Cardiologia Temas Actuales

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J. MILEI & J. LERMAN

CARDIOLOGÍA TEMAS ACTUALES

La presente es una publicación de:

www.corpuslibros.com Milei, José Cardiología, temas actuales / José Milei y Jorge Lerman. - 1a ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires: &RUSXV/LEURV0pGLFRV\&LHQWt¿FRV S[FP ,6%1 1. Cardiología. I. Lerman, Jorge &'' )HFKDGHFDWDORJDFLyQ DERECHOS RESERVADOS ‹&RUSXV(GLWRULDO\'LVWULEXLGRUD [email protected] [email protected] www.corpuslibros.com 7XFXPiQ7HO)D[  &$$5 &LXGDG$XWyQRPDGH%XHQRV$LUHV$UJHQWLQD

Editor: Esteban Oscar Mestre

7LUDGDHMHPSODUHV 6HWHUPLQyGHLPSULPLUHQ Buenos Aires - Argentina

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No está permitida la reproducción total o parcial de esta obra, ni su tratamiento o transmisión por cualquier medio o método, sin autorización escrita de la Editorial.

J. MILEI & J. LERMAN

CARDIOLOGÍA TEMAS ACTUALES

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AUTORES

José Milei Es Doctor en Medicina y Médico Cardiólogo Universitario. Es Director, por concurso, del Instituto GH ,QYHVWLJDFLRQHV &DUGLROyJLFDV ³3URI 'U$OEHUWR & 7DTXLQL´ 8QLYHUVLGDG GH %XHQRV$LUHV &21,&(7 (V3URIHVRU7LWXODU&RQVXOWRGH0HGLFLQD,QWHUQDGHOD)DFXOWDGGH0HGLFLQD8%$  Miembro de la Carrera de Investigador del CONICET, categoría Principal y Miembro Titular de la 6RFLHGDG$UJHQWLQDGH&DUGLRORJtDGHVGHRFXSDQGRHQODPLVPDGLYHUVRVFDUJRVVRFLHWDULRV )RUPDSDUWHGHO&RPLWpHGLWRULDOGHQXPHURVDVUHYLVWDVFLHQWt¿FDVQDFLRQDOHVHLQWHUQDFLRQDOHV)XH 6XEVHFUHWDULR$FDGpPLFR\([&RQVHMHUR$FDGpPLFRGHOD)DFXOWDGGH0HGLFLQDGHOD8QLYHUVLGDG de Buenos Aires y actualmente Director del Departamento de Postgrado de la Universidad del Noreste. +D SXEOLFDGR PiV GH  WUDEDMRV GH LQYHVWLJDFLyQ FOtQLFD R DSOLFDGD  GH pVWRV HQ LGLRPDLQJOpV\HQUHYLVWDVLQGL]DGDVHQ0HG/LQHDVtFRPRXQDGHFHQDGHOLEURV6XWUDWDGR VREUHODHQIHUPHGDGGH&KDJDVHVHOOLEURGHUHIHUHQFLDHQORV~OWLPRVDxRV. Ha desarrollado SURIXQGRVOD]RVGHFRRSHUDFLyQFLHQWt¿FDFRQGLYHUVRVFHQWURVGHIDPDLQWHUQDFLRQDO Jorge Lerman Es Doctor en Medicina y Médico Cardiólogo. Fue “Visiting Scientist” de la Universidad de Washington, EEUU. Desarrolló toda su carrera asistencial, docente y de investigación en el Hospital GH &OtQLFDV -RVp GH 6DQ 0DUWtQ GHO TXH IXH -HIH GH OD 'LYLVLyQ &DUGLRORJtD GXUDQWH  DxRV \ 'LUHFWRU$VRFLDGRGH'RFHQFLDH,QYHVWLJDFLyQGXUDQWHDxRV (VDFWXDOPHQWH3URIHVRU$VRFLDGR&RQVXOWRGH&DUGLRORJtDGH8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV\([ Presidente de la Fundación Cardiológica Argentina. Desarrolló intensa actividad en numerosas iUHDVGHOD6RFLHGDG$UJHQWLQDGH&DUGLRORJtDGHODTXHIXHVX3UHVLGHQWHHQ3UHVLGHQWHGHO &RPLWp2UJDQL]DGRUGHO;9,&RQJUHVR0XQGLDOGH&DUGLRORJtDHQ\'LUHFWRUGHO&RQVHQVR GH3UHYHQFLyQ&DUGLRYDVFXODUHQ +DSXEOLFDGRPiVGHWUDEDMRVHQUHYLVWDVQDFLRQDOHVHLQWHUQDFLRQDOHVFRQDUELWUDMH\SUHVHQWDGR PiVGH³DEVWUDFWV´HQFRQJUHVRVQDFLRQDOHVHLQWHUQDFLRQDOHV(VDXWRURFRDXWRUGHOLEURVR FDStWXORVGHOLEURVJDQDGRUGHSUHPLRVFLHQWt¿FRV\GLUHFWRUGHYDULDVWHVLVGHGRFWRUDGR



CO-AUTORES

Giuseppe Ambrosio Director del Departamento de Cardiologia Universidad de Perugia, Facultad de Medicina, Ospedale S. Maria della Misericordia Perugia, Italia. Profesor Honorario, Universidad de Buenos Aires. Francisco Azzato Profesor Titular de Medicina Interna, Universidad de Buenos Aires. Director del Departamento de Medicina y de la Unidad Hospitalaria del Hospital de Clínicas “José de San Martin”. Ricardo Beigelman Médico Cardiólogo Universidad de Buenos Aires. (['LUHFWRU\DFWXDOGHO&RQVHMRGH6WURNHGHOD6RFLHGDG$UJHQWLQDGH&DUGLRORJtD6DQDWRULRGH Denton Cooley. Claudio Bellido Médico Cardiólogo Universitario. (VSHFLDOLVWDHQ+LSHUWHQVLyQ$UWHULDO3URIHVRU$GMXQWR&RQVXOWRGH0HGLFLQD,QWHUQD8QLYHUVLGDG de Buenos Aires. Miembro del Programa de Geriatria y Gerontología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Sara Berensztein 3URIHVRUD$GMXQWDGH0HGLFLQD,QWHUQD8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV Jefa de la División Cardiología del Hospital de Clínicas “José de San Martin”. Federico Cintora Médico de Planta de la División Cardiología del Hospital de Clínicas “José de San Martin”. ([6HFUHWDULRGHOD)XQGDFLyQ&DUGLROyJLFD$UJHQWLQD Fernando de Valais Fundación Arrhythmia Alliance. Jorge González Zuelgaray Director Centro de Arritmias del Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. Sanatorio de la Trinidad San Isidro. Fundación Arrhythmia Alliance. Julián González Médico de planta del Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. Andrés M. Izaguirre Médico Cardiólogo Universidad de Buenos Aires. Servicio de Ecodoppler Cardiaco del Hospital (VSDxRO(['LUHFWRU\DFWXDO$VHVRUGHO&RQVHMRGH6WURNHGHOD6RFLHGDG$UJHQWLQDGH&DUGLRORJtD 7

Roberto Peidro Vicepresidente de la Fundación Cardiológica Argentina. Director del Comité de Cardiología del Deporte de la Sociedad Argentina de Cardiología. Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Medicina del Deporte, Universidad de Buenos Aires. Martín Perea Médico Cardiólogo del Sanatorio Las Lomas Ricardo Pérez de la Hoz 3URIHVRU$GMXQWRGH0HGLQD9&iWHGUD8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV Jefe de la Unidad Coronaria Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Gustavo Risso Médico de planta del Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. Gastón Rodriguez Granillo Jefe de la Sección TC y RM Cardiaca de la Clínica la Sagrada Familia. Miembro de la Carrera del Investigador del Conicet. Pablo Roura Médico Cardiólogo Universitario y Jefe de Cardiología del instituto Argentino del Diagnostico y Tratamiento. Eduardo Rusak Medico Cardiólogo Especialista en Hipertensión Arterial. Magister en Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial. Director del Curso de Hipertensión Arterial de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial. Miembro del Programa de Geriatria y Gerontología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Samuel Sclarovsky Profesor Emérito de la Universidad de Tel Aviv. Assuta Medical Center. Augusto Torino Doctor en Medicina Universidad de Buenos Aires. 3URIHVRU$GMXQWRGH0HGLFLQD)XQGDFLyQ)DYDORUR Isabella Tritto Departamento de Cardiologia Universidad Perugia, Italia. Agustín Vanella Fundación Arrhythmia Alliance. Héctor O.Ventura Presidente del Comité de Educación Médica. Director del Programa de Entrenamiento y Educación de la Enfermedad Cardiovascular. Ochsner Clinic Foundation, New Orleans. Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina de Tulane, New Orleans. Cinzia Zuchi Departamento de Cardiologia Universidad Perugia, Italia.



A nuestras esposas, hijas y nietos

PRÓLOGO

1XPHURVRVLQWHUURJDQWHVH[LVWHQHQODSUiFWLFDFDUGLROyJLFDGLDULDTXHUHSUHVHQWDQXQGLOHPDSDUD HOPpGLFRWUDWDQWH6LQHPEDUJRSRFDVREUDVH[LVWHQHQODOLWHUDWXUDPpGLFD\PHQRVD~QHQ&DVWHOODQRTXHDEDUTXHQHVWRVWHPDVHQXQWUDEDMRPRQRJUi¿FRGHXQPRGRSUiFWLFR\DFFHVLEOHIXHUD GHODHVWUXFWXUDUtJLGDGHYRO~PHQHVGHWH[WRRVLPLODUHV5HFXHUGRTXHGHVGHPLVWLHPSRVGHHVWXGLDQWHGH0HGLFLQD\OXHJRFRPR5HVLGHQWHGH&DUGLRORJtDORVHVWXGLDQWHV\ORVPpGLFRVMyYHQHV cursando las primeras etapas de nuestro entrenamiento estabamos permanentemente a la búsqueda GHRSLQLRQHVH[SHUWDVHQODOLWHUDWXUDTXHSXGLHVHQDSRUWDUXQDYLVLyQSUiFWLFD\UHDOLVWDVREUHVLWXDFLRQHVFOtQLFDVFRPSOHMDVPDVDOODGHODVTXHSRGLDPRVHQFRQWUDUHQYROXPHQHVGHWH[WRGHPDVLDGR HVWUXFWXUDGRV\DOHMDGRVGHODVFXHVWLRQHVFOtQLFDVQRYHGRVDVTXHGHVSHUWDEDQQXHVWURLQWHUpV(VWH volumen, editado por J. Milei y J. Lerman, cumple precisamete los requisitos mencionados antes y ofrece un gran atractivo tanto para el médico tratante como para los médicos en formación. 5HSUHVHQWDSDUDPLXQKRQRU\XQDVDWLVIDFFLyQSURORJDUHVWHH[FHOHQWHOLEURHGLWDGRSRUORV Dres. Milei y Lerman, cuya reconocida trayectoria en docencia e investigación clínica no requiere presentación. Ellos han seleccionado una serie de temas de gran actualidad, abordados, cada uno GHHOORVSRUH[FHOHQWHVFOtQLFRV/DRSLQLyQGHHVWRVH[SHUWRVFODUDPHQWHGHVDUUROODGDHQFDGD FDStWXORVHUiGHJUDQXWLOLGDGSDUDHOPDQHMRGHOSDFLHQWHHQODSUiFWLFDGLDULD Una caracteristica fundamental de este libro es el enfoque práctico que los autores han dado a cada uno de sus capítulos y la presentación clara y concisa de la obra en general. Las ilustraciones TXHDFRPSDxDQORVGLYHUVRVFDStWXORVGHOOLEURVRQ~WLOHVSDUDODFRPSUHQVLyQGHORVFRQFHSWRVYHUWLGRVHQHOWH[WR\FLHUWDPHQWHIDFLOLWDQVXOHFWXUD/RVDXWRUHVGHFDGDXQRGHORVFDStWXORVKDQVLGR HVFRJLGRVSRUVXH[WHQVRFRQRFLPLHQWRGHOWHPDWUDWDGR\VXFDSDFLGDGGLGiFWLFD(QHVWDpSRFDHQ que la oferta de información médica es, de algún modo, apabullante, este libro canaliza, de un modo elegante y práctico el caudal de conocimiento que ofrecen los diversos autores y que ha sido muy FULWHULRVDPHQWHSODQL¿FDGR\RUJDQL]DGRSRUORVHGLWRUHV 1RHVIUHFXHQWHKDOODUHQHOFRQWH[WRGHOLGLRPD(VSDxROXQDREUDTXHFRPRHVWDTXHQRVRFXpa, presente tantos temas de actualidad tratados de un modo tan accesible y práctico. Los clínicos y estudiantes que lean este libro encontraran respuesta a muchos de los interrogantes que plantean sus pacientes en la práctica cotidiana y tendrán la oportunidad de conocer el pensamiento de estos clínicos sagaces en relación a técnicas diagnósticas y tratamientos de las diversas entidades abarcadas en la obra.

Juan Carlos Kaski, Dsc, MD, DM (Hons), FRCP, FESC, FACC, FAHA Professor of Cardiovascular Science St. George’s, University of London 11

PREFACIO

/D H[WHQVD \ UiSLGDPHQWH FUHFLHQWH DPSOLWXG TXH HVWi DGTXLULHQGR OD 0HGLFLQD HQ JHQHUDO \ OD &DUGLRORJtDHQSDUWLFXODUDEDUFDGHVGHODVFLHQFLDVTXHLQGDJDQHOIXQFLRQDPLHQWRVXEFHOXODUOD %LRORJtD0ROHFXODU KDVWDODVTXHDQDOL]DQODDUTXLWHFWXUDGHODGLVWULEXFLyQGHODVHQIHUPHGDGHVHQ ODVSREODFLRQHVOD(SLGHPLRORJtD (OORKDFHTXHODSURGXFFLyQGHXQOLEURGHWH[WRRXQWUDWDGRVH transforme en una labor de una dimensión que hace que solo el tiempo que lleva engendrarla hace que se vuelva obsoleta. (QFRQVHFXHQFLDQXHVWURSURSyVLWRDOGLVHxDUHVWDREUDIXHVHOHFFLRQDUDOJXQRVGHORVWHPDVHQORV TXHVHKDQSURGXFLGRDYDQFHVUHFLHQWHV\VLJQL¿FDWLYRVFRQLPSDFWRHQODSUiFWLFDFOtQLFD\GLJQRV de ser actualizados y discutidos. Para ello convocamos a un grupo de prestigiosos especialistas con FRQRFLGDWUD\HFWRULDDFDGpPLFD\H[SHULHQFLDDVLVWHQFLDOGRFHQWH\GHLQYHVWLJDFLyQHQGLYHUVDV áreas de 1a Cardiología. Algunos temas fueron abordados primordialmente desde las ciencias básicas, otros en referencia a los recursos diagnósticos, muchos de ellos por la clínica y en casi todos los casos en referencia a ORVDFXHUGRVDFWXDOHVDFHUFDGHVXPDQHMRSRUHOPpGLFRSUiFWLFR &RPRREMHWLYRVGHHVWDREUDFRQVLGHUDPRVTXHVHUi~WLOSDUDHOHVWXGLDQWHGH0HGLFLQDLQWHUHVDGR HQ SURIXQGL]DU HO DSUHQGL]DMH GH FLHUWDV iUHDV GH OD HVSHFLDOLGDG SDUD ORV PpGLFRV UHVLGHQWHV \ especialistas en formación, para el cardiólogo en actividad y para otros especialistas relacionados como los internistas, los medicos de atención primaria y los colegas de otras especialidades de la Clinica Medica como la Hematología, la Neurología, el Intensivismo, la Emergentologia o la Geriatría. Nuestro reconocimiento a los centros académicos donde nos formamos como profesionales: OD )DFXOWDG GH 0HGLFLQD GH OD 8QLYHUVLGDG GH %XHQRV$LUHV OD 6H[WD &iWHGUD GH 0HGLFLQD ORV Hospitales de Clínicas y Juan A. Fernández y a nuestros maestros los profesores Osvaldo Fustinoni, $OELQR3HURVLR\/XLV6XiUH]-/ \0DXULFLR5DSDSRUW9tFWRU)HUUDQV\/HyQGH6ROGDWL-0  Agradecemos a nuestras familias, a todos los colaboradores que han brindado sus conocimientos, VXH[SHULHQFLD\VXDUWHDOHQFDUDUODUHGDFFLyQGHORVGLIHUHQWHVFDStWXORVTXHLQWHJUDQHVWDREUD\D Patricia Alegre, Karina Cassino y Liliana Iaconianni por la cooperación desinteresada en el apoyo HGLWRULDOHLFRQRJUi¿FR Prof. Jorge Lerman Prof. José Milei



INDICE

Capítulo 1 - Nuevos aspectos en la fisiopatología de la placa ateroesclerótica

Capítulo 10 - Angina de pecho en la mujer

JOSÉ MILEI, FRANCISCO AZZATO ............................. 13

CINZIA ZUCHI, ISABELLA TRITTO, GIUSEPPE AMBROSIO .......................................... 133

Capítulo 2 - Diagnóstico por imágenes en prevención primaria

Capítulo 11 - Actualización en síndromes coronarios agudos

Capítulo 3 - Biopsia endomiocárdica ¿procedimiento

Capítulo 12 - Insuficiencia cardíaca avanzada y transplante cardíaco

GASTÓN A. RODRÍGUEZ GRANILLO ......................... 25

RICARDO PÉREZ DE LA HOZ................................. 147

diagnóstico o de investigación?

JULIÁN GONZÁLEZ, GUSTAVO RISSO, FRANCISCO AZZATO, JOSÉ MILEI ......................................................... 37

HECTOR VENTURA ............................................. 165

Capítulo 13 - El corazón del deportista

Capítulo 4 - Remodelación fisiológica y patológica

ROBERTO M. PEIDRO ......................................... 181

SAMUEL SCLAROVSKY ........................................... 47

Capítulo 14 - Tratamiento de la fibrilación auricular con ablación por radiofrecuencia

Capítulo 5 - Impacto cardiovascular del síndrome metabólico

JORGE LERMAN ................................................... 57

AGUSTÍN VANELLA, FERNANDO DE VALAIS Y JORGE GONZÁLEZ ZUELGARAY....................................... 199

Capítulo 6 - Miocardiopatía hipertrófica

Capítulo 15 - Muerte súbita y reanimación cardiopulmonar

Capítulo 7 - Miocardiopatía restrictiva

Capítulo 16 - Hipertensión arterial en los ancianos

Capítulo 8 - Insuficiencia mitral

Capítulo 17 - La enfermedad carotidea

C. SARA BERENSZTEIN .......................................... 75

FEDERICO CINTORA............................................ 213

C. SARA BERENSZTEIN .......................................... 91

CLAUDIO A. BELLIDO, EDUARDO J. RUSAK ............. 225

AUGUSTO TORINO, PABLO ROURA ....................... 107

RICARDO BEIGELMAN, ANDRES M IZAGUIRRE ........... 233

Capítulo 9 - Estenosis aórtica

AUGUSTO TORINO, MARTÍN PEREA ....................... 121 

CAPÍTULO 1

1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtD de la placa ateroesclerótica JOSÉ MILEI, FRANCISCO AZZATO

SRUODIRUPDFLyQGHSODFDV¿EURVDVHQODtQWLPDTXH SXHGHHVWDUDFRPSDxDGDSRUXQQ~FOHRFHQWUDOULFRHQ OtSLGRV\SRUFDOFL¿FDFLyQ\SXHGHFRPSOLFDUVHSRUOD ruptura de su cubierta, con trombosis y/o hemorragia LQWUDSODFD )LJXUD  Durante la aterogénesis ocurren básicamente tres KHFKRVSULQFLSDOHVDXQTXHFRQXQDVHFXHQFLDVXMHWD DFRQWURYHUVLDVD 0LJUDFLyQ\SUROLIHUDFLyQGHODV FpOXODVPXVFXODUHVOLVDV&0/ \VtQWHVLVGHPDWUL] H[WUDFHOXODUE ,QYDVLyQGHODSDUHGDUWHULDOSRUSDUWH GHPRQRFLWRV\OLQIRFLWRV7\F $FXPXODFLyQOLStGLca y retención de lipoproteínas por parte de macrófaJRV\&0/ 

Es importante destacar que si bien las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad aterosclerótica DSDUHFHQ GHVSXpV GH ORV  DxRV GH HGDG VH KD GHmostrado que las lesiones “pre-ateroescleróticas” aparecen muy tempranamente, aún en la vida fetal y especialmente vinculadas a las células musculares lisas &0/ (QHIHFWRVHKDQHQFRQWUDGROHVLRQHVLQWLPDles en las arterias coronarias de fetos de madres fumadoras, muertos sin causa aparente luego de la semana GHJHVWDFLyQFRPRH[SOLFDUHPRVPiVDGHODQWH  La ateroesclerosis, con sus complicaciones y sus GLIHUHQFLDVWRSRJUi¿FDVHVFRQVLGHUDGDGHVGHHOSXQto de vista epidemiológico la primera causa de morbilidad y mortalidad en países occidentales a través de las enfermedades coronaria, cerebro-vascular y arterial periférica. En su forma establecida, se caracteriza

CÉLULAS MUSCULARES LISAS /DV &0/ MXHJDQ XQ SDSHO FHQWUDO HQ OD DWHURHVFOHrosis temprana y en la establecida, por eso parte de nuestros estudios están focalizados en estas células. 5HSUHVHQWDQ HO  GH ORV FRPSRQHQWHV FHOXODUHV HQ SODFDV FUyQLFDV \ SXHGHQ OOHJDU D VHU HO  HQ lesiones tempranas. Está ampliamente demostrado que las CML tienen la capacidad de migrar desde la PHGLDDODtQWLPD)LJXUD EDMRGLVWLQWRVWLSRVGH estimulación, mediante movimientos de tipo ameboiGH8QDYH]DOOtSUROLIHUDQ \SURGXFHQGLVWLQWDV VXVWDQFLDVFRPRFRPSRQHQWHVGHPDWUL]H[WUDFHOXODU SURWHRJOLFDQRV  \ HQ]LPDV SURWHROtWLFDV $GHPiV DFXPXODQ FROHVWHURO HVWHUL¿FDGR OR FXDO IDYRUHFH WDPELpQODSURJUHVLyQGHODHQIHUPHGDGMXQWRFRQOD acumulación de restos necróticos. La migración, proliferación y diferenciación de CML y macrófagos son respuestas patológicas que contribuyen al desarrollo y progresión de lesiones arteriales. Todo este proceso constituye la “activación de las CML”.

Figura 1.1 Corte transversal de arteria coronaria. Núcleo central rico en lípidos con hemorragias intraplaca focales, calcificación y erosión de la cubierta con calcificación (azul, flecha) complicada por la formación de una trombosis reciente oclusiva. Tricrómico de Masson. 40x. (13)

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J. MILEI & J. LERMAN - TEMAS DE ACTUALIDAD EN CARDIOLOGÍA

La proliferación de las CML constituye un paso clave en el camino de la aterogénesis y puede estar GLULJLGDSRUFpOXODVLQPXQHVLQÀDPDWRULDVVHULQGXFLGDSRUPHFDQLVPRVWy[LFRVRELHQGHVDUUROODUVHHQ forma autócrina. (QHOSULPHUFDVRODVFpOXODVLQPXQHVLQÀDPDWRULDV SURGXFHQ GLIHUHQWHV PROpFXODV IDFWRU GH FUHFLPLHQWR GHULYDGRGHODVSODTXHWDV3'*)IDFWRUGHFUHFLPLHQWR HSLGpUPLFR(*)LQWHUOHXNLQDȕ,/ȕIDFWRUGHQHFURVLVWXPRUDOĮ71)ĮHWF TXHDFW~DQFRPRPLWyJHnos, activan factores de transcripción, así como también proto-oncogenes como el c-fos y c-myc, que regulan la H[SUHVLyQGHJHQHVLQYROXFUDGRVHQODUHVSXHVWDLQÀDPDWRULDSUROLIHUDWLYDGHODVOHVLRQHV  Como se describió previamente, el antígeno nuclear de proliferación celular, PCNA y el c-fos son PDUFDGRUHV GH OD DFWLYLGDG SUROLIHUDWLYD /D H[SUHsión aumentada del gen c-fos tiene un efecto mitogéQLFRVREUHODVFpOXODVOXHJRGHODPLJUDFLyQ  /D SURWHtQD VXSUHVRUD GH WXPRUHV S WDPELpQ está involucrada en este proceso. Es una molécula esencial en la proliferación celular y la muerte celuODU SURJUDPDGD DSRSWRVLV  SRVHH XQ HIHFWR LQKLEL-

Figura 1.2 Las CML tienen la capacidad de migrar desde la media a la íntima, bajo distintos tipos de estimulación, mediante movimientos de tipo ameboide (D). Una vez allí, proliferan y producen engrosamientos intimales. A, B y C.

torio sobre la proliferación celular ya que inhibe la VtQWHVLVGH$'1)LJXUD  /DPXWDFLyQGHHVWHJHQOOHYDDODH[SUHVLyQGH una proteína antigénicamente idéntica, pero metabólicamente más estable, que tiene un tiempo de vida mayor y posee sus propiedades regulatorias alteradas sobre el crecimiento celular. El resultado es la estimulación de la proliferación celular y una apoptosis GHVUHJXODGD 8VDQGR DQWLFXHUSRV HVSHFt¿FRV SXHGH ORFDOL]DUVHHVWDSURWHtQDSPXWDGDDFXPXODGDHQHO núcleo por poseer un tiempo de vida más largo. Así, SFXPSOHXQSDSHOLPSRUWDQWHHQODSDWRJpQHVLV\ progresión de una serie de enfermedades incluyendo ODDWHURHVFOHURVLV En un estudio de nuestro grupo, se analizaron “placas ateroescleróticas estables e inestables” o “no complicadas y complicadas”, mediante técnicas inmunohistoquímicas para analizar la evolución de las mismas. Se observó positividad de PCNA, c-fos y S HQ WRGDV ODV SODFDV LQHVWDEOHV GH SDFLHQWHV VLQWRPiWLFRV   /RV UHVXOWDGRV IXHURQ QHJDWLYRV HQ los pacientes asintomáticos, demostrando la imporWDQFLD GH 3&1$ FIRV \ S FRPR PDUFDGRUHV GH la biología vascular y del proceso aterogénico. Esta serie tuvo gran importancia, no sólo por sus hallazgos concretos sino por la apertura en la búsqueda de marcadores moleculares de inestabilidad de placa. En otras palabras, mirar a la enfermedad desde un nuevo ángulo que se deberá complementar con la imagenología. (QORTXHUHVSHFWDDIDFWRUHVWy[LFRVQXHVWURJUXSRHVWXGLyODH[LVWHQFLDGHOHVLRQHVDWHURHVFOHUyWLFDV tempranas en fetos y lactantes y su relación con el tabaquismo materno, como factor de riesgo para el GHVDUUROORGHODHQIHUPHGDG (QHOGHORV casos analizados, que incluyen fetos y lactantes, se han evidenciado alteraciones pre-ateroescleróticas iníciales en las arterias de los fetos y se ha demostrado la formación y progresión de placas ateroescleUyWLFDV HQ ORV ODFWDQWHV )LJXUD   (Q UHODFLyQ DO WDEDTXLVPRPDWHUQRHQHOGHORVIHWRV\HQHO

Figura 1.3 Corte transversal de arteria coronaria de feto de edad gestacional estimada en 12 a 16 semanas, fallecido producto de un aborto infectado en curso. 1A- Arteria coronaria derecha HE 10x 1B- HE 25x 1C- HE 40x. Marcado engrosamiento intimal por proliferación de CML.



CAPÍTULO 1 · 1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtDGHODSODFDDWHURHVFOHURWLFD

Figura 1.4 Arterias coronarias de lactantes con diferentes tipos de engrosamientos miointimales.

GHORVLQIDQWHVKLMRVGHPDGUHVIXPDGRUDVVH detectaron lesiones ateroescleróticas coronarias multifocales de variadas características, desde placas focales con proliferación y migración de CML y engroVDPLHQWRPLRLQWLPDOOHYHHQODHWDSDSUHQDWDO)LJXUD   KDVWD SODFDV EODQGDV MXYHQLOHV FRQ REVWUXFFLyQ GHODOX]DUWHULDOHQORVODFWDQWHV)LJXUD  En el caso de la estimulación autócrina de la proliferación, se ha visto que las CML provenientes de

Figura 1.5 Bifurcación de arteria descendente anterior con placa fibrosa y marcada disminución parcial de la luz arterial, en un lactante. Orceína 40x. (13)

ateromas humanos son capaces de regular por si mismas su proliferación secretando factores mitogénicos como el PDGF, por lo menos en los estadíos tempranos de la aterogénesis. Esto a su vez se ve apoyado por el hallazgo de la positividad de c-fos en las lesiones tempranas y ODFRQ¿UPDFLyQGHOHIHFWRPLWRJpQLFRTXHGHVHQFDdena la activación del gen c-fos y la mutación de la SURWHtQDSHQHOQ~FOHRGHODV&0/FRPRKHPRV detallado en las arterias coronarias de infantes y fetos KLMRVGHPDGUHVIXPDGRUDV  (QKXPDQRVODV&0/H[SUHVDQVyORXQDGHODV GRVFDGHQDVSROLSHSWtGLFDVGHO3'*)VHKDQHYLGHQciado mRNAs de la cadena A en cultivos de CML SURYHQLHQWHV GH SODFDV DWHURHVFOHUyWLFDV KXPDQDV  &DEHKDFHUQRWDUTXHVHKDQSXUL¿FDGRKRPRGtPHURV AA de PDGF en células derivadas de osteosarcomas humanos, lo que enfatiza el paralelismo de la ateroesclerosis y las neoplasias como ya se ha propuesto. El concepto de que una célula pueda generar su propio estímulo mitogénico se deriva de los estudios de WUDQVIRUPDFLyQQHRSOiVLFD  19

J. MILEI & J. LERMAN - TEMAS DE ACTUALIDAD EN CARDIOLOGÍA

Una vez en la íntima, las CML muestran cambios fenotípicos con respecto a las CML de la media, las FpOXODVKDVWDHVHPRPHQWRFRQWUiFWLOHVQRSUROLIHUDWLYDV VHFRQYLHUWHQHQFpOXODVVLQWHWL]DGRUDVSUROLIHUDWLYDV /RVPHFDQLVPRVTXHUHJXODQHVWHIHQyPHno, en particular el que tiene que ver con el cambio fenotípico de las CML de la íntima se los denomina “modulación fenotípica”. 6HSODQWHDQHQWRQFHVKLSyWHVLVSRVLEOHVTXHQR VRQPXWXDPHQWHH[FOX\HQWHVD /DV&0/SURYHnientes de la media son moduladas por diversos estímulos durante su traslado y desarrollan este nuevo IHQRWLSR VLQWHWL]DGRU   (VWRV HVWtPXORV SRGUtDQ ser factores hemodinámicos, químicos, humorales DQJLRWHQVLQD HWF  DJHQWHV LQIHFFLRVRV Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, etc) o factores producidos por linfocitos T y macrófagos. Estos producirían alteraciones genómicas clonales en las CML generando una proliferación selectiva. (VWD HV OD KLSyWHVLV PiV SUHGRPLQDQWH \ E  ([LVWH una subpoblación de CML “predispuesta” presente en la capa media arterial con características fenotípicas diferentes que sería responsable de la producción del engrosamiento intimal. La presencia de una subpoblación de CML distinta en la pared arterial LPSOLFD TXH EDMR FRQGLFLRQHV QRUPDOHV ODV &0/ sean fenotípicamente heterogéneas. 6HGHVFULEHQHQWRQFHVIHQRWLSRVH[LVWHQWHVHO fenotipo contráctil es típico de una arteria diferenciada y el fenotipo sintétizador, es típico de arterias HQGHVDUUROORRSDWROyJLFDV)LJXUD &XDQGRVH caracterizan morfológicamente a las CML in vitro y en todas las especies estudiadas, se consideran QXHYDPHQWHIHQRWLSRV&0/DODUJDGDVREWHQLGDV

ĮDFWLQD

de capas medias normales y CML epitelioides obtenidas de arterias con engrosamiento intimal post lesión endotelial. Se ha comprobado que se pueden obtener clones celulares de ambos fenotipos tanto en capas medias QRUPDOHVFRPRHQtQWLPDVHQJURVDGDVSHURGL¿HUHQ ODVSURSRUFLRQHVGHORVIHQRWLSRVH[KLELGRV Las características principales de las CML de fenotipo epitelioide son: aumento de las actividades proliferativa, migratoria y proteolítica, pobre nivel de GLIHUHQFLDFLyQGH¿QLGRSRUODH[SUHVLyQGHSURWHtQDVFRQWUiFWLOHV\FLWRHVTXHOHWR \DOWDVHQVLELOLGDGD estímulos apoptóticos. En cuanto a la diferenciación, para separar ambos fenotipos se estudiaron también las proteínas del citoesqueleto, las cuales constituyen los marcadores de GLIHUHQFLDFLyQ3RUHMHPSORODĮ60DFWLQDVHH[SUHsa en las CML vasculares, aún en estadios tempranos del desarrollo, por eso es un marcador general de este OLQDMHFHOXODU6LELHQVHH[SUHVDSHUPDQHQWHPHQWHHQ las CML, lo hace en forma más abundante en el fenotipo contráctil o alargado. Además, en condiciones QRUPDOHVODV&0/GHODFDSDPHGLDDUWHULDOH[SUHVDQ DFWLQDHVSHFLDOPHQWHHQVXLVRIRUPD)LJXUD  (QHQJURVDPLHQWRVH[SHULPHQWDOHVGHODtQWLPD aórtica de rata mediante lesión endotelial, en placas de ateroma de humanos y en cultivos de CML aórtiFDVGHUDWDOXHJRGHSURGXFLGRHOGDxR VHSURGXFH XQ³VZLWFK´XQFDPELRHQODH[SUHVLyQFRQSUHGRPLnancia de la isoforma y una cantidad notable de la IRUPD(VWHFDPELRHQHOSDWUyQGHH[SUHVLyQUHSUHsentaría un posible nuevo marcador químico de estas células patológicas. Con respecto a otras proteínas del citoesqueleto, en grandes animales los niveles

ȕDFWLQD

Figura 1.6 Expresión de -SM y ȕ-actina. Si bien se expresan permanentemente en las CML, lo hace en forma más abundante en el fenotipo contráctil o alargado. En condiciones normales las CML de la capa media arterial expresan actina especialmente en su isoforma , fenotipo contráctil o quiescente (-actina+). CML activados (-actina+), células sintetizadoras, readquieren características primordiales de movimiento ameboide que les permite dejar la capa media.



CAPÍTULO 1 · 1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtDGHODSODFDDWHURHVFOHURWLFD

GHH[SUHVLyQGHGHVPLQDVHPDQWLHQHQHQHOIHQRWLSR alargado, mientras que se vuelven casi indetectables HQHOIHQRWLSRHSLWHOLRLGHRURPERLGHWDPELpQVHH[SUHVDQPD\RUHVQLYHOHVGH600+&FDGHQDSHVDGD GH PLRVLQD GH P~VFXOR OLVR  HQ HO IHQRWLSR DODUJDdo que en el romboide. En el caso de otras proteínas FRPR VPRRWKHOLQD 60 FDOSRQLQD KFDOGHVPLQD metavinculina, también son más abundantes en el fenotipo alargado que en el epitelioide.

pacientes con enfermedad oclusiva. Se observó que HQXQDOWRSRUFHQWDMHGHSODFDVDSDUHFHHQODV&0/ WULVRPtD\WHWUDVRPtDGHOFURPRVRPD)LJXUD \ HQXQPHQRUSRUFHQWDMHPRQRVRPtDGHOFURPRVRPD $GHPiVVHREVHUYyDPSOL¿FDFLyQGHOJHQ)*) IDFWRUGHFUHFLPLHQWR¿EUREOiVWLFR HOFXDOVHXELFD en el cromosoma 11, tanto en los casos de ploidía normal como cuando hay monosomía del cromosoPD/DSUHVHQFLDGHXQFURPRVRPDH[WUDHQODV CML de las placas estaría correlacionada con la soLa apoptosis participa en la regulación de la ce- EUHH[SUHVLyQGHOJHQGHODFDGHQD$GHO3'*)TXH lularidad en los procesos de re-estenosis postangio- como se mencionó previamente provocaría un increplastía y en la estabilidad de la placa. mento en la proliferación de las CML. Asimismo, el factor de crecimiento epidérmico está localizado en /D H[LVWHQFLD GH DO PHQRV  IHQRWLSRV SRGUtD HVWH FURPRVRPD  &RQ UHVSHFWR DO IDFWRU GH FUHUHÀHMDU XQ GLVWLQWR RULJHQ HPEULROyJLFR PHVHQ- FLPLHQWR ¿EUREOiVWLFR )*)  HQ RWURV WUDEDMRV TXLPiWLFR \ FUHVWD QHXUDO  3RU OR WDQWR GHELGR se vio que sus transcriptos se acumulan en células a que las CML provienen embriológicamente de GH FORQHV WXPRURJpQLFRV 6X DFWLYLGDG ¿VLROyJLFD GLVWLQWRV yUJDQRV SDUHQTXLPDWRVRV H[LVWH XQD GL- incluiría actuar como un potente mitógeno estimuversidad de estas células en las diferentes arterias, lando la angiogénesis, desarrollo cerebral, formación haciendo que respondan de modo diferente a los GHFDUWtODJR\UHSDUDFLyQGHWHMLGRVEODQGRV6LELHQ GLVWLQWRV HVWtPXORV ORFDOHV (VWR H[SOLFDUtD HO SRU HVWDVDQRPDOtDVUHPDUFDQODLGHDGHODH[SDQVLyQFORqué los distintos lechos vasculares se comportan nal en la formación de la placa, aún no queda claro de manera tan distinta con respecto a la ateroes- si contribuyen a la proliferación celular o si son la clerosis. consecuencia de otros factores o estímulos. Origen monoclonal de la lesión ateroesclerótica Se ha demostrado mediante la técnica de PCR que OD PRQRFORQDOLGDG HQ OD SODFD LQYROXFUD H[FOXVLYDmente a las CML y que el aumento de su capacidad proliferativa suele asociarse con una tendencia a la LQHVWDELOLGDGFURPRVyPLFD  Un estudio realizado por nuestro grupo, ha revelado diferentes alteraciones cromosómicas en las &0/ GH SODFDV DWHURHVFOHUyWLFDV LQHVWDEOHV   6H XWLOL]DURQ FDUyWLGDV H[WUDtGDV SRU HQGDUWHUHFWRPtD D

Figura 1.7 CML trisomía y tetrasomía del cromosoma 7 carótidas extraídas por endarterectomía en pacientes con enfermedad oclusiva. Hibridización in situ.

INVASIÓN DE LA PARED ARTERIAL POR PARTE DE MONOCITOS Y LINFOCITOS T Distintos estímulos pueden desencadenar el mecanisPRGHWLSRLQÀDPDWRULRFRPRSRUHMHPSORDOWRVQLYHles de colesterol sérico que actúan sobre leucocitos y células endoteliales estimulándolos para que los misPRVOLEHUHQIDFWRUHVGHWLSRLQÀDPDWRULRIDFWRUHVGH FUHFLPLHQWR\FLWRTXLQDV HVWRVIDFWRUHVLQGXFHQVREUH VtPLVPRVODH[SUHVLyQGHPROpFXODVGHDGKHVLyQ6H KDEODHQWRQFHVGHXQHQGRWHOLR³SHJDMRVR´GRQGHODV FpOXODV HQGRWHOLDOHV H[SUHVDQ PROpFXODV GH DGKHVLyQ FRPR9&$0PROpFXODGHDGKHVLyQGHODVFpOXODV YDVFXODUHV DODVFXDOHVVHDGKLHUHQORVOHXFRFLWRV TXHH[SUHVDQUHFHSWRUHVSDUDHVWDVPROpFXODV\TXHLQtervienen en la transmigración. VCAM-1 es regulada HQUHVSXHVWDDODKLSHUFROHVWHUROHPLD  Luego, los leucocitos son atraídos químicamente TXLPLRWD[LV KDFLDHOLQWHULRUGHODSDUHGYDVFXODUD WUDYpVGHXQPHFDQLVPRGHWUDQVGXFFLyQGHVHxDOHV por la unión molécula–R, por citoquinas que liberan los leucocitos que arribaron tempranamente o por liSRSURWHtQDVGHEDMDGHQVLGDGTXHKDQDWUDYHVDGRHQ IRUPDSDVLYDODSDUHG\TXHVHR[LGDURQGXUDQWHHO SURFHVR (VWDV OLSRSURWHtQDV R[LGDGDV VRQ UHWHQLGDV SRUUHFHSWRUHVGHPDFUyIDJRV\&0/(OH[FHVROLStGLFRHVWy[LFRSDUDODVFpOXODV\PXHUHQFRQVWLWX\HQdo parte del “core” necrótico de la placa. 

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&RPRHQRWUDVHQIHUPHGDGHVLQÀDPDWRULDVWDPbién se producen quimioquinas, cuya función es reFOXWDU OHXFRFLWRV$GHPiV GH ODV FpOXODV LQÀDPDWRULDVODV&0/\ODVFpOXODVHGRWHOLDOHVSXHGHQH[SUHVDUHVWDVTXLPLRTXLQDVVREUHWRGR,/LQWHUOHXNLQD  0&3SURWHtQDTXLPLRWiFWLFDGHPRQRFLWRV  0,3 SURWHtQD LQÀDPDWRULD GH PDFUyIDJRV  \ 5$17(6FLWRTXLQDH[SUHVDGD\VHFUHWDGDHQFpOXODV 7QRUPDOHVUHJXODGDDODFWLYDUVH EDMRHVWLPXODFLyQ FRQFLWRTXLQDVLQÀDPDWRULDV  Endotelio y aterogénesis El endotelio es la monocapa de células que tapiza los vasos sanguíneos, no es sólo una barrera pasiva para la difusión entre la sangre circulante y las &0/ TXH HVWiQ LQPHGLDWDPHQWH GHEDMR VLQR TXH modula la estructura y función vascular. Es un sensor y transductor de los cambios en la circulación y un generador de numerosos mediadores biológicos. Sus células son capaces de detectar cambios PHFiQLFRVHMHUFLGRVVREUHVXVXSHU¿FLHWDOHVFRPR cambios en la presión arterial u oclusión de una arteria y produce una gran cantidad de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras en respuesta a estos estímulos. Estas sustancias regulan el tono vasomotor, el sistema de coagulación y trombolisis, e intervienen en el crecimiento y migración de las &0/GHORVYDVRVVDQJXtQHRV  El endotelio normal funciona a favor de la vasodilatación, la anticoagulación y la antiproliferación. Esto lo hace inhibiendo la contracción de las CML, la trombosis y la adhesión de leucocitos y monocitos. (Oy[LGRQtWULFRHVFRQVLGHUDGRHOSULQFLSDOUHJXODGRU y su liberación basal mantiene el tono vascular en la circulación sistémica y pulmonar y por lo tanto, la presión sanguínea y permite que en condiciones normales el endotelio funcione impidiendo la adhesión plaquetaria y de monocitos. &XDQGRHOHQGRWHOLRQRHMHUFHDGHFXDGDPHQWHVX función, se habla de disfunción endotelial. La hipóteVLVGHO³GDxRHQGRWHOLDO´SURSRQHTXHHOGDxRVREUH el endotelio provoca la disfunción y el mismo sería el evento primario en la cadena de fenómenos que lleva a la formación de las placas ateroescleróticas. La disfunción se caracteriza por el deterioro de la capacidad de los vasos de dilatarse y promover un auPHQWRHQHOÀXMRVDQJXtQHR$VtHOHQGRWHOLRSLHUGH su carácter inhibitorio y se reduce la disponibilidad de y[LGR QtWULFR FRPR YDVRGLODWDGRU ORFDO 3LHUGH WDPbién la capacidad de regular el tono vascular, aumenta ODDGKHUHQFLDGHODVSODTXHWDV\PRQRFLWRV\GHMDGH inhibir la capacidad proliferativa de las CML. Aumenta la permeabilidad a LDL y también se asocia con la 

R[LGDFLyQGH/'/transformándose así en uno de los promotores más activos de la aterogénesis. Estos hechos, según esta hipótesis, serían claves en la progresión de la aterogénesis. Más aún, se ha visto que el grado de disfunción endotelial se correODFLRQD FRQ OD H[WHQVLyQ GH OD HQIHUPHGDG FRURQDria. La lesión se relaciona a los factores de riesgo de disfunción endotelial: tabaquismo, diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, agentes infecciosos Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, citomegalovirus) es decir, los mismos factores de riesgo GHHQIHUPHGDGFRURQDULDDWHURHVFOHUyWLFD 

COMPLICACIÓN DE LA PLACA La importancia clínica del proceso aterogénico raGLFD HQ OD WUDQVIRUPDFLyQ GH XQD SODFD HVWDEOH )LJXUD   D XQD LQHVWDEOH )LJXUD   /D ³UXSWXUD GH OD SODFD´ )LJXUD   VH DVRFLD D OD SUHVHQFLD HQODVFXELHUWDVGHXQJUDQLQ¿OWUDGRGHPDFUyIDJRV &' OLQIRFLWRV7\HVFDVDVFpOXODV%(VWDVSODcas y aquellas con grandes cantidades de lípidos y FXELHUWDVGHOJDGDV\SRFR¿EUyWLFDVVRQFRQVLGHUDGDV

Figura 1.8 Placa estable. Luz con obstrucción crítica, cubierta gruesa y pequeño núcleo lipídico rodeado por tejido fibroso. 40x. (13)

CAPÍTULO 1 · 1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtDGHODSODFDDWHURHVFOHURWLFD

³SODFDVYXOQHUDEOHV´HVWDVFXELHUWDVSXHGHQXOFHUDUVH \ HQWRQFHV TXHGD H[SXHVWR DO ÀXMR VDQJXtQHR HO centro necrótico altamente trombogénico, resultando HQODIRUPDFLyQGHXQWURPERTXHSXHGHYLDMDUGLVWDOPHQWH\RFOXLUYDVRVPiVSHTXHxRVRELHQSURGXFLU de acuerdo al sitio de la placa trombosada, infarto de PLRFDUGLRDFFLGHQWHFHUHEURYDVFXODU$&9 RJDQJUHQDHQODVH[WUHPLGDGHV La “hemorragia intraplaca sin ruptura de placa”, HQ FDPELR VH FDUDFWHUL]D SRU XQD H[WHQVD YDVFXODrización y es causada por la ruptura de los vasos de QHRIRUPDFLyQ&'\&' HQHOQ~FOHROLStGLFREDVH\SHULIHULDGHODSODFD)LJXUD 

PLACA VULNERABLE (OFRQFHSWRVHUH¿HUHDODVFDUDFWHUtVWLFDVGHODSODFD aterosclerótica que la hacen propensa a sufrir acciGHQWHVGHSODFD 

Figura 1.11 Hemorragia intraplaca sin rotura de placa. Núcleo lipídico vascularizado con reacción positiva con CD34 y CD31 para vasos neoformados con paredes finas hasta otros con paredes mas gruesas, en asociación con hemorragia intraplaca. Técnica de la inmunoperoxidasa para neoangiogénesis. 200x.

Figura 1.9 Placa inestable. Luz con obstrucción no crítica, cubierta fina (flecha) con infiltrados y abundante núcleo lipídico. 40x. (13)

Figura 1.10 Ejemplo de ruptura de placa inminente. Cubiertas con gran infiltrado de macrófagos (CD68+) linfocitos-T y escasas células B. Estas placas, con grandes cantidades de lípidos y cubiertas delgadas y poco fibróticas son consideradas “placas vulnerables” Estas cubiertas pueden ulcerarse y entonces queda expuesto al flujo sanguíneo el centro necrótico altamente trombogénico, resultando en la formación de un trombo. Técnica de la inmunoperoxidasa para macrófagos. 200x. (13)

Cápsula Fibrosa Delgada: se ha estudiado el groVRU GH ODV FiSVXODV ¿EURVDV GH ODV SODFDV DWHURVFOHróticas de pacientes fallecidos por síndromes coroQDULRVDJXGRV\HQPiVGHOGHORVFDVRVHVWRV SUHVHQWDURQFiSVXODV¿EURVDVFRQXQJURVRULQIHULRUD ORV—P(QHVWXGLRVUHDOL]DGRVVREUHSODFDVFDURWtGHDVHOJURVRUFUtWLFRSDUHFHVHU—P\HQSODFDV DyUWLFDV  —P (O DGHOJD]DPLHQWR GH ODV FiSVXOD está causado por la disminución del colágeno, produFLGRSRUIHQyPHQRV Disminución de CMLs en la cápsula, que se debe a la apoptosis de las mismas. Siendo las CMLs las SULQFLSDOHVSURGXFWRUDVGHODPDWUL]H[WUDFHOXODUGH la cápsula, se produce una disminución del espesor de la misma. ,Q¿OWUDFLyQ GH OD FiSVXOD SRU PDFUyIDJRV TXH producen metaloproteinasas que degradan la matriz. 1~FOHRULFRHQOtSLGRVHOWDPDxRGHOQ~FOHROLStdico parece tener una relación directa con el riesgo de ruptura. Si bien no se conocen con precisión los mecanismos, se supone que la falta de suporte mecáQLFRSRUODPDWUL]H[WUDFHOXODUWHUQDUtDDODSODFDPiV frágil. Por otra parte el núcleo lipídico es altamente WURPERJpQLFRDOVHUH[SXHVWR7DPELpQVHHVSHFXOD 

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TXH SRGUtD GHVHPSHxDU DOJ~Q SDSHO HQ OD GHJUDGDFLyQGHODPDWUL]H[WUDFHOXODU/DKHPRUUDJLDGHQWUR del núcleo es otro factor que produce vulnerabilidad. 7DPDxRGHOD3ODFDVLELHQVHREVHUYyTXHODVSODcas más grandes son más proclives a los accidentes, HVWRHQUHDOLGDGWLHQHPiVUHODFLyQFRQHOWDPDxRGHO Q~FOHROLStGLFRTXHFRQHOWDPDxRGHODSODFDHQVt 7LSRGH5HPRGHODFLyQVHUH¿HUHDVLHOUHPRGHlamiento de la pared arterial consecuente a la presencia de la placa hace que ésta crezca hacia la luz, SURGXFLHQGRPD\RUHVWHQRVLVUHPRGHODPLHQWRFRQVWULFWLYR  R KDFLD DIXHUD SURGXFLHQGR DXPHQWR GHO GLiPHWUR GH OD DUWHULD UHPRGHODPLHQWR H[SDQVLYR  (OUHPRGHODPLHQWRH[SDQVLYRVHUHODFLRQDPiVFRQ ORVDFFLGHQWHVGHSODFDSHURHVWRVHH[SOLFDUtDSRUTXHODVSODFDVH[SDQVLYDVWLHQHQQ~FOHRVOLStGLFRVGH PD\RUWDPDxRPLHQWUDVTXHODVFRQVWULFWLYDVVXHOHQ WHQHUPiV¿EURVLV ,Q¿OWUDGR ,QÀDPDWRULR HO LQ¿OWUDGR PRQRQXFOHDU en la placa se correlaciona con los accidentes de la misma. Esto estaría relacionado con la degradación de ODPDWUL]H[WUDFHOXODUTXHORVPDFUyIDJRVSURGXFHQ Presencia de Neovasos: es otro factor que se ha asociado a la ruptura de placa.

ATEROESCLEROSIS CAROTÍDEA /DDWHURHVFOHURVLVFDURWtGHDHVXQEXHQHMHPSORSDUD comprender la importancia de las lesiones en la géQHVLV GH ODV FRPSOLFDFLRQHV FOtQLFDV (Q XQ WUDEDMR GHQXHVWURODERUDWRULRHVWXGLDPRVHQGDUWHUHFWRPtDVGHSDFLHQWHVGHJpQHURPDVFXOLQR\ GHOIHPHQLQRHUDQVLQWRPiWLFRV\DVLQWRPiWLFRV /DVSODFDVVHGLYLGLHURQHQJUXSRV 5RWXUDGHSODFDPiVWURPERVLVQ  /D cubierta tenía un espesor variable. La zona de rotura estaba cubierta por un trombo y en varios casos, el WURPERVHH[WHQGtDKDFLDHOQ~FOHROLStGLFRHQUHODFLyQ GLUHFWD FRQ HO GHSyVLWR GH OtSLGRV H[WUDFHOXODUHV/RVERUGHVGHODOHVLyQHVWDEDQLQ¿OWUDGRVSRUXQ gran número de macrófagos.  5RWXUD GH SODFD PiV KHPRUUDJLD LQWUDSODFD \ WURPERVLV Q     $TXt VH DJUHJDED XQD H[WHQVD GLVUXSFLyQ SRU OD KHPRUUDJLD LQWUDSODFD  5RWXUD GH SODFD PiV KHPRUUDJLD LQWUDSODFD Q     (VWDV OHVLRQHV SUHVHQWDURQ XQD H[WHQVD hemorragia en el interior de la placa con separación de sus distintos componentes y desgarro intimal.  3ODFD GXUD XOFHUDGD Q    (VWDV SODFDV prácticamente carecían de núcleos lipídicos y estaEDQIRUPDGDVSRUWHMLGRFRQHFWLYRODPLQDGRFRQOD FDSD¿EURVDHURVLRQDGD\H[WHQVDViUHDVFDOFL¿FDGDV  +HPRUUDJLD LQWUDSODFD VLQ UXSWXUD +,3  Q   

 /DV VXSHU¿FLHV LQWLPDOHV QR PRVWUDEDQ HYLGHQFLDGHGHSyVLWRVSODTXHWDULRVRGH¿EULQD/DVKHPRUUDJLDV YDULDURQ HQ H[WHQVLyQ GHVGH PLFURVFySLcas, microfocales o “en hendidura” hasta hemorragias PDVLYDV FRQ HOHYDFLyQ \ GHVSOD]DPLHQWR GH OD FXELHUWDRFDVLRQDQGRHVWHQRVLVRFOXVLYDRVXERFOXVLYD  3ODFDGXUDHVWDEOHQRFRPSOLFDGDQ   (VWDEDQFRQVWLWXLGDVSRUOiPLQDVGHWHMLGRFRQHFWLYR ¿EURVR SHTXHxRV Q~FOHRV OLStGLFRV GHWULWXV FHOXODUHV\PDVDVLUUHJXODUHVGHPDWHULDOFDOFL¿FDGR 7. Placa inestable blanda, no complicada: n =     )LJXUD   6H FDUDFWHUL]DURQ SRU WHQHU FiSVXODV ¿EURVDV \ XQ ULFR Q~FOHR OLStGLFR FRQ H[WHQVD YDVFXODUL]DFLyQ OR TXH ODV KDFtD SURSHQsas a padecer hemorragia y trombosis en el futuro. /DV SODFDV VH FODVL¿FDURQ HQ GRV VXEJUXSRV D  &RPSOLFDGDV ORV SULPHURV  WLSRV PRUIROyJLFRV  \ E  QR FRPSOLFDGDV \   FRQ UXSWXUD ORV SULPHURV  WLSRV PRUIROyJLFRV  \   SODFDV VLQ UXSWXUD Placas complicadas vs. no complicadas. Las placas FRPSOLFDGDV SUHVHQWDURQXQLQ¿OWUDGRPRQRQXFOHDUHQODSHULIHULDKRPEURV\EDVHHQ  GHORVFDVRVDGLIHUHQFLDGHODVSODFDVQRFRPSOLFDGDVGRQGHVyOR SUHVHQWDURQLQ¿OWUDGRVS  Además, las placas complicadas presentaban vasos de neoformación en la periferia, hombros y base HQ    GH ORV FDVRV PLHQWUDV TXH HVWRV YDVRVVHHQFRQWUDURQHQVyOR GHODVSODFDVQRFRPSOLFDGDVS  Placas con ruptura vs. sin ruptura. Las plaFDV FRQ UXSWXUD \ VLQ UXSWXUD SUHVHQWDEDQ LQ¿OWUDGRV HQ OD FXELHUWD \ KRPEURV    \    UHVSHFWLYDPHQWH S  $UWHULDFDUyWLGDH[WHUQD Estas arterias presentaban la típica histopatología GHODDWHURPDWRVLVDYDQ]DGDHQVRORHO  GH ORV FDVRV 6RODPHQWH  GH  FDVRV DIHFWDGRV presentaban una placa complicada. Esto resulta en XQD GLIHUHQFLD VLJQL¿FDWLYD FXDQGR VH OD FRPSDUD con las placas complicadas de la arteria carótida inWHUQDYVS (OEDMRFRPSURmiso en la lesión ateromatosa y sus escasas conseFXHQFLDVVHH[SOLFDUtDQSRUSHU¿OHVGHÀXMRGHEDMD velocidad y menor “shear stress” de la pared en la FDUyWLGD H[WHUQD FRPSDUDGD FRQ OD LQWHUQD   Hallazgos inmunohistoquímicos. (QHOVLWLRGHODUXSWXUDODFDSD¿EURVDPRVWUyXQD VXSHU¿FLHHURVLRQDGDFDUDFWHUL]DGDSRUODSpUGLGDGHO UHYHVWLPLHQWRHQGRWHOLDO3RUHOFRQWUDULRODVVXSHU¿cies conservadas mantuvieron el revestimiento sin lesión de las cubiertas ni de las células endoteliales. La continuidad de la capa de células endoteliales marca-

CAPÍTULO 1 · 1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtDGHODSODFDDWHURHVFOHURWLFD

GDVFRQ)DFWRUDQWL9,,,DQWL&'\DQWL&'HVWDED /DW~QLFDPHGLDHVWDEDFRPSXHVWDSRUVyORDKLOHLQWHUUXPSLGDHQHOVLWLRGHODUXSWXUD/DVFpOXODVLQÀD- UDVGHFpOXODVPXVFXODUHVOLVDVFRQVXHMHORQJLWXGLQDO PDWRULDVFRQVLVWHQWHVHQPDFUyIDJRV&' FRQVWL- orientado circunferencialmente. Como lo demostró la WXtDQORVGHOWRWDOGHORVLQ¿OWUDGRVPLHQWUDVTXHHO UHVWDQWHHUDQOLQIRFLWRV7\XQRVSRFRVOLQIRFLWRV% /DVFpOXODV&'SUHGRPLQDEDQHQWUHORVOLQIRFLWRV 7PLHQWUDVTXHODV&'HUDQPX\HVFDVDV(VWDLPDJHQIXHREVHUYDGDHQGHODVSODFDVFRQUXSWXUD Se reconocieron dos tipos diferentes de depósitos de lípidos. Los núcleos lipídicos vascularizados presentaEDQXQDUHDFFLyQSRVLWLYDFRQ&'\&'\WHQtDQ GHVGHYDVRVQHRIRUPDGRVFRQSDUHGHV¿QDVKDVWDRWURV con paredes gruesas, en asociación con hemorragia inWUDSODFD)LJXUD /RVYDVRVGHQHRIRUPDFLyQH[SUHVDURQPiVLQWHQVDPHQWH&'DQWtJHQRSUHVHQWHHQ FpOXODVHQGRWHOLDOHV\SURJHQLWRUDVTXH&'HOFXDO HVXQDPROpFXODGHDGKHVLyQGHH[SUHVLyQYDULDEOH6H demostró una estrecha relación entre los linfocitos T y los neovasos y se evidenciaron imágenes de migración transendotelial. Las células espumosas del núcleo OLStGLFRH[SUHVDURQWDPELpQHODQWtJHQR&')LJXUD  3RUHOFRQWUDULRSODFDVHVWDEOHVQRFRPSOLFDGDVFRQWHQtDQWHMLGR¿EURVRGHQVRFRQSHTXHxDV FDQWLGDGHVGHOtSLGRV\HVWDEDQLQWHQVDPHQWHLQ¿OWUDGDV SRUFpOXODVGHOP~VFXOROLVR++) )LJXUD  (Q  GH    GH ORV FDVRV OD EDVH \ ORV hombros de las placas mostraban vasos de pareGHV ¿QDV R IRUPDFLRQHV QXHYDV GH SDUHGHV JUXHVDV \ YDVRV SRVLWLYRV SDUD OD UHDFFLyQ FRQ &' \ ++) TXH HVWDEDQ URGHDGRV GH LQ¿OWUDGRV PRGHUDGRV D H[WHQVRV PDFUyIDJRV \ OLQIRFLWRV7 SULQ- Figura 1.12 Las células espumosas del núcleo lipídico expreFLSDOPHQWH &'    /DV SODFDV HVWDEOHV QR san también el antígeno CD68. Técnica de la inmunoperoxiFRPSOLFDGDV WHQtDQ HVFDVR LQ¿OWUDGR LQÀDPDWRULR dasa para macrófagos. 400x

Figura 1.13 Placas estable no-complicadas, con tejido fibroso denso, pequeñas cantidades de lípidos e intensa infiltración de la capa intima por células del músculo liso (HF35+) (flecha) Técnica de la inmunoperoxidasa para CML 20x.



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inmunomarcación para actina, el borde de la endarterectomía pasaba a ese nivel con una abundante canWLGDGGHFDSLODUHVQRUPDOHVGHSDUHG¿QDRULHQWDGRV ORQJLWXGLQDOPHQWHVLJXLHQGRDOHMHPD\RUGHODVFpOXlas musculares. Aunque esta túnica no pertenece a la placa en sí misma, es de particular importancia por su vascularización. Se pudo realizar una clara distinción entre los neovasos de las bases y periferia de la placa ateromatosa y los capilares adyacentes de la media oriJLQDGRVHQORVYDVDYDVRUXP  Las placas carotídeas con ruptura, estaban caracWHUL]DGDVSRUXQDH[WHQVDLQ¿OWUDFLyQGHPDFUyIDJRV en el sitio de la erosión, indicando la presencia de un SURFHVRLQÀDPDWRULRTXHDWUDYpVGHODGHJUDGDFLyQ HQ]LPiWLFDGHODFXELHUWD¿EURVDSRUORVPDFUyIDJRV la desestabiliza y, de esta manera debilita el sitio que SUHVHQWDUiODSRVWHULRUUXSWXUD)LJXUD  /DUXSWXUDGHODFDSD¿EURVDGHORVFDVRV  FDXVy WURPERVLV HQ HO  KHPRUUDJLD LQWUDSODFD +,3  FRQ WURPERVLV HQ HO  \ KHPRUUDJLD LQWUDSODFD DLVODGD HQ HO  (V LQWHUHVDQWH GHVWDFDU

Figura 1.14 Corte frontal de arterias carótidas. Ruptura de la placa (flecha). Estas placas con ruptura, están caracterizadas por una extensa infiltración de macrófagos en el sitio de la erosión, indicando la presencia de un proceso inflamatorio que a través de la degradación enzimática de la cubierta fibrosa por los macrófagos la desestabiliza y, de esta manera debilita el sitio que presentará la posterior ruptura. El asterisco señala un trombo parietal y entre flechas se observa una hemorragia intraplaca. 20x. (13)



TXHDSHVDUTXHHVWHWHUUHQRHVH[WUHPDGDPHQWHDSWR para la instalación de un proceso trombótico, la ruptura de las placas carotídeas en nuestros especímeQHV FDXVy WURPERVLV HQ VROR HO  GH ORV FDVRV Clásicamente las hemorragias se atribuyeron al desgarro por el estrés mecánico de los frágiles vasos QHRIRUPDGRVDOÀXMRWXUEXOHQWR\DODYLEUDFLyQGH la pared engrosada de la arteria carótida por la preVHQFLDGHODSODFD(QRWURVWUDEDMRVOD+,3HVWXYR asociada con un aumento de la metaloproteinasa-1 de ODPDWUL]\ORVPDFUyIDJRVHQODFDSD¿EURVDVXJLULHQGRHOSDSHOGHORVPHGLDGRUHVLQÀDPDWRULRVHQOD lesión de los vasos. Finalmente se debe destacar que las HIP pueden ocurrir en cualquier momento de la KLVWRULDGHODSODFDFDURWtGHD  (QHOGHORVHVSHFtPHQHVGHODVHQGDUWHUHFWRmías estaba presente la ruptura de la placa. Sin embarJRVyOR GHORVFDVRVSHUWHQHFtDQDSDcientes sintomáticos. Por otro lado una alta proporción GHSDFLHQWHVDVLQWRPiWLFRV SUHVHQWDEDQSODFDV FRPSOLFDGDVVHxDODQGRODIDOWDGHFRUUHODFLyQHQWUH SODFDFRPSOLFDGD \ OD VLQWRPDWRORJtDFHUHEUDO  &RLQFLGLHQGR FRQ HVWH KHFKR VH KDQ LGHQWL¿FDGR rupturas de placas coronarias en pacientes fallecidos por causas no cardíacas, por lo que el hallazgo de rupturas de placa con/sin hemorragia en las arterias carótidas, que cursen sin manifestaciones sintomáticas parece ser un hecho probable en esta patología. El estudio NASCET demostró que la mayoría de los ACV por enfermedad carotídea ocurren sin síntomas SUHYLRV\VyORHOGHORVSDFLHQWHVH[SHULPHQtan un ataque isquémico transitorio como síntoma prodrómico del ACV. Por lo tanto la ausencia de síntomas no debiera considerarse como un factor esencial para decidir la intervención quirúrgica. $SUR[LPDGDPHQWH  GH ORV HVSHFtPHQHV REtenidos de endarterectomías carotídeas tenían en las placas trombos, hemorragias o ambos. La trombosis se observó en un cuarto de los casos mientras que la hemorragia intraplaca estaba presente en por lo menos los dos tercios de los mismos. Sesenta y cuatro por ciento de los especímenes presentó neovascularización de la placa. No fue posible demostrar que las placas compliFDGDV UXSWXUD GH OD SODFD WURPERVLV \ KHPRUUDJLD LQWUDSODFD  HVWXYLHVHQ DVRFLDGDV VLJQL¿FDWLYDPHQWH con los síntomas cerebrales y, de acuerdo a nuestros UHVXOWDGRVSDUHFHUD]RQDEOHD¿UPDUTXHHVWRVWLSRV de placas pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución del paciente sin manifestaciones clínicas. 3RU OR WDQWR FRQVLGHUDQGR TXH HO EHQH¿FLR GH OD cirugía en el estudio NASCET fue mayor en los casos de más alto grado de estenosis, nuestros hallazgos nos

CAPÍTULO 1 · 1XHYRVDVSHFWRVHQOD¿VLRSDWRORJtDGHODSODFDDWHURHVFOHURWLFD

permiten aseverar que la placa carotídea complicada podría pasar desapercibida en pacientes asintomáticos y desarrollar un ACV en cualquier momento de la

evolución. En consecuencia, la indicación quirúrgica deberá basarse en el grado de estenosis independientePHQWHGHODH[LVWHQFLDRQRGHVtQWRPDVSUHYLRV

BIBLIOGRAFÍA 1.      7.  9.  11.  

Milei J, Ottaviani G, Lavezzi AM, Grana DR, Stella I, Matturri L. Perinatal and infant early atherosclerotic coronary OHVLRQV&DQ-&DUGLRO Milei J, Grana DR. Lesiones ateroescleróticas: Aterogénesis. En: Síndrome metabólico y riesgo vascular. Vol 1. :DVVHUPDQQ$*URVVR&(GLWRUHVžHGLFLyQ%XHQRV$LUHV)(35(9$SS%XHQRV$LUHV *XHUUL*XWWHQEHUJ5$&DVWLOOD5)UDQFRV*&0OOHU$$PEURVLR*0LOHL-7UDQVIRUPLQJ*URZWK)DFWRUȕDQG &RURQDU\,QWLPDO+\SHUSODVLDLQ3HGLDWULF3DWLHQWV:LWK&RQJHQLWDO+HDUW'LVHDVH&DQ-&DUGLRO Fernández Alonso G, Grana DR, Turconi P, Colombo B, Lavezzi AM, Milei J, Matturri L. Proliferative activity and FKURPRVRPDODOWHUDWLRQVRIVPRRWKPXVFOHFHOOVLQDWKHURVFOHURVLV0HGLFLQD%$LUHV  /DYH]]L$0 0LOHL - *UDQD '5 )OHQGD ) %DVHOOLQL$ 0DWWXUUL / ([SUHVVLRQ RI FIRV S DQG 3&1$ LQ WKH XQVWDEOHDWKHURVFOHURWLFFDURWLGSODTXH,QW-&DUGLRO 0LOHL-*UDQD'51DYDUL&$]]DWR)*XHUUL*XWWHQEHUJ5$$PEURVLR*&RURQDU\LQWLPDOWKLFNHQLQJLQQHZERUQ EDELHVDQGRU \HDUROGLQIDQWV$QJLRORJ\  Benditt EP, Benditt JM. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Prot Natl Acad Sci USA  &DPSEHOO*5&DPSEHOO-+7KHSKHQRW\SHVRIVPRRWKPXVFOHFHOOVH[SUHVVHGLQKXPDQDWKHURPD$QQ1@&LHUWDmente, las guías de criterios de uso apropiado de tomografía computada cardíaca publicadas de manera FRQMXQWD SRU P~OWLSOHV VRFLHGDGHV HQ HO DxR  además de la mencionada indicación en individuos asintomáticos de riesgo intermedio, también consiGHUDQDSURSLDGRHOXVRGH&$&HQLQGLYLGXRVGHEDMR ULHVJRTXHWHQJDQDQWHFHGHQWHVKHUHGRIDPLOLDUHV>@ Además del valor pronóstico mencionado, la realización de CAC se asocia a un incremento en los niveles de adherencia al tratamiento sistémico y a la PHMRUtDHQHOHVWLORGHYLGDHQLQGLYLGXRVFRQ&$& HOHYDGR>@

COSTO-EFECTIVIDAD Si se propone instaurar de manera globalizada una herramienta de screening como el CAC, que invoOXFUDUtD SRU HMHPSOR DSUR[LPDGDPHQWH HO   GH ORV KRPEUHV GH HQWUH  \  DxRV GHEH HYDOXDUVH si el estudio en cuestión no iniciará una cascada de estudios innecesarios. El estudio EISNER evaluó el LPSDFWRGHO&$&VREUHHOPDQHMRWHUDSpXWLFRVXEVLJXLHQWH\FRQVXPRGHUHFXUVRVDMXVWDGRSRUODLQÀDFLyQGXUDQWHXQVHJXLPLHQWRGHDxRVGHPRVWUDQGR una mínima utilización de recursos en individuos DVLQWRPiWLFRVFRQ&$&8'DQXDOHV  TXLHQHVUHSUHVHQWDQHOGHODSREODFLyQHVWXGLDGD REVHUYDQGR XQ FRVWR DQXDO VLJQL¿FDWLYDPHQWH PD\RUHQLQGLYLGXRVFRQ&$&!GHVWDFiQGRVH

b

a

c CD

* DA

DA

CX

Figura 2.3 Paciente asintomático de sexo masculino, de 74 años de edad, con los siguientes factores de riesgo coronario: hipertension, dislipidemia, y ex tabaquista. Se observa calcificación difusa del árbol coronario, con extensa calcificación de la arteria descendente anterior, de la primera septal (*, panel b), y calcificaciones focales del ostium de la arteria circunfleja (panel a) y del tercio proximal de la arteria coronaria derecha (panel c). Se calcula un score de calcio coronario (CAC) de 1058, en el percentil 83 % de acuerdo al sexo y al grupo etáreo.



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TXH HVWRV ~OWLPRV UHSUHVHQWDQ DSHQDV HO   GH OD Pi[LPR\GH“PPSDUDHO(,0PHGLRHYDOXDGRVHQODFDUyWLGDFRP~Q>@ SREODFLyQEODQFR>@ ([LVWHQ DFWXDOPHQWH GRV IRUPDV GH UHSRUWDU HO ESPESOR INTIMO MEDIA (,0 XWLOL]iQGROR FRPR XQD YDULDEOH FRQWLQXD FRQ CAROTÍDEO XPEUDOHVSURQyVWLFRVSUHGHWHUPLQDGRVVLHQGRPP HO XPEUDO PiV XWLOL]DGR  R PHGLDQWH SHUFHQWLORV GH (OHVSHVRULQWLPRPHGLDFDURWLGHR(,0 SHUPLWHHV- DFXHUGRDOVH[R\DODHGDGGHOLQGLYLGXR\DTXHFRPR timar con precisión la carga de placa ateroesclerótica todos los marcadores subclínicos de ateroesclerosis, DQLYHOGHODDUWHULDFDUyWLGDFRP~Q)LJXUD /D HO(,0VHLQFUHPHQWDFRQODHGDG3DUDVLPSOL¿FDUOD utilización de este marcador de ateroesclerosis sub- estandarización y conocimiento de los valores normaclínica mediante ultrasonido carotídeo en modo B se les de EIM, Jagër y colaboradores desarrollaron una KDLQFUHPHQWDGRH[SRQHQFLDOPHQWHHQORV~OWLPRV HFXDFLyQ VLPSOL¿FDGD GpFDGD GH YLGD  PP  DxRVVLHQGRXQPpWRGRVHJXURUiSLGREDUDWR\UH- SDUDFDOFXODUHO(,0PHGLRGHDFXHUGRDODHGDG>@ SURGXFLEOHSUHVHQWDQGRXQDH[FHOHQWHFRQFRUGDQFLD A pesar de que la evidencia inicial posicionó al con las mediciones por angiotomografía computada EIM como una herramienta con gran valor pronóstiPXOWLGHWHFWRU>@ FRSDUDODHVWUDWL¿FDFLyQGHULHVJRGHHYHQWRVFDUGLRSi bien en sus inicios las mediciones de EIM vasculares en individuos asintomáticos, numerosos se realizaban manualmente, se demostró que la estudios prospectivos recientes a gran escala han fadetección automática o semi-automática de bordes llado en demostrar de manera consistente dicha asoPHMRUD VLJQL¿FDWLYDPHQWH OD UHSURGXFLELOLGDG GHO ciación, o detectado un efecto de magnitud menor al PpWRGR>@ (O (,0 SXHGH HYDOXDUVH HQ GLVWLQWRV HVSHUDGR>@ (QHO+HLQ]1L[GRUI5HFDOOVWXG\GHVSXpVGHFRsegmentos de la arteria carótida, siendo la carótiGD FRP~Q HO VHJPHQWR GH PHMRU YLVXDOL]DFLyQ GH rregir para factores de riesgo tradicionales, el valor PRGR TXH OD HVWLPDFLyQ GHO (,0 Pi[LPR VXHOH SUHGLFWLYR GHO (,0 SDUD SUHGHFLU VWURNH IXH DSHQDV efectuarse de rutina en dicho segmento. En cuanto PRGHUDGR  SRU FDGD  PP &,    a la reproducibilidad, cabe destacarse también que  FRPSDUDGRFRQRWURVIDFWRUHVGHULHVJRFRPR ODVPHGLFLRQHVGH(,0SXHGHQYDULDUHQWUHXQ\ ODHGDGSRUFDGDDxRV&,  XQGXUDQWHXQPLVPRFLFORFDUGtDFR(VWRKD ODSUHVLyQVLVWyOLFDSRUFDGDPP+J&, llevado a la utilización en algunos medios del ga-  \HOWDEDTXLVPR&, WLOODGRHOHFWURFDUGLRJUi¿FRREWHQLpQGRVHLPiJHQHV  >@ PiVUHSURGXFLEOHVVLQFURQL]DGDVFRQODRQGD5>@ En la misma línea, un metanálisis reciente que O´Leary y colaboradores reportaron una variabili- LQFOX\y  HVWXGLRV SURVSHFWLYRV FRQ  LQGLGDGLQWHUREVHUYDGRUGH“PPSDUDHO(,0 viduos asintomáticos evaluados mediante EIM con VHJXLPLHQWRORQJLWXGLQDOGHDxRVSDUDODRFXUUHQFLD GH LQIDUWR GH PLRFDUGLR \R VWURNH UHSRUWy TXH la adición de EIM al FRS se asoció a una muy leve PHMRUtDHQODFDSDFLGDGSUHGLFWLYDSRVLEOHPHQWHGH VLJQL¿FDQFLDFOtQLFDGXGRVD>@ (Q FXDQWR D OD HYDOXDFLyQ VHULDO GHO (,0 H[LVte controversia acerca de si el cambio en la tasa de progresión del EIM inducido por intervenciones terapéuticas farmacológicas se traducirá en cambios en la tasa de eventos cardiovasculares, si bien en el HVWXGLR 0(7(25 OD DGPLQLVWUDFLyQ GH  PJG GH URVXYDVWDWLQD HQ LQGLYLGXRV DVLQWRPiWLFRV GH EDMR ULHVJR VH DVRFLy D XQD UHGXFFLyQ VLJQL¿FDWLYD HQ OD WDVDGHSURJUHVLyQGHO(,0Pi[LPRDGRVDxRVGHVHJXLPLHQWR>@(QHIHFWRXQPHWDDQiOLVLVSXEOLFDGR Figura 2.4 Espesor intima-media de la carótida común iz- UHFLHQWHPHQWHTXHLQFOX\yHVWXGLRVSURVSHFWLYRV quierda. En el centro de la imagen se puede observar el cur- FRQSDFLHQWHVHYDOXDGRVPHGLDQWH(,0VHULDOHVVHSDUDGRVSRUXQDPHGLDQDGHDxRVODSURJUHsor/regla que se extiende de forma perpendicular incluyendo la íntima y la media en la medición. Con el permiso de Ta- sión del EIM no se asoció a un incremento del riesgo GHHYHQWRV&, >@ hmasebpour H R et al. Radiographics 2005;25:1561-1575. 

CAPÍTULO 2 · Diagnóstico por imágenes en prevención primaria

Similarmente, otro meta-análisis publicado por &RVWDQ]R \ FRODERUDGRUHV TXH LQFOX\y  HVWXGLRV \  LQGLYLGXRV QR HQFRQWUy DVRFLDFLyQ DOJXQD entre la regresión del EIM y la incidencia de eventos FDUGLRYDVFXODUHV>@ A pesar de las limitaciones mencionadas, las guías GHHVWUDWL¿FDFLyQGHULHVJRHQLQGLYLGXRVDVLQWRPiWLFRV del American College of Cardiology/American Heart Association y de la Sociedad Argentina de Cardiología OHDVLJQDURQDO(,0XQDLQGLFDFLyQGHWLSR,,DHVUD]RQDEOHVXXWLOL]DFLyQ HQLQGLYLGXRVDVLQWRPiWLFRVFRQ ULHVJRLQWHUPHGLRVHJ~QHO)56>@ Un párrafo aparte merece el hecho de que el ultraVRQLGRFDURWtGHRSHUPLWHHYDOXDUSODFDVQRFDOFL¿FDGDV(VFRQRFLGRTXHODDWHURPDWRVLVFDUyWLGHDGL¿HUH¿VLRSDWROyJLFDPHQWHGHODDWHURPDWRVLVFRURQDULD con factores de riesgo tradicionales que presentan un impacto distinto. De todas maneras, se ha observado TXHHQSDFLHQWHVFRQDXVHQFLDGHFDOFL¿FDFLRQHVFRURQDULDVSDUWLFXODUPHQWHHQMyYHQHV\RPXMHUHVVH puede observar evidencia de ateromatosis carotídea PHGLDQWHHO(,0HQXQSRUFHQWDMHDSUHFLDEOHGHSDFLHQWHV>@3RUORWDQWRHO(,0SRGUtDVHUXQDPHMRU RSFLyQ TXH HO &$& HQ LQGLYLGXRV MyYHQHV HQ TXLHnes se desee pesquisar la presencia de ateroesclerosis subclínica. Sin embargo, una vez presente, el valor predictivo del CAC es mucho mayor que el del EIM. Finalmente, con respecto a la edad, se debe mencionar que dado que los ancianos suelen presentar hiperWUR¿DGHODW~QLFDPHGLDHO(,0SXHGHHQFRQWUDUVH falsamente elevado en dichos individuos.

VASODILATACIÓN MEDIADA POR FLUJO La vasodilatación de la arteria braquial mediada por ÀXMR 90)  HV OD KHUUDPLHQWD GLDJQyVWLFD PiV FR-

múnmente utilizada para evaluar la función endotelial. La disfunción endotelial precede la ateroesclerosis, de modo que la una reducción en la VMF es un marcador precoz de ateroesclerosis subclínica. El fundamento del método es el incremento de la ELRGLVSRQLELOLGDGGHy[LGRQtWULFR12 \RWURVIDFWRUHVUHODMDQWHVGHOHQGRWHOLRHQUHVSXHVWDDODXPHQWR GHODIXHU]DGHFL]DOODPLHQWRWUDQVYHUVDO>@'LFKR DXPHQWR VH SURGXFH FXDQGR HO ÀXMR VDQJXtQHR GHO antebrazo aumenta durante la hiperemia reactiva obtenida luego de un breve período de isquemia distal. La inyección de agentes agonistas dependientes del endotelio como la acetilcolina es un método inYDVLYR\QRH[HQWRGHFRPSOLFDFLRQHVSDUDODHYDOXDción de la función endotelial. En contraste, la VMF HVXQPpWRGRQRLQYDVLYRTXHLPSOLFDODLQVXÀDFLyQ de un manguito en el antebrazo a un nivel de presión VXSUDVLVWyOLFDSRUPLQXWRV$OGHVLQÀDUUiSLGDPHQte el manguito se observa una hiperemia reactiva que LQFUHPHQWDVLJQL¿FDWLYDPHQWHHOÀXMR\HQFRQVHFXHQcia la fuerza de cizallamiento transversal, dando como resultado la activación de la eNOS para que libere NO DWUDYpVGHOD/DUJLQLQD(O12¿QDOPHQWHYDDFRQGXFLUDODUHODMDFLyQGHOP~VFXOROLVR\YDVRGLODWDFLyQ /D90)HVWtSLFDPHQWHH[SUHVDGDFRPRHOLQFUHmento relativo del diámetro arterial observado entre HOHVWDGREDVDO\ODKLSHUHPLDUHDFWLYD)LJXUDV \   6LQ HPEDUJR GHVGH XQ SXQWR GH YLVWD SUiFWLFRH[LVWHQXQDVHULHGHUHTXHULPLHQWRVTXHGHEHQ ser respetados para obtener resultados reproducibles, WDQWRGHSHQGLHQWHVGHOSDFLHQWHDEVWHQFLyQGHHMHUFLFLRWDEDFR\GURJDVYDVRPRWRUDVSRUKVUHSRVRHQGHF~ELWRVXSLQRGXUDQWHPLQXWRVSUHYLRDO estudio, realización de estudios seriados en similares condiciones de temperatura, ciclo menstrual y hora GHOGtDSDUDUHVSHWDUHOFLFORFLUFDGLDQR FRPRGHVGH HO SXQWR GH YLVWD WpFQLFR IUHFXHQFLD JDQDQFLD

Figura 2.5 Eco-doppler de la arteria braquial basal y 60 segundos post-isquemia. Se puede observar un importante incremento en el flujo, sin cambios significativos en el diámetro en este caso.



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Desafortunadamente, a pesar de que a nivel global la ECV causa más muertes en sí misma que la suma de todos los tipos de cáncer, no se ha adoptado Percentil 50 % aún de manera concreta una herramienta de screening que permita detectar precozmente la ateroesclePercentil 25 % rosis coronaria. /RV VFRUHV FRQYHQFLRQDOHV GH HVWUDWL¿FDFLyQ GH riesgo cardiovascular tienen un gran valor predictivo SDUDORVLQGLYLGXRVGHPX\EDMRULHVJR\SDUDDTXHOORV de riesgo elevado. Sin embargo, su capacidad predicWLYDSDUDODPD\RUtDGHORVDGXOWRVHQWUH\DxRV Figura 2.6 Nomograma para determinar la vasodilatación me- HVPRGHUDGD>@3RUORWDQWRHVHVHQFLDOPHMRUDUOD diada por flujo (VMF) según el diámetro basal de la arteria HVWUDWL¿FDFLyQ GH ULHVJR LQFRUSRUDQGR KHUUDPLHQWDV humeral. Se evidencia la relación inversa lineal entre el diácomo las descriptas en el presente capítulo. metro basal y la vasodilatación mediada por flujo. Para un /DV 6FUHHQLQJ IRU +HDUW $WWDFN 3UHYHQWLRQ DQG diámetro basal específico, puede estimarse la vasodilatación (GXFDWLRQ 6+$3(  JXLGHOLQHV SURSRQHQ HYDOXDU mediada por flujo. Con permiso de Arrebola-Moreno AL et mediante estudios adicionales a todo hombre asintoal.[60] PiWLFRGHHQWUH\DxRV\PXMHUGHHQWUH\ DxRVH[FHSWRDTXHOORVGHPX\EDMRULHVJR>@(VWH REMHWLYRDOPHQRVHQODDFWXDOLGDGSDUHFHGHPDVLDSRVLFLyQ iQJXOR  /D DXVHQFLD GH XQ SXQWR GH FRU- GRDPELFLRVR\TXL]iXQWDQWRLQHVSHFt¿FRFDUHQWH te determinado con valor pronóstico concluyente ha de sustento en evidencia prospectiva, y difícilmente OOHYDGRDORVLQYHVWLJDGRUHVDXWLOL]DUODVPHGLDQDVR costo-efectivo. Por otra parte, si bien se pueden esWHUWLORV  GH VXV SURSLDV SREODFLRQHV FRPR SXQWR GH grimir argumentos a favor del screening en pacientes corte, o a darle más utilidad al método al comparar !DxRVHQWpUPLQRVJHQHUDOHVVXDSOLFDFLyQQRVHpoblaciones o en evaluaciones seriadas en un mismo ría costo-efectiva. $OHOHJLURMX]JDUXQDKHUUDPLHQWDGHscreening, individuo. A pesar de dichas limitaciones, la VDF, además de se deben tener en cuenta numerosos factores: su valor SUHVHQWDUXQDFRUUHODFLyQVLJQL¿FDWLYDFRQODHVWLPD- pronóstico y la evidencia que lo sostiene, su disponición invasiva mediante administración de adenosina bilidad, su reproducibilidad, su costo, y su seguridad. Los dos métodos con mayor evidencia en su faintracoronaria, se ha posicionado como un método de rutina para la evaluación de la función endotelial, vor para la evaluación no invasiva de ateroesclerosis utilizándose incluso como marcador subrrogante en subclínica son el CAC y el espesor intimo-media carotídeo por eco-doppler. QXPHURVRVHVWXGLRVFOtQLFRVUHFLHQWHV>@ Con el conocimiento de que el FACF es el prinAdemás, múltiples estudios prospectivos han demostrado una asociación entre la presencia de disfun- cipal substrato de la ruptura de placa y, consecuenteción endotelial evaluada mediante VMF con eventos mente, de la oclusión trombótica aguda coronaria, la FDUGLRYDVFXODUHV LQGHSHQGLHQWHPHQWH GHO VH[R \ GH herramienta ideal sería aquella capaz de detectar el factores de riesgo tradicionales, e incluso la mortali- )$&)GHPDQHUDQRLQYDVLYDVHJXUDH¿FD]\SRFR FRVWRVD>@ GDGWRWDOHQSREODFLRQHVVHOHFFLRQDGDV>@ Dos de los tres criterios mayores del FACF, core lipídico y remodelamiento positivo, son valorables CONSIDERACIONES FINALES Y mediante métodos no invasivos como la angiografía PERSPECTIVAS FUTURAS coronaria por tomografía computada multidetector Desde hace tiempo se ha incorporado incluso a $&7&0  OD FXDO SUHVHQWD XQD JUDQ FRQFRUGDQFLD nivel de políticas sanitarias la utilización rutinaria de con el IVUS en cuanto a la evaluación del índice múltiples herramientas de screening con aplicación de remodelamiento, el cual a su vez se correlacioclínica establecida para la detección precoz de dis- na estrechamente con la composición de la placa.[7, tintas patologías con mucho menor impacto global @3RURWUDSDUWHODSUHVHQFLDGHFDOFL¿FDFLRQHV TXHOD(&96HSXHGHQFLWDUFRPRHMHPSORVODPD- HVSLFXODGDVSDUWLFXODUPHQWHPPVHDVRFLDDOD mografía, la detección de sangre oculta en materia presencia de placas con fenotipos de alto riesgo y con fecal y/o videocolonoscopía, y el antígeno prostático ODSUHVHQFLDGH)$&)>@ Si bien los tomógrafos de última generación perHVSHFt¿FRHQWUHRWURV Percentil 75 %



CAPÍTULO 2 · Diagnóstico por imágenes en prevención primaria

miten adquisiciones de ACTCM con dosis de radiaFLyQHIHFWLYDPX\EDMDVQRGHMDUtDGHVHUXQHVWXGLR con requerimiento de administración de contraste por YtD HQGRYHQRVD> @$GHPiV VX HOHYDGR FRVWR relativo actual en relación con la enorme población EODQFRORH[FOX\HFRPRKHUUDPLHQWDGHscreening, si bien se podría argumentar el caso de la videocolonosFRStDGHFRVWRHOHYDGR HQVXIDYRU El CAC se posiciona entonces como una herramienta rápida, segura, con gran valor predictivo, que PHMRUDVLJQL¿FDWLYDPHQWHODHVWUDWL¿FDFLyQGHULHVJR mediante scores convencionales. Además, su costo deEHUtDVHUEDMRLQIHULRUDOGHXQDWRPRJUDItDGHWyUD[\D que consume menos segundos de tubo de rayos.

La gran cantidad de evidencia a su favor ha llevado a múltiples sociedades de cardiología internacionales a otorgar tanto al CAC como al EIM carotídeo una indicación de clase IIa para su utilización en LQGLYLGXRVDVLQWRPiWLFRVFRQULHVJRLQWHUPHGLR>@ Desafortunadamente, a los mismos colegas de especialidad les lleva tiempo la incorporación de nuevas metodologías, aferrándose a veces a prácticas no fundamentadas en la evidencia. Se espera entonces que HQORVSUy[LPRVDxRVVHSXHGDREVHUYDUXQDPRGL¿cación en la tendencia, para poder poner a prueba en el escenario real si la implementación menos restrictiva de estas metodologías tendría o no un impacto VDQLWDULRVLJQL¿FDWLYR

BIBLIOGRAFÍA 1.      7.  9.  11.      17.

:RUOG +HDOWK 2UJDQL]DWLRQ :RUOG +HDUW )HGHUDWLRQ :RUOG 6WURNH 2UJDQL]DWLRQ *OREDO DWODV RQ FDUGLRYDVFXODU disease prevention and control: policies, strategies, and interventions. Available at: htpp://www.who.int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lagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. 1(QJO-0HG Rodriguez-Granillo GA, de Winter S, Bruining N, et al. Effect of perindopril on coronary remodelling: insights from DPXOWLFHQWUHUDQGRPL]HGVWXG\(XU+HDUW- Rodriguez-Granillo GA, Serruys PW, Garcia-Garcia HM, et al. Coronary artery remodelling is related to plaque FRPSRVLWLRQ+HDUW 5RVDPRQG:)OHJDO.)XULH.HWDO+HDUWGLVHDVHDQGVWURNHVWDWLVWLFVXSGDWHDUHSRUWIURPWKH$PHULFDQ +HDUW$VVRFLDWLRQ6WDWLVWLFV&RPPLWWHHDQG6WURNH6WDWLVWLFV6XEFRPPLWWHH&LUFXODWLRQH $NRVDK .2 *RZHU ( *URRQ / HW DO 0LOG K\SHUFKROHVWHUROHPLD DQG SUHPDWXUH KHDUW GLVHDVH GR WKH QDWLRQDO FULWHULDXQGHUHVWLPDWHGLVHDVHULVN"-$P&ROO&DUGLRO 9LUPDQL5.RORGJLH)'%XUNH$3HWDO/HVVRQVIURPVXGGHQFRURQDU\GHDWKDFRPSUHKHQVLYHPRUSKRORJLFDO FODVVL¿FDWLRQVFKHPHIRUDWKHURVFOHURWLFOHVLRQV$UWHULRVFOHU7KURPE9DVF%LRO )DON(6KDK3.)XVWHU9&RURQDU\SODTXHGLVUXSWLRQ&LUFXODWLRQ $UEXVWLQL(*UDVVR0'LHJROL0HWDO&RURQDU\WKURPERVLVLQQRQFDUGLDFGHDWK&RURQ$UWHU\'LV  Wang JC, Normand SL, Mauri L, et al. Coronary artery spatial distribution of acute myocardial infarction occlusions. &LUFXODWLRQ %XIIRQ$%LDVXFFL/0/LX]]R*HWDO:LGHVSUHDGFRURQDU\LQÀDPPDWLRQLQXQVWDEOHDQJLQD1(QJO-0HG  Maehara A, Mintz GS, Bui AB, et al. Morphologic and angiographic features of coronary plaque rupture detected by LQWUDYDVFXODUXOWUDVRXQG-$P&ROO&DUGLRO Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Valgimigli M, et al. Global characterization of coronary plaque rupture SKHQRW\SHXVLQJWKUHHYHVVHOLQWUDYDVFXODUXOWUDVRXQGUDGLRIUHTXHQF\GDWDDQDO\VLV(XU+HDUW- Rioufol G, Finet G, Ginon I, et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel LQWUDYDVFXODUXOWUDVRXQGVWXG\&LUFXODWLRQ 

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 )DUE$7DQJ$/%XUNH$3HWDO6XGGHQFRURQDU\GHDWK)UHTXHQF\RIDFWLYHFRURQDU\OHVLRQVLQDFWLYHFRURQDU\ OHVLRQVDQGP\RFDUGLDOLQIDUFWLRQ&LUFXODWLRQ 19. 5LWWHUVPD6=YDQGHU:DO$&.RFK.7HWDO3ODTXHLQVWDELOLW\IUHTXHQWO\RFFXUVGD\VRUZHHNVEHIRUHRFFOXVLYH coronary thrombosis: a pathological thrombectomy study in primary percutaneous coronary intervention. Circulation,   7KLUG5HSRUWRIWKH1DWLRQDO&KROHVWHURO(GXFDWLRQ3URJUDP1&(3 ([SHUW3DQHORQ'HWHFWLRQ(YDOXDWLRQDQG 7UHDWPHQW RI +LJK %ORRG &KROHVWHURO LQ$GXOWV $GXOW7UHDWPHQW 3DQHO ,,,  ¿QDO UHSRUW &LUFXODWLRQ     Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education 3URJUDP$GXOW7UHDWPHQW3DQHO,,,JXLGHOLQHV&LUFXODWLRQ  Smith SC, Greenland P, Grundy SM. AHA Conference Proceedings. Prevention conference V: Beyond secondary SUHYHQWLRQ,GHQWLI\LQJWKHKLJKULVNSDWLHQWIRUSULPDU\SUHYHQWLRQH[HFXWLYHVXPPDU\$PHULFDQ+HDUW$VVRFLDWLRQ &LUFXODWLRQ  &RQVHQVRGH3UHYHQFLyQ&DUGLRYDVFXODU6RFLHGDG$UJHQWLQDGH&DUGLRORJtD5HY$UJHQW&DUGLRO6HSW Oct.  'HWU\-07KHSDWKRSK\VLRORJ\RIP\RFDUGLDOLVFKDHPLD(XU+HDUW-6XSSO*  Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic JURXSV1(QJO-0HG  (UEHO 5 0RKOHQNDPS 6 0RHEXV 6 HW DO &RURQDU\ ULVN VWUDWL¿FDWLRQ GLVFULPLQDWLRQ DQG UHFODVVL¿FDWLRQ LPSURYHPHQWEDVHGRQTXDQWL¿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pFQLFDQRIXHUDDFHSWDGD>@)XHHQTXHSRUSULdiagnóstico histológico sea más consistente, pero tienen PHUDYH]6DNDNLEDUD\.RQQRLQIRUPDURQVXWpFQLFDGH XQDPX\EDMDVHQVLELOLGDG\HVFDVRYDORUSURQyVWLFRHQ BEM introduciendo el biotomo con el que se obtenían ORVHVWXGLRVFOtQLFRVUHDOL]DGRVKDVWDDKRUD>@ PXHVWUDV GHO HQGRFDUGLR >@ 'HVGH HQWRQFHV VH KDQ El uso de las técnicas de inmunohistoquímica LQWURGXFLGRQXPHURVDVPHMRUDVWpFQLFDVHQHOELRWRPR SDUDLGHQWL¿FDUPHMRUDODVFpOXODVPRQRQXFOHDUHVLQ- HQ WpUPLQRV GH ÀH[LELOLGDG \ FDSDFLGDG GH PDQLREUD ¿OWUDQWHVGHOWHMLGRPLRFiUGLFRPHMRUyVLJQL¿FDWLYD- haciendo el procedimiento más seguro y fácil. PHQWHODVHQVLELOLGDGGHOGLDJQyVWLFRKLVWROyJLFR> La posibilidad de acceso a través de una vena pe@$GHPiVODLQWURGXFFLyQGHODUHDFFLyQHQFDGHQD riférica hizo del ventrículo derecho el sitio más atracGHSROLPHUDVD3&5 TXHVHDSOLFDDODLVODPLHQWRGH tivo para el muestreo, especialmente el tabique intergenomas virales en muestras de BEM, se convirtió ventricular, ya que es más grueso que la pared libre en una herramienta prometedora. Ambas técnicas del ventrículo derecho y se encuentra en el camino demostraron tener valor pronóstico en algunos estu- QDWXUDOGHOÀXMRGHODVDQJUH>@'HWRGRVPRGRV dios, pero los resultados no han sido consistentes en si fuera necesario, el ventrículo izquierdo puede ser todas las publicaciones. alcanzado a través de la arteria femoral atravesando El desarrollo de métodos no invasivos para evaluar ODYiOYXODDyUWLFD>@ GDxRPLRFiUGLFRHQODPLRFDUGLWLVHVSHFLDOPHQWHHOXVR De acuerdo con las actuales recomendaciones de GHODUHVRQDQFLDPDJQpWLFDQXFOHDU501 RIUHFHXQD la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y 

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3XOPyQ>@OD$PHULFDQ+HDUW$VVRFLDWLRQ$PHULcan College of Cardiology y la Sociedad Europea de &DUGLRORJtD>@SDUDHYLWDUDUWHIDFWRVGHEDQGDGHFRQWUDFFLyQXQPtQLPRGHPXHVWUDVGHPP de WDPDxRGHEHQVHUREWHQLGDVDWHPSHUDWXUDDPELHQWH Se pueden obtener muestras adicionales si se requieren procedimientos especiales como inmunohistoquíPLFD,+4 PLFURVFRStDHOHFWUyQLFD\R3&5 Las complicaciones de la BEM se han estudiaGR GH IRUPD SURVSHFWLYD SRU 'HFNHUVet al >@ HQ SURFHGLPLHQWRVFRQVHFXWLYRV/DWDVDJOREDOGH FRPSOLFDFLRQHVIXHGHOHOHQUHODFLyQFRQ LQVHUFLyQ GH OD YDLQD \ HO  HQ UHODFLyQ FRQ HO procedimiento de la biopsia en sí mismo. La perforaFLyQVHREVHUYyHQSDFLHQWHV FRQPXHUWHV Tabla 3.1 Complicaciones de la BEM (Deckers et al. [15])

Relacionadas con la Inserción del catéter = 15 (2.7%) Punción de la arteria durante la anestesia local = 12 (2%) Reacción vasovagal = 2 (0.4%) Sangrado prolongado luego de la remoción del catéter = 1 (0.2%) Procedimiento de la toma de biopsia = 18 (3.3%) Arritmias = 6 (1.1%) Anomalías de Conducción = 5 (1%) Dolor sin Perforación = 4 (0.7%) Perforación = 3(0.5%), 2 pacientes murieron (0.3%)

DWULEXLEOHVDODVSHUIRUDFLRQHV (OLQIRUPHGHWDOODGRVHUHVXPHHQOD7DEOD

RECOMENDACIONES ACTUALES PARA EL USO DE LA BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA En un esfuerzo por estandarizar las indicaciones clínicas GHOD%(0XQFRPLWpGHH[SHUWRVGHOD$PHULFDQ+HDUW Association, el American College of Cardiology y la European Society of Cardiology desarrollaron un docuPHQWRGHFRQVHQVRHQHVFHQDULRVFOtQLFRVFRQGLVWLQWRVQLYHOHVGHUHFRPHQGDFLyQSDUDHOXVRGHOD%(0>@ 'HEHGHVWDFDUVHTXHGHORVHVFHQDULRVVyORWLHQHQ recomendación grado I, pero sólo con nivel de evidencia B. No hay ninguna recomendación que tenga nivel de HYLGHQFLD$(QOD7DEODVHUHVXPHQHVWRVHVFHQDrios, la utilidad de la BEM, el grado de recomendación y el nivel de evidencia que sustenta dicha recomendación. $9DXULFXORYHQWULFXODU'$9''LVSODVLD$UULWPRJpQLFDGHO9HQWUtFXOR'HUHFKR5015HVRQDQFLD PDJQpWLFD 1XFOHDU 0&3' 0LRFDUGLRSDWtD 'LODWDGD 0&* 0LRFDUGLWLV GH &pOXODV *LJDQWHV +/$ $QWtJHQR+XPDQROHXFRFLWDULR0&+0LRFDUGLRSDWtD +LSHUWUy¿FD 0+ 0LRFDUGLWLV SRU +LSHUVHQVLELOLGDG 0(1 0LRFDUGLWLV (RVLQRItOLFD 1HFURWL]DQWH ME, Microscopía Electrónica.

Tabla 3.2 Recomendaciones para el Uso Clínico de la BEM [2].

Nº

1

2

3

4



Grado de Nivel de recom. evid.

Escenario Clínico

Utilidad de la BEM

Nueva aparición de insuficiencia cardíaca 3 meses asociado con ventrículo izquierdo dilatado y de nueva aparición, arritmias ventriculares, bloqueo AV de segundo o tercer grado, o la falta de respuesta al tratamiento habitual dentro de 1 a 2 semanas. Insuficiencia cardíaca asociada con MCPD de cualquier duración, asociado con sospecha de reacción alérgica y / o eosinofilia.

Distinguir entre miocarditis linfocítica (buen pronóstico) y MCG o MEN que requieren tratamiento inmunosupresor.

I

B

Distinguir entre miocarditis linfocítica (buen pronóstico) y MCG o MEN que requieren tratamiento inmunosupresor.

I

B

La sarcoidosis cardíaca es un diagnóstico diferencial especial en este contexto, ya que responde muy bien al tratamiento con corticosteroides. La MCG es también una posibilidad en este escenario.

IIa

C

Detectar MH, suspender la medicación causante y empezar altas dosis de corticosteroides.

IIa

C

CAPÍTULO 3 · Biopsia Endomiocárdica ¿procedimiento diagnóstico o de investigación?

Nº

Escenario Clínico

Utilidad de la BEM Aunque la toxicidad por antraciclina se puede detectar por medio de pruebas no invasivas, la BEM tiene mejor sensibilidad para detectar las etapas tempranas y suspender el fármaco antes. Requiere ME. Aunque se ha hecho un gran progreso en el uso de pruebas no invasivas tales como RMN en la evaluación de la cardiomiopatía restrictiva, la BEM sigue siendo la única herramienta de diagnóstico definitivo para muchas de las patologías causantes. Cuando el diagnóstico no puede realizarse por otros métodos. No se recomienda en los mixomas auriculares típicos por el riesgo de provocar embolias. Diagnóstico diferencial

5

La insuficiencia cardíaca asociada con sospecha de miocardiopatía por antraciclina

6

Insuficiencia cardíaca asociada a miocardiopatía restrictiva no explicada

7

Sospecha de tumores cardíacos

8

Miocardiopatías inexplicables en niños Nueva aparición de insuficiencia cardiaca de 2 semanas a 3 meses de duración asociado con Pocas veces la MCG se puede un ventrículo izquierdo dilatado, sin arritmias diagnosticar en este contexto. La BEM no ventriculares de nueva aparición o bloqueo AV se debe realizar de forma rutinaria. de segundo o tercer grado, que responde a la terapéutica habitual dentro de 1 a 2 semanas En ensayos clínicos recientes los Insuficiencia cardíaca de duración > 3 pacientes que muestran una mayor meses asociado con un ventrículo izquierdo expresión de moléculas HLA en la BEM dilatado, sin arritmias ventriculares nuevas o han tenido algún beneficio de la terapia bloqueo AV de segundo o tercer grado, que inmunosupresora. La hemocromatosis responde a la terapéutica habitual dentro de puede ser un diagnóstico diferencial en 1 a 2 semanas este contexto. Algunas entidades, especialmente las Insuficiencia cardíaca asociada a MCPD no enfermedades infiltrativas, pueden ser explicada diagnosticadas mediante BEM (Pompe, Fabry, amiloidosis, etc). Generalmente no ser requiere, ya que la Sospecha de DAVD RMN establece el diagóstico Generalmente muestra hallazgos Arritmias ventriculares no explicadas inespecíficos. Fibrilación auricular no explicada No se recomienda

9

10

11

12 13 14

Grado de Nivel de recom. evid.

CUADRO ANATOMOPATOLÓGICO DE LOS DISTINTOS TIPOS DE MIOCARDITIS Vamos a describir brevemente las características patológicas de las principales patologías citadas en este capítulo, que constituyen el diagnóstico diferencial de la miocarditis linfocítica: ‡PLRFDUGLWLVOLQIRFtWLFD ‡PLRFDUGLWLVGHFpOXODVJLJDQWHV ‡VDUFRLGRVLV ‡PLRFDUGLWLVSRUKLSHUVHQVLELOLGDG ‡PLRFDUGLWLVHRVLQRItOLFD

IIa

C

IIa

C

IIa

C

IIa

C

IIb

B

IIb

C

IIb

C

IIb

C

IIb

C

III

C

LA MIOCARDITIS LINFOCÍTICA El cuadro patológico de la miocarditis linfocítica HV OD LQ¿OWUDFLyQ GHO PLRFDUGLR SRU OLQIRFLWRV 7 DFtivados, con o sin signos de lesión de los miocitos, como se ilustra en la muestra de BEM de un paciente FRQ PLRFDUGLWLV SRU FLWRPHJDORYLUXV &09  TXH VH PXHVWUDHQODV)LJXUDV/D)LJXUDWDPbién muestra las inclusiones nucleares características de la infección por CMV. Los hallazgos histológicos son generalmente difusos, pero pueden ser de natuUDOH]D IRFDO )LJXUD   VLHQGR QHFHVDULRV SDUD OD H[DFWLWXGGHOGLDJQyVWLFRODWRPDGHP~OWLSOHVPXHVtras y el uso de la inmunohistoquímica. 

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Figura 3.4 Miocarditis focal. La inflamación es muy focal. Nótese que los miocitos necróticos están infiltrados por linfocitos T. Técnica de la inmunoperoxidasa. 400X. Figura 3.1 Miocarditis. La biopsia endomiocárdica muestra una infiltración difusa de linfocitos y daño miocárdico. H-E. 100 X. Tabla 3.3 Criterios de Dallas para el diagnóstico de miocarditis

Primera biopsia Miocarditis activa, con o sin fibrosis Miocarditis limítrofe Sin miocarditis Biopsia subsiguiente Miocarditis persistente, con o sin fibrosis Miocarditis en resolución, con o sin fibrosis Miocarditis curada, con o sin fibrosis

Figura 3.2 Miocarditis. Mismo que el ilustrado en la figura 3.1. Es evidente el denso infiltrado de linfocitos T y la necrosis de los miocitos. Técnica de la inmunoperoxidasa. 400X.

&RQHO¿QGHHVWDQGDUL]DUPHMRUGLDJQyVWLFRKLVWROyJLFRVHGHVDUUROODURQORVFULWHULRVGH'DOODV7DEOD SDUDODSULPHUDELRSVLDV\VXEVLJXLHQWHV/D PLRFDUGLWLVDFWLYDVHGH¿QHFRPRODSUHVHQFLDGHOLQIRFLWRVLQ¿OWUDQWHVHQHOPLRFDUGLRPiVODHYLGHQFLD GHOHVLyQGHORVPLRFLWRVH[FOX\HQGRODVEDQGDVGH contracción, un artefacto común en las muestras de PLFURVFRStDHOHFWUyQLFD /DPLRFDUGLWLVOLPtWURIHVH GH¿QHFRPRLQ¿OWUDGRVOHYHVVLQHYLGHQFLDGHOHVLyQ del miocito. Para biopsias posteriores, se crearon las categorías de miocarditis persistente, la miocarditis en reVROXFLyQ\PLRFDUGLWLVFXUDGD)LJXUD DFRUGHD ODSUHVHQFLDGHLQ¿OWUDGRVLJXDOHVTXHHQODSULPHUD ELRSVLD LQ¿OWUDGRV PHQRUHV R GHVDSDULFLyQ GH ORV mismos, respectivamente.

LA MIOCARDITIS DE CÉLULAS GIGANTES (MCG) Figura 3.3 Miocarditis. La biopsia corresponde al caso ilustrado en las Figuras 3.1 y 3.2. Miocarditis linfocítica por infección de citomegalovirus. Observese el típico aspecto de “ojo de lechuza” como inclusiones nucleares (flechas). H-E. 400X.



(VWDIRUPDHVSHFt¿FDGHPLRFDUGLWLVGHRULJHQGHVconocido es particularmente agresiva con una alta PRUWDOLGDG 3UHVHQWD H[WHQVDV iUHDV GH QHFURVLV GH PLRFLWRVFRQXQLQWHQVRLQ¿OWUDGRGHOLQIRFLWRVFpOXODVSODVPiWLFDV\HRVLQy¿ORV/DFDUDFWHUtVWLFDPiV llamativa, que da nombre a la enfermedad, es la pre-

CAPÍTULO 3 · Biopsia Endomiocárdica ¿procedimiento diagnóstico o de investigación?

Figura 3.5 Miocarditis curada. El infiltrado linfocitario es nulo. Obsérvese la atrofia en algunos miocitos aislados. H-E 200X.

Figura 3.6 Miocarditis de células gigantes. Denso infiltrado de linfocitos y células gigantes prominentes. Nótese la ausencia de granulomas bien establecidos. H-E 200X.

sencia de células gigantes multinucleadas en los borGHVGHODViUHDVQHFUyWLFDV)LJXUD HVWDVFpOXODV se originan a partir de los macrófagos. Las células PiV DEXQGDQWHV HQ ORV LQ¿OWUDGRV VRQ ORV OLQIRFLWRV 7&'. El diagnóstico diferencial principal de MCG es la sarcoidosis, la cual se diferencia por: ‡/RVHRVLQy¿ORVVRQDEXQGDQWHVHQ0&*SHURHVWiQ ausentes en la sarcoidosis. ‡/D¿EURVLVFLFDWUL]DOHVPiVSURPLQHQWHHQODVDUcoidosis. ‡(QOD0&*QRVHREVHUYDQJUDQXORPDV ‡ /D VDUFRLGRVLV SXHGH DIHFWDU HO SHULFDUGLR QXQFD comprometido en la MCG.

SARCOIDOSIS La sarcoidosis es una enfermedad sistémica que puede afectar el miocardio. La presencia de granulomas HQ ODV %(0 SXHGHQ OOHJDU DO  GH ORV FDVRV (O compromiso es parcelar y la BEM puede ser negativa. /RVJUDQXORPDVQRFDVHL¿FDQWHVTXHFRQVLVWHQWHQHQ histiocitos, células gigantes, linfocitos y células plasmáticas, son la característica más prominente de la HQIHUPHGDG /RV LQ¿OWUDGRV IRFDOHV GH OLQIRFLWRV VH YHQSHURFDUHFHQGHORVHRVLQy¿ORVREVHUYDGRVHQOD 0&*/D¿EURVLVHVWDPELpQXQKDOOD]JRIUHFXHQWH )LJXUD 

Figura 3.7 Sarcoidosis. La biopsia endomiocárdica muestra un granuloma sin necrosis bien establecido. Las células gigantes son evidentes. H-E 200X.

crófagos y células plasmáticas, con un predominio GHHRVLQy¿ORVSXHGHYHUVHLQMXULDGHPLRFLWRVSHUR HVXQDFDUDFWHUtVWLFDSRFRIUHFXHQWH/D¿EURVLVHVWD ausente.

LA MIOCARDITIS EOSINOFÍLICA

(VWD PLRFDUGLWLV SXHGH HVWDU SUHVHQWH HQ HO  GH los pacientes con síndrome hipereosinofílico. Se obMIOCARDITIS POR HIPERSENSIBILIDAD VHUYD XQ H[WHQVR LQ¿OWUDGR GH  HRVLQy¿ORV )LJXUD Aunque no es muy común, la hipersensibilidad a fár-  'RVFDUDFWHUtVWLFDVD\XGDQDGLVWLQJXLUODGHOD macos puede comprometer el miocardio. La sospe- miocarditis por hipersensibilidad: la presencia de necha de esta entidad debe surgir cuando un paciente crosis de los miocardiocitos y la presencia de tromVH SUHVHQWD FRQ LQVX¿FLHQFLD FDUGtDFD DJXGD HQ HO ERV LQWUDFDYLWDULRV FRQ DEXQGDQWHV HRVLQy¿ORV TXH FRQWH[WR GH XQD UHDFFLyQ GH KLSHUVHQVLELOLGDG D XQ pueden observarse incluso en los vasos coronarios IiUPDFR (Q ODV PXHVWUDV GH WHMLGRV VH REVHUYD XQ epicárdicos. LQ¿OWUDGR SHULYDVFXODU FUyQLFR FRQ OLQIRFLWRV PD

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Figura 3.8 Hipereosinofilia. El infiltrado intersticial de leucocitos eosinófilos es sugestivo de miocarditis por hipersensibilidad. H-E 200X.

EL ROL DE LA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA EN EL MANEJO DE LA MIOCARDITIS La BEM aún es considerada como el “gold standard” para el diagóstico de la miocarditis viral. El uso de los criterios de Dallas, aunque discutido, continúa VLHQGRXQLYHUVDO(OGHVDUUROORGHOD,+4\OD3&5D PHMRUDGRVXVHQVLELOLGDG\HVSHFL¿FLGDG

VALIDEZ DE LOS CRITERIOS DE DALLAS La mayoría de los estudios clínicos sobre miocarditis realizados desde entonces utilizan los criterios de 'DOODVFRPRFULWHULRVGHLQFOXVLyQUHÀHMDQGRHODOWR valor que se les asigna como herramienta diagnóstica >@/DSULQFLSDOÀDTXH]DGHORVFULWHULRVGH'DOODV HVVXEDMDVHQVLELOLGDGFHUFDQDDO SDUDGHWHFWDU LQ¿OWUDGRVHQODVPXHVWUDVSULQFLSDOPHQWHGHELGRD  ODQDWXUDOH]DSDUFKHDGDGHOSURFHVRKDFLHQGRTXH el error en el muestreo sea un asunto de importancia,  ODIDOWDGHFRQVLVWHQFLDHQODLQWHUSUHWDFLyQGHODV PXHVWUDVLQFOXVRHQPDQRVGHSDWyORJRVH[SHUWRV El error de muestreo es comentado por muchos HVSHFLDOLVWDV&KRZDQG+DXFNSXEOLFDURQXQDQDOLVLV de BEMs post-mortem, donde demostró que la sensiELOLGDGGHXQD~QLFDPXHVWUDSDUDODGHWHFFLyQGHLQ¿OWUDGRVHVGHOVLHQGRQHFHVDULDVPXHVWUDVSDUD DOFDQ]DU XQD VHQVLELOLGDG GHO  > @ 6H KDQ SXEOLFDGRH[SHULHQFLDVVLPLODUHVFRQHOXVRGH%(0 SDUDHOGLDJQyVWLFRGHUHFKD]RGHDORLQMHUWRV>@ Por otra parte, la falta de concordancia entre los observadores en la interpretación de las muestras, corrobora que los criterios de Dallas no han alcanzado FRPSOHWDPHQWHVXVREMHWLYRV(VGHVWDFDEOHTXHGHORV 111 pacientes enrolados en el Myocarditis Treatment 

7ULDOVHUHTXHUtDXQD%(0SRVLWLYDGHDFXHUGRDORV FULWHULRVGH'DOODVFRPRFULWHULRGHLQOFXVLyQ VyORHO GHORVGLDJQyVWLFRVIXHFRQ¿UPDGRSRUHOSDQHO GH SDWyORJRV H[SHUWRV >@ (Q RWUR HVWXGLR GRQGH  SDWyORJRV H[SHUWRV H[DPLQDURQ ODV %(0V GH  SDFLHQWHVFRQPLRFDUGLRSDWtDGLODWDGD0&3' ODLQWHUpretación de las mismas varió considerablemente. Se hizo el diagnóstico de miocarditis en 11 pacientes por ORPHQRVSRUXQSDWyORJR6yORHQSDFLHQWHVSDWyORJRVFRLQFLGLHURQHQHOGLDJQyVWLFRHQFRLQFLGLHURQ PRVWUDQGRTXHD~QSDUDORVSDWyORJRVH[SHUWRVOD LQWHUSUHWDFLyQGHODV%(0VHVPX\YDULDEOH>@ Algunos investigadores han demostrado que en pacientes con cuadros sugestivos de miocarditis la BEM era negativa según los criterios de Dallas pero la PCR era positiva para genomas virales. Martin et alHVWXGLDURQQLxRVFRQSUHVHQWDFLyQFOtQLFDVXJHVWLYDGHPLRFDUGLWLVGHODVPXHVWUDVIXHURQ SRVLWLYDVSDUDJHQRPDVYLUDOHVSHURVyORGHODV  IXHURQSRVLWLYDVVHJ~QORVFULWHULRVGH'DOODV >@3DXVFKLQJHUet alKDOODURQTXHHQGHSDcientes con MCPD idiopática, todos ellos negativos según los criterios de Dallas, la PCR resultó positiva SDUDJHQRPDVYLUDOHV>@(QRWURHVWXGLR3DXVFKLQger et al. demostraron una PCR positiva para genoma GHHQWHURYLUXVHQSDFLHQWHVFRQ0&3'LGLRSiWLFD VyORSUHVHQWDEDQ%(0SRVLWLYDVHJ~QORVFULWHULRV GH'DOODV>@:K\et alPRVWUDURQHQSDFLHQtes con MCPD que la PCR para genomas de enteroviUXVHUDSRVLWLYDHQFDVRVSHURVyORSUHVHQWDEDQ FULWHULRVGH'DOODVSRVLWLYRVHQVXV%(0V>@ Los criterios de Dallas también han demostrado carecer de valor pronóstico. Grogan et al. comparó la HYROXFLyQFOtQLFDHQSDFLHQWHVFRQPLRFDUGLWLV\ SDFLHQWHVFRQ0&3'LGLRSiWLFD/DSUHVHQFLDGH miocarditis según los criterios de Dallas no afectó el SURQyVWLFR>@$QJHOLQLet al. realizó el seguimiento FOtQLFR GH  SDFLHQWHV FRQ PLRFDUGLWLV FRQ¿UPDGD SRUELRSVLDFRQPLRFDUGLWLVDFWLYD\FRQPLRcarditis limítrofe, también de acuerdo a criterios de 'DOODV /D DSDULFLyQ GH LQVX¿FLHQFLD FDUGLDFD IXH más frecuente en el grupo de miocarditis limítrofe que en el grupo de miocarditis activa, concluyendo que la presencia de necrosis miocitaria no acarrea YDORU SURQyVWLFR >@ &DIRULR et al HVWXGLDURQ  SDFLHQWHVFRQPLRFDUGLWLVDFWLYDQ  \PLRFDUGLWLVOLPtWURIHQ  /OHJDURQDODFRQFOXVLyQTXH HOXVRGH,+4DSRUWDXQDPD\RUVHQVLELOLGDGSDUDHO diagnóstico de la miocarditis y que los criterios de 'DOODVFDUHFHQGHYDORUSURQyVWLFR>@.LQGHUPDQQ et alVLJXLHURQFOtQLFDPHQWHDSDFLHQWHVFRQVRVpecha clínica de miocarditis en quienes realizaron una BEM. Los criterios de Dallas fueron positivos

CAPÍTULO 3 · Biopsia Endomiocárdica ¿procedimiento diagnóstico o de investigación?

VyOR HQ  SDFLHQWHV   SHUR OD VHQVLELOLGDG VH LQFUHPHQWyHOXVRGHOD,+4TXHPRVWUyLQÀDPDFLyQ en 91 pacientes. Este estudio también demostró falta GHYDORUSURQyVWLFRGHORVFULWHULRVGH'DOODV>@ Por otra parte, los criterios de Dallas no mostraron valor predictivo para seleccionar a los pacientes para la terapia inmunosupresora. Los ensayos clínicos que utilizaron tratamiento inmunosupresor para OD PLRFDUGLWLV QR PRVWUDURQ HQ JHQHUDO XQ PHMRU resultado en los pacientes que recibieron tratamiento en comparación con aquellos que recibieron placebo, DSHVDUGHTXHFLHUWRVSDFLHQWHVPHMRUDURQQRWDEOHmente su función ventricular izquierda después del tratamiento. Los criterios de Dallas no lograron preGHFLUTXpSDFLHQWHVLEDQDPHMRUDU>@ La necesidad de adoptar nuevos criterios para hacer el diagnóstico histopatológico ha sido proclamada por numerosos autores, pero como se observa en los estudios citados, los criterios de Dallas siguen siendo actualmente el “gold standard” para el diagQyVWLFR GH PLRFDUGLWLV PHMRUDQGR VX UHQGLPLHQWR FRQODDGLFLyQGHOD,+4

WRJUDGRGHPLRFDUGLWLV>@/DWpFQLFDKDGHPRVWUDGR ser útil para el diagnóstico de miocarditis como causa GHPXHUWHV~ELWD)LJXUD >@ 'HVSXpV GH HVWRV WUDEDMRV VH KDQ GHVDUUROODGR nuevos marcadores, anticuerpos y el diagnostico GHPLRFDUGLWLVPHGLDQWH,+4VHKDYXHOWRPiVVR¿VWLFDGR .KO et al HVWXGLDURQ ODV %(0V GH  pacientes con MCPD, sin antecedentes de enfermedad viral anterior. Las BEMs se realizaron y se procesaron para H & E para determinar la presencia de miocarditis de acuerdo con criterios de Dallas, y para inmunohistoquímica utilizando anticuerpos SDUD&'5$&'&'&'&'&'5\

EL ROL DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA El principal problema con el diagnóstico histopatológico de miocarditis en muestras tratadas con técnica de rutina es la diferenciación entre los linfocitos intersticiales y otros tipos de células, principalmente ¿EUREODVWRVHKLVWLRFLWRV Schnitt et alSXEOLFDURQXQWUDEDMRSLRQHURHQ BEMs consecutivas evaluadas por dos observadoUHV LQGHSHQGLHQWHV >@ &RQ HO XVR GH XQD WpFQLFD GH LQPXQRSHUR[LGDVD SDUD WHxLU HVSHFt¿FDPHQWH HO DQWtJHQR FRP~Q OHXFRFLWDULR &/$ DKRUD &'$  KXERXQDFRQFRUGDQFLDLQWHUREVHUYDGRUPHMRUHQOD LGHQWL¿FDFLyQGHORVOLQIRFLWRVU  TXHFRQOD WpFQLFDGHKHPDWR[LOLQDHRVLQD+ ( U  /D FRQFRUGDQFLDLQWUDREVHUYDGRUHQODLGHQWL¿FDFLyQGH OLQIRFLWRVFRQ,+4\+ (IXHSREUHU \U  UHVSHFWLYDPHQWH  El principal inconveniente de anticuerpos los CLA HVTXHWDPELpQWLxHODVFpOXODVFHEDGDV\ORVKLVWLRFLtos. Los investigadores no estudiaron el impacto de la WpFQLFDHQHOGLDJQyVWLFRGHPLRFDUGLWLV>@ 8QRGHQRVRWURV-0 KL]RKLQFDSLpHQXQWUDEDMRSLRQHURHQHODxRHQHOXVRGHOD,+4SDUD LGHQWL¿FDU ORV OLQIRFLWRV SDUD HO GLDJQyVWLFR ¿DEOH de miocarditis en la BEM. Se realizó diagnóstico de PLRFDUGLWLV  HQ  SDFLHQWHV GH DFXHUGR FRQ OD WLQción de rutina de BEMs. Se analizaron las muestras XWLOL]DQGRDQWLFXHUSRVDQWL&/$FDGHQDVOLJHUDVț\ ȜGHLQPXQRJOREXOLQD\UHFHSWRUGHFpOXODV77&5  6yORGHODVELRSVLDVGHPRVWUDURQWHQHUFLHU-

Figura 3.9 Miocarditis difusa en un niño de 6 años de edad, hallado muerto bajo el agua en una piscina. Extenso daño miocárdico y marcado edema intersticial, aposición de los linfocitos T sobre el sarcolema de miocitos necróticos. Inmunoperoxidasa para linfocitos-T. (flechas) X200.

+/$FODVH,6yORHOGHODVPXHVWUDVIXHURQSRVLWLYDVSDUDFULWHULRVGH'DOODVSHURHOPRVWUy tinción positiva para uno o más de los anticuerpos, que muestra una sensibilidad muy superior de la inPXQRKLVWRTXtPLFD SDUD PRVWUDU ORV FDPELRV LQÀDPDWRULRVHQ0&3'>@ Feeley et al. mostraron que los anticuerpos anti&'5 IXHURQ PX\ SUHFLVRV SDUD HO GLDJQyVWLFR GHODLQÀDPDFLyQGHOPLRFDUGLRHQXQDVHULHGH DXWRSVLDVHQXQKRVSLWDOJHQHUDO/DV~QLFDVPXHVWUDVTXHPRVWUDURQPiVGH&'5FpOXODVSRsitivas por campo de alta potencia pertenecían a pacientes trasplantados, de los cuales tres presentaban rechazo cardíaco y uno un trastorno linfoproliferaWLYR>@(QXQHVWXGLRQRGLVHxDGRSDUDHVWXGLDU miocarditis, Krous et al. demostraron que la tinción 

J. MILEI & J. LERMAN - TEMAS DE ACTUALIDAD EN CARDIOLOGÍA

FRQDQWL&'OLQIRFLWRV7 \&'PDFUyIDJRV HV útil para diferenciar la miocarditis de síndrome de PXHUWHV~ELWDGHOODFWDQWH\ODDV¿[LDHQODV%(0V GHORVQLxRV>@&RPRVHLQIRUPyDQWHULRUPHQWH HQQXHVWUDH[SHULHQFLDHOXVRGHOD,+4SHUPLWLyHO diagnóstico de miocarditis inaparente como causa GHPXHUWHV~ELWDHQORVQLxRV>@ En la publicación de Caforio et alOD,+4VHXWLlizó para reforzar los criterios de Dallas. Más de la mitad de las miocarditis dudosas no se hubieran GLDJQRVWLFDGRVLQHVWDWpFQLFD>@$OUHVSHFWRWDPbién Kindermann et al. demostraron en su estudio TXHVyOR GHPXHVWUDVIXHURQSRVLWLYDV SDUDORVFULWHULRVGH'DOODVPLHQWUDVTXH  IXHURQ SRVLWLYRV PHGLDQWH &' &' \ +/$ GH FODVH,,>@

EL ROL DE LA REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA $SULFLSLRVGHODGpFDGDGHYDULRVDXWRUHVSXblicaron series de casos mostrando el aislamiento de JHQRPDV YLUDOHV PHGLDQWH 3&5 >@ SHUR HVRV WUDEDMRV HUDQ PD\RULWDULDPHQWH GHVFULSWLYRV GH OD presencia del genoma de ciertos tipos de virus en las BEMs y no evaluaban el valor pronóstico o terapéutico de éstos hallazgos. Sin embargo, una década después, la PCR también demostró tener valor SURQyVWLFR>@)UXVWDFLet alWUDWDURQSDFLHQWHV FRQPLRFDUGLWLVGHPRVWUDGDSRU%(0HLQVX¿FLHQcia cardíaca progresiva con tratamiento inmunosupresor. Se hallaron genomas virales de enterovirus Q   YLUXV (SVWHLQ%DUU Q   DGHQRYLUXV Q   DGHQRYLUXV \ HQWHURYLUXV Q   LQÀXHQ]D $ YLUXV Q   \ SDUYRYLUXV% Q   HQ  QR UHVSRQGHGRUHV   \ HQ  UHVSRQGHGRUHV WRGRV SRsitivos para el virus de la hepatitis C. Se hallaron DXWRDQWLFXHUSRVFDUGtDFRVHQUHVSRQGHGRUHV  pero no se los halló entre los no respondedores. La presencia de genomas virales fue un predictor independiente del desarrollo de falla del tratamiento LQPXQRVXSUHVRUHQPHMRUDUODIXQFLyQVLVWyOLFDGHO YHQWUtFXOR L]TXLHUGR >@3RU HO FRQWUDULR &DPDUgo et alGHPRVWUDURQTXHORVQLxRVFRQPLRFDUGLWLV crónica tienen una respuesta favorable a la terapia inmunosupresora independientemente de la presenFLDGHJHQRPDVYLUDOHVHQOD%(0>@ Kytö et al. mostraron en un análisis retrospectivo GHDXWRSVLDVGHPLRFDUGLWLVIDWDOHVHOKDOOD]JRGH ácidos nucleicos virales en el corazón de 17 pacienWHV   &09  SDFLHQWHV  SDUYRYLUXV %  SDFLHQWHV  HQWHURYLUXV  SDFLHQWH  \ YLUXV KHUSHV KXPDQRSDFLHQWH (QSDFLHQWHVHO$'1GHO &09VHHQFRQWUyMXQWRFRQHOGHSDUYRYLUXV%R 

enterovirus. No se hallaron genomas de adenovirus, rinovirus, virus de la gripe en este estudio de miocarGLWLVIDWDO(QHOGHORVSDFLHQWHVHQORVTXHOD PCR fue positiva para CMV, se reveló la presencia de ADN viral en los cardiomiocitos mediante hibridación in situ. Sólo 1 de estos pacientes presentaba inmunocompromiso. A partir de estos resultados se puede concluir que el hallazgo del genoma del CMV en la BEM de pacientes con miocarditis tiene un proQyVWLFRGHVIDYRUDEOH>@ Wilmot et al. también demostraron el valor proQyVWLFRGHOD3&5HQODPLRFDUGLWLVIXOPLQDQWHHQ QLxRV WUDWDGRV FRQ DSR\R FLUFXODWRULR PHFiQLFR 6H UHDOL]y3&5HQSDFLHQWHVTXHIXHSRVLWLYDHQ de ellos. La presencia de genomas virales se asoció FRQ PXHUWH R QHFHVLGDG GH WUDVSODQWH 3    Tras el análisis histológico, la ausencia de infección YLUDO\GHLQÀDPDFLyQPLRFiUGLFDVHDVRFLDURQDXQD HYROXFLyQIDYRUDEOHYDORUHVGH3\UHVSHFWLYDPHQWH >@ Mavrogeni et al. realizaron el seguimiento de una FRKRUWHGHSDFLHQWHVFRQPLRFDUGLWLV(QSDFLHQWHVVHUHDOL]y501FRQKDOOD]JRVSDWROyJLFRV(Q pacientes se efectuó BEM, presentando genomas de SDUYRYLUXV%FODPLGLD\KHUSHVYLUXVHQHOGH las muestras. En 7 pacientes con deterioro clínico al DxR GH VHJXLPLHQWR OD %(0 PRVWUy SHUVLVWHQFLD GH ORVJHQRPDVGHORVDJHQWHVLQIHFFLRVRV>@ La PCR se ha realizado en muestras post mortem de pacientes con muerte súbita secundaria a miocarditis viral, resultando de utilidad diagnóstica en alguQRVFDVRV>@

LA BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA COMO HERRAMIENTA DE INVESTIGACIÓN El papel de la BEM como herramienta de investigación no debe ser subestimado. Muchos avances en la comSUHQVLyQ GH OD H[SUHVLyQ JHQpWLFD GHO FRUD]yQ VH KDQ realizado gracias a la posibilidad de obtener muestras SDUDDQDWRPtDSDWROyJLFDGHOP~VFXORFDUGtDFR>@ (QHOFDPSRHVSHFt¿FRGHODPLRFDUGLWLVOD%(0 SHUPLWLUiLGHQWL¿FDUPHMRUHVSUHGLFWRUHVGHPRUWDOLGDG necesidad de trasplante y la respuesta a ciertos fármacos RHVWUDWHJLDVWHUDSpXWLFDV/D3&5LGHQWL¿FDUiUiSLGDmente la presencia del genoma viral y en el futuro, la H[SUHVLyQGHFLHUWRVJHQHVGHORVPLRFLWRVVHJXUDPHQWH representará una nueva herramienta pronóstica.

CONCLUSIONES La BEM es una importante herramienta diagnóstica en la miocarditis, siendo el “gold standard” para el diag-

CAPÍTULO 3 · Biopsia Endomiocárdica ¿procedimiento diagnóstico o de investigación?

QyVWLFRGH¿QLWLYR/RVFULWHULRVGH'DOODVDXQTXHVHYHramente cuestionados por muchos autores, siguen siendo un método de referencia para realizar el diagnóstico, ayudando a distinguir la miocarditis linfocítica de otras entidades, como miocarditis de células gigantes, sarcoidosis o miocaditis necrotizante eosinofílica, y además guiar el tratamiento y establecer el pronóstico.

/DLQWURGXFFLyQGHOD,+4\OD3&5SURSRUFLRQDQQXHvas herramientas para la evaluación de las muestras de BEM. Aunque todavía no están estandarizadas adecuadamente, han demostrado dar información pronóstica y terapéutica valiosa. Pronto serán pruebas de rutina en el diagnóstico de la miocarditis.

BIBLIOGRAFÍA 1.      7.  9.  11.      17.  19.    

)HUUDQV9-5REHUWV:&0\RFDUGLDOELRSV\DXVHIXOGLDJQRVWLFSURFHGXUHRURQO\DUHVHDUFKWRRO"$P-&DUGLRO  Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of &DUGLRYDVFXODU'LVHDVH&LUFXODWLRQ $UHW]+%LOOLQJKDP0(GZDUGV:HWDO0\RFDUGLWLVDKLVWRSDWKRORJLFGH¿QLWLRQDQGFODVVL¿FDWLRQ$PHULFDQ -RXUQDORI&DUGLRYDVFXODU3DWKRORJ\ *URJDQ 0 5HG¿HOG 00 %DLOH\ .5 HW DO /RQJWHUP RXWFRPH RI SDWLHQWV ZLWK ELRSV\SURYHG P\RFDUGLWLV &RPSDULVRQZLWKLGLRSDWKLFGLODWHGFDUGLRP\RSDWK\-RXUQDORIWKH$PHULFDQ&ROOHJHRI&DUGLRORJ\ Angelini A, Crosato M, Boffa GM, et al. Active versus borderline myocarditis: clinicopathological correlates and SURJQRVWLFLPSOLFDWLRQV+HDUW Caforio ALP, Calabrese F, Angelini A, et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance RIFOLQLFDODQGDHWLRSDWKRJHQHWLFIHDWXUHVDWGLDJQRVLV(XURSHDQ+HDUW-RXUQDO Kindermann I, Kindermann M, Kandolf R, et al. Predictors of Outcome in Patients With Suspected Myocarditis. &LUFXODWLRQ Milei J, Bortman G, Fernández-Alonso G, et al. Immunohistochemical Staining of Lymphocytes for the Reliable 'LDJQRVLVRI0\RFDUGLWLVLQ(QGRP\RFDUGLDO%LRSVLHV&DUGLRORJ\ 5HSRUWRIWKH:RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ,QWHUQDWLRQDO6RFLHW\DQG)HGHUDWLRQRI&DUGLRORJ\7DVN)RUFHRQWKH 'H¿QLWLRQDQG&ODVVL¿FDWLRQRI&DUGLRP\RSDWKLHV&LUFXODWLRQ %ODXZHW/$&RRSHU/70\RFDUGLWLV3URJ&DUGLRYDVF'LV Cunningham KS, Veinot JP, Butany J. An approach to endomyocardial biopsy interpretation. Journal of Clinical 3DWKRORJ\ 6DNDNLEDUD6.RQQR6(QGRP\RFDUGLDO%LRSV\-DSDQHVH+HDUW-RXUQDO 7DNHPXUD*)XMLZDUD++RULNH.HWDO9HQWULFXODUH[SUHVVLRQRIDWULDOQDWULXUHWLFSRO\SHSWLGHDQGLWVUHODWLRQV with hemodynamics and histology in dilated human hearts. Immunohistochemical study of the endomyocardial ELRSV\VSHFLPHQV&LUFXODWLRQ Billingham M. Pathology of Heart Transplantantion. In: Solez K, Racusen L, Billingham M, editors. Solid Organ 7UDQVSODQW5HMHFWLRQPHFKDQLVPVSDWKRORJ\DQGGLDJQRVLV1HZ