El Ensayo Clinico En Urologia

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EL ENSAYO CLINICO EN UROLOGIA

Coordinador: Joaquín A. Carballido Rodríguez

Farma

Madrid, 1997

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© 1997 EDICIONES ERGON, S.A. Antonio López, 236 - 28026 Madrid ISBN: 84-89834-10-5 Depósito Legal: M-17895-1997

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AUTORES C. Avendaño Solá Servicio de Farmacología. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

L. Resel Estévez Servicio de Urología. Hospital Universitario de San Carlos. Madrid.

J. A. Carballido Rodríguez Servicio de Urología. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

L. A. Rioja Sanz Servicio de Urología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.

E. Cuaresma Lasheras Farmacología Clínica. Jefe de Sección de la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.

L. Rodríguez Vela Servicio de Urología. Unidad de Andrología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.

I. Galende Domínguez Farmacología Clínica. Magister en Bioetica. Servicio Regional de Salud. Consejería de Sanidad y Servicios Sociales de la Comunidad de Madrid. F. García Alonso Farmacología Clínica. Director del Centro Nacional de Farmacología. Instituto Carlos III. Madrid J. F. Jiménez Cruz Servicio de Urología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. F. Millán Rodríguez Servicio de Urología. Fundación Puigvert. Barcelona.

E. Solsona Narbón Servicio de Urología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. A. Torralba Arranz Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid. H. Villavicencio Mavrich Servicio de Urología. Fundación Puigvert. Barcelona. J. Vicente Rodríguez Servicio de Urología. Fundación Puigvert. Barcelona.

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INTRODUCCIÓN Joaquín A. Carballido Rodríguez Jefe Clínico del Servicio de Urología y Presidente del Comite Etico de Investigación Clínica. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro.

¿Por qué un libro específico sobre el “Ensayo Clínico en Urología? Porque tradicionalmente el desarrollo de los Ensayos Clínicos en el área de conocimiento de la Urología es limitado con respecto a otras especialidades médicas y porque, sobre todo, en los últimos años es significativamente creciente. Esta sencilla respuesta justifica el desarrollo ilusionado de esta obra practicamente inédita entre los especialistas en Urología. El objetivo general planteado con su realización es presentar los aspectos generales de la metodología del ensayo clínico, su adecuado marco ético-legal y asimismo contribuir a identificar los aspectos más representativos de la investigación clínica en diversas áreas de la Urología. De esta manera se pretende alcanzar un contenido global que permita equipararse al desarrollo ya logrado en esta temática con otras especialidades como tradicionalmente son Cardiología, Oncología, Neurología y Enf. Infecciosas. Por otro lado y lejanos a planteamientos teóricos excesivamente exhaustivos o muy particulares de alguna faceta del área de conocimiento de la Urología, en el terreno de la práctica, se pretende transmitir una información útil y por otro lado imprescindible que ayude al diseño, desarrollo metodológico y evaluación de los ensayos clínicos no sólo desde la perspectiva del urólogo sino también de todas las personas implicadas en sus distintas fases de ejecución y desde sus respectivos ámbitos. Asimismo y conscientes de la situación actual de los Ensayos clínicos en España se ha procurado hacer énfasis en detalles relacionados con el propio papel del investigador en todo el conjunto del ensayo clínico, ya que tradicionalmente en los distintos Seminarios y Reuniones sobre Ensayos Clínicos es más común la participación de los miembros de Comités Eticos de

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Investigación Clínica, así como responsables de la Administración Sanitaria y representantes de la industria farmacéutica. La investigación basada en el ensayo clínico en lo que se refiere a sus aspectos metodológicos es parcialmente desconocida por muchos clínicos y por este motivo es imprescindible, en esta introducción, aconsejar la lectura de textos y revisiones básicas que quedan reflejadas en la correspondiente bibliografía de los capítulos así como la recomendación del contacto mantenido con otros especialistas complementarios en el adecuado desarrollo de la investigación a saber, epidemiologos, farmacologos clínicos, estadísticos, etc... En el momento de desarrollo de esta obra y en concreto en el área de conocimiento de la Urología no sería posible abarcar todos los principios básicos de la investigación clínica, en la que el trabajo en equipos multidisciplinarios es imperativo. El ensayo clínico controlado es piedra angular en el desarrollo del ejercicio de la práctica clínica ya que de su correcta evaluación metodologica se extrapolan muchas de las decisiones relativas a la eventual utilidad de nuevas intervenciones con carácter diagnóstico o terapéutico. Su proceso de desarrollo se imbrica en los propios de la investigación biomédica y exige la utilización de una metodología exacta y precisa que dimana de la compleja variabilidad de la propia Biológia. Su realización exige por tanto una regulación sustanciada en el momento actual en España por el Real Decreto 566/1993 de 16 de Abril, el cual responde al desarrollo de principios establecidos en la Ley del Medicamento (Ley 25/1990 de 20 de Diciembre) y de la propia Ley General de Sanidad (Ley 14/86 de 25 de Abril). La realización de ensayos clínicos con medicamentos es por tanto una actividad tradicionalmente regulada y que por perseguir como finalidad la protección de la salud y el respeto al derecho de los pacientes se contempla exigir su realización para la ulterior autorización de los medicamentos. La justificación para su realización es total y de sus resultados cabe esperar unos beneficios que podrán expresarse de muy diversas maneras pero que indudablemente, en condiciones idoneas, contemplan la posibilidad de dar respuesta con una adecuada metodología a interrogantes concretas de la práctica clínica, la obtención de resultados fiables y reproducibles y la garantía del respeto de los derechos y bienestar de los pacientes. Es obligado efectuar una llamada de atención sobre dos aspectos, no relacionados entre sí pero en mi opinión relevantes, en torno a los ensayos clínicos y que en esta oportunidad me permito seleccionar entre otros muchos. Me refiero por un lado a la trascendencia del ensayo clínico en la dedicación asistencial en términos de recursos humanos y tiempo generado para ser adecuadamente conducido y por otro la repercusión económica de la investigación referida al ensayo clínico. En el contexto del objetivo general de esta obra y con la intención de facilitar la iniciación hacía la investigación en el área de conocimiento de la Urología es preciso remarcar que esta tarea, en su dimensión del ensayo clínico, exige necesariamente un esfuerzo individual sobreañadido en las tareas asistenciales. Esta dedicación específica al ensayo clínico genera una responsabilidad y compromiso muchas veces ingrato que debe descansar sobre, al menos, dos pilares fundamentales, por un lado, la convicción de adoptar una especial metodología (mentali-

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Introducción

dad) de trabajo y por otro la necesaria búsqueda de una labor asistencial en equipo que exige la identificación no sólo del investigador principal sino también de todos los colaboradores que en su conjunto constituirán el “Equipo investigador” capaz de dar respuesta en todo momento a todas las situaciones clínicas asistenciales relacionadas con la investigación en curso, además de las propias de caracter administrativo, metodologico, etc... La comunicación entre los participantes en las distintas fases del estudio posee un caracter trascendental. Por otro lado y respecto al costo generado por el ensayo clínico es oportuno y necesario establecer que su realización comporta una inversión muy relevante estimada en el año 1995 por encima de 13.000 millones de pesetas. Semajantes transacciones económicas que implican a promotores, centros hospitalarios, investigadores clínicos, compañías de seguros, etc... es fundamental que discurran por cauces muy bien establecidos y este debe ser un objetivo prioritario y permanente de las autoridades gubernamentales. La aparición de alternativas como las Fundaciones para la investigación y la búsqueda de soluciones para el desarrollo de Ensayos Clínicos promovidos por facultativos con actividad asistencial son dos ejemplos representativos y actuales. En el obligado, y no por ello menos importante, capítulo de agradecimientos comienzo por expresárselo a los autores de los diferentes capítulos no sólo por su respuesta en el rigor científico de sus manuscritos sino también por el esfuerzo e ilusión ante la iniciativa planteada. Asimismo a Ediciones Ergón por el trabajo en todo el proceso editorial. Este libro se integra por su contenido y objetivos en una serie promovida por Zeneca Farma y desde estas letras es oportuno reconocer su valiosa contribución con este tipo de publicaciones científicas la cual se concreta en la persona de su Director Médico, el Dr. Manuel Martín, comprometido por el apoyo y sensibilidad mostrada,con la investigación Biomédica. Finalmente sólo cabe manifestar que el adecuado desarrollo de la metodología del ensayo clínico y el logro de sus objetivos repercutirá favorablemente en la obtención de una mejor calidad asistencial a los pacientes con patología genitourinaria así como el logro de una mayor eficacia de nuestro sistema sanitario.

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II EL ENSAYO CLÍNICO EN UROLOGÍA. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DE CARÁCTER GENERAL J. Carballido Rodríguez1, A. Torralba 2, L. Resel Estévez3 Jefe de Sección. Servicio de Urología. Hospital Universitario “Clínica Puerta de Hierro”. Madrid.

1

Jefe de Sección. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario “Clínica Puerta de Hierro”. Madrid.

2

Catedrático de Urología. Jefe de Servicio. Hospital Clinico Universitario de San Carlos. Madrid.

3

El desarrollo permanente de múltiples y variados programas de investigación basados en las Ciencias Biomédicas y en la Estadística, han posibilitado, en los últimos años, alcanzar curaciones, mejorar la calidad de vida y prolongar significativamente la supervivencia en múltiples enfermedades. Lograr los objetivos mencionados responde a la introducción de múltiples factores en el ámbito medicocientífico y, sobre todo, de una peculiar metodología de trabajo que posibilite la rigurosa y formal obtención de datos experimentales con los que finalmente y adoptando los procedimeintos adecuados se pueda construir la formación del conocimiento científico. En este contexto y entre otras muchas de las fases del conocimiento científico se integra el Ensayo Clínico como una parte instrumental más en la construcción de la Ciencia. Se entiende por Ensayo Clínico el experimento planificado en seres humanos cuyo objetivo es dilucidar la eficacia de intervenciones medicas o quirúrgicas en una determinada condición clínica. Generalizando, el Ensayo Clínico puede ser entendido como una investigación programada con fines terapéuticos y como cuerpo doctrinal su desarrollo más sólido corresponde a los ensayos clínicos efectuados con medicamentos en contraposición a otros procedimientos terapéuticos que incluyen técnicas quirúrgicas o utilización de biomateriales, prótesis, etc... En este sentido, cabe destacar que en los últimos años se observa un incremento considerable del nuevo rigor y metodología en ensayos clínicos que incorporan técnicas quirúrgicas y modernas tecnologías, ejemplos representativos recientes en el área de la Urología son los ensayos diseñados para evaluar la contribución de la neoadyuvancia hormonal a la técnica quirúrgica de la de prostatectomía radical y las técnicas de laserterapia en la hiperplasia prostática benigna. 7

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El ensayo clínico implica la utilización, por parte del investigador, de algún tipo de “intervención terapéutica” en contraposición a otro tipo de estudios donde no interfiere con el desarrollo de los acontecimientos (estudios postcomercialización u observacionales); esta circunstancia implica que en este tipo de investigación, de obligado carácter prospectivo, no siempre existe un beneficio para el sujeto de investigación y en este sentido debe establecerse que en todos los casos sus aspectos metodológicos, éticos y legales deben ser muy rigurosos ya que toda investigación tiene su fundamento más próximo en el bien común y en el interés general pero, en contraposición, encuentra sus límites en el respeto a los derechos fundamentales del individuo que ha de situarse en un plano de supremacía absoluta cualesquiera que sean los beneficios que pudieran derivarse de la experimentación. Estas premisas exigen contemplar para la ejecución de los ensayos clínicos la existencia de obligados mecanismos de regulación establecidos por la Administración y las correspondientes autoridades sanitarias. A nivel hospitalario existen los actualmente denominados Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) cuya estructura, composición y funciones están muy bien definidos. En nuestro ámbito, los ensayos clínicos en España están regulados por el Real Decreto 561/1993 de 16 de abril de 1993 que emana de la Ley 14/1986 General de Sanidad y de la Ley 25/1990 del Medicamento; asimismo, y de acuerdo con sendas directivas de la Comunidad Europea se establece que los Ensayos Clínicos se efecuaran según las normas de Buena Práctica Clínica. Atendiendo a estas circunstancias de caracter ético y legal se considera ensayo clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines: a) Poner de manifiesto sus efectos fármacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano. b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica profiláctica o diagnóstica determinada. c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. El ámbito de realización de los ensayos clínicos incluye tanto el medio hospitalario como el extrahospitalario y en todas sus áreas terapéuticas; en la práctica, como ya quedó establecido, la normativa que rige su realización es estricta y concreta ante la inspección de la Autoridad Sanitaria. La responsabilidad se extiende a los promotores, a los diferentes Comités Éticos de Investigación Clínica y a los investigadores que son el objetivo primordial de esta revisión. Por otro lado, es razonable aceptar que estos conceptos, como consecuencia del propio desarrollo científico, es preciso adaptarlos de forma permanente a las circunstancias socioculturales del medio en el que se desarrollan.

FASES, TIPOS Y ELEMENTOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Los ensayos clínicos admiten múltiples y variadas modificaciones terminológicas en relación a sus objetivos, tipos de diseño, ámbito de realización, etc... En una primera aproximación resulta trascendental señalar las distintas fases de los ensa8

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yos clínicos atendiendo a su “finalidad”; estas fases en la experimentación ayudan a establecer diferencias sustanciales al menos entre algunas de ellas, si bien en la práctica en no pocas circunstancias resulta difícil definir con claridad la fase de investigación de un determinado estudio y es común recurrir a diseños variados en todas las fases. Inicialmente, las distintas fases responden a las del desarrollo clínico de un determinado fármaco y son consecutivas: Ensayos en Fase I: Constituyen el primer paso en la investigación de un nuevo fármaco en humanos y por tanto están relacionados con la seguridad del fármaco. Son estudios de farmacocinética y farmacodinamia que, generalmente, se realizan en grupos reducidos de voluntarios sanos. En circunstancias especiales como por ejemplo es el caso de desarrollo de fármacos potencialmente muy tóxicos para ser utilizados en Oncología, se realiza directamente en pacientes, y superados los problemas éticos, con diseños muy problemáticos en lo que se refiere a la definición de las dosis de inicio y el modo de escalonamiento de las mismas. Ensayos en Fase II: Son ensayos que se realizan sobre un número limitado de pacientes y con objetivos muy concretos definiendo datos de eficacia, indicaciones clínicas, búsqueda de dosis, mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética. Se realizan sobre poblaciones de pacientes que oscilan entre 100-400 pacientes y en ellos dominan la utilización de criterios de inclusión y exclusión muy estrictos buscando el potencial terapéutico y extendiendo la experiencia a las siguientes fases de la investigación. En la fase II se aceptan subdivisiones como fase IIa y IIb. Ensayos en Fase III: Son ensayos caracterizados por su realización en un número amplio de pacientes buscando la confirmación de eficacia del nuevo tratamiento en diseños comparativos frente a tratamientos habituales para la misma indicación médica. También se contempla como objetivos determinadas indicaciones y pautas de tratamiento. Son estudios que preceden al registro del fármaco y en los que se establecen las características de su formulación definitiva. Se reconocen también dentro de esta categoría las subfases IIIa con los que se prepara la documentación técnica del fármaco que acompaña a su evaluación para registro y la subfase IIIb que engloba otros estudios adicionales que se desarrollan durante la fase de evaluación de su registro. Ensayos en Fase IV: Son estudios que deben integrarse ya en la fase de post-comercialización del fármaco; sus objetivos son muy amplios y variados y se plantean en condiciones que responden a la práctica clínica habitual. Son estudios realizados a gran escala donde se presta especial atención a los eventuales acontecimientos adversos, búsqueda de nuevas indicaciones, posología o vías de administración. En esta fase se incluyen los estudios de farmacoepidemiología con todas sus vertientes y es preciso destacar, en este contexto, los estudios de farmacovigilancia diseñados para evaluar la seguridad de los medicamentos y los farmacoeconómicos cuyo objetivo es el estudio de la utilidad social de los tratamientos. En esta fase de la investigación se mezclan con excesiva frecuencia objetivos técnicos y comerciales con límites difíciles de establecer que en muchos casos limitan su valor científico y suscitan controversias. El proceso final de aceptación de un determinado fármaco en el tratamiento de una enfermedad supone la consideración del ensayo clínico como herramienta principal y su realización 9

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supone un complejo proceso presidido por una correcta planificación. Por esta circunstancia, es preciso conocer los distintos tipos de ensayos clínicos, para elegir en cada caso el diseño y metodología más ajustados a los objetivos planteados. Cuando en un estudio la intervención del investigador no se compara con otras y se limita a describir el curso de una enfermedad en un solo grupo de pacientes se dice que se trata de un estudio no controlado y cuando, por el contrario, existe un grupo de referencia o control se denomina estudio controlado. En estos estudios experimentales los sujetos participantes son seleccionados a partir de una determinada población y su asignación a un tratameinto experimental o control se realiza al azar de forma que ni el paciente ni el investigador influyen en su asignación. En esta mencionada asignación, generalmente, se forman dos grupos, el tratado con el fármaco objeto en investigación y otro control que recibe el tratamiento habitual o un placebo. Es preciso enfatizar que en esta asignación aleatoria, cuando el tamaño de los grupos es adecuado, radica la importancia y relevancia del ensayo clínico entre los métodos epidemiológicos ya que asegura que las diferencias observadas se deban a las diferentes modalidades de tratamiento (“intervención”) recibidas por un grupo u otro. Es fácil comprender que con estas acepciones nos referimos en todos los casos a ensayos clínicos comparativos. En los ensayos clínicos controlados y aleatorizados se utilizan distintas modalidades de enmascaramiento cuyo objetivo es minimizar la subjetividad del ensayo. Según el nivel de enmascaramiento adoptado se reconocen los estudios simple ciego, doble ciego o ciego a terceros. En los ensayos simple ciego habitualmente los participantes desconocen el tratamiento asignado y en los ensayos doble ciego los pacientes y los investigadores de un determinado ensayo desconocen la asignación a los grupos de tratamiento; desde el punto de vista metodológico estos representan un tipo de ensayo muy recomendado ya que previene los eventuales sesgos introducidos por los pacientes por el equipo investigador y por el estadístico. En muchas circunstancias mantener el carácter doble ciego de un determinado estudio resulta difícil pero es importante enfatizar la importancia del esfuerzo colectivo de todos los participantes para mantenerlo hasta su evaluación final. La alternativa de los estudios con evaluación ciega por terceros se reserva a aquellas circunstancias en las que el enmascaramiento es difícil de asegurar y entonces la evaluación de la respuesta a un determinado tratamiento la efectuará un tercer investigador que no está involucrado en el desarrollo del ensayo y tampoco conoce la medicación administrada. Los aspectos prácticos por los que se rigen las distintas técnicas del enmascaramiento sobrepasan el objetivo de este artículo pero su factor común es proporcionar distribuciones equilibradas en la asignación aleatoria sobre la base de conseguir similares características organolépticas en los preparados, así como de identificación y envasado. La importancia que desde el punto de vista metodológico poseen los estudios doble ciego han posibilitado diseños de enmascaramiento con doble simulación (“double dummy”), en ocasiones muy complejos, imprescindibles cuando los medicamentos que se comparan se emplean con vías diferentes de administración o pautas horarias muy dispares. En el capítulo de los ensayos clínicos controlados es preciso referirse a los ensayos controlados con placebo. El placebo se define como una sustancia sin actividad farmacológica pero 10

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con apariencia y características iguales al preparado objeto de investigación y que se utiliza en los sujetos control con la finalidad de enmascarar los tratamientos. El placebo tiene efectos psicológicos inespecíficos y/o efectos psicofisiológicos y su utilización siempre plantea controversias éticas (Capítulo 9). En la práctica, la utilización del placebo en el diseño de un ensayo clínico está metodologicamente justificada y se limita a aquellas situaciones en las que en la condición clínica objeto de estudio no existiera terapia establecida con eficacia probada; esta situación clínica es relativamente familiar en el contexto, por ejemplo, de los ensayos clínicos en hiperplasia prostática benigna sintomática y no complicada en los que uno de los brazos terapéuticos asignados podría corresponder a un placebo en base a la propia historia natural de la enfermedad y a conocer la respuesta terapéutica a placebo. Atendiendo a los distintos tipos de diseño de los ensayos clínicos también es preciso considerar el tipo de asignación de las modalidades de tratamiento utilizadas. Según este criterio se reconocen los ensayos clínicos con diseños en grupos paralelos o cruzados. El diseño con grupos paralelos es el más común y el que predomina en la mayoría de los ensayos clínicos. En estos ensayos la “intervención” del investigador es similar a lo largo de la duración del estudio en todos los grupos de pacientes bien sea el correspondiente al medicamento objeto de investigación o al control. Los diseños de estudio paralelos surgen frente a la alternativa de utilizar grupos denominados históricos o también de considerar al paciente como su propio control. Por regla general, en los ensayos paralelos, la aplicación de la metodología estadística exige disponer de un número elevado de pacientes que, en definitiva, permita establecer como línea de partida grupos comparables, esta circunstancia obliga a reclutar pacientes para los ensayos desde distintos centros o grupos de investigadores tratándose, por tanto, en la mayoría de los casos de estudios multicéntricos así considerados desde el momento en el que participen dos o más Centros. En los estudios con diseños cruzados el paciente recibe dos o más tratamientos con carácter secuencial y se convierte en su propio control. Estos diseños de estudio gozaron de gran aceptación inicial ya que se aproximaban con bastante exactitud a la práctica asistencial habitual, sin embargo, su desarrollo ha suscitado controversias por motivos diversos. Entre estos, destacan por un lado, la difícil definición del efecto residual que teóricamente se produce entre las modalidades de tratamiento secuencial ensayadas, la dificultad para llevar a cabo su evaluación estadística y finalmente la larga duración del período de tratamiento. Por estas circunstancias, su aplicación a las fases iniciales de desarrollo de un nuevo medicamento son muy limitadas y en la práctica los diseños cruzados se reservan para enfermedades de carácter crónico con tratamientos paliativos en los que las variaciones previstas en el tiempo no sean sustanciales y el efecto residual de un determinado fármaco sea suficientemente conocido como para poder adoptar un diseño adecuado. La modalidad de ensayo clínico secuencial hace referencia al modelo de inclusión de pacientes en el estudio; es un modelo de diseño alternativo que se utiliza cuando el número definitivo de pacientes a incluir en un determinado ensayo no está predeterminado y entonces se van incorporando a medida que el estudio avanza. Generalmente la inclusión se establece a pares efectuando comparaciones entre ellos hasta obtener determinados resultados. Las condicio11

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nes ideales para llevar a cabo este diseño de estudio contempla la identificación de una variable principal muy bien definida y la posibilidad de ser evaluada en cortos períodos de tiempo, únicas circunstancias que, en definitiva, permitan establecer claras diferencias entre los grupos, si éstas existiesen. Finalmente, cabe constatar que frente a los diseños comentados existen los ensayos piloto cuya metodología fundamentalmente responde a los planteamientos muy iniciales de desarrollo de un determinado estudio y en el que con escaso número de pacientes se evalúa la viabilidad de un diseño en relación, por ejemplo, con el ritmo de reclutameinto, adecuación del diseño elegido, predeterminación de tamaño de la muestra, etc... En el diseño y ejecución de un ensayo clínico además de conocer sus fases y estructura es preciso también identificar a los implicados en el mismo en sus diferentes etapas de desarrollo: En la realización y planteamiento del ensayo clínico el promotor, el monitor, el investigador principal y colaboradores y el Servicio de Farmacia Hospitalaria son los elementos más destacables, y se definen de la siguiente manera: Promotor: Persona o entidad que con la debida autorización reglamentaria patrocina el ensayo. Asimismo, es responsable de su organización y financiación. Investigador: Médico con formación académica y profesional que le cualifica para llevar a cabo el ensayo ajustándose a las especificaciones recogidas en el protocolo y en la autorización pertinente. Es, además, el responsable de obtener el consentimiento informado del sujeto participante. Monitor: Persona designada por el promotor responsable del seguimiento y supervisión del ensayo estableciendo el adecuado vínculo con el investigador. Farmacia Hospitalaria: Responsable de la distribución al investigador de la medicación del ensayo, de su conservación y control. En el proceso de evaluación y autorización los organismos implicados son la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGF y PS) y los respectivos Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) responsables de la evaluación metodológica, ética y legal de los protocolos. En las fases de seguimiento e inspección se declaran competentes los propios CEIC o las Comunidades Autónomas para verificar el cumplimiento de las normas de Buena Práctica Clínica (BPC).

DESARROLLO DE UN ENSAYO CLÍNICO El desarrollo de un determinado ensayo clínico exige la adecuada identificación de cada una de sus fases conceptuales y su correcta planificación. (Tabla I y II) Definición de objetivos La adecuada identificación de los objetivos del ensayo es un pilar transcendental de su desarrollo ya que determina la selección y el número de pacientes, su diseño, su duración y finalmente las variables objeto del análisis final. 12

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Tabla I

Fases generales en la organización de los ensayos clínicos.

. PREESTUDIO ..................................................Diseño inicial y proyecto del estudio a realizar. . INICIO ............................................................Descripción exhaustiva del proyecto incial. ............................................................Planificación del ensayo. ............................................................Tramitación de las correspondientes autorizaciones. . INCLUSIÓN DE PACIENTES ....................Desarrollo del estudio por el investigador principal y ......................colaboradores. . ANÁLISIS ........................................................ Evaluación de resultados. ........................................................Aplicación de metodología estadística. . ARCHIVO ........................................................Archivo por investigador y promotor según legilación vigente. * Modificado de Jochems O. y Janbroers J.

En definición del objetivo principal este debe ser concreto, básico y relevante desde la perspectiva de su viabilidad y ulterior aplicación. En la mayoría de los casos el objetivo principal se establece a partir de una hipótesis entre las eventuales diferencias de respuesta a observar entre el grupo tratado y el grupo control, sea cual sea esta respuesta; por ejemplo, tiempo hasta la progresión clínica en el cáncer de próstata, indice de recidivas en tumores superficiales de vejiga, severidad del dolor en cólico nefrítico, etc... En otras ocasiones, aunque menos comunes, el objetivo puede ser no demostrar diferencias entre los grupos. Además del objetivo principal se pueden plantear objetivos secundarios, pero sin caer en el error de intentar responder a múltiples interrogantes que eventualmente prodrían interferir negativamente al debilitar algunos aspectos de la metodología estadística. Selección de participantes La adecuada identificación y procedencia de la población objeto de estudio en un ensayo clínico debe contemplarse desde sus fases más iniciales del desarrollo. El origen de los pacientes posibilitará disponer o no de una muestra representativa, así por ejemplo, si evaluamos en un grupo de pacientes con tumores superficiales de vejiga de alto riesgo la eficacia de un nuevo fármaco para prevenir la recidiva de la enfermedad deberemos definirlos con criterios muy estrictos para que las conclusiones obtenidas puedan aplicarse a otros pacientes ajenos al estudio pero con similares características. Este concepto de representatividad y homogeneidad de una muestra es muy relevante. Los criterios de inclusión y exclusión deben establecerse de forma inequívoca ya que la mayor o menor rigurosidad en su definición condicionará que las conclusiones obtenidas puedan ser más o menos generalizadas a otras circunstancias bien de tipo de población, momento de la evaluación, tipo de investigación, etc... Ejemplos representativos en este análisis pueden ser los criterios diagnósticos de infección urinaria, una definición rígida apoyada en el recuento de colonias bacterianas y según qué población de pacientes (sexo, patología urológica asociada, 13

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etc...) proporcionaría una muestra muy rígida y homogénea en contraposición a otra muestra mucho más amplia y heterogénea en la que sólo consideramos recuentos “clásicos” de 105 colonias sin otras circunstacias asociadas. En los criterios de inclusión es imperativo recoger detalladamente los criterios diagnósticos utilizados como por ejempo, puede ser la escala de puntuación de síntomas según el International Prostatic Symptom Score en el caso de ensayos clínicos relacionados con la hiperplasia prostática (IPSS). En ocasiones estas escalas deben ser desarrolladas extensamente en oportunos Anexos. La consideración de estas escalas como instrumentos de medida en la evaluación de los síntomas o resultados terapéuticos implica su validación oiriginal e idealmente también la de su traducción a las distintas lenguas comprobando que sus propiedades psicometricas son iguales a su versión original. Esta circunstancia ha sido oportunamente explorada en nuestro medio con el mencionado IPSS. Los criterios de exclusión poseen la misma relevancia que los de inclusión en lo que se refiere a la homogeneidad y representatividad de la población a estudiar, pero además contemplan muchos de los aspectos de protección general de los participantes, como por ejemplo intolerancia previa al producto a ensayar o de su misma clase terapéutica, limitaciones derivadas de interferencias con la evaluación de resultados (por ejemplo enf. de Parkinson y evaluación de síntomas urinarios) interacciones entre medicamentos, eventuales limitaciones y de distintos tipos de los potenciales participantes para cumplir con los requisitos den ensayo, etc... En este mismo contexto, en Urología es prácticamente excepcional al desarrollo de estudios en situaciones de embarazo, lactancia o población infantil, y por regla general estas circunstancias quedan contempladas en los criterios de exclusión. Aleatorización Otro aspecto importante del desarrollo de un ensayo clínico es establecer los grupos comparables mediante los adecuados procedimientos de asignación. Concretamente, la asignación aleatoria es el pilar diferencial, como ya quedó establecido previamente, de los ensayos controlados frente a los denominados de cohortes en los que una seleccionada población de personas es sometida a una determinada exposición ambiental, tratamiento farmacológico, etc... y se comparan con otras que no lo son. En estos estudios si se realizan por ejemplo, con un fármaco o grupo de fármacos sólo se examina este factor y no otros como pudieran ser las enfermedades asociadas. Los estudios de cohortes se diseñarían, por ejemplo, para evaluar la utilidad terapéutica de adoptar un determinado tipo de sonda uretral en el ambiente hospitalario con respecto a la incidencia de bacteriuria, en su análisis se consideraría su eficacia con respecto a la situación habitual antes de introducir esa modificación en la maniobra instrumental. Se entiende por aleatorización el proceso por el cual para todo individuo existe la misma posibilidad de asignarlo a un grupo que a otro y se reconocen los siguientes tipos de aleatorización: a) Simple: Se reparten los pacientes sin intentar un equilibrio numérico entre los grupos. Se elige al azar una de las columnas de la tabla de números aleatorios y se le asigna, por ejemplo, el tratamiento 1 a las cifras pares y el 2 a las impares. 14

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b) Equilibrada: Sobre el grupo total de pacientes, por ejemplo 100, 50 deben recibir el tratamiento A y otros 50 el B; con la tabla de numeros aleatorios se forman parejas hasta obtener 50 pares de números diferentes. Estos serán los números de orden de los pacientes con tratamiento A, las 50 parejas restantes pertenecerán al tratamiento B. ¿Cuáles son las ventajas del diseño aleatorio? . La aleatorización elimina el sesgo de selección ya que se obvia la posible influencia del investigador o del participante. . La aleatorización tiende a conseguir grupos comparables, en cuanto a las denominadas característica “basales”, que puede influir en el resultado final. . La aleatorización garantiza la validez de los tests de hipótesis a realizar. En la práctica la asignación a los grupos de tratamiento se lleva a cabo tras la obtención del consentimiento informado del participante y por tanto tras verificar los criterios de inclusión y exclusión del estudio y antes de conocer la modalidad de tratamiento que va a recibir. Con el mismo objetivo de distribución equilibrada de los diferentes grupos de tratamiento, el proceso de aleatorización contempla, en ocasiones, la importancia de determinados factores con capacidad de modificar el pronostico o el curso evolutivo de una determinada enfermedad. En el caso concreto de los tumores vesicales superficiales se acepta que la consideración tumor primario/tumor recidivado o tumor único/tumor múltiple, tiene reconocida influencia pronóstica con respecto a la recidiva o progresión de la enfermedad. En este caso un diseño de ensayo clínico debe equilibrar los grupos de tratamiento de acuerdo con estas dos características y se optaría por una asignación aleatoria por bloques de manera que se procede a estratificar a los pacientes de acuerdo con esas características pronósticas y a continuación en cada grupo ya estratificado se procede a la asignación aleatoria que tenderá a distribuirlos de una manera equilibrada. Determinación del tamaño de la muestra La determinación del tamaño muestral se integra entre los aspectos estadísticos considerados transcendentales de todo ensayo clínico y se relaciona, básicamente, con su viabilidad y organización. La determinación del tamaño de la muestra se hace basándose en requisitos científicos y sus fórmulas están basadas en la metodología estadística. En la práctica habitual lo común es que el tamaño muestral calculado es claramente superior a las posiblidades del equipo investigador, esta circunstancia y la importancia de detectar resultados clínicamente relevantes ponen claramente de manifiesto su transcendencia. En definitiva, el tamaño de la muestra depende, básicamente, de cuatro factores, a saber la deseada homogeneidad de los grupos de participantes en el ensayo, de la magnitud de las diferencias que se espera evidenciar y de los errores estadísticos potenciales que se pueden concretar al comparar dos poblaciones, error alfa y error beta. Antes de proceder al cálculo del tamaño muestral el investigador debe hacer algunas especificacionea acerca de la diferencia “D” que se espera entre los grupos y viene determinada por 15

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la mínima diferencia que se considera clínicamente importante. Esta diferencia “D” es en realidad, una comparación entre dos proporciones cuya hipótesis nula establece que p(t) - p(c) es el porcentaje de respuesta “sí” que se espera en el tratamiento control y p(c) en el tratamiento nuevo. Al comparar dos poblaciones hay que contemplar los denominados error alfa y error beta: - Error alfa: Se cuantifica como p o grado de significación y es la probabilidad de que el resultado observado (diferencia D) se deba al azar. Por ejemplo una p=0,04 significa que 4 de cada 100 veces nuestro resultado (diferencia entre p(c) y p(t)) se deberá al azar. El error alfa se corrige en la fase de diseño, manteniendo niveles de significación bajos p < 0,05. - Error beta: Consiste en concluir que no existe una diferencia entre los tratamientos cuando en realidad dichas diferencias si existen. La recíproca de esta probabilidad se conoce por el término 1-Beta y representa la “potencia” estadística para detectar una diferencia. El error beta se corrige también en la fase del diseño del estudio especificando la diferencia D que consideramos importante detectar y su potencia que suele fijarse en el 80% - 90%. El conocimiento de estos riesgos alfa y beta y del valor de la diferencia mínima entre los tratamientos que queramos considerar como positiva, determinará el número de sujetos necesarios para el ensayo y cuyo cálculo se establece tras aplicar la siguiente fórmula:

N= 2

S2 (Z alfa + Z beta)2 D2

N = Nº de pacientes S = Variabilidad o varianza = p (100-p) siendo P = p(c) + p(t)/2 cuando se trata de comparar dos proporciones, y varianza del cambios en X(t)-X(c) cuando se trata de comparar dos medias. D2 = Diferencia esperada de medias = X(t)-X(c). Z = Desvio reducido para valores prefijados de alfa y beta. En la práctica, la estimación del tamaño muestral a través de estas fórmulas estadísticas se apoyan en programas informáticos que facilitan su aplicación y constituyen una aproximación válida al problema planteado. En el cálculo final del número de pacientes es preciso contemplar las pérdidas a lo largo del ensayo de manera que es recomendable incrementarla en un porcentaje variable que se establece basándose en experiencias con estudios similares y que en la práctica se estiman en torno al 10% - 15% Valoración estadística Las consideraciones estadísticas son transcendentales en el documento final elaborado para el desarrollo de un determinado ensayo clínico, y su dos pilares son la previamente desarrollada detrminación previa del tamaño muestral y la valoración final a través de los oportunos métodos estadísticos ya que no se pretende analizar los métodos estadísticos y remitiendo al lector a textos especializados. 16

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No obstante, es preciso destacar que esta sección del ensayo clínico debe incluir todos los procedimientos que se propone utilizar para ajustarse adecuadamente al análisis del objetivo principal planteado así como la actitud a seguir ante eventuales análisis no previstos o necesarios a lo largo del estudio. Las condiciones de realización de un determinado ensayo clínico, en no pocas ocasiones, dista de la práctica médica habitual y por esta circunstancia un objetivo permanente es perseguir una aproximación lo más real posible entre las condiciones de estudio de un ensayo clínico y la páctica clínica. Por esta razón cobra especial relevancia la decisión sobre los pacientes cuyos datos se van a incluir en el análisis estadístico. En este contexto tiene relevancia considerar algunos aspectos relativos a las características de la población de pacientes ya que, eventualmente, en la procedencia de los pacientes de un ensayo clínico hay que considerar determinadas “pérdidas” inherentes a la metodología o sistemática del reclutamiento de los pacientes y que contempla la consideración del número de pacientes contactados, los que desean participar y no son elegibles y los no incluidos por otras razones. Estas consideraciones son relevantes ya que pueden modificar la interpretación final de los resultados de un ensayo según que la muestra definitiva objeto del estudio se aleje o no en exceso de la población diana. Para resolver, al menos parcialmente, este problema se han contemplado diversas lternativas como la de analizar los datos “por intención de tratar” es decir agrupando los pacientes de acuerdo con el tratamiento asignado inicialmente por aleatorización o “por protocolo” que se refiere a los que realmente han sido tratados según la asignación y características del protocolo. Este aspecto de la evaluación de resultados permanece abierto a la discusión y suelen preferirse los análisis por intención de tratar ya que mide realmente la efectividad obtenida tras ofrecer un determinado tratamiento sin que ello signifique que no se acepten otros tipos de evaluaciones pero que siempre deben estar adecuadamente justificadas. Esta problemática en concreto tiene un valor especial en lo que se refiere a su aplicación práctica en la evaluación de ensayos clínicos con pacientes con hiperplasia prostática benigna condición en la que se reconoce gran variabilidad clínica y por tanto mala definición del problema a estudiar, tratamientos concomitantes frecuentes, duración prolongada del tratamiento y seguimientos, en la práctica, poco frecuentes. Para el análisis y comparación de los períodos de supervivencia suelen utilizarse los métodos de Kaplan-Mejer y la prueba de Logrank, otras variables comportan la obligada utilización de análisis de varianza (ANOVA), comparación de proporciones, comparación de medias, etc... En cualquier caso, la descripción más exhaustiva de esta metodología escapa a nuestro objetivo actual.

INTEGRACIÓN DEL EQUIPO INVESTIGADOR EN LA METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO Definir el papel del investigador principal y colaboradores (en adelante equipo investigador) en el complejo entramado del desarrollo de un ensayo clínico es difícil, pero al margen de opiniones muy respetadas, se puede aceptar un papel destacado de tal forma que su mayor o menor interés 17

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por los objetivos planteados en el Ensayo condiciona, en gran medida, su calidad. Por otro lado, porque no decirlo, de todos los elementos del ensayo clínico es al que el paciente busca por ser el único teóricamente capacitado para que por su preparación profesional solucione sus problemas. Esta visión del papel relevante del equipo investigador lleva implícito, asimismo, la asunción de responsabilidades claras y concretas, en general, bastante desconocidas y en algunas casos con serias reticencias para su cumplimento. Esta circunstancia justifica la inclusión de este apartado cuyo objetivo es plasmar los procedimientos que en todo momento debe cuidar y respetar el equipo investigador. Por definición y según el artículo 16 del Real Decreto 56/1993 el investigador principal de un ensayo clínico es quien dirige la realización práctica del ensayo y firma, junto con el promotor, la solicitud, corresponsabilizándose con él. En la práctica las responsabilidades del equipo investigador clínico se deben adaptar de las Recomendaciones Europeas sobre la Buena Práctica Clínica y su objetivo es, además de proteger a los pacientes, asegurar la fiabilidad de los datos obtenidos, compartiendo la responsabilidad de la calidad con el promotor y el monitor del estudio. (Cap. 3) Las normas que delimitan las responsabilidades de los investigadores en el marco de los ensayos clínicos contemplan los siguientes aspectos: - Propiedades del fármaco en investigación El investigador debe conocer a fondo las propiedades del fármaco objeto de estudio y para ello debe disponer de toda la información contenida en el denominado “Manual del Investigador” que proporciona el promotor del estudio. Cualquier aportación adicional que surga durante el mismo también es preceptivo conocerla. - Medios materiales y personal Para el adecuado desarrollo del ensayo clínico es preciso disponer del personal y medios apropiados durante toda sus fases, de tal manera que la coordinación establecida entre el investigador principal y el resto del personal que participa en el ensayo debe ser estrecha, permanente y actualizada. Estas circunstacias aseguran conocer con precocidad por parte de todo el equipo eventuales modificaciones del protocolo y, asimismo, se evitarán posibles desviaciones no intencionadas del ensayo a veces comunes desde su comienzo (importancia de la primera visita de monitorización). En este apartado se deben contemplar las actualizaciones pertinentes de los currículum vitae de todos los investigadores participantes del ensayo así como, la adecuación de medios del Centro donde se va a realizar. El investigador debe asegurar el correcto funcionamiento del material que se utiliza a lo largo del ensayo (ej. flujómetros, ecógrafos, etc...). - Orden-método Es conocido que la documentación de un ensayo clínico es extensa y, además, debe conservarse largos períodos de tiempo. Por este motivo el trabajo metódico y bien planificado de un investigador clínico es esencial, se debe disponer del tiempo necesario para agrupar a los pacien18

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tes con criterios de inclusión cercanos al estudio que se pretende realizar, así como, para una vez iniciado atender adecuadamente a las visitas regulares de monitorización, tener al día los cuadernos de recogida de datos, etc.. -Aprobaciones y autorizaciones La obligada y deseada protección de los pacientes en todo ensayo clínico exige su imperativa aprobación por los denominados Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) hospitalarios acreditados a su vez por las correspondientes Autoridades Sanitarias acorde a sus diversos ámbitos de actuación. Los mencionados Comités evaluarán el ensayo clínico en base a sus aspectos metodológicos, éticos y legales, así como, el balance de riesgos y beneficos que derivan del ensayo según establece el Real Decreto 561/1993; es decir, evaluará su idoneidad así como de la del equipo investigador propuesto para su desarrollo y de la información que se transmitirá a los eventuales participantes. En el proceso de obtención de las adecuadas autorizaciones el investigador no debe participar en las diversas discusiones del protocolo si bien puede informar al CEIC si este así se lo requiere y ausentarse de las reuniones en las que se debate las aprobaciones de un Ensayo Clínico que le implique si es miembro del Comité Ético de Investigación Clínica, asimismo, en todo momento debe evitar solapamientos entre ensayos con similares criterios de selección de pacientes. Finalmente, el comienzo del ensayo está supeditado a la obtención por escrito de las autorizaciones pertinentes. - Consentimiento informado La obtención del consentimiento informado es un procedimiento formal imprescindible ante todos los posibles participantes en un estudio y antes de incluirlos en él. Para la obtención del mencionado consentimiento informado es preciso considerar unos aspectos fundamentales basados en la descripción del propósito del estudio, sus riesgos y beneficios incluyendo posibles efectos adversos, comentarios relativos al empleo o no de fármacos comparativos/placebo, características del estudio, participación voluntaria y posibilidad de suspensión por parte del pacientes sin que ello dé lugar a perjuicio, información sobre sistemas de compensación e indemnización si fuera pertinente así como, finalmente, de la confidencialidad de los datos. Esencialmente, los elementos del cosentimiento informado son la voluntariedad, información y comprensión y este proceso, en especial el correspondiente a la información, corresponde al investigador el cual debe responder ante cualquier duda o aclaración planteada por los participantes. Debe obtenerse por escrito y conservando en el archivo del estudio sin ser entregado al promotor. Su problemática y características está extensamente desarrolladas en el artículo 12 anexo 6 del Real Decreto 561/1993. - Control de la medicación del ensayo clínico Los movimientos relativos a entrega, almacenamiento y devolución de los fármacos objeto de investigación exigen también una secuencia rigurosa que debe ser, siempre que se pueda, 19

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Tabla II

Apartados básicos del protocolo del E/C.

1.- Resumen 2.- Índice 3.- Información general 4.- Jusficación y objetivos 5.- Tipo de E/C y diseño 6.- Selección de sujetos

7.- Descripción del tratamiento 8.- Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta 9.- Acontecimientos adversos 10.- Aspectos éticos 11.- Consideraciones prácticas 12.- Análisis estadístico

Anexos I.- Cuaderno de recogida de datos II.- Manual del investigador III.- Procedimientos normalizados de trabajo IV.- Memoria analítica de las muestras a utilizar

transferida a la Farmacia Hospitalaria correspondiente ya que asegura la dispensación, secundaria estimación del cumplimiento y además, regula el sistema de control que se establece entre el promotor del ensayo y el Centro donde ése se realiza. En el mismo apartado es preciso asegurar las condiciones definidas en el protocolo respecto a los procedimientos de identifiación del fármaco y documentación codificada. La ruptura de los códigos debe informarse con carácter inmediato al monitor del estudio - Notificación de acontecimientos adversos La notificación inmediata de los acontecimientos adversos graves (Tabla III) o inesperados al promotor es también otra de las obligaciones del investigador. Además, todo ensayo clínico debe especificar las condiciones de notificación de los acontecimientos adversos, y estos en todos los casos deben reportarse detalladamente con independencia de las circustacias o casualidad. La notificación de los efectos adversos graves por parte del promotor es también perceptivo que se efectúa a los Comité Ético de Investigación Clínica involucrados y a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS) El extenso problema de la evaluación de la seguridad de los medicamentos en ensayos clínicos supera, con creces, los objetivos de ese trabajo, no obstante, es oportuno establecer su concepto y tipos. Conceptualmente la propia OMS define reacción adversa como “una respuesta a un fármaco que es nociva y no intencionada y que se produce a dosis utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de una enfermedad o para la modificación de las funciones fisiológicas”. El interés práctico de esta definción, en relación con el tema que nos ocupa es que la mencionada definición excluye las sobredosis, abuso del medicamento y su mal uso. Otro apunte de interés se refiere al reconocimiento de al menos cuatro tipos diferentes de reacción adversa, a saber, tipos A, B, C, y D (A = Augemented; B = Bicarre; C = Cumulated; D = Deferred) que reflejan no sólo la dificultad para su detención, sino también las limitaciones de los programas de desarrollo preclínico y clínico para detectarlas. Esta problemáti20

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Tabla III

Definiciones de los acontecimientos adversos*. Acontecimiento adverso grave Son acontecimientos que: - Producen la MUERTE - Suponen una AMENAZA PARA LA VIDA DEL PACIENTE - Condicionan HOSPITALIZACION o PROLONGACION de la MISMA - Provocan CANCER o una ANOMALIA CONGENITA

Acontecimiento adverso - Cualquier experiencia no deseable que ocurra a un sujeto durante un ensayo clínico se considere o no relacionado con el producto en investigación Acontecimiento adverso inesperado Es una experiencia no descrita, en cuanto a naturaleza, gravedad o frecuencia en el manual del investigador

Reacción adversa - Acontecimiento adverso en el que hay una base razonable para sospechar una relación causal con el producto en investigación. *Los términos acontecimiento adverso, efecto indeseable, reacción adversa y efecto adverso son sinónimos.

ca desemboca por un lado, en la recomendación de registrar todos los acontecimientos adversos por parte del equipo investigador sin establecer su relación de casualidad con el fármaco x por otro, en la unificación progresiva de los criterios de evaluación de la gravedad y en las definiciones y tipos de acontecimientos adversos. (Tabla II) - Visitas de monitorización El monitor, a lo largo del desarrollo del ensayo se convierte en el contacto y puente más eficaz entre el investigador y el promotor. Las visitas de monitorización son obligadas y recomendables y es preciso adoptar una actitud de estrecha colaboración cuyo resultado final redundará en la calidad de los datos generados. La verificación de los datos por parte del monitor es recomendable que se realice sobre la propia historia clínica de cada paciente de tal manera que la información recogida en ellas debe ser lo más exhaustiva y completa posible. - Confidencialidad A lo largo del desarrollo del ensayo clínico el investigador debe asegurar que se respeta la confidencialidad de los datos relativos al paciente (filiación, pruegas biológicas, etc..) y también que no debe revelarse información relacionada con el tipo de estudio, características de los fármacos, etc... a personas no involucradas en el ensayo. - Selección y responsabilidades Todas las responsabilidades analizadas y contraídas por el equipo investigador no deben, en ningún caso, disuadirlo de su participación, más al contrario, deben potenciar su papel de 21

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elemento destacado en la realización del ensayo clínico. Por este motivo, se explica que en las mejores de las circunstancias el investigador surge de una búsqueda competitiva entre diversos profesionales a partir de las acciones e iniciativas desarrolladas por el promotor que, en todos los casos identifica investigadores comprometidos con la calidad del ensayo clínico. Además, su selección es extremadamente relevante por cuanto en la práctica y en desarrollo de su actividad como investigador clínico se le supone capacidad para: - Coordinar a todo el equipo investigador de su Grupo, Servicio o Unidad o cualquiera que sea la nomenclatura elegida. - Establecer las oportunas relaciones humanas dentro del marco de desarrollo del ensayo, es decir, Farmacia Hospitalaria, Servicio de Farmacología, Servicios Centrales, Anatomía Patológica, etc... y además, la relevante y comprometida relación con los correspondientes Órganos de Dirección del Hospital o Centro donde se desarrolla. - Obtener el consentimiento informado del paciente con todo lo que lleva implícito. Finalmente, cabe destacar que en todo este proceso desarrollado, la situación del investigador está siempre sujeta a la evaluación por el promotor y/o autoridades Sanitarias correspondientes.

DOCUMENTO DEL ENSAYO CLÍNICO. ESQUEMA BÁSICO El documento del ensayo clínico recoge todas las características y condiciones que deben contemplarse para su ejecución de tal forma que su confección y disponibilidad son transcendentales (Tabla IV). En la práctica, la denominación al uso es la de protocolo y en consonancia con el Real Decreto 56/1993 por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos, se conoce como protocolo el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previstos de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y desarrollará el ensayo. El mencionado protocolo deberá estar redactado en la lengua española oficial del Estado y en él se incluyen diversos apartados considerados básicos y cuyos contenidos son variables (ver Anexo 1 de Real Decreto 56/193). Las traslación a la práctica del contenido de todo el documento que constituye el ensayo clínico merece una descripción de algunos de los aspectos que consideramos más relevantes. . Introducción y justificación para el estudio Este componente del protocolo incluye una revisión completa de la literatura en relación con el fármaco y tipo de investigación ya que no está justificado repetir estudios sin una razón válida. Esta etapa es fundamental, no debe pasarse rápidamente, ni dejarse llevar sencillamente por las presiones o el entusiasmo de los investigadores. . Objetivos específicos del estudio y los generales Estos objetivos deben ser cuantitativamente pocos como ya quedó expresado y reflejarse de la manera más sencilla posible. El objetivo principal debe quedar claramente diferenciado del resto. 22

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. Resumen de los detalles más significativos del estudio Este es un paso interesante y muy útil que debe ser tenido en cuenta en todo protocolo, ya que con su lectura rápida permite a cualquier investigador familiarizarse con el contenido total del protocolo. . Tamaño de la muestra Su predeterminación es imprescindible como ya quedó expresado, pero además, es siempre útil presentar una tabla que muestre a distintos niveles de poder y de diferencias esperadas, los tamaños de la muestra requeridos. Da al investigador una idea de las alternativas y límites que se tiene. . Criterios de aceptación y exclusión de pacientes Preparar una hoja clara y simple para que todos los participantes colaboradores con posibilidad de reclutar pacientes se puedan referir a ella cuando consideren un paciente como candidato. - Tipos de exclusión: temporal, permanente - Criterios de aceptación clínica (diagnóstico y estadiaje) - Criterios de aceptación de laboratorio - Revaluación para exclusiones temporales. Este apartado debe contemplar que su diseño permita extrapolar los resultados de la manera más generalizada posible. . Descripción del estudio Su desarrollo podría solaparse, en parte, con el resumen. En este apartado en concreto debe definirse y explicitar el diseño del estudio y el régimen de tratamiento a seguir. Para estudios de diseño complejo es útil proporcionar o solicitar del promotor un esquema útil y “doméstico” para conocer los pasos del estudio. . Obtención del fármaco Los procedimientos de dispensación, dosificación y administración del fármaco deben de quedar siempre perfectamente establecidos. Resulta también imprescindible identificar las instrucciones relativas a la medicación concomitante prohibida y permitida. En ocasiones es útil disponer de un anexo con el listado de medicamentos permitidos y prohibidos. . Esquema de seguimiento: (flow chart) - Se debe contemplar la descripción del programa de visitas, número y tiempo de las mismas. - Hojas de recolección de información. - Laboratorio, seguimiento de las muestras y conductas ante los resultados negativos o dudosos. - Mantenimiento del ciego. 23

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. Manejo clínico de los pacientes - Responsabilidad clínica y de decisión final con los pacientes. - Otras medicaciones o tratamiento colaterales. - Manejo de posibles efectos colaterales. - Manejo de posibles complicaciones de la enfermedad básica. Preparar esquemas de tratameinto para estos casos. De una manera mucho más concreta, por ejemplo, en los ensayos clínicos en oncología, las instrucciones relativas al tratamiento de las eventuales toxicidades deben estar especificadas de tal manera que la reducción de dosis, suspensión del tatamiento y actitud frente a cualquier complicación deben estar claramente definidas. . Evaluación del resultado del estudio Se deben considerar las variables dependientes, a saber: - Principales (el tamaño de la muestra y el poder fue calculado en relación a ellos) a) Clínicas b) Laboratorio - Secundarias. (Aclarar el poder del estudio para detectarlas) - Otras hipótesis a explorar. Asimismo, los criterios de respuesta deben quedar perfectamente establecidos de acuerdo con los parámetros de eficacia planteados. . Recogida de datos La transmisión adecuada de los datos generados por el estudio es vital. Concoer el cuaderno de recogida de datos y las instrucciones específicas para cumplimentarlo es uno de los objetivos a alcanzar por el investigador, monitor y promotor. En definitiva, disponer de un protocolo bien diseñado y con todo tipo de detalles constituye una guía excelente para efectuarlo con corrección y facilitar la tarea de todos los participantes.

AUDITORÍAS E INSPECCIONES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS En definitiva, la calidad final de un ensayo clínico depende de varios factores y la adherencia a las Normas de Buena Práctica Clínica contribuen al logro de este objetivo. Así se garantiza el rigor científico respetando los derechos de los pacientes y asegurando la validez y fiabilidad de los datos. En este ámbito, resulta trascendente contemplar la postura del investigador en torno a las auditorías y/o inspecciones de los ensayos clínicos. Cabe establecer que la conpleja y ya regulada normativa que las rige, debe ser contemplada en diversos escalones, a saber, en relación con los pacientes, en el contexto de la propia relación médico-enfermo, en la relación con la institución y las autoridades sanitarias y finalmente, en la propia relación con el propio investigador. Las auditorías poseen como objetivo final garantizar el cumplimiento de los requisitos éticos, legales y de calidad, verificar la integridad y eficacia de los sistemas de calidad y permitir la aceptación última de los resultados de los ensayos clínicos. 24

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La auditoría puede ser llevada a cabo por el promotor, por una empresa independiente o por las autoridades sanitarias y contempla la disponibilidad de todos los elementos y documentos del ensayo clínico. Tras la realización se extiende un certificado que reconoce su realización y donde se especifican los comentarios, discrepancias, recomendaciones, etc... detectadas. Desde el punto de vista práctico y bajo la perspectiva del investigador, se puede asumir que auditoría e inspección es lo mismo y su marco conceptual se desprende de las correspondientes normativas. La normativa comunitaria (Directiva 507/91) CEE, Norma de BPC y recomendaciones para realizar auditorías la propia legislación española (Ley 25/1990 del Medicamento y Real Decreto 561/1993) y la normativa de la Comunidad de Madrid (Decreto 39/1994). Ante la interrogante de cuales son los elementos que debe conocer el investigador ante una auditoría conviene establecer que no existe un programa formalizado para su preparación y más aún, en la mayoría de los casos, actualmente el equipo investigador no conoce que es una auditoría o en qué términos esta se va a llevar a cabo. La fórmula ideal para afrontar una auditoría es tener en consideración o reflexionar sobre las denominadas Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) ya que toda la actividad investigadora se lleva a cabo en su entorno. Las BPC se refieren a unas disposiciones dictadas por la Food and Druy Administration (FDA) acerca de las obligaciones inherentes a la investigación clínica. Los capítulos a los que se refiere la adopción de la BPC son varios a saber, ética, responsabilidades, tratamiento de la información, estadística y calidad de los datos. Es susceptible la auditoría toda la documentación considerada como esencial para llevar a cabo un EC y ésta documentación está guiada por las directrices dictadas por las sucesivas conferencias internacionales de armonización y garantizan la evaluación del desarrollo un estudio y la calidad de los datos generados. Los diferentes apartados de este documento, se pueden agrupar en 3 grandes grupos, a saber, I. Antes de que comience la fase clínica del estudio y que comprende 18 documentos. II. Durante el desarrollo clínico y que comprende 17 documentos. III. Después de finalizado el estudio y que comprende 6 documentos. De toda esta documentación es preciso referise a alguna de ellas. Antes Como reflexión general, en esta fase la documentación fundamentalmente es de carácter administrativo. Conviene destacar: - Versión definitiva del protocolo (asegura una sola versión). - Información contenida en la hoja de consentimiento informado que el investigador debe conocer perfectamente. - Términos del contrato ( no en sus detalles, sino sobre su existencia). - Autorización del CEIC. - Instrucciones, almacenamiento, etc. de la medicación (llamamiento a la colaboración con farmacia hospitalaria). 25

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Durante Como reflexión general conviene establecer que es la fase más relevante en relación con el papel del investigador. Conviene destacar: - Eventuales revisiones del protocolo inicial (evita errores). - Comunicaciones establecidas entre investigador - monitor (cartas, avisos, etc...). - Hojas de consentimiento informado firmadas (garantizando su obtención de acuerdo con la hoja informativa). - CRD (garantiza que el documento refleja lo observado y recogido en la historia clínica). - Adecuada comunicación de los efectos adversos, especialmente aquellos graves o inesperados. Comunicación entre promotor - investigador e investigador - CEIC. - Identificación de los sujetos (asegura la confidencialidad guardada por el investigador sobre los pacientes incluidos). Después En esta fase conviene destacar: - Aspectos relativos a la contabilidad del fármaco y su adecuada utilización. - Informe final (hoy de carácter no obligatorio). En la práctica, los aspectos más relevantes a considerar se deducen de la experiencia acumulada con auditorías previas. En este sentido para identificar las irregularidades evidenciadas en los EC tras las auditorías, la FDA en 1992 hizo públicos resultados de los que es posible extraer conclusiones válidas relativas a los EC auditados por las autoridades FDA tanto en EE.UU. como fuera de su entorno. Estos resultados permiten extaraer algunas conclusiones o reflexiones válidas para el equipo investigador como son: - En la primera fase dominada por una documentación muy extensa en sus aspectos administrativos cobra valor la denominada “carpeta del investigador” (Investigador file) y en este sentido debe hacerse un llamamiento a: Orden-método (No hay que olvidar que debe conservarse tiempo) Entrega medicación: farmacia (imprescindible delegación en Farmacia) Primera visita de monitorización al equipo investigador por parte del monitor (evita posibles desviaciones no intencionadas del protocolo y debe incluir a todos los implicados en el ensayo). - En la segunda fase es relevante contemplar: Consentimiento informado en todas sus vertientes. Contabilidad del fármaco Monitorizaciones puntuales y frecuentes (1 mes - 11/2 mes) (evita desviaciones del protocolo y errores en la transcripción de los datos). Correspondencia. Correo (efectos adversos). - En la fase final Códigos de identificación a guardar durante 15 años (registro de los pacientes). Finalmente, reseñar que frente a las auditorias no pueden contemplarse otras alternativas, 26

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la extrapolación del modelo Bioresearch Monitorig Program FDA 1977 es controversible y asimismo, para afrontarla adecuadamente es preciso reclamar un compromiso progresivo de la Administración y de las Autoridades Sanitarias, su resultado, en definitiva, es decisivo para el desarrollo futuro de un fármaco. En cualquier caso, el sentido constructivo de las auditorías, cuando se realizan correctamente, contribuye a enriquecer posteriormente a todos los implicados.

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III NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA C. Avendaño Solá Servicio de Farmacología. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid

CONCEPTO Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) es la denominación que han recibido un conjunto internacional de normas éticas y de calidad científica que deben regir el diseño, realización, registro de datos y comunicación de ensayos clínicos. El cumplimiento de dichas normas garantiza que se han protegido los derechos, bienestar y confidencialidad de los sujetos participantes en el ensayo, así como que los datos obtenidos son fiables. Así, cuando en el contexto de los ensayos clínicos con medicamentos, hablamos de normas de Buena Práctica Clínica (BPC) no nos estamos refiriendo solamente a una práctica clínica de calidad, en el sentido de una atención médica que utiliza correctamente las técnicas y procedimientos disponibles, sino que nos referimos a toda una serie de principios y procedimientos que deben contemplarse en la realización de ensayos clínicos. El origen de las normas de BPC está íntimamente ligado al desarrollo de la legislación sobre la investigación y posterior autorización de nuevos medicamentos. En este sentido, es oportuno reflexionar sobre el hecho de que los medicamentos estén sometidos a un grado de intervención administrativa mayor que otras tecnologías sanitarias con fines diagnósticos o terapéuticos. Así, en todos los países los medicamentos deben ser autorizados por las Autoridades Sanitarias antes de su comercialización y, también debe ser autorizada la investigación clínica que se realiza con dichos medicamentos. Sin embargo, la investigación biomédica que no implica la utilización de medicamentos está sometida a un abanico variable de intervención administrativa según el país de que se trate y también a veces según exista financiación pública o no, pero en general, la normativa al respecto es mucho menos intervencionista que cuando los medicamentos están implicados. En nuestro país, 29

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existe poca normativa sobre este tipo de investigación y según el grado de conocimiento que el investigador y su entorno tengan de las recomendaciones internacionales sobre investigación biomédica, se solicitará el consentimiento informado a los pacientes y se someterá el proyecto a la consideración de un Comité Ético. En caso de que se solicite financiación pública para el proyecto, el FIS u organismos similares velan que se cumplan estos requisitos de protección de los sujetos

ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LAS NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA Las normas de BPC tienen su origen en los EE.UU. cuando se decide regular la investigación clínica con nuevos medicamentos. A principios de los años 60, la tragedia de la talidomida sacudió a la opinión pública y motivó la revisión de los requisitos que las Administraciones exigían a los nuevos medicamentos para alcanzar el mercado. En EE.UU., se empezó a requerir la demostración de la eficacia y seguridad de los medicamentos mediante ensayos clínicos y se decidió también extender el control por parte de la Autoridad norteamericana en materia de medicamentos, la Food and Drug Administration (FDA), a las actividades de investigación con nuevos medicamentos, hasta aquel momento libres del escrutinio de la FDA. En los años siguientes la FDA establece algunas disposiciones sobre ensayos clínicos e inicia las actividades de inspección de ensayos clínicos con la idea de verificar el cumplimiento de tales disposiciones. Los hallazgos de las inspecciones fueron bastante descorazonadores. Eran frecuentes la ausencia del consentimiento informado del paciente, las desviaciones del protocolo, y también ocurría a menudo que no pudieran recuperarse para la inspección, que se realizaba algún tiempo después de finalizar el ensayo, las historias clínicas originales de los sujetos que participaron en el ensayo clínico para poder así verificar la existencia de los mismos y contrastar la exactitud de los resultados comunicados en el ensayo clínico. El Congreso de los EE.UU., tras recibir el informe al respecto, con el elocuente título “Federal control of new drug testing is not adequately protecting human test subjects and the public”, aprobó un presupuesto considerable para impulsar el programa de inspecciones de ensayos clínicos, que se mantiene en la actualidad y según el cual se inspeccionan de rutina aquellos ensayos clínicos que aportan resultados decisorios para cada uno de los nuevos medicamentos presentados para aprobación por la FDA. Este programa supuso también la elaboración de diversa normativa referida a las responsabilidades de promotores e investigadores, recomendaciones para la monitorización, normativa sobre la protección de los sujetos, sobre Comités Éticos (Institutional Review Boards) y sobre medicamentos en investigación clínica (Investigational New Drugs). Este conjunto de disposiciones sobre ensayos clínicos es lo que la industria farmacéutica bautizó como Buena Práctica Clínica, en analogía a la Buena Práctica de Fabricación y a la Buena Práctica de Laboratorio, que eran las regulaciones referidas a los requisitos que debían cumplirse en la fabricación de medicamentos y en la realización de los estudios de toxicología con nuevos medicamentos. Posteriormente, en los años 80 van surgiendo en distintos países europeos otros documentos alternativos que, con muy pequeñas diferencias recogen los mismos contenidos que la normativa estadounidense y en 1990 la Comunidad Europea adopta un documento europeo de normas de Buena Práctica Clínica que ha sido hasta hace poco el estándar de referencia en la Unión Europea. 30

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NORMAS ACTUALES DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA Desde 1996 disponemos de un documento internacional de BPC que ha sido elaborado por consenso entre las Autoridades Sanitarias de los EE.UU., la Unión Europea y Japón. Para su redacción, se han tenido en cuenta también las normas existentes en Canadá, Australia, Países Nórdicos así como el documento elaborado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). El nacimiento de este documento internacional ha tenido lugar en el seno de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano (International Conference of Harmonisation, ICH). Las Conferencias Internacionales de Armonización son un movimiento iniciado a principios de los años 90, copatrocinado por los representantes de las Autoridades Sanitarias y de las industrias farmacéuticas de Estados Unidos, Japón y Europa, que persigue aumentar la armonización internacional con el fin de que se desarrollen medicamentos seguros, eficaces y de buena calidad de la manera más eficiente y coste-efectiva posible. Estas actividades se desarrollan en interés de los consumidores y de la salud pública, para evitar duplicaciones innecesarias de los ensayos clínicos en humanos y para minimizar, en la medida de lo posible, la experimentación animal, sin comprometer los requisitos normativos necesarios para demostrar eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos. El documento de BPC de la ICH tiene como objetivo el proporcionar un estándar para la realización de ensayos clínicos, válido para la Unión Europea, Japón y los Estados Unidos, que permita la aceptación mutua de los resultados de los ensayos clínicos por parte de las autoridades sanitarias responsables del registro de medicamentos en dichos países. Los documentos que se aceptan en la Conferencia Internacional de Armonización deben ser implementados en la normativa de cada uno de los países según el procedimiento apropiado para cada país. Por lo que respecta a la Unión Europea, desde enero de 1997, las normas vigentes de Buena Práctica Clínica son las que se contienen en dicho documento, con rango de recomendación. Se espera que hacia 1999 se dé rango de legislación a las normas de BPC, sin detrimento de que algunos contenidos puedan tener ya dicho rango gracias a la directiva 91/507 o a la futura directiva de ensayos clínicos de la Unión Europea.

CONTENIDO DE LAS NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA Las normas internacionales de BPC están contenidas en un documento de 72 páginas estructurado tal como se recoge en la tabla I. A continuación, se esbozan algunos aspectos significativos de las normas de BPC: Procedimientos Normalizados de Trabajo Los Procedimientos Normalizados de Trabajo, PNT (Standard Operating Procedures, SOPs) son instrucciones detalladas y escritas sobre distintas tareas relacionadas con la realización de un ensayo clínico y que deben ser seguidas por todos los involucrados en el ensayo. Los PNT pretenden garantizar la uniformidad en la realización de una tarea específica y su existencia es un requisito fundamental para cumplir con las normas de BPC y con los sistemas de garantía y control de calidad. 31

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Tabla I

Contenidos de las normas internacionales de BPC.

Cap 1. Glosario de términos referentes a investigación clínica con medicamentos. Cap 2. Principios de la Buena Práctica Clínica. Cap 3. Responsabilidades, funciones y procedimientos de actuación de los Comités Éticos. Cap 4. Responsabilidades del investigador. Cap 5. Responsabilidades del promotor. Cap 6. Protocolo del ensayo clínico. Cap 7. Manual del investigador. Cap 8. Documentos esenciales para la realización de un ensayo clínico.

Tabla II

Capítulo 2. Principios de la Buena Práctica Clínica.

1. Los ensayos clínicos deben realizarse de acuerdo con los principios éticos, las BPC y la legislación aplicable. 2. Sólo deben realizarse si los riesgos e inconvenientes están justificados por los beneficios previstos para la sociedad y los sujetos de ensayo. 3. Los derechos, seguridad y bienestar de los pacientes prevalecen sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. 4. La información (clínica y no clínica) disponible sobre un producto debe ser adecuada para avalar el ensayo clínico propuesto. 5. Los ensayos deben tener bases científicas y estar descritos en un protocolo claro y detallado. 6. Deben realizarse de acuerdo con el protocolo que habrá recibido previamente el dictamen favorable de un Comité Ético independiente. 7. La atención de los sujetos estará siempre a cargo de un médico cualificado. 8. Cada persona que participe en el ensayo estará capacitada (formación, entrenamiento y experiencia) para realizar su tarea correspondiente. 9. Debe obtenerse de cada sujeto el consentimiento informado libremente otorgado antes de su participación. 10. Toda la información sobre el ensayo clínico debe registrarse, tratarse y conservarse de forma que permita su adecuada comunicación, interpretación y verificación. 11. Se protegerá la confidencialidad de los registros que puedan identificar a los sujetos. 12. Los productos en investigación se fabricarán, manejarán y conservarán de acuerdo con las normas de Buena Práctica de Fabricación y de acuerdo con el protocolo. 13. Deben aplicarse sistemas con procedimientos que garanticen la calidad de cada aspecto del ensayo.

Verificación de datos De acuerdo con la filosofía de las normas de BPC, la fiabilidad de los datos obtenidos en un ensayo clínico no descansa en el prestigio del investigador que lo realiza, sino en la documentación y verificación posterior de dichos datos y del proceso seguido para su obtención. La garantía de que los datos son fiables se obtiene mediante la monitorización y las auditorías e inspecciones que proporcionan garantía pública de que: 32

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Tabla III

Capítulo 8. Documentos esenciales par la realización de un ensayo clínico.

Se enumeran y describen todos los documentos que deben generarse y conservarse por parte del investigador, del promotor o de ambos para que sea posible evaluar la realización del ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos en dicho ensayo. Estos documentos incluyen el protocolo con todas sus enmiendas, consentimientos firmados por los pacientes, resultados originales de laboratorio de los sujetos con los valores de referencia vigentes, hojas de recogida de datos, correspondencia mantenida con el Comité ,... hasta un total de 53 documentos distintos.

1. Los datos del ensayo comunicados son exactos, completos y además verificables a partir de documentos originales tales como los informes de laboratorios, registros en papel o electrónicos obtenidos en exploraciones complementarias, radiografías o anotaciones en la Historia Clínica. 2. La realización del ensayo se ajusta al protocolo aprobado y sus enmiendas vigentes, a las normas de Buena Práctica Clínica y a los requisitos normativos aplicables en el país. Monitorización El promotor del ensayo es responsable de monitorizar el desarrollo del ensayo clínico verificando que se protegen los derechos y el bienestar de los sujetos, que los datos que se comunican son exactos, completos y verificables y que el ensayo se realiza de acuerdo con el protocolo, las normas de BPC y la legislación aplicable. Para ello, uno o varios monitores designados por el promotor llevarán a cabo una serie de tareas entre las que podemos destacar las siguientes: Verificar que el investigador, su equipo y las instalaciones son adecuados para la realización del ensayo durante todo el tiempo en el que éste se desarrolla. Verificar el correcto manejo de la medicación investigacional. Verificar que el investigador sólo incluye a sujetos que cumplen estrictamente los criterios de selección y que sigue fielmente el protocolo aprobado. Verificar que el investigador y personas implicadas en el ensayo realizan las tareas previstas sin haber delegado estas funciones en personas no autorizadas. Comunicar al investigador las desviaciones del protocolo, PNT, BPC y normativa aplicable y tomar las medidas apropiadas paras evitar que tales desviaciones se repitan. Verificar que los documentos originales y demás registros y documentos del ensayo son exactos, completos, están al día y se conservan. Comprobar la exactitud y exhaustividad de los datos registrados en el CRD, documentos originales y demás registros del ensayo, comparando unos con otros. Protección de los derechos y del bienestar de los participantes De nuevo, la profesionalidad y calidad humana del investigador no se consideran garantía suficiente de que se han protegido los derechos y el bienestar de los sujetos. Para ello, determinados aspectos deben documentarse por escrito y ser archivados para posteriores visitas de monitorización, auditorías e inspecciones. Algunos de estos aspectos relacionados con los derechos y bienestar de los sujetos y que serán sometidos a verificación son: 33

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Los consentimientos otorgados por escrito por cada uno de los participantes. La aprobación del ensayo por el Comité Ético de Investigación Clínica correspondiente. La aprobación del ensayo por las Autoridades Sanitarias. Envío al promotor de los acontecimientos adversos graves sufridos por los pacientes y recepción y archivo de las notificaciones del promotor sobre reacciones adversas y otros aspectos relacionados con la seguridad de los sujetos. Lista confidencial que identifica a todos los sujetos participantes en el ensayo a partir del código que se le ha asignado en el momento de ser reclutado en el ensayo. Contabilidad de la medicación para asegurar que los productos investigacionales se han utilizado estrictamente de acuerdo con el protocolo de investigación. Seguimiento médico de los sujetos que han desarrollado algún acontecimiento adverso relacionado con el ensayo clínico Recogida de datos Los datos deben recogerse en las hojas del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) diseñado para tal ensayo (en inglés, Case Record Forms, CRFs) de forma exacta, exhaustiva, legible y en el momento apropiado. Los datos que tengan su origen en otros documentos originales serán coherentes con tales documentos originales y las eventuales discrepancias deberán quedar explicadas por escrito. Cualquier cambio o corrección en un CRD será fechado, firmado con iniciales y explicado (en caso necesario) y no debe ocluir el dato inicialmente registrado. Esto es aplicable tanto a los datos registrados en papel como a los datos registrados en soporte electrónico. Deben indicarse claramente en el CRD las visitas que los sujetos omitan o las pruebas que no se realicen, y deben indicarse y explicarse las retiradas de sujetos ya incluidos en el ensayo, los acontecimientos adversos, enfermedades y tratamientos concomitantes que aparezcan durante el ensayo. Auditorías e inspecciones La auditoría es el examen sistemático e independiente de las actividades y documentos relacionados con el ensayo clínico para determinar si las actividades relacionadas con el ensayo evaluado se han realizado y si los datos se han registrado, analizado y comunicado adecuadamente, con arreglo al protocolo, procedimientos normalizados de trabajo del promotor, buenas prácticas clínicas y requisitos normativos aplicables. Las auditorías son actividades distintas e independientes de la monitorización y control de calidad rutinarios. Se trata de una actividad realizada por personas independientes de las que llevan a cabo las tareas relacionadas con los ensayos y que termina en la redacción de un informe de auditoría. La inspección es un acto por el que las Autoridades realizan una revisión oficial de los documentos, instalaciones, registros y cualesquiera otros recursos que las Autoridades consideren relacionados con el ensayo clínico. Cuando se trata de una inspección para verificar que los datos comunicados son fiables y 34

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Tabla IV

Aspectos fundamentales que pueden verificarse en una auditoría o inspección.

Consentimiento informado firmado por cada paciente. Códigos de identificación de los pacientes. Aprobación del estudio por las Autoridades y por el Comité Ético. Adherencia seguida al protocolo en aspectos tales como los criterios de selección, la asignación al tratamiento, la preservación del ciego, la administración y dosificación de los medicamentos y la realización de las pruebas complementarias y visitas de forma correcta y en el tiempo apropiado. Verificación de que los datos recogidos en el CRD son exactos y completos mediante comparación con los datos originales contenidos en la Historia Clínica, en resultados de laboratorio u otras exploraciones complementarias. Validación de las variables de eficacia y seguridad. Notificaciones y correspondencia con respecto a acontecimientos adversos. Control de la medicación en investigación con respecto a conservación, dispensación y recuento y retirada de la medicación sobrante.

que se han protegido los derechos y bienestar de los sujetos, la realización de la inspección es igual que una auditoría. La única diferencia sería que la inspección la realiza una Autoridad Sanitaria y la auditoría es realizada por el Departamento de Garantía de Calidad de la Compañía así como el destino del informe final de la inspección o de la auditoría y sus posibles consecuencias. El investigador debe saber que las inspecciones se realizan habitualmente en el contexto de la aprobación de un nuevo medicamento y por tanto, con frecuencia ocurren algunos años después de la finalización del ensayo clínico. Desde un punto de vista práctico, la tabla IV recoge algunos aspectos fundamentales que se comprueban en una auditoría o inspección. Acontecimientos adversos (AA) Un acontecimiento adverso es cualquier incidencia médica perjudicial para un participante en un ensayo clínico que haya recibido un medicamento, aunque no tenga relación causal con dicho medicamento. Un AA puede ser, por tanto, cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluido un dato anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad que se asocie temporalmente con la administración de un medicamneto en investigación tanto si hay relación causal como si no la hay. Las normas de BPC exigen, entre otras cosas, que todos los AA se registren convenientemente, que el investigador comunique de forma expeditiva al promotor todos aquellos AA que sean graves, que el promotor comunique de forma expeditiva a las Autoridades Sanitarias todos aquellos AA que sean a la vez graves e inesperados y exigen también que se mantenga informados a los Comités de estos AA graves e inesperados así como de cualquier nueva información que pueda afectar negativamente a la seguridad de los sujetos. 35

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Importancia del cumplimiento de las normas de BPC En nuestro país, gran parte del contenido de las normas de BPC está incluido en la legislación sobre ensayos clínicos con medicamentos. La obtención del consentimiento informado, aprobación por Comités Éticos, funciones de dichos Comités, responsabilidades del investigador, del promotor y del monitor, así como otros aspectos de las normas de BPC están recogidos en el Real Decreto 561/1993 y son, por tanto, normativa de obligado cumplimiento en España. Sin embargo, es importante que el cumplimiento de dichas normas sea completo, yendo más allá de lo que es estrictamente imprescindible por ley. En el momento actual, existe unanimidad en exigir el cumplimiento de las normas de Buena Práctica Clínica en aquellos ensayos clínicos cuyos resultados vayan a ser presentados a las Autoridades Sanitarias, sea como demostración de eficacia y seguridad de un nuevo medicamento, sea para cualquier modificación en las condiciones de uso aprobadas para un medicamento. Por ello, cuando las Compañías farmacéuticas diseñan el programa de investigación clínica con un nuevo fármaco, que culminará en algunos casos con la consecución de un nuevo medicamento comercial, sólo cuentan con aquellos médicos y centros que son capaces de realizar la investigación de acuerdo con las normas de BPC. Es decir, para poder participar en los primeros ensayos clínicos con medicamentos nuevos y explorar su perfil de eficacia y seguridad, es necesario tener una categoría profesional adecuada y, además, es necesario ser capaz de responder al reto de trabajar de acuerdo con los estándares de la BPC en cuanto a procedimientos, controles de calidad, documentación de todas las actividades que se realizan, archivo y demás requisitos. De momento, es posible realizar con un seguimiento menos estricto de las normas de BPC aquellos ensayos cuyos resultados ya no están destinados a formar parte de la documentación que avala la seguridad y eficacia del nuevo fármaco, sino que aportan simplemente datos complementarios de menor relevancia. Sin embargo, en breve aparecerá una directiva europea sobre ensayos clínicos que obligará a que se cumplan las normas de BPC en todos los ensayos clínicos con medicamentos, independientemente de cual sea la intención que la Compañía tenga para con sus resultados e independientemente de si el promotor es una Compañía o es un grupo o una sociedad científica independiente. Y en un futuro no muy lejano, y tal como se apunta en el preámbulo de las normas internacionales de BPC, es probable que el cumplimiento de tales normas sea necesario cuando se realice cualquier investigación clínica que pueda afectar a la seguridad y al bienestar de sujetos humanos, aunque no estén implicados medicamentos en dicha investigación.

BIBLIOGRAFÍA 1. Real Decreto 561/1993 de 16 de abril por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. Boletín Oficial del Estado de 13 de mayo de 1993. 2. International Conference on Harmonisation of technical requirements for the registration of pharmaceuticals for human use. Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (E6GCPD12.WP6 1 MAY 1996) 3. Proposal for a directive of the European Parliament and of the Council on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to the implementation of Good clinical Practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. (III/5778/96, final)

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IV EL ENSAYO CLINÍCO EN URO-ONCOLOGÍA E. Solsona Narbón1, H. Villavicencio Mavrich2 Servicio de Urología. Instituto Valenciano de Oncología. Servicio de Urología. Fundación Puigvert.

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INRODUCCIÓN La Medicina actual exige una aplicación dual de los conocimientos que, normalmente, deben ir interconexionados para su aplicación adecuada y llevar acabo una progresión científica que demanda la Sociedad actual. Nos referimos, en primer lugar, a la medicina estándar que aplicaría los tratamientos validados y universalmente aceptados y, en segundo lugar, a la medicina experimental que se ocupa de aplicar tratamientos no estándar que pretenden dar respuesta a problemas que los tratamientos estándar no resuelven de forma totalmente satisfactoria. Los tratamientos experimentales, comunes en todas las especialidades, son cada día más necesarios dado que las exigencias actuales no se limitan a resolver el problema planteado, sino a proporcionar una adecuada calidad de vida. Si esto es verdad en cualquier disciplina médica, lo es particularmente en la Oncología donde las tasas de supervivencia constituyen un continuo reto para el médico y el carácter crónico y multiórganico de la enfermedad obliga a unos esfuerzos adicionales en relación a la calidad de vida del paciente. Asumiendo desde Claude Bernard(1), la necesidad de una Medicina experimental aunada a la Medicina basada en la observación, como medio de conseguir el progreso de la misma y la forma mas adecuada de resolver los problemas que plantea, se hace totalmente necesario la incorporación de una definición metodológica como base real del avance de nuestros conocimientos y como solución segura de los problemas médicos planteados. Ello se basa en el método científico que define, en síntesis, las etapas del desarrollo del proceso de experimentación: 1) observación reiterada del fenómeno para constatar la importancia y las consecuencias del 37

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mismo, 2) análisis del mismo intentando conocer las posibles causas que condicionan el fenómeno, 3) realizar una hipótesis de trabajo que definan los objetivos que se persiguen y el diseño de las pruebas para verificar la hipótesis y 4) la experimentación mediante la verificación de las pruebas propuestas y la observación de los resultados. Bajo el punto de vista de la Urología Oncológica este proceso va, fundamentalmente, orientado a comprobar que el nuevo fármaco o el nuevo esquema terapéutico o la nueva técnica diagnóstica o quirúrgica a examinar cumplen los requisitos de eficacia y seguridad propuestos y que deberán comprobarse mediante el proceso experimental que consta de: 1) experimentación en el laboratorio que debe seleccionar aquellos principios básicos que resulten más eficaces, 2) experimentación animal, creando modelos en los que comprobar la eficacia y seguridad del fármaco o de la técnica quirúrgica, seleccionando los modelos más reproducibles en el hombre, 3) experimentación en el cadáver, orientado primordialmente a la adaptación morfológica que no funcional de los principios que se basa la nueva técnica y 4) la experimentación humana, imprescindible cuando se han superado las anteriores etapas ya que la experimentación animal no reproduce exactamente las condiciones humanas, por lo que para definir la eficacia y la seguridad del fármaco o de la técnica es necesario su comprobación humana. La investigación animal resulta ser muy compleja ya que no está sometida a leyes universales, dada la variabilidad de las especies y de los individuos dentro de cada especie. Esto hace que la experimentación humana deba exigir no solamente el resultado satisfactorio de la etapas anteriores, sino de valerse de condiciones estadísticas para movernos con márgenes de variabilidad muy seguros y que nos definan la homogeneidad de la población para que los resultados obtenidos sean reproducibles dentro de las condiciones establecidas, antes de incorporar el tratamiento como estándar. Es en este contexto, y referido a la experimentación de fármacos o formulaciones el Real Decreto 561/1993 define como Ensayo Clínico, toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento a través de la aplicación a seres humanos orientada hacia los siguientes fines: a) poner de manifiesto sus efectos farmacológicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano, b) establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada, y c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. Para llevar a cabo el desarrollo de un nuevo fármaco o esquema terapéutico es necesario que cumpla las siguientes fases 1) Ensayos Clínicos en Fase I, constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia o fármaco nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan una información preliminar sobre la a relación dosis-toxicidad. 2) Ensayos Clínicos en Fase II, representan el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Tienen como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta del mismo. 3) Ensayos Clínicos en Fase III, son ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. 38

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El Ensayo Clínico en Uro-Oncología

4) Ensayos Clínicos en Fase IV, son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización. Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II y III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Es conveniente recordar algunos de los distintos tipos de ensayos. Según el número de Centros. a) unicéntricos o b) multicéntricos. Según su metodología: a) controlado, que comporta una comparación con un grupo control o testigo , b) no controlado, que no requiere grupo testigo. Según el grado de enmascaramiento, intentado evitar la subjetividad de los resultados: a) abierto, en el que el sujeto y el investigador conocen el tratamiento asignado, b) simple ciego, en el que el sujeto desconoce el tratamiento asignado, c) doble ciego, en el que tanto sujeto como investigador no conocen la asignación a los grupos de tratamiento, d) triple ciego, evaluación ciega por terceros, cuando se recurre a una tercera persona para evaluar la respuesta el cual desconoce los tratamientos asignados. Se conoce como Ensayo Piloto, el que se realiza como paso previo a otros más amplios con el fin de conocer datos que permitan llevar a cabo un diseño más adecuado. Si bien los ensayos clínicos se orientan preferentemente a la investigación de nuevas moléculas o formulaciones o nuevas indicaciones, también es cierto que se pueden incluir bajo los mismos parámetros nuevas técnicas diagnósticas o quirúrgicas basándose en el párrafo 2 del artículo 2 del título I del mismo Real Decreto, aunque en estos casos el rigor deberá centrarse en la metodología diseñada para el proceso experimental en su aplicación animal, al cadáver y al hombre y siguiendo los rigores que exigen el método estadístico y ético, anteriormente mencionados. Es cierto que los procedimientos quirúrgicos se inscriben, fundamentalmente, dentro de los estudios observacionales, no obstante técnicas nuevas o modificaciones sustanciales de técnicas estándar deberían seguir los mismos principios que inspiran los ensayos clínicos con fármacos.

FASE PRECLÍNICA DE UN ENSAYO CLÍNICO Antes de iniciar un ensayo clínico, es necesario la identificación de sustancias potencialmente adecuadas para el tratamiento antitumoral. Estas sustancias proceden, la mayor parte de ellas, de derivados naturales terrestres o marinos y, en menor medida, de productos de síntesis inéditos o derivados de otros productos con actividad antitumoral conocida. Recientemente, el desarrollo de la ingeniería genética y el mejor conocimiento molecular del desarrollo de los procesos oncológicos, van a permitir incrementar la producción de sustancias de síntesis para bloquear o reparar alguna etapa del proceso oncológico conocido. Las nuevas sustancias son testadas inicialmente bioquímicamente sobre blancos conocidos para posteriormente ser testadas sobre blancos celulares, intentando que muestren su capacidad antiproliferativa. A continuación, las sustancias son testadas, de forma más específica, sobre cultivos “in vitro” de células tumorales. Una vez demostrada su actividad sobre diversas líneas celulares tumorales, se lleva a cabo otra fase sobre líneas celulares específicas sobre el tumor que se presupone activo. En este sentido, es interesante el desarrollo de cultivos clo39

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nogénicos humanos que reproducen los diversos tipos celulares sobre los que posteriormente debe actuar el fármaco. El desarrollo de modelos experimentales tumorales, ha sido de una gran utilidad al conseguir, en algunos casos, reproducir el proceso tumoral humano, permitiendo una mejor aproximación de la eficacia del fármaco. Un ejemplo de ello puede ser el modelo tumoral Shionogi, de líneas celulasres prostáticas hormonodependientes que después de varios trasplantes consiguen desarrollar poblaciones hormonorresistentes, permitiendo el testar fármacos sobre un modelo que reproduce el comportamiento del cáncer de próstata humano. Otro ejemplo, podía ser el desarrollo de las líneas celulares PC-3, que son células neoplásicas prostáticas hormonorresistentes, sobre las cuales podremos testar fármacos que, teóricamente, serían activos en el cáncer prostático humano cuando se transforma en hormonorresistente. La demostrada actividad de un fármaco sobre cultivos “in vitro”, aun reproduciendo las condiciones oncológicas humanas, no es suficiente para iniciar un ensayo clínico ya que, en estos cultivos, no se tienen en cuenta factores propios del órgano donde se desarrolla el tumor, el microambiente que le rodea, la respuesta del huésped, los procesos metabólicos del mismo, que pueden resultar determinantes en cuanto a su eficacia. Estos factores pueden, en parte, soslayarse con la experimentación “in vivo”, sobre modelos experimentales, siendo particularmente de interés los tumores alotrasplantados, que suelen reproducir con bastante fiabilidad las características clínicas del tumor humano. Una vez se ha evaluado la actividad antitumoral del fármaco debe testarse: 1) el mecanismo de acción y perfil farmacodinámico del producto, 2) los datos toxicológicos, para establecer la dosis-límite de toxicidad como punto de partida para la escalada de dosis a llevar a cabo en los ensayos clínicos y 3) la farmacocinética y metabolismo del producto. Con todo ello se elaborará la formulación óptima del fármaco, como droga o prodroga para ser utilizado en el ensayo clínico.

ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE I Los estudios preclínicos nos proporcionan fármacos con actividad antitumoral en el modelo experimental, así como sus características farmacológicas y toxicológicas que permiten conocer las dosis, las vías y las pautas más seguras de administración. Sin embargo, la farmacocinética, que solamente es conocida en el modelo animal puede tener variaciones importantes en su administración humana, de ahí que la Fase I resulte muy importante y compleja ya que es donde deberán conocerse los efectos tóxicos en el hombre, normalmente impredecibles. Es por ello que las exigencias de seguridad van a ser máximas y requieren disponer de métodos fiables de determinación de las tasas plasmáticas, en otros líquidos orgánicos y tisulares del fármaco que permitan conocer su relación con la dosis administrada y con las distintas modalidades de administración, su relación con la aparición de los efectos tóxicos y con su actividad antitumoral, así como su distribución corporal, su metabolismo y vías de eliminación, de ahí que son hechos a tener presentes al fijar los objetivos a alcanzar en la fase I. 40

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Objetivos. El objetivo básico en un estudio en Fase I va a ser conocer “la relación dosis/toxicidad” y, en segundo término, el índice terapéutico del fármaco que viene determinado por el balance eficacia/toxicidad. Basado en el hecho de que el mecanismo de actuación de los fármacos antitumorales no es selectivo sobre las células tumorales, hace que haya una cierta relación entre efecto tóxico y terapéutico. Es por ello, que el conocimiento de la dosis máxima que ocasionará unos efectos tóxicos razonables, es el objetivo inicial del estudio en Fase I. Esta dosis es conocida como máxima dosis tolerable (MDT) que será clave en el desarrollo de las siguientes fases del ensayo clínico(2). Además del cumplir este objetivo esencial, es necesario incluir como objetivos secundarios, llevar a cabo estudios farmacocinéticos con el fin de conocer la distribución, el metabolismo y la eliminación del fármaco en el hombre. Con ellos podrán obtenerse datos importantes que podrán influir en el conocimiento de los mecanismos que ocasionan la toxicidad y definir la mejor forma de administración de los mismos. Diseño del estudio. Indudablemente, el objetivo fundamental de un ensayo clínico es determinar la actividad antitumoral en el hombre, sin embargo, en los estudios en Fase I, este no es el objetivo fundamental, aunque sea testado, de ahí que la ausencia de respuestas objetivas no es una cláusula excluyente para proseguir con el ensayo clínico 1) Criterios de selección de los pacientes. En esta fase se incluyen pacientes con tumores avanzados donde ya ha fracasado una o varias líneas terapéuticas y que, generalmente, se trata de pacientes con intencionalidad de administrar tratamientos paliativos. Por otra parte, deben ser enfermos en los que se presuma puedan, al menos, recibir un ciclo terapéutico para poder conocer los efectos tóxicos y el perfil farmaconicético. 2) Determinación de la dosis. La dosis inicial habitual en estos programas se establece administrando el 10% de la dosis letal para el ratón tratado (DL10), expresada en unidad de masa por unidad de superficie corporal(3). El esquema de administración va a depender del mecanismo de acción y de la farmacocinética hallada en la experimentación animal, determinando la forma de administración y la cadencia del mismo. Una vez evaluada la toxicidad de la DL10, se procede a la escalada de dosis. Los modelos de escalada de dosis representan incrementos proporcionales de dosis según el modelo de Fibonacci(4) en el que se incrementa doble dosis en la 2ª etapa, un 67% de la 2ª dosis en la 3ª etapa, un 50% de la 3ª dosis en la 4ª etapa, un 40% de la 4ª dosis en la 5ª etapa y posteriormente un 33% de la dosis. Actualmente, se sigue el modelo del área bajo la curva de concentración en relación con el tiempo, que viene a representar los niveles plasmáticos de un fármaco a lo largo del tiempo. Con ello, los análisis basados en la concentración plasmática y no en la dosis, suponen similares efectos biológicos a similares concentraciones al margen de la especie analizada. En consecuencia, una valoración farmacológica y farmacodinámica simultánea puede aportar mayor información que la DMT, ya que estableciendo el concepto de escalar en exposición, y no en la dosis, hasta alcanzar la máxima exposición sistémica tolerable (MEST) puede permitir una evaluación más precisa de los fármacos(2). 3) Número de pacientes. Se admite que sean 3 pacientes por etapa hasta que se inicie la toxicidad y, posteriormente, 6 pacientes por etapa hasta alcanzar la máxima dosis tolerable(5). 41

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ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE II Los ensayos clínicos en Fase II están orientados a determinar la actividad antitumoral de un fármaco en grupos de pacientes afectos de un patología neoplásica, generalmente avanzada. Sin embargo, específicamente en Urología Oncológica también se pueden desarrollar estudios en Fase II, en pacientes con patologías iniciales como tumores vesicales superficiales, donde sus características biológicas y su localización en un órgano accesible a través de la uretra, permiten este tipo de ensayos ajustándose perfectamente a la exigencias del Real Decreto 561/1993. El estudio en Fase II, viene a complementar la incompleta información que muchas veces nos ofrecen los estudios en Fase I ya que, por lo comentado anteriormente, las circunstancias biológicas de los enfermos testados no permiten, con gran seguridad, establecer las tasas e intensidades exactas de la toxicidad y, por otra parte, sus circunstancias oncológicas ofrecen escasa fiabilidad en cuanto a la valoración de la respuesta antitumoral del fármaco, aportándonos porcentajes importantes de resultados falsos positivos y negativos. Objetivos. El objetivo prioritario de los ensayos clínicos en Fase II, es determinar “la actividad antitumoral” del fármaco testado, siendo definida por el porcentaje de respuestas objetivas, es decir, la suma de respuestas completas más parciales cuyas definiciones serán analizadas en otro apartado para evitar duplicaciones. El segundo objetivo es perfilar con mayor precisión la toxicidad del fármaco. Diseño del estudio. El diseño de estudios en Fase II, exige una rigurosa metodología, la cual va a estar basada en los hallazgos de la Fase I. 1) Criterios de selección de pacientes. Se exige una población homogénea tanto con relación a las condiciones biológicas de los pacientes como de las características tumorales, para llevar a cabo una evaluación adecuada del fármaco. Esto es de particular interés dado el carácter de reproducibilidad y extrapolación de los resultados que implica un estudio en Fase II. Es aceptado que en estudios en Fase II, el paciente reúna los siguientes criterios de inclusión: 1) tumor avanzado con confirmación histológica, 2) que no se disponga de tratamiento eficaz en ese momento, 3) “performance status” superior al 70% del Karnosfki o 0-2 del ECOG, 4) exposición previa al tratamiento activo, 6) lesiones medibles al menos en una localización y 6) expectativa de vida superior a 2 meses. Asimismo, se excluirán aquellos pacientes que: 1) tengan alterada alguna función orgánica relacionada con el metabolismo del fármaco, 2) enfermedad severa concomitante que pueda comprometer la supervivencia del paciente, 3) historia previa de padecer otra neoplasia, salvo carcinoma basocelular o carcinoma “in situ” de cérvix tratados, 4) estado mental del paciente incapaz de discernir y 5) negativa del paciente candidato a entrar en este estudio. Bajo el punto de vista oncológico, el paciente candidato a entrar en un estudio en Fase II, es aquél en que en un momento dado de su evolución no se dispone de tratamiento convencional eficaz. Esto implica que entrarían en este estudio: 1) pacientes con tumores avanzados o en los que ha fracasado el tratamiento con intencionalidad curativa inicial y no se dispone de tratamiento sistémico eficaz como serían los pacientes con cáncer renal diseminado, 2) pacientes en los que ha fracasado el tratamiento sistémico de primera línea como serían los casos de pacientes con cáncer avanzado de testículo o de próstata(6). Estos criterios implican ciertos pro42

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blemas ya que, muchas veces, en el segundo grupo de pacientes el tratamiento sistémico convencional es capaz de proporcional unas tasas de respuestas objetivas aceptables pero ello no se traduce en una mejoría de la supervivencia, como sería el caso de los tumores uroteliales avanzados. En casos como éste y, dado que el testar un nuevo fármaco tras el fracaso de una primera línea resulta difícil dadas las circunstancias de gran volumen tumoral, factores pronósticos negativos, establecimiento de resistencia múltiple a los quimioterápicos, problemas biológicos del paciente, etc., actualmente se ha planteado la posibilidad de iniciar el tratamiento con el nuevo fármaco o esquema y reservar el tratamiento estándar para el rescate de los pacientes que no responden(7). Esta actitud que puede entrañar problemas éticos, estaría justificada en pacientes con tumores quimiosensibles pero no quimiocurables, como puede ser el cáncer urotelial, actitud que no ha mostrado ser perjudicial para el paciente(8). Este procedimiento también sería válido para el cáncer de próstata, donde a pesar de su elevada hormonodependencia no se alcanzan ni curaciones ni prolongación evidente del la supervivencia con el tratamiento hormonal, por lo que resulta un modelo ideal para testar nuevos fármacos dada la posibilidad de rescate posterior con el tratamiento hormonal convencional, de ahí los estudios en Fase II con los antiandrógenos (flutamida y bicalutamida). Asimismo y dada la ausencia de tratamiento de segunda línea eficaces ante el fracaso de la hormonoterapia, es también un tumor ideal para testar fármacos en poblaciones tumorales hormonorresistentes (estudios en Fase II con fosfato de estramustina, vinblastina más adriamicina, liorazol,). Caso especial es el tumor superficial vesical, donde los tratamientos endovesicales pueden ser testados, bien sobre marcador tumoral testigo dejado voluntariamente tras la resección transuretral del mismo o ante la presencia de un carcinoma “in situ”, donde se pueden evaluar con una gran fiabilidad la respuesta antitumoral y donde la toxicidad tanto local como sistémica puede ser perfectamente evaluadas. Otro criterio general de selección de los estudios en Fase II, es que el paciente tenga enfermedad medible para determinar con la mayor exactitud la respuesta antitumoral del fármaco, al menos en una localización. Sin embargo, ocasionalmente, la enfermedad evaluable también es aceptada pero modificando los criterios de respuesta para evitar elevadas tasas de falsos positivos y negativos, como sería el caso del cáncer de próstata diseminado. 2) Tipo de estudio. Generalmente se trata de estudios pilotos, no comparativos, aunque en ocasiones pueden llevarse a cabo estudios aleatorios comparando el nuevo fármaco o esquema con el tratamiento convencional. Esto último, se llevaría a cabo para intentar evitar los falsos negativos (escasa efectividad antitumoral por mal estado general del paciente) o falsos positivos (mejores resultados por escaso rigor en los criterios de inclusión). Un ejemplo habitual de los estudios aleatorios en Fase II , es el caso de tumores vesicales superficiales dejando tumor marcador o carcinoma “in situ”, donde la actuación de un fármaco ya conocido se compara con el nuevo fármaco. Sin embargo, los estudios comparativos en Fase II, se limitan a casos muy particulares y normalmente constituyen una continuación de un estudio piloto inicial también en fase II previo a iniciar un estudio en Fase III. 3) Selección de fármacos. Solamente en casos muy específicos el fármaco es diseñado para un tumor concreto como pueden ser los análogos de la LHRH o los antiandrógenos en el caso del cáncer de próstata. Sin embargo, lo normal es que el fármaco en cuestión tenga una activi43

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dad polivalente y por ello, en una fase inicial, se aconseja testarlo sobre el “Human Tumor Panel” (leucemias agudas, linfomas, cáncer microcítico y no microcítico de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama y melanoma) y cuando demuestra actividad en alguno de ello se testa sobre otros tumores de similares características. Las dosis y los esquemas vendrán definidos por los datos de los estudios en Fase I adaptándolos a las circunstancias personales y particulares del estudio. 4) Número de pacientes. Es admitido que en los estudios en Fase II deban incluirse el menor número de pacientes posible para cumplir los objetivos marcados, debido a que al manejarnos con fármacos en el límite de la dosis tolerable, la toxicidad suele ser alta y esto es importante cuando la actividad antitumoral es mínima. De ahí que, se suele iniciar el estudio con la hipótesis de rechazar el fármaco por inactivo, pero si muestra alguna actividad se incorporan mayor número de pacientes. Para determinar el número mínimo de pacientes, Gehan(9) establece unos criterios basados en la actividad presumida del fármaco y del error beta (probabilidad de establecer una conclusión falsamente negativa) que establezcamos. La actividad presumida del fármaco viene dada por la actividad de los fármacos disponibles ante ese específico tumor(6) considerando como umbral mínimo de actividad entre un 15-20%. Si aceptamos un error beta del 5%, el requerimiento mínimo para el número de pacientes para este umbral será de 14 y si el error beta es del 10% el requerimiento mínimo será de 11 pacientes. (Tabla I). Si con este grupo de pacientes el fármaco no muestra actividad el estudio finaliza pero si un paciente muestra actividad hay que incorporar otro paciente mas y si son 2 se incorporaran 6 enfermos más y si son 3 se incorporaran 9 más y así sucesivamente. Existen otros modelos aplicables como es el método de Simon(10). Sin embargo, estos métodos no están exentos de errores, por ello es aconsejable el utilizar el intervalo de confianza del 95%. Para realizar un estudio en Fase II, en caso de inactividad, es necesario realizar 2 estudios independientes y, en caso de actividad, se llevan a cabo 2 estudios confirmatorios.

ESTUDIOS EN FASE III Los ensayos clínicos en Fase III están dirigidos a comprobar la eficacia y tolerancia de un nuevo fármaco o esquema terapéutico en una muestra representativa de la población general afecta de un proceso neoplásico, intentando demostrar que es mejor que el tratamiento estándar. Ello implica desarrollar un ensayo que va a necesitar un número importante de pacientes y que dada la trascendencia del mismo es necesario una metodología escrupulosa en el diseño del mismo, ya que sus resultados pueden implicar la adquisición de un fármaco ineficaz o considerar un fármaco eficaz como ineficaz en un campo donde es imprescindible la adquisición de fármacos eficaces, como es la Oncología general y específicamente la Urológica. Objetivos. El objetivo fundamental de un estudio en Fase III es demostrar “la actividad terapéutica” de un fármaco que se ha mostrado activo frente a un proceso tumoral. La actividad terapéutica se va referir: 1) que sea capaz de alterar la historia natural del tumor, 2) que demuestre que es mejor que el tratamiento estándar y 3) que muestre una actividad similar al tratamiento estándar pero que tenga menor toxicidad. La actividad antitumoral viene valorada 44

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Tabla I

Calculo del número de pacientes según la actividad del fármaco y el error beta (Gehan). Actividad terapéutica

Error beta

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

5% 10%

49 45

29 22

19 15

14 11

11 9

9 7

7 6

6 5

6 4

5 4

por la respuesta del tumor al fármaco, sin embargo, ello no implica necesariamente un beneficio terapéutico que vendría determinado por el impacto que este fármaco tiene sobre la supervivencia del paciente. A su vez esta valoración siempre se tendrá que hacer frente a un grupo control que represente el punto de referencia a comparar con los resultados del fármaco testado. El grupo control es clave en estudio en Fase III por lo que su definición puede resultar decisiva en la valoración de los resultados. Un segundo objetivo será comprobar la toxicidad en un grupo de pacientes con unas características oncológicas y biológicas diferentes a los pacientes en Fase II y que van a ser representativos de la población diana del fármaco. Diseño del estudio. Comentábamos anteriormente, la importancia del diseño riguroso de un estudio en Fase III por la trascendencia de sus resultados, tanto bajo el punto de vista del fármaco, de los pacientes incluidos como del costo económico que puede representar. Esto obliga, a que una vez se han fijado con precisión los objetivos del estudio, se establecerán unos estrictos criterios de inclusión y exclusión, el tipo y la duración del estudio, las variables de referencia a analizar y el número de pacientes a incluir en cada grupo de estudio. 1) Selección de pacientes. Básicamente los criterios de inclusión y exclusión generales de pacientes en estudios en Fase III, son similares a los de la Fase II. Sin embargo, los pacientes incluidos en esta fase, no deben haber sufrido tratamientos previos sistémicos, es decir pacientes vírgenes de tratamiento sistémico activo. No obstante, también pueden incluirse en estudios en Fase III pacientes que han sufrido otros tratamientos activos pero que han fracasado y cumplen los criterios de inclusión establecidos, intentado testar tratamientos de rescate. Los criterios de inclusión específicos de cada estudio, deben ser estrictos y orientados en función de la pregunta planteada, de los objetivos que se definen y a las particularidades de la patología sobre la que se va a testar el fármaco, intentando crear series homogéneas. En este sentido, deben tenerse en cuenta los factores pronósticos conocidos de la patología en cuestión, para que la distribución de los pacientes sea balanceada adecuadamente y no se cometan sesgos de distribución(11). Asimismo, el conocimiento de los factores pronósticos, nos permitirá el establecer subgrupos bien definidos que permitirán una estratificación adecuada proporcionando una valoración de resultados con escasos sesgos. En la enfermedad avanzada, es necesario la presencia de enfermedad medible para valorar la respuesta testando su actividad antitumoral que, si bien, no es el objetivo primordial de un ensayo clínico en Fase III, es necesario conocerla dada las nuevas circunstancias oncológicas en las que el fármaco va a actuar. 45

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2) Tipo de estudio. En estudios en fase III la distribución debe ser aleatoria entre un grupo control y uno o más grupos de estudio. Este tipo de estudio elude la mayor parte de los sesgos observados en los estudios observacionales y establece una distribución equilibrada entre los distintos grupos(12). Esta distribución debe ir precedida por una estratificación para asegurar una distribución balanceada entre los grupos a comparar en función de los factores pronósticos conocidos(13). Para eludir un posible enmascaramiento de la eficacia del fármaco, la distribución debe hacerse ciega o mejor doble ciega o incluso triple ciega. El diseño más utilizado de distribución aleatoria es el ensayo paralelo, en donde en ambos grupos se inicia el tratamiento de forma simultánea. Sin embargo, en ocasiones, se puede optar por el cruzado, en el cual los pacientes reciben consecutivamente los tratamientos asignados, con lo que un mismo paciente puede constituirse como su propio grupo control. Es digno de señalar que cuando el ensayo clínico en Fase III, la distribución aleatoria hay que mantenerla en el análisis de resultados aunque algún enfermo haya sido tratado en grupo contrario para no cometer sesgos de valoración, hecho que no sería exigible en un estudio en Fase I o II.(13). En un estudio de esta naturaleza los grupos control son decisivos, su construcción debe ser aleatoria, ciega y paralela y, en él, los pacientes recibirán o placebo o el tratamiento estándar. Sin embargo, en circunstancias muy restringidas en donde por conocer la naturaleza rápidamente fatal de la enfermedad, puede eludirse la distribución aleatoria y establecerse una comparación con un grupo histórico, en donde debe procurarse la homogeneidad de los grupos a comparar. 3) Número de pacientes. Un estudio aleatorio requiere un número importante de pacientes incluidos en el estudio, es por ello necesario realizar un cálculo fiable de su número, ya que si incluimos un número muy elevado de pacientes podemos someter a tratamientos y toxicidad a un número innecesario de pacientes e incrementar el coste económico del estudio y, si incluimos un número reducido, podemos considerar como ineficaz a un fármaco que con suficiente número de pacientes hubiera alcanzado la significación estadística. Es por lo que tendremos que basarnos en estudios estadísticos para estimar el número de pacientes que se deben incluir. Para ello, en primer lugar, hay que predeterminar la diferencia que pensamos obtener entre los dos tratamientos, bien porcentual (variable cualitativa) o mediante medias (variable cuantitativa), que deberemos estimar en relacción a los datos obtenidos de los estudios en Fase II. Es, por tanto, necesario tener presente no sólo el error alfa (nivel de significación), sino el error beta (probabilidad de que ante dos fármacos con actividad diferente el estudio lo detecte). Para ello tendremos que prefijar el error alfa, habitualmente en 0,05 o en 0,01 y el error beta o el poder de contrate (1-beta), cuyo nivel más aceptado es 0,2 o 0,1 e incluso 0,05, ya que sería grave que se escapase un fármaco activo en Oncología. Con ello se establece una tabla (tabla II) para calcular la épsilon de la fórmula habitual para el cálculo de muestra, donde la diferencia esperada entre 2 proporciones responde a la fórmula: p1-p2= e p1(1-p1)/ n1 + p2 (1-p2)/ n2, 46

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Tabla II

Calculo de épsilon para la predeterminación del tamaño de la muestra (Carrasaco). alfa 0,05

0,01

beta 0,5

épsilon 1,96

0,2 0,1 0,05

2,8 3,24 3,6

0,5 0,2 0,1 0,05

2,58 3,42 3,86 4,22

O bien si consideramos las medias, la fórmula sería m1-m2= e sd1(2)/n1 + sd2 (2)/n2 donde se necesita conocer la relación entre el tamaño de las muestra (n1=n2, n1=2 n2)(13). Es importante programar análisis intermedios donde comprobar el estado actual del estudio, ya que cuando se establecer diferencias claramente significativas en este período, puede suspenderse el estudio sin la necesidad de incluir más pacientes, rechazando uno de los tratamientos como ineficaz. Cuando finaliza el estudio y se observa una tendencia pero sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas, quizás se deban incorporar más pacientes, ya que se pudo estimar un error beta inadecuadamente, en base a los datos procedentes de la Fase II 4) Duración del estudio. Se recomienda que el período de inclusión sea lo más corto posible, pero un período de entre 2 - 3 años es el considerado máximo ya que pueden surgir problemas de cansancio por parte del investigador, dispersión de los pacientes, ciertas dificultades a la hora de la evaluación de los resultados, etc.

ASPECTOS COMUNES DE LAS DISTINTAS FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Variables de referencia para valorar los objetivos: 1) Valoración de la respuesta. La valoración de la respuesta constituye un objetivo de los estudios en Fases II y III. Esta se realiza a través de la evaluación clínica, métodos radiológicos e isotópicos y métodos bioquímicos que nos determinarán la respuesta clínica, para finalmente llevar a cabo una comprobación quirúrgica que nos valorará la respuesta patológica que, en último término, será la definitiva. Hay que ser consciente que la respuesta clínica no aporta una total fiabilidad, pero casi siempre nos tendremos que limitar a ella ante la imposibilidad de obtener una respuesta patológica. Para homogeneizar los criterios utilizados, la OMS estableció unos criterios que, actualmente, permanecen(14) pero a los cuales se han incorporando las nuevas tecnologías y datos bioquímicos que han resultado ser de gran fiabilidad, por ejemplo, los marcadores tumorales en casos de cáncer de testículo o el PSA en el cáncer de próstata. 47

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Los criterios de la OMS se resumen: respuesta completa, desaparición de toda enfermedad, determinada por dos observaciones separadas al menos por 4 semanas; respuesta parcial, reducción de al menos el 50% de todas las masas medibles sin que haya progresión en ninguna de ellas ni aparición de nuevas, esto llevado a cabo en dos evaluaciones separadas al menos 4 semanas; enfermedad estable, reducción menor del 50% o crecimiento inferior al 25% de cualquiera de las masas; y progresión, crecimiento del 25% o más de cualquiera de las masas medibles o aparición de nuevas. Estos criterios no siempre son fáciles de aplicar, sobre todo en enfermedades no medibles, por lo que en estas circunstancias también se acepta que: respuesta completa, sea la desaparición de todas las masas tumorales; mejoría (respuesta parcial), disminución del tamaño de la lesión constatada al menos por 3 investigadores, uno de ellos radiólogo; y progresión, crecimiento de la lesión constatada también por tres investigadores. A pesar de todo, se han establecido otros criterios para casos especiales como la presencia de metástasis óseas, definidos como remisión completa: desaparición de todas las lesiones en la radiografía y la gammagrafía ósea durante al menos 4 semanas; remisión parcial: disminución del tamaño de las lesiones líticas, recalcificación de las lesiones líticas o disminución de la densidad de las lesiones blásticas durante al menos 4 semanas; no cambios: no se aprecian cambios en las imágenes radiológicas durante al menos 8 semanas desde la finalización del tratamiento; progresión: incremento del tamaño de las lesiones existentes o aparición de lesiones nuevas. La compresión o fractura sin otras manifestaciones de progresión no debe considerarse para evaluar la respuesta. En el caso de cáncer de próstata se ha incorporado el PSA y la fosfatasa ácida prostática quedando resumido según los criterios de respuesta para el cáncer de próstata del National Prostatic Cancer Project: Remisión completa: 1) desaparición de las masas tumorales si existen y no aparición de nuevas lesiones, 2) normalización de la fosfatasa ácida y del PSA si estaban elevados previamente, 3) recalcificación de las lesiones osteolíticas, 4) desaparición de las lesiones osteoblásticas con gammagrafía ósea normal, 5) desaparición de la hepatomegalia si existía y normalización de la función hepática si estaba alterada, 6) pérdida de peso inferior al 10%, no progresión de síntomas y no deterioro del estado general. Remisión parcial, debe cumplir alguno de los siguientes criterios: 1) recalcificación de al menos una de las lesiones osteolíticas, 2) reducción del 50% del número de zonas hipercaptantes en la gammagrafía ósea, 3) reducción de más del 50% del área de las lesiones medibles, 4) reducción de al menos el 30% del tamaño de la hepatomegalia si existía y mejoría de al menos el 30% en la función hepática si estaba alterada. Además, deben cumplirse todos los siguientes criterios: 1) ausencia de nuevos focos de enfermedad, 2) normalización de los niveles de fosfatasa y PSA, 3) pérdida de peso inferior al 10%, no progresión de síntomas y no deterioro del estado general. Enfermedad estable: 1) ausencia de nuevas lesiones, no aumento de las lesiones medibles en más del 25%, 2) disminución de la fosfatasa y del PSA, aunque no se normalicen, 3) no progresión de las lesiones osteolíticas, 4) las lesiones osteoblásticas permanecen estables por gam48

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magrafía ósea, 5) no progresión del tamaño de la hepatomegalia en más del 30% si existía, sin empeoramiento de la función hepática si estaba alterada, 6) no alteración del peso ni del estado general. Progresión: 1) aparición de nuevos focos de enfermedad, 2) aumento de cualquier lesión previamente medible en más del 25% de su área, 3) desarrollo del obstrucción uretral, 4) aparición de anemia secundaria al cáncer de próstata, 5) pérdida de peso superior al 10%, empeoramiento de los síntomas o deterioro del estado general. En el caso de cáncer de testículo no seminomatoso, para que exista respuesta completa tiene que existir una desaparición radiológica de las masas y bioquímica de los marcadores, alfa-fetoproteína y beta-HCG. Se considera progresión la elevación de uno o ambos marcadores al margen de la situación radiológica. En el caso del cáncer vesical infiltrante y en su evaluación localmente, se establece una diferenciación entre la valoración clínica (cR) y la patológica, pR). De la misma forma, la respuesta parcial, no sigue estrictamente los criterios de la OMS, sino establece mediante la presencia de tumor superficial o el descenso de 2 estadios respecto al estadio inicial(15). No obstante, y dada la controvertida fiabilidad de la valoración clínica en la que se incluye la reRTU del área del tumor primitivo, se considera hoy aparte la valoración patológica mediante cirugía. En los tumores vesicales superficiales, la respuesta parcial tiene hoy un escaso valor, habiendo sido excluida en la mayor parte de los ensayos clínicos con tratamientos endovesicales. 2) Supervivencia). La valoración de la supervivencia es el parámetro final de un estudio en Fase III. En primer lugar, es conveniente definir los distintos tipos de supervivencia que deberán ser seleccionados en función del comportamiento biológico de cada tumor. Dos son los parámetros habitualmente evaluados en estudios en Fase III(16): • supervivencia cruda, el tiempo desde que el paciente entra en el estudio hasta que fallece, • supervivencia libre de enfermedad (período libre de enfermedad), tiempo durante el cual el paciente no muestra ninguna enfermedad. Es un parámetro utilizado ante fármacos administrados con intencionalidad curativa o que coadyuvan a los tratamientos locales con intencionalidad curativa (cáncer de testículo, cáncer vesical infiltrante). Si bien estos dos son los parámetros fundamentales en un ensayo clínico en Fase III, en ocasiones también pueden considerarse: • supervivencia libre de progresión, es el tiempo que transcurre sin que la enfermedad muestre progresión según los criterios establecidos para ello. Es un parámetro utilizado para evaluar fármacos con la única intención de retrasar la progresión de la enfermedad (cáncer de próstata) o incluso evitarla aunque puedan mediar otros acontecimientos (cáncer vesical superficial). • Supervivencia específica, el tiempo que transcurre en los pacientes que permanecen vivos, libres o con enfermedad hasta el momento de la evaluación o en pacientes muertos libres de enfermedad presente. Es un parámetro muy útil en la valoración de procesos neoplásicos con una elevada incidencia de pacientes que fallecen por causas naturales o que permiten largos seguimientos (cáncer vesical infiltrante). Para llevar a cabo la evaluación de estos parámetros, y dado que los pacientes van a entrar y salir en momentos diferentes así como, por causas diversas y su evaluación se realizará en 49

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Tabla III

Toxicidad hematológica Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

> 11 >4 >2 > 100 ninguna ninguna

9,5-10,9 3-3,9 1,5-1,9 75-99 petequias menor

8-9,4 2-2,9 1-1,4 50-74 leve moderada

6,5-7,9 1-1,9 0,5-0,9 25-49 importante mayor

< 6,5 10 x N > 10 x N > 10 x N

Renal: Urea/creatinina Proteinuria Hematuria

< 1,25 x N no cambios no cambios

1,26-2,5 x N 1+< 0,3 g/dl microscópica

2,6-5 x N 0,3-1 g/dl macroscópica

5,1-10 x N > 1 g/dl coágulos

> 10 x N S. nefrótico U. obstructiva

Heoaglobina Leucocitos Granulocitos Plaquetas Hemorragia Infección

Tabla IV

Toxicidades hepática y renal.

unos intervalos determinados, la estimación más adecuada parece ser mediante el método directo o mediante el método actuarial y el Kaplan-Meir, cuya única diferencia radica en el cálculo de los pacientes expuestos a riesgo de muerte en el inicio del intervalo. La comparación entre los grupos para conocer la significación entre las diferencias se llevan a cabo aplicando los tests de Mantel-Cox, Mantel-Haenzel o log-rank(13). Valoración de la toxicidad Cualquier acontecimiento adverso debe ser registrado incluyendo la siguiente información: 1) descripción, 2) fecha de inicio, 3) frecuencia, 4) duración, 5) fecha de desaparición, 6) intensidad y actuaciones realizadas, medicación administrada, hospitalización, resultados y su posible relación con el fármaco. En las tres fases del ensayo clínico, la valoración de la toxicidad es un parámetro esencial, de ahí que distintas Instituciones hayan estandarizado su valoración, entre ellas la OMS que en distintas reuniones ha establecido unos criterios para evaluar la toxicidad y que nosotros vamos a resumir(17). Estos criterios se dirigen exclusivamente a la toxicidad aguda pero no a la crónica, la cual se evalúa de una forma más subjetiva y dado la dispersidad de los síntomas y la aparición de nuevos cuadros en función de los éxitos terapéuticos y en relación a la prolongación de la supervivencia y tasas de curación, son anotados en las historias clínicas pormenorizadamente, sin que existan criterios estrictos de evaluación. 50

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Tabla V

Toxicidades digestiva, pulmonar, fiebre, alergia, cutánea y cabello. Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

no cambios

sequedad

eritema

úlceras

Náuseas/ vómitos Diarrea

ninguno

náuseas

ingerir sólidos

sólo líquidos

alimentación imposible no líquidos

ninguna

< 2 días

> 2 días

Pulmonar:

no cambios

asintomatico

Fiebre: Alergia:

ninguna no cambios

< 38°C edema

Cutánea:

no cambios

eritema

Cabello:

no cambios

alopecia mínima

disnea de esfuerzo 38-40°C broncoespasmo no tratamiento descamación seca/prurito alopecia parcheada

Digestiva: Mucositis

intolerable/ hemorragica tratamiento deshidratación disnea de disnea de reposo reposo severa > 40°C hipotensión broncoespasmo anafilaxia no tratamiento descamación dermatitis húmeda alopecia completa alopecia reversible irreversible

La fase aguda, entraña cierta subjetividad al evaluar los síntomas en una escala de 5 valores (04) que aun pretendiendo establecer criterios para determinar esta evaluación, en muchas ocasiones es el propio observador o el propio enfermo los que llevan acabo la calificación. Es por ello importante establecer de entrada unas características biológicas básicas del paciente que se pueden inscribir en el “performance status”, lo cual nos facilitará la posterior evaluación de la toxicidad. Un acontecimiento adverso grave o fallecimiento del paciente durante el período de estudio lleva implícito la obligación de comunicarlo al promotor durante las primeras 48 horas para que, a su vez, lo comunique a las autoridades sanitarias. De forma sintética resumimos en la tabla III la toxicidad hematológica, en la tabla IV la hepática y renal, en la tabla V la digestiva, pulmonar, fiebre, alergia, cutánea y cabello, en la tabla VI la cardíaca y tensión arterial y en las tablas VIII y IX la neurológica. De particular interés es la toxicidad vesical secundaria a la administración de fármacos endovesicales, la cual es evaluada globalmente por la EORTC, distinguiendo también 5 grados: leve, sin interferencia significativa para la actividad normal, desapareciendo sin efectos secundarios (grado1); moderada, con interferencia significativa para la actividad diaria (grados 2 y 3); severa, cuando es considerada inaceptable por el médico o requiere tratamiento o salida del estudio (grado 4); y riesgo vital (grado 5). Valoración de la calidad de vida El concepto de salud como estado de bienestar físico, mental y social, obliga a una evaluación más amplia de lo que llamamos calidad de vida, haciéndose imprescindible el incluir en todos los ensayos clínicos una evaluación de la misma, particularmente en estudios en Fase III. 51

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Tabla VI

Cardíaca: Ritmo

Función

Toxicidad cardíaca y tensión arterial. Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

no cambios

>110 en reposo

arritmia/ extrasistole ventricular unifocal

extrasístole ventricular multifocal

taquicardia ventricular

disfunción transitoria no tto.

disfunción que responde al tto.

disfunción que no responde tto.

taponada drenaje

taponada cirugía

reciduvante o persistente > 20mm no tto.

requiere tto.

crisis hipertensiva

aporte líquidos no hospitalización

requiere tto. y hospitalización < 48 h.

requiere tto. hospitalización > 48 h.

no cambios asintomático, leve alteración cardíaca

Pericarditis no cambios

sintomática no drenaje

Tensión arterial: hipertensión no cambios transitoria no tto.

hipotensión no cambios

no tto.

Tabla VII Toxicidad neurológica(1). Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Estado de conciencia

alerta

letargia transitoria

somnolencia < 50% tiempo alerta

somnolencia >50% tiempo alerta

coma

Periférica

ninguna

parestesias y/o disminución reflejos tendones

parestesias severas y/o paresias ligeras

parestesias intolerables y/o paresias marcadas

parálisis

Estreñimiento ninguno

leve

moderado

Dolor

leve

moderado

ninguno

distensión abdominal distensión y vómitos severo

intratable

Una primera aproximación es la evaluación del estado general o “performance status”, el cual ha sido estandarizado por varias Instituciones, siendo las más aceptadas las escalas de Karnosfky (tabla IX) y la de la ECOG (tabla X), una de ellas o ambas deben estar incluidas en todos los ensayos clínicos. Actualmente deben incluirse no solamente la valoración del “performance status”, sino también escalas de valoración de la calidad de vida pero siguiendo la primera definición donde deberán incluirse encuestas de calidad de vida general así como específicas en relación a la patología y al tratamiento administrado. Estas escalas se basan en: a) mediciones de capacidad funcional, b) mediciones de bienestar psicológico, c) medición del apoyo social, d) medición del dolor, e) medición de la satisfacción y f) mediciones generales del estado de salud. 52

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Tabla VIII Toxicidad neurológica(2). Grado 0

Grado 1

Estado anímico

no cambios

ansiedad o depresión leve

Cefaleas

ninguna

leves

Audición

no cambios asintomaticos sólo en audiometría

Visión

no cambios

Tabla IX

Grado 2

Grado 3

Grado 4

ansiedad o ansiedad o depresión moderada depresión severa alerta moderada o severa transitoria tinnitus

severa

ideas de suicidio estatus epiléptico

pérdida de audición, sordera no se corrige con medidas corregible pérdida de visión subtotal sintomática

cegera

Escala de Karnosfsky.

Puntuación 100 90 80 Incapaz de trabajar 70 60 50 Incapaz de valerse 40 30 20 10 0

“Performance status” Normal. No síntomas enfermedad. Actividad normal. Ligeros síntomas enermedad. Actividad normal con dificultad. Marcados síntomas enfermedad Capaz de vivir en casa. Requiere cuidados especiales. Capaz de valerse. No actividad normal ni trabajo activo. Necesita ayuda ocasional. Capaz cubrir sus necesidades. Necesita ayuda considerable. Requiere cuidados médicos frecuentes Requiere atención hospitalaria. Enfermedad progresiva rápidamente. Incapacitado. Necesita ayuda médica y cuidados especiales. Totalmente incapacitado. Hospitalización, sin muerte inminente Muy grave. Hospitalización y tto. de apoyo necesarios. Moribundo. Proceso en rápida progresión. Muerto.

Distintas Instituciones han desarrollado escalas de calidad de vida las cuales pueden ser adaptadas en cualquier ensayo clínico, por ejemplo la desarrollada por la EORTC, QLQ, a título general y luego las específicas como la C30 para el cáncer de próstata diseminado. Recientemente, intentando una mayor aproximación al significado de la calidad de vida se está implantando el concepto de calidad de vida ajustado a supervivencia, en donde la valoración se lleva a cabo en unidades de tiempo y los efectos secundarios se evalúan como tiempo restado al período de supervivencia, que representaría una aproximación más real del estado global del paciente. Valoración bioquímica y patológica Para una mayor fiabilidad y homogenización de los resultados en pruebas específicas bioquímicas y, particularmente, en estudios patológicos, es necesario, pero no obligatorio, el disponer de un laboratorio Central donde se procesen todas las muestras con la misma metodo53

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Tabla X

Escala de la ECOG.

Performance status

Puntuación

Completamente activo. Capaz de realizar toda actividad pre-enfermedad. No analgesia. Restringido en actividad. Ambulatorio y trabajos ligeros. Pacientes completamente activos pero con analgesia. Ambulatorio y capaz de autocuidarse pero no trabajo. Más del 50% despierto y < 50% en cama. Autocuidado limitado. En cama o en silla > 50% despierto. En cama > 50%. Incapacitado. En cama o en silla sin autocuidado. En cama 100%

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logía y sean los mismos observadores los que analicen los resultados. En el resto de las determinaciones deben conocerse perfectamente las técnicas utilizadas y los parámetros de normalidad, previamente al comienzo del estudio, así como comunicar anticipadamente los cambios de la técnica de determinación. Aspectos éticos Un ensayo clínico tiene que estar sometido al rigor de unas normas éticas que se resumen en: 1) los 4 principios éticos definidos en los “Principios de la Ética Biomédica”, la autonomía del paciente, definida en el consentimiento informado, la beneficencia, mediante la cual se persigue el bienestar del pacientes, la no-maleficencia, que pretende respetar el principio hipocrático de “primun non nocere” y la justicia, que implica la selección equitativa de los pacientes y las compensaciones económicas que se pudieran derivar. 2) a la declaración del Helsinki que recoge las normas recomendadas para la investigación con seres humanos. 3) a las Normas de Buena Práctica Clínica, las cuales reúnen un conjunto de principios que regulan el diseño, ejecución y comunicación de los ensayos con el objeto de garantizar los derechos, integridad y confidencialidad de los participantes y velar por la fiabilidad de la información que se desprende del ensayo clínico. Por lo que el ensayo clínico deberá tener una clara definición de: los objetivos, fundamento científico de la investigación, diseño del estudio, metodología de recogida y procesamiento de datos, verificación y comprobación de los datos y competencia científica de los investigadores. Para ello se requiere: a) que el protocolo pase por el Comité Ético de cada Centro participante el cual comprueba que el protocolo se ajuste a los objetivos propuestos, que el consentimiento informado sea claro y veraz, que las compensaciones económicas del paciente, promotor e investigador estén garantizadas con el Seguro contratado, las compensaciones económicas de los participantes y la capacitación del investigador, b) Consentimiento informado, es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el ensayo clínico, después de haber comprendido 54

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la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas terapéuticas posibles, derechos y responsabilidades. c) Responsabilidades del promotor, del monitor y del investigador, en cuanto a la recogida de la información, archivo de los datos y el tratamiento de los mismos, especificados en los artículos 14, 15 y 16 del Real Decreto 561 /1993.

REALIZACIÓN DEL PROTOCOLO En nada difiere de la realización de cualquier protocolo correspondiente a un ensayo clínico de otra naturaleza. El protocolo es el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previstos de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y desarrollará el ensayo. Incluye los siguientes apartados básicos según el anexo 1 del Real Decreto 561 /1993: Resumen 1)Índice 2)Información general: a) Identificación del ensayo: •) Código de protocolo: •)Título b) Tipo de ensayo clínico. Indicar: - si se refiere a un producto en fase de investigación - si se refiere a una nueva indicación con un producto contenido en una especialidad farmacéutica. - si se refiere a una especialidad farmacéutica en otras condiciones de uso diferentes a las de su autorización. - si se refiere a una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso no especificadas en su autorización sanitaria. c) Descripción de los productos en estudio (experimental y control). - denominación genérica, nombre comercial y países en que está comercializado cuando proceda. - composición cuantitativa y cualitativa de los mismos - forma farmacéutica. - características organolépticas - entidades elaboradoras de las muestras. d) Datos relativos al promotor. e) Director técnico responsable de la elaboración/control de las muestras. f) Identificación del monitor. g) Datos de los investigadores del ensayo. h) Centros en que se realizará el ensayo. Identificar el Comité Etico i) Duración prevista del ensayo. 4) Justificación y objetivos. 55

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a) Justificar la realización del ensayo de acuerdo con a toda la información relevante y específica de que se disponga. b) De acuerdo con a dicha justificación, concretar el (los) objetivo(s) del ensayo diferenciando, cuando proceda, el principal de los secundarios. 5) Tipo de ensayo y diseño del mismo. a) Fase de desarrollo (indicar si es un estudio piloto). b) Descripción detallada del proceso de aleatorización. c) Tipo de control (placebo y otros) y diseño (cruzado, paralelo). d) Técnicas de enmascaramiento. e) Períodos de preinclusión o lavado, seguimiento, etcétera. 6) Selección de los sujetos. a) Criterios de inclusión y exclusión. b) Criterios diagnósticos para las patologías en estudio. c) Número de sujetos previstos (total y por centros si procede). d) Criterios de retirada y análisis previstos de las retiradas y los abandonos. e) Tratamiento de las pérdidas prealeatorización. f) Duración aproximada del período de reclutamiento en función del número de pacientes disponibles. 7) Descripción del tratamiento. a) Descripción de las dosis, intervalo, vía y forma de administración y duración del (de los) tratamientos del ensayo. b) Criterios para la modificación de pautas a lo largo del ensayo. c) Tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos. 8) Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta. a) Especificar la variable principal de evaluación (preferentemente objetiva y la más relevante desde el punto de vista clínico) y aquellas otras que se consideren secundarias. b) Desarrollo del ensayo en el que se indicará el número y tiempo de las vistas durante el mismo, especificando las pruebas o exploraciones que se realizarán para la valoración de la respuesta. c) Descripción de los métodos (radiológicos, de laboratorio, etc.), utilizados para la valoración de la respuesta y control de calidad de los mismos. Pueden ir incluidos en un anexo. 9) Acontecimientos adversos. a) Indicar la información mínima que se deberá especificar para los acontecimientos adversos que ocurran a un sujeto durante el ensayo. b) Indicar criterios de imputabilidad que se van a utilizar. c) Indicar los procedimientos para la notificación inmediata de los acontecimientos adversos graves o inesperados. d) Se incluirá un modelo de hoja de notificación de acontecimientos adversos a las Autoridades Sanitarias. 10) Aspectos éticos. a) Consideraciones generales: aceptación de las normas nacionales e internaciones, al res56

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pecto (versión actual de la declaración de Helsinki, etcétera). b) Información que será proporcionada a los sujetos y tipo de consentimiento que será solicitado en el ensayo. c) Especificar quiénes tendrán acceso a los datos de los voluntarios en aras a garantizar su confidencialidad. d) Contenidos del presupuesto del ensayo. c) Garantía de la existencia de una póliza de seguros o indemnización suscrita y características de la misma. 11) Consideraciones prácticas. a) Especificar las condiciones de archivo de datos, su manejo y procesamiento, correcciones. b) Identificación de muestras. c) Condiciones de publicación. 12) Análisis estadístico. a) Especificar las pruebas estadísticas que se prevé utilizar en el análisis de los resultados, especialmente en lo que a la variable de valoración principal se refiere. b) Indicar si está prevista la realización de análisis intermedios, especificando cuáles serían los criterios que determinarían la finalización del ensayo. c) Indicar dónde se realizará dicho análisis. Anexo I. Cuaderno de recogida de datos. Anexo II. Manual del investigador. Versión actualizada de la información preclínica y clínica relevante para el ensayo sobre los productos en estudio. Anexo III. Procedimientos normalizados de trabajo. Anexo IV. Memoria analítica de las muestras a utilizar.

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V ENSAYO CLÍNICO EN DISFUNCIÓN ERÉCTIL L. Rodríguez Vela, L. A. Rioja Sanz Unidad de Andrología. Servicio de Urología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.

I. INTRODUCCIÓN Impotencia es la incapacidad persistente para alcanzar y mantener una erección con suficiente rigidez que permita una relación sexual satisfactoria. En el MMAS (Massachusetts Male Aging Study)(1), estudio epidemiológico realizado en 1.290 varones entre 40 y 70 años, la prevalencia de disfunción eréctil (DE) de cualquier grado era del 52%, etiquetándose de impotencia mínima el 17%, moderada el 25% y completa el 10%. Morley(2) refiere una prevalencia de impotencia del 27%, en varones mayores de 50 años que se sometieron a un examen rutinario de salud. En determinados grupos de riesgo, tales como en diabéticos la prevalencia de la impotencia es particularmente alta (35-50%).(3) La impotencia es, por lo tanto, una alteración frecuente que en gran cantidad de varones provoca importantes alteraciones en su bienestar y severas repercusiones en su relación de pareja.

II. FISIOPATOGENIA La erección ocurre cuando las terminaciones nerviosas y el endotelio de los espacios lacunares de los cuerpos cavernosos liberan sustancias que relajan el músculo liso de los cuerpos cavernosos.(3,4) Este fenómeno produce la dilatación de las arterias cavernosas y helicinas, aumentando el flujo sanguíneo y la presión de perfusión a los espacios lacunares. La relajación del músculo liso trabecular dilata los espacios lacunares, que se rellenan de sangre, lo cual resulta en el aumento de tamaño del pene.(4) El óxido nítrico, liberado por nervios dilatadores y por el endotelio que tapiza los espacios lacunares, es el principal responsable de la dilatación del músculo liso trabecular.(5,6) 59

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Para lograr una buena erección se requiere adecuada dilatación de arterias cavernosas, relajación del músculo liso trabecular de los espacios lacunares y activación del mecanismo córporo-veno-oclusivo.(7) Una lesión a cualquier nivel producirá impotencia. Si un paciente presenta adecuada relajación del músculo liso trabecular con buen funcionamiento del mecanismo córporo-veno-oclusivo, solamente un descenso muy importante del flujo de entrada arterial será capaz de producir disfunción eréctil. Por otra parte, si un varón presenta una alteración severa de la relajación del músculo liso trabecular, ni siquiera un excelente flujo de entrada arterial será capaz de producir una adecuada erección mantenida.(7) La impotencia es una enfermedad edad-dependiente. En el estudio Kinsey(8) la prevalencia de impotencia era menor del 1% a los 19 años, 3% en menores de 40 años, 6,7% entre 45-55 años y 25% a los 75 años. La mayoría de los casos de impotencia están asociados con factores de riesgo vascular, como diabetes, hipercolesterolemia, arterioesclerosis, hipertensión y tabaquismo.(9) Estos factores provocan un daño sobre el endotelio de los espacios lacunares, dificultando la relajación de los vasos sanguíneos y del músculo liso trabecular en hombres y en animales de experimentación.(10) La arterioesclerosis puede producir disfunción eréctil debido a la producción de lesiones arteriales obstructivas en las arterias pudenda interna, peneana común y arterias cavernosas.(10) Esta obstrucción arterial mantenida provocará una situación de isquemia crónica en el tejido cavernoso. El estado isquémico crónico de los cuerpos cavernosos puede poner en marcha un proceso con síntesis excesiva de colágeno y alteraciones fenotípicas del músculo trabecular. En definitiva, la isquemia crónica produce fibrosis de los cuerpos cavernosos con pérdida de complianza del tejido trabecular y disfunción eréctil por fracaso córporo-veno-oclusivo.(11) La diabetes es la enfermedad endocrino-metabólica más frecuentemente asociada con impotencia.(4) La incidencia de impotencia en diabéticos es muy alta (35-50%) y ocurre a edad más temprana que en la población general, incrementándose desde el 15% a los 30-34 años hasta un 55% a los 60 años.(3,5) Una de las causas más importantes en la producción de impotencia son los medicamentos. Los fármacos que con mayor frecuencia producen impotencia son: hipotensores, antiandrógenos y psicotropos. Actualmente la cirugía radical por cáncer de próstata o vejiga es una causa frecuente de producción de disfunción eréctil. Por otra parte, cualquier lesión que interrumpa la conexión del pene con la médula espinal y con los centros cerebrales superiores puede provocar impotencia orgánica de origen neurológico.(10) La enfermedad De La Peyronie produce fibrosis de la túnica albugínea de los cuerpos cavernosos y es una causa bastante frecuente de producción de incurvación peneana y disfunción eréctil.

III. ENSAYO CLÍNICO EN DISFUNCIÓN ERÉCTIL La aparición continua de nuevos fármacos orales, intrauretrales e intracavernosos obliga a una valoración de los procedimientos terapéuticos de una forma cada vez más científica y objetiva para establecer lo más precisamente posible su eficacia real y efectos secundarios. Para rea60

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lizar este tipo de valoraciones, sólo existe un método válido: el ensayo clínico (EC) aleatorio y controlado. Se entiende por ensayo clínico de un producto farmacéutico toda evaluación científica de su acción, eficacia terapéutica e inocuidad de una substancia medicamentosa en el ser humano obtenida por procedimientos de investigación clínica y observación.(12) Para plantearse la realización de un ensayo clínico deberán cumplirse los siguientes principios básicos:(13,14) - capacidad científica y aptitud profesional del equipo investigador, - experimentación previa en animales cuando se trata de nuevos productos o no pueden preverse sus efectos nocivos, - finalidad terapéutica o protectora de la salud, - determinación y proporcionalidad del riesgo, - consentimiento del sujeto o representantes legales, en su caso, y - respeto a la vida, la integridad y la dignidad de la persona humana. En los hospitales existen los Comités de Ensayos Clínicos, que están formados por expertos que valoran la validez e interés de la investigación, así como sus condicionamientos de carácter ético para la defensa del paciente. En nuestro país, los ensayos clínicos están regulados por el Real Decreto 944/1978 del 14 de abril, BOE 6 de mayo de l978 y la Orden Ministerial, del 3 de agosto de 1982, BOE 12 de agosto de 1.982.(15-17) El ensayo clínico como método adecuado de evaluación no sólo debe proporcionar datos válidos sobre la eficacia terapéutica de una sustancia o medicamento, sino aportar también información, a veces de similar importancia sobre seguridad, efectos adversos y relación beneficio/riesgo.(16) Según la finalidad del ensayo se establecen las distintas fases de un ensayo clínico: - Fase I: constituye el primer paso en la investigación de un fármaco nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica, también llamados estudios de toxicidad. Se realizan en grupos reducidos de individuos voluntarios sanos. - Fase II: se realiza en un número limitado de enfermos, y da información preliminar sobre la eficacia del fármaco, su posología y su tolerancia. - Fase III (controlado): incluye, al menos, dos grupos de pacientes en número extenso, cuya asignación a un tratamiento experimental o control se realiza al azar. En la mayor parte de los casos es la única forma científicamente válida para evaluar la eficacia de un procedimiento terapéutico. - Fase IV: se realizan después de la comercialización de un fármaco. Sus componentes son similares a los descritos en las Fases I, II, III, si estudian algún efecto aún no valorado o una nueva indicación clínica. Según su metodología los ensayos pueden dividirse en los siguientes tipos: - Controlado: ensayo clínico que incluye al menos dos grupos de pacientes y/o voluntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento experimental o control se realiza al azar, de forma que ni el paciente ni el médico responsable de su selección o tratamiento puedan influir en su asignación. - No controlados: los que no comportan tal comparación. 61

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- Simple ciego: se refiere generalmente a que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento al que pertenece, aunque a veces es el investigador quien desconoce la asignación del tratamiento. - Doble ciego: tanto el sujeto como el médico desconocen la asignación a los grupos de tratamiento. - Doble ciego cruzado: se administra el fármaco a un grupo con desconocimiento de los pacientes y del investigador; y al otro el placebo o fármaco comparativo, y viceversa en la segunda fase, continuando el desconocimiento por ambas partes. - Piloto: es aquel que se realiza como paso previo a otros más amplios, con el fin de conocer datos que permitan un diseño más adecuado y establecer su viabilidad. - Abierto o cerrado: abierto cuando los sujetos sobre los que se practicará la investigación no están predeterminados; cerrado en caso contrario. - Con grupos cruzados: ensayo clínico en el que ambos tratamientos en estudio (experimental y control) son administrados a cada paciente en períodos sucesivos que han sido determinados aleatoriamente, lo que permite a cada sujeto ser su propio control. - Con grupos paralelos: ensayo clínico en el cual un grupo de pacientes es asignado a recibir el tratamiento experimental, y al mismo tiempo otro grupo recibe el tratamiento de control. - Búsqueda de dosis: pueden ser de dos tipos *estudio de dosis-escalonadas: en él se determina la dosis más eficaz en pacientes individuales, mediante aumentos paulatinos. *estudio de dosis en paralelo: en él la dosis más eficaz se establece mediante la comparación de diferentes dosis administradas a distintos grupos de sujetos. El urólogo antes de iniciar un ensayo clínico en pacientes con disfunción eréctil debe conocer una serie de aspectos previos:(14) a) Respecto a la sustancia objeto del ensayo clínico: -Su origen: biológico (prostaglandina E1, papaverina, yohimbina) o sintético. -Características bioquímicas: solubilidad, estabilidad en su forma sólida o en solución. -Resultados de los estudios preclínicos: -Farmacocinética: abosorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (permite establecer la vía idónea de administración)... -Farmacodinámica o acciones que el fármaco ejerce sobre el organismo. -Estudios de toxicología. Suelen realizarse, al menos, en dos especies animales y permiten establecer entre otros parámetros: la dosis máxima sin que aparezcan efectos nocivos, y tipo de toxicidad a dosis altas. -Estudios de posible mutagenicidad “in vitro”. -Estudios de teratogenicidad o carcinogénesis. -Fase del desarrollo clínico que corresponde al ensayo clínico a realizar. b) Respecto a los sujetos y patología del ensayo clínico: - Naturaleza e historia natural de la enfermedad. Debe conocerse que la disfunción eréctil está claramente influenciada por la edad y por determinadas efermedades (diabetes, HTA, arterioesclerosis) que se han comentado en el apartado de fisiopatología.(10) 62

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- El curso espontáneo que pueden presentar los pacientes con impotencia. -Modificación de la enfermedad por otros determinantes de la salud, por ej. alimentación, hábitos, alcohol, tabaquismo. Debe recordarse la íntima relación entre disfunción eréctil y factores de riesgo vascular como arterioesclerosis, HTA...etc. -Características del grupo de población al que pertenecen los participantes en el ensayo clínico (sanos, jóvenes o ancianos, nivel cultural, patología asociada,...). -Procedencia de los pacientes: de la población general o ambulatoria, hospitalizados,... De un modo más concreto, cuando planificamos un ensayo clínico es necesario especificar con claridad los siguientes apartados: 1- Introducción y justificación En primer lugar debemos definir lo más claramente en qué consiste la impotencia o disfunción eréctil. Impotencia es la incapacidad persistente para alcanzar y mantener una erección con suficiente rigidez que permita una relación sexual satisfactoria. De la misma manera es muy importante justificar la necesidad de un estudio. En este sentido la disfunción eréctil en sus diferentes grados puede afectar a un 52% de los varones entre 40 y 70 años. Además, puede ocasionar problemas afectivos y psicológicos acompañantes que pueden incluso llevar al suicidio. Actualmente los únicos tratamientos eficaces son la inyección intracavernosa de fármacos vasoactivos y el implante de prótesis de pene y es necesario desarrollar fármacos, métodos y vías de aplicación menos agresivas y eficaces para el tratamiento de los pacientes con disfunción eréctil. La introducción y justificación del estudio debe incluir una revisión completa de la literatura ya que no está justificado repetir estudios sin una razón válida. 2- Definición de objetivos En un ensayo clínico sobre disfunción eréctil o sobre cualquier patología, es fundamental definir claramente los objetivos específicos del estudio.(18) Estos objetivos deben ser cuantitativamente pocos y reflejarse de la manera más sencilla posible. Se debe plantear un objetivo principal claramente definido, ya que es la cuestión que va a determinar finalmente el tamaño de la muestra. Aparte del objetivo principal (variable dependiente) se pueden plantear objetivos secundarios, por ejemplo estudiar si el tratamiento modifica alguna de las variables clínicas de interés y por supuesto es importante estudiar los efectos secundarios o reacciones adversas.(19) Además de la definición precisa del objetivo principal, deben establecerse otros objetivos del estudio y estudiarse como variables independientes, de forma que ninguna de ellas pueda condicionar decisiones respecto a otra.(13) En estudios recientes sobre nuevos fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil se han planteado diferentes objetivos. En el estudio desarrollado por Padma-Nathan y cols.(20) con la administración de prostaglandina E1 intrauretral (MUSE), el objetivo fundamental ha sido evaluar la respuesta eréctil de dicho fármaco aplicado dentro de la uretra, en su domicilio, por pacientes con impotencia orgánica. En otro estudio llevado a cabo por Boolell y cols.(21) el objetivo fundamental fue determinar si una dosis de sildenafil vía oral (v.o.) aumenta efecti63

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vamente las erecciones en pacientes con disfunción eréctil sin causa orgánica y los objetivos secundarios fueron evaluar la seguridad de dicho fármaco. En todo ensayo clínico deben especificarse también lo más claramente posible los parámetros que van a utilizarse para establecer el grado de respuesta (eficacia) así como cualquier otro dato o información obtenida que permita una mejor valoración de la situación clínica del paciente: calidad de vida, sintomatología específica, alteraciones en ciertos parámetros fisiológicos, morbimortalidad. Por ejemplo, en pacientes con disfunción eréctil también valoraremos los efectos sobre la libido, eyaculación y satisfacción de la pareja. En disfunción eréctil si queremos evaluar un nuevo fármaco debemos definir los objetivos que pretende el estudio de una manera clara y, por supuesto, debemos definir con qué parámetros mediremos la eficacia (posibilidad de penetración, número de coitos, rigidez medida en gramos o rigidez valorada de acuerdo a una escala de valoración). Cuando se desarrolla un nuevo fármaco uno de los objetivos principales será siempre la valoración de la seguridad y el registro de reacciones adversas. Además, deben especificarse también en el protocolo tanto los beneficios que esperan obtenerse como los posibles riesgos a los que está sometido el sujeto del ensayo clínico.(14,18) 3- Criterios de eficacia y métodos de evaluación de la eficacia Con la misma insistencia con que suele recomendarse que el objetivo primario de cualquier ensayo clínico debe ser claro y preciso, los criterios de eficacia deben establecerse también de la forma más concreta posible, con el fin de minimizar el posible aspecto negativo de la subjetividad en la valoración por parte del paciente o del investigador.(14) En disfunción eréctil la eficacia de un fármaco la podemos medir de una manera subjetiva por parte del paciente (grados de rigidez de acuerdo a una escala previamente establecida) o por criterios objetivos (posibilidad de penetración, rigidómetro de inflexión digital que mide la rigidez axial en gramos, registro de tumescencia y rigidez en base y punta del pene con Rigiscan). En el ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, desarrollado por Padma-Nathan y cols.(20) para valorar la eficacia de la administración de prostaglandina E1 intrauretral (MUSE) en el tratamiento de pacientes con impotencia orgánica, en la primera fase del ensayo se realizó la aplicación de diferentes dosis de prostaglandina E1 intrauretral o de placebo en la consulta. La eficacia o respuesta eréctil se valoró de acuerdo a la siguiente escala de valoración: Grado 1: No respuesta. Grado 2: Leve tumescencia. Grado 3: Tumescencia franca pero con rigidez insuficiente para la penetración. Grado 4: Rigidez no completa pero suficiente para la penetración. Grado 5: Rigidez completa. Se consideró eficaz una respuesta 4 ó 5. Posteriormente, en una segunda fase, el paciente se aplicaba el tratamiento en su domicilio antes de cada intento de relación sexual y el criterio de eficacia que se estableció fue la posibilidad de penetración vaginal, al menos en una ocasión. Por otra parte, en un ensayo clínico realizado por Boolell y cols.(21) para valorar la eficacia 64

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de sildenafil, en una primera fase desarrollaron un estudio doble ciego controlado con placebo administrando sildenafil a dosis de 10 mg, 25 mg, 50 mg o placebo, en una habitación tranquila del hospital, a pacientes con disfunción eréctil sin causa orgánica. En esta primera fase la respuesta eréctil o eficacia del tratamiento se valoró mediante registro de tumescencia y rigidez en base y en punta del pene utilizando Rigiscan. Se consideró eficaz cuando la rigidez en base y punta del pene era mayor del 80%. En la segunda fase, estos autores(21) desarrollaron un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en el cual se les administraba a los pacientes, en su domicilio, una dosis diaria de sildenafil 10 mg, 25 mg, 50 mg o placebo 1 ó 2 horas antes de la posibilidad de relación sexual, durante 7 días. En el domicilio la calidad de la erección se valoró de acuerdo a la siguiente escala: Grado 1: Leve tumescencia sin rigidez. Grado 2: Tumescencia franca y leve rigidez que es insuficiente para la penetración. Grado 3: Rigidez no completa pero suficiente para la penetración. Grado 4: Rigidez completa. Al final de cada período de tratamiento al paciente se le preguntaba ¿Ha notado usted si el tratamiento administrado los 7 días anteriores le ha mejorado sus erecciones?. Además el paciente apuntaba en un diario la calidad de las erecciones de acuerdo a la escala previamente comentada. Se consideró respuesta adecuada a las erecciones grados 3 ó 4. Además se realizaron análisis de sangre y orina y se anotaron la aparición de cualquier reacción adversa durante el período de tratamiento. En otro estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, desarrollado por Gingell y cols.(22) a 351 pacientes con disfunción eréctil no orgánica se les administró una dosis diaria de sildenafil 10 mg, 25 mg, 50 mg o placebo 1 ó 2 horas antes de la posibilidad de relación sexual, durante 28 días. La eficacia del tratamiento se valoró mediante un pregunta global ¿El tratamiento que usted ha tomado le ha mejorado sus erecciones? y mediante un cuestionario detallado, rellenado diariamente por el paciente y su pareja. En este cuestionario se valoraba: frecuencia de relaciones sexuales, grado de rigidez del pene, duración de la erección y número de coitos satisfactorios durante cada tratamiento. Como puede apreciarse en los ejemplos anteriores, cuando el fármaco objeto del ensayo se administra en el hospital los criterios de eficacia se pueden valorar mediante registro de tumescencia y rigidez en base y punta del pene utilizando Rigiscan o bien mediante una escala de valoración de la calidad de la erección. En cambio, cuando el fármaco se aplica en el domicilio del paciente el mejor criterio de eficacia es la capacidad para realizar un coito con penetración vaginal. Otros aspectos de la respuesta del paciente tras la administración de la sustancia a investigar pueden contribuir también de forma útil en la valoración de la eficacia. En el campo que nos ocupa también podemos evaluar la modificación de la libido, eyaculación, orgasmo, calidad de vida, satisfación de la pareja, etc... Los criterios de eficacia de cualquier tratamiento, especialmente en ensayos en Fase III, deben poseer un significado clínico, es decir, deben proporcionar un beneficio por sí mismos. Un tra65

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tamiento sólo deberá considerarse eficaz cuando se haya demostrado un efecto favorable en alguno (idealmente en todos) de los objetivos principales.(13,14) La mejoría de la situación clínica es un objetivo esencial en cualquier ensayo en disfunción eréctil. La valoración de una mejoría sintomática no siempre es fácil, teniendo en cuenta las dificultades para conseguir un método objetivo y no sesgado de registro y medición. En disfunción eréctil la mejoría de la situación clínica debe basarse en parámetros subjetivos (calidad de la erección, rigidez peneana, mantenimiento de la rigidez, capacidad de penetración, satisfacción del paciente y de la pareja) u objetivos (rigidometría de inflexión digital, test de estimulación visual, registro de rigidez y tumescencia nocturna o a tiempo real, test de inyección intracavernosa de drogas vasoacticas, eco-doppler dinámico, farmacocavernosometría dinámica, coitos en un período determinado de tiempo, etc..). Actualmente, para valorar la eficacia de un tratamiento en pacientes con disfunción eréctil disponemos de un aparato (rigidómetro de inflexión digital) que nos permite valorar la rigidez axial del pene en gramos. Este rigidómetro de inflexión digital puede aplicarse tanto en el hospital como en el domicilio y nos ofrece una medición cuantitativa de la rigidez axial peneana que no ofrece ningún otro dispositivo. Además, este aparato es más fiable y exacto que cualquier escala de valoración de la erección y elimina la subjetividad de la persona que hace la valoración.(23) 4- Selección de pacientes La población objeto del estudio, que constituye uno de los pilares básicos del ensayo clínico, es aquella sobre la que se desea realizar la investigación y está definida por los criterios de inclusión para ese estudio concreto. La población a estudiar es un subconjunto de la población general, y estará definida con unos criterios de inclusión que deben establecerse de forma inequívoca. También deben especificarse los criterios de exclusión y reseñarse las estrategias para reclutar los pacientes. Es importante establecer grupos comparables, mediante los adecuados procedimientos de asignación.(14) Cuando se planifica un ensayo clínico en disfunción eréctil es muy importante especificar si se van a seleccionar pacientes con factores de riesgo, antecedentes o historia clínica que sugieran patología orgánica (ver fisiopatología) o bien pacientes que presenten ausencia de dichos factores y la etiología de la impotencia sugiera génesis psicógena. A modo de ejemplo diremos que en el ensayo clínico desarrollado por Padma-Nathan y cols.(20) en USA y en otro europeo dirigido por Porst y cols.(24) para valorar la eficacia de la administración de prostaglandina E1 intrauretral (MUSE), en la selección de los pacientes se estableció claramente que dichos pacientes debían presentar los siguientes criterios de inclusión: impotencia de causa orgánica, pareja estable, relaciones heterosexuales, incapacidad para la penetración en los 3 meses anteriores. En estos estudios se definieron los siguientes criterios de exclusión: estenosis de uretra, antecedentes de sondaje uretral, implante previo de una prótesis de pene, anemia de células falciformes, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto de miocardio reciente, diabetes mellitus mal contolada, hipogonadismo sin suplencia hormonal adecuada, administración de cualquier fármaco con fines de investigación en los 30 días anteriores al inicio del estudio. 66

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En otro sentido, la mayoría de los estudios realizados hasta el momento con sildenafil se han llevado a cabo en pacientes con disfunción eréctil de más de 6 meses de duración sin causa orgánica. Es decir, se han excluido todos los pacientes con factores de riesgo para producir disfunción eréctil orgánica (ver fisiopatología). 5- Tamaño de la muestra Una vez definidos los objetivos del ensayo clínico y la población sobre la que va a realizarse el mismo, es preciso establecer el número de sujetos que debe incluirse en el ensayo para que las conclusiones sean válidas. No siempre es fácil el cálculo del número mínimo necesario de pacientes que deben incluirse en un estudio para tener mínimas garantías de detectar una diferencia entre los dos grupos del ensayo clínico, en el supuesto que éstas existan realmente. Inicialmente el tamaño de la muestra debe basarse en métodos estadísticos, posteriormente deberá adecuarse a la realidad diaria: disponibilidad de pacientes, problemas éticos, tiempo disponible, financiación,... El investigador siempre cree que tiene una capacidad de reclutamiento de pacientes (válidos para el ensayo clínico) superior a la real. Generalmente sólo el 10% de los candidatos inicialmente previstos son los que llegan a participar en un ensayo clínico.(14) El cálculo del tamaño de la muestra implica ciertos matices previos:(14) -Pequeñas muestras suelen facilitar un mayor control sobre los pacientes y los resultados obtenidos suelen ser menos significativos. - Muestras amplias conllevan un menor control individual y los resultados suelen ser más seguros y significativos. Estas circunstancias determinan en parte el tipo de muestra a elegir. Así, en las primeras fases de un ensayo clínico suelen utilizarse muestras pequeñas con control muy riguroso sobre el paciente (el fármaco aún se conoce poco) mientras que en las Fases III y IV se aconseja que las muestras sean más amplias, permitiendo que las características del fármaco puedan establecerse con un mayor nivel de significación, siendo así válidas para una población más numerosa.(14) Desde el punto de vista práctico, en las Fases I y II de un ensayo clínico, la predeterminación del tamaño de la muestra se hace por estimación, cuidando que el intervalo de confianza de la toxicidad o eficacia no exceda de un límite prefijado. En las Fases comparativas (III y IV) el cálculo suele realizarse según los principios del contraste de hipótesis (suponemos que el tratamiento A es mejor que el B,...) y el tamaño se determina en base a una serie de premisas que previamente deben fijarse: - Nivel de significación p (probabilidad de error). Suele conocerse el correspondiente al del fármaco control. - Error alfa o de tipo I. Es la probabilidad de detectar una diferencia significativa cuando realmente no existe (falso positivo). - Error beta o de tipo II, sería la probabilidad de que el ensayo clínico no detecte diferencias en el resultado cuando realmente existen (representa el riesgo de obtener un resultado falso negativo). Su complementario 1-ß o poder de contraste, indica la probabilidad de que el ensayo clínico detecte diferencias en el resultado cuando realmente existen (verdadero positivo). 67

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Tabla I

Documentación de un ensayo clínico. - Introducción racional científica y justificación. - Objetivos. - Criterios y valoración de la eficacia. - Criterios de selección de pacientes. - Criterios de exclusión del paciente. - Tamaño de la muestra. - Diseño del estudio. - Plan de tratamiento. - Normativa para efectos adversos. - Evaluación clínica y de laboratorio. - Criterios de evaluación. - Consideraciones estadísticas. - Hojas de recogida de datos. - Consentimiento informado. - Bibliografía. - Investigador principal y participantes. - Publicaciones.

Así pues, el tamaño de la muestra estará condicionado por los niveles de error asumidos en el diseño. Tradicionalmente suele exigirse un error alfa máximo del 5% y un poder de contraste (1-ß) del 90%. Si se fijasen valores más “seguros” el tamaño de la muestra, como es lógico, aumentaría notablemente. En los ensayos clínicos a realizar en pacientes con impotencia el tamaño de la muestra vendrá determinado por la fase de estudio en la que se encuentre el fármaco. Así, en un ensayo clínico inicial desarrollado por Boolell y cols.(25) en pacientes diabéticos el tamaño de la muestra fué de 21 pacientes. En estos estudios en Fase II se pretende evaluar la eficacia del fármaco comparada con placebo, la seguridad y la dosificación y se utlizan muetras de población pequeñas. En cambio, los estudios desarrollados con prostaglandina E1 intrauretral (MUSE), dado que existían previamente diferentes estudios en Fase II(26,27) y debido a los conocimientos sobre la farmacocinética y farmacodinámica de prostaglandina E1 administrada por vía intracavernosa, se han realizado con mayor número de pacientes y por lo tanto los resultados son más seguros y significativos. 6- Diseño del estudio El diseño de un ensayo clínico representa el conjunto del planteamiento, enfoque y desarrollo de los estudios necesarios para resolver la incógnita(s) planteada en el estudio.(18) En la tabla I se expresa de una forma esquemática la documentación necesaria para iniciar un ensayo clínico. La importancia del diseño de un ensayo clínico es vital y debe hacerse en función del tipo de estudio y la información previa disponible de la sustancia objeto del ensayo. Es importante conocer: 68

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- Farmacodinámica (acciones que ejerce el fármaco sobre el tejido eréctil): * flujo arterial sistólico y diastólico * capacidad de relajación del músculo liso * presión de oxígeno en cuerpos cavernosos - Farmacocinética (conjunto de procesos que ejerce el organismo sobre el fármaco: absorción, distribución, metabolismo y excreción). En disfunción eréctil es especialmente importante considerar la posibilidad de metabolización en los cuerpos cavernosos o la posibilidad de paso a la circulación sistémica y por lo tanto la capacidad de aclaramiento pulmonar, renal o hepático. Lógicamente las situaciones de disfunción renal o hepática pueden influir en la farmacocinética del fármaco. - Tolerancia, con referencia a los posibles efectos sistémicos o locales, alteraciones analíticas, efectos secundarios. En disfunción eréctil debemos recordar que el proceso fundamental que conduce a la erección es la relajación del músculo liso trabecular y de las arterias helicinas. Lógicamente cualquier fármaco que produzca relajación del músculo liso trabecular si se administra vía oral o por cualquier vía que permita su paso a la circulación sistémica, puede producir vasodilatación, hipotensión, maresos etc.. En los diferentes estudios desarrollados con sildenafil o prostaglandina E1 intrauretral (MUSE) uno de los objetivos fundamentales era determinar las reacciones adversas o efectos secundarios de los mencionados fármacos. Esta evaluación y registro de los efectos secundarios es fundamental y debe llevarse a cabo tanto en estudios en Fases II o III (previos a la comercialización del fármaco) como en estudios en Fase IV (tras la comercialización del producto). - Estudios pilotos previos, realizados para establecer la dosis efectiva (suelen requerirse al menos estudios con tres dosis distintas, en orden a delimitar la relación dosis-respuesta), la forma idónea de administración, “duración” del efecto terapéutico. Los estudios de búsqueda de dosis se comentan posteriormente. - Estudios de seguridad especificando efectos secundarios tras períodos prologados de tratamiento (si la sustancia puede o va a administrarse durante largo tiempo). Actualmente en pacientes con disfunción eréctil los diferentes fármacos que se están evaluando se aplican antes de cada intento de relación sexual y por lo tanto no se van a administrar durante largos períodos, sino en momentos puntuales en los que el paciente desee tener una relación sexual. Otros estudios previos han debido establecer la eficacia y seguridad de la sustancia objeto del ensayo. En disfunción eréctil (como en la mayoría de los casos) el ensayo clínico debe ser: -controlado, en disfunción eréctil la mejor comparación es con placebo, -aleatorizado, aleatorizado, la intervención sobre los sujetos que integran los grupos de estudio debe realizarse al azar, - y, siempre que sea posible, paralelo y doble ciego. 8- Análisis de los datos Esta parte constituye la interpretación de los resultados: preliminares y finales. El análisis periódico de los resultados preliminares es necesario tanto por razones de eficiencia, como de 69

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ética (si existen diferencias marcadas en los resultados de los dos grupos, el ensayo clínico debe suspenderse al no ser éticamente válido tratar a pacientes con medicación menos eficaz). La decisión final va a estar condicionada (junto con otros factores, como credibilidad de los resultados, nivel de cumplimentación, coste,...) por la significación estadística del resultado, recordando que el investigador puede fijar, al inicio del ensayo clínico, que éste se interrumpirá cuando la diferencia entre ambos grupos sea estadísticamente significativa a un nivel prefijado de significación. El análisis final incluirá como aspectos importantes los estimadores principales de eficacia (tasa de respuesta y su diferencia).(14) Existen unos niveles de evidencia y grados de recomendación de los resultados que se derivan de ellos y que permiten establecer una especie de escala de validez y seguridad de los resultados: -Nivel I: lo constituyen los estudios aleatorizados, de tamaño y diseño adecuados para asegurar errores alfa y beta bajos. -Nivel II: estudios aleatorios de diseño correcto, pero de tamaño insuficiente, lo que determina altos grados de errores alfa y beta. -Nivel III: estudios comparativos no aleatorizados. -Nivel IV: estudios históricos. -Nivel V: están constituidos por la simple relación de casos tratados, sin comparación con un grupo control. Dependiendo del nivel que corresponda al estudio realizado, el grado de fiabilidad de los resultados es diferente: -Recomendación de grado A: existe un nivel de evidencia claro, estando respaldado por uno o varios estudios de nivel I. -Recomendación de grado B: basada en los resultados de al menos un estudio del nivel II. -Recomendación de grado C: únicamente basado en estudios de niveles III, IV o V. En algunos caso, la falta de estudios de niveles I y II se debe a la evidencia clínica clara en fases iniciales, que impide realizar estudios controlados por razones éticas. 9- Metaanálisis Se define como el análisis estadístico de una serie de resultados obtenidos en ensayos clínicos individuales con la finalidad de integrarlos. Constituye, pues, una integración sistemática de la información aportada por distintos ensayos clínicos sobre un problema determinado y concreto. Al obtenerse unos intervalos de confianza más reducidos tiene un poder estadístico (probabilidad de encontrar una diferencia significativa si realmente existe) superior al de los ensayos clínicos que incluye. El meataanálisis tiene ciertas ventajas: aporta mayor objetividad, precisión y generalización en las conclusiones o resultados, así como cierta evaluación crítica de cada estudio. También tiene ciertas limitaciones: los ensayos clínicos deben estar correctamente realizados (la calidad del metaanálisis está limitada por la calidad de los estudios individuales), la posible heterogeneidad de los ensayos clínicos, dificultad para establecer criterios comunes de inclusión. 70

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Su generalización ha permitido que haya surgido ya el concepto de meta-metaanálisis para referirse a los estudios que permiten valorar la eficacia de los propios metaanálisis.

IV. DESARROLLO CLÍNICO DE UN FÁRMACO Los diferentes ensayos que forman parte del desarrollo clínico de un nuevo fármaco, previo a su comercialización, se agrupan de forma arbitraria en tres fases, I (estudios iniciales en el hombre), II (estudios de búsqueda de dosis) y III (estudios terapéuticos).(14) 1- Estudios iniciales en el hombre El objetivo de esta primera fase es adquirir datos de tolerabilidad clínica y biológica, comportamiento farmacocinético y respuesta farmacodinámica de la nueva sustancia en el hombre. 1.1. Estudios de tolerabilidad y farmacocinética De acuerdo con los datos obtenidos en la fase preclínica, estudios de toxicología, farmacocinética y farmacodinamia en diferentes especies animales, se selecciona la primera dosis a ensayar en el hombre, que se administrará en sujetos sanos. El primer ensayo se realiza en un número reducido de sujetos sanos con la dosis mínima elegida, evaluando principalmente su seguridad. Se administran dosis crecientes a nuevas cohortes de voluntarios sanos hasta que se determine la dosis máxima tolerada. Considerando la naturaleza exploratoria de estos estudios iniciales, suelen utilizarse diseños abiertos en un número reducido de sujetos (3-6) para cada nivel de dosis. La tolerabilidad del nuevo compuesto debe evaluarse tanto en administración única como repetida. Para ello, se realizan exploraciones clínicas y exámenes de laboratorio completos antes de administrar la medicación, en situación basal, y a diferentes tiempos una vez se ha administrado el compuesto. Posteriormente, se aconseja realizar estudios con asignación aleatoria y controlados con placebo para evaluar el perfil de seguridad global del nuevo compuesto. En estos estudios se incorporan determinaciones de la concentración del fármaco y sus metabolitos en fluidos biológicos (sangre y orina).(14) En general, de los estudios anteriores se obtienen datos cinéticos preliminares del compuesto; no obstante, éstos deben completarse con estudios convencionales de farmacocinética en dosis única y en dosis repetida para establecer la dosis e intervalo de dosificación que se utilizará en posteriores estudios en pacientes. La caracterización farmacocinética implica cuantificar las concentraciones plasmáticas de la sustancia original y sus principales metabolitos, y determinar, entre otros, la velocidad de absorción, biodisponibilidad sistémica, volumen de distribución, unión a proteínas plasmáticas, biotransformación y velocidad de eliminación. En general, deben obtenerse muestras seriadas de plasma y orina a tiempos predeterminados y utilizar un método analítico sensible, específico y reproducible. En este tipo de estudios se incluyen un mínimo de 12 - 24 sujetos sanos por grupo, siendo recomendable caracterizar tres niveles de dosis y compararlas con placebo. A diferencia del diseño en grupos paralelos, un diseño cruzado permite minimizar la variabilidad interindividual, ya que cada sujeto recibe todos los tratamientos ensayados. 71

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A modo de ejemplo, diremos que en un estudio desarrollado por Boolell y cols.(21), sobre la eficacia de sildenafil, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 12 pacientes con disfunción eréctil no orgánica. A estos pacientes se les administró sildenafil 10 mg, 25 mg, 50 mg o placebo durante 7 días, una o dos horas antes de una posible relación sexual y se valoraron la respuesta eréctil y los efectos secundarios de las distintas dosis. De acuerdo a los criterios de eficacia comentados anteriormente se observó que cualquier dosis de Sildenafil era más eficaz que placebo (p < 0,005) y además se comprobó que presentaba una excelente tolerancia con pocos efectos secundarios. A partir del mencionado ensayo clínico en Fase II se han desarrollado con sildenafil otros estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Así, a 351 pacientes con disfunción eréctil no orgánica se les administró sildenafil 10 mg, 25 mg, 50 mg o placebo durante 28 días consecutivos. Con placebo presentaron un aumento de sus erecciones el 38% de los pacientes y con sildenafil 50 mg el 89%. Además, se comprobó que el fármaco era clínicamente y estadísticamente eficaz en todos los grupos (p < 0,01).(22) 1.2 Estudios farmacodinámicos La relación entre dosis, concentración plasmática y respuesta farmacodinámica puede contribuir a la optimización de los ensayos clínicos posteriores. Inicialmente puede plantearse realizar estudios farmacodinámicos exploratorios abiertos con un número reducido de pacientes. En dichos estudios se pretende identificar dos o tres dosis seguras y activas que serán utilizadas en las siguientes fases del desarrollo. Estos datos iniciales deben preceder a un diseño paralelo, a dosis fijas, abierto o controlado con placebo para obtener el intervalo de dosis eficaz que va a utilizarse en los ensayos de búsqueda de dosis. El número de pacientes incluido en cada brazo de dosis puede variar entre 12 y 24 pacientes, y se recomienda un período de preinclusión de 2-4 semanas para obtener grupos homogéneos. Un diseño cruzado puede ser de interés en determinados estudios, especialmente cuando son administraciones únicas o repetidas en cortos períodos de tiempo. 2. Estudios de búsqueda de dosis La búsqueda de dosis supone un considerable esfuerzo encaminado a determinar la dosis y la pauta terapéutica óptimas. Actualmente se ha convertido en un eslabón clave en cualquier desarrollo clínico con medicamentos y se considera una exigencia fundamental para su registro. Es obvio que la realización de estudios adecuados de búsqueda de dosis evitará la exposición a dosis no eficaces o tóxicas en pacientes incluidos en los ensayos clínicos confirmatorios de eficacia.(14) Los búsqueda de dosis pretende identificar: - dosis mínima eficaz: dosis mínima con la cual se observa eficacia clínicamente relevante. - dosis máxima eficaz: aquella a partir de la cual aumentos sucesivos no dan lugar a una respuesta terapéutica adicional. - dosis máxima tolerada: dosis a partir de la cual se producen reacciones adversas clínicamente relevantes en un número considerable de casos. A partir de los datos anteriores se determina el intervalo terapéutico de acuerdo con la eficacia y la aceptabilidad de las reacciones adversas observadas. 72

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Siguiendo con el ejemplo de los nuevos fármacos que se están desarrollando actualmente para el tratamiento de pacientes con disfunción eréctil podemos comprobar que en el ensayo clínico dirigido por Padma-Nathan y cols.(20) para valorar la eficacia de la administración de prostaglandina E1 intrauretral (MUSE) en el tratamiento de pacientes con impotencia orgánica se desarrolló una primera fase en la consulta mediante la aplicación de 125, 250 µg de prostaglandina E1 o placebo. Los respondedores (respuestas 4 ó 5) pasaban a la segunda fase. A los no repondedores se les administraban dosis de 500 y 1.000 µg. De esta manera, en la primera fase se determinó la dosis eficaz adecuada para cada paciente. Posteriormente en una segunda fase se desarrolló un estudio aleatorizado, prospectivo, doble ciego y controlado con placebo mediante la aplicación en el domicilio de placebo o prostaglandina E1 (dosis eficaz predeterminada en la 1ª fase). En esta 2ª fase los autores consideraron como criterio de eficacia la capacidad para la penetración vaginal al menos una vez. De acuerdo a estos criterios, el tratamiento con prostaglandina E1 intrauretral (MUSE) se consideró eficaz en el 64,9% y la administración de placebo en el 18,6%.(20) Con respecto a sildenafil, en un estudio dirigido por Christiansen(28), a 233 pacientes con disfunción eréctil no orgánica se les administró sildenafil durante 16 semanas. Comenzaron con una dosis de 10 mg de sildenafil una hora antes de la relación sexual. Esta dosis podría incrementarse hasta 100 mg en dependencia de la respuesta. La eficacia se valoraba mediante una pregunta global ¿El tratamiento administrado ha mejorado su erección? y mediante un cuestionario con 10 preguntas que debían ser contestadas en un diario. Al final de las 16 semanas el 1,5% empleaban 10 mg, el 11,3% utilizaban 25 mg, el 29,1 requerían 50 mg y el 58,1% estaban tomando 100 mg.(28) El diseño más aceptable en esta fase sería el ensayo clínico paralelo, aleatorizado y, que incluya habitualmente un mínimo de tres niveles de dosis (baja, intermedia y alta) y un grupo control con placebo. Es recomendable en estos estudios un período de tratamiento con placebo de 2-4 semanas previo a la aleatorización, para asegurar la estabilidad de los pacientes, y una duración de al menos 12 semanas con el tratamiento activo. 3. Estudios terapéuticos En el apartado III se han expuesto los diferentes pasos para el diseño y realización de un ensayo clínico en disfunción eréctil. Como ya hemos comentado, el diseño más adecuado es el ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y en grupos paralelos. A modo de resumen, diremos que en un ensayo terapéutico los apartados más importantes son: 3.1 Objetivos. Variables de eficacia Dado que el objetivo de esta fase del desarrollo pretende confirmar la eficacia clínica de un fármaco, las variables de eficacia deben basarse en la evaluación de la mejoría de la sintomatología y en la valoración de la seguridad del fármaco. En pacientes con disfunción eréctil los criterios de eficacia deberán basarse en la calidad de la erección y, fundamentalmente, en la posibilidad de penetración. (Ver Criterios de eficacia y Métodos de evaluación) 73

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3.2. Población en estudio. Selección de pacientes 3.2.1. Criterios de inclusión. 3.2.2. Criterios de exlusión 3.3. Tamaño de la muestra Los ensayos clínicos en impotencia deben realizarse en un gran número de pacientes. El tamaño de la muestra debe definirse de acuerdo con una diferencia esperada clínicamente relevante entre los dos grupos de tratamiento respecto a la variable principal, el nivel de significación alfa y el poder estadístico deseados. Como hemos comentado previamente, el tamaño de la muestra dependerá del tipo y fase de estudio y por los niveles de error asumidos en el diseño del estudio. 3.4. Diseño del estudio El diseño más adecuado es el ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en grupos paralelos y comparado con el tratamiento estándar. Sería aconsejable un período de preinclusión con placebo, previo a la aleatorización. En los protocolos de estudio debe describirse a priori el análisis estadístico y deben definirse las pérdidas, los abandonos y los fallos terapéuticos. Se recomienda realizar análisis de subgrupos, especialmente cuando no se ha realizado aleatorización estratificada, aunque sus resultados siempre deben interpretarse con precaución. 3.5. Dosis A partir de los estudios previos de búsqueda de dosis, debe seleccionarse para la Fase III la dosis que presente mejor relación beneficio/riesgo. 4. Estudios adicionales 4.1. Interacciones farmacológicas Considerando que la impotencia afecta a personas mayores y a grupos de población con enfermedades cardiovasculares, hepáticas, diabéticos, es necesario considerar que estos pacientes van a necesiatar otros tratamientos concomitantes y por lo tanto es obligatorio realizar estudios de interacciones incluyendo parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. 4.2 Estudios en poblaciones especiales Dependiendo del metabolismo y de la vía de eliminación del fármaco, deberán realizarse estudios farmacocinéticos adicionales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática. 5. Evaluación global de seguridad 5.1. Monitorización de los efectos adversos Todos los acontecimientos adversos ocurridos a lo largo del desarrollo de las investigaciones del fármaco deben documentarse y seguirse hasta su desenlace. Las reacciones adversas 74

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graves e inesperadas deben notificarse a las autoridades sanitarias utilizando un formato adecuado y en los plazos establecidos. 5.2. Ensayos clínicos de seguridad Habitualmente los ensayos clínicos de eficacia se continúan durante períodos superiores de tiempo en condiciones abiertas, a fin de obtener datos de seguridad a largo plazo. En todo caso es necesario disponer, como mínimo, de datos sobre 100 pacientes tratados durante un año. Dado que la documentación clínica de un nuevo compuesto incluye un número limitado de pacientes expuestos al tratamiento (entre 2.000 y 5.000) y que algunas reacciones adversas son poco frecuentes y precisan tamaños de la muestra muy superiores para detectarlas, es aconsejable realizar estudios adicionales de postcomercialización para conocer el perfil de seguridad en las condiciones de uso habitual del fármaco. Estos estudios pueden realizarse mediante diseños experimentales controlados y con asignación aleatoria, o mediante diseños observacionales analíticos (estudios de cohortes y de casos y controles). Los estudios abiertos de seguimiento, que pretenden fines promocionales e inducen la prescripción presentan un interés científico nulo, defectos metodológicos graves (objetivos, seguimiento y aspectos estadísticos) e importantes violaciones éticas que los desaconsejan totalmente.

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12 Carballido J, Millán I. Ensayo clínico en urología. En: Tratado de Urología (F.J. Jimenez-Cruz y L.A. Rioja Eds.) Cap: 21, p:357. J.R. Prous editores. Barcelona. 1993 13 Bakke OM. Ensayos clínicos con medicamentos. Ed. Doyma. Barcelona, 1994. 14 Laporte JR. Principios básicos de investigación clínica. Ed. Ergon, Madrid 1993. 15 Escrihuela, FJ. Régimen Jurídico de los ensayos clínicos. Jano: 7464, 1986. 16 Idoabe A, Goralbes J, Inaraja Mª, Mangues R. Ensayos clínicos y farmacéuticos del hospital. AEFH 12: 59,1988. 17 47 Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. BOE núm. 114, 13 de mayo de 1993. 18 Porta Serra M., Plasencia A., Sanz F.: Principios del ensayo clínico. Med Clin, 1988; 90: 463. 19 Pérez Corral F. El Ensayo Clinico. En II curso sobre Metodología de la Investigación Clínica Hospital Ramón y Cajal. 1995. 20 Padma-Nathan H. and mediacated urethral system for erection group: Treatment of men with chronic erectile dysfunction with transurethral alprostadil. N Engl J Med, 1997; 336: 1. 21 Boolell M, Gepi-Attee JC, Gingell CJC, Allen MJ. Sildenafil a novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br J Urol, 1996; 78: 257. 22 Gingell C., Jardin A., Giuliani F. and Multicenter Study Group.: The efficacy of Sildenafil, a new oral treatment for erectile dysfunction (ED), demostrated by four different methods in a double-blind placebo-contolled, multinacional clinical trial. Eur Urol, 1996; 30, S2: 572. 23 Rossello-Barbara M. A new harmless method for measuring accurately the axial penis rigidity. J Urol, 1995; 153: 419. 24 Porst H, Abbon EA, Desvaux FA. Transurethral alprostadil for the treatment of chronic erectile dysfunction: the european experience. Int J Impotence Res, 1996; 8: 131. 25 Boolell M, Pearson J, Gingell CJC. Sildenafil is an efficacious oral therapy in diabetic patients with erectile dysfunction. Int. J. Impotence Res, 1996; 8: 186 (P14). 26 Padma-Nathan H, Keller T, Poppiti R, Lue T, Tam P. and Place V. Hemodynamic effects of intraurethral alprostadil: the medicated urethral system for erection (MUSE). J. Urol., 1994; 151: 469. 27 Padma-Nathan H, Peterson CA, Tam P. and mediacated uretrhral system for erection group Transurethral alprostadil treatment of erectile dysfunction: clinical and pharmacokinetic correlations. Int J Impotence Res, 1996; 8: 146. 28 Christiansen E and Multicentre Study Group. Sildenafil a new oral treatment for erectile dysfunction (ED): Results of a 16 week open dose escalation study. Int J. Impotence Res, 1996; 8: 147 (D99).

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VI EL ENSAYO CLINÍCO EN LA HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA J. Vicente Rodríguez, F. Millán Rodríguez Servicio de Urología. Fundación Puigvert. Barcelona.

1. -INTRODUCCIÓN 1.1. -Introducción a la hiperplasia benigna de próstata La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es un crecimiento adenomatoso de la glándula prostática que obstruye gradualmente la uretra produciendo dificultad en la micción(1,2). Constituye el tumor benigno más frecuente en los varones mayores de 50 años y su prevalencia incrementa con la edad siendo del 42% de los 50 a 60 años, 71% de los 61 a 70 años, 82% de 71 a 80 años y del 88% de 81 a 85 años(3). Se ha calculado que el número de resecciones transuretrales de próstata (RTUP) que se realizan anualmente en España es de unas 40.000(4). En EE.UU. el número de RTUP practicadas es mucho mayor y se ha visto que el 75% de las intervenciones de HBP practicadas no estaban rigurosamente indicadas(5). Todos estos datos revelan que nos encontramos ante una patología con importantes implicaciones socioeconómicas. Si a esto sumamos que desconocemos su etiología exacta y que en los últimos años han ido apareciendo nuevos métodos de tratamiento menos invasivos, se comprenderá la importancia de realizar estudios de calidad que intenten despejar los interrogantes que existen de esta patología. 1.2. -Introducción a los ensayos clínicos 1.2.1. -Tipos de estudios de investigación. Para realizar cualquier tipo de investigación se disponen de diferentes tipos de estudios que según sus diferentes características se pueden clasificar de la siguiente forma: 1.2.1.1. -Según la finalidad. -Analíticos: se evalúa una presunta relación causa-efecto. 77

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-Descriptivos: no evalúan una relación causa-efecto; sirven para generar hipótesis etiológicas. 1.2.1.2. -Según la dirección temporal. -Transversales: no hay secuencia temporal entre las variables ya que se miden simultáneamente. Son estudios descriptivos. -Longitudinales: existe una secuencia temporal entre las distintas variables, aunque la recogida de información puede hacerse simultáneamente. Pueden ser estudios descriptivos o analíticos. 1.2.1.3. -Según la asignación de los factores de estudio. -Experimentales: el factor de estudio se asigna y controla de forma deliberada. -Observacionales: el factor de estudio no es asignado por el investigador por lo que no se ejerce un control directo sobre el mismo. 1.2.1.4. -Según el inicio del estudio en relación a la cronología de los hechos. -Prospectivos: estudio cuyo diseño es anterior a los hechos estudiados. -Retrospectivos: estudio cuyo diseño es posterior a los hechos estudiados. -Ambispectivos: combinación de los 2 tipos. 1.2.2. -El Ensayo Clínico y los estudios analíticos experimentales. Siguiendo la clasificación expuesta, un ensayo clínico (EC) es un estudio cuyo objetivo es evaluar una posible relación causa-efecto entre dos o más variables (analítico), con un diseño previo a los hechos estudiados (prospectivo), en el que el investigador asigna y controla los factores de estudio (experimental) y que presenta una secuencia temporal entre las distintas variables estudiadas ( longitudinal) . A su vez un EC o cualquier otro tipo de estudio analítico experimental puede clasificarse según la existencia o no de grupos de comparación en: 1. -Ensayos controlados: Existen grupos de comparación. La asignación a estos grupos puede ser aleatoria o no. 1.1. -Ensayos clínicos con grupo de control paralelo. Hay autores que diferencian entre ensayos clínicos y ensayos de campo, según se realicen sobre pacientes que presentan la enfermedad o sobre sujetos que aún no la tienen. 1.2. -Ensayos clínicos cruzados. Cada sujeto actúa como grupo control, al recibir los 2 o más tratamientos en una secuencia tras un período de blanqueo. 1.3. -Ensayos comunitarios. La intervención no puede realizarse separadamente para cada individuo. 2. -Ensayos no controlados: No existe grupo de comparación. 2.1. -Ensayos sin grupo control. Por ejemplo, los llamados estudios antes-después en los que se compara un individuo antes y después de la intervención. 2.2.-Ensayos con grupo control externo explícito. El grupo de control es de otro período, o pertenece a otros investigadores. 1.2.3. -Ventajas e inconvenientes de los ensayos clínicos. Como se irá viendo a lo largo de este capítulo los EC con respecto a otros tipos de estudios presentan ciertas ventajas e inconvenientes: 1.2.3.1. -Ventajas: 78

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-Mayor control de los factores de estudio. -La asignación aleatoria controla los factores que pueden influir en el resultado. -Mayor evidencia de relación causa-efecto. 1.2.3.2. -inconvenientes: -A veces problemas éticos. -Si se usan muestras muy seleccionadas o si las intervenciones son muy rígidas, muy estandarizadas y difieren de la práctica clínica, los resultados son poco generalizables. -Coste elevado. 1.2.4. -Calidad de los ensayos clínicos. Se han realizado bastantes publicaciones sobre la calidad de los EC realizados en nuestro país(6-8). Soto(9) propone y evalúa 15 items que deberían estar presentes en todo EC: -objetivo del estudio, -criterios de selección, -definición del tratamiento experimental y control, -comparabilidad de los grupos de tratamiento, -medición objetiva de los resultados, -variable principal de valoración, -criterios de valoración de la respuesta, -pérdidas, -diseño estadístico, -análisis de los resultados, -conclusiones, -recogida de acontecimientos adversos, -realización del ensayo según las normas de la Buena Práctica Clínica, -aprobación del ensayo por un Comité Etico de Investigación Clínica, -consentimiento informado. Además, creemos que deberían contemplarse otros factores como: -la pertinencia del estudio, -el calendario previsto para el estudio, -las limitaciones y posibles sesgos del mismo, -el plan de ejecución y la realización de un estudio piloto previo, -la organización del estudio, -el presupuesto económico, -la bibliografía. Galende estudió los errores más frecuentes encontrados en los EC publicados en nuestro país(10). Observó que no se especifica la comparabilidad de los grupos en el 70% de los casos; en un 80% de estudios faltaba información acerca del enmascaramiento de los tratamientos; el 80% de artículos carecen de datos referentes a la pérdida de sujetos durante el estudio; un 95% tenía deficiencias en la descripción del diseño estadístico; en más del 80% no se incluyen datos suficientes sobre el análisis estadístico de los resultados; más del 90% carecen de información sobre efectos adversos; un 90% son ensayos no aprobados por un comité específico y en un 70% no 79

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había obtención del consentimiento informado. Otro error muy frecuente y que carece de sentido consiste en no publicar un EC bien diseñado por el hecho de que los resultados no sean los esperados.

2. -JUSTIFICACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO Y PLANTEAMIENTO DE OBJETIVOS El primer paso antes de la realización de un EC consiste en plantear la justificación del mismo; es decir, argumentar qué utilidad y qué objetivos aspira a conseguir un trabajo en el que se va a dedicar tiempo, dinero y del que van a formar parte personas que pueden estar expuestas a un cierto riesgo. El principal motivo ha de ser el estudio de hipótesis que se desean verificar. Estas hipótesis nacen de la experiencia y la observación clínica del médico, del estudio de la literatura o de trabajos previos. Por ello, en primer lugar, debe realizarse una revisión en profundidad de la literatura para conocer las conclusiones que sobre el tema obtuvieron otros autores y que nos pueden servir de punto de partida para el diseño de nuestro trabajo. Por otro lado, los estudios transversales, aunque no informan de la relación causa-efecto en una enfermedad, aportan aspectos descriptivos de la misma que nos pueden servir para sugerir o plantear nuevas hipótesis. Estas hipótesis pueden ser verificadas o rechazadas mediante la realización de un EC. Una vez justificada la importancia de la realización de un EC han de plantearse y justificarse unos objetivos. Un error bastante frecuente consiste en pretender responder a múltiples preguntas. Lo correcto es plantear un objetivo principal que ha de ser el tema central del estudio y en todo caso añadir algunos objetivos secundarios complementarios al objetivo principal. Por ejemplo, el objetivo principal de un ensayo clínico puede ser la comparación del efecto terapéutico entre la alfuzosina y la terazosina en los pacientes afectos de HBP. Si se añaden otros objetivos principales como conocer la prevalencia del carcinoma incidental de próstata en pacientes con HBP o la incidencia de infecciones urinarias en esta población, se añaden muchos factores que complican y distorsionan el manejo de los datos y la extracción de conclusiones. No obstante, sí que se pueden establecer objetivos secundarios relacionados con el objetivo principal cuyas conclusiones no serán tan sólidas y que en este ejemplo podrían ser: estudiar la eficacia clínica de estos alfabloqueantes o la evaluación de su tolerancia. Tanto el objetivo principal como los secundarios han de especificarse antes de la recogida de datos, ser poco numerosos y basarse en expectativas razonables.

3. -ELABORACIÓN DE HIPÓTESIS 3.1. -Características de las hipótesis Una vez que se ha concretado el objetivo de un EC han de definirse unas hipótesis que han de ser evaluadas. Para plantear unas hipótesis correctas han de tenerse en cuenta estos aspectos: 3.1.1. -Que sean hipótesis a priori. Las hipótesis han de plantearse por escrito antes de iniciar el estudio, siendo esto más riguroso en los EC ya que se trata de estudios analíticos y experimentales. El único caso donde pueden tener cabida las hipótesis a posteriori y tampoco es muy correcto es en los estudios descriptivos. 3.1.2. -La hipótesis ha de ser simple. Sólo tiene que haber una variable predictora y una varia80

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ble de desenlace. Por ejemplo, la hipótesis “La ingesta diaria promedio de alcohol y el hábito de tomar café por la noche se relacionan con la exacerbación de síntomas miccionales irritativos en los pacientes afectos de HBP” es una hipótesis compleja. Lo correcto seria desglosarla en varias hipótesis simples. 3.1.3. -La hipótesis ha de ser específica. No han de usarse hipótesis vagas como “El tratamiento con fitoterapia mejora los síntomas prostáticos”, sino que han de ser más concretas. Por ejemplo: “La ingesta de 40 mg/día de Serenoa repens durante 3 meses está relacionada con una mejoria urodinámica de los pacientes que tienen previamente una obstrucción leve por HBP”. 3.2. -Tipos de hipótesis En todo EC han de definirse 2 tipos de hipótesis: 1. -Hipótesis nula: sostiene que en la población no hay asociación entre las variables predictoras y de desenlace. 2. -Hipótesis alternativa: afirma que existe una asociación entre estas variables. Nunca se acepta directamente, sino que se hace por exclusión si la prueba de significación estadística rechaza la hipótesis nula. Se comprenderá mejor con el siguiente ejemplo. Supongamos que el objetivo de un EC es comparar la eficacia terapéutica de un alfabloqueante con el finasteride. La hipótesis nula sería la siguiente: “No hay diferencia de resultados entre el grupo que ha recibido el alfabloqueante y el que ha recibido el finasteride’’, mientras que la hipótesis alternativa seria “Existe una diferencia de resultados entre el grupo que ha recibido alfabloqueante y el que ha recibido finasteride”. La hipótesis alternativa se puede diseñar de una cola o de dos colas. El ejemplo anterior sería de dos colas ya que afirma que existe una asociación (el resultado de los 2 tratamientos es diferente) pero no especifica en qué dirección (no dice cuál de los 2 tratamientos es mejor). Cuando se especifica la dirección nos hallamos ante hipótesis alternativa de una cola. En este ejemplo serían: “Se observan mejores resultados en el grupo del alfabloqueante que en el del finasteride” o la contraria “Se observan peores resultados en el grupo del alfabloqueante que en el del finasteride”. Como se ve cuando se plantean hipótesis de una cola siempre caben 2 posibilidades: asociación positiva o asociación negativa. Las hipótesis alternativas de una cola permiten trabajar con muestras de menor tamaño que las de 2 colas; su uso se recomendaría en los casos en los que la dirección de la asociación es importante o biológicamente significativa.

4. -COMPARACIÓN DE HIPÓTESIS 4.1. -Valor p Tras realizar la recogida de datos y el estudio estadístico ha de tomarse una decisión en cuanto a la hipótesis nula y alternativa. Se trata de rechazar o no la hipótesis nula. Esta decisión se toma en función del valor p obtenido por la prueba estadística aplicada. La p representa la probabilidad de obtener los resultados del estudio por azar si la hipótesis nula fuera verdadera. Es decir, si es un valor muy alto indica que los resultados obtenidos son por el azar y no porque sea verdadera la 81

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hipótesis alternativa, por lo que se acepta la hipótesis nula. En cambio si la p es muy pequeña indica que la probabilidad de que los resultados obtenidos sean por el azar es muy baja, por lo que se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa. Este valor con el que se compara la p está predeterminado y se llama alfa y representa el nivel de significación estadística. Normalmente se trabaja con alfa = 0,05. En resumen, si la p es inferior a alfa (0,05) se dice que la diferencia es estadísticamente significativa y se acepta la hipótesis alternativa, mientras que si p es superior a 0,05 se dice que no es significativa y se sigue manteniendo la hipótesis nula. Un valor p = 0,05 en un estudio con hipótesis alternativa de una cola es idéntico a un valor p = 0,10 de un diseño con 2 colas. 4.2. -Tipos de errores Cuando tras realizar el estudio se acepta una de las 2 hipótesis se pueden cometer 2 tipos de errores: -Error de tipo I: cuando se rechaza la hipótesis nula siendo ésta verdadera. Seria un falso positivo. -Error de tipo II: cuando no se rechaza la hipótesis nula y ésta es falsa. Seria un falso negativo. Estos 2 tipos de errores son inevitables y se pueden reducir aumentando el tamaño de la muestra. La probabilidad máxima de cometer estos 2 tipos de errores se determina antes de comenzar el estudio. La probabilidad de cometer un error de tipo I se denomina alfa (nivel de significación estadística), mientras que la probabilidad de tener un error tipo II se llama beta. La potencia de un estudio equivale a 1 menos beta. Habitualmente se suele trabajar con alfas de 0,001 a 0,10 y con betas de 0,05 a 0,20. 4.3. -Interpretación estadística y clínica de los resultados A menudo existe la tendencia de ver cuantas “p significativas’’ hemos conseguido en nuestro estudio, pensando por un lado, que la presentación de un EC con “p significativas” aumenta la calidad del mismo y por otro lado asumiendo que los resultados de las pruebas estadísticas van a misa. Nosotros hemos de ser clínicos que nos valemos de la estadística y no esclavos de la misma. Lo que importa en un EC y en cualquier estudio es la interpretación clínica de los resultados que es al fin y al cabo lo que nos interesa y aquello para lo que hemos diseñado el estudio. Veamos 2 tipos de interpretaciones erróneas que se realizan. Supongamos que se ha diseñado un EC para comparar la eficacia clínica y la tolerancia de 2 alfabloqueantes en el tratamiento de la HBP: 1 -Se obtiene una p > 0,05 (no significativa) por lo que se acepta la hipótesis nula según la cual ambos tratamientos son iguales. Este resultado tiene el mismo valor científico que si se hubiera obtenido una p < 0,05 (significativa) aceptándose la hipótesis alternativa según la cual uno de los dos fármacos es mejor que el otro. El valor de un EC depende de la calidad con la que esté realizado y no de que los resultados respondan o no a nuestras expectativas. Tanto valor tiene saber que 2 tratamientos tienen una eficacia similar como que no la tienen. 2 -En este mismo estudio se obtiene una p < 0,05 según la cual el alfabloqueante A tiene una eficacia mayor que la del alfabloqueante B. Esto es una conclusión estadística que ha de ir acompañada de una conclusión clínica. Imaginemos que la eficacia se valora por el flujo máximo postratamiento y que la diferencia media entre los dos grupos sea de 4 ml/S en favor del fármaco 82

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A. Ante esto cabría plantearse: ¿tiene significación clínica una diferencia de flujo máximo de sólo 4 ml/s? ¿Esta diferencia estadística encontrada entre los dos fármacos se verá traducida en una mejora clínica de los pacientes? ¿El paciente notará que orina un flujo 4 ml/s mejor? ¿Y si este fármaco A que aumenta estadísticamente el flujo máximo es más caro, o peor tolerado, o con una posología más difícil de cumplir? ¿Cuál recomendaría usted? Con este ejemplo se comprende cómo un resultado estadísticamente significativo puede tener muy poca repercusión clínica. Por ello en todo estudio han de darse conclusiones clínicas y no sólo estadísticas. Lo que se recomienda es que además de la “p” se incluyan en los estudios el intervalo de confianza del 95%. En este ejemplo el intervalo de confianza del 95 % podría ser 4 ml/s (2,6 a 5,4 ml/s) lo que se enunciaría de esta manera: “Con una confianza del 95% el fármaco A con respecto al B aumenta el flujo máximo de 2,6 a 5,4 ml/s". Esta conclusión es mucho más inteligible e interpretable clínicamente que escribir “el fármaco A con respecto al B aumenta el flujo máximo, p < 0,05.

5. -POBLACIÓN DE ESTUDIO 5.1. -Tipos de población a estudiar Una vez establecido cuál es el objetivo que va a guiar el EC, ha de definirse qué población es la que vamos a estudiar para conseguir dicho objetivo. Existen 3 tipos de población a estudiar: -Población diana: aquella a la que se desearía generalizar los resultados. A ella hace referencia la pregunta principal del estudio. -Población de estudio: aquella a la que se tiene la intención de estudiar. Es un subconjunto de la población diana, definido por unos criterios de selección. -Muestra: conjunto de individuos realmente estudiados. Ha de ser representativa de la población de estudio, para tener buena validez interna. Supongamos que el objetivo del EC es “conocer la eficacia y tolerancia del láser como tratamiento de la HBP”. En este caso la población diana podría ser por ejemplo todos los hombres afectos de HBP de una determinada área geográfica (región, área sanitaria). La población de estudio es un subgrupo de esta población diana que cumple unos determinados criterios de inclusión que son fijados por el investigador. Por ejemplo, que la edad esté comprendida entre 50 y 70 años, que no tengan litiasis vesical asociada, que el flujo máximo sea inferior a 12 ml/s, que no haya tenido infección urinaria en los últimos 3 meses... Finalmente, la muestra son los individuos realmente estudiados y su número depende del diseño del estudio. 5.2. -Cuestiones a considerar al definir las poblaciones -Intentar incluir sujetos lo más homogéneos posibles, ya que si difieren en múltiples características es muy difícil interpretar si el efecto observado está o no relacionado con alguna de estas características. -La población de estudio debería ser semejante a la población diana. Esto permite que los resultados obtenidos puedan ser extrapolables a la población de estudio. El problema es que esto puede disminuir la validez interna (ver apartado 5.3) y es preferible que prevalezca la validez interna sobre la externa y no usar criterios de inclusión muy amplios. 83

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-Incluir sujetos que seguramente cumplirán el protocolo y descartar aquellos en los que sea bastante seguro que no se pueda medir el criterio de evaluación. -A la hora de definir la población diana el criterio de inclusión más importante es la definición de la enfermedad o exposición estudiada. 5.3. -Validez interna y validez externa La validez interna es el grado en que los resultados son válidos para la población en que ha sido estudiada. Permite la generalización de los resultados obtenidos con la muestra a la población diana. Se ve afectada por los sesgos y los factores de confusión. Por su parte, la validez externa es el grado en que los resultados de un estudio pueden ser generalizados a otras poblaciones distintas. Permite la generalización de los resultados obtenidos a otras poblaciones diana diferentes. De esto se deduce que cuanto más laxos sean los criterios de inclusión más aumentará la validez externa (la capacidad de extrapolar los resultados a otras poblaciones) en detrimento de la validez interna. Si se usan unos criterios de inclusión muy restrictivos aumentará la validez interna obteniéndose una muestra muy homogénea (los sujetos serán muy parecidos entre sí) a costa de perder validez externa (resultados menos generalizables a otras poblaciones). De todas maneras cuando se diseña un EC lo que ha de buscarse es, sobre todo, una buena validez interna aunque sea perdiendo validez externa, ya que el principal objetivo es que los resultados sean válidos en la población objeto de estudio. 5.4. -Sujetos que abandonan el EC En todo trabajo ha de constar el número de sujetos que abandonan el estudio y las causas de abandono. Un número excesivamente elevado de abandonos comporta una mala calidad del trabajo realizado. Siempre se ha de contar con que habrá un cierto número de abandonos, es más, a la hora de diseñar el EC cuando se calcula el número de la muestra ha de tenerse presente el número de sujetos que se prevé que puedan abandonar el estudio. A mayor complejidad y duración del seguimiento ha de esperarse un mayor número de abandonos. Por otro lado, deben registrarse las causas de abandono por parte de los sujetos estudiados para poder estudiarse después, ya que podrían estar relacionadas con algún factor determinado. Por ejemplo, en un EC diseñado para comparar la eficacia del finasteride versus fitoterapia en el tratamiento de la HBP, se producen un cierto número de abandonos porque alegan que “están hartos de tomar tantas pastillas”. Quizás revisando los antecedentes de estos sujetos podríamos encontrar que ya habían recibido previamente otro tipo de tratamiento farmacológico para la HBP. De esto se podría concluir que pacientes que ya han recibido previamente tratamiento farmacológico para el tratamiento de la HBP están poco motivados para participar en EC que valoran nuevos tratamientos farmacológicos. De esta manera el hecho de haber recibido tratamientos previos podría considerarse como un criterio de exclusión en EC que se diseñasen posteriormente.

6. -MUESTREO Teóricamente la forma ideal de estudiar una población consistiría en trabajar con todos los 84

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sujetos pertenecientes a la misma. No obstante esto conllevaría un aumento de los costos y de la duración del estudio. Es por ello que hay que trabajar con una muestra, que es un número más reducido de sujetos que representan la población estudiada y cuyos resultados pueden ser inferidos al resto de la población de estudio. 6.1. -Tipos de muestreos 6.1.1. Muestreo probabilístico: la muestra se obtiene mediante un proceso aleatorio que garantiza que cada sujeto de la población tiene una probabilidad específica de ser seleccionado. 6.1.1.1. -Muestreo aleatorio simple: se enumera cada sujeto de la población de estudio y se selecciona una muestra al azar. Por ejemplo un estudio en el que se desea evaluar la presencia de adenocarcinoma de próstata incidental en pacientes a los que se les ha realizado una RTU de próstata. Se asigna un número a cada paciente intervenido de RTU de próstata (el número suele ser el de la historia clínica) y mediante una tabla de números aleatorios se selecciona una muestra(11). Puede ser problemático si no se dispone del listado completo de los sujetos a estudio, en este ejemplo, de los pacientes sometidos a RTU de próstata. 6.1.1.2. -Muestreo sistemático: se seleccionan según un proceso periódico. En el ejemplo anterior, se coge el mismo listado de pacientes intervenidos de RTU de próstata y se seleccionan a partir de un sujeto elegido al azar, por ejemplo 1 de cada 4. Este muestreo puede presentar más errores que el anterior, ya que pueden existir periodicidades naturales encubiertas. 6.1.1.3 -Muestreo estratificado: la población es dividida en subgrupos según ciertas características. Siguiendo con el mismo ejemplo, se podrían hacer diferentes estratos por la edad (5060 años, 60-70 años...), o por la raza (blanco, negro). 6.1.1.4. -Muestreo por conglomerados: consiste en la extracción al azar de una muestra a partir de conglomerados (agrupaciones naturales de individuos dentro de la población). En nuestro ejemplo sería tomar una muestra de todos los hospitales de un área determinada y estudiar todos los pacientes intervenidos de RTU de próstata en los hospitales seleccionados. Con este tipo de muestreos se persigue tener grupos de sujetos que sean heterogéneos respecto a las variables de interés. 6.1.2. -Muestreo no probabilístico. 6.1.2.1. -Muestreo de casos consecutivos: es la mejor de las técnicas no probabilísticas. Consiste en ir eligiendo los pacientes que cumplan los criterios de inclusión hasta alcanzar el número necesario o dentro de un intervalo de tiempo predefinido. Consistiría en estudiar todos los pacientes que se van interveniendo de RTU de próstata durante un período determinado (6 meses por ejemplo) o hasta alcanzar un número preestablecido (60 casos por ejemplo). 6.1.2.2. -Muestreo de conveniencia y muestreo a criterio: se escogen “a dedo” entre la población accesible los individuos que se suponen más adecuados para participar en el estudio. 6.2. -¿Cuándo usar cada tipo de muestreo? -La muestra de casos consecutivos, suele ser la mejor opción. -Si dentro de la población hay subgrupos de interés se recomienda realizar un muestreo estratificado, ya que consigue aumentar el tamaño de los subgrupos específicos en la muestra. 85

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-Cuando se trabaja con una población dispersa o difícil de considerar todos sus elementos ha de utilizarse un muestreo por conglomerados. -Si la muestra de casos consecutivos es demasiado grande y se quiere reducir el número de individuos de la muestra la mejor técnica de muestreo es la aleatoria simple. -Finalmente, cuando casi cualquier muestra resulte representativa y se quiera una muestra de fácil obtención y barata, lo indicado es realizar un muestreo de conveniencia o un muestreo según criterio. 6.3. -Cálculo del tamaño de la muestra Antes de calcular el tamaño que ha de tener una muestra han de determinarse ciertos factores que son: -Enunciar las hipótesis nula y alternativa. -Selección de la prueba estadística más adecuada para analizar los datos. -Estimación del tamaño del efecto y su variabilidad basandose en estudios previos. -Determinar los valores de alfa y beta. Una vez conocidos todos estos datos se escoge un método de cálculo en función de la prueba estadística que va a ser usada y a continuación en una tabla se calcula el número de sujetos a partir de los valores fijados para el tamaño del efecto, variabilidad, alfa y beta.

7. -ERRORES Y FACTORES DE CONFUSION 7.1. -Tipos de errores A la hora de realizar un EC existen unos errores que pueden hacer fracasar el estudio y que deben conocerse y evitarse. 7.1.1. -Error aleatorio. Es el error que aparece al no trabajar con toda la población, sino con muestras de individuos que la representan. Es debido a la variabilidad inherente del muestreo. Depende del tamaño de la muestra y está muy relacionado con la precisión o fiabilidad. 7.1.2. -Error sistemático o sesgo. Aparece cuando la medición de las variables en el estudio es desigual en los distintos grupos. No depende del tamaño de la muestra y una vez introducido no puede corregirse en la fase de análisis de los datos. Está muy relacionado con la validez. 7.1.2.1. -Sesgo de selección: se produce en el proceso de selección de los sujetos. Por ejemplo porque se asignan mal los individuos, por pérdidas de individuos en el seguimiento, por no respuestas en una encuesta... 7.1.2.2. -Sesgo de información: aparece cuando las mediciones de las variables estudiadas son de mala calidad o desiguales de una forma sistemática. Se encontrarían por ejemplo cuando se aplican pruebas poco específicas o sensibles, criterios diagnósticos incorrectos o distintos a cada grupo, o por una mala recogida de datos. 7.1.3. -Ejemplos. Se desea hacer un estudio con el objetivo de “conocer la eficacia de un nuevo anticolinér86

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gico comparado con la oxibutinina en el tratamiento de la inestabilidad vesical asociada a HBP”. El primer tipo de error (error aleatorio) aparece en el momento de elegir la muestra. Supongamos que la prevalencia de la inestabilidad vesical en pacientes con HBP sea del 40%. Si se considera una muestra de sólo 10 pacientes puede ser que por azar hayan 2 (20%) u 8 (80%) pacientes con inestabilidad vesical, diferiendo bastante del 40%, por lo que las conclusiones del estudio podrían ser erróneas. En cambio, si aumentamos el tamaño de la muestra, el número de sujetos con inestabilidad vesical se situará alrededor del 40% (Por ejemplo en una muestra de 200 casos, se encontrarán de 70 a 90 casos). Al aumentar el tamaño de la muestra no sólo disminuye el error aleatorio de la variable de estudio (inestabilidad vesical), sino también el del resto de factores (edad, síntomas, grado de obstrucción...) ya que se distribuirán al azar entre los 2 grupos de estudio (nuevo anticolinérgico y oxibutinina). Además, pueden también aparecer sesgos, por ejemplo, si la asignación de los sujetos a uno u otro grupo de tratamiento no se realiza aleatoriamente puede ocurrir que en uno de los 2 grupos vayan a parar pacientes más añosos, más obstruidos, con otras patologías asociadas que ocasionen la aparición de un sesgo de selección. Por otro lado, si la medición de variables es poco precisa (porque el equipo de urodinamia está mal calibrado) o si se realiza de forma diferente en cada grupo se producirán sesgos de información. Los sesgos una vez introducidos en el estudio no pueden ser corregidos. De aquí la importancia de evitarlos con una correcta medición de las variables como se describirá más adelante. 7.2. -Factores de confusión Aparecen cuando la asociación observada entre el factor de estudio y el criterio de evaluación puede ser explicada total o parcialmente por otra variable (factor de confusión), o cuando una asociación real queda enmascarada por este factor. Puede corregirse en la fase de análisis de datos, cosa que no puede hacerse con los sesgos. 7.2.1. -Características de un factor de confusión. -Debe estar asociado a la exposición y a la enfermedad. -La relación con la enfermedad no es necesario que sea causal. -Debe ser un factor predicitivo de la enfermedad independiente de la exposición, o sea, debe existir una asociación entre el factor de confusión y la enfermedad en los no expuestos. -No debe ser un paso intermedio en la cadena causal. 7.2.2. -Ejemplos. -Se quiere correlacionar el valor de PSA con el volumen prostático. Como variables se toman el valor de PSA previo a la cirugia y el peso del adenoma de próstata obtenido mediante adenomectomía abierta. Es de esperar que a un mayor volumen prostático se obtengan niveles mayores de PSA. Pero podría ser que volúmenes pequeños se encontraran asociados a valores elevados de PSA, lo que en principio no parece lógico. Pero por ejemplo, si se tuviera en cuenta la presencia o no de infarto prostático (que es una de las causas de elevación del PSA) podría ser que en el grupo de adenomas de pequeño tamaño hubiera más casos de infarto prostático. Si se vuelven a hacer los cálculos teniendo en cuenta la presencia o no de infarto prostático, aparecería que a mayor volumen prostático, mayores niveles de PSA. En este caso, se ha encontrado una variable (presencia de 87

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infarto prostático) que ha actuado de factor de confusión. Es por ello que antes de diseñar un EC ha de revisarse la literatura para conocer qué variables pueden actuar de factores de confusión, para recogerlas y tenerlas en cuenta a la hora de realizar los cálculos estadísticos. -Vamos a exponer otro ejemplo. Retomemos el estudio planteado para comparar un nuevo anticolinérgico con la oxibutinina en el tratamiento de la inestabilidad vesical asociada a HBP. Como ya se conoce, con la edad aumenta la incidencia de inestabilidad vesical idiopática y la aparición de hiperreflexia del detrusor secundaria a transtornos neurológicos o cerebrovasculares. Debido a esto la edad puede actuar de factor de confusión si no se ha tenido en cuenta y en uno de los 2 grupos de tratamiento han ido a parar pacientes mucho más mayores que en el otro grupo.

8. -VARIABLES DE ESTUDIO 8.1. -Tipos de variables Las variables son aquellos aspectos que van a ser estudiados, y el interés de un EC consiste en encontrar alguna relación causal entre ellas. 8.1.1. -Variables independientes: son aquellas sobre las que planteamos el estudio y que vamos a examinar para ver si son la causa de las variables dependientes. 8.1.2. -Variables dependientes: son las variables resultado o respuesta y que vamos a analizar para ver si son efecto de una o más variables independientes. 8.1.3. -Ejemplos: -Se quiere evaluar la eficacia de un alfabloqueante en el tratamiento de los síntomas obstructivos de la HBP. La dosis del alfabloqueante sería la variable independiente y el resultado de la flujometría postratamiento, la variable dependiente. -El objetivo de un estudio es evaluar el papel del tamaño de la sonda uretral colocada en el postoperatorio de una RTU de próstata en la aparición de estenosis uretral postRTU. El tamaño de la sonda uretral es la variable independiente y la aparición o no de estenosis uretral, la variable dependiente. Pueden haber varias variables independientes. Así en el segundo ejemplo podrían ser: el tiempo de permanencia de la sonda uretral, la presencia o no de infección o el tiempo de duración de la RTU de próstata. 8.2. -Medición de las variables Se ha visto cómo las variables van a constituir los elementos a partir de cuyos resultados se realizarán los estudios estadísticos por lo que para tener éxito, en el trabajo han de estar bien establecidas y medidas. Aquí entran en juego 2 conceptos importantes que son la precisión y la exactitud: 8.2.1. -Precisión o fiabilidad: es el grado en que una medición proporciona resultados similares cuando se lleva a cabo en más de una ocasión en la misma muestra y en las mismas condiciones. Como ya vimos en el apartado 7.1 de ella depende la existencia o no de error aleatorio. 8.2.2. -Exactitud o validez: es el grado en que una medición mide realmente aquello para lo que está destinada. De ella depende el sesgo. 88

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8.2.3. -Ejemplo: en un EC sobre HBP, una de las variables es el tamaño del adenoma prostático. Éste se halla mediante la medición de su volumen con un ecógrafo transrectal. Supongamos que en un paciente su volumen real sea de 45 g. Se realiza 3 veces la medición con 2 ecógrafos diferentes. El ecógrafo A obtiene los siguientes volúmenes: 42 g, 47 g y 50 g, mientras que con el ecógrafo B se registran volúmenes de 35 g, 36 g y 35 g. En este caso el ecógrafo A tiene una buena exactitud (porque los 3 valores se aproximan al valor real) pero una mala precisión (porque los valores difieren bastante en cada medición) mientras que el ecógrafo B tiene una muy buena precisión (porque los resultados de las 3 mediciones son casi idénticos) pero una mala exactitud (porque los resultados se alejan del valor real). 8.3. -Fuentes de variabilidad En toda medición de variables existen unos elementos que pueden provocar una variabilidad. 8.3.1. -Biológica individual: el resultado de muchas variables (por ejemplo la realización de la ecografía que comentábamos) depende de la valoración de la persona que la realiza. Este problema se subsana repitiendo la medición en diversas ocasiones y realizando el promedio. 8.3.2. -Del instrumento: se corrige estandarizando los procedimientos y seleccionando el instrumento que tiene menor variabilidad. 8.3.3. -Del observador: se corrige con el entrenamiento, eligiendo medidas objetivas y evaluando la variabilidad intra e interobservador. 8.4. -Técnicas para aumentar la precisión y la validez de las mediciones 8.4.1. -Para aumentar la validez: -usar técnicas de enmascaramiento (ver apartado 11.1.2), -calibración de los intrumentos. 8.4.2. -Para aumentar la precisión: -obtener varias mediciones de una variable. 8.4.3. -Para aumentar la precisión y la validez: -selección de medidas objetivas, -definición de variables estandarizadas, -formación de los observadores, -uso de la mejor técnica de medición, -uso de instrumentos automáticos, 8.5. -Selección Hay que saber identificar antes de realizar el EC estos tipos de variables: -las que evalúan la aplicabilidad (criterios de inclusión y exclusión), -las que miden los factores de estudio (variables independientes) y las variables respuesta (variables dependientes), -las que actúan como factores de confusión, -otras: modificadoras de efecto, pasos intermedios en la cadena causal, universales. 89

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8.6. -Escala de medida de las variables 8.6.1. -Nominales: son variables categóricas, es decir, definidas por características. Ejemplos: sexo (varón, mujer), grado de obstrucción prostática (nulo, leve, moderado, severo), aparición de estenosis postRTU de próstata (sí, no), existencia concomitante de inestabilidad vesical (sí, no), hipertenso (sí, no)... 8.6.2. -Ordinales: expresan un orden. Ejemplos: grado de la próstata según palpación por tacto rectal (I,II,III,IV), riesgo quirúrgico preRTU de próstata (ASA 1, ASA 2, ASA 3, ASA 4). 8.6.3. -Cuantitativas discretas: vienen definidas por un valor numérico con saltos entre un valor y el siguiente. Ejemplo: edad (47, 56, 83 años...), número de episodios de infección urinaria en los últimos 3 meses (1,2,3...), diámetro de la sonda uretral (16 Ch, 18 Ch, 20 Ch...),número de bolsas de sangre transfundidas durante la intervención (1,2,3...). 8.6.4. -Cuantitativas continuas: definidas por valores numéricos sin saltos entre ellos. Ejemplos: niveles de PSA (4,7, 10,3, 0,04 ng/L), glicemia previa (97; 115,3 g/dL), Flujo máximo (20,3; 35,7, 7,5 ml/s). Una cuestión muy importante a tener en cuenta es que siempre que sea posible las variables han de medirse en escala continua, para no perder información. Ejemplos: PSA (3,6; 6.8 y 14.3 ng/L) y no (menor de 4, entre 4 y 10 y más de 10 ng/L), HTA (120/60 y 187/98 mm Hg) y no (normotenso e hipertenso).

9. -FUENTES DE INFORMACIÓN 9.1. -Clases de datos Un aspecto muy importante en la realización de cualquier estudio de investigación es la correcta recogida de la información en forma de datos. Se distinguen 2 tipos de datos. 9.1.1. -Datos primarios: son los derivados directamente de la observación, de las entrevistas con los pacientes o de la realización de cuestionarios. Estos son los que se utilizan en los estudios prospectivos y concretamente en los EC. 9.1.2. -Datos secundarios: no se recogen directamente sino a través de fuentes documentales. Se suelen usar en estudios retrospectivos. Son más rápidos, sencillos y baratos de recoger pero tienen ciertas limitaciones de validez y calidad. 9.2. -Diferentes fuentes de información 9.2.1. -Registros: son datos recogidos antes de iniciar la investigación, normalmente con otro propósito y sin que haya habido control en el modo de formulación. A menudo son fuentes de error porque: -carecen de una cobertura completa del período de interés, -puede haber falta de información, que ha de tratarse como valores perdidos, -hay ausencia de uniformidad en la información, -muchas veces presentan inconsistencias o falta de confirmación de la información. Por ejemplo, leer en una historia clínica expresiones como: “posible prostatismo”, “probable obstrucción”... Debido a la poca uniformidad de recogida y al hecho de usar una estrategia retrospectiva no son válidos para los EC. 90

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9.2.2. -Cuestionarios: los datos son recogidos a través de entrevistas personales con los pacientes, mediante encuestas telefónicas o por cuestionarios autoadministrados, es decir contestados por el propio paciente. Es el modelo a seguir en los EC. Mediante ellos se pretenden recoger datos que evalúen el estado del paciente antes de iniciar el tratamiento del EC y también recoger información sobre los posibles efectos adversos y la tolerancia del tratamiento administrado. 9.2.3. -Examen físico o medidas biológicas: en todo EC también se recogen datos derivados de la exploración directa del paciente (palpación prostática, presión arterial, frecuencia cardíaca...), análisis de laboratorio (función renal, PSA, analítica urinaria...), pruebas complementarias (ecografía, estudio urodinámico...), para evaluar la eficacia y la tolerancia del tratamiento. 9.2.4. -Informador indirecto: consiste en la entrevista a personas muy próximas. Sólo es útil en estudios de casos y controles de enfermedades de gran letalidad y con series muy pequeñas. Por ello no se utiliza en los EC de HBP. 9.2.5. -Registros diarios: el paciente va rellenando diariamente en un registro los datos requeridos previamente por el investigador. -Ventajas: -son registros detallados y prospectivos, -miden la exposición presente, -son útiles en exposiciones muy frecuentes y de poco impacto en la vida del sujeto, -Inconvenientes: -sólo se pueden usar en variables a las que se está expuesto durante el estudio, -se necesita de la motivación y de un cierto nivel de inteligencia del paciente (difícil en ancianos o personas con un nivel bajo de estudios), -inexactitud en la recogida de datos y codificación y procesado difícil, -puede haber un tiempo de cobertura insuficiente para reflejar la exposición, -no refleja todas las variaciones de la exposición en el tiempo, -puede modificar el comportamiento de los sujetos al existir la tendencia a responder lo que se considere más correcto y no lo que realmente ocurra, 9.2.6. -Elección de la fuente de información según: 9.2.6.1. -El tipo de estudio: -Cohortes prospectivas y EC: todas las fuentes excepto registros. -Cohortes retrospectivas y estudios ecológicos: registros. -Casos y controles y estudios de prevalencia: encuestas y cuestionarios. 9.2.6.2. -La cantidad y detalle de los datos: las encuestas son útiles si han de manejarse muchos datos o estudiar exposiciones pasadas. Si existen más de 40 cuestiones o las preguntas son complejas se recomienda la entrevista personal. 9.2.6.3. -El impacto de la exposición sobre los individuos: -Encuesta: si las variables estudiadas son de gran impacto para el paciente, se acordará fácilmente por lo que la encuesta es suficiente. -Registro diario: cuando las variables no provocan gran impacto en la vida del paciente es mejor ir recogiéndolas diariamente para que no se olviden. 9.2.6.4. -La sensibilidad del método: por ejemplo las encuestas personales son poco sensibles. 91

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9.2.6.5. -La frecuencia y la variabilidad de la exposición. -Infrecuentes y de bajo impacto: muy difíciles de recoger. -Infrecuentes y de gran impacto: encuestas o registros. -Frecuentes y de bajo impacto: examen físico o medidas biológicas. -Frecuentes y de gran impacto: cualquier método. 9.3. -Métodos para mejorar la calidad de los datos -Existencia de un manual de procedimientos donde se detalle la forma de recogida de datos y en qué período de tiempo ha de realizarse. Por ejemplo, en un estudio sobre la utilidad de los agonistas de la LHRH en el tratamiento del paciente con sonda a permanencia con alto riesgo quirúrgico o poca esperanza de vida, ha de especificarse en qué día se retira la sonda (al mes, a los 3 meses...), si se realiza flujometría de control y cuándo, qué hacer en caso de nueva retención urinaria, qué tipo de sonda volver a colocar, o si ha de realizarse y cuándo una ecografía transrectal para medir la evolución del volumen del adenoma. -Diseño de un cuestionario correcto. Han de hacerse preguntas o recoger variables concretas, cuyas respuestas puedan registrarse en campos cerrados a ser posible numéricos. Por ejemplo si se han de codificar síntomas en las casillas del cuestionario no ha de colocarse hematuria, disuria o fiebre, sino un número correspondiente a cada síntoma que ha sido determinado previamente y que aparece junto al enunciado de la pregunta. También debe reservarse un valor para cuando no se conoce la respuesta (“missing data”) que habitualmente suele ser el “9”. No deben dejarse campos vacíos. Como ya se ha explicado previamente, siempre que sea posible las variables han de codificarse en forma de variable continua (poner PSA = 2,5 ng/L y no < 4 ng/L). -Diseño del instrumento para la recogida de datos. Cualquier exploración física o biológica ha de estar bien definida para evitar los errores de precisión y exactitud que ya se han explicado. En el ejemplo anterior, habría que definir qué tipo de ecógrafo o flujómetro se utiliza, describir la técnica de realización de la prueba para que pueda ser repetida con exactitud sin variaciones, quién tiene que realizarla, o si se ha de realizar una sola vez o varias y dar el resultado promedio. -Realizar una prueba piloto. Siempre es aconsejable realizar antes del EC definitivo el cuestionario o la exploración a unos pocos pacientes para analizar la viabilidad de los mismos y recoger todos los problemas que puedan aparecer y corregirlos y plasmarlos en el protocolo antes de iniciar el estudio. También se conocerá la opinión de los investigadores sobre las dificultades que se pueden encontrar a la hora de realizar el EC: si el cuestionario es muy complicado, si se requiere mucho tiempo, o si se puede garantizar o no la realización de la ecografía o la flujometría tal como pide el protocolo. -Preparación para la recogida de datos. Ha de instruirse a los investigadores y colaboradores sobre la forma en que han de recogerse los datos para que éstos sean introducidos de la forma más homogénea posible y evitar la aparición de sesgos. -Control de calidad durante la recogida, la edición y la codificación de los datos. Evaluar que todos los investigadores recogen y codifican los datos de una forma homogénea. -Control de calidad durante el proceso de datos: realizar los estudios estadísticos adecuados a la hora de analizar los datos y sus resultados. 92

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10. -VARIABLES MÁS IMPORTANTES A CONSIDERAR EN TODO EC EN LA HBP Una vez que se ha expuesto en los capítulos 8 y 9 las características de las variables de un estudio y cómo ha de realizarse la recogida de información sobre dichas variables vamos a presentar alguna de las variables más importantes que pueden registrarse en un EC en la HBP. Dependiendo del objetivo y del diseño del EC se tendrá recurrir a todas o sólo a algunas de las variables aquí expuestas. 10.1. -Variables comunes a cualquier EC 10.1.1. -Número de identificación: se utiliza el número de historia clínica ya que constituye un número único para cada uno de los pacientes. También se hará constar el número de caso que es el número de orden que le corresponde a dicho paciente en el estudio. Este también tiene que ser único por paciente. 10.1.2. -Sexo: siempre es mejor asignarlo con los valores 0,1 ó 1,2 que con V, F o femenino, masculino. En nuestro caso esta variable no hará falta consignarla al ser varones todos los pacientes. 10.1.3. -Fecha de Nacimiento: siempre hay que consignarla para que a partir de otras fechas ulteriores se pueda calcular la edad en la que se producen acontecimientos de interés en el estudio: edad de entrada, de abandono, de muerte... Si se introdujese directamente la edad sin poner la fecha de nacimiento no podría realizarse este cálculo. La fecha no tiene que consignarse con letras (13,Febrero,1997) sino con números: 13,02,97 ó 13,02,1997. El formato que se use ha de repetirse en otras fechas que se recogieran más adelante, para poder realizar los cálculos de edades. 10.1.4. -Datos de contacto: ha de recogerse el teléfono, la dirección o cualquier información que nos ayude a contactar con el paciente más adelante para citarlo a revisión, requerirle información o indagar sobre las causas de su abandono en el estudio. 10.1.5. -Antecedentes personales: conviene recoger los generales y los que presumamos que puedan estar relacionados con la patología a estudiar, ya que como se ha explicado en otro capítulo, algunos podrían actuar como factores de confusión y si no se han incluido previamente, luego no pueden ser corregidos los resultados. -Hábito tabáquico: primero consignarlo de forma categórica (0 = no, 1 = sí) y luego de forma numérica discreta con el número de cigarrillos/día o por el índice tabaco-año (número de cigarrillos/día x años de tabaquismo). -Hipertensión arterial, diabetes: se codifica de forma categórica (0 = no, 1 = sí) pero también es conveniente anotarlo como variable numérica continua (la presión arterial en mmHg y la glicemia en mmol/L) sobre todo si se está evaluando la tolerancia de un nuevo fármaco, para poder estudiar si con el mismo se modifican los niveles de estos parámetros. -Antecedentes más importantes de los distintos sistemas del organismo, sobre todo aquellos que podrían tener relación con los efectos secundarios del tratamiento a aplicar. Por ejemplo antecedentes de mareos, vértigos si se quiere ensayar un alfabloqueante o registrar la existencia de eyaculación anterógrada o hábitos sexuales del paciente si se quiere estudiar un tratamiento quirúrgico de la HBP. -Otra medicación que esté tomando. 93

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10.2. -Variables específicas de la HBP La mayoría de las variables estudiadas a continuación se han extraído de la publicación del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre los “Estándares de uso apropiado” en la cirugía de la HBP(2) ya que fueron fruto del consenso de los expertos en HBP de todo el país. 10.2.1. -Retención aguda de orina (RAO). Definida como un síndrome doloroso agudo referido a la región hipogástrica acompañado de una necesidad imperiosa de orinar que no puede ser satisfecha. Se ha de especificar: -Si presentaron un único o varios episodios de RAO: consignar la fecha, al menos del primer episodio y del último. -La cantidad de la orina retenida o en su defecto si era superior o inferior a 500 ml. No obstante hay otros autores que cifran en 900 ml de orina el límite para recuperar la micción espontánea(12). -Anotar si se conoce el tipo de sonda utilizada, el calibre y el tiempo que la llevó colocada. 10.2.2. -Retención crónica de orina Se define como el resultado de un vaciamiento incompleto de la vejiga de más larga evolución, que suele ser menos sintomática que la aguda, pero potencialmente más grave. Recoger si el paciente: -No presenta retención crónica de orina. -Presenta un residuo postmiccional aumentado (entre 100-350 ml) que no cause incontinencia paradójica, infecciones urinarias o insuficiencia renal. -Presenta un residuo postmiccional aumentado que ocasiona incontinencia por rebosamiento pero no insuficiencia renal. -Presenta insuficiencia renal secundaria a la obstrucción. En este caso ha de especificarse si la insuficiencia renal es reversible (resuelta con la sonda) o irreversible (no resuelta con la sonda). 10.2.3 -Hematuria. Verificar si ha presentado sangrado macroscópico del aparato urinario secundario a la HBP, tras haber descartado otras causas de hematuria. Se distinguen 2 tipos de hematuria: -Entre 1 y 3 episodios anuales de hematuria de menos de 24-48 horas de evolución resueltos de manera espontánea. -Más de 3 episodios anuales de las mismas características que en el caso previo. 10.2.4. -Infección urinaria. Es la infección asociada a la presencia de un residuo postmiccional aumentado o divertículos, habiéndose descartado otras causas de infección no relacionadas con la HBP. En caso de tenerla ha de distinguirse entre: -Haber padecido de 1 a 3 episodios de infección urinaria al año resueltos con tratamiento antibiótico. -Presentar más de 3 episodios anuales de las mismas características que en el caso anterior, proceso séptico grave o infección refractaria al tratamiento médico. 10.2.5. -Litiasis vesical. Es la litiasis secundaria al estasis o a gérmenes desdobladores de la urea habiéndose descartado la litiasis primaria. 10.2.6. -Divertículos de gran tamaño. 94

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Hay que distinguir entre divertículos complicados (litiasis, infección) y los no complicados. 10.2.7. -Sintomatología. Los síntomas derivados de la presencia de una HBP son los siguientes: 10.2.7.1. -Síntomas obstructivos: -Disminución de la fuerza y calibre del chorro miccional. -Dificultad para iniciar la micción. -Micción entrecortada. -Goteo postmiccional. -Sensación de vaciado incompleto. 10.2.7.2. -Síntomas irritativos: -Polaquiuria. -Nicturia. -Urgencia. -Disuria. La recogida y codificación de los datos de estas variables se puede hacer como una variable categórica, es decir asignando a cada síntoma (0 = ausente, 1 = presente) o como una variable numérica discreta. Hay 2 maneras de realizar esto último: -Mediante la asignación de un número a un adjetivo de cantidad. Ejemplo: 0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = importante. -Mediante una escala en la que el paciente asigna el valor que considera apropiado. Por ejemplo, del 0 al 10 considerando 0 el mínimo y 10 el máximo. Han de tenerse presentes 2 cuestiones. La primera, es la subjetividad de cualquiera de estos 2 métodos y la segunda es que no se pueden hacer operaciones aritméticas con los valores obtenidos (por ejemplo, 2 -moderado- es el doble que 1 -leve-). En todo caso, al tratarse de ordenaciones sólo se podría trabajar con medianas, pero nunca con medias. No obstante una forma de registrar la sintomatología de forma homogénea y bastante reproducible por distintos investigadores es la utilización el cuestionario IPSS, reconocido internacionalmente(13). 10.2.8. -Intervenciones previas sobre el aparato urinario inferior. Conocer si el paciente ha sido sometido previamente a cirugía prostática o de la uretra, especificar qué técnica y en qué fecha. 10.2.9. -Tacto rectal. Puede ayudar a una evaluación subjetiva del tamaño prostático asignándole un valor de 1 a 4. Sirve también para valorar si la palpación es dolorosa y la presencia de áreas induradas sospechosas de cáncer, que podría ser un criterio de exclusión del EC. 10.2.10. -Exploraciones complementarias. 10.2.10.1. -Ecografía: servirá para conocer la afectación o no del tramo urinario superior y la coexistencia de patologías asociadas. También se puede usar para medir el residuo postmiccional y el volumen prostático, en los 2 casos conociendo el valor de cada uno de los 3 diámetros mediante las siguientes fórmulas(14): -Residuo postmiccional: Volumen (ml) = A + B + C x 3/4. 95

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-Volumen prostático: Peso (g) = A x B x C x 0,5. 10.2.10.2. -Estudio Urodinámico: se valorarán los siguientes parámetros en cada una de las 3 partes del estudio: -Cistometría. -Capacidad vesical. -Acomodación del detrusor. -Existencia de contracciones no inhibidas del detrusor (superiores a 15 cm H2O) y a qué volumen de llenado aparecen. -Primera sensación miccional. -Presión/flujo: -Valoración de la presión detrusorial. -Descartar prensa abdominal. -Cálculo de la resistencia uretral; RU = Presión al flujo máximo / Flujo máximo al cuadrado. Se consideran normales valores inferiores a 0,4. -Flujometría: -Flujo máximo: se consideran patológicos por debajo de 15 ml/s. -Forma de la curva. -Tiempo miccional. 10.2.10.3. -Cistoscopia: Sirve para descartar una obstrucción de causa uretral, ya que la presencia de estenosis uretral podría ser un criterio de exclusión en un EC de la HBP. Además, permite valorar el tamaño de la próstata, su morfología (trilobulada, bilobulada, lóbulo medio prominente) y su crecimiento (endouretral, endovesical, endorrectal)(1). 10.2.10.4. -Otras exploraciones radiológicas: uretrografía retrógrada y miccional, urografía endovenosa. Hoy en día no estarían tan indicadas al disponer de otras técnicas diagnósticas. 10.2.10.5. -Exámenes de laboratorio: como mínimo debería cuantificarse la función renal (midiendo la creatinina o mejor aún el aclaramiento de creatinina), el PSA y un sedimento y cultivo de orina. 10.3. -Variables a tener en cuenta en el seguimiento Muchas de las variables que habrán de cuantificarse durante el seguimiento del estudio pueden ser algunas de las ya explicadas porque de lo que se tratará es de comparar el dato obtenido en el seguimiento con el previo al tratamiento para ver si ha habido modificación; por ejemplo: valorar de nuevo la sintomatología, realización de una nueva ecografía o de un estudio urodinámico, medir la función renal, realizar un cultivo de orina. En cualquier caso tiene que estar definido de antemano en qué día del seguimiento y de qué forma se realiza la medición de cada una de estas variables. Sin embargo, existen otras variables que no se han comentado aún y que tienen relación con los posibles efectos derivados de la aplicación del tratamiento y que pueden ser: 10.3.1. -Si el tratamiento ha sido quirúrgico: -Hemorragia intraoperatoria, si lo que se evalúa es una técnica operatoria. Existen diversas maneras de cuantificarla pero quizás la más asequible es consignar la cantidad de sangre transfundida durante la operación y el postoperatorio inmediato. 96

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-Aparición o no de síndrome de reabsorción. -Presencia de perforación. -Infección urinaria durante el postoperatorio. -Problemas anestésicos o médicos. -Orquiepididimitis. -Retención urinaria postoperatoria. -Esclerosis cervical. -Estenosis uretral. -Incontinencia urinaria. -Disfunción eréctil. -Eyaculación retrógrada. -Mortalidad... 10.3.2. -Si el tratamiento ha sido farmacológico: -Hipotensión. -Cefaleas. -Mareos. -Arritmias. -Disminución de la libido. -Disfunción eréctil. -Intolerancia gastrointestinal...

11. -DISEÑO DEL ENSAYO CLÍNICO Hasta este momento hemos ido estudiando los distintos ingredientes de un EC: definición del objetivo a conseguir, cómo elaborar y comparar hipótesis, definir la población de estudio, cómo realizar un muestreo, conocer los errores y factores de confusión que pueden alterar los resultados del EC y definir las variables del estudio y saber en qué fuentes de información buscar sus datos. Una vez conocidas todas las piezas del puzzle vamos a ver cómo encajan y cómo se diseña el EC en la HBP. En principio se distinguen 3 tipos de EC para la HBP: -Ensayo clínico aleatorio. -Ensayo clínico cruzado. -Ensayo sin grupo control. 11.1. -Ensayo clínico aleatorio 11.1.1. -Es un tipo de EC en el que hay grupo de comparación y la asignación al grupo de control o al de tratamiento se realiza al azar. Las ventajas de la asignación aleatoria son las siguientes: -Consigue grupos comparables. -Permite usar técnicas de enmascaramiento. -Previene los sesgos del propio sujeto y del observador. 11.1.2. -Técnicas de enmascaramiento: Son aquellas que se realizan para que los investigadores y/o los participantes desconozcan 97

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algunos hechos u observaciones que puedan provocar un cambio en sus acciones o decisiones y producir un sesgo de los resultados. Habitualmente se usan 3 niveles de enmascaramiento: -Simple ciego: los investigadores o más frecuentemente los sujetos desconocen qué intervención reciben. -Doble ciego: los sujetos y los investigadores desconocen el tratamiento recibido. -Triple ciego: además de los sujetos y los investigadores existen otras personas que desconocen el tratamiento que recibe cada sujeto: el estadístico, el responsable del EC... 11.1.3 -El placebo: Sirve para controlar los efectos derivados de características del tratamiento que no sean el efecto que se está estudiando. Existen muchos sujetos que por el mero hecho de verse controlados o de recibir un tratamiento experimentan una mejoria subjetiva de su problema. Si al grupo de control no se le diera tratamiento alguno no se podría saber si el resultado del tratamiento en el grupo de estudio es debido al efecto terapéutico del mismo o al efecto placebo. Para eliminar este problema el grupo control recibe un tratamiento externamente igual al del grupo de estudio que no tiene ningún efecto terapéutico pero que conseguirá en el grupo control un efecto placebo equiparable al que pueda causar el tratamiento en el grupo de estudio. Además al recibir los sujetos de los distintos grupos tramientos aparentemente idénticos se pueden usar técnicas de enmascaramiento para que ni los sujetos, ni los investigadores conozcan qué paciente toma el tratamiento y quien no, evitándose la aparición de sesgos. El único problema son los aspectos éticos. 11.1.4. -Aspectos éticos. -Los sujetos no deben ser privados de las mejoras terapéuticas y preventivas. No es ético dar un placebo si existe un tratamiento efectivo. Por ello, siempre que exista un tratamiento eficaz, deberá ser empleado como estándar. Por ejemplo, si se desea evaluar la eficacia de un nuevo anticolinérgico en el tratamiento de la inestabilidad vesical asociada a HBP, se administrará dicho fármaco al grupo de estudio. Lo que no se puede hacer es dar un placebo al grupo de control y que siga padeciendo su sintomatología. Debe administrarse oxibutinina que hasta el momento es el tratamiento estándar de referencia. -Otro problema aparece cuando en un estudio se observa que el fármaco nuevo tiene una eficacia mucho mayor al fármaco estándar de control y se evidencia este hecho cuando aún falta mucho tiempo por finalizar el estudio. Lo ético consiste en terminar el estudio y dar también al grupo control el nuevo medicamento. -Los factores de estudio o exposiciones deben limitarse a las potencialmente preventivas de una enfermedad o de sus consecuencias. -Las exposiciones en todos los grupos de estudio deben ser igualmente aceptables según los conocimientos actuales. -Todos los sujetos deben ser informados de su participación y de sus consecuencias. 11.1.5. -Ejemplos: 11.1.5.1. -Ensayo clínico aleatorizado con doble o triple ciego: -Comparación de la eficacia y tolerancia en HBP de diferentes alfabloqueantes entre sí. -Comparación de la eficacia y tolerancia en HBP de varios fitoterápicos entre sí. -Comparación de la eficacia y tolerancia en HBP de alfabloqueantes versus fitoterápicos. 98

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-Comparación de la eficacia y tolerancia en HBP del finasteride versus alfabloqueantes, fitoterápicos o ambos. -Comparación de la eficacia y tolerancia en HBP de un anticolinérgico con la oxibutinina. 11.1.5.2. -Ensayo clínico aleatorizado con simple ciego: -Papel de la sonda uretral en la génesis de estenosis uretral post-RTUP. El grupo estudio lleva sonda uretral en el postoperatorio y el control sonda vesical por vía hipogástrica. Aquí el investigador conoce a qué grupo pertenece cada sujeto(15). -Comparación de cualquier nuevo tratamiento vía transuretral alternativo de la HBP (láser, TUNA) con la RTUP. El urólogo conoce qué tratamiento ha recibido cada paciente. 11.1.5.3. -Ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento. -Comparar el tratamiento mediante HIFU versus la RTUP, ya que el primero se realiza por vía anal y el segundo por via transuretral. En este caso tanto el médico como el paciente saben qué tratamiento reciben. Lo que no es ético es no informar al paciente de qué vía de abordaje se ha usado sólo por querer conseguir un enmascaramiento de simple ciego. -Comparación de la eficacia de los agonistas LHRH versus prótesis intraprostáticas en el paciente con HBP y portador de sonda a permanencia, con alto riesgo quirúrgico o poca esperanza de vida. 11.2. -Ensayo clínico cruzado En este tipo de estudio cada sujeto actúa como su propio control. Se trata también de un ensayo controlado pero, lógicamente, no hay distribución aleatoria. Cada paciente recibe aleatoriamente una intervención y tras un período de blanqueo en el que vuelve a su estadio inicial recibe la otra intervención. 11.2.1. -Características: -Sólo es aplicable en enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de la intervención desaparezcan rápidamente. No se puede aplicar si el orden de las intervenciones altera el resultado o cuando no puede realizarse un período de blanqueo. -Requieren de una duración mayor, por lo que hay un mayor peligro de pérdida de pacientes. -Se necesitan menos pacientes por lo que es un estudio más eficiente; no obstante, si se pierden pacientes existe el peligro de que queden pocos. -Se trabaja con pruebas estadísticas basadas en datos apareados por lo que se trabaja con menos variabilidad intraindividual y con pruebas estadísticas más potentes. -Existe un efecto período, ya que cada paciente se observa en dos períodos de tiempo diferentes. -Existe también un efecto secuencia ya que los pacientes no se asignan a un grupo, sino a una secuencia de tratamiento. 11.2.2. -Ejemplos: Comparación de cualquier tratamiento médico de la HBP (finasteride, alfabloqueante, fitoterapia); por ejemplo fitoterapia y finasteride. Se realiza de la siguiente forma. Al grupo A se le administra finasteride y al grupo B fitoterapia durante un período de tiempo determinado. Se deja un período de blanqueo sin tratamiento y a continuación al grupo A se le adminis99

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tra fitoterapia y al grupo B finasteride. Lógicamente este tipo de estudios sólo puede realizarse entre 2 tratamientos médicos o a lo sumo entre un tratamiento médico y otro quirúrgico pero nunca entre 2 tratamientos quirúrgicos. 11.3. -Estudios “antes-después” Se trata de un ensayo no controlado ya que no existe grupo de comparación. Obviamente tampoco habrá asignación aleatoria, aunque sí que se controla el factor de estudio. El inconveniente es que al no haber grupo control no se puede saber si los cambios aparecidos son por la intervención o por factores no controlados. Consistiría en comparar la situación de un sujeto antes y después de aplicar un tratamiento independientemente de que éste sea médico o quirúrgico. Por ejemplo, antes y después de tomar alfuzosina, antes y después de realizar una RTUP, antes y después de una hipertermia prostática...

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10 Galende I, Sacristán JA, Soto J. Cómo mejorar la calidad de los ensayos clínicos. Med Clin, 1994; 102: 465-470. 11 Hulley SB, Cummings S., Apéndice 3: Selección de una muestra aleatoria mediante una tabla de números aleatorios., en Diseño de la investigación clínica., Ed. Doyma, 1993, Barcelona. p. 216. 12 Taube M, Gajraj H. Trial without catheter following acute retention of urine. Br J Urol, 1989; 63: 180-182. 13 Asociación Europea de Urología, International Prostate Symptom Score., en The international consultation on benign prostatic hyperplasia (BPH). 1991, Paris. p. 333. 14 Resel Estévez L, Vela Navarrete R, Conejero Sugranés J, Jiménez Cruz F, Vicente Rodríguez J, Rioja Sanz L., Sintomatología y evaluación del paciente., en Hiperplasia Benigna de próstata. Bases diagnósticasy terapéuticas. 1993, Merck Sharp & Dohme: Madrid. p.45-74. 15 Millán Rodríguez F, Montlleó González M, Rosales Bordes A, Laguna Pes P, Segarra Tomás J, Salvador Bayarri J, Vicente Rodríguez J. Papel de la sonda uretral en la génesis de la estenosis de uretra post-RTU de próstata. 1995, LX Congreso de la Asociación Española de Urología.

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VII EL ENSAYO CLINÍCO EN LA INFECCIÓN URINARIA J.F. Jiménez Cruz Servicio de Urología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

INTRODUCCIÓN Las infecciones urinarias son, junto a las respiratorias, las más frecuentes en la práctica clínica diaria. Esta incidencia, junto a su morbilidad (pielonefritis crónica, insuficiencia renal) y mortalidad (foco de bacteriemia y sepsis), representan en reto importante a la hora de establecer su diagnóstico y tratamiento. Es por ello habitual la búsqueda de nuevos antimicrobianos, que amplíen nuestro arsenal terapéutico, lo que propicia que con relativa frecuencia se lleven a cabo estudios, para analizar su eficacia, mediante el único camino válido para ello, la realización de ensayos clínicos. Estos constituyen una de las fases del conocimiento científico, ya que basándose en la experimentación permite obtener datos generalizables y por ende con aplicación práctica. Para lograr este objetivo es necesario que se cumplan, de forma inexorable, una serie de requisitos que validen los resultados. Es decir, que tanto los sujetos incorporados al ensayo, como la metodología de estudio de los mismos sea homogénea y en número suficiente para otorgar validez estadística a los resultados, evitando aquellos dependientes de la casualidad. En infección urinaria lo habitual es la participación del clínico, en estudios en Fase III, siendo, por tanto, comparativo para evaluar la eficacia de un tratamiento con tres posibles objetivos. a) Si el tratamiento cambia la evolución natural de la enfermedad. En este caso el control sería un grupo placebo o de no tratamiento. b) Evaluar si un nuevo fármaco es más efectivo que el mejor, aunque sea a expensas de mayores efectos adversos. c) Determinar si el nuevo antimicrobiano es tan eficaz como el mejor, pero con menor toxicidad y/o mayor comodidad en su administración. 101

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En cualquier caso, existe un grupo control, que en la infección urinaria siempre recibirá otro agente antimicrobiano salvo en aquellos estudios que incluyan exclusivamente infecciones asintomáticas (las únicas donde éticamente podríamos no tratar un paciente). La inclusión en uno u otro requiere la aleatorización para evitar sesgos y lograr que los grupos sean equiparables en la caracterización de los pacientes. No existe un método de aleatorización “ideal”, por lo que se procede mediante aleatorización por bloques (estática) o por minimización (dinámica) en que la inclusión del siguiente paciente es dependiente de la situación del previo(1,2). La infección urinaria engloba diversas entidades clínicas, con un solo denominador común: presencia de microorganismos en la orina. A partir de aquí, es imprescindible la unificación conceptual, tanto en la definición de la propia infección (bacteriuria), como la de las situaciones clínicas que la propician. De esta forma, utilizando un lenguaje común, estaremos en condiciones de cumplir criterios de inclusión homogéneos y obtener resultados válidos y comparables a los obtenidos por otros investigadores en similares circunstancias clinicomicrobiológicas. 1.1 Definiciones clínicas y microbiológicas De las distintas terminologías existentes la más aceptada es la propuesta por el Medical Research Council:(3). 1. Infección del tracto urinario (ITU): presencia de microorganismos en el tracto urinario. 2. Bacteriuria: presencia de bacterias en la orina. a) Bacteriuria significativa: recuento de bacterias (unidades formadoras de colonias) igual o superior a l00.000/ml de orina recogida por micción o sondaje, o cualquier número de bacterias si aquélla se ha obtenido por punción suprapúbica o renal. b) Bacteriuria no significativa: recuento de bacterias inferior a 100.000/ml en orina recogida por micción o sondaje. c) Bacteriuria parenquimatosa: el origen de la infección es el párenquima, ya sea riñón, próstata, epidídimo o testículo. d) Bacteriuria de la vía: el origen de la infección es la vía urinaria: vejiga o uretra. Consideramos que los cálices, la pelvis y el uréter no constituyen origen de infección, sino que son afectados por las parenquimatosas. En consecuencia, creemos que el término pielitis, tan utilizado en la bibliografía médica, debe eliminarse pues no existe la infección aislada de pelvis renal. e) Bacteriuria complicada: relacionada con alteración orgánica o funcional de una estructura integrante del aparato urinario. f) Bacteriuria no complicada: no se detecta alteración en el aparato urinario condicionante de la bacteriuria. g) Bacteriuria asintomática: bacteriuria significativa detectada por examen de población aparentemente sana. Preferimos este término al de bacteriuria oculta propuesta por el Comité. 3. Síndrome miccional: síndrome clínico caracterizado por polaquiuria, disuria, tenesmo, imperiosidad. No siempre se acompaña de bacteriuria, por lo que no puede considerarse sinónimo de cistitis. 102

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4. Cistitis bacteriana: síndrome miccional asociado a bacteriuria, a menudo a piuria y en ocasiones a hematuria. 5. Cistitis abacteriana: síndrome miccional sin bacteriuria. Corresponde a procesos inflamatorios vesicales: cistopatía o el denominado síndrome uretral. 6. Pielonefritis bacteriana aguda: síndrome clínico caracterizado por dolor lumbar, fiebre y escalofríos, acompañado de bacteriuria, bacteriemia esporádica, piuria, síndrome miccional y, a veces, hematuria, provocada por infección bacteriana renal. 7. Nefritis intersticial crónica o nefropatia tubulointersticial crónica: es preferible usar estos dos términos que el de pielonefritis crónica. Enfermedad inflamatoria crónica que afecta el intersticio renal y a los túbulos, ocasionando un deterioro renal progresivo por fibrosis intersticial, con mayor afectación tubular que glomerular. Está causada por infección bacteriana, factores inmunológicos, abuso de analgésicos, irradiación renal, nefropatía tóxica o factores no identificados. Al igual que con los otros conceptos y definiciones comentados, es útil también unificar los criterios de respuesta al tratamiento. 1. Curación microbiológica: desaparición de la bacteriuria tras el tratamiento. 2. Infección persistente: persistencia de la bacteriuria durante el tratamiento y después de éste. 3. Recidiva: reaparición de la bacteriuria, por la misma bacteria del episodio anterior, después del tratamiento. 4. Reinfección: reaparición de la bacteriuria tras el tratamiento, pero por una bacteria distinta a la aislada en el primer episodio. 5. Los mismos criterios serían aplicables a la respuesta clínica, valorando los síntomas, en lugar de la bacteriuria, como parámetro de referencia.

2. CONSIDERACIONES DIAGNÓSTICAS El protocolo tiene que especificar qué tipo de bacteriuria será considerada en el estudio (significativa o no significativa) y que método de recogida de la orina ha de emplearse . - Chorro medio de la micción con lavado previo de genitales con agua y jabón sin antisépticos. La mujer tiene que separar los labios mayores y el varón retraer el prepucio. - Sondaje o cateterismo, utilizable exclusivamente cuando no hay posibilidad de lograr una micción. En los pacientes sondados la orina no se puede recoger de la bolsa colectora, hay que hacerlo directamente por punción-aspiración del pabellón de la sonda previamente desinfectado con un antiséptico tópico. Durante unos minutos se mantendrá la sonda cerrada, para facilitar la acumulación de orina en la vejiga. - Bolsa de plástico adaptada a los genitales mediante adhesivo. Es el procedimiento de elección en los niños, cuando aún no controlan su micción. Si despúes de 20 ó 30 minutos no se ha producido ésta, hay que cambiarla pues se contaminan fácilmente. - Punción hipogástrica vesical, a emplear cuando no es posible uno de los anteriores o en caso de duda al interpretar los cultivos que se han efectuado en la orina lograda por los métodos precedentes. No es frecuente recurrir a ella, por lo que el protocolo debe exponer con claridad las razones para indicarla ya que de lo contrario, puede suponer un importante sesgo 103

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en el estudio, ya que por ejemplo, si se consideran bacteriurias no significativas, el riesgo de inclusión de contaminaciones se reduce drásticamente con este método. - La punción lumbar percutánea y el cateterismo ureteral se emplean en la búsqueda del origen de una infección, pues con ellos obtenemos orina exclusivamente renal pero no para el diagnostico. Su empleo implicaría alejarnos de la práctica clínica cotidiana. También para evitar contaminaciones hay que precisar el tiempo que media desde la obtención de la misma y su procesamiento en el Laboratorio (menos de una hora), De lo contrario hay que refrigerarla a 4ºC para su transporte. 2.1 Interpretación de los cultivos Según los criterios de Kass(4), se ha considerado que contajes iguales o superiores a 105 colonias/ml, en una orina obtenida por micción espontánea o cateterismo, son indicativos de bacteriuria significativa. Los inferiores a 104 colonias/ml como de contaminación y entre las dos cifras, dudosos o indicativos de otras circunstancias. Si el método ha sido la punción vesical suprapúbica o renal percutánea lumbar, cualquier contaje es significativo de bacteriuria. No obstante, estos criterios, universalmente admitidos hasta ahora, están en revisión, ya que son frecuentes las circunstancias en que no se cumplen, como por ejemplo, en las prostatitis crónicas bacterianas, obstrucción ureteral, microorganismos de crecimiento lento, etc., por lo que con recuentos inferiores a 105 colonias/ml establecemos el criterio de bacteriuria no significativa que en determinadas situaciones como las previas, representará criterio de inclusión microbiológica. 2.2 Microorganismo aislado El tipo de microorganismos que se aíslan varía, dependiendo de las circunstancias del paciente y de sus enfermedades de base. En la infección adquirida en la comunidad, en enfermos sin factores de riesgo, Escherichia coli se aísla en más del 70 % de los casos, seguida de Klebsiella spp. Proteus mirabilis y Enterococcus faecalis. En los pacientes hospitalizados, con enfermedad de base obstructiva, sometidos a manipulaciones instrumentales y con tratamiento antibiótico, el porcentaje de Escherichia coli desciende a favor de otras bacterias y aparecen con frecuencia Enterobacter spp y otros microorganismos como levaduras, la más frecuente Candida albicans: en este caso, las infecciones cruzadas juegan un papel importante en el tipo de flora aislada. Cuando además de estas circunstancias, está inmunodeprimido, otros microorganismos como Edwarsiella, Aeromonas, Corynebacterium, Mycobacterium y Hongos serán los responsables de la infección. Consecuentemente se ha de establecer con precisión si cualquier microorganismo puede ser incluido o cuales invalidarán al paciente para el estudio. 2.3 Sedimento Gran valor orientativo a la hora de seleccionar al paciente, ya que la bacteriuria real se asocia a leucocituria. De esta forma reducimos el riesgo de incluir pacientes con sospecha clínica de infección y sedimento normal, en los que el cultivo, que recibiremos posteriormente es negativo lo que obligaría a su retirada del estudio. Hay que explicar el método de determinación de la leucocituria (examen microscópico, tiras) y criterio de normalidad. 104

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Tabla I

Localización bacteriuria. Metodos directos

Metodos indirectos

Biopsia renal Cateterismo ureteral Punción renal percutánea Lavado vesical

Sintomatología Diagnóstico por imágenes Sedimento: cilindros leucocitos Concentración en orina Enzimas Anticuerpos séricos Anticuerpos urinarios

2.4 Hemocultivos Tiene que incluirse su realización en todos los pacientes con hipertermia superior a 38ºC, ya que un gran porcentaje de bacteriemias tienen su entrada por el aparato urinario. La técnica es clásica, obtención de sangre por punción venosa y cultivo en un medio adecuado. Los hemocultivos deben ser seriados porque aquí, la bacteriemia es intermitente. El resultado es importante, sobre todo, la positividad, puesto que llevaría a la exclusión de sujetos, cuando el estudio se lleva a cabo en infecciones de la vía urinaria ya que la bacteriemia aquí no es habitual y por ello sería un error diagnóstico clínico(5). 2.5 Métodos rápidos de diagnóstico La necesidad de disponer lo antes posible de información acerca de la etiología de las infecciones urinarias, ha determinado que se hayan desarrollado métodos pra obtener un diagnóstico rápido. Los hay de tres tipos. Unos se apoyan en reacciones químicas, otros en técnicas de detección de las bacterias por microscopía y los terceros en métodos físicos o sistemas automáticos. Para el médico práctico, los métodos rápidos aportan escasa ayuda por la elevada incidencia de falsos resultados tanto positivos como negativos. Los automáticos, suelen utilizarse en grandes hospitales y son válidos para descartar las orinas sin bacterias, ahorrando así cultivos, agilizando resultados(6). Por todo ello, no son útiles en un protocolo, que debe basarse exclusivamente en el cultivo. 2.6 Métodos de localización El diagnóstico de infección urinaria no está completo hasta reconocer su origen. Las infecciones de la vía urinaria, se caracterizan por la ausencia de procedimientos que las confirmen, siendo el cultivo de orina el único válido. Al contrario, las parenquimatosas renales, prostatáticas, testiculares, epididimarias, inducen cambios tisulares que son tipificables mediante distintos métodos (Tabla I). De los no invasivos, el más fiable es la búsqueda de anticuerpos ligados a bacterias. Tiene hasta un 20% de falsos resultados. Los métodos directos o invasivos, son los 105

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Tabla II

Clasificación. Parénquima

Primoinfección Complicada Sintomática Recidiva Asintomática No complicada Reinfección

mejores, sobre todo la punción renal percutánea, ya que obtiene orina directamente de cavidades renales con riesgo mínimo de contaminación. Le siguen en eficacia el cateterismo ureteral y el lavado vesical. El cultivo del tejido renal, obtenido por biopsia, es escasamente fiable pues la muestra puede no ser representativa de lo que está ocurriendo en el parénquima. La radiología, ecografia, TAC, resonancia magnética aportan poco. Su valor es indirecto(7). En síntesis, los métodos indirectos aportan habitualmente escasa información y su consideración en un protocolo tiene carácter complementario, pero indispensable, para diferenciar la infección complicada de la no complicada, especialmente, los estudios por la imagen. 2.7 Clasificación La interrelación entre la información del laboratorio, sintomatología, exploración física y técnicas complementarias permiten clasificar la infección urinaria, definiendo así el tipo de infección que será incluida en el estudio, lo que validará los resultados que se obtengan, exclusivamente para ésta y no para cualquiera de las otras formas de infección urinaria(8) (Tabla II)

3. CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS 3.1 Infección urinaria no complicada Dentro de las infecciones urinarias, las no complicadas son las más habituales. En ellas incluimos todas las bacteriurias en las que no se encuentra una alteración orgánica o funcional que las justifique. Es, por consiguiente, la bacteriuria, el único hallazgo. Esta puede ser asintomática y descubierta de forma casual, en un cultivo, o sintomática, expresándose clínicamente según su localización u origen. 3.1.1 Bacteriuria asintomática: Su presencia no siempre obliga a tratamiento, ya que en el adulto y ancianos de ambos sexos, se tolera bien. De otra parte, la ausencia de síntomas facilita la repetición del cultivo, antes de iniciar un tratamiento. Por ello no es habitual incluirla en protocolos. La opción más atrayente sería analizar si la erradicación con un antimicrobiano tiene alguna influencia sobre la posible morbilidad y mortalidad de su evolución espontánea. 106

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Por el contrario, la bacteriuria asintomática en niños y en la mujer embarazada, tiene potencial morbilidad, que exige medidas terapéuticas. Sin embargo, la realización de un protocolo en la infancia para evaluar un nuevo antimicrobiano, ha de considerar las peculiaridades metabólicas del niño, especialmente del lactante, que podría afectar a la farmacodinamia y farmacocinética del producto por lo que los resultados obtenidos en el adulto no serían extrapolables a la infancia(9). Tambien hay que tener en cuenta que la bacteriuria suele ser la primera manifestación de una anomalía del aparato urinario por lo que requiere estudio por imagen. Hay que valorar, que cuanto menor edad tenga el niño, menos “urinaria” y más “general” será la expresión clínica de esa bacteriuria: anorexia, irritabilidad, insomnio, no ganancia de peso, etc. La toma de la muestra es clave por la falta de control esfinteriano, siendo la recogida con bolsa y el cateterismo las más utilizadas. El uso de antimicrobianos está condicionado por la edad, tanto en la dosificación, como elección, pues una serie de ellos están contraindicados por los efectos adversos que producen. La vía de administración es importante. En infecciones graves, la parenteral (endovenosa o intramuscular) es obligada, pero la oral, si se controlan adecuadamente, dosis, intervalos y administración a estómago vacío, por la labilidad de la absorción, a estas edades, es muy eficaz y obviamente, la más cómoda. Permite alcanzar altos nives en sangre y orina, asegurando una buena respuesta terapéutica. Los ciclos de tratamiento, oscilan entre 7-10 días, pues más largos no incrementan eficacia. En los niños, además del tipo de infección, habrá que estratificarles por edad: neonatos, lactancia, infancia pues las características metabólicas son diferentes entre ellos. En el embarazo un protocolo se ha de regir por los datos de toxicidad para no utilizar aquellos antimicrobianos con posible papel teratógeno, en las distintas fases de la gestación. Los únicos seguros durante todo el embarazo son las penicilinas, cefalosporinas, monobactanes, fosfomicina. Los restantes deben sopesarse, estrictamente, los riesgos de su uso con las ventajas de disponer de nuevos fármacos. El segundo trimestre, es el menos problemático, en este sentido, mientras que en las primeras 14 semanas (fase de organogénesis) el riesgo teratogénico es máximo. Durante la lactancia hay antimicrobianos que pasan a la leche materna y por ende, al niño (sulfamidas, cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina). 3.1.2 Bacteriuria sintomática 3.1.2.1 Pielonefritis aguda Cursa con fiebre, escalofríos, dolor lumbar, a los que suelen asociarse: polaquiuria, imperiosidad, dolor o escozor miccional. Este es el cuadro típico del adulto. En neonatos y ancianos la sintomatología es menos clara. Las enterobacterias gramnegativas son, en cualquier caso, las habitualmente responsables: E. coli, Proteus, Klebsiella. Dentro de las grampositivas, E. faecalis. El protocolo, en el apartado diagnóstico, incluirá sedimento y cultivo de orina y hemocultivo, así como estudio por imagen (simple y ecografía renal y vesical con medición de residuo), para descartar factor orgánico o funcional causal. 107

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El estudio tiene que ser comparativo con otro antimicrobiano de eficacia probada. No sería ético un grupo placebo. El fármaco debe obtener altas concentraciones en sangre, parénquima renal y orina. Con cualquiera de los antimicrobianos actuales, la respuesta clínica es rápida. Si no se produce en 24-48 horas, hay que revisar la terapia, auxiliado por los hallazgos, hasta ese momento, del cultivo y retirar al paciente del protocolo. La duración del tratamiento es de 10-14 días. Ciclos más largos, no han mostrado mayor eficacia. A los 2-3 días de tratamiento, al igual que 1 y 4 semanas después, hemos de efectuar cultivo de orina, para confirmar la curación microbiológica, descartando así una bacteriuria asintomática, capaz de lesionar el riñón. 3.1.2.2 Cistitis aguda Es la infección sintomática más común en la mujer. Cursa con intensa sintomatología miccional, polaquiuria, tenesmo, imperiosidad escozor y/o dolor miccional, dolor hipogástrico, hematuria terminal, la fiebre es excepcional. No hay dolor lumbar. La presencia de microorganismos en la orina, la diferencia de cuadros clínicos similares, no microbianos, denominados cistopatías o cistitis no bacterianas. También, son enterobacterias gramnegativas, las principales responsables, con la inclusión del grampositivo, E.faecalis. Al corresponder a una infección de la vía urinaria, cualquier antimicrobiano con alta excreción renal y por ello capaz de obtener elevadas concentraciones en orina, es útil. Un protocolo en este tipo de infección, puede comparar la eficacia de un nuevo agente o la respuesta a distintas pautas de administración: clásica 7-10 días, corta 3 días o dosis única (administración de una sola vez de la dosis total diaria del antimicrobiano elegido(10)). 3.1.2.3 Epididimitis aguda Infección del varón joven. Generalmente es secundaria al “reflujo” de microorganismos desde uretra prostática, vía el conducto deferente. En varones menores de 40 años, el microorganismo causal predominante es C.trachomatis. En mayores de 50-60 años, son las enterobacterias. Es habitual su carácter dependiente de un proceso obstructivo uretroprostático o instrumentacion uretral (epididimitis complicada). El diagnóstico microbiológico, si la etiología es bacteriana, se fundamenta en su identificación en el cultivo de orina. Si es por C.trachomatis, la orina y el semen, no son buenos medios para estudio. Es más fiable, por punción directa, del líquido epididimario, aunque es una maniobra agresiva. La presencia de leucocitos en el sedimento urinario y/o semen con cultivo bacteriano negativo, sugiere esa etiología(11). El tipo de muestra tiene que estar claramente establecida y separar las epididimitis por su etiología: C trachomatis vs otras bacterias. En el primero, el antimicrobiano control ha de ser efectivo frente a Clamydias. Doxiciclina, minociclina y macrólidos, son los más eficaces. En el segundo, las posibilidades serían múltiples, con la única particularidad de elegir aquéllos capaces de obtener concentraciones en sangre, parénquima y orina. 108

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4.1 INFECCIÓN URINARIA COMPLICADA 4.1.1. Bacteriuria asintomática La razón mas habitual de este tipo de bacteriurias, es la presencia de patología orgánica o funcional en el aparato urinario. Por ello su tratamiento se llevará a cabo, sólo cuando es posible eliminar la alteración que lo motiva. Si no es factible, el uso de antimicrobianos es contraproducente, ya que no conseguirá su erradicación definitiva y seleccionará microorganismos cada vez más resistentes. Por consiguiente no se justifica un protocolo en este grupo. 4.1.2 Bacteriuria complicada sintomática La presencia de síntomas atribuibles a la propia bacteriuria exige el inmediato tratamiento, una vez efectuadas tomas de orina para sedimento (tinción de Gram) y cultivo de sangre (si hay hipertermia superior a 38ºC), para hemocultivos. Cuando existe obstrucción o un foco séptico localizado, aquel por sí solo es suficiente y debe complementarse con la desobstrucción inmediata, ya sea del tramo urinario inferior (sondaje o punción suprapúbica) o del superior (cateterismo ureteral o punción renal percutánea) o el drenaje del foco (quirúrgico o instrumental). Por ello todos estos factores han de ser considerados en la elaboración del protocolo así como el momento de efectuar la cirugía o instrumentación presuntamente resolutiva, que preferentemente se llevará a cabo con el paciente asintomático y aún bajo terapia antimicrobiana, que se continuará en el postoperatorio, entre 3 y 7 días, según la etiología y desarrollo del proceso.

4.1 INFECCIÓN URINARIA DE REPETICIÓN Se define como tal la aparición de tres o más brotes de bacteriuria a lo largo de un año. Estas se producen como norma en las infecciones urinarias complicadas, mientras permanece la causa, pero también en las no complicadas. Las razones que explican la repetición de la bacteriuria, ya sea por el mismo microorganismo (recidiva) o diferente (reinfección), son unas veces fáciles de encontrar: elección equivocada del antimicrobiano, desarrollo de resistencia, alteraciones estructurales. Todos estos factores han de ser excluidos para que únicamente pacientes con infección urinaria repetida de causa desconocida sean considerados. En los posibles protocolos tras el tratamiento de choque de la bacteriuria, a dosis plena, durante 7 días o 10, si hay fiebre, ha de establecerse el tipo de pauta supresiva. Si la bacteriuria repetitiva tiene relación con el coito, se puede dar el antimicrobiano antes o despues de éste, junto al vaciado vesical por micción, pues es una medida tan eficaz como la administración continuada de aquél. Cuando no hay conexión con la actividad sexual, después del tratamiento inicial, la opción sería una sola administración a baja dosis, antes de acostarse (tratamiento supresivo). Este momento es elegido ya que es durante la noche, cuando más tiempo permanece la vejiga sin vaciar. La presencia entonces del antimicrobiano en la orina, limitará el crecimiento bacteriano. Por consiguiente, se pueden llevar a cabo estudios comparativos de eficacia, con cualquiera de las dos pautas o entre ellas. 109

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Para el tratamiento supresivo a largo plazo o en relación al coito, es importante utilizar antimicrobianos que no modifiquen la sensibilidad de la flora intestinal y vaginal (para evitar la aparición de resistencias), que alcancen altos niveles en orina y sean bien tolerados: nitrofurantoína, cotrimoxazol, cefalexina, cefradina, cefadroxilo, ácido pipemídico, norfloxacino, cumplen en diferentes medidas aquellos condicionantes. Cualquiera de ellos puede ser elegido como control. Obviamente el nuevo antimicrobiano ha de cumplir también aquellas condiciones(10).

5.1. PROSTATITIS En la forma aguda las características del protocolo han de ser similares al de una pielonefritis aguda. En la forma crónica, el diagnóstico exige la utilización del cultivo fraccionado, como método microbiológico, ya que únicamente pacientes con cultivo fraccionado positivo podrán ser considerados como prostatitis bacteriana crónica. Hay que definir si únicamente se aceptan infecciones por bacterias gramnegativas o tambien por gram positivas, si cumplen criterios microbiológicos. La realización de citología de la secreción uretral y/o primera fracción del chorro miccional, así como del semen y/o secreción prostática obtenida por masaje, podría ser de ayuda para discernir el posible papel patógeno de las bacterias grampositivas. Únicamente antimicrobianos con difusion al interior de las glándulas prostáticas serán utilizados como control y por supuesto el nuevo antimicrobiano a investigar, tendrá que demostrar previamente su capacidad de difusión. El tiempo de tratamiento es largo, 6-8 semanas y los controles microbiológicos prolígados, por la facilidad de recaída de este proceso(12).

6.1. CARACTERÍSTICAS DEL PROTOCOLO El clínico, al analizar un protocolo tiene que obtener suficiente información del fármaco a investigar, tanto de estudios “in vitro” como “in vivo” para de esta forma considerar que es un agente adecuado para su manejo en el tipo concreto de infección urinaria seleccionado. De igual forma se ha de explicar el proceso estadístico seguido para establecer el número de pacientes necesario para obtener resultados significativos y si el estudio es comparativo (siempre preferenciales) el tipo de aleatorización elegida. En infección urinaria existen unos criterios clínicos y microbiologicos mínimos. En los clínicos (Tabla III), el paciente ha de cumplir alguno de ellos obligatoriamente (por ejemplo fiebre en pielonefritis o prostatitis aguda) y uno o más complementarios (el mínimo ha de constar en el protocolo). En los criterios de inclusión figurarán, además, el tipo de pruebas complementarias a realizar, para el diagnóstico de infección complicada. Finalmente, los parámetros para valorar la respuesta clínica y microbiológica en un período de tiempo prefijado, que será no menos de cuatro semanas desde la última administración 110

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Tabla III

Criterios clínicos.

* Dos o más de los síntomas siguientes: - Fiebre > 38°C axilar o 38,5°C rectal - Escalofríos - Dolor en flancos - Disuria - Tenesmo - Polaquiuria - Dolor suprapúbico - Hipersensibilidad en los ángulos costovertebrales - Náuseas. Vómitos Tabla IV

Esquema general del estudio. Visita Pre-tto

Consentimiento informado por escrito Criterios inclusión/exclusión Anamnesis/examen físico Datos demográficos Factores asociados a la ITU Constantes vitales Síntomas y signos clínicos Evaluación clínica Urinocultivo Hemocultivo Análisis de orina Bioquímica hemática Hematología Procedimientos diagnósticos4 Prueba de embarazo Tratamiento concomitante Acontecimientos adversos

Durante el tratamiento Seguim. inicial Días 1-7 Días 3-7 Días 8-14 5-9 días última dosis

X X X X X X X X X X X X X X X1 X

X X3 X X X X2 X X X

X X X X X X X X X

Seguim. tardío 4-6 sem. última dosis

X X X X X

1. Las mujeres en edad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de su inclusión en el estudio. 2. Sólo si aparecen patógenos en el cultivo inicial. 3. Se comprobarán diariamente las constantes vitales de los pacientes hospitalizados. 4. Rx simple, ecografía y otras que se consideren necesarias.

(Tablas III y IV). En la prostatitis crónica bacteriana, los controles clinicomicrobiológicos se efectuarán 2, 4, 12, 24 semanas posttratamiento e incluso al año, para asegurar la eficacia a largo plazo. Acorde a lo hasta ahora expuesto y los criterios que rigen la declaración de Helsinki con expresa consideración hacia la estricta ética, que ha de regir en los ensayos clínicos, es posible 111

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continuar avanzando a la búsqueda de nuevas formas diagnósticas y especialmente terapéuticas, en uno de los problemas clínicos más comunes en la actualidad, como es la infección urinaria.

BIBLIOGRAFÍA 1

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2

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Gobernado M. Diagnóstico de localización de las infecciones urinarias. En Jimenez Cruz J.F. ed Infección Urinaria. Barcelona. Doyma Ed. 1991, pag 25-30.

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Beam TR. Gilbert DN. Kunin CM. European Guidelines for the Clinical evaluation of Anti-infective drug products 1993. Europ. Soc. of Clinical Microbiology and Infections Disease.

10 Jiménez Cruz JF. Gobernado M. Infecciones del tracto urinario. En Perea EJ. Ed Enfermedades infecciosas y Microbiología clínica. Vol 1. Doyma. Barcelona 1992. pag. 372-385 11 L’Hermitte J, Tobelem G. Les epididymites. En Arvis G. ed Andrologie. Paris, Maloine 1987; pag, 369-382. 12 Gobernado M. Jiménez Cruz JF. Prostatitis. En García-Rodríguez JA. y Picazo JJ. Ed. Microbiología Medica.Vol 2 Microbiología Clínica. MosbyMadrid 1996. pag. 119-130.

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VIII MARCO LEGAL DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS E. Cuaresma Lasheras Farmacóloga Clínica. Asesora técnica en la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos. Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid.

1. INTRODUCCIÓN 1.1. Justificación de una legislación sobre ensayos clínicos La investigación clínica en seres humanos es necesaria para el avance del conocimiento científico. Sin embargo, cualquier proyecto de investigación en seres humanos entraña un riesgo y puede colisionar con los derechos básicos de las personas, por lo que se considera imprescindible una regulación legal de esta investigación. En materia de ensayos clínicos (EC) confluyen dos factores importantes: la necesidad de su existencia como instrumento imprescindible para demostrar la eficacia de cualquier medida terapéutica y el obligado respeto a los derechos fundamentales de quienes son sujetos del ensayo. Es lógico, por tanto, que un marco legal adecuado nos sirva de referencia a la hora de poner en marcha un ensayo clínico con medicamentos. En nuestro país, esta regulación se recoge en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y en el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. 1.2. Pasado, presente y futuro El primer documento legal sobre ensayos clínicos fue el Real Decreto 944/1978, posteriormente desarrollado por la Orden Ministerial de 3 de agosto de 1982. En él se establecía la obligatoriedad de contar con la autorización por parte de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS) para la realización de ensayos clínicos en todo el territorio nacional, y exigía que en los centros hospitalarios donde se fueran a realizar proyectos de investi113

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gación se creara un Comité de Ensayos Clínicos. La Ley del Medicamento es posterior a las principales directivas de la Comunidad Europea (CE), y por tanto, éstas pudieron ser incorporadas disponiendo de una legislación sobre medicamentos muy actualizada desde la década de los años noventa. Cabe resaltar que España ha sido uno de los primeros países en legislar sobre Buena Práctica Clínica (artículo 65, punto 7 de la citada ley). Y además, nuestra actual legislación no sólo traspone los preceptos de obligado cumplimiento, sino todos los aspectos fundamentales de las recomendaciones europeas sobre BPC gracias al Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Este Real Decreto (RD) sobre ensayos clínicos, que entró en vigor el 13 de agosto de 1993, debe entenderse como el resultado de la propia evolución de la investigación clínica en España, entendida como madurez y experiencia en investigación, compartida por administración, comités e investigadores. La Comisión Europea está preparando una nueva directiva con el propósito de reforzar la legislación comunitaria sobre normas de Buena Práctica Clínica y EC e intentar resolver el retraso detectado en el inicio de los EC multinacionales en Europa con respecto a Estados Unidos. En este momento se está confeccionado el borrador final de propuesta, que deberá seguir el curso normal del procedimiento hasta ser adoptada por el Consejo, y después ser traspuesta a la legislación de cada uno de los Estados Miembros (EM). Nuestra actual legislación deberá ajustarse a las nuevas exigencias europeas en materia de EC. En concreto, al punto más trascendente, y que se refiere a que cada EM articule un mecanismo por el que, en un plazo de 30 ó 45 días, éste pueda emitir una opinión única con respecto a la idoneidad del protocolo del EC multinacional, puesto que si dentro de este plazo la autoridad competente no ha notificado razones objetivas para no aceptarlo el EC se entenderá autorizado. La Circular 18/96 de la DGFPS sobre procedimiento de tramitación de solicitudes de autorización de EC tiene como objetivo agilizar los procedimientos de autorización de ensayos clínicos en línea con esta nueva directiva europea.

2. ASPECTOS MÁS RELEVANTES DEL REAL DECRETO A TENER EN CUENTA EN LAS FASES DE PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE UN EC 2.1. Definición de EC con medicamentos La definición que de EC hacen la Ley del Medicamento y el RD 561/1993 es una definición legalista más amplia de la que se entiende desde un punto de vista puramente metodológico. Será un EC, no sólo el estudio en el que exista una comparación prospectiva entre distintos grupos de sujetos con asignación aleatoria a las diferentes alternativas terapéuticas, sino también, aquel estudio en el que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso distintas a las autorizadas. O aun a pesar de que los sujetos no sean asignados a uno u otro grupo de intervención terapéutica de forma aleatoria se condicione de alguna manera el proceso de prescripción médica habitual. 114

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Si nos disponemos a utilizar en una muestra seleccionada de sujetos con alopecia androgénica el finasteride, independientemente de que hagamos una comparación con respecto a un grupo control al que le administremos placebo u otro tratamiento activo y de que la asignación a los posibles grupos de tratamiento sea aleatoria o no, estaremos realizando un EC con medicamentos según el RD 561/1993, porque el finasteride no tiene autorizada esa indicación. 2.2. Producto en fase de investigación clínica (PEI) Se denomina “producto en fase de investigación clínica” aquel que ha sido calificado como tal por la DGFPS. Necesitan obtener la calificación de PEI antes de poder ser utilizados en investigación clínica, o lo que es lo mismo antes de ser utilizados en ensayos clínicos, todas aquellas entidades químicas o biológicas que no sean principio activo de especialidades farmacéuticas registradas en España. Para obtener la calificación de PEI se deberá documentar la calidad quuimicofarmacéutica del producto y aportar los estudios preclínicos y clínicos suficientes que permitan realizar investigación clínica en las indicaciones propuestas. Asimismo, se describirá brevemente la situación actual de desarrollo clínico del producto y la estrategia de futuro, lo que constituirá el plan de investigación clínica. Esta documentación se deberá actualizar de forma periódica y en todo momento será suficiente para justificar cada uno de los ensayos clínicos que se realicen de acuerdo con el plan de investigación clínica presentado. Generalmente se trata de productos desarrollados por alguna Compañía farmacéutica y el objetivo de la investigación es lograr datos clínicos de eficacia y seguridad que avalen en el futuro su registro como medicamento. Sin embargo, también puede ser promotor de un PEI un investigador particular o una sociedad científica. En este caso el investigador particular o la sociedad científica podrá llegar a un acuerdo con la Compañía farmacéutica para que ésta le permita utilizar el producto para el que le fue otorgada la calificación de PEI. Si este no es el caso, el investigador particular o la sociedad científica deberán preparar una documentación tal y como se ha descrito, sin ninguna excepción de los requisitos exigibles, constituyéndose en promotores del PEI. El promotor solicitará de la DGFPS la calificación de PEI de acuerdo con un contenido y formato especifico. Sólo se podrá iniciar el primer EC una vez que la DGFPS haya autorizado el PEI. Habitualmente la solicitud de PEI se hace coincidir con la solicitud del primer EC, y se autoriza en unidad de acto el PEI y el primer EC. España se homologa a lo que hacen otras Autoridades Sanitarias de su entorno, y el PEI viene a ser lo mismo que el IND (Investigational New Drug) o CTX (Clinical Trial Exemption Scheme) en los EE.UU. y el Reino Unido, respectivamente. 2.3. Aseguramiento del ensayo De acuerdo con la Ley del Medicamento y el RD 561/1993 los ensayos clínicos con productos en fase de investigación Clínica o para nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados o cuando no exista interés terapéutico para el sujeto del ensayo, sólo podrán realizar115

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se si previamente se ha concertado un seguro que cubra los daños y perjuicios que pudieran resultar para los sujetos participantes. El promotor del ensayo es el responsable de la contratación de dicho seguro y cuando el promotor del ensayo clínico es un investigador particular ello no le exime de esta obligación. Es bien conocida la dificultad de que este tipo de seguro sea contratado a un investigador particular o a una sociedad científica para un único ensayo clínico. Sin embargo, es posible y existen determinadas Compañias de Seguros que lo hacen, aunque lo más habitual es que la contratación del seguro para aquellos EC que lo precisan y son promovidos por investigadores particulares se haga a través de la Dirección-Gerencia del centro en el que vaya a realizarse o a través de Fundaciones. Otra solución es que sea la Compañia farmacéutica propietaria del producto en investigación la que preste el seguro del ensayo, entendiendo esto como una contribución a la financiación del EC sin que por ello deje de ser el promotor del EC el investigador particular o la sociedad científica. Cuando por cualquier circunstancia el seguro no cubra enteramente los daños, el promotor, el investigador principal y el titular del hospital donde se realice el ensayo deberán responder solidariamente. El importe mínimo que en concepto de responsabilidad civil estará asegurado será de 30 millones de pesetas por sujeto, admitiéndose como correcto un sublímite por ensayo y año de 300 millones de pesetas. Es interesante recordar que es siempre responsabilidad del promotor la compensación económica en caso de lesión o daño relacionados con el ensayo y esta obligación no se restringe a aquellos ensayos clínicos en los que es obligatoria la contratación del seguro, sino que se aplica a cualquier ensayo clínico. Quizá sea esta la razón por la que determinados Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) exijan la contratación de un seguro por parte del investigador particular, promotor de su proyecto de investigación, aun en los casos que según la legislación no es obligatoria la contratación de este seguro, ante la inquietud de que el investigador particular sea capaz de atender una posible compensación económica por daño en los sujetos de ensayo. Es por ejemplo el caso de un EC que pretendiera comparar el bloqueo andrógeno completo y continuo, en el cáncer de próstata avanzado metastásico, con el bloqueo andrógeno completo pero intermitente empleando un antiandrógeno comercializado e indicado en esta patología. 2.4. Aspectos económicos Todos los aspectos económicos relacionados con el ensayo clínico quedarán reflejados en un contrato entre cada centro donde se vaya a realizar el ensayo y el promotor. El cumplimiento de este requisito es el que viene ocasionando más demoras a la hora de contar con la documentación necesaria que debe acompañar a la solicitud de autorización del ensayo clínico y que en este caso se trata de la Conformidad de la Dirección del Centro según el Anexo 5 del RD 561/1993. El mayor inconveniente es encontrar el cauce de cómo el dinero que ingresa el promotor puede revertir en el propio centro y en los investigadores, así como en otros servicios implica116

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dos en la realización del EC. Por otra parte, este es un problema que compete a cada uno de los Servicios de Salud que deberían especificar los requisitos comunes para la confección de un modelo de contrato único para los hospitales públicos de su ámbito geográfico. Mientras este problema no quede definitivamente resuelto, la DGFPS una vez que cuenta con el compromiso del investigador, el informa del CEIC y la conformidad de la Dirección del Centro, en la que al menos debe mencionarse que se ha llegado a un acuerdo económico con el promotor (aún estando todavía pendiente la firma del contrato o estar supeditada a la autorización del EC por la DGFPS), emite un “cumple” para ese centro. En este caso este “cumple” quiere decir que el centro cumple con todos los requisitos legales, a excepción de la firma del contrato. Con ello se pretende que este requisito no añada más demoras al ya dilatado proceso de autorización del EC, entendiendo que según establece el RD 561/1993 es responsabilidad tanto del titular del centro como del promotor que la firma del contrato se haga efectiva antes de comenzar el EC en ese centro. Con respecto a los EC promovidos por investigadores particulares o sociedades científicas no deja de ser necesario que de igual manera se elabore un contrato más o menos somero en el que se recojan aspectos tan importantes como puede ser el hecho de quien suministrará las muestras para investigación en el caso de tratarse de medicamentos comercializados. Puesto que aunque el RD 561/1993 establece que debe ser el promotor el que suministre gratuitamente las muestras de medicamento para el EC, también prevé que puedan autorizarse EC en los que se contemplen otras vías de suministro (Artículo 18.1 del RD). De acuerdo con esto, si es el propio investigador el promotor del EC puede arbitrarse la solución de que sean suministradas por el propio centro, si éste está de acuerdo con que el EC se realice, previo informe favorable del correspondiente CEIC. Otra solución puede ser que las muestras del medicamento para el EC sean suministradas por la Compañia farmacéutica, que igual que ocurría en el caso del seguro, puede prestar su apoyo para la financiación del EC. De cualquier manera aspectos como este, o que el EC sea financiado por el FIS, deben ser puestos en conocimiento de la Dirección-Gerencia con el objetivo de que pueda firmarse un contrato entre el centro y el investigador a la vez promotor del EC. 2.5. Autorización del EC 2.5.1. Requisitos generales Antes de poder iniciar un EC con medicamentos éste ha tenido que ser autorizado por la DGFPS previo informe del CEIC del centro o centros en que vaya a realizarse. El promotor del EC y el investigador principal deberán firmar la solicitud de autorización. Esta, junto con el protocolo del EC, será acompañada del Compromiso del Investigador, el correspondiente informe del CEIC y la conformidad de la dirección del centro. La DGFPS adjudica un número de protocolo al EC, emite el documento denominado “cumple” para el centro del investigador que ha dado su compromiso y del que existe el informe de su CEIC, así como la conformidad de la Dirección. Esto significa que ese centro cumple con los requisitos legalmente establecidos para que el EC pueda realizarse una vez autorizado por la DGFPS. 117

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Si se trata de un EC multicéntrico se emitirán tantos “cumples” como centros participantes. Cada uno de estos “cumples” serán enviados al promotor a medida que éste vaya presentando en la DGFPS la documentación (compromiso del investigador, informe del CEIC y conformidad de la Dirección) de cada uno de los centros. 2.5.2. EC según su procedimiento de autorización EC que siguen el procedimiento de autorización previa: - Primer EC de un PEI. - EC con medicamentos registrados en una nueva indicación. - EC sin interés terapéutico. EC que siguen el procedimiento abreviado o simplificado: - Posteriores al primero de un PEI, incluidos en su plan de investigación clínica. - EC con medicamentos registrados en las mismas o en distintas condiciones de uso de las autorizadas. - Estudios de bioequivalencia con genéricos. Los EC que siguen el procedimiento de autorización previa, son aquellos en los que la evaluación realizada por los técnicos de la DGFPS, previa a su autorización, puede considerarse imprescindible y diferente a la realizada por los CEIC. Es el caso del primer EC de un PEI, donde se autoriza el EC junto con el plan global de investigación, que debe ir avalado por un correcto desarrollo quimicofarmacéutico y preclínico del producto. O el del EC en una nueva indicación para un medicamento ya registrado, puesto que es importante poder centrar el EC propuesto dentro del plan general de investigación, que permita en un futuro poder autorizar la nueva indicación. Un caso diferente es el de los EC sin interés terapéutico, donde el requisito de una evaluación que pudiéramos considerar “extra” estaría justificada porque este tipo de EC son realizados en voluntarios sanos y la protección de los sujetos de experimentación adquiere en este caso mayor relevancia. Para los EC que siguen el procedimiento simplificado, y en la medida que los CEIC van asumiendo sus funciones con mayor responsabilidad, resulta suficiente con la revisión que de sus aspectos metodológicos, éticos y legales realizan los CEIC. Y, por lo tanto, la autorización de estos EC por la DGFPS puede ser inmediata previo informe favorable de al menos un CEIC. 2.5.3. Plazos para la autorización El procedimiento de autorización previa requiere la autorización explícita del EC por la DGFPS. A partir del día de entrada de la solicitud de autorización del EC, la DGFPS dispone de un plazo de sesenta días naturales para hacer las comprobaciones y observaciones correspondientes, solicitar las oportunas aclaraciones o autorizar o denegar el EC. Sin embargo, los EC que siguen el procedimiento simplificado, podrán entenderse autorizados sin necesidad de autorización explícita por la DGFPS. Es decir, se entenderán autorizados si sobre ellos no ha recaído resolución expresa en el plazo de sesenta días naturales, a partir de la fecha de entrada de la solicitud de autorización, y siempre que ésta se acompañe de 118

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la documentación completa (compromiso del investigador, informe del CEIC y conformidad de la Dirección) de al menos un centro. Con el objetivo de agilizar los procedimientos de autorización la DGFPS emitió la Circular 18/96. Esta Circular permite que la documentación relativa al EC que el promotor presenta al CEIC pueda ser presentada al mismo tiempo en la DGFPS con la finalidad de facilitar el estudio y evaluación del protocolo correspondiente. De esta manera, el tiempo que la DGFPS invierte en la evaluación del protocolo se solapa con el del CEIC y el resultado es que el EC puede autorizarse en un plazo de tiempo más corto. 2.5.4. EC con productos sanitarios Los requisitos para la realización de EC con productos sanitarios se recogen en el RD 414/1995, de 1 de marzo. De acuerdo con este RD entendemos por producto sanitario cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro artículo, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de : diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad; sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico; o con la finalidad de conseguir la regulación de la concepción. Su mecanismos de acción principal, bien en el interior o en la superficie del cuerpo humano, no puede se farmacológico, inmunológico, ni metabólico. Son productos sanitarios de empleo habitual en Urología todos los materiales de sutura e instrumentos de quirófano, los ecógrafos, los productos utilizados en urostomías o en técnicas de vasectomía; y los implantes y prótesis utilizados en impotencia o para sustitución tras orquiectomía. De estos productos sanitarios, son los implantes y las prótesis con los que puede ser necesario realizar algún tipo de investigación clínica. La realización de EC con productos sanitarios en lo que se refiere a sus consideraciones generales y principios básicos es igual que para EC con medicamentos. Deben ser evaluados y contar con el dictamen favorable del CEIC del centro o centros en los que vaya a realizarse. Una vez que el promotor presente el EC en la DGFPS y trascurrido un plazo de sesenta o quince días, que varía de acuerdo con la clasificación del producto sanitario, el EC puede iniciarse. 2.6. Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) El que un protocolo de EC sea correcto desde el punto de vista científico, ético y legal no garantiza la autenticidad de los datos obtenidos. La autenticidad y credibilidad de los datos quedará asegurada si además el EC sigue las normas de BPC. Estas se definen como un conjunto de procedimientos según los cuales los EC son diseñados, realizados y comunicados de forma que se pueda asegurar que los datos obtenidos son ciertos y que se han respetado los derechos de los sujetos participantes así como su confidencialidad. Finalmente, el cumplimiento de BPC en todos los EC permite algo tan importante como es establecer las bases para el reconocimiento mutuo de sus resultados por parte de las Autoridades Sanitarias de los diferentes países. 119

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Estas normas pueden esquematizarse en cinco apartados que hacen referencia a los siguientes puntos: - Protección de los sujetos participantes en el EC y consulta a los Comités de Ética. - Definición de responsabilidades para todas las categorías de personal participante en el EC: promotor, monitor e investigador. - Tratamiento de los datos. - Estadística. - Garantía de calidad. Los tres últimos apartados tienen como objetivo asegurar el correcto diseño de los ensayos, la autenticidad y fiabilidad de los datos y la disponibilidad de los datos primarios y de todos los informes para hacer posible su inspección y verificación por terceros. El pasado año como resultado de la tercera Conferencia Internacional de Armonización, conocida por las siglas ICH, se elaboró un nuevo documento oficial que armonizará la BPC entre los países de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. Esta guía ICH de BPC ha sido aprobada por el Comité de Especialidades Farmacéuticas CPMP de la Unión Europea y entró en vigor el 17 de enero de 1997.

3. COMPETENCIAS DE INSPECCIÓN SOBRE EC CON MEDICAMENTOS Las Autoridades Sanitarias de las Comunidades Autónomas tienen competencias de inspección de EC, dirigidas a CEIC, investigadores y promotores, siendo responsables de velar por el cumplimiento de la legislación y de las normas de BPC. Corresponde a la Administración General del Estado las inspecciones que se engloban en las actuaciones necesarias para el registro de un medicamento, es decir, las inspecciones de EC que tengan por objetivo la comprobación de la fiabilidad de los datos comunicados por el promotor en el expediente de registro. Pueden derivarse por parte de la administración competente diferentes sanciones administrativas. Si las anomalías detectadas en el curso de la inspección afectasen a la credibilidad de los datos obtenidos, la DGFPS puede proceder a la invalidación de los resultados de dicho EC. De acuerdo con la Ley del Medicamento se considera falta grave la realización de EC sin autorización administrativa y como falta muy grave la realización de EC sin el consentimiento del paciente o desviándose del protocolo autorizado. El resto de faltas se consideran faltas leves, a menos que procediera su clasificación como graves atendiendo a criterios de riesgo para la salud, grado de intencionalidad, repercusión sanitaria o reincidencia. De acuerdo con la nueva directiva europea sobre BPC y EC, comentada al comienzo de este capítulo, será necesario que las autoridades competentes de cada EM dispongan de un mecanismo para poder certificar el resultado de sus inspecciones. El reconocimiento mutuo a nivel europeo de las inspecciones nacionales forma parte del proceso de armonización que en materia de EC pretende conseguir esta directiva. 120

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Marco Legal de los Ensayos Clínicos

NORMATIVAS 1. Real Decreto 944/1978, de 14 de abril, por el que se regulan los ensayos clínicos con productos farmacéuticos y preparados medicinales. BOE del 6 de mayo de 1978. 2. Orden Ministerial de 3 de agosto de 1982, por la que se desarrolla el Real Decreto 944/1978 sobre ensayos clínicos en humanos. BOE del 12 de agosto de 1982. 3. Normas de Buena Práctica Clínica para ensayos clínicos con medicamentos en la Comunidad Europea. En: Normas sobre medicamentos en la Comunidad Europea. Addendum vol III. Directrices sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano. Julio 1990; III/9148/90-ES:57-98. 4. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE núm. 306, del 22 de diciembre de 1990. 5. Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. BOE núm. 114, del 13 de mayo de 1993. 6. Circular 8/94 de la DGFPS sobre la aplicación del Real Decreto 561/1993 7. Circular 18/96 de la DGFPS sobre el procedimiento de tramitación de solicitudes de autorización de ensayos clínicos 8. Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios. BOE núm 99, del 24 de abril de 1996. 9. Proposal for a Directive on the implementation of Good Clinical Practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (III/5778/96, final) 10. ICH. Note for Guidance on Good Clinical Practices: 1 May 1996. (CPMP/ICH/135/95)

MONOGRAFÍAS TÉCNICAS DEL MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO 1. Serrano MA, García Alonso F, González de Suso MJ, Tristán C, Galende I, De Abajo F, et al. Ensayos Clínicos en España (1981-1988). Monografía Técnica Núm. 17. Ministerio de Sanidad y Consumo, 1990. 2. Diego P, Cuaresma E, Tristán C, De la Barrera P. Ensayos Clínicos en España (1993-1995). Monografía Técnica Núm. 21. Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid 1996.

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IX VALORACIÓN ÉTICA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS I. Galende Domínguez Médica especialista en Farmacología Clínica. Magister en Bioética. Servicio Regional de Salud. Consejería de Sanidad y Servicios Sociales de la Comunidad de Madrid.

Siempre se ha considerado, desde una perspectiva histórica, que el punto de partida de la ética en investigación clínica es el Código de Nuremberg (1947), donde se recogen las conclusiones del proceso judicial que se siguió contra los responsables de los horrores de la experimentación nazi, en los prisioneros de guerra durante la Segunda Guerra Mundial. Sin embargo, recientemente se ha publicado un documento(1) que data de 1900, en el que la autoridad prusiana correspondiente, mediante una directiva dirigida a los directores médicos de hospitales universitarios, policlínicas y otros hospitales, les “aconseja” que no realicen ninguna intervención médica cuya finalidad no sea diagnóstica, terapéutica o de inmunización, si: 1) el sujeto es menor o no competente por otras razones, 2) el sujeto no ha dado su consentimiento de forma explícita, y 3) si el consentimiento no ha ido precedido de una explicación clara de las posibles consecuencias negativas de la intervención. Se puede compartir con Vollmann y Winau que dicho documento sentaba las bases del consentimiento informado, si bien sólo se refería a la investigación sin fines terapéuticos. En el citado Código de Nuremberg, se considera que una investigación “para ser ética” debe estar basada en los resultados de experimentación animal y en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad, además, debe estar justificada por los resultados que se esperan obtener y, en cualquier caso, el sujeto de la investigación debe dar su consentimiento. Años más tarde, la Asamblea Médica Mundial, en su XVIII reunión, celebrada en Helsinki (1964) elaboró otro documento, conocido como la Declaración de Helsinki, en el que se especifican una serie de recomendaciones para orientar a los médicos en los trabajos de investigación biomédica en seres humanos. Entre ellas destacan: 123

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1. La investigación biomédica en seres humanos debe realizarse de acuerdo a los principios universalmente aceptados. 2. Debe estar basada en los resultados de la experimentación animal y de laboratorio. 3. Se debe realizar según un protocolo que será “examinado y enjuiciado” por un comité independiente. 4. La llevarán a cabo personas con la debida preparación científica y bajo la supervisión de un médico “competente”. 5. Siempre debe obtenerse el consentimiento informado de los sujetos de experimentación. La Declaración de Helsinki es revisada periódicamente con el fin de actualizar su contenido (Tokio 1975, Venecia 1983, Hong Kong 1989, Somerset West, 1996). Debido a lo difícil que es interpretar y aplicar estas recomendaciones ante situaciones concretas, el Congreso Norteamericano designó una comisión nacional -National Commission- para que elaborará un documento sobre la protección de los seres humanos que participan en un proyecto de investigación, y que sirviera de base para una posterior Reglamentación Federal. El documento resultante -Informe Belmont, 1978- enuncia los principios éticos básicos, a partir de los cuales se puedan “formular, criticar e interpretar reglas o normas específicas” de aplicación práctica en la investigación clínica con seres humanos. Estos principios éticos básicos son: - Respeto por las personas o principio de autonomía, cuya aplicación práctica es la obtención del consentimiento informado. - Beneficencia u obligación de proteger a las personas y asegurar su bienestar. Este principio así enunciado incluye, el denominado por el profesor Gracia(2) principio de “no-maleficencia”, basado en el principio hipocrático primun non nocere. - Justicia, referida a la justicia distributiva. Es decir, el reparto equitativo de las cargas y los beneficios, para todos los miembros de un clase similar de personas. Como resultado del Informe Belmont se publicó la primera normativa legal sobre investigación en seres humanos(3), que ha sido, y sigue siendo, referencia obligada en investigación clínica.

VALORACIÓN ÉTICA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Ante un proyecto de investigación clínica en seres humanos, y principalmente cuando se trata de un estudio experimental como es el ensayo clínico, además de que es obligado por la legislación vigente(4-6) la valoración ética del mismo, debe ser realizada por un grupo multidisciplinar de personas -el Comité Ético de Investigación Clínica-. Los aspectos mínimos que deben considerarse, y su relación con cada uno de los principios éticos básicos, ha sido detallado en una anterior publicación(7), y a modo de resumen, se muestran en la tabla I. El primer paso para que un protocolo de investigación sea considerado aceptable desde el punto de vista de la ética, es que la metodología a seguir sea correcta. Sólo si el método es el adecuado para que los resultados obtenidos sean válidos, se pueden analizar otros aspectos éticos relevantes. 124

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Tabla I

Principios éticos básicos y su relación con el ensayo clínico.

NO-MALEFICENCIA: Validez científica: Hipótesis plausible (justificación y objetivos). Corrección metodológica (asignación aleatoria, placebo). Tamaño de la muestra. Relación beneficio / riesgo. Competencia del equipo investigador. * Ensayos clínicos sin beneficio terapéutico para el sujeto del ensayo. JUSTICIA (DISTRIBUTIVA): Criterios de selección (inclusión / exclusión). Poblaciones vulnerables (menores e incapaces). Previsión de compensación por daños (seguro). Repercusión social y económica del ensayo. AUTONOMÍA: Consentimiento informado: Voluntariedad (sin presión externa ni influencia indebida). Información. Comprensión. Confidencialidad. BENEFICENCIA: Riesgo no superior al mínimo.

Entre los aspectos éticos más relevantes, que ya fueron referidos por Bradford Hill en 1963(8), y sobre los que no es fácil decidir, a la hora de hacer un análisis riguroso de un protocolo de investigación clínica, destacan: la asignación aleatoria, el uso del placebo y la información que se proporcionará a los sujetos del estudio para que el proceso de obtención del consentimiento informado sea adecuado.

ÉTICA DE LA ASIGNACIÓN ALEATORIA La asignación aleatoria a distintos grupos de intervención (terapéutica, diagnóstica u otra), es necesaria y fundamental si se quieren eliminar los posibles sesgos de selección, conscientes o inconscientes, por parte del investigador. Con ella se intenta que los resultados que se obtengan en los diferentes grupos a comparar sean debidos sólo a una u otra/s de las intervenciones realizadas, ya que se parte de la premisa de que un sujeto dado tiene la misma probabilidad de ser asignado a los diferentes grupos de intervención (cuando la asignación es 1:1). Por tanto, actualmente se considera que cualquier estudio experimental, diseñado para demostrar posibles relaciones causales, necesariamente requiere una correcta asignación aleatoria. Es decir, un ensayo clínico, por definición, ha de ser aleatorizado. 125

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Desde un punto de vista teórico, para que esté éticamente justificado que un determinado sujeto/paciente pueda recibir aleatoriamente uno u otro tratamiento, es necesario que ambos se consideren iguales en términos de eficacia y seguridad, o al menos, que esa posibilidad exista. Es lo que se conoce como Clinical Equipoise, es decir, sobre la base de los datos disponibles, una comunidad de médicos competentes estarían satisfechos de tener a sus pacientes con cualquiera de las estrategias terapéuticas que se evalúan en un ensayo clínico aleatorizado, puesto que ninguna de ellas ha sido establecida claramentes como preferible(9). El médico tiene la obligación moral de proporcionar al paciente el mejor tratamiento disponible, ello obligaría a que si el médico-investigador tiene una duda razonable de que un determinado tratamiento es superior a otro no debería participar en ese proyecto de investigación. La posibilidad de que sus pacientes puedan ser asignados al grupo de tratamiento de “menor eficacia”, le llevaría a un conflicto de intereses por su doble función de médico e investigador(10,11). Este conflicto es equiparable al establecido entre las teorías morales de Kant, y posteriormente Rawls, que consideran que los seres humanos, en virtud de su capacidad para pensar, están dotados de dignidad, y por tanto han de ser considerados como fines y no como medios, y las teorías utilitaristas de Bentham y Stuart Mill, que dicen que lo correcto es lo mejor para la mayoría. El argumento generalmente utilizado para justificar la asignación aleatoria es que ésta proporciona la validación de los resultados de los ensayos clínicos, lo que no ocurre con las opiniones o creencias de los investigadores. Por tanto, lo que no ha sido probado mediante ensayos clínicos aleatorizados puede ser correcto o erróneo, y en consecuencia al no conocer qué tratamiento es el mejor, éste no se puede administrar al paciente. Esta situación nos conduce a que, entonces, es obligado informar adecuadamente al paciente. Pero además, que el grado de evidencia que proporcionan los ensayos clínicos aleatorizados sea el de mayor certeza, no quiere decir que otros tipos de estudios no proporcionen conocimientos valorables. En definitiva, la pregunta ¿es éticamente aceptable la asignación aleatoria? debe contestarse en base a si existe una determinada terapia que es admitida por la comunidad científica como tratamiento de elección para la patología en estudio. Pero esto nos lleva a otro tema, no menos interesante y debatido, que es el grado de evidencia que proporcionan los diferentres tipos de estudios y a lo que se ha venido a denominar “Medicina basada en la evidencia”.

ÉTICA DEL PLACEBO La utilización de placebo, sustancia inerte sin actividad farmacológica, como control en los ensayos clínicos con asignación aleatoria, está metodológicamente justificada para evitar posibles sesgos de valoración por parte del investigador y/o paciente, o descartar posibles alteraciones/variaciones que ocurran durante el tratamiento y que estén relacionadas con la propia enfermedad u otros factores(12). También se han argüido otras razones como: establecer un punto de referencia, es decir, para saber si un nuevo tratamiento es mejor que nada, evitar decidir que tratamiento debe ser utilizado como control -no sólo en base a su eficacia- y demostrar más fácilmente significación estadística. Estos argumentos han sido rebatidos al considerar que no existe ningún principio científico que exija la comparación, en un ensayo clínico, con placebo ni 126

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Tabla II Directrices para la evaluación ética del uso de placebo en investigación clínica según el riesgo para los sujetos Placebo como comparador. Clinical Equipoise

Enfermedad o componente de la enfermedad Potencialmente mortal Molestias Molestias leves o grave importantes

SÍ

MÍNIMO1

MÍNIMO1

MÍNIMO

DUDOSA2

MÍNIMO1

MÍNIMO1

MÍNIMO

NO

SUPERIOR3

SUPERIOR3

MÍNIMO

Programar análisis intermedios. Tratar de definirla mediante técnicas metaanalíticas o empíricamente entre la comunidad de médicos. 3Valorar la posibilidad de reducir el riesgo con las medidas siguientes: a) Criterios de retirada precoz por ineficacia. b) Tratamiento de rescate. c) Tiempo de observación breve. d) Utilización de variables intermedias válidas. 1 2

en lugar de, ni asociado al tratamiento activo(13). Así, la cuestión es “conocer si un nuevo tratamiento es más o menos eficaz que el viejo, no si es más eficaz que nada”(11). Además, valorar la eficacia por el grado de significación estadística (criterio seguido por la FDA) para algunos autores(13) es un error. Considerando que la significación de una asociación depende de dos características: la fuerza de la asociación y la variabilidad estadística, un débil efecto puede ser “significativo”, si hay poca variabilidad estadística en su medición, mientras que un fuerte efecto puede no ser significativo si existe variabilidad sustancial en su medición. Las razones anteriormente apuntadas no son compartidas por toda la comunidad médica, como lo demuestra el gran número de cartas al editor de la revista en la que fueron publicadas. Otros posibles problemas éticos asociados al uso del placebo en investigación clínica como: a) el engaño, b) el daño directo por la aplicación del placebo, c) el posible empeoramiento de la enfermedad al sustituir un fármaco activo por placebo, en los períodos de preinclusión, lavado y retirada, y d) el posible daño indirecto por privación de un tratamiento validado, han sido identificados por otros autores(14). Considerando el principio de Clinical Equipoise, y la obligación moral del médico de proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento disponible, la utilización de placebo como comparador sería difícilmente justificable, desde la Ética, en la mayoría de los ensayos clínicos. No obstante, en estudios en los que el riesgo para los sujetos sea menor o igual al mínimo podría utilizarse placebo, sobre todo si la patología en estudio es banal o se conoce respuesta terapéutica al placebo. Si el riesgo fuera superior al mínimo, la excepción para el empleo de placebo debería poder justificarse si los beneficios esperados superan los posibles riesgos y se han tomado las medidas necesarias para minimizar éstos. En la tabla II se presentan unas directrices para la toma de decisiones, elaboradas por un grupo de trabajo de la Asociación de Bioética Fundamental y Clínica(14). 127

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INFORMACIÓN PARA LOS SUJETOS DEL ENSAYO. CONSENTIMIENTO INFORMADO La obtención del consentimiento informado de un sujeto/paciente previo a su inclusión en un ensayo clínico, además de un requisito legalmente establecido, es la aplicación práctica del principio de autonomía. Pero para que el consentimiento sea válido es preciso que el sujeto lo exprese libremente después de haber recibido y comprendido toda la información necesaria al respecto. Debe, por tanto, ser un proceso, en el que investigador responsable del estudio, proporcione la información necesaria sobre los objetivos del estudio, beneficios esperados, riesgos e incomodidades, alternativas posibles, voluntariedad de su participación, y resuelva cualquier duda formulada por el sujeto para que pueda tomar una decisión. La cantidad y la calidad de la información son aspectos frecuentemente debatidos en los Comités Éticos de Investigación Clínica. Aunque el Real Decreto 561/93, especifica cuales son los apartados mínimos que debe contener una hoja de información para los posibles participantes en un ensayo clínico, la extensión y forma en que éstos deben redactarse no puede ser delimitada. En principio, el criterio más seguido es el de “la persona razonable”, es decir, se debe informar de todo lo que una “persona razonable” desearía saber antes de tomar una decisión, incluyendo los posibles riesgos graves y frecuentes. Esta persona razonable estaría representada por los miembros ajenos a las profesiones sanitarias de los Comités Éticos de Investigación Clínica. Sin embargo, y en países con gran tradición autonomista como Estados Unidos, es todavía frecuente comprobar que la información dada a los participantes en ensayos clínicos no cumple los objetivos propuestos, ya que no siempre es comprendida en su totalidad(15-17). Quizás lo más difícil para el investigador responsable del estudio sea informar al sujeto de cómo y por qué se le asignará de forma aleatoria a los posibles grupos de tratamiento, sin caer en el engaño, y justificarlo en base a la incertidumbre sobre cual de los tratamientos es más eficaz. Situación que se complica aún más en los ensayos comparativos con placebo, y/o enmascarados.

CONCLUSIONES Los aspectos éticos anteriormente expuestos, no son sino algunos de los múltiples posibles que se plantean en la investigación clínica con medicamentos, si bien son fundamentales al evaluar un protocolo de investigación. Los Comités Éticos de Investigación Clínica, además, deben valorar cada uno de los apartados expuestos en la tabla I para lo cual deben conocer cual es la “evidencia científica”, en base a revisiones sistemáticas. Algunos autores han propuesto que para que las revisiones sistemáticas sean completas y contribuir a reducir el sesgo de publicación, los citados Comités condicionen su aprobación a la intención de publicar los resultados(18) y/o a la inclusión del ensayo en un registro de ensayos clínicos, que posteriormente pueda ser consultado(19).

BIBLIOGRAFÍA 1

Vollmann J. and Winau R. The Prussian Regulation of 1900: Early Ethical Standards for Human Experimentation in Germany. IRB A Review of Human Subjects Research 1996, 18:9-11.

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Siempre se ha considerado, desde una perspectiva histórica, que el punto de partida de la ética en investigación clínica es el Código de Nuremberg (1947), donde se recogen las conclusiones del proceso judicial que se siguió contra los responsables de los horrores de la experimentación nazi, en los prisioneros de guerra durante la Segunda Guerra Mundial. Sin embargo, recientemente se ha publicado un documento(1) que data de 1900, en el que la autoridad prusiana correspondiente, mediante una directiva dirigida a los directores médicos de hospitales universitarios, policlínicas y otros hospitales, les “aconseja” que no realicen ninguna intervención médica cuya finalidad no sea diagnóstica, terapéutica o de inmunización, si: 1) el sujeto es menor o no competente por otras razones, 2) el sujeto no ha dado su consentimiento de forma explícita, y 3) si el consentimiento no ha ido precedido de una explicación clara de las posibles consecuencias negativas de la intervención. Se puede compartir con Vollmann y Winau que dicho documento sentaba las bases del consentimiento informado, si bien sólo se refería a la investigación sin fines terapéuticos. En el citado Código de Nuremberg, se considera que una investigación “para ser ética” debe estar basada en los resultados de experimentación animal y en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad, además, debe estar justificada por los resultados que se esperan obtener y, en cualquier caso, el sujeto de la investigación debe dar su consentimiento. Años más tarde, la Asamblea Médica Mundial, en su XVIII reunión, celebrada en Helsinki (1964) elaboró otro documento, conocido como la Declaración de Helsinki, en el que se especifican una serie de recomendaciones para orientar a los médicos en los trabajos de investigación biomédica en seres humanos. Entre ellas destacan: 1. La investigación biomédica en seres humanos debe realizarse de acuerdo a los principios universalmente aceptados. 2. Debe estar basada en los resultados de la experimentación animal y de laboratorio. 3. Se debe realizar según un protocolo que será “examinado y enjuiciado” por un comité independiente. 4. La llevarán a cabo personas con la debida preparación científica y bajo la supervisión de un médico “competente”. 5. Siempre debe obtenerse el consentimiento informado de los sujetos de experimentación. La Declaración de Helsinki es revisada periódicamente con el fin de actualizar su contenido (Tokio 1975, Venecia 1983, Hong Kong 1989, Somerset West, 1996). Debido a lo difícil que es interpretar y aplicar estas recomendaciones ante situaciones concretas, el Congreso Norteamericano designó una comisión nacional -National Commission- para que elaborará un documento sobre la protección de los seres humanos que participan en un proyecto de investigación, y que sirviera de base para una posterior Reglamentación Federal. El documento resultante -Informe Belmont, 1978- enuncia los principios éticos básicos, a partir de los cuales se puedan “formular, criticar e interpretar reglas o normas específicas” de aplicación práctica en la investigación clínica con seres humanos. Estos principios éticos básicos son: - Respeto por las personas o principio de autonomía, cuya aplicación práctica es la obten129

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X ANEXO

DECLARACIÓN DE HELSINKI Recomendaciones para guía de médicos en investigación biomédica en la que participan sujetos humanos. Adoptada por la 18 Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio de 1964 y enmendada por la 29 Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre de 1975, la 35 Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre de 1983, y la 41 Asamblea Médica Mundial, Hong-Kong, septiembre de 1989; 48ª Asamblea General, Somerset West, República de Sudáfrica, Octubre de 1996.

INTRODUCCIÓN La misión del médico es la de salvaguardar la salud de la gente. Sus conocimientos y conciencia estarán dedicados al cumplimiento de esta misión. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial obliga al médico con las palabras "La salud de mi paciente será mi primera consideración" y el Código Internacional de Ética Médica declara que: "El médico actuará solamente en interés del paciente cuando al proporcionar cuidados médicos pudieran tener el efecto de debiliar las condiciones físicas y mentales del paciente. El objetivo de la investigación biomédica que implique seres humanos, debe ser mejorar el diagnóstico, procedimientos terapéuticos y profilácticos y el entendimiento de la etiología y patogénesis de la enfermedad. En la práctica médica diaria, la mayoría de los diagnósticos, procedimientos terapéuticos y profilácticos implican riesgos. Esto es aplicable, especialmente a la investigación biomédica. El progreso médico está basado en la investigación, que en última instancia, deberá apoyarse en la experimentación en la que participen seres humanos. En el campo de la investigación biomédica debe reconocerse una distinción fundamental entre investigación médica, en la que el objetivo es esencialmente diagnóstico o terapéutico para un paciente, y la investigación médica cuyo objetivo esencial es puramente científico y sin un valor directo diagnóstico o terapéutico para la persona objeto de la investigación. 131

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Debe tenerse un cuidado especial en la investigación que pueda afectar al medio ambiente y deberá respetarse el bienestar de los animales de investigación. Debido a que es esencial que los resultados de los experimentos de laboratorio sean aplicados a humanos para el ulterior conocimiento científico y para ayudar a la humanidad que sufre, la Asociación Médica Mundial ha preparado las siguientes recomendaciones como guía para cada uno de los médicos participantes en investigación biomédica en la que participen seres humanos. Deberán someterse a revisión en el futuro. Deberá enfatizarse que los patrones descritos son sólo una guía para los médicos de todo el mundo. Los médicos no están exentos de las responsabilidades criminales, civiles y éticas según las leyes de sus propios países.

I. PRINCIPIOS BÁSICOS 1. La investigación biomédica en la que participen seres humanos deberá estar de acuerdo con los principios científicos generalmente aceptados y deberá basarse en una adecuada experimentación de laboratorio y animal, realizada adecuadamente, así como en un perfecto conocimiento de la literatura científica. 2. El diseño y cumplimiento de cada uno de los procedimientos experimentales en los que participen seres humanos, deberá estar claramente definido en un protocolo experimental que deberá ser transmitido para consideración, comentarios y guía, a un comité especialmente designado e independiente del investigador y del patrocinador, asegurando que este comité independiente está en conformidad con las leyes y regulaciones del país en el que se realiza la investigación experimental. 3. La investigación biomédica en la que participen seres humanos deberá realizarse solamente por personas cualificadas científicamente y bajo la supervisión de un médico competente clínicamente. La responsabilidad del sujeto deberá recaer siempre en una persona médica cualificada y nunca en el sujeto de la investigación, aun a pesar de que éste haya otorgado su consentimiento. 4. La investigación médica, en la que participen humanos, no podrá realizarse legítimamente a menos que la importancia del objetivo guarde proporción con el riesgo inherente al sujeto. 5. Cada proyecto de investigación biomédica en el que participen humanos deberá estar precedido por una cuidadosa valoración de los posibles riesgos en comparación con los beneficios que se buscan para el paciente o para otros. Deberá prevalecer, en todo momento, el interés del sujeto sobre cualquier otro interés científico y social. 6. Siempre se ha de respetar la integridad y seguridad del sujeto participante en la investigación. Se tomarán todas las precauciones para respetar la confidencialidad del sujeto y minimizar el impacto que pudiera tener el estudio sobre su integridad física y mental, así como sobre su personalidad. 7. Los médicos deberían abstenerse de participar en proyectos de investigación a menos que estén seguros de que los riesgos son predecibles. Los médicos deberán abandonar cualquier investigación en la que se encuentre que los riesgos son superiores a los beneficios potenciales. 132

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8. En lo referente a la publicación de los resultados de su investigación, el médico está obligado a mantener la exactitud de los resultados. Los informes de experimentación que no estén de acuerdo con los principios establecidos en esta Declaración, no deberán ser aceptados para su publicación. 9. En cualquier investigación con seres humanos, cada sujeto debe ser informado adecuadamente de los objetivos, métodos, posibles beneficios y riesgos potenciales del estudio, así como también de las incomodidades que conllevará. Deberán ser informados de que tienen total libertad para abstenerse de participar en el estudio y de que son libres para revocar su consentimiento de participación en cualquier momento. El médico deberá pedir al sujeto su consentimiento libre e informado, preferiblemente por escrito. 10. Al obtener el consentimiento informado para un proyecto de investigación, el médico deberá ser especialmente cauto de si el sujeto tiene una relación de dependencia con él o de si accede a otorgar su consentimiento bajo presión. En este caso, el consentimiento informado deberá ser solicitado por un médico que no esté ligado a la investigación y que no tenga relación oficial con el proyecto. 11. En caso de incompetencia legal, el consentimiento informado deberá solicitarse al responsable legal, de acuerdo con la legislación nacional. Cuando la incapacidad física o mental hace imposible el otorgamiento del consentimiento informado, o cuando el sujeto sea un menor, el permiso del familiar responsable sustituye al del sujeto, de acuerdo con la legislación nacional. Siempre que el menor pueda otorgar su consentimiento, se deberá solicitar el consentimiento del menor, además del consentimiento del responsable legal del mismo. 12. El protocolo de investigación siempre deberá contener una declaración de las consideraciones éticas apropiadas y deberá indicar que se cumplen los principios enunciados en esta Declaración.

II. INVESTIGACIÓN MÉDICA COMBINADA CON ATENCIÓN PROFESIONAL (INVESTIGACIÓN CLÍNICA) 1. En el tratamiento de la persona enferma, el médico deberá tener libertad para utilizar cualquier nuevo diagnóstico o medida terapéutica, si, en su criterio, ofrece una esperanza de salvar la vida, restablecer la salud o aliviar el sufrimiento. 2. Los posibles beneficios, peligros e incomodidades de un nuevo método, deberán valorarse frente a las ventajas del mejor diagnóstico y del mejor método terapéutico. 3. En cualquier estudio médico -incluyéndose a los sujetos del grupo control- deberá asegurárseles el mejor diagnóstico y método terapéutico disponible. Esto no excluye la utilización de placebo en estudios donde exista métodos diagnósticos o terapéuticos adecuados. 4. La negativa del paciente a participar en un estudio nunca deberá interferir en la relación médicopaciente. 5. Si el médico considera esencial no solicitar el consentimiento informado, deberá manifestar las razones concretas de esta decisión en el protocolo experimental, para su transmisión al comité independiente (1,2). 133

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6. El médico puede combinar la investigación médica con la práctica profesional, ya que el objetivo es la adquisición de nuevos conocimientos médicos, solamente hasta el extremo de que la investigación médica está justificada en base a su potencial valor diagnóstico o terapéutico para el paciente.

III. INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA NO TERAPÉUTICA EN LA QUE PARTICIPEN HUMANOS (INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA NO CLÍNICA) 1. En la pura aplicación científica de la investigación médica realizada en seres humanos, es obligación y deber del médico ser el protector de la vida y de la salud de aquella persona en la que esté realizando dicha investigación. 2. Los sujetos deberán ser voluntarios -bien sean personas sanas o pacientes- para quienes el diseño del experimento no está relacionado con su enfermedad. 3. El investigador o el equipo de investigación deberá terminar dicha investigación si en su criterio puede, de continuarse, ser lesiva para el individuo. 4. En la investigación en humanos, el interés de la ciencia y la sociedad nunca prevalecerá sobre cualquier consideración relacionada con el bienestar del sujeto.

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ANEXO

BOE Boletín Oficial del Estado Año CCCXXXIII

Jueves 13 de mayo de 1993

Número 114 FASCICULO PRIMERO

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO Medicamentos. Ensayos clínicos.- Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. B.6 Página 14346

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DISPONGO: Título I Consideraciones generales y principios básicos Artículo 1. Ambito de aplicación. Este Real Decreto se refiere a todos los ensayos clínicos con medicamentos o productos en fase de investigación clínica que se realicen en España, incluyendo radiofármacos, hemoderivados, alergenos, plantas medicinales y todas aquellas sustancias consideradas como medicamentos en el artículo 8 de la Ley 25/1990 del Medicamento.

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO 12483 Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad, dispone en su artículo 95, apartado 2, que para la circulación y uso de los medicamentos y productos sanitarios que se les asimilen, se requerirá autorización previa. Para los demás productos y artículos sanitarios se podrá exigir autorización previa individualizada o el cumplimiento de condiciones de homologación, señalando en el apartado 4 del mismo artículo que el procedimiento de autorización asegurará que se satisfacen las garantías de eficacia, tolerancia, pureza y estabilidad que marquen la legislación sobre medicamentos y demás disposiciones que sean de aplicación. En especial se exigirá la realización de ensayos clínicos controlados. Por su parte, la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, dedica el Título III a regular la realización de ensayos clínicos de medicamentos. Partiendo de los conceptos básicos sobre el ensayo clínico contenidos en la citada Ley del Medicamento, se hace necesario determinar mediante el presente reglamento las funciones y responsabilidades concretas de los agentes implicados en la realización de ensayos clínicos, así como los requisitos necesarios para su autorización, en el sector de los medicamentos, que actualiza y sustituye lo expresado en el Real Decreto 944/1978, de 14 de abril, y la Orden ministerial de 3 de agosto de 1982. La calificación como producto en fase de investigación clínica de las nuevas entidades químicas o biológicas por parte de la Administración antes de permitir la realización de ensayos clínicos en humanos, pretende velar por la seguridad e integridad física y proteger los derechos de los individuos que participen en el programa de investigación, y que ésta se realice de acuerdo con la metodología adecuada para garantizar la validez interna y externa de los ensayos clínicos. De este modo los resultados obtenidos podrán ser utilizados para avalar la solicitud de autorización para la comercialización de dichos productos. De acuerdo con la directiva 91/507/CEE, de 19 de julio, que modifica el anexo de la directiva 75/318/CEE, de 20 de mayo, todos los ensayos clínicos en todas las fases, incluyendo aquellos de biodisponibilidad y bioequivalencia, se realizarán según las normas de buena práctica clínica. Estas normas pretenden garantizar que los ensayos clínicos sean diseñados, realizados y comunicados de modo que se asegure que los datos sean fiables y que se protejan los derechos de los sujetos. El seguimiento de dichas normas mejorará la calidad de la investigación clínica y permitirá el mutuo reconocimiento entre las Administraciones Sanitarias de los diferentes Estados con respecto a los resultados de los ensayos clínicos realizados. Por ello, en este reglamento se hace referencia a la necesidad de seguir las normas de buena práctica clínica y se recogen los aspectos mínimos que serán de obligado cumplimiento para los ensayos clínicos con medicamentos. El presente Real Decreto se dicta al amparo de lo dispuesto en el artículo 149.1.1.ª y 16.ª de la Constitución, en concordancia con el artículo 2.1 y 2 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. En su virtud, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, oídos los sectores afectados, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión de 16 de abril de 1993,

Artículo 2. Definición de ensayo clínico con medicamentos. 1. De acuerdo con el artículo 59 de la Ley 25/1990 del Medicamento, se considera ensayo clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines: a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano. b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada. c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. 2. Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en el que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención terapéutica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamente, el proceso de prescripción médica habitual. 3. Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso distinto de las autorizadas. 4. No se considera ensayo clínico la administración de la sustancia o medicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica habitual con el único propósito de conseguir un beneficio para el mismo, de acuerdo con lo previsto en el artículo 23 de este Real Decreto referente al uso compasivo de medicamentos. La práctica médica y la libertad profesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso, ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos o no declarados a la autoridad sanitaria. Artículo 3. Tipos de ensayos clínicos según sus objetivos. De acuerdo con los objetivos perseguidos y la información disponible se distinguen los siguientes tipos de ensayos clínicos en el desarrollo de un fármaco: 1. Ensayos clínicos en fase I: constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica que proporcionarán información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes, y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores. 2. Ensayos clínicos en fase II: representan el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realizan en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tienen como objetivo: proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosisrespuesta del mismo, conocer las variaciones empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria a los tratamientos. 3. Ensayos clínicos en fase III: son ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental

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recurre, para evaluar la respuesta, a una tercera persona que desconoce el tratamiento que está recibiendo cada sujeto.

intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que iría destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados. 4. Ensayos clínicos en fase IV: son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización. Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II y III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.

Artículo 7. Ensayo clínico piloto. Es aquel que se realiza como paso previo a otros estudios más amplios con el fin de conocer datos que permitan un diseño más adecuado, establecer su viabilidad, así como determinar el tamaño de la muestra para posteriores estudios. Debe especificarse, siempre que proceda, esta característica. Artículo 8. Protocolización de un ensayo clínico. a) Las características de un ensayo clínico estarán íntegramente definidas en un protocolo y la realización del ensayo se ajustará al contenido del protocolo autorizado tal y como se especifica en el apartado 2 del artículo 66 de la Ley del Medicamento. b) Se define como protocolo el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previsto de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y desarrollará el ensayo. c) Todo protocolo de ensayo clínico estará redactado, al menos, en la lengua española oficial del Estado. Incluirá los siguientes apartados básicos: 1. Resumen. 2. Indice. 3. Información general. 4. Justificación y objetivos. 5. Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo. 6. Selección de los sujetos. 7. Descripción del tratamiento. 8. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta. 9. Acontecimientos adversos. 10. Aspectos éticos. 11. Consideraciones prácticas. 12. Análisis estadístico.

Artículo 4. Tipos de ensayos clínicos según el número de centros participantes. 1. Ensayo clínico unicéntrico: es aquel realizado por un solo investigador o equipo de investigación en un centro hospitalario o extrahospitalario. 2. Ensayo clínico multicéntrico: es aquel realizado en dos o más centros con un mismo protocolo y un coordinador que se encargará del procesamiento de todos los datos y del análisis de los resultados. Artículo 5. Tipos de ensayos clínicos en función de su metodología. 1. Ensayo clínico controlado: es el que comporta una comparación con un grupo control o testigo. El ensayo clínico controlado aleatorizado incluye al menos dos grupos de voluntarios, pacientes o sanos, cuya asignación a un tratamiento experimental o control se realiza al azar de forma que ni el sujeto ni el médico responsable de su elección o tratamiento puedan influir en su asignación. Tanto la selección de sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos los grupos. En la gran mayoría de los casos es la única forma científicamente válida para evaluar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica. Estos ensayos pueden ser: a) Ensayo clínico con grupos cruzados: ensayo clínico en el que los tratamientos experimental y control son administrados a cada individuo en períodos sucesivos que han sido determinados aleatoriamente, lo que permite a cada sujeto ser propio control. b) Ensayo clínico con grupos paralelos: ensayo clínico en el cual uno o varios grupos de sujetos son asignados a recibir el tratamiento experimental al mismo tiempo que otro grupo recibe el tratamiento control. c) Ensayo clínico secuencial: es aquel en el que poniendo a prueba una hipótesis específica, el número de sujetos no está prefijado de antemano, sino que depende de los resultados que se van obteniendo a lo largo del mismo. 2. Ensayo clínico no controlado: es el que no comporta una comparación con un grupo control o testigo.

Anexo I. Cuaderno de recogida de datos. Anexo II. Manual del investigador. Anexo III. Procedimientos normalizados de trabajo. Anexo IV. Memoria analítica de las muestras a utilizar. El contenido de cada uno de estos apartados queda descrito a título orientativo en el anexo 1 de este Real Decreto. Artículo 9. Producto en fase de investigación clínica (PEI). 1. Se denomina producto en fase de investigación clínica aquel que ha sido calificado como tal por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y se destina únicamente a ser utilizado, por expertos calificados por su formación científica y experiencia para la investigación, en personas para valorar su seguridad y eficacia. 2. La calificación de producto en fase de investigación clínica se otorgará mediante Resolución de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en la que se enumerarán las indicaciones concretas que pueden ser objeto de investigación clínica y con las limitaciones, plazos, condiciones, requisitos y garantías que en su caso, se establezcan. Contra esta Resolución podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común. 3. Necesitan obtener la calificación de producto en fase de investigación clínica antes de poder ser utilizados en investigación clínica en nuestro país las entidades químicas o biológicas que no sean principio activo de especialidades farmacéuticas registradas en España.

Artículo 6. Tipos de ensayos clínicos según su grado de enmascaramiento. Según las medidas que se tomen para evitar la subjetividad de los resultados se distinguen los siguientes tipos de ensayos clínicos: 1. Abierto o no ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador conocen el grupo de tratamiento al que aquél ha sido asignado. 2. Simple ciego: son aquellos ensayos en los que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento al que pertenece. 3. Doble ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador desconocen la asignación a los grupos de tratamiento. 4. Evaluación ciega por terceros: en estos ensayos clínicos se

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do no puedan ser efectuados en sujetos no afectados por estas condiciones especiales, debido a que la patología en estudio sea la propia de aquéllos. En estos casos, el consentimiento se obtendrá de la forma que se indica en el apartado 5 del artículo 12. 3. No obstante, en los sujetos referidos en el apartado anterior podrán realizarse ensayos sin fines terapéuticos si el Comité Etico de Investigación Clínica determina que se cumple todo lo siguiente: a) La adopción de las medidas necesarias que garanticen que el riesgo sea mínimo. b) Las experiencias a que van a ser sometidos son equivalentes a las que corresponden a su situación médica, psicológica, social o educacional. c) Del ensayo se obtendrán conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situación objeto de investigación, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla. d) Estos conocimientos no pueden ser obtenidos de otro modo. e) Existen garantías sobre la correcta obtención del consentimiento informado, de acuerdo con lo contemplado en el artículo 12 del presente Real Decreto. 4. En mujeres gestantes o en período de lactancia sólo se podrán realizar ensayos clínicos sin finalidad terapéutica cuando el Comité Etico de Investigación Clínica concluya que no suponen ningún riesgo previsible para su salud ni para la del feto o niño y que se obtendrán conocimientos útiles y relevantes sobre el embarazo o la lactancia. 5. Los sujetos participantes en ensayos sin interés terapéutico particular recibirán del promotor la compensación pactada por las molestias sufridas. La cuantía de la compensación económica estará en relación con las características del ensayo, pero en ningún caso será tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del interés por el avance científico. En los casos extraordinarios de investigaciones sin fines terapéuticos en menores e incapaces o personas con la competencia o autonomía disminudidas, se tomarán las medidas necesarias para evitar la posible explotación de estos sujetos. 6. La contraprestación que se hubiere pactado por el sometimiento voluntario a la experiencia se percibirá en todo caso, si bien se reducirá equitativamente según la participación del sujeto en la experimentación, en el supuesto de que desista. 7. Todas las partes implicadas en un ensayo clínico guardarán la más estricta confidencialidad de forma que no se viole la intimidad personal ni familiar de los sujetos participantes en el mismo. Asimismo deberán tomarse las medidas apropiadas para evitar el acceso de personas no autorizadas a los datos del ensayo. 8. El tratamiento de los datos de carácter personal de los sujetos participantes en el ensayo se ajustará a lo establecido en la Ley Orgánica 5/1992, de 29 de octubre, de Regulación del tratamiento automatizado de los datos de carácter personal, en especial en lo que al consentimiento del afectado se refiere.

4. Para obtener la calificación de producto en fase de investigación clínica se garantizará la calidad del producto y que éste es apto para la investigación clínica en las indicaciones propuestas mediante los estudios preclínicos necesarios para establecer su perfil farmacológico y toxicológico. Si la fase de investigación lo justifica serán necesarios además datos de estudios clínicos previos. 5. La calificación de producto en fase de investigación clínica tendrá una validez de dos años, salvo que en la resolución se indique otro plazo menor, y sin perjuicio de su ulterior renovación o prórroga. 6. La extensión de la información requerida dependerá del plan de investigación propuesto, de la novedad del producto, de los riesgos previsibles y de los conocimientos previos sobre el producto o la indicación en estudio. 7. La documentación que avala la autorización del producto en fase de investigación clínica se concibe como una información científica que se actualizará de forma periódica en base a los hallazgos preclínicos y clínicos obtenidos en cada fase del programa de investigación propuesto. En cualquier momento, la documentación que obra en poder de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios será suficiente para justificar cada ensayo clínico propuesto. 8. El contenido de la documentación presentada para la solicitud de producto en fase de investigación clínica será tratado de forma confidencial, sin perjuicio de la información que resulte necesaria para las actuaciones propias de las inspecciones de las Administraciones Sanitarias sobre ensayos clínicos. Artículo 10. Respeto a postulados éticos. 1. Todos los ensayos clínicos habrán de contar, antes de poder ser realizados, con el informe previo del correspondiente Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC). 2. Los ensayos clínicos se realizarán en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica con seres humanos, siguiéndose a estos efectos los contenidos en la declaración de Helsinki y sucesivas actualizaciones. Se obtendrá y documentará el consentimiento informado, libremente expresado, de cada uno de los sujetos del ensayo antes de su inclusión, en los términos del artículo 12 del presente Real Decreto. 3. Sólo se podrán realizar ensayos clínicos cuando se cumplan todos los principios siguientes: a) Los datos preclínicos sobre el producto en estudio sean razonablemente suficientes para garantizar que los riesgos para el sujeto en quien se realiza el ensayo son admisibles. b) El estudio se base en los conocimientos actuales disponibles, la información buscada suponga, presumiblemente, un avance en el conocimiento científico sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud y su diseño minimice los riesgos para los sujetos participantes en el mismo. c) La importancia de la información buscada justifique el riesgo al que se exponen los sujetos participantes en el ensayo clínico.

Artículo 12. Consentimiento informado. 1. Es imprescindible que el sujeto otorgue libremente su consentimiento informado antes de poder ser incluido en un ensayo clínico. 2. Todas las personas implicadas en un ensayo clínico evitarán cualquier influencia sobre el sujeto participante en el ensayo. 3. El consentimiento informado es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el ensayo clínico, después de haber comprendido la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y responsabilidades, tal como se recoge en el anexo 6, aparta-

Artículo 11. Sujetos del ensayo. 1. Es sujeto del ensayo la persona sana o enferma que participa en un ensayo clínico, después de haber otorgado libremente su consentimiento informado. En los ensayos clínicos sin beneficio directo para la salud de los voluntarios participantes, el riesgo que estos sujetos asuman estará justificado en razón del beneficio esperado para la colectividad. 2. En menores de edad e incapaces y en personas con la autonomía o competencia disminuida para dar su consentimiento, sólo podrán realizarse ensayos de interés para su salud particular cuan-

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ensayo clínico, al investigador principal y sus colaboradores o al titular del hospital o centro donde se realice el ensayo. 5. Se presume, salvo prueba en contrario, que los daños que afecten a la salud de la persona sujeta a ensayo, durante la realización del mismo y en el año siguiente a la terminación del tratamiento, se han producido como consecuencia del ensayo. Sin embargo, una vez concluido el año, el sujeto del ensayo está obligado a probar el nexo entre el ensayo y el daño producido. 6. A los efectos del régimen de responsabilidad previsto en el presente artículo, se considerará objeto de resarcimiento todos los gastos derivados del menoscabo en la salud del sujeto sometido al ensayo, así como los perjuicios económicos que de dicho menoscabo directamente se deriven, siempre que éste sea consecuencia del sometimiento al ensayo clínico. No será objeto de resarcimiento bajo el régimen de responsabilidad previsto en el presente artículo, el daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo cuando éste sea inherente a la patología objeto de estudio, o se incluya dentro de los efectos secundarios propios de la medicación prescrita para dicha patología, así como de la evolución propia de su enfermedad como consecuencia de la ineficacia del tratamiento. 7. El importe mínimo que en concepto de responsabilidad civil estará asegurado será de 30 millones de pesetas por sujeto sometido a ensayo clínico, en concepto de indemnización a tanto alzado. En caso de que dicha indemnización se fije como renta anual constante o creciente, el límite de cobertura de dicho seguro será de al menos tres millones de pesetas anuales por sujeto sometido a ensayo clínico. Se autoriza al Ministro de Sanidad y Consumo para revisar los límites anteriormente establecidos.

do 1. El documento de consentimiento informado (anexo 6, apartados 2 ó 3) acredita que dicho consentimiento ha sido otorgado. 4. El sujeto expresará su consentimiento preferiblemente por escrito (anexo 6, apartado 2) o, en su defecto, de forma oral ante testigos independientes del equipo investigador que lo declararán por escrito bajo su responsabilidad (anexo 6, apartado 3). En aquellos ensayos sin interés terapéutico particular para el sujeto, su consentimiento constará necesariamente por escrito. 5. En los casos de sujetos menores de edad e incapaces, el consentimiento lo otorgará siempre por escrito su representante legal (anexo 6, apartado 4), tras haber recibido y comprendido la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan y, en todo caso, cuando el menor tenga doce o más años, deberá prestar además su consentimiento (anexo 6, apartado 2) para participar en el ensayo, después de haberle dado toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. El consentimiento del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del ensayo. 6. En el caso excepcional en que por la urgencia de la aplicación del tratamiento no fuera posible disponer del consentimiento del sujeto o de su representante legal en el momento de su inclusión en el ensayo clínico, este hecho será informado al Comité Etico de Investigación Clínica y al promotor por el investigador, explicando las razones que han dado lugar al mismo. En cualquier caso, esta situación estará prevista en el protocolo del ensayo clínico aprobado por el correspondiente Comité Etico de Investigación Clínica y únicamente procederá cuando tenga un específico interés terapéutico particular para el paciente. El sujeto o su representante legal será informado en cuanto sea posible y otorgará su consentimiento para continuar en el ensayo si procediera. Esta circunstancia excepcional sólo podrá aplicarse a ensayos clínicos con interés terapéutico particular para el paciente. 7. El sujeto participante en un ensayo clínico o su representante podrán revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de causa y sin que por ello se derive para él responsabilidad ni perjuicio alguno.

Artículo 14. Promotor. 1. Es promotor del ensayo clínico la persona física o jurídica que tiene interés en su realización, firma las solicitudes de autorización dirigidas al Comité Etico de Investigación Clínica o a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y se responsabiliza de él, incluyendo su organización, comienzo y financiación. 2. Las obligaciones del promotor son las siguientes: a) Establecer unos procedimientos normalizados de trabajo. b) Firmar junto con le investigador el protocolo y cualquier modificación del mismo. c) Seleccionar al investigador más adecuado según su calificación y medios disponibles y asegurarse de que éste llevará a cabo el estudio tal como está especificado en el protocolo. d) Proporcionar toda la información básica y clínica disponible del producto en investigación y actualizar la misma a lo largo del ensayo. e) Solicitar el informe del ensayo por parte del Comité Etico de Investigación Clínica y la autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios e informarles o solicitar su autorización, según proceda y sin perjuicio de la comunicación a las Comunidades Autónomas, en caso de modificaciones, violaciones del protocolo o interrupción del ensayo y las razones para ello. f) Suministrar el medicamento que se va a investigar, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricación y que las muestras están adecuadamente envasadas y etiquetadas. También es responsable de la conservación de muestras y sus protocolos de fabricación y control, del registro de las muestras entregadas y de asegurarse que en el centro donde se realiza el ensayo existirá un procedimiento correcto de manejo, conservación y uso de dichas muestras. g) Designar el monitor que vigilará la marcha del ensayo. h) Comunicar a las autoridades sanitarias y a los Comités Eticos de Investigación Clínica involucrados en el ensayo:

Artículo 13. Del seguro de los sujetos del ensayo. 1. La iniciación de un ensayo clínico con productos en fase de investigación clínica o para nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados o cuando no exista interés terapéutico para el sujeto del ensayo, sólo podrá realizarse si previamente se ha concertado un seguro que cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del mismo pudieran resultar para la persona en que hubiere de realizarse. 2. El promotor del ensayo es el responsable de la contratación de dicho seguro de responsabilidad civil y éste cubrirá las responsabilidades del promotor, del investigador y sus colaboradores y del titular del hospital o centro donde el ensayo se realice. 3. Cuando por cualquier circunstancia el seguro no cubra enteramente los daños, el promotor del ensayo clínico, el investigador principal y el titular del hospital o centro donde se realice el ensayo, son solidariamente responsables, sin necesidad de que medie culpa, del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clínico, así como de los perjuicios económicos que de dicho daño directamente se deriven, siempre y cuando éste sea consecuencia del tratamiento con la sustancia o producto objeto del ensayo o de las medidas terapéuticas o diagnósticas que se adopten durante la realización del mismo. 4. Ni la autorización administrativa ni el informe del Comité Etico de Investigación Clínica eximirán de responsabilidad al promotor del

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c) Obtener el consentimiento informado de los sujetos antes de su inclusión en el ensayo. d) Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta. e) Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor. f) Garantizar que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo. g) Informar regularmente al Comité Etico de Investigación Clínica de la marcha del ensayo. h) Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del informe final del ensayo, dando su acuerdo al mismo con su firma.

1.º Los acontecimientos adversos graves e inesperados que puedan estar relacionados con los tratamientos en investigación, ocurridos dentro o fuera de España. 2.º Cualquier información derivada de estudios realizados en animales, que sugiera un riesgo significativo para los seres humanos, incluyendo cualquier hallazgo de teratogenicidad o carcinogenicidad. El promotor junto con el investigador tomarán las medidas necesarias para la protección de los sujetos del ensayo. i) Proporcionar al investigador y al Comité Etico de Investigación Clínica cuando proceda, cualquier información de importancia inmediata a la que tenga acceso durante el ensayo. j) Proporcionar compensación económica a los sujetos en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensayo. Proporcionar al investigador cobertura legal y económica en estos casos excepto cuando la lesión sea consecuencia de negligencia o mala práctica del investigador. k) Acordar con el investigador las obligaciones en cuanto a procesamiento de datos, elaboración de informes y publicación de resultados. En cualquier caso, el promotor es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.

Artículo 17. Normas de buena práctica clínica. 1. Son aquellas normas según las cuales los ensayos clínicos son diseñados, realizados y comunicados de modo que se asegure que los datos son fiables y que se protegen los derechos y la integridad de los sujetos, manteniendo la confidencialidad de sus datos. 2. Las normas de buena práctica clínica señalan las responsabilidades de los diferentes implicados en cada una de las fases de planificación y ejecución de un ensayo clínico y requieren la existencia de unos procedimientos preestablecidos por escrito que se apliquen de forma sistemática en la organización, dirección, recogida de datos, documentación y verificación de los ensayos clínicos (procedimientos normalizados de trabajo). Artículo 18. Muestras para investigación clínica. 1. Las muestras de medicamentos o productos en fase de investigación clínica para utilización en ensayos clínicos serán proporcionadas gratuitamente por el promotor. En situaciones especiales podrán autorizarse ensayos en los que se contemplen otras vías de suministro. Todas las muestras sobrantes serán devueltas al promotor una vez finalizado el período de tratamiento del ensayo clínico. 2. El Director Técnico responsable de las muestras de un ensayo clínico garantizará la fabricación y adecuada calidad de las mismas según las normas de correcta fabricación. En caso de que las muestras sean productos de importación avalará la calidad de las mismas, debiendo para ello adoptar las comprobaciones y controles adecuados. Asimismo remitirá a las autoridades competentes muestras de los productos que serán utilizados en el ensayo clínico cuando le sean solicitadas. 3. Las muestras para un ensayo clínico irán envasadas y acondicionadas convenientemente. Su etiquetado o rotulación permitirá, en cualquier momento, su perfecta identificación. En la etiqueta constarán, como mínimo, los siguientes datos: a) Código del protocolo. b) Número de unidades y forma galénica. c) Vía de administración. d) Nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora. e) Nombre del Director Técnico responsable. f) Número de lote. g) Fecha de caducidad, si la hubiera. h) Condiciones especiales de conservación, si las hubiera. i) La inscripción «Muestra para investigación clínica». En los ensayos de carácter doble ciego, el número de lote, el nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora y el nombre del técnico responsable de las muestras no se incluirán en la etiqueta, sino en el documento que contenga la identificación del tratamiento, con el fin de no romper la igualdad entre las muestras. Con este mismo fin, cuando difieran las fechas de caducidad o las condiciones de conservación de los productos en comparación, figurará en las etiquetas la más restrictiva de ellas.

Artículo 15. Monitor. 1. Es monitor del ensayo clínico el profesional capacitado con la necesaria competencia clínica elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realización el ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal cuando estas condiciones no concurran en la misma persona. 2. Las obligaciones del monitor son las siguientes: a) Trabajar de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo del promotor, visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, así como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusión en el ensayo. b) Cerciorarse de que los investigadores y el centro donde se realizará la investigación son adecuados para este propósito. c) Asegurarse de que tanto el investigador principal como sus colaboradores han sido informados adecuadamente y garantizar en todo momento una comunicación rápida entre investigador y promotor. d) Comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado. e) Remitir al promotor informes de las visitas de monitorización y de todos los contactos relevantes con el investigador. Artículo 16. Investigador. 1. El investigador principal es quien dirige la realización práctica del ensayo y firma junto con el promotor la solicitud, corresponsabilizándose con él. 2. Solamente podrá actuar como investigador principal un profesional sanitario suficientemente calificado para evaluar la respuesta a la sustancia o medicamento objeto de estudio, con experiencia en investigación y en el área clínica del ensayo propuesto y con reconocidos criterios de ética e integridad profesional. 3. En todo caso, los ensayos clínicos en humanos se realizarán bajo la vigilancia de un médico con la necesaria competencia clínica. 4. Son obligaciones del investigador: a) Estar de acuerdo y firmar junto con el promotor el protocolo del ensayo. b) Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos.

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3. Los Comités Eticos de Investigación Clínica podrán conocer el presupuesto del ensayo y evaluarán algunos de los contenidos de los presupuestos tales como las compensaciones para los sujetos participantes en el ensayo.

4. La distribución al investigador de las muestras para ensayo se realizará a través del servicio de farmacia del hospital donde se realice la investigación. Dichos servicios acusarán recibo por escrito de la entrega de los productos y se responsabilizarán de su correcta conservación y dispensación; asimismo controlarán la medicación sobrante al final del ensayo. Si el ensayo se realiza en el medio extrahospitalario, las obligaciones fijadas en este punto serán asumidas por los servicios farmacéuticos de las estructuras de atención primaria o, en caso de no existir, por los servicios de farmacia de los hospitales de referencia y, de forma extraordinaria, por el investigador principal del ensayo. 5. El promotor conservará en el archivo principal del ensayo los protocolos de fabricación y control de los lotes de productos fabricados para el ensayo clínico. Asimismo las muestras de cada lote se conservarán hasta doce meses después de la fecha de caducidad.

Artículo 21. Archivo de la documentación del ensayo. 1. El promotor del ensayo es responsable del archivo de la documentación del ensayo. 2. El investigador se ocupará de que los códigos de identificación de los sujetos se conserven durante al menos quince años después de concluido o interrumpido el ensayo. 3. Las historias clínicas de los pacientes y demás datos originales se conservarán el máximo período de tiempo que permita el hospital, la institución o la consulta privada donde se haya realizado el ensayo. 4. El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Estos documentos incluirán: a) El protocolo, incluyendo su justificación, objetivos, diseño estadístico y metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores de los productos de investigación que se empleen. b) Los procedimientos normalizados de trabajo. c) Todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos. d) El manual del investigador. e) El cuaderno de recogida de datos de cada sujeto. f) El informe final. g) El certificado de auditoría, cuando proceda. 5. El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta cinco años después de haberse agotado el plazo de validez del medicamento. 6. Se documentará todo cambio que se produzca en la posesión de los datos. 7. Todos los datos y documentos se pondrán a disposición de las autoridades competentes si éstas así lo solicitan. 8. Se asegurará, en todo caso, la confidencialidad de los datos y documentos contenidos en el archivo.

Artículo 19. Acontecimientos adversos. 1. Definiciones: a) Acontecimiento adverso: es cualquier experiencia no deseable que ocurra a un sujeto durante un ensayo clínico, se considere o no, relacionada con los productos en investigación. b) Acontecimiento adverso grave: es aquel que produce la muerte, amenaza la vida, produce incapacidad permanente o da lugar a hospitalización o prolongación de la misma. Además se considerarán siempre graves las anomalías congénitas y los procesos malignos. c) Acontecimiento adverso inesperado: es una experiencia no descrita (en naturaleza, gravedad o frecuencia) en el manual del investigador. 2. El investigador está obligado a notificar de forma inmediata al promotor del estudio los acontecimientos adversos graves o inesperados. El promotor notificará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y a los Comités Eticos de Investigación Clínica involucrados en el ensayo los acontecimientos graves e inesperados que puedan estar relacionados con los tratamientos en investigación que hayan ocurrido tanto en España como en otros países, en el formulario de notificación recogido en el anexo 8 en los plazos que se establezcan, sin perjuicio de la comunicación a las Comunidades Autónomas. Los acontecimientos adversos graves esperados, los no graves y aquellos que se consideren no relacionados con los tratamientos en estudio serán incluidos de forma tabulada en el informe anual o final del ensayo clínico.

Artículo 22. Publicaciones. 1. La publicación de los ensayos clínicos autorizados se realizará en revistas científicas y con mención del Comité Etico de Investigación Clínica correspondiente. 2. Cuando se hagan públicos estudios y trabajos de investigación sobre medicamentos dirigidos a la comunidad científica, se harán constar los fondos obtenidos por el autor por o para su realización y la fuente de financiación. 3. Se mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo. 4. Los resultados o conclusiones de los ensayos clínicos se comunicarán prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser divulgados al público no sanitario. No se darán a conocer de modo prematuro o sensacionalista procedimientos de eficacia todavía no determinada o exagerar ésta. 5. La publicidad de productos en fase de investigación clínica está absolutamente prohibida, tal como se recoge en la Ley 34/1988, de 11 de noviembre, General de Publicidad.

Artículo 20. Aspectos económicos. 1. Todos los aspectos económicos relacionados con el ensayo clínico quedarán reflejados en un contrato entre cada centro donde se vaya a realizar el ensayo y el promotor. Las Administraciones Sanitarias competentes para cada Servicio de Salud especificarán los requisitos comunes y condiciones de financiación y el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud podrá acordar los principios generales de coordinación. 2. En el contrato constará el presupuesto inicial del ensayo especificando los costes indirectos que aplicará el centro, así como los costes directos extraordinarios, considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como análisis y exploraciones complementarias añadidas, cambios en la duración de la atención a los enfermos, reembolso por gastos a los pacientes, compra de aparatos y compensación para los sujetos del ensayo e investigadores. También constarán los términos y plazos de los pagos, así como cualquier otra responsabilidad subsidiaria que contraigan ambas partes.

Artículo 23. Uso compasivo. 1. Se entiende como uso compasivo la utilización, en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico, de productos en fase de investigación clínica, o también la utilización de especialidades

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a) El primer ensayo clínico con una sustancia calificada como producto en fase de investigación clínica. Cuando la solicitud de autorización de dicho ensayo se realice conjuntamente con la solicitud de calificación de la sustancia en estudio como producto en fase de investigación clínica, la autorización del ensayo se producirá en unidad de acto con la calificación del producto. b) El primer ensayo clínico de un promotor con un principio activo contenido en una especialidad farmacéutica registrada en España, que se refiera a una nueva indicación terapéutica. c) Ensayos clínicos sin interés terapéutico para el sujeto que no estén incluidos en el plan de investigación de un producto en fase de investigación clínica autorizado, excepto los ensayos de bioequivalencia con genéricos. 2. El régimen de autorización previa requiere la autorización explícita del ensayo por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios que tendrá lugar en los plazos siguientes: a partir del día de entrada de la solicitud de autorización del ensayo clínico en el Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo de sesenta días naturales para hacer las comprobaciones y observaciones correspondientes, solicitar la información pertinente o autorizar o denegar el ensayo clínico. A partir del día de entrada de la última información solicitada, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dispondrá de treinta días para pronunciarse. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cuales no haya recaído resolución expresa dentro de los mencionados plazos.

farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas, cuando el médico, bajo su exclusiva responsabilidad, considera indispensable su utilización. 2. Para utilizar un medicamento bajo las condiciones de uso compasivo se requerirá el consentimiento informado por escrito del paciente o de su representante legal, un informe clínico en el que el médico justifique la necesidad de dicho tratamiento, la conformidad del Director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios para cada caso concreto. 3. El médico responsable comunicará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios los resultados del tratamiento, así como los acontecimientos adversos que puedan ser debidos al mismo, sin perjuicio de la comunicación de reacciones adversas a las Comunidades Autónomas. Titulo II De la intervención administrativa sobre ensayos clínicos con medicamentos Artículo 24. Autorización de ensayos clínicos. 1. De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 65 de la Ley del Medicamento, los ensayos clínicos con sustancias o medicamentos contarán, para ser realizados en territorio nacional, con la autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, además del informe previo del correspondiente Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) acreditado. 2. La solicitud de la autorización de un ensayo clínico será formulada por el promotor del estudio (o representante autorizado) mediante solicitud dirigida al Director general de Farmacia y Productos Sanitarios de acuerdo con el modelo que figura en el anexo 2A de este Real Decreto. En caso de ensayos con medicamentos registrados en España como especialidades farmacéuticas para condiciones distintas de las que fueron autorizadas, la solicitud se dirigirá al Comité Etico de Investigación Clínica, el cual trasladará la documentación al Ministerio de Sanidad y Consumo. 3. La solicitud irá acompañada de la siguiente documentación: a) Protocolo del ensayo (anexo 1). b) Compromiso del investigador (anexo 3). c) Informe de la realización y seguimiento del ensayo por parte del Comité Etico de Investigación Clínica debidamente acreditado según proceda (anexo 4). d) Conformidad de la Dirección del centro en que se realizará el ensayo (Dirección médica del hospital o Director-gerente de atención primaria) o, en su caso, de la Dirección de la institución sanitaria de que depende dicho centro (anexo 5). 4. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios comunicará al promotor y a las Comunidades Autónomas correspondientes la recepción del ensayo y posterior autorización expresa, cuando proceda.

Artículo 27. Procedimiento abreviado de autorización de ensayos clínicos. 1. Serán sometidos a este régimen de autorización: a) Los ensayos clínicos con una sustancia calificada como producto en fase de investigación clínica en las indicaciones previstas en la autorización como producto en fase de investigación clínica, una vez que se hubiere autorizado el primero de acuerdo con lo establecido en el artículo 26 del presente Real Decreto. b) Ensayos clínicos con un principio activo contenido en una especialidad farmacéutica registrada en España que se refieran a una nueva indicación, cuando ya se haya autorizado para el mismo promotor algún ensayo clínico en esas condiciones. c) Los ensayos clínicos con principios activos de especialidades farmacéuticas registradas en España que contemplen nuevas dosificaciones, nuevas combinaciones o en general, condiciones de uso distintas de las autorizadas. d) Los ensayos clínicos con especialidades farmacéuticas registradas en España que se refieran a las condiciones de uso que figuran en su autorización sanitaria. e) Estudios de bioequivalencia con genéricos. 2. Las solicitudes de autorización de los ensayos referidos en el apartado anterior se podrán entender estimadas si no ha recaído resolución expresa en el plazo de sesenta días naturales, a partir de la fecha de entrada de la solicitud de autorización en el Ministerio de Sanidad y Consumo. 3. En los casos en que la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios formule objeciones, ésta autorizará o denegará explícitamente el ensayo en el plazo de treinta días, contados a partir de la fecha de entrada en el Ministerio de Sanidad y Consumo de la última información solicitada. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cuales no haya recaído resolución expresa dentro de los referidos plazos.

Artículo 25. Autorización de ensayos clínicos cuando el investigador actúa como promotor. Cuando el investigador sea a la vez el promotor que solicita la realización de un ensayo clínico con un preparado en trámite de registro o con un producto en fase de investigación clínica solicitado o concedido podrá hacer referencia a la documentación presentada por el promotor del PEI o solicitud de registro con una autorización expresa del mismo. Artículo 26. Autorización previa de ensayos clínicos. 1. Serán sometidos a un régimen de autorización previa por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios:

Artículo 28. Condiciones de la autorización. La autorización de un ensayo clínico fijará el plazo y las condi-

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podrán realizar una suspensión cautelar del ensayo clínico cuando se cumpla alguno de los supuestos previstos en el punto anterior, comunicándolo de inmediato a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.

ciones temporales de su realización. La prolongación de la validez de la autorización será solicitada y justificada por el promotor a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios o al Comité Etico de Investigación Clínica, en su caso, y se tramitará en los mismos plazos y con los mismos efectos establecidos por el otorgamiento de la autorización inicial.

Artículo 32. Informe final del ensayo clínico. Una vez terminada la realización del ensayo el promotor enviará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios el informe final sobre los resultados del mismo, responsabilizándose con su firma junto con la del investigador de la veracidad de los datos reflejados en la comunicación y de su concordancia con los datos originales obtenidos. Cuando la duración del ensayo sea superior a un año, será necesario además que el promotor remita un informe anual sobre la marcha del mismo. En el caso de que la investigación no llegue a su fin, el promotor enviará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios un informe que incluya los datos obtenidos hasta su suspensión y los motivos de ésta. Asimismo, notificará la finalización del ensayo al Comité Etico de Investigación Clínica y a las Comunidades Autónomas.

Artículo 29. Denegación de ensayos clínicos. 1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios formulará propuesta de resolución denegatoria de un ensayo clínico, cuando proceda, previo trámite de audiencia al promotor en los términos que establece la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común. 2. La resolución definitiva únicamente se producirá una vez se hayan examinado las alegaciones, en su caso, presentadas por el interesado. 3. La resolución definitiva se comunicará al Comité Etico de Investigación Clínica, a las Comunidades Autónomas y al promotor, el cual podrá interponer recurso ordinario en el plazo de un mes, conforme a lo establecido en el artículo 114 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

Artículo 33. Importación de productos para ensayos clínicos. La autorización para la importación de los productos a utilizar en ensayos clínicos se ajustará a la normativa legal aplicable en cada caso y podrá ser concedida en unidad de acto con la autorización del ensayo clínico y su período de validez será el mismo. El promotor deberá llevar un registro de los productos importados.

Artículo 30. Modificaciones a los protocolos de ensayos clínicos autorizados. 1. Cualquier modificación de un protocolo de ensayo clínico previamente autorizado será notificada a los Comités Eticos de Investigación Clínica involucrados en el mismo, a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y a las Comunidades Autónomas. 2. Cuando la modificación sea relevante requerirá el informe previo de los Comités Eticos de Investigación Clínica involucrados en el mismo y la autorización por parte de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Se consideran modificaciones relevantes aquellas que supongan un aumento del riesgo para los sujetos participantes. La ampliación del número de centros inicialmente previstos necesitará autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. 3. La solicitud de autorización de cualquier cambio relevante en las condiciones del ensayo inicialmente previstas será debidamente justificada. Para ello se utilizará el modelo especificado en el anexo 2B, acompañado de un resumen del protocolo (anexo 1), en el que se haya incluido la modificación propuesta, fechada y firmada por el promotor y el investigador, así como del informe previo del correspondiente Comité Etico de Investigación Clinica. 4. Las modificaciones se entenderán autorizadas si en el plazo de treinta días naturales siguientes a la entrada de la solicitud en el Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios no ha formulado objeciones a las mismas.

Artículo 34. Continuación del tratamiento tras la finaliza ción del ensayo. Toda continuación de la administración de los productos en ensayo clínico una vez finalizado éste, mientras no esté autorizado el medicamento para esas condiciones de uso, se regirá por las normas establecidas para el uso compasivo en el artículo 23 de este Real Decreto. Artículo 35. Autorización de un producto en fase de investigación clínica (PEI). 1. El promotor solicitará la calificación de producto en fase de investigación clínica cuando pretenda realizar investigación clínica con alguna entidad química o biológica que no sea principio activo de alguna especialidad farmacéutica registrada en España. 2. La solicitud de producto en fase de investigación clínica se presentará de acuerdo con el contenido y formato especificados en el anexo 7. 3. Sólo se podrá iniciar el primer ensayo con un producto de los contemplados en el punto anterior cuando la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios haya autorizado la calificación de producto en fase de investigación clínica para las indicaciones solicitadas. 4. Dicha autorización tendrá lugar en los plazos siguientes: a partir del día de entrada de la solicitud de autorización del producto en fase de investigación clínica en el Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo de sesenta días naturales para hacer las comprobaciones y observaciones correspondientes, solicitar la información pertinente o conceder o denegar la calificación de producto en fase de investigación clínica. A partir del día de entrada de la última información solicitada, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dispondrá de treinta días para pronunciarse. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cualesno haya recaído resolución expresa dentro de los referidos plazos. 5. Los protocolos definitivos de ensayos clínicos contemplados en el plan de investigación que no se hayan presentado simul-

Artículo 31. Suspensión de un ensayo clínico autorizado. 1. La realización de un ensayo clínico se suspenderá por petición justificada del promotor o por decisión de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en los siguientes supuestos previstos en el apartado 5 del artículo 65 de la Ley del Medicamento: a) Si viola la Ley. b) Si se alteran las condiciones de su autorización. c) No se cumplen los principios éticos recogidos en este Real Decreto. d) Para proteger a los sujetos del ensayo, o, e) En defensa de la salud pública. 2. Las Comunidades Autónomas, por propia iniciativa o a propuesta del Comité Etico de Investigación Clínica correspondiente,

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táneamente con la solicitud del producto en fase de investigación clínica podrán adjuntarse con posterioridad. En cualquier caso la autorización de un producto en fase de investigación clínica obliga al inicio en España de, al menos, un ensayo clínico de los previstos en el plan de investigación dentro del plazo de dos años naturales, a partir de la fecha de autorización de un producto en fase de investigación clínica.

Artículo 40. Ambito de actuación y sistema de elección de miembros. El ámbito geográfico e institucional de actuación de cada Comité, así como el sistema de elección del Presidente, Secretario y miembros del Comité, será determinado por la Comunidad Autónoma correspondiente, que lo comunicará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Artículo 41. Requisitos mínimos para la acreditación de un Comité Etico de Investigación Clínica. 1. Estar formado como mínimo por siete miembros, de los cuales, dos al menos, deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, debiendo ser uno de ellos Licenciado en Derecho. 2. Entre los miembros del citado Comité figurarán médicos, uno de los cuales será Farmacólogo Clínico, un Farmacéutico de hospital y algún miembro del personal de enfermería. 3. Garantía explícita por parte del titular del centro, de que el Comité cuenta con los medios necesarios para poder realizar su cometido. 4. Ni el Comité Etico de Investigación Clínica ni ninguno de sus miembros podrán percibir directa o indirectamente remuneración alguna por parte del promotor del ensayo.

Artículo 36. Renovación de la calificación de producto en fase de investigación clínica. 1. La autorización de un producto en fase de investigación clínica será renovada cada dos años hasta que se autorice la comercialización del producto o por el contrario, quedará sin efecto. 2. Ante la solicitud de renovación, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, a la vista del expediente y plan de investigación actualizados, de los informes finales de los ensayos realizados y de los informes de los ensayos en curso, podrá renovar la autorización de producto en fase de investigación clínica o denegarla, previa audiencia del interesado, en los plazos establecidos en el artículo 35.4 de este Real Decreto. Artículo 37. Suspensión de la calificación de un producto en fase de investigación clínica. La calificación de un producto en fase de inves-tigación clínica puede suspenderse a petición del pro-motor, si no se solicita la renovación a los dos años naturales de su autorización o por decisión motivada de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios si se cumple alguno de los supuestos del artículo 6 de la Ley del Medicamento que le sean aplicables o siempre que deje de estar justificada dicha calificación.

Artículo 42. Funciones de los Comités Eticos de Investigación Clínica. El Comité Etico de Investigación Clínica ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios. Para ello: 1. Evaluará la idoneidad del protocolo en relación con los objetivos del estudio, su eficiencia científica (la posibilidad de alcanzar conclusiones válidas, con la menor exposición posible de sujetos) y la justificación de los riesgos y molestias previsibles, ponderadas en función de los beneficios esperados para los sujetos y la sociedad. 2. Evaluará la idoneidad del equipo investigador para el ensayo propuesto. Tendrá en cuenta su experiencia y capacidad investigadora para llevar adelante el estudio, en función de sus obligaciones asistenciales y de los compromisos previamente adquiridos con otros protocolos de investigación. 3. Evaluará la información escrita sobre las características del ensayo que se dará a los posibles sujetos de la investigación, o en su defecto, a su representante legal, la forma en que dicha información será proporcionada y el tipo de consentimiento que va a obtenerse. 4. Comprobará la previsión de la compensación y tratamiento que se ofrecerá a los sujetos participantes en caso de lesión o muerte atribuibles al ensayo clínico, y del seguro o indemnización para cubrir las responsabilidades especificadas en el artículo 13.2. 5. Conocerá y evaluará el alcance de las compensaciones que se ofrecerán a los investigadores y a los sujetos de la investigación por su participación. 6. Realizará el seguimiento del ensayo clínico desde su inicio hasta la recepción del informe final.

Artículo 38. Autorización de centros para la realización de ensayos sin finalidad terapéutica. 1. Los ensayos clínicos sin interés terapéutico para los sujetos de la investigación sólo podrán ser realizados en centros de investigación que autorice, para cada ensayo, el Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. A tal efecto, el responsable del centro o unidad de investigación deberá solicitar la oportuna autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, la cual recabará un informe, en su caso, de la Administración sanitaria titular del centro, previo a la concesión de la autorización. 3. Contra la Resolución de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común. Título III De los Comités Eticos de Investigación Clínica Artículo 39. Acreditación de los Comités Eticos de Investigación Clínica. 1. Los Comités Eticos de Investigación Clínica serán acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada Comunidad Autónoma que habrá de comunicarlo al Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. El Ministerio de Sanidad y Consumo quedará encargado de la coordinación y establecimiento de criterios comunes para la acreditación de los Comités. 3. La acreditación del Comité será renovada periódicamente por la autoridad sanitaria competente según los procedimientos y plazos que ésta determine, debiendo comunicarlo a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.

Artículo 43. Normas generales de funcionamiento de los Comités Eticos de Investigación Clínica. 1. Sus miembros respetarán el principio de la confidencialidad, en lo que respecta a la documentación recibida para la evaluación del protocolo y la identidad de los pacientes. 2. Para que las decisiones sobre un protocolo concreto sean válidas, se requerirá la participación de como mínimo la mitad más uno de sus miembros, de los que, al menos, uno será ajeno a la profesión sanitaria. 3. En los casos que existe Comisión de Investigación o Comité de Etica Asistencial, será necesaria la presencia de, al menos, un miembro de cada una de ellas, para que la decisión del Comité Etico de

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mínima, correcciones posibles en el cuaderno de recogida de datos y verificación de los datos originales. d) Regulación de los procedimientos de suministro de medicación en estudio, registro de dispensación a los sujetos del ensayo y destino de ésta. e) Procedimiento de notificación de acontecimientos adversos graves e inesperados. f) Procedimiento para proporcionar la información adecuada al sujeto del ensayo y comprobar que éste ha otorgado su consentimiento informado para participar en el ensayo. 3. Cada uno de los aspectos aquí reseñados, se adaptarán a lo establecido en las «Normas de buena práctica clínica para ensayos clínicos con medicamentos en la Comunidad Europea» elaboradas por la Comisión de las Comunidades Europeas, así como a posteriores revisiones de estas normas.

Investigación Clínica sobre cada uno de los protocolos sea válida. 4. Cuando el Comité evalúe protocolos de investigación clínica con procedimientos quirúrgicos, técnicas diagnósticas o productos sanitarios, contará, además, con al menos una persona experta en el procedimiento o tecnología a evaluar. 5. Cuando lo estime oportuno, recabará el asesoramiento de personas expertas no pertenecientes al Comité, que respetarán el principio de confidencialidad. 6. El investigador principal o los colaboradores de un ensayo clínico, no podrán participar ni en la evaluación ni en el dictamen de su propio protocolo, aun cuando sean miembros del Comité. 7. Establecer un sistema que garantice que el protocolo aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica, es idéntico al enviado a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, y el mismo que finalmente se llevará a cabo. 8. Establecer un sistema de comunicación con los investigadores, que le permita conocer cuándo se ha producido un acontecimiento adverso mortal o grave e inesperado. 9. Elaborar y seguir para su funcionamiento unos procedimientos de trabajo específicos, marcar una periodicidad de reunión y un tiempo máximo de respuesta. Estos procedimientos deberán hacerse públicos. 10. Cada reunión del Comité quedará recogida en el acta correspondiente, en la que se detallarán los miembros asistentes. El acta reflejará, explícitamente, que para cada estudio evaluado se han ponderado los aspectos contemplados en el artículo 42 del presente Real Decreto. 11. El Comité Etico de Investigación Clínica seguirá los procedimientos que las Comunidades Autónomas señalen en materia de comunicaciones a las autoridades así como el resto de disposiciones que éstas desarrollen en cuanto a funcionamiento.

Artículo 46. Inspecciones por las autoridades sanitarias. 1. Las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas tendrán facultades inspectoras en materia de ensayos clínicos, pudiendo investigar incluso las historias clínicas individuales de los sujetos del ensayo, guardando siempre su carácter confidencial. 2. Con objeto de verificar la observancia de las normas de buena práctica clínica, las Comunidades Autónomas realizarán inspecciones a los Comités Eticos de Investigación Clínica, al centro de investigación o al promotor, sin perjuicio de lo previsto en el apartado 3 de este artículo. 3. Corresponden a la Administración General del Estado las funciones de inspección en los casos señalados en los apartados a) y c) del apartado 2 del artículo 105 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. 4. La Administración General del Estado podrá suscribir convenios con las Comunidades Autónomas para el establecimiento de criterios y procedimientos para la realización de estas inspecciones.

Título IV Del cumplimiento de las normas de buena práctica clínica y de las inspecciones de buena práctica clínica Artículo 44. Cumplimiento de las normas de buena práctica clínica. En todos los ensayos clínicos con medicamentos se seguirán las normas de buena práctica clínica (BPC).

Artículo 47. Procedimiento de las inspecciones. 1. Las inspecciones podrán ser realizadas durante el curso del ensayo o bien después de su finalización. 2. Una vez realizada la inspección, sus resultados serán comunicados por la autoridad sanitaria responsable al promotor, al investigador, y al Comité Etico de Investigación Clínica, en un plazo de treinta días. 3. Como consecuencia de la inspección, la autoridad sanitaria responsable procederá a la interrupción cautelar del ensayo clínico, siempre que se produzca alguno de los supuestos previstos en el artículo 31 de este Real Decreto. 4. Para las anomalías detectadas en el curso de la inspección será de aplicación el Título IX sobre régimen sancionador de la Ley 25/1990, del Medicamento. Cuando se estime que estas anomalías afectan a la credibilidad de los datos obtenidos, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios invalidarán éstos.

Artículo 45. Procedimientos normalizados de trabajo. 1. Las normas de buena práctica clínica exigen la existencia de unos procedimientos normalizados de trabajo (PNT) que indiquen de forma detallada la conducta a seguir en cada uno de los aspectos relacionados con la organización, realización, recopilación de los datos, documentación y verificación de los ensayos clínicos. Es responsabilidad del promotor establecerlos y garantizar que su conocimiento y puesta en práctica sean obligados para todos aquellos que participan en un ensayo clínico, especialmente para el monitor del ensayo, antes de iniciar éste. 2. Los aspectos que, como mínimo, serán regulados por los procedimientos normalizados de trabajo son los siguientes: a) Identificación y calificación del investigador principal y sus colaboradores, determinación de la idoneidad del centro donde se realice el estudio, del laboratorio que determine los datos biológicos y clínicos complementarios, y del Comité Etico de Investigación Clínica. b) Procedimiento de archivo de la documentación esencial del ensayo clínico: protocolo y enmiendas, cuadernos de recogida de datos e informes complementarios, notificación de acontecimientos adversos e informes de monitorización. Se definirán los tiempos de archivo, tanto en el centro del investigador como en el del promotor. c) Procedimientos de monitorización, inclyendo periodicidad

Disposición adicional primera. Ensayos clínicos con productos sanitarios. Los ensayos clínicos con productos sanitarios se regirán por los principios recogidos en el Título I sobre consideraciones generales y principios básicos y en el Título III de los Comités Eticos de Investigación Clínica, siempre que les sean aplicables. Disposición adicional segunda. Facultad de modificación. Se autoriza al Ministro de Sanidad y Consumo para modificar el contenido de los anexos del presente Real Decreto. Disposición transitoria primera. Validez de actuaciones de los

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queda de dosis, etcétera). 11. Diseño (aleatorizado, controlado, doble ciego, ... 12. Enfermedad o trastorno en estudio. 13. Variable principal de valoración. 14. Población en estudio y número total de pacientes. 15. Duración del tratamiento. 16. Calendario y fecha prevista de finalización.

Comités. Durante el primer año de vigencia de este Real Decreto se considerarán válidas las actuaciones de los Comités Eticos de Investigación Clínica que ya se hubieran constituido o, en su defecto, los de los Comités de Ensayos Clínicos existentes o constituidos con arreglo a la normativa anterior. Disposición transitoria segunda. Excepción del artículo 20. Lo dispuesto en el artículo 20 solamente será exigible a partir del año siguiente a la entrada en vigor de este Real Decreto.

2. Indice. 3. Información general. A. Identificación del ensayo. 1.º Código de protocolo: Clave de 15 caracteres como máximo, que será específica para cada ensayo e idéntica para todas las versiones de un mismo protocolo. Será asignada por el promotor y quedará reflejada con claridad junto al título en la primera página del protocolo, e irá seguida de la fecha correspondiente a la versión de que se trate. El código estará compuesto por letras y números disponibles en una máquina de escribir de teclado español. También se podrán incluir los signos ortográficos guión (-) y barra (/). Se hará clara distinción entre ceros y oes, así como entre íes y unos. No se dejarán espacios en blanco entre caracteres. Las letras se entenderán como mayúsculas a todos los efectos. 2.º Título. B. Tipo de ensayo clínico. Indicar: a) Si se refiere a un PEI (identificado éste y si procede, el código del primer protocolo de dicho PEI). b) Si se refiere a una nueva indicación con un producto contenido en una especialidad farmacéutica. c) Si se refiere a una especialidad farmacéutica en otras condiciones de uso diferentes a las de su autorización. d) Si se refiere a una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso especificadas en su autorización sanitaria. C. Descripción de los productos en estudio (experimental y control). a) Denominación genérica, nombre comercial y países en que está comercializado cuando proceda. b) Composición cuantitativa y cualitativa de los mismos, indicando los principios activos y aquellos excipientes que sea obligado especificar en el material de acondicionamiento de las especialidades farmacéuticas. c) Forma farmacéutica. d) Características organolépticas cuando se utilice algún procedimiento de enmascaramiento. e) Entidades elaboradoras de las muestras. D. Datos relativos al promotor. Nombre, dirección, teléfono y telefax o télex, si lo hubiera. En el caso de que el promotor esté ubicado fuera de España, nombre, dirección, teléfono y telefax o télex, si lo hubiera, del responsable autorizado en España. E. Director técnico responsable de la elaboración/control de las muestras. F. Identificación del monitor. G. Datos de los investigadores del ensayo. Especificar el investigador principal y colaboradores, incluyendo su lugar de trabajo en cada centro. H. Centros en que se realizará el ensayo. Identificar el Comité Etico de Investigación Clínica que ha informado favorablemente la realización del ensayo en cada centro. Indicar también los centros internacionales si procede. I. Duración prevista del ensayo.

Disposición derogativa única. Derogación normativa. Queda derogado el Real Decreto 944/1978, de 14 de abril, por el que se regulan los ensayos clínicos de productos farmacéuticos y preparados medicinales, modificado por el Real Decreto 424/1988, de 29 de abril, y la Orden ministerial de 3 de agosto de 1982, por la que se desarrolla el citado Real Decreto 944/1978. Disposición final única. Entrada en vigor. El presente Real Decreto entrará en vigor a los tres meses de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado». Dado en Madrid a 16 de abril de 1993. JUAN CARLOS R. El Ministro de Sanidad y Consumo. José Antonio Griñán Martínez. ANEXO 1 Estructura y contenido de un protocolo de ensayo clínico con medicamentos 1. Resumen. Se presentará al principio del protocolo y de acuerdo con el siguiente contenido y formato: O. Tipo de solicitud. Se hará referencia a uno de los siguientes supuestos: a) Primer ensayo clínico de un PEI autorizado o en trámite. b) Ensayo clínico posterior al primero autorizado con un PEI, indicando el código de éste. c) Primer ensayo clínico en una nueva indicación. d) Ensayo clínico en una nueva indicación con ensayo clínico previamente autorizado en esa condición, invocando el número de ese ensayo. e) Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso. f) Ensayo clínico con una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso autorizadas. g) Modificación de ensayo autorizado. i) Solicitud de anulación. 1. Identificación del promotor. 2. Título del ensayo clínico. 3. Código del protocolo. 4. Investigación principal: Dirección de su centro de trabajo. 5. Centros en los que se prevé realizar el ensayo. 6. Comités Eticos de Investigación Clínica que ha aprobado el ensayo. 7. Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización. 8. Fármaco experimental y control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración, grupo terapéutico. 9. Fase del ensayo clínico. 10. Objetivo principal (eficacia, seguridad, farmacocinética, bús-

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o factores predispuestos, ..). b) Indicar criterios de imputabilidad que se van a utilizar. c) Indicar los procedimientos para la notificación inmediata de los acontecimientos adversos graves o inesperados. d) Se incluirá un modelo de hoja de notificación de acontecimientos adversos a las autoridades sanitarias (anexo 8).

4. Justificación y objetivos. a) Justificar la realización del ensayo en base a toda la información relevante y específica de que se disponga. (Incluir tanto referencias bibliográficas como datos no publicados.) b) En base a dicha justificación, concretar el (los) objetivo(s) del ensayo diferenciando cuando proceda el principal de los secundarios.

10. Aspectos éticos. a) Consideraciones generales: aceptación de las normas nacionales e internacionales, al respecto (versión actual de la declaración de Helsinki, etcétera). b) Información que será proporcionada a los sujetos y tipo de consentimiento que será solicitado en el ensayo (anexo 6). c) Especificar quiénes tendrán acceso a los datos de los voluntarios en aras a garantizar su confidencialidad. d) Contenidos del presupuesto del ensayo (compensación para los sujetos del ensayo, investigadores, etcétera), que deban ser comunicados al Comité Etico de Investigación Clínica correspondiente. e) Garantía de la existencia de una póliza de seguros o indemnización suscrita y características de la misma. (Puede incluirse en un anexo.)

5. Tipo de ensayo y diseño del mismo. a) Fase de desarrollo (indicar si es un estudio piloto). b) Descripción detallada del proceso de aleatorización (procedimiento, consideraciones prácticas ...). c) Tipo de control (placebo u otros) y diseño (cruzado, paralelo...). d) Técnicas de enmascaramiento. Medidas que se adoptarán para el mantenimiento del carácter ciego del estudio, situaciones en que puede romperse y forma de proceder en estos casos, etcétera. e) Períodos de preinclusión o lavado, seguimiento, etétera. 6. Selección de los sujetos. a) Criterios de inclusión y exclusión. b) Criterios diagnósticos para las patologías en estudio (si es posible reconocidos a nivel internacional). c) Número de sujetos previstos (total y por centros si procede) y justificación del mismo. Indicar el método de cálculo para determinar el tamaño de la muestra y los datos empleados para ello. d) Criterios de retirada y análisis previstos de las retiradas y los abandonos. e) Tratamiento de las pérdidas prerrandomización. f) Duración aproximada del período de reclutamiento en función del número de pacientes disponibles.

11. Consideraciones prácticas. a) Especificar las responsabilidades de todos los participantes en el ensayo. b) Especificar las condiciones de archivo de datos, su manejo y procesamiento, correcciones... c) Identificación de muestras para investigación clínica y responsables de su suministro y conservación. Etiquetado de las mismas. d) Condiciones de publicación. 12. Análisis estadístico. a) Especificar las pruebas estadísticas que se prevé utilizar en el análisis de los resultados, especialmente en lo que a la variable de valoración principal se refiere. b) Indicar si está prevista la realización de análisis intermedios, especificando cuáles serían los criterios que determinarían la finalización del ensayo. c) Indicar dónde se realizará dicho análisis.

7. Descripción del tratamiento. a) Descripción de las dosis, intervalo, vía y forma de administración y duración del (de los) tratamientos del ensayo. b) Criterios para la modificación de pautas a lo largo del ensayo (tanto en los estudios de búsqueda de dosis como en los de tolerancia o en casos de reacciones adversas o toxicidad...). c) Tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos. d) Especificación de «mediación de rescate» en los casos en que proceda. e) Normas especiales de manejo de los fármacos. f) En caso de tratamientos no permitidos, especificar el período de tiempo mínimo transcurrido desde su suspensión hasta que el sujeto pueda ser incluido en el estudio. g) Medidas para valorar el cumplimiento. 8. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta. a) Especificar la variable principal de evaluación (preferentemente objetiva y la más relevante desde el punto de vista clínico) y aquellas otras que se consideren secundarias. b) Desarrollo del ensayo en el que se indicará el número y tiempo de las vistas durante el mismo, especificando las pruebas o exploraciones que se realizarán para la valoración de la respuesta. c) Descripción de los métodos (radiológicos, de laboratorio, etc.), utilizados para la valoración de la respuesta y control de calidad de los mismos. Pueden ir incluidos en un anexo. 9. Acontecimientos adversos. a) Indicar la información mínima que se deberá especificar para los acontecimientos adversos que ocurran a un sujeto durante el ensayo (descripción, gravedad, duración, secuencia temporal, método de detección, tratamiento administrado, en su caso, causas alternativas

Anexo I. Cuaderno de recogida de datos. Específico para cada ensayo clínico. Anexo II. Manual del investigador. Versión actualizada de la información preclínica y clínica relevante para el ensayo sobre los productos en estudio. Anexo III. Procedimientos normalizados de trabajo. a) Deberán contemplarse, al menos, los procedimientos normalizados de trabajo referentes a los apartados, incluidos en el artículo 45 de este Real Decreto. b) Programa de auditorías internas si existieran. Este apartado será imprescindible en aquellos ensayos cuyos resultados pretendan ser utilizados como soporte para registro de una especialidad farmacéutica o modificaciones de las condiciones de una autorización previa. Anexo IV. Memoria analítica de las muestras a utilizar. Deberá presentarse siempre a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, excepto cuando los productos sean especialidad farmacéutica en nuestro país o tengan la calificación de PEI. ANEXO 2A

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Modificación/anulación de ensayo clínico autorizado con medicamentos

Solicitud de ensayo clínico con medicamentos Don (nombre y apellidos del promotor) .................................... .......................................................................................................... (relación con la entidad promotora, nombre y dirección social del promotor) ...............................................................................................

Don (nombre y apellidos del promotor) .................................... .......................................................................................................... (relación con la entidad promotora, nombre y dirección social del promotor) ..............................................................................................

EXPONE: Que desea llevar a cabo el estudio ............................................ .......................................................................................................... (título) .............................................................................................. .......................................................................................................... Que el ensayo clínico será realizado en el Servicio de ...................... del Hospital/Centro .......................................................................... por..........................(nombre y apellidos) ......................................... como investigador principal.

EXPONE: Que desea solicitar le sea autorizada la modificación/anulación (1) del estudio: ...............(título y código) ......................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... Que dicha modificación/anulación (1) se solicita por .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... ........... (justificar el motivo de la petición) ........................................ .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... Que la modificación solicitada se refiere a ................................ ............................... (especificar)...................................................... ..........................................................................................................

Que el estudio se realizará tal y como se ha planteado respetando la normativa legal aplicable para los ensayos clínicos que se realicen en España y siguiendo las normas éticas internacionalmente aceptadas (Helsinki/Tokio y otras). Por lo expuesto, SOLICITA: Le sea autorizada la realización de este ensayo por el procedimiento (1): Simplificado Ensayo clínico posterior al primero autorizado con un PEI (indicar código). Ensayo clínico en una nueva indicación con ensayo clínico previamente autorizado en esa condición (indicar el número de este último). Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso. Ensayo clínico con una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso autorizadas. Ensayo de bioequivalencia con genéricos.

SOLICITA: Le sea autorizada la modificación/anulación (1) anteriormente referida, para lo cual se adjunta la siguiente documentación: Resumen del protocolo según el formato reglamentario. Aprobación del CEIC (2). ............................................... Fecha y firma del promotor tigador

.......................................... Fecha y firma del invesprincipal

Autorización previa Primer ensayo clínico de un PEI autorizado o en trámite. Primer ensayo clínico en una nueva indicación. Otros.

Ilmo. Sr. Director general de Farmacia y Productos Sanitarios. (1) Táchese lo que no proceda. (2) Sólo es necesario cuando se soliciten modificaciones relevantes.

Para lo cual se adjunta la siguiente documentación: Protocolo del ensayo. Compromiso del investigador. Informe del CEIC sobre la realización del ensayo. Conformidad del Director del Centro.

ANEXO 3 Compromiso del investigador

Ilmo. Sr. Director general de Farmacia y Productos Sanitarios.

Don .......................................................................................... Hace constar: Que conoce y acepta participar como investigador principal en el ensayo clínico código de protocolo ...................................................... titulado ............................................................................................. .......................................................................................................... .......................................................................................................... ..........................................................................................................

(1) Señálese lo que proceda. ANEXO 2B

Que se compromete a que cada sujeto sea tratado y controlado siguiendo lo establecido en el protocolo autorizado por el Comité Etico de Investigación Clínica y por la Dirección General de Farmacia

Firmado: El promotor. Don/doña ................................................................................. El investigador principal. Don/doña ................................................................................. En ..........a ............................de ...........................de ......................

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tocolo................................................................................................ ......................................................titulado ....................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... con los medicamentos ...................................................................... .......................................................................................................... y que será realizado por .................................................................... .......................................................................................................... ................................................................como investigador principal.

y Productos Sanitarios. Que respetará las normas éticas aplicables a este tipo de estudios. Que dicho ensayo se llevará a cabo contando con la colaboración de ............................................................................................. .......................................................................................................... ....................................................como investigadores colaboradores. En ...................a ............................de ...........................de............... Firmado: Don/doña ...................................... Investigador principal.

Firmado Don/doña ........................... Investigadores colaboradores (si procede).

Que está de acuerdo con el contrato firmado entre el Centro y el promotor en el que se especifican todos los aspectos enconómicos de este ensayo clínico. Que acepta la realización de dicho ensayo clínico en este Centro.

ANEXO 4 Informe del Comité Etico de Investigación Clínica

Lo que firma en ..................a..................de ...................de............... Don/doña ................................................................................. Secretario del Comité Etico de Investigación Clínica de .................... ..........................................................................................................

Firmado: Don/doña .......................................

CERTIFICA Que este Comité ha evaluado la propuesta del promotor .......... .......................................................................................................... para que se realice el ensayo clínico código de protocolo.................... titulado.............................................................................................. .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... .......................................................................................................... con los medicamentos ..................................................................... .......................................................................................................... y considera que:

ANEXO 6 Consentimiento informado 1. Hoja de información para el posible participante. Es el documento escrito, específico para cada ensayo clínico, que se entregará al posible participante antes de que éste otorgue su consentimiento para ser incluido en el mismo. Contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo clínico: 1.º Objetivo. 2.º Metodología empleada. 3.º Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo, si procede. 4.º Beneficios esperados para él y la sociedad). 5.º Incomodidades y riesgo derivados del estudio (número de visitas, pruebas complementarias a que someterá...) 6.º Posibles acontecimientos adversos. 7.º Tratamientos alternativos disponibles. 8.º Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio en cualquier momento, sin que por ello se altere la relación médico-enfermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento. 9.º Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá la confidencialidad. 10.º Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión por su participación en el ensayo, tal como consta en la Ley del Medicamento. 11.º Investigador responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas y preguntas, y modo de contactar con él en caso de urgencia.

Se cumplen los requisitos necesarios de idoneidad del protocolo en relación con los objetivos del estudio y están justificados los riesgos y molestias previsibles para el sujeto. La capacidad del investigador y los medios disponibles son apropiados para llevar a cabo el estudio. Son adecuados tanto el procedimiento para obtener el consentimiento informado como la compensación prevista para los sujetos por daños que pudieran derivarse de su participación en el ensayo. El alcance de las compensaciones económicas previstas no interfiere con el respeto a los postulados éticos. Y que este Comité acepta que dicho ensayo clínico sea realizado en el Centro ............................................, por.................................... .................................................................. como investigador principal Lo que firmo en................ a.................de..................de ........... Firmado: Don/doña ............................................................... ANEXO 5 Conformidad de la Dirección del Centro

2. Modelo de consentimiento por escrito. Título del ensayo: ..................................................................... Yo, ...........................(nombre y apellidos) ................................ He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con: ........... (nombre del investigador) .................. Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio:

Don/doña........................Director del Hospital/Centro .............. y vista la autorización del Comité Etico de Investigación Clínica, CERTIFICA Que conoce la propuesta realizada por el promotor .................. .......................................................................................................... para que sea realizado en este Centro el ensayo clínico código de pro-

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ensayos clínicos que se realicen en España. d) Firma del promotor o representante autorizado. 1.º Tipo de solicitud. Se hará referencia a alguno de los siguientes supuestos: Solicitud de PEI. Solicitud de ampliación del plan de investigación. Ampliación de información. Solicitud de renovación. Solicitud de anulación. 2.º Promotor (nombre, dirección, teléfono y telefax o télex). Cuando el promotor no esté ubicado en nuestro país se indicarán además los datos del representante legalmente autorizado en España. 3.º Identificación del PEI en el caso de que haya sido solicitado o autorizado previamente. Número asignado por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. 4.º Nombre de los principios activos del producto (DCI, DOE, código de identificación del producto...). 5.º Forma(s) farmacéutica(s) y vía(s) de administración. 6.º Indicación/es solicitada/s. 7.º Fase clínica de los ensayos previstos (I, II o III). 8.º Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización. 9.º Nombre y calificación de la persona responsable de evaluar la seguridad del producto. 2. Resumen de las características del producto. 3. Informes de experto.

1.º Cuando quiera. 2.º Sin tener que dar explicaciones. 3.º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Fecha

Firma del participante

3. Modelo de consentimiento oral ante testigos. Título del ensayo: ...................................................................... Yo, ............................ (nombre y apellidos............................... declaro bajo mi responsabilidad que:................................................ (nombre del participante en el ensayo).............................................. Ha recibido la hoja de información sobre el estudio. Ha podido hacer preguntas sobre el estudio. Ha recibido suficiente información sobre el estudio. Ha sido informado por: .........................................(nombre del investigador) ................................................................. Comprende que su participación es voluntaria. Comprende que puede retirarse del estudio: 1.º Cuando quiera. 2.º Sin tener que dar explicaciones. 3.º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Y ha expresado libremente su conformidad para participar en el estudio. Fecha Firma del testigo 4. Modelo de consentimiento del representante. Título del ensayo: ...................................................................... Yo, ............................ (nombre y apellidos) ............................. en calidad de ................. (relación con el participante) .................... de ..........................(nombre del participante)................................... He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con: .............(nombre del investigador).................. Comprendo que la participación es voluntaria. Comprendo que puede retirarse del estudio: 1.º Cuando quiera. 2.º Sin tener que dar explicaciones. 3.º Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. En mi presencia se ha dado a. ..............................(nombre del participante) ..................................................................................... toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento y está de acuerdo en participar. Y presto mi conformidad con que ......................... (nombre del participante) .............................................................participe en este estudio. Fecha Firma del representante

II. Documentación química farmacéutica y biológica. III. Documentación toxicológica y farmacológica. IV. Documentación clínica. La documentación se estructurará de acuerdo con la nota explicativa para solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano en la CEE y contendrá toda la información disponible en el momento de su presentación. B. Plan de investigación clínica. 1. Descripción del plan de investigación para al menos los dos años siguientes a la concesión del producto en fase de investigación clínica. Razón de ser de los ensayos propuestos, haciendo referencia a los objetivos buscados; indicación o indicaciones que se estudiarán; ensayos clínicos que se realizarán en España y en total; calendario aproximado; diseño general que se seguirá en cada ensayo planteado, número aproximado de pacientes que serán sometidos a tratamiento; riesgos y reacciones adversas previsibles. 2. Calificaciones y requisitos que se exigirán a los investigadores que van a realizar los ensayos. 3. Identificación de la persona responsable de la monitorización de los ensayos que se plantean. 4. Protocolos de los ensayos clínicos a realizar en España, de acuerdo con el formato y contenido del anexo 1. Estos protocolos serán incorporados a la documentación a medida que se disponga de ellos o se presenten para su autorización. 5. Versión actualizada del manual del investigador.

ANEXO 7 Estructuración y documentación de un producto en fase de investigación clínica A. Expediente. I. Resumen. 1. Impreso de solicitud: a) Identificación del promotor. b) Compromiso de realizar el plan de investigación tal y como se ha planteado, y siguiendo las normas éticas reconocidas a nivel internacional. c) Compromiso de respetar la normativa legal aplicable para los

Normas generales de presentación. Se deberá incluir un índice de toda la documentación presentada. La documentación se presentará en el idioma oficial del Estado, pudiendo presentarse en inglés las partes II, III y IV del expediente y el manual del investigador.

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ANEXO 8 N.º notificación

Protocolo n.º

(Laboratorio)

NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

N.º notificación

Paciente n.º

I. INFORMACION SOBRE EL ACONTECIMIENTO ADVERSO 1. Iniciales del paciente

1a. País

2. Fecha de nacimiento Día

Mes

2a. Edad

3. Sexo

4-6. Inicio

3a. Peso

Año

Día

Mes

8-13. Consecuencias

Año

Fallecimiento La vida del paciente ha estado en peligro

7. Descripción del acontecimiento adverso (incluyendo resultados relevantes de exploración o de laboratorio)

Hospitalización o prolongación de la hospitalización Incapacidad permanente o significativa Persistencia del acontecimiento adverso Recuperación II. INFORMACION DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION 14. Nombre

20. ¿Remitió el acontecimiento al suspender la medicación?

15. Dosis diaria

16. Vía de administración

Sí

No procede

21. ¿Reapareció el acontecimiento al administrar de nuevo la medicación?

17. Enfermedad en estudio 18. Fechas del tratamiento (Desde/hasta)

No

19. Duración del tratamiento

Sí

III. HISTORIA CLINICA Y MEDICAMENTOS CONCOMITANTES 22. Medicamentos concomitantes y fecha de administración

23. Datos importantes de la historia clínica (Ej.: diagnósticos, alergias, embarazo, enfermedades concomitantes, etc.)

IV. INFORMACION SOBRE PROMOTOR E INVESTIGADOR 24a. Nombre y dirección del promoto

24b. Nombre y dirección del investigador

24d. Código de laboratorio (N.º DGFPS)

25a. Tipo de informe Inicial Seguimiento

24e. Fecha del informe

24f. Fecha de entrada DGFPS

24c. Técnico del promotor que informa Nombre: Telfn. Firma: 25b.

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Se adjunta informe complementario.

No

No procede

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INSTRUCCIONES GENERALES 1. Este formulario se utilizará solamente para comunicar los acontecimientos adversos mortales, graves o inesperados que ocurran durante el desarrollo del ensayo clínico. 2. Los acontecimientos adversos mortales o que entrañen riesgo vital (aquellos que de no haber mediado una intervención terapéutica inmediata hubieran supuesto la muerte del paciente) se comunicarán en el plazo máximo de 72 horas; si no se dispusiera de toda la información, ésta podrá completarse en el plazo de 15 días. Los demás acontecimientos adversos graves o los inesperados se comunicarán en el plazo de 15 días. 3. Cuando el espacio disponible sea insuficiente, se añadirá una hoja de información adicional, correctamente identificada con el nombre del promotor y el número asignado a la notificación. En esta información adicional podrá hacerse constar la evaluación de la causalidad realizada por el técnico que informa.

INSTRUCCIONES PARA RELLENAR CORRECTAMENTE ESTA HOJA Ø. El número de protocolo es el código alfanumérico específico asignado por el promotor. El número de notificación del promotor es el que éste utiliza para su archivo. Cuando se trate de información de seguimiento se utilizará el mismo número o bien, si se modifica, se indicará el número de la notificación inicial. Se dejará sin rellenar el espacio «Nº de notificación» que aparece sombreado. 1. Las iniciales del paciente (o del profesional sanitario que detectó la R.A.) seguirán las siguientes normas: Las dos primeras posiciones por la izquierda para las iniciales del primer y segundo nombre y las dos últimas para las del primer y segundo apellido. Poner un Ø en la primera posición si sólo se tiene un nombre, que se situará en la segunda posición. En caso de apellidos compuestos utilizar sólo las iniciales del primer componente del apellido compuesto. Ejemplo: JLPG ........ José Luis Pérez González ØJPG ........ José Pérez González JLPR ........ José Luis Pérez-González y Rodríguez ØJPR ........ José Pérez-González y Rodríguez-Gómez Al codificar apellidos, se prescindirá de preposiciones y artículos. 2. La edad se pondrá en años, meses, semanas o días según convenga. 7. Se describirá el acontecimiento adverso en forma completa, indicando la fecha de finalización del mismo e incluyendo los resultados de las exploraciones complementarias o pruebas de laboratorio que se consideren de interés. A esta notificación podrán acompañarse cuantos informes se estimen convenientes para la adecuada interpretación del cuadro clínico. 14. Los productos en fase de investigación se identificarán a ser posible por su nombre genérico (DCI) o, en su defecto, por el código de investigación del producto. Se considera producto de investigación tanto el producto específicamente investigado como el control. 15. En caso de que la administración no sea diaria se intentará describirla con alguna de las siguientes posibilidades: cíclica, semanal, mensual, anual o número de veces que se ha utilizado (poniendo en este caso la dosis de cada toma, no la total). 17. Se hará constar el proceso patológico del paciente al que va destinado el producto en investigación, o bien «voluntario sano» en caso de tratarse de tal. 19. Se hará constar la duración del tratamiento hasta el inicio del acontecimiento adverso.

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