Die aktivierte Essigsäure und ihre Folgen: Autobiographische Beiträge von Schülern und Freunden Feodor Lynens [Reprint 2019 ed.] 9783111645018, 9783110068245

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Die aktivierte Essigsäure und ihre Folgen

Die aktivierte Essigsäure und ihre Folgen Autobiographische Beiträge von Schülern und Freunden Feodor Lynens herausgegeben von Guido R. Hartmann

W DE

G

Walter de Gruyter • Berlin • New York 1976

Herausgeber Prof. Dr. Guido R. Hartmann Institut für Biochemie der Ludwig-Maximilians-Universität München Karlstraße 23 D-8000 München 2

Dank Der Druck dieses Buches wurde von den Unternehmen BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Beckman Instruments, München, C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim, Margarine-Institut für gesunde Ernährung, Hamburg, Sharp & Dohme GmbH, München, Union Deutsche Lebensmittelwerke GmbH, Hamburg, Wacker-Chemie GmbH, München, und Walter de Gruyter & Co., Berlin, großzügig unterstützt.

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Die aktivierte Essigsäure und ihre Folgen: autobiograph. Beitr. von Schülern u. Freunden Feodor Lynens; Feodor Lynen gewidmet von d. Autoren aus Anlaß seines 65. Geburtstags / hrsg. von Guido H. Hartmann. - 1. Aufl. - Berlin, New York: de Gruyter, 1976. ISBN 3-11-006824-9 NE: Hartmann, Guido R. [Hrsg.]; Lynen, Feodor: Festschrift

© Copyright 1976 by Walter de Gruyter & Co., vormals G. J. Göschen'sche Verlagshandlung, J. Guttentag, Verlagsbuchhandlung Georg Reimer, Karl J. Trübner, Veit & Comp., Berlin 30. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Photokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden. Printed in Germany. Druck: Karl Gerike, Berlin. - Bindearbeiten: Lüderitz & Bauer Buchgewerbe GmbH, Berlin.

Feodor Lynen

Feodor Lynen gewidmet von den Autoren zu seinem 65. Geburtstag

Inhalt

Autoren

Lothar Jaenicke:

XI

Zum Geleit

1

Klaus Beaucamp: Ursprung und B e g i n n Berthold von B o h l e n und Halbach: Forschung

E n e r g i e s t o f f w e c h s e l und seine

7 im Krieg

11

Regulation

Helmut Holzer

15

Liselotte Schachinger

23

Erich R. Rauenbusch

29

Shinji Ohmori

32

Hans Bayer

35

Lester 0. K r a m p i t z

37

Alfred Dillmann

42

Franz Meußdoerffer

44

Karl J. N e t t e r

47

Guido R. Hartmann

51

Stoffwechsel des

Schwefels

Klaus Schloßmann

59

Axel G. Lezius

63

Das A c e t y l - C o e n z y m A und der Fritz Lipmann

Fettsäureabbau 69

Helmuth Hilz

72

Severo Ochoa

75

Karl Decker

80

W e r n e r Seubert

88

VIII D a n k w a r t Reinvrein

101

Paul A. Srere

104

Clark Bublitz

106

U l f Henning

109

W o l f g a n g Gruber

114

U l r i c h Gehring

118

Das C a r b o x y - B i o t i n und die

Carboxylierungen

Joachim

Knappe

127

Hans G.

Schlegel

136

Eckehard D. L o r c h

139

Harland G. W o o d

142

M. Daniel

147

Lane

Karl Ludwig

Rominger

151

Shosaku Numa Michio Sachiko Ulrich

155

Matsuhashi

165

Matsuhashi

168

Schiele

Das C o e n z y m B

170

und

Gruppenverschiebungen

Earl R . S t a d t m a n

177

Peter Overath

182

Geoffrey M. Kellerman

191

Jänos Retey

194

T h r e s s a C. S t a d t m a n

199

Das aktive Isopren und seine

Reaktionen

H e r m a n n Eggerer

205

Bernard W . A g r a n o f f

213

Barbarin Arreguin

218

Kasper Kirschner

224

C h a r l e s A. W e s t

229

Luc G o s s e l i n

232

IX A r n o l d Nordwig

236

J ü r g e n Berndt

240

T u i s k o n Dick

244

Hans Lengsfeld

249

Reinhard Seyffert

251

R e g u l a t i o n der

Cholesterol-Biosynthese

N a n c y L. R. Bucher

261

David M . Regen

265

Bernd

268

Der

Hamprecht

Fettsäure-Synthetase-Komplex 281

G ö t z F. Domagk Eckhart

Schweizer

283

Alexander

Hagen

291

Walter M.

Bortz

294

N i c h o l a s J. Kuhn

298

Francesco

Piccinini

301

Wakabayashi

305

Kazuhiko Dieter

Oesterhelt

William W.-C.

Chan

H e n r y C. Reeves

309 314 316

William W. Wells

319

Joachim E.

323

Wolfgang Joachim

Schultz

Pirson Ziegenhorn

326 330

Klaus M o s b a c h

334

Manfred

Sumper

336

Karl H.

Holtermüller

341

Peter T. Thomas

Southwell-Keely

Schreckenbach

345 349

X Die Biosynthese

der Acetogenine

Robert B. J o h n s t o n

355

Edward J. W a w s z k i e w i c z

359

Peter Dimroth

363

Günter Vogel

366

Gerhard Greull

370

W i n f r i e d E. S c h i n d l b e c k

374

Keith E. Suckling

376

V e r ö f f e n t l i c h u n g e n von Feodor L y n e n

379

V e r z e i c h n i s der a b g e b i l d e t e n P e r s o n e n

405

Photonachweis

406

Autoren

A g r a n o f f , B. W . A r r e g u i n , B. Bayer, H.

Lane, M . D.

213

Beaucamp, K.

Lorch, E. D.

240

B o h l e n und H a l b a c h , B. v o n Bortz., W . M .

294

Bublitz, C.

Bucher, N . L. R. Chan, ¥ . W . - C . Dick, T.

Matsuhashi, M.

165

M a t s u h a s h i , S.

168

M o s b a c h , K.

261

Numa, S.

D i l l m a n n , A. D o m a g k , G. F.

155

Ochoa, S.

42 363

75

Oesterhelt, D. Ohmori, S.

281

E g g e r e r , H.

205

G e h r i n g , U.

Il8

Piccinini, F.

182 301

326

Pirson, W .

232

309

32

Overath, P.

G o s s e l i n , L.

47 236

Nordwig, A.

244

44

334

N e t t e r , K. J.

314

80

D i m r o t h , P.

11

139

M e u ß d o e r f f e r , F.

106

D e c k e r , K.

69

Lipmann, F.

7

249

63

Lezius, A.

35

B e r n d t , J.

147

Lengsfeld, H.

218

G r e u l l , G.

37O

Rauenbusch, E. R.

Gruber, W.

114

Reeves, H. C.

H a g e n , A.

291

H a m p r e c h t , B.

268

H a r t m a n n , G. R. Henning, U. Hilz, H.

109

72

H o l t e r m ü l l e r , K. H. H o l z e r , H.

1 355

Kellerman, G. M . K i r s c h n e r , K.

191

224

194

Rominger, K. L.

151

Schachinger, L .

23

Schiele, U.

170

298

Schloßmann, K.

37

S c h r e c k e n b a c h , T. Schultz, J. E. Seubert, ¥ . Seyffert, R.

374

136 59 323 283

Schweizer, E.

127

K r a m p i t z , L. 0. Kuhn, N . J.

101

Schlegel, H. G.

J o h n s t o n , R. B.

Knappe, J.

265

Reinwein, D.

Schindlbeck, W . E.

15

J a e n i c k e , L.

34l

316

Regen, D. M . Rétey, J.

51

29

88 251

349

XII Southwe11-Keely, Srere,

P. A.

P. T.

10*1

Stadtman, E . R.

177

Stadtman, T . C.

199

Suckling,

376

K. E .

Sumper, M. V o g e l , G.

336 366

Wakabayashi,

K.

305

Wawszkiewicz, E. J . W e l l s , W. W.

319

West, C. A.

229

Wood, H. G .

1^2

Ziegenhorn, J .

330

359

3^5

Zum Geleit

Lieber H e r r Lynen, w i r s i n d i m m e r auf v e r s c h ä m t e r S u c h e n a c h z u g e l a s s e n e r G e l e g e n h e i t , gestaute Gefühle einem bewundernd-verehrten Vorbild preiszugeben. V o r w a n d und A n l a s s f i n d e t s i c h in a t a v i s t i s c h e m Z a h l e n s p i e l a n d e n fünf F i n g e r n e i n e r H a n d , d e n n von j e h e r w a r d e r W i s s e n s c h a f t l e r d u r c h eine b e s o n d e r e Zahlengläubigkeit ausgezeichnet: induktiv häuft e r Daten auf Z a h l e n und e r h o f f t in d e r B i l a n z ein G e s e t z zu s e h e n , d e d u k t i v f o r m t e r H a u p t s ä t z e und Z e n t r a l e D o g m e n , u m s i e d u r c h Z a h l e n k o l o n n e n zu s t ü t z e n und d u r c h Z i r k e l s c h l ü s s e zu b e w e i s e n . In Ü b e r e i n s t i m m u n g damit hat kollegiale Kabbala dem F ü n f e r - A b a k u s eine b e s o n d e r e B e d e u t u n g g e g e b e n und ihn m i t d e r Z w ö l f e r - R e i h e zu e i n e m S y s t e m r r u l t i p l i z i e r t , d e m s i c h kein B e d e u t e n d e r e n t z i e h e n k a n n . W e n n e s ü b e r d a s D u t z e n d - u n d - e r s t e h i n a u s g e h t , und w e n n e s j e m a n d e m g i l t , d e r z u e r r e i c h e n o d e r g a r zu e r s e t z e n n i c h t i s t , s o l l d e r J u b i l a r d i e s R i t u a l o h n e H i n t e r g e d a n k e n e r t r a g e n und m i t H u m o r d a r a n d e n k e n , d a s s s i c h d a m i t j e d e r L o b r e d n e r n u r d e z e n t auf d i e e i g e n e S c h u l t e r k l o p f e n m ö c h t e .

D a s E r g e b n i s i s t die " F e s t s c h r i f t " , in d e r S c h ü l e r i h r e m L e h r e r d e n D a n k u n - v e r s c h ä m t in p a s s e n d v e r k l e i d e t e r F o r m v o r w e i s e n k ö n n e n . D a b e i b r a u c h t die L e h r e r - S c h ü l e r - B e z i e h u n g g a r n i c h t i m m e r u n m i t t e l b a r zu s e i n : In I h r e m e i g e n e n W e r d e n h a b e n Sie A u s b i l d u n g und F o r m u n g b e i H e i n r i c h W i e l a n d e r h a l t e n ; w e s e n t l i c h e A n r e g u n g e n a b e r von d e m - z e i t w e i l i g s o r i g o r o s i m G e g e n l a g e r s t e h e n d e n , doch v o n I h n e n in a l l e r L o y a l i t ä t b e w u n d e r t e n - O t t o W a r b u r g e r h a l t e n und a u s d i e s e r v e r s ö h n e n d e n P o t e n z i e r u n g A n r e i z und T r e i b k r a f t f ü r I h r e A r b e i t e n g e z o g e n . D i e s e e r s c h e i n e n z u n ä c h s t , in a u c h ä s t h e t i s c h b e f r i e d i g e n d e r intuitiver H a r m o n i e mit dem Naturgeschehen, als konsequente Stufen e i n e s G r u n d k o n z e p t s : den Z e l l s t o f f w e c h s e l a n b e s o n d e r s v e r k r e u z t e n

2 S t e l l e n d u r c h s t r i k t e k l a s s i s c h e C h e m i e zu d u r c h d r i n g e n . B e i g e n a u e r e m H i n s c h a u e n f i n d e t s i c h a b e r e i n e w e i t c h a r a k t e r i s t i s c h e r e und f ü r d i e Entwicklung der Forschung wesentliche Wechselbeziehung zwischen F e e d b a c k und F e e d f o r w a r d : n i c h t n u r die n a t ü r l i c h e Ü b e r n a h m e d e s w i s s e n s c h a f t l i c h e n D e n k e n s und m a n c h e r m e n s c h l i c h e r E i g e n h e i t e n d e s b e d e u t e n d e n L e h r e r s d u r c h d i e s i c h in d i e s e r V e r k l e i d u n g i h m n ä h e r f ü h l e n d e n S c h ü l e r , s o n d e r n a u c h die A n n a h m e und U m s e t z u n g v o n I d e e n d e r M i t a r b e i t e r zu n e u e n E x p e r i m e n t e n , d i e g a r n i c h t in u n m i t t e l b a r e m Z u s a m m e n h a n g m i t d e r L e i t l i n i e s t e h e n , a b e r d o c h den u n v e r k e n n b a r e n Stempel tragen. In d i e s e m B u c h s c h r e i b e n I h r e S c h ü l e r und M i t a r b e i t e r ü b e r d a s u n e r s c h ö p f l i c h e T h e m a " F . L . und I c h " , und e s w i r d I h n e n S p a s s m a c h e n , aus d e m Stil den C h a r a k t e r , a u s d e r P e r s p e k t i v e das Motiv w i e d e r z u e r kennen, wie es sich durch das jeweilige Glas d a r b i e t e t . Dazu ist diese S a m m l u n g v o n w i s s e n s c h a f t l i c h e n S k i z z e n zu a l l e r e r s t g e d a c h t . Sie s o l l a b e r den ü b r i g e n L e s e r n n i c h t n u r A n e k d o t i s c h e s a u s e i n e m A r b e i t s k r e i s i m k r i t i s c h e n M o m e n t b r i n g e n , s o n d e r n i h m ein Stück E n t wicklungsgeschichte der Biochemie aus einer Zeitspanne darstellen, a l s d i e C h e m i e d i e B i o l o g i e e n t s c h e i d e n d in i h r e r A r b e i t s r i c h t u n g und i h r e n F u n k t i o n s - K o n z e p t e n b e f r u c h t e t e - a u c h ein S t ü c k M o l e k u l a r b i o logie, z w a r mit m a s s v o l l e r e m A n s p r u c h , a b e r nicht g e r i n g e r e r Wirkung.

Ich s e l b s t h a b e m i c h - s e l b s t auf d i e G e f a h r h i n , m i s s v e r s t a n d e n zu w e r d e n - n i c h t m i t den f r e m d e n F e d e r n I h r e r u n m i t t e l b a r e n L e h r e r schaft s c h m ü c k e n wollen. A b e r , d a s s ich u n t e r I h r e m mächtigen E i n d r u c k und E i n f l u s s s t a n d , i s t e i n e v i e l f a c h e T a t s a c h e . E s f i n g g a n z i n d i r e k t v o r m e h r a l s 2 0 J a h r e n b e i e i n e r T a g u n g a n : Ich h i e l t e i n e n d e r f ü r J u n i o r e n o b l i g a t e n 1 0 - M i n u t e n - V o r t r ä g e und h a t t e ihn t r o t z s c h n e l l s t e n R e d e n s b e r e i t s auf 12 M i n u t e n a u s g e d e h n t , a l s m i r d e r m i t d e r U h r w o h l v e r t r a u t e V o r s i t z e n d e s t r e n g und u n ü b e r h ö r b a r d a s W o r t entziehen wollte. Während ich noch s e h r perplex mit m e i n e m Schluss

3 k ä m p f t e , i n t e r v e n i e r t e n S i e , und m a n e r l a u b t e m i r e i n e n e t w a s e l e g a n t e r e n A b g a n g . In d e r P a u s e k a m e n Sie d a n n ü b e r d i e s n o c h t r ö s t e n d und l o b e n d zu m i r , s o d a s s s i c h m e i n G l e i c h g e w i c h t e i n i g e r massen wieder einpendelte.

I h r e Ü b e r s c h ä t z u n g h i e l t a n , half m i r , n a c h d e n S t a a t e n und w i e d e r z u r ü c k z u g e h e n , v e r h a l f m i r zu A r b e i t s m i t t e l n und s c h l i e s s l i c h s o g a r , a n I h r e m I n s t i t u t zu a r b e i t e n , w e n n a u c h u n t e r s t r e n g e r T r e n n u n g v o n " t h e m e and b e n c h " . I c h h a t t e d a b e i d i e H o f f n u n g , a u s d e r V o g e l p e r s p e k t i v e d e s " Z w e i t e n S t o c k s " zu e r k e n n e n , w i e s i c h d i e , d e n M i t a r b e i t e r n o f t v e r b o r g e n e n , Z w e c k e i h r e r A r b e i t e n zu e i n e r i n t e r e s s a n t e n und f o l g e r i c h t i g e n K o n s t r u k t i o n z u s a m m e n f ü g t e n und ganz g e h e i m a u c h , d a s s d e r g e n i u s l o c i b i s in m e i n e L a b o r s h i n a u f d i f f u n d i e r e n m ö g e . Nun, dazu ist es l e i d e r nicht g e k o m m e n , wenn auch, v o r a l l e m an S a m s t a g n a c h m i t t a g e n , d e r d o m i n u s l o c i s c h o n e i n m a l h i n e i n s c h a u t e und i c h E i n s i c h t e n i n G e d a n k e n und V o r s t e l l u n g e n , b e i l e i b e n i c h t n u r bioc h e m i s c h e , e r h i e l t . N o c h j e t z t k l i n g t m i r d i e g l e i c h z e i t i g a m ü s i e r t e und s t r e n g e K r i t i k n a c h e i n e m w i s s e n s c h a f t l i c h e n R e i n f a l l in d e n O h r e n : " N a , da h a b e n ' S j a wohl t ü c h t i g g e p a t z t " . I c h s p ü r t e w o h l die A n s p a n n u n g d e s I n s t i t u t s v o r e i n e r d e r vielen A u s l a n d s t o u r n e e n , wenn bis zum S t a r t f r i s c h g e k e l t e r t e E r g e b n i s s e auf D i a p o s i t i v e g e z o g e n w u r d e n . I c h h ö r e noch die v e r s c h m i t z t e F r e u d e nach e r f o l g r e i c h e r R ü c k k e h r m i t bei n ä c h t l i c h - a l k o h o l i s c h e n D i s k u s s i o n e n f r i s c h entlockter I n f o r m a t i o n , die nun s o f o r t z u m M o u s s i e r e n g e b r a c h t w u r d e , w ä h r e n d d i e K o n k u r r e n z auf f a l s c h e r F ä h r t e g e b l i e b e n i s t . - Ä r g e r l i c h a l l e r d i n g s , w e n n m a n m i t ä h n l i c h e r M ü n z e h e i m g e z a h l t b e k a m o d e r e i n e zu f r e i m ü t i g e und u n d o k u m e n t i e r t e D i s k u s s i o n bei a n d e r e n d e n F u n k e n h a t ü b e r s p r i n g e n l a s s e n . V e r g n ü g l i c h a b e r , w e n n d i e P r i o r i t ä t d u r c h ein D o k u m e n t v e r b r i e f t w a r , d a s a n d e r e n k a u m z u g ä n g l i c h i s t , o d e r die m i t d e r e i g e n e n A u t o r i t ä t angedeutete Arbeitshypothese für bare Fakten genommen, sich anderen in d i e Q u e r e g e l e g t h a t . Ich e r k a n n t e a u c h , d a s s i m u n t e r e n S t o c k s t e t s

k m e h r e r e E i s e n im F e u e r lagen, das durch die Umstände und bis z u r Erschöpfung a l l e r angefacht wurde und wie zuweilen - so will es die Sage - Zufälle, die allerdings nur dem Tüchtigen zur Hilfe kommen, die entscheidenden R e s u l t a t e brachten - a b e r i m m e r und e r s t a u n l i c h e r w e i s e zum r e c h t e n Zeitpunkt, sei es v o r dem letzten Aufruf oder zur Vollendung e i n e r Jubiläumsgabe (denn man kann sich eben der Zahlenrrgrstik nicht e n t z i e h e n ! ) . Das einzige papiergewordene E r g e b n i s m e i n e r Sandwich-Situation war eine P a r a p h r a s e über das Coenzym A (The E n z y m e s (2. Aufl. ) 3, 3 - 1 0 3 , 1960), in dem s i c h das Manko an t h e o r e t i s c h e m Überbau mit d e r laienhaften B a s i s , moderne Chemie zu p r a k t i z i e r e n , m i s c h e n . I m m e r h i n behauptet H e r r E g g e r e r , d a s s ihn der Widerspruch dazu h e r a u s g e f o r d e r t hätte, seine Untersuchungen über die C i t r a t s y n t h e t a s e zu beginnen. Nachdem die zahlenheilige F ü n f j a h r e s z e i t für mich um w a r , ist es wiederum Ihren Bemühungen - trotz g e r i n g e r Affinität von A c c e p t o r und Substrat - gelungen, den fest eingenisteten Diätendozenten, der m i t t l e r weile, unter Reibung an m i n i s t e r i e l l e n und magnificalen E c k e n P r o f e s s o r h i e s s , also e r s t r e c h t Anzeichen des P e r e n n i e r e n s z e i g t e , auf T r a b zu bringen. Auch dabei waren Ihre Argumente schlagend:

"Was

denken Sie E g o i s t denn eigentlich; s o l l I h r e a r m e F r a u ewig von d e r Hand in den Mund leben, nur weil Sie es sich h i e r bequem machen wollen?" E s i s t k l a r , dass ich allerdings bei Ihnen gesehen habe, wie man s i c h tüchtige M i t a r b e i t e r machen könnte und wie jemand, der der Natur r e c h t e F r a g e n s t e l l t , vernünftige Antworten e r h ä l t , auch ohne mächtige Daumenschrauben und mit v e r h ä l t n i s m ä s s i g kleinem A r s e n a l von spezifischen Methoden. Um aus solchen Ansätzen ein s y s t e m a t i s c h e s W e r k zu schaffen, braucht es natürlich Talent und Zähigkeit, wohl auch

5 R ü c k s i c h t s l o s i g k e i t und Glück, a b e r vor a l l e m , M a s s und C h a r a k t e r , trotz der E r f o l g e , der Anerkennung und dem E h r g e i z , im tiefsten Grund bescheiden und s e l b s t k r i t i s c h zu bleiben. Das ist es eigentlich, was ich während a l l e r d i e s e r J a h r e am m e i s t e n bewundert habe und am eindrucksvollsten finde, j e d e s m a l , wenn ich Sie wieder t r e f f e und Neues berichten h ö r e . D a s s das noch s e h r oft und s e h r lange sein s o l l , wünscht Ihr

Köln, den 6. Apri-l 1976

Klaus Beaucamp Boehringer Mannheim GmbH, Biochemica Werk Tutzing D 8132 Tutzing, Bahnhofstr. 5 August 1955 - Juni 1958

Ursprung und Beginn D Es w a r Anfang April 1911, als d e r Gehei" «iatli,lcl" °"'"rt *ln" so»««-Jcodor_ , _ , , T. , Wien bocbcifHul an me Regierungsrat, D r . p h u . n a t . Karl Wilhelm Richard Lynen, ordentlicher P r o f e s s o r f u e r Maschinenbau an der TechUllllKlm Utld TriCdfl CyiiCtl nischen Hochschule in Muenchen und s e i ne F r a u Ida F r i e d a , geb. P r y m die Geburt i h r e s 7. Kindes, Feodor Felix Konrad anroantl n zeigten. Also ist es Tatsache, daß Feodor "' *»""»"• y J- f "L

Ohmori, S.,, Katura, K.,

4

ä'ii^"

ff

Chae, B. und Lynen F.

Isolierung und Charakterisierung von cx-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplex aus Hefe Ohmori, S. und Lynen F. Isolierung und Charakterisierung von zwei natürlichen Stabilisatoren für den a-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplex aus Hefe.

Hans Bayer 89 Augsburg 22, Oskar von Miller Str. 73 1948 - 1950 Als ich 1948 unter der Leitung v o n Herrn Prof.

L y n e n

meine Diplomarbeit über die Desmotropie der Oxalbernsteinsäure beendet hatte, fragte ich Herrn Prof.

L y n e n , ob ich

auch meine Doktorarbeit bei ihm machen könnte. Ich war sehr erfreut, als ich die Aufgabe erhielt, die Phosphorylierung der Weinsäure z u versuchen. Hatte ich doch eine Vorliebe organisch-präparativ zu arbeiten. Bei den Phosphorylierungsversuchen kam mir die kolorimetrische Phosphatbestimmungsmethode von M. R o b i n s o n

M a r t l a n d

und

R.

sehr zustatten. Diese Methode erlaubt in ein-

facher Weise die Unterscheidung v o n anorganischem Phosphat, Pyro- und Metaphosphat, sowie von schwer hydrolysierbarem,

or-

ganisch gebundenem Esterphosphat. Wie m a n die Phosphoräpfelsäure als Derivat der Phosphomilchsäure ansehen kann, ebenso kann m a n die zu synthetisierende Phosphorweinsäure als Derivat der 2-Phosphoglycerinsäure auffassen. Aus dem Vergleich der Hydrolysenkonstanten der drei bekannten Säuren schloß ich, daß die Phosphorsäuregruppe

in

der Phosphorweinsäure ebenfalls schwer hydrolysierbar ist, was die kolorimetrische Phosphatbestimmungsmethode zu einem geeigneten Testverfahren machte. Es war nicht möglich, Phosphorweinsäure durch Anlagerung v o n Phosphorsäure an Äthylenoxyddicarbonsäure zu erhalten. Die Phosphorylierung der Weinss.ure gelang mit. Phosphoroxychlorid zunächst in wässrigem Medium nach B a u

S c h o t t e n -

m a n n . Die Anfangsphosphorylierung war nur 10 %, die

Reinigung schwierig und die Ausbeute a n Dibrucinsalz der Phosphorweinsäure nur 1 % .

36 Eine bessere Ausbeute (42 %) brachte die Umsetzung von Weinsäuredimethylester mit Phosphoroxychlorid in Pyridin. Die synthetisierte Phosphorweinsäure zeigt eine spezifische Drehung [ a ] ^

= + 12,0°, die sich durch Zusatz von Molybdat-

lösung auf + 75,2° erhöht. Durch Säurehydrolyse kommt man wieder zur d(+)Weinsäure. Es handelt sich also um d(+)Phosphorweinsäure. Die Brucinsalze der d(+)Phosphorweinsäure zeichnen sich durch Schwerlöslichkeit und schöne Kristall struktur aus: Das Dibrucinsalz kristallisiert in farblosen, glänzenden Prismen, das Tribrucinsalz in weißen, schmalen Nadeln. Phosphorweinsäure wird sowohl durch pflanzliche, als auch tierische Phosphatasen gespalten. Ich möchte auch an dieser Stelle Herrn Prof.

1 y n e n

für seine Anregung zu dieser Arbeit und seine wertvolle Hilfe herzlich danken.

lynen, F., Bayer H. und Holzer H. Ann. ¿62, 66 (1949) Lynen, F. und Bayer, H. Chemische Berichte 85, 905 (1952) Martland, M. und Robinson, R. Biochem. J. 20, 848 (1926)

L e s t e r O. Krampitz C a s e W e s t e r n R e s e r v e U n i v . , C l e v e l a n d 6, Ohio A u g u s t 1955 - J u l y 1956 a n d J a n u a r y 1965 - J u l y 1965 T w e n t y y e a r s a g o t h i s p a s t s u m m e r (1975) m y w i f e , N o r m a , a n d I s e t f o r t h f r o m W e s t e r n R e s e r v e U n i v e r s i t y to s p e n d a s a b b a t i c a l y e a r a t a l a b o r a t o r y on K r a e p e l i n s t r a s s e in M u n i c h w h i c h w h i l e b u d d i n g p r o f u s e l y h a d not b l o s s o m e d into the c o r o n a of b i o c h e m i s t r y it w a s d e s t i n e d to achieve.

T h e l a b o r a t o r y on K r a e p e l i n s t r a s s e w a s t h e h o m e of t h e

Max-Planck Institut fur Zellchemie.

It w a s h o u s e d on one f l o o r of a

b u i l d i n g i n t e n d e d e n t i r e l y f o r a n I n s t i t u t e of P s y c h i a t r y .

Germany had

not r e c o v e r e d p h y s i c a l l y f r o m the e f f e c t s of t h e w a r a n d h o u s i n g w a s d i f f i c u l t to o b t a i n a s w e l l a s l a b o r a t o r y f a c i l i t i e s .

What then a t t r a c t e d

m e to g i v e up a c o m f o r t a b l e h o m e a n d l a b o r a t o r y in C l e v e l a n d , O h i o f o r a year ? I had g r e a t a d m i r a t i o n for the b i o c h e m i s t r y which had t r a n s p i r e d at the U n i v e r s i t y of M u n i c h u n d e r t h e l e a d e r s h i p of P r o f e s s o r H e i n r i c h Wieland.

H i s o r i g i n a l c o n c e p t of b i o l o g i c a l o x i d a t i o n b y d e h y d r o g e n a t i o n

and e l e c t r o n t r a n s f e r had f a s c i n a t e d m e a s a g r a d u a t e student. I wanted m u c h to t a k e a p o s t d o c t o r a l f e l l o w s h i p w i t h h i m b u t t h e w a r i n t e r c e d e d . N e v e r t h e l e s s , I m a d e e v e r y e f f o r t to k e e p a b r e a s t w i t h t h e l i t e r a t u r e emanating f r o m that l a b o r a t o r y .

A m o n g t h e young i n v e s t i g a t o r s t h e r e

w a s s o m e o n e b y the n a m e of F e o d o r L y n e n , w h o s e w o r k a p p e a l e d t o m e . W h e n I h e a r d in e a r l y 1953 t h a t h e w a s to b e a p a r t i c i p a n t in a s y m p o s i u m on the C h e m i s t r y a n d F u n c t i o n of C o e n z y m e A a t the F e d e r a t i o n of A m e r i c a n S o c i e t i e s f o r E x p e r i m e n t a l B i o l o g y m e e t i n g to b e h e l d in C h i c a g o in A p r i l I s a w to it t h a t I w o u l d m e e t h i m .

P r o f e s s o r H . G . Wood

a n d I e x t e n d e d a n i n v i t a t i o n to h i m to v i s i t C l e v e l a n d a f t e r t h a t m e e t i n g . He a c c e p t e d the i n v i t a t i o n .

W h i l e in C l e v e l a n d I a p p r o a c h e d h i m on t h e

p o s s i b i l i t y of w o r k i n g in h i s l a b o r a t o r y d u r i n g t h e a c a d e m i c y e a r 1955-56. T h i s w a s p r i o r to t h e o p e n i n g of the K r a e p e l i n s t r a s s e l a b o r a t o r y a n d h i s s p a c e a l l o t m e n t w h i c h w a s v e r y m e a g e r w a s on L u i s e n s t r a s s e a t t h e

38 U n i v e r s i t y of Munich in the C h e m i s t r y d e p a r t m e n t , D i v i s i o n of B i o c h e m istry.

In h i s c h a r a c t e r i s t i c h o n e s t f a s h i o n he s a i d he could not p r o m i s e

anything b e c a u s e of the s p a c e p r o b l e m but hopefully b e c a u s e of s o m e d e v e l o p m e n t in Munich he m i g h t have m o r e s p a c e a v a i l a b l e to h i m in 1 9 5 5 56.

L i t t l e did I know that he w a s being c o n s i d e r e d a s a D i r e c t o r of an

I n s t i t u t e in the M a x - P l a n c k G e s e l l s h a f t in addition to h i s p r o f e s s o r s h i p at the U n i v e r s i t y .

N o r did I know that E v a L y n e n , h i s w i f e , w a s the

daughter of P r o f e s s o r H e i n r i c h W i e l a n d .

N o r who w a s to g u e s s that

s u c c e s s in b i o c h e m i s t r y f o r P r o f e s s o r L y n e n would l e a d to a m o v e to a m o d e r n l a b o r a t o r y at K a r l s s t r a s s e s p o n s o r e d by the M a x - P l a n c k G e s s e l l s h a f t and the U n i v e r s i t y and s t i l l l a t e r a m o v e to the m o s t e l e g a n t f a c i l i t y at M a r t i n s r i e d b e i M*unchen.

O r who w a s to know that the future

would b r i n g f o r F i t z i a Nobel P r i z e and m a n y o t h e r h o n o r s which w i l l be r e c o g n i z e d in o t h e r p l a c e s in t h i s b o o k . B a c k to the r e a l i t i e s of 1 9 5 5 .

Fortunately for m e P r o f e s s o r Lynen

did b e c o m e D i r e c t o r of M a x - P l a n c k I n s t i t u t f\ir Z e l l c h e m i e and I w a s a w a r d e d a F u l b r i g h t F e l l o w s h i p to h e l p f i n a n c e the s a b b a t i c a l l e a v e . On the day of o u r a r r i v a l which w a s on a S a t u r d a y a f t e r n o o n , I m e t F i t z i , not in the l a b o r a t o r y but outside in the L o w e n b r a u b e e r g a r d e n - t h i s w a s to m y d e l i g h t .

W e t a l k e d about a l l the p r o b l e m s he h a d going on

fatty a c i d s y n t h e s i s and a l l i t s r e l a t e d p r o b l e m s and a new p r o b l e m which w a s b e c o m i n g h i s i n t e r e s t - - m e c h a n i s m of a c t i o n of b i o t i n . a s k e d what I had in m i n d to w o r k o n ?

F i n a l l y he

M y r e p l y w a s that if I w a n t e d to

w o r k on a p r o b l e m of m y c h o o s i n g I would have s t a y e d in C l e v e l a n d and that I wanted to w o r k on a p r o b l e m of h i s i n t e r e s t but it s e e m e d to m e that with h i s students he had the C o e n z y m e A p r o b l e m w e l l in hand and that I would p r e f e r a n o t h e r a r e a .

He had a l w a y s w o n d e r e d why t a r t r a t e

a c c u m u l a t e d in s o m e wine f e r m e n t a t i o n s s i n c e it had not b e e n e s t a b l i s h e d in the a s an i n t e r m e d i a t e / m e t a b o l i c p r o c e s s e s we study. He wanted to know how it w a s s y n t h e s i z e d .

I i n q u i r e d if he b e l i e v e d i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g the

b r e a k d o w n of t a r t r a t e would be v a l u a b l e .

H i s a n s w e r w a s that p r o b a b l y

e n e r g y r e l a t i o n s h i p s in c e l l s which c a n b r e a k d o w n t a r t r a t e a r e such that

39 they c a n u s e the r e v e r s e m e c h a n i s m f o r b i o s y n t h e s i s .

W e a g r e e d that I

would i n v e s t i g a t e the p r o b l e m and b e g i n by i s o l a t i n g a b a c t e r i u m b y the soil enrichment technique.

I a m s u r e he w a s p l e a s e d to have t h i s s i m p l e

m i c r o b i o l o g i c a l t e c h n i q u e i n t r o d u c e d into h i s l a b o r a t o r y . F i t z i spent e a c h m o r n i n g with h i s group at L u i s e n s t r a s s e and c o m i n g to K r a e p e l i n s t r a s s e f o r lunch in h i s o f f i c e which c o n s i s t e d of W e i s s w u r s t o r c h e e s e with b r e a d and o n e - h a l f l i t e r

of b e e r

(Andechs of c o u r s e ) .

T h e t a r t r a t e p r o b l e m fit e x c e l l e n t l y into the t e c h n i q u e of s o i l e n r i c h m e n t . Within a month an o r g a n i s m w a s i s o l a t e d with a m e d i u m c o n s i s t i n g of L ( + ) t a r t r a t e a s the s o l e s o u r c e of c a r b o n and a c r u d e c e l l e x t r a c t w a s o b t a i n e d which a p p e a r e d to d e h y d r a t e it to o x a l a c e l a t e followed b y known m e c h a n i s m s of d i s s i m i l a t i o n .

T h e s e l u n c h e o n m e e t i n g s w e r e u s e d to

d i s c u s s a l l of the i n t e r e s t i n g p r o b l e m s t r a n s p i r i n g both at both l a b o r a tories.

F i t z i had a s s e m b l e d an i n d u s t r i o u s and v e r y t a l e n t e d group of

young i n v e s t i g a t o r s . l o y a l to h i m .

He e a s i l y won t h e i r r e s p e c t and they w e r e t o t a l l y

T h e r e w e r e a v a r i e t y of p r o g r e s s r e p o r t s on the r e s e a r c h

a c t i v i t i e s - - e a c h followed by an e n j o y a b l e N a c h s i t z u n g . A high light of the s a b b a t i c a l y e a r w a s the opportunity f o r m y wife and I to b e c o m e " p a r t of the L y n e n f a m i l y " .

Although housing c o n d i t i o n s

in Munich w e r e difficult F i t z i a r r a n g e d f o r us to l i v e with h i s s i s t e r F r i e d a on the t h i r d f l o o r of h i s boyhood h o m e on S o p h i e - S t e h l e - S t r a s s e . She w a s a g e n e r o u s and delightful p e r s o n .

F i t z i ' s f a t h e r had b e e n a

P r o f e s s o r of E n g i n e e r i n g at the T e c h n i c a l H o c h s c h u l e in Munich and had i n t r o d u c e d m a n y m o d e r n d e v i c e s into the h o m e .

The accommodations

were superb. N o r m a and I spent a l m o s t e v e r y S a t u r d a y evening and Sunday at the L y n e n h o m e in S t a r n b e r g .

We w e r e g r a c i o u s l y a c c e p t e d into the e n t i r e

f a m i l y : E v a , the wife and m o t h e r , the c h i l d r e n P e t e r , Anna M a r i e , S u s a n , the t w i n s - - E v a and H e i n r i c h and P r o f e s s o r H e i n r i c h W i e l a n d and F r a u W i e l a n d who l i v e d n e x t door to E v a and F i t z i .

I think the c h i l d r e n w e r e

f a s c i n a t e d by the p r e s e n c e of an A m e r i c a n couple in t h e i r h o m e . p r a c t i c e d m y " p i d g i n " G e r m a n on t h e m , they would a l l giggle - -

When I

ko p a r t i c u l a r l y the t w i n s .

F o r s o m e u n k n o w n r e a s o n I b e c a m e k n o w n to

P r o f e s s o r Wieland as Onkel Phillipe.

He w a s a H i - F i e n t h u s i a s t who

loved to l i s t e n to c l a s s i c a l m u s i c sipping slowly on s c h n a p p s .

I made a

" h i t " with h i m w h e n I through s o m e A m e r i c a n a r m y c o n t a c t s w a s able to obtain some A m e r i c a n whiskey.

W h e n e v e r I s a w h i m i n t h e p r e s e n c e of

F i t z i h e w o u l d l o v e t o e m b a r r a s s F i t z i b y i n q u i r i n g if t h a t r a s c a l l a w of h i s w a s p e r f o r m i n g p r o p e r l y i n h i s s c i e n t i f i c e n d e a v o r s .

son-inSundays

w e r e spent hiking and skiing the B a v a r i a n Alps, F i t z i ' s f a v o r i t e p a s t i m e . F i t z i a n d E v a b e l o n g e d t o a s k i c l u b w h o s e m e m b e r s h i p c o n s i s t e d of m a n y v e r y fine young people.

E v a a n d F i t z i c o n c e i v e d t h e i d e a t h a t it

would be e n t e r t a i n i n g to h a v e an A m e r i c a n style c o c k t a i l p a r t y f o r the club at their h o m e . the p a r t y .

N o r m a a n d I w e r e t o s u p e r v i s e t h e l i q u o r a s p e c t s of

T h e p a r t y w a s h e l d in the s p r i n g a n d the w e a t h e r w a s i d e a l

for a garden party.

I recall mixing the standard A m e r i c a n m a n h a t t a n

a n d m a r t i n i on a w h o l e s a l e s c a l e and f i n a l l y s a y i n g to F i t z i ,

"Your

g u e s t s m u s t r e m e m b e r t h a t t h e a l c o h o l i c c o n t e n t of t h e s e d r i n k s i s several-fold g r e a t e r than b e e r " . An e m b a r r a s s i n g h o u r f o r m e w a s w h e n F i t z i e n t i c e d m e to p r e s e n t a l e c t u r e in G e r m a n to the M u n c h e n e r C h e m i s c h e G e s e l l s c h a f t in J u l y 1956.

W h i l e I h a d i n t e n d e d to l e a r n to s p e a k G e r m a n f l u e n t l y d u r i n g m y

s t a y in M u n i c h t h i s d i d n o t o c c u r b e c a u s e a l l t h e y o u n g p e o p l e i n F i t z i ' s l a b o r a t o r y w e r e e a g e r to p e r f e c t t h e i r E n g l i s h a n d would not c o n v e r s e in G e r m a n with m e .

I a m s u r e m y audience at the l e c t u r e w i s h e d they had

stayed away; nevertheless, they had a r r a n g e d for a congenial Nachsitzung. I w a s m u c h i m p r e s s e d with F i t z i ' s a b i l i t y to c r e a t e e n t h u s i a s m f o r r e s e a r c h in h i s c o l l e a g u e s .

His own e n t h u s i a s m w a s contageous and

t h i s s p i r i t w a s r e f l e c t e d in w h a t e v e r o c c u r r e d a r o u n d h i m .

So m u c h s o

t h a t i n 1965 I r e t u r n e d t o M u n i c h - - t h i s t i m e t o K a r l s t r a s s e t o s p e n d a six month sabbatical with P r o f e s s o r F e o d o r Congratulations,

Lynen.

F i t z i , on y o u r s i x t y - f i f t h b i r t h d a y , m a y you h a v e

a n i n f i n i t e n u m b e r of t h e m in t h e f u t u r e !

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Charles A. West Department of Chemistry, University of California Los Angeles, California, USA

90024

September 1961 - June 1962 M

My work with Professor Lynen at the Max Planck Institut fur Zellchemie came during my first sabbatical leave from my faculty position at the University of California in Los Angeles.

The John Simon Guggenheim

Foundation in New York helped to make this possible with a generous Fellowship.

I came to the Laboratory in late August of 1961 following the

International Congress of Biochemistry in Moscow which I had attended. That meeting had marked my first participation in an international congress and I looked forward to the sabbatical leave because it was to be my first experience with postdoctoral work in another laboratory.

The major scien-

tific excitement in Moscow had been generated by Nirenberg and Matthaei's announcement of their success in developing an in vitro polypeptide synthesis system which recognized synthetic m-RNAs.

The major political

excitement during the meetings was generated by the construction of the Berlin Wall.

This event was not so evident to those of us in Moscow with-

out access to the news media, but it was very much evident to my wife who it was waiting in the States with my two young sons to join me in München. However, after some anxious thoughts, they did come ahead as planned. One of the first events in which I participated at the laboratory actually proved to be more social than scientific.

A visit to a local

brewery (Salvator Brauerei?) had been arranged in the first few days after I arrived, so I joined the tour.

My comprehension of the commentary by

the tour guide was fragmentary at best since my ear was even more poorly in tune with spoken German then than later, but I participated fully in the tasting room afterward.

Viele Massen Bier were consumed, but only

later did I learn that this was a special stark Bier brewed for the Oktoberfest.

Fortunately Bob Johnston drove me to the commuting train

which I took to Dachau where we had found an apartment, but I was still wobbling when I got home.

A little later in the month I had my second

experience with Oktoberfest beer, this time with a group from the laboratory at the Oktoberfest itself.

I knew we had found Gemütlichkeit as we

stood on the table, Lynen included, drinking and singing, arm-in-arm.

230 My scientific interests at the laboratory were especially directed at the area of biosynthesis of isoprenoid compounds to which Professor Lynen and his collaborators had already contributed much understanding.

I had

been involved in work with the diterpenoid plant hormones, the gibberellins, and my students and I were turning our attention to biosynthetic work in higher plant and fungal cell-free enzyme systems.

Kasper

Kirschner had completed his Ph.D. dissertation with Professor Lynen on the biosynthesis in yeast systems of prenyl pyrophosphates including geranylgeranyl pyrophosphate, the presumed precursor of cyclic diterpenes.

It

was my idea that I might prepare geranylgeranyl pyrophosphate by biosynthesis in yeast to test as a precursor for gibberellins in cell-free systems.

Professor Lynen

convinced me that a chemical synthesis would be

preferable, suggested an approach involving a Wittig reaction and the Cramer-Bohn technique for pyrophosphorylation of the alcohol, and arranged for a supply of farnesylacetone, a required starting material, from Dr. ii Otto Isler of Hoffman-LaRoche. Most of my time in Munchen was spent in developing the synthesis and finding ways to purify the pyrophosphate. Eventually I succeeded in preparing the desired radioactive product. Throughout, the suggestions and encouragement of both Professor Lynen and Kasper Kirschner were indispensable.

ii A few incubations with this substrate were performed in Munchen with

a supply of endosperm of immature wild cucumber seed (Echinocystis macrocarpa) which were sent to me by air freight from Los Angeles. of these initial tests were largely inconclusive.

The results

However, the experi-

ments were continued after my return to Los Angeles and rather soon my collaborators and I were able to show conclusively that geranylgeranyl pyrophosphate is indeed a precursor of the cyclic diterpene ent-kaurene which in turn is converted to gibberellins.

This general line of investi-

gation continues in my laboratory to the present day and it is certainly fair to say that whatever modest success has resulted can be traced in it an important way to the experience and advice I obtained in Munchen. The laboratory was a friendly place and many people contributed to what was an enjoyable year for us.

In addition to Professor and Mrs.

Lynen who head the list, I mention especially Werner Seubert, Kasper Kirschner, Peter Overath and Maria Hopfer, but numerous others could be

231 included.

There was also a colony of visiting Americans who shared many

good times together — Bob Johnston, Dick Himes, Ed Wasciewicz and Paul Kindel and their families.

I should add that it was a memorable experience

for my entire family; we have many fond memories and continuing friendships as a result of that year. It is my distinct pleasure to join the alumni of Professor Feodor Lynen in honoring him and wishing him well on his sixty-fifth birthday and to thank him for his many contributions, both to science and to our lives.

Luc Gosselin Universite de Liege, Laboratoire de Chimie medicale, 151 Bd de la Constitution, B-4020,Liege, Belgium.

September 1962 - July 1963

The reason for my stay in the Max-Planck Institut für Zellchemie is linked to some kind of biochemical puzzle that Prof. Lynen may still evoke with some ironic feeling.

I had done some work on the biosynthesis of

cholesterol during my stay in Popjak's laboratory(1957-1958) and afterwards in my laboratory in Liege.

In 1961, prompted by some immoderate

ambition I was trying to incubate a liver enzyme system with labeled mevalonic acid under conditions which should have favoured the accumulation of some direct squalene precursor; at that time, the mechanism of the dimerization of farnesyl-PP was not yet known as no intermediate beyond the stage of farnesyl-PP had ever been trapped.

In search of protein-

bound intermediates I incidentally found that acid hydrolysis of the incubation medium at 100° resulted in the liberation of a labeled hydrocarbon which, as I

naively thought, might have been squalene.

I had met Prof. Lynen before at a symposium and, although being very impressed by him, I felt that he was the kind of man who would welcome a young scientist asking for advice.

Therefore, I decided to go and visit

him in Munich. It is known that Lynen did not appreciate too much the amateurism of many medical people engaged in problems of fundamental biochemistry; I doubt very much indeed that the attribution of the Nobel prize of Medicine to him would have contributed greatly to increase his confidence in the medical corporation.

However, I was warmly welcomed and Lynen patiently

explained to me some basic elements of organic chemistry(that a poor medic should ignore) which might have explained my observation in terms of a chemical artefact, namely the dehydration of nerolidol giving farnesene. Nevertheless, he encouraged me to check whether

my hydrocarbon was dif-

ferent from farnesene and drew my attention to the usefullness of the thin-layer chromatography which at that time was a new technique. Coming back to Liege, I obtained some experimental evidence indicating

233 that my hydrocarbon might possibly be a 30 carbon compound.

Subsequently,

Lynen invited me to continue my work in his laboratory and I still think of this invitation as the greatest satisfaction I had in my professional life. I arrived in Munich in September 1962 and was given half a bench in the big laboratory of the first floor where I worked pretty hard for a year in spite of the numerous

parties of all kinds organized by the lab.

All young scientists working in this first floor lab became very good friends and the general atmosphere was indeed excellent.

Lynen used to

pop into the lab at least twice a week and we had to exhibit our "last results" so that he could make a prompt diagnosis about what was going wrong (with the man or with the experiment) and make precise suggestions for the planning of the next experiment.

He very soon designed simple

experiments which allowed me to show that my unknown prenyl derivative was not protein-bound and that unfortunately it was not a squalene precursor.

Although the subject was less interesting than anticipated,

Lynen very kindly let me play with my compound the whole year in his laboratory enabling me to profit from his weekly advice.

During my stay in

Munich, I succeeded in the isolation and purification of a new polar lipid derived from mevalonic acid, this substance which had acidic properties was less acid labile than farnesyl-PP but could be cleaved by a mild acid hydrolysis at 100°C liberating neutral lipids, mainly a hydrocarbon different from squalene, but exhibiting chromatographic properties very similar to the latter substance(Gosselin and Lynen,1964). In the summer of 1963 I had to come back to Liege where I still performed some experiments on that subject.

Although I was not able to

identify the unknown substance I came to the conclusion that it was not a PP derivative, however, the possibility of a monophosphate derivative could not be ruled out.

I also obtained some very indirect evidence for

the formation of small amounts of prenyl derivatives covalently bound to protein, one of these being possibly a 30 carbon intermediate on the way to squalene(Gosselin,1967).

After I had passed my thesis (Agrégation) I

had to leave that subject and to deal with problems more closely related to physiology; later on I became associate professor in the department of Pediatrics.

234 In 1966, Rilling demonstrated unequivocally that a yeast enzyme system may convert farnesyl-PP into a 30 carbon-PP and that this presqualyl-PP is the direct precursor of squalene.

I think, however, that

Rilling's later experimental arguments for the obligate involvement of a presqualyl-PP in the synthesis of squalene in liver microsomes were not entirely convincing(Rilling,1970).

I admit, however, that evidence ob-

tained so far in favour of a mechanism involving protein-bound intermediates was somewhat controversial.

It is now obvious that the liver

particles were not a good system for the study of the biosynthesis of squalene in view of the occurence of side reactions which may perhaps be related to the known involvement of polyprenyl derivatives in glycosyl transfer reactions.

I would like to comment briefly on the benefit I derived from the many discussions I had with Prof. Lynen although this point will certainly be emphasized by many other contributors. Lynen of course did not indulge the young scientists working with him, he looked for "good results" impatiently and occasionally could make some very incisive comments.

However, discussing with him was very easy be-

cause he is extremely logical and his attitude towards research is very pragmatic, and also he was so remarkable aware of any single detail of the experiments going on in his laboratory that both the boss and his young collaborators could obtain the maximum of scientific information in the minimum of time.

Among Lynen's general comments which came to me as

a lesson I may remember the following:

before undertaking an exhaustive

and costly investigation, it is frequently possible to devise some simple experiments which may test the validity of the working hypothesis(he is an expert in this game), however, a young scientist must also promptly learn that the most valuable investigations are long and tedious - when one has to choose between several explanations one must always give priority to the simplest one - everything must be explainable as there is no mystery in biochemistry - personal experience and creative imagination are much more important than erudition. Finally, I would like to add that I left Lynen's laboratory with a greatly improved background in chemistry so that in the following years

235 I was able to have many fruitful contacts with the organic chemists in my University.

Gosselin.L. and Lynen,F. (1964) , Biochem.Z. 340, 186. Gosselin.L.(1967) L'utilisation de l'acide mevalonique et de ses dérivés par des fractions cellulaires de foie de rat et de glande surrenale de boeuf. Arscia, Bruxelles et Maloine, Paris. Rilling.H.C.(1966),J. Biol. Chem. 241, 3233 Rilling.H.C.(1970),J. Lipid Res. 11, 480

Arnold Nordwig Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried bei München Juni 1962 - Juni 1963 An seinen 50. Geburtstag im Jahre 1961 kann ich mich noch sehr genau erinnern: Am 6. April, hatte es geheißen, könnte ich mich als Kandidat für das bevorstehende Doktorexamen vorstellen kommen.

In seinem Arbeitszimmer fand ich mich dann

nicht nur ihm, Lynen, gegenüber, sondern auch einer ansehnlichen Menge von"Blumen und Dingen, die unschwer als Geschenke seiner Mitarbeiter zu identifizieren waren. Eines davon fiel durch seine Raumbeanspruchung besonders ins Auge: Ein großer Fesselballon, in seinem Korb eine mit Akribie und Kunstfertigkeit gebastelte Figur des Chefs - eine Anspielung auf seine ausgeprägte Reisefreudigkeit, wie mir später erzählt wurde. Ich muß, da auf die Szene völlig unvorbereitet, etwas verblüfft dreingeschaut haben, denn aus dickem Zigarrenqualm heraus versuchte er dem Ankömmling zu erklären: "Denken Sie sich nichts dabei! Es gibt halt Leute, die glauben, Älterwerden wäre etwas zum Feiern!" 15 Jahre später möchte ich aber dennoch nicht in der Reihe derer fehlen, die ihm zu seinem 65. Geburtstag gratulieren. Kurz nach jenem äußerst gründlich, aber sehr human durchgeführten Examen habe ich ein Stipendienjahr in der Karlstraße verbracht, und da gab es genügend weitere Gelegenheit, seine offene, trockene Art etwas aus- bzw. jemanden anzusprechen ebenso näher kennenzulernen wie seinen intensiven Arbeitsstil, der ihn auch runde Geburtstage als Berufsalltage verbringen läßt. In Lynens Labor war manches anders als im MPI für Eiweiß- und Lederforschung in der Schillerstraße, und ich habe mich anfangs hart getan damit. Unglücklicherweise wollte es auch mit der Zusendung des Latex-Saftes von Hevea brasiliensis aus Rio de Janeiro nicht recht klappen, d. h. der Latex kam zwar in

237 München an, aber meistens inaktiv oder sogar koaguliert. Beim Nachweis der Enzyme der Isoprenbiosynthese bzw. bei der Isolierung von Pyrophosphat-Zwischenstufen auf die Stewardessen und das Bodenpersonal der Lufthansa angewiesen zu sein war wohl ein Novum in der Geschichte biochemischer Forschung, das erst noch zu standardisieren war. Prof. Lynen versuchte das, indem er Briefe nach Rio und Riem schrieb, und erst, als er sich eigenhändig (!) vom erneuten Fehlen jeglicher Enzymaktivität in der trüben Suspension aus Brasilien überzeugt hatte, setzte er die Untersuchungen darüber aus, allerdings nur vorerst und nicht ohne mir tröstend zu versichern: "Das werd schon!" (Er sprach immer hochdeutsch, aber hörbar münchnerisch.) Ich wollte ihm meinerseits etwas Aufmunterndes sagen und zeigte ihm den Kunststoffbehälter aus Rio, auf dem neben der mahnenden Vorsichtsmaßregel "KEEP COOL" "PROF. LYNEN" als Adresse zu lesen war. Er hat zwar herzlich über den Hinweis gelacht, mir aber am nächsten Tag zwei neue Themen gebracht, jedoch nicht zur Auswahl. Das Eintopfverfahren zur Pyrophosphorylierung von Dimethylallylalkohol lief auch prächtig, mit über 25% Ausbeute; während ich aber damit beschäftigt war die 75% Nebenprodukte abzutrennen und zu diesem Zwecke verschiedene Verfahren der physikalischen Chemie zu zähmen, meinte der Chef, ich sollte mich doch einmal intensiver mit dem anderen Thema auseinandersetzen, dem traue er nicht so recht. Das "andere Thema" war die Nacharbeitung der Biosynthese von Carotinoiden durch zellfreie Extrakte eines Schimmelpilzes. Wie recht er mit dem Mißtrauen hatte, merkte ich schon bald an den nur unvollkommen beschriebenen Zuchtbedingungen des Pilzes. Ed WawsJ-iewicz, ein amerikanischer Mikrobiologe, hat mir viel dabei geholfen, diese Schwierigkeit zu überwinden. In den (nicht sehr zahlreichen) Versuchen mit dem zellfreien Extrakt konnte dann weder mit markiertem Mevalonat oder Isopentenyl-Pyrophosphat noch mit Dimethylallyl-Pyrophosphat der behauptete Einbau in ß-Carotin nachgewiesen werden, dafür befand sich umso mehr Radioaktivität in

238 Verbindungen ganz anderen Typs. Das System funktionierte also, wenn auch anders als erwartet. Beim Ed habe ich mich für seine Hilfe damit bedankt, daß ich ihm bei seinen Ausführungen über kalifornischen Weinanbau sowie über den Stand seiner Weinglasentwicklungen zugehört habe. Die Schimmelpilzuntersuchungen sind leider nicht weitergeführt worden, denn inzwischen war wieder Latex aus Rio eingetroffen, und zwar diesmal aktiv! Mit diesem wurden dann die Testbedingungen für das polymerisierende Enzym genauer ausgearbeitet, die pH- und Substratabhängigkeit und im Substratsättigungsbereich die Zeit- und Enzymabhängigkeit der Reaktion bestimmt. Der K M -Wert für Isopentenyl-PP wurde zu 5 • 10~3 (M/1) gemessen. Es wurde gefunden, daß der Einbau von 1-1^C-Isopentenyl-PP in Kautschuk stark Mg ++ -abhängig ist. Ferner konnte gezeigt werden, daß markiertes Substrat praktisch ausschließlich in das Makromolekül des Kautschuks eingebaut wurde, daß also im Latex keine sonstige Terpenbiosynthese stattfindet. Einige Vorversuche zum Mechanismus des Syntheseablaufs ergaben zwar interessante Hinweise; so wurde gefunden, daß die Kautschuksynthese in gealtertem Latex durch Zugabe von Isopentenyl-PP-Isomerase aus Leber oder Dimethylallyl-PP sehr stark gesteigert werden kann oder daß SH-Inhibitoren den Einbau von markiertem Isopentenyl-PP in Kautschuk völlig unterbinden; in Gegenwart von Ribonuklease hingegen verlief die Kautschuksynthese normal, womit eine Hypothese widerlegt werden konnte, nach der ein hochmolekulares Ribonukleoproteid als "Matrize" für die Polymerisierung dienen sollte. Für detaillierte Untersuchungen schien es aber wünschenswert, das polymerisierende Enzym in eine lösliche Form überzuführen, d. h. von den Latexteilchen abzulösen. Eine große Anzahl von Versuchen brachte aber nicht den gewünschten Erfolg, und auch Herr Berndt hat sich später mit diesem Problem vergeblich herumgeschlagen. Prof. Lynen ist in diesen Monaten immer wieder in das Labor gekommen und hat sich nach dem Stand der Dinge erkundigt. Er ist

239

selten ohne einen Ratschlag, oft verblüffend und originell, weggegangen, nie, ohne sich intensiv mit den Details der anstehenden Probleme auseinanderzusetzen. Ich habe anschließend noch etwa zehn Jahre über proteolytische Enzyme aus Niere und Schimmelpilzen (!) sowie über Biosynthese, Evolution und Struktur von Kollagen gearbeitet. Von Lynens kritischer Analyse der Experimente und seiner Fähigkeit, konstruktive Vorschläge auch, oder sogar gerade aus Fehlschlägen ableiten zu können, habe ich viel für meine späteren wissenschaftlichen Arbeiten profitiert. Auch soll der Stromverbrauch nach meiner Rückkehr in die Schillerstraße in dem Stockwerk, wo meine Gruppe arbeitete, sprunghaft angestiegen sein. Zu einer Nachteule, wie man sie einmal Lynen als eine entsprechende Mahnung für die Beleuchtung der Karlstraße überreicht hat, habe ich es allerdings nicht gebracht.

Jürgen Berndt Institut für Biochemie der G e s e l l s c h a f t für Strahlen- u n d Umweltforschung,

Zentralabteilung, Landwehrstr. 61, M ü n c h e n

Juni

1965

1963 - März

"Sie können vielleicht bei mir arbeiten, aber Habilitation kommt nicht in Frage, ich brauche Leute, die für m i c h arbeiten." M i t dieser A u s k u n f t war m e i n Besuch bei Lynen b e e n det. Immerhin b e s t a n d also Hoffnung, wenigstens

in sein

Insti-

tut zu kommen. Sechs W o c h e n später bekam ich bei Lynen eine wissenschaftliche M i t a r b e i t e r - S t e l l e . Das Labor war

gedrängt

voll, in jedem nur m ö g l i c h e n Raum arbeitete jemand. Es w a r e n viele ausländische Gäste da, h a u p t s ä c h l i c h Amerikaner,

die

ohne Umschweife mit jedermann englisch sprachen. Das A n g e b o t der im Institut bearbeiteten Themen war reichhaltig und erlesen: Fettsäuresynthetase, Acetyl-CoA Carboxylase,

Biotinwir-

kung, Liponsäure, Thiolase, Terpenbiosynthese, HMG-CoA tase, daneben w u r d e n Citratsynthase und

Reduk-

Pyruvatdehydrogenase

von Eggerer bzw. Henning in eigener Regie

bearbeitet.

Die Biosynthese der Terpene war also n o c h aktuell und ich sollte die Isopentenylpyrophosphat Latex (Hevea brasiliensis)

(Ispp)-Polymerase

isolieren u n d

charakterisieren.

Der Latex kam in Trockeneis per Luftfracht aus Die Testbedingungen zur Bestimmung der

aus

Brasilien.

Polymerase-Aktivität

w a r e n bekannt (A. Nordwig) u n d beruhten auf dem E i n b a u von 14 C-Ispp

(dargestellt nach Eggerer und Lynen 1960) m

Kau-

tschuk, Lösen des Kautschuk in Toluol und Messung der Radioaktivität. Unklar war, ob es sich bei der

Kautschukbildung

um eine de-novo-Synthese von Kautschukmolekülen oder um eine Kettenverlängerung v o r g e b i l d e t e r Oligo- oder Polyterpene delt. Lynen's Idee war, durch schonende M e t h o d e n

han-

(Salze,

Detergentien, Proteine, organische Lösungsmittel etc.)

die

241 Polymerase von den rubber particles abzulösen. Im Laufe folgenden W o c h e n zeigte sich mit entmutigender daß alle diese Versuche

der

Deutlichkeit,

zur Solubilisierung der Polymerase

erfolglos waren. W e n n m a n nicht "geschlampt" oder

"Stümperkram"

gemacht hatte, schienen Lynen Mißerfolge aber nicht

sonderlich

zu beeindrucken. Bei den V e r s u c h e n zur Solubilisierung

der Polymerase

ich dem Latex auch Tween 20 zugesetzt, was

hatte

merkwürdigerweise

zu sehr n i e d r i g e n E i n b a u r a t e n v o n Ispp in Kautschuk

führte.

W e n n m a n jedoch zu diesem Latex außer Ispp n o c h D i m e t h y l a l l y l pyrophosphat

(DMApp) zusetzte, erhielt m a n w i e d e r hohe Einbau-

raten, die Polymerase mußte also noch aktiv sein. Lynen erkannte sofort die Konsequenzen dieser Ergebnisse: dies war ein Nachweis, daß bei der Kautschukbildung DMApp als

Startermolekül

u n b e d i n g t erforderlich ist und daß es sich daher bei der Kautschukbildung aus Ispp um eine de-novo-Synthese h a n d e l n muß. Offenbar war durch das Tween 20 die Ispp-Isomerase

inaktiviert

worden, so daß im Latex kein DMApp aus Ispp gebildet w e r d e n konnte. Es folgten eine Reihe von E x p e r i m e n t e n über die fizierung des n e u gebildeten Produktes als Kautschuk, mung der K^ für DMApp

(1.3 x 10

M/1), Nachweis der

merase im Latex (was mißlang), Aktivierung Mg

++

Identi-

Bestim-

Ispp-Iso-

der Polymerase

. W ä h r e n d dieser U n t e r s u c h u n g e n kam Lynen oft zweimal

lich ins Labor, um abzurahmen, was eher lästig war, w i r k t e n sein kritisches

durch täg-

trotzdem

Interesse und seine originellen

Ideen,

die er m ö g l i c h s t sofort in die Tat umgesetzt haben w o l l t e ,

un-

g e m e i n stimulierend. A n s c h e i n e n d ging es den anderen im Labor ähnlich, denn der A r b e i t s e i f e r war enorm. Aus früheren U n t e r s u c h u n g e n in Lynen's Institut war bekannt, daß die M e v a l o n s ä u r e ( M V S ) - B i l d u n g

aus

Hydroxy-Methylglutaryl

(HMG) CoA durch die HMG-CoA Reduktase der

geschwindigkeitsbe-

stimmende Schritt der Cholesterolsynthese

ist (Bucher,

u n d Lynen 1960). W e g e n der Irreversibilität bildung

Overath

der M e v a l o n s ä u r e -

(Knappe, R i n g e l m a n n und Lynen 1959) und der n i e d r i g e n

242

A k t i v i t ä t des Enzyms w a r es w a h r s c h e i n l i c h ,

daß die HMG-CoA

Reduktase das regulierende E n z y m der Cholesterinsynthese

ist.

A u f Anregung von Lynen h a b e n T. Dick, der als Gast aus Brasilien im Labor war, und ich untersucht, ob dieses E n z y m auch bei der Kautschukbildung

im Latex eine regulierende F u n k t i o n hat.

Wir haben dazu die A k t i v i t ä t e n aller Enzyme, die im Latex an der Bildung des Ispp aus A c e t a t bzw. aus HMG-CoA

beteiligt

sind, bestimmt. Für diese A k t i v i t ä t s b e s t i m m u n g e n haben wir (für die e n t s p r e c h e n d e n Enzyme) 1 , 3, 5 - ^ C - H M G - C o A b e n u t z t . 14 Lynen schlug vor, das CO^> das bei der Bildung des Ispp aus PP-MVS durch die PP-MVS-Decarboxylase

abgespalten wird, zu ab-

sorbieren u n d zu messen. Das w a r zweifellos eine

originelle

Methode, aber um die A k t i v i t ä t jeweils eines Enzyms

dieser

Synthesekette b e s t i m m e n zu können, m u ß t e n die ü b r i g e n Enzyme Überschuß zugesetzt w e r d e n - w o z u sie alle einzeln

im

angereichert

w e r d e n mußten, eine schreckliche A r b e i t , die Lynen aber v ö l l i g selbstverständlich fand. A b e r der Test funktionierte u n d w i r k o n n t e n recht gut die A k t i v i t ä t e n der e i n z e l n e n Enzyme im Latex bestimmen. W ä h r e n d die A k t i v i t ä t e n der A c e t a t - T h i o k i n a s e ,

der

Thiolase, des H M G - C o A - k o n d e n s i e r e n d e n Enzyms, der P - M V S - K i n a s e , PP-MVS-Kinase, PP-MVS-Decarboxylase u n d der

Ispp-Polymerase

alle in v e r g l e i c h b a r e r Größenordnung vorlagen, w a r die A k t i v i tät der HMG-CoA Reduktase um einen Faktor zehn bis niedriger. Es ist deshalb w a h r s c h e i n l i c h , die Kautschukbildung

hundert

daß in der Pflanze

durch die HMG-CoA Reduktase reguliert wird.

Diese U n t e r s u c h u n g e n w a r e n für m i c h völlig n e u u n d b r a c h t e n m i c h erstmals mit P r o b l e m e n der b i o c h e m i s c h e n R e g u l a t i o n in Berührung. Vor allem hatte ich jetzt eine V o r s t e l l u n g , wie

und

mit w e l c h e n M e t h o d e n m a n derartige Fragen angehen konnte. Obwohl Lynen's Hauptinteresse

zweifellos der

Fettsäuresyn-

thetase galt, w a r er auch bei anderen T h e m e n up to date u n d hatte erstaunliche Details im Kopf. T r o t z d e m hatte ich immer den Eindruck, daß er nicht viel v o m L i t e r a t u r s t u d i u m h i e l t (ich wurde nie dazu animiert), w a h r s c h e i n l i c h bezog er viele

243 seiner Kenntnisse aus p e r s ö n l i c h e n Gesprächen m i t der Konkurrenz

(z.B. V a g e l o s , Wakil) - was bei seiner

Reisefreudigkeit

nicht schwerfallen konnte. Bei der Gründlichkeit u n d Sorgfalt, mit der in seinem Institut gearbeitet wurde, stand er den Ergebnissen anderer oft eher skeptisch gegenüber - er wußte wohl, daß seine e i g e n e n gleich gut, w e n n nicht besser waren. Da ich vorhatte, m i c h zu habilitieren, nahm ich A n f a n g 1965 eine Stelle, die mir Lynen im Institut für Biophysik Strahlenbiologie

und

der Universität Freiburg vermittelt hatte, an.

B a l d n a c h der H a b i l i t a t i o n wurde ich Leiter einer

selbständi-

gen Abteilung im Institut für Biochemie der Gesellschaft für Strahlen- u n d Umweltforschung galt m e i n Hauptinteresse

in M ü n c h e n . W ä h r e n d dieser Jahre

dem Studium der E i g e n s c h a f t e n und der

Regulation der HMG-CoA Reduktase, über deren Tücken ich bei L y n e n erste E r f a h r u n g e n gesammelt hatte.

Bucher, N.L.R., Overath, P. und Lynen, F. (1960),

Biochim.

Biophys. A c t a 40, 491 Eggerer, H. u n d Lynen, F. (1960), Liebigs A n n . Chem. 6 30, 58-70 Knappe, J., Ringelmann, E. und Lynen, F. (1959), Biochem. Z. 332, 195 - 213

Tuiskon Dick Departamento de Bioquímica - Instituto de Biociencias Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre, Brasil January 1964 - May 1965 The first try to get to Professor Lynen's Institute did not succeed. The fellowship Foundation insisted on another training center, for unknown reasons. But even so, a short visit to the old laboratory at the KrSpelinstrasse was possible in 1957. Only on one occasion I had seen such frugal laboratory conditions and in none such a busy activity. Later, in 1964, through the Alexander von Humboldt-Stiftung and a leaving grant from my University came the chance to work with Professor Lynen, now at the Karlstrasse. First impression: not a large group, but tightly knitted, a few foreign visitors, mostly "Doktoranden" and technicians, no "Privat Dozent", everybody usually on the run; an intensive use of equipment, facilities and human resources. The "Chef" very positive, somewhat outspoken, but not at all resistant to direct contacts, showing a keen sense of humor and intensive interest and care of everybody who worked with him. Initially Lynen asked me to join a project already initiated by Jürgen Berndt, concerning an enzymic study of the biosynthesis of rubber and its limiting steps. He had already worked in Rio on the corresponding polymerase, using the laboratories of Prof. Carlos Chagas. The latex of Hevea brasiliensis was obtained locally from the few trees at the Botanical Garden. We received in München the latex from the same source, by air freight in dry ice, taken up in an adequate buffer. The serum was then separated and stored for our enzyme work. The polymerase method had also been examined by Arnold Nordwig and the study was completed by Berndt. We then star-

2^5 ted to investigate all the steps from acetate up to the polymer, as well as some side reactions which could be postulated. Methodological difficulties came up, but were easilyovercome with the help of the colleagues, whose work was quite synthonised and not so isolated as one could have imagined. As expected by the general pattern, by far the lowest specific activity of the eleven enzymes studied was found at HMG-CoA reductase. However, in view of the conditions in which the work was carried out, definite conclusions concerning the quantification of the results and the limiting steps were difficult to be taken. It could not be determined how the transport conditions of the latex affected individually the various enzymes, the specific activity determinations were not made at the original pH of the latex, and, among other aspects, no seasonal variations could be examined. In fact, more chemical than physiological points were stressed. The experience was very fruitful and we spent nice weekdays, as well as had to enjoy frequent nights and sundays, at the laboratory, in the usual fashion. Not only the variety of methods used allowed one to become familiar with the lipid biochemistry of these days, but the stimulating discussions among us and at the two daily visits of Lynen were extremely interesting. His approaches were formulated in a very simple way. For instance, he proposed that in order to determine the various enzyme steps leading from HMG-CoA to isopentenyl-pyro14 phosphate one could use labelled 1,3,5- C-HMG-CoA and collect and count, after incubation with the suitable auxiliary en14 zymes, the liberated C0 2 • To get the method working was another story. Berndt purified the necessary enzymes the hard way, and one had to invent means to get nice and reproducible results. Amazingly, the method worked very well for all the steps. The next project was less exciting, but necessary as a logical complementation of work already done at the Institute.

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I was asked to look after a specific thiokinase of branched carboxylic acids and its corresponding acyl-CoA dehydrogenase. The work was impressive by the many hectoliters of culture media one had to make for Achromobacter, using as sole carbon source isovaleric acid. Very soon it became evident why this sort of work had been so unpopular at the Institute. Even so, the thiokinase could be concentrated and purified. It had a maximum activity toward acetate, and relatively less with the various unbranched and branched fatty acids tested. Later I made similar experiments using E. coli, but there the maximum activity showed to be with propionate. It is important to point out that, among the effective collaboration of the various colleagues of the laboratory, especially Eggerer and Henning were extremely helpful in many situations. "Warum kommen'S immer in meine Vorlesung? Dos wissen'S doch alles." In spite of that reminding, I attended practically all of Lynen's lectures, were you could discover the most interesting features. They were later very important for my university activities. Not necessarily extensive, but well prepared, these lectures were enriched with his extensive personal experience and a thorough historical background, through which a fundamental idea in Biochemistry had emerged. More than the content, the critical comment of it was the most interesting. He probably never had in mind to publish an advanced textbook. There are really a respectable number of them available. But it is a pity that these lextures were not used for one; it certainly would have been very original. The experience at the Institute, in the laboratory, seminars, lectures and "Nachsitzungen", as well as the private contacts, were decisive in my future activities at home, as probably happened with everybody of his former collaborators. If we now are working on things like ketone body formation in the intestine and the liver, and its circadian variations, or if we are looking into the enzymatic adaptations in de-

247 pendence of various nutritional and physiological conditions, much of it is in one way or other connected or inspired by a discussion in a seminar or a talk with the "Chef" in his office or the corridor. At home, my department has to attend a very large number of students and we had to abolish most of the lecture system. But even so, when we guide the students in their programmed studies, the critical and historical aproach Lynen used to do, is always stressed. However, one thing I did not succeed to learn, is how to drive so hard.

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