Cursos Crash

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E L S E V IE R Edición en español de la tercera edición de la obra original en inglés

Pathology Copyright © MMVII, Elsevier Limited. All rights reserved.

Revisión científica: Dr. Lluís Colomo Saperas Especialista Sénior y Jefe de Sección de Citología Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clinic. Barcelona Profesor Asociado. Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona ©2011 Elsevier España, S.L. Travessera de Gracia, 17-21 -08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito. (Art. 270C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-7234-3422-1 ISBN edición española: 978-84-8086-734-4 Traducción y producción editorial: Diorki Servicios Integrales de Edición

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investi­ gación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

Prefacio

La patología comprende el estudio de las enfermedades y por eso resulta fundamen­ tal para toda la medicina. Cada capítulo de esta tercera edición se ha actualizado para incluir los avances más recientes en un amplio grupo de áreas de investigación. Se han diseñado cuadros clínicos resumidos totalmente nuevos para integrar los cono­ cimientos sobre patología con el manejo clínico del paciente en algunas enferme­ dades fundamentales. Otra característica novedosa es la incorporación de preguntas para relacionar dentro de la parte dedicada a la autoevaluación, que ayudarán al lector a prepararse para este tipo de prueba cada vez más frecuente. Espero que esta tercera edición se convierta en una herramienta accesible y exhaustiva a lo largo de los años de formación médica, desde el aula hasta la planta del hospital. ¡Buena suerte con tus estudios!

Atul Anand

En esta tercera edición de Lo esencial en Patología de los Cursos Crash se ha rea­ lizado una revisión global, con reorganización de algunas partes, de los principios de la patología sistémica y la anatomía patológica. Para ello, Atul se ha asegurado de que estuviera actualizada y de que contuviera la información clave para cualquier programa de Medicina. Aporta una base excelente sobre todos los aspectos de la patología y sus implicaciones en la medicina clínica. Comprender los conceptos pa­ tológicos es fundamental para entender bien la medicina. Ten por seguro que esta obra te ayudará en todos los aspectos de tu formación médica.

Profesora Rosemary A. Walker Asesor académico

V

Prefacio

Ha pasado más de una década desde que empezamos a trabajar en las primeras edi­ ciones de la serie Cursos Crash, y unos 4 años desde que se publicaron las segundas ediciones. La medicina nunca se detiene, y el trabajo de mantener esta serie, impor­ tante para los estudiantes de hoy en día, es un proceso constante. En estas terceras ediciones se aprovecha el éxito de los libros anteriores y se incorpora una gran can­ tidad de material nuevo y revisado, manteniendo la serie actualizada con las últimas investigaciones y tendencias médicas en farmacología y en la mejor práctica actual. Como es habitual, escuchamos las opiniones de los miles de estudiantes que utilizan los Cursos Crash y también hemos mejorado el diseño y la estructura de los libros. Al principio de cada capítulo se incluyen los objetivos de aprendizaje, y las secciones de autoevaluación se han mejorado y actualizado con los formatos modernos de los exámenes. También hemos trabajado para integrar puntos de importancia clínica en el material médico básico, que además de hacer más interesante el texto refuerzan los principios que se describen. Aunque hemos revisado completamente los libros, hemos mantenido la base sobre la que se desarrolló esta serie: los Cursos Crash siempre te aportarán toda la infor­ mación que necesitas en unos volúmenes de tamaño reducido, manejables, que inte­ gran las ciencias médicas básicas y la práctica clínica. Los libros siguen manteniendo el equilibrio entre claridad y concisión, y proporcionan suficiente información para los que aspiran a la excelencia. Los autores son estudiantes de medicina y médicos noveles que han realizado hace poco los exámenes a los que tú te estás enfrentando ahora, y la exactitud del material ha sido comprobada por profesores titulares uni­ versitarios del Reino Unido. jTe deseo todo lo mejor en tu futura carrera profesional!

Dr. Dan Horton-Szar Editor de la colección

VI

Agradecimientos

Deseo dar las gracias a todos los que me ayudaron durante la elaboración de este libro. Estoy en deuda con los numerosos amigos que me transmitieron su apoyo moral y que aceptaron que les bombardeara con mis ideas. Especial mención merecen Alex Adams, David Baker y Chris Kane. Por último, deseo dar las gracias a todas las personas que se implicaron en la produc­ ción de esta obra, tanto en Edimburgo como en Oxford.

Agradecimientos por las figuras Las figuras 3.3, 3.4, 3.6, 3.7, 5.14, 6.21, 7.17, 11.2 y 13.23 se han adaptado con autorización de General and Systematic Pathology, 3.^ y 4.^ ediciones, editadas por JCE Underwood. Churchill Livingstone, Edimburgo, 2000 y 2004. La figura 5.6 está adaptada con autorización de Pathology, 2.® edición, por A. Stevens y J. Lowe. Mosby, Edimburgo, 2000. Las figuras 5.7 y 5.9 se han adaptado con autorización de Anderson's Pathology, 10.^ edición, editada por I. Damjanov y J. Linden Mosby, San Luis, 1996. La figura 6.16 se ha adaptado con autorización de Robbins y Cotran Pathologic Basis of Disease, 7.^ edición, dirigida por V. Kumar, A. Abbas y N. Fausto. Elsevier Saun­ ders, Filadelfia, 2005. La figura 7.3 se ha adaptado con autorización de Systematic Pathology, 3.^ edición, volumen 5, dirigida por B. Corrin. Churchill Livingstone, Edimburgo, 1990. La figura 8.20 se ha adaptado con autorización de Clinical Medicine, 3.® edición, dirigida por P Kumary M. Clark. Bailliére Tindall, Londres, 1994. La figura 8.37 se ha adaptado con autorización de Principies and Practice of Surgery, 3.^ edición, dirigida por APM Forrest, DC Carter e IB Macleod. Churchill Livingstone, Edimburgo, 1995. La figura 8.40 se ha adaptado con autorización de Surgery of the Anus, Rectum and Colon, 5.^ edición, por JC Coligher, HL Duthie y HH Nixon. Bailliére Tindall, Londres, 1984. La figura 10.2 se ha adaptado con autorización de Brook CCD, Marshall NJ. Essential Endocrinology, 4.^ edición. Blackwell Publishing; 2001. La figura 11.14 se ha adaptado con autorización de Lecture Notes on Urology, 5.^ edición, por J. Blandy. Blackwell Scientific, Oxford, 1998. La figura 13.4 se ha adaptado con autorización de Introduction to Clinical Immuno­ logy, porM. Haeny. Butterworths, Londres, 1985. Las figuras 13.14 y 13.20 se han adaptado con autorización de Essential Haemato­ logy, 3.^ edición, por AV Hoffbrand y JE Pettit. Blackwell Scientific, Oxford, 1993. Las figuras 13.30 y 13.31 se han adaptado con autorización de Pathology Illustrated, 4.^ edición, por A. Govan, P Macfarlane y R. Callander. Churchill Livingstone, Edimburgo, 1995.

VII

Dedicatoria A papá, mamá y Pav

VIII

índice de contenidos Prefacio v Agradecimientos Dedicatoria viü Glosario xi

vii

Parte i: Principios de Patología....1 1. Introducción a la Patología......................... 3 Enfermedad............................................... 3 Patología................................................... 3 Cómo se presenta la Patología en esta obra.................................................... 4 2. Inflamación, reparación y muerte celular........................................................ 5 Inflamación................................................ 5 Inflamación aguda.....................................5 Mediadores químicos de la inflamación..... 8 Inflamación crónica..................................10 Muerte celular......................................... 13 3. Cáncer...................................................... 17 Definiciones y nomenclatura................... 17 Bases moleculares del cáncer................... 19 Crecimiento y diseminación tum oral....... 22 Agentes carcinógenos..............................24 Defensas del huésped frente al cáncer.... 27 Patología clínica del cáncer..................... 27 4. Enfermedades infecciosas......................... 29 Principios generales de las infecciones..... 29 Categorías de los agentes infecciosos...... 30 Mecanismos de la patogenicidad............ 35 Respuestas inflamatorias frente a la infección.............................................. 38

Parte II: Patología por sistemas ...41 5. Patología del sistema nervioso...................43 Trastornos del sistema nervioso central..................................................... 43

Trastornos del sistema nervioso periférico................................................. 58 Trastornos del sistema nervioso autónomo................................................ 61 6. Patología del aparato cardiovascular..........63 Malformaciones cardíacas congénitas..... 63 Aterosclerosis, hipertensión y trombosis.... 69 Cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca................................................... 78 Trastornos valvulares cardíacos............... 82 Enfermedades del miocardio................... 87 Enfermedades del pericardio................... 88 Aneurismas.............................................. 91 Enfermedad vascular inflamatoria y neoplásica............................................. 93 Enfermedades de venas y linfáticos......... 96

7. Patología del aparato respiratorio..............99 Trastornos de la vía respiratoria alta........ 99 Trastornos pulmonares.......................... 102 Infecciones pulmonares......................... 111 Enfermedades neoplásicas pulmonares............................................ 118 Enfermedades de origen vascular.......... 122 Enfermedades de origen iatrógenico..... 126 Trastornos pleurales...............................126

8. Patología del aparato digestivo............... 129 Trastornos del aparato digestivo superior................................................. 129 Trastornos gástricos...............................134 Aspectos generales de las lesiones hepáticas............................................... 139 Trastornos hepáticos y de la vía biliar.... 146 Trastornos del páncreas exocrino.......... 158 Trastornos intestinales............................161 Trastornos del peritoneo....................... 177

9. Patología del riñón y el tracto urinario.................................................. 181 Alteraciones de la estructura renal......... 181

IX

índice de contenidos

Enfermedades glomerulares................ 184 Lesiones glomerulares en las enfermedades sistémicas..................... 191 Enfermedades tubulares e intersticiales.......................................193 Enfermedades de los vasos renales...... 195 Enfermedad neoplásica renal............... 198 Trastornos del tracto urinario............... 199 10. Patología del sistema endocrino............205 Trastornos hipofisarios......................... 205 Trastornos tiroideos..............................210 Trastornos paratiroideos...................... 216 Trastornos de la glándula suprarrenal ...219 Trastornos del páncreas endocrino...... 223 Síndromes de neoplasia endocrina múltiple...............................227 11. Patología del aparato reproductor..........229 Trastornos de la vulva, la vagina y el cérvix............................................. 229 Trastornos del útero y el endometrio ....233 Trastornos del ovario y la trompa de Falopio............................................ 237 Trastornos de la placenta y la gestación.......................................239 Trastornos de la m ama........................ 244 Trastornos del pene..............................247 Trastornos del testículo y epidídimo..... 248 Trastornos de la próstata..................... 250 12. Patología del sistema musculoesquelético.............................. 253 Trastornos de la estructura ósea.......... 253 Infecciones y traumatismos................. 256

X

Tumores óseos.....................................259 Trastornos de la unión neuromuscular.....................................261 Miopatías............................................. 263 Artropatías........................................... 265 13. Patología de la sangre y el sistema inmune................................................. 275 Enfermedades autoinmunes................ 275 Inmunodeficiencias..............................278 Amiloidosis........................................... 282 Trastornos de los leucocitos................. 284 Trastornos del bazo y el timo............... 295 Trastornos de los hematíes.................. 297 Trastornos de la hemostasia................ 308 14. Patología de la p iel............................... 315 Terminología de la patología cutánea... 315 Inflamación y erupciones cutáneas...... 317 Infecciones e infestaciones.................. 322 Trastornos de estructuras cutáneas específicas............................................ 329 Trastornos de la pigmentación............. 332 Enfermedades ampollosas................... 334 Tumores cutáneos................................336

Parte III: Autoevaluación Disponible en www.studentconsult.es Preguntas de elección múltiple (PEM) Preguntas cortas (PC) Preguntas para relacionar índice alfabético.................................................343

Glosario

Absceso

C olección de pus localizada en un tejido, cavidad o área delimitada. Se suele asociar a infección.

Anaplásico

Falta de diferenciación celular característica de algunas células cancerosas.

Anhidrosis

Ausencia de sudoración.

Atrofia Referido a la disminución del tamaño (o adelgazamiento) de una célula, tejido u órgano.

Autocrino

Referido al proceso m ediante el cual una célula secreta una sustancia cuya acción se ejerce sobre la propia célula secretora.

Bolsa

Saco pequeño relleno de líquido que reduce el rozam iento en el m ovim iento entre un tendón y un hueso o entre los huesos y la piel.

Célula gigante

Célula m ultinucleada form ada por la fusión de m uchas células.

Cólico

Referido a un dolor que aum enta de form a gradual, llega a un m áxim o y luego desaparece de form a lenta. Este patrón se puede repetir.

Contralateral

En el lado contrario (a una lesión).

Cripta

Pequeña estructura a m odo de fóvea presente en la pared del intestino delgado.

Disfagia Disnea

Dificultad para tragar. Dificultad para respirar.

Empiema Acum ulación de pus en una cavidad corporal.

Endofítico

Referido a un tum or que crece hacia dentro y se com porta de form a invasiva.

Epistaxis

Hemorragia nasal.

Estroma Tejido conjuntivo de soporte de un órgano.

Etiología Exofítico

Causa de una enfermedad.

Referido a un tum or que crece hacia fuera desde una superficie epitelial.

Fístula

C onexión anóm ala entre dos cavidades revestidas por epitelio.

Flebotomía Glositis

Extracción de sangre de una vena.

Inflam ación de la lengua.

Hiperhidrosis

Exceso de sudoración.

Hipoxia

Situación en la que una cantidad de oxígeno insuficiente llega a los tejidos corporales.

Histiocito

Macrófago residente en un tejido con una vida prolongada.

iatrogénico

Efecto inadvertido secundario a un tratam iento o actuación médica.

idiopático

Sin causa conocida.

ipsilateral

Del m ism o lado (que una lesión).

Paracrino

Referido al proceso m ediante el cual una célula secreta una sustancia que actúa sobre las células cercanas.

Parénquima

C om ponente funcional de una glándula u órgano (distinto de los tejidos de soporte o conjuntivos).

Paroxístico

Referido a ataques súbitos de un determ inado suceso.

Patógeno

Capaz de producir enfermedad.

Petequias

Pequeñas m anchas rojas sobre la piel.

Prurito Ptosis

Picor. Caída del párpado superior.

Supurativo

Cualquier reacción que produce pus.

Velocidad de sedimentación globular (VSG) Marcador inespecífico de inflam ación que se calcula con la velocidad de sedim entación de los eritrocitos en una colum na de líquido.

Xantoma

Lesión am arillenta benigna que es frecuente en el párpado y suele indicar un aum ento de las concentraciones de colesterol sérico.

XI

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PRINCIPIOS DE PATOLOGIA

1. Introducción a la Patología

3

2. Inflamación, reparación y muerte celular

5

3. Cáncer

17

4. Enfermedades infecciosas

29

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Introducción a la Patología

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1

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Definir «enfermedad». • Definir «patología». • Comprender las divisiones dentro de la Patología. • Comprender las características y clasificación básica de las enfermedades. • Definir los trastornos congénitos y adquiridos.

Clasificación de la enfermedad Una enfermedad es una alteración de la función/estructura normal de un órgano o sistema, que se manifiesta con un conjunto de signos y síntomas característicos.

La Patología es la ciencia que estudia la enfermedad. Se ocupa de las causas y efectos de las enfermedades y de los cambios estructurales y funcionales que se producen. Los cambios a nivel molecular y celular se correlacionan con las manifestaciones clínicas de las enfermedades. Comprender los mecanismos de las enfermedades ayuda al reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de las mismas.

Divisiones de la Patología Se subdivide clásicamente en cinco disciplinas clínicas fundamentales: 1. Anatomía patológica: el estudio de las alteraciones histológicas de las células y tejidos enfermos. 2. Hematología: el estudio de las enfermedades primarias de la sangre y los efectos secundarios de otras enfermedades sobre la sangre. 3. Patología química: el estudio de las alteraciones bioquímicas asociadas a la enfermedad. 4. Microbiología: el estudio de las enfermedades infecciosas y los gérmenes que las producen. 5. Inmunopatología: el estudio de las enfermedades a través del análisis de la función inmunitaria. I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Las causas de las enfermedades son numerosas y diver­ sas y suelen clasificarse en congénitas o adquiridas. Las congénitas aparecen desde el nacimiento, m ien­ tras que las adquiridas se producen como consecuen­ cia de una serie de factores originados en el entorno externo.

Congénitas Las causas congénitas pueden ser genéticas (p. ej., fibrosis quística) o no (p. ej., alteraciones por la talidomida).

Adquiridas Las causas adquiridas incluyen todas las siguientes: • • • • • • • • • • • •

Traumatismos. Infecciones e infestaciones. Lesiones por radiación. Lesiones químicas. Trastornos circulatorios. Trastornos inmunológicos. Trastornos degenerativos. Deficiencias nutricionales. Trastornos endocrinológicos. Factores psicosomáticos. Enfermedades iatrogénicas. Enfermedades idiopáticas.

Sin embargo, muchas de las enfermedades, cuando no todas, se deben a una combinación de causas y se dice que tienen una etiología multifactorial.

Introducción a la Patología

Es importante una aproximación lógica y metódica a la descripción de la enfermedad. La figura 1.1 muestra las características de la enfermedad.

respuestas patológicas básicas. La primera parte de esta obra describe los principios de éstas en relación con nuestros conocimientos crecientes sobre las ciencias moleculares.

Parte II: Patología sistemática

Parte I: Principios de Patología Una serie limitada de respuestas tisulares es la base de todas las enfermedades. Estas respuestas se denominan

Fig. 1.1 Las características de una enfermedad son definición, etiología, patogenia, tratamiento y pronóstico.

Además de comprender las respuestas patológicas básicas, es preciso conocer cómo se afectan los tejidos y órganos individuales. La segunda parte de esta obra describe la patología habitual de las enfermedades específicas cuando afectan a órganos o sistemas orgá­ nicos individuales. Este abordaje se llama Patología sistemática y se ilustra mediante los ejemplos clínicos de enfermedad.

Fig. 1.1 Características de la enfermedad Característica

Explicación

Definición

Descripción clara, concisa y exacta

Incidencia

Número de casos nuevos de enfermedad que aparecen en una población de un tamaño determinado durante un período de tiempo definido

Prevalencia

Número de casos de enfermedad que existen en una población definida en un momento determinado

Etiología

Causa de la enfermedad

Patogenia

Mecanismo por el que se produce la enfermedad

Morfología

Cambios de forma y estructura

Complicaciones y secuelas

Consecuencias secundarias de la enfermedad

Tratamiento

Regímenes terapéuticos, eficacia y efectos secundarios

Pronóstico

Evolución esperada de la enfermedad

Inflamación, reparación y muerte celular

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2

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Describir las causas y mecanismos de la inflamación aguda y crónica. • Describir los mediadores químicos de la inflamación. • Comprender los efectos sistémicos de la inflamación. • Definir los términos tejido lábil, estable y permanente. • Describir los mecanismos de cicatrización de las heridas. • Describir la necrosis y la apoptosis como formas de muerte celular y conocer las diferencias entre ambas.

Causas de la inflamación crónica Definición La inflamación es la respuesta de los tejidos vivos a la lesión celular. Implica mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos.

Objetivo El objetivo de la inflamación es localizar y eliminar el agente causal, limitar la lesión tisular y normalizar el tejido. La inflamación se divide en dos tipos: aguda y crónica. La división de la inflamación se basa en la evolución temporal y en los elementos celulares implicados. Estas categorías no se excluyen entre ellas y existe cierto solapamiento (fig. 2.1).

Causas de la inflamación aguda Las causas de la inflamación aguda son: • Agentes físicos, por ejemplo traumatismos, calor, frío, luz ultravioleta, radiación. • Sustancias químicas irritantes y corrosivas, por ejemplo ácidos, álcalis. • Infecciones microbianas, por ejemplo bacterias piógenas. • Reacciones de hipersensibilidad de mecanismo inmunitario, por ejemplo la vasculitis inmunomediada y la rinitis alérgica estacional (fiebre del heno). • Necrosis tisular, por ejemplo isquemia que induce un infarto de miocardio. © 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La inflamación crónica se suele producir como res­ puesta primaria frente a: • Microorganismos resistentes a la fagocitosis o mecanismos de destrucción intracelular, por ejemplo tuberculosis, lepra. • Cuerpos extraños, que pueden ser endógenos (p. ej., hueso, tejido adiposo, cristales de ácido úrico) o exógenos (p. ej., sflice, materiales de sutura, prótesis implantadas). • Algunas enfermedades autoinmunes, por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, reacciones de hipersensibilidad por contacto. • Enfermedades granulomatosas primarias, por ejemplo enfermedad de Crohn, sarcoidosis. La inflamación se cronifica cuando persiste durante un período prolongado de tiempo y se produce des­ trucción simultánea del tejido e intentos de reparación. Puede ser secundaria a la inflamación aguda por persistencia del agente causante. La figura 2.2 muestra las secuelas de la inflamación.

Signos clásicos de la inflamación aguda Los signos clásicos de la inflamación aguda son: • Enrojecimiento (rubor). • Calor. • Tumefacción (tumor).

Inflamación, reparación y muerte celular

Fig. 2.1 Comparación de la inflamación aguda y crónica. Recuerda que las categorías aguda y crónica no son mutuamente excluyentes.

Fig. 2.1 Comparación de la inflamación aguda y crónica Inflamación aguda

inflamación crónica

Respuesta

Reacción inmediata del tejido ante la agresión

Reacciones persistentes ante la lesión tisular

Inicio

Rápido

Respuesta lenta

Inmunidad

Innata

Mediada por células

Tipo celular predominante

Neutrófilo

Linfocitos, células plasmáticas, macrófagos

Duración

Horas a semanas

Semanas/meses/años

Respuesta vascular

Prominente

Menos importante

• Dolor. • Pérdida de fundón (functio laesa). Estos signos clásicos se deben a una respuesta vascular rápida y a los acontecimientos celulares característicos de la inflamación aguda. La principal función de estas alteraciones es con­ seguir que los elementos del sistema inmune lleguen al lugar de la lesión y prevenir lesiones tisulares pos­ teriores.

Respuesta vascular Vasodilatación generalizada (hiperemia) El flujo de sangre al lecho capilar está normalmente limitado por los esfínteres precapilares. En la inflama­ ción aguda se produce una fase de vasodilatación en la cual las arteriolas y los esfínteres precapilares se rela­ jan. Esto se traduce en un incremento del flujo de san­ gre hacia la zona lesionada y en un incremento de la presión hidrostática.

Aumento de la permeabilidad vascular Las proteínas endoteliales intracelulares, com o la actina, se contraen bajo la influencia de mediadores químicos de la inflamación, como la histamina, la bradiquinina, el óxido nítrico y el leucotrieno B4. La contracción endotelial determina: • Aumento de las fenestraciones (es decir, hendiduras transitorias) entre las células endoteliales. • Aumento de la permeabilidad vascular a las proteínas plasmáticas. Las proteínas salen del plasma hacia los espacios intersticiales, lo que reduce la presión oncótica del plasma. Este líquido extravasado rico en proteínas es un exudado. Incluye componentes circulantes, como inmunoglobulinas y factores de la coagulación.

Edema inflamatorio

Fig. 2.2 Secuelas de la inflamación.

El aumento combinado de la presión hidrostática (por hiperemia) y la reducción de la presión oncótica (por la fuga de proteínas hacia los espacios intersticiales) determinan un desplazamiento neto de líquido desde el plasma hacia los tejidos; éste se llama edema infla­ matorio. Como consecuencia, la viscosidad de la sangre aumenta y la velocidad de flujo de la sangre se reduce.

Inflamación aguda

Ventajas del edema inflamatorio • El aumento de líquido en el tejido lesionado diluye y modifica la acción de las toxinas. • La concentración de proteínas en el tejido aumenta, incluidos anticuerpos protectores y fibrina. • Los anticuerpos inespecíficos se comportan como opsoninas para la fagocitosis mediada por neutrófilos y actúan neutralizando toxinas. • La formación de una red de fibrina crea un andamiaje para las células inflamatorias e impide la diseminación de los microorganismos. • La circulación del exudado hacia el sistema linfático facilita la presentación de antígenos y ayuda a montar una respuesta inmune específica.

Acontecimientos celulares Los polimorfonucleares neutrófilos pasan entre las uniones de las células endoteliales e infiltran los tejidos lesionados para combatir los efectos de las lesiones. El desplazamiento de los leucocitos fuera de la luz vascular se llama extravasación y se produce en cinco estadios (fig. 2.3): 1. Marginación a la zona plasmática (fig. 2.4). Se facilita por el flujo lento de la sangre (los leucocitos fluyen más cerca de la pared vascular en la zona plasmática que en el eje central circulatorio). 2. «Rodamiento» de los leucocitos por formación y destrucción repetida de adherencias transitorias con el endotelio.

marginación de los neutrófilos

pericito

3. Adhesión («pavimentado»): al final los leucocitos se adhieren con firmeza al endotelio vascular dada la interacción de las moléculas del leucocito y de la superficie de la célula endotelial, por ejemplo integrina e ICAM-1. 4. Transmigración (llamada también diapédesis): los leucocitos atraviesan las uniones de las células endoteliales mediante movimiento ameboide y pasan por la pared vascular hacia los espacios tisulares. 5. Quimiotaxis: los neutrófilos migran hacia las sustancias químicas (quimiotaxinas) que se liberan en los lugares de daño tisular, probablemente debido a la activación de dichas sustancias. Se cree que estas quimiotaxinas son los leucotrienos, los componentes del complemento y los productos bacterianos.

El tipo celular predominante en la inflamación aguda es el neutrófilo. En la inflamación crónica se encuentran linfocitos, células plasmáticas y macrófagos.

Fagocitosis y destrucción intracelular Los neutrófilos y monocitos ingieren restos y par­ tículas extrañas en el lugar lesionado (fig. 2.5). Los

célula endotelial

flujo normal

los neutrófilos migran a la adventicia

D O. O

atí

los neutrófilos pasan entre las células endoteliales y atraviesan la membrana basa!

Fig. 2.4 Mecanismo de marginación de los polimorfonucleares neutrófilos Aumento de la viscosidad del plasma (por pérdida de líquido intravascular)

Menor flujo de sangre

Fig. 2.3 Acontecimientos celulares en la inflamación aguda. Los neutrófilos son la célula predominante en la inflamación aguda. Llegan a los tejidos lesionados mediante marginación, rodamiento, adhesión y transmigración.

Fig. 2.4 Mecanismo de marginación de los polimorfonucleares neutrófilos.

Los leucocitos pasan de la corriente axial a la zona plasmática (marginación)

7

Inflamación, reparación y muerte celular

Fig. 2.5 Fagocitosis de una partícula extraña por un leucocito. A) Unión a la partícula extraña. B) Los seudópodos rodean a la partícula. C) y D) Incorporación dentro de la célula en una vacuola llamada fagosoma.

seudópodo dirigido por la actina

lisosomas

los lisosomas

atrapamiento de la particula mediante internallzación

seudópodos celulares atrapan las partículas extrañas y se fusionan para dar lugar a una vacuola fagocítica o fagosoma. La fagocitosis se facilita por la opsonización con inmunoglobulinas y componentes del com ­ plemento. Tras la fagocitosis, los leucocitos tratan de destruir el material fagocitado mediante: • Descarga de enzimas lisosomales en el fagosoma. • Mecanismos dependientes de oxígeno, como H^O^, O^-, -OH. • Mecanismos independientes del oxígeno, como lactoferrina, lisozima e hidrolasas.

de cuatro formas durante la respuesta inflam atoria aguda: 1. Las células necróticas liberan enzimas capaces de activar el complemento. 2. Los complejos antígeno-anticuerpo activan el complemento por la vía clásica. 3. Las endotoxinas de las bacterias gramnegativas activan el complemento por la vía alternativa. 4. Los productos de los sistemas fibrinolítico y de las quininas activan el complemento.

productos bacterianos virus complejos antigeno-anticuerpo

D istintos sistem as de m ediadores inflam atorios interaccionan para generar inflam ación. Ningún m ediador quím ico puede ser responsable de forma aislada de ninguna característica de la respuesta inflam atoria. Existen mecanismos reguladores en todos los siste­ mas mediadores.

El sistema del complemento Esta secuencia en cascada de proteínas séricas com ­ prende más de 20 com ponentes; el producto acti­ vado de una proteína activa a la siguiente (fig. 2 .6). Las proteínas del com plem ento realizan múltiples funciones en la respuesta del organismo frente a la infección (fig. 2 .7 ). Este sistema se puede activar

8

1

paredes de la célula bacteriana

C3 vía alternativa

vía clásica i (C1, C2 y C4)

C3b

C3a

i . C9

Fig. 2.6 Versión simplificada de la cascada del complemento que muestra cómo el producto activo de una proteína activa a otra.

M ediadores químicos de la inflamación

activación de los monocitos/ fagocitos

liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos/basófilos

quimiotaxis de neutrófilos/ macrófagos

Los corticoides (p. ej., prednisolona) son antiinflamatorios muy eficaces, pero el uso a largo plazo se asocia a numerosos efectos secundarios, como reducción de la densidad ósea (osteoporosis), diabetes mellitus, aumento de la presión arterial y cataratas. El uso prolongado de corticoides se debe controlar de forma cuidadosa;

\

se prescribe la dosis mínima eficaz y se realiza profilaxis frente a los efectos secundarios (p. ej.,

C3b

/

C3a C5a

suplementos de calcio para protección ósea).

C5a

\ I /

Factores activadores de las plaquetas Los factores activadores de las plaquetas son liberados por los mastocitos y neutrófilos durante la desgranula­ ción. Tienen los siguientes efectos:

^ complemento^

/ I \

C3b, C4b, iO b

C3b

C5b-9

\

/ bacteria opsonizada

eritrocitos

• • • •

Inducen la agregación y desgranuladón plaquetaria. Aumentan la permeabilidad vascular. Inducen la adhesión de los leucocitos al endotelio. Estimulan la síntesis de los derivados del ácido araquidónico.

lisis de las células diana

Aminas vasoactivas Se trata de mediadores de la inflamación preformados que pueden ser liberados con rapidez por las células I i \ I / I

células fagocíticas

transporte de inmunocomplejos

fosfolípidos de membrana

Fig. 2.7 Principales funciones del sistema del complemento. corticoides lipocortina

Quininas Las quininas son péptidos vasoactivos pequeños (unos 10 aminoácidos). El mejor conocido es la bradiquinina. Realiza su acción aumentando la permeabilidad vas­ cular y produce dolor. Estos dos efectos son rasgos fundamentales de la inflamación aguda. El sistema de las quininas se estimula por el factor de la coagulación XII activado (factor de Hageman).

fosfolipasa A2

fosfolipasa C

ácido araquidónico

aspinna

/

ciclooxigenasa

Ácido araquidónico, prostaglandinas y leucotrienos

tí a

Durante la inflamación aguda, los fosfolípidos de la membrana de los neutrófilos y mastocitos se metabolizan para formar prostaglandinas y leucotrienos (fig. 2.8). La acción antiinflamatoria de los fármacos (p. ej., glucocorticoides, aspirina y fármacos parecidos a la aspirina) se debe a su capacidad de inhibir la produc­ ción de prostaglandinas.

llpoxigenasa

prostaglandinas

leucotrienos

quimiotaxina para los neutrófilos

vasoactivos

aumenta la permeabilidad vascular

Fig. 2.8 Formación del ácido araquidónico y sus metabolitos.

Inflamación, reparación y muerte celular

inflamatorias. El ejemplo más importante es la histamina, que se libera tras la desgranulación de los mastodtos. La histamina produce vasodilatación arteriolar y aumento de la permeabilidad vascular, como se obser­ va en las fases precoces de la inflamación.

Citocinas Las citocinas son una familia de mensajeros químicos que actúan a corta distancia (autocrina y/o paracrina) mediante la unión a receptores específicos de la super­ ficie de las células diana. Incluyen: • Linfocinas: citocinas producidas por los linfocitos. • Monocinas: citocinas producidas por monocitos/ macrófagos. • Interleucinas: citocinas que actúan entre los leucocitos (más de 15 tipos). • Interferones: inhiben la replicación de los virus dentro de las células y activan a los macrófagos y las células citolíticas naturales (NK, del inglés natural killers). • Factores de crecimiento. • Factores de necrosis tumoral: destruyen células tumorales, pero también estimulan el catabolismo del tejido adiposo y muscular provocando pérdida de peso. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina 1 (IL-1) son citocinas clave en la inflamación aguda.

Óxido nítrico El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador que se libera de las células endoteliales y macrófagos. Se produce por la acción de la sintasa del óxido nítrico sobre la L-arginina. El NO se comporta como un regu­ lador de la inflamación, reduciendo de forma activa los efectos de otros mediadores proinflamatorios.

infiltración mononuclear y tejido de granulación La inflamación crónica viene marcada por: • Linfocitos. • Células plasmáticas (para la producción de anticuerpos). • Macrófagos (para la fagocitosis): algunos macrófagos se fusionan y forman células gigantes multinucleadas. Los macrófagos del tejido inflamado se forman por la transformación de los monocitos de la sangre (fig. 2.9). El número de macrófagos aumenta de forma gradual durante la inflamación aguda hasta que llegan a ser el tipo celular dominante en la crónica. Estos macró­ fagos se activan por numerosos estímulos, incluido el interferón gamma (IFN-y), que es producido por los linfocitos activados. Los macrófagos van eliminando de forma gradual el tejido lesionado mediante fagocitosis y elaboran sustancias biológicamente activas (p. ej., factores de crecimiento) que ayudan en la reparación mediante fibrosis. Esto permite la lenta sustitución del tejido lesionado por tejido de granulación, que está cons­ tituido por capilares neoformados y tejido conjuntivo nuevo formado por los miofibroblastos (p. ej., fibro­ blastos modificados capaces de contraerse) y el coláge­ no que secretan. La presencia prolongada de macrófagos activados en la inflamación crónica determina una sobreproducción

Proteínas de fase aguda Las proteínas cuyas concentraciones séricas aumentan de forma espectacular durante la inflamación se llaman proteínas de fase aguda. Se producen en el hígado y se inducen por las concentraciones circulantes de IL-1 (p. ej., proteína C reactiva).

La proteína C reactiva (CRP) se puede determinar

macrófago tisular

en el suero como marcador inflamatorio inespecífico. Se pueden realizar determinaciones seriadas para monitorizar la evolución de una

linfocito T activado

enfermedad inflamatoria, como la enfermedad de Crohn. Debe recordarse que la CRP aislada no es suficiente para diagnosticar estos procesos.

10

Fig. 2.9 Monocitos y macrófagos en la inflamación crónica. Recuerda que los macrófagos se pueden activar por estímulos distintos del interferón gamma, como las endotoxinas bacterianas y la fibronectina.

de productos activos a nivel biológico, con las consi­ guientes lesiones tisulares.

La inflamación crónica es crucial en

1. Cicatrización por primera intención Los márgenes apuestos de la herida se unen por el depósito de fibrina, que posteriormente se sustituye por colágeno y se recubre por un crecimiento epidérmico (fig. 2.10), por ejemplo, en una incisión quirúrgica.

muchas enfermedades importantes. Ejemplos excelentes que se incluyen en esta obra son la aterosclerosis (cap. 6), la tuberculosis (cap. 7) y la artritis reumatoide (cap. 12).

Cicatrización de las heridas Naturaleza de las células La capacidad regenerativa del tejido se puede clasificar de tres formas: lábil, estable y permanente. • El tejido lábil se divide de forma constante, en general por división de células madre (capacidad de proliferar ilimitada). Esto permite sustituir el tejido que envejece, como el epitelio de superficie de la piel, el aparato digestivo y el útero. Las células de la sangre derivan de las células lábiles de la médula ósea. • Los tejidos estables se encuentran quiescentes, de forma que las células se replican lentamente para mantener el tamaño tisular. Sin embargo, estos tejidos pueden regenerarse con rapidez si se estimulan. Los tejidos hepático y renal son buenos ejemplos de tejidos estables. • Los tejidos permanentes están constituidos por células que han abandonado el ciclo celular y no se pueden dividir. Las neuronas y las células musculares cardíacas y esqueléticas son buenos ejemplos.

Un buen ejemplo de regeneración de un tejido estable es la capacidad del hígado de regenerarse cuando se extirpa quirúrgicamente una parte del mismo (hepatectomía parcial). En los trasplantes hepáticos de donante vivo, se puede extirpar un lóbulo del hígado del donante. A las pocas semanas de la cirugía, el hígado donante recupera su tamaño original por el crecimiento compensador de los demás lóbulos.

tí

atí

La consecuencia última de las lesiones tisulares depende de muchos factores. Aunque las células lábiles y esta­ bles pueden dividirse, la arquitectura compleja del teji­ do puede no recuperarse. El proceso de cicatrización de las heridas en la piel depende del tamaño de la lesión; se produce por dos mecanismos:

2. Cicatrización por segunda intención La cicatrización por segunda intención (fig. 2.11) implica: • Los márgenes de la herida no quedan apuestos por el extenso daño tisular. • El defecto de tejido se rellena de tejido de granulación. • Regeneración epitelial para cubrir la superficie. • El tejido de granulación se acaba contrayendo y forma una cicatriz.

El tipo de cicatrización en la piel depende de la extensión de las lesiones tisulares: • Pérdida mínima de tejido: cicatrización por primera intención. • Pérdida extensa de tejido: cicatrización por segunda intención.

Formación de cicatrices Los miofibroblastos del tejido de granulación se unen entre ellos y a la matriz extracelular adyacente. Su con­ tracción tracdona de la matriz circundante y reduce de este modo el tamaño del defecto, pero al hacerlo produce una cicatriz.

Patrones de inflamación Inflamación fibrinosa La inñamación fibrinosa es el depósito de una can­ tidad aumentada de fibrina en una superficie tisular, por ejemplo en la pleuritis aguda secundaria a una neumonía aguda. Si al final se elimina la fibrina, se dice que se ha producido la resolución del proceso. Sin embargo, cuando la fibrina persiste, se puede convertir en tejido cicatrizal (la denominada organización).

Inflamación supurativa La inñamación supurativa se caracteriza por la produc­ ción de pus. Se suele deber a una infección por bacte­ rias piógenas, como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. El pus se rodea de una «membrana piógena»

11

Inflamación, reparación y muerte celular

exudación de fibrinógeno

recrecimiento de la epidermis ¡ síntesis de colágeno

Fig. 2.10 incisión cutánea cicatrizada por primera intención. A) Incisión. B) Unión débil con fibrina. C) Unión fuerte con colágeno.

de capilares proliferativos, polimorfos neutrófilos y fibroblastos. Existen dos tipos de inñam adón supurativa: super­ ficial (p. ej., un flemón) o profunda (p. ej., un absceso dentro de una viscera hueca, como la vesícula biliar). En las formas profundas, las capas mucosas del tracto de salida se pueden fusionar con la fibrina y producir un empiema. También pueden formarse fístulas (es decir, comunicaciones anormales entre las superficies mucosas).

Inflamación hemorrágica Cuando las lesiones son graves, los vasos de la zona se pueden romper, como en neumonías hemorrágicas y sepsis meningocócicas.

Inflamación granulomatosa La inflam ación granulomatosa es una form a de inflamación crónica en la que los macrófagos m odi­ ficados (llamados histiocitos epitelioides) se agregan en pequeños agregados o granulomas, rodeados de células linfoides. En general se produce en respuesta

asas

a una partícula indigerible dentro de los macrófagos. Entre las causas de inflamación granulomatosa se incluyen: • Microorganismos resistentes a los mecanismos de destrucción intracelular, como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae. • Cuerpos extraños: endógenos (p. ej., hueso, tejido adiposo, cristales de ácido úrico) o exógenos (p. ej., sflice, material de sutura, prótesis implantadas). • Idiopáticos, como en la enfermedad de Crohn, la sarcoidosis y la granulomatosis de Wegener. • Fármacos, como el alopurinol y las sulfonamidas, que pueden producir granulomas hepáticos. Los granulomas son agregados de histiocitos epite­ lioides, pero en general se fusionan o dividen sin separación del citoplasma y forman células gigantes multinucleadas. Ejemplos son la célula gigante de Langhans (típica de la tuberculosis), la célula gigante de cuerpo extraño (en la que existe un cuerpo extraño indigerible) y la célula gigante de Touton (típica de los xantomas).

los miofibroblastos , depositan

Fig. 2.11 Herida cutánea reparada por segunda intención. A) Pérdida de tejido. B) Tejido de granulación. C) Organización. D) Cicatriz fibrosa precoz. E) Contracción de la cicatriz.

12

Muerte celular

Términos que se suelen confundir: • Un granuloma es una agregación de histiocitos epitelioides. Es una característica de algunas enfermedades inflamatorias crónicas. • El tejido de granulación es una combinación de asas capilares y miofibroblastos. Es un fenómeno para reparación de las heridas.

Ulceración

Pirexia: los polimorfos y los macrófagos producen pirógenos (p. ej., IL-1), que actúan sobre el hipotálamo. Síntomas constitucionales: malestar, náuseas y anorexia. Hiperplasia reactiva del sistema mononuclear fagocítico: hiperplasia de los ganglios linfáticos locales y sistémicos. Cambios hematológicos: aumento de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis y liberación de proteínas de fase aguda (p. ej., proteína C reactiva). Adelgazamiento: se produce en la inflamación crónica grave, como la tuberculosis.

Las úlceras se forman cuando se pierde la superficie de un órgano o tejido por necrosis y se sustituye por tejido inñamatorio. Las localizaciones más frecuentes son el tubo digestivo y la piel. La ulceración crónica es un equilibrio entre la lesión tisular, por ejemplo el ácido gástrico, y la reparación tisular por la respuesta curativa del organismo, es decir, la respuesta inflamatoria crónica.

Las células se pueden dañar de forma reversible (lesio­ nes subletales) o irreversible (lesiones letales) (fig. 2.12). El tipo de lesión depende de:

Efectos sistémicos de la inflamación

• Naturaleza y duración de la lesión. • Tipo de células afectadas. • Capacidad regenerativa de los tejidos.

La inflamación aguda y crónica puede provocar una serie de efectos sistémicos, como:

Existen dos tipos de muerte celular: necrosis y apoptosis. La necrosis se suele producir tras una lesión celular

Céliula ñor mal normal

lesión subletal

tumefacción — del RE y algunas mitocondrias pérdida de ribosomasactúa la respuesta de estrés celular

recuperación celular asociada a la eliminación de los componentes lesionados mediante autofagia

• la célula recién muerta muestra pérdida del nucléolo • ausencia de ribosomas • edema de todas las mitocondrias • edema del RE lesión letal (muerte)

c¿ tí, a

• condensación nuclear • bullas y agujeros en la membrana • rotura de lisosomas

Fig. 2.12 Relaciones entre las lesiones celulares subletales y letales. Las lesiones subletales se pueden reparar y la célula sobrevive. Las lesiones letales son Irreversibles y determinan la muerte celular, que puede producirse por necrosis (como se muestra) o apoptosis. Los tipos de lesión celular incluyen traumatismos mecánicos, pérdida de la integridad de la membrana, Inhibición de vías metabólicas, lesión del ADN y déficit de metabolitos esenciales.

necrosis

fragmentación de todas las membranas internas ' rotura del núcleo

13

Inflamación, reparación y muerte celular

grave y siempre es patológica. La apoptosis puede ser un proceso fisiológico, que se suele observar tras una lesión del ADN con detención del ciclo celular. Recuerda que no existen criterios ultraestructurales absolutos para distinguir la lesión celular reversible e irreversible y que se produce un continuo desde las células con lesiones reversibles hasta las células necróticas con daños irreversibles.

Mecanismos de la muerte celular Los mecanismos que inician la muerte celular depen­ den del tipo de lesión y se resumen en la figura 2.13.

Necrosis La necrosis es la muerte de células o tejidos que forman parte de un organismo vivo. La necrosis es un proceso patológico tras una lesión celular que determina una respuesta inflamatoria tras la pérdida de la integridad de la membrana plasmática. Independientemente de la causa de la lesión celular, la necrosis se produce con: • • • • • •

Depleción de los sistemas de energía intracelulares. Rotura de las organelas citoplasmáticas. Liberación de enzimas intracelulares. Producción de radicales libres del oxígeno. Desintegración del núcleo. Alteraciones e insuficiencia de la membrana plasmática. • Alteración de los mecanismos de transporte iónico. • Aumento de permeabilidad de los fosfolípidos de la membrana. • Rotura física de la membrana plasmática.

Fig. 2.13 Mecanismos de muerte celular. Los distintos tipos de células y tejidos muestran una susceptibilidad distinta a distintos agentes lesivos, como la respuesta celular frente a la isquemia.

Tipos histológicos de necrosis Necrosis coagulativa Se trata de la forma más frecuente de necrosis, que suele afectar al corazón, los riñones y el bazo, aunque se puede encontrar en la mayor parte de los tejidos. El tejido muerto suele aparecer edematoso y firme, pero posteriormente se reblandece por la digestión por los macrófagos. Las células muertas siguen como célu­ las «fantasma» y el área necrótica es muy eosinófila. Suele inducir una respuesta inflamatoria y el tejido lesionado se elimina mediante fagocitosis.

La necrosis coagulativa es el patrón clásico del tejido miocárdico tras un infarto de miocardio (IM). Tarda varias horas en desarrollarse. Sin embargo, la pérdida de la integridad de la membrana plasmática en la necrosis permite la salida de enzimas cardíacas hacia el torrente circulatorio con rapidez, lo que las convierte en marcadores bioquímicos útiles. Las concentraciones de estas enzimas (p. ej., troponina T) en la sangre se suelen emplear para el diagnóstico de IM.

Necrosis por licuefacción (colicuativa) Se produce típicamente en el sistema nervioso cen­ tral (p. ej., ictus hipóxico) por el mínimo estroma de soporte. El tejido neural necrótico sufre una licuefac­ ción total y aparece una reacción glial en la periferia, que da lugar a la formación de una lesión quística.

deficiencia de metabolitos

interrupción de la síntesis de proteínas toxinas respiratorias

14

Muerte celular

Necrosis caseosa (caseificación) Se aprecia sobre todo en la tuberculosis. His­ tológicamente, la pérdida completa de la arqui­ tectura normal del tejido se sustituye por uno amorfo granular y eosinófilo. Existen cantidades variables de grasa y el aspecto recuerda al queso de untar, por lo que se llama «caseificación».

Gangrena El tejido necrótico es invadido por organismos res­ ponsables de la putrefacción, sobre todo clostridios. El tejido tiene un aspecto verdoso o negro por la degradación de la hemoglobina. Existen tres tipos fundamentales: 1. Gangrena seca: se suele asociar a una oclusión arterial gradual, como se observa en los dedos de los pies de pacientes con diabetes evolucionada («pie diabético»). El proceso de putrefacción es muy lento y sólo se reconocen pequeñas cantidades de organismos. 2. Gangrena húmeda: se produce cuando la infección por otras bacterias produce necrosis licuefactiva. Un ejemplo es la necrosis isquémica del intestino (los clostridios son frecuentes a nivel intestinal). 3. Gangrena gaseosa: es una infección primaria de tejido sano por Clostridium perfringens, que determina necrosis por putrefacción.

Necrosis fibrinoide Se produce en la hipertensión maligna porque la presión arterial aumentada condiciona la necrosis de la capa muscular lisa. Se observan depósitos eosinófilos y fibrinosos, aunque la inñamación y la necrosis real no son llamativos en general.

celular programada». La inhibición de la apoptosis provoca la acumulación celular, por ejemplo la neo­ plasia (v. cap. 3). La velocidad de la apoptosis se debe ajustar a la velocidad de división celular para mantener un tamaño del tejido estable. Un incremento de la apoptosis determina la pérdida neta de células, es decir, la atrofia tisular. La apoptosis puede ser: • Fisiológica: para mantener el tamaño de un órgano, regular el sistema inmunitario o eliminar el endometrio durante la menstruación. • Patológica: cuando se produce una lesión celular, en general a nivel nuclear (p. ej., lesión del ADN). La apoptosis impide que se perpetúe una célula con alteraciones genéticas.

Punto clave: la apoptosis es un proceso dependiente de energía que no induce una respuesta inflamatoria. Esto la distingue de la necrosis, proceso independiente de energía que puede causar inflamación.

Mecanismos de la apoptosis La apoptosis se ejecuta mediante la activación de una cascada de proteasas, llamadas caspasas. La caspasa 3 se considera la enzima final más importante dentro de la cascada de las caspasas, que se puede activar por dos vías (fig. 2.14):

Necrosis grasa Describe la destrucción focal del tejido adiposo, que se puede deber a: • Traumatismo directo: la liberación de triglicéridos tras un traumatismo induce una respuesta inñamatoria rápida. La grasa es fagocitada por los neutrófilos y los macrófagos, lo que acaba produciendo fibrosis. • Lipólisis enzimática: en la pancreatitis aguda las lipasas liberadas por los acinos lesionados actúan sobre las células adiposas de la cavidad peritoneal, que liberan triglicéridos. a o

tí

atí

Apoptosis La apoptosis es un mecanismo de muerte celular dependiente de energía que permite eliminar células aisladas no deseadas; se trata de una forma de «muerte

vía extrínseca

via intrínseca

ligando receptor de muerte, p. ej. TNF-R1

estímulos lesivos, p. ej. pérdida de la transmisión de señales celulares mitocondrias

cuerpo apoptótico

fagocitosis Fig. 2.14 Inicio de la apoptosis. La cascada común de las caspasas se puede activar por vía extrínseca («el receptor de muerte») o intrínseca (mitocondrial).

15

r Inflamación, reparación y muerte celular

FIg. 2.15 Comparación de la muerte celular por necrosis y apoptosis Característica

Necrosis

Apoptosis

Inducción

Cuadros patológicos

Situaciones patológicas o fisiológicas

Número de células

Grupos de células

Células aisladas

Membrana plasmática

Pérdida de la integridad de la membrana

La membrana permanece intacta

Morfología

Edema y lisis celular

Retracción y fragmentación celular, formación de los cuerpos apoptóticos característicos

Inflamación

Respuesta inflamatoria

Ausencia de respuesta inflamatoria

Destino de las células

Fagocitosis por neutrófilos y macrófagos

Fagocitosis por células vecinas

Mecanismo bioquímico

Independiente de energía Pérdida de homeostasis de iones

Dependiente de energía Actividad de endonucleasas

Fig. 2.15 Comparación de la muerte celular por necrosis y apoptosis.

1. La vía extrínseca: los «receptores de muerte» externos (p. ej., receptores paraTNF) son activados por un ligando adecuado. 2. La vía intrínseca: se liberan moléculas proapoptóticas de las mitocondrias tras la interrupción de las vías de transmisión de señales antiapoptóticas normales (p. ej., Bcl-2). Entre los ejemplos de este tipo se incluyen la pérdida de señales celulares y la exposición a la radiación o las toxinas. La cascada de las caspasas es el resultado común de ambas vías. Morfológicamente, la célula apoptótica se caracteriza por:

16

• Pérdida de proteínas de la superficie celular. • Retracción celular por degradación del citoesqueleto. • Condensación de la cromatina nuclear. • Formación de cuerpos apoptóticos con membrana citoplasmática y organelas intactas, que al final son fagocitados. La figura 2.15 compara la muerte celular mediante apoptosis y necrosis.

Cáncer

r

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Definir tumor, displasia, metaplasia, hiperplasia e hipertrofia. • Comprender las diferencias entre los tumores benignos y malignos. • Describir de forma breve la epidemiología del cáncer en el Reino Unido y el resto del mundo. • Describir el papel de los protooncogenes y genes supresores de tumores en el desarrollo del cáncer. • Comprender el modelo del desarrollo tumoral en múltiples pasos. • Describir el proceso de crecimiento tumoral y la angiogenia, la infiltración y las metástasis. • Describir el papel de las sustancias químicas, la radiación y los virus como agentes carcinógenos. • Describir las defensas del huésped frente al cáncer. • Comprender la importancia de los marcadores tumorales, la gradación y la estadificadón en la patología clínica del cáncer.

Otras definiciones relacionadas son:

Definiciones Tumor Un tumor se puede definir como una masa anormal de tejido producida por un crecimiento autónomo y desordenado que persiste cuando el estímulo inicial ha desaparecido. Un tumor se debe a una alteración gené­ tica y una falta de regulación de los mecanismos de con­ trol del crecimiento. Puede existir una predisposición hereditaria al desarrollo de un tumor (p. ej., familias con cáncer de ovario y mama), aunque esto sólo explica un porcentaje pequeño de todos los tumores. Los tumores son: • Progresivos: son independientes del control normal del crecimiento y siguen creciendo independientemente de las necesidades y en ausencia de cualquier estímulo externo. • Sin sentido: la masa anormal no tiene una función útil. • Parasitarios: son de origen endógeno, pero consiguen su nutrición del organismo, aunque no contribuyen en absoluto a su función. Todos los tumores llevan el sufijo «-oma», que significa tumefacción. I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

• Neoplasia (es decir, nuevo crecimiento): sinónimo de tumor. • Neoplasia: el proceso de crecimiento tumoral. • Cáncer: una neoplasia maligna. • Neoplasia anaplásica: una neoplasia muy poco diferenciada. Los tumores anaplásicos ponen de manifiesto los cambios típicos de una neoplasia maligna: pleomorfismo (variabilidad del tamaño y la forma) de las células y núcleos, numerosas mitosis, morfología anormal de los núcleos y desorganización celular (es decir, pérdida de la polaridad celular).

Displasia La displasia es el desarrollo desordenado de las células que determina una alteración de su tamaño, forma y organización. Puede ser reversible, pero también se sabe que antecede a las neoplasias. Por tanto, se considera en determinadas circunstancias un cambio premaligno.

Metaplasia La metaplasia es el cambio de un tejido diferenciado por otro, en general como respuesta a un estímulo irritativo, por ejemplo, el cambio de un epitelio secretor de moco por otro escamoso estratificado en

17

Cáncer

la irritación bronquial asociada al humo del tabaco. La metaplasia es reversible y suele representar una respuesta adaptativa frente a un estrés ambiental.

Hiperplasia Se refiere a un incremento del número de células de un tejido u órgano, que puede provocar un incremento del tamaño global. Un ejemplo es la hiperplasia del tejido mamario durante la gestación.

Hipertrofia La hipertrofia es el aumento del tamaño de un tejido u órgano debido a un incremento del tamaño de las células. Lo más importante es que no aumenta el número de células en el tejido. Las células que son per­ manentes (p. ej., las fibras miocárdicas) no se pueden dividir y para aumentar el tamaño del tejido sufren hipertrofia (p. ej., hipertrofia ventricular secundaria a la hipertensión). En general, los tejidos que se pueden dividir pueden sufrir hiperplasia e hipertrofia para incrementar el tamaño del tejido.

infiltran los tejidos circundantes y no metastatizan en otros órganos. Las metástasis son el proceso mediante el cual las células malignas se diseminan desde su lugar de origen (un tumor primario) a lugares alejados y allí dan lugar a tumores secundarios. Los tumores malignos pueden infiltrar y diseminar­ se hacia otros órganos lejanos. Esta diferencia es funda­ mental en la clínica porque la enfermedad metastásica se asocia a una morbilidad y mortalidad importantes. Las neoplasias malignas pueden mostrar una amplia gama de diferenciación.

Nomenclatura de los tumores La nomenclatura de los tumores (fig. 3.2) se basa en los patrones histológicos y en el comportamiento tumoral. La histología aporta inform ación sobre el tipo de célula que origina un tumor, mientras que el comportamiento aporta inform ación sobre si la célula es benigna o maligna.

Unas pocas reglas que hay que seguir:

Benigno frente a maligno Los tumores se clasifican en benignos o malignos, según su aspecto y comportamiento (fig. 3.1). Los tumores benignos suelen estar bien diferenciados, no

• Los carcinomas; tumores malignos de origen epitelial; se les añade un prefijo según el tejido de origen. • -oma: sufijo para tumores, aunque se aplica a algunas entidades no neoplásicas, por ejemplo granuloma. • -sarcoma: sufijo para los tumores malignos del tejido conjuntivo.

Fig. 3.1 Características de los tumores benignos y malignos Benignos

Malignos

Localizados

Diseminados

Clasificación de los carcinomas

Ausencia de infiltración

Infiltración

Ausencia de metástasis

Metástasis

Velocidad de crecimiento lenta

Velocidad de crecimiento rápida

Buena diferenciación

Poco diferenciados

Pocas mitosis

Muchas mitosis

Cromatina nuclear normal

Aumento de la densidad de

Los carcinom as son tumores m alignos de origen epitelial. Los carcinom as del epitelio no glandular se denom inan designando en segundo lugar el tipo de célula epitelial. Los tumores m alignos del epitelio glandular son los adenocarcinom as. Los carcinom as pueden subclasificarse en función de su capacidad de infiltrar o no; tam bién es posible obtener más inform ación acerca de su com porta­ m iento m ediante la gradación histológica de la diferenciación celular.

la cromatina nuclear Céluias de tamaño uniforme

Células y núcleos de tamaños variables (pleomorfismo)

Exofíticos

Endofíticos

Neoplasia intraepitelial

Compresión del tejido normal

Infiltración y destrucción del

Alude al espectro de cambios previos al carcinoma infiltrante:

tejido normal

Fig. 3.1 Características de los tumores benignos frente a los malignos. Recuerda que la invasión es el único criterio absoluto para distinguir entre las neoplasias benignas y malignas.

18

• Displasia leve. • Displasia moderada. • Displasia grave/carcinoma in situ.

Fig. 3.2 Nomenclatura tumoral más importante Tipo histológico

Benigno

Maligno

Glandular

Adenoma

Adenocarcinoma

No glandular

Papiloma

Carcinoma

Adiposo

Lipoma

Liposarcoma

Cartílago

Condroma

Condrosarcoma

Hueso

Osteoma

Osteosarcoma

Músculo liso

Leiomioma

Leiomiosarcoma

Músculo esquelético

Rabdomioma

Rabdomiosarcoma

Vasos sanguíneos

Angioma

Angiosarcoma

Nervio

Neurofibroma

Neurofibrosarcoma

Vaina nerviosa

Neurilemoma

Neurilemosarcoma

Células gliales

Glioma

Glioma maligno

Epitelial

Tejido conjuntivo

Carcinoma infiltrante Es una neoplasia epitelial que infiltra la membrana basal. El tumor consigue acceder a los vasos sanguíneos y linfáticos y con frecuencia metastatiza a tejidos lejanos.

Aspectos epidemiológicos del cáncer Cáncer en Reino Unido (RU) Como causa de mortalidad en RU, el cáncer es el segundo «asesino» más importante (tras la enfermedad cardiovascular). La incidencia (fig. 3.3) es la siguiente: • Casi 1 de cada 3 personas de la población desarrollan cáncer durante su vida. • Casi 1 de cada 4 personas de la población fallecen por cáncer. • La incidencia de muertes por cáncer aumenta con la edad. • La incidencia de cáncer varía entre las mujeres y los varones.

Cáncer en el mundo

Otros Hematopoyético

*

Leucemia

Linforreticular

*

Linfoma

Melanocitos

«

Melanoma

Células germinales

Teratoma benigno

Teratoma maligno

Fig. 3.2 Ejemplos de nomenclatura de tumores. El * indica tumores que siempre son malignos sin equivalente benigno.

La neoplasia intraepitelial cervical (CIN) es una

La incidencia de los distintos cánceres varía de un país a otro. Esta variación aporta datos sobre las causas de los tumores. Por ejemplo, en Japón el carcinoma gástrico es 30 veces más frecuente que en RU, mientras que el cáncer de páncreas es mucho más raro. Sin embargo, la emi­ gración de una parte de la población japonesa a distintas regiones geográficas (p. ej., EE.UU., RU) modifica las inci­ dencias de estas enfermedades dentro de una población. Estos hallazgos sugieren que los factores ambienta­ les (com o la dieta y los efectos profesionales, sociales y geográficos) más que los genéticos son responsables de la mayor parte de las diferencias observadas entre los países.

lesión premaligna que puede existir muchos años antes de desarrollar un carcinoma de cérvix. El CIN se clasifica según el nivel de displasia del epitelio escamoso de la zona de transformación cervical (un área examinada en las muestras rutinarias de triple toma). Se describen tres grados; • CIN I: displasia leve. • CIN II: displasia moderada. • CIN III: displasia grave (carcinoma in situ con alto riesgo de infiltración).

Carcinoma in situ tí

atí

Se trata de una neoplasia epitelial con todas las características celulares de un tumor maligno, pero que todavía no ha infiltrado la membrana basal del epitelio. La fase in situ puede no progresar o persistir varios años antes de que comience la infiltración.

Oncogenes y genes supresores de tumores La proliferación y división celular suele estar regulada de forma estrecha por dos grupos de genes de función contrapuesta: 1. Genes promotores del crecimiento, llamados protooncogenes. 2. Genes reguladores negativos del ciclo celular, llamados genes supresores de tumores (GST). La activación anormal de los protooncogenes y la pérdida de función de los GST determina la trans­ formación de una célula normal en una cancerosa.

19

Cáncer

5.000 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000 Casos

10.000

20.000 30.000 Casos

40.000

50.000

Fig. 3.3 Incidencia de los cánceres más frecuentes en varones (A) y mujeres (B) en el RU. Los datos excluyen el cáncer de piel distinto de melanoma (p. ej., carcinoma basocelular) porque, aunque son frecuentes, no suelen resultar mortales. Datos de Cancer Research UK, 2003. (Adaptada de Underwood, 2004.)

Protooncogenes Los protooncogenes son genes que se expresan en las células normales. Codifican las oncoproteínas, que regu­ lan de forma positiva el crecimiento y la diferenciación celular (factores de crecimiento, factores de transcripción y moléculas receptoras). En las células sanas, la trans­ cripción de estos genes está controlada de forma muy estrecha. Una expresión inadecuada de las oncoproteínas determina un crecimiento y una supervivencia anorma­ les de las células. Los protooncogenes que funcionan con normalidad se pueden activar y convertir en oncogenes capaces de producir cáncer por dos mecanismos: • Una mutación puede producir una oncoproteína funcionalmente alterada y con actividad anormal. Por ejemplo, la transmisión de señales intracelulares está afectada por una proteína ras mutante hiperactiva. • Se puede producir una oncoproteína normal en cantidades muy aumentadas por la amplificación de un gen (p. ej., el oncogén myc en los neuroblastomas) o por aumento de la transcripción (formación del cromosoma Philadelphia por la translocación entre los cromosomas 9 y 22). Los oncogenes se pueden clasificar según la función de su producto. Los oncogenes incluyen genes que expresan: • Proteínas que se unen al núcleo, por ejemplo c-myc.

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• Proteínas tirosina cinasa, por ejemplo src. • Factores de crecimiento, por ejemplo factor de crecimiento derivado de las plaquetas. • Receptores para los factores de crecimiento, por ejemplo c-erb B-2/HER-2, que se relaciona con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. • Proteínas que se unen a GTP, por ejemplo ras. La expresión de productos anormales de los oncogenes se corresponde con el comportamiento y aspecto de las células transformadas. Incluyen: • Independencia de la exigencia de factores de crecimiento extrínsecos. • Producción de proteasas que facilitan la infiltración de los tejidos. • Menor cohesividad celular, que facilita las metástasis. • Capacidad de crecer hasta alcanzar una mayor densidad celular. • Orientación anormal de las células. • Aumento de la motilidad de la membrana plasmática y celular.

Genes supresores de tumores Los CST (p. ej., p53 y R B l) codifican proteínas que impiden o suprimen el crecimiento de los tumores. La inactivación de los CST aumenta la susceptibilidad a la formación de un cáncer. El incremento genético de la susceptibilidad al cáncer fue propuesto por vez primera por Knudson, que estudió el retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor maligno poco frecuente de la retina. En los casos familiares (bilaterales) existe una mutación en línea germinal del gen RB1, lo que implica que sólo se necesita una mutación somática más para que se formen los tumores. Otros casos de retinoblastoma son unilaterales y esporádicos y necesitan dos mutaciones somáticas en un gen RB1 que inicialmente funciona bien. Esta necesidad de que se produzcan dos mutaciones distintas en los dos alelos de un GST se ha denominado hipótesis de los dos eventos («two-hit») de la génesis tumoral.

de la retina infantil. Ejemplos de GST disfuncionales implicados en los cánceres humanos son: • APC: implicado en los tumores colorrectales y localizado en el cromosoma 5q. • N F l: implicado en el neurofibrosarcoma y localizado en el cromosoma 17q. • R E I: implicado en el retinoblastoma y localizado en el cromosoma 13q. • BRCAl: implicado en los carcinomas de ovario y mama y localizado en el cromosoma 17q. • p53: implicado en muchos tumores y localizado en el cromosoma 17p.

Por ejemplo, la proteína p53 reconoce las lesiones del ADN causadas por la radiación ultravioleta (UV) y activa las vías de muerte celular por apoptosis antes de que la célula se pueda dividir y proliferar (fig. 3.4). Los genes y las proteínas implicadas en el proceso de apoptosis incluyen las familias de receptores de muerte y sus ligandos, los genes relacionados con el ciclo celular, la familia de Bd-2 y la familia de las caspasas y sus sustratos.

La proliferación celular está regulada de forma estrecha por dos grupos de genes de acciones opuestas. Los protooncogenes son genes promotores del crecimiento, mientras que los genes supresores de tumores son genes que suprimen el crecimiento. La pérdida de regulación de los genes supresores de tumores y de los protooncogenes determina la transformación celular y la génesis tumoral.

Modelo multiescalonado de la progresión tumoral La génesis tumoral es un proceso multiescalonado que se debe a la acumulación de mutaciones. Los tumores se originan en células aisladas que proliferan para dar lugar

La pérdida de función de los GST o sus productos proteicos puede asociarse a un crecimiento neoplásico no controlado. Los GST pueden perder su función normal por diversos mecanismos:

células normales

O i

• Mutaciones (hereditarias o adquiridas). • Unión de la proteína del GST normal a proteínas codificadas por genes virales, como las proteínas E6/E7 del virus del papiloma humano. • Formación de complejos entre las proteínas del GST normal y una mutada en células heterocigotas. Los GST mantienen la integridad del genoma provo­ cando la detención del ciclo celular en células anóma­ las que se encuentran en fase de división, permitiendo así la reparación del ADN dañado. También inducen el suicidio celular o apoptosis en aquellas células con graves daños del ADN (v. cap. 2). Uno de los GST más estudiados es el gen p53, que se localiza en el 17p; se denomina «guardián del genoma». El gen p53 está mutado o alterado a nivel funcional en más del 50% de todos los cánceres humanos. Además, se encuentra una mutación heredada de forma familiar en el síndrome de Li-Fraumeni, en el que existe una predis­ Oí posición aumentada a sufrir distintos tipos de tumores. tí El gen p53 puede reconocer las lesiones del ADN y responde actuando en el punto de control G^ durante tí la detención del ciclo celular o iniciando la apoptosis.

a

estímulo carcinogénico

4T p53 normal

p53 defectuoso

i Oo muerte celular por apoptosis

células reparadas de la mutación

tumor

Fig. 3.4 Papel de p53 en las células con lesiones del ADN. Las células se detienen en y se repara el ADN, o sufren muerte celular por apoptosis. (Adaptada de Underwood, 2000.)

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Crecimiento y diseminación tumoral

mutación APC mutación M CC deleción 5q activación de c-myc mutación de bd-2 epitelio normal

mutación de K-ras mutación de c-yes adenoma pequeño

deleciones de los cromosomas 17p, 18q mutación de p53

adenoma grande

metástasis Fig. 3.6 Desarrollo multiescalonado del cáncer de colon. La acumulación de mutaciones genéticas se corresponde con las alteraciones del comportamiento de las células tumorales. (APC, poliposis adenomatosa del colon; MCC, mutado en el cáncer colorrectal.) (Adaptada de Underwood, 2000.)

Mecanismos y vías de invasión y metástasis

• Aumento de la secreción de enzimas proteolíticas, por ejemplo metaloproteasas.

Invasión

Las metaloproteasas, como las colagenasas y las gelatinasas, son las enzimas más importantes en la invasión neoplásica. Digieren el tejido conjuntivo circundante, de forma que facilitan la invasión.

La capacidad de infiltrar es el único criterio absoluto de malignidad. Las células malignas infiltrantes presentan las siguientes características: • Motilidad celular anormal o aumentada: por pérdida de la inhibición por contacto. • Alteraciones de la adhesión celular: secundarias a cambios en las moléculas de adhesión de la superficie.

Metástasis En el cáncer metastásico, la masa total de los tumores secundarios suele superar la de la lesión primaria. Sin embargo, sólo un porcentaje de las células neoplásicas dentro del tumor maligno son capaces de metastatizar. Puede resultar imposible identificar la lesión prima­ ria en algunos pacientes con cáncer que debutan con metástasis secundarias extensas. Para ocasionar metástasis a través de los vasos, las células neoplásicas siguen la siguiente secuencia de acontecimientos: • Separación de la célula tumoral de las células vecinas. • Infiltración de la membrana basal del tejido y luego del tejido conjuntivo circundante. • Invasión de los vasos sanguíneos/linfáticos. • Evasión de los mecanismos de defensa del huésped, a menudo mediante la formación de un émbolo de células tumorales con plaquetas o células linfoides del huésped. • Adherencia al endotelio en un lugar alejado. • Extravasación de las células de la luz del vaso al tejido circundante.

tiempo (años)

oí tí a

Fig. 3.7 Cinética del crecimiento tumoral y la angiogénesis. A) Célula transformada. B) Nódulo tumoral avascular. C) Tumor vascularizado. D) Tumor vascularizado con necrosis central. (TAF, factores angiogénicos tumorales.) (Adaptada de Underwood, 2000.)

Tras la extravasación, las células malignas proliferan y secretan más factores de crecimiento angiogénicos necesarios para la vascularización. De este modo se forma un nuevo tumor. Sin embargo, no todas las células cancerosas crecen en los sitios alejados. Esto se llama efecto de la semilla y la tierra: las condiciones deben ser apropiadas para la proliferación celular.

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Cáncer

Principales vías para las metástasis Existen cuatro vías principales para las metástasis (fig. 3.8): 1. Invasión local: el patrón de diseminación más frecuente de los tumores malignos es la infiltración directa de los tejidos adyacentes. 2. Diseminación linfática: se forman tumores secundarios en los ganglios linfáticos. 3. Diseminación sanguínea (hematógena): las células entran en el torrente circulatorio y forman tumores secundarios en órganos perfundidos por la sangre que ha drenado de un tumor. 4. Diseminación transcelómica: en la cavidad pleural, peritoneal y pericárdica.

Clínicamente, es importante conocer los principales tumores que se pueden diseminar hacia los huesos por vía hematógena. Se trata de carcinomas de bronquio, mama, tiroides, riñón y

Los carcinógenos pueden ejercer su efecto mediante mecanismos genéticos (p. ej., producir una alteración del ADN; se corresponde con la mayor parte de los carcinógenos) o por mecanismos epigenéticos (p. ej., actuando sobre el producto proteico de los genes reguladores del crecimiento).

Carcinógenos químicos La mayor parte de los carcinógenos quím icos son procarcinógenos y se deben convertir en la forma activa por un m ecanism o m etabólico (carcinógenos finales), en general gracias al sistema citocrom o P450, que muestra una notable variación en su acti­ vidad (polim orfism os genéticos) entre individuos. Algunas personas son por tanto más susceptibles de form a inherente a la form ación de carcinógenos finales. Algunos carcinógenos actúan de forma directa indu­ ciendo lesión celular. La figura 3.9 recoge algunos ejemplos de carcinógenos químicos.

próstata. Las metástasis óseas se pueden valorar mediante gammagrafía ósea, salvo el mieloma, en el que se necesita una serie radiológica ósea.

FIg. 3.9 Ejemplos de carcinógenos químicos Compuesto químico

Tipo de cáncer

Carcinógenos indirectos

Los carcinógenos son sustancias que producen un aumento de la incidencia de cáncer.

Hidrocarburos policíclicos • Hollín (benzopireno; dibenzantraceno)

Piel, colon

• Humo del tabaco

Pulmón, vejiga, cavidad oral, laringe. esófago

Aminas aromáticas • Bencidina, 2-naftilamina

• Vejiga urinaria

Nitrosaminas • Agentes quimioterápicos

Esófago, estómago

• Ciclofosfamida, clorambucilo, tiotepa, busulfán

Leucemias

Cloruro de vinilo

Hígado (angiosarcoma)

Aflatoxinas

Hígado

Mecanismos desconocidos Metales pesados

Fig. 3.8 Vías de las metástasis ejemplificadas a través del carcinoma de intestino, por ejemplo a través de la corriente circulatoria, de los vasos linfáticos, por la cavidad peritoneal y por infiltración local.

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• Níquel, cadmio, cromo

Pulmón

• Arsénico

Piel

Fig. 3.9 Ejemplos de carcinógenos químicos.

Agentes carcinógenos

iniciador químico (p. ej., metilcolantreno)

células iniciadas

ausencia de tratamiento

o E o

con promotor (p. ej., aceite de ricino)

i

ausencia de tumor

0) ■K carcinoma Fig. 3.10 Estadios de la carcinogénesis química. A) Iniciación: inducción de cambios genéticos en las células que se asocian a potencial neoplásico. B) Promoción: inducción de la proliferación de la célula iniciada. C) Persistencia: las células que proliferan ya no necesitan de la presencia de iniciadores o promotores. El crecimiento de las células es autónomo.

Fases de la carcinogénesis química El modelo progresivo de la carcinogénesis (fig. 3.10) se basa en las observaciones sobre los efectos de los carcinó­ genos químicos en animales de laboratorio. Este modelo propone tres estadios principales en la carcinogénesis: 1. Iniciación: inducción de una alteración genética en un oncogén o GST. 2. Promoción: estímulo para la proliferación de la célula iniciada; puede ser un agente externo o una alteración genética mutacional adicional aleatoria. 3. Persistencia: cuando la proliferación de las células tumorales se vuelve autónoma, es decir, no necesita de la presencia de iniciadores o promotores. a o

Radiación

c¿, tí

La radiación puede ser:

atí

• Ionizante: radiación natural, radiación terapéutica y radiación nuclear. • No ionizante: radiación UV.

Los estadios de la carcinogénesis química son iniciación, promoción y persistencia. Los ejemplos clásicos de iniciación y promoción son los efectos del metilcolantreno y el aceite de ricino, descubiertos a raíz de experimentos con ratones. Recuerda que los humanos se pueden exponer de forma simultánea a iniciadores y promotores y que la carcinogénesis química posiblemente sea muy compleja.

La radiación puede ocasionar lesiones del ADN por dos mecanismos: 1. Directamente: produce roturas de las hebras del ADN, alteraciones en los pares de bases y formación de enlaces cruzados en el ADN. 2. Indirectamente: ionización del H^O con form ación de radicales libres del oxígeno

25

Cáncer

reactivos, que interaccionan con el ADN y lo lesionan.

Radiación ultravioleta La radiación UV se asocia a muchos tipos distintos de cáncer de piel, sobre todo: • Carcinoma escamoso. • Carcinoma basocelular. • Melanoma. El cáncer de piel es el tipo más frecuente de cáncer en RU y EE.UU. Es más frecuente en individuos de piel clara. Se cree que la luz UV induce la formación de enlaces entre las bases de pirimidina de la molécula de ADN. El riesgo está muy aumentado en pacientes con xeroderma pigmentoso, una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente caracterizada por una deficiencia de enzimas para la reparación del ADN.

Mecanismos de reparación del ADN y su fracaso El ADN es el componente celular más sensible a la radia­ ción. Por suerte, las células tienen genes de reparación del ADN (p. ej., MSH2), que se ocupan de las lesiones del ADN. La reparación se produce con rapidez en la in­ mensa mayoría de los casos, pero algunas lesiones son irreparables y determinan alteraciones cromosómicas graves. Si estas células consiguen evadir la detención del ciclo celular y la apoptosis, pueden generar un tumor. La reparación de las roturas en una sola cadena, sobre todo en las células de división rápida, es susceptible de errores e introduce mutaciones en una sola base. La separación de la doble hélice de ADN produce roturas cromosómicas. Los intentos de reparar roturas múltiples dan lugar a una serie de acontecimientos de recombinación inadecuados, por ejemplo trans­ locaciones o deleciones intersticiales. Un excelente ejemplo de fracaso de los

Radiación ionizante

mecanismos de reparación del ADN es el

Rayos X

trastorno hereditario autosómico dominante

jLa radioterapia puede producir cáncer además de curarlo! Se asocia a las neoplasias malignas inducidas por radiación, sobre todo sarcomas. Estos tumores se pueden desarrollar meses o años después de la radioterapia en los pulmones, el SNC, los huesos, los riñones y el hígado.

llamado cáncer de colon hereditario no polipósico (se comenta en el cap. 8). Se inactiva un gen de reparación del ADN (p. ej., MSH2, MLH1), lo que determina alteraciones en la reparación de errores de emparejamiento de bases y predisposición a sufrir múltiples mutaciones somáticas.

Radioisótopos El yodo radiactivo, que se emplea en el tratamiento de enfermedades tiroideas, se asocia a un aumento del riesgo de cáncer hasta 15-25 años después del tratamiento.

Virus Algunos virus ADN y retrovirus (fig. 3.11) pueden producir una neoplasia de la siguiente forma:

Radiación nuclear Los supervivientes de las bom bas atóm icas de Hiroshima y Nagasaki o del accidente de la central nuclear de Chernóbil han mostrado una incidencia muy aumentada de cáncer, incluidas leucemias y carcinomas de mama, pulm ón y tiroides.

• Los virus ADN insertan su ADN de forma directa en el genoma del huésped. • Los retrovirus tienen la enzima transcriptasa inversa que produce una copia en ADN del ARN viral. La copia de ADN se introduce entonces en el genoma del huésped.

Fig. 3.11 Ejemplos de virus oncogénicos humanos Tipo

Virus

Tipo de tumor

Retrovirus

Virus de la leucemia T humana (HTLV) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Leucemia T Linfomas relacionados con el SIDA

Virus ADN

Virus del papiloma humano

Papiloma cutáneo (verruga vulgar) Carcinoma de cérvix Carcinoma de nasofaringe Linfoma de Burkitt Carcinoma hepatocelular

Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis B Fig. 3.11 Ejemplos de virus oncogénicos liumanos.

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Patología clínica del cáncer

Mecanismo de la carcinogénesis viral Los genes virales insertados pueden ser oncogenes virales en sí mismos (v-onc), cuya expresión puede provocar una proliferación incontrolada, pero también pueden ser activadores o represores de genes regulado­ res del ciclo celular importantes. El mecanismo de la carcinogénesis viral se com­ prende mejor a través de uno de los virus oncogénicos m ejor estudiados, el virus del papiloma humano. Este virus ADN de doble cadena tiene tropismo por el epi­ telio escamoso y los subtipos 16 y 18 se han implicado en el carcinoma de cérvix. El genoma viral se incorpora al ADN del huésped y expresa la oncoproteína E6, que inactiva a la pro teína supresora de tumores p53. Además, la expresión de la oncoproteína E7 inactiva a la pro teína supresora de tumores R Bl. Estas oncoproteínas, junto con otros factores, producen la neoplasia intraepitelial cervical (CIN).

3

La importancia de la vigilancia inmunológica en la prevención del cáncer queda claramente de manifiesto en los pacientes inmunodeprimidos. Por ejemplo, los linfomas asociados al virus de Epstein-Barr pueden debutar a los 4-7 años del tratamiento inmunosupresor por un trasplante de órganos. Se cree que los linfocitos T citotóxicos tienen un papel en la regresión de los tumores, sobre todo en las neoplasias asociadas a virus. La infiltración de algunos tumores por linfocitos y macrófagos mejora el pronóstico. Aunque se sabe que muchos mecanismos inmunitarios son activos frente a las células tumorales, la mayor parte de los tumores no se pueden distinguir de las células normales del huésped y no son detec­ tados con facilidad por el sistema inmune. Además, las células tumorales desarrollan mecanismos para escapar del sistema inmune. Entre ellos se incluyen una menor expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) en la superficie, el enmascaramiento de antígenos y la supresión del sistema inmunitario del huésped mediante la liberación de citocinas o la estimulación de la apoptosis.

Se sabe que algunos tumores estimulan reacciones inmunológicas innatas (pasivas) y adaptativas (activas) en el huésped.

Inmunidad innata La activación de los macrófagos y células citolíticas naturales puede evitar el crecimiento de algunos tumo­ res in vitro. Algunos tumores activan el complemento por la vía alternativa.

inmunidad adaptativa Humoral Los anticuerpos pueden tener un papel protector, mediante la activación del complemento o la opsonización de las células tumorales para la destrucción mediada por células. Es más probable que resulten eficaces frente a las células libres (p. ej., leucemia o células metastásicas) que en los tumores sólidos.

I Inmunidad celular La inmunidad celular participa en el reconocimiento y monitorización de células que progresan hacia la malignidad. Por tanto, las células que se vuelven a o significativamente distintas son reconocidas como «extrañas» y pueden ser eliminadas por el sistema ctí¿, inmune. Esto es especialmente cierto en el caso de los tumores de posible etiología viral.

atí

Los marcadores tumorales se usan cada vez más para el proceso pronóstico y la tom a de decisiones terapéuticas. Éstos son productos derivados del tumor que se encuentran en la sangre y que se emplean para el diagnóstico, para valorar la respuesta al tratamiento y para detectar las recidivas. Ejemplos de este grupo son el marcador tumoral C A I25 del carcinoma de ovario, el antígeno prostático específico (PSA) del cáncer de próstata y la a-fetoproteína del carcinoma hepatocelular y el teratoma testicular. Los informes de anatomía patológica de los tumo­ res extirpados aportan información macroscópica y microscópica sobre el tamaño y el tipo de cáncer, la infiltración local y las metástasis ganglionares. El grado de un tumor se basa en el estudio morfo­ lógico (proliferación, diferenciación, pleomorfismo) e indica la diferenciación del tumor. La estadificación se emplea para determinar si un tumor se encuentra en una fase avanzada o no. Por ejemplo, los tumores colorrectales se pueden estadificar con la clasificación de Dukes (A-C/D). El sistema TNM (tamaño tumoral, diseminación ganglionar, presencia de metástasis) se emplea para estadificar muchos tumores. Puedes leer un ejemplo del sistema TNM en la página 121 correspon­ diente a la estadificación del carcinoma de pulmón.

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Enfermedades infecciosas

r

4

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Definir infección, colonización, patógeno, comensales, patogenicidad y virulencia. • Comprender los principios de los postulados de Koch sobre la enfermedad. • Describir las categorías de los agentes infecciosos, sus características clave y sus principales diferencias. • Describir las defensas del huésped frente a la infección y cómo los gérmenes tratan de evitarlas. • Describir los mecanismos de patogenicidad viral y bacteriana y las respuestas inmunitarias del huésped. • Comprender cómo se desarrolla y transmite la resistencia antibiótica. • Comprender la importancia de la infección hospitalaria y los patógenos responsables. • Describir las respuestas inflamatorias ante la infección.

• Diseminación por los líquidos tisulares. • Diseminación neural.

Infección y colonización Las enfermedades infecciosas son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad. La prevalenda de las enfermedades infecciosas varía de forma notable entre los países desarrollados y en vías de desarrollo. La carga que representa cada enfermedad específica depende de la calidad del agua potable, de los saneamientos, del sistema sanitario y de las condiciones sociales y climatológicas prevalentes. La infección es la invasión y proliferación de los microorganismos en los tejidos del cuerpo. Ésta se suele producir tras la rotura de las barreras del huésped y de los mecanismos de defensa inmune. La transmisión de los agentes infecciosos puede ser: • Diseminación de persona a persona (transmisión horizontal y vertical). • De animal a persona (zoonosis). • De ambiente a persona (por vía aérea, agua, fómites). • De institución médica a paciente (nosocomial). Tras la invasión, los organismos infecciosos pueden diseminarse hacia tejidos lejanos mediante: • Siembra local. • Diseminación linfática. • Diseminación hematógena. I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La colonización es la presencia de microorganismos en general inocuos en las superficies corporales externas: piel, tubo digestivo, genitales externos y vagina. Se suele producir al poco tiempo de nacer.

Postulados de Koch Para determinar que una enfermedad tiene una causa infecciosa, se deben cumplir los postulados elaborados por el bacteriólogo alemán Robert Koch (1843-1910). Son: • El agente infeccioso se debería identificar en todos los casos de la enfermedad y en las regiones corporales afectadas por la misma. • El agente infeccioso asociado a la enfermedad se puede aislar de las lesiones de una persona infectada y cultivarlo en medios de cultivo artificiales. • El agente infeccioso cultivado puede reproducir la enfermedad cuando se inocula a un miembro de la misma especie. Recuerda que existen algunas enfermedades en las que no se pueden aplicar uno o más de estos criterios, pero que se pueden explicar por un organismo concreto. Por ejemplo. Treponema pallidum, que es el causante de la sífilis, no crece en cultivo. Además, los postulados

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Enfermedades infecciosas

de Koch no se pueden aplicar en pacientes inmunodeprimidos.

Patógenos y comensales Los patógenos son microorganismos que normalmente no se encuentran en el cuerpo, pero están dotados de mecanismos para invadir y provocar infecciones. Los comensales son los microorganismos que constituyen la flora normal del cuerpo sano. No suelen producir enfermedad en condiciones normales y con frecuencia resultan ventajosos para el huésped, porque producen nutrientes, como la vitamina y también porque excluyen a otras bacterias lesivas. Por ejemplo, la flora comensal normal de la piel impide que se colonice por bacterias patógenas.

Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que determina la destrucción de los linfocitos T CD4+. Pacientes trasplantados que reciben tratamiento inmunosupresor, como ciclosporina A y tacrolimus, que son inhibidores de calcineurina que bloquean la proliferación de los linfocitos T.

La deficiencia de las defensas inmunes específicas predispone a los individuos a sufrir patrones específicos de infección. Por ejemplo, la enfermedad por déficit de linfocitos T, el síndrome de DiGeorge, se asocia a infecciones crónicas por virus, hongos y bacterias intracelulares. Este síndrome se debe a la falta de desarrollo de las glándulas tímica y paratiroides.

La diferencia entre comensales y patógenos no es absoluta. Muchos comensales son patógenos potenciales, es decir, son inocuos sólo mientras se mantienen controlados por los mecanismos defensivos del huésped.

Otras características de los microorganismos Patogenicidad Es la capacidad de un microorganismo determinado de producir enfermedad.

Virulencia La virulencia es una medida de la capacidad patógena de un microorganismo, que se define como muy virulento cuando un niimero pequeño de microbios pueden producir una enfermedad grave.

Infección oportunista La infección oportunista es una infección por gérme­ nes poco patógenos, en general por alteración de la respuesta inmune. Las infecciones oportunistas son frecuentes en pacientes inmunodeprimidos, como los que sufren inmunodeficiencias primarias o secunda­ rias. Algunos ejemplos son: • Niños con una inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), un grupo poco frecuente de síndromes hereditarios (a menudo ligados al X), que necesitan un trasplante de médula (o un tratamiento con las nuevas terapias génicas) para evitar la muerte en la primera infancia.

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Existen numerosas categorías distintas de agentes infecciosos. La figura 4.1 muestra la clasificación de los principales patógenos.

Virus Los virus contienen ácidos nucleicos, pero carecen de la maquinaria sintética. Por eso sólo se pueden replicar dentro de la célula huésped, es decir, son parásitos intracelulares obligados (fig. 4.2). Los virus muestran las siguientes características: • Están constituidos por un centro de ácido nucleico con una cubierta de proteínas (cápside), y juntos constituyen la nucleocápside. • Algunos virus, aunque no todos, están recubiertos por una membrana originada en la célula huésped. • La morfología es icosaédrica, helicoidal o compleja. • La clasificación suele depender del tipo de ácido nucleico (fig. 4.3).

Patogenia de la lesión celular Los virus provocan las lesiones tisulares mediante: • Efecto citopático directo: la replicación viral dentro de las células produce cambios degenerativos, incluida la lisis celular, por ejemplo las células epiteliales respiratorias infectadas por el vims de la gripe. • Inducción de una respuesta inmunitaria: estimulada por proteínas virales en la superficie de las células huésped.

Categorías de los agentes infecciosos

Fig. 4.1 Clasificación de los principales patógenos Virus

Bacterias

Hongos

Protozoos

Helmintos y ectoparásitos

Tamaño

20-300 nm

0,1—5 nm

2-10 |Lim

2-100 nm

0,5-35 cm

Procariota o eucariota

Ninguno

Procariota

Eucariota

Eucariota

Eucariota

Ácido nucleico

ADN o ARN

ADN + ARN

ADN + ARN

ADN + ARN

ADN + ARN

Replicación

Intracelular

Intra y/o extracelular

Intra y/o extracelular

Intra y/o extracelular

Extracelular

Pared celular externa

No

Sí (en general), peptidoglucano

Sí, quitina rígida

No

No

Reproducción

Ensamblaje

Fisión binaria

Fisión binaria y sexual

Fisión binaria y sexual

Sexual

Fig. 4.1 Clasificación de los principales patógenos.

• Incorporación de los genes virales en el genoma del huésped, que con frecuencia ocasiona la muerte celular por apoptosis, por ejemplo VIH. • Transformación celular: algunos virus pueden inducir la proliferación celular y la transformación para dar origen a cánceres, por ejemplo el virus de EpsteinBarr y el virus del papiloma humano (v. cap. 3). Por tanto, los efectos perniciosos de las infecciones virales son la muerte celular, lesiones tisulares agudas y crónicas, estimulación de una respuesta autoinmune y la transformación de las células para dar origen a tumores. Las infecciones virales se detectan por distintos métodos: • Detección directa del virus mediante microscopía electrónica.

• Efectos citopáticos celulares específicos observados. • Detección de las proteínas virales mediante técnicas de inmunofluorescencia. • Detección de anticuerpos antivirales producidos por el huésped mediante análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA). • Detección del ácido nucleico viral mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Bacterias Las bacterias son procariotas con un solo cromosoma de ADN circular. Las bacterias se dividen en dos amplios grupos: grampositivas y gramnegativas, en función de su reacción con la tinción de Gram (una técnica de tinción que se emplea para microscopía óptica).

nucleocápside

I------------ '------------ 1

ácido nucleico

cápside

La tinción de Gram es una prueba básica en Microbiología. El violeta cristal y el yodo se emplean para teñir la pared celular bacteriana. Las bacterias grampositivas (con mucho peptidoglucano en la pared) conservan este componente tras ser tratadas

tí

atí

cubierta

con acetona y se tiñen moradas. Las bacterias

derivada de la membrana de la célula huésped (superficie, interna, nuclear) con glucoproteínas entremezcladas

gramnegativas (poco peptidoglucano) pierden la tinción con yodo y violeta cristal cuando se añade acetona y se tiñen rosa porque se emplea safranina como contratinción.

Fig. 4.2 Estructura de un virus con cubierta.

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Enfermedades infecciosas

Fig. 4.3 Clasificación de los virus en función del tipo de ácido nucleico Tipo de virus

Modo de repllcaclón

Ejemplos

Virus ADN

Utiliza las polimerasas de la célula huésped para la síntesis del ARNm Puede permanecer en la célula infectada y dar lugar a infecciones persistentes (virus latentes, inmortalizantes)

Virus herpes simple Virus varicela zóster Adenovirus Virus del papiloma

Virus ARN

Codifican sus propias enzimas de replicación para la formación de más ARNm (las enzimas del huésped no pueden replicar el ARN)

Virus del sarampión Virus de la parotiditis Virus de la gripe Virus de la rabia Poliovirus

Retrovirus (ARN)

Contienen la enzima «transcriptasa inversa» para la producción del ARNm viral. El ADN viral se inserta en el genoma del huésped

VIH I y II HTLV I y II

Fig. 4.3 Clasificación de los virus en función del tipo de ácido nucleico.

No todas las bacterias se tiñen con el método de Gram, por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis necesita una técnica de tinción especial llamada Ziehl-Neelsen. La clasificación posterior se basa en las caracterís­ ticas prácticas, como el tamaño, la forma, la respira­ ción y la reproducción. Las medidas bioquímicas e inmunológicas pueden aportar más información. Por ejemplo, los cocos grampositivos se pueden distinguir analizando la producción de la enzima catalasa; las especies de Staphylococcus producen catalasa, mientras que las de Streptococcus no lo hacen. La figura 4.4 muestra la estructura generalizada de una bacteria y la figura 4.5 resume un ejemplo de las características empleadas para clasificar las bacterias. Los efectos patógenos de las bacterias son conse­ cuencia de la liberación de exotoxinas y endotoxinas. Éstas producen inflamación aguda y crónica y lesión tisular. Las infecciones bacterianas se pueden diagnosticar a partir de una serie de muestras distintas obtenidas

plegamiento de la membranaplasmática

cápsula

pared celular

ADN enrollado / en el nucleoide cuerpo basal

en los pacientes, como sangre, heces, orina, líquido cefalorraquídeo y frotis obtenidos de las heridas infec­ tadas. Generalmente, las muestras se cultivan para determinar la especie de la bacteria y la sensibilidad a los distintos antibióticos.

Hongos Los hongos son organismos unicelulares, multice­ lulares o multinucleados (fig. 4.6). Son eucariotas y contienen ergosterol en lugar de colesterol en las mem­ branas plasmáticas. Los hongos tienen una pared celular bien definida compuesta por polisacáridos y quitina; pueden ser levaduras, mohos o dimórficos. Las infecciones fungicas pueden ser superficiales (p. ej., afectación de la piel, las uñas, el pelo y las muco­ sas) o sistémicas (p. ej., afectación de los pulmones, el encéfalo o el corazón); estas últimas suelen afectar a inmunodeprimidos. Entre los hongos oportunistas se incluyen Aspergillus, Candida y Cryptococcus. Se suelen emplear raspados de la piel y frotis de los tejidos para diagnosticar las micosis.

Algunos hongos producen toxinas llamadas micotoxinas. Por ejemplo, Aspergillus flavus prolifera en los alimentos almacenados en condiciones húmedas y produce aflatoxinas, que

flagelo

son micotoxinas muy carcinogénicas. La ingesta de alimentos contaminados por aflatoxinas

inclusión citoplasmática

produce un aumento del riesgo de carcinoma plasmática

hepatocelular en humanos, sobre todo cuando padecen una infección de base por hepatitis B.

Fig. 4.4 Estructura generalizada de una bacteria.

32

Categorías de los agentes infecciosos

Fig. 4.5 Características empleadas para la clasificación de las bacterias usando como ejemplo las bacterias grampositivas.

Clasificación de los hongos

Levaduriformes

Forma de hi fas

Forma dimórfica

@@ ® células únicas redondeadas se multiplican mediante gemación

filamentos ramificados entrelazados para constituir un micelio o levadura

pueden asumir forma de levadura o hifa según el entorno

producen esporas

p. ej., Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis

p. ej., Candida albicans.

Cryptococcus neoformans

las hifas pueden tener varios cientos de mm de longitud p. ej., Aspergillus fumigatus, dermatofitos

Fig. 4.6 Clasificación de los hongos.

ctí¿,

atí

Los protozoos son eucariotas unicelulares que pueden convertirse en quistes en condiciones ambientales adversas. La figura 4.7 muestra las principales divi­ siones de los protozoos. Las especies de protozoos pueden replicarse a nivel intracelular o extracelular. La enfermedad protozoaria más importante en todo el mundo es la malaria o paludismo, que se debe a especies de Plasmodium. La identificación de los protozoos se suele realizar mediante estudio microscópico en muestras de los pacientes. Entre ellas destacan las heces, la sangre y los

tejidos. Los métodos de cultivo no se suelen emplear de forma habitual para identificar las especies.

Helmintos y ectoparásitos Los helmintos son un grupo de gusanos parásitos, como se muestra en la figura 4.8. Los ectoparásitos (p. ej., chinches, piojos, pulgas, etc.) son parásitos que viven sobre la superficie externa del huésped. El estudio microscópico de las muestras de los pacientes (heces, sangre, tejido) permite identificar a la mayor parte de los helmintos y ectoparásitos.

33

Enfermedades infecciosas

Principales divisiones de los protozoos

Esporozoos

Flagelados

Amebas

Ciliados

(0)

%

todos son parásitos intracelulares; p. ej.,

se mueven agitando uno o más flagelos; p. ej.. Trypanosoma

Piasmodium se encuentra dentro de los hematíes

se mueven extendiendo seudópodos, no tienen forma fija; p. ej.. Entamoeba

se mueven agitando muchos cilios; p. ej..

Balantidium

Fig. 4.7 Principales divisiones de los protozoos.

Principales grupos de helmintos (gusanos parásitos)

Nematodos (gusanos redondos)

cutícula resistente; músculos longitudinales; sistema digestivo completo; sistema reproductor sexual separado; p. ej., Ascaris lumbrícoides,

Strongyloides stercolaris

Cestodos (gusanos planos)

epitelio celular; ausencia de sistema digestivo; todos hermafroditas; p. ej.,

Taenia solium, Echinococcus ffanuiosus

Tremátodos (duelas)

epitelio celular; músculos circulares y longitudinales; sistema digestivo incompleto; principalmente hemiafroditas; p. ej., Schistosoma

Fig. 4.8 Principales grupos de helmintos (gusanos parásitos).

Clamidias, rickettsias y micoplasmas Chlamydiae y Rickettsiae son organismos intracelulares obligados. Las damidias se replican dentro de vacuolas formadas en el interior de las células epiteliales. Chlamydia trachomatis es una causa importante de infertilidad femenina (cicatrización de las trompas de Falopio) y ceguera evitable (cicatrización y opacificación corneal). Las rickettsias se transmiten por artrópodos vectores (p. ej., pulgas, piojos, ácaros) y se replican en el cito­

34

plasma de las células epiteliales para ocasionar lesiones (en general una vasculitis hemorrágica). Los micoplasmas no tienen paredes celulares y son los organismos de vida libre más pequeños que se conocen en humanos (típicamente 125-300 nm). Se pueden transmitir entre las personas mediante aeroso­ les y producir una neumonía atípica.

Friones Los priones son una isoforma anormal de una pro­ teína normal del huésped (la proteína priónica; PrP).

Mecanismos de la patogenia dad

Los priones no son microorganismos, sino proteínas infecciosas que son muy resistentes a los métodos de descontaminación, como el autoclave convencional o los desinfectantes. Las personas expresan proteínas priónicas normales, cuya función se ignora. Sin embar­ go, la inoculación de una proteína priónica anormal en un huésped normal induce cambios de forma en los priones normales del huésped y determina que se conviertan en proteínas anormales. Se produce la enfermedad cuando la proteína priónica anormal es resistente a la degradación por proteasas a diferencia de la proteína original que era sensible. Estas proteínas anormales del huésped pueden inducir más cambios conformadonales en los priones normales del huésped. Por tanto, la proteína priónica original inoculada puede catalizar una reacción en cadena en la que las proteínas del huésped llegan a presentar anomalías en su conformación. Debe remar­ carse que en el huésped infectado no hay evidencias de reacción inflamatoria, inmune, ni liberación de citocinas. El resultado neto es la formación de placas de amiloide de proteínas priónicas en el SNC. Estas placas determinan una degeneración vacuolar espongiforme de las prolongaciones neuronales con pérdida de neuronas y proliferación glial. Se describen dos formas de enfermedad por proteí­ nas priónicas en humanos: el kuru (la «muerte risue­ ña») y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, procesos ambos que resultan mortales en unos 6 meses. La enfermedad neurológica degenerativa (nueva variante) afecta a pacientes menores de 50 años. El consumo de piensos contaminados por la encefalopatía espongifor­ me bovina (EEB) se ha implicado como causa.

Los agentes infecciosos son bacterias, virus, hongos, parásitos y priones. Recuerda que los priones son microorganismos infecciosos.

Defensas del huésped y vías de entrada a

O Diversas barreras bioquímicas y físicas impiden la entrada al cuerpo por parte de los agentes infecciosos ctí¿, (fig. 4.9). Por ejemplo, barreras anatómicas como la piel, las mucosas, el aparato digestivo y el tracto geni­ a tourinario, suponen un entorno físico con condiciones de crecimiento desfavorables para las bacterias.

bioquímicas lisozíma en la mayor parte de las secreciones secreciones de las glándulas sebáceas

químicas y físicas

- moco

cilios que revisten la tráquea

ácido en el estómago organismos comensales en el intestino y la vagina espermina en el semen

Fig. 4.9 Defensas exteriores del huésped.

Otras defensas del huésped están constituidas por los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos. La inmunidad innata comprende mecanismos inespecíficos que contribuyen a la resistencia y recuperación de la infección. La inmunidad innata incluye proteínas solubles (complemento, proteínas de fase aguda), células inmunes (macrófagos, neutrófilos, células citolíticas naturales [NK]) y receptores de tipo Toll. La inmunidad adaptativa es específica e incluye inmuni­ dad celular (linfocitos T citotóxicos y colaboradores) y humoral (linfocitos B). La inmunidad adaptativa se caracteriza por la especificidad antigénica y la proli­ feración clonal. Además, la generación de memoria inmunológica inicia una respuesta aumentada frente a una exposición antigénica posterior. Sin embargo, a pesar de estas defensas, los microor­ ganismos patógenos poseen mecanismos eficientes para unirse, y con frecuencia penetrar, en las superficies corporales donde proliferan y se diseminan. Si se tienen que transmitir a un huésped nuevo, los microor­ ganismos deben salir del cuerpo. La figura 4.10 recoge las distintas vías de entrada y salida de los microorganismos al cuerpo.

Infecciones por virus Ciclos de replicación viral La figura 4.11 resume dos tipos de ciclos de replicación viral. 1. Los virus ADN tienen su propio ADN y emplean la maquinaria de la célula huésped para elaborar más ADN, proteínas y glucoproteínas. Posteriormente

35

Enfermedades infecciosas

Liberación de nuevas partículas virales

conjuntiva

tracto

Lisis celular (citólisis) Los virus no encapsulados (p. ej., adenovirus) se libe­ ran de forma directa al ambiente extracelular por lisis de la célula huésped; este modo de liberación se asocia a la muerte celular.

Gemación Los virus con cápsula (p. ej., VIH y virus herpes) se liberan mediante «gemación» de la membrana de la célula huésped: • Las proteínas de la nucleocápside se insertan en la membrana celular del huésped. • Una zona modificada de la membrana de la célula huésped se extiende a partir de la superficie celular y posteriormente se separa (es decir, sufre gemación) de la célula huésped rodeando a la nueva partícula viral.

alimentario Fig. 4.10 Vías de entrada y salida de los microorganismos.

Este mecanismo no provoca la muerte de la célula y permite que la replicación viral siga. se ensamblan en nuevas partículas víricas antes de ser liberados de la célula. 2. Los retrovirus ARN elaboran primero ADN viral empleando la enzima transcriptasa inversa viral. El ADN viral se inserta luego en el genoma del huésped antes de su transcripción para dar lugar al ARN mensajero (ARNm). El ARN viral se traduce en proteínas virales, que se empaquetan con el ARN en nuevas partículas virales y se libera.

Reacción inmune frente a las células infectadas por virus Los linfocitos T citotóxicos destruyen las células infec­ tadas por virus de la siguiente forma: • Las células infectadas por virus expresan péptidos virales unidos al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I en sus superficies celulares.

B el virus se ancla al receptor de membrana

el virus se ancla al receptor de membrana

receptor de membrana

D

tran^ri^ls(ón \ traducción y glucosilación'\ de las proteínas maquinaria sintética de la cubierta viral nuclear del huésped • C O j radiactivo, que se puede detectar en el aliento

Invasivas

Serología

Es posible detectar anticuerpos anti-He/;cobacfer pylori en suero

Análisis de heces

Detección de las bacterias en material fecal

Histología

Se pueden ver los gérmenes en el material de la biopsia

Cultivo

Se puede cultivar a partir del material de biopsia

Prueba CLO

Se puede añadir la biopsia a un kit que contiene urea. Si existe ureasa, el NH 3 producido determina un cambio de color del indicador

C LO , germen parecido a Campylobacter. Fig. 8.6 Diagnóstico de la infección por Helicobacter pyiori.

dieta ^ interferencia con la eritropoyesis normal en la médula ósea ^ anemia megaloblástica, macrocítica (anemia perniciosa).

Complicaciones de la gastritis crónica Sea cual sea la causa, todos los tipos de gastritis crónica pueden causar:

La forma más frecuente se produce sin anemia per­ niciosa, aunque suelen existir anticuerpos de los dos tipos. Esto se debe a una capacidad residual de absor­ ber la vitamina que se puede perder con el tiempo y provocar la anemia perniciosa. Las características morfológicas son:

• Metaplasia intestinal: puede producir displasia y al final un carcinoma. • Úlceras pépticas: producidas por lesiones en el revestimiento gástrico por las secreciones ácidas del estómago.

• • • •

Úlcera gástrica

Pérdida de células especializadas. Fibrosis. Infiltrado de células plasmáticas y linfocitos. Metaplasia intestinal.

Gastritis reactiva (gastritis por reflujo) En este patrón de lesión mucosa la característica funda­ mental es un cambio epitelial con mínimos infiltrados de células inñamatorias. Las causas son tres: 1. Idiopáticas: la mayor parte de los casos. 2. Reflujo del líquido duodenal que contiene bilis alcalina a la parte distal del estómago. Esto se puede deber a alteraciones de la motilidad (p. ej., cálculos o colecistectomía) o incompetencia del píloro (secundaria a una cirugía previa sobre el área pilórica). 3. Fármacos: los AINE pueden producir lesiones directas en la capa de moco. Las características morfológicas son: • • • •

Descamación epitelial. Hiperplasia foveolar. Vasodilatación. Edema de la mucosa.

136

Úlceras pépticas Las úlceras pépticas se localizan en el esófago, estó­ mago o duodeno, y se deben a las lesiones del reves­ timiento epitelial por las secreciones gástricas, sobre todo por el ácido. Se estima que un 10% de la población occidental sufre úlceras pépticas en algún momento. Las úlceras se suelen desarrollar en adultos y tienen una evolución natural con cicatrización y recaída repetida a lo largo de muchos años. Las localizaciones de las úlceras pépticas son, por orden decreciente de frecuencia: • Duodeno: clásicamente la primera porción por hipersecreción de ácido en el estómago. • Estómago: en general en el antro por la regurgitación de bilis en la incompetencia pilórica o por las lesiones del epitelio de superficie secundarias a la infección por Helicobacter pylori o AINE. • Unión gastroesofágica: secundaria al reflujo gástrico hacia una mucosa no protegida. • Sitios de gastroenterostomía.

8

Trastornos gástricos

La etiología posiblemente sea multifactorial, pero entre las influencias lesivas se incluyen la infección por Helicobacter pylori, los AINE y el estrés. Es menos frecuente la asociación de las úlceras pépticas con la hipersecreción de ácido (p. ej., gastrinoma), la infección, la obstrucción/perforación duodenal, la insuficiencia vascular o la radiación. Otros factores, como la gastritis crónica, el tabaco o la predisposición genética, se consideran también implicados en la patogenia.

Patogenia La mucosa digestiva alta suele estar protegida por epi­ telio escamoso (esófago) o por la barrera mucosa resis­ tente al ácido, que neutraliza los iones bicarbonato. Las úlceras pépticas se producen cuando la acción agresiva del ácido y la pepsina no es contrarrestada por unos mecanismos adecuados de protección de la mucosa. A nivel macroscópico las úlceras pépticas miden 1 - 2 cm de diámetro (aunque pueden ser mucho más grandes) y presentan unos márgenes muy bien delimi­ tados alrededor del nicho de la úlcera. A nivel microscópico, el nicho ulceroso suele pene­ trar la muscular propia del estómago y muestra cuatro zonas histológicas, que se corresponden con: • • • •

Restos necróticos superficiales. Inflamación aguda inespecífica. Tejido de granulación. Fibrosis.

La cicatrización completa de la úlcera determina la sustitución del músculo por fibrosis con crecimiento del epitelio por encima de la cicatriz. A nivel clínico se caracterizan por dolor epigástrico episódico (que se mejora con antiácidos) y que empeora al comer; se puede asociar a náuseas y pirosis (úlceras esofágicas).

Secuelas Las complicaciones y secuelas son las siguientes:

a o

tí

a tí

• Cicatrización: proceso lento que se acelera con fármacos inhibidores de la producción de ácido o protectores para la mucosa. • Hemorragia: puede ser pequeña y no detectarse (de forma que produce una anemia crónica) o corresponder a un episodio de hematemesis aguda. • Adherencias y erosiones: la úlcera atraviesa todo el espesor de la pared gástrica o duodenal, adhiriéndose al tejido subyacente, que presenta erosión; esta complicación afecta sobre todo al páncreas y el hígado. • Perforación: puede ocasionar una peritonitis. • Estenosis fibrosas: secundarias a la cicatrización de las úlceras pépticas, que pueden obstruir el esófago o el estómago (estenosis adquirida del píloro). • Malignización (muy poco frecuente).

Tratamiento de la úlcera péptica: • General: abandonar el tabaco, evitar los AINE, alcohol con moderación. • Médico: erradicación de Helicobacter pylori (triple terapia con un inhibidor de la bomba de protones [IBP, p. ej., omeprazol] más dos antibióticos, por ejemplo claritromicina y metronidazol). Si no existe infección, los fármacos supresores del ácido incluyen antiácidos, IBP y antagonistas del receptor H^. • Quirúrgico: en raras ocasiones de hemorragia ulcerosa aguda o cuando resulta imposible el control médico. Se realiza una gastrectomía parcial para las úlceras gástricas, pero son frecuentes las complicaciones.

Úlcera gástrica aguda Las úlceras pépticas agudas se suelen producir en áreas de gastritis erosiva y los factores predisponentes para su desarrollo son los mismos responsables de la erosión (p. ej., AINE). A diferencia de las úlceras cró­ nicas, suelen ser múltiples y superficiales con mínima inflamación o fibrosis circundante. Las úlceras agudas se pueden curar sin dar lugar a cicatriz o pueden cronificarse.

Gastropatía hipertrófica Enfermedad de Ménétrier Es una enfermedad rara y de origen desconocido que se caracteriza por hiperplasia macroscópica de las foveolas gástricas, atrofia de las glándulas y un marcado aumento global del grosor de la mucosa. Se asocia a hipoalbuminemia como consecuencia de la pérdida de proteínas a nivel gástrico por las ulceracio­ nes superficiales (es una forma de «gastroenteropatía pierde proteínas»).

Gastropatía hipersecretora hipertrófica Un proceso extremadamente infrecuente caracterizado por hipersecreción de ácido gástrico y pérdida de proteínas gástricas.

Síndrome de Zollinger-Ellison Un tumor secretor de gastrina (gastrinoma) de las célu­ las G pancreáticas produce una hiperplasia de las glán­ dulas gástricas con hipersecreción gástrica (v. cap. 1 0 ). Se asocia a múltiples úlceras pépticas y diarrea.

137

Patología del aparato digestivo

Enfermedades neoplásicas Pólipos benignos Los pólipos gástricos benignos son poco frecuentes si se compara su incidencia con la de los tumores malignos gástricos. Los tipos son: • Pólipos hiperplásicos: el pólipo gástrico más frecuente que aparece por regeneración de la mucosa, con frecuencia en los márgenes de una úlcera a nivel del antro gástrico. • Pólipos adenomatosos: verdaderos tumores benignos del epitelio de superficie, que pueden alcanzar hasta 5 cm de diámetro. Muy infrecuentes, pero la displasia indica que es posible la malignización. • Pólipos fúndicos: lesiones glandulares quísticas que afectan sobre todo a mujeres. • Pólipos hamartomatosos: se asocian al síndrome de Peutz-Jeghers (trastorno hereditario con múltiples pólipos en el intestino delgado asociados a áreas pigmentadas alrededor de los labios, dentro de la boca y en las palmas y plantas). Otros tumores benignos gástricos se originan en los tejidos mesenquimales y los más frecuentes son los leiomiomas. Éstos aparecen como nódulos mucosos o intramurales y suelen ser asintomáticos.

Adenocarcinoma gástrico La inmensa mayoría de los tumores malignos gástricos son adenocarcinomas derivados de células epiteliales mucosecretoras. La incidencia está disminuyendo en todo el mundo y esta lesión afecta a 17 de cada 100.000 varones y 7 de cada 100.000 mujeres cada año en el RU. Los varones se ven más afectados que las mujeres con una proporción de 3:2. El adenocarcinoma gástrico es fi-ecuente en el Lejano Oriente y en determinadas partes de América del Sur, pero lo es menos en Europa occidental y América del Norte. Las localizaciones son: • Píloro (60% ): suele producir síntomas por obstrucción del tracto de salida gástrico. • Fundus (20-30% ): es típicamente una masa excrecente y ulcerada. • Cardias (5-20% ): puede producir disfagia. A diferencia de las úlceras gástricas de origen péptico, no se limitan a la curvatura menor. La etiología se desconoce, pero se ha sugerido que los factores dietéticos son responsables de la variación geográ­ fica, por ejemplo por el consumo de alimentos ahumados y conservados en sal. Otros factores de riesgo son: • Infección por Helicobacter pylori: la infección crónica por Helicobacter pylori aumenta el riesgo

138

• • • •

de carcinoma gástrico 5-6 veces. Se cree que esto se debe a que la gastritis crónica produce una metaplasia intestinal con evolución eventual a displasia y carcinoma. La inflamación crónica da lugar a especies reactivas del oxígeno que pueden ocasionar lesiones del ADN, además de atrofia glandular e hipoclorhidria, lo que facilita el crecimiento bacteriano. Sin embargo, la inmensa mayoría de personas infectadas por Helicobacter pylori nunca desarrollan un cáncer. Gastritis crónica y metaplasia intestinal de otra causa, por ejemplo gastritis autoinmune. Pólipos adenomatosos gástricos. Pacientes tras una gastrectomía con inflamación gástrica persistente. Familias con cáncer gástrico (infrecuente).

La secuencia de acontecimientos en el desarrollo del carcinoma gástrico es la siguiente:

Mucosa normal ^ gastritis crónica ^ metaplasia intestinal ^ displasia ^ carcinoma intramucoso (carcinoma gástrico precoz) ^ carcinoma infiltrante. Diversos cambios genéticos descritos en el cáncer gástrico incluyen alteraciones de la expresión de p53 y E-cadherina, además de la expresión de oncogenes com o c-myc. Los cambios de E-cadherina parecen propios del cáncer gástrico difuso. Los carcinomas gástricos se clasifican en precoces y avanzados, según el grado de extensión a través de la pared gástrica.

Carcinoma gástrico precoz Está limitado a la mucosa y/o submucosa, indepen­ dientemente de que haya alcanzado o no los ganglios regionales. Se asocia a buen pronóstico. Este tumor se subclasifica en tres tipos según el aspecto macroscópico (fig. 8.7).

Tipo I

polipoide

Tipo II A

elevado

plano

deprimido

Tipo III

%

excavado

Fig. 8.7 Clasificación macroscópica del cáncer gástrico precoz: tipo I, polipoide; tipo II, se subdivide en A) elevado, B) plano y C) deprimido; tipo III, excavado.

8

Aspectos generales de las lesiones hepáticas

Tumores gástricos avanzados Superan la submucosa y se asocian a mal pronóstico. Se dividen en tres tipos a nivel macroscópico (fig. 8 .8 ): 1. Polipoides: protruyen hacia la luz gástrica y debutan de forma precoz con molestias gástricas y hemorragia tras un traumatismo. Suelen ser susceptibles de extirpación quirúrgica y muestran el mejor pronóstico. 2. Ulcerativos (el tipo más frecuente): se parecen a las úlceras pépticas benignas pero tienen márgenes sobreelevados, base irregular necrótica y ausencia de la radiación de pliegues característica de las úlceras pépticas benignas. 3. Patrón infiltrativo difuso (linitis plastica): debuta tarde y muestra el peor pronóstico. Este tum or se disem ina de form a extensa dentro de la m ucosa y submucosa y produce un estómago rígido, inexpansible y retraído. Los síntom as suelen ser inespecíficos (p. ej., vóm itos secundarios a la pequeña capacidad gástrica) y es frecuente que el paciente tenga metástasis en el m om ento del diagnóstico. La ulceración superficial no es un rasgo llamativo, de forma que la hematem esis no es frecuente hasta estadios avanzados.

Otros tumores gástricos Son infrecuentes, pero incluyen: • Linfomas (v. cap. 13): localización frecuente de los linfomas no Hodgkin extraganglionares. La infección por Helicobacter pylori se asocia a linfomas de bajo grado (los denominados «MALTomas»). • Tumores carcinoides (pág. 121). • Tumores del estroma gastrointerinal (GIST): son tumores relativamente infrecuentes que se creen originados en las células intersticiales que controlan el peristaltismo del aparato digestivo. Los GIST pueden ser benignos o malignos; parece que un 85% de los casos presentan mutaciones de c-KIT.

Patrones de lesión hepática Tras una lesión, el hígado puede responder con una gama de respuestas limitada: • • • •

Necrosis. Inflamación. Regeneración. Fibrosis.

Todos los procesos patológicos hepáticos determinan una o varias de estas reacciones descritas.

Necrosis La lesión hepatocelular aguda puede determinar unas for­ mas de necrosis variables. El tipo depende de la etiología.

Necrosis coagulativa Se produce típicamente por la isquemia (v. cap.

2

).

Cuerpos de Councilman Durante la muerte de hepatocitos individuales (por apoptosis), los hepatocitos aislados muertos forman unas estructuras retraídas muy intensamente eosinófilas, que se denominan cuerpos de Gouncilman.

Degeneración hidrópica Se llama así a la balonización de hepatocitos indivi­ duales, en general como consecuencia de una hepatitis viral. La tumefacción leve es reversible, pero los cam­ bios más avanzados pueden evolucionar a la necrosis.

Necrosis focal Necrosis de pequeños grupos de hepatocitos. Se describe en la hepatitis aguda de origen viral o farmacológico.

Necrosis zonal Necrosis limitada a determinadas zonas, que se des­ cribe en algunos trastornos concretos, por ejemplo la necrosis centrolobulillar (zona 3) se asocia a la toxicidad por paracetamol (fig. 8.9).

FIg. 8.8 Comparación entre los tipos de carcinomas gástricos avanzados

a o 8

c¿ tí,

a tí

Polipoides

Ulcerativos

Inflltrativos difusos

Incidencia

Frecuentes

Muy frecuentes

Raros

Hemorragia

Sí

Sí

No hasta estadios tardíos

Pronóstico

Bueno

Intermedio

Malo

Afectación

Focal

Focal

Difusa

Fig. 8.8 Comparación entre los tipos de carcinomas gástricos avanzados.

139

Aspectos generales de las lesiones hepáticas

Las consecuencias son: • Insuficiencia hepática: menor fijnción de los hepatocitos (menos síntesis de proteínas, incapacidad de realizar fimdones de detoxificación). • Hipertensión portal y sus complicaciones (v. más adelante): consecuencia de la alteración del flujo de sangre a través del hígado. • Menor competencia inmunitaria ^ aumento de la susceptibilidad a las infecciones. • Aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular. • Aumento del riesgo de trombosis venosa portal.

Hipertensión portal, ascitis y esplenomegalia Hipertensión portal Es una elevación mantenida de la presión venosa portal, que en condiciones normales mide menos de 2-5 mmHg. Las causas de la hipertensión portal se pueden clasificar en función de la localización de la obstrucción del flujo en: • Prehepática: bloqueo de los vasos antes de los sinusoides hepáticos. • Hepática: bloqueo en los sinusoides hepáticos. • Posthepática: bloqueo en las venas centrales, las venas suprahepáticas o la vena cava. La figura 8.13 recoge las causas de hipertensión portal. Complicaciones: la hipertensión portal determina un incremento retrógrado de la presión en el lecho vascular portal que determina esplenomegalia, ascitis y venas varicosas.

La figura 8.14 resume las causas y los efectos de la hipertensión portal. La hipertensión portal se puede controlar con betabloqueantes (en general propranolol) para reducir el riesgo de sangrado por las varices esofágicas.

Derivaciones portosistémicas Las comunicaciones que unen los sistemas venosos portal y sistémico aumentan de tamaño en la hiperten­ sión portal. Las cuatro localizaciones de las anastomo­ sis portosistémicas son: 1. Tercio inferior del esófago: la vena gástrica izquierda (tributaria de la porta) se anastomosa con las venas esofágicas (tributarias sistémicas). 2. En el tercio medio del conducto anal: las venas rectales superiores (tributarias de la porta) que drenan la mitad superior del conducto anal se anastomosan con las venas rectales media e inferior (tributarias sistémicas). 3. Venas paraumbilicales: conectan la rama izquierda de la vena porta con venas superficiales de la pared abdominal anterior (tributarias sistémicas). 4. Venas del colon ascendente, colon descendente, duodeno, páncreas e hígado (tributarias de la porta) se anastomosan con las venas renales, lumbares y frénicas (tributarias sistémicas). Patogenia: en condiciones normales, la sangre venosa portal atraviesa el hígado y drena en la vena cava inferior de la circulación venosa sistémica a través de las venas hepáticas. En la hipertensión portal el flujo a través de esta vía directa se reduce y la sangre venosa portal es empujada a través de pequeñas comunicacio­ nes existentes entre los sistemas porta y sistémico.

Fig. 8.11 Clasificación en función de su incidencia en el mundo occidental

a o

Frecuente

Hepatopatía alcohólica Criptogénica (no se encuentra causa) Hepatitis crónica causada por virus de las hepatitis B y C

Infrecuente

Hepatitis crónica autoinmune Cirrosis biliar primaria Obstrucción biliar crónica (cirrosis biliar) Fibrosis quística

Tratable, pero rara

Hemocromatosis Enfermedad de Wilson

Rara

Déficit de -antitripsina Galactosemia Glucogenosis de tipo IV Tirosinemia

8

c¿ tí,

a tí

8

Fig. 8.11 Clasificación de la cirrosis en función de su incidencia en el mundo occidental.

141

Patología del aparato digestivo

Alteraciones bioquimicas • Fosfatasa alcalina: puede estar muy aumentada cuando la causa es una obstrucción biliar. • AST y ALT: las concentraciones de transaminasas están elevadas, de forma proporcional a la actividad de la destrucción de ios hepatocitos. • Bilirrubina: aumento de las concentraciones, que pueden ser muy altas en los casos secundarios a obstrucción biliar. • Albúmina sérica: baja por fallo de la síntesis. • Tiempo de protrombina: prolongado por incapacidad para sintetizar factores de la coagulación._________________________________

ictericia atrofia muscular varices L, esofágicas

^

S

= alteraciones del metabolismo de los estrógenos endógenos

O

= hipoalbuminemia = hipertensión portal = Incapacidad de sintetizar factores de la coagulación

0

Fig. 8.12 Signos clínicos de la cirrosis.

Los conductos anastomóticos se dilatan, lo que determina la aparición de venas varicosas: • Varices esofágicas (v. pág. 133): pueden ser causa de una hemorragia grave. • Cabeza de medusa: distensión de las venas paraumbilicales. • Hemorroides: aparecen varices rectales.

Fig. 8.13 Clasificación de la hipertensión portal.

142

Ascitis La ascitis es la acumulación de líquido libre en la cavidad peritoneal. Las causas frecuentes son: • Peritonitis. • Tumor maligno en la cavidad peritoneal. • Hipoproteinemia: por ejemplo síndrome nefrótico.

Fig. 8.13 Clasificación de la hipertensión portal Prehepática

Trombosis de la vena porta

Hepática

Cirrosis (la causa más frecuente de hipertensión portal) Hipertensión portal idiopática Fibrosis hepática: causada por esquistosomiasis (causa importante en áreas endémicas) Poliquistosis hepática

Posthepática

Enfermedad de las venas hepáticas y sus ramas (p. ej., síndrome de Budd-Chiari) Insuficiencia cardiaca derecha grave Pericarditis constrictiva

8

Aspectos generales de las lesiones hepáticas (

posthepática trombosis de la vena hepática fibrosis de la vena central

Tratamiento de la ascitis: • Limitar la ingesta de sodio. • Diuréticos, por ejemplo espironolactona. • Paracentesis: drena 3-5 litros en 1-2 horas para conseguir un alivio inmediato. El drenaje hasta la evacuación completa se puede ayudar mediante la administración de coloides (p. ej., albúmina). • Derivación LeVeen: tubo de drenaje subcutáneo

hepática fibrosis hepática cirrosis

espacio portal

que conecta el peritoneo con la vena yugular

conducto biliar

interna a través de una válvula unidireccional. Las complicaciones de infección, trombosis y

arteria hepática

edema pulmonar limitan el uso. • TIPSS (v. pág. 134): alivia la hipertensión portal.

prehepática trombosis de la vena porta

aumento de presión en el sistema venoso portal - » esplenomegalia anastomosis portosistémicas -> ascitis

Pronóstico: sólo el 10-20% sobreviven a los 5 años del debut.

trastornos hematológicos se asocian a hiperesplenismo (v. cap. 13).

Fig. 8.14 Causas y efectos de la hipertensión portal.

Ictericia y colestasis • Hipertensión portal: se suele deber a una cirrosis. • Insuficiencia cardíaca. Patogenia de la ascitis en la cirrosis: el aumento de trasu­ dado de líquido en la ascitis es consecuencia de: • T Presión hidrostática en las venas portales. • -i Presión oncótica plasmática (secundaria a una menor síntesis de albúmina por parte de los hepatocitos lesionados). La figura 8.15 describe los tipos de ascitis. Las características clínicas incluyen distensión abdo­ minal con plenitud de los flancos, matidez variable a la percusión y frémito por el líquido.

Esplenomegalia El aumento de presión en la vena porta se transmite a la vena esplénica y determina esplenomegalia. Diversos

Ictericia Se presenta como una coloración amarillenta de la piel, las escleróticas o las mucosas, que indica un exce­ so de bilirrubina en la sangre. Se detecta a nivel clínico cuando la bilirrubina plasmática supera 50|xmol/l (3mg/dl), aunque la definición bioquímica incluye cualquier determinación por encima de las concen­ traciones normales (unos 18-24 |xmol/l). La figura 8.16 ilustra el metabolismo de la bilirrubina.

Causas de ictericia La forma más sencilla de clasificar la ictericia es según la etiología (fig. 8.17): • Prehepática: la causa más fi'ecuente es la ictericia asociada a la hemólisis, una forma leve que se describe en muchos neonatos por la fimdón hepática inmadura durante las primeras semanas de la vida. Fig. 8.15 Tipos de ascitis.

Fig. 8.15 Tipos de ascitis

a o

oí tí

a tí

Líquido pobre en proteínas trasudado (30 g/l)

Cirrosis

Tumores malignos

Pericarditis constrictiva

Peritonitis

Insuficiencia cardíaca

Pancreatitis

Hipoalbuminemia (p. ej., síndrome nefrótico)

Síndrome de Budd-Chiari Hipotiroidismo Obstrucción linfática (ascitis quilosa)

143

Patología del aparato digestivo

CO) bazo

(

• Intrahepática: cualquier causa de lesión hepatocelular o colestasis intrahepática puede ser responsable. Los defectos enzimáticos hereditarios pueden reducir la capacidad de conjugación de la bilirrubina, por lo que producen ictericia. El síndrome de Gilbert es el más frecuente de estos trastornos; no es grave ni necesita tratamiento. • Posthepática: cualquier obstrucción distal al hígado, por ejemplo los cálculos biliares.

hematíes

hemoglobina I ▼ globina hemo ^

1>

hierro bilirrubina no conjugada

nnon

bilirrubina no conjugada unida a la albúmina en la sangre a l b ú m i n a c o n j u g a d a bilirrubina conjugada

• hígado)\

hepatocito

recirculación enterohepática a través de la vena porta heces Fig. 8.16 Metabolismo de la bilirrubina.

urobilinógeno

Hiperbilirrubinemia conjugada frente a no conjugada Un sistema de clasificación alternativo se basa en el análisis bioquímico de la bilirrubina en sangre (fig. 8.18). La insuficiencia del flujo de bilis secundaria a la obstrucción de los conductos biliares de calibre pequeño (intrahepáticos) o grandes (extrahepáticos) se llama colestasis. Produce ictericia por la hiperbili­ rrubinemia conjugada. Las concentraciones altas de bilirrubina conjugada que entran de forma retrógrada en la sangre determinan que la orina sea oscura (eleva­ da concentración de urobilinógeno), mientras que la falta de bilirrubina que atraviesa el hígado condiciona que las heces sean pálidas. La bilirrubina conjugada puede depositarse en la piel y producir prurito. La hiperbilirrubinemia no conjugada se debe a situaciones como la hemólisis, en la que una liberación excesiva de bilirrubina supera la capacidad del hígado de conjugarla en una forma hidrosoluble (glucuronato de bilirrubina). La bilirrubina insoluble no penetra en la orina, de forma que ésta conserva su color, pero las heces se oscurecen por el aumento de la cantidad de bilirrubina que se excreta por el hígado. No suele producirse prurito.

Fig. 8.17 Causas de ictericia Causa

Consecuencia clínica

Causas prehepáticas

Hemólisis (causa más frecuente)

Causas intrahepáticas

Defectos hereditarios de enzimas (p. ej., síndromes de Dubin-Johnson, Rotor, Gilbert y Crigler-Najjar) Fármacos que producen colestasis intrahepática Colestasis asociada al em barazo Lesión hepatocelular (p. ej., alcohol, virus de la hepatitis)

Causas posthepáticas (obstructivas)

Obstrucción de conductos grandes por: • Cálculos • Estenosis secundarias a inflamación o fibrosis • Atresia biliar extrahepática • Compresión por masas extrínsecas (p. ej., carcinoma del páncreas, ganglios linfáticos aumentados de tamaño)

Fig. 8.17 Causas de ictericia.

144

Aspectos generales de las lesiones hepáticas

8

FIg. 8.18 Clasificación de la ictericia en función de la composición química de la bilirrubina Causa

Tipo

Ejemplo

Características

Hiperbilirrubinemla no conjugada

Prehepática

Hemólisis

Orina: normal Heces: oscuras

Intrah apática

Alteraciones de la captación de la bilirrubina (síndrome de Gilbert) Alteraciones de la conjugación de la bilirrubina Síndrome de Crigler-Najjar Fármacos, como rifampicina

Aumento del riesgo de cálculos pigmentarios Ausencia de prurito (exceso de urobilinógeno con hemólisis

Intrahepática no colestásica

Alteraciones de la excreción de bilirrubina en la bilis • Síndrome de Dubin-Johnson • Síndrome de Rotor

Orina: oscura Heces: pálidas Prurito

Intrahepática colestásica

Obstrucción de los conductos biliares pequeños: • Hepatitis aguda/crónica • Cirrosis • Tumores intrahepáticos • Colestasis asociada al embarazo • Colestasis esclerosante • Atresia biliar intrahepática

Orina: oscura Heces: pálidas Prurito

Posthepática

Obstrucción de conductos biliares grandes

Orina: oscura Heces: pálidas Prurito

Hiperbilirrubinemla conjugada

Fig. 8.18 Clasificación de la ictericia en función de la composición química de la bilirrubina.

Dos aspectos importantes sobre la ictericia: 1. La hepatopatía no es la única causa de ictericia; existen otras como la hemolisis. 2. Muchos pacientes con una hepatopatía importante no muestran ictericia.

Insuficiencia hepática Suele ser el punto final de una hepatopatía crónica de larga evolución, en la que se llega a perder hasta un 90% de la fundón hepática.

Encefalopatía hepática Se trata de un síndrome neuropsiquiátrico producido por una hepatopatía grave, que se suele asociar a la cirrosis, pero que en ocasiones aparece en una forma más aguda en el contexto de una insuficiencia hepática fulminante. La patogenia es: C tí¿, • Insuficiencia hepática: el hígado no consigue eliminar los compuestos endógenos/exógenos de la a circulación. Las neurotoxinas (p. ej., amoníaco) se tí acumulan y alteran la transmisión neuronal.

• Derivación: en la hipertensión portal la sangre es derivada del hígado directamente a la circulación sistémica. El efecto global es una alteración bioquímica de la función cerebral. Este trastorno es reversible y es raro que se produzcan alteraciones patológicas importantes en el encéfalo.

Síndrome hepatorrenal La insuficiencia renal secundaria a una insuficiencia hepática se produce en la cirrosis avanzada y casi siem­ pre se asocia a ascitis. Los riñones como tal son normales. Se cree que la insuficiencia renal es consecuencia de una alteración del flujo de sangre sistémica, que incluye una reduc­ ción del flujo renal. Pronóstico: la recuperación depende de la mejora de la función hepática y en las hepatopatías crónicas esto no se suele conseguir.

Trasplante hepático El trasplante hepático es el tratamiento necesario para la insuficiencia hepática en la que no existe otro tratamiento médico.

145

Patología del aparato digestivo

Indicaciones frecuentes Se muestran a continuación en orden decreciente de frecuencia. • Hepatopatía crónica (term inal), por ejemplo la causada por la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, la hepatopatía alcohólica y las lesiones hepáticas de origen m etabólico. • Insuficiencia hepática fulminante: ejemplos de este tipo son algunos casos infrecuentes de hepatitis viral y las reacciones farmacológicas idiosincráticas. • Tumores hepáticos: el trasplante sólo se plantea en ausencia de tumores malignos extrahepáticos. Los signos de una hepatopatía terminal son: • Ictericia mantenida o creciente (bilirrubina superior a 1 0 0 |xmol/l). • Ascitis que no responde con facilidad al tratamiento médico. • Malnutrición. • Hipoalbuminemia ( o

infección subclínica transitoria

10%

• Hematógena: transfusiones de sangre, adictos a drogas i.v, tatuajes, acupuntura. • Sexual: relaciones sexuales. • Vertical: transmisión de la madre al hijo; puede ser perinatal (transplacentaria) o posnatal (lactancia materna).

síntomas ictéricos (cuando existen)

\

infección aguda por VHB

Se trata de un virus ADN del grupo hepadna. Se puede integrar en el ADN del huésped. La transmisión puede ser:

1. Infección asintomática (65% ): infección subclínica transitoria con recuperación completa. 2. Hepatitis aguda autolimitada (25% ): los síntomas incluyen ictericia, malestar y anorexia, pero la mayor parte se recuperan y desarrollan inmunidad durante toda la vida. Se describe una mortalidad del 1 % asociada a una hepatitis fulminante aguda (necrosis masiva de hepatocitos). 3. Infección crónica por hepatitis B (10% ): la mayor parte entran en un estado de portador asintomático, que se asocia a riesgo de hepatitis crónica futura. Una minoría progresa a hepatitis

100%

Fig. 8.20 Resumen de las posibles evoluciones de la infección. (HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; VHB, virus de la hepatitis B.) (Adaptada con autorización de Clinical Medicine, 3.“ ed. por P Kumar y M Clarke, Bailliére Tindall, 1994.)

crónica tras la infección inicial; la hepatitis crónica es un factor de riesgo importante de cirrosis. Evolución temporal: ilustrada en la figura 8.21. Las complicaciones incluyen cirrosis (com o con­ secuencia de una hepatitis crónica) y carcinoma hepatocelular. Los portadores de hepatitis B tienen 2 0 0 veces más riesgo de desarrollar un cáncer hepático que los no portadores. Sin embargo, existe un período de latencia típico de 20-30 años entre la infección y el cáncer. Tratamiento: dosis altas de interferón a/p para los portadores. En este momento se está valorando el papel del antiviral de tipo nucleósido lamivudina. Se cuenta con una vacunación profiláctica basada en el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), pero hasta en un 1 0 % de los individuos normales no se producen anticuerpos.

Hepatitis C

ingesta del virus Fig. 8.19 Evolución de la infección por hepatitis A. VHA, virus de la hepatitis A.

148

Este flavivirus ARN es una causa importante de hepati­ tis a nivel mundial. Transmisión: se transmite principalmente por vía hematógena, aunque se describe la transmisión sexual y vertical. La hepatitis C es frecuente entre los adictos a drogas intravenosas y antes se transmitía mediante las transfusiones de sangre hasta que se introdujo la detección selectiva serológica de las muestras donadas.

Patología del aparato digestivo

• Infecciones virales (la causa más frecuente), por ejemplo hepatitis B. • Fármacos y toxinas, por ejemplo sobredosis de paracetamol, tetracloruro de carbono. • Infecciones no virales, por ejemplo Leptospira, Toxoplasma gondii, Coxiella burnetii. • Metabólicas: enfermedad de Wilson, embarazo. • Isquémica: shock, insuficiencia cardíaca grave, síndrome de Budd-Chiari. La patogenia de la encefalopatía hepática se ha descrito antes (v. pág. 145).

La hepatitis fulminante se distingue de la encefalopatía hepática que se produce como consecuencia del deterioro de una hepatopatía crónica porque tiene lugar a las 8 semanas de debutar la enfermedad precipitante y en ausencia de datos de enfermedad preexistente.

Pronóstico: • El 6 6 % de los pacientes con signos menores sobrevive. • Sólo el 10% de los pacientes en coma sobrevive. • Los pacientes que se recuperan de una insuficiencia hepática fulminante suelen recuperar la estructura y función hepáticas normales.

Cirrosis posnecrótica Esta cirrosis de desarrollo rápido se produce tras una necrosis extensa, por ejemplo tras una hepatitis fulminante.

Absceso hepático Esta colección localizada de pus dentro del hígado está tabicada y se rodea de tejido hepático inflamado y lesionado. Los abscesos hepáticos son infrecuentes, pero tienen importancia porque siempre son mortales si no se tratan.

Abscesos piógenos

Las características clínicas son: • Trastornos cerebrales (cambios mentales que evolucionan de la confusión al estupor y el coma). • Debilidad, vómitos y náuseas. • Ictericia de desarrollo rápido con fetor hepático (olor típico del aliento). • Asterixis: temblor aleteante. • Ascitis y edema. El hígado puede aumentar de tamaño inicialmente, pero después deja de ser palpable; la desaparición de la matidez hepática a la percusión indica retracción y es signo de mal pronóstico. Complicaciones: • Edema: puede ser cerebral (que determina aumento de la presión intracraneal) o pulmonar (contribuye a la insuficiencia respiratoria). • Vasodilatación general: hipotensión e hipotermia. • Infección. • Trastornos de la coagulación. • Cirrosis necrótica. • Pancreatitis. • Insuficiencia renal: el deterioro es paralelo a la insuficiencia hepática. • Metabólicas: hipoglucemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, alteraciones acidobásicas. No existe un tratamiento específico. Incluye obser­ vación estrecha y tratamiento de las complicaciones según sea necesario.

150

Los gérmenes responsables más frecuentes son Escherichia coli, diversos estreptococos y otras enterobacterias. Modo de infección: • Hematógena: a través de la vena porta (infecciones mesentéricas) o de la arteria hepática (bacteriemia). Suelen ser abscesos solitarios. • Diseminación ascendente por colonización del árbol biliar (la más frecuente): casi siempre existe una predisposición por la obstrucción biliar y se producen abscesos múltiples pequeños. • Traumatismos penetrantes. Los síntomas de infección y el dolor en el cuadrante superior derecho (se puede irradiar al hombro dere­ cho) son frecuentes, además de hepatomegalia e ictericia leve. Las pruebas complementarias incluyen ecografía. La punción aspiración con aguja en este momento permite confirmar el diagnóstico y aporta pus para cultivo. El tratamiento incluye antibióticos prolongados y drenaje del absceso. Pronóstico: la mortalidad de los abscesos hepáticos es del 20-40% , en general por no acertar el diagnóstico.

Abscesos amebianos El germen más frecuente es Entamoeba histolytica, que se transmite desde el intestino al hígado a través de la sangre. Esta enfermedad es poco frecuente en RU, pero es habitual a nivel mundial y se debe plantear en pacientes que proceden de áreas endémicas, como África, Asia y América del Sur.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar

Alcohol, fármacos y toxinas Hepatopatía alcohólica El abuso del alcohol es la causa más frecuente de hepatopatías en los países occidentales. Las mujeres mues­ tran mucha más tendencia a sufrir lesiones hepáticas secundarias al alcohol que los varones. El alcohol se metaboliza de forma casi exclusiva a nivel del hígado y las lesiones hepáticas se relacionan con el consumo diario de alcohol. Posiblemente la toxicidad del etanol se deba a la generación de un pro­ ducto de degradación metabólica, el acetaldehído, que se liga a las proteínas hepáticas y daña los hepatodtos. El alcohol estimula también la síntesis del colágeno a nivel hepático y provoca fibrosis. Sus efectos incluyen hígado graso, hepatitis aguda y cirrosis.

8

Afecta a menos del 10% de los pacientes que sufre alcoholismo crónico.

Se puede producir cambio graso sin una ingesta excesiva de alcohol, como se observa con frecuencia en obesos y diabéticos de tipo 2. Se produce un cambio principalmente macrovesicular (glóbulos de grasa grandes), aunque algunos procesos, como el embarazo, se pueden asociar a transformación microvesicular (glóbulos de grasa pequeños). En una minoría de los individuos se puede encontrar un infiltrado inflamatorio asociado, que da lugar a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Ésta se asocia al mismo riesgo de progresión a la cirrosis que la hepatitis alcohólica.

Hígado graso (esteatosis hepática) Se trata de la lesión más frecuente dentro de la hepato­ patía alcohólica. Este proceso se caracteriza por la acu­ mulación de glóbulos de grasa dentro del citoplasma de los hepatodtos. Es reversible cuando se interrumpe el consumo de alcohol. Se cree que el alcohol estimula la producción de triacilglicerol por los hepatodtos, al tiempo que altera su excreción hepática. El trastorno indica una altera­ ción metabólica grave y puede afectar a unos pocos o a casi todos los hepatodtos.

Hepatitis alcohólica Se trata de una hepatitis aguda con necrosis focal de hepatodtos. En concentraciones altas el alcohol pro­ duce lesiones tóxicas de los hepatodtos, con una reac­ ción inñamatoria de predominio neutrofílico, que es reversible con la abstinencia. En la biopsia hepática se pueden ver agregados eosinófilos intradtoplasmáticos llamados cuerpos de Mallory. El consumo mantenido de alcohol determina la aparición de fibrosis alrededor de las venas centrales. La consecuencia es una fibrosis hepática que puede evolucionar a cirrosis. La enfermedad se parece a una hepatitis aguda viral (v. pág. 147) y las pruebas de función hepática mues­ tran unas concentraciones elevadas de aminotransferasas y 7 -glutamiltransferasa (GGT).

Cirrosis alcohólica Se producen trastornos irreversibles de la arquitectura como consecuencia de las lesiones producidas por el alcoholismo. La arquitectura hepática normal se sustituye de forma difusa por nódulos de células hepáticas rege­ c¿ tí, nerados separados por bandas de fibrosis colágena. Puede producirse tras episodios de hepatitis alcohólica a tí aguda o puede tener un debut insidioso y presentarse como una hepatopatía en fase terminal.

Fármacos y toxinas El hígado es el principal órgano para el metabolismo de los fármacos y, en consecuencia, los fármacos son una causa frecuente de hepatopatía. Los fármacos hepatotóxicos se pueden clasificar en dos grandes grupos: hepatotoxinas intrínsecas y hepatotoxinas idiosincráticas.

Hepatotoxinas intrínsecas Tienen efectos tóxicos predecibles y dependientes de la dosis. Son responsables de una elevada inci­ dencia de lesiones tóxicas hepáticas, bien mediante toxicidad directa del fármaco no m etabolizado, bien por la conversión hepática normal a un m etabolito tóxico.

Hepatotoxinas idiosincrásicas Tienen efectos tóxicos impredecibles e independientes de la dosis. Producen lesiones hepáticas en un por­ centaje pequeño de los individuos expuestos como consecuencia de la hipersensibilidad (autoinmunidad mediada por fármacos) o del metabolismo anormal del fármaco.

Trastornos circulatorios hepáticos Introducción Los trastornos vasculares hepáticos (fig. 8.22) se pue­ den clasificar en tres categorías según sus mecanismos patogénicos: 1. Obstrucción al flujo de salida: obstrucción de la vena hepática. 2 . Compromiso lobulillar. 3. Obstrucción al flujo de entrada: obstrucción de la vena porta y oclusión de la arteria hepática.

151

Patología del aparato digestivo

Fig. 8.22 Trastornos vasculares hepáticos.

Fig. 8.22 Trastornos vasculares hepáticos Causa

Ejemplo

Obstrucción al flujo de salida (vena hepática)

Enfermedad venooclusiva Síndrome de Budd-Chiari Insuficiencia cardíaca derecha

Compromiso lobulillar

Cirrosis Fibrosis no hepática • Infecciosa, por ejemplo esquistosomas • Fármacos (p. ej., alcohol, hipervitaminosis A, cloruro de vinilo, arsénico) • Congénita (p. ej., fibrosis hepática congénita, poliquistosis del lactante) • Hiperplasla nodular regenerativa Alteraciones circulatorias sistémicas, por ejemplo shock

Obstrucción al flujo de entrada

Extrahepática: • Obstrucción de la vena porta Trombosis de la vena porta Compresión extrínseca de la vena porta Estenosis congénita • Oclusión de la arteria hepática Trombosis de la arteria hepática Embolia, por ejemplo endocarditis infecciosa Intrahepática: • Oclusión de las ramas de la vena porta intrahepática

Enfermedades que producen obstrucción al flujo de salida (obstrucción de la vena hepática) • Enfermedad venooclusiva: oclusión difusa de las venas hepáticas centrales. • Síndrome de Budd-Chiari: obstrucción en las venas hepáticas de mayor calibre. • Cardiopatía: la insuficiencia cardíaca derecha produce congestión de la vena cava inferior. Las manifestaciones clínicas dependen de la causa y la velocidad con la que se desarrolla la obstrucción, pero la hepatomegalia congestiva y la ascitis son caracterís­ ticas en todos los pacientes.

La obstrucción de la vena hepática produce una congestión hepática grave con atrofia y/o necrosis de los hepatocitos en las regiones afectadas. Al final se producen cicatrices fibrosas en las áreas de necrosis de hepatocitos. La cirrosis verdadera se acaba producien­ do en una minoría de los casos. Manifestaciones clínicas: los pacientes desarrollan una enfermedad aguda grave con: • • • •

Hepatomegalia dolorosa. Hipertensión portal aguda. Ascitis de desarrollo rápido. Ictericia.

Se produce la muerte salvo que se cree una derivación postosistémica vascular quirúrgica.

Enfermedad venooclusiva Este trastorno tiene unas características similares al sín­ drome de Budd-Chiari (v. más adelante). Las causas incluyen irradiación hepática, fármacos citotóxicos y la ingesta de plantas que contienen alcaloi­ des tóxicos (frecuentes en Jamaica y determinadas regio­ nes de África en personas que beben té de hierbas). La patogenia no está clara, pero se produce fibrosis alrededor de las venas centrales, con obliteración final de la luz de la vena.

Síndrome de Budd-Chiari Este infrecuente proceso se debe a la oclusión de la vena hepática principal o (con menos frecuencia) de la vena cava intrahepática (fig. 8.23).

152

Congestión pasiva La insuficiencia cardíaca congestiva produce una obs­ trucción del flujo de salida venoso en el hígado porque se produce una transmisión retrógrada de la presión según se describe a continuación:

Vena cava inferior ^ vena hepática ^ venas centrales ^ congestión centrolobulillar Los sinusoides centrolobulillares se dilatan por la sangre y los hepatocitos centrolobulillares se atrofian y sufren necrosis (necrosis centrolobulillar), lo que determina el aspecto denominado «hígado en nuez moscada» (congestión venosa pasiva crónica).

8

Trastornos hepáticos y de la vía biliar

Fig. 8.23 Etiología del síndrome de Budd-Chiari.

Fig. 8.23 Etiología del síndrome de Budd-Chiari Idiopática

No es posible identificar la causa de base en más de la mitad de los casos

Causas trombóticas

Enfermedades hematológicas, por ejemplo: • Policitemia proliferativa primaria • Hemoglobinuria paroxística nocturna • Deficiencias de antitrombina III, proteínas C y S Embarazo, anticonceptivos orales

Compresión local de la vena hepática (infrecuente)

Obstrucción secundaria a tumores (p. ej., hígado, riñones o suprarrenales) Redes venosas congénitas Estenosis de la vena cava inferior

Este trastorno es frecuente en la insuficiencia de la válvula tricúspide cuando el hígado es pulsátil. La hipotensión arterial puede incrementar el efecto congestivo de la insuficiencia cardíaca derecha.

Enfermedades que determinan compromiso lobulillar • Cirrosis: distorsión y destrucción de la arquitectura vascular hepática que produce oclusión de los sinusoides. • Fibrosis no cirrótica: cuando las lesiones fibróticas del hígado no cumplen criterios de cirrosis verdadera, por ejemplo en la infección por esquistosoma. • Trastornos circulatorios sistémicos: shock por cualquier causa que produce hipoperfusión y determina necrosis zonal.

Enfermedades que determinan obstrucción al flujo de entrada • Extrahepáticas: obstrucción de la vena porta (trombosis, compresión extrínseca) u oclusión de la arteria hepática (trombosis, embolia). • Intrahepáticas: oclusión de las ramas intrahepáticas de la porta que produce áreas de infarto venoso.

Obstrucción de la vena porta La obstrucción de la vena porta produce hipertensión portal con sus complicaciones asociadas (v. pág. 141). Las causas pueden ser trombóticas y no trombóticas. Los trastornos trombóticos (los que predisponen a la trombosis de la vena porta) son: • Inflamatorios: tromboflebitis y sepsis D O. intraabdominal (p. ej., apendicitis, colecistitis, pancreatitis). • Neoplásicos: carcinoma hepatocelular, metástasis tí hepáticas y tumores malignos hematológicos (p. a ej., policitemia rubra vera, trombocitemia esencial, tí mielofibrosis).

• Cirrosis: produce hipertensión y estasis portal. • Trombosis de la vena esplénica (con frecuencia secundaria a una pancreatitis) que se puede propagar a la vena porta. Los trastornos no trombóticos incluyen compresión extema (p. ej., por masas tumorales) y cirrosis.

Infarto hepático El infarto hepático verdadero es raro porque el hígado tiene un riego doble y cuenta con ricas anastomosis de sangre a través de los sinusoides. Sin embargo, el flujo hepático puede quedar comprometido en los siguientes procesos: • Traumatismo quirúrgico o ligadura accidental de la arteria hepática. • Embolización arterial terapéutica del hígado o ligadura terapéutica de la arteria hepática (como tratamiento de masas neoplásicas aisladas). • Endocarditis bacteriana: embolia. • Eclampsia (v. más adelante). • Poliarteritis nudosa: una vasculitis necrosante.

Hepatopatías durante el embarazo Preeclampsia Se trata de un aumento de la presión arterial (por encima de 140/90 mmHg) y proteinuria que se desa­ rrollan durante el embarazo en una mujer cuya presión arterial previa era normal. Se describe en un 1 0 % de los embarazos.

Síndrome HELLP Este síndrome cursa con hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y plaquetopenia en sangre, y se des­ cribe en el 1 0 % de las mujeres con una preeclampsia. El hígado puede destruirse por el desarrollo de una coagulación intravascular diseminada (v. cap. 13). Se producen áreas de necrosis irregulares como conse­ cuencia del depósito de trombos de fibrina en los vasos porta adyacentes.

153

Patología del aparato digestivo

La función hepática depende de la gravedad de la enfermedad; en los casos graves con riesgo vital se puede producir hemorragia en regiones del hígado o el abdomen. La enfermedad se resuelve de forma inmediata tras el parto y en general el hígado se cura en pocos días 0 semanas. Sin embargo, mientras la enfermedad permanece activa, la madre tiene riesgo de sufrir complicaciones por la lesión hepática y trastornos generalizados de la coagulación, mientras que el feto puede sufrir un parto prematuro o morir antes del mismo.

Eclampsia Se refiere a la aparición de una o más convulsiones no asociadas a otros procesos, como la epilepsia o la hemorragia cerebral, en una mujer con una preeclampsia. Se asocia a dolor epigástrico intenso, hiperreflexia, náuseas y vómitos y lesiones hepáticas graves. Pueden morir tanto la madre como el feto. La histología hepática muestra depósitos de fibrina y necrosis isquémica.

Hígado graso agudo del embarazo Este trastorno infrecuente, pero que puede ser grave, se produce en el tercer trimestre con síntomas que van desde una elevación asintomática de las aminotransferasas a una hepatitis fulminante (ictericia, vómitos, dolor abdominal y posible coma). Se describe en hasta 1 de cada 4 .000 gestaciones. La etiopatogenia se ignora, pero se caracteriza por cambio graso microvesicular centrolobulillar extenso en los hepatocitos. Los casos no tratados se pueden asociar a una elevada mortalidad materna y fetal. El reconocimiento precoz de este trastorno y el tratamiento mediante cesárea ha mejorado mucho este pronóstico.

Colestasis intrahepática del embarazo La colestasis secundaria a causas intrahepáticas se pro­ duce en el segundo o tercer trimestre, dura hasta que termina el embarazo y se resuelve a las 2-4 semanas del parto. La etiología de este síndrome no está clara, pero posiblemente se relaciona con una susceptibilidad hereditaria de los hepatocitos del paciente a los estrógenos. En ocasiones este trastorno se desencadena con anticonceptivos orales. Los síntomas incluyen prurito (casi siempre empie­ za durante el tercer trimestre y remite a las 2 semanas del parto) e ictericia (se produce en la mitad de las pacientes). El feto no sufre lesiones, pero este trastorno suele reaparecer en gestaciones posteriores.

154

Neoplasias hepáticas Tumores benignos Adenomas hepáticos Éstos suelen afectar a mujeres premenopáusicas y el factor predisponente es el uso de anticonceptivos orales con estrógenos. El aspecto macroscópico son nódulos bien delimita­ dos de hasta 2 0 cm de diámetro. El aspecto microscópico se parece mucho al del híga­ do normal, pero no se reconocen estructuras portales. Complicaciones: la mayor parte de estas lesiones son asintomáticas, pero los adenomas subcapsulares muestran tendencia a la rotura y pueden producir una hemorragia intraabdominal.

Adenomas de los conductos biliares Son lesiones muy frecuentes constituidas por conduc­ tos biliares anormales dentro de un estroma colágeno y que aparecen como nódulos pequeños blanquecinos, con frecuencia por debajo de la cápsula hepática. Se pueden confundir con metástasis de otros tumores durante la laparotomía.

Hemangioma Se trata de hamartomas frecuentes constituidos por cana­ les vasculares anormales en el seno de un estroma coláge­ no. Se describen en la autopsia en el 2-5% de la población y se localizan típicamente por debajo de la cápsula como una lesión oscura (suele medir 2-3 cm de diámetro).

Malignos Carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma) El carcinoma de los hepatocitos es el tumor primario maligno más frecuente en el hígado. Es raro en RU (afecta a 1 de cada 1 0 0 . 0 0 0 habitantes), pero es 1 0 0 ve­ ces más frecuente en algunas regiones de África y el Lejano Oriente, posiblemente por la mayor incidencia de hepatitis B y micotoxinas contaminantes. Afecta más a los varones que a las mujeres. Los factores predisponentes son: • Cirrosis: independientemente de la causa. • Infección por hepatitis B o C: con estado de portador crónico. • Micotoxinas: contaminan algunos alimentos, por ejemplo aflatoxinas producidas por el hongo Aspergillus flavus, que contamina con frecuencia los frutos secos y granos almacenados en los países tropicales. Los tumores pueden ser una masa única o múltiples nódulos. El hepatocarcinoma suele producir a-fetoproteína, que se secreta hacia la sangre y es un marca­ dor diagnóstico útil. El pronóstico es muy malo y la supervivencia mediana es inferior a 6 meses desde el diagnóstico.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar

Colangiocarcinoma Se trata de un adenocarcinoma que aparece en cual­ quier localización dentro del árbol biliar. Dentro del hígado puede originarse en el epitelio del conducto biliar intrahepático y supone el 5-10% de todos los tumores hepáticos primarios. Muchos casos son de origen desconocido, pero los factores predisponentes incluyen: • Enfermedad inflamatoria crónica del árbol biliar intrahepático, sobre todo colangitis esclerosante. • Enfermedades producidas por las duelas hepáticas chinas (Clonorchis sinensis). Las lesiones se suelen detectar tarde y se asocian a un pronóstico muy malo; la mayor parte de los pacientes no sobreviven más de 6 meses desde el diagnóstico.

Angiosarcomas Son tumores muy agresivos que derivan del endotelio vascular y se caracterizan por nódulos hemorrágicos multifocales dentro del hígado. Estos tumores son infre­ cuentes, pero se pueden asociar a la exposición a sustan­ cias como el monómero cloruro de vinilo (empleado para elaborar el PVC) y los esteroides anabolizantes.

Tumores secundarios La mayor parte de los tumores malignos hepáticos son metastásicos. Los carcinomas primarios con metás­ tasis hepáticas más frecuentes son los carcinomas de pulmón, mama, colon y estómago. Sin embargo, cualquier tumor puede extenderse al hígado, incluidas las leucemias y linfomas. Las lesiones se diseminan por el torrente circula­ torio a través de la vena porta (tumores digestivos) y por la circulación sistémica (otros tumores). Suelen reconocerse múltiples depósitos nodulares con una zona central de necrosis. A nivel clínico el hígado está aumentado de tamaño, rígido y duro a la palpación. Los depósitos tumorales pequeños tienen pocas repercusiones clínicas. Sin embargo, las metástasis exten­ sas producen una compresión de los conductos biliares intrahepáticos y provocan una ictericia obstructiva.

La obstrucción biliar determina edema y expansión de los espacios porta intrahepáticos con fibrosis de los mismos. Aparecen pequeñas gotas de bilis dentro de los canalículos biliares, que pueden romperse y provocar la muerte de los hepatocitos adyacentes (el denominado «infarto biliar»). A largo plazo la muerte de hepatocitos, la regeneración y la fibrosis producen cirrosis.

Cirrosis biliar primaria La cirrosis se produce por la destrucción crónica de los conductos biliares intrahepáticos. Afecta a 5 de cada 100.000 personas en RU, típicamente en sujetos de mediana edad. Las mujeres se afectan más que los hombres en una proporción de 1 0 : 1 . Se desconoce la etiología, pero se cree que implica fenómenos inmunitarios (anticuerpos antimitocondriales en más del 90% de los casos). Se suele asociar a otros trastornos autoinmunes, como artritis reumatoide (AR), tiroiditis, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y síndrome de Sjógren. La patogenia es progresiva, crónica, granulomatosa e inflamatoria. Los cambios inflamatorios con fibrosis pueden extenderse desde los espacios porta al parénquima hepático. Este trastorno acaba produciendo cirrosis y sus complicaciones tras un período de unos 1 0 años. Se describen cuatro estadios: 1. Biliar florido: inflamación ductal con depósitos granulomatosos no caseificantes. 2. Proliferación ductular (periportal) proximal a los conductos biliares lesionados. 3. Cicatrices (fibrosis en puentes). 4. Cirrosis.

Cirrosis biliar secundaria

La cirrosis biliar es consecuencia de una obstrucción prolongada de los conductos biliares que produce ictericia obstructiva, necrosis de hepatocitos y fibrosis con nódulos regenerativos. Las principales causas son: • Cirrosis biliar primaria: destrucción, de etiología desconocida, de los conductos biliares intrahepáticos. • Cirrosis biliar secundaria: obstrucción persistente de los conductos biliares extrahepáticos principales.

Características histológicas: el pigmento biliar se acu­ mula en los hepatocitos, en los canalículos biliares dilatados y en las células de Kupffer. La obstrucción prolongada produce:

Trastornos asociados a la cirrosis biliar

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• Colangitis esclerosante primaria: inflamación y fibrosis de los conductos biliares (intra y extrahepáticos).

Se produce como consecuencia de una obstrucción mecánica prolongada al flujo de la bilis en los con­ ductos extrahepáticos de gran calibre o en la porta hepática. Las causas son: • Cálculos: impactados en el colédoco (la causa más frecuente). • Tumores, por ejemplo carcinoma de conducto biliar, carcinoma de páncreas. • Estenosis: en general tras una cirugía. • Enfermedades congénitas: quiste de colédoco, atresia biliar extrahepática.

Trastornos del árbol biliar

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155

Patología del aparato digestivo

Inicialmente la cirrosis biliar primaria produce fatiga, artralgias, prurito e ictericia leve. Este cuadro progresa cuando existe cirrosis a: • Ictericia. • Prurito intenso. • Hepatoesplenomegalia. • Malabsorción. • Xantelasmas y posibles xantomas. Las pruebas complementarias son:

• Conductos biliares pequeños en los espacios porta: sustituidos por cicatrices colágenas (conductos biliares evanescentes). Características clínicas: los pacientes desarrollan una ictericia colestásica (heces pálidas, orina oscura y pru­ rito) con progresión a cirrosis en un período de unos 10 años. Existe un aumento del riesgo de desarrollar colangiocarcinomas. La figura 8.24 resume los trastornos asociados a la cirrosis biliar.

• Pruebas de función hepática: datos de colestasis (aumento de fosfatasa alcalina, colesterol y ácidos biliares). • Anticuerpos antimitocondriales. • Biopsia hepática: demostración histológica. • Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE): descarta las causas obstructivas de cirrosis. No se dispone de tratamiento específico; con frecuencia se necesita un trasplante hepático.

• «Infartos biliares»: extravasación de bilis de los canalículos dilatados. • «Lagos biliares»: lesiones de los espacios porta por extravasación de la bilis. • Cirrosis. Las complicaciones incluyen colangitis (inflamación de los conductos biliares, en general como consecuen­ cia de una infección superpuesta) y las propias de la cirrosis (pág. 140).

Colangitis esclerosante primaria La inflamación crónica y la fibrosis obliterativa de los conductos biliares con formación de estenosis producen una ictericia obstructiva progresiva. Este trastorno afecta a 1 de cada 1 0 0 . 0 0 0 habitantes con una incidencia máxima entre los 25 y 40 años y afecta más a los varones que a las mujeres. La etiología se desconoce, pero posiblemente tenga una naturaleza autoinmune. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en la cirrosis biliar primaria, sólo el 1 0 % de los pacientes presenta autoanticuerpos detectables. Un 60% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria sufre una colitis ulcerosa. Los efectos son: • Conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos de gran calibre: se desarrollan estenosis fibrosas con dilatación segmentaria, lo que determina el aspecto «arrosariado» en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). • Conductos de tamaño mediano y conductos en los espacios porta: inflamación con fibrosis concéntrica alrededor de los conductos

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Enfermedades de la vesícula biliar Cálculos (colelitiasis) Los cálculos (piedras formadas en la vesícula biliar) son la causa más frecuente de enfermedad del árbol biliar. Se producen en el 10% de los adultos de RU y las mujeres se ven afectadas más que los varones en una proporción de 2,5:1. El número de cálculos por paciente es muy variable. Sin embargo, a pesar de la alta incidencia del cuadro, sólo un 1 % de los pacientes desarrolló complicaciones. Existen dos tipos de cálculos: los constituidos princi­ palmente por colesterol (80% ) y los cálculos pigmenta­ rios (20% ). Ambos tipos contienen sales de calcio, por ejemplo bilirrubinato, carbonato, fosfato y palmitato.

Cálculos de colesterol El componente fundamental del cálculo es el coleste­ rol, que alcanza concentraciones superiores a la capa­ cidad de solubilizadón de la bilis (sobresaturación). Puede deberse a: • Hipersecreción de colesterol (mecanismo más frecuente). • Reducción de la secreción de sales biliares, por defecto de la síntesis de bilis o por una pérdida excesiva de sales biliares a nivel intestinal. • Alteraciones de la fundón de la vesícula biliar, en general asociada a hipomotilidad. La figura 8.25 muestra los factores de riesgo para el desarrollo de cálculos de colesterol.

Cálculos pigmentarios El principal componente de estos cálculos es pigmento biliar (bilirrubinato cáldco). Estos cálculos se produ­ cen típicamente en pacientes con hemólisis crónica por aumento de la producción de bilirrubina, de forma que los cálculos pigmentarios son típicamente negros.

Complicaciones, pruebas complementarias y tratamiento Los cálculos pueden ser asintomáticos (80% de los casos), sintomáticos (dolor y otros síntomas) o com­ plicados.

Patología del aparato digestivo

Las pruebas complementarias son: • Ecografía (la más útil). • Radiografía abdominal: aunque los cálculos sólo están calcificados en el 1 0 -2 0 % de los casos. • Colecistografía oral y TC. El tratamiento incluye: • Cirugía (colecistectomía). • Ácidos biliares (p. ej., ácido ursodesoxicólico): permite disolver los cálculos en algunos pacientes. • Litotricia extracorpórea con ondas de choque: útil para los pacientes inadecuados para la cirugía.

Colecistitis Inflamación de la vesícula biliar. La etiología casi siem­ pre se relaciona con cálculos. Se describen dos tipos: aguda y crónica.

Colecistitis aguda Esta inflamación aguda de la vesícula biliar se precipita por los efectos químicos de la bilis ectásica concen­ trada. Se debe típicamente a una obstrucción al flujo de salida por los cálculos situados en el cuello vesicular o el conducto quístico y se puede exacerbar por una infección secundaria por gérmenes entéricos, como Escherichia coli. En los casos graves la luz se distiende por el pus y aumenta el riesgo de perforación y peritonitis. El empiema se puede producir en una vesícula biliar inflamada muy distendida por pus.

Colecistitis crónica Siempre se asocia a litiasis. La pared vesicular está engrosada y rígida por fibrosis, con un infiltrado infla­ matorio crónico variable de la mucosa y submucosa. La pared engrosada puede contener evaginaciones de mucosa (senos de Rokitansky-Aschoff). La evaginación de Hartmann es una dilatación patológica del cuello de la vesícula biliar formada por la presión intralum inal aumentada o por un cálculo.

Mucocele Se trata de una obstrucción estéril del cuello por un cálculo. La ausencia de inflamación permite que la vesícula se distienda llena de moco.

Carcinoma de vesícula biliar Se trata en general de un adenocarcinoma, asociado siempre a cálculos y colecistitis crónica. La mayor parte de los casos se producen en mujeres mayores de 70 años. Tiene mal pronóstico por invasión hepática.

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Pancreatitis aguda Esta inflamación aguda del páncreas se debe a los efectos destructivos de las enzimas liberadas por los acinos pancreáticos. Es relativamente frecuente y afecta a 1 0 - 2 0 de cada 1 0 0 . 0 0 0 habitantes al año en los países occidentales. Las causas más frecuentes de pancreatitis aguda son, con diferencia, los cálculos (50% de los casos) y la ingesta de alcohol (20% ). Estas y otras causas se clasifican en la figura 8.26.

Patogenia Obstrucción del conducto La impactación de un cálculo distal a la unión entre el colédoco y el conducto pancreático determina: • Reflujo de bilis por el conducto pancreático ^ lesiones tóxicas de los acinos pancreáticos. • Aumento de la presión intraductal ^ fuga de enzimas de los conductos pancreáticos. Las proenzimas pancreáticas (zimógenos) se activan de forma inadecuada en alguna fase de este proceso, lo que permite la autodigestión del tejido pancreático. Se cree que la conversión del tripsinógeno en tripsina es fundamental para esta cascada de activación. Comentario: la ingesta crónica de alcohol puede aumentar también la presión intraductal por produc­ ción de un líquido pancreático rico en proteínas, que puede dar lugar a tapones sólidos en los conductos pancreáticos de menor calibre.

FIg. 8.26 Causas de pancreatitis aguda Causa

Ejemplo

Obstrucción mecánica de los conductos pancreáticos

Cálculos Traumatismos Postoperatoria

Causas metabólicas/ tóxicas

Alcohol Fármacos (p. ej., corticoides, diuréticos tiazídicos, azatioprina) Hipercalcemia Hiperlipidemia

Vascular/mala perfusión

Shock Aterosclerosis Hipotermia Poliarteritis nudosa

Infecciones

Sarampión

Fig. 8.26 Causas de pancreatitis aguda.

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Trastornos del páncreas exocrino

Lesión directa acinar Las causas menos frecuentes de pancreatitis (p. ej., virus, fármacos y traumatismos) pueden producir una lesión acinar directa.

Las causas más frecuente de pancreatitis son: cálculos biliares, etanol, traumatismos' shock, parotiditis, autoinmune (PAN), picaduras de escorpión (¡poco frecuente en RUI), hiperlipidemia (también hipercalcemia e hipotermia), CPRE y fármacos.

Patrones de lesión Sea cual sea la causa de la pancreatitis, las lesiones acinares determinan la liberación de enzimas líticas (proteasas y lipasas), que provocan la necrosis del tejido normal. Los tres patrones de necrosis pan­ creática son: • Periductal: necrosis de las células acinares adyacentes a los conductos. Se debe típicamente a la obstrucción del conducto, sobre todo asociada a cálculos biliares y alcohol. • Perilobulillar: necrosis de la periferia de los lobulillos. Se debe a una mala perfusión vascular como consecuencia en general de un shock. • Panlobulillar: la necrosis afecta a todas las porciones del lobulillo pancreático. Se suele producir a partir de una necrosis inicial de tipo periductal o perilobulillar. Se produce un círculo vicioso de necrosis de forma que la liberación enzimática provoca más lesión acinar y esto libera más enzimas: • Lipasas ^ necrosis grasa. • Proteasas ^ destrucción del parénquima pancreático. La destrucción endocrina determina hiperglucemia. • Elastasa y otras enzimas ^ lesión vascular con hemorragia en el páncreas y el peritoneo. La hemorragia extensa se denomina pancreatitis aguda hemorrágica.

Características clínicas Las características clínicas son: D O. £

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• Síntomas: dolor abdominal central intenso de aparición súbita, que se suele irradiar hacia la espalda. Náuseas y vómitos. • Signos: taquicardia, fiebre, ictericia, shock, íleo, abdomen rígido, decoloración alrededor del ombligo (signo de Cullen) o en los flancos (signo de Grey Turner).

Complicaciones, pruebas complementarias y tratamiento Las complicaciones pueden ser: • Locales, que afectan al páncreas: seudoquiste pancreático, formación de abscesos. • Digestivas: erosiones gástricas y duodenales, hemorragia, íleo intestinal. • Sistémicas: shock, insuficiencia renal, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), hiperglucemia, hipocalcemia, peritonitis. El diagnóstico de pancreatitis aguda se establece con el aumento de la amilasa (o lipasa) sérica, junto con datos de edema pancreático (en la ecografía o la TC). Suelen existir alteraciones de la función hepática (T bilirrubina, T fosfatasa alcalina, -I albúmina). El tratamiento se realiza mediante soporte fisiológi­ co y tratamiento del shock, la insuficiencia respiratoria y el dolor.

Pronóstico La mortalidad aproximada es del 10-15% (casi nula en casos leves, pero hasta del 50% en los casos de pan­ creatitis aguda hemorrágica grave). La muerte se puede deber al shock, insuficiencia renal, sepsis o insuficiencia respiratoria y a ella contribuye la activación mediada por proteasas del complemento, cinina y las cascadas de la coagulación y fibrinolítica.

Pancreatitis crónica Es una inflamación crónica con fibrosis del páncreas y sigue una evolución con recaídas y remisiones. Es una enfermedad relativamente infi-ecuente, pero la incidencia está aumentando por el incremento de la del alcoholismo. Se produce típicamente entre los 35 y 45 años y los varones se ven más afectados que las mujeres. Etiología: las principales causas de pancreatitis cróni­ ca se resumen en la figura 8.27. La patogenia se cree similar a los mecanismos implicados en la pancreatitis aguda. Sin embargo, se produce una alteración permanente de la función. Características morfológicas: • Inflamación crónica con fibrosis parenquimatosa. • Pérdida de los elementos parenquimatosos pancreáticos. • Estenosis ductales con formación de cálculos intrapancreáticos. Características clínicas: • Brotes repetidos de dolor abdominal intenso. • Malabsorción por una menor función exocrina (menos secreción de lipasas y proteasas): esteatorrea (grasa en las heces).

159

Patología del aparato digestivo

Fig. 8.27 Causas principales de pancreatitis crónica.

Fig. 8.27 Causas principales de pancreatitis crónica

Frecuentes

Causa

Patogenia

Alcoholismo crónico (mayoria de los casos)

Se forman tapones de proteínas en los conductos, que se convierten en cálculos; los conductos se obstruyen, inflaman y cicatrizan

Enfermedad de la vía billar

Cálculos 0 alteraciones anatómicas de los conductos pancreáticos

Pancreatitis crónica idiopática

Patogenia incierta

Fibrosis quística

Tapones de proteínas en los conductos

Pancreatitis familiar

Autosómica dominante

Pancreatitis tropical

Causa incierta; prevalente en India y África

Infrecuentes

• Diabetes mellitus (destrucción del parénquima pancreático): este efecto sobre el páncreas endocrino se produce en la enfermedad avanzada. Los episodios de pancreatitis aguda pueden complicar una pancreatitis crónica. Las pruebas complementarias importantes son los estudios de imagen y las pruebas funcionales. Los estudios de imagen incluyen radiografía simple (detecta calcificación del páncreas), la ecografía, la TC y la CPRE. Las pruebas funcionales son: • Secretina/CCK/pruebas de estimulación. • Pruebas de tolerancia a la glucosa oral. • Determinación de la quimiotripsina o elastasa pancreáticas en las heces. El tratamiento incluye abstinencia alcohólica, alivio del dolor, restricción de las grasas en la dieta y cirugía sin causa susceptible de corrección.

Seudoquistes Una colección de líquido y restos inflamatorios necróticos se localiza dentro del propio páncreas o, con más frecuencia, en los tejidos adyacentes, sobre todo el epiplón menor. No son quistes verdaderos (porque carecen de un revestimiento epitelial), pero se rodean de una zona de tejido de granulación infla­ matorio y se comunican con el sistema de conductos pancreáticos. Se describen en las pancreatitis aguda y crónica. Aunque muchos seudoquistes se resuelven de forma espontánea, existen riesgos de infección, compresión o perforación.

160

Neoplasias pancreáticas Tumores quísticos Estas masas benignas bien delimitadas están cons­ tituidas por múltiples cavidades quísticas revestidas de epitelio seroso o productor de mucina.

Carcinoma de páncreas Es un tumor frecuente y es responsable del 3-5% de las muertes por cáncer en RU. La mayor parte de los tumo­ res son adenocarcinomas originados en los conductos pancreáticos. La incidencia aumenta con la edad y es dos veces más frecuente en varones que en mujeres. Se asocia al tabaco, a la pancreatitis crónica, a la dieta rica en grasas e hidratos de carbono y a la diabe­ tes en mujeres. Un 10% de los casos muestra una clara asociación genética (p. ej., pancreatitis hereditaria, neoplasia endocrina múltiple). El desarrollo del cáncer de páncreas sigue una secuencia adenoma-adenocarcinoma parecida a la des­ crita para el carcinoma de colon (v. cap. 3). Las lesiones precursoras que pueden dar lugar a adenocarcinomas se llaman neoplasias intraepiteliales pancreáticas. Aspecto macroscópico: nódulos duros, grisáceos, que infiltran la glándula adyacente y estructuras locales. El tumor se origina con desiguales frecuencias en las distintas regiones del páncreas: el 60% en la cabeza, el 15% en el cuerpo y el 5% en la cola; el 20% de los carcinomas pancreáticos muestra un patrón difuso. El carcinoma de la cabeza del páncreas suele debu­ tar de forma precoz con una ictericia obstructiva. En consecuencia, el tamaño medio de los tumores en el momento del diagnóstico es menor que en otras localizaciones.

Aspecto microscópico: las lesiones se corresponden típicamente con adenocarcinomas moderadamente diferenciados, constituidos por espacios glandulares en el seno de un estroma fibroso. Vías de diseminación: • Local: produce ictericia obstructiva o infiltración del duodeno. • Linfática: se extiende a los ganglios linfáticos adyacentes. • Hematógena: se extiende al hígado. Características clínicas: • Pérdida de peso, anorexia y dolor epigástrico crónico persistente que se irradia a la espalda. • Ictericia obstructiva con dilatación indolora palpable de la vesícula biliar (signo de Courvoisier). • En menos casos pueden producirse vómitos (obstrucción duodenal), trombosis venosa (tromboflebitis migratoria), pancreatitis aguda o diabetes mellitus (destrucción de los islotes de Langerhans por el carcinoma). El tratamiento incluye: • Resección curativa (técnica de Whipple): no suele resultar posible porque la enfermedad es extensa. • Cirugía paliativa: se suele realizar para aliviar la obstrucción del colédoco (alivio de la ictericia) y del duodeno. El pronóstico es muy desfavorable y la supervivencia a los 5 años es del 5%.

Malformaciones congénitas Divertículo de Meckel El divertículo (evaginación) del íleon se debe a una regresión incompleta de una parte del conducto vitelino durante el período embrionario. El divertículo de Meckel se produce en el 2% de la población y afecta más a los varones que a las mujeres en una relación de 3:1.

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Regla del dos para el divertículo de Meckel: • Prevalencia: el 2% de la población. • Localización: en general se sitúa a 2 pies (60cm) de la unión ileocecal. • Longitud: hasta 2 pulgadas (5cm).

Macroscópicamente mide hasta 5 cm y se localiza a unos 60 cm de la unión ileocecal. A nivel microscópico se trata de un divertículo verdadero, que comprende las tres capas del intestino: mucosa, submucosa y muscular propia. La mitad de los casos contienen también epitelio heterotópico secretor de ácido gástrico o tejido pancreático. Complicaciones: la mayor parte de estos divertículos son asintomáticos; sin embargo, las complicaciones incluyen vólvulo, inflamación, úlcera péptica e intususcepción (telescopaje de una parte del intestino dentro de otra).

Megacolon agangliónico congénito (enfermedad de Hirschsprung) Este trastorno congénito se caracteriza por la dila­ tación del colon secundaria a la ausencia del plexo mientérico normal distal a la dilatación. Se debe a un fallo en la migración de los neuroblastos desde el vago al intestino en desarrollo. Afecta a 1 de cada 5.000 na­ cidos vivos. Este cuadro siempre afecta al recto y puede con­ tinuarse a lo largo del intestino con una extensión variable. Macroscópicamente, se produce una estenosis del segmento del intestino con alteración de la inervación y dilatación e hipertrofia muscular en el segmento de intestino proximal al mismo. Microscópicamente, faltan las células ganglionares normales del plexo mientérico y submucoso, hay hipertrofia de las fibras nerviosas dentro de la sub­ mucosa y la muscular de la mucosa y extensión de los axones anormales hasta la lámina propia. Características clínicas: la enfermedad suele debutar en la primera infancia con síntomas de obstrucción colónica, por ejemplo estreñimiento, distensión abdo­ minal y vómitos. Diagnóstico: el enema de bario muestra un recto pequeño y vacío con dilatación por encima del seg­ mento estenosado. La biopsia de la mucosa rectal confirma el diagnóstico. El tratamiento incluye la resección de los segmentos anormales de colon y recto.

Megacolon adquirido Recuerda que el megacolon puede ser consecuencia también de una enfermedad adquirida. Sin embargo, el megacolon adquirido se diferencia a nivel macros­ cópico de la enfermedad de Hirschsprung porque no existe un segmento estenosado, la dilatación afecta hasta el ano y el recto está lleno de heces. Las causas del megacolon adquirido son: • Megacolon psicógeno: no prestar atención a la urgencia defecatoria (en general en niños o pacientes deprimidos).

161

Patología del aparato digestivo

• Abuso prolongado de laxantes estimulantes: degeneración del plexo mientérico. • Trastornos del miisculo liso: degeneración del músculo liso del colon, por ejemplo esclerodermia. • Enfermedad de Chagas: infección por Trypanosoma cruzi con destrucción del plexo mientérico. Frecuente en América del Sur. • Obstrucción: en general por una neoplasia o estenosis inflamatoria. • Megacolon tóxico: complicación de una colitis ulcerosa (v. más adelante).

Atresia y estenosis Atresia se refiere a una obstrucción intestinal com­ pleta (defecto de la recanalización), mientras que la «estenosis» (estrechez) indica una obstrucción incom ­ pleta. Estos defectos son más frecuentes en el duodeno y el intestino delgado; son infrecuentes en el colon. Un 30% de los niños con síndrome de Down muestran atresia duodenal. La atresia es más frecuente que la estenosis. Se cree que ambos procesos se deben a errores del desarrollo, intususcepciones o interrupción del aporte de sangre intrauterino.

Anomalías anorrectales

o la excreción de heces anormalmente blandas o líqui­ das, aunque a nivel clínico se define como la excreción de más de 2 0 0 g de heces diarios. La disentería es un trastorno inflamatorio del tracto intestinal que produce diarrea grave con presencia de sangre y moco.

Clasificación La diarrea se puede clasificar en: • Secretora: diarrea causada por un efecto combinado de secreciones intestinales excesivas y reducción de la absorción. Los volúmenes de las heces pueden ser muy elevados y la diarrea persiste incluso cuando se ayuna por completo. • Osmótica: diarrea causada por la existencia de solutos no absorbidos en el colon, que impiden la absorción del líquido. Se interrumpe cuando se ayuna suficiente tiempo para vaciar el intestino delgado. • Exudativa: diarrea debida al exudado inflamatorio que corresponde a líquido extracelular y pus mezclado con sangre. • Por trastornos de la motilidad: diarrea como consecuencia de un aumento o una reducción de la motilidad en el intestino delgado. • Malabsortiva: diarrea que se produce como consecuencia de la malabsorción (v. más adelante).

Existen numerosas anomalías anorrectales, entre las cuales destacan por su frecuencia el ano imperforado y la agenesia anorrectal.

La figura 8.28 resume la clasificación y las causas de la diarrea.

Ano imperforado

Enterocolitis infecciosa

Esta frecuente anomalía afecta a 1 de cada 5.000 na­ cidos vivos y es más frecuente en varones que en mujeres. El ano está en la posición normal, pero una delgada capa de tejido (el diafragma cloacal fetal) separa el conducto anal del exterior.

Agenesia anorrectal El recto termina superior al músculo puborrectal y es responsable de dos tercios de los defectos anorrectales. Se describen dos tipos: 1. Con fístula (el más frecuente): en varones, fístula rectovesical (con la vejiga) o rectouretral (con la uretra); puede observarse meconio en la orina. En mujeres, fístula rectovaginal (con la vagina) o rectovestibular (con el vestíbulo de la vagina); puede aparecer meconio en el vestíbulo vaginal. 2. Sin fístula (agenesia rectal): el conducto anal y el recto existen, pero están separados.

Infecciones y enterocolitis Diarrea y disentería Resulta difícil definir la diarrea. Muchos autores con­ sideran que indica una evacuación intestinal frecuente

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La enterocolitis (inflamación del colon y el intestino delgado) es frecuente y suele ser consecuencia de una infección.

Gastroenteritis viral Los virus son la causa más frecuente de gastroenteritis en lactantes y niños pequeños; son responsables del 10% de los brotes de intoxicación alimentaria en RU. La transmisión es típicamente por vía fecal-oral. Los síntomas incluyen dolores cólicos abdominales, vómi­ tos y fiebre, pero no se reconoce sangre en las heces. En los niños la mayor parte de los casos se relacio­ nan con tres virus: • Rotavirus: causa el 50% de las diarreas del lactante y también determina algunos casos en adultos. • Adenovirus (especialmente los tipos 40 y 41): segunda causa tras el rotavirus de diarrea aguda en niños pequeños. • Astrovirus: la mayor parte de las infecciones se producen en la infancia y son leves. En los adultos, el virus Norwalk es responsable del 30% de los casos de gastroenteritis. Es responsable de la «enfermedad con vómitos invernales».

Fig. 8.28 Clasificación y causas de la diarrea Tipo

Causas

Secretora

i a r d i a Infecciones: bacterias productoras de enterotoxinas, diarrea viral, G Irritantes: laxantes, ácidos biliares, ácidos grasos hidroxilo Hormonal: VIP, glucagón, carcinoma medular de tiroides, enfermedad de Addison Infiltración mucosa: adenoma velloso, linfoma, enfermedades del colágeno Congénita: cloridorrea

Osmótica

Laxantes osmóticos (p. ej., lactulosa, sulfato de magnesio) Deficiencia de disacaridasa Síndromes de malabsorción Congénita, por ejemplo cloridorrea (secretora y osmótica), malabsorción de hexosa

Exudativa

Enfermedades inflamatorias (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) Infecciones: bacterias que determinan invasión de la mucosa, por ejemplo bacterias enteroinvasivas como S h i g e l l a ,C a m p y l o b a c t e r ,E s c h e r i c h i a c o l ienterohemorrágica yE n t a m o e b a h i s t o l y t i c a

Alteraciones de la motilidad

Reducción de la motilidad • Esclerosis sistémica y otras enfermedades del colágeno • Seudoobstrucción intestinal • Neuropatía autónoma diabética Aumento de la motilidad • Síndrome carcinoide • Posvagotomía • Tirotoxicosis • Entrada de sales biliares no absorbidas en el colon

Malabsorción

Puede ser una mezcla de diarrea secretora, osmótica y exudativa (v. fig. 8.33)

V I P ,p o l i p é p t i d o i n t e s t i n a lv a s o a c t i v o . Fig. 8.28 Clasificación y causas de la diarrea.

Enterocolitis bacteriana Los tipos de mecanismos patogénicos son los siguientes: • Toxina preformada: ingesta de alimentos contaminados por toxinas bacterianas, por ejemplo Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens. El período de incubación es muy corto (1-7 horas). • Organismo toxigénico: ingesta de bacterias que producen toxinas en el intestino, por ejemplo Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxigénica (ECET) y Clostridium perfringens. La denominada «diarrea del viajero» se produce por este mecanismo y es extremadamente frecuente. • Organismos enteroinvasivos: ingesta de bacterias que infiltran la mucosa intestinal y pueden producir una disentería por inflamación intensa, por ejemplo Salmonella typhi, Campylobacter jejuni, Shigella y Escherichia coli enterohemorrágica (ECEH). D O. • Diarrea asociada a antibióticos: se produce por el sobrecrecimiento de un tipo de bacteria en relación £ con la pérdida de la flora intestinal normal tras el tratamiento antibiótico. El principal responsable a es Clostridium difficile, que produce necrosis de la tí mucosa colónica con colitis seudomembranosa

(una falsa membrana en el colon). Los pacientes desarrollan fiebre, dolor abdominal y diarrea. El sobrecrecimiento de los clostridios se facilita también por la cirugía, la isquemia, el shock y las quemaduras. Otros patógenos en la diarrea asociada a antibióticos son Clostridium perfringens y Staphylococcus aureus. • Enterocolitis necrosante: trastorno infrecuente que se debe a una combinación de isquemia e infección. La isquemia evoluciona a un infarto intestinal con necrosis. La infección del tejido infartado produce una gangrena gaseosa (v. cap. 2 ), con sepsis, shock e íleo paralítico. La mayor parte de los casos se describen en neonatos. Los casos adultos se relacionan con la infección por Clostridium perfringens. La figura 8.29 resume las infecciones bacterianas digestivas más frecuentes.

Protozoos Las infecciones por protozoos producen: • Enfermedad de Chagas: infección por Trypanosoma cruzi que determina la destrucción del plexo

163

r

Patología del aparato digestivo

FIg. 8.29 Resumen de las infecciones digestivas más frecuentes Mecanismo

Bacteria

Toxinas preformadas

S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s B .c e r e u s V i b r i o c h o l e r a e E s c h e r i c h i a c o l i(ECET) C l o s t r i d i u m p e r f r i n g e n s Salmonella no tifoidea

Organismos toxigénicos Bacterias enteroinvasivas

Bacterias asociadas a antibióticos

C a m p y l o b a c t e r j e j u n i S h i g e l l a E s c h e r i c h i a c o l i(ECEH) C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e

Período de Incubación

Duración (días)

V

c

F

S

2-7 horas 1-6 hours

1 1

+ +

+

-

-

-

2-3 días 12 horas-3 días 8 horas-1 día

Hasta 7 2-4 0,5-1

+ + +

-

-

-

+ -

+

-

-

8-48 horas 2-11 días 1-4 días 1-5 días

4-7 3-21 2-3 1-4

+ +

± + + +

+ + + +

± + + +

-

-

-

+

+

+

C, d o l o r e s c ó l i c o s a b d o m i n a l e s ;E C E H ,Escherichia coli e n t e r o h e m o r r á g i c a ;E C E T ,Escherichia coli e n t e r o t o x i g é n i c a ; F ,f i e b r e ;S ,s a n g r e e n h e c e s ;V ,v ó m i t o s . Fig. 8.29 Resumen de las infecciones digestivas más frecuentes.

mientérico en un período de años con la consiguiente dilatación de distintos tramos del canal alimentario, sobre todo el colon y el esófago. Es frecuente en América del Sur. • Disentería amebiana: la infección por Entamoeba histolytica es frecuente en los trópicos, donde se extiende por la transmisión fecal-oral de los quistes amebianos. Este trastorno tiene una evolución crónica con dolores abdominales. Es frecuente la alternancia de períodos de diarrea y estreñimiento. • Giardiasis: enfermedad causada por el protozoo parásito Giardia lamblia en el intestino delgado. La infección se adquiere por comer alimentos o beber agua contaminada con quistes de este parásito. Los síntomas incluyen diarrea, náuseas, dolor abdominal y flatulencia, además de heces grasas pálidas. La enfermedad se describe en todo el mundo y resulta especialmente frecuente en niños. • Otras infecciones por protozoos son la balantidiasis (Balantidium coli), la criptosporidiosis (Cryptosporidium) y la esquistosomiasis (Schistosoma mansoni).

Enfermedades inflamatorias intestinales Las más importantes dentro de este grupo son de origen idiopático, en concreto la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (denominadas en conjunto «enfer­ medad inflamatoria intestinal»). Estos procesos se caracterizan por la inflamación crónica recidivante de la pared intestinal.

164

Enfermedad de Crohn Inflamación granulomatosa de causa desconocida que afecta a todo el espesor de la pared intestinal a cualquier nivel del tubo digestivo, desde la boca al ano; este proce­ so se caracteriza por una evolución con recaídas y remi­ siones. Su incidencia aproximada es 5-7 casos por cada 100.000 personas en el RU, pero está aumentando. Suele debutar en los primeros años adultos y el 90% de los pacientes tiene entre 10 y 40 años, aunque se describe un pico secundario en ancianos. Las mujeres se afectan ligeramente más que los varones. La inciden­ cia es más alta en el norte de Europa y en EE.UU. que en el resto del mundo.

Patogenia La causa y la patogenia se ignoran, pero se han plan­ teado varias hipótesis, sobre todo que los pacientes con enfermedad de Crohn son individuos con una susceptibilidad genética que desarrollan una respuesta inmune exagerada y no regulada frente a la flora comensal normal del intestino. Posiblemente esto determina una activación persistente de los linfocitos T con producción inadecuada de citocinas. También se ha planteado la implicación de las infecciones, los déficits dietéticos y el tabaco.

Aspecto macroscópico Localización: se suele afectar el íleon terminal, pero puede manifestarse en cualquier parte del tubo diges­ tivo, desde la boca hasta el ano, con un patrón discontinuo. Dos tercios de los casos afectan de forma exclusiva al fleon terminal, un sexto sólo al colon y el otro sexto al colon y al íleon terminal.

Patrón: • Lesiones «saltantes»: existen áreas de intestino normales entre los segmentos afectados por la enfermedad, con una separación nítida entre ellas. • Edema de la submucosa y la mucosa. • Úlceras hemorrágicas: inidalmente son pequeñas y delimitadas, pero progresan hasta formar úlceras profundas lineales y Asuradas (úlceras en «espinas de rosa»). • Patrón en empedrado de la mucosa intestinal por edema submucoso y las úlceras Asuradas profundas interconectadas. • Pared intestinal engrosada por edema y fibrosis. • Estenosis fibrosas que pueden producir una obstrucción parcial. • Dilatación del intestino normal proximal al segmento enfermo por la obstrucción parcial. • Aumento de tamaño de los ganglios mesentéricos.

Aspecto microscópico • Inflamación transmural: afecta a todas las capas del intestino. Supone la base de las fisuras, las adherencias, las fístulas y los senos. • Se desarrollan agregados linfoides en la profundidad de la pared intestinal. • Edema submucoso. • Ulceración. • Presencia de granulomas no caseificantes en la pared intestinal inflamada y los ganglios mesentéricos en un 60% de los casos aproximadamente. • Evidencia de una activación inadecuada y persistente de los linfocitos T y los macrófagos con aumento de la producción de citocinas inflamatorias (interleucinas: IL-1, IL-2, IL-6 , IL-8 , interferón - 7 y TNFa).

Características clínicas La clínica incluye síntomas de dolor abdominal, dia­ rrea (puede ser sanguinolenta) y adelgazamiento, con signos de anemia, acropaquias, fiebre, úlceras orales (añosas) y masa abdominal (asas intestinales inflama­ das, abscesos).

Complicaciones

a o

£ c¿ tí

a tí

La historia natural de la enfermedad de Crohn incluye remisiones y recaídas de la inflamación salpicada de complicaciones. Las complicaciones locales son: • Inflamación grave: puede poner en riesgo la vida, a menudo con dilatación del colon y paso de las toxinas bacterianas hacia la corriente sanguínea (megacolon tóxico). Se asocia a riesgo de perforación intestinal.

• Fístulas y senos: la inflamación de la serosa determina la formación de adherencias a otras asas intestinales, al peritoneo parietal de la pared abdominal anterior o a la vejiga. • La estenosis y las adherencias fibrosas producen obstrucción intestinal. • La perforación del intestino por las úlceras profundas fisuradas puede ser causa de abscesos intraabdominales. • Carcinoma intestinal: aumento de la incidencia pasados muchos años. • Hemorragia: sangrado significativo en áreas de ulceración (infrecuente). Las complicaciones sistémicas, que se producen en una minoría de los pacientes con enfermedad de Crohn, son: • Malabsorción: por la enfermedad intestinal o las resecciones quirúrgicas. • Enfermedad cutánea: pioderma gangrenoso, eritema nudoso. • Enfermedad ocular: uveítis. • Enfermedad articular: poliartropatía, sacroileitis, espondilitis anquilosante. • Hepatopatía crónica: pericolangitis, cálculos. • Acropaquias digitales. • Amiloidosis sistémica (infi-ecuente).

Colitis ulcerosa Inflamación difusa del colon y el recto de causa desco­ nocida, caracterizada por recaídas y remisiones. Afecta a 10 de cada 100.000 habitantes en el RU y la inciden­ cia es muy inferior en los países en vías de desarrollo con climas más cálidos. La colitis ulcerosa muestra una distribución por edades similar a la enfermedad de Crohn, pero afecta por igual a ambos sexos.

Etiopatogenia Se desconoce, aunque se han propuesto las mismas hipótesis que para la enfermedad de Crohn, salvo el tabaco, que se asocia de forma sorprendente a una reducción del riesgo. También parece que en este pro­ ceso la activación inadecuada y persistente de los linfo­ citos T puede tener un papel patogénico importante.

Aspecto macroscópico Localización: la colitis ulcerosa suele debutar distalmente como una proctitis y luego se extiende en sentido proximal. Puede afectar a todo el intestino grueso (pancolitis) y llegar a alcanzar el íleon terminal (ileítis «retrógrada»). El patrón corresponde a úlceras poco profundas (que pueden confluir) con «seudopólipos», hiperemia y hemorragia. La zona de intestino afectada es conti­ nua, sin parches de tejido normal.

165

Fig. 8.32 Comparación de las características básicas de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa

Incidencia en RU

-5-7 p o n 00.000 en RU

-10 p o n 00.000

Localización

Cualquier parte del aparato digestivo, pero es típica la afectación del íleon terminal

Colon y recto exclusivamente

Continuidad de la enfermedad

Discontinua

Continua

Pared intestinal

Engrosada con estenosis y adherencias

No engrosada

Úlceras

Fisuras profundas desde la base de las fístulas

De base plana; no llegan a la submucosa

Patrón de la inflamación

Transmural Focal Granulomas en el 60% de los casos

Mucosa y submucosa Difusa Ausencia de granulomas

Patrón de las criptas

Poca distorsión

Distorsión en casos de larga evolución; abscesos crípticos

Presentes en el 75% de los casos; fístulas anales; ulceraciones o fisuras crónicas

Presentes en sobrecrecimiento bacteriano Hipogammaglobulinemia-^infección

Enfermedad celíaca Se debe a la respuesta inflamatoria crónica frente a la proteína gliadina, componente del gluten (presente en el trigo, la cebada, la avena y el centeno). La atrofia de las vellosidades del intestino delgado y la hiperplasia de las criptas son las consecuencias de esta respuesta. Afecta a 1 de cada 1.000 personas en la mayor parte de las poblaciones blancas de Europa occidental; es raro en otros grupos étnicos. Puede debutar a cualquier edad, pero es una importan­ te causa de retraso del desarrollo en lactantes y niños. Existen anticuerpos frente a la gliadina en la mayor parte de los casos, aunque los anticuerpos frente al endomisio tienen una mayor sensibilidad y especifici­ dad diagnóstica. Otras pruebas que se pueden emplear son la biopsia de intestino delgado y la provocación con gluten, en la cual los síntomas mejoran cuando se realiza una dieta sin gluten, pero recaen cuando ésta se abandona. Existe un aumento de la incidencia en familiares de primer grado de enfermos. En ocasiones se asocia a dermatitis herpetiforme (enfermedad ampollosa pruriginosa cutánea).

A nivel macroscópico la superficie luminal se aplana y se desarrolla un patrón en mosaico de las desembo­ caduras de las criptas (fig. 8.34). A nivel microscópico existe: • Inflamación mucosa con infiltrado linfocítico. • Pérdida de la arquitectura vellosa, que va desde una atenuación (atrofia vellositaria parcial) a un aplanamiento completo (atrofia vellositaria total) por la elevada velocidad de pérdida celular. • Aumento de la profundidad de las criptas con hiperplasia de las células epiteliales para compensar las que se pierden por las lesiones. Las complicaciones a largo plazo son: • Úlceras crónicas del intestino delgado: pueden producir estenosis. • Desarrollo de un linfoma T primario de intestino delgado. • Desarrollo de adenocarcinoma (raro). El tratamiento incluye la retirada completa de la gliadina de la dieta (p. ej., dieta libre de gluten), lo que permite la recuperación gradual de la estructura vellosi­ taria. Esta recuperación puede ser parcial o completa. Fig. 8.34 Comparación entre la mucosa yeyunal normal (A) y la mucosa yeyunal en la enfermedad celíaca con atrofia total de las vellosidades (B).

vellosidad

ausencia de vellosidades

D O. 8

a

169

Patología del aparato digestivo

Esprúe tropical Este síndrome de malabsorción crónico y progresivo de causa no definida se produce en pacientes que viven o han vivido en los trópicos y no se asocia a otra enfermedad intestinal o parásitos. La enfermedad es más frecuente en las Indias occidentales y Asia. La etiología no está clara; sin embargo, se cree que la causa es infecciosa, posiblemente por Escherichia coli toxigénica. Las características clínicas y el aspecto morfológico son similares a los de la enfermedad celíaca. Sin embar­ go, la dieta libre de gluten aporta pocos beneficios.

Fig. 8.35 Causas de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Causa

Ejemplo

Excesiva entrada de bacterias

Aclorhidria Conductos biliares Infectados Fístula gastrocólica Cirugía gástrica Resección de la válvula ileocecal

Mecanismos inmunitarios defectuosos

Hipogammaglobulinemia Mainutrición Edad

Regiones de estasis

Asas ciegas Fístulas enterocólicas Divertículos yeyunales Estenosis de cualquier naturaleza lleostomía continente

Alteraciones de la motilidad

Esclerosis sistémica Seudoobstrucción intestinal Neuropatía autónoma diabética

Enfermedad de Whipple La enfermedad de Whipple es un proceso multisistémico caracterizado por malabsorción, pérdida de peso, adenopatías y dolor articular. El germen responsable es el bacilo grampositivo Tropheryma whippelii. Este infrecuente proceso se caracteriza por la infiltración tisular por macrófagos espumosos, que son positivos con el ácido peryódico de Schiff (PAS).

Fig. 8.35 Causas de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.

Síndrome de sobrecrecí miento bacteriano En este síndrome se produce una malabsorción secun­ daria a la presencia de excesivas bacterias en el intes­ tino delgado, en general en el yeyuno. Se denomina también síndrome del intestino contaminado, síndro­ me del asa ciega y síndrome de estasis en el intestino delgado. Las causas del sobrecrecimiento bacteriano se resu­ men en la figura 8.35. La malabsorción es consecuencia de: • Desconjugación de las sales biliares por las bacterias, con la consiguiente esteatorrea. • Lesión de la mucosa del intestino delgado, posiblemente por productos bacterianos. • Captación de la vitamina por las bacterias, con la consiguiente deficiencia de esta vitamina. La diarrea es secretora (por productos bacterianos que afectan a la mucosa) y osmótica (por los productos no absorbidos y la deficiencia de disacaridasas secundaria a la lesión de la mucosa). La clínica se caracteriza por pérdida de peso, diarrea y anemia (secundaria a la deficiencia de vitamina B^^). El tratamiento incluye antibióticos y resección qui­ rúrgica de una alteración localizada, como estenosis o fístula.

Deficiencia de disacaridasa La disacaridasa más importante es la lactasa, que es fundamental para la digestión del azúcar de la leche (lactosa). Todos los bebés tienen lactasa en el intestino, pero la enzima desaparece en etapas posteriores de la vida en el 10% de los norteeuropeos, el 40% de los griegos e italianos y el 80% de los africanos y asiáticos.

170

La presencia de lactosa no digerida en el intestino del­ gado (tras el consumo de leche entera) provoca diarrea y dolor abdominal.

Abetalipoproteinemia Trastorno poco frecuente caracterizado por la ausencia de apolipoproteína B plasmática. La grasa de la dieta es captada por los enterocitos, pero la ausencia de apolipoproteína B impide la for­ mación de quilomicrones para transporte de la grasa. Esto determina la infiltración por grasa de los entero­ citos; en el plasma no se reconocen lipoproteínas de densidad baja o muy baja. Se afecta la integridad de las membranas lipídicas de todo el organismo, lo que se traduce en: • Alteraciones de la forma de los hematíes, que presentan picos en la superficie (acantocitosis). • Retinitis pigmentosa que produce ceguera. • Ataxia progresiva. • Diarrea y esteatorrea con retraso del crecimiento durante la lactancia. Los síntomas mejoran mediante el aporte en la dieta de triglicéridos de cadena intermedia y de vitaminas liposolubles (sobre todo A, D, E y K).

Obstrucción intestinal Principales causas de obstrucción intestinal La obstrucción y seudoobstrucción intestinal se pue­ den clasificar como:

• Obstrucción mecánica simple: el intestino proximal a la lesión obstructiva se distiende por gas y líquido. • Obstrucción por estrangulación: oclusión del aporte sanguíneo por los responsables de la constricción. • íleo paralítico: puede ser consecuencia de una peritonitis, pancreatitis o hemorragia retroperitoneal. • Seudoobstrucción: alteración de la motilidad intestinal más que una lesión obstructiva orgánica. La figura 8.36 recoge ejemplos de obstrucción mecáni­ ca, estrangulación e íleo paralítico.

Hernias Es la protrusión de toda o una parte de una viscera desde su posición normal a través de un defecto en la pared de la cavidad en la que está contenida. Una de cada 100 personas sufi-e una hernia en algún momento. Pue­ den ser congénitas o adquiridas. Las adquiridas son: • Secundarias al aumento de la presión intraabdominal: producido por la tos, el esfuerzo para la defecación, quistes, carcinomas, embarazo. • latrogénicas: hernias incisionales.

D O. 8

Clasificación: • Reducibles: el contenido del saco se puede introducir por completo de nuevo en la cavidad abdominal. • Irreducible/incarcerada: el contenido del saco no se puede introducir de nuevo por completo en la cavidad abdominal. Las localizaciones más frecuentes de las hernias abdo­ minales son inguinales (70% ), femorales (20% ) y umbilicales (10% ). Otras son supraumbilicales o de la línea alba, hernias incisionales y hernia de hiato (v. pág. 133). Complicaciones: • Obstrucción: constricción en el cuello del saco hemiario que produce una obstrucción de las asas intestinales que alberga. • Estrangulación: constricción en el cuello del saco que impide el retorno venoso, que provoca congestión venosa, oclusión arterial y gangrena. Esto puede producir una perforación y la aparición de peritonitis/absceso inguinal.

Fig. 8.36 Principales causas de obstrucción intestinal

Debe considerarse que la estrangulación se puede producir sin obstrucción cuando una de las paredes de la viscera se introduce en el saco (hernia de Richter). Las hernias se deben reparar por el riesgo de com­ plicaciones. Los principios de la reparación quirúrgica incluyen identificación del saco y su contenido, movi­ lización del saco, reducción del contenido, ligadura del saco y reparación del defecto fascial.

Causa

Ejemplo

Hernia inguinal

obstrucción mecánica simple

Intraluminal: • Cuerpo extraño • íleo biliar • Fecalitos • Meconio en la fibrosis quística Pared intestinal: • Adherencias • Carcinoma • Estenosis • Atresia • Ano imperforado

Obstrucción por estrangulación

Intususcepción Infarto Vólvulo Hernias internas/externas Bridas

Obstrucción adinámica (íleo paralítico)

Causas abdominales: postoperatorio, peritonitis, oclusión vascular Causas sistémicas: trastornos electrolíticos, uremia, hipotiroidismo Fármacos: anticolinérgicos, opiáceos

a Fig. 8.36 Principales causas de obstrucción intestinal.

Es el tipo más frecuente de hernia y se trata de un proceso mucho más prevalente en los varones que en las mujeres. Existen dos tipos: hernia inguinal indirecta (85% ) y directa (15% ). En las hernias indirectas el saco hemiario entra en el conducto inguinal a través del anillo profundo (lateral a la arteria epigástrica inferior) y luego atraviesa el conducto hasta el anillo superficial, por el cual puede llegar al escroto o el labio mayor Es consecuencia de una malformación congénita. La estrangulación es una complicación frecuente por el estrecho cuello del saco hemiario. En las hernias directas el saco hemiario protmye a través de una debilidad en la fascia transversal (medial a la arteria epigástrica inferior) y normalmente no desciende hacia el escroto o el labio mayor. Se origina como consecuencia de una debilidad de los músculos abdominales (en general adquirida en ancianos). El cuello del saco es tan amplio que la estrangulación es poco frecuente. A nivel clínico resulta difícil (o con frecuencia imposible) distinguir las hernias inguinales directas e indirectas.

171

Patología del aparato digestivo

Hernia femoral El saco hemiario protruye a través del conducto femoral inferior al ligamento inguinal (fig. 8.37). Su incidencia aumenta con la edad y en las mujeres afecta el doble que en los varones (pero la hernia inguinal es más frecuente en ambos sexos). La complicación más habitual es la estrangulación.

pared del intestino

Adherencias Las adherencias son con diferencia la causa más fre­ cuente de obstrucción mecánica del intestino delgado y se definen como áreas de fibrosis entre membranas u órganos adyacentes, que causan fusión de los mismos. Pueden ser congénitas (p. ej., bridas en niños peque­ ños) o adquiridas. Las causas adquiridas son: • Inflamación (p. ej., enfermedad de Crohn, peritonitis esclerosante). • Infección (p. ej., apendicitis, diverticulitis, tuberculosis, peritonitis). • Traumatismos, como heridas de arma blanca. • latrogénicas: tras la cirugía, por radiación. • Vasculares: infarto/gangrena. • Tumores malignos.

Intususcepción Se trata de la invaginación de una parte del intestino dentro del segmento vecino (fig. 8.38). La localización más frecuente es la válvula ileocecal, en la cual el íleon se invagina dentro del ciego. Afecta típicamente a niños menores de 4 años.

hernia inguinal indirecta

vasos epigástricos' inferiores vena ilíaca externa hernia hernia femoral ligamento inguinal inguinal directa Fig. 8.37 Localización de las hernias inguinales directas, indirectas y femorales. (Adaptada con autorización de Principies and Practice of Surgery, 3.^ ed., por APM Forrest, PC Carter e IB MacLeod, ChurchillLivingstone, 1995.)

172

y vasos Fig. 8.38 Intususcepción.

Los casos adultos son extremadamente infrecuentes y casi siempre se deben a una masa intraluminal (p. ej., tumor) o una malformación estructural (p. ej., divertículo de Meckel). Dado que el contenido del intestino es empujado hacia dentro por la contracción muscular, cada vez más intestino queda incluido dentro del intestino adyacente. El efecto neto es una congestión venosa de la porción invaginada, que puede sufrir un infarto por atrapamiento de los vasos mesentéricos. El tratamiento es la reducción mediante bario en los niños y la resección en los adultos por la elevada incidencia de causas orgánicas.

Vólvulo Es un retorcimiento de una parte del tubo digestivo, que suele condicionar la obstrucción parcial o com­ pleta (fig. 8.39). Se suele asociar a asas redundantes del colon sigmoide, pero puede afectar también al ciego, el intestino delgado y el estómago. La complicación más frecuente es la estrangulación (que produce infarto y posiblemente gangrena). Tratamiento: se puede resolver de forma espontánea, pero en general es precisa la manipulación quirúrgica.

Diverticulosis cólica Definiciones Un divertículo es un saco o evaginación que se forma en puntos débiles de la pared del tubo digestivo; diver­ ticulosis indica que no existe inflamación. La diverti­ culitis es la inflamación de un divertículo, que se suele observar en uno o más de los divertículos cólicos.

8

Trastornos intestinales

Obstrucción: por edema o fibrosis del segmento inflamado del colon o adherencias entre las asas del intestino delgado. Formación de estenosis: la enfermedad diverticular de larga evolución puede producir estenosis y obstrucción intestinal subaguda. Fístulas: la causa más frecuente de fístula colovesical. Hemorragia: complicación frecuente.

La evolución clínica de la diverticulosis cólica puede ser asintomática, pero en ocasiones determina dolor abdominal izquierdo cólico con alteración del tracto intestinal (en general estreñimiento) o hemorragia rectal. Los divertículos se pueden visualizar y diagnosticar con un enema baritado y/o colonoscopia. Fig. 8.39 Vólvulo intestinal.

Tratamiento: • Conservador: una dieta rica en fibra mejora a la mayor parte de los pacientes. • Cirugía: sigmoidectomía con anastomosis

Etiopatogenia de los divertículos

terminoterminal si los síntomas persisten o

Los divertículos congénitos son divertículos verdaderos que contienen las tres capas de la pared intestinal, por ejemplo el divertículo de Meckel (v. pág. 161). Los divertículos adquiridos pueden contener algunas (seudodivertículos) o todas (divertículos verdaderos) las capas de la pared intestinal. Es típico su desarrollo durante la vida adulta por:

la radiología o colonoscopia.

• Pulsión por aumento de la presión intraluminal (p. ej., fuerza durante la defecación) que determina la pro trusión en puntos de debilidad focal (p. ej., en los lugares por los que entran los vasos sanguíneos). • Tracción por causa extrínseca.

a o

£ c¿ tí

atí

La diverticulosis se debe a la carencia crónica de fibra en la dieta. Aunque es rara antes de los 35 años, a los 65 años de edad al menos un tercio de la población de los paí­ ses desarrollados presenta este trastorno. Es infrecuente en países con dietas ricas en fibra. Los divertículos son más frecuentes en el colon sigmoide y se originan entre las tenias mesentérica y antimesentérica. Las complicaciones son: • Inflamación (diverticulitis): puede producir dolor intenso con hipersensibilidad en la fosa ilíaca izquierda, alteración del hábito intestinal, fiebre y leucocitosis. Puede aparecer una masa palpable. • Perforación: produce una peritonitis.

cuando no se puede descartar un carcinoma en

Trastornos vasculares intestinales Enfermedad isquémica intestinal La isquemia intestinal puede afectar al intestino del­ gado o grueso y se describe sobre todo en ancianos con aterosclerosis grave. A continuación se analizan las causas.

Enfermedad vascular Existen: • Oclusión vascular: los émbolos se alojan en la arteria mesentérica superior, que irriga todo el intestino delgado salvo la primera parte del duodeno. Los émbolos suelen originarse en trombos murales cardíacos. • Estenosis vascular (menos frecuente): se produce por trombosis de una arteria mesentérica con mucha aterosclerosis. Se localiza típicamente cerca del origen en la aorta. El infarto de intestino delgado que produce suele ser extenso y con frecuencia mortal. • Síndromes por vasculitis (pág. 93), como la poliarteritis nudosa, la púrpura de SchónleinHenoch o el LES.

173

Patología del aparato digestivo

Estrangulación Las venas de pared delgada que drenan la sangre del intestino delgado se pueden ocluir por la presión extrínseca, por ejemplo secundaria a: • • • •

Asa de intestino dentro de un saco hemiario estrecho. Intususcepción. Vólvulo. Adherencias.

La oclusión venosa produce congestión y edema de la pared intestinal. El aumento de la presión impide que entre la sangre arterial oxigenada, lo que provoca una necrosis isquémica.

Hipoperfusión En la hipoperfusión grave la sangre es alejada de la mucosa superficial, que es la capa de la pared más susceptible a las lesiones por sus mayores exigencias metabólicas. En los lactantes una mala perfusión de la muco­ sa seguida de una infección produce un trastorno rápidamente mortal llamado enterocolitis necrosante neonatal. La pared intestinal está engrosada por la congestión y se reconocen extensas úlceras superficia­ les en la mucosa. Los factores predisponentes incluyen prematuridad, SDRA, enfermedad de Hirschsprung y fibrosis quística con íleo meconial.

Clasificación de la gravedad Los infartos isquémicos se clasifican en función de la profundidad de la afectación: • Infarto mucoso: infarto transitorio o reversible al que puede seguir una regeneración completa. Sin embargo, el aumento de la permeabilidad a las sustancias tóxicas puede producir la progresión gradual a un infarto transmural. • Infarto mural: infarto de la mucosa y submucosa hasta la muscular propia. La mucosa está ulcerada, edematosa y hemorrágica. La cicatrización se produce mediante la formación de tejido de granulación. El infarto mural puede determinar que se formen estenosis fibrosas (se producen en la mitad de los pacientes con isquemia intestinal). • Infarto transmural: la necrosis alcanza la muscular propia. El intestino aparece flácido, dilatado y con riesgo de perforación. La resección quirúrgica es una opción, pero muchos pacientes sufren ya peritonitis, endotoxemia y graves problemas circulatorios en el momento del diagnóstico, por lo que el pronóstico es malo. El ángulo esplénico es un sitio frecuente y precoz de lesión isquémica, dado que se trata de un área de penumbra entre la distribución de las arterias mesentéricas superior e inferior.

174

Angiodisplasia En este proceso se desarrollan dilataciones venosas anormales en la submucosa del intestino grueso (típicamente en el lado derecho) y con frecuencia producen una hemorragia intestinal masiva. Se des­ cribe en los ancianos y se asocia a la enfermedad valvular aórtica. Se considera un proceso degenerativo que determi­ na un aumento de la obstrucción de las venas mucosas, que se vuelven tortuosas y con tendencia al sangrado. Las malformaciones congénitas del colon también pueden estar implicadas en la patogenia.

Hemorroides (almorranas) Se trata de venas varicosas dilatadas que se forman en el conducto anal. Es el más frecuente de los trastornos anales y afectan a un 40% de la población en algún momento. Las hemorroides se forman como conse­ cuencia del aumento de la presión intraabdominal, por ejemplo estreñimiento y esfuerzos para la defeca­ ción, embarazo. Es raro que la hipertensión portal produzca hem o­ rroides. Se afectan dos regiones anatómicas, aunque con frecuencia se produce en ambas de forma simultánea: 1. Hemorroides internas: proximales al plexo hemorroidal superior, por encima del margen anorrectal. Se suelen encontrar en tres puntos principales equidistantes a la circunferencia del ano (fig. 8.40). 2. Hemorroides externas: distales al margen anorrectal. Las hemorroides se asocian a hemorragia rectal de san­ gre roja tras la defecación, dolor y prurito anal.

Clasificación clínica Se describen tres grados de hemorroides: 1. Primer grado: presentes en la luz, pero no se prolapsan; suelen sangrar. 2. Segundo grado: se prolapsan con la defecación, pero vuelven a su lugar de forma espontánea. 3. Tercer grado: siguen prolapsadas, pero se pueden recolocar digitalmente. El diagnóstico se establece en la proctoscopia (para visualizar las hemorroides) o mediante sigmoidoscopia (para descartar otra patología rectal asociada). El tratamiento incluye alivio del estreñimiento y de los esfuerzos defecatorios mediante una dieta rica en fibra o tratamiento directo de la hemorroide mediante escleroterapia por inyección o ligadura con banda. La extirpación quirúrgica de las hemorroides (hemorroidectomía) no suele ser necesaria.

Patología del aparato digestivo

60 años, siendo más frecuentes en varones con una relación de 2:1. La etiología parece multifactorial. Se han rela­ cionado tanto factores genéticos como ambientales (dietéticos). Se describen tres tipos: 1. Tubulares: lesiones redondeadas (0,5-2 cm de diámetro). Suelen ser pediculados (p. ej., tienen un tallo de mucosa normal). A nivel microscópico están constituidos por glándulas tubulares. 2. Vellosos: lesiones a modo de frondas de unos 0,6 cm de grosor, que ocupan una zona extensa de la mucosa (1-5 cm de diámetro). A nivel microscópico están constituidos por proyecciones epiteliales digitiformes. 3. Tubulovellosos: lesiones elevadas (l-4 c m de diámetro). Pediculadas, pero constituidos por glándulas tubulares y por proyecciones epiteliales digitiformes. El epitelio de los tres tipos puede mostrar rasgos displásicos, que se gradan de forma subjetiva en displasia leve, moderada o grave.

Progresión de adenoma a carcinoma La mayor parte de los carcinomas de colon se desa­ rrollan sobre adenomas previos. La progresión de adenoma a carcinoma es la base bien establecida de la secuencia pólipo-cáncer en el desarrollo de las neo­ plasias de colon (v. fig. 3.6). El riesgo de malignización es máximo cuando los adenomas muestran las siguientes características: • Grande: menos de 1 cm (1% malignos); 1-2 cm (12% malignos); más de 2cm (30% malignos). • Vellosos: los adenomas vellosos tienen más riesgo de malignización. • Displasia grave.

Carcinoma colorrectal Este adenocarcinoma deriva del epitelio glandular de la mucosa del intestino grueso. Es la segunda causa de muerte por cáncer con una incidencia máxima entre los 60 y 70 años de edad; es infrecuente antes de los 40. Es poco frecuente en África, pero la incidencia en los países desarrollados es alta. Cada año se diagnostican 55 casos por cada 100.000 varones y 35 por cada 100.000 mujeres en RU y la incidencia es más alta en Escocia en ambos sexos. Se cree que los factores ambientales juegan un papel importante en la etiología del cáncer colorrectal. Los factores de riesgo son: • Dieta rica en grasa y proteínas y pobre en fibra (efectos sobre el tiempo de tránsito intestinal, la flora bacteriana y las concentraciones de celulosa, aminoácidos y ácidos biliares en el contenido intestinal). • Presencia de múltiples pólipos adenomatosos esporádicos. • Colitis ulcerosa extensa de larga evolución. • Poliposis adenomatosa familiar. • Antecedentes de radioterapia pélvica. Las localizaciones más frecuentes del carcinom a colorrectal a nivel macroscópico se resumen en la figura 8.42. Los tipos de carcinomas colorrectales son: • Crecimientos polipoideos a modo de coliflor. • Anulares: pequeños carcinomas circunferenciales que pueden producir estenosis. • Ulcerados: los tumores pueden presentarse con hemorragia. • Infiltrativos difusos: infrecuentes, pero virtualmente idénticos a los gástricos. Se suelen corresponder

Poliposis adenomatosa familiar La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es un tras­ torno infrecuente autosómico dominante causado por una mutación del gen FAP localizado en el brazo largo del cromosoma 5. Se caracteriza por la presencia de innumerables adenomas en el intestino grueso a partir de los 25 años de edad. Existe un riesgo del 90% de desarrollar un carcinoma de colon antes de los 45 años.

Cáncer de colon hereditario no polipósico Se trata de una forma hereditaria de cáncer de colon, sin adenomas, que se relaciona con una mutación de los genes de reparación de errores del ADN. Se asocia a inestabilidad de microsatélites.

176

Fig. 8.42 Localización e incidencia de los carcinomas de intestino grueso.

8

Trastornos del peritoneo (

con los carcinomas asociados a la enfermedad inflamatoria intestinal. Carcinomas del lado derecho (colon ascendente): • Tipo de crecimiento: polipoideos. • Patogenia: el material fecal es blando en el colon ascendente y las lesiones crecen hasta alcanzar un gran tamaño antes de producir obstrucción. • Presentación: más tardía que los tumores del lado izquierdo.

tumor mucosa submucosa capas de la muscular propia tejidosextracólicos ganglios

estadio A cualquier tumor que no supera la muscular propia; ausencia de afectación ganglionar

Carcinomas del lado izquierdo (colon descendente): • Tipo de crecimiento: anular, ulcerativo. • Patogenia: las lesiones se desarrollan en lugares donde las heces son más sólidas. • Presentación: más temprana por obstrucción mecánica al tránsito de las heces. Características microscópicas: el 98% de todos los cánce­ res del intestino grueso son adenocarcinomas; por eso, la mayor parte de los carcinomas colorrectales son ade­ nocarcinomas moderadamente o bien diferenciados que forman estructuras glandulares reconocibles. Los carcinomas poco diferenciados tienen un pronós­ tico malo. La supervivencia a los 5 años ronda el 50%.

La diseminación del carcinoma colorrectal: • Local: pared intestinal adyacente y estructuras adheridas (p. ej., pared vesical). • Linfática: ganglios linfáticos de drenaje. • Hemática: al hígado y posteriormente a otros lugares. • Transcelómica: a través de la cavidad peritoneal. El pronóstico depende del estadio, que se valora con el sistema de Dukes modificado (fig. 8.43). La supervivencia a los 5 años supera el 90% para el tumor estadio A de Dukes, pero es inferior al 5% en el Dukes C. Los carcinomas Dukes C y D (presentaciones frecuentes) necesitan quimioterapia y/o radioterapia adyuvante tras la resección quirúrgica.

el tumor atraviesa la muscular propia; ausencia de afectación ganglionar

tumor en los ganglios

estadio C tumor de cualquier profundidad; presencia de tumor en los ganglios

Fig. 8.43 Estadificación del carcinoma de colon con el sistema Dukes.

Inflamación: peritonitis Infección peritoneal

a

Puede ser una infección primaria o secundaria. La infección primaria (menos frecuente) se describe en pacientes con síndrome nefrótico (diálisis peritoneal), cirrosis con ascitis o traumatismo abdominal.

Las infecciones secundarias (más frecuentes) son típicamente una extensión del proceso inflamatorio desde la cavidad abdominal. Por ejemplo: • Apendicitis. • Úlceras perforadas: péptica, colitis ulcerosa, úlceras tifoideas, neoplasias ulceradas. • Colecistitis, pancreatitis, salpingitis. • Diverticulitis.

177

Patología del aparato digestivo

• Infección por clamidia: una complicación de la enfermedad inflamatoria pélvica cuya incidencia está aumentando. • Intestino estrangulado. Los gérmenes responsables son típicamente una mez­ cla de comensales intestinales normales con predomi­ nio de las bacterias anaerobias y coliformes. La irritación del peritoneo por fuga de bilis, jugo gástrico, enzimas pancreáticas u orina produce un exudado que inicialmente es estéril, pero que se suele infectar a las 6-12 horas. Cuando se desarrolla una peritonitis, la inflamación del peritoneo visceral y parietal produce un exudado purulento; el intestino está flácido, dilatado y se recu­ bre de placas ñbrinosas que forman adherencias entre las asas intestinales. Las características clínicas son: • • • •

Hipersensibilidad, defensa y dolor de rebote. Rigidez abdominal en tabla. Ausencia de ruidos intestinales (íleo paralítico). Aumento del pulso y la temperatura.

• Adherencias fibrosas como consecuencia de la organización de las adherencias fibrosas por tejido de granulación. • Abscesos, especialmente en las gotieras paracólicas y por debajo del diafi-agma (fondos de saco subfrénicos). • Pioflebitis portal: se disemina a través de la vena porta hada el hígado. El diagnóstico se establece mediante exploración clí­ nica y radiografía de tórax en bipedestación, que puede mostrar aire por debajo del diafragma por una viscera perforada. Los hemocultivos pueden mostrar el germen responsable. El tratamiento incluye: • Tratamiento del shock. • Antibioterapia. • Cirugía: resección de la fuente de contaminación, como apendicitis o intestino perforado. • Limpieza y lavado peritoneal. En la figura 8.44 se resumen las infecciones peritoneales.

Complicaciones y tratamiento Las complicaciones son: • Shock hipovolémico. • Toxemia grave por absorción de productos bacterianos. • íleo paralítico: parálisis de la motilidad intestinal como consecuencia de la inflamación de la serosa del intestino delgado. Fig. 8.44 Resumen de la infección peritoneal.

178

Fibrosis esclerosante retroperitoneal (retroperitonitis esclerosante) Esta fibrosis densa progresiva del peritoneo afecta sobre todo al peritoneo visceral del intestino delgado. En la mayor parte de los casos no se encuentra la causa, aunque existen asociaciones poco frecuentes

Fig. 8.44 Resumen de la infección peritoneal Etiología

Infección primaria (menos frecuente): síndrome nefrótico, diálisis peritoneal, cirrosis con ascitis, traumatismo abdominal Infección secundaria (más frecuente): típicamente se produce por extensión de un proceso inflamatorio de la cavidad abdominal, por ejemplo apendicitis, úlceras perforadas (pépticas, colitis ulcerosa, úlceras tifoideas, neoplasias ulceradas), colecistitis, pancreatitis, salpingitis, diverticulitis, intestino estrangulado

Organismos implicados

Comensales normales del intestino con predominio de bacterias anaerobias y coliformes

Patogenia

Fuga de bilis, ácido gástrico, enzimas pancreáticas u orina, que producen irritación e inflamación del peritoneo y dan lugar a un exudado que se infecta. El intestino queda flácido, dilatado y se cubre de unas placas fibrinosas que forman adherencias entre las asas intestinales

Características clínicas

Defensa e hipersensibilidad por rebote Rigidez abdominal en tabla Ausencia de tonos intestinales (íleo paralítico) Aumento del pulso y la temperatura

Complicaciones

Locales: íleo, adherencias fibrinosas, abscesos, pioflebitis portal Sistémicas: shock hipovolémico, toxemia grave

8

Trastornos del peritoneo

con medicamentos (practolol y metisergida). Se descri­ be también en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua a largo plazo.

Quistes mesentéricos Se trata de quistes presentes en el mesenterio de la cavi­ dad abdominal o unidos al revestimiento peritoneal.

Conductos linfáticos secuestrados (linfangiomas quísticos) Estas malformaciones quísticas del desarrollo de los linfáticos son asintomáticas y se descubren de forma incidental durante la laparotomía o en la autopsia.

Divertículos entéricos excluidos (quistes enterógenos) Lesiones frecuentes que se pueden encontrar en la pared intestinal o separadas, en el mesenterio.

Derivados de la cresta urogenital Quistes del desarrollo de origen urogenital.

Infecciones «tabicadas» Peritonitis localizada que se debe a la capacidad del epiplón de tabicar las infecciones (seudoquistes).

Neoplasias Mesotelioma primario Proceso infrecuente que se asocia a la exposición al amianto. Se corresponde con el mesotelioma pleural, mucho más frecuente (v. cap. 7).

La cavidad peritoneal es una localización frecuente de las metástasis; los tumores malignos de cualquier órgano pueden producir peritonitis cuando se afecta la cavidad peritoneal.

Secundario Los tumores que con más frecuencia producen metás­ tasis en la cavidad peritoneal son los carcinomas de estómago, ovario, páncreas y colon. Las metástasis determinan un derrame de líquido rico en proteínas hacia la cavidad (p. ej., exudado) y que contiene células neoplásicas que crecen en forma de diminutos nódulos blanquecinos sobre la superficie mesotelial de la cavidad. Los nódulos acaban coalesciendo para formar sábanas de tumor sobre la superficie de las visceras.

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Patología del riñón y el tracto urinario

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9

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Describir las alteraciones de la estructura renal, sobre todo las enfermedades quísticas más frecuentes. • Comprender los patrones de enfermedad glomerular y los mecanismos frecuentes de lesión. • Describir las enfermedades glomerulares frecuentes y la relación entre los cambios anatomopatológicos y la presentación clínica. • Reconocer que se producen lesiones glomerulares en las enfermedades sistémicas, mencionando ejemplos frecuentes. • Recordar la patología de las enfermedades tubulares e intersticiales renales. • Describir los trastornos de los vasos renales. • Comprender las neoplasias que se suelen encontrar en el riñón y la vía urinaria. • Describir los trastornos del aparato urinario, centrándose en las causas de obstrucción.

l-iipoplasia

Malformaciones congénitas renales Las malformaciones congénitas renales son frecuentes y afectan al 3-4% de los niños recién nacidos.

Agenesia renal Unilateral La agenesia unilateral se produce en 1 de cada 1.000 partos. Puede asociarse a otras malformaciones congénitas, como la espina bífida. El riñón solitario sufre una marcada hipertrofia y es susceptible de sufrir infecciones, traumatismos y una glomerulos­ clerosis progresiva. Afecta más a los varones que a las mujeres con una relación de 2:1; suele faltar el riñón izquierdo.

Bilateral La agenesia bilateral se produce en 1 de cada 3.000 par­ tos, como parte del síndrome de Potter. Los lactantes afectados tienen alteraciones faciales y con frecuencia también de la vía urinaria inferior, los pulmones y el sistema nervioso. De forma característica se produce un oligohidramnios en el embarazo, porque no existen riñones para contribuir al líquido amniótico (ausencia de orina fetal). Este trastorno es incompatible con la vida posnatal. I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Los riñones no llegan a alcanzar el tamaño adulto por un mal desarrollo congénito o por retracción, que puede ser secundaria a una infección crónica en las primeras etapas de la vida.

Riñones ectópicos Uno o ambos riñones pueden encontrarse en una posición anormal; la más frecuente es la pelvis, pero algunos se localizan en la parte inferior del abdomen.

Riñón en torta En este caso se produce la fusión de unos riñones pélvi­ cos para dar lugar a una masa redondeada discoide.

Riñón unilateral fusionado Los riñones se fusionan en la pelvis y luego, como un riñón único, ascienden hasta la posición «normal»; como uno de los riñones es arrastrado por el otro, ambos terminan en el mismo lado.

Riñón en herradura Los polos de los riñones se fusionan, en general en la parte inferior, para dar lugar a un gran riñón con forma de U (herradura). Afecta a 1 de cada 500 personas, pero es típicamente asintomático cuando el sistema colector tiene un desarrollo normal. Sin embargo, el tumor de Wilms es 2-8 veces más frecuente en niños con riñones en herradura que en la población general (v. pág. 199).

181

La incidencia es 1 por cada 1.250 nacidos vivos y es responsable del 8% de todos los casos de nefropatía terminal; afecta a ambos sexos por igual. Se hereda de forma autosómica dominante; el 85% de los casos se ligan al agregado de la a-globina locali­ zado en el brazo corto del cromosoma 16 (enfermedad renal poliquística del adulto autosómica dominan­ te 1; ADPKD-1). Las mutaciones de ADPKD-2 (15% de los casos) se desarrollan de forma más lenta. Ambas mutaciones se asocian a aneurismas en fresa de las arterias cerebrales y quistes en el hígado, páncreas y pulmón. Este trastorno es asintomático al principio, pero al final la sustitución y compresión del parénquima renal funcionante por los quistes que aumentan de tamaño ocasiona un deterioro lentamente progresivo de la función renal. A nivel macroscópico, en la enfermedad total­ m ente desarrollada se reconoce un aumento de tam año asimétrico de los riñones, que están cons­ tituidos por numerosos quistes grandes (cada uno de hasta 5 cm de diámetro). Es frecuente la hemorragia intraquística, lo que justifica que el contenido sea sanguinolento. A nivel microscópico los quistes están revestidos de epitelio cúbico aplanado y se comunican con los cálices y entre ellos. El parénquima circundante suele mostrar una fibrosis extensa y arteriosclerosis. Las complicaciones son las siguientes: • Insuficiencia renal crónica con uremia. • Hipertensión; suele anteceder al desarrollo de insuficiencia cardíaca. • Hemorragia subaracnoidea (10% de los casos): predispuesto por la combinación de aneurismas en fresa e hipertensión.

La APKD suele debutar en la cuarta década o más tarde, a menudo como una gran masa abdominal, dolor o hematuria. El diagnóstico se establece mediante ecografía, que muestra múltiples quistes bilaterales. La detección selectiva en personas susceptibles de 18 años tiene una frecuencia de éxitos

Enfermedad poliquística de! lactante (de la infancia) Éste es un trastorno autosómico recesivo menos fre­ cuente, en el cual se produce la sustitución quística de ambos riñones desde el nacimiento. Los quistes corres­ ponden a túbulos y conductos colectores dilatados. Se trata de un proceso infrecuente (1 de cada 10.000 nacidos vivos) y se asocia a quistes hepáticos, pan­ creáticos y pulmonares. Se presenta en mortinatos o neonatos con riñones aumentados de tamaño (12-16 veces el tamaño nor­ mal), que muestran un patrón quístico radiado en la médula y la corteza (patrón en «rayos de sol»; v. fig. 9.1). Es más raro que debute durante la infancia como una insuficiencia renal. Pronóstico: los lactantes afectados suelen morir durante los dos primeros meses de vida; los que sobre­ viven suelen desarrollar un tipo de fibrosis hepática.

Enfermedades quísticas de la médula renal Riñón medular en esponja (ectasia tubular) Se desarrollan múltiples quistes en las papilas renales, con una incidencia de 1 por cada 20.000. La función renal no se suele alterar y el principal problema clínico es el desarrollo de cálculos renales, que predisponen a los cólicos y las infecciones renales.

Complejo nefronoptisis (complejo de enfermedad quística medular urémica) Este término describe un grupo de trastomos hereditarios caracterizados por el desarrollo de quistes en la unión corticomedular renal. Estos trastomos se asocian a atrofia tubular y fibrosis intersticial. Ejemplos importantes son: • Nefronoptisis juvenil: trastomo autosómico recesivo que se suele presentar hacia los 11 años de edad. • Enfermedad quística medular: rasgo autosómico dominante que se presenta hacia los 20 años de edad. A nivel clínico estos trastornos se caracterizan por sed (polidipsia) y poliuria (debida a la diabetes insípida nefrogénica; v. cap. 10) y al final culminan en una insuficiencia renal crónica de inicio precoz. En con­ junto producen un 20-25% de los casos de nefropatía terminal en las tres primeras décadas de la vida.

diagnósticos del 95%. El análisis genético se realiza en ocasiones para descartar la enfermedad. El tratamiento incluye: • Control de la presión arterial: la hipertensión no controlada acelera la insuficiencia

Enfermedad quística asociada a diálisis Se observa en los riñones que se dejan in situ en pacientes tratados mediante diálisis o trasplante por una insuficiencia renal crónica.

renal.

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• Tratamiento de las infecciones urinarias y la insuficiencia cardíaca. • Al final diálisis o trasplante.

Quistes simples Estas lesiones frecuentes aparecen como espacios quísticos solitarios o en ocasiones múltiples en riñones normales. La incidencia aumenta con la edad.

183

Patología del riñón y el tracto urinario

Se cree que esta alteración es adquirida, pero la causa se desconoce. A nivel macroscópico los quistes tienen un tamaño variable (en general menor de 5 cm) y contienen un líquido acuoso claro. Microscópicamente se revisten de epitelio cúbico aplanado y se rodean de una delgada cápsula fibrosa. A nivel clínico los quistes pueden producir un aumento de tamaño de los riñones, pero no alteran la función renal. Sin embargo, se deben distinguir a nivel clínico de los tumores y otros trastornos quísticos.

Introducción a la enfermedad glomerular Las enfermedades glomerulares se producen típicamen­ te por trastornos de la estructura. Cuatro componentes importantes del glomérulo se pueden lesionar; 1. Las células endoteliales que revisten el capilar. 2. La membrana basal glomerular. 3. El mesangio, es decir, el mesenterio de soporte del capilar, que incluye células mesangiales (células de soporte fagocíticas) y el material extracelular asociado (matriz mesangial). 4. Células epiteliales o podocitos, que forman una cubierta externa del capilar. Estas células están en contacto con la superficie externa de la membrana basal a través de una serie de pedicelos.

Patrones de la enfermedad glomerular Aunque un pequeño número de enfermedades afecta a todo el glomérulo de forma uniforme, la mayor parte afecta a glomérulos distintos en grados varia­ bles. Se describen dos patrones de enfermedad a nivel glomerular: 1. Global: se afecta todo un glomérulo de un modo uniforme. 2. Segmentario: se afecta un segmento del glomérulo, pero se respetan otros segmentos del mismo glomérulo.

Esto explica porque algunas glomerulopatías pro­ ducen una insuficiencia renal aguda súbita (enferme­ dades difusas globales), mientras que otras producen una insuficiencia renal parcial selectiva (enfermedades segmentarias focales).

Etiología de las enfermedades glomerulares Las enfermedades glomerulares se pueden clasificar en (fig. 9.3): • Primarias (la mayoría): procesos patológicos que parecen comenzar dentro del glomérulo. Se subclasifican en cuatro tipos histológicos fundamentales: proliferativas (la mayoría), membranosas, glomeruloscleróticas y de cambios mínimos. • Secundarias: el proceso es secundario a una enfermedad sistémica, que puede venir mediada por inmunocomplejos o asociarse a un trastorno metabólico o vascular. Estos procesos se abordan en la página 191. • Hereditarias: síndrome de Alport, síndrome de Fabry y síndrome nefrótico congénito.

Manifestaciones clínicas de la enfermedad glomerular La patología glomerular produce un espectro de presen­ taciones desde la proteinuria pura (que indica lesiones de los podocitos y la arquitectura) a la hematuria pura (que indica cambios inflamatorios proliferativos). Muchas enfermedades se encuentran a lo largo de este espectro con una mezcla de proteinuria y hematuria en grados variables. Cinco síndromes clave cubren la mayor parte de las presentaciones. Se describen a continuación.

1. Hematuria asintomática Se produce una hematuria sin proteinuria importante, que puede ser continua o intermitente y de gravedad variable desde macroscópica a microscópica. La mayor parte de los casos no tienen un origen renal (infección urinaria, cáncer de vejiga) y los que se originan a nivel renal no suelen producir un deterioro fijncional rápido, aunque pueden ser una advertencia de un aumento del riesgo futuro.

Otros dos términos empleados para describir la exten­ sión de la enfermedad dentro del sistema renal son:

2. Proteinuria asintomática

1. Difusa: se afectan todos los glomérulos en ambos riñones. 2. Focal: se afecta un porcentaje de los glomérulos, mientras que otros son respetados.

Esta proteinuria (> 0 ,3 g cada 24 horas) no asociada a hematuria puede ser continua, ortostática (postural) o transitoria. Se detecta de forma característica durante una exploración médica de rutina.

Por tanto, la enfermedad glomerular se puede describir como «difusa global», «difusa segmentaria», «focal global» o «focal segmentaria». La inmensa mayoría son «globales difusas» o «segmentarias focales».

184

3. Síndrome nefrítico agudo Se presenta con una hematuria, proteinuria (a menudo con cilindros en la orina) e hipertensión de aparición

f

Enfermedades glomerulares

Fig. 9.3 Etiología de las enfermedades glomerulares.

Fig. 9.3 Etiología de las enfermedades glomerulares Etiología

Ejemplo

Trastornos primarios Enfermedad por anticuerpos frente a la membrana basal glomerular

Síndrome de Goodpasture

Lesiones mediadas por inmunocomplejos Proliferativa

Glomerulonefritis proliferativa difusa Glomerulonefritis proliferativa focal Glomerulonefritis mem branoproliferativa Glomerulonefritis en semilunas

Membranosa

Glomerulopatía membranosa

Glomerulosclerosis

Glomerulosclerosis focal y segmentaria

Cambios mínimos

Enfermedad por cambios mínimos

Trastornos secundarlos Trastornos mediados por inmunocomplejos

Lupus eritematoso sistémico Púrpura de Schónlein-Henoch Endocarditis infecciosa

Trastornos metabólicos

Diabetes mellitus Amiloidosis renal Mieloma múltiple

Trastornos vasculares

Poliarteritis nudosa Granulomatosis de Wegener Síndrome hemolítico urémico Púrpura trombocitopénica idiopática Coagulación intravascular diseminada

Trastornos hereditarios Síndromes de Alport y Fabry

súbita. El dolor lumbar y la cefalea aparecen a veces y el paciente no se suele encontrar bien. En los niños se suele encontrar edema generalizado, sobre todo periocular. Se asocia a procesos como el síndrome de Goodpasture.

Tratamiento: la función excretora renal se puede sustituir de forma parcial mediante la diálisis. Sin

Fig. 9.4 Síntomas y signos de la insuficiencia renal

4. Síndrome nefrótico En este cuadro se produce proteinuria (en general > 3 ,5 g cada 24 horas) con hipoproteinemia y edema. Se observa también hipercolesterolemia y aumento de la tendencia a la coagulación con mayor riesgo de infecciones. Puede deberse a una enfermedad glomeru­ lar primaria o secundaria.

5. Insuficiencia renal crónica Es un deterioro irreversible de la función renal causado D O. por la destrucción progresiva de nefronas individuales 8 a lo largo de un período de tiempo. Las alteraciones de las funciones excretora, metabólica y endocrina renales produce el síndrome clínico de uremia. La figura 9.4 resume los síntomas y signos de la insuficiencia renal.

Síntomas

Signos

Malestar general

Uremia

Disnea de esfuerzo

Anemia

Náuseas y vómitos

Enfermedad ósea metabólica (osteodistrofia renal)

Alteraciones de la motilidad digestiva

Hipertensión

Cefaleas

Acidosis

Prurito

Neuropatía

Pigmentación

Miopatía generalizada Alteraciones endocrinológicas

a

Fig. 9.4 Síntomas y signos de la insuficiencia renal.

185

Patología del riñón y el tracto urinario

embargo, las fundones endocrina y metabólica sólo se pueden suplir mediante un trasplante renal exitoso. Salvo que se disponga de alguna forma de tra­ tamiento de soporte, como diálisis o trasplante, la insuficiencia renal crónica acabará produciendo la muerte del paciente.

Pasos en el diagnóstico de las lesiones glomerulares Presentación clínica

del complemento por la vía clásica (v. fig. 2.6). Los componentes activados del complemento inducen una inflamación aguda característica de la glomerulonefritis mediante la atracción de los polimorfonucleares neutrófilos, aumentando la permeabilidad vascular y produciendo lesiones de la membrana (v. fig. 2.7). La lesión de la membrana basal produce una alteración de sus propiedades, que determina algunas de las alteraciones urinarias que se encuentran en la clínica.

Ejemplo Glomerulonefritis postestreptocócica.

Identificación del tipo de alteración urinaria.

Identificación histológica Necesaria para identificar el patrón de la respuesta glomerular ante la agresión. La biopsia percutánea con aguja del riñón permite el estudio histológico de los glomérulos y los túbulos para identificar las alteracio­ nes estructurales y caracterizar los patrones de lesión.

Pruebas inmunológicas Sirven para la detección del depósito de inmunocomplejos y los cambios serológicos (v. más adelante).

Resumen Muchas de las enfermedades que producen los síndro­ mes clínicos descritos antes se recogen en la figura 9.5. Sin embargo, se produce un notable solapamiento; varias enfermedades pueden producir el mismo cua­ dro clínico y, por el contrario, muchos trastornos se incluyen en más de un grupo clínico.

El mecanismo de la lesión glomerular Muchas enfermedades glomerulares se deben a lesio­ nes por mecanismo inmunitario (se recogen a con­ tinuación). Los distintos patrones de lesión inmune sugieren distintos diagnósticos. Por eso es importante identificar la localización, el tipo y el patrón del depósito de inmunocomplejos y de complemento dentro del glomérulo mediante inmunohistoquímica y microscopía electrónica. Los cinco mecanismos principales de lesión inmunológica son:

1. Nefritis por inmunocomplejos circulantes Es el patrón más frecuente de lesión inmunológica.

Mecanismo Los complejos antígeno-anticuerpo que circulan en la sangre quedan atrapados en la membrana basal, el mesangio o ambos. Los complejos activan la cascada

186

2. Formación de inmunocomplejos in situ Mecanismo Los antígenos circulantes quedan atrapados en el glomérulo, donde se comportan como diana para los anticuerpos circulantes, de forma que se generan inmu­ nocomplejos dentro del glomérulo. Esta formación in situ explica por qué, a diferencia de lo que sucede en la nefritis por inmunocomplejos circulantes descrita antes, se deposita poco complemento y no existe una respuesta inflamatoria o proliferativa.

Ejemplo Se cree que este mecanismo aparece en determinados casos de lupus eritematoso sistémico (LES) cuando el ADN libre de la sangre queda atrapado en la mem­ brana basal glomerular, con la consiguiente unión a los anticuerpos anti-ADN.

3. Anticuerpos citotóxicos Mecanismo Los autoanticuerpos se dirigen contra un componente de la membrana basal glomerular (anticuerpos antiMBG). Ésta es una forma poco frecuente de lesión inmune.

Ejemplo Es la base del síndrome de Goodpasture, en el cual los autoanticuerpos determinan una lesión directa de la membrana basal glomerular. El antígeno de Goodpasture (que es la diana de los anticuerpos frente a la MBG) se ha identificado como un dominio en la cadena a3 del colágeno de tipo IV. Estos anticuerpos pueden mostrar reacción cruzada con el colágeno pulm onar y determ inar lesiones sim ultáneas a n i­ vel pulm onar y renal.

4. Activación de la vía alternativa del complemento Mecanismo La vía alternativa del com plem ento se activa n or­ m alm ente por la presencia de las paredes de las

Enfermedades glomerulares

Fig. 9.5 Manifestaciones clínicas de la enfermedad glomerular y los trastornos que la producen

2

Manifestaciones clínicas

Nefropatía responsable

Hematuria asintomática

Hematuria por el ejercicio Nefropatía IgA Púrpura de Schonlein-Henoch Endocarditis bacteriana Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nudosa

Proteinuria asintomática

Primaria: • Glomerulosclerosis focal y segmentaria • Glomerulonefritis membranoproliferativa Secundaria: • Púrpura de Schónlein-Henoch • Lupus eritematoso sistémico • Poliarteritis nudosa • Endocarditis bacteriana

Síndrome nefrítico agudo

Primarlo: • Glomerulonefritis postestreptocócica • Glomerulonefritis rápidamente progresiva • Síndrome de Goodpasture Secundario: • Lupus eritematoso sistémico • Poliarteritis nudosa • Granulomatosis de Wegener • Púrpura de Schónlein-Henoch • Crioglobulinemia esencial

Síndrome nefrótico

Primario: • Enfermedad de cambios mínimos • Glomerulopatía membranosa • Glomerulonefritis membranoproliferativa • Glomerulonefritis proliferativa focal • Glomerulosclerosis focal Secundario: • Trastornos mediados por inmunocomplejos Lupus eritematoso sistémico Púrpura de Schónlein-Henoch Endocarditis infecciosa • Trastornos metabólicos Diabetes mellitus Amiloidosis renal • Trastornos vasculares Poliarteritis nudosa Granulomatosis de Wegener Síndrome hemolítico urémico • Infecciones Paludismo, sífilis, hepatitis B

Insuficiencia renal crónica

Todos los anteriores, salvo la enfermedad de cambios mínimos

9

Fig. 9.5 Manifestaciones clínicas de la enfermedad glomerular y los trastornos que la producen.

D O.

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células bacterianas y es independiente de la for­ m ación de inm unocom plejos (v. fig. 2 .6 ). Sin em ­ bargo, en determ inadas condiciones patológicas, la vía alternativa se puede activar por distintos m e­ canism os.

Ejemplo En la glomerulonefritis membranoproliferativa de ti­ po II un anticuerpo circulante (llamado «factor C3 nefrí­ tico») activa el complemento mediante la vía alternati­ va estabilizando la enzima C3 convertasa. Esta enzima

187

Patología del riñón y el tracto urinario

normalmente activa a C3, pero su semivida es muy corta. Por tanto, la estabilización de la C3 convertasa prolonga la activación de C3.

4. Leve proliferación de células mesangiales: mediada por factores derivados del complemento y las plaquetas.

5. Inmunidad mediada por células

Glomerulonefritis rápidamente progresiva (glomerulonefritis por semilunas)

Los mecanismos inmunológicos mediados por células son infrecuentes como causa de comienzo de una enfermedad glomerular aguda, pero se cree que juegan un papel en la progresión de la glomerulonefritis aguda a una fase crónica.

Glomerulonefritis proliferativa Este grupo de trastornos se caracteriza a nivel histológico por diversos grados de proliferación mesangial y epite­ lial (y en ocasiones endotelial) dentro del glomérulo. La mayor parte de los casos de glomerulonefritis (más del 70% ) se incluyen dentro de este grupo. La glomerulonefritis proliferativa se puede dividir según el aspecto histológico en: • • • •

Proliferativa difusa. Rápidamente progresiva. Proliferativa focal. Membranoproliferativa.

Sin embargo, se debe recordar que estas subdivisiones no son diagnósticas, sino que describen un patrón de reacción causado por la agresión glomerular.

Glomerulonefritis proliferativa difusa La inflamación aguda difusa y global de los glomérulos se debe al depósito de inmunocomplejos en los glomé­ rulos, estimulada por una infección precedente. La etiología es la siguiente: • Postestreptocócica (la más frecuente): la enfermedad debuta 1-2 semanas después de una infección faríngea o cutánea primaria por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A. • No estreptocócica (menos frecuente): una serie de infecciones bacterianas, virales y protozoarias pueden estimular también este patrón patológico. Los anticuerpos producidos para combatir la infección inicial reaccionan de forma cruzada con los antígenos celulares y se producen inmunocomplejos. Estos comple­ jos circulan por la sangre y se filtran en el glomérulo pro­ duciendo cuatro cambios histológicos fundamentales: 1. Depósito de inmunocomplejos: en masas en la vertiente epitelial de la membrana basal glomerular. 2. Infiltrado de neutrófilos: la activación del complemento atrae a los neutrófilos hacia el glomérulo. 3. Proliferación de células endoteliales: la degranulación de los neutrófilos produce lesiones en las células endoteliales y estimula su proliferación.

188

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) es una manifestación de una lesión glomerular grave caracterizada por la formación de masas celulares con forma de semiluna dentro del espacio de Bowman. Se produce en un pequeño porcentaje de los pacientes con glomerulonefritis postestreptocócica (v. antes), pero también se puede asociar a muchas otras formas de lesión glomerular. Si la lesión de los capilares glomerulares es grave, se produce la fuga de fibrina y sangre al espacio de Bowman que estimula la proliferación de células epi­ teliales y el acceso de células inflamatorias. Las masas celulares en forma de semiluna constituidas por células epiteliales, macrófagos y monocitos se forman dentro del espacio de Bowman. Estas semilunas se asocian a isquemia glomerular y al final determinan lesiones glomerulares permanentes.

Glomerulonefritis proliferativa focal En este caso se produce una inflamación aguda con proliferación celular, pero sólo en un porcentaje de todos los glomérulos (focal) y en general se afecta exclusivamente un segmento del penacho glomerular (segmentaria). Por tanto, este trastorno se describe de forma más precisa como una glomerulonefritis proliferativa segmentaria y focal. Varias enfermedades pueden producir este patrón de respuesta. Se pueden clasificar en dos grupos: 1. Primarias: principalmente la enfermedad mesangial IgAy el síndrome de Goodpasture (fig. 9.6). 2. Secundarias: asociadas a otras enfermedades sistémicas, como la endocarditis infecciosa, la vasculitis y las enfermedades del tejido conjuntivo. La inmunohistoquímica y la microscopía electrónica son necesarias para distinguirlas.

Glomerulonefritis membranoproliferativa La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) es un patrón difuso y global de glomerulonefritis con rasgos de proliferación y engrosamiento de la membra­ na (lo que justifica su nombre). Se denomina también glomerulonefritis mesangiocapilar. Las enfermedades que producen GNMP se pueden clasificar en dos grupos: 1. Primarias (la mayoría): idiopáticas. Se subdividen según los rasgos clínicos y anatomopatológicos en tipo I (90% de los casos) y tipo II (10%) (v. fig. 9.6).

f

Enfermedades glomerulares

Fig. 9.6 Ejemplos de glomerulonefritis proliferativa. (GNMP, glomerulonefritis membranoproliferativa.)

Fig. 9.6 Glomerulonefritis proliferativa Trastorno

Características

Enfermedad mesangial igA

Glomerulonefritis proliferativa focal Concentraciones de IgA sérica elevadas y depósitos de IgA en el mesangio y la membrana basal

Síndrome de Goodpasture

Glomerulonefritis proliferativa focal El antígeno de Goodpasture es un dominio del colágeno de tipo IV de la membrana basal; es la diana para los autoanticuerpos

GNMP de tipo I

Enfermedad por inmunocomplejos que se cree asociada a un trastorno del complemento caracterizado por depósitos subendoteliales Bajas concentraciones persistentes de C3 sérica

GNM P de tipo II

Alteración mediada por autoinmunidad del complemento. Marcado engrosamiento de las paredes capilares por depósito de C3 (enfermedad por depósitos densos)

2. Secundarias: unas pocas son secundarias a trastornos sistémicos, como LES, endocarditis infecciosa, paludismo e infección de una derivación del líquido cefalorraquídeo (LCR) ventricular.

Nefropatía membranosa Se trata de un patrón de reacción en el que la mem­ brana basal del capilar glomerular aumenta de grosor de manera uniforme, en parte por depósitos de inmunoglobulinas. A diferencia de las glomerulonefritis de tipo proliferativo, en la nefropatía membranosa no se produce inflamación ni proliferación endotelial/ epitelial, aunque la población de células mesangiales puede estar ligeramente aumentada. Se afectan todos los grupos de edad, pero la máxima incidencia se describe entre las décadas quinta y sépti­ ma. Los varones se afectan más que las mujeres. La etiología es la siguiente:

tí

atí

3. Se deposita membrana basal nueva alrededor de los depósitos de inmunocomplejos. 4. Los depósitos de inmunocomplejos desaparecen y dejan una membrana basal engrosada «trenzada». A lo largo de muchos años los glomérulos anormales muestran un aumento de la matriz mesangial pro­ ducida por las células mesangiales. Esto, junto con el engrosamiento de la membrana, determina una hialinización gradual de los glomérulos (glomerulos­ clerosis) con muerte de las neíronas individuales. Las alteraciones de la membrana basal determinan que sea mucho más permeable y esto ocasiona una intensa proteinuria.

Fig. 9.7 Trastornos asociados a la nefropatía membranosa

Tipo

Ejemplo

• Primaria: el 8 0 -90% de los casos no muestran una razón aparente para la form ación de inm unocom plejos y se clasifican com o nefropatías m embranosas primarias o idiopáticas. • Secundaria: la nefropatía membranosa se asocia a una serie de trastornos, que se recogen en la figura 9.7.

Infecciones

Paludismo Sífilis Hepatitis B

Tumores malignos

Carcinoma (pulmón, mama, tubo digestivo) Linfoma

Fármacos

Oro, mercurio, penicilamina. captopril

Se describen cuatro estadios patológicos:

Enfermedad sistémica

Lupus eritematoso sistémico (el 10 % de la afectación renal tiene un patrón membranoso)

1. Formación in situ de inmunocomplejos en la vertiente epitelial de la membrana basal (patrón global difuso). 2. Ligero incremento del mesangio.

Fig. 9.7 Trastornos asociados a la nefropatía membranosa.

189

Patología del riñón y el tracto urinario

La nefropatía membranosa es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en adultos. El pronóstico es variable y depende de la causa, pero en general un tercio de los pacientes sufre remisiones espontáneas sin tratamiento, un tercio se estabilizan con proteinuria mantenida y otro tercio desarrollan una insuficiencia renal crónica. El pronóstico a largo plazo puede mejorar mediante el tratamiento con dosis altas de corticoides y alquilantes (p. ej., ciclofosfamida), aunque se asocian a efectos secundarios importantes.

Enfermedad de cambios mínimos (nefrosis lipoidea) La característica fundamental de esta nefropatía (y el motivo que justifica su nombre) es la ausencia de altera­ ciones significativas con microscopía óptica. Afecta fundamentalmente a niños menores de 6 años y es menos frecuente en adultos, aunque sigue siendo la causa del 10-25% de los casos de síndrome nefrótico. Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños. Se afectan más los varones que las mujeres. La etiología se desconoce, aunque en algunos casos se ha descrito la asociación a una infección respiratoria. Se postula que la patogenia es inmunológica (lesio­ nes mediadas por células de la membrana basal) por la respuesta casi universal al tratamiento con corticoides. En último término se produce una depleción de las cargas polianiónicas de la membrana basal glomerular y esto determina un fracaso para retener las proteínas. Características morfológicas: con microscopía elec­ trónica se reconoce una pérdida diagnóstica de los pedicelos de las células epiteliales. Los túbulos pueden mostrar la acumulación de lípidos en las células de revestimiento, lo que da origen al término alternativo «nefrosis lipoidea». El pronóstico en los niños es bueno, sin lesiones renales permanentes. En los adultos el pronóstico es variable.

Glomerulosclerosis focal y segmentaria El glomérulo se sustituye de forma parcial por material hialino, que en la mayor parte de los casos correspon­ de a un exceso de matriz mesangial. La etiología es variable y se relaciona con la edad: • Primaria (la más frecuente): enfermedad idiopática que afecta a los niños y adultos

190

jóvenes (más frecuente en las poblaciones de raza negra). • Secundaria: en etapas posteriores de la vida adulta este trastorno suele ser secundario a otros procesos, sobre todo a una glomerulonefritis proliferativa focal previa. La patogenia se desconoce, pero posiblemente sea de mecanismo inmune. La glomerulosclerosis focal afecta inicialmente a los glomérulos yuxtamedulares y produce un aumento de la matriz mesangial, que se expande de forma gradual para destruir el lóbulo circundante hasta que se produ­ ce una esclerosis global. Con el tiempo aparecen lesio­ nes similares en los glomérulos de toda la corteza. El paciente se presenta con un síndrome nefrótico. Posteriormente se desarrolla con frecuencia hematuria, hipertensión e insuficiencia renal. El pronóstico es malo con progresión de la enferme­ dad en muchos años hasta culminar en una insuficien­ cia renal crónica.

Es útil recordar que los síndromes de glomerulonefritis clínicos se relacionan de forma amplia con los hallazgos histopatológicos: • La proteinuria asintomática y el síndrome nefrótico se asocian con engrosamiento de la membrana basal como consecuencia de cambio estructural o de depósito de un exceso de matriz mesangial, por ejemplo glomerulosclerosis o nefropatía membranosa. • La hematuria asintomática y el síndrome nefrítico se asocian a la proliferación de células endoteliales o mesangiales, por ejemplo glomerulonefritis difusa, global. • El síndrome mixto nefrítico/nefrótico se asocia a lesiones combinadas de la membrana basal con proliferación celular, por ejemplo glomerulonefritis membranoproliferativa.

Glomerulonefritis hereditaria Síndrome de Alport Este síndrome se caracteriza por la tríada clínica de sordera, glomerulonefritis y lesiones oculares. La herencia es compleja; está ligada a X en la mayor parte de las familias (una mutación del gen COLIVaS), con un patrón autosómico recesivo en los demás casos. Ambos tipos de enfermedad son indistinguibles a nivel clínico. Los genes afectados codifican los colágenos

9

Lesiones glomerulares en las enfermedades sistémicas

de la membrana basal presentes en el glomérulo y en otros lugares del organismo, como la cóclea. Las características clínicas incluyen: • Glomerulonefritis: suele presentarse como hematuria microscópica y proteinuria en la infancia. Posteriormente se desarrolla un síndrome nefrótico con progresión a una insuficiencia renal, que aparece en la segunda década en varones y con frecuencia no hasta la quinta década en las mujeres, porque sólo son portadoras de la enfermedad en la variante ligada a X. • Enfermedad ocular: se produce sólo en pacientes gravemente afectados. • Sordera: sólo para los tonos agudos; puede resultar difícil demostrarla.

Enfermedad de membrana basal fina Esta enfermedad hereditaria produce una hematuria asintomática y se puede asociar a un aumento del riesgo a largo plazo de enfermedad renal más grave. El adelgaza­ miento de la membrana basal glomerular sólo se puede reconocer con microscopio electrónico. Algunos indivi­ duos con la enfermedad son portadores heterocigotos de la forma autosómica recesiva del síndrome de Alport.

A nivel macroscópico los riñones afectados son pequeños y muestran una superficie externa granular, que refleja las cicatrices finas por la hialinización de la nefrona. Sin embargo, el sistema pielocalicial es normal, una diferencia importante de los casos de nefropatía terminal secundaria a pielonefritis crónica. A nivel microscópico se produce hialinización de los glomérulos, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

El trasplante es el único método para corregir por completo la pérdida de función renal en la insuficiencia renal crónica. El tratamiento de sustitución renal (p. ej., hemodiálisis) mantiene unos niveles bajos de purificación de la sangre, pero no puede reponer por completo las funciones metabólicas del riñón. También necesita tiempo, de forma que afecta a la calidad de vida. El trasplante renal cada vez es más útil y la supervivencia del injerto a los 3 años alcanza ya el 80% porque se valora mejor la compatibilidad de los donantes (compatibilidad ABO y HLA) y se ha mejorado la inmunosupresión tras el trasplante.

Síndrome de Fabry Es un trastorno recesivo ligado a X poco frecuente del metabolismo de los glucoesfingolípidos que produce dolor en las extremidades, pápulas hiperqueratósicas rojas en la piel, proteinuria y fracaso renal.

Síndrome nefrótico congénito

Lupus eritematoso sistémico

Es un trastorno poco frecuente caracterizado por sín­ drome nefrótico que se produce en el momento del parto o poco después del mismo. Se suele asociar a una placenta voluminosa, cardiopatías congénitas y aumento de las concentraciones de a-fetoproteína en el líquido amniótico materno. La etiología es heredita­ ria autosómica recesiva.

La mitad de los pacientes con LES muestran afectación renal durante los 5 primeros años desde el diagnóstico. La mayor parte de los casos son lesiones glomerulares, que pueden seguir múltiples patrones histológicos. A ni­ vel clínico se produce un espectro desde alteraciones menores, como una proteinuria asintomática, a una glomerulopatía grave, que culmina en insuficiencia renal. La base de la lesión glomerular es un depósito de inmunocomplejos en la membrana basal (que ocasio­ na un engrosamiento de la misma) o en el mesangio (con la consiguiente expansión mesangial). Los patrones de lesión glomerular que se pueden observar incluyen:

Glomerulonefritis crónica Se trata de una insuficiencia renal crónica asociada a riñones pequeños y retraídos en los que todos los glomérulos están hialinizados (riñones term ina­ les). Puede deberse a muchas enfermedades, sobre todo los tipos proliferativos de glomerulonefritis aguda. En los pacientes que consultan por vez primera con una glomerulonefritis crónica, con frecuencia no es C tí¿, posible valorar la causa de la destrucción glomerular difusa global. Sin embargo, es probable que muchos tí pacientes que consultan por primera vez hayan sufrido una nefropatía IgA.

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• GNMP difusa: asociada al síndrome nefrítico/ nefrótico mixto y una progresión rápida a la insuficiencia renal. • Glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria: asociada a hematuria, proteinuria y progresión lenta. • Nefropatía membranosa difusa: asociada a síndrome nefrótico y progresión lenta a una insuficiencia renal crónica.

191

Patología del riñón y el tracto urinario

Inmunocomplejos Los inmunocomplejos del LES se caracterizan por la presencia de IgG, IgA, IgM, C3 y C lq (conocido como la «casa llena» de depósitos). La detección de este patrón de inmunoglobulinas y factores del com­ plemento, junto con la localización particular de los inmunocomplejos en relación con la membrana basal glomerular, es un factor importante para distinguir la glomerulonefritis lúpica de las glomerulonefritis no asociada a lupus. Recuerda que, aunque las lesiones glomerulares son las principales alteraciones de la afectación renal en el LES, pueden producirse también alteraciones vascula­ res extraglomerulares y lesiones tubulares, sobre todo nefritis intersticial.

Púrpura de Schónlein-Henoch Esta vasculitis sistémica mediada por inmunocomplejos afecta a las arterias pequeñas de la piel, articulaciones, intestino y riñones (v. caps. 6 y 13). La microscopía óptica muestra depósitos mesangiales de IgA. Se producen lesiones renales significativas en más de un tercio de los casos, que van desde la proteinuria, posiblemente con síndrome nefrótico, a la GNRP.

Endocarditis bacteriana Las lesiones renales de la endocarditis infecciosa se producen por dos mecanismos: 1. Nefritis por inmunocomplejos: los inmunocomplejos (formados con antígenos del germen infeccioso) se depositan en el glomérulo y producen una glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria o una glomerulonefritis proliferativa difiasa. 2. Infarto mediado por embolia: las vegetaciones embólicas de las válvulas cardíacas producen múltiples infartos renales. Las lesiones renales desaparecen típicamente cuando la fuente bacteriana de antígenos se elimina mediante un tratamiento antibiótico intensivo.

Glomerulosclerosis diabética La lesión glomerular diabética determina un incre­ mento de la permeabilidad de la membrana basal del capilar glomerular, que se traduce en proteinuria y en ocasiones síndrome nefrótico. La patogenia de los cambios de la membrana basal posiblemente se relacione con una deficiencia persis­ tente de insulina y/o hiperglucemia en la situación diabética. Esto induce alteraciones en la composición de la membrana basal, sobre todo una deficiencia de proteoglucanos con exceso de colágeno IV y fibronectina. Se puede producir una hipertrofia glomerular

192

en respuesta a la hiperfiltración (aumento del flujo sanguíneo glomerular en la diabetes). Es posible que el aumento de la glucosilación de las proteínas con­ tribuya también al daño glomerular. A nivel histológico se describen tres tipos de lesión glomerular, que representan un espectro continuo de gravedad creciente: 1. Engrosamiento de la pared capilar: la microangiopatía diabética afecta a los vasos renales y produce una proteinuria leve. 2. Glom erulosclerosis difusa: la form ación excesiva de matriz mesangial con un patrón regular por todo el glomérulo com binada con el engrosamiento capilar acaba obliterando los capilares. 3. Glomerulosclerosis nodular (nódulos de Kimmelstiel-Wilson): la expansión nodular del mesangio en las puntas de los lóbulos glomerulares es muy característica de la diabetes. La esclerosis diabética determina una hialinización progresiva de los glomérulos con obliteración de las asas capilares y muerte de las nefi'onas individuales. A lo largo de un período de años esto determina una insuficiencia renal crónica. Pronóstico: aproximadamente el 10% de los diabéti­ cos mueren en insuficiencia renal. Esta cifra aumenta al 50% si se consideran por separado los pacientes que desarrollan la diabetes durante la infancia.

Amiloidosis Trastorno en el cual se deposita amiloide, una proteína fibrilar extracelular, en diversos tejidos (v. cap. 13). La amiloidosis es una causa importante de síndrome nefrótico en adultos. El amiloide se deposita como fibrillas en la mem­ brana basal glomerular y el mesangio renal, provocan­ do un engrosamiento de la membrana y aumento de la formación de matriz mesangial. El resultado neto es el desarrollo de: • Proteinuria: el engrosamiento de la membrana aumenta la permeabilidad de la membrana. • Síndrome nefrótico: el aumento del depósito de amiloide condiciona la progresión de la pérdida de proteínas. • Insuficiencia renal crónica: los efectos com binados del depósito de am iloide y el aumento de form ación de la matriz mesangial culmina en la expansión del mesangio con com presión del sistema capilar glomerular y evolución a una insuficiencia renal crónica. El amiloide se deposita también en las paredes de los vasos intrarrenales, sobre todo las arteriolas afe­ rentes.

Poliarteritis nudosa La poliarteritis nudosa es una enfermedad sistémica caracterizada por necrosis inflamatoria de las paredes de las arterias de mediano y pequeño calibre (v. cap. 6). La necrosis de las arterias de mediano calibre produ­ ce infartos pequeños a nivel renal; la necrosis de las arteriolas y del penacho glomerular provoca el infarto de todo el glomérulo o de segmentos del mismo. Esto se visualiza como una necrosis fibrinoide.

Granulomatosis de Wegener Esta vasculitis necrosante sistémica mediada por inmunocom plejos afecta fundamentalmente a la nariz, al aparato respiratorio superior y a los riñones. La afectación renal tiene una gravedad variable y puede producir alguna de las siguientes: • Glomerulonefritis focal y segmentaria (hematuria asintomática o síndrome nefrítico). • Glomerulonefritis rápidamente progresiva (insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva). Este trastorno suele responder al tratamiento inmunosupresor.

3. Fase de recuperación: las células tubulares diferenciadas recuperan la función renal. Las características morfológicas son: • NTA isquémica: los riñones están pálidos y edematosos. La histología muestra células epiteliales aplanadas, vacuoladas, en toda la longitud de los túbulos. • NTA necrótica: los riñones están rojos y edematosos. La histología muestra células epiteliales aplanadas, vacuoladas, que se limitan a las células tubulares proximales, mientras que las del túbulo distal se respetan. Las características clínicas incluyen oliguria (menos de 500 mi de diuresis diaria) con rasgos de insuficiencia renal (v. fig. 9.4). Como se ha comentado, algunos pacientes desarrollan una poliuria durante la recupe­ ración.

Conocer la etiología (isquémica frente a tóxica) y la patogenia (oligúrica frente a poliúrica) de la NTA nos ayuda a recordar las características morfológicas y clínicas.

El tratamiento:

Necrosis tubular aguda Es una insuficiencia renal aguda reversible generalmen­ te que se debe a la necrosis de las células epiteliales tubulares renales y secundaria a trastornos isquémicos, metabólicos o tóxicos. Las causas de la necrosis tubular aguda (NTA) se resumen en la figura 9.8. La etiología es: • Isquémica (la más frecuente): secundaria a un fallo de la perfusión renal, típicamente por hipotensión e hipovolemia en el shock. • Tóxica: infrecuente (metales pesados, disolventes orgánicos). Se describen tres fases de la NTA (oligúrica, poliúrica y recuperación), del siguiente modo: 1. Fase oligúrica: la necrosis de las células tubulares renales y el edema intersticial condicionan un bloqueo de los túbulos con reducción del flujo de sangre y la filtración glomerular. 2. Fase poliúrica: los túbulos se abren lentamente conforme las células fagocíticas empiezan a C ¿ , eliminar material necrótico. La poliuria se debe a tí la pérdida temporal del gradiente de concentración medular. Las células tubulares regeneradas son tí indiferenciadas.

a

• Fase oligúrica: medidas de soporte para prevenir la hiperpotasemia y la sobrecarga de líquidos. • Fase poliúrica: reposición de los líquidos y electrólitos para compensar las pérdidas excesivas en orina. El pronóstico depende de la velocidad de aplicación y la eficiencia de las medidas correctoras y de la gravedad del trastorno responsable.

Nefritis tubulointersticial Pielonefritis aguda Se trata de una inflamación aguda supurativa de los túbulos y el intersticio secundaria a una infección bacteriana. Se producen tres picos de edad: infancia, embarazo y ancianos. La mayor parte de los casos de infección se produ­ cen por enterobacterias de la flora fecal del paciente (p. ej., especies de Escherichia coli, Proteus y Klebsiella) o por estafilococos de la flora cutánea (perineal). El germen puede entrar al riñón por una de dos vías: infección ascendente desde el tracto urinario bajo (favorecido por el embarazo, la glucosuria de la diabetes o la esta­ sis de la orina) o a través de la sangre en la bacteriemia/ septicemia.

193

Patología del riñón y el tracto urinario

Fig. 9.8 Causas de necrosis tubular aguda.

Fig. 9.8 Causas de necrosis tubular aguda Tipo de NTA

Causas

Isquémica

Cirugía mayor Pérdida aguda importante de sangre Quemaduras graves Hemorragia

Tóxica

Productos endógenos; hemoglobinuria y mioglobinuria Metales pesados: plomo, mercurio Disolventes orgánicos: cloroformo, tetracloruro de carbono Fármacos: antibióticos, AINE, ciclosporina Otros: paraquat, fenol, etilenglicol, hongos venenosos

A nivel macroscópico este trastorno se caracteriza por numerosos abscesos por todo el riñón: • Abscesos corticales: pequeños abscesos blanco-amarillentos, en general esféricos, de menos de 2 mm de diámetro, que en ocasiones se rodean de una zona de hiperemia. Más prominentes en la superficie subcapsular. • Abscesos medulares: estrías lineales blanquecino-amarillentas que convergen hacia la papila. La mucosa pielocalicial está hiperémica o cubierta de un exudado fibrinopurulento. A nivel microscópico se observa inflamación focal con infiltración de los túbulos por neutrófilos, edema intersticial y necrosis tubular. Las características clínicas incluyen fiebre, rigidez y dolor lumbar. Este proceso se suele asociar a disuria y urgencia miccional, signos de una infección urinaria baja. La pielonefritis aguda se puede resolver con o sin cicatrices o infección crónica. En los casos graves se puede producir una pionefrosis (riñón lleno de pus asociado a obstrucción), necrosis papilar renal, abs­ cesos perirrenales o la muerte. El diagnóstico se establece analizando el chorro medio de la orina, sobre todo mediante cultivos para demostrar los gérmenes responsables: • La bacteriuria significativa se define como > 10® unidades formadoras de colonia por mi (para descartar casos de contaminación bacteriana extraña). • La piuria significativa se define como > 10 neutrófilos por campo de gran aumento. El tratamiento se realiza con antibioterapia oral (p. ej., trimetoprima, am picilina o am oxicilina, que son activos frente a Escherichia coli). Los antibióticos intravenosos se emplean para casos más graves o septicémicos.

194

Sin tratamiento la infección se puede extender y producir una septicemia por gramnegativos con shock.

Pielonefritis crónica La inflamación crónica de los túbulos y el intersticio se asocia a destrucción de las nefronas y cicatrización franca de los riñones. Las dos formas, obstructiva y por reflujo, se describen más adelante.

Pielonefritis obstructiva crónica La obstrucción del drenaje pielocalicial produce episo­ dios recidivantes de infección (se comenta con detalle en la pág. 200).

Pielonefritis crónica asociada a reflujo El reflujo de la orina desde la vejiga al uréter predispo­ ne a brotes repetidos de inflamación. Es más frecuente en la infancia y primeros años adultos, y los varones se afectan más que las mujeres. Normalmente el uréter entra en la vejiga de forma oblicua, por lo que la contracción de la pared vesicular durante la micción cierra el orificio ureteral. En los pacientes con reflujo vesicoureteral la porción terminal del uréter es corta y se orienta con un ángulo aproxima­ do de 90° respecto de la superficie mucosa. La contrac­ ción de la vejiga tiende a mantener el orificio ureteral abierto, lo que facilita el reflujo de la orina y permite a los gérmenes acceder al riñón desde la vejiga. A nivel macroscópico los riñones muestran zonas de cicatrización irregulares, que se reconocen como áreas deprimidas, de 1-2 cm de diámetro, que se suelen loca­ lizar en los cálices renales a nivel de los polos renales y que se suelen asociar a cicatrices fibrosas de la papila renal. La afectación puede ser bilateral o unilateral. A nivel microscópico los riñones muestran áreas irregulares de fibrosis intersticial con infiltrado por células inflamatorias crónicas (nefritis crónica inters­ ticial). Los túbulos son atróficos o pueden estar dilata­ dos y contener cilindros proteináceos. Los glomérulos

muestran fibrosis periglomerulares y muchos están hialinizados por completo. Las características clínicas incluyen síntomas de infección urinaria y uremia. El diagnóstico se establece mediante: • Orografía intravenosa: muestra una reducción del tamaño renal con cicatrices fibrosas asociadas a decapitación de los cálices adyacentes. • Urocultivo: para identificar el germen responsable de la infección. El tratamiento se realiza con antibióticos, control de la hipertensión y eliminación de la fuente de obs­ trucción. Pronóstico: la evolución suele ser larga y salpicada de exacerbaciones agudas. La figura 9.9 resume otras enfermedades de los túbulos y el intersticio.

Nefrosclerosis benigna Esta esclerosis hialina de las arteriolas y pequeñas arte­ rias renales se asocia a hipertensión benigna y empeora por la diabetes mellitus. Este trastorno es una importante complicación de la hipertensión benigna de larga evolución (v. pág. 72) y la insuficiencia renal crónica es una de sus secuelas más importantes. Se trata de la nefropatía más frecuente y se encuen­ tra aproximadamente en un 75% de las autopsias de pacientes mayores de 60 años. La figura 6.12 resume las causas de hipertensión.

En la hipertensión benigna de larga evolución se reduce el flujo glomerular por los cambios vasculares, que afectan a: • Ramas de la arteria renal: engrosamiento de las paredes arteriales por proliferación fibroelástica de la íntima, reduplicación de la elástica e hipertrofia de la media muscular. Esto determina áreas focales de isquemia con cicatrización. • Arteriolas aferentes: se hialinizan (arteriolosclerosis) y sus paredes musculares se sustituyen por un material amorfo rígido e inelástico. La progresiva reducción del flujo de sangre hacia las nefronas produce una isquemia crónica con conversión lenta de los glomérulos individuales en una masa de tejido hialinio, carente de luces capilares (fig. 9.10). La irrigación de los túbulos depende también del flujo sanguíneo glomerular. Por eso, se acaba des­ truyendo también el túbulo asociado por isquemia. Este proceso elimina de forma gradual las nefronas individuales a lo largo de muchos años. Características clínicas: inicialmente no se producen síntomas, aunque se observa un incremento gradual de las concentraciones de urea en sangre y una reducción del filtrado glomerular. Al final un número crítico de nefronas se hacen disfuncionales y el paciente desarrolla manifestaciones de insuficiencia renal crónica. Pronóstico: menos del 5% de los pacientes con nefrosclerosis benigna bien desarrollada muere por insuficiencia renal. La muerte en la inmensa mayoría de casos de hipertensión benigna se debe a una insu­ ficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia coronaria, accidente cerebral vascular o por desarrollo de hiper­ tensión maligna.

Fig. 9.9 Enfermedades de los túbulos e intersticio Trastorno

Características

Inducido por tóxicos y fármacos Inflamación del intersticio renal y de los túbulos (nefritis tubulointersticial) por la exposición a agentes tóxicos. Dos tipos: aguda y crónica

oí tí

Nefropatía por uratos

Afecta a un pequeño grupo de pacientes con hiperuricemia

Hipercalcemia y nefrocalcinosis

La hipercalcemia produce la calcificación del parénquima renal con lesión tubular

Mieloma múltiple

Algunos tipos de mieloma se caracterizan por la proliferación de células plasmáticas, que producen cadenas ligeras de las inmunoglobulinas libres (proteínas de Bence-Jones). Éstas producen obstrucción física con lesión tubular

atí Fig. 9.9 Enfermedades de los túbulos e intersticio.

195

Microangiopatías trombóticas Síndrome hemolítico urémico El síndrome hemolítico urémico (SHU) es un síndro­ me complejo de alteración de la función plaquetaria caracterizado por la tríada trombocitopenia, hemólisis e insuficiencia renal. Existen tres subtipos de SHU: infantil, adulto y secundario.

SHU infantil Se suelen afectar niños menores de 4 años. Muchos casos se asocian a una infección intestinal por Escherichia coli productora de verocitotoxina (sobre todo el tipo 0157). El pronóstico inmediato es mejor que en adultos y en las formas secundarias, pero aumenta el riesgo de nefropatía futura.

SHU adulto Es más frecuentemente mortal que el SHU infantil y se asocia a los siguientes procesos: • Embarazo: se produce en el posparto, incluso varios meses después del parto. • Tratamiento con estrógenos: los anticonceptivos orales o el tratamiento mediante estrógenos de los varones con un carcinoma de próstata. • Infecciones, por ejemplo tifoidea, virus y shigellosis. • Tratamiento quimioterápico e inmunosupresor, por ejemplo ciclosporina.

paredes, a menudo con trombosis y, cuando éstas son extensas, pueden ocasionar una necrosis cortical.

Características clínicas y pronóstico Las características clínicas son: • Oliguria de aparición súbita con hematuria y ocasionales melenas. • Ictericia. • Anemia con esquistocitos (eritrocitos fragmentados) y trombocitopenia. • Hipertensión en el 50% de los casos. En el SHU infantil los síntomas suelen venir antecedi­ dos de un pródromo de diarrea o enfermedad seudogripal, que dura entre 5 y 15 días. El pronóstico depende de la gravedad del ataque, pero la mortalidad puede alcanzar un 40% .

Púrpura trombótica trombocitopénica La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU se consideran el mismo proceso patológico, pero con una distribución distinta de las lesiones trom­ bóticas. En la PTT los tapones oclusivos determinan lesiones isquémicas masivas de los órganos, que con frecuencia afectan más al cerebro que al riñón, por lo que se producen alteraciones neurológicas precoces y un deterioro renal progresivo.

Infartos renales SHU secundario Se produce como complicación de:

Se describen dos mecanismos del infarto renal: infarto embólico y necrosis cortical difusa.

• Hipertensión maligna. • Esclerosis sistémica progresiva. • LES (a menudo secundario al síndrome antifosfolípido). • Rechazo de trasplante.

Los infartos renales se suelen deber al paso de émbolos por las ramas de las arterias renales. Las causas más frecuentes son:

Las plaquetas se adhieren al endotelio de los vasos pequeños, incluidos los capilares glomerulares, donde se agregan y estimulan el depósito de fibrina. La reducción de la producción de prostaglandinas y óxido nítrico en el endotelio lesionado induce la agregación plaquetaria. Las hebras de fibrina forman una red densa que deforma los eritrocitos cuando atraviesan la obstrucción (hemólisis microangiopática). Las características morfológicas son:

• Embolización de material ateromatoso. • «Émbolos de colesterol»: se trata de sueltas de microémbolos de colesterol que pueden producirse como complicación de intervenciones arteriales (p. ej., arteriografía) en pacientes con una enfermedad ateromatosa. • Material trombótico mural originado en el lado izquierdo del corazón, sobre todo tras un infarto de miocardio. • Vegetaciones bacterianas por endocarditis infecciosa.

• Proliferación endocapilar: en respuesta al depósito de fibrina y plaquetas en los penachos glomerulares. • Estenosis luminal: las arteriolas y arterias pequeñas presentan fibrina y eritrocitos en las

Los infartos producidos pueden ser clínicamente silen­ tes o provocar hematuria y dolor lumbar. A nivel macroscópico los infartos son pálidos o blancos y muestran una forma característica en cuña, con el vértice dirigido hacia el hilio.

Patogenia

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Enfermedad embólica renal

197

Patología del riñón y el tracto urinario

Necrosis cortical difusa Este infrecuente patrón de infarto renal se asocia a trastornos que producen una hipertensión grave, entre los cuales destaca el shock hipovolémico, la sepsis grave y la eclampsia del embarazo. La patogenia no está clara, pero se cree que el espas­ mo difuso de los vasos renales tiene un papel impor­ tante en la inducción de las lesiones isquémicas. A nivel macroscópico la necrosis queda limitada a la parte externa de la corteza renal, que en las fases agudas aparece pálida y focalmente hemorrágica. Este trastorno produce una insuficiencia renal aguda y el pronóstico depende de la extensión de las lesiones.

Nefropatía de la drepanocitosis El aumento de la viscosidad de la sangre con drepanocitos induce la oclusión de los vasos rectos (págs. 301-302), lo que determina la necrosis papilar y el desarrollo de hematuria y poliuria.

Microscópicamente están constituidos por células fusiformes que rodean a los túbulos adyacentes. Estos tumores no son funcionantes ni tienen impor­ tancia clínica, y tampoco malignizan.

Angiomiolipoma Hamartoma constituido por una mezcla de músculo liso, vasos y grasa. Se encuentra en la corteza y la médula. Se suele asociar a una esclerosis tuberosa.

Oncocitoma Tum or epitelial benigno constituido por células grandes con citoplasma granular eosinófilo relleno de mitocondrias. Es una variante de los adenomas renales y puede alcanzar un tam año notable, por lo que se confunde con un carcinoma de células renales.

Tumores malignos renales Carcinoma de células renales (adenocarcinoma renal; hipernefroma)

Tumores benignos renales Son hallazgos incidentales frecuentes en los estudios de autopsia en el 20% de los pacientes; sin embargo, es raro que produzcan problemas clínicos.

Adenoma cortical Se trata de tumores epiteliales benignos derivados del epitelio tubular renal. A nivel macroscópico se trata de nódulos bien delimitados, que suelen medir menos de 20 mm de diámetro y situados en la corteza renal. A nivel microscópico se parecen a los carcinomas de células renales, porque ambos están constituidos por cé­ lulas claras bien diferenciadas, grandes y con núcleos pequeños. La dificultad para distinguir estos tumores ha lleva­ do a aceptar un punto de corte arbitrario de 3 cm para distinguir los adenomas, que son más pequeños, y los carcinomas, más grandes. Sin embargo, esta distinción ha resultado poco fiable y ahora se considera que todos los adenomas se deberían tratar.

Fibroma o hamartoma renal (tumor de células intersticiales renomedular) Es el tumor benigno más frecuente a nivel renal. Está constituido por células intersticiales renales. A nivel macroscópico se trata de nódulos blancos y firmes situados en la médula, que miden 3-10 mm de diámetro.

198

Adenocarcinoma originado en el epitelio tubular renal de los adultos; este tumor supone un 3% de todos los carcinomas y un 90% de los tumores renales malignos primarios. Suele afectar a pacientes mayores de 50 años. Los varones se afectan más que las mujeres con una relación de 3:1. Se describe un aumento de la incidencia en fuma­ dores (doble riesgo relativo que en no fumadores) y en pacientes con el síndrome de von Hippel-Lindau, un trastorno hereditario poco frecuente (lo que sugiere una predisposición genética). Asociaciones: síndromes paraneoplásicos de hipercalcemia, hipertensión y policitemia. A nivel m acroscópico estos tumores son más frecuentes en el polo superior del riñón. Suelen corresponder a masas redondeadas, con una super­ ficie de corte amarillenta, con áreas de hemorragia y necrosis. A nivel microscópico están constituidos por célu­ las claras o granulares. La forma más frecuente es el «patrón de células claras» en el cual las células tumorales muestran un citoplasma claro por el alto contenido en glucógeno y lípidos. Los tumores de células granulares se corresponden con los carcinomas tubulares y papilares. La vía de diseminación es: • Local: erosiona la cápsula renal hacia la grasa perirrenal. • Linfática: a los ganglios paraórticos, entre otros. • Metástasis hematógenas: se afectan los pulmones, huesos, encéfalo y otras localizaciones tras la invasión de la vena renal por el tumor. Una

característica típica es que los tumores grandes pueden crecer formando un núcleo sólido dentro de la vena renal principal y llegar incluso a entrar en la vena cava inferior. Las características clínicas son: • Síntomas frecuentes de presentación: hematuria (60% ), dolor lumbar (40% ), masa lumbar (25% ). • Síntomas de presentación ocasionales: metástasis óseas o cerebrales o policitemia. El pronóstico depende del estadio de presentación. Si el tumor queda limitado por la cápsula renal, la supervivencia a los 5 años es del 75% . Sin embargo, el pronóstico es muy malo si existen metástasis en el momento del diagnóstico.

El diagnóstico diferencial del aumento de tamaño renal unilateral es: • Hidronefrosis. • Tumor • Trombosis de la vena renal. • Tras una nefrectomía contralateral. • Insuficiencia renal contralateral.

carnoso, blanquecino, con frecuentes áreas de necrosis. Este tumor es agresivo y crece con rapidez; es frecuente la extensión por fuera de la cápsula hacia la grasa perirrenal e incluso hacia la raíz del mesenterio. La diseminación a los pulmones es precoz y se identifica en un alto porcentaje de los pacientes en el momento del diagnóstico. A nivel microscópico está constituido por hasta cuatro elementos: 1. Tejido blastematoso primitivo de células pequeñas: se parece al blastema metanéfrico. 2. Estructuras glomerulares de aspecto inmaduro. 3. Túbulos epiteliales. 4. Estroma constituido por células fusiformes y músculo estriado. Presentación clínica: gran masa abdominal, dolor abdo­ minal, hematuria e hipertensión son presentaciones posibles. El pronóstico depende de la extensión del tumor en el m om ento del diagnóstico. El tratam iento incluye nefrectom ía quirúrgica con quimioterapia adyuvante (y posiblem ente radioterapia). La super­ vivencia a los 5 años del diagnóstico ha aumentado hasta un 80% .

Carcinoma urotelial de la pelvis renal Este tumor maligno de la pelvis renal se origina en las células transicionales del urotelio y es idéntico al carcinoma de células transicionales de la vejiga (v. pág. 203). En la mitad de los casos coexisten estas lesiones con carcinomas de vejiga. Se asocia al abuso de analgésicos y la exposición a colorantes de tipo anilina, empleados en la industria de los tintes, gomas y plásticos. Algunos casos se han desarrollado muchos años después de la administración de Thorotrast, un contraste emisor de partículas a empleado en la pielografía retrógrada. Los tumores suelen debutar con hematuria u obs­ trucción de forma precoz.

Tumor de Wilms (nefroblastoma)

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Es un tumor embrionario maligno que deriva del metanefros primitivo. Se trata del tumor urológico maligno más frecuente en niños, con una incidencia máxima entre 1 y 4 años. Los varones y las mujeres se afectan por igual. Al menos tres genes distintos son importantes para la formación del tumor de Wilms. El mejor caracte­ rizado de éstos es el gen supresor de tumores W Tl, localizado en el cromosoma 11. A nivel macroscópico una gran cantidad del riñón se sustituye por masas redondeadas de tejido sólido.

Malformaciones congénitas del tracto urinario Alteraciones del uréter Se describen hasta en un 3% de las personas, aunque en la mayor parte de los casos no tienen repercusión clínica.

Uréteres dobles y bífidos La alteración más frecuente del uréter. Se suelen asociar a la duplicación de la pelvis renal. Se pueden asociar al reflujo vesicoureteral y están predispuestos a sufrir infecciones de repetición.

Obstrucción de la unión ureteropélvica Se debe sobre todo a una estenosis que puede ser intrínseca (dentro de la pared del uréter) o extrínseca (asociada a factores externos, com o un vaso abe­ rrante). Parece que esto representa una barrera para la conducción de las ondas de contracción del uréter y es la causa más frecuente de hidronefrosis en niños.

Divertículo Evaginación poco frecuente del uréter.

199

Patología del riñón y el tracto urinario

Megalouréter En esta frecuente malformación congénita la retención de orina dentro del uréter aumentado de tamaño produce un hidrouréter. Este trastorno predispone al reflujo y a las infecciones de repetición.

Malformaciones vesicales Divertículos Los divertículos vesicales son infrecuentes y se suelen producir de forma adquirida por una obstrucción del tracto de salida vesical. Los síntomas se deben a estasis e infección secundaria.

Patogenia: obstrucción en cualquier punto del tracto urinario que produce un aumento de la presión proxi­ mal al bloqueo, con dilatación de la pelvis y los cálices renales (hidronefrosis): • Obstrucción en la unión pieloureteral ^ hidronefrosis. • Obstrucción del uréter —> hidrouréter con desarrollo posterior de una hidronefrosis. • Obstrucción del cuello vesical o la uretra distensión vesical con hipertrofia del músculo (se reconoce en la cistoscopia como una trabeculación). Posteriormente produce un hidrouréter o hidronefrosis.

Alteraciones uretrales Hipospadias

Hidronefrosis

La uretra desemboca en la superñcie inferior del pene, a nivel del glande (hipospadias glandular), en la unión entre el glande y el cuerpo (hipospadias coronal) o en el propio cuerpo del pene (hipospa­ dias peneano).

La hidronefrosis puede ser: • Unilateral: causada por la obstrucción unilateral en cualquier lugar por encima de la vejiga. Se detecta típicamente de forma tardía, porque la función

Epispadias La uretra desemboca en la superñcie dorsal (superior) del pene. Todos estos tipos se pueden corregir quirúrgica­ mente.

Obstrucción del tracto urinario Se trata de una obstrucción del drenaje urinario de los riñones que se produce a cualquier nivel dentro del tracto urinario. La obstrucción puede deberse a una lesión estructural (la mayoría) o a defectos neuromusculares congénitos, que impiden las ondas de contracción y, por tanto, el flujo de la orina. Las lesiones estructurales se pueden clasificar en: • Lesiones intrínsecas: dentro del tracto urinario, por ejemplo cálculos, restos caseosos o necróticos, fibrosis tras un traumatismo o infección, tumor. • Lesiones extrínsecas: producen presión desde el exterior, por ejemplo tumores del recto, de la próstata o vesicales, arterias renales aberrantes, fibrosis retroperitoneal, embarazo. Las causas varían según la localización de la obs­ trucción (fig. 9.11). En la siguiente lista, * indica la localización más frecuente de la obstrucción: • Pelvis renal: cálculos, tumores. • Unión pieloureteral*: estenosis, cálculos, compresión extrínseca. • Uréter: cálculos, compresión extrínseca (embarazo, tumor, fibrosis). • Cuello vesical *: tumor, cálculos. • Uretra*: hiperplasia o carcinoma de próstata, válvulas uretrales, estenosis uretral.

200

Fig. 9.11 Tracto urinario que muestra las localizaciones más frecuentes de la obstrucción.

renal se mantiene gracias al riñón no obstruido. El parénquima renal sufre una atrofia grave y la función renal se altera de forma permanente (hidronefrosis terminal). • Bilateral: causada por la obstrucción a nivel vesical o uretral. La obstrucción se detecta típicam ente antes, porque se desarrolla una insuficiencia renal antes de la atrofia grave de los dos riñones. En ambos tipos la obstrucción del tracto urinario predispone a la infección vesical (cistitis) y renal (pielonefritis o pionefrosis) y también a la formación de cálculos.

Efectos de la hidronefrosis El resultado neto de la hidronefrosis es que el líquido que entra en los conductos colectores no se puede vaciar hacia la pelvis renal y se produce la reabsorción intrarrenal del líquido. Si la obstrucción se elim ina en este estadio, la función renal se normaliza. Sin embargo, la persis­ tencia de la obstrucción determina una atrofia de los túbulos renales e induce la inñam ación inters­ ticial, lo que provoca la hialinización y fibrosis glomerular. Las características clínicas dependen de la causa y la localización de la lesión. La obstrucción por encima de la vejiga produce un cólico renal de aparición aguda o la aparición gradual de un dolor sordo en la región lumbar, que en ocasio­ nes se agrava al beber. La característica clínica de la obstrucción por debajo de la vejiga es la dificultad miccional, que se puede asociar a distensión vesical; puede progresar a dolor lumbar bilateral. La infección sobreañadida produce malestar, fiebre, disuria y en ocasiones sepsis. El tratamiento incluye eliminar la obstrucción y tratar la infección.

I Urolitiasis (cálculos urinarios) § S ,'g .Ñ I c Z g8 o C tí¿,

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Formación de cálculos dentro del tracto urinario. Afecta a 1-5% de la población del RU y suele aparecer después de los 30 años; los varones se afectan más que las mujeres. Los cálculos se pueden formar a cualquier nivel del tracto urinario, pero la localización más frecuente es la pelvis renal. Composición de los cálculos: • Oxalato cálcico (70-75% ). Fosfatos triples (15% ): cálculos de fosfato amónico magnésico. Ácido úrico (5-10% ). Cálculos en la cistinuria y oxalosis.

La etiología es: • Adquirida: secundaria a obstrucción, infección persistente o reducción de la diuresis. • Hereditaria: trastornos metabólicos primarios, como la cistinuria. El mecanismo de formación del cálculo no se com­ prende bien, pero se cree que implica un exceso de soluto en la orina (sobre todo debido a un incremen­ to del metabolito o estasis) o una menor solubilidad del soluto en la orina (por alteraciones persistentes del pH urinario). Los cálculos muestran gran variabilidad de tamaño, desde partículas del tamaño de la arena a grandes pie­ dras redondeadas. Este trastorno puede presentarse con: • Cólico renal a menudo asociado a náuseas y vómitos: se debe al paso de cálculos pequeños a lo largo del uréter. • Dolor lumbar sordo: por presencia de cálculos en el riñón. • Infección urinaria de repetición intratable, hematuria o insuficiencia renal. En ocasiones el proceso es asintomático y se descu­ bre en un estudio radiológico realizado por otra enfermedad. El tratamiento incluye reposo en cama, aplicación de calor en la zona de dolor y administración de analgesia. Los cálculos pequeños (< 0 ,5 cm) se suelen eliminar de forma natural. Los cálculos más grandes necesitan una litotricia o cirugía endoscópica.

Inflamación del tracto urinario Cistitis Es la inflamación de la vejiga y es extremadamente fre­ cuente; la mayor parte de las mujeres sufren uno o más episodios de cistitis. Las mujeres se afectan más que los varones porque la uretra es más corta (las bacterias tienen que recorrer menos distancia).

Etiología Este trastorno se suele deber a una infección, pero en ocasiones se relaciona con agentes físicos, como radiación o irritantes mecánicos. Las causas infecciosas son: • Infección bacteriana (la más fi-ecuente): suele deberse a bacilos coliformes gramnegativos, por ejemplo especies de Escherichia coli y Proteus, pero Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa y estafilococos son frecuentes también. • Infección viral: los adenovirus pueden producir una cistitis hemorrágica en niños.

201

Patología del riñón y el tracto urinario

• Parásitos; Schistosoma haematobium, que es frecuente en África. • Hongos: Candida. Los factores de riesgo son: • Retención urinaria: secundaria a obstrucción, parálisis vesical, divertículos, cálculos, cuerpos extraños, tumores, prolapso uterino. • Infección de estructuras adyacentes, como prostatitis, uretritis y diverticulosis colónica. • Diabetes mellitus: la glucosuria facilita la infección. • Embarazo. • Traumatismo, por ejemplo cateterismo. La infección suele ascender desde la uretra, pero puede descender desde el riñón en algunos casos de infección renal (p. ej., tuberculosis renal). La diseminación directa desde órganos adyacentes (p. ej., diverticulitis) se puede producir, pero las siembras hematógena y linfática son infrecuentes. A nivel macroscópico se produce inflamación aguda con edema, eritema y posterior ulceración de la muco­ sa vesical. A nivel microscópico la mucosa está infiltrada por células inflamatorias agudas. Características clínicas: la tríada clásica de aumento de la frecuencia urinaria, dolor abdominal bajo y disuria es frecuente. Pueden aparecer también efectos sistémicos de la inflamación (p. ej., fiebre).

Pruebas complementarias, tratamiento y secuelas Pruebas complementarias: análisis del chorro medio de la orina. El tratamiento incluye antibióticos (p. ej., trimetoprima), ingesta de líquidos abundantes y tratamiento de las causas de base, como una obstrucción. Secuelas: • Resolución (frecuente). • Cronicidad si la causa de base no se puede tratar. • Desarrollo de pielonefritis y las complicaciones asociadas.

Cistitis intersticial (úlcera de Hunner) Se trata de un trastorno de etiología desconocida. La vejiga está inflamada, fibrótica y tiene una capacidad pequeña, pero la orina es estéril. Se caracteriza a nivel clínico por dolor suprapúbico y aumento de la frecuencia. A nivel macroscópico se reconoce ulceración lineal con eritema. Microscópicamente se describe fibrosis con infiltra­ do linfocitario de todo el espesor de la pared vesical.

Malakoplaquia Variante de cistitis poco frecuente en la que la m uco­ sa vesical desarrolla placas amarillentas compuestas

202

por una mezcla de células inflamatorias crónicas, entre las cuales se incluyen los característicos macrófagos que contienen gránulos. Estos gránulos (deno­ m inados cuerpos de M ichaelis-G utm ann) están constituidos por restos bacterianos calcificados y se cree que reflejan una mala función de los macrófagos.

Ureteritis Esta inflamación del uréter se suele deber a una infec­ ción urinaria ascendente. Los gérmenes responsables son los mismos que en la cistitis; una cistitis bacteriana aguda puede producir una ureteritis ascendente. Complicaciones: los gérmenes pueden acceder al parénquima renal y producir una pielonefritis aguda, con formación de abscesos en la médula y corteza renales.

Ureteritis folicular Esta ureteritis cursa con grandes agregados de células linfoides.

Ureteritis quística Complicación de la ureteritis crónica en la que se desa­ rrollan quistes de pared delgada en la mucosa.

Enfermedad neoplásica del tracto urinario Tumores del uréter Los tumores del uréter son muy poco frecuentes y casi siempre son epiteliales.

Pólipos fibroepiteliales Se trata de tumores papilares benignos.

Tumores uroteliales malignos Estos tumores se originan en el epitelio transicional del uréter. Se producen principalmente por agentes ambientales (v. más adelante) y son idénticos a los descritos en la vejiga.

Metaplasia vesical Metaplasia glandular (cistitis glandular) Colecciones pequeñas y redondeadas de células uro­ teliales que se sitúan justo por debajo de la superficie urotelial (nidos de Brunn). Desarrollan una luz central rodeada por células cúbicas o cilindricas. Es bastante frecuente y se suele encontrar en vejigas normales. En ocasiones se produce una metaplasia de tipo intestinal dentro de la cistitis glandular, en la que el epitelio de revestimiento es colónico secretor de moco.

Metaplasia adenomatosa (adenoma nefrogénico) Este cuadro benigno se caracteriza por la metaplasia del urotelio en epitelio cúbico. Las áreas de meta­ plasia recuerdan a los túbulos colectores renales. Se asocia a infecciones crónicas, por ejem plo tuber­ culosis.

recubiertos de costras. La mayoría son infiltrantes desde el principio. Mixtos papilares y sólidos. Carcinoma plano in situ: superficie mucosa enrojecida por los vasos telangiectásicos subyacentes. Puede hacerse infiltrante.

Metaplasia escamosa Existen dos tipos: 1. Metaplasia escamosa queratinizante (leucoplasia): la mucosa vesical presenta placas blancas, que con frecuencia son secundarias a la irritación crónica, por ejemplo por cálculos. Un porcentaje importante evoluciona a un carcinoma epidermoide de vejiga. 2. Metaplasia escamosa no queratinizante (metaplasia vaginal): se reconocen placas blancas en el trígono. Se produce exclusivamente en mujeres y no tiene significado patológico.

Tumores vesicales Papiloma de células transicionales Tumores benignos poco frecuentes de la vejiga que pueden ser el primer estadio de un carcinoma transicional. Un eje fibrovascular une su estructura ramifica­ da a la mucosa.

Carcinoma de células transicionales Tumores del urotelio, que afectan a 1 de cada 5.000 per­ sonas en RU y que causan el 3% de todas las muer­ tes por cáncer. Son más frecuentes entre los 60 y 70 años de edad y se afectan más los varones que las mujeres con una relación de 3:1. El tabaquismo es una causa importante. La etiología es la siguiente: • Sustancias químicas: exposición a agentes ambientales que se excretan en grandes concentraciones en la orina. Los carcinógenos conocidos se asocian al tabaco, los colorantes de tipo anilina y la industria de la goma. • Leucoplaquia (v. antes): se asocia a cálculos vesicales. • Divertículos vesicales: un 3% se complican con un tumor. La mayor parte de los tumores se localizan en la base del trígono y alrededor de los orificios ureterales. Los tipos morfológicos: a o

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• Papilar (el más frecuente): masas verrugosas que se proyectan hacia la luz con nula o escasa infiltración de la pared vesical. Sólo un porcentaje pequeño evoluciona a carcinoma infiltrante. • Sólido: los tumores crecen de forma directa en la pared vesical y con frecuencia están ulcerados o

La mayor parte de los carcinomas uroteliales se deben a la exposición a agentes ambientales. Por tanto, los tumores vesicales suelen ser múltiples y con frecuencia se asocian a tumores uroteliales a otros niveles de la vía urinaria baja, por ejemplo pelvis renal, uréteres o uretra.

Otros tumores vesicales Sólo un pequeño porcentaje de los cánceres vesicales son de origen escamoso (carcinoma escamoso). Se suelen asociar a la infección por esquistosomas. Los adenocarcinomas y los tumores mesenquimales son infrecuentes. Los tumores secundarios suelen produ­ cirse por infiltración directa desde el cérvix, la próstata o el recto.

Gradación y estadificación de los carcinomas vesicales El grado de diferenciación (grado) y la extensión de la diseminación (estadio) son importantes indicadores de pronóstico. Los carcinomas transicionales se gradan de I a IIL • Grado I (bien diferenciados): tumores papilares sin evidencia de infiltración. • Grado II (moderadamente diferenciados): suelen ser papilares, pero muchos son infiltrantes en el momento de presentación o después. Las células muestran atiplas importantes y un aumento del número de mitosis. • Grado III (pobremente diferenciados): suelen ser lesiones sólidas, que infiltran de forma extensa. Las células son pleomórficas y tienen numerosas mitosis. La estadificación TNM sigue los mismos principios que en otros cánceres (v. fig. 7.13). La diseminación se produce de la siguiente forma: • Local: a estructuras pélvicas. • Linfática: a los ganglios ilíacos y paraaórticos. • Hematógena: al hígado y el pulmón. A nivel clínico la enfermedad cursa con hematuria indolora al principio, aunque puede hacerlo con síntomas de infecciones urinarias repetidas. Es raro que debute con hidronefrosis (por obstrucción ureteral).

203

Patología del riñón y el tracto urinario

neumaturia por una fístula vesicocólica o incontinend a por una fístula vesicovaginal. El tratamiento suele ser una resección transuretral del tumor, con posibilidad de quimioterapia intravesical en tumores múltiples. La dstectomía radical se puede plantear en pacientes con tumores infiltrantes.

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El pronóstico depende del tipo histológico del tumor y la magnitud de la diseminación. Los tumores papilares no infiltrantes tienen un pronóstico excelente, mientras que los uroteliales sólidos infiltrantes se asocian a una supervivencia global a los 5 años de sólo el 35% .

Patología del sistema endocrino

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10

Objetivos En este capítulo aprenderás a: Describir los trastornos hipofisarios que producen hiperpituitarismo e hipopituitarismo. Describir las causas y los patrones de la disfunción tiroidea. Describir las causas y los patrones de la disfunción paratiroidea. Comprender el síndrome de Cushing y otros trastornos asociados a hiperfunción suprarrenal. Comprender la importancia de la hipofunción y las crisis suprarrenales. Recordar la patología y las complicaciones asociadas a la diabetes mellitus. Describir de forma breve los tumores endocrinos, incluidos los importantes síndromes de neoplasia endocrina múltiple.

La pituitaria (hipófisis) es una pequeña (500-1.000 mg) glándula en forma de judía localizada en la silla turca de la base del cráneo. Está constituida por dos partes: 1. Lóbulo anterior (adenohipófisis): sintetiza y secreta una serie de hormonas (fig. 10.1), la mayor parte de las cuales actúan sobre otras glándulas endocrinas. 2. Lóbulo posterior (neurohipófisis): almacena y secreta dos hormonas sintetizadas en el hipotálamo: la hormona antidiurética (ADH; vasopresina) y la oxitocina. Este lóbulo se encuentra en contacto directo con el hipotálamo, al cual se conecta mediante el tallo hipofisario. La secreción de las hormonas hipofisarias se regula por estímulos químicos y neurales originados en el hipotálamo y las enfermedades que afectan a éste pue­ den producir alteraciones secundarias en la función hipofisaria. Esta colaboración entre el sistema nervioso y el sistema endocrino se llama transmisión de señales neuroendocrinas. La figura 10.2 muestra la integración de las señales entre el hipotálamo, la hipófisis y el tiroides para la liberación de hormonas tiroideas, seña­ lando los circuitos de retroalimentadón implicados en cada nivel. Las células neuroendocrinas se definen como las que liberan una hormona en respuesta a un estímulo neural. Algunos ejemplos importantes son:

I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

• Neuronas del núcleo supraóptico (que se proyecta a la neurohipófisis), que liberan ADH. • Células cromafines de la médula suprarrenal, que liberan la adrenalina.

La adenohipófisis: hiperpituitarismo El hiperpituitarismo se define como la secreción exce­ siva de una o más hormonas hipofisarias. Sus causas más frecuentes son adenomas funcionantes (secretores de hormonas) del lóbulo anterior.

Adenomas del lóbulo anterior Los adenomas del lóbulo anterior representan un 10% de todos los tumores intracraneales (no existen adeno­ mas en el lóbulo posterior). Estos tumores no suelen ocasionar metástasis, pero con frecuencia amenazan la vida del paciente por su localización y porque pueden secretar un exceso de hormonas.

Efectos de los adenomas hipofisarios Los adenomas hipofisarios producen problemas por una combinación de efectos endocrinos (secreción excesiva de una hormona determinada) y efectos com­ presivos, secundarios a un aumento de la presión local sobre las siguientes: • Resto de la hipófisis ^ hipopituitarismo. • Quiasma óptico —> defectos del campo visual, sobre todo hemianopsia bitemporal.

205

Patología del sistema endocrino

• Encéfalo (tumores grandes) ^ distorsión del mesencéfalo con hipertensión intracraneal e hidrocefalia. • Duramadre ^ cefaleas. • Seno cavernoso ^ parálisis de los NC III, IV o VI.

quiasma óptico

Los efectos endocrinos dependen de la hormona secretada en exceso (v. más adelante). Pruebas complementarias:

hueso esfenoides

silla turca

hormona del crecimiento (OH) prolactina hormona foliculoestimulante (FSH) hormona luteinizante (LH) P-endorfina hormona adrenocorticotropa (ACTH) hormona estimuladora del tiroides (TSH) hormona estimuladora de los melanocitos (MSH)

• Estudios de imagen: radiografía simple (permite detectar el aumento de tamaño de la silla turca y la erosión de las apófisis clinoides) y RM (para la visualización y medida del tamaño del tumor; es mejor que la TC). • Determinación hormonal (p. ej., hormona del crecimiento, prolactina). • Pruebas funcionales del eje hipófisis-suprarrenal, por ejemplo, prueba de estimulación con ACTH en la que se administra una dosis de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y se mide la respuesta del cortisol plasmático. • Valoración del campo visual.

Tipos de adenomas funcionantes Fig. 10.1 Hipófisis e hipotálamo con las hormonas que liberan.

Los adenomas funcionantes pueden producir cual­ quiera de las hormonas del lóbulo anterior (adenohipófisis), pero la mayor parte producen prolactina (prolactinomas, adenomas lactotropos), hormona del crecimiento (adenomas somatotropos) o ACTH (ade­ nomas corticotropos).

Prolactinomas El aumento de las concentraciones séricas de prolactina se asocia a irregularidades menstruales e infertilidad en las mujeres y fracaso en la eyaculación e impotencia en los varones. Un aumento leve de prolactina se asocia a la compresión del hipotálamo por cualquier tipo de adenoma hipofisario (el «efecto tallo»). Se describe galactorrea en el 30% de las mujeres afectadas, pero es rara en los varones porque se necesita una preparación por los estrógenos para la lactancia.

Adenoma somatotropo Se asocia a la hipersecredón de hormona del creci­ miento, cuyos efectos dependen del estadio del desa­ rrollo del individuo afectado:

Fig. 10.2 Representación esquemática de la integración entre los centros superiores, el hipotálamo, la hipófisis y la transmisión de señales a los órganos diana. El ejemplo se corresponde a la función tiroidea, destacando los circuitos de retroalimentación que controlan la liberación de hormonas en cada nivel. (TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimuladora del tiroides.) (Adaptada con autorización de Essential Endocrinology, 4.“ ed., por Brook y Marshall, Blackwell Publishing, 2001.)

206

• Previo a la fusión de las epífisis (prepuberal) se produce gigantismo, es decir, un crecimiento excesivo de forma regular e inicialmente bien proporcionada. La mayor parte de los gigantes muestran algunos rasgos de la acromegalia con aumento de tamaño desproporcionado, por ejemplo, de las manos o la mandíbula. • Tras la fusión de las epífisis (adultos) se produce la acromegalia, caracterizada por el aumento

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.4 Características clínicas asociadas a formas específicas de hipopituitarismo.

Fig. 10.4 Caractensticas clínicas asociadas a formas específicas de hipopituitarismo Deficiencia

Características clínicas

hormonal Deficiencia de gonadotropina

Pruebas para descartar una hipofunción de la adenohlpóflsis

Prepuberal: • No se llega a la pubertad • Testículos no descendidos • Obesidad • Eunucos Pospuberal: • Infertilidad • Amenorrea • Oligospermia

Reservas de LH adecuadas si: • Los varones tienen una testosterona normal • Las mujeres ovulan Reservas de FSH adecuadas si: • Los varones tienen una espermatogenia normal • Las mujeres ovulan

• Pérdida progresiva de las caractensticas sexuales secundarias (hipogonadismo) • Colapso por osteoporosis de la columna -> reducción de la talla Deficiencia

Niños: fallo en el crecimiento

Reservas de GH adecuadas si:

deCH

vertical

concentraciones plasmáticas medidas al

Adultos: tendencia a la hipoglucemia

azar >20mU/l estrés u otras situaciones que incrementan el pico de GH >20 mU/l

Deficiencia

Feto o recién nacido; cretinismo

de TSH

Adultos: hipotiroidismo

Deficiencia

Rasgos de hipoadrenalismo

de ACTH

primario, pero con reducción de la pigmentación (en lugar de aumento)

Reservas de TSH adecuadas si tiroxina sérica normal Reservas de ACTH adecuadas si: cortisol plasmático al azar >550 nmol/l incremento del cortisol Inducido por estrés >550 nmol/l

ACTH, hormona adrenocorticotropa; FSH, hormona foHculoestimulante; GH, hormona del crecimiento; LH, hormona luteinizante; T5H, hormona estimuladora del tiroides.

Tratamiento El tratamiento corresponde a terapia sustitutiva según la deficiencia demostrada, por ejemplo, administración de cortisol para el déficit de ACTH, aporte de hormona tiroidea el de TSH.

La neurohipófisis Las enfermedades de la neurohipófisis son mucho m enos frecuentes que las que afectan a la adenohipófisis y suelen ser secundarias a lesión del hipotálam o por infiltración tumoral o infarto. Las enfermedades de la neurohipófisis producen sobre todo trastornos de la secreción de ADH. No se producen efectos conocidos por las alteraciones de la secreción de oxitocina.

Diabetes insípida La diabetes insípida (DI) es un trastorno poco fre­ cuente caracterizado por la excreción persistente de

208

cantidades excesivas de orina diluida (poliuria) y por una sed constante (polidipsia). Se describen dos tipos (fig. 10.5): 1. DI craneal: secundaria a un fallo en la producción de ADH. 2. DI nefrogénica: los túbulos distales no responden a la acción inductora de la reabsorción de agua de ADH. Características clínicas: independientem ente de la etiología, no se produce la reabsorción de agua del filtrado glomerular de los conductos colectores renales, lo que determ ina poliuria (hasta 20 1 dia­ rios) y alto riesgo de depleción de agua corporal. La DI resulta potencialm ente m ortal sin tratam iento adecuado. Pruebas complementarias: se debe sospechar a nivel clínico en pacientes con una osmolaridad plasmática alta con concentraciones plasmáticas de ADH bajas o no detectables y una orina concentrada de forma no máxima. Se realiza una prueba de deprivación de

f

Trastornos hipofisahos

Fig. 10.5 Causas de diabetes insípida (DI) craneal y nefrogénica.

10

Fig. 10.5 Causas de diabetes insípida (DI) craneal y nefrogénica

DI craneal

DI nefrogénica

Causa

Características

Lesión hipotalámica o del tallo hipofisario

Lesión quirúrgica, en general durante la resección de un tumor Traumatismo craneal, en general transitorio Tumor hipotalámico (primario o secundario) Lesiones inflamatorias hipotalámicas, p. ej., sarcoidosis, encefalitis, meningitis

Defecto genético

Dominante Recesivo; síndrome DIDMOAD: asociación de DI con diabetes mellitus (DM), atrofia óptica (OA) y sordera (D)

Idiopática

Un 30% de los casos no se asocian a causa conocida

Hereditaria

Receptores anormales de ADH

Alteraciones metabólicas

Hipopotasemia Hipercalcemia

Tratamiento farmacológico

Litio Demetilclorotetraciclina

Intoxicación

Metales pesados

A D H ,h o r m o n a a n t i d i u r é t i c a .

agua durante 8 horas o hasta que se pierde un 3% del peso corporal. La demostración de una poliuria man­ tenida con aumento de la hemoconcentración indica una DI. Esta prueba sirve para distinguir la DI de la polidipsia psicógena. Posteriormente a la prueba se administra ADH para diferenciar la DI craneal (los ri­ ñones responderán a la ADH) de la nefrogénica (los riñones no responden a ADH). Tratamiento de la DI leve: los efectos de la deshidratación se pueden contrarrestar aumentando mucho la ingesta de agua (polidipsia). Tratamiento de la DI moderada o grave: • DI craneal: tratamiento con desmopresina (análogo de ADH sin efectos vasoactivos). • DI nefrogénica: tratamiento con diuréticos tiazídicos, que reducen la diuresis un 50% aproximadamente. D O. 8 La diabetes mellitus y la diabetes insípida son dos trastornos distintos,

a

caracterizados ambos por poliuria.

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética La secreción aumentada de ADH puede ser una com­ plicación de otras enfermedades (no se reconoce una hipersecredón primaria de ADH). Este trastomo se caracteriza por retención de agua con hemodilución y una orina anormalmente concentrada. En los casos graves se produce edema cerebral con alteraciones de la consciencia, pero no suele aparecer edema en el resto del cuerpo, dado que el agua libre se distribuye de forma regular por todos los compartimentos corporales. Las causas son: • Idiopática. • Tumores: secreción ectópica de ADH, sobre todo por los carcinomas de células pequeñas pulmonares y algunos tumores neuroendocrinos más. • Traumatismos: la fractura de cráneo, el traumatismo craneal o la cirugía pueden producir un aumento transitorio de la secreción de ADH. • Inflamación intracraneal: meningitis, tuberculosis, sífilis. • Enfermedad pulmonar no neoplásica (p. ej., neumonía, embolia pulmonar) posiblemente debida a la afectación de los barorreceptores intratorácicos.

209

Patología del sistema endocrino

La figura 10.6 muestra una tabla de comparación de las características de la DI y la secreción inadecuada de ADH.

conectada a la lengua a través de un estrecho canal, el conducto tirogloso, que posteriormente se hace sólido hasta acabar por desaparecer.

Trastornos de la glándula pineal

Quistes tiroglosos

La glándula pineal se localiza por encima del tercer ventrículo y secreta la hormona melatonina. Se cree que la melatonina interviene en el control del ritmo circadiano y la maduración gonadal.

Los restos quísticos de partes del conducto tirogloso se llaman quistes tiroglosos (fig. 10.7). Estos quistes se pueden localizar a cualquier nivel a lo largo del trayecto de descenso, pero siempre se encuentran situados cerca de la línea media del cuello o en ella, sobre todo inferiores al hueso hioides. Los quistes suelen ser masas indoloras, que aumentan de tamaño de forma pro­ gresiva, y móviles. La infección de los quistes produce la formación de senos que se abren a través de la piel.

Pinealomas (germinomas) Estos tumores de adultos jóvenes y niños suelen lla­ marse germinomas. Se cree que se originan en células germinales primitivas e histológicamente se parecen a los seminomas y/o teratomas testiculares: • La presión sobre el mesencéfalo puede producir el síndrome de Parinaud (parálisis de la mirada ascendente conjugada sin parálisis de la convergencia). • La presión sobre el hipotálamo puede producir síntomas de DL emaciación o pubertad precoz.

Tirotoxicosis (hipertiroidismo) Este síndrome se debe a una secreción excesiva de hormonas tiroideas, de forma típica tiroxina (T^) y triyodotironina (T^), hacia el torrente circulatorio. Los síntomas son taquicardia, sudoración, temblor, ansiedad, aumento del apetito, pérdida de peso e intolerancia al calor.

cuerpo de la lengua

Malformaciones congénitas del tiroides

'j-agujero ciego — --- epiglotis

Desarrollo del tiroides

quistes tiroglosos

La glándula tiroides se desarrolla a partir de un engrosamiento endodérmico en el suelo de la faringe primitiva en un punto que posteriormente queda marcado por el agujero ciego de la lengua (fig. 10.7). Conforme crece el embrión, el tiroides desciende hacia el cuello y pasa anterior a los cartílagos hioides y laríngeos. Durante esta migración, la glándula sigue

hueso hioides cartílago tiroides

glándula tiroides-

' cartílago cricoides

Fig. 10.7 Trayecto de descenso de la glándula tiroides (línea discontinua) y localización de los quistes tiroglosos.

Fig. 10.6 Comparación de las características de la diabetes insípida y la secreción inadecuada de ADH Trastorno

Desequilibrio

Osmolalidad plasmática y urinaria

Síntomas

Diabetes insípida

4-ADH

Baja osmolalidad urinaria Alta osmolalidad plasmática

Poliuria (5-20 I/día) Sed Polidipsia (puede producir una deshidratación grave, agotamiento, coma)

T ADH

Alta osmolalidad urinaria Baja osmolalidad plasmática (hiponatreinia por dilución)

Oliguria Intoxicación por agua (puede ocasionar confusión, alteraciones neurológicas, coma)

Síndrome de secreción inadecuada de ADH ADH,

h o r m o n a a n t i d i u r é t i c a .

Fig. 10.6 Comparación de las características de la diabetes insípida y la secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH).

210

El hipertiroidismo se puede clasificar según la etiología en: • Hipertiroidismo primario (T hormonas tiroideas, i TSH): hipersecredón de hormonas tiroideas, que no es secundaria al aumento de las concentraciones de TSH (el incremento de las hormonas tiroideas en realidad suprime la TSH). • Hipertiroidismo secundario ( t hormonas tiroideas, T TSH): hiperestimulación de la glándula tiroides causada por un exceso de TSH producido por un tumor en la hipófisis o en otro lugar (infrecuente). El hipertiroidismo primario se debe a: • Enfermedad de Graves (bocio exoftálmico): la causa más frecuente de tirotoxicosis, caracterizada por un aumento de tamaño difuso del tiroides que es estimulado para producir un exceso de hormonas por un autoanticuerpo IgG. • Bocio multinodular tóxico (enfermedad de Plummer): segunda causa más frecuente de hipertiroidismo. • Adenoma tóxico: nódulo tiroideo solitario que produce un exceso de hormona, mientras que el resto de la glándula queda suprimido. • Tiroiditis: la inñamación del tiroides que produce hipertiroidismo (p. ej., tiroiditis de De Quervain). Observe que la tiroiditis se suele asociar a hipotiroidismo (v. más adelante). • Fármacos: la ingesta directa de dosis altas de horm ona tiroidea (tirotoxicosis facticia) o los fármacos que inducen el yodo (p. ej., amiodarona).

Efectos de la tirotoxicosis Los síntomas y signos de la tirotoxicosis son conse­ cuencia del aumento del metabolismo corporal, que se produce de forma directa por aumento de las concen­ traciones de hormonas tiroideas. Los síntomas más importantes para el diagnóstico son: • Intolerancia al calor y sudoración excesiva (hiperhidrosis). • Nerviosismo e irritabilidad. • Pérdida de peso con un apetito normal o aumentado. • Bocio (aumento de tamaño de la glándula tiroides). La figura 10.8 resume otros síntomas. Pruebas complementarias: el hipertiroidismo se con­ firma por el incremento de la tiroxina sérica y/o la reducción de la TSH sérica. c¿ tí, Tratamiento: las opciones en la tirotoxicosis son:

atí

• Cirugía: reduce la cantidad de tejido tiroideo funcionante.

pérdida de pelo ojos — — *- exoftalmos (ojos protruyentes) - retracción palpebral - retraso de los párpados corazón - taquicardia (pulso rápido) - palpitaciones - fibrilación auricular manos - temblor " '4 i ' - palmas calientes y húmedas - onicólisis (las uñas aparecen sueltas en el lecho ungueal) •- acropaquias

huesos - osteoporosis

encéfalo - ansiedad - insomnio - intranquilidad - irritabilidad cuello - bocio músculos - miopatía proximal (en la parte superior de los brazos y las piernas) intestino - diarrea útero - menorragia

piel y tejido adiposo - aumento de la sudoración - intolerancia a la temperatura - adelgazamiento - mixedema pretibial

Fig. 10.8 Diagrama resumen de las características de la tirotoxicosis. (* =características adicionales sólo presentes en la enfermedad de Graves.)

• Yodo radiactivo: para destruir parte de la glándula. • Fármacos (com o carbimazol o propiltiouracilo): interfieren con la producción de hormonas tiroideas.

Enfermedad de Graves La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune específico de órgano que produce una tirotoxicosis por sobreestimulación de la glándula tiroides por autoanticuerpos. Es la forma más frecuente de tirotoxicosis y las mujeres se afectan más que los varones con una relación 8:1. Se suele asociar a una hiperplasia difusa del tiroides. Patogenia: las inmunoglobulinas de tipo IgG se ligan a los receptores de la membrana de TSH y determinan una estimulación prolongada del tiroides, que puede llegar a durar hasta 12 horas (comparado con 1 hora con TSH). El autoanticuerpo se une en un lugar dis­ tinto del locus al que se une la hormona y se llama autoanticuerpo frente al receptor de TSH (TRAb); el 95% de los pacientes con enfermedad de Graves tienen anticuerpos TRAb positivos.

211

Patología del sistema endocrino

A nivel histológico la glándula muestra una hiper­ trofia e hiperplasia difusa del epitelio acinar, reducción del coloide almacenado y acumulaciones locales de linfocitos con formación de folículos linfoides. Las características clínicas de la enfermedad de Graves son similares a las de la tirotoxicosis en general, pero muestra algunos rasgos adicionales (v. fig. 10.8), a saber: • Exoftalmos (protrusión de los globos oculares en las órbitas): debido a la infiltración de los tejidos orbitarios por grasa, mucopolisacáridos y linfocitos. Puede producir compresión del nervio óptico y la consiguiente ceguera. Sin embargo, sólo un 5% de los pacientes con enfermedad de Graves muestran signos de exoftalmos. • Acropaquias tiroideas: aumento de tamaño de las uñas de los dedos. • Mixedema pretibial: acumulación de mucoproteínas en la dermis profimda de la piel. El tratamiento se realiza igual que para la tirotoxicosis.

Hipotiroidismo La menor actividad de la glándula tiroides se asocia a una menor producción de hormonas tiroideas. Se des­ criben dos formas: 1. Hipotiroidismo presente al nacer ^ cretinismo o hipotiroidismo congénito. 2. Hipotiroidismo de adultos ^ mixedema.

Cretinismo (hipotiroidismo congénito) Este trastomo se produce como consecuencia de un hipotiroidismo extremo durante la vida fetal, la lactancia o la infancia. Existen los siguientes tipos y etiologías: • Cretinismo endémico: se produce en países con déficit de yodo en los que el bocio es frecuente. La madre casi siempre presenta bocio y el tiroides del lactante afectado suele estar aumentado de tamaño y es nodular. • Cretinismo esporádico: se debe a hipoplasia o ausencia congénita del tiroides y se suele asociar a mutismo por sordera. • Dishormonogenia: defecto enzimático familiar autosómico recesivo que determina una incapacidad para completar la formación de hormonas tiroideas. La TSH está aumentada y el tiroides está aumentado de tamaño y muestra hiperplasia epitelial. Las características clínicas del cretinismo son: • Retraso mental. • Retraso del crecimiento: se inhibe el crecimiento esquelético más que el de las partes blandas, lo que determina que el niño sea obeso, bajo y recio.

212

• Piel seca y gruesa. • Ausencia de cabello y dientes. • Abdomen prominente (a menudo con hernia umbilical). • Lengua protruyente. El tratamiento incluye la detección precoz y la adminis­ tración de tiroxina, que puede prevenir el retraso mental y las lesiones cerebelosas irreversibles. Muchos países han desarrollado actualmente programas de detección selectiva para medir la concentración de TSH sérica y/o de tiroxina en muestras de sangre de talón que se obtienen durante el cuarto o quinto día de vida.

Hipotiroidismo en adultos (mixedema) Trastorno clínico frecuente que se asocia a una reduc­ ción de la función del tiroides con disminución de las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas. Afecta al 1% de la población en RU y las mujeres se afectan más que los varones con una relación 6:1. Puede aparecer a cualquier edad, pero sobre todo se desarrolla entre los 30 y los 50 años de edad. Recuerda que, estrictamente hablando, el mixedema alude a un edema sin fóvea característico del hipo­ tiroidismo por depósito de una sustancia mucoide [mixo es un prefijo griego que indica m oco) en la piel y otros lugares del cuerpo. Sin embargo, los términos «mixedema» e «hipotiroidismo del adulto» se emplean ahora como sinónimos con frecuencia. El hipotiroidismo se puede clasificar según la etio­ logía: • Primario ( i hormonas tiroideas, t TSH): fallo de la propia glándula tiroides. Es mucho más frecuente que el hipotiroidismo secundario. Recuerda que el hipotiroidismo subclínico describe el aumento de TSH con concentraciones normales de hormonas tiroideas y cada vez se trata más para reducir la progresión a una enfermedad franca. • Secundario (4^ hormonas tiroideas, i TSH): fallo de la producción de TSH por enfermedad hipofisaria. Las causas del hipotiroidismo primario son: • Tiroiditis autoinmune: forma atrófica, por ejemplo, tiroiditis atrófica primaria y forma bociosa (como la tiroiditis de Hashimoto). • Enfermedad de Graves: aproximadamente el 5% de los pacientes con tirotoxicosis desarrollan un hipotiroidismo en años posteriores sin relación con el tratamiento. Posiblemente se relacione con un espectro de anticuerpos antitiroideos, algunos de los cuales estimulan al receptor de TSH, mientras que otros son destructivos. • Tratamiento del hipertiroidismo: ablación quirúrgica, tratamiento con yodo radiactivo o tratamiento farmacológico.

• Deficiencia importante de yodo (rara en RU): antes de que se desarrolle un mixedema, el yodo debe faltar casi por completo de la dieta.

Tiroiditis Esta inñamación de la glándula tiroides puede ser de etiología viral o autoinmune.

La figura 10.9 muestra los efectos del hipotiroidismo. Los signos y síntomas del hipotiroidismo son difusos (por reducción del metabolismo óseo) y localizados (mixedema por acumulación de glucoproteínas). Los síntomas más importantes para el diagnóstico son: • Lentitud física y mental. • Cansancio. • Intolerancia al frío. • Sequedad de piel y del cabello. Las pruebas complementarias son: • Concentración de tiroxina sérica (reducida). • Concentración de TSH sérica (reducida en el hipotiroidismo secundario, pero aumentada en el primario). El tratamiento consiste en la administración diaria de tiroxina toda la vida.

pelo - pelo fino y tosco - pérdida del tercio externo de las cejas ca ra ------ rasgos mixedematosos (cara fofa, pálida, rasgos toscos) - sordera corazón - bradicardia

encéfalo - lentitud mental - apatía - cansancio - psicosis

D O. 8

tí

a

Es una enfermedad autoinmune organoespecífica que produce una tiroiditis destructiva. Puede aparecer a cualquier edad, pero afecta de forma típica a personas de mediana edad y más a mujeres que a varones con una relación 12:1. Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea son los que con más frecuencia se identifican en el suero de los individuos afectados (90% de los casos). La enferme­ dad se asocia a los haplotipos HLA-DR5 y HLA-B8 y los pacientes con enfermedad de Hashimoto (y enferme­ dad de Graves) muestran una incidencia aumentada de otros procesos autoinmunes. A nivel macroscópico la glándula tiroides suele mostrar: • Aumento de tamaño difuso (típicamente 2-5 veces más grande de lo normal). • Consistencia firme. • Superficie de corte blanca o grisácea como consecuencia de la desaparición del coloide pardo (rico en yodo y tiroglobulina) y su sustitución por linfocitos. A nivel microscópico la glándula tiroides muestra:

voz ronca cuello - bocio músculos - retraso de la actividad - debilidad muscular en la parte superior de brazos y piernas (miopatía proximal) intestino - estreñimiento

manos - manos frías - síndrome del túnel del carpo

Tiroiditis de Hashimoto (causa más frecuente de hipotiroidismo)

útero - amenorrea

piel y tejido adiposo - aumento de peso/ obesidad - intolerancia al fn'o - menos sudoración - edema crónico (secundario al aumento de la fuga de albúmina de los capilares) - piel fría y seca Fig. 10.9 Diagrama resumen de las características del hipotiroidismo en adultos (mixedema).

• Pequeños folículos tiroideos infiltrados por linfocitos y células plasmáticas. • Formación de folículos linfoides y aumento del estroma fibroso. • Acinos revestidos por células epiteliales anormales, con intensa eosinofilia (proliferación de mitocondrias), que se llaman células de Askana2 y o Hürthle. • Menor contenido en coloide de los acinos alterados. Este trastorno debuta por la aparición de un bocio o con síntomas de hipotiroidismo. El cuadro hipotiroideo tiende a desarrollarse lentamente. Sin embargo, las lesiones de los folículos tiroideos pueden determinar la liberación de tiroglobulina a la circulación y provocar una tirotoxicosis transitoria. Algunos casos evolucio­ nan a una tiroiditis atrófica primaria. Además, aumen­ ta la incidencia de linfoma no Hodgkin originado en el tiroides de pacientes con tiroiditis de Hashimoto. El tratamiento se realiza con tiroxina oral, que contra­ rresta el hipotiroidismo y reduce el tamaño del bocio.

Tiroiditis de De Quervain Se trata de una tiroiditis infrecuente viral que afecta a mujeres jóvenes o de m ediana edad y produce

213

Patología del sistema endocrino

una tum efacción ligeramente dolorosa difusa del tiroides; se llam a tam bién tiroiditis subaguda, granulom atosa o de células gigantes. Este proceso se suele asociar a enfermedades febriles transitorias, con frecuencia durante diversas epidemias de infec­ ción viral. Los virus más frecuentemente asociados son Coxsackie, sarampión y adenovirus. Los rasgos característicos son:

Recuerda que existe cierto grado de infiltración linfocitaria progresiva del tiroides en el 5-10% de las autopsias y se considera que es un cambio normal en relación con el envejecimiento. Sin embargo, en la tiroiditis linfocítica subaguda el infiltrado linfocitario es mayor del que cabría esperar por la edad. La figura 10.10 compara los principales tipos de tiroiditis.

• Aumento de tamaño doloroso del tiroides (doble tamaño del normal; el peso normal son 20-30 g). • Evolución en general corta. • Malestar general, fiebre o infección respiratoria alta como antecedentes.

Bocio tiroideo

El estudio histológico muestra: • Inflamación con una reacción granulomatosa de células gigantes que rodea al coloide extravasado (por eso se le llama también tiroiditis de células gigantes o granulomatosa). • Degeneración de los folículos con infiltración inflamatoria (neutrófilos, células plasmáticas, linfocitos e histiocitos). • Cicatrices fibrosas (tardía). La enfermedad suele ser autolimitada y se asienta en unas pocas semanas. Se puede producir un hipertiroidismo transitorio por la liberación de tiroglobulina y cantidad excesiva de hormona tiroidea. La tiroiditis grave puede resultar mortal en ancianos y pacientes debilitados.

Definiciones Un bocio es el aumento de tamaño de parte o de todo el tiroides. Existen dos tipos: 1. Bocio tóxico, es decir, bocio asociado a tirotoxicosis. 2. Bocio no tóxico, es decir, bocio asociado a una concentración normal o baja de hormonas tiroideas.

Bocio tóxico Enfermedad de Graves Es la causa más frecuente de bocio tóxico (descrito antes).

Bocio tóxico multinodular Se debe al desarrollo de hipertiroidismo en un bocio multinodular (v. más adelante).

Bocio no tóxico Bocio difuso no tóxico (bocio simple)

Tiroiditis linfocítica subaguda Es una forma de tiroiditis autoinmune que se caracteri­ za por infiltrados linfocitarios focales en el tiroides (se llama también tiroiditis linfocitaria focal). Los cambios histológicos son similares a los des­ critos en la tiroiditis de Hashimoto, pero son focales más que difusos. La enfermedad es menos grave que la tiroiditis de Hashimoto y suele ser asintomática. Puede debutar con síntomas de hipertiroidismo.

Fig. 10.10 Resumen de las características de la tiroiditis.

214

Este aumento de tamaño difuso del tiroides se clasifica en: • Bocio endémico: secundario a deficiencia de yodo. Es raro en RU, pero se describe en ciertas zonas geográficas alejadas del mar. • Bocio esporádico: causado por agentes bociógenos (sustancias que inducen la aparición de bocio) o de origen familiar. Algunos ejemplos de agentes bociógenos son determinadas especies de coliflor.

Fig. 10.10 Resumen de las características de la tiroiditis

Tiroiditis de Hashimoto

Tiroiditis de De Quervain

Tiroiditis linfocitaria subaguda

Etiología

Autoinmune

Viral

Autoinmune

Características histológicas

Infiltración linfocitaria difusa del tiroides

Inflamación granulomatosa de células gigantes

Infiltración linfocitaria focal del tiroides

Hipotiroidismo

Frecuente

Raro

Raro

porque contienen tíourea, y algunos fármacos o sustancias químicas específicas, como el yodo, el ácido paraminosalicílico y los fármacos empleados en el tratamiento de la tirotoxicosis. Los casos familiares se heredan como rasgos autosómicos recesivos, en los que se producen interferencias con la síntesis de la hormona en diversas vías enzimáticas (se llaman bocios dishormonogenéticos). Bocio fisiológico: aumento de tamaño del tiroides en la mujer durante la pubertad o el embarazo; la razón no está clara.

Una forma de recordar las diferencias entre el hipertiroidismo e hipotiroidismo primario y secundario es: • Hipertiroidismo primario:

T

hormonas tiroideas,

i TSH. • Hipertiroidismo secundario: tiroideas,

T TSH

T

hormonas

(exceso de producción de TSH

secundaria a tumor hipofisario). • Hipotiroidismo primario: i hormonas tiroideas,

Bocio multinodular Es la causa más frecuente de aumento de tamaño del tiroides y se describe sobre todo en ancianos (casi todos los bocios simples acaban siendo multinodulares). La etiología exacta no está clara, pero puede representar una respuesta desigual de distintas regiones del tiroides ante las variaciones de las concentracio­ nes de TSH durante un período de muchos años. Los rasgos morfológicos son: • Aumento de tamaño hiperplásico irregular de todo el tiroides por el desarrollo de nódulos bien delimitados de calibre variable. • Nódulos grandes llenos de coloide gelatinoso pardo; por eso se llama bocio coloide multinodular La mayor parte de los pacientes tienen una función tiroidea normal y suelen buscar tratamiento por razo­ nes estéticas (tumefacción en el cuello) o síntomas compresivos, p. ej., la presión sobre la tráquea produce estridor o la presión sobre el nervio recurrente laríngeo provoca ronquera. Sin embargo, en ocasiones se producen cambios tóxi­ cos en un bocio multinodular, con el consiguiente hipertiroidismo, que se llama bocio multinodular tóxico.

Neoplasias del tiroides Los tumores tiroideos suelen ser benignos. Los carcino­ mas son infrecuentes y los linfomas todavía más.

Tumores benignos Adenomas tiroideos Se trata de nódulos sólidos solitarios o múltiples, encapsulados. Es frecuente la compresión de la glán­ dula adyacente y el centro puede mostrar focos de hemorragia y cambios quísticos. El tipo más frecuente es el adenoma folicular, constituido por microfolículos que contienen coloide y columnas de células grandes con una disposición alveolar. c¿ , tí Es raro que los adenomas foliculares sinteticen un tí exceso de hormonas tiroideas («adenomas tóxicos») y produzcan tirotoxicosis.

a

T tsh. • Hipotiroidismo secundario: i hormonas tiroideas, i TSH (incapacidad para producir TSH por enfermedad hipofisaria).

Tumores malignos Son tumores infrecuentes que representan menos del 1% de todas las muertes por cáncer en RU; las mujeres se afectan más que los varones con una relación 3:1. Aunque la etiología del cáncer de tiroides se desco­ noce, es probable la implicación de la exposición a radiación durante la infancia en algunos casos (se describe un aumento de la incidencia en las personas expuestas al accidente de Chernóbil). Los tipos de tumores malignos tiroides y sus características básicas se resumen en la figura 10.11.

Adenocarcinoma papilar Este tumor bien diferenciado se produce sobre todo en pacientes más jóvenes. Se presenta como una masa infiltrativa no encapsulada. Crece lentamente y tiene un pronóstico excelente. A nivel histológico está constituido por proyeccio­ nes papilares epiteliales entre las cuales pueden identi­ ficarse esférulas calcificadas. Los núcleos de las células epiteliales son típicamente grandes con áreas centrales ópticamente claras (se describen como «núcleos de Anita la huerfanita»).

Adenocarcinoma folicular Esta lesión solitaria bien diferenciada y encapsulada se parece histológicamente al adenoma folicular, del cual se distingue por la infiltración de la cápsula y/o de los vasos sanguíneos. Se suele diseminar a los huesos, los pulmones y el encéfalo a través del torrente circulatorio. Muchos de estos tumores conservan la capacidad de captar yodo radiactivo (P^^), por lo que se puede emplear como una forma de radioterapia dirigida muy eficaz, en general tras la tiroidectomía quirúrgica. Por eso el pronóstico es bueno.

215

r

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.11 Tipos y características de los tumores tiroideos malignos

Carcinoma diferenciado

Tipo tumoral

Origen del tumor

Frecuencia (% )

Edad típica (años)

Diseminación

Pronóstico (% de supervivencia a los 10 anos)

Papilar

Células foliculares

70

20-40

Ganglios linfáticos

95

Folicular

Células foliculares

10

40-60

Hematógena

60

Carcinoma indiferenciado

Anaplásico

Células foliculares

5

>60

Infiltración local agresiva, hematógena

1

Carcinoma medular

—

Células C parafoliculares

5-10

>40

Local, linfática, hematógena

50 (muy variable)

Linfocitos

5-10

>60

Linfática

10

Linfoma

Fig. 10.11 Tipos y características de los tumores tiroideos malignos.

Carcinoma anaplásico Es un adenocarcinoma poco diferenciado y muy agresi­ vo que suele afectar a ancianos; se presenta como una masa infiltrativa difusa. En la mitad de los casos existen antecedentes de bocio multinodular. A nivel histológico predomina un tumor fusocelular con o sin áreas de células gigantes o puede mostrar un patrón de células pequeñas. El pronóstico es muy malo por la rápida infiltración local de estructuras, como la tráquea, lo que produce obstrucción respiratoria.

Carcinoma medular Es un tumor neuroendocrino infrecuente que se origina en las células C parafoliculares, que suelen sintetizar y secretar calcitonina, pero que también pueden secretar 5-hidroxitriptamina (serotonina), diversos péptidos de la familia de las taquicininas, ACTH y prostaglandinas. Las concentraciones altas de calcitonina sérica son útiles para el diagnóstico, pero no tienen repercusión clínica. Aunque el carcinoma medular es más frecuente en ancianos, se describe también en individuos más jóvenes, en los que se suele asociar a otros tumores endocrinos, como el feocromocitoma como parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) I la y llb (v págs. 227-228).

Linfomas La mayor parte de los linfomas tiroideos son tumores del tejido linfoide asociado a las mucosas. Es interesan­ te que en ocasiones se producen linfomas no Hodgkin B sobre una tiroiditis autoinmune de larga evolución, sobre todo en la enfermedad de Hashimoto.

216

Hormona paratiroidea La hormona paratiroidea (PTH) es un polipéptido (84 residuos de aminoácidos) secretado por las célu­ las principales de las glándulas paratiroides (cuatro glándulas: dos en cada uno de los lóbulos superior e inferior del tiroides; peso total 120m g). La principal acción de la PTH es aumentar el calcio sérico y reducir el fosfato sérico. Las acciones vienen mediadas por los huesos y los riñones, según se des­ cribe a continuación. En el hueso, la PTH estimula la resorción del hueso por osteoclastos e inhibe el depósito de hueso por los osteoblastos. El efecto neto es la liberación de calcio del hueso. A nivel renal la PTH realiza los siguientes efectos: • Aumenta la reabsorción de calcio. • Reduce la reabsorción de fosfato. • Aumenta la 1-hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D (es decir, activa la vitamina D). La PTH también incrementa la absorción digestiva de calcio.

Hiperparatiroidismo El hiperparatiroidismo se define como un aumento de la secreción de PTH, del que existen tres tipos principales: 1. Primario: hipersecreción de PTH por un adenoma o hiperplasia de las glándulas.

f

10

Trastornos paratiroideos

2. Secundario: aumento fisiológico de la secreción de PTH en respuesta a la hipocalcemia de cualquier causa. 3. Terciario: aparición de un adenoma hipersecretor autónomo en el hiperparatiroidismo secundario de larga evolución.

Es fundamental comprender las funciones fisiológicas de la PTH para comprender los efectos clínicos asociados a la hipersecreción o hiposecreción de la misma.

Hiperparatiroidismo primario Se trata del trastorno paratiroideo más frecuente, con una prevalencia aproximada de 1 por cada 800 perso­ nas en RU. Es una causa importante de hipercalcemia. Más del 90% de los pacientes superan los 50 años de edad y el trastorno afecta más a las mujeres con una relación casi de 3:1. La figura 10.12 resume la etiología del hiperparatiroidismo primario.

Efectos del hiperparatiroidismo Los efectos clínicos son consecuencia de la hipercalce­ mia con reabsorción del hueso. Efectos de la hipercalcemia: • • • •

Cálculos renales por hipercalciuria. Calcificación excesiva de los vasos sanguíneos. Calcificación corneal. Debilidad muscular generalizada y cansancio.

Fig. 10.12 Etiología del hiperparatiroidismo primario Tipo

Frecuencia Características

Adenoma

75%

0 "3 C c

.'2 u

ce .Ü

0

3 ce c "c/5 CQ 'a 0

Hiperplasia primaria

20%

Aumento de tamaño difuso de todas las glándulas paratiroideas

Carcinoma de paratiroides

5%

Suele recordar a un adenoma, pero está mal encapsulado e infiltra localmente

8

c¿ tí,

atí

Tumor pardo-anaranjado bien encapsulado de tamaño variable, pero que no suele alcanzar >1 cm de diámetro Los tumores suelen ser solitarios. y afectan sólo a una de las paratiroides; las demás muestran con frecuencia atrofia; son profundos y no se suelen palpar

Fig. 10.12 Etiología del hiperparatiroidismo primario.

• Exacerbación de la hipertensión y posible acortamiento del intervalo QT. • Sed y poliuria (puede estar deshidratado por la alteración de la capacidad de concentración renal). • Anorexia y estreñimiento. Efectos de la resorción ósea: • Osteítis fibrosa; aumento de la resorción ósea con sustitución fibrosa en las lagunas. • «Tumores pardos»: áreas hemorrágicas y quísticas seudotumorales en el hueso, que contienen grandes masas de células gigantes osteoclásticas. • Osteítis fibrosa quística (enfermedad de von Recklinghausen ósea): combinación de múltiples tumores pardos con osteítis fibrosa. • Los cambios pueden producir clínica de dolor óseo, fracturas o deformidad. Sin embargo, un 50% de los pacientes con datos bioquím icos de hiperparatiroidismo primario son asintomáticos. Las pruebas complementarias son: • Bioquímicas: aumento de PTH y Ca^* y reducción de PO/-. • Radiológicas: 90% normales; 10% muestran datos de resorción ósea, sobre todo erosiones en las falanges. El tratamiento incluye rehidratación, reducción médica del calcio plasmático con bifosfonatos y al final extirpación quirúrgica de las glándulas paratiroides anormales.

Hiperparatiroidismo secundario Se trata de una hiperplasia compensadora de las parati­ roides en respuesta a enfermedades que cursan con un calcio sérico bajo crónico o aumento del fosfato. Las causas son: • Insuficiencia renal crónica y algunos trastornos tubulares (la causa más frecuente). • Esteatorrea y otros síndromes que cursan con malabsorción. • Osteomalacia y raquitismo. • Embarazo y lactancia. Los cambios morfológicos de las glándulas paratiroi­ des son: • Aumento de tamaño hiperplásico de todas las paratiroides, pero en menor medida que en la hiperplasia primaria. • Aumento de las células «claras» y principales de la paratiroides, con pérdida de las células adiposas estromales. Manifestaciones clínicas: predominan los síntomas de resorción ósea.

217

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.13 Patogenia de la osteodistrofia renal.

4- activación de la vitamina D ^ J, Ca2 * sérico ^ t PTH ^ i resorción ósea

N e fro p a tía ^

J, reabsorción del Ca^+

Osteodistrofia renal

Hiperparatiroidismo terciario

Las alteraciones esqueléticas, secundarias al aumento de PTH por la nefropatía crónica, se llaman osteodis­ trofia renal. La figura 10.13 muestra la patogenia de la osteodis­ trofia renal. Las alteraciones pueden variar mucho según la naturaleza de la lesión renal, su duración y la edad del paciente, pero incluyen:

Este trastorno se debe a la sobreestimuladón crónica de las glándulas paratiroideas en la insuficiencia renal y condiciona que una o más de ellas desarrollen un adenoma hipersecretor autónomo con la consiguiente hipercalcemia. La figura 10.14 compara el hiperparatiroidismo primario, el secundario y el terciario.

Hipoparatiroidismo

• Osteítis fibrosa (v. antes). • Raquitismo u osteomalacia por una menor activación de la vitamina D. • Osteosclerosis: aumento de la radiodensidad de algunos huesos, sobre todo de las zonas de las vértebras adyacentes a los discos intervertebrales.

El hipoparatiroidismo es un trastorno que cursa con secreción reducida o ausente de PTH, lo que determina hipocalcemia e hiperfosfatemia. Es mucho menos frecuente que el hiperparatiroidismo. Las causas de hipoparatiroidismo son:

Recuerda que los síntomas de hipercalcemia no son una característica del hiperparatiroidismo secundario; es probable que las concentraciones de calcio sean bajas porque éstas regulan la secreción compensadora de PTH. Las pruebas complementarias son bioquímicas (PTH aumentado y Ca^"^ normal o bajo) y radiológicas (cambios óseos). El tratamiento corresponde al de la enfermedad de base y suplementos de calcio oral para corregir la hipocalcemia.

• Extirpación o lesión de las paratiroides durante la tiroidectomía: la causa más frecuente de hipoparatiroidismo secundario a una lesión o extirpación inadvertida. • Enfermedad autoinmune de las paratiroides: se suele describir en pacientes con otras enfermedades autoinmunes de tipo endocrino, por ejemplo, enfermedad de Addison (síndrome endocrino autoinmune de tipo 1). • Deficiencia congénita (síndrome de DiGeorge): trastorno congénito poco frecuente causado por la

Fig. 10.14 Comparación del hiperparatiroidismo primario, secundario y terciario.

Fig. 10.14 Comparación del hiperparatiroidismo primario, secundario y terciario Primario

Secundario

Terciario

PTH y Ca2+ sérico

t PTH; t Ca2+

t PTH; Ca2+ normal o t

T PTH; T Ca2+

Etiología

Adenoma Hiperplasia Carcinoma

Insuficiencia renal crónica El adenoma es resultado de una estimulación excesiva Malabsorción Osteomalacia y raquitismo de las glándulas en el hiperparatiroidismo Embarazo y lactancia secundario

Efectos predominantes

Hipercalcemia

Aumento de la resorción ósea

P T H ,h o r m o n a p a r a t i r o i d e a .

218

Hipercalcemia y aumento de la resorción ósea

Trastornos de la glándula suprarrenal

detención del desarrollo de los arcos branquiales tercero y cuarto, que determina la ausencia casi completa del timo (v. cap. 13) y la glándula paratiroides. Los efectos del hipoparatiroidismo son: • i liberación de Ca^"^ de los huesos. • -I reabsorción de Ca^*, con T de la reabsorción renal de PO/“. • i 1-hidroxiIación de la 25-hidroxivitamina D a nivel renal. La mayor parte de los síntomas de hipoparatiroidismo se relacionan con la hipocalcemia: • Tetania: espasmo muscular secundario a una reducción del Ca^* plasmático. • Convulsiones. • Parestesias. • Trastornos psiquiátricos, como depresión, estado confusional e incluso psicosis. • En casos raros: cataratas, trastornos del movimiento parecidos al Parkinson, alopecia, uñas frágiles. El tratamiento incluye dosis altas de vitamina D oral; en la fase aguda se necesita calcio intravenoso y calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol, p. ej., vitamina D activada).

Hormonas suprarrenales La glándula suprarrenal tiene dos componentes endo­ crinos distintos a nivel estructural y funcional deriva­ dos de tejidos embrionarios diferentes: la corteza y la médula.

Corteza Se trata de la parte externa de la glándula, que deriva del mesodermo. Sintetiza, almacena y secreta diversas hormonas derivadas del colesterol, a saber: • Hormonas glucocorticoides, como cortisol, sobre todo en la zona fascicular. • Hormonas mineralcorticoides, como aldosterona, en la zona glomerulosa. • Esteroides sexuales, es decir, estrógenos y andrógenos, de la zona reticular. a o

Médula oí tí

atí

Es la parte interna de la glándula, derivada del neuroectoderm o y que form a parte del sistema

10

nervioso simpático. Las células cromafines sintetizan y secretan las aminas vasoactivas adrenalina y noradrenalina.

Hiperfunción de la corteza suprarrenal Síndrome de Cushing Los síntomas y signos del síndrome de Cushing se asocian a una elevación inadecuada prolongada de las concentraciones de corticoides libres (fig. 10.15). Características clínicas: los principales efectos de la elevación mantenida de la secreción de glucocorticoi­ des son: • • • • • • •

Obesidad central y cara de luna llena. Plétora y acné. Irregularidades menstruales. Hirsutismo y adelgazamiento del cabello. Hipertensión. Diabetes. Osteoporosis: puede producir colapso vertebral, fracturas costales. • Atrofia y debilidad muscular. • Atrofia de la piel y la dermis: piel en papel de fumar con tendencia a sufrir hematomas, estrías púrpuras. Etiopatogenia: los pacientes con síndrome de Cushing se pueden clasificar en dos grupos según la etiología del proceso sea dependiente o independiente de ACTH (fig. 10.16). Etiología dependiente de ACTH: • Hipersecreción hipofisaria de ACTH (enfermedad de Cushing): hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a una secreción excesiva de ACTH por un adenoma corticotropo de la hipófisis (v. pág. 207). • Producción de ACTH ectópica o de hormona liberadora de corticotropina (CRH) por una neoplasia no endocrina, por ejemplo, carcinoma de células pequeñas pulmonar y algunos tumores carcinoides. En los casos de tumor bronquial maligno, el paciente no suele sobrevivir suficiente tiempo para desarrollar las características físicas del síndrome de Cushing. Etiología no dependiente de ACTH: • Tratamiento iatrogénico con esteroides: la causa más frecuente del síndrome de Cushing. • Adenoma corticosuprarrenal: tum or amarillo bien delimitado, que suele medir 2-5 cm de diámetro. Es extremadamente frecuente com o hallazgo incidental hasta en un 30% de todas las

219

Trastornos de la glándula suprarrenal

que resultan especialmente llamativos en las mujeres. Los tumores suelen ser grandes y de color amarillento-blanquecino. Es frecuente la invasión local y las metástasis.

La administración terapéutica de glucocorticoides (p. ej., prednisolona) es una causa frecuente de las alteraciones propias del síndrome de Cushing. Evita la confusión entre enfermedad y síndrome. Recuerda: se habla de enfermedad de Cushing de forma específica para describir el síndrome de Cushing secundario a una secreción excesiva de ACTH hipofisaria.

Independientemente de la etiología, el diagnóstico se basa en las características clínicas y la demostración de un aumento de la concentración plasmática de cortisol. La etiología del proceso se determina mediante: • Incremento del cortisol urinario en primer lugar, si bien son necesarios más estudios. • Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona (supresión de las concentraciones de cortisol en la enfermedad de Cushing por la supresión de la secreción de ACTH hipofisaria, pero la ausencia de supresión sugiere un síndrome de Cushing independiente de ACTH). • La RM y la TC permiten visualizar la hipófisis y las glándulas suprarrenales. • Análisis de la ACTH en sangre (alta = adenoma hipofisario o fuente ectópica de ACTH; baja = tumor suprarrenal primario debido a la supresión por retroalimentadón). El tratamiento de la causa de base es esencial porque el síndrome de Cushing no tratado se asocia a una mortalidad a los 5 años del 50% .

10

• Hiperaldosteronismo secundario: hipersecreción de aldosterona secundaria a un aumento de la producción de angiotensina II tras la activación del sistema renina-angiotensina. Puede precipitarse por una insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, embarazo, síndrome nefrótico o reducción de la perfusión renal. Esta forma es más frecuente que la primaria. Los efectos del hiperaldosteronismo se resumen en la figura 10.17. Las características clínicas son: • Hipertensión: suele ser el único síntoma de presentación. Suele aparecer en pacientes más jóvenes. • Hipopotasemia: se suele asociar a la hipertensión y puede producir poliuria, nicturia, polidipsia, parestesias, arritmias cardíacas, debilidad muscular o parálisis. El hiperaldosteronismo secundario muestra caracterís­ ticas adicionales por la enfermedad de base. Diagnóstico bioquímico:

• tN a "ÍK ". • T Aldosterona. • Renina plasmática: X en el síndrome de Conn y en el hiperaldosteronismo secundario.

T

El diagnóstico radiológico se establece visualizando el adenoma suprarrenal en la TC o RM. Tratamiento: • Hiperaldosteronismo primario: antagonismo médico de la aldosterona (p. ej., espironolactona) o extirpación quirúrgica de la suprarrenal afectada. • Hiperaldosteronismo secundario: tratamiento de la causa de base.

hipersecreción de aldosterona

T reabsorción de Na' en los túbulos renales

"Texcreción de K'

T retención de Na' y HjO

hipopotasemia

Hiperaldosteronismo Es la producción excesiva de aldosterona por la zona glomerular de la corteza suprarrenal, que determina una mayor retención de Na* con aumento de la pér­ dida de La etiología es la siguiente: c¿ tí,

atí

• Hiperaldosteronismo primario: hipersecreción autónoma de aldosterona, que casi siempre se debe a un adenoma corticosuprarrenal (síndrome de Conn).

hipertensión

arritmias cardíacas

alcalosis

Fig. 10.17 Efectos del hipoaldosteronismo.

221

Patología del sistema endocrino

Hiperplasia suprarrenal congénita Este infrecuente trastorno autosómico recesivo se suele deber a una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, necesaria para la síntesis de cortisol y aldosterona. La 21-hidroxilasa actúa sobre la 170H -progesterona y en consecuencia se pueden medir concentraciones altas de 170H -progesterona en la sangre de los individuos afectados; esta determinación se suele realizar durante la primera semana de vida. El fallo en la producción de cortisol aumenta la secreción de ACTH por la hipófisis con la consiguiente hiperplasia de la corteza suprarrenal. La producción de andrógenos por la corteza supra­ rrenal no necesita 21-hidroxilasa. Por eso la hiperplasia suprarrenal se asocia a una secreción excesiva de andrógenos y esto provoca masculinización de las mujeres y pubertad precoz de los varones. Además, la deficiencia de aldosterona es grave y produce una pérdida de sal con riesgo para la vida (síndrome perdedor de sal) salvo que se administre tratamiento de sustitución.

Hipofunción de la corteza suprarrenal Enfermedad de Addison Este trastorno infrecuente que cursa con insuficiencia suprarrenal crónica se debe a la ausencia de glucocorticoides y mineralcorticoides. Su prevalencia estimada en el mundo desarrollado son 0,8 casos por cada 100.000 habitantes. Las características clínicas se resumen en la figu­ ra 10.18 y son consecuencia de la insuficiencia de glucocorticoides y mineralcorticoides, de la pérdida de producción de andrógenos suprarrenales y del aumen­ to de la secreción de ACTH.

Fig. 10.18 Características clínicas de la enfermedad de Addison.

Etiología: la destrucción autoinmune de la corteza de ambas suprarrenales es la causa más frecuente de la enfermedad de Addison. Se suele asociar a enfermedad tiroidea autoinmune, gastritis autoinmune y otros trastornos autoinmunes de los órganos endocrinos. La enfermedad de Addison es una complicación bien conocida de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tuberculosis suprarrenal bilateral (necrosis caseosa) y, con menos frecuencia, cánceres metastásicos, hemocromatosis y amiloidosis. Características bioquímicas: • Medida de ACTH y cortisol plasmáticos: T ACTH, i cortisol. • Prueba de estimulación con ACTH: se administra ACTH y se miden las concentraciones de cortisol plasmático. La ausencia de incremento de las concentraciones de cortisol indica una enfermedad de Addison. • Electrólitos plasmáticos: i Na"^, K+ normal o t, T urea. • Glucemia: en general baja. • Actividad de renina plasmática t y aldosterona normal o i . El tratamiento incluye sustitución de glucocorticoides y, en general, mineralcorticoides.

Insuficiencia corticosuprarrenal aguda primaria (crisis suprarrenal) Puede ser consecuencia de: • latrogénica: interrupción súbita de la administración prolongada de dosis altas de corticoides terapéuticos (el tratamiento prolongado con corticoides determina una reducción de la producción endógena de esteroides, lo que se asocia a atrofia de la corteza suprarrenal).

Fig. 10.18 Características clínicas de la enfermedad de Addison Alteración hormonal

Características clínicas

insuficiencia de glucocorticoides

Vómitos y pérdida del apetito Adelgazamiento Obnubilación y debilidad Hipotensión postural Hipoglucemia

Insuficiencia de mineralcorticoides

i- Na' séríco, t K' sérico Deshidratación crónica Hipotensión

Aumento de la secreción de ACTH

Pigmentación parda de la mucosa oral y la piel

Pérdida de andrógenos suprarrenales

Menor vello corporal, sobre todo en mujeres

A C T H ,h o r m o n a a d r e n o c o r t i c o t r o p a .

222

10

Trastornos del páncreas endocrino

Hemorragia suprarrenal bilateral masiva: se debe a una sepsis por gérmenes gramnegativos (en general m eningococos) (síndrom e de W aterhouse-Friderichsen), lo que determina hemorragia y coagulación intravascular diseminada. Se produce una hemorragia suprarrenal tam bién en los neonatos tras un parto traumático. Complicación de la insuficiencia suprarrenal crónica: la crisis addisoniana se precipita por un estrés súbito que exige un aumento de la producción a unas glándulas con una insuficiencia crónica.

Las características clínicas de la crisis suprarrenal son: • Hipotensión profunda con colapso cardiovascular (shock). • Vómitos. • Diarrea. • Dolor abdominal. • Pirexia. La crisis suprarrenal es una emergencia médica y se debe administrar hidrocortisona intravenosa y reposición de líquidos. Se debería buscar la causa precipitante y tratarla, si es posible.

Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria Esta insuficiencia corticosuprarrenal se debe a una atrofia suprarrenal secundaria a: • Enfermedad hipotalámica o hipofisaria (tumores, infección, infarto, destrucción quirúrgica), que reduce la ACTH y por tanto disminuye los glucocorticoides y aldosterona endógenos. • Tratamiento con glucocorticoides, que reducen la ACTH (supresión) y de este modo disminuyen los glucocorticoides y la aldosterona endógenos.

Médula suprarrenal Feocromocitoma Se trata de un tumor poco frecuente de las células cromafines, las células secretoras de adrenalina y noradrenalina en la médula suprarrenal (v. pág. 62). a

O C tí¿,

atí

Tumores de los paraganglios extrasuprarrenales Neuroblastomas Estos infrecuentes tumores se originan en los neuroblastos. Las localizaciones son la médula suprarrenal.

el mediastino (en general en relación con la cadena simpática) y el plexo celíaco. Los neuroblastomas son tumores casi exclusivos de los niños y es raro que se produzcan después de los 5 años de edad. Se trata de tumores muy malignos y en general no operables.

Ganglioneuroma Tumor benigno derivado de los nervios simpáticos. Se suele localizar en el mediastino posterior, aunque el 10% de los casos se originan en la médula supra­ rrenal.

Diabetes mellitus La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad multisistémica con un estado metabólico anormal carac­ terizado por hiperglucemia secundaria a la acción/ producción inadecuada de la insulina. Se puede clasifi­ car en primaria y secundaria. La DM primaria es un trastorno de la producción/ acción de la insulina. Es responsable de un 95% de los casos de diabetes. Un 5% de los casos de diabetes pueden ser secun­ darios a: • Enfermedades pancreáticas, por ejemplo, pancreatitis crónica. • Hipersecreción de hormonas que antagonizan los efectos de la insulina, por ejemplo, glucocorticoides en el síndrome de Cushing, hormona de crecimiento en la acromegalia, adrenalina en los feocromocitomas. La DM primaria es con gran diferencia la causa más importante de diabetes y se puede clasificar en: • Tipo L llamada también DM insulinodependiente (DMID) o diabetes de inicio juvenil. • Tipo n, llamada también DM no insulinodependiente (DMNID) o diabetes de aparición en la edad madura. La figura 10.19 resume las características básicas de estos dos tipos de diabetes.

Diabetes mellitus de tipo I Etiología y patogenia: la diabetes mellitus de tipo I es un trastorno autoinmune organoespecífico caracterizado por la destrucción mediada por anticuerpos de la población de células (3 de los islotes de Langerhans. Dos factores fundamentales parecen predisponer a la autoinmunidad:

223

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.19 Tabla de comparación de la diabetes mellitus (DM ) de tipos I y II.

Flg.10.19 Tabla de comparación de la diabetes mellitus (DM ) de tipos I y TIpol

Tipo II

Inicio en niños/adolescentes

Inicio en mediana edad/ancianos

1/3 de la diabetes primaria

2/3 de la diabetes primaria

Hombres = mujeres

Hombres = mujeres

Inicio agudo/subagudo

Inicio gradual

Delgados

Obesos

Cetoacidosis frecuente

Cetoacidosis rara

Insulina plasmática ausente o baja

Insulina plasmática normal o elevada

Sensible a insulina

Insensible a insulina (resistencia de órganos diana)

Mecanismo autoinmune (anticuerpos frente a las células de los islotes)

Mecanismo no autoinmune (noanticuerpos frente a las células de los islotes)

Predisposición genética asociada a genotipo HLA-DR

Herencia poligénica

1. Predisposición genética: el 90-95% de los diabéticos de tipo I tienen HLA-DR3 o HLA-DR4, una característica que también se describe en otras enfermedades autoinmunes específicas de órgano. Sin embargo, los gemelos idénticos muestran una tasa de concordancia del 40% en el desarrollo de la enfermedad, lo que indica la importancia de factores ambientales adicionales. 2. Infección viral: la infección viral puede estimular la reacción autoinmune; los virus implicados incluyen el de la parotiditis, sarampión y Coxsackie B. Un mecanismo que se postula es que los virus inducen un cam bio estructural leve en las células de los islotes, de forma que se liberan antígenos previamente ocultos de las células (3 y esto ocasiona el reclutamiento y activación de los linfocitos hacia el tejido pancreático. A nivel histológico, el páncreas muestra infiltración linfoide con destrucción de las células secretoras de insulina de los islotes de Langerhans (células P). Esto se traduce en una deficiencia de insulina con hiperglucemia y otras complicaciones metabólicas secundarias.

Diabetes mellitus de tipo II Etiología y patogenia: la etiopatogenia exacta de la diabe­ tes de tipo II no está clara, pero se cree que participan los siguientes factores: • Factores genéticos: tendencia fam iliar con hasta un 90% de concordancia entre los gemelos idénticos. Sin embargo, no se describen

224

asociaciones con HLA y la herencia se considera poligénica. • Resistencia a la insulina: los tejidos no consiguen responder a la insulina por una alteración de la función de los receptores para la misma en la superficie de las células diana. Esto se asocia a obesidad, vida sedentaria y dieta inadecuada; se describe cada vez más en personas jóvenes (incluso adolescentes). • Deficiencia relativa de insulina: reducción de la secreción de insulina en relación con la cantidad necesaria, posiblemente por envejecimiento de las células de los islotes.

Diagnóstico de la diabetes mellitus Sea cual sea la etiología, el diagnóstico de DM depende de la presencia de hiperglucemia. Sin embargo, la curva de distribución de la concentración de glucosa para poblaciones enteras es unimodal y no existen límites cla­ ros entre las concentraciones normales y las anormales. Por eso, los criterios de diagnóstico (fig. 10.20) son arbitrarios y en general se puede diagnosticar una diabetes mellitus cuando: • Glucemia plasmática en sangre venosa en ayunas >7mmol/l. • Glucemia plasmática en sangre venosa al azar >11,1 mmol/1. Se debe distinguir la diabetes mellitus de la alteración de la tolerancia a la glucosa, en los casos de valores límite de la glucemia en ayunas o al azar; en este caso es posible valorar la respuesta ante una carga

Trastornos del páncreas endocrino

Fig. 10.20 Criterios diagnósticos para la diabetes mellitus con la prueba de tolerancia oral a la glucosa Glucosa plasmática en sangre venosa

2

Diagnóstico

M u e s t r a e n a y u n a sl a c a r g a c o n 7 5 g d e g l u c o s a

Normal

11,1 mmol/l

Fig. 10.20 Criterios diagnósticos para la diabetes mellitus con la prueba de tolerancia oral a la glucosa.

oral de glucosa mediante la prueba de tolerancia a la glucosa.

Complicaciones de la diabetes mellitus Complicaciones agudas Los diabéticos muestran especial riesgo de sufrir varios tipos de coma. Éstos se deben (en orden de frecuencia decreciente) a: • Hipoglucemia: complicación del tratamiento excesivo con insulina. • Cetoacidosis diabética (CAD): frecuente en la diabetes de tipo I por aumento de la degradación de triglicéridos -> T producción de cuerpos cetónicos ^ cetoacidosis —> alteración de la consciencia. • Estado hiperosmolar no cetósico (EHONC): T concentración de glucosa plasmática ^ T osmolaridad plasmática -> deshidratación cerebral coma. Más frecuente en la diabetes de tipo II. • Acidosis láctica: aumento de las concentraciones de ácido láctico (se genera como producto final de la glucólisis en lugar del piruvato), que puede producir coma.

10

conseguido que la morbilidad y mortalidad de la DM se relacione más con las complicaciones crónicas que con las agudas (fig. 10.21). Las complicaciones de la diabetes son macrovasculares (se afectan las arterias musculares de calibre gran­ h o r a s d e s p u é s d e de o mediano) y microvasculares (microangiopatía de vaso pequeño). Los cambios macrovasculares incluyen aterosclerosis acelerada. En la microangiopatía diabética las arteriolas pequeñas y los capilares muestran un patrón característico de engrosamiento de la pared, que se debe a la notable expansión de la membrana basal (llamada arteriolosclerosis hialina). Por tanto, las complicaciones crónicas más impor­ tantes de la diabetes son: • Aterosclerosis macrovascular acelerada con aumento del riesgo de ictus e infarto de miocardio. • Nefropatía: nefropatía diabética (sobre todo microvascular). • Enfermedad ocular: retinopatía diabética (microvascular). • Lesiones de nervios periféricos: neuropatía diabética (microvascular). • Predisposición a las infecciones.

Enfermedad macrovascular Si se comparan con personas sanas de la misma edad y sexo, los pacientes diabéticos sufren una ateros­ clerosis más grave, posiblem ente por el incremento de las concentraciones de colesterol y triglicéridos plasmáticos. Las principales secuelas clínicas se traducen en: • Corazón cardiopatía isquémica. • Encéfalo -> isquemia cerebral. • Piernas y pies gangrena: isquemia de los dedos y de las zonas del tobillo, que son un rasgo característico de la gangrena diabética. • Riñón ^ isquemia crónica de las nefronas, un componente importante de las múltiples lesiones renales de la diabetes.

Nefropatía diabética

a o

tí

atí

Las complicaciones de la DM son importantes; el 80% de los diabéticos adultos fallecen por enfermedad cardiovascular y es frecuente que estos pacientes sufran enfermedad renal y retiniana grave.

Complicaciones crónicas En estos últimos años la introducción del tratamiento con insulina y con diversos hipoglucemiantes orales ha

La diabetes es actualmente una de las causas más fre­ cuentes de insuficiencia renal terminal. La nefropatía asociada se puede clasificar en tres formas: • Complicaciones de la enfermedad vascular diabética: la aterosclerosis macrovascular que afecta a la aorta y las arterias renales -> isquemia; engrosamiento de la membrana basal del capilar glomerular microvascular (arteriolosclerosis hialina) ^ lesión glomerular isquémica. La microalbuminuria es un marcador fiable de la progresión de la nefropatía diabética.

225

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.21 Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. OJOS

—

- retinopatia, cataratas y glaucoma (la diabetes es la causa más frecuente de ceguera antes de los 60 anos)

encéfalo - enfermedad cerebral vascular/ictus vasos sangum eos - aterosclerosis

corazon - cardiopatia isquémica

rinones - nefropatía produce insuficiencia renal - tendencia a las infecciones

pene - impotencia

miembros - isquemia, neuropatía produce piel seca anestesiada

piel - tendencia a las infecciones cutáneas

vasos sangum eos - enfermedad vascular periférica produce claudicación de las piernas, gangrena en los pies

pies - tendencia a las úlceras y gangrena - neuropatía

• Glomerulosclerosis diabética (tipos difuso y nodular): t fuga de proteínas plasmáticas a través de la pared capilar hacia el filtrado glomerular ^ proteinuria e hialinización glomerular progresiva con insuficiencia renal crónica. • Aumento de la susceptibilidad a las infecciones ^ necrosis papilar. La pielonefritis aguda es una complicación frecuente de la diabetes mellitus, que se produce como consecuencia de la relativa inmunosupresión que induce la diabetes junto con la menor función de los neutrófilos.

Enfermedad ocular La diabetes es la causa más frecuente de ceguera adqui­ rida en el mundo occidental. Puede afectar los ojos por cinco mecanismos fundamentales:

226

1. Retinopatia de base: los trastornos de los vasos pequeños de la retina producen exudados duros, hemorragias y microaneurismas. No se suele afectar la agudeza. 2. Retinopatia proliferativa: proliferación extensa de nuevos capilares en la retina. El deterioro súbito de la visión se puede deber a una hemorragia vitrea secundaria a la proliferación de nuevos capilares o al desarrollo de un desprendimiento de retina. 3. Maculopatía: causada por edema, exudados duros o isquemia retiniana y se traduce en una marcada reducción de la agudeza visual. 4. Formación de cataratas: incidencia muy aumentada en diabéticos. 5. Glaucoma: aumento de la incidencia en diabéticos por la neovascularización del iris (rubeosis iridis).

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

10

Predisposición a las infecciones

Tumores de células de los islotes

Los pacientes diabéticos muestran una tendencia aumentada a sufrir infecciones, en general de origen bacteriano o fúngico. Los principales órganos diana son:

Estos tumores son infrecuentes comparados con los del páncreas exocrino. Se producen principalmente en pacientes de 30-50 años.

• Piel: foliculitis, erisipelas, celulitis e infecciones superficiales por hongos. • Mucosa oral y genital: sobre todo por Candida. • Tracto urinario: aumento de la predisposición a la pielonefritis aguda, a menudo asociada a infecciones urinarias bajas de repetición. La glucosuria persistente en pacientes con diabetes mal controlada predispone a las infecciones genitales y urinarias.

Insulinomas Son los tumores más frecuentes de células de los islotes. Derivan de las células p pancreáticas: • Producen hipoglucemia por hipersecredón de insulina. • Pueden producir ataques de confusión, estupor y pérdida de conocimiento. • La mayor parte son solitarios y no metastatizan (el 10% son múltiples y el 10% malignos).

Neuropatía diabética A nivel clínico la mayor parte de los casos de neuro­ patía periférica afectan al sistema nervioso periférico, aunque se produce también afectación del sistema nervioso central. Los principales efectos son: • Engrosamiento microvascular de la membrana basal y formación de microtrombos en los vasos pequeños que irrigan los nervios periféricos. • Degeneración axonal con desmielinización parcheada y segmentaria. • Engrosamiento de la lámina basal de las células de Schwann. La presentación puede ser una polineuropatía (clási­ camente la alteración sensitiva en «guante y calcetín»), mononeuropatía (p. ej., síndrome del túnel del carpo) o neuropatía autónoma (síntomas como hipotensión postural, náuseas, vómitos, impotencia y sudoración gustativa).

Síndrome de Zollinger-Ellison Este síndrome de hipersecredón gástrica, múltiples úlceras pépticas y diarrea se debe a un tumor secretor de gastrina (gastrinoma) de las células G pancreáticas. Los tumores son múltiples en el 50% de los casos y con frecuencia son malignos; un 10-20% se originan a otros niveles, por ejemplo, el duodeno. Puede formar parte también del síndrome MEN L con presencia de adenomas en otras glándulas endo­ crinas (v. más adelante).

Otros tumores de células de los islotes La figura 10.22 resume otros tumores de células de los islotes.

ViPomas Son tumores productores de polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y se asocian a un síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA).

El control de la glucemia en la diabetes reduce

Glucagonomas

la incidencia y progresión de las complicaciones

Tumores secretores de glucagón que se originan en las células a pancreáticas y producen diabetes mellitus secundaria (en general leve), eritema necrolítico migra­ torio (exantema cutáneo) y uremia.

vasculares. Esto se puede conseguir mediante: • Dieta exclusivamente: en los diabéticos de tipo II. • Dieta e hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas): en diabéticos de tipo II que no responden con dieta exclusiva.

Somatostatinomas Tumores productores de somatostatina que se originan en células 8 pancreáticas y se asocian a diabetes melli­ tus, colelitiasis y esteatorrea.

• Dieta e insulina: en todos los pacientes de tipo I y algunos de tipo II. a o

£ c¿ tí

atí

El trasplante pancreático resulta curativo en pacientes diabéticos de tipo I, pero está limitado por la disponibilidad de órganos. Los trasplantes de células de los islotes son un posible tratamiento futuro.

Se trata de síndromes en los que el paciente desarrolla tumores en una serie de órganos endocrinos distintos.

227

Patología del sistema endocrino

Fig. 10.22 Resumen de los tumores de células de los islotes.

Fig. 10.22 Resumen de los tumores de células de los islotes Tumor de células de los islotes

Frecuencia

Características clínicas

Insulinoma

70-75%

Hipoglucemia

Gastrinoma

20-25%

Síndrome de Zollinger-Ellison: hipersecreción gástrica, múltiples úlceras pépticas y diarrea

VI Poma

Raro

Diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria

Glucagonoma

Raro

Diabetes mellitus secundaria, eritema necrolítico migratorio y uremia

Somatostatinoma

Raro

Diabetes mellitus, colelitiasis, esteatorrea

Los pacientes son más jóvenes que los que sufren tumores esporádicos aislados y suelen tener antece­ dentes familiares importantes de tumores endocrinos múltiples con una herencia autosómica dominante. Existen tres tipos de síndromes MEN:

(con frecuencia bilateral y multinodular). Es más raro que presenten hiperparatiroidismo por hiperplasia de paratiroides. Los síndromes MEN lia y Ilb se asocian a mutaciones del oncogén RET, que tienen una penetrancia próxima al 100%.

1. Síndrome MEN I (de Werner). 2. Síndrome MEN lia (de Sipple). 3. Síndrome MEN Ilb (en ocasiones llamado MEN III).

Síndrome MEN Mb (MEN III)

Síndrome MEN I (de Werner) Los pacientes suelen mostrar una combinación de hiperparatiroidismo (hiperplasia y adenomas de célu­ las principales), adenomas hipofisarios (en general prolactinomas) y tumores pancreáticos (productores de gastrina e insulina). Es más raro que presenten tumores tiroideos y adenomas corticosuprarrenales. El síndrome MEN I se debe a una mutación en la línea germinal del gen supresor de tumores MEN-1.

Síndrome MEN lia (de Sipple) Los pacientes presentan feocromocitomas (50% de los casos bilaterales) y carcinoma medular de tiroides

228

Los pacientes tienen todos los rasgos del MEN lia, pero además presentan: • Neuromas y ganglioneuromas en la dermis y regiones submucosas de todo el cuerpo. • Hábito corporal marfanoide con mal desarrollo muscular. • Alteraciones esqueléticas, por ejemplo, cifosis, pie cavo y paladar de arco alto. El aspecto facial es típico con labios engrosados volu­ minosos, nariz de base ancha, párpados evertidos y un esmalte dentario claramente anormal. La detección selectiva genética de los miembros de la familia de riesgo en las familias con MEN II permite actualmente la tiroidectomía profiláctica en los que presenten mutaciones de RET para evitar el desarrollo casi seguro de un carcinoma medular.

Patología del aparato reproductor

r

11

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Describir las infecciones y neoplasias de la vulva, la vagina y el cérvix, sobre todo el cáncer de cérvix. • Comprender la enfermedad inflamatoria y neoplásica uterina y endometrial. • Reconocer los trastornos del ovario y las trompas de Falopio, con especial interés en el cáncer de ovario. • Describir los embarazos ectópicos, el aborto espontáneo y otros trastornos de la placenta y el embarazo. • Comprender las formas más frecuentes de enfermedad mamaria, sobre todo el carcinoma de mama. • Describir de forma breve los trastornos del pene. • Recordar el cáncer de testículos y otros trastornos testiculares y del epidídimo. • Describir la hiperplasia prostática benigna y el carcinoma de próstata.

asociación entre las infecciones por VPH de la vulva y los cam bios neoplásicos intraepiteliales en la vul­ va (v. más adelante) y el cérvix.

Infecciones genitales inferiores Quiste de Bartholin Es un quiste vulvar benigno y frecuente, secretor de moco, que se origina en las glándulas de Bartholin (glándulas secretoras de moco de la parte posterior de los labios mayores). Con frecuencia se sobreinfecta: absceso de Bartholin.

Infecciones por bacterias y protozoos Gardnerella vaginalis Es un cocobacilo gramnegativo que se suele asociar a otras infecciones de transmisión sexual. La paciente refiere secreción maloliente, grisácea, poco densa y en ocasiones con burbujas. La exploración confirma la secreción y el olor.

Infección viral

Chlamydia trachomatis

Las infecciones virales de la piel vulvar se deben típica­ mente a virus herpes simple (VHS) o virus del papilo­ ma humano (VPH).

Es una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes en RU; un 80% de las mujeres son asintomáticas, lo que aumenta el riesgo de diseminación silente entre la población. Cada vez es más frecuente la infección ascendente del tracto genital superior (enfer­ medad inflamatoria pélvica); se trata de una causa importante de infertilidad de origen tubárico. La infección genital por Chlamydia trachomatis puede producir ganglios inguinales superficiales dolorosos (linfogranuloma venéreo), que se desarrollan unas semanas después de las pápulas vulvares indoloras ini­ ciales. Posteriormente la obstrucción linfática crónica ocasiona edema sin fóvea en los genitales externos.

Virus herpes simple La infección vulvar por VHS de tipo 2 (vulvitis herpética) produce inicialmente ampollas indoloras, que posteriormente se rompen para dejar paso a una úlcera erosionada y dolorosa. La infección por VHS-2 es una infección de transmisión sexual importante, que cada vez es más frecuente entre las mujeres jóvenes.

Virus del papiloma humano Es una enfermedad de transmisión sexual; puede pre­ sentarse con un engrosamiento de la piel y mucosa vulvar (condiloma plano) en los labios menores o como múltiples verrugas protuberantes (condilomas acuminados) sésiles o pediculadas. Existe una estrecha I 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Trichomonas vaginalis Protozoo flagelado de transmisión sexual típicamente asintomático en varones, pero en las mujeres suele producir una secreción vaginal muy irritante con infla-

229

Patología del aparato reproductor

m adón de la vulva, la vagina y el cérvix. La secreción suele ser espumosa y maloliente.

Treponema pallidum Aunque actualmente es raro que se transmita por vía sexual, esta bacteria de tipo espiroqueta es responsable de la sífilis. Es una enfermedad granulomatosa y cursa en tres estadios (primario, secundario y terciario). Afecta el pene en el estadio primario. • Primario: pequeñas lesiones induradas (chancros) que se desarrollan en el lugar de entrada, pero posteriormente se cicatrizan de forma espontánea. • Secundario: se produce varias semanas más tarde y se caracteriza por múltiples lesiones vulvovaginales verrugosas y húmedas (condilomas planos), con exantemas cutáneos y enfermedad generalizada (fiebre, malestar). • Terciario: se desarrolla en individuos no tratados y suele afectar el SNC (v. cap. 5).

Infecciones fúngicas y por levaduras Las infecciones fúngicas se suelen deber a dermatofitos superficiales o Candida albicans. En general se asocia a una vaginitis fúngica, que cursa con una secreción vaginal abundante y enrojecimiento vulvar con úlceras.

Candida albicans Se trata de un comensal normal de la vagina, pero su proliferación se suele suprimir por la flora comensal vaginal. Los trastornos que predisponen al sobrecrecimiento de las cándidas son: • Embarazo/anticonceptivos con estrógenos: concentraciones altas de estrógenos en la sangre. • Tratamiento inmunodepresor, por ejemplo, fármacos citotóxicos y corticoides. • Glucosuria, por ejemplo, diabetes, embarazo (por la reducción del umbral renal para el azúcar). • Tratamiento antibiótico: destrucción de las bacterias comensales normales. • Anemia crónica: se necesitan depósitos de hierro para mantener una reacción inmunitaria adecuada. A nivel macroscópico se desarrollan placas blancas de hifas fúngicas en la mucosa vaginal inflamada. La secreción vaginal se asocia a una irritación vulvar grave. Las infecciones suelen ser más graves en pacientes diabéticas.

Dermatofitos Infección de la piel vulvar por hongos dermatofitos que produce inflamación superficial y úlceras parecidas.

230

Tratamiento Las infecciones por cándidas y dermatofitos se tratan con pesarlos con antifúngicos o con tratamiento sistémico. La figura 11.1 resume los gérmenes responsables de infecciones genitales bajas.

Trastornos displásicos y neoplásicos vulvares y vaginales Tumores de la vulva Carcinoma escamoso Se trata del tumor maligno más frecuente a nivel vulvar, que suele afectar a mujeres ancianas y con frecuencia presenta infiltración local amplia y metástasis en los ganglios linfáticos inguinales. La mayor parte de los casos aparecen de novo, pero algunos se originan a par­ tir de un epitelio displásico que culmina en un carcino­ ma in situ, que se llama neoplasia intraepitelial vulvar. También se cree que el carcinoma escamoso se puede originar en áreas de liquen escleroso (lesiones atróficas más fi'ecuentes tras la menopausia).

Neoplasia intraepitelial vulvar Se produce generalmente en pacientes más jóvenes que los tumores infiltrantes. En un 90% de los casos se reconocen datos de incorporación del ADN del VPH (sobre todo los serotipos 16 y 18), en general asocia­ dos a cambios verrugosos visibles en el epitelio afec­ tado y adyacente. Aunque el carcinoma infiltrante y la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) pueden coexistir en mujeres ancianas, se cree que la progresión de VIN a carcinoma infiltrante no es fi-ecuente.

Tumores de la vagina Displásicos La neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN) es poco frecuente comparada con la neoplasia intraepitelial cervical (CIN). La mayor parte de los casos afectan a

Fig. 11.1 Organismos que producen infecciones del tracto genital inferior Infección

Organismo

Virus

VPH VMS

Bacterias

G a r d n e r e l l a v a g i n a l i s C h l a m y d i a t r a c h o m a t i s (linfogranuloma venéreo) T r e p o n e m a p a l l i d u m (sífilis)

Protozoos Hongos y levaduras

T r i c h o m o n a s v a g i n a l i s Dermatofitos, C a n d i d a a l b i c a n s

Fig. 11.1 Organismos que producen infecciones del tracto genital inferior

Trastornos de la vulva, la vagina y el cérvix

mujeres tratadas previamente por un CIN o carcinoma cervical infiltrante.

Neoplásicos Los tumores primarios malignos de la vagina son extre­ madamente infrecuentes, pero incluyen carcinomas escamosos y adenocarcinomas. Los tumores secundarios son más frecuentes, sobre todo originados en tumores malignos del cérvix, endometrio y ovario. La hemorragia vaginal tras una histerectomía por un tumor maligno uterino u ovárico siempre se debe investigar y obtener biopsias por la frecuencia de tumor metastásico en la cúpula vaginal residual.

Inflamación del cérvix Cervicitis aguda y crónica La inflamación aguda y crónica del cérvix resulta espe­ cialmente frecuente en mujeres con un dispositivo intrauterino anticonceptivo.

Cervicitis aguda Inflamación aguda del cérvix con erosión. En ocasiones se asocia a la infección por virus herpes simple, típica­ mente con enfermedad herpética vulvar y vaginal.

Cervicitis crónica Inflamación crónica del cérvix causada típicamente por los mismos gérmenes responsables de la vaginitis infecciosa: Trichomonas, Candida y Gardnerella y gono­ cocos. Se caracteriza por un denso infiltrado inflamato­ rio linfocitario y con células plasmáticas.

Pólipos endocervicales Estos trastornos frecuentes originados en el endocérvix afectan hasta a un 5% de las mujeres. Los pólipos de gran tamaño pueden protruir a través del agujero exter­ no del cérvix y producir hemorragia intermenstrual por erosión y ulceración. A nivel macroscópico se trata de pólipos lisos redondeados o con forma de pera, que miden unos 1-2 cm de diámetro. A nivel microscópico están constituidos por estroma y glándulas endocervicales. La superficie del pólipo puede estar ulcerada e inflamada y es frecuente encon­ trar metaplasia escamosa.

a o

Neoplasia del cérvix Neoplasia intraepitelial cervical

tí

atí

La neoplasia intraepitelial cervical (CIN) es la proli­ feración preneoplásica (displásica) del epitelio de la zona de transformación del cérvix.

11

Etiología: existe una estrecha asociación a la infec­ ción por VPH, sobre todo los serotipos 16 y 18. Los factores de riesgo son: • Coito: la incidencia es muy baja en mujeres vírgenes y el riesgo aumenta en las que han tenido múltiples parejas sexuales y han mantenido relaciones coitales a edades tempranas. • Virus del papiloma humano: se ha identificado ADN de los VPH de tipos 16, 18, 31 o 33 en más del 90% de los carcinomas de cérvix. Se cree que las proteínas producidas por el VPH inactivan los productos de los genes supresores de tumores, lo que facilita el desarrollo del tumor. Por ejemplo, la proteína viral E6 del VPH subtipo 16 se puede ligar a la proteína supresora de tumores p53 e inactivarla (v. cap. 3). Es probable que las nuevas vacunas frente al VPH que antagonizan los serotipos 16 y 18 reduzcan la infección por VPH y el desarrollo del CIN. • Anticonceptivos orales combinados: el uso prolongado se asocia a un aumento del riesgo en pacientes portadoras de la infección por VPH (se puede relacionar con el aumento de los riesgos sexuales que se asume cuando se toman anticonceptivos). • Tabaquismo: se asocia a un aumento del riesgo. • Inmunosupresión: predispone al carcinoma de cérvix, por ejemplo, en pacientes VIH.

Clasificación Se describen tres grados de gravedad. La gradación depende del porcentaje de la pared epitelial cervical sustituida por células atípicas: 1. CIN I (displasia leve): dos tercios superiores del epitelio norm al, tercio basal con células atípicas. 2. CIN II (displasia moderada): la mitad superior del epitelio normal, las células atípicas ocupan la mitad inferior. 3. CIN III (displasia grave): se corresponde con el carcinoma in situ. Las células atípicas se extienden por todo el espesor del epitelio con m ínim a diferenciación y maduración en la superficie.

Progresión El CIN se asocia a un riesgo de progresión a un carci­ noma infiltrante y este riesgo es mínimo para el CIN I y máximo para el CIN III. La historia natural del CIN es importante porque determina la frecuencia con la que se debe realizar la detección selectiva para detectar la progresión de la enfermedad.

231

Trastornos del útero y el endometrio

11

Fig. 11.3 Estadios y pronóstico del carcinoma de cérvix.

FIg. 11.3 Estadios y pronóstico del carcinoma de cérvix Estadio

Supervivencia a los 5 años (% )

Grado de infiltración local

1

85-90

Limitado al cérvix

II

60

Infiltración de la parte superior de la vagina o tejidos adyacentes del parametrio

III

40

Diseminación a la pared lateral de la pelvis, el tercio inferior de la vagina o el útero

IV

15

Infiltración del recto, la vejiga o el exterior de la pelvis

Endometriosis

Trastornos inflamatorios Endometritis crónica Inflamación del endometrio que se asocia típicamente a alteraciones menstruales y que se encuentra a menu­ do en mujeres en estudio por infertilidad. A nivel microscópico se reconoce infiltración linfoide y por células plasmáticas del endometrio. Factores de riesgo: la mayor parte de los casos se asocian a un factor de riesgo clínico evidente para el desarrollo de inflamación: • Embarazo, aborto o instrumentación reciente (50% de los casos). • Enfermedad inflamatoria crónica pélvica, por ejemplo, tras una infección por clamidias (25% de los casos). • Uso de dispositivos intrauterinos anticonceptivos (20% de los casos). • Tuberculosis en los países en vías de desarrollo (5% de los casos).

Trastornos del endometrio Adenomiosis

a

Proceso en el cual el endometrio crece hacia abajo para entrar en la profundidad del miometrio; afecta a un 20% de las mujeres. Puede cursar con un aumento de tamaño del útero y en ocasiones se asocia a alteracio­ nes menstruales y dismenorrea. A nivel macroscópico se encuentran lesiones peque­ ñas endometriales irregulares, algunas quísticas, den­ tro del miometrio afectado. La afectación miometrial puede ser difusa (la más frecuente) o focal con nodulos profundos de endometrio (adenomiosis nodular). A nivel microscópico se encuentran nidos irregulares de estroma endometrial en la profundidad del músculo, pero en continuidad con el endometrio de superficie.

Se define com o la presencia de glándulas o estroma endometrial fuera del útero y que siguen siendo capaces de responder a la estim ulación cíclica hor­ m onal. Las fases de proliferación y degradación se asocian al desarrollo de adherencias fibrosas y la acumulación de hemosiderina. Se afecta 1 de cada 15 mujeres en edad fértil. Se describen numerosas localizaciones: • Frecuentes: ovarios, trompas de Falopio, ligamentos redondos, peritoneo pélvico. • Menos frecuentes: pared intestinal, vejiga, ombligo, cicatrices de laparotomía.

Teorías de origen La etiopatogenia de la endometriosis sigue siendo poco clara, aunque se plantean tres teorías en distinto grado: 1. Menstruación retrógrada: los fragmentos de endometrio migran siguiendo las trompas de Falopio durante la menstruación. 2. Metaplasia del epitelio peritoneal: diferenciación del epitelio peritoneal a endometrio. 3. Diseminación metastásica del endometrio a través de los vasos sanguíneos o linfáticos. A nivel macroscópico el foco de endometriosis se corresponde con masas sólidas y quísticas, que carac­ terísticamente muestran un aspecto pardo oscuro por la acumulación de pigmento férrico en relación con el sangrado de repetición. A nivel microscópico las masas sólidas de endo­ metriosis están constituidas por glándulas y estroma endometrial, fibrosis y macrófagos que contienen pig­ mentos del hierro. La endometriosis puede cursar con dolor pélvico cíclico, dismenorrea e infertilidad. Las complicaciones son: • Infertilidad (30% de los casos): se suele relacionar con adherencias y bloqueos de las vías ovulatorias.

233

Patología del aparato reproductor

• Obstrucción intestinal: por adherencias fibrosas entre los órganos adyacentes. • Quistes de chocolate: toda la trompa de Falopio y el ovario quedan convertidos en una masa quística que contiene material pardo semilíquido. La endometriosis depende de los estrógenos para el crecimiento y proliferación continuada y la enferme­ dad queda inactiva tras la ooforectomía o el inicio de la menopausia. Por tanto, la inducción de una situa­ ción de hipoestrogenismo mediante la supresión de la ovulación resulta eficaz en muchos casos (p. ej., el tratamiento continuado con progesterona).

Trastornos funcionales del endometrio Ciclo anovulatorio Un ciclo anovulatorio es aquel no asociado al desarro­ llo y liberación de un óvulo en el ovario. Este fenóme­ no es normal y frecuente cuando empieza y termina la vida fértil. Varios folículos pueden empezar a desarro­ llarse y durante un tiempo producen hormonas. Sin embargo, el intento de desarrollo termina en atresia y el folículo atrésico se reabsorbe. Se asocia con menstruación irregular aunque los efectos de la excesiva estimulación estrogénica se mani­ fiestan en el endometrio en forma de proliferación glandular. La figura 11.4 recoge otras causas de anovulación.

Fase luteínica inadecuada La maduración irregular de un folículo se asocia a infertilidad. Puede deberse a un fallo en la producción de progesterona por el cuerpo lúteo o a receptores defectuosos para la progesterona dentro del endo­ metrio. La exploración del endometrio en la segunda mitad del ciclo menstrual muestra un desarrollo inade­ cuado o ausente de cambios secretores.

Fig. 11.4 Causas no fisiológicas de anovulación.

234

Efectos de los anticonceptivos y el tratamiento sustitutivo hormonal Anticonceptivos orales Producen cambios en la estructura del endometrio, que muestra una marcada reducción del volumen. Las glándulas se vuelven pequeñas e inactivas con escaso desarrollo del estroma.

Dispositivos intrauterinos (DIU) Las nuevas versiones de estos anticonceptivos actúan de forma local dentro del útero mediante la liberación lenta de progesterona (en varios años) para evitar la proliferación endometrial. Los DIU más antiguos con cobre se comportan como cuerpos extraños dentro del útero, que casi eliminan por completo la posibilidad de éxito en la implantación. La colocación inicial del DIU se asocia a un ligero incre­ mento del riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica.

Tratamiento hormonal sustitutivo (THS) La menopausia es la interrupción de la menstruación. Se suele producir entre los 45 y los 56 años por el ago­ tamiento del aporte de ovocitos y porque la función de los receptores de las células de la granulosa y la teca se vuelve más refractaria. Tras la menopausia las glándulas endometriales pueden formar grandes espacios quísticos. No se reco­ nocen mitosis, lo que refleja la falta de estimulación estrogénica. El útero se vuelve más pequeño y tiene menos soporte por la atrofia de los ligamentos cardi­ nales, uterosacros y uteropúbicos. El THS aporta suplementos principalmente de estró­ genos para reducir algunos de los efectos secundarios de la menopausia y proteger frente a la osteoporosis. Sin embargo, el tratamiento con estrógenos no compensado (es decir, sin progesterona) se asocia a hiperplasia y car­ cinoma endometrial y aumento del riesgo de enferme­

FIg. 11.4 Causas no fisiológicas de anovulación Tipo

Causa

Característica clínica

Disfunción ovárica primaria

Genética

P. ej., síndrome de Turner, autoinmunitaria

Disfunción ovárica secundaria

Trastornos de la regulación de gonadotropinas

Hiperprolactinemia

Deficiencia de gonadotropinas

Tumor hipofisario Infarto hipofisario Ablación hipofisaria

Funcional

Pérdida de peso Ejercicio

Síndrome del ovario poliquístico

Asociado a obesidad y resistencia a la insulina

Trastornos del útero y el endometrio

dad tromboembólica. El THS combinado (estrógenos y progesterona) aumenta el riesgo de cáncer de mama.

Hiperplasia endometrial La hiperplasia del endometrio se produce típicamente entre la tercera y cuarta décadas de la vida en respuesta a la estimulación estrogénica. Debuta con hemorragia, pero la gravedad o la frecuencia no guardan relación con el grado de cambio patológico. Algunos tipos de hiperplasia endometrial se asocian a riesgo de transfor­ mación maligna (hiperplasia atípica/grave). La figura 11.5 muestra los distintos tipos de hiper­ plasia endometrial.

La importancia de la hiperplasia endometrial es su frecuente asociación con un aumento del riesgo de adenocarcinoma endometrial, de forma que se considera preneoplásica.

11

tamaño varía, pero suele oscilar entre 1-3 cm de diáme­ tro. Muestran un aspecto firme nodular y liso dentro de la cavidad endometrial, pero en ocasiones se prolapsan por el agujero cervical. Pueden ulcerarse y torsionarse. A nivel microscópico se identifican glándulas endo­ metriales con dilatación quística en un estroma vas­ cular. Las características clínicas se asocian a alteraciones menstruales y dismenorrea.

Leiomiomas Estos tumores musculares lisos benignos se originan en la pared muscular uterina (miometrio). Son los tumores más frecuentes dentro de todos los pélvicos y afectan a más de la mitad de las mujeres mayores de 30 años, aunque se suelen hacer sintomáticos en la déca­ da previa a la menopausia. La causa se desconoce, pero los factores de riesgo son: • Edad: es raro por debajo de los 30 años. • Raza: más frecuente en mujeres afrocaribeñas. • Paridad: más frecuente en mujeres nulíparas o con baja fertilidad. • Genética: las pacientes suelen tener antecedentes familiares.

Enfermedades neoplásicas

Los leiomiomas se caracterizan por lo siguiente:

Benignas

• Sensibles a los estrógenos. • Crecimiento rápido durante el embarazo. • Se reducen de tamaño con la menopausia o con los tratamientos antigonadotropos.

Pólipos endometriales Estos crecimientos localizados de glándulas y estroma endometrial son muy frecuentes y se producen de forma típica en las mujeres perimenopáusicas. Se producen por una proliferación inadecuada de las glándulas en respuesta a los estímulos estrogénicos. A nivel macroscópico se localizan en el fondo ute­ rino y se proyectan hacia la cavidad endometrial; el

Las localizaciones dentro del útero (fig. 11.6) son: • Subserosos: localizados por debajo del peritoneo en la superficie uterina externa. • Intersticiales (los más frecuentes): rodeados por músculo liso.

FIg. 11.5 Tipos de hiperplasia endometrial

D O. 8

tí

atí

Progresión a adenocarcinoma (% )

Tiempo que se tarda en desarrollar un adenocarcinoma (años)

Grado de hiperplasia

Características morfológicas

Leve (la más frecuente)

Hiperplasia glandular quística con aspecto típico de «queso gruyere» (llamada antes metropatía menorrágica). Las células no muestran atipia citológica

1

10

Moderada

Apilamiento de las glándulas espalda contra espalda. El epitelio está estratificado y las mitosis son relativamente frecuentes. Las células no muestran atipia citológica

5

7

Grave

Atipia celular muy importante, glándulas distorsionadas por formaciones polipoideas intraglandulares y frecuentes mitosis

30

4

Fig. 11.5 Tipos de hiperplasia endometrial.

235

Patología del aparato reproductor

subseroso pediculado

hipoestrogenismo. Esto facilita la extirpación quirúrgica mediante miomectomía.

subseroso

Recuerda que los leiomiomas no son fibromas. Los leiomiomas son tumores ligamento ancho

submucoso pediculado

benignos del mijsculo liso.

submucoso

intersticial

Malignos Carcinoma endometrial

cervical Fig. 11.6 Leiomiomas dentro del útero.

• Submucosos: situados justo por debajo del endometrio. A nivel macroscópico son: • Nodulos pálidos elásticos y redondeados con una superficie de corte arremolinada. • Bien delimitados con una seudocápsula que puede pedicularse y dar lugar a pólipos. • Tamaño variable. Lo más frecuente es que midan 2-4 cm, pero oscilan desde 1 hora), durante al menos 6 semanas. • Artritis de tres o más articulaciones, durante al menos 6 semanas. • Artritis de las articulaciones de las manos, durante al menos 6 semanas. • Artritis simétrica, durante al menos 6 semanas. • Módulos reumatoides. • Factor reumatoide. • Cambios radiológicos.

El tratamiento de la AR incluye: • Control de los síntomas: analgésicos, AINE, inyecciones intraarticulares de esteroides. • Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME): mejoran los síntomas y reducen la progresión radiológica, por ejemplo, sulfasalazina, metotrexato. Los nuevos anticuerpos monoclonales frente a T N F -a se emplean en la enfermedad refractaria. • Cirugía: para la enfermedad articular dolorosa evolucionada. La AR se asocia a un incremento de la mortalidad, reduciendo la esperanza de vida en unos 8-15 años. El peor pronóstico se describe en mujeres, pacientes con factor reumatoide positivo y que tienen afectación de las articulaciones MTF o sistémicas. a o

c¿ tí,

atí

Características extraarticu lares (enfermedad reumatoide) Pulmones La afectación pulmonar determina una neumonitis inters­ ticial y alveolitis fibrosante, que al final producen un

12

patrón de fibrosis pulmonar intersticial. Los pacientes pueden desarrollar también lesiones parecidas al nódulo reumatoide subcutáneo, tanto dentro de los pulmones como en las superficies pleurales. Estos granulomas reu­ matoides son especialmente frecuentes en pacientes que tienen enfermedades pulmonares por exposición indus­ trial a la inhalación de distintos tipos de sílice; la asociación del pulmón del minero y los granulomas reumatoides en mineros seropositivos se llama síndrome de Caplan. Los derrames pleurales, la bronquitis y las bronquiectasias son más frecuentes en los pacientes reumatoides.

Vasos sanguíneos Se puede desarrollar una vasculitis, que es: • Vasculitis neutrófila aguda, que aparece como una púrpura con focos ocasionales de ulceración. • Vasculitis linfocítica, que produce un exantema parcheado eritematoso menos intenso.

Ojos El síndrome del ojo seco (queratoconjuntivitis seca) se debe a la inflamación linfoide de las glándulas lagri­ males y mucosas (síndrome de Sjógren secundario, que afecta al 15% de todos los pacientes con AR). La falta de lágrimas determina inflamación corneal secundaria. Además, puede producirse una escleritis con riesgo para la vista por degeneración del tejido colágeno del ojo.

Sistemas hematopoyético y linforreticular La anemia de trastornos crónicos es frecuente en los pacientes reumatoides y una minoría sufre un hiperesplenismo o adenopatías. El riesgo de linfoma está también aumentado en la enfermedad reumatoide de larga evolución. El síndrome de Felty se caracteriza por esplenomegalia, adenopatías, anemia y leucopenia en una AR. La sepsis es una causa importante y frecuente de muerte en estos pacientes.

Sistema neurológico La sinovial hipertrófica y las deformidades articulares aumentan el riesgo de neuropatías periféricas por compre­ sión. El síndrome del túnel del carpo bilateral es una mani­ festación relativamente precoz de la AR. La compresión de nervios raquídeos también se puede producir; se puede producir una compresión medular grave y potencialmente mortal por una subluxación atlantoaxoidea.

Corazón Un tercio de los pacientes con AR sufre una pericarditis sintomática, que en ocasiones se complica con un derrame pericárdico. Los nódulos reumatoides pueden producir bloqueo cardíaco, miocardiopatía e isquemia (por compresión de la arteria coronaria). La figura 12.9 resume los efectos de la enfermedad reumatoide.

269

Patología del sistema musculoesquelético

Fig. 12.9 Características clínicas de la enfermedad reumatoide.

Artritis reumatoide juvenil Este cuadro representa aproximadamente un 15% de los casos de artritis crónica juvenil. Por definición debuta antes de los 16 años. Las características clínicas se parecen a las de los adultos, pero no se suelen afectar las articulaciones pequeñas, no se suelen encontrar nódulos reumatoides y el factor reumatoide es negati­ vo. Las manifestaciones sistémicas son más frecuentes y el pronóstico es peor que en adultos.

Espondilitis anquilosante Es un ejemplo de artritis seronegativa (factor reuma­ toide negativo). Se trata de un trastorno que cursa con artritis inflamatoria caracterizado por rigidez de la columna secundaria a la osificación de las articulacio­ nes y los ligamentos vertebrales. El trastorno empieza en la columna vertebral lumbar y las articulaciones sacroilíacas y se extiende hacia arriba para afectar a las vértebras torácicas y cervicales tras un período de meses o años. Pueden afectarse también las articulacio­ nes periféricas, sobre todo las caderas y las rodillas. Afecta a un 0,5% de la población del RU y es típico que debute en la adolescencia tardía y los primeros años adultos (entre los 15 y los 30 años de edad) y se afectan más los varones que las mujeres, con una relación 3:1. La etiología se desconoce, pero más del 90% de los individuos afectados por una espondilitis anquilosante tienen el antígeno HLA-B27 (menos del 10% de la pobla­ ción normal presenta este antígeno), lo que sugiere un

270

proceso autoinmunitario. La positividad para HLA-B27 es un rasgo comiin de las artritis seronegativas. Cambios morfológicos: la inflamación crónica de los ligamentos vertebrales se cura lentamente mediante fibrosis densa y osificación («anquilosis ósea») lo que da lugar a una cubierta rígida que une la periferia de los cuerpos vertebrales. Al final la columna vertebral queda fusionada, inflexible y rígida («columna de bambú»). Se producen episodios de inicio insidioso repetidos de dolor lumbar bajo con rigidez, que en ocasiones se irradian hacia las nalgas y los muslos. Los síntomas empeoran de forma típica en las primeras horas de la mañana y tras la inactividad. Las manifestaciones sistémicas son insuficiencia de la válvula aórtica (secundaria a una aortitis reumatoidea), uveítis anterior y amiloidosis. Entre las pruebas complementarias se incluye una elevación de VSG y PCR, aunque estos valores pueden ser normales. La serología para factor reumatoide es negativa y la radiografía puede mostrar una sacroileitis y sindesmofitos que unen las vértebras entre ellas. La enfermedad progresa lentamente; pero sin remisiones. El tratamiento incluye: • Forma de vida: fisioterapia y ejercicio regular (p. ej., deportes sin carga como la natación) para mantener la máxima movilidad posible y evitar la deformidad. • Médico: sobre todo AINE para alivio de los síntomas. • Cirugía de la enfermedad asociada de la cadera, que puede incluir prótesis de cadera.

f

12

Artropatías

Un 75% de los individuos con espondilitis anquilo­ sante mantienen una buena calidad de vida con una discapacidad mínima. La figura 12.10 compara las enfermedades articulares.

Los mecanismos patológicos subyacentes se des­ conocen, pero posiblemente son autoinmunes y se desencadenan por una infección previa. Las características clínicas son:

Artritis asociada a enfermedades sistémicas

• Artritis, que suele afectar a la rodilla o el tobillo y que se desarrolla a las pocas semanas del episodio infeccioso. A nivel clínico e histológico la artritis se parece a una artritis reumatoide con sinovitis inflamatoria crónica. • Disuria y secreción peneana (o vaginal). • Conjuntivitis (en el 30% de los casos).

Síndrome de Reiter Es un síndrome inflamatorio que se caracteriza por la tríada de artritis, uretritis y conjuntivitis. Complica el 0,8% de las infecciones uretrales en varones y el 0,2% de los casos de disentería. Se produce más en varones que en mujeres con una relación 15:1 y la edad de aparición habitual son 20-40 años. Más del 80% de los pacientes son positivos para HLA-B27. La clasificación se realiza según la etiología: • Tipo genital: se suele producir tras una uretritis inespecífica (no gonocócica) o, con menos frecuencia, tras una cistitis o prostatitis. • Tipo intestinal o tras una disentería: en algunas regiones del mundo se puede producir tras una disentería o en ocasiones tras un cuadro de diarrea inespecífico y aparece 10-30 días después de las manifestaciones intestinales.

Pronóstico: el primer ataque se resuelve de forma espontánea en 6 meses. Sin embargo, un 50% de los pacientes recidivan y algunos desarrollan una artritis crónica continuada recidivante, que produce discapacidad, pero no suele asociarse a deformidad. En una minoría de los casos se desarrolla una espon­ dilitis grave con rasgos muy parecidos a la espondilitis anquilosante.

Artritis psoriásica Un 5% de los pacientes con psoriasis desarrollan una artropatía, que afecta de forma característica a las articulaciones interfalángicas distales (v. cap. 14).

Fig. 12.10 Comparación de las enfermedades articulares

a o

8

Artrosis

Enfermedad reumatoide

Espondilitis anquilosante

Grupo de edad afectado

Ancianos

Cualquier edad

Suele debutar antes de los 30 años

Factor reumatoide

Negativo

Positivo

Suele ser negativo

Sexo

Mujeres > varones

Mujeres > varones

Varones > mujeres

Asociación HiJ\

Ninguna conocida

HLA-DR4

HLA-B27

Manos

Nódulos de Heberden (IFD) Nodulos de Bouchard (IFP)

Desviación cubital de las articulaciones MCF Deformidad en cuello de cisne Deformidad en ojal Deformidad en Z de los pulgares Apófisis estiloides del cúbito prominente

Articulaciones afectadas

Principalmente cadera, rodillas y columna. Suele ser asimétrica

Cualquiera Suele ser simétrica

Sobre todo columna

Patología articular

Erosión del cartílago Osteofitos

Destrucción articular

Anquilosis ósea

Patología sinovial

Ligera hiperplasia sinovial

Hiperplasia sinovial florida; pannus

-

Enfermedad reumatoide Síndrome de Sjógren Fibrosis pulmonar intersticial

Insuficiencia de la válvula aórtica Uveítis Amiloidosis

Enfermedades asociadas

c¿ tí,

atí

I F D ,i n t e r f a l á n g i c a d i s t a l ;I F P ,i n t e r f a l á n g i c a p r o x i m a l ;M C F ,m e t a c a r p o f a l á n g i c a Fig. 12.10 Comparación de las enfermedades articulares.

271

Patología del sistema musculoesquelético

Artritis asociada a enfermedades digestivas

Artropatías cristalinas

Gastroenteritis bacteriana

Estas enfermedades se caracterizan por el depósito de cristales en articulaciones y tejidos blandos. Los pacientes afectados suelen presentarse con un episodio de artritis aguda, inflamación que se debe al depósito de cristales, por lo que en ocasiones se llama «artritis química». Con el tiempo los cambios inflamatorios determinan el desarrollo de una artritis crónica con rasgos de artrosis (artrosis secundaria).

Igual que sucede en el síndrome de Reiter, se produce una artritis reactiva, bien tras la infección por especies de Salmonella, Yersinia o Campylobacter. También en este caso existe antígeno HLA-B27 en el 80% de los pacientes afectados.

Enfermedad inflamatoria intestinal La artritis enteropática se describe en alguna fase en hasta un 20% de los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Es típica la afectación de las articulaciones de las rodillas, pero en ocasiones se afectan también los tobillos, los codos y las pequeñas articulaciones de los dedos. La sacroileitis y la espondi­ litis anquilosante son también mucho más frecuentes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Nomenclatura

Otras

El término «gota» se emplea para describir clínica­ mente las articulaciones afectadas por el depósito de cristales. Este término se puede ajustar más demos­ trando el tipo de cristales implicados. Existen dos tipos fundamentales de artropatías cristalinas: la gota por uratos («gota verdadera» o sencillamente «gota») y gota por pirofosfato cálcico («seudogota»). La figura 12.11 compara los dos tipos.

Enfermedad articular neuropática (de Charcot)

Gota

Esta enfermedad articular es secundaria a la pérdida de sensación de dolor y posición en la articulación, que está edematosa y deformada, pero no duele. Las posibles causas de pérdida de la sensibilidad articular son la neuropatía diabética, la tabes dorsal, la siringomielia, la lepra y las lesiones de la cola de caballo (p. ej., mielomeningocele).

Artritis sarcoidea Se produce artritis en un 10% de los pacientes con sarcoidosis y se inicia típicamente durante el primer año de enfermedad. Puede ser de dos tipos: 1. Tipo transitorio agudo precoz: artritis poliarticular simétrica que afecta de forma típica a las rodillas y los tobillos y que se suele asociar a eritema nudoso. La artritis típica es autolimitada. 2. Tipo crónico persistente: poliarticular asociada a la sarcoidosis crónica.

Hemodiálisis crónica Existe un aumento de la aparición de artritis séptica (v. más adelante).

Fig. 12.11 Comparación entre la seudogota y la gota.

272

Artropatía cristalina inflamatoria aguda debida al depósito de cristales de urato en las articulaciones y tejidos blandos como consecuencia de una hiperuricemia. La prevalencia es el 1% de la población del RU y se limita principalmente a los varones (90% ), aunque algunas mujeres sufren este proceso tras la menopausia. Puede aparecer en cualquier momento a partir de los 20 años. Etiología: el ácido úrico suele proceder de la degrada­ ción de las purinas y se excreta en la orina. El aumento de las concentraciones de ácido úrico sérico (hiperuricemia) puede producir una gota. Existen dos causas fundamentales de hiperuricemia: 1. Menos excreción de ácido úrico (la más frecuente): origen incierto, pero a nivel clínico se asocia con hiperlipidemia, insuficiencia renal, acidosis láctica (alcohol, ayuno, ejercicio, vómitos) y los diuréticos tiazídicos. 2. Producción excesiva de ácido úrico (menos frecuente): resultado de un alto recambio celular (p. ej., leucemia, quimioterapia, psoriasis grave) o

FIg. 12.11 Comparación entre la seudogota y la gota Cota verdadera

Seudogota

Tipo de cristales

Uratos

Pirofosfato cálcico

Proceso de base

Hiperuricemia

Condrocalcinosis

Articulaciones afectadas

Pequeñas

Grandes

Dolor

Intenso

Moderado

12

Artropatías

de defectos enzimáticos congénitos poco frecuentes del metabolismo de las purinas. Sin embargo, se debe destacar que la mayor parte de los pacientes con una concentración elevada de ácido úrico en sangre nunca desarrollan gota ni ninguna de sus com­ plicaciones. Este trastomo muestra una tendencia fami­ liar y se cree que se asocia a una herencia poligénica.

Patogenia La gota afecta a las articulaciones, los tejidos blandos y el riñón, como se comenta más adelante. Articulaciones: la sobresaturación de uratos en el líquido sinovial condiciona la precipitación de cristales de urato en algunas articulaciones, que forman depósitos en la superficie del cartílago articular por debajo de los cuales se pueden reconocer cambios degenerativos. La liberación de cristales hada el líquido sinovial estimula una reacción inflamatoria aguda, que produce un dolor muy intenso, edema y el enrojecimiento típico de las arti­ culaciones con inflamación aguda. A nivel microscópico se puede ver cómo los polinucleares neutrófilos fagocitan los cristales de urato en el líquido articular. Los ataques agudos repetidos acaban produciendo una artritis cróni­ ca y grandes agregados de cristales de urato (tofos). Tejidos blandos: los cristales de ácido úrico se depo­ sitan también en los tejidos blandos periarticulares, donde su presencia induce una reacción de células gigantes de tipo cuerpo extraño. Estas masas de tejidos blandos pueden aumentar de tamaño para dar lugar a tofos, sobre todo alrededor del pabellón auricular. Riñones: en el 10% de los pacientes los cristales de urato depositados a nivel renal producen una nefritis intersticial y cálculos renales constituidos por ácido úrico. Los cristales también pueden determinar una obstrucción urinaria, lo que aumenta el riesgo de com­ plicaciones, como la pielonefritis.

Características clínicas Las características de la gota son: • Ataques intermitentes de dolor muy intenso, edema y enrojecimiento (artritis gotosa aguda). • Monoartropatía (90% ); poliartropatía (dos articulaciones afectadas o más) el 10%. • La articulación metatarsofalángica del dedo gordo es la más frecuentemente afectada (podagra, en un 75% de los casos), pero la gota puede afectar en ocasiones al tobillo y, con menos frecuencia, a la rodilla y la cadera. Los ataques repetidos que afectan a la misma articula­ ción acaban produciendo una destrucción del cartílago articular, engrosamiento sinovial crónico y artritis c¿ tí, gotosa crónica con artrosis secundaria. Diagnóstico:

atí

• Características clínicas (como antes).

• Incremento de las concentraciones de urato sérico. • Presencia de cristales de urato sódico en el líquido sinovial aspirado de la articulación (detectado mediante luz polarizada). Tratamiento: analgesia en los ataques agudos: AINE (p. ej., indometacina) y colchicina. Medidas preventivas en la enfermedad recidivante: • Alopurinol: suprime la síntesis de ácido úrico porque inhibe la xantina oxidasa. • Agentes uricosúricos: por ejemplo, probenecid. • Dieta: se debe evitar una ingesta excesiva de purinas y un consumo excesivo de alcohol. Pronóstico: algunos pacientes sólo sufren un ataque o sufren un segundo tras un intervalo de muchos años. Es más frecuente que estos pacientes muestren tendencia a sufrir ataques repetidos que aumentan de frecuencia y duración, de forma que al final los ataques coinciden con el anterior y el paciente está en un estado prolongado de gota subaguda.

Seudogota Artropatía cristalina inflamatoria aguda debida al depósito de cristales de pirofosfato cálcico en el cartí­ lago articular de las articulaciones (condrocalcinosis). Es más frecuente en los ancianos y se afectan más los varones que las mujeres. La etiología puede ser esporádica, metabólica o familiar: • Esporádica: en la inmensa mayoría de los casos se desconoce la causa del depósito de pirofosfato cálcico, pero posiblemente sea un fenómeno relacionado con la edad. • Metabólica: en los pacientes menores de 60 años esta enfermedad se suele asociar a hiperparatiroidismo, hemocromatosis u otros trastornos metabólicos o endocrinos menos frecuentes. • Familiar: en una minoría de los pacientes la enfermedad se hereda como un trastorno autosómico dominante.

Patogenia La condrocalcinosis suele ser asintomática. Sin embar­ go, si los cristales se salen hacia el espacio articular, los pacientes desarrollan una artritis aguda similar a la gota por uratos. Esta suelta de cristales se puede preci­ pitar por un traumatismo o enfermedad intercurrente o puede ser espontánea. Con el tiempo, las lesiones del cartflago determinan una artrosis secundaria. Características clínicas: igual que con la gota, la arti­ culación afectada desarrolla de repente dolor, calor, edema e hipersensibilidad. Sin embargo, la articula­ ción afectada con más frecuencia es la rodilla (> 5 0 % de los casos), seguida de la muñeca, el hombro y el

273

Patología del sistema musculoesquelético

tobillo. La duración del ataque puede oscilar entre días y semanas y son raros los ataques repetidos. El diagnóstico se establece mediante estudios radio­ lógicos, la calcificación del cartílago es evidente en la radiografía en general, y por la presencia de cristales de pirofosfato cálcico dihidrato en el líquido sinovial aspi­ rado de la articulación (se detecta con luz polarizada). La punción aspiración intraarticular y los corticoides son el tratamiento más eficaz de la seudogota aguda (los fármacos antiinflamatorios y la colchicina también sirven, pero se suelen evitar en ancianos).

Artritis infecciosa (séptica) Esta inflamación de la articulación se produce por infección, que típicamente es bacteriana. Se puede afectar cualquier grupo de edad, pero los niños y los adultos jóvenes son los más afectados. Es una emer­ gencia médica con una mortalidad del 10%. En los adultos ancianos la mayor parte de casos se asocian a un traumatismo penetrante. Los varones se afectan más que las mujeres con una relación 2:1. La rodilla y la cadera son las localizaciones más frecuentes. Etiología: una amplia gama de bacterias pueden ser responsables, pero Staphylococcus aureus, estreptococos y especies de Haemophilus son los más importantes. Los pacientes que han desarrollado una artritis séptica siempre tienen una bacteriemia. Los factores de riesgo son diabetes, AR, punción articular, cirugía y tratamiento inmunosupresor. Las bacterias consiguen acceder a la articulación mediante: • Traumatismo local: complicación bien reconocida de las lesiones penetrantes, como fracturas abiertas, colocación de prótesis quirúrgica e inyección intraarticular no estéril de esteroides para una artritis autoinmune establecida. • Diseminación desde focos infecciosos adyacentes: sobre todo en neonatos con osteomielitis epifisaria. • Diseminación hematógena: la vía más frecuente, en general desde la piel o el tracto respiratorio alto. Los adictos a drogas intravenosas muestran una tendencia especial a desarrollar artritis séptica por bacteriemias por gérmenes gramnegativos. Características clínicas: se produce de forma abrupta un dolor intenso con hipersensibilidad, edema y eritema. La mayor parte de los casos afectan a una sola articula­ ción, pero algunos casos de artritis gonocócica y artritis en adictos a drogas intravenosas pueden afectar a más articulaciones. Complicaciones: sin tratamiento, evoluciona con rapidez y destruye la articulación a menudo con una osteomielitis, formación de senos, anquilosis y luxa­ ción de la cadera.

274

La artritis séptica es uno dentro de un grupo de trastornos que pueden producir alteraciones de la marcha en niños (el «niño con cojera»). Las artritis sépticas y traumáticas se producen en toda la infancia, pero algunos trastornos son relativamente específicos según la edad: • 1-5 años: displasia del desarrollo de la cadera (DDC): articulaciones de la cadera inestables más frecuentes en niñas. • 5-10 años: enfermedad de Perthes: necrosis avascular de la cabeza femoral. • 10-15 años: deslizamiento de la epífisis femoral superior (DEFS): desplazamiento de la cabeza femoral, más frecuente en varones en la pubertad. Diagnóstico: las radiografías son inicialmente norma­ les, pero resultan útiles para descartar fracturas u otras lesiones óseas. En fases posteriores de la enfermedad, aparecen las características de osteoporosis periarticu­ lar, estrechamiento del espacio articular, periostitis y erosiones articulares. La exploración y el cultivo del líquido articular aspirado resultan esenciales para identificar el germen responsable. El tratamiento es con antibióticos (intravenosos o intramusculares). El pronóstico de recuperación sin lesión articular está relacionado de forma directa con la velocidad de inicio del tratamiento antibiótico.

Otros tipos de artritis infecciosa Artritis tuberculosa Aunque ahora es rara, se produce como consecuencia de la diseminación hematógena de una tuberculosis pulmonar (TB). Produce una artritis monoarticular persistente con típicas lesiones granulomatosas caseifi­ cantes. La cadera y la rodilla son las articulaciones más afectadas en niños, mientras que en los adultos se suele afectar la columna vertebral. La artritis infecciosa asociada a la sífilis y brucellosis es rara en este momento.

Enfermedad de Lyme Artritis debida a la espiroqueta Borrelia burgdorferi. Se pro­ duce en forma de brotes en EE.UU. y Europa (v. cap. 14).

Artritis asociadas a virus Muchas infecciones virales distintas se asocian a artritis transitorias o al menos a un dolor articular evidente dentro de la articulación. Entre ellos destacan la rubéo­ la, la hepatitis viral y la mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr).

Patología de la sangre y el sistema inmune

r

13

Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Describir los patrones de las enfermedades autoinmunes frecuentes. • Comentar las causas de inmunodeficiencia primaria y secundaria. • Comprender la amiloidosis y sus efectos sistémicos. • Recordar las causas de aumento y reducción del recuento leucocitario. • Comentar las neoplasias de los leucocitos, centrándose en los linfomas, leucemias y mielomas. • Describir los trastornos del bazo y el timo. • Describir de forma lógica las causas de las presentaciones clínicas habituales de la anemia. • Reconocer los mecanismos que producen la policitemia. • Comentar los trastornos frecuentes de la hemostasia, que afectan a las paredes vasculares, las plaquetas y los factores de la coagulación.

pos frente a los componentes de los ácidos nucleicos y los fosfolípidos del citoplasma: Las enfermedades autoinmunes que producen lesiones en muchos tejidos y órganos, afectando a una serie de sistemas, se llaman enfermedades autoinmunes «multisistémicas» o «sistémicas» (fig. 13.1).

Lupus eritematoso sistémico Es un trastorno inflam atorio de los tejidos con ju n ­ tivos que se asocia a autoanticuerpos frente al ADN y otros com ponentes nucleares. Muchos tejidos se afectan, pero los principales órganos diana son las articulaciones sinoviales, la piel, los riñones y el encéfalo (fig. 13.2). El lupus eritematoso sistémico (LES) afecta a 30 de cada 100.000 personas en RU y suele afectar a pacientes jóvenes o de mediana edad con una incidencia máxima entre los 20 y los 30 años. Las mujeres se afectan más que los varones con una relación aproximada de 8:1. La incidencia es más alta en personas de raza negra y asiáticas que en caucásicos. La etiología se ignora, pero existe una importante tendencia familiar. Los fármacos (hidralazina, fenitoína, procainamida), las sustancias químicas y algunas infecciones virales no identificadas se han planteado como estímulos que sensibilizan a los pacientes a la producción de autoanticuerpos. Patogenia: parece que el LES es un trastorno de los mecanismos que controlan la autotolerancia, dado que los pacientes desarrollan anticuerpos frente a una amplia gama de autoantígenos. Se producen anticuer­ © 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

• Anti-ADNbc: anticuerpos frente al ADN de doble cadena (el que con más frecuencia se detecta). • Anti-ADNmc: anticuerpos frente al ADN de una sola cadena. • Antihistona del ADN: anticuerpos frente a una proteína (histona) que está empaquetada con el ADN en los cromosomas. • Anticuerpos frente a otros componentes nucleares: anti-Ro, anti-La y anti-Sm. • Antifosfolípido (cardiolipina): produce tendencia a la trombosis, abortos de repetición y resultados falsos positivos en las pruebas de la sífilis. • Anticuerpos frente a los hematíes: producen una anemia hemolítica autoinmune. • Factores reumatoides: anticuerpos frente a los anticuerpos IgG propios. • Anticuerpos frente a células u organelas específicas (mitocondriales, músculo liso, células parietales gástricas, etc.). Ninguno de estos anticuerpos es espetífico para el LES y la mayor parte se han detectado en otros trastornos del tejido conjuntivo o en enfermedades de base inmunológica. A nivel microscópico es típico encontrar necrosis fibrinoide en los vasos de los órganos afectados, sobre todo las arterias pequeñas, las arteriolas y los capilares. En el LES crónico un engrosamiento fibroso de los vasos puede ocasionar una estenosis luminal. La enfermedad suele debutar con malestar, adelgaza­ miento, fiebre, importantes síntomas musculoesqueléticos

275

r

Patología de la sangre y el sistema inmune

Fig. 13.1 Resumen de las enfermedades autoinmunes sistémicas Trastorno

Cociente entre sexos

Tipo de autoinmunidad

Características clinicas

LES

8 M:1

Anticuerpos frente a los componentes de los ácidos nucleicos y los fosfolípidos citoplasmáticos

Exantemas cutáneos, trastornos neurológicos, glomerulonefritis, trastornos hematológicos, etc.

Enfermedad reumatoide

3 M:1 V

Factores reumatoides: autoanticuerpos frente a IgG nativa

Poliartritis crónica, nodulos subcutáneos, vasculitis, fibrosis pulmonar intersticial, esplenomegalia, etc.

Polimiositis y dermatomiositis

3 M:1 V

Autoinmunidad mediada por células

Debilidad, dolor y edema de los músculos proximales de los miembros y faciales Ptosis y disfagia Dermatomiositis (= rasgos adicionales de un exantema eritematoso descamativo)

V

Fig. 13.1 Resumen de las enfermedades autoinmunes sistémicas. Fig. 13.2 Manifestaciones multisistémicas del lupus eritematoso sistémico (LES).

lupus cerebral

exantema cutáneo discoide, malar fotosensible

anemia trombopenia linfopenia

m¡algias

artritis

y exantema. Sin embargo, el tipo de alteraciones que se pueden producir es muy variado, como se demuestra con la siguiente lista.

Listado de criterios diagnósticos de LES de la American Rheumatism Association Los criterios se recogen por orden de especificidad: • Exantema cutáneo discoide: placas rojas redondeadas («discoides») descamativas y telangiectásicas, que se

276

suelen encontrar en la cara y el cuero cabelludo y, con menos fi-ecuencia, en las manos. Trastorno neurológico: el rasgo más frecuente es un trastorno psiquiátrico no orgánico, que se considera relacionado con las vasculitis cerebrales. La oclusión vascular por la acción protrombótica del anticuerpo antifosfolípido en las plaquetas puede ser causa de infarto y pérdida neuronal, lo que puede producir síntomas como convulsiones e incluso psicosis.

Exantema cutáneo malar: exantema eritematoso simétrico en las mejillas y el puente nasal (exantema en «alas de mariposa»). Fotosensibilidad cutánea: exantema malar o discoide en zonas expuestas al sol. Se debe a los depósitos de inmunocomplejos en la vertiente dérmica de la membrana basal. Úlceras orales: erosiones rojas, que se parecen mucho a un liquen plano oral. Alteración renal (nefritis lúpica): patrón variable desde una proteinuria asintomática hasta una enfermedad glomerular grave que culmina en una insuficiencia renal (v. cap. 9). Evidencia de enfermedad inmunológica: presencia de autoanticuerpos, sobre todo de tipo antinucleares. Trastornos hematológicos: anemia normocítica hipocrómica, anemia hemolítica autoinmune, leucopenia (en general debida a linfopenia), trombocitopenia (en ocasiones asociada a anticuerpos frente a las plaquetas), predisposición a la trombosis (sobre todo si los anticuerpos frente a los fosfolípidos son positivos). Inflamación de serosas: pleuritis, pericarditis. Artritis, enfermedad ósea y/o mialgias: confundida a menudo con una artritis reumatoide, la artritis del LES no es erosiva y afecta a dos o más articulaciones periféricas. La mialgia que produce dolor de los músculos esqueléticos es frecuente y se cree debida a una vasculitis linfocitaria.

Características clínicas El diagnóstico se basa en la combinación de caracte­ rísticas clínicas y datos de laboratorio, sobre todo en la identificación de autoanticuerpos, especialmente los dirigidos frente al ADN nuclear. Este trastorno se infradiagnostica con frecuencia. El tratamiento incluye corticoides sistémicos para las manifestaciones agudas o con riesgo vital del LES. Se suelen emplear fármacos inmunosupresores para mantenimiento con menos exposición a los efectos secundarios graves de los esteroides. Se necesita warfarina de por vida en el síndrome antifosfolípido para reducir el riesgo de trombosis. Este trastorno sigue un curso prolongado con recaí­ das y remisiones. Las lesiones renales, del SNC y cardíacas son las más importantes para el pronóstico. Con el tratamiento cabe esperar que más del 90% de los pacientes sobrevivan 10 años.

tí

atí

Enfermedad reumatoide La enfermedad reumatoide es una presentación impor­ tante y frecuente con efectos extensos a nivel de los

sistemas musculoesquelético, cardiovascular, respirato­ rio, hematológico, ocular y neurológico. Se aborda de forma detallada en el capítulo 12 (v. pág. 269).

Enfermedad específica de órgano o tipo celular Las enfermedades autoinmunes que afectan a un solo órgano o tipo celular se llaman enfermedades autoinmunes específicas de órgano o tipo celular. La figura 13.3 resume estos trastornos con referencia a las páginas en las que se comenta cada uno de ellos de forma detallada.

Aunque las enfermedades autoinmunes organoespecíficas afectan a un órgano en concreto, es frecuente que aparezcan asociadas; por ejemplo, la enfermedad de Addison se suele asociar a la gastritis autoinmune.

Tiroiditis de Hashimoto Produce hipotiroidismo como consecuencia de la des­ trucción mediada por anticuerpos del tiroides.

Enfermedad de Graves Produce tirotoxicosis por hiperestimulación de los receptores de la hormona estimuladora del tiroides (TSH) por autoanticuerpos. Este trastorno se comenta de forma más detallada en el capítulo 10.

Diabetes mellitus de tipo 1 La diabetes mellitus de tipo 1 (dependiente de insu­ lina) se caracteriza por hiperglucemia, que responde a la insulina. Este trastorno se debe a una destrucción mediada por anticuerpos de la población de células p secretoras de insulina del páncreas. Además de ser una enfermedad específica de órgano (del páncreas), la hiperglucemia que provoca tiene efectos sobre muchos otros sistemas. En consecuencia la diabetes mellitus se clasifica como una enfermedad multisistémica.

Enfermedad de Addison Este trastorno infrecuente que cursa con insuficiencia suprarrenal crónica se suele deber a una destrucción de mecanismo autoinmune de la corteza suprarrenal. Se suele asociar a otras enfermedades autoinmunes de tipo endocrino, por ejemplo, tiroideas.

277

Patología de la sangre y el sistema inmune

Fig. 13.3 Enfermedades autoinmunes específicas de órgano.

FIg. 13.3 Enfermedades autoinmunes específicas de órgano

Comentarlo

Discusión exhaustiva

Anticuerpo frente al receptor de TSH (TRAb)

Hipertiroidismo

pág.

Anticuerpos frente a hormonas tiroideas

Hipotiroidismo

pág. 213

Anticuerpo frente a las células p de los islotes

Hipergiucemia sensible a insulina

pág. 223

Enfermedad de Addison

Anticuerpos frente a la suprarrenal

Hipoadrenocorticismo

pág.

Gastritis autoinmune

Anticuerpos frente a las células parietales y/o el factor intrínseco

Anemia perniciosa

pág. 135

VitÍligo

-

Hipopigmentación

pág. 332

Miastenia grave

Anticuerpo frente al receptor de acetilcolina

Fatiga muscular

pág. 262

Enfermedad

Autoanticuerpo asociado

Enfermedad de Graves Enfermedad de Hiishimoto Diabetes mellitus de tipo

1

211

222

T S H ,h o r m o n a e s t i m u l a d o r a d e lt i r o i d e s

Gastritis autoinmune Inflamación crónica de la mucosa gástrica causada por la destrucción autoinmune de las células parietales gástricas con o sin autoanticuerpos frente al factor intrínseco (produce anemia perniciosa).

VitÍligo La destrucción autoinmune de los melanocitos produ­ ce una pérdida parcheada de la pigmentación.

Miastenia grave Se produce una destrucción autoinmune de los recep­ tores de acetilcolina en la unión neuromuscular.

IgG materna transferida IgG total

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Fig. 13.4 Concentraciones de inmunoglobulinas séricas en el neonato. (Adaptada con autorización de Introduction to Clinical Immunology, porM Haeny, Butterworths, Londres, 1985.)

La inmunodeficiencia se puede definir como la apa­ rición o el aumento de la susceptibilidad al desarro­ llo de infecciones prolongadas y graves en relación con un defecto específico del sistema inmune. Las inmunodeficiencias primarias son un grupo poco fre­ cuente de enfermedades, que se suelen deber a defectos genéticos de uno o más de los componentes efectores del sistema inmune. Se suelen desarrollar síntomas en la lactancia, cuando se termina la protección inicial por los anticuerpos maternos (fig. 13.4). Se han des-

278

crito más de 95 inmunodeficiencias hereditarias. Las inmunodeficiencias secundarias son trastornos adqui­ ridos derivados de causas extrínsecas o ambientales. Existen muchos orígenes de las inmunodeficiencias secundarias.

El tipo de infección asociada a las inmunodeficiencias depende del tipo de trastorno inmune: • Deficiencias de linfocitos B (defectos en la respuesta de anticuerpos): aumento de la susceptibilidad al desarrollo de infecciones oportunistas causadas por gérmenes extracelulares. • Deficiencias de linfocitos T (defectos de la inmunidad mediada por células): aumento de la susceptibilidad a las infecciones oportunistas causadas por gérmenes intracelulares. • Deficiencias mixtas de linfocitos B y T (defecto de la inmunidad mediada por anticuerpos y por células): aumento de la susceptibilidad a la mayor parte de las infecciones.

Inmunodeficiencias primarias Agammaglobulinemia transitoria fisiológica del neonato Este descenso transitorio natural de las concentracio­ nes de anticuerpos se suele producir entre los 3 y los 6 meses de edad. Se relaciona con la reducción de las concentraciones de IgG materna antes de la aparición de los anticuerpos propios del lactante (IgM seguida de IgG e IgA; v. fig. 13.4). Puede ser más prolongada y grave en los lactantes prematuros.

Agammaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X En este trastorno recesivo ligado al cromosoma X, los varones afectados debutan con infecciones de repeti­ ción entre los 4 meses y los 2 años de edad (la IgG materna protege frente a las infecciones precoces). Los linfocitos pre-B son incapaces de diferenciarse en lin­ focitos B maduros por la falta de una enzima llamada tirosina cinasa de Bruton (localizada en el crom oso­ ma X q22). Esta cinasa normalmente transduce señales de maduración desde el receptor de antígenos a un linfocito pre-B. La enfermedad se caracteriza por: • Déficit de linfocitos B y células plasmáticas. • Concentraciones insignificantes de inmunoglobulinas. • Ganglios linfáticos pequeños y ausencia de amígdalas.

tí

atí

El número y las fundones de los linfocitos T son normales y las infecciones suelen ser principalmente bacterianas. Las infecciones bacterianas de repetición del tracto respiratorio superior (p. ej., por Streptococcus pneumoniae) son una manifestación inicial frecuente.

El tratamiento incluye aporte profiláctico a largo plazo de inmunoglobulinas y uso riguroso de agentes antibacterianos.

Inmunodeficiencia variable común Se trata de un grupo heterogéneo de trastornos, muchos de ellos hereditarios, aunque se describen casos esporá­ dicos. No se encuentra un patrón único de herencia en la forma familiar de la enfermedad. El rasgo común es una agammaglobulinemia, caracterizada por un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, sobre todo bacteria­ nas, y que suele debutar a finales de la infancia o en la adolescencia. Ambos sexos se afectan por igual. Se llama también hipogammaglobulinemia de inicio tardío. La patogenia es variable, aunque parece que la mayor parte de los casos afectan a la diferenciación de los linfocitos B maduros a células plasmáticas. Esta alteración se puede relacionar con un defecto en la transmisión de señales T. La enfermedad es más frecuente y variable que la enfermedad ligada a X (de ahí su nombre); sin embargo, el patrón de las infecciones es similar y se afectan prin­ cipalmente los pulmones, los senos y el tubo digestivo. A diferencia de lo que sucede en la enfermedad ligada a X, los tejidos linfoides son hiperplásicos, lo que pone de relieve la existencia de linfocitos B maduros en este proceso. El riesgo de enfermedad autoinmune también está aumentado en estos pacientes. El tratamiento es el mismo que en la deficiencia ligada a X.

Deficiencia aislada de IgA La forma más frecuente de inmunodeficiencia, que afecta a 1 de cada 700 pacientes caucásicos (pero es muy poco frecuente en otros grupos étnicos). Este trastorno puede ser familiar o adquirido secundario a una infección (se han descrito en relación con la toxo­ plasmosis y el sarampión). Los linfocitos B circulantes que expresan IgA en superficie son inmaduros y no se diferencian a células plasmáticas secretoras de IgA. Los pacientes muestran tendencia a sufrir infec­ ciones sinopulmonares y colonización intestinal por Giardia, Salmonella y otros patógenos entéricos. Se asocia a un aumento de la incidencia de enferme­ dades autoinmunes y alergias.

Síndrome de DiGeorge (hipoplasia tímica) Este infrecuente trastorno congénito se debe a una detención del desarrollo de los arcos branquiales tercero y cuarto, lo que determina una ausencia casi completa del timo y la glándula paratiroides. El defecto genético se ha localizado en el cromosoma 2 2 q ll. Las concentraciones de inmunoglobulinas son nor­ males, pero los individuos afectados muestran una re-

279

Patología de la sangre y el sistema inmune

ducción de las concentraciones de linfocitosT circulantes, con la consiguiente alteración de la inmunidad celular. Los pacientes desarrollan típicamente una tríada de infecciones: candidiasis, neumonía por Pneumocystis y diarrea persistente. El síndrome se caracteriza también por tetania secundaria a la hipocalcemia (por el hipoparatiroidism o) y se asocia a alteraciones de los grandes vasos (p. ej., transposición o tetralogía de Fallot). El tratamiento incluye trasplante del tejido tímico.

Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) Es una deficiencia hereditaria de las células madre linfoides que se caracteriza por; • Deficiencia de linfocitos B y T. • Cantidades insignificantes de inmunoglobulinas circulantes. • Marcada reducción de la inmunidad celular. • Hipoplasia tímica. Este trastorno puede ser ligado a X (receptor de la cadena gamma de la interleucina 2 en X q l3-21.1) o autosómico recesivo. Se presenta durante los primeros meses de la vida con retraso del crecimiento e infec­ ciones persistentes. Además, los lactantes tienen riesgo de sufrir una enfermedad injerto contra huésped. Un ejemplo de esto sucede cuando los linfocitos T mater­ nos atraviesan la placenta; otro son los linfocitos T de hemoderivados no irradiados. La muerte se suele producir durante los dos prime­ ros años de vida por infecciones múltiples, aunque el trasplante de médula ósea puede permitir la curación en algunos casos. La IDCG ligada a X es la primera enfermedad humana que se ha corregido con éxito mediante terapia génica, aunque se siguen realizando trabajos para determinar el posible incremento del riesgo de leucemia tras estos procedimientos.

Inmunodeficiencias secundarias Las inmunodeficiencias secundarias se deben a cau­ sas extrínsecas o ambientales, como se recoge en la figura 13.8 (v. pág. 282). Las patologías que se asocian a la mayor parte de estas enfermedades se recogen en otros capítulos.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se debe a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se caracteriza por un defecto importan­ te de la inmunidad mediada por células con linfopenia y reducción de las respuestas de los linfocitos T. La causa más frecuente es VIH-1 (fig. 13.5), aunque otra cepa del virus (VIH-2) se ha asociado también con el SIDA en África.

280

gp120^"'' transcriptasa inversa

p24«ag

bícapa lipídica

proteína del huésped ARN de una sola hebra de VIH-1 Fig. 13.5 Estructura del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1.

Existen tres vías de transmisión: contacto sexual, hematógena (transfiasiones o agujas contaminadas) y materna (placentaria o mediante la lactancia materna). Se estima que en este momento 39 millones de perso­ nas de todo el mundo están infectadas por VIH.

Patogenia El VIH es un retrovirus ARN encapsulado que se liga a los receptores CD4 presentes en los linfocitos T colaboradores y diversas células del sistema monocito/ macrófago a través del heterodímero de glucoproteínas de la superficie celular, gpl20/gp41. • Tras entrar en la célula, el virus pierde su envoltura y utiliza su enzima, la transcriptasa inversa, para elaborar el ADN viral, que se inserta en el cromosoma del huésped. • Inicialmente la replicación viral queda reprimida mediante factores intracelulares y por la inmunidad mediada por células por los linfocitos T CD8+citotóxicos y esto permite al virus seguir latente (durmiente) durante meses o incluso años. • La activación de los linfocitos T con infección latente desencadena la replicación viral y se liberan partículas virales infecciosas, lo que permite la infección de más linfocitos CD4+. Al final se produce una depleción de los linfocitos T colaboradores, que determina una alteración grave de la inmunidad celular, con alto riesgo de infecciones oportunistas múltiples. Existe correlación entre la reducción del recuento de linfocitos CD4 y el aumento de las concentraciones de antígenos virales (fig. 13.6).

síndrom e

síndrom e de inmunodef ¡ciencia adquirida

asintom ático

viral agudo

CD4 anti-p24 anti-gp12

se suelen desarrollar cuando el recuento de linfocitos CD4 disminuye por debajo de 200 células/mm^ Un porcentaje pequeño de pacientes infectados por VIH no desarrollan un SIDA clínico. Los motivos de esta variabilidad en la evolución de la enfermedad se comprenden mal y los factores que determinan la progresión de un estadio al siguiente no están claros.

Pronóstico y tratamiento 2

3

4

5

6

anos

tiempo desde la infección

Fig. 13.6 Recuento de CD4, antígeno viral (p24) y anticuerpos tras la infección por VIH. (CRS, complejo relacionado con el SIDA; LGP, linfadenopatía generalizada persistente; p24, proteína de la nucleocápside; SIDA, síndrome de inmunodefíciencia adquirida.)

Características clínicas La evolución clínica de la infección por VIH se ha clasificado en cuatro estadios (fig. 13.7). La duración de cada estadio es muy variable; algu­ nos pacientes pasan de form a directa de los esta­ dios II y III a sufiir trastomos relacionados con el SIDA o incluso un SIDA totalmente desarrollado («florido»), mientras que otros siguen en los estadios iniciales durante meses o años. Las infecciones oportunistas

El pronóstico de los pacientes con VIH que pueden recibir tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) está mejorando. El TARGA es una com bina­ ción de tres fármacos, que incluye un inhibidor de la transcriptasa inversa y otro de la proteasa. Además, se administran antimicrobianos en un intento de tratar o prevenir la infección (antibióticos o antifiíngicos profilácticos). En las fases iniciales de la infección por VIH se monitoriza de forma exclusiva la carga viral y el recuento de linfocitos GD4; el tratamiento con TARGA se suele retrasar para evitar el desarrollo de resistencias farmacológicas. Por desgracia, muchos pacientes con SIDA de países en vías de desarrollo tienen un pro­ nóstico malo porque no disponen de estos costosos tratamientos. La figura 13.8 resume las inmunodeficiencias.

Fig. 13.7 Clasificación de la infección por VIH Estadio I

Infección inicial, puede ser: • Seroconversion sintonnática: síndronne parecido a una mononucleosis, meningoencefalitis leve • Seroconversión asintomática

Estadio II

Infección crónica asintomática: las pruebas de laboratorio son típicamente normales, pero puede haber anemia, neutropenia, trombocitopenia, recuento de linfocitos CD4 bajo, linfopenia e hipergammaglobulinemia

Estadio III

Linfadenopatía generalizada persistente: asociada o no a alteraciones de laboratorio como en el estadio II

Estadio IV

Complejo relacionado con el SIDA: linfadenopatías generalizadas

Fig. 13.7 Clasificación de la infección por VIH.

con fiebre persistente, adelgazamiento, diarrea no explicada, manifestaciones del SNC y alteraciones hematológicas, como trombocitopenia, leucopenia y anemia SIDA totalmente desarrollado: • Amplio espectro de infecciones oportunistas como

D O. 8

Pneumocystis carinii, toxoplasmosis, criptococos, criptosporidiosis, micobacterias atípicas, herpes simple o zóster, leucoplasia oral vellosa, histoplasmosis, candidiasis, citomegalovirus. Salmonella • Tumores malignos secundarios, como sarcoma de Kaposi, linfoma

a

no hodgkiniano, carcinoma epidermoide de la boca o el recto

281

Patología de la sangre y el sistema inmune

Fig. 13.8 Resumen de las inmunodeficiencias.

FIg. 13.8 Resumen de las inmunodeficiencias Categoría

Deficiencia

Ejemplo

Primaria

Linfocitos B (deficiencia de anticuerpos)

Hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia Agammaglobuiinemia ligada a X Hipogammaglobulinemia variable común adquirida Deficiencias selectivas de las subclases de IgA e IgG

Linfocitos T

Hipoplasiatímica (síndrome de DiGeorge)

Mixta de linfocitos B y T Inmunodeficiencia combinada grave Secundaria

Linfocitos B (deficiencia de anticuerpos)

Mieloma Deficiencia de proteínas

Linfocitos T

SIDA Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Fámiacos, como esferoides, cidosporina, azatioprina

Mixta de iinfocitos B yT

Leucemia linfática crónica Tras el trasplante de médula ósea Tras la quimioterapia/radioterapia Insuficiencia renal crónica Esplenectomía

Formación de amiloide

Definición y naturaleza química del amiloide La amiloidosis es un depósito patológico de una proteína fibrilar extracelular anormal, el amiloide, en distintos tejidos. El amiloide está constituido por una trama de fibrillas rectas rígidas formadas a partir de péptidos precursores (cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, proteína amiloide sérica A, hormonas peptídicas) que se distribuyen siguiendo una estruc­ tura en hoja p plegada. Esta estructura es importante porque las enzimas corporales no consiguen digerir estas moléculas grandes con esta forma. Se detecta histológicamente como un material hialino rosado, que se tiñe con rojo Congo, que es la tinción empleada en el diagnóstico.

Es importante recordar que una proteína es amiloide más por la disposición física de los aminoácidos que la constituyen que por una secuencia específica de los mismos. Existen muchos tipos distintos de amiloide, cada uno de ellos formado a partir de distintos aminoácidos precursores y los propios precursores suelen ser fragmentos de proteínas más grandes.

282

Se han descrito 15 formas distintas de amiloide, pero predominan tres: 1. AA (asociada al amiloide): se sintetiza en el hígado (distinta de las inmunoglobulinas). 2. AL (amiloide de cadena ligera): cadenas ligeras de las inmunoglobulinas derivadas de las células plasmáticas. 3. Amiloide A^: forma la lesión cerebral de la enfermedad de Alzheimer. La formación de amiloide se debe a la producción de: • Cantidades anormales del péptido precursor anormal (frecuente), por ejemplo, cadenas ligeras de las inmunoglobulinas en el mieloma múltiple o proteína amiloide A sérica en la respuesta de fase aguda. Puede ser secundaria a una producción excesiva, menor degradación o menor excreción de la proteína. • Cantidades normales de un péptido anormal (amiloidogénico) (infrecuente), por ejemplo, secundario a polimorfismos de la transtiretina o gelsolina, que condicionan que estas proteínas sean más tendentes a un mal plegamiento y agregación. En condiciones normales las proteínas mal plegadas se degradarían por los proteosomas dentro de la célula o por los macrófagos extracelularmente. Sin embargo, en la amiloidosis parece que los mecanismos de con­ trol de los macrófagos fracasan y las proteínas mal plegadas se agregan a nivel extracelular.

El amiloide contiene también una glucoproteína sérica llamada proteína del amiloide P sérica (familia de la pentraxina), que se cree que ayuda a su polime­ rización.

• Mieloma múltiple: se produce hasta en un 15% de los pacientes con este trastorno. • Macroglobulinemia de Waldenstróm. • Enfermedad de cadenas pesadas. • Amiloidosis primaria.

Clasificación de la amiloidosis

La amiloidosis primaria es una amiloidosis asociada a mieloma, que se produce en ausencia de un mieloma evidente a nivel clínico. Se produce por un tumor de células plasmáticas oculto, que sólo se pone de maniñesto mediante electroforesis sérica que muestra la existen­ cia de una banda de inmunoglobulinas monoclonales. Se llama también gammapatía monoclonal benigna. El amiloide de tipo AL se deposita en muchos órga­ nos, como la lengua, la piel, el corazón, los nervios, los riñones, el hígado y el bazo. Muestra predilección por el tejido conjuntivo de estos órganos. Una presentación frecuente de la amiloidosis AL evolucionada es el síndrome nefrótico y la insuficiencia cardíaca biventricular. También se asocia a macroglosia (aumento de tamaño de la lengua), neuropatía periférica, síndrome del túnel del carpo e insuficiencia renal franca.

A nivel clínico la amiloidosis debuta con afectación de órganos, que puede ser: • Sistémica: se pueden afectar muchos tejidos porque se deposita sobre todo en las paredes de los vasos y las membranas basales. Este cuadro suele ser mortal y la muerte se produce por enfermedad renal o cardíaca. • Localizada: se afecta exclusivamente un órgano o tejido. En ocasiones se puede encontrar sin una causa predisponente evidente. Las localizaciones más frecuentes son piel, pulmones y aparato urinario. En ambos casos la acumulación progresiva del ami­ loide produce una disfunción celular porque impide el proceso normal de difusión a través de los tejidos extracelulares y también por compresión física de las células parenquimatosas funcionantes.

Amiloidosis sistémica Amiloidosis sistémica reactiva Este amiloide está constituido por proteína A y se llama de tipo AA. Deriva de la proteína amiloide A séri­ ca (SAA), que es un reactante de fase aguda sintetizado en el hígado. Se producen incrementos de la SAA en respuesta a diversas enfermedades, que se caracterizan siempre por inflamación crónica: • Artritis reumatoide (causa más frecuente): afecta hasta a un 3% de los pacientes reumatoides. • Infecciones crónicas (p. ej., tuberculosis). • Enfermedad de Hodgkin. • Enfermedad inflamatoria intestinal. • Bronquiectasias. • Osteomielitis crónica.

tí

atí

Amiloidosis asociada a hemodiálisis Esta amiloidosis se asocia a una hemodiálisis de larga duración por insuficiencia renal crónica. Parece que el material amiloide que se deposita en los tejidos afectados corresponde a la (B^-microglobulina, que se filtra de forma ineficaz de la sangre mediante hem o­ diálisis. Esta amiloidosis se denomina de tipo AH (H por hemodiálisis). A nivel clínico se caracteriza por artropatía y sín­ drome del túnel del carpo.

Amiloidosis hereditaria Las formas hereditarias de amiloidosis son infrecuentes e incluyen la fiebre mediterránea familiar (tipo AA) y las formas neuropáticas familiares (prealbúmina, tipo AF).

Amiloidosis localizada Enfermedad de Alzheimer

Esta enfermedad reactiva en respuesta a trastornos inflamatorios crónicos suele producir una afectación sistémica más grave que otras formas de amiloidosis. El amiloide de tipo AA se deposita en muchos órganos, aunque muestra predilección por el hígado, el bazo y el riñón. Produce hepatoesplenomegalia asociada o no a trombosis de la vena renal y síndrome nefrótico.

El ejemplo más frecuente de depósito de amiloide afecta al sistema nervioso, tanto en la enfermedad de Alzheimer (v. cap. 5) como durante el envejecimiento normal (angiopatía cerebral). El amiloide (A(3) está constituido por fragm entos peptídicos llam ados proteína p o proteína A4, ambos derivados de una pro­ teína normal de la membrana neuronal, la proteína precursora del amiloide (APP).

Amiloidosis AL

Amiloidosis endocrina

Este amiloide está constituido por cadenas ligeras de las inmunoglobulinas (y/o partes de sus regiones varia­ bles) y se denomina de tipo AL. Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas se forman por células plasmáti­ cas proliferantes, que se suelen asociar a:

Se suele encontrar material amiloide en el estroma de los tumores productores de hormonas peptídicas. Es especialmente característico en el carcinoma medular de tiroides, un tumor de las células C parafoliculares productoras de calcitonina (v. cap. 10). En este caso el

283

Patología de la sangre y el sistema inmune

amiloide contiene moléculas precursoras de la calcitonina organizadas en una estructura de hoja P-plegada. En la diabetes de tipo II, la secreción excesiva de amilina por las células p del páncreas se asocia a su depósito como amiloide en los islotes.

Amiloidosis senil Se encuentran depósitos diminutos de amiloide en general derivados de la transtiretina sérica (prealbúmina) en el corazón y la pared de los vasos de muchos órganos de ancianos. Sin embargo, la miocardiopatía y/o las arritmias se producen sólo en unos pocos casos.

• Unos valores inferiores a 0,2 x 1 0 7 I se asocian a una elevada mortalidad por infecciones graves. La neutropenia grave se llama agranulocitosis. Las infecciones son predom inantem ente bacterianas y oportunistas, sobre todo por gérmenes cutáneos grampositivos (p. ej., especies de Staphylococcus y Streptococcus) o bacterias intestinales gramnegativas (p. ej., Pseudomonas, Escherichia cali, Proteus, etc.). Pueden ser localizadas (boca, garganta, piel o ano) o ser generalizadas (sepsis neutropénica). Esta última puede causar la muerte con rapidez. El tratamiento incluye el del proceso de base y antimicrobianos.

Leucocitosis La leucocitosis se define como un aumento del recuen­ to de leucocitos circulantes.

Leucopenia La leucopenia se define como la reducción de los leucocitos circulantes. La figura 13.9 muestra la clasifi­ cación de los leucocitos.

Neutropenia La neutropenia, un déficit de granulocitos neutrófilos, es la forma más importante de leucopenia. El límite inferior del recuento normal de neutrófilos es 2,5 x 10^/1 (salvo en pacientes negros y de Oriente Medio, en los que se considera 1,5 x 1071). Unos niveles por debajo de estos valores se consideran una neutropenia. La neutropenia puede ser selectiva o parte de una pancitopenia general. La figura 13.10 recoge las causas de ambos tipos. Las características clínicas dependen del grado de neutropenia: • Leve: suele ser asintomática. • Moderada o grave (< 0 ,5 x 1 0 7 I): se asocia a un aumento progresivo del riesgo y gravedad de las infecciones. leucocitos

I

I

fagocitos

J __ monocitos (0,15-0,6x10»/!)

inmunocitos: • linfocitos T 1 • linfocitos B • células plasmáticas

( 1 , 0 - 3 , 0 x

granulocitos: • neutrófilos (2,5 - 7,5 x lO V i) • eosinófllos (0,05 - 0,4 x lO^/l) • basófilos (0,01 - 0,1 x 10VI) Fig. 13.9 Clasificación de los leucocitos.

284

10»/1)

Tipos de leucocitosis Cada tipo de leucocito (v. fig. 13.9) puede estar aumenta­ do de número (neutrofilia, eosinofilia, etc.). Los términos monocitosis y linfocitosis se emplean para el incremento de los monocitos y linfocitos, respectivamente. La neutrofilia es la causa más frecuente de leucocito­ sis y se debe a alteraciones frecuentes como la infección bacteriana aguda o la inflamación aguda. La leucocitosis puede ser: • Primaria: causada por una enfermedad medular, como leucemias, linfomas (se describen más adelante). • Secundaria: causada por la respuesta normal de la médula ante situaciones anormales, como una infección. Se llama también leucocitosis reactiva (fig. 13.11).

Linfadenitis Esta inflamación de los ganglios linfáticos se suele aso­ ciar a la infección y se caracteriza por una tumefacción dolorosa de los ganglios afectados secundaria a: • Aumento del flujo de sangre. • Activación de los macrófagos y aumento del número de células. • Activación de los linfocitos con aumento de su número. A nivel histológico los folículos linfoides con centros germinales grandes se vuelven prominentes dentro del ganglio. Los cambios adicionales dependen del tipo de linfadenitis: • Linfadenitis aguda inespecífica: típicamente causada por infecciones agudas (p. ej., mononucleosis infecciosa, rubéola, tos ferina, parotiditis). La infección bacteriana suele implicar

f

Trastornos de los leucocitos

Fig. 13.10 Causas de neutropenia.

FIg. 13.10 Causas de neutropenia Tipo

Causa

Características clínicas

Neutropenia selectiva

Reducción de la granulopoyesis

Congénita: síndrome de Kostmann: enfermedad autosómica recesiva que debuta en el primer año de vida con infecciones con riesgo vital Cíclica: síndrome raro caracterizado por neutropenia recidivante grave, pero temporal con una periodicidad de 3-4 semanas Nutricional: deficiencia de vitamina B12 0 folato Racial: razas africanas

Eliminación acelerada de granulocitos

inmunológica: • autoinmune • lupus eritematoso sistémico • síndrome de Felty • hipersensibilidad y anafilaxia infecciosa: • viral, p. ej., hepatitis, gripe, VIH • bacteriana fulminante, p. ej., tiroidea, tuberculosis milar

Neutropenia inducida por fármacos

Las lesiones inducidas por fármacos de los neutrófilos o las células precursoras medulares se pueden producir por toxicidad directa o mecanismos inmunes en individuos susceptibles. Algunos ejemplos de estos fármacos son: • quimioterápicos: clorambucil, metotrexato • antiinflamatorios: fenilbutazona, ciclofosfamida • antibacterianos: cloranfenicol, cotrimoxazol, sulfasalazina • anticonvulsivantes: fenitoína • antitiroideos: carbimazol • hipoglucemiantes: toibutamida • fenotiazinas: clorpromazina, tioridazina • psicotropos y antidepresivos: clozapina, imipramina • otros: oro, penicilamina

Reducción de la granulopoyesis

Insuficiencia medular, anemia megaloblástica

Aceleración de la destrucción de granulocitos

Esplenomegalia

Parte de una pancitopenia general

la infiltración ganglionar por neutrófilos. Se suelen afectar los ganglios cervicales (del cuello) en relación con una amigdalitis. • Linfadenitis crónica inespecífica: se debe típicamente a infecciones crónicas (p. ej., brucelosis, tuberculosis, sífilis, hepatitis). El aumento de células plasmáticas y la formación de D O. granulomas son cambios adicionales. 8

Linfomas

a

13

En este grupo de síndromes linfoproliferativos, el teji­ do linfoide normal se sustituye por células de origen

linfoide anormales, que forman tumores malignos sólidos de los ganglios linfáticos. La mayor parte de los linfomas se originan en los linfocitos B. Todos los linfomas se clasifican de forma amplia en enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos.

Enfermedad de Hodgkin La enfermedad de Hodgkin se caracteriza por un aumento de tamaño indoloro de uno o más grupos de ganglios linfáticos (adenopatías indoloras) con presencia de células grandes binucleadas (células de Reed-Sternberg) en su interior.

285

Patología de la sangre y el sistema inmune

FIg. 13.11 Causiis de leucocitosis reactiva Causa

Características clínicas

Neutrofilia (>7,5 X 109/1)

Infecciones agudas Hemorragia/hemólisis Inflamación y necrosis tisular Trastornos metabólicos Síndromes mieloproliferativos Neoplasias Tratamiento con esferoides Ejercicio intenso

Monocitosis (>0,8 X 10VI)

Infecciones crónicas, p. ej., tuberculosis Rickettsiosis y paludismo Trastornos inflamatorios, p. ej., enfermedad reumatoidea, LES, enfermedad de Crohn

Eosinofilia (>0,44 X 10^/1)

Alergia, p. ej., asma Parásitos, p. ej., gusanos redondos Enfermedades cutáneas, p. ej., eczema, psoriasis Neoplasia, sobre todo enfermedad de Hodgkin Otros, como poliarteritis nudosa, sarcoidosis

Basofilia (>0,1 X 109/1)

Mixedema Varicela Síndromes mieloproliferativos

Linfocitosis (>3,5 X 109/1)

Infecciones agudas, p. ej., mononucleosis infecciosa Infecciones crónicas, p. ej., tuberculosis, brucelosis, hepatitis

L E S ,l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o FIg. 13.11 Causas de la leucocitosis reactiva.

Afecta a 4 de cada 100.000 personas en el RU con un ligero predominio en varones. Puede aparecer a cual­ quier edad, pero se describen dos picos de incidencia: uno en adultos jóvenes (20-30 años) y otro a finales de la edad media de la vida (50-70 años). La etiología de la enfermedad de Hodgkin no está clara, como tampoco lo está el origen de las células de Reed-Sternberg (RS) malignas. Aunque no se ha establecido una relación causal con el virus de EpsteinBarr (VEB), los pacientes con enfermedad de Hodgkin tienen tres veces más probabilidades de haber sufrido previamente infección y linfadenitis. Las células de RS sólo constituyen un pequeño por­ centaje de toda la población del ganglio afectado, ya que la mayor parte corresponde a linfocitos reactivos, células plasmáticas, histiocitos y eosinófilos. La enfermedad de Hodgkin suele debutar a nivel clínico con un aumento de tamaño de ganglios accesi­

286

bles, sobre todo en la mitad superior del cuerpo (p. ej., cervicales o axilares). La enfermedad se localiza inicialmente en una única región ganglionar periférica, pero se disemina de una forma bastante constante a los ganglios adyacentes a través de los linfáticos y, posteriormente tras afectar al bazo, lo hace a otros órganos por vía hematógena. Un tercio de los pacientes sufren síntomas sistémicos, sobre todo pérdida de peso y pirexia (los llamados «síntomas B»). Se deben a: • Aumento de tamaño de los ganglios: producen compresión mediastínica y linfedema. • Hematología: anemia normocítica-normocrómica, neutrofilia, eosinofilia, linfopenia (enfermedad evolucionada), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). • Inmunología: depresión de la función de los linfocitos T con susceptibilidad a la infección.

El estadio (extensión de la enfermedad) de la enfermedad de Hodgkin se determina mediante el sistema de estadificación de Ann Arbor (fig. 13.12). Un dato clínico añadido es la presencia de «síntomas B»: características sistémicas asociadas a un mal pronóstico, sobre todo pérdida de peso, sudoración nocturna y fiebre sin causa conocida. El tratamiento depende del estadio: localizado (radioterapia) o generalizado (quimioterapia sistémica). La supervivencia a los 5 años es de un 75%, pero los supervivientes a largo plazo de la quimioterapia y/o radioterapia tienen riesgo aumentado de desarrollar segundos tumores malignos.

El diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin sólo se puede establecer mediante el análisis de una biopsia ganglionar: • Macroscópicamente: los ganglios afectados están aumentados de tamaño, con una superficie lisa y la cápsula del ganglio no suele estar rota (frente a lo que sucede en los linfomas no Hodgkin). • Microscópicamente se describen cuatro subtipos de enfermedad de Hodgkin y se clasifican según el sistema de clasificación de Rye (fig. 13.13).

Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin (LNH) incluyen todos los linfomas distintos de la enfermedad de Hodgkin. Son enfermedades principalmente de pacientes en edades

Fig. 13.12 Sistema de estadificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin

FIg. 13.13 Clasificación de Rye de la enfermedad de Hodgkin

Estadio

Comentarlo

Tipo

Características

Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o sitio extraganglionar (le)

Esclerosis nodular (60-70%)

Bandas gruesas de colágeno rodean un tejido anormal; células lacunares (variantes de la célula de RS) con frecuencia numerosas; buen pronóstico La presentación más frecuente en mujeres jóvenes

Celularidad mixta

Numerosas células RS y número intermedio de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos; mal pronóstico Presentación más frecuente en ancianos

Afectación de dos o más regiones ganglionares, pero todas las lesiones se localizan al mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un sitio extraganglionar y una o más regiones ganglionares limitadas a un lado del diafragma (Me) Afectación de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma (III), que pueden incluir la afectación del bazo (Mis), sitios extraganglionares localizados (lile) o ambos (lllse) IV

Afectación difusa de sitios extraganglionares, como hígado, pulmón y médula ósea, asociada o no a afectación ganglionar

Fig. 13.12 Sistema de estadificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin. El sufijo A indica ausencia de síntomas sistémicos; el sufijo B indica presencia de síntomas sistémicos. Por ejemplo, la enfermedad llleB indica afectación de ganglios linfáticos a los dos lados del diafragma, asociados a una afectación localizada de un sitio extraganglionar y síntomas sistémicos.

medias o avanzadas de la vida, con un ligero predomi­ nio en varones. La etiología del LNH se comprende mal, pero se han relacionado varios factores: • Inmunosupresión: aumento de la incidencia en las inmunodeficiencias primarias, como la agammaglobulinemia ligada a X, y también secundarias, como la inducida por fármacos tras el trasplante. • Infección viral: por virus linfotrópicos, por ejemplo, VEB, virus linfotrópico T humano (HTLV-1), VIH. • Infección bacteriana: la infección por Helicobacter pylori se relaciona con el linfoma gástrico. • Radiación.

(15%)

Predominio linfocítico ( 10 % )

Numerosos linfocitos, pocas células de Hodgkin y RS; células en «palomita de maíz» (se llaman así por los núcleos lobulados); aumento del riesgo de desarrollar un linfoma no Hodgkin B; por lo demás, buen pronóstico

Depleción linfocítica ( 2 % )

Dominancia de las células RS, pero escasos linfocitos con o sin fibrosis difusa; el peor pronóstico

R S ,R e e d S t e r n b e r g Fig. 13.13 Clasificación de Rye de la enfermedad de Hodgkin.

gen regulador de un oncogén a un sitio anormal. Esto determina un aumento de la expresión de estos onco­ genes, por ejemplo, bcl-2 en el linfoma folicular, lo que inhibe la muerte por apoptosis de las células. En los linfomas, el tumor representa un clon de células, cuya maduración queda fija en un estadio de desarrollo determinado. La mayor parte (70% ) de los LNH son linfomas B, derivados de células del centro folicular. Estos tumores pueden mostrar una arquitectura difusa o folicular.

Conocer el desarrollo normal de los linfocitos (fig. 13.14) es fundamental para comprender los linfomas y otras proliferacione? neoplásicas de los leucocitos.

Las translocaciones cromosómicas son una característi­ ca de muchos tipos de linfoma, como: ce 'a o q

tí

atí

•

Linfoma de Burkitt: translocación 8:14. Se asocia también a la infección por VEB. Linfoma folicular B: translocación 14:18. Linfomas difusos de células grandes o pequeñas: asociación con la translocación 11:14.

Estas translocaciones producen una transformación neoplásica por la transferencia de un oncogén o un

Características clínicas Las manifestaciones clínicas de los LNH se parecen a las de la enfermedad de Hodgkin, pero son más variadas por su naturaleza heterogénea. La mayor parte de los casos debutan con aumento de tamaño asimé­ trico e indoloro de los ganglios de una o más regiones ganglionares periféricas. Sin embargo, es más frecuente la presentación extraganglionar que en la enfermedad

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Patología de la sangre y el sistema inmune

linfocitos T colaboradores linfocitos T citotóxicos linfocitos T supresores

timo ¿otros tejidos? ¿médula ósea?

V

Clasificación y tratamiento

linfocito T «virgen»

Se emplean varios sistemas de clasificación para los LNH. Un sistema de clasificación relativamente sencillo se basa en el sistema de Kiel (fig. 13.15), que tiene en consideración lo siguiente:

linfocito T «de memoria»

inmunoblasto T

• Grado de malignidad: bajo grado (bien diferenciado, tipos celulares relativamente inactivos; progresa durante años); alto grado (células primitivas que proliferan de forma activa; progresa en semanas o meses). • Arquitectura tumoral: folicular o difuso. • Tipo de célula fijncional: pueden ser linfocitos B o T. • Tipo celular específico o tamaño, por ejemplo, centroblástico o inmunoblástico, células grandes o pequeñas.

inmunoblasto B médula

\ linfocito B «virgen»

célula linfo^ ^ ^ ^ ^ p la sm o c ito id e

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©-►O—►©

centroblasto

centrocito

linfocito B «de memoria»

células del centro folicular Fig. 13.14 Desarrollo normal de los linfocitos. (Adaptada con autorización de Essential Hematology, 3.^ ed., por V Hoffbrand y J Pettit, Blackwell Science, 1993.)

de Hodgkin; el 20% de los LNH se originan a nivel extraganglionar. Entre los orígenes extraganglionares primarios más frecuentes destacan la órbita, la nasofaringe, la amígda­ la, el tubo digestivo, la piel y el hueso. Se pueden pro­

Fig. 13.15 Clasificación de los linfomas no Hodgkin (LNH) según el sistema de Kiel.

288

ducir síndromes compresivos, por ejemplo, obstrucción intestinal, obstrucción de la vena cava superior. Los síntomas sistémicos suelen ser llamativos en la enfermedad extensa, junto con la hepatoesplenomegalia.

Se puede usar un sistema de estadificación similar al empleado para la enfermedad de Hodgkin, pero el grado clínico se relaciona m ejor con el pronóstico. El tratamiento se realiza mediante m ono o poliquimioterapia, que en algunos pacientes consigue remisiones de larga duración si no incluso la curación. El trasplante de médula ósea está en valoración. El pronóstico depende del tipo de linfoma y varía desde las enfermedades muy proliferativas y comporta­ miento agresivo (p. ej., linfoma inmunoblástico) hasta otros tumores malignos indolentes y bien tolerados con una supervivencia media de unos 7 años (p. ej., linfoma folicular centrocítico).

Fig. 13.15 Clasificación de los LNH según el sistema de Kiel Grado

Linfocitos B

Linfocitos T

Bajo grado de malignidad

Foliculares: • Centrocíticos • Centrocíticos-centroblásticos Difusos: • Linfocítico: leucemia linfática crónica y leucemia de células peludas • Linfoplasmocitoide • Plasmocítico: mieloma múltiple • Centrocítico • Centrocítico-centroblástico

Linfocítico Células cerebriformes pequeñas: • Micosis fungoides • Síndrome de Sézary Linfoepitelioide Angioinmunoblástico Zona T Pleomórfico de células pequeñas

Alto grado de malignidad

Difuso: • Centroblástico • Inmunoblástico • Anaplásico • Linfoblástico * «Tipo Burkitt»: célula pequeña no hendida

Pleomórfico de células medianas o grandes (HTLV-1) Inmunoblástico Anaplásico Linfoblástico

Leucemias Las leucemias son proliferaciones neoplásicas de los precursores de los leucocitos en la médula ósea. Clasificación: las leucemias se clasifican en dos amplios grupos según la capacidad de diferenciación de las célu­ las leucémicas. La capacidad de diferenciarse también refleja la velocidad de progresión de la enfermedad: 1. Aguda: se caracteriza por numerosas células inmaduras «blásticas» (precursores de leucocitos) y una progresión rápida de la enfermedad. 2. Crónica: caracterizada por gran cantidad de células precursoras más diferenciadas que los blastos, asociadas a una progresión más lenta de la enfermedad. Estos grupos se subclasifican en dos grupos funda­ mentales en función de los tipos de células neo­ plásicas: 1. Leucemia mieloide (células de la serie granulocítica). 2. Leucemia linfoide (linfocitos). Etiología: en la mayor parte de los casos se descono­ ce la causa de la leucem ia. Sin embargo, varios fac­ tores inician de form a conocida la transform ación leucémica: • Genética: ligera tendencia familiar (alta concordancia entre gemelos monocigotos); alteraciones cromosómicas (cuantitativas y cualitativas) existentes en el 50% de los pacientes; aumento de incidencia en el síndrome de Down. • Radiación ionizante: la exposición excesiva en el tratamiento, por ejemplo, para la espondilitis anquilosante, la enfermedad maligna; las explosiones/accidentes nucleares, como Hiroshima y Chernóbil. • Fármacos: quimioterapia prolongada, por ejemplo, con agentes alquilantes (producen leucemia mieloide). • Estado inmune: incidencia aumentada en inmunodeprimidos. • Virus: por ejemplo, HTLV-I produce la leucemia/ linfoma T del adulto; HTLV-II se asocia con una variante de leucemia de células peludas. • Exposición industrial al benceno.

Características comunes de las leucemias Las características comunes de las leucemias son la insuficiencia medular, la gota y las metástasis. c¿ tí,

atí

Insuficiencia medular Una producción excesiva de precursores leucocitarios determina la supresión de la producción de las células sanguíneas normales, de forma que:

• Deficiencia de la producción de hematíes -> anemia. • Deficiencia de producción de plaquetas (trombocitopenia) -> hemorragia. • Deficiencia de producción de leucocitos normales (granulocitos y linfocitos) ^ incapacidad de controlar la infección.

Gota El aumento del recambio celular aumenta la síntesis de ácido úrico, lo que puede producir gota.

Metástasis Se produce infiltración de órganos, como el hígado, el bazo, los ganglios, las meninges y las gónadas por las células leucémicas.

Leucemia aguda La leucemia aguda es un fallo en la maduración, que determina una proliferación rápida e incontrolada de células blásticas inmaduras (linfoblastos o mieloblastos). Se describen dos tipos fundamentales: leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloblástica aguda (LMA). Éstas se subclasifican a su vez según las características citológicas de los blastos. Existen tres subtipos de LLA (L^-Lj) en función del grado de uniformidad del tamaño celular y la vacuolización. Existen ocho subtipos de LMA (M^-M^) según el grado de granularidad del citoplasma. La figura 13.16 resume las características de la LLA y la LMA. Las características clínicas de la LLA y la LMA son similares. Suelen debutar con síntomas de anemia (cansancio, malestar, disnea, angina) y la evolución se caracteriza por una serie de infecciones abrumadoras y hemorragias mucosas. La aparición suele ser rápida y la muerte se produce en pocas semanas por anemia, hemorragia o infección, salvo que se administre tratamiento. La evolución clínica es menos catastrófica en la LLA de la infancia. Las pruebas hematológicas muestran: • Anemia: normocítica, normocrómica. • Leucocitosis: aunque en ocasiones puede existir una leucopenia, a pesar de la infiltración medular masiva por células blásticas. • Neutropenia: susceptibilidad a las infecciones francas. • Trombopenia: petequias, púrpura, epistaxis, hemorragia gingival, hemorragia digestiva, hemorragia cerebral. • Extensión de sangre periférica: puede mostrar blastos y ser diagnóstica. Si el diagnóstico no queda claro con la extensión de sangre periférica, se debe buscar en la biopsia de médula ósea.

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Patología de la sangre y el sistema inmune

Fig. 13.16 Características de las leucemias linfoblástica y mieloblástica agudas.

FIg. 13.16 Características de las leucemias linfoblástica y mielobliistica agudas Leucemia linfoblástica aguda(LLA)

Leucemia mieloblástica aguda (LM A)

Epidemiología

Principalmente (>90%) afecta a niños