Infecciones En Pacientes Trasplantados (3ed)

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Infecciones en pacientes trasplantados

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Infecciones en pacientes trasplantados 3.ª edición

ERRNVPHGLFRVRUJ José María Aguado García Jesús Fortún Abete Joan Gavaldà Santapau Alberto Pahissa Berga Julián de la Torre Cisneros

© 2009 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 08021 Barcelona, España

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.

ISBN: 978-84-8086-457-2 Depósito legal: B. 34.901 - 2009 Traducción y producción editorial: Impreso en España por Gràfiques 92, S.A.

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

Colaboradores

José María Aguado García

Marina Berenguer Haym

Catedrático de Medicina. Jefe de Sección. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Servicio de Medicina Digestivo. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd).

Fernando Agüero Santangelo

Marino Blanes Juliá

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Médico Adjunto. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Manuela Aguilar Guisado

Emilio Bouza Santiago

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Catedrático de Microbiología. Jefe de Servicio. Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Benito Almirante Gragera Jefe de Sección. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Josefina Ayats Ardite Médico Adjunto. Servicio de Microbiología. Hospital de Bellvitge. Barcelona.

Mercè Brunet Serra Profesora Asociada. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona. Jefe de Sección de Farmacología y Toxicología. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Centro de Diagnóstico Biomédico. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Javier Bueno Aribayos Salvador Benlloch Pérez Médico Adjunto. Servicio de Medicina Digestivo. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Médico Adjunto. Unidad de Trasplante Hepático Infantil. Servicio de Cirugía de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. vii

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Colaboradores

Almudena Burillo Albizua

Frederic Cofán Pujol

Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de Móstoles. Móstoles. Madrid.

Servicio de Nefrología. Unidad de Trasplante Renal. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Rafael de la Cámara de Llanza Médico Adjunto. Servicio de Hematología. Hospital de la Princesa. Madrid.

Jordi Carratalá Fernández Jefe de Sección. Profesor Titular de Medicina. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Bellvitge. Barcelona.

Enric Carreras Pons Consultor Senior. Unidad de Trasplante Hematopoyético. Servicio de Hematología. Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Carlos Cervera Álvarez Médico Adjunto. Servicio de Infecciones. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Ramón Charco Torra Unidad de Trasplante Hepático Infantil. Servicio de Cirugía de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Elisa Cordero Matía Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Manuel Cuenca-Estrella Jefe del Servicio de Micología. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

Valentín Cuervas-Mons Martínez Catedrático de Medicina. Jefe del Servicio de Medicina Interna y Unidad de Trasplante Hepático. Clínica Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.

Carmen Ferrer Barberà Enfermera de Control de Infecciones. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona.

Jesús Fortún Abete José Miguel Cisneros Herreros Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Joan Gavaldà Santapau José Ramón Cano García Servicio de Cirugía de Tórax. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Colaboradores

Salvador Gil-Vernet Cebrián

Óscar Len Abad

Director del Programa de Trasplante. Servicio de Nefrología. Hospital de Bellvitge. Barcelona.

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona.

María José Giménez Martí Médico Adjunto. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Dolores Gómez Busto Médico Adjunto. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Mercè Gurguí Ferrer Profesora Titular de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. Jefe de Unidad. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Sant Pau. Barcelona.

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Manuel Lizasoain Hernández Profesor Asociado. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Médico Adjunto. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Carmelo Loinaz Segurola Cirujano General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Hospital Universitario Madrid Norte Sanchinarro. Madrid.

Rosa María López Galera Especialista. Laboratorio de Farmacología y Toxicología. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Centro de Diagnóstico Biomédico. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Isidro Jarque Ramos

Francisco López-Medrano

Médico Adjunto. Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Profesor Asociado. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Médico Adjunto. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Carlos Jiménez Romero Jefe de Sección. Servicio de Cirugía de Aparato Digestivo y Trasplante de Órganos. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Rogelio López-Vélez

Montserrat Laguno Centeno

Nicolás Manito Lorite

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Servicio de Cardiología. Unidad de Trasplante Cardíaco. Hospital de Bellvitge. Barcelona.

Responsable de la Unidad de Medicina Tropical. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

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Colaboradores

Pilar Martín-Dávila

Patricia Muñoz García

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Profesora Titular de Microbiología. Jefe de Sección. Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Jaume Martorell Pons Consultor Senior. Servicio de Inmunología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Francesca Norman Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

José M. Miró Meda Consultor Senior. Profesor Titular de Medicina. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Alberto Pahissa Berga Jefe de Servicio. Profesor Titular de Medicina. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

José Luis Pérez Sáenz Miguel Montejo Baranda Jefe de Sección. Profesor Titular. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Cruces. Bilbao.

José María Morales Cerdán Médico Adjunto. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Jefe de Servicio. Servicio de Microbiología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.

Antonio Rimola Castellà Consultor Senior. Servicio de Hepatología. Hospital Clínic-IDIBAPS. CIBEREHD. Barcelona.

Eulalia Roig Minguell Asunción Moreno Camacho Consultor Senior. Profesora Asociada de Medicina. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Servicio de Cardiología. Unidad de Trasplante Cardíaco. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Antonio Román Broto Paula Moreno Casado Servicio de Cirugía de Tórax. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Médico Adjunto. Servicio de Neumología. Unidad de Trasplante Pulmonar. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Colaboradores

Montserrat Rovira Tarrats

Miguel Ángel Sanz Alonso

Consultor Senior. Unidad de Trasplante Hematopoyético. Servicio de Hematología. Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Profesor Asociado. Departamento de Medicina. Universidad de Valencia. Jefe de Servicio. Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Isabel Ruiz Camps

Julián de la Torre Cisneros

Médico Adjunto. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Director. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas. Profesor Titular de Medicina, UCO. Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC. Córdoba.

Miguel Salavert Lletí Médico Adjunto. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Ángel Salvatierra Velázquez Jefe de Servicio y Director de Unidad. Profesor Asociado de Cirugía. Unidad de Gestión de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Juan Carles Trullás Vila Médico Adjunto. Profesor Asociado de Medicina. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Sant Jaume. Universitat de Girona. Olot, Girona.

Montserrat Tuset Creus Servicio de Farmacia. Hospital Clínic–IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Rafael San Juan Garrido Médico Adjunto. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Evaristo Varo Pérez

Laura Sánchez-Cambronero Cejudo

Lourdes Vázquez López

Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Médico Adjunto. Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario. Salamanca.

Jefe de la Unidad de Trasplantes Abdominales. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela.

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Prólogo

L

os trasplantes de órganos empezaron en España de una forma casi heroica durante los años sesenta. En el Hospital Clínic de Barcelona y la Fundación Jiménez Díaz de Madrid se reunieron los equipos medicoquirúrgicos que hicieron posibles, a partir de 1965, los primeros trasplantes de riñón realizados con éxito en nuestro país. Faltaban 14 años para que se promulgase la Ley de Trasplantes y cerca de 20 para que se hicieran los primeros trasplantes funcionantes de hígado y corazón. A principios de 2009, fecha de redacción de estas líneas, y en alguno de los 46 hospitales que en toda España están autorizados para este tipo de intervenciones, se han alcanzado los primeros 70.000 trasplantes de órganos. Si a ello le sumamos los más de 250.000 implantes de células y tejidos, nos encontramos con que alrededor de 350.000 ciudadanos españoles han recibido un trasplante de órganos, tejidos o células. EL MODELO ESPAÑOL: LA ORGANIZACIÓN NACIONAL DE TRASPLANTES Esto da una idea de que ya no se trata de técnicas extraordinarias sino de algo cada vez más frecuente y que afecta a un sector cada día más amplio de la sociedad. Apunta igualmente a la notable entidad que han alcanzado estas terapias en nuestro país y al papel fundamental que la existencia de un marco legal adecuado, y un sistema organizativo peculiar conocido internacionalmente como «Modelo Español» han desempeñado en el puesto de relevancia que ocupamos en el mundo. Todo ello en presencia de un Sistema Nacional de Salud de cobertura universal, a menudo denostado pero bastante mejor de lo que habitualmente se dice o se está dispuesto a reconocer, y en el que todo el mundo debe ser un donante potencial de órganos o tejidos porque, de la misma forma, todos pueden ser receptores. Como a veces es preciso recalcar lo obvio, hay que señalar que España no solamente mantiene el mayor índice de donación y trasplantes de forma ininterrumpida desde el ya lejano año olímpico de 1992, sino que es el único ejemplo en el mundo de un país de tamaño medio-grande con un incremento de la donación de órganos mantenido a lo largo de 20 años. A principios de los años noventa, España inició un enfoque integrado del problema de la escasez de órganos para trasplante diseñado específicamente a aumentar la donación de órganos de cadáver. La Organización Nacional de Trasplantes (ONT) se creó en 1989 y propició, entre otras medidas, la xiii

xiv

Prólogo

creación de una red nacional de coordinadores, entrenados específicamente, con un alto grado de motivación y con un perfil específico y distinto al de otros países europeos. Desde la creación de la ONT, España ha pasado de la zona media-baja en los índices de donación europeos, con 14 donantes por millón de habitantes, a unos niveles mantenidos durante los últimos años de 33-35 donantes, con mucha diferencia los más elevados del mundo. La experiencia española ha demostrado igualmente que la escasez de órganos, el principal problema de los trasplantes en todo el mundo, no se debe a una falta de donantes potenciales sino a la incapacidad de materializarlos en donantes reales. La suma de un sistema proactivo de detección de donantes, llevado a cabo por coordinadores bien entrenados, la introducción de un «audit» continuo de muerte encefálica en todos los hospitales y la combinación de un ambiente social positivo, un tratamiento correcto de la relación con los medios de comunicación y un reembolso adecuado de los hospitales por la actividad de extracción y trasplante explican en su conjunto el éxito obtenido. Como ya se ha dicho, este conjunto de medidas adoptadas en nuestro país para mejorar la donación de órganos y que nos han llevado a ser una referencia internacional unánimemente reconocida en los cinco continentes ha terminado conociéndose internacionalmente como «Spanish Model». EL FUTURO INMEDIATO: PLAN DONACIÓN 40 Pese a esta buena situación, como no podía ser de otra forma, hay problemas y por tanto vías de mejora si se encuentra la solución adecuada. Existen importantes variaciones entre comunidades autónomas y se aprecia un cambio cronológico en el perfil de nuestros donantes que dificulta un incremento en la actividad de trasplante de determinados tipos de órganos (fundamentalmente, pulmón, corazón y páncreas) y el trasplante en determinados receptores (trasplante renal en el paciente joven). Son identificables, por tanto, unas áreas con espacio evidente para la mejora. Esta situación hace necesario el planteamiento de una estrategia global de acción, en la que se evalúen los problemas, se fijen unos objetivos y se delimiten las acciones que puedan derivar en un aumento del número de donantes y órganos disponibles para trasplante y, en definitiva, en las posibilidades de trasplante de nuestra población. Por todo ello, en el momento actual, la ONT tiene como hoja de ruta el llamado «Plan donación 40», consensuado con profesionales y comunidades autónomas y dirigido a conseguir una mejora adicional en la donación y el trasplante en España. El objetivo general es claro: aumentar el número de donantes fallecidos a 40 donantes por millón de habitantes (PMH) en el período 2008-2010. Esto implica pasar de los 1.500 donantes anuales fallecidos registrados en nuestro país en los últimos años a 1.800 donantes, en números absolutos, a lo que se sumaría la actividad de donación de vivo. La cifra marcada de 40 donantes PMH no es arbitraria. Algunas comunidades autónomas han alcanzado y mantienen tasas de

Prólogo

xv

donación por encima de este valor. Esta meta por lo tanto sería alcanzable si las comunidades autónomas con una actividad inferior igualan su actividad con las de actividad más elevada. Objetivos específicos •

Optimizar la actuación en todos los pasos del proceso de donación. Según el programa de garantía de calidad en el proceso de la donación, las posibilidades de mejora en cada uno de los pasos del proceso se sitúan en un 20-25%, incluyendo la detección de todos los donantes potenciales, la disminución en las negativas a la donación (por debajo del 10%, con respecto a la tasa actual, por encima del 15%) y las pérdidas de donantes potenciales por problemas de mantenimiento, así como una evaluación más adecuada de las contraindicaciones a la donación.

•

Disminuir las negativas a la donación en no nacidos en España y en grupos étnicos específicos.

•

Optimizar la disponibilidad y utilización de los potenciales donantes de órganos en general, y de los donantes de órganos torácicos en particular.

•

Disminuir la variabilidad entre los centros con respecto a la utilización de donantes con criterios expandidos y técnicas quirúrgicas especiales (split hepático y doble trasplante renal, fundamentalmente).

41,4

45,4 32,0

40,7 37,5

22,6 31,4

39,1 31,6

> 40

33,2

> 35 > 30

38,3 33,2

28,4

23,6

20-30

34,2

37,1 33,9 44,7

57,1

Figura 1 Donantes de órganos por millón de habitantes en España por comunidades autónomas durante el año 2008.

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Prólogo

•

Fomentar la actividad de donación de vivo, fundamentalmente el trasplante renal de donante vivo, que debería llegar a representar un 15% de nuestra actividad de trasplante renal.

•

Activar el desarrollo de nuevos programas de donación en asistolia con donantes de las categorías tipo I y II de Maastricht, en ciudades de al menos 500.000 habitantes.

De lograrse estos objetivos, España podría pasar de los alrededor de 4.000 trasplantes que se realizaron en 2008 a cerca de 5.000, lo que significaría que cada año un número adicional muy significativo de enfermos lograría salvar su vida o mejorar su salud. El esfuerzo merece la pena. LOS RESULTADOS Los resultados del trasplante de órganos han mejorado progresivamente a lo largo del tiempo, tanto en España como en todo el mundo, gracias al avance en las técnicas quirúrgicas, la disponibilidad de nuevos fármacos inmunosupresores y la experiencia acumulada por los equipos médicos y quirúrgicos de trasplante. Según el informe del año 2006 del registro UNOS SRTR (United States Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant Recipients), en EE. UU. la supervivencia del injerto a 1, 3 y 5 años fue del 91%, 80% y 70%, respectivamente, para los receptores de un trasplante renal procedente de donante fallecido sin criterios expandidos, trasplantados durante el período 1999-2004. Para el mismo período de tiempo, la supervivencia del injerto en receptores trasplantados de un donante fallecido con criterios expandidos fue del 82%, 68% y 53%, respectivamente. La mejoría objetivada a lo largo del tiempo es también evidente en el ámbito del trasplante hepático. De hecho, la supervivencia a 3 años de los pacientes trasplantados hepáticos era del 47,2% en el período 1984-1987, aumentado a 76,6% en los pacientes que recibieron el injerto hepático durante los años 2003-2005, según el Registro Español de Trasplante Hepático. También el Registro Europeo de Trasplante Hepático ofrece cifras similares. Si la supervivencia a 10 años de pacientes e injertos era del 36% y 31%, respectivamente, para los pacientes que recibieron el trasplante hepático durante los años 1968-1988, los valores correspondientes fueron del 60% y 51% para los pacientes que recibieron el injerto hepático después del año 1988. La vida media de los pacientes trasplantados cardíacos de edad adulta durante los años 1982 a 1988 era de 8,2 años, mientras que se alcanzó un valor de 10,2 años para aquellos pacientes trasplantados durante el período 1994-1998, y los porcentajes continúan mejorando, de acuerdo al Registro Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón. En resumen, los resultados obtenidos en trasplante de órganos sólidos son extraordinarios, han mejorado progresivamente a lo largo de los años y continúan mejorando. Son precisamente estos resultados los responsables de que el trasplante haya pasado de ser una terapia experimental en sus inicios a una opción terapéutica habitual en el momento actual. En definitiva, hemos asisti-

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Prólogo

0

17,2 19,9

> 30 donantes PMH > 20 donantes PMH > 10 donantes PMH

14,5

13,2

21 13,2

Êi˜`œÌiˆ> Agresión por el CMV UÊ ˆÀiVÌ> Uʘ`ˆÀiVÌ>

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Figura 22.2 Hipótesis sobre la patogenia de la infección por CMV en la aterosclerosis del injerto cardíaco. CMV, citomegalovirus; ICAM-1, molécula de adherencia intercelular 1.


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© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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síntesis del óxido nítrico (ON), y por tanto una alteración de la vasodilatación inducida por el mismo. Esta vía sería otro mecanismo para el desarrollo de EVI. Se ha estudiado la relación entre el aumento de ADMA (asymmetric dimethylarginine) que es un potente inhibidor endógeno de la síntesis endotelial del ON y la infección por CMV. Es importante remarcar que para que se pongan en marcha todos estos mecanismos inflamatorios producidos por el CMV es necesaria una clara respuesta alogénica, y por tanto es preciso que haya interrelación entre el virus y el sistema inmune. A pesar de todo lo comentado, persisten importantes lagunas en el conocimiento de la patología viral en la EVI. Mediante técnicas de inmunohistoquímica, hibridación in situ y la PCR, no se ha encontrado el genoma viral en los segmentos arteriales afectados de EVI. Sin embargo, el genoma viral (no sólo de CMV, sino también de adenovirus, enterovirus, parvovirus y virus de Epstein-Barr) se ha detectado en el tejido miocárdico de receptores pediátricos con disfunción del injerto, entre otras causas por EVI. Estudios recientes muestran cómo algunas glucoproteínas de la cápsula del CMV, y no la partícula viral completa, serían las que interactuarían con los receptores de la membrana celular, para formar NF-kB, que estimularía la respuesta inflamatoria. Miocarditis por CMV Aunque se ha llegado a afirmar que la aparente predisposición del CMV a causar enfermedad

en el injerto trasplantado está relacionada con la estrecha vigilancia sobre el rechazo del injerto, la inflamación miocárdica producida por CMV es un proceso raro, pero existe. Aparece sobre todo en infecciones primarias por el virus y asociadas a afectación de otros órganos diana, a veces complicadas con infecciones graves por otros microorganismos. Para su diagnóstico es necesario demostrar la presencia de infiltrados inflamatorios compatibles con miocarditis necrotizante, en el contexto de una infección sistémica por CMV y evidenciar la presencia del virus a nivel tisular (cuerpos de inclusión a nivel miocárdico, hibridación in situ o por PCR [v. fig. 22.2]). La mera presencia tisular del virus, comprobada por la PCR, puede obedecer a su ubicación dentro de portadores (en los leucocitos de los infiltrados inflamatorios propios de rechazo o en las células endoteliales).

Implicaciones clínicas de las diferentes estrategias de profilaxis y tratamiento antiviral sobre los efectos indirectos del CMV A pesar de los avances en el conocimiento, diagnóstico precoz, profilaxis y tratamiento de la infección por CMV, siguen existiendo dudas sobre la eficacia de las medidas de profilaxis y tratamiento en los efectos indirectos del CMV. Existen diferentes opciones de manejo de la infección por CMV en el TOS: profilaxis universal, tratamiento anticipado (que consiste en una estrecha monitorización y administración de antivirales cuando se detectan niveles significativos de viremia) o un diagnóstico precoz de la

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

infección sin ningún tipo de profilaxis. En los últimos años se han publicado diversos estudios y metaanálisis que avalan la eficacia de las estrategias de profilaxis universal y de tratamiento anticipado para prevenir la enfermedad por CMV. A la hora de evaluar estas estrategias en la prevención de los efectos indirectos (RAC y EVI) parecería que sólo la profilaxis universal ha sido efectiva, aunque sigue existiendo un intenso debate comparando estas dos estrategias. En relación a este debate se ha remarcado la importancia de la infección por CMV subclínica y su efecto sobre el RAC y el EVI. En un reciente metaanalisis de estudios aleatorizados que evalúan pautas de profilaxis del CMV en TOS, se observó que además de una clara prevención de la enfermedad por CMV, la profilaxis universal aportaba mejor supervivencia y menos tasa de RAC que el placebo. En ocasiones valores muy bajos de viremia o partes del virus serían suficientes para alterar el equilibrio entre el sistema inmune y el injerto cardíaco. La terapia anticipada permitiría la presencia de esta viremia subclínica, lo que la haría menos eficaz que la profilaxis universal en la prevención de los efectos indirectos. Estudios recientes en trasplante cardíaco muestran cómo pacientes con alto riesgo de CMV (D+/R-), que son tratados profilácticamente de forma agresiva con agentes inmunomoduladores (gammaglobulina hiperinmune anti-CMV), más 4 semanas de ganciclovir IV seguidas de 2 meses con valganciclovir, tenían menor tasa de infección por CMV. Asimismo, los pacientes con terapia agresiva mostraron una menor progresión de la EVI y menos RAC. En el futuro hay que avanzar en el conocimiento del papel de la infección por CMV subclínica y en las diversas combinaciones de fármacos que se utilizan para profilaxis o el tratamiento del CMV. Son precisos más estudios aleatorizados que comparen diferentes estrategias para abordar el problema del CMV en el trasplante cardíaco.

Otras infecciones víricas El virus de Epstein-Barr (VEB) se ha relacionado con una amplia gama de complicaciones infecciosas en los trasplantados, que incluye elevaciones serológicas asintomáticas, síndrome

mononucleósico, hepatitis aguda o crónica, neumonitis y síndromes linfoproliferativos. El síndrome linfoproliferativo postrasplante relacionado con VEB se reconoce cada vez con mayor frecuencia particularmente en receptores negativos con una primoinfección, y tras la administración de globulina antitimocítica y/o OKT3. Puede presentarse como un síndrome mononucleósico grave con afectación de las amígdalas y ganglios próximos. También puede manifestarse con una infiltración de diversas vísceras por linfocitos B polimorfos o como tumores localizados en el tracto gastrointestinal, cuello, cerebro, tórax, etc. La histología de estos tumores es similar a la de los linfomas, pero se pueden demostrar secuencias genéticas de VEB. También se han descrito tumores cardíacos relacionados con EBV en trasplantes cardíacos. Algunos virus emergentes como el West Nile han afectado ya a pacientes con trasplante cardíaco. Esta infección se transmite mediante la picadura de un mosquito, sobre todo de la especie Culex, pero también a través de los órganos donados por pacientes virémicos y por transfusiones. Los trasplantados tienen una alta probabilidad de desarrollar cuadros graves de encefalitis (40%) que conllevan una elevada morbimortalidad (25%). El virus herpes humano 6 (VHH-6) también se ha descrito en trasplantados cardíacos produciendo cuadros de encefalitis, fiebre muy elevada y mielosupresión. El sarcoma de Kaposi, causado por el virus herpes humano 8 (VHH-8), es infrecuente en el trasplante cardíaco. Aunque se ha descrito la detección de viremia y viruria por virus BK en trasplantados cardíacos, a diferencia de los trasplantados renales, es excepcional la aparición de nefropatía intersticial grave.

Micosis invasivas Las infecciones fúngicas (IF) constituyen una complicación poco frecuente pero muy grave del trasplante cardíaco con una mortalidad relacionada del 30-100%. En distintas series publicadas en los últimos años, la incidencia de las micosis invasivas oscila entre el 2% y el 15%. La mayoría aparecen durante los tres primeros meses postrasplante cuando el nivel de inmunosupresión es máximo y suelen ser infecciones

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CAPÍTULO 22 | Trasplante cardíaco

nosocomiales. En el trasplante cardíaco la IF más frecuente es la causada por Aspergillus spp., que suele ser más precoz (media de 25-30 días) y se localiza principalmente en el pulmón, aunque puede esparcirse. En cambio, las infecciones por Candida spp. suelen ser más tardías (media de 45 días), a menudo son diseminadas y raramente afectan al pulmón. En una revisión multicéntrica de 1.852 trasplantes cardíacos efectuados en 12 hospitales italianos, Grossi describe que el 2,2% (41/1.852) de los pacientes presentaron una infección fúngica. La aspergilosis representó el 64% de todas las micosis invasivas y Candida fue responsable del 23%. La mortalidad de los pacientes con aspergillosis fue del 29,4% y la de los pacientes con candidiasis del 33,3%. Un estudio sobre autopsias efectuadas en pacientes con trasplante cardíaco mostró que el 13,2% de los pacientes presentaban micosis invasivas. En este estudio se demostró un incremento de las infecciones pulmonares diseminadas por Aspergillus en la última década, así como que la mayoría de las infecciones candidiásicas se localizaban en el tracto digestivo. La aspergilosis pulmonar puede esparcirse por vía hematógena o extenderse a estructuras contiguas, como los grandes vasos, produciendo hemorragias en ocasiones fatales. Más raramente se han descrito pacientes con aspergilosis bronquial obstructiva o infecciones focales como mediastinitis, osteomielitis, abscesos cutáneos, abscesos cerebrales, aneurisma micótico en la sutura aórtica e infarto intestinal. La afectación neurológica casi siempre es una complicación metastásica de la aspergilosis pulmonar, y a menudo se asocia a un rechazo agudo y/o a infecciones graves bacterianas o por CMV. La presentación clínica más frecuente de las infecciones por Candida spp. es la afectación mucocutánea. La candidiasis invasiva, las neumonías, las pericarditis o las mediastinitis son raras y se han descrito más a menudo en pacientes con trasplante cardiopulmonar. Las mucormicosis o cigomicosis son poco frecuentes en el trasplante cardíaco, pero se han descrito pacientes con afectación rinocerebral, pulmonar y cutánea. Las micosis sistémicas regionales en nuestro medio, únicamente las debemos considerar en pacientes procedentes o con antecedentes de un

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viaje o residencia en un país endémico. De ellas, la coccidioidomicosis es la que afecta con más frecuencia a los pacientes con trasplante cardíaco, y tiene una gran tendencia a esparcirse y a recidivar si no se utiliza un tratamiento de mantenimiento.

Toxoplasmosis Las infecciones producidas por Toxoplasma gondii son especialmente características de los trasplantados cardíacos. Al persistir los quistes en el músculo cardíaco del donante seropositivo (D+), existe un gran riesgo de primoinfección —superior al 50%— en los receptores seronegativos (R-). La enfermedad suele manifestarse en los primeros tres meses postrasplante, mediante la aparición de fiebre, malestar general, mialgias y síndrome mononucleósico. Con menos frecuencia pueden aparecer síntomas neurológicos, pulmonares, miocárdicos o coriorretinitis. El diagnóstico suele establecerse mediante serología, examen directo, cultivo o PCR o por visualización del parásito en una biopsia miocárdica. Las lesiones neurológicas por T. gondii suelen ser múltiples, con preferencia por la localización periventricular y captan contraste en anillo. La mortalidad puede alcanzar el 60%. La posibilidad de toxoplasmosis diseminada debe considerarse siempre en los R- que presenten un cuadro séptico con cultivos negativos, particularmente si se acompaña de manifestaciones neurológicas y respiratorias. La miocarditis por toxoplasma puede confundirse con rechazo. La incidencia de toxoplasmosis tras el trasplante cardíaco ha descendido drásticamente tras el uso sistemático de profilaxis que debe administrarse a todos los R- que reciben el injerto de un D+ o con serología desconocida. La pauta más extendida es la administración de pirimetamina durante 6 semanas, aunque recientemente se ha demostrado la eficacia del cotrimoxazol que se utiliza para prevenir la neumonía por Pneumocystis jiroveci. En la serie de Stanford se trasplantó el corazón de un donante positivo a 32 receptores seronegativos. De ellos, 16 recibieron profilaxis primaria con cotrimoxazol o pirimetamina y ninguno presentó toxoplasmosis. De los 16 pacientes sin profilaxis, cuatro (25%) desarrollaron toxoplas-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

mosis y fallecieron por causa de la infección. Ninguno de los receptores positivos antes del trasplante cardíaco presentó una reactivación. Otros autores han descrito una mayor mortalidad relacionada con la vasculopatía del injerto y/o rechazo agudo en receptores seropositivos pretrasplante y sugieren que puede deberse a los cambios inmunológicos desencadenados por la toxoplasmosis crónica.

Tripanosomiasis La tripanosomiasis o enfermedad de Chagas que actualmente afecta a 15 millones de personas en Latinoamérica, es endémica en México, América Central y el cono sur (Brasil, Bolivia, Paraguay, Argentina, Chile, Uruguay). Está causada por Tripanosoma cruzi; las formas crónicas pueden causar una miocardiopatía de muy mal pronóstico que constituye una de las indicaciones más importantes de trasplante cardíaco en América Latina, sobre todo en Brasil, donde supone la tercera indicación en frecuencia. En los últimos años la llegada a nuestro país de inmigrantes infectados con afectación cardíaca grave procedentes de zonas endémicas nos obliga a incluir a estos pacientes como posibles candidatos al trasplante cardíaco. Se recomienda realizar serología a todo donante y receptor nacido o residente en dichas zonas (ELISA o IFI; título ⬎1/80 significativo), y está formalmente contraindicada la utilización de órganos de donantes infectados. Cuando se trasplanta un receptor con enfermedad chagásica debe iniciarse tratamiento específico con benznidazol durante el pre y postrasplante. El 70% de estos pacientes desarrollan parasitemia postrasplante y un tercio de ellos tienen clínica asociada, sobre todo miocarditis (que debe diferenciarse del rechazo), nódulos subcutáneos y excepcionalmente enfermedad diseminada. Las biopsias miocárdicas suelen mostrar infiltración linfocítica, con edema y áreas de necrosis. La visualización del microorganismo establece el diagnóstico. En un estudio brasileño que incluye 720 trasplantes cardíacos, se trasplantaron por miocardiopatía chagásica 117 pacientes. La supervivencia al año, 4, 8 y 12 años fue del 71, 57, 55 y 46%, respectivamente, y en sólo dos pacientes la causa de muerte fue la reactivación de la infección por T. cruzi.

Tuberculosis y otras micobacteriosis En nuestro país la incidencia de tuberculosis en el trasplante cardíaco es de 1,35/100 trasplantes cardíacos, unas 20 veces mayor que la correspondiente a la población inmunocompetente. La tuberculosis suele aparecer en los primeros 6 meses post-trasplante cardíaco, puede ser una reactivación o más raramente una primoinfección y es frecuente la localización extrapulmonar. También se han descrito infecciones tardías por micobacterias no tuberculosas ambientales con localización predominantemente cutánea (M. marinum, M. ulcerans) o pulmonar (M. aviumintracellulare, M. kansasii). ●

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CAPÍTULO 22 | Trasplante cardíaco

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

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CAPÍTULO 23 Infección en el trasplante de pulmón Joan Gavaldà Santapau, Antonio Román Broto y Alberto Pahissa Berga

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INTRODUCCIÓN

La era moderna del trasplante se inicia con la introducción de la ciclosporina como inmunosupresor. Actualmente, el trasplante de pulmón se considera un tratamiento válido para un buen número de pacientes con insuficiencia respiratoria grave. De todas formas, las complicaciones son muy frecuentes y pueden condicionar un fracaso del injerto a medio y largo plazo y con ello una menor supervivencia. De acuerdo con el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation, las tasas de supervivencia al primer, segundo y quinto año fueron, en el año 2006, del 74%, 65% y 47%, respectivamente. El trasplante de pulmón puede ser unilateral o bilateral. El unilateral se utiliza fundamentalmente para las neumopatías no sépticas, mientras que el bilateral se reserva para las sépticas, tales como la fibrosis quística y las bronquiectasias. Las infecciones y el rechazo agudo son las principales complicaciones en el período peritrasplante. El mayor obstáculo para el éxito a largo plazo del trasplante de pulmón es el rechazo crónico caracterizado histológicamente como bronquiolitis obliterante, que acontece en cerca de dos terceras partes de los pacientes. Uno de los factores más importantes para el desarrollo de bronquiolitis obliterante, además del número de rechazos agudos, es la infección y la enfermedad por CMV. Recientemente, se ha destacado el papel de la infección por diferentes virus respiratorios como uno de los factores de riesgo para el desarrollo de rechazo crónico en receptores de un trasplante de pulmón. Las complicaciones infecciosas son una causa frecuente de morbimortalidad en este tipo de

pacientes, y suponen la causa de muerte de cerca de la mitad de ellos. En este capítulo nos centraremos en la epidemiología, la clínica, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de las infecciones bacterianas, víricas y fúngicas de los receptores de un trasplante de pulmón. Asimismo, comentaremos aspectos específicos relacionados con la infección en el donante y en el pulmón residual. Uno de los principales problemas es la ausencia de estudios clínicos aleatorizados que nos ayuden a resolver de forma definitiva muchas de las cuestiones relacionadas con la infección en los receptores de un trasplante de pulmón. ■

FACTORES DE RIESGO DE INFECCIÓN EN EL TRASPLANTE DE PULMÓN

El riesgo de infección en un receptor de un trasplante de pulmón está determinado por la interrelación de diferentes grupos de factores, como son los vinculados con el receptor, los del acto quirúrgico, los propios del microorganismo infectante y aquellos asociados al estado de inmunosupresión (cuadro 23.1).

Factores relacionados con el receptor La situación clínica del paciente, sobre todo si tiene obesidad mórbida o malnutrición, insuficiencia renal, diabetes o está ventilado mecánicamente, influye en el riesgo de presentar una infección postrasplante. Los receptores de edad avanzada tienen mayor riesgo de tener una infec451

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Cuadro 23.1

Factores de riesgo de infección en el trasplante de pulmón

Receptor Enfermedad de base (diabetes/hepatitis/sigmoiditis) Edad avanzada Ausencia de inmunidad específica frente a CMV, VHS, VVZ, VEB Colonización por bacterias u hongos Infección latente por TBC, CMV, VVZ, VHS, VEB Tratamiento previo con antimicrobianos, corticoides u otros inmunosupresores Estado clínico del receptor en el momento del trasplante: insuficiencia renal, malnutrición, obesidad, ventilación mecánica Trasplante Colonización del injerto por bacterias u hongos Lesión de preservación, isquemia arterial Variables quirúrgicas: duración del procedimiento, técnica quirúrgica Complicaciones quirúrgicas: dehiscencia de sutura, hemorragia, isquemia arterial, reintervención Instrumentación postoperatoria: duración de la ventilación mecánica, catéteres intravasculares, catéter uretral Exposición continua al ambiente externo Denervación del injerto: disminución del reflejo de la tos Aclaramiento mucociliar anormal Drenaje linfático interrumpido (fundamentalmente las primeras semanas) Anastomosis: incrementa la colonización, la dehiscencia provoca mediastinitis Estenosis bronquial e infección postobstructiva Pulmón donante puede transmitir infecciones: ventilación mecánica prolongada, infecciones latentes (tuberculosis, CMV, VVZ, VHS, VEB), colonizaciones previas bacterianas o fúngicas Pulmón nativo después de un trasplante unipulmonar: infección oculta pretrasplante (tuberculosis, Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci, etc., fundamentalmente si existe inmunosupresión pretrasplante) Sinusitis y síndromes de disfunción ciliar en fibrosis quística Bronquiolitis obliterante: inmunosupresión aumentada, aclaramiento alterado, bronquiectasias y fibrosis Inmunosupresión Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato, rapamicina, etc. Virus inmunomoduladores: CMV, virus respiratorios Rechazo del injerto CMV, citomegalovirus; TBC, tuberculosis; VEB, virus de Epstein-Barr; VHS, virus del herpes simple; VVZ, virus de la varicela-zóster.

ción después del trasplante. Asimismo, aquellos pacientes que antes del trasplante han sido tratados con corticoides o antimicrobianos pueden presentar mayor incidencia de infecciones y estas

pueden ser producidas por microorganismos multirresistentes. La ausencia de inmunidad específica frente a CMV, herpes simple tipo 1, virus de la varicela-zóster o virus de EpsteinBarr (VEB) implica que el receptor esté en riesgo de adquirir estas infecciones cuando el donante tenga la infección latente por dichos virus. Estas infecciones primarias producen enfermedad con mayor frecuencia y suele ser grave.

Factores relacionados con el trasplante Las localizaciones más frecuentes de infección en el postrasplante inmediato son el pulmón y la cavidad torácica extrapulmonar, pues tras el trasplante, la integridad de la pleura visceral no se recupera y el mediastino, como espacio protegido deja de existir al crearse una comunicación entre los espacios pleurales. En el trasplante de pulmón hay una serie de factores predisponentes específicos para la neumonía bacteriana. La extracción dejándolo isquémico durante horas y reimplantándolo sin restablecer su drenaje linfático ni inervación afecta a sus mecanismos de defensa. La mucosa de la vía aérea se daña y se paraliza el mecanismo de aclaramiento mucociliar. Las anastomosis también dificultan el drenaje de las secreciones respiratorias. La denervación elimina o disminuye el reflejo tusígeno, con lo que las secreciones se acumulan en los bronquios segmentarios. La interrupción del drenaje linfático altera la llegada de células efectoras del sistema inmune al injerto. Además, este último tiene un microambiente de antígeno linfocitario de histocompatibilidad HLA incompatible entre los macrófagos alveolares del huésped y los linfocitos alveolares del donante. Inóculos muy pequeños de microorganismos en el injerto pueden producir neumonía después del trasplante. Finalmente, el pulmón es un órgano en contacto constante con el exterior, y por ello con microorganismos aéreos ubicuos. La condición más importante que predispone a la infección postrasplante es el rechazo crónico del injerto o bronquiolitis obliterante. En estos pacientes existe un alto grado de fibrosis y bronquiectasias. Por otra parte, la causa más frecuente de muerte en los pacientes con bronquiolitis obliterante es la infección.

CAPÍTULO 23 | Infección en el trasplante de pulmón

Inmunosupresión Por lo general, los receptores de un trasplante de pulmón reciben triple terapia inmunosupresora con ciclosporina o tacrolimus más esteroides y, en la actualidad, micofenolato. Algunos grupos emplean terapia de inducción y, en algunas ocasiones, se utiliza rapamicina o sirolimus como rescate. No hay ningún estudio que haya podido determinar una mayor o menor incidencia de infección con las diferentes pautas de inmunosupresión. La única excepción es el riesgo incrementado de enfermedad por CMV con la utilización de anticuerpos antilinfocitarios. La infección por virus inmunomoduladores, como el CMV, inmunodeprime y es un factor de riesgo para la aparición de infecciones oportunistas. ■

INFECCIONES BACTERIANA Y FÚNGICA

Infección bacteriana

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Epidemiología y clínica La infección bacteriana es la complicación más frecuente en un receptor de un trasplante de pulmón. La frecuencia es difícil de conocer, ya que las series son antiguas y se remontan al inicio de los programas de trasplante. Los pacientes tienen más de un episodio de infección (0,81, dos episodios por paciente; 1, 5-2, 5 episodios por paciente infectado), y la más frecuente es la respiratoria. Suele tratarse de un paciente con una colonización persistente que puede presentar todos los tipos de infección respiratoria: traqueobronquitis y neumonía. Las infecciones en el postrasplante inmediato están en relación con: 1. Una colonización pretrasplante del donante (infección del injerto) o del receptor (fibrosis quística). 2. Complicaciones relacionadas con el acto quirúrgico. 3. La estancia prolongada en el hospital de un paciente sometido a una cirugía mayor (intubación, cateterización, infección nosocomial). Las infecciones en el postrasplante tardío se hallan en relación con el grado de bronquiolitis obliterante que presente el

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paciente y con la repercusión en forma de bronquiectasias y fibrosis en sus injertos. Los pacientes sin bronquiolitis obliterante tendrán infecciones parecidas a la población general, aunque su presentación y su evolución pueden ser diferentes debido al tratamiento inmunosupresor. La etiología de la infección bacteriana en los tres primeros meses en parte puede estar condicionada por la ecología del centro donde se realiza el trasplante. En este punto merece un comentario el estudio realizado por la Red de Estudio de Infección en el Trasplante (RESITRA) que evaluó 85 episodios de neumonía en 236 trasplantados pulmonares (con una incidencia de 72 episodios por 100 pacientes/año) en un período actual (de los años 2003 a 2005). La neumonía bacteriana (82,7%) fue más frecuente que la fúngica (14%) y la vírica (10,4%). La neumonía bacteriana fue causada por bacilos gramnegativos en 34 casos (59,9%) (Pseudomonas aeruginosa en 14 y Acinetobacter baumannii en ocho) y por cocos grampositivos en 8 casos (14%) (en todos el agente causal fue Staphylococcus aureus). Es de destacar la ausencia de neumonía por Legionella pneumophila probablemente por efecto de la profilaxis con cotrimoxazol. El diagnóstico no difiere del de otro tipo de pacientes, aunque de forma característica se ha de realizar la identificación y el antibiograma de todos los aislados procedentes de las muestras respiratorias. Otro factor muy importante es determinar si la anastomosis ofrece signos de isquemia. Esto implicaría riesgo de infección, dehiscencia de la sutura y la necesidad de nebulización de antibióticos para tratar una colonización o infección. La mediastinitis es una rara complicación en los receptores de un trasplante de pulmón. Más que mediastinitis debemos hablar de «infección de toda la cavidad torácica», puesto que el mediastino, como ya hemos comentado anteriormente, no existe como tal. Es una complicación muy grave que requiere drenajes quirúrgicos. La infección por Mycobacterium tuberculosis ha sido publicada de forma ocasional. Puede ser debida a reactivación, o bien a una enfermedad oculta en el pulmón residual o a transmisión por el injerto. En nuestro hospital Vall d’Hebron,

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

entre agosto de 1990 a mayo de 2001, se diagnosticó una TBC en 10 de los 186 receptores (5,4%) que fueron trasplantados de pulmón. La media de tiempo postrasplante fue de 115 días (intervalos entre 1-381 días). En el 40% de los casos, el diagnóstico se realizó en los pulmones explantados. La evolución fue correcta en todos los casos. Las infecciones por micobacterias atípicas son muy raras en el trasplante de pulmón. Se presentan con un curso indolente y la mayoría responden bien al tratamiento. La infección por Mycobacterium abcessus es difícil de tratar. Recientemente se ha publicado la serie de la International Society of Heart and Lung Transplantation; describen 17 infecciones por M. abscessus en 5.200 pacientes trasplantados torácicos (0,33%). La infección aconteció en el injerto en 12 ocasiones, en piel y partes blandas en tres y en ambas localizaciones en dos ocasiones. El tratamiento se llevó a cabo con múltiples antibióticos en 16 pacientes, cirugía en dos, interferón-gamma en uno y un paciente no recibió tratamiento porque se consideró que se trataba de una colonización. Once (73%) de los 16 pacientes tratados tuvieron una buena respuesta radiológica y microbiológica. La muerte de dos pacientes fue atribuida a la infección por Mycobacterium abscessus. Las infecciones por Nocardia spp. son raras pero están bien descritas. Los pacientes con episodios frecuentes de rechazo agudo e insuficiencia renal presentaron mayor riesgo. Una revisión retrospectiva de 540 receptores de pulmón o corazón-pulmón identificó 10 pacientes con infección por Nocardia (1,9%), que se diagnosticó tras un período de 13 ± 14,5 meses (media ± desviación estándar [DE]) después del trasplante. Todos los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar sin evidencia de enfermedad extrapulmonar y en todos ellos la evolución clínica fue buena. Había coinfección con otros microorganismos en seis de ellos. Aunque los datos de incidencia son parecidos a los de la serie de la Universidad de Pittsburgh, estos autores describen una mortalidad relacionada del 30% (tres de 10 pacientes).

otro tipo de pacientes. Estas recomendaciones no se basan sólo en datos científicos, sino también en la experiencia en el cuidado de estos pacientes. Cuando se aísla un microorganismo en las secreciones respiratorias se inicia tratamiento antibiótico, aun estando el paciente asintomático, añadiendo un aminoglucósido o colistina nebulizada en caso de que la anastomosis esté isquémica. Las únicas situaciones en que no está indicado el tratamiento son la colonización por estreptococos del grupo Viridans o Staphylococcus epidermidis. Las indicaciones de colistina o aminoglucósidos nebulizados en nuestro hospital son la detección de microorganismos multirresistentes (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia y S. aureus resistente a cloxacilina [SARC]), la traqueobronquitis recidivante en pacientes con fibrosis quística (P. aeruginosa, S. maltophilia) y la traqueobronquitis si la sutura está isquémica. El tratamiento de la tuberculosis tiene unas características peculiares. La rifampicina es un potente inductor del metabolismo del citocromo P-450, lo que hace muy complicado mantener las concentraciones plasmáticas de ciclosporina o tacrolimus, con el riesgo consiguiente de rechazo persistente y pérdida del injerto, por esta razón su empleo debe ser cuestionado. Nuestra recomendación es isoniacida, etambutol, piracinamida y moxifloxacino los primeros tres meses; posteriormente se retira la piracinamida y el resto se mantiene entre 18 y 24 meses. Todos los candidatos con prueba de intradermorreacción de Mantoux positiva o anérgicos han de tomar 12 meses de profilaxis con isoniacida, después de descartar una infección tuberculosa activa. Ha de realizarse un estudio microbiológico e histológico de los pulmones extraídos para descartar tuberculosis activa. El tratamiento de la neumonía por Legionella pneumophila se trata con levofloxacina, ya que los macrólidos inhiben el metabolismo del citocromo P-450 incrementando las concentraciones plasmáticas de ciclosporina o tacrolimus.

Infección fúngica Tratamiento El tratamiento de las infecciones respiratorias precoces (primeros 3 meses o hasta que las anastomosis estén completamente curadas) difiere de

Epidemiología y clínica De entre los trasplantados de órgano sólido, el de pulmón es el que tiene una mayor incidencia

CAPÍTULO 23 | Infección en el trasplante de pulmón

de infección fúngica invasiva. Es el único tipo en que la etiología más frecuente es Aspergillus spp., a diferencia del resto, en que típicamente este tipo de infecciones son debidas a Candida spp. La infección por Aspergillus spp. en el receptor de un trasplante de pulmón se manifiesta en forma de una simple colonización hasta una enfermedad invasiva. Una forma muy característica de estos pacientes es la traqueobronquitis, que puede ser simple, ulcerativa, seudomembranosa o nodular (figs. 23.1 y 23.2). Como sucede en la infección bacteriana es difícil conocer la incidencia real de la infección fúngica invasiva en estos pacientes, ya que las series son muy antiguas y en la mayoría de ellas se mezclan pacientes con colonización, traqueobronquitis y enfermedad invasiva. En la RESITRA —que siguió en nuestro país de forma prospectiva una cohorte de 155 trasplantados de pulmón desde 2003 hasta 2005— la incidencia de enfermedad invasiva con profilaxis fue del 3,9%. Es difícil conocer la incidencia sin profilaxis, aunque puede variar entre el 13% y el 26%. La mortalidad de las formas invasivas es superior al 50%. La incidencia de infección fúngica invasiva y de traqueobronquitis ulcerativa en 104 trasplantados de pulmón de nuestro centro que utilizaron amfotericina B liposomal nebulizada como profilaxis fue del 0,9% para la enfermedad invasiva y del 1,9% para la traqueobronquitis.

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Los factores de riesgo implicados en el desarrollo de una aspergilosis invasiva son la colonización previa por Aspergillus spp., la neumonitis por CMV, la isquemia de las vías aéreas, la colonización durante los primeros 6 meses postrasplante y el trasplante unipulmonar. No se ha podido demostrar una relación con un aumento de la inmunosupresión, aunque obviamente no se puede descartar. Los pacientes con bronquiolitis obliterante también tienen un riesgo aumentado. El aislamiento en esputo de un hongo no contraindica el trasplante pero es obligado un trasplante bipulmonar y la realización de un TC torácico para descartar la posibilidad de adherencias de micetomas a la pared torácica. La traqueobronquitis es una forma característica de aspergilosis en los receptores de un trasplante de pulmón y es casi exclusiva de estos pacientes. Esta enfermedad puede ir desde una simple bronquitis hasta una forma nodular, seudomembranosa o ulcerativa. Frecuentemente se afecta a la anastomosis y en los casos más graves puede llevar a dehiscencia de la sutura, hemorragia o a enfermedad diseminada. Cuando se aísla Aspergillus spp. de las secreciones respiratorias en los primeros 6-9 meses después del trasplante, es obligada la práctica de una broncoscopia, a fin de descartar una traqueobronquitis ulcerativa o seudomembranosa.

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Figura 23.1 Traqueobronquitis seudomembranosa por Aspergillus fumigatus.

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Figura 23.2 Traqueobronquitis nodular por Aspergillus fumigatus. (Por cortesía del Dr. Javier de Gracia.)

La aspergilosis invasiva es parecida a la que acontece en otros tipos de trasplante de órgano sólido (TOS). La única forma diferente es la que acontece en el pulmón nativo o residual en los receptores de un trasplante unipulmonar. Puede aparecer inmediatamente después del trasplante porque no se haya detectado en la evaluación, o puede ser una infección de novo. Es muy compleja de diagnosticar, ya que el pulmón residual está desestructurado y es muy difícil ver cambios. Hay que sospecharla en trasplantados unipulmonares

que no responden al tratamiento de una supuesta traqueobronquitis aspergilar. Responden muy mal al tratamiento, y la única posibilidad de curación, si es posible, es la neumectomía. La mayoría de infecciones por Candida spp. acontecen en los primeros 2 meses postrasplante, están relacionadas con un ingreso prolongado en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y suelen presentarse como una candidemia. La incidencia de neumonía por Pneumocystis jiroveci en las primeras series sin profilaxis era

CAPÍTULO 23 | Infección en el trasplante de pulmón

superior al 80%. Dado que los pacientes son tratados toda la vida con esteroides, nuestro grupo recomienda mantener la profilaxis con cotrimoxazol.

Tratamiento La tabla 23.1 resume las estrategias terapéuticas frente a la infección aspergilar en el trasplante de pulmón. Para intentar disminuir la elevada mortalidad relacionada con la aspergilosis invasiva, tenemos que apoyarnos en tres puntos: un diagnóstico lo más precoz posible, un tratamiento antifúngico en dosis plenas y la posibilidad de disminuir la inmunosupresión, o bien intentar aumentar la respuesta inmunológica del huésped. El diagnóstico precoz y el inicio inmediato del tratamiento deberían reducir la mortalidad relacionada con esta infección. El problema reside en que, en la actualidad, no están a nuestra disposición técnicas que permitan esta aproximación. El cultivo convencional sigue siendo la técnica diagnóstica más habitual. El problema de esta técnica es que nos es difícil diferenciar una simple colonización de una traqueobronquitis o una enfermedad invasiva. Siempre estaremos obligados a practicar una fibrobroncoscopia para visualizar

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Tabla 23.1

a

lesiones compatibles con infección fúngica de la vía aérea en caso de cultivo positivo. La utilización de técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa o la detección de antígeno han demostrado su eficacia en el paciente neutropénico, pero su valor en el receptor de un órgano sólido está en entredicho, excepto si se realiza en el lavado broncoalveolar para el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar invasiva. En el caso de la aspergilosis, el escáner torácico es un método diagnóstico muy válido, incluso antes del inicio de los síntomas. La tomografía computarizada (TC) helicoidal o la de alta resolución pueden aumentar la sensibilidad de la TC clásica. Los hallazgos de la TC torácica incluyen de forma inicial, el signo del halo (un área de baja atenuación alrededor de una lesión nodular debida al edema o sangrado que rodea un área isquémica) y, tardíamente, una zona de aire creciente alrededor de un nódulo pulmonar causado por la contracción de un tejido infártico. Las alteraciones de la TC preceden, por lo general, a las alteraciones de la radiografía de tórax, por lo que la TC torácica debería ser considerada en todo paciente con sospecha de infección. La presencia de signos sugestivos de aspergilosis invasiva nos obliga a aplicar técnicas diagnósticas invasivas para inten-

Tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp. en el trasplante de pulmón TRATAMIENTO

DURACIÓN

Enfermedad invasiva

Tratamiento inicial AmB-L 5 mg/kg/24 h o voriconazol Tratamiento de mantenimiento Voriconazola Enfermedad refractaria Caspofunginab Posaconazolc Voriconazola + caspofunginab AmB-L 5 mg/kg/24 h + caspofunginab

Véase texto

Colonización

Amfotericina B nebulizada 6 mg/8 h Amb-L nebulizada 25 mg/48-72 h voriconazola

Mínimo 15-21 días o hasta que los cultivos sean negativos

Traqueobronquitis

a) AmB-L 2 mg/kg/24 h b) Voriconazol d) a o b o c + nebulización de amfotericina B 6 mg/8 h o de Amb-L 25 mg/48-72 h

Mínimo 21 días, hasta la desaparición de los síntomas y que los cultivos sean negativos

Voriconazol 6 mg/kg/24 h IV u oral el primer día, seguido de 4 mg/kg/24 h IV u oral. Caspofungina 70 mg/24 h IV el primer día, seguido de 50 mg/24 h IV. c Posaconazol 400 mg/12 h oral el primer día, seguido de 200 mg/12 h oral. AmB-L, amfotericina B liposomal. b

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Si traquebronquitis ulcerativa o nodular, hasta la desaparición de los signos de la broncoscopia

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

tar su diagnóstico e iniciar tratamiento en espera de resultados. La duración óptima del tratamiento es desconocida y depende de la extensión de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el estado inmunitario del paciente. Una aproximación razonable sería continuar el tratamiento con el fin de tratar microfocos después de que los signos clínicos y radiológicos hayan desaparecido, los cultivos sean negativos y el estado inmunitario sea lo más correcto posible. La duración del tratamiento debería estar guiada por la respuesta clínica, más que por una dosis total arbitraria. La respuesta final de estos pacientes al tratamiento antifúngico está relacionada con factores del huésped, como pueden ser la disminución de la inmunosupresión y la recuperación de la función del injerto. Una secuencia lógica de tratamiento sería la siguiente: en primer lugar la utilización de terapia intravenosa con voriconazol o amfotericina B liposomal hasta la desaparición de los signos radiológicos, o como mínimo hasta detener la progresión de la enfermedad, y posteriormente continuar con voriconazol oral de 12 a 18 meses. Uno de los problemas con los que nos encontramos en la actualidad y que todavía no está solucionado es la definición de fallo terapéutico. Podríamos considerar fallo terapéutico al tratamiento antifúngico cuando la enfermedad se disemina o aparecen nuevas lesiones al final de la primera semana de tratamiento, o bien, cuando al final de la segunda semana no se aprecia una disminución significativa del tamaño de las lesiones evaluadas con una TC de alta resolución. En estos pacientes se pueden plantear diferentes alternativas; las aprobadas por las agencias reguladoras son la caspofungina o el posaconazol y, dependiendo del tipo de paciente, su eficacia variará entre el 15% y el 40%. Otra posibilidad es utilizar una combinación de voriconazol o amfotericina B liposomal con caspofungina. Los estudios in vitro y en el modelo animal parecen demostrar un incremento de eficacia de la combinación frente a cada uno de los fármacos en solitario. Existen diferentes estudios de cohorte que apuntan a un incremento de eficacia de estas combinaciones, aunque se comparan con grupos históricos. Lo que sí demuestran estos estudios es que no se incrementa la toxicidad. Es difícil establecer una recomendación universal en los casos de fracaso terapéutico.

Deben ser valorados analizando diferentes aspectos como el tratamiento que ha fallado (p. ej., conocer si existían concentraciones subterapéuticas de voriconazol), o el tipo de enfermedad (si hay afectación cerebral, estaría indicado el voriconazol) y las características del paciente (riesgo de nefrotoxicidad o hepatotoxicidad). Por todo ello, la elección de un tratamiento es multifactorial. Los pacientes colonizados han de ser tratados incrementando el intervalo de dosificación de la amfotericina B lipídica nebulizada o voriconazol de forma anticipada para prevenir el desarrollo de enfermedad invasiva. El tratamiento de la traqueobronquitis con amfotericina B liposomal o itraconazol o voriconazol asociado o no a amfotericina B nebulizada es eficaz en la mayoría de las ocasiones, y se utilizará uno u otro tratamiento en función del tipo de traqueobronquitis y de si hay afectación de la sutura. En el caso de estenosis se requiere la resección quirúrgica y la colocación de un stent, aunque los resultados no son excesivamente positivos. La cirugía ha de indicarse en los casos de hemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a una lesión que se localice cerca de los grandes vasos, en la enfermedad sinusal, en la progresión de una lesión pulmonar cavitada y única, a pesar del tratamiento antifúngico apropiado y en la infiltración del pericardio, grandes vasos, hueso o del tejido subcutáneo torácico mientras se está recibiendo tratamiento. Como ya hemos indicado, hay algún caso descrito de curación de una aspergilosis invasiva del pulmón nativo mediante la práctica de una neumectomía. Probablemente, la única posibilidad de curación de la aspergilosis cerebral es la resección quirúrgica amplia. Es importante la reducción de la inmunosupresión como coadyuvante al tratamiento antifúngico pero sin poner en riesgo la viabilidad del injerto.

Prevención de las infecciones bacteriana y fúngica Infección bacteriana La profilaxis antibiótica en los receptores de un trasplante de pulmón ha de ser de amplio espectro y cubrir fundamentalmente P. aeruginosa y S. aureus por las consideraciones que ya hemos

CAPÍTULO 23 | Infección en el trasplante de pulmón

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expuesto anteriormente, además de las propias de la cirugía mayor del trasplante, excepto en los receptores de una neumopatía séptica (fibrosis quística o bronquiectasias), en los que se realizará una profilaxis dirigida en función de los cultivos pretrasplante. Para la profilaxis inicial, nuestro grupo utiliza amoxicilina-ácido clavulánico 2 g más ceftacidima 2 g cada 3 h durante la cirugía y después de cada 8 h. Para los pacientes con neumopatía séptica, adecuamos el cultivo previo y añadimos una penicilina antiestafilocócica más tobramicina instilada o nebulizada empezando en el momento en que el paciente llega a la UCI. La duración de la profilaxis dependerá de los cultivos del donante y del receptor. Si los cultivos son negativos, se retiran al tercero o quinto día, y si son positivos se adecuan a ellos y se mantienen durante 15 días.

Infección fúngica El primer punto que ha de tenerse en cuenta es que la duración del riesgo es muy prolongada, como mínimo un año, y es mayor si el paciente sufre bronquiolitis obliterante. Esto hace que la administración parenteral sea inviable. Por tanto, en este momento existen varias alternativas, como los triazoles, en concreto itraconazol, voriconazol y posaconazol, y la amfotericina B nebulizada. El grupo de Pittsburg presentó recientemente su experiencia con voriconazol como profilaxis en 65 pacientes con una incidencia del 1,5% de aspergilosis invasiva, comparándola al 23% de un grupo al que se le administró itraconazol, con o sin amfotericina B nebulizada en el momento del primer cultivo positivo. El problema del grupo de voriconazol fue que presentó hepatotoxicidad cerca del 40% de los pacientes. El papel de posaconazol no ha sido estudiado, pero los resultados en pacientes con leucemia o trasplante de precursores hematopoyéticos hacen que puedan ser prometedores en el receptor de un trasplante de pulmón. Las concentraciones en la vía aérea con 24 mg de amfotericina B liposomal son adecuadas para la protección frente a la infección por Aspergillus spp. durante un período de 15 días. Esta conclusión se basa en un estudio farmacocinético efectuado por nuestro grupo. Se realizaron 32 broncoscopias en 27 trasplantados de pulmón. Se midieron las concentraciones de amfotericina B mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC)

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del lavado bronquioalveolar. A los 2 días las concentraciones medias de amfotericina B fueron 9 µg/ml. Posteriormente, las concentraciones fueron disminuyendo lentamente y a los 15 días las concentraciones fueron de 4,1 µg/ml. En uno de 27 pacientes se encontró una mínima cantidad de amfotericina B en suero (0,1 µg/ml). La media de FEV1 fue similar antes y después de la nebulización de amfotericina B liposomal. La conclusión del estudio fue que la nebulización de 24 mg de amfotericina B liposomal fue bien tolerada y permitía su administración cada 15 días, ya que la concentración era superior a la CMI de la mayoría de Aspergillus spp. que queremos prevenir. En base a este estudio farmacocinético nuestro grupo inició un ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la nebulización de amfotericina B liposomal para profilaxis de la infección fúngica invasiva. La incidencia de infección fúngica invasiva y de traqueobronquitis ulcerativa en 104 trasplantados de pulmón de nuestro centro que utilizaron amfotericina B liposomal nebulizada como profilaxis fue de 0,9% para la enfermedad invasiva y del 1,9% para la traqueobronquitis. El fármaco tuvo que ser retirado por efectos adversos en tres pacientes (2,8%). Otros grupos han utilizado el complejo lipídico de amfotericina B nebulizado con buenos resultados. A raíz de este ensayo clínico, en nuestro centro se han aplicado, como profilaxis antifúngica, 25 mg de amfotericina B liposomal nebulizada, tres veces por semana los dos primeros meses o hasta que la sutura esté completamente curada; una vez por semana del segundo al sexto mes, y una vez cada 15 días a partir del sexto mes. En caso de que se produzca tos o broncoespasmo, se controla con salbutamol. En los casos de intolerancia a la nebulización o detección de especies resistentes a amfotericina B se administra voriconazol. Aunque puede administrarse itraconazol, ya que su espectro de acción cubre Aspergillus spp., su mala tolerancia digestiva incapacita su empleo en un buen número de pacientes. La amfotericina B liposomal para nebulizar se prepara disolviendo una ampolla de 50 mg Ambisome® en 12 ml de salino consiguiendo una concentración de 4,16 mg/ml. Posteriormente se utilizan 6,5 ml de esta solución (24 mg) en cada nebulización. El fármaco es nebulizado con un nebulizador que tiene un compresor CR60 (presión de aire 27,2 psi, flujo 7,3 l/min.

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

El procedimiento dura entre 15 y 20 minutos. Debe instruirse al paciente para inhalar por la boca y exhalar lentamente por la nariz. Antes de la nebulización todos los pacientes reciben dos inhalaciones de salbutamol. ■

INFECCIÓN DEL DONANTE

La repercusión de la posible infección del donante en el trasplante de pulmón es muy importante. En un estudio realizado en el Hospital Vall d’Hebron se diagnosticó una infección en 103 de los 197 donantes de un trasplante de pulmón (52%). Los tipos de infección del donante fueron contaminación del líquido de preservación en 30 ocasiones (29,1%), colonización del injerto en 65 (63,1%) y bacteriemia en 8 (8%). Es de resaltar que la etiología de la colonización del injerto fue S. aureus en 26 ocasiones (40%) y P. aeruginosa en 11 (17%). Esto obliga a tener en cuenta estos dos microorganismos en la profilaxis inicial del trasplante de pulmón. Los pacientes que llevaban ventilados más de 48 h tenían una incidencia de infección mayor que los que llevaban ventilados menos de 48 h. Se transmitió la infección a 15 receptores (7,6%). Excluyendo cinco casos en los cuales era imposible realizar una profilaxis efectiva (Aspergillus fumigatus, S. maltophilia y SARM), se produjo un fallo en la profilaxis en 11 de 197 trasplantes (5,6%). Estos resultados son parecidos a otros publicados en la literatura médica, pero con casuística mucho menor. Estos datos nos indican que es imprescindible realizar cultivos de lavado bronquioalveolar, broncoaspirado, líquido de preservación y hemocultivos para adecuar la profilaxis y tratar una posible infección en el receptor. Se han de realizar tinciones de Gram, plata o calcofluor y ZiehlNielsen, además de cultivos específicos para bacterias, hongos y micobacterias. Los resultados tienen que estar disponibles lo antes posible para adecuar la pauta antibiótica. El hallazgo de secreciones con una tinción de gram que sea positiva no es contraindicación absoluta para aceptar un pulmón para trasplante. La existencia de neumonía, el antecedente de aspiración de jugo gástrico, el crecimiento de hongos filamentosos o abundantes secreciones después de la aspiración mediante el fibrobroncos-

copio sí se consideran contraindicaciones para el trasplante por la mayoría de grupos. En el caso del trasplante unipulmonar es importante efectuar un análisis patológico exhaustivo del pulmón explantado para descartar infecciones que hubieran pasado inadvertidas en la evaluación del receptor. ■

FIBROSIS QUÍSTICA

La infección crónica del tracto respiratorio antes del trasplante distingue a los pacientes con fibrosis quística del resto de pacientes sometidos a un trasplante de pulmón por otras causas y, con ello, la preocupación por un incremento en el riesgo de infección postrasplante. Diferentes grupos han demostrado las mismas cepas (p. ej., P. aeruginosa) en infecciones postrasplante, mediante electroforesis de campo pulsátil o análisis de ADN que infectaban antes del trasplante, probablemente debido a contaminación durante el acto quirúrgico o por la sinusitis crónica de estos pacientes. Aunque ciertos grupos recomiendan el drenaje pretrasplante o postrasplante de los senos paranasales, su eficacia no ha podido ser demostrada. Hasta hace poco, algunos programas de trasplante rechazaban posibles receptores infectados por patógenos respiratorios multirresistentes como P. aeruginosa u otros bacilos gramnegativos multirresistentes como Stenotrophomonas maltophilia, o Alcaligenes xylosoxidans, pero datos recientes han demostrado que la supervivencia postrasplante es similar a la de los pacientes que no son portadores de estas bacterias por lo que esta política probablemente no es la correcta. El aislamiento de Burkholderia cepacia se considera una contraindicación absoluta en algunos centros porque se ha asociado con neumonía y sepsis postrasplante, y además se ha demostrado una transmisión interpaciente por lo que puede suponer un problema epidemiológico. Recientemente se ha demostrado una menor supervivencia en aquellos receptores que estaban previamente colonizados por cepas de B. cepacia genomovar III. En España el hecho de que un paciente sea portador de un determinado microorganismo no supone una contraindicación para el trasplante; Aspergillus spp. se cultiva en más del 50% de los pacientes con fibrosis quística y

CAPÍTULO 23 | Infección en el trasplante de pulmón

aunque puede ser factor de riesgo de enfermedad aspergilar postrasplante, no debe considerarse como contraindicación a menos que exista evidencia de aspergilomas adheridos a la pared torácica. ■

INFECCIÓN VÍRICA

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Epidemiología, clínica y tratamiento La segunda causa más frecuente de infección, después de la bacteriana, es la infección por CMV. Su incidencia sin profilaxis es del 50%, una incidencia mucho más alta que en otro tipo de trasplantes. Este porcentaje puede acercarse al 75% en el caso de pacientes seronegativos que reciben un órgano seropositivo. Como veremos más adelante, a pesar de utilizar diferentes estrategias de prevención, la incidencia continúa siendo todavía elevada, y se sitúa alrededor del 7% en el primer año postrasplante. Los factores de riesgo relacionados con la enfermedad por CMV son parecidos a otros tipos de trasplantes. Así, se han incriminado la utilización de anticuerpos antilinfocitarios, el receptor seronegativo para CMV que recibe un pulmón de un donante seropositivo, la replicación del virus herpes 6 y una carga viral de CMV elevada estando el paciente asintomático. Con la utilización de la profilaxis, la forma de enfermedad más frecuente es el síndrome viral. La neumonitis por CMV tiene un comienzo insidioso y se manifiesta de forma inicial como un síndrome constitucional y fiebre. Posteriormente, puede presentar taquipnea y disnea. La hipoxemia está siempre presente. En la exploración física sólo se hallará taquipnea. Ante un deterioro de la función respiratoria durante el tratamiento de una neumonitis por CMV se ha de descartar primero el rechazo agudo y una posible superinfección por bacilos gramnegativos u hongos antes que se trate de una mala evolución de la neumonitis por CMV. Las manifestaciones radiológicas son diversas, y lo más frecuente son infiltrados intersticiales y/o alveolares bilaterales en ambas bases. Los episodios más graves acontecen en los receptores seronegativos de donantes seropositivos (D+/R–). Característicamente, en las pruebas de función respiratoria las de difusión pueden ser las únicas

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que se alteren. El diagnóstico de la infección y de la enfermedad por CMV está establecido internacionalmente a partir de un artículo de Ljungman, Griffiths y Paya y, posteriormente, a partir de un documento de consenso del Grupo de Estudio de la Infección en el Trasplante de la SEIMC. Para el tratamiento de la enfermedad por CMV se utiliza ganciclovir o foscarnet asociado o no a gammaglobulina hiperinmune. El tratamiento es, esencialmente, el mismo que en otros tipos de TOS. La utilización de gammaglobulina es controvertida y, en todo caso, su evidencia científica, si la tiene, viene derivada a partir de los estudios en trasplantados de médula ósea. Algunos autores recomiendan su uso en pacientes con neumonitis, afectación gastrointestinal, leucopenia grave y recaídas. La infección por cepas resistentes a ganciclovir es un problema emergente en la población trasplantada. Un estudio publicado en 2002 describió una incidencia cercana al 10% de infección por cepas de CMV resistentes a ganciclovir, definidas por mutación del gen UL97, que era más frecuente en la población D+/R-. El diagnóstico de una enfermedad por CMV implica iniciar tratamiento con ganciclovir IV a dosis de 5 mg/kg/12 h. Por lo general, no se disminuye las dosis de tacrolimus o corticoides excepto en los casos de neumonitis. La azatioprina o el micofenolato se retiran. En los pacientes con neumonitis se asocia gammaglobulina hiperinmune a dosis de 200 mg/kg cada 48 h durante la primera semana de tratamiento. Se monitoriza la carga viral, y si se observa un incremento significativo al final de la primera semana ha de sospecharse una infección por una cepa resistente a ganciclovir. Un incremento de la antigenemia al segundo o tercer día de tratamiento no es un hecho infrecuente. Cuando se utiliza ganciclovir se recomienda controlar, al menos semanalmente, el número de neutrófilos, que ha de mantenerse por encima de 1.000/l. Cuando los neutrófilos descienden entre 5001.000/µl se puede intentar mantener el ganciclovir administrando factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), y cambiarlo sólo si la cifra de neutrófilos no se incrementa o se estabiliza en 24 h. Puede estar indicado el tratamiento con foscarnet, controlando convenientemente la función renal cuando se tenga que sus-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

pender el ganciclovir por toxicidad, o en los casos de sospecha fundada de resistencia a ganciclovir. La duración del tratamiento ha de ser de 15 días, excepto para los casos de neumonitis, en que se prolonga hasta 3 semanas. Por lo general, la antigenemia cuantitativa es negativa al final del tratamiento, pero la cuantificación del ADN puede ser positiva, por lo que no serviría para la monitorización. Cuando el paciente tiene una infección asintomática se inicia tratamiento anticipado (véase más adelante). Una alternativa al tratamiento con ganciclovir endovenoso es valganciclovir, cuya excelente farmacocinética, con una biodisponibilad por vía oral que le permite conseguir concentraciones séricas similares a 5 mg/kg IV tras una dosis de 900 mg, permitiría el tratamiento ambulatorio. Nosotros nos planteamos utilizar valganciclovir, a dosis de 900 mg/12 h, en el tratamiento anticipado de la infección asintomática y en el caso del síndrome viral, siempre que el estado clínico del paciente lo permita y se haya descartado una neumonitis subclínica. El pronóstico del receptor de un trasplante de pulmón con neumonitis es excelente y la mortalidad relacionada, prácticamente nula. De todas formas, puede darse cerca de un 15-20% de recaídas. Este hecho es más frecuente en receptores seronegativos, y si la antigenemia persiste positiva al final del tratamiento. Además de producir la enfermedad, el CMV puede producir una serie de efectos indirectos por su capacidad de inmunomodulación. Por un lado, inmunodeprime al paciente y lo hace más susceptible a infecciones oportunistas y, por otro, le hace incrementar el riesgo de presentar un rechazo crónico del injerto. Los microorganismos que pueden producir superinfecciones asociadas a enfermedad por CMV son P. jiroveci, Aspergillus spp., bacilos gramnegativos, Listeria monocytogenes, y Candida spp. Se ha demostrado que el CMV facilita la colonización del tracto respiratorio superior por bacilos grampositivos lo que posteriormente facilitará la infección del tracto inferior por los mismos microorganismos. Linda Sharples realizó una revisión excelente sobre los factores de riesgo de bronquiolitis obliterante en los receptores de un trasplante de pulmón. Utilizando el parámetro más objetivo —como puede ser la neumonitis— existen ocho estudios en siete centros con 543 pacientes que

relacionan la neumonitis por CMV con la bronquiolitis obliterante. Por otra parte, otros estudios no hallan esta correlación. Hay estudios que parecen describir una reducción en la incidencia de bronquiolitis obliterante después del inicio de la profilaxis con ganciclovir. Aunque falta conocer la respuesta definitiva a esta pregunta, sí parece que hay una asociación entre CMV y rechazo crónico en el trasplante de pulmón. Recientemente, se ha descrito una correlación entre la infección ocasionada por diferentes virus respiratorios y el desarrollo posterior de bronquiolitis obliterante, es decir, de rechazo crónico del injerto. La incidencia de neumonitis por virus herpes simple tipo 1 se describió al inicio de los programas de trasplante de pulmón cuando no se utilizaba profilaxis con ganciclovir y su incidencia se cifró entre el 5% y el 10%. Se asociaba frecuentemente a neumonía bacteriana o neumonitis por CMV. Es una entidad grave que causa infiltrados alveolares bilaterales e insuficiencia respiratoria. La mortalidad se cifraba próxima al 20%. La incidencia de enfermedad linfoproliferativa tras el trasplante, relacionada con el VEB, en receptores de un injerto pulmonar varía según las series entre el 1,6% y el 20%, y es de dos a seis veces superior a otros tipos de TOS. Por otra parte, aparece de forma más precoz y tiene un curso más agresivo. Estas diferencias en la incidencia pueden ser debidas a distintas pautas de inmunosupresión, al número de receptores seronegativos para VEB y al porcentaje de pacientes pediátricos de las diferentes series. El riesgo es mayor en los receptores seronegativos para el VEB que reciben un injerto de un donante seropositivo. Aunque no de una forma concluyente, hay indicios que demuestran que otros virus de la familia de los herpesviridae podrían incrementar la actividad del VEB. Existen pocos estudios en la literatura médica que evalúen la incidencia de los virus diferentes al herpes que puedan causar infecciones respiratorias. Kumar et al., de un total de 50 infecciones respiratorias, diagnosticaron 33 (66%) cuya etiología fue: nueve rinovirus; ocho coronavirus; seis virus respiratorios sincitiales (VRS); cinco virus de la influenza A; cuatro virus de la parainfluenza y un metapneumovirus. La clínica inicial de todos los pacientes fue la de una infección

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del tracto respiratorio superior. Cuatro (8%) casos evolucionaron a neumonía. La incidencia de neumonitis por adenovirus es muy baja; se cifra en alrededor del 1% de la población adulta trasplantada de pulmón. Aparece en los primeros 3 meses después del trasplante y tiene un curso muy agresivo, con necesidad de ventilación mecánica y una elevada mortalidad. Por contra, la incidencia en la población infantil es más elevada y el curso clínico también es muy agresivo. Es común el desarrollo de bronquiolitis obliterante en los supervivientes. La infección por virus de la familia de los Paramixoviridae no es infrecuente, pero hay muy poca información en la literatura médica. Wendt et al. informan de 19 episodios en 18 pacientes de un total de 84 receptores de un trasplante de pulmón, lo que da una incidencia del 22%. La infección por VRS tiene predominio estacional (enero-junio) y la producida por virus de la parainfluenza anual. En la literatura no hay referencias a la epidemiología y la clínica de la infección por VRS en trasplantados de pulmón. Existen dos estudios que evalúan la eficacia y seguridad de la ribavirina en aerosol en infecciones por VRS en trasplante de pulmón con resultados excelentes. La incidencia de la infección por el virus de la parainfluenza es muy variable, entre el 10% y el 66%. La mayoría de episodios aparece después de un año del trasplante. Todos los pacientes inician el cuadro con una clínica de vías respiratorias altas, y un porcentaje no despreciable se complica con clínica de tracto respiratorio inferior y un 16% con neumonía. Aun así, el pronóstico es bueno. Si se realiza biopsia transbronquial por alteración de las pruebas funcionales respiratorias es frecuente hallar rechazo agudo concomitante. Existen estudios que han demostrado que hasta el 32% de los pacientes han desarrollado bronquiolitis obliterante, con una media de 6 meses (intervalo 1-14) después de la infección por este virus. La incidencia de infección por rhinovirus es menor al 5%, en la mayoría de los casos es asintomática o cursa con sintomatología de vías respiratorias superiores. También se ha descrito su asociación con bronquiolitis obliterante. Recientemente se ha publicado la experiencia con infección por herpes zóster en un programa de 239 trasplantados de pulmón. Describieron

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35 episodios en 29 pacientes, lo que implica una incidencia de 55,1 casos por 1.000 personasaños de seguimiento. La probabilidad acumulada fue de padecer un herpes zóster fue de 5,8% al año, 18,1% a los 3 años y 20,2% a los 5 años postrasplante. Sólo 2 de los 35 (5,7%) pacientes tuvieron una enfermedad diseminada y ninguno tuvo una afectación visceral. Se presentó recurrencia en el 13,8% de los pacientes y neuralgia postherpética en el 20% de los casos. Vistos estos resultados, se trataría de una población en que debería ser evaluada la eficacia de la vacuna varicela-zóster.

Prevención de la infección por citomegalovirus Hay dos estrategias para la prevención de la infección por CMV en el TOS y en el trasplante de pulmón en particular: la profilaxis y el tratamiento anticipado. La profilaxis supone administrar un antiviral con o sin gammaglobulina hiperinmune a todos los pacientes trasplantados. El tratamiento anticipado significa administrar antivirales a aquellos pacientes que están en riesgo porque tienen una carga viral significativa o se les ha administrado un determinado tratamiento, como pueden ser los anticuerpos antilinfocitarios. En el trasplante de pulmón han de utilizarse las dos estrategias de prevención en combinación. Es difícil realizar recomendaciones en este tipo de trasplante, puesto que la mayoría de estudios son de cohorte y no existen estudios aleatorizados. En general, la profilaxis con ganciclovir intravenoso retrasa la aparición de la enfermedad por CMV pero no la evita, y se observa enfermedad por CMV tardía (hasta 2 años), incluso tras profilaxis mantenidas durante los primeros seis meses postrasplante. La excelente biodisponibilidad de valganciclovir permite obviar la necesidad de utilizar la vía intravenosa durante períodos largos de tiempo, manteniendo concentraciones plasmáticas elevadas después de su administración oral. Zamora et al. determinaron la seguridad y eficacia de valganciclovir en receptores de un trasplante de pulmón. Un total de 90 receptores de un trasplante de pulmón que sobrevivían más de 30 días recibieron gammaglobulina anti-

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CMV asociada a ganciclovir intravenoso, y cuando se iniciaba la ingesta oral, valganciclovir 450 mg/12 h hasta completar 180, 270 o 365 días, respectivamente, como profilaxis. Posteriormente, los pacientes fueron controlados y tratados al diagnosticarse una infección significativa. Los resultados se compararon con un grupo histórico (140 pacientes) que recibieron dosis alta de aciclovir después de ganciclovir intravenoso más gammaglobulina anti-CMV. La enfermedad por CMV fue significativamente menor en el grupo con valganciclovir (2,2% frente a 20%; p ⬍ 0, 01). No se observaron diferencias al prolongar más de 180 días la duración de la profilaxis. Nuestro grupo, en colaboración con el grupo de trasplante pulmonar de la SEPAR, realizó un estudio similar. Un grupo prospectivo de 76 pacientes recibió ganciclovir IV 10 mg/ kg/día hasta que toleraban la ingesta oral y después valganciclovir 900 mg/24 h hasta completar 120 días. Este grupo se comparó con un grupo de 83 controles históricos que recibieron ganciclovir endovenoso durante 21 días seguido de ganciclovir oral en dosis de 1 g/8 h hasta completar 120 días. Asimismo, después de la profilaxis se realizaba tratamiento anticipado de todos los episodios de infección por CMV significativa. La incidencia de enfermedad por CMV en el grupo de valganciclovir fue del 7,9%, algo superior a la del estudio de Zamora (2,2%), y sin diferencias significativas con el grupo control histórico (16,1%). En ambos estudios, valganciclovir fue bien tolerado, con una tasa de neutropenia similar a la reportada para ganciclovir. Dos estudios muy recientes abogan por la prolongación de la administración de valganciclovir indefinidamente o hasta que las dosis de corticoides sea menor de 0,1 mg/kg. La incidencia de enfermedad en estas dos series es cercana a 0, pero el coste de esta estrategia de profilaxis es muy elevado. En cuanto a utilizar el tratamiento anticipado como única estrategia de prevención en el trasplante de pulmón, el gran problema radica en que en dicho trasplante el seguimiento ha de realizarse durante un tiempo muy prolongado y algunos pacientes no siguen los controles, de manera que el riesgo para el desarrollo de neumonitis puede ser elevado. Por todo ello desaconsejamos esta estrategia como única aplicación en el trasplante de pulmón.

Según los datos existentes y nuestra experiencia personal, consideramos que la profilaxis universal seguida del tratamiento anticipado es la mejor estrategia para la prevención de la enfermedad por CMV en el trasplantado de pulmón. Recomendamos ganciclovir intravenoso en dosis de 5 mg/kg/12 h, hasta que se tolere la vía oral, y después un cambio a valganciclovir en dosis de 450/12 h, hasta el día 180 después del trasplante. En los pacientes de alto riesgo (D+/R-) debe administrarse gammaglobulina intravenosa, siempre en asociación con ganciclovir. A partir de este momento iniciamos monitorización con antigenemia y PCR en tiempo real y tratamiento anticipado con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/12 h) o valganciclovir (900 mg/12 h) en caso de infección clínica significativa. La monitorización la realizamos en cada visita médica hasta el segundo año postrasplante. El tratamiento anticipado se inicia en las siguientes situaciones: 1. Ante cualquier evidencia de replicación en pacientes de alto riesgo (D+/R-). 2. En los casos de receptor seropositivo para CMV en circunstancias de antigenemia elevada (variable en función de la técnica y del laboratorio) o 5.000 copias de ADN/ml, de aumento progresivo de sus valores si están por debajo del punto de corte o de cualquier positividad asociada a tratamiento de rechazo. El futuro de la infección por CMV, como la de otros herpesviridae como el VEB, pasa por la vacunación de los receptores seronegativos y por la utilización de inmunoterapia adaptativa. ●

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CAPÍTULO 24 Trasplante hepático Rafael San Juan Garrido, Jesús Fortún Abete, Miguel Montejo Baranda y Evaristo Varo Pérez

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INTRODUCCIÓN

Desde la realización del primer trasplante hepático (TH) por Starzl en 1963, como un procedimiento experimental, una sucesión constante de progresos condujeron a que en 1983 el National Institutes of Health (Instituto Nacional de la Salud Americano) considerara al trasplante hepático como una opción terapéutica en las hepatopatías en fases terminales. Este continuo desarrollo, que en la última década ha sido exponencial, ha propiciado que la supervivencia al año del trasplante haya pasado de ser inferior al 40% antes de 1980, a superar el 80% en los últimos 10 años (1). Sin embargo, a pesar de la mayor experiencia de los grupos de trasplante y de las innovaciones terapéuticas, la incidencia global de infecciones en el TH se ha mantenido en tasas elevadas y constituye la segunda causa de muerte en los primeros trasplantes y la principal causa de muerte en los retrasplantes (1).

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■

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS GENERALES DE LA INFECCIÓN EN EL RECEPTOR DE UN TRASPLANTE HEPÁTICO

El desarrollo de la Red Española de Estudio de la Infección en Trasplante (RESITRA) ha proporcionado datos epidemiológicos actualizados procedentes de una gran parte de los centros con programa de trasplante de órgano sólido (TOS) en nuestro país. El TH presenta una elevada incidencia de infección, especialmente en el primer mes postrasplante donde dicha incidencia alcanza actualmente los 11,52 episodios por 1.000 días de trasplante (superior a la de los

receptores de un trasplante renal y cardíaco). La incidencia de infección, como en otros receptores de un TOS, disminuye drásticamente entre el segundo y sexto mes (1,9 episodios por 1.000) y se mantiene en niveles alrededor de 0,3 episodios por 1.000 días de trasplante a partir del sexto mes (2). Alrededor del 66% de las infecciones con diagnóstico microbiológico en el trasplante hepático son de origen bacteriano, el 29% de origen viral (fundamentalmente enfermedad por citomegalovirus [CMV]), y se considera que alrededor del 5% de los casos son infecciones fúngicas. ■

INFECCIÓN BACTERIANA EN EL RECEPTOR DE UN TRASPLANTE HEPÁTICO

La infección bacteriana constituye la principal causa de fiebre en el TH (3, 4) y se considera como una causa muy importante de mortalidad en estos pacientes (5) a pesar de los avances que se han producido en los últimos años. Datos recientes indican que la mortalidad directamente relacionada a infección bacteriana se sitúa alrededor del 10% (2). Entre un 20% y un 30% de los receptores de un TH sufren alguna infección bacteriana durante los primeros 6 meses del trasplante (2, 6, 7) con una incidencia ajustada de 2,48 episodios por cada 1.000 días de trasplante, según datos procedentes de la RESITRA (2). La mayoría de los episodios de infección bacteriana se producen durante el primer mes, disminuyendo paulatinamente para situarse por debajo de 0,5 episodios por 1.000 días de trasplante a partir del sexto mes (2). 473

474

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Aspectos etiopatogénicos de la infección bacteriana El injerto y las estructuras adyacentes (hígado y vía biliar) son los lugares donde se producen la mayoría de las complicaciones infecciosas en estos pacientes de infección más frecuente y de mayor importancia. Como en otros trasplantes, las alteraciones en la vascularización y la integridad funcional del órgano trasplantado tras la cirugía son factores que contribuyen de forma crucial en el riesgo de infección. Las infecciones bacterianas en los pacientes con TH se han relacionado con diferentes factores de riesgo (cuadro 24.1). La inclusión en los últimos años de injertos cada vez más añosos puede contribuir también en las elevadas tasas de infección de estos pacientes. El estado clínico y funcional en que el paciente llega a la cirugía es uno de los factores que mayor número de infecciones condicionan. La insuficiencia renal, sobre todo la que requiere diálisis, la presencia de trombopenia y la diabetes mellitus presente antes del trasplante, son factores independientes asociados con un mayor riesgo de infección bacteriana (8, 9). Por otro lado, la mayoría de los pacientes llegan al trasplante en situación de cirrosis avanzada que conlleva disfunción en el reclutamiento de neutrófilos (10), y con otros problemas locales como es el caso de la translocación de la flora bacteriana gastrointestinal, lo cual condiciona un mayor riesgo de infección intraabdominal y bacteriemia primaria precoces. Los pacientes con hospitalizaciones prolongadas en UCI previa o posterior al trasplante presentan un mayor riesgo de infección bacteriana como consecuencia de cateterizaciones intravasculares, ventilación asistida y exposición a microorganismos nosocomiales. En este sentido se ha descrito mayor riesgo de infección en los pacientes portadores nasales de S. aureus (fundamentalmente de S. aureus resistente a meticilina) (11). Los factores vinculados a la técnica quirúrgica son determinantes en el desarrollo de infecciones intraabdominales en estos pacientes (v. capítulo 19). La prolongación en el tiempo de isquemia fría del injerto, la duración de la cirugía y algunos datos indirectos que indican la complejidad quirúrgica —como es el número de unidades de

Cuadro 24.1

Factores de riesgo relacionados con infección bacteriana en el trasplante hepático en diferentes series

Variable Edad Causa de la hepatopatía Virus B Virus C Situación funcional pretrasplante Insuficiencia renal Diálisis Hiperbilirrubinemia Trombopenia Diabetes mellitus Encefalopatía hepática Aspectos microbiológicos No utilización de profilaxis antibiótica Colonización SARM Factores relacionados con la cirugía Isquemia fría prolongada Elevados requerimientos de hemoderivados Anastomosis biliodigestiva en Y de Roux Duración Reintervención Retrasplante Factores relacionados con la hospitalización Estancia prolongada en UCI Factores relacionados con la inmunosupresión Rechazo Utilización de anticuerpos monoclonales tipo OKT3 Infección por citomegalovirus SARM, S. aureus resistente a meticilina; UCI, unidad cuidados intensivos.

hemoderivados utilizados— se han considerado como factores de riesgo de infección (12-15). Igualmente, las reintervenciones, incluidos los retrasplantes, condicionan un mayor número de infecciones. Como en otros receptores de un TOS, el tratamiento inmunosupresor condiciona un riesgo añadido de infección oportunista por bacterias intracelulares especialmente a partir del segundo mes del trasplante que puede incrementarse en presencia de rechazo, sobre todo los corticorresistentes que requieren para su control de anticuerpos monoclonales antilinfocitarios (OKT3 o inmunoglobulina antitimocítica). Cabe destacar

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

que la introducción de nuevos y potentes inmunosupresores —como, por ejemplo, el alemtuzumab— en algunos programas de trasplante hepático, ha supuesto un incremento en el riesgo de infección oportunista por microorganismos intracelulares durante un tiempo más prolongado, que puede ser de hasta un año debido a la depleción prolongada de linfocitos que condiciona este fármaco (16). La infección por algunos virus puede condicionar un mayor riesgo de infección bacteriana. La infección por citomegalovirus se asocia con una incidencia 2,5 veces superior de infección bacteriana entre el primero y el sexto mes postrasplante (17), si bien no queda clara la relación causal de ambos eventos. Por último, la recidiva grave de la infección por virus C y B sobre el injerto se asocia con mayores tasas de infección, que puede ser más tardía (incluso por encima del sexto mes postrasplante) debido a la inmunosupresión celular que provoca, y en ocasiones al daño estructural que se produce en el hígado y en las vías biliares (18-20).

Tipos de infección bacteriana en el trasplante hepático En la tabla 24.1 se describe, en orden de frecuencia, la distribución de los distintos síndromes infecciosos producidos por bacterias durante los primeros 6 meses del trasplante hepático; se ha realizado sobre 1.010 receptores de tras-

Tabla 24.1

Distribución de los síndromes infecciosos en los primeros 6 meses de trasplante hepáticoa

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SÍNDROME

%

Infección intraabdominal

29,3%

Neumonía

21,2%

Infección de herida quirúrgica

14,1%

Infección de catéter intravascular

13,4%

Infección del TRS

9,3%

Bacteriemia primaria

7,1%

Infección del TU

5,6%

TRS, tracto respiratorio superior; TU, tracto urinario. a Datos no publicados procedentes de la RESITRA.

475

plante hepático en varios centros españoles incluidos en la RESITRA durante los años 2003 y 2005. Es útil distinguir las infecciones en el receptor de un trasplante hepático en los grupos que se exponen a continuación.

Infecciones relacionadas con la enfermedad de base La mayoría de los pacientes que son sometidos a trasplante hepático se encuentran en una situación de cirrosis avanzada, lo que conlleva un riesgo añadido de infección bacteriana, fundamentalmente intraabdominal y bacteriemia primaria. Infecciones bacterianas relacionadas con la técnica quirúrgica En este grupo se incluyen la infección de la herida quirúrgica, los abscesos intrahepáticos y perihepáticos, la peritonitis y la colangitis. La incidencia de infección de herida quirúrgica es variable, aunque en general está por debajo del 10% (6, 15, 21). Los agentes causales suelen estar en concordancia con los observados en las infecciones intraabdominales y su aparición guarda relación con las complicaciones técnicas surgidas en el postoperatorio (fig. 24.1). Los abscesos intrahepáticos suelen tener un origen isquémico, generalmente por trombosis de la arteria hepática (fig. 24.2). Los abscesos extrahepáticos y las peritonitis frecuentemente son secundarios a una sobreinfección de colecciones hemáticas o a fístulas en la vía biliar. Las colangitis se suelen relacionar con un problema estructural obstructivo de la vía biliar. Los pacientes que reciben un injerto parcial presentan un riesgo mayor de padecer este tipo de infecciones bacterianas, fundamentalmente derivadas del desarrollo de fístulas biliares (22); por un lado, debido a la necesidad de una bipartición hepática con el consiguiente aumento del riesgo de sangrado y la posibilidad de sobreinfección de las colecciones hemáticas; por otro lado, dado que el colédoco lo mantiene el donante, es obligado para el receptor la necesidad de una anastomosis biliodigestiva muy alta, prácticamente adherida al hilio hepático y los canalículos biliares, por lo que no son infrecuentes las complicaciones biliares en el postrasplante inmediato.

476

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Figura 24.1 Imagen de absceso subcutáneo tardío en herida quirúrgica de un receptor de trasplante hepático asociado a malla.

Infecciones relacionadas con la hospitalización y maniobras invasivas Este tipo de trasplante suele requerir estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos, tanto en el postoperatorio como en el preoperatorio en algunos pacientes. Esto conlleva un riesgo elevado de neumonía asociada a ventilación (presente en el 40% de todos los procesos febriles que tienen lugar durante la primera semana de UCI en estos pacientes) y de bacteriemia relacionada con catéter intravascular, al igual que otros pacientes ingresados en este tipo de unidades. La mayoría de los episodios febriles que presentan estos pacientes en la UCI son debidos a infección bacteriana (4). El riesgo de infección nosocomial se mantiene tras su salida de la UCI, fundamentalmente derivado de la presencia de catéter intravascular y de la frecuente realización de maniobras invasivas en estos pacientes, como es el caso de biopsias hepáticas, maniobras diagnósticas y/o terapéuticas sobre la vía biliar, etc. La infección urinaria es menos frecuente y, en general, se relaciona con la presencia de sonda vesical. La bacteriemia ocurre entre el 10 y el 25% de todos los receptores de un trasplante hepático, siendo su origen más frecuente la cateterización endovascular y las infecciones abdominales. Según datos recientes españoles procedentes de la RESITRA, la incidencia de bacteriemia es

de 4,8 episodios por cada 1.000 días de trasplante, superior a la descrita en otros TOS como el trasplante renal o el cardíaco (23).

Infecciones derivadas de la inmunosupresión farmacológica Los fármacos inmunosupresores provocan en el paciente trasplantado un déficit de la inmunidad celular que favorece —habitualmente a partir del primer mes postrasplante— la aparición de infecciones oportunistas por microorganismos intracelulares. Estos pacientes se encuentran, por tanto, con un mayor riesgo de infección por algunas bacterias intracelulares como Listeria spp., Legionella spp., Nocardia spp. o Salmonella spp. La utilización generalizada de cotrimoxazol como profilaxis de la neumonía por P. jiroveci en la mayoría de los receptores de trasplante hepático se ha mostrado eficaz para prevenir la infección por Listeria spp. y por Nocardia spp. en estos pacientes, y se presentan de forma excepcional en el momento actual (menos del 1% de los pacientes). En cualquier caso, teniendo en cuenta que la propia hepatopatía crónica condiciona un riesgo elevado, se siguen describiendo casos precoces de meningitis por Listeria spp. en el postrasplante inmediato que, desde el punto de vista clínico, pueden ser difíciles de distinguir de otras complicaciones como la encefalopatía toxicometabólica, por

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

477

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Figura 24.2 Absceso intrahepático en receptor de un trasplante hepático con trombosis de la arteria hepática.

lo que la punción lumbar debería indicarse en la mayoría de los casos de encefalopatía, especialmente en pacientes febriles. Aunque las dos terceras partes de los pacientes presentan afectación del sistema nervioso central (meningitis, meningoencefalitis y encefalitis), una tercera parte cursan con bacteriemia

primaria, y además también se han descrito casos de neumonía, endoftalmitis, abscesos rectales, miocarditis y peritonitis espontánea (24, 25). En cuanto a la infección diseminada por Nocardia, si bien como hemos comentado previamente el riesgo se ha disminuido con la utilización de cotrimoxazol profiláctico, se siguen

478

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

describiendo casos en receptores de un trasplante hepático, a pesar de la toma de profilaxis (26). Normalmente cursa con infiltrados nodulares pulmonares con tendencia a la cavitación y acompañados de derrame pleural. Es muy frecuente la afectación del sistema nervioso central, mayoritariamente en forma de abscesos. En el contexto de nocardiosis diseminadas son frecuentes las manifestaciones cutáneas, habitualmente en forma de nódulos escasamente inflamatorios o lesiones de tipo ulceroso. La infección por Legionella spp. en el trasplante puede ser nosocomial o comunitaria y se suele presentar semanas después del trasplante, aunque habitualmente coincidiendo con episodios de rechazo. Si bien L. pneumophila es la especie más habitual, al igual que en otros receptores de TOS se han descrito un mayor número de infecciones por otras especies como, L. micdadei (27), que pueden presentar formas como infiltrados pulmonares con cavitación. La frecuencia de infecciones por Salmonella no-typhi es muy superior en el paciente trasplantado, sobre todo en áreas tropicales, a la observada en la población general. Su forma de presentación más habitual es la bacteriemia sin foco primario, aunque también se describen infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, infección de partes blandas, artritis, neumonías, infecciones vasculares, sinusitis, meningitis, colecistitis y peritonitis (24). No son raras en el paciente trasplantado las recidivas. Se han comunicado de forma excepcional infecciones por microorganismos poco comunes en pacientes trasplantados. En este sentido merecen ser destacados: Rhodococcus equi (28) y Bartonella henselae (29).

Infecciones bacterianas adquiridas en la comunidad Las infecciones bacterianas en períodos tardíos en pacientes con mínima inmunosupresión y sin complicaciones heredadas de períodos previos suelen ser similares a las adquiridas en la comunidad, y fundamentalmente tienen lugar a nivel respiratorio, producidas por S. pneumoniae o H. influenzae. La utilización de vacunas frente a estos agentes es de dudosa eficacia debido a las bajas tasas de seroconversión que se observan en los primeros dos años postrasplante. Cabe recordar que existe un subgrupo de receptores de un tras-

plante hepático con rechazos previos, disfunción crónica del injerto y múltiples infecciones en el período precoz postrasplante que mantienen el alto riesgo de infección grave después del sexto mes postrasplante; en estos casos la mortalidad es similar a la descrita en la infección precoz. Se trata de pacientes de alto riesgo que siguen presentando infección intraabdominal e infección oportunista al menos durante el año postrasplante.

Microorganismos implicados en infección bacteriana En la tabla 24.2 se describen las bacterias implicadas en infección en el primer mes del trasplante hepático. Cabe destacar que a la mayoría de los pacientes se les realiza una descontaminación intestinal selectiva, fundamentalmente con quinolonas durante las dos primeras semanas del trasplante (cuadro 24.2). Las bacterias grampositivas son responsables de la mitad de los episodios de infección, fundamentalmente Staphylococcus coagulasa negativa, enterococo y Staphylococcus aureus. La otra mitad es debida a bacterias gramnegativas, fundamentalmente enterobacterias y Acinetobacter spp. y P. aeruginosa. En las tablas 24.2 y 24.3 se describen los microorganismos implicados en infección en los receptores de un trasplante hepático incluidos en la cohorte de la RESITRA según el tipo de síndrome infeccioso. El trasplante hepático es el trasplante de órgano sólido que se complica con mayor frecuencia con infección bacteriémica (30). La causa principal de bacteriemia en algunas series es S. aureus, casi siempre en relación con una infección del catéter (31), si bien en la serie de la RESITRA se mencionan otras etiologías emergentes de bacteriemia como Acinetobacter spp. (v. tabla 24.3) (23). En el caso de la bacteriemia enterocócica, parece que tanto la descontaminación colónica como la presencia de obstrucción en la vía biliar son factores de riesgo en el trasplante hepático (32). Afortunadamente, en nuestro país sigue siendo excepcional el problema de la colonización o infección por cepas de Enterococcus faecium resistente a glucopéptidos que se describe

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

Tabla 24.2

Microorganismos aislados en infección bacteriana en el primer mes de trasplante hepáticoa

MICROORGANISMO Bacterias grampositivas

Staphylococcus aureus

32

Enterococcus faecalis

22

Enterococcus faecium

19

Streptococcus pneumoniae

4

Clostridium difficile

3

Streptococcus viridans

2

Otros grampositivos

1

37

Pseudomonas aeruginosa

18

Bacteroides spp.

6

Otros

5

SÍNDROME INFECCIOSO

%

Neumonía

70 (26,5%)

Escherichia coli

37

Enterobacter spp.

13

Klebsiella spp.

11

Morganella spp.

Tabla 24.3 Principales microorganismos implicados en distintos síndromes infecciosos durante los primeros 6 meses de un trasplante hepáticoa

66 (25%)

Acinetobacter spp.

Enterobacterias

Norfloxacino/ciprofloxacino: VO cada 12 h +/– suspensión de nistatina hasta la segunda y cuarta semana Cápsula de colistina (200 mg), tobramicina (80 mg), y amfotericina B (500 mg) cuatro veces al día en el postoperatorio inmediato y pasta con esos antibióticos al 2% durante 21-30 días Gentamicina/tobramicina, polimixina E y nistatina/amfotericina B orales no absorbibles 4x/día hasta el día 21-28 postrasplante

128 (48,5%) 45

BGNNF y otros gramnegativos

Cuadro 24.2 Estrategias de descontaminación intestinal selectiva más empleadas en trasplante hepático

%

Staphylococcus coagulasa negativa

479

4

Proteus mirabilis

1

30,19%

Acinetobacter baumanii

28,30%

Pseudomonas aeruginosa

15,09%

Staphylococcus aureus

7,55%

Infección herida Cx

4

Serratia spp.

Enterobacterias

Enterobacterias

38,5%

Staphylococcus aureus

28,8%

BGNNF

11,5%

Infección intraabdominal

a

Datos no publicados procedentes de la RESITRA. BGNNF, bacilos gramnegativos no fermentadores.

Enterobacterias

35,23%

Enterococcus spp.

30,68%

Acinetobacter spp.

11,36%

Pseudomonas aeruginosa

10,23%

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Colangitis

Escherichia coli

en algunas unidades de trasplante hepático americanas (33), y que inicialmente fueron asociadas a una elevada mortalidad (34). En cualquier caso, la reciente disponibilidad de antibióticos activos frente a estos microorganismos, como linezolid, daptomicina o tigeciclina, nos podría permitir mejorar el pronóstico de este tipo de infecciones (35).

25,4%

Acinetobacter spp.

16,9%

Staphylococcus coagulasa negativa

8,5%

Pseudomonas aeruginosa

6,8%

Infección del catéter intravascular

Aspectos diagnósticos de la infección bacteriana Salvo en la infección de herida quirúrgica, cuya expresión es evidente, en muchas ocasiones la

27%

Enterococcus spp.

a

Staphylococcus coagulasa negativa

58,5%

Staphylococcus aureus

13,2%

BGNNF

13,2%

Enterococcus spp.

9,4%

Enterobacterias

5,7%

Datos no publicados procedentes de la RESITRA. BGNNF, bacilos gramnegativos no fermentadores.

480

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

única manifestación clínica en la infección intraabdominal es la presencia de fiebre, ya que pueden no presentarse otros datos habituales en pacientes inmunocompetentes, como el dolor abdominal o la leucocitosis. Los casos de colangitis bacterianas suelen cursar con elevación de enzimas de colestasis, como bilirrubina y gamma-glutamil transpeptidasa, aunque en ocasiones es difícil diferenciarlos de episodios de rechazo. La tomografía computerizada y la ecografía con doppler para la evaluación del flujo vascular, son las técnicas mayormente utilizadas, si bien en ocasiones también es necesario disponer de colangiografías o angiografías. La ecografía y la TC suelen ser útiles para demostrar abscesos ante la presencia de fiebre y leucocitosis mantenidas. No obstante, dada la frecuencia de colecciones estériles en estos pacientes, es necesario realizar aspiración e identificación en cultivo para ratificar la infección. La colangiografía, isotópica o convencional, bien a través del tubo de Kehr o transhepática, y la angiografía hepática, son útiles para evaluar la vía biliar y la vascularización hepática. Los cultivos obtenidos a través del tubo de Kehr pueden tener utilidad en los casos de colangitis, sin embargo la alta frecuencia de colonización les confiere un pobre valor predictivo en pacientes asintomáticos. En el paciente sometido a trasplante hepático, el binomio leucocitosis-infección puede estar ausente. La leucocitosis (10.000/mm3) es un hallazgo común en el postrasplante inmediato, y también se puede observar como manifestación de rechazo, tras el uso de corticoides, y en muchos casos, sobre todo entre los días 7 y 14 postrasplante, suele asociarse a una trombocitosis y a la existencia de una relación con la resolución del hiperesplenismo pretrasplante y la liberación celular (36).

Tratamiento de las infecciones bacterianas Ante una sospecha de infección bacteriana en un paciente con trasplante hepático habitualmente es recomendable el inicio de antibioterapia empírica en espera de los resultados microbiológicos solicitados. La elección del antibiótico se debe basar en el dominio de los siguientes datos: el tipo de infección, la sensibilidad antibiótica frente a

los agentes causales adaptadas a las circunstancias locales de la institución, los antecedentes recientes de infección y antibioterapia en el paciente, y el grado de disfunción renal. Una vez confirmado el agente causal, es conveniente adaptar la antibioterapia para reducir al mínimo la toxicidad y el grado de selección de microorganismos multirresistentes. Dado que estos pacientes reciben sistemáticamente terapia inmunosupresora: ciclosporina o tacrolimus, con un conocido perfil de nefrotoxicidad, muchos grupos tratan de evitar el uso de aminoglucósidos en estos pacientes (37). En este sentido es útil la combinación de una cefalosporina de tercera generación: cefotaxima o ceftriaxona, o con actividad antiseudomónica (ceftazidima o cefepima), junto a amoxicilina-clavulánico o piperacilina-tazobactam. En pacientes alérgicos a los beta-lactámicos se puede sustituir por vancomicina y aztreonam con o sin metronidazol. El uso de carbapenems, quinolonas y aminoglucósidos puede reservarse para el tratamiento de microorganismos con conocida resistencia a los beta-lactámicos.

Estrategias preventivas para la infección bacteriana Profilaxis quirúrgica en el momento del trasplante Aunque no hay evidencia científica como para apoyar una pauta de profilaxis periquirúrgica concreta en trasplante hepático, estudios recientes sugieren que las pautas de profilaxis quirúrgica que no incluyen antibióticos eficaces frente a enterococo se relacionan con un mayor riesgo de infección del lecho quirúrgico (21). Las pautas más frecuentemente utilizadas suelen incluir una cefalosporina de tercera generación y un aminoglucósido que se mantiene de 2 a 4 días tras el trasplante (38). Descontaminación selectiva intestinal En un metaanálisis reciente se demuestra que la descontaminación selectiva frente a gramnegativos (v. tabla 24.2) consigue reducir hasta en un 84% el riesgo de infección por gramnegativos (38) pero debe emplearse durante largo tiempo (alrededor del mes postrasplante) y se correlaciona con un aumento en la incidencia de infección por grampositivos, sobre todo enterococo (32) por lo que no se ha demostrado que

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

consiga reducir la incidencia global de infección en el trasplante hepático (tabla 24.4).

Tratamiento con probióticos Tanto la utilización de fibra (prebiótico) como de bacterias vivas fermentadoras del ácido láctico (probióticos) consiguen una regulación de la flora intestinal que disminuye la translocación bacteriana en los pacientes cirróticos (39). Un estudio randomizado consiguió demostrar que la administración de un compuesto simbiótico (prebiótico junto con un probiótico) durante 15 días tras el trasplante hepático conseguía reducir la incidencia de infección precoz bacteriana (fundamentalmente colangitis por enterococo) con respecto a la descontaminación intestinal estándar (Incidencia de infección global: 13 frente a 48% con descontaminación intestinal; p = 0,001) (40). Este mismo grupo ha evaluado de forma comparativa randomizada y doble ciego la utilización de un nuevo producto simbiótico (fibra junto con cuatro bacterias prebióticas) y otro compuesto sólo con fibras tam-

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Tabla 24.4

Microorganismos identificados en 74 episodios de bacteriemia durante los primeros 6 meses de un trasplante hepático

MICROORGANISMO

N.º

%

Escherichia coli

15

20,27%

Staphylococcus coagulasa negativo

14

18,92%

Acinetobacter spp.

13

17,57%

Pseudomonas aeruginosa

5

6,76%

Enterococcus faecium

4

5,41%

Enterococcus faecalis

4

5,41%

Staphylococcus aureus

4

5,41%

Klebsiella pneumoniae

4

5,41%

Bacteroides spp.

3

4,05%

Enterobacter spp.

2

2,70%

Otros grampositivos

2

2,70%

Streptococcus viridans

1

1,35%

Streptococcus pneumoniae

1

1,35%

Morganella spp.

1

1,35%

Serratia spp.

1

1,35%

Total

74

481

bién durante 14 días postrasplante hepático, demostrando una práctica desaparición de colangitis precoz en ambos grupos y una incidencia global de infección precoz significativamente menor en el grupo tratado con simbióticos (3 frente a 48% en el grupo con fibra) (41).

Profilaxis antibiótica en maniobras invasivas hepatobiliares La realización de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o percutánea constituye en el TP una alternativa terapéutica eficaz para resolver las complicaciones obstructivas de la vía biliar postrasplante incluso en los pacientes de mayor riesgo como son los receptores de un injerto parcial y se relaciona con una colangitis tras la dilatación con balón hasta en el 6% de los pacientes (42). En estos pacientes predomina la infección polimicrobiana (50%) con una mayor incidencia de colonización por enterobacterias hospitalarias resistentes a cefalosporinas, enterococo (incluido E. faecium resistente a ampicilina) y otros microorganismos multirresistentes (43, 44). En un metaanálisis realizado en el año 1999 se concluye que existe un posible beneficio de la profilaxis antibiótica para prevenir bacteriemia en CPRE, pero no hay clara eficacia para reducir la incidencia de pancreatitis o colangitis (45). En cuanto al tipo de antibiótico a utilizar no existe evidencia científica para establecer una recomendación concreta para cada situación. Los antibióticos que han sido evaluados en profilaxis han sido: 1. Cefotaxima. Estudio randomizado abierto en el que se demuestra una disminución de un 16 a un 0% de la incidencia de sepsis bacteriemia (p  0,01) (46). 2. Piperacilina-tazobactam. En un estudio randomizado —doble ciego de profilaxis con este antibiótico desde el día antes de la CPRE hasta que la obstrucción se resuelve (máximo de 7 días)— se concluye que dicha profilaxis consigue reducir significativamente la tasa de infección (colangitis-bacteriemia) de un 29 a un 6% (p = 0,01) y de bacteriemia de un 14% a un 0% (47). En trasplante hepático, la incidencia de complicaciones infecciosas tras biopsia percutánea es baja, excepto en aquellos pacientes con hepato-

482

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

yeyunostomía, en los que la incidencia de bacteriemia asciende al 10-14% y en los cuales estaría indicada la profilaxis antibiótica (48, 49), si bien en algún otro estudio similar no se consigue demostrar un riesgo mayor que en pacientes sin hepatoyeyunostomía (50). La mitad de los casos son producidos por microorganismos de la flora cutánea (S. aureus, Staphylococcus coagulasanegativa) y la otra mitad por bacterias de la flora intestinal (enterococo y enterobacterias) (48).

Descolonización nasal de S. aureus El estado de portador nasal tanto de S. aureus sensible a oxacilina (SARO) como S. aureus resistente a oxacilina son factores de riesgo independientes para desarrollar una infección por S. aureus en pacientes sometidos a trasplante hepático, y es la bacteriemia relacionada con catéter intravascular el cuadro clínico más frecuentemente relacionado (11, 51). Hasta la fecha no se ha conseguido demostrar que la descolonización nasal rutinaria en receptores de un trasplante hepático disminuya la incidencia de infección, si bien se ha publicado un estudio en el que se ha analizado la eficacia de esta estrategia (52) es difícil sacar conclusiones debido al escaso número de pacientes incluidos, y al hecho de que no hay un solo caso de bacteriemia relacionada con catéter. Por tanto, la descolonización nasal con mupirocina podría aplicarse a pacientes a los que se les va a implantar un catéter vascular central de forma programada, ya que en 24 h es posible descolonizar a la mayoría de los pacientes (53) sin que exista evidencia científica que apoye esta potencial estrategia. En cuanto a los pacientes que van sometidos a colangiografía percutánea (CPRE), dado que la colonización por S. aureus en el lugar de inserción es un factor de riesgo para el desarrollo de colangitis tras colangiografía percutánea (54), también se podría plantear la descolonización previa en estos pacientes. ■

INFECCIÓN FÚNGICA EN EL RECEPTOR DE UN TRASPLANTE HEPÁTICO

Con excepción de las micosis superficiales, el resto de infecciones fúngicas constituyen un problema clínico importante derivado, sobre todo, de la alta mortalidad que este tipo de infecciones

conlleva, a tal punto que puede alcanzar cifras cercanas al 100% en las formas graves producidas por hongos filamentosos (55). Ello es especialmente importante en los pacientes sometidos a trasplante hepático, donde la frecuencia de micosis puede alcanzar cifras hasta del 40% (56, 57), y junto con el trasplante de páncreas son los que con mayor frecuencia cuentan con micosis graves (58) (tabla 24.4). Más del 90% de las infecciones fúngicas ocurren en los primeros 2 meses postrasplante (37), y en el caso de las producidas por Candida spp., habitualmente en el primer mes. En muchos casos constituyen importantes retos para el clínico los siguientes conflictos: la dificultad de lograr un diagnóstico precoz, la imposibilidad en ocasiones de un tratamiento eficaz, la toxicidad o las interacciones derivadas de los tratamientos antifúngicos y la limitada eficacia de las maniobras profilácticas en los receptores de un trasplante hepático,

Patogenia de la infección fúngica en el trasplante hepático La infección fúngica en pacientes sometidos a trasplante hepático, al igual que en el resto de TOS, depende del tipo de hongo, la técnica quirúrgica, los trastornos metabólicos y la inmunosupresión utilizada. La cirugía del TH rompe la integridad de la mucosa intestinal y vía biliar y favorece la invasión fúngica de elementos contaminantes del tracto gastrointestinal. Este hecho justifica el protagonismo que Candida spp. tiene en la infección intraabdominal en los receptores de un trasplante hepático. Los factores de riesgo relacionados con infección por Candida spp. se solapan en gran parte con los observados en infección bacteriana. El cuadro 24.3 recoge una relación de diferentes factores implicados en diferentes trabajos, los cuales se pueden dividir en cuatro grandes grupos: 1. Los relacionados con el estado funcional del paciente. 2. Los relacionados con la cirugía. 3. Los relacionados con selección microbiológica por el uso de antibioterapia. 4. Los derivados de la inmunosupresión.

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

Cuadro 24.3

Factores de riesgo relacionados con infección fúngica en trasplante hepático

En relación con el estado funcional del paciente Edad  65 añosa Índice de riesgo (APACHE II) elevadoa Niveles séricos de creatinina elevados y hemodiálisisa Hiperglucemia e insulinoterapiaa Trasplante urgente En relación con la cirugía Altos requerimientos transfusionalesa Retrasplantea Coledocoyeyunostomíaa Duración del trasplante Complicaciones vasculares Hemorragia y reintervención postrasplante En relación con la selección microbiológica Infección bacterianaa Descontaminación intestinal con fluoroquinolonasa Uso de antibióticos parenteralesa En relación con la inmunosupresión Episodios de rechazo y uso de esteroidesa Utilización de OKT3 Infección por citomegalovirusa a

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Factores asociados en análisis multivariante.

La mayoría de los factores implicados ponen de relieve la importancia de la función hepática en el desarrollo de micosis, sobre todo de las células de Kupffer y los neutrófilos, y la reducción de fibronectina, opsonina, quimiotaxis y componentes del complemento. La situación basal del paciente puede condicionar severamente la evolución; en este sentido, el disponer de un índice de gravedad elevado en escalas del tipo APACHE II, el requerimiento de hemodiálisis por insuficiencia renal (59-61) o la insulinoterapia (57) son factores muy determinados hacia un mayor riesgo de infección fúngica. En ambientes hiperglucémicos, C. albicans sobreexpresa receptores C3-like que inhiben la fagocitosis y aumentan la adhesión del hongo al endotelio, mucosa y superficies extrañas. En este sentido algunos factores que favorecen la hiperglucemia después del TH, como nutrición parenteral, corticoides, estrés quirúrgico, ciclosporina y tacrolimus, pueden suponer un riesgo añadido de infección fúngica (62). La cirugía y

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la alteración de mucosas son factores claramente asociados a la micosis, fundamentalmente por Candida spp. Los altos requerimientos transfusionales (14, 57, 63) el retrasplante (12, 61) y la utilización de coledocoyeyunostomías (14) también se han implicado como factores independientes en este sentido. La selección antibiótica asociada a la antibioterapia extensa a que son sometidos estos pacientes es también otro factor predisponente hacia este tipo de infecciones (62, 63). En este sentido, algunos grupos han demostrado esta relación incluso tras el uso de antibióticos utilizados para la descontaminación intestinal, fundamentalmente fluoroquinolonas (12). Las infecciones por Aspergillus spp. son adquiridas por inhalación de esporas y la infección invasiva suele producirse, como en otros receptores de un TOS, en relación con disfunción de neutrófilos y macrófagos, habitualmente en el período de máxima inmunosupresión celular, si bien algunos pacientes que llegan en condiciones críticas al trasplante (ingreso en UCI con intubación prolongada, personas con retrasplante urgente) pueden presentar formas precoces. En los últimos años se ha producido un cambio en la epidemiología de la infección fúngica en el TH. La reducción significativa de los tiempos quirúrgicos, los menores tiempos de isquemia, el evitar anastomosis biliodigestivas, los requerimientos transfusionales mínimos y la menor frecuencia de retrasplantes han condicionado una paralela reducción de las candidiasis en estos pacientes. Sin embargo, la frecuencia de aspergilosis se ha estabilizado, por lo que se hacen necesarias medidas efectivas en la prevención y diagnóstico precoz de esta complicación (64). Se pueden distinguir dos formas de aspergilosis invasiva en el receptor de un trasplante hepático: el 54% de los pacientes presentan formas precoces antes del tercer mes postrasplante (el 33% de los casos durante el primer mes y otro 21% entre los meses 1.º y 3.º) y el 44% restante presenta formas tardías después del tercer mes. Los factores de riesgo en ambos grupos de pacientes parecen distintos (61, 65): los factores relacionados con un período postoperatorio complicado (infecciones bacterianas de repetición, enfermedad por CMV) y la insuficiencia renal (sobre todo la necesidad de diálisis) cons-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

tituyen los factores de riesgo más importantes de aspergilosis precoz mientras que la edad, la disfunción crónica del injerto, la insuficiencia renal y la inmunosupresión farmacológica severa condicionan un mayor riesgo de aspergilosis tardía.

Agentes etiológicos de micosis invasiva Con excepción de P. jiroveci, que taxonómicamente es considerado un hongo pero que es discutido en otro capítulo de este libro, los principales microorganismos causantes de infección fúngica en el trasplante hepático por orden de frecuencia son: Candida spp., Aspergillus spp., hongos del orden Mucorales y Cryptococcus neoformans.

Candida spp. La especie más frecuentemente productora de enfermedad es Candida albicans, seguida de C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis. La frecuencia de candidiasis visceral o diseminada en algunas series de trasplante hepático se aproxima al 25% (66), aunque valores posiblemente más realistas la estiman próxima al 10% (57, 58). Cuando aparece cursa de forma grave, con una mortalidad asociada que oscila entre 50-77%. La mayoría de las infecciones candidiásicas ocurren en los dos primeros meses postrasplante. La puerta de entrada predominante es gastrointestinal, seguida de infección asociada a catéter endovascular e infección de la vía urinaria. Nieto et al. analizaron recientemente las candidemias observadas en sus pacientes y confirmaron un origen intraabdominal (mayoritariamente asociadas a peritonitis) en un 58%, asociado a catéter endovascular en un 19%, y de origen incierto en un 15% (62). Las manifestaciones clínicas de candidiasis en el trasplante hepático son muy variadas e incluyen fundamentalmente infecciones de la cavidad oral, esofagitis, abscesos intraabdominales, peritonitis, infección de herida y candidemia, asociada o no a catéter endovascular. No obstante, también se pueden observar: infecciones pulmonares, infecciones urinarias, artritis, endocarditis, infecciones mucocutáneas invasivas, abscesos cerebrales y mediastinitos (24).

La infección intraabdominal adyacente al injerto hepático supone la forma clínica de candidiasis invasiva más significativa. Las formas superficiales son frecuentes a nivel de mucosas, afectando fundamentalmente orofaringe, esófago, bronquio o vejiga; la afectación cutánea o subcutánea es muy rara y obedece habitualmente a infección de herida quirúrgica (67). Una forma clínica rara es la afectación del sistema nervioso central. Se han descrito de forma excepcional casos de meningitis crónica candidiásicas en trasplante hepático (68), que cursan con cuadro confusional, fiebre y cefalea, aproximadamente a las 6 semanas del trasplante. El diagnóstico se realiza mediante tinción y cultivo de las muestras obtenidas. Habitualmente para ello se requieren procedimientos de punción aspiración guiados por ecografía o TC. No obstante, dada la limitación de los cultivos y los estudios serológicos para el diagnóstico rápido de candidiasis, y la frecuente presencia de coagulopatía u otros factores asociados de gravedad que pueden condicionar la toma de biopsias en estos pacientes, en la mayoría de las ocasiones es necesaria una elevada sospecha clínica y un inicio precoz de tratamiento empírico. Los cultivos de vigilancia tienen un papel dudoso en estas situaciones. Poseen una buena sensibilidad pero su especificidad no es superior al 50% (69). Como se ha comentado, el papel de los estudios serológicos es muy cuestionable en los pacientes inmunodeprimidos. Las técnicas basadas en la detección de manano y de anticuerpos antimanano, incluso utilizadas en combinación, no superan en sensibilidad a la obtenida por hemocultivos (70). La determinación de beta-D glucano es una técnica teóricamente sensible y con especificidad variable para la detección de candidiasis diseminada en pacientes inmunodeprimidos y que recientemente se está aceptando como técnica diagnóstica para el diagnóstico de infección fúngica invasiva en estos pacientes (71, 72). Sin embargo, parece que en los receptores de un trasplante hepático la sensibilidad de esta técnica puede ser menor a la descrita en otros inmunodeprimidos, y la experiencia clínica en estos pacientes es escasa (73). El diagnóstico mediante técnicas de biología molecular parece prometedor pero no hay suficiente información que avale su verdadera utilidad en la práctica clínica (74).

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

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El tratamiento habitual de las infecciones por Candida spp. en el trasplante hepático no difiere del aplicado a otro tipo de pacientes. En pacientes estables que no han recibido recientemente azoles se recomienda el uso de fluconazol en dosis de 6 mg/kg/día. Sin embargo, es frecuente la utilización profiláctica de fluconazol en los pacientes trasplantados. Si la infección candidiásica se produce en este contexto y no se dispone de estudio de sensibilidad o la especie es no-albicans, no es recomendable el uso de fluconazol, debido al riesgo de selección de cepas con sensibilidad disminuida. En este caso debería plantearse la utilización de amfotericina B, tanto en su formulación convencional como en sus formulaciones lipídicas para evitar la nefrotoxicidad de la asociación de aquella con los inmunosupresores. Una alternativa también eficaz sería la utilización de caspofungina (75). No obstante, la utilización conjunta de caspofungina con anticalcineurínicos (ciclosporina y, en menor grado tacrolimus) parece elevar los niveles de estos últimos y aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. En este sentido, las nuevas equinocandinas como anidulafungina o micafungina serían teóricamente el tratamiento de elección por la ausencia de interacciones y escasa hepatotoxicidad de estos antifúngicos, si bien la experiencia clínica de su uso en los receptores de un trasplante hepático es todavía inexistente.

Aspergillus spp. La frecuencia de aspergilosis en el trasplante hepático oscila entre 1,5-6,5% (66-76), aunque en algunas series llega hasta el 9% (58). Recientemente el Grupo Español para el Estudio de las Infecciones del Paciente Trasplantado (GESITRA) ha recogido retrospectivamente la incidencia de aspergilosis en pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido y ha estimado una frecuencia en los pacientes con trasplante hepático del 2%, con una mortalidad asociada del 84% (65). La puerta de entrada es habitualmente respiratoria (pulmonar o sinusal). Rara vez tiene lugar desde un foco gastrointestinal o a nivel cutáneo, en este último caso desde un catéter intravascular o desde erosiones cutáneas a nivel nosocomial. Las formas clínicas de aspergilosis en trasplante hepático no difieren mucho de las observadas en otros pacientes con inmunodepresión

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celular, si bien en estos pacientes la presencia de abscesos intraabdominales son mucho más frecuentes (77, 78). Las formas clínicas habituales son las pulmonares, y en este caso la presentación suele ser muy aguda e invasiva. La clínica suele iniciarse de una forma inespecífica, con fiebre, tos, disnea y dolor pleurítico. Radiológicamente suelen observarse nódulos, infiltrados intersticiales, cavitaciones o un patrón de tipo embólico e incluso no observarse infiltrado neumónico (65). A veces resulta difícil diferenciarlos de atelectasias u otros infiltrados frecuentes en el postoperatorio de estos pacientes. Además de la invasión del parénquima, no son raras las afectaciones directas de la vía aérea, produciendo traqueobronquitis, frecuentemente con presencia de ulceraciones o seudomembranas. Además de las formas pulmonares, y habitualmente de forma coincidente —ya que en muchas ocasiones constituye la puerta de entrada— están las afectaciones de senos paranasales. Hasta un 15% de los pacientes pueden presentar afectación del SNC en forma de lesiones isquémicohemorrágicas y/o abscesos (79). Esta afectación del sistema nervioso central es uniformemente fatal, siendo Aspergillus spp. el agente más frecuente de infección del SNC en el trasplante hepático. Una forma poco descrita, pero nada infrecuente, en los estudios necrópsicos es la endoftalmitis, habitualmente con poca expresividad clínica. El estudio del fondo de ojo es, por tanto, una prueba que puede ser de gran interés diagnóstico en estos pacientes (80). Desde el punto de vista diagnóstico, cabe destacar en los receptores de un TH ático con aspergilosis invasiva que las pruebas de imagen con frecuencia muestran datos inespecíficos. De hecho, tan sólo una cuarta parte de los pacientes presenta datos radiológicos específicos de aspergilosis invasiva en el TC torácico. Por tanto, ante la sospecha clínica es fundamental la realización de fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar y, a ser posible, con biopsia transbronquial. Las técnicas serológicas más utilizada en el diagnóstico son las de detección de galactomanano mediante ELISA, si bien parece que en receptores de un trasplante de hígado la sensibilidad de la técnica es sensiblemente inferior (por debajo del 60%) a la descrita en otros grupos de riesgo como es el caso de los pacientes oncohe-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

matológicos (81). En cualquier caso, la especificidad de la técnica es superior al 94% para el diagnóstico de aspergilosis en esta población, si bien recientemente se han descrito falsos positivos derivados del uso de penicilinas en estos pacientes (ampicilina, piperacilina-tazobactam) (82). Como hemos comentado previamente, existe poca evidencia de la utilidad en esta población de otras técnicas como la determinación de beta-D-glucano o la detección de Aspergillus mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), si bien los buenos resultados en otros grupos de alto riesgo de aspergilosis como los pacientes oncohematológicos animan a tratar de evaluar estas técnicas en los receptores de un trasplante hepático. En general, se recomienda el tratamiento empírico de la aspergilosis en las siguientes situaciones: 1. Aparición de un nuevo infiltrado radiológico con aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias. 2. Evidencia por fibrobroncoscopia de úlceras en el tracto respiratorio o bronquitis y visualización de Aspergillus en muestras respiratorias. 3. Evidencia histológica de hifas en cualquier tejido. 4. Ante cualquier proceso intracraneal inexplicado, incluyendo accidentes cerebrovasculares, con o sin fiebre (83). Las líneas generales del tratamiento antifúngico frente a Aspergillus en receptores de un trasplante hepático con aspergilosis invasiva no difieren de las expuestas en el capítulo 15 dedicado a la infección fúngica. El voriconazol se considera como el antifúngico de elección para la aspergilosis invasiva en estos pacientes. Aunque en el TOS este fármaco presenta problemas de interacciones con los anticalcineurínicos y en el trasplante hepático su administración se relaciona con una mayor hepatotoxicidad, su utilización cautelosa con un seguimiento estrecho de las interacciones y la toxicidad permite que también se pueda utilizar con seguridad en el trasplante hepático (83, 84) (26). La amfotericina B liposomal es otro antifúngico de primera línea en el receptor de un trasplante hepático, si bien cuenta con limitaciones como la toxicidad renal,

de especial relevancia en el tipo de pacientes que presentan aspergilosis. Por desgracia, la mortalidad global en receptores de un TOS alcanza el 85% en el trasplante hepático. Las dificultades para el diagnóstico precoz derivadas de la inespecificidad de la presentación clínica en muchos casos, y de las carencias en las técnicas diagnósticas, puede influir en la mala evolución de los pacientes a pesar del tratamiento. Por otro lado, en la curación de los pacientes con aspergilosis invasiva es fundamental la reducción de la inmunosupresión, medida que, al no ser posible en estos pacientes, repercute negativamente en el pronóstico. Por ello la prevención de este tipo de infecciones es crucial. Como hemos comentado previamente, en los últimos años se han podido discriminar a los pacientes de alto riesgo para desarrollar una infección fúngica invasiva por hongos filamentosos, y la implantación de profilaxis dirigida por factores de riesgo con antifúngicos eficaces, frente a hongos filamentosos como amfotericina B liposomal (85) o con caspofungina (86), es eficaz para prevenir el desarrollo de aspergilosis precoz en receptores de un trasplante hepático.

Cryptococcus neoformans Es un microorganismo rara vez implicado, habitualmente como cuadro subagudo y más rara vez de forma aguda. Se estima una frecuencia del 0,25% (87) claramente inferior al observado en trasplante renal que varía entre 2-4%, si bien los receptores de un trasplante hepático son los que más frecuentemente presentan formas diseminadas (88). La mortalidad global se cifra en alrededor del 14%, y los factores que se han descrito como de mal pronóstico son el fallo hepático, las formas diseminadas y la insuficiencia renal (89). Su adquisición se presenta con una mediana de 3,5 meses, aunque oscila entre 2 y 36 meses. No obstante se han descrito algunos casos de criptococemia en la primera semana postrasplante en pacientes con un estado funcional hepático muy deteriorado. La afectación del SNC en forma de meningo-encefalitis es la manifestación más frecuente; rara vez se presenta el cuadro con abscesos cerebrales. En los pacientes trasplantados con afec-

CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

tación pulmonar es mucho más frecuente que en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Hongos del orden Mucorales Los zigomicetos causan infección invasiva en el 1-9% de los trasplantes de órgano sólido (24). La diabetes es el factor más predisponente (90, 91), aunque otros factores como el uso de desferoxamina también se asocian con dicha infección. El 80% ocurre en los primeros 6 meses, con una media de 60 días. En TH el número de pacientes publicados es muy escaso, por lo que el comportamiento no es fácilmente extrapolable, de hecho en TH se han descrito formas gastrointestinales en un número similar al resto de las formas. La forma rinocerebral suele ser extremadamente agresiva, con invasión de arteria carótida y oftálmica, aunque también se han descrito otras formas más subagudas con localización palatina y necrosis de esta zona. El cultivo del exudado nasal es siempre negativo pero es muy sugerente de este tipo de micosis la presencia de necrosis palatina o nasal. El diagnóstico siempre requiere la confirmación histológica y visualización de hifas en el tejido. La afectación pulmonar suele ser nodular o cavitada. Las formas cutáneas cursan con ulceraciones necróticas y fascitis necrotizantes secundarias a heridas quirúrgicas o infecciones asociadas a catéter. La mortalidad es del 100% en las formas diseminadas y gastrointestinales, del 50% en las rinocerebrales y es más favorable en las formas cutáneas.

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■

INFECCIÓN VIRAL EN EL RECEPTOR DE UN TRASPLANTE HEPÁTICO

El interés de las infecciones víricas en el paciente trasplantado deriva, no sólo de su reconocida capacidad para producir lesiones viscerales graves, sino de las propiedades inmunomoduladoras de algunos de ellos que favorecen la aparición de otras infecciones, algunos tumores y algunas formas de disfunción del injerto. Alrededor del 30% de las infecciones con diagnóstico microbiológico que ocurren en el primer año del trasplante hepático son de etiología viral, siendo el

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período comprendido entre el segundo y sexto mes postrasplante el de mayor riesgo de este tipo de infecciones.

Infecciones por herpesvirus Como se ha expuesto en el capítulo 12, los herpesvirus son una familia de virus ADN que se caracterizan por su ubicuidad (gran parte de la población se infecta por estos virus antes de alcanzar la edad adulta), asociación celular (la infección se transmite de célula a célula por contacto directo por lo que el papel de la inmunidad celular es fundamental en el control de la infección), oncogenicidad, y su capacidad de establecer latencia o persistencia (una vez infectado, infectado para siempre). Esta última característica permite a los herpesvirus reactivarse y comenzar su ciclo replicativo en condiciones en que existe una disminución de la vigilancia inmune. Estas propiedades explican la importancia de la infección por estos virus en el paciente trasplantado.

Citomegalovirus El citomegalovirus (CMV) es el agente infeccioso más frecuentemente aislado en los individuos sometidos a un trasplante hepático, causante del 20-25% de los episodios infecciosos con diagnóstico microbiológico (2, 92-95) y, con mucho, la principal causa de infección oportunista. En los últimos diez años la implantación de medidas eficaces de prevención de esta infección vírica ha reducido de manera importante la morbilidad del CMV en los pacientes sometidos a un trasplante hepático. En todo caso, en ausencia de profilaxis entre un 20-30% de los receptores de un trasplante hepático desarrollan una infección sintomática (enfermedad), y en al menos otro 30-40% adicional se puede demostrar la presencia del virus en alguna muestra clínica de manera asintomática (tabla 24.5). Los principales factores de riesgo para padecer enfermedad por CMV en el receptor de un trasplante hepático apenas difieren de los expuestos, para otros receptores de un trasplante de órgano sólido, en el capítulo dedica-

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Tabla 24.5

ÓRGANO

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Incidencia de infección y enfermedad por citomegalovirus en los diferentes trasplantes de órgano sólido en ausencia de profilaxis INFECCIÓN

ENFERMEDAD

Riñón

50-75%

5-10%

Hígado

23-85%

22-35%

Corazón

25-100%

7-39%

Pulmón

17-65%

21-45%

Páncreas

70%

50%

do a la infección vírica como aquellos sin la infección primaria (sobre todo en receptores seronegativos con un donante seropositivo) y la utilización de sueros antilinfocíticos (OKT3, ATG, ALG) (93, 95). Algunos autores han apuntado algunos factores de riesgo específicos del trasplante hepático como son la necesidad de retrasplante, la hepatitis fulminante como causa del trasplante, el desarrollo de sepsis bacteriana en el postrasplante inmediato y la infección por el virus herpes humano tipo 6 (VHH-6) y por el virus de la hepatitis C (VHC) (96-98). Como en otros pacientes trasplantados, la mayoría de los episodios de infección por CMV se describen en el período comprendido entre el segundo y el sexto mes postrasplante con una agrupación de los episodios entre los 30-45 días tras el trasplante. En la mayoría de los casos la infección es asintomática y, en los casos de enfermedad la forma clínica más común es el síndrome viral sin afectación orgánica. El síntoma más común asociado a la infección por CMV en el paciente trasplantado es la fiebre de duración e intensidad variable, y junto a ella suele existir leucopenia y con menor frecuencia trombocitopenia sin evidencia de afectación de ninguna víscera. En el otro extremo, en cuanto a gravedad, se situaría la enfermedad por CMV diseminada con afectación de más de dos órganos, y que incluso con un tratamiento correcto se acompaña de una mortalidad considerable. La hepatitis por CMV del injerto es, junto con la enfermedad gastrointestinal, la forma más frecuente de enfermedad con afectación orgánica con una incidencia que ha llegado a

ser del 17-18% (93, 99). La hepatitis por CMV se caracteriza por fiebre, ictericia, malestar general y elevación de las transaminasas. El diagnóstico necesita de la realización de una biopsia hepática y debe diferenciarse del rechazo agudo y de otras causas de disfunción del injerto. Aunque la hepatitis por CMV se ha asociado ocasionalmente con el desarrollo de insuficiencia hepática aguda y pérdida del injerto, esta eventualidad desde que disponemos de fármacos antivíricos eficaces es excepcional (100). Otra forma frecuente de afectación en el receptor de un trasplante hepático es la afectación del tracto digestivo produciendo colitis con diarrea, gastroduodenitis y, con menor frecuencia, esofagitis. La frecuencia de afectación del tracto gastrointestinal por CMV en el receptor de un trasplante hepático se puede presentar hasta en el 30% de los pacientes con enfermedad por CMV (101). Una de las complicaciones más graves de la infección por CMV es la neumonitis, caracterizada por fiebre, hipoxemia e infiltrados intersticiales bilaterales. La coriorretinitis por CMV es excepcional en el trasplante de hígado, así como otros síndromes clínicos como la encefalitis, las úlceras cutáneas, etc. Además de la producción de cuadros clínicos potencialmente graves como consecuencia de la invasión tisular directa por el virus, la infección por CMV en el receptor de un trasplante hepático, se ha asociado con efectos indirectos (102), entre los que destacan un incremento de otras infecciones oportunistas y de algunas formas de disfunción del injerto como el rechazo crónico acelerado (enfermedad de los ductos evanescentes) (103) o la recidiva grave de VHC (104), si bien es difícil demostrar una relación de causalidad de estos eventos con la infección por CMV (105). Aun en ausencia de estudios controlados, existen múltiples evidencias que demuestran que, tal como ocurre en otros pacientes inmunodeprimidos, ganciclovir es un tratamiento eficaz de la enfermedad por CMV en el paciente sometido a un trasplante de hígado (106, 107). La alternativa eficaz es foscarnet, si bien la experiencia en pacientes trasplantados es escasa. Su utilización se reserva para pacientes con grave toxicidad medular con ganciclovir, o en los que existe sospecha o evidencia de resistencia del

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CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

virus a este último. Su efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad que, además, parece potenciarse con la administración simultánea de ciclosporina. Valganciclovir oral es una alternativa potencial para pacientes con enfermedad leve o para secuenciación, si bien la experiencia de este fármaco para el tratamiento de enfermedad por CMV es todavía escasa. Con la información de la que disponemos no parece aconsejable de inicio el uso de valganciclovir oral en las formas de enfermedad por CMV con afectación orgánica (108). En el caso de infecciones graves, especialmente en presencia de neumonitis, es bastante común añadir al tratamiento antivírico inmunoglobulina hiperinmune basándose en la favorable experiencia obtenida en receptores de un trasplante alogénico de médula ósea. La utilidad real de esta combinación en el TH no está bien establecida. Desde la aparición de fármacos antivíricos eficaces la mortalidad de la enfermedad por CMV en el receptor de un trasplante de hígado es baja, y se limita a los cuadros de infección diseminada. Sin embargo, algunos estudios recientes han encontrado que el desarrollo de enfermedad por CMV, no sólo aumenta la estancia hospitalaria y el coste del trasplante hepático (109, 110), sino que disminuye significativamente la probabilidad de supervivencia a largo plazo, tanto de receptores como de injertos al año de la cirugía (111, 112). Es posible que el tratamiento antivírico impida la mortalidad directa asociada al CMV, pero no que impida alguno/s de los efectos indirectos de la infección que serían responsables del citado incremento de la mortalidad de los pacientes a medio plazo. La frecuencia y gravedad de la infección por CMV, así como sus efectos indirectos ha estimulado la búsqueda de medidas eficaces para su prevención. Sin duda la posibilidad de prevenir eficazmente la enfermedad por CMV con antivíricos ha reducido de manera notable la morbilidad de esta infección en el receptor de un trasplante hepático. La administración de estos fármacos para esta indicación puede hacerse en forma de profilaxis clásica en la que el fármaco se administra a todos los pacientes inmediatamente después del trasplante, profilaxis dirigida por factores de riesgo (sólo a pacientes con utilización de

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sueros antilinfocíticos, receptores seronegativos, etc.), o en forma de tratamiento anticipado (preemptive therapy) en la que el antivírico se administra sólo a los pacientes en los que se objetiva infección por CMV mediante técnicas de laboratorio que se correlacionen con la carga viral (antigenemia, detección cualitativa o cuantitativa del ADN de CMV). A pesar de la gran cantidad de datos disponibles es difícil hacer una única recomendación para la prevención de la enfermedad por CMV que fuera aplicable para todos los grupos de trasplante de hígado ya que, en el momento actual, no hay evidencia de la superioridad de una estrategia sobre la otra en cuanto a la eficacia en la prevención de la enfermedad por CMV (113, 114). La profilaxis universal es una práctica más habitual en centros transplantadores de EE. UU., mientras que en España se prefiere reservar la profilaxis para pacientes de alto riesgo y administrar tratamiento anticipado para los trasplantados con riesgo moderado (receptores seropositivos) (115). El potencial beneficio de la profilaxis prolongada para evitar la infección por CMV y sus potenciales efectos indirectos a largo plazo está pendiente de evaluación. El tratamiento anticipado clásicamente se ha llevado a cabo con ganciclovir IV durante un período de 2 semanas, si bien empieza a acumularse evidencia de que valganciclovir por vía oral es una alternativa segura y eficaz en estos pacientes (116, 117). En cuanto a la profilaxis prolongada, la utilización de fármacos administrados por vía oral como aciclovir y ganciclovir se han ido sustituyendo en la práctica clínica por la administración de valganciclovir, ya que su eficacia es equivalente a ganciclovir oral en cuanto a la prevención de la enfermedad por CMV, incluso en pacientes de alto riesgo (D+/R-), y es un fármaco con mejores propiedades farmacocinéticas y una mayor comodidad en cuanto a la administración que ganciclovir oral (54) (118). La utilización de inmunoglobulinas en un intento de potenciar la respuesta inmune frente a CMV ha sido ensayada en receptores de un trasplante de hígado (119, 120). El análisis de su eficacia se ve dificultado por la heterogeneidad de las preparaciones de inmunoglobulina (convencionales, hiperinmunes, comerciales, etc.), y la falta de homogenidad de las poblaciones

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

incluidas en la mayor parte de los estudios. En el trabajo de mayor calidad, Snydman et al. (119) demostraron una reducción significativa de la incidencia de enfermedad por CMV en los pacientes tratados con inmunoglobulina hiperinmune frente a este virus. Sin embargo, esta reducción era mucho menor en el caso de receptores seronegativos y en los tratados con OKT3. La administración de inmunoglobulinas es segura y, en general, carece de efectos adversos graves.

Virus herpes simple Más del 80% de los receptores de un trasplante hepático son seropositivos para anticuerpos frente al virus herpes simple (VHS), y aproximadamente el 40-50% de ellos desarrollan infección sintomática por este virus (95). Las manifestaciones más comunes de la infección por el VHS en esta población son ulceraciones en la mucosa oral o genital que aparecen en las 3 primeras semanas tras el trasplante. La gravedad de estas úlceras es mayor que en la población general, pues se pueden extender a la mucosa esofágica y generar dificultades en la alimentación, sobreinfecciones bacterianas, provocando una considerable incomodidad para el paciente (fig. 24.3). De manera excepcional la infección por el VHS puede presentarse en for-

Figura 24.3 Herpes simple labial con extensión metamérica.

ma de hepatitis, neumonitis, o en forma de infección diseminada con afectación de múltiples órganos, hipotensión y coagulación intravascular diseminada, muchas veces sin evidencia de afectación mucocutánea (121, 122). Estas formas graves de infección herpética, son uniformemente letales en ausencia de tratamiento antivírico adecuado. Otras formas clínicas de infección herpética como la encefalitis y la queratitis son excepcionales en el paciente trasplantado. El tratamiento con aciclovir es muy eficaz en el tratamiento de las infecciones por el VHS en pacientes trasplantados, prefiriéndose la vía parenteral en el caso de las infecciones graves. Algunos grupos de trasplante hepático administran, con éxito, dosis bajas de aciclovir durante las primeras semanas tras el trasplante para prevenir la infección sintomática por el VHS.

Virus varicela-zóster Del mismo modo que en el paciente inmunocompetente la infección por el virus varicelazóster (VVZ), adopta dos formas clínicas diferentes dependiendo que el episodio sea una primoinfección (varicela) o una reactivación (herpes zóster). La incidencia de infección sintomática por el VVZ en el paciente sometido a

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un TH oscila alrededor del 5-7% (95, 123). La primoinfección se puede producir en cualquier momento tras el trasplante, y es especialmente frecuente en niños. La reactivación del virus latente suele ocurrir después de transcurridos 6 meses tras la cirugía. La varicela en el paciente trasplantado es un cuadro grave con una elevada frecuencia de afectación visceral y gran mortalidad. En receptores de un trasplante hepático también se han descrito casos de primoinfección por el VVZ en forma de hepatitis grave sin afectación cutánea (124). La reactivación, generalmente, cursa con las típicas vesículas siguiendo el trayecto de una o más raíces dorsales. Aciclovir es el tratamiento de elección de la infección sintomática por el VVZ en el trasplantado hepático. Este fármaco se puede administrar por vía oral en el caso del zóster leve con afectación de un único dermatoma, y preferiblemente por vía intravenosa en el resto de las ocasiones. La utilidad de otros antivíricos con buena actividad frente a este virus, como por ejemplo famciclovir, está por demostrar en esta población. Dada la gravedad de la primoinfección por el VVZ en el paciente trasplantado, su prevención es vital en el receptor seronegativo. En ese sentido es muy recomendable la vacunación frente a este virus antes del trasplante de los candidatos seronegativos o con bajos títulos de anticuerpos frente al VVZ (124). La vacunación con virus vivo atenuado (Oka) ha obtenido tasas de seroconversión superiores al 80% en candidatos pediátricos de un TH. En caso de exposición accidental de un receptor seronegativo a un caso de varicela-zóster, lo antes posible se debe administrar inmunoglobulina específica anti-VVZ (125 mg/10 kg con un máximo de 625 mg), que —según algunos autores (124)— debería ser completada con la administración de aciclovir durante las 2-3 semanas del período de incubación.

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aspecto más importante de la infección por este virus es su papel patogénico en el desarrollo de la denominada enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT). La incidencia de ELPT en el receptor de un trasplante de hígado oscila entre el 1% y el 4%, resultando superior en la población pediátrica. Los factores de riesgo que favorecen la aparición de ELPT son la primoinfección (que explica la elevada incidencia en población pediátrica), el desarrollo de enfermedad por CMV (125), y la utilización de potentes fármacos inmunosupresores, tales como los anticuerpos monoclonales antiOKT3 (126), y probablemente FK-506 (127). Desde el punto de vista clínico, la ELPT en el paciente sometido a un trasplante de hígado es de aparición precoz tras la cirugía estando la mediana de aparición en alrededor de los seis meses. La enfermedad diseminada es más frecuente que la enfermedad localizada, en alta proporción con afectación extranodal con frecuente afectación del injerto (hasta en el 44% de los casos), y es una complicación con una elevada mortalidad. La fiebre es el síntoma más frecuente, y en cuanto a los órganos afectados, además de los ganglios linfáticos y el injerto hepático, hay una elevada incidencia de afectación de otros órganos, incluidos el pulmón y las suprarrenales (128). No existe, por el momento, un tratamiento efectivo para estas neoplasias, aunque en algunos casos la reducción de la inmunosupresión consigue la regresión del proceso. El uso de aciclovir para el tratamiento de la ELPT carece de utilidad, existiendo dudas sobre su eficacia profiláctica (129). En los últimos años se ha comunicado la eficacia de rituximab (anticuerpos monoclonales anti-CD20) en el tratamiento de la ELPT (130). La radioterapia y la quimioterapia ofrecen, por el contrario, resultados muy pobres en estos pacientes.

Virus herpes humano tipo 6 Virus de Epstein-Barr Aunque se han observado síndromes febriles inespecíficos, neumonía intersticial e incluso hepatitis asociada al virus Epstein-Barr (VEB) en receptores de un trasplante de hígado, el

El virus herpes humano tipo 6 (VHH-6) ha sido reconocido como un importante patógeno oportunista en el paciente trasplantado (131). La frecuencia de la infección por este virus (en concreto la variante B) en el paciente sometido a un TH es aproximadamente del 30%. La

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mayoría de las infecciones por este virus ocurren entre la segunda y cuarta semana tras el trasplante, siendo una causa frecuente de fiebre en ese período (3). Además de síndrome febril este virus ha sido involucrado en cuadros de supresión medular, autolimitada o crónica, neumonitis intersticial, hepatitis, neumonitis y encefalitis (132-134). Más recientemente, se ha llamado la atención sobre el papel que este virus podría jugar como facilitador de otras infecciones, y en concreto de la infección por CMV (132). En efecto, tanto la primoinfección como la reactivación del VHH-6 han demostrado predisponer a la infección sintomática por el CMV, particularmente en receptores seropositivos frente a este último virus (135). Del mismo modo, el VHH-6 ha sido relacionado con una progresión más rápida a la fibrosis del injerto en pacientes infectados por el VHC. Aunque existe escasa experiencia publicada, el tratamiento con ganciclovir y foscarnet pero no con aciclovir parecen útiles en el tratamiento de la infección por este virus en pacientes trasplantados. No existe, todavía, experiencia sobre la eficacia de estos u otros fármacos antivíricos en la prevención de esta infección. La información disponible con respecto a la infección aislada por el VHH-7 en receptores de trasplante hepático es muy escasa, y su presencia siempre se ha buscado acompañando al VHH-6, por lo que su importancia real es desconocida en el momento actual. Algunos autores (132) postulan una interacción entre todos los herpesvirus que resultaría en un síndrome clínico indistinguible del producido por el CMV, pero en el que los tres virus influirían en mayor o menor grado en su patogénesis.

Virus herpes humano tipo 8. Sarcoma de Kaposi La seroprevalencia de la infección por el virus herpes humano tipo 8 (VHH-8) es menor que la del resto de los herpesvirus y presenta una gran variabilidad geográfica, oscilando entre el 2-80%, con cifras en el mundo occidental cercanas al 10-20% en la población adulta y en receptores de trasplante (136). En el trasplante hepático las series publicadas informan de una

incidencia que varía entre el 0,2-2,8% (137). En el paciente trasplantado, el sarcoma de Kaposi puede ser debido a reactivación de la infección latente producida por el VHH-8 o por la adquisición del mismo a través del injerto o de transfusiones sanguíneas. La abrumadora mayoría de los casos de sarcoma de Kaposi en pacientes trasplantados publicados hasta ahora son reactivaciones de una infección latente (138). Varios son los factores que incrementan el riesgo de padecer un sarcoma de Kaposi en un trasplantado hepático. El primero es el país de procedencia, siendo el riesgo mayor en zonas en las que la infección por VHH-8 es muy prevalente (Arabia, Japón). En segundo lugar, el sarcoma de Kaposi aparece con mayor frecuencia en pacientes jóvenes y varones, y por último el grado de inmunosupresión parece jugar un papel fundamental en su desarrollo (139). Por el contrario, la combinación de D+/R- frente a VHH-8 no parece ser un factor de riesgo para el desarrollo del sarcoma de Kaposi. El sarcoma de Kaposi se presenta como media 24 meses tras el trasplante y se limita a la piel en el 20-75% de los pacientes. Ocasionalmente, la afectación puede ser diseminada con afectación del injerto, los nodos linfáticos, el tracto gastrointestinal y los pulmones (fig. 24.4) (140). Algunos autores han sugerido que la seroconversión frente a VHH-8 en un paciente seropositivo o el incremento de la cuantificación de la carga viral del virus, medida por PCR podrían ser marcadores de un elevado riesgo de padecer sarcoma de Kaposi (137, 141). El tratamiento del sarcoma de Kaposi puede incluir modificación del tratamiento inmunosupresor (cambio a sirolimus o everolimus) (142), tratamiento quimioterápico local o general con antraciclinas (143, 144) y el uso de fármacos antivíricos. VVH-8 es sensible in vitro a cidofovir, foscarnet y adefovir, entre otros. La experiencia con estos agentes en el tratamiento del sarcoma de Kaposi en pacientes trasplantados es limitada pero esperanzadora (145, 146). La mortalidad del sarcoma de Kaposi en pacientes trasplantados oscila entre el 18% y el 45%, siendo menor en las formas con afectación cutánea exclusiva. ●

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Figura 24.4 Sarcoma de Kaposi diseminado en receptor de un trasplante hepático.

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CAPÍTULO 24 | Trasplante hepático

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

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CAPÍTULO 25 Trasplante renal y trasplante de páncreas Asunción Moreno Camacho, Carlos Cervera Álvarez, Frederic Cofán Pujol y Salvador Gil-Vernet Cebrián

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INTRODUCCIÓN

En nuestro país se realizan más de 4.000 trasplantes de órgano sólido (TOS) cada año. Los grandes avances realizados en la técnica quirúrgica, en la inmunosupresión y en la prevención y manejo de la infección han mejorado espectacularmente los resultados. Según datos del registro de enfermos renales de Cataluña (RMRC), en más de 1.500 trasplantes la supervivencia del paciente y del injerto renal en el período 2000-2004 ha sido en el primer año postrasplante del 97 y 90% y a los 5 años del 91% y 75% respectivamente (1). A pesar de ello las complicaciones infecciosas son una causa importante de morbilidad y mortalidad, especialmente en el primer año postrasplante (1). Entre un 40% y un 80% de todos los pacientes trasplantados de riñón sufren algún episodio de infección (2, 3), constituyendo la principal causa de mortalidad durante el primer año (4, 5), muy similar a los datos aportados por la RMRC que constituye el 20% (6), aunque en algunas series es inferior al 2% (7). En los años ochenta disminuyó su incidencia debido a la introducción de pautas de profilaxis antimicrobiana y de tratamientos eficaces frente a la infección (8). Los trasplantados renales con diabetes mellitus presentan un mayor número de infecciones (7, 9). El trasplante combinado de riñón y páncreas comporta un riesgo superior de infecciones que el trasplante renal (TR) aislado, sobre todo las relacionadas con infecciones fúngicas invasivas (10, 11). El paciente candidato a TR ha de ser evaluado en la fase pretrasplante con el fin de establecer factores de riesgo de infección. El paciente urémico posee unos defectos inmunitarios inherentes a esa condición, como son: depresión de la

inmunidad celular, una respuesta atenuada en la formación de anticuerpos frente a las vacunas, una disminución en la formación de granulocitos y de la migración de leucocitos al sitio de inflamación, deficiencias nutricionales (proteínas, zinc y piridoxina), movilización del hierro por la deferoxamina que provoca un riesgo aumentado de mucormicosis, listeriosis y otras infecciones (12). Asimismo se ha de evaluar la transmisión de infecciones relacionadas con el donante, tanto agudas como latentes que requieran prevención en el postrasplante inmediato o tardío, respectivamente (13, 14). Los injertos renal y pancreático pueden proceder de un donante cadáver (situación más frecuente), pero también de donante a corazón parado (en los cuales el donante se encuentra en asistolia y sometido a masaje cardíaco externo). El renal puede proceder de donante vivo (emparentado o no emparentado). Los injertos renales de los donantes a corazón parado presentan una elevada tasa de necrosis tubular debido al daño de la isquemia-reperfusión que precisa el uso de hemodiálisis postrasplante, y por lo tanto podría condicionar un incremento de ciertas infecciones asociadas a la hemodiálisis. El trasplante de páncreas (TP) se practica la mayoría de las veces asociado a un TR (es decir, un trasplante renopancreático). Su indicación principal es el tratamiento de la insuficiencia renal en estadio 5 asociada a diabetes tipo 1. El páncreas del donante conserva un segmento duodenal y se implanta en la cavidad peritoneal. El duodeno se anastomosará la mayoría de las veces a un asa de yeyuno (derivación entérica) y más raramente a la vejiga urinaria (derivación urinaria). Los factores de riesgo para sufrir una infección se exponen en la tabla 25.1. Durante el 499

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Tabla 25.1

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Factores que incrementan el riesgo de infección en el trasplante renal y/o renopancreático según el período postrasplante

PERÍODO PREVIO AL TRASPLANTE

MOMENTO DEL TRASPLANTE

PERÍODO POSTRASPLANTE

Extremos de edad Enfermedad de base (diabetes, portador de virus de la hepatitis) Tratamiento con inmunosupresores o antimicrobianos durante tiempo prolongado Ingresos hospitalarios repetidos Colonización por microorganismos multirresistentes Situación crítica previa al trasplante Insuficiencia renal prolongada Desnutrición Cirugías previas en el área de trasplante Transfusiones Donante CMV seropositivo Ausencia de inmunidad específica (CMV, VHS, VVZ, VEB) Infecciones latentes en el receptor o en el donante

Daño de preservación del órgano Duración prolongada de la cirugía Complicaciones durante el procedimiento Necesidad de múltiples transfusiones Presencia de patógenos en el injerto

Estancia prolongada en UCI Duración de la ventilación, catéteres, sondas y drenajes Reintervención Hospitalización prolongada Necesidad de uso prolongado de antimicrobianos Insuficiencia renal Tratamiento de inducción con OKT3 o ATG Fármacos inmunosupresores y tratamiento de episodios de rechazo Imunosupresión debido a infecciones virales Retransplante Disfunción crónica del injerto Infección por virus inmunomoduladores (CMV, VHC)

ATG, gammoglobulina antilinfocítica; CMV, citomegalovirus; VEB, virus de Epstein-Barr; VHS, virus herpes simple; VVZ, virus varicela-zóster.

período postrasplante se han relacionado primariamente con dos factores: la exposición epidemiológica a determinados patógenos, y la potencia y duración del tratamiento inmunosupresor (15, 16). Otros factores secundarios son la selección del órgano, las técnicas quirúrgicas y la exposición a tratamientos o procedimientos invasivos en el postoperatorio (17). Cronológicamente se han de distinguir tres períodos: el primer mes postrasplante, entre el primero y sexto mes, y a partir del sexto mes. Aproximadamente el 70% de las infecciones bacterianas y fúngicas acontecen en los primeros 3 meses postrasplante (18). Más del 90% de las infecciones que ocurren durante el primer mes están relacionadas con bacterias (Escherichia coli como la más frecuente) u hongos (Candida spp.) de focos urinario, herida quirúrgica, pulmonar y catéter (8). El riesgo de padecer alguna de estas infecciones aumenta con el tiempo de permanencia de los catéteres, la intubación y la presencia de cuerpos extraños, tejidos desvitalizados y/o colecciones. La reintervención y el tratamiento con globulinas antilinfocíticas se asocian a sepsis e infecciones graves, y la pérdida del injerto, a candidiasis invasiva (8). La duración del trasplante y la aparición de complicaciones durante la técnica quirúrgica (sangrado, anastomosis complicadas, isquemia,

colecciones, dehiscencia de suturas, etc.) son factores esenciales para la aparición de infecciones. Por tanto, las localizaciones más frecuentes de las infecciones son el tracto urinario en los trasplantados renales y renopancreáticos. Al igual que el resto de los TOS, los trasplantados renales entre los 2 y los 6 meses pueden sufrir infecciones ligadas a la inmunodepresión celular (L. monocytogenes, N. asteroides, P. jiroveci), aunque estas se previenen con la administración de cotrimoxazol como profilaxis. Las infecciones virales y fúngicas se exponen más adelante en los apartados correspondientes. ■

INFECCIONES BACTERIANAS

Las infecciones bacterianas constituyen más del 70% de las infecciones postoperatorias y el foco de un gran número de ellas es la vía urinaria. Los factores de riesgo de infección bacteriana grave se exponen en el cuadro 25.1. Los factores de riesgo más destacables son el tener diabetes mellitus, el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, el sondaje vesical y/o ureteral prolongado, la cicatrización alterada de la herida quirúrgica, y el tratamiento con timoglobulinas y/o inhibidores del mTOR (7). La infección

CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

Cuadro 25.1 Principales factores de riesgo asociados al desarrollo de infección bacteriana grave e infección fúngica invasiva Infección bacteriana grave Estancia prolongada en las unidades de cuidados intensivos Ventilación mecánica prolongada Presencia de catéteres centrales durante tiempo prolongado Duración prolongada de tratamiento antibiótico Requerimientos transfusionales de coloides y de soluciones isotónicas Tipo de injerto, técnica quirúrgica y la duración de la cirugía Infección fúngica invasiva Hemodiálisis pretrasplante prolongada Insuficiencia renal prolongada pretrasplante Intervención quirúrgica prolongada Retrasplante o reintervención Edad avanzada Coexistencia de hepatopatía crónica Serodiscordancia para CMV Enfermedad por CMV Colonización por Candida o Aspergillus Otras infecciones oportunistas previas Desarrollo de diabetes postrasplante Uso de corticoides de forma prolongada o a dosis altas Uso de anticuerpos monoclonales antilinfocitarios Insuficiencia renal postrasplante Hemodiálisis postrasplante Uso de drogas vasopresoras postrasplante durante ⬎24 h Estancia prolongada en UCI Leucopenia Duración prolongada de la hospitalización Infección bacteriana grave Uso prolongado de antibióticos Supradosificación de inhibidores de la calcineurinaa Uso conjunto de tacrolimus y ciclosporina Neoplasia relacionada con la inmunosupresión Rechazo o disfunción crónica del injerto a

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Incluye niveles de tacrolimus,15 ng/ml, o de ciclosporina A, 500 ng/ml en el tercer mes postrasplante.

bacteriana que cursa con bacteriemia es una de las patologías infecciosas más graves en el paciente trasplantado. La bacteriemia en el TR es menos frecuente (5-10%) que en el resto de trasplantes de órgano sólido (10-28%) (19-22). Los focos infecciosos responsables de bacteriemia suelen ser el urinario en primer lugar (hasta el 60-70%); los catéteres intravenosos, la herida

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quirúrgica y el pulmón (en el postrasplante inmediato) y el tubo digestivo. Es más frecuente en el primer período postrasplante, y su incidencia es superior en los pacientes con disfunción de los neutrófilos. Los microorganismos más frecuentes son bacterias grampositivas, fundamentalmente Staphylococcus, en general procedentes de catéteres y bacilos gramnegativos como Escherichia coli procedentes de foco urinario. Se ha descrito que la bacteriemia por E. coli puede incrementar la vasoconstricción preglomerular inducida por la ciclosporina, produciendo disfunción renal (23). P. aeruginosa aparece en el período posquirúrgico inmediato (primera semana), probablemente debido a una selección secundaria a la administración de antibióticos (la profilaxis en el TR cubre estafilococos y enterobacterias) y/o infección nosocomial tras instrumentalización de la vía urinaria (24). Otras bacterias como L. monocytogenes, S. pneumoniae y Salmonella enterica tenían una elevada incidencia en todos los trasplantados de órgano sólido en series antiguas (25), pero desde la introducción de la profilaxis con cotrimoxazol, su incidencia ha disminuido considerablemente (21). S. pneumoniae es el microorganismo causal más frecuente de neumonía e incide particularmente en los pacientes esplenectomizados (22). La mortalidad en el curso de una bacteriemia es del 4% al 11%, según series recientes, y hasta del 60% en series más antiguas, y está en relación con el microorganismo causal, de modo que P. aeruginosa y Enterobacter comportan un aumento de la mortalidad (21, 22, 24). El foco de la bacteriemia que conlleva una mayor mortalidad es el pulmonar seguido del abdominal (21, 22, 24). Otros factores de riesgo que se asocian con un peor pronóstico son los siguientes: la infección por Enterococcus, bacilos gramnegativos, hongos o polimicrobiana, el origen nosocomial, el shock y la leucopenia. Un marcador que diferencia las infecciones bacterianas sistémicas de otras complicaciones en el paciente trasplantado es la determinación de la concentración de procalcitonina en suero (26).

Infección urinaria La infección urinaria es la más característica de los trasplantados renales y una causa relativa-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

mente frecuente de bacteriemia siendo más frecuente en la infección urinaria que ocurre en los primeros 3 meses del trasplante. La incidencia de infección urinaria en los pacientes que no reciben profilaxis antibiótica durante los primeros meses postrasplante, oscila entre un 60% y un 85%, y se producen recidivas y persistencia de la infección en alrededor del 40% (8, 27-29). En los pacientes que reciben profilaxis, en cambio, la incidencia es, aproximadamente, de un 4% a un 20% (30). Los factores de riesgo de padecer una infección urinaria están referenciados en la tabla 25.2. Destacan el período prolongado de diálisis previo a la intervención, el antecedente de infecciones urinarias en el pretrasplante, el retrasplante, la ausencia de tratamiento antibiótico en el donante, la cateterización vesical prolongada, el inadecuado uso de profilaxis antibiótica, la diabetes mellitus y ser mujer (7, 27, 30-32). Desde el punto de vista topográfico, la infección urinaria en el trasplantado renal puede tratarse de cistitis, prostatitis, orquiepididimitis, pielonefritis de riñón propio y pielonefritis del injerto renal; cada una de ellas con un comportamiento y enfoque particulares. La cistitis es, sin duda, la complicación infecciosa más frecuente del paciente con TR. La medida general más efectiva para su prevención es la retirada precoz y la asepsia en el manejo del sondaje vesical (33). En líneas generales debemos considerar no realizar tratamiento antibiótico en la bacte-

Tabla 25.2

riuria asintomática, un ciclo de 7 a 10 días en el caso de cistitis no complicadas, y reservar los tratamientos prolongados (4 a 6 semanas) para las cistitis recurrentes. La pielonefritis aguda del injerto se caracteriza por fiebre, dolor en la región del injerto renal y deterioro de la función renal (frecuente) junto a reactantes de fase aguda en la analítica. El riesgo de pérdida del injerto es raro, pero puede deteriorar de manera permanente la función renal. En algunos estudios se ha asociado con una mayor frecuencia de bacteriemia e inducción de rechazo agudo (34-37). Su severidad en infecciones producidas por E. coli está asociada a la expresión de factores de virulencia (serotipos O:H, expresión de fimbrias P y adhesinas) (38). La pielonefritis de riñón propio suele ocurrir en receptores con poliquistosis renal en relación a la infección de un quiste (quiste renal complicado). En estos pacientes debemos tener en cuenta la posibilidad de infecciones urinarias de riñón propio con mayor frecuencia que los trasplantados por otro motivo. Ciertos autores han propuesto realizar una nefrectomía de riñones propios previa al trasplante en pacientes con enfermedad poliquística para minimizar la incidencia de complicaciones (39). Aunque la indicación de nefrectomía pretrasplante sigue siendo controvertida, en general únicamente se realiza en presencia de riñones muy grandes que impiden el implante del injerto renal, así como en casos de quistes renales complicados sugestivos de neoplasia o en pacien-

Factores de riesgo que predisponen a infección urinaria en el período postrasplante de un paciente que ha recibido un injerto renal

Factores pretrasplante

Mujer Diabetes mellitus Enfermedades sistémicas tratadas con inmunosupresores y/o esteroides Anormalidades de las vías urinarias Duración prolongada de diálisis

Factores relacionados con el trasplante

Infección en el donante Catéter urinario ureteral Duplicidad ureteral Cateterización urinaria prolongada Retrasplante

Factores postrasplante

Inmunosupresión importante Disfunción del injerto o rechazo Infección del riñón propio Instrumentalización de la vía urinaria

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CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

tes con historia repetida de crisis quística o infecciones urinarias de repetición (40). La nefrectomía postrasplante está indicada en caso de pielonefritis refractaria al tratamiento antibiótico (generalmente por abcesificación de un quiste) o en pacientes con infecciones urinarias de repetición post-TR con evidencia de quistes renales complicados. La realización de nefrectomía en el mismo momento del trasplante es poco frecuente, ya que aumenta la morbilidad del trasplante si se hace simultáneamente. La bacteriuria asintomática es superior en el hombre que en la mujer (65% y 44% respectivamente) (41). Se producen complicaciones urológicas tras la intervención quirúrgica en un 5-15% de los casos (42) y conllevan un incremento de las infecciones de orina (43). Las más graves a menudo se asocian a fístulas urinarias y reflujo vesicoureteral (44). Otros factores de riesgo de infección urinaria grave son la diabetes mellitus y la enfermedad renal poliquística. Los microorganismos causales más frecuentes son similares a los que originan infección urinaria en la población general: Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus. Este último microorganismo es más frecuente en pacientes con formación de cálculos (45). Sin embargo, durante los primeros meses postrasplante son frecuentes otros microorganismos como Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa, que pueden afectar al parénquima renal y provocar pielonefritis con sepsis secundaria (3, 46). La presencia de bacteriuria asintomática es un hallazgo común en estos pacientes y su manejo no ha sido bien aclarado. Su presencia no se asocia a un deterioro de la función renal aunque incrementa el riesgo de sufrir una pielonefritis o una bacteriemia. Prácticamente en todos los centros de TR se investiga la presencia de bacteriuria de forma sistemática y muchos la tratan aunque el paciente no presente ninguna clínica. Ante la presencia de infección urinaria de repetición en un trasplantado renal es obligado realizar un estudio de la vía para descartar alteraciones de la misma (reflujo o estenosis en relación a las suturas, fístulas, hematomas o linfoceles). La premisa de que las infecciones urinarias que se detectan en las primeras 6 semanas deben tratarse de forma prolongada no se sustenta en la actualidad, y su manejo antimicrobiano es similar al de otros pacientes.

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Un aspecto de gran actualidad por su frecuencia e importancia son las infecciones urinarias secundarias a bacterias multirresistentes. Estos pacientes han recibido con frecuencia antimicrobianos previos, por lo que la posibilidad de aparición de patógenos multirresistentes, incluso procedentes de la comunidad, es muy elevada (47). La infección por bacterias multirresistentes en pacientes trasplantados tiene varias implicaciones sobre la evolución del injerto y del paciente. Se ha estimado que un 14% de pacientes receptores de un injerto renal presentan una infección por bacterias multirresistentes en el postrasplante, incluyendo bacilos gramnegativos entéricos y no fermentadores, enterococos y S. aureus, y se asocia a peor supervivencia del paciente y del injerto (22). Casi con toda seguridad coexisten la agresividad del microorganismo multirresistente con el estado del paciente que, por presentar comorbilidades, tiene riesgo de infección por dichas bacterias con el consiguiente mal pronóstico. Otro condicionante importante es el hecho de que la multirresistencia antibiótica obliga al uso de antibióticos de segunda o tercera línea que normalmente presentan varios inconvenientes: menor experiencia de uso, mayor incidencia de efectos adversos (nefrotoxicidad como aminoglucósidos, colistina, neurotoxicidad como colistina, etc.) y formulaciones parenterales de forma exclusiva (lo que suele generar una estancia hospitalaria más prolongada). Sabemos que muchas de las infecciones por bacterias multirresistentes son adquiridas durante el ingreso hospitalario (48). Sin embargo, el paciente que va a someterse a un trasplante presenta patología crónica que obliga a ingresos y consultas repetidas en el hospital y son, por lo tanto, subsidiarios de presentar infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios, con una ecología más cercana a la infección intrahospitalaria que a la comunitaria. La colonización pretrasplante por bacterias multirresistentes incluidas las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), es un factor de riesgo para el desarrollo de infección postrasplante por dichas bacterias. En el paciente hospitalizado podemos encontrar colonización por estos microorganismos en situación de brote. Los factores de riesgo identificados fueron la severidad clínica al ingreso en la UCI, la cateterización arterial, la nutrición

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

parenteral, el sondaje vesical, la ventilación mecánica y el tratamiento antibiótico previo. En el paciente que va a someterse a un TOS la información es muy limitada. Pseudomonas aeruginosa representa el cuarto microorganismo responsable de bacteriemia en trasplantados de órgano (21), cursa con cuadro clínico de extrema gravedad y presenta una mortalidad asociada algo superior al 25% de la población general. Del total de los aislados en sangre y por tipo de trasplante, P. aeruginosa representa, en la actualidad, el 14% de las bacteriemias del paciente con TR. Un estudio sobre 904 pacientes receptores de un TR, pancreático y/o hepático mostró una incidencia de un 8,4%, de los cuales cumplían criterios de multirresistencia (resistencia a 3 o más familias de antibióticos con actividad antiseudomónica) un 35% de los aislados (50). Es de destacar que la mortalidad relacionada (dentro de 30 días después del diagnóstico) de las infecciones por P. aeruginosa multirresistente y no multirresistente fue similar (2,6% y 4% respectivamente). Sin embargo, los pacientes que presentaron una infección por P. aeruginosa presentaron una supervivencia significativamente menor al año que los pacientes que no presentaron una infección por dicha bacteria (87% frente a 97% respectivamente). Nuestra aproximación al trasplantado renal con síntomas de infección grave del tracto urinario es iniciar tratamiento empírico con un carbapenem (meropenem o imipenem) dado el alto porcentaje de BLEE en nuestros aislados de E. coli y de Pseudomonas multirresistentes. Aunque están descritas en la literatura infecciones por enterococos resistentes a los glucopéptidos, nosotros no tenemos de momento estas infecciones (51). En las infecciones urinarias tardías, el tratamiento y la duración del mismo son similares a los de la población general (52). Se han descrito efectos indirectos importantes de las infecciones urinarias, como son la activación de citomegalovirus (CMV) mediante el factor necrosis tumoral (TNF) y el rechazo agudo. Se ha demostrado correlación de niveles altos en plasma y orina de IL-8 en pacientes con pielonefritis respecto a pacientes con infección urinaria asintomática, así como niveles superiores en infecciones por microorganismos gramnegativos respecto a grampositivos (53). La administración de profilaxis con cotrimoxazol o fluoroquinolonas pre-

vienen no sólo las infecciones urinarias, sino también sus consecuencias (54). Ocasionalmente se aíslan microorganismos como Haemophilus parainfluenzae, Corynebacterium urealyticum o Streptococcus mitis, poco habituales en la orina (55). Los pacientes diabéticos, con vejiga neurógena u obstructiva y antecedentes de infecciones urinarias recurrentes, presentan con mayor frecuencia cistitis o pielitis enfisematosa (56).

Infección de la herida quirúrgica y de lecho quirúrgico Se produce en menos del 5% de los casos en el TR y algo superior en el renopancreático (15%) (57, 58). Constituyen factores de riesgo: la diabetes, el antecedente de un trasplante previo, el desarrollo de un hematoma en la herida quirúrgica, la presencia de una fístula urinaria, la cateterización vesical prolongada, tratamiento con inhibidores del mTOR y los niveles altos de creatinina (31, 59). El tratamiento inmunosupresor con inhibidores del mTOR ha demostrado que está asociado a un mayor riesgo de infecciones de la herida quirúrgica, seromas, linfoceles y fístulas urinarias, debido a su potente efecto antiproliferativo que retrasa la cicatrización de los tejidos. En estos pacientes hay que extremar el cuidado de la herida quirúrgica y en caso de infecciones severas debe interrumpirse su tratamiento. Las infecciones de celda renal con frecuencia son secundarias a complicaciones urológicas que se producen tras la intervención. La profilaxis quirúrgica con una cefalosporina de primera, segunda o tercera generación o ampicilina/amoxicilina con un inhibidor de las betalactamasas, previenen tanto las infecciones de la herida quirúrgica, como las infecciones urinarias precoces (primeros días postrasplante) (60). Sin embargo, el factor más importante en la prevención de la infección de la herida quirúrgica es la calidad técnica (ausencia de hematomas, fugas, fístulas y linfoceles) (61).

Infección intraabdominal Su frecuencia es inferior al 4%. Suele relacionarse con la intervención quirúrgica (infecciones

CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

profundas de celda renal, colecciones o abscesos por complicaciones de la manipulación e implante del injerto) y la medicación inmunosupresora (perforaciones intestinales secundarias al tratamiento con corticoides). La mortalidad relacionada es elevada, bien por la demora en el diagnóstico o por la elección inadecuada del tratamiento (3, 62). La infección es frecuentemente polimicrobiana (62, 63). En caso de sepsis sin foco aparente es recomendable descartar el foco abdominal mediante la práctica de ecografía o tomografía computarizada. Si se comprueba la existencia de una colección, se debe proceder a su evacuación mediante punción o drenaje quirúrgico. Se pueden producir otras complicaciones abdominales, como pancreatitis, aproximadamente en el 1% de los casos (63).

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Infección por catéter Los microorganismos del Staphylococcus spp. son frecuentemente responsables de infecciones en el trasplantado renal. Suelen relacionarse con manipulaciones e instrumentalizaciones nosocomiales fundamentalmente por catéteres. Los más frecuentes con los Staphylococcus coagulasa negativos que en la mayoría de las ocasiones infectan los catéteres intravenosos. En pacientes recientemente operados el origen más frecuente de bacteriemia suele ser el catéter venoso, siendo los estafilococos coagulasa negativo y Staphylococcus aureus las bacterias más frecuentes. En general se resuelven con la retirada de los catéteres la mayor parte de las veces aunque en el caso del S. aureus deberá acompañarse de tratamiento antiestafilocócico (22). S. aureus suele colonizar las fosas nasales de los pacientes en hemodiálisis y comporta un riesgo de infecciones bacteriémicas, que es mayor y más grave en caso de que las cepas sean resistentes a la meticilina (SARM) (64). El tratamiento de estas infecciones se ha complicado tras la aparición de estas cepas multirresistentes (a la meticilina y aminoglicósidos, entre otros) (65), cuya prevalencia oscila en torno al 2% en muchos hospitales españoles (66). El tratamiento de las infecciones por SARM ha de realizarse con un glicopéptido (vancomicina o teicoplanina), lipopéptido como daptomicina, o linezolid. En el TR actualmente existe una tendencia a una uti-

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lización preferente de estos últimos fármacos por la ausencia de la nefrotoxicidad propia de los gucopéptidos. Las infecciones por cepas sensibles a la meticilina se tratan con una penicilina isoxazólica (por ejemplo cloxacilina), que pueden asociarse o no a un aminoglucósido (según la gravedad de la infección). Las infecciones por S. aureus suelen transmitirse a través de las manos del personal de la institución hospitalaria, que ha adquirido la infección tras contacto directo con los pacientes, o a través de materiales contaminados como los catéteres (67).

Infección respiratoria La aparición de fiebre e infiltrados pulmonares radiológicos se objetiva en alrededor del 20% de los trasplantados renales (68, 69). Los infiltrados pueden ser de etiología no infecciosa, siendo la causa más frecuente, en este caso, el edema pulmonar seguido del tromboembolismo pulmonar y las neoplasias pulmonares (68). La uremia se asocia a una reducción de la capacidad de difusión (70) y a cambios ventilatorios restrictivos, fundamentalmente por fibrosis intersticial, que se producen en el 50% de los pacientes en hemodiálisis (71). La infección del tejido pulmonar comporta hasta un 65% de las complicaciones pulmonares en estos pacientes (12, 68). La incidencia de neumonía en los receptores de TOS oscila en torno a un 4% estimándose en 2,86 casos por persona/año y es una causa mayor de mortalidad postrasplante (72). En general es inferior en el TR (1-2%), aunque se han descrito series con incidencias entre un 12% y un 20% (73, 74). La neumonía por aspiración es frecuente, sobre todo si se asocian vómitos en pacientes con disfunción gástrica, especialmente diabéticos. Los pacientes con niveles bajos de inmunoglobulinas (75) y/o recuento de linfocitos CD4 inferiores a las cifras normales (76) tienen una mayor incidencia de infecciones respiratorias. Los factores de riesgo de padecer una neumonía son: la coinfección por CMV, el rechazo del injerto, el tratamiento con anticuerpos monoclonales antiCD3, las dosis elevadas de corticoides y la esplenectomía. La neumonía en receptores de un injerto renal es predominantemente de adquisición comunitaria (75%), mientras que en los

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receptores de un injerto doble de riñón y páncreas la neumonía nosocomial tiene un mayor protagonismo (50% de las neumonías) (69). Esta diferencia es debida a que los receptores de TR rara vez ingresan en unidades de cuidados intensivos y la duración de la intubación orotraqueal se limita en la mayoría de los casos al acto operatorio. Los microorganismos causales más frecuentes son las bacterias (superior al 80%). Durante el primer mes postrasplante los microorganismos responsables son los mismos que afectan a cualquier paciente ingresado y que ha sido sometido a una intervención quirúrgica: S. aureus, enterobacterias y otros bacilos gramnegativos. A partir del segundo mes y hasta el sexto, otras bacterias como Legionella, S. pneumoniae y —poco frecuentes— como Nocardia asteroides y Rhodococcus equi se han de descartar (77). A partir del sexto mes las bacterias más frecuentes son S. pneumoniae. La eficacia de la vacuna antineumocócica no está bien evaluada. Probablemente la profilaxis con cotrimoxazol (frente a P. jiroveci) prevenga la infección por S. pneumoniae. La menor respuesta inflamatoria en los pacientes inmunodeprimidos comporta patrones radiológicos diferentes a los de los pacientes inmunocompetentes. El diagnóstico diferencial viene dado por la alteración radiológica y la presentación clínica. En caso de consolidación alveolar e infiltrados nodulares, con o sin cavitación; si la clínica es aguda, la neumonía bacteriana, incluyendo Legionella, es la más frecuente. Si la clínica es subaguda o crónica deben considerarse otras bacterias (entre otros microorganismos) como N. asteroides o Rhodococcus equi. La tomografía computarizada ha revolucionado el diagnóstico de las infecciones pulmonares en los pacientes inmunodeprimidos. Es particularmente útil en los casos en que la radiología es normal o inespecífica. Los patrones atípicos sugieren la presencia de varias infecciones concomitantes o secuenciales. El diagnóstico microbiológico se realizará, la mayoría de las veces, por técnicas invasivas, aunque pueden ser útiles algunas exploraciones sencillas y rutinarias. Siempre deben obtenerse hemocultivos, aunque son positivos en menos del 25% de las neumonías bacterianas. El examen de esputo es útil para identificar bacterias. No obstante, si mediante la tinción de Gram del esputo se iden-

tifican cocos grampositivos o bacilos gramnegativos de forma predominante, la sospecha etiológica debe aceptarse con cautela, ya que puede tratarse de una contaminación de las vías respiratorias superiores. Si el paciente no expectora espontáneamente puede utilizarse el esputo inducido. Finalmente, y antes de realizar técnicas más agresivas, se aconseja la práctica de una fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) cuyo rendimiento es elevado (78, 79). El LBA identificó el microorganismo en el 70% de los casos, contribuyendo a disminuir la mortalidad de un 30% a un 16% en trasplantados renales (80). Si el microorganismo responsable fuese una Nocardia es importante realizar un estudio de extensión de la infección (12). El tratamiento debería ser selectivo frente al microorganismo causal, pero no en todos los casos este puede identificarse y con frecuencia es preciso iniciarlo de forma empírica. Se han descrito casos esporádicos de infección por Legionella pneumophila en receptores de un TR (81). En una serie del Hospital Clínic, la neumonía por L. pneumophila representó el 2,4% de las causas en trasplantados de órgano sólido (69). En muchos de los casos el desarrollo de neumonía fue considerado de origen nosocomial. Un estudio demostró que un 5,3% de trasplantados renales tenían ADN de L. pneumophila en muestras de orofaringe en el momento previo a la cirugía y, a pesar de que todos los pacientes recibieron ciprofloxacino en el postoperatorio inmediato, varios desarrollaron una neumonía por este microorganismo en el postrasplante (82). La infección por Legionella spp. puede ser difícil de diagnosticar, por ello siempre debemos considerarla dentro del diagnóstico diferencial del síndrome febril y condensación pulmonar del paciente trasplantado (83).

Infección del sistema nervioso central Se produce en aproximadamente un 5% de los trasplantados renales. Suele aparecer a partir del primer mes y mientras dure la inmunosupresión. Los síntomas más frecuentes son fiebre, cefalea, alteraciones del nivel de conciencia y signos meníngeos (84). Se han descrito casos de meningitis asépticas, benignas y autolimitadas

CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

en pacientes con rechazo y tratamiento con anticuerpos anti-CD3 (85). Los microorganismos más frecuentes responsables de meningitis agudas son Listeria monocytogenes y bacterias convencionales como S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y bacilos gramnegativos. Las meningitis subagudas o crónicas suelen producirse por otros microorganismos. Para el diagnóstico etiológico debe realizarse una punción lumbar para analizar las células, realizar tinciones y cultivos, y determinar antígenos y/o anticuerpos. Actualmente se aconseja realizar una tomografía computarizada craneal, antes de realizar una punción lumbar, especialmente si se sospecha sintomatología sugestiva de hipertensión endocraneana o lesiones focales.

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Otras infecciones Nocardia asteroides Nocardia es considerado un patógeno oportunista y suele producir patología en sujetos inmunodeprimidos, siendo el TOS un factor de riesgo mayor, aunque en el TR y/o el TP es poco frecuente. Un estudio español en un único centro recogió 27 casos de nocardiosis en 7 años, todos ellos inmunodeprimidos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con tres casos (11%) en trasplantados de órgano sólido (dos cardíacos y uno renal) (86). La infección pulmonar es la forma más frecuente de presentación (más del 40% de los casos publicados) y la posibilidad de afectación del sistema nervioso central (SNC) se ha de descartar incluso cuando el paciente se encuentre asintomático. Una gran serie de nocardiosis constató que la afectación del SNC se produjo hasta en un 44% de los casos (87). La incorporación de profilaxis sistemática con cotrimoxazol para la prevención de la neumonía por Pneumocystis jiroveci a finales de los años ochenta, sin duda contribuyó a disminuir la incidencia de esta infección. Rhodococcus equi Suele producir neumonía en pacientes inmunodeprimidos, aunque se han descrito casos atípicos como absceso paravertebral y pericarditis purulenta en pacientes con trasplante de largo tiempo de evolución (88). La infección por

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R. equi es poco frecuente en trasplantados, aunque en una revisión de 30 casos publicados casi todos fueron pacientes con TOS, más frecuente en TR y trasplante cardíaco (TC) (89). Es de destacar que un 43% de los pacientes requirieron cirugía para el tratamiento de la infección, pero la tasa de curación fue muy alta (del 88%) (89). Se han propuesto varias combinaciones antibióticas para el tratamiento de esta infección como vancomicina asociada a levofloxacino o imipenem, rifampicina asociada a eritromicina o imipenem. Otra opción atractiva es el tratamiento con linezolid, que podría permitir tratamientos prolongados en función de la tolerancia al fármaco y que ha mostrado su eficacia en un caso de infección recurrente por R. equi en un paciente con TC (90).

Listeria monocytogenes La infección por Listeria monocytogenes suele ser una infección oportunista tardía postrasplante. La listeriosis suele cursar con bacteriemia y frecuentemente con meningitis. No es frecuente en pacientes trasplantados, en parte por el uso generalizado de profilaxis con cotrimoxazol (91). ■

INFECCIÓN POR MICOBACTERIAS

Mycobacterium tuberculosis La incidencia de tuberculosis en nuestro medio en el paciente con TR oscila entre un 0,5-0,8% de todos los trasplantes, lo que representa una incidencia 20 veces mayor que en la población general (92, 93). La forma más frecuente de adquisición es la reactivación de una infección tuberculosa latente, aunque también se ha descrito la transmisión a través del injerto, así como brotes nosocomiales (94). En los receptores de un TOS la tuberculosis es más agresiva que en la población no inmunodeprimida. En una amplia serie de tuberculosis las formas extrapulmonares o diseminadas representaron casi la mitad de los casos, con una mortalidad global del 29% (95). En el trasplantado renal se han descrito 14 casos de tuberculosis genitourinaria (96). El diagnóstico de la enfermedad tuberculosa en el trasplantado renal o pancreático siempre debe basarse en el aislamiento de la micobacteria

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en cultivo. La realización del PPD en el período postrasplante es de baja utilidad debido a la situación de inmunodepresión. Los tests basados en la secreción de interferón gamma por las células T de memoria en respuesta a antígenos micobacterianos (QuantiFERONTM-TB Gold test [Cellesties, Carnegie, Australia] basado en ELISA y T-SPOT TM TB test [Oxford Immunotec, Abingdon, UK] basado en ELISPOT) podrían ser prometedores pero requieren validación en pacientes inmunodeprimidos. El tratamiento de la tuberculosis en el trasplantado renal y pancreático supone un problema en la mayor parte de casos. En general, todos los pacientes deberían recibir isoniazida, a menos que existan contraindicaciones claras. La rifampicina es un potente inductor enzimático a nivel del CYP450 por lo que disminuye rápidamente los niveles plasmáticos de inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A y tacrolimus) y de los inhibidores del mTOR, y en algún estudio su uso supuso la pérdida de un 25% de los injertos (92). El uso de rifabutina, con menor capacidad de inducción enzimática, podría representar una alternativa más segura. El etambutol y la pirazinamida presentan menos problemas de interacción farmacológica, y pueden usarse con mayor seguridad. Por último, moxifloxacino puede convertirse en un fármaco de primera línea, por su actividad antituberculosa, su perfil de seguridad y sus escasas interacciones (93). A pesar de que en los últimos años ha descendido la mortalidad se mantiene en torno al 10%, según datos actuales de RESITRA (94).

Micobacteriosis atípica La infección por micobacterias atípicas es una complicación infrecuente en el TR y en el TP. La mayor parte de los casos descritos en el TR son producidos por Mycobacterium chelonae y Mycobacterium kansasii, siendo menos frecuente la infección por Mycobacterium avium complex. La mayor parte de los casos descritos son infecciones cutáneas localizadas, pero es frecuente la afectación diseminada (casi un 20%). El pronóstico de estas infecciones en trasplantados renales suele ser bueno, siendo algo más de un 3% la mortalidad atribuible a la infección micobacteriana (97).

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INFECCIONES FÚNGICAS

Candida spp. La infección invasiva por Candida spp. está aumentando en los últimos años. En la cohorte RESITRA un 5% de las bacteriemias/funguemias de los trasplantados renales y un 12% de los pancreáticos fueron por Candida spp., de los cuales algo más del 45% fueron C. glabrata o C. krusei (22). Cuando en el paciente con TP se utiliza la profilaxis con fluconazol, la infección invasiva por Candida spp. es menos frecuente. Hay que destacar que el uso de inmunosupresores potentes como el alemtuzumab podría incrementar la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas en este grupo de pacientes (98). Otro factor de riesgo para padecer infección fúngica es la diabetes mellitus (7). Una situación frecuente en el trasplantado renal o pancreático es la candiduria, que confiere un peor pronóstico del paciente a pesar del tratamiento (99).

Cryptococcus neoformans La infección por Cryptococcus neoformans es una grave complicación del TOS con una mortalidad algo mayor del 40% en las series más antiguas, que ha descendido al 14% en series recientes (100, 101). El órgano más frecuentemente afectado es el sistema nervioso central (mayoritariamente en forma de meningitis a líquido claro) y casi una cuarta parte de los pacientes tienen afectación de varios órganos, con afectación pulmonar en un 25% (101). Otras localizaciones son piel y tejidos blandos y afectación osteoarticular (101). En los pacientes con TR se ha descrito la asociación entre el síndrome de reconstitución inmune con el tratamiento y una mayor incidencia de pérdida del injerto por rechazo (102). El esquema inmunosupresor es también un factor pronóstico, teniendo menor mortalidad los pacientes en tratamiento con inhibidores de la calcineurina en comparación con los pacientes que recibían azatioprina o micofenolato (101). El tratamiento de elección en pacientes con afectación del sistema nervioso central es la combinación de amfotericina B (preferible-

CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

mente lipídica para minimizar la toxicidad renal) con flucitosina. En pacientes seleccionados en los que el estado clínico sea muy bueno y tengan afectación de un sólo órgano (pulmón, osteoarticular, etc.) sin meningitis, puede plantearse la monoterapia con amfotericina B o fluconazol.

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Aspergillus spp. La incidencia de aspergilosis invasiva en nuestro medio es aproximadamente del 0,9% de los receptores de un injerto pancreático y un 0,2% de los receptores de un injerto renal, aunque en otras series la incidencia de aspergilosis invasiva en receptores de TP fue más alta (4,2%) (103). Los factores de riesgo asociados al desarrollo de aspergillosis en el receptor de un TR o pancreático se encuentran resumidos en el cuadro 25.1. La aspergilosis pulmonar invasiva ha sido una patología con elevada mortalidad, siendo extremadamente elevada en la era en que únicamente se disponía de la amfotericina. Con los nuevos tratamientos antifúngicos el pronóstico ha mejorado. Las guías terapéuticas elaboradas por GESITRA/MICOMED aconsejan el uso de voriconazol o de una amfotericina lipídica como tratamiento inicial, aceptándose el tratamiento antifúngico combinado (con la asociación de los antifúngicos mencionados, o bien una amfotericina lipídica o liposomal y una equinocandina) como rescate en pacientes con mala evolución (104). No obstante, en la actualidad es una práctica habitual la combinación de antifúngicos como tratamiento de elección. La mortalidad atribuible a aspergilosis en un estudio de Nina Singh et al. fue inferior en los pacientes que reciben tratamiento combinado con voriconazol y caspofungina con respecto a los que recibieron tratamiento en monoterapia (105). En otro estudio que evaluó un tratamiento combinado (amfotericina liposomal y caspofungina) o amfotericina B liposomal a dosis altas frente a un tratamiento convencional, la diferencia a favor del primero fue estadísticamente significativa (106). A pesar de estos datos, son necesarios más estudios para aconsejar el tratamiento antifúngico combinado en el tratamiento inicial de estos pacientes.

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INFECCIONES VÍRICAS

La infección por CMV ha sido considerada el paradigma de la infección oportunista en los pacientes trasplantados de órgano sólido; además tiene la peculiaridad que a su efecto patogénico directo se añaden efectos indirectos que incluyen la inducción de rechazo agudo y crónico del injerto, el desarrollo de neoplasias y un mayor riesgo de presentar enfermedad cardiovascular. Sin embargo, existen otros virus del grupo herpes que también pueden inducir patología en el TR o pancreático (herpes simple, VHH-6, VHH-7. VHH-8 y EBV). Finalmente, con los avances en la biología molecular actualmente es posible reconocer otros virus descubiertos hace muchos años y que recientemente se ha demostrado que pueden causar enfermedad en el TR, denominándose virus emergentes. Así destacan los diferentes virus respiratorios (virus de la gripe, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus, bocavirus, coronavirus, metaneumovirus), polyomavirus ( JCV y especialmente BKV) y otros virus (virus de la coriomeningitis linfocitaria, West Nile virus, parvovirus B19) o rotavirus. Algunos de ellos pueden producir verdaderos cuadros de viremia con afectación sistémica y de elevada mortalidad. En general, uno de los factores de riesgo más importantes en las infecciones víricas es el tratamiento con inmunosupresores a dosis elevadas por rechazo agudo (especialmente con el empleo de anticuerpos antilinfocitarios), así como el uso prolongado de esteroides (7).

Infección por herpesvirus La aparición de herpes simple labial es una complicación muy frecuente en el postrasplante inmediato, y responde bien al tratamiento con aciclovir oral. Menos frecuentes son las infecciones diseminadas por virus herpes simple (VHS) y por el virus varicela-zóster (VZV), que son más graves, con afectación de múltiples órganos (gastrointestinal, neumonitis, afectación cutánea diseminada, etc.). El virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6) puede producir infección severa en el trasplantado (107). Desde el punto de vista sindrómico la infección por VHH-6 produce fiebre y exante-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

ma cutáneo, que en las formas graves puede asociarse a mielosupresión, hepatitis, neumonitis y encefalitis (108). Sin embargo, los factores de riesgo para esta grave infección son poco conocidos y difíciles de prevenir. Así, la incidencia de primoinfección por VHH-6 en sujetos seronegativos es baja y, por lo tanto, la indicación de la monitorización mediante determinación de ADN plasmático es, como mínimo, controvertida (109). En nuestro centro se evaluaron 193 TOS que incluían 99 trasplantes renales y 10 renopancreáticos en los que únicamente 16 casos (27%) eran seronegativos para VHH-6. La evolución de estos casos seronegativos consistió en que se produjo la seroconversión en siete casos (57%), pero sólo un trasplantado cardíaco presentó viremia con manifestaciones clínicas (109). Las manifestaciones clínicas por efecto directo del virus, ya sea en forma de reactivación o primoinfección por virus del herpes 7 (VHH-7), virus de Epstein Barr y virus del herpes 8 son menos conocidas y probablemente sus efectos más importantes sean los indirectos (inducción de rechazo agudo, síndrome linfoproliferativo postrasplante y sarcoma de Kaposi respectivamente). En nuestro centro estudiamos prospectivamente 60 trasplantes renales de los cuales siete pacientes eran seronegativos para VHH-7. La seroconversión se produjo en tres casos (todos asintomáticos) y únicamente en un caso la carga viral fue positiva. De este modo la infección primaria sintomática por VHH-7 es muy reducida (110).

Infección y enfermedad por citomegalovirus La infección por CMV es frecuente en el paciente trasplantado, sin embargo la enfermedad por este virus es menos frecuente en pacientes con TR respecto de otros TOS. La aparición de ganciclovir, y posteriormente de valganciclovir, ha permitido desarrollar pautas de profilaxis y tratamiento anticipado que han modificado la incidencia y la severidad de las infecciones. En el paciente con TR que no recibe profilaxis, la incidencia de infección por CMV es del 68%, independientemente del estado serológico donante/ receptor (D/R), mientras que la incidencia de enfermedad (infección por CMV asociada a sintomatología típica) es del 56% en los pacientes de

alto riesgo (D+/R-) y del 20% en los R+ (111). El riesgo de primoinfección (D+/R-) es de un 17% cuando se realiza profilaxis con valganciclovir durante los primeros 100 días postrasplante (112). Por último, la profilaxis universal o tratamiento anticipado son equivalentes para prevenir la aparición de enfermedad por CMV en el paciente R+ (113). En el paciente con TP la información es menor, pero podemos decir que la incidencia de infección o enfermedad por CMV global es muy variable entre diferentes estudios, y se sitúa entre el 10% y el 42% (114-116). Desde el punto de vista clínico existen dos formas principales de enfermedad por CMV. El síndrome viral o enfermedad por CMV no invasiva (sin afectación orgánica) que consiste en fiebre, presencia de neutropenia o trombopenia y la detección de CMV en sangre (sea mediante antigenemia, cultivo o detección de ADN viral) (117, 118). Cuando el CMV produce invasión tisular hablaremos de afectación de órgano o focal. Las formas clínicas más frecuentes son la afectación gastrointestinal, la neumonitis y la hepatitis. La retinitis, la cistitis, la nefritis, la afectación del sistema nervioso central, la miocarditis y la pancreatitis son más raras. En el TR y en el TP la enfermedad tisular invasiva por CMV es mucho menos frecuente que el síndrome viral (en un estudio fue de 0,9% y 2,6% respectivamente) (119). La enfermedad focal por CMV presenta mayor gravedad que el síndrome viral (perforaciones digestivas, neumonitis grave, etc.) con una mortalidad superior al 10% (119). Uno de los factores de riesgo más importante para la enfermedad por CMV con afectación de órgano, asociada generalmente a un desarrollo tardío en el postrasplante, es la profilaxis prolongada previa en pacientes serodiscordantes para el CMV (D+/R-) (112, 120, 121).

Infección por el virus del polioma humano. Nefropatía asociada a virus BK La nefropatía asociada a la infección por el virus BK es una infección oportunista del TR, aunque puede aparecer con mucha menor frecuencia en otros TOS. El factor de riesgo más importante es la inmunosupresión intensa y la combinación de triple terapia a dosis elevadas con tacrolimusmicofenolato-esteroides. Los humanos somos

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CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

los huéspedes naturales de Polyomavirus hominis tipo 1 y 2, virus ADN del género polyomavirus y familia polyomaviridae, también llamados BK y JC respectivamente, nombre tomado de las iniciales de los pacientes en que fue aislado por primera vez a principios de los años setenta, época en la fue descrito por primera vez el virus del polioma humano tipo 1 (BK). Tras la infección por el virus BK durante la infancia, éste queda acantonado en las células del urotelio (122). Entre los 5 y los 9 años de edad, la seroprevalencia de virus BK es superior al 90% (123). En situaciones de disminución de la función inmunitaria, el virus BK puede replicar de forma transitoria o persistente, condicionando cambios citopáticos en el urotelio e induciendo viruria (eliminación urinaria de células «decoy» con características inclusiones virales intranucleares, viriones o proteínas virales) (124). En el TR, el virus BK puede condicionar alteraciones histopatológicas características conocidas como la nefropatía asociada a virus BK. En fases precoces se pueden observar células dispersas con inclusiones de virus BK con un parénquima normal y más adelante se podrán encontrar 3 grados de afectación (A, B y C) en función del grado de inflamación y de fibrosis tubulointersticial (124). Hablaremos, pues, de infección por virus BK cuando objetivemos exposición al virus (en estado replicativo o no replicativo), de replicación de virus BK cuando exista evidencia de replicación viral (ya sea detectando virus infectivos, viriones, proteínas estructurales, ADN extracelular y alteraciones citológicas o histológicas) y de enfermedad por virus BK cuando exista evidencia histológica de patología tisular asociada a virus BK (125). La frecuencia de replicación vírica del virus BK es variable en función del método diagnóstico (viruria o ADN en orina es del 50%; viremia o ADN en sangre del 30% y células decoy en orina del 25%) (126). La frecuencia de enfermedad clínica por nefropatía asociada al BK es variable según las series (1-10%) (127, 128), pero en nuestro medio la frecuencia es muy baja (inferior al 2-3%). Sin embargo, el pronóstico de la nefropatía asociada al BK es desfavorable, siendo responsable de la pérdida del injerto en un 50% de los casos (10-80%) (129). Otras manifestaciones asociadas al virus BK es la hematuria o la estenosis ureteral. No hay una lesión patognomónica de nefritis por

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virus BK en la biopsia renal. Con mucha frecuencia las lesiones se asocian a rechazo agudo (124). La inmunohistoquímica con anticuerpos anti-SV40 (por homología del 95% con el BK) facilita el diagnóstico. sólo hay descrito un caso recientemente de infección por SV 40, los anteriores fueron por contaminación de la vacuna de la polio (Salk) en los años 50-60. Por otra parte se puede detectar BK en las biopsias sin nefritis y cuyo papel es totalmente desconocido. Siempre que se sospeche una nefritis por virus BK debe realizarse una biopsia por la coexistencia de rechazo, igual que en los rechazos tardíos más allá de los 3 meses. En un estudio en pacientes con TR, a 120 semanas del trasplante, la probabilidad de detectar células «decoy» en orina fue del 30%, la probabilidad de viremia del 13% y la probabilidad de nefropatía del injerto del 8% (126). La detección de células «decoy» en orina tiene un valor predictivo negativo del 100% para nefropatía asociada a virus BK, sin embargo su valor predictivo positivo es tan sólo del 29% (125). De esta forma, para el diagnóstico de esta patología se aconseja la monitorización de la citología urinaria o la detección de ADN plasmático de virus BK de forma trimestral hasta el segundo año y posteriormente anual (129) (fig. 25.1). En los casos en que la detección sea positiva se aconseja la monitorización de la carga viral del virus BK en plasma y orina cada 2-4 semanas. Cuando existan 3 detecciones mensuales positivas de células «decoy», una carga viral plasmática superior a 104 copias en un período de 3 semanas o una carga viral urinaria superior a 107 copias en exámenes repetidos estará indicada la biopsia renal (v. fig. 25.1). La incidencia de nefropatía asociada a virus BK en pacientes con trasplante doble de riñón y páncreas oscila entre un 2,9% y un 7,5% (128, 130). En estos pacientes, la incidencia de pérdida del injerto renal es similar a la de la nefropatía por virus BK en pacientes con TR único, mientras que la función del injerto pancreático no suele verse afectada. En pacientes con TP aislado puede existir nefropatía por virus BK sobre riñones propios, aunque probablemente este fenómeno es muy infrecuente. La evolución de la nefropatía asociada a poliomavirus es mala, con un 60% promedio de pérdida del injerto (129). En presencia de ADN urinario para virus BK superior a 107 copias y/o ADN plasmático supe-

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Figura 25.1 Algoritmo propuesto de monitorización y tratamiento de la infección y nefropatía asociada a virus BK. (Adaptada de Trofe J, Gaber LW, Stratta RJ, et al. Polyomavirus in kidney and kidneypancreas transplant recipients [128].) IS, inmunosupresión; NAPV, nefropatía asociada a poliomavirus.

Monitorización en orina (citología o carga viral) Cada 3 meses hasta el segundo año, y anual posteriormente Infección urinaria en pacientes con trasplante renal

Detección positiva

Determinación de carga viral en orina + Carga viral plasmática cada 2-4 semanas

Indicación de biopsia renal (cualquiera de los siguientes) ADN urinario + células «decoy» en orina durante 3 meses consecutivos Carga viral plasmática > 104 durante un período de 3 semanas

No conclusiva

Rechazo

No hallazgos diagnósticos

NAPV NAPV presunta

Carga viral plasma semanal

Tratar

Reducir IS

Reducir IS

Cargas virales elevadas Reducir IS si persisten Seguimiento Cargas virales plasmáticas cada 2-4 semanas hasta su negativización Citología o carga viral urinaria con la misma cadencia que en la monitorización

rior a 104 copias y con una biopsia sugestiva de nefropatía asociada a BK o en presencia de deterioro de la función renal con biopsia renal normal (con ausencia de signos de rechazo agudo), la primera medida terapéutica es la reducción de la inmunosupresión (129) (v. fig. 25.1). Sin embargo, dicha reducción no siempre consigue disminuir la replicación viral, de manera que en estos casos es necesario el uso de fármacos. Entre los

fármacos que han mostrado actividad frente al virus BK destaca el cidofovir, activo frente al virus del polioma pero muy nefrotóxico. El cidofovir suele controlar la replicación viral, aunque en muchos casos reaparece al finalizar el tratamiento. Otros fármacos como leflunomida o fluoroquinolonas pueden ser eficaces aunque no existen estudios randomizados que avalen su uso (131).

CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

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Infección por el virus de la hepatitis C La prevalencia de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en los centros de hemodiálisis ha disminuido en los últimos años. No obstante, el problema en el TR es doble. En primer lugar porque la inmunosupresión puede reactivar el virus e inducir daño hepático crónico. En segundo lugar una vez trasplantado no es posible instaurar un tratamiento con interferón por el elevado riesgo de inducir un rechazo. Actualmente debe realizarse el tratamiento con interferón mientras el paciente esté en diálisis consiguiendo una respuesta viral sostenida en torno al 50% (132). La prevalencia de infección por VHC en los TR, es variable según las series oscilando entre un 2,6% a 66% de los pacientes. Alrededor del 50% de los pacientes con VHC, éste se reactiva en el curso postrasplante a partir del segundo año, desarrollando una hepatitis crónica a los 5 años del trasplante en el 36% de los casos. El tratamiento de la infección por el VHC suele dar problemas importantes, por lo que únicamente se suele reducir la inmunosupresión. Muchos de estos pacientes tienen una prevalencia superior en el postrasplante de infecciones sistémicas y sepsis, así como de glomerulonefritis asociadas a la infección por el VHC. Aunque se han comunicado un aumento de cirrosis y de hepatocarcinomas en pacientes con VHC, la mortalidad de los pacientes con VHC en algunos estudios no difiere al compararse con los negativos (133). Todo paciente con virus C tributario a TR debe ser tratado con interferón o interferón-ribavirina antes de ser incluido en lista de espera (132). La respuesta al tratamiento es elevada (50%). El problema del virus C no es sólo la hepatopatía crónica y el hepatocarcinoma, sino que está relacionado con la aparición de glomerulonefritis de novo, especialmente membranoproliferativas crioglobulinémicas y membranosas que cursan con una rápida evolución a la pérdida del injerto renal (134-136). ■

INFECCIÓN PARASITARIA

Toxoplasmosis La infección por Toxoplasma gondii en el paciente con TOS presenta una elevada mortalidad.

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En una serie de seis casos de toxoplasmosis en trasplantados renales, la mortalidad fue de un 64,5% (137). Clínicamente se suele manifestar en forma de alteración neurológica focal secundaria a abscesos cerebrales, aunque se han descrito formas diseminadas con neumonitis y afectación multiorgánica. El tratamiento de elección es la combinación de sulfadiazina (ajustada a la función renal) y pirimetamina. Actualmente la infección por Toxoplasma gondii en el paciente con TR y TP es muy infrecuente debido a la profilaxis universal con cotrimoxazol durante los primeros 6 meses del trasplante.

Leishmaniasis La leishmaniasis visceral no es una complicación frecuente en el paciente trasplantado. El número de casos más elevado de leishmaniasis visceral se ha comunicado en receptores de TR, aunque esto probablemente se deba a que es el trasplante realizado con mayor frecuencia. Más de un 80% de los casos de leishmaniasis en trasplantados consultan por fiebre. En muchas ocasiones están ausentes las alteraciones hematológicas y las visceromegalias típicas de la infección, por lo que será necesario un alto índice de sospecha para hacer el diagnóstico. La rentabilidad del aspirado de médula ósea en estos pacientes es de un 85%. El tratamiento de elección en la actualidad es amfotericina B liposomal, consiguiéndose unos índices de curación del 80% de los casos (138). ●

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CAPÍTULO 25 | Trasplante renal y trasplante de páncreas

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CAPÍTULO 26 Trasplante intestinal Joan Gavaldà Santapau, Javier Bueno Aribayos, Jesús Fortún Abete, Ramón Charco Torra y Alberto Pahissa Berga

■

INTRODUCCIÓN

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Los trasplantes intestinales en la práctica clínica se vienen realizando desde hace más de 40 años; sin embargo, el éxito clínico sólo se ha conseguido en la última década. Entre los años 1964 y 1972 se realizaron 8 trasplantes intestinales, consiguiendo una supervivencia máxima de 6 meses. Posteriormente, en los años setenta los buenos resultados en supervivencia y calidad de vida derivados del uso de la nutrición parenteral a domicilio hicieron perder el entusiasmo inicial despertado por este tipo de trasplante. La introducción de la ciclosporina a principios de los ochenta y su aplicación con éxito en los trasplantes de riñón, corazón e hígado hizo aumentar de nuevo el interés por el trasplante intestinal, sin embargo los resultados seguían siendo muy pobres. Hubo que esperar a los años noventa, con la introducción de tacrolimus y otras medidas, como la mejora de las técnicas quirúrgicas, la optimización de las profilaxis y una mejor selección de los pacientes, para empezar a observar un auténtico incremento en la supervivencia de todos los tipos de trasplante intestinal. ■

EL TRASPLANTE INTESTINAL EN LA ACTUALIDAD

Existen tres modalidades de trasplantes intestinales: el trasplante intestinal aislado, el trasplante hepatointestinal y el trasplante multivisceral (fig. 26.1). La frecuencia con que se han llevado a cabo es del 42%, 44% y 15%, respectivamente. Aproximadamente, el 60% de los trasplantes intestinales realizados hasta la actualidad han sido pediátricos, y en esta edad constituyen las indicaciones más frecuentes de trasplante la gastrosquisis, los vólvulos y la enterocolitis necrotizante. En la población adulta las principales causas que justifican el trasplante intestinal son la isquemia, la enfermedad de Crohn, los traumatismos abdominales y los tumores desmoides (tabla 26.1). En la actualidad, la supervivencia del injerto y del paciente en los centros con mayor experiencia en este tipo de trasplante ha mejorado ostensiblemente y es diferente para los receptores de un intestino aislado o de un trasplante hepatointestinal. Para los receptores de un intestino aislado la supervivencia es del 81% al año, del 67% a los 3 años y del 54% a los 5 años. Por el contrario, en los receptores de un hígado y un intestino, las supervivencias al año, a los 3 años y a los 5 años son del 70%, 58% y 38% respectivamente.

Evaluación del receptor En 1994 se creó el registro internacional del trasplante intestinal. En él se recogen los trasplantes realizados desde 1985. El último análisis global de toda la base de datos se ha llevado a cabo en el año 2005, y entonces estaban registrados 55 programas de trasplante intestinal en todo el mundo, con cerca de 1.300 trasplantes.

La realización de un trasplante intestinal está reservada a pacientes con fallo intestinal terminal, con imposibilidad de llevar a cabo de forma completa la absorción de alimentos, y que requieren de forma sustitutiva nutrición parenteral permanente. Habitualmente, las complica519

520

PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Figura 26.1 Modalidades de trasplante intestinal (tomado de 6).

Trasplante intestino

Tabla 26.1

Indicaciones de trasplante intestinal en niños y adultos (datos obtenidos del registro internacional del trasplante intestinal, mayo 2001)

NIÑOS

(%)

Gastrosquisis

21

Vólvulo

18

Enterocolitis necrotizante

12

Atresia intestinal

7

Seudoobstrucción

7

Agangliosis/enfermedad de Hirshsprung

7

Inclusión de microvilli

6

Otras causas de intestino corto

4

Otras alteraciones de motilidad

1

Tumores

1

Retrasplante

7

ADULTOS

(%)

Isquemia

22

Enfermedad de Crohn

13

Trauma

12

Tumor desmoide

10

Alteraciones motilidad

9

Vólvulo

7

Otras causas de intestino corto

7

Otros tumores

7

Poliposis familiar

3

Retrasplante

5

Trasplante hígado-intestino

Trasplante multivisceral

ciones derivadas del uso crónico de la nutrición parenteral total, como son las infecciones asociadas a catéter endovascular, la reducción progresiva de accesos venosos o la hepatotoxicidad conducen a la necesidad de optar por un trasplante intestinal. Las indicaciones de un trasplante intestinal son la insuficiencia hepática y la pérdida por trombosis de dos venas centrales (yugulares, subclavias o femorales), y en el terreno de la sepsis por catéter, dos sepsis por catéter en 1 año que hayan requerido el cambio de la vía, una fungemia o una sepsis complicada (shock séptico, distrés respiratorio, endocarditis, etc.). Existen unas contraindicaciones absolutas para llevar a cabo un trasplante intestinal. Entre estas se incluyen las siguientes: complicaciones irreparables a nivel neurológico, respiratorio o cardíaco; fallo orgánico multisistémico y neoplasias, con metástasis extraintestinales. A estas hay que añadir otras de índole relativa, como son: el debilitamiento físico, la edad superior a 65 años, la falta de apoyo familiar o los problemas psicosociales. La evaluación del paciente, previa al trasplante, ha de ser pormenorizada e incluir un extenso estudio de la anatomía intestinal, del estado nutricional, de la función hepática, de los accesos vasculares, del componente psicológico y del apoyo familiar, así como un detallado análisis de los antecedentes infecciosos. En este sentido se debe descartar la presencia de enfermedades infecciosas activas y obtener para ello los cultivos pertinentes. Para ello puede ser necesaria la

CAPÍTULO 26 | Trasplante intestinal

obtención de hemocultivos, urocultivos, coprocultivos, cultivos faríngeos y de líquido ascítico, y su procesamiento para la obtención de bacterias, hongos o virus. A nivel serológico es necesario conocer el estado inmunológico frente a los virus de la hepatitis C y B, el virus de la inmunodeficiencia humana, el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr, el herpes varicela-zóster, sarampión, paperas y rubéola. Una vez conocido su estado serológico debe procederse a las vacunaciones pertinentes como todo posible receptor de un trasplante de órgano sólido (TOS). Es conveniente para el correcto control del paciente en el postrasplante inmediato, hacer un despistaje de portador de bacterias multirresistentes. También es necesario un adecuado análisis para descartar deficiencias inmunológicas.

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Selección y estudio del donante El intestino es muy sensible a los períodos prolongados de isquemia, por ello son preferibles donantes con estabilidad hemodinámica e interesa excluir donantes ubicados en zonas geográficas donde pueden existir tiempos de isquemia fría superiores a 10 horas. Normalmente son excluidos los donantes que han requerido elevadas dosis de vasopresores, paradas cardiopulmonares, shock séptico o tumores. Debe existir compatibilidad de grupo sanguíneo. La prueba cruzada positiva con células T del donante está relacionada con un aumento de la frecuencia y severidad de los rechazos tras el trasplante de intestino, particularmente en intestino aislado. Sin embargo, el tiempo que conlleva realizar esta prueba en el pretrasplante inmediato aumenta mucho el período de isquemia y puede suponer un riesgo para la viabilidad del injerto. Algunos centros reservan su realización para donantes del propio hospital. Una alternativa es la realización de un estudio de anticuerpos citotóxicos, que consiste en cruzar el suero del receptor con un panel de células tipadas y se suele llevar a cabo durante 2 meses. Resultados con citotoxicidad igual o menor al 10% se correlacionan con pruebas cruzadas negativas; por el contrario, resultados superiores al 10% aconsejarían, sobre todo en el caso de intestino aislado, la realización de pruebas cruzadas pretrasplante.

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En lo posible se debe evitar la utilización de donantes seropositivos para CMV en receptores seronegativos, dada la mayor morbilidad en esta situación. La descontaminación intestinal es controvertida y no todos los centros la practican. Cuando se lleva a cabo se suele aplicar una combinación de amfotericina B, colistina y tobramicina al 2% 10 ml por SNG. Históricamente, el tejido linfocitario del donante era tratado con globulina antilinfocitaria, OKT3 o irradiación, pero no es una práctica habitual en la actualidad.

Complicaciones quirúrgicas postrasplante Son frecuentes y pueden estar presentes hasta en el 50% de los trasplantes; sin embargo, no son una causa frecuente de fallo del injerto. Estas complicaciones fundamentalmente son hemorrágicas, biliares o vasculares, aunque también se pueden observar con menor frecuencia perforaciones intestinales, dehiscencia de herida, abscesos intraabdominales y ascitis quilosa. Las complicaciones hemorrágicas pueden ser secundarias a coagulopatía o hipertensión portal en los pacientes con fallo hepático que requieren trasplante hepatointestinal, o por adherencias relacionadas con cirugías previas. Los sangrados en el postoperatorio pueden obedecer a problemas anastomóticos o sangrado peritoneal. Las complicaciones biliares no son infrecuentes en los trasplantes hepatointestinales e incluyen fístulas, obstrucciones biliares o colangitis. La presencia de fístulas obliga a la reintervención y reconstrucción de la anastomosis biliar. En el caso de fiebre de posible origen biliar es recomendable la realización de colangiografía y la obtención de cultivos del drenaje biliar y hemocultivos. Las complicaciones vasculares son raras pero catastróficas. La trombosis arterial principal conlleva la necrosis del injerto. Se asocia a elevación de enzimas hepáticas, y palidez del estoma, junto con deterioro clínico, sepsis y fallo hepático fulminante. La trombosis venosa suele ocurrir a nivel de la anastomosis de la vena mesentérica superior y la porta, y se asocia con la presencia de ascitis, congestión del estoma e infarto mesentérico.

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Controversias quirúrgicas en el trasplante intestinal Existen algunas controversias desde el punto de vista de la técnica quirúrgica que en la actualidad no están completamente resueltas. Algunas de éstas son: el drenaje venoso sistémico o portal, la inclusión del colon en el injerto, la reconstrucción biliar y el problema del espacio para el injerto en la cavidad abdominal (fig. 26.2). El drenaje venoso sistémico es fácil y seguro, pero se acompaña de translocación bacteriana y riesgo de encefalopatía. Los estudios que han comparado el drenaje sistémico y portal no han observado diferencias; no obstante, estudios experimentales sugieren una ventaja inmunológica en el drenaje portal. Un estudio realizado en la Universidad de Miami demostró una mayor incidencia de bacteriemias por bacilos gramnegativos en los pacientes que recibieron drenaje sistémico. En general, en trasplantes intestinales aislados que presentan cierto grado de disfunción hepática es preferible el drenaje sistémico para evitar daño hepático por las endotoxinas derivadas desde el injerto. Una potencial ventaja de incluir la válvula ileocecal en el injerto es aumentar el tiempo de tránsito intestinal y prevenir el reflujo de la flora colónica sobre el injerto. Sin embargo, conlleva una serie de problemas de mayor índole como el incremento de las complicaciones sépticas y de rechazo, así como un problema añadido de espa-

Figura 26.2 Implantación del injerto intestinal en la cavidad abdominal del receptor.

cio en receptores con un abdomen pequeño. Excepto el grupo de París, que no observa diferencias significativas con la aplicación de esta técnica, hay un cierto consenso entre los cirujanos para la no inclusión del colon en el injerto. La reconstrucción biliar puede ser un problema en los casos de trasplante hepatointestinal si el donante es de pequeño tamaño. Algunos grupos, como el de Omaha, han optado en esta situación por una técnica que incluye el trasplante en bloque de hígado e intestino, incluyendo la cabeza del páncreas y la vía biliar. Las pancreatitis y las estenosis biliares no son infrecuentes con esta solución.

Rechazo El rechazo agudo en el paciente sometido a trasplante intestinal es muy frecuente y el clínico debe estar familiarizado con él y distinguirlo de otro tipo de complicaciones, fundamentalmente infecciosas. Su incidencia puede aproximarse al 90%, sobre todo en el trasplante aislado de intestino. El rechazo es menos frecuente y de menor intensidad en el trasplante hepatointestinal, con una frecuencia estimada del 66%, y alcanza el 75% en el multivisceral. Es normal la presencia de varios episodios. La frecuencia puede oscilar entre 3 y 4 episodios por paciente. La incidencia de rechazo hepático en el trasplante hepatoin-

CAPÍTULO 26 | Trasplante intestinal

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testinal oscila alrededor del 40%, cifra inferior a la habitual, debido a un posible efecto protector del trasplante doble.

Rechazo agudo Su diagnóstico se basa en la sospecha clínica, los hallazgos endoscópicos y, definitivamente, la confirmación histológica. Dentro de las características histopatológicas más relevantes del rechazo intestinal, el fenómeno principal es la apoptosis o muerte celular. Según el número de éstas que se encuentren por campo y cripta, así será la severidad del rechazo. El infiltrado linfoplasmocitario en la lámina propia, la distorsión de la arquitectura y el grado de daño en las criptas son hallazgos del rechazo leve y moderado, que se torna en desaparición total de la superficie epitelial, y sustitución por tejido de granulación en el rechazo severo. A diferencia del hígado o riñón, en el trasplante intestinal no hay ningún marcador biológico que pueda sugerir la presencia de rechazo. Su expresión clínica es variable y puede oscilar entre una leve repercusión clínica con escasos cambios histológicos hasta la pérdida del injerto y la muerte. Como ya hemos comentado, el trasplante hepático puede tener un efecto tolerogénico sobre otros órganos cuando se trasplantan conjuntamente. Así, el intestino, cuando se trasplanta combinado con el hígado tiene una menor incidencia de rechazo comparado con el intestino aislado. Asimismo, la severidad y precocidad de rechazo es mayor, y la pérdida del injerto por rechazo se hace más patente en el trasplante aislado. La mitad de los rechazos se observan en los primeros 30 días y las 2/3 partes en los primeros 100 días. La mediana del primer episodio suele ser hacia el día +14. Su presencia no suele pasar desapercibida y se expresa como una combinación de fiebre, malestar, dolor, distensión abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y oscurecimiento de la mucosa del estoma. En los rechazos graves se pueden observar sangrados debidos a ulceración de la mucosa, íleo, shock séptico y distrés respiratorio del adulto. La sepsis se relaciona muy frecuentemente con la presencia de rechazo, debido a la disrupción de la mucosa intestinal y la consiguiente translocación bacteriana y fúngica. Debido a la ausencia de marcadores séricos del rechazo es necesaria la realización periódica

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de endoscopias desde la ileostomía, mantenida para tal fin. Éstas se hacen con una frecuencia de dos por semana durante los primeros 2 meses postrasplante y posteriormente se espacian. Los hallazgos endoscópicos del rechazo suelen poner en evidencia cambios en la mucosa, con pérdida de su aspecto aterciopelado, presencia de nódulos, edema y áreas eritematosas. El peristaltismo puede estar reducido o ausente. En fases más avanzadas la mucosa se hace friable, con aparición de úlceras difusas y seudomembranas (fig. 26.3). A pesar de tener una imagen endoscópica característica, sólo las 2/3 partes de los rechazos agudos son diagnosticados por endoscopia, y son los hallazgos histológicos los que confirman definitivamente el diagnóstico. Estos incluyen: edema de la lámina propia, con infiltrado de células mononucleares, congestión de vellosidades, criptitis y apoptosis de las células crípticas (fig. 26.4). En los rechazos graves puede observarse destrucción de las criptas y desestructuración endotelial, con el desarrollo de enteritis seudomembranosa. La zona más frecuentemente afectada es el íleon, aunque se puede dañar todo el injerto.

Inmunosupresión La inmunosupresión ha evolucionado de forma manifiesta, sin embargo no hay consenso y actualmente se utilizan diferentes protocolos según el centro trasplantador. Desde los años noventa, el inmunosupresor de elección es el tacrolimus; generalmente asociado a esteroides e incluso rapamicina, la cual parece disminuir la incidencia de rechazo. La inmunosupresión de mantenimiento se realiza de forma individual en cada paciente, y según el curso clínico. Los rechazos se tratan con esteroides, en bolos y/o ciclos de metilprednisolona, según la severidad del rechazo. El anticuerpo monoclonal OKT3, o la timoglobulina se reserva para aquellas situaciones de rechazo severo o exfoliativo o corticorresistente. En 1997 en algunos centros se introdujo inducción con baclizumab o el basixilimab, anticuerpos monoclonales humanizados o quiméricos respectivamente que bloquean el receptor de la interleucina II (anti-CD25), citocina necesaria para la proliferación de los linfocitos T, mediadores del rechazo. Su uso ha disminuido

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

A Figura 26.3 Imagen endoscópica de rechazo agudo en paciente con trasplante intestinal. A. Antes del inicio de terapia con esteroides. B. Tras un ciclo de esteroides.

B

la incidencia de rechazo y la demora en el tiempo medio de su aparición. Actualmente es el fármaco de elección en el programa de Nebraska, segundo con mayor actividad en el mundo. Sin embargo, en la Universidad de Pittsburgh, el centro con mayor experiencia, desde julio de 2001 y hasta la actualidad en niños se administra inducción con timoglobulina de conejo y monoterapia con tacrolimus sin esteroides. Los resultados preliminares en 36 pacientes son espectaculares (supervivencia al año del injerto del 94%) con una incidencia de rechazo en el primer mes del 44%. Desde 2003, la Universi-

dad de Pittsburgh en adultos y de Miami utilizan monoterapia con tacrolimus asociado a inducción con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, antígeno presente en linfocitos T, B, monocitos y células asesinas.

Rechazo crónico El rechazo crónico tiene lugar tras la presencia repetida de varios rechazos agudos. Los pacientes desarrollan diarrea crónica, pérdida de peso, fiebre intermitente, dolor abdominal y sangrado intestinal. Los hallazgos endoscópicos pueden ser variables y presentar una mucosa bastante

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A Figura 26.4 Imágenes histológicas de rechazo agudo en paciente con trasplante intestinal. A. En esta imagen de rechazo agudo se observa la presencia de infiltrado inflamatorio alrededor de las criptas, junto con la presencia de apoptosis (flecha) en una de las criptas. B. En esta imagen de rechazo agudo evolucionado se observa la desestructuración y atrofia de algunas criptas (flecha) en presencia de infiltrado inflamatorio circundante. C. En esta resolución tras tratamiento con esteroides puede observase la desaparición de la reacción inflamatoria y la normalización de las criptas y vellosidades intestinales. B

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C

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

normal o la presencia de un intestino tubular, con ensanchamiento de los pliegues de la mucosa, presencia de seudomembranas y úlceras crónicas. A nivel histológico se observan: congestión de vellosidades, ulceraciones focales y metaplasia epitelial, con escaso infiltrado celular. Una biopsia profunda puede mostrar engrosamiento obliterativo de las arteriolas, con hiperplasia de la muscularis mucosae y acúmulo subendotelial de macrófagos y linfocitos. Algunas series han estimado la incidencia de rechazo crónica alrededor del 8%, si bien este dato puede estar subestimado, dada la necesidad de un estudio histológico que incluya una gran profundidad de tejido mediante enterectomía.

Enfermedad del injerto contra el huésped La enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) es un fenómeno inmunológico que tiene lugar cuando los linfocitos T del donante reaccionan contra antígenos del receptor, condicionando una destrucción tisular. Aunque pudiera parecer que los pacientes sometidos a trasplante intestinal presentan un riesgo elevado de padecer EICH, debido a la riqueza de tejido linfoide que aporta el injerto, la incidencia oscila entre el 0% y el 14%. Esta baja incidencia parece que es debida a la migración bidireccional de los leucocitos del donante y receptor. La presentación clínica más frecuente de la enfermedad injerto contra huésped es la presencia de un exantema eritematoso maculopapular, que habitualmente afecta palmas, plantas, orejas y tronco, junto con fiebre, diarrea y pancitopenia. Los hallazgos histológicos incluyen necrosis queratinocítica, apoptosis epitelial del tracto gastrointestinal nativo o necrosis epitelial de la mucosa oral. Aunque la enfermedad injerto contra huésped puede ser fatal, en la mayoría de las ocasiones se autolimita y se resuelve de forma espontánea.

Complicaciones infecciosas Las infecciones son la principal causa de morbimortalidad en el trasplante intestinal y están presentes en el 70% de todas las muertes.

Factores de riesgo y cronología de infección Muchos de estos pacientes han tenido varios episodios de sepsis por catéter por lo que han

estado expuestos a tandas repetidas de antibióticos lo que puede conllevar que sean portadores de bacterias multirresistentes o el sobrecrecimiento de levaduras u otros hongos. Por otra parte el trasplante se realiza en un ambiente contaminado. La extracción del injerto no permite una adecuada preparación intestinal previa. Aunque se intentan administrar soluciones de descontaminación oral selectiva al donante, la limpieza mecánica es logísticamente imposible. La flora gastrointestinal del donante puede producir infecciones bacterianas (bacteriemias, fungemias) por disrupción de la mucosa digestiva si aparece daño de preservación en la mucosa del intestino. Tanto el rechazo del injerto como las enteritis infecciosas por CMV, virus de Epstein-Barr (VEB) o por adenovirus también dañan la mucosa del injerto y facilitan la producción, de forma secundaria, de bacteriemias o fungemias. Además estos pacientes pueden necesitar vías endovenosas centrales durante un período prolongado de tiempo con el riesgo de sepsis por catéter que ello conlleva. Las complicaciones técnicas del trasplante intestinal aparecen en menos del 10% de los casos; éstas son la dehiscencia de la sutura y la trombosis arterial con necrosis del injerto. En ambas situaciones se producirá una peritonitis secundaria. Otros factores que contribuyen al riesgo de infección en estos pacientes son: la elevada inmunosupresión (todos reciben inmunoterapia de inducción con campath o timoglobulina y la de mantenimiento es mayor que el resto de trasplantes); la dificultad del cierre de la cavidad abdominal, los tiempos quirúrgicos prolongados, asociados a la dificultad técnica en determinados pacientes con peritonitis o intervenciones quirúrgicas previas; el grado de insuficiencia hepática; la necesidad de reintervención y los drenajes que alteran la integridad cutánea. Existe una cronología de la infección algo diferente del resto de TOS. La diferencia fundamental reside en que estos pacientes tienen un riesgo elevado de bacteriemias durante un tiempo superior al postoperatorio inmediato. Por un lado pueden precisar vías venosas centrales durante un tiempo muy prolongado, por lo que se incrementa el riesgo de sepsis de catéter. Por otro, cualquier tipo de patología que implique

CAPÍTULO 26 | Trasplante intestinal

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una alteración de la mucosa del injerto (rechazo, enteritis, etc.) puede provocar bacteriemias por microorganismos de origen entérico.

Infecciones bacterianas Son las infecciones más frecuentes, con una incidencia próxima al 80%, y entre 2,1 y 2,9 episodios por paciente. Las infecciones de herida quirúrgica, los abscesos abdominales, las peritonitis y las neumonías son habituales, siendo la más frecuente la bacteriemia. Más del 80% de las infecciones bacterianas aparecen antes del segundo mes postrasplante. En un estudio de la Universidad de Miami en que se recogen 124 pacientes (72 niños y 52 adultos) que recibieron 135 injertos, el 92,7% de los pacientes presentaron una infección bacteriana (327 episodios-2,9 episodios/paciente). La bacteriemia fue el tipo de infección más frecuente y su origen más común fue el catéter seguido del abdominal. Otros tipos de infecciones —y por este orden— fueron las infecciones intraabdominales, la neumonía y las infecciones de herida quirúrgica. La importancia de la infección en este tipo de pacientes queda demostrada con el dato de que, según los autores, la infección fue causa primaria o estaba presente en el 76,3% de los 63 pacientes que fallecieron. La translocación es el paso de microorganismos a través de la barrera mucosa a la lámina propia y posteriormente transportados por los macrófagos a los ganglios mesentéricos. Este fenómeno tiene lugar en el intestino nativo, pero en el intestino trasplantado la mucosa puede estar alterada como resultado de la preservación, rechazo, elevada inmunosupresión o sobrecrecimiento bacteriano. En un análisis de bacteriemias en trasplantes intestinales pediátricos, las bacteriemias en ausencia de un foco claro se asociaron con rechazo y/o presencia de enfermedad linfoproliferativa. La incidencia de bacteriemias en el trasplante intestinal es superior que en el resto de TOS. La incidencia se cifra en aproximadamente en 1,4 episodios por paciente en la población pediátrica y en 1,55 episodios por paciente en la población adulta. La incidencia global de bacteriemias supera el 60% y la etiología más frecuente son Enterobacteriaceas, S. epidermidis, Klebsiela spp. y Pseudomonas spp. Es frecuente la bacteriemia polimi-

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crobiana. En muchas ocasiones el foco de origen es identificable, bien un catéter o la existencia de una disrupción de la mucosa intestinal pero no es infrecuente la bacteriemia primaria por enteropatógenos. En estas circunstancias debe practicarse una endoscopia para descartar rechazo, enteritis (CMV, VEB) o enfermedad linfoproliferativa. El tratamiento empírico debe considerar la etiología de los episodios previos de bacteriemia u otras infecciones bacterianas y su patrón de susceptibilidad antimicrobiana. Por otra parte, en los de bacteriemia primaria por enteropatógenos es muy importante descartar enfermedad silente de tipo rechazo o enteritis por CMV o enfermedad linfoproliferativa porque el manejo de la inmunosupresión será completamente diferente. Las medidas profilácticas, aunque universales, varían en el modo y la intensidad de unos centros a otros. En nuestro centro utilizamos vancomicina, aztreonam, metronidazol. La duración dependerá de la dificultad en la extracción del intestino nativo; si la enterectomía ha sido sencilla lo mantenemos 5 días, en cambio si ha sido dificultosa con paso de material fecaloideo a la cavidad peritoneal y consiguiente riesgo de peritonitis consideramos que la duración debe ser de un mínimo de 15 días. Aunque no hay un acuerdo generalizado en el beneficio de utilizar descontaminación bacteriana con antibióticos no absorbibles, nosotros lo utilizamos durante el primer ingreso del paciente cuando hay más riesgo de complicaciones quirúrgicas, rechazo y translocación bacteriana, administrando colistina, tobramicina y amfotericina B cada 6 horas. Siempre realizamos tratamiento anticipado de la bacteriemia de origen entérico con piperacilina-tazobactam o dependiendo de la etiología de la última bacteriemia de origen entérico en los casos de rechazo agudo moderado-grave o enteritis. En algunos centros realizan de forma sistemática coprocultivos cuantitativos, si bien el rendimiento de esta medida tampoco está claramente demostrado. Los centros que lo recomiendan sugieren que si los coprocultivos muestran crecimientos superiores a 10 8 unidades formadoras de colonia, en presencia de signos clínicos de infección o rechazo, se inicie tratamiento antibiótico de amplio espectro.

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Infecciones fúngicas Suelen ocurrir como consecuencia de: translocación intestinal, infecciones de catéteres endovasculares, incremento de inmunosupresión, fístulas intestinales, reintervenciones o uso extenso de antibióticos. Las infecciones más frecuentes son las candidemias, aunque también se pueden producir peritonitis. Las candidemias no son raras en los pacientes con trasplante intestinal, aunque no se han publicado series con datos de incidencia en este tipo de trasplantes. Cuando son monomicrobianas habitualmente son secundarias a infección de catéter endovascular. El riesgo en el postrasplante inmediato es muy elevado, ya que la mayoría de pacientes permanecen con nutrición parenteral más de 1 mes, aunque ya hemos comentado que en ocasiones puede prolongarse hasta después del segundo mes postrasplante, ya que estos pacientes pueden necesitar nutrición parenteral total de forma parcial durante más tiempo o vías centrales. La otra fuente importante de candidemia es la translocación intestinal o la disrupción de la mucosa intestinal. En este caso suelen ser polimicrobianas y su presencia debe obligar a descartar mediante estudio endoscópico la presencia de rechazo u otras alteraciones de la luz intestinal. En nuestro centro se realiza profilaxis quirúrgica con amfotericina B liposomal a 1 mg/kg con unas pautas de duración similares a la profilaxis antibacteriana. En caso de insuficiencia renal o riesgo de nefrotoxicida cambiamos a anidulafungina. Realizamos tratamiento anticipado con ambisome, anidulafungina o fluconazol, dependiendo de las características del paciente en los casos de necesidad de reintervención abdominal, rechazo agudo moderado-grave, insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina ⬍ 30 ml/kg/h, hemodiálisis, más de 2 cultivos de colonización positivos y retrasplante. Las infecciones por hongos filamentosos son menos frecuentes que las producidas por Candida spp. en los trasplantes intestinales simples. En los trasplantes hepatointestinales y los multiviscerales el riesgo de infecciones invasivas por hongos filamentosos aumenta. No existen datos de incidencia en este tipo de trasplante de órgano sólido. En nuestro centro, dado que consideramos que es un paciente al que se le realiza inmunoterapia de inducción y que la inmunosu-

presión inicial es muy elevada realizamos amfotericina B liposomal nebulizada como profilaxis de la aspergilosis pulmonar invasora durante un mínimo de 6 meses. En los casos de utilización de anticuerpos antilinfocitarios, enfermedad por CMV y rechazo crónico reintroducimos esta profilaxis. En general, es recomendable el uso profiláctico de fluconazol, sobre todo en pacientes que acumulan algunos de estos factores de riesgo. En nuestro centro se utiliza fluconazol (5 mg/kg/día, IV) hasta el día +14. En el momento en que el paciente inicia tolerancia oral se puede administrar por esta vía, aunque se recomienda no suspender la administración intravenosa debido a la dudosa funcionalidad intestinal en los primeros días. Dado el riesgo de candidiasis asociada al rechazo, también se recomienda la utilización de profilaxis con fluconazol ante la presencia de éste.

Infecciones virales Citomegalovirus Es la infección viral más frecuente en el trasplante intestinal. En la actualidad, la incidencia de enfermedad por CMV es difícil de conocer, aunque los pocos datos publicados o presentados en reuniones parecen indicar que puede cifrarse entre un 10% y un 20% en los pacientes con profilaxis. Como ocurre en todos los trasplantes de órgano sólido, la localización habitual es el propio injerto en forma de enteritis, circunstancia que se presenta en las 2/3 partes de los pacientes con enfermedad por CMV. Para contraer la enfermedad los factores de riesgo más determinantes son: receptor seronegativo de donante seropositivo y la inmunosupresión. El trasplante intestinal es uno de los trasplantes de órgano sólido más afectado por CMV, posiblemente como consecuencia de su riqueza en tejido linfocitario. Los receptores seronegativos de donantes seropositivos sufren una enfermedad más agresiva, con mayor participación del injerto y mayor número de recurrencias. La intensificación de la inmunosupresión para el tratamiento del rechazo es otro claro factor de riesgo. La cantidad de esteroides administrados, dosis acumulada y número de ciclos, se han asociado con un incremento de enfermedad por CMV en niños que reciben trasplante intestinal.

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CAPÍTULO 26 | Trasplante intestinal

Las manifestaciones clínicas de enfermedad por CMV incluyen: gastroenteritis de diferente severidad, fiebre, mialgia, artralgia, anomalías hematológicas (leucopenia, anemia, linfocitosis atípica) y ulceraciones focales del intestino con sangrado. Una de las características de esta enfermedad es la alta frecuencia de recurrencia y la dificultad de tratamiento por la persistencia de la infección en el injerto. Este hecho se hace mucho más manifiesto en la población D+/Radulta. Es por todo ello que algunos centros consideran que en caso de que las condiciones clínicas del receptor lo permitan debería esperarse injertar un intestino de un donante seronegativo a los receptores seronegativos para CMV. Como en otros trasplantes, se ha sugerido una posible asociación entre CMV y rechazo. Se ha observado una alta incidencia de CMV (80%) tras un episodio de rechazo, sin embargo no se ha observado una mayor frecuencia de rechazo tras la infección/enfermedad por CMV. Por otra parte no se ha observado una diferencia en la supervivencia al año en los pacientes con o sin enfermedad por CMV. El diagnóstico de enfermedad por CMV tiene lugar tras confirmación endoscópica e histológica. La realización de endoscopia es obligada tras cualquier episodio de fiebre y diarrea y puede demostrar la presencia de úlceras sobreelevadas, lesiones aftosas con centro blanquecino o úlceras rodeadas por mucosa sana. Los hallazgos histológicos incluyen la presencia de cuerpos de inclusión citomegálicos (fig. 26.5), junto con cambios inflamatorios como criptitis, daño glandular y un grado variable de signos inflamatorios crónicos. Aunque la afectación fundamental se localiza a nivel del injerto, también puede haber gastroduodenitis y colitis nativa, neumonitis, retinitis, hepatitis y afectación del sistema central. Generalmente existen evidencias de replicación viral en plasma en forma de antigenemia o ADNemia, pero cabe recordar que en la enfermedad gastrointestinal estas pruebas pueden ser negativas. Las estrategias de prevención son específicas de cada centro. Dado el gran protagonismo del CMV en este tipo de trasplante la mayoría de los centros optan por profilaxis universales durante los primeros meses. En nuestro centro la profilaxis establecida en la actualidad consiste

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en la administración de ganciclovir IV, 5 mg/ kg/12, hasta la ingesta oral y posteriormente valganciclovir 900 mg/24 h hasta el sexto mes. En algunos centros prolongan la profilaxis con valganciclovir a 1 año o indefinidamente en los receptores seronegativos. Además administramos gammaglobulina específica anti-CMV IV, 150 mg/kg en postoperatorio, seguida de 100 mg/kg en las semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24. Posteriormente realizamos monitorización con reacción en cadena de la polimerasa (PCR); en tiempo real la monitorización se lleva a cabo con determinaciones de antigenemia o PCR para CMV semanal hasta la octava semana, quincenal hasta el sexto mes y mensual hasta el segundo año postrasplante. Realizamos tratamiento anticipado con valganciclovir 900 mg/12 h o ganciclovir 10 mg/kg IV dependiendo de las características clínicas del paciente en los casos de rechazo agudo e infección con PCR ⬎ 10.000 copias ADN/ml sangre en receptores seropositivos y con PCR ⬎ 400 copias ADN/ml sangre en receptores seronegativos. Virus de Epstein-Barr y enfermedad linfoproliferativa Debido a los elevados requerimientos de inmunosupresión a que son sometidos estos pacientes como consecuencia de la gran cantidad de tejido linfoide presente en el injerto intestinal, el riesgo de infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y el potencial desarrollo de trastornos linfoproliferativos es muy elevado. Las enfermedades linfoproliferativas observadas tras el trasplante (ELPT) incluyen un variado número de cuadros que van desde las infecciones inespecíficas virales o mononucleosis autolimitadas hasta el desarrollo de cuadros linfoproliferativos policlonales o monoclonales, y en último grado linfoma. Se estima que la incidencia de ELPT en el trasplante intestinal es del 20%, mucho más alta que la observada en otros trasplantes. Las cifras llegan a ser del 40% en los trasplantes multiviscerales pediátricos, comparado con el 20% de los trasplantes hepatointestinales y un 11% de los trasplantes intestinales aislados. Los niños lo sufren más frecuentemente que los adultos (30% frente a 9%). Este hecho parece ser consecuencia de la mayor tasa de seronegatividad frente al VEB de los niños respecto a los

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Figura 26.5 Imagen histológica de infección por citomegalovirus en paciente con trasplante intestinal. Obsérvese la similitud de la imagen con la observada en el rechazo agudo (v. fig. 26.4 A). Se aprecian cuerpos de inclusión citomegálicos (flecha), junto con cambios inflamatorios con criptitis y daño glandular.

adultos, con un mayor riesgo de primoinfección y enfermedad severa. Sin embargo, algunas series han descrito en niños que desarrollan ELPT un 67% de seropositivos al VEB en el pretrasplante, y otros no han observado diferencias para el desarrollo de ELPT en relación a la situación serológica pretrasplante. Estos datos demuestran que la reactivación o reinfección relacionadas con la elevada inmunosupresión juegan un importante papel en el desarrollo de ELPT en estos pacientes. La mediana de presentación es de 9 meses, con un rango de 1 mes a 5 años. Los factores de riesgo incluyen: edad joven, tipo de trasplante, elevada inmunosupresión, utilización de OKT3, receptor con esplenectomía y receptor seronegativo de donante positivo para el VEB, aunque en algunas series el riesgo es similar en receptores seropositivos. El diagnóstico se basa en la presentación clínica, los hallazgos endoscópicos e histológicos y la cuantificación del virus de VEB. El patrón de la enfermedad por VEB es parecido al de otros tipos de trasplante de órgano sólido, en el que de un síndrome viral no específico puede progresar a un ELPT. Puede presentarse clínicamente como un síndrome febril, como un síndrome linfoadenopático que remede una mononucleosis, ELPT o linfoma. Como el CMV, tiene predilección por el injerto, aunque también puede afectar al tracto gastrointestinal nativo. Los síntomas presentes pueden ser fie-

bre, malestar general, trastornos gastrointestinales inespecíficos, diarrea, heces sanguinolentas, dolor y presencia de adenopatías. A nivel hematológico se puede observar anemia, leucopenia o linfocitosis atípica. La exploración física o los estudios de imagen pueden poner en evidencia la presencia de masas. La afectación más común es el injerto, pero también se puede afectar el intestino nativo o el resto del tracto gastrointestinal. La endoscopia muestra en las primeras etapas unas lesiones no específicas, con presencia de nodulaciones submucosas no ulceradas que pueden progresar a la formación de úlceras de 1-3 cm, con bordes nítidos y fondo necrótico. A diferencia del rechazo, la mucosa circundante suele ser normal. La histología muestra un infiltrado linfocitario con enfermedad polimórfica o monomórficas, y variaciones en la clonalidad en el que se puede confirmar la presencia de VEB mediante hibridación in situ con sondas EBER-1, que demuestran la presencia de VEB en el ARN de las células infectadas (fig. 26.6). La cuantificación de carga viral de VEB ha supuesto un avance en la monitorización de la enfermedad por VEB. Con ello se intenta diagnosticar la enfermedad por VEB en la fase de infección por VEB y no en la fase de ELPT. En la actualidad se dispone de kits comerciales para la realización de PCR en tiempo real. Se pueden observar elevaciones en la carga viral

CAPÍTULO 26 | Trasplante intestinal

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Figura 26.6 Infección VEB/ELPT. Infiltrado linfocitario. Hibridación in situ con sondas EBER-1.

en pacientes con enfermedad por el VEB y en pacientes asintomáticos. En estos últimos pacientes muchos centros utilizan valganciclovir 900 mg/12 h, gammaglobulina específica antiCMV IV 300 mg/kg cada 3 semanas, y una reducción sensata de la inmunosupresión como tratamiento anticipado de la enfermedad por VEB. El tratamiento más aceptado en el manejo de ELPT consiste en la reducción o suspensión de la inmunosupresión. Ello permite la restauración del sistema inmunitario y su actividad frente a VEB. Sin embargo, esta práctica no siempre es posible dado el nivel de inmunosupresión a que estos pacientes están sometidos y el elevado riesgo de rechazo, con su consiguiente morbilidad. A pesar de ello muchos pacientes desarrollan rechazo al disminuir la inmunosupresión. Por otra parte, es frecuente encontrar cambios histológicos sugestivos de rechazo (apoptosis del epitelio de las criptas) en los pacientes con ELPT. Además, concomitantemente, es frecuente diagnosticar una enfermedad por CMV e infecciones bacterianas (bacteriemia). Nos hallamos, pues, frente a un paciente con una gran dificultad terapéutica ya que frecuentemente se asocian la enfermedad linfoproliferativa (ELP), rechazo agudo, enfermedad por CMV e infecciones bacterianas. Otras alternativas consisten en la utilización de rituximab, la quimioterapia, los antivirales

como ganciclovir o aciclovir, las inmunoglobulinas hiperinmunes y las citocinas (α-interferón). Los antivirales tienen una eficacia controvertida y beneficios poco claros. El aciclovir y el ganciclovir actúan en la fase lítica del virus. Sin embargo, en la ELP las células están infectadas por el virus en fase latente. El foscarnet podría actuar frente al VEB en fase latente pero no hay estudios que lo puedan corroborar. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, es el tratamiento de elección en pacientes con linfoma de células B CD20+. Con él se han descrito tasas de remisión completa superiores al 70% en solitario o en combinación con la quimioterapia. Su gran ventaja es que su perfil de toxicidad es muy bajo, aunque existe un riesgo mayor de infecciones virales. Para algunos centros es, actualmente, el tratamiento de elección, cuando fracasa la reducción o en los tumores monomórficos. Otra gran ventaja es que presenta citotoxicidad la ELP y que su efecto inmunosupresor previene o evita el rechazo, y por el contrario la neutropenia prolongada puede producir sepsis graves, y más aún en este tipo de enfermos. La mortalidad asociada a ELPT en los pacientes con trasplante intestinal es muy elevada y oscila entre un 45% y un 50%. Las medidas preventivas y la detección precoz son fundamentales para el manejo de esta enfermedad.

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

Otras infecciones Las infecciones por virus respiratorio sincitial y parainfluenza pueden ocasionar una importante morbilidad en estos pacientes dependiendo de la edad del receptor, momento de la infección, grado de inmunosupresión y presencia de rechazo. La neumonía por P. jiroveci constituye un riesgo dado su grado de inmunosupresión, de ahí que algunos recomienden la profilaxis con cotrimoxazol o pentamidina en aerosol de forma indefinida. Diferentes infecciones del tracto intestinal que aparecen de forma tardía pueden simular un rechazo agudo y en ocasiones son tratadas como tal con la consiguiente mala evolución de la enfermedad. A su vez estas infecciones producidas por adenovirus, Rotavirus, Clostridium difficile, virus herpes simple y micobacterias no tuberculosas también pueden asociarse a un rechazo agudo, lo que complica todavía más la situación. ●

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PARTE 4 | Consideraciones específicas atendiendo al tipo de trasplante

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CAPÍTULO 27 Viajes y trasplante Pilar Martín-Dávila, Jesús Fortún Abete, Francesca Norman y Rogelio López-Vélez

■

INTRODUCCIÓN

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Debido a dos fenómenos, los movimientos migratorios y el aumento de viajeros internacionales, está aumentando el riesgo de adquisición de infecciones con restricción geográfica en los pacientes trasplantados. En el paciente trasplantado hay tres vías de adquisición de infecciones tropicales o con restricción geográfica: 1. Infecciones transmitidas durante el trasplante de órganos, procedentes de donantes extranjeros o de residentes en áreas de riesgo. 2. Por reactivación, como consecuencia de la inmunosupresión, después del trasplante de infecciones latentes adquiridas previamente. 3. Infecciones adquiridas de novo, por exposición tras el trasplante, generalmente durante viajes internacionales o estancias en países donde algunas infecciones son endémicas. Al abandonar las áreas endémicas, el riesgo de desarrollar enfermedades tropicales va disminuyendo, y tienden a desvanecerse con el tiempo, aunque algunas pueden perdurar vivas más de 40 años (p. ej., estrongiloidiasis, enfermedad de Chagas). Estas infecciones pueden manifestarse muchos años después de estar residiendo en una zona no endémica. Respecto a la importancia de la migración, la Organización Internacional para las Migraciones (OIM) estima que en la actualidad la cifra de emigrantes internacionales en el mundo asciende a más de 200 millones, representando el 3% de la población mundial. El contingente internacional de emigrantes sigue concentrándose en pocos países. Europa es la principal región con

mayor número de inmigrantes internacionales, que representan aproximadamente el 8% de la población de la región. En enero de 2008 la cifra de extranjeros en España era de 5,22 millones lo que suponía el 11,3% de la población. Más de la mitad es procedente de Marruecos, Ecuador, Colombia, Bolivia, Argentina, China, Perú y Brasil (22). Este incremento de la población extranjera en nuestro país también ha tenido una repercusión sobre el perfil de los donantes de órganos, aumentando el número de donantes extranjeros a lo largo de los últimos años. Los datos presentados por la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) a principios del año 2009 demuestran la integración de la población inmigrante en el sistema español de donación y trasplantes. En el año 2007 se puso en marcha el plan estratégico de donación entre población extranjera residente en España para fomentar la donación de órganos, independientemente de la cultura, religión o país de origen. Según los datos presentados por la ONT sobre la actividad trasplantadora durante el año 2008 en España, se han alcanzado los 3.945 trasplantes y 1.577 donantes. En total, el número de donantes extranjeros se elevó en 2008 a 144. En menos de 4 años se ha duplicado el porcentaje de donantes de nacionalidad no española, al pasar de un 4,6% en 2004 a un 9,1% en 2008. Este porcentaje es equivalente al censado como población adulta de origen no español. En su mayoría proceden de Europa (47%) y de América Latina (44%), aunque también se registran donantes procedentes de África (4%) y de Asia (4%). Respecto a la importancia de los viajes internacionales, según datos más recientes del año 2007 del United Nations World Tourism Orga537

538

PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

nization (UNWTO), los viajes internacionales aumentaron un 6% durante 2007, en comparación con 2006, con 898 millones de llegadas internacionales. La distribución por regiones fue la siguiente: Europa, 53,4%, Asia y Pacífico, 21%, América, 16%, Oriente Medio, 5% y África 4,8%. De los 40 países del mundo que reciben un mayor número de pacientes por año, al menos 10 de ellos están en áreas tropicales y subtropicales, donde el riesgo de adquirir una infección es alto (46). El viajero internacional se encuentra en una situación de riesgo para adquirir infecciones entéricas, transmitidas por vectores o transmitidas por vía sanguínea. En el paciente trasplantado, la alteración de la inmunidad celular causada por los fármacos inmunosupresores, aumenta el riesgo de adquisición de infecciones y de diseminación en algunas infecciones. El receptor de un trasplante de órgano sólido no nacional tiene más probabilidades de realizar viajes internacionales tras el trasplante para visitar a parientes o amigos. Varios estudios han demostrado que aquellos viajeros cuyo objetivo del viaje es la visita a parientes o amigos tienen más riesgo de contraer infecciones relacionadas con el viaje, como malaria, por la menor percepción del riesgo, pues suelen solicitar con menos frecuencia consejo sanitario, y al permanecer en la región durante estancias más prolongadas, también se ve aumentado el riesgo de adquirir infecciones transmitidas por vectores (mayor exposición) (3, 10, 19, 49). Dos estudios, uno realizado en Canadá y otro en EE. UU., analizaron los patrones de viajes, así como las conductas de riesgo para adquirir infecciones durante el viaje en pacientes trasplantados de órgano sólido (TOS) obteniendo resultados similares. Ambos estudios muestran que sólo un pequeño número de pacientes en riesgo estaba bien protegido durante el viaje, así como la necesidad de mejorar el consejo al viajero y educación previaje en el paciente trasplantado. Más de un tercio de los pacientes incluidos en el estudio habían realizado un viaje internacional después del trasplante y en la mitad de ellos el destino era el trópico. El porcentaje de pacientes que solicitaron consejo médico previo al viaje fue bajo, entre el 5-30%, siendo menos frecuente la

consulta en los que tenían un destino de alto riesgo. El principal motivo del viaje fue turismo seguido de visita a amigos o parientes y negocios. Menos del 50% de los viajeros a destinos de alto riesgo usaron repelentes, y sólo el 21% a áreas endémicas de malaria realizaron profilaxis. Entre el 8-16% de estos viajeros internacionales precisaron asistencia médica durante el viaje o después del mismo (9, 47). En este capítulo se recogen dos aspectos relacionados con el paciente trasplantado y los viajes: • Por un lado se resumen aquellas infecciones con restricción geográfica más relevantes que pueden ser transmitidas desde un donante procedente o residente en zonas endémicas y también aquellas que pueden reactivarse tras el trasplante en un receptor previamente infectado, así como las recomendaciones sugeridas. Para una descripción más exhaustiva se recomiendan algunos artículos de revisión recientemente publicados (34, 26, 5). • Se incluyen recomendaciones generales para el paciente trasplantado que realiza un viaje internacional a zonas de riesgo, así como las recomendaciones específicas de profilaxis. Se adjunta un mapa (fig. 27.1) y una tabla (tabla 27.1) con la distribución geográfica de las infecciones endémicas. ■

INFECCIONES TROPICALES O CON RESTRICCIÓN GEOGRÁFICA TRANSMITIDAS DESDE EL DONANTE, O SUSCEPTIBLES DE REACTIVACION EN EL RECEPTOR

Infección por virus HTLV-1 y 2 El virus HTLV-1 es un virus ARN de doble cadena envuelta que pertenece a la familia de los Retroviridae. Tiene tropismo por las células T y produce una infección crónica. Este virus se ha asociado a dos enfermedades: la leucemia-linfoma de células T (LLCT) y la paraparesia espástica tropical (PET). El tiempo medio para desarrollar la enfermedad se estima en unos 20 años desde la infección. El riesgo del paciente infectado de

CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

539

Figura 27.1 Mapa de la distribución de las regiones geográficas.

América del Norte

Oeste de Europa

Oriente Medio

Centroamérica y México

Europa del Este y Rusia

Subcontinente indio

Caribe

Norte de África

Este de Asia

América del Sur

África subsahariana

Sureste de Asia

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Tabla 27.1

Oceanía

Distribución geográfica de agentes infecciosos

ÁREA GEOGRÁFICA

PAÍSES

ENFERMEDADES

Norte de África

Argelia, Egipto, Libia, Marruecos, Túnez

Dengue, virus de West Nile (WNV), rabia, hepatitis A/E, tuberculosis (TB), leptospirosis, fiebre tifoidea, malaria (riesgo muy bajo), leishmaniasis, esquistosomiasis (delta del Nilo), filariasis linfática (delta del Nilo)

África subsahariana

Angola, Benin, Burkina Faso, Botswana, Burundi, Cabo Verde, Camerún, Chad, Congo, Costa de Marfil, Eritrea, Etiopía, Gabón, Gambia, Ghana, Guinea, GuineaBissau, Guinea Ecuatorial, Islas Reunión (Francia), Kenia, Lesotho, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali, Mauritania, Mozambique, Namibia, Níger, Nigeria, República Centroafricana, República Democrática del Congo, Ruanda, Sahara occidental, Senegal, islas Seychelles, Sierra Leona, Somalia, Sudáfrica, Sudan, Swazilandia, Togo, Sao Tome y Príncipe, Tanzania, Uganda, Yibuti, Zambia, Zimbabwe

Dengue, HTLV-1 (en algunos países), WNV, rabia, fiebre amarilla, polio (brotes en algunos países), hepatitis A/B/E, fiebre tifoidea, rickettsiosis (cono sur), cólera (brotes en algunos países), TB, meningitis meningocócica (países del «cinturón de la meningitis»), histoplasmosis, malaria (en la mayoría de países), tripanosomiasis africana, filariasis, leishmaniasis, esquistosomiasis, estrongiloidiasis

América del Norte

Canadá, EE. UU. (incluye Hawai)

WNV, rabia, rickettsiosis, borreliosis de Lyme, TB (casos esporádicos), leptospirosis (Hawai), coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, estrongiloidiasis, babesiosis

Centroamérica y México

Belice, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Nicaragua, Panamá

Dengue, WNV, rabia, hepatitis A/B/E, leptospirosis, TB, coccidioidomicosis, histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, malaria (principalmente P. vivax), leishmaniasis, enfermedad de Chagas, estrongiloidiasis

Caribe

Antigua y Barbuda, Antillas Holandesas, Aruba, Bahamas, Barbados, Bermuda (R. Unido), Cuba, Dominica, Granada, Guadalupe, Haití, Islas Caimán, Islas Vírgenes (R. Unido), Islas Vírgenes (EE. UU.), Jamaica, Martinica (Francia), Monserrat (R. Unido), Puerto Rico (EE. UU.), República Dominicana, San Vicente y Granadinas, San Cristóbal y Nieves, Santa Lucía, Trinidad y Tobago

Dengue, HTLV-1, hepatitis A/B/E, leptospirosis, TB, histoplasmosis, malaria (P. falciparum en Haití, casos aislados en R. Dominicana, Jamaica, Bahamas), filariasis linfática, leishmaniasis cutánea, esquistosomiasis

Continúa

540

PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 27.1

Distribución geográfica de agentes infecciosos (cont.)

ÁREA GEOGRÁFICA

PAÍSES

ENFERMEDADES

América del Sur

Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Ecuador, Guyana, Guyana Francesa, Paraguay, Perú, Surinam, Uruguay, Venezuela

Dengue, HTLV-1, rabia, fiebre amarilla (en algunas zonas), hepatitis A/B, fiebre tifoidea, TB, cólera, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, malaria (excepto en Chile y Paraguay), leishmaniasis, enfermedad de Chagas, filariasis linfática (en algunos países), estrongiloidiasis, esquistosomiasis

Oeste de Europa

Alemania, Andorra, Austria, Bélgica, Dinamarca, España, Finlandia, Francia, Grecia, Holanda, Irlanda, Islandia, Italia, Liechtenstein, Luxemburgo, Malta, Mónaco, Noruega, Portugal, Reino Unido, San Marino, Suecia, Suiza

Rabia, encefalitis transmitida por garrapatas, TB, brucelosis, leishmaniasis, babesiosis

Europa del Este y Rusia

Albania, Armenia, Azerbaiyán, Bielorrusia, BosniaHerzegovina, Bulgaria, Croacia, Eslovenia, Estonia, Georgia, Hungría, Kazajstán, Kirguistán, Letonia, Lituania, Moldavia, Montenegro, Polonia, República Checa, República Eslovaca, Rumania, Rusia, Serbia, Tayikistán, Turkmenistán, Urania, Uzbekistán

WNV, rabia, hepatitis A/B, encefalitis transmitida por garrapatas, difteria (brotes en algunos estados de la antigua URSS), fiebre tifoidea, TB, malaria (en algunos países), leishmaniasis

Oriente Medio

Arabia Saudí, Bahrein, Chipre, Emiratos Árabes Unidos, Irak, Irán, Israel, Jordania, Kuwait, Líbano, Omán, Qatar, Siria, Turquía, Yemen

Dengue, HTLV (zonas localizadas de Irán), WNV, rabia, hepatitis A/B/E, cólera, fiebre tifoidea, meningitis meningocócica (peregrinos a la Meca), brucelosis, TB, malaria (algunos países), leishmaniasis, filariasis (Yemen), esquistosomiasis

Este de Asia

China (incluye Hong Kong y Macao), Japón, Corea del Norte, Corea del Sur, Mongolia, Taiwán

Dengue, encefalitis japonesa, rabia, HTLV-1, WNV, hepatitis A/B/E, TB, leptospirosis, rickettsiosis, fiebre tifoidea, peniciliosis, malaria (algunos países), leishmaniasis, esquistosomiasis, estrongiloidiasis, filariasis, trematodiasis transmitidas por alimentos

Subcontinente indio

Afganistán, Bangladesh, Bhután, India, Maldivas, Nepal, Pakistán, Sri Lanka

Dengue, rabia, encefalitis japonesa, hepatitis A/B/E, fiebre tifoidea, TB, leptospirosis, enfermedad meningocócica (Afganistán y Nepal) malaria (excepto Maldivas), leishmaniasis, filariasis linfática, esquistosomiasis

Sureste de Asia

Brunei Darussalam, Camboya, Filipinas, Indonesia, Laos, Malasia, Myanmar (Birmania), Singapur, Tailandia, Timor del Este, Vietnam

Dengue, rabia, encefalitis japonesa, hepatitis A/B/E, fiebre tifoidea, TB, penciliosis, malaria, filariasis linfática, esquistosomiasis, estrongiloidiasis, trematodiasis transmitidas por alimentos

Oceanía (área del Pacífico)

Australia, Fiji, Guam, Islas Marshall, Islas Salomón, Kiribati, Micronesia (Estados Federados de), Nauru, Niue (Nueva Zelanda), Nueva Caledonia, Nueva Zelanda, Palau, Papúa Nueva Guinea, Tahití, Polinesia Francesa, Samoa, Tokelau (Nueva Zelanda), Tonga, Tuvalu, Vanuatu, Wallis y Futuna

Dengue, encefalitis japonesa, HTLV-1, hepatitis A, TB, leptospirosis, malaria (algunos países), filariasis linfática, estrongiloidiasis

desarrollar alguna de estas dos complicaciones es del 2-5% para la LLCT y del 1-2% para la PET. Respecto al HTLV-2 no se ha encontrado una asociación definitiva con ninguna enfermedad. La distribución geográfica del HTLV-1 es variable. Se estima que en el mundo puede haber

entre 15 y 20 millones de personas infectadas. Las tasas de seroprevalencia son altas en el suroeste de Japón (10%), algunas zonas del Caribe (6%) y algunos países de África subsahariana (5%). La seroprevalencia en Europa y EE. UU. se estima ⬍1%.

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CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

El HTLV-1 se puede transmitir por diferentes vías: a través de contactos sexuales, por productos sanguíneos infectados, por transmisión vertical de madre infectada a hijo y durante el trasplante. La seroprevalencia en donantes de órganos es baja. En un estudio realizado en EE. UU. se estimó la prevalencia en donantes de órganos del 0,027%. En España, otro estudio realizado en 1298 donantes y en 493 potenciales receptores, no encontró ningún paciente seropositivo para HTLV-1, aunque no se especificaba el lugar de nacimiento de los donantes (43). En otro estudio realizado en población inmigrante en España, la seroprevalencia fue del 0,5% (44). Se han descrito varios casos de transmisión de HTLV-1 relacionados con el trasplante, principalmente en países con alta prevalencia, aunque en algunos casos es difícil determinar si la vía de adquisición ha sido a través del injerto o por procedimientos relacionados (transfusiones, diálisis, etc.). De los casos en los que parece demostrada la transmisión desde el donante, tres de los casos ocurren en receptores de trasplante renal (24, 40, 37), y otro caso es una transmisión en una donación multiorgánica (2 trasplantes renales y un hepático) desde un donante nacional pero de madre nacida en un área de alta prevalencia de HTLV-1 (45). En cuatro de los cinco casos, los receptores desarrollan alguna enfermedad relacionada con el HTLV-1, uno de LLCT y 4 casos de PET, y en un período mucho menor (2-4 años) que el descrito en la historia natural de la infección del HTLV-1, por lo que algunos autores consideran que la inmunosupresión del trasplante influye en su evolución, aunque son datos contradictorios, ya que algunas series de trasplante renal en receptores seropositivos para HTLV-1 en Japón no encuentran casos de enfermedades asociadas a HTLV-I/II en 8-10 años de seguimiento (36). Respecto a las recomendaciones en España para el cribado de donantes potencialmente infectados por HTLV-1, aunque es posible que en un futuro se universalice el cribado a todos los donantes en el momento actual es el siguiente: • Cribado en los donantes nacidos en áreas endémicas, progenitores de zonas endémicas o con factores de riesgo. • Si ELISA positivo no realizar la implantación de los injertos.

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• En caso de débil positivo realizar segunda determinación con ELISA (a ser posible reactivo diferente) y si negativo se podrían implantar los órganos del donante, pero si es positivo se debe rechazar al donante. • En todos los casos positivos se realizará Western blot confirmatorio.

Infecciones causadas por el virus del West Nile El virus West Nile (VWN) es un virus ARN de cadena simple que pertenece al complejo Flaviviridae. Su infección está asociada a encefalitis y meningitis. Es una infección transmitida por la picadura de un mosquito. La infección es transmitida a los pájaros tras picadura de mosquitos infectados, y de forma incidental puede infectar a otros mamíferos como hombre, caballos, gatos y otros animales domésticos. Se han descrito brotes epidémicos en África, Asia, Oriente Medio, Europa y EE. UU. La incidencia del VWN es estacional, en zonas cálidas de América del Norte, Europa y zona mediterránea, con un pico de actividad de julio a octubre. El período de incubación es de 2-14 días. Un 20% de los infectados desarrollan síntomas leves, indistinguibles de otras infecciones virales (flulike), pero uno de cada 150 infectados puede desarrollar una encefalitis. La viremia se produce de manera precoz (1-3 días tras picadura) y dura entre 1-11 días. Los casos de transmisión de humano a humano se producen a través de transfusión de sangre contaminada o a través de trasplante de órganos de pacientes virémicos. En el receptor de trasplante de órgano sólido —y debido a la inmunosupresión que reciben—, aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad neuroinvasiva y tienen tiempos más prolongados de viremia. También la severidad de la enfermedad parece relacionarse con inmunosupresión más severa. El primer caso de transmisión de VWN a través de trasplante de órganos se describió en 2002: cuatro receptores de órganos de un donante único desarrollaron fiebre y síntomas neurológicos a los 15-18 días después del trasplante, tres desarrollaron encefalitis y uno falleció. La

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infección del donante se atribuyó a una transfusión con sangre contaminada en los días previos a la transfusión (23). En 2005, el Centro para el control y prevención de enfermedades de EE. UU. (CDC) comunicó otros tres casos de transmisión asociada al trasplante de órganos de donante común. Dos de los receptores (hepático y pulmonar) desarrollaron una encefalitis grave y fallecieron. Uno de los receptores renales tuvo una infección asintomática, demostrada con seroconversión. Otros de los receptores renales no adquirió la infección (1). Hay otros casos que describen infección por VWN en pacientes trasplantados, aunque muchos de estos son, probablemente, infecciones adquiridas a través de transfusión de sangre contaminada o por exposición tras el trasplante durante brotes epidémicos (28). Las recomendaciones para prevenir la transmisión durante el trasplante están dirigidas sobre todo al cribado de los productos sanguíneos para transfusión. En áreas con brotes epidémicos activos —y teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes virémicos pueden estar asintomáticos, así como el tiempo corto de incubación y viremia— se recomienda la detección de VWN mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (la serología no es útil), así como la cuarentena de los productos sanguíneos. En nuestro país se ha descrito un solo caso autóctono humano de VWN, pero algunos estudios han demostrado una alta prevalencia en especies de aves migratorias del Delta del Ebro (31) y en aves migratorias de la provincia de Sevilla con ciclos migratorios desde el Sahara (30), lo que indica la introducción de cepas de VWN en España a través de aves migratorias. También se ha publicado un estudio realizado en habitantes de la provincia de Sevilla, que muestra una prevalencia del 0,6%, siendo más alta en personas de mayor edad, en habitantes de zonas rurales y con profesiones de riesgo (6). Estos resultados sugieren la circulación y exposición a VWN de la población del sur de España.

Infección por el virus de la rabia El virus de la rabia es una zoonosis que causa una encefalitis aguda que afecta a animales sal-

vajes y domésticos y que se puede transmitir a otros animales o al ser humano a través de contacto estrecho con la saliva de animales infectados. Este virus tiene una distribución amplia en todos los continentes, aunque la mayoría de los casos de rabia humana se producen en África y Asia; entre el 30-50% de los casos ocurren en niños menores de 15 años tras mordeduras. También se han descrito casos en relación con exposición directa con mucosas, heridas abiertas y abrasiones de la piel, así como algunos casos en relación con el trasplante de tejidos o de órganos. Hasta el momento todos los casos comunicados asociados al trasplante están resumidos en un trabajo de Bronnert et al. (11). Los primeros casos fueron descritos en trasplantes corneales. Posteriormente ha habido siete casos en receptores de órganos. Cuatro receptores en EE. UU. de un donante común desarrollaron una encefalitis en las cuatro primeras semanas del trasplante y fallecieron. El donante era una mujer que había sufrido la mordedura de un murciélago. De forma similar, en 2005, tres receptores en Alemania fallecieron de encefalitis rábica después de un trasplante de un donante común con antecedentes de viaje a la India y mordedura animal. En ambas situaciones no se había sospechado la posibilidad de rabia en los donantes. Para evitar la transmisión del virus de la rabia, la principal recomendación es realizar una historia lo más detallada posible a los parientes y conocidos del donante, acerca de los antecedentes de viajes y situaciones de potenciales exposiciones al virus de la rabia.

Infección por Coccidioides immitis El Coccidioides immitis es un hongo dimórfico que se adquiere por inhalación de artroconidias. Las formas clínicas son mayoritariamente asintomáticas (50%), hay una forma aguda sintomática (7-20%) y una forma crónica (5-10%). Su distribución geográfica incluye el suroeste de EE. UU., el norte de México, y zonas de Centroamérica (Guatemala, Honduras, Nicaragua), y América del Sur (Argentina, Paraguay, Venezuela, Colombia). La mayoría de los casos descritos en pacientes trasplantados ocurren en áreas de endemici-

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CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

dad (seroprevalencias del 4-9%) y el mecanismo más frecuente es la reactivación de infección latente en el postrasplante, seguido de infecciones de novo en áreas de alta endemicidad. La diseminación en este grupo de pacientes es frecuente (75%). El momento de mayor riesgo es el primer año postrasplante (70%); el 50% de los casos ocurren en los tres primeros meses. La mortalidad de la coccidioidomicosis en trasplantados es del 60-70% (8). Se han comunicado cuatro casos de coccidioidomicosis asociada a transmisión desde el donante. Un donante de un trasplante pulmonar había viajado a un área endémica 2 años antes y los otros dos donantes habían vivido en áreas endémicas. Ninguno de los receptores había estado en áreas endémicas. Tres de los cuatro receptores desarrollaron una coccidioidomicosis diseminada y fatal. Uno de los receptores pudo recibir profilaxis antifúngica y no lo desarrolló. Estas altas tasas de mortalidad y diseminación en el paciente trasplantado han hecho que en los programas de trasplante en áreas endémicas se haya considerado una política adecuada para controlar la infección clínica, serológica y radiográficamente, antes del trasplante. El riesgo de diseminación después del trasplante de órgano sólido se asocia con una historia previa al trasplante de coccidioidomicosis o de serología positiva antes de la cirugía del trasplante. La profilaxis antifúngica ha demostrado ser eficaz en esta situación. La tasa de coccidioidomicosis en pacientes trasplantados sin factores de riesgo en áreas endémicas se estima en torno al 1-3%, similar a la tasa de infección en inmunocompetentes en esas zonas. Recientemente se ha publicado un artículo que recoge las recomendaciones de profilaxis del donante y receptor (7), entre las que destacamos las siguientes: • Recoger la historia de viajes o residencia en áreas endémicas. • Realizar cribado serológico en el donante y receptor de riesgo. Si el candidato a trasplante regresa a zonas endémicas desde la evaluación pretrasplante hasta el momento del trasplante, repetir periódicamente serologías. • En el caso de donante con coccidioidomicosis activa o serología positiva, iniciar profi-

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laxis con fluconazol 400 mg/día durante el primer año y después 200 mg/día de forma indefinida. En el caso del receptor, no existe un consenso sobre las recomendaciones de profilaxis, algunos Centros recomiendan profilaxis de por vida, aunque otros recomiendan hacer una profilaxis dirigida a los pacientes con historia de coccidioidomicosis o serología positiva. Historia de coccidioidomicosis con radiología de tórax y serología negativa: fluconazol oral 200 mg/día durante 6 meses. No profilaxis en aquellos receptores con granulomas o lesiones calcificadas en radiología torácica. Receptores con serología positiva pretrasplante (por EIA, FC o ID): fluconazol 400 mg al día (primer año), luego 400-200 mg mientras mantenga la inmunosupresión. Coccdioidomicosis activa (clínica, serología y/o radiología compatible o seroconversión) en los 2 años previos al trasplante (la infección debe estar controlada en el momento del trasplante): fluconazol 400 mg/día (primer año), luego 400-200 mg.

Infección por Histoplasma capsulatum El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico cuyo reservorio es el suelo. La vía de adquisición más frecuente es por inhalación en lugares habitados por aves o murciélagos (excavación, espeleología, construcción). Su distribución geográfica es el continente americano en algunas zonas de EE. UU. (Valle del río Mississippi), México, Panamá, Guatemala, Venezuela y también en África del Oeste (donde también hay H. capsulatum variedad duboisii). El paciente trasplantado de órgano sólido tiene mayor riesgo de desarrollo de enfermedad diseminada. En la mayoría de los casos descritos en la literatura los síntomas ocurren en los primeros 18 meses postrasplante. En el paciente trasplantado el mecanismo más frecuente de adquisición de esta infección se considera la infección de novo después del trasplante en áreas endémicas. La reactivación de una infección latente es un mecanismo posible pero poco frecuente, según algunos estudios. En un estudio realizado en un área endémica (Indianápolis) no se realizó profilaxis antifúngica en los TOS y

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PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

no hubo ningún caso de histoplasmosis secundaria a reactivación (48). Otro estudio realizado en receptores de trasplante renal en otro área endémica (Ohio), comunicaba una incidencia baja (0,5%) fuera de brotes, mientras que ascendía durante los brotes al 2,1% (50). Sólo se ha descrito transmisión durante el trasplante en los dos receptores renales de una donación multiorgánica de un varón residente en una zona endémica con una serología positiva para Histoplasma. Ambos receptores eran de zonas no endémicas de histoplasmosis y desarrollaron un cuadro de fiebre y pancitopenia a los 8 y 9 meses del trasplante, respectivamente, con aislamiento de Histoplasma en los cultivos de sangre y en uno de ellos además en el cultivo de médula ósea. Estudios de RFLP demostraron que las cepas eran idénticas (29). Se recomienda realizar una historia detallada de viajes o residencia en áreas endémicas, y cribado serológico a todo donante y receptor nacido o residente en zonas endémicas. La serología se realizará con carácter diferido, por lo que el resultado no condiciona el trasplante. El uso de itraconazol como profilaxis en receptores de donantes con historia pasada de histoplasmosis (infección previa, radiografía de tórax patológica o serología positiva) es un tema controvertido, ya que varios autores consideran que el mecanismo de reactivación es muy poco probable. Si se utiliza itraconazol, hay que monitorizar niveles de los inhibidores de la calcineurina. La duración tampoco está definida. Hay alguna experiencia limitada utilizando posaconazol.

Las vías de adquisición de la malaria en el paciente trasplantado pueden ser por: 1. Transmisión directa desde órgano infectado. 2. Transmisión por transfusión de sangre contaminada durante el trasplante o peritrasplante. 3. Infección de novo durante viaje a zona endémica postrasplante. Como mecanismo muy cuestionado, la recrudescencia en receptores infectados. Respecto a la transmisión asociada a trasplante de órgano infectado se han identificado al menos 50 casos, predominando los casos en receptores renales (70%). La especie identificada más frecuente es P. falciparum, aunque hay casos producidos por otras especies, así como infecciones mixtas. Hay tres publicaciones de transmisión multiorgánica (20, 13, 41), una de ellas está comunicada por autores españoles. Las especies implicadas son P. vivax (dos de los artículos) y P. falciparum (1). En estos casos de transmisión desde un donante único, los receptores desarrollan malaria a los pocos días del trasplante, con infecciones graves y parasitemias elevadas. Se recomienda realizar cribado a todo donante inmigrante o viajero de zona endémica en los últimos 3-5 años mediante frotis y gota gruesa de sangre periférica. Se pueden emplear otras técnicas como la detección de antígeno por inmunocromatografía (HRP-II) o PCR si están disponibles. Si el donante está parasitado no se rechazará el órgano —excepto si el fallecimiento está relacionado con la malaria— y se iniciará tratamiento antipalúdico precoz.

Malaria La malaria es una enfermedad parasitaria transmitida por la picadura del mosquito Anopheles, endémica en más de 100 países. La distribución geográfica de esta infección según las especies de Plasmodium es la siguiente: P. falciparum: África subsahariana (no en el norte), sureste asiático, subcontinente indio, Suramérica, Haití, Republica Dominicana, y Oceanía; P. malariae y P. ovale: África subsahariana y P. vivax: áreas de sureste asiático y el subcontinente indio.

Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) Esta enfermedad está producida por un protozoo flagelado, el Trypanosoma cruzi. La infección es transmitida a los animales y los seres humanos a través de insectos vectores que se encuentran solamente en las Américas. A los insectos vectores se les conoce como insectos triatominos. El mecanismo de infección es tras picadura y defección de heces contaminadas,

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CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

entrando los parásitos de T. cruzi a través de las mucosas o piel. En Latinoamérica se estima en 100 millones el número de personas en riesgo y 8 millones de personas infectadas; es la causa de unas 45.000 muertes al año. La enfermedad tiene una fase aguda con signos locales y síntomas autolimitados en semanas o meses seguida de una fase latente. El 30-40% de los infectados desarrollan una fase crónica a los 10-20 años de la primoinfección con complicaciones a nivel digestivo, cardíaco o neurológico. La adquisición también puede ser por transmisión vertical, por ingesta oral de productos contaminados, por transfusión de hemoderivados contaminados y exposiciones accidentales; también se han descrito casos de transmisión durante el trasplante. Los datos de seroprevalencia en donantes de órganos es muy variable según las regiones (sur de California, año 2006: 0,25%; Argentina, año 1999: 17%). Respecto a España no hay datos en donantes de órganos pero sí disponemos de seroprevalencia en donantes de sangre (Madrid). La seroprevalencia en Madrid (año 2006) era de 0,015%, aunque en donantes de Latinoamérica era del 0,9%. Hay aproximadamente 65 casos comunicados de transmisión durante el trasplante, la mayoría en trasplantados renales. La tasa de transmisión a través de un injerto positivo de los receptores negativos se estima entre un 0-35%. El tiempo medio de presentación es de 80 días (hasta 14 meses después). En algunos de los casos se administró profilaxis con benznidazol, con resultados favorables. La respuesta al tratamiento en los casos de infección aguda también es buena. Otro mecanismo por el que se puede desarrollar la infección en el paciente trasplantado es por reactivación de una infección latente o crónica, adquirida previa al trasplante. En algunos casos la enfermedad chagásica ha sido la indicación del trasplante (cardiopatía chagásica). La posibilidad de reactivación depende del estado previo del receptor y del tratamiento inmunosupresor. En receptores seropositivos la reactivación se estima en un 20%. En estos casos, los amastigotes intracelulares se reproducen rápida y fácilmente y se transforman, con mayor libertad, en tripomastigotes metacíclicos provocando

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mayor cantidad de parásitos circulantes e invasiones titulares. En un trabajo reciente realizado en Brasil, en un grupo de trasplantados cardíacos por cardiopatía chagásica se han identificado como factores de riesgo asociados a reactivación, el número de episodios de rechazo, el desarrollo de neoplasias postrasplante y el uso de micofenolato en la pauta inmunosupresora. El tratamiento con benznidazol pre- y postrasplante se ha relacionado con menor tasa de recurrencia. Recomendaciones: • Cribado a todo donante y receptor nacido o residente en zonas endémicas mediante serología (IFI; título ⱖ 1/80 significativo o ELISA). • Contraindicada la utilización de órganos de donante con infección aguda. • Contraindicado el uso de corazón de donante con infección crónica. • Discutida la utilización de otros órganos procedentes de donantes con infección crónica (contraindicación relativa). Si se trasplantara se recomienda el seguimiento del receptor mediante métodos parasitológicos y serológicos. • En caso de trasplante cardíaco de donante sano y receptor con enfermedad chagásica será evaluado de forma periodica tras el trasplante. Este seguimiento no sólo deberá ser clínico, sino fundamentalmente a través de exámenes de laboratorio que intensifiquen la búsqueda de T. cruzi y las modificaciones serológicas. Valorar el tratamiento específico durante el prey postrasplante en receptor con benznidazol.

Infecciones causadas por Strongyloides stercoralis La estrongiloidiasis es una enfermedad parasitaria causada por un nematodo Strongyloides stercoralis. La infección en humanos generalmente produce una infección crónica asintomática que puede permanecer indetectable durante décadas. Este nematodo está distribuido principalmente en el trópico y otras áreas con climas cálidos y húmedos, como el sureste asiático, África subsahariana, Brasil y el sur de EE. UU. Se estima en 90 millones las personas infectadas a nivel mundial.

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PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

La infección se adquiere cuando el parásito entra a través de la piel o de las mucosas desde tierra contaminada. La infección puede permanecer crónica durante años. Este parásito difiere de otros nematodos intestinales por tener capacidad de replicación dentro del ser humano, con ciclos de autoinfestación. En el paciente inmunocomprometido con infección crónica, especialmente aquellos que reciben tratamiento corticoideo, pueden desarrollar síndromes de hiperinfestación, produciéndose un ciclo acelerado de autoinfestación, con diseminación de las larvas a nivel extraintestinal, lo que produce ulceraciones intestinales y favorece las bacteremias por bacterias entéricas. La mortalidad del síndrome de hiperinfestación es elevada. Se recomienda hacer un cribado para excluir infección por S. stercoralis mediante análisis de las heces en la evaluación pretrasplante en pacientes que hayan viajado o residido en zonas endémicas, así como administrar un tratamiento específico previo al trasplante (ivermectina o albendazol). ■

PACIENTE TRASPLANTADO Y VIAJES INTERNACIONALES

El número de pacientes trasplantados que viaja al extranjero y en particular a zonas en desarrollo está aumentando (27, 9, 25) y, sorprendentemente, una proporción importante de ellos no consulta o no recibe un adecuado consejo sanitario antes del viaje (47). Los viajeros inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de adquirir ciertas infecciones, de manera que la educación sanitaria, las vacunas y las quimioprofilaxis cobran especial importancia en este grupo de pacientes. El consejo previo al viaje debe hacerse como mínimo 2 meses antes de la partida, preferiblemente en centros especializados y ha de ser individualizado valorando todas las características del paciente y del viaje previsto.

Consideraciones en los viajeros inmunodeprimidos A efectos prácticos se considera que tienen una inmunosupresión severa todos aquellos pacientes con TOS —especialmente en el primer año

postrasplante— o con trasplante de médula ósea (TMO) —especialmente en los dos primeros años postrasplante— (12). El grado de inmunosupresión varía dependiendo del órgano trasplantado y el momento desde el trasplante (mayor en los primeros 3-6 meses, y disminuye después del primer año). A la hora de realizar las recomendaciones hay que tener en cuenta que siempre persiste cierto grado de inmunosupresión significativa en estos pacientes (2). No se recomienda viajar hasta 6-12 meses después del trasplante o del tratamiento del rechazo (27). En el caso del TMO, es pasados dos años, si el paciente está sin tratamiento inmunosupresor y no padece enfermedad del injerto contra el huesped (EICH) cuando se considera que ya no existe una inmunodepresion significativa.

Recomendaciones generales al viajero trasplantado En estos pacientes es muy útil proporcionar información adicional acerca de seguros de repatriación, direcciones sanitarias de interés en los países locales y centros de referencia a los que acudir, en caso de enfermedad, a su regreso. Es recomendable que estos pacientes lleven un informe médico traducido. El paciente se abastecerá suficientemente de la medicación imprescindible y la llevará repartida (o mejor duplicada) entre el equipaje facturado y el de mano. En casos concretos se harán recetas con el nombre genérico o internacional. Al regreso, el médico siempre habrá de preguntar sobre los antecedentes de viajes, así como habrá de tener en cuenta que algunas enfermedades tropicales pueden manifestarse varios meses después del regreso.

Vacunación a viajeros trasplantados: conceptos generales Los pacientes inmunodeprimidos pueden beneficiarse de la vacunación previa al viaje en determinadas situaciones. Algunas infecciones prevenibles mediante vacunación pueden resultar letales en los inmunodeprimidos y podrían contribuir al rechazo del injerto en los trasplantados (27, 16). También se han notificado casos de rechazo asociados temporalmente al uso de ciertas vacunas,

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pero hasta ahora no se ha podido demostrar fehacientemente que la vacunación predisponga al rechazo (4). Al plantearse la vacunación en un paciente trasplantado hay que llevar a cabo un análisis riesgo-beneficio para cada paciente: considerando tanto la inmunogenicidad de las vacunas cuando se administran antes del trasplante (tanto al inicio como en la fase tardía de la insuficiencia del órgano) o tras el trasplante (tanto de forma precoz como tardía) como los posibles efectos secundarios de la vacuna (16). 1. Las vacunas vivas están contraindicadas en la inmunosupresión severa (incluye a todos los trasplantados de órgano sólido): las vacunas de polio oral, bacilo Calmette-Guerin (BCG), fiebre tifoidea oral (viva), fiebre amarilla y vacuna viva de la gripe (intranasal) están contraindicadas (16). La mayoría de las vacunas que utilizan microorganismos inactivados o muertos pueden ser utilizadas con seguridad en los receptores de trasplante de órgano sólido, siendo mínimos los efectos secundarios notificados. 2. Los protocolos de inmunosupresión utilizados tras el trasplante suelen afectar a la función de la respuesta inmunológica y la respuesta a la vacunación podría verse mermada. Se desconoce si el uso de agentes específicos y la cantidad total de inmunosupresión afecta a esta respuesta inmunológica. Además, en algunos tipos de trasplante como el pulmonar, cardíaco y renal, se ha descrito una hipogammaglobulinemia postrasplante (21, 35) asociada a una susceptibilidad a infecciones recurrentes, que también podría asociarse con una menor respuesta a la vacunación. 3. Las vacunas sistemáticas se deberían administrar y actualizar lo antes posible pretrasplante, puesto que la respuesta inmune es mejor cuando la vacuna se administra previa al inicio de la inmunosupresión (16). Los primeros 6 meses tras el trasplante se asocian con una peor respuesta a las vacunas puesto que los trasplantados suelen recibir una inmunosupresión más severa, y es posible que la vacunación en este período produzca una protección insuficiente e ineficaz. La eficacia de la vacunación, medida como respuesta de anticuerpos específicos, es menor en los trasplantados comparada con personas sanas (no

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inmunodeprimidas) y la protección eficaz a una vacuna se suele perder más precozmente. En algunos casos la monitorización de títulos de anticuerpos podría ser de utilidad para determinar si son necesarias dosis adicionales hasta alcanzar títulos protectores. En general, una vacuna administrada (previaje) mientras se recibe tratamiento inmunosupresor o en las 2 semanas previas al inicio de dicho tratamiento no se considera como una dosis válida y se recomendaría repetirla pasados 3 meses tras la finalización de la terapia inmunosupresora. Si la terapia inmunosupresora no se puede retirar —como en el caso de los TOS— se podría intentar vacunar cuando la inmunosupresión esté a niveles bajos. Aunque no hay criterios unificados sobre cuándo reiniciar la vacunación (38), se recomienda esperar un mínimo de 6 a 12 meses tras el trasplante. En el contexto de un paciente trasplantado que quiere viajar, y si no se pueden respetar estos períodos de tiempo, en algunos casos una opción podría ser la inmunización pasiva mediante la administración de inmunoglobulinas. Habría que tener en cuenta que la administración de inmunoglobulinas está contraindicada en los pacientes con déficit de IgA por el posible riesgo de anafilaxia (18).

Vacunación a viajeros trasplantados: recomendaciones específicas Las vacunas que se pueden indicar, previas a un viaje en un paciente trasplantado se administrarán teniendo siempre en cuenta las recomendaciones expuestas anteriormente.

Vacunas universales En la medida de lo posible se debería intentar completar el calendario vacunal durante la evaluación pretrasplante del candidato. Si no ha sido así, la consulta previaje ofrece una oportunidad para poner al día el calendario de vacunaciones. La difteria y la polio tienen especial interés, ya que son infecciones frecuentes y se han dado brotes en los últimos años, principalmente en algunos de los países menos desarrollados. El sarampión tiene alta prevalencia en muchas zonas del mundo, pero puesto que las vacunas vivas están contraindicadas en los trasplantados,

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PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

si existe susceptibilidad se podría administrar inmunoglobulina específica. También se valorará la administración de vacunas indicadas en pacientes con riesgo especial de enfermedad severa y de desarrollar complicaciones, como pueden ser la vacuna del neumococo y la gripe, si no se han administrado previamente.

Vacunas específicas para viajeros En los pacientes trasplantados, de las vacunas inactivadas específicas para los viajeros se valo-

Tabla 27.2

raría la utilización de vacunas frente a la hepatitis A, la hepatitis B, el meningococo, la rabia, la encefalitis japonesa, la encefalitis transmitida por garrapata y la fiebre tifoidea, según el itinerario, actividades, época del año, y otros factores de riesgo. Están contraindicadas las vacunas vivas. En la tabla 27.2 quedan reflejadas las vacunas recomendadas a los viajeros trasplantados de órgano sólido, incluyendo las indicaciones y esquema vacunal (51, 27).

Recomendaciones vacunales en los viajeros trasplantados de órgano sólido

VACUNA

INDICACIÓN DE VACUNACIÓN

ESQUEMA VACUNAL/RECOMENDACIONES

Vacunas inactivadas del calendario vacunal Tétanos-difteria-tosferina

Viajero no inmune. Difteria si a zonas con brotes epidémicos (Europa del Este, antigua Unión Soviética, etc.)

Tétanos: vacunación ausente o desconocida: 3 dosis (0, 1-2, 6 o 12 meses) y revacunación cada 10 años. Serie primaria de vacunación interrumpida: completar la serie independientemente del tiempo transcurrido. Vacuna antidiftérica, antipertussis, antitetánica (T/DT/ Td/DTP/DTPa) La vacuna DTP indicada con igual pauta y dosis en niños inmunosuprimidos o infectados con VIH, que en niños inmunocompetentes, incluyendo el uso de vacunas que contienen pertussis acelular para dosis de refuerzo

Poliomielitis (VPI parenteral de virus inactivados)

Viajero no inmune. Dosis de recuerdo en viajeros de alto riesgo, previamente vacunados

Pauta en función de la edad y del tiempo disponible antes de la partida. Contraindicada VPO (polio oral) de virus vivos atenuados y también contraindicada en familiares/convivientes de pacientes trasplantados (riesgo de contagio porque se excretan virus vivos)

Vacunas inactivadas (recomendaciones especiales) Neumococo (polisacarídica 23-valente o conjugada 7-valente)

En grupos de riesgo

Puede administrarse en cualquier tipo de inmunodeficiencia y está recomendada en personas con enfermedad crónica asociada con un aumento del riesgo de enfermedad neumocócica (p. ej., asplenia, anemia de células falciformes), síndrome nefrótico e inmunosuprimidos (incluida infección por VIH). Niños ⬍24 meses se vacunarán con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente. Niños ⬎24 meses utilizar vacuna 23 valente o esquemas combinados con ambas vacunas

Gripe (virus enteros inactivados)

En grupos de riesgo

Indicada en los inmunosuprimidos, a partir de los 6 meses de edad y con una frecuencia anual. La vacuna de virus vivos intranasal está contraindicada en inmunosuprimidos

Vacunas inactivadas indicadas en viajeros Hepatitis A (virus inactivados)

Viajero no inmune en viajes de larga estancia o fuera de rutas habituales en zonas endémicas Viajero menor de 40-45 años

Una dosis protege al mes de la vacunación y al menos durante 6 meses. Se puede administrar a trasplantados en pautas y dosis normales, aunque necesitando en muchos casos dosis de refuerzo. No necesario marcadores prevacunales ni posvacunales, aunque respuesta menor que en inmunocompetentes. Si viaje inminente, o no certeza de respuesta a vacuna, se puede administrar inmunoglobulina im (ofrece protección 3-6 meses)

CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

Tabla 27.2

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Recomendaciones vacunales en los viajeros trasplantados de órgano sólido (cont.)

VACUNA

INDICACIÓN DE VACUNACIÓN

ESQUEMA VACUNAL/RECOMENDACIONES

Hepatitis B (partículas virales recombinantes)

Viajero de larga estancia, cooperantes sanitarios y viajeros con contactos sexuales

Pautas aceleradas: 1 dosis los meses 0, 1, 2 (recuerdo a los 12), o días 0, 7, 21 (protege en el 75%). Se puede administrar a inmunosuprimidos. No es necesario realizar marcadores prevacunales, aunque sí se recomienda control posvacunal: peor respuesta y menor duración que en inmunocompetentes

Meningococo (polisacárida 4-valente y conjugada monovalente)

En peregrinos a la Meca, viajeros a África subsahariana (cinturón de la meningitis, especialmente de diciembre a junio)

Vacuna bivalente A-C o tetravalente (A-C-Y-W135). Se exige vacunación en peregrinos a Arabia Saudí

Rabia (virus inactivados)

Inmunización preexposición en viajeros de larga estancia y en los de riesgo ocupacional

La vía intradérmica (0,1 ml) es una alternativa a la IM. (menor coste), pero en inmunosuprimidos respuesta mayor si se administra por vía IM. Cuando se use como tratamiento postexposición de la rabia, no deberían administrarse agentes inmunosupresores. Puede administrarse a inmunosuprimidos, aunque la respuesta puede ser menor. Valorar administración de inmunoglobulina antirrábica postexposición aunque se haya vacunado preexposición

Encefalitis japonesa (virus inactivados)

En viajeros al sureste de Asia, en zonas rurales durante más de 1 mes en la época de los monzones

Difícil de conseguir (medicamentos extranjeros) Puede administrarse a inmunosuprimidos, pero su eficacia puede verse disminuida

Encefalitis por garrapata (virus inactivados)

En viajeros a centro-este de Europa, durante los meses estivales y con actividades en zonas de bosques

Difícil de conseguir (medicamentos extranjeros) Puede administrarse a inmunosuprimidos, pero su eficacia puede verse disminuida

Fiebre tifoidea parenteral (polisacárida)

Viajeros de larga estancia o fuera de las rutas turísticas o a zonas con brote epidémico

La vacuna polisacárida parenteral (Vi) genera anticuerpos más rápido. Vacuna oral de bacterias vivas atenuadas contraindicada en trasplantados

Cólera oral (bacterias inactivadas + subunidad B recombinante)

No indicación de vacunación rutinaria en viajeros, salvo viaje a zona con brote

Se puede utilizar en inmunosuprimidos. Limitada eficacia contra diarrea del viajero por E. coli enterotoxigénico (ECET)

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Vacunas vivas contraindicadas después trasplante BCG

—

—

Sarampión

Viajero no inmune

Valorar triple vírica previa al trasplante si la situación inmunológica es favorable. Valorar inmunoglobulina en viajeros inmunodeprimidos susceptibles si viaje a países endémicos

Varicela

Viajeros de alto riesgo no inmunes

Valorar vacuna previa al trasplante si la situación inmunológica es favorable

Fiebre amarilla

Viajero a zonas endémicas. Sujeta a reglamentación internacional

Algunos gobiernos permiten la entrada con una carta oficial documentando la contraindicación a la vacuna. Algunos países no permiten la entrada sin vacunación. Consultar páginas oficiales actualizadas por país

Recomendaciones para prevención de infecciones específicas en el viajero trasplantado Infecciones entéricas Los viajeros inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de adquirir infecciones transmitidas por

agua o comida contaminada, y es necesario informar acerca de las medidas necesarias para minimizar este riesgo. Se debe evitar la comida cruda o poco cocinada (esto incluye la fruta, la verdura, los lácteos, el pescado y la carne). Son especialmente importantes las medidas necesarias para asegurar el consumo de agua potable

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PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

(generalmente embotellada), evitando las bebidas preparadas con agua de grifo y el consumo de hielo. Al lavarse los dientes hay que evitar tragar agua y esto se hace extenso a otras actividades relacionadas con este medio, como puede ser el nadar en agua dulce u otras actividades acuáticas. Es importante el lavado de manos frecuente y especialmente tras el contacto con animales. Los niños son un grupo de riesgo especial, especialmente si han estado jugando con tierra o arena. Las infecciones producidas por Salmonella spp., Campylobacter spp., Listeria spp., Vibrio spp., Cryptosporidium spp., E. coli, Y. enterocolítica y T. gondii se transmiten por esta vía y pueden producir enfermedad severa aguda, y en ocasiones crónica en estos pacientes. La diarrea es la afección más frecuente en viajeros y supone un problema de salud importante, pues afecta hasta a un 40% de los que viajan desde países de bajo riesgo (generalmente países desarrollados) a zonas menos desarrolladas y de alto riesgo (15). La enfermedad suele auto-limitarse en un período de pocos días, pero en una proporción considerable de casos la infección produce una morbilidad importante; sin duda, los viajeros inmunodeprimidos conforman un grupo de riesgo. Se recomienda el uso de antimicrobianos específicos para el autotratamiento en estos pacientes si presentan síntomas (diarrea) durante más de 1-2 días, especialmente si se asocia a otros síntomas como fiebre, dolor abdominal/tenesmo o la presencia de sangre o moco en las heces (27). Se puede utilizar una floroquinolona (p. ej., ciprofloxacino 500 mg/12 h oral durante 3-5 días) o azitromicina (500 mg-1 g oral durante 1-3 días). La rifaximina, un agente intraluminal no absorbible y con menos efectos secundarios también sería una opción, aunque todavía se está valorando el papel de este medicamento en el manejo de esta entidad (39, 17). En algunos casos específicos (zona o actividades de alto riesgo), la profilaxis para la diarrea del viajero con una de las fluoroquinolonas, siempre que sea de corta duración, también se puede valorar. Sin embargo, se desaconseja el uso de la profilaxis con antibiótico a largo plazo y en todos los viajeros inmunodeprimidos, debido a los posibles efectos secundarios como la diarrea asociada a C. difficile (39). El manejo correcto de la diarrea del viajero complicada cobra especial importancia en los

pacientes trasplantados, puesto que la deshidratación puede comprometer la función renal e incrementar la toxicidad de la medicación inmunosupresora (27). La azitromicina puede aumentar de forma transitoria los niveles de ciclosporina y tacrolimus, y también pueden darse interacciones entre la ciclosporina y las fluoroquinolonas (18), así que la duración del tratamiento debe ser corta siempre que sea posible. A su vez, esto resalta la importancia de un tratamiento precoz en estos pacientes, antes de que aparezcan complicaciones importantes que podrían obligar a realizar un tratamiento más prolongado.

Patógenos respiratorios Las infecciones de vía respiratoria son las segundas más frecuentes en viajeros (42). La gripe estacional es la segunda infección más frecuente prevenible por vacunación en viajeros. En los países tropicales y subtropicales el riesgo de gripe se mantiene durante todo el año, mientras que en el hemisferio sur el pico ocurre de mayo a octubre, que es el período opuesto al del hemisferio norte. También se han documentado brotes de gripe con alta transmisión asociados a cruceros (33). Se debería considerar vacunar contra la gripe a todos los adultos en grupos de riesgo, y esto incluye a los pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad crónica pulmonar, cardiovascular, renal, hepática o hematológica, especialmente si van a viajar a zonas de riesgo, y más aún en épocas de mayor peligro. Las micosis endémicas (histoplasmosis, penicilliosis, coccidioidomicosis) también se adquieren por vía respiratoria y los pacientes inmunodeprimidos tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad diseminada severa. Algunas actividades, como las visitas a cuevas o participar en labores de construcción, se han asociado a una tasa de transmisión elevada y los pacientes inmunodeprimidos deberían evitar estas actividades. En este contexto, las medidas de protección (mascarillas) han demostrado una eficacia limitada (32). La tuberculosis humana, producida principalmente por M. tuberculosis está emergiendo como una de las enfermedades más importantes que afectan a pacientes inmunodeprimidos postrasplante. Actualmente también es preocupante el auge de la tuberculosis resistente (tuberculosis multirresistente y extremadamente resistente), especialmente en los países en desarrollo. Se

CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

debería valorar la realización de una prueba de tuberculina previaje en estos pacientes, especialmente si el viaje es de larga estancia y están previstas actividades de alto riesgo (cooperación o contacto con enfermos). Sería recomendable realizar otra prueba de tuberculina a las 4-6 semanas tras el regreso para valorar una posible conversión, y poder tomar las medidas terapéuticas oportunas de forma precoz.

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Infecciones transmitidas a través de la piel y las mucosas Durante el viaje se deben evitar los baños de agua dulce y caminar sin calzado debido al riesgo de infecciones como la esquistosomiasis, la leptospirosis y geohelmintiasis (uncinariasis, ascariasis, trichuriasis estrongiloidiasis). La esquistosomiasis es endémica en África subsahariana, el delta del río Mekong, en Asia y en zonas limitadas de América. Las zonas de mayor riesgo para turistas/viajeros de corta estancia son el país Dogon en Mali, lago Malawi y lago Victoria. El nematodo S. stercoralis, que puede producir complicaciones severas como el síndrome de hiperinfestación, en los inmunodeprimidos, se adquiere por penetración cutánea desde la tierra. Infecciones transmitidas por mordedura de animales Dependiendo del tipo de viaje y las actividades realizadas, se podría tener contacto o exposición a animales durante el viaje. Los viajeros inmunodeprimidos tienen riesgo de desarrollar una infección severa y potencialmente mortal por Capnocytophaga canimorsus (bacilo DF2) tras una mordedura de perro. Bartonella henselae, Pasteurella multocida y Mycobacterium marinum también se transmiten a través del contacto con animales. La rabia canina es prevalente entre los perros callejeros en la India, varios países del sureste asiático y de América Latina. Las indicaciones y esquema para la vacuna de la rabia en los viajeros trasplantados se han expuesto anteriormente. Los pacientes deberán tomar las precauciones necesarias y evitar el contacto con animales, en especial los exóticos (p. ej., monos). Infecciones transmitidas por picadura de artrópodos Los mosquitos, las garrapatas y las moscas son los principales vectores de transmisión de enfer-

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medades tropicales o restringidas geográficamente como la malaria, la leishmaniasis, la fiebre amarilla, el dengue, las tripanosomiasis, filariasis, rickettsiosis específicas, borreliosis y encefalitis víricas. Existen vacunas efectivas para algunas de estas infecciones, y se puede utilizar profilaxis específica para minimizar el riesgo de malaria, pero para la mayoría de estas infecciones no existen medidas de prevención específicas, o no se pueden utilizar en pacientes inmunodeprimidos, como la vacuna de la fiebre amarilla. Incluso las vacunas que se pueden utilizar, como la vacuna frente a la encefalitis transmitida por garrapatas, endémica en áreas de Europa central y del este, pueden tener tasas menores de seroconversión en los pacientes inmunodeprimidos, como demostró un estudio en trasplantados de corazón (14). Por estos motivos, todos los viajeros a zonas de riesgo deberán tomar medidas para evitar las picaduras: uso de repelentes de insectos, vestir ropa impregnada con insecticida y calzado adecuados, y dormir bajo telas mosquiteras impregnadas con insecticida. Entre los repelentes de insectos recomendados se encuentran el DEET (N, N-dietil-3-metilbenzamida), la picaridina, el etil-butil-acetil-aminopropionato (EBAAP), el etilhexanodiol y el dimetil ftalato (DMP). El DEET al 30-35% es el más eficaz y usado, perdurando su efecto unas 3-4 horas. La picaridina al 10-20% es tan eficaz como el DEET y la protección puede extenderse hasta 8 horas. El EBAAP, el etilhexanodiol, el DMP y los aceites esenciales de plantas son menos eficaces y duran menos tiempo. Los insecticidas residuales se utilizan impregnando la ropa con permetrina al 0,5% (pulverizar la ropa durante 30-45 segundos y después dejarla secar durante 2-4 h antes de ponérsela, dura unas 2 semanas y resiste varios lavados) o impregnando las telas mosquiteras con solución de permetrina al 13,3% (se pueden adquirir mosquiteros ya preimpregnados o realizarlo el propio viajero). La malaria y el dengue son las enfermedades transmitidas por artrópodos más frecuentes en los viajeros. En el viajero inmunocompetente, la mayoría de casos clínicos de dengue son autolimitados y no existen datos sobre el riesgo de complicaciones en los viajeros trasplantados. La elección de profilaxis frente a la malaria se debe individualizar para cada paciente y depende,

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PARTE 5 | Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

entre otros factores, del destino e itinerario. La cloroquina se considera de primera elección si el viaje es a zonas endémicas para malaria sensible a la cloroquina. Se debe tener precaución, puesto que este fármaco puede aumentar los niveles de ciclosporina y se deben monitorizar los niveles de este último fármaco en los pacientes trasplantados. Para zonas del mundo con malaria resistente a cloroquina se pueden utilizar la atovacuona-proguanil, la mefloquina y la doxiciclina como profilaxis. Tanto la mefloquina como la doxiciclina pueden tener interacciones con algunos fármacos inmunosupresores (pueden aumentar los niveles de los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina). Si fuera posible, la profilaxis con estos fármacos se debería iniciar unas semanas antes del viaje permitiendo la monitorización de los niveles de inmunosupresores y asegurando una situación farmacodinámica estable previa al viaje. Tras finalizar la profilaxis se deberían monitorizar los niveles de los inmunosupresores nuevamente (27). Se recomienda la toma de suplementos de ácido fólico en los pacientes que van a tomar proguanil si están tomando otra medicación antifolato como el trimetoprim-sulfametoxazol profiláctico. También se deben valorar las contraindicaciones o precauciones habituales para todos los viajeros antes de administrar cualquiera de estos antipalúdicos, teniendo en cuenta que algunos efectos secundarios, como por ejemplo la cardiotoxicidad de la cloroquina o la mefloquina en pacientes con trasplante cardíaco, pueden ser particularmente perjudiciales. Las pautas e indicaciones de los principales fármacos utilizados en la quimioprofilaxis de la malaria quedan reflejadas en la tabla 27.3.

Infecciones de transmisión sexual y de transmisión parenteral Las bacterias implicadas más frecuentemente en estas infecciones son las siguientes: N. gonorrhoeae (gonorrea), C. trachomatis, T. pallidum (sífilis), H. ducreyi (chancroide), y K. granulomatis (previamente Calymmatobacterium granulomatis, que produce el granuloma inguinale o donovanosis). Los virus más comunes en estas infecciones son el Herpes simplex (VIH), tipo II, el virus de papiloma humano, el virus de hepatitis B, el citomegalovirus y en menor medida el de la hepatitis C. Entre los parásitos podría destacar T. vaginalis

(tricomoniasis). La hepatitis B o C, el VIH y las infecciones de transmisión sexual en general, tienen alta prevalencia en áreas de muchos desarrollo. Los viajeros tienen mayor probabilidad de tener contactos sexuales durante el viaje (12), y si estos son con miembros de la población local puede aumentar el riesgo de adquisición de algunas de estas infecciones. El riesgo de complicaciones en pacientes inmunodeprimidos es aún mayor. Para evitar el contagio de estas infecciones, además de insistir en la toma de medidas de protección durante los contactos sexuales (uso de preservativos), se recomienda evitar la realización de tatuajes, acupuntura o procedimientos odontológicos durante el viaje.

CONCLUSIONES El consejo al viajero trasplantado debe ser individualizado y debe realizarse con tiempo (al menos 2 meses antes). En el período inmediato postrasplante (6-12 meses) se deberían desaconsejar los viajes a países en desarrollo. La eficacia de las vacunas es menor durante el período comprendido entre las 2 semanas pretrasplante hasta los 6 meses postrasplante. Por tanto, hay que vacunar con tiempo suficiente para que la última dosis la reciba como mínimo 2 semanas antes del trasplante o comenzar a vacunar pasados 6 meses después del trasplante. En los trasplantados de órgano sólido no es necesario repetir las vacunas que se administraron al menos dos semanas antes del trasplante. Se deben evitar las vacunas vivas en los trasplantados de órgano sólido y en los trasplantados de médula ósea en los primeros 2 años, si siguen tomando inmunosupresores, o si tienen la enfermedad del injerto contra el huésped. Si está indicada la profilaxis antipalúdica sería aconsejable iniciarla semanas antes del viaje para monitorizar los niveles de los inmunosupresores. En este grupo de pacientes son de extremada importancia las medidas no-farmacológicas preventivas para evitar la adquisición de infecciones relacionadas con el viaje. Al regreso, si el paciente enferma, la valoración deberá tener en cuenta la posibilidad de infecciones adquiridas durante el viaje, así como que éstas se pueden manifestar de forma atípica

CAPÍTULO 27 | Viajes y trasplante

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Tabla 27.3

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Principales fármacos utilizados en la quimioprofilaxis de la malaria

FÁRMACO

DOSIS

INDICACIONES

EFECTOS ADVERSOS

PRECAUCIONES

Cloroquina Comprimidos 250 mg (sal) corresponden a 150 mg (base)

En adultos entre 4080 kg, 2 comprimidos (300 mg/base), una vez a la semana

Zonas donde no hay resistencia del Plasmodium a cloroquina

Comenzar 1 semana antes del viaje, y continuar 1 mes después de llegar

Se puede usar en embarazos y en niños

Reacciones leves (5-10%): dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea Puede exacerbar la psoriasis Raros: psicosis o convulsiones, retinopatía cuando se usa como profilaxis (si dosis acumulada mayor de 100 g)

Hipersensibilidad a cloroquina Déficit de G6PD Retinopatía Enfermedades del SNC Miastenia gravis Epilepsia Psicosis Enfermedades hematológicas

Atovacuona + Proguanil Malarone®. Comprimidos de 100 mg de proguanil/250 de atovacuona y pediátricos de 25 de proguanil y 62,5 de atovacuona

1 comprimido de adulto al día para viajeros >40 kg Niños entre 11 y 20 kg, 1 tableta pediátrica al día; entre 21 y 30 kg, 2 tabletas pediátricas; entre 31 y 40 kg, 3 tabletas pediátricas Comenzar 1-2 días antes, tomar diariamente y continuar 1 semana tras la vuelta

Zonas de resistencia a cloroquina y en zonas de P. falciparum multirresistente

Dolor abdominal, vómitos Cefalea, a veces insomnio Fiebre Rash cutáneo

Contraindicado en niños de menos de 5 kg, en embarazadas, en insuficiencia renal severa (ClCr < 30)

Mefloquina Comprimidos de 250 mg

5 mg/kg en niños >5 kg y >3 meses de edad En adultos, 1 comprimido a la semana Comenzar 1 semana antes del viaje y continuar 1 mes después de llegar

Zonas de resistencia a Cloroquina (hay zonas en el sureste asiático en las que hay descrita resistencia de P. falciparum a mefloquina) Se recomienda su uso en niños de más de 5 kg y mayores de 3 meses; parece seguro durante el embarazo (controversia)

Neurológicos: afectan al SNC y SNP (cefalea, mareo, vértigo, convulsiones) Psiquiátricos: alteraciones del sueño, ansiedad, trastornos del ánimo Las reacciones neuropsiquiátricas graves son raras Síntomas gastrointestinales

Contraindicado en pacientes psiquiátricos, epilepsia, arritmias ventriculares Precaución con el uso concomitante de medicaciones que puedan ser cardiotóxicas Se recomienda su uso con precaución en personas en las que se requiera gran destreza (como los pilotos)

Doxiciclina Comprimidos de 100 mg

100 mg diariamente Comenzar 1 día antes de entrar en zona de riesgo, y continuar 1 mes después de llegar

Zonas de resistencia a cloroquina y en zonas de P. falciparum multirresistente (no se han encontrado resistencias a doxiciclina)

Fotosensibilidad (entre 4-16%) Trastornos gastrointestinales: náuseas, dolor abdominal y esofagitis Candidiasis vaginal

Contraindicado en niños menores de 8 años y en embarazadas Precaución en insuficiencia hepática

y cursar con mayores complicaciones en los pacientes inmunodeprimidos. ●

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Capítulo 28

Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

José M. Miró Meda, Fernando Agüero Santangelo, Juan Carles Trullás Vila, Montserrat Laguno Centeno, Montserrat Tuset Creus, Carlos Cervera Álvarez, Frederic Cofán Pujol, Eulalia Roig Minguell, Antonio Rimola Castellà y Asunción Moreno Camacho

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INTRODUCCIÓN

A partir del año 1996, tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), el pronóstico de las personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha cambiado drásticamente, con una marcada disminución de la mortalidad por sida (1, 2). Su esperanza de vida ha aumentado considerablemente en este colectivo, aunque continúa siendo inferior a la de la población general (3). Por otra parte, se ha observado la aparición de un amplio conjunto de nuevas complicaciones (hepáticas, renales, cardíacas, tumores) diferentes de las clásicamente relacionadas con el sida cuya importancia ha aumentado, según transcurre el tiempo y se tiene un mayor conocimiento de ellas (4). Es por ello que en la actualidad la mayoría de guías internacionales de tratamiento antirretroviral recomiendan iniciar el TARGA independientemente de la cifra de linfocitos CD4+ en aquellos pacientes infectados por el VIH que tienen hepatopatías, nefropatías o cardiopatías de base, ya que mejora su pronóstico. El aumento en la supervivencia ha motivado que actualmente infecciones como las producidas por el virus de la hepatitis C o B (VHC o VHB), nefropatías o cardiopatías, puedan completar su historia natural y progresar hasta cuadros de insuficiencia de órgano terminal en los pacientes con infección por VIH. En los pacientes con una cirrosis o cardiopatía avanzada o en diálisis, el trasplante de órgano sólido (TOS) se plantea como una opción terapéutica real. Sin embargo, la indicación terapéutica es reciente, ya que hasta

hace pocos años la infección por VIH era una contraindicación absoluta para la realización de cualquier tipo de TOS en los pacientes con infección por el VIH. El pronóstico vital de estos pacientes en la era previa al TARGA y el temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera acelerar la progresión del VIH al sida, o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas o tumores, hacían desestimar esta medida (5). Además, los resultados iniciales de TOS fueron muy desalentadores (6-8), y en el hecho de que la infección por el VIH era poco controlable —especialmente en el contexto de la inmunosupresión necesaria tras el trasplante—, la infección por el VIH fue considerada durante muchos años como una contraindicación absoluta para cualquier tipo de trasplante. Sin embargo, la mejoría espectacular del pronóstico de los pacientes con infección por el VIH tras la introducción del TARGA en el año 1996 ha motivado que se volviera a replantear la indicación de TOS, y en la actualidad la infección por el VIH no sólo ha dejado de ser una contraindicación formal para el TOS, sino que no sería ético no evaluar a estos pacientes con enfermedad de órgano terminal (9, 10). Finalmente, a finales de los años noventa y comienzos del 2000, comenzó a observarse un cambio de actitud de los profesionales sanitarios ante esta nueva situación clínica, a medida que se iba conociendo mejor la evolución de la infección por el VIH y se ganaba experiencia en el trasplante de órganos en esta población (11-15). En este capítulo se revisará la situación actual del TOS en pacientes infectados por el VIH, 557

558

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

haciendo énfasis en el trasplante hepático y renal, que son los dos TOS más frecuentes en los pacientes con infección por el VIH. ■■

Trasplante ortotópico hepático

Los pacientes infectados por el VIH presentan con frecuencia coinfección por los virus de la VHC y VHB debido a que las vías de transmisión de estos virus son similares. Datos de Europa y EE. UU. indican que el 25-30% de pacientes con infección por VIH están coinfectados por el VHC y que el 6-10% lo están por el VHB (16). El problema en España es de mayor magnitud. Aproximadamente el 5-7% de los pacientes españoles infectados por el VIH están coinfectados por VHB y algo más del 50% lo está por VHC, por lo que si se estima que en España existen entre 120.000 y 150.000 personas infectadas por el VIH, la coinfección VIH-VHC puede afectar a unas 60.000-80.000 y la coinfección VIH-VHB a unas 5.000-10.000 personas (17, 18). La morbilidad y mortalidad de causa hepática en los pacientes coinfectados por el VIH y los virus de la hepatitis es elevada y este fenómeno se puede explicar por las siguientes razones: 1. La más rápida progresión a cirrosis en la población coinfectada por el VIH y los virus de la hepatitis B y C. Se ha estimado que la misma ocurre con una velocidad 1,4 veces superior a la de pacientes moninfectados por VHC (19). 2. La menor respuesta al tratamiento de la infección por VHC en los pacientes coinfectados da lugar a que una proporción importante de pacientes progresen a cirrosis. La respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento actual con interferón-pegilado y ribavirina es de alrededor del 40-50% en pacientes monoinfectados por VHC genotipos 1-4 y del 70-80% en pacientes monoinfectados por VHC genotipos 2-3, mientras que en pacientes coinfectados VIH-VHC son de un 20-30% y de un 50-60%, respectivamente (20-22). 3. La supervivencia en los pacientes coinfectados por el VIH y los VHC o VHB es menor que la de los pacientes sin infección por VIH después de la primera descompensación

hepática (ascitis, hemorragia digestiva alta, encefalopatía hepática, ictericia, síndrome hepatorrenal). Un estudio español mostró que, tras la primera descompensación clínica de la cirrosis, la mediana de supervivencia era de 16 y 48 meses en pacientes coinfectados VIH-VHC y en los pacientes moninfectados VHC, respectivamente. La supervivencia al año sólo fue del 54% en la población coinfectada frente a un 74% en la monoinfectada por el VHC (23), mientras que otro estudio multicéntrico español incluyó 104 pacientes con enfermedad hepática terminal con una mediana de seguimiento de 10 meses. La mortalidad en los años 1, 2 y 3 fue del 43%, 59% y 70%, respectivamente, y la escala de MELD junto con la incapacidad para controlar la viremia por VIH mediante tratamiento antirretroviral fueron los únicos factores asociados con muerte en el análisis multivariado (24). 4. La rápida evolución del carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes con infección por VIH (25, 26). Por todo lo expuesto no resulta extraño que en los últimos años las enfermedades hepáticas, principalmente causadas por VHC, representen una de las causas de muerte más frecuentes en pacientes infectados por VIH en los países desarro­ l­lados (27-28). Un estudio español que analizó la causa de 235 muertes en 4.471 pacientes entre 1997 y 2004 que recibieron TARGA, observó que la mortalidad por sida se redujo drásticamente, pasando del 84% en 1997 al 7% en 2004. Por el contrario, la proporción de pacientes que murió por enfermedad hepática terminal aumentó progresivamente a lo largo de los años: 8% en 1997 y 41% en 2004, siendo en los últimos años la principal causa de mortalidad (29). En la era previa al TARGA (antes de 1996) la mortalidad de los pacientes trasplantados hepáticos con infección por el VIH era mayor que la de los pacientes VIH negativos, en gran parte debido a la progresión de la infección por el VIH al sida, por lo que el trasplante no se recomendaba en estos pacientes. Tomados en conjunto los resultados publicados en las tres series más importantes, la supervivencia a 1, 2 y 3 años del trasplante fue de alrededor del 70%, 55% y 45%, respectivamente (6-8). Por el con-

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

trario, la supervivencia a 1, 2 y 3 años obtenida en pacientes VIH-negativos fue del 80, 75% y 70%, respectivamente (30).

Criterios de trasplante ortotópico hepático en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Con la mejora en la supervivencia de las personas con infección por VIH debida al TARGA el trasplante ortotópico hepático (TOH) ha dejado de ser una contraindicación. En España, la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) en colaboración con los grupos de estudio de sida (GESIDA) y de trasplante (GESITRA), de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), las Sociedades Españolas de Trasplante Hepático (SETH), Nefrología (SEN) y Cardiología (SEC), la Organización Catalana de Trasplante (OCATT) y la secretaría del plan nacional del sida, consensuaron en el año 2005 los criterios de inclusión de pacientes infectados por VIH para TOH y otros TOS (31). De forma simultánea otros países europeos y EE. UU. (32-34) también han definido los criterios de inclusión en lista de espera de TOH para los pacientes infectados por el VIH, que se resumen en la tabla 28.1 y se describen a continuación.

559

En relación con la patología hepática que motiva el trasplante Los criterios para la indicación o contraindicación del trasplante del órgano afecto son los mismos que los utilizados para pacientes VIH negativos predominando la enfermedad hepática terminal por el VHC y en mucha menor medida por el VHB y el hepatocarcinoma. Otras etiologías (p. ej., alcoholismo, cirrosis biliar primaria, síndrome hepatopulmonar) son mucho menos frecuentes, aunque nuevas situaciones deberán considerarse en el futuro como la hipertensión portal no cirrótica debida a la hiperplasia nodular regenerativa (35). En relación con la infección VIH La mayoría de países europeos y EE. UU. utilizan criterios similares. Estos criterios se presentan a continuación. Criterios clínicos Ausencia de sida o de eventos C (a excepción de tuberculosis, candidiasis y neumonía por Pneumocystis jiroveci). Un estudio de trasplante hepático y renal promovido por los National Institutes of Health (NIH) de EE. UU. ha actualizado recientemente los criterios relacionados con enfermedades oportunistas y sólo son mantenidas como criterios de exclusión aquellas enfermedades para las cuales aún no existe un tratamiento eficaz como por ejemplo la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la criptosporidiosis cróni-

Tabla 28.1  Criterios en relación a la infección por el VIH para el TOS en algunos países de Europa y EE. UU. España (31)

Italia (33)

Reino Unido (32)

EE. UU. (34)

Infecciones oportunistas

Algunasa

Ninguna en el año previo

Algunasb

Neoplasias

No

No

Ninguna tras la reconstitución inmunológica inducida por TARGA

.100c

.200 o .100 si cirrosis descompensada

.200 o .100 si hipertensión portal

.100c

.200

.200

.200

.200

Sí

Sí

Sí

Sí

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Eventos C previos

Células CD4/mm3

TOH

TR y otros TOS ARN VIH-1 en plasma indetectable

d

En España, pacientes con tuberculosis previa, neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) o candidiasis esofágica pueden ser evaluados para TOH. b En EE. UU., PCP y candidiasis esofágica no son criterios de exclusión. c Los pacientes con infecciones oportunistas previas deberían tener un recuento de linfocitos T CD4+ mayor de 200 células/mm3. d Si la carga viral plasmática del VIH es detectable, es imprescindible tener una pauta de TARGA eficaz post-TOH en todos los pacientes. TOH, trasplante ortotópico hepático; TOS, trasplante de órgano sólido; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. a

No

560

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

ca, las infecciones fúngicas sistémicas multirresistentes, el linfoma cerebral primario y el sarcoma de Kaposi visceral (36). Criterios inmunológicos En general, se ha acordado que la cifra de linfocitos CD4+ ha de ser mayor de 100 linfocitos CD4+/mm3. Esta cifra es menor que la utilizada para otros TOS (linfocitos CD4+ . 200 células/mm3) porque los pacientes con cirrosis frecuentemente tienen linfopenia por hiperesplenismo, lo cual origina que el valor de linfocitos CD4+ absoluto sea menor aunque el porcentaje de los mismos sea alto y exista un adecuado control virológico del VIH. En España y EE. UU. los pacientes con enfermedades oportunistas previas siempre deben tener una cifra de linfocitos CD4+ mayor de 200 células/mm3 (31, 34). Criterios virológicos El criterio esencial para todos los trasplantes es que el paciente debe tener la posibilidad de recibir un régimen de TARGA efectivo que permita suprimir la carga viral del VIH en plasma (,50 copias/ml), y seguro después del trasplante (31, 34). Además es importante que tenga una reserva terapéutica que permita administrar un TARGA eficaz de forma prolongada (años) en caso de que desarrolle fracaso virológico, interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con los inmunosupresores u otros medicamentos o toxicidad. Otros criterios En relación con aspectos psicológicos.  Al igual que

con los pacientes sin infección por VIH, los candidatos para trasplante con infección por el VIH deben tener una evaluación psicológica favorable. En general se aplican criterios similares a los de los pacientes sin VIH, que esencialmente, consisten en no presentar problemas psiquiátricos o psicopatológicos importantes y el cumplimiento de un período de abstinencia de tóxicos.

En relación con la toxicomanía.  La mayoría de

autores recomiendan un período libre de consumo de 2 años para heroína y cocaína, y de 6 meses para otras drogas (cannabis, benzodiazepinas, drogas de diseño y alcohol) (31). El hecho de estar incluido en programas de mante-

nimiento con metadona de forma estable no es un criterio excluyente para el trasplante (37). En relación con el entorno sociofamiliar.  Este debe ser adecuado. Los pacientes infectados por VIH pueden sufrir con cierta frecuencia problemas de marginalidad o de abandono familiar que dificultan o imposibilitan el seguimiento adecuado de estos pacientes en el período postrasplante. Debe ser prioritario solucionar esta situación y realizar una evaluación posterior para confirmar que se haya conseguido una estabilidad sociofamiliar adecuada para ser incluidos en lista de espera para trasplante. Diferentes grupos e investigadores continúan trabajando para conocer la necesidad real de trasplante hepático en estos pacientes y para homogeneizar criterios y actuaciones que permitan optimizar esta nueva estrategia terapéutica (38-41).

Mortalidad en lista de espera del trasplante hepático Otro aspecto a tener presente es que la mortalidad en lista de espera para trasplante hepático de los pacientes con infección por VIH y enfermedad hepática terminal es muy elevada. Este hallazgo se debe a que la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH con cirrosis descompensada es mucho menor que en los pacientes no infectados por el VIH, tal como se ha comentado previamente (23, 24, 42, 43). En un estudio de la Universidad de Pittsburgh se observó que la tasa de mortalidad durante la evaluación previa al trasplante fue del 36% en pacientes infectados por el VIH (N = 58) y de 15% en pacientes sin infección por VIH (N = 1359) (p  , 0,001) (44). Sin embargo, estos datos no se han comprobado en un estudio multicéntrico presentado en la Conferencia de Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) del año 2008. La mortalidad en lista de espera fue del 14% en los pacientes infectados por el VIH (N = 167) y del 11% en los controles (N = 792) (p = 0,30). En el análisis multivariado, el MELD mayor de 25 fue la única variable que se relacionó con la muerte en lista de espera (45). En un estudio español que incluyó 91 pacientes con-

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

secutivos que se evaluaron para TOH, sólo el 29% de pacientes infectados por el VIH con una cirrosis descompensada se aceptaron para trasplante hepático, siendo la mortalidad en lista de espera mucho mayor en la época en que el trasplante se priorizó por tiempo en lista de espera (8/15, 53%) que en la época en que se priorizó por la escala MELD (0/8%) (Rimola A, datos no publicados). En cualquier caso se recomienda un enfoque multidisciplinar en la evaluación de estos pacientes y un seguimiento proactivo de los pa­­cientes cirróticos infectados por VIH, quienes deben ser remitidos a las unidades de trasplante hepático de forma precoz después de la primera descompensación hepática para su evaluación pretrasplante. El mismo criterio debe utilizarse para pacientes cirróticos infectados por el VIH con un hepatocarcinoma asociado. Además, la prevención y el tratamiento efectivo de las complicaciones de la cirrosis (ascitis, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea, hemorragia digestiva alta, síndrome hepatorrenal) podrían mejorar la pro-

561

babilidad de supervivencia de estos pacientes hasta el trasplante hepático (46). Con respecto al TARGA, estos pacientes deben seguir las recomendaciones generales (47) y la función hepática debe controlarse estrechamente para detectar signos precoces de hepatotoxicidad. Algunos medicamentos podrían estar contraindicados en pacientes cirróticos (p. ej., didanosina, nevirapina, ritonavir a dosis plenas) y su dosis deberá ser administrada de acuerdo con el grado de función hepática (tabla 28.2) (48, 49). La evaluación pretrasplante del donante y del receptor debería seguir los mismos criterios utilizados para la población general. La mayoría de los donantes de órganos sólidos utilizados para la población con infección por VIH proceden de cadáver. Como consecuencia de la escasez de do­­ nantes, se han realizado algunos trasplantes de donante vivo aunque los beneficios de dicha técnica están aún por demostrarse en los individuos con infección por VIH. El texto continúa en la página 572

Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa Antirretrovirales

Insuficiencia renal

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD)

Insuficiencia hepática (IH)

Inhibidores TI, análogos de nucleósidos Abacavir

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ddI (didanosina, cápsulas entéricas)

No requiere ajuste de dosis No administrar Combivir y Trizivir en pacientes con Cl , 50 ml/min (por separado, ajustar dosis adecuadamente)

Dosis habitual. HD: administrar independientemente de la sesión de HD, ya que se elimina mínimamente

60 kg

HD/CAPD: 125 mg c/24 h; los días de HD administrar postHD/CAPD (no requiere suplemento)

Cl  60: 400 mg c/24 h Cl 30-59: 200 mg c/24 h Cl 10-29: 125 mg c/24 h Cl , 10: 125 mg c/24 h ,60 kg Cl  60: 250 mg c/24 h Cl 30-59: 125 mg c/24 h Cl 10-29: 125 mg c/24 h Cl , 10: no existen presentaciones adecuadas. Utilizar los comprimidos

HD/CAPD: no existen presentaciones adecuadas. Utilizar los comprimidos tamponados

IH leve (Child-Pugh 5 a 6): 200 mg c/12 h. Utilizar la solución oral de Ziagen® (10 ml c/12 h) IH moderada-grave: la seguridad, eficacia y propiedades farmacocinéticas no han sido evaluadas. Evitar en lo posible su uso Riesgo elevado de toxicidad hepática y descompensación En pacientes cirróticos, no se recomienda el uso de didanosina En pacientes en tratamiento del VHC didanosina no debe administrarse junto con ribavirina

Continúa

562

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa (cont.) Antirretrovirales

Insuficiencia renal

FTC (emtricitabina)

En comprimidos: Cl  50: 200 mg c/24 h Cl 30-49: 200 mg c/48 h Cl 15-29: 200 mg c/72 h Cl , 15: 200 mg c/96 h En solución: Cl  50: 240 mg c/24 h Cl 30-49: 120 mg c/24 h Cl 15-29: 80 mg c/24 h Cl , 15: 60 mg c/24 h

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD) HD: 200 mg c/96 h; los días de HD administrar post-HD No se ha estudiado en diálisis peritoneal. Truvada: no administrar a pacientes en HD (administrar los componentes por separado, ajustando dosis adecuadamente)

Insuficiencia hepática (IH) Dosis habitual (no hay datos, pero en base a su mínimo metabolismo hepático, es poco probable que requiera ajuste de dosis)

Truvada: no administrar a pacientes con Cl , 30 ml/min d4T (didanosina)

60 kg Cl  50: 40 mg c/12 h Cl 26-49: 20 mg c/12 h Cl 10-25: 20 mg c/24 h Cl , 10: 20 mg c/24 h ,60 kg Cl  50: 30 mg c/12 h Cl 26-49: 15 mg c/12 h Cl 10-25: 15 mg c/24 h Cl , 10: 15 mg c/24 h

HD: 20 mg c/24 h; los días de HD administrar post-HD

HD: 15 mg c/24 h; los días de HD administrar post-HD

Dosis habitual. Utilizar con precaución por el riesgo de toxicidad mitocondrial y esteatosis hepática

3TC (lamivudina)

Cl  50: 150 mg c/12 h o 300 mg c/24 h Cl 30-49: 150 mg c/24 h (primera dosis de 150 mg) Cl 15-29: 100 mg c/24 h (primera dosis 150 mg) Cl 5-14: 50 mg c/24 h (primera dosis 150 mg) Cl , 5: 25 mg c/24 h (primera dosis 50 mg) No administrar Combivir y Trizivir si Cl , 50 ml/min (administrar los componentes por separado, ajustando dosis adecuadamente)

HD: 25 mg c/24 h (primera dosis 50 mg). Los días de la HD, administrar post-HD

Dosis habitual

AZT (zidovudina)

Puede acumularse el metabolito glucurónido (GAZT)

300 mg c/24 h HD/CAPD: no afecta la eliminación de AZT y aumenta la eliminación de GAZT. Por precaución se recomienda administrar la dosis diaria post-HD/CAPD

Se ha observado una reducción del aclaramiento oral de zidovudina del 32%, 63% y 70%, respectivamente, en pacientes con IH leve, moderada-grave o cirrosis comprobada por biopsia, en comparación con sujetos sin alteración hepática

Cl 10-50: 250-300 mg c/12 h Cl , 10: 250-300 mg c/24 h No administrar Combivir y Trizivir en pacientes con Cl , 50 ml/min (administrar los componentes por separado, ajustando dosis adecuadamente)

Algunos autores sugieren reducir la dosis a 200 mg c/12 h en pacientes con IH grave. Se recomienda monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad hematológica

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

563

Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa (cont.) Antirretrovirales

Insuficiencia renal

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD)

Insuficiencia hepática (IH)

Inhibidores TI, análogos de nucleótidos TDF (tenofovir)

Cl  50: no requiere ajuste de dosis Cl 30-49: 300 mg c/48 h Cl 10-29: 300 mg c/72 a 96 h No hay recomendaciones disponibles para pacientes con Cl , 10 sin HD

HD: habitualmente 300 mg una vez por semana, después de una de las sesiones (asumiendo 3 sesiones de diálisis semanales de 4 h)

Dosis habitual

HD: no parece necesario ajustar la dosis. Sin embargo, por la elevada variabilidad interindividual, se recomienda monitorizar niveles plasmáticos

IH leve a moderada: dosis habitual. Dada la elevada variabilidad interindividual, se recomienda monitorizar niveles plasmáticos y aparición de efectos adversos, especialmente a nivel de SNC

Inhibidores de la TI, no análogos EFV (efavirenz)

No requiere ajuste de dosis Atripla®: en pacientes con Cl , 50 ml/min, utilizar los principios activos por separado

CAPD: un estudio farmacocinético preliminar indica que no se requiere ajuste de dosis (datos de un solo paciente)

IH grave: datos escasos. Evitar en lo posible su uso/monitorizar niveles plasmáticos. En un paciente con Child-Pugh grado C, la semivida de EFV se duplicó. En dos pacientes con IH (uno de ellos con cirrosis) el AUC de EFV aumentó 4 veces. En 3 pacientes con fibrosis .12 kPa (Fibroscan®) la Cmin fue 2,5 veces superior a la obtenida en 15 pacientes coinfectados por VHC con fibrosis , 12kPa En otro estudio el 31% de los pacientes cirróticos presentaron unas concentraciones .4.000 ng/ml, en comparación con un 3% en los coinfectados no cirróticos

NVP (nevirapina)

No requiere ajuste de dosis

HD: los días de HD, se recomienda administrar la dosis después de la HD o un suplemento de 200 mg posthemodiálisis

IH leve a moderada (Child-Pugh  7): dosis habitual. Sin embargo, en pacientes con IH moderada, se recomienda monitorizar estrechamente niveles plasmáticos y aparición de efectos adversos. En un estudio en 4 pacientes con IH moderada (Child-Pugh B), el AUC de NVP aumentó 41%

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IH grave: evitar en lo posible su uso (hepatotoxicidad) En el estudio NEVADOSE el 66% de los pacientes con un mayor grado de fibrosis (F4; Fibroscan®) presentaron una Cmin de NVP por encima del límite superior de normalidad (.6.000 ng/ml). En otro estudio el 50% de los pacientes cirróticos presentaron unas concentraciones .8.000 ng/ml, en comparación con un 27% en los coinfectados no cirróticos Se ha observado un aumento de riesgo de hepatotoxicidad en pacientes sin tratamiento previo con CD4 . 250 células/µl (mujeres) o .400 células/µl (hombres)

Continúa

564

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa (cont.) Antirretrovirales

Insuficiencia renal

ETR (etravirina)

NRAD

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD)

Insuficiencia hepática (IH)

HD/CAPD: por su elevada unión a proteínas plasmáticas, no es de esperar que se elimine en las sesiones de HD/CAPD

IH leve o moderada: no requiere ajuste de dosis IH grave: no hay datos; evitar en lo posible su uso

HD/CAPD: por su elevada unión a proteínas plasmáticas, no es de esperar que se elimine en las sesiones de HD/CAPD

IH moderada (Child-Pugh B 7-9): según un estudio en pacientes coinfectados con VHC con IH leve a moderada, el ATV no potenciado (400 mg/24 h) puede no llegar a alcanzar la Cmín deseada (6/9 pacientes con niveles subterapéuticos)

Inhibidores de la proteasa ATV (atazanavir)

No requiere ajuste de dosis

HD: se recomienda su uso potenciado (ATV/r 300/100) para compensar el descenso de concentración de ATV (reducción del 28% en el AUC de ATV; la eliminación a través de la HD es de sólo el 2%). Monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

IH grave: en 9 pacientes con fibrosis .12 kPa (Fibroscan®) que recibieron ATV/r, la Cmin fue comparable a la obtenida en 26 pacientes coinfectados por VHC con fibrosis , 12 kPa. Un estudio en 12 pacientes coinfectados por VHC tratados con ATV/r, el AUC fue solo un 36% superior en los pacientes cirróticos (n = 7) Monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

DRV (darunavir)

FPV (fosamprenavir)

IR leve o moderada: no requiere ajuste de dosis

HD/CAPD: debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas, no es de esperar que se IR grave o en estado terminal: no elimine en las sesiones hay datos. Sin embargo, debido de HD/CAPD a su limitada eliminación renal, no es de esperar que el aclaramiento total disminuya en pacientes con IR

IH leve o moderada: no requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

FPV (no potenciado, sólo pacientes naive): IH leve a moderada (C hild-Pug h 5-8): 700 mg c/12 h IH grave (Child-Pugh . 9): 350 mg c/12 h, con precaución Se recomienda la monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

HD/CAPD: debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, no es de esperar que se elimine en las sesiones de HD/CAPD

IH grave: no hay datos; evitar en lo posible su uso

FPV/r (datos limitados): Debe ser utilizado con precaución en pacientes con IH leve a moderada. Valorar ajuste de dosis: IH leve: FPV 700 mg c/12 h + RTV 100 mg c/24 h IH moderada: FPV 450 mg c/12 h + RTV 100 mg c/24 h En IH grave: evitar en lo posible su uso En un estudio los pacientes cirróticos (n = 6) presentaron una Cmin 2 veces mayor y AUC 43% mayor. En otro estudio, en 2 pacientes con fibrosis .12 kPa (Fibroscan®) la Cmin fue comparable a la obtenida en 6 pacientes coinfectados por VHC con fibrosis ,12 kPa Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa (cont.) Antirretrovirales

Insuficiencia renal

IDV (indinavir)

No requiere ajuste de dosis

LPV/r (lopinavir/r)

No requiere ajuste de dosis

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD)

Insuficiencia hepática (IH)

HD: probablemente no requiera ajuste de dosis si función hepática conservada (datos de un solo paciente). Se elimina mínimamente a través de la HD

IDV (no potenciado): IH leve a moderada: 600 mg c/8 h IH grave: no hay datos Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

HD: el AUC de LPV/r en 13 pacientes en HD fue equivalente a la de pacientes con función renal normal. No ajuste de dosis

Diferentes estudios indican que la farmacocinética de LPV/r no se modifica de modo importante en presencia de insuficiencia hepática, aunque las concentraciones de RTV son algo mayores

CAPD: no hay datos. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de lopinavir y ritonavir, no es de esperar que se elimine en las sesiones de CAPD

IDV/r: algunos pacientes coinfectados con VHC pueden requerir reducción de dosis, habitualmente IDV/r 400/100 mg C/12 h o, incluso IDV/r 200/100 mg c/12 h Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

En un estudio en 11 pacientes con fibrosis .12 kPa (Fibroscan®) la Cmin fue comparable a la obtenida en 28 pacientes coinfectados por VHC con fibrosis ,12 kPa Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

NFV (nelfinavir)

No requiere ajuste de dosis

HD: no es probable que NFV se elimine significativamente a través de la HD. Datos de un paciente con IH mostraron la ausencia de eliminación de NFV durante una sesión de HD de 4 h CAPD: no es probable que NFV se elimine significativamente a través de la CAPD. En un paciente tratado con 1250 mg c/12 h de NFV, las concentraciones en el líquido de diálisis fueron inferiores al límite de detección

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RTV (ritonavir)

SQV (saquinavir)

No requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

Dosis habitual (aunque en presencia de IH aumenta el AUC de NFV entre un 49% y un 69%, los datos no parecen indicar que se produzca un aumento de toxicidad) Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible

HD/CAPD: debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de ritonavir, no es de esperar que se elimine en las sesiones de HD/CAPD

No usar RTV a dosis plenas por el riesgo de hepatotoxicidad

HD/CAPD: debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de ritonavir, no es de esperar que se elimine en las sesiones de HD/CAPD. Datos de un paciente indican escasa eliminación a través de HD

IH leve: dosis habitual

Ritonavir como potenciador farmacocinético: IH leve a moderada: dosis habitual IH grave: no hay datos. Evitar en lo posible su uso IH moderada (SQV+/–RTV): no hay datos. Utilizar con precaución. Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible IH grave: no hay datos. Evitar en lo posible su uso

Continúa

566

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 28.2  Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepáticaa (cont.) Antirretrovirales

Insuficiencia renal

TPV (tipranavir)

No requiere ajuste de dosis

Hemodiálisis/diálisis peritoneal (HD/CAPD) HD/CAPD: debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de TPV/RTV, no es de esperar que se eliminen en las sesiones de HD/CAPD

Insuficiencia hepática (IH) Datos limitados. Elevado riesgo de toxicidad hepática: TPV/r se ha relacionado con casos de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunos casos mortales. Se recomienda un estrecho seguimiento de los pacientes coinfectados por VHB o VHC, por el aumento de riesgo de hepatotoxicidad que presentan IH leve (Child-Pugh A): dosis habitual IH moderada o grave (Child-Pugh B y C): contraindicado

Inhibidores de la fusión Enfuvirtida (T-20)

No requiere ajuste de dosis

HD: no requiere ajuste de dosis (datos limitados)

No hay datos. Algunos autores recomiendan utilizar la dosis habitual

No hay datos

Datos de un estudio con dosis únicas de 300 mg MVR. En comparación con los voluntarios con función hepática normal: IH leve: +25% AUC IH moderada: +45% AUC Se desconoce la importancia clínica que estos aumentos pueden suponer

Inhibidores correceptor CCR5 MVR (maraviroc)

En ausencia de inhibidores potentes del CYP3A4 probablemente no requiera ajuste de dosis Sólo se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con Cl , 80 ml/min y que están recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4, como los IPs (excepto TPV/r), ketoconazol, itraconazol, claritromicina o telitromicina: en estos casos administrar c/24 h En combinación con SQV/r reducir el intervalo a c/24 h si Cl entre 80 y 50 ml/min, c/48 h si Cl , 50-30 ml/min y c/72 h si Cl , 30 ml/min. (Estos ajustes de dosis se recomiendan basándose en simulaciones farmacocinéticas, sin que su seguridad y eficacia hayan sido evaluadas clínicamente, por lo que se recomienda una estrecha monitorización)

Se han descrito casos de hepatotoxicidad precedidos de una reacción alérgica sistémica

Inhibidores de la integrasa RAL (raltegravir)

No requiere ajuste de dosis

No hay datos. Dado que se desconoce su posible eliminación a través de la HD, se recomienda dosificar post-HD

IH leve-moderada: no requiere ajuste de dosis IH grave: no hay estudios. Utilizar con precaución

Ref.: Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J, Editores. Guía de Interacciones en VIH. Disponible en: http://www.interacciones hiv.com (Con acceso: 10 de mayo de 2009). AN, análogos de nucleósidos; ANt, análogos de nucleótidos; AUC, área bajo la curva (de concentración plasmática y tiempo); CH, cirrosis hepática; Cl, aclaramiento de creatinina en ml/min; ERCA, enfermedad renal crónica avanzada; HD, hemodiálisis; IH, insuficiencia hepática; IP, inhibidores de la proteasa; IR, insuficiencia renal.

a

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

Trasplante hepático en la era del TARGA (1996-2009)

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Con la mejoría espectacular del pronóstico vital de los pacientes infectados por el VIH tras la introducción del TARGA en 1996 se han realizado más de 400 trasplantes hepáticos en pacientes infectados por el VIH en los países desarrollados. La tabla 28.3 recoge los resultados de aquellas series con más de 10 casos (50-60). En la mayoría de series predomina la cirrosis por el VHC, siendo mucho menos frecuente el VHB. De estos estudios se pueden analizar distintos aspectos del trasplante en la población infectada por el VIH.

Supervivencia En la mayor parte de series (v. tabla 28.3), la supervivencia a corto y mediano plazo es del 80-85% al año y de alrededor del 75-65% a los 2 años del trasplante. En un reciente estudio retrospectivo del registro de trasplantes hepático norteamericano, que incluyó 138 pacientes VIH positivos trasplantados en la era TARGA (1996-2006), la tasa de supervivencia a los 2 y 3 años fue significativamente menor en los pacientes con infección por VIH (70% y 60%) que en la población general (N = 30,520) (81% y 77%) aunque esta diferencia se observó exclusivamente en el grupo de coinfectados VIHVHC. No falleció ninguno de los 24 pacientes trasplantados infectados por el VIH sin coinfecciones por el VHC (61). Por tanto, el trasplante hepático en los pacientes infectados por el VIH no tiene una mayor morbilidad ni mortalidad a corto plazo (1-2 años). Sin embargo, el manejo de la reinfección por el VHC es la que puede comprometer su supervivencia a medio (3-5 años) y largo plazo (.5 años). La principal causa de muerte es la recidiva agresiva o rápidamente progresiva de la hepatitis C. Las otras causas de muerte son similares a la población general con TOH (siendo las complicaciones infecciosas la segunda causa más frecuente). En un estudio unicéntrico americano (56) que comparó la evolución de 27 pacientes coinfectados VIH-VHC con 54 pacientes monoinfectados por VHC que recibieron trasplante hepático, los autores encontraron que los pacientes VIH positivos tuvieron un mayor riesgo de desarrollar cirrosis o morir de una complicación

567

relacionada con el VHC que los pacientes VIH negativos (RR = 2,6, 95% CI, 1,06-6.35; p = 0,03). Las tasas de supervivencia acumulada a 1, 3 y 5 años para pacientes coinfectados VIHVHC y monoinfectados por el VHC fueron 67% frente a 76%, 56% frente a 72% y 33% frente a 72%, respectivamente (p = 0,07). En Francia, Duclos-Vallee et al. (62) analizaron los datos de 35 pacientes con coinfectados VIH/VHC y los compararon con 44 pacientes monoinfectados por el VHC. Las tasas de supervivencia a los 2 y 5 años fueron del 73/51% y del 91/81% en pacientes coinfectados VIH-VHC y monoinfectados por el VHC, respectivamente (p = 0,004). Según datos de un estudio multicéntrico de casos y controles realizado en España (63), la supervivencia del paciente fue similar al año en la población coinfectada VIH-VHC (N = 84) y en la monoinfectada por el VHC (N = 252): 88% frente a 89% (NS) respectivamente, pero fue significativamente menor a los 3 y 5 años en los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC: 62% frente a 77% y 48% frente a 75%, respectivamente (p , 0,01). En el análisis multivariante las variables que independientemente se asociaron con una mayor mortalidad fueron la infección por genotipo 1 del VHC, la causa de muerte del donante (no traumática), el mayor número de unidades de sangre transfundidas en el acto operatorio y el desarrollo de una infección fúngica invasiva tras el trasplante (63). La implementación de estudios multicéntricos con un mayor número de casos permitirá examinar con mayor detalle los diferentes factores que podrían tener influencia en el pronóstico de este procedimiento a largo plazo. Variables como las características del donante y del receptor, las cinéticas virales de ambos virus y la eficacia y seguridad del tratamiento antiviral, entre otros, podrían tener impacto en la evolución de estos pacientes y, por tanto, deben ser analizados. En este sentido, en la actualidad los National Institutes of Health (NIH) está patrocinando un estudio multicéntrico y prospectivo con 150 trasplantes renales y 125 trasplantes hepáticos en pacientes VIH+ bajo un protocolo común. El objetivo es definir la evolución de estos trasplantes en pacientes infectados por VIH y comparar su supervivencia y la del injerto con la de pacientes VIH negativos (64).

568

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 28.3  T rasplante hepático en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en la época del TARGA (series con más de 10 casos)

a

Autor (Referencia)

Año

País

Número de casos

Virus

Seguimiento (meses)

Supervivencia

Roland (50)

2002

Internacional

19

Mayoría VHC

10

15 (79%)

Ragni (51)

2003

Internacional

24

VHC, 62% VHB, 29%

17

18 (75%)

Neff (52)

2003

EE. UU.

16

VHC o HVB

12

14 (87%)

Fung (53)

2004

EE. UU.

29

VHC, 90%

18

20 (69%)

Norris (54)

2004

Reino Unido

14

VHC, 50% VHB/OH, 50%

12 19

2 (29%) 7 (100%)

Duclos-Vallée (55)

2006

Francia

41

VHC, 88% VHB, 12%

18

29 (81%) 5 (100%)

De Vera (56)

2006

EE. UU.

27

VHC, 100%

27

13 (48%)

Schreibman (57)

2007

EE. UU.

15

VHC, 40% VHB, 33%

74

10 (67%)

Coffin (58)

2007

EE. UU.

16

VHB 100%

8,5

14(86%)

Grossi (59)

2008

Italia

60

VHC 65% VHB 12%

12

41 (58%)

Tateo (60)

2009

Francia

13

VHB 100%

32

100%

Estudio FIPSEa

2009

España

180

VHC, 98%

21

131 (73%)

Datos no publicados.

Complicaciones posquirúrgicas e infecciones oportunistas Existe una evidencia sólida que muestra que los pacientes trasplantados hepáticos con infección por VIH no tienen un riesgo más elevado de complicaciones posquirúrgicas, así como también de infecciones oportunistas o tumores asociados si se

los compara con los trasplantados VIH negativos (38, 51, 53). El TARGA consigue un buen control clínico, inmunológico y virológico del VIH. El nivel de células CD4+ y el ARN plasmático del VIH se mantienen estables e indetectables, respectivamente. Por otra parte, ciertos medicamentos inmunosupresores (p. ej., inhibidores de la

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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calcineurina, ácido micofenólico, prednisona) pueden reducir el nivel de replicación del VIH de dos formas diferentes; por reducción de la activación inmune inducida por el VIH, y a través de los inhibidores de la calcineurina y el ácido micofenólico que tienen una acción directa anti-VIH (65). El ácido micofenólico también aumenta la acción del abacavir contra el VIH (66).

569

Pauta de TARGA en el TOH El TARGA se debe iniciar tan pronto como sea posible en el período postrasplante, generalmente cuando el paciente ya puede ingerir alimentos por vía oral con normalidad. Deben seguirse las recomendaciones generales del tratamiento antirretroviral (47), ya que no existe un régimen de TARGA ideal para estos pacientes. La pauta utilizada debe tener el mejor perfil de seguridad hepática y renal y la menor interacción posible con los medicamentos inmunosupresores, tal como se comenta en el apartado siguiente. Deben evitarse los nucleósidos con toxicidad mitocondrial (ddI, d4T), la nevirapina y el ritonavir a dosis plenas por su potencial toxicidad hepática (47). En los pacientes con insuficiencia renal debe evitarse el tenofovir. Aunque hay algún estudio contradictorio, el abacavir debería emplearse con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular elevado debido a un posible incremento en el riesgo de infarto de miocardio (47). Finalmente, mientras no haya estudios al respecto no debería utilizarse el abacavir en pacientes que reciban un hígado de un donante HLA-B57*01 positivo debido al riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir, tal como ha ocurrido con otras reacciones de hipersensibilidad (p. ej., cacahuetes) (67).

TOR (sirolimus), que requiere una disminución muy importante de la dosificación de estos inmunosupresores y un control estricto de sus niveles terapéuticos (68, 69). Las dosis iniciales de estos inmunosupresores requieren una reducción de al menos el 50% de las dosis convencionales y son necesarios ajustes posteriores. Por el contrario, el efavirenz actúa predominantemente como un inductor del citocromo P450 y ocasiona el efecto opuesto en la dosificación de tacrolimus, ciclosporina A y sirolimus, siendo necesario un aumento de las dosis de estos medicamentos inmunosupresores (70). Como la inducción del citocromo P450 producida por el efavirenz es menos importante que el efecto inhibidor del mismo producido por los inhibidores de la proteasa, cuando estos fármacos son usados conjuntamente la dosificación de los inmunosupresores podría ser similar a la que se usa cuando el TARGA se basa en los inhibidores de la proteasa. De cara al futuro es importante resaltar que la introducción de nuevas familias de antirretrovirales con perfiles de interacciones más seguros podría ser muy útil (p. ej., enfuvirtida [T-20] o el raltegravir). La enfuvirtida es un inhibidor de la fusión del VIH y el raltegravir es un inhibidor de la integrasa del VIH que no comparten las vías de metabolización con ninguno de los fármacos inmunosupresores utilizados en la actualidad ni son inhibidores ni inductores del citocromo P450, y por tanto no sería necesario modificar las dosis. Aunque ya existen casos publicados con el uso de estos nuevos fármacos combinados con dos o tres análogos de los nucleósidos (71, 72), se necesita más información para poder indicar su uso en estos pacientes.

Interacciones farmacocinéticas Las interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos que componen el TARGA y los in­­ munosupresores pueden ser muy importantes (tabla 28.4). En la actualidad el TARGA se basa en pautas con inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o en inhibidores no nucleósidos de la trascriptasa inversa como el efavirez (47). Los inhibidores de la proteasa producen una fuerte inhibición del citocromo P450 que puede causar un fuerte incremento de los niveles de los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina A) y los inhibidores del complejo

Inmunosupresión y rechazo Aunque la información disponible actualmente no permite conocer cuál es el régimen inmunosupresor óptimo en la población VIH positiva con trasplante hepático, estos pacientes suelen recibir los mismos regímenes inmunosupresores utilizados en la población VIH negativa en cada centro. En general, la pauta más empleada combina un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con corticoides. Un dato interesante es que los pacientes infectados por VIH no presentan tasas más bajas de rechazo en comparación con la población VIH negativa a pesar de su posible

570

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Tabla 28.4  Interacciones entre fármacos antirretrovirales y fármacos inmunosupresoresa Micofenolato mofetil (MMF)

Ciclosporina A (CsA)

Amprenavir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis considerablemente inferiores de los fármacos inmunosupresores. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Atazanavir

Atazanavir es un inhibidor de la glucuronidación y micofenolato se elimina mediante glucuronidación, por lo que no se puede descartar una interacción entre ambos (teóricamente aumento de niveles de micofenolato). Monitorizar niveles plasmáticos

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis considerablemente inferiores de los fármacos inmunosupresores. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Darunavir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis considerablemente inferiores de los fármacos inmunosupresores. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Didanosina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Efavirenz

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Emtricitabina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética. Sin embargo, como emtricitabina se excreta principalmente por vía renal, los fármacos nefrotóxicos podrían reducir su eliminación

Enfuvirtida (T-20)

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Estavudina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Fosamprenavir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis considerablemente inferiores de los fármacos inmunosupresores. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Indinavir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis de CsA, SRL y TCL considerablemente inferiores. A modo orientativo, algunos pacientes tratados con indinavir no potenciado necesitaron una dosis inicial de CsA de 75 a 100 mg c/12 h, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg c/12 h. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Lamivudina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética. Sin embargo, como lamivudina se excreta principalmente por vía renal, los fármacos nefrotóxicos podrían reducir su eliminación

Lopinavir/ritonavir

Teóricamente, la glucuronidación de MMF podría verse incrementada (y los niveles sanguíneos reducidos) por RTV

Medicamento

Sirolimus (SRL)

Tacrolimus (TCL)

Habitualmente se requieren aumentos de dosis de CsA, SRL o TCL en presencia de EFV. A modo orientativo, algunos pacientes necesitaron una dosis inicial de CsA de 350 a 450 mg c/12 h, seguida de una dosis de mantenimiento de 250 a 400 mg c/12 h. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCL

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis considerablemente inferiores. A modo orientativo, se indican las dosis requeridas por algunos pacientes: dosis inicial de CsA de 25 mg c/12 h, seguida de una dosis de mantenimiento de 25 mg c/24 o 48h; dosis inicial de TCL de aprox. 0,5 mg c/12 h y como mantenimiento puede ser suficiente 1 mg a la semana. Cuando se inicia LPV/r en un paciente en tratamiento con tacrolimus, puede ser que la siguiente dosis no se requiera hasta que transcurran entre 3 y 5 semanas, según la función hepática; mucha precaución al añadir o suspender LPV/r. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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Tabla 28.4  Interacciones entre fármacos antirretrovirales y fármacos inmunosupresoresa (cont.) Micofenolato mofetil (MMF)

Ciclosporina A (CsA)

Nelfinavir

Teóricamente, la glucuronidación de MMF podría verse incrementada (y los niveles sanguíneos reducidos) por NFV

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis de CsA, TCL y SRLb considerablemente inferiores. A modo orientativo, se indican las dosis requeridas por algunos pacientes: dosis inicial de CsA de 50 a 75 mg c/12 h, seguida de una dosis de mantenimiento de 25 mg c/12 h; dosis inicial de TCL de aprox. 1 mg c/12 h y dosis de mantenimiento de aprox. 0,5 mg c/24 o 48 h (o incluso más espaciadas). Se recomienda monitorización monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLc

Nevirapina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética. Sin embargo, MMF aumentó un 27% el aclaramiento plasmático de NVP (con la consecuente reducción de los niveles de NVP) en un paciente VIH+

Teóricamente, pueden requerirse dosis superiores de los fármacos inmunosupresores. A modo orientativo, se indican las dosis requeridas por algunos pacientes: dosis inicial de CsA de 200 a 250 mg c/12 h, seguida de una dosis de mantenimiento de 100 a 175 mg c/12 h; dosis inicial de TCL de aprox. 3 mg c/12 h y dosis de mantenimiento de aprox. 3 mg c/24 h. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCL

Ritonavir

Teóricamente, la glucuronidación de MMF podría verse incrementada (y los niveles sanguíneos reducidos) por RTV

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad de los fármacos inmunosupresores. Pueden requerirse dosis de CsA, SRL y TCL considerablemente inferiores. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Saquinavir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Riesgo de niveles plasmáticos aumentados/toxicidad tanto de los fármacos inmunosupresores como de SQV. Pueden requerirse dosis de CsA considerablemente inferiores. En un paciente tratado con CsA 150 mg c/12 h, a los 3 días tras iniciar SQV (caps blandas) 1.200 mg c/8 h, hubo que reducir la dosis de CsA a 75 mg c/12 h para obtener concentraciones similares. SQV mostró un AUC0-12 h 4,3 veces superior al valor medio de 5 pacientes control que recibían la misma dosis de SQV sin CsA y 11,1 veces superior al AUC0-12 descrito en la literatura. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCLb

Tenofovir

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Mayor riesgo de nefrotoxicidad

Tipranavir

Dado que se administra junto con RTV, teóricamente, la glucuronidación de MMF podría verse incrementada (y los niveles sanguíneos reducidos) por RTV

Riesgo de modificación (aumento o reducción) de los niveles plasmáticos de los fármacos inmunosupresores. Es difícil predecir el efecto de TPV/RTV sobre las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, dado que en estado de equilibrio, el efecto de TPV/RTV sobre la glucoproteína-P y sobre el CYP3A4 tendrían resultados contrapuestos sobre los niveles plasmáticos de los inmunosupresoresd Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de CsA, SRL y TCL

Zalcitabina

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Zidovudina

Tanto zidovudina como MMF se eliminan principalmente por glucuronidación. Sin embargo, no se han descrito interacciones clínicamente importantes

© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Medicamento

Sirolimus (SRL)

Teóricamente, en base a las vías de eliminación, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética

Tacrolimus (TCL)

Mayor riesgo de nefrotoxicidad

Ref: Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J, Editores. Guía de Interacciones en VIH. Disponible en: http://www.interaccioneshiv.com (con acceso: 10 de mayo de 2009). El fármaco antirretroviral es un inhibidor de la isoforma CYP3A de citocromo P450, la cual es la principal vía de eliminación de CsA, SRL y TCL. La coadministración con el antirretroviral puede resultar en concentraciones plasmáticas mayores de estos fármacos inmunosupresores. Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la proteasa necesitan dosis de CsA considerablemente inferiores, y es necesario monitorizar los niveles plasmáticos e ir reduciendo progresivamente la dosis de CsA a lo largo del tiempo debido al aumento progresivo de la biodisponibilidad de CsA. c Incluso con una quinta parte de la dosis recomendada de NFV (250 mg c/12 h), se han observado aumentos de 5 y 9 veces en la Cmín, 3,2 veces en la Cmáx, 1,6 veces en el AUC, y un 60% en la t1/2 de sirolimus, en comparación con pacientes que no estaban en tratamiento con NFV. d En estado de equilibrio estacionario TPV/RTV actúa como inhibidor del CYP3A4 (lo que conllevaría aumento de niveles del inmunosupresor) y como inductor débil de la glucoproteína-P (lo que conllevaría una reducción de niveles del inmunosupresor). CsA, ciclosporina A; EFV, efavirenz; LPV/r, lopinavir/ritonavir; MMF, micofenolato de mofetilo; NFV, nelfinavir; RTV, ritonavir; SQV, saquinavir; SRL, sirolimus; TCL, tacrolimus; TPV/r, tipranavir/ritonavir. a

b

572

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

inmunodeficiencia de base (57). Incluso algunos estudios han mostrado incidencias de rechazo más elevadas en los pacientes con infección por VIH, sin que sus autores hayan hallado ninguna explicación clara para este fenómeno (73, 74). Hacen falta estudios en este campo para poder identificar los factores de riesgo de rechazo.

Recidiva de la infección por VHB Las series de pacientes trasplantados hepáticos con coinfección VHB-VIH son mucho menos numerosas que las de pacientes coinfectados VHC-VIH, pero todos los autores coinciden en señalar que los resultados en el período postrasplante son muy buenos (58, 60, 61, 75). El estado VHB pretrasplante suele mostrar infección actual (HBsAg positivo) pero con escasa replicación viral (ADN negativo, debido a la administración de agentes antivirales con acción anti-VIH y antiVHB, como lamivudina, emtricitabina y te­­ nofovir), lo que configura una situación de bajo riesgo de recidiva de infección viral postrasplante. Además, a pesar de la alta prevalencia de cepas de VHB resistentes a lamivudina, la tasa de recidiva de infección por VHB es muy baja debido a la administración peri- y postrasplante de gammaglobulina hiperinmune antihepatitis B junto con lamivudina y/o adefovir o tenofovir, que contribuye a prevenir eficazmente la recidiva viral. Probablemente debido a la baja incidencia de recidiva de infección por VHB se ha constatado que la supervivencia a corto y medio plazo en pacientes coinfectados VIH-VHB es elevada y similar a la de la población trasplantada VIH negativa (58, 60, 75).

Recidiva de la infección por VHC En los pacientes trasplantados monoinfectados por VHC, la recidiva de la infección vírica es prácticamente universal y en la mayoría de casos se acompaña de hepatitis en el injerto. Asimismo, el tratamiento antiviral contra el VHC en pacientes trasplantados es menos eficaz que en pacientes no trasplantados. Todo ello ha conducido a que la recidiva de hepatitis C sea la primera causa de muerte tardía (a partir de los 2-3 años) en pacientes receptores de trasplante hepático

con infección por VHC y a que la supervivencia de estos pacientes sea inferior a la de los pacientes trasplantados por otras enfermedades. En la población coinfectada VIH-VHC se observan los mismos resultados y existen datos en la literatura que sugieren que la progresión postrasplante de la recidiva por el VHC es más rápida en pacientes coinfectados VIH-VHC que en pacientes monoinfectados VHC (56, 76). Un estudio francés (62) observó que la progresión a fibrosis, igual o mayor de F2 fue significativamente más alta en el grupo de coinfectados. (p , 0,0001). Otro estudio norteamericano (56) demostró una mayor tasa de cirrosis a los 5 años en la población trasplantada coinfectada VIH-VHC con respecto a la monoinfectada por el VHC (59% frente a 24%, p = 0,03). Todo ello ha hecho que en estos dos estudios unicéntricos y con un pequeño número de casos, la supervivencia a los 5 años sea menor en la población trasplantada coinfectada VIH-VHC que en la monoinfectada (56, 62). Por tanto, es muy importante obtener la curación de la reinfección por el VHC con interferón-pegilado y ribavirina. Sin embargo, hasta ahora existe poca información sobre la seguridad y la eficacia del tratamiento frente al VHC en pacientes trasplantados con coinfección VIH/ VHC. Un artículo de revisión (41) resumió los resultados de diferentes estudios que evaluaron la efectividad del tratamiento de la reinfección por VHC en este escenario (53, 55, 56, 76, 77). De 65 pacientes que cumplían criterios histológicos de tratamiento, sólo 12 (18,5%) alcanzaron respuesta virológica sostenida (tabla 28.5). Datos actualizados del estudio FIPSE de TOH en pacientes infectados por el VIH, muestran que nueve de los 41 pacientes (22%) que recibieron tratamiento anti-VHC lograron una respuesta virológica sostenida. Las tasas de curación para los genotipos ¼ y 2/3 fueron del 11% (3/27) y del 46% (6/13), respectivamente. De esto se desprende que son necesarios nuevos fármacos frente al VHC (p. ej., telaprevir) o nuevas estrategias que aborden este escenario clínico con mejores resultados. En este sentido un estudio alemán demostró que 6 de 7 pacientes tratados precozmente, durante los primeros 3 meses del trasplante hepático, se curaron (78). Finalmente, aunque de forma aún anecdótica, algunos pacientes coinfectados VIH-VHC

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

573

Tabla 28.5  R  esumen de los estudios que evaluaron la eficacia del tratamiento de la reinfección por el virus de la hepatitis C con interferón (IFN) pegilado y ribavirina en pacientes trasplantados hepáticos Autor, Año de publicación [Referencia]

Pacientes coinfectados VIH-VHC

Pacientes monoinfectados VHC (Grupo control)

Número de casos

RVS No (%)

Número de casos

RVS No (%)

Fung, 2004 [53]

12

2 (17%)

–

–

Duclos-Vallee, 2006 [55]

13

2 (15%)

–

–

De Vera, 2006 [56]a

15

4 (27%)

27

7 (28%)b

9

0 (0%)

–

–

Vennarecci, 2006 [77] Castells, 2007 [76]

c

5

1 (20%)

9

1 (11%)

Estudio FIPSE, 2007

16

4 (25%)

–

–

Total

65

12 (18,5%)

–

–

d

Mayoría de casos genotipo 1. Tres pacientes fueron tratados con IFN convencional y ribavirina. Tasa de respuesta virológica sostenida no especificada. Los datos muestran la tasa de respuesta virológica (negativización de ARN del VHC en suero) al final del tratamiento. No se especifica el tipo de IFN utilizado. d Estos pacientes fueron incluidos en el estudio español y no son considerados para la tasa de respuesta global. RVS, respuesta virológica sostenida; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. a

b c

han negativizado el ARN sérico del VHC de forma espontánea después del TOH, este fenómeno es muy infrecuente y se desconocen los mecanismos patogénicos del mismo (79).

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Experiencia en el TOH en pacientes con carcinoma hepatocelular El carcinoma hepatocelular (CHC) tiene una evolución más rápida y un peor pronóstico en los pacientes con coinfección por VIH/VHC comparado con los pacientes monoinfectados por el VHC. En un estudio retrospectivo italiano se observó que la supervivencia de pacientes con CHC e infección por VIH era menor que la de una cohorte de pacientes con CHC sin infección por VIH (25). Otro estudio multicéntrico norteamericano comparó 63 pacientes infectados por el VIH con CHC con 226 pacientes con CHC sin infección por VIH y se observó que el CHC se desarrolló más rápidamente en pacientes coinfectados VIH/VHC que en los pacientes monoinfecta­ ­dos VHC; media, 26 frente a 34 años luego de la infección por VHC (p = 0,002) (26). La supervivencia de los pacientes con monoinfección por VHB o VHC y CHC diagnosticados por pruebas de screening ha mejorado en los últimos años gra-

cias al aumento de la tasa de curación producida por el advenimiento del trasplante hepático y la ablación del CHC por radiofrecuencia (80). Los resultados preliminares del TOH en pacientes infectados por el VIH con CHC de dos estudios italianos muestran buenos resultados en 7 pacientes trasplantados (81, 82). La tasa de supervivencia fue del 86% tras un período de seguimiento de 8 meses. Hacen falta más estudios con más casos y un mayor seguimiento para poder evaluar la eficacia real del TOH en estos pacientes.

Situación del trasplante hepático en España Desde la creación de la cohorte de pacientes trasplantados hepáticos con infección por VIH en el marco del Estudio FIPSE de trasplante hepático en pacientes infectados por el VIH en España (2002-2011). Estudio GESIDA 45-05 hasta el mes de abril de 2009, se ha efectuado un trasplante hepático a 180 pacientes; 9 de ellos han necesitado un retrasplante hepático, 49 pacientes (27%) han fallecido. En el último trienio (2006-2008) el número de casos de trasplantes hepáticos en pacientes con infección por VIH

574

PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

fue de aproximadamente 25-30 casos anuales, lo que supone un 3% del total de trasplantes hepáticos efectuados en España en ese período de tiempo. En España la mayoría tienen coinfección VIH/VHC (95%). En cuanto a las predicciones del número de casos por año se espera que continúe esta tendencia de 25-30 trasplantes hepáticos anuales, por lo que se asume que a finales del año 2011 el número de pacientes de la cohorte oscilará entre 250 y 265 pacientes trasplantados. ■■

Trasplante renal

Una de las razones por las cuales el trasplante renal (TR) no fue considerado inicialmente como una opción terapéutica en las personas con infección por VIH que padecían una insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) fue que las terapias de tratamiento sustitutivo de la función renal (TSR) —como la hemodiálisis y la diálisis peritoneal— constituyen una alternativa terapéutica al TR en los pacientes infectados por el VIH con IRCT. Sin embargo, en la actualidad el TR es una opción válida para determinados pacientes con IRCT que están siendo dializados (39).

Enfermedad renal asociada a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana La nefropatía es un hallazgo frecuente en los pacientes con infección por VIH y se puede presentar como una enfermedad renal de forma aguda o crónica. En personas con infección por VIH la insuficiencia renal aguda se puede presentar con las mismas características que en la población sin infección por VIH. Además puede estar producida por los efectos nefrotóxicos de los medicamentos antirretrovirales (p. ej., tenofovir o indinavir) o por los antimicrobianos utilizados en el tratamiento de algunas infecciones oportunistas (p. ej., amfotericina B, foscarnet o cidofovir) (83, 84). Por otra parte, existen tres causas responsables de producir insuficiencia renal crónica en estos pacientes, que están directa o indirectamente relacionadas con la infección por el VIH:

1. La nefropatía asociada a la infección por el VIH. 2. La glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos circulantes; y con menos frecuencia 3. La nefropatía asociada a microangiopatías trombóticas. Las series de casos europeos con infección por VIH y enfermedad renal muestran que pacientes descendientes de europeos típicamente tienen glomerulonefritis mientras que los descendientes de personas provenientes de África usualmente sufren una nefropatía asociada al VIH (85). La nefropatía asociada a la infección por el VIH clásica es una glomerulopatía esclerosante focal que provoca proteinuria severa, insuficiencia renal y una rápida evolución a IRCT. Este cuadro es la causa global más común de IRCT en pacientes con infección por VIH. Existen factores de riesgo para su desarrollo como una cifra de linfocitos T CD4+ inferiores a 200 células/mm3 y carga viral de VIH en plasma elevada. La infección viral de las células renales podría desempeñar un importante papel en la patogénesis de la nefropatía asociada al VIH. Sin tratamiento adecuado, el pronóstico de la nefropatía asociada a la infección por el VIH es malo y los pacientes frecuentemente progresan a IRCT en pocos meses. El tratamiento preventivo más eficaz es la administración de un TARGA efec­­ tivo (47, 86).

Insuficiencia renal crónica terminal y terapias de tratamiento sustitutivo de la función renal en personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana La prevalencia de infección por VIH en unidades de diálisis varía según países y aun dentro del mismo país. En EE. UU. en el año 2002, un 1,5% (0,3-1,5%) y un 0,4% (0,4-0,8%) de pacientes con IRCT tenían una infección por el VIH o el sida, respectivamente (87). En Europa existe información desde los años ochenta con una prevalencia global de 0,5% (88). Al inicio de los años noventa la asociación europea de diálisis y trasplante creó

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Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

un registro europeo que incluyó 152.658 pa­­ cientes bajo diálisis; 190 tenían infección por VIH y los países que aportaban más casos eran Francia (74 pacientes), España (42 pa­­ cientes) e Italia (28 pacientes) (89). En la era del TARGA existe escasa información sobre prevalencia, a ex­­cepción de dos estudios en Francia (prevalencia de 0,38% y 0,67% en los años 1997 y 2002, respectivamente) (90, 91) y dos estudios en España (prevalencia de 1,15% y 0,54% en los años 2004 y 2006, respectivamente) (92, 93). La supervivencia de los pacientes infectados por VIH en tratamiento con diálisis ha mejorado en las últimas dos décadas. Estudios de pacientes en hemodiálisis de los años ochenta mostraron una pobre supervivencia en los pa­­ cientes diagnosticados de sida e IRCT. La mayoría de los pacientes presentaban infección por VIH avanzada e infecciones oportunistas (94). La supervivencia de las personas con infección por VIH en diálisis mejoró considerablemente en los años noventa, y actualmente se acerca a la supervivencia de la población de pacientes en diálisis sin infección por VIH (95). La introducción del TARGA, el tratamiento de las infecciones oportunistas y la mejoría de la diálisis han contribuido a esta mejor supervivencia. Los factores de riesgo de mortalidad son una cifra baja de linfocitos T CD4+, una carga viral del VIH en plasma elevada, la ausencia de TARGA y los antecedentes de infección oportunista (96, 97). Además el ajuste inadecuado de las dosis de medicamentos antirretrovirales (en particular los análogos de nucleósidos) en pacientes con deterioro de la función renal y/o que realizan tratamiento con diálisis puede contribuir a un exceso de toxicidad, morbilidad y mortalidad en estos pacientes (98).

Criterios para la inclusión en lista de espera para trasplante renal Los criterios para la inclusión en lista de espera del TR son similares a los del TOH (v. el apartado «Criterios de TOH en pacientes infectados por el VIH», y tabla 28.1). La única diferencia es que como criterio inmunológico se precisa

575

que la cifra de linfocitos T CD4+ debe ser superior a 200 células/mm3 (31, 99). Este punto de corte parece razonable, ya que la mayoría de las infecciones oportunistas ocurren con valores de CD4 inferiores a 200. Por otra parte el nadir de CD4 no debe ser un criterio de exclusión para estos pacientes.

Experiencia en trasplante renal en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana Experiencia durante el período pre-TARGA (antes de 1996) La experiencia es escasa, la mayoría de los pacientes recibieron órganos de cadáver, los da­­ tos referentes a la infección por el VIH de la mayoría de los pacientes eran desconocidos y muchos no recibieron tratamiento antirretroviral o si lo recibieron eran monoterapias o biterapias. En muchas ocasiones, la infección por el VIH se adquirió a través del órgano trasplantado o por transfusiones de sangre o productos derivados en el momento del trasplante o en el período inmediatamente posterior a él. En un estudio americano retrospectivo de Swanson et al. (100), 32 pacientes (0,05%) infectados por el VIH fueron trasplantados de riñón entre los años 1987 y 1997 de un total de 63.210 trasplantados renales de donante cadavérico realizados en el mismo período de tiempo. La tasa de supervivencia del paciente y del injerto a los cinco años fue significativamente menor (44% del injerto y 71% del paciente) que la población sin infección por VIH (61% y 78%, respectivamente). En el análisis multivariado, la infección por VIH se asoció a una mayor mortalidad y disminución de supervivencia del injerto. La mayoría de estos pacientes fallecieron por una progresión de su infección del VIH al sida. Experiencia en el período TARGA (1996-2008) En los últimos años diversas publicaciones americanas han demostrado que el TR es viable en personas con infección por VIH. La supervivencia de paciente e injerto renal a 1 y 3 años es similar a la observada en la población sin infección por VIH cuando los pacientes son seleccionados adecuadamente (v. tabla 28.6) (14, 50, 73, 101-111).

Cadáver ND ND 4 cadáveres/2 DV ND Cadáver ND 6 cadáveres/4 DV Cadáver 36 cadáver/4 DV 10 cadáveres/8 DV 7 cadáveres/1 DV 1 cadáver 3 cadáveres

47 38 2 6 26 1a 12 10 10 40 18 8 1b 3

1996-2001 1997-2004 1999-2000 2000 2002 2000 2002 2003 2001-2005 2001-2004 2000-2003 2004-2007 2007 2005-2006

Abbott et al. [101] Qiu et al. [102] Kuo et al. [14] Stock et al. [103] Roland et al. [50] Toso et al. [104] Kumar et al. [105] Stock et al. [73] Mazuecos et al. [107] Kumar et al. [106] Roland et al. [108] Gruber et al. [109] Ballarin et al. [110] Trullas et al. [111]

c

b

a

Trasplante riñón-páncreas. Trasplante riñón-hígado. Media en meses. d Número (porcentaje). DV, donante vivo; N, número; ND, información no disponible; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad.

Donante

N

Año

Autor [referencia] 31 60 6 10 10 84 12 16 16 24 36 15 12 24

Seguimientoc

Supervivencia del paciente 96% 91% 100% 100% 92% 100% 100% 100% 100% 82% 94% 100% 100% 100%

Supervivencia del injerto 98% 76% ND 100% 88% 100% 100% 100% 90% 71% 83% 88% 100% 100%

Rechazo agudod ND 0 ND 4 (67) 10 (38) 0 4 (33) 5 (50) 4 (40) 9 (22) 12 (70) 1 (12,5) 0 (0) 2 (67)

Tabla 28.6  Trasplante renal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana durante la era TARGA (1997-2008)

576 PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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Kumar et al. (106) publicaron el estudio que incluyó el mayor número de pacientes trasplantados renales con infección por VIH. Se incluyeron 40 pacientes americanos con infección por VIH entre 2001 y 2004 (36 de donante cadavérico y 4 de donante vivo). La mayoría eran afroamericanos y las causas más frecuentes de IRCT fueron la hipertensión arterial y la nefropatía asociada a la infección por el VIH. La tasa de supervivencia a 1 y 2 años fue de 85% y 82% mientras que del injerto fue del 75% y el 71% respectivamente. La carga viral del VIH en plasma se mantuvo indetectable y las cifras de linfocitos T CD4 + se mantuvieron por encima de las 400 células/mm3 sin evidencia de sida en más de 2 años de seguimiento. El rechazo agudo fue frecuente (22%). Otro estudio americano recientemente publicado (108) mostró los resultados preliminares de una cohorte de 18 trasplantados renales seguidos durante más de 3 años. La supervivencia de paciente e injerto fue de 94% y 83% respectivamente. Estos resultados fueron similares a los observados en la población general trasplantada. Las cifras de linfocitos T CD4+ permanecieron estables y la carga viral del VIH en plasma indetectable con TARGA. Sólo un paciente tuvo una candidiasis esofágica que respondió al tratamiento antimicótico. La incidencia acumulada de rechazo a 1 y 3 años fue de 52% (28-75%) y 70% (48-92%) respectivamente. Por el contrario, Gruber et al. (109) recientemente han comunicado su experiencia con 8 pacientes trasplantados renales con infección por VIH con una mediana de seguimiento de 15 meses (8-47). La supervivencia de paciente e injerto fue del 100% y 88%, respectivamente, con una tasa de rechazo de sólo un 13%.

Experiencia en Europa La primera serie de trasplante renal en Europa proviene de España (107). Se trata de 10 pacientes infectados por VIH de los cuales 2 se trasplantaron en 2001 y el resto en 2004 cuando se publicaron las guías con los criterios específicos de la infección por VIH (31). Sólo un paciente era de raza negra, los demás eran caucásicos. La causa principal de IRCT fue glomerulonefritis. Tras una mediana de 16 meses de seguimiento

577

(3-46), todos los pacientes seguían con vida y sólo un paciente había perdido su injerto por una trombosis venosa precoz. La tasa de rechazo aguda fue alta (40%). Las cifras de linfocitos T CD4+ permanecieron estables y la carga viral del VIH en plasma indetectable con TARGA y ningún paciente presentó eventos diagnósticos de sida. Más recientemente se ha descrito la experiencia de tres pacientes infectados por VIH que recibieron un TR y tratamiento con timoglobulina como terapia inductora. En estos pacientes se observó una profunda linfopenia en el período post-TR que no se asoció a un aumento de riesgo de infecciones bacterianas u oportunistas cuando se los comparó con un grupo control de 23 pacientes trasplantados renales sin infección por VIH que también recibieron terapia inductora con timoglobulina (111). En resumen el TR en pacientes con infección por VIH en tratamiento con TARGA constituyen en la actualidad un procedimiento seguro con una supervivencia a los 3 años del paciente e injerto similar a la de trasplantados renales no infectados por VIH, con estabilidad virológica e inmunológica y sin evidencia de progresión al sida. Hay que destacar que algunas series reportan una elevada tasa de rechazo agudo (que alcanza el 50% en algunas series). Este fenómeno no tiene una explicación clara aunque influyen numerosos factores (inmunológicos, farmacológicos y raciales) que podrían contribuir al mismo.

Otros aspectos a considerar en el TR de los pacientes infectados por el VIH Ajustes de dosis de los antirretrovirales en la insuficiencia renal En los pacientes con IRCT debe ajustarse la dosis de los medicamentos antirretrovirales que son eliminados por vía renal y en algunos casos deben administrarse dosis adicionales después de la hemodiálisis si son eliminados por este procedimiento (47, 112). En la tabla 28.2 se describen los ajustes de dosis de los análogos de nucleósidos y nuclótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) que son eliminados por vía renal y la diálisis. La única excepción es el abacavir, que tiene una baja excreción urinaria. Por el contrario, los inhibidores de la transcripta-

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PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

sa inversa no análogos de nucleósidos (NNITI), los inhibidores de la proteasa (IP), los inhibidores de la fusión (enfuvirtida, T-20) y el inhibidor de la integrasa (raltegravir) son en general metabolizados por el hígado y excretados por vía renal en bajas concentraciones, por lo que no requieren modificación de dosis en pacientes con enfermedad renal crónica (47, 112, 113). En el caso de la nevirapina es necesaria una dosis adicional de 200 mg después de cada hemodiálisis. El ajuste de la dosis de maraviroc depende del tipo de medicamentos que se administran conjuntamente (v. tabla 28.2).

Pauta de TARGA en el TR Deben seguirse las mismas consideraciones comentadas en el TOH (v. apartado «Pauta de TARGA en el TOH»). En el TR debe tenerse presente que en los primeros días o semanas los pacientes pueden presentar una función retrasada del injerto o necrosis tubular aguda por lo que con frecuencia deberán modificarse las dosis de los antirretrovirales (ANITI) que se eliminen por vía renal. Pautas de inmunosupresión Los aspectos generales son similares a los comentados respecto del TOH. Los protocolos de inmunosupresión deben ser iguales a los de la población general. Como se mencionó previamente, la tasa de rechazo es mayor que en la población sin infección por VIH y las causas de este fenómeno no se han dilucidado completamente. Las series publicadas recientemente utilizan diferentes pautas de inmunosupresión incluyendo inhibidores de la calcineurina (ciclosporina [CSA], tacrolimus), inhibidores del complejo mTOR (sirolimus), micofenolato (MMF) y terapia inductora con anticuerpos monoclonales antirreceptor IL2 (basiliximab y daclizumab) (v. tabla 28.3). Estos regímenes no son significativamente diferentes de los utilizados en trasplantados renales sin infección por VIH (73, 107, 108). En algunos centros se prefiere la CSA por sus efectos sobre el VIH y/o su papel inmunomodulador. El MMF tiene un efecto inhibitorio sobre el VIH y actúa de forma sinérgica con el abacavir (114). En otros centros se utiliza el tacrolimus como inhibidor de la calcineurina. En nuestro centro preferimos utilizar tacrolimus dado que tiene una menor frecuencia de rechazo

en comparación con CSA. Sirolimus parece no tener efecto sobre el VIH, y por otra parte la experiencia con este fármaco es escasa. En el contexto de rechazo agudo no hay suficiente evidencia del efecto negativo de los bolos de esteroides sobre la infección por el VIH y el riesgo de infecciones. El uso de los anticuerpos monoclonales antilinfocitarios es contradictoria. Carter et al. (115) observó una disminución de linfocitos T CD4+ importante y prolongada asociada a un aumento del riesgo de infecciones que requirieron hospitalización en 11 trasplantados renales con infección por VIH. Por el contrario, en nuestra experiencia en una serie de tres pacientes TR no se confirmó la asociación entre la linfopenia inducida por este fármaco y el riesgo aumentado de infecciones (111).

Coinfección por VHC en el TR La infección por VHC progresa más rápidamente en pacientes con infección por VIH trasplantados renales. Los trasplantados renales con infección por VHC tienen mayor morbilidad y mortalidad relacionada con infecciones y complicaciones hepáticas. Igualmente los pacientes TR con infección por el VHC tienen mayor probabilidad de sobrevivir que aquellos que son tratados con diálisis (116). Existe evidencia que los pacientes trasplantados renales con infección por VHC activa tienen mayor riesgo de enfermedad hepática crónica, proteinuria y nefropatía crónica del injerto. Además, la coexistencia de replicación viral y aumento crónico de los niveles de transaminasas (ALT) tienen un mayor riesgo de muerte y pérdida del injerto (117). La infección por VHC no es una contraindicación para el TR por sí misma. Todos los pacientes con una infección activa por el VHC (con viremia) deberían ser sometidos a una biopsia hepática y un estudio hemodinámico para evaluar el grado de hepatopatía y descartar la existencia de hipertensión portal. Si existe enfermedad hepática crónica avanzada o cirrosis se debe contraindicar el TR y se debería considerar el doble trasplante hepatorrenal. Los pacientes con hepatitis crónica por el VHC en diálisis deberían ser evaluados para el tratamiento anti-VHC con interferón antes del TR. Entre el 30% y 50% de los pacientes presentan una RVS, y en caso de reactivación post-TR el cuadro clínico es menos severo si los

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Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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pacientes han sido tratados previamente. La terapia combinada con interferón y ribavirina está contraindicada en diálisis por el riesgo de hemólisis (118). Las opciones de tratamiento antiviral en el post-TR son limitadas. El interferón está contraindicado en los pacientes TR por el riesgo de desarrollar rechazo agudo y/o nefritis intersticial. Existe escasa experiencia sobre uso de monoterapia con ribavirina. Los resultados a nivel histopatológico del tratamiento con ribavirina en TR con VHC son contradictorios. Según algunos estudios el uso de ribavirina se asocia a mejoría histológica (119) mientras que otros estudios mostraron progresión histológica (120). Por otra parte se desconoce si el pronóstico de los pacientes TR con coinfección VIH-VHC es peor que los pacientes sin infección por VIH. Finalmente, existe muy poca experiencia sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con interferón y/o ribavirina en diálisis o tras el TR en estos pacientes.

contrario, el uso de donantes de riñón con infección por VIH está contraindicado en este momento.

Enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular representa la primera causa de muerte en los pacientes TR con supervivencia a largo plazo (121). En este sentido debe utilizarse con precaución las pautas de TARGA que contienen abacavir por su asociación en algunos estudios con un mayor riesgo cardiovascular (47). A esto se suman los fenómenos metabólicos cada vez más frecuentes asociados al uso de TARGA como la dislipemia, resistencia a la insulina y la diabetes mellitus (47, 122) lo que obliga a los pacientes TR a seguir un estricto control de la glucemia, de los niveles de colesterol en el período post-TR y de la tensión arterial (con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Un buen control de los factores de riesgo cardiovascular será esencial para mejorar la supervivencia a largo plazo del TR (123).

■■

Tipo de donante La evaluación del donante y receptor debe seguir los mismos principios que para los pacientes sin infección por VIH. En los últimos años el número de donantes vivos ha aumentado y no existe contraindicación para utilizar donantes vivos en pacientes infectados por el VIH. Por el

Futuro del trasplante renal en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana En el cuadro 28.1 se describen los temas que requieren mayor información científica para ser abordados adecuadamente en estos pa­­ cientes. Es de especial interés determinar la combinación más apropiada de fármacos inmunosupresores y de antirretrovirales de bajo perfil nefrotóxico, baja tasa de rechazo, buen perfil de seguridad, mínimas interacciones farmacocinéticas y control de la infección por VIH. Es fundamental conocer la patogénesis del rechazo agudo, el manejo apropiado de los pacientes con coinfección VIH-VHC y el curso de la infección por VIH en pacientes que reciben inmunosupresión a largo plazo.

Experiencia en otros tipos de TOS en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

En general, las indicaciones de otros tipos de TOS son las mismas que las utilizadas para la

Cuadro 28.1  Á  reas de investigación en el trasplante renal en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Régimen inmunosupresor óptimo Dosis de corticoides Anticuerpos antilinfocitarios (policlonales o monoclonales) Combinaciones y niveles de fármacos inmunosupresores: tacrolimus, micofenolato, sirolimus TARGA óptimo (sin riesgo cardiovascular ni toxicidad renal) Manejo del rechazo agudo: bolos de esteroides/timoglobulina Manejo clínico de la tríada «VIH-VHC-inmunosupresión» Impacto de la inmunosupresión en el curso de la infección por VIH en el seguimiento a largo plazo (5-10 años) TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

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PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

población sin infección por VIH, aunque es escasa la experiencia en trasplantes cardíacos, pancreáticos o pulmonares o de dobles trasplantes (hígado y riñón o riñón y páncreas). Los criterios de selección dependientes de la infección por el VIH son similares a los del TR (v. tabla 28.1) requiriéndose una cifra de linfocitos T CD4+ mayor de 200 células/mm3. En el caso del trasplante cardíaco, en la tabla 28.7 se resumen los tres casos publicados en la era del TARGA (124-126) y un trasplante cardíaco realizado con éxito en nuestra institución. Los cuatro pacientes están vivos tras períodos variables de tiempo (entre 1,5 y 10 años). Stock et al. (127) han publicado datos evolutivos de una serie de 20 pacientes con infección por VIH que tuvieron trasplantes de corazón entre los años 1999 y 2004. La supervivencia del injerto a 1 y 3 años fue del 90% y 60% respectivamente. La supervivencia del paciente a 1 y 3 años fue similar en los pacientes con infección por VIH y los controles sin infección por VIH (86% y 79% frente a 90% y 90%, respectivamente p = NS). Sin embargo, la supervivencia a los 4 años de los pacientes infectados por el VIH fue del 45%, aunque el número de pacientes evaluable era muy pequeño. Existen otros casos publicados de otros tipos de TOS, pero suelen ser casos aislados y su escaso número impide sacar conclusiones válidas. Toso et al. (104) describió el caso de un trasplante renopancreático en un paciente con infección por VIH realizado en Suiza. Al año el paciente estaba vivo con una función normal del injerto. En Italia también se han efectuado dos trasplantes renopancreáticos con éxito (Grossi P., comunicación personal). En nuestra institución también se efectuó un trasplante renopancreático en un paciente infectado por el VIH en el año 2008, pero a los pocos días del trasplante debió efectuarse una explantación del páncreas. La función del injerto renal es normal a los 6 meses del trasplante. Recientemente Ballarin et al. (110) han publicado el primer caso de trasplante hepatorrenal en un paciente hemofílico con coinfección VIH-VHC y Bertani et al (128) el primer caso de trasplante pulmonar en un paciente infectado por el VIH en Italia que se encontraba asintomático a los dos años de seguimiento.

Conclusiones La infección por el VIH no es una contraindicación para TOS. Este procedimiento constituye una necesidad cada vez mayor en los pacientes infectados por el VIH con una enfermedad terminal hepática, renal y/o cardíaca. La adecuada selección de los pacientes infectados por el VIH que serán sometidos a este procedimiento es fundamental para mejorar su pronóstico. Estos pacientes no deben haber tenido infecciones oportunistas a excepción de algunas tratables y prevenibles, la cifra de linfocitos T CD4+ debe ser mayor de 200 células/mm3 (a excepción del TOH que debe ser mayor de 100 células/mm3) y deben tener TARGA eficaz en el período postrasplante. La evaluación y seguimiento de los pacientes TOS con infección por VIH deben ser realizados por equipos multidisciplinarios que incluyan a los especialistas del órgano afecto (hígado, riñón, corazón), infectólogos y especialistas en el VIH, psicólogos, trabajadora social y profesionales con experiencia en adicciones cuando sea necesario. Las interacciones farmacocinéticas entre los antirretrovirales y los inmunosupresores son frecuentes, especialmente cuando se utilizan pautas de TARGA con inhibidores de la proteasa, y en menor medida los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) que exigen la monitorización estrecha de los niveles plasmáticos de inmunosupresores. El tra­­ tamiento inmunosupresor no tiene un impacto negativo en el curso de la infección por el VIH y no hay evidencia de un mayor riesgo de infecciones oportunistas ni tumores de novo en estos pacientes, por lo que deben seguir las recomendaciones de tratamiento y profilaxis de la población general. En el caso del TOH la experiencia acumulada hasta la actualidad demuestra que la supervivencia a corto plazo (1 año) es similar a la de los pacientes VIH negativos, mientras que a mediano y largo plazo (5 años) estaría condicionada por la reinfección por el VHC, ya que los pacientes con una enfermedad hepática por el VHB o sin hepatitis víricas, la supervivencia a largo plazo es similar a la población general. En los pacientes infectados por el VIH trasplantados por cirrosis por el VHC (la mayoría en España), la recidiva de la infección por el VHC es univer-

2

3

4

Bisleri G et al. (125) 2003

Gupda S et al. (126) 2008

Hospital Clínic de Barcelona, 2007

2007

1998

2001

2001

Año del TC

Antes TC

En el TC

Antes TC

Antes TC

Infección por el VIH

38

40

42

39

Edad (años)

M

F

M

M

Sexo

TCL + P + MMF

CsA + P + MMF

CsA + P + MMF

CsA + P + MMF (cambio a Aza)

Inmunosupresión

Normal (un episodio de rechazo)

Normal (dos episodios de rechazo)

Normal (un episodio de rechazo)

Normal (episodios de rechazo frecuentes)

Función injerto

18

120

24

26

Seguimiento post-TC (meses)

Vivo

Viva

Vivo

Vivo

Situación clínica

Aza, azatioprina; CsA, ciclosporina A; F, femenino; M, masculino; MMF, micofenolato de mofetilo; P, prednisona; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad; TC, trasplante cardíaco; TCL, tacrolimus; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

1

Caso número

Calabrese LH et al. (124) 2003

Autor (Referencia) Año

Tabla 28.7  Características de los pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana con trasplante cardíaco en la era del TARGA

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sal y su evolución es peor que en el paciente VIH negativo. No se dispone de suficiente experiencia con el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en esta población, aunque los resultados preliminares muestran unas tasas de curación menores que en los monoinfectados por el VHC. La evolución de los pacientes trasplantados por una cirrosis por el VHB parece ser mejor que en los casos de cirrosis por el VHC, ya que existe una profilaxis eficaz contra la recidiva (inmunoglobulina específica y antivirales frente al VHB), aunque en España es una población minoritaria (,5%). En relación con el TR puede afirmarse que es un procedimiento seguro a corto y mediano plazo con supervivencia de injerto y paciente similar a la población general. Existe una tasa alta de rechazo agudo de etiología multifactorial. La experiencia en el manejo de los pacientes TR con coinfección VIH-VHC en el período pre- y postrasplante es escasa. Finalmente, la experiencia con otros tipos de TOS en pacientes infectados por el VIH es escasa, pero para los criterios de selección deben utilizarse los mismos que para el TOH y el TR y el manejo pre- y post-TOS debe ser el mismo que el aplicado en la población general.  ●

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Capítulo 28  |  Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

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PARTE 5  |  Nuevas situaciones en el paciente trasplantado

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