Cursos Crash

Citation preview

Editor de la colección: Dan Horton-Szar Asesores académicos: Caroline Shiach y Matthew Helbert

Lo esencial en

Gargani A

ELSEVIER MOSBY

Toda la asignatura en un solo libro: ahorra un tiempo de repaso muy valioso. Escrito por estudiantes de últimos cursos y recién licenciados: autores que saben cuáles son los conocimientos esenciales para el éxito en los exámenes Revisado por profesores universitarios: asegura la exactitud de la información. Incluye acceso al contenido online de la obra en www.studentconsult.es

Lo esencial en

Autores de la primera, segunda y tercera edición: Saimah Arif Arjmand Mufti James Griffin Gareth Kitchen

EDITOR DE LA COLECCION:

Dan Horton-Szar

BSc(Hons), MBBS(Hons), MRCGP Northgate Medical Practice, Canterbury, Kent, UK

ASESORES ACADÉMICOS:

Caroline Shiach

BSc(Hons), MBChB, MD, FRCPath, FRCP Consultant Haematologist, University Department of Haematology, Wythenshawe Hospital, South Manchester University Hospitals NHS Trust, Manchester, UK

Matthew Helbert

MBShB, FRCP FRCPath, PhD Consultant Immunologist, Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

Lo esencial en Hematología e Inmunología Yousef Gargani Medical Student Manchester Medical School Manchester, UK

Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres Madrid

ELSEVIER Mcxico Milán Munich Orlando Paris Roma Sidney Tokio Toronto

ELSEVIER Edición en español de la 4.a edición de la obra original en inglés Haematology and Immunology Copyright © 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. Revisión científica: Dra. Gloria Pérez Rus Profesora Asociada de Hematología Universidad Complutense de Madrid Médico Adjunto de Hematología Hospital General Universitario Gregorio Marañón

© 2013 Elsevier España, S.L. Travesserade Gracia, 17-21 -08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 9780723436256 ISBN edición española: 978-84-9022-257-7 Depósito Legal: B.9780-2013 Servicios editoriales: DRK Edición

Advertencia

La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en fundón de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

Prólogo del editor de la colección La serie Cursos Crash empezó a publicarse en 1997 y a día de hoy, 15 años después, sigue adelante con fuerza. La medicina nunca se detiene, y el trabajo de mantener esta serie, importante para los estudiantes de hoy en día, es un proceso constante. Esta cuarta edición se basa en el éxito de las anteriores e incorpora una gran cantidad de material nuevo y revisado, con el fin de lograr un texto actualizado respecto a la mejor práctica y las últimas investigaciones médicas y farmacológicas. Como es habitual, escuchamos las opiniones de nuestros lectores, ya sea en grupos de discusión o mediante revisiones realizadas por estudiantes. En la cuarta edición hemos reescrito completamente la parte de autoevaluación para dar cabida a los formatos actuales de «respuesta única» y «preguntas de asociación». También se han rediseñado en gran parte las ilustraciones y la maquetación de los libros para hacerlos más atractivos durante las largas sesiones de repaso. A pesar de realizar una revisión completa de los textos en cada nueva edición, seguimos manteniendo los principios en los que se basó la colección. Los Cursos Crash siempre contendrán la información imprescindible para los repasos de ciencias básicas y práctica clínica en un formato compacto y manejable. Los libros siguen conservando el equilibrio entre claridad y concisión, y aportan la profundidad suficiente para quienes aspiran a la excelencia. Los autores son estudiantes de medicina y médicos noveles que han realizado hace poco los exámenes a los que tú te enfrentas ahora, y la exactitud de la información ha sido comprobada por un equipo de asesores universitarios de todo el Reino Unido. ¡Os deseo todo lo mejor en vuestras futuras carreras!

Dr. Dan Horton-Szar

V

Autor Hematología e inmunología son dos palabras que con seguridad suscitan temor en la mayoría de los estudiantes de medicina. Ambas tienen la reputación de ser especialidades complejas y basadas en pruebas de laboratorio que pierden su importancia en el momento que se enfrentan al «mundo real». Lo cierto es que el conocimiento de ambas disciplinas es tremendamente importante para la práctica de todas las especialidades, tanto clínicas como basadas en laboratorio. Aquí se incluyen cuadros que van desde la anemia, a la que se enfrentan todos los especialistas, a los antiinflamatorios no esteroideos, prescritos por médicos residentes en todo el mundo. En Lo esencial en Hematología e Inmunología hemos tratado de mostrar los principios fisiológicos básicos sobre los que se construyen los nuevos avances en ambas especialidades. De esta manera el lector contará con los fundamentos necesarios para entender los tratamientos que surgirán tras la publicación de este libro. También hemos incorporado diferentes contextos clínicos para reforzar el conocimiento y la comprensión de los principios científicos básicos. Esperamos que disfrutes de la hematología y la inmunología.

Yousef Gargani

Asesores académicos La inmunología y la hematología son dos de las disciplinas que presentan una evolución más rápida en la medicina actual. En estas dos especialidades los descubrimientos moleculares se traducen rápidamente en pruebas diagnósticas y en tratamientos. En este volumen de Cursos Crash aprenderás sobre temas apasionantes como el diseño de fármacos para la leucemia o la terapia génica para la inmunodeficiencia. La otra cara de todo este progreso es que estas dos asignaturas no siempre se enseñan desde un punto de vista actualizado y algunos de los nuevos descubrimientos se quedan fuera. Ha sido un placer trabajar con Yousef en esta edición del libro. Su energía, su inteligencia y su encanto personal le llevarán muy lejos.

Matthew Helbert y Caroline Shiach

Agradecimientos ^_________________________________

Agradecimientos por las figuras Fig. 12.7 adaptada con autorización de C. Janeway. Immunobiology, 4.a ed. Churchill Livingstone, 1999. Figs. 1.4, 10.5, 10.10, 10.15, 10.18 y 12.11, y figs. 10.20 y 12.20 adaptadas con autorización de I. Roitt, D. Male e I. Brostoff. Immunology, 4.a ed. Mosby, 1996. Figs. 2.1, 2.12 y 11.3 tomadas con autorización de A. Stevens y J. Lowe. Human Histology, 2.a ed. Mosby, 1997. Fig. 1.6 adaptada con autorización de C. Haslett (editor). Davidson's Principles and Practice of Medicine, 18.a ed. Churchill Livingstone, 1999. Fig. 5.8 reproducida con autorización de M. Makrls y M. Greaves. Blood in Systemic Disease. Mosby, 1997. Fig. 6.17 adaptada con autorización de T. Gordon-Smith y J. Marsh. Medicine (Haematology Part 1). The Medicine Publishing Company, 2000. Figs. 2.16, 3.1, 3.7, 3.12, 4.2, 4.6, 4.8, 4.11 y 5.9 reproducidas con autorización de Dacie & Lewis Practical Haematology, 10.a ed., Churchill Livingstone, 2006. Figs. 9.8, 12.2, 12.10 y 12.14 reproducidas con autorización de R. Nairn y M. Helbert. Immunology for medical students, 2.a ed. Mosby, 2007. Figs. 2.15 y 4.4 reproducidas con autorización del Dr. Shlach y de la biblioteca de los Central Manchester University Hospitals.

vii

Página deliberadamente en blanco

índice de contenidos Prólogo del editor de la colección...............................v Prefacios...................................................................... vi Agradecimientos..........................................................v¡¡ 1. Principios de hematología..........................................1 Generalidades de la hematología:

2.

6. Hemostasia................................................................57 Plaquetas y coagulación de la sangre . . . . 57 Fármacos antiagregantes......................................... 59

las líneas celulares...................................................... 1 Hematopoyesis y su regulación................................. 2

Trastornos plaquetarios............................................60 La cascada de la coagulación....................................63 Pruebas de la coagulación........................................ 66

Médula ósea............................................................... 3 El bazo.........................................................................4

Alteraciones de los factores de la coagulación.......................................................66

Eritrocitos y hemoglobina.......................................... 9 Estructura y función

Trombosis..................................................................69 7. Transfusión de sangre............................................... 73

de los eritrocitos.........................................................9

Introducción a los hemoderivados...........................73

Eritropoyesis...............................................................9

Indicaciones de la transfusión de eritrocitos............................................................. 73 Antígenos del eritrocito............................................ 74

Metabolismo del hierro y del hem............................ 12 Hemoglobina.............................................................. 15 El citoesqueleto del eritrocito....................................17 Metabolismo de los eritrocitos..................................18 Hemograma completo y recuento de reticulodtos........................................................... 19 Extensión de sangre periférica...................................20 3. Trastornos de los eritrocitos...................................... 23 Anemia causada por déficit hematínico ... 23 Anemia de enfermedad crónica.................................24 Anemia debida a una mayor destrucción de eritrocitos (anemias hemolíticas)......................... 27 Hemoglobinopatías.................................................... 31 Estudio de las hemoglobinopatías............................. 33 Anemia debida a pérdida de sangre.......................... 34 Defectos medulares................................................... 34 Policitemia (eritrocitosis)........................................... 35 4.

Estudios de las neoplasias malignas hematológicas............................................................ 54

Leucocitos...................................................................37 Estructura y función de los leucocitos . . . . 37 Diferenciación de los leucocitos................................ 39 Recuento diferencial de leucocitos............................40 Proliferación reactiva de los leucocitos . . . . 42 Leucopenia................................................................. 42

5. Neoplasias malignas hematológicas.......................... 45 Introducción a las neoplasias malignas hematológicas.............................................45

Prueba cruzada y transfusión de sangre...................................................................75 8. Principios de inmunología........................................ 79 Visión general de la inmunología............................. 79 9. El sistema inmunitario innato...................................83 Barreras a la infección.............................................. 83 Células de la inmunidad innata................................ 83 Proteínas solubles.....................................................86 Moléculas de reconocimiento de patrón del sistema inmunitario innato.................................90 10. El sistema inmunitario adaptativo............................91 Dominios de ¡nmunoglobulinas............................... 91 Generación de la diversidad del receptor para el antígeno........................................................ 94 Inmunidad humoral.................................................. 97 Inmunidad celular................................................. 102 11. El funcionamiento del sistema inmunitario............................................................ 109 Respuesta al daño tisular......................................109 Respuesta inmunitaria a los microorganismos patógenos.................................112 12. Disfunción inmunitaria..........................................117 Hipersensibilidad...................................................117

ix

índice de contenidos Alergia....................................................................120 Autoinmunidad......................................................122 Inmunodeficiencia.................................................127 Estudio de la función inmunitaria.........................132 13. Intervención médica......................................... 135 Inmunización......................................................... 135 Trasplante.............................................................. 137 Fármacos antiinflamatorios.................................. 139

x

Disponible en www.studentconsult.es Preguntas de elección múltiple Preguntas de asociación Respuestas a las preguntas de elección múltiple Respuestas a las preguntas de asociación Glosario Indice alfabético.................................................141

Principios de hematología Objetivos Deberías ser capaz de: • Enumerar los diferentes componentes que forman la sangre. • Describir dónde y cómo se generan las células sanguíneas. • Señalar los factores reguladores implicados en la hematopoyesis. • Relacionar la estructura y función de la médula ósea y el bazo. • Exponer los trastornos que afectan al bazo.

PUNTOS CLAVE

La hematología es la rama de la medicina que trata de la sangre, los órganos formadores de sangre y las enfermedades de la sangre.

La primera parte de este libro cubre la hematología y se organiza en tomo a varios tipos de células. En este capítulo se exponen la producción de células sanguíneas, la médula ósea y la función del bazo.

GENERALIDADES DE LA HEMATOLOGÍA: LAS LÍNEAS CELULARES Todas las células sanguíneas derivan de una célula madre pluripotente, por medio de un proceso llamado hemato­ poyesis. Estas células madre tienen dos propiedades im­ portantes: autorrenovación acompañada de proliferación y diferenciación en células progenitoras comprometidas en una línea celular específica. Cada una de las células producidas desempeña una función importante que se resume como sigue: Eritrocitos • Eritrocitos: utilizan la hemoglobina para transportar oxígeno y dióxido de carbono entre los pulmones y el resto del cuerpo (v. cap. 2). Leucocitos (v. en el cap. 8 la función inmunitaria; el aspecto citológico en el cap. 4) •

•

Neutrófilos: fagocitan material extraño o células muer­ tas o dañadas en los lugares de inflamación, activan mecanismos bactericidas y producen mediadores de la quimiotaxis. Eosinófilos: tienen todas las funciones de un neutrófilo y son importantes en la defensa del huésped contra los

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

parásitos (cubiertos de anticuerpo). También regulan las reacciones de hipersensibilidad inmediatas. Basófilos: representan la fuente de la mayor parte de la histamina en el cuerpo humano y pueden estar cubier­ tos de IgE y liberar histamina: median las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Los mastocitos de los tejidos son similares a los basófilos de la sangre. Monocitos: entran en los tejidos para convertirse en macrófagos. Las células derivadas de los monocitos se encuentran en todo el cuerpo formando parte del sis­ tema reticuloendotelial. Fagocitan microorganismos patógenos y restos celulares y producen varias citocinas. También procesan y presentan antígenos a los linfocitos como parte de la respuesta inmunitaria adaptativa. Célu­ las mononucleares muy especializadas, llamadas células dendríticas, son excelentes presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Linfocitos B: como células plasmáticas son responsa­ bles de la producción de inmunoglobulinas. También pueden convertirse en linfocitos B memoria. Linfocitos T: los linfocitos T CD8 citotóxicos matan células infectadas por microorganismos intracelulares. Los linfocitos T CD4 cooperadores producen citocinas para activar a los linfocitos B o los macrófagos. Linfocitos citolíticos espontáneos (NK): matan células que detectan como extrañas bien directamente o a través de una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Plaquetas: fragmentos de megacariocitos implicados en la respuesta hemostática a la lesión vascular mediante la adhesión al tejido conjuntivo subendotelial (v. cap. 6).

PUNTOS CLAVE

Los neutrófilos, eosinófilos y basófilos tienen granulos en sus citoplasmas que dan lugar a su nombre conjunto, granulocitos. Los médicos pueden usar el término granuloclto cuando se refieren sólo a los neutrófilos, lo que puede causar confusión.

1

Principios de hematología • • •

HEMATOPOYESIS Y SU REGULACIÓN Hematopoyesis es la formación y desarrollo de células sanguíneas. El sistema hematopoyético está compuesto de la médula ósea, el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos y el timo. Este proceso depende de células progenitoras, que se dividen para dejar una población de reserva y células comprometidas en la diferenciación en varias líneas de célula sanguíneas (fig. 1.1). La diferenciación se produce a lo largo de una de dos líneas: 1. Linfoide —> linfocitos B y T y linfocitos NK. 2. No linfoide (mieloide) -> eritrocitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monocitos y megacariocitos.

Localizaciones de la hematopoyesis La principal localización de la hematopoyesis cambia du­ rante el desarrollo fetal y la maduración:

•

Concepción a 6 semanas de gestación: saco vitelino fetal. Seis semanas a 6 meses de gestación: hígado y bazo fetal. Seis meses de gestación hasta la niñez: médula ósea de casi todos los huesos. Adulto: esqueleto axial (central) y partes proximales de los huesos largos.

Células progenitoras En el laboratorio, los progenitores hematopoyéticos se detec­ tan mediante análisis que identifican células capaces de pro­ ducir colonias (una unidad formadora de colonias, o CFU). Los granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos se producen a partir de un precursor llamado CFU-GEMM (tam­ bién conocido como célula progenitora mieloide multipotencial). Ésta se divide en un progenitor eritroide (BFU-E), un precursor megacarioa'tico (CFU-Meg), un precursor eosinófilo (CFU-Eos), un precursor basófilo (CFU-Baso) y un precursor granulocito/monocito (CFU-GM). Los precursores linfoides se convierten en linfocitos B o linfocitos NK en la médula ósea o viajan al timo donde se convierten en linfocitos T.

Autorreplicación

Célula progenitora Factor de célula pluripotendal madre

Plaquetas

Fig. 1.1 Generalidades de la hematopoyesis. Las células sanguíneas derivan de células progenitoras pluripotenclales que se suelen encontrar en la médula ósea. La exposición a diferentes factores de crecimiento promueve el desarrollo de las diferentes líneas celulares. CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos; EPO, eritropoyetlna ; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, Interleuclna; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos; NK, cltolítico espontáneo; TPO, trombopoyetlna.

2

Médula ósea

Regulación de la hematopoyesis Los factores de crecimiento regulan el equilibrio entre la he­ matopoyesis y la apoptosis (muerte celular regulada de célu­ las viejas o disfuncionales). También reaccionan a situaciones de estrés externas, como la infección o la pérdida de sangre, para mantener o aumentar los tipos de células necesarios (fig. 1.2). Los factores de crecimiento son glucoproteínas producidas en la médula ósea, el hígado y los riñones. La unión del factor de crecimiento a receptores de superficie

Fig. 1.2 Factores de crecimiento en la hematopoyesis Factor

Lugar de acción

Factor de célula madre

Células pluripotenciales

IL-3

CFU-GEMM

GM-CSF

CFU-GM

G-CSF

Precursor granulocítico

M-CSF

Precursor monocítico

IL-5

Precursor eosinófilo

desencadena la replication, diferenciación o activación fun­ cional. Sin estimulación por los factores de crecimiento, las células sufren una apoptosis. Tras la estimulación con interleudna 1 (IL-1) o factor de necrosis tumoral (TNF), las células estromales en la médula ósea producen muchos factores de crecimiento. Se han identificado varios factores de crecimien­ to, conocidos como factores estimulantes de colonias (CSF).

MÉDULA ÓSEA La médula ósea es el principal órgano hematopoyético en el ser humano adulto, y se divide en las médulas óseas roja y amarilla. La médula roja es el lugar donde tiene lugar la hematopoyesis y se limita al esqueleto axial (esternón, vértebras, costillas, huesos de la cadera, clavículas y parte inferior del cráneo) y los extremos proximales de los huesos largos. Aunque la médula amarilla es en esencia un depósito de grasa, que actúa como reserva de energía, en situaciones en las que es necesario aumentar mucho la hematopoyesis, la médula amarilla puede convertirse de nuevo en roja. De una manera análoga, si la necesidad aumenta, el hígado y el bazo también pueden reanudar su función hematopoyética fetal. Esto puede observarse en las anemias crónicas graves.

Estructura

Eritropoyetina

Precursor eritrocítico

Trombopoyetina

Progenitores megacariocíticos

IL-6

Precursores de linfocito B

La médula ósea roja proporciona un microambiente ade­ cuado para el crecimiento y el desarrollo de la célula madre. Tiene dos componentes principales:

IL-2

Precursores de linfocito T

1.

IL-1 y TNF

Células estromales

CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos; TNF, factor de necrosis tumoral.

Factores de crecimiento

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1

Los factores de crecimiento producidos mediante técnicas del ADN recombinante pueden utilizarse en la clínica. Por ejemplo, el factor de crecimiento eritropoyetina (EPO) lo secretan sobre todo las células intersticiales peritubulares en el riñón, y puede administrarse para tratar la anemia causada por la insuficiencia renal. A los pacientes que se han sometido a regímenes de quimioterapia les puede ser útil la administración de CSF, ya que su tratamiento puede reducir el número de neutrófilos hasta cifras peligrosas. El G-CSF sintético puede usarse para tratar la sepsis neutropénica. Hay además dos nuevos factores relacionados con la trombopoyetina que pueden usarse para estimular la producción de plaquetas: eltrombopag estimula el receptor para la trombopoyetina y romiplostim es un análogo proteínico de la trombopoyetina.

Fibroblastos especializados, conocidos como células reticulares adventiciales, que secretan una estructura de fibras de reticulina (fibras de colágeno finas), que forma una red destinada en esencia a soportar el desarrollo de las células sanguíneas. 2. Una red de sinusoides sanguíneos, recubiertos de una sola capa de células endoteliales, que se conectan a través de uniones estrechas herméticas. Estos senos vas­ culares soportan a las células hematopoyéticas. Drenan en un gran seno central que conduce la sangre a la circu­ lación venosa sistémica. El endotelio de los sinusoides muestra poros citoplásmicos transitorios, que permiten el paso de las células recién formadas a la circulación. La hematopoyesis tiene lugar en los cordones o islotes hematopoyéticos localizados entre los senos vasculares (fig. 1.3). Los macrófagos encontrados dentro de los cor­ dones hematopoyéticos en el centro de cada grupo focal contienen hierro almacenado en forma de ferritina y hemosiderina. Tienen tres funciones principales: 1.

Transferencia de hierro a los eritroblastos en desarrollo para la síntesis de hemoglobina. 2. Fagocitosis de los restos celulares de la hematopoyesis. 3. Contribución a la regulación celular de la diferenciación y maduración de la célula hematopoyética.

Generación de linfocitos diferenciados La médula ósea se considera un órgano linfático primario, es decir, que genera linfocitos. El desarrollo de los linfoci­ tos B depende de las células estromales de la médula ósea.

3

Principios de hematología Fig. 1.3 Estructura de la médula ósea. Los islotes hematopoyéticos de células sanguíneas en desarrollo están dispersos entre trabéculas óseas y adipocitos. Un estroma de tejido conjuntivo de células y fibras reticulares soporta a las células en desarrollo. Los plexos venosos, que drenan en una vena longitudinal central, transportan las células en desarrollo fuera de la médula ósea.

Células madre y células progen ¡toras

Adipocitos Fibras de matriz extracelular

El estroma forma contactos de adhesión específicos con los prolinfocitos B. A medida que se desarrollan los linfocitos B, migran hada el eje central de la cavidad medular y se hacen menos dependientes del contacto estromal. Los linfoci­ tos B inmaduros que se unen a antígenos propios unidos, a su vez, a la superficie son eliminados del repertorio en este estadio. Los linfocitos B se mueven hacia el bazo o los ganglios linfáticos para su última maduración. Los precursores de los linfocitos T abandonan la médula ósea en fases iniciales de su desarrollo y son transferidos al timo para su maduración. Los linfocitos NK se acumulan en el tejido linfático secundario (amígdalas, ganglios linfáticos y bazo) antes de su activación.

EL BAZO El bazo es un órgano linfático secundario. Es el lugar de pro­ liferación de linfocitos Ty B y de formación de anticuerpos, y un componente importante del sistema reticuloendotelial. Está especializado en filtrar la sangre, igual que los ganglios linfáticos filtran la linfa, y es un lugar importante de res­ puesta inmunitaria frente a antígenos vehiculados por la sangre. La sangre que irriga el bazo lo hace a través de la arteria esplénica. La sangre drena a través de las venas esplénicas, que se unen a la vena mesentérica superior para formar la vena porta. El bazo es un órgano intraperitoneal, normalmente de 6 a 13 cm; sus relaciones son:

4

• • •

Anterior: el estómago, la cola del páncreas y la flexura cólica izquierda. Medial: el riñón izquierdo. Posterior: el diafragma y las costillas 9-11.

Estructura El bazo está rodeado de una cápsula de tejido conjuntivo fibroelástico denso e irregular que proyecta fibras, conocidas como trabéculas, hacia el interior del órgano. Los dos prin­ cipales tipos de tejido encontrados dentro del bazo son la pulpa roja y la pulpa blanca. Están separadas por una zona marginal (fig. 1.4).

Pulpa roja La pulpa roja está compuesta por senos venosos y cordones esplénicos. Los cordones esplénicos están compuestos de fibras reticulares. Esta región contiene predominantemente eritrocitos pero un gran número de macrófagos y células dendríticas. La pulpa roja elimina de la circulación eri­ trocitos, leucocitos y plaquetas defectuosos o viejos.

Pulpa blanca y zona marginal La arteriola central está rodeada de una vaina linfática periarteriolar (PALS) que contiene sobre todo linfocitos T. Ésta se ramifica entre los folículos de linfocitos B que pudieran ser primarios (no estimulados) pero serán secundarios

El bazo

Centro germinal Cápsula

1

Fig. 1.4 Estructura del bazo. Las arteriolas que entran en el bazo están rodeadas de linfocitos T, la vaina linfática perlarteriolar (PALS). Junto a los linfocitos B organizados en folículos, esto constituye la pulpa blanca. Un centro germinal es un folículo que se ha expuesto a un antígeno y reacciona ante él. Estas estructuras están rodeadas de una zona marginal que contiene células plasmáticas, linfocitos, macrófagos y células dendritas. El resto del bazo está compuesto de cordones esplénicos (pulpa roja) y senos venosos.

Cordones esplénicos (o pulpa roja)

Zona marginal

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Arteria central

(estimulados) en la mayoría de los pacientes. La PALS y los folículos constituyen la pulpa blanca. Ésta se encuentra rodeada de una zona marginal que contiene células plas­ máticas, linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas. La zona marginal está irrigada por los senos venosos que tienen huecos de hasta 2-3 (j,m entre las células endoteliales. En la zona marginal se ejercen las siguientes funciones: • • •

•

Las células presentadoras de antígenos analizan la san­ gre en busca de antígenos. Los linfocitos salen de la circulación y migran a sus dominios respectivos. Los monocitos entran en el bazo y se convierten en macrófagos. Aquí atacan a los microorganismos vehiculados por la sangre. Los linfocitos y las células dendríticas entran en con­ tacto, lo que permite el comienzo de una respuesta inmunitaria (v. cap. 10).

El bazo también actúa como reservorio de plaquetas (20-40% de la reserva total), eritrocitos (< 5%) y granuloci­ tos (30-50%). Si el bazo aumenta de tamaño por cualquier © razón filtra más células, bien acumulándolas o destru­

yéndolas, lo que reduce la cantidad que circula (v. Hiperesplenismo más adelante).

Embriología El bazo comienza como una proliferación mesodérmica en el intestino primitivo durante la quinta semana del desarro­ llo fetal. Está conectado a la pared corporal por el ligamento lienorrenal y al estómago por el ligamento gastrolienal.

Trastornos del bazo PUNTOS CLAVE El bazo debe aumentar significativamente de tamaño para que pueda palparse por debajo de los bordes costales; de este modo, un borde esplénico palpable Indica siempre una esplenomegalia.

5

Principios de hematología Esplenomegalia El aumento de tamaño del bazo —esplenomegalia— es un hallazgo clínico frecuente que puede aparecer en varios trastornos diferentes (fig. 1.5). Las causas de la esplenome­ galia están sujetas a una variación geográfica; leucemia y linfomas, mononucleosis infecciosa, trastornos hemolíticos e hipertensión portal predominan en Reino Unido, mien­ tras que las causas parasitarias son más frecuentes en los países tropicales. En la clínica, la esplenomegalia puede ser leve, moderada o intensa; aunque para una evaluación más precisa del tamaño son necesarias pruebas de imagen. Las causas de una esplenomegalia masiva en Reino Unido son la leucemia mieloide crónica y la mielofibrosis, y las causas

Fig. 1.5 Causas de esplenomegalia Hematológicas

Infecciosas

Linfomas y leucemias Policitemia rubra vera Anemias hemolíticas Hemoglobinopatías Agudas

Mononucleosis infecciosa Fiebre tifoidea Toxoplasmosis Endocarditis bacteriana

Crónicas

VIH Tuberculosis Brucelosis Sífilis Bacteriemia crónica Histoplasmosis

Parasitarias

Paludismo Esquistosomiasis Leishmaniasis Equinococosis Tripanosomiasis

Hipertensión portal

Cirrosis hepática Insuficiencia cardíaca (derecha) Trombosis de vena hepática, portal o esplénica

Inmunitarias

Artritis reumatoide Síndrome de Felty (hiperesplenismo en artritis reumatoide) Lupus eritematoso sistémico Sarcoidosis

Enfermedad de depósito

Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick

Otras

Neoplasias malignas (infrecuente) Quistes Amiloide Hipertiroidismo

VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

6

en todo el mundo son el paludismo y la leishmaniasis (síndrome de kala-azar).

Hiperesplenismo

Hiperesplenismo es el término usado para describir la eliminación inadecuada de eritrocitos, granulocitos o plaquetas de la sangre. Los pacientes con hiperesplenismo tienen de forma característica: • Esplenomegalia. • Destrucción o almacenamiento de una o más líneas celulares por el bazo, lo que da lugar a la liberación de células inmaduras a la sangre periférica. • Médula ósea normal. El hiperesplenismo requiere una detección rápida. El tratamiento de la causa subyacente mejorará los recuentos sanguíneos sin necesidad de esplenectomía.

Infarto esplénico El infarto esplénico es relativamente frecuente y se debe a la oclusión de la arteria esplénica o de sus ramas principales. Los émbolos son la causa más frecuente, pero también se producen por trombos locales causados por la anemia falciforme y trastornos mieloproliferativos. Los infartos pueden ser únicos o múltiples. La atrofia esplénica también puede producirse asociada a la enfermedad celíaca y la dermatitis herpetiforme. Si el infarto es completo (denominado en ocasiones autoesplenectomía), los pacientes parecen sufrir una asplenia funcional y exigen las mismas precauciones que los otros pacientes asplénicos (que se comentan más adelante).

Anomalías congénitas La asplenia congénita (falta de bazo) es relativamente infre­ cuente y suele aparecer junto a otras anomalías congénitas. Alrededor del 10% de la población tiene bazos accesorios, es decir, pequeñas zonas adicionales de tejido esplénico.

Ruptura del bazo Las causas son: • Trastornos hematopoyéticos, por ejemplo, mielofibrosis. • Traumatismo abdominal, por ejemplo, accidentes de tráfico. • Infecciones, por ejemplo, mononucleosis infecciosa (infrecuente).

PUNTOS CLAVE

La fiebre glandular (mononucleosis infecciosa) causa una esplenomegalia leve hasta 6-8 semanas tras la infección. Para evitar la ruptura, se aconseja a los pacientes que eviten practicar deporte durante

El bazo Esplenectomía

Linfadenopatía

Las indicaciones de la esplenectomía (extirpación del bazo) son:

Los ganglios linfáticos pueden aumentar de tamaño durante cualquier enfermedad infecciosa o inflamatoria, pero pueden ser un indicador importante de una enfermedad hematológica. La presentación aguda de ganglios dolorosos que se expanden con rapidez es probable que sea un signo de in­ fección. El crecimiento lento e indoloro de ganglios suele ser de origen hematológico. Si la linfadenopatía es localizada, es más probable que la causa también lo sea. En la figura 1.6 se muestran las causas frecuentes de linfadenopatía.

• Traumatismo esplénico grave. • Tratamiento del hiperesplenismo, aunque esto es ahora infrecuente debido a la llegada de los modernos trata­ mientos. • Quistes esplénicos. • Tumores del bazo y órganos adyacentes. Tras la esplenectomía, debe animarse al paciente a mo­ verse lo antes posible porque tiene un riesgo elevado de trombosis (v. tromboprofilaxis en el cap. 6). Hay un mayor riesgo a lo largo de la vida de infección en todos los sujetos sin un bazo funcional, en particular por microorganismos encapsulados (p. ej., Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), ya que el bazo suele eli­ minarlos. El tratamiento debe incluir por tanto lo siguiente: •

• • • • •

Debe administrarse la vacuna antineumocócica (preferi­ blemente más de 2 semanas antes de la intervención quirúrgica), con recuerdos cada 5-10 años. También deben administrarse las vacunas Hib y meningocócica si el paciente no está ya vacunado. Se recomienda la profilaxis antibiótica para toda la vida (con penicilina V o eritromicina). El paciente debe disponer de antibióticos, para empe­ zarlos si surge cualquier síntoma de infección. Debe advertirse a los pacientes de que es probable que las infecciones tropicales (p. ej„ paludismo) sean graves. Ingreso hospitalario urgente si aparece una infección.

Causa Infecciosas

Ejemplo Especies de Streptococcus Mycobacterium tuberculosis Virus de Epstein-Barr VIH Toxoplasmosis Brucelosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis

Neoplasias

Leucemias Linf ornas Secundarias, por ejemplo, pulmón, mama

Enfermedades del tejido conjuntivo

Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico

Fármacos

Difenilhidantoína Ácido paraaminosalicílico

Otras

Sarcoidosis Amiloidosis

VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Todos los pacientes asplénlcos deben tratarse de forma similar, independientemente de la causa de su asplenia (esplenectomía, autoesplenectomía, congénita).

Fig. 1.6 Causas de linfadenopatía

7

Página deliberadamente en blanco

Eritrocitos y hemoglobina ^2 Objetivos Deberías ser capaz de: • Explicar la estructura y función de los eritrocitos. • Describir el proceso de la eritropoyesis, incluidas las funciones de la eritropoyetina. • Exponer la captación, transporte y excreción del hierro. • Describir la estructura y función de la hemoglobina y ser capaz de interpretar las curvas de disociación. • Resumir las vías metabólicas activas en los eritrocitos. • Comprender y ser capaz de interpretar el hemograma y la extensión de sangre periférica.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS ERITROCITOS

1. La concentración de hemoglobina. 2. La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (v. pág. 17). 3. La solubilidad del oxígeno en la sangre (efecto pequeño). El CO, se transporta en la sangre de tres formas (fig. 2.2):

Estructura del eritrocito Los eritrocitos son células rojas maduras con una vida media de 120 días (fig. 2.1). La concentración normal de eritrocitos en la sangre es de 3,9-6,5 X 1012/1. Los eritrocitos: • •

•

• •

No están nucleados ni contienen organelas. Contienen millones de moléculas de hemoglobina, un pigmento transportador de oxígeno que da a la sangre su color rojo. Tienen una forma discoide bicóncava característica en las extensiones de sangre. Esto ofrece una superficie un 20-30% mayor que una esfera con el mismo volumen. Tienen un diámetro medio de 7,2 p,m. Son muy flexibles y se deforman con facilidad, lo que les permite pasar a través de vasos de la microvasculatura de sólo 3 (im de diámetro.

Función del eritrocito La principal función de los eritrocitos es el transporte de oxígeno (O,) y dióxido de carbono (CO,) entre los pulmo­ nes y los tejidos. La mayor área de superficie facilita esta función. También desempeñan una función importante en la amortiguación del pH.

Intercambio y transporte de gas Las necesidades corporales en reposo de 02 son de 250 mi/ min. Se transportan alrededor de 200 mi de oxígeno en cada litro de sangre. Multiplicado por el gasto cardíaco en reposo (~5 1/min), esto significa que se transportan 1.000 mi de 02 cada minuto. Se disuelve una pequeña cantidad de 02 en la sangre pero la mayoría se transporta en la hemoglobina. El contenido de oxígeno de la sangre depende de tres factores:

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

1. ~ 90% como bicarbonato. 2. ~5% en forma de compuestos carbamino (el C02 se combina con los grupos amino de las proteínas plas­ máticas y de la hemoglobina). 3. ~5% en solución física (el C02 es unas 20 veces más soluble en la sangre que el O,). Los grandes depósitos de CO, en forma de bicarbonato son un amortiguador importante del pH en la sangre. Las concentraciones de CO, están estrechamente reguladas por los cambios en la ventilación.

Equilibrio electrolítico Los iones de cloro, potasio e hidrógeno se transportan a través de la membrana del eritrocito. Una consecuencia de esto es que, en la sangre almacenada para la transfusión, la concentración extracelular de potasio es bastante alta debido a la interrupción del transporte activo. En las trans­ fusiones masivas existe la posibilidad de una hiperpotasemia en algunos casos.

ERITROPOYESIS La eritropoyesis (fig. 2.3) es la producción de eritrocitos a partir del progenitor BFU-GEMM (granulocito, eritrocito, monocito, megacariocito).

Secuencia de la eritropoyesis La eritropoyesis se produce en islotes eritroblásticos dentro de la médula ósea. Éstos contienen macrófagos, que aportan hierro a las células progenitoras eritroides que los rodean. Toda la secuencia (desde la célula madre al eritrocito) tarda

9

Eritrocitos y hemoglobina Fig. 2.1 Microfotografía con microscopio electrónico de barrido de eritrocitos que muestra la forma discoide y bicóncava característica, (cortesía del Dr. Trevor Gray)

©

co2 —

Pared___ . capilar

Tejido

Fig. 2.2 Transporte de dióxido de carbono (C02). El C02 se transporta en los eritrocitos y el plasma. Sólo se muestran las vías ¡ntracelulares. (1) El C02 se mueve a lo largo de un gradiente de concentración desde el tejido a la sangre. (2) La anhidrasa carbónica (no presente en el plasma) cataliza la formación de ácido carbónico (H2C03) a partir de H20 y C02. (3) El H2C03 se disocia en protones (H+) e Iones bicarbonato (HC03-). (4) El HC03- se difunde a lo largo de un gradiente de concentración hacia el plasma. (5) Los iones cloruro (Cl~) entran en la célula para mantener la neutralidad eléctrica, un proceso llamado «desplazamiento de cloruro». (6) El H+, producido como resultado de la disociación del H2C03 y los compuestos carbamino, no es capaz de abandonar la célula. Los grupos imidazol de la molécula de hemoglobina amortiguan los protones.

10

Eritropoyesis

i i © i

Pronormoblasto La primera célula eritroide en la médula ósea: • es grande • tiene un citoplasma escaso basofílico (azul) • tiene un núcleo grande con cromatina nuclear dispersa finamente • contiene muchas organelas • no contiene hemoglobina

Reticulocito

Reticulocitos: • son anucleados (el núcleo se extruye) • contienen algunas organelas, incluidos ribosomas • sintetizan 20-30% de hemoglobina total • se liberan de la médula ósea • maduran tras 1 -2 días en la sangre periférica • suponen el 1 -2% de los eritrocitos • se distinguen de los eritrocitos maduros por la tinción de azul de cresil brillante (el ARN precipitado aparece azul)

Eritrocito

El eritrocito maduro aparece rosado y no contiene organelas

aproximadamente 1 semana. La maduración se caracteriza por los siguientes estadios: • • • •

Pronormoblasto. Normoblasto precoz, intermedio y tardío. Reticulocito. Eritrocito.

La producción de células sanguíneas nuevas equilibra la eliminación de células maduras por el bazo. Tras una pér­ dida acentuada de eritrocitos, por ejemplo, debido a una hemolisis, la intensidad de la eritropoyesis en la médula ósea aumenta. En la sangre periférica aparecerán precur­ sores nucleados y un mayor número de reticulocitos en la sangre periférica.

PUNTOS CLAVE Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fig. 2.3 Precursores del eritrocito y secuencia de la eritropoyesis. El aspecto que se observa en la tinción habitual de Romanowsky, a no ser que se especifique otra cosa.

Normoblasto precoz. Estas células muestran cambios progresivos intermedio y tardío del aspecto celular: • reducción del tamaño celular • reducción del tamaño nuclear • aumento de la condensación de cromatina • aumento de la relación volumen citoplásmico: volumen nuclear • reducción de ARN ribosómico que se tiñe de azul • aumento de la síntesis de hemoglobina (tinciones rosadas)

i

O

2

Durante su maduración, los eritrocitos usan sus organelas para producir aproximadamente 280 millones de moléculas de hemoglobina. Una vez que han perdido su núcleo y todas las organelas, los eritrocitos maduran plenamente.

Eritropoyesis ineficaz Cada pronormoblasto puede en potencia dar lugar a 16 eritrocitos, pero algunos normoblastos no se desarrollan y son fagocitados por los macrófagos de la médula ósea. En un sujeto sano, la cantidad de esta «eritropoyesis ineficaz» es pequeña.

Regulación de la eritropoyesis El principal factor que regula la eritropoyesis es una hor­ mona llamada eritropoyetina.

Eritropoyetina (EPO) La EPO es un polipéptido muy glucosilado. Tiene 165 aminoácidos de longitud y pesa =30.400 kDa. La secretan: • •

Las células endoteliales de los capilares peritubulares de la corteza renal (90%). Las células de Kupffer y los hepatocitos en el hígado (10%).

Control de la producción de eritropoyetina El principal estímulo para la secreción es la hipoxia. Ésta puede deberse a cualquier factor que origine una reducción del transporte de oxígeno a los tejidos respecto a la deman­ da tisular (fig. 2.4). Las enfermedades renales crónicas (reducción o pérdida completa de la masa renal) o la nefrectomía bilateral con­ ducirán a una menor producción de EPO, lo que provocará anemia. Los carcinomas de célula renal pueden producir un exceso de EPO, lo que da lugar a una eritrocitosis. La EPO recombinante, producida en células animales, puede usarse actualmente para: • •

Anemia debida a insuficiencia renal. Transfusiones autólogas de sangre; para aumentar la producción de eritrocitos antes de la extracción de sangre.

11

Eritrocitos y hemoglobina Fig. 2.4 Regulación de la producción de eritropoyetina (EPO). El aporte reducido de oxígeno (02) en los sensores renales estimula la producción de EPO. Si están activados de forma continua puede producirse una eritropoyesis extramedular.

Función cardiopulmonar alterada

Bajo 02 atmosférico, p. ej., altitud elevada

Anemia

Defecto de hemoglobina

Reducción del flujo sanguíneo renal

Hipoxia

Sensor de 02 en el riñón Ullllll............................. Ill

l

Otros estímulos, p. ej., andrógenos

•*

Producción de EPO

Retroalimentación negativa

T producción de eritrocitos • t células madre —> eritrocitos • T proliferación y diferenciación de progenitores • Ciclo celular más corto

T O, al riñón

Después de la quimioterapia o el trasplante de médula ósea. Anemia de enfermedad crónica. Síndromes mielodisplásicos. La EPO puede combinarse con G-CSF.

PUNTOS CLAVE Los deportistas entrenan a menudo a elevadas altitudes, con presiones parciales de oxígeno menores, para estimular la producción de eritropoyetina (EPO) y así la eritropoyesis. Esto mejora su capacidad de transporte de oxígeno y, así, la resistencia. También se sabe que los deportistas usan EPO sintética (ilegalmente) en busca del mismo efecto.

METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL HEM Metabolismo del hierro Captación y excreción de hierro El hierro se encuentra en las verduras verdes y en las carnes en complejos férrico-proteína y hem-proteína, respectiva­ mente. Los cereales para el desayuno enriquecidos también

12

son una fuente importante de hierro. El hierro férrico se absorbe mal comparado con el hem, lo que coloca a los vegetarianos y veganos en un mayor riesgo de déficit de hierro. El consumo de vitamina C con una fuente de hierro férrico ayuda a su absorción, ya que la vitamina C forma complejos con él y reduce el hierro férrico a ferroso. La captación y excreción normales de hierro se ilustran en la figura 2.5. El depósito total de hierro del cuerpo es de alrededor de 4 g, sobre todo en forma de hemoglobina (fig. 2.6). Las necesidades diarias son normalmente de alre­ dedor de 1 mg. La absorción está controlada por proteínas del intestino. La velocidad de transferencia de hierro desde las células epiteliales al plasma responde a las necesidades de hierro; por ejemplo, es alta cuando los depósitos son bajos o la eritropoyesis es elevada.

Transporte de hierro y proteínas de depósito El hierro libre es tóxico y se incorpora, por tanto, en el hem o se une a proteínas corporales. El hem consta de un átomo de hierro en el centro de un anillo de protoporfirina. La transferrina transporta hasta dos moléculas de hierro a los tejidos que tienen receptores para la transferrina, por ejemplo, la médula ósea. La ferritina y la hemosiderina almacenan hierro en su forma férrica. La ferritina es un com­ puesto hidrosoluble que consta de una proteína y hierro. La hemosiderina es insoluble y consta de agregados de ferritina que han perdido parcialmente el componente proteínico.

Metabolismo del hierro y del hem

Fig. 2.5 Captación y excreción de hierro. El hierro se convierte en el estómago de Fe3+, la forma férrica, a Fe2+, la forma ferrosa. Este proceso lo favorecen el ácido ascórbico y otras sustancias reductoras y lo inhiben los fitatos, el ácido tánico y la tetracidlna. El Fe2t se absorbe activamente en el duodeno y el yeyuno. Dentro de las células de la mucosa intestinal, parte del hierro se une a la apoferritina para formar ferritina, un compuesto de depósito. El resto se transporta mediante la transferrlna en la sangre hasta los compartimentos de depósito y la médula ósea. Se absorbe en total 1 mg de hierro en el torrente sanguíneo al día. El recambio total diario de hierro es de =25 mg. El hierro que hay en las células mucosas o no se absorbe de la dieta se excreta en las heces, aunque una pequeña cantidad se pierde con las células cutáneas desprendidas y se excreta en la orina. Se pierde hierro extra durante la menstruación (1,5 mg al día comparados con 1 mg normalmente). La hepcidina (HEC) se encuentra sobre todo en los hepatocitos, aunque también está presente en el plasma. Desempeña una función central en la regulación del metabolismo y la absorción del hierro. La HEC Inhibe la absorción así como la liberación de hierro de los macrófagos.

Ingesta de 10-20 mg/día en carne y verduras

* Estomago Las secreciones gástricas convierten Fe3+ —> Fe2+

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

-25% almacenado en el sistema

0,1 % unido -4,9% a transferrina en mioglobina,

2

Sobrecarga de hierro No hay ningún mecanismo de excreción del exceso de hie­ rro. En consecuencia, puede producirse una sobrecarga de hierro debido a: • •

Aumento de la absorción. Administración parenteral.

El exceso de hierro puede dañar los órganos si se deposita en los tejidos. El corazón, el hígado y los órganos endo­ crinos tienen un riesgo particular.

Aumento de la absorción Puede ser primario o secundario y deberse a lo siguiente: •

•

•

Hemocromatosis primaria/hereditaria: un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una absorción intestinal excesiva de hierro. Eritropoyesis ineficaz masiva como la que se observa en los síndromes talasémicos o en la anemia diseritropoyética congénita. Exceso en la dieta: infrecuente en el mundo desarrollado aunque a veces se observa en el África subsahariana.

13

Eritrocitos y hemoglobina Causas iatrógenicas de mayor captación de hierro

El tratamiento comprende el estudio de cribado de los familiares de primer grado, la flebotomía, la quelaclón con deferoxamina y el trasplante de hígado.

•

Múltiples transfusiones de sangre (1 unidad de sangre contiene =250 mg de hierro). • Tratamiento oral inadecuado. • Tratamiento parenteral de hierro inadecuado.

Tratamiento

Metabolismo del hem

Es importante comenzar el tratamiento lo antes posible para impedir una lesión orgánica irreversible. Las opciones son: •

Consejo dietético (reducción del consumo de hierro, aumento del consumo de quelantes naturales). Flebotomía. Tratamiento quelante: la deferoxamina es un quelante de hierro que se administra por vía subcutánea o in­ travenosa. Actualmente se han aprobado dos quelantes de administración oral, deferiprona y deferasirox.

• •

El hem pertenece a una familia de compuestos conocidos como porfirinas, que se caracterizan por la presencia de un anillo tetrapirrólico. El hem es un derivado que contiene hierro, y el ion del hierro (Fe2*) se localiza en el centro del anillo tetrapirrólico de la protoporfirina IX. El grupo hem es responsable de las propiedades de unión de oxígeno de la hemoglobina.

Biosíntesis de hem La síntesis del hem se realiza en la mitocondria de los eritrocitos inmaduros en la médula ósea por un proceso resumido en la figura 2.7.

Hemocromatosis Este trastorno es autosómico recesivo. El gen afectado, HFE, se localiza en el cromosoma 6. La expresión de HFE es necesaria para la síntesis de hepcidina. Las dos mutaciones frecuentes, C282Y (80%) y H63D (20%), dan lugar a concentraciones reducidas de hepcidina y a una mayor absorción de hierro. Las manifestaciones clínicas de presentación por encima de los 40 años son la astenia, la hepatomegalia (que puede progresar a cirrosis), la pigmentación bronceada de la piel, la condrocalcinosis, la seudogota, la diabetes mellitus, la insuficiencia hipofisaria, el hipogonadismo, las arritmias cardíacas y la mlocardlopatía. Sin embargo, hay una heterogeneidad acentuada y sólo alrededor del 5% de los homoclgotos se presenta con síntomas. Es más habitual en hombres que en mujeres. El alcohol puede favorecer la presentación de la enfermedad.

Fig. 2.7 Biosíntesis del hem dentro del eritrocito Inmaduro. La glicina y la succinil coenzlma A (CoA) se combinan para formar ácido 8-aminolevulínico (8-ALA), una reacción controlada por la 5-ALA-sintasa y la coenzlma vitamina B6. El 8-ALA se convierte en protoporfirina, que se combina con hierro ferroso para formar hem. La molécula de hem se combina con una cadena de globina. La hemoglobina se forma por un tetrámero de estos complejos hem-globlna.

Catabolismo del hem La degradación tiene lugar en los macrófagos del bazo, la médula ósea y el hígado (fig. 2.8).

La bllirrubina es un pigmento amarillo. Si el hem se cataboliza con mayor rapidez de lo que el hígado puede conjugarla, por ejemplo, cuando se libera hemoglobina en las anemias hemolíticas, las concentraciones de billrrubina no conjugada aumentan. Esta bllirrubina se deposita entonces en la dermis y produce ictericia (prehepática).

Hierro de transferrina o ferritina

Aminoácidos

l

Glicina y succinil CoA 5-ALA-sintasa y vitamina B6 Mitocondria

I

Intermediarios Citosol

14

Hemoglobina

Hemoglobina

I

i Globina

S—i

Reserva de aminoácidos

Transferrina Protoporfirina

Macrófagos de la médula ósea

i

2

Fig. 2.8 Degradación de la hemoglobina. Los aminoácidos de las cadenas de globina se reciclan para producir nuevas proteínas. El hierro se transporta por medio de la transferrina hasta la médula ósea para producir eritrocitos nuevos. La protoporfirina se degrada en billrrubina, que es insoluble y se une a la albúmina en la sangre, lo que se describe como bilirrubina sin conjugar, hasta que alcanza el hígado donde se conjuga para hacerla hidrosoluble y excretarse en la bilis. La bilirrubina se excreta en las heces o se oxida a urobillnógeno para ser reabsorbido y reciclado, o excretado en la orina.

Albúmina

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Excretado en la orina

HEMOGLOBINA Estructura de la hemoglobina La hemoglobina está compuesta por cuatro cadenas de globina que se mantienen unidas mediante interacciones no covalentes (fig. 2.9). Cada cadena de globina tiene una hendidura hidrofóbica, o bolsillo del hem, que contiene la molécula de hem. Cada hemoglobina puede, por tanto, transportar 4 moléculas de oxígeno. El bolsillo del hem permite la unión del O,, mientras protege al átomo de hierro de la oxidación. Hay diferentes tipos de hemoglobina en los diferentes estadios de desarrollo (fig. 2.10). La hemoglobina del adulto (HbA) contiene dos cadenas a y dos p, que están dispuestas en forma de dímeros, escrito 2(a|3). Las cadenas de globina interaccionan entre sí de una forma alostérica,

es decir, que se unen entre sí lejos de sus lugares activos. La otra proteína de los seres humanos que contiene hem es la mioglobina, que consta de una sola cadena asociada a un grupo hem. Se encuentra sobre todo en el músculo, donde proporciona una reserva de oxígeno. Las cuatro subunidades de hemoglobina tienen una estructura análoga a la de la mioglobina.

La genética de la hemoglobina Los genes que codifican las cadenas e, y, 8 y p se encuentran en el cromosoma 11. El gen £ y dos copias de a se encuen­ tran en el cromosoma 16. Cada gen de globina tiene tres exones separados por dos intrones. Las diferentes cadenas de globina se sintetizan por separado y después se unen para formar una molécula de Hb funcional.

15

Eritrocitos y hemoglobina

Bolsillo

Fig. 2.9 Estructura de la hemoglobina del adulto. La cadena a tiene 141 aminoácidos de longitud; la cadena p tiene 146 aminoácidos. Puede observarse un bolsillo de hem en cada cadena de globina.

PUNTOS CLAVE El hem consiste en un ion Fe2+ en el centro de un anillo protoporfirina. La hemoglobina consiste en una molécula de hem con cuatro cadenas de globina. La hemoglobina normal del adulto contiene dos cadenas a y dos p.

capaces de acercarse entre sí, lo que permitirá liberar el Or A esto se le conoce como Hb relajada (R-). Cuando se des­ carga el O,, el metabolito 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) entra en el centro de la molécula de desoxihemoglobina, lo que reduce su afinidad por el O,. La desoxihemoglobina se caracteriza por un número relativamente grande de enlaces iónicos e hidrógeno entre los dímeros ap, lo que limita el movimiento de las cadenas de globina. A esto se le conoce como Hb (T-) tensada. La unión de una molécula de O, aumenta la afinidad por el oxígeno del resto de los grupos hem. Ésta es la pro­ piedad de la Hb que causa la curva de disociación sigmoide característica (forma de S). La curva de disociación del oxígeno es un gráfico de la presión parcial de oxígeno (eje x) contra la saturación de oxígeno (eje y) (fig. 2.11). Los cambios en el C02, el H*, el 2,3-DPG y la tempera­ tura desplazan la posición de la curva de la hemoglobina pero no modifican generalmente su forma. El H* y el 2,3-DPG se unen a la desoxihemoglobina y la estabilizan, lo que favorece la descarga de oxígeno. Estos factores no alteran la unión del oxígeno a la mioglobina. Las varian­ tes de la hemoglobina también influyen en la curva de disociación del oxígeno, por ejemplo, la hemoglobina de la drepanocitosis desplaza la curva hacia la derecha. Este desplazamiento hacia la derecha hace que el paciente tenga una tolerancia normal al ejercicio a pesar de una baja cantidad de la Hb. El oxígeno se transfiere de la hemoglobina del adulto a la fetal (HbF) porque el 2,3-DPG se une a la HbF con menor eficacia que a la Hb del adulto (HbA), lo que da a la HbF una mayor afinidad por el 02 que a la HbA. Este proceso es importante para que la HbA materna descargue el oxígeno a la HbF en la placenta.

PUNTOS CLAVE

Propiedades fisiológicas de la hemoglobina Cada molécula de hemoglobina (Hb) puede unirse a cuatro moléculas de oxígeno, una a cada hem. En términos de oxigenación, la Hb puede existir en dos configuraciones. Cuando la Hb está oxigenada, las cadenas de globina son

El desplazamiento de la curva de disociación del oxigeno hacia la derecha en presencia de mayores concentraciones de H+ se denomina efecto Bohr. Esto facilita la mayor liberación de 02 a los tejidos, pero una mayor captación de 02 en los pulmones.

Fig. 2.10 Tipos de hemoglobina presentes durante diferentes estadios de desarrollo Estadio de desarrollo

Tipo de hemoglobina

Cadenas

Embrionario

Hb Gower I Hb Gower II Hb Portland

fe

Fetal

HbF

Adulto

HbA HbA;,

°fe i2y2 a,i,

“2P2 “282

Hb, hemoglobina; HbA, hemoglobina del adulto; HbF, hemoglobina fetal.

16

Nota

Principal Hb en dos tercios posteriores de vida fetal y en recién nacido hasta alrededor de las 12 semanas de vida; mayor afinidad por 02 que HbA Principal Hb; 68.000 kDa ~2% de Hb del adulto

El citoesqueleto del eritrocito

EL CITOESQUELETO DEL ERITROCITO

Sangre venosa

Saturación de 02

Mioglobina (curva hiperbólica)

2 piruvato+2ATP + 2H, O Los defectos de las enzimas glucolíticas son infrecuentes. Aproximadamente el 95% se asocia a la piruvato-cinasa y se restringe a los eritrocitos. Se produce insuficiente ATP para mantener la integridad estructural del eritrocito, lo que conduce a una muerte celular prematura y a una anemia hemolítica (v. pág. 27).

(2) 2-fosfoglicerato

(2) fosfoenol piruvato (2)ADP Piruvato-cinasa*

La vía de Luebering-Rapoport Solo el 15-25% de vía glucolítica entra 2,3-difosfoglicerato reacción catalizada produce ATP.

la glucosa que pasa a través de la en esta vía; su función es generar (2,3-DPG). Al contrario que la por la fosfoglicerato-cinasa, no se

(2) ATP

(2)NADH (2)NAD

La vía de las hexosas monofosfato También se la conoce como vía de las pentosas fosfato. En condiciones normales, el 5% de la glucosa metabolizada por el eritrocito pasa a través de una vía oxidativa del metabolismo, la vía de las hexosas monofosfa­ to (HMF). No hay una producción neta de ATP, pero se producen dos moléculas de NADPH por molécula de glucosa-6-fosfato que entra en la vía. La mayoría del NADPH

18

(2) lactato

Fig. 2.13 La vía de Embden-Meyerhof. Las enzimas con asterisco representan los pasos limitantes. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; NAD/NADH, dinucleótido nicotinamida adenina.

Hemograma completo y recuento de reticulocitos celular se produce en esta vía. El NADPH es importante en los eritrocitos porque reduce el glutatión oxida­ do (GSSG). El glutatión reducido (GSH) es necesario para mantener grupos sulfhidrilo en su estado reducido, lo que mantiene la integridad de la hemoglobina y del citoesqueleto. El déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa es un tras­ torno ligado al cromosoma X caracterizado por una falta de la enzima o una enzima disfuncional (v. pág. 28). Los pacientes suelen estar asintomáticos, pero el estrés oxidativo puede inducir episodios agudos de hemolisis.

Cuando la hemoglobina se oxida (Fe2* -> Fe3*) se la conoce como metahemoglobina (metaHb). El exceso de metaHb se debe a:

•

Los límites normales pueden variar en cada laboratorio. Es, por tanto, importante comprobar los límites normales del laboratorio del cual se reciban los resultados sanguíneos. Los límites normales suelen venir impresos junto al resultado.

HEMOGRAMA COMPLETO Y RECUENTO DE RETICULOCITOS

Prevención de la oxidación del hem

• •

2

Sustancias tóxicas. Hemoglobina anómala resistente a la reducción enzimática (hemoglobinas M). Déficit de NADH metahemoglobina-reductasa (infre­ cuente).

A las muestras de sangre se les añade ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), un anticoagulante. Las muestras las analiza un analizador automático, que proporciona la siguiente información: •

La hemoglobina reducida puede unirse a la albúmina y tiene una menor capacidad de transporte de oxígeno. El NADH procedente de la vía de Embden-Meyerhof y la NADH metahemoglobina-reductasa son importantes para asegurar la permanencia del hierro en su forma reducida.

• • •

Concentración de Hb, hematocrito, recuento de eri­ trocitos, volumen corpuscular medio (VCM), hemo­ globina corpuscular media (HCM) y concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Recuento de leucocitos con diferencial. Recuento de plaquetas: algunos laboratorios producen más parámetros. Amplitud de distribución eritrocitaria (ADE): una medi­ da del rango de tamaño de los eritrocitos en una muestra.

En la figura 2.14 se muestran los parámetros de los eri­ trocitos y las inferencias diagnósticas de las alteraciones

Fig. 2.14 Parámetros de los hematíes en el hemograma completo Parámetro

Límites normales

Inferencia diagnóstica de la anomalía

Hombre Mujer Recuento de hematíes

4,4-5,8 X 1012/l 4,0-5,2 X 1012/l

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hemoglobina Hematocrito o volumen corpuscular comprimido

13-17 g/dl 12-15 g/dl 40-51% 38-48%

Volumen corpuscular medio

800-100 fl

Hemoglobina corpuscular media

27-32 pg

Concentración de hemoglobina corpuscular media

32-36 g/dl

Recuento de reticulocitos

1-2% de hematíes circulantes 10-100 x 109/!

T Policitemia i Anemia

T (macrocítica) Déficit de vitamina B12 o folato, embarazo, recién nacidos, hepatopatía alcohólica o crónica (puede ser hemolisis o anemia aplásica) i (microcítica) Déficit de hierro, talasemia o anemia de enfermedad crónica

i (hipocrómica) Ocurre con microcitosis

T (reticulocitosis) Anemias hemolíticas y después de pérdida aguda de sangre 1 (reticulocitopenia) Alteración en la producción de hematíes

El volumen corpuscular comprimido, conocido como hematocrito, es igual al recuento de hematíes multiplicado por el volumen corpuscular medio. La hemoglobina corpuscular media es la hemoglobina dividida por el recuento de hematíes, mientras que la concentración de hemoglobina corpuscular media es la hemoglobina dividida por el hematocrito. Los analizadores automáticos son cada vez más capaces de contar reticulocitos, aunque también pueden contarse en extensiones de sangre periférica teñidas con nuevo azul de metileno. Los límites normales representan valores del 95% de la población (media ±2 desviaciones estándar).

19

Eritrocitos y hemoglobina en el hemograma completo. Cuando se interpretan los resultados es importante recordar que los límites normales varían entre las poblaciones y diferentes laboratorios.

EXTENSIÓN DE SANGRE PERIFÉRICA El examen de una extensión de sangre periférica es un es­ tudio hematológico simple que puede proporcionar mucha información. La sangre se extiende de forma homogénea en una película sobre un porta de vidrio, que después se

Fig. 2.15 Eritrocitos y plaquetas normales. Los eritrocitos normales tienen Intoxicación por plomo, que inhibe la síntesis de hem y de globina y también puede causar dolor abdominal y neuropatías.

Realización del diagnóstico de la anemia de enfermedad crónica o de la anemia ferropénica Si el VCM es excepclonalmente bajo ( 11 x 1071). Tiende a predominar un tipo de leuco­ cito, sobre todo los neutrófilos, con pequeños incrementos de otros tipos. En la figura 4.14 se enumeran las enfermedades asociadas al aumento del número de los leucocitos.

• Neutropenia (granulocitopenia): reducción de los neutrófilos (1.000 x 10s/l- Algu­ nos pacientes sufren una enfermedad de von Willebrand adquirida debido a que la cifra elevada de plaquetas afecta a la proteína de von Willebrand (v. pág. 66). Hay un aumento del número de megacariocitos anómalos en la médula ósea. Puede producirse una atrofia esplénica, debido a los microinfartos, pero pocas veces tiene rele­ vancia clínica. El tratamiento implica la reducción de las cifras de pla­ quetas con hidroxicarbamida, a-interferón o anagrelida (tratamiento de segunda línea). Se utiliza con frecuencia ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo trombótico.

Policitemia primaria (policitemia rubra vera) Una alteración proliferativa de las células madre da lugar a un aumento del número de eritrocitos, a menudo con un incremento del número de neutrófilos y plaquetas. Los precursores eritrocíticos son sensibles de una forma

46

inadecuada al factor de crecimiento tipo insulina +/— interleucina 3 y por tanto no requieren eritropoyetina (EPO) para evitar la apoptosis. La mayoría de los pacientes con policitemia primaria tiene una mutación con ganancia de función del gen de la cinasa Jano (JAK) 2. Esta muta­ ción también está presente en una elevada proporción de pacientes con trombocitemia primaria y mielofibrosis idiopática. La policitemia rubra vera debuta de forma insidiosa pasados los 40 años de edad, con síntomas atribuibles a la hiperviscosidad y la oclusión vascular. Estos síntomas son la cefalea, el mareo y el accidente cerebrovascular. La trom­ bosis es la complicación de mayor gravedad. Los signos clí­ nicos son la plétora, la esplenomegalia y la hepatomegalia. Los hallazgos hematológicos son: • • • • • • •

Aumento del hematocrito, la masa eritrocítica, la hemo­ globina y el número de eritrocitos. Aumento del número de leucocitos (neutrófilos). Aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. Aumento del número de plaquetas. Hiperplasia de las células eritroides, granulocíticas y megacariocíticas en la médula ósea. Reducción de la EPO sérica. Aumento de ácido úrico plasmático.

El tratamiento es mediante flebotomías que reduzcan el hematocrito a los límites normales. El ácido acetil­ salicílico reduce levemente el riesgo trombótico. Otros tratamientos, reservados para pacientes con un riesgo trombótico mayor, son los fármacos citotóxicos (la hi­ droxicarbamida es el fármaco de elección) y la irradia­ ción de la médula ósea usando 32P. Sin embargo, 32P puede causar una mayor transformación maligna. Algu­ nos pacientes presentan leucemia aguda o mielofibrosis. Las principales causas de muerte son las trombosis y la

5

Introducción a las neoplasias malignas hematológicas leucemia aguda. Sin embargo, si la cifra de eritrocitos se mantiene baja, el pronóstico es bueno. El tratamiento moderno amplía el 50% de supervivencia a más de 10 años comparado con las cifras históricas de menos de 2 años.

con hidroxicarbamida o a-interferón 2b puede reducir o revertir la fibrosis. La mediana de supervivencia es de 5 años. Aproximadamente el 10% de los casos se transforman en una leucemia mieloblástica aguda (LMA).

Síndromes mielodisplásicos Mielofibrosis También conocida como mieloesclerosis primaria, la mie­ lofibrosis idiopática se caracteriza por una proliferación clonal de las células madre pluripotentes. La mielofibrosis idiopática puede verse precedida por otros trastornos mielo­ proliferativos; al 25% de los casos les precede la policitemia rubra vera. La médula ósea es reemplazada por tejido fi­ broso producido por los fibroblastos junto a la proliferación de megacariocitos displásicos. La metaplasia extramedular es también una característica, y el bazo es su principal lo­ calización, lo que da lugar a una esplenomegalia masiva. El mismo proceso puede originar una hepatomegalia. La enfermedad afecta a sujetos de mediana edad en adelante. Las manifestaciones clínicas son los síntomas constitucio­ nales de pérdida de peso, sudores nocturnos y fiebre, o los relacionados con la anemia (astenia, disnea y palpitaciones) o la esplenomegalia (dolor abdominal debido a efecto de masa). Las características de laboratorio en el momento de la presentación son la anemia, la leucocitosis y la trombocitosis. La extensión de sangre es a menudo diagnóstica, y revela: • • •

Precursores de granulocitos. Precursores nucleados de eritrocitos. Poiquilocitosis en forma de lágrima (eritrocitos en forma de lágrima).

El tratamiento de apoyo (incluidas transfusiones de eritroci­ tos y plaquetas) puede ser útil, y la esplenectomía o la irra­ diación esplénica son a veces beneficiosas. La quimioterapia

Las mielodisplasias son trastornos neoplásicos adquiridos de la médula ósea, con la sustitución de las células normales por un clon de células anómalas (displásicas). Estas célu­ las son incapaces de madurar normalmente, lo que afecta habitualmente al menos a dos líneas celulares (eritrocitos, granulocitos, monocitos o plaquetas) y debido a ello se pueden acumular los blastos. Las células dismórficas son fáciles de reconocer al microscopio, y un número creciente de blastos indica un mal pronóstico. Las características frecuentes de las mielodisplasias son las siguientes: • •

• • • •

Ocurren sobre todo en ancianos y hombres. Enfermedad de progresión lenta, a menudo con anemia, hematomas de fácil aparición o hemorragias e infeccio­ nes. Pueden seguir a la quimioterapia o la radioterapia para otro trastorno. Celularidad normal o aumentada de la médula ósea. Citopenias. Progresión a LMA.

La clasificación tradicional ha sido la francesa-americanabritánica (FAB), pero la Organización Mundial de la Salud (OMS) la ha revisado en 2008 (fig. 5.2). El pronóstico se calcula usando el International Prognostic Scoring System (IPSS) que se basa en el porcentaje de blastos en la médula ósea. En general, un mayor número de blastos y la presencia de citopenias indican un peor pronóstico. Igual que el as­ pecto morfológico, los cambios citogenéticos influyen en el pronóstico y el tratamiento.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fig. 5.2 Clasificaciones francesa-americana-británica (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los subtipos de síndromes mielodisplásicos Clasificación FAB

Clasificación de la OMS

Anemia refractaria (AR): blastos en médula ósea 1,0 x 1071 monocitos

Ahora eliminada de los síndromes mielodisplásicos y parte de síndromes de solapamiento entre mielodisplásicos y mieloproliferativos

47

Neoplasias malignas hematológicas Así, debe realizarse un análisis citogenético en el momento de la presentación. El tratamiento ha sido hasta hace poco principalmente de apoyo con trans­ fusiones de sangre y plaquetas, así como antibióticos si es necesario. Hay indicios de que el uso de tratamientos biológicos como EPO y G-CSF mejorará la superviven­ cia en algunos pacientes. A los pacientes más jóvenes con una enfermedad más avanzada se les tratará con quimioterapia intensiva y posiblemente un trasplante de médula ósea. Pueden tener su lugar la talidomida y sus derivados.

progresar a partir de trastornos mieloproliferativos y mielodisplásicos. La incidencia aumenta con la edad (mediana de 70 años) con una media de un 4 por 100.000 anual. La supervivencia a los 5 años es superior al 50% en los niños y de alrededor del 30-50% en los adultos tratados. Los pacientes ancianos tienen un peor pronós­ tico. La LMA se asocia a: • • • •

Leucemia Características comunes a las leucemias Las leucemias son un grupo de trastornos caracterizados por la acumulación de leucocitos clónales en la médula ósea. Los «blastos» leucémicos no son funcionales y sus­ tituyen a la médula ósea normal, afectando al desarrollo de la célula hematopoyética normal. Esto conduce a anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Pero no suele haber ninguna causa obvia. Los pacientes muestran a menudo un cuadro agudo con: • • • • •

PUNTOS CLAVE

La clasificación de la leucemia se basa en: Linaje celular (linfoide o mieloide). Estadio de desarrollo de las células leucémicas: la leuce­ mia aguda implica la proliferación de células inmaduras (blastos) y, si no se trata, suele ser rápidamente mortal; la leucemia crónica conlleva células más maduras, y es característica una evolución más prolongada.

Las leucemias agudas son mieloblásticas (LAM) o linfoblásticas (LAL). El tratamiento de los pacientes con leucemia lo realizan los hematólogos en el marco hospitalario.

Anemia, malestar general, sudoraciones, pérdida de peso. Infecciones (tórax, boca, piel). Hemorragias. Infiltración cutánea (encías M4/5). Leucostasis.

PUNTOS CLAVE

Muchos síntomas de la leucemia se deben a la infiltración de los órganos por las células leucémicas. Los órganos afectados con frecuencia son: • Huesos. • Ganglios linfáticos. • Hígado y bazo. • Piel. • Sistema nervioso central.

• •

Exposición a la radiación. Toxinas: benceno, sustancias alquilantes. Alteraciones hereditarias, por ejemplo, síndrome de Down. Enfermedades hematológicas preexistentes: leucemia mieloide crónica (LMC), síndromes mielodisplásicos.

Los síntomas leucostáticos se producen cuando un exceso de leucocitos aumenta la viscosidad de la sangre. Esto provoca oclusiones en el corazón, los pulmones y el encéfalo. Los síntomas son una reducción de la conciencia, hemorragias retinianas e infiltrados pulmonares.

La LMA tiene una clasificación FAB y OMS. La clasifi­ cación FAB divide la LMA en ochos subtipos en función del aspecto morfológico y el estudio citoquímico, M0 a M7. La clasificación de la OMS incluye alteraciones mole­ culares identificadas recientemente que tienen relevancia pronostica. Los reordenamientos cromosómicos tienen valor pronóstico, de modo que t(15;17), t(8;21) y la inver­ sión de 16 tienen mejor pronóstico que la monosomía 7. t(15;17) es la mutación específica asociada a la leucemia promielocítica aguda. Es la única forma de LMA que res­ ponde al ATRA. Como otras leucemias, la LMA la tratan especialistas y a menudo como parte de un ensayo clínico. Se trata en dos fases:

Leucemia mieloide aguda

• •

La LMA (llamada a veces leucemia mieloblástica aguda) es la leucemia más frecuente en los adultos, aunque puede aparecer a cualquier edad. Es un trastorno clonal de origen mieloide que produce blastos primitivos que invaden la médula ósea, suprimiendo todas las líneas celulares normales. Estos blastos pueden observarse en las extensiones de sangre periférica. La mayoría de los casos no tiene ninguna causa conocida, aunque pueden

Para conseguir la remisión se utilizan regímenes con antraciclina. Siempre que los pacientes sigan en remisión al final de la consolidación, una opción en algunos pacientes es el trasplante de células madre autólogo o alogénico. La supervivencia es mayor en los pacientes más jóvenes. Las consecuencias hematológicas de la LMA se tratan para mejorar los síntomas y el pronóstico. Esto comprende transfusiones de hematíes y plaquetas, la leucoféresis para

48

Inducción: hasta conseguir la remisión. Consolidación (intensificación).

Introducción a las neoplasias malignas hematológicas reducir la viscosidad de la sangre y la prevención y trata­ miento de la infección.

LMA Los pacientes suelen debutar con una historia corta de dolor faríngeo recurrente y hematomas ante traumatismos mínimos. El hemograma revela anemia y trombocitopenia. El recuento de leucocitos puede ser bajo o alto, pero hay blastos en la médula ósea que también pueden observarse en la sangre. Estos pacientes requieren un ingreso inmediato en el hospital. Si no se les trata con quimioterapia intensiva morirán rápidamente de sepsis o hemorragia. El trasplante de células madre (TCM) implica el uso de dosis altas de quimioterapia (o radioterapia) para destruir todas las células cancerosas de la médula ósea, y después son reemplazadas por células madre hematopoyéticas (libres de la enfermedad). Las nuevas células madre pueden obtenerse de la médula ósea, de ahí el nombre de trasplante de médula ósea, o pueden ser un trasplante de célula madre de sangre periférica (TCMSP). Estas células proceden del propio cuerpo del paciente (TCM autólogo) o de otra persona (TCM alogénico). Esta otra persona suele ser un familiar antígeno leucocitario humano (HLA) compatible con el fin de evitar el rechazo inmune del anfitrión, lo que se conoce como enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Para reducir la incidencia de EICH se utilizan fármacos inmunosupresores como la ciclosporina y el metotrexato.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Otras complicaciones del TCM son el fracaso del injerto, las infecciones oportunistas y la neumonitis intersticial.

PUNTOS CLAVE

número de leucocitos suele estar entre 20 y 200 X 109/1 (límites normales 4-11 X 109/1), pero puede ser mucho mayor. Éstos son sobre todo mielocitos y neutrófilos, pero pueden detectarse blastos en la fase precoz, crónica. Es característico un aumento de los basófilos. Supone el 15% de todas las leucemias. La incidencia media es de 1 por cada 100.000, con un valor máximo entre los 40 y 60 años de edad. Es infrecuente en los niños y hay un ligero predominio mas­ culino. Desde el punto de vista clínico sigue una evolución predecible, con tres fases identificables de la enfermedad: 1. Crónica. 2. Acelerada. 3. Crisis blástica (LMA/LLA). Las personas acuden normalmente en la fase crónica tras un hallazgo accidental en un hemograma o con síntomas constitucionales (malestar general, pérdida de peso, sudoraciones) o leucostáticos. Muchos pacientes se transformarán rápidamente en un estadio acelerado o crisis blástica, si no se les trata. El cromosoma Philadelphia es una translocalización patognomónica entre los cromosomas 9 y 22, escrita t(9:22), que se asocia a la LMC. Esta translocalización, que se en­ cuentra en las células precursoras granulocítica, eritrocítica y megacariocítica, fusiona partes de dos genes (BCR-ABL) para crear una tirosina-cinasa anómala, que desempeña una función fundamental en la génesis de la fase crónica de la LMC. Los inhibidores de la tirosina-cinasa (TKI) son ahora la piedra angular del tratamiento de la LMC, a diferencia de los fármacos antineoplásicos, que fueron comunes en el pasado. Un TKI, el imatinib (comercializado como Glivec), es ahora de primera línea para la fase crónica de la LMC, y consigue buenas cifras de remisión. El trasplante de médula ósea es en potencia curativo, en especial en pacientes jóvenes; sin embargo, hay que sopesar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos del trasplante. La mediana de supervivencia antes de la introducción del imatinib era de 5 años y medio. A corto plazo (5 años) los estudios observacionales muestran que el imatinib produce mejor remisión citogenética completa que otros tratamien­ tos, pero se siguen realizando estudios a largo plazo (>10 años). El 65% de los pacientes que inició el imatinib sigue bien a los 10 años. Los factores de buen pronóstico son: • • •

El término «remisión» se refiere a la desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad. Puede ser permanente o un paciente puede sufrir una recaída. A veces se utiliza «remisión completa» para describir una desaparición clínica, así como el retorno bioquímico o histológico a la normalidad.

5

Juventud. Bazo pequeño en el momento de la presentación. Recuento bajo de leucocitos en el momento de la pre­ sentación.

Leucemia linfoblástica aguda

Leucemia mieloide crónica

La LLA supone el 80% de todas las leucemias infantiles y el 60% de los casos debuta antes de los 20 años de edad. Es el cáncer más frecuente en los niños. La máxima incidencia se produce entre los 2 y 10 años de edad. La presentación fúera de estos límites confiere peor pronóstico. Los sín­ tomas de presentación más frecuentes son la astenia, los hematomas, las hemorragias, las infecciones y la hepatoesplenomegalia. La LLA puede asociarse a:

La LMC, también conocida como leucemia granulocítica crónica, es una acumulación progresiva de células mieloides maduras en la sangre y la médula ósea. En la presentación el

• • •

Radiación. Sustancias químicas. Síndrome de Down.

49

Neoplasias malignas hematológicas Sin embargo, no suele haber ninguna causa obvia. En el 80% de los casos los blastos son de origen B. La LLA responde mejor a una quimioterapia combinada que la LMA y se consigue una remisión a largo plazo en los niños de alrededor del 80%. La supervivencia global en los adul­ tos es del 35%. Las cifras de curación son más altas en las niñas mayores de 2 años y menores de 10. El cromosoma Philadelphia se observa en el 10-20% de los casos y se asocia a un peor pronóstico.

Leucemia linfocítica crónica La LLC es más frecuente en personas mayores de 60 años (mediana de 65) y supone el 25% de todas las leucemias. Es dos veces más frecuente en los hombres que en las mujeres, con una incidencia total de 3-4 por 10.000. La LLC surge de la proliferación de células linfoides neoplásicas (linfocitos B), que infiltran la médula, los gan­ glios linfáticos, el bazo y el hígado. Es un trastorno de bajo grado y progresión lenta. Los pacientes se presentan con frecuencia con linfadenopatía indolora y anemia. Debido a su inmunidad reducida pueden presentarse con una infección respiratoria. En la extensión sanguínea las células leucémicas parecen linfocitos maduros, aunque también se observan «manchas celulares» típicas. La com­ binación de una extensión de sangre periférica típica y el inmunofenotipo característico de las células leucémicas es suficiente para llegar al diagnóstico. La transformación en una leucemia prolinfocítica es poco frecuente y suele suceder pasados varios años. La mediana de supervivencia es de 5-8 años y el tratamiento (quimioterapia o trasplante de célula madre) suele dirigirse a limitar en lugar de curar la enfermedad. La introducción de la quimioterapia com­ binada que incluya el rituximab ha mejorado las cifras de remisión. Muchos pacientes ancianos morirán de un tras­ torno no relacionado debido a la naturaleza lentamente progresiva de la enfermedad.

Linfomas malignos Los linfomas son un grupo de trastornos neoplásicos ca­ racterizado por la proliferación de una célula primitiva que produce una expansión clonal de células linfoides. Afecta sobre todo a los ganglios linfáticos y el tejido linfoide extraganglionar, por ejemplo, el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y el bazo. Los linfomas malignos se dividen en dos categorías: 1. Linfoma no Hodgkin. 2. Enfermedad de Hodgkin (linfoma de Hodgkin).

PUNTOS CLAVE Aunque es fácil considerar las leucemias como una enfermedad de la médula ósea y los linfomas como una enfermedad de los ganglios linfáticos, recuerde que se encuentran células leucémicas en la sangre y que las células del linfoma suelen extenderse a la médula ósea y a la sangre.

50

Enfermedad de Hodgkin La enfermedad de Hodgkin (EH) afecta de modo caracterís­ tico a personas jóvenes en la tercera y cuarta década de la vida y es más frecuente en los hombres. Los factores ambientales asociados a un mayor riesgo de EH son el virus de Epstein-Barr (VEB) y la inmunosupresión. El diagnóstico exige una biopsia de ganglio linfático que demuestre la presencia de células de Reed-Sternberg (RS) patognomónicas o derivadas, habitualmente mezcladas con un infiltrado inflamatorio variable. La gravedad de la enfermedad es directamente proporcional al número de células RS que se encuentran en las lesiones y se asocia indirectamente al número de linfocitos en las lesiones. Las células RS son derivados neoplásicos de los linfocitos B con un gen de inmunoglobulinas disfuncional. Las célu­ las RS son bi- o multinucleadas, con nucléolos eosinofílicos prominentes, lo que les da aspecto de «ojo de búho». Las manifestaciones clínicas de la EH se muestran en la figura 5.3. El 95% de los casos de EH se denominan EH clásica, a diferencia del linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (LHPLN). La EH clásica se ha clasificado en cuatro subtipos histológicos: •

• • •

Esclerosis nodular: subtipo más frecuente de EH. Al contrario que otros tipos es más frecuente en mujeres. Bandas de colágeno dividen a los ganglios linfáticos en nodulos. Rico en linfocitos: número mayor de linfocitos, lo que le confiere un mejor pronóstico. Celularidad mixta: menos linfocitos y más células RS que la forma rica en linfocitos. Depleción linfocítica: células RS en gran número, con relativamente pocos linfocitos. Este subtipo tiene el peor pronóstico de todos los subtipos de EH.

Aunque la composición histológica es un factor pronóstico importante, el estadio clínico (estadio de Ann Arbor) es el indicador más preciso del pronóstico a largo plazo en la EH (fig. 5.4). El tratamiento depende del estadio. Muchos pacientes requieren tratamiento con quimioterapia combinada y radioterapia. Aunque esto consigue la remisión en muchos, tiene riesgos (fig. 5.5). El tratamiento moderno pretende reducir el tratamiento dual al máximo posible, pero algunos pacientes continuarán precisándolo. Además, los pacientes con todos los linfomas deben recibir las vacunas neumocócica polivalente y de la gripe.

Fig- 5.3 Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Hodgkin

» Linfadenopatía indolora: los ganglios cervicales y después los axilares son los más frecuentes, mediastínicos en el 10% » Esplenomegalia (pocas veces masiva) » Síntomas respiratorios (masa mediastínica -» obstrucción de la vena cava superior) » Prurito » Síntomas constitucionales - pérdida de peso - sudoración (a menudo más intensa por la noche) - fiebre alta ondulante de «Pel-Ebstein» - dolor en ganglio linfático inducido por alcohol

Introducción a las neoplasias malignas hematológicas

Fig. 5.4 Estadificación de Ann Arbor de los linfomas malignos (usada sobre todo para la EH) Estadio

Lugares de afectación

I

Enfermedad limitada a una sola región ganglionar o una zona extraganglionar

II

Enfermedad en dos lugares al mismo lado del diafragma

III

Enfermedad en varios lugares a los dos lados del diafragma (incluye el bazo)

IV

Extensión de la enfermedad a estructuras extralinfáticas, por ejemplo, médula ósea, intestino, pulmón e hígado

A: sin síntomas. B: pérdida de peso, sudoraciones, fiebre.

Fig. 5.5 Complicaciones de la quimioterapia y la radioterapia en la enfermedad de Hodgkin Quimioterapia

Radioterapia

LMA

LMA

Infertilidad masculina y femenina

Tumores sólidos secundarios, en especial en colon, tiroides, pulmón, mama y hueso

Síndrome de la lisis tumoral Hipotiroidismo Enfermedad cardiovascular

5

Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo de enferme­ dades malignas que afectan a las células linfoides, y son cinco veces más frecuentes que la EH. Alrededor del 85% de los LNH se originan en el linfocito B. La incidencia de LNH aumenta con la edad y es más frecuente en hombres que en mujeres. Hay varios factores etiológicos asociados al LNH, como: • • • • •

Infecciones, por ejemplo, VEB y virus linfotrópico T humano 1. Inmunodeficiencia, por ejemplo, tratamiento inmunosupresor, trasplantes de órganos sólidos o células madre, VIH. Enfermedades autoinmunes. Irradiación y sustancias cancerígenas. Trastornos hereditarios, por ejemplo, ataxia telangiectasia.

La incidencia de LNH ha aumentado desde la década de 1970, probablemente por aumento en el número de per­ sonas inmunodeficientes. El LNH tiende a tener una mayor afectación extraganglionar que la EH. Las características del LNH se describen en la figura 5.6. Al principio, los alrededor de 30 LNH se clasificaron se­ gún la clasificación Revised European American Lymphoma (REAL), sin embargo ha sido sustituida por la clasificación de la OMS. Desde el punto de vista clínico hay dos categorías de LNH: •

•

De bajo grado: más indolente y menos agresivo. Me­ diana de supervivencia más larga (aproximadamente 10 años), pero no se suele curar. Alto grado: más agresivo y de crecimiento rápido. Los antineoplásicos pueden acabar con las células de crecimiento rápido, por lo que una proporción significativa se cura.

PUNTOS CLAVE La quimioterapia y la radioterapia se asocian a com­ plicaciones graves, algunas de las cuales se ilustran en la figura 5.5.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Síndrome de la lisis tumoral (SLT) Es una complicación metabólica grave de la quimioterapia en el tratamiento de los cánceres, en especial en relación con las leucemias agudas y los linfomas poco diferenciados. A medida que se destruyen las células cancerosas liberan sus componentes intracelulares a la circulación, lo que provoca hiperpotasemia, hiperuricemia e hiperfosfatemia. Las concentraciones altas de fosfato se unen al calcio plasmático y producen hipocalcemia. Estas anomalías electrolíticas pueden dar lugar a un fallo renal, arritmias y muerte súbita. Las concentraciones altas de urato pueden precipitar crisis agudas de gota. Con el fin de evitar el SLT, todos los pacientes deben recibir alopurinol (un inhibidor de la xantina-oxidasa que reduce la producción de urato), además de hidratación intravenosa.

Los antineoplásicos tradicionales impiden la división celular y, por tanto, afectan a todas las células que se dividen. Esta acción es beneficiosa cuando se usa contra las células cancerosas en rápido crecimiento, pero también daña a las células normales. Una nueva generación de fármacos se dirige específicamente a las células afectadas. Un anticuerpo monoclonal contra linfocitos B CD20 + , conocido como rituximab, se utiliza ahora extensamente en todos los cánceres de origen B.

Fig. 5.6 Manifestaciones del linfoma no Hodgkin • Linfadenopatía indolora, asimétrica y superficial • Fiebre, sudoraciones nocturnas y pérdida de peso • Afectación orofaríngea (5-10%) • Citopenias debidas a fracaso medular o autoinmunidad • Enfermedad abdominal (bazo, hígado, MALT o ganglios retro peritoneal es o mesentéricos) MALT, tejido linfático asociado a mucosas.

51

Neoplasias malignas hematológicas

1

El tratamiento depende del tipo específico de LNH. Los LNH tienden a tratarse, como la EH, usando quimiotera­ pia con o sin radioterapia. Los LNH de grado alto suelen tratarse de forma más intensiva. Algunos LNH específicos son:

2

3

4

Alto grado •

•

•

LNH de linfocito B grande difuso: entre un tercio y la mitad de todos los LNH. Tienden a responder bien al tratamiento. En la actualidad se recomienda rituximab, combinado con el régimen de quimioterapia antineoplásica CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona). Juntos se denominan R-CHOP. Linfoma de célula del manto: aproximadamente el 5% de los LNH. Puede ser muy agresivo, de modo que la mayoría de los pacientes sufre una enfermedad avanza­ da cuando se presentan. Responde a menudo al régimen R-CHOP. Linfoma de Burkitt: este LNH de linfocitos B muy agresi­ vo afecta sobre todo a los niños, y es frecuente en África central. Hay una fuerte asociación al VEB. Es interesante resaltar que la forma endémica del linfoma de Burkitt afecta a la mandíbula, así como a los órganos abdomi­ nales. El tratamiento es una quimioterapia combinada y rituximab.

Bajo grado •

Linfoma folicular: responsable de alrededor de una cuarta parte de todos los LNH, y es el LNH de bajo gra­ do más frecuente. Los estadios I-II pueden tratarse con radioterapia. Los estadios III-IV requieren tratamiento con rituximab y quimioterapia combinada.

Fig- 5.7 Electroforesis de las proteínas. La electroforesis usa un campo eléctrico para separar proteínas o ácidos nucleicos en función de su tamaño, carga eléctrica y otras propiedades físicas. Se pasa una corriente eléctrica a través de la matriz de soporte (p. ej., acetato de celulosa, gel de poliacrilamida) o una solución. Como las partículas viajan a diferentes velocidades (debido a su diferente carga eléctrica y tamaño), se separan gradualmente para formar bandas, que pueden visualizarse mediante tinción. Calle 1, muestra normal; calle 2, paciente con déficit de anticuerpos; calle 3, paciente con infección y aumento de ¡nmunoglobulinas policlonales; calle 4, paciente con mieloma e inmunoglobulina monoclonal.

Mieloma Mieloma múltiple El mieloma múltiple es una proliferación maligna de células plasmáticas en la médula ósea, lo que produce una paraproteína monoclonal y cadenas ligeras. La inmunoglobulina monoclonal se encuentra en el suero, mientras que las cadenas ligeras o la proteína de Bence Jones se encuen­ tran en la orina. Estas proteínas monodonales forman una banda separada en la electroforesis (fig. 5.7). La IgG es el tipo más frecuente de mieloma. La incidencia de mieloma múltiple es de 4-6/100.000 al año. Es una enfermedad de finales de la mediana edad y ancianos. Se desconoce la causa, aparte de una mayor incidencia relacionada con la exposición a las radiaciones ionizantes. El International Staging System (ISS) clasifica el mieloma en los estadios I, II y III en función de la edad y los resultados de laboratorio y citogenéticos.

Manifestaciones clínicas •

52

La destrucción ósea en forma de osteoporosis difusa y las fracturas patológicas son una manifestación fre­ cuente. Se describen como lesiones líticas. Se cree que

•

• •

• •

•

surgen como resultado de la resorción ósea inducida por la producción de factor activador del osteoclasto (OAF) por las células del mieloma. El esqueleto axial es el más afectado (v. el aspecto radiográfico del mielo­ ma múltiple en la fig. 5.8). Síntomas neurológicos debidos a la compresión de la médula espinal o de las raíces por las vértebras colapsadas. Anemia normocítica normocrómica debida a la infil­ tración medular. Formación de «pilas de monedas» (rouleaux) en la ex­ tensión de sangre debido a un exceso de proteínas de alto peso molecular en el suero (v. fig. 5.9). Pueden producirse infecciones repetidas debido a la hipogammaglobulinemia y la neutropenia. La hipercalcemia aparece en el 10% de los casos. Esto se debe a una mayor resorción ósea y es indicativa de una enfermedad avanzada. Se produce una insuficiencia renal crónica en el 20-30% de los pacientes. Los factores que pueden contribuir a la insuficiencia renal en el mieloma múltiple son: - Aumento de la viscosidad sanguínea. - Hipercalcemia. - Obstrucción tubular renal por moldes proteináceos. - Efecto tóxico de la proteína de Bence Jones en los túbulos renales proximales.

5

Introducción a las neoplasias malignas hematológicas • •

Número aumentado de células plasmáticas (clónales) en la médula ósea. Daño orgánico o tisular relacionado (incluidas lesiones óseas osteolíticas en el estudio esquelético).

La remisión completa sólo es posible si se extirpa una lesión solitaria, o un TCM erradica las células enfermas. Aparte de esto, el tratamiento no es curativo. Se usa a menudo la quimioterapia combinada con un fármaco alquilante, un inmunomodulador o posiblemente un inhibidor del proteasoma. Los esteroides desempeñan un papel impor­ tante en la primera línea de tratamiento. El trasplante de célula madre es un posible tratamiento en un pequeño número de pacientes jóvenes que responden al tratamien­ to de primera línea. Todos los pacientes deben recibir la analgesia adecuada, junto a la suficiente hidratación. A los pacientes se les suelen administrar bisfosfonatos para inhibir la resorción ósea.

Mieloma solitario (plasmacitoma) Fig. 5.8 Una radiografía del cráneo de un paciente con mieloma múltiple que muestra muchas iesiones óseas osteolíticas. Algunos llaman a este aspecto cráneo «en sal y pimienta» (cortesía del Dr. M. Makris).

-

• •

Infección. Deshidratación. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. - Depósito de cadenas ligeras en los glomérulos. La amiloidosis (v. más adelante) puede provocar un síndrome nefrótico. Una tendencia hemorrágica anómala debido al efecto adverso de la paraproteína sobre las plaquetas y los factores de la coagulación.

Si se sospecha un mieloma es necesaria una muestra de médula ósea, junto a un estudio esquelético, y una elec­ troforesis de proteínas séricas y una inmunofij ación de la orina. El estudio esquelético consiste en radiografías de cráneo, tórax, pelvis y porción proximal de los huesos largos. El diagnóstico exige evidencia de lo siguiente:

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

•

Paraproteína monoclonal en el suero o la orina.

Un plasmacitoma es un tumor solitario que se encuentra en el hueso o las partes blandas, especialmente en la vía respiratoria superior. Los plasmacitomas óseos suelen pro­ gresar al mieloma múltiple. Los plasmacitomas extraóseos no se diseminan y, tras la extirpación y la radioterapia, el pronóstico es excelente.

Macroglobulinemia de Waldenstrom La macroglobulinemia de Waldenstrom es una proliferación monoclonal neoplásica de células derivadas del linaje de los linfocitos B. Se observa en forma de LNH de bajo grado. Se produce una paraproteína monoclonal IgM (macroglobulina), lo que aumenta mucho la viscosidad de la sangre. Se encuentran células tumorales en la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo. La incidencia es de 3-6/100.000 anual y es mayor en hombres que en mujeres. La mayoría de los pacientes debuta entre la quinta y sexta década de vida. La supervivencia media es de 2-5 años. El dolor óseo y las lesiones osteolíticas son infrecuentes, pero es frecuente el síndrome de hiperviscosidad, aunque puede no causar síntomas. Cuando es sintomático, el síndrome

Fig. 5.9 Se observan «pilas de monedas» de eritrocitos (rouleaux) debido al exceso de proteínas de alto peso molecular en la sangre. Esto se observa en el mieloma múltiple, así como en trastornos inflamatorios, enfermedades del tejido conjuntivo y diabetes. Ver figura en color en www.studentconsuit.es.

53

Neoplasias malignas hematológicas de hiperviscosidad se trata con plasmaféresis. La macroglobulina interfiere con la función de las plaquetas y los factores de coagulación, lo que da lugar a una tendencia hemorrágica. El tratamiento es sobre todo de soporte, pero los pacientes sintomáticos pueden necesitar quimioterapia.

Gammapatía monoclonal de significado incierto Alrededor del 3% de las personas de más de 65 años tiene concentraciones bajas de paraproteína sin ningún sínto­ ma de enfermedad. Este trastorno se llama gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). Hay í co5en5 \s\s\s ^sxsxs^ \j\jr\s\ r\s\s\j \s\s\ r\j^jr^n j^nu^r s\s\

Función procoagulante La agregación plaquetaria reordena los fosfolípidos de la membrana y forma un sitio ideal para que se produzcan las reacciones de coagulación importantes (v. las vías de la coagulación, pág. 63).

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Reparación tisular Las plaquetas estimulan la curación de las heridas a través del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), que es mitógeno para las células vasculares del músculo liso y los fibroblastos.

El tiempo de hemorragia es el tiempo que tarda un pequeño corte en dejar de sangrar, y representa la formación de un tapón de plaquetas. Es un método para evaluar la función de las plaquetas y aumenta en los pacientes con trastornos plaquetarios. No suele usarse y hay cierta controversia en lo referente a su utilidad clínica.

FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Debido a la importante función de las plaquetas en la trombosis, éstas son el objetivo de ciertas intervenciones farmacológicas para reducir el riesgo de enfermedades trombóticas como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Los mecanismos de acción de algunos fármacos antiagregantes se muestran en la figura 6.4. El ácido acetilsalicílico es un inhibidor inespecífico e irreversible de la COX (ciclooxigenasa). Las enzi­ mas COX son necesarias para formar TxA2. El efecto del ácido acetilsalicílico dura toda la vida de esa plaqueta. El ácido acetilsalicílico se usa para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular y se ha demostrado su eficacia en la reducción del riesgo. La dosis es normalmente de 75 mg. En casos isquémicos agudos (infarto de miocar­ dio [IM] o accidente cerebrovascular isquémico) deberían tomarse 300 mg de ácido acetilsalicílico masticable o dispersable lo antes posible. El clopidogrel es un antagonista del receptor para el ADP y se usa para evitar futuros episodios isquémicos en aquellas personas que ya han sufrido episodios vasculares en el pasado. También se emplea con el ácido acetilsalicí­ lico en el tratamiento de síndromes coronarios agudos. El prasugrel es un fármaco nuevo que procede de la misma

59

Hemostasia Fig. 6.3 Las acciones opuestas de la prostacidina y el tromboxano Aj. Las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en las plaquetas regulan las concentraciones de Ca2+ intracelular libres. Concentraciones más elevadas de AMPc reducen la cantidad de Ca2+ y, por tanto, inhiben la adhesión y la agregación. La prostacidina, que deriva del ácido araquidónico (AA), la producen las células endoteliales y potencia la acción de la adenilato cidasa, lo que produce más AMPc. El tromboxano A2 también deriva del AA e inhibe la adenilato cidasa, lo que reduce las concentraciones de AMPc y promueve la agregación. Las enzimas fosfodiesterasas rompen el AMPc. AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

familia y parece alcanzar una mayor inhibición plaquetaria. El aumento del riesgo de hemorragia se traduce en que se reserva para situaciones específicas, como por ejemplo pacientes que se someten a una intervención coronaria transluminal percutánea (ICTP). El dipiridamol es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Inhibe el paso de AMPc a AMP, lo que mantiene las concen­ traciones de AMPc elevadas y de Ca2* bajas. El dipiridamol se usa a menudo combinado con el ácido acetilsalicílico después de un accidente cerebrovascular o una crisis is­ quémica transitoria (CIT). Los inhibidores de la GPIIb/IIIa son el anticuerpo mono­ clonal abciximab, así como el eptifibatide y el tirofibán. El abciximab se usa en pacientes de riesgo alto que se someten a una ICTP. El eptifibatide y el tirofibán se usan con el ácido acetilsalicílico y la heparina no fraccionada para tratar el IM temprano. Los inhibidores de la GPIIb/IIIa sólo debe­ ría usarlos un especialista, ya que el riesgo de hemorragia acentuada es alto.

TRASTORNOS PLAQUETARIOS El número normal de plaquetas en la sangre es 150400 x 10s/l. Un número reducido de plaquetas (tromboci­ topenia) o defectos en la función de las plaquetas pueden provocar una hemorragia (fig. 6.5).

60

Número reducido de plaquetas (trombocitopenia) Disminución de la producción de plaquetas Ésta es la causa más frecuente de trombocitopenia. Las causas se enumeran en la figura 6.6.

Enfermedad generalizada de la médula ósea La disminución en la producción de megacariocitos y, por tanto, en la producción de plaquetas puede ser parte de un cuadro clínico más amplio. La anemia aplásica se asocia a una insuficiencia medular ósea generalizada. La infiltra­ ción de médula ósea, por ejemplo, debido a un carcinoma metastásico, también reduce el número de megacariocitos medulares.

Alteración específica de la producción de plaquetas Los fármacos (diuréticos tiazídicos, etanol y citotóxicos) pueden provocar trombocitopenia mediante diversos me­ canismos: • •

Reducción de toda la médula ósea. Alteración específica del desarrollo o la proliferación del megacariocito.

Trastornos plaquetarios

Fig. 6.4 Los mecanismos de acción de los fármacos antiagregantes. Varios estímulos como el colágeno, la trombina, el tromboxano A2 (TxAj) y el difosfato de adenosina (ADP) activan a las plaquetas. La activación de una plaqueta estimula la agregación de otras plaquetas de tres formas. Se secreta ADP de los gránulos 8, se produce Tx/Y, del ácido araquldónico (AA) y se expresan los receptores para la GPIIb/IIIa. Entonces la GPIIb/IIIa está libre para unirse al fibrinógeno, lo que permite la agregación con otras plaquetas. Estos mecanismos de retroalimentación positiva garantizan la agregación de las plaquetas para formar un tapón de plaquetas. La prostacidina, derivada de las células endoteliales vasculares, es el inhibidor natural de la agregación de las plaquetas. Media sus acciones incrementando las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El ácido acetllsallcílico inhibe de modo irreversible la enzima cidooxigenasa (COX) y reduce la producción de TxAj. El dopidogrel es un bloqueante del receptor para el ADP. El dipiridamol inhibe la enzima fosfodiesterasa, que normalmente rompe los AMPc. Los inhibidores de la GPIIb/IIIa evitan que la plaqueta interactúe con el fibrinógeno y por tanto que se agregue a otras plaquetas.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Activación Colágeno

Fig. 6.5 Número de plaquetas y tendencia a la hemorragia

Fig. 6.6 Causas de la reducción de la producción de plaquetas

Número de plaquetas (X107I)

Mecanismo

Causa

Tendencia a la hemorragia

Insuficiencia medular

Anemia aplásica

100-150

Hemostasia normal (si la función es normal)

Infiltración medular

20-100

Incremento del tiempo de hemorragia: podrían ser necesarias transfusiones de plaquetas para proteger en traumatismos o intervenciones quirúrgicas

• Carcinoma metastásico • Leucemia • Linfoma • Mieloma múltiple • Mielofibrosis

15% de forma espontánea o después de la administración de un agonista (3, adrenérgico inhalado de acción corta (como el salbutamol). Deben darse consejos para evitar los desen­ cadenantes y explicar cómo tratar una crisis. Los agonistas f>2 adrenérgjcos de acción corta se emplean como tratamiento de los síntomas a corto plazo, aunque se usan esteroides inhala­ dos y otros fármacos inmunosupresores o antiinflamatorios de forma profiláctica para evitar las crisis de asma. Éste es el abordaje escalonado de la British Thoracic Society.

Rinitis alérgica Se producen congestión nasal, rinorrea acuosa y estornudos después de la exposición al alérgeno. Los alérgenos más frecuentes son los pólenes de las gramíneas, las flores, las malezas o los árboles, que provocan una rinitis estacional (fiebre del heno), y las deposiciones de los ácaros domés­ ticos, que pueden provocar una rinitis más perenne. Las crisis alérgicas duran generalmente pocas horas y suelen ir acompañadas de prurito y lagrimeo. Las pruebas intraepidérmicas pueden identificar el alérgeno. El tratamiento más importante son los esteroides tópicos (nasales); los alternativos o complementarios son los antihistamínicos o los estabilizadores de los mastocitos como el cromoglicato sódico. Se aconseja evitar los alérgenos pero suele ser complicado.

Eczema atópico o alérgico Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El eczema o dermatitis puede estar provocado por una res­ puesta alérgica. Dermatitis significa inflamación cutánea. Hay diversos tipos de dermatitis, entre ellos el eczema alér­ gico (atópico) (reacción de hipersensibilidad de tipo I) y la dermatitis de contacto (una reacción de hipersensibilidad de tipo IV). La dermatitis de contacto puede diagnosticarse mediante la prueba del parche y el tratamiento consiste principalmente en evitar el antígeno (p. ej., el níquel). El eczema atópico es con mayor frecuencia el resultado de la exposición al polen o las deposiciones de los ácaros domésticos. Los alérgenos frecuentes se muestran en la figura 12.7. Aproximadamente al 10% de los niños se les diagnostica un eczema. Éste afecta frecuentemente a los pliegues flexurales y la parte frontal de las muñecas y los to­ billos. En la infancia y la edad adulta suelen verse afectados la cara y el tronco. Las lesiones cutáneas son pruriginosas, eritematosas y algunas veces vesiculares, y pueden ser secas. Debido al prurito, la piel suele excoriarse, lo que puede © provocar liquenificación (engrosamiento de la piel). El

Enfermedad alérgica

Alérgenos frecuentes

Anafilaxia sistémica

Fármacos Suero Venenos Cacahuetes

Edema con aumento de la permeabilidad vascular Provoca oclusión traqueal, colapso circulatorio y posiblemente muerte

Rinitis alérgica

Polen (fiebre del heno) Deposiciones de los ácaros domésticos (rinitis perenne)

Estornudos, edema e irritación de la mucosa nasal

Asma

Polen Ácaros domésticos

Constricción bronquial, aumento de la mucosidad, inflamación de las vías respiratorias

Alimentaria

Marisco Leche Huevos Pescados Trigo

Urticaria con prurito y anafilaxia potencial

Eczema atópico

Polen Deposiciones de los ácaros domésticos Algunos alimentos

Inflamación pruriginosa de la piel

Características

eczema se complica a menudo con una sobreinfección bacteriana, en particular por Staphylococcus aureus. Recientemente se han asociado las mutaciones en un gen que codifica la filagrina (una proteína que se une a las fibras de queratina en las células epiteliales) al eczema atópico. El diagnóstico del eczema atópico suele ser clínico. En ocasiones se realizan la IgE total en el suero, el RAST para la detección de IgE específica y las pruebas intraepidérmicas con alérgenos frecuentes para confirmar el diagnóstico del eczema atópico. El tratamiento del eczema es principal­ mente tópico, excepto en los casos más graves, cuando se emplean esteroides sistémicos e inmunosupresores. Los tratamientos incluyen: • • • • •

Emolientes: hidratan la piel seca y reducen el prurito. Esteroides tópicos: antiinflamatorios. Antibióticos tópicos o antisépticos: en el eczema infectado. Antihistamínicos orales: reducen el prurito. Ciclosporina: los casos recidivantes podrían necesitar inmunosupresión.

Anafilaxia La anafilaxia es una urgencia médica y puede ser mortal. Sin embargo, es reversible rápidamente si se trata de forma

121

Disfunción inmunitaria adecuada. Una respuesta sistémica a un alérgeno que se administra por vía intravenosa o que se absorbe rápida­ mente puede provocar la oclusión de la laringe y el shock. Muchos alérgenos pueden provocar anafilaxia, pero las causas ambientales más frecuentes son las picaduras y los cacahuetes. En el hospital se producen muchos casos de anafilaxia, donde puede desencadenarse por los antibióticos o el látex. Los signos de anafilaxia son principalmente los del shock. Son los siguientes: • Hipotensión con taquicardia. • Temperatura periférica elevada. • Signos de obstrucción de la vía respiratoria. • Edema laríngeo y facial y urticaria (a menudo). Todos los profesionales médicos deberían conocer el tratamiento de la anafilaxia, así como las directrices del Resuscitation Council (Reino Unido). El tratamiento inicial de la anafilaxia es la reanimación, es decir, tratar los problemas de las vías respiratorias, respiratorios y circulatorios, potencialmente mortales. Si es posible hay que eliminar los alérgenos, por ejemplo detener la inyec­ ción del fármaco. Debería administrarse lo antes posible epinefrina por vía intramuscular (i.m.). La dosis en los adultos es de 0,5 mi al 1:1.000 y habría que repetirla 5 minutos después si no hay mejoría. La epinefrina debería administrarla por vía intravenosa sólo un especialista y en un medio donde sea posible la monitorización, y con la dosis más baja posible. Lo siguiente sería administrar una carga de líquidos intravenosos (i.v.) de entre 500 y 1.000 mi, para corregir la hipotensión. También se admi­ nistran más tarde cloranfenamina (un antihistamínico) e hidrocortisona.

PUNTOS CLAVE Cualquier paciente que sufra una reacción anafiláctica presunta o comprobada debería acudir a una clínica de alergia para que le vea un especialista. Debe recibir consejos sobre futuras crisis, así como formación sobre cómo se administra la epinefrina Intramuscular. Tiene que llevar una jeringa precargada con epinefrina para estas ocasiones.

AUTOINMUNIDAD Prevención de la autoinmunidad La autoinmunidad es un estado en el cual el cuerpo muestra reactividad inmunitaria frente a sus propios tejidos. «Autotolerancia» es el término genérico dado a los mecanismos mediante los cuales los linfocitos Ty B impiden la respuesta a sus propios tejidos. Debido a que los linfocitos T y B recombinan aleatoriamente los genes de sus receptores, existe un riesgo de producir receptores que reaccionen con­ tra el autoantígeno. Hay que eliminar estas células para que el huésped tolere sus propios tejidos.

122

Tolerancia central La tolerancia central se logra por selección negativa: eli­ minación clonal temprana. Los linfocitos T (dentro del timo) y los linfocitos B (en la médula ósea) se eliminan si son autorreactivos. La tolerancia central no es com­ pleta. Sólo se eliminan los linfocitos más autorreactivos, lo que garantiza que se mantenga un amplio repertorio de linfocitos.

Tolerancia periférica En la zona periférica el antígeno propio generalmente no produce ninguna respuesta inmunitaria. Varios mecanismos evitan que los linfocitos T autorreactivos provoquen una enfermedad autoinmune, entre ellos: •

• •

•

La falta de moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de los linfocitos T, por ejemplo CD40 o CD28, o la baja expresión del MHC. El secuestro del antígeno detrás de una barrera física, por ejemplo los testículos. Los linfocitos T que entran en lugares con privilegio inmunitario sufren la apoptosis (mediante la vía del Fas, el factor de crecimiento transformador [TGF] p o la IL-10). Los lugares con privilegio inmunitario son el encéfalo, los testículos y la cámara anterior del ojo. También hay una población especialista de linfoci­ tos T reguladores (Treg) que son capaces de suprimir las respuestas inmunitarias propias.

Causas de autoinmunidad: fracaso de la tolerancia Si la tolerancia fracasa puede desarrollarse la autoinmuni­ dad. La tolerancia puede fracasar en el timo (generalmente por razones génicas) o en las zonas periféricas (general­ mente como resultado de factores ambientales como una infección). La autoinmunidad es multifactorial; se requiere un defecto en al menos uno de los mecanismos reguladores para que la enfermedad se desarrolle.

Papel del antígeno leucocitario humano (HLA): predisposición génica Muchas enfermedades autoinmunes tienen un componente familiar. El haplotipo del HLA es el principal factor génico identificado. Si una persona ha heredado un alelo del HLA que no se une al antígeno propio con afinidad elevada, los linfocitos T reactivos no se eliminan en el timo. Ciertos alelos del HLA se asocian a procesos autoinmunes especí­ ficos, por ejemplo el HLA-DR4 a la artritis reumatoide y el HLA-DQ8 a la enfermedad celíaca. Sin embargo, un deter­ minado haplotipo del HLA no provoca automáticamente el desarrollo de una enfermedad autoinmune; el 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante tienen el HLA-B27, pero sólo el 5% de la población con el HLA-B27 tiene es­ pondilitis anquilosante.

Autoinmunidad Papel de la infección: activación policlonal Muchas infecciones son capaces de activar a los linfocitos T y B de forma inespecífica. Esto da lugar a la proliferación de diversos clones de linfocitos Ty B, que pueden producir autoanticuerpos autorreactivos o mediar autoinmunidad.

12

Celular (reacciones de hipersensibilidad de tipo IV)

Papel de la infección: expresión inapropiada del MHC

Éstas comprenden las respuestas autoinmunes de los linfo­ citos T, generalmente mediante linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos. Entre sus ejemplos están la artritis reumatoide y la diabetes mellitus de tipo I. Desde el punto de vista clínico, la autoinmunidad se divide en trastornos sistémicos (enfermedades del tejido conjuntivo y vasculitis) y trastornos específicos de órganos.

La infección estimula a las células presentadoras de antí­ genos (APC) y provoca un aumento de las moléculas del MHC de clase II. Esto puede dar lugar a la activación de los linfocitos T autorreactivos.

Enfermedades autoinmunes sistémicas Lupus eritematoso sistémico (LES)

Mecanismos de la autoinmunidad Las enfermedades autoinmunes son reacciones de hiper­ sensibilidad en las que un antígeno propio desencadena una respuesta exagerada. Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse por tanto de la misma forma que las de hipersensibilidad (salvo la hipersensibilidad de tipo I).

Mediada por anticuerpos (reacciones de hipersensibilidad de tipo II) Los anticuerpos que son específicos frente a un antígeno propio se unen a los tejidos o las células. La autoinmuni­ dad puede producirse por diferentes mecanismos, entre ellos: •

•

La opsonización: por ejemplo, en la anemia hemolítica autoinmune la IgG se une a los eritrocitos, que son fagocitados por los macrófagos en el bazo. Activación del complemento: por ejemplo, en la ane­ mia hemolítica autoinmune grave los anticuerpos IgM unidos a los eritrocitos activan al complemento y esto provoca su lisis dentro de la circulación.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

También pueden producirse la neutralización y la CCDA en respuesta a un antígeno propio.

Mediada por inmunocomplejos (reacciones de hipersensibilidad de tipo III) Los inmunocomplejos son celosías de antígeno y anticuer­ po. Generalmente se eliminan con rapidez de la circulación, pero los complejos que no se eliminan desencadenan una inflamación, en particular en los vasos sanguíneos. Un ejemplo de una enfermedad autoinmune de tipo III es el LES. Una consecuencia de la presencia de los inmunocomplejos en la circulación puede ser la aparición de la glomerulonefritis. Los inmunocomplejos se depositan en los capilares de los ovillos glomerulares de los riñones, lo que provoca la insuficiencia renal. Los inmunocomplejos también se depositan en otros lugares, por ejemplo las articulaciones, la piel y el encéfalo.

Los pacientes con LES suelen tener autoanticuerpos dirigi­ dos contra el ADN, las proteínas histonas, los eritrocitos, las plaquetas, los leucocitos y los factores de la coagulación. Sin embargo, algunos de estos autoanticuerpos también aparecen en otros trastornos autoinmunes. El más específico del LES es el dirigido contra el ADN bicatenario (ADNbc). El diagnóstico se hace con la prueba de detección de anti­ cuerpos antinucleares. Se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres en la segunda o la tercera década de vida. Se desconocen sus causas, pero el extenso grupo de au­ toanticuerpos presentes indican una anomalía en la autotolerancia. Los factores génicos predisponen a la enfermedad. Hay una asociación al HLA-DR2 y el HLA-DR3 y a deficien­ cias de las proteínas del complemento, especialmente C2 o C4 (la reducción de las concentraciones del complemento da lugar a una disminución de la capacidad para eliminar los inmunocomplejos). Otros factores etiológicos relevantes son fármacos como la hidralazina, la exposición a la luz ultravioleta y los estrógenos. El depósito de inmunocomplejos induce los distintos rasgos clínicos del LES, entre ellos: • • •

La artritis (depósito en las articulaciones). Exantemas en las zonas expuestas al sol. Glomerulonefritis.

El LES se trata con inmunosupresión, esteroides, AINE u otros fármacos antiinflamatorios.

Artritis reumatoide (AR)

Un rasgo característico de la artritis reumatoide es el dolor y la rigidez articulares al despertarse que duran al menos 30 minutos.

La AR es una enfermedad sistémica crónica que afecta principalmente a las articulaciones y provoca la inflama­ ción de la sinovial y la destrucción del cartílago articular (fig. 12.8). Al principio la enfermedad afecta a las articula­ ciones pequeñas de las manos y los pies de forma simétrica,

123

Disfunción inmunitaria Fig. 12.8 Articulación reumatoide que muestra la formación del paño sinovial y la destrucción del cartílago. La membrana sinovial está infiltrada por células inflamatorias y se hipertrofia para formar la granulación tisular conocida como «paño sinovial». Esto con el tiempo erosiona al cartílago articular y al hueso. Los linfocitos T y los macrófagos en la sinovial inflamada secretan el factor de necrosis tumoral. PMN, neutrófilo polimorfonuclear.

después se extiende a las articulaciones más grandes. La AR afecta aproximadamente al 1-2% de la población mundial y es más frecuente entre los 30 y los 55 años. La relación mujeres:hombres es de 3:1. Aproximadamente el 70% de los pacientes con AR son portadores del haplotipo HLA-DR4 o del HLA-DR1. La inmunopatogenia de la AR se esquematiza en la figura 12.9. Un episodio clave en la AR es la secreción del TNF por parte de los linfocitos T y los macrófagos, lo que provoca la inflamación y erosión de los huesos. Una vez que existen sospechas clínicas de AR es esencial derivar rápidamente al paciente para minimizar la morbilidad de este trastorno crónico. El tratamiento se basa en el uso temprano de los es­ teroides y de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). También se usan fármacos antirreumáticos específi­ cos que modulan la respuesta inmunitaria, conocidos como fármacos antirreumáticos modificadores de la enferme­ dad (FARME). Estos FARME generalmente se dirigen contra el TNF (p. ej., influximab y etanercept). También se usa el anticuerpo monoclonal rituximab frente a los linfocitos B.

» Estrechamiento del espacio articular. » Destrucción y erosiones articulares (v. fig. 12.10). »Subluxación.

Un resumen de otros trastornos sistémicos del tejido conjuntivo y de la vasculitis se da en las figuras 12.11 y 12.12.

PUNTOS CLAVE Otros autoanticuerpos asociados a enfermedades específicas son: • Anticuerpos frente al músculo liso: hepatitis autoinmune crónica. • Anticuerpos antimitocondriales (AMA): cirrosis biliar primaria.

Artritis reumatoide: pruebas complementarias Los análisis de sangre en la AR reflejan su naturaleza inflamatoria; la CRP y la VSG están elevados, lo que indica una respuesta en fase aguda. Hay nodulos reumatoides cuando el paciente ha producido autoanticuerpos IgM frente a la IgG (factor reumatoide [FR]), lo que indica un pronóstico peor que el de los que no tienen factor reumatoide. El FR es positivo en aproximadamente el 80% de los pacientes con AR. Las características radiográficas son: • Edema de las partes blandas. • Osteoporosis yuxtaarticular.

124

Granulomatosis de Wegener La granulomatosis de Wegener es una vasculitis sistémica (producida por la inflamación de los vasos sanguíneos) que afecta a la nariz, los pulmones y los riñones. La patogenia de la enfermedad de Wegener está ligada a los anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3, una enzima presente en el citoplasma de los neutrófilos (c-ANCA). Esto hace que los neutrófilos queden atrapados en las paredes de los vasos donde liberan citocinas proinflamatorias y provocan daño. La complicación más grave es la insuficiencia renal; sin embargo, el uso de inmunosupresores ha mejorado drás­ ticamente el pronóstico.

Autoinmunidad

Predisposición génica/ambiental

Sinovitis inflamatoria

Angiogénesis

Linfocitos T CD4+ activados

"K

Activación de los linfocitos B

*

0

r

i

-75% produce anticuerpos IgM contra ia IgG conocidos como factor reumatoide

12

Fig. 12.9 Patogenia de la artritis reumatoide (AR). Los linfocitos T CD4+ autorreactivos intervienen en los cambios anatomopatológlcos. Los linfocitos T sinovlales producen varias citocinas entre las que se encuentra al factor de necrosis tumoral (TNF). Éstas estimulan la respuesta de la fase aguda, la Inflamación slnovial y la erosión ósea. La activación de los linfocitos B puede dar lugar a la producción del factor reumatoide y la formación de inmunocomplejos.

Infiltración de células mononucleares

____L

A

Erosiones óseas y activación de osteoclastos

Los complejos IgG-IgM activan al complemento y amplifican la respuesta inflamatoria

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tiroiditis de Hashimoto

Fig. 12.10 Una radiografía de la mano que muestra la destrucción ósea y las erosiones debidas a la artritis reumatoide.

La tiroiditis de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo (aunque también hay una forma atrófica). Los linfocitos T citotóxicos específicos frente al antígeno atacan a la glándula tiroidea, lo que provoca la destrucción progresiva de su epitelio. La infiltración linfocítica marcada (principalmente por linfocitos B y linfocitos T CD4*) de la glándula tiroides va acompañada de la migración de grandes cantidades de macrófagos y células plasmáticas, lo que da lugar a la formación de folículos linfáticos y centros germinales dentro del tiroides. Debido a la interacción sin control de los linfocitos T cooperadores con los linfocitos B, se producen autoanticuerpos contra antígenos del tiroides como la peroxidasa tiroidea. Las mujeres de mediana edad suelen ser las más afectadas (relación mujeres:hombres de hasta 20:1). La enfermedad se asocia al haplotipo HLA-DR5.

Enfermedad de Graves

Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas

En la figura 12.13 se ofrece un resumen de las enfermedades © específicas celulares u orgánicas.

La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Surge como resultado de la producción del autoanticuerpo IgG contra el receptor para la tirotropina, lo que provoca un incremento en la producción de tiroxina.

125

Disfunción inmunitaria

Fig. 12.11 Otras enfermedades autoinmunes de los tejidos conjuntivos Enfermedad

Autoantígeno

Autoanticuerpos

Características

Síndrome de Sjogren

Glándulas exocrinas

Anti-Ro y La

Reducción de la secreción de las glándulas lagrimales y salivales, que provoca sequedad ocular y oral

Miositis

Músculo

ANA (Jo-1)

Debilidad y atrofia muscular; es frecuente la artritis leve y los exantemas

Esclerosis sistémica

Nucléolos

ANA (topoisomerasa 1 y centrómero)

Aumentan los depósitos de colágeno en la piel; generalmente sigue una evolución indolente, pero finalmente en la mayoría de los pacientes se afectan los órganos internos

ANA (RNP)

Manifestaciones de LES, AR, esclerodermia y polimiositis; puede que no sea una entidad distinta

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC)

ANA, anticuerpos antinucleares; AR, artritis reumatoide; LES, lupus eritematoso sistémico; RNP, ribonucleoproteína.

Fig. 12.12 Vasculitis autoinmunes Enfermedad

Prueba diagnóstica

Rasgos

Poliangeítis

p-ANCA (mieloperoxidasa)

Inflamación necrosante de las arterias de tamaño medio. Puede afectar a cualquier órgano o tejido

Granulomatosis de Wegener

c-ANCA (proteinasa 3)

Presenta lesiones en las vías respiratorias, especialmente en los pulmones y la nariz, asociadas a glomerulonefritis

Los anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) son anticuerpos específicos contra los neutrófilos. p-ANCA reacciona con la mieloperoxidasa del neutrófilo y provoca un patrón perinuclear bajo inmunofluorescencia; c-ANCA reacciona con la proteinasa 3 en el citoplasma y ofrece un patrón citoplasmático difuso bajo inmunofluorescencia.

Fig. 12.13 Resumen de las enfermedades autoinmunes (Al) específicas de células u órganos Enfermedad

Autoantígeno

Características

Miastenia grave

Receptor para la acetilcolina

Debilidad muscular y fatigabilidad debido al deterioro de la transmisión neuromuscular; el 70% de los pacientes tiene hiperplasia tímica, el 10% un tumor tímico

Síndrome de Goodpasture

Colágeno de tipo IV en la membrana basal del riñón y el pulmón

20 años

Anemia perniciosa

Factor intrínseco

Véase la página 26

Anemia hemolítica Al

Antígenos de la membrana de los eritrocitos

Véase la página 30

Trombocitopenia Al

Glucoproteínas plaquetarias

Véase la página 61

Tiroiditis de Hashimoto

Peroxidasa tiroidea

Véase la página 125

Enfermedad de Graves

Receptor para la TSH

Véase la página 125

Diabetes mellitus tipo I

Antígenos de células de islotes

Véase la página 127

Enfermedad celíaca

Transglutaminasa tisular

Absorción insuficiente debido a la atrofia vellosa en el intestino delgado. Son frecuentes la diarrea y la anemia. Puede aparecer a cualquier edad. Se trata con una dieta sin gluten

Hemorragia pulmonar y glomerulonefritis aguda; la incidencia máxima en los hombres es a mediados de la década de los

Los autoanticuerpos específicos de órganos están provocados por genes similares, generalmente en el complejo HLA. Por tanto, los miembros de una familia suelen tener distintas enfermedades específicas de órgano. TSH, tirotropina.

126

Inmunodeficiencia

12

por microorganismos no patógenos. Aunque la causa de la deficiencia puede ser primaria o secundaria, la parte del sistema inmunitario que tiene la deficiencia determinará la naturaleza de la infección a la que esté predispuesta una persona. Las deficiencias de anticuerpos darán lugar a infecciones bacterianas extracelulares. Las deficiencias de los linfocitos T pueden provocar infecciones bacterianas intracelulares, víricas y micóticas.

Deficiencias inmunitarias primarias Fig. 12.14 Signos oculares asociados a la enfermedad de Graves: párpados retraídos y exoftalmos. Ver figura en color en www.studentconsult.es. La enfermedad de Graves afecta al 1-2% de las mujeres. La relación mujeres:hombres es de 5:1. Hay una fuerte aso­ ciación al HLA-DR3 en las personas de raza blanca.

Las inmunodeficiencias primarias son anomalías intrín­ secas, generalmente hereditarias, del sistema inmunitario. Pueden afectar a distintos componentes del sistema inmu­ nitario, entre ellos: • • • •

Anticuerpos (fig. 12.15). Linfocitos T (fig. 12.16). Fagocitos (fig. 12.17). Complemento (fig. 12.18).

Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Graves La enfermedad de Graves se asocia al edema periorbitario y a muchos signos oculares (v. fig. 12.14): • Exoftalmos. • Retracción del párpado. • Asinergia oculopalpebral. • Oftalmoplejía. • Edema conjuntival y periorbitario.

Fig. 12.15 Deficiencias primarias de anticuerpos Trastorno

Características

Agammaglobulinemia transitoria fisiológica neonatal

Véase la figura 12.19

Agammaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X

Trastorno recesivo ligado al cromosoma X con maduración defectuosa del linfocito B. Las concentraciones bajas de inmunoglobulinas séricas dan lugar a infecciones piógenas recidivantes (se ven aproximadamente a los 6 meses). El tratamiento es con reposición de inmunoglobulinas

Hipogammaglobulinemia variable común

Grupo heterogéneo de trastornos con cifras normales de linfocitos pero una función anómala del linfocito B; inicio tardío (15-35 años) con infecciones piógenas recidivantes. El tratamiento es con reposición de inmunoglobulinas

Deficiencia selectiva de IgA

Ocurre en 1 de 700 personas de raza blanca y es menos frecuente en otros grupos étnicos; puede ser asintomática o producir infecciones recidivantes de las vías respiratoria y digestiva

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I) Este trastorno se debe a la destrucción de las células (i productoras de insulina de los islotes de Langerhans del páncreas. Una de cada 300 personas en Europa y Estados Unidos está afectada. Se sospecha una etiología autoinmu­ ne. Más del 90% de los pacientes con la enfermedad son portadores de HLA-DR3 o HLA-DR4 o de ambos. Se cree que una infección vírica desencadena que los linfocitos T invadan los islotes y ataquen a las células (3, que se des­ truyen rápidamente.

PUNTOS CLAVE Los anticuerpos contra los antígenos de los islotes se producen de manera transitoria y actúan como un marcador del proceso. También se usan para el diagnóstico los anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD).

INMUNODEFICIENCIA La inmunodeficiencia predispone a las personas a infeccio­ nes por microorganismos patógenos oportunistas (aquellos que normalmente no provocan enfermedad), así como

Son frecuentes las infecciones piógenas debidas a infecciones por bacterias encapsuladas como estreptococos y estafilococos (no en deficiencia selectiva de IgA).

127

Disfunción inmunitaria

Fig. 12.16 Deficiencias primarias de linfocitos Trastorno

Características

Síndrome DiGeorge (hipoplasia tímica)

El daño intrauterino en la tercera y cuarta bolsa faríngea da lugar a un fallo en el desarrollo de las glándulas tiroideas y paratiroideas. Esto provoca la disminución del número y la función de los linfocitos T Las características clínicas incluyen rasgos faciales anómalos, defectos cardíacos, hipoparatiroidismo e infecciones recidivantes

Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Deficiencia linfocítica y fallo en el desarrollo tímico debido a anomalías hereditarias: • La IDCG ligada al cromosoma X se debe a defectos en la cadena 7 del receptor para la IL-2. La cadena 7 forma parte de varios receptores para atocinas, entre ellos la IL-7, que es necesaria para la maduración del linfocito T • La IDCG autosómica recesiva se debe a defectos en la adenosina-desaminasa 0 en el nucleótido purina-fosforilasa en más del 50% de los casos. Ambas están implicadas en la degradación de la purina y su deficiencia da lugar a la acumulación de metabolitos tóxicos y a la inhibición de la síntesis de ADN. Los defectos de la recombinasa también ocasionan IDCG En ambos tipos de IDCG el tratamiento debería ser el trasplante de médula ósea, generalmente antes de los 2 años de edad. Los ensayos que emplearon la terapia génica para tratar la IDCG ligada al cromosoma X se detuvieron por un aumento del riesgo de leucemia

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizado por una IgG sérica normal, una IgM baja y una IgA y IgE elevadas. Hay una función defectuosa del linfocito T, que empeora conforme el paciente envejece. Los pacientes suelen contraer infecciones recurrentes, eczema y trombocitopenia

Las deficiencias primarias de los linfocitos incluyen infecciones por microorganismos patógenos oportunistas como Pneumocystis carinii. La deficiencia del linfocito T puede provocar una deficiencia de anticuerpos debido a la falta de la activación de los linfocitos B por los linfocitos T cooperadores.

Fig. 12.17 Deficiencias primarias de los fagocitos

Fig. 12.18 Deficiencias primarias del complemento

Trastorno

Características

Trastorno

Características

Neutropenia

Véase la página 43

Deficiencia de los componentes de la vía clásica

Tiende a sufrir una enfermedad inmunitaria compleja

Deficiencia en la adhesión de los leucocitos

La falta de moléculas de integrina P2 provoca una alteración de la adhesión y la extravasación de los fagocitos

Deficiencia de C3

Propensión a infecciones piógenas recidivantes

Enfermedad granulomatosa crónica

Con más frecuencia, herencia ligada al cromosoma X (puede ser autosómico recesivo). La falta de oxidasa del NADPH dificulta la destrucción de los microorganismos patógenos ingeridos, que por tanto persisten. Puede estudiarse por la alteración en la reducción del nitroazul de tetrazolio por los neutrófilos estimulados

Deficiencias de C5, C6, C7, C8, factor D y properdina

Aumenta la propensión a las infecciones por Neisseria

Deficiencia del inhibidor del C1

Provoca un angioedema hereditario

Se han descrito deficiencias de casi todos los componentes del complemento.

NADPH, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato.

PUNTOS CLAVE Todo paciente que presente una infección grave, persistente, inusual o recurrente debería hacer pensar al médico en una inmunodeficiencla.

Es importante reconocer las inmunodeficiencias primarias. Los pacientes con una deficiencia de anticuerpos sufrirán infecciones pulmonares irreversibles (bronquiectasias),

128

a menos que se les administren inmunoglobulinas. Los niños con anomalías de los linfocitos T pueden morir por infecciones oportunistas o vacunas de microorganismos vivos como el BCG. Los recién nacidos no tienen un sistema inmunitario completamente desarrollado al nacer. En el período neo­ natal, los lactantes están normalmente protegidos por la IgG materna que atraviesa la placenta en el útero, pero ésta se metaboliza durante los primeros meses de vida. Los lactantes empiezan normalmente a producir su propia IgG a los 3 meses (fig. 12.19). En algunas personas puede que la producción de IgG no empiece hasta los 9-12 meses, posiblemente debido a la falta de ayuda de los linfocitos T.

Inmunodeficiencia

12

las enfermedades inflamatorias o autoinmunes, o para evitar el rechazo de material trasplantado (v. pág. 138). Con frecuencia se usan la radiación o los fármacos citotóxicos para tratar neo­ plasias malignas y pueden provocar una inmunosupresión.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Edad del lactante (meses) Fig. 12.19 Concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas maternas y neonatales en un lactante a término normal. En los primeros 6 meses de vida hay una reducción en las concentraciones de inmunoglobulina que hace a los lactantes propensos a la infección. La IgA de la leche materna puede compensarlo. Los bebés que nacen prematuramente están desprovistos de la IgG materna y presentan una deficiencia exagerada del anticuerpo neonatal.

PUNTOS CLAVE Las mutaciones en el gen de una de las moléculas de reconocimiento del patrón, el gen del receptor dominio de oligomerización de nucleótidos 2 (NOD2), son importantes en algunos casos de enteropatía inflamatoria (IBD) y especialmente en la enfermedad de Crohn. Durante muchos años se pensó que la enfermedad de Crohn era autoinmune. Ahora parece que algunos casos se deben a defectos del sistema inmunitario innato.

El SIDA se debe a una infección por el VIH. El VIH es un retrovirus que contiene una cantidad pequeña de ARN que codifica tres genes víricos importantes: la cubierta, la transcriptasa inversa y la proteasa (fig. 12.20). La cubierta está compuesta de la gpl20 que se une a los receptores CD4 y a los receptores para la quimiocina 5 (CCR5). Un cambio en la estructura tridimensional hace que se exprese la gp41, que penetra en la célula huésped. Este proceso permite que el VIH infecte a: • • •

Los linfocitos T CD4. Los monocitos y los macrófagos. Las células dendríticas.

La transcriptasa inversa es una enzima que cataliza la pro­ ducción de ADN del VIH a partir del ARN vírico usando la maquinaria del huésped. La proteasa es una enzima que parte las proteínas en sus péptidos constituyentes y es importante para el ensamblaje y la actividad vírica.

Transmisión del VIH La forma de propagarse más importante es por transmisión sexual; el VIH infecta a los macrófagos de la mucosa y a las células dendríticas a través del CD4 y el CCR5. Entonces Dos cadenas de ARNss

Cubierta vírica

A

Gluco­ proteínas I 8P120'

1 gF>41 Inmunodeficiencias secundarias Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Malnutrición y enfermedad Con escasa frecuencia, la falta de proteínas en la dieta y de ciertos elementos (p. ej., de zinc) predisponen a la inmunodeficiencia secundaria. Infecciones como el paludismo y el sarampión provocan también inmunodeficiencia.

Neoplasias malignas La inmunodeficiencia secundaria es particularmente fre­ cuente con los tumores del sistema inmunitario, como el mieloma, el linfoma y la leucemia (v. cap. 5). Muchos otros tumores son inmunosupresores. Esto es posible que proporcione a las células tumorales una ventaja selectiva, porque evitan ser destruidas por las células citotóxicas.

Esteroides, otros fármacos y radiación Son frecuentes las causas iatrogénicas de inmunosupresión. Pueden administrarse fármacos inmunosupresores para inhibir

Dos moléculas de transcriptasa inversa asociadas al ARN vírico

Fig. 12.20 Estructura del VIH-1. Las glucoproteínas de la cubierta gp120 y gp41 son hipervariables. La gp120 se une al CD4, mientras que la gp41 facilita la entrada del virus a la célula. La cubierta vírica es una bicapa lipídica que contiene los dos antígenos víricos glucoproteínicos y proteínas huésped.

129

Disfunción inmunitaria estas APC profesionales ayudan en la evolución de la in­ fección por el VIH al transportarlo a los ganglios linfáticos donde puede acceder fácilmente a los linfocitos T coope­ radores CD4. También se puede transmitir a través de sangre infectada: transfusiones de sangre, consumidores de drogas por vía intravenosa y heridas por un pinchazo de aguja (el 0,3% de riesgo en una sola exposición). En estas formas de trans­ misión del VIH no precisan el acceso a través de las mucosas ni por tanto a los receptores CCR5. La transmisión vertical es especialmente importante en los países desarrollados, en los que se produce a través de la placenta durante el parto (aproximadamente el 25% de los casos) o de la leche materna.

Respuesta inmunitaria al VIH La mayoría de las personas expuestas al VIH por vía sexual adquiere una infección crónica. Las personas infectadas producen anticuerpos, pero son ineficaces en su mayor parte contra los virus intracelulares. Los linfocitos T inhiben al VIH (mediante la secreción de interferones) o destruyen a las células infectadas. La infección primaria suele ser asintomática, pero pue­ de caracterizarse por una enfermedad seudogripal (fiebre, exantema macular, aftas bucales, esplenomegalia y diarrea) en el 15% de los sujetos.

Enfermedad seroposltiva al VIH Las personas infectadas con el VIH presentan síntomas cuando empiezan a producir anticuerpos frente al VIH. A esto se le llama enfermedad por seroconversion frente al VIH. El paciente padece fiebre, exantemas, malestar general, dolor de garganta, diarrea y artralgias; también puede aparecer linfadenopatía. No todos los pacientes padecen la enfermedad por seroconversion y a menudo se les diagnostica de forma retrospectiva.

¿Cómo progresa el VIH al SIDA? 1.

Mutaciones: la transcriptasa inversa comete un error en aproximadamente 1 de cada 10.000 bases. Algunas de estas mutaciones proporcionan una ventaja selectiva al VIH, por ejemplo, las células del sistema inmunitario ya no pueden reconocerlas y tienen que empezar de nuevo otra respuesta inmunitaria. 2. Aunque el sistema inmunitario consiga eliminar todo el virus libre, el VIH puede ocultarse en el ADN del hués­ ped y permanecer inactivo durante muchos años: la fase latente. Entonces la reactivación de la célula huésped da lugar a la producción de ARN del VIH y de este modo continúa la infección. 3. El VIH infecta y destruye a las células que son responsa­ bles de la respuesta inmunitaria. A medida que dis­ minuye el número de CD4 los linfocitos T citotóxicos se hacen menos eficaces, ya que reciben menos ayuda de los linfocitos T cooperadores.

130

PUNTOS CLAVE Todos los sujetos afectados contienen cientos de cepas ligeramente diferentes después de infectarse por un solo virus.

Diagnóstico y seguimiento de una infección por el VIH La detección sistemática de la infección por VIH se rea­ liza empleando un análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas (ELISA) para detectar los anticuerpos contra el VIH. Si el ELISA es positivo hay que realizar pruebas de confirmación, por ejemplo una inmunotransferencia (Wes­ tern blot), que detecta los anticuerpos contra proteínas específicas del VIH. Como la seropositividad (producción de anticuerpos) podría no ocurrir hasta 3 meses después de la infección, hay un período ventana en el que el ELISA será negativo. Esto es un problema potencial en las trans­ fusiones sanguíneas. En los lactantes, la IgG frente al VIH puede proceder de la madre y persistir durante más de 18 meses, lo que hace que el diagnóstico del VIH con el ELISA sea poco fiable. Se usa la detección del VIH mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para confirmar la infección por el VIH en los recién nacidos.

PUNTOS CLAVE Pueden aparecer falsos positivos frente al VIH con el análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas (ELISA) en todos aquellos que acaben de vacunarse contra la gripe o hayan sufrido una hepatopatia o una infección vírica recientes.

Las determinaciones de los recuentos de linfocitos T CD4 y la medida de la carga viral (ARN del VIH en el suero) son útiles para evaluar la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Las cifras de CD4 proporcionan una guía del estado inmunitario actual del paciente (fig. 12.21), mientras que las concentraciones de ARN del VIH predicen lo que le pasará al paciente a lo largo de los próximos meses y años. Durante la fase latente de la infección, los linfocitos T están luchando constantemente contra el VIH y el número de CD4 desciende gradualmente. Con el descenso del nú­ mero de CD4, las personas se vuelven más sensibles a más y más microorganismos. Al principio son microorganismos virulentos como Candida albicans y Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, a medida que el número de CD4 continua des­ cendiendo, el sujeto es más sensible a las infecciones oportu­ nistas (fig. 12.22). Cuando el número de CD4 disminuye a