático de la glándula suprarrenal, los testículos, el ovario, riñón e hígado y puede producir ginecomastia e impotencia. Atraviesa la placenta y es teratogénico. Es excretado en la leche materna y puede causar kernícterus al recién nacido. Una elevación asintomática de las enzimas hepáticas ocurre del 2 al 10% de los pacientes. En la mayoría de ellos se resuelve espontáneamente después de descontinuar la terapia. La incidencia de hepatotoxicidad es de 1:10.000 a 1:15.000 casos. El daño hepático se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los 40 a 50 años, con dosis diarias de 200 mg. Esta parece ser una reacción idiosincrásica y los síntomas generalmente aparecen alrededor de los 2 meses de comenzada la terapia. Usos clínicos en dermatología. La dosis diaria en los adultos oscila entre 200-400 mg y en los niños es de 3-5 mg/kg/día con una duración de 2 a 8 semanas para tinneas de la piel glabra. No es muy útil en tinnea capitis microspóricas y en las oni­comicosis, puesto que requieren períodos de tratamiento tan prolongados, deben sopesarse los riesgos. En pacientes con candidiasis oral 200 mg/día por 1 a 2 semanas generalmente son suficientes, aunque en personas con SIDA, se requieren dosis mayores por más largo tiempo. En la pitiriasis versicolor existen varios esquemas de tratamiento: 200 mg/día por 5 días, 400 mg única dosis o repetida a la semana siguiente o como profilaxis, 400 mg cada mes o 200 mg/día por 3 días cada mes. El ejercicio con el aumento de la sudoración incrementa la llegada del medicamento a la piel.

También se ha usado en el tratamiento de blas­tomicosis no complicada, paracoccidioido­ mi­cosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. Es fungistático por lo cual su uso se ve limitado en pacientes inmunosuprimidos; sin embargo se ha utilizado con éxito en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica. Por su efecto antiandrogénico es útil a altas dosis en el cáncer de próstata y en la pubertad precoz. A estas dosis es un efectivo inhibidor de la producción de cortisol y ha sido usado terapéu­ticamente en la enfermedad de Cushing con los efectos asociados a dosis altas. Por el poder antinflamatorio sumado a su actividad antifúngica, se recomienda en la dermatitis seborréica y pso­riasis del cuero cabelludo. Itraconazol

Efectos adversos. Por su mecanismo de acción a nivel del citocromo P450, específicamente la isoforma humana CYP3A4, puede tener interferencia con otros fármacos metabolizados por esta enzima y aunque con mucha mayor afinidad por la célula fúngica, podría interferir con los esteroles de membrana de las células humanas. El pimozide, medicamento antipsicótico, y la quinidina, pueden causar arritmias cardíacas cuando se usan simultáneamente con el itraconazol (ver más adelante interferencia con medicamentos). Se han descrito efectos secundarios entre el 7 y el 12,5%. Estos se presentan principalmente a nivel del tracto gastrointestinal con diarrea, dolor abdominal, vómito, etc. En la piel se pueden presentar desde brotes morbiliformes hasta eritema multiforme, pustulosis

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9 Antimicóticos

Farmacología. Es un triazólico descubierto en 1980. Se presenta como cápsulas de 100 mg con el nombre de Sporanox®. Está disponible una formulación líquida de itraconazol con mejor absorción gastrointestinal en pacientes aclorhídricos. Sin embargo uno de sus componentes, la ciclodextrina, produce diarrea en niños cuando se usa por más de una semana. Además, incrementa la mutagenicidad en ratas de laboratorio a dosis similares a las usadas en humanos. El itraconazol es altamente lipofílico, requiere de un medio ácido en el estómago para su absorción la cual se incrementa en presencia de alimentos y con bebidas ácidas como las colas. El 99,8% se liga a las proteínas plasmáticas o a las células sanguíneas. Alcanza altos niveles en tejidos queratinizados como la piel y las uñas, de 3 a 10 veces más que en el plasma, y estos niveles permanecen 3-4 semanas en la piel y 3-4 meses en las uñas, después de haber suspendido el fármaco. La persistencia en dichos tejidos depende de la dosis de itraconazol dada. El estudio de la farmacocinética del itracona­zol en las uñas ha permitido conocer que penetra a la uña por 2 vías: una es a través del lecho ungueal, tempranamente, alrededor de la cuarta semana y otra, a través de la matriz, un poco más tarde, al cuarto mes.[7] Con dosis de 200 mg diarios por períodos de

3 meses se logran niveles 10 veces superiores que con dosis de 100 mg. Persisten en las uñas niveles fungistáticos 6 meses después de suspendida la terapia. Esto ha permitido terapias cortas, 12 semanas para onicomicosis de los pies y 6 semanas para las manos, con respuestas del 80%. Más recientemente se han reportado pulsos de itraconazol de 200 mg cada 12 horas por una semana cada mes, por 2 ciclos para el compromiso de las uñas de las manos y 3 meses para las de los pies, con respuestas semejantes: alrededor de 80% de curación clínica y micológica en tinnea unguium de los pies y cercana al 90% en las manos, con menos de 4% de recaídas. Esto disminuye los costos, mantiene altos niveles en las uñas, merma el riesgo de resistencia y baja los niveles en sangre disminuyendo los efectos secundarios.[8] Otros tejidos en los que el fármaco alcanza altos niveles son el tejido adiposo, omento, endometrio, moco vaginal y cérvix. Se han encontrado bajos niveles de itraconazol en la orina, LCR y saliva. Es metabolizado en el hígado, el 35% es excretada como metabolitos no activos en la orina y 54% en las heces. De lo anterior se deduce que debe controlarse el funcionamiento hepático en los pacientes que toman este medicamento; en insuficiencia renal no hay mucho problema con los niveles del medicamento. En infecciones meníngeas y urinarias el itraconazol no alcanza niveles suficientes.

exantemática generalizada, reacciones fotoalérgicas y urticaria. Puede producir edema, hipertensión, hipertrigliceridemia, hipokalemia y raramente, neutropenia. Está contraindicado para el tratamiento de las onicomicosis en pacientes con falla cardíaca congestiva. Se han descrito alteraciones de las enzimas hepáticas entre el 0,5 a 3%, generalmente leves o moderadas y siempre reversibles al suspender la terapia. No produce alteraciones hematológicas, ni endocrinas. No se recomienda su uso durante el embarazo (categoría C según la FDA).[9]

Antimicóticos

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Usos clínicos en dermatología. La gran ventaja del itraconazol es su amplio espectro, permitiendo su uso no sólo para dermatofitos sino también para Candida (con respuestas del 90%) y algunos mohos como Aspergillus. Es activo contra Candida albicans pero menos efectivo contra otros géneros. Es útil contra dermatofitos, Malassezia furfur, Aspergillus, hongos dimorfos como Sporotrix schen­kii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces der­matitidis, Paracoccidioides brasiliensis, los hongos dematiáceos responsables de la cro­moblas­­tomicosis y de las feohifomicosis, excepto en las formas cerebrales. En las ti­nneas capitis el M. canis parece menos sensible y no sirve para mohos como el Sytalidium hialinum y dimi­diatum (este último antes llamado Natrassia mangiferae y Hendersonula toruloidea). La dosis usada para adultos con lesiones en piel delgada y glabra es de 100 mg/día por 2 semanas o 200 mg/día por una semana con

respuestas del 80-90%. En palmas y plantas, con la misma dosis se debe doblar el tiempo de tratamiento. Sin embargo, se han estudiado dosis más altas por períodos más cortos (pulsos de 400 mg/día por una semana), con resultados semejantes. En tinnea capitis se ha usado a dosis de 100 mg/día por 4-6 semanas (3-5 mg/kg/día), con respuesta variable, dependiendo del agente etiológico.[10] (tabla 9-3). En la pitiriasis versicolor 200 mg/día por una semana (la dosis total no debe ser inferior a un gramo). En candidiasis oral se recomiendan 100-200 mg/día por 2 semanas, teniendo en cuenta que en inmunosuprimidos el tiempo de tratamiento debe ser prolongado. En candidiasis vaginal 200 mg/día por 3 días o 200 mg cada 12 horas un solo día, generalmente son suficientes. (Para el tratamiento de las onicomicosis, ver más adelante). La siguiente tabla es en resumen, la experiencia actual de la terapia en pulsos con itraconazol (tabla 9-4): en la tinnea corporis/ cruris y en la tinnea versicolor la dosis es de 200 mg/día por una semana, un pulso. En la tinnea pedis/manuum se dan 200 mg/2 veces al día por una semana, un pulso. Fluconazol Farmacología. Es otro triazólico sintetizado en 1982, usado por vía oral e intravenosa. Comercialmente viene en cápsulas de 50, 150 y 200 mg y ampollas de 200 mg con el nombre de Diflucán y suspensión pediátrica no disponibles en nuestro medio. Otros nombres co-

Tabla 9-3. Tratamiento de las micosis cutáneas con itraconazol. Condición

Dosis

% Respuesta

Tinnea corporis, cruris, pedis interdigital.

100 mg/día x 15 días. 200 mg/día x 1 sem.

Tinnea pedis (plantar) y manuum.

100 mg/día x 30 días. 200 mg/día x 2 sem. 200 mg/2 v/día x 1 sem.

55-83% 85-95%

Tinnea capitis *.

100 mg/día x 6 sem.

89-93%

Pitiriasis versicolor.

Dosis mínima 1 g.

Candidiasis vaginal.

200 mg/día x 3 días. 200 mg/ c/12 h x 1 día.

* No aprobado aún por la FDA.

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82-100% 89-97%

100% 83% 80%

Tabla 9-4. Pulsos de itraconazol: regímenes recomendados. Infección

Dosis diaria

Duración

Piel Tinnea corporis-cruris. Tinnea versicolor. Candidiasis cutánea.

200 mg/día.

Un pulso por 1 semana.

Tinnea pedis-manuum. Tinnea profunda.

200 mg/2 veces/día.

Un pulso.

Tinnea unguium.

200 mg/2 veces/día.

Dos pulsos/manos. Tres pulsos/pies.

Paroniquia candidiásica.

200 mg/2 veces/día.

Tres pulsos.

Onicomicosis niños.

5 mg/kg/día cápsulas. 3 mg/kg/día solución oral.

Dos pulsos/manos. Tres pulsos/pies.

5 mg/kg/día cápsulas. 3 mg/kg/día solución oral.

Uno a tres pulsos.

Uñas

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Pelo

merciales: Batén, Fuzol, Tavor, Fujisén, Fluco­ mi­cón, Nobzol, Funex. A diferencia del itraconazol es altamente hidrosoluble por lo cual es fácilmente absorbido, independiente del pH gástrico y de los alimentos. Esto constituye una ventaja en los pacientes con SIDA que son aclorhídricos. Sólo el 11% está ligado a las proteínas del plasma, no se metaboliza en el hígado y el 80% es eliminado sin cambio en la orina. Por lo anterior, alcanza altos niveles en la orina (10 veces más que en el plasma), LCR (50-90% de las concentraciones del plasma), esputo, líquido peritoneal, vagina, piel, uñas y sudor. El mecanismo de acción es semejante al de todos los azoles pero su afinidad por los esteroles de la membrana de la célula fúngica es 10.000 veces superior. Efectos adversos. Se han descrito efectos secundarios. En pacientes con SIDA alcanzan hasta el 16%. Estos incluyen cefalea, insomnio, alopecia generalmente transitoria, alteraciones a nivel de tracto gastrointestinal, brotes cutáneos de distinta severidad hasta la necrolisis epidérmica tóxica, trombocitopenia severa, (en un caso de onicomi­co­sis no aprobada como indicación por la FDA). Produce alteraciones de las enzimas hepáticas, generalmente

transitorias y reversibles al suspender la terapia y es categoría C del embarazo. Usos clínicos en dermatología. Es especialmente útil para levaduras como Candida principalmente albicans. Menos sensibles al fluconazol son las Candida krusei, glabrata y tropicalis. Sirve también para Cryptococcus neoformans. Sólo ha sido aprobada por la FDA para candidiasis orofaríngea, esofágica y vaginal y para meningitis criptocóccica, incluso en niños. La duración de la terapia es variable y la dosis fluctúa de 100 a 400 mg diarios para adultos dependiendo de la enfermedad, teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes son inmunosuprimidos. La dosis en niños es de 6 mg/kg/día.[11] (tabla 9-5). Se ha usado en hongos dimórficos como el Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis. Aunque la sensibilidad de los dermatofitos al fluconazol es menor, su metabolismo permite al­tos niveles en los tejidos queratinizados, que persisten por períodos prolongados, pudiendo usarse en dosis única semanal. Para tinneas corporis y cruris se han usado 150 mg semanales por 2-4 semanas con respuestas globales del 78-92%. En infecciones fúngicas de palmas y plantas, el tratamiento no debe

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Antimicóticos

Tinnea capitis.

Tabla 9-5. Tratamiento de las micosis cutáneas con fluconazol. Condición Tinnea corporis, cruris.

Dosis 150 mg/semana x 2-4 sem.

% Respuesta 78-92%

Tinnea pedis.

150 mg/semana x 4 sem.

74-77%

Tinnea capitis. *

50 mg/día x 4 sem.

Un reporte

Pitiriasis versicolor.

400 mg v.o. 1 dosis. Champú 2% x 5 días.

74% 81%

Candidiasis oral o cutánea.

100-400 mg/día.

**

Candidiasis vaginal.

150 mg/día x 1 dosis.

* Aprobada por la FDA para candidiasis orofaríngea, esofágica, vaginal y meningitis por criptococo. ** Inmunosuprimidos.

Antimicóticos

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ser inferior a 4 semanas, con resultados favorables en el 74-77%. Hay reportes aislados de respuesta en tinnea capitis. En pitiriasis versicolor se han reportado respuestas del 74% con dosis única de 400 mg por vía oral. Hay un estudio con fluconazol champú al 2% con 81% de respuesta. Terbinafina Farmacología. Pertenece al grupo químico de las alilaminas y se usa tópico y por vía oral. La presentación comercial es tabletas de 250 mg y crema al 1%, con el nombre de Lamisil®, Funide®, Bellex®, Kew®. Su estructura química lo hace altamente lipo­fílico por lo cual se absorbe 80 a 90% por vía oral y su absorción no depende de la presencia de alimen­tos. Se liga fuertemente a las proteínas plas­máticas y células sanguíneas, alcanzando altos niveles en la grasa, glándulas sebáceas, leche y en la queratina de la piel, el pelo y de las uñas, donde permanece después de suspender el fármaco. Después de descontinuarlo persisten niveles terapéuticos en la piel por 2 a 3 semanas y en las uñas por 9 meses. Tiene metabolismo hepático y el 80% de la droga se excreta por el riñón, por lo cual requiere ajustar la dosis en enfermedad hepática y renal. El mecanismo de acción es por inhibición de la enzima epoxidasa del escualeno en la síntesis del ergosterol de la membrana de la célula fúngica en una etapa más temprana que los azoles, en un proceso que no depende del citocromo P450. Es fungicida in vitro.[12]

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Efectos adversos. Se han reportado en 10,4 a 11% de los casos, los más comunes son a nivel gastrointestinal, cefalea, trastornos del gusto (ageusia), alteraciones hepáticas reversibles. Han sido reportados brotes cutáneos que van desde prurito, urticaria, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática generalizada y un brote como eritema anular centrífugo severo. Estos generalmente ocurren dentro de las primeras 4 semanas de iniciado el tratamiento. Raramente puede desencadenar o exacerbar lupus cutáneo o sistémico. No se han registrado efectos endocrinos, ni metabólicos, ni está comprobada su terato­genicidad. Ocasionalmente produce alteraciones hematológicas y hay una descripción de agranu­locitosis. También puede producir exacerbación o inducción de una psoriasis de novo. La inhibición de la isoenzima hepática CYP 2D6 puede llevar a niveles tóxicos de medicamentos que son metabolizados por esta vía como inhibidores de la recaptación de la serotonina, bloqueadores beta adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO y antiarrítmicos clase IC. Usos clínicos en dermatología. Se ha usado con éxito en el tratamiento de las dermatofitosis. Existen reportes de curación de Piedra negra del cabello. El Scopulariopsis brevicaulis es sensible In vitro. Los hongos dimórficos incluido el Sporotix schenkii y dematiáceos (mohos negros) han tenido respuesta a la terbinafina. Aunque se ha encontrado respuesta

Interacción de los antimicóticos sistémicos con otros medicamentos[4,14] Fármacos que pueden aumentar los niveles de los antimicóticos (tabla 9-7). La hidroclorotiazida aumenta el fluconazol y la cimetidina y la ciclosporina incrementan la terbinafina.

Medicamentos que pueden disminuir sus niveles • La rifampicina puede disminuir los niveles de los azoles (keto, fluco e itraconazol) y la ter­binafina. • La isoniazida disminuye el keto y el itraconazol. • Los barbitúricos como el fenobarbital disminuyen la griseofulvina, el ketoconazol, el itra­conazol y la terbinafina. • La fenitoína, los antagonistas H2 de la histamina, la cisaprida, hipolipemiantes como simvas­tatina y lovastatina y la anfotericina B disminuyen los niveles del keto y el itraconazol. • La didanosina tiene un tampón para prevenir su destrucción por el pH ácido del estómago, que interfiere con la absorción del keto e itraconazol. • Finalmente, la carbamazepina reduce los niveles del itra­co­nazol y el ketoconazol. Fármacos cuyos niveles pueden ser aumentados por los antimicóticos (tabla 9-7) • La griseofulvina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo del alcohol. • El fluco, el keto y el itraconazol pueden aumentar los niveles de la warfarina, fenitoína, ciclosporina y los hipoglicemiantes orales.

Tabla 9-6. Tratamiento de las micosis cutáneas con terbinafina. Condición

Ruta

Dosis

% Respuesta

Tinnea corporis, cruris.

Oral. Tópica.

250 mg/día x 2-4 semanas. 1-2 v/día x 1-2 semanas.

85% 85-90%

Tinnea pedis.

Oral. Tópica.

250 mg/día x 2-6 semanas. 1-2 v/día x 2-4 semanas.

78-92% 78-88%

Tinnea capitis.

Oral.

250 mg/día > 40 kg **. 125 mg/día 20-40 kg. 62,5 mg/día < 20 kg x 4 semanas.

93%

Pitiriasis versicolor.

Tópica.

1% 1-2 v/día x semanas.

***

Candidiasis cutánea.

Tópica.

1% 1-2 v/día x semanas.

****

** M. canis menos respuesta. *** No sirve por vía oral. **** No sirve para candidiasis de las mucosas. No sirve para C. albicans.

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de la Candida parapsilopsis, en general las distintas especies de Candida responden mal a la droga y definitivamente la terbinafina por vía oral no es útil para la Candida albicans y Malassezia furfur. Ha sido aprobada por la FDA para las ti­ nneas y se puede usar en forma tópica u oral, dependiendo de la extensión e indicación (ver antes). Cuando se usa oral, la dosis recomendada para los adultos es de 250 mg diarios, por 2 a 4 semanas cuando la enfermedad compromete la piel delgada y hasta por 6 semanas si el compromiso es de palmas y plantas, con respuestas que oscilan entre el 80 y 90% (tabla 9-6). En países árabes y Europa se han publicado respuestas cercanas al 90% en tinnea capitis principalmente por Trichophyton violaceum y tonsu­rans, con dosis de 62,5 mg/día para niños menores de 20 kg de peso, 125 mg para pacientes entre 20 y 40 kg y 250 mg para mayores de 40 kg.[13] En septiembre del 2007 fue aprobada la forma en gránulos por vía oral para el tratamiento de tinnea capitis en niños mayores de 4 años, por 6 semanas.

Tabla 9-7. Antifúngicos sistémicos e interacción con otros medicamentos. Medicamentos Griseoful Flucona Ketocon Fármacos que pueden aumentar los niveles del antimicótico Hidroclorotiazida + Cimetidina Ciclosporina

Antimicóticos

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Itracon

Medicamentos que pueden disminuir los niveles del antifúngico Rifampicina + + + Isoniazida + + Barbitúricos + + + Fenitoína + + Cisaprida + + Hipolipemiantes + + + + Antagonistas H2 Anfotericina B + + Didanosina + Carbamazepina + + Inhibidores de bomba de + + protones Fármacos cuyos niveles pueden ser aumentados por los antimicóticos Alcohol + Warfarina + + + Fenitoína + + + Ciclosporina + + + Hipoglicem. orales + + + Tacrolimus + + Amitriptilina + + Mida y triazolam + + + Inhibidores de proteasa + + + ? + + Antagonistas H1 Digitoxina + + Insulina, corticosteroides ? ? Bloqueadores de canales del + calcio Hipolipemiantes + Teofilina + Cafeína Antidepresivos tricíclicos Beta bloqueadores Inhibidores de la recaptación de serotonina Inhibidores MAO Medicamentos cuyos niveles pueden ser disminuidos por los antimicóticos Warfarina + Anticonceptivos orales + ? + + Ciclosporina + + +

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Terbina

+ + + +

+ + + + + +

+

• El fluconazol disminuye la eliminación de la teofilina e incrementa su vida media. • La terbinafina puede llevar a niveles tóxicos de nortriptilina y decrece el aclaramiento de la cafeína y la teofilina. Los fármacos cuyos niveles pueden ser disminuidos por los antimicóticos (tabla 9-7) • La griseofulvina puede disminuir los niveles de la warfarina y ciclosporina y la eficacia de los salicilatos. • Los anticonceptivos orales pueden interferir o disminuir los niveles con la griseofulvina, el keto y el itraconazol y en forma dudosa con el fluconazol. • El keto y el itraconazol disminuyen los efectos de la antipirina. En las tablas 9-8, 9-9 y 9-10 se re­sumen los tratamientos sistémicos más usados para las tinneas capitis, pedis y corporis/cruris.

Tabla 9-8. Medicamentos usados para el tratamiento de la tinnea capitis en niños. Fármacos

Dosis

Duración

Griseofulvina

20-25 mg/kg/d.

6-8 semanas *.

Itraconazol

5 mg/kg/d. 5 mg/kg/d.

4-6 semanas. 1 sem. c/2 ó 3 semanas.

Fluconazol

5 mg/kg/d. 6 mg/kg/d. 8 mg/kg/ 1 vez por sem.

4-6 semanas. 23 días. 4-6 semanas.

Terbinafina

250 mg/día > 40 kg. ** 125 mg/día 20-40 kg. 62,5 mg/día < 20 kg.

2-4 semanas**.

* T. tonsurans menos sensible. ** M. canis menos sensible.

Tabla 9-9. Tratamiento de la tinnea pedis. Fármacos

Terapia

Dosis

Duración

Respuesta

Itraconazol

Continua Pulso

200 mg/día 400 mg/día

3 semanas 1 semana

85% 85%

Terbinafina

Continua

250 mg/día

2 semanas

86%

Fluconazol*

Intermitente

2-4 semanas

77%

150 mg/sem.

* Estudios abiertos, recurrencias 14%.

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9 Antimicóticos

• El fluconazol y el itraconazol aumentan los niveles del tacrolimus y la amitriptilina y puede producir torsades de pointes con ci­saprida. • El keto y el itraconazol aumentan los niveles de los antagonistas H1 de la histamina y la digoxina. Se cuestiona si el fluconazol aumenta los antagonistas H1 y si los niveles de la insulina, los corticosteroides y las benzo­diazepinas (tiazolam, midazolam) y la buspirona, puedan ser aumentados por el keto y el itraconazol. • El itraconazol administrado simultáneamente con bloqueadores de los canales del calcio (amlodipina, felodipina, nifedipina) puede producir edema de los tobillos y las piernas porque eleva sus niveles. La coadministración del itraconazol con lovastatina y simvastatina está contraindicada porque inhibe su metabolismo resultando en altas concentraciones en sangre del hipolipemiante lo cual se ha asociado con rabdomiolisis.

Tabla 9-10. Tratamiento de tinnea corporis/cruris. Medicamento Itraconazol

Terapia Continua Pulso

Dosis 200 mg/día 100 mg/día 400 mg/día

Duración

Respuesta

1 semana 2 semanas 1 semana

96%

Terbinafina

Continua

250 mg/día

2 semanas

100%

Fluconazol

Intermitente

150 mg/sem

4 semanas

71%

Griseofulvina

Continua

500 mg/día

4 semanas

Ketoconazol

Continuo

200 mg/día

6 semanas

9

Segunda generación de los azoles. Voriconazol, posaconazol y ravuconazol

Antimicóticos

Nuevos antimicóticos[1,5,15]

Farmacocinética Voriconazol. Al igual que los otros azoles, su absorción después de la administración oral es adecuada para permitir su uso en la mayoría de los pacientes, alcanzando un 90% de biodisponibilidad luego de 1 a 2 horas de ser administrado. Su administración con alimentos disminuye la biodisponiblidad en un 24% pero la absorción no es afectada por el pH gástrico. La concentración pico en plasma se alcanza luego de 2 a 3 horas de su administración. No hay diferencias significativas en su farmacocinética cuando se administra por vía oral o intravenosa. Se distribuye extensamente al tejido extravascular. Luego de metabolismo hepático vía citocromo P450 es eliminado en orina o bilis. Su aclaramiento puede disminuir en pacientes con alteración de la función hepática, por lo que se recomienda reducir de la dosis en ellos. Posaconazol. Su ingestión concomitantemente con alimentos incrementa su absorción. El pico de concentración en plasma se alcanza a las 2 a 3 horas de su administración, pero estos picos son proporcionales a la dosis administrada (dosis mayor de 800 mg/día). Estudios realizados en ratones indican que el posaconazol sufre una significativa circulación entero hepática y es eliminado extensamente por bilis y heces.

122

Ravuconazol. Existen pocos parámetros disponibles de farmacocinética de este nuevo azol aún en investigación. En los estudios preliminares se ha caracterizado por una vida media larga en plasma. Efectos adversos En general los azoles son medicamentos bien tolerados cuando se usan adecuadamente, teniendo en cuenta sus interacciones medicamentosas. Todos pueden potencialmente elevar las enzimas hepáticas cuando son administrados por períodos prolongados, así que está indicado un monitoreo periódico de estas; se han reportado raros casos de falla hepática severa e incluso fulminante con el uso voriconazol. El desarrollo de un brote eritematoso generalizado con o sin prurito también puede presentarse. Reacciones cutáneas más severas como síndrome de Stevens-Johnson se han reportado con el uso de voriconazol, principalmente en pacientes con enfermedades de base que están recibiendo otros medicamentos. Otros efectos tóxicos reportados con el voriconazol incluyen inducción de fotosensibilidad y toxicidad ocular transitoria con visión borrosa, fotofobia, alteración en la visión de los colores. Esto se ha observado en el 30% de los pacientes en tratamiento inicial, comienza aproximadamente a los 15 a 30 minutos de la administración del medicamento y se prolonga por 30 minutos. No es conocido el mecanismo por el cual se produce esta alteración visual. Estudios histopatológicos de la retina no ha demostrado cambios ni secuelas permanentes. El posaconazol produce náuseas, vómito y dolor abdominal. El voriconazol es catalogado

por la FDA categoría D en el embarazo, el posaconazol categoría C.

Tabla 9-11. Interacciones medicamentosas de los Triazoles de segunda generación.[15] Efecto de interacción

Voriconazol

Posaconazol Antagonistas H2. Inhibidores de la bomba de protones.

Disminuyen la absorción de los azoles.

Disminuyen la concentración en plasma de los azoles, induciendo su metabolismo.

Rifampicina. Fenitoína. Rifabutina. Carbamazepina. Fenobarbital.

Rifampicina Fenitoína.Rifabutina.

Incremento de concentración en plasma de droga coadministrada.

Warfarina. Ciclosporina. Tacrolimus. Fenitoína. Midazolam. Triazolam. Alprazolam. Rifabutina. Bloqueadores de canales del calcio. Quinidina. Omeprazol. Sirolimus. Pimozide. Ergotamina. Dihidroergotamina. Estatinas.

Sulfonilureas. Ciclosporina. Fenitoína. Rifabutina. Ritonavir.

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9 Antimicóticos

Interacciones medicamentosas Las interacciones de los azoles son clasificadas en dos grandes grupos: aquellas que dan como resultado la disminución de las concentraciones en suero de los azoles y aquellas que producen incremento de las concentraciones en plasma de otro agente suministrado concomitantemente. La disminución de los azoles en plasma ocurre básicamente por dos mecanismos. El primero es por disminución del pH gástrico que altera su absorción por ser altamente lipofílicos. Estudios preliminares muestran que el posaconazol en tabletas sufre una reducción del 40% en su absorción cuando es administrado simultáneamente con la cimetidina, no así cuando se usa en suspensión. El segundo mecanismo de disminución de los azoles en suero es vía inducción de su metabolismo por

agentes que incrementan el metabolismo hepático de la citocromo P450. La intensidad de esta interacción depende de la afinidad relativa del azol y el medicamento coadministrado por una isoenzima específica, la concentración del medicamento en las células hepáticas y la susceptibilidad individual, lo que hace difícil predecir el efecto en un paciente dado. Debido a la similitud química del voriconazol con el fluconazol, similar espectro de interacciones medicamentosas se dan con estos dos compuestos, así que su uso concomitante con warfarina, fenitoína e hipoglicemiantes orales produce significativas interacciones (tabla 9-11). Otro de los mecanismos por los cuales la coadministración de azoles y otros medicamentos lleva al aumento de estos últimos en plasma es la inhibición de la glicoproteína P, un transportador a través de la membrana plasmática dependiente de ATP, envuelto en la absorción intestinal, penetración al cerebro y

secreción renal de diversos agentes químicos, cuya inhibición por algunos azoles (itraconazol) lleva a neurotoxicidad por vincristina, y disminuye el aclaramiento renal de la digoxina. Aún se requieren más investigaciones para determinar si algunos de los triazoles de nueva generación interactúan con la glicoproteína P. Todos los azoles están contraindicados en pacientes que reciben cisaprida por su potencial efecto adverso cardiovascular.

Antimicóticos

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Usos clínicos Los nuevos azoles son mas activos que el itraconazol y fluconazol contra una amplia variedad de especies de Candida: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei y C. albicans aislada resistente a los azoles. Tiene actividad contra distintas especies de Aspergillus: fumigatus, flavus y terreus, Scedosporium spp, Fusarium spp. Su espectro también cubre Cryptococcus neoformans, Trichosporum ashaii, hongos dimórficos y dematiaceos. El posaconazol es activo contra la mayoría de Zygomycetos in vitro. En modelos animales de candidiasis y aspergillosis diseminada los tres nuevos medicamentos mostraron ser efectivos tanto en animales normales como en inmunosuprimidos ya fuera de manera igual o superior a los azoles ya aprobados. Otros estudios realizados in vitro con Candida aislada de hemocultivos demuestran que la actividad de los nuevos triazoles supera al fluconazol e itraconazol. Voriconazol. Fue aprobado por la FDA en el 2002 para aspergillosis invasiva, candidemia, infección de tejidos profundos por Candida, candidiasis esofágica, infecciones serias por Scedosporium apiospermum y Fusarium spp. en pacientes intolerantes o refractarios a otros tratamientos. Es el más estudiado y caracterizado de estos nuevos triazoles. Comercialmente se llama Vfend®, para uso oral se consigue como tabletas de 50 y 200 mg, suspensión oral con 40 mg/mL y para uso intravenoso. Posaconazol. Comercialmente Noxafil® en suspensión oral que contiene 40 mg/mL, fue aprobada por la FDA como profilaxis de candidiasis y aspergilosis invasiva en pacientes mayores de 13 años con alto riesgo de desarrollar

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estas enfermedades debido a su inmunosupresión tales como recipientes de transplantes de medula ósea, con malignidades hematológicas o neutropénicos por quimioterapia y para candidiasis orofaríngea incluidos los resistentes a fluco e itraconazol.[16] Ravuconazol. En humanos se realizó un estudio aleatorio, doble ciego placebo controlado donde se comparó el ravuconazol 400 mg/día y fluconazol 200 mg/día para el tratamiento de esofagitis por Candida albicans en pacientes inmunocomprometidos encontrándose que el 86% de los pacientes tratados con ravuconazol tuvo curación total vs. el 78% de los pacientes bajo tratamiento con fluconazol.[17] Gupta et al [18] evaluaron la eficacia, seguridad y farmacocinética del ravuconazol vía oral por 12 semanas en 151 pacientes con onicomicosis del primer artejo, con compromiso mayor del 25%. Los regímenes usados fueron de 200 mg por día, 100 ó 400 mg por semana y los compararon con placebo. Cuando usaron 200 mg/día la curación completa fue de 56%, mientras que con 100 mg/semana fue del 10%, con 400 mg/semana 8% y con el placebo: 15%. Albaconazol. Hace parte de este nuevo grupo de triazoles en desarrollo. Estudios realizados in vitro para comprobar su actividad en el tratamiento de la Malassezia spp. comparado con fluocitosina, fluconazol, ketoconazol, itraconazol y voriconazol han mostrado que tiene un perfil de actividad antifúngica similar. Equinocandinas. Caspofungina, anidulafungina y micafungina[1,5,15] Farmacocinética No se absorben por vía oral, solo están disponibles para administración en infusión intravenosa lenta y muestran concentraciones en plasma proporcionales a la dosis suministrada. Su vida media es de aproximadamente 10 a15 horas. El 95% se unen a las proteínas plasmáticas y se distribuyen en la mayoría de los tejidos, incluyendo el cerebro; sin embargo la concentración en LCR es baja. Se metabolizan en el hígado y son lentamente excretadas en la orina y en las heces. Sólo el 2% es excretada sin cambio en la orina.

Caspofungina. No es necesario ajustar su dosis en pacientes con insuficiencia renal, pero si se requiere hacerlo en pacientes con una insuficiencia hepática moderada, no existe experiencia con insuficiencia hepática severa. Anidulafungina. Estudios preclínicos de su farmacocinética en conejos, ratas y perros muestran una vida media de 30 horas, con concentraciones más altas en los pulmones y el hígado seguida por el bazo y los riñones.

Efectos adversos Caspofungina. Produce síntomas mediados por la histamina (brote, edema facial, prurito, sensación de humedad, broncoespasmo y anafilaxis), cefalea, náusea, vómito, fiebre, reacciones en el sitio de infusión, flebitis y anormalidades de laboratorio (elevación de las enzimas hepáticas, eosinofília, proteinuria y hematuria). Atraviesa la placenta y es embriotóxico en ratas y conejos y se cataloga por la FDA en categoría C en embarazo. Anidulafungina. Toxicidad hepática, diarrea, hipocalemia, reacciones por infusión. Micafungina. Cefalea, náuseas, escalofrío, disfunción hepática y renal, tromboflebitis, anemia hemolítica, leucopenia, anafilaxis, reacción en el sitio de infusión, brote cutáneo. Categoría C en el embarazo. Interacciones medicamentosas El tacrolimus disminuye los niveles de caspofungina en sangre en aproximadamente un 20%, la ciclosporina la incrementa en un 35% y como puede aumentar las enzimas hepáticas, no se recomienda asociar su administra-

Usos clínicos Son altamente selectivas contra Candida spp. (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, incluso especies resistentes a los triazoles y polienos), Aspergillus spp. y Pneumocystis jirovecii. Pero con poca actividad contra C. neoformans y mohos endémicos debido a su poco contenido o ausencia de Beta 1-3 glucano sintetasa. Tienen variable actividad contra hongos dematiáceos pero son inactivas contra hialohifomicetos, zigomicetos y Trichosporum. Caspofungina. Es la primera equinocandina aprobada por la FDA en 2001 para el tratamiento de aspergillosis invasiva que no responde a las terapias convencionales o para pacientes que no toleran otros tratamientos antifúngicos, para la terapia empírica de pacientes neutropénicos febriles a quienes se les presumen infecciones fúngicas, para el tratamiento de la candidemia y abscesos intrabdominales, peritonitis e infecciones pleurales por Candida y para candidiasis esofágica. Comercialmente se consigue con el nombre de Cancidas®. Anidulafungina. (Eraxis®) su eficacia ha sido probada tanto en modelos animales como en humanos normales e inmunosuprimidos con candidiasis superficial y diseminada, aspergilosis diseminada y en neumonía por P. jirovecii, en individuos inmunosuprimidos.[16] Micafungina. (Mycamine®) su eficacia ha sido probada en modelos animales con candidiasis diseminada, aspergilosis diseminada y pulmonar y en neumonía por P. jirovecii en inmunosuprimidos. Aprobada por la FDA para candidiasis esofágica y como profilaxis en pacientes tranplantados de células hematopoyéticas.[16]

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Micafungina. En los estudios preclínicos en animales se ha usado intravenoso a dosis 0,5, 1 y 2 mg/kg, con una vida media de 3 a 6 horas, logrando altas concentraciones en pulmón, hígado, bazo y riñón y aunque no alcanza niveles detectables en LCR, las concentraciones de la droga en el cerebro exceden el MIC para la mayoría de los hongos susceptibles. Se excreta en heces y orina, en esta última menos de 1% sin cambio. No es metabolizado a través del sistema enzimático del citocromo P450.

ción. La coadministración con sustancias que estimulan la depuración como efavirenz, nelfinavir, nevirapina, fenitoína, rifampicina, dexametasona y carbamazepina, puede disminuir la concentración de caspofungina en plasma. Los fabricantes recomiendan aumentar la dosis de caspofungina a 70 mg/día en pacientes que estén recibiendo alguno de estos medicamentos. Con el uso de micafungina, no se han reportado interacciones medicamentosas.

Tratamiento de las onicomicosis

Antimicóticos

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Las onicomicosis representan el 50% de las enfermedades de las uñas, se presentan en 3 a 10% de la población adulta, su frecuencia aumenta al 14 a 28% en mayores de 60 años, comprometen 4 a 10 veces más las uñas de los pies (75 a 80%), afectan la calidad de vida de quienes la padecen y pueden ser la puerta de entrada de infecciones locales y sistémicas. Existen múltiples factores predisponentes como la vejez; la presencia de tinnea pedis y psoriasis; enfermedades que afecten la circulación distal como enfermedad arterial oclusiva, diabetes y en los fumadores; existe predisposición genética y su frecuencia aumenta con el contacto ambiental con patógenos o familiares afectados; el aumento de la sudoración provocada por climas cálidos y húmedos, deportes o el uso de ropa o calzado oclusivos; el frecuentar zonas húmedas y piscinas; el compartir equipos de pedicura o ropa y la inmunosupresión. Merece mención aparte el tratamiento de la oni­co­micosis por varias razones: • Pueden ser causadas por múltiples agentes: los dermatofitos principalmente atacan las uñas de los pies, las levaduras del género Candida afectan primordialmente las manos y, cada vez más frecuentemente, se han implicado mohos no dermatofitos y Candida no albicans en onicomicosis. En nuestro medio los hongos del género Scytalidium, Fusarium y Candida parapsilosis ocupan un importante lugar como causa de onicomicosis y los dos últimos han incrementado su frecuencia en los años recientes.[19.20] • No desaparecen espontáneamente. • No existen terapias estandarizadas en todos los casos. • La respuesta a los agentes tópicos sigue siendo pobre aunque se han ensayado múltiples vehículos tratando de mejorar la penetración del antimicótico en la queratina dura de la uña. • Se ha comprobado que existe resistencia de ciertos agentes a la terapia sistémica, incluidas diferentes especies de Candida al fluconazol.[21] • A pesar de una terapia adecuada son frecuentes las recurrencias. Los estudios de-

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muestran que después de 5 años de una terapia exitosa con terbinafina o itraconazol por vía oral, recaen aproximadamente el 20% de los tratados con terbinafina y 50% con itraconazol.[22] • La comparación de la eficacia de los tratamientos ha sido difícil debido a que los criterios de curación utilizados por los autores varían en las distintas publicaciones. Scher recientemente definió los siguientes criterios de curación: a) ausencia del 100% de signos clínicos (no requiere cultivo) o b) cura micológica con presencia de hiperqueratosis subgueal distal u onicolisis menor del 10% o engrosamiento por otra razón.[23] Para iniciar cualquier terapia antimicótica se debe comprobar el diagnóstico de onicomicosis. Se han definido los criterios para el diagnóstico de la onicomicosis por dermatofitos[23]. Clínicamente los criterios primarios son parches o estrías blanco/amarillosas o naranja/café y los secundarios son: onicolisis, hiperqueratosis (detritus debajo de la uña) y engrosamiento de lámina. Los criterios de laboratorio son la visualización del hongo en el directo con KOH o azul de clorazole E, el aislamiento en cultivo con medios especiales como el mycosel o DTF o los hallazgos histopatológicos con la coloración con PAS. Antes de emprender una terapia en onicomicosis es necesario conocer los patrones clínicos de onicomicosis (subungueal distal, subungueal proximal, superficial blanca o distrófica total), el grosor de la uña, si hay compromiso de la matriz, si están afectadas las uñas de manos o pies y el número de uñas afectadas, el microrganismo causal, el uso de medicamentos concomitantes, las preferencias del paciente y el médico y los costos de la terapia. [24,25] Existen signos clínicos de mal pronóstico como son: el compromiso mayor del 50% de la uña, la presencia de enfermedad lateral significativa, el grosor de la lámina mayor de 2 mm, estrías blanco-amarillas o naranja-café, una masa fúngica debajo de la uña conocida como dermatofitoma, el compromiso de la matriz, la onicomicosis distrófica total, microorganismos poco frecuentes que responden poco a la terapia como los mohos y pacientes

inmunosuprimidos o con disminución de la circulación periférica).[24,26,27] Para el tratamiento de las onicomicosis existe el manejo quirúrgico (incluida la avulsión ungueal), la terapia tópica, los medicamentos sistémicos, la terapia combinada, terapia “Booster” o complementaria, “Boosted” tópica y oral y la prevención de las recurrencias (tabla 9-12).

Terapia tópica La terapia tópica se usa como monoterapia en aquellos pacientes en los cuales está contraindicada la terapia sistémica, siempre y cuando no haya compromiso de la matriz de la uña. Así mismo se intenta cuando la onicomicosis es causada por mohos que no son sensibles a otros antifúngicos, principalmente cuando

Tabla 9-12. Tratamiento de las onicomicosis. Local

Sistémico

Remoción de uña

Continuo

Quirúrgica.

Terbinafina.

Química: Urea 40%, ácido salicílico 30%, hidróxido de potasio 50%.

Itraconazol.

Mecánica.

Pulsos

Terapia tópica

Itraconazol.

Ciclopirox olamina 8%.

Intermitente

Amorolfina 5%.

Fluconazol*.

Combinado

Otros

Itraconazol v.o. + amorolfina tópica.

Terapia booster.

Terbinafina oral + amorolfina tópica.

Terapia boosted. Prevención de recurrencias.

Tioconazol 28%. * No aprobado por la FDA.

127

9 Antimicóticos

Cirugía y avulsión ungueal La cirugía en onicomicosis está indicada solo en inmunocompetentes, cuando los antimicóticos sistémicos están contraindicados, cuando es producida por hongos no der­matofitos resistentes y para acortar los ciclos de otros tratamientos con el fin de reducir los costos y los efectos secundarios. Está indicado el drenaje quirúrgico en la paroniquia que produce intenso dolor y finalmente es conveniente retirar las uñas severamente distróficas y remover la masa fúngica en el dermatofitoma.[28] En un estudio[29] se compararon 255 pacientes con onicomicosis quienes se trataron con terbinafina oral como monoterapia y 249 que además se les hizo desbridamiento quirúrgico de la uña y después de 48 semanas de seguimiento, no hubo diferencias significativas en la curación micológica (59,8% vs 51,4%) pero si en la mejoría clínica. Ha sido siempre motivo de discusión si la avulsión de la uña infectada mejora la

respuesta o acorta la terapia. Se han usado sustancias químicas como el ácido salicílico al 30%, la urea al 40% y el hi­­dróxido de potasio al 50% para la ablación química de la uña con resultados variables. Específicamente la urea al 40% comenzó a utilizarse en las tinneas unguium producidas por dermatofitos diferentes al T. rubrum, con buenos resultados en el 80% de los casos, 6 meses después de la remoción química de la lámina. Con este agente se veían de 80 a 100% de recurrencias en el mismo período.[30] Posteriormente se usó la urea al 40% más bifonazol al 1%, aplicada en la noche, continuamen­te durante 2 ó 4 semanas, seguido de la aplicación de bifonazol en crema 2 veces al día con tasas de curación a las 12 semanas de 62,5 a 75%. A las 24 semanas ésta disminuía a 46%. Otro estudio mostró una respuesta de 90% en uñas de las manos y pies después de un período de seguimiento de 6-12 meses.[30] Comercialmente se consigue como Mycospor uñas.

se asocian a químicos co­mo la urea, que remueven la queratina infectada. Actualmente hay cada vez más evidencia de la utilidad de la terapia combinada (tópica y sistémica, ver más adelante). Las ventajas de la terapia tópica son los pocos efectos secundarios, la ausencia de interacciones medicamentosas, el rápido comienzo de acción y su utilidad como profilaxis de las recurrencias.[31]

Antimicóticos

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Ciclopirox olamina laca para uñas al 8%, comercialmente Batrafen uñas y Mycoster Es un antifúngico de amplio espectro útil para dermatofitos, levaduras, mohos no dermatofitos y bacterias Gram positivas y negativas. Usada como laca al 8% tiene un sistema de depósito trans­ungueal que alcanza concentraciones hasta del 35% por lo cual no se recomienda re­ mover la laca diariamente sino una vez por semana con isopropil alcohol. Tiene actividad antiinflamatoria y su absorción se incrementa en uñas rugosas y fisuradas. Tiene poca absorción sistémica y a nivel local, pocos efectos secundarios. Fue aprobada por la FDA de los EE.UU. en diciembre de 1999 para la onicomicosis de las manos y pies, de leve a moderada, sin compromiso de la lúnula, en personas inmunocompetentes infectadas por T. rubrum .[32] Se han realizado 2 estudios multicéntricos doble ciegos con placebo en los EE.UU. con la aplicación diaria de la laca de ciclopirox o el vehículo, en 223 y 119 pacientes con onicomicosis de manos y pies producida por dermatofitos, comprometiendo del 20 al 65% de la uña. En el primero la cura micológica fue de 29% con la droga vs 11% del placebo y en el segundo 32% vs 9%.[33] En otros 13 estudios abiertos, multicéntricos, realizados en varios países de Europa, que incluyeron también especies de Candida y mohos, aplicaron la laca 2 a 3 veces por semana y obtuvieron una respuesta micológica que varió en los distintos centros entre 46,7 y 85,7%, con recaídas en el 20% después de los 6 meses.[34] La monoterapia con ciclopirox olamina en laca está indicada para prevenir la recaída o reinfección después del tratamiento oral o la avulsión mecánica de la uña. Puede combinarse con la terapia sistémica en infecciones por Candida no albicans, mohos, infecciones mixtas o cuando no se puede hacer cultivos para comprobar el agente. El uso de terapia

128

tópica es una buena opción en pacientes multimedicados para disminuir las interacciones de las drogas. Tioconazol al 28%, comercialmente Trosyd uñas Para aplicación 2 veces al día por 6-12 meses o más, con respuesta micológica en el 22%. En un estudio se usó asociado a griseofulvina, aumentándose la efectividad al 69%.[22] Amorolfina al 5%. Se consigue como Loceryl® laca para uñas. Se aplica 1 ó 2 veces por semana por 6 meses para la onicomicosis de las manos y 12 meses o más, para las uñas de los pies. Ha sido usada en tinnea unguium (onicomicosis por dermatofitos) con respuesta cercana al 70% al final del tratamiento y 44% en el seguimiento.[22] Parece que hay mejor respuesta cuando la duración de la onicomicosis es menor o igual a 5 años. Aunque in vitro tiene un amplio espectro, no hay suficiente experiencia clínica con otros agentes.[22,33] No ha sido aprobada por la FDA pero sí ampliamente usada en Europa. Tratamiento sistémico de las onicomicosis (tabla 9-14) La terapia sistémica se decide de acuerdo al patrón clínico y al grado de severidad de la infección considerando como grado I el compromiso menor del 30% de la uña, grado II del 30 al 60% y grado III mayor del 60%. La onicomicosis superficial blanca puede ser susceptible de tratamiento tópico o remoción quirúrgica con cualquier grado de compromiso. Este mismo tipo de terapia puede ser contemplada para formas poco severas de onicomicosis subungueal distal menor del 60%, mientras que el compromiso proximal, así como la distrófica total, deben ser manejadas en forma sistémica.[22,27] La griseofulvina y el ketoconazol no son drogas indicadas para las onicomicosis con fallas de 20-50%. La primera tiene poca respuesta, altas tasas de recurrencia y requiere largos períodos de tratamiento. El segundo está contraindicado en terapias prolongadas por el riesgo de hepatotoxicidad. El tratamiento sistémico de las micosis de las uñas puede ser continuo, en pulsos o intermitente. El tratamiento continuo con itra-

con el placebo. El promedio de duración fue de 9 meses.[36] Las curaciones clínicas y mico­ lógicas fueron 45 ± 21% y 48 ± 5% respectivamente.[35] Otros autores comparan la respuesta del fluconazol a dosis de 450 mg semanales por 4, 6 y 9 meses con placebo encontrando que al final del tratamiento, es mejor la respuesta con mayor tiempo de tratamiento (9 meses), la respuesta glo­bal (curación clínica y micológica) después de 6 meses de seguimiento es del 26% y las recaídas son el 25%.[37] (tabla 9-13). Existen múltiples estudios que comparan la terbinafina y el itraconazol y aunque los resultados varían, se ha visto que con ambas drogas se obtiene respuestas en tres de cada cuatro pacientes.[38] Terapia combinada Cuando los pacientes no responden después de 6 meses de monoterapia, o cuando desde el comienzo hay signos clínicos de mal pronóstico, la terapia combinada se plantea como una opción importante. Dentro de sus ventajas están: el sinergismo antimicrobiano, la ampliación del espectro antifúngico, el aumento de la actividad fungicida, la disminución de aparición de cepas mutantes resistentes, el aumento de las tasas de curación, la tolerancia y la seguridad. El éxito terapéutico se basa en su mecanismo de acción en diferentes enzimas del hongo, y su acceso a la infección en diferentes direcciones o rutas.[22] La terapia combinada tipicamente consiste en la asociación de un medicamento tópico y una oral, aunque otras combinaciones son posibles. Baran y colaboradores publicaron un estudio aleatorio, prospectivo, abierto, comparando la terbinafina 250 mg diarios por 12 semanas y la misma droga por 6 ó 12 semanas, asociada a Amorolfina en laca al 5% una vez por semana por 15 meses, en onicomicosis

Tabla 9-13. Tratamiento sistémico de tinnea unguium de pies. % Respuesta

Terbinafina

Itraconazol pulsos

Itraconazol continuo

Fluconazol

Griseofulvina

Cura micológica

76+3

63+7

59+5

48+5

60+6

Respuesta clínica

66+5

70+11

70+5

45+21

2+2

Cura completa

35-50

15-36

 

25-40

129

9 Antimicóticos

conazol fue aprobado por la FDA en octubre de 1995, con una dosis de 200 mg/día por 6 semanas para las uñas de las manos y 12 para las de los pies. La terbinafina fue aprobada también por la FDA en mayo de 1996 a dosis de 250 mg/día con los mismos períodos de tratamiento. Cada día se publican más estudios con el itraconazol en pulsos dados 400 mg/día durante una semana al mes, dos pulsos para el compromiso de las uñas de las manos y 3 para los pies. La terbinafina en pulsos no ha mostrado ser más efectiva que dada en forma continua.[22,31,35] El fluconazol se ha usado en forma intermitente a dosis de 150 a 400 mg/semana, pero éste no ha sido aprobado por la FDA para esta indicación.[36] Los tres fármacos son altamente efectivas para las onicomicosis de las manos con respuestas cercanas al 90% para dermatofitos y Candida albicans. Los metanálisis muestran que la terbinafina es altamente efectiva para dermatofitos con cura micológica de 76% + 3%, cura clínica de 66% + 5% y cura completa de 35-50%. [22,31,35] En una revisión sistemática de la terapia continua con itraconazol se obtuvo curación clínica en 70 ± 5% y curación micológica en 59 ± 5%. Cuando se usó en pulsos en 1.389 pacientes los valores fueron 70 ± 11% y 63 ± 7% respectivamente, mostrando que con los pulsos la respuesta es comparable, aumenta la confiabilidad, disminuye la cantidad de droga necesaria y por ende los costos y los efectos secundarios. La curación completa de las onicomicosis con itraconazol en los diferentes estudios varía del 25-40%.[22,31,35] (tabla 9-13). En un estudio se comparó la respuesta al fluconazol en dosis de 150, 300 y 400 mg/ semanales con placebo, no hubo diferencias importantes con las distintas dosis, aunque sí

Antimicóticos

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de los pies afectando la matriz. Ellos encontraron que la terbinafina por 12 semanas asociada a la amorolfina semanal por 15 meses era superior, con respuesta en el 72,3% de los casos.[26,39] Lecha realizó un estudio abierto, aleatorio, en 105 pacientes con onicomicosis severa de las uñas de los pies (mayor del 80% y/o con compromiso de la lúnula) comparando la respuesta al itraconazol 200 mg/día por 6 ó 12 semanas asociado a amorolfina en laca al 5% una vez por semana por 24 semanas, con el itraconazol como monoterapia en la misma dosis por 12 semanas. Él encontró una respuesta significativamente mayor con la terapia de combinación, tanto a las 12 como a las 24 semanas.[40] (tabla 9-14). Terapia “booster”o complementaria Cuando el cultivo sigue siendo persistentemente positivo después de 24 semanas de iniciado el tratamiento con terbinafina o itraconazol, se presentan 65% de fallas o recaídas. Hay además otros factores que ensombrecen el pronóstico de las onicomicosis como son: el crecimiento de la uña menor del 50%, el grosor de la lámina mayor de 2 mm, la onicolisis severa (mayor del 75%) o lateral significativa, el compromiso de la matriz, la presencia del dermatofitoma, la inmunosupresión y la historia de recaídas. Con el objeto de mantener la concentración inhibitoria mínima (MIC) se recomienda entonces otro ciclo de tratamiento bien sea 4 semanas de terbinafina o 1 pulso extra de itraco­nazol, 6 a 9 meses de iniciado el tratamiento. A esto se le ha llamado “ terapia booster”.[24,26,31] Un estudio publicado en la revista de la academia americana de dermatología se com-

para la respuesta en 50 pacientes mayores de 60 años tratados con terbinafina 250 mg/día por 3 meses con 51 personas que recibieron 3 pulsos de itraconazol para onicomicosis de los pies. Seis meses después, 13 del primer grupo y 23 del segundo, tenían una disminución menor del 50% de uña afectada o un crecimiento de uña sana menor de 3 mm. A éstos se les dio 4 semanas más de terbinafina o un extrapulso de itraconazol. A los 18 meses se obtuvo respuesta micológica en 64 y 62,7% y respuesta clínica en 62 y 60,8% respectivamente.[41] Terapia “boosted” tópica y oral Una de las principales razones que se han invocado en las fallas terapéuticas y recurrencias, es la presencia de formas quiescentes del hongo (clamidosporas y artroconidias) dentro de la lámina ungueal. Pierard et al. han designado dos protocolos de terapia “boosted” en los cuales el blanco son las células fúngicas durmientes, con el fin de mejorar la respuesta de las hifas al antifúngico. Uno es tópico y el otro es oral. El primero es conocido como BATT (por sus siglas en inglés boosted antifungal topical treatment) y consiste en las siguientes etapas: • Aplicación de laca amorolfina 5% 1 vez. • Adherencia de un pieza de agar-Sabouraud por 1 semana. • Amorolfina laca una vez por semana por 3 semanas. • Repetición del paso 1-3. • Aplicación de amorolfina 5% semanal por 4 meses. Los resultados son promisorios en casos de difícil tratamiento. El segundo protocolo BOAT (Boosted oral antifungal treatment) es el siguiente:

Tabla 9-14. Terapia combinada para onicomicosis. Combinación

% Respuesta

Griseofulvina vs Griseo + tioconazol.

41 vs. 69

Itraconazol vs Itra + amorolfina.

69 vs. 94

Itraconazol vs Itra + ciclopirox.

41

Terbinafina vs Terbina + amorolfina.

37 vs. 72,3

Terbinafina vs Terbina + ciclopirox.

64,7 vs 88,2 (no ≠ cura completa)

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• Itraconazol oral 1 pulso (400 mg/día por 7 días) mensual por 3 meses. • Aplicación de Sabouraud agar en la uña por 48 horas después de cada pulso. Un estudio piloto sugiere que este protocolo mejora la cura micológica en más del 90% comparado con los tratamientos convencionales. Ellos no han sido ampliamente aceptados por el riesgo de diseminación que conlleva el crecimiento no controlado de los hongos [24,26,31].

Onicomicosis por mohos Revisando la literatura, existen pocos estudios al respecto y todos son abiertos y con escaso número de pacientes. En el primero se trataron 24 personas con Scopulariopsis brevicaulis, 4 con Aspergillus ssp y 2 con Fusarium ssp. En quienes tenían onicomi­cosis por Scopulariopsis hubo respuesta en 18 de 24 y en los 2 mohos restantes, todos respondieron.[44] Otros autores trataron 17 onicomicosis de los pies por mohos solos y 19 infecciones mixtas (Aspergillus, Fusarium, S. brevicaulis, Alternaria), con itraconazol 100-200 mg/ día en forma continua de 6-20 semanas o en 2-4 pulsos, obteniendo respuesta clínica y micológica en 15/17 infecciones por un solo moho (88%). En las infecciones mixtas hubo respuesta clínica en 16/19 (84%) y micológica en 13/19 (68%).[45] Tosti et al. (46), evaluaron 1548 enfermedades de las uñas entre 1995-1998, de las cuales 431 (27.8%) fueron onicomicosis y 59 (13.6%) eran producidas por mohos (17 S. brevicaulis, 26 Fusarium, 9 Acremonium, 7 Aspergillus). A 21 pacientes los trataron con itraconazol en pulsos por 2 a 4 meses y a 6 pacientes con terbinafina 250 mg/día por 2 a 4 meses. En 12 usaron ciclopirox olamina en laca al 8% y en 6 terbinafina tópica previa avulsión con urea al 40%, ambos por períodos que variaron de 8 a 12 meses. Obtuvieron curación en el grupo de terbinafina e itraconazol 42.8% de quienes tenían infección por S. brevi­caulis, 20% Acremonium y 29.4% de Fusarium. Hubo respuesta en 11/16 tratados con Ciclopirox o Terbinafina tópica más avulsión. En un estudio se trataron 65 pacientes con onicomicosis por Candida albicans, C. parap­ si­lopsis y Scopulariopsis brevicaulis con 250 mg/día de terbinafina por 48 semanas. Al final de la terapia obtuvieron curación micológica y clínica en 70% y 54% respectivamente en C. albicans y 85% y 63% para C. parapsilopsis. De 7 pacientes con S. bre­­vi­caulis tres se curaron.[44] Los hongos del género Scytalidium no responden a antimicóticos orales pero son sensibles a amorolfina y ciclopirox olamina in vitro.

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Onicomicosis por Candida Las onicomicosis por especies de Candida pueden ser tratadas con itraconazol, fluconazol, cicloperoxolamina y amorolfina. Existen pocos estudios controlados de la terapia de las onicomicosis candidiasicas. Un estudio abierto con un número pequeño de pacientes, con itraconazol en pulsos se obtuvo curación micológica en el 100% de quienes tenían compromiso de las manos (12 pacientes con 2 pulsos) y 90,6% de los que tenían compromiso de manos y pies (29 de 32 personas, con 3 pulsos). Otro grupo obtuvo curación micológica en 10 de 12 pacientes con onicomicosis por Candida tratados con terbinafina oral por 3 meses (83,3%) y en el 100% (11 personas) de los tratados por 6 meses. Sin embargo, otros estudios con terbinafina no han dado tan buenos resultados.[5] En general, el itraconazol ha mostrado ser mejor terapia para la onicomicosis causada por hongos del género Candida.[42] El manejo de Candida de especies diferentes a albicans a veces resulta desalentador. Hay estudios que demuestran que C. parapsilosis responde a la terbinafina, amorolfina, ciclopirox olamina y también al itra y fluconazol. Comparando la respuesta de diferentes especies de Candida (famata, parapsilosis, albicans y guilliermondii) al itraconazol (7 pacientes) y la terbinafina (9 pacientes), sólo lograron completa curación el 41% y 36% respectivamente.[43] En un estudio realizado en la ciudad de Medellín se hicieron pruebas de sensibilidad al fluconazol a distintas especies de Candida aisladas de cultivos de uñas y se encontró que el 70,1 % eran sensibles, el 21,2% dosis dependientes y el 8,7% eran resistentes. De estas úl-

timas, el 4,1 eran C. parapsilosis, el 22,7% C. guilliermondii y 38,5% otras especies.[21]

Scopulariopsis brevicaulis responde a la terbinafina, Itraconazol, amorolfina y ciclopirox olamina pero no al fluconazol. Aspergillus responde a Itraconazol y ciclopirox olamina, la mayoría de las especies son resistentes a terbinafina y amorolfina. Ciertas cepas de Fusarium spp son sensibles in vitro a ciclopirox olamina.

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Estrategias para disminuir fallas y recurrencias en onicomicosis de los pies Para hablar de recaída, falla retardada o reinfección, deben haber transcurrido 18 meses del inicio del tratamiento. Estudios de seguimiento de los pacientes que fueron exitosamente tratados con terbinafina o itraconazol muestran una recurrencia a 5 años de 23% en el grupo de la terbinafina y 53% del itraconazol. A los 5 años estaban libres de enfermedad 13% de los tratados con Itraconazol vs. 46% de terbinafina.[5,22,26,42] Con el fin de disminuir las fallas y recurrencias se ha propuesto la terapia combinada bien sea oral o tópica, el tratamiento secuencial, la terapia oral prolongada, la avulsión química o quirúrgica o la terapia tópica, en cualquier asociación. Siempre se ha hablado del uso de talco antimicótico como método para evitar las reinfecciones de las uñas después de una terapia exitosa. En un estudio piloto doble ciego, 48 pacientes curados de onicomicosis de las 10 uñas se trataron con miconazol polvo 2% para prevenir las recurrencias, se comparó con placebo y se encontró que el uso del polvo antifúngico no previene las recurrencias.[45] Baran preconiza el uso de amorolfina en laca, una vez cada 15 días, para evitar las recaídas.[22] Conclusiones Por las dificultades diagnósticas, por la diversidad de agentes etiológicos con distinta sensibilidad a los agentes antifúngicos, cada uno con sus indicaciones y efectos secundarios, siempre debe haber comprobación micológica. Para ayudar en el tratamiento es preferible remover la queratina infectada, bien sea por medios mecánicos o químicos. Definitivamente las onicomicosis de las manos responden mejor al tratamiento antifúngico.

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La griseofulvina y el ketoconazol no están in­dicados en onicomicosis. El itraconazol tiene amplio espectro, la terapia en pulsos es tan efectiva como en forma continua, debe ser suministrado sobre los alimentos y requiere del medio ácido para absorberse; tiene in­teracciones medicamentosas que deben ser tenidas en cuenta. La terbinafina es un fármaco útil y seguro, efectivo para dermatofitos. El fluconazol requiere tratamientos prolongados (promedio 9 meses), las tasas de curación no son superiores al 50%, el incremento de la dosis no aumenta la eficacia y no ha sido aprobado por la FDA para esta indicación. Con la terbinafina y el itraconazol se logran curaciones en tres cuartas partes de las tinneas unguium. La terbinafina, el itraconazol y el fluconazol son drogas seguras pero ninguna está indicada en el embarazo. Mientras más avanzamos en el tratamiento de los dermatofitos, se aislan más Candidas diferentes a albicans y mohos de las uñas. Estos agentes son difíciles de tratar y la remoción de la uña in­fectada es útil. Los tratamientos tópicos en laca son un recurso importante en onicomicosis causada por hongos resistentes o en pacientes difíciles, bien sea como monoterapia cuando no hay mucho compromiso de la uña, para prevenir las recurrencias o asociados a la avulsión o a la terapia oral. La terapia combinada es un recurso cada vez más importante. Cuatro semanas de terapia continua con terbinafina o un pulso extra de itraconazol parecen ser útiles de 6 a 9 meses de iniciada la terapia, si persiste el cultivo positivo, no ha disminuido más del 50% de la uña afectada o no ha tenido más de 3 mm de crecimiento de uña sana. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Dismukes WE, Pappa PG, Sobel JD. Clinical mycology, Oxford university press, New York, NY 2003. 2. Crawford F, Hollis S. Topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the foot. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3): CD001434.

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Gloria Elena Velásquez Z.

Introducción

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Las infecciones parasitarias son un problema importante de salud pública, principalmente en países subdesarrollados. La prevalencia global de las parasitosis humanas ha superado el 50% de la población y continúa en aumento. El ácaro Sarcoptes scabiei, variedad hominis, produce la sarna humana (escabiosis). El período de incubación antes de que se desarrollen los síntomas, puede variar de días a meses. El ciclo vital de los ácaros se completa en el interior de la epidermis.[1] La escabiosis constituye un problema mundial y son susceptibles todas las edades, razas y condiciones socioeconómicas. En algunos países la prevalencia alcanza del 4 al 100%. La incidencia más alta se asocia al hacinamiento, a menudo relacionado con catástrofes naturales, guerras, depresión económica y situación de refugio. El contacto íntimo, sexual o de otro tipo es el mecanismo de transmisión fundamental. La prevalencia es mayor en niños y en personas sexualmente activas.[1] Entre los factores responsables además del hacinamiento, se incluyen: la educación, condiciones sanitarias, control inadecuado de vectores de parásitos y reservorios de infec­ción, resistencia a los agentes empleados pa­ra el control de vectores o para la quimioterapia. La pediculosis capitis, de igual manera se observa en todo el mundo, sin limitaciones de edad, sexo, raza, ni clase socioeconómica, la incidencia varía del 11 al 40% y la más alta se da en niños entre 3 y 11 años.[1] La medicación juega un papel importante no sólo en el tratamiento de pacientes indivi-

duales, sino también en las medidas de control de vectores para reducir la transmisión de infecciones parasitarias; sin embargo, en la actualidad no hay vacunas para infecciones parasitarias humanas, el conocimiento científico para desarrollar medicamentos antiparasitarias es rudimentario y el mecanismo de acción de la mayoría de ellos es mal entendido. En el caso de la sarna, el ácaro prefiere zonas cálidas y húmedas, por lo que debe tenerse especial cuidado en el tratamiento de los pliegues, el ombligo y los espacios subungueales. Toda la ropa usada antes del inicio del tratamiento debe lavarse con agua caliente, por la facilidad en la transmisión, los convivientes, aun asintomáticos, deben ser tratados. Las mascotas no son hospederos del ácaro humano y por ello no requieren tratamiento. Es recomendable hacer un segundo tratamiento 7 días después, tiempo que se demora el ciclo del ácaro, para evitar resistencia y eliminar las ninfas que han salido del huevo y no han alcanzado el estadio copulativo.[1] En cuanto al tratamiento de la pediculosis capitis, se indica aplicar todos los preparados en forma tópica dos veces con diferencia de una semana, para eliminar todas las liendres que hayan sobrevivido al primer tratamiento y para evitar la resistencia.[1] En los piojos del cuerpo, hay que tratar la ropa del paciente, la ropa puede fumigarse o calentarse a temperatura hasta 65 grados centígrados por 15 a 30 minutos y en lo posible eliminarla en bolsas de plástico como material biológico de riesgo. Dentro de los productos útiles en la fumigación se cuenta con el malatión, el lindano y la permetrina.[1]

El tratamiento alternativo a la extracción de la larva cutánea en la miasis, es la ivermectina oral que altera el desarrollo de las larvas. En forma preventiva, en áreas endémicas, debe evitarse el uso de ropa húmeda y permanecer en zonas arenosas. El uso de repelente para insectos puede impedir que los mosquitos portadores de larvas de mosca azul las depositen.[1]

Antiparasitarios tópicos en dermatología

Ectoparasiticidas Son compuestos que destruyen los parásitos externos del hombre (agentes causantes de la escabiosis y la pediculosis capitis, corporis y pubis). Insecticidas[2] a. Hidrocarburos clorados: lindano. b. Organofosforados: malatión. c. Carbamatos: carbanilo. d. Derivados del piretro: permetrina, piretrina.

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Escabicidas[2] a. Hidrocarburos clorados. b. Ésteres simples del ácido benzoico: benzoato de bencilo. c. Derivados de la toluidina: crotamitón. d. Benzimidazoles: tiabendazol, albendazol. e. Otros: ivermectina.

Insecticidas a. Hidrocarburos clorados Lindano Hexacloruro de gamabenceno, en loción o en crema al 1% para el tratamiento tópico de la escabiosis y en champú al 1% para uso por 4 minutos en la pediculosis capitis. Puede presentar absorción cutánea en piel lesionada, por mal uso, sobre utilización o ingesta. No debe usarse en el embarazo, lactancia, ni en menores de 2 años por efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). Su posible toxicidad, escasa eficacia, alta resistencia y la contaminación ambiental, lo hacen cada vez un agente menos usado que la permetrina y la ivermectina.[3]

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b. Organofosforados Malatión. Es un inhibidor de la colinesterasa, potente pediculicida y ovicida en concentraciones entre 0,03 y 0,06%, mata parásitos adultos y liendres en 3 minutos. La resistencia ha sido informada desde 1973. Dosis. Se aplica en el cuero cabelludo por 8 a 12 horas, aunque un tratamiento de 10 minutos puede ser suficiente,[3] luego se lava con champú y se peina. Puede repetirse la aplicación a los 7 días. Su uso ha disminuido por aparición de otros productos, pero todavía tiene aplicación en campañas en algunos países. c. Carbamatos En desuso en la actualidad. d. Derivados del piretro Son derivados del Chrysanthemun cinerariaefolium, de dos tipos: los ésteres del ácido crisan­témico (Pyrethrin I, Cinerin I y Jasmolin I) y los ésteres del ácido pirétrico (Pyrethrin II).[4] Permetrina Desarrollada en 1973 es el derivado sintético más potente y con menos efectos tóxicos, con acción pediculicida en concentración del 1% y escabicida al 5%, constituyéndose en el compuesto ideal contra ectoparásitos humanos. Es una mezcla de isómeros cis y trans en una relación de 1:4. Su estructura y función son similares a la piretrina natural. Estos compuestos son neurotóxicos para los insectos al producir una alteración en el transporte iónico. Se metaboliza a productos inactivos por acción de esterasas de la piel, por lo cual su absorción sistémica es mínima (menos del 2%). Es un líquido viscoso, café, inodoro, soluble en etanol, éter y cloruro de metanol. Insoluble en agua. Su efecto ovicida alcanza 70 a 100% después de 10 minutos de aplicación y su efecto residual, varias semanas, por lo cual es útil al extender su efecto sobre las ninfas que pueden sobrevivir al tratamiento inmediato. A pesar de que una aplicación suele ser curativa, se recomienda un segundo tratamiento una semana después para destruir los huevos que se

hayan abierto y evitar resistencia. El tratamiento tópico puede usarse durante el embarazo si es necesario y se ha demostrado que una aplicación por dos horas es suficiente.[3,4] En la escabiosis, en concentración del 5%, es seguro y cosméticamente aceptado; ofrece protección contra la reinfestación. En la pediculosis capitis y corporis es útil al 1% en alcohol isopropílico al 20%, siendo una preparación estable al calor y a la luz. Mecanismo de acción. Insecticida lipofílico, actúa en la subunidad alfa de los canales del sodio dependientes de voltaje en la membrana de las neuronas de los ectoparásitos, haciendo más lenta su apertura y retardando su cierre, lo que lleva a un aumento de la despolarización de la membrana, por lo cual estímulos leves causan descargas repetitivas en las fibras mielinizadas, llevando a contracción muscular permanente e incoordinación central. La permetrina penetra a los artrópodos por la boca, el sistema respiratorio y cutícula, llevándolo a inestabilidad locomotora, incoordinación, abatimiento, convulsiones, parálisis y muerte.[4]

Presentaciones. Gamabenceno plus®: permetrina al 5%: crema (tubo x 60 g), loción (fco. x 60 mL). Permetrina al 1% Champú (fco. x 60 mL). Higienes Piretro: cipermetrina al 0,2%: champú (fco. x 120 mL, sobres individuales de 12 mL). Piretrina Insecticida que se prepara en forma de loción, champú, espuma y crema, en adición al piperonil butóxido, el cual hace lenta la biotransformación del piretro inhibiendo parcialmente el citocromo P450 de los insectos y previene o disminuye la resistencia mediada por la oxidasa. Su eficacia como pediculicida en la década de los 80 era del 100%, pero se han descrito fracasos hasta del 88% de los casos como resultado de la resistencia.[3,4]

Escabicidas a. Hidrocarburos clorados (ver insecticidas)

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b. Ésteres simples del ácido benzoico

Dosis. El producto al 5%, para escabiosis, se aplica en forma no oclusiva de la cabeza a los pies, del cuello hacia abajo, en la noche y se deja de 8 a 12 horas. La crema residual se remueve fácilmente con jabón y agua al día siguiente. Debe hacerse igual tratamiento a los contactos. Advertir sobre el lavado con agua, hirviendo la ropa interior y de cama, así como guardar chaquetas y similares en bolsa plástica cerrada, durante una semana y fumigar los colchones. Para la pediculosis del cuero cabelludo, champú al 1%, es recomendable aplicar el contenido en el cabello seco y cuero cabelludo, dejando actuar el producto por 10 minutos, durante los cuales mata liendres y piojos, luego se enjuaga con abundante agua. Tiene un efecto residual de 14 días.[4]

Benzoato de bencilo Es el principio activo del bálsamo de Perú. Es un líquido incoloro o amarillento, oleoso, insoluble en agua y glicerina. Es escabicida y acaricida. En la escabiosis actúa destruyendo el parásito adulto y en la pedi­culosis tiene efecto sobre los huevos. Tiene, además, efecto repelente residual que persiste después del lavado. A nivel sistémico causa relajación del músculo liso. Se absorbe por vía gastrointestinal y parenteral. Irritante para piel y mucosas, es capaz de producir dermatitis de contacto.[2] Presentaciones. Benzoato de bencilo Pentacoop: loción al 30% (fco. x 120 mL). Dosis. En la escabiosis, después de lavar y secar la piel, aplicar en toda la superficie corporal, dejar actuar por 6 horas y luego enjuagar con abundante agua y jabón, repitiendo el mismo procedimiento por 3 días.

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Efectos secundarios. Puede desencadenar dermatitis de contacto y alergia de las vías respiratorias y conjuntivitis. En forma transitoria puede presentarse prurito, eritema, edema, brote o sensación de quemadura.[4]

c. Derivados de la toluidina Crotamitón Líquido oleoso, amarillento, insoluble en agua, con efecto bacteriostático y escabicida, tiene acción local antipruriginosa. Preparado en loción o crema al 10%, es un escabicida alternativo. Se absorbe por vía gastrointestinal y parenteral. Tiene efecto irritante local cuando se usa por tiempo prolongado o sobre piel muy inflamada. La tasa de curación es del 70%.[2] Dosis. Debe aplicarse en todo el cuerpo, entre 3 a 5 noches.[3] Indicaciones. Puede ser una alternativa en el tratamiento de escabiosis en niños y por su efecto bacteriostático es útil en pacientes con escabiosis impetiginizada. Además, es efectiva en el tratamiento del prurito residual secundario a reacciones de hipersensibilidad a los ácaros muertos y sus productos en los túneles cutáneos.[2] d. Benzimidazoles

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Tiabendazol Antiparasitario para uso sistémico y tópico, con actividad larvicida y ovicida en concentración de 10 pg/mL y contra nemátodos del tracto gastrointestinal. Útil tópicamente en concentraciones del 10% al 15%. Su mecanismo de acción se desconoce, aunque se sabe que inhibe la fumarato reductasa específica de las mitocondrias de los helmintos, posiblemente interactuando con una quinona endógena y se cree que causa una interferencia con las vías metabólicas esenciales de varios helmintos. Se absorbe rápidamente después de su ingestión, alcanza su concentración plasmática máxima en una hora, la mayoría se excreta por la orina como 5-hidroxitiabendazol conjugado como glucurónido o sulfato.[5] Efectos secundarios. Anorexia, náuseas, vómito, vértigo. Menos frecuentemente diarrea, cansancio, somnolencia, mareos y cefalea.[5] Contraindicaciones. No hay contraindicaciones absolutas; sin embargo, debe usarse con

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precaución en pacientes quienes requieren para sus actividades un estado de alerta. Tampoco debe utilizarse en pacientes con hepatopatías.[5] Presentaciones. Mintezol®: tabletas masticables de 500 mg, Equizole A® (uso veterinario): sobre con 45 g que equi­valen a 10 g de tiabendazol y 12,5 g de pipe­razina. Dosis. Niños: 25 mg/kg/día divididos en tres dosis por 3 días. Fórmulas magistrales para uso tópico Tiabendazol 15 g Metilparabeno 0,06 g Propilparabeno 0,04 g Glicerina 5 mL Carboximetilcelulosa 1,4 g Polisorbato c.s.p. 20 mL Agua hasta 100 mL Tiabendazol crema al 15% en base soluble en agua: se macera una tableta de tiabendazol de 500 mg en una crema soluble en agua. Se aplica 2 ó 3 veces al día sobre las lesiones por 5 días. En forma tópica puede causar sensación de quemadura, eritema y edema.[5] Indicaciones: larva migrans cutánea. Albendazol Mecanismos de acción. Bloquea la captación de glucosa por el parásito depletando su energía por unión a la Beta-tubulina. Inhibe la polimerización de ésta. Efectos adversos. Anorexia, náuseas, vómito, mareo. Menos frecuentemente diarrea, cansancio, somnolencia, inquietud, fiebre, cefalea, toxico­der­mias tipo eritema multiforme menor y mayor, coles­tasis. Se ha informado la presencia de leu­copenia y trombocitopenia transitorias. Es terato­gé­nico y embriotóxico.[5] Presentaciones. Zentel®, Seldem®: tab. 200 mg (caja x 2 tabls.). Suspensión 5 mL/200 mg. Dosis: adultos y niños mayores de 2 años: en larva cutánea migrans 400 mg/día x 3 días.

e. Otros Ivermectina Es una lactona macrocíclica que resulta de la hidrogenación selectiva catalítica de la avermectina B1, constituida por la fracción B1a en un 80% y B1b en un 20%.

Efectos secundarios. En el hombre es en general bien tolerado. Puede causar prurito leve, linfadenopatías y menos frecuentemente vértigo e hipotensión postural. Como efectos indeseables letargo, ataxia, midriasis y temblores. Produce cambios mínimos en el electrocardiograma. No hay evidencia de carcinogénesis ni teratoge­nici­dad.[3] Dosis recomendada. 250-400 µg/kg v.o. y repetirla en una semana en caso de escabiosis. Se han realizado ensayos con ivermectina al 1% en forma tópica en cuero cabelludo por 10 minutos pero su uso todavía no ha sido recomendado universalmente.[3]

Contraindicaciones. No debe usarse en niños de menos de 15 kg de peso o menores de 2 años.[3] Presentaciones. Ivermectina champú, fco. x 60 ml. Quanox® 0,6% gotas (fco. x 5 mL). Pomada de azufre En pomada en concentración entre el 5 y 10%, vaselina por 3 noches, útil como escabicida pero su eficacia no ha sido evaluada.[3]

Antiparasitarios de uso sistémico en dermatología

Leishmaniasis Enfermedad crónica producida por parásitos protozoos del género Leishmania, que afecta a millones de personas en todo el mundo. Las formas clínicas son la cutánea restringida a la piel, la forma mucocutánea y la forma visceral. Es endémica en Sudamérica, países mediterráneos y zonas de Asia y África. La prevención se basa en el uso de repelentes para insectos, insecticidas y en la destrucción de los reservorios animales.[6] De acuerdo con los lineamientos del Ministerio de Protección Social de Colombia, las normas para el tratamiento de la Leishmaniasis son:[7] Primer nivel de atención A pacientes con confirmación por frotis u otro método con diagnóstico de leihsmaniasis cutánea o de mucosa, sin alteraciones cardíacas, hepáticas, ni renales, se les suministran medicamentos de primera elección: Sales de antimonio pentavalente Antimonio de N-metil glucamina (Glucantime) o Estibogluconato de sodio (Pentostam). Ambas de similar eficacia. A todo paciente mayor de 45 años o con alteraciones clínicas, electrocardiográficas, de la función renal, pancreática o hepática debe hacérsele supervisión médica y monitoreo. Dado que el tratamiento de la leishmaniasis cutánea y mucosa debe ser

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10 Antiparasitarios

Actividad antiparasitaria. Efectiva contra numerosos nemátodos del hombre y animales y de ectoparásitos. Causa parálisis tónica de la musculatura periférica. Modula la neurotransmisión mediada por GABA. La falta de este último en los músculos periféricos de céstodos y tremátodos puede explicar la ausencia de acción contra estos organismos. En el ser humano el GABA y el glutamato son neurotransmisores en la corteza cerebral. Las barreras hematoencefálica y placentarias intactas protegen de toxicidad.[3] Tiene actividad en el síndrome de migración larvaria cutánea, el cual clínicamente produce canales macroscópicos que aumentan diariamente en longitud, con eritema y vesículas con reacción local de hipersensibilidad y eosinofilia. Es producido por larvas de uncinaria de perro como Ancy­los­toma caninum y del gato como Ancyl­os­toma duo­denale y Necator americanus, Stron­gyloides sterco­laris, en ascaridiasis, trichuriasis y enterobiasis. La máxima concentración plasmática se alcanza a las 4 horas. La vida media es de 10 horas; 1 a 2% se elimina por orina, el resto por heces sin metabolizar. Se deposita principalmente en el hígado y tejido adiposo, alcanzando baja concentración en el tejido cerebral.[3,6]

Indicación. Sarna noruega, larva cutánea migrans y se ha usado en ensayos clínicos en pediculosis capitis.

Antiparasitarios

10

ambulatorio, sistémico y prolongado debe hacerse bajo supervisión del personal idóneo para garantizar adherencia al tratamiento y la supervisión clínica debe hacerse semanal.

debe calcularse de acuerdo al antimonio pentavalente y no a la sal.[6]

Mecanismo de acción. No es completamente conocido pero se sabe que el medicamento induce la proliferación de linfocitos sugiriendo que el efecto antiparasitario se hace a través de la activación de las células del huésped. Las lipoproteínas de baja densidad están implicadas en la proliferación del parásito y mediante su actividad, los antimoniales son capaces de modificar directa o indirectamente la activación de las células.[7] La dosis única diaria del antimonio pentavalente de 20 mg/kg/día por 20 días, sin dosis límite, garantiza una curación del 90 a 95%. Para las sales de antimonio pentavalente la aplicación se recomienda por vía parenteral intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) en una dosis diaria, no debe guardarse el medicamento restante para otra aplicación por riesgo de contaminación. La aplicación I.V. debe hacerse en infusión, diluyendo la cantidad de antimonial en 10 veces su volumen en dextrosa en agua destilada (DAD) al 5% o solución salina en 2 horas bajo supervisión.[6,7]

Efectos secundarios Dolor en el sitio de aplicación, vómito, náuseas, aumento de transaminasas, mialgias, artralgias, fatiga, nefrotoxicidad, cefalea, reacción de hipersensibilidad, pancreatitis y arritmias ventriculares. Alteraciones electrocardiográficas como aplanamiento de la onda T, elevación del segmento ST, alargamiendo del QT ocurren entre el 4 y 56% de los pacientes y arritmias ventriculares y supraventriculares en 5%.[7]

Presentación Glucantime®. Ampollas de 5 mL: 81 mg/mL: 405 mg de antimoniato de N-metilglucamina por ampolla. Pentostan®. Concentración de estibogluconato de sodio de 100 mg por mL. La dosis diaria

Esquema de tratamiento (tabla 10-1)

Contraindicaciones. Embarazo, enfermedad cardíaca, renal, hepática y pancreática. Seguimiento post tratamiento Leishmaniasis cutánea Evaluación clínica al terminar el tratamiento, a los 45 días y 6 meses. Al término del tratamiento si la úlcera ha disminuido más del 50% del tamaño inicial no se administra más tratamiento y se espera el control de 45 días. Debe medirse la úlcera al inicio calculando el área del círculo con el promedio de los 2 diámetros de la lesión: π x radio2. Si a los 45 días no ha cicatrizado completamente, debe hacerse nuevo directo y si es positivo se repite el tratamiento por 20 días igual o con Isotianato de pentamidina. Si el directo es negativo, se remite el paciente a nivel de referencia.

Tabla 10-1. Esquema de tratamiento. Forma clínica Dosis antimonio pentav.

L. cutánea

L. mucosa

20 mg/kg/día.

20 mg/kg/día.

L. visceral 20 mg/kg/día.

Vía administración

i.m./i.v.

i.m./i.v.

i.m./i.v.

Frecuencia

Diaria.

Diaria.

Diaria.

Duración del tratamiento

20 días.

28 días.

28 días.

Cálculo de la dosis de Glucantime: Peso en kg x 0,247 = cantidad en mL. En ampolla de 81 mg/mL. Peso en kg x 0,2 = cantidad en ml. En ampolla de 100 mg/mL.[6]

140

Leishmaniasis visceral y de mucosa: Evaluación clínica al terminar el tratamiento, a los 45 días y 6 meses y luego cada 6 meses por dos años.[7] Criterios de curación Leishmaniasis cutánea • Aplanamiento del borde activo de la úlcera. • Desaparición de la induración de la base. • Cicatrización. • Desaparición de linfangitis si la había. • Pruebas parasitológicas negativas. • Biopsia sin infiltrados, ni parásitos.

Pacientes que deben ser remitidos a un nivel superior • Con sospecha de Leishmaniasis visceral. • Mujeres embarazadas con lesiones cutáneas extensas. • Con alteración en las pruebas hepáticas, renales o electrocardiográficas. • Con lesiones múltiples en piel o mucosas. • Aquellos quienes después de 3 semanas de haber finalizado el segundo ciclo de tratamiento no hayan disminuido el tamaño de la úlcera en un 50%. • Pacientes HIV + con cualquier forma de leishmaniasis. • Ancianos o personas con compromiso cardiovascular. Nivel de referencia superior Se realiza cuando hay falla terapéutica, se utiliza pentamidina o anfotericina B.

Isotianato de pentamidina Es la segunda elección en caso de fracaso terapéutico con sales antimoniales pentavalentes o cuando estos están contraindicados. Sólo se puede diluir en agua destilada, el medicamento restante puede usarse para la siguiente dosis siempre y cuando no se guarde en nevera, ni se precipite. La aplicación debe hacerse por vía parenteral i.m. en posición de decúbito y mantener así por 10 minutos en observación. Indicado en pacientes referidos con diagnóstico de leishmaniasis cutánea y visceral. Contraindicado en mujeres embarazadas.[7] Presentación. Isotianato de Pentamidina (Pentacarinat)®: Frasco ampolla de 300 mg con polvo liofilizado para diluir en 5 mL de agua destilada (tabla 10-2). La forma mucocutánea con igual dosis con una duración hasta por 22 días. Efectos adversos.[7] Mialgia moderada, naúseas, sabor metálico, dolor o calor perilesional, pueden presentarse hipoglicemia y hipotensión. Tabla 10-2. Forma clínica

Leishmaniasis cutánea.

Dosis

3 mg/kg/día.

Vía de administración

i.m.

Frecuencia

Días alternos.

Duración

4 dosis.

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10 Antiparasitarios

Leishmaniasis visceral[7] • Regresión de síntomas agudos: aumento de peso, normalización de la curva térmica, recuperación nutricional. • Negativización del exámen parasitológico de punción esplénica o de médula ósea. • Aumento de la albúmina, normalización de la hemoglobina, hematocrito, leucocitos y plaquetas. • Disminución de la esplenomegalia. • Prueba de Montenegro positiva después del tratamiento indica curación, pero puede demorarse entre 3 y 6 meses después de obtener resultados parasitológicos negativos.

Criterios de remisión al mayor nivel de complejidad • Leishmaniasis visceral complicada. • Pacientes que requieran tratamiento reconstructivo para secuelas de lesiones cutáneas o de mucosas. • Aquellos que no respondan a esquemas recomendados. • Que presenten reacciones adversas, intolerancia o alergia a los medicamentos de elección. • Paciente HIV + que no estén recibiendo terapia antirretroviral.

Tabla 10-3. Forma clínica

Mucosa

Dosis diaria.

0,5-1 mg/kg/día.

0,5-1 mg/kg/día.

Vía de administración.

i.v. en infusión.

i.v. en infusión.

Frecuencia.

Diaria.

Diaria.

Dosis máxima.

Hasta 1,5 g dosis acumulada.

Hasta 1,5 g dosis acumulada.

Duración del tratamiento.

20-40 días según respuesta clínica.

20-40 días.

Anfotericina B Es la elección para pacientes que llegan referidos al nivel de mayor complejidad. En pacientes con función renal normal. Mecanismo de acción. Se une al ergosterol de la membrana celular formando poros alteran la permeabilidad de ésta.[6] Presentación. Fungizone®. Frasco ampolla de 50 mL para diluir en dextrosa en agua destilada al 5% (tabla 10-3).

Antiparasitarios

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Visceral

Otros fármacos: Miltefosina. Primer agente oral activo, aprobado en India en 1992 para el tratamiento de leishmaniasis visceral, además útil en la forma cutánea por Leishmania panamensis exclusivamente y para el tratamiento de perros que sirven como reservorio de la enfermedad.[6] Presentación y dosis. Miltefosina (Impávido®), cápsulas de 50 mg a dosis de 2-2,2 mg/ kg/día por 3 a 4 semanas. Los estudios muestran una tasa de curación de 94% con esta dosis y de 91% con dosis de 2,5 mg/kg/día por 28 días. Paromomicina. Existen ensayos clínicos con éxito del uso tópico en la enfermedad cutánea.[6] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bolognia Jean L, Jorizzo joseph L and Ronald P. Rapini. Dermatología 1a. Ed. Madrid España. Capítulo 83: Protozoos y

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helmintos. 2004: p. 1.295-1.320. 2. Gatti JC, Cardama JE y otros. Antiparasitarios. Conceptos Prácticos de Farmacología Dermatológica Externa. 1ª edición. Buenos Aires. 1986. 3 Bolognia Jean L, Jorizzo Josph L and Ronald P. Rapini. Dermatología 1a. Ed. Madrid España. Capitulo 84: Infestaciones 2004: p. 321-1.349. 4. Taplin D and Meinking Terry L. Pyrethinss and Pyrethoids in Dermatology. Arch Dermatol. 1990; 126: 213. 5. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological basis of therapeutics. 11th E. 2006: Chapter 40: Chemotherapy of protozoal infections: amebiasis, giardiasis, trypanosomiasis, leishmaniasis and other protozoal infections. Margaret A Phillips and Samuel L Stanley Jr. 6. Mandell, Bennett, and Dolin. Principles and practice of Infections Diseases 6th Ed. Copyright 2005. Churchill Livingstone, An imprint of elsevier. 7. Ministerio de Salud de Colombia. Normas para diagnóstico y tratamiento para leishmaniasis. 2006. LECTURAS RECOMENDADAS Solomon Lawrence M, Fahrner Lester and West Dennis P. Gamma Benzene Hexa­ chlo­ride Toxicity. Arch Dermatol. 1977; 113: 353-357. Klaus Wolff, Lowell A. Goldsmith Stephen I Katz, et al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7a. Ed. Scabies, Other Mites, and Pediculosis. Stephen P Stone, Jonathan N. Goldfarb, Cap. 208. p. 20292037.

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Antivirales

Clara Marcela Jaramillo G.

Los virus son microorganismos compuestos por cadenas simples o dobles de DNA o RNA, envueltas en una cubierta proteica o cápside. No poseen maquinaria metabólica propia y utilizan la del hospedero para su replicación. Los agentes antivirales ideales deben inhibir la replicación y síntesis proteica específicas del virus y no las del hospedero. La experiencia con respecto al desarrollo de antivirales ha aportado parámetros generales con grandes implicaciones prácticas:

Tipos de antivirales Antiherpéticos 1. Análogos de nucleósidos/fosfatos Aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil]9H-gua­nina) Es un análogo acíclico de la deoxigua­nosina que carece del grupo 3‘hidroxilo en la cadena lateral. Han pasado casi 19 años desde el descubrimiento de esta molécula y ha llegado a ser el antiviral más ampliamente prescrito en el mundo. Mecanismo de acción. Es un profármaco, debe ser convertido a aciclovir trifosfato para que sea activo. La primera fosforilación se produce por la timidina cinasa viral (su afinidad es 200 veces mayor por la enzima viral que por la humana), las siguientes di y trifosforilaciones se producen por cinasas celulares. El aciclovir tri­fosfato está presente a concentraciones 40 a 100 veces más altas en las células infectadas que en las no infectadas. Inhibe competitivamente la DNA polimerasa viral y luego es incorporado al DNA viral en donde

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11 Antivirales

• Aunque muchos compuestos muestran actividad antiviral in vitro, la mayoría afectan funciones de las células del hospedero y tienen toxicidad inaceptable en humanos. • Los agentes efectivos tienen un espectro restringido de actividad antiviral y una proteína (generalmente una enzima) como blanco. • Pueden producirse cambios simples en los nucleótidos que conducen a sustituciones críticas de aminoácidos en una proteína, suficientes para causar resistencia al antiviral. • Los agentes disponibles inhiben únicamente la replicación activa, de modo que al suspender el medicamento reanudan su ciclo vital. Por lo tanto la respuesta inmune es esencial para la recuperación. • Los antivirales disponibles no eliminan los virus latentes. • La eficacia clínica depende de alcanzar concentraciones inhibitorias en el sitio de infección, usualmente dentro de las células infectadas.

• La sensibilidad in vitro para los agentes antivirales no se ha estandarizado y los resultados dependen del sistema de análisis, del tipo celular, del laboratorio y del inóculo. Por lo tanto, para la mayoría de los antivirales no se ha establecido la relación entre la concentración in vitro, la concentración plasmática y la respuesta clínica.[1,2]

actúa como finalizador de la cadena por la ausencia del grupo 3’hidroxilo y detiene así la replicación del virus. Resistencia. Se debe a uno de dos mecanismos: • Alteración de la timidina cinasa que pierde su capacidad de fosforilar. • Alteración en la DNA polimerasa viral. Farmacocinética. Se absorbe por todas las vías incluyendo las mucosas ocular y genital, aunque la absorción percutánea es pobre. Su biodisponibilidad oral varía de un 10 a 30% aunque las concentraciones séricas son suficientes para obtener un efecto terapéutico. No se afecta por la presencia de alimentos. Se distribuye a todos los tejidos y fluidos corporales incluyendo LCR y líquido de vesículas herpéticas. Las concentraciones en la saliva son bajas y en la secreción vaginal varían ampliamente. Se concentra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta. Su metabolismo es hepático, la vida media plasmática es de aproximadamente 2,5 horas y se aumenta a 20 horas en pacientes anúricos. La ruta de eliminación es renal y hasta el 85% se encuentra sin cambio en la orina.

Antivirales

11

Efectos adversos. Cuando se aplica tópicamente en los genitales, en base de polietilenglicol, puede causar irritación de la mucosa y sensación de quemadura transitoria. Generalmente es bien tolerado por vía oral, ocasionalmente puede producir náusea, diarrea, brote cutáneo, cefalea y muy raramente neuroto­ xicidad o insuficiencia renal. Se ha utilizado hasta por cinco años sin efectos colaterales significativos, aunque con el uso prolongado puede producir acné, alopecia o urticaria en algunos pacientes. En forma intravenosa puede causar flebitis por extravasación de la solución (muy alcalina), insuficiencia renal reversible (especialmente por depleción de volumen o disfunción renal previa), nefropatía obstructiva por formación de cristales y neurotoxicidad con alucinaciones, delirios y convulsiones.[1,2,3,4] No hay evidencia de daño fetal durante el embarazo, no obstante se aconseja evitar su uso (categoría C según la FDA).[5]

144

Sobredosis. Concentraciones mayores de 2,5 mg/mL producen insuficiencia renal; la hemodiálisis es el mejor procedimiento para eliminarlo. Interacciones. La anfotericina B y el probenecid aumentan las concentraciones plasmáticas del aciclovir y por lo tanto su toxicidad. El aciclovir disminuye la eliminación renal del metotrexate. Espectro de acción. Es activo contra virus de la familia Herpesvirus. Es aproximadamente diez veces más potente contra el virus Herpes simple tipo 1 (HSV-1) y virus Herpes simple tipo 2 (HSV-2) que contra virus varicela zóster (VZ). Los pacientes tratados tienen un período más corto de formación de nuevas lesiones, cicatrización, dolor y eliminación viral. Es eficaz en la pre­vención y reducción de la neuralgia post­her­pética, aunque según algunos autores este efecto es controvertido.[6,7,8,9,10,11,12,13,14] Indicaciones y dosis (tabla 11-1) Terapéutico. El aciclovir se comienza cuando los signos clínicos ya están presentes. Abortivo. Se inicia al más temprano síntoma de recurrencia. Supresivo. Se administra durante la latencia para prevenir la recurrencia. Los candidatos son aquellos que han presentado seis o más episodios por año o quienes estarán expuestos a eventos disparadores como: peeling químico, exposición solar o inmunosupresores. Profiláctico. Se suministra a contactos de pacientes con lesiones activas.[7,13] Otras indicaciones. Herpes simple neonatal, prevención de enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes, leucoplasia vellosa oral y panadizo her­pético. Presentaciones comerciales Virex® Ampolla x 250 mg. Tabletas 200, 400, 800 mg. Suspensión, crema vaginal. Ungüento, ungüento oftálmico y ungüento labial. Biogen

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No se recomienda una vez que el EM v.o. 200 mg 5 v/día x 5 días. v.o. 400 mg 2 v/día. es evidente. i.v. 5 mg/kg c/8 h x 5 días. x 6 meses. i.v. 5 mg/kg c/12 h.

i.v. 5 mg/kg c/8 h x 7 días.

v.o. 400 mg 5 v/día x 5 días. v.o. 400 mg 2 v/día. x 6 meses. i.v. 5 mg/kg c/8 h x 5 días. i.v. 5 mg/kg c/12 h.

v.o. 400 mg 5 v/día hasta cicatrizar.

v.o. 800 mg 5 v/día x 7 días. i.v. 10 mg/kg c/8 h x 7 días. v.o. 800 mg 5 v/día x 7-10 días. i.v. 10 mg/kg c/8 h x 7-14 días.

Inmunosuprimido

i.v. 10 mg/kg c/8 h x 7 días.

Inmunocompetente

Inmunosuprimido

v.o. 400 mg 2 v/día. i.v. 5 mg/kg c/12 h. x 5 días.

Supresivo

Igual.

Abortivo

v.o. 200 mg 5 v/día x 5 días. i.v. 5 mg/kg c/8 h x 5 días. No tópico

v.o. 400 mg 5 v/día x 14 días. i.v. 5 mg/kg c/8 h x 7 días.

< 13 años no se recomienda. > 13 años v.o. 800 mg. Inmunocompetente 4 v/día x 5 días i.v. 10 mg/kg c/8 h x 7 días.

Inmunosuprimido

Inmunocompetente

Inmunosuprimido

Inmunocompetente

Antivirales

* Iniciado en los 9 días siguientes a la exposición.

Herpes zóster.

Varicela.

Eritema multiforme asociado a HSV.

Herpes simple recurrente.

Herpes simple Primer episodio.

Terapéutico v.o. 200 mg 5 v/día x 10 días. i.v. 5 mg/kg c/8 h x 5 días. Tópico 5% c/2 h x 7 días.

Tabla 11-1. Esquemas de tratamiento con aciclovir.

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800 mg 5 v/d x 7 días*.

Profiláctico

Vircidal® Tabletas 200 mg. Ampolla x 250 mg. Crema al 5% tubo x 15 g. Ungüento oftálmico tubo x 10 g. Chalver Cicloviral® Tabletas 200, 800 mg. Suspensión. Crema labial al 5%. Ungüento al 5%. Ungüento oftálmico. Incobra Virobis® Tabletas 200, 800 mg. Suspensión. Ungüento al 5%. California Valaciclovir Es el L-valil éster de aciclovir, profármaco desarrollado para mejorar la pobre biodisponibilidad del aciclovir. Mecanismo de acción. Igual al del aciclovir.

Antivirales

11

Farmacocinética. Después de la administración oral es convertido rápida y completamente a aciclovir como resultado del metabolismo hepático e intestinal de primer paso. La biodisponibilidad de aciclovir aumenta tres a cinco veces después de la administración oral de valaciclovir, que por esta ruta produce niveles plasmáticos similares a los obtenidos con aciclovir i.v. Administrado dos veces al día, su eficacia es similar a la de aciclovir cinco veces al día. Menos del 1% es recuperado en orina como valaciclovir. Efectos adversos e interacciones. Los descritos para el aciclovir. Indicaciones Herpes genital primario: v.o. 1.000 mg dos veces/día x diez días. Herpes genital recurrente: v.o. 1.000 mg dos veces/día x cinco días. Herpes zóster: v.o. 1.000 mg tres veces/día x siete a catorce días.

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Presentaciones comerciales Valtrex® Tabletas 500 mg, 1 g. Glaxo Smithkline Valcyclor® Tabletas 500 mg, 1 g. Biogen Vadiral® Tabletas 500 mg. Gynopharm Famciclovir (9-[4-hidroxi-3-hidroximetilbutil] guanina) Es el derivado diacetil 6-deoxi de penciclovir (9-[4-hidroxi-3-hidroximetilbutil] guanina), su metabolito activo, el cual, como el aciclovir, es análogo acíclico del nucleósido guanosina; la cadena lateral difiere en que el oxígeno ha sido reemplazado por un carbono y un grupo hidroximetil adicional. Las concentraciones inhibitorias son dos veces mayores que las del aciclovir. Mecanismo de acción. Es igual al del aciclovir pero el penciclovir trifosfato es aproximadamente 100 veces menos potente en inhibir la DNA polimerasa. Sin embargo, permanece por tiempo más prolongado en las células infectadas y es fosforilado rápidamente y de manera selectiva en ellas. La vida media intracelular varía de siete a veinte horas y la plasmática es de dos a tres horas. Farmacocinética. La biodisponibilidad del penciclovir oral es del 5%, pero el famciclovir es bien absorbido y rápidamente convertido a penciclovir, cuya biodisponibilidad aumenta a 65 a 77% administrado de esta forma. La eliminación es por filtración y secreción tubular; aproximadamente el 90% se recupera sin cambio en la orina. Se concentra en la leche materna. Resistencia. Se presenta resistencia cruzada con aciclovir. Efectos adversos. El famciclovir oral es bien tolerado pero puede ocasionalmente producir cefalea, diarrea y náuseas. No se ha informa-

do nefropatía pero se debe ajustar la dosis de acuerdo al aclaramiento de creatinina. Administrado crónicamente es tumorigénico y causa toxicidad testicular en animales. No se ha establecido su seguridad durante el embarazo.

Espectro de acción. Activo contra herpesvirus (simple y varicela zóster). Indicaciones y dosis. Herpes labial recurrente. Dosis. Tópico cada 2 horas por 4 días.[16,17,18]

Interacciones. El famciclovir incrementa un 20% la concentración de la digoxina. Espectro de acción. Es similar al aciclovir contra Herpesvirus y virus varicela zóster, in vitro también muestra actividad contra el virus Epstein-Barr y el virus hepatitis B. Indicaciones y dosis Herpes simple genital primario, paciente inmuno­com­petente. v.o. 125 a 250 mg tres veces/día x cinco a diez días. Herpes simple genital recurrente: v.o. 250 mg dos veces/día x cinco días. Herpes simple genital primario, paciente inmuno­suprimido. v.o. 500 mg tres veces/día x siete a diez días. Profiláctico. v.o. 250 mg dos veces/día por cuatro meses.

Presentaciones comerciales Famvir® Tabletas 250-500 mg (USA). Glaxo Smithkline Penciclovir Es un metabolito del famciclovir. Farmacocinética. Disponibilidad via oral muy baja por lo cual su uso está limitado a la terapia tópica.

Denavir Crema 1% (USA). Ganciclovir 9-[1,3-hidroxi-2-propoximetil] guanina Es un análogo acíclico del nucleósido guanosina, similar al aciclovir, excepto en que tiene un grupo hidroximetil adicional en la cadena lateral. Mecanismo de acción. Su forma activa es la trifosfato; la conversión se hace por medio de una proteína cinasa específica del citomegalovirus que aún no se ha caracterizado (codificada al parecer por el gen UL97). Resistencia. Se puede presentar por 2 mecanismos: • Mutación en la proteína cinasa específica del citomegalovirus. • Alteración en la DNA polimerasa. Farmacocinética. Su biodisponibilidad por vía oral es extremadamente baja (5 a 9%), lo que obliga su uso intravenoso. Posterior a la administración i.v. se distribuye a todos los tejidos, cruza la barrera hematoencefálica y alcanza niveles iguales a los séricos en el humor vítreo y acuoso. La vida media intracelular es diez veces más alta que la del aciclovir y la plasmática es de dos a cuatro horas; el 90% es eliminado sin cambio en la orina. Efectos adversos. La mielosupresión es el principal efecto adverso limitante de su uso, aparece neutropenia en 15 a 40% de los pacientes y trombocitopenia en 5 a 20%, las cuales ceden al suspender el tratamiento. Se ha visto neutropenia fatal. Los trastornos en el SNC aparecen en 5 a 15% de los casos y varían desde cefalea hasta convulsiones y coma. Otros efectos más raros son flebitis, anemia,

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11 Antivirales

Herpes zóster. v.o. 500 mg tres veces/día x siete días. Iniciado en las primeras 72 horas, está comprobado que reduce notablemente la duración de la neuralgia postherpética, algunos estudios han mostrado reducción de la duración, de 128 días a 62 días (este efecto es más notorio en los grupos de alto riesgo). Se encuentran actualmente en investigación la presentación de famciclovir i.v. y la tópica.[8,9,15]

Presentaciones comerciales

eosinofilia, náusea y erupción cutánea. Es teratogénico, mutagénico y disminuye la espermatogénesis en animales.

Mecanismo de acción. Interfiere con la síntesis de DNA en un punto di­­ferente a los fármacos anteriormente descritos.

Interacciones. Su uso concomitante con zidovudina aumenta la mielosupresión. El probenecid disminuye el aclaramiento renal del ganciclovir. El imipenem y la cilastatina aumentan su toxicidad en el SNC.

Farmacocinética. Presenta elevada unión a proteínas pero alta penetración a tejidos. La biodisponibilidad en ratas es mayor del 90%.

Espectro de acción. Tiene actividad contra todos los Herpesvirus pero es especialmente activo contra el citomegalovirus (25 a 100 veces más que el aciclovir). Indicaciones y dosis. Hay dos indicaciones aprobadas por la FDA: • Retinitis por citomegalovirus en inmuno­ supri­midos. • Prevención de enfermedad por citomega­ lovirus en receptores de trasplantes (aunque la infección cutánea por citomegalovirus es rara). También se ha utilizado con éxito relativo en enfermedad gastrointestinal y neumonía por cito­megalovirus en pacientes con sida. Dosis Inducción. i.v. 5 mg/kg c/12 horas x tres semanas.

Antivirales

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Mantenimiento. i.v. 6 mg/kg/día cinco veces/ semana o 5 mg/kg/día todos los días. Tiene actividad in vitro contra Herpesvirus 6, se está estudiando su utilidad en exantema súbito.[16,18] Presentaciones comerciales: Cymevene® Frasco-ampolla 500 mg. Cápsulas 250 mg. Roche Lobucavir 9 [2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil] guanina Es un análogo del nucleósido guanosina con actividad similar al ganciclovir contra los Herpes­virus, que muestra, además, actividad contra el virus hepatitis B.

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Efectos adversos. No se han informado efectos adversos importantes, no produce mielosupresión y es bien tolerada. Indicaciones. Ha sido efectiva contra HSV-1, HSV-2 y CMV en animales. Está en estudios clínicos fase 1 para el manejo de CMV en pacientes con sida. Dosis. No se ha establecido. Cidofovir (HPMPC, GS 504) Mecanismo de acción. No requiere fosforilación viral; actúa como inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral a concentraciones 50 a 600 veces menores que las necesarias para inhibir la DNA polimerasa humana. Farmacocinética. Tiene una vida media intracelular prolongada (17 a 30 horas), el tratamiento concomitante con otros antivirales y antirretrovirales no altera su metabolismo. El 80% es excretado sin cambio en la orina. Su uso concomitante con zidovudina no aumenta la mielotoxicidad de esta última. Espectro de acción. Tiene un amplio espectro contra virus DNA. Resistencia. No se ha documentado resistencia viral en pacientes, pero sí in vitro. Efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son proteinuria (23%) y neutropenia (15%). El tratamiento previo con probenecid e hidratación adecuada reduce la nefrotoxicidad. Indicaciones y dosis. Está aprobado actualmente para el manejo de retinitis por CMV. Dosis: i.v. 5 mg/kg c/semana por dos se­manas y luego 3 a 5 mg/kg/sem c/dos semanas más pro-

benecid. Se encuentra actualmente en fase de investigación II/III para el tratamiento de Herpes simple genital e infecciones por PVH.[19] Presentaciones comerciales Vistide® i.v. (USA). Forade® gel (USA). Sorivudina 1-b-D-arabinofuranosil-E-5 [2-bromovinil­]­uracilo Es un análogo de nucleósidos de pirimidina con actividad inhibitoria potente y selectiva contra el virus varicela zóster. Mecanismo de acción. Es un inhibidor competitivo de la replicación viral, pero a diferencia del aciclovir, tanto la primera como la segunda fosforilación son producidas por timidina cinasas virales; no se incorpora al DNA viral. Su afinidad por las células in­fectadas es 40 veces mayor que por las no infectadas. Resistencia. No se ha reportado resistencia durante su uso clínico, pero in vitro hay mutantes de VZ resistentes a sorivudina. Farmacocinética. Es bien absorbida después de la administración oral (60%), la vida media plasmática es de cinco a siete horas. Su unión a proteínas es muy alta (68%) pero de significado clínico incierto. La mayoría se recupera sin cambio en orina y menos del 5% es excretado como su metabolito bromoviniluridina.

Interacciones. Su metabolito bromoviniluridina incrementa los efectos del 5-fluorouracilo y se han presentado casos fatales en pacientes oncológicos. Por lo anterior no está aprobada por la FDA. Espectro de acción. Es 5.000 veces más potente que el aciclovir contra VZ; también se le ha encontrado actividad in vitro contra HSV-1 y virus Epstein-Barr.

Foscarnet fosfonoformato trisódico Es un pirofosfato que presenta actividad in vitro contra Herpesvirus y virus de inmuno­defi­ ciencia humana (VIH). Mecanismo de acción. No requiere activación por enzimas celulares o virales e interactúa directamente con la DNA polimerasa y la transcriptasa reversa, inhibiéndolas. Bloquea en forma no competitiva los sitios de unión del pirofosfato con la DNA polimerasa, previniendo el clivaje del pirofosfato de la deoxiadenosina trifosfato. Esto es importante, ya que la mayoría de las veces la resistencia a los análogos de nucleó­sidos se debe a mutaciones en las enzimas virales encargadas de la fosforilación. Inhibe la DNA polimerasa viral a una concentración 1% de la necesaria para inhibir la DNA polimerasa celular. Farmacocinética. Su biodisponibilidad por vía oral es muy baja, por lo cual se usa intravenoso. Alcanza concentraciones bajas en el SNC. El 80% es eliminado sin cambio en la orina y el resto es secuestrado en el hueso. Efectos adversos. La nefrotoxicidad es la principal limitante de su uso, se presenta en 45% de los pacientes. Son factores de riesgo: las dosis elevadas, la infusión rápida, la deshidratación y el uso concomitante de otras drogas nefrotóxicas. Es reversible al suspender la droga en la mayoría de los pacientes. Es altamente ionizado a pH fisiológico, por lo cual los trastornos metabólicos como hipo e hiper­calcemia, hipo e hiperfosfatemia son muy comunes. Los efectos en el SNC se presentan en 25% de los pacientes: cefalea, temblor, irritabilidad, alucinaciones y convulsiones. Otros efectos secundarios son: anemia, leucopenia, úlceras genitales dolorosas, vómito, diarrea y fiebre. Interacciones. La pentamidina aumenta el riesgo de hipocalcemia sintomática.

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11 Antivirales

Efectos adversos. Es bien tolerada por vía oral pero ocasionalmente se ha informado cefalea, náusea, vómito y diarrea. Puede haber elevación de las enzimas hepáticas. Produce neoplasias hepáticas y testiculares en ratones.

Indicaciones y dosis. Herpes zóster localizado y varicela en inmuno­competentes e inmunosuprimidos, la dosificación aún no se ha establecido pero se ha visto que 40 mg una vez al día es más efectivo que altas dosis de aciclovir.

Indicaciones y dosis Retinitis por citomegalovirus en inmuno­ suprimidos. Dosis. Inducción: i.v. 60 mg/kg c/8 h x 14 a 21 días. Mantenimiento. 90 a120 mg/kg/día. Herpes simple mucocutáneo resistente a aciclovir. Dosis. 40 mg/kg c/8 h x 10 a 24 días. También parece ser efectivo para infecciones por virus varicela zóster resistente a aciclovir. Presentaciones comerciales Foscavir® i.v. 250 mL (6 g), oral (USA). Otros antivirales El siguiente grupo de antivirales, por su toxicidad con el uso sistémico, queda limitado al uso tópico (tabla 11-2). 2. Compuestos químicamente únicos

Antivirales

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n-Docosanol Es un derivado de extractos de varias plantas. Inhibe el ingreso del virus a la célula, posiblemente por inhibición de la fusión de las partículas virales con la membrana celular. Ha demostrado en estudios animales tener amplia actividad contra virus envueltos y previene la transmisión de virus de inmunodeficiencia en ma­cacos al aplicarse intravaginal previo al contacto. Actualmente aprobado en pacientes con herpes labial recurrente, aplicado en crema al 10%.[20, 21] Presentaciones comerciales Abreva® (USA). Fomivirsen Mecanismo de acción. Inhibe la replicación del CMV por un mecanismo de oligonucleótido antisentido. Efectos adversos. Iritis, vitritis y aumento de la presión intraocular. Indicaciones y dosis Retinitis por CMV en pacientes inmunosuprimidos y en pacientes resistentes a cidofovir o ganciclovir.

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Dosis. Inyección intravítrea de 330 mg, cada dos semanas. Presentaciones comerciales Vitravene® (USA). 3. Interferones (IFN) Son potentes citocinas secretadas por la mayoría de las células humanas en respuesta a estímulos virales y no virales, que modulan respuestas inmunes y proliferativas. Las células humanas producen 3 clases de interferones es­tructuralmente diferentes: alfa, beta y gamma. Los in­ter­ferones alfa y beta son producidos por casi todas las células en respuesta a diferentes estímulos; el interferón gamma es producido por linfocitos T y células NK en respuesta a desencadenantes antigénicos, mitogénicos y de ciertas citocinas. Este último tiene mucha menor actividad antiviral pero efectos reguladores inmunes más potentes. Los interferones utilizados clínicamente son preparaciones de proteínas naturales y reco­m­binantes. Existen 4 clases de interferones alfa ya aprobados por la FDA para uso clínico (alfa 2a, 2b, n3 y con-1). El interferón beta no ha sido aprobado para uso clínico y el interferón gamma sólo está aprobado para el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica. Mecanismo de acción. El efecto antiviral está mediado a través de la inhibición de la penetración viral, la síntesis de RNA mensajero, la síntesisa de proteínas virales y/o el ensamblaje y liberación viral. El principal efecto sobre la mayoría de los virus es la inhibición de la síntesis de proteínas propias y la inducción de la síntesis de otras proteínas como la 2’5’oligo­ adenilato sintetasa que activa una endorribo­ nucleasa celular latente, capaz de clivar el RNA viral y una proteína cinasa que fosforila e inactiva el factor iniciador eucariote 2. Los interferones también limitan las infecciones virales por ejercer efectos antivirales directos y modificar la respuesta inmune (Ej: aumentar los efectos líticos de los LT citotóxicos). Además, incrementar la expresión de antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad.

Efectos adversos Gran toxicidad medular y hepática. Irritación local y dermatitis de contacto con uso tópico. Muy frecuentes: neurotoxicidad, trastornos gastroin. Casos severos de medular, astenia, flebitis y erupción cutánea.

Mutagénico y teratogénico, por lo cual queda limitado al uso tópico. Reacciones de hipersensibilidad y queratopatía puntata.

Inhibe replicación de virus DNA. No es selectivo contra células infectadas.

Inhibe en forma competitiva la DNA polimerasa y la Ribonucleótido testinales, toxididad reductasa. Ha sido remplazado por el aciclovir.

Inhibe la síntesis de DNA viral, especialmente CMV y VHS (incluso resistente al acivlovir).

Idoxuridina Primer medicamento antiviral de uso clínico.

Vidarabina

Trifluridina

Antivirales

Mecanismo de acción

Tabla 11-2. Antivirales tópicos.

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Queratoconjuntivitis herpética, efectividad similar al anterior. Dosis: 1 gota c/2 horas, máximo 9 gotas/día, máximo 21 días.

Queratitis herpética: es superior que la idoxuridina, herpes zóster, varicela, encefalitis herpética pero combinada con aciclovir.

Queratitis herpética: sln 0.1%, una gota c/hora en el día y c/2 horas en la noche. Mejoría de síntomas de herpes labial.

Indicaciones y dosis

Viroptic®: oftálmico 1%. (USA).

Vira-a®: i.v. y oftálmico. (USA).

Epiten®: Solución y crema. FARMA.

Presentación comercial

Farmacocinética. La administración oral no produce niveles detectables. Después de la inyección IM o SC su absorción excede el 80%. Los niveles plasmáticos son dependientes de la dosis; alcanzan un pico entre las 4 a 8 horas y retornan a su estado basal a las 18 a 36 horas. Los niveles de 2’5’sintetasa en células mononucleares de sangre periférica han sido utilizados como marcador biológico de actividad del interferón, comienzan a aumentar a las seis horas y duran cuatro días después de una dosis inyectada. La absorción del interferón gamma es más variable y la inyección de interferón beta produce niveles casi indetectables. Debido a que los interferones inducen efectos biológicos duraderos, su actividad no es fácilmente predecible por medidas farmacocinéticas. El aclaramiento plasmático se produce de manera compleja, multicompartimental y su eliminación de la sangre se hace por distribución a los tejidos, captación celular y catabolismo, principalmente en el riñón e hígado. Se excretan cantidades mínimas en la orina.

Antivirales

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Efectos adversos. La inyección de dosis de 1 a 2 millones de unidades internacionales (UI) está asociada con un síndrome similar a la influenza. Los síntomas in­cluyen: fiebre, escalofrío, cefalea, mialgia, ar­tral­gia, náusea, vómito y diarrea. La mitad de los pacientes que re­ciben el tratamiento intralesional para verrugas padecen dicho síndrome, al igual que rubor facial. Los principales efectos tóxicos limitantes de su uso son la mielosupresión, neu­ro­toxicidad (somnolencia, confusión, trastornos del comportamiento, convulsiones y fatiga), cardioto­xicidad y disfunción ti­roidea. Se ha informado la presencia de anticuerpos séricos, lo que limita su efectividad. Pueden trastornar la fertilidad y no se ha establecido su seguridad durante el embarazo. En animales induce abortos. Interacciones. El IFN reduce el metabolismo de drogas por el sistema citocromo P450. Aumenta los niveles de teofilina e incrementa la mielotoxicidad de la zidovudina. Indicaciones. Aprobadas por la FDA como antiviral son:

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• Condiloma acuminado: intralesional 1.000.000 UI tres veces/semana x tres semanas. • Hepatitis B. • Hepatitis C. • Leucemia de células vellosas. No aprobadas por la FDA: • Verrugas vulgares. • Herpes zóster. • Varicela. • Herpes simple. • Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA. • Misceláneo. Carcinomas basocelular y espinocelular, linfoma cutáneo de células T, queratosis actínica, papulosis bowenoide, epidermo­dis­plasia verru­ciforme, mastocitosis y queloides. Otras indicaciones: • Melanoma metastásico. • Enfermedad de Behçet. • Crioglobulinemia mixta. • Linfoma cutáneo de células T. • Micosis fungoide. • Papulosis linfomatoide. • Porocarcinoma ecrino metastásico. Dosis: 2 a 18 millones de unidades (UI) por m2 de superficie corporal (SC o IM) tres veces por semana. Duración promedio de 2 a 12 meses. En sarcoma de Kaposi: 5 millones de unidades/m2 (SC) intravenoso por día (se pasa en 30 minutos) por 5 días. En melanoma: 10 millones UI/m2 (3 veces por semana por 2 meses). Contraindicaciones. Embarazo, niños y menores de 18 años (relativa). Presentación comercial. Viales de 3,5 a 10 millones de unidades más ampolla para diluir. Roferón A®. INF alfa 2a. Intrón A®, Schering Plough. INF alfa 2b. Alferón N®. IFN alfa n3. Infergen®. IFN alfa con-1. Avonex® Abbot; Rebif® Serono; Betaferón® Bayer. INF Beta.

Antirretrovirales 1. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos Zidovudina (AZT) Fue introducida en 1987 como el primer agente antirretroviral efectivo, al observar que prolongaba la vida de los pacientes con infección por VIH, por lo cual es también el más ampliamente estudiado. Mecanismo de acción. Es un análogo dideoxinucleósido de la timidina, inhibe la síntesis de DNA viral. Hay datos que sugieren que la zidovudina aumenta la inmunidad mediada por células. Farmacocinética. La biodisponibilidad por vía oral es del 60% aproximadamente, disminuye su absorción con comidas ricas en grasa. Se distribuye a todos los tejidos, penetra al SNC, se concentra en el semen, cruza la placenta y al parecer se elimina por la leche materna. Se metaboliza en el hígado. Resistencia. Ha emergido una gran resistencia a este medicamento, especialmente al ser utilizado como mono­terapia, explicada por la existencia de al menos cinco mutaciones en el gen de la transcriptasa reversa. Efectos adversos. Los más comunes son:

Indicaciones. Los estudios más recientes rebaten la utilidad de este medicamento en los estadios iniciales de la infección por VIH, al encontrar que los pacientes tienen igual so-

Dosis. No se tiene completamente estandarizada, se usa un rango desde 500 a 1.500 mg/ día divididos en dos a cinco dosis. En niños mayores de tres meses 180 mg/m2 de superficie corporal cada 6 horas (720 mg/m2/ día). Interacciones. No se ha reportado interacción importante entre zidovudina y zalcitabina, aciclovir, foscarnet y agentes anti-TB. El trimetroprim y la cimetidina reducen el aclaramiento renal de la zidovudina.[22] Presentación comercial: Retrovir® Cápsulas x 100 y 300 mg. Ampollas x 200 mg. Solución oral 10 mg/mL. Glaxo Smithkline

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Aviral® Cápsulas x 100 y 300 mg. Jarabe 10 mg/1 mL. Biogen Didanosina (ddI) Incrementa el recuento de linfocitos CD4, disminuye el antígeno p24 sérico y retarda el inicio de enfermedades relacionadas con el VIH. Para una adecuada absorción debe ser tomada con el estómago vacío. Se observa hiper­ami­ l­a­semia en 20% y pancreatitis en 7% de los pacientes, reversibles al suspender la droga, aunque se han informado casos fatales; puede producir además, neuropatía periférica, hiperglucemia, cefalea, mareo, fiebre y exantema. Su uso en niños está aprobado por la FDA.

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Antivirales

• Hematológicos, anemia (29%) y neutropenia (37%), su severidad varía de acuerdo al estado de base del paciente. También se presenta macrocitosis independiente del desarrollo de anemia. • Gastrointestinales. Vómito, náusea y anorexia. • Cutáneos. Melanoniquia longitudinal, pig­ mentación cutánea, prurito, urticaria y exantema ma­culopapular. • Otros. Fatiga, miopatía y hepatotoxicidad. • Todos los efectos son reversibles al interrumpir el tratamiento.

brevida si la inician en estadios avanzados de la enfermedad; lo que sí es claro, es que su administración durante el segundo y tercer trimestres del embarazo y al neonato en los primeros 6 meses de vida, disminuye dramáticamente la transmisión perinatal del VIH. Reduce también las manifestaciones neurológicas y la incidencia de demencia por VIH y aumenta la eficacia del interferón (en pacientes con sarcoma de Kaposi). El máximo beneficio se obtiene cuando se utiliza simultáneamente con tratamiento profiláctico para Pneumocystis jirovecii (antes carinii).

Interacciones. Su absorción puede ser bloqueada por indinavir, dapsona, ketoconazol y fluoroquinol.

Exvihr® Cápsulas 40 mg. Biogen

Dosis: Paciente < 60 kg: 125 mg c/12 horas. Paciente ≥ 60 kg: 200 mg c/12 horas.

Lamivudina (3TC) Actúa de forma aditiva o sinérgica con otros agentes antirretrovirales, especialmente con zidovudina y retrasa la aparición de resistencia a esta última. Los efectos adversos reportados son anemia y neutropenia, a nivel cutáneo produce paroniquia con lesiones tipo granuloma telangiectásico en pliegue lateral, pero tiene un alto perfil de seguridad.

Presentación comercial: Viden® Tabletas 25-100. Biogen Cipladinex® Tabletas 100. Biotoscana Zalcitabina (ddC) Al igual que el anterior aumenta el número de linfocitos CD4. Su principal efecto adverso, a la vez limitante de la dosis, es la neuropatía periférica. Otros efectos secundarios son la estomatitis y las úlceras orales, que se resuelven rápidamente. No produce toxicidad hematológica significativa. La terapia combinada con zidovudina presenta un buen perfil de seguridad y mejora la respuesta clínica. Dosis: 0,75 mg c/8 horas.[23] Presentación comercial:

Antivirales

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Hivid® Tabletas 0,75 mg. Estavudina (d4T) El mecanismo de acción, la farmacocinética, los efectos adversos, las interacciones e indicaciones son muy similares a la zalcitabina. Se utiliza, además, en caso de resistencia a la zidovudina, ya que no hay resistencia cruzada. Dosis: Paciente < 60 kg: 30 mg dos veces/día. Paciente > o - 60 kg: 40 mg dos veces/día.[24,25]

Dosis: 150 mg 2 veces/día. Presentación comercial: Inhavir® Cápsulas 150 mg. Biogen Ciplavudina® Tabletas 150 mg. Solución 10 mg/mL. Biotoscana Abacavir Es el análogo de nucleósidos más recientemente aprobado, su mecanismo de acción es igual al resto de los de este grupo, es el inhibidor más potente, los efectos adversos reportados son reacción de hipersensibilidad con fiebre, exantema, síntomas gastrointestinales y malestar.[24,26] Presentación comercial: Ziagen® Tabletas 300 mg. Solución oral 20 mg/1 mL. Glaxo Smithkline Abamune® Tabletas 300 mg. Biotoscana

Presentación comercial:

2. Inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleótidos

Ciplastavir® Cápsulas 30 y 40 mg. Biotoscana

Adefovir Análogo del nucleótido de adenosina, se administra como el profármaco adefovir dipivoxil.

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A diferencia de los análogos de nucleósidos sólo requiere dos fosforilaciones para inhibir las enzimas virales. Tiene acción in vitro contra una gran cantidad de virus DNA y RNA e inicialmente se desarrolló como fármaco antiVIH, pero fue abandonado por su alta nefrotoxicidad. Más tarde fue aprobado a dosis más bajas contra el virus de la hepatitis B. No tiene resistencia cruzada con lamivudina. Presentación comercial: Hepsera® Tabletas 10 mg. 3. Inhibidores de transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos Estos medicamentos inhiben la transcriptasa de forma alostérica (en un sitio diferente al sitio activo de la enzima) y no son incorporados al DNA viral. Son altamente efectivos contra VIH-1 pero no contra VIH-2. Penetran al sistema nervioso central. Los efectos adversos más frecuentes son brote cutáneo y elevación de transaminasas hepáticas. Se ha descrito Síndrome de Stevens-Johnson, especialmente con nevirapina. Pertenecen a este grupo: Nevirapina: Viramune® Tabletas 200 mg. Suspensión 10 mg/mL. Boehringer

Efavirenz: Virzen® Cápsulas 200 mg. Biogen Ciplaefavir® Cápsulas 200 mg y 600 mg. Biotoscana

Delavirdina Rescriptor® (USA). 4. Inhibidores de proteasa Estos actúan por un mecanismo diferente bloqueando la proteasa viral, necesaria para el ensamblaje de viriones maduros. Ofrecen ventajas sobre los inhibidores de transcriptasa reversa: son extremadamente potentes in vitro y producen pocos efectos adversos (náusea y diarrea son los más comunes). El ritonavir produce entumecimiento de la boca, con indinavir se presenta nefrolitiasis e hiperbilirru­binemia transitoria, a nivel cutáneo produce alopecia y paro­niquia, con amprenavir exantema ma­cu­lopapular hasta síndrome de Stevens John­son. Todos pueden producir alteraciones del perfil lipídico y lipodistrofia como efectos secundarios. No penetran adecuadamente al SNC, se desarrolla rápidamente resistencia a ellos si se dan en monoterapia, especialmente con bajas dosis y es alta la resistencia cruzada. Por lo anterior deben utilizarse siempre combinados con inhibidores de transcriptasa reversa. Producen efectos virológicos (disminución de la carga viral) mucho mayores que los inhibidores de TR y estos efectos son aún más evidentes si se usan esquemas combinados de 3 fármacos. Se han aprobado para uso clínico:[23,27] Lopinavir: Kaletra® Cápsulas de 133,3 mg (+ 33,3 mg de ritonavir). Abbott Atazanavir: Reyataz® Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Bristol Saquinavir: Fortovase® Cápsulas 200 mg. Roche

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Niverin® Tabletas 200 mg. Biogen Ciplanevimune® Tabletas 200 mg. Suspensión 10 mg/mL. Biotoscana

Stocrin® Cápsulas 200 mg y 600 mg. Merck Sharp & Dohme.

Sakavir® Cápsulas de 200 mg. Biogen Bioquinavir® Cápsulas 200 mg. Biotoscana Indivanir: Crixivan® Cápsulas 400 mg. Merck Sharp & Dohme Virxit® Cápsulas 400 mg. Biogen Ciplaindivan® Cápsulas 200 y 400 mg. Biotoscana Ritonavir: Norvir® Solución 80 mg/mL, cápsulas 100 mg. Abbott Virtina® Solución 80 mg/mL, cápsulas 100 mg. Biogen Ritonax® Solución 80 mg/mL, cápsulas 100 mg. Biotoscana

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Nelfinavir: Viracept® Tableta 250 mg, polvo frasco. Roche Nelvir® Tableta 250 mg. Biogen Ciplanavir® Tableta 250 mg. Biotoscana Amprenavir: Agenerase® Cápsulas 160 mg, solución. (USA). Glaxo Smithkline

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Terapia antirretroviral Es claro que la terapia combinada de antirre­ trovirales con mínimo tres fármacos debe ser considerada estándar para el tratamiento de la infección por VIH (terapia antirretroviral altamente activa, HAART por sus siglas en inglés). Las guías para la elección de los medicamentos, las combinaciones y el momento de iniciar la terapia están cambiando de manera continua debido a la nueva información que se obtiene de la investigación básica y clínica en marcha. Para conocer las combinaciones recomendadas actualmente, consúltese el último panel de expertos (www.aidsinfo.nih.gov) o las recomendaciones del CDC (Centers for Disease Control and Prevention).[4,27] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hayden FG. Antiviral Agents in: Goodman and Gill­man’s Pharmacological Basis of Thera­peu­tics. 9th ed. 1996: 1191-1223. 2. Busso M, Berman B. Review. Antivirals in dermatology. J Am Acad Dermatol. 1995; 32: 1031-40. 3. Balfour HH. Antivirals drugs. N Engl J Med. 1999; 340: 1255. 4. Brown TJ, Straten MV, Tyring SK. Antiviral Agents. Dermatol Clin. 2001; 19: 23-34. 5. Evans TY, Tyring SK. Advances in Antiviral The­rapy in Dermatology. Dermatol Clin. 1998; 16: 409-20. 6. Ramos JM, Belinchón L. Antivíricos en dermatología: estado actual y nuevas perspectivas. Piel. 1996; 11: 443-448. 7. Sanford JP, Gilbert DN, Moellering RC Jr, et al. Antiviral Agents in: The Sanford guide to an­timicrobial therapy. Virginia. 1997: 92-105. 8. Memar OM, Tyring SK. Review. Antiviral agents in dermatology: current status and future prospects. Int J Dermatol. 1995; 34: 597-606. 9. Alrabiah FA, Sacks SL. Review. New anti­ her­pes­virus agents: Their targets and therapeutic po­ten­tial. Drugs. 1996; 52 (1): 17-32. 10. Whitley RJ, Gnann JW Jr. Review. Acyclovir a decade later. N Engl J Med. 1992; 327: 782-9. 11. Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A rea­ppraisal of its antiviral activity, pharma­

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11 Antivirales





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12

Citotóxicos

Olga Lucía Castaño Y.

Este tipo de medicamentos forman parte del armamentario terapéutico del dermatólogo en el manejo de enfermedades neoplásicas y además en múltiples patologías de tipo autoinmune, cuando éstas no responden a los esquemas terapéuticos de primera línea. Generalmente, cuando se trata de procesos autoinmunes, se utilizan a dosis más bajas que tratándose de neoplasias y lógicamente hay menor riesgo de toxicidad y menos efectos secundarios a corto plazo, pero no debe desconocerse la toxicidad acumulada que puede llegar a producirse en tratamientos prolongados, especialmente cuando se trata de pacientes jóvenes en edad reproductiva, que se espera que vivan muchos años con la posibilidad de desarrollar neoplasias ó de afectar su vida reproductiva.

I. Agentes alquilantes

•

Mostazas nitrogenadas: Mecloretamina. Ciclofosfamida. Melfalán. Clorambucil. Isofosfamida.

•

Nitrosoúreas: Carmustina (BCNU). Lamustina (CCNU). Semustina (metil-CCNU). Estreptozocina.

• Triazenos: Dacarbazina (DTIC). Acciones citotóxicas de los agentes al­qui­ lantes. Los efectos farmacológicos más importantes de los agentes de alquilación son los que alteran los mecanismos fundamentales de la proliferación celular, en particular la síntesis de DNA y la división celular, principalmente en los tejidos en rápida división, sin ser específicos de un ciclo celular en particular. Los extraordinarios sistemas de reparación del DNA que se observan en casi todas las células, muy probablemente interfieren de manera importante, aunque no definida, en la resistencia relativa de los tejidos que no se encuentran en fase de proliferación. Tienen un efecto selectivo contra tipos celulares en particular, y existe resistencia adquirida a los agentes de alquilación y que no necesariamente es cruzada.

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12 Citotóxicos

Los agentes alquilantes tienen en común la transformación a electrófilos potentes, por la formación de intermediarios del ion carbonio o de complejos transicionales con las moléculas blanco sobre las cuales actúan. Estas reacciones generan fenó­me­nos de alquilación de diversas fracciones nucleó­filas. Los efectos quimioterapéuticos y citostáticos guardan relación directa con la alquilación del DNA, el cual se ve gravemente lesionado y aunque se desconoce la causa última de la muerte celular, entre las respuestas específicas se encuentran la detención de ciclos celulares, la reparación del DNA y la apoptosis que es una forma específica de fragmentación nuclear llamada muerte celular programada.[1]

Los agentes de alquilación se clasifican en tres grandes grupos:

No se cuenta con información detallada sobre los mecanismos de captación de los agentes de alquilación por las células. Al parecer, la me­cloretamina penetra a las células cancerosas de los ratones por medio de un sistema de transporte activo; el melfalán es captado al menos por dos sistemas de transporte activo y las nitro­soúreas que son compuestos altamente lipofílicos, se difunden de manera pasiva al interior de la célula.[1] Mecanismos de resistencia a los agentes al­quilantes. La resistencia a los agentes de alqui­lación es un fenómeno frecuente y no necesariamente ocurre resistencia cruzada entre los diferentes agentes. Las células resistentes presentan cambios de diferentes tipos:[1] • Menor penetración de fármacos por transporte activo. • Mayor producción de sustancias nucleófilas que compiten por el DNA como sustrato de alquilación. • Incremento en la actividad de las enzimas reparadoras del DNA. • Aumento del metabolismo de las formas activas del fármaco a metabolitos inactivos. Toxicidad de los agentes alquilantes. Los agentes de alquilación difieren en su patrón de actividad antineoplásica y en los sitios e intensidad de sus efectos adversos. Tienen en común la tendencia a la mielotoxicidad y a la toxicidad sobre las mucosas. Mecloretamina hidrocloruro Más conocida como mostaza nitrogenada: se utiliza tópicamente desde hace casi 40 años para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T, produciendo remisiones prolongadas en los estadíos iniciales de la enfermedad.[2]

Citotóxicos

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Dosis y administración. Se utiliza en solución acuosa, que contiene 10 a 20 mg de mecloretamina en 40 a 60 mL de agua, solución bastante inestable que conserva su actividad sólo por un día, pero preparada en ungüento se conserva hasta por 50 días. Se aplica a toda la superficie corporal diariamente, hasta obtener la remisión generalmente después de varios meses.[1]

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Presentación comercial Mustargen® Ampollas de 10 mg. Efectos secundarios. En 35 a 67% de los casos se presenta dermatitis de contacto, la cual es mucho menos frecuente cuando se utiliza en ungüento. Puede desen­sibilizarse al paciente, disminuyendo la concentración y aumentándola gradualmente para poder continuar el tratamiento.[2] Otros efectos son. Xerosis, hiperpigmentación, telangiectasias y riesgo incrementado de carcinoma espinocelular y basocelular. Carmustina (BCNU) También utilizada tópicamente para tratamiento de micosis fungoide. Es mejor tolerada y permite tratamientos menos intensivos. Dosis y administración. Se aplica en solución que contiene 10 mg de carmustina en 60 mL de agua, diariamente durante siete a 14 semanas. Ésta a su vez es preparada a partir de una solución del vial con 5 mL de etanol al 95% y debe ser manipulada bajo campana de seguridad. Y a partir de esta misma solución básica también puede preparase el ungüento mezclando 100 g de petrolato.[3] En lesiones resistentes puede usarse solución con 4 mg de carmustina por 1 mL de agua, o dar un segundo ciclo a toda la superficie corporal, después de un receso de seis semanas, con una solución de 20 mg de carmustina en 60 mL de agua, durante cuatro a ocho semanas. Presentación comercial BICNU®: Ampollas de 100 mg. Efectos secundarios. El más frecuente es dermatitis irritativa que afecta principalmente pliegues y a veces es necesario tratar con compresas frías, esteroides tópicos y emolientes. En 3,7% de los casos ocurre mielosupresión leve y en 7% dermatitis de contacto. Otros efectos son: eritema, hiperpigmentación, telangiectasias e hiperestesias, las cuales desaparecen gradualmente.[3]

Ciclofosfamida Indicaciones. Utilizada en enfermedades ampollosas y en enfermedades del tejido conectivo para disminuir las dosis de los corticoesteroides, en las vasculitis sistémicas severas, en algunas paniculitis y en histiocitosis.[4,5,6] Farmacocinética y mecanismo de acción. Se absorbe muy bien por vía oral y una hora después hay niveles terapéuticos en el plasma; la vida media es de siete horas. La excreción es renal. En el hígado es activada a fosforamida mostaza, por las enzimas del citocromo P450 y ésta se une irreversiblemente al DNA e inhibe su replicación. Afecta en mayor grado las células en rápida división. Además inhibe las fases inductora y efectora de la respuesta inmune, especialmente a nivel de las células B y en segundo y tercer lugar los linfocitos T supresores y linfocitos T ayudadores respectivamente.[1,7] Interacciones. Por tener metabolismo a través del citocromo P450, interactúa con múltiples medicamentos: • Aumenta la biodisponibilidad de: cimetidina, ketoconazol, itraconazol y barbitúricos. • Disminuye la biodisponibilidad de: rifampicina y fenitoína. • Aumenta la toxicidad de: alopurinol. • El fenobarbital aumenta la posibilidad de leucopenia por desviación de la vía metabólica.[1,4] Contraindicaciones. Debe evitarse su uso en mujeres embarazadas o en lactancia y en pacientes hipersensibles al medicamento. En casos de mielosupresión o disfunción renal debe ajustarse cuidadosamente la dosis o rem­pla­zarla por otro tipo de terapia. Dosis y administración

Pulsos: 0,5 a 1,5 g/m2 de superficie corporal cada mes durante 6 meses y luego cada 3 me-

Presentación comercial: Endoxan®: Tabletas 25 y 50 mg. Ampollas 0,5 y 1,0 g. Monitoreo al tratamiento • Citoquímico de orina cada semana por 8 a 12 semanas y luego cada dos semanas. Después de descontinuar el tratamiento hacerlo cada tres a seis meses por toda la vida por la posibilidad de desarrollar cáncer de vejiga aún después de muchos años. En presencia de hematuria suspender el tratamiento y evaluar por urología. • Hemograma. A los siete días de iniciada la terapia, luego cada dos semanas para vigilar que los PMNN sean > 2.500/mm3. Previo a cada pulso i.v. la densidad urinaria debe ser < 1.010 y la cifra de leucocitos debe ser > 4.000/ mm3. • Luego de cada pulso i.v. se hará hemograma en 10 días: si los PMNN son < 1.000 por mm3, debe reducirse la dosis del siguiente pulso en un 25%. • Si la dosis acumulada llega a 50 g: practicar citología urinaria anual, y ante cualquier anormalidad, realizar cistoscopia, urografía excre­tora y biopsia vesical.[4,5] Efectos secundarios. A las dosis utilizadas en dermatología los síntomas más comunes son de tipo gastrointestinal como anorexia, náuseas, vómito y diarrea: • Leucopenia, que es máxima entre 6 a 10 días de tratamiento y cede después de 14 a 21 días.[8] • A dosis oncológicas anemia y trombocitopenia. • Úlceras orales. • Cistitis hemorrágica que generalmente ocurre luego de dosis acumuladas mayores de 100 gra­mos, pero puede darse luego de un solo pulso i.v., e incluso, varios meses después de suspendida la terapia.

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12 Citotóxicos

Dosis oral: 1 a 3 mg/kg/día sin pasar de 200 mg/día, estos pacientes deben tomar abundante cantidad de agua antes de acostarse en las noches (48 oz).

ses; se aplica en infusión i.v. en una hora, con líquidos abundantes por vía venosa y se recomienda inge­rir mucho líquido durante todo el día y evacuar frecuentemente la vejiga, para evitar el riesgo de cistitis hemorrágica.[4,5,6,8]

Se produce por la presencia de acroleína en la orina, un metabolito urotóxico que se an­ta­goniza con el uso simultáneo de MESNA (2-mer­captosulfonato), que se administra en tres dosis equivalentes al 20% de la dosis de ciclo­fosfamida cada una, comenzando inmediatamente antes del pulso y aplicando las dos restantes a intervalos de cuatro horas por vía intravenosa.[4,8] • Fibrosis vesical, necrosis, contractura y reflujo vesicoureteral. • Oligospermia y amenorrea luego de dosis acumuladas de 6 a 10 g, que puede ser irreversible. • Con dosis altas, generalmente no utilizadas en dermatología, puede producirse efluvium aná­ge­no, hiper­pigmentación, car­dio­miopatía, neumo­ni­tis, fibrosis pulmonar, toxicidad hepática, dis­función cerebral transitoria y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiu­rética. Aumenta el riesgo de carcinoma de vejiga, es­pecialmente en tratamientos orales a largo plazo y aun después de muchos años de suspendido el tratamiento. También aumenta el riesgo de linfomas en tratamientos por vía oral, y de carcinomas basoce­lulares y espinocelulares de piel. Dacarbazina (DTIC)

[1,2]

Mecanismos de acción. Actúa como agente metilante luego de activarse en el hígado por el citocromo P450, y destruye células en todas las fases del ciclo celular.

Citotóxicos

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Farmacocinética. Después de la administración intravenosa hay una fase rápida de distribución de 20 minutos y luego su vida media terminal es de cinco horas, prolon­gán­dose en casos de enfermedad hepática o renal. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) alcanza el 14% de las concentraciones plas­máticas. Casi el 50% del compuesto se excreta intacto por la orina, por un mecanismo de secreción tubular. Dosis y administración. En dermatología se utiliza para el tratamiento de melanoma maligno metastásico, por vía intra­veno­sa, sola o

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en combinación con interferón o con otros citostáticos. Se usan generalmente dos esquemas: • 3,5 mg/kg/día por 10 días, cada cuatro semanas. • 250 mg/m2 de superficie corporal por cinco días, cada tres semanas.[1] Presentación comercial Detecene® Ampollas de 100 y 200 mg. Efectos secundarios. Síndrome similar al resfriado, con fiebre, escalofríos, malestar general y mialgias. Una a tres horas después de administrar el fármaco suele presentarse náuseas y vómito en más del 90% de los enfermos. Su extravasación puede ocasionar daño tisular y dolor intenso. Cuando se presentan leucopenia y trombo­citopenia suelen ser leves. Son poco frecuentes los casos de hepa­toto­xicidad, alopecia, hiperemia facial, neurotoxicosis y reacciones dermatológicas.

II. Antimetabolitos Metotrexate (ametopterín) Los antifolatos ocupan un lugar especial entre los quimioterapéuticos antineoplásicos, porque produjeron las primeras remisiones notables aunque temporales de la leucemia en 1948 y también fueron los primeros en curar un tumor sólido como el coriocarcinoma en 1963. Indicaciones. En dermatología su principal aplicación es para el tratamiento de psoriasis recalcitrante, pero también se utiliza en sarcoidosis, dermatomiositis y enfermedades linfoproliferativas, incluyendo pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, papulosis linfomatoide y linfoma cutáneo de células T. Mecanismos de acción. El metotrexate es un ácido dicarboxílico débil, con limitada liposolu­bilidad, que es transportado activamente dentro de la célula y allí se une compe­ titivamente a la enzima dehidrofolato reductasa, que es la única capaz de catalizar la con-

versión de dehidrofolato a tetrahidrofolato activo. Esto produce incapacidad en la célula para sintetizar DNA, o sea que es un citostático de fase S. También puede ampliar su efecto a la síntesis de RNA y síntesis proteica. Los folatos y el meto­trexate son metabolizados a poliglutamatos que son retenidos activamente en la célula y son más activos que los monoglutamatos en suprimir la síntesis de DNA.[9,10] Además tiene efecto inmunosupresor al actuar sobre los linfocitos T y aumentando los niveles de adenosina que a su vez disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y la quimiotaxis de PMNN,y es inductora de la apoptosis de linfocitos CD4 activados.[10] Farmacocinética. La absorción del metotrexate es diferente en cada paciente, es menor el porcentaje absorbido a me­­dida que se aumenta la dosis y dosis pequeñas pueden no absorberse completamente. La absorción puede seguir un patrón lento o rápido y la administración prolongada del medicamento lleva a una absorción más lenta. Luego de la inyección intramuscular hay un pico plasmático a las dos horas; la eliminación del fármaco es trifásico: • Vida media inicial: 0,75 horas (por distribución). • 2 a 3,5 horas: fase de aclaramiento renal. • Vida media terminal: 10,4 horas (por circulación enterohepática).

Interacciones. El metotrexate presenta múltiples interacciones que modifican en forma importante su biodis­poni­bilidad, aumentando la toxicidad o disminuyendo su efectividad: • Disminuyen su absorción: la presencia de alimentos y los antibióticos no absorbibles. • Aumentan el porcentaje de metotrexate libre (por desplazamiento de las proteínas): sa­licilatos, tetraciclinas, probenecid, cloran­fe­nicol, fenitoína y sulfonamidas. • Disminuyen el transporte tubular (retardan la excreción renal): probenecid, aspirina, penicilina, sulfonamidas, ácido ascórbico, AINES, ciclosporina, ácido paraminohipúrico. • Aumenta la toxicidad hepática: etretinato. • Potencia su acción antifólica: trimetoprimsulfametoxazol, por lo tanto nunca deben usarse concomitantemente.[7,9,10] Dosis y administración. En dermatología se utilizan dosis semanales entre 6 y 20 mg por metro cuadrado de superficie corporal, o 0,2 a 0,4 mg/kg con óptima absorción en una a cinco horas, alcanzando niveles terapéuticos sin formación de cristales en orina. Debido al ciclo germinativo de la psoriasis que es de 37 horas, es más recomendable administrar la dosis semanal dividida en tres tomas con intervalos de 12 horas. Infiltraciones intralesionales para querato­ a­cantomas: 0,4 a 1,5 mL, entre 2 y 8 mm de profundidad en cuatro puntos del anillo; aplicar tres veces con intervalos de dos semanas. Si no responde, debe resecarse quirúrgicamente.[11] Dosis de 500 mg a 1 g por metro cuadrado se utilizan para neoplasias malignas y 1 a 4 g

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12 Citotóxicos

Se produce un transporte activo por 12 a 24 horas para llegar a hepatocitos, precursores mieloides, eritrocitos y fibroblastos, donde se acumula como poliglutamato y permanece por meses.[1,2,10] La distribución en el líquido intersticial es lenta, 50 a 70% permanece unido a la albúmina. En líquido ascítico pleural puede retenerse y ocasionar posteriormente elevación en el nivel plasmático. En el LCR llega solamente al 3% del nivel plasmático. Por vía intratecal alcanza fácilmente dosis suprafarmacológicas, que penetran a la circulación general por transporte activo a través del plexo coroide, con una duración dos a tres veces mayor que si se hubiera dado por vía intravenosa.

Un 50 a 90% se excreta por la orina en 24 horas, sin modificarse, por mecanismos de filtración, secreción y concentración. Se precipita en la orina ácida, y la orina alcalina facilita su excreción. La administración intravenosa genera metabolitos poco solubles en la orina ácida, los cuales, en altas dosis, pueden llevar a daño renal. Es importante tener en cuenta que tanto la distribución como la eliminación son menos eficientes en pacientes de edad avanzada.[7,9,10]

por metro cuadrado para alcanzar concentraciones terapéuticas en SNC.[9,10]

En tratamientos con dosis oncológicas se presentan los siguientes efectos colaterales:

Presentación comercial

• Mielosupresión: limita las dosis y es más fre­cuente si hay daño renal,o la presencia de factores que disminuyan la filtración glomerular o excreción tubular. Se presenta a los 8 ó 10 días y generalmente regresa en tres semanas. • Mucositis: en 6 a 20%, cede después de tres a cuatro días de suspender el tratamiento. • Vómito de origen central con duración de una a dos horas. • Falla renal aguda luego de administrar altas dosis, debe prevenirse con ingestión de 3 litros de agua al día y la administración simultánea de leucovorín a pacientes con creatinina elevada más del 50% sobre los niveles basales. Debe alcalinizarse la orina (pH > 7), antes, durante y después de la terapia, con bicarbonato por vía oral o en infusión. • Toxicidad en SNC: generalmente se presenta con la administración intratecal. Puede haber aracnoiditis química, paraplejía, cuadriplejía, convulsiones, disfunción cerebelar y parálisis de nervios craneanos. • En piel: capilaritis, erupción macular eritema­tosa en parches (15%), ardor y dolor palmo­plantar luego de la administración venosa. • En pacientes mayores de 65 años y con dosis acumulativas entre 670 y 3.500 mg, se ha reportado osteoporosis y fracturas patológicas a nivel de tibia distal, con resolución después de suspender el tratamiento.

Metrotexate Tabletas de 2,5 mg. Ampollas de 12,5 y 25 mg/mL. ®

Efectos secundarios. A las dosis usadas en dermatología los efectos secundarios más comunes son de tipo intolerancia gástrica y con el uso a largo plazo, la toxicidad hepática es el riesgo más importante del tratamiento, junto con la teratoge­nicidad. La hepatotoxicidad se clasifica histoló­gica­ mente así: • Grado I: infiltración grasa leve, variabilidad nuclear, a veces inflamación portal. • Grado II: infiltración grasa moderada a severa, variabilidad nuclear, expansión portal, inflamación y necrosis. • Grado III A: fibrosis portal con formación de septos fibrosos. • Grado III B: fibrosis septal marcada. • Grado i.v.: cirrosis que se presenta entre 3 y 25% de los tratamientos a largo plazo.[12]

Citotóxicos

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La fibrosis y cirrosis raramente se desarrollan con dosis acumuladas menores de 1.500 mg y 35% de estos pacientes tienen pruebas hepáticas normales. El ultrasonido ayuda a seleccionar los candidatos para biopsia hepática, en algunos centros se ha implementado la dosificación de propéptido aminoterminal de procolágeno III que se correla­ciona mejor con el daño hepático y es más confiable a la hora de seleccionar los candidatos a biopsia hepática.[13] El alcohol, la obesidad y la edad avanzada aumentan las posibilidades de toxicidad hepática. La fibrosis puede regresar al suspender el tratamiento o permanecer igual. Se ha reportado teratogenicidad y oligos­ permia, con reducción de la movilidad espermática que aumenta durante el tratamiento y persiste hasta dos meses después de suspenderlo; se recomienda anticon­cepción en varones y mujeres en edad fértil, hasta 12 semanas después de terminar el tratamiento.[14] Otros efectos que pueden presentarse con dosis bajas son: defluvium telógeno (6%) y necrolisis de piel psoriásica.

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Contraindicaciones. Embarazo, lactancia, disfunción hepática, falla renal, diabetes, fibrosis pulmonar, derrame pleural, edad mayor de 70 años.[10] Monitoreo del tratamiento Antes de iniciarse el tratamiento debe hacerse: • Pruebas de función hepática. • Depuración de creatinina a mujeres delgadas y de talla baja y a ancianos. • Cuadro hemático y recuento de plaquetas.

Una vez iniciado el tratamiento: • Hemograma completo semanalmente el primer mes, y luego cada tres a cuatro meses, disminuir la dosis si los leucocitos son menos de 4.000 o plaquetas menos de 100.000, y suspenderlo si los leucocitos son menos de 2.500. • Urea y creatinina: mensualmente. • Citoquímico de orina: cada tres a cuatro meses. • Pruebas hepáticas: cada dos semanas el primer mes, luego cada mes por tres meses y continuar cada tres a cuatro meses. Si hay elevación de las transaminasas hasta dos veces el límite superior repetir la prueba en dos y cuatro semanas. Si hay elevación mayor del doble pero menos del triple del límite superior, rebajar la dosis y controlar cada dos semanas. Si persiste elevación al doble o al triple suspender el tratamiento y practicar biopsia hepática.[8,10] • Biopsia hepática: al completar 1,5 a 2 g de dosis acumulada, y si continúa la terapia repetirla al llegar a cada gramo más de dosis acumulada. En pacientes de alto riesgo para enfermedad hepática puede ser aconsejable realizar biopsia hepática previa.[12,15] • Las mediciones de pro­pép­tido aminoterminal de procolágeno tipo III (PIIINP), que comienzan a utilizarse en algunos centros son una guía muy fidedigna de la ocurrencia de daño hepático en estos pacientes, pero si hay artritis activa u otros procesos inflamatorios puede alterarse.[8,12]

III. Análogos de las pirimidinas

5-fluorouracilo Mecanismos de acción. Compite bloqueando la timidilato sintetasa, frenando la síntesis

Farmacocinética. El 5-fluorouracilo es un compuesto hidrosoluble, cristalino, estable a temperatura ambiente, de uso parenteral, tópico e in­tra­lesional. Luego de la inyección intravenosa rápida se alcanzan concentraciones de 0,1 a 1 mM. La vida media es de 10 a 20 minutos, 10% se excreta por la orina. Penetra fácilmente al LCR, encontrándose concentraciones mayores de 0,01 mM durante 12 horas después de una dosis habitual. Usado tópicamente se absorbe sólo un 10 a 15%, cantidad que no alcanza a tener ningún efecto sistémico.[16] Interacciones. La administración previa de metotrexate potencia su efecto cuando se usa por vía sistémica. El ácido retinoico y la exposición solar aumentan los efectos cuando se aplica tópicamente.[17] Dosis y administración. En dermatología se utiliza únicamente por vía tópica e intralesional y la duración del tratamiento varía de acuerdo a la patología y al sitio anatómico. Es importante conocer y advertir al paciente sobre los efectos terapéuticos que se van a ir presentando y que pueden generar angustia e incluso llevar a deserción del tratamiento y que son los siguientes: • Luego de varios días de iniciado el tratamiento aparece irritación que es mayor en las zonas más afectadas. • Continuando la terapia aparece inflamación severa: eritema, ardor y exudación, seguidos de desintegración de la lesión, con erosión, aumen­to de la inflamación, dolor y formación de costras. Se utilizan varios esquemas que van desde aplicaciones por 30 minutos en el día, hasta aplicación 3 veces al día y también bajo oclusión, que lógicamente llevan a grandes diferencias en los síntomas irritativos y en la duración del tratamiento.

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Los compuestos de este grupo inhiben la bio­ sín­tesis de nucleótidos pirimidínicos o remedan la acción de estos metabolitos naturales al punto que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos y por ende con la replicación celular.

de DNA y llevando a la muerte celular. Las células tumorales en rápida división, acumulan cantidades mayores de 5-fluorouracilo que las células normales.[16]

Según la patología a tratar se sugieren los siguientes esquemas: • Queratosis actínicas: 5-FU al 2,5 ó 5% aplicado una a tres veces al día durante 3 a 8 semanas. • Queilitis actínica: 5-FU al 2,5% cada 48 horas por 3 a 6 semanas. • Papulosis bowenoide: 5-FU al 5% ocluido con condón. Hacer seguimiento con biopsia. • Eritroplasia de Queirat: 5-FU al 5% por 4 a 17 semanas. Controlar con biopsias. • Carcinoma basocelular multicéntrico superficial: 5-FU 5 a 20% por 6 a 10 semanas. Vigilar con biopsias. No se recomienda para otros tipos histológicos de basocelular, porque enmascara focos profundos a nivel de los folículos pilosebáceos. En el síndrome de los nevus basocelulares puede usarse como profiláctico en áreas no pilosas. • Queratoacantoma: aplicación intralesional de 50 mg/mL una vez por semana. Debe comenzar a involucionar en una semana y desaparecer completamente en 6 semanas. Si esto no ocurriera, se debe resecar quirúrgicamente. • Infección genital por PVH: 5-FU 5% por una semana, con 71% de curación.[16,17,18,19] El tratamiento combinado aplicando 5-FU en las mañanas e Imiquimod en las noches por una semana, luego tres semanas sin tratamiento y repitiendo este ciclo tres veces más, fue mucho mejor tolerado que los otros esquemas.[18] También se ha utilizado en verrugas planas y en poroqueratosis de Mibelli. Presentación comercial:

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5-fluorouracilo Ampollas de 500 mg. Ungüento al 5%. Crema al 2,5%. Efectos secundarios. La irritación es parte de su acción terapéutica y es mucho más severa en los genitales y la mucosa oral. Pigmentación postinflamatoria de tipo transitorio. Dermatitis de contacto, la cual no ha sido sa­tisfactoriamente documentada en piel sana.

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Podofilina La podofilina es un extracto de varias plantas de los géneros Podophyllum y Juniperus. El Podophyllum peltatum (May apple o Mandrake americana), es una planta maderífera del Noreste americano. También se ha usado como catártico, antibilioso e hidragogo. La podofilina contiene cantidades variables de podofilotoxina, que es la sustancia activa pro­pia­mente dicha y además otras sustancias no completamente identificadas, entre ellas el quer­cetin y el kaemferol que constituyen 2,5 a 3,8% y 6 a 6,4% respectivamente y son muta­génicas.[20,21] Mecanismos de acción. La podofilina y podofi­lo­toxina se unen a la tubulina e interrumpen la fun­ción de los micro­túbu­los intra­ celulares y detienen la mitosis en la metafase, y por ende la sín­tesis de DNA. Además afectan otros procesos celulares. Histológicamente produce cambios similares a las neoplasias intraepiteliales como son: diferentes estados de apoptosis, dispersión de la cro­matina, halo pericromatínico y ausencia de membrana nuclear.[16,21] Farmacocinética. La podofilotoxina, que es el in­grediente activo de la podofilina, es altamente liposoluble y atraviesa fácilmente las membranas celulares. Toxicidad. El síntoma más importante es la irritación local. En países en donde se dispone de po­dofilotoxina como tal, se ha observado mejor tolerancia y mayor efectividad. En ratas se ha demostrado teratogenicidad. La ingestión suicida de podofilina produjo neurotoxicidad central transitoria, incluso con convulsiones y coma, y neuropatía periférica persistente; además falla renal y miopatía necrosante.[22] Contraindicaciones. El uso intravaginal está contraindicado por producir mayor toxicidad al aumentarse la absorción, es teratogénico y no debe administrarse durante el embarazo.[23] Dosis y aplicaciones • Condilomas acuminados: podofilina 25% aplicada dos veces por semana durante cuatro a seis horas. Podofilotoxina 0,5%

aplicada dos veces al día, tres días de cada semana. • Leucoplasia vellosa oral: podofilina 25%, una aplicación limpia las lesiones durante un mes.[20]

circula unido a las proteínas y su vida media es de 3 horas.[1] En el hígado se transforma el 90% a 6-mercaptopurina que es el metabolito activo y luego es degradado por tres vías diferentes:

Presentación comercial

• La tiopurina metiltransferasa que es la principal y da lugar a un metabolito inactivo. • La xantina oxidasa que produce el ácido 6-tioúrico, también inactivo. • La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, que produce 6-tioguanina, responsable de mucha parte de la citotoxicidad de la azatioprina por incorporarse al RNA y DNA.

Condilom® Solución al 20%. Podofilotoxina Ya se encuentra en nuestro medio la podofilotoxina al 0,5% y se recomienda para verrugas genitales aplicándola 3 veces por semana durante la noche, es mucho menos irritante que la podofilina y no requiere proteger la piel vecina con vaselina, haciéndose posible la aplicación por el mismo paciente.[24] Presentación comercial: Podox® Crema al 0,5%. Azatioprina La azatioprina, profármaco de la 6-mercaptopurina desarrollada a finales de los años 50 como antileucémico, tiene además propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias, se utiliza hace 30 años para prevenir el rechazo en trasplantados renales, también tiene un lugar importante en el armamentario terapéutico derma­tológico.[1,25] Indicaciones. Es de especial valor en el manejo de enfermedades ampollosas para disminuir las dosis de los corticoesteroides, en erupciones lumínicas persistentes y en enfermedades del co­lágeno, como sus principales indicaciones. En otras entidades como las vasculitis graves, el pioderma gan­gre­noso, la policondritis recidivante, la sarcoidosis, la pitiriasis rubra pilaris y la psoriasis, su uso es con­tro­vertido.

Mecanismo de acción. La 6-mercaptopurina, su metabolito activo, actúa como falso precursor para inhibir la biosíntesis de las purinas, especialmente a nivel de células en rápida división, tales como las de la médula ósea. Inhibe algunas funciones de las células T, deprimiendo la inmunidad celular. También altera la producción de anticuerpos a varios antígenos y disminuye la proliferación de células B. In vitro, las células B son altamente sensibles a la azatioprina y las células T ayudadoras son muy resistentes. La porción imidazólica de la molécula tiene un efecto alquilante en los grupos sulfhidrilo y amino y puede bloquear los sitios activos de algunas enzimas y enmascarar importantes sitios antigé­nicos. Los polimorfonucleares y los monocitos también son inhibidos por la azatioprina, y a través de una acción sobre la ciclooxigenasa suprime la producción de numerosas prosta­glan­dinas. Interacciones. La azatioprina puede potenciar o inhibir la acción de los relajantes musculares

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12 Citotóxicos

Farmacocinética. La azatioprina es un análogo sintético de las purinas, después de su administración oral se absorbe rápidamente y se distribuye a todos los tejidos, excepto al sistema nervioso central. El 30% del medicamento

Genéticamente existen varias posibilidades en cuanto al tipo de metabolismo que predomina y de ahí la susceptibilidad o resistencia a la droga y también diferente riesgo en cuanto a toxicidad.[25,26] Los individuos con actividad lenta de la tiopurina-metiltransferasa, tienden a desviarse por la tercera vía metabólica con mayor incidencia de mie­losupresión a dosis de rutina. A la vez, los pacientes con alta actividad de esta enzima son relativamente resistentes al fármaco y necesitan dosis mayores.

usados para anestesia general. El alopurinol inhibe el metabolismo de la azatioprina, obligando a reducir en 25 a 30% la dosis de ésta. Los diuréticos aceleran el metabolismo de la azatioprina y por lo tanto disminuyen su acción inmunosupresora, la sulfadiazina y el ácido ami­nosalicílico por el contrario disminuyen su metabolismo y aumentan su acción y el riesgo de mie­losupresión. En pacientes transplantados en tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de anemia y no se recomienda el uso simultáneo de estas drogas.[17,25] El uso concomitante de azatioprina con warfarínicos, reduce el efecto anticoagulante de éstos últimos, y por lo tanto debe darse tres a cuatro veces más la dosis de warfarínicos, vigilando el INR.[25] Efectos secundarios Hematológicos. Puede causar depresión de la médula ósea en relación con la dosis utilizada; lo más frecuente es leucopenia y en segundo lugar trombocitopenia y pancitopenia. Con dosificación de tiopurina metiltransferasa en los eritrocitos puede predecirse el grado de toxicidad, siendo sólo leucopenia para los sujetos normales y llegando a mielosupresión severa en los mutantes homocigóticos.[8,25,26] Estos efectos pueden presentarse aun tardíamente y por lo tanto deben vigilarse por meses, en pacientes con pénfigo tratados de 4 a 12 años ocurre leucopenia profunda hasta en el 10%, con dosis de 2 mg/kg/día.

Citotóxicos

12

Gastrointestinales. Náuseas y vómito en 10 a 12%, generalmente con dosis altas y que se evita fraccionando la dosis. Menos frecuentemente, diarrea y dolor abdominal. Hepatotoxicidad: ocurre en 3 a 5% en individuos trasplantados y en 1% en pacientes dermato­lógicos, generalmente con dosis de 2,5 mg/kg o mayores y regresa al reducir la dosis.[8]

Mayor riesgo de malignidad. Especialmente carcinomas escamocelulares en pacientes con historia de exposición solar excesiva, en cuanto a los linfomas no hay consenso que culpe a la azatioprina como promotora de ellos.[25] El mayor riesgo de malignidad lo tienen los pacientes trasplantados, que reciben el fármaco a más largo plazo. Contraindicaciones Absolutas. Hipersensibilidad al medicamento, tiopurina metiltransferasa menor de 0,5 mg/mL. Relativas. Disfunción hepática o renal. En pacientes embarazadas y madres lactantes puede producir inmunosupresión y efectos tóxicos al bebé, pero no se ha informado teratogenicidad.[25] Dosis y administración. Debe iniciarse con 1 a 2 mg/kg, en una o dos tomas para mejorar la tolerancia. La respuesta clínica suele tardar entre 6 y 8 semanas.[25] Si en seis a ocho semanas no hay respuesta, se aumenta 0,5 mg/kg cada cuatro semanas sin pasar de 3 mg/kg. Si después de 12 a 16 semanas de tratamiento no hay respuesta, se suspende el medicamento. Una vez alcanzada la mejoría se reduce gra­dualmente la dosis a razón de 0,5 mg/kg cada dos a cuatro semanas, hasta llegar a una dosis mínima de mantenimiento. Teniendo en cuenta la actividad de la tiopurina metiltransferasa, se recomienda:[25] < 6,3 U/mL: no usar azatioprina. > 6,3 y < 15 U/mL: 0,5 mg/kg/día. > 15 y < 26,4 U/mL: 1,0 a 2,0 mg/kg/día. < 26,4 U/mL aumentar 0,5 mg/kg cada cuatro a seis semanas hasta 3,0 mg/kg/día. Presentación comercial

Reacciones de hipersensibilidad. Se han informado muy escasamente, como pancreatitis, hepatitis colestásica, polineuropatía y erupciones cutáneas incluso síndrome de hipersensibilidad[8] y choque en pacientes que han reiniciado el fármaco después de haberlo tenido que suspender por intolerancia gástrica.

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Imuran® Tabletas de 50 mg. Monitoreo al tratamiento. Antes de comenzar debe evaluarse ampliamente al paciente y practicar hemograma completo, BUN y creati-

nina, electrolitos, pruebas de función hepática y citoquímico de orina. Hemograma cada semana los primeros dos meses y luego cada mes. Si los leucocitos bajan de 3.500 por mm3 , los neutrófilos están entre 1.500 y 2.000 o las plaquetas descienden entre 100.000 y 150.000, debe reducirse la dosis; si los leucocitos bajan de 1.500 o las plaquetas disminuyen de 100.000, se debe suspender el tratamiento hasta recuperar las cifras normales y reanudar el tratamiento con 50 a 75% de la dosis. Si se hacen reajustes a la dosis debe hacerse control hematológico dos semanas después y luego cada mes.[25] En caso de disfunción hepática o renal, se reducirá la dosis y si ésta persiste, se debe suspender el tratamiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Citotóxicos

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13

Laureano Osorio G.

Introducción La incorporación de los corticoides en el arsenal terapéutico dermatológico ha constituido sin lugar a dudas uno de los grandes avances del siglo XX. Puede afirmarse que la terapia dermatológica se divide en antes y después de los corticoides y actualmente son las preparaciones tópicas más ampliamente usadas en dermatología. El corticosteroide ideal no debería absorberse, ni producir efectos secundarios sistémicos ni locales, incluida la atrofia cutánea. El desarrollo de la corticoterapia va desde el descubrimiento de los corticoides naturales hasta el de preparados de gran potencia y mínimos efectos colaterales. Después del descubrimiento de la molécula de la cortisona, ésta ha sido modificada por varias vías y una gran variedad de derivados han sido utilizados en la clínica. La actividad de esos productos ha sido mejorada por el desarrollo de vehículos apropiados, adición de sustancias con mejor penetración como el ácido salicílico, la urea y el propilenglicol. La modificación de la molécula ha generado una mejor penetración cutánea, una disminución de la degradación enzimática y un aumento de la afinidad por los receptores glucocorticoides.

Aspectos históricos Aunque la existencia de las glándulas suprarrenales se conoció desde el renacimiento, sólo en 1855 se empezó a conocer su fisiología, cuando el medico Thomas Addison relacionó

la alteración de las glándulas suprarrenales con una coloración característica de la piel.[1] Más tarde el fisiólogo Brown-Séquard (1886) experimentó por primera vez los efectos de la adrenalectomía, llegando a la conclusión de que las glándulas suprarrenales eran imprescindibles para la vida.[2] Los estudios de los factores que regulan el metabolismo de los carbohidratos (denominados glucocorticoides) culminaron con la síntesis de la cortisona, el primer glucocorticoide con actividad biológica. Posteriormente Tate y Rols aislaron y caracterizaron un corticoide distinto, la aldosterona, que tenía efectos potentes sobre el equilibrio de líquidos y electrolitos (por lo que se llamo mineralocorticoide). Estos estudios condujeron al concepto de que la corteza suprarrenal comprendía dos unidades independientes, una zona externa que producía mineralocorticoides que regulaban el equilibrio homeostático de los electrolitos y una región interna que sintetizaba glucocorticoides que intervenían en el metabolismo de los hidratos de carbono y producía además andrógenos débiles. Cushing en 1932 estableció el enlace entre las funciones de la parte anterior de la hipófisis y las suprarrenales.[3] Estos estudios condujeron finalmente a la purificación de la hormona suprarrenocorticotrópica por Astwood en 1952, así como la determinación de su estructura química. La verdadera historia de las hormonas corticoides comenzó con la investigación del polaco Tadeusz Reichstein en la universidad de Basilea y del norteamericano Edward C. Kendall de la Clínica Mayo, quienes por separado

171

Corticosteroides tópicos

Corticosteroides tópicos

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Corticosteroides tópicos

13

llegaron simultáneamente al descubrimiento de la cortisona aislándola de otras sustancias de la corteza de la glándula suprarrenal y estableciendo su estructura química, que en ese entonces (1949) se llamó sustancia E y fue utilizada con éxito por Hench en el tratamiento de la artritis reumatoide.[4,5] La cortisona y su éster acetato, fueron pronto administrados por vía sistémica para tratar algunas enfermedades de la piel, mostrándose levemente efectivos. Sin embargo, no fueron efectivos al ser aplicadas localmente. En 1952, Sulzberger y Witten desarrollaron un corticoide al que llamaron compuesto F, posteriormente conocido como hidrocortisona, obtenida mediante procesos de fermentación, el cual fue activo tópicamente.[6] Con ésta se inauguró la época de la corticoterapia tópica, que contribuyó poderosamente al progreso de la dermatología. No obstante, la hidrocortisona tenía un efecto muy leve que era insuficiente para el tratamiento de algunas dermatosis. No se tardó mucho tiempo en relacionar ciertas modificaciones de la estructura química con un incremento de la potencia. Al introducir un doble enlace entre los carbonos 1 y 2 se obtuvo prednisona en 1953 que a la par con la prednisolona marcaron un hito histórico de los esteroides, pues estos nuevos derivados presentaron un marcado aumento de las acciones antinflamatorias e inmunosupresoras, junto con una significativa reducción de la retención hidrosalina.[7] En 1955 se inició la segunda época de los corticoides, la halogenación, con la aparición de un derivado 9 alfa fluorado (fluorohidrocortisona). De esta forma se sintetizaron sucesivamente la fluorometalona (1959), el acetónido de triamcinolona (1960 Vikers y Tighe), la fluorandrenola (1961) y la dexametasona (1962). Casi simultáneamente se obtuvieron evidencias de la posibilidad de efectos secundarios sistémicos al usar estas formas halogenadas.[8] En 1969 se sintetizó el propionato de clobetasol, el derivado corticoide más potente, cuyo efecto es alrededor de 1.000 veces mayor que el de la hidrocortisona. A finales de la década de los 70, se inicia la tercera época de los esteroides con la síntesis de los llamados esteroides blandos “soft-steroids”, de rápida eliminación metabólica tras la consecución de su efecto terapéutico, transformándose a

172

metabolitos no tóxicos, evitando la mayoría de los efectos secundarios no deseados. Entre estos se encuentran la budesonida (1978), el dipropionato de alclometasona (1982), el prednicarbato (1985) y el furoato de mometasona (1988). En 1988 fue lanzado al mercado un corticoide oral ahorrador de calcio, el deflazacort con el que se minimiza el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por corticoides y que conserva las características farmacobiológicas de la prednisolona. Resumen cronológico de la aparición de los corticoides tópicos 1949 1952 1955 1958 1959 1961 1962 1963 1966 1969 1970 1972 1976 1978 1982 1985 1988

Cortisona. Hidrocortisona (Compuesto F). Fluorohidrocortisona, Prednisolona. Acetónido de triamcinolona. Fluorometalona. Acetónido de fluocinolona. Dexametasona. Dipropionato de Betametasona. Pivalato de flumetasona. Propionato de clobetasol. Desoximetasona. Butirato de hidrocortisona. Halcinonido. Desonida. Velerato de hidrocortisona. Budesonida. Dipropionato de alclometason. Prednicarbato. Furoato de mometasona.

Estructura química (figura 13-1) Todos los corticoides poseen la misma estructura básica: tres anillos hexano y un solo anillo pentano. Por convención estos anillos son designados por las letras A, B, C, y D y los sitios individuales de la molécula son numerados en forma secuencial. Existen unos pocos sitios que son críticos para la bioactividad de los corticoides. Las modificaciones a esos niveles pueden alterar o incrementar su potencia. La inserción de una doble ligadura a nivel de la posición 1-2 en el anillo A, permite

C

1 9

2 A 03

D

4

B 5

6

Figura 13-1. Arquitectura esteroidal y sus modificaciones.

proteger a esta molécula de una degradación metabólica demasiado rápido e incrementa su actividad biológica. Este nuevo compuesto es la prednisolona,[9] cuatro veces más potente que la hidrocortisona nativa. La adición del grupo metilo en posición 6 da origen a la metilprednisolona, cinco veces más potente. Cuando en la posición 9 de la hidrocortisona se agrega un átomo de flúor, tiene lugar un incremento de la actividad mineralocorticoide y mayor estabilidad metabólica. Este nuevo compuesto, la 9 alfa fluorhidrocortisona posee una capacidad de retención de sodio 150 veces mayor que la del cortisol. Por lo anterior tiene utilidad en condiciones de deficiencia de mineralocorticoides, tales como insuficiencia adrenal primaria, pero no posee ningún uso en trastornos dermatológicos. Si se agrega un grupo metilo en la posición 16, este efecto se suprime. Un enlace acetónido entre C16 y C17 le confiere a la molécula mayor penetración cutánea. En aras de obtener una disociación entre la función antiinflamatoria y mineralocorticoide, se han hecho sustituciones en el C16 así: hidroxilación (triamcilonolona); grupo α-metil (dexametasona); grupo β-metil (betametasona). La mayor penetración se ha obtenido adicionando grupos lipofílicos en las posiciones C16 y C17 α (betametasona 17 valerato, clobetasol 17 propionato). Al incrementar la acción aumentan los efectos colaterales indeseables. Con el primer intento para disociar esta relación se esterificó el C17 y se obtuvo la hidrocortisona 17 butirato y 17 valerato.[10]

de los corticoesteroides tópicos

Ante la avalancha del gran numero de compuestos, como resultante de la manipulación de la molécula de la cortisona y sus diferentes efectos, fue necesario establecer una clasificación que le ayudara al médico a elegir determinada sustancia para cada caso a tratar. Se han utilizado varios parámetros como: efecto vasoconstrictor, resultado clínico, índice terapéutico (relación entre eficacia y seguridad sistémica), costo, seguridad y eficacia. Una de las primeras pruebas usadas para evaluar la potencia de un corticoide fue la de la vasoconstricción ideada por McKenzie y Stoughton[11] en 1962 como una manera para estimar la absorción percutánea de un esteroide tópico. Consiste en la aplicación de diversas preparaciones corticoides sobre la piel de la cara ventral de los antebrazos en sujetos sanos, ocluyéndola luego con una lamina plástica durante 16 horas. Esto produce una vasocons­tricción de la zona que se traduce en una palidez que persiste unas 48 horas, aunque se proceda a lavar o eliminar los restos de la crema de corticoide. La lectura se realiza cuantificando el diámetro y el grado de palidez producido. La confiabilidad del método es bastante alta y los efectos clínicos suelen corresponder a la potencia vasoconstrictora observada en la mayoría de los casos. La prueba de Wells[12] es una modificación en la que se altera la piel por medio de cinta adhesiva, por aplicaciones tópicas de aceite de croton, keroseno o radiación ultravioleta. Últimamente han aparecido otros métodos que permiten complementar el estudio de la potencia midiendo la supresión del índice antimitótico en la epidermis humana o el grado de atrofia cutánea, dos índices del efecto antiproliferativo de los esteroides. En la actualidad, el adelgazamiento cutáneo puede cuantificarse con total precisión mediante el uso de ultrasonido o estudios histológicos.[13] Esto ha originado diversas clasificaciones según los parámetros utilizados que van en escala de 1 a 7 o de 1 a 4 según algunos autores. La tabla 13-1 muestra la clasificación de los esteroides tópicos según Martin Dale (1993). La supresión del eje hipotálamo–hipófisis puede ser usada como indicador para la seguridad sistémica, pero es temporal y no

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Corticosteroides tópicos

16

11

13

Clasificación

17

Corticosteroides tópicos

13

Tabla 13-1. Clasificación según potencia de los corticosteroides tópicos. Muy potentes

Clase I

%

Nombre comercial

Propionato de clobetasol

0,05

Dermovate®, Clobezan®, Betazol®

Valerato de diflucortolona

0,3

Nerisona®

Acetónido de fluocinolona

0,2

Topsyn®

Alcinónido

0,1

Alcinon®

Potentes Amcinónido

Clase II

0,025 0,025

Dipropionato de betametasona

0,05

Diprosone®

Velerato de betametasona

0,1

Valisone®

Budesonida

0,025

Desoximetasona

0,25

Diacetato de diflorasona

0,05

Valerato de diflucortolona

0,1

Acetónido de fluocinolona

0,025

Fluocinónido

0,05

Butirato de hidrocortisona

0,01

Furoato de mometasona

0,1

Elocom®

Acetónido de triamcinolona

0,1

Ledercot®

0,025

B-cort®, Budecort® Florone® Synalar®

Desonix®, Tridesilon®, Desowen®

Potencia moderada

%

Dipropionato de alclometasona

0,025

Alcloderm®

Valerato de betametasona

0,025

Betnovate®

Butirato de clobetasona

0,05

Eumovate®

Pivalato de fluometasona

0,02

Locorten®

Fluocortin-butil

0,75

Vaspit®

Fluocortolona

0,1

Ultralán®

0,005

Cutivate®

Baja potencia

%

Acetónido de fluocinolona

0,0025

Hidrocortisona

0,5 a 1

Acetato de hidrocortisona Acetato de metilprednisolona

174

Visderm®

Benzoato de betametasona

Fluticasona propionato

Clase IV

0,1

Nombre comercial

Dipropionato de betametasona

Desonida

Clase III

%

1 0,2

Nombre comercial

Nombre comercial Cortdome® Unicort®

Factores que modifican la potencia a. Dependientes del preparado Concentración del principio activo. Al aumentar la concentración se llega a un nivel de máxima efectividad y concentraciones por encima de éste no producen mejores resultados.[15] Vehículo o excipiente. Hay varias formas para administrar un esteroide tópico, en orden decreciente de penetración: ungüento, gel, cremas, lociones, soluciones y espumas; pero en la actualidad las espumas son de mayor aceptación en cualquier zona corporal. Un vehículo apropiado estabiliza, solubiliza y contribuye a una mayor penetración (ver capítulo sobre vehículos). Efecto Reservorio. Se refiere a la concentración del esteroide que permanece en la capa córnea, absorbiéndose en forma continua, lo que permite una frecuencia de aplicación de una a dos veces por día.[16] La superficie cutánea conserva la aplicación del fármaco según su grosor, con la liberación lenta hasta por 90 horas. Aditivos. Algunas sustancias agregadas como urea y ácido salicílico, por su efecto queratolítico, aumentan notablemente la absorción.[17] b. Dependientes del paciente Topografía de la zona tratada. El grosor de la capa córnea es inversamente proporcional a

la permeabilidad cutánea. El espesor y las características de la piel en diversas zonas afectan de alguna forma la penetración del fármaco. En las zonas de mayor absorción pueden ocurrir más efectos adversos. La siguiente lista enumera las diferentes áreas anatómicas, en orden decreciente de penetración de los corticosteroides tópicos: 1. Membranas mucosas. 2. Escroto. 3. Párpados. 4. Cara. 5. Axila. 6. Cuero cabelludo. 7. Pecho y espalda. 8. Antebrazo (cara dorsal) 9. Antebrazo (cara ventral). 10. Dorso, manos y pies. 11. Palmas. 12. Plantas. 13. Uñas. Condiciones físicas. Humedad, temperatura, oclusión. Integridad de la piel. Las excoriaciones, fisuras y descamación aumentan la penetración de la sustancia. Edad. La edad del paciente es una regla esencial para la formulación de un esteroide tópico, pues en los extremos de la vida las características estructurales de la piel favorecen una mayor penetración del fármaco y su uso permite la aparición más frecuente de efectos adversos. En los lactantes la unión dermoepidérmica es inmadura, por lo que la función de barrera de la piel está disminuida, produciendo una elevada absorción de la medicación tópica. Por otra parte la relación superficie/volumen está aumentada.[18] c. Dependientes de la forma de aplicación Oclusión. En 1961 se observó que aplicando los corticoides en la piel y luego cubriendo la zona con materiales plásticos, la absorción se aumentaba de 5 a 500 veces. Esto fue comprobado mediante la determinación del fármaco en la orina.[19]

175

13 Corticosteroides tópicos

se relaciona siempre clínicamente con efectos en otros órganos internos. La seguridad y potencia pueden ser también correlacionadas con efectos adversos locales como irritación, prurito, quemazón, sequedad, ardor y descamación, atrofia cutánea, estrías, miliaria y dermatitis de contacto alérgica. Con las nuevas moléculas potentes como el furoato de mometasona, se ha logrado minimizar estos efectos tanto locales como a distancia, gracias a su baja absorción, menor aun que la hidrocortisona, bajo o nulo poder alergizante y rápido y potente control antinflamatorio.[14]

Corticosteroides tópicos

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Cantidad aplicada. Los estudios de penetración de fármacos han demostrado que grandes cantidades aplicadas no aumentan en modo alguno el efecto terapéutico. Se ha calculado que 1 gramo de crema puede extenderse aproximadamente 10 cm2. Vía intralesional. Casi siempre se efectúa con preparaciones insolubles de triamcinolona que se solubiliza de modo gradual y por ende la duración de acción es más prolongada. Esta vía es particularmente eficaz si el proceso inflamatorio se halla en tejido adiposo. Como efecto adverso hay atrofia e hipopigmentación. (Ver capítulo de terapia intralesional).

Mecanismos de acción de los corticoides tópicos En la actualidad se acepta que la mayoría de las acciones de los corticoides se realiza intracelularmente a través de un receptor citosólico, llamado receptor de corticoides, cuya presencia ha sido demostrada en muchos tejidos y por supuesto en las células de la piel.[20] El mecanismo podría ser el siguiente: la penetración del estrato córneo es seguida del paso a través de la membrana celular por difusión pasiva, la fijación a receptores citoplasmáticos específicos, el traslado de estos complejos hacia el núcleo. Posteriormente se produce fijación de alta afinidad a elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE por la sigla en inglés) y regulación de la transcripción (producción de RNA mensajero), lo cual trae como consecuencia la formación de nuevas proteínas responsables de los cambios de la epidermis, dermis, vasos, etcétera. Cuando se aplican corticoides tópicos en la piel, las modificaciones iniciales consisten en vasoconstricción, seguida de una reducción del índice mitótico y de la epidermopoyesis. Acción vasoconstrictora. Los corticoides ejercen un notable efecto sobre la norepinefrina[21] (agente mediador) y bloquean la liberación de histamina, tras la estimulación antigénica, al tiempo que disminuyen la sensibilidad de los receptores de la histamina (agente vasodilatador). Además, tienen un efecto directo sobre los vasos. Gracias a este efecto se dis-

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minuye el eritema, el edema y el prurito. Así mismo esta acción llevó a la estandarización de la prueba de la vasoconstricción o de blanqueamiento por McKenzie correlacionándola en forma inespecífica con la potencia del esteroide. El efecto antinflamatorio local como el efecto del blanqueamiento dependen de cuatro factores: potencia intrínseca de la molécula, concentración del preparado, lugar de aplicación y penetración cutánea dependiendo del vehículo o del grado de oclusión. La prueba de vasoconstricción no es un modelo de inflamación y valora la constricción de los vasos sanguíneos superficiales cuyo contenido hemático determina el color de la piel, no se valora la inhibición de la inflamación. Esta prueba se ha utilizado para evaluar la actividad clínica de algunas moléculas[22], la potencia de estas sustancias y también para comparar la biodisponibilidad en diferentes excipientes.[23] Acción antiinflamatoria e inmunosupresora. Estas acciones están enlazadas de manera intricada, quizá porque ambas se originan en gran parte de la inhibición de funciones específicas de los leucocitos (Chrousos 1995). Las propiedades antiinflamatorias de los corticoides dan razón de esos efectos terapéuticos más importantes. Inhiben la agrupación de células involucradas en el proceso inflamatorio como son los leucocitos y los macrófagos.[24] Como resultado hay disminución de la liberación de factores vasoactivos y quimiotácticos, de la secreción de enzimas lipolíticas y proteolíticas, menor extravasación de leucocitos hacia al área de lesión y finalmente disminución de la fibrosis. Los corticoides inducen a los macrófagos y otras células a liberar diversas proteínas específicas (lipocortina, macrocortina, renocortina, lipomodulina) que producen la inhibición de la fosfolipasa A2 y por lo tanto la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos, responsables de la aparición de los mediadores inflamatorios como las prostaglandinas, los tromboxanos y leucotrienos.[25] Tienen además la capacidad de modificar las membranas lipídicas, alterando su función y causando así una disminución de la fagocitosis en determinadas células. Inhiben la liberación de la histamina y la sensibilización de los mastocitos inducida por

Acción antiproliferativa. Los corticoides tópicos inhiben la reproducción celular al inhibir la mitosis tanto en epidermis como en dermis, traducido en una disminución del índice de descamación, lo que los hace muy efectivos en enfermedades como la psoriasis, caracterizada por su rápida división celular, haciendo desaparecer los receptores CD1 y HLA-DR de las células de Langerhans, suprimiendo así su función de presentación de antígenos.[30,31,32] La inhibición de la fosfolipasa A2 que produce efectos inflamatorios también explica el efecto antiproliferativo por su acción sobre las prostaglandinas ya que no hay hiperproliferación de queratinocitos sin previo aumento de prostaglandina E2. La capacidad de los esteroides para bloquear la síntesis de interleucina 1 (IL-1) explicaría también los efectos antiinflamatorios y antiproliferativos que poseen estos fármacos.[33,34] Taquifilaxia. Es el fenómeno por el que se desarrolla tolerancia al fármaco cuando se usa repetidamente. Debe ser considerado como efecto colateral indeseable y puede evitarse aconsejando al paciente no utilizarlos por períodos mayores a tres semanas, con descanso de una semana. Estos efectos ocurren por agotamiento de su acción vasoconstrictora y antiproliferativa.[35] Muchos pacientes sostienen que los corticoides tópicos que utilizan pierden su efi-

cacia con el tiempo y la mayoría de los dermatólogos concuerdan en que un reemplazo a menudo es beneficioso. En 1975, Du Vivier y Stoughton registraron casos de taquifilaxia experimental encontrando una relación lineal entre los efectos decrecientes y el aumento de los intervalos entre las aplicaciones. Este efecto no es tan evidente para la acción antiinflamatoria.[36-37] Metabolismo. La absorción de estos medicamentos es buena por varias vías como espacios sinoviales, conjuntiva, piel y vías respiratorias. Luego de la absorción, 90% del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteínas. Únicamente la fracción de corticoides no unida puede entrar a la célula para ejercer su efecto. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroides: la globulina (transcortina) y albúmina. En su degradación se forman metabolitos hidrosolubles a nivel hepático que son inactivos y se excretan en la orina. En los seres humanos ni la excreción biliar ni la fecal posee importancia cuantitativa. La inactivación habitual de los glucocorticoides se lleva acabo en el hígado. El estudio de su catabolismo, de su concentración en la epidermis y en dermis superior e inferior tras la aplicación tópica en la piel sana o lesionada y la inhibición de la síntesis del tejido conectivo por los fibroblastos sugieren que los efectos colaterales se disminuirán si la biotransformación extrahepática fuera más rápida. En general un glucocorticoide debiera inactivarse inmediatamente tras su absorción.[38,39]

Efectos colaterales de los corticoides tópicos Los afectos adversos de los corticoides suelen deberse a una acción excesiva sobre el balance hidroelectrolítico, el metabolismo y la reparación tisular y un efecto inhibidor de la corticotrofina llevando a una insuficiencia adrenal y a una susceptibilidad mayor por ejemplo a infecciones.[40] Estos efectos son producto de la actividad fármacodinámica de estos medicamentos y

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la IgE además de otras sustancias proinflamatorias.[26,27,28] También ejercen profundos efectos sobre las reacciones inmunitarias específicas del hospedero, en parte al inhibir las citocinas. Los factores que quedan inhibidos incluyen interferón gamma, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, interleucinas (IL 1, 2, 3 y 6) y factor de necrosis tumoral (TNF-α). La red de citocinas tiene participación esencial en los efectos integrados de los macrófagos, monocitos, linfocitos T y B; su inhibición por los corticoides suprime de modo considerable la respuesta inmunitaria. Se han encontrado que el furoato de mometasona es el más potente inhibidor de las IL-1, IL-6 y TNF-α, así como de las células de Langerhans, disminuyendo su número.[29]

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pueden ser sistémicos y locales. La alergia de contacto se mencionará aparte. Efectos sistémicos Fueron reconocidos inicialmente por Fitzpatrick en 1955 y de observación más frecuente con el uso de corticoides halogenados y oclusivos. Como regla general, un corticoide leve o moderadamente potente, a dosis de 100g/ semana o menos sin oclusión o 45g/semana para uno muy potente sin oclusión, pueden ser usados si ningún efecto sobre el cortisol plasmático. El uso de un esteroide fuerte debería estar limitado a tres o cuatro semanas. Un mayor tiempo de uso podría producir insuficiencia de la corteza adrenal con una respuesta inadecuada del eje hipotálamo-hipófisis a situaciones de estrés como una infección o cirugía. Numerosos estudios han corroborado este hecho usando corticoides a diferentes concentraciones y en varias dermatosis.[41] Aunque infrecuentes, también hay que tener en cuentas los posibles efectos metabólicos como edema por retención de sodio, hiperglucemia, glucosuria, hipertensión, síndrome de Cushing con todo su cortejo sintomático, hipokalemia, inducción de úlcera péptica, retardo en la curación de heridas, atrofia muscular por catabolismo proteico, hiperlipidemias por movilización de la reserva de lípidos, osteoporosis y en los niños pueden producir retraso en el crecimiento.[42,43,44] Efectos locales Son frecuentes en la piel facial, en los pliegues de flexión y en pacientes de edad avanzada.[45] La atrofia cutánea. Se manifiesta con piel de aspecto transparente, coloración amarillenta debido a que el colágeno dérmico se hace visible y aparecen talangiectasias. Suele aparecer a las tres o cuatro semanas de aplicación de un esteroide de mediana o alta potencia y puede ser reversible si se suprime precozmente el tratamiento. La incidencia de atrofia cutánea tras la aplicación de un esteroide potente es especialmente alta en los niños y los ancianos. La causa principal es la disminución de la síntesis de colágeno y se pone de manifiesto por un adelgazamiento de los estratos de

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Malpighi y córneo. Los cambios clínicos trascurren paralelos con los cambios histológicos en epidermis y dermis Los nuevos esteroides tópicos son los que más han sido estudiados acerca de su posible actividad atrofiante.[46,47] Estrías. Se presentan especialmente en adultos jóvenes y áreas de flexión. En 1963 poco tiempo después de la aparición de los primeros corticoides fluorados, Epstein alertó sobre la aparición de estrías atróficas en pacientes con intertrigo inguinal tratados con corticoides tópicos. Más tarde otros observadores corroboraron estos hallazgos pero el mecanismo de producción es poco conocido.[48,49] Púrpura. Por la reducción del tejido conectivo de soporte de los vasos sanguíneos, estos se dilatan, aumenta su permeabilidad con el consecuente escape de su contenido. Otros efectos • Rubeosis esteroide de la cara. • Rosácea (formas pustulosas). • Dermatitis perioral o periorbitaria. • Glaucoma o cataratas: por su uso exagerado a nivel palpebral. • Hipopigmentación. • Granulomas glúteos: observados en el área del pañal. • Aumento de las infecciones. • Foliculitis. • Hipertricosis. • Acné monomórfico. • Fenómeno de rebote observado en la psoriasis.[50,51,52] Dermatitis de contacto a los corticoides. El eczema de contacto a la hidrocortisona fue descrito por primera vez por Burckhard en 1959, quien lo observó como un verdadero efecto no esperado.[53] La alergia se debe, en la mayoría de los casos, a diversos componentes del vehículo. Entre los corticoides que más frecuentemente desencadena una dermatitis de contacto está el pivalato de tixocortol de amplio uso en Europa, en donde es más común la dermatitis por hidrocortisona, lo que se explica por reacción cruzada con el tixocortol.[54] También se han descrito casos de alergia al amcinónido y al clobetazol.[55,56,57] Reciente-

Test de esteroides. Debería usarse de rutina ante la duda de alergias, es importante hacer la lectura no solamente después de 24 y 48 horas sino también a los seis o siete días por que el efecto antiinflamatorio de los esteroides puede suprimir una reacción positiva por cierto tiempo. La vasoconstricción puede enmascarar el eritema y a veces el edema de una reacción positiva. Generalmente el test positivo muestra un aclaramiento periférico porque el efecto antiinflamatorio es mayor en el centro. Actualmente se han estudiado la mayoría de los compuestos y como marcadores se han usado hidrocortisona en una mezcla de etanol y dimetilsulfóxido (DMSO) y tixocortol al 1% en

petrolato, la budesonida en alcohol ha demostrado ser un sensibilizador importante; estas dos últimas se deben agregar a la serie de pruebas de rutina que se realizan para la detección de pacientes sensibles a los corticoides.[62]

Propiedades de un nuevo esteroide Mometasona furoato. Es el furoato 17 éster con cloro en posiciones C9 y C21. Su absorción percutánea es baja: aproximadamente 0,7% en ungüento y 0,4% en crema. Los límites de absorción de otros corticoides tópicos varían del 2 al 18%. Esta baja absorción dificulta los estudios de farmacocinética y biotransformación. La excreción fecal ocurre en un 75%, lo que indica que su principal vía metabólica es la biliar y hepática por tres mecanismos: eliminación del grupo furoil, 6 beta-hidroxilación y eliminación del cloro en C21 para formar grupos hidroxilos. La baja absorción a la sangre y rápida biotransformación hepática pueden ser consideradas responsables de la poca actividad sistémica. Una exagerada dosificación horaria (15 g de mometasona loción 2 veces al día bajo oclusión) no mostró efectos significativos en el eje hipotálamo-hipófisis. Los efectos locales son raros y poco notorios con tres semanas de tratamiento. Con un tratamiento de seis semanas o más el potencial de atrofia es comparable al de la hidrocortisona en ungüento al 1%. Lo observado fue un leve brillo de la piel, moderadas talangiectasias y un ligero adelgazamiento. La mometasona 0,1% (ungüento, crema, loción) puede ser considera un esteroide potente con actividad equivalente a la betametasona valerato 0,1% en vehículos semejantes. Es el único esteroide tópico aprobado para uso en niños en los Estados Unidos. En este grupo poblacional hay estudios que muestran a la mometasona (0,1%) con gran efectividad para la dermatitis atópica que no ha respondido a la hidrocortisona. El perfil de seguridad para la crema, aplicada una vez al día, fue similar a la crema de hidrocortisona al 1% aplicada dos veces al día. No se observó en ninguno de los pacientes evaluados signos de atrofia cutánea, aun recibiendo tratamiento hasta por seis

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mente se han descubierto anticuerpos IgG en pacientes con hipersensibilidad a la hidrocortisona.[58] La budesonida tiene especial tendencia a producir reacciones cruzadas con corticoides del grupo acetónido y éster.[59] En 1989 fueron reportados 19 casos de alergias de contacto a diferentes corticoides. Entre febrero de 1989 y diciembre de 1990 se les practicó prueba del parche a 2.073 pacientes, el 54% presentaron alergias de contacto y de éstos 61, o sea 2,9% fue debido a los corticoides, ocupando el séptimo lugar luego del níquel, colofonia, fragancia, bálsamo del Perú, dicromato de potasio, seguido de fenilendiaminas y neomicina.[60] Ha habido problemas en identificar la verdadera alergia a los esteroides, el cuadro clínico es engañoso, el diagnóstico no se considera y las pruebas del parche se prestan a discusión. Hay también ignorancia sobre la naturaleza del alérgeno, si es el esteroide en si, un metabolito o impureza del producto. El curso clínico de la alergia es errático pero no alarmante, generalmente es una dermatitis leve y no esperada como reacción alérgica. Los pacientes la reportan como falla en la repuesta o no mejoría en la dermatosis existente. La incidencia de dermatitis de contacto a los corticosteroides tópicos o los excipientes varía entre un 3 y un 5% dependiendo de los productos empleados en cada país. El aumento de su incidencia quizás se debe al desarrollo de nuevas moléculas esteroideas potencialmente más antigénicas.[61]

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semanas. No se reportan cambios en las concentraciones normales de cortisol, no obstante la extensión corporal (25%) comprometida. En pacientes adultos o niños la mometasona en crema ha demostrado ser altamente eficaz en dermatosis corticosusceptibles localizadas como el eczema infantil, dermatosis por contacto, dermatitis atópica y psoriasis y en loción para la dermatitis seborreica o psoriasis que comprometen áreas pilosas o zonas extensas.[63] Cuando se aumenta la potencia de un corticoide, proporcionalmente también se incrementa el riesgo de aparición de efectos no deseados, esto no se cumple con la mometasona que exhibe una alta potencia con poco o ningún efecto secundario. La psoriasis con mometasona aplicada una vez al día respondió mejor que con valerato de betametasona aplicada dos veces al día. Similares resultados se han encontrado cuando se le compara con acetónido de triamcinolona y la fluocinolona. El furoato de mometasona es un inhibidor potente de la síntesis de citocinas proinflamatorias tanto in vitro como in vivo. Comparado con la beclometasona, el valerato, dipropionato y fosfato de betametasona, la dexametasona y la hidrocortisona, el furoato de mometasona fue el más potente inhibidor de la síntesis y liberación de las interleucinas 1 y 6 y del factor de necrosis tumoral alfa. Estas tres citocinas desempeñan un importante papel en el origen y mantenimiento del estado inflamatorio por su propiedad de inducir la síntesis de prostaglandinas.

Indicaciones Los esteroides tópicos se usan para el manejo de múltiples dermatosis, algunas se enumeran en la siguiente lista: • • • • • • • •

Psoriasis. Dermatitis atópica. Dermatitis seborreica. Eczema numular. Dermatitis por irritante primario y alérgico. Urticaria popular. Parapsoriasis. Liquen simple crónico.

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Eczema dishidrótico. Lupus eritematoso. Pénfigo. Liquen plano. Granuloma anular. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. Sarcoidosis. Picaduras de insectos.

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Corticosteroides sistémicos en dermatología María del Pilar Navarro V.

Introducción Desde la descripción inicial por Suldzberger y colaboradores en 1951[1] del uso de corticosteroides orales para tratar enfermedades de la piel, estos medicamentos continúan siendo los agentes terapéuticos más importantes en dermatología por su potente acción inmunomoduladora y antinflamatoria.[2] Uno de los principales problemas que se presentan con este tratamiento son los efectos adversos, para lo cual múltiples investigadores han venido modificando la molécula inicial tratando de convertirla en la ideal.[1] El dermatólogo puede maximizar la eficacia y seguridad de los corticosteroides, si conoce sus propiedades y mecanismo de acción.

Reseña histórica El doctor Thomas Addison en 1855 fue el primero en descubrir el significado fisiológico de las glándulas suprarrenales y relacionó su alteración con una coloración característica de la piel. En 1856, el fisiólogo Brown-Séquard concluyó que las glándulas suprarrenales eran esenciales para la vida.[3] Hacia 1930, múltiples investigadores continuaron dilucidando la compleja naturaleza de la deficiencia adrenocortical, surgiendo el concepto de dos tipos de hormonas adrenocorticales: los mineralocorticoides, encargados de regular la homeostasis hidroelectrolítica y los glucocorticoides, que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos.[4]

En 1932, Harvey Cushing describió el síndrome que lleva su nombre, caracterizado por la hiperfunción de la glándula suprarrenal. Diez años más tarde Reichstein y Schoppe, aislaron y cristalizaron las estructuras de los 28 corticosteroides de la corteza adrenal, demostrando la actividad biológica de algunos de ellos. Harris en 1948, estableció el papel del hipotálamo en la función de la pituitaria anterior, postulando que un factor soluble producido por el hipotálamo activaba la liberación de corticotropina (ACTH). A partir de estos estudios, Vale y colaboradores determinaron más adelante la estructura de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), un péptido hipotalámico que se encarga de regular la producción de ACTH.[3] En 1949, Hench comparte con otros investigadores el premio Nobel de Medicina por describir los efectos benéficos de la cortisona en el tratamiento de la artritis reumatoidea.[4] Un grupo científico encabezado por el doctor Tait purificó la aldosterona, pero fue Simpson en 1954 quien la cristalizó y le dio su nombre. Múltiples estudios a partir de extractos de hipófisis anterior permitieron el aislamiento de la hormona ACTH por Astwood en 1952, al igual que la determinación de su estructura química por Bell en 1956. La historia de la utilización de los corticos­ te­roides tiene más de cincuenta años y desde entonces se vienen utilizando en numerosas enfermedades. La primera cortisona aislada se llamó sustancia E; esta fue utilizada por vía sistémica, pero no fue efectiva al ser aplicada localmente.

183

14 Corticosteroides sistémicos

14

Corticosteroides sistémicos

14

Entre 1949 y 1952 se desarrollaron los cor­ ticosteroides llamados de primera generación. La hidrocortisona, previamente llamada sustancia F, derivada de procesos de fermentación, fue el primer corticosteroide utilizado tópicamente por Sulzberger y Witten, lo que supuso así un gran avance terapéutico. En 1955, Herzog y colaboradores obtienen la prednisona, al introducir un doble enlace entre los átomos 1 y 2 de carbono, con acción cinco veces mayor que la cortisona, pero al aumentar la potencia, se aumentan también los efectos colaterales. Análogamente se desarrolló la prednisolona, con similar eficacia a la prednisona. La esterificación en las posiciones C-17 o C-21 con ácidos grasos y la halogenación con flúor o con cloro en C-6alfa o C-9alfa, aumentaron la potencia de la molécula. Ejemplo de estos cambios son la fluorpred­ni­solona, la fluprednisolona y la metilprednisolona.[3,4,5] La triamcinolona resultó de la introducción de un grupo OH en la posición 16-alfa en la molécula de la fluorprednisolona, con similares potencia y efectos secundarios a la metilprednisolona. El primer corticosteroide halogenado activo tópico fue la acetónida de triamcinolona. La dexame­tasona y la betametasona, obtenidas de la fijación de un grupo metilo en la posición 16–alfa en la molécula de la fluorprednisolona, son consideradas junto con la parametasona, preparados de acción superior a las 48 horas. Más adelante se desarrollan los corticoste­ roides tópicos no fluorados de mediana potencia: hidrocortisona 17-butirato e hidrocortisona 17-valerato. Así mismo se desarrollaron corticosteroides de mayor potencia como el dipropionato de beta­metasona y el propionato de clobetasol. En 1988 aparece el deflazacort, el cual, a diferencia de la prednisona minimiza el riesgo de desarrollar osteoporosis por su acción ahorrativa de calcio.[3] Para tratar de contrarrestar los efectos adversos, se han sintetizado corticosteroides de rápida eliminación metabólica con buen efecto terapéutico, los cuales se conocen como esteroides blandos o “soft steroids”, tales como el furoato de mometasona, el aceponato de metilprednisolona, entre otros.[6] (Ver capítulo de corticosteroides tópicos).

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Regulación de la secreción del cortisol

Los glucocorticoides tienen un papel vital en el mantenimiento y la regulación de las funciones inmunes y circulatorias del individuo. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenales forma un sistema complejo que regula la liberación de corticosteroides inducidos en estado de estrés y en estado de reposo. La corteza adrenal se divide funcionalmente en dos compartimientos: • La zona externa glomerulosa, que secreta la aldosterona mineralocorticoide. • La zona fasciculata/reticular interna, la cual secreta el cortisol, al igual que andrógenos débiles como la androstenediona y la dehi­droepiandrosterona. La producción de cortisol por la corteza adrenal es regulada por la ACTH (corticotropina) secretada de la glándula pituitaria anterior. Esta ACTH a su vez es regulada por la hormona libe­radora de la corticotropina (CRH) del hipotálamo. La ACTH se une a receptores específicos de ACTH, cuyos efectos son mediados por la activación de la enzima adenilato ciclasa y la generación de AMP cíclico, estimulando la síntesis de esteroides adrenales y la retoma del colesterol. Todas las hormonas esteroideas humanas son derivadas del colesterol. Estas se sintetizan de novo a partir de acetato, de la movilización de ésteres intracelulares o de proteínas plasmáticas. Las células adrenales captan el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), cuando la disponibilidad de LDL está alterada. La es­teroidogénesis adrenal es regulada metabólica­mente a través de la retroalimentación negativa de las LDL.[1,6,7] Estudios recientes demuestran que la producción basal de cortisol es cerca de 5 a 10 mg/m2/día (lo que equivale a 20 a 30 mg/día de hidrocortisona o 5 a 7 mg/día de prednisona oral), valores menores a los previamente reportados. Los niveles de glucocorticoides tienen una variación diurna siendo el pico entre 4 am y 8 am (dependiendo de la edad) y la

• La retroalimentación negativa que ejerce el cortisol plasmático sobre la secreción de CRH y ACTH por el hipotálamo y la pituitaria. • La secreción pulsátil de ACTH basada en el ritmo circadiano, siendo máxima temprano en la mañana. Esto varía dependiendo de los hábitos del sueño. CH2OH C

H3C HO H3C

O OH

D

C

Todos los corticosteroides, incluidos los glucocorticoides tienen una estructura básica conformada por tres anillos hexano y un anillo pentano. Pequeñas sustituciones en esta estructura cambian el efecto antinflamatorio, la vida media del medicamento y su potencia. La estructura del cortisol (hidrocortisona) y de otros glucocorticoides sintéticos está representada en la figura 14-1.

C

C

O OH

O

Hidrocortisona

Fludrocortisona

C

OH

H3C

O

OH OH

C

H3C

HO

O

O

OH

OH CH3

H3C

Dexametasona

CH2OH OH C O CH OH

H3C

H3C

O

F

Triamcinolona

C

H3C

O

CH2OH O

CH2OH O

F O

CH2OH

H3C

H3C

HO H3C

F O

HO

Farmacología

CH2OH

H3C

B

A

La administración de ciertos corticosteroides por largos períodos puede suprimir la secreción de ACTH, reducir el almacenamiento en la adenohipófisis e inducir cambios morfológicos co­mo atrofia de la corteza adrenal y como consecuen­cia, reducir la capacidad de producir corti­cos­te­roi­des adicionales en respuesta a la ACTH o al estrés.[4,8]

CH2OH

H3C

HO

• La respuesta neural sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, ante situaciones de estrés emocional o físico.

CH2OH H3C

HO

C

H3C

O OH OH3

F O

O

O

Prednisona

Cortisona

O

Aldosterona

Betametasona

Figura 14-1. Estructura y nomenclatura de la hidrocortisona (cortisol) y algunos de sus principales derivados sintéticos.

185

14 Corticosteroides sistémicos

producción es mínima en las horas de la tarde. Esta concentración puede llegar a incrementarse hasta diez veces más en situaciones de estrés, hasta de 100 mg/m2/día.[7] La secreción de aldosterona es regulada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que significa que en pacientes con insuficiencia adrenal secundaria, debido a ingesta de glucocorticoides previa, tienen intacta la secreción de aldosterona.[5] Los corticosteroides no se almacenan en grandes cantidades por lo que requieren de síntesis y liberación continua para mantener la secreción basal y responder a los episodios de estrés. Esto sucede a través de tres mecanismos principales:

Corticosteroides sistémicos

14

La cortisona y la prednisona poseen un grupo 11 cetona y son biológicamente inactivos hasta que se activan en el hígado con la reducción al compuesto 11 hidroxilo (hidrocor­ tisona y prednisolona, respectivamente). Por este motivo la cortisona y la prednisona sólo se pueden utilizar por vía sistémica y no tópica.[5] No se recomiendan en pacientes con enfermedad hepática.[2] La metilprednisolona se obtiene al adicionar un grupo metilo a la posición 6 de la hidrocortisona; este es un compuesto biológicamente activo, cinco veces más potente que el cortisol y al igual que la triamcinolona y la betametasona, po­see mayor efecto a nivel local y es utilizado por vía intra-articular.[4] Las tres principales consideraciones farmacológicas que diferencian un glucocorticoide de otro son las siguientes: la vida media de eliminación, la potencia y la duración de la actividad biológica (tabla 14-1). Esta última permite clasificarlos en tres grupos: • Corta acción (8 a 12 horas): cortisol y cor­ tisona. • Acción intermedia (12 a 36 horas): pred­ ni­sona, prednisolona, metilprednisolona y tria­mci­nolona. • Acción prolongada (36 a 72 horas): dexa­ me­tasona y betametasona.

Existen corticosteroides con una prolongada actividad biológica o también llamados de liberación gradual, como el dipropionato de betame­ta­sona. Según las normas farmacológicas-INVIMA 2006, los corticosteroides sistémicos aceptados se pueden revisar en la pagina www.invima.gov.co.[9] Metabolismo Los corticosteroides son bien absorbidos por vía oral, intramuscular, intrasinovial, intralesional y tópica. Los corticosteroides orales son absorbidos en el yeyuno y alcanzan niveles en plasma entre los 30 y 90 minutos. Los alimentos pueden retardar su absorción. El cortisol (hidrocotisona), es el principal glucocorticoide natural. Normalmente menos del 5% del cortisol circulante se encuentra libre, siendo ésta la fracción terapéutica activa. El resto del cortisol está inactivo, ya que se une a una globulina ligadora del cortisol (transcortina) y a la albúmina. Al parecer estas proteínas sirven de reservorio para reducir los cambios rápidos en los niveles de esteroides libres, asegurando la distribución uniforme de éstos entre células y tejidos blanco. Cuando la hidrocortisona es dada en altas dosis, su efecto mineralocorticoide puede ser

Tabla 14-1. Potencias relativas y dosis equivalentes de algunos corticosteroides. Compuesto Cortisol

Potencia antinflamatoria

Potencia de retención de sodio

Duración de acción

Dosis equivalente (mg)

1

0,8

Corta

20

Cortisona

0,8

1

Corta

25

Fludrocortisona

10

125

Corta

*

Prednisona

4

0,8

Intermedia

5

Prednisolona

4

0,8

Intermedia

5

Metilprednisolona

5

0,5

Intermedia

4

Triamcinolona

5

0

Intermedia

4

Betametasona

25

0

Prolongada

0,75

Dexametasona

25

0

Prolongada

0,75

*Este agente no es usado para efectos glucocorticoides.

186

Mecanismo molecular de la acción de los corticosteroides Los corticosteroides tienen efectos en cada uno de los sistemas del organismo, si bien su nombre deriva de su acción sobre el metabolismo de los carbohidratos.[1] El esteroide entra a la célula por difusión pasiva y ejerce su efecto al unirse a un receptor citoplasmático de corticosteroides en las células individuales, lo que modifica la transcripción específica de genes. En el receptor, el sitio de unión a la hormona es la región terminal carboxilo, a diferencia del complejo hormona-receptor que adquiere la capacidad de unirse al DNA en la mitad de la molécula. La interacción con el DNA es un segundo mecanismo en donde se altera la capacidad de transcripción de otras proteínas reguladoras, e in­teractúa con sus propios elementos de respuesta.

Los receptores de los corticosteroides activados interactúan además con otros factores de transcripción, los cuales son importantes en la actividad anti-inflamatoria de los corticosteroides. El factor nuclear NF-кB, activa muchos genes importantes en condiciones crónicas inflamatorias, incluyendo genes de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Los corticosteroides inhiben factor nuclear y por consiguiente ayudan a mejorar el proceso inflamatorio. El heterodímero c-jun/c-fos (AP-1) induce transcripción de factores de crecimiento y quimiocinas. A través de este mecanismo los corticosteroides inhiben la síntesis de citocinas incluyendo el factor de necrosis tumoral, el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, algunas moléculas de adhesión y la cicloo­xi­genasa 2 (COX-2). Los corticosteroides también regulan eventos postranscripcionales incluyendo la síntesis y secreción de proteínas e incluso tienen efectos que no requieren directa interacción con el DNA. Algunos pacientes son resistentes a los cor­ticosteroides. Uno de los mecanismos que explica esto es debido a que el RNA mensajero de los receptores glucocorticoides humanos, tiene variantes, GR-α y β. Los niveles relativos de estas dos variantes influyen en la sensibilidad de las células a los esteroides; con altos niveles de GR-β, se genera resistencia a los mismos. Esto ha sido descrito en pacientes con dermatitis atópica que son infectados por Staphylococcus aureus. Esto se explica más por una alteración de la regulación molecular que por una variabilidad farmacológica.[1,8] Efectos sobre las células inflamatorias Los corticosteroides inducen eosino­penia, mo­nocitopenia y neutropenia. El principal efecto antinflamatorio es reducir el acceso de las células inmunes al sitio de inflamación. Disminuye el número de eosinófilos circulantes al reducir la producción de la médula ósea e incrementar la apoptosis. Afecta las líneas celulares de monocitos-macrófagos al disminuir su producción y di­ferenciación, inhiben la liberación de citocinas, prostaglandinas y leucotrienos proinflamatorios, al igual que la presentación de antígenos a los linfocitos T por las células dendríticas.

187

14 Corticosteroides sistémicos

deletéreo, por esto se han desarrollado análogos sintéticos con mayores propiedades antiinflamatorias y menos retención de sodio.[8] Con la administración de dosis iguales de pred­­nisona y prednisolona, se obtienen concentraciones plasmáticas idénticas, por lo que pueden ser intercambiables en la mayoría de los pacientes. El metabolismo de los corticosteroides es principalmente hepático. Inicialmente ocurre una hidroxilación, luego una conjugación y por último se excretan los metabolitos en la orina. También hay excreción biliar y fecal, pero de forma insignificante.[1,4,8] Los esteroides en su forma libre son virtualmente insolubles en agua, pudiendo usarse en tabletas pero no en preparaciones parenterales. Por esta razón, los esteroides orgánicos son formulados como ésteres o como sales. Los ésteres tales como (di) acetato y (hex) acetonida, son liposolubles con limitada solubilidad en agua y se encuentran para uso oral, intramuscular, intralesional e intraarticular. Las sales, tales como el fosfato y el succinato de sodio, son generalmente más solubles en agua y por esto también se encuentran para uso intravenoso. En el caso de requerir un efecto inmediato, el más efectivo de todos es la betametasona fosfato disódica en forma intravenosa. En cambio para uso local, tiene mayor duración de acción el menos soluble.[4]

Corticosteroides sistémicos

14

También producen una linfopenia transitoria en la subpoblación de linfocitos T como resultado de la redistribución a otros compartimientos linfoides. La proliferación y función de los linfocitos T ayudadores, supresores y citotóxicos está comprometida, pero se requieren altas dosis de corticosteroides para afectar la función de las células B. A dosis farmacológicas, no tienen mucho efecto sobre la función de los neutrófilos, en especial sobre la fagocitosis y la actividad bactericida.[4,7,8] Uso terapéutico de los corticosteroides Antes de iniciar la terapia con corticosteroides se debe tener en cuenta ciertas consideraciones como: • Descartar patologías asociadas tales como diabetes, hipertensión, hiperlipidemias, glau­coma, estrongiloidiasis y osteoporosis. • Utilizar preparaciones con mínimo efecto mineralocorticoide para disminuir la retención de sodio. • Cuando se requieran por períodos prolongados, se deben usar corticosteroides de vida media intermedia con baja afinidad por receptores de este medicamento, como la pred­nisona. • Si el paciente no responde a la cortisona o prednisona, se puede considerar utilizar un sustituto biológicamente activo como el cortisol o la prednisolona. • La metilprednisolona se utiliza en pulsos ya que retiene bajas concentraciones de sodio y tiene alta potencia. • En pacientes delgados, con depresión psíquica, excitabilidad excesiva, enfermedad ácido péptica y diabetes, debe preferirse la dexame­tasona o betametasona; si hay obesidad, utilizar mejor la triamcinolona.[8] La ruta y régimen de administración se determinan según la naturaleza y extensión de la enfermedad.[2] Los corticosteroides que se utilizan por vía intralesional son ideales cuando se pretende actuar localmente sobre una o pocas lesiones o cuando son resistentes a otros tratamientos. Algunas dermatosis en donde se ha obtenido buena respuesta con este tratamiento son las formas liquenificadas de eczemas, la alopecia

188

areata, queloides, granuloma anular, lupus eritematoso discoide, liquen escleroatrófico, placas localizadas de psoriasis, acné quístico, neuralgia postherpética, entre otros. La concentración depende del sitio de la inyección y de la naturaleza de la misma. El fosfato de betametasona (2 mg) + dipropionato de beta­metasona (5 mg) se recomienda a una dosis de 0,2 mL/cm2, sin excederse de 1 mL de la dosis total de la suspensión inyectada en todos los sitios semanalmente. Con la acetonida de triamcinolona, la dosis recomendada es de 0,2 a 0,3 mL/cm2, con con­centraciones de 2 a 3 mg/mL para la cara, mien­­tras que los queloides necesitan hasta 40 mg/mL.[1,4,8,10,11,12] (Ver capítulo de corticosteroides intralesionales). Los glucocorticoides se administran por vía sistémica durante episodios graves de afecciones cutáneas agudas y en exacerbaciones de afecciones crónicas. En enfermedades tales como el lupus eritematoso sistémico y en una gran variedad de vasculitis como la poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener y la arteritis de células gigantes, siguen siendo los medicamentos de elección. También se utilizan en el tratamiento de pénfigos y penfigoides, eritema polimorfo, angio­ede­ma, pioderma gangrenoso, epidermolisis ampollosa, sarcoidosis, otras colagenosis, reacciones anafilácticas, urticaria, enfermedad de Kawasaki, entre otras.[1,2,4,8,13,14] La vía venosa también se usa para aquellos pacientes que van para cirugía y llevan cuatro semanas o más tomando esteroides así: 25 mg de hidrocortisona preoperatoriamente en el momento de la inducción de la anestesia, 100 mg intraoperatoriamente y 100 mg el primer día posoperatorio. En reacción anafiláctica aguda, se recomiendan 100 mg de hidrocortisona i.v. después de aplicar adrenalina (0,5 mg s.c.) y clorfeniramina (4 mg i.m.).[2] Para la terapia oral se recomienda un fármaco de acción intermedia como la prednisona, a una dosis inicial de 40 a 60 mg/d, en una sola toma, idealmente en la mañana y se debe ir disminuyendo a las dos o tres semanas con lo cual el riesgo de supresión adrenal es mínimo. Si el paciente está con dosis mayores de 60 mg diarios se pueden disminuir en 20 mg/día, si la dosis es entre 30 y 60 mg/d, se disminuye en 10 mg diarios y si la dosis es menor de 30 mg, se disminuye en 5

esteroides son indicados para preservar la función del órgano dañado y para disminuir algunos efectos secundarios que provoca la ingesta diaria de esteroides (deformaciones cosméticas, sobrepeso, hipertensión arterial e hiperglucemia). Pueden ocurrir efectos adversos tales como choque anafiláctico, convulsiones, infecciones, arritmias cardíacas y muerte súbita. Estos pulsos de corticosteroides deben ser vigilados con monitoreo cardíaco y deben pasarse en un período de dos o tres horas. También puede indicarse semanalmente para disminuir los efectos secundarios de la ingesta crónica de esteroides.[8] Las peores complicaciones son las cardíacas y ocurren principalmente en las primeras 24 horas. Los trastornos hidroelectrolíticos pueden causar arritmias pero la muerte súbita es poco frecuente. Este riesgo se evita con la infusión de potasio intravenoso. Ocasionalmente puede ocurrir psicosis por esteroides.[2] Interacciones medicamentosas Los medicamentos inductores microsomales hepáticos del sistema P-450, como rifampicina, fenitoína y fenobarbital, aceleran la eliminación de los corticosteroides, requiriendo aumentar la dosis de éstos. Cuando se administran con el ketoconazol y otros inhibidores del citocromo P-450, ocurre lo contrario.[4] Medicamentos como los anticonceptivos orales, ca­rotenos, ácido acetilsalicílico, pueden tener mayores efectos secundarios al ser asociados con los corticosteroides, por lo tanto se les debe ajustar la dosis, al igual que en aquellos pacientes con hepatitis activa crónica, hipertiroidismo, hipoalbu­minemia, entre otros.[1] Medicamentos como colestiramina, colestipol y antiácidos, alteran la absorción de los corticosteroides.[8]

Consideraciones especiales sobre la terapia sistémica

Dieta Debe ser baja en calorías, grasas y sodio y alta en proteínas, potasio y calcio. La ingesta de proteínas reduce el desgaste de nitrógeno inducido por los esteroides. Se debe minimizar

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14 Corticosteroides sistémicos

mg al día. Cuando está a una dosis menor del rango fisiológico (5-7,5 mg/día), se debe disminuir gradualmente en 1 mg al día.[1] Los corticosteroides se pueden suspender abrúptamente cuando son usados por ciclos cortos.[8] Existe también el esquema de dosis diarias divididas, el cual se sigue utilizando para iniciar tratamientos de casos agudos, pero con la desventaja del incumplimiento en el horario por parte del paciente. El esquema de administración en días alternos se basa en el hecho de que los efectos terapéuticos de los corticosteroides persisten más tiempo que los efectos metabólicos, pero no se puede pasar en forma abrupta de un régimen diario a uno de días alternos. Para esto es indispensable hacer una disminución gradual del medicamento durante por lo menos 15 días.[2] Durante el tratamiento es importante vigilar signos de poliuria, polidipsia, dolor abdominal, fiebre, transtornos del sueño y efectos psicológicos. Además se debe controlar la presión arterial y el peso, evaluar periódicamente electrolitos, colesterol y triglicéridos, aparición de cataratas y glaucoma, al igual que realizar coprogramas seriados.[8] Dentro de las medidas preventivas también está indicado dar suplemento de calcio con vitamina D y bifosfonatos, principalmente cuando es utilizado en forma crónica.[4] En los niños, la dosis de ataque en general para las afecciones agudas oscila entre 1 y 2 mg/kg/día de prednisona, pudiendo llegar hasta 4 mg/kg/día en los casos extremadamente graves. La dosis diaria de mantenimiento en enfermedades crónicas no debe sobrepasar los 10 mg de pred­nisona o su equivalente. Existen múltiples preparados para uso intramuscular (i.m.) e intravenoso (i.v.) y como en el caso de la prednisolona, la dexametasona y la betametasona, actúan por vía i.m. con igual rapidez a la vía i.v. Los corticosteroides intramusculares se utilizan generalmente en una sola dosis pero pueden requerir de una segunda dosis dependiendo de la patología y del compromiso del paciente. En dermatosis severas que amenazan la vida se recomienda la ruta intravenosa con metilpred­nisolona en dosis de 0,5 a 1 g diario por uno a cinco días. Estos pulsos de

el consumo de alcohol, café y nicotina y recomendar aumentar el ejercicio.[8]

Corticosteroides sistémicos

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Embarazo y lactancia Son bien tolerados por ambos. La concentración plasmática de prednisolona de la madre con respecto al niño, es de 10:1 por acción de la placenta, pero con la dexametasona es de 1:1. Se sugiere entonces escoger prednisolona, cuando la madre requiere de este medicamento, pero si el bebé requiere el esteroide y aún no ha nacido, puede utilizarse la dexametasona. Sólo pequeñas cantidades pasan a la leche materna, siendo seguro para el bebé lactante.[4] Efectos musculoesqueléticos La principal complicación por el uso crónico de corticosteroides es la osteoporosis ya que inhiben la función del osteoblasto y reducen la formación de nuevo tejido óseo,[7] siendo mayor el efecto en pacientes tratados por períodos largos, en niños, hombres jóvenes y en las mujeres posmenopáusicas. Cerca de un tercio de los pacientes tienen evidencia de fracturas vertebrales, aumentando en mujeres posmenopáusicas. La pérdida ósea ocurre más rápidamente en el primer semestre del tratamiento, luego disminuye de un 3 a un 10% por año en la mayoría de ellas.[8] Los esteroides también ejercen efectos indirectos sobre el hueso ya que reducen la absorción intestinal de calcio y producen un aumento consecuente de los niveles circulantes de hormona paratiroidea. Para el seguimiento de estos pacientes se debe tener una evaluación inicial de la densidad ósea y hacer estudios secuenciales facilitando así la detección temprana del problema. Otro efecto secundario es la osteonecrosis o necrosis avascular. Ocurre principalmente a nivel del fémur proximal, la cabeza del húmero y con menor frecuencia en la porción distal del fémur. Afecta a pacientes activos y predomina en el sexo masculino.[7] El riesgo de fracturas aumenta significativamente en los tres a seis primeros meses de tratamiento con esteroides. Si se suspenden, disminuye sustancialmente después de 6 a 12 meses. Esto también depende de las dosis utilizadas, siendo más seguras a < 5 mg/día y por tiempo menor a tres meses. Las guías

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de tratamiento del Colegio Americano de Reumatología en pacientes que toman al menos 5 mg/día de prednisona por más de tres meses, recomiendan: • Calcio: 1.500 mg/día y Vitamina D: 800 U/ día. • Terapia con Bifosfonatos; si hay intolerancia a estos, dar calcitonina. • Reemplazo de esteroides gonadales. • Hidroclorotiazida en caso de hipercalciuria. El retardo del crecimiento ocurre principalmente con la terapia sistémica, aunque también está descrito con terapia tópica extensa o terapia inhalada. Para disminuir este riesgo se recomiendan dosis alternas y en caso de que ocurra, se recupera al suspender el tratamiento. Algunos pacientes pueden tener retardo del crecimiento en forma permanente principalmente si reciben corticoterapia antes de los dos años o en la pubertad. Para aquellos pacientes en que se presenta este efecto secundario y necesitan continuar con el medicamento, se recomienda la administración conjunta con hormona del crecimiento, pero se debe controlar la glucosa sérica ya que en ellos es mayor el riesgo de hiperglucemia. La miopatía se presenta principalmente después de tratamientos con prednisona a dosis mayores de 30 a 40 mg al día o con corticosteroides fluorados, pero puede ocurrir con cualquiera de ellos.[4,8] Efectos oftalmológicos La principal complicación oftalmológica que se presenta por el uso crónico de corticosteroides es la formación de cataratas. El riesgo es mayor en los niños y se pueden presentar con dosis más bajas del medicamento y por períodos más cortos que en los adultos. Para disminuir el riesgo se recomienda la terapia intermitente y control oftalmológico por lo menos una o dos veces por año. Otra complicación que se manifiesta con el uso de corticosteroides sistémicos, intraoculares y perioculares, es el glaucoma de ángulo abierto. Los agentes para uso intraocular también se asocian a sobreinfección bacteriana, micó-

tica y viral, debido a su efecto sobre el sistema inmune celular del ojo.[1,4,8]

Efectos metabólicos Los corticosteroides alteran la captación periférica de glucosa mediada por insulina al mismo tiempo que aumentan la gluconeogénesis hepática. Aparece en las primeras seis semanas de tratamiento en aquellos pacientes que han sufrido intolerancia subclínica a los carbohidratos. En pacientes con terapias prolongadas, la probabilidad de presentar diabetes secundaria es del 10% al 40%. En la mayoría de los pacientes la glucemia retorna al valor normal al suspender el tratamiento, por este motivo es importante hacer un desmonte controlado del medicamento y así evitar una hipoglucemia, especialmente en los pacientes con diabetes asociada.[1,4,8] Se recomienda dieta baja en grasas saturadas para disminuir la hiperlipidemia, principalmente la elevación de triglicéridos, que ocurre con la terapia prolongada de corticosteroides. En estos pacientes también ocurre una ganancia de peso que puede estar relacionada con aumento del apetito y la retención de líquido. Se presenta una obesidad centrípeta con facies cushinoides. Además se presenta atrofia muscular por la pérdida de proteínas, lo que empeora más la apariencia general. El manejo consiste en hacer ejercicio y llevar una dieta baja en calorías y grasas.[4] Efectos cardiovasculares Los corticosteroides con mayor efecto mineralo­ corticoide producen hipertensión arterial, hipokalemia, edema y alcalosis, como consecuencia de la retención de sodio y de agua y por la pérdida de potasio y cloro. Los pacientes con mayor riesgo de presentarlo son los que tienen hipertensión

Efectos inmunológicos Estos pacientes tienen mayor riesgo de sufrir infecciones virales, bacterianas, parasitarias y micóticas por la acción inmunosupresora de los esteroides y por la enfermedad de base como tal. Las dosis de prednisona menores de 20 mg/día tienen un riesgo relativo (RR) estimado de 1,3 y las dosis mayores de 20 mg/día, aumentan el RR a 2,1. Stuck et al., no encontraron riesgo de infección a dosis menores de 10 mg al día o dosis acumulativa menor de 700 mg. También hay reportes donde demuestran que los tratamientos en días alternos disminuyen el riesgo de infección. La formación de anticuerpos es normal a dosis menores de 20 mg/día de prednisona, pero no se recomienda administrar vacunas con virus vivos atenuados a los niños que están recibiendo el medicamento.[4,7,8] Efectos gastrointestinales Aún es controversial la relación entre úlcera péptica y la corticoterapia. Factores como el tabaquismo, el alcoholismo, enfermedad ácido-péptica previa y el uso concomitante de otros antiinflamatorios, aumentan los riesgos de presentarla. Estos pacientes pueden manifestar náuseas y vómito con la terapia oral, síntomas que se reducen si se consumen con las comidas y se adiciona un antiácido.[1,4,8] Efectos gineco-obstétricos Los estudios experimentales y clínicos han podido demostrar los mínimos efectos que producen los corticosteroides durante el embarazo. Las pacientes deben ser monitorizadas especialmente para detectar intolerancia a la glucosa e hipertensión. Los corticosteroides no fluorados como la prednisolona, no cruzan la barrera feto placentaria.[1,2,4,8]

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Efectos en el sistema nervioso central Se han reportado problemas neuropsiquiátricos con el uso de corticosteroides, los cuales pueden aparecer en las primeras semanas de tratamiento o incluso al suspenderlos. Los síntomas más comunes son leves, tales como insomnio, ansiedad y labilidad emocional, pero pueden fluctuar desde euforia hasta franca psicosis. Esta condición desaparece al reducir la dosis.[4]

preexistente o función renal disminuida, pero esto no ocurre con terapias cortas. Pacientes con síndrome de Cushing no tratado, tienen cuatro veces más riesgo de morir por complicaciones cardiovasculares. El riesgo de ateroesclerosis persiste hasta cinco años después de normalizar el nivel de cortisol sérico.[7,8]

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Efectos cutáneos Las manifestaciones en piel secundarias al uso de corticosteroides son similares a las que se producen en el síndrome de Cushing y se relacionan principalmente con la vía de administración. La terapia sistémica y los corticosteroides tópicos potentes producen estrías, telangiectasias, púrpura, hirsutismo, alopecia y atrofia. También pueden producir hiperpigmentación y acantosis nigricans. El acné inducido por estos medicamentos se caracteriza por ser monomorfo y afectar sobre todo el pecho y espalda de pacientes pospuberales. Los corticosteroides intralesionales producen atrofia e hipopigmentación y por vía intramuscular puede ocurrir lipoatrofia, pero con muy poca frecuencia.[1,4,7] Supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrenales La supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrenales por esteroides exógenos depende de la dosis y de la duración del tratamiento. La evidencia clínica demuestra que sólo cinco días con altas dosis de la droga pueden inhibirlo y de las tres glándulas que producen los corticosteroides, son las glándulas adrenales las últimas en suprimirse y las más len­tas en recuperarse. Con dosis muy altas o muy prolongadas se retardan hasta un año, alterando la respuesta adrenal a situaciones de estrés tales como cirugía o infecciones. En estos pacientes la función mineralocorticoide se encuentra intacta y hay menor riesgo de hipokalemia e hipertensión. No es necesario dar dosis adicional de corticosteroides en aquellos pacientes que van a ser sometidos a una cirugía dermatológica que requiere anestesia local y dura menos de una hora.[7] La suspensión abrupta de una terapia alta de glucocorticoides puede producir una insuficiencia adrenal aguda y causar colapso circulatorio y muerte. Los signos y síntomas clínicos de la hipofunción adrenal crónica son inespecíficos y pueden ser difíciles de diferenciar de la enfermedad primaria tales como, letargia, fatiga, artralgias, mialgias, náuseas, vómito, diarrea, hipotensión ortostática, entre otras. Cuando exista la duda, se recomienda medir los niveles séricos de cortisol y el test de estimulación de corticotropina.[1,4,7]

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Conclusión Es importante resaltar que estos pacientes deben ser manejados adecuadamente, logrando una buena relación entre el paciente y el médico, con el seguimiento requerido para minimizar los problemas potenciales de esta clase de agentes terapéuticos y obtener mejores resultados. Recordar que cuando los corticosteroides son utilizados a corto plazo, pueden salvar la vida del paciente o proporcionarle considerable mejoría, pero a largo plazo deben ser utilizados solamente después de un análisis cuidadoso de los riesgos posibles, teniendo en cuenta patologías como la diabetes mellitus, glaucoma, úlcera péptica, en donde están contraindicados, al igual que en aquellos pacientes que están anticoagulados con medicamentos como warfarina, aquellos que estén tomando digitálicos o diuréticos ahorradores de potasio. Del conocimiento de sus efectos y su uso racional dependerá en gran parte también el éxito de estas sustancias, que siguen siendo vigentes y muy útiles en la práctica médica. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Williams LC, Nesbitt LT. Update on sistemic gluco­corticoids in dermatology. Dermatolol Clin. Jan. 2001; 19 (1): 63-76. 2. Hay RJ, Greaves MW, Warin AP. Systemic Therapy. Textbook of Dermatology. Rook, Wilkinson, Ebling. 6th edition by Rook, Wilkinson and Ebling. 1998; 4: 3311-3314. 3. Osorio L. Corticosteroides tópicos. Fundamentos de Medicina-Terapia Dermatológica. CIB. 2th ed. 2003; 11: 136-146. 4. Jacobs Johannes WG, Bijlsma Johannes WJ. Glucocorticoid Therapy. Kelley´s Textbook of Rheumatology. 7th edition by Harris E, Budd Ralph C et al. Ed. Elsevier Saunders company Philadelphia, Pennsylvania. 2005; 57(1): 859-876. 5. Werth VP, Lazarus GS. Systemic glucocorticoids. Fitzpatrick´s Dermatology in General Medicine. 5th edition. 1999; 252 (2): 2783-2789. 6. Corticoterapia al día. Lab. Undra: Ed. Maldonado. 2001.

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Gloria Elena Velásquez Z.

• Luz visible o blanca, formada por las diferentes radiaciones que se observan en el fenómeno del arco iris o cuando se refracta la luz a través de un prisma: siete colores. Se extiende entre 400 y 700 nm y posee un diverso grado de energía ca­lórica, lumínica y química.[1] • La luz ultravioleta (UV), de mayor poder energético, se divide a su vez en luz ultravioleta A (UVA), de rayos largos cuyo rango se extiende entre 340 y 400 nm; atraviesa la mayoría de vidrios, no pro­duce eritema inmediato pero tiene poder pigmen­ tógeno tardío. Es la responsable directa del bronceado. Tiene acción bactericida débil y puede ser emitida por cualquier fuente ultravioleta. Está implicada en reacciones de fotoalergia y fototo­xicidad,

La porción UVB de la luz solar que alcanza la piel depende de factores geográficos como la latitud (en la misma estación hay diferente inclinación de los rayos solares), altitud (la intensidad es mayor cuanto mayor es la altitud), la hora y la contaminación atmosférica. En particular el adelgazamiento de la capa de ozono ha favorecido un aumento en la radiación UVB.[2] La luz ultravioleta C (UVC) está constituida por rayos cortos con un rango entre 100 y 290 nm. Es absorbida por las capas más altas de la atmósfera y estratosfera y llega a la superficie te­rrestre en muy bajo porcentaje. Es también ab­sorbida por el vidrio, poco eritematógena, poco pigmentógena y muy bactericida. La luz infrarroja, por encima de 1.000 nm, es absorbida en gran parte por el vapor de

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El sol está constituido básicamente por gases: hidrógeno en un 90% y una mezcla de helio y otros 67 elementos en un 10%. La energía solar llega a la superficie en forma de radiaciones de diferentes longitudes de onda y con distintos comportamientos sobre el hombre y su medio. La altitud afecta el tiempo que toma la piel en mostrar los efectos solares, así por ejemplo, la intensidad de la radiación ultravioleta a 5.000 pies es 20% mayor que en el nivel del mar. Por cada 1.000 pies que aumenta la altitud, la intensidad de la radiación ultravioleta aumenta cerca del 4%. El espectro del sol sobre la tierra comprende tres zonas:

en la formación de radicales libres, ejerce efecto inmu­nomodulador, estimula la reacción hiperplásica y los cambios de fo­toenvejecimiento y carcino­génesis. También está la luz ultravioleta A de rayos cortos, cuyo rango se extiende entre 320 y 340 nm. • La luz ultravioleta B (UVB), de rayos medianos con un rango entre 290 y 320 nm, es la responsable de la quemadura solar (eritema, edema y ampollas), de la pigmentación grisácea de la piel y a largo plazo, daño del DNA y cáncer de piel; suprime la hipersensibilidad de tipo retardado a los antígenos sensibilizadores y suprime la respuesta de rechazo inmunológico en pacientes trasplantados e interviene en la síntesis de la vitamina D.[1]

Introducción

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agua atmosférico y el gas carbónico. Son principalmente rayos calóricos con débil acción química. Son débilmente nocivos para la piel. Producen el golpe de calor. En la tierra recibimos la radiación comprendida entre 290 y 2.500 nm, la capa de ozono, las nubes y la contaminación ambiental blo­quean las radiaciones letales, los rayos UVC y los rayos UVB cortos.[1] Las ondas llegan a la tierra en forma directa e indirecta, tras haber sufrido dispersión en la diferentes capas de la atmósfera terrestre, ésta depende de la longitud de onda: ondas más cortas sufren mayor dispersión, a medida que aumenta la longitud de onda aumenta el porcentaje de la radiación penetrante y la profundidad alcanzada.[2] Los rayos luminosos penetran a la piel en forma proporcional a su longitud de onda. Los rayos UV son casi totalmente absorbidos por las primeras capas de células epidérmicas. La luz visible atraviesa 0,6 mm de piel y la infrarroja la traspasa totalmente. La penetración lumínica está modificada por factores individuales, raciales, regionales y anatómicos. Ciertas superficies reflejan los rayos UV: la nieve: 85%, arena seca: 17%, agua: 5%, hierba: 3%. El oxígeno tiene efecto filtrante. La ropa absorbe o refleja los rayos UV, pero algunos tejidos, principalmente mojados, dejan pasar gran cantidad de luz UV.[1] La melanina juega un papel importante en la absorción y reflexión de la luz solar. Absorbe las radiaciones transformándolas en calor, capta la energía y estabiliza los radicales libres originados por la radiación; dispersa la luz y al agruparse sobre el núcleo de los queratinocitos, los protege del choque de los fotones. La respuesta cutánea a la radiación solar se caracteriza fundamentalmente por eritema, mela­no­génesis, aumento del número de queratinocitos y del espesor de la capa córnea. La energía necesaria para precipitar la car­ cinogénesis se acumula aproximadamente en 2.240 horas de exposición y es el número de horas de exposición más que la intensidad lo que se ha encontrado determinante en el desarrollo del cáncer (Ca) cutáneo. Una vez iniciada la carcino­gé­nesis, progresa sin necesidad de nuevas exposiciones.[1]

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La piel se protege de la radiación solar por varios mecanismos: Melanogénesis. Ante el estímulo de la radiación solar se incrementa el proceso de conversión a partir del aminoácido tirosina hacia melanina. La melanina reduce la energía radiante por medio de la dispersión y la absorción. La pigmentación inmediata es estimulada por la radiación UVA. Los precursores de la melanina se oscurecen por oxidación, pero el bronceado inmediato es transitorio y confiere protección insuficiente. La melanina se libera desde el melanocito a la unidad pigmentaria correspondiente (36 queratinocitos) protegiendo el DNA envolviendo los núcleos y luego migra a las células epidérmicas superficiales. A través del aumento de la enzima tirosinasa ocurre un mecanismo de retroalimentación responsable de la lentitud de la regeneración celular con el consecuente engrosamiento de la capa córnea. Los procesos de formación de pigmento y engrosamiento del estrato córneo requieren un período dos a cuatro semanas en presencia de dosis bajas de LUV.[2] Sustancias filtrantes de radiación UV. Como el ácido urocánico, derivado del metabolismo de la histidina, absorbe la radiación UVB. Aumenta en el estrato córneo cuando se incrementa la radiación solar previniendo la quemadura pero no el bronceado. Actúa como un fotorreceptor inmunorregulador de la piel. Sus niveles disminuyen después de un baño prolongado, lo que facilita la quemadura solar después del baño. Es considerado como una pantalla solar natural.[2] Prostaglandinas. Se considera que son mediadores importantes en la regulación de la respuesta inflamatoria a los rayos ultravioleta. Cuando la piel es sometida a la radiación UV, en el área de eritema, se detecta aumento de éstas. La indometacina, un antiinflamatorio no esteroideo, bloquea la actividad de la sintetasa de las prostaglandinas, así como el ácido acetilsalicílico y los corticoesteroides, evitando la aparición de eritema.[2] Reparación del DNA. La radiación UV genera lesiones dosis dependientes en el DNA de las células epidérmicas. Sin embargo la piel posee

mecanismos como la reparación de la escisión o reparación oscura que consiste en reconocimiento de las secciones dañadas de DNA y su eliminación a cargo de enzimas y a través de la síntesis enzimática ese DNA es sustituido por segmentos intactos. Y la fotorreactivación por la cual las secciones dañadas de DNA son reparadas por enzimas activadas por la absorción de la radiación UVA entre 340 y 430 nm. No obstante, si la piel es sobreexpuesta, estos mecanismos se sobrecargan siendo insuficientes, las células mueren o se deterioran transmitiendo información genética errónea, de este modo aparecen la elastosis solar, las queratosis actínicas y el cáncer escamocelular.[2]

Antisolares En 1972 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) reclasificó los antisolares de cosméticos a medicamentos de venta libre (OTC por las siglas en inglés over the counter). Son sustancias capaces de prevenir el daño de la piel y el envejecimiento relacionados con el sol. Tienen un alto factor de protección y son capaces de bloquear la luz UV, siendo usados desde edad temprana y en forma regular.[3] Un producto antisolar ideal debe ser estable ante la luz, aire, humedad y el calor, resistente a la arena, sudor y agua, no cambiar de color, no decolorar la ropa ni producir manchas en la piel. No debe ser sensibilizante. Debe ser eficaz por tiempo prolongado, cubrir la radiación UVA y UVB e indicar los índices de protección frente a ambas radiaciones, soluble en solventes comunes e insoluble en el agua. Los productos que absorben la luz UVB lo hacen en un margen determinado; el aumento de la concentración del producto mejora esa capacidad, siempre conservando el margen (tiempo de protección con exposición directa al sol). Si se desea mejorar el espectro de acción, deberán asociarse a otros filtros. El vehículo del protector también puede aportar capacidad antisolar si es capaz de absorber luz UV. Existen extractos vegetales con acción antisolar como el aloe, helicriso, frángula, manzanilla, zanahoria y aceites como el sésamo, maní, coco y oliva con índice de pantalla solar pero que por sus características cosméticas tienen uso limitado. En cuanto a las lociones hidroalcohólicas, aunque son refrescantes, descongestionantes, de fácil aplicación y secado rápido, condicionan su capacidad protectora a la presencia de los principios activos. Las emulsiones, aceite en agua y agua en aceite, constituyen vehículos apropiados, pues contribuyen a formar una capa de buen

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Activación de antioxidantes propios. Enzimas o compuestos de las células cutáneas, tales como la superóxido dismutasa, peróxidasa o glutatión, confieren protección contra los radicales libres. Los más eficaces depuradores de radicales son el tocoferol, ácido ascórbico y caroteno.[2] La piel contiene cromóforos endógenos que son productos que pueden absorber la radiación UV, tales como proteínas de la queratina, hemoglobina, porfirinas, carotenos, ácidos nucleicos, melanina, lipoproteínas, péptidos y aminoácidos aromáticos. En la epidermis los más importantes son los ácidos nucleicos y las proteínas de la queratina, los cuales absorben la radiación UVB; por su parte, la luz UVA puede ser absorbida tanto por cromóforos epidérmicos como dérmicos. La luz solar produce sobre la piel eritema, pigmentación, descenso del pH, deshidratación, resequedad, descamación e hiperqueratosis. Tres a cuatro horas después de ocurrida la exposición solar aparece un eritema pruriginoso que persiste por varios días, seguido por pigmentación que puede durar varios meses. Los rayos de corta longitud como los UVC, de­sencadenan cambios en la queratinización, te­langiectasias y posibilidad de carcinogénesis. Como su proporción es baja, su acción se manifiesta después de muchos años de irradiación repetida. Los rayos UVB están en el espectro eritema­ tógeno, con un máximo en 296,7 nm que es la zona de quemadura solar, donde la piel se torna roja, caliente, tensa y dolorosa, con vasodilatación y aumento de la permeabilidad.

Días después so­breviene la descamación y la pigmentación. El tono de dicha pigmentación depende del espectro solar y de las condiciones atmosféricas y la intensidad está condicionada por las características cutáneas. Los rayos UVA son principalmente melano­ génicos y están en la zona del bronceado.

espesor. Los geles acuosos u oleosos son medios agradables cosméticamente y los últimos evitan el resecamiento de la piel. El pH del preparado debe ser compatible con el pH cutáneo y debe asegurar la estabilidad del producto.[4]

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Fórmulas resistentes al agua La sustantividad es la propiedad que tiene una sustancia para mantenerse adherida a la piel. Existen algunas sustancias que sumadas al producto le dan dicha característica, entre ellas las siliconas, que mejoran la permanencia de los vehículos en contacto con la piel; mientras mayor sea su peso molecular, menos solubles en agua son. Otros productos son las resinas solubles en aceite, en concentraciones del 2% al 4%, con buena adherencia a la piel y que retienen entre el 50% y 70% de la fórmula sobre ésta. Las poliacrilamidas tienden a permanecer unidas a la piel y son resistentes al lavado y a la remoción con el agua y el sudor. Microesferas poliméricas huecas. Sun spheres, componentes que mejoran el factor de protección solar (FPS) tanto en compuestos orgánicos como inorgánicos. Las esferas contienen agua en su interior, que migra hacia la piel al ser aplicadas, dejando una esfera hueca. La luz que atraviesa las esferas encuentra un índice de refracción de 1,6 del polímero y luego en el vacío, de 1.0. Esta diferencia de los índices de refracción hace que la luz se refracte y continúe su trayecto con diferentes ángulos, lo cual aumenta la posibilidad de que la luz se encuentre con los ingredientes activos de la formulación. Así, las esferas actúan como centro de refracción de la luz que optimiza la eficacia de los fotoprotectores presentes en la pantalla solar. Photosomes. Extracto purificado de plancton marino encapsulado en liposomas y rico en fotoliasas. Su importancia está dada por la actividad enzimática reparadora de los daños inducidos por la radiación UV sobre el DNA.[5] Los productos se clasifican como resistentes al agua (water resistant) cuando después de una inmersión en agua de 40 minutos conservan al menos un 70% del valor del factor

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de protección calculado sobre la piel seca. Y, a prueba de agua, últimamente más conocidos como muy resistentes al agua (water proof), cuando resisten después de 80 minutos: cuatro baños de 20 minutos.[2,5] Índice UV solar mundial Es una estimación del promedio de la radiación UV solar máxima en la superficie de la tierra, tiene mayor valor al medio día y en ausencia de nubes. Cuanto más alto sea, es más alta la probabilidad de que la exposición a rayos UV perjudique la piel y los ojos.[2] Factor de protección solar (FPS) Factor de protección solar (FPS), se define como la cantidad de energía solar capaz de producir un eritema mínimo (dosis eritema mínimo, DEM), a través de un filtro solar comparada con la dosis de energía que se necesita para producir el mismo eritema (DEM), sin ningún tratamiento.[3] FPS = (DEM en piel protegida)/ (DEM en piel sin protección) De acuerdo con la cuantificación del FPS, la FDA ha establecido cinco categorías en los productos: Protección mínima: Moderada: Extra: Máxima: Ultra:

2a4 4a6 6a8 8 a15 > 15

Dicho valor numérico representa un factor de tiempo relativo entre la dosis eritema mínimo de cada individuo, con y sin protección solar. El protector solar se elige en función de tres factores: Ambientales. Hora del día, estación del año, situación personal. Individuales. Edad, tipo de piel, fototipo. Otros. Embarazo, consumo de medicamentos, enfermedades de la piel.[2]

El FPS puede verse afectado por varios factores: • Composición físico-química del producto: vehículo y forma cosmética que determinan el espesor de la película aplicada. • Aplicación del producto: capa homogénea, frecuencia de aplicación, después del baño o con la sudoración. • Intensidad de la radiación solar: hora del día, estación, latitud, condiciones atmosféricas, capa de ozono. • Pigmentación de la piel. Clasificación Los componentes más importantes de un antisolar son las sustancias filtrantes que actúan como escudo entre el sol y la piel. Existen dos filtros UV: químicos y físicos:

Filtros UVB[4] Ácido para-aminobenzoico (PABA) y sus ésteres. Aminobenzoato glicerol, padimatos A y O, octildimetilpaba, etilexildimetil PABA. El rango de absorción para PABA y aminobenzoato glicerol es entre 260 y 313 nm en concentraciones del 5% y 15%. Los padimatos A y O tienen un rango entre 290 y 315 nm. Los otros ésteres tienen menor efectividad. Se unen a la capa córnea, lo que asegura después de tres a cuatro días de uso continuo, protección sostenida. Pueden incorporarse a diferentes vehículos tales como lociones, cremas, geles y alcoholes sin dificultad y sin modificación de sus propiedades. Son solubles en agua. Su principal desventaja es su capacidad para causar dermatitis de contacto; además, pueden manchar la ropa.[4] Cinamatos y sus ésteres. Dietanolamina, para-metoxicinamato, etilhexil p-metoxicinamato, cino­xate. El principio básico, ácido cinámico, es un líquido viscoso, útil en concentraciones entre 1% y 4%. El octilmetoxicinamato tiene un rango de protección entre 280 y 310 nm y el cinoxate entre 270 y 328 nm.

Salicilatos y ésteres. Octilsalicilato, homosali­ cila­to, salicilato de trietanolamina. El prototipo de este grupo es el homosalicilato, cuyo rango de protección está entre 290 y 315 nm. Ellos pueden incorporarse fácilmente a otros productos que permitan aumentar su factor de protección solar. No se ha informado que produzcan reacciones de fotodermatitis de contacto. Otros derivados, como el octilsalicilato que cubre un rango entre 260 y 310 nm y la trietanolamina entre 260 y 320 nm, sí son capaces de desencadenar reacciones alérgicas.[4] Filtros UVA Actualmente se conoce que la luz UVA permanece uniforme a través de todo el año. Esta penetra profundamente en la piel causando daño del tejido conectivo así como de la epidermis, siendo un factor real en el desarrollo del cáncer de la piel. Existen, además, patologías agravadas por la luz UVA y la luz visible, para las cuales se hace necesaria la utilización de estos protectores. Así, por ejemplo, la enfermedad de DarierWhite empeora bajo un rango entre 290 y 320 nm, la fito­fotodermatosis entre 320 y 400 nm y las porfirias entre 390 y 600 nm.[4] Benzofenonas. Oxibenzona, dioxibenzona, saliso­benzona, benzofenona, dibenzoilmetano. Absorben un espectro entre 206 y 380 nm. La oxibenzona tiene un rango entre 270 y 350 nm y la dioxibenzona entre 206 y 380. Pueden mezclarse fácilmente con otros compuestos y son menos alergénicos que el PABA y sus derivados. Existen algunos informes de fotodermatitis y urticaria de contacto.[4] Parsol 1789 (avobenzona). En concentración del 3%, con un rango de absorbancia entre 310 y 400 nm con un pico máximo en

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Filtros solares químicos. Son sustancias orgánicas aromáticas que absorben la radiación UVB causante del eritema (290 a 320 nm) siendo nuevamente emitida como radiación térmica, permitiendo o no el paso de radiación UVA.

No tienen la capacidad de unirse a la piel y por lo tanto el tiempo de permanencia en ésta depende grandemente del vehículo en el cual están contenidos. Son prácticamente insolubles en agua. Tienen poca capacidad de producir reacciones tipo dermatitis de contacto y tampoco tiñen la ropa. Pueden causar reacción cruzada con el bálsamo de Perú, bencil y metil cinamatos y alcohol cinámico.[4]

360 nm y rara ocurrencia de dermatitis de contacto. A causa de su falta de absorción de luz UVB o muy débil en el espectro entre 290 y 320, el parsol debe ser combinado con un protector que absorba ésta, como el padimato O, haciendo una combinación con muy buena aceptación y asegurando una protección suficiente en pacientes que requieren principalmente abolir la luz UVA[4], sin embargo es fotoinestable.[5] Eusolex. Con un rango de absorción similar al del parsol, con un pico cercano a los 360 nm. Tiene alta incidencia de dermatitis de contacto.

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Mexoryl SX. Protege de los rayos UVA cortos. Su máximo nivel de absorción es 345 nm, lo que corresponde al límite entre UVA cortos (320-340 nm) y UVA largos (340-400 nm). Es hidrosoluble y aumenta su eficacia en combinación con filtros lipofílicos. Filtros UVA y UVB Tinosorb M. Es el primer pigmento que actúa por reflexión, absorción y dispersión al mismo tiempo con cobertura UVA y UVB.[5] Evaluación de los protectores para luz UVA Estándar australiano: es un proceso fotométrico para estimar la reducción de la radiación UVA que genera una medición confiable y reproducible. Es el único disponible en el mundo. Requiere que el bloqueador tenga una absorción de radiación UVA mínima de 90%.[2] Determinación del factor de protección fototó­xica. Se ha hecho utilizando 8-metoxipsoralenos por vía oral o tópica, para sensibilizar al paciente a la radiación ultravioleta A. Luego las áreas de piel que se usan para evaluar el producto son expuestas a la luz de un simulador solar filtrado para eliminar toda la radiación por debajo de 320 nm. Se determina el tiempo de exposición necesario para producir un eritema mínimo en los sitios no tratados y en aquellos a los cuales se han aplicado los diversos productos y el factor de protección se calcula como en el caso del UVB.

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Determinación del factor de oscurecimiento pigmentario inmediato. Se basa en la aparición de una coloración transitoria en la piel después de ser expuesta a radiación UVA y que se cree es debida a la formación de pigmentos inestables basados en el contenido de precursores como el triptófano, tirosina o L-Dopa en la epidermis. El factor de protección inmune (FPI), se correlaciona poco con el FPS y corresponde a la capacidad que tiene el producto de proteger contra la inmunosupresión y se acerca más a la protección UVA que alcance el producto.[3] Filtros solares físicos. Pantallas solares: son sustancias inorgánicas que actúan reflejando o dispersando la radiación, con mínima absorción y así evitando que penetre en la piel.[2,5] Tienen cobertura sobre UVA, UVB y luz visible. Deben usarse en bases oleosas y en capa gruesa para asegurar su eficacia. Cosméticamente son opacas. Óxido de zinc. Principio activo muy efectivo para reflejar y disipar la radiación UV. Concentraciones del 5% al 20%. Partículas efectivas entre 1 a 3 mm. En forma micronizada, recubierto con dimeticona (Z-Cote HP1) da un carácter hidrofóbico y estable a la molécula. No se degrada ante el calor, ni con la agitación otorgando mayor fotoestabilidad y adherencia a la piel y menor fotorreactividad con aceptación cosmética. Absorbe la radiación desde 200 a 380 nm (UVB, UVA I y II).[6] Dióxido de titanio. Usado en crema al 25% protege contra toda la gama de radiaciones UV y actúa por formación de barrera física. Preparaciones como TiO2 y ZnO tienen una fuerte banda de absorción en longitudes de onda entre 250 y 400 nm, con partículas de 0,3 µm. Absorbe en el rango UVB y dispersa en el rango UVA.[6] Talco. Atenúa la radiación en el espectro de luz visible y UV por disipación. Partículas de 0,4 a 0,7 µm.[6] Óxido de magnesio[6] Caolín[6] Cloruro férrico. Disemina la radiación y absorbe la radiación visible y UV.[6]

Ictamnol[6] Los bloqueadores físicos han sido usados conjuntamente con filtros solares químicos para alcanzar mayor protección a la luz UV y visible. Se recomiendan en pacientes con pieles especialmente fotosensibles, en profesiones con alta exposición solar como instructores de natación y otros deportes acuáticos o en niños con enfermedades genéticas como el xeroderma pigmentoso.[6] Indicaciones de los fotoprotectores

Prevención para el cáncer de piel no mela­ noma. La radiación UV juega un papel importante en el desarrollo del cáncer de piel. Puede actuar como carcinógeno completo e inducir la formación de tumores, puede ser agente iniciador, inductor en la proliferación, estimulador de la pro­ducción de enzimas o de la inflamación. Además tiene un efecto inmunosupresor que contribuye a la carcinogénesis. La forma ideal para prevenir entonces estos efectos ejercidos sobre la piel, consiste en limitar la exposición de la piel a las fuentes naturales y artificiales de luz UV, incluyendo el uso de protectores solares, evitando actividades bajo la luz directa en horas de máxima intensidad y el uso de ropas protectoras. Disminuyendo la exposición se aminora el riesgo y con ello se espera una reducción en la tasa de desarrollo de tumores. Es importante la fotoprotección desde la infancia. Existen estudios que sugieren disminución importante del riesgo de cáncer de piel cuando la fotoprotección se hace desde temprana edad.[2]

Dosis Se recomienda su aplicación diariamente en todas las áreas expuestas a la radiación UV, idealmente de cero a cuatro horas antes de la exposición directa, para alcanzar mejor efecto. Repetir su aplicación durante el día después de sudoración, exposición prolongada al viento o baño. En una dosis de 2 mg\cm2.[3] Efectos secundarios Reacciones de contacto y fotocontacto. La sensibilización por contacto puede ocurrir con los an­tisolares químicos que son aplicados directamente sobre la piel, absorben la radiación solar y de esta forma pueden causar fotosensibilización. Dicha reacción puede

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Protección contra el fotoenvejecimiento. Estudios realizados tanto en animales como en humanos han mostrado que el uso de protectores solares con FPS mayor de 15, antes de cada exposición a la luz UVB, previene los cambios histológicos del fotoenvejecimiento inducido por la exposición repetida y reversan parcialmente el daño establecido. El mayor grado de protección se alcanza cuando el protector es aplicado entre 0 y 4 horas antes de la exposición solar. Otros estudios demostraron que la adición de protectores para luz UVA, aumenta los beneficios.[6]

Recomendaciones generales Los pacientes con fototipos III a V no requieren antisolares con factores de protección muy altos (con FPS 15 es suficiente). Las pieles oleosas (con tendencia comedo­ génica) deben usar preparaciones con vehículos no grasosos como los geles. Los pacientes con tipos de piel I y II nunca deben exponerse a la luz solar sin la aplicación de fórmulas que contengan un protector solar químico con un FPS mínimo de 30 a 45 o más. Las pan­tallas físicas deben usarse especialmente en patologías que requieran protección lumínica total. Las benzofenonas son el protector solar de elección en pacientes que se exponen a lámparas ultravioleta. Los protectores solares tópicos deben usarse en pacientes con enfermedades que son exacerbadas por la radiación solar como: xero­derma pigmentoso, queratosis actínicas, carcinoma basocelular, lupus eritematoso, urticaria solar, fotoalergia por drogas, hidroa estival y erupción solar polimorfa. Se discute la importancia de dar suplementos de vitamina D en niños en período de formación de dentición y en pacientes de la tercera edad que utilizan protectores solares. Se ha demostrado que la exposición solar acumulada durante la infancia es la más dañina; los expertos han estimado que si el protector solar fuera aplicado a la piel expuesta desde el nacimiento hasta los 20 años, el riesgo de cáncer de piel no melanoma se disminuiría en 85%.[2]

Fotoprotección

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también ser desencadenada por humectantes, antioxidantes y preservativos incluidos en las preparaciones. Desde 1976 se ha identificado en las pruebas de parche una reacción de alergia y fotoalergia al PABA, a los cinamatos que están químicamente relacionados con sustancias como el bálsamo del Perú, de Tolú, ácido cinámico y aldehído cinámico, todos los cuales tienen posibilidad de producir una reacción de sensibilización. Se han informado también casos de reacción a otros productos como eusolex 8020, oxibenzona, gliceril PABA, padimato A, padimato O y avoben­zona. También puede haber reacciones alérgicas adicionales a alergenos secundarios que son compuestos o metabolitos con estructuras químicas similares al alergeno primario. Dado el amplio uso de los antisolares, el por­centaje de pacientes afectados con estas reacciones se considera bajo, siendo de 0,1% a 2% en las diferentes series. Los bloqueadores físicos como el dióxido de titanio y el óxido de zinc, tienen la ventaja de no causar sensibilización pero sí pueden ser oclu­sivos.[7] Reacciones de fotosensibilidad. Se manifiestan como quemadura solar exagerada en la fase aguda o como cambios de pigmentación postin­flamatoria. Pueden ser causadas por un amplio rango de drogas como las tetraciclinas, amio­darona, antiinflamatorios no esteroideos, fenotia­zinas, quinolonas, entre otras, que actúan por un mecanismo fototóxico, favoreciendo la aparición de los síntomas con la primera exposición solar después de haber ingerido la medicación, desencadenando una reacción inflamatoria inmediata o retardada que refleja un daño celular directo producido por una reacción foto­química entre un fotosensibilizador químico y la radiación apropiada sobre la piel.[7] Reacciones fotoalérgicas. Son reacciones mediadas por linfocitos, del tipo de hipersensibilidad retardada. La radiación es esencial para la formación del antígeno completo. El espectro de éstas ocurre dentro del rango de la luz UVA. Se ha postulado que la radiación absorbida puede convertir la droga en un

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compuesto inmunológicamente activo, o la droga misma puede absorber los fotones, interactuar fotoquímicamente con la proteína para llegar a ser antígeno completo. También los fotones al interactuar con la droga llegan a ser haptenos. Una vez se forma el fotoantígeno, éste es presentado a los linfocitos por las células de Langerhans para iniciar la fase de inducción de una respuesta de hipersensibilidad retardada. En las exposiciones posteriores una cascada de eventos mediados por citocinas produce una respuesta inflamatoria idéntica a una dermatitis de contacto alérgico. La mayoría de sustancias capaces de producir fotoalergia son tópicas. A su vez, cada principio activo puede tener efectos secundarios específicos: PABA. Puede producir prurito, dermatitis alérgica por contacto, manchar de amarillo las telas blancas, principalmente de algodón. Tiene reacción cruzada con la benzocaína, procaína, parafenilen­diamina y sulfamidas. Han caído en desuso. Ésteres de PABA. Sensación de quemadura, principalmente después de exposición al agua clorada. Benzofenonas. Reacciones urticarianas. Cinamatos. Dermatitis de contacto.[7]

Presentaciones comerciales Filtros químicos: Cinamatos y ésteres Shade loción SPF 45. Octilmetoxicinamato, homo­sa­lato, benzofenona-3 y octilsalicilato. Loción (fco. x 118 mL). Shade Oil Free Gel SPF 30. Octilmeto­xi­ cinamato, Parsol MCX al 7,5%, homosalato al 5% y ben­zofenona-3 al 5% (fco. x 118 mL). Shade Kids FPS 45 loción. Homosalato, octilmetoxicinamato, oxibenzona, octil salicilato (fco. x 120 mL).

Filtrosol 30. Octilmetoxicinamato, oxibenzona, ácido fenilbencimidazolsulfónico, vitamina E 2%, silicona. Crema (tubo x 60 g), Gel acuoso (tubo x 60 g).

SpectraBan gel. Metoxicinamato, parsol MCX, benzofenona-3, homosalato. FSP 20 (fco. x 120 mL). Dark Sun spray. Octilmetoxicinamato, octiltriazona, octocrileno, metilbenzilidenalcanfor octilsalicilato, butilmetoxidibenzoil, etano, extracto de té verde. Loción (fco. x 120 mL). Labie. Octilmetoxicinamato, parsol 1789 (barra x 5 g). Parsol 1789 Ultra Sheer Dry Touch SPF 55. Parsol 1789 (avobenzona 3%), homosalato, octisalato, octocrileno, oxibenzona, hekioplex (tubo x 88 mL). Ultra Sheer Dry Touch SPF 70. Parsol 1789, oxibenzona, octisalato, helioplex (tubo x 88 mL).

Cetaphil Defense 50 +. Mexoryl SX, Mexoryl XL, parsol 1789, Eusolex 9020, Eusolex OS, Tinosorb S, dióxido de titanio. Crema (tubo x 50 mL). Pantallas solares Sol-or crema. Dióxido de titanio micronizado al 8% asociado a filtros solares: butilmetoxidibenzoil metano al 1%, metilben­cilidencanfor al 3%, ácido fenilbencimidazol sulfónico al 3%, metoxicinamato de octilo al 6%. Crema humectante FPS 30+ (tubo x 100 g). Sol- or Loción astringente. FPS 30 + (fco. spray x 120 mL). Sol-or Protector infantil. Dióxido de titanio al 14% asociado a etilhexil metoxicinamato al 3%, butilmetoxidibenzoil metano 1,5%, 4-metilbenciliden- canfor al 2% y ácido fenilbencimidazol sulfónico. FPS 40 + (tubo x 100 g). Sol-or gel. Dióxido de titanio alumina, metafosfato de sodio, nenoxietquanol, octilmetoxicinamato. FPS 30 + (tubo x 100 g). Sol-or emulsión. Dióxido de titanio, dióxido de aluminio, metafosfato de sodio, octilmetoxicinamato, ácido sulfónico, butilmetoxidibenzometano, 4 metilbenzil canfor (spray x 120 g). Sol-or base polvo. Dióxido de titanio, asociado a 4- metilben­cili­de­ncanfor, butilmetoxidebenzoil metano, etihexil metoxicinamato (caja x 10 g). Umbrella. Óxido de zinc, octilmetoxicinamato, ben­zofenona 3 metilben­cili­dencanfor. Crema y gel (tubo x 60 g).

Mexoryl

Umbrella Kids water proof. Octilmetoxicinamato, metilben­cili­de­ncanfor, ácido fenilbenzimidazol sulfónico, dió­xido de titanio, butilmetoxidibenzoil metano. Emulsión (fco. x 120 mL).

Anthelios Helioblock. Mexoryl XL y Mexoryl SX: crema XL 60 (tubo x 50 mL ), Dermope-

Umbrella plus. Octilmetoxicinamato, metilen bis benzotriazolil tetrametilbutilfenol,

Fresh Cooling body mist sunblock SPF 45. Parsol 1789 (fco. X 88 mL).

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15 Fotoprotección

PH 5 Eucerin. Octilmetoxicinamato, butil­me­ to­xidi­benzoilmetano, 3-4 metilbenciliden alcanfor, ci­trato de amonio. Eucerin solar infantil FPS 30 spray (fco. x 200 mL), especial para la piel sensible de los niños, extra resistente al agua. Eucerin loción solar para niños FPS 40 (fco. x 125 mL), Eucerin solar FPS 25 Gel hidrodispesor, especial para piel grasa ultrasensible al sol, resistente al agua, con sistema fotoestable de filtros UVA y UVB de alta eficacia (tubo x 75 mL), Eucerin protector solar labial con bisabolol, dexpantenol, expantenol, cera de abeja, cera de palmera, shea butter, vitamina E, FSP 6 (barra x 4,8 g), Eucerin ultra FPS 50 para pieles normales a secas,con alto contenido en lípidos que refuerzan el manto ácido de la piel (tubo x 50 mL).

diátrico (tubo x 100 mL), X60 fluido extremo (fco. x 50 mL), Gel W 30 (tubo x 100 mL).

metilben­cili­de­ncanfor, butimetoxidebenzoilmetano. Emulsión (fco. aerosol x 120 g).

Sunlat BT emulsión (tubo x 150 g). Sunlat Bambini emulsión (tubo x 150 g).

Uveil PS. Dióxido de titanio micronizado al 10% (tubo x 60 g). Spectraban 55 crema. Dióxido de titanio, Parsol 1789 al 2%, ben­zofenona-3, (tubo x 70 g).

Fotoprotección

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Helio Skin Ultra. Dióxido de titanio, óxido de zinc, óxido de hierro más 5 filtros químicos: 4-metilcanfor, octocrileno, café arábico, butil metano, orizanol. Emulsión. (tubo x 60 mL).

Dark Sun loción. Óxido de zinc asociado a filtros químicos: octilmetoxicinamato, metilben­ cili­de­ncanfor, ácido fenilbencimidazol sulfónico, un filtro UVA: butilmetoxidibenzoil metano. Base humectante con aloe vera (fco. x 120 mL).

Avéne crema Ecran extrema. SPF 50, dióxido de titanio, óxido de zinc ultrafinas, agua termal de Avéne 34%. Crema (tubos 50 g).

Dark Sun niños. Óxido de zinc ultrafino, octilmeto­xicinamato, EFA omega 6, aloe vera (fco. x 60 mL).

Avéne crema 50 +, emulsión 50 +, leche 50 +. Dióxido de titanio, óxido de zinc ultrafinas, tinosorb, agua termal de Avéne. Crema, Emulsión, Leche: (tubo x 75 g). Spray: 40+ (fco. x 200 mL).

Dark Sun piel sensible. Óxido de zinc ultrafino (fco. x 60 mL). Afelius 50. Tinosorb S y M, uvinal T 150, ronacare VTA, tinocare GL. Emulsión gelidificada. (fco. x 50 mL). Bloksol crema. Dióxido de titanio ultramicronizado, octil­metoxicinamato, ácido fenil­ben­ cimida­zol­sulfónico, metilben­cili­de­ncanfor, bu­ til­metoxidi­benzoilme­tano (tubo x 60 g). Bloksol gel. Óxido de zinc, metilben­cili­de­ ncanfor, octiltriazona, butilmetoxicidibenzoilmetano, dimeticona. SPF 45. (tubo x 60 g). Bloksol loción. Metilbencilidenalcanfor, octiltriazona, butilmetoxidibenzoil metano. Loción (fco. x 120 mL). Sunaid Gel, gel piel tonalizada (piel clara y piel oscura). Tinosorb M, octilmetoxicinamato, me­til­ben­cilidenalcanfor, té verde (fco. x 70 g). Sunaid polvo compacto. Dióxido de titanio ultra­micronizado, óxido de zinc, octilmetoxicinamato (estuche individual x 12 g). Piel clara 1,2,3, piel oscura: 4,5,6, trans­lúcido. Sunlat. Dióxido de titanio, óxido de zinc, metoxicinamato, benzofenona, orizanol, vitaminas E y C, omega 6.

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Compacto Avéne coloreado 50B-10A. Dióxido de titanio, óxido de zinc ultrafinas, Polvo (caja x 10 g). Suncare gel. Tinosorb M, octilmetoxicinamato, isoamilmetoxicinamato (fco. aerosol x 60 g). Alquin sol. Dióxido de titanio, eusolex 6.300. Crema (tubo x 120 g). Roc Minesol Protect 60. Tinosorb S y M, dióxido de titanio, metoxicinamato de octilo, vitamina E. Loción (tubo x 50 mL). Roc Minesol Actif 30. Toque seco (tubo x 50 mL). Photoderm Max 100. Crema, fluido, spray y leche: tinosorb M, octiltriazone, Butilmetoxidibenzoil metano, metilben­cili­de­ncanfor, complejo Ectoína-manitol, Vitamina E. (tubo x 40 mL), Crema tintada (tubo x 40 mL), Spray SPF 50. Photoderm AKN. Ectoína más manitol, Tinosorb M, octiltriazone, Butil- metoxidibenzoil metano, 4 metilben­cili­de­ncanfor, ácido glicólico, ácido salicílico, fluid active con acción antiseborreica. Zioretti espuma. Dióxido de titanio asociado a tres filtros. SPF 45 (fco. aerosol x 90 mL).

Zioretti gel. Tinosorb B y M, dióxido de titanio y tres filtros solares. SPF 60 (tubo x 80 g). Heliocare. Óxido de zinc micronizado, eusolex T 2.000 (dióxido de titanio micronizado), Nanox 200 (óxido de zinc ultrafino), parsol MCX (ethiexil metoxicinamato), eusolex 6.300 (4-metilben­cili­de­ncanfor, eusolex OCR (octocrilene). Agentes fotobiológicos: Polypodium leucotomos (Fernblock), extracto de té verde. Heliocare crema 50 (tubo x 50 mL), Heliocare Gel 50 (tubo x 50 mL), Heliocare gel 90 (tubo x 50 mL), Heliocare compacto normal (ligth, brown x 10 g), Heliocare Oil free (ligth, brown x 10 g).

Filtroderm. Óxido de zinc, dióxido de titanio, octilmetoxicinamato, metil- bencilidencanfor, ácido fenilbencimidazol sulfónico, butilmetoxidibenzoil metano. SPF 40. Dermoprotector labial. Octilmetoxicinamato, SPF 6 (barra labial x 4 g). Photoscreen gel. Cinamato 7%, ortocrileno 10%, Tinosorb M y S 2%. Photoscreen Leche. Dióxido de titanio 3%, cinamato 10%, ortocrileno 1 %, Tinosorb M y S. Mecanismos de falla de los antisolares En los últimos años se ha encontrado un aumento creciente del cáncer de piel, encontrándose aproximadamente un millón de casos nuevos diagnosticados por año. Aunque son varios los factores desencadenantes, el aumento de la exposición solar y el daño causado por la radiación ultravioleta, juegan un papel importante. Hochman et al. han mostrado que el eritema causado por la quemadura solar lleva a la formación de dímeros de pirimidina. Se ha establecido además que la radiación ultravioleta causa mutación en el gen supresor tumoral p53 que es encontrado en más del 90% de las células del carcinoma espinocelular y en la mayoría de los carcinomas basocelulares. Dicha mutación permite que las células

Fotoprotección sistémica Múltiples agentes han sido estudiados por su posible efecto protector sistémico y los informes han sido anecdóticos acerca del efecto de absorción que tienen sobre la luz UV (PABA, ácido para-amino salicílico, antihistamínicos, ácido acetil­sa­licílico, vitaminas A, C y E y ciertos ácidos grasos insaturados). A otros se les ha demostrado su acción protectora y de ello se han derivado indicaciones en enfermedades sistémicas (beta-caroteno, aminoquinolinas, y hexadienos conjugados).[6] Beta-caroteno El beta-caroteno es un constituyente natural de muchos vegetales como zanahorias, tomates, pimienta y naranja; no es tóxico. Precursor de la vitamina A, con acción antirradical frente a radicales libres durante el proceso foto oxidativo. Absorbe radiación en el espectro visible de 360 a 500 nm. Ha demostrado ser útil como fotoprotector sistémico en pacientes con porfirias y especialmente con protoporfiria eritropoyética, quienes son muy sensibles a la radiación visible. Se recomienda en dosis que mantengan niveles séricos entre 600 y 800 mg/dL; para adultos, entre 120 y 180 mg/día, para niños menores de 8 años, 30 a 60 mg/día y de 9 a 16 años, de 90 a 120 mg/día, manifestando sus efectos después de 6 a 8 semanas de uso. No es efectivo en proteger contra la luz UVB.

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15 Fotoprotección

Maxipro UV SPF 50 crema. Dióxido de titanio, dióxido de zinc, butilmetoxi- dibenzoil metano, octilsalicilato, metilbencilidencanfor. Crema. (tubo x 60 g).

anormales se expandan llevando finalmente a la formación del cáncer de piel. El uso del protector solar tiene el potencial de prevenir la quemadura solar, pero un estudio reciente demostró que éste no previno la quemadura en 55% de visitantes de la playa, lo cual se atribuyó a falla en el uso o falta de reaplicación durante la exposición solar. La cantidad aplicada de un protector solar resistente al agua para que asegure dicha protección debe alcanzar 2 mg por cm2, mientras que el promedio encontrado oscila entre 0,5 y 1,3 mg por cm2. Aunque el protector solar es importante, existen otros métodos útiles, tales como la abolición de la exposición directa, el uso de prendas fabricadas con textiles que brindan protección, lo cual depende de su composición, densidad de la superficie, color y diseño.[6]

El mecanismo de acción es desconocido. Aplicado tópicamente no es efectivo para prevenir la quemadura solar inducida por luz UVB. Los pacientes con otras patologías como reticu­loide actínico, urticaria solar e hidroa vacci­ni­forme pueden lograr algún efecto de su uso sistémico.[6]

Están indicados en lupus eritematoso tegumentario, erupción solar polimorfa y porfiria cutánea tarda.[6]

Presentación

Antioxidantes Los radicales libres son producidos constantemente en pequeñas cantidades en relación con la tasa metabólica de los tejidos y en grandes cantidades ante el daño celular como la radiación UV. Su presencia en los tejidos perpetúa el daño celular. Entre ellos se encuentran el radical hidroxilo (-OH), el cual puede iniciar la peroxidación lipídica y dañar la membrana celular. Dentro de los antioxidantes están los de origen enzimático como la superóxido dismutasa, la catalasa y peróxido glutatión y dentro de los no enzimáticos, la vitamina C, vitamina E, el glutatión reducido y agentes nuevos como el Té verde y el Polypodium leucotomos.[5]

Betavín. Cápsulas de 15 mg (caja x 20).

Fotoprotección

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Aminoquinolinas Derivados de la quinina, usados principalmente como antimaláricos. Desde el punto de vista dermatológico son útiles por absorber la luz UVA y unirse a la epidermis en altas concentraciones. Poseen además, acción sobre los ácidos nucleicos uniéndose al DNA y afectando la actividad de la polimerasa del DNA y RNA inhibiendo la replicación del DNA y la transcripción del RNA. Tienen efectos inmunológicos pudiendo inhibir la transformación de los linfocitos in vitro, interfiriendo con reacciones antígeno-anticuerpo, bloqueando la producción de superóxidos por los leucocitos e inhibiendo las enzimas hidrolíticas. Además poseen actividad antiinflamatoria por ser estabilizadores de los lisosomas. Se absorben bien por el tracto gastrointestinal, alcanzando su pico máximo a las 8 horas y manteniendo niveles plasmáticos por 24 horas. Pueden almacenarse en varios órganos. Tienen gran afinidad por los melanocitos uniéndose a la melanina. Dentro de sus efectos secundarios más importantes se cuentan: leu­copenia que puede presentarse en los primeros meses de tratamiento, anemia aplásica se ha informado en escasas ocasiones con la quinacrina; efectos teratogénicos, psicosis, cefalea e irritación, cambios de coloración de la piel (amarillo o negro grisáceo), depósitos en la córnea, generalmente reversibles con la suspensión de la medicación, retinopatía irreversible relacionada con la dosis, más frecuente con el uso de cloroquina y menos con la hidroxicloroquina. Para ello se recomienda no exceder una dosis total acumulada de 200 g, no sobrepasar una dosis diaria de 4,4 mg/ kg, suspender anualmente por 2 meses y hacer control oftalmológico previo al inicio de la terapia y periódicamente.

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Presentación • Aralén: fosfato de cloroquina. Tab. con 150 mg de cloroquina base. Caja x 200 tab. • Plaquinol: hidroxicloroquina. Tab. 400 mg.

Vitamina C. El ácido ascórbico o vitamina C es una ce­tolactona de 6 carbonos que funciona como cofactor en reacciones de hidrolización, favorece la actividad de una enzima amidante, mejora la absorción intestinal del hierro y participa en la esteroido­génesis suprarrenal. A nivel tisular interviene en la síntesis de colágeno, proteoglicanos y otros componentes orgánicos de la matriz intercelular. Se absorbe bien en el intestino, se almacena en las células y su concentración en los leucocitos es reflejo de sus niveles. Existen informes de su aplicación en la prevención de la aparición de cataratas y del envejecimiento. Los requerimientos diarios promedio se han establecido en 100 mg. Sus niveles plasmáticos se encuentran disminuidos en los fumadores y en pacientes en tratamiento con anovulatorios orales por un aumento en la velocidad de recambio metabólico de la vitamina.[8] Presentación • Cebión: tab. de 1 g (tubo x 10 tab. efervescentes), gotas con 100 mg/mL (fco. x

30 mL), tab de 500 mg masticables (caja x 100 tab.). • Redoxón: tab. efervescentes 1 ó 2 g (tbo x 10 tab), tabletas masticables 500 mg. Gotas 200 mg/mL (fco. x 30 mL). Vitamina E. En los tejidos se encuentran ocho toco­feroles, de los cuales se considera al alfa tocoferol como el más importante por presentar mayor actividad biológica. Como antioxidante, quizás evita la oxidación de constituyentes celulares esenciales o la formación de productos tóxicos de oxidación. Los requerimientos aceptados por la FDA para hombres adultos son de 10 mg/día de dalfa tocoferol y para mujeres de 8 mg/día. Se absorbe en el tracto gastrointestinal, siendo la bilis necesaria. Se encuentra distribuida en todos los tejidos.[8]

La aplicación tópica de alfa-tocoferol al 2% (vitamina E) o ácido ascórbico (vitamina C) al 10% ha demostrado disminuir la quemadura solar. Te verde. Camellia sinensis, rico en polifenoles, catequinas y ácido fenólico. Con propiedades antioxidantes y antinflamatorias, efecto fotoprotector: disminuyendo la dosis dependiente del eritema inducido por radiación UV e histológicamente en la piel tratada disminuye el número de células quemadas y protege las células de Langerhans. Estudios en ratones demuestran aumento de la Interleucina-12 y disminución de la interleucina-10, suponiendo así protección de la inmunosupresión inducida por luz UVB.[5] Polypodium leucotomos. Helecho cultivado en Centroamérica. Útil por vía oral y tópica. Con acción antioxidante, antiinflamatoria e inmunoprotectora. Con dos porciones lipofílica e hidrofílica, ricas en compuestos fenólicos. Tanto por vía tópica como oral previene el eri-

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Thomas B Fitzpatrick and cols. Acute Effects of Ultraviolet Radiation on the Skin. Dermatology in General Medicine. 4th edition. New York. McGraw-Hill. 1993. 2. Documentos de investigación laboratorios Eucerin. 3. Klaus Wolff, Lowell A. Goldsmith, Stephen I. Katz, et al. Fitzpatrick”s Dematology in General Medicine. 7a. Ed. Photoprotection and sun. Protective agents. Henry W. Lim Cap. 223. p. 2137-2142. 4. Nelson Maeianne. Sunscreen. The Ultimate Cos­metic. Dermatologic Clinics. Cosmetics and Cosmetic Surgery in Dermatology. Vol 9. Num­ber 1. WB Saunders Company. 1991. 5. Fotoprotección conceptos básicos y actualizados. Vitales, María Alejandra. Médica especialista en Dermatología, exdocente adscrita a la cátedra de dermatología del Hospital de Clínicas J. De San Martín y Hnpm BsAs Argentina Medical Advisor, Departamento Científico España. 6. Goodman L y A Gilman. Farmacología dermatológica. Farmacológicas de la tera-

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Presentación • Aquasol E. Cáp. de 100, 400 y 800 UI. (caja x 30). • Ephinal. Tab masticables de 100 mg. (caja x 50). • Egogyn. Cáp. blanda de 200, 400 y 1.000 UI. (caja x 30).

tema inducido por radiación UV y la fototoxicidad inducida por PUVA. Histológicamente causa disminución del número de células de quemadura solar y la lesión del DNA y se mantiene la arquitectura epidérmica. Ha demostrado que inhibe metaloproteinasas (colagenasas y gelatinasas) que están implicadas en el daño dérmico (fotoenvejecimiento) y se supone en la vasculogénesis y degradación tisular del melanoma. Ejerce efecto fotoinmunoprotector. Induce la modulación de la respuesta Th1 y la inhibición de las citocinas proinflamatorias en modelos animales. Estudios in vitro mostraron que inhibe la fotoisomerización del ácido trans urocónico a la forma cis involucrado en la inmunosupresión inducida por luz UV y en fotodaño cutáneo. Estas acciones lo postulan como inmunofotoprotector para la prevención de los efectos dañinos de la radiación UV a largo plazo, fotoenvejecimiento y fotocarcinogénesis.[5]

Fotoprotección

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péutica. 9ª edición. México. Interamericana. 2006. 7. Gatti JC, Cardama JE y otros. Protectores solares. Conceptos prácticos de farmacología dermatológica externa. 1ª edición. Buenos Aires. 1986. 8. Goodman L y A Gilman. Vitaminas hidrosolubles: complejo B y ácido ascórbico. Bases farmacológicas de la terapéutica. 9ª edición. México. Interamericana. 1996, 2.006. 9. Fotoenvejecimiento y daño. American Academy of Dermatology. Evansto, Illinois. 1990. 10. González E. and González S. Drug Photo­sen­sitivity, Idiopathic Photodermatoses, and Sunscreens. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 871-85. 11. Goodman L y A Gilman. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, K y E. Bases farmacológicas de la terapéutica. 9ª edición. México. Interame­ricana. 2006. 12. Lowe NJ and Shaath NA. Formulating Sunscreen Products. Cosmetic Science and Technology.

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13. Thomas B Fitzpatrick and col. Chronic Effects of ultraviolet Radiation: Idiopathic. Dermatology in General Medicine. 4th edition. New York, McGraw-Hill. 1993. 14. Thomas B Fitzpatrick and col. Preventive Treat­ment of Sunburn, dermatoheliosis, and Skin Cancer with Sun-Protective Agents. Derma­tology in General Medicine. 4th edition. New York, McGraw-Hill. 1993. 15. Thomas B Fitzpatrick and col. Preventive Treat­ment of Sunburn, dermatoheliosis, and Skin Cancer with Sun-Protective Agents. Derma­tology in General Medicine. 4th edition. New York, McGraw-Hill. 1993. 16. Thomas B, Fitzpatrick and col. Aminoquinolines. Dermatology in General Medicine. 4th edition. New York, McGraw-Hill. 1993. 17. Viglioglia PA y Rubin J. Sol y piel. Cosmiatría II. 4ª edición. Buenos Aires. 1991. 18. Irwin Freedberg, Arthur Eisen, Stephen E Katz. Dermatology in General Medicine, 7th edition, McGraw-Hill. 2007.

Inmunomoduladores

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María Cristina Lotero A.

Talidomida Fue sintetizada inicialmente en Alemania en 1950 como un sedante seguro, no adictivo. Su uso se extendió en hogares y hospitales y llegó a ser popular entre las mujeres embarazadas por reducir los mareos matutinos del embarazo. En 1961 fue retirado del mercado mundial al encontrar que producía neuropatía y graves malformaciones fetales. En 1965 fue utilizada en Israel, en pacientes con lepra, por su efecto sedante; los investigadores notaron una inexplicable mejoría de los signos y síntomas del eritema nodoso leproso (ENL). Después de múltiples reportes en otros países encontrando los mismos resultados, la talidomida emerge como un tratamiento efectivo para el ENL. En 1998 la FDA aprobó el uso de la talidomida para el ENL y fue clasificada como un “medicamento huérfano” esto significa que el medica-

mento puede ser utilizado para otras condiciones dermatológicas que son refractarias a la terapia convencional.[1] Farmacocinética Es un derivado sintético del ácido glutámico. Su vida media es de 1,70 +/- 1,05 horas. La concentración plasmática pico es alcanzada en 4,39 +/- 1,27 horas. Tiene un gran volumen de distribución y puede alcanzar concentraciones más altas en la piel y los riñones. Su metabolismo primario es mediante partición hidrolítica no enzimática, aunque al parecer el citocromo P-450 juega un papel en el metabolismo de esta sustancia. La excreción urinaria es sólo del 1% y otra pequeña porción parece ser excretada por la bilis.[2] Mecanismo de acción El mecanismo exacto es desconocido; existen múltiples hipótesis para explicar su efecto sedante, inmunomodulador y antiinflamatorio: Sedante. Activación del centro del sueño. Antinflamatorio e inmunomodulador. Inhibición de la fagocitosis de los neutrófilos, inhibición de la quimiotaxis de monocitos y leucocitos; disminución de la producción de radicales libres de oxígeno; disminución de la relación CD4/CD8; disminuye la unión del VIH a las células CD4 al bloquear la expresión de CD26 en los linfocitos T; aumenta la expresión de CD40L; disminución de linfocitos B en el bazo; inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); aumento del interferón

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16 Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores son medicamentos que modulan la respuesta inmune tanto humoral como celular. Los últimos avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en las enfermedades cutáneas mediadas inmunológicamente, así como los nuevos descubrimientos en biotecnología, han permitido el desarrollo de nuevos fármacos inmunomoduladores. En este capítulo se incluyen los fármacos con acción inmunomoduladora utilizados en dermatología desde los más antiguos hasta los más recientes.

gamma (IFN-γ); inhibición de IL-8 e IL-12; aumento de IL-2, IL-4 e IL-5; inhibe la producción de anticuerpos IgM; inhibe la proliferación de linfocitos T; disminuye la expresión de ICAM-1 y antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad.[3] Otros. Inhibe la angiogénesis; es antagonista de las prostaglandinas E2 y F2, la histamina, la serotonina y la acetilcolina; estabilización de las membranas liso­so­males; reducción en la proliferación celular, fagocitosis de mielina y edema subperineural; disminuye la capacidad de los lipopolisacáridos de liberar elastasa y lactoferrina.[3]

Inmunomoduladores

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Indicaciones Aunque la talidomida está unicamente aprobada por la FDA para el ENL, debido a sus múltiples mecanismos de acción, el medicamento ha resultado efectivo en muchas condiciones dermatológicas. Pero su uso debe ser limitado a aquellos casos en donde el tratamiento convencional ha fallado. Los usos dermatológicos se pueden dividir en varios grupos según la efectividad que el medicamento ha demostrado, de la siguiente manera: muy efectivo, moderadamente efectivo; posiblemente efectivo y contraindicado. Muy efectivo • Eritema nodoso leproso. La regresión de las lesiones cutáneas generalmente ocurre en las primeras 24 a 48 horas, también se resuelven rápidamente otros signos y síntomas como la artralgia, la orquitis, la emesis, la cefalea, la mialgia y la hepatoesplenomegalia. La dosis de inicio es de 400mg/ día, y luego mantenimiento de 50 a 100 mg diarios por tiempo variable, incluso por años.[3] • Estomatitis aftosa. En múltiples estudios clínicos se ha demostrado la utilidad de la talidomida para estomatitis aftosa recurrente y también en ulceras aftosas asociadas al VIH. En dosis de 100 mg al día, con desaparición del dolor en 2 a 3 días y resolución completa después de 7 a 10 días.[3]

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• Enfermedad de Behçet. Después de los reportes de eficacia de la talidomida en úlceras aftosas, fue ensayada en pacientes con ulceras orales y genitales con enfermedad de Behçet, con excelentes resultados. Se han utilizado dosis variables, sin embargo en un estudio piloto realizado entre 1993 y 1996 para determinar la dosis de talidomida con mejor relación efectividad/ toxicidad, se concluyó que dosis de ataque de 50 mg diarios y de mantenimiento de 50mg cada dos o tres días, produce remisión de más del 60% de los pacientes.[3] • Lupus eritematoso. La talidomida es útil en Lupus Eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso cutáneo subagudo y lupus túmidus. El medicamento ha demostrado no sólo ser muy efectivo, sino que permite la disminución de esteroides y azatioprina. Sin embargo parece que las manifestaciones cutáneas recurren rápidamente al suspender el medicamento. El mecanismo de acción de la talidomida en el lupus se desconoce. Un estudio encontró que 100 mg diarios de talidomida por cuatro semanas inhibe el eritema agudo causado por la luz ultravioleta B, luego de 24 horas de exposición, esto podría explicar el efecto terapéutico de la talidomida en desordenes fotosensibles.[4] • Prúrigo nodular. Se han propuesto varias hipótesis acerca del mecanismo de acción de la talidomida en el prúrigo nodular; a nivel local, la talidomida puede tener un efecto sobre la proliferación del tejido neural y a nivel central, el efecto puede ser secundario a la neuropatía periférica (disminuyendo la sensación de prurito) y la sedación.[3] Moderadamente efectivo • Prúrigo actínico. Estudios de inmunohistoquímica han demostrado incremento de FNT- alfa y calprotectina en los queratinocitos de pacientes con prúrigo actínico y la talidomida tiene efecto antagonista de TNF-α.[3]

• Histiocitosis de células de Langerhans del adulto • Sarcoidosis cutánea • Eritema multiforme • Enfermedad injerto versus hospedero • Infiltación linfocítica de Jessner • Prurito urémico Posiblemente efectivo • Sarcoma de Kaposi. El mecanismo de acción de la talidomida se explica por sus propiedades antiangiogénicas. Liquen plano /liquen planopilaris

• Pioderma gangrenoso Contraindicado • Necrolisis epidérmica tóxica. En la patogénesis de esta entidad hay activación de células T, el uso de la talidomida, la cual estimula células T in vivo, empeora el cuadro, con consecuencias catastróficas.[3] Efectos secundarios Los efectos secundarios más reconocidos son la teratogenicidad y la neuropatía periférica, pero también tiene efectos endocrinos y otros menos frecuentes. El principal efecto adverso es la teratogenicidad; pequeñas dosis ingeridas de 100 mg en los primeros 35 a 50 días de embarazo resultan en deformidades fetales severas, siendo las más comunes en las extremidades, ausencia de huesos, anormalidades en los oídos y ojos y defectos en órganos internos. Con una tasa de mortalidad del 40%.[3,5]

Otros efectos secundarios incluyen. Sedación, mareo, brote cutáneo, constipación, cefalea, hipotensión, edema, neutropenia, aumento del apetito, cambios en el estado de ánimo, náuseas, prurito, ganancia de peso, se han observado complicaciones tromboembólicas en pacientes con cáncer y en pacientes con lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido, eritrodermia, vasculitis, púrpura trombocitopénica, necrolisis epidérmica tóxica, exacerbación de la psoriasis. Rara vez se producen alteraciones hormonales como hipotiroidismo, hipoglucemia, hiperprolactinemia, disfunción sexual y amenorrea.[2,3] Interacciones medicamentosas La talidomida aumenta la actividad de los barbitúricos, la clorpromazina, la reserpina y el alcohol. Puede aumentar los niveles séricos y la toxicidad asociada al acetaminofén. Debe usarse cuidadosamente con medicamentos que produzcan neuropatía o sedación y con medicamentos que disminuyan la efectividad de los anticonceptivos orales.[3,6] Guías generales para su uso • Debe usarse únicamente en condiciones severas incapacitantes y sólo después de haber agotado otras opciones terapéuticas. • En mujeres en edad reproductiva se requiere: firma de consentimiento informado, prueba de embarazo negativa dos semanas antes de iniciar el tratamiento y cada semana el primer mes, luego men-

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• Melanoma maligno. Las propiedades antiangiogénicas del medicamento son la base de la actividad citostática en pacientes con melanoma maligno. Teniendo en cuenta las pocas posibilidades terapéuticas del melanoma maligno metastásico, la talidomida parece tener un futuro promisorio y abre las puertas a nuevas investigaciones.[3]

La neuropatía periférica se manifiesta típicamente como parestesias dolorosas, simétricas, de manos y pie, acompañadas de pérdida sensitiva en miembros inferiores con o sin debilidad muscular. Después de descontinuar el medicamento, la debilidad muscular mejora rápidamente, pero el déficit sensorial puede mejorar lentamente, empeorar o permanecer estable. La incidencia es variable, entre el 0,5 y el 70%, presentando mayor riesgo las mujeres y los ancianos. No se ha encontrado relación con la dosis acumulativa total, el riesgo se ha asociado a dosis diarias superiores a 25 mg, independiente de la duración del tratamiento. Se ha planteado una predisposición genética o asociación con acetiladores lentos.[2,3]

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sualmente durante la terapia; el uso de dos métodos anticonceptivos y no debe administrarse durante la lactancia. Iniciar anticoncepción 4 semanas antes del inicio del medicamento y hasta 4 semanas después de suspenderlo. En hombres: uso de preservativo durante la terapia y un mes después de la última dosis, no debe donar semen. Examen neurológico basal, mensualmente por tres meses y luego cada seis meses. Electromiografía basal de tres nervios periféricos (mediano, radial y sural) y cada seis meses o cada 10 g de dosis acumulada. No se debe donar sangre. No se debe iniciar tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos es menor a 750/mm3.

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Presentación y dosis • Talidomida. Cápsulas de 50 mg. Dosis. Se ha usado entre 100 a 400 mg/día según la indicación.

Indicaciones

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creción de mediadores proinflamatorios: interferón alfa, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-1, interleucina-12, interleucina-6, interleucina-8, interleucina-10; las cuales activan la respuesta inmune adaptativa hacia la vía Th1 e inhiben la Th2.[8,9] Aumenta los niveles de la enzima 2’5’ oligoadenilato sintetasa, la cual parece ser necesaria para las propiedades antivirales del interferón contra algunos virus RNA citoplasmáticos.[10] Estimula la actividad de las células asesinas naturales, la activación de macrófagos para secretar citocinas y óxido nítrico, e induce la proliferación y maduración de los linfocitos B. Modulan la activación y migración de las células de Langerhans y de esta manera se aumenta la presentación antigénica viral. Apoptosis de células tumorales al parecer por inducción del receptor Fas y por inhibición en la expresión de la proteína antiapoptósica Bcl-2.[11]

Imiquimod Es una imidazoquinolina amina heterocíclica, modificadora de la respuesta inmune, con potente actividad antiviral y antitumoral. En 1997 fue aprobado por la FDA para el tratamiento tópico de verrugas genitales y perianales y en el 2004 para queratosis actínicas. En los últimos años se le ha encontrado utilidad en neoplasias cutáneas y otras entidades. Farmacocinética El principal metabolito sistémico es el S6704, producto de la hidroxilación del imiquimod. Luego de una aplicación tópica, tiene mínima absorción sistémica y menos del 1% es recuperado en orina.[7]

Patologías virales Verrugas anogenitales. Fue la primera indicación aprobada por la FDA para el uso de este inmunomodulador. El imiquimod ha demostrado ser más efectivo y causar menor daño tisular que otras modalidades terapéuticas como la podofilina o el acido tricloroacético, tiene la ventaja de la autoaplicación por el paciente en casa, con tasas de recurrencias más bajas, comparado con otras modalidades, debido a la memoria inmunológica producida por el fármaco. El esquema de tratamiento utilizado es una aplicación tres veces por semana en las noches, dejar por seis a diez horas, luego enjuagar con agua y jabón. Utilizar por el tiempo necesario hasta lograr la mejoría clínica total.[8,10,12]

Mecanismo de acción • Produce una activación de la respuesta inmune innata a través de la unión al receptor tipo Toll 7 (TLR-7) que se encuentra en la membrana de células dendríticas, macrófagos y monocitos, induciendo la se-

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Verrugas vulgares no genitales. Los reportes para el uso de este medicamento en verrugas vulgares, han sido anecdóticos, no se han realizado estudios prospectivos controlados. Uno de los grandes retos para el uso del imiquimod en las verrugas vulgares es lograr

buena absorción a traves de una superfice tan hiperqueratósica, algunos investigadores han realizado estudios combinando el imiquimod con sustancias queratolíticas como acido salicílico y crioterapia, obteniendo buenos resultados.[8,10,13] Molusco contagioso. Tanto en inmunocomprometidos como inmunocompetentes, no se ha observado toxicidad sistémica, pero sí reacciones adversas locales.[10] Patologías premalignas y malignas En estas cuatro entidades se ha evaluado el imiquimod por medio de estudios clínicos fase III, controlados, en donde hay una evidencia clara de su efectividad. Sin embargo hacen falta estudios bien diseñados que demuestren eficacia a largo plazo y tolerabilidad del imiquimod, así mismo estudios que comparen el imiquimod con otras terapias como la cirugía, que sigue siendo el tratamiento de elección en carcinomas cutáneos.

Carcinoma basocelular superficial. El uso del imiquimod para esta patología ya está aprobado por la FDA. Se ha demostrado tasas de mejoría clínica mayores al 80% utilizando imiquimod al 5% por 16 semanas o hasta dos

Carcinoma basocelular nodular. Es efectivo pero con tasas de mejoría mucho menores a las reportadas en el carcinoma basocelular superficial.[11] Carcinoma escamocelular in situ (enfermedad de Bowen). Varios estudios han demostrado su efectividad. Aplicado diariamente por 16 semanas.[10,11,18] Para las siguientes patologías, los trabajos publicados con imiquimod han mostrado buenos resultados, pero en su gran mayoría han sido reportes de casos, esto significa que se requieren estudios controlados, de seguimiento prolongado, que permitan sacar conclusiones claras, mientras tanto se puede considerar experimental el uso del imiquimod en estas entidades. Y no se debe olvidar que este tipo de tratamiento no constituye la primera opción terapéutica para carcinomas cutáneos, sino que debe ser reservado para aquellos casos en donde no hay respuesta a otras modalidades terapéuticas, y en quienes esté contraindicada la terapia convencional. Estas son: carcinoma escamocelular invasivo; carcinoma basocelular esclerodermiforme; léntigo maligno (melanoma in situ); melanoma metastásico; micosis fungoides; queratoacantoma y enfermedad de Paget extramamaria.[10,11,19,20,21] En pacientes transplantados renales, los cuales tienen alto riesgo de displasias cutánea y verrugas, el imiquimod parece ser una propuesta interesante para la activación del sistema inmune cutáneo, sin embargo por la inmunosupresión iatrogénica requerida en estos pacientes, el imiquimod podría no ser capaz de generar la respuesta inmune necesaria para lograr los efectos antitumorales y antivirales deseados. En el 2005 se publicó un trabajo aleatorizado, ciego, placebo controlado en pacientes trasplantados renales utilizando el esquema convencional que se ha utilizado

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Queratosis actínicas. Aprobado por la FDA en el 2004. Los estudios indican que la aplicación de imiquimod tres veces por semana por 16 semanas, es un tratamiento efectivo y bien tolerado para las queratosis actìnicas, con tasas de mejoría hasta del 80%. Estudios más recientes han demostrado que un esquema de terapia por ciclos, con aplicación tres veces por semana por cuatro semanas seguido de cuatro semanas de descanso, con repetición del ciclo si quedan lesiones presentes, es tan efectivo como el esquema por 16 semanas, con mejor tolerancia y menos efectos locales. Se ha observado una clara relación entre mayores efectos adversos y más alta tasa de mejoría, esto se ha interpretado como que los efectos secundarios son debidos a la estimulación local de la respuesta inmune y de esta manera se puede considerar que las reacciones adversas representan un marcador farmacodinámico de los efectos del imiquimod en las queratosis actínicas.[8,10,11,14,15]

semanas después de la mejoría clínica en dosis de dos veces al día (100% de efectividad), una vez al día (87 al 100%) y cinco veces por semana. La tasa de curación disminuye al 60% cuando se aplica 2 veces por semana y al 50% en aplicaciones una vez por semana. En caso de reacción local aguda, se permite un intervalo de una semana libre de tratamiento.[16,17]

en pacientes inmunocompetentes, en donde se encontró mejoría pero en una proporción inferior a los resultados encontrados en inmunocompentes y con menores efectos secundarios. Los autores sugieren que se deben realizar más estudios con mayor número de pacientes, y posiblemente con esquemas de tratamiento más agresivos, que contrarresten la inmunosupresión de base, para poder confirmar si los hallazgos de este estudio son reales.[22] Otras indicaciones Queloides. El imiquimod incrementa la actividad colagenasa en los queloides debido al incremento en interferón alfa, disminuyendo la síntesis de colágeno y glucosaminoglicanos. Se incrementa la apoptosis, esto resulta en un efecto antifibrótico y antiqueloideo. En un estudio de 12 pacientes se utilizó imiquimod una vez al día por 8 semanas en el sitio de la escisión quirúrgica del queloide, con recurrencias mínimas.[10]

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Hemangioma infantil. El uso de imiquimod en esta patología está justificado por su capacidad de estimular la producción de interferón alfa y gamma, factor de necrosis tumoral alfa y el factor antiangiogénico tisular inhibidor de metaloproteinasa de matriz y de esta manera se produce una inhibición del crecimiento vascular y apoptosis de los hemangiomas. Varios estudios no controlados han demostrado efectividad del imiquimod en hemangiomas infantiles no complicados, siendo más efectivo en los hemangiomas superficiales. Los efectos de edema, eritema y formación de costras se consideran necesarios para lograr la mejoría clínica y no deben ser interpretados como efectos adversos. Es necesario la realización de estudios prospectivos placebo controlados que ratifiquen la eficacia y seguridad en esta entidad, teniendo en cuenta además el curso natural de los hemangiomas de sufrir involución espontánea.[23] Contraindicaciones Úlceras en pene o vulva, quemadura solar, historia de hipersensibilidad al imiquimod o a sus componentes.[8,10] Contraindicación relativa: enfermedades autoinmunes, enfermedad

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injerto versus hospedero, fotosensibilidad e inmunosupresión.[10] Efectos secundarios Se han observado reacciones inflamatorias locales, generalmente leves a moderadas, la severidad es incrementada de una manera dosis dependiente. Los efectos adversos más frecuentes son eritema, prurito, edema, brote papular y dolor, ocasionalmente hipo e hiperpigmentación. Otros efectos secundarios más severos incluyen: erosión, costras y sangrado. No debe ser usado durante el embarazo, aunque en los estudios animales no ha demostrado ser teratogénico o fetotóxico.[8,10] Recomendaciones[10] • Evitar su uso en verrugas uretrales, intravaginales, cervicales, o intraanales. • Evitar exposicion al sol por susceptibilidad a quemaduras. • Puede agravar condiciones inflamatorias en la piel. • Evitar contacto sexual con la crema aplicada. • Es seguro en niños y ancianos. Aunque su seguridad y eficacia no se ha establecido en menores de 12 años. • Durante la lactancia: se desconece si hay excreción por leche. • Es clasificada como categoria B de la FDA en el embarazo. Presentación Imiquimod. Aldara crema al 5%. Aplicación tópica tres noches por semana para verrugas. En Colombia: Virosupril e Inmuderm.

Resiquimod Es un componente químicamente relacionado con el imiquimod con una potencia 100 veces mayor. Adicional al mecanismo de acción del imiquimod, el resiquimod estimula producción de IgM, en presencia de interferón gama estimula IgG2a; estimula la síntesis de Factor Estimulador de colonias de granulocitos, Factor estimulador de granulocitos y macrófagos, proteínas inflamatorias producidas por macrófagos MIP-1alfa y MIP-1beta. En estudios preli-

minares ha demostrado ser útil para el herpes genital, en donde se ha observado reducción en la carga viral, en las recaídas y retraso de las recurrencias. Utilizado tópicamente al 0,01% gel dos veces por semana por tres semanas.[10]

Inhibidores de la calcineurina sistémicos Ciclosporina a La ciclosporina es un decapéptido altamente lipofílico, producido por el hongo Tolypocladium inflatum, descubierto a principios de los años setenta. Tiene efectos antiparasitarios, fungicidas y antinflamatorios. Fue introducida inicialmente como inmunosupresor en pacientes trasplantados para mejorar la supervivencia de los aloinjertos, pero al final de esta década se encontró su utilidad en psoriasis severa.[24]

Farmacocinética. Después de la administración oral la ciclosporina se absorbe lenta y erráti­camente, con una biodisponibilidad del 20-40%, un pico plasmático entre dos y cuatro horas y una vida media de 8-24 horas (promedio 18 horas). Se distribuye ampliamente en todos los tejidos a excepción del cerebro, con especial afinidad por el tejido adiposo, riñón e hígado; en la piel al­canza niveles diez veces superiores a los plasmáticos. También se concentra a nivel del tejido linfoide y glóbulos rojos, o sea que son más re­presentativos los niveles en sangre que los niveles plasmáticos.[26] La ciclosporina se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático del citocromo P450, presentando grandes diferencias individuales. La excreción es principalmente biliar; sólo 6% se excreta por orina, y debe ajustarse la dosis en caso de disfunción hepática. La ciclosporina cruza la placenta y es excretada por la leche materna, no es teratogénica. Indicaciones • Psoriasis: es la única indicación dermatológica aprobada por la FDA.[25,27] • Dermatitis atópica. • Pioderma gangrenoso. • Pustulosis palmo-plantar. • Enfermedad de Behçet. • Pénfigo vulgar.

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Mecanismo de acción. La ciclosporina es un profármaco que se activa después de formar complejos con proteínas intracitoplasmáticas llamadas inmmunofilinas; este complejo inhibe la función de células T. Normalmente, luego de la unión de la célula presentadora de antígeno al linfocito T, los niveles intracitoplamáticos de calcio aumentan conduciendo a la activación de calmodulina; llevando a la desfosforilación de una proteína citoplasmática llamada factor nuclear de linfocitos T activados, que luego de ser desfosforilado entra en el núcleo y se combina con una subunidad nuclear, este nuevo complejo se une a la unidad promotora de varios genes relacionados con la transcripción de citocinas proinflamatorias, incluyendo la Interleucina-2 (IL-2), IL4, interferón gamma y factor transformante de crecimiento beta. Cuando la ciclosporina se une a su inmunofilina, inhibe la acción de la calcineurina y así se bloquea la trascripción de los genes. En una célula T estimulada, esta droga inhibe su activación principalmente a través de la supresión de la producción de IL2. La supresión de la IL-2 también inhibe las células asesinas naturales y los monocitos. Otros eventos dependientes de calcio inhibidos son la activación del oxido nítrico, la degranulación celular y la apoptosis. En los mas-

tocitos se inhibe la liberación de histamina, en los monocitos se inhibe la producción de proteínas quimiotácticas, también tiene efectos sobre otras células como neutrófilos, eosinófilos y células endoteliales. La inhibición de la calcineurina interfiere con la estimulación de superantígenos de las células T y puede disminuir la producción de factor de crecimiento endotelial vascular, un potente factor angiogénico involucrado en la patogénesis de la psoriasis.[25] Las dermatosis inflamatorias mediadas inmunológicamente, son producidas por las via de las células T, que son susceptibles al efecto de la ciclosporina. Estos hallazgos se han observado claramente en la psoriasis y la dermatitis atópica, en las otras dermatosis no está muy bien entendido el mecanismo de acción de la ciclosporina.[25]

• Epidermolisis ampollosa adquirida. • Liquen plano. • Urticaria crónica refractaria a otros trata­ mientos. • Alopecia areata. • Esclerodermia. • Dermatits de contacto alérgica. • Prúrigo nodularis. • Fotodermatosis. Interacciones. Tiene interacción con múltiples medicamentos que se metabolizan por el siste­ ma del cito­cromo P450 y debe tenerse especial cuidado en ajustar las dosis de cada fármaco:

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• Disminuyen su biodisponibilidad: los an­ ti­con­vul­sivantes (fenitoína, fenobarbital, car­bama­ze­pina), rifampicina, trimetoprimsulfametoxazol, nafci­lina, primidona, fenil­ butazona, griseofulvina. • Aumentan su biodisponibilidad: los imi­ dazó­li­cos (ketoconazol, itraconazol, flu­ conazol), blo­quea­­dores de canales del cal­ cio (vera­pa­milo, diltiazem, nicardipina), diuréticos (furo­semida, tiazidas), cortico­ esteroides, danazol, contraceptivos, eritro­ micina, doxiciclina, norfloxacina, antirre­ trovirales, cisaprida, metoclopramida. Otros fármacos que aumentan su biodispo­ nibilidad pero de significancia clínica poco esta­blecida, son: acetazolamida, colchici­ na, etanol, antihis­tamínicos H2, quinolo­ nas, war­farina. • Aumentan su nefrotoxicidad: aminoglucó­ sidos, anfotericina B, melfalán, antiinfla­ matorios no esteroideos, y todos los que aumentan su biodisponibilidad. Dosis y administración. La dosis inicial reco­ mendada es de 3 a 4 mg/kg/día, en una o dos dosis diarias. Debe administrarse con el estó­ mago vacío, acompañados con leche o jugo y debe evitarse el contacto del medicamento con recipientes plásticos porque se adhiere a las paredes de éstos. No debe utilizarse jugo de toronja pues aumenta la bio­disponibilidad del fármaco. En ausencia de respuesta se aumenta la dosis después de dos a cuatro semanas, a razón de 0,5 a 1 mg/kg/día cada semana, sin exceder de 6 mg/kg. Una vez se presenta la mejoría deseada, se va reduciendo la dosis en

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esta misma proporción, hasta llegar a un re­ querimiento mínimo.[25] Se ha utilizado en enjuagues bucales con 500 mg tres veces al día, para tratar el liquen plano oral. Presentación comercial Sandimmune® Amp de 50 mL con 50 mg/5 mL. Tabletas 25, 50, 100 mg. Solución oral: 100 mg/5 mL (fco. de 50 mL). Neoral® Tabletas 25 y 100 mg. Solución oral: 100 mg/5 mL (fco. de 50 mL). Sang CyA® Solución oral 100 mg/5 mL (fco. de 50 mL). El Neoral y el Sang CyA tienen mejor biodis­ ponibilidad que el Sandimmune. Efectos secundarios Nefrotoxicidad. Está relacionada con la dosis y la duración del tratamiento. A las dosis usa­ das en dermatología, puede causar insuficien­ cia renal crónica progresiva, que generalmen­ te es reversible con la reducción de la dosis o la suspensión de la terapia, pero no debe subestimarse la posibilidad de daño estructu­ ral que puede consistir en fibrosis intersticial leve, atrofia tubular o esclerosis arte­riolar. El parámetro más útil para predecir el des­ censo en la filtración glomerular, es el nivel de creatinina y de nitrógeno ureico. Si la creati­ nina se aumenta 30% del nivel basal, se debe reducir la dosis del medicamento. Hipertensión arterial. Se presenta en el 10% de los pacientes, en especial en individuos previamente hipertensos y en ancianos. A su vez la hipertensión aumenta el riesgo de ne­ frotoxicidad, y si no mejora con la reducción de la dosis de ciclosporina, deben tenerse muy en cuenta las interacciones medicamentosas al formular anti­hipertensivos y diuréticos a estos pacientes. Alteraciones metabólicas y electrolíticas. Como consecuencia de su alteración de la

función renal, puede presentarse hiperkalemia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Debe evitarse el uso de diuréticos ahorradores de potasio, y en ocasiones puede requerirse suplemento de magnesio. Hiperlipidemia con aumento de colesterol y triglicéridos, puede ocurrir en las primeras semanas de tratamiento, para luego estabilizarse y comenzar a descender. Ocasionalmente se presenta hiperglucemia, posiblemente debida a deterioro en la síntesis de glucógeno. Síntomas neurológicos. Parestesias, temblores en las manos, disestesias y cefalea, son los más frecuentes y generalmente desaparecen al avanzar la terapia. En pacientes migrañosos pueden presentarse fotopsias y es más frecuente la cefalea.

Monitoreo al tratamiento. Antes de iniciar la medicación debe practicarse un examen físico completo, medición de la presión arterial en dos oportunidades, hemograma, perfil lipí-

Contraindicaciones. La ciclosporina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, inmunosuprimidos o con enfermedades malignas concomitantes. Tampoco debe usarse en alcohólicos o drogadictos, ni en hipertensos descontro­lados. Aunque no se ha demostrado efecto tera­to­­ génico ni mutagénico a dosis terapéuticas, debe evitarse el embarazo durante el tratamiento y las madres no deben lactar a sus niños.

Tacrolimus sistémico Es un macrólido insoluble en agua, producido por el Streptomyces tsukubaensis, muy utilizado para prevenir el rechazo de trasplantes alogénicos de hígado y riñón. Es muy afín a la ciclosporina, ya que actúa inhibiendo la activación de los linfocitos T, pero con una actividad inmunosupresora in vitro, entre 10 y 100 veces mayor. A diferencia de la ciclosporina, no existen suficientes estudios bien realizados que soporten el uso dermatológico del tacrolimus.[25]

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Cambios en la piel y mucosas. Hiperplasia gin­gival en 5% a 30% de los pacientes, más frecuente en personas con pobre higiene oral. Hipertricosis facial que desaparece después de seis semanas de suspender el tratamiento. Otros efectos secundarios frecuentes son: náuseas, vómito, anorexia, diarrea y malestar ab­do­minal, generalmente al iniciar la terapia. También mial­gias, artralgias y sensación de fatiga, que pueden minimizarse si se administra el fármaco en la noche. El potencial oncogénico de la ciclosporina en pacientes trasplantados es menor que con otros inmunosupresores y en pacientes dermatológicos es muy difícil establecer si las neoplasias que se presentan se deben al uso de la ciclosporina, pues generalmente existe el antecedente de tratamientos con PUVA y con otros inmunosupresores o citostáticos. Las neoplasias más frecuentes son los linfomas no Hodgkin. También hay varios reportes anecdóticos de infecciones serias, en pacientes tratados con dosis dermatológicas de ciclosporina, sin embargo los datos de seguridad del medicamento fallan en encontrar incremento en el riesgo de infecciones oportunistas o reactivación de tuberculosis.[25]

dico, pruebas hepáticas, sedimento urinario, urea y creatinina y en casos especiales, filtración glo­merular y depuración de creatinina. Durante los tres primeros meses debe prac­ticarse control de presión arterial y de creatinina cada dos semanas y luego una vez al mes. Si el nivel de creatinina aumenta por encima del 30% de los niveles basales, se reducirá la dosis, y si persiste luego de un mes, se suspenderá el tratamiento. Si la creatinina no pasa del 10% por encima de los niveles basales, puede conti­nuarse la medicación. Si la presión diastólica asciende a 105 mmHg o se encuentra persistentemente en 95 mmHg, debe reducirse la dosis. Si persiste la hipertensión se dará tratamiento con nifedipina o isradipina y debe evitarse el uso de diuréticos. Debe hacerse control de enzimas hepáticas y citoquímico de orina una vez al mes, y colesterol y triglicéridos cada dos a tres meses. Se recomienda realizar tamizaje para cancer cervical y mama en mujeres y de próstata en hombres. Se debe evitar la aplicación de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento.[25]

Mecanismo de acción. Se une intracelularmente a la proteína de unión a FK-506 (FKBP) y ésta a la calcineurina, inhibiendo la producción de interleucina-2 y de otras citocinas, particularmente las derivadas de los linfocitos TH1. Adicionalmente produce alteración en la función de las células de Langerhans; potencia la acción de los glucocorticoides y la progesterona ya que previene su degradación, inhibe la función de las células B y la producción de otras citocinas como IL-3, 4, 5, interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulante de colonias granulocitos y macrófagos.[25] Farmacocinética. Luego de la administración oral, su absorción es variable con una biodisponibilidad de 25% en promedio, y su absorción se reduce en presencia de grasas y alimentos. La vida media es de 40 horas, se metaboliza a través del sistema del citocromo P 450 3A y se conocen al menos 8 metabolitos intermedios. Se excreta principalmente por vía biliar.

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Indicaciones. Psoriasis, alopecia areata, pioderma gangrenoso, enfermedad de Behçet, linfoma cutáneo de células T y enfermedad de injerto versus hospedero.[25] Interacciones. Interactúa con gran cantidad de drogas por tener metabolismo a través del citocromo P450 3A: • Aumentan concentración de tacrolimus. Eri­tromicina, norfloxacina, doxiciclina, antimicóticos imidazólicos, danazol, andrógenos, corticosteroides, antirretrovirales, bloqueadores de canales del calcio, sertralina, cisaprida, metoclopra­mida. • Disminuyen concentración de tacrolimus: anticonvulsivantes, griseofulvina, rifampicina, naf­cilina, trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso, primidona y fenilbutazona. Dosis y administración. Se utiliza en dosis de 0,1 a 0,15 mg/kg/día dividido en 2 tomas para adultos, y 0,15 a 2,0 mg/kg/día en niños, debido a que estos últimos hacen un aclaramiento más acelerado de la droga. Debe darse con el estómago vacío.

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Presentación Ampollas 5 mg/mL. Cápsulas de 0,5 y 1 mg. Ungüento al 0,3%. Efectos secundarios • Síntomas neurológicos como cefalea, temblores, parestesias, confusión e insomnio; son más frecuentes que con la ciclosporina. • Trastornos metabólicos: hiper e hipokalemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hiperlipide­mia, hipofosfatemia, diabetes mellitus (mas común en pacientes trasplantados hepáticos con tacrolimus vs. ciclosporina). • Diarrea, náuseas, constipación, anorexia, vómito, dolor abdominal, ascitis, alteración de pruebas hepáticas. • Nefrotoxicidad, anemia, leucocitosis, trom­bocitopenia, hipertensión, brote cutáneo. • Las reacciones mucocutáneas y los efectos cardiovasculares son menos frecuentes. Contraindicaciones. Aunque no hay reportes de teratogenicidad en humanos, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas y en lactancia, pues se han presentado casos de hiperkalemia y disfunción renal neonatal en hijos de madres que reciben tacrolimus. Monitoreo. Deben vigilarse los niveles del medicamento en sangre total y no en plasma. Control de glicemia, creatinina, pruebas hepáticas y presión arterial al iniciar el tratamiento y periódicamente.

Inhibidores de la calcineurina tópicos Los inhibidores de la calcineurina tópicos han surgido de la necesidad de medicamentos que controlen eficazmente los procesos inflamatorios, con buena tolerancia y sin causar efectos adversos. Ellos son tacrolimus y pimecrolimus. El tacrolimus es un macrólido, que fue aislado inicialmente en 1984 del cultivo de la bacteria Streptomyces tsukubaensis. El primer reporte del uso de este medicamento fue en 1987. El tacrolimus ungüento se encuentra disponible en Estados Unidos desde el 2001

y fue aprobado por la FDA para el tratamiento de dermatitis atópica de modera a severa.[28] El pimecrolimus es un macrólido derivado de la ascomicina, aislado de la fermentación de la bacteria Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus Aprobado para dermatitis atópica de leve a moderada.[29]

Mecanismo de acción En condiciones normales durante la activación de las células T los antígenos presentados por las células de Langerhans se unen a receptores específicos, resultando en un incremento del calcio intracelular. Este se liga a una proteína

Indicaciones Mediante estudios clínicos multicéntricos tanto en Europa como en Estados Unidos, se han demostrado los perfiles de eficacia y seguridad del tacrolimus ungüento 0,03%, 1% y pimecrolimus crema.[32,33] El tacrolimus está indicado en la dermatitis atópica moderada a severa y el pimecrolimus en dermatitis atópica leve y moderada. El tacrolimus al 0,1% es tan efectivo como un esteroide potente para el tratamiento de dermatitis atópica y más efectivo que esteroides suaves tipo acetato de hidrocortisona al 1%. Esto significa que el tacrolimus puede ser útil en dermatitis atópica resistente en áreas como la cara, en donde el uso de un esteroide potente puede causar alto riesgo de atrofia cutánea y telangiectasias. El pimecrolimus es menos efectivo que un esteroide potente.[32,33]

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Farmacocinética Son medicamentos altamente lipofílicos, lo que les permite su alta penetración por la piel, con una absorción 10 veces menor del pimecrolimus frente al tacrolimus. La absorción a la circulación sistémica es muy baja, con concentraciones sanguíneas de pimecrolimus inferiores a 0,5 ng/mL y de tacrolimus menores a 5 ng/mL.[30] Cuando se aplica tópicamente, su penetración es mejor en piel inflamada que en la piel normal, lo que explica su alta eficacia en lesiones cutáneas, sin embargo la oclusión no produce modificación.[31] En pacientes con síndrome de Netherton en donde toda la superficie cutánea está alterada, se ha encontrado una absorción de tacrolimus ungüento al 0,1% de 37 ng/mL (niveles superiores a los observados en trasplantados en tratamiento con tacrolimus vía oral), estableciendo un alto potencial de inmunosupresión sistémica con tacrolimus ungüento en niños con severa alteración de la función de barrera de la piel. En contraste, el uso de pimecrolimus en síndrome de Netherton mostró niveles sanguíneos inferiores a 2,4 ng/mL.[30] El metabolismo es hepático, a través del cito­cromo P450 y la excreción es biliar. Aproximadamente el 99% del tacrolimus circulante se une a la albúmina y a glicoproteínas alfaácidas. Atraviesa la placenta y es detectable en la leche materna. Estudios en animales han demostrados malformaciones fetales, por lo tanto no se recomienda el uso de este medicamento ni sistémica ni tópicamente en mujeres en embarazo.[31]

citoplasmática llamada calmodulina, formando un complejo, el cual activa a la fostatasa de calcineurina, esta enzima activada es necesaria para desfosforilar la forma citosólica inactiva del factor regulador transcripcional de células T o factor nuclear de células T activadas (NFAT), facilitando su ingreso al núcleo, actuando como un factor de transcripción de citocinas inflamatorias. El tacrolimus y el pimecrolimus inhiben la proliferación, activación y maduración de linfocitos T y bloquean la transcripción de varios genes de linfocinas. Esto lo logran porque se unen a unas proteínas citosólicas, llamadas macrofilinas. El complejo fármaco-macrofilina bloquea la calcineurina y de esta manera se inhibe la transcripción de genes de algunas citocinas como la IL-2 y otras citocinas asociadas a la respuesta inmune mediada por células Th1.[30] A diferencia de los esteroides tópicos, los inhibidores de la calcineurina no alteran la viabilidad, ni la función de las células de Langerhans. También alteran la expresión de moléculas sobre la superficie de las células de Langerhans, como es el receptor de alta afinidad de IgE. Disminuyen la liberación de histamina de los mastocitos. Disminuyen la migración de neutrófilos y la producción de radicales libres de oxígeno.[30]

Hay estudios que sugieren su utilidad en otras entidades (aún no aprobadas por la FDA) como el pioderma gangrenoso, el liquen plano oral[34] y vulvo-vaginal, vitiligo,[35] dermatitis de contacto alérgica, eczema de manos, dermatitis seborreica,[36] necrobiosis lipoidica, psoriasis, lupus eritematoso, liquen escleroso y atrófico, y rosácea.[37] Se requieren grandes series de pacientes para evaluar el beneficio real de estos medicamentos en estas entidades.

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Efectos secundarios Los datos de toxicidad tanto en animales como en humanos con respecto al riesgo de carcinogénesis secundario a la inmunosupresión que producen, sugieren un perfil de seguridad mayor para el pimecrolimus. Estos datos son clínicamente relevantes en los casos de compromiso cutáneo extenso y uso prolongado de inhibidores de la calcineurina tópicos, especialmente en niños. Basados en los estudios realizados en animales, la FDA aclara que no debe suspenderse el uso de estos medicamentos, pero que los médicos deben conocer los posibles riesgos. El grupo de expertos concluye que las dosis usadas en los trabajos experimentales fueron mucho más bajas que las que se usan en la práctica diaria. También se debe tener en cuenta que hasta la fecha más de dos millones de pacientes en Estados Unidos han usado estos medicamentos y los reportes de farmacovigilancia no han indicado un incremento en la prevalencia de neoplasias, comparada con la población que no ha usado estos medicamentos.[38] La FDA sugiere que están indicados para el tratamiento a corto o intermitente plazo de la dermatitis atópica moderada a severa en pacientes mayores de dos años, quienes no responden o son intolerantes a la corticoterapia o en sitios anatómicos de alto riesgo de efectos secundarios a los esteroides.[38] Los estudios acerca de inmunosupresión sistémica asociada a estos medicamentos revela que su uso no interfiere con el desarrollo de respuesta inmune a vacunas y después de realizar pruebas de hipersensibilidad retardada, como un método para evaluar inmunocompetencia, se observó que no afectan la capacidad de desarrollar una respuesta inmune celular mediada por células T. A pesar de esto, las recomendaciones para la aplicación de vacunas

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es que pueden realizarse en las zonas donde no se aplica el medicamento o durante los períodos que no se están usando.[30] Los efectos adversos más frecuentes de estos medicamentos, luego de la aplicación tópica son irritación cutánea, prurito, quemadura y eritema, los cuales son transitorios y ocurren en las primeras aplicaciones, siendo más acentuados con tacrolimus que con pimecrolimus. No interfieren con la síntesis de colágeno, ni producen atrofia cutánea. No se han observado reacciones adversas sistémicas luego de la aplicación tópica. Presentación Tacrolimus Ungüento al 0,03% y al 0,1% (Protopic, Cromus, Sineczem). Pimecrolimus Crema al 1% (Elidel).

Colchicina Es un alcaloide hidrosoluble extraído de la planta Colchicum autumnale. Sus propiedades medicinales fueron descritas inicialmente por Dioscórides de Anazarbos en el siglo primero. En 1763 el barón Anton von Storck la utilizó en el tratamiento de la gota. Existen dos indicaciones absolutas no dermatológicas para el uso de la colchicina: crisis aguda de gota y fiebre mediterránea familiar. La colchicina es el fármaco de elección en la prevención y el tratamiento de la amiloidosis asociada a la fiebre mediterránea familiar.[39,40,41] Farmacocinética Su administración puede ser oral o parenteral. Se absorbe rápidamente luego de su ingesta. En adultos saludables la concentración plasmática pico se alcanza una hora después de la ingestión y la vida media es de aproximadamente diez horas. El medicamento se une a proteínas plasmáticas en un 50%. Sus metabolitos son desconocidos. Se excreta en un 80% por las heces y el 20% restante por orina. Aumenta el recambio epitelial del intestino, lo que explica la gran mayoría de efectos secundarios. Las tabletas deben ser protegidas de la

luz ya que la exposición a la luz ultravioleta le causa oxidación.[40]

Indicaciones Hasta ahora no existe una indicación formal aprobada por la FDA para el uso de la colchicina en dermatología, sin embargo varios estudios han demostrado resultados exitosos, principalmente en dermatosis neutrofílicas.[40] Psoriasis (se ha usado vía oral y aplicación tópica, por su efecto sobre los neutrófilos la respuesta es más efectiva en psoriasis pustular), artritis psoriásica, pustulosis palmoplan-

Efectos secundarios La colchicina usada a bajas dosis tiene una baja tasa de efectos secundarios, las reacciones tóxicas son usualmente atribuidas a dosis altas.[40] • Los más comunes son los gastrointestinales, producidas por el aumento en el recambio epitelial inducido por el medicamento. Principalmente cuando la dosis es mayor de 2 a 3 mg día; las terapias a largo plazo pueden producir esteatorrea, malabsorción y cambios en la función de la mucosa intestinal. La administración intravenosa en tan efectiva como la oral y evita la ocurrencia de estos efectos. • Una intoxicación aguda con colchicina puede producir gastroenteritis hemorrágica, daño vascular y nefrotoxicidad. • Debilidad muscular proximal y polineuropatía luego de 6 meses de tratamiento. Esto se presenta generalmente en pacientes mayores con insuficiencia renal crónica y desaparecen al descontinuar el medicamento. • Alteraciones hematológicas, incluyendo pan­cito­penia y agranulocitosis, anemia aplásica. Ocurren por sobredosis en terapias prolongadas. • Tambien se ha descrito miopatía, neuropatía, azoospermia e infertilidad en algunos hombres. • Los efectos secundarios cutáneos son raros, pero se han reportado urticaria, reacciones alérgicas, alopecia y porfiria cutánea tarda. Presentación y dosis Colchimedio: tabletas de 0,5 mg. Dosis: 0,5 a 2 mg/día, según la patología.

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Mecanismo de acción • Capacidad para interrumpir la mitosis porque se une a los dímeros de tubulina, previniendo la polimerización de tubulina a microtúbulos, causando cesación de la mitosis en metafase y promueve la muerte celular (esta acción es también realizada por los alcaloides vinka: vincristina, vinblastina, podofilotoxina y griseofulvina). Las células con alta división celular son las primeras en ser afectadas. • Actividad antiinflamatoria porque reduce la movilidad, adhesividad y quimiotaxis de polimorfonucleares e interfiere en la degranulación de los lisosomas. • Por su efecto citogenético es considerada altamente teratógena en animales, pero en humanos no se ha demostrado aumento en la teratogenicidad, puede ser tomada durante la lactancia. • Interfiere con moléculas de adhesión intercelular, así inhibe la activación de linfocitos T y su adhesión a células endoteliales. • Inhibe la expresión de VCAM-1 en células dérmicas estimuladas por TNF-alfa. • Inhibe la xilosil-transferasa, un marcador de la biosíntesis de condroitina y suprime el nivela basal de RNA mensajero para el colágeno-1. • Inhibe la liberación de histamina de los gránulos de los mastocitos, y la secreción de inmunoglobulinas, de IL-1 y la expresión de HLA-DR. • Inhibe la liberación de insulina y paratohormona. • Reduce la síntesis de procolágeno y aumenta la actividad de la enzima colagenasa.

tar, policondritis recurrente, enfermedad de Behçet, estomatitis aftosa recurrente, vasculitis leucocitoclástica y vasculitis urticariana, enfermedades ampollosas, esclerodermia, fibromatosis, síndrome de Sweet, amiloidosis, anetoderma primario, dermatitis herpetiforme, dermatosis linear IgA, epidermolisis ampollosa adquirida, dermatomiositis. Se ha usado tópicamente en condilomas acuminados en solución tópica al 8%, con resultados similares a la podofilina, pero con gran irritación, de manera similar se ha usado tópicamente en queratosis actínicas.[42]

Antimaláricos La quinina, el componente madre de los antimalá­ricos contemporáneos, fue usada por primera vez por los jesuitas como un antipirético en 1650. En 1894, Payne es el primero en describir la utilidad de este medicamento en las manifestaciones cutáneas de pacientes con lupus. La quinacrina sintética fue introducida en 1930 y demostró ser superior a la quinina durante la segunda guerra mundial. En 1934 fue desarrollada la cloroquina, pero sólo hasta 1950 los estudios mostraron que era igualmente efectiva y mejor tolerada que la quinacrina. La hidroxicloroquina fue introducida en 1955 y su eficacia en lupus cutáneo fue documentada en 1956. La amodiaquina fue utilizada para el lupus eritematoso sistémico en 1957, pero fue abandonada varios años después por producir agranulocitosis. En la actualidad los antimaláricos han demostrados ser efectivos en el tratamiento de una variedad de enfermedades cutáneas.[43]

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Farmacocinética Cloroquina Es una 4-aminoquinolina; su absorción es completa por el tracto gastrointestinal, tiene una vida media de 40 a 50 días. Sufre biotransformación hepática en dos metabolitos, a través de la vía del citocromo P450 y se excreta por el riñón en un 50% aproximadamente de forma lenta y dependiendo de la acidez de la orina y de la depuración de creatinina. Los niveles plasmáticos pico son alcanzados en 8 a 12 horas luego de una dosis individual, sin embargo el estado de equilibrio plasmático sólo es alcanzado hasta cuatro a seis semanas de ingerir dosis diarias constantes. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, algunas veces se deposita en tejidos metabólicamente activos, encontrándose cantidades 200 a 20.000 veces mayores en el hígado, bazo, riñón, pulmón, tejidos pigmentados y elementos sanguíneos. Las más altas concentraciones del medicamento se encuentran en células que contienen melanina como la piel y la retina. La cloroquina permanece en la piel por seis a siete meses luego de suspender la terapia. Cruza la placen-

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ta y es excretada en pequeñas cantidades en la leche materna; un bebé lactante recibe 1% de la dosis materna.[43,44] Hidroxicloroquina Es una 4-aminoquinolina que difiere de la cloroquina por un grupo hidroxilo. Su absorción es gastrointestinal en 75% al 100% y se une a proteínas séricas en un 50%. La excreción es renal en un 45%, cutánea en 3%, e intestinal en el 20%. Su metabolismo es hepático a través del citocromo P450. La eficacia clínica máxima puede tardar de tres a seis meses para lograrse. Se acumula principalmente en las glándulas suprarrenales y la pituitaria, en tejidos pigmentados, el hígado, el bazo y los leucocitos. Los niveles epidérmicos son 100 a 200 veces mayores que la concentración plasmática. Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se unen a la córnea, pero la cloroquina tiene mayor avidez por ésta. Al examen con lámpara de hendidura 90% de los pacientes que reciben dosis terapéuticas de cloroquina tienen depósitos corneales, comparado con el 55% de los pacientes que toman hidroxicloroquina. Cruza la placenta y es excretada en pequeñas cantidades en la leche materna.[43,44] Quinacrina Difiere de las cloroquinas por el núcleo de acridina, el cual contiene un anillo extra de benzeno. Tiene una absorción rápida luego de la administración oral, con un nivel plasmático pico de 8 a 12 horas. La concentración estable es alcanzada a las cuatro semanas de tratamiento, resultando en una aparición de la acción más rápida que las 4-ami­no­quinolinas. El 80 al 90% se une a las proteínas plasmáticas y a tejidos metabólicos. Se excreta lentamente del cuerpo. Altas concentraciones son encontradas en el hígado y el bazo. Los depósitos cutáneos se caracterizan por una coloración amarilla o azul-negra. También cruza la placenta. No existe reacción cruzada entre las 4-aminoquinolinas y la quinacrina. Ha sido utilizada como método de anticoncepción no quirúrgica en la India, por producir oclusión de las trompas y para producir pleurodesis en pacientes con neumotórax recurrente o derrame pleural maligno.[43,44]

Mecanismo de acción de los antimaláricos en enfermedades cutáneas En los últimos años se ha propuesto que el mecanismo de acción de los antimaláricos para efectuar sus funciones inmunológicas y no inmunológicas se deriva de su capacidad lisosomotrópica, lo que lleva a un incremento en el pH lisosomal y posteriormente a una inhibición en las proteasas lisosomales, disminuyendo la proteólisis; también llevan a disminución en los procesos intracelulares, glucosilación y secreción de proteínas. La morfología de los lisosomas también se afecta, lo que altera la maduración celular.[44]

Efectos sobre las citocinas. Disminución en la producción de IL-1, IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral alfa. Inhibición de receptores toll-like (TLR) endosomales. Uno de los más potentes efectos de los antimálaricos ha sido recientemente descrito, y consiste en la inhibición de la estimulación de la familia de receptores Toll-like 9. Inhibición de la síntesis de prostaglandinas, peroxidación de lípidos y otros efectos antiinflamatorios. Los antimaláricos actúan como antagonistas de las prostaglandinas por inhibición de la fosfolipasa A2. Por los efectos lisosomales hay una disminución en la citotoxicidad mediada por células y en la lisis causada por células asesinas naturales. Los antimaláricos absorben la luz ultravioleta y pueden bloquear reacciones cutáneas inducidas por luz UV, cuando es administrada tópicamente o intradérmicamente. La cloroquina tópica puede proteger contra el eritema inducido por luz UVB y UVA, pero no inhibe el os-

Otros efectos. Cualidades pro-apoptosis, efecto antimicrobianos frente algunos virus, por su interferencia con la glucosilación de proteínas. También tienen efecto anticoagulante, hipolipemiante e hipoglucemiante. Indicaciones Lupus eritematoso. Se han utilizado en lupus eritematoso cutáneo agudo, subagudo y crónico, paniculitis lúpica; mejora la fatiga, artralgias, mialgias, serositis y úlceras de mucosas en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), han mostrado efectividad en condiciones cutáneas no específicas de lupus como úlceras orales, calcinosis cutis, paniculitis lúpica calcificada y fotosensibilidad. Típicamente se inicia hidroxicloroquina a una dosis de 400 mg /día (dosis máxima: 6,5 mg/kg), después de dos meses de tratamiento, si no hay respuesta, algunos estudios han demostrado beneficio si se adiciona quinacrina 100 mg/día. Cuando se logre la respuesta clínica se disminuye la dosis de ambos medicamentos. Otra alternativa cuando no hay respuesta a la hidroxicloroquina, es cambiar por cloroquina, la cual también puede ser utilizada en combinación con quinacrina. No debe combinarse hidroxicloroquina y cloroquina por la toxicidad retinal. La respuesta clínica con antimaláricos es lenta y se debe dar un lapso de dos meses de tratamiento antes de cambiar la terapia.[43,44] Porfiria cutánea tarda. El tratamiento usual para esta entidad es la flebotomía, pero en aquellos pacientes que está contraindicada la flebotomía o no han respondido a ésta, se indica el uso de antimaláricos. Se debe iniciar con dosis bajas: 125 mg cloroquina dos veces por semana o hidroxicloroquina 100 mg dos veces por semana, y realizar pruebas de función hepática, ya que es común una recaída aguda de la enfermedad hepática.[44] Erupción solar polimorfa. No es tratamiento de primera línea, pero ha mostrado ser efectivo.[43,44]

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Efecto en la presentación de antígenos. Normalmente las células presentadoras de antígenos, presentan los de origen extracelular a la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) tipo II de los linfocitos T CD4. Estos antígenos son digeridos por las células a nivel de los lisosomas. La cloroquina interfiere con la digestión de esos antígenos y la subsecuente presentación de los mismos a la célula T. De manera contraria se ha demostrado que la cloroquina aumenta la respuesta de las células CD8 contra antígenos solubles.

curecimiento pigmentario inmediato, lo que sugiere que la absorción de luz UV no es el único mecanismo que opera luego de la aplicación tópica de antimaláricos.

Dermatomiositis. Los anitimaláricos son útiles en mejorar las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis, están indicados cuando no responden a los esteroides o en dermatomiositis sin miositis.[44] Urticaria solar. Su uso es basado sólo en reportes anecdóticos.[44] Otras entidades. Sarcoidosis, granuloma anular, liquen plano oral, estomatitis ulcerativa crónica, epidermolisis ampollosa, fascitis eosinofílica, esclerodermia, urticaria vasculítica y mucinosis eritematosa reticular.[43,44]

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Contraindicaciones Está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al medicamento y retinopatía. Se debe tener precaución en pacientes con desórdenes neuromusculares, como miastenia gravis y en desórdenes psicóticos, en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa debe realizarse monitoreo, aunque a las dosis utilizadas en dermatología no ocurre hemólisis. Pueden usarse durante el embarazo, siendo de elección la hidroxicloroquina. Se ha implicado a los antimaláricos como causantes de exacerbación de psoriasis, sin embargo una revisión sistemática publicada en el 2006, concluye que las evidencias son insuficientes para refutar o descartar el rol de los antimaláricos en la exacerbación de la psoriasis.[44] Efectos secundarios Oculares. Con la cloroquina ocasionalmente puede presentarse visión borrosa o diplopia al inicio del tratamiento, se resuelven con el tiempo o al disminuir la dosis. Este efecto no se ha observado con la hidroxicloroquina. Los depósitos corneales por acumulación del medicamento, no contraindican continuar su uso. Están asociados a la dosis, generalmente se presentan al mes y medio de iniciada la terapia, desaparecen dos meses después de suspenderla. Son generalmente asintomáticos, o pueden manifestarse clínicamente por halos alrededor de las luces. Cuando el depósito es en la retina produce un daño irreversible, que contraindica seguir la terapia. Se considera que la cloroquina es más oculotóxica que la

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hidroxi­cloroquina. Para prevenir la retinopatía se recomiendan dosis inferiores a 4 mg/kg/ día de clo­roquina y dosis inferiores a 6,5 mg/ kg/día de hi­droxicloroquina; así mismo se recomienda control oftalmológico basal y en el primer año de tratamiento y seguimiento cada 12 a 18 meses con la hi­droxicloroquina y cada 6 meses con la cloroquina.[43,44] Neuromusculares. Mialgia, fatiga y neuromiopatía.[43,44] Sistema nervioso central. Cefalea, irritabilidad, psicosis, convulsiones e hiperexcitabilidad.[43,44] Hematológicos. En pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, pueden producir hemólisis. Rara vez se ha observado agranulocitosis o anemia aplásica con cloroquina y quinacrina. También pueden producir leucopenia. Todos estos efectos son reversibles al suspender el medicamento. El monitoreo debe ser con hemograma basal ,a los tres meses y luego cada 6 meses.[43,44] Cardíacos. Son raros, pero se ha descrito alteración en la conducción cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Gastrointestinales. Son causados en el siguiente orden quinacrina (30%), cloroquina (20%), hidroxicloroquina (10%); los más comunes son náuseas, vómito y diarrea. Otros síntomas menos comunes distensión abdominal, anorexia y elevación en las transaminasas. Estos síntomas son transitorios y mejoran espontáneamente o con la disminución en la dosis. El monitoreo debe ser: función hepática basal, a los tres meses y luego cada 6 meses.[44] Cutáneos. Pigmentación grisácea, prurito, dermatitis exfoliativa, urticaria, eczema, alopecia, fotosensibilidad, eritrodermia y eritema anular centrífugo y reacción liquenoide. Interacciones medicamentosas Aumentan los niveles de digoxina, penicilamina y metoprolol. La cloroquina puede disminuir la biodisponibilidad de ampicilina y aumentar los niveles de ciclosporina. El caolín y los antiácidos disminuyen la absorción de la

cloroquina. Cuando se administra cloroquina conjuntamente con amiodarona o clorpromazina puede producirse actividad antiarrítmica. La cimetidina altera la eliminación de la cloroquina. El uso simultáneo de cloroquina y medicamentos hepatotóxicos, aumenta el potencial de daño hepático y con la mefloquina produce convulsiones. Los antimaláricos interfieren con la transmisión neuromuscular y no debe usarse con medicamentos que predispongan a esta condición. El cigarrillo induce el citocromo P450, disminuyendo la eficacia de los antimaláricos.[43,44] Presentación y dosis Cloroquina: Aralen® Tabletas 250 mg. Dosis: 250 a 500 mg/día. Aproximadamente 4 mg/kg/día. Hidroxicloroquina: Plaquenil® Tabletas 200 ó 400 mg. Dosis: 400 mg/día (5 a 7 mg/kg/día).

Levamisol El levamisol fue inicialmente utilizado como un agente antihelmíntico en 1969, posteriormente sus efectos inmunomoduladores fueron reconocidos e investigados.[45] Mecanismo de acción Ejerce sus efectos sobre el sistema inmune a través de su actividad sobre el linfocito T, resultando en un incremento de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP) y de la adenosina deaminasa, y tiene un efecto barredor de radicales libres. Produce un incremento de la quimiotaxis de monocitos; actúa a nivel de linfocitos T y B, pero su efecto es más pronunciado sobre linfocitos T. Estimula las células Th1, restablece los mecanismos de defensa celular estimulando la producción y migración de linfocitos T y la liberación de factores de transferencia. Estimula la fagocitosis de los polimorfonucleares neutrófilos.[46]

Indicaciones La capacidad inmunomoduladora del levamisol ha mostrado que este medicamento puede tener un lugar importante en la terapéutica dermatológica, solo o en combinación, sin embargo se requieren más estudios para entender el pleno potencial del levamisol en enfermedades cutáneas. Las entidades en las cuales se le ha demostrado utilidad son: pioderma recurrente crónico, dermatofitosis crónicas, leishmaniasis, pediculosis (3,5 mg /kg por 10 días), larva migrans, brucelosis, herpes simple recurrente, herpes neonatal, herpes zóster, candidiasis crónica y lepra. Se ha utilizado en infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior. En patologías inflamatorias como liquen plano erosivo, eritema multiforme con compromiso oral, penfigoide de las membranas mucosas, enfermedad de Behçet y pénfigo vulgar.[46] Existen varias entidades para las cuales se ha demostrado que el levamisol no tiene efecto como la infección por VIH, dermatitis atópica; aunque la combinación de levamisol y cimetidina ha demostrado ser útil para las verrugas vulgares, el uso del levamisol como monoterapia no ha sido efectivo. Tampoco sirve para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. No ha demostrado ser efectivo en ningún tipo de cáncer de piel, ni tampoco como terapia adyuvante en melanoma. El levamisol puede empeorar el síndrome de Sezary. Igualmente ha demostrado no ser efectivo en el eritema nodoso leproso, Kala-azar, sarcoidosis y en la dermatosis pustular subcornea.[46] Efectos secundarios y contraindicaciones Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, dolor abdominal, alteración del gusto, alopecia y artralgias. Se ha reportado agranulocitosis, úlceras en miembros inferiores y vasculitis necrosante, erupción liquenoide y erupción fija por medicamentos. En tratamientos a largo plazo debe hacerse control hematológico.[45,46]

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Quinacrina: Atabrina® Tabletas 100 mg. Dosis: 100 mg/día.

Farmacocinética Tiene una absorción rápida alcanzando su pico sanguíneo luego de 1,5 a 4 horas, su vida media plasmática es de 3 a 4 horas. Se metaboliza en el hígado y se excreta en orina luego de 3 días.[46]

No debe administrarse en pacientes con hipersensibilidad al levamisol, hematopatías, insuficiencia hepática o renal, ni en embarazo.

mente por los leucocitos. Sus principales funciones son: antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora.[48,49]

Presentación y dosis

Farmacocinética del IFN-α No tienen buena absorción a través de los epitelios. Su administración es intralesional, intramuscular o subcutánea. Aunque la concentración plasmática luego de la administración intralesional es indetectable, puede producir efectos secundarios sistémicos. La vida media depende del subtipo de interferón y el modo de administración, puede variar de 3 a 8 horas. El metabolismo es renal y hepático.[48]

Temisol Tabletas de 30 y 150 mg (caja por diez). Temisol Gotas: 20 gotas/mL contienen 30 mg de levamisol (frasco por 15 mL). Dosis: 1,5 a 3 mg/kg/día repartidos en 1 ó 2 tomas, durante dos días consecutivos de cada semana.

Citocinas

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Las citocinas son sustancias similares a hormonas, son polipéptidos de bajo peso molecular que actúan de manera autocrina y apocrina, producidas por los macrófagos, los linfocitos T y B, mastocitos, células endoteliales, fibroblastos y células estromales del bazo, timo y médula ósea. Se unen a receptores específicos y pueden tener múltiples funciones. Las citocinas son vitales para la regulación de reacciones inflamatorias y reacciones inmunes específicas.[47,48] Actualmente algunas de ellas están disponibles en el comercio para fines terapéuticos. Las principales citocinas con uso terapéutico en dermatología incluyen interferón alfa, interferón gamma, interleucina-2, interleucina-10 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofágos. Aunque cada vez hay más estudios con estos medicamentos, el reto para su uso en condiciones dermatológicas es encontrar las dosis y combinaciones apropiadas, y minimizar sus efectos adversos. Por su costo y toxicidad se convierten en terapia de segunda línea en muchas entidades dermatológicas.[48] Interferones (IFN) Fueron los primeros agentes disponibles para uso clínico y los más ampliamente estudiados y usados. Compuestos por tres especies (alfa, beta y gama), las tres especies se dividen en dos subclases; la subclase I (interferón alfa-2a, interferón alfa-2b e interferón beta) y la subclase II (interferón gamma). Son proteínas de 145 a 166 aminoácidos, producidas primaria-

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Indicaciones dermatológicas del IFN-α • Verrugas genitales: en donde ha demostrado su mayor efectividad terapéutica, con aprobación por la FDA. Ha sido usado tópica, intralesional y perilesionalmente. • Sarcoma de Kaposi: aprobado por la FDA para pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA. • Melanoma maligno de alto riesgo. • Hemangiomas: en pacientes con hemangiomas severos que amenazan la vida y que no responden a esteroides. • Angiosarcomas. • Carcinoma basocelular, queratosis actínicas, y carcinoma escamocelular: En pacientes con alteración en la cicatrización, o contraindicación para la cirugía. • Linfoma cutáneo de células T. • Enfermedad de Behçet. • Mastocitosis. • Verrugas vulgares, herpes simple, herpes zóster. Efectos secundarios del IFN-α Los efectos más comunes son fiebre, mialgias y síntomas gripales. Algunos pacientes pueden presentar aumento de las enzimas hepáticas y disminución en el recuento de leucocitos y plaquetas, pero sin significancia clínica. Reacciones en el sitio de inyección consisten en eritema local, dolor y edema. Algunos efectos adversos son asociados a la dosis administrada. Dosis mayores a 10 millones UI/día producen toxicidad hematológica y hepática; dosis mayores a 300 millones UI/día pueden producir alteraciones cardiovascula-

res y neurológicas significativas. Otros efectos secundarios han sido reportados y dependen de la dosis, duración del tratamiento, edad del paciente y la enfermedad tratada, como reacciones autoinmunes, fatiga, náuseas, anorexia, alopecia parcial, cefalea, alteración del sueño, alteraciones metabólicas, síntomas neurológicos y psiquiátricos, sarcoidosis, insuficiencia renal, pancreatitis, gastritis y trastornos autoinmunes.[47,49]

Indicaciones Enfermedad granulomatosa crónica. Aprobada por la FDA para esta indicación. Ha demostrado aumentar la actividad bactericida y producción de superóxido en los macrófagos, disminuyendo la frecuencia de infecciones serias en estos pacientes y de esta manera disminuyendo las hospitalizaciones. La dosis recomendada son 50 µg/m2 subcutáneamente tres veces por semana indefinidamente.[48] Dermatitis atópica. Los estudios no han demostrado muy buena mejoría y teniendo en cuenta los efectos secundarios, no ha sido común su uso en esta patología. Efectos adversos Síntomas gripales, eritema local, dolor, edema, fatiga, cefalea severa, letargia, confusión, dolor torácico, náuseas, vómito y neutropenia.

Indicaciones Melanoma maligno metastásico La interleucina-2 ha sido aprobada por la FDA en altas dosis, ya que ha demostrado respuesta prolongada en algunos pacientes. Psoriasis. La interleucina-10 ha sido usada en estudios piloto para la psoriasis con muy pocos pacientes, con reducción en el índice de área y severidad. Efectos adversos La interleucina-2 a alta dosis produce toxicidad. Dentro de los efectos secundarios incluye: malestar, fiebre, náuseas, vómito diarrea, disnea, retención de líquidos. edema pulmonar, hipotensión, arritmias y muerte. Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos Se ha usado para cicatrización de heridas de difícil manejo y en úlceras crónicas de diferentes etiologías. En melanoma se ha utilizado intralesional y subcutáneo, con disminución del tamaño y el número de las metástasis.[48] Efectos adversos Mialgias, debilidad, fatiga, brote cutáneo y eritema leve.

Micofenolato mofetil En febrero de 1997, la FDA aprobó el uso del micofenolato mofetil para la prevención de rechazo de trasplante renal; la efectividad y seguridad de este medicamento ha extendido su uso a otras condiciones mediadas inmunológicamente.[50,51]

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16 Inmunomoduladores

Interferón gamma (IFN-γ) De manera natural el interferón gamma es producido por linfocitos T. Tiene una vida media de tres a seis horas después de la inyección intramuscular o subcutánea y de 25 a 35 minutos luego de la aplicación intravenosa. Es un inmunomodulador más potente que el interferón alfa y juega un papel central en el control de la respuesta inmune. Sus principales funciones son la activación de macrófagos, aumento de la actividad citotóxica de las células asesinas naturales y neutrófilos y es un potente inductor de la expresión de antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Estas características hacen del interferón ga­mma un excelente candidato para el tratamiento de tumores, infecciones microbianas, defectos de la fagocitosis e inmunodeficiencias.[48]

Interleucina-2 (aldesleucina) e Interleucina-10 Las interleucinas son una clase de citocinas clasificadas por su secuencia de aminoácidos, son estimuladas por linfocitos, monocitos, macrófagos y otras células. La interleucina-2 no tiene actividad antitumoral intrínseca, pero media varias funciones inmunorreguladoras como la proliferación de células T y aumenta la citotoxicidad de células asesinas naturales. La interleucina-10 tiene actividad antinflamatoria y es supresora de la inmunidad celular.[48]

Inmunomoduladores

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Farmacocinética El micofenolato mofetil es el morfolinil etil éster, prodroga del ácido micofenólico, inicialmente aislado de Penicillium spp. Se absorbe bien por vía oral, pero es rápidamente conjugado a su forma glucurónida en el hígado y el riñón. Es eliminado por la orina. El glucurónido inactivo no puede penetrar las membranas celulares, pero en ciertos tejidos como la epidermis humana se expresa la enzima Beta glucuronidasa, la cual convierte la forma inactiva a su forma activa.[51]

penems, penicilinas y sulfonamidas pueden disminuir el micofenolato plasmático. El ácido salicílico, la fenitoína, las xantinas, el probenecid y el aciclovir, aumentan el micofenolato.[50]

Mecanismo de acción Inhibe la enzima inosina monofosfato ihi­ dro­ge­nasa, la cual es requerida para la vía de novo de la síntesis de purinas, necesaria para la síntesis de DNA y RNA. Los linfocitos son dependientes de esta vía para su activación y proliferación, por esto el micofenolato inhibe selectivamente los linfocitos. Induce muerte celular programada en linfocitos T activados e inhibe la producción de anticuerpos por los linfocitos B.[50,51]

Presentación

Indicaciones • Psoriasis: su eficacia moderada, comparada con otras modalidades terapéuticas para la psoriasis hacen del micofenolato una elección subóptima para esta entidad. • Enfermedades ampollosas: pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásico, penfigoide ampolloso, enfermedad linear por IgA, penfogoide cicatricial y epidermolisis ampollosa adquirida. Muy buena respuesta como medicamento ahorrador de esteroides. • Enfermedades del tejido conectivo. • Dermatitis atópica. Efectos secundarios Diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal, anemia leve reversible, leucopenia e infección. Estos efectos generalmente se presentan a altas dosis o cuando se recibe simultáneamente otro inmunosupresor. Existe controversia sobre si este medicamento aumenta la incidencia de malignidades linfoproliferativas.[50,51] Interacciones medicamentosas Los antiácidos inhiben la absorción del micofenolato, algunos antibióticos como las cefalosporinas, fluoroquinolonas, macrólidos,

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Monitoreo Realizar antes de iniciar la terapia: hemograma, función hepática, creatinina, medición de anticuerpos para hepatitis B y C y tuberculina; luego cada dos semanas mientras se va aumentando la dosis y cada tres meses, cuando la dosis esté estable.[50]

Cellcept Cápsulas de 250 mg; tabletas de 500 mg; solución oral de 100 mg/mL. Se recomienda dosis de 1 a 3 g día, dividido en dos dosis. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Radomsky CL, Levine N. Thalidomide. Dermatol Clin. 2001; 19 (1): 87-103. 2. Tseng S, Pak G, Washenik K. Rediscovering thalidomide: A review of its mechanism of action, side effects, and potencial uses. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 969-79. 3. Wu JJ, Huang DB, Pang KR, et al. Talidomide: dermatological indications, mechanisms of action and side-effects. Br J dermatol. 2005; 153: 254-73. 4. Cummins DL, Gaspari AA. Photoprotection by thalidomide in patients with chronic cutaneous and systemic lupus erythematosus: discordant effects on minimal erythema dose and sunburn cell formation. Br J Dermatol. 2004; 151: 458-64. 5. Calderón P, Anzilotti M, Phelps R. Thalidomide in dermatology. New indications for an old drug. Int J Dermatol. 1997; 36: 881-7. 6. Stirling D. Thalidomide and Its Impact in derma­tology. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery. 1998; 17(4): 231-42. 7. Sauder DN. Immunomodulatory and pharma­co­logic properties of imiquimod. J Am Acad Drmatol. 2000; 43(1 Pt 2): s6-11. 8. Garland SM. Imiquimod. Curr Opin Infect Dis. 2003; 16: 85-9. 9. Kang SW, Kauls LS, Gaspari A. Toll-like receptors: Applications to dermatologic

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Inmunomoduladores

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Retinoides tópicos

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Marcela González Z.

Introducción

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Los retinoides son pequeñas hormonas derivadas de la vitamina A (retinol). Regulan el crecimiento celular y la diferenciación uniéndose a receptores nucleares y alterando la actividad genética. Hay dos clases de receptores de retinoides, la familia de los receptores de ácido retinoico (RAR) y el receptor retinoide X (RXR), cada uno con 3 subunidades (alfa, beta y gamma). Los RAR forman heterodímeros con RXRs dando la posibilidad de seis diferentes combinaciones, en cambio los RXR pueden existir como homodímeros o heterodímeros con RARs, receptores de vitamina D, receptores de hormona tiroidea T3 u otros receptores nucleares.[1] La estructura del retinol se determinó en 1931, por Karrel et al., 12 años después fue exitosamente sintetizado para su uso comercial. En 1960 Stuttgen centró los estudios de los retinoides en enfermedades hiperproliferativas e hiperqueratósicas como psoriasis e ictiosis. Inicialmente un retinoide era una estructura que se parecía a la vitamina A (retinol) y las modificaciones se hacían remplazando el grupo carboxilo del final, la cadena poliena o el anillo aromático, dando como resultado el desarrollo de tres generaciones de retinoides: los primeros no aromáticos (ácido retinoico, isotretinoína), los segundos monoaromáticos (etretinato y acitretín) y por último los poliaromáticos (adapalene y tazarotene).[2] Los retinoides tópicos en general son la piedra angular para el tratamiento del acné ya que inhiben la formación de microcomedones, además tienen una acción inmunomodu-

ladora sobre el microambiente del folículo. El efecto de los retinoides tópicos en acné está mediado y regulado por los receptores nucleares para retinoides (RAR y RXR) y por las proteínas ligadoras citosólicas. Cada receptor y sus 3 subunidades (alfa, beta y gamma) inducen la expresión o la inhibición de genes específicos. El descubrimiento de los diferentes subtipos de receptores ha permitido el diseño racional de agonistas sintéticos con selectividad específica.[3,4] Los retinoides actúan sobre la proliferación y la diferenciación celular y por eso afectan el recambio epitelial folicular, esto lleva a una expulsión de comedones maduros y a la supresión de formación de microcomedones. El cambio en el microclima del folículo pilosebáceo por la prevención de la cornificación promueve un ambiente aeróbico difícil para la proliferación de Propionibacterium acnes y además aumenta la penetración de otros fármacos. Esto lleva a que los retinoides tengan un efecto antinflamatorio indirecto, aunque algunos estudios demuestran efecto directo ya que modulan la transcripción de factores como AP-1, que regula la expresión genética de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial y algunas metaloproteinasas que están asociados a la respuesta inflamatoria.[3] Dada la efectividad que han mostrado los retinoides tópicos en estudios recientes en acné inflamatorio y la tolerabilidad que presentan las nuevas sustancias, los retinoides no sólo deben ser reservados para acné comedónico, sino que deben utilizarse como primera línea en todos los tipos de acné, y dependien-

do del grado de inflamación y de la severidad, se pueden combinar con antibiótico tópico, peróxido de benzoilo o antibióticos orales, y en el caso de mujeres, la combinación con terapia hormonal da excelente respuesta. Las terapias de combinación producen mejores y más rápidos resultados, y una vez se alcance una mejoría deseable se puede dejar el retinoide como monoterapia.[3,4] En psoriasis los retinoides modulan la proliferación epidérmica, además de la respuesta de los linfocitos T, e inhiben la respuesta quimiotáctica. Se ha observado también un aumento de las células de Langerhans en piel psoriásica y piel normal después del tratamiento con retinoides.[1,2,5]

Ácido retinoico

Retinoides tópicos

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Es un producto metabólico de la vitamina A (re­tinol), en su forma ácida, y en su configuración all-trans se llama tretinoína; es la sustancia prototipo de los retinoides tópicos. Produce sus efectos al interactuar con los receptores RAR alfa, beta y gamma, además de unirse a la proteína celular ligadora de ácido retinoico tipo I y II (CRABP). No tiene efecto sobre los re­ceptores RXR. El resultado farmacológico y toxicológico depende de dos factores, el primero es la concentración de la tretinoína en el tejido y el segundo es la afi­nidad de esta sustancia por el receptor y la ca­pacidad de este complejo de activar la respuesta.[3,4] Indicaciones Acné. El ácido retinoico tienen una acción comedolítica y de normalización de la maduración del epitelio folicular lo cual lleva a una disminución en el número de comedones. En general la tre­tinoína tópica influencia la descamación del epitelio anormal en el folículo, altera el microam­biente del comedón, resuelve comedones maduros, previene nuevas lesiones y aumenta la penetración de otros medicamentos. Esta sustancia no tiene efectos an­ tinflamatorios ni antiseborreicos significativos. La tretinoína ha mostrado ser efectiva como agente único en pacientes con come-

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dones abiertos y cerrados no inflamados, produciendo una mejoría sustancial luego de 6 semanas de uso con un pico máximo de efectividad de 3 a 4 meses. En lesiones inflamatorias se recomienda combinar la tretinoína con agentes tales como antibióticos tópicos (eritromicina o clindamicina) y peróxido de benzoilo.[3,4,18] Fotoenvejecimiento. El ácido retinoico fue el primer agente en recibir aprobación para su uso en fotoenvejecimiento por la FDA. El uso prolongado del ácido retinoico mostró una disminución significativa de la atipia celular a nivel de queratinocitos y melanocitos. Esto es importante por el papel que juegan los retinoides como sustancias quimiopreventivas en cáncer de piel no melanoma; en este sentido la habilidad del ácido retinoico para prevenir la inducción de la proto-oncoproteína C-jun es fundamental. Además de esto el ácido retinoico hace una regulación positiva de las células de Langerhans, que son las presentadoras de antígenos, esto sin incrementar la autorreactividad de la piel. Este efecto mejora la respuesta inmune cutánea a los antígenos tumorales. En cuanto a su efecto sobre el colágeno, se ha demostrado que el ácido retinoico aumenta la producción de este componente al parecer por una estimulación del factor de crecimiento transformante beta, y una estimulación en el paso de procolágeno a colágeno maduro.[6,7,8,9,10,11] En cicatrización. La vitamina A estimula la angiogénesis y reversa los efectos de los glucocorticoides que inhiben la cicatrización. La aplicación tópica de retinoides aumenta la formación de colágeno, angiogénesis y estimula la migración epidérmica. Se ha postulado que el tratamiento con retinoides antes de un pee­ ling, dermoabrasión o láser, facilita y acelera el proceso de cicatrización luego del evento quirúrgico.[2,12] En estrías. Funciona por el mismo mecanismo que en cicatrización, ya que se considera la estría como una cicatriz dérmica. El pronóstico del tratamiento es mejor cuando se inicia en una fase temprana de la estría y se hace por un tiempo largo. La concentración utilizada para esta patología es de 0,1%.[2]

Efectos adversos Los efectos secundarios de la tretinoína se limitan sólo a la piel; algunos pacientes reportan irritación, la cual se puede disminuir al variar la concentración y el vehículo de esta sustancia. Otro de los efectos secundarios reportados es el rebrote leve de acné que puede ocurrir una a dos semanas después de iniciada la tretinoína; generalmente este es un efecto pasajero. La tretinoína no produce fototoxi­ cidad, únicamente hay una sensibilidad al sol por adelgazamiento del estrato córneo. En cuanto a la seguridad en la utilización de esta sustancia, se ha demostrado que aplicada tópicamente no tiene efectos sistémicos porque su absorción es menor del 1% y se ha visto que esta cantidad no es capaz de modificar los niveles plasmáticos. Por esta razón podría usarse sin problemas en mujeres en embarazo, sin embargo está clasificada en la categoría C (evaluar el beneficio sobre el riesgo).[1,2,3,4,5,6,8,9,10,11] Presentaciones comerciales Sus presentaciones comerciales vienen en crema, loción y gel en concentraciones desde 0,01%, 0,025%, 0,05% a 0,1%, con nombres como: Tersaderm®, RetinA®, Betarretin®, Al® quin®, Retacnyl®, Stieva A , etcétera.

Retinol Es la vitamina A tópica. Inicialmente no se usó por falta de efectividad, pero investigaciones posteriores mostraron que el retinol en concentraciones adecuadas podía ser tan efectivo como la tretinoína. El gran problema con esta molécula es la gran inestabilidad que tiene y su fácil oxidación.

Isotretinoína Es el isómero cis de la tretinoína, fácilmente de­gradable. Se utiliza a una concentración del 0,1%, es menos irritante que la tretinoína pero también menos efectiva. Tiene las mismas indicaciones que la tretinoína y el nombre comercial es Isotrex® gel al 0,05%.[2,9,11]

Retinaldehído Es un metabolito natural del retinol, con propiedades similares a éste. El retinaldehído tópico produce expresión de CD44 y hialuronato sintetasa in vivo e in vitro, en estudios ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de fotoenvejecimiento mejorando arrugas finas y profundas, con una excelente tolerancia. El retinaldehído no se liga a receptores nucleares de retinoides y selectivamente libera bajas concentraciones de ácido retinoico, esto previene el exceso de ácido retinoico en la piel, una condición que contribuye a la irritación cutánea, y le da a esta sustancia la propiedad de intraecrina. Además posee acción biológica sobre la flora bacteriana a través de alcoholes y aminas.[9,10,14,15] El queratinocito transforma el retinol en retinaldehído y luego en ácido retinoico. Esto lo hace en dos pasos enzimáticos que involucran enzimas deshidrogenadas, la respuesta de conversión depende de la diferenciación del queratinocito, ya que los diferenciados son capaces de convertir el retinaldehído más rápido a ácido retinoico que los no diferenciados.[9,10,14,15] Se ha demostrado su efectividad en acné, fotoenvejecimiento y rosácea, con una tolerancia mejor que la del ácido retinoico. En cuanto a las telangiectasias se postula que bajas concentraciones de retinaldehído inducen

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17 Retinoides tópicos

Farmacología La tretinoína es una molécula muy sensible que se degrada fácilmente con las altas temperaturas y la exposición a la luz ultravioleta, por lo cual debe almacenarse en un lugar fresco donde no le dé el sol. La frecuencia en la aplicación es variable, se recomienda que se haga una vez al día en las noches, y en aquellos pacientes que presentan irritación puede iniciarse noche por medio.[1,2]

Por regulaciones peculiares, el retinol puede estar presente en formulaciones cosméticas y no requiere de la aprobación de la FDA, situación diferente a la del ácido retinoico. En cuanto a las presentaciones comerciales son múltiples pues cualquier cosmético publicitado como antiarrugas puede contener esta sustancia.[2,3,10,13]

una disminución en el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), previniendo la neoangiogénesis y la inflamación que se presenta en la rosácea y otras patologías.[10,14] La presentación comercial es Ystheal® de laboratorios Avene y viene en crema y emulsión. Para acné se cuenta con la combinación de retinaldehído y ácido glicólico que se conoce con el nombre de Diacneal®. Para su uso en rosácea el retinaldehído viene en presentación comercial en crema y se llama Diroseal®. Actualmente se cuenta con una combinación de retinaldehído más ácido hialurónico fragmentado para su uso en fotoenvejecimiento que tiene el nombre de Eluage® y viene en presentación de crema y gel concentrado.

Adapalene

Retinoides tópicos

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Retinoide de tercera generación derivado del ácido naftoico, fue aprobado para acné en 1996. Surgió al agregar al ácido retinoico un anillo aromático de ácido naftoico buscando darle a esta sustancia mayor estabilidad a la luz y al oxígeno. El adapalene se liga a los receptores RAR beta y gamma principalmente y levemente a los alfa. No se liga a los RXR ni a las CRABP.[2,16] Esta sustancia tiene igual capacidad que la tretinoína de inhibir la proliferación celular; además tiene acción antiinflamatoria al inhibir los neutrófilos y la enzima lipooxigenasa (LOX).[2,16,17,18] Tiene efectos comedolíticos comparables con la tretinoína aunque con menor poder irritativo.[17,18] Su concentración en la epidermis es muy alta pero en la dermis no se encuentra en gran cantidad ya que posee un punto de fusión muy alto y baja solubilidad, haciendo que tenga un bajo flujo en la piel. Dada esta característica, se pensaba que no tenía un efecto terapéutico importante en la dermis, limitando su uso al manejo del acné y no del fotoenvejeci­miento, sin embargo un estudio mostró aclaramiento de léntigos solares y la disminución de queratosis actínicas después de nueve meses de uso a una concentración de 0,3%.[19] Se consigue comercialmente en gel y crema al 0,1% y 0,3% (Differin® de Laboratorios Galderma).

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Tazarotene Es un retinoide de tercera generación. El tazarotene es una prodroga que se metaboliza en la piel y plasma a su forma activa: el ácido tazaroténico. Es completamente específico para receptores RAR con afinidad mayor para receptores beta, gamma y en menor proporción, los alfa. Además el complejo receptorácido tazaroténico puede ligarse a un factor de tras­cripción nuclear como el AP-1, el cual está asociado con proliferación celular e inflamación. Es el único retinoide tópico indicado en la psoriasis, ya que parece regular 3 aspectos de la enfermedad: la diferenciación anormal de queratinocitos, la hiper­pro­liferación y la inflamación. Tres genes en los cuales actúa el tazarotene han sido identificados: el gen 1 tazarotene-inducible (TIG1) que reduce la proliferación promoviendo un mejor contacto célula a célula; el TIG2, gen que codifica una proteína involucrada en mantener una piel normal y el TIG3, que codifica para un inhibidor de proliferación de queratinocitos.[20,21,22,23] También ha sido utilizado en acné desde 1997 donde ayuda a normalizar la que­ ratinización del folículo y mejora el microam­ biente de éste, ayudando a la disminución en la proliferación de Propionibacterium acnes. En esta enfermedad el tazarotene 0,1% gel ha sido comparado en efectividad con la tretinoína en gel al 0,025% y con el adapalene en gel al 0,1%, obteniendo resultados clínicos comparables.[3,4] Efectos adversos No tiene efectos secundarios importantes con excepción de la irritación local de la piel.[20,21,22] Farmacología Viene en presentación comercial en concentraciones de 0,05% y 0,1%. La absorción a la circulación sistémica de esta sustancia es menor de 1%. Tiene una vida media de 17 a 18 horas y se elimina por vía urinaria y fecal en dos a tres días. Este tiempo tan corto de permanencia en el cuerpo, junto con la penetración percutánea tan limitada, hacen que los niveles de esta sustancia en el plasma sean muy bajos, sin embargo, la FDA lo clasifica como categoría X, que indica que el medicamento

no debe ser usado en el embarazo ya que el beneficio no supera el riesgo.[20] En la psoriasis se usa generalmente asociado a otros medicamentos, pues de esta forma se optimiza la eficacia y la tolerancia del tratamiento. Las aso­ciaciones más frecuentes son con esteroides, con calcipotrieno y con fototerapia.[22] Tazarotene + esteroide. Los estudios han demostrado que el uso del tazarotene más un esteroide tópico de baja o mediana potencia es más efectivo en el control de la psoriasis que tazarotene solo, disminuyéndose el tiempo requerido en la resolución de las lesiones así como el grado de descamación y porcentaje de la piel comprometida. También se vieron resultados positivos en cuanto al efecto de rebote que generalmente producen los esteroides en monoterapia, al ser combinados con tazarotene este efecto no se observó. Además el tazarotene disminuyó el grado de atrofia inducido por los esteroides. Los estudios recomiendan usar los esteroides en la mañana y el tazarotene en las noches.[22] Tazarotene + calcipotrieno. Sólo hay un estudio pequeño en la literatura que evalúa esta combinación y reporta que al usarlos juntos hubo una disminución más rápida de grosor y descamación de la placa de psoriasis. Sin embargo, se requieren más estudios. Lo que sí se comprobó fue la estabilidad del tazarotene en presencia de calcipotrieno.[22]

Alitretinoína (9-cis-ácido retinoico), considerado retinoide tópico de tercera generación con afinidad por los receptores de ácido retinoico intracelulares y los receptores X subtipos alfa, beta y gama. Usado en sarcoma de Kaposi porque regula la proliferación, diferenciación y apop-

Bexarotene El bexarotene es un retinoide sintético que activa selectivamente los receptores X, es el único retinoide aprobado por FDA para manifestaciones cutáneas de linfoma. Su uso sistémico y su efectividad como monoterapia en linfoma cutáneo es ampliamente reconocida.[25,26]. El bexarotene en gel se ha usado en linfoma cutáneo donde estudios demuestran una efectividad promedio del 63% en estadios IA – IIA con un tratamiento de 20 semanas, y una efectividad mayor cuando se usa en terapia combinada con esteroides, interferón y PUVA.[26] En psoriasis, estudios para demostrar su eficacia combinado con fototerapia UVB de banda estrecha mostraron que la combinación bexarotene más NB-UVB fue más efectiva en psoriasis de moderada a severa que la combinación vehículo más NB-UVB (es decir UVB sola) .El principal efecto secundario es la irritación y se presenta en el 70% de los pacientes.[27] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Norris DA. Mechanism of action of topical therapies and the rationale for combination therapy. J Am Acad Dermatol. 2005. 2. Kligman AM. The growing importance of topical retinoids in clinical dermatology: a retrospective and prospective analysis. J Am Acad Dermatol. 1998; 39: S2-7. 3. Thielitz A, Krautheim A Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatologic terapy. 2006; 19: 272-279. 4. Rigopoulos D, Ioannides D, Kalogeromitros D, Katsambas A. Comparision of topical retinoids in treatment of acne. Clinics in Dermatology. 2004; 22: 408-411.

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Tazarotene + fototerapia. Un estudio en 54 pacientes mostró que la combinación de tazarotene más fototerapia UVB fue más efectivo en términos de eficacia y rapidez de acción que fototerapia sola; en cuanto a la asociación con PUVA fue estadísticamente superior que PUVA sola.[22]

tosis de las células del sarcoma y bloquea la angiogénesis. Da una respuesta promedio de 25 al 37% de efectividad en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a VIH. Sólo hay reportes anecdóticos de efectividad en el tratamiento de la forma clásica del sarcoma de Kaposi, y la mayoría han sido decepcionantes. La aplicación local no tiene efectos sistémicos y los efectos secundarios reportados incluyen eritema, dolor y prurito.[24]

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Claudia María Uribe D

Introducción

Mecanismo de acción Los retinoides modulan e inducen la producción de diferentes factores de crecimiento epidérmicos y estimulan la diferenciación y apoptosis de las células epiteliales y otras. Tienen propiedades inmunomoduladoras y antinflamatorias, ya que estimulan la inmunidad humoral y celular. El acitretín disminuye la migración de neutrófilos y disminuye la capacidad de presentación de antígenos de las células epidérmicas. Regulan la síntesis de DNA llevando a expresión de diferentes proteínas; producen alteraciones en la cohesividad e interacción celular, disminuyen las uniones desmosómicas y causan disminución de la producción de sebo. Los principales efectos enton­ces influyen en tres parámetros: proli-

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Los retinoides son análogos de la vitamina A, la cual no puede ser sintetizada in vivo y por lo tanto debe obtenerse a partir de la dieta. La vitamina A es un nutriente necesario para el crecimiento, la visión, la reproducción y especialmente para el mantenimiento y la diferenciación del tejido epitelial en todos los vertebrados. La deficiencia de esta induce hiperqueratosis de la piel y metaplasia escamosa de las membranas mucosas.[1] Desde el punto de vista histórico, se encuentra evidencia del uso de la vitamina A con fines terapéuticos desde el tiempo de los egipcios (1500 años antes de nuestra era), para el tratamiento de la “ceguera nocturna” y desde 1925 se observó su efecto sobre la enfermedad cutánea al notar que mejoraba ciertas condiciones disqueratósicas de la piel. En 1931 se obtuvo un purificado de Vitamina A a partir de hígado de ba­calao (un tipo de pez plano comestible) y se pudo analizar su estructura.[2] La experiencia inicial del tratamiento sistémico con retinoides, que se hizo básicamente con la tretinoína, fue muy limitada por la toxicidad que ésta producía. A partir de 1968 se empezaron a sintetizar y utilizar clínicamente derivados de este compuesto, con el ánimo de mejorar sus efectos y limitar su toxicidad. Hasta la fecha se han sintetizado más de 2.500 análogos para uso tópico y sistémico; aunque muchos de ellos han sido probados in vitro e in vivo, sólo unos cuantos se han utilizado clínicamente. Ninguno

de los retinoides disponibles tiene el perfil terapéutico ideal. Actualmente existen tres generaciones de retinoides. La primera generación incluye la tretinoína (all-trans-retinoic acid), isotretinoína (13-cis-retinoic acid) y la alitretinoína (9-cis-retinoic acid). La segunda generación está compuesta por los retinoides aromáticos; en 1986 se introdujo el etretinato, que para fines de la década de 1990 había sido reemplazado por su primer metabolito, el acitretín. Ambos son efectivos para el tratamiento de la psoriasis y desórdenes de la queratinización. La tercera generación incluye el tazarotene, el adapalene y el bexarotene; el tazarotene por vía oral ha sido investigado para psoriasis pero no ha obtenido aprobación por la FDA y el bexarotene ha sido aprobado para uso en linfomas cutáneos.[1]

feración, diferenciación y composición de la superficie cutánea.[1] Retinoides naturales Todos los retinoides comparten características que los hacen muy diferentes de los otros grupos de fármacos, como el hecho de que sean compuestos hidrofóbicos, lipofílicos (se acumulan en el tejido adiposo), que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas y son químicamente inestables en presencia de oxidantes y radiación UV. Los retinoides naturales se obtienen a partir de los retinil-ésteres provenientes de las dietas animales como las grasas y los aceites de hígado de pescado; también se obtienen a partir de los carotenoides que contienen los vegetales con hojas verdes y amarillas. Una vez ingeridos, estos retinilésteres se hidrolizan en el intestino dejando libre el retinol para que pueda ser absorbido por las células de la mucosa. Aquí, se esterifica a retinil palmitato y es transportado a través de la linfa (formando parte de los quilomicrones) hasta el hígado, donde es almacenado en forma de éster. Según la necesidad, se hidroliza y convierte nuevamente a retinol, y es transportado en el torrente sanguíneo por la proteína sérica ligadora de retinol (RBP-Retinol Binding Protein), la cual se une con la prealbúmina, que también transporta tiroxina en un sitio diferente de la molécula. Este complejo se une a receptores de membrana específicos en las células blanco, las cuales contienen una proteína intracelular específica que liga los retinoides (llamada CRBP por sus siglas en inglés Cellular Retinol Binding Protein).

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Retinoides sintéticos Los retinoides sintéticos no son constituyentes normales de la dieta. Cuando se administran, se absorben directamente al torrente sanguíneo, y no se ligan a ninguna proteína transportadora en la sangre, pero sí tienen una proteína transportadora intracelular (ci­ toplasmática) específica diferente de la del retinol, llamada CRABP (Cellular Retinoic Acid Binding Protein). Las funciones de estas proteínas no son bien conocidas hasta el momento, pero se cree que su principal papel es el transporte del ácido retinoico y el retinol hacia el núcleo. Se han encontrado variaciones de los niveles de CRBP y CRABP entre los

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diferentes individuos, en los diferentes períodos de desarrollo y entre los tejidos normales y malignos. La unión de los retinoides a estas proteínas se realiza predominantemente en la epidermis, no en la dermis. Receptores nucleares de retinoides Además de las proteínas intracelulares CRBP y CRABP, se ha identificado un segundo grupo de receptores del ácido retinoico, localizados en el núcleo y similares a los receptores hormonales. El descubrimiento de estos receptores nucleares para el ácido retinoico (RAR-Retinoic Acid Receptors), explica como los retinoides controlan varios procesos moleculares. Hasta ahora se han descubierto dos grupos de receptores nucleares de ácido retinoico (RAR y RXR), y ambos están relacionados con la superfamilia de los receptores de las hormonas esteroideas. Cada subtipo de receptores RAR y RXR está compuesto de tres diferentes subtipos (alfa, beta y gamma). Los RAR alfa y beta se expresan en va­ríos tejidos, pero los RAR gamma se encuentran casi específicamente en la piel. Los RXR alfa, beta y gamma se expresan uni­formemente en los tejidos corporales y su concentración en piel es cinco veces mayor que los RAR. Los receptores nucleares de retinoides existen como dímeros, y los RXR/ RAR están postulados como el principal complejo regulador de genes blanco sensibles a retinoides. La unión del ácido reti­noico con estos receptores produce su activación, para que sean capaces de unirse a ciertas secuencias reguladoras del DNA, logrando activar genes específicos que controlan la diferenciación epitelial, que­ratinización, morfogénesis embrionaria y carci­nogé­nesis. La activación de cada receptor produce una respuesta biológica específica. Los re­tinoides sintéticos tienen la capacidad de activar uno o varios de estos receptores al mismo tiempo; mientras más específica sea la acción, menos efectos secundarios se producirán.[3] Desafortunadamente, además de los efectos deseados para el manejo de diferentes enfermedades, la activación de estas vías produce al mismo tiempo efectos biológicos indeseados e inaceptables. Es ideal alcanzar una selectividad del receptor tal, que sólo se activen las vías requeridas para controlar cierta enfermedad. Esta meta parece posible, debido

a la diferencia en la distribución tisular de los subtipos de receptores. Por ejemplo: ya que el subtipo de RAR predominante en la piel es el RAR gamma y los efectos an­tipsoriásicos de los retinoides parecen derivarse enormemente de la manipulación de este subtipo, entonces, un retinoide que se una selectivamente a un subtipo de receptor en particular, tendrá efectos biológicos sólo en los tejidos que posean este receptor.[4] La acción de los RAR depende de la presencia de un receptor RXR. Los RXR facilitan la unión de los RAR a los sitios específicos del DNA. Tam­bién interactúan con otros receptores hormonales como los de la hormona tiroidea y la vitamina D3.

Tipos de retinoides sistémicos Isotretinoína Es el retinoide más efectivo en el manejo del acné vulgar a largo plazo. Su eficacia se relaciona con el hecho de que actúa sobre todos los factores etiológicos del acné, lo que la hace contrastar enormemente con los otros tratamientos, que sólo actúan sobre uno o dos de ellos. Este medicamento reduce hasta en un 90% la excreción de sebo, la comedogénesis y la población ductal y superficial de Propionibacterium acnes, tras cuatro a ocho semanas de haber iniciado el tratamiento. También tiene efecto directo sobre la inflamación al disminuir la quimiotaxis. El etretinato tiene un efecto muchísimo menor en el tratamiento del acné, comparado con la isotretinoína, ya que su efecto principal es sobre la queratinización y tiene poco efecto en la inhibición de la secreción sebácea.[2]

Bexarotene Es un compuesto sintético que representa una nueva subclase de retinoides que activan selectivamente los RXR. Aunque el mecanismo de acción del bexarotene, específicamente su acción antitumoral es desconocida, tiene actividad en todos los estadios del linfoma cutáneo de células T (CTCL). Las cápsulas de Targretin®, han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento del CTCL en pacientes refractarios al menos a un tipo previo de tratamiento. Alitretinoína Es un pan-agonista de los receptores de los retinoides, con actividad en todos los RXR y RAR conocidos. Se utiliza para el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Farmacocinética y metabolismo A pesar de que se desconoce la forma de degradación y remoción de la vitamina A a partir de los tejidos epiteliales, sí se han identificado varios metabolitos de ésta. Una pequeña cantidad de ácido retinoico se forma en los tejidos a partir de retinol, pero es transformado rápidamente a otros metabolitos. Aunque el ácido retinoico 13-cis tiene efectos biológicos potentes, algunos de sus metabolitos son aun más potentes y también interactúan con los receptores nucleares de ácido retinoico RAR y RXR. Resulta entonces necesario el reconocimiento de otros metabolitos del ácido retinoico y su actividad biológica para esclarecer los mecanismos exactos responsables de sus efectos. La isotretinoína tiene una biodisponibilidad de 25% y se aumenta al doble cuando se ingiere con alimentos. Se detecta en sangre después de 30 minutos, y su vida media es de 10 a 20 horas, mientras que la de sus metabolitos va de 11 a 50 horas. Es metabolizada por

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Etretinato y acitretín Son considerados retinoides de segunda generación, que poseen un anillo aromático (retinoides aromáticos). Tienen mayor efecto que la isotre­tinoína en la inhibición de la queratinización, por lo tanto son utilizados principalmente para el tratamiento de la psoriasis y otros trastornos de la que­ratinización. Además, por su actividad antineoplásica se han utilizado en ciertos tipos de cáncer cutáneo.[5] El acitretín es el principal metabolito del etretinato, por lo que este último puede con-

siderarse un profármaco. El etretinato es 50 veces más lipofílico que la isotretinoína y se almacena en el tejido adiposo por largos períodos, mientras que no hay evidencia de almacenamiento del acitretín. Sin embargo, el acitretín puede en algún grado, me­tabolizarse de vuelta a etretinato, con los efectos consiguientes.

el hígado y la excreción es hepática en su gran mayoría y en mucho menor grado, renal. El etretinato tiene una biodisponibilidad de 40% y se aumenta con la ingesta de grasas. La vida media va de 80 a 175 días, después de múltiples dosis. La concentración de etretinato después de un período de dos años es extremadamente baja y no posee efecto terapéutico, pero sí puede ser teratogénico. La conversión del etretinato en acitretín se inicia durante la absorción; puede haber una reversión y producirse pequeñas cantidades de etretinato a partir del acitretín, almacenado en los tejidos adiposos. Dicha conversión es estimulada por la ingesta de alcohol. La oxidación de los retinoides aromáticos requiere del citocromo P450, por lo que es susceptible de inducción o inhibición enzimática. Su excreción se produce en igual cantidad a nivel hepático y renal.[1,6] El acitretín tiene 50 veces menos afinidad por el tejido adiposo que el etretinato, por eso se elimina más rápido del organismo, pero no se sabe cuánto tiempo puede permanecer. El bexarotene se absorbe mejor cuando se toma con las comidas, principalmente con alto contenido en lípidos. Tiene una vida media corta, de máximo nueve horas y no se ha observado acumulación en los tejidos. No se sabe si cruza la barrera placentaria o hematoencefálica. Se cree que su eliminación es principalmente hepato-biliar, pero debe administrase con precaución en pacientes con disfunción renal. Efectos secundarios

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Isotretinoína, acitretín y etretinato. Es una creencia popular que los efectos adversos son similares al síndrome por hipervitaminosis A, lo cual es parcialmente cierto, pues los tres retinoides orales tienen actividades biológicas parcialmente compartidas con ésta. El etretinato y el acitretín producen efectos similares, principalmente sobre la queratinización. La isotretinoína tiene un espectro diferente, disminuyendo la producción de sebo principalmente pero es más tóxico en cuanto a fotosensibilidad y metabolismo de lípidos. Puede haber efectos agudos y crónicos, y otros considerados simplemente farmacológicos, que se producen casi siempre durante el tratamiento,

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como xerosis de la piel y las mucosas. Estos cambios llamados farmacológicos, en general son bien tolerados, no amenazan la vida, son dosis dependientes, responden a terapias no agresivas y son reversibles con la disminución de la dosis o suspensión del tratamiento. Por otro lado, se han encontrado también efectos graves, algunos de ellos relacionados con tratamientos prolongados. En general, los efectos secundarios reconocidos hasta ahora, son los siguientes: Alteraciones hepáticas. Los retinoides sintéticos tienen mucha menos afinidad por el hígado que la vitamina A. Sin embargo, el etretinato alcanza altas concentraciones en el hígado, y los casos de toxicidad reportados son en general asociados a éste. El daño hepático producido por los retinoides es debido a una reacción de toxicidad aguda que probablemente represente una reacción idio­sincrásica, acompañada de fiebre y eosinofilia. La toxicidad a largo plazo es todavía incierta. En el 20 a 30% de los casos puede presentarse alteración de las transaminasas en las primeras dos a ocho semanas luego de iniciado el tratamiento, pero en general retorna a la normalidad entre dos a cuatro semanas a pesar de continuar el tratamiento. Las alteraciones marcadas en las enzimas hepáticas ocurren en menos del 1% de los casos. Últimamente se han descrito varios casos de hepatitis verdadera asociada al etretinato.[4] Toxicidad mucocutánea. Casi todos los pacientes en tratamiento con retinoides se quejan de xerosis labial, pero menos del 30% se quejan de xerostomía. La xerosis de la nariz está asociada con epistaxis en menos del 15% de los casos, y probablemente es debido al adelgazamiento y fragilidad de la mucosa. Se ha descrito la sobreinfección de las narinas con Staphylococcus aureus, por lo cual se recomienda profilaxis an­tibiótica en los pacientes con enfermedades valvulares cardíacas; no se han descrito efectos tóxicos específicos de la mucosa anogenital. Los efectos cutáneos más comunes incluyen la xerosis de la piel, frecuentemente asociada a prurito y en algunas ocasiones con fragilidad y descamación, particularmente de las palmas y plantas. Se le ha dado el nombre de “dermatitis por retinoides” al cuadro clínico que se presenta con

apariencia de una erupción eritematosa, que puede semejar eczema, psoriasis, micosis fungoide o pitiriasis rosada; puede ocurrir la generalización de estos signos y síntomas a todo el cuerpo, y muy rara vez se produce una verdadera eritrodermia. La piel puede volverse “pegajosa”, lo cual es debido a la acumulación de glucoproteínas.[4,7] Los pacientes en tratamiento con etretinato pueden sentirse permanentemente con frío, aun en los días calientes y hasta desarrollar escalofrío, lo cual es el resultado de la pérdida excesiva de calor a través de la piel eritematosa. La fotosen­sibilidad es un efecto adverso ocasional, que ha sido más relacionado con la isotretinoína. En efecto, la fotosensibilidad atribuible al etretinato es extremadamente rara, ya que la asociación de éste con PUVA o radiación UVB es muy utilizada, sin efectos adversos en este aspecto. Se ha demostrado que la tretinoína, la isotretinoína y el acitretín tienen potencial fototóxico, pero no así el etretinato. Se han observado lesiones pápulo-pustulosas en las palmas y plantas al inicio del tratamiento con etretinato. Además hay reportes raros de erupciones prurigoides y rosaceiformes. Las reacciones alérgicas a los retinoides son poco frecuentes, pero hay dos casos reportados de eritema multiforme con el uso de etretinato. Las vasculitis también son raras, pero sí se han asociado al uso de retinoides. Se han descrito casos de pioderma gangrenoso.[8]

Alteración de lípidos séricos. La hiperlipidemia es una de las reacciones más frecuentes dentro del tratamiento con retinoides. Es más frecuente la elevación de los triglicéridos, y se presenta dentro de las dos primeras visitas luego del primer mes. Es reversible a las cuatro a ocho semanas después de suspender el retinoide. La hiperlipidemia inducida por retinoides es más frecuente en pacientes con factores predisponentes como obesidad, alcoholismo, diabetes e hiperlipidemia familiar y niveles previos elevados. La hipertrigliceridemia ocurre en aproximadamente el 35% de los casos y puede requerir el uso de gemfibrozil; la hipercolesterolemia se presenta hasta en un 30% y se ha relacionado con el aumento principalmente de las VLDL, y en menor grado las LDL. En ocasiones, puede requerirse el uso de agentes hipolipemiantes sobretodo en pacientes con valores de colesterol mayores de 240 mg/dL. Es muy importante lle­var una dieta baja en grasas, puede darse un suplemento de cápsulas de aceite de pescado (ácidos grasos omega-3) y evitar la ingesta de alcohol. La hipertrigliceridemia severa puede asociarse a xantomas eruptivos y pancreatitis hemorrágica aguda.[4,10] Alteraciones oftalmológicas. La toxicidad ocular incluye la conjuntiva, la córnea y la retina. Ocurre blefaritis y conjuntivitis en el 20% a 45% de los casos que puede interferir con el uso de lentes de contacto e incluso inducir blefaroconjuntivitis bacteriana (por Staphylococcus aureus). Está indicada la evaluación por el oftalmólogo cuando las lágrimas naturales y el tratamiento antibiótico tópico no controlan los síntomas. Otras complicaciones incluyen opacidades corneales, disminución de la visión nocturna, miopía y cataratas.[4] Teratogenicidad. Los tres retinoides son potentes teratogénicos, causando anormalidades del sistema nerviosos central, cardiovascular,

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Alteraciones osteomusculares. El 16% de los pacientes tratados con retinoides desarrollan mialgias y rigidez muscular, que pueden empeorar con el ejercicio, siendo más común con la isotretinoína. También puede producirse dolor e hipersensibilidad en los huesos y articulaciones, y dolor lumbar ocasional. El manejo de estos síntomas incluye la suspensión del ejercicio, y la administración de analgésicos y relajantes musculares. En cuanto a la toxicidad ósea, los resultados han sido contradictorios. En niños, con tratamientos con etretinato por más de cinco años, los efectos van desde la ausencia de toxicidad hasta la aparición de cierre temprano de las epífisis, desmineralización y adelgazamiento de los huesos largos. En adultos, se ha descrito toxicidad por retinoides limitada a los huesos, en pacientes

en tratamiento con isotre­tinoína y etretinato. Los principales cambios observados son la calcificación del ligamento espinal anterior, tendones en los tobillos, pelvis y rodillas, e hiperostosis. Estos cambios están relacionados con las dosis altas y tratamientos mayores de 5 años de duración.[9]

del oído externo, oculares y del timo. El tiempo que se debe esperar para la concepción luego de terminar el tratamiento, varía según el agente empleado. Con la isotretinoína este período es más corto, inclusive se recomienda sólo un mes; con el etretinato, debido a su almacenamiento en el tejido adiposo, se puede encontrar niveles circulantes aun tres años luego de haber suspendido el tratamiento. El acitretín se elimina rápidamente, pero puede sufrir una retroconversión y metabolizarse a etretinato, en cuyo caso tendría que esperarse un período igual, lo que los hace igualmente desventajosos en este aspecto. Se debe prohibir el consumo de alcohol en las mujeres en edad reproductiva, pues este es uno de los factores que inducen a la for­mación de etretinato a partir de acitretín. Efectos sobre el SNC. Rara vez se ha observado pseudotumor cerebri durante el tratamiento con isotretinoína, generalmente asociado a la administración concomitante de tetraciclina o mino­ciclina, pues éstas también tienen potencial para aumentar la presión intracraneana. Otros síntomas poco frecuentes son la pérdida del equilibrio y el malestar general. Se le ha atribuido la posibilidad de causar depresión, psicosis, suicidio e intento de suicidio, pero los estudios no son concluyentes, aunque reportes recientes han logrado mostrar una asociación positiva entre depresión y el uso de isotretinoína, lo que sugiere cuidado en el manejo de estos pacientes, pero sin dejar de beneficiarlos por esta razón.[2,11,12]

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Cambios en los anexos cutáneos. Se puede observar caída del pelo en forma de efluvio teló­geno en aproximadamente el 15% a 25% de los pacientes, la cual es más común con el etretinato; se inicia dentro de la tercera a la octava semana de tratamiento y generalmente cede a las seis a ocho semanas luego de suspenderlo. Parece ser que el factor transformante del crecimiento Beta-2 (TGF β-2) pueda estar implicado en el efluvio por retinoides, y se está evaluando su uso tópico para inhibir la caída del pelo en el tratamiento con éstos. [13] Además, puede producirse adelgazamiento del pelo; aun más interesante, es que las propiedades físicas y la morfología del pelo antes del tratamiento, son diferentes de las del pelo

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que ha crecido luego del tratamiento con los retinoides. También pueden producirse cambios estructurales permanentes, volviéndose el pelo rizado, erizado o rebelde. Muchos pacientes desarrollan cambios en las uñas; los más comunes son la pérdida del brillo y la apariencia saludable de éstas, con la aparición posterior de adelgazamiento, fragilidad y hasta el desprendimiento de la uña. Estos cambios coexisten con eritema y edema periungueales, similares a la paroniquia; puede formarse exceso de tejido de granulación en esta área, incluyendo la aparición de lesiones similares a granulomas piógenos.[13] Cambios en el espermograma. No tiene efectos adversos sobre el recuento, la motilidad, ni la morfología de los espermatozoides en los humanos, aun con dosis altas. Tampoco se ha notado ningún cambio genético en la espermogénesis. Bexarotene. Se han encontrado astenia, cefalea, hiperlipidemia (con elevación de triglicéridos, colesterol total y LDL y disminución del colesterol HDL), dolor, xerosis, leucopenia y erupciones entre el 25 y el 40% de los casos. En menos del 10% se han reportado constipación, anorexia, disnea, dolor lumbar, diarrea, tos, vómito, dolor abdominal, fiebre, prurito, queilitis, hipotiroidismo, pancreatitis y anemia. El bexarotene es teratogénico en animales y probablemente en humanos, por lo que se debe utilizar anticoncepción desde 1 mes antes de empezar el tratamiento hasta un mes después de terminarlo. Como se desconoce si se almacena en tejidos o líquidos corporales, los hombres tomando el medicamento, deben utilizar condón durante la relación sexual y hasta un mes luego de terminar el tratamiento. Puede haber aparición o empeoramiento de cataratas.[5,14,15] Alitretinoína. Xerosis, cefalea, elevación en los niveles de triglicéridos y colesterol, elevación de enzimas hepáticas, alopecia, descamación cutánea, cambios ungueales, queilitis, náusea, vómito, y neutropenia. En un estudio en pacientes en tratamiento con Panretin® para el sarcoma de Kaposi, seis de ocho pacientes (75%) abandonaron el estudio por los efectos secundarios.[16]

Interacciones medicamentosas Isotretinoína. Se ha observado disminución en la eficacia de la terapia con isotretinoína cuando hay un alto consumo de alcohol. La isotretinoína es metabolizada por el citocromo P450, que es inducido por el alcohol e inhibido por el ketoconazol. Los estudios en mujeres que están tomando concomitantemente anovulatorios no han mostrado interacción de la isotretinoína con los niveles plasmáticos de estas hormonas, ni sus efectos. El ácido salicílico, la indometacina, la fenilbutazona y otros fármacos acídicos que se ligan fuertemente a la albúmina, teóricamente pueden, a dosis muy altas, desplazar la isotretinoína aumentando su fracción libre en el plasma, potenciando la toxicidad por retinoides, pero este tipo de interacción no ha sido reportado. Puede observarse disminución en los niveles de carbamazepina, por lo cual deben ser monitorizados rigurosamente los pacientes epilépticos. No se ha encontrado alteración con el uso concomitante de cumarínicos. Ya que la vitamina A y los retinoides producen efectos tóxicos aditivos debe evitarse su administración concomitante. Como se mencionó anteriormente, se deben evitar las tetraciclinas y la minociclina por que pueden facilitar un aumento de presión intracraneana. Tanto la isotretinoína como el etretinato mejoran la tolerancia a la glucosa por lo que se requiere ajustar la dosis de insulina en los pacientes diabéticos.[6]

Bexarotene. La administración concomitante de gemfibrozil aumenta notablemente los niveles plasmáticos del bexarotene, por lo que no se recomienda. Aunque no se sabe a ciencia cierta, se cree que los antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos, el jugo de toronja y otros inhibidores CYP3A4, podrían aumentar la concentración plasmática del bexarotene; por el contrario, la rifampicina, la fe­nitoína o el fenobarbital podrían disminuirla. Además, el bexarotene puede potenciar la acción de la insulina, las sulfonilúreas y las tiazoli­di­ nedionas.

Indicaciones 1. Isotretinoína a. Acné A continuación, se anotarán los tipos de acné que requieren tratamiento con isotretinoína por vía oral: Acné severo o que deja cicatrices. Los pacientes con acné extenso o noduloquístico requieren terapia efectiva rápida con isotretinoína para minimizar el riesgo de cicatrices. Acné moderado. El acné moderado pero resistente a los tratamientos, especialmente a tres ciclos de antibióticos de tres meses cada uno, o dos de seis meses, es indicación para utilizar isotretinoína. Los pacientes con recaídas durante el tratamiento con antibióticos, también deben ser considerados como candidatos para el uso del medicamento. Pacientes seborreicos. Los pacientes con una excreción sebácea por encima de lo normal, tienden a responder mal a la terapia antibiótica convencional, por lo cual deben recibir isotretinoína temprano en el curso de la enfermedad. El efecto antiseborreico del medicamento, puede durar semanas o meses después de suspender el tratamiento, luego de lo cual la seborrea tiende a volver a los niveles pretratamiento.

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Acitretín y Etretinato. Las interacciones con antibióticos, anovulatorios, fármacos acídicos y proteínas liposolubles son similares a las descritas con las isotretinoína. Los ano­vulatorios deben administrarse con precaución, pues pueden aumentar los niveles de lípidos séricos. La administración simultánea de acitretín y digoxina o cimetidina no mostró alteraciones. No se ha demostrado interacción con la fenitoína. La administración concomitante de metotrexate ha sido cuestionada, pues se ha notado un aumento muy importante en los niveles de este úl­timo favoreciendo la toxicidad hepática. Recientemente se describió la disminución del efecto anticoagulante de la warfarina en un paciente que tomó concomitantemente etretinato. La combinación con PUVA

aumenta la efectividad del etre­tinato, aunque la del psoraleno no tiene cambio y no se debe modificar.[8]

Pacientes con depresiones severas o dis­ mor­fofobia. Algunos pacientes aun con grados leves de acné tienen profundos trastornos psicológicos e inclusive ideas suicidas que ameritan tratamiento temprano y a dosis altas con isotretinoína. Variantes inusuales Acné fulminans. Este tipo de acné es una compleja reacción inmune al Propionibacterium acnes. Inicialmente puede producirse un empeoramiento del cuadro, con manifestaciones sistémicas, por lo que se recomienda empezar con prednisolona, a dosis de 40 a60 mg/día y disminuir rápidamente hasta suspenderla, en el transcurso de 6 semanas, con la ayuda de antibióticos tópicos. Si para esta época todavía persiste el acné, pero los síntomas generales han disminuido, la isotretinoína puede iniciarse a dosis de 0,2 mg/kg/día y aumentar a 0,5 a 1 mg/kg/día en los próximos dos meses. Foliculitis por gramnegativos. Inicialmente, se describió el cuadro clínico como múltiples lesiones nodulares, principalmente alrededor de las fosas nasales. Realmente, sólo el 25% de los pacientes presentan este cuadro y el otro 75% simplemente presenta una reactivación o empeoramiento del acné convencional. Como las recaídas son altas, se recomienda utilizar dosis altas (entre 0,5 y 1 mg/kg/día). Pioderma faciale. Es más común en jovencitas, y se presenta como una explosión repentina de acné severo, usualmente en la cara. La experiencia en cuanto al tratamiento no es muy amplia, pero tiende a favorecer el uso de esteroides por 6 semanas, seguidos por el uso de isotretinoína, iniciando con dosis de 0,5 mg/kg/día.

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Razones combinadas para el uso de isotretinoína Las principales causas para prescribir isotretinoína son la combinación de respuesta inadecuada y la presencia de cicatrices (28%), la mejoría parcial (24%), acné severo (13%), severidad asociada con cicatrización (9%), respuestas no satisfactorias en aquellos pacientes con depresión por su enfermedad (7%).[2]

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Dosis Se ha demostrado que el tiempo de duración de la terapia no es tan importante como la dosis total alcanzada, la cual debe ser de 120 mg/ kg a 150 mg/kg dosis total. Esta puede administrarse a razón de 1 mg/kg/día por 4 meses o dosis más bajas pero por más tiempo. En las mujeres, es más aconsejable dar dosis más altas para asegurar tratamientos más cortos, por el riesgo de teratogenicidad. En cambio, en los hombres, sobretodo de mayor edad, se puede iniciar con 0,5 mg/kg/día y reajustar la dosis al final de los 2 meses si no se observan efectos satisfactorios. Cerca del 85% de los pacientes han alcanzado resultados satisfactorios hacia el final de las 16 semanas. Es importante anotar que la mejoría generalmente continúa por 4 a 8 semanas después de terminar este ciclo. Si para entonces no se ha obtenido remisión debe darse un segundo ciclo de cuatro a seis semanas antes de decidir reiniciar otro ciclo de 16 semanas. En el 20% al 30% de los pacientes tratados con isotretinoína se produce un recrudecimiento de la enfermedad entre la segunda y cuarta semana después de iniciado el tratamiento. En este grupo de pacientes aparecen lesiones de todo tipo, particularmente pústulas, la lesiones existentes también empeoran volviéndose más inflamatorias. Si la reacción es demasiado severa, puede disminuirse la dosis del retinoide y si es del caso, dar un ciclo corto de esteroides sistémicos para disminuir la posibilidad de cicatrices severas, pero no es indicación de suspender el tratamiento.[2,17] Parece claro, según diferentes estudios, que las dosis por debajo de 0,5 mg/kg/día no son efectivas a largo plazo y se asocian con recaídas. Una de las principales ventajas de la isotretinoína, al utilizar dosis mayores que la mencionada, es el beneficio a largo término. Se han utilizado tratamientos en días alternos a dosis de 10 mg/día, como te­rapia coadyuvante al tratamiento tópico, pero estas dosis no inducen remisiones prolongadas ni curaciones. Algunos autores han demostrado que los hombres no responden tan bien como las mujeres, lo mismo que el acné localizado en el tronco comparado con el facial. El acné con duración mayor de 6 años tiende a responder mejor que el acné de corta duración. Además

se ha demostrado que la necesidad de un segundo curso de isotretinoína es más frecuente en las mujeres mayores de 30 años (aunque parece ser que esto se relaciona a una dependencia psicológica a los efectos del medicamento), en los pacientes muy jóvenes y en los que tienen una alta influencia hormonal.[18,19] Respondedores lentos Se han identificado tres grupos de respondedores lentos. El primero y más grande (65%), es el de los pacientes que tienen macrocomedones y desarrollan lesiones inflamatorias alrededor de estos, haciéndose necesaria su extracción o tratamiento con alguna otra modalidad como electrocirugía (ECG). El segundo grupo (34%), responden lentamente por razones desconocidas, pero la supresión sebácea en ellos es efectiva si el tratamiento se continúa durante largos períodos, aproximadamente de nueve meses. El tercer grupo es el 1%, que simplemente son resistentes a la isotretinoína. También hay que tener en cuenta que la localización del acné es un factor decisivo, ya que los pacientes con afección de la espalda, y en segunda instancia, del pecho, tienden a responder más lentamente y son más propensos a las recaídas.

Rosácea Para la mayoría de los pacientes con rosácea es suficiente el tratamiento con tetraciclina o

Quimioprevención de cáncer de piel no melanoma Por mucho tiempo ha sido conocido el efecto pro­filáctico de la vitamina A ingerida en la dieta para prevenir el desarrollo de cánceres epiteliales de diferentes tipos. Trabajos realizados en la década de 1920, establecieron que la deficiencia de retinol causaba metaplasia escamosa de las glándulas salivares, la tráquea y los tractos genitou­rinarios y gastrointestinal en mamíferos pequeños. Estos cambios simulaban los de las enfermedades premalignas. También ha sido demostrado que los animales con deficiencia de retinol son más susceptibles a desarrollar cáncer después de la exposición a carcinógenos químicos. Otros estudios han demostrado que el retinol también es capaz de revertir las condiciones premalignas en ratones y cultivos celulares. Estos efectos del retinol parecen ser dosis dependientes, por lo que se consideró el uso del retinol para la profilaxis del cáncer en humanos. Cuando se decidió desarrollar el grupo de análogos del retinol actualmente conocidos como re­tinoides, la principal meta era utilizarlos como medicamentos antineoplásicas. Con el tiempo, han probado ser efectivos tanto para el cáncer epitelial como el no epitelial. Los retinoides orales tienen un efecto terapéutico significativo en varias formas de cáncer de piel no melanoma y precáncer, ya sea causado por exposición persistente a la radiación ultravioleta, a los virus del papiloma humano, por fallas genéticas en la reparación del DNA u otras anormalidades metabólicas.[5]

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Recaídas y repetición del tratamiento Aproximadamente el 39% de los pacientes tienen una recaída y necesitan antibióticos sistémicos (23%) o un curso adicional de isotretinoína (16%). Esta recaída generalmente ocurre dentro de los tres primeros años, la mayoría antes de los 18 meses. Tienden a recaer muy fácilmente los pacientes que tuvieron tratamientos con dosis menores de 0,5 mg/kg/día o con una duración menor de 16 se­manas. Mientras más tiempo ha pasado desde la finalización del tratamiento, muchas más posibilidades de recaídas existen, por lo tanto los pacientes más jóvenes, son a su vez los que tienen mayores posibilidades de recaer en el futuro. Además, luego de suspender el tratamiento, estarán expuestos al influjo hormonal por más tiempo, con mayor estimulación de las glándulas sebáceas.[2]

eritro­micina oral, y el metronidazol oral o tópico, para suprimir las lesiones papulares y pustulosas. Sin embargo ni el eritema, ni el rinofima mejora con este tipo de tratamiento. Estos dos últimos parecen tener una buena respuesta al tratamiento con isotretinoína oral a las mismas dosis utilizadas en el acné pero por períodos más largos. Recientemente se ha descrito la posibilidad de usar los retinoides tópicos para el tratamiento del eritema crónico y las telangiectasias. Si se parte de la base de que esta enfermedad es la desorganización dérmica secundaria al fotodaño, es lógico pensar que los retinoides puedan ser de ayuda.

Queratosis actínicas y carcinoma espinocelular La isotretinoína por vía oral se ha utilizado a dosis de 1 mg/kg/día por cuatro a cinco meses o el etretinato, con mejoría notoria, pero no se han hecho estudios de seguimiento a largo plazo. Además, evaluar cuan­titativamente la mejoría de los pacientes es difícil, ya que inicialmente puede aumentar el número de lesiones por la alteración de la epidermis debido al tratamiento, por lo que el conteo en esta etapa podría dar un resultado falso. En otro estudio realizado se vio que la mejoría era marcada a los tres meses de tratamiento con acitretín pero la evaluación a los nueve meses después de haberlo finalizado, mostró que el número de lesiones volvió a los niveles pretratamiento. Un estudio realizado por Hughes et al. reveló que en vez de haber una disminución de la actividad proliferativa epidérmica como se esperaría de un citostático, se encontró un aumento significativo y marcado del grosor epidérmico. El mismo resultado se vio con etretinato cuando fue administrado a voluntarios normales. Si los retinoides sistémicos al parecer tienen efecto en la actividad mitótica, ¿cómo ejercen sus efectos antineo­plá­sicos? La respuesta no es conocida en el momento pero como ejercen una acción potente en la diferenciación celular, es posible que dirijan las células displásicas hacia vías más normales de diferenciación y por lo tanto inhiban el proceso neoplásico.

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Carcinoma basocelular Se han realizado varios estudios sobre la eficacia de los retinoides en los pacientes con múltiples carcinomas basocelulares. Uno de los primeros reportes en los cuales se utilizó isotretinoína a una dosis de 1,5 mg/kg/día mostró que algunas de las lesiones podrían regresar con respuesta muy variable, pero a la vez hubo un dramático efecto profiláctico y no se encontraron lesiones nuevas durante los siguientes cuatro años. Actualmente existe controversia sobre este punto, ya que otros estudios (tres de ellos) no encontraron ninguna prevención sobre la aparición de nuevos carcinomas en pacientes con basocelulares o espinocelulares previos.[1]

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Xeroderma pigmentoso Los defectos en la reparación del DNA en estos individuos llevan a la aparición de numerosos y variados cánceres de piel desde una temprana edad, por lo cual sería lógico que la utilización de los retinoides ayudara a prevenir la aparición de nuevas lesiones. La experiencia con estos grupos no es mucha pero hay estudios en los cuales se encontró efectividad en la prevención de la aparición de lesiones nuevas con isotretinoína a dosis de 2 mg/kg/ día, con disminución del 63% en la formación de nuevos tumores. Desafortunadamente, esta mejoría sólo fue posible durante el tratamiento y los pacientes recaían rápidamente luego de suspenderlo e incluso pudo verse un fenómeno de rebote.[1] También se ha utilizado el etretinato. Psoriasis Puede utilizarse tanto el acitretín como la isotretinoína, asociadas a PUVA. Hay que recordar que esta última facilita la acción de la luz UV. Lupus eritematoso tegumentario Se han encontrado resultados favorables tanto con la isotretinoína como con el etretinato y acitretín, inclusive comparables con la hidroxicloroquina, pero desafortunadamente se presenta reaparición de las lesiones al suspender el tratamiento. 2. Etretinato y acitretín a. Psoriasis[20] Ya que el etretinato ha sido reemplazado con el acitretín, ,hay que recordar que el acitretín es 20% más potente que el etretinato, por lo tanto no se reemplaza miligramo a miligramo. La dosis óptima es de 75 mg por metro cuadrado al día, pero a esta dosis se producen muchos efectos secundarios que hacen intolerable el tratamiento, por lo tanto se inicia con 25 mg/m2. Las formas pustulosas de psoriasis tanto generalizadas como palmo­plantares y la eritrodermia psoriásica son las que más responden a la monoterapia con retinoides, notándose su efecto a las dos semanas. En la psoriasis en placas no funciona muy bien como monoterapia, pero sí en combinación con fototerapia, utilizándolo desde dos semanas antes de iniciar el PUVA. Se utiliza una dosis

inicial de 1 mg/kg/día de acitretín, con una rápida resolución de las lesiones a los 10 días, luego de lo cual se puede disminuir la dosis gradualmente, en combinación con emolientes y esteroides tópicos. Se contraindica su uso concomitante con metrotexate, dada la alta posibilidad de hepatotoxicidad. En mujeres en edad fértil se debe evitar el etretinato, aun para las formas pustulosas generalizadas de la psoriasis. En estos casos se puede utilizar la isotretinoína oral a dosis de 1,5 mg/ kg/día.[1,10] Etretinato o acitretín asociados a otras drogas Ciclosporina A. Puede asociarse al acitretín porque ambos fármacos tienen diferentes sitios de acción y efectos secundarios. Se inicia el tratamiento con ciclosporina A a dosis altas (4 mg/kg/día) y al alcanzar la remisión se introduce el acitretín progresivamente, iniciando con dosis bajas, y aumentándolo hasta alcanzar la máxima dosis tolerada y disminuyendo así mismo la dosis de la ciclosporina. El acitretín no previene las recaídas que se producen al disminuir la dosis de la ciclosporina, por lo que sí desde el principio esta es inefectiva, no vale la pena realizar la asociación.[1]

inflamación. Ambas formas generalmente responden bien a los retinoides sistémicos. Las mujeres en edad fértil deben tratarse con isotre­tinoína o acitretín. Con el tratamiento hay aumento en la descamación y posterior disminución del espesor de la escama. d. Hiperqueratosis epidermolítica También es llamada eritroderma ictiosiforme am­pollosa congénita. Para su tratamiento puede utilizarse el acitretín, iniciando el tratamiento con dosis bajas entre 0,3 y 0,5 mg/ kg/día y aumentar la dosis según tolerancia hasta alcanzar 1 a 1,5 mg/kg/día. Al inicio del tratamiento puede haber un empeoramiento transitorio de las lesiones con formación de lesiones ampollosas e impétigo. Debe tenerse muy en cuenta que la droga se va a utilizar por largo término y que la enfermedad recaerá al suspender el tratamiento. e. Líquen rojo plano El tratamiento con retinoides tópicos ha mostrado alguna utilidad en las lesiones de liquen rojo plano localizadas en mucosas (en base adhesiva), pero el tratamiento sistémico con acitretín sí parece ser de gran utilidad en ambos tipos de lesiones, mucosas y cutáneas. f. Otros Algunos casos muy severos de ictiosis recesiva ligada al X se han manejado con acitretín a dosis de 35 mg por día, y el síndrome del feto arlequín a dosis de 1 mg/kg/día o etretinato a las mismas dosis. También se han utilizado los retinoides para tratar enfermedades como las queratodermias palmoplantares hereditarias, la enfermedad de Darier (10 a 20 mg/día), la eritroqueratodermia variabilis y la pitiriasis rubra pilaris.

b. Desórdenes de la queratinización Al tratar este tipo de enfermedades se debe recordar que generalmente son crónicas y persistentes. El uso crónico de los retinoides sistémicos debe ser considerado muy cuidadosamente por su conocida toxicidad.

3. Bexarotene

c. Ictiosis lamelar Hay al menos dos variedades de este tipo de ictiosis que muestran diferentes grados de

Linfoma cutáneo de células T Los retinoides modulan los fenotipos celulares normales, premalignos y malignos, por medio de cambios en la expresión de los genes, logradas por la activación de los receptores nucleares RXR y RAR. El bexarotene es un retinoide sintético que activa selectivamente los receptores RXR. In vitro, el bexarotene inhibe el

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Análogos tópicos de la Vitamina D. La estructura molecular de estos no tiene nada en común con la de los retinoides; sin embargo, los receptores nu­cleares de ambos, son miembros de la misma superfamilia. Estos pueden asociarse para formar heterodímeros (RAR-Vitamin D Receptors “VDR” o RXR-VDR) que afectan la proliferación y diferenciación celular. Se pretende aplicar esta asociación con la esperanza de encontrar efectos sinérgicos y requerir dosis más bajas de ambos medicamentos.

crecimiento de líneas celulares tumorales de origen escamoso y hematopoyético. In vivo, causa regresión tumoral y previene inducción de estos. Sin embargo, el mecanismo exacto de acción del bexarotene en el tratamiento del CTCL es desconocido. Se administra una dosis inicial de 300 mg/m2/día en dosis única, en pacientes con enfermedad temprana o avanzada que no han respondido al menos a un tipo de tratamiento previo. Si al cabo de ocho semanas no hay mejoría, se aumenta la dosis a 400 mg/m2/día teniendo en cuenta que no ocurran efectos secundarios que hagan abandonar el tratamiento. Este se debe continuar el tiempo que se necesite, siem­pre y cuando el paciente se esté beneficiando de éste.[14,15] 4. Alitretinoína Está indicada en el tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado a la infección por VIH. El uso tópico está aprobado por la FDA, pero el uso sistémico sigue en estudio.[16]

Presentaciones comerciales Isotretinoína. Roaccutan® Laboratorios Roche; cápsulas de 10 y de 20 mg. En EEUU se consiguen cápsulas de 40 mg. Isoface® Laboratorios Procaps; cápsulas de 10, 20 y 40 mgs. Rovacor® Lab. Percos, cápsulas de 20 mg, Tretinex® Lab. Gynopharm, cápsulas de 10 y 20 mg. Etretinato. Tigasón® (en Europa Tegison®); cápsulas de 10 y 20 mg. Acitretín. Neotigasón® (en USA Psoriatane®); cápsulas de 10 y 20 mg. Alitretinoína. Panretin®, cápsulas de 100 mg.

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Bexarotene. Targretin®, cápsulas de 75 mg, frasco por 100 cápsulas.

Conclusiones Con esta revisión se pretende actualizar al lector en los diferentes aspectos de los retinoides sistémicos, ya que son la mejor elección en casos específicos. También llamar la atención

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sobre sus indicaciones, mecanismo de acción, interacciones con otros fármacos y sobre todo los efectos secundarios, complicaciones y el manejo de estas, para un óptimo resultado en el tratamiento. REFEFENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Desai A, Kartono F, Del Rosso J. Systemic retinoid therapy:a status report on optimal use and safety of long term therapy. Dermatol Clin. 2007; 25: 185-193. 2. White G. The use of retinoids in the treatment of acne. Dermatologic Therapy. 1998; 7: 37-42. 3. Duvic M, Chandraratna R. Retinoid receptor selectivity: importance and clinical application in skin diseases and other diseases. Dermathologic Therapy. 1998; 7: 7-14. 4. McLane J. Analysys of common side effects of isotretinoin. Supplement to J AM Acad Dermatol. 2001; 45(5): 188-194. 5. Wheeland R. Use of Retinoids and Vitamin A in Cutaneous Oncology. Cutaneous Surgery, W.B. Saunders Co. Philadelphia. 1994: 793-800. 6. Petrovich M. Retinoic acid metabolism. Supplement to J AM Acad Dermatol. 2001; 45(5): 136-142. 7. Ellis Ch, Krach K. Uses and complications of isotretinoin therapy. Supplement to J AM Acad Dermatol. 2001; 45(5): 150157. 8. Pearce DJ, Klinger S, Ziel KK, Murad EJ, Rowell R, Feldman SR. Low dose acitretín is associated with fewer adverse events then high dose acitretín in the treatment of psoriasis. Arch Dermatol. 2006; 142(8): 1000-4. 9. Brecher A, Orlow S. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 171-82. 10. Bart S. Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by retinoids. Supplement to J AM Acad Dermatol. 2001; 45(5): 158-167. 11. Azoulay L, Blais L, Koren G, LeLorier J, Berard A. Isotretinoin and the risk of depression in patients with acne vulgaris:

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María Adelaida Echeverri M.

Existen múltiples tratamientos para la psoriasis como medicamentos tópicos (corticosteroides, antralina, vitamina D y sus análogos, retinoides, productos de alquitrán, ácido salicílico), fototerapia (UVB, UVB de banda corta, PUVA, climatoterapia), agentes sistémicos (metotrexate, retinoides, ciclosporina) o terapias no convencionales (azatioprina, colchicina, tacrolimus, 5-fluorouracilo, ésteres de ácido fumárico, hidroxiurea, micofenolato mofetil, propiltiouracilo, sulfasalazina, 6-tioguanina, crioterapia, terapia de radiación), casi todos con efectos colaterales y con una respuesta variable, por lo que muchos pacientes se encuentran insatisfechos por la falta de seguridad y efectividad de estos tratamientos. Actualmente la terapia biológica, definida como el uso de medicamentos biotecnológicos (anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes), se constituye como una alternativa y los dermatólogos debemos estar familiarizados con nuevos tratamientos ya que han logrado mejorar la calidad de vida de muchos pacientes.[1] La psoriasis vulgar y la artritis psoriásica son las primeras enfermedades en dermatología para las cuales la terapia biológica ha sido estudiada, ya que se dirige contra mediadores inflamatorios relacionados como el TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) que está involucrado en su patogénesis.

¿Cuándo considerar una terapia biológica? Para que un paciente sea candidato para terapia biológica, debe tener una enfermedad gra-

ve (literal A) y tener al menos un criterio de los enunciados en el literal B.[1,2] Enfermedad grave Se considera que el paciente padece una psoriasis severa cuando sus índices de área y severidad de la psoriasis (PASI), de superficie corporal (BSA) y de calidad de vida (DLQI) son mayores al 10%. La enfermedad debe mantener su grado de severidad por lo menos durante seis meses, ser resistente a otros tratamientos y el paciente debe ser candidato para terapia sistémica. En circunstancias especiales la enfermedad puede ser considerada como severa sin cumplir los anteriores criterios, como es el caso de enfermedades acrales incapacitantes. Criterios • Ha desarrollado o está en alto riesgo de desarrollar toxicidad relacionada con medicamentos estándar (Acitretín, Ciclosporina, Metotrexate, PUVA o UVB). • Pacientes en quienes está contraindicada o no han tolerado la terapia sistémica estándar. • Pacientes con falla terapéutica: se considera falla terapéutica cuando no se ha obtenido una disminución de por lo menos el 50% en el PASI o el BSA inicial del paciente o menos de cinco puntos de mejoría en la escala de DLQI después de tres meses de tratamiento de los siguientes medicamentos a dosis terapéuticas: ciclosporina 2,5 a 5 mg/kg/día, metotrexate 15 a 25 mg oral, intramuscular o subcutáneo, acitretín 25 a 50 mg/ día, fototerapia 150-200

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sesiones PUVA o 350 sesiones UVB de banda estrecha. • Tiene una forma de psoriasis que sólo puede ser controlada con el paciente hospitalizado. • Tiene formas inestables, severas que pueden comprometer la vida (eritrodermia o psoriasis pustulosa). • Pacientes que padecen otras enfermedades no relacionadas con la psoriasis, que contraindiquen el uso de agentes sistémicos como el metotrexate o la ciclosporina. Pacientes con artritis psoriásica.

Tipos de agentes biológicos Basados en la nomenclatura biológica, según el sufijo se denominan los diferentes biológicos (tabla 19-1).

¿Cómo funcionan los agentes biológicos? • Disminución del número de células T efectoras: como es el caso del alefacept, una proteína de fusión humana que se une a la superficie CD2 de la célula T e induce apoptosis a través de la activación del sistema perforina/granzima. • Inhibición de la interacción celular: como es el caso del efalizumab el cual es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al LFA-1 (Antígeno de función leucocitaria) y bloquea la interacción LFA-1/ ICAM-1 (Molécula de adhesión intercelu-

lar) produciendo un bloqueo potencial en la activación y migración de la célula T. • Inactivación de citocinas antes de actuar éstas en los queratinocitos: utilizando anticuerpos monoclonales o receptores para inactivar las citocinas que ya han sido liberadas, como en el caso de los anti-TNFα (Infliximab, Etanercept, Adalimumab).[3,4,5,6,7,8,9] Se sabe ahora que la psoriasis es una reacción tipo inducida inmunológicamente, donde el TNF-α producido principalmente por monocitos/macrófagos tiene efecto directo en la proliferación y maduración de los queratinocitos. Es por esto, que tratar de contrarrestar los efectos del TNF-α es el mecanismo de acción principal de algunos agentes biológicos.[5,6]

Proteínas de fusión Etanercept (Enbrel®) Es una proteína recombinante humana de receptor de TNF-α que tiene la capacidad de unir y neutralizar la actividad del TNF-α soluble. El etanercept fue creado por tecnología recombinante, y está conformado por dos porciones, un ligando extracelular del receptor de TNF-α unido a la porción Fc (fracción constante) de una molécula de inmunoglobulina G1 (IgG1) humana.[1,4,10] A pesar de la presencia de una región Fc, el etanercept no promueve la lisis celular mediada por complemento in vitro. Ha mostrado tener muy baja tasa de inmunogenicidad (< 2%) cuando ha sido estudiada en pacientes

Tabla 19-1. Sufijo

Definición

Componente murino vs. humano

XIMAB.

Anticuerpo monoclonal quimérico (Infliximab).

Región variable del anticuerpo murina.

ZUMAB.

Anticuerpo monoclonal humanizado ( Efalizumab).

Segmentos de región variable murina.

MUMAB.

Anticuerpo monoclonal humano (Adalimumab).

Sin componente murino.

CEPT.

Proteínas de fusión receptor – anticuerpo (Etanercept y Alefacept).

No aplica.

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No se requiere ajustar la dosis para pacientes con alteraciones hepáticas o renales. Antes de comenzar el tratamiento se deben realizar exámenes de laboratorio que incluyan estudios para hepatitis C, prueba de tuberculina, Rayos X de tórax, prueba de embarazo, panel hepático y renal, conteo sanguíneo completo, ANAS, VDRL y VIH. Durante el tratamiento el paciente no puede ser inmunizado con vacunas de virus vivos.[11] Usos clínicos El etanercept fue aprobado en noviembre de 1998 para el uso en artritis reumatoide moderada a severa en la que han fallado otros tratamientos modificadores de la enfermedad (DMARD); esta aprobación se logró luego de múltiples pruebas controladas que demostraron una mejoría significativa en los pacientes. [11] Un año más tarde, fue aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil [11] y para la espondilitis anquilosante. Su uso en psoriasis fue aprobado en abril de 2004 a dosis de 50 mg SC dos veces por semana hasta la semana doce y luego 50 mg SC semanales. La combinación de etanercept y metotrexate se ha reportado segura y efectiva en pacientes con artritis reumatoide persistente. La eficacia del etanercept parece ser sostenida, ya que el 80% de los pacientes continúan con mejoría clínica a las 24 semanas de haber suspendido el tratamiento.[11] Otras enfermedades en las que el etanercept se puede considerar como tratamiento son aquellas en las que se encuentra un aumento del factor de necrosis tumoral como es la artritis psoriásica, la granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Still del adulto, enfermedad de Behçet y la neurosarcoidosis. Etanercept como monoterapia para el tratamiento de la psoriasis El etanercept ha sido estudiado como monoterapia en la psoriasis moderada a severa. Un estudio doble-ciego aleatorizado de 652 pacientes, donde unos recibieron etanercept subcutáneo a bajas dosis (25 mg una vez por semana), a mediana dosis (25 mg dos veces por semana), a altas dosis (50 mg dos veces por semana) y un grupo control que recibió placebo, durante doce semanas. Posterior-

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con psoriasis, artritis psoriásica y artritis reumatoide.[10] La iniciación de eventos mediados por el TNF-α requiere la unión de homotrímeros de la citocina a receptores de superficie celular, cambio de la conformación molecular de los receptores y transducción de señales a través del dominio intracelular del receptor. Se ha demostrado que existen naturalmente formas solubles del receptor de TNF-α, que son capaces de actuar como inhibidores competitivos para la unión a los receptores de superficie celular. Sin embargo, la presencia de estos antagonistas naturales no es suficiente para bloquear la actividad de los niveles elevados de TNF-α observada en la mayoría de enfermedades inflamatorias.[4] El etanercept inhibe la actividad del TNF-α por unión competitiva y reversible a esta citocina y previene la interacción con su receptor de superficie celular. La naturaleza dimérica del etanercept, permite la unión de la proteína a dos moléculas de TNF-α unidas a un receptor o libres, con una afinidad de 50 a 1000 veces más que formas monoméricas solubles del receptor de TNF-α.[4,10] El TNF-α, encontrado en las lesiones de psoriasis, puede estimular la producción de citocinas y la expresión de moléculas de adhesión por los queratinocitos y las células del endotelio vascular, estas señales causan el reclutamiento de células inflamatorias adicionales en la placa. Por lo que se ha considerado que el TNF-α actúa amplificando y sosteniendo el proceso inflamatorio dentro de la psoriasis. El etanercept inhibe la actividad del TNF-α y modula respuestas biológicas que son inducidas o reguladas por éste, disminuyendo la inflamación dentro de las placas de psoriasis y por lo tanto bloqueando este ciclo inflamatorio. También se disminuyen otros marcadores inflamatorios como las células T CD3 positivas.[4,10] El etanercept viene en jeringa prellenada de 25 y 50 mg. Su administración se realiza de manera subcutánea (SC), alternando los sitios de inyección. El medicamento es lentamente absorbido del sitio de inyección. La vida media es 68 +/18 horas y por esto su administración se realiza dos veces por semana.

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mente a los pacientes que recibieron placebo se les administró etanercept 25 mg semanales de la semana 12 a la 24. A las doce semanas de tratamiento se presentó una mejoría del PASI-75 en el 14% de los pacientes de baja dosis, 34% de los de mediana dosis y 49% de los de alta dosis comparada con 4% de los pacientes del grupo placebo. En la semana 24 lograron una mejoría del PASI-75 el 25 % de los pacientes de baja dosis, 44% de los de mediana dosis y 59% de los de alta dosis; disminuyendo de manera significativa las placas de psoriasis y siendo la dosis de 50 mg SC dos veces por semana mas efectiva.[12] El tiempo promedio para adquirir un PASI50 y 75 fueron uno a dos meses respectivamente luego del inicio del tratamiento. El 77% de los pacientes que obtuvieron un PASI-75 a las doce semanas con 50 mg SC dos veces por semana, mantuvieron su mejoría a los 6 meses con 50 mg SC cada semana. La dosificación de 50 mg semanales proporcionó eficacia similar a la dosificación de 25 mg dos veces por semana luego de las primeras doce semanas de tratamiento.[12] Pacientes que no habían obtenido una respuesta completa, respondieron a tratamiento continuo de la siguiente manera: el 43% de los pacientes que no habían obtenido un PASI-50 a la semana 24, lo obtuvieron en la semana 36 y 55% lo obtuvieron en la semana 60; la terapia fue segura y bien tolerada.[13] El tiempo medio de recaída de la psoriasis, desde la suspensión del tratamiento es de aproximadamente tres meses y la reaparición de las lesiones se produce en forma gradual, no hay evidencias de rebote de la enfermedad luego de suspender el tratamiento.[11] Actualmente se compara el uso de etanercept de forma continua vs. intermitente, encontrándose una mejoría en el 75% de los pacientes que utilizaron de manera continua el tratamiento vs. 59,5% de los pacientes que lo interrumpieron de la semana 12 a la 24.[14] Un estudio reciente reportó que el uso de 50 mg SC dos veces por semana por 96 semanas fue bien tolerado, encontrándose un PASI-75 de 51,1% a la semana 96 con un ligero aumento en el riego de carcinoma escamocelular, al parecer por el uso previo de fototerapia y de anticuerpos no neutralizantes

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que no influyeron en la eficacia y seguridad del medicamento, sin encontrar mayor riego de infecciones.[15] Se ha aprobado su uso en niños a dosis de 0,8 mg/kg con una mejoría en el PASI 75 del 57% a la semana 12. Etanercept en artritis psoriásica La dosis recomendada para adultos con artritis psoriásica o artritis reumatoide es 25 mg subcutáneo dos veces por semana. Para la artritis psoriásica, el etanercept podría ser usado como monoterapia o concomitantemente con el metotrexate. La seguridad y eficacia del etanercept para artritis psoriásica fue establecida en estudios clínicos, placebos controlados, aleatorizados, donde se encontró una mejoría del 87% de los pacientes que recibieron etanercept vs. el 23% de los pacientes que recibieron placebo, a las 12 semanas.[4,11,16] Algunos estudios han demostrado que el tratamiento con etanercept permite una reducción estadísticamente significativa de la dosis de metotrexate y esteroides concomitantes: el 25% y el 44% de los pacientes que recibieron etanercept vs. placebo descontinuaron el metotrexate y esteroides respectivamente.[10] Seguridad En estudios controlados, el efecto adverso mas común es una reacción de leve a moderada en los sitios de inyección con eritema o edema, observado en el 37% de los pacientes. Estas reacciones tienden a ocurrir en los primeros meses, posteriormente disminuyen en frecuencia y no se presentan luego de suspender el medicamento. El promedio de duración de las reacciones fue aproximadamente tres a cinco días. La aplicación de compresas frías y de hidrocortisona en ungüento al 1%, mejoran los síntomas.[10] Rara vez se ha encontrado reacciones alérgicas como urticaria, angioedema y broncoespasmo, a veces grave. El promedio de infecciones que requirieron hospitalización y manejo con antibióticos fue de 0,4%, en seguimientos a largo plazo, lo cual fue comparable con las tasas observadas en el grupo placebo. El porcentaje de pacientes que presentaron infecciones no severas fue de 35%, principalmente sinusitis e infecciones del tracto respiratorio superior. El riesgo cal-

describen carcinoma escamocelular después de comenzar el tratamiento y linfoma. Se desconoce si el etanercept influye decisivamente sobre el desarrollo y curso de enfermedades malignas.[18,19] En niños, algunos de los efectos adversos observados son: infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, cefalea, dolor abdominal, vómito, faringitis, náuseas, infección gastrointestinal y brote maculopapular en piel.[18]

Alefacept (Amevive®) El alefacept es una proteína de fusión humana conformada por un dominio extracelular de LFA-3 fusionado con secuencias de la molécula de IgG1.[1,4] Se necesitan al menos dos señales para que las células T sean activadas para la proliferación y la secreción de citocinas. La señal principal es una asociación del complejo mayor de histocompatibilidad de las células presentadoras de antígeno con la célula T y es allí donde el alefacept se une al CD2 (célula T) para impedir el reconocimiento del antígeno, bloqueando la interacción LFA3/CD2. La segunda señal corresponde a la coestimulación, donde el alefacept también ocupa los receptores FcγIII de la IgG, resultando en apoptosis de las células T, que expresan altos niveles de CD2. La expresión de CD2 es más alta en las células T de memoria activadas (CD4+ CD45 RO+ y CD8+ CD45 RO+) que en las células T nativas (CD45 RA+), por lo que el alefacept produce una reducción selectiva en las células T de memoria y por tanto, las células T nativas no son afectadas.[4,20] El alefacept fue aprobado para el tratamiento de la psoriasis vulgar en enero de 2003.[20] La dosis aprobada es 15 mg IM semanales por 12 semanas, se debe esperar tres meses para considerar un segundo curso de igual duración. El Amevive® se consigue en dos presentaciones: inyección para uso IM de 15 mg y de 7,5 mg para uso IV con 0,5 mL de solución para reconstituir. Estudios de eficacia Las formulaciones IV e IM fueron aprobadas por la FDA para el tratamiento de la psoriasis

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culado de tuberculosis es de 10/100.000 pacientes por año, y hasta el 2004 había reportados 25 casos de tuberculosis, el 54% de ellos extrapulmonar con un promedio de 46 semanas para la aparición de síntomas, por lo que se recomienda antes de iniciar el tratamiento realizar una prueba de tuberculina y rayos X de tórax.[17] Se debe tener precaución cuando se utilice etanercept en pacientes con una historia de infección recurrente y no debe ser utilizado en pacientes con sepsis o infección activa, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Se ha descrito aparición de novo o empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva preexistente en pacientes con o sin factores de riesgo luego de haber recibido etanercept, por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes. Hay escasos reportes de inicio o exacerbación de desórdenes desmielinizantes del sistema nervioso central en pacientes que utilizaron etanercept. También se reportó anemia aplásica, con un resultado fatal y pancitopenia, por lo que se debe suspender en pacientes con desórdenes hematológicos confirmados, en pacientes con equimosis, palidez o fiebre persistente, hasta que se identifique una etiología clara.[10] Durante las pruebas clínicas 11% de los pacientes tratados con etanercept desarrollaron anticuerpos antinucleares (ANAS) positivos en títulos de 1:40 comparada con el 5% de los pacientes que recibieron placebo. El desarrollo de anticuerpos anti-DNA fue también mayor en los pacientes que recibieron el medicamento comparado con el placebo (15% y 4%, respectivamente). También se reportaron casos de lupus cutáneo subagudo y lupus sistémico inducido por medicamentos. Después de suspender el medicamento estas condiciones se resolvieron.[10] El etanercept ha sido considerado como categoría B para el embarazo; no hay evidencia de daño fetal en estudios en animales. Aún no hay estudios en mujeres en embarazo y por lo tanto sólo debe usarse si es estrictamente necesario. Se desconoce si es secretado a través de la leche materna. No ha demostrado tener potencial mutagénico cuando es estudiado in vivo o in vitro, sin embargo hay reportes aislados que

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moderada a severa. La dosis requerida para la aplicación IM (15 mg/semana) es el doble que la dosis IV (7,5 mg/semana) y ambos son igualmente efectivos. Se ha encontrado en el 21% de los pacientes una mejoría del 75% del PASI (PASI-75) y en el 42% de los pacientes una mejoría del 50% del PASI (PASI-50) a las 12 semanas de tratamiento, la mayoría de los pacientes mantuvo un PASI-50 al observarlos durante tres meses luego del primer tratamiento.[21,22] En los pacientes que recibieron cursos sucesivos de alefacept, la mejoría en el PASI75 aumento de un 29% en el primer curso a un 54% en el quinto curso de tratamiento y en el PASI-50 mejoró de 56% a un 74% en el quinto curso. En estos pacientes no se observó taquifilaxia ya que no hubo que aumentar la dosis para observar mejoría en la respuesta clínica.[23] Sin embargo, este estudio meses después (noviembre de 2006) fue considerado con estadísticas no válidas, difícil de entender y de aclarar con sus autores.[24] Seguridad y tolerabilidad Los efectos adversos más importantes durante la aplicación del alefacept son escalofríos, tos, náuseas, mialgias y faringitis, los cuales disminuyen a medida que se avanza en el tratamiento, otro efecto es un posible aumento en las transaminasas. Además se puede presentar linfopenia (10% IM y 22% IV) por lo que se debe obtener conteo de linfocitos y subgrupos de linfocitos (conteo de células T totales, CD4+ y CD8+), y debe interrumpirse momentáneamente si los recuentos caen por debajo de 250 células/µL (con controles semanales) y debe ser suspendido si los recuentos permanecen por debajo de este nivel por un mes o más. Pruebas clínicas indican que la máxima reducción en el conteo de células T generalmente ocurre dentro de los seis meses iniciales de tratamiento. Si no cambia el perfil de seguridad, los requerimientos del monitoreo se realizan semanalmente. Para otros autores si a las cuatro semanas del conteo inicial los CD4 se encuentra mayor a 600 células/mm3, no requieren monitoreo adicional, si se encuentra entre 400 a 600 células/mm3 se recomienda monitoreo mensual y si se encuentra menor a 400 células/ mm3 cada 15 días.[1,25]

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Los análisis no revelaron evidencia de rebrote de la enfermedad después de que el tratamiento de alefacept fue suspendido. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos en el cual se realizó una evaluación de la integridad de la respuesta inmune dependiente de células T, donde los pacientes con psoriasis fueron tratados con alefacept 7,5 mg en bolo intravenoso una vez por semana por 12 semanas, y recibieron inmunizaciones con neoantígenos extraños y con toxoide tetánico, se encontró que tres semanas después de la inmunización el título de anticuerpos anti-tetánicos fue comparable entre el grupo tratado con alefacept (89%) y el grupo control (91%), lo que demostró que no hay alteración de la respuesta a nuevos antígenos ni aumento de la susceptibilidad a enfermedades infecciosas o malignas.[26] Se considera Categoría B del embarazo y no hay datos de seguridad en la lactancia.

Anticuerpos monoclonales Infliximab (Remicade®) El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico con un peso molecular de 149.000 Da y una vida media de 8 a 9,5 días, creado por tecnología de DNA recombinante, específico para el TNF-α, en donde la región constante (IgG1/α) del anticuerpo es humana y la región variable es murina.[1,4,27,28] El infliximab interfiere con la acción del TNF-α uniéndose directamente a la molécula transmembrana y a la soluble, en el plasma y en el tejido afectado, interfiriendo con la activación de su receptor; se cree además que se une a la molécula de TNF-α que ya se ha unido al receptor “apagando” las células ya activadas. El infliximab tiene un isotipo IgG1 por lo que se espera que neutralice el efecto del TNF-α soluble y cause muerte dependiente de anticuerpos o de complemento en células que expresen TNF-α transmembrana como son los macrófagos.[4,27] El TNF-α juega un papel crítico en la patogénesis de la psoriasis y se encuentra aumentado tanto en la piel lesionada como en el suero. El infliximab inhibe la hiperproliferación epidérmica por una compleja interacción

El infliximab fue aprobado por la FDA desde 1998 para enfermedad de Crohn, en 1999 para artritis reumatoide, en 2004 para espondilitis anquilosante, en 2005 para artritis psoriásica y en 2006 para psoriasis moderada a severa. Se ha usado concomitantemente con el metotrexate para prevenir la formación de anticuerpos antinfliximab. Aun sin aprobación se ha usado en: síndrome mielodisplásico, enfermedad injerto vs. hospedero, uveítis y sepsis; hay casos reportados de pacientes con hidradenitis supurativa, sarcoidosis, dermatosis pustular subcornea, necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso y eritema nodoso en los cuales el tratamiento con infliximab fue exitoso.[25,26] Hay datos anecdóticos de su uso en vasculitis, particularmente en Wegener, enfermedades del tejido conectivo como el lupus, esclerodermia y dermatomiositis, enfermedades ampollosas como el penfigoide ampolloso y de las mucosas, pitiriasis rubra pilaris, síndrome de SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), enfermedad de Behçet, granuloma anular, necrobiosis lipoidica diabeticorum y reticulohistiocitosis multicéntrica.[30] El infliximab como monoterapia en psoriasis Ha sido aprobado su uso en psoriasis moderada o severa por la FDA en el 2006, como fármaco de segunda línea (en Colombia según resolución del INVIMA del 16 junio de 2005) a dosis de 5 mg/kg por infusión intravenosa. La terapia con infliximab incluye una fase de inducción con aplicaciones a las semanas 0, 2, 6 y 14 y una etapa de mantenimiento cada ocho semanas, con estudios de seguimiento de 50 semanas. El medicamento tiene un rápido comienzo de acción que se hace evidente desde la segunda semana. Estudios controlados han demostrado un alto porcentaje de mejoría a las 10 semanas: hasta un 88% de los pacientes alcanzan una mejoría en el PASI de 75% (PASI-75), cerca del 57,6% logran un PASI-90 y 97% PASI-50.[30,31] La terapia de mantenimiento conserva la mejoría a las 50 semanas encontrándose un PASI-75 en el 54,5%, PASI-90 en el 34,3% y PASI-50 en el 72,4%.[32,33,34]

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inmunológica entre las células T activadas, las células presentadoras de antígeno, y la producción de citocinas específicas. Produce alteración en el tráfico de células, en la proliferación endotelial y en la actividad de los fibroblastos de la dermis. Se ha observado normalización de la proteína C reactiva un día después de la infusión de infliximab al igual que disminución de la IL-1β e IL-6 hasta cuatro horas después de su infusión.[4,29] El infliximab es conocido con el nombre comercial de Remicade®, se consigue en polvo liofilizado de 100 mg en un vial de 20 mL. Debe conservarse refrigerado, diluirse primero en 10 mL de agua destilada, sin agitarse, mezclarse suavemente escurriendo lentamente el agua por los bordes del frasco. Se aplica en infusión venosa a una concentración de 0,4 mg/mL a 4 mg/mL, durante dos horas, previamente diluidos en 250 mL de solución salina al 0,9%. Se recomienda el uso de un filtro de baja unión a proteínas en la infusión para filtrar algunas partículas, lo cual disminuye las reacciones por infusión. Siempre debe aplicarse en una sala de emergencia donde se disponga de los recursos para una reacción grave al medicamento. Su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clases III/ IV y en pacientes con hipersensibilidad a proteínas murinas. Se debe tener especial precaución ya que aumenta la susceptibilidad a infecciones especialmente la tuberculosis (TB), por reactivación del bacilo de Koch (en modelos de ratones con tuberculosis se ha visto que el TNF-α regula la formación de granulomas y controla la diseminación de la tuberculosis). Los pacientes deben seguirse estrictamente para infecciones y realizarse una prueba de tuberculina (PPD) antes de iniciar el medicamento; en caso de ser positivo, la profilaxis con isoniazida debe realizarse cuatro a ocho semanas antes de iniciar el infliximab. No hay datos de la seguridad de usar el medicamento concomitantemente con la profilaxis para TB en pacientes sin enfermedad activa. Pacientes con insuficiencia hepática o renal deben ser monitorizados. Está contraindicado en pacientes con desórdenes desmielinizantes y enfermedades linfoproliferativas.

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Hasta el momento no se ha logrado establecer un término al mantenimiento. En un estudio controlado con 835 pacientes se compararon dosis de 3 y 5 mg/kg. Después de un período de inducción (a la semanas 0, 2, 6 y 14) se aplicaron dosis de mantenimiento: en un grupo cada ocho semanas en forma regular y en otro a necesidad durante 50 semanas. Los resultados mostraron que durante la inducción no hubo diferencia en la respuesta con las dos dosis, pero el uso de 5 mg/kg en forma continua cada ocho semanas fue más efectivo a largo plazo, que a necesidad y en menor dosis.[33] Hay estudios que comprueban la efectividad del infliximab en la psoriasis de las uñas.[35] En un estudio retrospectivo reciente, 19 pacientes con psoriasis que no habían respondido al etanercept fueron tratados con infliximab con una respuesta inicial en 17 de ellos después de 12 a 14 semanas.[36] Seguridad En los estudios clínicos con infliximab, las reacciones adversas atribuidas al tratamiento fueron observadas aproximadamente en el 60% de los pacientes que recibieron el medicamento. Se dividen en reacciones por infusión, reacciones de hipersensibilidad retardada, complicaciones infecciosas, autoanticuerpos incluido el síndrome “lupus-like”, malignidades, alteraciones cardiacas y otras alteraciones. Las reacciones por infusión son las más frecuentes (12 a 20%) y pueden ser inmediatas o retardadas. La mayoría (el 43%)[36] se presentan en la tercera (semana 6) y cuarta infusión (semana 14). Las primeras se definen como las que suceden durante la infusión o dentro de una a dos horas posteriores a su terminación y se presentan con fiebre, escalofrío, náuseas, cefalea, prurito, dolor en el pecho, “flushing”, urticaria, hipotensión y grados variables de dificultad respiratoria. La mayoría de los síntomas son leves y se resuelven con la aplicación lenta de la infusión o el uso de antihistamínicos y sólo ocasionalmente es necesario el uso de corticosteroides u otras sustancias como la adrenalina.[36] La aplicación previa a la infusión de difenhidramina aumenta los efectos secundarios.[37] Las reacciones de hipersensibilidad retardada aparecen después de 24

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horas, generalmente 3 a 12 días post-infusión, presentan un síndrome “como enfermedad del suero”, acompañado de mialgias, artralgias, fiebre, linfadenopatía, brote cutáneo que puede ser eritematoso, urticariano o morbiliforme, prurito, edema de los labios, las manos o la cara, cefalea y a veces dificultad respiratoria. Ocasionalmente puede haber melenas, hematuria, dolor abdominal y alteración de las pruebas hepáticas. El diagnóstico es clínico. Este tipo de reacciones por hipersensibilidad retardada son mediadas por complejos inmunes dependientes de complemento (reacción tipo III) y son más frecuentes en quienes habían suspendido el tratamiento por dos a cuatro años y tienen altos títulos de anticuerpos contra el infliximab.[38] Las infecciones más frecuentemente asociadas al uso del infliximab son las del tracto respiratorio pero pueden presentarse infecciones urinarias, ginecológicas, neumonía, celulitis, diverticulitis, mastitis, conjuntivitis, influenza, herpes zóster y tuberculosis. Aumenta el riego de presentar TB, ya que el TNF-α protege contra la activación de la tuberculosis latente, encontrándose en el 56% de los casos tuberculosis extrapulmonar y el riesgo calculado es de 24,4/100.000 pacientes por año, encontrándose hasta el 2001, 70 casos reportados.[39] Se han descrito con menor frecuencia infecciones oportunistas como la coccidioidomicosis, nocardiosis y citomegalovirus. Alrededor de 25 a 35% desarrollan anticuerpos antinfliximab, su presencia se correlaciona con las reacciones por infusión, la administración concomitante con metotrexate parece disminuir la formación de estos anticuerpos. En un porcentaje variable se presentan anticuerpos contra el DNA de doble cadena, generalmente asintomáticos. Ocasionalmente se desarrolla un síndrome similar al lupus “lupus-like” que puede cursar con fotosensibilidad, artritis y poliserositis y que obliga a suspender la terapia.[37] La asociación de enfermedades malignas con terapias que alteran el balance del sistema inmune siempre ha existido. Hasta el momento se han encontrado 16 pacientes con linfoma, que estaban recibiendo infliximab, pero esta incidencia no es diferente a la esperada en la población general dada por el Instituto nacional de cáncer y epidemiología de Estados Unidos.

Efalizumab (Raptiva®) El LFA-1 es expresado por células T de memoria y el ICAM-1 es expresado en células del endotelio vascular en los sitios de inflamación y en los queratinocitos. Ambos son importantes para la activación de la célula T y para su migración a la dermis en pacientes con psoriasis.[4,35] El efalizumab, conocido con el nombre de Raptiva®, es un anticuerpo monoclonal IgG1, murino humanizado contra el CD11a, la subunidad α del LFA-1, el cual inhibe el tráfico y activación de las células T y la adhesión a los queratinocitos, sin disminuir los linfocitos T de memoria.[1] El efalizumab fue aprobado por la FDA para uso en psoriasis en adultos mayores de 18 años en Octubre de 2003. Su presentación comercial es en polvo liofilizado de 125 mg por vial para uso subcutáneo.[39] Cada vial contiene 150 mg de efalizumab estéril, apirógeno y liofilizado, viene con una jeringa prellenada de 1,3 mL de agua estéril y la dosis recuperable es de 125 mg en 1,25 mL. Viene en caja de cuatro unidades. La dosis recomendada es de 0,7 mg/kg SC semanal, seguida de 1 mg/kg semanal sin exceder de 200 mg por dosis.[41] Debe mantenerse en nevera a temperatura de 2 a 8 grados centígrados y no congelar. No se debe agitar para evitar la formación de espuma. Después de reconstituir se debe aplicar inmediatamente (tiene una duración de

24 horas reconstituida) y rotar las zonas de inyección. Usos clínicos Se ha encontrado luego de doce semanas de tratamiento una mejoría en el PASI- 75 en el 22% al 39% y del PASI-50 en el 52% al 61% de los pacientes tratados. El 77% de los pacientes que tenían un PASI-75 continuaron mejorando en un segundo ciclo de 12 semanas.[42] Otro estudio demostró que luego de 12 semanas de tratamiento el 27% de los pacientes logró un PASI-75 y al continuar el tratamiento hasta la semana 24, el porcentaje de pacientes con PASI-75 ascendió al 44%.[41] Un 66% de los pacientes llegaron a un PASI-50 a los 27 meses de tratamiento continuo y un 47% lograron un PASI -75.[43,44,45] El tiempo promedio para recaer es de 60 a 80 días (definida recaída como la pérdida del 50% del PASI obtenido con el tratamiento) luego de suspender el medicamento. La eficacia de un segundo tratamiento parece ser igual al curso inicial.[45] Seguridad En la fase inicial del tratamiento, entre las reacciones adversas mas frecuentes manifestadas por más del 43% de los pacientes, se encuentran síntomas gripales, cefalea, escalofrío, náuseas, mialgias y fiebre, que se produjeron en las primeras 48 horas de aplicar las primeras dos inyecciones. Se ha encontrado una erupción papular localizada transitoria, limitada usualmente en el cuello, tórax y áreas de flexión, que se presenta a las cuatro a ocho semanas de iniciar el tratamiento y en este caso no es necesario interrumpirlo. De forma más severa se ha encontrado una exacerbación inflamatoria generalizada que se observa más frecuentemente en pacientes que no responden inicialmente al tratamiento y aparece a las seis a diez semanas luego de iniciarlo, esto lleva a usar un tratamiento sistémico concomitante o a suspender el efalizumab. En el caso de suspensión se recomienda hacerlo gradualmente e iniciar con anterioridad otro tratamiento sistémico ya que hasta en 14% de los pacientes que suspenden bruscamente puede haber rebrotes severos (definidos como un PASI igual o superior al 125% respecto del PASI basal o cambios en

259

19 Terapia biológica en psoriasis

La terapia está contraindicada en pacientes con falla cardíaca y enfermedades neurológicas degenerativas y desmielinizantes como la esclerosis múltiple y se han descrito parestesias, convulsiones y neuritis óptica. Los efectos adversos con el infliximab parecen ser menos frecuentes en pacientes con psoriasis que en pacientes con colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y artritis reumatoide.[40] Aún no se conoce su efecto sobre el feto. Para algunos autores se considera categoría B aunque debe evitarse durante el embarazo y en la lactancia. No ha sido aprobado por la FDA para uso en niños pero hay un caso reportado de terapia en psoriasis palmo-plantar severa en un paciente de 15 años, con mejoría.[27]

Terapia biológica en psoriasis

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la morfología de la psoriasis como psoriasis pustular generalizada, eritrodermia o formas inflamatorias severas a los tres meses de haber suspendido el tratamiento).[46] Los efectos del efalizumab son reversibles. Los pacientes que no responden en las primeras doce semanas son los que más probablemente presentan efectos secundarios y no se beneficiarán del tratamiento, por lo que se debe buscar una terapia alternativa. La incidencia de infecciones leves es de 28,6% en comparación de 26,3% del placebo y graves de 0,4% en comparación con 1,6% de placebo, por 100 pacientes-año que requirieron hospitalización.[42,46] Reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en 8,1% de los pacientes tratados con Raptiva®, y 6,9% de placebo. El 0,3% de los pacientes presentaron trombocitopenia. Reacciones adversas graves de psoriasis se produjeron en un 3,2% de los pacientes luego de interrumpir el fármaco, en la mayoría de los casos con exacerbación de la enfermedad. En 2.762 pacientes se encontraron 37 neoplasias. Siendo la incidencia global de neoplasias malignas de cualquier tipo 1,8 por 100 pacientes/año en efalizumab y de 1,6% por 100 pacientes/año en el placebo, entre las neoplasias se presentaron 26 casos de cáncer de piel (0,7%). La incidencia de tumores sólidos no cutáneos fue de ocho en 1790 pacientes/año, y esto estuvo dentro de los límites esperados para la población general. Sin embargo, no se ha establecido su seguridad después de tres años de uso.[42,46] Se ha descrito también leucocitosis, linfocitosis y alteración de pruebas hepáticas. Se debe evitar tratamientos inmunosupresores concomitantes ya que no hay experiencia clínica, no aplicar vacunas de microorganismos vivos atenuados (triple viral MMR, BCG, fiebre tifoidea, polio) hasta 14 días antes de iniciar el tratamiento, no donar sangre hasta tres meses después de terminar el medicamento y evitar el embarazo y la lactancia ya que se desconocen sus efectos. Se considera Categoría C del embarazo. La FDA exige conteo de plaquetas mensual por tres meses y luego cada tres meses y antes de iniciar el tratamiento PPD, beta HCG y rayos X de tórax.[41]

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En abril de 2009 el efalizumab fue retirado del mercado, pues existía el riesgo de producir leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad degenerativa del sistema nervioso central.

Adalimumab (Humira®) El adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante del tipo IgG1, 100% humano, específico contra el TNF-α.[1] Liga el TNF-α tanto soluble como unido al receptor con alta afinidad, neutralizando de esta forma la actividad de la citocina, modula las respuestas biológicas que esta induce, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión como ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1.[47] Tanto el infliximab como el adalimumab fijan el complemento y por lo tanto pueden lisar las células que expresan el TNF-α en su superficie y de esta forma interfieren más con la formación de granulomas en la tuberculosis.[46] El adalimumab debe permanecer refrigerado entre 2 a 8 °C previo a su uso, no requiere reconstitución ya que viene empacado en jeringa prellenada de vidrio con solución estéril libre de preservantes. Está aprobado en artritis reumatoide desde el 2003 y artritis psoriásica desde el 2004, a dosis de 40 mg SC cada dos semanas y para psoriasis desde el 2008 a una dosis de carga de 80 mg SC seguidos de 40 mg SC en la semana dos y luego cada dos semanas. Usos clínicos Entre marzo del 2003 y junio del 2004 se realizó un estudio que consistió en tres fases. La fase inicial duró doce semanas e incluyó 147 pacientes con psoriasis a quienes se les administro el medicamento así: • 80mg SC dosis inicial, seguido de 40 mg SC cada dos semanas. • 80 mg SC dos dosis, seguidos de 40 mg semanales. • Placebo. Se encontró que la mejoría en el PASI-75 fue de 53% para el grupo A, 80% para el grupo B y 4% para el grupo C.

fueron el doble de las aprobadas por la FDA para uso en artritis psoriásica.[50] Seguridad Como en el caso de los otros anti-TNF, los efectos adversos incluyen: • Reacciones en el sitio de inyección, que se observaron en el 20% de los pacientes tratados con adalimumab cuando se compararon con el 14% que reciben placebo. La mayoría de las reacciones son leves y no requieren descontinuar el medicamento.[47] • La tasa de infecciones fue de un paciente por año en pacientes tratados con adalimumab y 0,9% por año en pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistían primariamente en infecciones del tracto respiratorio superior, bronquitis e infecciones urinarias. La incidencia de infecciones serias fue mayor (0,04% por paciente-año) en pacientes tratados con adalimumab que con placebo.[49] • En estudios ya completados o que actualmente están en curso se han estudiado mas de 13.000 pacientes y la tasa global de tuberculosis es de aproximadamente 0,26 por 100 pacientes-año. Hasta marzo del 2005 se habían reportado un total de 54 casos, la mayoría de ellos aparecieron en los primeros ocho meses de haber iniciado el tratamiento y reflejan activación de una enfermedad latente. • Se han encontrado 10 casos de linfomas en pacientes con artritis reumatoide tra-

Tabla 19-2. Contraindicaciones generales de los medicamentos biológicos. Contraindicaciones generales de los biológicos

• Embarazo o lactancia. • Infección activa que incluye: úlcera crónica de miembros inferiores, infección respiratoria crónica o recurrente, cateterismo vesical intermitente. • Tuberculosis. • Malignidad o estados premalignos excepto: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado o malignidad diagnosticada y tratada hace mas de 10 años. • Enfermedad desmielinizante §. • Falla cardiaca clase III o IV de la Asociación Cardíaca de New York §. • Evitar vacunas de virus vivos atenuados (triple viral, varicela, fiebre amarilla, etcétera). § Sólo aplica para bloqueadores de TNF.

261

19 Terapia biológica en psoriasis

En la segunda fase se encontró que luego de 24 semanas, 60% de los pacientes que tenían un PASI inicial menor a 12 mejoró, 76% de los que tenían un PASI entre 12% a 20% y 50% de los que tenían un PASI mayor a 20 mejoraron un 75%, cuando se aplicó cada dos semanas. En esta fase a los pacientes que habían recibido placebo se les aplicaron 40 mg SC cada dos semanas. En la tercera fase se continúo su uso hasta la semana 60, unos pacientes con 40 mg SC cada dos semanas y otros cada semana. Se encontró que a la semana 12, lograron el PASI-50 el 88% de los pacientes que usaron semanalmente el medicamento y el 76% de los que lo usaron cada dos semanas y a la semana 60, de 66% y 64% respectivamente. El PASI-90 fue de 48% y 33% a la semana 60.[48] En este estudio concluyen que los resultados de eficacia de 40 mg SC semanales vs. cada dos semanas eran levemente inferiores, de acuerdo con resultados de estudios previos, y demuestran que el tratamiento continuo por 60 semanas muestra una mejoría significativa y constante.[48,49] En otro estudio publicado en agosto de 2007, se aplicaron 40 mg SC semanales de adalimumab en 27 pacientes que tenían psoriasis y artritis psoriásica y se demostró una mejoría en el PASI-50 en el 90% de ellos, en el PASI-75 en el 87% y en el PASI-90 del 70% de los pacientes a las doce semanas de uso, y a las 24 semanas 83% y 77% respectivamente, mejorando además las lesiones cutáneas, el dolor y la discapacidad funcional. Las dosis usadas

262

Apro. por FDA

2003

2003

2004

2006

2008

Biológico

Efalizumab

Alefacept

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Tabla 19-3. Resumen.[51]

Inhibe TNF-α soluble y transmem- brana.

Inhibe TNF-α soluble y transmembrana.

Inhibe TNF-α soluble.

Inhibe interacción de CD2 con LFA-3.

Inhibe interacción LFA-1 con ICAM-1.

Mecanismo de acción

80 mg SC carga luego 40 mg SC cada 2 semanas por 12 semanas.

5 mg/kg IV semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas.

50 mg SC dos veces. por semana por 12 semanas, seguidos de 50 mg SC cada semana.

15 mg IM cada semana por 12 semanas.

0,7 mg/kg SC primera semana, seguido de 1 mg/kg SC cada semana por 11 semanas.

Admón

76-80% de PASI 75 a la semana 12.

80% PASI 75 a las 12 semanas.

Ninguno.

47% PASI 75 a la semana 12.

28-33% PASI 75 a las 12 semanas.

27-39% PASI 75 a las 12 semanas.

Eficacia

PPD y Rayos X de tórax.

Ninguno.

CD4 Inicial.

Plaquetas antes de iniciar, luego mensual por tres meses, luego cada tres meses.

Monitoreo

Hipersensibilidad al adalimumab, sepsis, falla cardiaca, enfermedad desmielinizante, tuberculosis.

Hipersensibilidad al infliximab, sepsis, falla cardiaca, enfermedad desmielinizante, tuberculosis, hepatitis B.

Hipersensibilidad a etanercept, sepsis, falla cardiaca, enfermedad desmielinizante, tuberculosis, hepatitis B.

Hipersensibilidad a alefacept y VIH.

Hipersensibilidad a efa­li­zumab.

Contraindicaciones

Terapia biológica en psoriasis

19

No hay datos disponibles en pacientes con daño hepático o renal y el medicamento no ha sido estudiado en niños. Deben monitorizarse las transaminasas ya que se han reportado alteraciones. Se considera categoría B en el embarazo, y no se sabe si se excreta en la leche materna o se absorbe después de su ingestión. Se debe evitar vacunación con microorganismos vivos atenuados.

Conclusiones La terapia biológica se considera una herramienta útil para el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la psoriasis y la artritis psoriásica por su eficacia y seguridad. El infliximab y el etanercept han sido usados junto con el metotrexate y no hay evidencia de toxicidad adicional. Aún faltan estudios para combinarlos con otros inmunomoduladores como la ciclosporina o el acitretín; con respecto a la combinación con PUVA se debe tener precaución ya que hay casos publicados de carcinoma escamocelular, pero todavía faltan estudios, al igual que se espera en el futuro ver sus efectos a largo plazo. Hasta el momento han sido aprobados por la FDA para uso en psoriasis el etanercept a dosis de 50 mg SC dos veces por semana por doce semanas, seguido de 50 mg SC cada semana, el alefacept a dosis de 15 mg IM semanales por 12 semanas o 7,5 mg

i.v. semanales, el infliximab a dosis de 5 mg/ kg i.v. semana 0, 2, 4,6 y luego cada ocho semanas y el efalizumab a dosis de 0,7 mg/kg SC semanal seguido de 1 mg/kg semanal, y el adalimumab una dosis de carga de 80 mg SC seguidos de 40 mg SC en la semana dos y luego cada dos semanas. Las contraindicaciones antes de dar inicio a la terapia biológica se resumen en la tabla 19-2. En la tabla 19-3 se hace un resumen del mecanismo de acción, administración, eficacia y contraindicaciones. Nos encontramos ahora en una nueva fase de la terapéutica en la que muy seguramente y a muy corto plazo surgirán más terapias biológicas (como el Ustekinumab y el ABT-874) para el tratamiento no sólo de la psoriasis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, sino de otras enfermedades inflamatorias. Debemos pues, empezar a familiarizarnos con este tipo de medicamentos que han demostrado ser eficaces y de baja toxicidad si se manejan con el cuidado debido. Créditos El presente artículo es complementario al consenso Colombiano de Guías de Manejo de Psoriasis, en cuya creación participó la autora. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Castellanos H, García L, Echeverri M, Londoño A, Rueda R, Tavera M, Torres MC, Vargas M. Guías de manejo de psoriasis, Consenso Colombiano. 2008. 2. Smith CH, Anstey AV, Barker JN.WN, et al. British Association of dermatologist guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. British Journal of Dermatology. 2005; 153: p. 486-497. 3. Sobell Jeffrey M. Overview of biologic Agents in Medicine and Dermatology. Semin Cutan Med Surg. 2005; 24(1): 2-9. 4. Echeverri M, Aristizábal A, et al. Nuevos avances de la terapia biológica en psoriasis. Med Cutan Iber Lat Am. 2005; 2005; 33: 7-17. 5. Krueger J. The immunologic basis for the treatment of Psoriasis with new biologic agents. Journal American academy of dermatology. 2002; 46 (1): 1-23.

263

19 Terapia biológica en psoriasis

tados con adalimumab. La tasa estandarizada es de 4,3 lo cual es comparable con otros agentes anti-TNF. No se sabe si los pacientes tratados con adalimumab tienen mayor riesgo de linfoma o el riesgo está incrementado por la edad, actividad de la enfermedad o uso previo de inmunosupresores. • La tasa de trastornos desmielinizantes es de 0,08 eventos/100 pacientes año, entre los que se incluyen neuritis óptica y parestesias. • La aparición de ANAS con títulos mayores a 1:40 se observa en el 12,6% de los pacientes, hay casos reportados de lupus inducido por fármacos, con mejoría al suspender el tratamiento.[47]

Terapia biológica en psoriasis

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Terapia hormonal antiandrogénica

Claudia María Uribe Duque

Introducción Los antiandrógenos se convirtieron en realidad clínica en la década de 1960, cuando se desarrolló el acetato de ciproterona (ACP), derivado de un progestágeno, la hidroxi­pro­gesterona. Su estructura química sirvió de base para el desarrollo de nuevos antiandrógenos.[1,2,3] La definición clásica de antiandrógeno es aquella sustancia que evita que los andrógenos ejerzan su actividad en los órganos blanco, sin tener en cuenta las que disminuyen la síntesis o la liberación de los factores liberadores hipotalámicos y las hormonas hipofi­siarias (gonadotropinas) como la LH, ni las sustancias que actúan directamente sobre las gónadas para inhibir la síntesis o liberación de los andrógenos. Según esta limitada definición, sólo clasificarían como antiandrógenos aquellas sustancias que inhiben competitivamente la acción de los andrógenos sobre el receptor.[2,4] Como los andrógenos no son órgano-específicos, influencian todas las funciones y sistemas que dependen de ellos. Los antiandrógenos también tienen efectos sobre el diencéfalo, inhibiendo la libido y potencia sexual, por lo cual se ha utilizado el ACP para la hipersexualidad patológica masculina. Es claro que, excepto el finasteride, no se deben utilizar en la alopecia androgenética masculina.[5,6,7] Su importancia en la regulación hormonal de la glándula sebácea y el folículo piloso, radica en que son útiles para el manejo del acné, la alopecia androgenética, el hirsutismo, la seborrea y la hidradenitis debidas a virilismo cutáneo, o sea cuando no se asocian a enfermedad sistémica.[8,15]

El tratamiento de la Alopecia Androgenética (AAG) tiene dos objetivos: el primero es retardar o de­tener la pérdida del pelo, y el segundo, inducir el recrecimiento del mismo.[9,10] La posibilidad de recrecimiento del pelo depende de la densidad residual de unidades foliculares y la cantidad de pelos que éstas contengan. Cuando existen menos de cuatro pelos por unidad folicular (incluyendo pelos terminales y miniaturizados o vellos) la respuesta será menor, y cuando existen sólo dos o menos, será casi nula.[11] En la AGG femenina, antes de iniciar algún tratamiento, es muy importante descartar factores que estén desencadenando o empeorando la enfermedad. Toda anticon­ cepción oral que produzca un “clima” de hiperan­drogenismo puede empeorar o desencadenar una AAG en mujeres susceptibles. Por ejemplo, las sustancias estro-progestativas que contengan un progestágeno androgénico derivado de la 19-nor­testosterona, o sea de primera generación (estranos) o de segunda generación (gonanos).[12] En estos casos debe utilizarse una píldora que contenga microdosis de etinilestradiol (20 a 30 microgramos) y un progestágeno de tercera generación (gestodeno, norgestimato o desoges­trel), por ejemplo Femiane®, Tricilest®, Gynovin®, etcétera. También pueden utilizarse píldoras que asocien un progestágeno con propiedades antiandrogénicas, como el acetato de ciproterona, la clormadinona y la drospirenona al etinilestradiol (Diane 35®, Belara y Yasmin®, respectivamente).

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Medicamentos antiandrogénicos

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1. Espironolactona Está comercializada con el nombre de Aldactone® en presentación de tabletas de 50 y 100 mg. Se utiliza en la práctica clínica desde hace más de 30 años. Existe un análogo de la espironolactona, la drospirenona, que se asocia al etinilestradiol en pastillas anticonceptivas (Yasmin®). Mecanismo de acción. Es un esteroide químicamente similar a la aldosterona que se ha utilizado básicamente como diurético ahorrador de potasio y antihipertensivo.[2,13] Reduce la biodisponibilidad de la testosterona al interferir con su producción y aumentar su metabolismo y eliminación. Además, como antagonista de la aldosterona, posee también un débil poder antiandrógeno al bloquear el receptor androgénico. La actividad proges­ tágena de la espironolactona es variable, pero puede modificar el índice LH/FSH, al disminuir la respuesta de la LH a la hormona liberadora de gonadotropina.[14] Farmacocinética. Se absorbe rápidamente alcanzando niveles máximos en 30 a 60 minutos. La espironolactona se transforma en canrenona, su metabolito activo antagonista de la aldosterona. Los alimentos aumentan su absorción y se excreta por las heces y el riñón.[15] Indicaciones. Se ha utilizado exitosamente en acné, hirsutismo, dermatitis seborreica y alopecia androgenética. En alopecia androgenética, los reportes son pocos (aproximadamente ocho publicaciones) y algunas otras asociadas a minoxidil al 2% ó 5%, o a Diane 35®, con aparentes buenos resultados, sobre todo en el contexto de hiperandrogenismo. Causa disminución de la pérdida del pelo, pero en general poco repoblamiento. En un estudio se dieron 200 mg diarios de espironolactona por un año a 40 mujeres premenopáusicas y se comparó con un grupo similar que tomó 50 mg de acetato de ciproterona por 10 días del ciclo, sin uso de minoxidil en ninguno de los dos grupos, sin observarse diferencias entre estos, encontrando recrecimiento en 44% de las pacientes mientras 88% no siguieron perdiendo

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pelo.[2,16] En mujeres con hirsutismo, este medicamento disminuye el diámetro y la tasa de crecimiento del pelo facial y ha demostrado mejoría en la escala de Ferriman-Gallwey; los estudios han revelado que es menos efectiva que la flutamida, pero mejor que el finasteride a dosis de 1 mg/día en el manejo del hirsutismo. La respuesta clínica tarda entre dos y doce meses.[17] Dosificación. La dosis utilizada ha sido de 50 a 200 mg/día, administrados diariamente o por ciclos (tres semanas de cada cuatro) encontrándose que las dosis más altas son más efectivas, aunque presentan mayor incidencia de efectos adversos. Debe tomarse en la noche. Efectos adversos. En general son relacionados con la dosis. A dosis mayores de 100 mg/ día es frecuente que se produzcan metrorragias, o alteraciones en la menstruación; además puede presentarse hiperkalemia, por lo que debe evitarse los alimentos ricos en potasio o suplementos con éste. Se sugiere medir niveles de potasio al inicio y al mes de tratamiento.[15] También puede producir ginecomastia y síntomas gastrointestinales como náuseas, vómito, anorexia o diarrea. Puede producirse disminución de la libido, aumento del volumen o de la tensión mamaria, cefalea, vértigo, somnolencia, confusión, y rara vez, agranulocitosis. A nivel cutáneo se han reportado prurito, xerosis, erupción máculo-papular, urticaria, pigmentación tipo melasma, eritema anular centrífugo, vasculitis y efluvio te­lógeno, entre otros.[4,18] Deben administrase anovula­torios orales concomitantemente, ya que existe la posibilidad de feminización de un feto masculino. Además, se ha discutido su potencial carcinogénico con la utilización a largo plazo.[8,19] Contraindicaciones. Incluyen la insuficiencia renal aguda, anuria, insuficiencia renal crónica, hiper­kalemia, embarazo, hemorragia uterina anormal y predisposición al cáncer de mama.[15] Interacciones con medicamentos. Pueden ocurrir interacciones entre la espironolactona y los salicilatos, inhibidores de la ECA, suple-

mentos de potasio (aumenta su absorción y disminuye su eliminación) y digital (aumenta su absorción). 2. Flutamida

Indicaciones. Al parecer en las mujeres no aumenta los niveles de andrógenos, lo que la hace especialmente útil en el manejo del hirsutismo de origen periférico. No está aprobada por la FDA para el tratamiento de la AAG y no hay estudios grandes sobre su eficacia para este propósito.[6] A pesar de tener resultados sorprendentes en el hirsutismo, no parecer ser muy efectiva en la alopecia androge­nética; puede disminuir levemente la pérdida del pelo, sin inducir repoblamiento.[2] Se utiliza a dosis que varían entre 125 y 250 mg día. Actualmente se estudia la efectividad de dosis tan bajas como de 62,5 mg/día Efectos adversos. Su principal desventaja es el riesgo de toxicidad y falla hepática con dosis mayores de 500 mg/día, aun a las pocas semanas de haber comenzado el tratamiento. Las dosis menores de 250 mg se consideran seguras para uso a largo plazo y no se asocian con hepatotoxicidad.[10] Es mal tolerada a nivel gástrico a dosis por encima de 250 mg/día. Se debe realizar un monitoreo estricto y frecuente de la función hepática. Produce piel seca en 75% de los casos. Puede producir feminización de un feto masculino, por lo que siempre se debe utilizar asociada a anovulatorios orales.[6] Puede también producir disminución de la libido y fatiga.[17] 3. Acetato de ciproterona (ACP) Comercializado con el nombre de Androcur®, se consigue en tabletas de 10 y 50 mg o en

Mecanismo de acción. Es un antiandrógeno potente derivado de la hidroxiprogesterona que además tiene actividad progestágena e inhibe la secreción de gonadotropinas. El efecto antiandrogénico se da al competir con la DHT por el receptor de andrógenos (RA). Su acción antigo­nadotropa (inhibe la secreción de LH y FSH por su acción progestágena) permite el reposo del ovario y por lo tanto no se producen andrógenos. Además, aumenta el metabolismo y excreción de la testosterona. Como los andrógenos son el primer paso en la producción de estrógenos, el bloqueo del ovario va a causar así mismo un hi­poestrogenismo, que puede presentarse clínicamente con amenorrea, sangrado intermenstrual y osteoporosis; por lo tanto siempre hay que administrarlo con estrógenos naturales.[21,22] Estos a su vez, aumentan la concentración plasmática de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG por sus siglas en inglés) lo que causa una disminución de la testosterona circulante.[6,12] También es importante aclarar que aunque el ACP tiene una fuerte actividad como progestágeno, no inhibe consistentemente la ovulación a dosis menores de 25 mg, por esta razón debe administrarse concomitantemente un anovulatorio oral (que contenga estrógeno), ya que en caso de embarazo puede causar feminización del feto masculino. Las malformaciones sexuales sólo son posibles entre las semanas ocho y 14 de la gestación. Su acción inhibitoria sobre la glándula sebácea está bien confirmada en el ser humano. Indicaciones y dosificación. Con 100 mg/ día de ACP disminuye en un 60% la secreción de sebo a los 20 días; por lo tanto es útil en el tratamiento del acné. También se ha utilizado en el manejo del hirsutismo, donde se ha comprobado que dosis tan bajas como 2 mg/día asociado a 0,035 mg de etinilestradiol administrados del día 1 al 21, es muy efectivo. Por lo tanto la dosis a utilizar y el esquema de

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Mecanismo de acción. Es un antiandrógeno puro no esteroideo que está desprovisto de otra actividad hormonal. Su metabolito activo es la 2-hi­dro­xiflutamida, la cual es un potente inhibidor competitivo de la unión de la dihidrotestosterona (DHT) al receptor androgénico. Existen estudios en animales que sugieren su eficacia utilizada tópicamente.[9] Está comercializada en tabletas de 250 mg con nombres como Eulexin®, Flulem® y Etaconil®.

píldoras anticonceptivas que contienen 2 mg de ACP asociada a 35 microgramos de etinilestradiol (Diane 35®, Facetix®). Durante los últimos 30 años ha sido el antiandrógeno más ampliamente utilizado en el mundo, y con mejores resultados; a pesar de esto, nunca ha sido vendido en los Estados Unidos.[6,20]

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administración dependen de la enfermedad a tratar.[6] En el manejo de la alopecia androgenética femenina y el hirsutismo existen dos esquemas básicos y variaciones de estos. El primero, es el esquema de Ha­mmers­tein, el cual asocia el Androcur® (ACP) a dosis de 100 mg/día por 10 días (del quinto al decimocuarto día del ciclo) al etinilestradiol a dosis de 50 µg/día, del día 1 al 21 del ciclo. El se­gundo esquema, de Kutten, simplificado por Ve­xiau, asocia 50 mg/día de ACP por 20 días (del primero al 20 del ciclo) a 17-β-estradiol percutáneo (parche) o por vía oral (Progynova®) a dosis de 2 mg/ día durante los mismos 20 días. El esquema de Hammerstein es anticonceptivo desde del primer ciclo mientras que en el segundo caso debe utilizarse anti­con­cepción mecánica durante los primeros dos ciclos. Existe también el llamado régimen secuencial inverso de Hammerstein que incluye la toma de la píldora de 2 mg de ACP más 35 microgramos de etinilestradiol (Diane35®) asociada a 50 ó 100 mg de ACP durante los primeros 10 días del ciclo. Otros han sugerido la asociación de Diane® con 25 mg de ACP durante los primeros 20 días, con buenos efectos y tolerabilidad. Con dosis menores que esta última es improbable que se consigan los efectos deseados; la píldora Diane 35® por sí sola es insuficiente como tratamiento para la AAG.[6,12,17] Si existe una contraindicación para el uso del etinilestradiol, este deberá ser reemplazado por un estrógeno natural a dosis de 1 a 3 mg/día, los 20 primeros días del ciclo, administrado por parche o vía oral. La ACP a dosis de 25 a 50 mg/día debe darse por mínimo 20 días, y para asegurar que funcione como anticonceptivo, ya que el estrógeno natural no lo asegura, debe utilizarse una medida de anticoncepción mecánica en el primer mes. El ACP induce una atrofia de la mucosa uterina que reduce el sangrado menstrual, inclusive desapareciendo del todo, para reaparecer varios meses después de la suspensión del tratamiento. Si se presenta sangrado intermenstrual, se requiere disminuir la dosis de ACP o aumentar el estrógeno; en pacientes que utilizan dispositivos intra­uterinos, el sangrado puede ser peor y deberá ser retirado. En pacientes posmenopáusicas, una dosis de 12,5 mg/día será suficiente. Es indispensable corre-

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gir un estado carencial de hierro asociado, ya que mejorará la respuesta al tratamiento. El uso del ACP en la AAG femenina está indicado cuando ésta se asocia a hiperandro­ genismo, hirsutismo idiopático, hiperse­borrea o acné. El efecto del acetato de ciproterona sobre la alopecia androgenética es progresivo y sólo empieza a aparecer después de seis meses a un año de tratamiento; se mencionó anteriormente que la acción sobre la secreción sebácea es mucho más rápida. La duración del tratamiento es discutida, pero siempre será superior a un año. No existen estudios comparativos sobre el efecto del ACP sobre el repoblamiento del cuero cabelludo. Es ideal asociarle el tratamiento tópico con minoxidil.[18,23] Efectos adversos. Además de los trastornos menstruales mencionados, se pueden presentar: disminución de la libido, tensión mamaria, cefalea y ganancia de peso; puede aparecer una intolerancia leve a la glucosa. Se han descrito reacciones hepáticas adversas, algunas de ellas fatales, en hombres ancianos tomando dosis altas (300 mg/día) para el tratamiento de cáncer de próstata. El ACP está contraindicado en pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso profundo, embarazo, enfermedad hepática, diabetes grave y anemia de células falciformes. 4. Finasteride Es un inhibidor selectivo de la 5-alfa reductasa tipo 2. El finasteride fue aprobado por la FDA para alopecia androgenética en hombres desde 1997 y su homólogo, el dutasteride, se consigue comercialmente en Europa, con efectos similares. Se ha demostrado que aumenta el peso del pelo de la región frontoparietal, comparado con el placebo, en estudios que han llegado hasta cuatro años de uso.[28] Los efectos son visibles después de seis meses a un año.[24] En Colombia se consigue en presentaciones comerciales de 1 mg (Propecia®, Folister®, Apeplus®) y de 5 mg (Finaspros®). Mecanismo de Acción. El mecanismo de acción es único, ya que utiliza el cofactor reducido NADPH en el sitio activo de la enzima. Bloquea selectivamente la conversión de testosterona a la mucho más potente dihidrotestosterona (DHT) y ha demostrado disminu-

ción de los niveles de ésta en el cuero cabelludo y suero. Disminuye los niveles séricos de DHT en un 60 a 80% (no completamente debido a la actividad de la 5-alfa reductasa 1). Además, disminuye la pérdida de pelo progresiva y aumenta el crecimiento de éste en las áreas frontal (80%) y del vértex (70%), aunque del 20 al 30% de los hombres no responden al tratamiento.[18,25,26]

Indicaciones y dosificación. Su principal indicación es la alopecia androgenética masculina; la dosis de 1 mg/día demostró eficacia similar a la de 5 mg/día, pero con menos efectos secundarios.[26,27] También se ha utilizado en la alopecia androgenética femenina a dosis de 1 mg/día, sin mejoría. Con dosis mayores (2,5 mg/día) mostró eficacia en el 62% de 37 pacientes premenopáusicas en asociación a un anticonceptivo oral al año de tratamiento[11,16] y 75% de mejoría en mujeres con niveles normales de testosterona libre a dosis de 5 mg. Se ha visto (dos casos publicados) que cuando falla o cesa la acción del finasteride, puede ser útil el dutasteride.[2] También se ha utilizado para el manejo del hirsutismo a dosis de 1 mg/ día, notándose mejoría a los seis meses de tratamiento, y en un estudio su eficacia fue similar a la espironolactona.[28] Efectos adversos. El efecto secundario más frecuentemente reportado es la impotencia, que varía desde el 1,6 al 12% según diferentes estudios, pero es reversible al suspender

Conclusiones Existen múltiples medicamentos con actividad antiandrogénica para el manejo de entidades producidas o empeoradas por los andrógenos, pero son pocos los avances en esta área y siguen siendo de gran valor los existentes hasta ahora, aunque su eficacia es variable. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Amory JK, et al. The effect of 5-alpha reductase inhibition with dutasteride and finasteride on bone mineral density, serum lipoproteins, hemoglobin, prostate speci-

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20 Terapia hormonal antiandrogénica

Farmacocinética. La absorción del finasteride no se afecta con los alimentos y es del 95%. La biodisponibilidad es del 60 al 80% por el metabolismo de primer paso, con una concentración máxima de una a dos horas. En la circulación, el finasteride tiene gran afinidad por las proteínas y se distribuye ampliamente; se encuentra en el líquido cefalorraquídeo y seminal. Su eliminación se produce principalmente a través de la bilis y las heces (80%), con mínima excreción renal. La vida media es de cuatro a siete horas y las concentraciones de DHT permanecen bajas hasta dos semanas después de descontinuarla. No requiere ajustar la dosis en los ancianos o pacientes con alteraciones renales, pero no es claro en caso de alteraciones hepáticas.[1]

el tratamiento, y hasta en 62% de los pacientes que lo continúa. La disminución de la libido se presenta hasta en el 5% de los casos. Estudios anteriores han mostrado seguridad en cuanto a la espermatogénesis, aunque algunos estudios recientes, (con tres o menos pacientes por estudio) sugiere que puede presentarse azoospermia o disminución de la motilidad de los espermatozoides y anormalidades en estos.[7] La ginecomastia es rara con dosis de 1 mg.[1] Como los andrógenos afectan los huesos, los lípidos, la hematopoyesis y la próstata, había preocupación en estos aspectos, pero no se presentan anormalidades significativas.[1] Se ha sugerido la posibilidad de depresión inducida por finasteride en pacientes susceptibles, pero se requieren más estudios.[29] Se ha reportado un caso de eritema anular centrífugo asociado al uso de este medicamento. Un estudio grande controlado, a través de siete años ha demostrado que el finasteride previene o demora la aparición de cáncer de próstata en general, pero puede aumentar levemente la incidencia de cáncer prostático de alto riesgo.[18] En hombres jóvenes no se ha visto alteración en los niveles del antígeno prostático específico (APE), pero en los mayores sí se puede producir una disminución hasta del 50%, por lo tanto es importante duplicar el valor del resultado y hacer mediciones previas al inicio del tratamiento.[18] Además, estudios recientes, estiman que es más importante el aumento de 0,3 ng/mL en los niveles de APE como indicador de cáncer.[17]

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Terapia intralesional

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Laureano Osorio G.

Introducción

Definición La terapia intralesional es el acto de introducir una sustancia en una lesión limitada y circunscrita con el fin de que ejerza una acción local para resolverla o mejorarla. Esta definición implica que es un método terapéutico al que se debe recurrir con distintos fines y significa que el terapeuta debe conocer en

• Practicar limpieza de área a inyectar. • Programar el o los sitios de inyección para cada sección y diagramarlo en la historia clínica. • El abordaje puede hacerse sobre o por fuera de la lesión y la punta de la aguja dirigida a un punto central. • La aguja debe ser de pequeño calibre y ajustarla fuertemente a la jeringa para evitar que se desarticule al presionar el émbolo.

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21 Terapia intralesional

La historia de la terapia intralesional es pobre en referencias pero esto pasa a un segundo plano con el desarrollo de su uso en las diferentes patologías que han servido de soporte para su institucionalización como alternativa terapéutica. Son diversas las enfermedades que han demostrado ser susceptibles a este procedimiento, el cual, no obstante su fácil ejecución, no está exento de efectos adversos cuando se ejecuta por manos inexpertas, en concentraciones no usuales y en patologías para las cuales no se recomienda su uso. Salvo algunas excepciones, su uso debe limitarse a lesiones circunscritas y que sean de fácil visualización y seguimiento por el clínico. Gracias al mejor conocimiento de la patogénesis y evolución clínica de las enfermedades, así como el conocimiento farmacológico de las sustancias, esta modalidad ha conseguido un puesto preferencial en el arsenal terapéutico. Es apenas lógico que la lesión a tratar haya sido plenamente diagnosticada, lo que garantizará la eficacia de su indicación.

forma clara la farmacocinética, indicaciones y efectos no deseados de la sustancia que emplea. Resolver la patología quiere decir en el sentido terapéutico aclararla, eliminando los factores que la producen y mejorarla cuando se busca un resultado cosmético. Muchas sustancias han sido utilizadas en esta modalidad tratando de minimizar costos, aumentar efectividad y disminuir efectos colaterales de los fármacos inherentes a su uso por vía sistémica. La absorción, metabolismo, excreción y acción de los diferentes fármacos que se mencionan rebasan los propósitos de esta revisión, por lo tanto nos limitaremos a mostrar las indicaciones y resultados obtenidos en estudios terapéuticos cuando se usa sola o combinada con otros tratamientos en algunas enfermedades dermatológicas comunes. Invitamos al lector interesado a revisar la farmacología de las sustancias en otros textos. Para un manejo adecuado de la terapia intralesional se deben tener en cuenta las siguientes normas:

Terapia intralesional

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• Cuando la inyección es profunda, cuidar de que el bisel de la aguja se dirija hacia arriba y si está lateral, al centro de la lesión. • Estar seguro de estar dentro de la lesión. Lo que se comprueba por la mayor resistencia que está ofrece a la inyección y el blanqueamiento o abultamiento que muestra cuando penetra la sustancia. • El tamaño de la jeringa puede ser variable, pero se aconseja de 2 ó 3 mL, porque facilita su manipulación y se ejerce una presión de inyección adecuada. • La presión y velocidad de inyección no debe exceder a la resistencia del tejido a punto de producir explosión de la lesión y sembrarla en otro sitio. • La infección localizada y superficial es un criterio relativo de contraindicación, pues la sola limpieza a veces es suficiente para erradicarla. • En el cuero cabelludo y en algunas lesiones vasculares el sangrado por el orificio de ingreso a veces es profuso o molesto, por lo que debe ejercerse presión por algunos minutos y observarlos al término de cada sesión. • El paciente debe ser informado sobre el procedimiento y firmar la hoja de consentimiento. • Se prescribirán analgésicos tipo aspirina o acetaminofén luego de la infiltración si fuere necesario.

Indicaciones Para una mejor comprensión del tema se pretende mostrar el uso de la terapia intralesional en patologías comunes en la consulta dermatológica con diversos fármacos. A continuación se presenta la lista de las sustancias más utilizadas en terapia intralesional y otras que han mostrado eficacia en algunas dermatosis: Corticosteroides, antimetabolitos y citostáticos • Bleomicina. • 5-Fluorouracilo. • Metotrexate. • Vinblastina.

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Inmunomoduladores • Interferón. • Ciclosporina. Otros • Cloroquina. • Agentes esclerosantes. • Acido fumárico. • Emetina. Antimoniales • Estibogluconato sódico. • Antimoniato de meglumina.

Corticosteroides Son la piedra angular en diversas patologías; la sustancia más utilizada es la triamcinolona. Se puede usar en varias concentraciones o sin diluirse según la dermatosis y su evolución. Se comercializa en dos presentaciones una en frasco vial de 5 mL con 10 mg de acetonida de triamcinolona por mL y otra en ampolla de 1 mL con 40 mg. También puede utilizarse la betametasona Dipropionato o similar. Algunas patologías en las cuales se han utilizado con buenos resultados se detallan a continuación. Queloide. Es quizá la patología en que más experiencia se tiene en terapia intralesional, utilizada sola o en combinación con otras modalidades terapéuticas con miras a buscar una baja o nula tasa de recurrencias.[1] La triamcinolona ha sido la sustancia más ampliamente utilizada a dosis que van de 10 a 40 mg/mL con intervalo de tres semanas. Se ha observado que las cicatrices hipertróficas responden mejor que los queloides, estas a su vez responden mejor cuando son más recientes,[2] pero se han encontrado recurrencias que oscilan de 0 a 80% según varios estudios. El principal efecto de los esteroides en el tejido conectivo de los queloides es la disminución de la viscosidad debido al daño de la sustancia fundamental (efecto antiproliferativo).[3] La resección quirúrgica como única terapia del queloide presenta recurrencias que oscilan entre 45 a 100% pero combinada con inyección intralesional de triamcinolona este porcentaje disminuye a menos del 50% en la

mayoría de los reportes. Se observaron bajas tasas de recurrencia con concentraciones más altas pero se aumenta la frecuencia de atrofia en inyecciones por fuera del margen del queloide.[4,5] La fase de vasodilatación poscrioterapia facilita la inyección de los esteroides. Esta combinación ha mostrado resultados satisfactorios y bajas tasas de recurrencia.[6,7] Queratoacantoma. Se ha usado la triamcinolona a 25 mg/mL. Dos a cuatro inyecciones con intervalos de una a dos semanas, pero ha mostrado ser menos efectiva que la cirugía, crioterapia y otras sustancias intralesionales como veremos más adelante.

Alopecia areata. La terapia intralesional está indicada en lesiones circunscritas o cuando el compromiso es menor del 50% del cuero cabelludo. Los esteroides intralesionales son los fármacos de elección, no así los tópicos. La triamcinolona se ha usado a dosis de 2,5 a 10 mg/mL con un máximo de 2 mL por sesión en varios puntos inyectando aproximadamente 0,5 mL por cm2 cada cuatro a seis semanas. La aparición de atrofia es frecuente usando 10 mg/mL.10-11-12-13 Psoriasis. La terapia intralesional con es­ teroides se restringe a placas individuales o localizadas y en la psoriasis ungueal inyectando en varios sitios alrededor de la lámina ungueal.[14]

Lupus discoide. Los esteroides tópicos son la terapia de primera línea. Esteroides intralesionales como la triamcinolona en dosis de 5 mg/mL en cuero cabelludo y tronco, y 3 mg/ mL en cara, han sido usado con buenos resultados.[18,19]

Antimetabolitos y citostáticos Bleomicina Antibiótico polipéptido citotóxico aislado del hongo Streptomyces verticillus por H. Umezawa en 1966. Inhibe la síntesis del DNA de las células y virus, es citotóxico para los queratinocitos e inhibe la síntesis de colágeno e incrementa su destrucción debido a la inhibición de TGF-β lisil oxidasa. La ampolla de 15 unidades viene en polvo liofilizado y se disuelve en solución de cloruro de sodio al 0,9% para obtener concentraciones de 1,5 UI/mL (en 10 mL) o 1UI /mL (en 15 mL). Debe conservarse refrigerado a 4°C y puede durar aproximadamente 3 meses. Los efectos colaterales con la inyección intralesional de bleomicina son dolor, eritema, hinchazón, costra hemorrágica y ocasionalmente urticaria localizada y fenómeno de Raynaud. Con las dosis anteriores no se han reportado efectos adversos sistémicos. Su uso está contraindicado en embarazo, niños, inmunosupresión y enfermedades vasculares.

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21 Terapia intralesional

Pioderma gangrenoso. Para lesiones tempranas y localizadas la inyección intralesional de corticoides frena la progresión e induce alivio. Varias concentraciones de triamcinolona han sido utilizadas (5 a 10 mg/mL), la solución a 6 mg/mL en lidocaína inyectando 1 mL en cada cuadrante cada dos días por 14 días ha producido curación a los 21 días. Otros autores han observado que con una inyección de triamcinolona (40 mg/mL) en una dilución de 1:4 con lidocaína al 1% se logran mejorías a las 72 horas y alivio a las 2 semanas. También se ha utilizado la terapia intralesional combinada con esteroides o ciclosporina sistémicos. El riesgo de atrofia es mínimo cuando se utiliza la triamcinolona en concentraciones menores a 10 mg/mL.[8,9]

Hemangiomas. En la mayoría deberá permitirse su involución espontánea. Los hemangiomas presentes después de los siete años de edad habitualmente no involucionan. La terapia esteroidea intralesional es una opción segura y efectiva para los hemangiomas de localización diferente a la periorbitaria en donde se han reportado casos de obstrucción de la arteria central de la retina y necrosis periorbital. La triamcinolona se ha usado a dosis de 20 mg/mL cada 6 semanas. Mezclada con acetato de betametasona en concentraciones de 10 a 40 mg/mL y 15 a 18 mg/mL respectivamente, aplicadas intralesionalmente en cantidad de hasta 6 mL logran reducción del 75% del tamaño de los hemangiomas en un 60% de los casos. Esta mezcla busca un efecto inmediato y a largo plazo.[15,16,17]

Queloides y cicatrices hipertróficas. Se ha utilizado la bleomicina a concentraciones de 1,5 UI /mL en tres sesiones en total con intervalos de 15 días con aplanamiento total de un 45% y una disminución satisfactoria de un 80%, con escasas recurrencias a 1,5 años. Se ha concluido que este fármaco puede utilizarse como terapia de primera línea en esta patología.[20,21,22,23]

Terapia intralesional

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Verrugas. El manejo terapéutico puede variar por factores como edad, tiempo de evolución, localización, extensión, tipos de verruga y estado inmune del paciente. La academia americana de dermatología recomienda la terapia intralesional luego de que han fallado otras modalidades terapéuticas. El primer reporte del uso de bleomicina en verrugas fue en 1970 por Fujita, quien trató 50 pacientes con 100% de curación sin presentarse recurrencia, desde entonces se ha utilizado como terapia intralesional de elección en verrugas refractarias a otros tratamientos con tasas de curación muy similares: Shumey y O’keefe (95%), Bunney (87,5%), Amer M (68%). La respuesta ha sido mejor en las verrugas de las extremidades, luego las periungueales y por último las plantares. En condilomas los estudios han sido menos frecuentes pero se informan tasas de curación sin recurrencia hasta del 70%. La dosis recomendada es de 0,5 a 1 UI/ mL (aproximadamente 1 mg/mL) aplicando en tres sesiones con tres semanas de diferencia entre cada una sin sobre pasar de 2 U por sesión, especial cuidado debe tenerse en verrugas periungueales pues la inyección en la matriz puede causar distrofia permanente y el dolor postratamiento requiere medicación analgésica.[24,25] Queratoacantoma. Se ha usado la bleomicina en concentración de 1 UI /mL inyectando 0,2U en cuatro diferentes puntos por semana observándose mejoría a las tres semanas, sin efectos colaterales.[26] Hemangiomas. Varios estudios reportan el uso intralesional de bleomicina con una significativa reducción del tamaño de la lesión en un 75% de los pacientes.

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Carcinoma basocelular (CBC). Como regla general la terapia intralesional no debe utilizarse en CBC recidivantes. La bleomicina utilizada en forma aislada ha alcanzado tasas de curación hasta del 80%. Recientes estudios han demostrado que pulsos eléctricos cortos durante la quimioterapia aumentan la citotoxidad. Esto se ha denominado electroquimioterapia y tiene una efectividad antitumoral por encima del 80%. Para ello se ha usado la bleomicina a concentraciones de 0,5 a 1 UI /mL en cada punción y los pulsos eléctricos intralesionales 10 minutos más tarde. Con este método, se han aclarado las lesiones a las cuatro a seis semanas.[27] Carcinoma espinocelular (CEC). Aunque la terapia de elección es la cirugía, muchos pacientes prefieren métodos no quirúrgicos, es ahí donde la terapia intralesional juega un papel importante. En nuestro servicio reportamos la curación clínica de un anciano con CEC en cuero cabelludo aplicando 1 UI de bleomicina intralesional cada semana por tres semanas. 5-Fluorouracilo (5-FU) Ha sido utilizado en la práctica dermatológica desde 1960. Es un análogo estructural de la timina, que bloquea la síntesis de DNA por inhibición de la timidilato sintetasa. Se presenta en frasco ampolla al 5%. Psoriasis. Se ha utilizado intralesional en pápulas y placas grandes de psoriasis. Tópicamente su absorción es lenta lo que se ha obviado con el uso intralesional. Se ha utilizado en dosis de 1 mL (50 mg/mL) por sesión aplicando con intervalos de una a dos semanas, con un total máximo de tres inyecciones. La mejoría clínica se consigue aproximadamente a las dos semanas. No se han reportado efectos sistémicos adversos pero localmente se han observado hiperpigmentación, eritema e irritación leve o moderada. El problema de la terapia intralesional con 5-FU es la poca extensión que beneficia, aproximadamente 4 cm2 por inyección en comparación con la terapia tópica que abarca aproximadamente 21 cm2. Esto hace que su uso sea restringido a placas aisladas o únicas.[28]

Debe aplicarse con una periodicidad de dos a cuatro semanas, inyectándose en cantidad suficiente para lograr blanqueamiento de la lesión. Como efectos colaterales se ha observado dolor, ulceración, alopecia, hiperpigmentación residual y recurrencia. Cuando se asocia con hialuronidasa, que aumenta su dispersión y disminuye su toxicidad, se han observado mejores resultados.

Queratoacantoma. Reportado su uso intralesional por Klein en 1962 con excelente resultado. Está indicado en lesiones aisladas, de difícil acceso o con pobres resultados cosméticos, además en lesiones de cabeza y cuello. Se divide la lesión en cuadrantes y se aplica 0,1 a 0,3 mL (50 mg/mL) sublesional y en sus bordes sin sobrepasar de 2 mL. La curación se obtiene aproximadamente a las tres semanas.[32,33]

Metotrexate (MTX) Es un antimetabolito que interfiere la síntesis de DNA por inhibición de la dihidrofolato reductasa. También altera el metabolismo de la adenosina, un mediador antinflamatorio endógeno. Probablemente constituye el agente más eficaz entre los fármacos sistémicos utilizados en psoriasis. Su rápida acción hace que se prefiera la vía sistémica a la intralesional para el manejo de esta entidad.[37,38]

Carcinoma basocelular. Ha mostrado efectividad del 100% solo o combinado con epinefrina en una solución de 0,5 mL de 5-FU/ epinefrina gel tres veces a la semana por dos semanas. Esta mezcla contiene 5-FU 30 mg/mL y epinefrina 0,1 mg/mL con colágeno bovino purificado que produce una liberación intratumoral sostenida por 24 horas, lo cual se traduce en un mayor efecto terapéutico.[34]

Queratoacantoma. Es quizá la principal indicación intralesional del MTX. Parece tener mayor eficacia y tolerancia que el 5-FU. Se usa a dosis de 0,4 a 1,4 mL de un preparado de 12,5 ó 25 mg/mL con una frecuencia semanal, en cinco sitios de la lesión. La dosis máxima promedio por lesión es de 25 mg, pero puede variar de 5 a 50 mg.[39,40] En general la inyección es bien tolerada, sólo se presenta leve dolor, pero se han reportado efectos sistémicos como náuseas, dolor abdominal, alopecia reversible, pancitopenia y hepatotoxidad. Debe tenerse especial cuidado para su uso en pacientes ancianos, en insuficiencia renal, con enfermedades hepáticas y en mujeres en embarazo.[41,42]

Carcinoma espinocelular. Al igual que para el CBC, se ha utilizado mezclado con epinefrina gel (5-FU 30mg/ml y epinefrina 0,1 mg/ mL) inyectando 1 mL de la mezcla por semana por seis a ocho semanas, incluyendo 0,5 cm de tejido circundante con mejorías clínicas e histológicas del 96% con seguimiento a ocho semanas.[35] Vinblastina Es un agente antimitótico que actúa por disrupción de los microtúbulos, impidiendo la división celular en metafase. En la práctica dermatológica se ha usado primordialmente en lesiones orales y cutáneas de Sarcoma de Kaposi (SK). La dosis varía de 0,2 a 0,4 mg/ cm2 sin sobrepasar 2 mg por sesión, con resolución del 61% de las placas o nódulos a la segunda sesión y con seguimiento a las 6 semanas.[36]

Inmunomodulares Interferón (IFN) Son una familia de proteínas biológicamente activas derivadas de las células involucradas en la respuesta inmune. Existen tres grandes grupos, alfa (IFN-α), Beta (IFN-β) y Gamma (IFN-γ) Su acción es antiviral, inmunopotenciadora y antiproliferativa.

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21 Terapia intralesional

Queloides y cicatrices hipertróficas. El 5-FU intralesional ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de esta patología a dosis de 50 mg/mL en inyecciones semanales hasta por seis semanas sin exceder de 2 mL (100 mg/mL) por sesión, pero las recurrencias son frecuentes, relacionándose estas con la duración del queloide y no con su tamaño, como se mencionó antes.[29,30,31]

Terapia intralesional

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Verrugas y condilomas. La actividad antiviral específica del IFN contra el virus del papiloma humano (PVH) ha sido demostrada en modelos animales. Dos grupos de IFN han sido aprobados por FDA para uso intralesional, el IFN-α 2a recombinante y el IFN-α 2a derivado de leucocitos y purificado por cromatografía. Su uso principal es verrugas recalcitrantes y la mejoría clínica alcanza hasta un 75%. Se puede asociar sin riesgo alguno con terapia láser y podofilina. En terapia combinada con láser el IFN-α 2b demostró ser eficaz para reducir la tasa de recurrencia en el condiloma acuminado. El IFN ha mostrado eficacia hasta del 81% en verrugas vulgares con dosis de 1 x 105 U por verruga, iguales resultados se han obtenido con IFN-α en verrugas palmoplantares aplicando con dermo-Jet. En un estudio controlado de IFN-β recombinante en condiloma acuminado, redujo en forma significativa el tamaño (77%) comparado con el placebo (33%). En verrugas únicas la eficacia del IFN-α ha sido similar al IFN-β. El IFN-γ por su parte no ha sido eficaz en el manejo de los condilomas. La dosis empleada de IFN es de 105 a 106U por lesión tres veces por semana por un promedio de cuatro o ocho semanas. Esta mínima dosis ha sido utilizada para lesiones múltiples como la epidermodisplasia verruciforme. El uso de IFN tiene como limitante su alto costo. Los efectos adversos que pueden presentarse con su utilización incluyen fiebre, mialgias, cefalea, náuseas y fatiga.[43,44] Psoriasis. En psoriasis y artritis psoriásica los resultados obtenidos han sido muy controvertidos, al punto de algunos estudios mostrar mejorías dramáticas y otros ningún cambio en la placa de psoriasis. El uso de IFN en otras patologías ha producido placas psoriásicas como efecto adverso, esto ha limitado mucho su uso. Queloide. Los interferones alfa, beta y gamma aumentan la actividad de la colagenasa in vitro, reducen la síntesis de colágeno I, II y posiblemente IV. El IFN-α 2b intralesional normaliza el colágeno y el glicosaminoglucano y reduce el tamaño del queloide. La dosis es 106 U mezclados en 1 mL de diluyente y se aplica

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0,1 mL por centímetro lineal con una frecuencia semanal. Pueden presentarse complicaciones comunes como cuadro gripal, cefaleas y mialgias, prevenibles con el uso profiláctico de acetaminofén puede prevenirlos.[45,46] Queratoacantoma. La inyección Intralesional de IFN-α 2a recombinante se ha usado como terapia de segunda línea a dosis de 0,9 x 106 U, tres veces por semana por cuatro semanas.[47] Carcinoma basocelular. Se ha demostrado que el IFN-α constituye un tratamiento seguro y efectivo del CBC nodular y superficial. Un amplio estudio multicéntrico para la evaluación de la terapia intralesional del CBC con 1,5 x 106 U, tres veces por semana durante tres semanas, mostró un porcentaje de curación superior al 80%. Otro tipo de IFN parece tener un efecto mucho menor que el que tiene el IFN-α en el tratamiento de CBC. La cantidad mínima por inyección y el mínimo de dosis aún no están establecidos pero parece que a dosis menores en un período corto resultan en una mejor respuesta tumoral y nivel de curación. Preparados de IFN-α 2b intralesional de liberación lenta en CBC han dado resultados prometedores por ser prácticos, eficaces y con buenos efectos cosméticos. Con la inyección perilesional de IFN-α 2b parece obtenerse mejor tasa de curación que con la inyección intratumoral.[48,49,50] Carcinoma espinocelular. Se ha utilizado IFN-α 2b en inyecciones semanales de 4 a 5 x 106 UI por tres a cuatro semanas con curaciones del 86%. En CEC la terapia intralesional parece ser más efectiva que la sistémica. En otro estudio aplicando 1,5 x 106 UI tres veces por semana por tres semanas se obtuvo curación histológica en un 95,8%. Paradójicamente se ha reportado la aparición de CEC en una úlcera producida en el sitio de aplicación de IFN-β para el tratamiento de esclerosis múltiple seis meses más tarde.[51] Sarcoma de Kaposi (SK). Se ha reportado tasa de curación de 76%, con IFN-a a dosis de 1 x 106U tres veces por semana por seis semanas, pero en la mayoría de los estudios no ha mostrado ser efectivo.[52]

Melanoma. El IFN-α muestra altas tasas de respuesta cuando se administra localmente. Sin embargo, utilizando en melanoma metastásico sólo hay mejoría en unos pocos casos. El IFN-α intralesional se ha usado a dosis de 1 x 103 a 104 U con efectos colaterales mínimos. Su efectividad es dosis dependiente y su alta eficacia (60%) es debida a la gran afinidad por el tejido tumoral. Dosis de 5 x 106 U por inyección han mostrado remisión completa sin recurrencia a nueve meses. Con el IFN gamma la respuesta es poco clara y no tiene efecto terapéutico en el melanoma metastásico.[53,54] Otros. Se ha utilizado el IFN gamma intralesional en morfea en placas localizadas porque parece inhibir el desarrollo de nuevas lesiones. El IFN intralesional no ha reportado beneficios en la alopecia areata.

Se usa desde 1978 para una gran variedad de dermatosis y enfermedades autoinmunes, su eficacia en psoriasis ha sido demostrada en varios estudios. Es útil para psoriasis en placas, eritrodérmica, pustular y artritis psoriásica. La respuesta generalmente se observa al primer mes de tratamiento y la aplicación intralesional ha mostrado ser exitosa. El uso tópico no se recomienda. La combinación de terapias ha sido utilizada para disminuir la dosis y sus efectos adversos. La ciclosporina regula la expresión de las interleucinas 1 y 8 con inhibición de la angiogénesis. El ácido fumárico intralesional disminuye el grosor y el infiltrado de la lesión psoriásica igual que la ciclosporina pero con resultados más prolongados.[55,56] La ciclosporina también se ha utilizado en pioderma gangrenoso a dosis de 35 mg, inyectando dos veces en una semana mostrando mejoría a las dos semanas y curación a los tres meses. Las recurrencias pueden mejorarse en igual forma.

Antimoniales Los compuestos de antimonio pentavalente constituyen la base fundamental en el trata-

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Emetina Sinderson fue el primero en utilizarla en humanos y Neal experimentalmente en animales. Neal encontró que la emetina posee una alta efectividad terapéutica en Leishmaniosis, pero también mayor toxicidad. Los efectos colaterales observados han sido vértigo, dolor abdominal, diarrea, debilidad muscular y dolor en las piernas. La dosis de emetina se ha calculado en 0,2 mL por inyección por cada 0,5 cm2 de extensión de la lesión, lo que equivale aproximadamente a 10 a 13 mg para úlceras de hasta 0,5 cm y 160 mg para úlceras mayores. Se inyecta siguiendo la dirección de las manecillas del reloj en cuatro puntos de modo que queda uniformemente esparcida. La frecuencia es una vez al día por 15 días. Con esta dosis no se han informado efectos adversos y se ha logrado mejoría del 100% sin recurrencias en un seguimiento a 6 años.[59,60]

Cloroquina Potente antimalárico, ha mostrado ser efectivo intralesionalmente en el lupus discoide en soluciones de 50 mg/mL, en dosis de 0,5 mL/ cm2 cada tres semanas. Es tan efectivo como los esteroides pero sin los efectos colaterales de éstos. Su uso intralesional no ha reportado efectos sistémicos y brinda fotoprotección que mejora la respuesta del lupus sistémico.[61]

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Terapia intralesional

Ciclosporina A

miento de la leishmaniasis, aunque su mecanismo de acción se desconoce. Viene en dos presentaciones, el estibogluconato sódico 100 mg/mL y el antimoniato de meglumina 85 mg/mL, disponible sólo este último en Latinoamérica. Se han utilizado las soluciones intralesionales de cloruro sódico hipertónico y estibogluconato sódico en una o dos inyecciones aplicadas con intervalo de siete a diez días y se ha observado mejoría del 96% con la primera inyección sin dejar cicatriz, sólo una leve hiperpigmentación a las seis semanas. Los antimoniales pentavalentes aplicados intralesionalmente en leishmaniasis cutánea han alcanzado curaciones hasta del 80%.[57,58]

Agentes esclerosantes

Terapia intralesional

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Numerosas sustancias se utilizan para esclerosar lesiones con gran componente vascular. La primera revisión de esclerosis de hemangiomas fue publicada en 1938 por Kaessler.[62] En 1965 Wiedmann reportó mejoría notoria en esclerosis de hemangiomas cavernosos.[63] Se ha observado que la inyección de polidocanol en concentraciones de 0,5 a 2% bloquea la fase de crecimiento rápido de los hemangiomas y acelera su regresión. También se ha reportado que el polidocanol al 0,75% es efectivo en hemangiomas pequeños.[64] En sarcoma de Kaposi (SK), la inyección intralesional de agentes esclerosantes ha demostrado efectividad particularmente en lesiones orales, utilizando el tetradecil sódico al 3% se han reportado altas tasas de mejoría clínica e histológica. Muchos informes de terapia intralesional reporta la literatura médica mostrando que esta modalidad es efectiva en el manejo de una gran variedad de entidades dermatológicas. Tal es el manejo intralesional del pseudoquiste auricular con minociclina a dosis de 1mg/mL cada dos semanas con desaparición de la lesión a la segunda inyección.[65] Se ha reportado el uso de cidofovir intralesional para enfermedades por virus DNA como papilomatosis laríngea, condiloma acuminado, verrugas vulgares, herpes localizados y sarcoma de Kaposi.[66] Recientemente se ha reportado el uso intralesional de la fosfatidilcolina solubilizada en deoxicolato para el manejo de lipomas a concentraciones de 50, 25 ó 10 mg/mL con intervalo de dos semanas y desaparición de la lesión a los cinco meses.[67] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Boutli – Kasapidou F, et al. hipetrophic and keloidl scars: An approach to polytherapy. Int, Dermatol. 2005; 44: 324. 2. Datubo – Brown DD keloid. A review of the literature br, Plast surg. 1990; 43: 70-7. 3. Krusche T, Worret Wi. Mechanical properties of keloids in vivo during treatment with intralesional triamcinolona acetónide. Arch Dermatol. 1995; 287: 289-93.

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21 Terapia intralesional

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Terapia intralesional

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3 A D D I N Terapias especiales y quirúrgicas en dermatología 22. Anestésicos locales................................... 287 23. Cirugía dermatológica: conceptos básicos.. 293 24. Crioterapia............................................... 299 25. Escleroterapia........................................... 311 26. Fototerapia: UVA, UVB y terapia fotodinámica............................................. 319 27. Láser en dermatología.............................. 331 28. Aumento de tejidos blandos.................... 349 29. Peeling químico ...................................... 363 30. Electrocirugía........................................... 375 31. Toxina botulínica...................................... 381

285

Anestésicos locales

U

22

22

Anestésicos locales

Guillermo Jiménez C.

Definición Es la técnica en la cual se produce ausencia temporal y circunscrita del dolor, sin afectar funciones vitales.

Historia

Mecanismo de acción Los anestésicos locales interfieren con el flujo de los iones de sodio hacia la célula nerviosa, previniendo la despolarización del nervio periférico y su subsecuente conducción.[2] La sensación de dolor desaparece primero y luego la temperatura, el tacto, la propiocepción y por último, el tono muscular. Clasificación Los anestésicos locales pueden ser divididos en dos clases, basados en su estructura química: ésteres y amidas. Los tipo éster son metabolizados rápidamente por las pseudocolinesterasas plasmáticas por hidrólisis y son excretados por la orina. Los tipo amida son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas y son excretadas por la orina.[3]

Tipo éster Tetracaína. Cocaína. Procaína. Clorprocaína.

22

Propiedades clínicas de los anestésicos locales (tabla 22-1) Anestésicos locales más usados para infiltración subcutánea Lidocaína Es el anestésico local más ampliamente usado por su eficacia clínica, versatilidad y seguridad. Se consigue comercialmente tanto al 1% (10 mg/mL) como al 2% (20 mg/mL) con o sin epinefrina. La máxima dosis recomendada es 3 a 4 mg/kg sin epinefrina y 7 mg/kg con epi­­­ nefrina al 1%. Sin epinefrina tiene una duración aproximada de 1,5 horas y se extiende a 3,5 horas al adicionarla. La concentración de la lidocaína no tiene relación con el poder de anestesia cuando es mayor de 5%. Se puede utilizar la lidocaína a concentraciones menores, como por ejemplo en la solución de Klein modificada de la anestesia tumescente, que consiste en 20 mL de lidocaí-

287

Anestésicos locales

En 1860 Niemann aisló la cocaína y notó su efecto de entumecimiento de la lengua. En 1880, von Anrep reconoció las propiedades anestésicas al inyectarla en animales y en su propio brazo. En 1884 Koller, influenciado por Sigmund Freud, usó la cocaína como anestésico local para una cirugía de glaucoma.[1]

Tipo amida Lidocaína. Bupivacaína. Mepivacaína. Ropivacaína. Levobupicaína. Prilocaína. Etidocaína.

Tabla 22-1. Duración de acción (h)

Dosis máxima (mg x kg)

Lidocaína

1,5 a 2

4

Lidocaína con epinefrina

2 a 2,5

7

Bupivacaína

3a6

1a2

Bupivacaína con epinefrina

6 a 10

2a3

Mepivacaína

2,5 a 3

7

Ropivacaína

6-10

1 a 2,5

1-3

1a2

0,75-3

3a4

Anestésico

Tetracaína Cocaína

na al 2%, 1 mL de adrenalina al 1:1.000 y 5 mL de bicarbonato de sodio en 500 mL de lactato de Ringer, utilizada más frecuentemente en la liposucción.

Anestésicos locales

22

Mepivacaína Es estructuralmente similar a la lidocaína, pero es alterada para una mayor duración (más de tres horas), prolongándose un 30% más con epinefrina. Comparte también con la lidocaína su rápido inicio de acción. A pesar de tener propiedades similares, ha sido menos popular por supuestos efectos tóxicos, que no han sido demostrados por estudios clínicos. Tiene mayor poder de difusión en los tejidos. Bupivacaína Fue creada como una modificación de la mepi­ va­caína para producir un anestésico local más potente y de mayor duración (hasta cuatro veces más que la lidocaína: ocho horas). Viene en concentraciones de 0,25 a 0,5%, con o sin epinefrina. Es un poco más dolorosa a la inyección que la lidocaína. La dosis máxima recomendada es 1 a 2 mg/ kg sin epinefrina y 2 a 3 mg/kg con epinefrina. Su inicio de acción es a los 20 minutos. Puede ser tóxico a altas dosis. Se puede combinar con lidocaína para tener un comienzo rápido y una larga duración. Ropivacaína Es el anestésico local más recientemente aprobado por la FDA (1996). Es similar quí-

288

micamente a la bupi­vacaína, pero con menor potencial de toxicidad. A diferencia de la lidocaína y la bupivacaína, tiene propiedad vasoconstrictora intrínseca. Se consigue comercialmente al 0,25 y al 1% con un pH de aproximadamente 5,5. Adición de vasoconstrictores a los anestésicos locales Los beneficios de esta adición incluyen la disminución de la absorción sistémica del anestésico local en una tercera parte, la prolongación de la duración en un 30 a 50% y la mejoría de la hemostasia en el campo quirúrgico. Epinefrina Es el vasoconstrictor estándar que se adiciona a los anestésicos locales. Comercialmente preparado en soluciones de lidocaína o bupivacaína en concentraciones de 1:100.000 a 1:200.000 y con un pH de 3 a 4, lo cual hace que la inyección resulte más dolorosa y se retarde su comienzo de acción. Para evitar lo anterior se puede adicionar bicarbonato de sodio o en su defecto adicionar directamente el vaso­constrictor al anestésico local inmediatamente antes de su uso, adicionando 0,15 mL de epinefrina a 30 mL de anestésico local (lidocaína) quedando a una concentración de 1:200.000. Es recomendable esperar 7 minutos antes de comenzar el procedimiento para obtener un mejor efecto vasoconstrictor.[4] La adición de epinefrina al anestésico local no es recomendable en: historia de angina inestable, arritmias cardíacas, hipertensión no controlada o insuficiencia útero-placentaria. Las contraindicaciones relativas son: hi­per­ tiroidismo y uso concomitante de antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoamino oxi­dasa. Fenilefrina A concentraciones de 1:20.000 ó 1:50.000 es un adecuado sustituto para la epinefrina cuando hay contraindicaciones médicas. Este produce vaso­constricción periférica sin efectos cardíacos; su efecto comienza a los 20 minutos. Felipresina Es un análogo de la vasopresina. Produce vaso­constricción por estimulación directa del

músculo liso, sin tener efecto directo sobre el corazón y sin ser arritmogénico. Alcalinización de los anestésicos locales El bicarbonato de sodio se puede adicionar a los anestésicos locales para aproximarlos a un pH fisiológico, haciendo la solución menos irritante a los tejidos locales y menos dolorosa a la inyección. Además aumenta la potencia, la duración y acorta su acción.[5] La adición de 1 mL de bicarbonato de sodio al 8,4% a 10 mL de lidocaína al 1% con epinefrina 1:100.000 lleva el pH a 7,2. Mejor difusión de los anestésicos locales La adición de hialuronidasa, cuya presentación comercial es Widase® (ampollas de 1 mL, contiene 150 unidades), degrada el ácido hialurónico, facilitando la difusión del anestésico a los tejidos sin distorsionarlos. Se prepara mezclando 150 unidades en 30 mL de lidocaína.[6] Reacciones adversas de los anestésicos locales

Reacciones locales Reacciones alérgicas. Menos del 1% de las reac­ciones adversas son causadas realmente por mecanismos alérgicos y pueden manifestarse como una progresiva dermatitis de contacto en el sitio de la inyección (respuesta alérgica tipo IV) o como una dramática respuesta anafiláctica con edema laríngeo, broncoespasmo y colapso circulatorio (respuesta alérgica tipo I). Esta manifestación de anafilaxis puede ser precedida por eritema y urticaria y se maneja con adrenalina subcutánea 0,1 a 0,5 mg cada 10 ó 15 minutos y difenhidramina oral o parenteral 1 mg/kg. Los anestésicos tipo éster producen más frecuentemente reacciones alérgicas que las amidas. A pesar de que las verdaderas alergias a los anestésicos locales son raras, sus preservativos y aditivos son los responsables, como por ejemplo los preservativos metilparabeno y propilparabeno, o el aditivo bisulfito de sodio. Reacciones adversas a la inyección Se pueden presentar reacciones vagales como bradicardia, diaforesis, náuseas o pérdida del conocimiento sin relación al agente o a la dosis. También puede haber hipertensión arterial o arritmias causadas por descargas simpáticas relacionadas al estrés. Por lo anterior es aconsejable practicar una inyección lo menos dolorosa posible, propiciando una atmósfera adecuada al paciente; esto se logra utilizando una aguja pequeña, no inyectando aire, alcanilizando el anestésico cuando es con epi­nefrina y al inyectar, pinchar previamente entre los dedos la piel e infiltrar lentamente. Anestesia tópica La anestésica tópica es una excelente herramienta en dermatología y se tiene a disposición anestésicos tópicos cutáneos, para la mucosa y oftálmicos.

289

22 Anestésicos locales

Reacciones sistémicas La toxicidad sistémica puede resultar por inyección intravascular, cantidad excesiva de anestésico o metabolismo anormal del anestésico.[6] Los dos sistemas más frecuentemente afectados por la absorción sistémica de los anestésicos locales son el sistema nervioso central y el cardiovascular. La toxicidad del sistema nervioso central se manifiesta inicialmente con parestesias peribucales y sabor metálico en la boca; posteriormente con inquietud, desorientación, cefalea, tinitus, visión borrosa, mareo, nistagmus y dificultad para hablar. En casos de toxicidad severa hay convulsiones. La toxicidad del sistema cardiovascular se manifiesta con hipotensión y bradicardia que pueden progresar a colapso cardiovascular. Estos signos de compromiso se manifiestan después de la toxicidad del sistema nervioso central.[7] El tratamiento de las convulsiones incluye la administración de benzodiazepinas intravenosas, o intramusculares si el acceso venoso no está dis­ponible. Se utiliza diazepam 0,3 mg/kg, lorazepam 0,05 mg/kg o midazolam

0,2 mg/kg. Alternativamente el tiopentotal sódico intravenoso 0,5 a 2 mg/kg o el propofol tienen un efecto favorable en prevenir las convulsiones. Además, la administración de oxígeno contrarresta la hipoxia y la acidosis metabólica que ocurre con la toxicidad del sistema nervioso central.

sensibilidad y toxicidad sistémica son extremadamente raras con el uso de este fármaco.

Anestésicos tópicos cutáneos

Anestésicos locales

22

EMLA Por sus siglas (anestésico local de mezcla eutéctico): es una emulsión con lidocaína al 2,5% y prilocaína al 2,5%. Se recomienda aplicarlo una hora antes bajo oclusión; para procedimientos más dolorosos, como toma de injertos, se requiere dos horas antes. La anestesia dérmica se alcanza a las dos horas y persiste 1 ó 2 horas después de la remoción. El EMLA ha sido efectivo en aliviar el dolor asociado con venopunción, afeitado, biopsias con punch, curetaje de moluscos contagiosos, injertos de espesor parcial, desbridamiento de úlceras en miembros inferiores, peeling químicos, depilación y tratamiento vascular con láser. Es útil conjuntamente con anestésicos locales en dermoabrasión mecánica y en dermoabrasión con láser. No es efectivo en la superficie palmar o plantar.[8] La profundidad de la analgesia se correlaciona con la duración de la aplicación; 3 mm después de 60 minutos y una profundidad máxima de 5 mm después de 120 minutos. La duración del efecto anestésico es también afectado por el flujo sanguíneo local; en áreas de alto flujo sanguíneo, como por ejemplo la cara, aumenta su eliminación. El EMLA tiene una acción bifásica sobre los vasos sanguíneos, con un efecto vasoconstrictor máximo después de 1,5 horas seguido por vaso dilatación 2 a 3 horas después de la aplicación. Precauciones. El principal cuidado con el uso del EMLA es el potencial riesgo de metahemoglobinemia. Pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfatasa y pacientes que toman agentes inductores de me­tahemoglobinemia (acetaminofén, sulfona­mi­das, cloroquina, dapsona, nitratos, nitrofurantoína, etcétera). Las reacciones de hiper-

Contraindicaciones. El EMLA no debe ser usado en esos raros pacientes con metahemoglobinemia congénita o idiopática y en niños menores de 12 meses que reciben tratamientos con agentes inductores de metahemoglobinemia. Debe ser usado con precaución en niños menores de tres meses.[9] Una dosis máxima de 1 g por 1 hora de aplicación en piel intacta, es seguro en un niño menor de 3 meses (tabla 22-2). ELA-MAX Es una crema con lidocaína encapsulada en un sistema liposomal 5%, es recomendado para alivio temporal del dolor asociado con abrasiones menores, quemaduras menores e irritaciones cutáneas. Tiene un comienzo de acción mas rápido que el EMLA, 30 minutos, no se necesita ocluir, y dura un poco más de tiempo.[10] Ametocaína Es tetracaína al 4% y debe ser aplicada bajo o­clusión. Es más lipofílico que la lidocaína o pri­locaína y así cruza el estrato córneo más fácilmente, con un comienzo más rápido (40 minutos) y una duración mayor (aproximadamente cuatro horas). No hay evidencia de reacciones de hipersensibilidad importantes, únicamente prurito en un 9% y edema localizado en un 5%. Lidocaína en acid mantle La lidocaína al 30% en una base de acid man­ tle ha sido usada desde 1964 en forma oclusiva. Como anestésico tópico dermatológico no ha sido tan usado ni estudiado como el EMLA, pero hay reportes que revelan que su efectividad es menor que la de éste.

Tabla 22-2. Dosis del EMLA según la edad. Edad 1 a 3 meses 4 a 12 meses

Peso

Máxima dosis

Máxima área de aplicación (cm)

< 5 kg

1g

10

> 5 kg

2g

20

1 a 6 años

> 10 kg

10 g

100

7 a 12 años

> 20 kg

20 g

200

290

Cloruro de etilo Es un refrigerante cutáneo, no anestésico local. Causa una disminución de la temperatura entre -10 y -20 grados, lo cual causa inmediata anestesia al desensibilizar el receptor nervioso. Se aplica por 3 a 7 segundos. Es útil para prevenir el dolor en la venopunción, inyección anestésica, injertos de espesor parcial y abrasiones superficiales. No es útil para biopsias con punch porque altera la calidad del tejido, ni tampoco para dermoabrasión. Iontoforesis Es el proceso de introducir un fármaco iónico al cuerpo. Los medicamentos introducidos son lidocaína con epinefrina. La iontoforesis de lidocaína para uso dermatológico es 80% a 100% efectiva en piel intacta antes de inyección, incisiones, abrasiones, cauterizaciones y láser. La iontoforesis requiere sólo una aplicación de 10 minutos. Comparado con el EMLA, la iontoforesis da mayor profundidad y mayor rapidez.[11]

Anestésicos para las mucosas Lidocaína (Xilocaína) Se presenta en diferentes presentaciones: solución viscosa al 2%, líquida al 5% y ungüento al 5%. Se indica para aliviar los síntomas de mucosas irritadas, inflamadas y dolorosas y

Benzocaína (Hurricaína) Contiene 20% de benzocaína en líquido, gel y spray para anestesia oral y de otras mucosas. Está indicada como adyuvante de los anestésicos locales antes de una biopsia oral o como anestésico para la orofaringe para algún procedimiento diagnóstico. La ingestión de comida debe ser evitada por 1 hora después para evitar ser deglutido. Las reacciones adversas son raras y en menores de 1 año hay riesgo de metahemoglobinemia. Cocaína Es un alcaloide activo derivado de la planta Eri­throxylon coca de Suramérica. Aparte de producir anestesia, produce vasoconstricción. La máxima anestesia ocurre a los 5 minutos y su duración es de 60 minutos. Comercialmente se presenta en solución al 4% y 10% y en forma viscosa. Está indicada para anestesia tópica de la cavidad oral, nasal y en la laringe. Por ejemplo, para una biopsia de cavidad oral se coloca una gasa impregnada en solución al 4% y se deja en contacto por 5 a 6 minutos antes de tomar la biopsia. Las reacciones alérgicas locales e hipersensibilidad sistémica son extremadamente raras. Anestésicos oftalmológicos Proparacaína (Alcaine®) Contiene 0,5% de proparacaína más cloruro de benzalconio. Sus indicaciones son la remoción de cuerpos extraños de la córnea, procedimientos cortos en los párpados o para colocar protector ocular antes de cirugía o láser. La dosis usual es 1 ó 2 gotas antes del procedimiento. Para anestesia prolongada 1 gota cada 10 minutos por 5 a 7 dosis; su acción comienza a los 30 segundos y dura por 15 minutos con una gota. Las reacciones sistémicas son raras.[12] Tetracaína (Tetracaína HCL o Pontocaína) Es empleada en solución al 4%. Su comienzo de acción, duración y potencia es similar a la

291

22 Anestésicos locales

Solución TAC La solución TAC (tetracaína-epinefrina-cocaína) ha sido usada desde 1980 como una alternativa o adyuvante a la lidocaína infiltrativa para reparar laceraciones superficiales. La fórmula original contiene 0,5% de tetracaína, 0,05% de epinefrina al 1:2.000 y 11,8% de cocaína en solución salina (cada mL de TAC contiene 5 mg de tetracaína, 0,5 mg de adrenalina y 118 mg de cocaína). No ha sido aprobada por la FDA y necesita ser preparada por un farmaceuta. Se aplica impregnando una gasa con la solución por 30 a 40 minutos y se requiere una dosis de 2 a 5 mL para heridas de 5 cm de longitud (1 mL por 1 cm de herida). Su mayor utilidad ha sido en laceraciones superficiales en niños. Las reacciones adversas son mas frecuentes que con otros anestésicos tópicos e incluyen taquicardia, hipertensión, agitación y convulsiones.

para anestesia antes de procedimientos menores. Al usarlos en la boca, el paciente debe deshacerse del exceso de anestésico para evitar la absorción sistémica y su toxicidad, principalmente en el sistema nervioso central.

proparacaína. Su desventaja es la sensación de ardor a los 30 segundos de la aplicación. Anestesia regional Los bloqueos nerviosos para procedimientos faciales disminuyen la cantidad de anestésicos locales utilizados. La lidocaína y la bupivacaína son los más utilizados, se aplican con aguja número 27 ó 30 y se inyectan 2 mL cerca al sitio de salida del nervio (foramen). La inyección intraneural debe ser evitada para evitar neuralgia postoperatoria. Con los bloqueos se pueden anestesiar los diferentes sitios faciales:[13]

Anestésicos locales

22

• Región frontal y cuero cabelludo anterior: nervios supratroclear y supraorbitario. • Nariz: nervios infraorbitarios, infratroclear y nasales externos. • Glabela, raíz nasal y cara lateral superior de la nariz: nervio infratroclear. • Punta, dorso y ala nasal: nervios nasales externos. • Párpado inferior, nariz lateral, mejilla y labio superior: nervio infraorbitario. • Labio inferior y mentón: nervio mentoniano. • Superficie posterior y tercio anterior inferior de la oreja y región infraauricular: nervio auricular mayor. • Oreja superolateral: nervio auriculotemporal. • Concha auricular: nervio de Arnold (rama del décimo par craneano). El bloqueo digital es él mas usado posiblemente en dermatología, en el cual se bloquean los 2 nervios digitales de cada lado, con lidocaína o bupivacaína sin epinefrina. Se inyecta de 1 a 3 mL en cada lado del dedo (no exceder 8 mL por riesgo de déficit circulatorio). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Calatayud J, Ghesiaonzalez A. History of the development and evolution of local

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Cirugía dermatológica: conceptos básicos

23

Guillermo Jiménez C.

Introducción En la formación del dermatólogo actual, es indispensable adquirir un buen entrenamiento básico en cirugía dermatológica. En este capítulo se enunciarán conceptos básicos para tener un buen desempeño en el tratamiento quirúrgico. Biopsias cutáneas Biopsia con sacabocado. Es un procedimiento rápido y fácil de realizar que produce un defecto redondo u ovalado en la piel. Se usan sacabocados de 1 a 4 mm de diámetro. Se puede suturar o no (en la cara es recomendable siempre suturar).

Biopsia incisional y escisional. Se realiza con escisión elíptica y sutura posterior. Se obtiene buena cantidad de material y se asegura una buena profundidad. La biopsia incisional es cuando se reseca una parte de la lesión y se utiliza para confirmar un diagnóstico permitiendo a su vez reducir el tamaño de la lesión. Ejemplo: nevus melanocítico congénito. La biopsia escisional además de obtener material para el análisis patológico, también

Biopsia por aspirado. Es un método de fácil realización y de rápido procesamiento de la muestra. Se obtiene aspirando con jeringa manual o con pistola de aspiración y el material obtenido se extiende inmediatamente en una placa portaobjeto. Posteriormente se sumerge en alcohol absoluto y se colorea. Aunque es poco utilizado en dermatología, es un método rápido y útil para tumores cutáneos benignos, malignos y metástasis cutáneas y ganglionares. Ejemplo: metástasis ganglionares de melanoma, lipomas. Técnica de escisión en elipse Es la modalidad de resección más frecuentemente utilizada en dermatología. Planteamiento • Debe diseñarse paralelo a las líneas de mínima tensión de la piel. • La dimensión varía de 3:1 a 4:1 (largo: ancho). • Es preferible marcar la elipse con marcador indeleble, azul de metileno o violeta de gen­ciana antes de infiltrar el anestésico. • Variaciones de la elipse: s-plastia (en forma de s) para zonas convexas como el antebrazo y la m-plastia (las puntas del elipse son modificadas en forma de m) para disminuir la longitud del elipse.[2] Remoción del espécimen • Evitar cortes entrecruzados, iniciando la incisión con el bisturí perpendicular a la

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Cirugía dermatológica: conceptos básicos

Biopsia por afeitado. Es también un procedimiento rápido y fácil de realizar, con un buen re­sultado cosmético. Se realiza con hoja de bisturí o de afeitar. Es útil para lesiones planas o elevadas con compromiso epidérmico o dérmico superficial. Ejemplo: queratosis actínica, lentigo maligno. Cicatriza por segunda intención.[1]

resecaría la totalidad de la lesión. Ejemplo: nevus melanocítico adquirido pequeño.

piel y luego tornarlo a 45 grados hasta el final de la incisión, donde nuevamente se pone vertical. • Evitar ángulos biselados, incidiendo la piel perpendicularmente hasta la grasa, excepto en el cuero cabelludo donde la incisión debe ser paralela a los folículos. • Tratar de no realizar múltiples cortes tanto en la superficie como en la profundidad, sino cortes uniformes y únicos. • Realizar la resección con una profundidad uniforme en toda la pieza quirúrgica, tanto en las puntas como en el centro.[3]

Cirugía dermatológica: conceptos básicos

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Disección de los bordes de la herida • Se debe realizar la disección hasta que la tensión de la herida sea mínima, incluyendo las puntas de la elipse.[4] • La profundidad de la disección varía según el sitio anatómico.[5] • Cuero cabelludo: subgaleal. • Frente: tejido celular subcutáneo profundo. • Mejilla-región temporal-mandíbula: lo más superficial posible para evitar daño nervioso motor. • Espalda-extremidades: sobre la fascia muscular. • La manipulación de los bordes de la herida es preferible realizarla con ganchos de piel para evitar trauma y necrosis.[6] Sutura de la escisión • La técnica de la sutura varía según la localización del defecto y las características del paciente. • En todo defecto quirúrgico es recomendable realizar una sutura subcutánea con material absorbible para afrontar los bordes y así disminuir la tensión de la sutura cutánea;[7] ésta puede ser con puntos separados simples, puntos separados en U, puntos continuos o sutura intradérmica. También se pueden utilizar pegantes o grapas. Materiales de sutura Los materiales de sutura se dividen en absorbibles y no absorbibles.[8]

ligaduras de vasos o suturas cutáneas intradérmicas en niños para evitar su retiro posterior. Entre ellas tenemos: Catgut simple y cromado. Poco utilizados en la piel. Poliglactina (Vicryl, Vicryl Rapide, Vicryl plus). Material trenzado. Ácido poliglicólico (Dexon). Material trenzado, con mayor fuerza tensil que el anterior. Poligliconato (Maxon). Material monofilamento, útil en heridas infectadas, con excelente fuerza tensil y muy buena capacidad de manipulación. Polidioxanone (PDS). Monofilamento con características similares al Maxon. Poliglecaprone 25 (Monocryl, Caprofyl). Monofilamento, útil también para cierre subdérmico. Suturas no absorbibles Seda. Poco usada en la actualidad, se podría utilizar en mucosas o en la región interdigital. Nylon. Ethilon y Dermalon que son un mo­ nofila­mento, Surgilon y Nurulon que son un multifilamento. Útiles para puntos cutáneos simples. Polipropileno. Prolene y Surgilene, son mo­ nofi­lamento. Útil para puntos cutáneos simples y sutura intradérmica continua. Poliéster. Mersilene y Ethibon, son trenzadas. Similares a la anterior, pero con mayor riesgo de infección por ser multifilamento; más costosa. Polybusteter. Novafilm, es monofilamento y muy elástico por lo cual se acomoda bien al edema postoperatorio (no corta). Otros materiales de cierre

Suturas absorbibles Son digeridos por enzimas o hidrolizadas por lí­quidos y se utilizan para suturas subcutáneas,

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Pegantes tisulares. Han sido usados hace más de 30 años, a pesar de que como méto-

do único de cierre de heridas no ha sido totalmente aceptado. La mayor ventaja es su facilidad y rapidez. Han sido usados dos tipos básicos de pegante: Pegante de fibrina. Útil para fijar injertos, no tanto para aproximación de los bordes de la herida. Pegante de cianoacrilato (Dermabond). Diseñado para aplicación tópica para mantener aproximados los bordes de la piel de heridas de incisiones quirúrgicas, útil para fijar injertos. Grapas. La mayor ventaja es su rapidez, por lo cual son útiles para heridas largas en el tronco, extremidades y cuero cabelludo. Se presentan de tamaño regular (4,8 a 5,7 mm) y ancho (6,5 a 7,1 mm). Son tres tipos básicos según la aplicación: manual o pe­lliz­co (aplica entre el dedo índice y pulgar), tipo co­se­do­ra de escritorio y tipo pistola, que es la más costosa. Tiempo para la remoción de la sutura[9] • Cara: cuatro a siete días. • Cuello: siete días. • Tronco y extremidades superiores: siete a diez días. • Extremidades inferiores: diez a catorce días. • Planta: catorce a veinte días • Cuero cabelludo: diez a quince días.

Hemostasia física. Se realiza por medio de presión directa, ligadura de vasos o apósitos com­presivos. Hemostasia térmica. Por medio de equipos de electrocirugía. Hemostasia química Cáusticos. Cloruro de aluminio, peróxido de hidrógeno, ácido tricloroacético, fenol y solución de Monsel (cloruro férrico).

Esponjas de gelatina absorbible (Gelfoam, Spongostan). Su acción no es específica, pero parece que concentra factores de coagulación en la esponja. Celulosa oxidada (Oxicel-Surgicel). Además de absorber sangre, es bactericida, lo que le da mayor ventaja en heridas infectadas. Sellante hemostático con cianoacrilato (Omnex). Para anastomosis entre vasos sanguíneos. Opciones para el cierre de un defecto quirúrgico Para los defectos quirúrgicos cutáneos se tienen las siguientes opciones para su corrección: • • • • •

Cierre primario. Curación por segunda intención. Colgajos. Injertos. Otras opciones como resecciones parciales múltiples y expansión tisular.[6-10]

Cierre primario Consiste en afrontar directamente los bordes de la herida tanto en forma de elipse como con sus variantes m-plastias, s-plastias, etcétera. Curación por segunda intención Consiste en dejar que la herida cicatrice sin ningún tipo de reparación quirúrgica; únicamente se practica hemostasia y se ocluye el defecto con apósitos húmedos (hidrosolubles). Ciertas áreas anatómicas son buenas candidatas para la cicatrización por segunda intención: áreas cóncavas de la nariz y oreja, región temporal y canto interno. Las heridas sobre superficies convexas tales como los labios, mejilla, mentón y hélix, curan con mal resultado cosmético. Menos predecibles son las áreas planas de la frente, antehélix y párpados.

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Cirugía dermatológica: conceptos básicos

Hemostasia Se puede realizar de una manera mecánica (física), térmica o química (preferiblemente en ese orden):

Fisiológicos. La epinefrina (adrenalina) se puede adicionar a los anestésicos locales a concentraciones de 1:100.000 o a 1:200.000 o hasta de 1:500.000 para pacientes susceptibles o usar tópicamente concentraciones de 1:1.000 a 1:10.000.

Colgajos Es la técnica con la cual se reconstruye un defecto quirúrgico con piel adyacente o distante con un pedículo vascular. Se clasifican según su localización, suplencia vascular y su movimiento.[11] Localización

A

B Figura 23-1. Colgajo avance.

Suplencia vascular • Colgajos de patrón axial: están basados en una arteria específica; ejemplo: colgajo de arteria tibial posterior. • Colgajos de patrón aleatorio: no están basados en ninguna arteria específica y su irrigación está basada en los plexos vasculares cutáneos. Son los más utilizados en dermatología. • Colgajos libres: se desplaza piel de un sitio distante con su arteria definida y ésta se anastomosa a una arteria cercana al defecto. Movimiento • Colgajo de avance (figura 23-1). • Colgajo de rotación (figura 23-2). • Colgajo de transposición (figura 23-3). Cirugía dermatológica: conceptos básicos

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A su vez, existen subtipos de cada uno de ellos, los cuales pueden ser usados con mejores resultados en ciertas localizaciones anatómicas: 1. Colgajo de avance • C. de avance creciente: límite mejillanariz, mejilla-labio superior. • C. de avance simple (U-plastia): frente, temporal, labio superior y mejilla. • C. de avance doble (H-plastia): frente y área ciliar. • C. de A-T plastia: párpado inferior, labio superior y frente. • C. de isla frontal medial tunelizado: canto interno. • C. de pedículo subcutáneo: límite mejilla-labio superior.

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Figura 23-2. Colgajo rotación. B´

A

Colgajos distantes. Se utiliza piel no adyacente y se realiza en dos tiempos quirúrgicos.

A´

A

Colgajos locales. Se utiliza piel adyacente al defecto quirúrgico (fotos 23-1, 23-2, 23-3 y 23-4 en color, disponibles en la página web: http://www.cib.org/fec)

60o

A´ 120o

A

B

B

Figura 23-3. Colgajo de transposición (Limberg).

2. Colgajo de rotación • C. de rotación simple: frente, mejilla, región temporal y labio superior. • C. de rotación glabelar por deslizamiento: canto interno y dorso de la nariz. • C. de rotación doble (O-Z): cuero cabelludo, frente y mentón. 3. Colgajo de transposición • C. de transposición nasolabial: ala nasal o cara lateral de la nariz. • C. de transposición básica: mejilla, nariz, mentón, canto interno y labio superior. • C. romboidal (Limberg): múltiples localizaciones como región temporal, mejilla, nariz, espalda, extremidades, etc. • C. frontal o indiano: punta de la nariz o tercio inferior de la nariz para defectos parciales o totales (piel, cartílago y mucosa). • C. de transposición de 30 grados (Webster): dorso de la nariz. • C. bilobulado: nariz, especialmente para defec­tos menores de 1,5 cm en la punta de la nariz.[12]

Injertos Es la técnica por medio de la cual se reconstruye un defecto quirúrgico con piel distante sin pedículo vascular, por lo cual sobrevive por un proceso de difusión plasmática inicialmente y luego por neo­vascularización.[13] Se pueden clasificar en injertos de espesor total, parcial o compuestos: Injertos de espesor total. Se utiliza piel con epi­­dermis y la totalidad de la dermis. Ofrece mejor resultado estético que el de espesor parcial y menor contracción, por lo cual es útil para defectos en la cara, mano y pliegues. La piel donante se ob­­tiene por una elipse de piel con la posterior remoción del tejido subcutáneo. Algunas localizaciones dan mejores resultados estéticos que otras: • Cara: región temporal (sitio donante: postauricular o cara interna de los brazos y región supraclavicular para defectos grandes). • Cara lateral y dorso de nariz (donante: postau­ricular). • Región de la punta de la nariz (donante: pre­auricular). • Regiones cóncavas de la oreja (donante: pos­tauricular).

Indicaciones para cirugía micrográfica en el tratamiento de carcinomas basocelular y escamocelular: Tumores primarios con alto riesgo de recurrencia • Variantes histológicas: basocelular morfe­ ifor­me, infiltrativo y microno­dular. • Escamocelular pobremente diferenciado ade­no­­es­camoso. • Invasión perineural. • Localización: nariz, oreja, periorbitaria y pe­rioral. • Márgenes clínicos no definidos. • Diámetro: mayor de 2 cm para el basocelular y 1 cm para el escamocelular. • Invasión profunda o tumor erosionado. Tumores primarios en áreas donde la preservación de tejido es importante Nariz, región periorbitaria, periauricular, tercio inferior de la nariz, labios, dedos y genitales.

Injertos compuestos. Se utiliza piel más otra es­­tructura como cartílago, pelo, etcétera. Con cartílago es muy útil para defectos pequeños (menores de 1,5 cm) de todo el espesor en el borde libre de la nariz, siendo el sitio donante la oreja (cruz del hélix).[14]

Tumores recurrentes

Cirugía micrográfica de Mohs Esta técnica fue desarrollada inicialmente en 1930 y consiste en la resección de tumores malignos mediante el control inmediato mi-

Biopsias ungueales

Cirugía de uñas Entre los múltiples procedimientos que se realizan en la unidad ungueal, los más frecuentes son: biopsias y tratamiento de la onicocriptosis.

Biopsia del lecho ungueal. Se realiza a través de la placa ungueal, cuando se necesita

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Cirugía dermatológica: conceptos básicos

Injertos de espesor parcial. Se utiliza piel con epidermis y con parte de la dermis. Son útiles para cubrir defectos de piel en sitios diferentes a la cara, pliegues y mano. La piel donante se obtiene con dermatomo o en su defecto hoja de bisturí dejando que cicatrice por segunda intención. Es útil en general para quemaduras, defectos quirúrgicos grandes en sitios diferentes a la cara, pliegues o las manos (palmar).

croscópico del 100% del tejido resecado asegurando de esta manera la extirpación total del tumor y la mínima pérdida de tejido normal. Esencialmente la técnica consiste en la escisión de la lesión con márgenes mínimos, corte por congelación de la pieza quirúrgica previa orientación de ésta y de sus cortes, tinción de los cortes re­sultantes y evaluación microscópica de la totali­dad del material resecado, estrictamente orientado. Los resultados de la cirugía micrográfica son superiores a las otras técnicas en el tratamiento de los tumores malignos de piel, con 98 a 99% de cura a cinco años para el carcinoma basocelular y 95% para el carcinoma escamocelular.[15]

analizar tanto la placa como el lecho. Más frecuentemente, se practica avulsión parcial o completa de la placa y visualizando el lecho se realiza una elipse longitudinal. Biopsia de matriz ungueal Biopsia longitudinal lateral. Obtiene material de la placa, matriz, lecho y pliegue lateral (si es lateral) en forma de elipse de 3 mm de amplitud y posteriormente se sutura. Biopsia de matriz transversal: se visualiza la matriz, desplazando el pliegue proximal hacia atrás, con dos incisiones a nivel de la unión del pliegue lateral con el proximal. Se realiza la incisión transversal en la matriz, siguiendo la forma de la lúnula y luego se sutura con sutura absorbible 6-0.Tambien se puede tomar la biopsia por afeitado como por ejemplo lesiones pigmentadas de la matriz ungueal.[16]

Cirugía dermatológica: conceptos básicos

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Fenolización de la matriz ungueal La onicocriptosis puede ser tratada de diferentes maneras; onicectomía parcial, onicectomía más matricectomía, infiltraciones, etcétera. Sin embargo, la fenolización es un método fácil, rápido, menos doloroso y con alta curación.[17] Inicialmente se avulsiona la placa ungueal, luego se protege el pliegue ungueal con petrolato y se aplica fenol al 85% en la zona de la matriz, desde tres hasta seis minutos y luego se neutraliza con alcohol al 70%. Se ha reportado curación hasta un 99% de los casos al año de seguimiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bart RS, Kopf AW. Techniques of biopsy of cu­taneous neoplasms. J Dermatol Surg Oncol. 1979; 6: 979-987.

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2. Bennet RG. Fundamentals of cutaneous Surgery CV Mosby St Louis. 1988: 353-444. 3. Wheeland RG. Cutaneous Surgery Philadelphia WB Saunders Company. 1994. 4. Zachary CB. Basic Cutaneous Surgery: A Primer in Technique. New York: Churchill Livings­tone. 1991: 87. 5. Zitelli JA. Tips for a better ellipse. J Am Acad Der­matol. 1990; 22: 101. 6. Stegman SJ. Planning closure of a surgical Wound. J Dermatol Surg Oncol. 1980; 4: 390-393. 7. Hanke CW. Repair of Surgical defect. Dermatol Clinic. 1987; 5: 287. 8. Bennet RG. Selection of Wound Closure Mate­rials. J am Acad Dermatol. 1988; 18: 619-637. 9. Lask GP, Moy RL. Principles and Techniques of Cutaneous Surgery. International. Edition McGraw-Hill. 1996. 10. Spicer TE. Techniques of Facial lession; Excision and closure. J Dermatol Surg Oncol. 1982; 8: 551-556. 11 Salasche SJ, Grabski WJ. Flaps for the Central Face. New York: Churchill Livingstone. 1990. 12. Tromovitch TA, Stegman SJ, Glogau RG. Flaps and grafts in Dermatol Surgery. Chicago: Year Book Publishers. 1989. 13. Smahel J. The healing of skin grafts. Clincs plasti surg. 1977; 4: 409-424. 14. Burget GC,Menick FJ. The use of composite auricular grafts.Aesthetic reconstruction of nose. St Louis: Mosby. 1994: p. 212225. 15. Mohs FE. Mohs micrographic surgery: a historical perspective. Dermatol. Clinic 1989; 7: 609-611. 16. Haneke E. Nail surgery. Eur J Dermatol. 2000; 10: 237-241. 17. Haneke E. Surgical treatment of ingrown toenails. Cutis. 1986; 37: 251-256.

Crioterapia

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María Stella Mantilla C.

Definición La crioterapia, también conocida como criocirugía, es uno de los procedimientos mas comúnmente usados en los consultorios dermatológicos para el tratamiento de una gran variedad de lesiones en piel tanto benignas como malignas. En un informe reciente, la crioterapia es el segundo procedimiento más común en el consultorio después la escisión simple de lesiones de piel. El mecanismo de destrucción es la necrosis, que es el resultado de la congelación y descongelación de las células. Los efectos adversos son generalmente leves y de corta duración. La base física de la congelación de un tejido o célula viva es, en esencia, la sustracción de calor local por medio de la aplicación de frío. La crioterapia es una técnica efectiva para tratar una variedad de enfermedades dermatológicas incluyendo lesiones benignas, premalignas y malignas. Es una mejor alternativa comparada con el bisturí frío quirúrgico, especialmente cuando se considera la conveniencia, curación y cicatrización; además, por ofrecer anestesia parcial es más conveniente para el paciente y se pueden tratar múltiples lesiones en una sola sesión. En general las ventajas de la crioterapia son su facilidad de uso, bajo costo, y buenos resultados cosméticos.

La terapia con frío ha sido importante en la medicina desde la época de los egipcios

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24 Crioterapia

Historia

aproximadamente en el año 2.500 antes de nuestra era donde se usaba por medio de la aplicación de paños para aliviar el dolor y la inflamación. Posteriormente Hipócrates (460 a 370 antes de nuestra era) observó las propiedades anestésicas del frío y lo utilizó para aliviar enfermedades inflamatorias, hemorrágicas y dolorosas. El cirujano francés Dominique Jean Larrey utilizó el frío para detener la hemorragia después de las amputaciones realizadas en la histórica batalla de Napoleón en Moscú. A mediados del siglo XIX, Arnott, un médico londinense utilizó el frío como terapia paliativa para los enfermos de cáncer y para tratar la neuralgia.[1] En 1877 se logró la licuefacción de los gases, específicamente del oxígeno por el científico francés Cailletet y del monóxido de carbono por el ingeniero suizo Pictec. El dióxido de carbono fue el primer criógeno utilizado a principios de 1900 hasta que en 1948 Alligton introdujo el nitrógeno líquido, material que actualmente permanece vigente. Los dermatólogos han utilizado la crioterapia desde el cambio de siglo. Después del desarrollo de tanques de almacenamiento al vacío de elementos como nitrógeno, oxígeno e hidrógeno, el uso de la crioterapia aumentó espectacularmente. En la década de 1940, el nitrógeno líquido era de muy fácil adquisición, y el método más común de aplicación era por medio de un aplicador de algodón. En 1961, Lee y Cooper[2] presentaron un sistema cerrado de aparatos de crioterapia que contenían nitrógeno líquido y a finales de los años 60, ya se disponía de sondas de metal muy parecidas a las que se usan hoy en día.

Para la década de 1990 el 87% de los dermatólogos en Estados Unidos utilizaban la crioterapia en su práctica clínica. Consideraciones generales • Las lesiones tratadas con crioterapia curan usualmente con mínima o sin ninguna cicatrización. Incluso si se realiza excesiva congelación, la cicatrización es rara vez significativa. • La curación completa puede tomar de seis a ocho semanas en casos extremos, pero los resultados son usualmente excelentes.[3] La destrucción selectiva de las células ocurre durante la congelación, mientras que el colágeno y el tejido fibroelástico es preservado. Debido a que la matriz fibroelástica se preserva, las células normales pueden crecer nuevamente en forma organizada. • El procedimiento es seguro, simple y fácil de aprender. Usualmente toma menos tiempo que la cirugía convencional. Los pacientes prefieren en general evitar inyecciones de anestésicos locales, y pueden esencialmente ignorar las lesiones entre las sesiones de tratamiento. Se omite la necesidad de inserción y remoción de suturas. • La congelación por sí misma tiene un efecto anestésico, aunque inicialmente se percibe una sensación de quemadura leve que se debe explicar de antemano al paciente. • La infección secundaria no es un problema importante. Inclusive con exceso de congelación en pacientes criosensibles que experimentan excesiva destrucción del tejido. • La congelación excesiva se manifiesta por secreción serosa más allá de la semana seis a ocho, pero no se experimenta infección a menos que el área sea sometida a fricción repetida o pobre higiene.

Mecanismo de acción

Crioterapia

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El mecanismo de acción se puede dividir en 3 fases: 1. La transferencia de calor, 2. Lesión celular 3. La inflamación.[4] Transferencia de calor El mecanismo por el cual la crioterapia destruye las células blanco es la rápida transferencia

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de calor de la piel a un disipador de calor. El criógeno más utilizado es el nitrógeno líquido, que tiene un punto de ebullición de -196° C. La tasa de transferencia de calor depende de la diferencia de temperatura entre la piel y el nitrógeno líquido. Esta sustracción o transferencia de calor se produce por varias formas: • Por ebullición, cuando el nitrógeno se aplica a la piel ya sea en aerosol o por medio de aplicador. • Cuando el contacto se realiza con una probeta metálica, se produce pérdida de calor por conducción. Este último es más lento, pues la probeta aumenta la resistencia. Cuando se utiliza la técnica de spray, el nitrógeno líquido se aplica directamente sobre la piel, y la evaporación (transferencia de ebullición de calor) ocurre en cuanto el calor en la piel se transfiere rápidamente al nitrógeno líquido. El resultado de este proceso es la evaporación (ebullición) del nitrógeno líquido casi de inmediato. Si se utiliza una probeta, la conducción de transferencia de calor se produce cuando el calor se transfiere a través de la sonda de metal de cobre. El mecanismo de daño y destrucción está determinado por el efecto directo de la congelación en las células así como la estasis vascular que se desarrolla después de la descongelación. Estos cambios dependen de varios factores incluyendo la tasa de caída de la temperatura, la tasa de descongelación, la concentración soluble, el tiempo en que las células estuvieron en contacto con temperaturas entre cero y -50 grados centígrados y la temperatura más baja alcanzada por el tejido blanco. La congelación convierte el agua en hielo por un proceso de cristalización a través de la deshidratación. El tamaño de los cristales intra y extracelulares formados depende del punto de ebullición del agente congelante y la velocidad de congelación. La congelación rápida tiende a formar micro­cristales los cuales son más tóxicos y letales que los cristales más grandes; además se forma hielo intracelular, lo que produce un mayor daño ya que las células se rompen en el proceso de descongelamien-

to. La congelación lenta produce formación de hielo extracelular. Los factores que prolongan el tiempo de congelación incluyen la presión baja del tanque, la mayor vascularización del tejido, el excesivo recubrimiento de queratina y el pobre contacto con la probeta. El uso de diferentes sistemas (óxido ni­troso, nitrógeno líquido, dióxido de carbono, etcétera) afecta dramáticamente la rapidez y profundidad de la congelación. Una descongelación rápida permite mayor supervivencia mientras que una descongelación lenta causa mayor daño por aumento en la concentración de electrolitos y recristalización de las células. La respuesta inflamatoria local produce la destrucción final y la estasis vascular asegura una mayor destrucción celular. Es muy importante esperar a que la descongelación sea completa antes de iniciar otro ciclo, ya que hay evidencia directa de que el daño celular es máximo a temperaturas entre -10 a cero grados centígrados, y los períodos incompletos de descongelación no permiten alcanzar estas temperaturas. Experimentalmente se ha comprobado la efectividad del ciclo de descongelación completo comparado con el incompleto mostrando una diferencia de un 10% en la mortalidad celular, siendo ésta mayor en los ciclos completos de descongelación. La forma de la criolesión es esférica, pues el frente de congelación avanza centrífugamente, tanto en la superficie como en la profundidad. El radio de la congelación en la superficie es aproximadamente igual a la profundidad alcanzada por ésta. La temperatura se distribuye de forma diferente en la lesión siendo mayor en aquellas áreas más cercanas a la fuente del criógeno (centro) y menor en la periferia.

• Formación de hielo extracelular. • Formación de hielo intracelular (más letal). • Concentración anormal de electrolitos dentro de la célula (efectos tóxicos). • Cristalización eventual de los electrolitos. • Deshidratación celular que causa encogimiento. • Choque térmico: producido por un cambio súbito y profundo de la temperatura en un sistema biológico, que hace imposible mantener la homeostasis, causándole la muerte. • Desnaturalización de complejos lipoproteicos: no se sabe a ciencia cierta, pero se cree que el desprendimiento de los lípidos y proteínas de la membrana sea una consecuencia de la concentración tóxica de los electrolitos en la célula. La sensibilidad respecto a las temperaturas por debajo de cero grados centígrados varía entre los diferentes tipos celulares. Los melanocitos por ejemplo son extremadamente sensibles a la crio­terapia produciendo acromía. La repigmentación ocurre por migración de los tejidos periféricos o de los folículos adyacentes que no sufrieron daño. Las células del estrato espinoso, el cartílago y los fibroblastos[5] son mucho más resistentes, lo que se refleja en la cicatrización favorable del procedimiento. Respecto a la respuesta vascular frente a la congelación, cerca del 63% de la circulación capilar cesa entre -11 y +3 °C, mientras que en las arteriolas y vénulas ocurre entre el 35 a 40%. El daño producido por el frío lleva a estasis vascular con un pico máximo a los 20 minutos que lleva a anoxia y necrosis isquémica concomitante. Los daños producidos por la congelación se pueden comparar a cuando se saca un filete de carne del congelador. Los jugos de la carne cuando está totalmente descongelada representan el líquido intracelular que ha escapado a causa de los daños en la pared celular;

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24 Crioterapia

Lesión celular La lesión celular se produce durante el deshielo, después de que la célula es congelada. Debido a las condiciones hiperosmóticas intracelulares, los cristales de hielo no se forman hasta -5 °C a -10 °C. La transformación de agua a hielo se concentra en la matriz extracelular y el resultado es un gradiente osmótico a través de la membrana celular, causando gran daño. La rápida congelación y deshielo lento maxi-

mizan el daño tisular a las células epiteliales (lo cual es de vital importancia en el tratamiento de tumores malignos). Algunos de los cambios que se producen en las células sujetas a congelación son los siguientes:

la baja temperatura también asegura un daño máximo por una acumulación de electrolitos intracelulares. Los queratinocitos tienen que ser congelados a -50 °C para una óptima destrucción. Los melanocitos son más delicados y sólo requieren una temperatura de -5 °C para su destrucción. Este hecho es la causa de la hipopigmentación resultante tras la crioterapia en personas de piel oscura. Las células de cáncer de piel por lo general necesitan una temperatura de -50 °C, mientras que a lesiones benignas sólo requieren una temperatura de -20 °C a -25 °C. Inflamación La última respuesta a la crioterapia es la inflamación, que suele observarse como eritema y edema. La inflamación es la respuesta a la muerte de las células y contribuye a la destrucción de células locales. El tratamiento con crioterapia minuciosa y prolongada causa la separación de la membrana basal, lo que puede dar lugar a la formación de ampollas.

Crioterapia

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Fisiología El eritema y la hiperemia son las respuestas inmediatas a la congelación efectiva. El edema y la exudación con formación de ampollas tienen su pico máximo a las 24 a 48 horas, y usualmente desaparece a las 72 horas. Las estructuras de colágeno extracelular son más resistentes a la congelación que las células. Setenta y dos horas después de la congelación, la lesión queda ausente de flujo sanguíneo. Comienza la formación de costras las cuales son eliminadas lentamente en los días siguientes. La reepitelia­lización ocurre del margen externo hacia el centro de la lesión. Los fibroblastos comienzan la formación de nuevo colágeno organizado lo que evita la formación de una cicatriz. Una vez la lesión ha curado tiene una apariencia suave con mínima o ninguna cicatrización. La pigmentación está usualmente disminuida, y el pelo y las glándulas sudoríparas pueden estar destruidos dentro del área de la congelación. Es mejor prevenir al paciente de antemano que aunque el área tratada no desarrolle una cicatriz, se puede presentar una hipopigmentación transitoria que disminuye con el tiempo. Sin embargo, ocasionalmente

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la respuesta inflamatoria puede desarrollar un halo transitorio de acromía. Estos cambios en la pigmentación son usualmente transitorios y desaparecen después de varios meses. Histología Los cambios histológicos son evidentes a los 30 minutos de la congelación. Las células muestran un núcleo picnótico, edema y citoplasma granular y vacuolado. En el borde del área de congelación, las células tienen un citoplasma eosinofílico con un pequeño núcleo basófilo. Después de la primera hora, aparece el daño dérmico vascular y el edema. Los cambios posteriores son los que se evidencian en cualquier área de isquemia aguda. El infiltrado celular es principalmente de linfocitos polimorfonucleares, con algunos linfocitos y células plasmáticas más obvias en el borde del área de congelación. La resolución de la lesión comienza a los tres días, y la curación ocurre usualmente sin cicatrización o contracción. Los folículos pilosos usualmente se dañan con tiempos de congelación muy breves, llegando a producir daño permanente en zonas pilosas. Ventajas • No se requiere anestesia local ni agujas. • La congelación produce dolor mínimo. • La curación final es cosméticamente excelente, con mínima o ninguna cicatrización. • Se requiere tiempo mínimo por parte del médico. • No se requiere preparación preoperatoria de la piel. • Se pueden tratar múltiples lesiones en una sola sesión. • La infección postoperatoria es muy rara. • El procedimiento es ideal para pacientes con piel clara. Desventajas • Se requiere una segunda visita uno o dos días después de la congelación si fuera necesario hacer desbridamiento quirúrgico (usualmente no se necesita). • Su uso es limitado en los pacientes de piel oscura debido a los frecuentes cambios en la pigmentación. Inclusive con congelaciones su­perficiales y cortas, algunos melanocitos son destruidos y la piel una vez

recuperada puede presentar un color más claro que la piel adyacente. • Su uso es limitado en las áreas de crecimiento piloso, como alrededor de las cejas, pestañas y cuero cabelludo con pelo delgado ya que la congelación tiende a destruir los folículos pilosos. • El área después de la crioterapia puede no broncearse adecuadamente, siendo más susceptible a las quemaduras solares, requiriendo mayor protección solar.

Equipo El nitrógeno líquido se encuentra en la mayoría de ciudades de nuestro país y puede ser almacenado en el consultorio en tanques de 1 ó 2 galones por aproximadamente 10 días. Los aplicadores de algodón han sido utilizados para administrar el nitrógeno, pero son capaces de transmitir virus y otras partículas infectantes, lo cual ha limitado su uso. Actualmente es recomendable administrar el nitrógeno con un spray directo o con una probeta de contacto. Existe una variedad de instrumentos comerciales a precio razonable, las cuales tienden a ser más pequeñas y prácticas. Los aparatos más utilizados hoy en día son el Cry-Ac de Brymill Corporation, Frigotronics Cryo-Surg, Nitrospray y Wallach Ultra Freeze. Estos sistemas contienen una unidad con una cavidad de acero inoxidable, rodeada por aislamiento térmico al vacío, que utiliza un gatillo y puede ser sostenida con una sola mano. Esta unidad debe llenarse con el nitrógeno líquido poco antes de ser utilizada, ya que éste sólo dura pocas horas almacenado en el termo antes de evaporarse. Tiene un sistema de apertura al cual se le pueden adaptar varias terminales en aerosol o probetas, según sea la necesidad. El aparato Kidde para dióxido de carbono es rara vez utilizado hoy en día; sin embargo algunos médicos utilizan en la actualizad slush de hielo seco con una combinación de dióxido de carbono pulverizado, sulfuro y acetona.

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Agentes criógenos Los congelantes utilizados con más frecuencia en criocirugía son el óxido nitroso (N2O) y el nitrógeno líquido (L-N2). Este último se ha convertido en el criógeno estándar en dermatología ya que es eficaz, económico, no tóxico y no inflamable; además, por su baja temperatura (se almacena a -196 °C) sirve para tratar todas las lesiones der­matológicas satisfactoriamente y es el único congelante efectivo en la erradicación de los tumores malignos. El aire líquido y el oxígeno lí­quido fue­ron utilizados anteriormente pero han sido abandonados por su inflamabilidad. Una de las desventajas de estos criógenos es la dificultad para el al­macenamiento, pues se evaporan continuamente. Esta propiedad también es compartida por el helio líquido que es el criógeno más frío que existe, pero es mucho más caro y difícil de manejar. A pesar de esto, se perfila como el criógeno más importante para el futuro, por las bajas temperaturas alcanzadas en los tejidos. Existen otros agentes criógenos que sí son almacenables, como el dióxido de carbono, cuya utilización es limitada porque sólo alcanza temperaturas de -79 °C. Se emplea en forma de una barra sólida o mezclado con alcohol, éter o acetona, para brochazo o “slush” en el tratamiento del acné, rosácea y verrugas. El óxido nitroso es más utilizado en otras especialidades diferentes a la dermatología. Los fluorocarbonos líquidos se han utilizado para endurecer la piel antes de una dermoabrasión, principalmente el freón 114, que también se ha utilizado para peeling. El freón 12, a su vez, se ha empleado para las cicatrices de acné, pero su uso en la dermoabrasión es limitado por el riesgo de necrosis profunda. Otros freo-

nes como el 22 y el 13 se han utilizado para la criocirugía dermatológica. Estos líquidos pueden alcanzar una temperatura de -90 grados centígrados en la piel. Se consiguen comercialmente en envases con dispositivos para aerosol, con diferentes nombres comerciales. Los freones no son inertes y su posible toxicidad, sobre todo la cardíaca, debe tenerse en cuenta antes de usarlos. Además, parece ser que destruyen la capa de ozono, por lo cual se está limitando su utilización. Los agentes refrigerantes son capaces de producir lesiones de diferentes magnitudes. Sin embargo, la rapidez de la congelación, su volumen, profundidad y la intensidad para alcanzar temperaturas subcero, varían según el agente congelante y su punto de ebullición.

Selección del paciente Los dermatólogos tienen hoy una gran variedad de tratamientos disponibles para las lesiones cutáneas incluyendo escisión, electrodesecación, peelings químicos, láser, cirugía de Mohs, radiación, agentes tópicos como el 5- fluorouracilo, ácido glicólico y retinoides. La selección depende del paciente así como de su tipo de piel, salud y expectativas generales. No todos los métodos están disponibles para ser utilizados en el consultorio, pero la crioterapia y la electrodesecación son ampliamente utilizados en la consulta de muchos dermatólogos.[6] La criocirugía es única en su versatilidad para el tratamiento de múltiples verrugas o queratosis en pacientes de piel clara; pacientes alérgicos a la anestesia local, tomando anticoagulantes o con tendencia conocida a mala curación y cicatrización son candidatos excelentes para la congelación. Para lesiones mayores a 3 ó 4 mm es pre­ferible la criocirugía, mientras que para lesiones múltiples de 1 a 2 mm se prefiere la electrode­secación. El láser se prefiere sobre la congelación para las manchas en vino de oporto y algunas otras lesiones vasculares, pero la crioterapia se prefiere por su bajo costo y efectividad para el tratamiento de lentigos múltiples. Para los médicos que manejan pacientes VIH positivos este procedimiento es ideal teniendo en cuenta que no hay exposición de sangre, especialmente en el tratamiento de verrugas, molusco contagioso y sarcoma de Kaposi.

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Indicaciones • Incisión y drenaje de abscesos (para producir anestesia previa a la incisión). • Queratosis actínicas. • Carcinoma basocelular. • Condiloma acuminado. • Lentigos. • Tejido de granulación. • Cicatrices hipertróficas. • Queloides. • Molusco contagioso. • Nevus. • Queratosis seborreicas. • Fibromas laxos. • Verrugas. • Hiperplasias sebáceas. • Pequeños hemangiomas.

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Contraindicaciones absolutas • Sensibilidad comprobada o reacciones adversas a la criocirugía. • No aceptación por parte del paciente de la posibilidad de cambios pigmentarios en la piel. • Melanoma. • Áreas con compromiso de la circulación vascular. • Lesiones en las que se requiere identificación previa de la patología. Contraindicaciones relativas • Neoplasias inmunoproliferativas (ej: mie­ loma, linfoma). • Macroglobulinemia. • Enfermedades vasculares del colágeno activas y severas. • Colitis ulcerativa severa activa. • Glomerulonefritis postestreptocóccica agu­ da (casi el 100% de estos pacientes tienen niveles altos de crioglobulinas). • Endocarditis bacteriana subaguda activa y severa. • Sífilis. • Infección por el virus Epstein-Barr. • Infección por citomegalovirus. • Hepatitis B severa crónica. • Altos niveles de crioglobulinas. • Altas dosis de esteroides. Estos pacientes es probable que tengan una respuesta exagerada a la criocirugía, debido a que tienen niveles altos de crioglobulinas circulantes. Si la criocirugía es apropiada o necesaria en estos pacientes, es necesario asegurarse antes de obtener un consentimiento informado y realizar una prueba previa en la piel de la axila del paciente antes de tratar un área más extensa. Proceda con precaución y acorte el tiempo de congelación hasta que se pueda predecir la calidad de la respuesta. Se pueden tratar lesiones de forma efectiva acortando el tiempo de congelación, ya que el exceso de congelación llevará a un mayor riesgo de hipopigmentación. Es preferible comenzar lentamente y advertir al paciente que se pueden necesitar otras visitas. Lesiones difíciles de tratar con crioterapia • Dermatofibroma. • Hidradenitis.

• Nevus planos. • La mayoría de lesiones vasculares (especialmente si son extensas). Áreas y lesiones no recomendadas para crioterapia • Carcinoma basocelular recurrente. • Áreas donde la pérdida de cabello sea crítica para el paciente. • Áreas donde los cambios pigmentarios sean críticos para el paciente. • Pies, tobillos y la parte inferior de las piernas, donde se cuestiona la buena circulación (especialmente en diabéticos). • Melanoma. • Carcinomas basocelulares en los pliegues nasolabiales o áreas preauriculares (usualmente más extensos y con tendencia a la re­currencia). • Área periorbital (induce inflamación inmediata). • Manchas en vino de oporto (utilizar mejor el láser). Preparación del paciente Antes del procedimiento, el paciente debe ser informado de la técnica básica, la sensación que debe esperar durante el tratamiento, y la posibilidad de complicaciones. También se le deben exponer al paciente las ventajas de utilizar la crioterapia sobre otros métodos convencionales. Técnicas de congelación

“Spray” o aerosol La técnica con spray es probablemente el método más utilizado. Este método es adecuado

Probeta También llamada de contacto, consiste en la aplicación de un accesorio metálico previamente enfriado (por sumergimiento, vaciamiento o por paso del nitrógeno por aerosol directamente sobre la lesión). Los fabricantes han ideado diversos accesorios de metal que sirven como conductores de calor para la realización de crioterapia. El cobre es utilizado comúnmente debido a su alta conductividad. Para producir mayor conductividad una fina capa de vaselina se puede aplicar en el lugar de tratamiento apoyando la probeta fría firmemente contra la lesión. Muchos profesionales no utilizan la probeta porque es engorroso y lleva mucho tiempo. Dispositivo de control de temperatura Para un mayor control de temperatura en el tratamiento de lesiones malignas, la probeta se puede adaptar a un termómetro digital que puede leer hasta -75° C.

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“Dipstick” o sumergimiento Es el método original utilizado para aplicar nitrógeno líquido a lesiones. Un aplicador con punta de algodón se sumerge en nitrógeno líquido en una taza de polietileno. El aplicador se presiona firmemente contra la lesión con la duración deseada. Con el método del aplicador las temperaturas nunca serán tan bajas como en la técnica de spray, por lo que este método es adecuado sólo para lesiones benignas. El adenovirus es capaz de sobrevivir en nitrógeno líquido, por lo que la misma fuente de nitrógeno líquido no debe ser utilizada con diferentes pacientes.[7]

para la mayoría lesiones benignas y algunas lesiones neoplásicas superficiales. Hay dos formas. La primera, el método abierto, que consiste en rociar el agente criógeno sobre el área a tratar. Es ideal para las lesiones superficiales, irregulares, múltiples o de superficie curva. Existe una terminal que rocía en forma de brocha, para superficies extensas, como en los peelings. El aerosol se emite a una distancia de 1 a 2 cm de la piel y en un ángulo de 90 grados. Se debe disminuir la distancia de aplicación para lesiones pequeñas en las que se desea mayor precisión. Se debe utilizar una técnica pulsante y no continua para evitar una sobre expansión del lugar de tratamiento, lo que previene complicaciones.[8] La segunda forma es el método confinado, una variación del método abierto, en la cual se utiliza un cono abierto con dos extremos en contacto con la piel, sin embargo, estos accesorios no están disponibles fácilmente y, por lo tanto, no se utilizan a menudo. El accesorio en cono es redondo, por lo que son los más adecuados para lesiones circulares u ovales. Para lesiones grandes de forma irregular es necesaria una congelación secuencial por partes.[9]

Se inyecta anestesia local en la lesión y una sonda de temperatura se inserta en la profundidad estimada de la lesión. Por lo general, un cono de metal se utiliza para concentrar la congelación. El nitrógeno líquido se rocía en el cono hasta alcanzar la temperatura deseada, por lo general -50 ºC a -60 °C. Este proceso puede repetirse hasta que se logre la destrucción del tejido.

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Técnica: guía general • Congelar la lesión hasta que el margen de congelación se extienda 2 a 3 mm más allá del borde de la lesión. La profundidad de la congelación se puede estimar como igual o ligeramente menor que el tamaño de la congelación horizontal. La técnica más efectiva de destrucción es congelar rápidamente, descongelar y nuevamente recongelar. • El tiempo de congelación es importante (tabla 24-1). Los tratamientos iniciales deben ser conservadores hasta identificar la respuesta de congelación del paciente. Los pacientes deben ser catalogados como “supersensibles”, “sensibles”, “normales” y “resistentes” a la congelación. Los pacientes “supersensibles” (rara vez encontrados) pueden tener niveles altos de crioglobulinas o existe la posibilidad de un linfoma o malignidad oculta, también se debe considerar un déficit inmune. Estos pacientes experimentan la respuesta más marcada a la hipopigmentación. • Una regla general al estimar el tiempo de congelación es la regla 1-2-3: un minuto para las lesiones en la piel, dos minutos para las hemorroides y tres para las lesiones en el cérvix. Estos tiempos deben ser ajustados de acuerdo con la sensibilidad del paciente, el tipo de lesión, vascularización y la presencia o no de malignidad. Las lesiones vasculares deben ser tratadas con mayor tiempo de congelación. Cualquier sangrado activo debe ser controlado, y la presión de la probeta debe utilizarse para eliminar por presión toda la sangre que sea posible de la lesión. • Los vendajes no son necesarios a menos que la lesión continúe irritada o presente secreción serosa.

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Tabla 24-1. Lesión Acné cicatricial

Tiempo de congelación (seg.) 10

Queratosis actínicas

5 a 10

Angioma en cereza

15 a 20 (probeta)

Condrodermatitis

30

Granuloma facial

30

Hemangioma

60+

Cicatriz hipertrófica

20

Queloide

30

Queratoacantoma

30

Lentigos

10

Carcinoma basocelular morfeiforme Nevus Carcinoma basocelular nodular Hiperplasia sebácea

90 a 120 10 60 a 90 5 a 10 (spray o probeta)

Queratosis seborreicas

10

Carcinoma basocelular superficial

60

Técnica específica Preparación prequirúrgica de la queratina Las lesiones con cubiertas densas de queratina son particularmente resistentes a la crioterapia. La queratina debe ser desbridada previo a la congelación. Especialmente en el caso de las verrugas plantares, el desbridamiento previo a la congelación es siempre necesario. El paciente puede ayudar a preparar la verruga con aplicaciones de ácido salicílico por dos semanas, dejándolo actuar por 24 horas hasta la siguiente aplicación. Después de dos semanas, una capa suave y blanca de queratina puede ser removida, revelando la base de la verruga. Una congelación de 40 segundos es suficiente en esta área

expuesta. Una congelación mayor produce intenso dolor e incapacidad funcional por lo menos por dos semanas.[10] De forma alternativa, cualquier lesión con recubrimiento extenso de queratina puede ser afeitada por un bisturí 10 ó 15 hasta encontrar la vasculatura punteada de la verruga, pero evitando el sangrado. Tratamiento de lesiones benignas y precancerosas Técnica de congelación de espesor total Esta técnica es utilizada para lesiones benignas y premalignas. Si el diagnóstico es dudoso, éste se debe confirmar obteniendo una pequeña biopsia con punch antes del tratamiento. El objetivo de la congelación es producir una necrosis tisular selectiva, cuya extensión depende del tipo de lesión. El tiempo y profundidad de la congelación de las entidades benignas no necesitan ser tan intensos como en las lesiones malignas y varía generalmente entre 3 y 60 segundos hasta que la congelación se extienda 3 mm por fuera del margen de la lesión. La extensión de la congelación por fuera de los márgenes es más importante la medida del tiempo de congelación. Un resultado cosmético es de importancia primordial en el tratamiento de las lesiones benignas, a diferencia de las malignas, en las cuales se es un poco más liberal a este respecto.[11] Los excelentes resultados encontrados en el tratamiento de las lesiones superficiales son debidos a que una congelación leve causa separación de la epidermis y la dermis y se produce una rápida reepitelialización. Las lesiones benignas no requieren alcanzar temperaturas por debajo de -10 a -20 °C. Además en la mayoría de los casos es suficiente con un solo ciclo de congelación. Dentro de las entidades benignas susceptibles de tratamiento con crioterapia tenemos las siguientes:

Queilitis actínica. Se produce curación en el 96% de las lesiones, con aerosol o probeta, al igual que en la leucoplasia de la mucosa oral. Se debe alcanzar un tiempo de descongelación entre 30 y 90 segundos; la lengua puede presentar cicatriz con descongelaciones mayores de 15 segundos. Alopecia areata. Se ha encontrado curación hasta en un 70% de los casos, luego de 4 sesiones con aerosol o aplicador, con tiempos variables de descongelación. Al parecer, la crioterapia puede inducir un efecto inmunomodulador favorable. Dermatofibroma. En general tiene una respuesta excelente después de dos o tres sesiones. Frecuentemente desaparece el abultamiento y la fibrosis, pero puede per­sistir la pigmentación; se recomienda realizar un afeitado de la porción sobresaliente con posterior congelación de la base. Hemangioma capilar. Debe utilizarse una probeta redonda de un tamaño similar al área a tratar; ésta debe congelarse previamente para evitar adherencia a la lesión. La probeta debe presionarse fuertemente contra la lesión, para producir un vaciamiento sanguíneo que permita la congelación uniforme, la cual debe continuarse hasta que se extienda entre 1 y 2 mm más allá de los márgenes de la lesión. Debe re­petirse el tratamiento en intervalos de seis semanas. Queloides. Se utiliza sola o en combinación con cirugía o in­filtración con esteroides. Generalmente se requieren varias sesiones de tratamiento, cada una de dos a tres ciclos de congelación y descongelación. Se han observado resultados exitosos hasta en un 70% de los casos, con aplanamiento de la lesión y mejoría de los síntomas (prurito, ardor y dolor).

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Queratosis actínicas. Cuando se usa el método de aerosol, deben delinearse los márgenes de la lesión, lo que asegura cubrimiento completo de ésta. El tiempo varía entre 8 y 20 segundos para las queratosis planas y 30 a 40 segundos para las queratosis hipertróficas; no debe sobrepasarse este tiempo. Se debe hacer

una congelación intermitente para evitar la extensión lateral innecesaria. Las lesiones de mayor tamaño pueden tratarse con la terminal para aerosol en brocha, congelando de lado a lado la lesión. También puede utilizarse el método del aplicador, con excelentes resultados. El índice de curación alcanza el 98%.

El tiempo de congelación varía entre 10 y 30 segundos, pero los más grandes pueden requerir tiempos mayores.[12] Verrugas. Puede utilizarse el método de aerosol o aplicador, con buenos resultados. El tiempo de congelación debe ser alrededor de 1 minuto, pues es indispensable obtener la formación de una ampolla para alcanzar el éxito. La cicatrización es completa alrededor de las tres semanas, momento en el cual se debe evaluar el paciente y repetir la congelación, si es el caso. Es el tratamiento de elección para el manejo de las verrugas periungueales, pues los otros métodos son altamente deformantes en estas áreas. Las verrugas planas pueden tratarse con método “slush” por pocos segundos, evitando la formación de ampollas; se requieren procedimientos repetitivos. Los condilomas acuminados también responden adecuadamente a esta forma de terapia. Otras. Se han tratado otras lesiones con resultados aceptables, las cuales incluyen: cromomicosis, acan­toma de células claras, elastosis perforans ser­piginosa, nevus lineal epidérmico, queratoa­can­toma, leishmaniasis, linfocitoma cutis, lagos veno­sos, quiste mixoide, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, granuloma facial, mucocele, lentigos solares, molusco contagioso, poroqueratosis, prú­rigo nodular, hiperplasias sebáceas, siringomas, granulomas piógenos y amiloidosis.[13] Tratamiento de lesiones malignas

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Técnica de destrucción de espesor total Esta técnica se utiliza para tratar lesiones malignas como los carcinomas basocelulares. Es necesario asegurarse de obtener una biopsia con punch previa a iniciar el tratamiento para confirmar el diagnóstico. Las malignidades de otro tipo diferente al compuesto por células basales (melanoma y carcinoma espinocelular) no deben ser tratados con esta técnica.[14] Para el tratamiento de lesiones malignas debe congelarse y destruirse la misma cantidad de te­ji­do que se extirparía por medio de la cirugía. Siempre debe monitorizarse la temperatura alcanzada por debajo de la lesión

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por medio de agujas especiales diseñadas para este propósito. Las células malignas son más criorresistentes y la destrucción requiere temperaturas de al menos -40 a -60 °C. Se tiene que tener muy en cuenta la profundidad de la lesión y disminuirla hasta donde sea posible; esto puede hacerse por medio de electrofulguración y curetaje. El tiempo de congelación alcanzado debe ser de 45 segundos para una lesión de aproximadamente 1 cm si se usa el método abierto de aerosol, o dos a tres veces ese tiempo si se emplea probeta; éste se reduce a la mitad utilizando la técnica del cono abierto (con vaciamiento del nitrógeno en su interior). El halo de congelación debe ser entre 5 a 8 mm por fuera de la lesión y debe permitirse por lo menos entre 5 a 7 minutos para completar la descongelación antes de repetir nuevamente la congelación. La técnica de congelación, descongelación y recongelación está recomendada en todos los casos, y ésta debe ser bien documentada. Las lesiones malignas requieren cuidados posquirúrgicos más delicados; debe realizarse un lavado frecuente con agua y jabón de las áreas tratadas. Puede cubrirse con una gasa seca y utilizar crema antibiótica para mantener la humedad y prevenir la infección. También se demoran más tiempo en cicatrizar (cuatro a seis semanas), sobre todo si se localizan en el tronco o extremidades. Los resultados cosméticos en general son comparables o mejores que con otros métodos. Las siguientes lesiones malignas son indicaciones de tratamiento con criocirugía: Carcinoma basocelular. A diferencia de las otras lesiones malignas, se ha utilizado predominantemente la técnica abierta de aerosol. Los resultados obtenidos, según múltiples estudios por diferentes investigadores, han sido excelentes, con un índice de curación del 98% a 99% de los tumores nuevos. En cuanto a los tumores recurrentes, este índice es menor, cerca del 88%. Hay estudios comparativos en cuanto a la recurrencia con diferentes métodos; la más baja fue para la radioterapia y la más alta para resección quirúrgica con cierre primario, quedando la criocirugía en el medio. Ya que es rápida y fácil de efectuar en el consultorio, ofrece buenos resultados cosméticos y es efectiva, debe considerarse como

una buena opción. Es de elección en el paciente con múltiples carci­no­mas, lesiones de gran tamaño en el tronco y las extremidades y tumores bien circunscritos en el dorso o punta de la nariz y los pabellones auriculares. También es útil para tratar lesiones localizadas en el cuello, los labios, las manos, la vulva y el pene. Los pacientes con lesiones cercanas al conducto lacrimal son buenos candidatos para esta forma de tratamiento.[15] Sarcoma de Kaposi. La crioterapia es ideal para pacientes con lesiones maculares o máculo-papulares de sarcoma de Kaposi, pero la erradicación de grandes placas es difícil. Se recomienda utilizar el método abierto de aerosol, realizar dos ciclos de congelación-descongelación, con un tiempo de congelación de 20 segundos para lesiones maculares y de 60 segundos para las papulares. Se debe repetir el tratamiento cada tres semanas hasta la curación. Puede combinarse con inyecciones intralesionales de vinblastina. Carcinoma espinocelular. Este carcinoma se considera agresivo y deben elegirse otras técnicas de tratamiento que aseguren la eliminación completa del tumor al igual que en el melanoma.

Educación del paciente postratamiento El paciente debe estar informado del tiempo de curación y los resultados esperados. Se le debe instruir sobre los posibles efectos adversos y sobre una posible reacción exagerada a la congelación. Se debe además documentar en la historia clínica que se informó al paciente sobre cambios pigmentarios permanentes, compromiso nervioso y pérdida del cabello. Complicaciones Como en cualquier procedimiento, pueden ocurrir complicaciones. Las complicaciones pueden dividirse en (1) agudas, (2) tardías, (3) prolongadas temporales, y (4) permanentes. Las complicaciones agudas incluyen dolor de cabeza, dolor local y formación de ampollas. Las complicaciones tardías incluyen hemorragia, infección y la excesiva formación de tejido de granulación. Las complicaciones prolongadas temporales incluyen formación de quistes millium, hiperpigmentación, y cambios en la sensibilidad de la piel. Las complicaciones permanentes incluyen alopecia, atrofia, queloides, cicatrices, hipopigmentación y formación de ectropion. Otras situaciones de importancia a considerar: • Las lesiones vasculares pueden ser muy resistentes al tratamiento y pueden recurrir. • Las áreas de pobre circulación son susceptibles a la formación de úlceras, especialmente en pacientes ancianos diabéticos. • El dolor es común después de la crioterapia especialmente en los dedos y plantas. La crioterapia profunda en la región temporal puede producir migraña con una duración de minutos a varias horas. • Es posible que ocurra sangrado capilar y hemorragia con la congelación profunda. Cuando se hace afeitado previo de las lesiones, también puede haber sangrado, controlable con cloruro de aluminio o

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Técnica de congelación de espesor total para lesiones anatómicamente grandes o irregulares Algunas lesiones son muy grandes para ser completamente congeladas por la probeta en un solo ciclo de congelación. En estos casos, hay que tener en cuenta la localización central inicial de la probeta. En este punto se colocará el margen de la probeta en la siguiente congelación adyacente. Esto permite una superposición del 50%. Después de la primera aplicación hay que esperar entre 5 y 7 minutos para que se lleve a cabo una descongelación completa. Se comienza la segunda sesión de congelación, sobreponiendo la localización de la primera probeta en un 50% como se describió anteriormente. Se repite la técnica hasta que la totalidad del tejido a tratar se encuentre cubierta. La congelación de lesiones extremadamente grandes puede comenzar en un extremo, y se

continúa con el lado opuesto mientras que el primer sitio tratado se encuentra en descongelación. Progresar en lados opuestos hacia el centro ahorra tiempo y permite una superposición del 50%.

•

• •

•

solución de Monsel, aun en los pacientes anticoagulados. Puede ocurrir insuflación gaseosa cuando se ha creado un defecto de continuidad como por ejemplo en la toma de la biopsia, permitiendo que el gas se acumule directamente bajo la piel. La simple presión del área afectada hará salir el aire atrapado. Puede ocurrir síncope, aunque estos episodios son muy poco frecuentes. Puede resultar neuropatía periférica en áreas adyacentes a nervios donde se realizó la congelación. La vaina nerviosa es criorresistente, pero el tejido nervioso es mucho más susceptible al daño. Este efecto adverso se minimiza aplicando tracción de la piel con un aplicador una vez se haya alcanzado buen contacto con la probeta. La diseminación del frío se disminuye de forma importante con la tracción y estiramiento del tejido adyacente. Si el nervio se afecta, la recuperación usualmente es completa a las cuatro a seis semanas. Los nervios sensoriales son los más afectados. En general la piel de los niños y ancianos, así como la piel previamente dañada, es más susceptible a necrosis y formación de ampollas que la piel normal. La piel puede estar dañada como resultado de exposición solar, radiación y aplicación crónica de esteroides. Se recomienda reducir el tiempo de congelación hasta que se conozca la reacción de esa piel previamente dañada.

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Laureano Osorio G.

Introducción Las várices se encuentran presentes en un alto porcentaje de individuos de la especie Homo sapiens y sólo informes curiosos la muestran en otros mamíferos. Quizás sea la posición erecta con las diferencias anatómicas lo que más ha influido en la aparición de la insuficiencia venosa, la cual desencadena una secuencia de complicaciones a nivel cutáneo como edema, pigmentación, dermatitis, atrofia blanca, ulceración, dolor, hemorragia, tromboflebitis y degeneración maligna. A la par de todos estos eventos, el hombre ha intentado corregirlos en sus diferentes etapas y ha desarrollado técnicas quirúrgicas, compresivas y esclerosantes, que solas o combinadas resultan eficaces para corregir estas molestias.

Aspectos históricos Hipócrates observó la asociación entre venas varicosas y úlceras de las piernas hace más de 2.000 años, y en sus escritos aparece la descripción del primer tratamiento médico de las várices usando un fino instrumento de hierro para producir trombosis. La cauterización fue utilizada por Celso a comienzos de nuestra era. Antillus fue el primero en mencionar la ligadura de los vasos. En el siglo II, Galeno recomendó que las várices fueran tratadas por desgarramiento con determinados instrumentos. Paulo de Aegina en el año 660 en Alejandría, preconizó la ligadura de las várices, produciendo traumatismos segmentarios en ellas.

William Harvey descubrió la verdadera naturaleza de la circulación y observó que los métodos terapéuticos antiguos eran peores que la enfermedad. Los procedimientos quirúrgicos modernos se iniciaron con la introducción de la anestesia y las técnicas estériles del siglo XIX. La terapia compresiva fue reconocida muy tempranamente como una forma efectiva de terapia, cuando los soldados romanos envolvían sus piernas con una banda de cuero con el fin de aliviar la fatiga en sus largas marchas. Sanctus Barolitanus (1555), Pare Johnson (1678) y De Marque (1618) recomendaron el uso de emplastos o vendajes de yeso para el tratamiento de las várices. Los soportes firmes de cuero fueron ampliamente usados por Wiseman (1676) para el manejo de las úlceras varicosas.[1] El primer uso de una inyección intravenosa se atribuyó a Sigmund Eisholtz (16231688) quien utilizó una jeringa semiacanalada para inyectar agua de plantas. En 1682 D. Zollikofer informó la inyección de un ácido dentro de una vena con el fin de producir trombosis. Este fue el primer intento de escleroterapia que más tarde, en 1939 sería popularizado por Biegeleisen. La escleroterapia extravascular de un hemangioma fue primero reportada en 1836 por M.R. Loyd quien inyectó ácido nítrico en unos pacientes. La esclerosis intravascular de una malformación arterial en animales fue informada por C. Pravaz en 1840 usando una solución de alcohol absoluto.[2] En 1851 se usó la solución de cloruro férrico para esclerosar várices, gracias a la mo-

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dificación de la jeringa y la invención de una aguja perforada capaz de penetrar una vena directamente. En 1854, Desgranges informó la curación de 16 pacientes con várices, mediante la inyección de una mezcla de yodo y tanino, la cual producía menos irritación local, pero infortunadamente la técnica y la solución produjeron complicaciones sépticas. La esclerosis intravascular fue motivada por Rynd al inventar la jeringa hipodérmica en 1845, modificando la anterior jeringa de Pravaz. Linser (1916) inicio la técnica moderna intravascular de la escleroterapia utilizando percloruro de mercurio, enfatizando en el manejo ambulatorio de estos pacientes y adecuando las dosis utilizadas por sesión. Sin embargo, 1 a 3% de los pacientes desarrollaron intoxicación mercurial con nefritis, estomatitis y enteritis. Sicard (1916) observó el efecto esclerosante del luargol, sustancia utilizada para el tratamiento de la sífilis durante la primera guerra mundial. Posteriormente (1920) publicó su trabajo con bicarbonato de sodio, observando que el salicilato de sodio era mejor que éste. El primer agente esclerosante fabricado por la industria farmacéutica fue la mezcla de solución salina hipertónica y procaína, en 1926 en Alemania; a partir de entonces se produjeron múltiples agentes en todo el mundo y se desarrolló una escuela de escleroterapia en Francia. Con el advenimiento de las técnicas de cirugía modernas, el tratamiento quirúrgico de las várices ganó amplia aceptación en la comunidad médica y la escleroterapia cayó en el olvido hasta la década de 1930 y 1940 en que reapareció en el arsenal terapéutico con la introducción del morruato sódico y el tetradesil sulfato sódico. Fue Biegeleisen quien utilizó agujas muy delgadas (32 y 33G) para popularizar la técnica de la microinyección con el morruato sódico. En 1939 McAusland generalizó la técnica en Estados Unidos, presentando más de 10.000 pacientes tratados, indicando la remoción del coágulo y la terapia comprensiva post-escleroterapia, la cual, según observó, mejoraba el aspecto cosmético, el dolor y la esclerosis. Además recomendó el uso de concentraciones mínimas de agente esclerosante.[3,4]

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Mecanismos de acción La palabra escleroterapia se refiere a la introducción de una sustancia extraña dentro del lumen vascular, causando trombosis y subsecuente fibrosis de la pared sin su recanalización. El mecanismo principal es la producción de daño endotelial (endosclerosis), el cual es seguido por endofibrosis. La extensión del daño en la pared vascular determina la efectividad del agente esclerosante. Las células endoteliales son complejas y forman un órgano extenso, que además de servir de tapiz a la pared del conducto de la sangre, reacciona ante múltiples fuerzas y sustancias originadas localmente y en la circulación. La destrucción endotelial resulta de la exposición de las fibras del colágeno subendotelial causando agregación plaquetaria y aumento de otros factores que activan la vía intrínseca de la coagulación (por la activación del factor XII). La excesiva trombosis va en detrimento de la endofibrosis por la recanalización e inflamación endo y perivascular. Esto se puede minimizar con el uso de compresión posterior a la escleroterapia.[5] Wolff en 1920 estableció que la esclerosis efectiva es la que resulta de la trombosis que penetra todo el espesor de la adventicia de la pared vascular. Schneider mostró el cuadro histológico de várices esclerosadas en donde la fijación más fuerte de un trombo ocurre en área en que todo el endotelio es destruido. Por otro lado, la compresión facilita la endofibrosis y limita la extensión de la trombosis. El daño endotelial puede ser provocado por varios mecanismos, por ejemplo, cambiando la tensión superficial de la membrana plasmática; modificando las propiedades físico-químicas de la célula endotelial; produciendo cambios del pH y la osmolaridad; también por agentes caústicos o por factores físicos como calor y frío. Para que la escleroterapia sea efectiva (sin recanalización del trombo), el daño endotelial y la necrosis deben ser lo suficientemente fuertes para destruir toda la pared vascular. La recanalización ocurre fácilmente cuando sólo una porción del endotelio es dañada; esto ocurre porque el endotelio tiene la capacidad de regenerarse rápidamente, y según el sitio puede ser de 0,1 a 10% al día o más. La formación de trombos depende de factores como disminución del flujo, hipercoagulabilidad y

Soluciones esclerosantes Se pueden dividir en tres categorías: 1) sustancias osmóticas, 2) sustancias detergentes y 3) irritantes químicos, y una gran cantidad de mezclas que sólo varían en el grado de endosclerosis. El agente esclerosante ideal es aquel que produzca mínimo dolor al inyectarse, que no tenga efectos adversos y que sea específico para dañar venas varicosas. 1. Agentes osmóticos Actúan causando deshidratación de las células endoteliales a través de ósmosis produciendo así el daño endotelial; éste ocurre en un período promedio entre 30 minutos y cuatro días, momento en el cual se inicia el proceso fibrótico. El poder destructivo está relacionado directamente con su concentración. Soluciones salinas hipertónicas Estos compuestos han sido utilizados desde 1926 por Linser y Angle. Se ha observado que ha concentraciones entre el 11,7% y el 23,4% la efectividad esclerosante es muy similar. En 1975 Foley la utilizó mezclada con heparina y procaína con el nombre comercial de Heparsal, para prevenir la formación de trombos y

aliviar el dolor de la inyección; pero estudios posteriores comprobaron que está adición de heparina y procaína no mejoraba el poder esclerosante. La ventaja de la forma pura es que carece de la alergenicidad.[8,9] Efectos secundarios. Incluyen necrosis tisular (cuando se inyecta extravascularmente), dolor a la inyección (depende de la concentración usada), sensación de quemadura y calambres musculares. Rara vez se presenta ulceración. La hiperpigmentación posterior a la escleroterapia es menor que los otros agentes y generalmente se resuelve en el primer año. Dosis. No pasar de 6 mL por dosis/sesión. Sclerodex Es una mezcla de dextrosa (250 mg/mL), solución salina hipertónica (100 mg/mL) y fenetil alcohol (8 mg/mL). De un amplio uso en Canadá, también se consigue en Estados Unidos, donde es producido por laboratorios Abbott con el nombre de Varisol®. Se considera un esclerosante débil por lo que su uso se restringe a telangiectasias y pequeños vasos. Las ventajas y efectos colaterales son similares a los de la solución salina hipertónica, aunque es menor el dolor y mayor la alergenicidad por el alcohol.[10] Dosis. La dosis total no debe exceder a 10 mL por sesión y 0,1 a 1,0 mL por cada inyección. Salicilato sódico Es fabricado en Canadá. Cada mililitro contiene 570 mg de salicilato sódico con alcohol bencílico al 1% y metabisulfato sódico al 0,5% como preservativo. Su gran problema es lo doloroso de la inyección, por lo que se recomienda mezclarlo con lidocaína sin epinefrina. Dosis. La dosis total por sesión es de 8 a 10 mL. Dosis mayores de 0,1 mL por inyección pueden causar calambres musculares y necrosis tisular. 2. Soluciones detergentes Una molécula detergente posee una porción hidrofílica y otra hidrofóbica y esta última es la que se pone en contacto con la membrana celular endotelial para producir su disolución

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daño endotelial. La velocidad del flujo no es alterada por el agente esclerosante, ya que de hecho, éste se encuentra disminuido en várices y telangiectasias. Algunos esclerosantes como el morruato sódico, el tetradecil sulfato sódico y el polidocanol producen daño endotelial por interferencia con la superficie lipídica, en cambio la solución salina hipertónica y dextrosa hipertónica lo hacen por deshidratación de la célula endotelial. La necrosis y formación de trombos están relacionadas con los efectos tóxicos de los agentes esclerosantes, los cuales son muy dependientes de la concentración. Los venogramas de várices después de la esclerosis han demostrado un vasoespasmo intenso proximal y distal del sitio de venopunción, el cual es máximo al momento de la inyección y seis minutos después (fotos 25-1, 25-2, 25-3, 25-4 en color, disponibles en la página web: http://www.cib.org/fec).[6,7]

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al reducir la tensión superficial, ocasionando en último término la descamación del endotelio. En teoría, la molécula debe tener buen contacto con la pared vascular para causar su destrucción, efecto que se aumenta por la compresión externa. La eficacia de estos compuestos depende también de su concentración. El efecto sobre la célula endotelial es inmediato. En esta categoría se encuentra el polidocanol (en estudio para aprobación por la FDA), el morruato sódico, la etanolamina y el sotradecol (ya aprobados). A continuación se describirá cada uno. Polidocanol Aunque no ha sido aprobado por la FDA, es el segundo agente esclerosante más usado en Estados Unidos. Contiene hidroxipolietoxidodecano en agua destilada, con 5% de etanol como estabilizador. Fue desarrollado en 1950 bajo el nombre de SHC 600, y fue utilizado como anestésico tópico y epidural, con iguales efectos y toxicidad que procaína y la lidocaína. Pronto se descubrió su efecto esclerosante y se descontinuó su uso como anestésico. Comercializado en Alemania como Aethoxysklerol, en Francia como Sclerovein en 1967, rápidamente se popularizó en toda Europa. En humanos su vida media es de cuatro horas. Su excreción es por vía urinaria, fecal y respiratoria. No cruza la barrera hematoencefálica. Ventajas. Su aplicació es indolora y no se presenta necrosis tisular cuando se inyecta intradérmico en concentraciones menores al 1%. Las reacciones alérgicas son extremadamente raras (sólo cinco casos en los reportes de la literatura). La pigmentación posterior a la escleroterapia es menor que con otros agentes esclerosantes. Contraindicaciones. No debe utilizarse en pacientes con tratamiento disulfiram (antabuse) para detoxificación alcohólica y en pacientes con diátesis alérgica como asma. Efectos adversos. Utilizado a concentraciones mayores al 1% puede causar necrosis tisular, reacciones alérgicas, hiperpigmentación, edema perimaleolar y dolor. La reacción urticariana transitoria también depende proporcionalmente de su concentración. La

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neovascularización o formación de nuevas telangiectasias se presenta en un 5% de los casos, desapareciendo espontáneamente en algunas ocasiones, pero se pueden requerir tratamientos sucesivos. Presentación. El polidocanol es fabricado en presentaciones al 0,5%, 1%, 2%, 3% y 5% en ampollas de 2 mL y frascos de 30 mL. Las ampollas pueden ser almacenadas por cinco años y los frascos por tres años y medio. Dosis. En general se utilizan concentraciones entre el 0,4% y 0,7% para tratar telangiectasias y de 1% a 3% para venas varicosas. La cantidad de solución inyectada debe ser suficiente para producir un blanqueamiento de uno a dos centímetros de diámetro alrededor del punto de inyección. Nunca debe ser mayor de 1 mL, para minimizar el riesgo de formación de nuevas telangiectasias alrededor del área tratada. La concentración del polidocanol debe ser ajustada de acuerdo al tamaño del vaso, así: para telangiectasias superficiales menores de 1 mm hasta 1% siendo la concentración ideal al 0,5%; al 3% para várices que midan entre 4 y 8 mm y al 1% para várices entre 1 y 2 mm de diámetro. La dosis máxima por sesión es aproximadamente 6 mL al 3% o su equivalente para otras concentraciones.[11,12] Tetradecil sulfato sódico Se consigue con los nombres comerciales de Sotradecol®, Tromboject® y Trombovar®. Es una sustancia sintética compuesta por una gran cadena de ácidos grasos con propiedades detergentes. Está aprobado por la FDA. Fue descrito por Reiner desde 1946 pero sólo se usó en 1982 al 1%, por Schields y Jansen, para microesclerosis de telangiectasias. En efecto, ha sido poco usada por los escleroterapistas debido a la alta incidencia de pigmentación postesclerosis y la probabilidad de necrosis cutánea aun en ausencia de extravasación; además por la inestabilidad de la sustancia, la cual debe ser protegida de la luz. Indicaciones y dosis. Para el tratamiento de telangiectasias se utiliza a concentración de 0,1 a 0,2%; para venas reticulares (1 a 3 mm de diámetro) concentraciones de 0,2 a 0,5% y para várices grandes de 0,5 a 3%. La máxima

Contraindicaciones. Tromboflebitis superficial o profunda, diabetes, hipertiroidismo, asma y discrasias sanguíneas. Se debe tener precaución con las pacientes que toman anovulatorios. En cuanto al embarazo, se considera dentro de la categoría del riesgo “C”. Reacciones adversas. Puede presentarse cefalea, náusea y vómito. Se observa necrosis cutánea hasta en un 60%. La actual incidencia de reacciones alérgicas (urticaria, broncoespasmo y choque anafiláctico) se ha estimado en un 0,3%. La premedicación con antihistamínicos y la observación hasta por cuatro horas luego de la primera inyección, pueden prevenir estas reacciones.[13] Morruato sódico Conocido comercialmente como Scleromate®. Aunque fue aprobado por la FDA para esclerosis de venas varicosas, no se recomienda su uso para tratar telangiectasias, pues su propiedad cáustica aumenta el potencial de necrosis cutánea comparada con otras soluciones. Es una solución de sales saturadas e insaturadas presentes en los ácidos grasos del aceite del hígado de bacalao. Cerca del 20% de la composición de estos ácidos es desconocida. Las complicaciones alérgicas han sido informadas hasta un 48% de los casos. Además, se han presentado informes de fatalidades secundarias a anafilaxia, por lo cual se ha limitado mucho su uso.[10]

del 0,5%. Para varices reticulares y residuales al 2%. Para várices esofágicas y hemorroides, al 5%. La dosis por inyección varía de 0,5 a 1 mL. La dosis total por sesión no debe sobrepasar 10 mL. La dosis letal en conejos es de 130 mg/kg. Efectos adversos. La incidencia de reacciones alérgicas es similar al del polidocanol y menor que las del morruato sódico. La toxicidad pulmonar ha sido asociada con este agente, e igualmente se han reportado casos de falla renal aguda y reacciones hemolíticas. La necrosis cutánea y la hiperpigmentación postesclerosis se presentan con muy baja incidencia cuando se realiza una buena técnica de microesclerosis. Presentación. Se consigue como ampollas de 2 mL al 0,5 y al 5% y frasco-ampolla de 50 mL al 0,5%. En los cinco años que lleva el programa de escleroterapia en nuestro servicio de dermatología, esta es la sustancia empleada. En nuestra experiencia, su efectividad ha sido excelente y los efectos adversos se han presentado con muy baja frecuencia, semejante a otros estudios publicados.[10-14] 3. Irritantes químicos Producen destrucción endotelial desde el primer segundo de inyección, pero sólo cerca al sitio de aplicación, debido a la rápida inactivación de estas sustancias por las proteínas plasmáticas. La disolución del cemento intercelular endotelial ha sido demostrada a los 30 segundos de la aplicación. El uso de irritantes químicos como agentes aún no ha sido aprobado por la FDA. Se incluyen los siguientes:[15,16]

Oleato de etanolamina Las presentaciones comerciales son el Ethamolin® y el Antivar®. Es una mezcla sintética de etanolamina y ácido oleico con alcohol bencílico al 2% como estabilizador, con un pH entre 8 y 9. Su acción esclerosante es dosis dependiente. El ácido oleico es el componente responsable del proceso inflamatorio y de activar factores de la coagulación. Fue informado por Biegeleisen (1973) en la literatura médica como el agente esclerosante ideal.

Glicerina cromada Las presentaciones comerciales son el Sclermo® y el Chromex®. La cualidad esclerosante de la glicerina fue inicialmente estudiada en 1925 por Jausion, Carot y Ervains, quienes encontraron que producía una leve, rápida y completa endosclerosis. El cromo, agregado a la solución, es un potente factor de la coagulación que aumenta el poder esclerosante de la glicerina.

Indicaciones y dosis. Para el tratamiento de telangiectasias, se utiliza a una concentración

Efectos adversos. Ocasionalmente se presentan alergias por reacciones de hipersensibili-

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dosis recomendada por sesión es de 10 mL al 3% de la solución, con intervalos de tratamiento de cinco a siete días. En Europa se aconseja una dosis máxima de 4 mL.

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dad. Pueden inyectarse pequeñas cantidades extravascularmente sin causar necrosis. La pigmentación y equimosis postesclerosis son muy raras. Por su alta viscosidad es dolorosa al inyectarse, lo cual puede evitarse utilizando concentraciones menores del 50%.

sinergismo[19] en su poder esclerosante, pero estos detalles sobrepasan los límites de este capítulo. Aconsejamos familiarizarse con la sustancia que con la experiencia le haya reportado mejor beneficio al paciente. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Metabolismo. La glicerina es rápidamente absorbida por el intestino. Es transformada en dióxido de carbono, glucógeno o puede ser directamente utilizada para la síntesis de ácidos grasos. Contraindicaciones. Diabetes mellitus, discrasias sanguíneas (hemoglobinuria). Dosis. La dosis máxima a utilizar es de 0,1 mL por inyección, sin sobrepasar 10 mL por sesión.[17] Poliyodados Variglobin®, Sclerodine®. Son soluciones acuosas de iones de yodo, yoduro sódico y alcohol bencílico como estabilizante. El yodo constituye su principio activo como esclerosante. La solución fue desarrollada por Imhoff y fue utilizada primero por Sigg en Suecia en 1958.[18] Metabolismo. Su efecto es corto porque rápidamente es neutralizado por las proteínas plasmáticas. Se observa máxima acumulación en el hígado entre 15 a 16 minutos luego de la inyección; su excreción se realiza a nivel renal y ocurre en tres a cuatro días. Efectos adversos. La inyección intravascular es dolorosa y produce necrosis tisular. Se han informado casos de hipersensibilidad. Dosis. Se recomienda una concentración al 0,15% para telangiectasias; del 4% al 8% para venas entre 4 y 8 mm de diámetro y al 2% para venas de 2 a 4 mm. Algunos autores no la recomiendan para venas más pequeñas. La dosis máxima recomendada es 3 mL de solución al 6% por sesión y nunca más de 0,5 mL por inyección. Presentación. Ampollas oscuras al 2, 4, 8 y 12%. Algunas combinaciones de todas estas sustancias han sido ensayadas, encontrándose

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Fototerapia: UVA, UVB y terapia fotodinámica

Lina Quiróz L.

Fototerapia uva (puva) Introducción La fotoquimioterapia (PUVA) es una combinación de psoralenos (8 y 5 metoxipsoraleno, MOP) más radiación ultravioleta de onda larga (UVA), que unidos producen un efecto terapéutico benéfico sobre un amplio número de enfermedades cutáneas.[1] Desde la antigüedad se han aplicado a la piel extractos de plantas que contienen psoralenos naturales, seguidos de la exposición a la luz solar para el tratamiento del vitiligo, pero sólo en 1974 se demostró que la administración oral de 8 metoxipsoraleno (8-MOP) y la posterior irradiación con luz ultravioleta A de una fuente artificial eran altamente efectivos en el tratamiento de la psoriasis.[1] Mecanismo de acción Los psoralenos son compuestos furocumarínicos tricíclicos presentes en un gran número de plantas o producidos sintéticamente. El más conocido es el 4,5,8-trimetilpsoraleno, usado para el tratamiento del vitiligo. El psoraleno más usado para el tratamiento de la psoriasis es el 8-MOP. El bergapteno ó 5 metoxipsoraleno está disponible en Europa.[2] Los psoralenos como monoterapia no tienen efecto terapéutico y deben usarse en combinación con radiación de onda larga en el rango de 320 a 400 nm (UVA). Esta combinación en la piel afecta diferentes células como queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans, fibroblastos, células endoteliales y linfocitos. El efecto biológico de los psoralenos en las células vivas de la piel es complejo

y ocurre en varios pasos. Primero, ellos se intercalan entre los pares de bases de DNA en ausencia de radiación ultravioleta. La subsecuente exposición de fotones de UVA induce una reacción fotoquímica de dos pasos. Con la primera exposición se absorben fotones de UVA, formando un aducto monofuncional con timina y citosina y con la segunda exposición, el 8-MOP y otros psoralenos lineales, producen aductos bifuncionales con una unión doble 5,6 de la base pirimidina de la cadena opuesta, produciéndose entonces una unión cruzada de doble hélice. La formación de fotoaductos mono y bifuncionales produce una inhibición dosis dependiente de la síntesis de DNA y proliferación celular. La muerte celular puede ocurrir si hay exceso de fotoaductos. Si la muerte celular no ocurre, las células que sobreviven pueden sufrir mutaciones debido a que el proceso de replicación del DNA para reparar la alteración producida por la fotorreacción es un proceso tendiente al error. Esta es una fotorreacción independiente del oxígeno y se denomina tipo I, y es la reacción predominante que afecta el DNA celular. La reacción tipo II es oxígeno dependiente, en la cual los psoralenos en su estado tripleta transfieren energía al oxígeno molecular produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS por su sigla en inglés), que causan daño en diferentes sustratos como el DNA, membranas celulares y constituyentes citoplasmáticos. Las ROS inducen oxidación de las proteínas de la membrana celular y activación de la vía de la ciclooxigenasa (COX) que se manifiesta como edema de los queratinocitos y de los vasos sanguíneos pequeños. Este mecanismo activa

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la vía del ácido araquidónico con incremento de productos de oxidación secundarios y de la síntesis de eicosanoides. Las manifestaciones clínicas de estos eventos son eritema y edema, secundarios a la generación de ROS por la reacción tipo II y puede explicar el daño del DNA y de la membrana celular.[3] Los psoralenos interactúan con la radiación ultravioleta en el rango UVA y el pico de acción ha sido encontrado en el rango de 320 a 335 nm.[3] El espectro de emisión de la mayoría de unidades de UVA es similar, con un rango máximo entre 350 y 355 nm. Exposiciones ideales, en las cuales 1 J/cm2 (1 julio por centímetro cuadrado) puede ser entregado en un minuto, proveen tratamientos seguros y más efectivos.[3] Dosis La dosis de 8-MOP puede ser calculada en el rango de 0,6 a 0,8 mg/kg. Una forma cristalina de 8-MOP (cápsula de 10 mg) fue la formulación original, con un pico de fotosensibilidad a las dos horas con la subsecuente exposición a luz UVA, administrada dos horas después de la ingestión. La toma de alimentos afecta el tiempo y pico de acción del medicamento con una marcada variación personal.[4] Los tratamiento con PUVA se dividen en dos fases: aclaramiento y mantenimiento. La fase de aclaramiento va hasta alcanzar un 95% de mejoría de las lesiones tratables. La fase de mantenimiento es variable en frecuencia y duración así como también el ajuste de la dosis.[5] La determinación de la dosis de inicio de UVA ha sido clásicamente establecida en Estados Unidos según el fototipo de piel y en Europa, teniendo en cuenta la dosis eritema mínima. La determinación del fototipo es un método práctico basado en la historia de los pacientes acerca de respuestas previas a la exposición solar o una inspección visual para determinar la pigmentación constitutiva.[6] Sin embargo, es impredecible ya que existe una gran variedad en el eritema por PUVA dentro de cada fototipo y una sobreposición considerable en los fototipos de piel. Afortunadamente, estas variaciones se reflejan más en dosis terapéuticas subóptimas que en reacciones fototóxicas adversas.[7]

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Esquemas de tratamiento A los pacientes que van a ser ingresados a terapia con PUVA se les realiza una historia clínica completa que incluye un cuestionario con entidades que contraindiquen la terapia, un examen oftalmológico completo realizado por especialista, pruebas de laboratorio como hemograma y pruebas de función hepática y renal para descartar alteraciones en el metabolismo y excreción. Para el tratamiento de la psoriasis la primera dosis de exposición está basada en el fototipo de piel. Se realizan tratamientos dos o tres veces por semana y la dosis de radiación UVA se incrementa en cada tratamiento de 0,5 a 1,5 J/cm2 hasta la resolución satisfactoria (95% de la superficie corporal comprometida). Si el eritema es leve la dosis de radiación se mantiene constante, si el eritema es intenso o doloroso el tratamiento debe suspenderse hasta que el paciente mejore. La última dosis de resolución es la que se utiliza de manera constante para el mantenimiento. El esquema de mantenimiento se realiza según la siguiente guía y cada una de estas fases debe realizarse cuatro veces antes de pasar a la siguiente, excepto en los casos en los que haya efectos adversos. M1. Una vez a la semana. M2. Una vez cada 15 días. M3. Una vez cada tres semanas. M4. Una vez al mes. Para el linfoma cutáneo de células T el esquema es esencialmente el mismo que se usa para la psoriasis, con dos a tres exposiciones por semana en la fase de resolución hasta alcanzar 48 sesiones. Posteriormente la dosis se mantiene constante durante la fase de mantenimiento, una vez por semana de forma indefinida con evaluaciones clínicas y biopsia de control, si es necesario. En el manejo de vitiligo y dermatitis atópica se realizan dos sesiones por semana; en los pacientes con vitiligo se requieren al menos 150 exposiciones promedio pero muchos mejoran considerablemente con 50 sesiones; en caso de no observar respuesta a las 30 sesiones la puvaterapia debe suspenderse. En la prevención de las fotodermatosis se realiza una desensibilización inicial con un esquema de dos a tres exposiciones a la semana

por cuatro semanas. Para mantener la protección se debe exponer al sol dos horas cada semana o una exposición semanal al PUVA.[8] Variaciones del PUVA

Terapia tópica con PUVA La aplicación de 8-MOP en crema, ungüentos o lociones seguidos por irradiación con UVA es efectiva en aclaramiento de la psoriasis pero tiene muchas desventajas como la distribución poco uniforme en la superficie de la piel, que induce reacciones de eritema fototóxico impredecibles y parches irregulares en la piel que dejan un aspecto cosméticamente inaceptable. Además, si las lesiones son abundantes la aplicación es laboriosa y el tratamiento no previene el desarrollo de nuevas lesiones activas. En la actualidad este es un tratamiento que se reserva para psoriasis de pocas placas o psoriasis palmo-plantar.[10] PUVA turbante Dermatosis localizadas del cuero cabelludo como la alopecia areata son entidades de difícil tratamiento y en ocasiones resistentes. La administración de PUVA oral ha sido una modalidad terapéutica, sin embargo su uso es limitado por los efectos sistémicos como náuseas, vómito y fotosensibilización persistente de la piel y la córnea. Una solución es ofrecida por PUVA-baños la cual produce una buena tolerancia en los pacientes ya que no hay absorción sistémica del medicamento. El PUVA turbante es una variación del PUVA

Indicaciones Psoriasis. Prácticamente todos los tipos de psoriasis responden a la terapia PUVA aunque el manejo de la psoriasis pustulosa es más difícil. Los estudios han demostrado su efectividad para inducir y mantener en remisión la psoriasis. La comparación entre PUVA-baños y PUVA oral con tratamientos dos o tres veces por semana, mostró que los baños PUVA tuvieron tasas de aclaramiento iguales al PUVA oral con menores exposiciones, probablemente debido a la alta penetración de los psoralenos a través del estrato córneo anormal. La incidencia de eritema y prurito fue similar a la de la terapia oral. Al obtener mejoría los pacientes pasan a terapia de mantenimiento en la cual la frecuencia de tratamientos es reducida gradualmente. El propósito de este mantenimiento es obtener remisiones más duraderas. En Europa el régimen original consiste en dos terapias por semana por un mes, seguido de otro mes una vez por semana, usando la última dosis de UVA del aclaramiento. De acuerdo con otras recomendaciones la terapia de mantenimiento sólo debería considerarse si hay recaídas rápidas por que los pacientes con una remisión estable pueden ser sobretratados y los riesgos a largo plazo del PUVA están relacionados con dosis acumulada total.[12] Linfoma cutáneo de células T. Los esquemas de tratamiento y la dosis de UVA son esencialmente iguales a los usados para psoriasis. El tratamiento consiste en una fase de aclaramiento y una de mantenimiento con dos se-

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Baño-PUVA Esta técnica proporciona una distribución uniforme del medicamento sobre la superficie de la piel, niveles plasmáticos de psoralenos muy bajos y una eliminación rápida de psoralenos libres de la piel. Así se evita el paso gastrointestinal con sus efectos secundarios y el peligro de fototoxicidad ocular debido a que no hay fotosensibilización sistémica. Los niveles de psoralenos son altamente reproducibles y la fotosensibilidad no dura más de dos horas. La técnica consiste en una inmersión de cuerpo entero en una solución de 0,5 a 5,0 mg de 8-MOP por litro de agua. Se necesita irradiación de manera inmediata ya que la fotosensibilidad disminuye rápidamente.[9]

baño. Para su realización se utilizan toallas de algodón de color blanco humedecidas en una solución que contenga el equivalente a 1 mg/L (0,0001%) de psoralenos (con 1 mL de una solución alcohólica de 8-MOP por 5 L de agua) a 37˚C. Esta toalla es colocada alrededor de la cabeza en forma de turbante por un total de 20 minutos, durante los cuales, la toalla se cambia cuatro veces. Posteriormente se realiza una irradiación de UVA con dosis que se incrementan cada tres sesiones. Inicialmente la terapia se realiza tres veces por semana hasta que se observe recrecimiento del pelo, reduciendo entonces la frecuencia a dos veces por semana.[11]

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siones por semana por un mes y una sesión por semana por otro mes con seguimiento sin terapia. La remisión debe confirmarse histológicamente de los sitios previamente comprometidos. Después de que la terapia es suspendida el paciente es monitoreado mensualmente y luego cada dos meses. Si ocurre una recaída el paciente se ingresa de nuevo a un curso completo de PUVA. Algunos investigadores promueven una terapia de mantenimiento indefinida con tratamientos una vez al mes cada dos meses. Las recaídas responden tan bien como las lesiones iniciales. La remisión clínica está directamente relacionada con la destrucción fototóxica de linfocitos malignos que infiltran la piel, por lo tanto el aclaramiento completo se logra cuando las células están confinadas a la epidermis y dermis superficial siendo ésta la penetración efectiva de UVA en la piel.[1] Los estudios recientes indican que PUVA en una excelente opción de tratamiento que produce intervalos largos libres de enfermedad si se usa en los estadios tempranos de la enfermedad. En los estadios tardíos disminuye la carga tumoral y puede actuar sinérgicamente con otras terapias, mejorando la calidad de vida y prolongando la supervivencia cuando es usado con otros tratamientos más agresivos. La combinación PUVA más retinoides, bexarotene o interferón α 2b ha demostrado remisiones prolongadas.[1]

bién puede ser útil PUVA baños y la combinación PUVA-Etretinato.[14] Mastocitosis cutánea. En el tratamiento de urticaria pigmentosa el PUVA proporciona resolución temporal de las lesiones en la piel, probablemente por una degranulación crónica de mastocitos. El tratamiento produce disminución del signo de Darier, mejoría del prurito y desaparición de pápulas y maculas. Las recurrencias son frecuentes.[15] Vitiligo. PUVA es la forma de estimular melanogénesis a través de la proliferación y migración de melanocitos, así se reconstituye el color normal de la piel en más del 50% de los pacientes con vitiligo. Sin embargo es menos usado en la actualidad debido a la disponibilidad de fototerapia UVB que ha demostrado ser efectiva y con menores efectos secundarios. Para inducir una repigmentación máxima los pacientes necesitan una terapia a largo plazo con 100 ó 200 exposiciones dos o tres veces a la semana. Si no hay repigmentación después de 6 meses o aproximadamente 50 tratamientos el PUVA debería suspenderse. Si el tratamiento se suspende las áreas de repigmentación pueden perderse, las áreas completamente repigmentadas son generalmente estables por una década o más sin recaídas.[16]

Dermatitis atópica. Para el tratamiento de esta enfermedad se utiliza el mismo protocolo que para psoriasis pero esta entidad es más difícil de tratar, requiriendo gran cantidad de tratamientos antes de que haya aclaramiento del eczema, con una alta tasa de recurrencias que requieren exposiciones frecuentes de mantenimiento. Debe siempre tenerse en cuenta que las terapias de mantenimiento pueden ser problemáticas ya que la mayoría de los pacientes son jóvenes.[13]

Fotoquimioterapia para dermatosis misceláneas. La pitiriasis liquenoide aguda y crónica responde al PUVA y se han descrito resultados favorables para papulosis linfomatoide. En pitiriasis rubra pilaris los resultados son inconsistentes requiriendo terapias combinadas para su mejoría. En el granuloma anular generalizado se han descrito casos exitosos pero se requiere mantenimiento a largo plazo. En alopecia areata se ha observado recrecimiento. La morfea panesclerótica y la esclerodermia localizada han sido tratadas con PUVA baños o PUVA oral.[17]

Liquen plano. En liquen plano generalizado el PUVA se convierte en una alternativa efectiva a los corticoides sistémicos aunque es más resistente al tratamiento que la psoriasis cuando se tratan con esquemas similares. Se requieren para el aclaramiento mayores dosis y una dosis acumulativa de UVA más alta. Tam-

Efectos secundarios. Los efectos secundarios incluyen las reacciones de intolerancia a los medicamentos así como los efectos de la acción combinada de los psoralenos más la luz ultravioleta. Estos van desde eritema hasta quemaduras con ampollamiento, y cuando hay un compromiso de grandes áreas se obser-

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Fototerapia uvb En los años pasados el desarrollo de fuentes de irradiación con un nuevo espectro de emisión ha expandido el papel de la fototerapia en el tratamiento de las enfermedades cutáneas. Este desarrollo está mejor ilustrado por el aumento creciente del uso de fototerapia de 311 nm UVB (UVB de banda estrecha) para el tratamiento de la psoriasis y otras dermatosis.[19] Psoriasis Los pacientes tratados con el espectro de 311 nm han mostrado tener un aclaramiento más rápido de las lesiones cutáneas, menor eritema y periodos más largos de remisión. Esta diferencia en la eficacia ha sido atribuida al hecho de que la UVB de 311 nm produce una depleción más eficiente de las células T

en epidermis y dermis comparado con la UVB de banda ancha.[20] Estos estudios son de interés ya que la UVB de 311 nm, a diferencia del PUVA no requiere un fotosensibilizante sistémico, es más barato, puede ser usado en embarazo y en niños, y no requiere protección ocular postratamiento. Se ha propuesto que esta modalidad es menos carcinogénica que el PUVA aunque faltan estudios de seguimiento que determinen la verdadera carcinogénesis asociada al tratamiento.[21] Protocolo. El inicio de la terapia se hace determinando la dosis eritema mínima o el fototipo de piel, los pacientes son tratados tres veces por semana, si la dosis inicial es tolerada se realiza un incremento del 20% de la dosis previamente usada.[22] Si el tratamiento produce eritema, en la próxima sesión se disminuye la dosis o no se da tratamiento dependiendo de si el eritema es doloroso o sintomático. Debe tenerse en cuenta que la UVB es muy eficiente aun en dosis suberitematogénicas y aumentos del 5 y 10% son tan efectivos como los de 20%.[23] El objetivo de la fototerapia es el aclaramiento completo de la enfermedad, sin embargo la remisión puede ser transitoria, ya que la terapia de mantenimiento aumenta el riesgo de cáncer de piel y fotodaño, por esto es preferible mantener la remisión con otras modalidades terapéuticas para minimizar el riesgo de carcinoma cutáneo.[24] Terapia combinada. En psoriasis frecuentemente se utiliza combinación de agentes sistémicos o tópicos más fototerapia para alcanzar tasas de aclaramiento más altas, intervalos libres de enfermedad más largos y disminuir el riesgo de carcinogénesis. Los agentes tópicos usados son: análogos de la vitamina D como calcipotriol, tacalcitol y calcitriol, los cuales tienen un efecto antiproliferativo así como antiinflamatorio. Su principal indicación son placas de psoriasis de una extensión limitada y lesiones localizadas en el cuero cabelludo, cara, palmas, plantas y áreas intertriginosas, su uso limitado evita la absorción sistémica y la hipercalcemia. Se han utilizado en terapia combinada análogos de los retinoides, glucocorticoides, emolientes y alquitrán.[25]

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van síntomas sistémicos como fiebre y malestar general. Algunos pacientes experimentan prurito durante el tratamiento, particularmente después de sobredosis de UVA. Algunos efectos secundarios raros incluyen erupción solar polimorfa, erupciones acneiformes y hemorragias subungueales.[1] La exposición crónica al PUVA puede producir cambios que son semejantes al fotoenvejecimiento, los lentigos por PUVA están asociados a una dosis acumulativa alta y a un gran número de tratamientos. No se ha observado un riesgo aumentado de melanoma cutáneo en estas lesiones pero son importantes debido a su impacto cosmético.[1] La carcinogénesis cutánea es la mayor preocupación en los tratamientos a largo plazo con PUVA, asociados con altas dosis acumuladas de UVA, por esta razón el riesgo debe ser tenido en cuenta sopesando el efecto benéfico potencial. En los pacientes tratados con PUVA el riesgo de carcinoma escamocelular es significativamente mayor en comparación con los controles y la magnitud del incremento está relacionada con la dosis.[1] Los efectos oftalmológicos están descritos indicando un riesgo de formación prematura de catarata, pero la evaluación clínica sugiere que no hay incremento en las opacidades cornéales incluso en pacientes que no utilizaron la protección ocular adecuada.[18]

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Otra combinación prometedora es la de UVB de banda estrecha más tazaroteno, la cual promueve un aclaramiento más rápido y efectivo de la psoriasis cuando se compara con la fototerapia sola.[26] La aplicación tópica de emolientes altera las propiedades ópticas de las lesiones psoriásicas, mejorando la trasmisión de rayos UV y aumentando la eficacia de la terapia. Al contrario, aplicación de productos como petrolato y cremas de agua en aceite pueden actuar como pantallas solares.[27] Dentro de los agentes sistémicos usados para el tratamiento de la psoriasis se incluyen los retinoides, glucocorticoides, ciclosporina y metotrexate. Los retinoides tienen ventajas al combinarlos con fototerapia porque actúan en forma sinérgica con los medicamentos an­ ti­psoriásicos, tienen efectos anticarcinogénicos que podrían disminuir el riesgo de cáncer por el uso prolongado de la fototerapia. El tratamiento combinado de fototerapia UVB más etretinato mejora a los pacientes con psoriasis más rápido que la fototerapia sola y reduce el número de tratamientos y dosis acumulativa de UVB, efectos similares se obtienen de la combinación con acitretín.[28]

Otras fototerapias Mecanismo de acción. A través de la inducción de fotoaductos del DNA la radiación UVB inhibe la proliferación celular. Como resultado de esto se considera que el efecto terapéutico en psoriasis está relacionado con la acción antiproliferativa. Tanto UVA como UVB son modalidades terapéuticas cuya eficacia depende de efectos inmunomoduladores que no son específicos para una fuente lumínica en especial. El espectro UVB posee una energía mayor que las longitudes de onda UVA, pero debido a su longitud de onda corta tiene una penetración más superficial en la piel, por tal razón la fototerapia UVB afecta la función de los queratinocitos epidérmicos y células de Langerhans, mientras que UVA afecta fibroblastos dérmicos, células dendríticas dérmicas, células endoteliales y linfocitos T. Los efectos fotoinmunológicos de UVB y UVA-1 se dividen en tres categorías: efectos en los me-

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diadores solubles, modulación de la expresión de moléculas de superficie celular e inducción de apoptosis en células patogénicamente relevantes.[29] Fototerapia para dermatitis atópica. La fototerapia UVA-1 es una monoterapia altamente efectiva por un periodo limitado (10 a 15 exposiciones). Se constituye en un buen tratamiento para pacientes con exacerbaciones agudas y severas de dermatitis atópica. Debido a que los efectos secundarios a largo plazo no se conocen, los pacientes no deben someterse a largos períodos de tratamiento y por esto mismo no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad.[30] El efecto terapéutico de la terapia UVA-1 es dosis dependiente, bajas dosis (30 J/cm2) son menos efectivas que la terapia UVA/UVB, mientras que altas dosis (130 J/cm2) son superiores.[31] La terapia UVA-1 no puede ser usada en pacientes con dermatitis fotosensibles incluyendo algunas formas de la dermatitis atópica. Hasta ahora sólo se ha reportado como efecto secundario agudo la aparición del eczema herpético. La carcinogénesis es un riesgo teórico potencial.[32] Fototerapia para dermatosis misceláneas. La fototerapia UVB de 311 nm es efectiva y bien tolerada para el tratamiento del vitiligo, produciendo repigmentación. La respuesta terapéutica se obtiene con dos tratamientos semanales y una dosis inicial de 0,25 J/cm2 independiente del tipo de piel, con incrementos del 20% en cada tratamiento. Al igual que con otros tratamientos como PUVA, ciertos sitios anatómicos como los dedos de los pies no tienen una buena respuesta terapéutica.[33]

Terapia fotodinámica (tfd) La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica basada en la fotooxidación de materiales biológicos inducida por un fotosensibilizante, el cual se localiza selectivamente en determinadas células o tejidos tumorales, de forma que al ser iluminadas con una luz de adecuada longitud y en dosis suficiente, dichas células resultan destruidas.[34]

Fotosensibilizantes Ácido δ-aminolevulínico (ALA). El ALA aplicado tópicamente ha sido el fotosensibilizante más utilizado en el tratamiento de lesiones cutáneas. El ALA es un precursor que es preferentemente convertido en el fotosensibilizante activo, la protoporfirina IX (PpIX), por determinadas células o tejidos. El ALA tiene la ventaja de que es efectivo tanto si se administra tópico como oral, a diferencia de la mayoría de los fotosensibilizantes que requieren administración intravenosa. Otro aspecto ventajoso es que a las 24 a 48 horas de su administración, el fotosensibilizante ha sido totalmente eliminado de los tejidos. El espectro de absorción de la protoporfirina IX tiene un pico máximo de 410 nm y otro menor alrededor de 630 nm. El primero proporciona la mayor inactivación celular, mientras que si se requiere tratar lesiones de profundidad superior a 2 mm debemos emplear el segundo, aunque sea menos potente que el primero.[34] Para entender la transformación de ALA en PpIX hay que seguir la síntesis del heme, presente en las células de los mamíferos y bac-

terias fotosintéticas. El ALA es el primer compuesto intermedio en la síntesis de las porfirinas y se forma dentro de la mitocondria a partir de glicina y succinil -CoA mediante una reacción catalizada por la enzima ALA-sintasa, la cual se localiza en la membrana mitocondrial interna y es el principal regulador de la vía. El ALA se difunde entonces al citosol y tras varios pasos enzimáticos se transforma en coproporfirinógeno III, el cual entra de nuevo en la mitocondria donde es oxidado para formar protoporfirinógeno IX. Este, al perder seis hidrógenos se transforma en PpIX, estructura tetrapirrólica lista para la incorporación de un ion ferroso, reacción catalizada por la ferroquelatasa, completándose así la síntesis del grupo heme. La vía biosintética del heme está regulada por la disponibilidad del sustrato y por un sistema de retroalimentación negativo, el cual inhibe a la enzima ALA-sintasa directamente e inhibe también la transcripción, traducción y transporte de esta proteína dentro de la mitocondria, regulando así su propia síntesis. Si se administra ALA de forma exógena este control es rebasado, dando origen a una sobre-producción de porfirinas, particularmente de PpIX, ya que ninguna de las enzimas de la vía de la síntesis del heme está limitada, salvo la actividad de la ferroquelatasa. De esta manera las células desarrollarán fluorescencia debida a la acumulación de PpIX, convirtiéndose así en células fotosensibilizadas. Además la enzima porfobilinógeno deaminasa posee también un papel regulador, pues la administración exógena de ALA aumenta su actividad. Esta acumulación intracelular de PpIX se produce en la mitocondria, la membrana citoplasmática, la envoltura nuclear y los lisosomas.[36] El mecanismo de la captación intracelular del ALA es principalmente un transporte activo a través de las membranas, aunque no se pueden excluir otros mecanismos adicionales dependiendo del tipo de célula. Por otro lado el aumento de la permeabilidad en aquellas áreas con el estrato córneo alterado, también parece contribuir a la selectividad de terapia fotodinámica con ALA tópico en las lesiones cutáneas.[37] El ALA es una molécula hidrofílica, por lo que atraviesa pobremente las barreras biológicas como el estrato córneo cutáneo y por lo tanto, para alcanzar niveles clínicamente rele-

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Mecanismo de acción Los tres requerimientos de la terapia fotodinámica son la presencia de un fotosensibilizante, una fuente lumínica con longitudes de onda que sean absorbidas por un fotosensibilizante y oxígeno. El fotosensibilizante debe ser preferiblemente acumulado en las células blanco. Este transfiere energía de la fuente lumínica al oxígeno y produce ROS, principalmente un singlete de oxígeno. La TFD media la destrucción tumoral en tres formas: (1) producción de singletes de oxígeno y otras ROS que dañan la membrana celular, mitocondrias, lisosomas y microtúbulos celulares, causando por último muerte celular por la vía de necrosis y apoptosis. (2) daño de la microvasculatura que produce isquemia y eventual necrosis tumoral. (3) inducción de respuestas inmunes innatas y adaptativas con una regulación ascendente de factores inflamatorios incluyendo factor de necrosis tumoral α, interleucinas 1 y 6 con infiltración de neutrófilos, linfocitos y macrófagos. El daño microvascular se considera muy importante en TFD sistémica pero no es significativo en la TFD tópica.[35]

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vantes de PpIX es preciso aplicar dosis relativamente altas (ALA 20%) y mantener un tiempo largo la aplicación antes de iluminar (4 a 8 horas), suficiente para la completa transformación y máxima acumulación de PpIX en los tejidos que hay que tratar. Estas limitaciones fueron las que llevaron al desarrollo de una molécula más lipofílica, el 5-metil aminolevulinato (MAL). Dicha propiedad le proporciona una elevada especificidad por las células del carcinoma basocelular en comparación con las células sanas, con una tasa de 9:1, frente al ALA que posee una tasa de 2:1.[38] Entre las ventajas del MAL sobre el ALA están la mayor penetración tisular, aumentando la producción de PpIX intracelular y obteniendo así un rendimiento fotodinámico superior y una localización más selectiva en el tejido tumoral. En cuanto al mecanismo de acción parece que parte se hidroliza a ALA, pero también existe evidencia de incorporación directa de MAL a la ruta sintética de las porfirinas, e incluso de efectos estimulantes de MAL en dicha vía. Por último, otras ventajas clínicas que ofrece MAL sobre el ALA son que requiere un tiempo más corto de incubación desde su aplicación hasta la iluminación (3 horas), y que los pacientes refieren menor dolor durante su aplicación.[39] Fuentes lumínicas La PpIX inducida por ALA tiene un pico de absorción de 410 nm con otros cuatro picos menores cerca de 510 nm, 540 nm, 580 nm y 635 nm. Debido a este rango tan amplio múltiples fuentes lumínicas con diferentes espectros pueden ser usadas en la TFD. Entre las fuentes de luz utilizadas para tratar lesiones cutáneas están tanto láseres como lámparas de luz no coherente: lámparas de arco de xenón, con filamentos incandescentes y diodos emisores de luz. Los láseres permiten seleccionar con exactitud la longitud de onda correspondiente al espectro de absorción del fotosensibilizante así como la aplicación precisa de la luz en una pequeña área. El láser de colorante de argón sintonizable emite una luz continua que puede ajustarse a las propiedades de absorción de distintos fotosensibilizantes (350 a 700 nm), por lo que es uno de los láseres más usados en TFD. Las luces incoherentes tienen la ventaja

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de permitir tratar áreas cutáneas más amplias y ser más baratas. Los diodos emisores de luz, pequeños semiconductores con una banda de longitud de onda estrecha de 20 a 50 nm y sin emisión de luz infrarroja, son uno de los sistemas más utilizados en TFD dermatológica en la actualidad.[40] Como ninguna fuente de luz ha resultado ser ideal para la TFD con ALA la elección depende de la indicación clínica y el tamaño del campo deseado, el tiempo de tratamiento y el costo. Las luces no coherentes de tungsteno son usadas más ampliamente que los láseres por su costo reducido, aumento de la seguridad y portabilidad. Recientemente se ha reportado una eficacia similar entre fuentes de amplio espectro y láser cuando se usa TFDALA para el tratamiento de queratosis actínicas, carcinoma basocelular superficial y enfermedad de Bowen.[41] TFD con ALA Se realiza con Levulan Kerastick® con un aplicador que permite la aplicación exacta de una solución de ALA al 20% sobre la lesión a tratar, dejando actuar por 30 a 60 minutos con la posterior aplicación de luz. La lámpara más utilizada es la de luz azul a 417 nm y la dosis es de 10 J/cm2, sin embargo si se desea tratar otro tipo de lesiones son necesarias otras fuentes de luz que garanticen una mayor penetración, como las lámparas de luz roja con una longitud de onda aproximada de 630 nm.[42] TFD con 5-ALA Crema de metil éster de 5-ALA a una concentración de 160 mg/g (Metvix®). El procedimiento consiste en curetaje de la lesión a tratar eliminando la hiperqueratosis y las costras o la reducción del tumor en caso del carcinoma basocelular nodular, aplicación del producto ocluido en la lesión con 1 mm de espesor y 1 cm alrededor, dejándolo tres horas de incubación, luego se limpia el área con suero y se expone a una luz roja (630nm) administrando una dosis de 75 J/cm2, una de las fuentes más utilizadas es la lámpara de diodos.[42] Indicaciones Carcinoma basocelular. TFD está indicada para el carcinoma basocelular superficial y

Queratosis actínicas. Representan una de las mejores indicaciones de TFD en dermatología. En muchos estudios clínicos los porcentajes de curación de estas lesiones oscilan del 80 al 100% usando ALA en una concentración del 20%. Una única sesión de TFD con ALA fue tan eficaz como 3 semanas de 5-fluorouracilo tópico en lesiones de queratosis actínicas en el dorso de las manos; la comodidad del tratamiento y la tolerancia de los pacientes fue mejor en el grupo tratado con TFD.[44] Enfermedad de Bowen. Aunque en la actualidad no está aprobada para este tratamiento existen trabajos que demuestran su utilidad con tasas de curación del 88% versus 67% con 5-fluorouracilo tópico. En el seguimiento los porcentajes de curación descendieron al 82 y 48% respectivamente.[45] TFD para aplicaciones cosméticas Fotoquimiorrejuvenecimiento. Las tres fuentes lumínicas usadas actualmente para esta indicación son el PDL (pulsed dye laser), IPL (intense pulsed light) y lámparas de luz azul de banda estrecha. La elección de la longitud de onda apropiada depende principalmente del objetivo del tratamiento y de la disponibilidad de las fuentes de luz. Debido a la falta de profundidad de penetración y la interferencia de la melanina, los efectos cosméticos de la TFD con luz azul son puramente fotoquímicos. Longitudes de onda con una penetración más profunda producidas por IPL y PDL no sólo tienen suficiente energía para activar el proceso fotoquímico sino que poseen longitudes de onda suficientes para producir un efecto térmico en diferentes cromóforos incluyendo vasos, pigmento y en un grado menos selectivo, colágeno.

Se reportan mejorías de textura, telangiectasias, discromías y líneas finas de expresión.[46] Acné. El ALA se convierte en PpIX en los folículos pilosebáceos y en las glándulas sebáceas, lo que sirve de base para buscar los posibles beneficios de la TFD con ALA en el acné. Los resultados con esta terapia dependen de la fuente lumínica utilizada y son temporales e incompletos .La terapia fotodinámica ha sido utilizada en el tratamiento del acné usando copro y protoporfirinas endógenas derivadas del Propionibacterium acnes y fotosensibilizantes exógenos. Debido a la acumulación preferencial de ALA dentro de la glándula pilosebácea es claro que la mayor reducción del acné ocurre con aplicaciones largas de ALA (mayores a tres horas). Los riesgos potenciales de edema, costras y despigmentación asociados a este tipo de quimioterapia son relativamente altos. Por otro lado, a través del sinergismo de la acción térmica y química, la reducción de las lesiones inflamatorias de acné requieren múltiples tratamientos de luz azul o luz pulsada más 5-ALA.[47] Molusco contagioso y verruga vulgar. El uso de TFD con ALA es una modalidad útil de tratamiento para verrugas recalcitrantes y molusco contagioso. Los estudios han demostrado que el ALA es efectivo para estas lesiones y debe ser considerado en casos de verrugas recalcitrantes o asociadas a otras patologías como sida o transplante renal. Se requieren más estudios futuros que evalúen los protocolos de aplicación y las fuentes de luz.[47] Efectos secundarios Locales. El más frecuente y relevante es la sensación de dolor y quemazón durante la exposición a la luz. Estas molestias comienzan unos minutos tras el inicio de la misma y desaparecen al poco tiempo de su finalización. Está relacionado con la zona a tratar, ya que en el cuero cabelludo, la nariz o los pabellones auriculares se produce más dolor. La causa de este dolor se cree que se debe a una despolarización fototóxica en las fibras nociceptivas aferentes. Entre los métodos para mejorar el dolor están la aplicación de ventiladores o agua fría durante la iluminación, el fraccio-

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nodular, en este último con reducción de la masa tumoral hasta dejarla a la misma altura de la piel adyacente para que el MAL pueda penetrar bien. Comparado con la cirugía en el tratamiento del carcinoma basocelular nodular se encuentran unas tasas de respuesta de 98% en los tratados con cirugía frente al 91% tratado con TFD con MAL. A los doce meses de seguimiento las tasas de curación se redujeron al 96% y 83% respectivamente.[43]

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namiento de la dosis de luz, lo que a su vez aumenta la efectividad en los tejidos durante el tiempo de oscuridad o la administración de algún analgésico oral o anestesia local previa a la iluminación, aunque la aplicación de EMLA está contraindicada. La aparición de eritema y un moderado edema son frecuentes tras la iluminación y no suelen requerir tratamiento. En las lesiones tratadas pueden aparecer algunas costras o descamación seguido de curación entre las dos y ocho semanas siguientes. La aparición de ampollas, intensa necrosis o ulceración son excepcionales y pueden ser signos de una sobredosis de luz.[48] Fotosensibilidad cutánea. La fotosensibilidad cutánea generalizada u ocular durante varios días o semanas es el efecto adverso más importante de la TFD con fotosensibilizantes sistémicos, con la utilización de MAL o ALA también puede observarse aunque sólo en la zona de la aplicación de la crema y dura de 24 a 48 horas, por lo que se recomienda a los pacientes llevar la zona tratada cubierta con un apósito durante ese tiempo.[49] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Honigsmann H, Szeimies R-M and Knobler R. Phochemotherapy and photodynamic therapy. In Wolff K, Goldsmith L.A, Katz S.I, Gilchrest B.A Paller A.S and Leffell D.J. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th edition. McGraw-Hill. 2003: 2249-2262. 2. Gonzalez E. PUVA for psoriasis. Dermatologic clinics. 1995; 13(4): 851-866. 3. Brucke J, Tanew A, Ortel B, et al. Relative efficacy of 335 and 365nm radiation in photochemotherapy of psoriasis. Br J Dermatol. 1991; 124: 372-374. 4. Herfst MJ, Dewolff FA. Differences in bioavailability between two brands of 8-methoxypsoralens and its impact on the clinical response in psoriatic patients. Br J Clin Pharmacol. 1982; 13: 519-522. 5. Melski JW, Tanenbaum L, Parrish JA, et al. And 28 participating investigators: Oral Methoxalen photochemotherapy for the treatment of psoriasis: A cooperative clinical trial. J Invest Dermatol. 1977; 68: 328-335.

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Láser en dermatología

27

Ana Patricia Jaramillo R.

Introducción

Estos láseres pueden operar con diferentes amplitudes de pulsos y así formar los diferentes sistemas o equipos. Una vez escogido el sistema para tratar una lesión determinada, se requiere elegir los siguientes parámetros para obtener el resultado deseado: • Densidad de la energía. Es la intensidad de la luz sobre la piel. Esta depende del área de la piel sobre la cual la energía es

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27 Láser en dermatología

La mayoría de los láseres usados hoy en dermatología se basan en el principio de la fototermólisis selectiva. La energía de la luz es absorbida preferencialmente por el cromóforo blanco o estructura que se desea destruir, y transferida en calor en un tiempo más corto que el tiempo de relajación térmica del blanco (o la mitad del tiempo de enfriamiento). Diferentes cromóforos en la piel, tales como la melanina en las lesiones pigmentadas, la oxihemoglobina en las lesiones vasculares y el agua en todas las células, absorben preferencialmente ciertas longitudes de onda de la luz. Por lo tanto, se calienta selectivamente el cromóforo blanco a un punto de daño irreversible. Limitando el tiempo que el láser incide sobre el cromóforo, llamada la duración de pulso, es posible contener el daño al cromóforo seleccionado. Si la duración del pulso es muy larga, significativamente mayor que el tiempo de relajación térmica del cromóforo, el calor producido tendrá tiempo de diseminarse a las estructuras subyacentes y causar un daño no selectivo. Escogiendo una apropiada longitud de onda y duración del pulso es posible calentar y destruir ciertos cromóforos en la piel sin dañar estructuras subyacentes. Por lo tanto, teniendo en cuenta estos dos parámetros, longitud de onda y duración del pulso, se escoge el equipo ideal para que lesiones vasculares, lesiones pigmentadas, pelo y piel superficial, puedan ser selectivamente destruidas. Los láseres más utilizados actualmente, son:

• Láser de colorante pulsado (“Flash lamp pumped pulsed dye laser” o PDL). Utiliza como medio un colorante orgánico fluorescente, la rodamina. • Láser rubí. El medio activo es un zafiro (Al2O3) mezclado con cromio para formar un cristal rojo que emite una luz roja de 694 nm, operando en modo normal o “Qswitched”. • El láser Nd. YAG (“Neodymium:YttriumAlumi­num-Garnet”). Emite una longitud de onda de 1064 nm la cual puede ser doblada para producir una luz de 532 nm al pasar a través de un cristal de potasiotitanio-fosfato (KTP) y producir otro láser llamado KTP. • Láser Alexandrita. Es un láser en estado sólido, el cromo mezclado con BeAl2O4, operando a 755 nm. • Láser de diodo. Opera a 800 nm. • Láser de dióxido de carbono (CO2). • Láser erbium:YAG. El erbio es un metal, el cual es usado en un cristal de “YttriumAlu­minum-Garnet” para producir energía en el espectro del infrarrojo medio.

aplicada. Se mide en julios por centímetro cuadrado (J/cm2). El julio es la medida utilizada para cuantificar la energía de un solo pulso de un láser pulsado. El vatio (W) se utiliza en los láseres continuos. • Diámetro del rayo. Mayor diámetro, mayor penetración. • Frecuencia. Es el número de impactos por segundo. Se mide en hertzios (Hz).

Lesiones vasculares

Láser en dermatología

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El cromóforo blanco es la oxihemoglobina. Al calentar la oxihemoglobina la temperatura de la sangre aumenta lo suficiente para dañar las células endoteliales vasculares. Los tres mayores picos de absorción ocurren a 418, 542 y

577 nm. La melanina también compite por la energía en estas longitudes de onda de luz. El tamaño y la profundidad del vaso que se va a tratar juegan un papel importante en determinar los parámetros ideales para tratar las lesiones vasculares. Las longitudes de onda más largas penetran más profundo, por lo tanto los vasos profundos requieren longitudes de onda más largas. La amplitud de pulso óptima o duración de pulso varía según el tamaño del vaso que se va a tratar. Los vasos más grandes requieren una duración de pulso más lar­ga. Además una duración de pulso más larga produce menos púrpura. Nuevos láseres diseñados para las venas de las piernas generalmente tienen longitud de onda y amplitud de pulso más largos que aquellos diseñados para vasos más pequeños y superficiales como los vistos

Tabla 27-1. Láseres para lesiones vasculares.

  Láser

Nombre del sistema

Longitud de onda (nm)

Duración del pulso (ms)

KPT

Aura, Laserscope Versapulse, Coherent Illustra, Cynosure Diolite, Iriderm.

532

1 a 200

Colorante pulsado

Candela SPTTL 1B. Cynosure LV.

585

450

Colorante de pulso largo

Scleroplus, Candela. Cynosure, VLS.

585, 590, 595 y 600

1,5

Candela V-Beam. Cynosure VStar.

585, 590, 595 y 600

0,5 a 40

Indicaciones Manchas en vino oporto. Telangiectasias faciales. Lagos venosos. Nevus rubí. Granuloma piógeno. Poiquilodermia de Civatte. Cicatrices hipertróficas. Estrías de distensión. Telangiectasias de las piernas. Telangiectasias faciales y venas de las piernas de 0,2 a 1 mm.

Alexandrita de pulso largo

Candela, GentleLase. Cynosure, LPIR. Lumenis, Epitouch. Alex.

755

3 a 20

Venas reticulares de las piernas (> 0,5 mm).

Nd: Yag de pulso largo

Lyra, Laserscope CoolTouch Varia Vasculite, Lumenis VeinLase, HGM Coolglide, Altus.

1064

1 a 50 0,3 a 100 2 a 16 1 a 50 10 a 100

Vasos de las piernas de mayor calibre.

332

en las manchas en vino oporto. Láseres con longitudes de onda desde 532 nm hasta 1064 nm pueden ser usados para tratar lesiones vasculares (tabla 27-1).[1]   Aplicaciones clínicas

Máculas en vino oporto El láser de colorante pulsado de 585 nm, de 450 microsegundos a 1,5 milisegundos puede aclarar en una forma significativa las manchas en vino oporto. El número de tratamientos varía ampliamente de dos a doce cada seis a ocho semanas. El láser KTP de 532 nm trabaja en forma similar. Los nuevos láseres desarrollados con longitud de onda de 595 nm que incrementan la profundidad alcanzada y con la capacidad de variar la amplitud de pulso, permiten mayor flexibilidad en tratar vasos de diferente diámetro y profundidad. Un estudio de 20 pacientes que habían logrado una mejoría previa del 40% luego de un promedio de 8,8 tratamientos con un PDL (Pulsed Dye Laser) de 585 nm, obtuvieron una mejoría del 76% luego de recibir un promedio de tres tratamientos adicio-

Telangiectasias faciales En la serie más grande, Ruiz-Esparza et al., utilizaron un láser de colorante pulsado tradicional y encontraron que el 97,5% de los pacientes lograban una respuesta de buena a excelente en uno a tres tratamientos, con cambios pigmentarios en 3% como único efecto secundario, el cual se re­solvía en los 12 meses después del tratamiento. West y Alster también han mostrado sus resultados superiores comparados con otros láseres, sin embargo la púrpura pos-tratamiento que produce el PDL puede durar varios días, lo cual puede ser cosméticamente inaceptable para los pacientes. Jasmin y colaboradores reportaron buena respuesta con un PDL de pulso largo que no causa púrpura, aunque otros autores han notado resultados inferiores en tratamientos libre de púrpura.[4] Los resultados en el tratamiento de venas faciales con el láser KTP han sido excelentes, con la ventaja de no producir púrpura.[5] El tratamiento de telangiectasias faciales con láseres KTP, PDL e IPL (luz intensa pulsada) tiene limitación al ser utilizados en pacientes con piel oscura o bronceada. El laser Nd:YAG de 1064 nm con pulso variable, que ha sido utilizado con éxito para las venulectasias de las piernas se ha investigado con muy buenos resultados en telangiectasias faciales al utilizar un diámetro pequeño del rayo. En un estudio usando este láser (Candela,Corporation), con 1,5 mm de diámetro del rayo, con enfriamiento epidérmico, sobre telangiectasias de 0,3 a 2 mm de diámetro en ocho pacientes masculinos, con un solo tratamiento, se obtuvo un 100% de eficacia, sin ningún efecto secundario luego de 13 semanas de observación.[4] 

333

27 Láser en dermatología

Hemangiomas Ya que los hemangiomas tienden a regresar espontáneamente, la decisión de tratarlos ha sido controversial. Sin embargo no se puede predecir desde el inicio de su aparición cuáles de éstas lesiones conseguirán un gran tamaño, causarán anomalías funcionales o estructurales, ulceración o sangrado, o van a resultar en desfiguramiento o cicatriz. La deformidad del cartílago nasal y de la oreja por los he­ mangiomas puede ser permanente. Teniendo en cuenta esto, y que los láseres de colorante pulsado de 585 nm y el KTP de 532 nm trabajan bien sobre los hemangiomas delgados, la tendencia actual es realizar el tratamiento con láser en el estado más temprano posible. Estos láseres tienen una penetración aproximada de 1,2 mm. El número de tra­tamientos requeridos es muy variable, de dos a diez, espaciados cada dos a ocho semanas. Varios estudios han reportado la eficacia del láser Nd:YAG de 1064 nm para el componente más profundo del hemangioma, aunque pueden resultar cicatrices superficiales.[1]

nales con un PDL de 595 nm con una duración de pulso de 1,5 ms.[2] El PDL 595 nm de pulso variable fue evaluado en 239 pacientes coreanos con lesiones vasculares, para evaluar este láser sobre pieles más oscuras, con fototipos de piel Fitzpatrick de III a V. Con un promedio de 4 tratamientos, hubo una mejoría de buena a excelente en el 48% de los pacientes que tenían nevus flammeus, en el 78% de los pacientes con telangiectasias y 54% de los pacientes con hemangiomas.[3]

Eritema y telangiectasias asociadas a rosácea El KTP ha producido resultados satisfactorios en 70% de los pacientes después de uno a dos tratamientos sin producir púrpura, cicatrización o cambios pigmentarios permanentes. West y Alster compararon el láser de colorante pulso largo, de 595 nm y 1,5 milisegundos, con el láser KTP y concluyeron que ambos son muy efectivos en el tratamiento de telangiectasias faciales asociadas a rosácea.

Láser en dermatología

27

Lagos venosos El laser Nd:YAG de pulso largo de 1064 nm es muy efectivo para tratar esta patología. Un reporte de 35 adultos tratados con una sola sesión con éste laser tuvieron una mejoría completa en el 94% de los pacientes y sin ninguna complicación. El 6% aclararon de manera incompleta pero con mejoría.[6] Nevus aracneus El láser de colorante pulsado ha mostrado una efectividad en nevus aracneus del adulto en un 93% luego de un tratamiento. Es también seguro y eficaz en niños. Geronemus reportó un aclaramiento del 100% en 12 niños, sin cicatrización ni cambios pigmentarios per­ manentes. Goldman et al., trataron 23 niños con aclaramiento de la lesión, después de un tratamiento, en el 70% de los pacientes y el resto requirieron dos sesiones para el aclaramiento de su lesión. El KTP también es muy efectivo. Erythromelanosis folicularis faciei Hay un reporte de dos pacientes japoneses con la tríada característica de eritema, hiperpigmentación y prominencia folicular en sus mejillas tratados con éxito con un láser de colorante de largo pulso de 595 nm (V-beam, Candela), con parámetros ajustados para formar púrpura basados en el método de Kono et al., que dicen que la apariencia y duración de la púrpura indican el daño sobre la microvasculatura, y aunque energías más altas y duraciones de pulso son más efectivas también tienen más riesgo de complicaciones. En la queratosis pilaris atrófica también se ha reportado una mejoría en el eritema y textura de la piel con PDL.[7]

334

Poiquiloderma de Civatte El láser de colorante pulsado de 585 nm ha sido exitosamente utilizado en esta condición, sin embargo la púrpura postratamiento es molesta y puede dejar hipopigmentación moteada. Tanto las telangiectasias como el componente pigmentario responden bien. El láser KTP también es efectivo pero tiene más riesgo de hipopigmentación. Telangiectasias y venas reticulares de las piernas El láser de colorante pulsado ha sido usado con poco éxito para las telangiectasias de las piernas. El estudio más alentador mostró buena efectividad cuando era usado para vasos rojos de menos de 0,2 mm y si el vaso nutriente había sido tratado con escleroterapia tradicional. El láser puede ser usado como terapia primaria en pacientes con telangiectasias aisladas sin varicosidades asociadas. Cuando las telangiec­tasias están asociadas con grandes venas varicosas no pueden ser exitosamente tratadas sin solucionar los problemas inducidos por la presión hidrostática. Por lo tanto, la presión reversa de venas reticulares o varicosas asociadas debe ser reconocida y eliminada. La elección de la longitud de onda y de la duración del pulso está relacionada con el tipo y el tamaño del vaso tratado. Los parámetros óptimos por lo tanto dependen de la longitud de onda, de la duración del pulso y del diámetro del rayo. Los diámetros más grandes penetran más profundo. El pico de absorción de la hemoglobina en la luz verde (541 nm) y en la luz roja e infrarroja (800 a 1000 nm) varía de acuerdo con la profundidad y tamaño del vaso sanguíneo. La absorción por la hemoglobina cerca del infrarrojo llega a ser más importante para vasos de más de 0,5 mm de diámetro y al menos 0,5 mm debajo de la piel. El KTP-532 nm es absorbido por la hemoglobina tan bien como la luz 585 nm, y la profundidad de penetración es casi la misma. Estudios tempranos usando diámetros pequeños y duraciones de 10 ms o menos fueron poco exitosos. Recientes resultados usando diámetros más grandes, de 3 a 5 mm, y duraciones de pulso más largas, de 10 a 50 ms, con energía de 14 a 20 J/cm2 han sido más prometedores. Con vasos de las piernas de menos de

FDA aprobó el láser endovenoso Cooltouch de 1320 nm para el tratamiento de las venas safenas cortas. Este láser inicialmente fue utilizado para rejuvenecimiento no ablativo cuyo cromóforo es el agua dentro de la dermis para activar la formación de colágeno. La energía del láser trasmitida a través de una fibra óptica endovenosa calienta el agua dentro de la vena produciendo daño endotelial con la siguiente oclusión. La ventaja de este láser con los láseres endovenosos cuyo cromóforo es la hemoglobina, como el láser de diodo de 940 nm es que produce menos equimosis. El procedimiento se realiza con anestesia local tumescente bajo guía ultrasónica. Un estudio de 50 pacientes donde fueron tratadas 71 extremidades con el láser Cooltouch, con un período de seguimiento de 13 meses consiguió un cierre de la vena safena mayor varicosa en el 94% de las extremidades tratadas. Sin embargo un paciente desarrolló un trombo que se extendió a la vena femoral común que se resolvió a las dos semanas sin evidencia de embolismo pulmonar.[8] Complicaciones potenciales El láser de colorante pulsado tradicional (450 microsegundos) frecuentemente produce púr­pura pos-tratamiento. En general, el uso de los láseres vasculares puede resultar en vesciculación, hiperpigmentación, hipopigmentación, cicatrices atróficas e hiper­tróficas, en un bajo porcentaje, siempre que se utilicen los parámetros adecuados y se realice una adecuada elección del paciente a tratar.  

Lesiones pigmentadas

El cromóforo blanco en la mayoría de las lesiones pigmentadas son los melanosomas delgados. La disrupción del melanosoma usualmente llevará a muerte celular del melanocito que lo produjo, del queratinocito que lo contiene o del melanófago que está tratando de removerlo. El tiempo de relajación térmica estimado de un melanosoma es aproximadamente de 250 a 1.000 nanosegundos. Por lo tanto deben utilizarse láseres con muy corta duración de pulso, en el rango de nanosegundos. Estos son los llamados láser Q-switched (QS)

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27 Láser en dermatología

1 mm de diámetro que no están directamente conectados con una vena reticular nutriente, este método puede ser muy efectivo. Dos o tres tratamientos son necesarios, aunque algunos han reportado resolución del 100% con un solo tratamiento. Aunque el láser de colorante pulsado tradicional de 585 nm y 450 microsegundos puede penetrar 1,2 mm para alcanzar las telangiectasias de las piernas, su duración de pulso tan corta es inadecuada. Por lo tanto y teniendo en cuenta que la duración de pulso ideal para la destrucción térmica de las venas de las piernas (de 0,1 a varios milímetros de diámetro) es de 1 a 50 ms, se desarrollaron cuatro nuevos láseres de colorante de pulso largo, dos con duración de pulso de 1,5 ms y dos con duración de pulso variable hasta 40 ms. Sin embargo, los estudios con el láser de colorante de 1,5 ms han demostrado respuestas variables y no predecibles. Basados sobre la penetración más profunda de las longitudes de ondas más largas, y con el pico pequeño de absorción de la hemoglobina que hay entre 700 y 900 nm, los láseres Alexandrita y Nd:YAG de pulso largo han sido desarrollados para tratar venas azules reticulares de calibre grande en las extremidades inferiores, con buen resultado. El Nd:YAG de 1064 nm puede tratar vasos hasta de 3 mm de diámetro, aunque el dolor experimentado por los pacientes se incrementa con vasos de > 2 mm de diámetro. El láser de diodo también puede ser usado. La escleroterapia y la flebectomía ambulatoria tienen un papel principal en el tratamiento de las venas varicosas y reticulares, pero el láser, fuera de tener un papel complementario, tiene indicaciones primarias tales como personas que no lograron resultado terapéutico con la escleroterapia o que hayan tenido complicaciones con ella, personas de piel clara con vasos más pequeños de 0,5 mm que no puedan ser canalizados con la aguja de calibre 30 usada en la escleroterapia y para vasos del tobillo y del pie, los cuales son no­toriamente difíciles de tratar con esclero­terapia.[1] El tratamiento con láseres endovenosos para venas varicosas han emergido como una alternativa que produce mínima incapacidad comparada con la cirugía. Varios láseres endovenosos con diferentes longitudes de onda han sido utilizados con éxito. En el 2005 la

Láser en dermatología

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pulsados. Con pulsos de tan corta duración, ondas de presión local son creadas con cada pulso. Este es el llamado efecto fotoacústico o fotomecánico. Los pulsos de mayor amplitud están contraindicados ya que el calor se disipará al colágeno adyacente causando daño térmico colateral, que puede resultar en fibrosis y cicatriz. Las longitudes de onda ideales para tratar lesiones pigmentadas serán entonces aquellas con mayor absorción por la melanina que por la oxihemo­globina. La absorción de la melanina va disminuyendo sobre el rango de la longitud de onda entre 200 y 2.000 nm. Por lo tanto, longitudes de ondas más largas penetran más pero son absorbidas menos por la melanina. Una variedad de láseres han sido exitosamente usados para tratar lesiones pigmentadas. Para tratar el pigmento superficial (epidérmico), se emplean usualmente láseres con longitudes de onda más cortas tales como el QS Nd:YAG (532 nm), rubí (694 nm) y alexandrita (755 nm) (tabla 27-2). Los Q-switched rubí, Alexandrita y el 1064 Nd-YAG pueden ser útiles para tratar lesiones pigmentadas más profundas como el nevus de Ota. No todas las lesiones o tatuajes pueden ser removidos completamente y el aclaramiento puede requerir varias sesiones a intervalos de seis semanas o más largos. Hay muchas clases de lesiones pigmentadas y cada una varía ampliamente en la can-

tidad, profundidad y densidad de la distribución de la melanina, lo cual influirá en los resultados terapéuticos. Los lentigos frecuentemente aclaran con un solo tratamiento y la recurrencia es poco frecuente. La repigmentación ocurre más probablemente si la lesión no fue removida por completo durante el tratamiento y la exposición solar hará que se produzcan nuevas lesiones. Las máculas café con leche son difíciles de tratar y múltiples tratamientos son requeridos para erradicar la lesión. Hay probablemente una influencia celular en la dermis que estimule la pigmentación en las células más superficiales. Esta biología subyacente puede también explicar por qué la repigmentación es tan frecuente después de tratar la lesión. La recurrencia esperada es más del 50% ya sea espontáneamente o después de exposición solar. El nevus de Becker requiere el uso de láseres de rubí, alexandrita, diodo o Nd:YAG de 1064 nm de pulso largo para la remoción exitosa del vello, pero el aclaramiento del pigmento puede requerir tratamiento con láseres Q-switched. El tratamiento del melasma y de la hiperpigmentación postinflamatoria generalmente no es predecible y satisfactorio. Sin embargo, un estudio demostró mejoría de la hiperpigmentación postescleroterapia con el uso del láser Q-switched rubí. Histológicamente mos-

Tabla 27-2. Láseres para lesiones pigmentadas y tatuajes.   Lesiones Léntigos Efélides Máculas melanóticas

QS Nd-YAG 532 nm

QS RUBÍ 694 nm

QS Alexandrita 755 nm

QS Nd-YAG 1.064 nm

+++ +++ +++

+++ +++ +++

+++ +++ +++

- 

Máculas café con leche Nevus de Ota e Ito Tatuaje negro Tatuaje verde Tatuaje rojo Tatuaje naranja +++ excelente respuesta + moderada respuesta

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Respuesta variable -

+++

+++

+++

+++ +++

+++ ++ -

+++ +++ -

+++ + -

++ buena respuesta - sin respuesta

QS-Alexandrita y QS-Nd:YAG), que mostraban una mejoría clínica del 52 al 67% y una remoción histológica que variaba del 0 al 67%, requiriendo más de una sesión. Sin embargo el riesgo de transformación maligna del láser Erbium:YAG no ha sido estudiado, por lo cual el seguimiento es crucial.[9]   Los nevus melanocíticos congénitos son más difíciles de erradicar ya que tienen melanocitos situados más profundos que contienen poca o ninguna melanina. El tratamiento con los láseres QS, y el alexandrita, rubí, diodo y 1.064 de pulso largo han sido estudiados, y se pueden combinar durante el tratamiento. Primero la lesión puede ser tratada con los sistemas QS para quitar el componente superficial y así permitir mayor penetración de los sistemas de pulso más largo. Con los láseres de pulso largo, su amplitud del pulso en milisegundos se acerca más al tiempo de relajación térmica del nido de melanocitos, y el daño térmico colateral resulta en una lesión letal para los melanocitos adyacentes que pueden no contener melanina en el momento del tratamiento. Se debe tener cuidado y minimizar el daño térmico al colágeno adyacente ya que puede resultar en cicatriz. Los nidos de melanocitos en los nevus actúan más como un cuerpo grande que como melanosomas individuales, sugiriendo que amplitudes de ondas más largas pueden ser más efectivas. Los nevus de Ota y de Ito responden fácilmente al tratamiento con los láseres QS de rubí, Alexandrita y Nd:YAG de 1064 nm. A pesar de la disminución de la absorción por la melanina con el láser Nd-YAG, su capacidad de penetración lo hace muy efectivo para tratar melanocitos muy profundos. Se requieren de cuatro a ocho sesiones para remover estas lesiones. Las recurrencias no son frecuentes y probablemente se da por melanocitos residuales que originalmente no contenían suficiente melanina para su erradicación. Los nevus azules se tratan en forma similar al nevus de Ota, Ito y a la mancha mongólica. Un estudio reciente sobre Nevus de Hori (Nevus bilateral adquirido Ota-like) en 10 mujeres tratada en un lado con un láser Q-Switched 532 nm seguido de un láser QS 1064 nm, y el otro lado sólo con el láser de 1064 nm, luego de un sólo tratamiento y evaluadas a los 6 meses, demos-

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tró que la hiperpigmentación correspondía a un tatuaje por hemo­siderina, la cual tiene un espectro de absorción de 410 a 415 nm, con otro pico en la región de 694 nm. Existe controversia si el tratamiento de los nevus melanocíticos con láser aumentan el riesgo de transformación maligna por irritar el melanocito o si por el contrario disminuye el riesgo al disminuir la carga melanocítica. Por esta razón no se deben tratar nevus en pacientes con historia personal o familiar de melanoma. Sin embargo, hasta el momento no se ha reportado ningún melanoma maligno luego de tratamiento con láser de una lesión névica. El problema es que la muy frecuente remoción incompleta de la lesión dificulta el seguimiento de ésta. Se han realizado estudios de tratamiento de nevus melanocíticos congénitos y adquiridos con el rubí, Alexandrita y 1.064 nm, todos mostrando beneficios parciales, siendo el láser de 1.064 nm levemente menos efectivo. Los nevus melanocíticos de unión responden a láseres QS 532 nm, 694 nm y 755 nm, pero los láseres de rubí, Alexandrita y diodo de pulso más largo proveen mayor éxito con menos recurrencias. Los nevus compuestos pueden ser tratados en forma similar a los nevus de unión, aunque en éstos los láseres Q-switched tienden a ser menos útiles que los de pulso largo, especialmente en los nevus más grandes, teniendo en cuenta además que muchos de estos melanocitos no contienen melanina. Un estudio que incluía 28 nevus en 14 pacientes, con lesiones pigmentadas planas o levemente palpables, menores de 6 mm,10 localizados en el tronco y 18 en extremidades superiores, fueron irradiadas con un solo tratamiento con láser Erbium:YAG de pulso corto de 300 microsegundos (Fotona SkinLight Surgical Laser). Cuatro meses luego del tratamiento la lesión fue resecada completamente y evaluada con histopatología e inmunohistoquímica para la presencia de células névicas. Clínica e histológicamente el 96% de las lesiones eran resecados sin cicatriz. En dos pacientes hubo hiperpigmentación postinflamatoria y en tres pacientes se vio hipopigmentación. Comparando con estudios previos, este láser es más efectivo que los láseres específicos de pigmento (QS-Rubí,

Láser en dermatología

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tró una mayor mejoría significativa del lado tratado con los dos láseres.[23] Los tatuajes son el resultado de la implantación dérmica de un cromóforo exógeno. En general, los colocados por un profesional contienen más tinta y requieren más sesiones para su erradicación. Los tatuajes densamente pigmentados o decorativos con una variedad de pigmentos metálicos (cadmio, mercurio, cobalto y cobre) pueden ser difíciles de remover requiriendo hasta más de 10 sesiones en algunos casos. Los tatuajes hechos por aficionados son menos densos y elaborados con tinta basada en carbón que responden más fácilmente a los láseres QS. Los tatuajes traumáticos tienen poco pigmento, depositado más superficialmente y a menudo aclaran con uno o dos tratamientos. Se debe tener precaución en tratar tatuajes traumáticos por pólvora o fuegos artificiales ya que el material implantado tiene tendencia a estallar y pueden desarrollarse cicatrices varioliformes. Una vez el pigmento es implantado en la der­mis, las partículas son fagocitadas por los macrófagos residentes. Estas células no pueden ser removidas, así que el pigmento queda como parte de la célula. Los sistemas QS fragmentan el pigmento hacia partículas más pequeñas. Algunas son removidas transepidérmicamente, pero la mayoría son removidas hacia ganglios linfáticos locales. Complicaciones potenciales Los láseres “Q-switched” tienen mínimos efectos secundarios que consisten en cambios pigmentarios y de la textura de la piel. Longitudes de onda de 532 nm pueden producir una hipopigmentación temporal y la despigmentación prolongada es rara. Longitudes de onda de 694 y 755 nm tienen similar incidencia de hipopigmentación temporal, aunque es más común que dejen hipopigmentación prolongada. El láser de 1064 nm respeta más los melanocitos epidérmicos, por lo cual es la longitud de onda de elección para individuos con piel oscura. La hiperpigmentación transitoria es más frecuente en pacientes con tipos de piel Fitzpatrick III o mayor. Los cambios de la textura son usualmente mínimos si que se presentan. El láser Q-switched de 532 nm puede resultar en púrpura después del tratamiento de-

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bido a su absorción por la hemoglobina y a la duración corta del pulso que puede llevar a la ruptura del vaso. Ésta se reabsorbe en los primeros ocho días. La complicación más seria reportada luego del uso de los láseres QS son reacciones alérgicas sistémicas al remover algunos tatuajes. Éstas son más frecuentes en los pacientes con reacción alérgica localizada. Los láseres ablativos como el CO2 y el erbio no parecen disparar esta reacción ya que no producen movilización del pigmento sino que aumentan su eliminación transepidérmica. Finalmente, puede haber un oscurecimiento del pigmento inmediatamente después del impacto, debido a que algunos pigmentos contienen óxido de hierro o de titanio que puede sufrir una reacción de reducción y convertirse en un tinte de color negro. Esto es más frecuente en colores rojo, blanco y color piel frecuentemente utilizados en tatuajes cosméticos. Aunque el tatuaje puede aclarar fácilmente con tratamientos posteriores, este puede ser muy recalcitrante al tratamiento, aunque también se pudiera remover con láseres ablativos. Es un procedimiento relativamente sencillo, realizado en el consultorio, a menudo no requiere anestesia, aunque se puede utilizar con anestesia tópica en crema.[1]

Láseres para remoción de pelo Los láseres para la remoción de pelo típicamente usan como cromóforo la melanina endógena en el eje del pelo y tercio superior del epitelio folicular. Por lo tanto el tratamiento tiene mayor éxito en el paciente con pelo negro y café. Los blancos claves para la remoción de pelo a largo plazo o “permanente” son más probablemente las células plu­ri­potenciales en el bulbo piloso. Cuando evaluamos la longitud de onda y la du­ración del pulso ideales para la remoción de pe­lo, entran a jugar muchos factores. La melanina es el blanco primario para casi todos los láseres para la remoción de pelo. Sobre el espectro de la longitud de onda usada, la absorción de la melanina va disminuyendo con el aumento de la longitud de onda. Los láseres con longitud de onda más corta calientan más

la melanina epidérmica y pue­den dejar complicaciones en pieles más oscuras. El tiempo de relajación térmica del pelo está entre 2,5 y 10 ms, mientras que el tiempo de re­lajación térmica de la unidad folicular entera puede estar entre 15 y 80 ms, dependiendo del tamaño. Por lo tanto las máquinas para remoción del pelo tienen duraciones de pulso en el rango de milisegundos. Desde que el primer láser para remoción de pelo fue fabricado en 1996, aproximadamente 15 sistemas han sido aprobados por la FDA (Food and drug administration) en Estados Unidos para este uso e incluyen los siguientes sistemas:

Estos sistemas yacen en una ventana óptica del espectro electromagnético donde la absorción selectiva por la melanina es combinada con muy buena profundidad hacia la dermis. Por lo tanto un profundo calentamiento selectivo del eje del pelo, del epitelio folicular y de la matriz altamente pigmentada es posible usando luz en la región de 600 a 1.100 nm. Para que un sistema sea aprobado para la remoción del pelo debe demostrar una reducción del 30% del crecimiento del pelo luego de tres meses de un único tratamiento. La reducción tem­poral del pelo está definida como un retardo en el crecimiento del pelo, el cual usualmente dura de uno a tres meses consistente con la inducción de telógeno. La reducción permanente del pelo se refiere a una reducción significativa en el número de pelos terminales después de un tratamiento dado, una reducción que es estable por un período más largo que el ciclo de crecimiento completo del pelo en un sitio corporal dado. El Nd:YAG de 1064 nm de pulso largo está aprobado por la FDA para el tratamiento de la pseudofoliculitis de la barba, una condición comúnmente vista en pieles oscuras. Aunque áreas menos sensibles como la espalda, las piernas y los brazos pueden frecuen-

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Rubí de pulso largo (694 nm). Alexandrita de pulso largo (755 nm). Diodo pulsado (800 nm). Nd: YAG Q-switched y de pulso largo (1.064 nm). • Fuente de luz intensa pulsada (590 a 1.200 nm).

• • • •

temente ser tratadas sin anestesia tópica, ésta es usada sobre la mayoría de las áreas. La efectividad de la reducción permanente de pelo se correlaciona fuertemente con el color del pelo y la energía utilizada. El pelo amarillo, rojo y gris es poco probable que alcance una reducción permanente. El paciente ideal tendrá el pelo oscuro y la piel clara. A largo plazo, conteos controlados de pelo indican un promedio de pérdida de 20 a 30% con cada tratamiento, así que múltiples tratamientos son necesarios para obtener una completa remoción del pelo. La comparación a largo plazo de los diferentes láseres (rubí, Alexandrita, diodo, 1064 nm) y luz intensa pulsada, han indicado que la remoción efectiva a largo plazo puede ser lograda con todos los sistemas. La máxima energía tolerable para cada paciente es determinada por la pigmentación epidérmica. El láser de rubí debe ser utilizado para pieles más claras debido a la interferencia con la melanina. El Alexandrita, diodo y Nd:YAG de pulso largo han sido usados para tratar en forma segura fototipos más altos, combinados con dispositivos de enfriamiento. Cuando hay recrecimiento, los pelos son a menudo más delgados y más claros, lo que también contribuye a la mejoría estética. El número de tratamientos necesarios para obtener completa y permanente remoción del pelo para diferentes áreas anatómicas es desconocido. La remoción del pelo requiere de la presencia del eje pigmentado del pelo. El retratamiento puede ser realizado tan rápido como el pelo reaparezca. El recrecimiento es basado sobre el ciclo natural del pelo, el cual varía según la localización anatómica, en promedio de seis a ocho semanas. La remoción de pelo asistido con luz (láser o IPL) es probablemente el procedimiento estético más frecuente en todo el mundo. Igualmente el acné vulgar es una de las condiciones dermatológicas más frecuentes y se ha reportado que pacientes en tratamiento con isotretinoína oral tienen un riesgo más alto de cicatrización anormal y otras complicaciones si se les realiza dermoabrasión o tratamientos con láser. Sin embargo en teoría estos equipos no deberían producir cicatrización ya que la epidermis se mantiene intacta. Hay un estudio que reporta que la remoción de pelo con láser de diodo es segura en pacientes en trata-

miento con isotretinoína. Otro estudio de 12 pacientes bajo tratamiento con altas dosis de isotretinoína con un promedio de 73 mg (40 a 80 mg), y un promedio de duración del tratamiento de tres meses, fueron depiladas con un sistema Flash-Lamp (esteLux,Palomar) con una pieza de mano LuxRS y longitud de onda de 650 a 1.200 nm, en 25 sitios de tratamiento (axilas,bikini,mentón) sin ninguna alteración en la cicatrización luego de seis meses de observación. Sin embargo, se requieren más estudios antes de concluir que la remoción de pelo con láser es completamente segura en pacientes bajo tratamiento con isotretinoína.[11]

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Remodelamiento no ablativo

Láser en dermatología

de la piel

En la piel fotodañada, la elastosis solar usualmente ocurre desde 400 hasta 700 µm empezando justo debajo de la unión dermoepidérmica. El espesor de esta banda depende de la edad solar del paciente. En el remodelamiento ablativo tradicional de la piel dado por los láseres CO2 y erbio, se realiza una lesión epidérmica e inmediata desnaturalización del colágeno y ablación dérmica. La reducción de la displasia en el epitelio es una ventaja de la ablación epidérmica. Aunque el resultado es una mejoría visible importante del fotoenve­je­cimiento, su naturaleza invasiva requiere cuidados posquirúrgicos extensos y prolongados, además de la posibilidad de alteraciones pigmentarias transitorias y permanentes, eritema y cicatrización. Por lo tanto, el fácil tratamiento, la rápida recuperación y los limitados efectos secundarios han hecho del remodelamiento no ablativo un atractivo procedimiento para el cirujano láser. Estudios recientes de remodelamiento dérmico no ablativo han demostrado mejoría medible con el uso de varias fuentes de luz. Para el rejuvenecimiento cutáneo en procedimientos donde la epidermis no es dañada el láser debe penetrar a una profundidad de 100 a 400 µm para incidir sobre el pigmento en la unión dermoepidérmica, el colágeno dañado por la exposición solar y la vascu­latura cutánea. Los láseres que usan el agua como cromóforo primario calientan el agua tisular

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no selectivamente y por lo tanto calientan el colágeno dérmico. Entre estos está el Nd:YAG 1.320 nm que fue el primer sistema disponible comercialmente para el calentamiento dérmico selectivo. Los láseres que calientan la dermis en forma selectiva usando como único cromóforo el agua han producido sólo modestas mejorías. Al menos parte de la culpa es la ausencia de mejoría en la textura superficial y la discromía. Los láseres que blanquean la vasculatura dañan el colágeno dérmico a través de la conducción de calor del cro­móforo blanqueado o por estimular la liberación de mediadores inflamatorios. La mejoría de irregularidades pigmentarias y vasculares pueden ser obtenidas con fuentes de luz que usan longitudes de onda que blanquean la melanina y la hemoglobina, como el láser de colorante pulsado. Se requiere de tratamientos en serie para adquirir una mejoría acumulativa y gradual. El subsecuente depósito del colágeno ocurre sobre un período de varios meses. Aunque los estudios histológicos demuestran resultados algo similares a los observados con el láser de CO2, no se correlaciona con la mejoría clínica de las ritides. No está claro por qué los cambios histológicos no están asociados con la mejoría cosmética. En un estudio con 58 voluntarios tratados con un láser de colorante pulsado de 585 nm para manejo no ablativo de sus ritides periorbitarias, tomando como control el lado contralateral no tratado, con mejoría del sólo 9,8% con un tratamiento y del 15% con el segundo tratamiento, aunque histológicamente hubiera aumento del colágeno I, procolágeno III y condroitín sulfato.[41]  Algunos investigadores combinan dos láseres para blanquear cromóforos discretos y agua tisular en la misma sesión. La Dra. Lee evaluó un láser KTP de pulso largo (Aura, Laserscope) y un láser Nd:YAG de pulso largo (Lyra, Laserscope), cada uno por separado y combinados, para remodelamiento no invasivo de la piel y tonificación. Un total de 150 pacientes con fototipos I a IV fueron tratados. Todos los pacientes eran tratados entre tres a seis veces a intervalos de cuatro a seis semanas. Cincuenta pacientes fueron tratados con el 532 nm KTP, 50 con el 1064 nm Nd:YAG, y 50 con ambos láseres en la misma visita. Los pacientes con fototipo de I a IV eran ubicados en el primer y en el tercer grupo, y personas

Remodelamiento ablativo de la piel Las indicaciones más comunes para el remodelamiento ablativo de la piel son el fotoenvejecimiento, incluyendo elastosis, ritides y pigmentación, y el acné cicatricial. El láser de CO2 y el de Er:YAG han sido los dos más comúnmente utilizados para el remodelamiento de la piel. Las longitudes de onda del CO2 (1064 nm) y del Er:YAG (2940 nm) son absorbidas por el agua y la mayoría de nuestras células están compuestas principalmente por agua. La longitud de onda del Er:YAG corresponde estrechamente al pico de absorción del agua y es absorbida 16 veces más por el agua que el CO2. La penetración óptica es aproximadamente un 5% de la del CO2, y la energía de ablación es aproximadamente de 1,5 J/cm2 comparada con 4,5 J/cm2 del CO2. La absorción superficial eficiente acompañada de una corta duración de pulso de 250 a 350 microsegundos, permite al láser Er:YAG tradicional

hacer ablación de capas muy finas de piel con daño térmico colateral considerablemente me­nor que el CO2, adquiriendo tiempos muy cortos de cicatrización y pocos efectos secundarios. La difusión de calor está relacionada con el tiempo de relajación térmica del tejido. La difusión térmica quedará confinada si la amplitud del pulso del láser es menor que el tiempo de relajación térmica del tejido. Para los láseres de remodelamiento ablativo, la amplitud de pulso crítica es 1 ms. Si la amplitud del pulso es menor a 1 ms, resultará mínima necrosis térmica. El CO2 y el Er:YAG también tienen diferentes efectos sobre el colágeno. Este contiene poca agua y actúa como barrera para la ablación con el CO2. Por el contrario el Er:YAG es capaz de hacer ablación eficiente del colágeno (y tejido cicatricial). De hecho, la absorción del colágeno es 3.030 nm, muy cerca de la longitud de onda del Er:YAG. Sin embargo el calentamiento no selectivo del CO2 en la dermis tiene algunos efectos benéficos. Con el CO2 hay una contracción del colágeno del 30 al 40% y sobre los próximos seis meses habrá un remodelamiento continuo del colágeno adquiriendo una contracción del 70 al 80%. Con el erbio hay una contracción inicial del colágeno de 0 al 14%. Fitzpatrick et al., compararon la contracción del colágeno causada por el erbio y el CO2. Un párpado era tratado con el Derma K y el otro con el CO2. La contracción intraoperatoria del colágeno era del 43% con el CO2 y del 12% con el erbio. Al mes de tratamiento el grado de contracción era la misma. Estas observaciones muestran que tal vez el remodelamiento del colágeno de los dos sistemas tiene mecanismos diferentes. Técnicas recientes están combinando los dos láseres en el mismo procedimiento para alcanzar la mejoría del CO2 con un tiempo de cicatrización del Er:YAG. La profundidad de ablación con el Er:YAG de pulso corto está limitada a causa del sangrado del plexo dérmico superficial. Por lo tanto se crearon nuevos láseres Er:YAG modulados de pulso más largo que permitieran una vaporización más profunda con hemostasia significativa. Tres sistemas modulados están disponibles: un Er:YAG y CO2 com­binados (Derma K,ESC), un modo dual ablación/coagulación Er:YAG pulsado (Contour, Sciton) y

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con fototipo de I a V en el segundo grupo. Después de tres a seis tratamientos, el grupo tratado con el 532 nm KTP mostró un 70 a 80% de mejoría en el eritema y pigmentación, 20 a 40% en el tono de la piel, 30 a 40% de mejoría en la textura, y 20 a 30% de mejoría en las ritides. El grupo tratado con el 1.064 nm Nd:YAG, mostró mejoría en un 10 a 20% del eritema, 0 a 10% en pigmentación, 10 a 30% en el tono, 20 a 30% en la textura y 10 a 30% en las ritides. El grupo tratado con la combinación de los dos láseres mostró una mejoría del 70 al 80% en el eritema y pigmentación, 40 a 60% en el tono, 40 a 60% en la textura, y 30 a 40% en las ritides. En los dos grupos tratados con un único láser, el grado de satisfacción era más alto con el láser KTP.[1] Es muy frecuente combinar varios métodos para rejuvenecimiento facial, entre ellos el láser y la toxina botulínica. Se estudiaron 99 pacientes que recibieron inyección con toxina botulínica en el área glabelar y periorbitaria. A los 10 minutos se realizó remodelamiento no ablativo ya fuera con V-beam (Candela), Smooth Beam (Candela), Coolglide (Cutera), o una Luz Intensa Pulsada, sin observarse disminución en la eficacia de la toxina botulínica.[12]

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un Er:YAG de pulso variable (CO3, Cynosure), el cual emite pulsos de 500 microsegundos a 10 milisegundos. Los pulsos cortos son usados para ablación y los largos para producir efectos térmicos para semejar la respuesta tisular obtenida por el CO2. Con el Derma K se ha demostrado hasta un incremento del 86% de espesor del colágeno a nivel histológico. La evidencia clínica de la contracción del colágeno tan característica del CO2 es claramente evidente. Los tres sistemas representan una verdadera alternativa al CO2. Newman et al., compararon el CO3 Er:YAG de pulso variable con un CO2 en remodelamiento pe­rioral. A los dos meses siguientes al tratamiento había una mejoría de las ritides del 54% con el Er:YAG de pulso variable, comparado con una mejoría del 63% con el CO2. El tiempo de cicatrización era más corto con el Er:YAG. Con los nuevos láseres modulados de pulso largo de Er:YAG, la elección de Er:YAG vs. CO2 para remodelamiento de la piel depende de la preferencia del operador ya que usados apropiadamente, ambos sistemas producen resultados similares en fotenvejecimiento de leve a moderado. El Er:YAG es preferido en pacientes con tonos oliva o fototipos III y IV. Otros beneficios del Er:YAG están relacionados con su uso en áreas no faciales. El remodelamiento del cuello, manos y antebrazos está contraindicado con el CO2. Los efectos secundarios y complicaciones de los láseres ablativos incluyen eritema prolongado, hiperpigmentación, hipopigmentación, pseudo­hi­po­pigmentación, infección y cicatrización.

Remodelamiento fraccionado de la piel

Los tratamientos ablativos han disminuido debido a la larga recuperación de los pacientes y a los efectos adversos. La reducción de la eficacia de los láseres no ablativos puede ser explicada en parte a la contribución epidérmica al proceso de cicatrización. Estas limitaciones han llevado al reciente desarrollo de equipos que operan sobre el nuevo concepto de la fototermólisis fraccionada (FF) que trata solamente una porción de la

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epidermis y la dermis, en columnas microscópicas de daño térmico dejando grandes zonas de tejido no coagulado entre las lesiones. Las zonas de daño microscópico no exceden del 20% del área total de superficie tratada, minimizando el daño térmico innecesario y permitiendo una muy rápida cicatrización, además de tratamiento de áreas extrafaciales sin las complicaciones de los láseres que utilizan la fototermólisis selectiva, ya que ésta ultima trata macroscópicamente la piel con un diámetro del rayo de más de 500 micras destruyendo completamente la epidermis, la principal capa que se requiere para la rápida reepitelialización. El cromóforo que utilizan los láseres fraccionados es el agua, incidiendo sobre varias estructuras como los queratinocitos, el colágeno y vasos sanguíneos a varias profundidades. A las 72 horas después del tratamiento, la epidermis ya ha reepitelializado con restauración parcial de la membrana basal. Al séptimo día la mayoría de las zonas necróticas microscópicas ya han sido exfoliadas y el reemplazo con nuevo colágeno ocurre a los tres meses. Las ventajas de la FF son: el paciente no tiene herida abierta por lo cual la cicatrización es muy rápida , el riesgo de infección y de cambios pigmentarios es minimizado, las áreas anatómicas que tienen riesgo de cicatrización con los láseres ablativos tradicionales, tales como cuello, pecho, manos, pueden ser seguramente tratadas, y se pueden potencialmente tratar patologías dérmicas más profundas. Tradicionalmente con CO2 se puede hacer ablación hasta 200 a 400 micras.[13] En la siguiente tabla 27-3 se comparan los diferentes métodos de remodelamiento de la piel.  Numerosos informes han indicado el tratamiento exitoso con la FF en una amplia variedad de condiciones dermatológicas incluyendo melasma, poiquilodermia de Civatte en cuello, cicatrices, acné cicatricial y ritides. También han concluido que los efectos colaterales limitados y leves son similares a través de todos los tipos de piel Fitzpatrick, comparado con los láseres que utilizan la FS (fototermólisis selectiva) que están limitados debido al alto riesgo de alteración pigmentaria.[13] El primer láser médico que utilizó la FF es conocido como Fraxel y fue desarrollado por Reliant Technologies, Inc. El equipo emplea

Tabla 27-3. Fototermólisis. Fototermolis selectiva Ablativa No ablativa

Fototermólisis fraccional

Cromóforo.

Agua.

Hemoglobina, melanina.

Agua.

Método de daño térmico.

Vaporización epidérmica. Coagulación dermis.

Daño térmico de la dermis.

Columnas de daño térmico en epidermis y dermis.

Efectos adversos % Hiperpigmentación.

8-68

0-39

0

Hipopigmentación.

0-48

0-5,6

0

Eritema.

100

100

100

Cicatrices.

0-8

0-2,8

0

Infección.

6-8

0

0

Equipos de laser fraccionado • Fraxel (Reliant technologies, California). • Affirm (Cynosure, Massachusetts). • Pixel, pixel CO2 (Alma lasers, Illinois). • Profractional erbium (Sciton, California). • Activefx – deepfx (Lumenis, California). • Lux 1540 fractional nonablative laser (Palomar medical technologies, Massachusetts). • Lux 2940 fractional ablative laser (Palomar medical technologies, Massachusetts). • Pearl laser (Cutera, California). • Juvia CO2 fractional (Ellipse, Dinamarca). Contando con informes de tratamientos exitosos del melasma usando el láser ultrapulsado de CO2, como también la resolución del melasma cuando la indicación primaria de la ablación con CO2 o erbium:YAG había sido el fotodaño, y observando que aunque los resultados a largo plazo son muy buenos pero con la ocurrencia universal de hiperpigmentación postinflamatoria de larga duración (hasta nueve meses) se realizó un estudio con el Fraxel

con el objetivo de conseguir los mismos resultados pero evitando las secuelas adversas del CO2. Se trataron 10 mujeres con fototipos fitzpatrick de III a IV, se les realizó de cuatro a seis sesiones con una a dos semanas de intervalo entre sesiones, las áreas tratadas incluían mejillas, frente, mentón y cuello. El 60% de los pacientes tuvieron un aclaramiento de su melasma del 75 al 100% luego de tres meses de observación. No hubo secuelas adversas aun en los pacientes tratados sobre el cuello.[14] Cicatrices Operando según el principio de la fototermólisis selectiva, el láser de colorante de 585 nm específicamente es absorbido por los vasos sanguíneos dentro del tejido cicatricial. Se ha hipotetizado que la hipoxia tisular inducida por el láser lleva a disminución de la función celular, y que el calentamiento del colágeno inducido por el láser y la ruptura de los enlaces disulfuro lleva a reorganización y realineamiento de las fibrillas de colágeno, y que el aumento de los mastocitos regionales observados después de la irradiación lleva a subsecuente colagenogénesis a través de la producción de citocinas. Por la misma razón mejora el eritema y telangiectasias de las cicatrices, incluyendo las pos-quirúrgicas. Sin embargo, había una evidencia limitada en las cicatrices quirúrgicas con respecto al momento en que se debería iniciar el tratamiento con el láser.

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Láser en dermatología

una fibra de erbio, operando a una longitud de onda de 1550 nm y usando el agua como cromóforo a través de una configuración llamada zonas de tratamiento microscópicas (ZTM) de 50 a 150 µm de diámetro a densidades de 400 a 6400 ZTM/cm2 según el tamaño del microrrayo y de la energía del pulso.

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En un estudio 20 pacientes recibieron un tratamiento con un PDL de 595 nm (Vbeam, Candela) en el momento de retirar la sutura, a la mitad de la cicatriz, con inducción de púrpura durante el tratamiento. La evaluación de las áreas tratadas y no tratadas con el láser no mostró una diferencia significativa, concluyendo que un único tratamiento no parece tener ningún beneficio sobre la apariencia de la cicatriz, y que el punto de mínimo beneficio requeriría entre una y tres sesiones.[15] Otro estudio sobre 16 cicatrices lineales de al menos 2 cm, tratados tres veces a intervalos de cuatro a ocho semanas, iniciando el día de retirada de la sutura, con un láser PDL de 595 nm, con fototipos de I a IV en la escala de Fitzpatrick. Se trató la mitad de la cicatriz, dejando la otra mitad como control y se encontró una mejoría significativa en el área tratada, principalmente en la vascularidad y la induración de la cicatriz.[16] La mejor aproximación al tratamiento de los queloides y las cicatrices hipertróficas es el tratamiento combinado, como lo demostraron Asilian et al., luego de estudiar 69 pacientes que dividieron en tres grupos, el primer grupo fue tratado con triamcinolona intralesional, el segundo grupo con 5-fluorouracilo más triamcinolona intralesional y el tercer grupo, igual al anterior más irradiación con un láser de colorante pulsado de 585 nm. La mejor respuesta fue obtenida por el tercer grupo.[17] El CO2 ha sido el sistema más ampliamente estudiado para el tratamiento de las cicatrices atró­ficas faciales. Es altamente efectivo en contornear cicatrices moderadas o profundamente atróficas, consiguiendo una mejoría del 50 al 80%. El láser de Er:YAG de pulso corto puede ser utilizado para cicatrices de leve a moderada intensidad. Los láseres Er:YAG de pulso largo más nuevos, con duraciones de pulso de hasta 500 microsegundos, han sido fabricados para aumentar la contracción y la remodelación del colágeno, aumentando la mejoría clínica. Cincuenta y tres pacientes con cicatrices atróficas de acné tuvieron una mejoría del 25 al 50% luego de un solo tratamiento con fototermólisis fraccionada, con incremento en la mejoría del 51 al 75% en los pacientes que recibían tres tratamientos. Los autores también mostraron que los efectos secundarios leves

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y limitados tenían el mismo perfil a través de todos los tipos de piel Fitzpatrick.[18] En un estudio piloto con siete pacientes con cicatrices hipopigmentadas debidas a acné (seis) y a quemadura (uno) mostraron una mejoría del 51 al 75% basado en observadores independientes, luego de dos a cuatro tratamientos.[18] Otra aplicación importante de la FF es la capacidad para tratar cicatrices previamente inducidas por tratamientos anteriores con láser o basados en la luz, y líneas de demarcación de láseres ablativos.[18]

Otras lesiones susceptibles de tratamiento con láser

Estrías Los láseres no ablativos han mostrado que usados a bajas energías estimulan los fibroblastos y las células endoteliales. Un estudio de un total de 39 estrías demostró que a nivel histológico el láser de colorante pulsado aumentaba el contenido de elastina dérmica. Además, la mejoría clínica se continuaba hasta por seis a 12 meses después de la irradiación. Las estrías más nuevas y rojas responden mejor. Verrugas El láser puede ser exitoso en tratar verrugas periungueales, subungueales y de las plantas, localizaciones que son más resistentes a las terapias convencionales. Cicatrices dolorosas son raras luego de tratamiento con CO2. Las verrugas planas se les puede hacer ablación con Er:YAG de pulso corto. El éxito reportado en el tratamiento de verrugas periungueales, subungueales y plantares luego del tratamiento con el láser de CO2, va del 56 al 81%. Sin embargo, la frecuencia de cura con placebo es frecuente (hasta un 30%), y en los niños la involución espontánea puede ser tan alta como el 50%, pero para que esto ocurra puede pasar un largo tiempo. El láser de colorante pulsado de 585 nm es absorbido por los capilares dilatados superficiales presentes dentro de las verrugas. Es una buena opción de tratamiento para verrugas recalcitrantes. Los sitios sanan con mínima o sin cicatriz residual. Muchas verrugas pueden ser tratadas en la misma sesión ya que la molestia

del paciente es mínima. El láser KTP puede ser igualmente utilizado. En una serie de 73 pacientes con verrugas virales recalcitrantes de las manos se les realizó tratamiento con un láser de 585 nm y 450 microsegundos. El 15% se curaron con una sesión, el 48% requirieron de dos a cinco sesiones, resultando así una remisión del 63% luego de máximo cinco sesiones, y una remisión del 89% luego de máximo diez sesiones.[12]

Queilitis actínica El CO2 puede ser usado efectivamente para vaporizar la epidermis del labio con un solo pase. El láser de Er:YAG no es útil debido al profundo sangrado cuando se realiza la ablación de la mucosa de la parte del labio, pero puede realizarse sobre el área del bermellón que es donde más daño actínico hay, con un tiempo de cicatrización más corto e incidencia de cicatriz residual muy baja cuando se compara con el CO2. Queratosis actínicas Las queratosis actínicas difusas pueden ser tratadas con el CO2 o el erbio. La cara completa, cuero cabelludo o el dorso de las manos pueden ser tratadas en una sola sesión, sin embargo para áreas de riesgo se prefiere el Er:YAG. El remodelamiento ablativo con láser destruye la piel clínicamente afectada y también la piel adyacente con daño actínico lo cual puede resultar en más pocas recurrencias y podría ser profiláctico para desarrollar nuevas queratosis actínicas y malignidades cutáneas. Hay eviden-

Carcinoma de piel En la eritroplasia de Queyrat el CO2 y el Er:YAG de pulso variable pueden ser muy útiles. Ya que esta lesión es totalmente epidérmica y no hay extensión folicular posible debido a su localización, ésta puede ser vaporizada con un solo pase de CO2. Nevus epidérmicos y queratosis seborreicas Pueden ser vaporizados con el CO2 o el Er:YAG. Rinofima La ventaja del CO2 es la precisión con la que el tejido nasal puede ser esculpido y el escaso sangrado durante el procedimiento. El Er:YAG de pulso variable también puede ser utilizado. Tumores de anexos Adenoma sebáceo, tricoepitelioma, siringomas, hidrocistomas y xantelasmas. Los láseres ablativos han hecho que la remoción de estas lesiones sea más precisa, con tiempos de recuperación más rápidos y menos riesgos de complicaciones. Psoriasis, vitiligo y dermatitis atópica El láser Xtrac es un láser excimer con una longitud de onda de 308 nm producido por la compañía Photomedex, aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis, vitiligo y dermatitis atópica localizada. La ventaja es que respeta la piel sana disminuyendo los efectos secundarios de la UVB, además la respuesta clínica es mucho más rápida que con la fototerapia convencional. También es útil en el tratamiento de la leucoderma en las estrías de distensión.[8] Fuentes de luz intensa pulsada (IPL) Las fuentes de luz intensa pulsada, son una luz no láser, que emite un rayo no coherente.

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Condiloma acuminado Tasas de remisión a largo plazo del 50 al 70% para verrugas genitales han sido informadas después de un solo tratamiento con el láser de CO2 y más del 90% pueden lograr remisión luego de dos a tres tratamientos. El láser de colorante pulsado mostró, en una serie de pacientes, aclaramiento de verrugas genitales individuales después de varias sesiones. Dado el curso biológico de la enfermedad por el virus del papiloma humano genital, aun pacientes libres de la lesión clínica, pueden seguir albergando el virus y puede haber recurrencia o transformación neoplásica más tarde. La papulosis bowenoide también puede ser controlada con vaporización con el CO2.

cia de una disminución consistente en la p53 en la epidermis interfolicular después de tratamiento de piel fotodañada con láser CO2 y el erbio. Es una opción cuando han fallado otros tratamientos para queratosis actínicas diseminadas.[19,20] Casos seleccionados de leucoplasia oral y papilomatosis oral florida pueden responder a vaporización con CO2.

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Colocando filtros apropiados, se pueden generar diferentes longitudes de onda entre 520 a 1200 nm. Este rango de longitud de onda permite la absorción por parte de ambos cromóforos; hemoglobina y melanina. Se han utilizado con éxito para el remodelamiento no ablativo de la piel, mejorando todos los aspectos del fotoenvejecimiento incluyendo las ritides, la pigmentación irregular, el tamaño de los poros y las telangiectasias. Varios sistemas están aprobados por la FDA para una variedad de indicaciones que incluyen lesiones vasculares y pigmentarias. También tiene buenos resultados en la poiquilodermia de Civatte ya que puede incidir sobre los cambios vasculares y pigmentarios al mismo tiempo. En 175 pacientes con poiquilodermia de Civatte tratados con una IPL cada tres semanas por tres sesiones y luego evaluados a los tres meses, se observó una mejoría del 80% del componente vascular y pigmentario de la poiquilodermia, sin cicatrices ni cambios pigmentarios.[21]  El Epilight, ESC, ha sido aprobado por la FDA para la remoción permanente del pelo. Los filtros de corte son usados para eliminar longitudes de onda más cortas, así que sólo longitudes más largas, que penetran más, son emitidas. Los filtros de corte proveen longitudes de onda de 590, 615, 640 y 690 nm, y duraciones de pulso entre 2,5 y 7 milisegundos. El photoDerm VL, el Vasculight IPL y el Quan­tum SR (Lumenis) son sistemas creados para tratar vasos sanguíneos de hasta 2 mm de diámetro. Otros sistemas de luz intensa pulsada incluyen: Sciton BBL(Luz de banda amplia). Starlux (Palomar, Massachussets). Harmony (Alma Lasers). Cutera Limelight.   REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS • • • •

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Aumento de tejidos blandos

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Sol Beatriz Jiménez T.

Introducción

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El aumento de tejidos blandos tiene una larga historia en la cirugía cosmética. La aparición de los procedimientos estéticos se convirtió en realidad en la segunda mitad del siglo XIX, gracias a los avances en la anestesia local y general, permitiendo aumentar la complejidad de los procedimientos en la cirugía cosmética. Al principio se inyectaba grasa para llenar huecos postraumáticos y en el siglo XX la grasa autóloga se convirtió en el relleno más habitual. En la década de 1970 se dio lugar a la producción de colágeno de origen bovino, que se podía colocar en una jeringa e inyectarse. Los dermatólogos y los cirujanos plásticos colaboraron en el desarrollo de este proyecto, pero quizá y debido a su naturaleza mínimamente invasiva dermatólogos como Sam Stegman y Arnold Klein tomaron el liderazgo de su aplicación clínica. La naturaleza transitoria del colágeno bovino y la necesidad de pruebas cutáneas condujeron al desarrollo y experimentación de otros materiales en Europa y Asia en la década de 1990. La naturaleza rápida y fácil de realizar estos procedimientos los llevó a situarlos en el centro de la escena junto con la toxina botulínica, dado que se puede esculpir en 15 minutos y modificar de un modo espectacular el aspecto de la persona.[1] El material de relleno ideal debe cumplir los siguientes requisitos: facilidad de obtener e implantar, bajo costo, fácil de almacenar, no tóxico, no carcinogénico y de larga duración, no producción de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad y dar una apariencia nor-

mal. Ninguno de los materiales disponibles actualmente cumplen todas estas características. Hoy en día existe una amplia gama de rellenos de donde elegir, cada uno con sus ventajas, desventajas e indicaciones. El desarrollo de estas sustancia se mantiene a un ritmo bastante rápido, de ahí la importancia de que el especialista en estética comprenda sus indicaciones y aplicaciones para satisfacer lo mejor posible las necesidades del paciente, ya que la generación actual de médicos que trabajan en estética han convertido la restitución del volumen y el contorno facial en la primera línea de tratamiento antes que la corrección quirúrgica. Los objetivos más novedosos de esta técnica consisten en restituir la simetría y el volumen del rostro, así como un contorno terso y un tono de piel homogéneo.[1] El relleno apropiado puede restaurar la simetría, el volumen y crear una superficie de piel tersa. Si se combina con otros procedimientos como la toxina botulínica o el láser se obtendrán mejores resultados, pero ninguna arruga se comporta del mismo modo, ya que tienen formas y tamaños variables, de ahí que no existe ninguna sustancia de relleno específica para cada caso. El tratamiento debe ajustarse al defecto y a las necesidades de cada paciente. La selección del implante adecuado (ya sea dérmico o subcutáneo, transitorio o permanente, líquidos, semisólidos o sólidos) requiere conocer todos los materiales disponibles y sus características. Además, las sustancias de relleno se pueden emplear como monoterapia o combinadas con remodelación de la superficie, quimiodenervación o cirugía.[1]

Indicaciones Los rellenos tienen múltiples aplicaciones, ya sea para corregir defectos faciales preexistentes o para aumentar estructuras de la cara.

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• En el tercio superior de la cara se pueden llenar cicatrices de acné y combinado con toxina botulínica para corregir el entrecejo. • Debajo en el tercio externo de la ceja para elevar el segmento externo que se va tornando ptósico. • También se puede aumentar la depresión temporal por debajo de la línea de unión temporal, asociada con la edad o con lipodistrofia. • En la región periorbitaria para patas de gallo o líneas que se extienden en sentido descendente al margen orbitario inferior, mas allá del origen del musculo cigomático mayor en el arco cigomático. En el parpado inferior la restitución del volumen y el contorno de la subunidad, en lugar de la extirpación de la grasa es la norma actual para restaurar el tercio superior de la cara. • Porción superior de la mejilla entre el parpado inferior, además de rellenar el surco nasocigomático externo e inferior. Los rellenos crean una textura más uniforme en la transición entre los tercios superiores y medio del rostro con lo que desaparece la deformidad de la línea de las ojeras, se pierde el aspecto cansado debido a las sombras oscuras y se adquiere una apariencia más fresca y revitalizada. • Relleno de eminencias malares, ahuecamiento y descenso de las mejillas. • Surcos nasolabiales. • Bermellón de los labios y aumento de volumen de los mismos. • Líneas de marioneta. • Corrección del surco mandibular.[1] Evaluación previa del paciente Todo paciente que va a ser sometido a este procedimiento debe recibir una evaluación inicial por parte del médico que lo va a realizar. Es importante discutir con el paciente las inquietudes, las opciones terapéuticas y diseñar un plan de tratamiento global, dando prioridad a sus inquietudes. Determinar qué tipo de material emplear y cuál es el más conveniente, explicando al paciente las diferencias

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entre cada uno, ya que las personas aceptan mejor los tratamientos que comprenden y que han elegido con libertad. Es importante además, establecer las secuelas postoperatorias normales, así como los posibles acontecimientos adversos. En la historia clínica se debe interrogar al paciente acerca de los medicamentos que esté tomando y las alergias que padece. No debe consumir aspirina durante al menos 8 días previos, ni vitamina E o antinflamatorios no esteroideos durante los 5 días previos al tratamiento. Si está en tratamiento con cumarínicos habrá que comprobar el tiempo de protrombina y si es inferior a 2,0 el riesgo de padecer hematomas es bajo. El Gingko biloba también puede favorecer hemorragias. Los rellenos tienen muy pocas contraindicaciones absolutas. Un paciente con una alergia conocida a un relleno específico, obviamente no es el candidato más apropiado para el procedimiento. Finalmente, las fotografías desde diversos ángulos, frontal, oblicuo y perfil, son importantes desde el punto de vista médico- legal y para el seguimiento posterior del paciente.[1] Elección del relleno apropiado La elección de la sustancia de relleno que se va a utilizar quizá sea la parte más relevante. En el mercado existe una gran cantidad de sustancias, las cuales han sido divididas en biodegradables permanentes, transitorias y no biodegradables. Los rellenos tradicionales han sido biodegradables, es decir, que se absorben y por último se excretan. Aunque dichas sustancias pueden provocar reacciones de hipersensibilidad, tienen una seguridad demostrada. La desventaja de estos rellenos es la corta duración que en algunos casos han tenido que ser reaplicado cada 3 meses. Durante la última década se han venido utilizando en Europa, Suramérica y Asia rellenos semipermanentes, algunos en la fase final de aprobación por la FDA. Aunque su efecto es más prolongado, la incidencia de granulomas también es mayor, pudiendo aparecer de manera tardía, aun después de un año de tratamiento. Este tipo de rellenos suele tener microesferas que no son biodegradables. Por último existen rellenos permanentes no biodegradables. Estos desarrollan una función especial en los pacientes con lipoatrofia por VIH o morfea estable. La

posibilidad de granulomas es alta, pero las formulaciones más novedosas han disminuido la incidencia de estos.[1] Técnica Aunque las técnicas pueden variar, de acuerdo con el relleno seleccionado, se describen una serie de normas que deben ser consideradas.

Tratamiento postoperatorio Lo más importante es que el paciente repose unos minutos después del procedimiento. La aplicación de hielo o compresas frías disminuye la tumefacción, el edema y las equimosis. El paciente debe ser avaluado al mes de la aplicación cuando ya el material está totalmente implantado y ha desaparecido el edema.[1] Complicaciones Además de las reacciones alérgicas, las infecciones y los hematomas, que son raros, existen otras como las asimetrías, los granulomas, la migración y la extrusión. Más frecuente que estas tres últimas están los nudos y los hoyuelos que son el resultado de una aplicación muy superficial. Estos se resuelven al cabo de una o dos semanas sin necesidad de tratamiento. Los masajes pueden acelerar la resolución del problema. Los granulomas verdaderos son raros y se pueden tratar inicialmente con esteroides intralesionales a dosis bajas y si persisten se puede practicar resección quirúrgica, o administrar tacrolimus o alopurinol por vía oral. Se tratara más a profundidad cada uno de los grupos de materiales de relleno, haciendo énfasis especialmente en el grupo de los hilanos que son los más empleados actualmente.[1,2,3,4]

Materiales para implante Grasa autóloga Desde el punto de vista histórico la grasa autóloga ha sido el relleno disponible más antiguo. Se emplea desde finales del siglo XIX aunque ha sufrido una evolución espectacular en su técnica y ha disfrutado de un renacimiento en sus aplicaciones. La grasa tiene la ventaja del volumen, así como la facilidad para emplear grandes cantidades, lo que la hace muy rentable. Proporciona un sustituto de volumen excelente. Se puede usar para restituciones de volumen en toda la cara como los pliegues

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• La valoración de los surcos y defectos se evidencia mejor con el paciente sentado. • El dolor de la inyección se mitiga aplicando anestésico tópico 10 a 30 minutos antes del procedimiento. • Generalmente es necesaria la aplicación de bloqueos, especialmente del infraorbitario y el submentoniano. Puede emplearse la lidocaína con epinefrina para disminuir las equimosis por sangrado. • Con el ácido hialurónico y el colágeno se deben emplear agujas de calibre 30G y para los más gruesos como la hidroxiapatita cálcica o el Artecoll un calibre 27G. Para inyectar grasa se necesitan agujas más gruesas o cánulas de Coleman. • Existen 2 técnicas de inyección: la del enhebrado y la punción múltiple. En la primera se inyecta el material a lo largo de la mayor parte o toda la longitud del defecto. Estas “hebras” se inyectan en su totalidad de manera que quedan una encima de la otra. La ventaja de esta técnica es que se emplean menos punciones y la aplicación queda más homogénea. Es la más empleada por los especialistas. La punción múltiple necesita varios pinchazos. La ventaja de esta es que el relleno se deposita con más control y precisión. En ambos métodos la sustancia se va inyectando conforme se va retirando la aguja y de esta manera se evita la inyección intravascular. • La profundidad de la inyección depende del material a inyectar. Para el Zyderm o Cosmoderm la dermis superficial es apropiada. Para Zyplast o Cosmoplast y el ácido hialurónico la dermis profunda y para el Artecoll y la hidroxiapatita cálcica el plano subdérmico y la grasa en el tejido subcutáneo. Estos últimos deben quedar profundos para evitar nudosidades o la formación de granulomas. La aguja se debe mantener en un ángulo de 45 grados

para obtener mejores resultados. La inyección en los labios requiere de maniobras sutiles y prudentes y se deben inyectar los rellenos con suavidad a lo largo del borde del bermellón y en el interior del mismo a fin de evitar nudosidades.[1,2]

Existen numerosas formas de colágeno inyectable, pero las dos que han mantenido su atractivo y diversidad más amplia son los productos del derivado bovino, convirtiéndolos en uno de los avances más significativos en el aumento de tejidos blandos. En los Estados Unidos, a pesar de que existe una gran diversidad de productos, los inyectables más empleados son los colágenos bovinos y la grasa autóloga. Las primeras investigaciones comenzaron en el año 1958 y continuaron en las dos décadas siguientes. En 1981, Zyderm I derivado de origen bovino se convirtió en el primer agente de xeroinjerto aprobado por la FDA para el aumento de tejidos blandos. Posteriormente aprobaron otras dos modalidades: el Zyderm II y el Zyplast. Luego aparecieron los derivados de la bioingeniería humana: CosmoDerm (tabla 28-1).[1,2,3]

ja. El Zyderm II es más grueso, concentrado y viscoso y de durabilidad intermedia y por lo tanto debe ser colocado profundamente y sobrecorregirse un 100 a 150%. El Zyplast es el que más dura, gracias a sus enlaces cruzados por la adición de glutaraldehído al 0,0075%. Estas características disminuyen la degradación proteolítica por parte de la colagenasa y favorece su estabilidad in vivo, de ahí que dure más de 3 meses. Se recomienda aplicar a mayor profundidad en la dermis y en surcos más profundos.[1,2,3] Antes del tratamiento con cualquiera de los tres productos bovinos debe descartarse la posibilidad de una respuesta alérgica con una prueba cutánea doble, la cual se realiza aplicando 0,3 mL de Zyderm I que incluye las tres formas del colágeno bovino. Se aplica 0,1 mL en la cara dorsal del antebrazo y se lee a las 48 a 72 horas. La hipersensibilidad se caracteriza por tumefacción, dolor e induración a la palpación, prurito y eritema en la zona de aplicación que se resuelve con el tiempo a medida que se va absorbiendo el implante. Se encuentra positiva en el 3% de la población e indica una alergia preexistente al colágeno bovino y por lo tanto no puede ser aplicado en el paciente. A pesar de una prueba preliminar negativa, hasta un 1 a 2% adicional de pacientes desarrollará reacciones alérgicas a los productos en los tratamientos posteriores; por lo tanto, lo ideal es realizar una segunda prueba de provocación dos semanas después de la prueba cutánea inicial en el antebrazo contralateral. Si es negativa, el material puede ser aplicado cuatro semanas después de la inicial o dos después de la segunda. Si el paciente no se aplica el colágeno bovino desde hace más de un año se debe realizar una prueba de nuevo o sugerir al paciente cambiar al colágeno humano sintético.[1,2,3]

Colágeno bovino. Los productos de colágeno de derivados bovinos son el Zyderm I, Zyderm II y Zyplast. Estos se han venido empleando con seguridad debido a sus propiedades físicas exclusivas y a su débil inmunogenicidad. El Zyderm I debe colocarse en la dermis papilar superficial, ya que una porción de este es salino y se absorbe rápidamente, por lo que debe sobrecorregirse un 150 a 200%, dándole a la dermis un aspecto pálido o de piel de naran-

Colágeno humano sintético. El desarrollo de derivados del colágeno de origen humano se vio impulsado por la necesidad de un producto que eliminara la necesidad de la aplicación de las pruebas cutáneas. Así en el año 2003 se le otorgó la aprobación por la FDA a la familia de los CosmoDerm I y el Cosmo Plast, mientras que el CosmoDerm II aún está pendiente de aprobación. Tienen la misma consistencia y las mismas propiedades que el Zyderm y el Zy-

nasolabiales, las mejillas y las líneas de marioneta. No resulta ideal en las más finas y las cicatrices de acné pequeñas por el volumen y la viscosidad y es difícil de aplicar en los labios. La desventaja es la de tener que disponer de depósitos grasos en el paciente y que requiere extracción e inyección, además del poco tiempo de duración. Los pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o de trombosis venosa profunda deben ser evaluados con prudencia y de manera individual, teniendo en cuenta la cantidad de tejido adiposo que se va a aspirar, su situación hormonal y su grado de actividad postoperatoria. La grasa sigue siendo un material seguro y en manos expertas resulta ser una excelente alternativa para surcos profundos y delinear el contorno de la cara.[1,5]

Colágenos inyectables

Aumento de tejidos blandos

28

352

Dermis media.

1, 1,5 mL

Arrugas y pliegues más profundos: nasolabiales, borde del bermellón, líneas de marioneta.

Cosmoplast

35 mg/mL, cruzado con glutaraldehído. Derivado humano.

1 mL

Surcos finos, peribucales, periorales, entrecejo.

35 mg/mL, derivado humano.

CosmoDerm 1

CosmoDerm 2 Pendiente

Dermis papilar superficial.

1, 1,5, 2, 2,5 mL

Arrugas y pliegues mas profundos.

35 mg/mL, cruzado con glutaraldehído bovino.

Zyplast

Dermis media.

Dermis media.

0,5, 1,0 mL

Arrugas leves moderadas, cicatrices peribucales.

65 mg/mL, bovino.

Zyderm II

Dermis papilar superficial.

Colocación

0,5, 1 y 1,5 mL

Tamano de la jeringa disponible

Surcos finos, peribucales, periorales, entrecejo.

Indicaciones

35 mg/mL, bovino.

Concentración de colágeno

Aumento de tejidos blandos

Zyderm I

Tipo de colágeno

Tabla 28-1. Colágenos aprobados por la FDA.

28

353

Sin sobrecorrección.

150 a 200x

Sin sobrecorrección.

100 a 150x

150 a 200x

Grado de sobrecorreccion

plast, pero crecen a partir de un solo cultivo celular de fibroblastos humanos y a diferencia de otros productos derivados humanos (Dermalogen y Cymetra) no tienen su origen en cadáveres. Son el resultado de tecnología de ingeniería tisular y se han sometido a un cribado intenso de patógenos para descartar contaminación viral y bacteriana con el fin de evitar la posibilidad de enfermedades. No requieren pruebas cutáneas por su origen humano, así que pueden inyectarse el mismo día de la consulta. Al igual que su homólogo el Zyderm I el Cosmo Derm I posee una concentración de 35 mg/mL y se deposita en la dermis papilar superficial, indicado en los surcos y los defectos superficiales, creando un aspecto de blanqueo en la piel y de sobrecorrección. El Cosmo Plast al igual que el Zyplast es el más grueso de los dos y contiene 35 mg/mL de colágeno humano cruzado con glutaraldehído, lo que no sólo incrementa su duración, sino que también le confiere menor inmunogenicidad. Se aplica a mayor profundidad, a 2 mm aproximadamente y no requiere sobrecorrección para mejorar los pliegues y arrugas profundas.[1,3]

Aumento de tejidos blandos

28

Colágenos de cadaver humano. A finales de la década de 1980 empezó la extracción de fibras de colágeno humano intactas y de matriz dérmica acelular a partir de cadáveres para su implantación dérmica en el ser humano. Estos productos, Dermalogen y Cymetra estaban disponibles como inyectables en jeringas prellenadas, sin embargo, con la aparición de los colágenos humanos por bioingeniería, estos productos parecen haber perdido parte de su atractivo inicial. El Dermalogen es un material de haloinjerto inyectable con origen en la matriz de colágeno tisular humano. El tejido se obtiene a partir de las instalaciones acreditadas del American Association of Tissue Banks (AATB). En el tejido donante se lleva a cabo un cribado intenso para la detección de virus y bacterias, especialmente para el VIH y se esteriliza. Se empaca en jeringas de 0,5 y 1 mL con concentraciones de 3,5%. No contienen lidocaína por lo que su aplicación puede resultar más dolorosa y por lo tanto se requieren bloqueos nerviosos. Su aplicación es en planos dérmicos con sobrecorrección y blanqueamiento en la piel. No presenta riesgos de hipersensibilidad

354

y dentro de los efectos secundarios posteriores a la aplicación se han informado eritema e hiperpigmentación persistente. Fue retirado del mercado en el año 2003. Cymetra es fabricado por Lifecell Corporation y distribuida por OMP. Consiste en fibras de colágeno humano micronizado con las mismas características del anterior. La diferencia fundamental consiste en la presentación, ya que este viene como un polvo liofilizado que debe ser reconstituido en el momento de su aplicación y por lo tanto le da mayor durabilidad. Se diluye en 1 mL de lidocaína al 1%. Debe aplicarse anestesia previamente y no requiere prueba cutánea. Su aplicación y recomendaciones son iguales a Dermalogen.[1,3] Isalogen. Corresponde a una variedad diferente de colágenos que se obtiene a partir de fibroblastos autólogos. En el proceso se utiliza piel del propio paciente, cultivada en Isalogen Inc. y luego se reinyecta. La piel se obtiene mediante una toma de biopsia de piel sana de la región preauricular y luego es cultivada, estimulando los fibroblastos a sintetizar colágeno y al cabo de una semana el implante está listo para inyectarse, especialmente en surcos profundos. La compañía recomienda aplicarlo tres veces con intervalos de dos semanas entre cada sesión. Una vez inyectado se espera que los fibroblastos sigan produciendo colágeno de larga duración. Podría haber riesgo únicamente de infección en el momento de la aplicación o por contaminación del producto, en la actualidad es el colágeno con futuro más prometedor.[1] Silicona inyectable líquida (SIL) La silicona inyectable líquida (SIL) es un producto “permanente” para aumentar tejidos blandos que se puede emplear en una amplia gama de atrofias cutáneas y subcutáneas. El término “permanente” debe limitarse, a pesar de que el material se mantienen intacto en la piel sin degradarse, los resultados estables no suelen ser posibles por la pérdida de volumen posterior de los tejidos, movimientos de mímica y gravedad. La silicona hace referencia a los polímeros artificiales que contienen el elemento químico silicio. Son una familia de compuestos con propiedades físicas y químicas, grado de

implantes de silicona en las mamas, que posteriormente se rompen, pero aún no se ha podido establecer la relación causa - efecto de estos últimos.[1,2] Hilanos Los hilanos, derivados del ácido hialurónico son sustancias de relleno novedosas, apasionantes, con ventajas significativas con respecto al colágeno, como su mayor biocompatibilidad y su mayor tiempo de permanencia en la piel. Existen distintas formulaciones para su aplicación clínica, como relleno de tejidos blandos y se están desarrollando nuevas formulaciones, gracias al crecimiento experimentado con esta nueva clase. Son ideales en paciente que requieren de rellenos transitorios y las áreas que responden mejor son las arrugas y los pliegues que se distienden con mayor facilidad. Las cicatrices profundas que no son distensibles y que no desaparecen con un estiramiento manual suave de la piel no responden bien. El rejuvenecimiento de los cambios relacionados con la edad, como las arrugas estáticas, los surcos nasolabiales profundos, la atrofia de los labios y de las comisuras bucales, que provocan un giro hacia adentro de los ángulos de la boca y dan un aspecto envejecido, también se pueden tratar con los hilanos. Las contraindicaciones son similares a las de los otros rellenos de tejidos blandos. La experiencia en la combinación de estos con otros rellenos permanentes como silicona, Goretex, Artecoll, etcétera, es limitada. No se necesita de una prueba cutánea previa y pueden ser aplicados en aquellos pacientes con alergias al colágeno bovino.[1,2,3] El ácido hialurónico (AH) es un polisacárido lineal natural, compuesto de residuos alternantes de monosacáridos de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. Está ampliamente distribuido en la matriz extracelular de los tejidos conjuntivos, el líquido sinovial, los humores vítreo y acuoso del ojo, además de otros tejidos. A diferencia del colágeno no muestra especificidad de especie ni tisular; su estructura química es uniforme en toda la naturaleza por lo que carece de potencial inmunogénico en su forma pura. En la piel forma la matriz líquida elastoviscosa, en la que se encuentran inmersas fibras de colágeno, fibras elásticas y otras estructuras intercelulares. Sin-

355

28 Aumento de tejidos blandos

pureza, esterilidad y biocompatibilidad variable. Puede existir como sólido, gel o líquido. Este último corresponde al polidimetilsiloxano que es el empleado para aumentar tejidos blandos. La SIL se destaca por su superioridad en la corrección de defectos estéticos y anatómicos y por su durabilidad, pero es uno de los productos que más depende de la técnica que se emplee para aplicarla. La versatilidad es una de las características exclusivas, pudiendo ser aplicada desde los defectos más pequeños como en pérdidas tisulares mayores, además de su bajo costo. Este relleno no provee corrección inmediata, ya que el aumento se va produciendo de manera gradual mediante varias sesiones en el transcurso de seis a nueve meses. La técnica de aplicación puede ser lineal o por punción seriada de microgotas en la subdermis permitiendo un contacto mayor con los tejidos del paciente y evitando así la migración del material a otros tejidos. Se aplica con intervalos de 2 a 4 mm en diferentes tiempos. La silicona va creando una fibroplasia alrededor de las microgotas y a lo largo de semanas o días va formando una capsula de colágeno que sirve para anclar las microgotas en su sitio, lo que elimina la posibilidad de desplazamiento. La aplicación de grandes volúmenes de silicona hace que el material migre más fácilmente a otros tejidos. La técnica de aplicación ideal son las microgotas y debe ser realizado por médicos con un gran entrenamiento y experiencia en el tema. Un adecuado uso de la silicona puede obtener resultados estéticos satisfactorios. La FDA no ha aprobado la comercialización de SIL para inyección para cualquier finalidad estética, incluido el tratamiento de los defectos o arrugas faciales.[1,2,3] Las reacciones adversas son: eritema, edema, equimosis, discromía, sobrecorrección, cuentas de rosario o microesferas, embolia, reacciones granulomatosas, tumefacciones localizadas edematosas o del color de la piel, las cuales pueden aparecer meses o años después de la aplicación, con frecuencia precedidas de una infección localizada a distancia como sinusitis, otitis o abscesos dentarios. Otros efectos secundarios son: migración del material, especialmente cuando se emplean grandes volúmenes y enfermedades del tejido conectivo como esclerodermia, en quienes poseen

Aumento de tejidos blandos

28

tetizado en las membranas celulares y expulsado al espacio extracelular, el AH es el glucosaminoglucano (GAG) más grande (50KDa) y más abundante en la matriz extracelular de la dermis. A diferencia de otros GAG (sulfato de heparina y de condroitina), no está sulfatado ni unido a una proteína central. Está cargado negativamente y se une a cantidades enormes de agua. Varias cadenas de ácido hialurónico se enmarañan y combinan entre sí para producir soluciones intensamente elastoviscosas que le dan a la piel su cualidad flexible y resistente. La cantidad de AH en la piel disminuye con la edad, por lo que se reduce la hidratación dérmica y aparecen las arrugas. Gracias a sus propiedades hidratantes, estabilizadoras y amortiguadoras y a su gran biocompatibilidad es un material de relleno ideal para tejidos blandos; sin embargo, se degrada fácilmente en las primeras 24 a 48 horas en la dermis y se elimina en forma de dióxido de carbono y agua por el hígado, en la forma no modificada. Al cruzar la molécula de AH por métodos químicos se forman macromoléculas más estables con la misma biocompatibilidad que el AH natural, pero insoluble en agua, por lo que perdura más en los tejidos después de su aplicación y se reabsorben lentamente. Como mantiene su afinidad por el agua, se hincha para formar un entramado tridimensional conocido como gel. Estos se dividen en químicos por sus enlaces covalentes e hidrogeles porque están hinchados con agua (95% de su peso en agua), en lugar de hacerlo por un solvente orgánico. Además de su gran biocompatibilidad y estabilidad prolongada en los tejidos, los hilanos

poseen muchos más atributos fisicoquímicos que lo convierten en sustancias muy atractivas para rellenos físicos. Su degradación isovolémica consiste en las moléculas de AH que se van degradando, las que permanecen son capaces de captar más agua, de modo que el volumen global del gel permanece invariable. En otras palabras, la concentración del gel disminuye durante la reabsorción, pero el volumen sigue siendo elevado hasta que se degrada la última molécula de AH. Desde el punto de vista clínico esto se traduce en un implante que mantienen una proporción elevada del volumen de relleno inicial hasta que se reabsorbe por completo el material restante.[1,2,3,4] Los hilanos pueden clasificarse según su concentración, el método, el grado de enlaces cruzados y el origen del AH. Las primeras fuentes de AH eran crestas de gallo, cordón umbilical, humor vítreo, tendones, piel y cultivos bacterianos. La primera que se utilizó ampliamente fue el hilano B, en la década de 1980. Las indicaciones se enumeran en la tabla 28-2 y las contraindicaciones en la tabla 28-3. Los hilanos no están indicados en arrugas dinámicas porque el movimiento permanente hace que el material se reabsorba rápidamente. Lo ideal es la aplicación de toxina botulínica y si la corrección no es completa puede complementarse con materiales de relleno. Las cicatrices en picahielo y aquellas no distensibles deben ser idealmente manejadas con cirugía, al igual que las estrías y las cicatrices quirúrgicas ensanchadas que pueden ser manejadas con cirugía o láser. Las arrugas faciales extensas deben tratarse inicialmente con láser

Tabla 28-2. Indicaciones de los hilanos. Arrugas faciales estáticas

Escultura de los labios

Reafirmación facial

Generales

Frente (entrecejo).

Refuerzo de volumen.

Aumento de mejillas.

Cicatrices distensibles.

Perioculares (patas de gallo).

Definición del borde del bermellón.

Aumento de barbilla.

Peribucales (labio superior e inferior).

Definición del filtro.

Aumento temporal.

Surcos glabelares.

Eliminación de las comisuras bucales.

Aumento infraorbitario.

356

Tabla 28-3. Contraindicaciones de los hilanos. Absolutas

Relativas

Reacción grave previa a derivados de AH.

Antecedentes de cicatrices hipertróficas o queloides.

Alergias graves manifestadas por anafilaxia.

Inflamación activa en la zona que se va a tratar (acné, exantemas).

Alergias graves múltiples.

Procesos activos con fenómeno de Koebner (pioderma gangrenoso).

Implantación para aumento de mamas.

Pacientes con grandes compromisos sociales en las 72 horas siguientes.

Implantación en el musculo, hueso, tendón, vasos sanguíneos.

Expectativas irreales del paciente.

Hylaform. Derivado de la cresta de gallo que se purifica y se cruza con divinilsulfona (grupos de hidroxilo de las cadenas de AH reaccionan para formar un entramado infinito de enlaces sulfonil-bis-etilo). Se distribuye en varios países de America y Europa. Ya está disponible en EEUU.

Restylane. Es un gel de AH estabilizado con enlaces cruzados parciales. Se produce a partir de cultivos de Streptococcus equi mediante fermentación con azúcares. Como su producción no requiere ninguna fuente animal se ha denominado ácido hialurónico estabilizado no animal (NASHA). Las formas comerciales disponibles son el Restylane, Restylane finelines y Perlane. La diferencia con el anterior se muestra en la tabla 28-4. Actualmente existen 3 presentaciones comerciales del Restylane, las cuales se describen en la tabla 28-5, permitiendo elegir la forma de material que se va a implantar. La aplicación del ácido hialurónico es dolorosa, por lo que se recomienda la aplicación de anestesia mediante bloqueos para no deformar el área anatómica que se va a tratar. Existen varias técnicas de aplicación de los hilanos como se observa en la figura 28-1. Lo más difícil para los principiantes es lograr el plano adecuado para la aplicación del material y a veces es preferible implantarlo más profundo aunque no se corrija completamente el de-

Tabla 28-4. Comparación entre el Hylaform y el Restylane. Hylaform

Restylane

Enlace cruzado

Divinil sulfuro

Epóxidos

Origen del AH

Cresta de gallo

Bacteriano (Streptococcus)

Viscoelasticidad

Más elástico

Más viscoso

Concentracion del AH

6 mg/mL

20 mg/mL

Suministrado en

0,6 a 1,2 mL

0,4 y 0,7 mL

357

28 Aumento de tejidos blandos

para remodelar la superficie cutánea y luego complementarse con dermoabrasion química y/o ritidectomía. Las formas comerciales de AH son: el Hylaform y el Restylane, Actyal, Dermalive, Dermadeep, Hyacell, Juvederm, Viscontour y Hylan Rofilan Gel. Se hablará en detalle de los dos primeros por ser los más utilizados, los únicos aprobados por la FDA, disponibles en EEUU y sólo están indicados para el tratamiento de arrugas y surcos faciales de moderados a intensos como los nasolabiales. El resto de las aplicaciones no están autorizadas oficialmente. No se han hecho estudios en mujeres embarazadas, lactantes, menores de 18 años y pacientes inmunosuprimidos.[1,2,3]

Tabla 28-5. Comparación entre las diferentes formas comerciales del Restylane. Restylane

Restylane Finelines

Perlane

Composición.

20 mg/mL de AH estabilizado.

20 mg/mL AH estabilizado.

20 mg/mL de AH stabilizado.

# de partículas de gel/mL.

100.000

200.000

10.000

Indicaciones.

Arrugas y labios.

Surcos superficiales finos.

Surcos profundos (nasolabiales, reafirmación facial).

Profundidad de implantación.

Dermis media.

Epidermis.

Hipodermis.

Grado de corrección.

100%

100%

100%

Volumen de la jeringa.

0,4 a 0,7 mL.

0,4 mL

0,7 mL

Tamaño de la aguja.

30G

31G

27G

1. Enhebrado lineal

2. Punción seriada

3. En abanico

4. En entramado

Aumento de tejidos blandos

28

1

3

2

5

4

7 6

9 8

Figura 28-1. Técnica de aplicación de los hilanos (aplica para otros materiales de relleno).

358

fecto para evitar la presencia de nudosidades en la superficie. Algunos especialistas realizan masaje en el área para distribuir de manera uniforme el material. Algunas de las reacciones adversas más frecuentes producidas por el AH son: eritema, dolor, tumefacción, edema, hematomas y prurito. Algunas son más raras como la hipersensibilidad local tardía, reacción granulomatosa, tumefacción similar a un absceso, embolia arterial, oclusión venosa que ocasionas várices en el labio y erupción acneiforme.[1-6] Existen otros rellenos que contienen AH en mayor o menor concentración, puede tener o no enlaces cruzados y ser o no el responsable del aumento de volumen. Estos son: Acthyal: solución al 1% de la sal sódica del AH, DermaLive: AH y fragmentos de hidrogel acrílico, DermaDeep: similar al anterior pero las partículas acrílicas son de mayor tamaño, Hyacell: contienen AH, zinc, selenio, vanadio y extractos embrionarios inespecíficos, Hylan Rofilan Gel: es un gel de AH con enlaces cruzados con un ácido natural en lugar de un compuesto químico y Juvederm, que se parece al Restylane, conteniendo AH no animal con enlaces cruzados leves y Viscontour es un AH sódico.[1]

Materiales combinados Desde que la grasa se utilizara por primera vez en el siglo XIX para rellenar defectos, la búsqueda de nuevos materiales se ha dirigido hacia los biodegradables como el colágeno y el ácido hialurónico y los no biodegradables como el aceite de silicona. Los pacientes buscan materiales seguros y que produzcan una corrección a largo plazo. Una manera de producir un material de larga duración es la combinación de uno de vida permanente con otro que haga de vehículo. Este último desaparece rápidamente, permitiendo que el otro permanezca en el tejido. Algunos ejemplos son: microesferas de polimetilmetacrilato (PMMA) en un vehículo de colágeno bovino y las microesferas de hidroxiapatita cálcica en un vehículo de metilcelulosa. Hasta el año 2004 no habían sido aprobados por la FDA. Las presentaciones comerciales de estos productos se describen a continuación. Artecoll/Artefill. Fabricante Artes Médicas Inc., descrito como permanente. El Artecoll tiene una naturaleza bifásica; consta de una

359

28 Aumento de tejidos blandos

Newfill Es un material nuevo para la escultura subdérmica y está constituido por ácido láctico polimerizado. Se comercializa como Sculptra. Es parecido al material empleado en suturas (vicryl). Inicialmente fue utilizado para el tratamiento de las lipoatrofias faciales en los pacientes con VIH y debido a su éxito se ha destinado para fines estéticos. Su mecanismo de acción se cree que se debe a la estimulación de los macrófagos dérmicos y subcutáneos, así como la activación fibroblástica con fibrosis neovascularizada subsiguiente y un aumento en el depósito de colágeno. No produce una corrección inmediata y puede ser combinado con otros materiales como el AH para lograr efectos rápidos. Se han tratado con éxito arrugas, depresiones y cicatrices atróficas del tercio inferior de la cara. Las áreas que responden con seguridad son los surcos nasolabiales, las depresiones de las mejillas, especialmente donde existe atrofia del tejido adiposo por

adelgazamiento relacionado con el envejecimiento de la cara o atrofia patológica del tejido adiposo como la atrofia grasa postraumática. También resulta útil para aumentar la zona malar y el arco cigomático, para corregir descensos del tercio medio de la cara relacionados con envejecimiento, así como para esculpir las mejillas, atrofias por acné, traumatismos y cirugía oncológica cutánea. En los labios pueden aparecer nódulos después de la aplicación, pero aún faltan estudios concluyentes. Viene en un vial con 350 mg de ácido láctico polimerizado para diluir con 4 mL de agua destilada y 1 mL de lidocaína al 1%. La aplicación se hace en la dermis profunda en la unión con el tejido celular subcutáneo. Es fundamental no sobrecorregir porque se produce una respuesta fibroblástica tardía y se aumenta el riesgo de nudosidades. Los problemas que se pueden generar son hematomas y tumefacción o la reacción al anestésico. Tardíamente se pueden presentar nódulos reactivos transitorios que pueden desaparecer espontáneamente o mediante la aplicación de corticoides intralesionales. El tiempo de duración del material es de dos a cuatro años.[1,2,4]

Aumento de tejidos blandos

28

fase sólida de microesferas de PMMA, un plástico también conocido como Plaxiglas o Lucite, empleado en cementos óseos, dentaduras y lentes de contacto duros, suspendidos en una fase líquida de colágeno que sirve de vehículo, en una proporción de 4:1. El Artefill es idéntico al Artecoll. Las microesferas están hechas de PMMA y el componente del colágeno es una solución de atelocolágeno sin los extremos inmunogénicos de telopéptidos y la molécula de colágeno es menos antigénica. Ambos vienen mezclados con lidocaína al 0,3% para hacer la aplicación menos dolorosa. El PMMA es biocompatible, hipoalergénico y químicamente inerte, igual que el colágeno, aunque puede inducir una respuesta alérgica, por lo que se debe realizar previamente una prueba cutánea como en los colágenos bovinos. Su aplicación se recomienda en el límite entre la dermis y el tejido adiposo subcutáneo y especialmente en surcos profundos, evitando líneas finas como las patas de gallo porque pudiera quedar irregularidades en la superficie por las microesferas. De forma gradual y en un período de uno a tres meses el 80% del colágeno se degrada y las esferas de PMMA permanecen y por su gran tamaño no son fagocitadas por los macrófagos o las células gigantes. Estas se convierten en un andamio que promueve el depósito de tejido conectivo y finalmente quedan encapsuladas por fibroblastos y colágeno. Esta respuesta del organismo reemplaza el volumen perdido. Se recomiendan dos a tres sesiones de aplicación con intervalos de dos meses. Su duración es permanente. Las complicaciones se reportan en un 3% de los pacientes y son: eritema, edema, tumefacción y equimosis en el sitio de la inyección, las cuales pueden durar hasta una semana. Si la aplicación fue demasiado superficial puede persistir un eritema a largo plazo que mejora con la infiltración de esteroides. Otro efecto adverso es la distribución irregular del implante o una visualización del mismo a través de la piel. Las reacciones alérgicas se pueden presentar y la formación de granulomas es rara. Se produce en menos del 0,01% de los pacientes. Aparecen típicamente 6 a 24 meses después de la aplicación y el tratamiento de elección es la infiltración con esteroides.[1,2,3,6]

360

Radiesse. Es un producto hecho a base de hidroxiapatita cálcica (idéntico al hueso humano). En EEUU está aprobado por la FDA para laringoplastia y defectos craneofaciales. En urología y en otorrinolaringología también ha sido empleado durante la última década al inyectarse en el cuello de la vejiga y en las cuerdas vocales, permaneciendo estable durante años y sin causar ninguna reacción inflamatoria. Es un relleno a largo plazo. Su estructura consta de dos componentes: un vehículo en fase de gel y la partícula matriz. El gel acuoso contiene glicerina, carboximetilcelulosa sódica y agua. Los componentes del vehículo son atóxicos y no alergénicos y la hidroxiapatita cálcica es inerte, por lo que no es necesario realizar pruebas cutáneas. Según la FDA todos sus componentes se clasifican como seguros. Una vez inyectado el material el gel se absorbe en el espacio subcutáneo. Lo que perdura es una matriz de material que adopta las características de las células que lo pueblan, a medida que van creciendo las células de los tejidos circundantes en el andamiaje de la biomatriz, estas van produciendo sus respectivos materiales. Cuando se aplica en tejidos blandos los fibroblastos producen colágeno. Esta capacidad de producir materiales iguales a los de los tejidos adyacentes exige que sea hecho por manos expertas para lograr el objetivo. Como el colágeno producido es natural y el material inyectado es inestable, el relleno formado tiene la capacidad de permanecer. Si se deposita fuera del alcance de los fibroblastos no se fijara o se formara en una posición errónea. No se recomienda sobrecorrección. Se recomienda aplicarlo en pacientes que han tenido buenas experiencias con materiales de relleno degradable y no en aquellos que no desean tocar el material a través de la piel. Se contraindica en mujeres embarazadas y aplicaciones previas de silicona. No existen datos suficientes que demuestren la larga duración del material y algunos pacientes necesitan una reaplicación a los seis a nueve meses. Puede ser aplicado en cicatrices de acné, surcos nasolabiales, líneas de marioneta, labios y pliegues glabelares. Menos indicado en mejillas y barbilla. Las complicaciones inmediatas son las mismas para todos los materiales: edema, hematomas y equimosis. Las más temidas son:

persistencia de zonas palpables en la piel o los nódulos. Estos últimos se producen y resuelven espontáneamente en un tercio de los pacientes. Los que persisten se pueden infiltrar con esteroides o tratar con escisión y drenaje.[1,2,3,5,6]

361

28 Aumento de tejidos blandos

Dermalive/Dermadeep. Son implantes de tejidos blandos semipermanentes compuestos de hidrogel acrílico en un vehículo de ácido hialurónico. Ambos productos tienen esencialmente la misma constitución, pero las partículas de hidrogel acrílico de Dermadeep son mayores y se utilizan para defectos tisulares pronunciados, mientras que el Dermalive consta de partículas de hidrogel más pequeñas y se inyecta a menos profundidad en el tejido. Se ha venido empleando en Europa y hoy en día crecen los datos para su aprobación en los EEUU por la FDA para fines estéticos. Actualmente está aprobado solamente para aplicación en el dorso nasal, en áreas donde no se han implantado otros materiales. Es una buena alternativa terapéutica ya que sus efectos son más duraderos. Mientras que el cuerpo absorbe el vehículo del gel hialurónico en cuestión de tres a cuatro meses el componente de hidrogel acrílico no biodegradable permanece más de 12. Este último junto con la respuesta tisular al implante son los responsables de la larga duración.[1,2,4,5,6] El Dermalive/Dermadeep consta de dos fases: un vehículo líquido y una fase sólida en volúmenes del 60 y 40% respectivamente. Ambos componentes tienen un origen inanimado por lo que es menos probable que ocasionen reacciones alérgicas. El vector líquido es el ácido hialurónico (ver descripción en ácidos hialurónicos) y la fase sólida es un hidrogel copolímero de hidroximetilmetacrilato (HEMA) y de etilmetacrilato (EMA). Se han empleado mucho en lentes intraoculares y apósitos de quemaduras. La mayor parte del vector líquido se reabsorbe a los 3 meses y el hidrogel no. Las partículas de este último tienen formas irregulares, lo que evita la migración de largo alcance y fibrosis concéntricas. Como su pared es lisa se promueve la integración del producto en el cuerpo al actuar como andamiaje para que las fibras de colágeno formen un entramado laxo alrededor de las partículas. La laxitud de estas fibras produce un resultado de aspec-

to natural. En la práctica el 50% del implante permanece después de la reabsorción, gracias al desarrollo de colágeno nuevo alrededor de las partículas del hidrogel acrílico. La reacción fibrótica tarda aproximadamente tres meses, que es el intervalo recomendado entre las aplicaciones. A menudo se necesita más de una inyección de Dermalive/Dermadeep, con un máximo de tres a cuatro. La duración es de 12 meses aproximadamente. Se emplea en la corrección de surcos intermedios y profundos. Por el momento su uso se limita a los surcos nasolabiales profundos. El índice global de complicaciones en el año 2001 fue de 1,2 por 1.000 pacientes. El 60% de los casos se debió a una técnica incorrecta, como la inyección muy próxima a la superficie cutánea, o en áreas donde hay Artecoll o silicona. Se contraindica en pacientes con alergias múltiples, aplicación excesiva del material sin los intervalos suficientes o en aquellos con enfermedades autoinmunes o inflamatorias.[1,4,5] Los efectos a corto plazo después de la aplicación se pueden presentar hasta en un 25% de los pacientes, entre los que se encuentran prurito, dolor, enrojecimiento, edema, decoloración de la piel, eritema y nudosidades palpables. Estos suelen resolverse de manera espontánea y sin tratamiento al cabo de uno a dos días, hasta una semana. También se ha descrito la hipersensibilidad tardía al ácido hialurónico que se puede manifestar semanas o meses después de la inyección y que contraindica su aplicación posterior. A largo plazo se pueden presentar manifestaciones hasta seis meses después de la inyección consistentes en migración del implante desde su localización inicial, así como casos de hipersensibilidad localizada en forma de enrojecimiento, dolor a la palpación, pápulas acneiformes y nódulos hasta en 1 de cada 2.000 pacientes. Las complicaciones más graves como granulomas de tipo cuerpo extraño, granuloma macrofágico y quístico, necrosis superficial y urticaria se observan hasta en 1 de cada 15.000 tratamientos. En estos últimos se presentaron en el 12% de los casos después de una infección del tracto respiratorio superior o de un impacto psicológico, pero el 10% se resolvieron de forma espontánea sin necesidad de tratamiento. Los casos restantes se manejaron con infiltraciones con betametasona, las cuales se reco-

mienda iniciarlas de manera inmediata con intervalos de una a tres semanas. La escisión quirúrgica es el último recurso y rara vez es necesaria.[1,4,5]

Aumento de tejidos blandos

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Bioplastique. El Bioplastique es un implante de tejidos blandos bifásico y permanente. Consta de partículas de silicona sólida, suspendidas en gel de polivinilpirrolidona en una proporción de 3:2. Su origen es no animal, lo que le confiere menos reacciones alérgicas. No está aprobado por la FDA. Se ha considerado como una alternativa a los rellenos transitorios, ya que promueve una respuesta inflamatoria poco intensa, dicho fenómeno, junto con la naturaleza no biodegradable de la silicona es la que produce los efectos duraderos. Debe aplicarse en varios tiempos para evitar la sobrecorreccion y en poca cantidad con intervalos de seis semanas para permitir que se desarrolle la respuesta fibrosa tisular, que será la encargada de corregir el defecto, por lo que se considera importante nunca sobrecorregir. Está indicada en la cara para el aumento de labios, barbilla, mejillas, surcos nasolabiales, reparación de nariz, lipoatrofias, y en tórax en embudo y aumento de manos. No está indicado en paciente que hayan desarrollado reacciones a los componentes o en aquellos que presenten nefropatías por la excreción del gel a través de la vía renal, en los que presenten cicatrices hipertróficas, trastornos hemorrágicos, enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Algunos autores recomiendan realizar pruebas cutáneas de alergia, previas a la aplicación, a pesar de ser de origen sintético. El paciente ideal para la aplicación del Bioplastique es aquel que ya se ha aplicado

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materiales transitorios y que desea un efecto más duradero.[1]

Conclusión Los materiales de relleno son una técnica de rejuvenecimiento fácil y rápido, que permite modificaciones importantes y genera grandes satisfacciones al paciente cuando es aplicado por especialistas expertos, con un amplio conocimiento de las sustancias. Actualmente se vienen desarrollando otros productos novedosos que generan menos efectos adversos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Carruthers J. MD, Carruthers A. MD. Aumento de tejidos blandos. 2006. Elsevier. España. 2. Fitzpatrick MD. Dermatology in general medicine. EE.UU. McGraw-Hill. 7 ed. 2008; 2: 388-2.394. 3. Baumann L. MD. Cosmetic Dermatology. EE.UU. McGraw-Hill. 2002: 155-172. 4. Parada M, Michalany N, Hassun K, et al. A histologyc study of adverse effect of different cosmetic skin fillers. Skin Med: Dermatology for the clinicians: 2005: 345349. 5. Anwar M, Sharpe D. Skin nodules after semipermanent cosmetic dermal filler. Aesthetic plastic surgery. 2007; 31: 401-402. 6. Klein Arnold William, Wxler Patricia, Carruthers Alastair, et al. Treatment of facial furrows and rhytides. Dermatologic Clinics. 1997; 15: 595-607.

Peeling químico

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Sol Beatriz Jiménez T.

Introducción

Clasificación Por simplicidad se han dividido en superficiales, medio-profundos y profundos. La profundidad anatómica es variable y no absoluta y esta clasificación es sólo una guía, ya que existen múltiples factores que varían el grado de penetración de las sustancias. Entre estos están: Agente • Solución (superficial, medio-profundo, pro­fundo). • Concentración. • Frecuencia de las aplicaciones (número de capas aplicadas). • Volumen aplicado. Integridad de la barrera epidérmica • Pretratamiento (ácido retinoico). • Solución de Comb, aplicación de CO2.

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El peeling químico también llamado qui­ mioex­foliación o quimiocirugía es la aplicación de uno o más exfoliantes sobre la piel, resultando en una destrucción de la epidermis o la dermis provocando una resequedad de las mismas, llevando a un recrecimiento de las capas desde el epitelio y las estructuras anexiales.[1] Su uso se ha ido tornando menos popular, ya que actualmente es realizado en salas de estética, a pesar de que en 1999 fue el procedimiento más utilizado en los EEUU. Su aplicación produce una coagulación vascu­lar instantánea, llevando a una piel rejuvene­cida y desaparición de discromías, cambios actí­ nicos, queratosis, arrugas superficiales y algunas cicatrices deprimidas superficiales. Después de la aplicación de la sustancia que ocasiona el daño, comienza el proceso de cicatrización y el cierre por segunda intención. El primer estadío es la fase inflamatoria que se inicia por factores solubles que activan la cascada del complemento y la migración de células inflamatorias, incluyendo los neutrófilos, macrófagos y linfocitos. El siguiente paso es el de proliferación y angiogénesis produciéndose enrojecimiento. La reepitelialización comienza a las 24 horas, se hace desde el borde de la herida y los anexos próximos. Durante la fase de maduración, el colágeno se reorienta en bandas horizontales al ser removidas el agua y la fibronectina. La neovascu­larización dérmica gradualmente regresa a los 30 días después de un peeling superficial, 60 días después de uno medio profundo y 90 días después de uno profundo.[2]

Existen factores que causan una migración epitelial lenta o inhibida, mientras que otros la au­mentan. Las humectantes ayudan a reepite­lializar, disminuyendo la resequedad y la descamación. Algunas sustancias que contienen zinc como la bacitracina pueden estimular directamente la regeneración epitelial, mientras que ciertos antisépticos tales como la yodopovidona al 1%, la clorhexidina al 0,5% y el peróxido de hidrógeno, inhiben el tejido de granulación en la piel del cerdo. Otro factor que afecta el proceso de cicatrización de las heridas es la inflamación postoperatoria o dermatitis.[2]

• • • •

Limpieza de la piel (agua y jabón). Limpieza de la piel con alcohol y acetona. Lavado con jabones abrasivos. Humedad ambiental y exposición al frío y al viento.

Espesor de la piel • Densidad de las estructuras anexiales. • Localización. Oclusión • Poroso, no poroso. • Ungüentos oclusivos. • Duración de la oclusión. Otros • Edad • Radiación solar acumulada. • Predisposición genética a los queloides. • Historia médica de isotretinoína oral, radiación ionizante, peeling previo, dermoabrasión, terapia hormonal y con láser y cirugías previas como ritidectomías. Estas consideraciones son importantes al momento de la aplicación del químico ya que se sabe que algunos agentes que actúan en ciertos niveles de la piel, pueden inclusive llegar a comprometer capas más profundas debido a los factores antes mencionados.

Sustancias utilizadas

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Peeling superficial • Ácido tricloroacético (ATA) (10% al 25%). • Solución Combes (Jessner) y Jessner modificado. • Alfa-hidroxi-ácidos (ácido glicólico 30, 50 y 70%). • Beta-hidroxi-ácidos (ácido salicílico 20 a 30%). • Dióxido de carbono sólido. • Resorcinol (pasta de Unna modificada). • Varias compañías han desarrollado pee­ lings que mezclan dos o más de estas sustancias para obtener mayores resultados. Peeling medio profundo • Ácido tricloroacético 35, 40 y 50%. • Ácido tricloroacético 35% más solución de Jessner.

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• Ácido glicólico al 70% más ácido tricloacético al 35%. • Fenol 88%.[3] Peeling profundo Fórmula de Baker-Gordon (Fenol). Han sido reemplazados por la dermoabrasión y el rejuvenecimiento con laser.

Usos clínicos • Cambios actínicos y preneoplásicos. • Discromías pigmentarias: melasma, hiperpigmentación postinflamatoria. • Arrugas. • Cicatrices superficiales. • Dermatitis por radiación. • Acné vulgar y rosácea. • Pseudofoliculitis de la barba.[4]

Preparación de la piel Previa a la aplicación de cualquier peeling el médico debe realizar una evaluación cuidadosa del tipo de piel a tratar y poder definir qué tipo de sustancia va a utilizar para evitar complicaciones posteriores. Es muy importante que el médico este bien familiarizado con el procedimiento. Recientemente la sociedad Japonesa de dermatología publicó las guías de manejo y cuidado en el peeling químico, donde se estableció: • El peeling químico debe ser realizado bajo la supervisión y responsabilidad del médico. • El médico debe tener un conocimiento adecuado de la piel y el tejido subcutáneo y conocer cómo se realiza el proceso de cicatrización. • El médico debe tener una especialidad acorde con lo que va a realizar y debe estar reconocido por una sociedad científica como las de Dermatología. • El procedimiento debe ser realizado por el médico, teniendo en cuenta las múltiples alternativas terapéuticas que existen y que cada paciente es un ser individual.[5] En la primera visita se realiza una historia clínica completa, con un interrogatorio exhaus-

los despig­mentadores como la hidroquinona, ha sido promovida por la mayoría de los autores actuales, para evitar las pigmentaciones postinflamatorias y aclarar algunas irregularidades del pigmento en la piel que algunas veces aclaran con el peeling pero que pueden reaparecer al poco tiempo.[6] La hiperpigmentación postinflamatoria después del peeling es una secuela normal en las pieles tipo III y la hidroquinona puede ser empleada en estos pacientes, tan pronto la piel haya terminado su cicatrización. Por todas estas recomendaciones es preferible no realizar ninguna clase de peeling en la primera visita del paciente a la consulta. En la segunda visita se determina cómo fue la tolerancia a los retinoides tópicos y si existe o no dermatitis de contacto irritativa. Es recomendable advertirle al paciente que si en los días próximos a la cita se presentan eritema y descamación por el ácido retinoico, debe suspenderlo para no contraindicar la aplicación del peeling. Si todo está en orden se realiza el procedimiento. Los intervalos de aplicación varían desde 10 a 14 días hasta cuatro semanas. Pueden realizarse alrededor de tres peelings y después se continúa el mantenimiento con retinoides tópicos o hidroxiácidos.[2] Al momento de aplicar la sustancia se debe realizar una buena limpieza de la piel con jabones abrasivos y alcohol con acetona para remover el exceso de grasa, permitiendo una mayor penetración. Se recomienda colocar vaselina en las áreas que no se quieren impregnar como las comisuras labiales, la región periocular y los surcos nasolabiales, para que permanezcan protegidas. La cabeza del paciente debe estar elevada 30°. Un asistente debe secar las lágrimas con un aplicador seco para evitar que la piel quede impregnada de una manera no uniforme. El empleo de un ventilador ayuda a minimizar el ardor producido por la aplicación de la sustancia.[3] Peeling químico superficial Por definición el peeling químico superficial es aquel que provoca una moderada descamación y proporciona frescura a la piel. Pueden mejorar su color y textura, dándole una apariencia más joven.

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tivo, determinando sus actividades al aire libre, ingesta de medicamento o sustancias que pudieran causar fotosensibilidad y formas de cicatrización en el paciente. Es importante investigar si existen antecedentes de infección por Herpes simple, por el alto riesgo de reactivación. Si no existe una historia muy clara es preferible hacer profilaxis con aciclovir, 400 mg diarios, desde tres días antes hasta tres días después del procedimiento. Especialmente para los peeling profundos. Determinar el cuidado diario de piel normal que está realizando el paciente y ajustar terapias si es conveniente como: humectar la piel previamente, retirar sustancias abrasivas o irritantes como los exfoliantes, promover la aplicación diaria de los bloqueadores solares, determinar si se trata de pacientes con pieles sensibles y en este caso se puede hacer una aplicación en una área pequeña del antebrazo para ver los resultados y poder mostrar al paciente los posibles efectos que se van a producir sobre su piel como el edema y el eritema. Evaluar los cambios de pigmentación y el fotodaño, visualizarlos con luz de Wood y tomar fotografías. Advertir claramente al paciente las incomodidades y la presencia de costras o eritema posterior al procedimiento que no se resolverán hasta 10 a 14 días después de aplicado el peeling.[2] La piel debe recibir una preparación especial, con el fin de lograr una mayor profundidad y una cicatrización más rápida. Una de las sustancias más empleadas es el ácido retinoico. Este es capaz de aumentar el poder de penetración de los agentes empleados, logrando además, una reepitelialización más rápida, acortando el curso postoperatorio. La concentración ideal está en relación con el tipo de piel que se va a tratar. Algunos pacientes no toleran concentraciones del 0,1%, pero informes más recientes han demostrado que concentraciones del 0,025% resultan ser tan efectivas como las otras. Debe ser aplicado en las noches una a dos semanas antes del procedimiento para lograr un mayor desprendimiento de los queratinocitos y producir mayor adelgazamiento del estrato córneo. Aunque la eficacia del ácido retinoico en reducir la producción de melanina y revertir la aparición de lentigos solares es buena, la utilidad pre-peeling y su manejo pos-­peeling en las hiper­pigmentaciones, al igual que el papel de

Su localización histológica es a nivel de la epidermis y de la unión dermoepidérmica, induciendo necrosis de toda la epidermis desde el estrato córneo hasta la capa de células basales. Las bajas concentraciones del exfoliante producen una descamación de la segunda y tercera capas del estrato córneo, dando como resultado una piel más fresca y brillante. El armamentario disponible para los médicos es vasto e incluye agentes que pueden ser utilizados en el consultorio o en casa. Los tratamientos en casa generalmente consisten en aplicaciones nocturnas de combinaciones y concentraciones variables de ácido retinoico, ácido salicílico, 5 fluorouracilo y alfa-hidroxiácidos. Estas preparaciones pueden inducir irritación, erradicar lesiones benignas y premalignas, estimular formación de colágeno y lograr una mejor textura de la piel. Para pacientes que prefieren un efecto más inmediato se utilizan agentes más cáusticos como el ácido tricloroacético en concentraciones del 20% al 25% o los alfa-hidroxiácidos. El peeling superficial generalmente necesita múltiples aplicaciones para lograr óptimos resultados. Todos los tipos de piel de I a VI pueden ser tratados.[7]

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Indicaciones • Arrugas finas. • Daño actínico moderado. • Melasma. • Cambios pigmentarios postinflamatorios. • Acné vulgar activo. • Pseudofoliculitis de la barba. • Rosácea. • Pretratamiento para el peeling medio-profundo. Cuidados posteriores al peeling Los cuidados en general son mínimos. Algunos promueven la utilización solamente de agua durante las primeras 48 horas; otros, además de una limpieza suave con agua y jabón, el empleo de lubricantes y protectores solares. La tretinoína se debe suspender hasta después del séptimo día pos-peeling porque puede producir un retardo en la cicatrización. Las complicaciones de los peeling superficiales son mínimas en todos los tipos de piel, excepto algunas hiperpigmentaciones mode-

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radas, las cuales responden a terapia con despigmentadores. La única restricción en estos pa­cientes es la exposición a la radiación ultra­ violeta. Todos los peeling superficiales son seguros, a pesar de producir eritema y edema y pueden llegar a generar dermatitis de contacto irritativa por algunos de los componentes o cuando se aplica en pieles que han sufrido injurias recientes como abrasiones, por lo que es importante realizar una adecuada historia clínica previa y un buen examen físico. Peeling químico medio profundo El peeling medio profundo es aquel donde se emplean agentes en concentraciones mayores o la combinación de varios de éstos, logrando una mayor injuria y penetración hasta la dermis papilar. Se aplican con intervalos de varios meses siguiendo la remodelación del colágeno. Indicaciones • Arrugas moderadas. • Fotodaño moderado (poiquilodermia moderada). • Cambios pigmentarios irregulares. Deben ser tratados cautelosamente. • Lesiones epidérmicas y premalignas. • Acné severo y el fotodaño marcado, responden mejor a los peeling medio profundos. Contraindicaciones • Pacientes con pieles muy oscuras. • Pacientes que hayan recibido isotretinoína oral recientemente o fototerapia. El proceso de cicatrización se produce a partir de las estructuras anexiales. Algunos autores sugieren que pacientes que han sido tratados con láser para remoción de pelos también deben ser evaluados con precaución para la realización de peeling medio-profundos. Se puede aplicar en todos los tipos de piel, pero es ideal en las pieles claras tipo I, II, III.[2] Cuidados posteriores al peeling Las recomendaciones son las mismas que para los peeling superficiales. Lavado con agua y jabón, el empleo de lubricantes y protectores solares. Puede ocurrir una hiperpigmentación con cierta frecuencia, la cual está en relación con

los diferentes tipos de piel según la clasificación de Fitzpatrick. Es mayor la posibilidad de pigmentación cuando se aplica en pieles más oscuras. Aunque esta puede desaparecer lentamente, es posible acelerarla con el uso de hi­droquinona y ácido retinoico. Es importante advertir al paciente que por los siguientes diez días el aspecto de la piel es incómodo y poco estético. Los primeros dos días se torna rosada y luego oscura. Al quinto día comienza el proceso de descamación, terminando generalmente alrededor del día diez, pero el eritema puede durar hasta 14 días. Peeling químico profundo La cirugía con láser y la dermoabrasión han reemplazado los peeling profundos, mostrando mejores resultados y pocas complicaciones. Tradicionalmente el peeling profundo es aquel que se practica con fenol. Se emplea cuando el peeling medio no produjo resultados satisfactorios. Actúa a una profundidad de 0,6 mm (dermis reticular) y produce solamente involución de las líneas verticales de los labios o las arrugas profundas del párpado inferior y cantos externos. El pro­ceso de cicatrización se retarda y esto aumenta el riesgo de complicaciones. La dermis superior se cree que cicatriza por reorganización y la dermis reticular por cicatrización.[2,8]

Contraindicaciones relativas Enfermedad cardíaca, renal, hepática, infecciones por Herpes simple, terapia de reemplazo hormonal, exposición continua a la luz ultravioleta (LUV), uso reciente de isotretinoína oral, inestabilidad psicológica, expectativas no realistas, radiación ionizante previa, predispo-

Cuidados posteriores al peeling Las recomendaciones dadas al paciente después del procedimiento varían de acuerdo a cada médico. Actualmente se pueden utilizar técnicas secas o húmedas. Idealmente se le indica al paciente que lave su cara con abundante agua y jabón (no abrasivo) varias veces al día, con el fin de retirar todos los detritus que se hayan ido acumulando y evitar de esta manera la formación de costra. Posteriormente se puede aplicar una crema emoliente y un ungüento antibacteriano. Una vez que se ha completado la reepite­ lialización, está listo para aplicarse un maquillaje corrector, que disminuye el enrojecimiento, acompañado de un buen antisolar. El ácido retinoico y la hidroquinona, pueden iniciarse varias semanas después.[2,9] Posibles complicaciones de los peeling químicos El riesgo de complicaciones de un peeling aumenta proporcionalmente con el grado de profundidad. Los peeling superficiales tienen muy pocas reacciones adversas y de éstas la más común es la hiperpigmentación. Los peeling medios pueden causar cambios pigmentarios y cicatrices. Los profundos están asociados con los que se enumerarán a continuación. Sistémicas. Cardíacas, hepáticas, renales, hematológicas.

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Cutáneas • Pigmentarias. Despigmentación, hipopig­ men­tación, hiperpig­men­tación, pigmentación irregular (estrías), líneas de demarcación, acentuación de los nevus, eritema persistente. • Cicatriciales. Cicatrices hipertróficas, atróficas, necrosis de la piel y alteraciones estructurales como ectropion o eclabion.

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Indicaciones • Arrugas moderadas. • Daño actínico crónico. • Neoplasias superficiales (queratosis actínicas). • Anomalías pigmentarias (melasma, efélides, lentigos). • Lesiones epidérmicas (queratosis sebo­rrei­ cas). • Adjunto a otros procedimientos cosméticos como ritidectomía y blefaroplastia. • Cicatrices de acné (aunque no está universalmente aceptada).

sición a queloides, estructuras anexiales no visibles, ritidectomía previa, pieles tipo IV, V, VI.

Infecciosas • Bacterianas. Estafilococos, estreptococos, pseu­domonas, síndrome del choque tóxico. • Virales. Herpes simple, verrugas.

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Misceláneas Milia, prurito, aumento del tamaño de los poros, in­cremento en la cantidad de telangiectasias, edema laríngeo, sensibilidad a la temperatura y neuro­psiquiátricos entre los que se encuentran la depresión y la desestabilización de una psicosis compensada.[3,10]

Farmacología de los agentes empleados

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Ácido tricloroacético (TCA) El ácido tricloroacético es el prototipo de todos los agentes de peeling. Se emplea en concentraciones del 10 al 50%. Produce una necrosis de coagulación de las proteínas del epitelio más superficial, seguido de la muerte celular. El grado de este proceso depende de su concentración. En diluciones del 15 al 25% (tabla 29-1) la solución causa necrosis de coagulación en la epidermis, actuando así como un peeling superficial. Mejora arrugas finas y discromías y proporciona a la piel una textura más suave y una apariencia más saludable. En concentraciones del 30 al 40% la misma necrosis llega hasta planos más profundos, actuando como un peeling medio profundo y aun así no corrige arrugas gruesas. Concentraciones altas de TCA sólo se emplean en pacientes con resistencia a otros tratamientos; sin embargo, se aumentan los riesgos significativamente, como las hipocromías, cicatrices hipertróficas y contráctiles. Las concentraciones bajas (15%

al 25%) pueden ser muy efectivas especialmente en el manejo de hiperpig­mentaciones. La concentración máxima recomen­dada para el TCA es del 35% y generalmente es la sustancia ideal para peeling medio profundo de cara y manos cuando se combina con solución de Jessner o ácido glicólico. Los cristales de USP de TCA se mezclan con 100 mL de agua destilada. Es fundamental determinar la relación de peso/volumen de la solución para evitar cicatrices hipertróficas. La solución puede ser almacenada hasta por seis meses. El procedimiento, la preparación de la piel y la técnica de aplicación no varían significativamente de las de los peeling medio profundos; sin embargo, en éstos hay poca absorción sistémica y no hay necesidad de ocluir la piel. El TCA no tiene que ser neutralizado, a menos que la escarcha que se forme sea muy intensa y se quiera frenar el grado de profundización. Puede realizarse con agua. Si se espera que el proceso inflamatorio sea muy severo se puede aplicar un esteroide tópico o si es del caso, sistémico, para evitar la pigmentación postinflamatoria. El proceso de cicatrización refleja una quemadura superficial con eritema y luego oscurecimiento de la piel con posterior descamación, donde lo único que se aplica son lubricantes y protectores solares. El uso de TCA entre 20% a 25% consiste en dos aplicaciones de la solución en toda la cara con in­ter­valos de cinco minutos, utilizando aplicadores o gasas.

Tabla 29-1. Agentes empleados en peeling y el grado de profundidad alcanzado en la piel según su concentración.

Agentes Jessner

Superficial

Medio

X

TCA

15-25%

AHA

X

BHA

X

35-40%

Fenol

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Profundo

X

TCA + Jessner

X

TCA+á. glicólico

X

sensación de quemadura y provoca un mayor blanqueamiento sobre el área tratada. Si esto no se produce, se puede proceder a hacer una segunda aplicación de TCA al 35% hasta obtener una penetración óptima. Pueden efectuarse hasta dos o tres aplicaciones de TCA. No se deben ocluir ni neutralizar y la técnica de aplicación es la misma.[3,10] Alfa-hidroxiácidos (AHA) Los AHA son un grupo de compuestos orgánicos no tóxicos derivados de productos comestibles que aceleran el ciclo celular e inducen exfoliación. Se encuentran clasificados dentro del grupo de los ácidos carboxílicos orgánicos. Un grupo hidroxilo está unido a la posición alfa de un átomo de carbono. Se derivan de: • • • • • •

Ácido glicólico, del azúcar de la caña. Ácido láctico, de la leche agria. Ácido máltico, de las manzanas. Ácido cítrico, de las frutas. Ácido tartárico, de las uvas. Acido fítico, del arroz.

Sus propiedades queratolíticas han sido aprovechadas por muchos años en desórdenes de la quera­tinización, actuando desde las células más profundas que trabajan en el proceso de la formación de queratina y ayudando al rejuvenecimiento, tanto en preparaciones tópicas como en agentes para peeling. La ventaja de los AHA es su alta estabilidad, sin color ni olor y su solubilidad en el agua, así como su poca toxicidad en caso de ser ingeridos. En bajas concentraciones (5% a 10%) disminuyen la adhesión de los queratinocitos, aumentando su descamación, que se hace más lenta en las personas mayores y adelgazando el estrato córneo. En concentraciones mayores del 50% causan epidermólisis, llevando a una normalización de la queratinización. Su uso como peeling debe ser en altas concentraciones (70%) tamponado o parcialmente neutralizado. Cuando se emplea a largo plazo la epidermis muestra un aumento significativo en el grosor,[10,11] revierte la atipia de las células basales, dispersa y disminuye la pigmentación de melanina y retorna a un patrón normal la red de crestas. La capa de células ba­ sales muestra los núcleos de los queratinocitos

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La técnica de aplicación es la misma que se emplea en todos los tipos de peeling (superficial, medio-profundo y profundo), siguiendo el orden de las unidades estéticas de la cara, la cual debe ser di­vidida en siete: . la primera es la frente y zonas temporales (cigomáticos), seguida de las mejillas, área nasal y área perioral, terminando en el mentón. Con el TCA al 20% la formación de escarcha es mínima o evanescente, observándose a los 15 a 20 minutos mientras que al 25% se puede producir un blanqueamiento más rápido, generalmente a los 5 a 7 segundos, pero con ambos se presenta un eritema mínimo. La sensación de quemadura en el paciente se maneja de forma sintomática con compresas frías o un ventilador. La piel se torna café al segundo día y entre el tercero y el quinto comienza la descamación. Generalmente a la semana el paciente está listo para practicársele una nueva aplicación y reiniciar su terapia tópica en casa. Dependiendo de la respuesta se puede ir aumentando la concentración del TCA en 5% con cada peeling.[2,10] En el peeling medio el TCA alcanza una profundidad de 0,45 mm (dermis papilar y reticular superficial). El TCA en concentraciones entre el 35% al 40% es seguro, permite varias aplicaciones y no posee absorción sistémica, por lo que no necesita ser monitoreado. Lo ideal es no utilizar concentraciones mayores del 40% para evitar el riesgo de cicatrices hipertróficas. Su combinación con los otros agentes: solución de Jessner o ácido glicólico permite una acción sinérgica de las dos sustancias y por lo tanto se aumenta la penetración. Cuando se asocia a la solución de Jessner se observa un marcado aumento en la síntesis del colágeno tipo I, disminución de las fibras elásticas y aumento en la actividad de los fibroblastos. La dermis muestra disminución de las vacuolas intracitoplasmáticas y restauración de la polaridad epidérmica. Generalmente se utiliza primero la sustancia menos irritante como la solución de Jessner o el ácido glicólico, los cuales se aplican sobre toda la superficie de la cara, produciéndose un moderado eritema y blanqueamiento. Posteriormente se coloca el TCA al 35% con un aplicador, lo que aumenta la

más uniformes, menos anclaje de los tonofila­ mentos dentro del citoplasma con mayor localización perinuclear y formación de microvellos. Se ha demostrado también un aumento en la síntesis de colágeno I y procolágeno I[11] y elastina en la dermis, promoviendo además la regeneración de proteínas con un aumento en la síntesis de los glucosaminoglucanos y de fibras elásticas.[11] Su principal utilidad en peeling es en acné activo y daño actínico, tal como arrugas y quera­tosis, empleándose en concentraciones del 20% al 70%. Su efecto sobre el envejecimiento ha sido pos­tulado por Smith, debido a la activación del factor transformante de crecimiento beta, el cual es activado preferiblemente a pH cutáneo por debajo de cinco. Puede ser superficial o medio profundo dependiendo de la manera como se emplee.[6] No produce angiogénesis . La mayoría de los dermatólogos olvidan que estas sustancias poseen propiedades hidratantes, al atraer agua al estrato corneo, adelgazarlo y tornar la piel más flexible. Pueden emplearse en pieles sensibles con precaución, si se usan combinados con otros hidratantes. La aplicación de estos agentes es igual al TCA y deben ser neutralizados con agua o solución de bicarbonato al 5% a 10%, entre cinco y diez minutos después de aplicados o de acuerdo a la tolerancia del paciente.[2,5,9]

Peeling químico

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Ácido glicólico. Es el más empleado de los AHA, especialmente en los consultorios médicos. Se conoce como el peeling de la hora del almuerzo, dada la comodidad y facilidad con la que se puede realizar y la disponibilidad que le brinda al paciente para volver a su trabajo. Aumenta hasta en un 25% el grosor de la piel, la cantidad de mucopolisacáridos en la dermis, mejora la calidad de las fibras elásticas y aumenta la densidad de las de colágeno y sus precursores, y el factor 13, además de aumentar los glucosaminoglucanos. Esto ha sido demostrado tanto in vitro como in vivo a través de cultivos de fibroblastos.[2] Todo esto reversa el fotodaño y contribuye a aumentar los factores de crecimiento epidérmicos y dérmicos, regula la homeostasis y mantiene el estrato

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córneo en un grosor adecuado para mantener la función de barrera. En un estudio realizado en 37 pacientes se emplearon diferentes concentraciones de ácido glicólico en personas con melasma y cicatrices de acné, obteniéndose mejores resultados en aquéllos en los que se empleó la concentración al 52,5% por tres minutos y al 70% por dos minutos.[7] Es una excelente herramienta en el tratamiento del acné en las pieles de color por la seguridad que brinda.[6] Ácido láctico. Es un AHA muy popular encontrado en muchas de las humectantes cosméticas. Generalmente no se emplea como peeling de consultorio por su efecto limitado sólo a la epidermis superficial. Su principal función es la de hidratar. Se encuentra en el mercado como el lactato de amonio al 12%. Beta- hidroxiácidos (BHA) Conocido como ácido salicílico. Corresponde a una nueva categoría de peelings químicos. Ampliamente utilizado en los consultorios médicos. Derivado de willow bark, hojas de wintergreen y sweet birch. Es llamado así porque el ácido carboxílico aromático tiene un grupo hidroxilo en la posición beta. Se emplea en concentraciones del 20 al 30%.[2] Recientemente se ha producido un ácido salicílico en un vehículo a base de polietilenglicol, el cual remueve el estrato córneo sin penetrar la epidermis o producir inflamación. Suprime la formación de tumores en piel inducidos por la LUVB en ratones, es decir inhibe la carcinogénesis. La alteración de la proteína p53 ha sido detectada en estadios tempranos de carcinogénesis de piel en monos y en humanos y es precursor de queratosis actínicas y carcinomas escamocelulares. El ácido salicílico inhibe la activación o la expresión de la proteína p53 en las células humanas y murinas, inhibiendo la carcinogénesis de los queratinocitos epidérmicos. Cuando el ácido salicílico es aplicado, este se retiene en la capa córnea y es absorbido lentamente hasta la epidermis. El epitelio cornificado es una estructura altamente especializada que tiene un papel muy importante en la función de barrera. Un estudio reveló que la ruptura de ésta estimula inmediatamente lípidos y síntesis de DNA que producen hi-

Desventajas de los hidroxiácidos • Aunque los peelings con AHA y el BHA hacen parte del armamentario de uso frecuente en los consultorios médicos y son bastante utilizados, es necesario que el paciente sea realista y esté bien informado por parte del médico acerca de las expectativas. Los peeling superficiales sólo están en capacidad de producir cambios

sutiles en la piel, especialmente en aquellos pacientes que poseen cambios solares marcados o melasma y no corrigen arrugas moderadas o severas. • Los AHA son empleados ampliamente en los cosméticos para el cuidado diario de la piel, como jabones, limpiadoras e hidratantes, por lo tanto la piel puede mostrar una disminución en el efecto de estas sustancias, puesto que éstas tienen la habilidad de activar su capacidad de buffer y así neutralizar el efecto de los ácidos. Una medida que pudiera evitar esto sería recomendar al paciente que suspendiera estos productos por un tiempo o sustituirlos por otros, mientras la piel descansa. • Pueden causar fotosensibilidad y por lo tanto se recomienda siempre al paciente emplearlos de noche y asociarlos con protectores solares. • Todos los hidroxi-ácidos en general deben poseer características bioquímicas importantes que les permiten tener actividad. La cantidad disponible de ácido libre, es lo que hace a la sustancia activa. Es importante que haya tres características para que la preparación de hidroxiácido sea efectiva: concentración del hidroxiácido, el pH de la solución y si es tamponado o no. Esto le permite a cada uno de los compuestos de las diferentes compañías diferenciar la calidad del producto. Por ejemplo no es lo mismo un ácido glicólico al 30% de una compañía, que el mismo ácido glicólico al 30% de otra. El porcentaje del ácido es sólo una pequeña parte del compuesto, a pesar de que es la forma activa del producto, porque es la que produce exfoliación, debe existir un equilibrio entre la cantidad de ácidos y sales para mantener el efecto peeling sin causar irritación, de ahí que es imposible elaborar un producto que contenga tanto AHA como BHA, porque son incompatibles. Es necesario además considerar otros aspectos como el pH. La irritación es inducida por pH bajo en las sustancias, pero a su vez este aumenta la eficacia. Idealmente debería estar por debajo de dos. Las soluciones tamponadas son aquellas a las que se les ha adicionado sustancias como bicarbonato o hidróxido de sodio. Se aumenta la cantidad de sales,

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perplasia epidérmica. El ácido salicílico restaura el epitelio cornificado inmaduro en la piel de humanos,[12] repara la barrera epidérmica y normaliza la queratinización.[2,6] Proporciona beneficios a la piel al disminuir la rugosidad de la superficie cutánea y mejora líneas finas. Posee los mismos mecanismos de acción de los AHA pero además actúa sobre la cascada del ácido araquidónico, mostrando capacidades antinflamatorias. Por lo tanto induce menos irritación. Su uso está indicado especialmente en acné y rosácea. Es lipofílico, lo que le permite penetrar el material sebáceo de las glándulas y por lo tanto exfoliar los poros, otorgándole una actividad comedolítica importante. Los AHA son solubles en agua y no poseen esta actividad. Aumenta la síntesis de colágeno, pero en menor proporción que los AHA, debido posiblemente al proceso inflamatorio lo que estimularía la síntesis de colágeno. No necesita ser neutralizado y forma una escarcha visible de color blanco, de manera inmediata, que le permite al médico evaluar fácilmente las áreas donde no fue aplicado. Es una sustancia segura que nos permite la posibilidad de sobreaplicación porque es bastante volátil y a los dos minutos de aplicado se inactiva, penetrando poco. Al no tenerse que neutralizar puede ser empleado en superficies extensas del cuerpo, como el pecho y la espalda, teniendo en cuenta que aún no han sido reportados casos de intoxicación por salicilismo. Es una excelente alternativa para peeling en las pieles de color.[6] Está contraindicado en embarazo, lactancia y pacientes alérgicos al ácido acetil- salicílico.[2] El ácido salicílico hace parte de los componentes de otros peeling empleados comúnmente como: Jessner, el peeling de PCA que corresponde al ultrapeel y el peeling de Biomedic.[2]

disminuyendo la de ácidos libres, aumentando el pH y disminuyendo su eficacia. La sustancia ideal debe ser parcialmente tamponada.[2,6] Los AHA y BHA tamponados generalmente son empleados por aquellas personas que aún no tienen mucha experiencia en la práctica de peelings. El vehículo es otro factor importante y puede alterar la variabilidad de la respuesta. Algunas compañías adicionan nitrato de estroncio (Cosmederm-7) para disminuir la irritación, el prurito y el ardor al aplicar el producto. La urea también aumenta la penetración, pero puede disminuir la eficacia. Por lo tanto es importante a la hora de elegir un hidroxiácido, averiguar primero cuáles son sus componentes. Solución de Jessner (COMBES) Es otra de las sustancias bastante empleada en peeling superficial y como coadyuvante en los medio-profundos, dado que no se tienen que neutralizar y es fácil de combinar con otras sustancias, especialmente el TCA. Su composición es la siguiente: • • • •

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Resorcinol 14 g. Ácido salicílico 14 g. Ácido láctico (85%) 14 mL Etanol 95% qs. para 100 mL.

Actualmente existen diferentes combinaciones de los mismos compuestos, diseñados para disminuir la irritación o mejorar la respuesta. Se conocen como solución de Jessner modificada, es aquella a la que se le adiciona hidroquinona o acido kójico u omite el resorcinol para aquellos pacientes sensibles. El mercado ofrece una variedad inmensa de productos de acuerdo a cada una de las casas productoras. Funciona como un peeling superficial, la aplicación es igual a los anteriores, no necesita dilución o neutralización y puede ser usado con aplicador o pincel; sin embargo, su potencia es determinada por el número de capas que se apliquen o si es combinado con otras sustancias como el TCA, 5-fluorouracilo y ácido glicólico, los cuales aumentan la profundidad. Aunque la solución de Jessner es muy segura debe ser empleada con precaución en pacientes con fototipos IV, V y VI por el riesgo de hiperpigmentación postinflamatoria debido

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al resorcinol que es el causante del eritema y edema. Los esteroides tópicos pueden aplicarse inmediatamente después del procedimiento para evitar este efecto. Después de la aplicación de la sustancia se forma una escarcha blanca, generalmente a los tres a cinco minutos. Si se quiere un peeling superficial sólo se pasa una vez, pero si se desea más profundo se repasa dos o tres veces. Sobre la solución de Jessner pueden aplicarse los otros productos sin necesidad de neutralizarlo para que así el peeling sea de carácter medio-profundo. Está indicado en pacientes con fotodaño, acné, rosácea por el ácido salicílico y en melasma con precaución, idealmente el Jessner modificado con hidroquinona. Puede repetirse con intervalos de dos a tres semanas.[2] Está contraindicado en las pieles de color.[6] Resorcinol Ha sido empleado como agente de peeling desde 1882. Es una hidroxibenzona derivada del fenol, que posee propiedades antipruriginosas, queratolíticas y antisépticas. Se emplea especialmente en pacientes con acné y pigmentaciones. Es un componente común de otras sustancias de peeling como la solución de Jessner, pero también puede ser usado solo. Debe aplicarse con cuidado y limitar las áreas de aplicación porque se ha reportado toxicidad sistémica como la del fenol. Su uso prolongado ha ocasionado casos de mixedema, por su acción antitiroidea y hasta metahemoglobinemia en niños. El resorcinol es por sí mismo un irritante primario que produce dermatitis de contacto alérgica en productos que lo contienen para el tratamiento tópico del acné. A pesar de que se ha usado en desórdenes pigmentarios es importante emplearlo con precaución en fototipos de piel IV, V y VI.[2,4,9,13] Fenol El fenol tiene una acción germicida local, es bacteriostático a concentraciones del 0,2%, bactericida al 1% y fungicida al 1,3%. Tiene una acción anestésica local y tóxica cuando es aplicado en grandes áreas de la superficie corporal. En concen­traciones mayores del 80% es querato­coagulante, precipita las proteínas epidérmicas y forma una barrera previniendo la penetración dérmica profunda; sin embargo, cuando es diluido al 50% es queratolíti-

co, rompe los puentes disulfuro y aumenta la penetración llegando a producir destrucción dérmica. El fenol más comúnmente usado es la fórmula de Baker, la cual está compuesta de: fenol en concentraciones del 45% a 50%, 3 mL de fenol 88% USP, 3 gotas de aceite de crotón, 8 gotas de septisol jabón, 2 mL de agua destilada. Altas concentraciones desnaturalizan las proteínas y previenen la absorción. Concentraciones más diluidas ayudan a una mayor penetración. La técnica de aplicación es la misma que para los dos anteriores, con la diferencia de que cada una de las siete unidades deben trabajarse con intervalos de 15 minutos por el riesgo de absorción sistémica y los posibles efectos tóxicos que se puedan desencadenar. Este procedimiento es ambulatorio y puede realizarse en el consultorio, siempre y cuando se cuente con un equipo de reanimación. Lo ideal es practicarlo en un quirófano donde se dispone de todos los equipos necesarios para un buen moni­to­reo, en caso de que se presente una emergencia. Una vez se ha terminado de aplicar la sustancia sobre todas las áreas, se procede a ocluir la piel con vendajes adhesivos a prueba de agua. Estos vendajes se desprenden solos a las 24 ó 48 horas posteriores al procedimiento, producto del edema y la secreción abundante de líquidos. La técnica oclusiva es aún controversial para algunos autores, puesto que puede ocasionar una injuria más profunda.[2]

Conclusión Los peeling superficiales y medio-profundos son herramientas dinámicas cuando son usadas como parte de procedimientos de consultorio. Su uso ha disminuido actualmente por el advenimiento del láser que ha entrado a ocupar un importante espacio, sobre todo en el campo del envejecimiento cutáneo. Es fundamental el conocimiento adecuado de las sustancias y el dominio de la técnica de aplicación, así como conocer sus efectos secundarios para evitar complicaciones. De igual manera tratar de familiarizarse con dos o tres sustancias para adquirir una mayor habilidad en su uso y obtener mayor aprovechamiento de éstas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Arfan Bari, Zafar Iqbal, Simeen Rahman. Tolerance and safety of superficial chemical peeling with salicylic acid in various facial dermatoses. Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology. Vellore: Mar/Apr. 2005; 71(2): 87-89. 2. Beaumann Leslie, MD. Cosmetic Dermatology, principles and practice. 2002. 3. Fitzpatrick. Dermatology in general medicice. 7 ed. 2008: 2.369-2.371. 4. Kalla G, Gard Anush, Kachhawa D. Chemical peeling- glycolid acid versus trichloroacetic in melasma. Cosmetology. 2001; 67, 2: 82-84. 5. Fukumi Furukawa, Yuki Yamamoto. Recent advances in chemical peeling in Japan. Journal of Dermatology. 2006; 33: 655-661. 6. Wendy E Roberts. Chemical peeling in ethnic/dark skin.Dermatologic therapic, 17, 2004: 196-205. 7. Coleman III William P, Brody Harold. Advances in chemical peeling. Dermatologic Clinics. 1997; 15: 19-26.

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Ácido pirúvico El ácido pirúvico y los alfacetoácidos relacionados con los alfa-hidroxiácidos también pueden actuar como peeling profundo. Estos agentes tienen un rango terapéutico estrecho, pudiendo llegar a producir cicatrices significativas, por lo que la mayoría de los expertos consideran estas sustancias experimentales. Con el advenimiento de los láseres pulsados para rejuvenecimiento facial, el interés por los peeling profundos ha decaído puesto que su efectividad es muy semejante. Los beneficios clínicos e histológicos de los láseres ultrapulsados parecen ser comparables a los del peeling con fenol (Baker) y la dermoabrasión.

Las tres modalidades pueden ser utilizadas en toda la cara o restringidas a áreas anatómicas individuales y la piel adyacente puede ser tratada con sustancias menos agresivas tales como las usadas para el peeling superficial o medio.

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Electrocirugía

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Isabel Cristina Vásquez Y.

Introducción La electrocirugía es una parte integral e indispensable de muchos procedimientos quirúrgicos y ha sido una modalidad de tratamiento muy popular entre los dermatólogos y otros especialistas durante varias décadas. Es necesario tener claridad sobre sus principios y aplicaciones, no sólo para dar un adecuado cuidado al paciente, sino también para reducir el riesgo de resultados indeseables.[1]

Historia de la electrocirugía

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En los tiempos antiguos el cauterio caliente era utilizado por los egipcios y los griegos para tratar tumores, abscesos y parar el sangrado. En el siglo XIX se utilizó corriente directa o corriente galvánica para calentar un aparato electroquirúrgico similar a una plancha de metal y fue llamado electro­cauterio. En 1891, d’Arsonval descubrió que la corriente alterna a más de 10.000 ciclos por segundo producía calor local en el tejido sin producir tetania muscular ni daños obvios al paciente. En 1893, Oudin modificó este aparato aumentándole el voltaje, lo que producía un flujo de chispas finas que eran útiles para el tratamiento de lesiones de piel con un aparato monoterminal. En 1908, de Keating y Hart descubrieron que al sostener un electrodo de alta frecuencia a una corta distancia de la piel, se producían chispas gruesas semejantes a un relámpago, de donde salió el término fulguración.

En 1911, William Clark encontró que al utilizar baja corriente y alto voltaje con un electrodo monoterminal en contacto con el tejido, producía sequedad del tejido o desecación. En 1924 George Wyeth, utilizando por primera vez la electrocirugía para cortar tejido, extirpó un tumor de gran tamaño. En 1926 William Bove, físico de Harvard, construyó y utilizó un equipo para cortar y coagular en forma simultánea. En 1932, la corporación Birtcher introdujo el Hyfrecutter de chispa basado en la brecha, que puede ser mono o biterminal y produce electrofulguración, electrodesecación y electrocoagulación. En 1975, el Dr. Irving Ellman diseñó, fabricó y patentó un instrumento radioqui­rúrgico relativamente pequeño, compacto y de estado sólido que filtra totalmente las ondas rectificadas. De la pieza de mano solamente trans­mite una señal de frecuencia pura de 3´800.000 ciclos/segundo, con óptima frecuencia de 4 MHz y la modalidad de corte puro y combinación corte-coagulación que ya se descontinuó para dar paso en 1997 al EMC Surgitron que cumple y mejora las normas internacionales. En 1998 se multiplican las investigaciones utilizando las ondas electromagnéticas en la frecuencia óptima de 4 MHz actuando solamente en el agua de las células (intracelular) y las volatiliza (solamente corte) y vaporiza en combinación de corte y coagulación de proteínas durante la hemostasia, minimizando el efecto térmico, estimulando la regeneración del tejido blando y perfeccionando aún más esta energía que permite su utilización en neurocirugía.[1,2]

Terminología: monopolar, bipolar, monoterminal, biterminal Los términos monoterminal y biterminal se refieren al número de puntos del dispositivo electro­quirúrgico que hacen contacto con el paciente: Monoterminal. Se utiliza si sólo un electrodo o terminal entra en contacto con el paciente y los electrones se dispersan al ambiente (electrodesecación y electrofulguración). Biterminal. Los dos electrodos o terminales entran en contacto con el paciente. Hay dos tipos de electrocirugía biterminal: • Se usa un electrodo pequeño y activo y un electrodo grande dispersor (electrocoagulación o electrosección). El electrodo dispersor sirve para completar el circuito eléctrico que inicia en la unidad electroquirúrgica, fluye a través del paciente y regresa a la unidad.[3] • Dos pequeños electrodos activos, se sostienen juntos en contacto con una pequeña cantidad de tejido. • La polaridad es un término que se debe utilizar exclusivamente para los sistemas de corriente directa o galvánica, donde hay dos polos constantes, uno positivo y el otro negativo y la corriente se mueve entre ellos (electrólisis). • El término monopolar o bipolar es incorrecto cuando se habla de corriente de alta frecuencia, ya que ésta no tiene polaridad.[1,3]

Principios de electrocirugía

Electrocirugía

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La electrocirugía, se refiere al uso de la electricidad para producir destrucción térmica tisular, más comúnmente en forma de deshidratación, coagulación y vaporización. Los procedimientos electroquirúrgicos se dividen en cuatro tipos basados en su mecanismo de daño tisular:[3] Electrólisis. La corriente directa induce daño tisular a través de una reacción química en la punta del electrodo. Se utiliza bajo voltaje

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y bajo amperaje y la corriente directa de un electrodo negativo a uno positivo, el electrodo negativo es aplicado al tejido blanco y allí se liberan los electrones. La licuefacción del tejido se produce por la formación de hidróxido de sodio e hidrógeno gaseoso. Se producen ácidos en el electrodo positivo, lo cual produce coagulación del tejido. El uso principal de la electrólisis es la remoción del pelo.[4] Vaporización. También llamada coblación (ablación controlada), se utiliza para rejuvenecimiento facial. Una corriente alterna de alta frecuencia en un medio que conduce electricidad, generalmente solución salina, que forma una microcapa entre la punta del electrodo biopolar y el tejido diana. Cuando se aplica un nivel de corriente apropiada este fluido se convierte en una capa de vapor ionizada, conocida como “plasma”. Las partículas cargadas son aceleradas a través de este gradiente hacia el tejido. Cuando se logran gradientes lo suficientemente altos, estas partículas ganan energía para producir disociación de uniones moleculares, que llevan a depósitos de colágeno y mejoran la apariencia de la piel. Hay mínima destrucción del tejido colateral, por lo tanto menor riesgo de cicatrización y eritema, cuando se compara con el uso de láser de CO2.[5] Electrocirugía de alta frecuencia. La resistencia del tejido al paso de una corriente alterna de alta frecuencia, convierte la energía eléctrica en calor, produciendo daño térmico tisular. La generación del calor se produce en el tejido y la punta del electrodo permanece fría. Este método incluye: electrodesecación, electrofulguración, electrocoagulación y electrosección.[3] • Electrodesecación. Se genera corriente por el contacto directo de un electrodo monoterminal con el tejido, el daño se produce debido a que el calor se transfiere al tejido, produciendo la muerte celular, la extensión del daño se correlaciona con el tiempo de contacto con la piel, el daño sigue siendo superficial.[4] • Electrofulguración. La corriente alterna, genera una chispa de un electrodo monoterminal, hacia el tejido a través del aire. No hay contacto entre el electrodo y el te-

jido. De todas las de alta frecuencia, esta es la modalidad que produce menor daño al tejido (generalmente limitado a la epidermis), lo que facilita la curación.[4] • Electrocoagulación. Se genera corriente por el contacto directo de un electrodo biterminal con el tejido. Se coagula el tejido por la generación de calor en el mismo. El daño es más profundo que en las anteriores.[4] Se produce hemostasia con mínima carbonización.[3] • Electrosección. Es una modalidad biterminal, con una placa dispersora, se utiliza para incidir, dividir o separar el tejido y es posible que tenga la función de corte puro y corte y coagulación, se utiliza un asa de alambre como electrodo cortante.[6] Electrocauterio. La corriente directa o alterna de alta frecuencia, calienta un elemento, el cual produce daño térmico por transferencia directa del calor. La punta del elemento está caliente. No es una verdadera forma de electrocirugía, ya que la corriente no fluye a través del paciente. Ideal para los pacientes con marcapasos. El bisturí SHAW es una variación del electrocauterio y consiste en un bisturí afilado calentado entre 110 y 270 °C, que simultáneamente corta y coagula vasos sangrantes.[3,6]

Ondas electroquirúrgicas Descargas no periódicas (Damped). Existe una onda de alto voltaje (grande), seguida de un tren de ondas que disminuyen en amplitud y tamaño. La onda primaria es producida por el salto de la chispa a través de la brecha que contiene aire, característica de los generadores de chispa. Son ondas de coagulación.

Corriente combinada (Blended). Es la mezcla de las ondas homogéneas y no homogéneas, produce grados variables de coagulación con hemostasia y corte. En los generadores de

Selección del paciente Es importante saber escoger al paciente para minimizar los riesgos derivados del procedimiento quirúrgico. Debe buscarse por medio de la historia clínica y del examen físico, factores de riesgo para pérdida excesiva de sangre como: diátesis hemorrágica o pobre cicatrización de heridas como: vasculopatía, desnutrición, diabetes mellitus, etcétera. Debe identificarse con anticipación a los pacientes con marcapasos o cardiodesfibriladores implantables, debido a que la radiación electromagnética puede alterar el funcionamiento adecuado de estos. Los pacientes deben retirarse todas las joyas y evitar el contacto con objetos metálicos, para disminuir el riesgo de quemaduras eléctricas. Debe evitarse el uso de alcohol para la asepsia del paciente, para evitar el riesgo de ignición; debe aplicarse una gasa húmeda en la región del ano, para evitar ignición por el gas metano.[3]

Aplicaciones clínicas Hemostasia. La aplicación más común de la electrocirugía es su uso para mantener el campo quirúrgico exangüe. Se pueden emplear diferentes técnicas de electrocirugía, dependiendo de la unidad que se esté utilizando. La coagulación se puede lograr usando: electrofulguración, electrodesecación o electrocoagulación, mediante la aplicación directa del electrodo al vaso sangrante. Alternativamente el vaso se puede pinzar con fórceps o pinzas hemostáticas y aplicar el electrodo en estas, la corriente eléctrica se trasfiere a través de las pinzas y el calor pasa de la punta de metal al vaso sanguíneo.[4] Tratamiento de lesiones benignas. La electrodesecación es una modalidad efectiva para el tratamiento de lesiones papulares o en placa de la epidermis como: queratosis seborreicas, dermatosis papulosa nigra, molusco ó

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Descargas homogéneas (Undamped). Comprenden ondas alternantes uniformes, donde cada onda es de igual longitud y amplitud. Son típicas ondas de corte, que alternan de un pico positivo a un pico negativo, a la frecuencia que opera el generador, 500 KHz a 3 HMS.

estado sólido, estas ondas se obtienen ajustando la amplitud y grado de modulación de voltaje de alta frecuencia.[1]

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verrugas planas, siringomas e hidrocistomas apocrinos.[7,8] Primero se aplica anestesia local con lidocaína y luego se toca la lesión con el electrodo, hasta que la capa superficial se ponga gris y se forme costra, luego ésta se remueve con una gasa húmeda o cureta y se repite el proceso hasta que la lesión haya sido removida por completo. Con este procedimiento se produce sangrado mínimo y cicatrización satisfactoria, ya que sólo se remueve el componente epidérmico.[4] Dipankar et al., describieron la llamada “Electrocirugía indirecta”, en la cual se utiliza una aguja hipodérmica desechable como sonda, para reducir el riesgo de infecciones transmisibles. En el procedimiento se coloca la aguja en contacto con la lesión a tratar y se toca con el electrodo, evitando así el contacto del electrodo con la lesión, la aguja luego es desechada y se evita así el riesgo de transmisión de infecciones a través del electrodo de la unidad electroquirúrgica.[9] Además, la aguja puede ponerse en la lesión en diferentes grados de profundidad, según la necesidad de destrucción tisular.[10] También se ha utilizado para el tratamiento de telangiectasias, granuloma telangiectásico e hiperplasias sebáceas.[1] Mediante la técnica de electrosección se puede hacer también corrección del rinofima, cortando pequeñas capas del tejido hasta lograr la remodelación de la nariz. Se puede obtener resultados similares a los de paciente manejados con laser de CO2.[11,12,13]

sea clínicamente imperceptible, luego se electrodeseca la base y la periferia de la lesión con alta potencia. El procedimiento completo se repite por dos o más veces.

Tratamiento de lesiones malignas. El curetaje y la electrodesecación son una opción de tratamiento para carcinomas basocelulares. Deben tenerse en cuenta ciertas características del tumor para asegurar altas tasas de curación y resultados cosméticos aceptables. El tumor debe ser primario, tener bordes bien delimitados y estar localizado en sitios de baja recurrencia, histológicamente deben ser nodulares o superficiales y tener un diámetro menor de 1 cm en cara y de 2 cm en tronco y extremidades. Este es un procedimiento adecuado para pacientes que no sean aptos para un procedimiento quirúrgico por presencia de comorbilidades que lo hagan altamente riesgoso. El tumor debe ser marcado y bajo anestesia local la lesión se curetea hasta que

• Circuito de alarma defectuoso en la unidad electroquirúrgica. • Defecto en los cables de la placa dispersora. • Posición de uno de los electrodos del EKG (el indiferente) cercano a la placa dispersora. • La interconexión de aparatos. • Contacto inadvertido del electrodo con el paciente o con el cirujano. • Contacto inadecuado entre el paciente y la placa.

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Ventajas. Técnica quirúrgica fácil y baja morbilidad posquirúrgica. Desventaja. Falta de confirmación histológica, eficacia dependiente del operador, tiempo de cicatrización prolongado, alteraciones cosméticas: hipopigmentación, atrofia, eritema persistente, formación de queloides.[4,14]

Cuidados postquirúrgicos Se debe aplicar vaselina simple a las lesiones y luego un vendaje oclusivo, durante 24 a 48 horas para evitar sangrado posquirúrgico, luego de retirar el vendaje compresivo, aplicar vaselina simple durante tres a cuatro semanas o hasta lograr la curación.[4]

Riesgos de la electrocirugía Quemaduras Se considera la principal complicación de la electrocirugía. Las quemaduras ocurren cuando la cantidad de calor depositado en el tejido debido al paso de corriente eléctrica, excede la capacidad de la circulación sanguínea local de disiparlo. Pueden ser debidas a:

Las quemaduras electroquirúrgicas pueden ser clasificadas en tres tipos principales: Quemaduras por defectos en el electrodo neutro. Obedecen a excesiva densidad de co-

rriente en el sitio de aplicación del electrodo de dis­persión, y corresponden al 70% de las quemaduras por electrocirugía. Quemaduras por el electrodo activo. Su principal causa son fugas de corriente a través del revestimiento del aislamiento, o cuando inadvertidamente se activa el electrodo. Quemaduras en sitios alternativos. Ocurren en sitios remotos de los electrodos activo y de dispersión. Pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo del paciente (interno o externo) o del operador.[15] Incendio Se puede producir cuando se utiliza alcohol para la asepsia; por lo anterior se deben utilizar materiales no inflamables como el yodo o la clorhexi­dina. Las gasas secas y el oxígeno también pueden incendiarse, por lo que se deben evitar. Interferencia con marcapasos y cardiodesfibriladores implantables La corriente alterna pasa a través del tejido, se filtra e interfiere con el funcionamiento del mar­ca­pasos. La causa más frecuente de disfunción del marcapasos es el electrobisturí. En estos casos se puede usar electrocauterio verdadero o “punta caliente” o fórceps bipolares. Estas son las precauciones que se deben tener durante la electrocirugía: ciclos cortos de actividad eléctrica, bajo voltaje y evitar el uso de electricidad en la vecindad del marcapasos.[16,17]

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Vapores contaminados El humo proveniente de las lesiones tratadas con electrocirugía tiene potencial mutagénico. Los electrodos electroquirúrgicos contaminados pueden transmitir el virus de la hepatitis y bac­terias. También hay preocupación por la transmisión de partículas de microorganismos por medio de los vapores (hepatitis B, herpes, PVH y VIH, al igual que bacterias), lo que no se ha podido probar definitivamente; por lo anterior se sugiere el uso de recipientes para el transporte de electrodos esterilizables, mascarillas y extractor de humo.[1]

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Sandra Helena Yepes R.

Introducción Los procedimientos estéticos en dermatología adquieren cada vez mayor fuerza y valor en la práctica diaria. Actualmente se conoce que la aplicación de toxina botulínica (BTX) es el procedimiento estético no quirúrgico más común en hombres y mujeres. En Estados Unidos hubo 2´775.176 aplicaciones según las últimas estadísticas del año 2007. La toxina botulínica ha revolucionado el mundo de la cirugía estética y cada vez se ha logrado conocer mejor sus indicaciones y su uso en dermatología y en otras especialidades.[1,2,3]

Historia El botulismo es una forma de intoxicación alimentaria descrita por primera vez en 1817 que produce visión borrosa, sequedad de las mucosas, mareos, náuseas y puede progresar hasta una parálisis flácida mortal. En 1895 el profesor Emile Pierre Marie van Ermengem identifica el agente causal como Bacillus botulinus, reclasificado posteriormente como Clostridium botulinum. Es una bacteria anaerobia que forma esporas y puede germinar y producir una toxina, resistente al alcohol, a las enzimas y a los ácidos débiles pero no al calor. El doctor Herman Sommer aisló la toxina en su forma bruta en 1920, y Edgard Shantz aisló la toxina tipo A en 1946. Burgen, en 1949, descubrió el mecanismo de acción de la toxina. En 1950, el doctor Vernon Brooks inició el uso de la toxina con fines médicos.

En 1970, el doctor Alan Scout, en el campo de la oftalmología, desarrolló su uso inicialmente en monos y luego en 1977 en humanos en estrabismo y blefaroespasmo. El doctor Shantz preparó el primer lote de lo que se denominó “Botox” en 1979, año en el cual la FDA (Food and Drug Administration) aprobó su uso condicional para estrabismo. En 1985 se amplió la aprobación de la FDA para el blefaroespasmo y en 1989 para el espasmo hemifacial. La doctora Jean Carruthers en 1987 observó que los pacientes tratados con toxina botulínica para blefaroespasmo presentaban una mejoría marcada de las arrugas dinámicas en el espacio interciliar. Se iniciaron estudios sobre este hallazgo y en 1992 los esposos Carruthers publicaron sus conclusiones demostrando la seguridad y eficacia del tratamiento de las arrugas interciliares. La FDA aprobó el uso de la toxina botulínica en el área de la glabela para arrugas en el 2003. Se han demostrado múltiples usos y eficacia en otros campos, incluyendo el uso en la hiperhidrosis, que fue aprobado por la FDA en el 2004.[4]

Mecanismo de acción La bacteria C. botulinum produce siete serotipos identificados como tipo A, B, C1, D, E, F y G, todos diferentes en tamaño, mecanismo de acción celular, biosíntesis, métodos de purificación, formulación y usos clínicos. Sin embargo, todos los tipos de neurotoxina ac-

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Toxina botulínica

Toxina botulínica

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túan impidiendo la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular de las fibras del músculo estriado. El tipo A es el más potente en el hombre y fue el primero disponible comercialmente. La molécula de toxina botulínica es una estructura de 150 kilodaltons (kDa) compuesta por una cadena pesada de 100 kDa y otra cadena ligera de 50 kDa unidas por un puente disulfuro y asociado a un átomo de zinc. El Terminal C, situado en la cadena pesada, tiene una alta afinidad por la unión a la membrana presináptica del nervio. La cadena ligera se encarga de la separación intracelular de las proteínas necesarias para la liberación de la acetilcolina a través de la unión neuromuscular. La molécula de BTX inyectada intramuscularmente produce una denervación química del músculo al evitar la liberación de la acetilcolina en la unión neuromuscular periférica, causando una parálisis flácida. La BTX no lesiona el nervio ni altera la formación de acetilcolina. La debilidad muscular comienza de dos a cuatro días después de su aplicación con una debilidad máxima o parálisis total posterior de siete a diez días. El tiempo y la intensidad de la debilidad también dependen de la dosis suministrada. El proceso de recuperación celular se acompaña de aparición de terminaciones nerviosas pequeñas desmielinizadas llamadas brotes periféricos, con regeneración de las proteínas asociadas al sinaptosoma (SNAP-25) en la unión neuromuscular y recuperación de la función muscular al cabo de dos a cinco meses después de la aplicación de BTX.[4,5] Hay dos subtipos disponibles comercialmente: BTX-A y BTX-B que difieren en la proteína de membrana a la cual se unen. La primera, a una proteína SNAP-25 y en el BTX-B a una proteína VAMP (proteína de membrana asociada a una vesícula o sinaptobrevina). Esta característica puede ser responsable de las diferencias en el efecto clínico entre ambas. El BTX-A se conoce comercialmente en Colombia como Botox®, Dysport® y Lantox®; el BTXB es Myobloc®, disponible en Estados Unidos. Este último está indicado en el tratamiento de la distonía cervical y no se usa en cosmética porque su aplicación es dolorosa por su pH ácido y su duración más corta.[2,5]

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Reconstitución y dilución La BTX-A (Botox®) viene en un vial con 100 unidades liofilizadas, con 4,8 mg de proteína neurotóxica, 0,9 mg de cloruro de sodio y 0,5 mg de albúmina humana. Debe almacenarse congelada a -5°C o menos, antes de usarse. El vial debe reconstituirse con solución salina al 0,9%, de 1 a 4 mL según el uso y la indicación. Se prefiere solución salina sin conservantes ya que la aplicación es menos dolorosa.[4,6] El fabricante recomienda la aplicación de todo el vial en las primeras cuatro horas de reconstitución por razones de esterilidad. Un estudio realizado por las Doctoras Hexel y de Almeida sugiere que no hay pérdida de la eficacia del producto en las primeras seis semanas de la reconstitución con un buen almacenamiento de 2 a 8°C.[7]

Anticuerpos En 1997 hubo un cambio en la formulación del Botox® y se bajó la carga proteica de 25 a 4,8 mg. Con esto se disminuyó el reporte de la formación de anticuerpos neutralizantes con falla del tratamiento. Actualmente, a pesar del amplio uso de la toxina botulínica, el reporte de anticuerpos es muy baja (1 a 2% de los pacientes). Las altas dosis mayores de 300 unidades usadas en entidades como las distonías y los intervalos cortos son factores asociados a la resistencia al tratamiento. En estos pacientes se puede intentar con otros subtipos de BTX.[4]

Presentaciones comerciales en Colombia Actualmente en Colombia hay tres presentaciones comerciales disponibles. A continuación se hace una comparación de características de cada una de ellas (tabla 31-1). La FDA y el INVIMA han establecido que las dosis entre las diferentes presentaciones no puedan compararse ni convertirse unas a otras. Además, los resultados clínicos específicos para cada presentación tampoco son equiparables.

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Tabla 31-1. Presentaciones de BTX disponibles en Colombia. Dysport®

Lantox®

Laboratorio

Allergan Inc. (EEUU)

Ipsen Ltd. (Reino Unido)

Lanzhou Institute (China)

Aprobación FDA

Sí

No

No

Presentación (unidades)

100

500

50 y 100

Composición

Albúmina humana 0,5 mg NaCl 0,9 mg

Solución albúmina humana 20% 0,125 mg Lactosa 2,5 mg

Gelatina 5 mg Dextrán 25 mg Sucrosa 25 mg

pH

≈7

≈7

?

Tamaño de molécula (kDa)

900

150, 500 y 900

500 a 900

Vehículo de liofilización

Albúmina humana

Albúmina humana

Gelatina

Proteína por frasco

4,8 mg

12,5 mg

4,7 mg

Hay varios estudios que comparan las características de difusión y migración entre Botox® y Dysport®. Se concluye que Botox® tiene menor difusión que el Dysport®, lo que favorece una mayor precisión en la localización de los efectos clínicos deseados.[8,9,10]

Indicaciones en dermatología La aplicación de toxina botulínica se ha convertido en un procedimiento común en dermatología para usos estéticos y en el manejo de la hiperhidrosis. Como se había mencionado previamente, la aplicación de BTX es hoy el principal procedimiento estético en Estados Unidos y su objetivo es el rejuvenecimiento facial. El proceso de envejecimiento facial tiene factores intrínsecos y extrínsecos que llevan a la pérdida de grasa subcutánea y de la elasticidad de los tejidos, remodelación de estructuras óseas y cartilaginosas. La actividad muscular repetida forma líneas finas que evolucionan a arrugas hiperdinámicas y eventualmente, al profundizarse, se evidencian aun cuando los músculos están en reposo (arrugas de reposo). La exposición solar y el cigarrillo agravan estos cambios. El fotoenvejecimiento es el principal responsable de los cambios en la apariencia, color y textura de la piel.

El médico debe hacer una evaluación global de los signos de envejecimiento para mejorar la estética facial mediante diferentes tipos de procedimientos. Usualmente se hace una división de la cara en tres segmentos: superior, medio e inferior, para apreciar la simetría y el equilibrio facial. La principal indicación de la aplicación de toxina botulínica es para el manejo de las arrugas dinámicas dentro del manejo del rejuvenecimiento facial. Es importante tener un conocimiento anatómico amplio de las zonas que se tratan con BTX. El efecto de denervación química en los músculos de la cara tiene un tiempo de duración aproximado de tres a seis meses.[2,11] Las dosis de toxina descritas a continuación serán de BTX-A Botox® ya que es la única aprobada por la FDA y de la cual se encuentra mayor número de estudios en la literatura. Tercio superior de la cara Es el área más comúnmente tratada con la toxina botulínica, e incluye las arrugas del entrecejo o glabela, la frente, el moldeamiento de las cejas, la zona periocular o “patas de gallo” y la apertura ocular. Glabela. Los principales músculos comprometidos son el corrugador superciliar, el procerus, el depresor supraciliar y las fibras del

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Botox®

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orbicular de los ojos y del frontal. Se aplican en promedio de 10 a 30 unidades en mujeres y de 20 a 40 unidades en hombres. Líneas horizontales de la frente. Músculo frontal. Se aplican en promedio de 6 a 15 unidades. Moldeamiento de las cejas. Se puede modificar la forma y posición de la ceja para beneficiar la expresión del paciente. Según los puntos tratados puede elevarse la cola, parte media o cabeza de la ceja y pueden corregirse asimetrías preexistentes. Patas de gallo. Orbicular de los párpados en su porción lateral. En mujeres se aplica un promedio de 10 a 30 unidades y en hombres de 20 a 30 unidades. Apertura ocular. Orbicular de los ojos en porción pretarsal. Se aplican 1 a 2 unidades subdérmicas en la línea medio pupilar por debajo del margen ciliar para aumentar la apertura palpebral.[2,6,12] Tercio medio e inferior de la cara La aplicación de toxina botulínica en esta zona tiene diferentes indicaciones. Se pueden manejar las líneas de conejo o “bunny lines”, elevar la punta nasal, disminuir la sonrisa gingival, atenuar arrugas periorales y el mentón con piel de naranja, disminuir los pliegues nasolabiales y las arrugas labiomentonianas. La asimetría facial también puede mejorarse. Es infrecuente usar la BTX como monoterapia en esta zona ya que generalmente se acompaña del uso de materiales de relleno.[5,6,13] Cuello En el cuello, el envejecimiento se manifiesta con bandas en el platisma por su hipertrofia, alteración en el pigmento de la piel, piel laxa y acúmulo adiposo. La BTX se usa para el manejo de las bandas del platisma y de la arrugas horizontales o “en collar” del cuello. Se usan de 30 a 100 unidades de Botox®.[5,6,14] Hiperhidrosis La hiperhidrosis es una patología caracterizada por una sudoración excesiva mayor que

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el nivel fisiológico de sudor. Se divide en primaria o idiopática y en secundaria, cuando se acompaña de otras patologías, principalmente endocrinas, neurológicas o psiquiátricas. La hiperhidrosis puede ser generalizada o localizada en las axilas, palmas, plantas o cara. La BTX actúa inhibiendo la liberación de la acetilcolina en las glándulas sudoríparas y de esta manera disminuye la sudoración. Se encuentran múltiples estudios que demuestran la seguridad, eficacia y mejoría en calidad de vida de los pacientes tratados con BTX para esta patología.[15,16] La hiperhidrosis axilar mejora en un 89 a 93% con la aplicación de 50 unidades de Botox® por axila. Según el área puede requerirse mayor dosis de Botox®, entre 50 a 200 unidades, y se hace una dilución con 2 a 5 mL de solución salina. El efecto comienza de tres a cinco días después de la aplicación y su efecto oscila entre cuatro y 18 meses, con un promedio de seis a siete. No hay necesidad de hacer bloqueo regional y puede disminuirse el dolor con hielo o anestésicos tópicos. Es un procedimiento muy bien tolerado, sencillo y eficaz.[16,17] La hiperhidrosis palmar muestra también una respuesta global del 90%. Es un procedimiento doloroso, por lo cual se recomienda hacer un bloqueo de los nervios radial, mediano y ulnar (cubital) para tolerar mejor la aplicación. En promedio se usan de 100 a 150 unidades de Botox® para cada palma según el área, con dilución en 2 mL de solución salina estéril. El efecto puede durar de tres a 22 meses con un promedio de seis meses. Los principales efectos secundarios son el dolor de la aplicación, hematomas y debilidad en los músculos intrínsecos de la mano.[16,18] No hay estudios controlados y aleatorios que evalúen el tratamiento de la hiperhidrosis plantar con BTX, sólo series pequeñas e informes de casos. Se reporta una dosis de 100 a 200 unidades por planta diluido en 2 mL de solución salina. La duración del efecto es de seis a 11 meses con un promedio de ocho meses. Se recomienda hacer bloqueo de los nervios tibial posterior y sural por ser un procedimiento doloroso. La respuesta al tratamiento con BTX parece ser menor que el tratamiento en las áreas axilar y palmar.[16,19]

Otras indicaciones El primer campo de la medicina que encontró usos terapéuticos de la neurotoxina fue la oftalmología. Hoy es usado ampliamente en el manejo del estrabismo y blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía. La neurología clínica se beneficia de la BTX en el manejo de las distonías cervicales, espasticidad infantil y del adulto, parálisis cerebral, mioclonías, tortícolis espasmódica y espasmos hemifaciales. Las migrañas y las cefaleas tensionales han sido manejadas con éxito con aplicaciones de toxina botulínica.[5] Hay datos que sugieren un efecto analgésico directo de la BTX en el manejo del dolor crónico. La toxina botulínica puede bloquear no sólo la liberación de acetilcolina sino también la de otros neurotransmisores relacionados con las vías del dolor, como la sustancia P, el glutamato y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Patologías como la fibromialgia, la neuralgia postherpética, la distrofia simpática refleja y las cicatrices dolorosas han sido manejadas exitosamente con la aplicación de BTX-A, específicamente Botox®.[21,22] La urología ha incursionado en el uso de la BTX en patologías como la disinergia detrusor-esfínter, hiperactividad vesical neurogénica y no neurogénica, cistitis intersticial, prostatitis crónica, síndrome de micción no coordinada, disfunción del piso pélvico, anismo, vaginismo y uteroespasmo entre otros. Estas indicaciones no han sido aprobadas por la FDA, sin embargo los hallazgos preliminares son muy alentadores.[23,24] Recientemente se demostró en un estudio que la BTX promueve la dilatación de los vasos tumorales y promueve la destrucción de

células tumorales con radioterapia y quimioterapia. Faltan mayores estudios que corroboren esta hipótesis del uso de la neurotoxina como coadyuvante en la terapia del cáncer.[25] Se ha usado, además, en el manejo de las fisuras anales y en la acalasia con buenos resultados. En el campo de la otorrinolaringología se ha usado para el manejo del temblor palatal esencial y la disfonía espasmódica. En odontología se ha usado la BTX en el bruxismo. Día a día se exploran nuevos usos de la BTX. Se habla del gran potencial de la toxina como caballo de Troya molecular al ser capaz de cargar enzimas específicas o medicamentos al interior de células con menores efectos secundarios en las células vecinas.[26]

Contraindicaciones Se considera una contraindicación absoluta cuando existe reacción alérgica a los componentes de la formulación. Además si hay presencia de infección o inflamación en el sitio de la aplicación en la piel. Se debe evitar la aplicación en pacientes con enfermedades neuromusculares como la miastenia gravis, el síndrome de Lambert-Eaton y las neuropatías motoras periféricas. La BTX es medicamento de categoría C, por tal motivo no se recomienda la aplicación en embarazadas o mujeres que planeen embarazarse próximamente y tampoco en mujeres lactando ya que se desconoce si hay excreción en la leche materna. Por interacciones medicamentosas debe evitarse la aplicación en pacientes en tratamiento con medicamentos que interfieran con la transmisión neuromuscular como los aminoglucósidos, los inhibidores de la colinesterasa, la succinilcolina, el sulfato magnésico, la quinidina, las polimixinas, las lincosamidas y los bloqueadores de canales de calcio.[27]

Complicaciones del uso dermatológico Es importante elegir adecuadamente al paciente para tratamiento con toxina botulínica y evitar la aplicación en pacientes con expectativas poco realistas del tratamiento. Debe

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Otros Se han descrito usos anecdóticos de la BTX en patologías dermatológicas como en la enfermedad de Hailey-Hailey o pénfigo familiar benigno, en el eczema dishidrótico, en el cierre de heridas quirúrgicas, hidradenitis supurativa, bromhidrosis, hidrocistomas ecrinos múltiples y granulosis rubra nasi, entre otros. Sin embargo, se requieren mayores estudios para corroborar el uso y la eficacia de la BTX en estas condiciones.[20]

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evaluarse bien al paciente y buscar signos de asimetría facial, cicatrices dérmicas profundas y cirugías faciales previas que cambien la manera de la aplicación de la BTX. El paciente debe ser informado de estos hallazgos. Se ha demostrado gran seguridad de la toxina botulínica en las dosis usadas para fines estéticos. No se han documentado casos de botulismo o muertes en la aplicación de Botox® para fines estéticos. Los principales efectos secundarios reportados han sido cefalea, infección del tracto respiratorio superior, ptosis palpebral, náuseas, dolor y síntomas similares al resfriado común. La inyección intramuscular puede causar dolor, eritema, edema y hematomas localizados en sitio de la punción, que pueden disminuirse con el uso de agujas de pequeño calibre y la aplicación de hielo o de cremas anestésicas locales previo a la punción. Se recomienda también evitar la aspirina, AINES y altas dosis de vitamina E diez días antes de la aplicación, para disminuir los hematomas. Tratamiento de la frente. La principal complicación es la ptosis de la ceja en 1 a 5% de los casos. Puede disminuirse si no se aplica en la zona media de la ceja, ni a menos de 1 cm por debajo del reborde supraorbitario óseo. También puede observarse ptosis palpebral debido a la difusión de BTX hacia el músculo elevador del párpado al inyectar cerca de la ceja en la línea mediopupilar. En estos pacientes deben administrase gotas oftálmicas con agonistas α adrenérgicos como apraclonidina o fenilefrina. Puede producirse una ceja arqueada con aspecto de “Jack Nicholson” por debilitamiento de la porción lateral del músculo frontal que se corrige aplicando 1 ó 2 unidades en la región lateral del músculo frontal. Tratamiento de la glabela. La principal complicación (3 a 5,4%) es la ptosis del párpado superior por difusión de BTX hacia el músculo elevador del párpado, debida a la aplicación muy cerca del reborde orbitario superior. Puede desarrollarse entre las primeras 48 horas a dos semanas y durar de dos a cuatro semanas. El manejo es sintomático como se describió anteriormente. Se recomienda sujetar el corrugador firmemente y hacer presión sobre el reborde para evitar esta complicación.

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Tratamiento del área periocular. Son frecuentes los hematomas debido a la gran vascularización de esta zona. Puede observarse diplopia y pérdida del cierre voluntario del ojo por aplicación de BTX a menos de 1 cm del reborde óseo. Puede producirse una ptosis del párpado superior, del labio o de la mejilla por difusión de BTX hacia el cigomático mayor con una incidencia muy baja, menor del 0,3%. La aplicación en la porción pretarsal hipertrofiada se ha asociado al ectropion y xeroftalmía que se puede evitar con bajas dosis y no aplicando en pacientes con prueba de tracción positiva. Esta prueba se hace sujetando el párpado inferior y observando la rapidez de regresar a la posición original; si la recuperación es lenta se habla de una prueba positiva. Tratamiento región media e inferior de la cara. Al tratar las “arrugas de conejo” causadas por el músculo nasal superior se puede producir una ptosis del labio del mismo lado por debilitamiento del músculo elevador del labio; se evita inyectando en la parte superior de la pared lateral de la nariz encima del surco nasofacial y no haciendo masaje vigoroso tras la aplicación. En el tratamiento de los pliegues nasolabiales se ha visto la ptosis del labio y su asimetría, con dificultad, además, para tomar por un pitillo y para silbar. Se puede disminuir con dosis bajas, 1 a 2 unidades por cuadrante del labio, y con aplicación muy superficial y simétrica. La inyección de BTX en el músculo depresor de los ángulos de la boca en el manejo de “líneas de marioneta” puede llevar a flacidez de la mejilla, boca inhábil y sonrisa asimétrica. Se recomienda inyectar en la unión del músculo depresor de los labios y el borde inferior de la mandíbula y no medialmente. Tratamiento del cuello. Se deben evitar dosis altas (mayores de 30 a 100 unidades) e inyecciones muy profundas para evitar difusión hacia el esternocleidomastoideo y el músculo laríngeo que produce disfagia, cambio en el tono de la voz y debilidad de los músculos flexores del cuello. Tratamiento de la hiperhidrosis. La principal complicación en el manejo de la hiperhi-

Complicaciones de usos no dermatológicos de la BTX En el tratamiento de la distonía cervical se ha reportado disfagia, debilidad del cuello y sequedad de boca como principales efectos secundarios. Se ha descrito xeroftalmia, queratitis puntata superficial, erosiones corneales y la ptosis en el manejo de pacientes con blefaroespamo. Al aplicar la BTX en pacientes con estrabismo puede esperarse ptosis palpebral y desviación vertical como principales complicaciones. La aplicación de BTX-B al parecer tiene más efectos secundarios por su mayor difusión proporcional a su menor peso molecular.[27,28]

Conclusiones La estética facial cada vez tiene mayor importancia dentro del ejercicio de la dermatología. El uso de BTX se ha convertido en una herramienta esencial y cada vez más se acompaña de otras técnicas como el material de relleno y el láser, entre otros. Ha cambiado el paradigma del rejuvenecimiento facial que busca encontrar un enfoque tridimensional del envejecimiento con resultados estéticos más duraderos y efectivos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. American Society for aesthetic Plastic Surgery. Cosmetic surgery national data bank: 2007 statistics. Available at: Http:// www.surgery.org/download/2007stats.pdf. Accessed Agosto 20, 2008. 2. Carruthers J, Glogau RG, Blitzer A. Advances in facial Rejuvenation: Botulinum Toxin Type A, Hyaluronic Acid Dermal Fillers, and Combination Therapies-Consensus Recommendations. Plast. Reconstr. Surg. 2008; 121(Suppl.): 5S-28S.

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drosis palmar es la debilidad de los músculos de la pinza, vista en dos tercios de los pacientes por difusión de BTX hacia los músculos de la mano. Dura entre tres y cinco semanas.

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4 A D D I N U 32. Lepra o enfermedad de Hansen..........391 33. Manejo sindrómico de algunas infecciones de transmisión sexual.......397

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Lepra o enferm. de Hansen

Terapia en algunas enfermedades infecciosas

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Lepra o enfermedad de Hansen

Beatriz Orozco M. Mónica Alejandra Gaviria M.

Introducción La lepra es un problema de salud pública no solamente por los indicadores epidemiológicos sino por la duración de la enfermedad, la desfiguración y las discapacidades que llevan a sufrimiento y rechazo. En 1998 la prevalencia en Colombia era de 0,7 enfermos x 10.000 habitantes, frente a una prevalencia mundial de 1,4 x 10.000.[1] La estrategia de eliminación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a menos de 1 caso por cada 10.000 habitantes (reducción drástica de la prevalencia de la enfermedad para que deje de ser un problema de salud pública) se amplió hasta el año 2005.[2,3] La enfermedad de Hansen es una enfermedad infecciosa crónica y granulomatosa, afecta principalmente los nervios periféricos, la piel, el polo anterior del globo ocular, el tracto respiratorio superior, las manos, los pies, los testículos y el riñón. Su evolución natural lleva a graves deformidades e incapacidades que resultan del daño neural, todas las cuales son prevenibles y evitables mediante el diagnóstico precoz y la terapia eficaz.[4] El agente causal es el Mycobacterium leprae o bacilo de Hansen, una micobacteria ácido alcohol resistente que se tiñe por el método de Zielh-Neelsen o Fite-Faraco. Mide entre 1 y 8 mm de longitud, es atóxica, de baja patogenicidad, de crecimiento lento, con una replicación que toma alrededor de 14 días, factor que determina el largo período de incubación de la enfermedad y la lenta evolución de la misma. Es un microorganismo intracelular obligado, con especial afinidad por las

células de Schwann del sistema nervioso periférico y por los macrófagos. No se ha podido cultivar en ningún medio de laboratorio y tan sólo se ha logrado inocular con éxito en la almohadilla plantar del ratón y en el armadillo de nueve bandas. La entrada de la micobacteria al organismo en el 90% de las personas que tienen una adecuada capacidad inmunológica, lleva a una infección subclínica y a la cura sin tratamiento. En un 10% de la población se desarrolla una lepra indeterminada que si se diagnostica a tiempo y se trata, cura sin dejar secuelas. Cuando no hay un diagnóstico precoz se desarrollan formas clínicas estables o inestables de acuerdo con la respuesta inmune (lepra tuberculoide (LT), lepra lepromatosa (LL) o lepra dimorfa).[5]

Tratamiento El estado garantiza los medicamentos para el tratamiento de cualquier tipo de lepra y la ta­ lidomida para la reacción tipo 2. El tratamiento del paciente con lepra debe ser integral, etiológico, supervisado, ambulatorio, de rehabilitación y de las eventuales reacciones tipo 1 y 2 (tablas 32-1 y 32-2).[6,7] Criterios de cumplimiento del tratamiento Tratamiento regular Se considera regular el paciente que acude mensualmente a recibir los medicamentos

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supervisados y toma puntualmente los auto­ administrados. Se considera tratamiento cumplido todo caso paucibacilar que haya tomado las seis dosis mensuales indicadas de poliquimioterapia (PQT) continua, en un máximo de nueve meses. Se considera tratamiento cumplido, todo caso multibacilar que haya tomado las 24 dosis mensuales indicadas de PQT continua, en un máximo de 36 meses.[8] Tratamiento irregular. Todo paciente que no cumple con los criterios anteriores. Casos de abandono. Un paciente se considera en abandono del tratamiento cuando no ha asistido a tomar los medicamentos durante 12 meses consecutivos y en este momento, después de dos búsquedas sin éxito puede ser egresado del programa como perdido. Criterio de alta por curación. La poliquimioterapia se suspenderá cuando el paciente haya completado la totalidad de las dosis establecidas, independientemente de su situación bacteriológica. El paucibacilar al completar seis dosis supervisadas mensuales, en un máximo de nueve meses; el multibacilar al completar veinticuatro dosis supervisadas mensuales, en un máximo de 36 meses. Recidiva. Un paciente que ha completado el régimen terapéutico puede, en casos excepcionales, presentar nuevas lesiones cutáneas o una nueva lesión nerviosa, pudiendo sospecharse que tiene una recidiva.[9] Esta ha de ser confirmada clínica, bacteriológica e histopatológicamente y se debe enviar la historia clínica y las muestras al Instituto Nacional de Salud y definir conducta en un centro de referencia.[10]

Tratamiento antirreaccional El tratamiento antirreaccional debe ser considerado una urgencia médica debido a los riesgos de lesión permanente de los nervios periféricos. No se debe suspender el tratamiento an­tileproso.

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Tratamiento para la reacción de reversa o tipo 1 Reacción leve. Se caracteriza por la presencia de edema y eritema de las lesiones cutáneas, puede haber fiebre baja y malestar general. No hay compromiso neural (engrosamiento, dolor o edema de troncos nerviosos). Tratamiento: aspirina, acetaminofén o prednisolona 5 mg/día por tres a cuatro semanas. Reacción severa. Se caracteriza por daño nervioso sensitivo o motor, edema de las manos o de los pies, fiebre alta y patología sistémica marcada. El tratamiento recomendado es: prednisolona 15 a 20 mg/día, iniciando la disminución progresiva de la dosis una vez se controlen los signos de actividad, disminuyendo 5 a 10 mg cada 8 a 10 días hasta llegar a 5 mg/día y dejarlos uno o dos meses después de haber cedido los síntomas. Es importante además dejar en reposo el nervio afectado hasta que desaparezcan los síntomas, mediante la aplicación de una férula, para reducir el dolor y el edema y evitar el agravamiento de la lesión nerviosa. En caso de reacción tipo 1 grave que no responda al tratamiento después de dos semanas de administración de prednisolona se debe realizar la liberación quirúrgica de los nervios afectados. En algunos pacientes puede presentarse reacción tipo 1 después de finalizado el tratamiento, esto no significa que la enfermedad esté recidivando. Tratamiento de la reacción tipo 2 o eritema nodoso leproso Los casos leves pueden ser manejados con analgésicos tipo ácido acetil- salicílico o acetaminofén. Para los casos severos el medicamento de elección es la talidomida. La dosificación depende de la gravedad del cuadro, pueden ser hasta 400 mg diarios repartidos en cuatro tomas, garantizando la anticoncepción por la teratogenicidad del medicamento. Una alternativa es la prednisolona, 1 mg/kg/ día, con los mismos criterios descritos para el manejo de la reacción tipo 2.[11,12]

Clasificación del grado de discapacidad Para dicha valoración se emplea la clasificación de la OMS.

Manos: Grado 0: sin discapacidad. Grado I: anestesia. Grado II: úlceras y heridas, dedos en garra móviles, reabsorción de una o más falanges, parálisis radial, anquilosis. Pies: Grado 0: sin discapacidad. Grado I: anestesia. Grado II: perforante plantar, dedos en martillo, pie paralítico, reabsorciones, anquilosis de la articulación del cuello del pie.

Prevención de discapacidades y rehabilitación[13]

Educación al paciente • Autocuidado. Evitar actividades de riesgo para las áreas corporales anestésicas y usar los elementos de protección durante toda la vida. • Autoexamen diario de ojos, manos y pies para identificar “signos de alarma” así: ▪ Ojos: enrojecimiento, dolor, fotofobia, sensación de resequedad, ardor. ▪ Manos: áreas de hipoestesia o anestesia, quemaduras o heridas inadvertidas, posiciones anómalas de los dedos, pérdida de fuerza muscular. ▪ Pies: áreas de hipoestesia o anestesia, ampollas, úlceras, pérdida de fuerza, alteraciones en la marcha, desgaste inusual del zapato.

Ojos: • Enseñanza de parpadeo voluntario. • Ejercicios de fortalecimiento de los músculos oculares. • Lubricación ocular. • Protección externa: gafas, apósitos para dormir (lagoftalmos). Manos y pies: • Hidratación y lubricación. • Masajes. • Ejercicios.

Actividades de control del paciente en poliquimioterapia

Control médico. El paciente clasificado como paucibacilar (PB), debe recibir un control bimestral o sea tres controles desde el inicio y uno más al terminar el tratamiento, que incluye la evaluación de la discapacidad. El paciente al final se egresará y se le dará de alta por curación. El paciente clasificado como multibacilar (MB), debe recibir un control trimestral, es decir ocho controles lue­­go del inicio del tratamiento y un control final al terminar el esquema de quimioterapia, en este mo­­ mento se egresará y se le dará de alta por curación. Entrega del tratamiento. Mensualmente el paciente debe acudir al organismo de salud donde está siendo tratado, para recibir la dosis supervisada de medicamentos en presencia de algún funcionario de salud y llevar el resto de medicamentos para la ingesta en su domicilio. Al terminar la ad­ministración de la fase autoadministrada mensual el paciente debe regresar para recibir nuevamente el tratamiento supervisado y continuar así hasta cumplir el esquema correspondiente MB o PB. Baciloscopia de control. Tanto el paciente clasificado paucibacilar como el multibacilar deberán tener una baciloscopia de control al momento de completar el esquema de tratamiento.

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32 Lepra o enferm. de Hansen

Ojos: Grado 0: sin discapacidad. Grado I: anestesia, conjuntivitis. Grado II: lagoftalmos, iritis o queratitis, opacidad de córnea, catarata, ceguera.

Procedimientos de terapia física

Tabla 32-1. Pacientes multibacilares (MB). Tratamiento MB* adultos

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Tratamiento MB niños

Dosis mensual supervisada Rifampicina 600 mg Clofazimina 300 mg Dapsona 100 mg

Dosis mensual supervisada Rifampicina 12 a 15 mg/kg Clofazimina 2,5 mg/kg Dapsona 1 a 2 mg/kg

Dosis diaria autoadministrada Clofazimina 50 mg día o 100 mg interdiarios Dapsona 100 mg

Dosis diaria autoadministrada Clofazimina 0,4 mg/kg Dapsona 1 a 2 mg/kg

* Multibacilar = Índice bacilar (IB) > 0

Tabla 32-2. Pacientes paucibacilares (PB). Tratamiento PB* adultos

Tratamiento PB niños

Dosis mensual supervisada Rifampicina 600 mg Dapsona 100 mg

Dosis mensual supervisada Rifampicina 12 a 15 mg/kg Dapsona 1 a 2 mg/kg

Dosis diaria autoadministrada Dapsona 100 mg

Dosis diaria autoadministrada Dapsona 1 a 2 mg/kg

* Paucibacilar = índice bacilar (IB) = 0.

Notificación. La lepra está incluida entre las patologías de obligatoria notificación. Todo caso nuevo confirmado debe ser informado a través del Sistema de Vigilancia Epidemiológica del Ministerio de Protección Social.

Manejo de la lepra en casos especiales

Embarazo. Los esquemas estandarizados de PQT se consideran seguros, tanto para la madre como para el niño y por ello deben continuarse sin modificaciones durante el embarazo. Tuberculosis. Los enfermos que sufren de tuberculosis y lepra exigen un tratamiento antitu­ber­culoso apropiado además de la PQT estan­dari­zada para Hansen. La rifampicina estará incluida en ambos tratamientos y debe administrarse en las dosis requeridas para la tuberculosis.

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Infección por VIH. El tratamiento de un enfermo de lepra infectado por VIH es el mismo que el de cualquier otro paciente. Según la información disponible hasta ahora, la respuesta de ese enfermo a la PQT es análoga a la de cualquier otro enfermo de lepra y el tratamiento, incluido el de las reacciones, no requiere ninguna modificación. El anterior artículo fue revisado y adecuado de la guía de atención de la lepra del Ministerio de Protección Social (tablas 32-1 y 32-2).[14] REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sivigila. Boletín Epidemiológico. 2004. 2. Guerrero MI, Plazas N, León CI. Situación de la lepra en Colombia: un análisis crítico. Biomédica. 2000; 20: 266-71. 3. Sarmiento M, Torres F, Rodríguez T, Pinto R, Rodríguez G. La lepra en Agua de Dios, 2003. 199. Rev Leprol Fontilles. 2005; 25: 143-9.

10. Girdhar BK, Girdhar A, Kumar A. Relapses in multibacillary leprosy patients: effect of length of therapy. Lep Rev. 2000; 71: 144-53. 11. Rodríguez G, Pinto R, Laverde C, Sarmiento M, Riveros A, Valderrama J, et al. Recidivas postratamiento de la lepra multibacilar. Biomédica. 2004; 24: 133-9. 12. Saunderson P. Gebre S, and Byass P. Reversal reactions in the skin lesions of AMFES patients: incidence and risk factors. Lepr. Rev. 2000; 71: 309-317. 13. Instituto Nacional de Salud. Prevención secundaria y terciaria de incapacidades. En Rodríguez G, Orozco LC. Santafé de Bogotá. 1996. 14. Ministerio de Salud. Guía de Atención en Lepra. En: Normas Técnicas y Guías de Atención. Bogotá: Editorial Trazos. 2000.

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4. Pinto R. El control de la lepra en Colombia. Inf Quinc Epidemiol Nac. 2000; 5: 147-9. 5. Britton W, Lockwood D. Leprosy. Lancet. 2004; 363: 1209-19. 6. OMS/OPS. Orientaciones para el tratamiento simplificado de la lepra. LEP L4 370/1. Third meeting of the leprosy elimination advisory group (LEAG). Geneva, Switzerland: WHO. 1997. 7. Moschella S. An update on the diagnosis and treatment of leprosy. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004; 51: 417-26. 8. Desikan KV. The risk of relapse after multidrug therapy in leprosy. Lep Rev. 1997; 68: 114-6. 9. Rodríguez G, Pinto R, Laverde C, Sarmiento M, Riveros A, Valderrama J, Ordóñez N. Recidivas postratamiento de la lepra multibacilar. Biomédica. 2004; 24: 133-9.

Manejo sindrómico de algunas infecciones de transmisión sexual

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Beatriz Orozco M. Luz Marina Gómez V.

Sífilis

Clasificación • Sífilis primaria. • Sífilis secundaria. • Sífilis latente. ▪ Temprana: menor de 1 año. ▪ Tardía: más de 1 año, pero se desconoce el tiempo exacto de evolución. • Sífilis terciaria: manifestaciones tardías de la sífilis: cardiovascular y enfermedad gomatosa. Manifestaciones clínicas Sífilis primaria “Chancro sifilítico”. Úlcera limpia, no dolorosa, de borde eritematoso (donde se encuentra la mayor parte de los treponemas), consistencia firme, de varios centímetros, generalmente única, localizada en áreas genitales, boca, ano, dedos. Se puede asociar con adenopatías periféricas indoloras. El período de incubación puede variar de 10 a 90 días.[2] Persiste por período variable sin tratamiento, pero se resuelve espontáneamente en tres a ocho semanas.[3]

Sífilis latente Se define como serorreactividad sin evidencia clínica de la enfermedad. La sífilis latente temprana es aquella de menos de 1 año de evolución, historia de síntomas de sífilis primaria o secundaria, compañero sexual con sífilis primaria o secundaria o sífilis latente temprana, o seroconversión documentada de cuatro ó más títulos de pruebas no treponémicas.[6] Diagnóstico T. pallidum no se ha logrado cultivar con éxito; por su tamaño no se encuentra a la microscopía de luz y es difícil de encontrar con las tinciones de rutina, por eso se han desarrollado métodos para detectar la infección y para el seguimiento. Se describen a continuación:

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33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

Etiología Enfermedad infecciosa causada por la espiroqueta Treponema pallidum, bacteria Gram negativa aerobia que se visualiza al campo oscuro. Se adquiere por transmisión sexual o vía transplacentaria en el 90% de los casos.[1]

Sífilis secundaria Llamada “La gran simuladora”. Tiene manifestaciones generalizadas en piel y mucosas, que pueden coexistir con el chancro primario o aparecer hasta tres meses después de la primoinfección. Se presenta como brote macular, no pruriginoso, eritematoso y simétrico. Hay linfadenopatías pequeñas generalizadas. Los brotes de sífilis secundaria pueden ser recurrentes y a medida que pasa el tiempo se hacen más papulares, eritemato-descamativos y asimétricos. Puede presentarse con formas: papular, micropapular, pustular, ulcerativa, lesiones de mucosas, alopecia, cambios ungueales y alteraciones pigmentarias. La escleritis, papilitis, hepatitis y glomerulonefritis se presentan por complejos inmunes.[4,5]

Manejo sindrómico infec. transm. sexual

33

1. Demostración del treponema en lesiones infecciosas o nódulos linfáticos en estadios tempranos: • Microscopía de campo oscuro. • Inmunofluorescencia directa. • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). 2. Pruebas serológicas: • VDRL (Venereal Disease Research Laboratory Test). • RPR (Rapid Reagin Reaction Test). 3. Pruebas específicas del treponema: • TPHA (T. pallidum Hemagglutination Assay). • TPPA (T. pallidum Particle Agglutination test). • FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibody Absorption). • Treponema Enzyme Immunoassay EIA. • IgG immunoblot test para T. pallidum. Sensibilidad de test serológicos para sífilis: Prueba VDRL RPR FTA- ABS

Primaria Secundaria Latente 59 a 87% 99 a 100% 37 a 94% 75 a 86% 99 a 100% 70 a 73% 81 a 100% 99 a 100% 95 a 98%

Causas de falsos positivos Ocurren por anticuerpos no específicos contra fosfolípidos como la cardiolipina. Se informan en el 5 a 20%. Deben sospecharse en títulos de menos de 1:8 que luego se hacen negativos. Algunas de las causas son: neumonía atípica, brucelosis, enfermedad hepática crónica, púrpura trombocitopénica idiopática, hepatitis, mononucleosis infecciosa, uso de drogas intravenosas, mieloma, poliarteritis nodosa, embarazo, fiebre reumática, endocarditis infecciosa, lupus eritematoso sistémico, linfogranuloma venéreo. Causas de falsos negativos Se dan en el 0,2 a 4% por una alteración de la proporción óptima de antígeno anticuerpo o “zona de equivalencia” para la aglutinación; pacientes con títulos de anticuerpos muy elevados, resultan en falsos negativos por un fenómeno denominado prozona, si hay un exceso de antígeno se denomina postzona. El

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fenómeno de prozona ha sido informado en sífilis secundaria, mujeres en embarazo y pacientes VIH+. En estos últimos por una función alterada de las células B que lleva a una sobre expresión de anticuerpos en respuesta al antígeno. Debe corregirse realizando diluciones por encima de 1:16.[7] El diagnóstico definitivo está basado en la combinación de pruebas treponémicas positivas, con la historia clínica y epidemiológica, con o sin pruebas no treponémicas positivas, porque una prueba no treponémica negativa en la sífilis primaria no descarta la enfermedad. Las pruebas VDRL y RPR pueden ser negativas en los primeros estadios de la sífilis primaria. Por lo tanto, su negatividad no debe interpretarse como ausencia de infección sifilítica.[8] El uso de una sola prueba no treponémica es insuficiente por los falsos positivos que se pueden presentar en otras condiciones médicas. El VDRL y RPR son de igual validez pero no se pueden comparar los títulos porque los del RPR pueden ser levemente mayores que los del VDRL; este último se usa para correlacionar la actividad de la enfermedad y se informa cuantitativamente. Disminuye luego del tratamiento. Títulos > 1:32 pueden ser considerados como sífilis temprana, pero no deben ser usados para diferenciar entre formas temprana y tardías. Las prueban específicas son reactivas durante toda la vida, sin considerar la actividad de la enfermedad. El fenómeno de prozona ocurre en 2% de los pacientes y se presenta en sífilis secundaria cuando hay exceso de anticuerpos y las pruebas serológicas no treponémicas pueden ser falsamente negativas y al diluirse el suero se ve la reacción serológica positiva. Cuando hay evidencias clínicas y epidemiológicas que sugieran el diagnóstico de sífilis, el clínico debe sospecharla frente a un paciente que generalmente tiene un brote cutáneo.[9,10] Tratamiento Sífilis primaria secundaria y latente menor de un año (tabla 33-1)[11,12] Latente tardía[15] Más de 1 año de evolución. Sífilis de evolución desconocida (tabla 33-2).

Tabla 33-1. Tratamiento de elección

Penicilina benzatínica 2,4 millones UI por vía intramuscular, en una única dosis.

Tratamiento alterno

Penicilina procaínica 1,2 millones UI por vía intramuscular, diariamente durante 10 días consecutivos.

Del contacto

El contacto debe ser evaluado clínica y serológicamente y tratarlo según la clasificación de su enfermedad. Debe evitarse nueva relación sexual hasta la curación.[13]

Seguimiento

Debe hacerse para vigilar la respuesta al tratamiento y si hay reinfecciones. Control de títulos de VDRL a los 3, 6, 12 y 24 meses.

Situaciones especiales Embarazada

El tratamiento que se recomienda para la sífilis temprana en pacientes infectados por el VIH no difiere del de los pacientes no infectados por este virus. Sin embargo, algunos especialistas aconsejan el análisis del LCR o un tratamiento más intensivo con un esquema adecuado para todos los pacientes con dobles infecciones por T. pallidum y VIH, independientemente del estadio clínico de la sífilis. En todos los casos, es necesario realizar un seguimiento meticuloso para garantizar un tratamiento adecuado.

Comentarios (*) La desensibilización de las embarazadas con sífilis exige que el procedimiento se realice en un entorno hospitalario. No es posible realizar este procedimiento en centros de atención primaria y no se puede recomendar como procedimiento de rutina. (Ver guía de sífilis y embarazo). La no disminución del VDRL cuatro diluciones en seis meses en sífilis primaria, indica falla del tratamiento, y debe descartarse infección por VIH y considerar la punción lumbar. Se debe alentar a los pacientes con sífilis a someterse a pruebas para infección por el VIH debido a la alta frecuencia de la doble infección.

Sífilis terciaria[14,15,16,17] Sífilis cardiovascular. Aortitis asintomática, regurgitación aórtica, aneurisma de aorta y obstrucción del ostium de las coronarias, entre otros. Gomas sifilíticas. Que comprometen piel y otros órganos. Las lesiones de piel son raras, de difícil diagnóstico. Siempre se necesita la verificación serológica con pruebas no treponémicas. (VDRL/RPR) y la confirmación con pruebas treponémicas (FTA-ABS/MHA-TP). No se encuentran treponemas (tabla 33-3).

Chancro blando Etiología Haemophilus ducreyi. Diagnóstico Aislamiento de H. ducreyi en un medio de cultivo especial que sólo está disponible en algunos laboratorios especializados cuya sensibilidad no supera el 65%, y un extendido de las lesiones coloreado por Gram. Este último permite ver los bacilos Gram negativos agrupados en “bancos de peces” con una sensibilidad variable dependiendo de la contaminación bacteriana sobreagregada y de la experiencia del observador. Se encuentra

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33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

VIH

Las embarazadas, en cualquier trimestre de embarazo, deben recibir tratamiento con penicilina según las pautas posológicas recomendadas para el tratamiento de pacientes no embarazadas en estadios similares de la enfermedad. Se debe desensibilizar a las pacientes alérgicas a la penicilina (*). La eritromicina no previene la aparición de la sífilis congénita.

Tabla 33-2. Tratamiento de elección

Penicilina benzatínica 2,4 millones UI por vía intramuscular, una vez por semana por tres semanas consecutivas.

Del contacto

El contacto debe ser evaluado clínica y serológicamente y tratarlo según la clasificación de su enfermedad. Debe evitarse nueva relación sexual hasta la curación.

Seguimiento

Debe hacerse para vigilar la respuesta al tratamiento y si hay reinfecciones. Control de títulos de VDRL a los 3, 6, 12 y 24 meses.

Situaciones especiales En alergia, intolerancia o reacciones adversas a los medicamentos

Doxiciclina 100 mg vía oral, dos veces al día durante 28 días o Tetraciclina 500 mg vía oral, 4 veces al día durante 28 días.

Embarazada

Las embarazadas, en cualquier trimestre del embarazo, deben recibir tratamiento con penicilina según las pautas posológicas recomendadas para el tratamiento de pacientes no embarazadas en estadios similares de la enfermedad. Se debe desensibilizar a las pacientes alérgicas a la penicilina. (*) La eritromicina no previene la aparición de la sífilis congénita.

Paciente VIH

Evaluar si presenta compromiso neurológico y tratar con los esquemas apropiados de neurosífilis.

Manejo sindrómico infec. transm. sexual

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Comentarios (*) La desensibilización de las embarazadas con sífilis exige que el procedimiento se realice en un entorno hospitalario. No es posible realizar este procedimiento en centros de atención primaria y no se puede recomendar como procedimiento de rutina. (Ver guía de sífilis y embarazo). Se debe alentar a los pacientes con sífilis a someterse a pruebas para infección por el VIH debido a la alta frecuencia de la doble infección. Indicaciones de la punción lumbar Síntomas neurológicos. Falla en el tratamiento. Títulos séricos de anticuerpos no treponémicos mayores de 1:32. Otra evidencia de sífilis activa: aortitis, gomas, iritis, en pacientes no tratados con penicilina Pacientes VIH+.

Tabla 33-3. Tratamiento de elección

Penicilina benzatínica 2,4 millones UI por vía intramuscular, cada semana por tres meses.

a punto de ser distribuida ampliamente una prueba de PCR. Manifestaciones clínicas Paciente con una o más úlceras genitales dolorosas, blandas, de fondo sucio, purulento, que puede o no tener una linfadenopatía regional inflamatoria grande y dolorosa lla-

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mada bubón. En un paciente con historia epidemiológica, la presencia de úlcera genital dolorosa y bubón inguinal hacen el diagnóstico casi patognomónico de chancro blando.[18] Tratamiento Ver tabla 33-4.

Tabla 33-4. Azitromicina 1 g por vía oral, como única dosis. o Ciprofloxacina 500 mg por vía oral, dos veces al día durante tres días. o Eritromicina base, 500 mg por vía oral, cuatro veces al día durante siete días.

Contactos

Independientemente de los síntomas se debe tratar a todas las parejas que hayan tenido contacto sexual durante los 10 días anteriores al inicio de los síntomas del paciente.

En embarazo

Azitromicina 1 g por vía oral, como única dosis. o Eritromicina base, 500 mg por vía oral, cuatro veces al día durante siete días. No se recomienda usar ciprofloxacina.

Seguimiento

Todos los pacientes deben controlarse hasta que se manifiesten signos evidentes de mejoría o curación.

Comentarios Las úlceras genitales no requieren un tratamiento especial, deben mantenerse limpias. Sólo si la inflamación es muy importante y dolorosa, se debe realizar una punción aspirativa de los ganglios linfáticos fluctuantes a través de la piel sana circundante. La incisión, drenaje o escisión de los ganglios linfáticos puede retardar la cicatrización por lo que no se recomienda. El tratamiento puede parecer menos efectivo en pacientes infectados por el VIH, pero esta situación puede ser el resultado de una coinfección por herpes genital o sífilis. Debe realizarse el seguimiento semanal hasta que se observen signos evidentes de mejoría, ya que la infección por chancroide y VIH están íntimamente relacionadas y probablemente se observe un fracaso terapéutico cada vez más creciente.

Herpes genital Etiología Infección por el virus del herpes simple (VHS). Diagnóstico En general el diagnóstico de herpes es poco sensible y específico. El diagnóstico serólogico para diferenciar VHS-1 y VHS-2 no es específico y no siempre está disponible y su único aporte sería conocer la posibilidad de recurrencia que es mayor con el VHS-2. Los aislamientos virales por cultivos celulares requieren laboratorios especializados. El test de Tzanck es fácil de realizar y con lesiones activas tiene buena sensibilidad. Sin embargo un test de Tzanck negativo no descarta el diagnóstico de herpes. La consejería en herpes ge-

nital tiene dos puntos claves: el primero tiene que ver con el tratamiento de la enfermedad y evitar la transmisión en la fase de enfermedad activa y el segundo es la prevención de la transmisión perinatal. Manifestaciones clínicas Vesículas o úlceras agrupadas acompañadas de dolor tipo quemadura, pueden aparecer ulceraciones mucocutáneas graves o persistentes que frecuentemente afectan amplias superficies de la piel perianal, escrotal o peneana. Las lesiones pueden ser dolorosas y atípicas, lo que dificulta el diagnóstico clínico. Tratamiento [19,20] Ver tabla 33-5.

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33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

Tratamiento de elección

Tabla 33-5. Tratamiento de elección en el primer episodio clínico

Aciclovir 200 mg por vía oral, cinco veces al día durante siete días. o Aciclovir 400 mg por vía oral, tres veces al día durante días. o Valaciclovir 1 g por vía oral, dos veces al día durante siete días. o Famciclovir 250 mg por vía oral, tres veces al día durante siete días. (*)

Tratamiento de elección para la infección recurrente (**)

Aciclovir 200 mg por vía oral, cinco veces al día durante cinco días. o Aciclovir 400 mg por vía oral, tres veces al día durante cinco días. o Valaciclovir 500 mg por vía oral, dos veces al día durante cinco días. oValaciclovir 1 g por vía oral, dos veces al día durante cinco días. o Famciclovir 125 mg por vía oral, dos veces al día durante cinco días.

Tratamiento de elección para el tratamiento supresivo (***)

Aciclovir 400 mg por vía oral, dos veces al día, como tratamiento permanente (****). o Valaciclovir 500 mg por vía oral, una vez al día. o Valaciclovir 1 g por vía oral, una vez al día. o Famciclovir 250 mg por vía oral, dos veces al día.

Tratamiento de elección para la enfermedad grave

Aciclovir 5 a 10 mg/kg vía intravenosa, cada 8 horas por cinco a siete días o hasta obtener la resolución clínica.

Tratamiento de elección en lesiones graves con coinfección con VIH

Aciclovir 400 mg por vía oral, tres a cinco veces al día hasta obtener la resolución clínica.

Tratamiento de para neonatos

Aciclovir 10 mg/kg por vía intravenosa, tres veces al día por 10 a 21 días.

Manejo sindrómico infec. transm. sexual

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elección

Embarazo

Cuando una mujer en embarazo sufre un primer episodio de herpes genital (primoinfección herpética) se debe dar tratamiento con aciclovir oral. El parto vaginal (*****) en mujeres que desarrollan herpes genital primario inmediatamente antes del parto expone al bebé al riesgo de contraer herpes neonatal. Los bebés nacidos de madres con enfermedad recurrente presentan un riesgo más bajo.

VIH (******)

Aciclovir, pero quizás sea necesario aumentar la dosis y administrar el tratamiento por un período más prolongado. Los pacientes pueden beneficiarse posteriormente con el tratamiento crónico supresivo. Donde la infección por VHS-2 es prevalente se asocia con un incremento de tres veces en el riesgo de adquirir VIH. Se sugiere que en áreas de alta prevalencia de VHS-2 una proporción alta de los casos de VIH son atribuibles al VHS-2.[21]

Continúa

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Continuación.

Granuloma inguinal (donovanosis) Población Hombres y mujeres sexualmente activos. Etiología Klebsiella granulomatis, antes denominada Calymmatobacterium granulomatis. Diagnóstico El organismo causal es de difícil aislamiento y se requiere biopsia de la lesión para visualizar los organismos intracelulares conocidos como cuerpos de Donovan, lo que hace que la enfermedad también se conozca como donovanosis. Manifestaciones clínicas La enfermedad se manifiesta clínicamente en forma de lesiones ulcerosas, progresivas y no

dolorosas, granulomatosas, “fresiformes”, sin linfadenopatía regional. Las lesiones tienen una alta vascularización y pueden sangrar fácilmente. Tratamiento[9] Ver tabla 33-6.

Linfogranuloma venéreo Población Hombres y mujeres sexualmente activos. Etiología Chlamydia trachomatis serotipos L1, L2, o L3. Manifestaciones clínicas Aparece como una pequeña pápula que se ulcera y desaparece espontáneamente para reaparecer con el transcurso de los años. La prin-

403

33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

Comentarios El tratamiento se puede prolongar por 10 días o más, si la curación no se ha dado com(*) pletamente o en los inmunosuprimidos. (**) Muchos pacientes con enfermedad recurrente se benefician al recibir tratamiento episódico si se inicia el tratamiento durante el período prodrómico o dentro del primer día de aparición de las lesiones. (***) El tratamiento supresivo diario reduce la frecuencia de las recurrencias de herpes genital en más del 75% de los pacientes con recurrencias frecuentes (seis o más por año). Se ha documentado la seguridad y eficacia en pacientes que reciben tratamiento diario con aciclovir por períodos de hasta un año, así como para los que reciben valaciclovir y famciclovir por el mismo tiempo. El tratamiento supresivo no está asociado con la aparición de resistencia clínicamente significativa al aciclovir en pacientes inmunocompetentes. (****) El tratamiento supresivo con aciclovir reduce, aunque no totalmente, la eliminación viral asintomática. Por lo tanto, se desconoce el grado de prevención de la transmisión del VHS que ofrece el tratamiento supresivo. lgunos especialistas recomiendan interrumpir la administración del aciclovir después de un año de uso continuo con el objeto de volver a evaluar la tasa de recurrencia. La dosis continua más baja que suprimirá las recurrencias en un individuo sólo puede determinarse empíricamente. No se recomienda el tratamiento tópico con aciclovir ya que sólo produce un acortamiento mínimo de la duración de los episodios sintomáticos. (*****) Una historia clínica y exploración física meticulosas sirven como guías para determinar la necesidad de realizar cesárea en madres con lesiones activas por herpes genital. (******) Pueden aparecer ulceraciones mucocutáneas graves o persistentes que frecuentemente afectan amplias superficies de la piel perianal, escrotal o peneana. Las lesiones pueden ser dolorosas y atípicas, lo que dificulta el diagnóstico clínico. Puede haber alteraciones en la historia natural de las úlceras herpéticas. En algunos casos los pacientes pueden desarrollar mutantes con deficiencia de timidina cinasa para los que el tratamiento antiviral estándar se vuelve ineficaz.

Tabla 33-6.

Manejo sindrómico infec. transm. sexual

33

Tratamiento de elección

Doxiciclina 100 mg por vía oral, dos veces al día por tres semanas. o Azitromicina 1 g por vía oral el primer día, luego 500 mg por vía oral, una vez al día por tres semanas.

Tratamiento alterno

Eritromicina 500 mg por vía oral, cuatro veces al día por tres semanas. o, Trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg) dos veces al día por tres semanas.

Contacto

Se recomienda seguir a todas las parejas de los últimos 60 días, sin embargo no hay un consenso sobre si dar o no tratamiento en ausencia de signos clínicos.

cipal manifestación es una linfadenopatía femoral que la mayoría de las veces es unilateral. Las mujeres y los homosexuales masculinos pueden presentar proctocolitis o compromiso inflamatorio perirrectal o perianal y pueden tener fístulas y estenosis. Tratamiento[9] Ver tabla 33-7.

Manejo sindrómico de úlceras genitales El diagnóstico de las infecciones de transmisión sexual (ITS) puede ser: • Etiológico. • Clínico. • Sindrómico.

Aunque muchos médicos prefieren el diagnóstico etiológico, éste no puede realizarse en cualquier lugar ya que es necesario contar con instalaciones de laboratorio especializadas y con una cantidad considerable de recursos. Además, el diagnóstico etiológico podría aumentar los costos para el paciente y retrasar la administración del tratamiento. Por otra parte, el diagnóstico clínico basado en la experiencia y los conocimientos del médico suele ser impreciso y especialmente inadecuado cuando se trata del diagnóstico de múltiples infecciones. El manejo sindrómico de las ITS se fundamenta en la identificación de síndromes concretos de las ITS basada en la presencia de síntomas particulares. Por medio de la elaboración y utilización de diagramas de flujo, un clínico puede seleccionar un tratamiento que

Tabla 33-7. Tratamiento de elección

Tratamiento alterno Embarazadas

Doxiciclina 100 mg por vía oral, dos veces al día durante 14 días. o Eritromicina 500 mg por vía oral, cuatro veces al día durante 14 días. Tetraciclina 500 mg por vía oral, cuatro veces al día durante 14 días. Eritromicina 500 mg por vía oral, cuatro veces al día durante 14 días. Las tetraciclinas están contraindicadas en el embarazo.

Comentarios El tratamiento cura la enfermedad y previene el daño tisular aunque la reacción tisular puede causar cicatrización. El bubón puede requerir aspiración a través de la piel intacta. Debe realizarse una punción y aspiración de los ganglios linfáticos fluctuantes a través de la piel sana. La incisión o drenaje o la escisión de los ganglios linfáticos pueden retardar la cicatrización. Algunos pacientes con enfermedad avanzada quizás necesiten el tratamiento por un período mayor a los 14 días, y probablemente se deba recurrir a la cirugía para corregir secuelas como estenosis o fístulas.

404

El paciente consulta con una llaga o úlcera genital

Realice anamnesis y examen físico No

¿Solo presenta vesículas?

¿Presenta llaga o úlcera?

No

Sí

Tratamiento para VHS2. Tratamiento para sífilis si está indicado*.

Tratamiento para sífilis y Cancroide. Tratamiento para VHS2(**).

33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

Sí

¿Eduque y oriente, suministre y fomente el uso de condón. Ofrezca asesoramiento y pruebas para VIH si dispone de las instalaciones necesarias?

Eduque y asesore. Suministre y fomente el uso del condón. Ofrezca asesoramiento y pruebas VIH si tiene las instalaciones necesarias. Solicite el paciente que regrese en 7 días.

¿Cicatrizó la úlcera?

No

Sí

¿Mejoró la úlcera?

No

Derive al paciente

Sí

Eduque y asesore sobre reducción de riesgo. Suministre y fomente el uso del condón. Controle y trate a la pareja. Ofrezca asesoramiento y pruebe VIH si tiene las instalaciones necesarias.

Continúe con el tratamiento por 7 días más.

* Indicaciones para el tratamiento de las sífilis: • Serología reagínica (RPR) positiva. • El paciente no recibió tratamiento para sífilis en los últimos días. (**) Instaure el tratamiento para VHS2 en los casos en que la prevalencia sea del 30% como mínimo, o adáptelo a las condiciones locales. Modificado de: Grosskurth et al. Impact of improved treatment of STDs on HIV in rural Tanzania: randomized controlled trial. Lancet 1995; 346: 530-536.

Figura 33-1. Manejo sindrómico de las úlceras genitales por infecciones de transmisión sexual.

405

El paciente consulta por hinchazón inguinal

Realice anamnesis y examen físico No

¿Presenta bubón inquinal/femoral?

¿Alguna otra enfermedad genital?

No

¿Eduque y asesore, suministre y fomente el uso de condón, ofrezca asesoramiento y prueba VIH si dispone de las instalaciones necesarias?

Sí

33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

Use el diagrama de flujo apropiado

Sí

No

¿Presenta llaga o úlcera?

Tratamiento para el linfogranuloma venéreo y el chancroide

Sí Use el diagrama de flujo de úlceras genitales • Sí fluctúa realice punción aspiración a través de piel sana. • Instruya sobre cumplimiento del tratamiento. • Asesore sobre la reducción del riesgo. • Suministre y fomente el uso de condones. • Controle y trate a la pareja. • Ofrezca asesoramiento y pruebas para VIH si dispone de las instalaciones necesarias. • Solicite al paciente que regrese para una revisión en 7 días y continué el tratamiento sí mejoró o derívelo sí empeoró. Modificado de: Grosskurth et al. Impact of improved treatment of STDs on HIV in rural Tanzania: randomized controlled trial. Lancet 1995; 346: 530-536.

Figura 33-2. Manejo sindrómico para bubón inguinal.

resultará eficaz frente a la causa probable de los síntomas del paciente. Su eficacia en función de los costos es uno de los aspectos positivos que permiten que este método se lleve a la práctica en medios de bajos recursos y se adapte a los servicios del sistema primario de salud; según el estudio Mwanza[22] la capacidad para diagnosticar y tratar a un paciente desde el contacto inicial (primera cita), así como la satisfacción notificada por los pacien-

406

tes en muchos otros estudios demuestran su eficacia en la reducción y la transmisión del VIH. Sin embargo, debido a que el enfoque sindrómico está basado en la presencia de síntomas, las personas asintomáticas sólo podrán identificarse si los trabajadores de salud han recibido entrenamiento en la detección de signos de infección asintomática o si se alienta a sus parejas asintomáticas expuestas a que acudan a las consultas. Deberá instruirse

a quienes acuden a los servicios acerca de la importancia de notificar a las parejas sexuales, para de esta manera identificar a quienes no presentan síntomas (figuras 33-1 y 33-2). Manejo sindrómico de las úlceras genitales por infecciones de transmisión sexual Frente a un paciente con una úlcera genital posterior a una relación sexual sin protección debemos seguir los siguientes pasos:

Síndrome de úlcera genital recurrente (herpes genital) Frente a un paciente con una úlcera genital se debe evaluar primero la historia de recurrencia y si se ha iniciado con formación de vesículas por lo que se hace el diagnóstico de herpes genital y se recomienda dar tratamiento para esta entidad con aciclovir 400 mg v.o. cada ocho horas por cinco días. En caso de infección por VIH se da el mismo tratamiento hasta la curación clínica. Si el cuadro es severo se da aciclovir 5 a 10 mg/kg IV cada ocho horas. Si durante el tratamiento las lesiones persisten o recurren, se debe pensar en resistencia y se da como tratamiento alterno foscarnet 40 mg/kg i.v. cada ocho horas hasta la resolución. Síndrome de úlcera genital Cuando lo que se presenta es una o varias ulceras genitales y el paciente tiene historia de haber tenido relaciones sexuales con más de una pareja en el último año o con una nueva pareja en los últimos tres meses se debe dar

Recordar Que frente a cualquier ITS se debe descartar la presencia de Infección por el VIH y sífilis por medio del tamizaje con las respectivas pruebas de laboratorio. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Rolfs RT. Treatment of syphilis. Clin Infect Dis. 1995; 20(suppl 1): 23-38. 2. Singh AE, Romanowski B. Syphilis: Review with Emphasis on Clinical, Epidemiologic, and Some Biologic Features. Clinical Microbiology Reviews. 1999; 12(2): 187-209. 3. Goldmeier D. Syphilis: an update. Clinical Medicine. 2003; 3: 209-11. 4. Peeling R. The pathogenesis of syphilis: the Great Mimicker, Revisited Journal of Pathology. 2006; 208: 224-232. 5. Secondary Syphilitic Lesion. Clinical Microbiology Review. 2005: 205-216. 6. Baughn R. Secundary Syphilitic Lesion. Clinical Microbiology Review. 2005; 205-216. 7. Mathews C, Coetzee N, Zwarenstein M, Lombard C, Guttmacher S, Oxman A, Schmid G. Estrategias para la notificación a la pareja acerca de las enfermedades de transmisión sexual (Revisión Cochrane traducida). En: The Cochrane Library, 2006 Número 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

407

33 Manejo sindrómico infec. transm. sexual

• Elaboración de la historia clínica, identificando la presencia de comportamiento sexual de riesgo. • Examen físico verificando la presencia de la úlcera genital. • Diagnóstico del síndrome de úlcera genital. • Tratamiento para el paciente. • Igual tratamiento para su(s) contacto(s) sexual(es). • Consejería en reducción de riesgos. • Promoción del uso del preservativo. • Solicitud de serología para sífilis y prueba de ELISA para VIH previo consentimiento informado.

tratamiento para sífilis y chancro blando con penicilina benzatínica 2’400.000 UI i.m. dosis única (sífilis primaria) más azitromicina 1 g v.o. dosis única (chancro blando). En VIH la sífilis temprana tiene mayor riesgo de complicaciones neurológicas y de falla terapéutica por lo que algunos recomiendan el mismo régimen y otros sugieren tratar con tres dosis con un intervalo semanal o hacer estudio previo de LCR para descartar neurosífilis. El seguimiento es clínico y serológico a los 3, 6, 9, 12 y 24 meses postratamiento. En VIH, el chancro blando puede presentar falla terapéutica con cualquier esquema utilizado, pero algunos sugieren no dar monodosis sino eritromicina 500 mg v.o. cada ocho horas por siete días.[22,23,24]

Manejo sindrómico infec. transm. sexual

33

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408

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Índice analítico f: figura, t:tabla

A Abacavir, 154 Ablación, 127, 340-5, 376 Abrasión, 48 Absorción, intestinal, 65, 123, 190, 206 percutánea, 17, 48, 50, 69, 70, 144, 173, 179 sistémica, 128, 136, 212, 288, 289, 291, 321, 323, 368, 369, 373 transdérmica, 48 Acantosis, 40, 192 Aceite, de crotón, 173, 373 de hígado de bacalao, 50t, 65 de jojoba, 29 de oliva, 3, 4, 42 de ricino, 23, 24, 29 mineral, 14, 24, 27, 29, 30t, 31 Acetato, de ciproterona, 267-9 de tocoferol, 34 de vinilo, 28 Acetilcolina, 210, 382, 384, 385 Aciclovir, 84, 143-51t, 153, 156, 228, 365, 402t, 403t, 407 Acid mantle, 290 Ácido, alfa lipoico, 32, 34, 36 aminolevulínico, 48, 325 ascórbico, 32, 34-6, 163, 197, 206, 207 azeláico, 57-60, 62 benzoico, 53t, 69, 70, 72, 110, 136, 137 fusídico, 88-90 glicólico, 36, 38, 40, 60-2, 72, 73, 204, 234, 304, 364, 368-72 kójico, 57, 58t, 60-2, 372 láctico, 15, 16, 30t, 70, 72, 73, 359, 369, 370, 372 lactobiónico, 40 salicílico, 4, 13t, 23, 24, 26, 31, 39, 53, 69-73, 110, 127t, 171, 175, 204, 213, 228, 243, 251, 306, 364, 366, 370-2 tricloroacético, 212, 295, 364, 366, 368

Acitretín, 68, 231, 237, 239, 240, 242, 243, 246-8, 251, 263, 324 Acné, 4, 6, 11, 12, 15, 17, 30t 36, 38, 39, 51, 70-2, 85, 88, 90, 106, 144, 178, 192, 231-4, 245, 257, 267-70, 327, 339, 344, 350, 352, 357, 359, 360, 367, 370-2 cicatricial, 306t, 341, 342 conglobata, 73 inflamatorio, 87, 231 quístico, 188 rosácea, 303, 372 severo, 78, 243, 244, 366 vulgar, 69, 77, 239, 339, 364, 366 Acneiforme, 86, 323, 359, 361 Acondicionadores, 25-8 Acrílico, 359, 361 Acrivastina, 95, 100 ACTH, 183-5 Actinomicosis, 79, 80 Acuaporina, 7 Adalimumab, 252t, 260-3 Adapalene, 59, 62, 231, 234, 237 Addison, Thomas, 171, 183 Adefovir, 154 Adenoma sebáceo, 345 ADN, 21, 33, 40, 57, 59 Adrenalina, 188, 258, 288, 289, 291, 295 Agentes, alquilantes, 159, 160 criógenos, 303 despigmentantes, 57-63 esclerosantes, 276, 282, 313, 314 Agua, destilada, 4, 140-2, 257, 314, 359, 368, 373 transepidérmica, 8, 14, 29, 30t, 31, 42, 73 AINES, 163, 386 ALA, 36, 37, 325-8 Albendazol, 136, 138 Albúmina, 114, 141, 163, 177, 186, 219, 243, 382, 383t Alcalinización, 289 Alcanfor, 4, 53t, 72, 203, 204 Aldactone, 268 Aldesleucina, 227 Alefacept, 252t, 255, 256, 262t, 263 Alergenos, 42, 93, 99, 202

409

Alergia(s), 94, 95, 99, 137, 141, 178, 179, 202, 289, 315, 350, 352, 355, 357t, 361, 362, 400t Alfa hidroxiácidos, 31, 38, 39, 69, 72, 364, 366, 369, 373 Alilaminas, 110t, 111t, 113, 118 Alitretinoína, 235, 237, 239, 242, 248 Almidón(es), 4, 50t, 52 Aloe vera, 16, 27, 42, 69, 73, 204 Alopecia, 5, 105, 117, 144, 155, 162, 192, 221, 224, 225, 227, 242, 267-73, 279, 309, 397 androgenética, 12, 267, 268, 270, 271 areata, 71, 188, 216, 218, 277, 281, 282, 307, 321, 322, 328 Alprazolam, 123t Alquilantes, agentes, 159, 160 Alquin, 204, 233 Alquitrán(es), 4, 6, 26, 53t, 67, 69, 72, 251, 323 Aluminio, 4, 20, 53, 78, 85, 203, 295, 309 Amebiasis, 142 Ametocaína, 290 Amiloidosis, 220, 221, 308 Aminolevulínico, ácido, 48, 325 Aminopenicilinas, 79, 80 Aminoquinolinas, 205, 206, 222 Amiodarona, 202, 225 Amitriptilina, 105, 120t, 121 Amorolfina, 110t, 111, 113, 127t-32 Amoxicilina, 79, 80, 83 Ampicilina, 79, 80, 83, 224 Ampolla(s), 302, 308-10, 328, 393 Ampollosa(s), 85, 87, 161, 167, 188, 216, 221, 224, 228, 247, 257 Amprenavir, 155, 156 Anafilaxia, 95, 103, 315, 357t Anafilaxis, 94, 125, 289 Androgenética, alopecia, 12, 267, 268, 270, 271 Andrógenos, 171, 184, 218, 267, 269, 271 Androstenediona, 184 Anemia, 104, 147, 149, 153, 154, 161, 168, 218, 228, 242, 255 aplásica, 206, 221, 224, 255 de células falciformes, 270 hemolítica, 97, 106, 114, 125 Anestesia, 188, 287, 289-92, 299, 311, 338, 339, 354, 357, 393 general, 168 local, 192, 302, 304, 306, 328, 335, 349, 378 regional, 292 Anestésico(s), 293, 300, 314, 351, 359 locales, 96, 285, 287-92, 295, 300

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Anexos cutáneos, 19, 48, 78, 242, 345, 363 Anfotericina B, 77, 109-13, 119, 120t, 141, 142, 144, 216 Angioedema, 101, 105, 106, 188, 254 Angioma, 306t Anidulafungina, 110-2f, 124, 125 Antiandrógeno(s), 13t, 267-9 Antibiótico(s), 5, 21, 55, 77-92, 105, 109, 113, 163, 228, 232, 241, 243-5, 254, 277 Anticoagulante(s), 80, 83, 85, 86, 105, 168, 223, 243, 304 Anticolinérgico(s), 95-7, 99, 100, 105 Anticonceptivos, 57, 212 orales, 86, 120t, 121, 189, 211 Anticuerpos, 87, 152, 167, 179, 191, 210, 228, 254-8, 382, 398, 400t antinucleares, 255 monoclonales, 251, 252, 256 Antidepresivos, 97, 105, 118, 120t, 288 Antifosfolípido, síndrome, 211 Antifúngico(s), 21, 26, 109, 110, 120t, 125, 127-30, 132 Antígeno(s), 66, 90, 93, 150, 153, 167, 177, 187, 195, 202, 206, 210, 215, 219, 223, 227, 232, 237, 252, 255-7, 271, 398 Antihistamínico(s), 55, 93-108, 205, 216, 258, 315 Antimalárico(s), 5, 206, 222-5, 281 Antimicótico(s), 26, 53t, 55, 105, 109-34, 218, 243 Antimicrobiano(s), 20, 79, 81, 129, 223 Antimoniales, 140, 141, 276, 281 Antimonio, 139, 140, 281 Antioxidante(s), 12, 20-2, 32-41, 62, 88, 197, 202, 206, 207 Antiparasitario(s), 53t, 55, 70, 71, 135-43, 215 Antipruriginoso(s), 53t, 70, 73 Antirretroviral(es), 141, 148, 153, 154, 156, 216, 218 Antiseborreico(s), 26, 232, 243 Antisolar(es), 12, 14, 17, 31, 197, 199, 201, 202, 205, 367 Antiviral(es), 55, 143-57, 212, 213, 226, 279, 403t Antralina, 4, 67, 69-71, 251 Ántrax, 79 Apoptosis, 159, 163, 166, 187, 212, 214, 215, 223, 235, 237, 252, 255, 324, 325 Aquasol E, 207 Aralén, 206, 225 Arbutina, 57, 61, 62

Argón, 326 Arlequín, 247 Arrugas, 12, 14, 22, 33, 38, 41, 42, 353t-9, 363, 364, 370, 381, 383, 384, 386 finas, 233, 366, 368 gruesas, 368 moderadas, 366, 367, 371 Arsénico, 5 Artecoll, 351, 355, 359-61 Artefill, 359, 360 Arteritis, 188 Artritis, 165 psoriásica, 221, 251-4, 257, 260, 261, 263, 280, 281 reumatoide, 172, 183, 253, 254, 257, 25961, 263 Asepsia, 377, 379 Asma, 60, 97, 102, 103, 314, 315 Aspergillus, 60, 116, 124, 125, 131, 132 Aspirina, 163, 276, 350, 386, 392 Astringente(s), 13t, 21, 24, 25, 28, 29, 31, 503t, 203 Atabrina, 225 Atazanavir, 155 Ateroesclerosis, 191 Atopia, 33 Atrofia, 60, 73, 176, 185, 191, 192, 216, 235, 270, 277, 309, 311, 355, 359, 378 cutánea, 61, 67, 171, 173, 175, 178, 179, 219, 220 Autoanticuerpos, 258 Autoexamen, 393 Aviral, 153 Avulsión, 127, 128, 131, 132, 298 Azatioprina, 77, 167, 168, 210, 251 Azelastina, 104 Azitromicina, 85, 90, 401t, 404t, 407 Azufre, 4, 23, 26, 69-72, 139 Azul, 126, 136 de metileno, 26, 88, 293 luz, 326, 327

B Bacilar, índice, 394t Baciloscopia, 393 Bacitracina, 21, 77, 88, 363 Baño(s), 3, 4, 6, 10, 18, 22, 49, 196, 198, 199, 201, 321, 322 Barnices, 52 Barrera,



cutánea, 12, 13, 19, 22, 37, 39 epidérmica, 8, 9, 23, 28, 35, 48, 363, 371 hematoencefálica, 95-7, 99, 101, 102, 139, 314 placentaria, 86, 240 Basocelular, carcinoma, 152, 160, 166, 201, 213, 226, 246, 278-80, 297, 304-6, 308, 326, 327 Basófilo(s), 93, 99, 302 BCG, 260 Becker, nevus, 336 Benadryl, 98t Benzatínica, penicilina, 399t, 400t, 407 Benzoato de bencilo, 4, 70, 136, 137 Benzofenona(s), 199, 201-4 Benzoilo, 20, 72, 232 Beta-caroteno, 33, 205 Betametasona, 67, 68, 70, 89, 172-4t, 179, 180, 184-9, 276, 277, 361 Betavín, 206 Betnovate, 174t Bexarotene, 235, 237, 239, 240, 242, 243, 247, 248, 322 Bicarbonato, 164, 288, 289, 312, 370, 371 BICNU, 160 Bioplastique, 362 Biopsia(s), 141, 161, 164-6, 290, 291, 293, 297, 298, 307, 308, 310, 320, 354, 403 Biovectores, 42, 43 Bismuto, 5, 50t, 53t, 85 Blefaritis, 241 Blefaroespasmo, 381, 385 Bleomicina, 276-8 Bloksol, 204 Booster, 127t, 130 Botox, 381-6 Botulismo, 381, 386 Bowen, enfermedad, 213, 326, 327 Bowenoide, 152, 166, 345 Bradiquinina, 93 Bromhidrosis, 385 Broncoconstricción, 94t, 95 Broncoespasmo, 81, 125, 254, 289, 315 Bubón, 400, 404t, 405f Budesonida, 172, 174t, 179 Bupivacaína, 287, 288t, 292

C Cabello(s), 18, 24-8, 37, 118, 137, 305, 309 Cafeína, 34, 42, 120t, 121

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Calamina, 4, 21 Calcineurina, 215, 218-20 Calcio, 23, 40, 42, 53, 65-8, 78, 89, 105, 120, 121, 123, 172, 184, 189, 190, 215, 216, 218, 385 absorción, 66 intracelular, 66, 219 sérico, 66 Calcipotriol, 65-8, 323 Calcitriol, 65-8, 323 Callos, 69 Calymmatobacterium granulomatis, 77, 403 Camellia sinensis, 35, 207 Cáncer, de mama, 66, 68, 268 de piel, 22, 40, 68, 195, 201, 205, 225, 232, 245, 260, 261, 302, 323 de próstata, 115, 270, 271 Candida, 109, 110, 116, 117, 119, 124-6, 128, 129, 131 Candidiasis, 106, 109-11, 114-9, 125, 225 cutánea, 110, 117t, 119t orofaríngea, 111, 117, 118t, 124 vaginal, 116t, 118t Caolín, 200, 224 Capa córnea, 7-9, 43, 49, 69, 73, 114, 175, 196, 199, 370 Capilar(es), 9, 14, 94t, 95, 301, 307, 309, 344 Carbamatos, 136 Carbamazepina, 85, 119, 120t, 123t, 125, 216, 243 Carbenicilina, 79, 80 Carboxipenicilinas, 79, 80 Carcinoide, 106 Carcinoma, basocelular, 152, 160, 166, 201, 213, 226, 246, 278-80, 297, 304-6, 308, 326, 327 escamocelular, 168, 197, 213, 226, 254, 263, 297, 323, 370 espinocelular, 160, 205, 246, 278-80, 308, 309 Cardiaca, falla, 116, 259, 261t, 262t Cardiotoxicidad, 152 Cardiotóxico, 102 Carga viral, 155, 215 Carmustina, 159, 160 Caspofungina, 110-2f, 124, 125 Catalasa, 32, 206 Catgut, 294 Cebión, 206 Cefaclor, 81, 82t

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Cefalexina, 81, 82t Cefalosporina(s), 77, 81, 82t, 84, 113, 228 Cefalotina, 81, 82t Cefazolina, 81, 82t Cefepime, 81, 82t Cefoperazona, 81, 82t Cefotaxime, 81, 82t Cefradina, 82t Ceftazidime, 81, 82t Ceftriaxona, 81, 82t Cefuroxime, 81, 82t Cellcept, 228 Celulitis, 78, 81, 258 Celulosa, 19, 51, 52, 295, 359 Ceramida(s), 7, 8, 14, 30t, 43,47 Cera(s), 4, 8, 19, 20, 23, 24, 27, 28t, 49, 50, 52, 203 Cetirizina, 95, 99, 100, 103 Champú(s), 18, 25-7, 71-3, 111, 114, 118t, 136, 137, 139 Chancro, 397 blando, 399, 400, 407 Chancroide, 77, 401t, 405f Chlamydia, 77, 78, 84-6, 403 Cicatriz(ces), 232, 281, 302, 306t, 307, 333, 336, 337, 344, 345 atróficas, 335, 344, 359 hipertróficas, 276, 278, 279, 304, 332t, 334, 357t, 362, 367-9 Cicatrización, 33, 36, 40, 41, 47, 141, 144, 226, 227, 232, 244, 295, 299-302, 304, 308, 334, 339-42, 345, 363-8, 376-8, 401t, 404t Ciclofosfamida, 159, 161, 162 Ciclometicona, 28-30t Ciclooxigenasa, 167, 187, 319 Ciclopirox, 110t, 127t, 128, 130t-2 Ciclosporina, 68, 78, 85, 86, 89, 105, 119-21, 123t, 125, 163, 215-8, 224, 247, 251, 252, 263, 276, 277, 281, 324 Cicloviral, 146 Cidofovir, 148, 150, 282 Cierre primario, 295, 308 Cimetidina, 78, 104-6, 119, 120t, 123, 153, 225, 243 Cinamato(s), 31, 199, 202, 205 Ciprofloxacina, 78, 79, 401t Ciproheptadina, 95, 97 Ciproterona, acetato, 267-70 Cirrosis, 96, 164 Cirugía, dermatológica, 192, 285, 293-8 estética, 381

micrográfica, 297 oncológica, 359 Citocinas, 18, 36, 37, 42, 60, 90, 102, 148, 150, 177, 180, 187, 202, 207, 212, 215, 218, 219, 223, 226, 227, 252, 253, 255, 257, 258, 304, 343 Citocromo P450, 84, 85, 90, 96, 99, 101-3, 105, 113-5, 118, 122, 123, 125, 137, 152, 161, 162, 189, 209, 215, 218, 222, 225, 240, 243 Citomegalovirus, 144, 147, 148, 150, 258, 304 Citotóxico(s), 55, 59, 150, 159-70, 188, 277 Claritromicina, 84 Clavulanato, 80, 83 Clemastina, 95, 97-9 Clindamicina, 77, 86, 232 Clobetasol, 60, 172-4t, 184 Clofazimina, 394t Clofibrato, 86 Clorambucil, 159 Cloranfenicol, 77, 83, 163 Clorfeniramina, 95-9, 102, 105, 188 Clorhexidina, 363, 379 Cloroquina, 5, 206, 222-5, 276, 281, 290 Clorpromazina, 211, 225 Clotrimazol, 109, 110t Coagulación, 6, 80, 295, 312, 315, 341, 343t, 363, 368, 375-7 Coágulo, 312 Cobalto, 338 Cobre, 4, 21, 22, 41, 42, 300, 305, 338 Cocaína, 287, 288t, 291 Coccidioidomicosis, 115, 258 Coffeeberry, 37, 42 Colágeno, 22, 26, 27, 31, 35-9, 41, 43, 72, 114, 167, 178, 206, 214, 220, 232, 277, 280, 300, 302, 304, 312, 327, 335-7, 340-4, 349, 351, 353t, 355, 359-61, 363, 366, 369-71, 376 bovino, 279, 349, 352, 355, 359 dérmico, 60, 178, 340 humano, 41, 352, 354 inyectables, 352 tipo I, 41, 42, 369 Colagenosis, 188 Colchicina, 216, 220, 221, 251 Colchimedio, 221 Cold-cream, 4, 19, 23, 24 Colesterol, 7, 8, 19, 29, 30t, 47, 52, 65, 184, 189, 217, 241, 242 Colestipol, 189 Colestiramina, 85, 189

Colgajo(s), 295, 296f Colodión(es), 3, 4, 52 Colorante pulsado, láser, 331, 332t-5, 340, 344, 345 Colorantes, 18, 20, 24, 57, 110 Comedón(es), 11, 12, 15, 231, 232 Condilom, 167 Condiloma, 278, 280 acuminado, 152, 280, 282, 304, 345 Condrodermatitis, 306t Condroitín sulfato, 39, 42, 221, 340 Conectivo, tejido, 37, 161, 177, 178, 199, 228, 257, 276, 355, 360 Congelación, 297, 299-310 Conjuntivitis, 101, 103, 104, 137, 151t, 241, 258, 393 Contacto, dermatitis, 15, 16, 20, 30t, 34, 42, 58, 60, 70, 71, 97, 105, 106, 137, 151t, 160, 166, 175, 178, 179, 199, 200, 202, 220, 289, 365, 366, 372 Córnea, 66, 206, 222, 241, 291, 321, 393 capa, 7-9, 43, 49, 69, 73, 114, 175, 196, 199, 370 Corticosteroides, 5, 55, 60, 86, 120t, 121, 17193, 218, 251, 258, 276 intralesionales, 188, 192 istémicos, 55, 183, 185-7, 189-91 tópicos, 55, 171, 173-5, 177, 179, 184, 192 Cortisol, 115, 173, 177, 178, 180, 184-6t, 188, 191, 192 Cosmecéutica, 1, 9, 11, 17-45 Cosmético(s), 9, 11, 12, 15, 18-20, 29, 31, 52, 233, 275, 293, 295, 307, 312, 323 higiénicos, 22 resultados, 279, 299, 308, 378 uso, 26, 35, 37, 39, 42 CosmoDerm, 351-3t Cosmoplast, 351, 353t Costra(s), 51, 165, 214, 277, 302, 326-8, 367, 378 Crema, 3, 4, 6, 10, 12-5, 17, 18, 23, 24, 27, 29, 35, 37, 39, 42, 49-53t, 70, 111, 175, 199, 324, 386 CRH, 183-5 Criocirugía, 299, 303, 304, 308 Crioglobulinas, 304, 306 Crioglobulinemia, 152 Crioterapia, 6, 213, 251, 277, 285, 299-310 Criptococo, 118t Criptococosis, 109 Crixivan, 156 Cromoblastomicosis, 109, 116

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Crotamitón, 136, 138 Cuero cabelludo, 5, 25, 26, 67, 115, 136, 137, 139, 175, 270, 271, 276-8, 292, 294-6, 303, 321, 323, 327, 345 Cumarínicos, 243, 350 Curcumina, 42 Curetaje, 290, 308, 326, 378 Cushing, síndrome, 178, 183, 191, 192 Cutícula, 26, 27, 137 Cutis, 24, 223, 308 Cymetra, 354

D Dacarbazina, 159, 162 Danazol, 216, 218 Dapsona, 5, 87, 88, 106, 154, 290, 394t Darier, enfermedad, 199, 247 signo, 322 vaselanolina, 4 Dark Sun, 203, 204 Deficiencia, de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 88, 224, 290 de retinol, 245 de timidina cinasa, 403t Deflazacort, 172, 184 Defluvium, 164 Delavirdina, 155 Depilación(es), 5, 290 Dermadeep, 357, 359, 361 Dermalive, 357, 359, 361 Dermalogen, 354 Dermatitis, alérgica, 18, 202 atópica, 15, 28, 33, 39, 101, 106, 179, 180, 187, 215, 219, 220, 225, 227, 228, 320, 322, 324, 345 de contacto, 15, 16, 20, 30t, 34, 42, 58, 60, 70, 71, 97, 105, 106, 137, 151t, 160, 166, 175, 178, 179, 199, 200, 202, 220, 289, 365, 366, 372 exfoliativa, 4, 6, 86, 224 seborreica, 12, 15, 69-72, 180, 220, 268 Dermatofibroma, 304, 307 Dermatofitos, 109-11, 113, 116, 117, 126-9, 132 Dermatofitosis, 5, 118, 225 Dermatomiositis, 162, 221, 224, 257 Dermatoscopio, 11

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Dermis, agua, 28 media, 353t, 358t papilar, 352-4, 366, 369 profunda, 351, 359 reticular, 367 superficial, 322, 351, 370 superior, 177, 367 Dermoabrasión, 232, 290, 291, 303, 339, 357, 364, 367, 373 Dermografismo, 106 Dermovate, 174t Descamación, 8, 14, 28-30t, 37-9, 41, 59-61, 68, 69, 71, 175, 177, 197, 232, 235, 240, 242, 247, 314, 328, 363, 365-9 Descongelación, 299-301, 307-9 Desloratadina, 95, 99, 102, 103, 106 Desmosoma(s), 32, 68, 69 Desonida, 172, 174t Desowen, 174t Despigmentación, 58, 327, 338, 367 Despigmentante(s), 57-63 Detecene, 162 Detergente(s), 12, 22-5, 48, 51, 53t, 313, 314 Dexametasona, 60, 125, 172, 173, 180, 184, 185f, 186t, 188-90 Dexon, 294 Dextrán, 383t Diabetes, 28, 126, 164, 188, 191, 192, 218, 241, 270, 315, 316, 377 Diatermia, 6 Dicloxacilina, 79, 80, 86 Didanosina, 119, 120t, 153 Dieta, 35, 40, 189, 191, 237, 238, 241, 245 Difenhidramina, 95-8t, 102, 105, 258, 289 Differin, 62, 234 Difusión, 9, 35, 47, 49, 113, 176, 187, 288, 289, 297, 341, 383, 386, 387 Digoxina, 80, 121, 124, 147, 224, 243 Dihidroepiandrosterona, 42 Dimenhidrinato, 95, 98t Dimeticona, 28-30t, 200, 204 Dióxido, de aluminio, 203 de carbono, 35, 299, 301, 303, 316, 331, 356, 364 de titanio, 50t, 200, 202-5 de zinc, 205 Dipropionato de betametasona, 67, 70, 172, 174t, 184, 186, 188 Diprosone, 174t Discoide, lupus, 188, 210, 277, 281

Displasia, 213, 340 Distrofia, 278, 385 Diurético(s), 168, 192, 216, 217, 268 Diverticulitis, 258 DNA, polimerasa, 143, 144, 146-49, 151t síntesis, 72, 148, 151t, 153, 159, 163, 165, 166, 228, 237, 278, 279, 319, 370 viral, 143,149, 151t, 153, 155 Donovanosis, 403 Doxepina, 78, 105, 106 Doxiciclina, 85, 86, 216, 218, 400t, 404t Dramamine, 98t Drenaje, 127, 304, 361, 401t, 404t

E Ebastina, 100 Econazol, 110t, 111 Ecrinas, glándulas, 39, 114 Ecrino, 152, 385 Ectima, 84 Ectoparásitos, 136, 137, 139 Eczema(s), 4, 12, 35, 51, 52, 72, 73, 88, 89, 907, 105, 106, 178, 180, 188, 220, 224, 241, 322, 324, 385 Efalizumab, 252t, 259, 260, 262t, 263 Efavirenz, 125, 155 Efecto, antiinflamatorio, 72, 103, 176, 179, 185, 187, 231 antioxidante, 21, 34, 38, 88 antiproliferativo, 173, 177, 276, 323 residual, 136, 137, 175 vasoconstrictor, 173, 288, 290 Efélides, 12, 336t, 367 Efluvio, 242, 268 Egogyn, 207 Elastina, 31, 36, 41, 43, 344, 370 Elastosis, 197, 308, 340, 341 Electrocardiográficas, alteraciones, 139, 141 Electrocardiograma, 139 Electrocauterio, 375, 377, 379 Electrocirugía, 245, 285, 295, 375-80 Electrocoagulación, 6, 375-7 Electrodesecación, 6, 304, 375-8 Electrofulguración, 6, 308, 375-7 Electrólisis, 376 Electroporación, 10, 48 Electrosección, 376-8 Elocom, 174t

Embarazo, 97, 99-103, 113, 116, 117, 123, 125, 132, 136, 137, 140, 144, 147, 152, 153, 166, 190, 191, 209, 211, 214, 219, 224, 226, 233, 235, 255, 256, 259-61t, 263, 268-70, 277, 279, 315, 323, 371, 394, 398, 399t, 400t-2t, 404t Emblica, 61, 62 Embolia, 352, 355, 359 Embolismo, 335 Emedastina, 104 Emetina, 276, 281 EMLA, 290t, 291, 328 Emoliente(s), 12-4, 18, 19, 23, 28-31, 43, 49, 51, 52, 73, 160, 247, 323, 324, 367 Emulsión(es), 7-9, 14, 19, 20, 22, 24, 28, 29, 35, 50t , 52, 197, 290 Endoxan, 161 Enoxacina, 79 Envejecimiento, 11, 14, 22, 32, 34, 36-9, 41, 42, 197, 206, 359, 370, 373, 383, 384, 387 Eosinofilia, 83, 125, 139, 240, 308 Ephinal, 207 Epicatina, 35 Epidermis, renovación, 39 Epidermodisplasia, 68, 152, 280 Epidermophyton, 113 Epinastina, 101 Epinefrina, 279, 287-9, 291, 292, 295, 313, 351 Equimosis, 37, 255, 316, 335, 351, 355, 360 Ergosterol, 65, 112f, 113, 118, 142 Ergotamina, 123t Eritema nodoso, 257 leproso, 209, 210, 225, 392 Eritrodermia, 5, 70, 211, 224, 241, 246, 252, 260 Eritromicina, 40, 77, 83, 84, 90, 100-2, 216, 218, 232, 245, 399t-401t, 404t, 407 Eritroplasia, 166, 345 Erosión, 165, 214 Erupción(es), 34, 60, 78, 83, 86, 87, 97, 103, 148, 151t, 164, 167, 168, 201, 206, 223, 225, 241, 242, 259, 268, 323, 359 Erythromelanosis, 334 Escabicida(s), 136-9 Escabiosis, 3, 71, 135-9 Escamocelular, carcinoma, 168, 197, 213, 226, 254, 263, 297, 323, 370 Escherichia coli, 78-80, 83 Esclerodermia, 216, 221, 224, 257, 322, 355 Esclerosis, intravascular, 311, 312 múltiple, 259, 280 sistémica, 114

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Escleroterapia, 285, 311-7, 334-6 Escualeno, 8, 28, 112f, 113, 118 Esmalte, 86 Espermograma, 242 Espinocelular, carcinoma, 160, 205, 246, 27880, 308, 309 Espironolactona, 268, 271 Esporotricosis, 5, 109 Estafilococo(s), 79-81, 84, 86, 88-90, 367 Estasis, 35, 300, 301 Estatinas, 123t Estavudina, 154 Esteroides, intralesionales, 277, 351 sistémicos, 244 tópicos, 51, 60, 67, 73, 160, 173, 178, 180, 219, 247, 277, 372 Estibogluconato, 139, 140, 276, 281 Estomatitis, 78, 154, 210, 221, 224, 312 Estrato córneo, barrera, 31, 48 capas, 38, 39, 366 estructura, 47, 48 Estreptococo(s), 5, 78, 79, 81, 87, 90, 367 Estreptograminas, 77, 89 Estrés, 12, 21, 36, 59, 178, 184, 185, 192, 289 Estrías, 33, 126, 175, 178, 192, 232, 332t, 344, 345, 356, 367 Estrógenos, 40, 42, 269, 270 Estroncio, 21, 22, 372 Etanercept, 252-5, 258, 262t, 263 Etanol, 16, 48, 136, 160, 179, 216, 314, 372 Etanolamina(s) 95, 98t, 26, 314, 315 Etretinato, 163, 231, 237, 239-43, 246-8, 322, 324 Exantema(s), 148, 153-5, 357t Excipiente(s), 18, 19, 49, 175, 176, 179 Exposición solar, 12, 144, 165, 168, 197, 201, 202, 205, 310, 320, 336, 340, 383 Extravasación, 94, 144, 162, 176, 314

F Factor(es), de necrosis tumoral, 36, 37, 66, 70, 177, 180, 187, 209, 212, 214, 218, 223, 251, 253, 325 de protección solar, 31, 198, 199 de riesgo, 149, 255, 377 de transcripción, 36, 219 humectante natural, 7, 32

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Famciclovir, 146, 147, 402t, 403t Familiar, 11, 220, 241, 337, 385 Famotidina, 104, 105 Famvir, 147 Felipresina, 288 Fenilefrina, 288, 386 Fenitoína, 85, 105, 119, 120t, 123t, 125, 161, 163, 189, 216, 228, 243 Fenol, 4, 53t, 70, 295, 298, 364, 367, 368t, 372, 373 Fenolización, 298 Fenotiazinas, 95-8t, 202 Fexofenadina, 95, 101 Fibrina, 53t, 295 Fibronectina, 363 Filagrina, 7 Filtro(s) solar(es), 198-201, 203, 205 Finasteride, 267, 268, 270, 271 Flebitis, 125, 144, 147, 151 Flora, 84, 110, 233 Fluconazol, 86, 109, 111t, 112f, 116-9, 121t-4, 126, 127t, 129, 131, 132, 216 Fludrocortisona, 185f, 186t Fluorescencia, 325 Fluorouracilo, 149, 165, 166, 251, 276, 278, 304, 327, 344, 366, 372 Fluoxetina, 102 Flushing, 15, 84, 258 Flutamida, 268, 269 Fluticasona, 174t Foliáceo, pénfigo, 88, 228 Folicular, epitelio, 232, 338, 339 Foliculitis, 71, 72, 88, 89, 178, 244 Folículo(s) piloso(s), 24, 267, 302, 303 Fomivirsen, 150 Forade, 149 Fortovase, 155 Foscarnet, 149, 153, 407 Foscavir, 150 Fosfolípidos, 8, 29, 31, 33, 43, 50, 93, 176, 398 Fotoalergia, 195, 201, 202 Fotocarcinogénesis, 38, 207 Fotodermatosis, 5, 32, 199, 216, 320 Fotodinámica, terapia, 285, 324-8 Fotoenvejecimiento, 32, 33, 35-8, 40, 41, 72, 195, 201, 207, 232-4, 323, 340, 341, 346, 383 Fotofobia, 114, 122, 393 Fotoprotección, 34, 55, 195-208, 281 Fotoquimioterapia, 285, 319, 322, 328 Fotosensibilidad, 79, 97, 122, 202, 214, 223, 224, 240, 241, 258, 320, 321, 328, 365, 371

Fotosensibilizantes, 72, 325-8 Fototerapia, 67, 235, 246, 251, 254, 319-30, 345, 366 Fototermólisis, 331, 342-4 Fototipo(s), 59, 198, 201, 320, 323, 333, 339-44, 372 Fototoxicidad, 68, 72, 195, 207, 233, 321 FPS, 198-203 Fungoides, micosis, 213 Fusarium, 124, 126, 131-2 Fusídico, ácido, 88-90

G Galactosa, 40 Gamabenceno, 136, 137 Ganciclovir, 147, 148, 150 Gangrena, 79 Geles, 10, 18, 20, 27, 28, 51, 52, 198, 199, 201 Gemfibrozil, 241, 243 Genisteína, 40, 41 Gentamicina, 88 Ginecomastia, 104, 114, 268, 271 Glabela, 292, 381, 383, 386 Glabelar(es), 296, 341, 356t, 360 Glicerina, 4, 8, 14, 18, 19, 23, 24, 29-32, 50, 73, 137, 138, 315, 316, 360 Glicólico, ácido, 36, 38, 40, 60-2, 72, 73, 204, 234, 304, 364, 368-72 Glicosaminoglicanos, 38, 39, 114, 280 Glositis, 78 Glucantime, 139, 140t Glucocorticoides, 171, 176, 177, 183-93, 218, 232, 324 Glucosa, 31, 88, 138, 190, 191, 243, 270 6-fosfatasa, 290 6-fosfato deshidrogenasa, 88, 224 Goma, 4, 51 Gonorrea, 81 Gota, 220 Gramnegativo(s), 78, 79, 81, 84, 397, 399 Grampositivo(s), 77-81, 83-5, 87-9 Granuloma, anular, 88, 180, 188, 224, 257, 322 facial, 88, 306t inguinal, 77, 403 piógeno, 332t Granulomatosis, 188, 253 Granulosis rubra, 385 Grapas, 294, 295 Grasa,

autóloga, 349, 351, 352 piel, 11-4, 203 Griseofulvina, 5, 109, 111t-3, 119, 121t, 122, 128-30t, 132, 216, 218, 221 Grover, enfermedad, 68

H Habón(es), 93, 94t, 96, 99, 100, 102, 105, 106 Haemophilus, 77, 80, 83, 399 Hamamelis, 13t Hansen, enfermedad, 391-5 Helioblock, 203 Hemangioma(s), 214, 226, 277, 278, 282, 304, 306t, 307, 311, 333 Hemorragia(s), 268, 299, 309, 311, 323, 350 Hemorroides, 306, 315 Hemostasia, 288, 295, 341, 375, 377 Heparina, 313, 356 Hepática, falla, 102, 122, 269 Hepatitis, 113, 168, 189, 379, 397 B, 147, 148, 152, 155, 228, 262t, 304, 379 C, 152, 168, 253 Hepatotoxicidad, 109, 114, 128, 153, 162, 164, 168, 247, 269 Herpes, genital, 146, 215, 401t-3t, 407 simple, 144, 145t, 147, 149, 150, 152, 225, 226, 365, 367, 401 zóster, 106, 145t-7, 149, 151t, 152, 225, 226, 258 Herpetiforme, 5, 85, 87, 221 Hialurónico, ácido, 7, 29-32, 34, 39, 43, 73, 234, 289, 351, 355-7, 359, 361 Hialuronidasa, 279, 289 Hiderax, 98t Hidradenitis, 257, 267, 304, 385 Hidratante(s), 13, 14, 22, 23, 28, 30t-32, 49, 51 emulsiones, 14 jabones, 23 Hidrocarburos, 28, 72, 136, 137 Hidroclorotiazida, 119, 120t, 190 Hidrocortisona, 38, 88, 172-5, 178-80, 184-6, 188, 219, 254 Hidrógeno, 38, 195, 295, 299, 363, 376 Hidroquinona, 57-62, 365, 367, 372 Hidroxicloroquina, 206, 222-5, 246 Hidroxiprogesterona, 267, 269 Hidroxizina, 95-9, 102 Hierro, 21, 40, 78, 85, 204, 206, 270, 311, 338 Hilanos, 351, 355-7t

417

Hiperhidrosis, 12, 381, 383, 384, 386, 387 Hiperkalemia, 217, 218, 268 Hiperlipidemia(s), 178, 188, 191, 217, 218, 241, 242 Hiperpigmentación, 14, 38, 60, 61, 160, 192, 214, 278, 279, 281, 309, 313-5, 334-8, 342, 343t, 354, 365-7 postinflamatoria, 57, 58, 337, 343, 365, 372 Hiperplasia, 12, 40, 60, 97, 217, 306t, 308 Hiperqueratosis, 4, 30t, 38, 126, 197, 237, 326 epidermolítica, 247 Hipersensibilidad, cutánea, 106, 114 local, 88 359 361 retardada, 202, 220, 258 sistémica, 291 Hipertensión, 85, 116, 178, 188, 191, 192, 216-8, 289, 291 Hipertiroidismo, 189, 288, 315 Hipertricosis, 12, 60, 178, 217 Hipertrigliceridemia, 116, 241 Hipertrofia, 384 Hipocalcemia, 80, 149 Hipokalemia, 116, 178, 191, 192, 218 Hipopigmentación, 59, 176, 178, 192, 302, 304, 306, 309, 334, 335, 337, 338, 342, 343t, 378 Hipopigmentadores, 55 Hipotiroidismo, 28, 211, 242 Hirsutismo, 106, 192, 267-71 Histamina, 16, 93-7, 99, 101-5, 119, 121, 125, 176, 210, 215, 219, 221 Histiocitosis, 161, 211, 257 Histoplasmosis, 115 Historia de la terapia dermatológica, 3-6 Hivid, 154 Humectación, 31, 38, 43 Humectantes, 12, 14, 18, 26, 28- 32, 38, 39, 43, 49, 51, 202, 363, 370 Hylaform, 357t

I Ictiol, 53t, 69, 72 Ictiosis, 15, 28, 30t, 68, 69, 72, 231, 247 Idebenona, 34 Imipenem, 83, 84, 148 Imiquimod, 166, 212-4 Impétigo, 88, 89, 247 Imuran, 168

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Índice UV, 198 Indinavir, 86, 89, 154, 155 Indometacina, 196, 243 Infecciones, complicadas, 89, 90 cutáneas, 85, 89 de piel, 79, 87, 90 de transmisión sexual, 389, 397-408 fúngicas, 109, 117, 125 Infiltración(es), 106, 163, 164, 276, 287, 298, 307, 325, 360, 361 Infliximab, 252t, 256-60, 262t, 263 Influenza, 152, 258 Injerto(s), 211, 214, 215, 218, 257, 290, 291, 295, 297, 352, 354 Inmunodeficiencia(s), 149, 150, 227 Inmunofluorescencia, 398 Inmunomoduladores, 55, 209-30, 263, 276, 324 Inmunosupresores, 109, 144, 217, 260, 263 Insecticida(s), 136, 137, 139 Insuficiencia, adrenal, 173, 177, 185, 192 cardiaca, 224, 255, 257 hepática, 100, 103, 125, 226, 257 renal, 6, 84, 104, 115, 125, 144, 216, 217, 221, 227, 268, 279 venosa, 52, 311 Interacciones medicamentosas, 77, 78, 85-7, 97, 99, 100-3, 105, 122, 123, 125, 128, 132, 189, 211, 216, 224, 228, 243, 385 Interferón(es), 67, 150, 152, 153, 162, 177, 209, 212, 214, 215, 218, 226, 227, 235, 276, 279, 280, 322 Intertriginosas, 323 Intertrigo inguinal, 178 Intralesionales, esteroides, 277, 351 inyecciones, 309 Iontoforesis, 10, 47, 48, 291 Irritantes, 37, 39, 40, 60, 69, 109, 110, 313, 315, 365 Isalogen, 354 Isoconazol, 110t, 111 Isoflavona, 40, 141 Isoniazida, 119, 120t, 257 Isotretinoína, 59, 62, 231, 233, 237, 239-48, 339, 340, 364, 366, 367 Isquemia, 302, 325 Itraconazol, 105, 109, 111t, 112f, 115-7t, 119, 121t, 122t, 124, 126, 127t, 129-32, 161, 216

ITS, 404, 407 Ivermectina, 136, 139

J Jabones, abrasivos, 23, 364, 365 alcalinos, 22, 23, 71 hidratantes, 23 líquidos, 22, 23 Jojoba, 27, 29 Juvenil, artritis, 253

K Kaposi, sarcoma, 68, 152, 153, 211, 226, 235, 239, 242, 248, 279, 280, 282, 304, 309 Kawasaki, enfermedad, 188 Ketoconazol, 26, 86, 100-2, 109-11t, 114, 119, 122t, 124, 128, 132, 154, 161, 189, 216, 243 Ketotifeno, 105, 106 Kinor, 70 Klebsiella, 77, 79, 81, 83, 403 Koebner, fenómeno, 357t KOH, 126 Kójico, ácido, 57, 58t, 60-2, 372

L Labios, 20, 258, 295,297, 309, 350-2, 355, 356t, 358t-60, 362, 367, 386 Laca, 111, 128-32 Lactancia, 97, 99-105, 136, 161, 164, 190, 212, 214, 218, 221, 256, 259-61t, 371 Lactato, 29, 73, 288, 370 Láctico, ácido, 15, 16, 30t, 70, 72, 73, 359, 369, 370, 372 Lamelar, capa, 48 Lamivudina, 154, 155 Langerhans, células, 67, 90, 177, 202, 207, 211, 212, 218, 219, 232, 319, 324 Lanolina, 4, 14, 19, 23, 24, 26, 28, 30t, 49, 51-3 Lanosterol, 112f, 113 Larva(s), 136, 138, 139, 225 Láser, 35, 36, 40, 43, 50, 232, 280, 285, 290, 291, 304, 305, 326, 331-49, 356, 364, 366, 367, 373, 376, 387 alexandrita, 331

de dióxido de carbono, 331 erbium, 331, 337 Nd. YAG, 333, 334 rubí, 331 Leishmania, 139, 142 Leishmaniasis, 86, 139-42, 225, 308 Lengua, 73, 287, 307 Lentigo(s), 12, 213, 234, 293, 304, 306, 308, 336t, 365, 367 Lepra, 5, 87, 209, 225, 389, 391-5 Leucemia, 152, 162 Leucocitoclástica, vasculitis, 88, 221 Leucoplasia, 144, 167, 307, 345 Leucotrieno(s), 70, 94, 101, 102, 176, 187 Leucovorín, 164 Levadura, 69, 109, 111, 117, 126, 128 Levamisol, 225, 226 Levocabastina, 95, 104 Levocetirizina, 95, 103, 104 Levofloxacina, 78, 79, 90 Lidocaína, 277, 287-92, 313, 314, 351, 354, 359, 360, 378 Liendres, 135-7 Lindano, 135, 136 Linezolid, 89, 90 Linfangitis, 141 Linfáticos, ganglios, 338, 401t, 404t Linfocinas, 219 Linfocitos, B, 209, 212, 228 T, 66,67, 104, 150, 161, 163, 177, 187, 209, 210,215, 217-9, 221, 223, 225-8, 232, 259, 324 Linfogranuloma venéreo, 77, 398, 403, 405 Linfoma cutáneo, 152, 160, 162, 218, 226, 235, 237, 239, 247, 320, 321 Lipodistrofia, 155, 350 Lipooxigenasa, 234 Lipoproteínas, 140, 184, 197 Liposomas, 43, 48, 50, 198 Liposucción, 288 Liquen, 5, 106, 114, 180, 188, 211, 216, 220, 224, 225, 247, 322 Liquenoide, 85, 162, 224, 225, 322 Lobucavir, 148 Lomefloxacina, 79 Lopinavir, 155 Loracarbef, 82t Loratadina, 95, 97, 99, 102, 103 Lovastatina, 85, 119, 121 Lúnula, 128, 130, 298 Lupus,

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discoide, 188, 210, 277, 281 eritematoso sistémico, 5, 88, 188, 210, 211, 222, 223, 398 Luz, infrarroja,195, 326 ultravioleta, 32, 57, 195, 210, 221, 223, 233, 319, 322, 367 UVA, 197, 199-202, 206, 320 UVB, 33, 36, 197, 200, 201, 205, 207, 223 Lyme, enfermedad, 79

M Macrólidos, 77, 84, 99, 105, 228, 243 Maculopapular(es), 78, 81, 84, 153, 155, 255, 268 Malassezia, 116, 119, 124 Malatión, 135, 136 Malformación(es), 209, 219, 269, 311 Malpighi, 178 Manchas en vino de oporto, 304, 305, 332, 333 Manejo sindrómico, 397-408 Manzanilla, 26, 197 Mastocito(s), 93-5, 97, 105, 106, 176, 215, 219, 221, 226, 322, 343 Mastocitosis, 105, 106, 152, 226, 322 Matriz, extracelular, 22, 301, 355, 356 ungueal, 298 Mecloretamina, 159, 160 Melanina, 36, 38, 57, 59-61, 196, 197, 206, 222, 327, 331, 332, 336-40, 343t, 346, 365, 369 Melanocítico, nevus, 293, 337 Melanocito(s), 38, 59-62, 196, 206, 232, 302, 319, 322, 335, 337, 338 Melanogénesis, 57, 58t, 61, 196, 322 Melanoma, 22, 152, 207, 213, 227, 281, 293, 304, 305, 308, 309, 323 maligno, 162, 211, 226, 227, 337 Melasma, 5, 12, 57-62, 268, 336, 342, 343, 364, 366, 367, 370-3 Melatonina, 42 Melfalán, 159, 160, 216 Meningitis, 117, 118t Meningococo, 79, 86 Mentol, 4, 16, 24, 53t Mepivacaína, 287, 288t Mercurio, 3, 5, 6, 53t, 312, 338 Meropenem, 84

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Metabolismo hepático, 86, 99, 100, 103, 113, 118, 122, 123, 146 Metaloproteinasas, 37, 40, 41, 207, 214, 231 Metaplasia, 237, 245 Metástasis, 227, 293 Metilprednisolona, 173, 174t, 184, 186t, 189, 188 Metotrexate, 77, 144, 162, 163, 165, 243, 2514, 257, 258, 263, 276, 279, 324 Metoxicinamato, 10, 73, 199, 202-5 Metoxipsoraleno, 200, 319 Metronidazol, 245 Mexoryl, 200, 203 Miasis, 136 Micafungina, 110-2f, 124, 125 Micobacterias, 77, 85, 86, 391 Micofenolato, 227, 228, 251 Miconazol, 109-11, 132 Micosis, 109, 111, 113, 116, 118t, 119t, 128 fungoide, 3, 152, 160, 213, 241 Microagujas, 10 Microcomedones, 11, 23, 231 Microdermoabrasión, 35, 40 Microsporum, 114 Midazolam, 85, 89, 121, 123t, 289 Miel, 24, 29 Mielotoxicidad, 77, 148, 152, 160 Miliaria, 175 Milium, 58 Miltefosina, 142 Minociclina, 85, 86, 242, 243, 282 Minoxidil, 268, 270 Mixedema, 70, 372 Mohs, 297, 304 Molusco contagioso, 213, 304, 308, 327 Mometasona furoato, 172, 174t, 175, 177, 179, 180, 184 Monobactámicos, 84 Mononucleosis, 398 Morfea, 281, 322, 350 Morfolinas, 110t, 111 Morruato sódico, 312-5 Mostaza, 159-61 Mucocele, 308 Mucopolisacáridos, 31, 370 Mucosa, 52, 110, 139-42t, 144, 166, 221, 238, 240, 270, 289, 296, 307, 345 Multibacilar, 392-4t Multiforme, eritema, 34, 84, 105, 115, 118, 145, 211, 225, 241 Mupirocina, 89, 90 Mustargen, 160 Mycobacterium, 78, 85, 391

N Nadifloxacina, 90 Naftifina, 110t, 111 Necrobiosis, 180, 220, 257 Necrosis, 162, 164, 190, 277, 294, 299, 301, 303, 307, 310, 312-6, 325, 328, 341, 361, 366-8 Nefrotoxicidad, 78, 88, 140, 148, 149, 155, 216, 218, 221 Nelfinavir, 86, 125, 156 Neonatal, 144, 218, 225, 402t Neonato, 153, 402t Neoplasias, 149, 159, 163, 166, 212, 217, 220, 260, 304, 367 Neoral, 216 Neotigasón, 248 Netherton, síndrome, 219 Neurona(s), 88, 137 Neurosífilis, 400t, 407 Neurotoxicidad, 124, 144, 151t, 152, 166 Neurotransmisores, 41, 42, 93, 139, 385 Nevirapina, 125, 155 Nevus, aracneus, 334 de Becker, 336 de Ota, 336t, 337 de unión, 337 rubí, 332t Newfill, 359 Niacina, 38 Niacinamida, 13t, 37, 38 Nicotina, 190 Nicotinamida, 37, 38, 85 Nifedipina, 89, 121, 217 Níquel, 179 Nistatina, 77, 109, 110t Nitrato, 52, 290, 372 Nitrógeno líquido, 6, 299-301, 303, 305, 306 Nodoso, eritema, 209, 210, 225, 257, 392 Norfloxacina, 78, 79, 216, 218 Norvir, 156 Numular, eczema, 89, 180 Nylon, 294 O Oclusión, 10, 47-9, 68, 165, 175, 176, 178, 179, 219, 222, 290, 335, 364 Ocronosis, 58 Octilsalicilato, 199, 202, 203, 205

Octopiroctolamina, 26 Ofloxacina, 78, 79 Oleato de etanolamina, 315 Ondas, 10, 48, 50, 196, 335-7, 375, 377 Onicolisis, 86, 126, 130 Onicomicosis, 113-7t, 124, 126-32 Oxacilina, 79, 80 Óxido, de hierro, 204, 338 de magnesio, 20, 200 de plomo, 3 de zinc, 4, 21, 200, 202-5

P PABA, 87, 199, 202, 205 Paget, enfermedad, 213 Palmar, 290, 297, 384, 387 Panadizo herpético, 144 Pañal, 178 Paniculitis, 161, 223 Panretin, 242, 248 Pantalla(s) solar(es), 53t, 196-8, 200, 203, 324 Pantenol, 26, 29, 30t, 37, 203 Papular(es), 214, 245, 259, 268, 309, 377, 397 Papiloma humano, 106, 280 Papilomatosis, 282, 345 Papulosis, bowenoide, 152, 166, 345 linfomatoide, 152, 162, 322 Parafina, 24, 28, 30t, 51 Parálisis, 137, 139, 164, 381, 382, 385, 393 Paraneoplásico, 228 Parapsoriasis, 180 Paroniquia, 117t, 127, 154, 155, 242 Parsol, 199, 200, 202-5 PAS, 126 Pasta(s), 3, 4, 18, 20, 49-51 Paucibacilar, 392-4t Pediculosis, 135-7, 139, 142, 225 Peeling, 22, 232, 303, 305, 363-74 medio, 364, 366-9 profundo, 364, 365, 367, 373 químico, 36, 144, 363-74 superficial, 363, 364, 366-8, 371-3 Penciclovir, 146, 147 Penfigoide, 38, 85, 86, 88, 188, 225, 228, 257 Penicilamina, 224 Penicilina, 5, 79-81, 83, 84, 89, 113, 163, 399t, 400t, 407 Pentamidina, 140, 141, 149

421

Péptido(s), 9, 22, 31, 41, 42, 183, 197, 385 Perfumes, 18-21 Perioral, 60, 61, 85, 178, 297, 342, 353t, 369, 384 Perlas absorbentes, 13t Permetrina, 135-7 Peso molecular, 10, 22, 34, 37, 39, 40, 49, 198, 226, 256, 387 Petrolato, 51, 160, 179, 298, 324 Picaduras, 106, 180 Piel normal, 1, 7-9, 11, 13, 15, 219, 232, 234, 310 Pignogenol, 61, 62 Pilosebáceo(s), 9, 11-4, 166, 231, 327 Pimecrolimus, 218-20 Pioderma gangrenoso, 88, 188, 211, 215, 218, 220, 241, 257, 277, 281, 357 Piojo(s), 135, 137 Piperacilina, 79, 81, 83 Piretrina, 136, 137 Piritionato de zinc, 21, 26, 27, 53, 72, 110t Pitiriasis, liquenoide, 85, 162, 322 rosada, 3, 6, 241 rubra, 68, 69, 167, 247, 257, 322 versicolor, 71, 110, 111, 114, 116t, 118t, 119t Pituitaria, 183-5, 222 Placa, de psoriasis, 67, 235, 253, 254, 280, 323 ungueal, 297, 298 Plantar, 116t, 215, 259, 290, 321, 384, 391, 393 Plaquinol, 206 Plata, 53t, 89 Plomo, 3, 53t Pneumocystis, 77, 125, 153 Podofilina, 166, 167, 212, 221, 280 Podofilotoxina, 166, 167, 221 Poiquilodermia, 14, 332t, 342, 346, 366 Poliarteritis, 188, 398 Policitemia, 106 Polidocanol, 282, 313-7 Polimixina, 77, 88, 93, 385 Polipropileno, 294 Polivinilpirrolidona, 28, 362 Poliyodados, 316 Polvos, 3, 4, 13, 18, 20, 22, 49-51 Polypodium, 42, 205-7 Porfiria, 113, 206, 221, 223 Poroqueratosis, 166, 308 Posaconazol, 109, 111t, 112f, 122-4t

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Postherpética, neuralgia, 106, 144, 147, 188, 385 Potasio, 3, 4, 8, 23, 31, 51, 109, 111t, 127t, 179, 189, 191, 192, 217, 268, 269 Prednisolona, 172, 173, 184, 186t-91, 244, 392 Prednisona, 172, 184-91 Preservativos, 14, 52, 202, 289 Presión arterial, 189, 217, 218 Procolágeno, 36, 40, 41, 164, 165, 221, 232, 340, 370 Profilaxis, 86, 88, 94, 101, 114, 124, 125, 128, 240, 245, 257, 365 Prolactina, 104 Prometazina, 95-8t Proparacaína, 291, 292 Propionibacterium acnes, 84, 87, 90, 231, 234, 239, 244, 327 Propranolol, 86 Prostaglandinas, 60, 94, 99, 176, 177, 187, 196, 210, 223 Proteasa, 120t, 155 Proteoglicanos, 206 Proteolítica, 13t, 53t, 73, 352 Proteus, 79, 80 Prozona, 398 Prúrigo, 106, 210, 216, 308 Pseudoefedrina, 98t, 99 Pseudofoliculitis, 73, 339, 364, 366 Pseudomonas, 53, 79-81, 84, 89, 367 Pseudotumor cerebri, 242 Psicosis, 69, 88, 189, 191, 206, 224, 242, 368 Psoraleno(s), 40, 243, 319-22, 328 Psoriasis, palmo-plantar, 259, 321 pustular, 221, 260 pustulosa, 70, 252, 321 vulgar, 67, 251, 255 Pubertad, 115, 190 Pubis, 136 Punción lumbar, 399t, 400t Púrpura, 84, 86, 178, 192, 211, 332-5, 338, 344, 398 Pustulosis, 115, 118, 215, 221, 257 PUVA, 40, 68, 71, 207, 217, 235, 241, 243, 246, 251, 252, 263, 319-24 PVH, 149, 166, 280, 379

Q Queilitis actínica, 166, 307, 345 Queloide(s), 152, 188, 214, 276-80, 306t, 307, 309, 344, 357t, 364, 367, 378

Quemaduras solares, 15, 59, 62, 73, 195-7, 202, 205-7, 214, 303 Queratina(s), 7, 25, 27, 30t, 38, 66, 118, 126, 128, 132, 197, 301, 306, 307, 369 Queratinización, 8, 65, 68, 69, 197, 234, 23840, 247, 369, 371 Queratinocito(s), 7, 8, 13t, 28, 30t, 38, 39, 59, 65-7, 70, 90, 177, 196, 210, 232-4, 252, 253, 277, 302, 319, 324, 335, 342, 365, 369, 370 Queratoacantoma, 163, 166, 213, 277-80, 306t, 308 Queratolítico(s), 5, 39, 65, 68, 69, 110, 175 Queratoplástico(s), 53t, 65, 68, 69 Queratosis, actínica, 152, 166, 197, 201, 212, 213, 221, 226, 234, 246, 293, 304, 306t, 307, 326, 345, 367, 370 pilar, 14, 334 seborreica, 72, 304, 306t, 345, 367, 377 Queyrat, eritoplasia, 345 Quimiotáctico(s), 94, 176 Quimioterapia, 124, 135, 278, 327, 385, 393 Quinacrina, 206, 222-5 Quinolona(s), 77, 78, 90, 202, 216, 228 Quiste(s), 12, 308, 309

R Radiación, ionizante, 364, 367 solar, 196, 199, 201, 364 UV, 27, 34, 36, 37, 40, 67, 72, 173, 195-201, 205-7, 238, 319, 324, 366 Radiesse, 360 Radiodermitis, 37 Radioterapia, 5, 308, 385 Ranitidina, 104-6 RAR, 231, 232, 234, 238, 239, 247 Ravuconazol, 109, 111t, 112f, 122, 124 Raynaud, 277 Reacción, de hipersensibilidad, 88, 95 , 140, 154 de reversa, 392 Receptor(es), H1, 94t muscarínicos, 96 nucleares, 66, 231, 233, 238, 239, 247 retinoide, 231 Redoxón, 207 Remicade, 256, 257

Remodelamiento, ablativo, 340, 341, 345 no ablativo, 340, 341, 346 Renal, excreción, 81, 163, 271 falla, 66, 86, 100, 102, 114, 164, 166, 315 función, 66, 139, 142, 144, 161, 191, 217, 218, 240 insuficiencia, 6, 84, 104, 115, 125, 144, 216, 217, 221, 227, 268, 279 Rescriptor, 155 Resiquimod, 214 Resorcina, 4, 69, 70, 72 Resorcinol, 24, 364, 372 Restylane, 357t-9 Resveratrol, 42 Retapamulin, 90 Reticular(es), 184, 224, 314, 332t, 334, 335, 367, 369 Retinoico, ácido, 33, 38, 57, 72, 165, 231-5, 238, 239, 363, 365-7 Retinoides, 12, 13t, 32-4, 42, 58, 59, 62, 66, 73, 85, 231-49, 251, 304, 322-4 sistémicos, 55, 237-49 tópicos, 37, 41, 42, 55, 73, 231-6, 247, 365 Retinol, 13t, 32, 33, 231-3, 238, 239, 245 Retrovir, 153 Reumatoide, artritis, 172, 183, 253, 254, 257, 259-61, 263 Rifabutina, 123t Rifampicina, 77, 86, 119, 120t, 123t, 125, 161, 189, 216, 218, 243, 394t Rinitis, 99-104, 255 Rinoescleroma, 86 Rinofima, 245, 345, 378 Ritonavir, 123t, 155-6 Ropivacaína, 287, 288t Rosácea, 11, 12, 15, 39, 61, 71, 72, 85, 178, 220, 233, 234, 245, 303, 334, 364, 366, 371, 372 RPR, 398, 399 Rubeosis, 178 RXR, 231, 232, 234, 238, 239, 247

S Sacabocado, biopsia, 293 Sales, 18, 19, 22, 25, 50t, 52, 139-41, 187, 315, 371 Salicílico, ácido, 4, 13t, 23, 24, 26, 31, 39, 53, 69-73, 110, 127t, 171, 175, 204, 213, 228, 243, 251, 306, 364, 366, 370-2

423

Salmonella, 78 SAPHO, 257 Saquinavir, 155 Sarcoidosis, 162, 167, 180, 188, 211, 224, 225, 227, 253, 257 Sarcoma de Kaposi, 68, 152, 153, 211, 226, 235, 239, 242, 248, 279, 280, 282, 304, 309 Sarcoptes, 3, 4, 135 Sarna, 4, 135, 139 Schamberg, loción, 4 Sclerodex, 313 Sebo, 8, 9, 11-3t, 25, 30t, 33, 38, 49, 114, 237, 239, 240, 269 Seborreica, dermatitis, 12, 15, 69-72, 180, 220, 268 queratosis, 72, 304, 306t, 345, 367, 377 Sebutape, 11 Secreción, sebácea, 8, 12, 14, 52, 239, 270 serosa, 300, 306 tubular, 83, 146, 162 Seda, 294 Sedante(s), 93, 95, 97, 99, 100, 102, 105, 106, 209 Selenio, 21, 22, 26, 53t, 110t, 359 Sepsis, 255, 257, 262t Serología, 407 Serotonina, 94, 101, 118, 120t, 210 Sezary, síndrome, 225 Shade, 202 SIDA, 78, 106, 114, 117, 148, 152, 226, 327 Sífilis, 3, 5, 79, 304, 312, 397-401t, 405f, 407 Silicona(s), 14, 19, 25, 26, 28-30t, 73, 203, 354, 355, 359-62 Silimarina, 42 Simvastatina, 119, 121 Sistema, de transporte, 9-11, 103, 160 nervioso, 69, 96, 101, 103, 113, 136, 155, 167, 191, 224, 241, 255, 260, 289, 291, 391 respiratorio, 137 Sobredosis, 66, 97, 144, 221, 323, 328 Sodio PCA, 30t, 38 Solución(es), esclerosantes, 313, 315 de Comb, 363 de Burow, 4 de Jessner, 364, 368, 369, 372 de Monsel, 395, 210 salina, 140, 257, 291, 312, 313, 376, 382, 384 Sonoforesis, 47, 48

424

Soriderm, 72 Sorivudina, 149 Sotradecol, 314 Soya, 13t, 40, 41 SPF, 202-5 Staphylococcus, 53t, 77, 88, 89, 187, 240, 241 Stocrin, 155 Streptococcus, 77, 89, 90, 357t Sudor, 9, 25, 28, 49, 86, 117, 197, 198, 384 Sudoración, 49, 113, 114, 126, 199, 201, 384 Sudoríparas, glándulas, 14, 114, 302, 384 Sulbactam, 80, 83 Sulfadiazina, 53t, 89, 168 Sulfametoxazol, 77, 78, 163, 216, 218, 404t Sulfisoxazol, 78 Sunaid, 204 Superficie corporal, 137, 152, 153, 160-3, 251, 320, 372 Superóxido dismutasa, 21, 32, 41, 197, 206 Surfactante(s), 16, 20, 21, 23, 25, 26, 48, 50 Suspensiones, 19, 50t Sutura, 293-5, 298, 344 Sweet, síndrome, 78, 86, 88, 221, 257 Syndet(s), 13, 14, 22, 23, 25, 69, 73

T Tabaquismo, 191 Tacalcitol, 65-8, 323 Tacrolimus, 120t, 121, 123t, 125, 217-20, 251, 351 Talidomida, 209-12, 391, 392 Tatuaje(s), 336t-8 Tazarotene, 231, 234-7, 324 Tazobactam, 81, 83 Té verde, 34, 35, 42, 203-7 Tejido, adiposo, 115, 139, 176, 215, 238-40, 242, 352, 359, 360 celular subcutáneo, 37, 294, 359 conectivo, 37, 161, 177, 178, 199, 228, 257, 276, 355, 360 Telangiectasia(s), 14, 60, 61, 160, 192, 197, 219, 233, 245, 313-16, 327, 332t-5, 343, 368, 378 Telógeno, 164, 242, 268, 339 Temisol, 226 Teofilina, 78, 86, 105, 120t, 121, 152 Terapia, biológica, 55, 251-65 fotodinámica, 285, 324-8

hormonal, 55, 232, 267-73, 364 intralesional, 55, 176, 275-83 ocal, 3 sistémica, 126-8, 189, 190, 192, 251 Teratogenicidad, 59, 118, 139, 164, 166, 168, 211, 218, 221, 241, 244, 392 Teratogénico, 114, 138, 148, 151t, 166, 206, 214, 217, 240-2 Terbinafina, 110t-2f, 118, 119t, 121t, 122t, 126, 127t, 129-32 Testosterona, 105, 267-71 Tetracaína, 287, 288t, 290, 291 Tetraciclina(s), 77, 83, 85, 86, 163, 202, 242, 243, 245, 400t, 404t Tetradecil sulfato sódico, 282, 313, 314 TGF, 242, 277 Tiabendazol, 136, 138 Tiazidas, 216 Ticarcilina, 79, 80, 83 Tifoidea, fiebre, 260 Tigasón, 248 Tinnea, capitis, 110, 113, 114, 116t-9t, 121t corporis, 116t, 9t, 122t pedis, 114, 116t-9t, 121, 126 unguium, 115, 117t, 128, 129t Tintura(s), 4, 5, 19, 25, 27, 53t, 70 Tioconazol, 110t, 111, 127t, 128, 130t Tipos de piel, 11, 12, 201, 320, 333, 338, 342, 344, 366, 372 Tirosina, 40, 41, 57, 61, 196, 200 Tirosinasa, 21, 36, 57-62, 196 Titanio, 50t, 53t, 200, 202-5, 338 Tocoferol, 32-4, 197, 207 Tolnaftato, 110t Toluidina, 136, 138 Tónico(s), 13t, 14, 24, 25, 39 Toxina botulínica, 285, 341, 349, 350, 356, 381-8 Transcriptasa, 149, 153-5 Transporte, activo, 9, 160, 163, 325 transdérmico, 9 Trauma(s), 15, 49, 294 Traumatismo(s), 311, 359 Treponema, 5, 79, 88, 397-9 Treponémicos, 400t Triamcinolona, 172, 174t, 176, 180, 184-6t, 188, 276, 277, 344 Trichophyton, 113, 119 Trifluridina, 151t Trimetoprim, 77, 78, 88, 163, 216, 218, 404t

Trombocitopenia, 78, 83, 90, 104, 114, 117, 138, 147, 161, 162, 168, 218, 260 Tromboflebitis, 89, 125, 311, 315 Trombosis, 311, 312, 352 Tropocolágeno, 22 Tuberculoide, 391 Tuberculosis, 3-5, 78, 86, 217, 255, 257, 258, 260-2t, 394 Tumor, 162, 297, 309, 326, 375, 378

U Ubiquinona, 32, 34 Úlcera, 140, 141, 178, 261, 280, 397 genital, 400, 405f, 407 péptica, 104, 178, 191, 192 Ulceración(es), 279, 311, 313, 328, 333, 401, 403t Ulcerativa, 224, 259, 304, 397 Ultrasonido, 10, 48, 164, 173 Ultravioleta, luz, 32, 57, 195, 210, 221, 223, 233, 319, 322, 367 radiación, 27, 173, 195, 200, 205, 245, 319, 320, 366 Umbilical, cordón, 356 Umbrella, 203 Ungüentos, 3, 18, 20, 49, 50t, 51, 72, 321, 364 Unna, 364 Urea, 7, 8, 29, 30t, 38, 43, 48, 53t, 73, 127t, 128, 131, 165, 171, 217, 372 Ureidopenicilinas, 79, 80 Urocánico, ácido, 196 Urticaria, 15, 34, 81, 84, 86, 88, 95, 97, 99-103, 105, 106, 116, 118, 144, 153, 180, 188, 199, 201, 206, 216, 221, 224, 254, 258, 268, 277, 289, 315, 322, 361 UVA, 34, 36, 68, 72, 195-7, 199-204, 206, 223, 285, 319-30 UVB, 31, 33, 35, 36, 40, 67, 68, 71, 72, 195-7, 199-201, 203, 205-7, 223, 235, 241, 251, 252, 285, 319-30, 345

V Vacunas, 135, 191, 217, 220, 253, 260, 261 Vaginal(es), 84, 111, 115-8t, 144, 220, 402t Valaciclovir, 146, 402t, 403t Valcyclor, 146 Valtrex, 146

425

Vancomicina, 77, 80, 89, 90 Vaporización, 341, 343t, 345, 376 Varicela, 144, 145t, 147, 149-52, 261t Várices, 311-6, 359 Vasculares, lesiones, 276, 304-6, 309, 331-3, 346 Vasculatura, 104, 307, 325, 334, 340 Vasculitis, 88, 97, 161, 167, 188, 211, 221, 225, 241, 257, 268 Vaselina, 4, 8, 14, 19, 24, 28-30t, 51, 52, 70, 71, 73, 110, 139, 167, 305, 365, 378 VDRL, 253, 398-400t Vehículos, 1, 18, 20, 28, 47-54, 71, 126, 171, 175, 179, 197-9, 201 Venas, reticulares, 314, 332t, 334 varicosas, 311, 313-5, 334, 335 Vendaje(s), 51, 306, 311, 373, 378 Verrucoso, 68 Verrugas, genitales, 167, 212, 226, 345 periungueales, 278, 308, 344 planas, 166, 308, 344, 378 plantares, 306 vulgares, 152, 212, 225, 226, 280, 282 Versicolor, pitirasis, 71, 110, 111, 114, 116t, 118t, 119t Vesícula(s), 50, 139, 144, 382, 401, 405f, 407 Vicryl, 294, 359 Vidarabina, 151t VIH, 87, 88, 149, 153, 156, 209, 210, 225, 235, 248, 253, 262t, 304, 350, 354, 359, 379, 394, 398-402t, 405f, 407 Violeta, 70, 71, 110, 293 Viracept, 156 Viramune, 155 Virex, 144 Virobis, 146 Vistide, 149 Vitamina(s), 26, 31, 32, 33, 35, 37, 204, 205 A, 13, 32, 33, 73, 205, 231-3, 237, 239, 240, 243, 245 B5, 26, 30t, 37

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C, 32, 34, 35, 36, 57, 62, 206, 207 D, 5, 55, 65-9, 71, 73, 189, 190, 195, 201, 231, 239, 247, 251, 323 D3, 65-7 E, 32-4, 36, 73, 88, 203, 204, 206, 207, 350, 386 Vitiligo, 60, 68, 220, 319, 320, 322, 324, 345 Voriconazol, 109, 111t, 112f, 122-4

W Warfarina, 77, 85, 119-21, 123t, 192, 216, 243 Wegener, 188, 253, 257

X Xeroderma pigmentoso, 201, 246 Xerosis, 8, 28, 72, 160, 240, 242, 268 Xilocaína, 291

Y Yodo, 4, 53t, 312, 316, 379 Yodopovidona, 363 Yoduro, 3-5, 109, 111t, 316

Z Zalcitabina, 153, 154 Zentel, 138 Ziagen, 154 Zidovudina, 148, 152-4 Zinc, 4, 21, 26, 27, 36, 50t, 53t, 71, 72, 78, 85, 110t, 200, 202-5, 359, 363, 382 Zóster, 106, 145t-7, 149-52, 225, 226, 258 Zyderm, 351-4 Zyplast, 351-4

Organización Panamericana de la Salud OPS Argentina (54-11) 431 31578 OPS Bolivia (591-2) 241 2303/ (591-2) 339 2177 OPS Colombia (54) 314 41 41 OPS Costa Rica (506) 258 5810/257 5930 OPS Chile (56-2) 264 9300 OPS Ecuador (593-2) 2460 330/2460 332 OPS El Salvador (503) 298 3491 OPS Guatemala (011-502) 332 2032

OPS Honduras (504) 221 6091 OPS Nicaragua (505) 289 4200 OPS México (5255) 509 908 60 OPS Panamá (507) 262 00 30 OPS Paraguay (595-21) 450 495 OPS Perú (51-1) 421 30 30 OPS República Dominicana (1-809) 562 1519 OPS Uruguay (598-2) 707 3590 OPS Venezuela (58-211) 206 50 54

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