Trattato di anatomia patologica speciale: Vol. 1, 2 Apparato Digerente [Reprint 2020 ed.] 9783112312391, 9783112301241

Citation preview

TRATTATO

DI

ANATOMIA PATOLOGICA SPECIALE

PIANO

DELL'OPERA V O L U M E I - Parte i»

C U O R E E V A S I - Prof. Staemmler (Aquisgrana); M A L F O R M A Z I O N I D E L C U O R E E D E I V A S I - Prof. Doerr (Berlino); S A N G U E E O R G A N I E M O P O I E T I C I - Proff. Biingeler e Rotter (Kiel). V O L U M E I - Parte 2» C A N A L E D I G E R E N T E E P E R I T O N E O - Prof. Merkel (Kiel); M A L A T T I E D E I D E N T I E D E L P A R A D E N Z I O - Prof. Meyer (Gòttingen); A N A T O M I A NORMALE D E L L E G H I A N D O L E ENDOCRINE E REGOLAZIONE END O C R I N A - Prof. Tonutti (Giessen); A N A T O M I A P A T O L O G I C A D E L L E G H I A N D O L E E N D O C R I N E - Doc. Dr. Fassbender (Mainz); T I M O Prof. Tesseraux (Pforzheim). V O L U M E I I - P a r t e 1» R E N I - Prof. Staemmler (Aquisgrana); O R G A N I S E S S U A L I - Proff. e Gogl (Innsbruck).

Lang

V O L U M E I I - Parte 2» F E G A T O - Prof. Ketller (Berlino); V I E B I L I A R I , C I S T I F E L L E A , P A N C R E A S - Prof. Giithert (Erfurt). V O L U M E I I - Parte 3» O R G A N I D E L L A R E S P I R A Z I O N E - Prof. Giese (Bremen); C U T E Prof. Herzberg (Hamburg); O S S A E A P P A R A T O D E L L A L O C O M O Z I O N E - Prof. Haslhofer (Vienna). VOLUME

III

M E N I N G I C E R E B R A L I E S P I N A L I (TBC. C O M P R E S A ) , S I S T E M A L I Q U O R A L E E V E N T R I C O L A R E - Prof. Wepler (Kassel); D I S T U R B I DI CIRCOLO E M A L A T T I E VASCOLARI D E L SISTEMA NERVOSO, E D E M A E T U M E F A Z I O N E C E R E B R A L I - Prof. Staemmler (Aquisgrana); MORFOLOGIA G E N E R A L E DELLE REAZIONI E DEGENERAZIONI D E L SISTEMA NERVOSO, MALFORMAZIONI (SIRINGOMIELIA COMPRESA), M A L A T T I E E R E D O D E G E N E R A T I V E ( M A L A T T I E PSICHICHE, M A L A T T I E DI PICK E DI A L Z H E I M E R COMPRESE) E MALATTIE INFIAMMATORIE (SIFILIDE D E L C E R V E L L O E D E L M I D O L L O S P I N A L E C O M P R E S A ) - Prof. Peters (Bonn); D I S T U R B I D E L RICAMBIO E DEPOSIZIONE DI PIGMENTO N E L C E R V E L L O E N E L M I D O L L O S P I N A L E - Prof. Volland (Colonia); S I S T E M A N E R V O S O P E R I F E R I C O E G A N G L I S P I N A L I ( T U M O R I E S C L U S I ) - Prof. Krücke (Francoforte); T U M O R I E P A R A S S I T I D E L S I S T E M A N E R V O S O -Prof. Ziilch (Colonia); O C C H I O -Prof. Kreibig (Francoforte); O R E C C H I O - Prof. Uff morde (Göttingen).

EDUARD KAUFMANN

T R A T T A T O DI ANATOMIA

PATOLOGICA

SPECIALE il"

e 12"

edizione

tedesca

a cura

di

MARTIN STAEMMLER Professore ordinario e direttore dell'Istituto Patologico e Batteriologico di Aquisgrana QUINTA

EDIZIONE diretta

ITALIANA da

ALFONSO GIORDANO Dr. med. Dr. biol. Dr. h. c. Professore ordinario e direttore dell'Istituto di Anatomia e Istologia Patologica dell' Università di Milano

VOLUME PRIMO PARTE SECONDA Con

410 figure in nero e a colori

nel

testo

CASA EDITRICE DR. FRANCESCO VALLARDI

Titolo originale

dell'opera

LEHRBUCH DER S P E Z I E L L E N PATHOLOGISCHEN ANATOMIE W A L T E R D E G R U Y T E R & Co., Berlmo

I»

edizione tedesca »

» »

4

S

»

»

5

a

»

i®

»

2" 3"

6» 2»

»

»

»

7»/8a

»

a

»

4a

»

3

9a/io"

»

IJ*/l2»

»

a

»

5

»

italiana tedesca italiana tedesca italiana »

1896 1901 1904 1907 1909 1912 1920 1920 1922 1925/1928 1929

tedesca 1931/1941 » 1954/1961 italiana 1959/1962

Carta « Patinata Champion » della Cartiera Subalpina Sertorio S.p.A. di Torino Proprietà letteraria ed artistica riservata (C) Copyright 1912, 1920, 1925/28, 1929, 1959/61 by Casa Editrice Dr. Francesco Vallardi, Milano

HANNO COLLABORATO ALLA QUINTA EDIZIONE I T A L I A N A condotta sulla n

VOLUME

a

e i 2 a edizione tedesca

PRIMO,

I LIBERI

PARTE

SECONDA

DOCENTI

G. BAROLDI - S. BATTAGLIA - A. CASARINI G. COLOMBO - A. FORTINA - G. GRAMPA - P. L. MARIANI N. MASERA - T. MASINI - I. MORETTI - D. PALAZZI L. PECCHIAI - F. RILKE - N. ROSSI - G. SCOMAZZONI L. STIVAL - L. TROPEANO - G. VERGA - M. ZORZI

E I

DOTTORI

M. BRUNELLI - S. D'ANCONA - G. MORANDI G. C. RABOTTI

INDICE PARTE

QUARTA

A P P A R A T O DIGERENTE (Prof. Dott. HORST MERKEL, Kiel) Capitolo I - Cavità orale A. Malformazioni a) Fessura del labbro o labbro leporino b) Fessura del mascellare, gnatoschisi c) Fessura del palato, palatoschisi d) Gola di lupo, cheilo-gnato-palatoschisi e) Altre fessure della faccia f) Altri disturbi di sviluppo B . Infiammazioni della cavità orale a) Stomatite catarrale o semplice b) Stomatite vescicolosa o pustolosa c) Stomatite pseudomembranosa d) Stomatite flemmonosa, infiammazione purulenta e) Stomatite ulcerosa f) Stomatite cronica C. Granulomi infettivi 1. Tubercolosi della cavità orale 2. Sifilide della cavità orale 3. Lebbra 4. Morva 5. Actinomicosi 6. Mughetto D. Parassiti E . Microrganismi della cavità orale F. Ipertrofia tumorale e tumori veri della cavità orale 1. Formazioni benigne delle parti molli a) Macrochelia e macroglossia b) Tumori benigni dei tessuti connettivi c) Ipertrofia e tumori epiteliali 2. Tumori maligni delle parti molli a) Carcinoma b) Sarcoma 3. Formazioni cistiche linguali e sottolinguali a) Ranula b) Cisti dermoidi, risp. epidermoidi c) Cisti dei dotti branchiali o cisti branchiogene Appendice: Alterazioni del cavo orale, del palato, fauci nella leucemia

3 3 5 6 6 6 7 7 9 10 11 12 13 14 17 26 26 28 30 31 31 33 34 35 39 39 39 41 45 50 50 58 59 59 60 60 delle 60

X

INDICE

G. Malattie delle ghiandole salivari 1. Infiammazione della parotide (P.) Parotitis (Pts) a) Parotite primaria b) Parotite secondaria (Parotitis phlegmonosa) 2. Angina Ludovici 3. Granulomi infettivi 4. Calcoli salivari, occlusione dei dotti escretori, fistole salivari . . 5. Tumori delle ghiandole salivari e della regione parotidea a) Tumori epiteliali Carcinoma b) Tumori connettivali Sarcomi c) Tumori misti

64 64 64 65 69 69 70 72 73 76 78 80 81

Capitolo II - Palato, tonsille, faringe A. Disturbi di circolo B. Infiammazioni 1. Eziologia e patogenesi 2. Infiammazioni catarrali acute 3. Infiammazioni pseudomembranose 4. Origine e composizione delle pseudomembrane nella difterite faringea genuina a) Diversa gravità della malattia, infezione mista, difterite maligna b) Infiammazione pseudomembranosa secondaria 5. Flemmone ed ascesso 6. Infiammazioni croniche C. Infiammazioni specifiche 1. Tubercolosi 2. Sifilide . D. Tumori 1. Tumori benigni 2. Tumori maligni E. Parassiti animali della cavità orale, del palato e della faringe. . F. Necrosi da decubito della faringe G. Bocca e gola negli avvelenamenti H. Diverticoli della faringe

90 94 95 95 96 98

102 104 106 112 116 116 118 121 121 125 131 131 133 133

Capitolo III - Esofago A. Malformazioni congenite dell'esofago B. Esofagomalacia C. Disturbi di circolo D. Infiammazioni 1. Catarro semplice acuto 2. Catarro cronico 3. Infiammazioni pseudomembranose e necrotiche 4. Infiammazione pustolosa 5. Infiammazione flemmonosa E. Infiammazioni specifiche a) Tubercolosi b) Sifilide c) Fungo actinomyces d) Linfogranulomatosi

134 136 138 139 141 141 141 142 143 143 144 144 145 145 145

100

INDICE

F. G.

H.

I.

e) M u g h e t t o f) L e b b r a dell'esofago Causticazioni dell'esofago Cisti e tumori 1. Cisti 2. T u m o r i benigni 3. T u m o r i maligni a) Sarcomi b) Carcinomi Caratteri macroscopici Come si sviluppa il cancro dell'esofago Alterazioni della continuità e del lume 1. Stenosi 2. Dilatazione o ectasia; diverticoli a) Dilatazione o ectasia b) Diverticoli 1. Diverticoli dell'esofago da trazione (Zenker) 2. Diverticolo da pulsione di Zenker Corpi estranei, perforazione, fistole, rottura

Capitolo IV - Stomaco A . Alterazioni cadaveriche dello stomaco B . Anomalie congenite C. D i s t u r b i di circolo dello stomaco a) A n e m i a b) Iperemia c) E m o r r a g i e Alterazioni del sangue versato nello stomaco (e nell'intestino) D. Infiammazioni 1. C a t a r r o a c u t o e cronico 2. G a s t r i t e pseudomembranosa (fibrinosa e difterica) 3. Gastrite purulenta (circoscritta, ascessualizzante e diffusa, flemmonosa) E . Infezioni specifiche F . Alterazioni dello stomaco negli a v v e l e n a m e n t i G. L e lesioni peptiche H. T u m o r i dello s t o m a c o 1. T u m o r i benigni a) Polipi iperplastici (infiammatori) b) Polipi adenomatosi 2. T u m o r i maligni a) Sarcomi b) Carcinomi a) Cancro a cellule cilindriche fi) Carcinoma midollare solido y) Scirro, carcinoma fibroso

spessore 0 , 5 - 1 , 5

cm.

L'ovaia

destra sarebbe

più

voluminosa

di q u e l l a sinistra. N e l l ' e t à senile il v o l u m e d i m i n u i s c e c o n s i d e r e v o l m e n t e .

b)

ANATOMIA a)

MICROSCOPICA

Architettura

generale

L ' o v a i a è costituita da una porzione midollare, che è racchiusa d a una porzione corticale a m o ' di capsula. La midollare, d e t t a anche zona vascolare, rappresenta un nucleo connettivale reso lasso per la presenza di numerosi vasi. Sono caratteristiche le cosiddette arterie spirali che originano dall'anastomosi t r a arteria ovarica e r a m o ovarico. D u r a n t e l'accrescimento del follicolo, da queste si dipartono piccoli tronchi vascolari, i cui rami circondano a graticciata i follicoli, o v v e r o i corpi lutei che si formano d a questi (REYNOLDS). Questi piccoli tronchi vascolari si formano e scompaiono nel corso dell'accrescimento e della scomparsa dei follicoli. N e l corso dell'età si instaurano, sui rami arteriosi più voluminosi alterazioni permanenti, che v e n g o n o definite come sclerosi dell'ovulazione, o v v e r o sclerosi vascolare portale (SOHMA, PANKOW). Dall'ilo penetrano nella midollare alcuni tralci di muscolatura liscia. L a corticale è costituita dall'epitelio germinale cubico che riveste con un unico strato la superficie libera, da un sottostante fitto feltro di connettivo, la cosiddetta t u n i c a albuginea, e da uno strato connettivale largo, m a meno denso, che contiene gli elementi strutturali funzionali essenziali dell'ovaia. Questi sono: 1) i follicoli primari e secondari di diversa grandezza. I follicoli secondari voluminosi giungono immediatamente sotto la superficie dell'organo; 2) i corpi lutei e le loro forme regressive; 3) i follicoli atresici e i loro prodotti di trasformazione: organi tecali e cellule interstiziali dell'ovaia. Il numero di d e t t e formazioni, presenti nell'ovaia, dipende dall'età e dalla fase funzionale d e l l ' o v a i a . T r a t t e r e m o perciò separatamente i singoli elementi strutturali e in seguito l'architettura speciale d e l l ' o v a i a nei v a r i periodi della vita.

45 —

KAUFMANN

I.

p.

II

7O6

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

/?) Elementi strutturali funzionali dell'ovaia aa) Follicoli primari. Alla fine di un periodo di vivace riproduzione negli ultimi mesi di vita fetale, gli oogoni si trasformano in oociti e vengono racchiusi da un involucro di cellule epiteliali follicolari. Le formazioni così costituite vengono denominate follicoli primari. L a loro formazione cessa probabilmente poco dopo la nascita. Il corredo in follicoli primari così ottenuto, serve da matrice per la funzione ovarica fino al suo esaurimento. Secondo un'altra ipotesi, non dimostrata, tutti i follicoli primari formatisi durante il periodo embrionale regrediscono completamente e, per ogni ciclo, dall'epitelio germinale si formano ex novo oociti e follicoli primari (SCHWARZ) . (Per la critica a questa teoria v. ZUCKERMAN) . L'oocita del follicolo primario misura 40-50 fi di diametro [STIEVE (C)]. L'epitelio follicolare è dapprima monostratificato, in seguito pluristratificato. L'insediamento dei follicoli nello stroma ovarico avviene mediante involucri di fibre reticolari (FERNER). Raramente si trovano in un follicolo primario anche 2 oociti o un oocita binucleato. A l limite tra epitelio follicolare ed oocita si forma la membrana pellucida. ¡}ff) Follicoli secondari (follicoli cavi, follicoli di Graaf). I follicoli secondari provengono dai follicoli primari nei quali l'epitelio follicolare pluristratificato comincia a secernere il cosiddetto liquor folliculi. In questo modo si formano dapprima cavità multiple nell'ambito dell'epitelio follicolare, le quali confluiscono in seguito in un'unica cavità. Inoltre, intorno all'epitelio follicolare si forma uno strato cellulare ricco di vasi e di nuclei, che si differenzia nella teca esterna ed in quella interna. Ciò avviene nei follicoli di 0,2-0,3 mm. di diametro (SCHRÒDER). Il piano architettonico generale del follicolo secondario normale, indipendentemente dall'ordine di grandezza, è il seguente: la c a v i t à contenente il liquor folliculi è circondata dall'epitelio follicolare pluristratificato, la cosiddetta membrana granulosa. In questa si distingue la cosiddetta granulosa parietale e la granulosa del cumulo ooforo, che è un accumulo prominente di cellule della granulosa, e che contiene l'oocita. Le cellule della granulosa disposte radialmente e immediatamente aderenti all'oocita e rispettivamente alla membrana pellucida, vengono definite come corona radiata. Allo sviluppo del follicolo questa viene espulsa insieme alla cellula uovo. Procedendo verso l'esterno, sulla membrana granulosa si trova la teca interna costituita da cellule epitelioidi (di probabile provenienza connettivale) e povera di fibre. L'epitelio della granulosa e la teca interna sono distinti fra di loro mediante una sottile membrana basale. Nella teca interna si trovano numerose fibrille argentofile che formano un intreccio a cestello intorno al follicolo (PETRY). L'involucro più esterno,

GONADI

in un certo senso la « capsula » dell'organulo, è costituito dalla teca esterna connettivale e ricca di fibre, che provvede contemporaneamente all'indovamento del follicolo nello stroma ovarico. L a vascolarizzazione del follicolo secondario e di t u t t e le eventuali formazioni da questo più tardi derivanti (i corpi lutei e rispettivamente gli organi tecali) a v v i e n e mediante i piccoli rami vascolari che si dipartono dalle arterie spirali della midollare. Nella teca esterna e particolarmente nella teca interna v i sono a b b o n d a n t i reti capillari. L a m e m b r a n a granulosa normale è priva di vasi. Istochimica del follicolo secondario", la teca esterna non rivela peculiarità istochimiche. L e cellule epitelioidi della teca interna sono caratterizzate da una c a p a c i t à di accumulo per lipoidi ed acido ascorbico. L a q u a n t i t à di lipoidi a u m e n t a con la maturazione dei follicoli [STIEVE (C)]. Per la maggior p a r t e si t r a t t a di colesterina e di esteri colesterinici (CLAESSON e Coli.). Secondo DEMPSEY (b) essi danno reazione positiva con i cosiddetti metodi per la dimostrazione del gruppo carbonilico. L a sudanofilia, le reazioni per il gruppo carbonilico e l'autofluorescenza v a n n o parallele nelle cellule tecali dei follicoli in accrescimento, degli organi della teca e dei gruppi cellulari interstiziali (BARKER, M A C K A Y e Coli.). L ' a c i d o ascorbico si t r o v a nelle cellule tecali di quasi t u t t i i follicoli normali nei più diversi stadi di sviluppo [GIROUD e

LEBLOND

(a,

talora fosfatasi e Coli.).

b),

TONUTTI

alcalina

e

MATZNER].

[CORNER

Inoltre

la

teca

(b)] e plasmalogeno

interna

contiene

(BECHER, SCHÀFER

L a membrana granulosa dei follicoli secondari normali non contiene depositi lipoidici e non contiene acido ascorbico determinabile istochimicamente. A n c h e le reazioni per il gruppo carbonilico sono n e g a t i v e [DEMPSEY (b)]. T u t tavia, secondo STIEVE (c) poco prima della rottura del follicolo, nelle cellule della granulosa compare un minimo accumulo di lipoidi.

Tipi particolari di follicoli secondari : secondo un'ipotesi ben documentata di S T I E V E , dai follicoli primari quiescenti periodicamente si forma un certo numero di follicoli secondari, che si accrescono fino ad un diametro di 5-8 mm. Essi mantengono questo volume per un periodo abbastanza lungo, finché 1 0 2 non si accrescono improvvisamente col ciclo fino al « follicolo maturo per lo scoppio » del diametro di 15 mm. e oltre. I tipi di follicoli da 5-8 mm. e 15 mm. e oltre sono caratterizzati dai seguenti dati istologici [ S T I E V E (c, d)]: 1) Follicolo secondario del diametro di 5-8 mm.\ cellula uovo 100-130 fi di diametro (volume quasi definitivo). Nucleo della cellula uovo centrale. Granulosa parietale costituita da 3-4 strati. Le cellule della granulosa posseggono un piccolo citoplasma e contengono un nucleo rotondeggiante. Le mitosi sono rare (periodo di quiescenza!). L a teca interna è povera di fibre, le cellule tecali epitelioidi hanno citoplasma abbondante, forma allungata ed ovale e nucleo voluminoso sferico. L a teca esterna è costituita da fibrociti, istiociti e numerose fibre collagene. 2) Follicolo secondario del diametro di J5 mm. ed oltre: il nucleo degli oociti si

708

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

sposta verso la superfìcie del corpo cellulare (preparazione alla prima divisione maturativa). Granulosa parietale costituita da 8 o più strati cellulari, presenti numerose mitosi quale segno che la maturazione follicolare è in corso. Le cellule tecali sono elementi molto voluminosi di aspetto epitelioide con citoplasma finemente granuloso e nettamente delimitato. L a membrana limitante tra granulosa e teca interna è indistinta. L a teca interna è abbondantemente vascolarizzata da capillari. Che i follicoli abbiano raggiunto la maturità sufficiente per lo scoppio, è riconoscibile dall'iniziarsi della i a divisione maturativa e dall'iniziale dissolvimento del cumulo ooforo. Secondo S T I E V E , non esiste alcun orientamento particolare del cumulo ooforo rispetto alla posizione della futura apertura da scoppio. È opportuno sottolineare il comportamento del volume nucleare delle cellule della granulosa nei diversi tipi di follicoli secondari [ H I N T Z S C H E (a)]. In un follicolo del diametro di 1,5 mm. il volume nucleare era di 150 fi3, in uno di 4,2 mm. di diametro 75 fi3 e in un follicolo maturo 300 fi3. I volumi nucleari presentavano pertanto un rapporto di 2 : 1 : 4 . yy) Corpo luteo. Dopo lo scoppio del follicolo, dagli involucri che restano del follicolo svuotato, si forma in 3 giorni un nuovo organo, il corpo luteo. Gli involucri dei follicoli scoppiati si dispongono in pieghe, nel centro si trovano una certa quantità di sangue (dal punto di rottura) e di liquor secreto successivamente. Alla costruzione del parenchima del corpo luteo partecipano sia la granulosa, sia la teca interna. In seguito alla diminuzione della pressione, dopo lo scoppio del follicolo, interviene una congestione dei vasi tecali e con ciò anche un'iperemia perifollicolare. L e cellule tecali si gonfiano rapidamente e per l'assunzione aumentata di materiale lipoideo assumono un aspetto spongiocitario. Già 6-8 ore dopo lo scoppio del follicolo questa cosiddetta luteinizzazione delle cellule tecali è praticamente completata [ G R E E N B L A T T (a)]. In seguito avviene la trasformazione delle cellule della granulosa in cellule luteiniche della granulosa. Il citoplasma delle cellule della granulosa aumenta notevolmente e vi si depositano lipoidi di colorito giallastro. Contemporaneamente si compie la vascolarizzazione del tessuto luteinico della granulosa da parte dei capillari della teca interna. Dopo 3 giorni circa questi processi sono sostanzialmente compiuti, t u t t a v i a il volume dell'organo aumenta ulteriormente sia per iperplasia m a soprattutto per ipertrofia delle cellule. Nella donna il tessuto luteinico della granulosa forma spesse pieghe di tessuto epiteliale ben vascolarizzato sul quale appoggia un sottile strato esterno di tessuto luteinico tecale. Il tessuto luteinico tecale penetra nel tessuto luteinico della granulosa lungo i setti connettivali sotto forma di singole travate. Le cellule luteiniche tecali sono sempre molto più piccole delle cellule luteiniche della granulosa.

709

GONADI

Il corpo luteo che si forma nel corso di un ciclo ovarico, il cosiddetto corpo luteo mestruale (c.l.m.), raggiunge il suo massimo sviluppo (12-15 m m . di diametro) 10-12 giorni dopo l'ovulazione, v a l e a dire poco prima della mestruazione. All'inizio della mestruazione nel corpo luteo mestruale sopravviene spesso una n u o v a emorragia. Il cosiddetto corpo luteo gravidico (c.l.gr.) si distingue dal c.l.m. per maggior v o l u m e (2-3 cm. di diametro) e maggiore durata. I v o l u m i nucleari delle cellule luteiniche della granulosa raggiungono v a lori doppi di quelli del c.l.m. [HINTZSCHE (a)]. I l c.l.gr. contiene sempre una c a v i t à cistica e non contiene mai sangue [GREENBLATT (b)]. Il c o r p o l u t e o m e s t r u a l e si a b b o z z a d a l 26-28° g i o r n o del ciclo, m e n t r e il c o r p o l u t e o g r a v i d i c o r e g r e d i s c e p r o g r e s s i v a m e n t e a p a r t i r e d a l 4 0 m e s e di g r a v i d a n z a . D a p p r i m a si r a g g r i n z a n o e v a n n o in d e g e n e r a z i o n e g r a s s a le

cellule luteiniche

d e l l a g r a n u l o s a e infine a n c h e le c e l l u l e l u t e i n i c h e

f e c a l i . R e s t a u n a c i c a t r i c e c o n n e t t i v a l e , c h e v i e n e d e n o m i n a t a c o r p o alb i c a n t e o c o r p o fibroso. I l p r o c e s s o r e g r e s s i v o p e r g i u n g e r e a q u e s t o s t a d i o n e c e s s i t a d i c i r c a 4-6 s e t t i m a n e

(SCHRÒDER).

Istochimica: la cellula luteinica granulosa contiene delle complicate mescolanze di lipoidi i cui principali componenti sono la colesterina e gli esteri di colesterina. Istologicamente la ricchezza in lipoidi si manifesta soltanto dopo che lo sviluppo del corpo luteo h a raggiunto il suo massimo. Molte delle sostanze lipoidi sono evidentemente presenti in legami particolari che impediscono la loro visualizzazione istologica. I lipoidi danno reazioni per il gruppo carbonilico positive [DEMPSEY e BASSETT (a)]. Il c o n t e n u t o in esteri colesterinici decorre parallelamente alla funzione del corpo luteo (EVERETT). Il corpo luteo inoltre è ricco in acido ascorbico [GIROUD e LEBLOND (b)]. Il carico in acido ascorbico inizia nelle f u t u r e cellule luteiniche della granulosa i m m e d i a t a m e n t e dopo lo scoppio del follicolo (TONUTTI e MATZNER). Il c o n t e n u t o in acido ascorbico dell'organo, determinabile titrimetricamente, decorre parallelamente al suo ciclo vitale (GLICK e Coli.). Il citoplasma e il nucleo delle cellule luteiniche della granulosa contengono inoltre fosfatasi alcalina [DEMPSEY (b)]. Il tessuto luteinico tecale contiene a b b o n d a n t e plasmalogeno (BECHER). Con la regressione del corpo luteo l'acido ascorbico e gli esteri colesterinici contenuti diminuiscono, a u m e n t a n o invece i grassi comuni. L a caratteristica colorazione giallastra si manifesta soltanto dopo che lo sviluppo del corpo luteo h a oltrepassato il suo p u n t o massimo. L a colorazione è d o v u t a alla presenza di lipocromi, quali il carotene e la xantofilla. L e cellule luteiniche tecali sono istochimicamente sovrapponibili, a q u a n t o ci è noto, alle cellule tecali del follicolo maturo. dò)

Follicoli

atresici,

organi

tecali

e cellule

interstiziali.

La

grande

m a g g i o r a n z a d e i f o l l i c o l i p r i m a r i e s e c o n d a r i n o n g i u n g e al p r o c e s s o m a t u r a t i v o fino al follicolo m a t u r o p e r lo s c o p p i o , b e n s ì r e g r e d i s c e p r i m a , in s e g u i t o a m o r t e d e l l a c e l l u l a u o v o . I follicoli p r i m a r i s c o m p a i o n o

senza

l a s c i a r t r a c c e . N e i follicoli s e c o n d a r i c o n t e c a i n t e r n a s v i l u p p a t a si s t a b i lisce la c o s i d d e t t a a t r e s i a follicolare, p r o c e s s o c o m p l i c a t o d u r a n t e il q u a l e

7IO

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

si distruggono solo la cellula uovo e la granulosa, mentre la teca interna si sviluppa temporaneamente. Ciò può portare alla formazione di un nuovo organo, 1'« organo tecale ». Nei follicoli secondari più piccoli la granulosa in disfacimento viene infiltrata dal connettivo, in seguito alla morte della cellula uovo. La cavità follicolare preesistente viene riempita da connettivo e da granulosa in distruzione a seconda dello stadio della regressione (forma obliterante dell'atresia follicolare). Nei follicoli voluminosi si mantiene invece una cavità centrale (forma cistica dell'atresia follicolare). Dalla membrana limitante tra granulosa e teca interna si forma frequentemente una banderella ialina serpiginosa, la quale caratterizza per un lungo periodo di tempo il punto dell'esistenza del follicolo (membrana di Slavjansky). ( V . anche S C H R Ò D E R ) .

Il risultato positivo principale dell'atresia follicolare è rappresentato dalla proliferazione della teca interna, che inizia con la distruzione della granulosa. Le cellule tecali diventano molto più voluminose, in esse si accumulano abbondanti lipoidi ed acido ascorbico e formano un largo nastro di cellule epitelioidi chiare intorno al focolaio distruttivo delle cellule uovo e della membrana granulosa. Anche queste formazioni definite come corone tecali (SCHRÒDER) sono abbondantemente vascolarizzate. Riteniamo che la definizione di CLAUBERG, cioè di organi tecali sia la più appropriata. Nell'ovaia umana gli organi tecali si manifestano specialmente bene durante la pubertà e soprattutto durante la gravidanza. Gli organi tecali si mantengono soltanto temporaneamente. Le piastre cellulari epitelioidi possono essere suddivise in piccoli gruppi cellulari ad opera del connettivo, ed in seguito perdono i rapporti con i resti del preesistente follicolo. Tali gruppi cellulari vengono anche definiti cellule interstiziali (Zwischenzellen) dell'ovaia. Nell'ovaia umana esse si rendono evidenti soltanto durante la gravidanza, mentre in molte speci animali esse dominano il quadro dell'ovaia accanto alle formazioni follicolari. Molto probabilmente tutte le formazioni tecali che insorgono durante l'atresia follicolare scompaiono gradatamente e completamente, mentre se ne formano continuamente di nuove. Dei voluminosi follicoli atresici non resta alfine che una cicatrice, analogamente a quanto avviene durante la distruzione del corpo luteo (corpo albicante, corpo fibroso, ecc.). SE) Cellule ilari. Alla radice del mesovario o nell'ambito della regione ilare si trovano gruppi di voluminose cellule epitelioidi, le quali stanno in stretto rapporto con plessi di fibre nervose amieliniche. Esse furono definite da B E R G E R come « cellule simpaticotrope », e da K O H N come « cellule di Leydig dell'ovaio ». D a altri autori esse vennero considerate come cellule paraganglionari. Il migliore per definirle temporaneamente è il termine di 1954- — D E S C L A U X , P., A. S O U L A I R A C e. H . C H A N E C , C. rend. Biol. Paris 1 4 7 , 1951. —

511,

BODO,

1953. —

R . C.

DE

BOGDANOVE,

I 953- — D I E P E N , R . , a) A n a t . Anz., J e n a , Erg. Bd. 9 9 , 7 9 , 1 9 5 2 . — D I E P E N , R . , b) A n a t . Anz. Erg. Bd. 1 0 0 , i l l , 1 9 5 3 . — D I E P E N , R . , C) I . H a m b u r g e r Sympos. d. Dtsch. Ges. f. E n d o k r i n o l . Springer, Berlin 1 9 5 5 . — D I E P E N , R . , F . E N G E L H A R D T e V . S M I T H , A n a t . Anz., J e n a , Erg. B d . 1 0 1 , 2 7 6 , 1 9 5 4 / 5 5 . — D O D D S , E . C., R . L . N O B L E e C. P . W I L L I A M S , J . Physiol. 9 1 , 2 0 2 , 1 9 4 0 . — D R E Y F U S , G. e M. Z A R A , Bull Soc. med. H ô p , Paris 6 7 , 6 6 0 , 1 9 5 1 . — D R U C K R E Y , H . E . e H . B A C H M A N N , Zbl. G y n ä k . 6 1 , 1 0 9 1 , 1 9 3 7 . — E N G E L H A R D T , F . , u n v e r ö f f e n t l i c h t . — E R D H E I M , J. e F . S . S T U M M E , Beitr. p a t h . Anat., J e n a 4 6 , 1 , 1 9 0 9 . — E T K I N , W . , a) J . E x p e r . Zool., Philadelphia 86, 1 1 3 , 1 9 4 1 . — E T K I N , W . , b) J . E x p e r . Zool., Philadelphia 9 2 , 3 1 , 1 9 4 3 . — EVER E T T , J . W . , Endocrinology 5 4 , 6 8 5 , 1 9 5 4 . — E V E R S O L E , W . J., J . H . B I R N I E e R . G A U N T , Endocrinology 4 5 , 3 7 8 , 1 9 4 9 . — F E L D M A N , J . D., A n a t . Ree., Philadelphia 1 1 0 , 1 7 , 1 9 5 1 . — F I N E R T Y , J . C., M. H E S S e R . B I N H A N M E R , Anat. Ree., Philadelphia

52 —

KAUFMANN

I, p.

II

8i8 114,

ANATOMIA NORMALE II

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

5 » 1952. — FISCHEL, A., E n t w i c k l u n g des Menschen. Springer, W i e n - B e r l i n

1929. —

FISHER, C., W . R . INGRAM e S. W . RANSON, D i a b e t e s i n s i p i d u s a n d t h e

neu-

r o h o r m o n a l c o n t r o l of w a t e r b a l a n c e . E d w a r d s B r o t h e r s , A n n A r b o r 1938. — FONTAINE, TH., Corrélations h o r m o n a l e s de la g l a n d e p i t u i t a i r e en f o n c t i o n d e son i n n e r v a t i o n s y m p a t h i q u e chez le L a p i n . G. T h o m a s , N a n c y 1939. — FRANCK, S., a) C o m p t . r e n d . Soc. biol. P a r i s 1 1 9 , 416, 1 9 3 5 . — FRANCK, S., b) C o m p t . r e n d . Soc. biol. P a r i s 1 2 5 , 569, 573, 580, 1 9 3 7 . — FRIEDGOOD, H . B., I n : R . H . Williams, T e x t b o o k of E n d o crinology. W . B. Saunders, P h i l a d e l p h i a 1950. — GATZ, A. J . , A n a t . Ree., P h i l a d e l p h i a 70, 6 1 9 , 1938. —

GAUNT, R . , J . H . B I R N I E e W . J . EVERSOLE, P h y s i o l .

Rev.,

B a l t i m o r e 29, 2 8 1 , 1949. — GAUNT, R . e J . H . BIRNIE, H o r m o n e s a n d b o d y w a t e r . Ch. c. T h o m a s , Springfield 1 9 5 1 . — GILBERT, M. S., A n a t . Ree., P h i l a d e l p h i a 62, 337> r 935- — GILMAN, A. e L. GOODMAN, J . P h y s i o l 90, 1 1 3 , 1937. — GIROUD, A. e P . D E S C L A U X , A n n . E n d o c r . , P a r i s 8, 1 9 4 7 . —

GOLDBERG, R . C. e I. L .

CHAIKOFF,

E n d o c r i n o l o g y 48, 1, 1 9 5 1 . — GOMORI, G., A m e r . J . Clin. P a t h . 20, 665, 1950. — GREENBAUM, A . L . e F . G . YOUNG, N a t u r e , L o n d o n 1 9 5 0 , 5 2 1 . —

GREENSPAN, F . S.,

C . H . L i , M . E . SIMPSON e H . M . E V A N S , a ) A d r e n o c o r t i c o t r o p i n : I n : C . W .

Emmens:

H o r m o n e Assay S. 205, A c a d . Press, N e w Y o r k 1950. — GREENSPAN, F . S., C. H . LI, M. E . SIMPSON e H . M. EVANS, b) G r o w t h H o r m o n e : I n : c. W . E m m e n s : H o r m o n e Assay S. 273, A c a d . Press, N e w Y o r k 1 9 5 0 . — GREER, M. A., J . Clin. E n d o c r . , Springfield 12, 1259, 1952. — GRIESBACH, W . E . , K l i n . W s c h r . 1953, 926. — GRIFFITHS, M., N a t u r e , L o n d o n 1 4 1 , 286, 1938. — GRIFFITHS, M. e F. G. YOUNG, J . E n d o c r . 3, 96, 1942. — GROOT, J . DE, T h e significance of t h e h y p o p h y s e a l p o r t a l s y s t e m . Diss. A m s t e r d a m

1952.—

GROOT, J . D E e G . W . H A R R I S , J . P h y s i o l . 1 1 1 , 3 3 5 ,

1950.

— HAAS, F o r t s c h r . R ö n t g e n s t r . 33, 469, 1 9 2 5 . — HAGEN, E . , a) Zschr. A n a t . E n tw.gesch. 1 1 4 , 640, 1950. — HAGEN, E . , b) V e r h . A n a t . Ges. A n a t . Anz., J e n a , E r g . B d . 98, 93, 1 9 5 1 . —

HALMI, N . S., a) E n d o c r i n o l o g y 47, 289, 1 9 5 0 . —

H A L M I , N . S._

b) E n d o c r i n o l o g y 50, 140, 1952. — HALMI, N . S., C) P r o c . Soc. E x p e r . Biol. Med., N . Y . 77, 518, 1 9 5 1 . —

HALMI, N . S. e S. B . B A R K E R , E n d o c r i n o l o g y 5 1 , 1 2 7 ,

1952.

— HALMI, N. S. e E . M. BOGDANOVE, P r o c . Soc. E x p e r . Biol. Med., N . Y . 78, 95, 1 9 5 1 . — HAMBURGER, C., G o n a d o t r o p i n s . I n : c. W . E m m e n s : H o r m o n e Assay, S. 1 7 3 , A c a d . Press. N e w Y o r k 1950. — HAMMET, F . S., E n d o c r i n o l o g y 10, 145, 1925. — HARRIS, G . W . , a) P h y s i o l . R e v . , B a l t i m o r e 28, 1 3 9 , 1 9 4 8 . — HARRIS, G . W . , b) t u r e , L o n d o n 1 6 5 , 8 5 4 , 1 9 5 0 . — H A R R I S , G . W . , C) B r i t . M e d . J . 2 , 5 5 9 , 1 9 5 1 . — RIS, G . W . , d ) A r c h . G y n ä k . Physiol 113,

13,

1951. —

183, 35,

1953. —

HARRIS, G . W .

HAWKER, R . W . , E n d o c r i n o l o g y

52,

NaHAR-

e D . JACOBSOHN, 117,

1953.—

J.

HEIN-

BECKER, P . e H . L . WHITE, A m e r . J . P h y s i o l . 1 3 3 , 582, 1 9 4 1 . — HELLER, H . , J .

Phy-

siol. 106, 28 e 245, 1947. — HELWEG-LARSEN, H . F . , A c t a p a t h , microbiol. S c a n d . S u p p l . 92, 11, 1 9 5 2 . — HERLANT, M., a) N a t u r e , L o n d o n 164, 703, 1949. — HERLANT, M., b) R e v . c a n a d . biol. 9, 1 1 3 , 1 9 5 0 . — HERLANT, M., C) A n n . e n d o c r . P a r i s 14, 64, 1 9 5 3 . — HERRING, V . V . e H . M . EVANS, A m e r . J . P h y s i o l . 140, 4 5 2 ,

1943.—

HICKEY, R . , K . H A R E e R . S. HARE, A n a t . R e e . , P h i l a d e l p h i a 8 1 , 3 1 9 , 1 9 4 1 . —

HILD,

W . , Virchows Arch. p a t h . A n a t . 3 1 9 , 526, 1 9 5 1 . — HILD, W . e G. ZETLER, a) E x p e r i e n t i a , Basel 7, 189, 1 9 5 1 . — HILD, W . e G. ZETLER, b) P f l ü g e r s Arch. Physiol. 257, 1 6 9 , 1 9 5 3 . — H I L L A R P , N . A . , a) A c t a e n d o c r . , K ' h v n 2, 11, 1 9 4 9 . — H I L L A R P , N . A . ,

b) A c t a e n d o c r . K ' h v n 2, 33, 1 9 4 9 . — HOCHSTETTER, F . , B e i t r . z. E n t w i c k l u n g s g e s c h . d. Menschen. I I . Teil. Die E n t w i c k i g . d . H i r n a n h a n g s . W i e n - L e i p z i g 1 9 2 4 . — HOHLWEG, W . , K l i n . W s c h r . 1 9 3 5 , 1 0 2 7 . — HOHLWEG, W . e M. DOHRN, K l i n . W s c h r . 1 9 3 2 , 233. — HOHLWEG, W . e K . JUNKMANN, Pflügers Arch. Physiol. 232, 148, 1933. — HOLZER, W . e B . HÖLSCHER, A r c h . | P s y c h i a t r . u . Zschr. Neurol. 1 8 1 , 5 1 7 , 1949. — HUME, D. M. e G. J . WITTENSTEIN, Proc. I ST Clin. A C T H - C o n f . Mote, B l a k e s t o n , P h i l a d e l p h i a 1950. — HURXTHAL, L. M. e N . MUSULIN, Clin. E n d o c r i n o l . B d . 1, P h i ladelphia 1 9 5 3 . —

JOEL, C. A . e H . v. WATTENWYL, S t r a h l e n t h e r a p i e 7 1 , 139,

1942.

L'IPOFISI

819

— JOEL, C. A., Mschr. Geburtsh. 116, 288, 1943. — JORES, A., Klin. Wschr. 1940, 1075. —

K I N S E L L , L . , S . MARGEN, J . W . PATRIDGE, G . D . MICHAELS, H . E . B A L C K

e J . P. JAHN, J . Clin. Endoer., Springfield 14, 118, 1954. — KOELLA, W., Helvet. physiol. pharmacol. acta 7, 498, 1949.— KOHN, R. R., Endocrinology 53, 458, 1953. —

KOVACS, K . e D . BACHRACH, A c t a m e d . S c a n d .

1 4 1 , 1 3 7 , 1 9 5 1 . —- KUCSKO,

L.

e SEITELBERGER. Endokrinologie, Leipzig 32, 136, 1955. — KUSCHINSKY, G., Arch, exper. Path. Pharmak., Leipzig 170, 510, 1933- —• KUSCHINSKY, G. e H. E. BUNDSCHUH, a) Arch, exper. Path. Pharmak. 192, 683, 1939.— KUSCHINSKY, G. e P. LIEBERT, b) Klin. Wschr. 1939, 2 5 1 . — LADMAN, A. J. e R. J. BARNETT, Endocrinology 54, 355, 1954. — LANDGREBE, F. W. e H. WARING, Biological Assay of the Melanophore Expanding Hormone from Pituitary. In: c. W. Emmens: Hormone Assay, S. 141, Acad. Press. New York 1950.— LEBEDEWA, K. S., Arch, exper. Path. Pharmak., Leipzig 183, 15, 1936. — LEBLOND, C. P. e H. EARTLY, Endocrinology 51, 26, 1952. — LERNER, A. B., K. SHIZUME e I. BUNDING, J. Clin. Endocr. Springfield, 14, 1 4 6 3 , 1 9 5 4 . — L E S L I E , S. H . e E . P . R O L L I , E n d o c r i n o l o g y 9, 1 5 8 , 1 9 4 9 . — L i , C. H .

e H. M. EVANS, a) In: G. Pincus u. K. V. Thiman: The Hormones, Bd. 1, Acad. Press, New York 1948. — Li, C. H. e H. M. EVANS, b^ Recent Progr. Hormone Res., N. Y. 3, 14, 1948.— Li, C. H., J. GESCHWIND e H. M. EVANS, a) J. Biol. Chem., Baltimore 1 7 7 , 9 1 , 1 9 4 9 . — L i , C . H . , C . KALMAN, H . M . E V A N S e J . E . SIMPSON, b ) B i o l . C h e m . , B a l t i m o r e 1 6 3 , 7 1 5 , 1 9 4 6 . — L i , C. H . , M . E . SIMPSON e H . M . E V A N S , C) E n d o c r i n o l o g y 4 4 , 7 1 , 1 9 4 9 . — L U C I E N , M . , J . PARISOT e G . RICHARD, T r a i t e d ' E n d o c r i n o l o g i e ,

Douin, Paris 1934. — MARKEE, J. E., J. W. EVERETT e CH. W. SAYWER, Recent Progr. Hormone Res., N. Y. 7, 139, 1952.— MCQUARRIE, I. e D. B. PEELER, J. Clin. I n v e s t . 1 0 , 9 1 5 , 1 9 3 1 . — MCSHAN, W . H . , R . ROZICK e R . K . M E Y E R ,

Endocrinology

52, 215, 1953.— MEITES, J . e C. W. TURNER, Lactogenic Hormone, In: C. W. Emmens: Hormone Assay, S. 237, Acad. Press, New York 1950.— MELVILLE, E. V. e K. HARE E n d o c r i n o l o g y 3 6 , 3 3 2 , 1 9 4 5 . — M I R S K Y . I . A . , M . S . STEIN e G . PAULISCH, a) E n d o c r i n o l o g y 5 4 , 4 9 1 , 1 9 5 4 . — M I R S K Y , I . A . , M . S . STEIN e G . PAULISCH, b ) E n d o c r i n o l o g y 5 4 , 6 9 1 , 1 9 5 4 . — M I R S K Y , I . A . , M . S . STEIN e G . PAULISCH, C) E n d o c r i n o l o g y 5 5 , 2 8 , 1 9 5 4 . — MITCHELL, M . L . , R . GUILLEMIN e H . S E L Y E , E n d o c r i n o l o g y 5 4 , 1 1 1 , 1 9 5 4 . — N O B L E , R . L . , E . R . PLUNKETT e N . B . G . T A Y L O R , R e c e n t P r o g r . H o r m o n e

Res., N. Y. 5, 263, 1 9 5 0 . — NOWAKOWSKI, H., Dtsch. Zschr. f. Nervenhk. 165, 261, 1951. — ORTMANN, R., Zschr. Zellforsch. 36, 92, 1951. — PAINE, W. S. e E. E. NELSON, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., N. Y. 43, 694, 1940. — PALAY, S. L., J. Comp. Neurol., Philadelphia 82, 129, 1943. — PAYNE, F., Anat. Ree., Philadelphia 88, 337, 1 9 4 4 . — P E A R S E , A . G . E . , a) J . P a t h . B a c t . 6 1 , 1 9 5 , 1 9 4 9 . — P E A R S E , A . G . E . , b )

J. Path. Bact. 64, 791, 1952. — PETER, K., Der Hirnanhang. In: Hdb. d. Anat. d. Kindes, Bd. 2, I. F. Bergmann München 1938. — PHILIPS, D. M. e K. HARE, Endoc r i n o l o g y 3 7 , 29, 1 9 4 5 . — PICKFORD, M . e A . E . RITCHIE, J . P h y s i o l . 1 0 4 , 1 0 5 , 1 9 4 5 . —

PICKFORD, M . , P h a r m a c o l . R e v . , B a l t i m o r e 4, 2 5 4 , 1 9 5 2 . —

POPA, G . e U . F I E L -

DING, J . Anat. London 65, 88, 1930. — PORTER, L. R., Neurophysiological aspects of the control of ACTH-Secretion. In: Selye, H. u. A. Horava: Ann. report on Stress. Acta Inc., Montreal 1953. — PURVES, H. D. e W. E. GRIESBACH, a) Endocrinology 3 9 , 2 7 4 , 1 9 4 6 . — P U R V E S , H . D . e W . E . GRIESBACH, b ) E n d o c r i n o l o g y 49, 2 4 4 , 1 9 5 1 . — P U R V E S , H . D . e W . E . GRIESBACH, c) E n d o c r i n o l o g y 49, 6 5 2 , 1 9 5 1 . — RASMUSSEN,

A. T., Amer. J. Anat. 55, 253, 1934.— RAY, R. D., M. E. SIMPSON, C. H. LI, C. W. A S L I N G e H . M . E V A N S , A m . J . A n a t . 86, 4 7 9 , 1 9 5 0 . — R E N N E L S , E . G . , A n a t . R e e . ,

Philadelphia 1 1 5 , 659, 1 9 5 3 . — ROMEIS, B., Hypophyse. In: Hdb. d. mikroskop. A n a t . d . M e n s c h e n B d . 6, T e i l 3 . S p r i n g e r , B e r l i n 1 9 4 0 . — ROMIEU, M . , A . STAHL e G . COTTE,

Compt. rend. Soc. biol. Paris 146, 461, 1952.— ROUVIERE, H., GIROUD, P. DESCLAUX e P. R o u x , Ann. anat. path. Paris 17, 114, 1947.— SARTORIUS, O. W. e K. ROBERTS, Endocrinology 45, 173, 1949.— SAYERS, G., Trans. 4TH Conf. Josiah Masy Jr. Found.,

820

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

N e w Y o r k 1953. — SAYERS, G. e C. P . CHENG, Proc. Exper. Biol. Med., N. Y . 70, 61, 1 9 4 9 . — SCHARF, J. H . e W . FÖRSTER, Zschr. Zellforsch. 40, 117, 1 9 5 4 . — SCHARRER, E . , Verh. A n a t . Ges. 1953, A n a t . Anz., Jena Erg. B d . 100, 5, 1 9 5 4 . — SCHARRER, E . e B . SCHARRER, Neurosekretion. In: H d b . d. mikroskop. A n a t . d. Menschen B d . 6, Teil 5, Springer, Berlin 1 9 5 4 . — SCHIEBLER, T . H., a) A c t a anat., Basel 13, 233, 1951. •— SCHIEBLER, T . H., b) A c t a anat., Basel 15, 393, 1952. — SCHOELLER, W . , M. DOHRN e W . HOHLWEG, K l i n . Wschr. 1936, 1907. — SCHURMANNS, R . , Zbl. G y n ä k . 75, 241, 1953. — SELYE, H., R e v . canad. biol. 9, 476, 1951. — SELYE, H. e A. H o RAVA, Ann. R e p o r t on Stress 1952, 1953 A c t a Inc., Montreal. — SEVERINGHAUS, A . E., a) A n a t . Ree., Philadelphia 57, 162, 1933. — SEVERINGHAUS, A. E . , b) P h y siol. R e v . , Baltimore 17, 556, 1 9 3 7 . — SHIZUME, K . e A. B . LERNER, J. Clin. Endoer. Springfield 14, 1491, 1 9 5 4 . — SIMPSON, M. E . , H. M. EVANS e C. H. Li, G r o w t h 13, 151, 1 9 4 9 . — SPANNER, R . , Klin. Wschr. 1952, 7 2 1 . — SPATZ, H., a) A c t a neuroveget., Wien 3, 5, 1 9 5 1 . — SPATZ, H., b) Regensb. Jb. ärztl. Fortb. 2, 1, 1 9 5 2 . — SPATZ, H., c) Verh. A n a t . Ges. 51. Vers., Anat. Anz., Jena, Erg. B d . 100, 46, 1 9 5 4 . — SPATZ, H., R . DIEPEN e V . GAUPP, Dtsch. Zschr. Nervenhk. 159, 229, 1948. — STAMMLER, A . , Dtsch. Zschr. Nervenhk. 168, 305, 1952. — STANLEY, E . , M. E . SIMPSON e H . M.

EVANS, E n d o c r i n o l o g y

52, 554,

1952. —

TALBOT, N .

B.,

E.

H.

SOBEL, J . W .

MC

ARTHUR a. J. D. CRAWFORD, Functional Endocrinology, H a v a r d U n i v . Press, Cambrigde/Massachussets 1 9 5 2 . — THORN, G. W . e K . E . STEIN, J. Clin. Endoer. 1,680, 1941. — TINELLI, J., Boll. Soc. ital. biol. sper. 29, 173, 1953. — TÖRÖK, B., A c t a Morphol. 4, 83, 1954. — TONUTTI, E . , a) Vitamine u. Horm., Leipzig 5, 108, 1944. — TONUTTI, E . , b) Zschr. exper. Med. 114, 336, 1 9 4 5 . — TRENDELENBURG, P., Klin. W s c h r . 1928, 1679. — TURNER, C. W . , Thyrotropic Hormone. In: C. W . Emmens, Hormone A s s a y , S. 215, A c a d . Press, N e w Y o r k 1950. — UNGAR, G., R e v . canad. biol. 12, 253, 1953. — VERNEY, E . B., a) Lancet, London 1946, 739. — VERNEY, E . B . , b) Lancet, London 1946, 781. — VERNEY, E . B., c) Proc. R o y . Soc., London, Biol. Sc. 135, 25, 1 9 4 7 . — V o s s , H. E . , Arzneimittel-Forsch., Aulendorf 2, 477, 1952. —

WALKER, D .

G.,

C. W .

ASLING, E .

W.

SIMPSON, C .

H.

LI e H.

M.

EVANS,

Anat.

Ree., Philadelphia 114, 19, 1952. — WALLRAFF, J., Zschr. mikrosk.-anat. Forsch., Leipzig 50, 522, 1 9 4 1 . — WANG, T . J., K . M. HSIEK e H . T . BLUMENTHAL, Endocrinology

53,

520,

1953. —

WARING,

H.

e F.

W.

LANDGREBE,

In:

G.

Pincus u.

G.

V.

T h i m a n The Hormones I I . A c a d . Press, N e w Y o r k 1 9 5 0 . — WERLE, E . , A . HEBELKE e A.

BUTHMANN, B i o c h e m .

Zschr.

309,

270,

1941. —

WISLOCKI, G .

B.

e L.

S.

KING,

A m e r . J. A n a t . 58, 441, 1 9 3 6 . — YOUNG, F. G., Recent Progr. Hormone Res., N. Y . 8. 471. 1953-

LE GHIANDOLE

PARATIROIDI

CAPITOLO

821

V

LE GHIANDOLE PARATIROIDI

A . SVILUPPO E MORFOLOGIA 1.

DESCRITTIVA

SVILUPPO

Le paratiroidi prendono origine dall'entoderma della III e IV tasca branchiale. I loro abbozzi si possono già riconoscere in embrioni umani di 9 mm. di lunghezza. Le paratiroidi III (più tardi paratiroidi inferiori) emergono dalla superficie ventrale anteriore della III tasca branchiale e sono adiacenti al polo craniale del III metaniero del timo. Le paratiroidi I V (più tardi paratiroidi superiori) si formano dorsolateralmente alla III tasca branchiale ed entrano in rapporto con gli abbozzi laterali della tiroide (dalla IV tasca branchiale). Negli embrioni lunghi 18-20 mm. le paratiroidi III e l'abbozzo del timo, come anche le paratiroidi I V e gli abbozzi laterali della tiroide vengono separati fra di loro dalla penetrazione del mesenchima. In seguito allo sviluppo del timo, diretto in senso caudale dalla III tasca branchiale e all'inserimento dello abbozzo laterale della tiroide nei lobi laterali di essa provenienti dal punto di vista quantitativo in misura preponderante dall'abbozzo mediano della tiroide, le paratiroidi III, nel corso dell'ulteriore sviluppo degli organi del collo, finiscono per occupare una posizione caudale, mentre le paratiroidi IV, con l'accrescimento dei lobi tiroidei, vengono spostate cranialmente. Negli embrioni di 20 mm. questa modificazione della posizione di ambedue gli abbozzi paratiroidei è già effettuata ( P O L I T Z E R e Coli., W E L L E R , N O R R I S , F I S C H E L ) . Con il grande sviluppo ulteriore dei lobi laterali della tiroide, sia le paratiroidi superiori che le inferiori, si dirigono lateralmente ed arrivano a giacere sulla superficie posteriore della tiroide. Dallo sviluppo si capisce come in alcuni casi le paratiroidi inferiori possano rimanere inglobate nel tessuto timico. Non raramente nei neonati si trovano una o tutte e due le paratiroidi inferiori in stretta vicinanza con il « corno del timo » (timo cervicale) oppure più o meno incluse in una nicchia del tessuto timico. All'interno delle paratiroidi si può eventualmente notare la presenza di cisti, che probabilmente derivano da resti della tasca branchiale (bibl. cfr. B A R G M A N N ) . La differenziazione istologica degli abbozzi paratiroidei è già riconoscibile piuttosto presto dall'aspetto pallido chiaro delle cellule epiteliali poliedriche, che sono nettamente delimitate fra di loro (embrioni lunghi 9-15 mm.; N O R R I S ) . L'abbozzo epiteliale, originariamente compatto, viene diviso in travate e cordoni cellulari a causa dell'accrescimento del mesenchima e della graduale

822

ANATOMIA NORMALE

DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

capillarizzazione. Accanto agli elementi chiamati « cellule chiare principali », le sole presenti da principio, nell'embrione di 17,5 cm. di lunghezza compaiono cellule principali scure contenenti granuli acidofili ( N O R R I S ) .

2. ANATOMIA MACROSCOPICA L e paratiroidi, di regola in numero di quattro, sono rotonde od ovali, di forma un po' appiattita. Il loro colore è da giallastro a bruno rossastro. L a distinzione sicura di esse da piccoli lobi tiroidei isolati o da piccoli linfonodi è spesso possibile soltanto mediante l'esame istologico. L e paratiroidi superiori sono poste all'altezza del margine inferiore della cartilagine cricoide, per lo più nella parte mediale della superficie posteriore dei lobi laterali della tiroide, o eventualmente nella capsula e raramente nel parenchima, più frequentemente, t u t t a v i a , al di sotto del polo superiore di questi. L e paratiroidi inferiori si trovano abitualmente dietro al polo inferiore dei lobi laterali. L a loro posizione è però soggetta a molte variazioni ( H I N T Z S C H E ) . Anche il numero delle paratiroidi presenta molta variabilità. In 53 casi H I N T Z S C H E trovò per 6 volte solo 3 organi. Furono anche isolati più di 4 organi (fino a 12). Visto che le paratiroidi furono trovate nel timo, nella tiroide, nella guaina carotidea, dietro l'esofago e nel mediastino, non è mai possibile con assoluta sicurezza stabilire il numero esatto sulla base di preparazioni macroscopiche ( J O H N S T O N E e Coli.).

a) V A S C O L A R I Z Z A Z I O N E Ramuscoli pervengono dall'arteria tiroidea caudale e per gli organi superiori da una anastomosi tra arteria tiroidea craniale e caudale. I vasi venosi efferenti si gettano nelle vene tiroidee.

b) I N N E R V A Z I O N E Ramuscoli che provengono dai plessi nervosi della capsula (cfr. B R A E U C K E R ) . Non sono stati riscontrati nervi secretori.

tiroidea

c) MISURE

Le oscillazioni della grandezza risultano evidenti dai seguenti dati: lunghezza di 3-15 min., larghezza di 2-6 mm., spessore di 0,5-4 mm. ( H U R X THAL e Coli.). Le paratiroidi inferiori sono un po' più grandi di quelle

LE GHIANDOLE

PARATIROIDI

823

superiori. Il peso di un singolo organo oscilla tra 20 e 40 mg., e risulta in media di 35 mg. Nelle donne, sia nullipare che gravide, il peso delle ghiandole è più alto che negli uomini (PAPPENHEIMER e WILKENS). Il peso del parenchima totale di tutte le ghiandole messe insieme risulta di 0,1020,144 g. Secondo diversi Autori il peso aumenta fino al terzo decennio, per rimanere poi quasi costante (bibl. cfr. BARGMANN). T u t t i i dati sulla massa totale del parenchima sono in grado di fornire soltanto delle informazioni grossolane, visto che non si ha la sicurezza che tutte le paratiroidi presenti siano state comprese nella preparazione.

3. A N A T O M I A

MICROSCOPICA

Il parenchima delle paratiroidi è costituito da globi o travate epiteliali che sono canalizzati dai capillari. Dalla sottile capsula connettivale partono verso l'interno fini trabecole fibrose che avvolgono il parenchima. Fibre collagene più sottili circondano i capillari. Il rapporto tra stroma e parenchima è molto diverso a seconda dell'età. Con l'aumentare dell'età, in genere, non regolarmente però, aumenta la componente connettivale e specialmente l'infiltrazione di cellule grassose, così che si perde la struttura originariamente compatta. Il parenchima allora è costituito da lamine isolate o da cordoni sinuosi, in parte anastomizzati, in mezzo ai quali giacciono in gran numero le cellule grassose. Il quadro può cambiare in diverse sezioni dello stesso organo. Le fibre elastiche sono molto rare sia nell'interstizio che nella capsula. Fibre a graticciata si trovano tra gli elementi collageni e in vicinanza dei capillari [MADEIRA (a)]. I capillari sono stretti e non posseggono alcun carattere sinusoidale. Le fibre nervose afferenti danno luogo in prevalenza a un plesso orientato in posizione perivascolare. Solo poche fibre terminano nel parenchima e mostrano le estremità a forma di bottone attorno alle cellule parenchimali [RAYBUCK,

MADEIRA

(a)].

Coi metodi di colorazione comuni, e particolarmente bene con la colorazione di A z a n dopo fissazione in liquido di Zenker [MADEIRA (a)], si possono distinguere i seguenti tipi cellulari: cellule principali chiare e scure e cellule ossifile (eosinofile).

a) CELLULE PRINCIPALI CHIARE E SCURE Le cellule chiare (chiamate anche cellule chiare acquose) sono caratterizzate da un nucleo rotondo e abbastanza intensamente colorabile e da abbondante citoplasma poligonale a contorni netti. Quest'ultimo,

824

ANATOMIA NORMALE D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

inoltre si presenta vacuolizzato, con aspetto quasi otticamente vuoto (deposizione di glicogeno; vedi sotto) e mostra al massimo alcune sottili granulazioni irregolari marginali [MADEIRA (b)]. Nelle cellule particolarmente vacuolizzate il nucleo giace in posizione eccentrica. Le cellule principali scure, che normalmente costituiscono la maggior parte del parenchima, sono leggermente più piccole di quelle chiare, a contorni meno netti, e molto più ricche in granulazioni. Per cui esse si colorano molto intensamente e sono poco o nulla vacuolizzate. Il loro nucleo è molto simile a quello delle cellule principali chiare. Spesso le cellule principali sono allineate a mo' di palizzata sotto la capsula o alla superficie dei lobi cellulari interni. Non raramente, anche se non in tutte le sezioni, si trovano formazioni follicolari formate dalle cellule principali, e che racchiudono sostanza colloide. Sono anche state descritte gocce di colloide all'interno delle cellule. MADEIRA (a) però non ha trovato nelle paratiroidi umane né colloide, né pigmento, il quale ultimo, incidentalmente, è stato visto da alcuni Autori.

b) C E L L U L E

OSSIFILE

Le cellule ossifìle sono in genere molto grandi, nettamente delimitate, a forma ovale e si radunano insieme a formare gruppi di diversa entità. In prevalenza, m a non esclusivamente, esse si trovano ai margini dell'organo, Sono reperibili raramente nei neonati e nei giovani, mentre divengono più frequenti con l'avanzare dell'età. I nuclei possono rassomigliare molto a quelli delle cellule principali, però molto spesso sono picnotici. Il citoplasma può presentare fini granulazioni, m a può anche essere occupato da piccoli vacuoli, così da assumere un aspetto spugnoso. Alcuni Autori fanno una distinzione tra cellule ossifìle chiare e scure, tuttavia queste varie forme di passaggio dovrebbero appartenere alla stessa specie cellulare. HAMPERL classifica le cellule ossifìle nel gruppo degli oncociti, descritti da lui in diversi organi. (Altre notizie in BERGMANN, MADEIRA (a); Paratiroidi del bambino: WETZEL).

4.

ISTOCHIMICA

Caratteristico delle cellule della paratiroidi umane, e in prevalenza delle cellule principali, è l'accumulo di glicogeno. Questo si nota già nell'organo fetale (NORRIS). Anche le cellule ossifìle possono contenere glicogeno (MORGAN). I lipidi (grassi neutri e fosfatidi) si trovano nelle cellule principali in forma

L E GHIANDOLE PARATIROIDI

825

di fini goccioline e nel vecchio anche in forma di grosse goccie ( H E R X H E I M E R ) ; Tuttavia il contenuto in lipoidi è scarso (DEMPSEY). La fosfatasi alcalina si può mettere in evidenza in misura modesta nel nucleo delle cellule principali, mentre risulta abbondante nella parete dei capillari dell'organo di ratto ( D E M P S E Y ) . Il contenuto in fosfatasi alcalina rimane immodificato dopo ipofisectomia.

B. ISTOFISIOLOGIA 1. CONSIDERAZIONI

GENERALI

L'istologia e la citologia delle paratiroidi permettono solo uno sguardo molto limitato sulla funzione dell'organo. Non sono noti quadri cellulari accertati e facilmente riconoscibili che dimostrino una aumentata o diminuita attività funzionale. M A D E I R A e D A C O S T A descrivono nelle cellule principali scure granuli fucsinofili che probabilmente sono espressione di uno stadio presecretorio. I granuli si omogeneizzerebbero e alla fine si scioglierebbero. Così la cellula principale scura a poco a poco viene ad assumere l'aspetto della cellula chiara. Questo tipo cellulare rappresenterebbe perciò l'ultima fase della preparazione del secreto, subito prima della sua espulsione ( D A C O S T A ) . R U G A R T propone un tipo di cellula principale, dalla quale da un lato, per diminuzione dei granuli, prende origine la cellula chiara acquosa, cromofoba, dall'altro lato per aumento dei granuli, prende origine la cellula scura, cromofila. Ultime a formarsi sarebbero le cellule ossifile. B E N S L E Y descrisse nel cane il comportamento dell'apparato di Golgi, dei mitocondri, della forma e della polarità della cellula in diversi momenti di attività dell'organo. Un certo numero di osservazioni fanno pensare alla possibilità che, in caso di aumentata attività delle paratiroidi, le cellule chiare aumentino, così ad esempio nella gravidanza [ M A D E I R A (b)], dopo paratiroidectomia in ratti in parabiosi con partner integro ( G R I E S B A C H e Coli.) e nell'insufficienza renale cronica ( O H N T R U P , F R I T Z e Coli., T I S H C H E N K O ) . Anche gli adenomi che determinano l'iperparatiroidismo, constano per la maggior parte di cellule chiare. Le cellule ossifile vengono considerate dalla maggioranza degli Autori come forme di involuzione delle cellule paratiroidee. Tuttavia questo non è stato accertato, tanto più che sono stati osservati anche adenomi ossifili (attivi!) ( S O M M E R S e Coli.). Il significato del glicogeno per la funzione delle cellule delle paratiroidi è ancora del tutto oscuro, tanto più che l'accumulo di glicogeno manca in alcune specie animali, ad esempio nel ratto.

826

ANATOMIA NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

2. R E G O L A Z I O N E D E L L A F U N Z I O N E D E L L E

PARATIROIDI

L e paratiroidi non vengono regolate né per via glandotropa dall'ipofisi, né sono dipendenti dagli altri organi endocrini in forma diretta nella loro attività secretoria o per la loro condizione parenchimale. L'adattamento della funzione dell'organo si manifesta molto più in correlazione con i substrati influenzati da esso, e cioè direttamente col bilancio del calcio e del fosforo. In modo indiretto tuttavia anche l'ipofisi ed altri organi endocrini, proporzionatamente al loro intervento sul ricambio del calcio e del fosforo, influenzano il comportamento del parenchima e l'attività funzionale delle paratiroidi. L a stessa cosa vale per tutte le funzioni biologiche che interessano il bilancio minerale particolarmente come l'accrescimento dello scheletro, la gravidanza e l'allattamento, come anche vale inoltre per tutte le condizioni patologiche che provocano disturbi del ricambio dei minerali, come ad esempio un'insufficiente funzionalità renale. Il sistema nervoso non esercita alcun influsso diretto stimolante sulle paratiroidi, come dimostra la capacità funzionale dell'organo denervato innestato ( S W I N G L E e Coli., R H I N E H A R D T e Coli., citati da A L B E A U X - F E R N E T ) . La stimolazione del simpatico non produce alcuna modificazione dei valori del calcio e del fosforo nel sangue (DRAGSTEDT citato da GREEP). Solo dopo denervazione del seno carotideo vengono descritte alterazioni insignificanti e poco convincenti delle paratiroidi (CASARINI e Coli.). Antiche ricerche, che avevano come oggetto una eventuale diretta regolazione ipofisaria delle paratiroidi per mezzo di un cosiddetto ormone paratireotropo, hanno portato a risultati molto disparati. Diversi Autori, dopo somministrazione di estratti ipofisari, hanno trovato ipertrofia, aumento del numero delle mitosi, o aumentata attività funzionale delle paratiroidi, mentre altri negano qualsiasi influenza. Dopo ipofisectomia, alcuni osservarono atrofia e alterazioni degenerative del parenchima, altri nessuna reazione atrofica degna di nota (bibl. cfr. ANSELMINO e HOFFMANN, GREEP, EGER (d)). I risultati contraddittori possono essere attribuiti in parte alla difficoltà di determinazione del volume e del peso delle paratiroidi, in parte alla mancanza di peculiarità istologiche evidenti che siano espressione di una aumentata o diminuita attività funzionale delle paratiroidi. Che la funzione dell'ipofisi non sia condizione essenziale per la regolare attività delle paratiroidi, si evince anche dal fatto che nell'ipopituitarismo non esistono segni clinici di una deficienza della funzione delle

LE

GHIANDOLE

PARATIROIDI

827

paratiroidi (ALBRIGHT). Oltre a ciò ratti ipofìsectomizzati e tenuti a una dieta p o v e r a di calcio, sono in grado da sé di mantenere un tasso normale di calcio e di fosforo nel sangue (CARNES e Coli. (a)). In esperimenti analitici TÒRNBLOM, come anche ENGFELDT facevano intravvedere la possibilità che il lobo anteriore dell'ipofisi stimolasse indirettamente le paratiroidi, per mezzo di una iperfosfatemia d o v u t a alla sua attività-STH. TÒRNBLOM osservò in conigli normali, dopo 12 settimane di dieta povera di calcio e ricca di fosforo, ipocalcemia e iperfosfatemia, che si accomp a g n a v a n o a un considerevole aumento del peso delle paratiroidi. Invece animali ipofìsectomizzati, sottoposti alla stessa dieta, mostravano ipocalcemia e ipofosfatemia, senza ingrossamento delle paratiroidi. L'ipertrofia delle paratiroidi degli animali-controllo sembra perciò essere legata alla iperfosfatemia esistente in questi animali da esperimento. In ulteriori esperimenti si è verificato che estratti ipofisari, senza alcuna partecipazione delle paratiroidi, elevano il contenuto ematico in fosforo. Questa a t t i v i t à è da attribuire alla somatotropina (Li e Coli.). ENGFELDT misurò con metodo istometrico la superficie nucleare e il rapporto nucleo-citoplasmatico delle cellule paratiroidee in diverse condizioni. E g l i trovò dopo ipofisectomia e rispettivamente terapia sostitutiva del lobo anteriore solo alterazioni insignificanti, così che non si può parlare di un vero e proprio tropismo paratiroideo. L a somministrazione di S T H portò, negli animali ipofìsectomizzati, ad aumento dei valori del fosforo sanguigno diminuiti dopo ipofisectomia, fino a valori normali e anche oltre, e nello stesso tempo a un sensibile ingrossamento misurabile istometricamente del nucleo e del citoplasma delle cellule delle paratiroidi, espressione di una ipertrofia cellulare. Queste modificazioni vengono considerate come espressione morfologica dell'incremento di a t t i v i t à delle paratiroidi. Siccome questi segni di ipertrofia si m a n i f e s t a v a n o in ratti ipofìsectomizzati anche dopo la sola somministrazione di u n a dieta ricca di fosforo, si può concludere che l'effetto dell'ipofisi (in particolare della somatotropina) sulle paratiroidi a v v i e n e soltanto in modo indiretto mediante rialzo del fosforo ematico. L ' A C T H o estratti di corteccia surrenale, non esercitano alcuna influenza sul comportamento delle paratiroidi. L ' a d r e n a l e c t o m i a portò invece ad un aumento del fosforo sanguigno e nello stesso tempo ad u n a ipertrofìa cellulare q u a n t i t a t i v a m e n t e rilevabile. ENGFELDT dimostrò, inoltre, che l ' S T H provoca un aumento del fosforo sanguigno in animali ipofìsectomizzati e paratiroidectomizzati, dimostrando così ancora u n a volta che questa azione del lobo anteriore è indipendente dalle paratiroidi. A n c h e EGER (d) si è servito della grandezza del nucleo come indice di valutazione della funzionalità delle paratiroidi; dopo ipofisectomia egli t r o v ò

828

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

soltanto una leggera atrofia cellulare, quale di solito si osserva in altri organi non endocrini dopo ablazione dell'ipofisi. Non è del tutto chiaro fin dove anche il tasso del calcio abbia influenza sulla regolazione delle paratiroidi. Nei casi in cui è diminuito l'apporto di Ca, fu ripetutamente osservato un ingrossamento di queste ghiandole, mentre nei casi in cui viene somministrata una dieta ricca in Ca (e contemporaneamente povera in fosforo), specialmente dopo somministrazione di vitamina D, si ha invece una diminuzione di volume delle paratiroidi (CARNES e Coli, (b), DE ROBERTIS). Anche la secrezione dell'ormone paratiroideo viene esaltata dalla perfusione delle paratiroidi mediante sangue privo di Ca (PATT e Coli.). Poiché di regola valori bassi di calcio sono associati a valori alti di P e viceversa, non si può, così a priori, decidere quale dei due componenti ematici abbia la parte decisiva nella stimolazione delle paratiroidi, oppure se un rapporto anormale delle due sostanze rappresenti lo stimolo atto all'eccitazione della funzione paratiroidea. I reperti di TÒRNBLOM (V. sopra) parlano in verità in favore del livello del fosforo come stimolatore adeguato, ma permettono anche di accettare l'interpretazione ultima ricordata. Generalmente si dovrebbero prendere in considerazione entrambe le possibilità accennate, riconoscendo perciò anche all'abbassamento del livello di Ca un'importanza per la regolazione della funzione delle paratiroidi. L a s o m m i n i s t r a z i o n e di p a r a t o r m o n e n o n p r o v o c a atrofia c o m p e n s a t o r i a d e l l e p a r a t i r o i d i e non s o p p r i m e inoltre l'iperplasia d e l l e paratiroidi, c h e c o m p a r e d o p o n e f r e c t o m i a p a r z i a l e (PAPPENHEIMER e JOHNSON). L a castrazione, la s o m m i n i s t r a z i o n e di estrogeni o p p u r e d i a n d r o g e n i n o n d à l u o g o a nessuna a l t e r a z i o n e delle paratiroidi. A n c h e la corteccia surrenale, l a tiroide ed il p a n c r e a s n o n esercitano sulla f u n z i o n e p a r a t i r o i d e a a l c u n a i n f l u e n z a d i r e t t a . I n c e r t e condizioni t a l i organi possono però indirettam e n t e p r o v o c a r e alterazioni del m e t a b o l i s m o del calcio e del fosforo, influenz a n d o a n c h e la s t r u t t u r a e l ' a t t i v i t à delle paratiroidi [bibl. v . in GREEP, EGER

(d)].

Nella gravidanza e durante l'allattamento, le paratiroidi della madre cercano di far fronte alle esigenze venutesi a creare nel ricambio del calcio, mediante una maggiore prestazione funzionale, che di regola è discreta. L'entità di questa prestazione dipende molto dal fatto se la cessione di Ca direttamente dalla madre al feto, oppure attraverso il latte materno, sia coperta da un adeguato apporto di Ca, oppure se il Ca debba venir mobilitato dal tessuto osseo per la copertura dell'aumentato fabbisogno. SINCLAIR (a, b) ha osservato in ratte gravide alimentate con sufficiente quantità di Ca, un modesto aumento di volume delle paratiroidi, mentre con una dieta estremamente povera in Ca, era presente una considerevole iperplasia delle paratiroidi. In queste ricerche in cui si tenevano le ratte gravide ad una dieta ricca di calcio, le ghiandole del feto erano piccole,

LE GHIANDOLE

PARATIROIDI

829

mentre quando l'apporto alle madri era insufficiente, le paratiroidi fetali erano grosse. Le paratiroidi fetali sono già attive dal punto di vista ormonale, come si può desumere dal livello del tasso di calcio nel sangue fetale più alto di 1-2 m g % rispetto a quello della madre. L'intensità di prestazione della funzione paratiroidea che subentra durante l'allattamento dipende, oltre che dall'apporto di calcio, dalla quantità di latte materno prodotto, poiché essa determina l'entità dell'erogazione di calcio. Né durante le gravidanza né durante l'allattamento gli ormoni deputati alla regolazione di queste due funzioni biologiche sono direttamente interessati, nella maggior prestazione funzionale delle paratiroidi, che è piuttosto da considerarsi come un processo di adattamento ad un eventuale disturbo metabolico del Ca nell'organismo materno. Anche l'aumento ponderale, la trasformazione istologica e l'esaltazione della funzione delle paratiroidi, subentranti in seguito a turbe sperimentali della funzione renale, sono da interpretarsi come conseguenza dell'alterato metabolismo minerale ( P A P P E N H E I M E R , D O N O H U E e Coli., E G E R (a, b, c)]. L a demineralizzazione osservabile dopo nefrectomia nel tessuto osseo è condizionata da una iperfunzione delle paratiroidi. Essa non compare perciò dopo contemporanea estirpazione delle paratiroidi [SELYE (b)]. D a ciò si deduce quanto segue: analogamente a quanto avviene per le isole di Langerhans, anche la funzione delle paratiroidi viene regolata in larghissima misura dalla correlazione con il substrato bersaglio. Sembra che le alterazioni nel metabolismo del fosforo e del calcio e specialmente l'elevazione del livello del fosforo rappresentino lo stimolo diretto che agisce sulle paratiroidi.

C. L'ORMONE

PARATIROIDEO

L'ormone, isolato per la prima volta da COLLIP dal tessuto delle ghiandole paratiroidee, viene chiamato paratormone. Finora non è stato preparato in forma pura. Esso rappresenta una sostanza proteica idrosolubile ed è attivo soltanto se somministrato per via parenterale, dato che viene ridotto ad opera di enzimi proteolitici (per altre notizie v. GREEP, TEPPERMAN e Coli.). Dopo somministrazione prolungata di paratormone, l'organismo può perdere a poco a poco la capacità di risposta all'ormone esogeno [SELYE (a)].

83O

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

i. AZIONE D E L

GHIANDOLE

ENDOCRINE

PARATORMONE

a) NOZIONI GENERALI L'azione del paratormone si estende alla regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo. Il metabolismo del calcio dell'organismo è legato alla quantità di calcio di origine alimentare assorbito nell'intestino, dalla concentrazione idrogenionica nell'intestino e nel sangue, dalla presenza di vitamina A e B ed infine dall'attività delle ghiandole paratiroidee. Il fabbisogno di apporto di calcio dall'esterno è maggiore durante la crescita (1,0-1,4 § r - giornalmente) di quello che è necessario dopo termine della stessa (0,8 gr. prò die). In gravidanza e nell'allattamento la richiesta di calcio è molto maggiore (circa 2 g. prò die). Il contenuto in calcio del sangue è di circa 9,5-11 mg. per 100 cc. di plasma. La metà del calcio del sangue è legato alle proteine (albumine, globuline) e non è diffusibile. Il resto invece è diffusibile e nella massima parte ionizzato. Questa frazione di calcio è a disposizione per essere utilizzata nei processi fisiologici (formazione e rimaneggiamento dell'osso, eccitabilità muscolare e nervosa, coagulazione del sangue, permeabilità capillare). Il normale contenuto di fosforo nel sangue è nell'adulto di circa 3 mg. % , mentre nell'organismo in crescita è di circa il doppio. Come già ricordato, il metabolismo del calcio e del fosforo nel sangue sono strettamente legati l'uno all'altro. In generale però non obbligatoriamente ( S T E W A R T e Coli, (b)) l'aumento di calcio nel sangue è accompagnato da una diminuzione del fosforo e viceversa. A prescindere dall'assunzione giornaliera di fosforo con gli alimenti (circa 1,4 g.), l'organismo può ricorrere alle riserve di fosforo presenti nel tessuto osseo, che possono venire mobilitate dal paratormone. E d in tal caso viene messo in libertà nello stesso tempo calcio. Entro certi limiti, l'organismo può mediante questo meccanismo mantenere il suo normale rapporto Ca/P nel sangue, indipendentemente dalla dieta. Le manifestazioni di un deficit o di un eccesso in paratormone vengono influenzate per la maggior parte non soltanto dall'entità e dalla durata del deficit o dell'eccesso di ormone, bensì anche dall'entità dell'apporto di calcio e fosforo esogeno e dallo stato di fabbisogno in Ca e fosforo.

b) CARENZA IN PARATORMONE Il disturbo che compare dopo paratiroidectomia nel metabolismo del Ca e del fosforo è caratterizzato da quattro alterazioni: ipofosfaturia ed iperfosfatemia, ipocalcemia ed ipocalciuria. L a funzione delle paratiroidi

L E GHIANDOLE

PARATIROIDI

831

non influenza in modo essenziale il ricambio del sodio, del potassio e del magnesio. Dopo asportazione delle paratiroidi aumenta il riassorbimento tubuläre del fosforo contenuto nel filtrato glomerulare renale, per cui quasi subito dopo l'operazione, l'eliminazione dei fosfati con l'urina diminuisce. Ne consegue che il tasso ematico di fosfati aumenta. Un'altra conseguenza della mancanza dell'ormone paratiroideo è il decremento del calcio sanguigno che interessa la porzione ionizzata dello stesso, e infine una diminuzione dell'eliminazione del calcio nell'urina. Quest'ultimo fatto si spiega, in quanto la soglia per l'eliminazione del calcio nel rene è solo modicamente al di sotto del valore normale del calcio ematico, per cui l'eliminazione diminuisce non appena il tasso del calcio si abbassa nel sangue. (Per altre notizie, cfr. i testi di medicina interna, G R E E P , T A L B O T e Coli., H U R X T H A L e Coli.). Per gli ulteriori effetti, la più importante conseguenza della deficienza del paratormone è la diminuzione del tasso sanguigno di calcio, indipendentemente dal problema non ancora soddisfacentemente chiarito, come abbia luogo questo fenomeno e se e come siano legate fra di loro le alterazioni metaboliche osservabili del calcio e del fosforo. Quando il tasso del calcio scende a 8-6 mg % , intervengono manifestazioni di sovraeccitabilità neuromuscolare che alla fine, con valori al di sotto di 6 mg % , portano al complesso sintomatologico della tetania conclamata. Tutte le manifestazioni acute da deficienza del paratormone, possono venir eliminate sia con la somministrazione di calcio (effetto di breve durata), sia con la somministrazione di paratormone. C O L L I P è riuscito per primo a mantenere senza disturbi, per mesi, cani paratiroidectomizzati, con la somministrazione di paratormone. Una deficienza cronica di ormone paratiroideo può condurre a deficiente accrescimento delle ossa, e rallentamento della guarigione delle fratture, a disturbi trofici dei capelli e delle unghie, a cataratta, ad alterazioni dello smalto dei denti. Le gravissime alterazioni dei denti descritte da E R D H E I M (a, b) sono senz'altro, in gran parte, da attribuire alla mancanza di un compensato apporto di fosfati e di calcio. Le alterazioni metaboliche che sono alla base del deficit delle paratiroidi si riflettono in modo molto caratteristico nella istintiva scelta del cibo degli animali paratiroidectomizzati ( R I C H T E R e Coli.). Un cibo ricco di fosfati viene scartato, mentre viene scelto il cibo ricco di calcio. Anche l'anoressia osservata nei detti esperimenti si è mostrata determinata dall'istintiva repulsione per l'assunzione di fosfati.

832

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

C) A P P O R T O DI P A R A T O R M O N E N E L L ' O R G A N I S M O

NORMALE

In seguito all'apporto di ormone paratiroideo si manifestano in senso inverso le stesse modificazioni metaboliche secondarie a deficienza dell'ormone. Segni caratteristici sono: ipofosfaturia e ipofosfalemìa accompagnate da ipercalcemia e ipercalciuria. Già dopo 4-8 ore da una iniezione endovenosa di ormone paratiroideo, si può osservare un marcato aumento della porzione ionizzata del calcio nel sangue, mentre diminuisce il tasso di fosfati. Il riassorbimento del calcio dall'intestino resta immodificato. L'aumento del tasso ematico di calcio è dovuto alla mobilizzazione del calcio dalle ossa. Somministrazioni di paratormone ripetute ogni 4 ore circa, hanno azione cumulativa e producono nel cane in circa due giorni un quadro di intossicazione mortale. Il calcio sanguigno in questi casi aumenta fino a valori massimi di 20-30 mg % , e aumenta l'eliminazione del calcio e dei fosfati nel rene. Il quadro clinico è caratterizzato da diminuita eccitabilità neuromuscolare e infine da insufficienza renale per deposizione di sali di calcio nel rene e per insufficienza circolatoria da disidratazione. Oltre che nel rene, deposizioni di sali di calcio si trovano anche nella parete dei vasi, nei bronchi e in altri tessuti. Di grande importanza è l'effetto del paratormone sul tessuto osseo. Le alterazioni che si manifestano sono un po' diverse a seconda della specie animale, dell'età degli animali e soprattutto a seconda della dose e della durata del trattamento ormonico. Un iperdosaggio acuto porta alla demolizione del materiale organico e inorganico delle ossa per una aumentata attività osteoclastica. Un iperdosaggio cronico provoca, nello stesso tempo, una aumentata formazione di osso per un aumento dell'attività osteoblastica, in cui si può arrivare ad avere quadri simili all'osteite fibrosa [ S E L Y E (b)].

HELLER e Coli., dopo somministrazione di 1000 U. di paratormone (dose totale in 4 ore) a ratti giovani, hanno osservato nella metafisi della tibia e del femore in rapido accrescimento, già dopo 6-24 ore, un quasi completo riassorbimento delle trabecole della spongiosa. In questa prima fase delle alterazioni si manifestò un notevole aumento numerico degli osteoclasti. Gli osteoblasti, in parte muoiono, la maggior parte tuttavia assume una forma fusata o si fonde con gli osteoclasti. Dopo 48 ore comincia la neoformazione di tessuto osseo e dopo 4-7 giorni le metafisi sono di nuovo riempite di trabecole ossee. In un lento processo di rimaneggiamento esse acquistano di nuovo la loro originaria architettura. L'esito generale del fenomeno si può indicare come acceleramento dei normali processi di rimaneggiamento propri del tessuto osseo.

LE GHIANDOLE

PARATIROIDI

833

Gli studi sul ricambio del fosforo nel tessuto osseo, eseguiti con P 3 2 hanno mostrato che somministrazioni di paratormone portano ad una aumentata distruzione di osteoni giovani e vecchi, seguita poi da una aumentata ricostruzione di osso (ENGFELDT e Coli.). Ricerche microradiografiche non hanno messo in evidenza in questi casi alcuna alterazione della ultrastruttura del tessuto osseo (ENGSTRÒM e Coli.). I processi metabolici stabili del tessuto osseo non subiscono a causa del paratormone, anche in questi esperimenti, alcuna modificazione qualitativa, ma risultano solo accelerati. Visto che le modificazioni microchimiche, dopo una dose di paratormone somministrata una volta, sono rilevabili nel tessuto osseo solo dopo 18 ore, mentre le reazioni morfologiche si possono già notare dopo 6 ore, ENGFELDT e Coli., come già prima SELYE, concludono che il paratormone esplica nel tessuto osseo innanzitutto una influenza cellulare. L a comparsa di gravi fenomeni da deficienza di calcio nel tessuto osseo nell'iperparatiroidismo dipende molto probabilmente dal fatto che insorge un bilancio negativo del calcio per l'organismo in toto, in base al comportamento dei rimanenti fattori attivi sul bilancio del calcio (v. sopra) conseguente all'attività del paratormone. L'azione del paratormone sul tessuto osseo si riflette nel siero ematico, non solo attraverso un aumento del tasso dal calcio, ma anche attraverso il comportamento della fosfatasi alcalina e dei mucoproteidi. La fosfatasi alcalina, ugualmente significativa per l'attività degli osteoclasti e degli osteoblasti, risulta aumentata nel sangue nel caso di gravi alterazioni del tessuto osseo. E N G E L trovò che in conseguenza dell'azione del paratormone si verifica una depolimerizzazione del materiale glicoproteico nel tessuto osseo e cartilagineo, per cui si giunge ad un aumento dei mucoproteidi nel siero.

2. M E C C A N I S M O D ' A Z I O N E D E L

PARATORMONE

Le modificazioni della funzione renale relative alla eliminazione dei fosfati da una parte, e la mobilizzazione dei fosfati e del calcio dal tessuto osseo dopo somministrazione di paratormone dall'altra, lasciano supporre che la funzione delle paratiroidi abbia due substrati preferiti su cui agire, e cioè il rene e il tessuto osseo. Mentre esistono pareri concordi sopra la natura dei fenomeni metabolici osservabili nei casi di carenza di paratormone oppure dopo somministrazione di paratormone e sopra la loro ulteriore manifestazione, è ancora da chiarire se i fenomeni biologici a carico del rene rappresentino l'evento primario ed i processi in seno al tessuto osseo ne siano l'effetto secondario oppure viceversa. Recenti ricerche hanno sempre più confermato che l'azione fondamentale della fun53

—

KAUFMANN

I,

p.

IL

834

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

zione delle paratiroidi si esercita nel tessuto osseo. Probabilmente oltre a ciò il rene rappresenta anche il substrato bersaglio del paratormone. L a così detta « teoria renale » fondata da ALBRIGHT e Coli, dell'azione del paratormone afferma che l'ormone innalza in primo luogo l'eliminazione dei fosfati nel rene (iperfosfaturia). Ne risulta un certo deficit di fosfati nel sangue (ipofosfatemia), in riferimento a un equilibrio normalmente costante di Ca e fosfati. Per neutralizzare il deficit di fosfati, viene in un secondo tempo mobilizzato fosfato dal tessuto osseo, per via puramente chimica, in modo che necessariamente viene contemporaneamente messa in libertà una maggiore quantità di Ca. Per questa via si giunge ad un incremento del contenuto di Ca nel sangue (ipercalcemia), mentre il tasso di fosfati non può venire innalzato, nonostante l'afflusso dal tessuto osseo in conseguenza dell'eliminazione di fosfati attraverso i reni, primitivamente aumentata in modo abnorme. Subentra poi una ipercalciuria, dal momento che la soglia del calcio nel sangue sorpassa considerevolmente il valore soglia per l'eliminazione del calcio attraverso il rene. L'effetto ipercalcemizzante del paratormone è, secondo questa teoria, legato all'integrità della funzione renale e ad una ipofosfatemia primaria. Prova inconfutabile di questa teoria è perciò soprattutto il comportamento del calcio nel sangue dopo somministrazione di paratormone all'animale nefrect orni zzato. Mentre precedenti ricerche di questo tipo non condussero a risultati univoci (uremia!) STEWART e Coli, (a) riuscirono a provocare in animali nefrectomizzati bilateralmente, poco tempo dopo l'operazione, un incremento di calcio nel sangue, mediante somministrazione di paratormone. GROLLMAN, il quale riuscì a mantenere cani con nefrectomia bilaterale liberi da fenomeni uremici, mediante opportuni lavaggi peritoneali, ha dimostrato che l'elevazione del calcio nel sangue dopo somministrazione di paratormone si svolge in modo completamente indipendente dalla funzione renale. STEWART e Coli, (b) ammettono inoltre che l'iperfosfaturia osservabile immediatamente dopo somministrazione di paratormone, non è condizionata dall'ormone stesso, bensì da un autolisato mescolato agli estratti ghiandolari. L a cosiddetta « teoria ossea » sull'azione del paratormone (COLLIP e Coli., SELYE (a, b), MCLEAN e Coli.) considera le manifestazioni dell'ormone nel tessuto osseo come il fenomeno primario, più precisamente cellulare dell'azione ormonica. Il numero e l'attività degli osteoclasti vengono aumentati e più tardi tale aumento si osserva anche negli osteoblasti. Questa stimolazione di elementi cellulari attivi del tessuto osseo accelera considerevolmente il normale bilancio minerale fra tessuto osseo e sangue. Alterazioni del contenuto in Ca e fosfati nel sangue e nell'urina sarebbero, secondo questa teoria, da considerarsi dei fenomeni secondari, quale conseguenza del rimaneggiamento osseo accelerato. A favore di questa teoria parlano direttamente i reperti istologici e

LE

GHIANDOLE

PARATIROIDI

835

autoradiografici già ricordati a carico del tessuto osseo dopo somministrazione di paratormone, reperti che rendono verosimile l'esistenza di un punto di attacco dell'ormone direttamente nella cellula. Infine, si può dimostrare l'azione diretta del paratormone sopra il tessuto osseo anche mediante trapianto di tessuto paratiroideo nel tessuto osseo; intorno al transplantato si instaura un riassorbimento osseo locale (CHANG ed altri). Il principio fondamentale della « teoria ossea » viene inoltre indirettamente comprovato dalla dimostrazione portata da S T E W A R T e da GROLLMAN della mobilizzazione del Ca dal tessuto osseo nei casi in cui siano stati asportati entrambi i reni. Le ricerche surricordate non costituiscono tuttavia ancora una prova che il tessuto osseo rappresenti l'unico substrato bersaglio della funzione delle paratiroidi. Molti risultati sperimentali dimostrano che anche il controllo sull'eliminazione renale di fosfati e la regolazione omeostatica del tasso di fosforo nel sangue sono conseguenza della funzione delle paratiroidi. Perciò molto probabilmente oltre al tessuto osseo, anche il rene rappresenta l'organo effettore dell'azione del paratormone. Certamente però il rene non rappresenta l'organo in cui si manifesta l'azione primaria del paratormone, dal quale possono prendere l'avvio tutti gli ulteriori fenomeni dovuti all'azione del paratormone, come vorrebbe ammettere la « teoria renale ».

BIBLIOGRAFIA ALBEAUX-FERNET, M., K . BELLOT, J . D É R I B R E U X e M . GÉLINOT, Année i, 1 3 1

1949.—

ALBRIGHT, F . , zit n a c h G R E E P . —

A L B R I G H T , F . e E . C.

endocr.

REIFENSTEIN

The Parathyroid and Metabolic Bone Disease. William & Wilkins, Baltimore 1948. — ANSELMINO, K . e F . HOFFMANN, Die Wirkstoffe des H y p o p h y s e n v o r d e r l a p p e n s .

In:

Hdb. d. exp. Pharmakol. Erg. Werk Bd. 9, Springer, Berlin 1 9 4 1 . — BARGMANN, W . , Die Epithelkörperchen. Hdb. d : mikr. Anat. d. Menschen Bd. 6, Teil 1, Springer, Berlin

1 9 3 9 . — B E N S L E Y , S. H., A n a t . Ree., Philadelphia 98, 3 6 1 , 1 9 4 7 . —

W . , Anat. Anz., Jena, 56, 2 2 5

(1923.—

a) Amer. J . Physiol. 1 3 9 , 1 8 8 , 1 9 4 3 . —

BRAEUCKER,

CARNES, W . H . , J . OSBOLD, e H . C. STOERK, CARNES, W . H., A. M. PAPPENHEIMER e H .

C.

STOERK, b) P r o c . Soc. e x p e r . Biol. Med., N . Y . 5 1 , 3 1 4 , 1 9 4 2 . — CASARINI, A . e N . D E L

BELLO, Boll. Soc. ital. biol. sper. 25, 1078, 1950. — CHANG, H. J., Anat.Ree., Philadelphia n i ,

2 3 , 1 9 5 1 . — C o L L i p , J . B . , L . I . P U G S L E Y , H . S E L Y E e D . L . THOMPSON,

Brit.

J . exper Path. 1 5 , 335, 1 9 3 4 . — DA COSTA, C., Acta endocr. gynaec., Port. 1, 385, 1948. — DEMPSEY, E . W., Recent Progr. Hormone Res., N. Y . 3, 1 2 7 , 1948. — D E ROBERTIS s. u n t e r R o b e r t i s ,

de. —

DONOHUE,

W.,

C.

SPINGARN,

e A.

M. PAPPENHEIMER,

J.

Exper. Med. 66, 697, 1937. — EGER, W., a) Virchows Arch. path. Anat. 306, 1 8 3 , 1 9 4 0 . — E G E R , W . , b) F r a n k f . Zschr. P a t h . 56, 3 7 0 , 1 9 4 2 . — E G E R , W . , c) Klin. W s c h r . J 953. 4°9- — EGER, W., d) Dtsch. med. Wschr. 1954, 1425. — ENGEL, M. B., Arch. Path., Chicago 53, 339, 1952. — ENGFELDT, B., Acta endocr., K'hvn suppl. 6, 1950. —

ENGFELDT,

B.

e R.

ZETTERSTRÖM,

Endocrinology

54, 506,

1954. —

ENGSTRÖM,

A.

836

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

e B. ENGFELDT, A c t a path, microbiol. Scand. 28, 152, 1 9 5 1 . — ERDHEIM, J., a) Wien, klin. Wschr. 1906, 7 1 6 . — ERDHEIM, J . , b) Frankf. Zschr. Path. 7, 238, 1 9 1 1 . — F i SCHEL, A., Entwicklung d. Menschen. Springer, Wien-Berlin 1929. — FRITZ, G. E . e A . BRINES, Amer, J. Path. 27, 265, 1951. — GREEP, R . O., The Physiology and Chemistry of Parathyroid Hormone. In: G. Pincus u. K . V . Thiman: The Hormones, 1, 255, Acad. Press, New Y o r k 1948. — GRIESBAC, W . E. e T. H . KENNEDY, Brit. J. exper. Path. 30, 555, 1949. — GROLLMAN, A., Endocrinology 55, 166, 1954. — HAMPERL, H., Virchows Arch. path. Anat. 298, 327, 1 9 3 6 . — H E L L E R , M., F . C. MCLEAN e W . BLOOM, Amer. J. Anat, 87, 315, 1950. — HERXHEIMER, G., Die Epithelkörperchen. Hdb. spez. pathol. A n a t . u. Histol. 8, Springer, Berlin 1926. — HINTZSCHE, E . , Anat. Anz., Jena 84, 1, 1937. — HURXTHAL, L. M. e N. MUSULIN, Clin. Endocrinol. I. Lippincott. Philadelphia 1953. — JOHNSTONE, G. A . e F. VOTII-OSTENDORF, Arch. Surg. Chicago 57, 833, 1948. — L i C. H., I. GESCHWIND e H. M. EVANS, Endocrinology, 44, 67, 1 9 4 9 . — MADEIRA, A. C., a) Glándulas Paratiroideas dos Mamiferos. Lissabon, 1945. — MADEIRA, A. C., b) Arch, portug. sc. biol. 8, 52, 1946. — MCLEAN, F. C. e W . BLOOM, Science, N. Y . 85, 24, 1 9 3 7 . — MORGAN, J. R. E., Arch, Path. Chicago 21, 10, 1936. — NORRIS, E. D., Contr. Embriol., Carnegie Inst. Washington 26, 247, 1 9 3 7 . — OHNTRUP, H., Beitr. path. Anat., Jena 105, 489, 1 9 4 1 . — PAPPENHEIMER, A . M., J. Exper. Med. 64, 965, 1 9 3 6 . — PAPPENHEIMER, A. M. e J. W . JOHNSON, Proc. Soc. exper. Biol. Med., N. Y . 38, 777, 1938. — PAPPENHEIMER, A . M. e S. L . WILKENS, Amer, J. Path. 11, 73, 1 9 3 5 . — PATT, H. M. e A. B. LUCKHARDT, Endocrinology 31, 384, 1942. — POLITZER, G. e F. HANN, Zschr. Anat. Entw.gescht. 104, 670, 1 9 3 5 . — RAYBUCK, H. E., Anat. Ree., Philadelphia 112, 117, 1 9 2 5 . — RICHTER, C. P. e J . R . BIRMINGHAM, Endocrinology 29, 655, 1 9 4 1 . — ROBERTIS, E. DE, A n a t . Ree., Philadelphia 79, 417, 1941. — RUGART, G., Arch. anat. microsc., Paris 38, 1, 1949. — SELYE, H., a) Endocrinology 16, 547, 1932. — SELYE, H., b) Arch. P a t h . , Chicago 34, 625, 1 9 4 2 . — SINCLAIR, J. G., a) Anat. Ree. Philadelphia 80, 479, 1941. —

SINCLAIR, J . G . , b ) J . N u t r i t

23,

141,

1942. —

SOMMERS, S . C . e T .

L.

YOUNG,

Amer. J. Path. 28, 673, 1952. — STEWART, G. S. e H. F. BOWEN, a) Endocrinology 48, 568, 1 9 5 1 . —

STEWART, G . S . e H . F . BOWEN, b ) E n d o c r i n o l o g y

SWINGLE, W . W . e J . S . NICOLAS, A m e r . J . A n a t . 3 6 , 9 1 , 1 9 2 5 . —

5 1 , 80, 1 9 5 2 .

—

TALBOT, N . B . ,

E.

H. SOBEL, J . W . MCARTHUR e J . D. CRAWFORD, Functional Endocrinology. Havard Univ. Press, Cambridge (Mass.) 1952. — TEPPERMANN, H. M., M. V. L'HEUREUX e A . E . WILHELMI, J . B i o l . C h e m . ,

Baltimore

168,

151,

1947. —

TISHCHENKO, M .

A.,

Arch. Patol. 11, 43, 1949. — TÖRNBLOM, N., A c t a endocr., K ' h v n suppl. 4, 5-76, 1949. — WELLER, G. H., Contr. Embryol., Carnegie Inst. Washington 24, 93, 1933. — WETZEL, G., Das Epithelkörperchen. In: Hdb. d. Anat. d. Kindes, Bd. 2, S. 774. Herausg v. K . Peter, G. Wetzel e F. Heidrich, I. F. Bergmann, München 1938.

L'APPARATO INSULARE DEL PANCREAS

CAPITOLO

837

VI

L'APPARATO INSULARE DEL PANCREAS

A . SVILUPPO E MORFOLOGIA DESCRITTIVA 1.

SVILUPPO

Nell'uomo il pancreas origina da un abbozzo dorsale e per lo più da due abbozzi ventrolaterali, i quali traggono origine dal cosiddetto anello epatopancreatico del duodeno; questi abbozzi sono evidenziabili negli embrioni di 3-4 mm. di lunghezza. L'abbozzo ventrale di sinistra regredisce presto il destro invece si sposta in posizione dorsale, fornendo più tardi il parenchima della testa del pancreas. [Forse soltanto una parte molto piccola vicina alle papille, F E R N E R (e)]. La parte principale del parenchima pancreatico si sviluppa dall'abbozzo dorsale primitivamente massivo. La saldatura dei due abbozzi in un unico organo si avvia quando l'embrione ha una lunghezza di 12-14

mm.

(BROMAN,

GROSSER).

Le isole di Langerhans prendono origine dal tessuto ghiandolare a secrezione esterna proveniente dall'abbozzo dorsale; esse compaiono dapprima nel corpo e nella coda del pancreas. Ancor prima che compaiano delle unità insulari architettonicamente formate, nell'epitelio dei dotti ghiandolari primitivi si trovano già disseminate singole cellule A e forse anche B (embrioni di 18 mm di lunghezza, F E R N E R (e)]. Queste cellule isolate —• chiamate da FERNER cellule a potenzialità insulare — formano il tessuto fondamentale per i cosiddetti germogli insulari o « zaffi insulari ». Queste denominazioni stanno ad indicare delle vegetazioni che si formano nell'epitelio dei dotti ghiandolari primitivi e nei tratti terminali (NEUBERT). Parecchi di questi zaffi situati vicini e uniti al tessuto matrice, di cellule epiteliali « torbide », formano poi un « campo insulare », dal quale hanno origine le cosiddette « isole a mantello », dopo strozzatura degli zaffi cellulari e dopo inclusione di tessuto mesenchimale e di capillari [FERNER, (e)]. Queste sono costituite da un nucleo di cellule B posto centralmente, il quale è circondato da una spessa capsula di cellule A (FERNER e STOEKENIUS). Durante il periodo embrionale non si trovano isole con il rapporto numerico fra cellule A e B, tipico per l'adulto. La formazione di isole dagli zaffi di tessuto ghiandolare a secrezione esterna incomincia dal 3 0 mese di vita embrionale in avanti (NEUBERT) e continua per tutto il periodo fetale, prolungandosi persino nei primi anni di vita extrauterina. Negli stadi alquanto avanzati del periodo fetale si osservano, in vicinanza dei grossi condotti escretori, in corrispondenza della base dei lobuli, isole mature, mentre alla superficie dei lobuli, ossia là dove si svolge lo sviluppo ulteriore del tessuto ghiandolare a secrezione esterna, si possono

83»

ANATOMIA NORMALE D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

osservare ancora delle isole in u n o stadio iniziale di sviluppo. L a neoformazione delle isole pancreatiche si conclude probabilmente a poco a poco, nel 3°-4° anno di v i t a . P e r q u a n t o riguarda la citogenesi delle cellule insulari, FERNER (e) h a p r o s p e t t a t o la seguente ipotesi: dai dotti ghiandolari primitivi dell'abbozzo pancreatico hanno origine cellule A e B e così pure dai segmenti terminali. N e l l ' u o m o invece i dotti ghiandolari, più o meno differenziati, sembrano perdere col progredire dello sviluppo, la c a p a c i t à di formare cellule B, conservando quasi esclusivamente ancora la p o t e n z a di fornire cellule A . L a neoformazione di tessuto insulare dagli epiteli dei condotti ghiandolari, che si osserva in alcuni diabetici, porta perciò alla formazione di isole che contengono in prevalenza cellule A . L ' a u m e n t o q u a n t i t a t i v o di cellule A a v v i e n e per mitosi della cellula A e per neoformazione di tessuto ghiandolare a secrezione esterna, mentre l'aum e n t o q u a n t i t a t i v o delle cellule B a v v i e n e invece, in parte per neoformazione dai segmenti terminali ed in parte per trasformazione delle cellule A in cellule B. Questo processo di trasformazione si p u ò seguire, secondo FERNER, nelle isole a mantello, mediante la colorazione di Gomorv, con questo m e t o d o si possono evidenziare le cosiddette cellule di transizione. U n a v o l t a conclusosi il processo evolutivo, non si h a probabilmente più la trasformazione di cellule A in cellule B.

2. A N A T O M I A MICROSCOPICA L'apparato insulare del pancreas comprende, oltre le isole di Langerhans, anche delle cellule insulari situate al di fuori delle isole stesse. Queste cellule formano il cosiddetto organo insulare duttale di Feyrter, il quale consiste in complessi epiteliali, disseminati nei condotti pancreatici, ed inoltre in gruppi molto piccoli di cellule B, posti fra i segmenti ghiandolari terminali. Nei primi stadi dello sviluppo del pancreas il campo istologico è dominato da queste formazioni extrainsulari di cellule insulari; al termine dello sviluppo dell'apparato insulare del pancreas, questo quadro istologico di isole extrainsulari regredisce quantitativamente rispetto alle isole di Langerhans. Nell'organo duttale insulare di Feyrter si trovano cellule cromofobe ed acidofìle. Queste ultime sono impregnabili con l'argento e corrispondono alle cellule A, mentre è ancora discusso il significato delle cellule cromofobe o cellule chiare.

L'APPARATO INSULARE DEL

PANCREAS

839

a) ISOLE DI L A N G E R H A N S I l n u m e r o t o t a l e delle isole di L a n g e r h a n s , calcolabile s o l t a n t o appross i m a t i v a m e n t e e c o n m o l t a difficoltà, si aggirò, in 6 adulti, d a c i r c a 250.000 fino a 1,8 milioni

(CLARK).

t a t a del peso di 0,6-2,3

S-

L a m a s s a t o t a l e del t e s s u t o insulare v i e n e v a l u [FERNER

(e)]. L e isole si t r o v a n o nell'intero

t e s s u t o p a n c r e a t i c o , t e s t a compresa. N e l l a c o d a del p a n c r e a s esse sono presenti in n u m e r o massimo. N e l l ' a d u l t o il t e s s u t o insulare r a p p r e s e n t a d a 0,9 a 2,7 % sino il 3,6 %

del p a r e n c h i m a , m e n t r e nel b a m b i n o esso r a g g i u n g e per-

della m a s s a t o t a l e del p a n c r e a s

(SUSMANN).

P e r quanto riguarda la forma, le isole sono dei corpuscoli ovali o tondeggianti del diametro di 75-600 micron (la maggior parte di esse misura 250 micron). Ogni isola forma un complesso epiteliale suddiviso in placche e cordoni e che è canalizzato da capillari ed è a v v o l t o da sottili fibre di tessuto connettivo di natura prevalentemente argentofìla. F E R N E R distingue, sulla base della disposizione delle cellule insulari e del tipo della canalizzazione capillare « isole compatte » con anse capillari a larghe maglie e cellule abbastanza grosse (in prevalenza cellule B) ed isole « tipo a cordoni » con letto capillare a maglie fitte e gruppi di cellule insulari finemente suddivise (prevalentemente cellule A). E n t r a m b i questi tipi strutturali si trovano rappresentati nelle « isole a mantello » presenti nel feto o nella prima infanzia, precisamente con un complesso compatto di cellule B al centro, ed un mantello « a cordoni » di cellule A alla periferia. L'irrorazione sanguigna delle isole proviene dalle arterie lobulari del pancreas esocrino, per cui in ogni isola penetrano 1-2 vasi afferenti, che formano gomitoli capillari [FERNER (e)]. Nelle isole compaiono fibre nervose amieliniche, di natura simpatica o parasimpatica, le quali formano plessi nervosi alla superficie delle isole e lungo i capillari. Dentro o in vicinanza delle isole, si osservano talvolta singole cellule ganglionari. I l p a r e n c h i m a del tessuto insulare si c o m p o n e di d u e t i p i essenziali di cellule, le cellule A e le cellule B , che si d i s t i n g u o n o per le loro g r a n u lazioni specifiche. U n t e r z o t i p o cellulare, le così d e t t e cellule D , non r a p presenta p r o b a b i l m e n t e u n a f o r m a cellulare a sé stante. L e g r a n u l a z i o n i delle singole cellule evidenziabili con m e t o d i di colorazione istologica, sono v i t a l m e n t e p r e f o r m a t e ; allo s t a t o fresco, cioè non colorate, queste cellule non sono distinguibili le u n e dalle altre.

b) C E L L U L E

A

L e cellule A hanno forma molto irregolare (tondeggiante, ovale, a forma di clava, fusata) e sono spesso munite di un prolungamento acuminato. I nuclei

840

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

sono tondeggianti oppure ovaloidi e sono caratterizzati da una considerevole differenza di grossezza. Caratteristiche sono le granulazioni-a del citoplasma, molto resistenti all'autolisi e che possono venire evidenziate con metodi di impregnazione argéntica [FERNER (a, C)]. Nella maggior parte dei casi le granulazioni a (del resto evidenziabili anche con alcune colorazioni speciali) riempiono tutto il corpo cellulare, mentre si concentrano nel polo cellulare rivolto verso i capillari.

c) CELLULE B Le cellule B sono più grosse ed hanno contorni più netti delle cellule A. Il nucleo non si distingue in modo evidente da quello delle cellule A. Con le più comuni colorazioni oppure dopo impregnazione argéntica, le cellule B appaiono chiare e senza granulazioni, con citoplasma finemente alveolare. Le granulazioni fi sono estremamente sensibili e sovente non sono più evidenziabili già dopo 1-2 ore dalla morte. Le granulazioni fi specifiche si mettono in evidenza con il metodo cromallume ematossilina-floxina di Gomori, sotto forma di granuli colorati intensamente in bleu e relativamente grossi. Il contenuto in granuli delle singole cellule varia molto.

d) CELLULE D Le cellule D si colorano con i metodi Azan e Gomori; esse sono visibili soprattutto al margine delle isole di maggior volume. Tanto GOMORI che FERNER (e) pensano che queste cellule non rappresentino una forma cellulare a sé stante, poiché si trovano forme di transizione fra le cellule A e le cellule D. Secondo GOMORI le cellule D rappresentano il 2-8 % delle cellule insulari.

e) DISTRIBUZIONE DELLE CELLULE A E B L a massa principale del parenchima insulare è formata dalle cellule B. L e cellule A si trovano isolatamente o raccolte in gruppi molto piccoli lungo i capillari, disseminate diffusamente per t u t t a l'isola [ F E R N E R (c, e)]. Nell'embrione e nei primi stadi della prima infanzia ciò non si verifica (isole a mantello, cfr. pag. 837). Anche in molte specie animali, per es. nel ratto, le cellule A stanno al di fuori dei complessi B .

L'APPARATO INSULARE DEL PANCREAS

841

f) RAPPORTO QUANTITATIVO DELLE CELLULE A E B Il rapporto quantitativo delle cellule A e B si caratterizza, come dimostra il conteggio, per una notevole costanza. Sulla base di preparati argentici per la dimostrazione delle cellule A , nell'uomo si ha, secondo FERNER, un rapporto di circa 20 % di cellule A e 80 % di cellule B [FERNER (c), TERBRÙGGEN (a), cfr. anche FERNER (e)]. GOMORI col proprio metodo al cromallume-ematossilina trovò il 12-25 % di cellule A e il 7588 % di cellule B . Anche nel ratto normale, con l'applicazione della stessa tecnica di colorazione, risulta una buona concordanza con i rapporti AB trovati dai vari ricercatori (TONUTTI e Coli., GROBÉTY, FERNER (e), THIEMER).

Nelle isole del feto e dell'infante le cellule argentofile sono molto più numerose che nell'adulto e precisamente quanto più l'organismo è giovane (FERNER (a, C), SCHULTZE-JENA). Nel neonato HULTQUIST trovò un rapporto A - B del 50 : 50 % e TERBRÙGGEN (a) del 40 : 60 % . Nei bambini fino a 4 anni TERBRÙGGEN calcolò il 22-40 % e nei bambini fino a 10 anni il 22-30 % di cellule A.

3. I S T O C H I M I C A D E L L E I S O L E D I

LANGERHANS

Lipoidi si trovano in scarsa quantità nelle cellule insulari sotto forma di piccole gocce sudanofile, precisamente nelle cellule A e B. Nel ratto e nella cavia FERNER (e) trovò una reazione acetalfosfatidica fortemente positiva, più nelle cellule A che nelle cellule B. L'acido ascorbico fu dimostrato istochimicamente nelle cellule insulari dell'uomo da diversi Autori [TONUTTI, FERNER (c), SCHAFFENROTH]. Le cellule contenenti acido ascorbico corrisponderebbero nell'uomo alle cellule A, il che non accade nelle cellule insulari dell'animale (CLARA). La fosfatasi alcalina è presente in minima quantità nelle cellule insulari periferiche del ratto (DEMPSEY) ed è identificabile per tale sede, prevalentemente nelle cellule A. Importante la dimostrazione istochimica dello zinco nelle cellule insulari (uomo, coniglio) (OKAMOTO, KADOTA), per il fatto che lo zinco si trova pure regolarmente nell'insulina cristallizzata. Circa il contenuto in zinco delle isole in diverse condizioni sperimentali v. MASKE e Coli.

842

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

B. ISTOFISIOLOGIA L'apparato insulare, insieme ad altre ghiandole endocrine (adenoipofisi, corteccia surrenale, midollare surrenale e tiroide) interviene in misura fondamentale nella regolazione del metabolismo degli idrati di carbonio. A l duplice substrato citologico corrispondono nell'apparato insulare due ormoni: insulina e glucagone. E accertato che l'insulina è prodotta dalle cellule B ed il glucagone molto probabilmente dalle cellule A delle isole e dell'organo insulare duttale. L'apparato insulare non appartiene agli organi governati dall'adenoipofisi per via glandotropa. Anzi la sua attività secretoria viene regolata direttamente dalla glicemia. Pertanto hanno azione indiretta sulla formazione ormonale nelle isole tutti quei fattori, fra cui tutta una serie di ormoni, che interferiscono sul metabolismo degli idrati di carbonio, e rispettivamente sulla glicemia. Tali fattori, e rispettivamente gli ormoni, possono in determinate condizioni provocare alterazioni citologiche nei due tipi di cellule insulari o nella costituzione delle isole attraverso spostamento del rapporto A - B . I risultati delle ricerche isto-fìsiologiche, basate sulla determinazione quantitativa del rapporto A - B o del volume nucleare delle cellule A o B acquistano valore dimostrativo ben più importante che non quelli in cui si determina o soltanto si valuta approssimativamente la grandezza o il volume delle isole. Per la notevole variabilità delle isole, cambiamenti della predetta grandezza possono essere rilevati solo con difficoltà ed incertezza.

1. C E L L U L E B a) LOCALIZZAZIONE DELLA PRODUZIONE DI INSULINA BEST e Coli, dimostrarono che il contenuto insulinico del pancreas è proporzionale al volume complessivo delle isole di Langerhans ed alla quantità di granuli ¡3 dimostrabili nelle cellule B . In casi di diabete umano BELL trovò una diminuzione della quantità di insulina estraibile dal pancreas e, in buona correlazione con ciò, una riduzione dei granuli /?. È verosimile pertanto che i granuli (i siano da interpretare come i progenitori dell'insulina o come una specie di forma di deposito della insulina. Il contenuto insulinico del pancreas e di granuli fi delle cellule B potrebbe ridursi, secondo HAIST (a), per due ragioni, cioè per diminuzione

L'APPARATO

INSULARE DEL

PANCREAS

843

del fabbisogno di insulina, come fame, dieta ricca di grassi, introduzione continuata esogena di insulina senza condizione di bisogno endogeno, o per aumento della attività secretoria delle isole, come ad es. nella pancreassectomia parziale, per apporto di estratti ipofisari ad azione diabetogena, o, come hanno dimostrato B R O W N e Coli., in seguito ad infusione diretta di glucosio in una arteria pancreatica. La diminuzione dei granuli /? nel caso di riduzione del fabbisogno di insulina [per es. nelle condizioni di fame (BARRON)] corrisponde ad una specie di atrofia da inattività delle cellule B; nel caso di aumento del fabbisogno di insulina la degranulazione corrisponde invece ad una richiesta massima della loro attività secretoria. In caso di duratura iperattività delle cellule B la degranulazione può condurre alla cosiddetta degenerazione idropica e in qualche specie animale persino alla morte cellulare. Caratteristica per la degenerazione idropica delle cellule B è la deposizione di glicogeno osservata in questo caso ( T O R E S O N ) . Un'altra indicazione sulla importanza delle cellule B per la produzione di insulina offre l'adenoma insulare producente insulina in eccesso, formato quasi esclusivamente da cellule B ingrossate (per questo chiamate anche cellule BB). [Bibl. v. F E R N E R (e)]. D'altra parte esiste anche l'adenoma a cellule B « muto » che non produce apparentemente insulina [ T E R B R Ù G G E N (b)].

Infine F E R N E R (b, c) trovò che in casi di diabete umano le cellule B (con contemporaneo corrispondente aumento delle cellule A) possono essere diminuite (v. reperti simili in H E S S , T E R B R Ù G G E N ed altri). La soppressione delle cellule B ottenuta da D U N N per mezzo dell'allossana, che porta all'instaurarsi del diabete, fornisce una diretta dimostrazione della importanza delle cellule B nella produzione di insulina. Contemporaneamente alla scomparsa delle cellule B per azione dell'allossana, diminuisce anche la quantità di insulina estraibile dal tessuto pancreatico [ H A I S T (b) ], mentre le cellule A rimangono intatte. Pertanto attualmente la produzione di insulina può essere riferita con sufficiente sicurezza alle cellule B.

b) REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI INSULINA

Secondo le attuali conoscenze il contenuto in glucosio del sangue costituisce l'immediato regolatore della quota di secrezione insulinica delle cellule B. G R A F E e M E Y T H A L E R hanno dimostrato che l'infusione di glucosio in una arteria pancreatica è seguita non da aumento della glicemia, ma da rapido abbassamento della stessa nel sangue delle vene del corpo, come segno di produzione reattiva di insulina. B R O W N e Coli, in prolungate

844

ANATOMIA NORMALE D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

ricerche (18 giorni) hanno potuto dimostrare ipoglicemia mediante infusione di piccole quantità di glucosio in una parte di pancreas di cane. Da ciò si rende evidente la capacità delle isole di Langerhans a rispondere per lungo tempo con apporto fisiologico di insulina allo stimolo aumentato del glucosio, che bagna le cellule insulari. L a stessa quantità di zucchero iniettata per più giorni nella vena porta non provoca alcuna variazione dello zucchero del sangue. Determinante per la stimolazione della attività delle cellule B sembra essere non solo il valore assoluto della glicemia, ma anche la quantità di glucosio circolante attraverso il pancreas ( B R O W N e Coli.). L a prolungata richiesta di produzione di insulina da ipercarico di glucosio porta in particolari condizioni di ricerca ad alterazioni delle cellule B. Cosi WOERNER mediante introduzione continua di glucosio nella cavia trovò degranulazione, iperplasia ed ipertrofia delle cellule B ed infine alterazioni idropiche (cfr. anche VINING). Anche BROWN e Coli., nelle sopra citate ricerche quindi per stimolazione alla formazione di insulina mediante prolungate infusioni di piccole quantità di glucosio direttamente in una arteria pancreatica in misura avvicinantesi all'apporto fisiologico, videro degranulazione delle cellule B e degenerazione idropica in aree molto vicine le une alle altre. Le suddette alterazioni possono pertanto considerarsi espressione della richiesta cellulare ed infine dell'esaurimento cellulare da iperstimolazione.

Oltre che sulla entità della produzione insulinica, il glucosio influisce al tempo stesso anche sull'accrescimento del parenchima insulare. Con adatto dosaggio e somministrazione continua il glucosio provoca iperplasia ed ipertrofia delle isole, come si può dimostrare con metodo quantitativo ( H A I S T e Coli.). Lo stesso vale anche per animali ipofisectomizzati. Dal che si rileva che l'effetto in parola del glucosio sull'apparato insulare non abbisogna di alcun mediatore ormonale ed agisce probabilmente in maniera diretta. L o stimolo all'accrescimento insulare mediante introduzione di glucosio rende comprensibile che anche fattori dietetici, specie gli idrati di carbonio, ma anche le proteine influiscono sull'accrescimento insulare [HAIST

(C)].

c) INFLUENZA DEGLI ORMONI SULLE CELLULE B All'opposto delle ghiandole endocrine governate per via glandotropa dall'adenoipofisi, le isole di Langerhans dopo ipofisectomia non rivelano alcuna atrofia dimostrabile con metodo quantitativo, né il pancreas per altro rivela alcuna diminuzione del contenuto insulinico ( B R Y A N S e Coli.). Anche nei ratti e nelle cavie ipofisectomizzati da mesi F E R N E R e T O N U T T I non riscontrarono alcuna atrofia insulare (nel ratto nessuna alterazione

L'APPARATO

INSULARE

DEL

PANCREAS

845

delle cellule B , nella cavia soltanto lesioni transitorie). Il volume nucleare delle cellule B non diminuisce nel ratto dopo ipofìsectomia [KRACHT (a)]. L'aumento calcolato delle isole dopo ipofìsectomia, ripetutamente descritto in precedenza, è probabilmente apparente per la subentrante atrofia del tessuto pancreatico esocrino (BRYANS e Coli.). Perciò non esiste alcun argomento in favore di una diretta azione tropica della adenoipofisi sulle cellule B delle isole. Ciò viene sottolineato dalla precitata costatazione, che anche nei ratti ipofisectomizzati la semplice somministrazione di glucosio provoca ipertrofia ed iperplasia delle isole, come negli animali normali. Diversi ormoni che agiscono sul ricambio degli idrati di carbonio e pertanto direttamente sulla glicemia, oppure contrastano nei tessuti l'azione periferica dell'insulina e pertanto aumentano il fabbisogno di insulina, possono provocare alterazioni delle isole di Langerhans e delle cellule B. La comparsa delle stesse dipende peraltro in forte misura dalle condizioni di ricerca, dalla specie di animale, dalla dieta, ed anche in caso di notevole costanza nelle condizioni di ricerca esso è soggetto a notevole variazioni. Ciò dimostra chiaramente che esse non sono alcuna azione diretta dei rispettivi ormoni, ma intervengono indirettamente per l'azione sul metabolismo. L a stessa insulina, introdotta dall'esterno oltre il fabbisogno, impedisce l'accrescimento delle isole (HAIST e Coli.), provoca la degranulazione delle cellule B e riduce il contenuto insulinico del pancreas. L'infusione continua di alte dosi di A C T H provoca anzitutto nei ratti ipertrofia delle cellule B con chiara visibilità dei campi Golginegativi ed infine degranulazione parziale o totale. Le alterazioni sono da considerarsi conseguenza dell'iperglicemia indotta dall'ACTH, poiché esse mancano negli animali in cui non interviene glicosuria. Frequentemente in tal caso si potevano osservare anche mitosi delle cellule B, così come trasformazione delle cellule acinose in cellule B (BAKER, ABRAMS e Coli.). Anche i preparati di somatotropina (STH) possono provocare notevoli alterazioni delle cellule B, mentre la quantità di parenchima insulare può in particolari condizioni aumentare. Epperò tale comportamento dipende largamente dal fatto che l ' S T H nella specie animale usata e nelle condizioni di esperimento create diventa diabetogeno (v. in «Diabete ipofisario», pag. 850). Nel ratto, che abitualmente è resistente all'azione diabetogena dell ' S T H , ABRAMS e Coli, non trovarono alcuna variazione di volume delle isole e della citologia delle cellule B dopo infusione di S T H della durata di 10 giorni. Anche il rapporto A - B (THIEMER), come il diametro nucleare delle cellule B (KRACHT (a)) del ratto rimangono immodificati dopo S T H . KINASH e Coli, dimostrarono con metodo quantitativo che l ' S T H nei ratti ipofisectomizzati porta ad aumento del tessuto insulare, proporzionale all'accrescimento generale del corpo indotto dall'STH. Pertanto non siamo

846

ANATOMIA NORMALE D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

di fronte ad uno stimolo diretto all'accrescimento delle isole da S T H nel senso di un tropismo ormonale. Un'eventuale influenza dell'STH sull'accrescimento delle isole potrebbe essere spiegata dal fatto che l ' S T H può accrescere il fabbisogno di insulina in determinate condizioni, e ciò indirettamente fornisce uno stimolo all'apparato insulare (KINASH e Coll.). L'introduzione di glucagone produce nel coniglio un lieve ingrossamento dei nuclei delle cellule B. Questo è probabilmente una conseguenza dell'iperglicemia indotta dal glucagone. Dopo adrenalectomia questa reazione di adattamento delle cellule B manca. La sola adrenalectomia produce diminuzione del diametro nucleare delle cellule B [ K R A C H T (b)]. Probabilmente ciò va inteso come un adattamento della attività delle cellule B alla tendenza ipoglicemica (deficienza di gliconeogenesi) conseguente ad adrenalectomia.

2. C E L L U L E A a) L O C A L I Z Z A Z I O N E

D E L L A P R O D U Z I O N E DI G L U C A G O N E

La formazione del glucagone fu riferita ipoteticamente alle cellule A dapprima da FERNER (d) e più tardi da THOROGOOD e Coli., come pure da HEARD e Coli. SUTHERLAND e Coli., come pure GAEDE e Coli., dimostrarono quindi che il glucagone può essere estratto inalterato, dopo soppressione del tessuto esocrino mediante legatura dei dotti e dopo distruzione delle cellule B mediante allossana, dal resto del tessuto pancreatico. Poiché questo resto di tessuto in sostanza è formato solo dal tessuto connettivo e dalle cellule A delle isole, ne deriva per conseguenza che la produzione del glucagone si effettua nelle cellule A. GAEDE e FERNER dimostrarono inoltre che anche dai condotti pancreatici isolati, che nascondono l'organo insulare duttale costituito da cellule A (FEYRTER), si può estrarre glucagone. Ricerche sulla distruzione isolata delle cellule A per mezzo di diverse sostanze hanno condotto fìn'ora a risultati discordanti. Ciò appare bene nei riguardi della valutazione morfologica del danno cellulare subentrante, come pure dell'eventuale influenza sulla produzione di glucagone. Le sostanze ad azione lesiva sulle cellule A furono rappresentate da cloruro di cobalto (VAN CAMPENHOUT e Coli.), cloruro di nickel (MORELLE), sintalina A (DAVIS, FODDEN e Coli., VON HOLT e Coli.), p - a m i n o b e n z o l s u l f o n a m i d e -

isopropiltiodiazolo (VON HOLT e Coli.). Il cloruro di cobalto provoca nella cavia degranulazione delle cellule A, per cui le cellule si presentano alla fine come perforate a guisa di favo (VAN C A M P E N H O U T e Coli.). G O L D N E R e Coli, videro parzialmente anche gravi distru-

847

L'APPARATO INSULARE DEL PANCREAS

zioni e quasi completa perdita delle cellule A nel coniglio e nel cane. Nonostante ciò gli estratti delle ghiandole dimostrarono regolare attività glucagonica, anche dopo quasi completa soppressione delle isole mediante allossana (distruzione delle cellule B) e cloruro di cobalto (esclusione delle cellule A). Gli Autori conclusero pertanto che il glucagone non può essere formato nelle cellule A. FODDEN e Coli, in analoghe ricerche nel pancreas dopo trattamento con cloruro di cobalto trovarono più glucagone della norma. Poiché le alterazioni delle cellule A da cloruro di cobalto consistono prevalentemente in vacuolizzazione e tumefazione edematosa, gli Autori suppongono che il cloruro di cobalto non distrugga le cellule A, ma semplicemente impedisca la secrezione del glucagone e pertanto conduca ad immagazzinamento di glucagone. Al contrario, dopo somministrazione di sintalina A essi trovarono praticamente quasi completa scomparsa del glucagone nel tessuto pancreatico. VON HOLT e Coli, con p-amino-benzolsulfonamide-isopropiltiodiazolo provocarono la esclusione morfologica delle cellule A ed osservarono al tempo stesso ipoglicemia, la quale si manteneva a lungo. In seguito a contemporanea distruzione delle cellule B da allossana non intervenne l'iperglicemia che si aspettava. Ciò venne spiegato come conseguenza della mancanza di glucagone per distruzione delle cellule A. Non ostante le discordanze finora dimostrate nelle ricerche relative alla distruzione delle cellule A, la produzione del glucagone può essere riferita, sulla base di tutte le osservazioni e con la massima probabilità, alle cellule A

b) R E G O L A Z I O N E E INFLUENZA

DELLA PRODUZIONE DEL

GLUCAGONE

DEGLI ORMONI S U L L E C E L L U L E

A

Circa la secrezione di glucagone mediante stimoli fisiologici, le conoscenze sono ancora approssimative. Si ammette che la regolazione della formazione del glucagone sia collegata in qualche maniera alla regolazione della produzione di insulina. Si può sospettare, certamente per ora solo come ipotesi, che il normale tasso glicemico del sangue dipenda fra l'altro dalla attività delle cellule A e B che si influenzano reciprocamente. Dopo somministrazione di insulina per settimane fu riscontrato aumento delle cellule A (FERNER (c), HAGEMANN). D'altra parte l'apporto di glucagone condizionò una specie di atrofia da inattività delle cellule A, riconoscibile per la riduzione di volume dei nuclei cellulari [KRACHT (b)]; l'ACTH provocò riduzione numerica delle cellule A, per altro solo comparativamente alla ipertrofia ed al probabile aumento assoluto delle cellule B (BAKER). Contemporaneamente si trovò un leggero ingrossamento dei nuclei delle cellule A (ABRAMS e Coli.). Da FERNER fu prospettata una regolazione delle cellule A mediante

848

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

un fattore ipofisario « alfacitotropo » (in analogia con la regolazione glandotropa delle altre ghiandole endocrine), di cui fu sospettata l'identità con la somatotropina [FERNER (e)]. In favore di tale teoria parla il fatto che il sangue delle vene portali di gatti trattati per lungo tempo con STH, oppure dei ratti cosiddetti A D H A (adrenalectomizzati -(- ipofìsectomizzati -)- resi diabetici con allossana), introdotto per via endovenosa in ratti A D H A riceventi, provoca iperglicemia. Se la sostanza ad azione iperglicemica responsabile di ciò è lo stesso glucagone, occorre ancora dimostrarlo attraverso l'isolamento del principio attivo [YOUNG (b)]. FoÀ e Coli, realizzarono nei cani una anastomosi tra la vena pancreatica di un animale e la vena femorale di un altro e osservarono, dopo iniezione di S T H nell'animale donatore, l'intervento di iperglicemia nell'animale ricevente, da riferirsi probabilmente alla cessione di glucagone da parte dell'animale donatore. YOUNG (b) sostiene, sulla base delle attuali conoscenze, l'opinione che l'STH possa stimolare indirettamente la secrezione di entrambi gli ormoni insulari, vale a dire dell'insulina e del glucagone. Contro l'esistenza di un fattore alfacitotropo — premesso che con ciò si intende un fattore analogo nella sua azione agli altri fattori glandotropi, quindi un « ormone tropo » nel senso stretto della parola — parla il comportamento delle cellule A dopo ipofisectomia. Dopo ipofìsectomia le cellule A nel ratto e nella cavia diventano prima atrofiche, ma si normalizzano di nuovo dopo qualche mese (FERNER e TONUTTI). Il rapporto A-B non si modifica dopo intenso trattamento S T H che provoca un accelerato accrescimento ed anche i ratti ipofìsectomizzati con diabete allossanico mostrano il tipico ripristino del rapporto A - B e la ricomparsa dei plasmodi A nel tessuto esocrino del pancreas (THIEMER). KRACHT (a) trovò in ratti ipofìsectomizzati una modica diminuzione dei diametri nucleari delle cellule A, evitabile con sostituzione STH, e per contro nessun aumento dei diametri nucleari negli animali normali mediante STH. In seguito KRACHT (a, b) dimostrò che in diversi ordini di ricerche i nuclei delle cellule A e B subiscono oscillazioni volumetriche opposte, evidentemente in reciproca dipendenza. Da tutto ciò deriva che in particolari condizioni l'ipofisi e particolarmente l'STH possono influenzare il sistema delle cellule A, come del resto anche il sistema delle cellule B. L'azione S T H sulle cellule insulari è tuttavia troppo legata alla specie di animale (azione diabetogena!), alla dieta e ad altre condizioni, perché possa essere compresa nella serie delle vere azioni ormonali glandotrope dell'adenoipofisi. Un « vero » ormone tropo dell'adenoipofisi rivela la propria azione con uniformità e costanza, indipendentemente dalla specie di animale e induce senza eccezione negli organi bersaglio considerevoli alterazioni morfologiche. Come per le cellule B, si deve pertanto intendere l'influsso dell'STH

L'APPARATO INSULARE DEL PANCREAS

849

sul sistema cellulare A come stimolazione indiretta, che interviene per il tramite di altre azioni dell'STH. Pertanto, come si è visto per le cellule B, anche altri ormoni possono interessare indirettamente morfologia e funzione delle cellule A. Sarebbe inoltre ammissibile che la funzione del sistema delle cellule A si adatti, attraverso un opportuno meccanismo intrainsulare, alle variazioni funzionali del sistema delle cellule B biologicamente più importante.

3. IL COMPORTAMENTO D E L L E CELLULE A E B IN D I V E R S E FORME DI D I A B E T E MELLITO SPERIMENTALE L'alterazione del metabolismo degli idrati di carbonio descritta come diabete mellito può essere provocata sperimentalmente in diversi modi. Nella trattazione che segue vengono sintetizzate alcune di queste possibilità, poiché ne derivano sostanziali concetti per comprendere il funzionamento degli organi insulari e delle loro cellule.

a) PANCREASECTOMIA

PARZIALE

Non solo la pancreasectomia totale, ma anche una generosa resezione subtotale in alcune specie animali conduce al diabete mellito, specie se si attua al tempo stesso una alimentazione ricca di idrati di carbonio. Nelle isole contenute nei resti del pancreas, le cellule B, con l'instaurarsi del diabete, mostrano degranulazione, formazione di vacuoli ed infine degenerazione idropica, che può condurre fino alla morte delle cellule B ( A L L E N , F R I E D M A N e Coli.). Queste alterazioni vengono interpretate come espressione di iperlavoro ed infine di esaurimento delle poche isole rimaste. Il contenuto insulinico dei resti persistenti di tessuto pancreatico con l'intervento del diabete si riduce ai valori molto bassi ( B E L L e Coli.). La sostituzione con insulina all'inizio delle manifestazioni diabetiche può ridurre il deficit delle cellule B ( C O P P e Coli.). Ne deriva che alle eccessive richieste di insulina l'organo insulare risponde con alterazioni delle cellule B, le quali sono dapprima segno di una aumentata attività secretoria, ma in seguito possono trasformarsi in alterazioni regressive fino alla atrofia cellulare.

54 —• KAUFMANN I, p. II

85O

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

b) S O V R A C C A R I C O

GHIANDOLE

CON

ENDOCRINE

CARBOIDRATI

DOHAN e Coli, riuscirono a provocare nel gatto un diabete permanente, particolarmente dopo modesta resezione pancreatica che di per sé non provoca diabete, mediante prolungato carico di glucosio. L'iperglicemia indotta mediante iniezioni di glucosio condusse a degranulazione, degenerazione idropica e morte delle cellule B. Come si è già ricordato, l'infusione diretta di glucosio in una arteria pancreatica provocò simili alterazioni delle cellule B, però limitate alle aree percorse dal glucosio (BROWN e Coli.). Dopo nutrizione forzata con alimenti ricchi di idrati di carbonio, WISSLER e Coli, videro in ratti analoghe alterazioni delle cellule B, ma di più modesta entità. Anche in tutti questi casi il danno delle cellule B deve essere considerato conseguenza dell'accresciuto fabbisogno di insulina.

c) D I A B E T E

IPOFISARIO

L a fondamentale importanza della funzione ipofisaria nell'ambito della regolazione del metabolismo degli idrati di carbonio fu posta in rilievo dalle note ricerche di HOUSSAY: il diabete dell'animale totalmente pancreatectomizzato si attenua dopo ipofisectomia in modo notevole e si presenta di nuovo in forma grave dopo sostituzione con estratti ipofisari. Questa azione degli estratti ipofisari che provoca una nuova forma di diabete deve essere pertanto di natura extrapancreatica, poiché gli animali privi di ipofisi e di pancreas non posseggono più alcuna isola. Anche in alcuni animali normali (particolarmente cani) l'introduzione di estratti di ipofisi anteriore può produrre effetto diabetogeno. Questa forma di diabete che si manifesta in seguito a prolungata introduzione di estratti ipofisari fu chiamata da HOUSSAY diabete ipofisario. In caso di somministrazione di estratti, protratta per tempo sufficientemente lungo, il diabete persiste anche dopo la cessazione della somministrazione di estratti e viene pertanto designato diabete metaipofisario (v. ulter i o r m e n t e i n ANSELMINO e HOFFMANN, B E N N E T T e d E V A N S , Y O U N G (b), ENGEL e Coli.).

Le alterazioni che in questa circostanza si determinano nelle isole sono simili a quelle del diabete da pancreasectomia parziale: inizialmente degranulazione e mitosi delle cellule B, poco dopo degenerazione idropica, infine dopo qualche settimana, col manifestarsi del diabete metaipofisario, necrosi delle cellule B (RICHARDSON e Coli., HAM e Coli.).

L ' A P P A R A T O INSULARE: DEL

PANCREAS

851

Se si somministra insulina contemporaneamente agli estratti ipofisari ad azione diabetogena (BEST e Coli.), non accade alcun danno alle cellule B . L o stesso diabete ipofisario esistente da qualche settimana suole « guarire completamente » in seguito a cessazione della somministrazione di estratti ipofisari e successiva somministrazione di insulina. In tal caso le cellule B ritornano alla norma, purché non siano state danneggiate in modo irreversibile ( L U C K E N S e Coli.). Si ritiene quindi che l'iperglicemia e l'accresciuto fabbisogno di insulina siano le cause essenziali del danno delle cellule B nel diabete ipofisario. L a rimozione dell'iperglicemia mediante insulina preserva le cellule insulari dal danno degli estratti di ipofisi anteriore ad azione diabetogena.

Talvolta l'azione diabetogena degli estratti grezzi di ipofisi anteriore è condizionata dal loro contenuto di ACTH (l'adrenalectomia mitiga il diabete pancreatoprivo, similmente alla ipofisectomia: L O N G e Coli.), e passa così ai glicocorticoidi della corteccia surrenale. Tuttavia l'azione diabetogena è ancorata prevalentemente a quella proteina della ipofisi anteriore che viene chiamata somatotropina (STH). Definitive dimostrazioni dell'azione diabetogena dell'STH descritta da molti Autori fornirono di recente C A M P B E L L e Coli. Questi Autori poterono provocare un tipico diabete metaipofisario con degenerazione delle cellule B in cani integri mediante un preparato STH libero da ACTH, LH, FSH, TSH. Il contenuto insulinico del pancreas in questi animali era minimo. Notevole il fatto che la susseguente pancreasectomia non ebbe alcuna influenza sul livello della dose insulinica necessaria per il controllo del diabete. È molto importante che l'azione diabetogena dell'STH (o anche degli estratti grezzi di ipofisi anteriore) non si ottenga senz'altro in tutte le specie animali. I cani adulti ad es. reagiscono con molta sensibilità, al contrario i cani giovani, le cagne gravide o in allattamento non reagiscono. Il ratto è molto resistente; infatti non si sviluppa un diabete metaipofisario, e solo un diabete ipofisario, con l'aggiunta di particolari condizioni, come ad es. un nutrimento ricco di idrati di carbonio e contemporanea introduzione di S T H -{- A C T H (ENGEL e Coli., v. lett.). Generalmente tale differente comportamento viene spiegato con la ragione che le isole (cellule B), per es. nel cane, non sono in condizioni di produrre insulina a lunga scadenza in quantità sufficiente a compensare l'effetto diabetogeno d e l l ' S T H sul ricambio, mentre ciò è possibile per il pancreas del ratto, poiché esso risponde all'iperglicemia con la iperplasia delle isole (LUCKENS) . Un'altra spiegazione [YOUNG (a, b)] dice che un'azione diabetogena d e l l ' S T H interviene soltanto quando l'organismo può rispondere con pieno sviluppo all'eccesso di S T H ; in certo modo dunque manca uno stato di bisogno per l'effetto anabolico d e l l ' S T H , come accade per gli animali giovani, gravidi o in allattamento. I ratti che continuano a crescere, anche solo di poco, per t u t t a la v i t a non sono perciò sensibili. Essi perdono t u t t a v i a la loro resistenza verso l'azione diabetogena d e l l ' S T H , qualora la loro regolare reazione di accrescimento di fronte alla somministrazione di S T H venga depressa me-

»52

ANATOMIA NORMALE D E L L E G H I A N D O L E

ENDOCRINE

d i a n t e c o n t e m p o r a n e a somministrazione di A C T H (ENGEL e Coli.). T u t t o ciò d i m o s t r a che l'azione diabetogena S T H è di n a t u r a m o l t o complessa e danneggia l ' a p p a r a t o insulare sicuramente in prevalenza in m o d o indiretto.

d) D I A B E T E TIROIDEO Anche la funzione tiroidea giuoca u n a certa parte nel metabolismo degli idrati di carbonio. N e l cane, c o m e dimostrò HOUSSAY, l'ormone tiroideo agisce c o m e diabetogeno, epperò solo se l'apparato insulare del pancreas sia s t a t o considerevolmente ridotto in precedenza per resezione parziale oppure in altro m o d o danneggiato. Anche q u e s t o cosiddetto diabete tiroideo si p r e s e n t a nel pancreas con degranulazione e alterazioni idropiche delle cellule B, le quali p e r u n certo t e m p o sono reversibili, nel caso che venga a cessare l ' a p p o r t o di ormone. In caso di t r a t t a m e n t o p r o t r a t t o con ormone tiroideo, la degenerazione idropica delle cellule B d i v e n t a irreversibile ed il diabete p e r m a n e n t e (diabete metatiroideo). L e cellule A r i m a n g o n o invariate. Nell'uomo l'ipertiroidismo a u m e n t a il fabbisogno di insulina, m e n t r e la tiroidectomia lo riduce (SALTER).

e) DIABETE DA STEROIDI Con questo termine si intendono l'iperglicemia e la glicosuria provocate da diversi ormoni steroidei (glicocorticoidi) della corteccia surrenale per iperdosaggio o eccessiva produzione endogena. E s s e rappresentano il risultato della gliconeogenesi da glicocorticoidi (catabolismo proteico, degradazione dei lipidi). Perciò ogni tipo di diabete esistente viene peggiorato per l'apporto di glicocorticoidi o somministrazione di ACTH. Caratteristica del diabete d a steroidi è la forte insulinoresistenza. H A U S G E R B E R e Coli, t r o v a r o n o nella cavia dopo somministrazione di modeste dosi di cortisone, parziale degranulazione delle cellule B e considerevole ipertrofia delle isole. D o p o dosi m o l t o elevate di cortisone e s t a t o metabolico diabetico esistente da più lungo t e m p o si p o t e v a osservare u n a inconsueta ipertrofia delle isole e c o n t e m p o r a n e a m e n t e a n c h e u n a p r o n u n c i a t a degenerazione idropica di numerose cellule B. Anche nelle cavie ipofisectomizzate si p u ò o t t e n e r e u n d i a b e t e d a steroidi con lungo t r a t t a m e n t o cortisonico ad alte dosi (FABBRINI). I n t a l caso si h a p u r e notevole ipertrofia delle cellule B. Il volume nucleare delle cellule B e le dimensioni del citoplasma delle stesse (metodi di integrazione) a u m e n t a n o considerevolmente; p e r a l t r o il r a p p o r t o A-B r i m a n e conservato. U n diabete p e r m a n e n t e finora non si è p o t u t o o t t e n e r e p e r mezzo di ormoni steroidei. Nei r a t t i pancreasectomizzati

L'APPARATO INSULARE

DEL

PANCREAS

853

parzialmente i glicocorticoidi impediscono in maniera degna di nota, nell'ambito di dosi fisiologiche, l'instaurarsi di un diabete (HOUSSAY e Coli.).

f) D I A B E T E D A

ALLOSSANA

L'allossana distrugge elettivamente le cellule B e provoca una forma di diabete grave, come dimostrò per primo DUNN. Già pochi minuti dopo la somministrazione di allossana si rende manifesta nel pancreas del ratto la degranulazione delle cellule B. Dopo alcune ore i nuclei delle cellule B diventano picnotici, il citoplasma si raggrinzisce e le cellule si distaccano tra di loro. Circa 24 ore più tardi il nucleo insulare che nel ratto è composto normalmente di cellule B forma una massa necrotica circondata da cellule A intatte. Dopo pochi giorni i resti delle cellule B scompaiono quasi completamente e scarse sono le cellule B che sopravvivono. Allora le isole consistono quasi esclusivamente di cellule A, raggruppate intorno ad un nucleo connettivale lasso. Il calcolo del rapporto A - B fornisce un valore veramente invertito rispetto alla norma, come dimostrarono T O N U T T I e Coli., G R O B É T Y ed altri. N u o v e cellule A si formano da plasmodi che gemmano dagli acini del tessuto ghiandolare esocrino (GROBÉTY). Circa il volume nucleare delle cellule insulari dopo allossana v . A R N O L D , ed altri contributi istologici in C R E U T Z F E L D T , S U C H O W S K Y . A l l e alterazioni delle cellule B da allossana corrisponde un tipico decorso della curva glicemica: dapprima iperglicemia, probabilmente in seguito ad alterata cessione di insulina, col dissolvimento delle cellule B ipoglicemia come conseguenza della liberazione di insulina intracellulare, e infine, dopo distruzione delle cellule B , iperglicemia, come segno della mancanza di insulina.

Il meccanismo dell'azione elettiva dell'allossana sulle cellule B non è ancora chiarito. STAMPFL e Coli, ritengono che l'allossana agisca probabilmente sullo zinco contenuto nelle cellule insulari, forse importante ai fini della formazione dell'insulina. Una introduzione massiva endovenosa di glucosio prima della somministrazione di allossana impedisce nel ratto l'instaurarsi del diabete (SEN e Coli.). Di fronte all'azione allossanica, le femmine dei ratti sono più sensibili dei maschi, peraltro la castrazione non elimina tale differenza di comportamento e ciò è degno di nota (BEACH e Coli.). Un rapido sguardo sulle forme di diabete permanente, sperimentale, ottenuto attraverso diverse vie, dimostra che tutte le forme, qualunque sia la genesi, si caratterizzano per alterazione o distruzione delle cellule B, con contemporanea conservazione delle cellule A. Pertanto il rapporto cellulare A-B si inverte, come per primo dimostrò FERNER (C) in casi di diabete umano, designando il caratteristico substrato morfologico di molti

854

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

casi di diabete. Il notevole numero di fattori che possono condurre ad interessamento dell'apparato insulare rende comprensibile il fatto che il diabete possa intervenire anche senza diminuzione delle cellule B o aumento delle cellule A, se il fabbisogno di insulina supera la capacità di produzione dell'apparato insulare. Come sempre, così anche qui sono posti stretti limiti alle possibilità interpretative del morfologo.

C. ORMONI D E L L ' A P P A R A T O INSULARE E LORO AZIONE Il parenchima insulare produce due principi attivi, l'insulina, ormone delle cellule B, ed il glucagone, da considerare molto probabilmente ormone delle cellule A, detto anche fattore iperglicemico-glicogenolitico (HGF). Le due sostanze servono alla regolazione del metabolismo dei carboidrati.

i. INSULINA a) G E N E R A L I T À

L'insulina è una sostanza proteica del peso molecolare di circa 46.000. Nell'insulina cristallina furono trovati i più importanti aminoacidi. Essa contiene oltre a ciò S, e zinco in piccola quantità. L'attività fisiologica della molecola viene perduta dopo distruzione di gruppi aminici come di legami bisolforici ( J E N S E N ) . L'insulina può essere dimostrata nel sangue e in piccola quantità nell'urina. Il suo destino nell'organismo è sconosciuto; la maggior parte viene evidentemente demolita dopo lo svolgimento dell'azione biologica. L'insulina si forma già nell'organismo fetale e suole attraversare la placenta. Probabilmente maggiori quantità vengono prodotte solo dopo la nascita. Durante l'infanzia la secrezione di insulina è necessaria per un adeguato accrescimento ( J A C K S O N e Coli.). In gravidanza il fabbisogno di insulina è aumentato. Il contenuto insulinico del pancreas umano, secondo J O R P E S e Coli., raggiunge nel bambino oltre i 6 mesi 7,8 U/kg., nell'adulto oltre i 40 anni circa 3,6 U/kg. e nel 708oenne 4,0 U/kg.

L'APPARATO

INSULARE

DEL

PANCREAS

855

b) M A N C A N Z A DI INSULINA

La prima manifestazione della mancanza di insulina è la diminuzione della utilizzazione del glucosio nei tessuti. L'ossidazione del glucosio, la formazione del glicogeno dal glucosio nel fegato e specialmente nei muscoli sono diminuite. All'ostacolata utilizzazione del glucosio alla periferia del corpo segue la tendenza all'iperglicemia ed infine alla glicosuria, non appena il contenuto in glucosio del filtrato glomerulare nel rene supera la capacità del tubulo al riassorbimento del glucosio. Una catena di fatti secondari si accompagna: l'aumento della pressione osmotica urinaria, condizionata al contenuto in glucosio, provoca un aumentato bisogno di acqua per la formazione dell'urina. Da ciò deriva la tendenza alla disidratazione, la quale viene compensata dalla subentrante polidipsia. La polifagia interviene come segno della deficiente utilizzazione del glucosio nei tessuti ed in conseguenza della perdita di glucosio con le urine. Come nella fame da sottrazione di alimento, i grassi vengono utilizzati in accresciuta quantità per soddisfare il fabbisogno di energia e nel fegato vengono demoliti a corpi chetonici previa ossidazione. Essi poi vengono utilizzati nei tessuti periferici senza insulina e senza contemporanea ossidazione degli idrati di carbonio per la produzione di energia. Poiché la capacità dei tessuti alla utilizzazione dei corpi chetonici è limitata, intervengono chetonemia e chetonuria. L'impegno delle riserve di bicarbonati del plasma sanguigno mediante corpi chetonici acidi, così come l'arricchimento di fosfati e solfati nel plasma con progressiva disidratazione in seguito a deficiente eliminazione, può infine portare all'acidosi. Queste alterazioni del metabolismo da mancanza di insulina possono coinvolgere altri meccanismi di regolazione endocrina, che complicano ulteriormente il quadro: alla disidratazione corrisponde aumentata produzione di adiuretina, così che il peso specifico dell'urina aumenta. L'iperfosfatemia provoca aumento della funzione paratiroidea ed infine lo stato di stress, condizionato da disidratazione, fame di idrati di carbonio, chetosi ed acidosi, conduce alla attivazione della corteccia surrenale, che eventualmente in seguito può comportare un aumento della « insulino-resistenza » del diabete.

c) IPERDOSAGGIO DI INSULINA

L'iperdosaggio di insulina determina una aumentata utilizzazione del glucosio nei tessuti della periferia del corpo in modo tale che il passaggio di zucchero nel sangue non tiene il passo col consumo ed interviene ipogli-

856

ANATOMIA NORMALE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

cernia. L'adrenalina ed il glucagone mediante glicogenolisi epatica sogliono temporaneamente compensare la caduta di zucchero nel sangue. L'attivazione della corteccia surrenale indotta dall'ipoglicemia può infine, mediante l'azione specifica dei glicocorticoidi, impedire da una parte l'abnormemente aumentata utilizzazione del glucosio provocata dall'insulina e dall'altra aprire nello stesso tempo, mediante gliconeogenesi, nuove fonti di zucchero.

d) A Z I O N E

FISIOLOGICA

DELL'INSULINA

L'azione fisiologica dell'insulina può essere indicata nel seguente modo: a) Accelerazione della glicoossidazione nei tessuti del corpo, dove viene promossa probabilmente la formazione del glucosio-6-acido-fosforico (disinibizione della esocinasi) (v. CORI). b) Favorimento della trasformazione del glucosio in glicogeno e grasso in diversi tessuti. c) Inibizione della gliconeogenesi epatica (la quale viene favorita mediante i glicocorticoidi). d) Ostacolo alla eccessiva formazione di corpi chetonici. L a diminuita utilizzazione dello zucchero nei tessuti da una parte o l'aumentata glicogenolisi e gliconeogenesi nel fegato dall'altra conducono in pari maniera all'iperglicemia. Così questa può essere condizionata da un deficit di insulina, come pure dal prevalere di quei fattori che favoriscono la glicogenolisi e la gliconeogenesi nel fegato o impediscono l'utilizzazione periferica del glucosio (v. ulteriori notizie in JENSEN, HURXTHAL e Coli., TALBOT e Coli., BENNETT e Coli., come pure nei trattati di medicina interna).

2. G L U C A G O N E a)

GENERALITÀ

Il glucagone è una sostanza di tipo proteico o polipeptidico, che contiene nel suo stato cristallino soltanto tracce di zinco (STAUB e Coli., ulteriori notizie sulla chimica v. in GAEDE). Sostanze ad azione iperglicemica alla maniera del glucagone finora furono estratte solo dal tessuto pancreatico e dalla mucosa gastrica di alcuni animali. (La mucosa gastrica del maiale non contiene sicuramente glucagone, sebbene essa contenga molte cellule argentofile (LARSON), alle quali spetta la funzione della formazione del glucagone nel pancreas). Come impurità di particolari

L ' A P P A R A T O I N S U L A R E DEL

PANCREAS

857

preparati di insulina, il glucagone è conosciuto già da tempo. Il contenuto in glucagone del pancreas, in U n i t à , è parallelo a quello dell'insulina [v. a n c o r a in SUTHERLAND, FERNER

b) A Z I O N E DEL

(e)].

GLUCAGONE

L'essenza dell'azione del glucagone consiste nella liberazione di glucosio dal deposito di glicogeno del fegato (glicogenolisi) ed in una iperglicemia che si instaura rapidamente ma si mantiene per poco tempo. Attraverso il sangue della vena porta il glucagone è condotto immediatamente dalle sedi di produzione all'organo bersaglio che è il fegato. In un opportuno mezzo di incubazione il glucagone può liberare glucosio da sezioni di fegato contenenti glicogeno anche in vitro (reazione test per la determinazione quantitativa del glucagone, v. SUTHERLAND). Somministrato per via endovenosa in dose adeguata, il glucagone provoca un aumento della glicosuria, che si instaura rapidamente e dura circa 50 minuti. Anche nel corso dell'ipoglicemia insulinica il glucagone può provocare riduzione dell'ipoglicemia, subitanea e notevole, m a di breve durata (GAEDE). L a misura dell'iperglicemia ottenuta col glucagone dipende sostanzialmente dal contenuto in glicogeno del fegato. L'aumento della glicemia è pertanto più forte negli animali ben nutriti (WEISBERG e Coli.), e parimenti se, con trattamento protratto di A C T H , il fegato si arricchisce in glicogeno (HEHNER e Coli.). Si comprende ciò, perché l'azione primitiva del glucagone è la mobilizzazione del glicogeno epatico, come già dimostrarono COLLENS e Coli. Il significato fisiologico del glucagone non è ancora chiarito. D a alcuni Autori esso viene considerato come partner dell'insulina, poiché ha cura del rifornimento dal fegato del glucosio, consumato nei tessuti sotto l'azione dell'insulina (BÜRGER). In questo gioco della regolazione glicemica, il glucagone è uno dei molti fattori ormonali che hanno relazione col tasso glicemico ed il cui campo d'azione non può essere ancora delimitato. FERNER (e) vede il vero antagonista della insulina, nel glucagone che nel deficit insulinico è responsabile del caratteristico aumento della glicemia. Da ELRICK venne riferita al glucagone una azione di accrescimento sulle cartilagini metafisarie dell'animale ipofisectomizzato. GESCHWIND e Coli, non riscontrarono però alcuna azione di accrescimento con l'uso di preparati di glucagone molto purificati in animali ipofisectomizzati.

858

ANATOMIA

NORMALE

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

BIBLIOGRAFIA

ABEAMS, G . D . , B . L . B A K E R , D . J . INGLE e C. H . L I , E n d o c r i n o l o g y

53,

1 9 5 3 . — A L L E N , F . M . , J . M e t a b o l . R e s . , M o r r i s t o w n 1, 5 , 5 3 , 7 5 , 89, 1 9 2 2 . —

252,

ANSEL-

MINO, K . J . e F. HOFFMANN, Die Wirkstoffe des H y p o p h y s e n v o r d e r l a p p e n s . H d b . exp. Pharmakologie, Erg. W e r k Bd. 9, Springer, Berlin 1941. — ARNOLD, A., Acta anat., Basel 12, 396, 1 9 5 1 . — BAKER, B. J., R e c e n t Progr. H o r m o n e Res., N. Y . 7, 3 3 1 1952. —

BARRON, S. S., A r c h . P a t h . , C h i c a g o 46, 1 5 9 , 1 9 4 8 . — BEACH, E . F . , P . J . BRADSHAW

u . N . R . BLATHERWIK, E n d o c r i n o l o g y 50, 2 1 2 , 1 9 5 2 . —

BELL, E . T., Diabetes, N.

2, 1 2 5 , 1 9 5 3 . — B E L L , H . J . , C. H . B E S T , e R . E . HAIST, J . P h y s i o l . 1 0 1 , 1 1 ,

Y.

1942.—

BENNETT, L. L. e H . M. EVANS, The H y p o p h y s i s and Diabetes mellitus. In: G. Pincus e K . V. T h i m a n : The H o r m o n e s 2, 405, Acad. Press. New Y o r k 1950. — BEST, C. H . , J . CAMPBELL, R . E . H A I S T e A . W . HAM, J . P h y s i o l . 1 0 1 , 1 7 , 1 9 4 2 . — BROMAN, I . ,

D a s P a n k r e a s . H d b . d. vergl. Anat. d. Wirbeltiere. U r b a n u. Schwarzenberg, Wien, 1 9 3 7 . — B R O W N , E . M . , F . C . DOHAN, L . R . F R E E D M A N , P . D E MOOR e F . D . W . CKENS, E n d o c r i n o l o g y

LU-

5 0 , 6 4 4 , 1 9 5 2 . — B R Y A N S , F . E . , B . K i n a s k , M . A . ASHWORTH,

e R . E . HAIST, Diabetes, N. Y. 1, 358, 1952. — BÜRGER, M. Fortschr. Diagn. 1, 1, 1950. —

CAMPBELL,

J., L.

CHAIKOFF,

J. W.

F . DAVIDSON, E n d o c r i n o l o g y

54,

48,

1954. — CLARA, M., Bull. Fac. Med. d ' I s t a n b u l 14, 5 1 1 , 1 9 5 1 . — CLARK, E., A n a t . Anz., J e n a 43, 8 1 , 1 9 1 3 . — COLLENS, W . S. e J . R . MURLIN, Proc. Soc. E x p e r . Biol. M e d . , N . Y . 2 6 , 4 8 5 , 1 9 2 9 . — COPP, E . F . F . e A . J . B A R C L A Y , J . M e t a b o l . R e s . , M o r r i s t o w n 4, 4 4 5 , 1 9 2 3 . — CORI, C. F . , H A R V E Y L e c t u r e s 1 9 4 5 / 4 6 , S c i e n c e P r e s s ,

Lancaster

1 9 4 6 . — CREUTZFELDT, W . , Z s c h r . Z e l l f o r s c h . 34, 280, 1 9 4 9 . — DAVIS, J . C., J .

Path.

Bact. 64, 575, 1 9 5 2 . — DEMPSEY, E . W., R e c e n t Progr. H o r m o n e Res., N. Y . 3, 127, 1948. —

DOHAN, F . C . e F . D . W . L U C K E N S , E n d o c r i n o l o g y 4 2 , 2 4 4 , 1 9 4 8 . —

ELRICK,

H., Proc. Soc. E x p e r . Biol. Med., N. Y . 82, 76, 1953. — ENGEL, F. L., A. VIAU, W. COGGINS e W . S . L Y N N , E n d o c r i n o l o g y

50, 1 0 0 1 9 5 2 . —

FABBRINI, A., I n

Vorberei-

t u n g . — FERNER, H., a) Zschr. m i k r o s k . - a n a t . Forsch., Leipzig 44, 451, 1938. — F E R N E R , H . , b ) A n a t . A n z . , J e n a E r g . H e f t z u B d . 8 8 , 1 0 4 , 1 9 3 9 ) . — F E R N E R , H . , C)

Wirchows Arch. p a t h . A n a t . 309, 87, 1 9 4 2 . — FERNER, H., d) Zbl. Stoffwechs-Verdgs k r k h . 1, 2 1 , 1 9 4 2 . — FERNER, H., e) D a s Inselsystem des P a n k r e a s . Thieme, S t u t t g a r t 1 9 5 2 . — F E R N E R , H . e W . STOEKENIUS, Z s c h r . Z e l l f o r s c h r . 35, 1 4 7 , 1 9 5 0 . —

FERNER,

H . e E . TONUTTI, Zschr. Zellforsch. 38, 267, 1953. — FEYRTER, F., Über die peripheren e n d o k r i n e n (parakrinen) D r ü s e n d. Menschen. Maudrich, Wien 1953. — FOA, P . P . , E . P . MAGID, M . D . GLASMAN e H . R . WEINSTEIN, P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . M e d . , N . Y . 83, 758, 1 9 5 3 . — FODDEN, J . H . e W . O . R E A D , E n d o c r i n o l o g y 1954. —

FRIEDMAN, N . B . e A . MARBLE, E n d o c r i n o l o g y 29, 5 7 7 , 1 9 4 1 . —

Verh. Dtsch. Ges. inn. Med. 57. Tg. Wschr. 1950, 621. —

54,

303,

GAEDE, K .

1 9 5 1 , 534. — GAEDE, K . e H . FERNER, Klin.

GAEDE, K., H . FERNER e H . RASTRUP., Klin. W s c h r . 1950, 388.

— GESCHWIND, I. I. e A. STAUB, Proc. Soc. E x p e r . Biol. Med., N. Y . 84, 244, 1953. — GOLDNER, M . G., B . W . VOLK e S. S. LAZARUS, J . Clin. E n d o e r . , S p r i n g f i e l d I

954- —

GOMORI, G . , A m e r , J . P a t h .

17, 395, 1941. —

GRÄFE, E . e F.

14,

184,

MEYTHALER,

Arch, exper. P a t h . P h a r m a k . , Leipzig 125, 1 8 1 , 1927. — GROBÄTY, J., A c t a a n a t . , Basel 3, 194, 1 9 4 7 . — GROSSER, O., Grundriss d. Entwicklungsgeschichte d. Menschen, Springer, Berlin 1 9 4 5 . — HAGEMANN, U., Beitr. p a t h . Anat., J e n a 1 1 2 , 243, 1 9 5 2 . — HAIST, R . E., a) Physiol. Rev., Baltimore 24, 409, 1944. — HAIST, R . E., b) zit n a c h F e r n e r ( e ) . — HAIST, R . E . , c) D i a b e t e s , N . Y . 2, 2 9 5 1 9 5 3 . — HAIST, R . E . , M . E V A N S , B . K I N A S H , F . E . B R Y A N S e M . A . ASHWORTH., P r o c . A m e r . D i a b e t e s A s s . 9, 5 3 , 1 9 4 9 .

PANCREAS

859

—

HAM, A . W . e R . E . HAIST, A m e r . J. P a t h . 17, 787, 1 9 4 1 . —

HAUSBERGER, F . X . e

A.

J.

L'APPARATO

RAMSAY,

Endocrinology

INSULARE

53, 423,

DEL

LOZINSKI,

L.

STEWART e R . D . STEWART, J . B i o l . C h e m . , B a l t i m o r e 1 7 2 , 858, 1 9 4 8 . — H E H N E R ,

O.

M. e M. ROOT, E n d o c r i n o l o g y 9, 46, 1946. —

H O L T V., C., L .

1953. —

HEARD,

54, 338, 1954. —

R.

D.

Y.,

E.

HESS, W . , Schweiz. Zschr. P a t h .

V. H O L T , B . K R Ö N E R e J . K Ü H N A U ,

Naturwissenschaften

41, 166, 1 9 5 4 . — HOUSSAY, B . A . , R e c e n t Progr. H o r m o n e Res., N. Y . 2, 277, 1 9 4 8 . — HOUSSAY, B . A . , R . R . R o d r i g u e z e A . F . KARDEZA, E n d o c r i n o l o g y 54, 550, 1954. HULTOUIST, G . T . , G a s t r o e n t e r o l o g i a ,

Basel

71,

193, 1946. —

—

HURXTHAL, L . M. e

N. MUSULIN, Clin. Endocrinol. B d . 2, L i p p i n c o t t Comp., Philadelphia 1 9 5 3 . — JACKSON R . L . e H . G. KELLY, P r o c . A m e r . D i a b e t e s Ass. 6, 437, 1946. — JENSEN, H . , THE internal Secretion of the Pancreas. In: G. P i n c u s u . K . V . T h i m a n : T h e H o r m o n e s V o l . 1, S. 301, A c a d . Press. N e w Y o r k 1948. JORPES, E . e S. RASTGELDI, A c t a p a t h , microbiol. S c a n d . 29, 163, 1 9 5 3 . — KADOTA, I., J. L a b o r a t . Clin. Med. S. L o u i s 35, 568,

1950.—

KINASH,

B., MACDONGALL,

M. A.

EVANS, F. E.

BRYANS e R.

E.

HAIST,

Diabetes, N . Y . 2, 112, 1 9 5 3 . — KRACHT, J., a) N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 40, 607, 1953. — KRACHT, J . , b) N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 41, 336, 1954. — LARSON, J., D t s c h . Zschr. V e r d a u u n g s k r k h . 1 1 , 294, 1 9 5 1 . —

LONG, C. N . H . e F . D . W . LUCKENS, J. E x p e r . M e d .

63, 465.

W.

!936- —

LUCKENS,

F.

D.

e

F.

C. DOHAN,

Endocrinology

30,

175,

1942.

L U C K E N S , F . D . W . , P r o c . A m e r . D i a b e t e s a s s . 10, 1 0 3 , 1 9 5 0 . — M A S K E , H . , H . W O L F F

e B . STAMPFL, K l i n . W s c h r . 1953, 79. — MORELLE, V . , C o m p t . rend. Soc. biol., P a r i s 1953, 1649. — NEUBERT, K . , A r c h . E n t w . m e c h . Organ., Berlin 1 1 1 , 29, 1927. — OKAMOTO, K . , T r a n s a c t . J a p . P a t h . S o c . 3 2 , 9 9 , 1 9 4 2 . —

RICHARDSON, K . C. e F . G . Y O U N G ,

L a n c e t , L o n d o n 1938, 1098. — SALTER, W . T . , In: G. P i n c u s u. K . V . T h i m a n : T h e H o r m o n e s 2, 252,, A c a d . Press., N e w Y o r k 1950. — SCHAFFENROTH, G., A n a t . A n z . , Jena 95, 161, 1944. — SCHULTZE-JENA, B . S., V i r c h o w s A r c h . p a t h . A n a t . 323, 653, 1953. — B.,

H.

S E N , P . B . e G . B H A T T A C H A R J A , I n d i a n J . P h y s i o l . 6, 1 1 2 , 1 9 5 2 . — S T A M P F L , MASKE

e

F.

BAUMGARTNER,

Klin.

Wschr.

1951,

671.

—STAUB,

A. L.

SINN,

e O. K . BEHRENS, Science, N . Y . 1 1 7 , 628, 1953. — SUCHOWSKY, G. V i r c h o w s A r c h , p a t h . A n a t . 324, 307, 1953. — SUSMAN, W . , J. Clin. E n d o c r . , Springfield 2, 97, 1942. — SUTHERLAND, E . e CH. D E DUVE, J. Biol. Chem., B a l t i m o r e 175, 663, 1948. — SUTHERLAND, E . W . , R e c e n t Progr. H o r m o n e Res., N. Y . 5, 441, 1950. — TALBOT, N . B . , E . H . SOBEL, J. W . MCARTHUR e J. D . CRAWFORD, F u n c t i o n a l

Endocrinology

H a v a r d U n i v . Press, C a m b r i d g e (Mass.) 1952. — TERBRÜGGEN, A . , a) V i r c h o w s A r c h , p a t h . A n a t . 315, 407, 1948. — TERBRÜGGEN, A . , b) V e r b , Ges. V e r d a u u n g s k r k h 16, T g . 1952, S. 129. —

THIEMER, K . , E n d o k r i n o l o g i e , L e i p z i g

30, 1 7 6 , 1 9 5 3 . —

THORO-

GOOD, E . e B . ZIMMERMANN, E n d o c r i n o l o g y 3 7 , 1 9 1 , 1 9 4 5 . — T O N U T T I , E . , Z s c h r . k l i n . M e d . 132, 443, 1937. — —

TONUTTI, E . e J. GTOB^TY, S c h w e i z , m e d . W s c h r . 1946, 787.

TORESON, W . E . , A m e r . J . P a t h . 2 7 , 3 2 7 , 1 9 5 0 . —

NELIS e T H . D E U L I N , A n n . e n d o c r . , P a r i s Clin. Med. S. L o u i s

V A N CAMPENHOUT, E . , G . COR-

1 5 , 89, 1 9 5 4 . —

VINING, K . K . , J. L a b o r a t .

34, 1760, 1949. — W E I S B E R G , H . F . , R . CAREN, B .

HUDDLESTON

e R . L E V I N E , F e d . P r o c . 8, 1 6 2 , 1 9 4 9 . — W I S S L E R , R . W . , J . W . F I N L E Y , L . E .

FRAZIER,

Proc. Soc. E x p e r , Biol. Med., N . Y , 7 1 , 208, 1949. — WOERNER, C. A., A n a t . R e e . , Philadelphia 7 1 , 33, 1938. — YOUNG, F . G., a) J. Clin. E n d o c r . , Springfield 1 1 , 531, 1951. — YOUNG, F . G., b) R e c e n t Progr. H o r m o n e Res., N. Y . 8, 471, 1953.

P A R T E SETTIMA

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE (L. Docente Dr. H.

G.

FASSBENDER,

Magonza)

CAPITOLO I

LA TIROIDE

A. DISTURBI DI SVILUPPO L a tiroide è un prodotto dell'epitelio entodermico del pavimento dell'intestino faringeo, e si forma da un abbozzo impari, mediano, che parte dalla parete anteriore faringea sotto forma di zaffo epiteliale solido, portandosi caudalmente lungo la linea mediana, tra le estremità del secondo arco branchiale e rimane situato in prossimità dell'estremità craniale della trachea. Un cordone epiteliale, il dotto tireoglosso, persiste in un primo tempo, e collega l'abbozzo con la matrice. Nell'embrione di 7 mm., misurato dall'occipite al coccige, l'abbozzo tiroideo si stacca dall'epitelio del pavimento della bocca, e il dotto tireoglosso regredisce. Alla costituzione della tiroide partecipano probabilmente anche abbozzi laterali provenienti dall'epitelio della 4 a tasca branchiale, che vengono assorbiti dai lobi laterali. Questi processi embriologici spiegano una serie di disturbi di sviluppo. L'aplasia totale, cioè la mancanza completa di tessuto tiroideo, è un reperto estremamente raro che, come sostiene W E G E L I N , può essere ritenuto valido soltanto se le sezioni in serie della base della lingua e degli organi del collo non hanno messo in evidenza tessuto tiroideo eterotopico. Tuttavia sono noti alcuni di questi casi, la cui durata di vita non sorpassa però alcuni mesi, al massimo 1-2 anni. Un'eccezione è costituita dall'osservazione di RÒSSLE, che dimostrò l'aplasia totale in una nana di 28 anni. Invece la mancanza di alcune parti della tiroide è abbastanza frequente. In questi casi è venuta a mancare in alcuni punti la differenziazione dell'abbozzo tiroideo. L a aplasia non rara dell'istmo rientra in questo gruppo. L a mancanza di un lobo tiroideo è più rara. Stranamente il lobo colpito è di regola quello sinistro (ZUCKERMANN). Alla base della mancanza della ghiandola vera e propria sta per lo più una discesa insufficiente dell'abbozzo tiroideo. In questo senso parla anche il fatto che in questi casi non si sono mai riscontrati residui del dotto nella sede normale (WEGELIN). Lungo la linea di discesa si trova allora tessuto

864

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

tiroideo eterotopico. Si possono però formare anche soltanto gruppi di follicoli dimostrabili istologicamente e anche veri e propri « tumori della base della lingua » del volume di un pisello, raramente di una noce (fìg. 283), che possono contenere, oltre al tessuto tiroideo p. d. anche ammassi di cellule epiteliali piatte e ciliate. L'Autore eseguì l'autopsia di una donna di 55 anni, nella quale si riscontrò tessuto tiroideo esclusivamente nella lingua e che non aveva rivelato segni di carenza, malgrado ripetute resezioni precedenti del « tumore linguale ».

F i g . 283. T i r o i d e linguale. D o n n a di 55 anni.

Inoltre, nella sede del dotto tireoglosso, si riscontrano cisti che originano dai suoi residui. Salvo rare eccezioni, le cisti sono rivestite totalmente o parzialmente da epitelio ciliato. Hanno per lo più un contenuto mucoso e possono essere uniche o multiple. Sono situate per lo più davanti all'osso ioide o tra questo e il forame cieco. Anche nella parte inferiore del d. tireoglosso si possono formare cisti a epitelio ciliato, con e senza tessuto tiroideo. Sono spesso collegate col lobo piramidale e talora sono situate in questo. Inoltre si possono formare cisti dai condotti escretori, rivestiti da epitelio cilindrico, di ghiandole annesse al dotto tireoglosso (M. B. SCHMIDT), e precisamente per gemmazione del d. linguale, persistente e abnormemente lungo. Con gli anni le cisti possono venire in contatto con la cute e aprirsi

LA

TIROIDE

865

verso l'esterno, formando le cosiddette « fistole mediane del collo », che secernono muco. Le tiroidi accessorie non sono rare. Si tratta di tessuto tiroideo normale che, alla fine dello sviluppo, non ha più alcun rapporto con l'organo principale. Possono essere presenti in tutta la regione del collo e del torace e avere importanza chirurgica in caso di aumento di volume. In casi eccezionali sono state riscontrate nell'interno della laringe, della trachea, nel pericardio (ODSTRCIL, LECHNER) e nel cuore a livello della parete destra del setto interventricolare (DOSCH). Le ghiandole tiroidee accessorie spurie sono quelle formatesi quando, durante la vita extrauterina, per atrofia di alcune parti della tiroide, altre vengono separate e riscontrate nelle vicinanze dell'organo principale, senza rapporti apparenti. L'ipoplasia della tiroide è rara e associata per lo più ad altre malformazioni e rispettivamente anomalie endocrine. L'ipoplasia di grado elevato è connessa con il cretinismo o il mixedema. Le osservazioni della letteratura passata, di ipoplasia testicolare contemporanea, parlano nel senso di disturbi di sviluppo a carico della ipofisi. L'ipoplasia unilaterale del lobo tiroideo sinistro, del volume di un nocciolo di ciliegia, con presenza contemporanea di un gozzo del lobo destro, fu osservata da R O H D E in due fratelli. Mancava inoltre l'arteria tiroidea inferiore sinistra.

B. L'EFFETTO DEL CALORE, DEL FREDDO, DELL'IPONUTRIZIONE E DELLA CARENZA VITAMINICA SULLA TIROIDE Il ruolo fondamentale della tiroide nella stabilizzazione della temperatura corporea, mediante l'aumento dei processi ossidativi, di combustione spiega come il calore e il freddo influiscano sul suo aspetto istologico. L'azione prolungata di temperature elevate determina nei topi un accumulo di colloide con appiattimento dell'epitelio ( W O I T K E W I T S C H ) . Invece il freddo determina un'attivazione della ghiandola, il cui grado dipende dalla intensità e dalla durata del raffreddamento. La colloide viene fluidificata e riassorbita. Le cellule epiteliali diventano più alte col quadro dell'iperattività. Mentre M Ü L L E R , R O T T E R , CAROW e K L O O S non osservarono evidenti modificazioni tiroidee in individui morti in seguito a breve esposizione al freddo, WATZKA osservò le seguenti alterazioni nelle tiroidi di individui morti per congelamento: iperemia capillare di grado elevato, prominenza dei capillari congesti verso l'epitelio follicolare. In seguito a fluidificazione e rispettivamente riassorbimento della colloide, notò esfoliazione degli epiteli nei lumi follicolari. In questo modo i capillari possono venire a contatto del lume senza 55 —

KAUFMANN T, p. I I

866

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

epitelio. Spesso essi scoppiano e si osservano così piccole emorragie nelle tiroidi di morti per congelamento. Tutto il processo ha lo scopo di una rapida cessione di secreto all'organismo refrigerato e comporta una notevole distruzione del follicolo con esfoliazione epiteliale. L'ulteriore trasformazione della tiroide da freddo comporta, secondo WATZKA, la penetrazione dei capillari nei cumuli epiteliali esfoliati, con neoformazione di reti capillari e di piccoli follicoli. L'adattamento del neonato alla temperatura ambiente comporta necessariamente la trasformazione alla nascita della tiroide in stato di riposo, nella tiroide da freddo (WATZKA). L'adattamento al freddo prolungato necessita un'aumentata attività secretoria, che dev'essere in equilibrio con l'escrezione. L'esposizione prolungata al freddo determina nelle cavie la scomparsa completa della colloide, che PICHOTKA interpreta come segno di esaurimento della regolazione della temperatura. In corso di iponutrizione e di inanizione la tiroide partecipa intensamente all'atrofia generale dell'organismo. A seconda della durata e dell'intensità dell'inanizione si riscontra o soltanto una tiroide in riposo con i follicoli piccoli, epitelio di forma variabile (GERHARTZ) e colloide ispessita, oppure una sclerosi più o meno accentuata (MARINE, OVERZIER). Il peso della tiroide può essere ridotto fino a 12 g. È possibile che l'atrofia tiroidea in corso di inanizione sia la conseguenza di un'aumentata secrezione di A C T H (« Shift »), la quale determina da un lato un'iperplasia surrenale e dall'altra una diminuita secrezione dell'ormone tireotropo. Gli esperimenti di UOTILA parlano anche in favore di un'influenza delle diverse vitamine sulla forma e sul volume della tiroide. L'avitaminosi A determina nei ratti una iperplasia e un'ipertrofia tiroidea moderate, mentre la carenza di vitamina C ne determina una imponente. L a dieta priva di complesso vitaminico B provoca atrofia e degenerazione.

C. ALTERAZIONI REGRESSIVE Negli strumi parenchimatosi infantili e di adulti si trovano nuclei abnormemente voluminosi. L a cromatina è talora addensata, soprattutto nel soggetto anziano e nei tessuti vicini ai nodi adenomatosi e da questi compressi (atrofia da compressione). L'accumulo di lipidi negli epiteli, inteso come fenomeno patologico che va differenziato dal normale contenuto in granuli adiposi delle cellule follicolari, può essere osservato soprattutto nel vecchio, ma anche nel giovane cretino e in corso di grave stasi venosa (HÀBERLI). Le cellule epiteliali desquamate nel lume follico-

LA

TIROIDE

867

lare sono frequentemente cariche di gocciole adipose in modo particolarmente intenso. Uesfoliazione di cellule follicolari singole 0 a gruppi nel lume, dev'essere certamente interpretata in parte come alterazione cadaverica. Esistono però anche desquamazioni epiteliali fisiologiche. WEGELIN le considera alla stessa stregua delle continue perdite epiteliali delle mucose, degli alveoli polmonari e dell'epidermide. Desquamazioni più rilevanti possono però essere espressione di processi patologici. L a forma rotondeggiante deve essere considerata come un adattamento alle modificazioni di tensione

Fig. 284. Focolaio circoscritto di tessuto adiposo nella tiroide di uomo di 80 anni.

superficiale, e la notevole steatosi e la fagocitosi di eritrociti sono, secondo WEGELIN, criteri sicuri di desquamazione intra v i t a m . Il f a t t o che in questi casi la colloide sia fluidificata o anche scomparsa, dimostra che u n eccessivo cimento della tiroide può avere azione distruttiva. Perciò la desquamazione nel neonato è particolarmente intensa. (V.: la tiroide nel neonato e nel congelamento). L a desquamazione epiteliale in alcuni gozzi nodulari e soprattutto negli strumi basedowiani, deve essere spiegata, probabilmente, con la v i v a c e proliferazione epiteliale (WEGELIN). D o p o il 50° anno la tiroide soggiace ad un'atrofia progressiva, con notevole impicciolimento dell'organo (fig. 284). Il diametro follicolare diminuisce fino a 65-90¡x rispetto ai 25o// dell'età adulta. Compaiono cordoni

868

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

e cumuli di cellule epiteliali disposte lassamente con fenomeni degenerativi e picnosi nucleare. L a colloide è ispessita e contiene ammassi intensamente basofili. Sia per allargamento dei setti interlobulari, sia per aumento del connettivo intralobulare, si giunge alla sclerosi dell'organo. Nelle sedi di distruzione di parenchima, si possono trovare piccoli accumuli di linfociti. Come già è stato detto, anche in corso di inanizione si ha un'atrofia evidente. L a compressione dei nodi adenomatosi in accrescimento porta ali 'atrofia da compressione delle zone tiroidee vicine. Queste possono appiattirsi e circondare il nodo a mo' di bulbo di cipolla. I follicoli diventano più piccoli e possono trasformarsi in accumuli cellulari solidi. L a colloide fluida scompare. Possono residuare zolle basofile. Le cellule epiteliali si caricano di lipidi ed i nuclei diventano picnotici. La sclerosi può comparire in tiroidi normali, atrofiche e ipertrofiche. Sulla superficie di taglio dell'organo indurito si osserva per lo più, già ad occhio nudo, un ispessimento dei setti interlobulari, oppure si riconoscono zone bianco-grigiastre di aspetto cicatriziale, fra loro collegate. Il connettivo aumentato determina per lo più un impicciolimento dei lobuli e, ramificandosi dai setti interlobulari, può circondare i singoli follicoli con fini fibrille. Si riscontra un connettivo collageno povero di cellule e connettivo giovane e ricco di cellule, contenente talvolta numerose fibre elastiche. L a trasformazione mucosa o la calcificazione delle cicatrici si possono verificare, però sono rare (WEGELIN). L a causa della sclerosi può essere ricercata ora in una distruzione primitiva del parenchima per causa tossica, ora in una tiroidite pregressa. Come residui di infiammazione, nelle cicatrici si trovano talora gruppetti di linfociti e di plasmacellule. Le coartazioni e distruzioni parenchimali a genesi infiammatoria sono più rare che nella forma tossica, che può essere considerata alla stessa stregua della cirrosi epatica di Laennec. L'atrofia e la sclerosi possono essere anche le conseguenze di un disturbo ipofisario primitivo (v. anche « tiroidite cronica atrofica », pag. 875 e atrofia tiroidea in morbo di Addison, pag. 876). Le deposizioni di amiloide di grado modesto nei vasi e nelle fibre a graticciata non sono una rarità in corso di amiloidosi generalizzata. I gradi elevati di amiloidosi (gozzo amiloide: WEGELIN), possono determinare atrofia follicolare. Gli adenomi sono colpiti con predilezione in confronto al restante tessuto tiroideo. In complesso, il « gozzo amiloide » è un reperto raro nel quale non sono noti con certezza fenomeni di ipofunzione (WEGELIN, WALKER, TASSNA e altri). BRANDENBURG osservò u n ' a m i -

loidosi isolata in un carcinoma tiroideo scarsamente differenziato e nelle sue metastasi linfoghiandolari. PICH descrive due casi di lipomatosi della tiroide con infiltrazione nodulare in un caso e con penetrazione diffusa in tutta la ghiandola di tessuto adiposo nell'altro (fig. 284).

LA

TIROIDE

869

D. DISTURBI DI CIRCOLO L'iperemia, attiva della tiroide si evidenzia clinicamente per lo più con rumori vascolari e pulsazioni. Non manca quasi mai nel morbo di Basedow. A. ROCKER riscontrò una dilatazione delle arterie con decorso tortuoso e pareti sottili. Anche i capillari e le vene sono pieni di sangue.

F i g . 285. T i r o i d i t e s u b a c u t a con cellule giganti epiteliali e mesenchimali.

Si ha iperemia da stasi in corso di insufficienza cardiaca, nell'enfisema polmonare e nella cifoscoliosi. Il colore della tiroide varia dal grigio rosso al rosso scuro. I capillari e le vene sono fortemente repleti e si osservano minime emorragie nel lume follicolare con esfoliazione dell'epitelio. L a trombosi è rara nella tiroide normale e comunque non ha grande importanza per la circolazione. Invece nei nodi adenomatosi essa può verificarsi. Le embolie grossolane nella tiroide sono rarissime. Invece le embolie adipose da fratture sono state osservate soprattutto nei nodi adenomatosi. Le emorragie più grandi nella tiroide possono essere la conseguenza di contusioni, mentre piccolissime emorragie disseminate in tutta la ghian-

870

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

dola, oltre che in corso di stasi, possono verificarsi, secondo ISENSCHMID, anche in corso di scarlattina, difterite, endocardite e porpora emorragica, prevalentemente nell'età infantile. I neonati asfittici rivelano spesso, in conseguenza della stasi e delle azioni meccaniche del parto, emorragie notevoli della tiroide, in ogni caso iperemica. Nei follicoli si trovano numerosissimi eritrociti. Le cellule epiteliali esfoliate contengono eritrociti fagocitati ed eventualmente emosiderina. Anche nel tessuto di sostegno si possono trovare emorragie.

E. INFIAMMAZIONI L a tiroide non gozzuta tende poco in genere alle infiammazioni estese.

1. T I R O I D I T E A C U T A O S U B A C U T A N O N

PURULENTA

L a tiroidite non suppurativa (DE QUERVAIN) a decorso acuto o subacuto può limitarsi ad un lobo o all'istmo, oppure può interessare diffusamente tutto l'organo. Entro breve tempo si instaura una tumefazione dolorosa, che regredisce rapidamente. Microscopicamente la tiroide dimostra una desquamazione epiteliale, però si può anche avere proliferazione papillare dell'epitelio, con riempimento dei follicoli. L a colloide è vacuolizzata o riassorbita. Zolle di colloide densa e basofìla possono causare la formazione di cellule giganti che racchiudono completamente le particelle di colloide o circondano a corona le zolle più voluminose. Accanto a queste cellule giganti epiteliali se ne trovano anche di origine tnesenchimale, che fagocitano colloide (fig. 285). L a definizione di questa forma col termine di « tiroidite a cellule giganti » (WEYENETH) è considerata, a ragione, impropria da WEGELIN, in quanto le cellule giganti epiteliali possono comparire anche in altre forme infiammatorie. Inframmezzati si osservano pochi leucociti e rari infiltrati linfoplasmocitari (DE QUERVAIN e GIORDANENGO). L'infiammazione predilige le donne in età media ed è accompagnata per lo più da un lieve ipertiroidismo. L'eziologia non è unitaria: vengono chiamati in causa l'influenza, il tifo, la scarlattina, la difterite, la parotite, la sepsi puerperale, l'erisipela e la gonorrea. SELZER osservò, in corso di tifo petecchiale, notevoli infiltrazioni leucocitarie interstiziali con edema ed iperemia. Su 12 casi di endocardite reumatica, VERGA ne osservò 7 con granulomi di Aschoff nel connettivo perivascolare della tiroide.

LA

TIROIDE

2. T I R O I D I T E

871

SUPPURATIVA

L a tiroidite suppurativa è a focolai e, nella maggior parte dei casi, non ingrandisce considerevolmente l'organo. Macroscopicamente si possono osservare focolai ascessuali della grandezza di una testa di spillo. Microscopicamente si osservano fusioni purulente di grado più o meno avanzato, circondate da un bordo granuleggiante (fig. 286). Talora il processo può invadere la capsula e i tessuti circostanti e determinare una mediastinite (EWALD), oppure perforare la cute o anche penetrare in trachea (BEHREND).

Fig. 286. Tiroidite suppurativa (A.F.I.P., n. 101467).

Le cause possono essere i traumi con infezione secondaria; per es. ferite da punta con lische di pesce o frammenti di osso (PLONSKIER, v. EICKEN, HIRSCHFELD). Se sono presenti anaerobi si può arrivare alla gangrena gassosa. Per lo più si trovano però stafilococchi, più di rado streptococchi emolitici, talora anche bacilli del tifo (WEIL, WALKO, FLYESTE, MARIE e ALAIN, WEGELIN). L ' i n f e z i o n e a v v e r r e b b e in genere per v i a e m a -

tica. ROGERS osservò in un caso la propagazione di un foruncolo cutaneo alla tiroide. In un neonato si ebbe tiroidite purulenta in seguito a infe-

872

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

zione ombelicale (DEMME). Anche questo tipo di flogosi può decorrere con un lieve ipertiroidismo.

3. T I R O I D I T E CRONICA L a tiroidite cronica può determinare il sospetto clinico di un tumore maligno per il suo decorso subdolo, la tumefazione per lo più considerevole e l'aumento di consistenza. Usiamo la seguente suddivisione, benché il carattere infiammatorio di singole forme sia ancora dubbio (v. sotto).

a)

STRUMA

LINFOMATOSA

(HASHIMOTO)

La struma linfomatosa (HASHIMOTO) comporta un ingrossamento considerevole, diffuso e duro della tiroide, per lo più non sensibile alla compressione. Compare prevalentemente nelle regioni non gozzigene e colpisce quasi esclusivamente donne sopra i 40 anni. L'osservazione di STATLAND, in cui lo struma fu riscontrato in un soggetto decenne, costituisce un'eccezione. L a malattia decorre per lo più con ipotiroidismo talora con mixedema e di rado con ipertiroidismo. L a superficie dell'organo è liscia, la superficie di taglio brunastra, con chiazze e striature biancastre. I lobuli sono in genere ancora riconoscibili. Microscopicamente il quadro è dominato da infiltrati linfocitari diffusi o anche non ben delimitati, localizzati in sede inter o intralobulare, spesso con follicoli linfatici veri e propri e centri germinativi (fig. 287). Inoltre si trovano abbondanti plasmacellule e, secondo WEYENETH, anche cellule epitelioidi. Il parenchima soggiace ad un'atrofia progressiva. Si osservano solo piccole vescicole o accumuli cellulari solidi e cordoni sottili. Le cellule epiteliali hanno grandezza variabile, spesso con forte contenuto lipidico e i nuclei sono in parte picnotici. Frammiste si possono trovare cellule giganti plurinucleate. L a malattia può durare anche molti anni. L'eziologia è totalmente oscura. Non è dimostrabile alcun rapporto con malattie infettive. Tra l'altro vengono chiamati in causa disturbi endocrini (GRAHAM, BASTENIE)

e

carenza

vitaminica

A

(MCCARRISON). V a

inoltre

sollevata la questione se in questo caso si può parlare di una vera e propria infiammazione, dal momento che anche nel morbo di Addison si trova un'infiltrazione linfocitaria di alto grado della tiroide con distruzione del parenchima. WILLER osservò in una donna di 25 anni, con stato timico-

LA

»73

TIROIDE

linfatico (timo: 50 g., tessuto linfatico: iperplasico, surreni ipoplasici) una intensa infiltrazione della tiroide da parte di tessuto linfatico. Quest'osservazione, come pure il noto antagonismo tra ormoni corticosurrenali (glicocorticoidi) e tessuto linfatico, e infine la comparsa quasi esclusiva durante il climaterio, fanno a ragione sospettare che i fattori endocrini abbiano qui una particolare importanza.

F i g . 287. Struma Lymphomatosa

b) T I R O I D I T E

LIGNEA

(HASHIMOTO).

CRONICA

(RIEDEI.)

Anche la « tiroidite lignea cronica » di Riedei determina una notevole tumefazione, talora dolori e spesso disturbi meccanici. L'organo è duro, ha aspetto cicatriziale e colorito biancastro e, al contrario della struma linfomatosa, può essere fortemente aderente al mediastino, all'aorta, ai bronchi principali e alle ghiandole salivari, circostanza questa che può rendere difficile un intervento. Sempre al contrario della struma linfomatosa, la superficie è bozzuta per la presenza di singoli nodi adenomatosi. Spesso è colpita solo una metà della ghiandola. Microscopicamente si trova un connettivo povero di cellule, ricco di fibre o ialino, nel quale le fibre elastiche sono aumentate solo di rado ( W E G E L I N ) . Mentre nelle aree cicatriziali il parenchima è quasi totalmente scomparso,

874

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Fig. 288. Tiroidite cronica (RIEDEL). Uomo di 44 anni.

B I J H B S & W T S H

mm

Fig. 289. Tiroidite cronica (RIEDEL) con iperplasia a focolai. Donna di 38 anni.

LA

875

TIROIDE

si trovano in altri punti ancora follicoli atrofici (fig. 288). In queste zone si trova un tessuto di granulazione che si estende tra e nei lobuli fino alla capsula. Inoltre si possono trovare occasionalmente focolai linfatici e cellule giganti epiteliali e mesenchimali. Le aree parenchimali conservate dimostrano una iperplasia compensatoria con formazione di adenomi (fig. 289). Si riscontrano in esse follicoli contenenti colloide e aspetti proliferativi dell'epitelio. In genere perciò n o n si m a n i f e s t a n o f e n o m e n i d i d e f i c i t . K R E U Z B A U E R ,

ANGERER,

RISAK,

BASTENIE, LOYTVED descrivono nidi di epitelio piatto derivante per metaplasia dall'epitelio ghiandolare. A l contrario della struma linfomatosa (HASHIMOTO) la struma di Riedel è frequente nelle zone gozzigene e non rivela una spiccata preferenza per il sesso femminile. Molte infezioni, come l'influenza, la bronchite cronica, la poliartrite, il tifo, gli ascessi dentari, vengono ammesse come cause. WEGELIN ritiene probabile che l'inizio della tiroidite di Riedel sia di tipo infiammatorio acuto.

c) T I R O I D I T E C R O N I C A

ATROFICA

L a cosiddetta « tiroidite cronica atrofica » decorre con un impicciolimento della tiroide e con un'elevata distruzione di parenchima. L'organo può mantenere la sua forma ma può essere ridotto fino a 5-6 g. (MEERWEIN, A L T M A N N , MEISSNER, JENTZER e R U T I S H A U E R ) . L ' i s t m o

è assai sottile,

in

genere non si riconosce più il tessuto ghiandolare. Al contrario della struma di Riedel mancano le aderenze coi tessuti vicini. Microscopicamente si riscontra un abbondante tessuto di sostegno, ricco di fibre elastiche, segno della derivazione dallo stroma preesistente raggrinzato (WEGELIN). Le arterie di medio calibro sono sclerotiche e persino calcificate. Il tessuto ghiandolare è fortemente atrofico e suddiviso in piccoli follicoli poveri di colloide 0 in accumuli cellulari solidi (fig. 290). Le cellule giganti e i follicoli linfatici sono rari. Nelle cellule epiteliali si osserva lipofuscina ed emosiderina. Si h a n n o m e t a p l a s i e i n e p i t e l i o p i a t t o (CEELEN, v . STUBENRAUCH,

BASTENIE,

ADE, JENTZER e RUTISHAUER), come pure sostituzione del tessuto ghiandolare da parte di tessuto adiposo, con mantenimento della struttura lobulare (v. STUBENRAUCH). Per ciò che riguarda l'eziologia di questa malattia, 1 fattori tossiinfettivi passano in secondo ordine rispetto ai disturbi endocrini (« sclerosi plurighiandolare endocrina », FALTA, « sindrome bighiandolare tireo-surrenale », M. B. SCHMIDT). In tre casi è stata osservata in c o r s o d i p e l l a g r a (MORSE, F R O B O E S E , B A S T E N I E ) . L a s c a r s a i m p o r t a n z a c h e

ha l'infiammazione nella cosiddetta « tiroidite cronica atrofica » è dimostrata dalla mancanza di aderenze e dalla ricchezza in fibre elastiche. Ma

876

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

anche la mancanza di aree di iperplasia compensatoria può essere una prova che, in contrapposizione con la struma di Riedel, in questa forma morbosa la stimolazione ipofisaria insufficiente ha un ruolo importante, poiché in una malattia primitiva della tiroide, la diminuzione della produzione di tiroxina determina — a lobo ipofisario anteriore funzionante — una ipersecrezione di ormone tireotropo che condiziona l'iperplasia compensatoria del restante parenchima. Quando però la causa è data da un'insufficiente stimolazione ipofisaria, questo meccanismo non è possibile e 1' atrofia uniforme della tiroide ne è la conseguenza; in analogia con l'atrofia secondaria dei surreni è perciò utile parlare di atrofia secondaria della tiroide.

Fig. 290. Cosiddetta « tiroidite cronica atrofica » (atrofia secondaria della tiroide) senza alcuna iperplasia compensatoria. Donna di 30 anni con insufficienza dell'adenoipofisi.

La comparsa di un'atrofia tiroidea associata a morbo di Addison, può essere causata da una insufficienza primitiva dell'adenoipofisi, ma può anche, per es., quando i surreni sono distrutti dalla tubercolosi, dipendere dal fatto che, in questo caso, la iperproduzione correlativa di ACTH avviene a spese della secrezione tireotropa. Tuttavia la tiroide in corso di morbo di Addison a eziologia diversa può essere totalmente indifferente (DUBOIS,

PAUL).

Da queste considerazioni appare improbabile il passaggio l'uno nell'altro dei diversi tipi di tiroiditi croniche, come ammettono alcuni Autori ( L E V I T T , VAUX), i quali considerano i singoli quadri infiammatori soltanto

LA TIROIDE

877

come stadi di un processo cronico ad esito cicatriziale. L a struma linfomatosa (HASHIMOTO) e la cosiddetta « tiroidite cronica atrofica » sembrano piuttosto legate a determinate situazioni endocrine, mentre tutt'al più sembra possibile il passaggio della tiroidite subacuta (DE QUERVAIN) nella struma di Riedel.

4.

STRUMITE

L a strumite non è una rarità nelle regioni gozzigene. È localizzata particolarmente nei nodi. Secondo KOCHER il momento predisponente alla infiammazione è dato dalle emorragie, necrosi e trombosi, frequentemente riscontrabili nei gozzi nodosi. WEGELIN pensa che la situazione circolatoria abnorme negli adenomi favorisca l'attacco di agenti infiammatori.

a) S T R U M I T E S E M P L I C E A C U T A 0 C R O N I C A

Nella strumite semplice acuta 0 cronica si osservano infiltrati linfo o plasmocitari piccoli o voluminosi, spesso nelle vicinanze di aree ialine o di vecchie emorragie. In molti casi gli epiteli ghiandolari sono notevolmente steatosici. Vi si trova emosiderina, cellule pseudo-xantomatose e numerosissimi cristalli di colesterina con cellule giganti da corpo estraneo. L'infiammazione può decorrere con un lieve ipertiroidismo. Come cause si riconoscono le terapie jodiche, le radiazioni Roentgen e le infezioni.

b) S T R U M I T E P U R U L E N T A A C U T A O C R O N I C A

L a strumite -purulenta acuta 0 cronica è più evidente clinicamente perché spesso molto dolorosa, determina una improvvisa tumefazione e predilige gli adenomi parenchimatosi. Si osservano ascessi ben delimitati. I leucociti riempiono i follicoli e si trovano nello stroma. A l margine delle cavità ascessuali si riconoscono cercini granuleggianti, eventualmente fibre collagene, cellule pseudoxantomatose e cristalli di colesterina (reliquati di emorragie). L'infiltrazione infiammatoria può estendersi al tessuto tiroideo circostante ed anche alle strutture vicine. Si possono perciò formare ascessi discendenti tra esofago e trachea e lungo la colonna vertebrale fino nella re-

878

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

gione addominale (STARLINGER e RICHTER). Sono state descritte inoltre perforazioni attraverso la cute (TRACY), in faringe (DESJAQUES e BÉRARD, WINTERSTEIN) e nei b r o n c h i

(FUCHS).

Tra gli agenti eziologici si ricordano gli streptococchi, gli stafilococchi i pneumococchi

(COOPE e F I N D L A Y , H O C H E , KIRSHBAUM e

ROSENBAUM),

i bacilli del t i f o (ROSENBERG, ALAIN), e del p a r a t i f o (BARUCH, BEUTEL, HOCHE,

JACOB,

SCHNABEL,

WEISFLOG),

il b a c i l l o

mesenterico

(FUCHS),

e inoltre il bacillo dell'influenza e quello di Frànkel-Welch). BRUNNER, SCHUPBACH, BIRRER descrissero in u n a s t r u m i t e d a bacillo

di Bang, necrosi fibrinoidi con cercini di cellule epitelioidi, fibroblasti, leucociti, plasmacellule e macrofagi. L'infezione avviene per lo più per via ematogena (KOCHER). Di rado essa proviene direttamente dalle vicinanze (faringe, laringe, trachea) e per lo più quando i gozzi nodosi aderenti raggiungono la mucosa, cosicché è possibile una penetrazione attraverso questa (WEGELIN).

I reliquati degli ascessi possono essere cisti con parete calcificata o nodi calcificati. Alla perforazione attraverso la cute o in faringe, possono far seguito delle fistole

F. INFIAMMAZIONI

SPECIFICHE

1. T U B E R C O L O S I L a tiroide è raramente sede di tubercolosi (l'organo è t u t t a v i a quasi sempre interessato nel quadro della tubercolosi miliare). Nella tiroide la tubercolosi cronica compare in tre forme.

a)

TUBERCOLOSI

PRODUTTIVA

DELLA

TIROIDE

In questa forma morbosa si ha produzione considerevole di tessuto di granulazione, con focolai giallo-grigiastri mal delimitati e microscopicamente si riscontrano noduli e cellule epitelioidi, talora con caseificazione (fig. 291) a localizzazione inter e intrafollicolare, contenenti cellule giganti di Langhans. Inoltre si riconoscono non di rado infiltrati linfo e plasmocitari abbastanza voluminosi, con sclerosi diffusa. L'epitelio dimostra segni di atrofia e di rigenerazione. L a tiroide può essere adesa ai tessuti vicini. Di rado si possono dimostrare bacilli della tubercolosi nelle sezioni.

LA TIROIDE

879

Fig. 291. Tubercolosi produttiva della tiroide con sclerosi. Donna di anni 30.

b) T U B E R C O L O S I T I R O I D E A

CASEOSA

Il quadro è dominato da aree estese giallo asciutte e rammollite, circondate da bordi granuleggianti grigiastri che possono interessare lobi interi (fig. 292). L a dimostrazione del bacillo tubercolare nel caseum riesce frequentemente

(KEYNES, WEGELIN, WEYENETH) . L a diffusione ai tessuti

vicini è possibile. Si può giungere inoltre alla formazione di « ascessi freddi » dietro l'esofago

(RUTHE).

c) T U B E R C O L O S I A S C E S S U A L I Z Z A T A D E L L A

TIROIDE

Si forma per fusione delle masse necrotiche, per cui possono andare in distruzione interi nodi adenomatosi. La cavità ascessuale contiene allora un esteso vallo di granulazione. Anche i linfonodi cervicali possono ammalarsi occasionalmente per via ematica

(AUBRIOT, MATHEWS, J E A N , MARCUSE). L a m a l a t t i a

decorre

con tumefazione, dolore, febbre, dimagramento ed eventualmente un lieve ipertiroidismo.

88o

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

Fig.

GHIANDOLE

ENDOCRINE

292.

T u b e r c o l o s i caseosa della tiroide. U o m o d i 41

anni.

2. MORBO DI BOECK S P E N C E R e W A R R E N , O L D B E R G e anche C U M M I N S descrivono ciascuno un caso di sarcoide di Boeck della tiroide. Nel parenchima ghiandolare si trovano sparsi nodulini grigio biancastri, del diametro di 2-4 mm., con cellule epite1 ioidi e giganti.

3. LINFOGRANULOMATOSI In corso di linfogranulomatosi la tiroide può essere interessata in rari casi, sia per via ematogena sotto forma di nodi solitari o multipli, duri, bianchi e mal delimitati ( Z I E G L E R , B E I T Z K E , S C H M I D T , W E G E L I N ) sia per diffusione dai linfonodi cervicali. Istologicamente si riscontrano gli elementi tipici della linfogranulomatosi che infiltrano la tiroide e che possono portare talora alla cicatrizzazione.

LA

TIROIDE

4. SIFILIDE La sifilide della tiroide è rara. Nella lue congenita si ha il quadro di una infiammazione acuta, ricca di leucociti (HUBSCHMANN, WEGELIN), che può condurre alla sclerosi (MENNINGER). Piccoli nodi gommosi vengono descritti come grande rarità ( D E M M E , B I R C H - H I R S C H F E L D , S T R O P E N I ) . Tuttavia nella tiroide si possono dimostrare anche delle spirochete, senza che l'organo stesso sia ammalato. Nello stadio secondario della lue, compare spesso una tumefazione della tiroide, sui caratteri istologici della quale non sappiamo nulla di preciso. Nello stadio terziario possono trovarsi numerose gomme, che possono provocare talora un notevole aumento di volume dell'organo. I nodi gommosi grigiolardacei sono di frequente circondati da tessuto cicatriziale e perciò adesi ai tessuti vicini e specialmente alla trachea. Microscopicamente si osserva un vallo granuleggiante ampio, costituito da fibroblasti, cellule epitelioidi, linfociti e plasmacellule, che circonda le aree necrotiche. Le endoarteriti e le flebiti non sono in tal caso una rarità ( R I C H T E R , E V E R T S , R I E C K E ) . Le zone infiammate sono delimitate esternamente da connettivo, il parenchima tiroideo vicino diventa atrofico e si trovano numerose cellule giganti epiteliali (FAVRE, DECHAUME e CROIZAT). Si può anche verificare una lieve iperfunzione. L'infiammazione luetica può però morfologicamente decorrere anche col quadro di una tiroidite aspecifica cronica e condurre all'atrofia. Il tessuto ghiandolare è completamente infiltrato da linfociti e tessuto connettivo. Infine l'organo diventa insufficiente dal punto di vista funzionale.

5. ACTINOMICOSI K O E L E R ha osservato un caso di actinomicosi della tiroide che condusse all'estesa distruzione dell'organo ed al mixedema. Mentre in questo caso è stata ammessa un'infezione diretta attraverso la cute, da parte di K O L A C S E K e P À T Z O L D sono state descritte metastasi ematogene nella tiroide in corso di actinomicosi generalizzata.

6. SPOROTRICOSI E BLASTOMICOSI P A T S C H O W S K I descrive un caso di sporotricosi con presenza di detriti nucleari e cellule giganti ai margini degli ascessi. Un'osservazione di M I C H E L S O N riguarda l'interessamento della tiroide in corso di blastomicosi generalizzata, in cui il lobo sinistro era suppurato. Nell'istmo si trovarono strutture tubercoloidi.

56 —

KAUFMANN

I, p.

II

882

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

7. MICOSI F U N G O I D E In corso di micosi fungoide

si possono trovare nella tiroide dei focolai si-

m i l i a q u e l l i d e l l a c u t e (EICHLER e ROTTMANN, CECCHIERI).

G. PARASSITI D E L L A TIROIDE BERTHON e FASANOTTI riferiscono su casi rari di echinococcosi ( E . H y d a tidosus). L e cisti possono essere m o l t o voluminose (v. ZOEGE-MANTEUFFEL) e talora suppurare (SABATINI). Sulla parete interna si t r o v a n o cisti figlie contenenti scolici. L a m e m b r a n a chitinosa lamellare è circondata da una capsula connettivale con infiltrati infiammatori e granulomi da corpo estraneo. Vengono descritte aderenze con i tessuti circostanti e con la colonna vertebrale, infine perforazioni

nella

trachea

(BRANDI, LIBERTI,

CIANCARELLI).

H. IPERPLASIE DELLA TIROIDE Il principio regolatore morfologico della tiroide è l'ormone tireotropo del lobo anteriore dell'ipofisi (TSH). Tutti gli stati di iperattività e ogni aumento del parenchima tiroideo devono essere perciò considerati sotto questo punto di vista. Nell'esperimento animale la somministrazione di T S H determina una fluidificazione della colloide ed un aumentato riassorbimento al margine dei follicoli. (Si tratta però di artifici tecnici conseguenti alla fissazione. Il presupposto è però la fluidificazione della colloide). Contemporaneamente all'iperemia capillare, aumenta l'altezza degli epiteli, il citoplasma diventa schiumoso e i nuclei si portano alla base. I volumi nucleari aumentano e compaiono delle mitosi, in seguito si ha neoformazione cellulare. Gli epiteli formano dapprima delle papille e dei cuscinetti (formazioni in rilievo), nei quali si possono formare nidi cellulari solidi e in seguito piccoli follicoli. Dopo un certo tempo l'organo appare ingrandito e di colorito rosso, possiede follicoli piccoli e poveri di colloide e cellule epiteliali che mostrano segni di un'aumentata attività cellulare. Un'iperplasia tiroidea analoga può essere ottenuta nell'animale da esperimento con dosi elevate di tiouracile (TU). L'attivazione e la proli-

LA

TIROIDE

883

ferazione sono basate su un processo di stimolazione analogo a quello che segue la somministrazione di T S H (v. TONUTTI, pag. 654). Benché la funzione secretoria dell'epitelio diminuisca, il ricambio cellulare della ghiandola aumenta in conseguenza dell'iperplasia. Le ricerche di MASON dimostrano che, pur diminuendo la capacità di assumere J 1 3 1 , aumenta però nello stesso tempo l'affinità per l'isotopo P 3 2 . L'uso clinico di preparati T U come « sostanze antitiroidee » nelle situazioni di iperfunzione tiroidea, si basa sulla capacità di diminuire la secrezione endocrina. In contrapposizione ai reperti tipici dimostrati sperimentalmente, la maggior parte dei ricercatori non potè dimostrare delle modificazioni istologiche caratteristiche nelle tiroidi umane riconducibili al T U . Ciò è però ovviamente comprensibile dal momento che si usano dosi molto più basse e che si tratta di tiroidi già variamente alterate. È inoltre improbabile che una struttura già sviluppata come è per es. quella di una tiroide basedowiana, possa essere ulteriormente attivata dal T U . Se un trattamento con T U possa essere carcinogenetico, come sostengono KENNEDY e PURVES, CRILE e altri, non è stato finora dimostrato con certezza. È possibile che queste sostanze stimolino dei carcinomi già esistenti allo stato latente, oppure che esse abbiano capacità carcinogenetica in combinazione con altri fattori, come ammette BUTENANDT.

1.

LA

STRUMA

D a l punto di vista clinico il termine « struma » non significa altro che « tumefazione ». Possono pertanto essere intese le infiammazioni, le iperplasie, le proliferazioni adenomatose o i tumori maligni. D a l punto di vista anatomico, il termine v a limitato alle iperplasie e ai tumori benigni e maligni veri e propri. Anche se esistono forme di passaggio tra i singoli tipi, è consigliabile la seguente classificazione:

a) IPERPL ASI A DIFFUSA L a tiroide è ingrandita uniformemente mantenendo la sua forma. L'iperplasia diffusa viene osservata per es. nei neonati e nei bambini.

884

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

a) Struma congenita L a struma congenita v a distinta dalle tumefazioni passeggere che possono essere la conseguenza di una stasi dovuta al parto. L a struma congenita vera persiste per settimane e mesi. WEGELIN considera le tiroidi di peso superiore ai 6 g. come sicuramente gozzute, poiché questo peso non viene superato nell'iperemia da stasi pura. Si hanno dati su strame c o n g e n i t e m o s t r u o s e : 30-40 g. (HECKER, ZIELINSKA, HESSELBERG, WEGE-

LIN), 100 g. (DEMME). Di norma il peso delle strame oscilla però tra i 6 e i 20 g. Anche nei feti si possono trovare voluminosi gozzi (MONDINI, FRIEDREICH, BOUCHER, DAMJAU). L'iperplasia deve iniziare perciò precocemente nel periodo fetale. Oltre alla forma parenchimatosa semplice, WEGELIN distingue una struma congenita parenchimatosa teleangectasica. La forma parenchimatosa semplice è dovuta ad una iperplasia epiteliale. La struttura istologica corrisponde al quadro esistente alla fine del periodo fetale ed all'inizio di quello neonatale. Nel tessuto fissato fresco si possono riconoscere ancora follicoli sviluppati e tubuli. L a colloide manca quasi sempre completamente. Nella forma teleangectasica invece, ha grande importanza l'ampia dilatazione dei vasi. L'organo è di colorito rosso bluastro scuro e i capillari dilatati sono tortuosi. Inoltre esiste anche un'iperplasia epiteliale. Le strume congenite sono funzionalmente ipofunzionanti (RIETMANN, ABELIN, WEGELIN e ABELIN). Compaiono quasi esclusivamente nelle regioni gozzigene e la madre non è quasi mai priva di gozzo. Dopo che la jodoprofilassi è stata instaurata, la frequenza in Isvizzera è notevolmente diminuita

(PRADERVAND,

WALTHARD).

fi) Struma diffusa parenchimatosa microfollicolare Sulla superficie di taglio la struma diffusa parenchimatosa microfollicolare è di colorito rosso bruno o grigio-giallastro. A causa dello scarso contenuto in colloide essa è poco trasparente. I setti sono sottili. Istologicamente si osservano lobuli ingranditi, costituiti da follicoli piccoli, spesso vuoti, da tubuli e da gruppi cellulari solidi. L'epitelio è cubico o cilindrico e talora contiene nuclei molto voluminosi. Nei follicoli più grandi si formano papille e creste. In generale i follicoli hanno tuttavia solo un diametro da 30 a 60 //,. L a colloide è scarsa, fluida e debolmente eosinofila. Può anche mancare completamente. Anche nei giovani le arterie possono dimostrare gravi alterazioni sclerotiche. Questa forma è presente nelle regioni gozzi-

LA

885

TIROIDE

gene e funzionalmente è indifferente o ipofunzionante. L a si riscontra fino alla pubertà. Soltanto dopo si ha accumulo di colloide, con passaggio alla struma colloidea. Nell'adulto i voluminosi gozzi parenchimatosi diffusi sono una rarità.

y) Struma diffusa macrofolllcolare L a struma diffusa macrofollicolare è molto più frequente. Ha grande importanza nelle regioni gozzigene anche se è meno frequente della forma adenomatosa. L'ingrandimento della tiroide è contenuto entro limiti modesti (3070 g.). Il colorito è giallo-bruno e la consistenza dura. Sulla superficie di

Fig.

293.

S t r u m a cistica. P r e p a r a t o d e l m u s e o d e l l ' I s t . di A n a t . e I s t o l . P a t . d e l l ' U n i v e r s i t à

di

Pavia.

886

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

taglio i lobuli ingranditi aggettano come granuli di sagù. I setti sottili appaiono come piccoli solchi. I follicoli neoformati, il cui diametro si aggira tra i 150 e i 300 fi,, sono rigonfi di colloide debolmente eosinofila. Ciò comporta un appiattimento totale dell'epitelio. In alcuni punti si riscontra t u t t a v i a anche dell'epitelio cilindrico, e precisamente laddove la struma è in proliferazione. In questa sede si vedono aggettare nel lume follicolare i cosiddetti « cuscinetti di Sanderson », costituiti da epitelio cilindrico alto e nuclei scuri. In questi cuscinetti si possono formare nuovi follicoli per proliferazione epiteliale (fig. 294). In queste sedi, inoltre, i capillari sono pieni di sangue, mentre nei setti sono compressi dalla colloide.

F i g . 294. Neoformazione follicolare in cuscinetti di Sanderson. D o n n a di 26 anni.

Uistogenesi della struma colloidea diffusa può essere interpretata come ulteriore sviluppo della struma parenchimatosa diffusa infantile verso una forma stazionaria. Il parenchima h a un ruolo soltanto passivo; aumentando di quantità, la colloide distende i follicoli ed appiattisce l'epitelio, finché non si è creato un equilibrio tra secrezione e riassorbimento. Secondo WEGELIN è possibile che la struma diffusa colloide si possa sviluppare da una tiroide normale dopo la pubertà, per vivace proliferazione epiteliale con forte dilatazione dei follicoli e formazione dei cuscinetti di Sanderson. Questa forma proliferante si accresce rapidamente e rende spesso necessario l'intervento chirurgico. A l contrario della struma diffusa colloide

LA

887

TIROIDE

stazionaria, l a f o r m a proliferante p u ò decorrere con u n lieve ipertiroidismo ( H E L L W I G , G O L D e ORATOR, B R E I T N E R ) .

ò) Strutna nodosa iperplastica Col termine di s t r u m a nodosa iperplastica

(iperplasia nodosa)

WE-

GELIN definisce u n a f o r m a nella quale si h a la proliferazione di piccoli g r u p p i m a l delimitati di follicoli, come si osservano nelle s t r u m e colloidee diffuse, t a l o r a anche nelle strume p a r e n c h i m a t o s e diffuse ed infine nelle tiroidi normali. Sulla superficie di taglio a g g e t t a n o piccoli nodi gelatinosi del d i a m e t r o dì p o c h i m m . , i cui follicoli h a n n o un d i a m e t r o d a 300 a 500 fi. I cuscinetti di Sanderson dovuto

d i m o s t r a n o che l ' i n g r a n d i m e n t o dei nodi non è

soltanto all'accumulo

di colloide, m a a n c h e alla

proliferazione

epiteliale. WEGELIN e HUECK i n t e r p r e t a n o queste formazioni, che c o m p a i o n o in età più a v a n z a t a , c o m e formazioni c o m p e n s a t o n e in eccesso, in sostituzione del p a r e n c h i m a d i s t r u t t o .

b) GLI ADENOMI D E L L A T I R O I D E Dall'iperplasia nodosa il passo è b r e v e ai tumori della tiroide, e cioè alla struma nodosa adenomatosa,

che r a p p r e s e n t a il tipo proprio della s t r u m a

endemica nell'adulto, anche se nelle regioni non gozzigene la presenza di piccoli a d e n o m i nella tiroide d e l l ' a d u l t o è f r e q u e n t e , senza che l'organo sia s o s t a n z i a l m e n t e ingrandito. A prescindere d a poche eccezioni

(HITZIG, MICHAUD, WEGELIN), i

nodi a d e n o m a t o s i c o m p a i o n o d o p o l'inizio della p u b e r t à , b e n c h é gli abbozzi d a cui si s v i l u p p a n o sussistano già nell'età infantile. Si osservano però stadi iniziali anche nella t a r d a

età. Neil' e t à più

avanzata

il

numero

dei gozzi nodosi a u m e n t a n o t e v o l m e n t e , specie nelle regioni endemiche. Secondo WEGELIN u n a tiroide p r i v a di nodi, d o p o i 60 anni, a B e r n a , è u n a rarità. Il sesso femminile è colpito più f r e q u e n t e m e n t e . p u ò essere piccolo c o m e un lobulo tiroideo, m a p u ò a n c h e

L'adenoma raggiungere,

in casi estremi, il v o l u m e della t e s t a di un a d u l t o . Il d i a m e t r o medio, secondo WEGELIN, è f r a 1/2 e 4 c m . I nodi possono essere singoli o multipli, specie nelle regioni gozzigene, e p o r t a r e all'atrofia ed alla t r a s f o r m a z i o n e fibrosa il tessuto tiroideo intermedio

(DE COULON). P i ù di r a d o sussiste inoltre

contemporaneamente

u n a s t r u m a diffusa p a r e n c h i m a t o s a o colloidea. WEGELIN distingue struma

nodosa adenomatosa

in:

la

888

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

a) Forma parenchimatosa: 1) adenoma trabecolare; 2) adenoma tubulare; 3) adenoma microfollicolare. Forma colloidea: 1) adenoma macrofollicolare semplice; 2) adenoma macrofollicolare papillifero; 3) adenoma macrocellulare oncocitario (tumore a cellule di Hiirthle).

a) Adenomi parenchimatosi Gli adenomi parenchimatosi rappresentano stadi immaturi dell' organogenesi della tiroide. Le definizioni di « adenoma embrionale » ( = adenoma trabecolare) e «adenoma fetale» ( = adenoma microfollicolare), usate soprattutto nella letteratura angloamericana, sono adatte se si vuol definire un quadro corrispondente ad uno stadio precoce, errate però se si ammette, come W Ò L F L E R , la derivazione da nidi cellulari embrionali. Gli adenomi parenchimatosi compaiono prevalentemente in soggetti giovani; tuttavia W E G E L I N osservò un adenoma parzialmente trabecolare in un uomo di 75 anni. Nulla impedisce che i nodi si sviluppino da un tessuto tiroideo normale ( H I T Z I G , M I C H A U D , V O G E L , K L I N E ) . Gli adenomi parenchimatosi sono ben delimitati ed aggettano sulla superficie di taglio della restante tiroide. 1. L'adenoma trabecolare ha un colorito grigio-giallastro e consistenza molle (fig. 295). È poco noto nelle regioni non gozzigene. Il quadro è dominato da cordoni cellulari solidi; perciò la differenziazione rispetto agli strumi maligni può essere talora difficile tanto più che dopo l'intervento di exeresi, si possono avere recidive. L a larghezza e le caratteristiche cellulari dei singoli cordoni sono variabili. Secondo W E G E L I N la larghezza dei cordoni si aggira in media dai 60 ai 75 fi. Le misure sopra i 150 fi fanno sospettare la malignità e richiedono una differenziazione rispetto allo « struma proliferante» ( L A N G H A N S ) . Le cellule epiteliali sono cubiche e contengono nuclei vescicolosi rotondi, raramente ovali. Lo stroma è dapprima scarso e delicato. Per formazione di travate ialine intorno ai capillari, può formarsi tuttavia una delicata rete epiteliale. Nel centro dei nodi riccamente vascolarizzati si trovano anche follicoli contenenti colloide. 2. "L'adenoma tubulare rappresenta un ulteriore grado di differenziazione dell'organogenesi. È caratterizzato dalla comparsa di tubuli ghiandolari. T u t t a v i a compare raramente in forme pure, contiene spesso cordoni cellulari solidi e piccoli follicoli (fig. 296). I tubuli cellulari, tortuosi e ramificati, hanno epitelio cubico o cilindrico, con nuclei basali. Nei tubuli

LA T I R O I D E

889

ghiandolari manca in genere il secreto. Lo stroma è scarso e ben vascolarizzato. 3. L'adenoma microfollicolare rappresenta un grado di sviluppo più elevato, senza però raggiungere ancora il grado di maturazione della tiroide dell'adulto (fìg. 297). Il diametro dei follicoli, che hanno epitelio cubico e lume molto piccolo, è in genere inferiore ai 75 fi. L a colloide è fluida e debolmente eosinofila.

F i g . 295. A d e n o m a trabecolare. U o m o d i 34 anni.

Alle pareti follicolari si possono trovare gemme epiteliali solide, probabile espressione di proliferazione persistente. Inoltre si osservano formazioni trabecolari e tubulari.

/?) Adenomi colloidi Gli adenomi colloidi hanno superficie di taglio brunastra e notevole trasparenza. Il disegno lobulare è irregolare. I nodi sono per lo più multipli e ben delimitati. Per la molteplicità dei nodi, nelle regioni gozzigene, si possono formare enormi strame. 1. L'adenoma semplice macrofollicolare che è il tipico gozzo dell'adulto, è caratterizzato da voluminosi follicoli pieni di colloide, del diametro da 56*

—

KAUFMANN

I,

p.

II

8QO

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

Fig.

GHIANDOLE

296.

A d e n o m a t u b u l a r c . D o n n a di 22 a n n i

Fig. Adenoma

297.

microfollicolarc.

ENDOCRINE

LA

TIROIDE

891

100 a 1000 /LI. Analogamente alle bolle enfisematose, si possono formare, per confluenza e per progressiva pressione della colloide, voluminosi follicoli di tipo cistico. L'epitelio è cubico o appiattito; i nuclei si adattano alla forma cellulare, sono rotondi od ovali. L a colloide è generalmente debolmente eosinofila, raramente basofìla. L'espansione di questi adenomi avviene per aumento di colloide e per proliferazione epiteliale, come è dimostrato dai cuscinetti di Sanderson, contenenti cellule cilindriche e nuclei ipercromici. L a ricchezza di vasi in queste sedi spicca per contrasto con la scarsa vascolarizzazione generale. Nella profondità dei cuscinetti si formano per strozzamento gruppi cellulari solidi e follicoli nuovi. 2. Neil 'adenoma macrofollicolare pafillifero, più raro, la proliferazione epiteliale è diretta verso l'interno dei follicoli. Le papille che si formano protrudono, ramificandosi, nel lume follicolare e lo possono eventualmente riempire del tutto. Nelle sedi di proliferazione, le cellule epiteliali sono cilindriche ed i nuclei ovali. Al contrario dei tumori maligni papilliferi della tiroide, in questi i follicoli contengono abbondante colloide; inoltre le cellule sono regolari ed i nodi ben definiti. U n tipo particolare di cellula tiroidea richiede una speciale attenzione. Si t r a t t a di elementi, del diametro di 15-30 f i , poligonali, simili alle cellule epatiche, con citoplasma finemente granuloso intensamente eosinofìlo e nuclei vescicolosi, che possono dimostrare retrazioni e deformazioni, fino alla picnosi. HAMPERL h a denominato queste cellule « oncociti » (dal greco óyxovodai = aumentare di volume). T a l e denominazione non dice nulla sul significato di t a l i elementi, che sono stati riscontrati d a SCHAFFER, PISCHINGER e HAMPERL anche in altri organi. I ricercatori di questi ultimi anni sono d ' a c c o r d o che la trasformazione « oncocitaria» decorre con una diminuzione della funzionalità e che si t r a t t a di un processo di invecchiamento (WEGELIN), oppure di una sdifferenziazione » che p o r t a su un binario funzionalmente morto, m a l g r a d o il reperto occasionale di amitosi. Sarebbe perciò comprensibile la comparsa di queste cellule come fase involutiva n e l l ' e t à a v a n z a t a , nella tiroidite di Hashim o t o ed in seguito ad irradiazioni (FRIEDMANN). L a trasformazione oncocitaria nella tiroide basedowiana e nei tumori è spiegata da HAMPERL ammettendo un invecchiamento accelerato. N e i tumori gli oncociti a u m e n t a n o di numero essenzialmente per la progressiva trasformazione di nuove cellule. ALTMANN pensa che gli oncociti derivino s o p r a t t u t t o dalle cellule parafollicolari. Si hanno perciò forme miste q u a n d o degli adenomi parvicellulari subiscono >ina « sdifferenziazione oncocitaria » soltanto parziale.

3. Uadenoma magnicellulare oncocitario (tumore a cellule di Hiirthle) rappresenta una forma tumorale rara ed è identificabile con la struma postbranchiale di Getzowa, la « parastruma » di Langhans e con 1'« adenoma magnicellulare» di Wegelin (fig. 298). L a struma è costituita dalle citate cellule finemente granulose eosinofile simili alle cellule epatiche, con disposizione per lo più cordonale e raramente con formazione di follicoli. L a col-

892

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

Ioide eventualmente presente deriva, secondo l'opinione di HAMPERL, dal tipo cellulare precedente funzionalmente capace. L a formazione di papille è talora possibile (BAKAY). L'adenoma oncocitario magnicellulare compare sia in età infantile, sia in quella adulta (WEGELIN, MOSONYI, SYMMERS, MORROW). Gli eventuali ipertiroidismi concomitanti sono causati dal parenchima tiroideo circostante.

Fig. 298. Adenoma oncocitario macrocellulare (tumore a cellule di Hiirthle). [LENNOX B.: Path. bact. 60 (1948)].

Questo tipo di tumore è raramente maligno (carcinoma magnicellulare oncocitario, carcinoma a cellule di Hiirthle). (CHESKY, LANGHANS, WILENSKY e KAUFMANN, ESSBACH, FRAZELL, figg. 299, 300) Le cellule rivelano il loro carattere tipicamente oncocitario, però possono essere più piccole e più irregolari e sono disposte quasi esclusivamente in cordoni solidi. Danno metastasi ai linfonodi ed al polmone, dove pure rivelano il carattere oncocitario.

c) ALTERAZIONI REGRESSIVE DEI NODI ADENOMATOSI Le alterate condizioni dell'afflusso sanguigno e del deflusso linfatico spiegano il fatto che i nodi adenomatosi sono sede più frequente di gravi altera-

!.A

TIROIDE

Fig. 299. Carcinoma oncocitario magnicellulare (carcinoma a cellula di Hùrthle). Donna di 33 anni.

Fig. 300. Stesso caso della fig. 299 a maggiore ingrandimento.

894

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

zioni regressive che le tiroidi normali o diffusamente iperplastiche. Queste alterazioni sono o v v i a m e n t e più frequenti nei vecchi che non nei giovani. L a proliferazione connettivale c o m p o r t a l'ispessimento della capsula e la formazione di setti larghi, duri e fibrosi (struma fibrosa), talora con considerevole distruzione di parenchima. Il contenuto fibroso determina la consistenza della struma. Il materiale jalino si deposita s o p r a t t u t t o a m a n t e l l o intorno ai vasi nei nodi parenchimatosi, spesso contiene anche fini granuli di grasso. I n v e c e nelle s t r a m e si t r o v a raramente muco. Si t r a t t a di sostanza interstiziale fluidificata, t u t t a v i a NICOLSKY riferisce sulla produzione epiteliale di un adenoma trabecolare di un b a m b i n o di 8 anni. WEGELIN r a m m e n t a la capacità del d o t t o tireoglosso a produrre ghiandole mucose. L e deposizioni di amiloide prediligono, come è già s t a t o detto, in particolare i nodi adenomatosi e, nei casi accentuati, formano nastri e zolle al centro dei nodi. Nelle strume con alterazioni regressive si riscontra frequentemente una steatosi degli epiteli ghiandolari. Ciò si verifica specialmente negli epiteli desquamati degli adenomi macrofollicolari. L a steatosi dello stroma jalinizzato è già s t a t a discussa. L e calcificazioni sono straordinariamente frequenti. T a l o r a adenomi interi possono essere trasformati in nodi calcarei. P e r lo più si osservano soltanto strie e chiazze calcaree biancastre nei distretti jalino-cicatriziali. Però possono calcificare anche la colloide invecchiata e gli epiteli follicolari in via di distruzione. L'ossificazione può avvenire sia per metaplasia del c o n n e t t i v o calcificato, sia per apposizione di tessuto osseo alle masse calcificate. Nei nodi di gozzo le alterazioni arteriosclerotiche non sono una rarità. Negli adenomi a v v e n g o n o spesso emorragie t r a u m a t i c h e o anche spontanee che, q u a n d o sono voluminose, possono essere talora persino pericolose per la vita, per compressione della trachea o per stimolazione del v a g o (bibl. W E GELIN). In generale però le emorragie sono piccole e innocue. Esse possono determinare distruzioni di parenchima e rammollimenti emorragici. Gli ematomi soggiacciono generalmente ad una trasformazione in una massa poco trasparente, giallo-brunastra e simile al caucciù, alla cui periferia si t r o v a un tessuto di granulazione contenente emosiderina con cristalli di colesterina e cellule giganti d a corpo estraneo. WEGELIN parla di jalino-caucciù. In seguito a disturbi di circolazione degli adenomi si osserva un edema dello stroma. Si può arrivare fino alla formazione di cisti da rammollimento. Queste sono prive di epitelio, in contrapposizione alle cisti follicolari, le quali sono causate dall'abnorme a c c u m u l o di colloide e si formano dalla dilatazione e dalla confluenza dei follicoli negli adenomi macrofollicolari (fig. 301).

d) M A N I F E S T A Z I O N I

LOCALI

DEL

GOZZO

L'estensione e la sede della struma sono essenziali per il suo significato clinico. L'ipertrofia diffusa della tiroide può provocare già nel neonato

LA

TIROIDE

«95

dispnea e asfissia. Nell'adulto, invece, la struma diffusa dà di rado stenosi della trachea. La struma nodosa però specialmente se alcuni nodi a rapida crescita hanno rapporti stretti con la trachea, ne può determinare il restringimento, il piegamento e la rotazione intorno all'asse longitudinale. La cosiddetta « trachea a guaina di sciabola » si forma per compressione bilaterale contemporanea, e talora si accompagna ad atrofia dello scheletro cartilagineo

(DEMME,

ROSE,

EPPINGER).

F i g . 301. Formazioni cistiche ed emorragiche in adenoma; donna di 72 anni.

Secondo KOCHER può verificarsi improvvisamente la « morte da gozzo » per inginocchiamento della trachea compressa. Mentre ROSE addita la tracheomalacia come causa di morte in alcuni interventi sul gozzo, FASSBENDER interpreta le emorragie sottoendocardiche che si verificano, come la prova della grande importanza dell'irritazione vagale causata dall'inter-

8g6

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

vento. L ' e s o f a g o è in genere scarsamente ristretto. T u t t a v i a le aderenze con un lobo laterale in seguito a strumite, possono produrre la formazione di piccoli diverticoli da trazione. L a compressione delle vene del collo comporta stasi, eventualmente trombosi. Gozzi nodosi voluminosi spostano la giugulare verso l'interno e la carotide verso l'esterno. L a compressione del nervo ricorrente può determinare raucedine e paralisi delle corde vocali. I muscoli prossimi al g o z z o subiscono un'atrofia da compressione.

Fig. 302. Gozzo intratoracico con spostamento dell'esofago. [ELLIS, GOOD, SEYBOLD: A n n . S u r g . 135

(1952)].

L a tiroide iperplastica circonda raramente gli organi del collo e si può estendere in addietro tra esofago e colonna vertebrale (struma retroviscerale) (KAUFMANN, BRUNNER, SCHMERZ). Nella struma congenita ciò può avvenire in modo simmetrico, mentre nell'adulto soltanto u n lobo assume questa posizione abnorme. U n lobo tiroideo mobile a partenza dall'istmo, può localizzarsi al disopra o dentro l'apertura toracica superiore e penetrare in profondità durante l'inspirazione causando gravi disturbi respiratori (« Tauchkropf », « g o z z o plongeant »).

897

LA TIROIDE

Nella struma retrosternale la porzione tiroidea dislocata giunge ancora più in basso fino alla regione dell'arco aortico. In queste strume intratoraciche può trattarsi sia di vere ghiandole accessorie o di porzioni ghiandolari dislocate congenitamente (WUHRMANN) (fig. 302). Per lo più tuttavia si tratta di parti di strume nodose che posseggono una connessione con la massa principale dell'organo e che possono raggiungere dimensioni mostruose. Possono occupare per es. la cavità pleurica e raggiungere il diaf r a m m a (GIEHRL, HOPMANN, FORSTER, DIETRICH, K . M A Y E R , ELLIS, GOOD,

SEYBOLD). Clinicamente vi è la possibilità di errore diagnostico con tumori polmonari o aneurismi aortici. Le strume intratoraciche compaiono prevalentemente nelle persone anziane e non di rado sono maligne. Nella struma intralaringotracheale si trovano nodi parenchimatosi o colloidi che penetrano generalmente nella trachea attraverso la parete laterale-posteriore dello spazio sottoglottico.

e) E Z I O L O G I A D E L

GOZZO

L a comparsa endemica del gozzo in determinate regioni della Svizzera, nel Tirolo, nella Stiria e nella Carinzia, nella Selva Nera, nell'Alpe Svevica, come pure in Olanda, in Norvegia, nel Nord degli Stati Uniti e in alcuni altri paesi prevalentemente montagnosi, ha dato origine ad una indagine intensiva di cause locali dell'ingrandimento della tiroide. Di volta in volta sono stati accusati diversi fattori e la loro azione lesiva è stata in parte saggiata sperimentalmente. Non esiste pertanto una noxa gozzigena unica. L'ipofisi sollecita una iperattività del tessuto tiroideo specifico quando esiste una richiesta tiroxinica costantemente elevata, ma anche quando è resa difficoltosa la sintesi tiroxinica e quindi il rendimento del parenchima presente è insufficiente per una richiesta normale. In questo caso il tasso ematico tiroxinico abbassato, determina un'ipersecrezione di ormone tireotropo e quindi un'iperattività dell'epitelio tiroideo con ipersecrezione. L a capacità di adattamento della tiroide normale già fortemente cimentata nelle regioni gozzigene, spiega come aumentate richieste fisiologiche temporanee in corso di accrescimento e di gravidanza determinino un aumento volumetrico della tiroide. Il consumo eccessivo di grassi e di carne osservato da Me CARRISON, HOFFMANN,

HÓJER

e BERGFELD

nelle regioni gozzigene

e che

determina

l'insorgenza di strume anche nei ratti, potrebbe avere una certa importanza come fattore gozzigeno ambientale, in quanto questo tipo di dieta richiede un'aumentata secrezione ormonale tiroidea. Nelle vallate nebbiose e nelle regioni costiere, nelle quali pure si hanno endemie di gozzo, l'insufficiente irradiazione U. V. che, come è noto, de57 —

Kaufmann I, p. II

898

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

termina un'inibizione del tono simpatico, può determinare un aumento dei processi ossidativi con aumentata richiesta di tiroxina. Gli esperimenti di SOROUR e BERGFELD sui ratti, i quali dimostrarono un'attivazione della tiroide se tenuti a lungo al buio, potrebbero essere spiegati in questo modo, dal momento che BERGFELD poté riportare la tiroide di questi animali allo stato di riposo, con abbondante colloide, mediante l'irradiazione U. V. Il basso contenuto jodico dell'acqua e degli alimenti nelle regioni gozzigene svizzere, dimostrato specialmente dalle ricerche di v. FELLENBERG, e inoltre i brillanti risultati ottenuti nella popolazione di queste regioni con la somministrazione preventiva di sale da cucina jodato (EGGENBERGER), r i p o r t a r o n o i n p r i m o p i a n o

(MARINE e L E N H A R T , G A Y L O R D )

la

vecchia teoria della carenza jodica come causa di gozzo (CHATIN). Invece di un'aumentata richiesta primitiva della periferia, si ha in questo caso una diminuita attività tiroidea che comporta una diminuzione del tasso ormonale ematico in quanto, per l'insufficiente apporto jodico, mancano i costituenti per la sintesi della molecola tiroxinica. L'ipersecrezione compensatoria di ormone tireotropo determina l'iperplasia tiroidea, aumentando con ciò la superficie di accumulo per lo jodio (BÜCHNER) e quindi la sua utilizzazione, essendone diminuito l'approvvigionamento. D'altra parte esistono anche osservazioni inoppugnabili di LUNDE, D I E T E R L E e E U G S T E R , M e CARRISON, PIUDACHS e C A Ñ A D E L L , s e c o n d o l e

quali non vi è alcun rapporto tra carenza jodica e formazione del gozzo. EUGSTER ammonisce a non concludere in base a un successo della terapia jodica che la carenza jodica sia la causa vera e propria. Anche WEGELIN non è del parere che la carenza jodica da sola sia la causa del gozzo. Le osservazioni sulla formazione di gozzo in seguito a dieta unilaterale di

cavoli

nell'uomo

e nell'animale

( D E RUDDER, WEBSTER e CHESNEY)

portarono all'isolamento di sostanze solforate che disturbano la sintesi tiroxinica, bloccando l'assunzione dello jodio. Anche in questo caso si ha un ingrandimento della tiroide, come tentativo di adattamento regolato dall'ipofisi. Queste « sostanze antitiroidee » meritano a ragione il termine di « noxa gozzigena » perché, in questo caso, si ha una diminuzione vera e propria dell'attività dell'epitelio tiroideo. Si può pensare inoltre che, nel cosiddetto « gozzo da cavolo » anche la carenza proteica di questa dieta costituisca un fattore causale, in quanto l'apporto insufficiente di aminoacidi essenziali ostacola, analogamente alla carenza jodica, la sintesi della tiroxina. L a formazione di un gozzo può dipendere quindi sia dalla richiesta ormonale periferica (nutrizione, accrescimento, condizioni metereologiche), sia dall'offerta di «materie prime» per la sintesi tiroxinica (jodio e aminoacidi) e infine da una noxa gozzigena che disturba la sintesi tiroxinica e che ha il suo punto d'attacco nella stessa tiroide (sostanze antitiroidee). Le condizioni molto diverse nelle quali si osservano le ipertrofie della

899

LA TIROIDE

tiroide, dovrebbero essere interpretate come una combinazione di questi fattori. L'aumentato apporto di jodio può rendere più economiche le condizioni di lavoro dell'epitelio tiroideo. In questo modo si può riuscire a compensare cause diverse e a prevenire la formazione di un gozzo, oppure a guarirlo. T u t t a v i a la causa principale del gozzo non deve essere sempre necessariamente la carenza jodica.

2. I T U M O R I M A L I G N I D E L L A

TIROIDE

Il giudizio sul carattere biologico di una struma, con i soli metodi morfologici, è spesso straordinariamente difficile. L a benignità o la malignità non decorrono parallelamente al suo grado di maturità. L a situazione particolare dei tumori maligni della tiroide richiede pertanto il mantenimento di termini che, benché sembrino contraddittori, meglio si adattano ancora al comportamento morfologico e biologico di determinati tumori.

a) L'ADENOMA METASTATIZZANTE In questo tumore è indispensabile la dimostrazione di metastasi, in quanto il quadro macro e microscopico del tumore primitivo, non permette di riconoscere chiari segni di malignità. D'altra parte però il riscontro di metastasi, anche se costituite da tessuto tiroideo tipico, non è una prova della presenza di un adenoma metastatizzante. Potrebbero derivare anche da strame carcinomatose a struttura atipica. In caso di dubbio tra numerosi nodi tiroidei, deve essere considerato come metastatizzante il nodo più ricco di parenchima (WEGELIN), anche se h a soltanto il volume di un pisello, come nel caso di GIERKE. Microscopicamente si tratta sempre di adenomi microfollicolari, ovvero tubulari o trabecolari, il cui carattere maligno non è assolutamente deducibile dal quadro istologico (LANGHANS, WEGELIN, NEUSS). Talora però questi nodi rivelano anche chiari segni di malignità, come la strattura fortemente disomogenea, la pluristratificazione degli epiteli, il polimorfismo cellulare e le mitosi, ed eventualmente la proliferazione di cordoni cellulari nella capsula e nei vasi. L a mancanza di questi caratteri non permette però di escludere il comportamento maligno dell'adenoma. La metastatizzazione può essere molto tardiva e decorrere lentamente (SPIRIG). Predilige la via sanguigna e colpisce prevalentemente lo scheletro

900

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Fig. 303. Metastasi linfoghiandolare di un adenoma microfollicolare della tiroide. Donna di 31 anni.

Fig.

3°4-

Metastasi polmonare di adenoma microfollicolare trabecolare della tiroide. Uomo di 51 anni.

LA TIROIDE

901

(cranio, colonna vertebrale, sterno, coste, bacino, ossa lunghe) e il polmone (ZAPF). A seconda del contenuto colloideo, le metastasi sono gelatinose, da grigio biancastre fino a rossastre (LANGHANS). Il quadro istologico può corrispondere perfettamente a quello dell'adenoma microfollicolare puro (WEGELIN, BUTTERS) (fig. 303). È però più frequente una struttura mista, nella quale si trovano occasionalmente anche follicoli voluminosi con colloide eosinofila e porzioni tubulari e trabecolari (fig. 304). Il quadro può essere così disordinato e l'epitelio così irregolare, da corrispondere ad un comune carcinoma. L'osservazione di VOLLHABER parla a favore della possibile perdita di differenziazione nelle metastasi: una metastasi sternale rivelatasi biopticamente come adenoma microfollicolare, dimostrò 3 mesi dopo, all'autopsia, il quadro del carcinoma indifferenziato. L'adenoma metastatizzante si osserva prevalentemente dopo i 40 anni. Il reperto di GOEBEL di un adenoma metastatizzante in una bambina di 1 1 anni è unico. Che le metastasi possano avere capacità incretiva è dimostrato dalla guarigione di una cachessia tireopriva da estirpazione totale di uno struma adenomatoso, per la comparsa di una metastasi nello sterno, nel caso classico di

v.

EISELSBERG.

b) LA STRUMA PROLIFERANTE L a struma proliferante (LANGHANS) è più vicina al carcinoma che non l'adenoma metastatizzante. T u t t a v i a la struttura regolare, la circoscrizione generalmente netta e la formazione di una capsula, ne giustificano la posizione particolare, malgrado il comportamento maligno. L a struma proliferante forma nodi rotondi od ovali, molli, grigio biancastri o giallo bruni, che sono disposti in modo singolo o anche multiplo nella tiroide non ingrandita. Nel centro dei nodi si trova per lo più una cicatrice raggiata. All'osservazione microscopica si nota una suddivisione in grandi campi poligonali del diametro di 200-500 [i e della larghezza di 100-200 ¡x, divisi da una fine rete capillare sinusoidale (LANGHANS) (fig. 305). Nelle masse cellulari solide si formano qua e là lumi centrali, dai quali possono formarsi follicoli contenenti colloide, che però sono dapprima immediatamente adiacenti ai cumuli cellulari, finché i capillari in gemmazione dividono i follicoli dando luogo ad un quadro microfollicolare (WEGELIN). Alla periferia dei nodi si trovano gli stadi più giovani, meno differenziati. In alcuni punti i cordoni però possono diventare così sottili (25-50 ¡x), da rendere possibile la confusione con un adenoma trabecolare. WEGELIN descrive la trasformazione di una struma proliferante in un papilloma tipico. Il carattere maligno si manifesta con la invasione della capsula e dei vasi sanguigni ed è riconoscibile talora già macroscopicamente (WEGELIN: « vene riempite di trombi tumorali, come vermi »). La metastatizzazione avviene

902

ANATOMIA

PATOLOGICA D E L L E G H I A N D O L E

ENDOCRINE

prevalentemente per via ematica, come pure nelle linioghiandole cervicali e mediastiniche. I polmoni vengono colpiti con predilezione, sia in forma di nodi sottopleurici ben delimitati, biancastri, sia massivamente da noduli piccoli, simili alla tubercolosi miliare ( W E G E L I N ) . Ulteriormente si verifica la disseminazione prevalentemente nel sistema osseo, come nell'adenoma metastatizzante. Alcune metastasi ossee voluminose possono dominare il quadro clinico, essendo la tiroide esteriormente indenne. Nelle metastasi i cordoni cellulari sono spesso più sottili; oppure il quadro assomiglia piuttosto ad un adenoma microfollicolare. Inoltre le masse cellulari solide possono rendere difficoltosa la ricerca del tumore primitivo. W E B E R osservò che un trauma pregresso può avere effetto localizzante per la sede di una metastasi.

F i g . 305Metastasi p o l m o n a r e di s t r u m a proliferante

(LANGIIANS).

Quando non è avvenuta la penetrazione nelle vene, l'estirpazione totale con la capsula previene in genere le recidive. La struma proliferante predilige il sesso femminile e l'età tra i 50 e i 60 anni. La sua comparsa occasionale in giovane età è riferita da WOLFF e WisS M E R . Il tessuto tumorale sembra essere ipoattivo dal punto divista funzionale.

c)

IL

PAPILLOMA

MALIGNO

Anche il papilloma maligno ha una posizione particolare tra i tumori maligni. Dall'adenoma papillifero macrofollicolare si distingue per l'epitelio più alto e la povertà di colloide. Macroscopicamente si tratta di nodi molli,

903

LA TIROIDE

a forma di foglia, grigio rossastri, del diametro di pochi mm. fino a parecchi cm. (WOZENCRAFT e FOOT, WEGELIN). I tumori possono essere solidi o cistici, sono delimitati da una capsula, oppure invadono il parenchima tiroideo circostante. Si creano così aderenze con i vasi, la trachea, lo sterno

(HUGHES,

ZEHBE,

ZULLIG,

WISSMER,

WEGELIN).

L'estirpazione

Fig. 306. Papilloma maligno della tiroide. [ H O R N e a.: Ann. Surg. 126 (1947)].

operatoria è perciò diffìcile e le recidive sono frequenti. Nei papillomi solidi le piccole cavità cistiche sono fittamente riempite da papille provenienti dalla parete della cisti, per formazione di pieghe dell'epitelio nelle quali è proliferato successivamente il connettivo. In questo modo si formano larghe ramificazioni villose arborescenti, il cui epitelio è cilindrico mono o pluristratificato (fìg. 306). I nuclei sono vescicolosi e assai uniformi.

904

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

Le mitosi sono rare. Il citoplasma è denso e finemente granuloso. In un primo tempo lo stroma è delicato, ma può diventare ialino e calcificare con l'invecchiamento del tumore. Il tipo cistico possiede una o più cavità a parete sottile, a contenuto frequentemente ematico. Le papille nel lume possono dare un quadro analogo al cistoma ovarico (WEGELIN). La superficie interna può anche essere liscia; le porzioni papillifere si trovano allora al di fuori delle cisti. L'accrescimento del papilloma maligno è prevalentemente espansivo, però può anche essere di tipo infiltrante, sotto forma di cordoni epiteliali, dai quali si formano tubuli ghiandolari con la possibilità di dare origine a nuove papille. Il tumore penetra nei linfatici e anche nelle vene. L e metastasi prediligono però la v i a linfatica e si localizzano principalmente nelle linfoghiandole cervicali. L e metastasi ematogene invece sono rare ( Z E H B E , W E G E L I N ) . Nella maggior parte delle cosiddette « strame laterali aberranti » si t r a t t a probabilmente di metastasi di piccoli tumori tiroidei papilliferi non palpabili ( W A R R E N e

FELDMANN).

Esistono forme di passaggio dall'adenoma papillifero alla struma proliferante ed al carcinoma a cellule cilindriche morfologicamente affine (LANG H A N S , W I S S M E R - K O W A R S K Y , H U E C K , W E G E L I N ) . L a prognosi del tumore diventa perciò più sfavorevole. In generale però l'adenoma papillifero cresce in modo estremamente lento e, anche nei casi di metastasi accertate, p u ò restare clinicamente stazionario anche per molti anni ( D I S S M A N N ) . N o n dimostra alcun rapporto di dipendenza col gozzo endemico e si riscontra in tutte le età, prediligendo il periodo dal 4 0 al 6° decennio e con maggior frequenza il sesso femminile. Clinicamente può esistere occasionalmente una ipofunzione tiroidea ( K O C H E R , W E G E L I N , E W I N G ) . Secondo B E A H R S , P E M B E R T O N e B L A C K il 60 % dei tumori maligni della tiroide osservati alla Clinica M a y o dal 1938 al 1947 erano papillomi maligni.

d)

CARCINOMA

Secondo L A N G H A N S e W E G E L I N il termine di carcinoma è riservato a quei tumori caratterizzati da irregolarità di struttura e da proliferazione illimitata nello stroma connettivale e che perciò si differenziano dagli adenomi maligni sopradescritti. Non si possono negare le difficoltà che derivano da questa nomenclatura. Esse sono giustificate soltanto dalla situazione particolare, morfologica e biologica, dei tumori tiroidei. Gli studiosi angloamericani negano questa posizione particolare e giudicano anche i tumori tiroidei secondo i soliti criteri della malignità. Solo in presenza di invasione vascolare e metastatizzazione, si parla di carcinoma! Il vantaggio è rappresentato dall'evitare concetti contradditori a favore di una classificazione unitaria. Lo svantaggio consiste nel fatto che non si considerano peculiarità biologiche e morfologiche, il cui ricono-

LA

905

TIROIDE

scimento non è soltanto importante per il morfologo, m a h a anche grande valore terapeutico e prognostico per il clinico. L a derivazione dei carcinomi tiroidei da nodi adenomatosi preesistenti è difficilmente dimostrabile poiché, al momento della scoperta del carcinoma, l'adenoma è in genere distrutto. D A R G E N T considera la comparsa contemporanea di nodi carcinomatosi ed adenomatosi in una tiroide, come la controprova per questa ipotesi. Anche l'osservazione unica di L A N G H A N S che notò in un caso l'insorgenza multicentrica di un carcinoma solido sotto forma di 5 nodi ben incapsulati, sta piuttosto a favore di una malignità primitiva dei tumori. La comparsa più frequente di strume maligne in regioni gozzigene potrebbe essere considerata come prova dai sostenitori di entrambe le teorie. W E G E L I N ha osservato a Berna 159 tumori tiroidei maligni su 15.426 autopsie, mentre S T A E M M L E R a Berlino osservò 13 strume maligne su 13.426 autopsie. Questa frequenza potrebbe essere messa in rapporto con l'elevata percentuale di nodi di gozzo nelle regioni endemiche. Potrebbe essere spiegata però altrettanto bene con la tendenza proliferativa più intensa, alla quale soggiace tutta la tiroide gozzuta. Salvo rari casi ( D E L O R E , S C H M I D T M A N N , D U F F Y e F I T Z G E R A L D , H O R N e R A V D I N ) i carcinomi tiroidei prediligono l ' e t à del cancro, cioè il 5 0 e 6° decennio circa. L a metastatizzazione precoce, e soprattutto nei linfonodi cervicali, aggrava la prognosi dei carcinomi tiroidei. L a proliferazione nei tessuti vicini comporta la confusione con la struma di R I E D E L e rende difficile l'asportazione chirurgica. Il carcinoma tiroideo può decorrere con un ipertiroidismo. Mentre nell'adenoma metastatizzante, nella struma proliferante e anche nel papilloma maligno, il trattamento con raggi X e con jodio radioattivo può avere successo, essi non hanno effetto sul carcinoma della tiroide ( H A R E e N E W C O M B , F R A Z E L L e F O O T E , P E M B E R T O N ) . L a dimostrazione delle metastasi con J 1 3 1 riesce soltanto quando la differenziazione del tessuto tumorale è sufficiente per permettere l'assunzione di questa sostanza. Il contenuto colloideo sembra avere una parte importante in questo senso ( D E A M I C I S , H A L E Y , COWING,

FITZGERALD,

FOOTE

e

HILL).

a) Il carcinoma

solido

Il carcinoma solido (Small-cell carcinoma degli A u t o r i anglo-americani) assomiglia macroscopicamente alla struma proliferante: nodi biancogrigiastri, delimitati o no da connettivo, i quali, al contrario degli adenomi, rivelano alterazioni regressive minime e possono interessare un lobo tiroideo in modo totale o parziale. E v e n t u a l i nodi adenomatosi presenti vengono in un primo t e m p o circondati e non invasi. In alcuni rari casi la tiroide non è ingrandita ( F R I E D L A N D ) . Microscopicamente

il tumore

consiste

di

cellule

epiteliali

piccole,

go6

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Fig. 307. Carcinoma solido della tiroide del tipo fusocellulare. Donna di 30 anni.

Fig. 308. Carcinoma solido della tiroide con cellule giganti. Donna di 54 anni.

LA

TIROIDE

indifferenziate, tonde o poliedriche, con nuclei voluminosi e citoplasma scarso, che formano cordoni di ampiezza irregolare. Ciò lo differenzia dalla struma proliferante. Gli ammassi sinciziali con nuclei giganti ( H U E C K , W E G E L I N ) , e le mitosi, sono frequenti. L o stroma tende alla Jalinosi ma, specie nelle metastasi, può essere così scarso da dare talora quadri similsarcomatosi, dato che le cellule epiteliali rivelano in rari casi un aspetto fusiforme (fig. 307), con eventuale presenza di cellule giganti epiteliali plurinucleate (fig. 308) (« carcinoma a cellule giganti »). Si tratta di tumori estremamente maligni, che al momento del loro riconoscimento hanno già dato metastasi. D'altra parte, come sostiene L A N G H A N S , anche la struma carcinomatosa non manca di tendenza alla differenziazione ed alla formazione di follicoli. Sono così possibili i passaggi verso le strume proliferanti come pure la formazione di cisti colloidee ( W I S S M A N N - K O W A R S K Y ) . Il carcinoma solido infiltra i tessuti circostanti: vasi, nervi, trachea, sterno, clavicola, cute ( B R A U N , F R A Z E L L e F O O T ) , e dà precocemente e regolarmente metastasi ai linfonodi del collo, al polmone e alla pleura, più di rado al cranio, colonna vertebrale, bacino, fegato, surreni, stomaco e intestino. M. B. SCHMIDT sottolinea che anche nelle metastasi dei carcinomi della tiroide è possibile la formazione di colloide.

fi) Carcinoma a cellule cilindriche Il carcinoma a cellule cilindriche è rarissimo! W E G E L I N evita il termine di « adenocarcinoma » poiché questo non permetterebbe una delimitazione nei confronti della struma proliferante e dell'adenoma metastatizzante. Gli elementi tumorali cilindrici formano tubuli ghiandolari e cordoni solidi della larghezza di 15-30 ¡i. Vi sono forme di passaggio verso i papilloma W E G E L I N ne ritiene possibile la derivazione dall'adenoma tubulare. Le metastasi si comportano come nel carcinoma solido.

y) Carcinoma a cellule piatte Il carcinoma a cellule piatte è la forma più rara di carcinoma tiroideo. Il tumore è friabile, asciutto, e microscopicamente è costituito da cellule epiteliali piatte indifferenti fino a corneificate o anche da cellule spinose. L a sua origine potrebbe essere, secondo W E G E L I N , sia metaplastica, sia disontogenetica (branchiogena, residui del dotto tireoglosso).

908

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

ò) Adenocarcinoma sclerosante Un tipo particolare è rappresentato dall'adenocarcinoma sclerosante descritto da GRAHAM (« Nonencapsulated sclerosing carcinoma ») (fig. 309). Si tratta di formazioni che non provengono da adenomi e perciò non sono capsúlate, di aspetto cicatriziale, della grandezza di pochi millimetri che, all'esame istologico, si rivelano come adenocarcinomi scirrosi a struttura talora papillare. Anche se esistono osservazioni (MINDER) sull'invasione

Fig. 309. Adenocarcinoma « sclerosante » (GRAHAM) in una piccola cicatrice.

vascolare, non sono mai state osservate invasioni dei tessuti peritiroidei o metastasi. Si può parlare di malignità solo in senso morfologico e non in quello clinico. Questo piccolo tumore viene osservato casualmente soprattutto negli strumi basedowiani diffusi. L'irradiazione postoperatoria è superflua e la prognosi ottima

(GRAHAM, GOETSCH, PEMBERTON e BLACK,

BERLIN

CRILE e DEMPSEY,

e GARGILL,

HAZARD,

MINDER).

LA

909

TIROIDE

3. I T U M O R I M E S E N C H I M A L I D E L L A

TIROIDE

Mentre i fibromi della tiroide sono estremamente rari, i sarcomi sono più frequenti. Essi compaiono per lo più come nodi unilaterali o mediani crescono rapidamente e possono aumentare velocemente di volume per emorragie nel parenchima tumorale. I più frequenti sono i sarcomi puram e n t e cellulari senza sostanza intercellulare. Sono di consistenza molle e di colorito rosso grigiastro. L a loro malignità corrisponde al basso grado di differenziazione. Secondo WEGELIN il sarcoma polimorfocellulare, che può

Fig. 310. Osteosarcoma della tiroide. Uomo di 58 anni.

contenere numerose cellule giganti di tipo osteoclastico, è il più frequente, mentre i sarcomi magniglobo e parviglobocellulari, i fusocellulari ed i reticolosarcomi (SCOTT, KELLETT e SUTHERLAND) sono molto più rari. I sarcomi con sostanza interstiziale sono più duri di quelli esclusivamente cellulari. Il fibrosarcoma h a u n a superfìcie di taglio fibrosa, contiene cellule fusate e presenta tutti i gradi di maturazione della sostanza fibrillare. Il mixosarcoma si manifesta già macroscopicamente per il contenuto mucoso. Nella sostanza fondamentale si trovano voluminose cellule stellate e fusiformi, dotate di prolungamenti anastomizzati. Il termine di osteocondr osarcoma può essere usato soltanto se le formazioni ossee, osteoidi

gì O

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

o cartilaginee sono elementi veramente tumorali e non rappresentano processi regressivi di un tumore preesistente (WEGELIN, UMEDA) (fig. 310). Anche nelle metastasi, prevalentemente in sede polmonare, si osservano ossificazioni. Secondo WEGELIN L'emangioendotelioma sarcomatod.es non è raro nelle zone endemiche. Il tumore, per lo più pulsante, è quasi sempre solitario e può essere capsulato o dare infiltrazioni locali. Istologicamente offre aspetti variabili. Secondo HEDINGER, gli inizi di questo tumore sarebbero costituiti da formazioni teleangectasiche ed irregolarità endoteliali caratterizzate da proliferazioni endoteliali con nuclei ricchi di cromatina e numerose mitosi (1). Si possono formare anche elementi sinciziali. Ammassi pluristratificati di cellule endoteliali proliferano dai capillari verso le vene, dando aspetti similcarcinomatosi. Inoltre compaiono zone similsarcomatose con cellule fusiformi e stroma fibrillare. Il quadro, già vario, può essere completato da spazi cavernosi, emorragie e da sostanza jalinacaucciù. Si verificano invasioni degli organi vicini. Le metastasi sono rare e colpiscono soprattutto i polmoni, in forma di nodi rosso-scuri, composti di gemme vascolari immature che possono dar luogo eventualmente ad emorragie.

4. T U M O R I MISTI E T E R A T O M I D E L L A T I R O I D E I carcinosarcomi della tiroide possono formarsi sia per coesistenza contemporanea di un carcinoma e di un sarcoma (tumori da collisione R. MEYER) ovvero per sviluppo secondario di un sarcoma nello stroma di un carcinoma (tumori da composizione, R. MEYER). I casi di KAUFMANN, KUMMER,

HERRENSCHMIDT,

SALTYKOW,

KLUNZINGER,

VOTTO, SCHUPPISSER, TASCHIRO, OTTO, a p p a r t e n g o n o

SIMMONDS,

al p r i m o

GIA-

gruppo,

m e n t r e q u e l l i d i SCHMUZIGER, L U B A R S C H , SCHMORL, N A S E T T I , CHIFFOLIAU e MASSON, W E G E L I N , A L B R E C H T , SCHUPPISSER a p p a r t e n g o n o a l

secondo.

I teratomi della tiroide sono già presenti alla nascita e hanno talora dimensioni mostruose (HUNTZIKER). In alcuni rari casi si è avuta la manifestazione di teratomi silenti e stazionari nell'età adulta (LURJE, e FRITZSCHE, WAECHTER). Accanto a formazioni cistiche rivestite da epitelio si è osservata la presenza di cartilagine, tessuto osseo, nevroglia ed altri tessuti derivati da tutti i foglietti germinali.

(1) V. ALBERTIUS, considera il tumore come un reticolosarcoma

angioplastico.

LA

5. T U M O R I

911

TIROIDE

METASTATICI

NELLA

TIROIDE

Le metastasi sono rare nella tiroide normale, più frequenti nelle ghiandole adenomatose (probabile conseguenza dell'alterata vascolarizzazione dei nodi strumici). Questa è la ragione per cui la tiroide nelle regioni endemiche è più frequentemente sede di metastasi che non in altre sedi (WEGELIN, WALTHER). Per lo più si tratta di nodi multipli che colpiscono l'organo e che possono determinare, in qualche caso, uno stato di ipertiroidismo

( E W I N G , HIRSCHFELD,

MORI).

I. IPERFUNZIONE TIROIDEA Dalla morfologia della tiroide è difficile trarre conclusioni sulla sua funzionalità. Ciò è particolarmente evidente nel gozzo. Anche all'iperfunzione osservata clinicamente, il patologo non può sempre attribuire un substrato morfologico univoco. Piuttosto si può trattare di modificazioni totalmente diverse anatomicamente ed eziologicamente, che hanno in comune soltanto un'aumentata immissione di tiroxina nel sangue. Il morbo di Basedow (MB) è caratterizzato grossolanamente dalla « Triade di Merseburg »: tachicardia, struma ed esoftalmo. Questa grave malattia è caratterizzata dalla predominanza del simpatico. Si ha aumento della frequenza cardiaca e della gittata sistolica, con modesta ipertrofia del ventricolo sinistro. L a diastole, che è il tempo che il muscolo cardiaco ha a disposizione per la propria irrorazione, è diminuita per la rapida successione delle contrazioni. A d opera dell'iperlavoro da un lato, e dell'irrorazione svantaggiosa dell'altro, si ha un'ipoossia relativa, che spiega la comparsa di fenomeni regressivi a carico delle fibre miocardiche. I processi ossidativi e il metabolismo basale sono aumentati. Il ricambio accelerato ed altamente antieconomico determina un impoverimento del glicogeno epatico e diminuisce i depositi lipidici. Gli ammalati dimagriscono e diminuiscono le riserve energetiche. L a combustione dei glucidi, fortemente accelerata richiede, per compenso, una corrispondente iperattività della corteccia surrenale. Si può pensare che l'insufficienza corticosurrenale osservata nel MB in stadio avanzato (ABELIN, M. B. SCHMIDT) rappresenti l'esaurimento finale dell'organo eccessivamente impegnato. E incerto se la frequente iperplasia del timo (HAMMAR, MARINE, RÓSSLE) e degli altri organi linfatici in corso di Basedow, come pure lo sviluppo eterotopico

912

ANATOMIA

PATOLOGICA D E L L E

GHIANDOLE

ENDOCRINE

di focolai linfatici soprattutto nella tiroide, abbiano un rapporto in questo senso. Comunque le osservazioni di L E V I T T , secondo cui il tessuto linfatico si sviluppa e si estende nella tiroide soltanto più tardi, mentre questa presenta dapprima soltanto un'iperplasia epiteliale, potrebbero essere ricollegate con una insufficienza corticosurrenale secondaria, ad insorgenza subdola. Il MB predilige decisamente il sesso femminile in età giovanile e media. Si hanno frequentemente anomalie mestruali e si riscontrano ovaie ipoplastiche o atrofiche ( F A R N E R , P E T T A V E L , V . H A B E R E R , W E G E L I N ) . Non sono noti invece rapporti sicuri con modificazioni atrofiche delle gonadi maschili. Compaiono necrosi delle cellule epatiche che possono condurre a gravi lesioni con ittero e cirrosi

(RÖSSLE).

Se l'iperfunzione ha inizio in gioventù, l'ormone tiroideo determina una differenziazione più rapida delle capacità di accrescimento, e l'accrescimento delle ossa, per lo più già sottili, viene accelerato (HOLMGREN). Il consumo precoce della cartilagine epifisaria pone però un termine prematuro allo sviluppo accelerato. Secondo l'osservazione di B R U N N E R nel M B si ha una osteoporosi nel 30 % dei casi, in seguito ad un'aumentata escrezione di calcio e di fosforo. Di difficile interpretazione è l'esoftalmo, che compare come sintomo tardivo. Il globo oculare viene spinto in avanti per un intenso edema del tessuto adiposo retrobulbäre e dei muscoli oculari estrinseci ( S M E L S E R , D A N I E L , D O B Y N S , W O O D S ) . È certo che il secreto tiroideo non è responsabile, sia perché nell'esperimento animale la tiroxina non produce esoftalmo, sia perché questo sintomo può diventare particolarmente pericoloso dopo una resezione tiroidea. Resta aperta la questione se l'edema retrobulbäre sia la conseguenza di una stimolazione simpatica, o se esso si formi sotto l'influenza diretta del T S H ( H E I N E M A N N , R A W S O N , M E N U S ) . K R A U S pensa che il muscolo di Müller, iperstimolato dal simpatico, strozzi le vene ed i linfatici che lo attraversano e che ne consegua un edema. S M E L S E R invece osservò nella cavia un aumento ponderale del tessuto retrobulbäre del 35 % in seguito a somministrazione di T S H . Nelle sue esperienze su cavie trattate con T S H , ASBOE-HANSEN osservò un aumento evidente delle mastcellule e dei mucopolisaccaridi nell'adipe orbitale. Secondo la sua opinione aumenterebbe perciò l'idrofilia, con formazione di edema ed esoftalmo. L'aumento del disturbo oculare inseguito a tiroidectomia dovrebbe quindi essere interpretabile con una ipersecrezione di T S H antiregolatrice, e inoltre, mancando la tiroide, il T S H resta attivo più a lungo, in quanto, dalle esperienze di RAWSON risulta che il T S H è inattivato dal tessuto tiroideo. Sono interessanti gli esperimenti di A T E R M A N N e G R E E N B E R G cui riuscì di provocare un esoftalmo nell'85 % di ratti giovani, somministrando quotidianamente del cortisone. Essi ammettono che ciò provochi un'ipersecrezione di T S H . Accanto al cranio a carta geografica ed al diabete insipido, l'esoftalmo compare anche nella malattia di Hand-Schüller-Christian. Nella struma basedowiana tipica la tiroide è diffusamente ingrandita,

LA

TIROIDE

913

Fig. 311. Struma basedowiana. Donna di 48 anni.

Fig. 3 1 2 . Struma basedowiana con trasformazione oncocitaria in alcuni punti. Donna di 48 anni. 58

—

KAUFMANS

I,

p.

II

914

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

consistente, giallastra e poco trasparente. Il peso oscilla tra 50 e 200 g. L a lobatura normale è conservata, tuttavia i singoli lobuli sono ingranditi. I lumi follicolari sono ristretti da proliferazioni epiteliali a cuscinetto, e da formazioni papillifere vere (fìg. 311). Nei cuscinetti epiteliali dapprima solidi, possono formarsi piccoli follicoli. L'epitelio è cilindrico alto, specie all'apice delle papille ed ha nuclei ricchi di cromatina e situati alla base. Nella tiroide basedowiana si trovano occasionalmente isolotti con epiteli voluminosi, con citoplasma scuro, eosinofilo e granuloso e nuclei per lo più picnotici. Si tratta cioè di oncociti ( H A M P E R L ) , di una forma di esaurimento dell'epitelio tiroideo ( W E G E L I N , H A M P E R L ) (fìg. 312). L a colloide è diminuita ovvero fluidificata e debolmente eosinofila. Si nota un'aumentata desquamazione ed una forte replezione dei capillari. Un reperto estremamente caratteristico è rappresentato da cumuli di linfociti nello stroma, eventualmente anche con centri chiari (germinativi) localizzati soprattutto nei punti di incrocio dei setti interlobulari. W E G E L I N li osservò nel 90 % delle strume basedowiane. D'altra parte anche in casi di Basedow accertato clinicamente possono mancare queste modificazioni caratteristiche. Talora si trovano solo tiroidi ricche di colloide con cuscinetti di Sanderson ( W E G E L I N , W E B E R ) . Ciò però non fa meraviglia, in quanto nel MB la tiroide non è certamente il primum movens della malattia e soprattutto la struttura della tiroide prima della malattia e il trattamento jodico sono determinanti per il quadro istologico. Con la somministrazione di jodio i follicoli divengono di nuovo ampi e ricchi di colloide e l'epitelio torna ad essere cubico. D'altra parte la somministrazione incauta di jodio, soprattutto nel periodo della pubertà, può indurre all'iperfunzione una tiroide fino allora funzionalmente normale. Specialmente nei gozzi endemici la proliferazione epiteliale e la desquamazione, la fluidificazione della colloide e l'infiltrazione linfocitaria possono impiantarsi su una struma già esistente e causare un ipertiroidismo. Mentre l'iperfunzione della struma basedowificata interessa diffusamente il tessuto tiroideo, nel quale le alterazioni sono meno complete e caratteristiche che nella struma basedowiana, nei gozzi adenomatosi alcuni adenomi possono iperprodurre tiroxina in modo autonomo e provocare un ipertiroidismo, senza che 1'« adenoma tossico » (PLUMMER) dimostri sempre strutture tipiche. A l contrario del Basedow vero però, le manifestazioni cliniche scompaiono, asportando l'adenoma responsabile.

LA

TIROIDE

915

K . IPOFUNZIONE TIROIDEA Il mixedema è la tipica malattia da ipofunzione tiroidea. A l contrario del Basedow è caratterizzata da un abbassamento dei processi ossidativi e da un rallentamento del ricambio. Il metabolismo basale e la temperatura corporea sono perciò diminuiti. L a diminuzione dell'ossidazione ha per conseguenza una trasformazione mucoide del connettivo. Inoltre vengono trattenuti sali che favoriscono la formazione di edema. Queste modificazioni hanno dato il nome alla malattia e determinano anche l'aspetto imbibito e rigonfio dei pazienti. L a cute è giallastra pallida, asciutta, anelastica e fredda. Nella cute e nel sottocutaneo, soprattutto del volto e delle mani, si trovano sostanze pseudo mucinose debolmente basofile, che possono portare all'ispessimento di determinate mucose. Le labbra sono spesse, la lingua è grossa e tozza e l'ispessimento della mucosa laringea dà un suono metallico al linguaggio difficoltoso. L a degenerazione mucoide può colpire anche la parete intestinale provocando l'indebolimento della parete e persino un megacolon od un ileo paralitico per dissociazione delle singole fibre muscolari. Nei bambini compaiono spesso ernie ombelicali ed inguinali. Il miocardio è danneggiato da edema interstiziale e degenerazione delle fibre muscolari. Anche in questa sede compaiono sostanze mucoidi

(HOLZMAN, FAHR, FOSTER e BARR), m a sol-

tanto in casi di mixedema grave. Nella maggior parte dei casi la capacità di lavoro del cuore è diminuita. Nell'ECG si trova spesso il tipo di voltaggio basso. L a degenerazione mucoide dell'intima delle arterie determina una arteriosclerosi precoce. Nell'aorta può interessare anche la media, determinando eventualmente aneurismi e rotture spontanee (KOUNTZ, e HEMPELMANN). LOTMAR descrive un'atrofia con calcificazione delle cellule gangliari nel nucleo pallido, nel dentato e nella corteccia cerebellare, che BUCHNER ricollega con modificazioni analoghe riscontrabili nella ipoossia generalizzata. Naturalmente le conseguenze dell'insufficienza tiroidea sono particolarmente gravi quando, — come nel mixedema congenito — insorgono subito dopo la nascita, poiché la carenza di tiroxina, importantissima per l'accrescimento e per lo sviluppo, determina gravissime lesioni permanenti (fig. 313). È colpito soprattutto lo sviluppo cerebrale a meno che un'immediata terapia sostitutiva impedisca l'idiozia completa. L'accrescimento scheletrico è fortemente ritardato. L'ossificazione encondrale e periostale è bloccata. I nuclei di ossificazione della mano e del piede possono mancare fino al i o 0 anno. Le epifisi restano aperte e le fontanelle si chiudono molto tardi. L a sincondrosi sfenooccipitale rivela un accrescimento insufficiente e permane anche nell'adulto. Ne consegue una base

GI6

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

del cranio molto corta, con radice del naso retratta. Nel mixedema congenito lo sviluppo sessuale resta molto indietro rispetto alla norma. I genitali esterni sono piccoli e la discesa dei testicoli non avviene. L'utero è ipoplasico e nei casi non trattati mancano le mestruazioni. Al contrario del cretinismo il mixedema congenito non permette di riconoscere alcun rapporto col gozzo endemico. Soltanto di rado la causa anatomica è data dalla completa mancanza della tiroide (KAUFMANN, DIETERLE). Più frequentemente la causa va ricercata in un disturbo della discesa dell'abbozzo ghiandolare, o lo sviluppo inferiore alla norma della tiroide in sede normale.

Fig. 313Mixedema congenito. Bambina di 3 anni. [SELYK H.: « Textbook of Endocrinology », Acta Inc. Med. Pubi. (1949)].

Invece il mixedema dell'adulto fu osservato dapprima da K O C H E R in seguito a tiroidectomia subtotale in soggetti gozzuti. La malattia può comparire anche in forma spontanea se, per tiroiditi acute o subacute, vengono distrutte zone sufficientemente ampie di tessuto tiroideo. Soprattutto la struma lymphomatosa (HASHIMOTO), ammesso che si possa annoverare tra le malattie infiammatorie, tende all'ipofunzione con conseguente mixedema. In base al suo materiale bioptico, G R E E N E riconosce un parallelismo evidente fra contenuto intratiroideo di tessuto linfatico e sviluppo di un ipotiroidismo postoperatorio. Nella cosiddetta « tiroidite cronica atrofica » la vera causa della scomparsa del parenchima tiroideo va ricercata in un disturbo del lobo ipofisario anteriore, ed il

LA

TIROIDE

917

mixedema compare secondariamente, come a v v i e n e anche nel quadro della c a c h e s s i a di Simmonds

(CASTLEMAN e HERTZ).

L. CRETINISMO A l contrario del mixedema congenito da atireosi, la comparsa del cretinismo è legata alle regioni gozzigene. Non è affatto ereditario, m a presuppone che la madre sia gozzuta. Se consideriamo il gozzo endemico come un tentativo di compensare una insufficienza tiroidea esistente con un aumento del tessuto, il figlio di madre gozzuta può incorrere in una carenza tiroxinica già durante il periodo fetale e subirne danni decisivi ancor prima della nascita. L'ipersecrezione T S H dell'ipofisi anteriore materna, interessa la tiroide fetale e la spinge a supplire l'insufficienza materna. Questo aggravio è antifisiologico e determina sia un'atrofia da esaurimento immediatamente dopo la nascita, sia un'iperplasia iniziale esitante in seguito in un'atrofia (EUGSTER). Nel primo caso il cretinismo si instaura immediatamente in modo grave, mentre nel secondo caso il quadro morboso può essere mitigato. Il cretinismo quindi è caratterizzato da disturbi di sviluppo fetali e della prima infanzia riconducibili alla carenza tiroxinica e condizionati da un abbassamento dell'ossidazione e da un blocco del ricambio. Soprattutto lo sviluppo dell'encefalo è colpito in modo particolarmente grave. LOTMAR descrive una diminuzione della densità e una ipoplasia delle cellule gangliari nella corteccia cerebrale. A ciò corrispondono le deficienze intellettuali del cretinismo, che vanno da una lieve deficienza mentale fino all'idiozia completa. Soltanto una terapia sostitutiva con ormone tiroideo, iniziata immediatamente dopo la nascita, è in grado di prevenire lesioni cerebrali durature. U n a gran parte dei cretini è sordomuta. Ciò è dovuto sia alle lesioni della corteccia cerebrale già citate, e inoltre anche a modificazioni grossolane in corrispondenza dell'orecchio medio, più di rado ad anomalie della chiocciola (bibl. DE QUERVAIN-WEGELIN). Anche l'accrescimento scheletrico (fig. 314) risente della carenza tiroxinica. L a cartilagine seriata epifisaria prolifera solo poco e la penetrazione di tessuto vascolare è diminuita (fig. 315). Perciò l'ossificazione encondrale è disturbata e la evoluzione dei centri di ossificazione è fortemente rallentata (fig. 3x5). L a degenerazione e il rammollimento delle cartilagini epifisarie possono indurre gravi deformità (HINTZSCHE, LANGE). Cessato l'accrescimento residuano frammenti cartilaginei delle giunzioni diafisoepifisarie dimostrabili radiologicamente. Dopo una fase di accrescimento insufficiente la sincondrosi sfenooccipitale persiste. Ne consegue un accorciamento della base cranica con infossamento

gi8

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

della radice del naso che influenza considerevolmente la formazione del viso del cretino. L'ossificazione rallentata si ripercuote sfavorevolmente sull'articolazione dell'anca fortemente impegnata funzionalmente. Col tempo la testa del femore assume una forma a sella e l'acetabolo si appiattisce. Già nei giovani possono comparire modificazioni che ricordano l'artrosi deformante « anca del cretino ». Radiologicamente nelle porzioni di femore e di tibia vicine all'articolazione del ginocchio si trovano delle caratteristiche strutture a «travate trasversali » analogamente alla malattia delle ossa di marmo (DE QUERVAIN).

Per lo più è ristretto anche il bacino con conseguente ostacolo al parto. Lo sviluppo dei denti è rallentato e spesso alterato. Il cambiamento dei denti può essere ritardato o può anche mancare, e ne derivano spesso gravi anomalie di forma e di posizione (CERLETTI e PERUSINI, D I VIAK

e

WAGNER, E .

JUAREGG,

Fig. 3i4. Cretino di 33 anni accanto a coetaneo sano. (Fotografia messa a disposizione del prof. U E H L I N G E R ) .

BIRCHER,

v.

MAYRHOFER).

L o sviluppo genitale nel maschio cretino senza gozzo è per lo più ritardato in misura maggiore che nel gozzuto. I genitali esterni restano infantili per lungo tempo. Se i testicoli maturano, ciò avviene molto lentamente e dimostrano una spermiogenesi scarsa. Gli epididimi, le vescichette seminali e la prostata sono piccoli (WEGELIN). Nel sesso femminile le modificazioni sono meno accentuate. Benché 1' utero sia per lo più ipoplasico, le ovaie sono in genere normali. LANGHANS e WEGELIN osservarono occasionalmente delle degenerazioni microcistiche.

Nel cretino giovane specie le palpebre, le guance e le labbra, ma anche la cute delle mani e dei piedi sono mixedematose (CERLETTI) . Con la pubertà il gonfiore generalmente scompare e la cute diventa rugosa ed asciutta. In alcuni casi però il mixedema può persistere anche oltre. EGGENBERGER e ZANGEL affermano che le unghie sono corte, screpolate, ruvide e spesse. I capelli e la barba dei maschi sono ispidi. In entrambi i sessi i peli ascellari e pubici sono scarsi.

LA

919

TIROIDE

In seguito all'iperlavoro intrauterino, nel cretinismo la tiroide è danneggiata in modo permanente. Benché l'organo funzionalmente sia ipoattivo, le alterazioni sono diverse, poiché possono stabilirsi in tre modi diversi: 1) la tiroide può essere completamente atrofica al momento della nascita

(EUGSTER);

2) può sussistere dapprima una struma del neonato che si esaurisce però già nei primi anni di vita e va in atrofia; 3) è possibile che, da una struma neonatale si formi un gozzo dell'adolescente che trapassa precocemente in un gozzo adenomatoso talora piuttosto voluminoso (BÜCHNER).

a

b

c

Fig. 315a) Immaturità scheletriche in bambino di 5 anni e dopo 9 mesi di trattamento con ormone tiroideo, c) dopo 22 mesi di trattamento con ormone tiroideo. [SELYE H.: « T e x t b o o k of Endocrinology », A c t a Inc. Med. Pubi. (1949)].

È ovvio che i casi di cui ai numeri 1 e 2 siano colpiti da gravi disturbi di sviluppo a causa della precoce insorgenza dell'insufficienza totale. Il cretino gozzuto, rispetto a quello con tiroide già atrofica ha, secondo DE QUERVAIN, un vantaggio, che si manifesta nella sfera corporea o intellettuale o in entrambe. Gli adenomi nel gozzuto posseggono quindi una certa attività anche se questa è limitata quantitativamente e nel tempo, come si può dedurre in genere dalla struttura del gozzo adenomatoso. L a tiroide atrofica del cretino è uniformemente e in alto grado rimpicciolita. Sulla superficie di taglio, grigio giallastra, i piccoli lobuli quasi non si riconoscono. Anche i follicoli sono molto piccoli e, secondo WEGELIN, posseggono un diametro di 25-70 ¡i. Talora si trovano soltanto cumuli epiteliali solidi. DE COULON e GETZOWA hanno richiamato l'attenzione sulla grande

920

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E G H I A N D O L E

ENDOCRINE

variabilità della grandezza, della forma e del contenuto cromatinico dei nuclei. W E G E L I N descrive mostruosità nucleari di 30-35 fi di diametro, accanto a nuclei rotondi od ovali con intaccature, scavati a mo' di campana, appiattiti e stellati. Si trovano inoltre cellule giganti con nuclei fittamente stipati. Il citoplasma delle cellule epiteliali contiene numerosi vacuoli di grasso, ma anche privi di grasso, già nel cretino giovane. Se è presente colloide, si trova sotto forma di zolle dense, basofìle, intensamente lucenti, che, secondo G E T Z O W A , derivano da una fase secretoria precedente. L'atrofia del parenchima è accompagnata da una sclerosi progressiva. I setti interlobulari sono ingrossati e lo stroma intralobulare è aumentato. Dopo il 50° anno i lobuli ghiandolari vengono sostituiti da tessuto adiposo. W E G E L I N sottolinea che, accanto a queste modificazioni atrofiche, non mancano, in quasi nessuna tiroide, proliferazioni epiteliali rigenerative, spesso sotto forma di piccolissimi abbozzi adenomatosi. Il citoplasma è privo di grassi e debolmente basofilo, i nuclei sono scuri, tondi e regolari. Nei follicoli vi è una colloide fluida, eosinofila. Quando queste proliferazioni non vanno anch' esse incontro a necrosi, ne possono derivare veri e propri nodi adenomatosi, con formazione del quadro di una struma nodosa comune. In questo caso può quindi verificarsi un passaggio dalla tiroide del cretinismo atrofica a quella gozzuta.

Nei casi in cui dalla struma congenita si forma il gozzo diffuso dell'adolescente, compaiono-in età giovanile delle strutture iperplastiche che possono ricordare talora persino la tiroide basedowiana ( W E G E L I N ) e nelle quali non è riconoscibile la capacità funzionale minore. Dalla struma diffusa può svilupparsi prima della pubertà la vera e propria tiroide gozzuta del cretino ( B Ü C H N E R ) . Dalle ricerche di W Y D L E R risulta che, nella maggior parte dei casi, si tratta di una struma nodosa con adenomi trabecolo-tubulari o parenchimatoso-microfollicolari, come anche nei non cretini. I nodi colloidei invece sono rari. Ma anche questi tentativi di compensazione da parte del tessuto tiroideo nel cretino sono condannati al fallimento. Infatti, col passare del tempo, il tessuto tiroideo tra i nodi va in necrosi e dimostra lo stesso quadro della tiroide atrofica, e non si tratta soltanto di atrofia da compressione! I nodi nei quali il deflusso della tiroxina attraverso la capsula connettivale è comunque problematico, subiscono gravi alterazioni degenerative con la distruzione del parenchima centrale degli adenomi. È per questo che anche il cretino gozzuto subisce in definitiva una grave insufficienza tiroidea, anche se in misura minore rispetto al non gozzuto. Pertanto non esistono alterazioni tiroidee uniformi, tipiche per il cretinismo. Nella forma non atrofica può essere talora molto difficile, come del resto anche nelle altre forme di gozzo, trarre conclusioni sullo stato funzionale, partendo dal quadro morfologico. Per l'istaurarsi di un'insuffi-

LA T I R O I D E

921

cienza tiroidea nel cretinismo, hanno importanza sia le lesioni tiroidee prima della nascita, sia la noxa gozzigena dell'ambiente che continua ad agire anche nelle età successive.

BIBLIOGRAFIA ABEL, M. S., Amer. J. Med. Sc. 200, 220, 1940. — ABELIN, I., Biochem. Zschr 137, 237, 1937. — ABELIN, I., Zschr. exper. Med. 94, 353, 1934. — ABELIN, I, Schweiz, med. Wschr. 36, 1935. — ABELIN, I., Helv. physiol. pharmacol. acta 3, 483, 1945. — ABRAMS, H . L . , R . SPIRO e N . GOLDSTEIN,

C a n c e r 3,

74,

1950. —

ADDISON, G .

e

JR. BRENIZER, Ann. Surg. 133, 247, 1951. —ADÉ, R., Helvet. med. acta, 8, Nr. 3, 352. 1941.— ALAIN, Thyroidites Syphilique et parasyphilique Thèse de Bordeaux, 1924. — ALBRECHT, H., Verh. Dtsch. Path. Ges. 12. Tgg. 1908, 72. — ALTMANN, Frankf. Zschr. Path. 36, 393, 1928. •— ANDERSON, W. A. D., Pathology, St. Louis, The C. V. Mosby C o m p a n y , 1 9 5 3 . — ANGERER, H . , Z b l . C h i r . N r . 3 2 , 1 8 8 5 , 1 9 3 3 . — ASBOE-HANSEN e

IVERSEN, Acta endocr. 8, 90, 1951. — ASCHOFF, L.,. Münch, med. Wschr. Nr. 1, 2, 1940. — ASCHOFF, L., Klin. Wschr. 19, 359, 1940. — ASTWOOD, J . Amer. Med. Ass. 1 2 2 , 7 8 , 1 9 4 3 . — ATERMAN e GREENBERG, E n d o c r i n o l o g y

5 2 , 5 1 0 , 1 9 5 3 . — AUBRIOT,

Presse méd. belge Paris Nr. 72 1925. — AZERAD, E., Sem. hôp. Paris 21, 26, 1132, 1951. — BABER, E. C., Philos. Transact. Roy. Soc. 172, 577, 1881. •— BAKAY, L. jr. v., Arch. Path. 45, 447, 1948. — BARUCH, Bruns' Beitr. klin. Chir. 119, 1920. — BARGMANN, W., Die Schilddrüse aus Histologie und Mikroskopische Anatomie des Menschen, Tieme 1951. — BASTÉNIÉ, P., Compt. rend. soc. biol. Paris 116, e 122, 1934 e 1936. — BASTÉNIÉ, P., Arch, internat, méd. exper. 12, 1, 1937. — BAUMANN, E. Schweiz, med. Wschr. 82/7, 154, 1952. — BEAHRS, O. H., J . DE PEMBERTON e B. M. BLACK, J . C l i n . E n d o e r . 11, N r . 10, 1 1 5 7 , I 9 5 I - — BEAVER, D . C. e J . DE PEMBERTON,

Ann. int. Med. 7, Nr. 6, 687, 1933. — BEHREND, Surg. Gyn. Obstetr. 39, 1924, — BEITZKE, Verh. Dtsch. Path. Ges. 13. Tgg. 1909, 224 e 344. — BERGFELD, W., S t r a h l e n t h e r a p i e 3 9 , 2 4 5 , 1 9 3 1 . — BERGFELD, W . Z s c h r . e x p e r . M e d . 1 0 7 , 1 0 6 , 1 9 4 0 . —

BERGFELD, W., Verh. Dtsch. Ges. inn. Med. 52, 412, 1940. — BERLIN, D. D. e S. L. GARGILL, Trans. Amer. Assoc. Study Goiter 51,1947.-—• BERTHON, Les Kystes hydatique du corps thyroide, Thèse de Marseille 1937. — BEUTEL: Röntgenpraxis 10, 688, 1938. — BIRCH-HIRSCHFELD, Pathologische Anatomie, 2, Leipzig 1894. — BIRCHER, E., Med. Klinik I, Beiheft 4, 149, 1908. — BIRRER, Schweiz, med. Wschr. Nr. 44, 1948. — BOUCHER, Des kystes congénitaux du con., Thèse de Paris 1869. — BOYCE, F. F. e E. MCFETRIDGE, Arch. Surg. London 37, 427, 1938. — BRANDENBURG, W., Zbl. path. Anat. 91, 422, 1954. — BRANDI, Münch, med. Wschr. Nr. 22, 897, 1932. — BRAUN, H., Arch. klin. Chir. 28, 291, 1881. —• BRAUNSTEINER, H., K. FELLINGER e F. PAKESCH, Endocrinology 53, Nr. 2, 123, 1953. — BREITNER, B., Mitt. Grenzgeb. Med. Chir. 25, 808, 1913. — BREITNER, B., Mitt. Grenzgeb. Med. Chir, 36, 265, 1923. — BREWER, D. B. e J. W. ORR., J . Path. Bact. 65, 193, 1953. — BRÜLL, L., Rev. méd. Liège 5, 1-6 e 81-83, 1950. •— BRUNNER, Bruns'Beitr. klin. Chir. 36, 1902. — BRUNNER, Schweiz, med. Wschr. 15, 389, 1938. — BRUNNER, Schweiz. Zschr. Path. 2, 1939. — BÜCHNER, F., Allgemeine Pathologie, Urban & Schwarzenberg München-Berlin 1950. — BUTTERS, F., Bruns' Beitr. klin. Chir. 168, 80 1938. — CASTLEMAN, B. e S. HERTZ, Arch. Path. 27, 69, 1939. •— CECCHIERI, Arch. ital. dermat. 8 (1932). — CEELEN, Beitr. path. Anat. 69, 342, 1921. — CERLETTI e PERUSINI, J . Ment. Path., 7, 1906. —

922

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E G H I A N D O L E

ENDOCRINE

CHATIN, A . , C o m p t . r e n d s o c . b i o l . 3 0 , 1 8 5 0 . — C H E S K Y , V . E . , W . C . D R E E S E ,

J.

Clin. Endocr. 11, 12 1535, 1951. — CHIFOLLIAU e MASSON, Bull. Soc. anat. Paris 357, 1 9 0 9 . — CIANCARELLI, P o l i c l i n i c o , S e z . p r a t . 44, N r . 1 7

1 9 3 7 . — CLUTE e W A R R E N ,

Surg. Gynec. Obstetr. 60. Nr. 4, 861, 1935. — COOPE e FINDLAY, Lancet, I, Nr. 21, 1 1 7 2 , 1 9 3 6 . — COPE, O., R . W . RAWSON e J . W . MCARTHUR, 84, 4 1 5 , 1 9 4 7 , — C O R T E V I L L E , M . , S e m . b o p . P a r i s 2 6 / 2 8 , 4 4 1 4 , W . S. D E M P S E Y , J . A m e r . M e d . A s s . 1 3 9 , 1 2 4 7 , 1 9 4 9 . — C R I L E , J . A m e r . M e d . A s s . 1 4 2 , 4 5 8 , 1 9 5 0 . — CUMMINS, S. D . , D . H .

Surg., Gynec., Obstetr. 1950. — CRILE, G. j r . e G. jr. e E . W . RUMSEY, CLARK e T . H . G A N D Y ,

Arch. Path. 51, 68, 1951. — DANYAU, Gaz. hop., 1861. — DANIEL, R., Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. 13, 683, 1938. — DARGENT, M., Ibid. 73, 429, 1947. — DE AMICIS, E . , K . H . H A L E Y e R . F . COWING, A m e r . J . C l i n . P a t h . 2 0 , 4 4 3 , 1 9 5 0 . — D E COULON,

Virchows Arch. path. Anat. 147, 53, 1897. — DELORE, Rev. Chir. 27 e 29, 1903. — DEMME, Würzb. Abh. Med. 2, e 3, 1861/62. — DEMME, Handb. Kinderhk., Gerhardt 3, 1879. — DEMME, Med. Bericht über die Tätigkeit des Jennerschen Kinderspitals in Bern 1882. — DE RUDDER, Dtsch. med. Wschr. 29, 789, 1947. — DESJAQUES e B£RARD, Presse mid. Nr. 104. 1930. — DIETERLE, Jb. Kinderhk. 64, 1906 (gekrönte P r e i s s c h r i f t B a s e l ) . — D I E T E R L E e EUGSTER, A r c h . H y g . 1 1 1 , 1 3 6 , 1 9 3 3 . — DISSMANN,

Virchows Arch. path. 314, 226, 1947. — DITTRICH, Wien. med. Wschr. 1887, Vereinsber. S. 687. — DIVIAK, R. e WAGNER, V. JAUREGG, Wien, klin. Wschr. 1, Nr. 6, 1918. — DOBYNS, B. M., Surg. Gynec. Obstetr. 82, 609, 1946. — DOBYNS, B. M., West. J . Surg. 54, 4 1 1 , 1946. — DOSCH, F., Beitr. path. Anat. 105, 244, 1941.—DUBOIS, M., Berlin, klin. Wschr. Nr. 50, 1178, 1919. — DUFFY, B. J . e P. FITZGERALD, J . Clin. Endocr. 10, 1296, 1950. — EGGENBERGER, Handb. d. inneren. Sekretion von Hirsch, 3, i. Hälfte, Leipzig 1928. — EICHLER e ROTTMANN, Arch. Dermat. Syph. 154, 1928. — EICKEN V., Zschr. Hals-, Nas.-, Ohr.hk. 21, 156, 1928. — EISELSBERGv., A., Arch, klin. Chir. 48, 489, 1894. — EISENBERG, A. A. e H. WALLENSTEIN, Aich. Path. 13, 716, 1 9 3 2 . — E L L I S , GOOD e S E Y B O L D , A n n . S u r g 1 3 5 , N r . 1, 79, 1 9 5 2 . — EPPINGER, H ,

Handbuch der pathologischen Anatomie von Klebs, Bd. 2, 1880. — ESSBACH, H., Virchows Arch. path. Anat. 305, 20, 1940. — EUGSTER, J., Arch. Julius-Klaus-Stift. 9, 1934, 10, 101, 1935, 13, 383, 1938. — EUGSTER, J., Beitr. path. Anat. 100, 392 1938. — EUGSTER J., Schweiz, med. Wschr. Nr. 7, 158, 1952. — EVERTS, Über seltene syphilitische Organveränderungen, Inaug. Diss., Bonn, 1929. — EVTICHIEVA, E. P., Chirurgi ja 4, 50, 1951. •— EWALD, E. A., Münch, med. Wschr. Nr. 27 634, 1896. — EWING, J., Neoplastic Diseases, 2. Aufl., Philadelphia und London 1922. — EWING J., Tumors of the Thyroid, Neoplastic diseases, 4. Aufl. 1940. — FAHR, G., Amer. Heart J. 8, 91, 1933. — FALTA, W., Erkrankungen der Blutdrüsen, J. Springer, Berlin 1926. — FARNER, Virchows Arch. path. Anat. 143, 509, 1896. — FASANOTTI, Pathologica

3 4 , N r . 6 1 0 , 1 9 4 2 . — F A V R E , DECHAUME e CROIZAT, A n n . a n a t . p a t h . 1 0 , 1 2 0 4 ,

1933. —

F E L L E N B E R G , V. T H . , B i o c h e m . Z s c h r . 1 3 9 , 3 7 1 , 1 9 2 3 . — F E L L E N B E R G , V. T H . ,

Erg. Physiol. 25, 176, 1926. — FISCHER, W., Zbl. allg. Path. 88, 427, 1952. — FITZGERALD, P . J . , F . W . FOOTE j r . e R . F . H I L L , C a n c e r 3 , 86, 1 9 5 0 — FÖRSTER, V ü r z b . A b h . M e d . 1, I 8 6 0 . — FOSTER, M . e D . B A R R , J . C l i n . E n d o c r . 4, 4 1 7 , 1 9 4 4 . — F R A N K L I N , L E R N E R e CHAIKOFF, E n d o c r i n o l o g y 3 4 , 2 6 5 , 1 9 4 4 . — F R A Z E L L , E . L . e B . J . D U F F Y j r . ,

Cancer 4, 952, 1951. — FRAZELL, E. L. e F. W. FOOTE jr., J . Clin. Endocr. 9, 1023, 1949, — FRIEDLAND, F., Prag. med. Wschr. 21, 103, 1896. — FRIEDMAN, N. B., J . Clin. Endoer. 9, 874, 1949. — FRIEDREICH, Virchows Path, und Therapie, Bd. 5, Erlangen 1858. — FRITZSCHE, R., Arch. klin. Chir. 114, 317,1920. — FROBOESE, Verh.Dtsch. Path. Ges. 2 7 , T g g . 1 9 3 4 , J 9 4 - — FUCHS, H . , S c h w e i z , m e d . W s c h r . 2 3 , 5 1 9 , 1 9 4 0 . — F U N K E N S T E I N ,

O., Virchows Arch. Path. Anat. 1 7 1 , 34, 1903. — GAYLORD, H. R., Zschr. Krebsforsch. 1 2 , 4 3 9 , 1 9 1 2 . — GERHARTZ, H . , Z b l . a l l g . P a t h . 8 5 , 1 1 1 ,

1 9 4 9 . —• GERHARTZ,

H.,

Verh. Dtsch. Path. Ges. 32, Tgg. 1948, 284. — GETZOWA, S., Virchows Arch. path. Anat. 180, 51, 1905. — GETZOWA, S. Virchows Arch, path Anat. 188, 181, 1907. —

LA

TIROIDE

923

Pathologica 13, Nr. 294, 1921. — G I E H R L , Neue med. chir. Zeitung 4, München 1844. — G I E R K E , Virchows Arch. path. Anat. 170, 464, 1902. — G O E B E L , A., Zbl. allg. Path. 85, 430, 1949. — • G O E T S C H , E., Trans. Amer. Assoc. Study Goiter 191, 1940. — G O L D e O R A T O R Wien. klin. Wschr. Nr. 17, 309, 1923. — G O L D e O R A T O R , Mitt. Grenzg. Med. Chir. 36, 401, 1923. — G R A H A M , A., Surg. Gynec. Obstetr. 39, Nr. 6, 781, 1924. — G R A H A M , A., Ann. Surg. 82, 30, 1925. — G R A H A M , A., Proc. I n t e r state postgrad. M. A. Amer. 3, 1927, 264, 1928, und Diskuss.bemerk. zu G O E T S C H , Trans. Amer. Goiter 204, 1940. — G R A H A M , A. e E . P. M C G U L L A G H , Arch. Surg. 22, 548, 1931. — G R E E N E , H . M . e L . M. H U N X T H A L , N. England J. Med. 225, 811, 1941. GIAVOTTO,

G U I H E N N E U C e C H E V R E L , Ann. endocr. 8, 1947. — H A B E R E R , V . , Mitt. Grenzg. Med. Chir. 32, 329, 1920. — H A B E R E R , V . , Arch. klin. Chir. 122, 789, 1923. — H Ä B E R L I , Virchows Arch. path. Anat. 221, 333, 1916. — H A M M A R , J . A., Bruns' Beitr. klin. Chir. 104, 469, 1917. — H A M P E R L , H . , Virchows Arch. path. Anat. 298, 327, 1937. — H A M P E R L , H . , Amer. Med. Ass. Path. 49, 563, 1950. — H A R E , H . F. e R. V. N E W C O M B , Radiology 54, 401, 1950. — H A R E , H . F. e F. A. S A L Z M A N : Amer. J . Roentgenol. 63, 881, 1950. — H A S H I M O T O , H . , Arch. klin. Chir. 97, 219, 1912. — H A Z A R D , J . B., G. C R I L E e W . S. D E M P S E Y , J . Clin. Endocr. 9, 1216, 1949. — H E C K E R , Mschr. Gerburtsh. 1868. — H E D I N G E R , E., Virchows, Arch. path. Anat. 164, 199, 1901. — H E D I N G E R , E., Frankf. Zschr. Path. 3, 487, 1909. — H E D I N G E R , E., Rektoratsrede, Basel 1917. — H E I N E M A N N , K . , Endokrinologie 19, 1 , 1937. — H E L L W I G , C. A., Arch. Path. 28, Nr. 6, 870, 1939. — H E R R E N S C H M I D T , Bull. Soc. anat. Paris 1904. — H E S S E L B E R G , C., Frankf. Zschr. Path. 5, 322, 1910. — H I N T Z S C H E , Zschr. mikrosk.-anat. Forsch. 25, 320, 1931. — H I R S C H F E L D , Zbl. Chr. Nr. 30, 1933. — H I T Z I G , Beiträge zur Histologie und Histogenese der Struma, Inaug. Diss. Zürich. 1894. — H O C H E , Bruns' Beitr. klin. Chir. 157, 1933. — H O F F M A N N , Schweiz, med. Wschr. Nr. 4, 95, 1943. — H Ö J E R , Zschr. Hyg. 110, 239, 1929. — H O L M G R E N , J . , Nord. med. 2, H . 2-4, 1909. — H O L M G R E N , J . , Nord. med. 2, H . 1/2, 1910. — H O L Z M A N N , J . E., Amer Heart J . 4, 351, 1928. — H O P M A N N , Mitt. Grenzg. Med. Chir. 1 1 , 591, 1903. — H O R N , R. C. jr. e I . S. R A V D I N , J . Clin. Endocr. 1 1 , Nr. 10, 1166, 1951. — H Ü B S C H M A N N , Berlin, klin. Wschr. Nr. 24, 1906. — H U E C K , H . , Dtsch. Zschr. Chir. 174, 1922. — H U E C K , H . , Arch. klin. Chir. 130, 45, 1924. — H U G H E S , Brit. Med. J. 362, 1920. — H U N Z I K E R , H . , Beitr. Geburtsh Gynäk 13, 448, 1909. — H Ü R T H L E , K . , Arch. Physiol. 56, 1 , 1894. — I S E N S C H M I D , R., Frankf. Zschr. Path. 5, 205, 1910,. — J A C O B , Münch, med. Wschr. Nr. 48, 2611, 1912. — J A F F £ , R . H., Arch. Path. 23, Nr. 6, 821 1937. — J E A N , Ann. anat. path. 3, 761, 1926. — J E N T Z E R , A. e R U T I S H A U S E R , E., Dtsch. Zschr. Chir. 252, 567, 1939. — J O N E S , D. B., Amer. J . Path. 27, 85, 1951. — K A U F M A N N , Spezielle pathologische Anatomie Bd. 1 , 9 e 10. Aufl., De Gruyter, 1931. — K A U F M A N N , Dtsch. Zschr. Chir. 1 1 , 401, 1879. — K A U F M A N N , Dtsch. Zschr. Chir. 14, 1881. — K A U F M A N N , Dtsch. Zschr. Chir. n , 401, 1879. — K A U F M A N N , Dtsch. Zschr. Chir.14. 1881. — K A U F M A N N , Korresp. bl. Schweiz. Ärzte 1906. — K E L L E T T , H. S . e T. S U T H E R L A N D : J . Path. 61, Nr. 2, 223 1949. — K E N N E D Y , T . H . e H . D. P U R V E S , Brit. J . Exper. Path. 22, 241, 1941. — K E R L E Y , Ch. G., Endocrinology 20, Nr. 5, 611, 1936. — K E Y N E S , Lancet 2, 1357, 1938. — K I R C H M A I R , W . , Zbl. allg. Path. 88, 188, 1952. — K I R S H B A U M , e R O S E N B A U M , Arch. Path. 26, 596, 1938. — K L I N E , B. S., Amer. J . Path. 1 , 235, 1925. — Klunzinger, Zbl. allg. Path. 24, 967, 1913. — K O C H E R , A. Morbus Basedowii Kropf, in K R A U S e B R U G S C H , Spezielle Pathologie und Therapie innerer Krankheiten, Bd. 1 , Berlin u . Wien 1919. — K O C H E R , T H . , Dtsch. Zschr. Chir. 10, 199, 203, 227, 1878. — K O C H E R , T H . , Dtsch. Zschr. Chir. 91, 197, 1907. — K Ö H L E R , Berlin, klin. Wschr. Nr. 41, 927, 1894. — K O L A C S E K , Bruns' Beitr. klin. Chir. 93, 1914. — K O R P Ä S S Y , B., Frankf. Zschr. Path. 58, 43, 1944. — K O U N T Z , W . B. e L. H E M P E L M A N N , Amer. Heart J . 20, 599, 1940. — K R A C H T , J . , Iber. Borstel S. 324-354, 1950/51. — K R A M A N N , G., Über Plattenepithelbefunde in einer Struma colloides nodosa, Diss. —

924

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

München, 1936. — KRAUSS, e Mitarb., J. Biol. Chem. 89, 581, 1930. — KREUZBAUER, Arch. klin. Chir. 166, 178, 1931. — KREUZBAUER, Arch. klin. Chir. 166, H. 1/2, 188 1931. —

KUMMER, R e v .

med.

Suisse rom.

1898. —

LAHEY, F.

H., H.

F. HARE e S.

WARREN, Ann. Surg. 112, 977, 1940. — LANG, Virchows Arch. path. Anat. 239, 76, 1922. — LANGENDORFF, O, Arch. anat. Physiol. 219, Suppl. bd. 1889. — LANGHANS, Virchows Arch. path. Anat. 149, 155, 1897. — LANGHANS, Virchows Arch. path. A n a t . 206. 419, 1 9 1 1 . — LEVITT, T . , L a n c e t , N o v . 24, 2, 957, 1951. — LIBERTI, Policli-

nico, sez. med. 38, Nr. 610, 1942. —LOTMAR, F., Zschr. Neurol. 146,1,1933. —LOYTVED, Beitrag zur Frage der Plattenepithelbefunde in Schilddrüsen,Inaug. Diss. Göttingen 1 9 4 1 . — LUBARSCH, O . , E r g . allg. P a t h . 10, 946, 1905. — LUNDE, G., B e r . internat.

Kropfkonf., Bern. 532, 1927, — LUNDE, G., 2. Internat. Kropfkonf., Bern. 1933. — LURJE, Über ein Teratom der Schilddrüse, Inaug. Diss., Zürich 1908. — MCCARRISON, I n d i a n J. M e d . R e s . 17, 639, 1930. — MCCARRISON, B r i t . M e d . J . 1, 5 1929. — MCCAR-

RISON, Brit. Med. J. 1, 29, 1937. — MCGAVACK, TH, H., Med. Clin. North America 36, Nr. 3, 603, 1952. — MÄHRLEIN, W . Beitr. path. Anat. 111, 13, 1950. — MARCHAND, NOUV. D i c t i o n n a i r e de m e d . e t de Chir., T h y r o i d e . — MARCUSE, Med. N r . 20, 7 7 5 , 1928. —

MARINE, D . e C. H . LENHART, J. E x p e r , M e d . 12, 3 1 1 ,

MARINE, D . , J . A m e r . M e d . A s s . 104, N r . 4, 2334, 1 9 3 5 . —

MARSHALL,

Klinik

1910.

MEISSNER

SMITH, N . E n g l a n d J . Med. 238, 758, 1948. — MASON, A . ST., T h e T h y r o i d

—

e

Gland,

Memoirs of the Society for Endocrinology, Nr. 1, July 1953. — MATHEWS, Ann. Surg. 9 0 , 1 9 2 9 . — M A Y E R , K . , Zbl. Chir. Nr. 24, 1919. — MAYRHOFER, Erg. Zahnhk. 4, 1914. — MEANS, J. H . , A n n . J. Med. Sc. 207, 1, 1944. — MEERWEIN, F r a n k f . Zschr. P a t h . 52, 54, 1938. — MEISSNER, M ü n c h , m e d . W s c h r . N r . 16, 488 1 9 2 1 . — MENNINGER,

Amer., J. Syph. 13, 1929. — MERUCCI, P., Arch. Vecchi anat. pat. 1 7 , 8 1 , 1 9 5 1 . — MEYER, R., Erfolge und Aufgaben im Untersuchungsgebiet der embryonalen Gewebsanomalien, Studien zur Pathologie der Entwicklung, Bd. 1, 1914. •— MICHAUD, Virchows Arch. path. Anat. 186, 422, 1906. — MICHELSON, J. Amer. Med. Ass. 91 1928. •— MINDER, S c h w e i z , med. W s c h r . N r . 15, 393, 1952. — MOLLOW, ST., Schweiz.

Zschr. Path. Bakt. 10, 80, 1947. — MONDINI, Novi commentarii Acad. scient. inst. Bononiensis

3, 343, 1629. —

MORITZ, A . R . e F . BAYLESS, A m e r . J . P a t h . 7,

675,

1931. — MORROW, W . J., Arch. Path. 40, 387, 1945. — MORSE, Arch. Path. 10, 160, 1930. — MOSONYI, M . , Z b l . a l l g . P a t h . 88, 400, 1 9 5 2 . — MÜLLER E . , W . ROTTER, G . CAROW, e K . F . KLOOS, B e i t r . p a t h . A n a t . 108, 5 5 1 , 1943. — MURPHY, W . B . e G .

AHNQUIST, Arch. Surg. 35 Nr. 2, 210, 1937. •— NASETTI, Policlinico, Sez. chir. 1909. — NEUSS, H., Beitr. path. Anat. 101, 524, 1938. — NICOLSKY, Ein Fall von Struma congenita, Inaug. Diss. Lausanne, 1906. — ODSTROCIL, B., Zbl. allg. Path. 80, 149, 1942. —• OKKELS, A c t a path, microbiol. Scand. 9, 1932. —• OSWALD, A., Die Erkrankungen endokriner Drüsen, Bern: Hans Anker, 1949. — OTTO, H., Frankf. Zschr. Path. 65, 314, 1954. •— OVERZIER, C., Virchows Arch. path. Anat. 314, 655, 1947. — PALJUCH, M., Wien, tierärztl Mschr. H. 4, 233, 1950. — PALUMBO, V., Policlinico Sez. chir. 57, 4, 185, 1950. •— PASMA, A. e H. N. HADDERS, Arch. chir. Neerl 4, 114, 1952. — PATSCHOWSKI, Münch, med. Wschr. Nr. 25, 938, 1934. — PÄTZOLD, Frankf. Zschr. Path. 16, 415, 1915. — PAUL, Virchows Arch. path. Anat. 282, 256 e 327, 1932. — PEMBERTON, J. DE J., Surg. G y n e c . O b s t e t r . 69, N r . 4, 4 1 7 , 1939. — PEMBERTON, J .

DE J. e B. M. BLACK, Surg. Clin. N. America 935, 1948. — PETTAVEL, CH. A., Dtsch. Zschr. Chir. 116, 488, 1912. — PETTAVEL, CH. A., Mitt. Grenzg. Med. Chir. 27, Heft 4, 694, 1 9 1 4 . — PICH, G., Frankf. Zschr. Path. 52, 538, 1938. •— PICHOTKA, J., Arch, exper. Path. Pharmak. Leipzig 215, 317, 1952. — PICHOTKA, J. Beitr. path. Anat. 1 1 3 , H , 1 , 169, 1 9 5 3 . — PICHOTKA, J . , B . V. KÜGELGEN e R . DAMANN, A r c h , e x p e r .

Path. Phamark, Leipzig 220, 398, 1 9 5 3 . — PISCHINGER, Zschr. mikrosk.-anat. Forsch. 1, 1 9 2 4 . — PIUDACHS, P . e J . M . CANADELL, S c h w e i z , m e d . W s c h r . N r . 7, 158, 1952.

—

PLONSKIER, Zbl. allg. Path. 59, Nr. 2, 1933. — PLUMMER, W . A., West. J. Surg.

LA

TIROIDE

925

50, 8 5 , 1 9 4 2 . — P R A D E R V A N D , Endokrinol. 23, Nr. 1/2, 1 , 1 9 4 0 . — P U S C H , L. C . e C H . M. N E L S O N J. Cancer 23, 791 1935. — Q U E R V A I N , D E F . , Mitt. Grenzg. Med. Chir., 2. Suppl. 65, 1904, 15, 1905. — Q U E R V A I N , D E F . e G. G I O R D A N E N G O , Mitt. Grenzgeb. Med., Chir. 44, 538, 1936. — Q U E R V A I N , D E F . e C. W E G E L I N , Der, endemische Kretinismus, Pathologie und Klinik in Einzeldarstellung, Bd. 7, J. Springer, Berlin r 9 3 6 - — Q U E R V A I N D E F . , Schweiz, med. Wschr. Nr. 29, 815, 1938. — • R A B S O N , S. M. e J . E. A R A T A , Amer. J . Clin. Path. 19, 750, 1949. — R A W S O N , E V A N S , M E A N S , P E A C O C K , L E R M A N e C O R T E L L , J . Clin. Endoer. 4, 1 , 1944. — R A W S O N , R . W . e J . E. R A L L , Med. Clin, North America 36, Nr. 3, 639, 1 9 5 2 . — • R A W S O N , R . W. e P. S T A R R , Arch. Int. Med. 61, 726, 1938. — R A W S O N , R . W., S T E R N E e A U B , Endocrinology 30, 240, 1942. — R I C E , C. O., Arch. Surg. 36, 96, 1938. — R I C H A R D , M. Praxis 40/30, 623, 1951. — R I C H T E R , Virchows Arch. path. Anat. 268, 652, 1928. — R I E C K E , Dermat. Wschr. Nr. 1 , 1940. — • R I E D E L , Verhandl Dtsch. Ges. Chir. 25, 101, 1896. — R I E N H O F F W. F . jr.: Arch. Surg. 13, Nr. 1 , 391, 1926. — R I E T M A N N , Untersuchungen über das Vorkommen von Jod in den menschlichen Organen unter besonderer Berücksichtigung der Schilddrüsen und Strumen. Inaug. Diss. Zürich, 1 9 2 1 . — R I S A K , Zbl. allg. Path. 66, 257, 1936. — R O H D E , zit. W E G E L I N , Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, J. Springer, Berlin 1936- — R O M A N I , J. D., Comp. rend. Soc. biol., Paris 146, 5-6 e 344-348, 1952. — R O S E , E., Arch. klin. Chir. 22, 1878. — R O S E N B E R G , Klin. Wschr. Nr. 1 , 42, 1931. — R Ö S S L E , R . , Münch, med. Wschr. Nr. 8, 377, 1908. — R Ö S S L E , R . , Virchows Arch, path. Anat. 291, 1 , 1933. — R Ö S S L E R . , zit. W E G E L I N , Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, J. Springer, Berlin 1926. — R O T T E R , W . e W . D O N T E N W I L L , Zbl allg. Path. 89, 72, 1952-53. — R u s s o w , zit. W E G E L I N , Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, J. Springer, Berlin 1926. — R U T H E , W., Zschr. Hals.-, Nas.-, Ohr.hk 40, 450 1936. — S A B A T I N I , Riforma med. 46, 1930. — S A B R A Z E Ä S , F L Y S T E M A R I E e A L A I N , Compt. rend. Soc. Biol., Paris 92, 1925. — S A L T Y K O W , S., Zbl. allg. Path. 16, 547, 1905. — S A L T Y K O W , S . , Verh. Dtsch. Path. Ges. 17. Tgg. 1914, 351. — S A N D E R S O N , Frankf. Zschr. Path. 6, 312, 1911. — S A X Ä N , E., A c t a path, microbiol. Scand. 28, Nr. 1 , 55, 1951. — S C O T T , G. B. D., J. Clin. Path. 5, 183, 1 9 5 2 . —

SELIGMAN, B . e H . PESCOVITZ, N . Y . J. M e d . 50, 1845, 1950. —

SELZER,

A., Virchows Arch. path. Anat. 294, 427, 1935. — S H A F F E R , J. M., Arch. Path. 29, Nr. 1 , 20, 1940. — S H A W , R . C., Brit. J. Surg. 39, 25, 1951. — S I M M O N D S , M. Münch, med. Wschr. Nr. 28, 1410, 1907. — S I M M O N D S , M., Zschr. Krebsforsch. 13, 1913. — S M E L S E R , G. K . , Amer. J. Path. 15, 341, 1939. — S O R O U R , Beitr. path. Anat. 71, 465, 1923. — • S P E N C E R , J. e S . W A R R E N , Arch. Int. Med. 62, 285, 1938. — S P I R I G , M., Oncologia 1 , Nr. 4, 1948. — S Y M M E R S , D., Arch. Path. 31, 99, 1941. — S C H A F F E R , S . ber. Akad. Wiss. Wien, Math.-natur. K l . I l l , 106, 1897. — S C H M E R Z , Bruns' Beitr. klin. Chir. 120, 1920. — S C H M I D T , M. B., Virchows Arch. path. Anat. 148, 43, 1897. — S C H M I D T , M. B., Über Flimmerzysten der Zungenwurzel und die drüsigen Anhänge des Ductus thyreoglossus Festschrift f. Prof. B. Schmidt, Jena 1906. — S C H M I D T , M. B., Verh. Dtsch. Path. Ges. 21. Tgg. 1926. — S C H M I D T M A N N , M., Virchows Arch. path. Anat. 226, 100, 1919. S C H M I T Z - M O O R M A N N , P., Mitt. Grenzg. Med. Chir. 39, 82 1926. — • S C H M O R L , Die epithelialen Geschwülste der Maus, Arbeit aus dem Institut für experimentelle Therapie ih Frankfurt, 1906, H e f t 1 . — S C H M U Z I G E R , Korresp. bl. Schweiz. Ärzte Nr. 21 e 22, 1892. — • S C H N A B E L , Über Strumitis und ihre Folgen, Inaug. Diss. Tübingen 1926. — • S C H U P P I S S E R , Zschr. Krebsforsch 21, 19, 1923. — S C H Ü P B A C H , Helv. med. acta 7, 545, 1941. — S T A E M M L E R , M., Virchows Arch. path. Anat. 217, 184, 1914. — S T A R L I N G E R , F., Wien. med. Wschr. Nr. 16, 1933. — S T A R L I N G E R , e R I C H T E R , Wien, klin. Wschr. Nr. 22, 1933. — S T E V E N S , G. A . e W . W A I T E , J. Amer. Med. Ass. 1 1 0 , Nr. 1 1 , 803, 1938. — S T R O P E N I , Ann. ital. chir. 6, 1927. —

926

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

STUBENRAUCH V., Beitr. path. Anat. 92, 499, 1934. — TASCHIRO, Zschr. Urol. 18, H. 4, 1924. — TRACY, E. A., Endocrinology 2, 62, 1918. — UMEDA, K. Virchows Arch, path. Anat. 302, 458, 1938. — UOTILA, U., Virchows Arch. path. Anat. 301, 535, 1938. — VAUX, J. Path. Bact. 46, 441, 1938. — VERGA, Arch. ital. anat. path. 2, 1931. — VOGEL, H., Virchows Arch. path. Anat. 217, 204, 1914. — VOLLHABER, H., Frankf. Zschr. Path. 63, 321, 1952. — WAECHTER, Über Karzinosarkome der Schilddrüse, Inaug. Diss. Freiburg 1909. — WAGNER-V. JAUREGG e SCHREIBER, Biochem. Zschr. 2 1 , 3 1 7 , 1 9 4 7 . — W A G N E R - V . J A U R E G G , D i e N a t u r w i s s e n s c h a f t e n , H . 2 , 49, 1 9 4 6 . — WAGNER-V. J A U R E G G , M e d . K l i n i k . N r . 1 9 , 4 3 3 , 1 9 4 6 . — W A E K O , K . , M e d . K l i n i k . Nr

-

x

3. 357. 1917- — WALTHARD, B., zit. WEGELIN, Helv. med. Acta Ser. A. 15, 1948. —

WARREN, S., A m e r . J . R o e n t g e n o l . 4 0 , 4 4 7 , 1 9 4 1 . — WARREN, S. e J . D .

FELDMAN,

Surg. Gynec. Obstetr. 88, 31, 1949. — WARREN, S. e W. A. MEISSNER, Tumors of the Thyroid Gland, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D. C., 1953. — WARTHIN, A. S., Arch. int. Med. 2, 553, 1928. — WÄTJEN, J., Verh. Dtsch. Path. Ges. 34. Tgg. 1950, 307. — WATZKA, M., Zschr. mikrosk.-anat. Forsch. 36, 67, 1934. — WATZKA, M., Zschr. mikrosk.-anat. Forsch. 51, 73, 1942. —WEBER, Über das Adenoma malignum der Schilddrüse und seine Metastasenbildung im Unterkiefer, Inaug. Diss. Zürich, 1913. —WEBER, H . W . , Verh. Dtsch. Path. Ges. 32. Tgg. 1948, 293. —WEBSTER e CHESNEY, Amer. J . Path. 6, 1930. — WEGELIN, C., Virchows Arch. path. Anat. 254, 689, 1925. — WEGELIN, C., Henke-Lubarsch's Handbuch der speziellen Pathologie 8, 1926. — WEGELIN, C., Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, J. Springer, Berlin 1926. —• WEGELIN, C., Münch, med. Wschr. Nr. 27, 1018, 1934. — WEGELIN, C., Ärztl. Mh. berufl. Fortbild. H. 8 1948. — WEGELIN, C., Helv. med. acta Ser. A. 15, 3, 1948. — WEGELIN, C., Ärzt. Mh. berufl. Fortbild., Jhrg. V. H. 1, 1949. — WEGELIN, C. e J . ABELIN, Arch, exper. Path. Pharmak. 89, 219, 1921. — WEGELIN, C. e J . ABELIN, Arch, exper. Path. Pharmak. 105, 1924. — WEIL, Proc. N. Y. Path. Soc. 1905. —• WEISFLOG, Über paratyphöse Schilddrüsenerkrankungen, Inaug. Diss. Zürich 1927. — WELTI, H. e G. RUSCH Schweiz, med. Wschr. Nr. 3, 1 1 3 , 1954. — WERNER, S. C., Med. Clin. North America 36, Nr. 3, 623, 1952. — WEYENETH, R., Arch. klin. Chir. 201, 457, 1941. — WEYENETH, R., Dtsch. Arch. klin. Med. 188, 549, 1942. —WEYENETH, R., Dtsch. Zschr. Chir. 256, 89, 1942. — WILENSKY, A. O. e P. A. KAUFMANN, Surg. Gynec.. Obstetr. 66, 1, 1938. — WILLER, H., Zbl. allg. Path. 85, 402, 1949. — WILLIAMS, R. H., Arch. Int. Med. 74, 1944. — WINTERSTEIN, O, Arch. klin. Chir. 174, 643, 1933. —• WISSMERKOWARSKY, X., Rev. mäd. Suisse rom. 33, Nr. 1 1 , 1913, und 34, Nr. 1, 1914. — W01TKEWITSCH, A. A., Virchows Arch. path. Anat. 294, 653, 1935. — WOLFF, Bruns' Beitr. klin. Chir. 1 2 1 , 1920. —WÖLFLER, A., Arch. klin. Chir. 29, 1 1883. — WOODS, A. C., Medicine, Baltimore, Detroit 25, 1 1 3 , 1946. — WOZENCRAFT, P. e F. W. FOOTE jr., Transact. Amer. Ass. Study Goiter 150-158, 1948. — WUHRMANN, F., Dtsch. Zschr. Chir. 43, 1, 1896. — WYDLER, Mitt. Grenzg. Med. Chir. 39, 1926. — ZANGERL, M., Schweiz. Zschr. Hyg., H. 12, 894, 1930. —• ZAPF, L., Frankf. Zschr. Path. 55, 168, 1941. — ZEHBE, Virchows Arch. path. Anat. 197, 240, 1909. — ZIEGLER, Die Hodgkinsche Krankheit, Jena 1 9 1 1 . — ZIELINSKA, Virchows Arch. path. Anat. 136, 170, 1894. — ZIMMERMANN, v. Möllendorffs Handbuch der mikroskopischen Anatomie, B d . 5 / 1 , 1 9 2 7 . — ZIMMERMANN, L . M . , D . H . , W A G N E R , H . M . PERLMUTTER e G . B . AMROMIN, A m e r . M e d . A s s . S u r g . 60, 1 1 8 3 , 1 9 5 0 . — ZOEGE V.-MANTEUFFEL, S t . P e -

tersb. med. Wschr. 1888. — ZONDECK, H., Berlin, klin. Wschr. 60, 989, 1918. — ZUCKERMANN, H., Frankf. Zschr. Path. 14, 126, 1913. — ZÜLLIG, J. Virchows Arch, path. Anat. 202, H. 1, 18, 1910.

927

SURRENI

CAPITOLO

II

SURRENI A . FENOMENI C A D A V E R I C I Nei surreni compaiono già precocemente processi autolitici spesso sotto forma di aree similnecrotiche e prive di nuclei, le quali possono condurre alla diagnosi erronea di danni di tipo degenerativo insorti intra vitam. In contrapposizione a questi ultimi, però, nei fenomeni cadaverici i limiti cellulari si mantengono per lungo tempo e la colorabilità del nucleo scompare senza picnosi o ressi nucleare. L'epoca di comparsa di questi fenomeni è tuttavia piuttosto variabile. Mentre i surreni di neonati e di bambini si mantengono per un periodo relativamente lungo, l'autolisi compare spesso già dopo 8-10 ore in vecchi, in corso di malattie infettive e processi tossici. Accanto a questi fenomeni, ma indipendentemente da essi, nella zona reticolare si hanno delle fissurazioni le quali corrispondono alla disposizione delle fibre a graticciata. In questo modo la midollare può staccarsi completamente dalla corticale, cosicché si forma uno spazio vuoto, « capsula surrenale ». Secondo Soos e D E T R E H A Z Y questo fenomeno è piuttosto frequente nelle malattie del sistema nervoso centrale (SNC) e favorito già intra vitam ad opera di disturbi circolatori di origine centrale. Tuttavia anche i processi infiammatori e tossici hanno azione analoga. Già 6 ore dopo la morte la midollare perde quasi completamente la sua cromaffinità. Invece con il metodo di Giemsa modificato secondo S E V K I si riesce a dimostrare fino a 52 ore dopo la morte nel citoplasma delle cellule midollari una granulosità eosinofila che non è identificabile con la sostanza cromaffine.

B. D I S T U R B I

DI

SVILUPPO

I contributi della letteratura passata sulla mancanza di entrambe le surrenali in soggetti peraltro normali hanno valore dubbio in quanto mancano i dati sulla presenza di tessuto corticale eterotopico. Furono invece certamente osservati casi di aplasia bilaterale, associati con malformazioni del sistema nervoso centrale nel neonato ( L A N D A U , I L B E R G ) . L a mancanza unilaterale di un surrene in adulti peraltro normali è fenomeno estremamente raro. In questi casi può mancare contemporaneamente il rene omo-

928

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

laterale. Il surrene controlaterale subisce allora un'iperplasia compensatoria (MILOSLAVICH, V E I T H , H E C H T ) . Rarissimamente la sola midollare può essere aplastica nei bambini ( C Z E R N Y , L E V Y ) . Uipoplasia congenita di grado elevato dei surreni è sempre associata a malformazioni del SNC o dell'ipofisi. Ciò è stato riscontrato in corso di acrania, anencefalia, encefalocele, ciclopia, microcefalia e idrocefalo congenito (fig. 316). L'ipoplasia può essere di grado così elevato che i surreni, il cui peso è al di sotto del grammo, possono anche sfuggire all'autopsia.

Fig. 316. A sinistra: rene e surrene di anencefalo; a destra: rene e surrene di bambino normale [Potter E.: Yearbook, Publisher, Inc. (1952)].

L'ipoplasia colpisce in questi casi esclusivamente la corticale che dipende dall'ipofisi, mentre la midollare può essere occasionalmente persino iperplastica. Nell'anencefalo il lobo anteriore dell'ipofisi è presente, mentre il lobo posteriore, e quindi le comunicazioni col mesencefalo, mancano ( Z A N D E R , K O H N , A N G E V I N E ) . La corticale rivela'allora l'aspetto miniaturale del surrene del lattante ( L A N D A U ) , cioè è più piccolo, ma più sviluppato che nel neonato. La trasformazione postfetale è già compiuta e al posto dello strato corticale interno si trova una vasta zona emorragica. Inoltre in alcuni punti la struttura corticale appare disordinata (fig. 317). Nel quadro delle malformazioni ricordiamo anche l'iperplasia congenita della corteccia surrenale, la cui espressione morfogenetica può essere, a seconda della predominanza di androgeni o di estrogeni, un pseudoermafroditismo femminile o maschile, pur non essendo presente alcuna malformazione strutturale dei surreni stessi. (Vedi oltre). Se il rene corrispondente manca, il surrene ha la forma di un disco rotondo con superficie priva di pieghe. Che la forma del surrene sia condizionata mec-

SURRENI

929

canicamente è provato dalle seguenti osservazioni: l'osservazione di HELMREICH di un singolo abbozzo a forma di cappello a tre punte in corso di aplasia bilaterale renale, sta a favore della dipendenza della forma dei surreni da quella dei reni, come pure l'osservazione di POTTER della fusione di entrambi gli organi in un'unica formazione dalla forma di banana in casi di reni a focaccia. OTTO ne osservò la fusione con trasformazione cistica in corso di encefalocele, mentre CIULLA riferisce sulla presenza monolaterale di cisti dei surreni in anencefalo.

Fig- 317. Microfotografia di surrene in anencefalo.

La presenza bilaterale di surreni doppi appartiene alle rarità eccezionali. I surreni possono essere fusi monolateralmente o bilateralmente con le superfici renali (ULRICH e GERHARD). È possibile che in queste anomalie di posizione il decorso della vena surrenale abbia un ruolo fondamentale, poiché essa costituisce l'asse intorno al quale si sviluppano i surreni (DIETRICH e

SIEGMUND).

Accanto agli organi regolarmente costituiti, si riscontrano talora dei piccoli noduli costituiti da materiale corticale, le cui sedi secondo POLL possono essere le seguenti: 1) regione surrenale e renale; 2) regione retroperitoneale (intermedia); 3) regione genitale. II primo gruppo si riscontra frequentemente nella midollare («corteccia centrale peri venosa »), nella sostanza corticale, nella capsula e in corrispondenza 59 —

KAUVMANN I, p. II

93°

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

dei vasi surrenali; inoltre nelle vicinanze del rene, presso la vena cava, nel lobo epatico destro, nel pancreas e nella milza ( S C H M O R L , O B E R N D O R F E R , M A R C H A N D , M O H R ) . Piuttosto frequenti sono macchie giallastre piccole sulla superficie renale. R I C K E R non ritiene che queste siano semplici eterotopie, bensì le considera malformazioni complesse. Nell'interno queste formazioni possono contenere tubuli renali e tessuto renale di aspetto cistico ( L U B A R S C H ) . Appartengono al secondo gruppo i noduli situati al disotto del polo renale caudale, lungo i vasi spermatici, presso l'ileopsoas e a livello della sincondrosi sacroiliaca ( C H I A R I , B E N E K E , S C H M O R L , L U B A R S C H ) .

Fig.

318.

T e s s u t o c o r t i c o s u r r e n a l e accessorio nel testicolo e a c c a n t o al surrene d e s t r o i n u o m o d i 38 a n n i c o n m o r b o d i A d d i s o n . I s u r r e n i s o n o d i s t r u t t i d a l l a t u b e r c o l o s i . [ZANDANELL E . : F r a n k f . Z s c h r . 64 (1953)1.

I noduli corticali del terzo gruppo si riscontrano lungo il funicolo spermatico, tra testicolo ed epididimo e nella rete testis, nel paradidimo, nel legamento largo e presso le tube ( M A R C H A N D , W I E S E L , A I C H E L , R . M E Y E R , B I E D L , WATZKA, FASSBENDER [figg. 318, 319]). Negli adulti si riscontrano soltanto i noduli appartenenti al primo gruppo, mentre le formazioni ectopiche della regione intermedia e genitale sono relativamente frequenti fino al primo anno di vita, però scompaiono in corso del 2 0 anno ( W I E S E L ) . Ricompaiono eventualmente soltanto in seguito ad ipertrofia, in seguito a distruzione dell'organo principale ovvero in corso di pubertà precoce ipernefrogena ( C O H E N , F A S S B E N D E R , G A R D N E R e Coli., ZANDANELL).

Per ciò che riguarda le formazioni nello stesso surrene, si tratta con ogni probabilità di frammenti staccati formatisi per l'immigrazione delle cellule del simpatico e che sono in parte in rapporto con l'organo principale per mezzo

SURRENI

931

Fig. 319Nodulo di corticale surrenale in testicolo di ragazzo di 7 anni con pseudopubertà precoce.

Fig. 320. Amiloidosi surrenale di grado elevato in uomo di 37 anni con tubercolosi polmonare.

932

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

di peduncoli. Se non subiscono uno sviluppo particolare ad opera di uno stimolo, entro il io 0 anno di età in genere scompaiono. Per quanto riguarda gli altri due gruppi, la loro genesi potrebbe essere spiegata sia con una dislocazione prima della discesa delle ghiandole genitali ( H E T T ) , sia ammettendo una genesi autonoma dall'epitelio mesodermico della regione genitale, il quale secondo W A T Z K A possiede la capacità di produrre formazioni similsurrenali; a favore di questa ipotesi starebbe anche la disposizione per lo più simmetrica dei noduli. I noduli corticali dimostrano generalmente una zona fascicolata ben sviluppata e una zona glomerulare appena accennata, mentre la zona reticolare manca. I processi trasformativi postfetali che si verificano nell'organo principale sono anche in questo caso accompagnati da processi regressivi, che si concludono frequentemente con cicatrici centrali. Talora però si possono riscontrare anche dei surreni succenturiati a struttura regolare e in particolare nella regione del plesso celiaco. Si tratta di organi molto piccoli che contengono anche sostanza midollare. Su 100 autopsie di routine G R A H A M li riscontrò 16 volte.

C. A L T E R A Z I O N I DEL RICAMBIO In qualità di stazione del S R E gli endoteli dei capillari corticali partecipano ai processi generalizzati di accumulo e deposizione. A d opera degli endoteli si ha in corso di diabete un accumulo di grasso, mentre nel morbo di Gaucher si ha occasionalmente la deposizione di cerasina. L a deposizione di emosiderina durante la trasformazione strutturale postfetale è un fenomeno fisiologico. Anche nei disturbi nutritivi cronici del lattante e nell'anemia perniciosa negli endoteli capillari si riscontra ferro accumulato, mentre in corso di emocromatosi generalizzata le cellule corticali della zona glomerulare partecipano costantemente all'accumulo di emosiderina. In corso di amiloidosi generalizzata non manca quasi mai una deposizione modesta di sostanza metacromatica, soprattutto intorno ai capillari della zona fascicolata. I depositi di amiloide localizzati tra i cordoni cellulari soltanto di rado giungono al punto da comprimere il parenchima o condurlo all'atrofia (fig. 320). In questo caso i surreni sono ispessiti, duri e vitrei e eventualmente possono manifestare un'insufficienza anche clinicamente. L a midollare in genere è risparmiata. V i sono alcune osservazioni sulla deposizione preferenziale di amiloide nei surreni (SCHEEL, PETERS).

M. B . SCHMIDT osservò un caso di grave interessamento di adenomi corticali bilaterali, mentre la rimanente corticale era scarsamente coinvolta.

SURRENI

933

D. DISTURBI D E L L A CIRCOLAZIONE In rapporto alla trasformazione strutturale postferale della corteccia surrenale non mancano quasi mai lievi disturbi della circolazione, soprattutto nelle porzioni corticali interne. Accanto ad una totale replezione dei capillari e dei piccoli vasi, si riscontrano frequentemente microemorragie per diapedesi. Non di rado queste sono però anche conseguenza di traumi da parto o di asfissia. (La manovra di SCHULTZE può provocare occasionalmente delle emorragie). Negli immaturi si riscontra una maggiore tendenza all'emorragia surrenale che nei nati a termine, anche se il parto ha avuto decorso regolare. Dalle emorragie modeste e circoscritte si riscontrano tutte le forme di passaggio sino all'infarcimento emorragico completo con distruzione parenchimale e sino alla scomparsa completa del tessuto in una sacca ematica spesso del volume di una prugna. Nella parete di queste formazioni si riscontrano soltanto alcuni strati cellulari della corticale esterna (fig. 321). Poiché questo fenomeno è per lo più bilaterale, la morte può intervenire col quadro dell'insufficienza surrenale acuta oppure, in caso di rottura della cisti emorragica, alcuni giorni più tardi con manifestazioni peritoneali (DOERNER,

LUNDSGAARD,

TÖPFER,

ISAAK).

Le emorragie piccole circoscritte vengono riassorbite ed organizzate. Talora ne rimane una cicatrice fibrosa, che ha tendenza alla calcificazione (talora anche all'ossificazione) e che manifesta la sua genesi per deposizioni di emosiderina e ematoidina (fig. 322). Le emorragie surrenali di origine traumatica nell'adulto sono estremamente rare (DIETRICH). Fenomeni tossici possono causare trombi capillari ialini, i quali possono condurre alla trombosi delle vene surrenali ed essere accompagnati da emorragie corticali più o meno estese (SIMMONDS, LOESCHKE, DIETRICH, WEISSENFELD) O anche essere causa di piccole necrosi corticali (PLAUT). L'occlusione trombotica delle vene cave, eventualmente in seguito a nefrectomia (KIRLE), può causare trombosi retrograda delle vene surrenali. Viceversa i tumori della corticale possono generare trombi tumorali che occludono la vena centrale e penetrano nella vena cava. Emboli batterici nei capillari corticali non sono fenomeni rari in corso di infezioni generalizzate (fig. 323). Si verificano spesso allora piccole necrosi del parenchima circostante. Le metastasi piemiche nei surreni con fusione purulenta sono eccezionali (HARTMANN e BROWNELL). In corso di endocardite compaiono occasionalmente occlusioni emboliche di arterie più grosse. La presenza di numerose anastomosi impedisce

934

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Fig. 321. Necrosi centrale bilaterale di entrambi i surreni in seguito ad emorragia da parto. Alla periferia sottile residuo di parenchima. Femmina di 23 giorni.

Fig. 322. Fibrosi e calcificazione da pregressa emorragia da parto.

935

SURREN I

Fig. 3 2 3 . Occlusione di vaso corticale per embolo batterico in corso di endocardite ulcerosa. Donna di 29 anni.

mm ?f\ÌJP®

Fig. 324. Infarti corticali in corso di periarterite nodosa. Donna di 48 anni.

936

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

in genere la formazione di infarti anemici. T u t t a v i a gli infarti possono verificarsi — ed eventualmente multipli in corso di periarterite nodosa (fig. 324) — e possono portare alla cicatrizzazione isolata. Nel quadro delle embolie endocarditiche possono formarsi arteriti terminali, panarteriti, formazioni aneurismatiche ed emorragie (DIETRICH e SIEGMUND, LOHMEYER) .

Fig. 325Aree di raggrinzamento vascolare 3 settimane dopo nefrectomia omolaterale. (A.F.I.P., fig. n. 127304, Neg. 89391).

D a t a l'enorme capacità morfologica di adattamento da parte dell'organo, le alterazioni arteriosclerotiche, come l'ateromasia di grossi vasi e la ialinosi delle arteriole, non hanno grande importanza dal punto di vista funzionale. L'eventuale perdita di sostanza del parenchima viene compensata da iperplasie di tipo adenomatoso (fig. 325).

E. AZIONI TOSSI-INFETTIVE Le alterazioni condizionate da infezioni generalizzate e da influenze tossiche non possono essere discusse senza aver preso brevemente in considerazione la sindrome generale di adattamento (SGA) di Selye e i suoi rapporti col corticosurrene (cfr. capitolo TONUTTI, pag. 747).

SURRENI

937

Le infezioni generalizzate e i veleni, a meno che non posseggano una componente specifica diretta contro la corteccia surrenale, come per es. la tossina difterica (TONUTTI), come pure il freddo e il calore, il trauma muscolare, la fame, gli squilibri del ricambio idrico e salino, la carenza di 0.2, l'avvelenamento da C0 2 , la perdita di sangue e i disturbi dell'equilibrio endocrino (« stressor ») determinano un adattamento strutturale e funzionale della corteccia surrenale nel quadro della SGA. Questa sindrome può decorrere in tre stadi, la cui durata dipende dall'intensità dello « stress », dalla validità funzionale della corteccia surrenale e dalla capacità generale di difesa dell'organismo. Nel primo stadio, la cosiddetta fase di allarme, sotto la stimolazione ipofisaria si verifica un rapido depauperamento della corticale di lipoidi, colesterina, plasmalogeno e acido ascorbico. La corticale rivela una modesta iperemia. Nella fascicolata si formano lacune contenenti cellule epiteliali corticali desquamate, cariche o non di grassi. Il depauperamento interessa tutte le sezioni della corticale. I volumi nucleari delle cellule corticali aumentano ( T O N U T T I ) . Nel secondo stadio, la fase della resistenza, la corteccia surrenale si è ripresa. Essa è sottoposta ad un aumentato stimolo corticotropo dell'ipofisi anteriore e rivela una « trasformazione progressiva » (TONUTTI). La corteccia è ipertrofica e iperplastica. Il contenuto lipoidico delle singole cellule diminuisce, mentre la quantità totale di « spongiociti » funzionanti e contenenti lipoidi aumenta. Il blastema sottocapsulare (BACHMANN) rivela un aumentato accumulo di grassi. L'organo si trova in stato di adattamento ad un'iperattività cronica. Le osservazioni analoghe di L I E B E G O T T su oggetti ipertesi compensati dimostrarono un aumento del 50 % dei grassi non sterinici. La colesterina libera era aumentata, mentre gli esteri colesterinici erano immodificati. Gli epiteli corticali contenevano gocce ialine. L'esaurimento con grave deficit funzionale della corteccia surrenale eccessivamente cimentata, ammesso originariamente da S E L Y E come terzo stadio, dovrebbe essere un fatto eccezionale in patologia umana, a meno che i surreni non abbiano subito gravi danni. Si può giungere infine ad un'insufficienza dell'organo, anche se un'adeguata stimolazione ipofisaria viene meno. Dall'immagine istologica non si può in genere concludere per un esaurimento totale. Il contenuto lipoidico delle cellule corticali rimane soltanto una questione di bilancio. Esso dipende da un lato dal consumo nella periferia e dall'altro dalla produzione cellulare. Invece il fatto che la corteccia surrenale si sia adattata o meno alla situazione generale dell'organismo, permette di giudicare lo stato della funzione corticotropa dell'ipofisi anteriore, di cui la corteccia surrenale è l'organo bersaglio. Il quadro della « trasformazione regressiva » si instaura anche quando la corteccia surrenale ritorna alla posizione di partenza, in seguito alla sospensione della stimolazione ipofisaria. La fascicolata si presenta allora assottigliata, con cellule atrofiche e nuclei piccoli. I lipidi non sterinici, gli esteri colesterinici e la colesterina libera sono considerevolmente diminuiti rispetto alla norma. Perciò per la comprensione delle modificazioni descritte in seguito, è fondamentale conoscere il momento esatto in cui la morte colpisce la corteccia

938

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

surrenale in istato di adattamento ed è ovvio che gravi malattie di lunga durata provocano un quadro surrenale diverso da quello indotto da un processo acutissimo, salvo poi il caso in cui la morte sia intervenuta per un processo intercorrente (embolia) quando la funzione surrenale era ancora valida (fase di resistenza). La maggior parte delle modificazioni che verranno descritte, a prescindere dalle componenti specifiche dirette contro i surreni come tali, si troveranno nella fase di passaggio tra resistenza ed esaurimento, tanto per restare nel quadro dello schema dell'adattamento secondo S E L Y E . Queste alterazioni che appartengono al complesso dell'adattamento causato da stimoli semplici ed aspecifici possono combinarsi inoltre con gli effetti di noxe dirette specificamente contro la corteccia surrenale, come ha dimostrato T O N U T T I con gli esperimenti con tossina difterica. L a compartecipazione della midollare surrenale alle infezioni generalizzate e agli avvelenamenti trova la sua espressione nel contenuto delle cellule midollari in sostanza cromaffine e soprattutto in vacuoli. Mentre la perdita di sostanza cromaffine parla soltanto a favore di una deplezione della midollare, secondo STAEMMLER la formazione di vacuoli rappresenta una misura dell'attività secernente. L a mancanza di vacuoli che segue la emissione di sostanza cromaffine rappresenta pertanto un disturbo della secrezione della cellula midollare. Anche in questo caso per il giudizio del quadro morfologico è importante conoscere il momento della morte, in quanto in corso di gravi processi tossici, dopo un passeggero aumento della secrezione, può infine intervenire un esaurimento della sostanza midollare. In corso di difterite la cellula midollare può essere lesa fin da principio in modo così grave, che già negli stadi iniziali possono mancare i segni di una secrezione aumentata (STAEMMLER). Anche nelle infezioni croniche non si poté dimostrare (LIEBEGOTT) un'iperplasia della midollare surrenale con il metodo della pesatura secondo HAMMAR. Le modificazioni morfologiche ed istochimiche della corteccia surrenale sono invece notevolmente più differenziate. Nel cadavere le gocciole lipoidee sono più piccole ed addossate alla parete cellulare, cosicché intorno al nucleo si ha un alone privo di lipoidi. Infine si instaura una deplezione prevalentemente della fascicolata corrispondente al grado e alla durata del cimento. Ricordiamo ancora che le alterazioni postmortali delle cellule attive e più sensibili (spongiociti) sono molto più intense che non nelle cellule in fase di riposo, le quali sono più piccole e hanno citoplasma omogeneo. Nei casi gravi intervengono la cariolisi e la carioressi, fenomeni giustificabili anche soltanto con l'aumentata stimolazione ipofisaria, in quanto sono aumentati sia il grado di produzione, sia quello di consumo! L a distruzione di singole cellule o di piccoli complessi cellulari può portare alla for-

SURRENI

939

mazione nella zona fascicolata di spazi vuoti similghiandolari, i quali contengono detriti cellulari filamentosi o omogenei ed eventualmente leucociti immigrati.

Fig. 326. Emorragia surrenale nel quadro della sindrome di Waterhouse-Friderichsen. Femmina di 4 anni.

Anche mentato in negli stadi a focolaio.

il contenuto leucocitario dei capillari corticali può essere aucorso di infezioni generalizzate. La leucodiapedesi può produrre gravi infiltrazioni diffuse e rispettivamente accumuli cellulari La formazione di ascessi regolari è invece rara e spiegabile sol-

tanto per via metastatica

(JANKOWSKI, DIETRICH e SIEGMUND).

Con una certa frequenza si osservano nella corticale piccoli gruppi di cellule rotonde, contenenti talora pigmenti ferrici, la cui presenza può essere spiegata nel quadro dei fenomeni di riassorbimento e di ripara-

940

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

zione nell'organo che si trova in un continuo rimaneggiamento strutturale e funzionale (LANDAU, PAUNZ). Questi non vanno confusi con i piccoli accumuli di simpatogoni nei bambini e con i focolai emopoietici nei neonati, soprattutto in corso di lue congenita ed eritroblastosi fetale. In seguito a distruzione cellulare, si osserva frequentemente la presenza di sostanze sudanofile accumulate nei leucociti e negli endoteli vascolari della fascicolata. I danni parenchimali descritti sono spesso accompagnati da disturbi della circolazione. I trombi capillari ialini, riscontrabili specialmente al limite cortico-midollare, possono essere causa di voluminose trombosi venose

F i g . 327E m o r r a g i a surrenale in corso di sindrome di Waterhouse-Friderichsen. Maschio d i 3 mesi e y2.

e di emorragie. L a parete capillare può essere lesa dalla stessa azione tossica, oppure si ha dapprima una stasi con conseguente danno capillare ipossiemico. In entrambi i casi si possono verificare emorragie più o meno estese. Particolarmente gravi sono le emorragie nella sepsi meningococcica a decorso foudroyant (folgorante), la sindrome di Waterhouse-Friderichsen! (figg. 326, 327). L a stasi e la fuoriuscita del sangue avvengono prevalentemente al limite cortico-midollare, per cui il deflusso degli ormoni corticali proprio nel momento dell'invasione della tossina viene bloccato, con conseguenze catastrofiche per l'organismo! Le emorragie possono estendersi ulteriormente ed in casi eccezionali trasformare tutto il surrene in una sacca piena di sangue. Sono state osservate emorragie surrenali anche in

SURRENI

94 1

corso di difterite, scarlattina, edema gassoso, peritonite, sepsi streptococcica e stafilococcica, più di rado in corso di polmonite, dissenteria, morbillo, pertosse, tifo, influenza e botulismo, specialmente nelle forme a decorso r a p i d a m e n t e m o r t a l e (FRÀNKEL, BITTORF, LOESCHKE, GOLDZIEHER, PFEIFFER, IWABUCHI, DIETRICH e SIGMUND, SADOWNIKOW, K I E F ) . L ' a z i o n e

delle tossine è però diversa. Mentre la tossina difterica causa danni diffusi dei capillari di tutta la corticale, soltanto se vi è una contemporanea stimolazione ipofisaria, la tossina meningococcica agisce più rapidamente e indipendentemente dall'impulso corticotropo. Le lesioni midollari e corticali in seguito a ustioni mortali corrispondono qualitativamente alle alterazioni da infezioni generalizzate e intossicazioni. Anche in questo caso la causa del danno v a ricercata nell'incrementato cimento reattivo dell'organo, per far fronte alla situazione generale, come pure nell'inondamento dell'organismo da parte di sostanze citotossiche. Apparentemente anche l'eparina ad alte dosi è in grado di p r o v o c a r e emorragie surrenali

(HOELSCHER, MERZ e AUFDERMAUR,

RA-

NANAVARE).

Le distruzioni croniche di piccole zone di parenchima vengono spesso sostituite da aree di rigenerazione con cellule a citoplasma scuro e nuclei intensamente colorati. Distruzioni più cospicue comportano la cicatrizzazione connettivale fino ad atrofia cicatriziale dell'organo (DIETRICH). Di rado residuano cavità cistiche (MATERNA).

F. INFIAMMAZIONI SPECIFICHE DEI SURRENI I.

TUBERCOLOSI

L a corticale e la midollare surrenale possono essere colpite sia da tubercolosi miliare generalizzata, sia dalle più modeste poussées ematogene. I noduli, di rado riconoscibili ad occhio nudo, non provocano delle alterazioni sostanziali della struttura del tessuto. Nell'adulto possono essere più voluminosi in seguito a caseificazione centrale. Piccoli valli parvicellulari si limitano a circondare i noduli costituiti da cellule epitelioidi. Questa forma generalmente unilaterale e micronodulare ha una scarsa estensione e perciò non riveste interesse funzionale, poiché la manifestazione dell'insufficienza richiede la distruzione di oltre il 90 % del tessuto ghiandolare. Invece la tubercolosi caseosa a grossi nodi, che compare prevalentemente nell'età adulta ed è in genere bilaterale, porta progressivamente alla distruzione dell'organo e alle corrispondenti manifestazioni di deficit

94

2

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

incretorio. Le masse caseose possono produrre un ingrandimento di tutto l'organo, oppure questo può essere bernoccoluto per la presenza di singoli nodi caseifìcati (ALEZAIS e ARNAUD). Tuttavia la forma piramidale resta grossolanamente conservata (fig. 328). È caratteristica la stratificazione anulare delle masse necrotiche di diversa età, con l'aspetto delle « cerchie annuali » degli alberi; tali masse possono occupare uno spazio rivestito da una capsula di tipo cicatriziale e presentare un aspetto per lo più asciutto e friabile, ma talora anche purisimile ed essere circondate da tessuto di

Fig. 328. Tubercolosi delle surrenali. Forma macronodulare.

granulazione specifico. A seconda dello stadio di distruzione, si riscontrano ancora resti di corteccia per lo più a uno dei poli dell'organo, mentre la midollare è quasi sempre totalmente distrutta. Le cellule corticali possono contenere ancora lipoidi. Come forma a sé stante, ovvero combinata con la caseificazione, la tubercolosi delle surrenali può decorrere con un indurimento. L'organo è allora per lo più raggrinzito e solo di rado ingrandito per l'intensa formazione di cicatrici. Il tessuto cicatriziale e sparuti resti di tessuto di granulazione tubercolare possono circoscrivere zone caseose ovvero calcificate, ed eventualmente ossificate. L a cicatrizzazione può interessare anche i tessuti vicini, il ganglio celiaco e il nervo splancnico (DIETRICH e

SIEGMUND).

943

SURRENI

L a tubercolosi surrenale ha origine generalmente ematogena; ciò è dimostrato dalla presenza di focolai tubercolari polmonari di vecchia data (GSELL e UEHLINGER,

LEEMANN).

Che però u n a

tubercolosi

surrenale

isolata possa essere una malattia trasmessa congenitamente, è dimostrato da un'osservazione di SCHMORL e KOCKEL: in un bambino di 12 giorni è stata riscontrata una tubercolosi surrenale caseificante, mentre la madre era affetta da endometrite tubercolare. Non è noto se per l'insorgenza della tubercolosi surrenale agiscano in senso predisponente l'ipoplasia e i processi tossi-infettivi pregressi (UEHLINGER e GSELL). L a presenza di tubercoli dell'intima nelle vene surrenali indica che in casi rari la tubercolosi dei surreni può essere il punto di partenza di una tubercolosi miliare

(DIETRICH

e

SIEGMUND).

2. S I F I L I D E Le alterazioni surrenali da lue acquisita sono poco note. BIRCHHIRSCHFELD, GORDON e SCHWYZER citano la presenza di gomme recenti nei surreni. L'A. osservò in corso di lue terziaria la presenza di cicatrici connettivali e di reliquati infiammatori in entrambi gli organi con predilezione di due adenomi. E possibile che i surreni sclerosati in corso di morbo di Addison siano talora la conseguenza di una lue pregressa. Le alterazioni luetiche congenite dei surreni hanno invece maggiore importanza. Tuttavia la presenza di vere gomme con tessuto di granulazione e caseificazione in corso di sifilide congenita, affermata da GIRODE, WINOGRADOW, OBERNDORFER, HERXHEIMER è d u b b i a (KOKUBO).

Tuttavia

nella midollare e nella corticale compaiono piccoli focolai infiammatori acuti con necrosi da coagulazione e circondati da detriti nucleari. Questi processi hanno raramente un'estensione superiore a quella di tipo miliare o una somiglianza con gli infarti. Per lo più si osserva un'infiammazione interstiziale produttiva, che trapassa in una sclerosi. Dalla capsula di aspetto cicatriziale penetrano travate connettivali nella midollare (fig. 329). L a dimostrazione delle spirochete col metodo di Levaditi, che è in genere possibile nei surreni in corso di lue congenita anche in mancanza di alterazioni anatomiche, potrà accertare la causa comune di questi processi diversi a condizione che siano recenti.

944

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

Fig.

GHIANDOLE

ENDOCRINE

329-

L u e c o n g e n i t a d e l s u r r e n e . D a l l a c a p s u l a il c o n n e t t i v o p e n e t r a v e r s o l a F e m m i n a di 2 mesi e

corticale.

G. A T R O F I A DEI SURRENI

La dipendenza della funzione corticale dalla regolazione ipofisaria è particolarmente dimostrata dalla attiva trasformazione strutturale in caso di aumento (v. sotto), sospensione, ovvero riduzione di ormone corticotropo. in caso di deficit della funzione adenoipofìsaria, la corteccia surrenale è in grado di mantenere la sua funzione, tuttavia con una capacità di adattamento ridotta. Si riscontra in questo caso una corteccia uniformemente atrofizzata, la cui architettura corrisponde microscopicamente ad una trasformazione di tipo regressivo. Anche la struttura zonale della corticale si modifica: la zona glomerulare e quella reticolare si allargano a spese della zona fascicolata. Le cellule e i nuclei di tutte e tre le zone diventano più piccoli. Perciò in corso di morbo di Simmonds, da insufficienza completa dell'adenoipofisi, osserviamo un'atrofìa della corticale surrenale (atrofìa secondaria) che ha particolare importanza per il decorso della malattia. Anche nei casi in cui la produzione di ormone corticotropo è ridotta, la corteccia diventa più o meno atrofica. La presenza di un tumore unila-

945

SURRENI

terale della corteccia può per ciò provocare l'atrofia della corteccia surrenale controlaterale, quando l'ipersecrezione ormonale da parte del tumore riduce la formazione di A C T H , determinando perciò una sofferenza della corteccia normale per carenza di impulso ipofisario. A n c h e la somministrazione prolungata di cortisone e in misura minore anche di desossicorticosterone, può provocare l'atrofia della corteccia surrenale sempre per soppressione della produzione di A C T H (fìg. 330). L e sostanze birifrangenti che non vengono più utilizzate per la formazione degli ormoni restano accumulate nella corticale sotto forma di gocciole grossolane

(LIEBEGOTT,

TONUTTI).

Fig. 330. Atrofia del surrene in seguito a prolungato trattamento cortisonico.

A n c h e i trattamenti prolungati con tiouracile o la tiroidectomia possono indurre atrofìa surrenale; probabilmente in quanto l'alterata sintesi tiroxinica provoca una iperincrezione tireotropa a spese d e l l ' A C T H (BAUMANN

e MARINE,

ZAAROW

e MONEY,

KOVALEWSKY).

L'atrofia

con-

dizionata da un'inibizione esogena d e l l ' A C T H è per lo più reversibile! Un'osservazione di KUSKO e SEITELBERGER è interessante in questo senso e sta a favore dell'importanza dell'ipotalamo, per ciò che riguarda una funzione coordinata ipofisi anteriore-corteccia surrenale. Essi osservarono in un caso in seguito a distruzione dell'ipotalamo per un granuloma (morbo di Boeck) strozzamento connettivale del peduncolo ipofisario e atrofia del lobo posteriore, mentre il lobo ipofisario anteriore era intatto. L a cor60 —

KAUFMANN

I,

p.

II

94^

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

teccia surrenale rivelava il quadro della trasformazione regressiva come in seguito ad ipofisectomia. Infine l'atrofia della corteccia surrenale è da prevedere anche quando l'organo ritorna alle condizioni di partenza, dopo un'eccessiva e prolungata stimolazione ipofisaria in corso di stress.

H. INSUFFICIENZA S U R R E N A L E L'insufficienza acuta di entrambi i surreni porta rapidamente a morte con sintomi diversi. Il quadro clinico può simulare una peritonite o una malattia cardiaca o cerebrale. Può comparire diarrea, vomito ed anuria, oppure un improvviso collasso può portare al coma. L'insufficienza surrenale acuta, in corso della quale sta in primo piano il deficit di ormoni corticali, può essere causata anatomo-patologicamente da emorragie di origine tossica, la cui conseguenza è il mancato deflusso di ormoni corticali, come per es. in corso di sepsi meningococcica (WATERHOUSE- FRIDERICHSEN). Ciò si verifica anche in corso di infarcimento emorragico per trombosi, per infiltrazione leucemica (FLEISCHER e PENZOLDT), suppurazione (JANKOWSKI), in seguito a narcosi cloroformica (HORNOWSKI) e infine per ferite dei surreni. I casi di morte improvvisa in seguito a surmenage fisico, spesso con manifestazioni simil-anginose, spiegati anche con la presenza di uno « stato timico-linfatico » potrebbero essere condizionati dal manifestarsi di una insufficienza surrenale fino allora latente ( S E L Y E , BEITZKE, FASSBENDER) . L'iperplasia del timo e dell'apparato linfatico è proprio l'espressione dell'ipofunzione della corteccia surrenale. Sperimentalmente è noto l'effetto timo-linfoclastico dei glicocorticoidi ( S E L Y E , HECHTER, DOUGHERTY e KUMAGAI,

WHITE).

In questi casi si riscontrano talora surreni ipoplasici, con cicatrici o con danni pregressi (PRIOR). Tuttavia anche in questi casi è difficile trarre delle conclusioni dalla morfologia dell'organo sulla sua funzione. Nei neonati e nei bambini i disturbi funzionali parziali della corteccia surrenale, con produzione insufficiente di corticoidi mineralattivi, possono provocare vomito incoercibile con perdita di NaCl e simulare un pilorospasmo. Le cause anatomiche sono spesso i tumori surrenali o le iperplasie con sindrome adrenogenitale, in cui accanto all'alterata produzione di sostanze androgene vi sono anche anomalie nella secrezione degli ormoni regolanti il ricambio minerale. Si può avere quindi la situazione paradossale dell'instaurarsi di un vero morbo di Addison in corso di iperplasia della corticale surrenale O di tumori (WILKINS, FLEISCHMANN e HOWARD, MCGAVACK).

SURRENI

947

Appartiene a C O H E N un'osservazione unica di insufficienza cortico-surrenale comparsa in età adulta in soggetto con iperplasia corticale congenita: un militare di 22 anni il quale all'età di 2 anni e 1/2 manifestò una spiccata pubertà precoce, venne a morte in uno stato simile al collasso in corso di polmonite. All'autopsia si riscontrò un'iperplasia cortico-surrenale diffusa (peso complessivo dei surreni: 90 g.) e presenza di tessuto cortico-surrenale in entrambi i testicoli. L ' i n s u f f i c i e n z a cronica della corteccia surrenale presenta il quadro del morbo di Addison (descritto esaurientemente da NEUSSER-WIESEL, BITTORF,

VERZAR,

JORES,

SELYE,

HARTMANN

e BROWNELL

e

altri).

I sintomi principali sono: adinamia, vertigini, perdita della coscienza, perdita del peso, disturbi gastro-enterici, talora ulcere gastriche ( M A R A Ñ O N , S A L A e A R G U E L L E S , F E Y R T E R e K L I M A ) , come pure diminuzione della glicemia in seguito a diminuita neoglicogenesi con tendenza agli accessi ipoglicemici; ipersensibilità insulinica e depauperamento del glicogeno epatico. Il cuore è piccolo, l'aorta è stretta ed esiste un'ipotonia. L'arteriosclerosi può colpire precocemente i grossi vasi. La disidratazione degli spazi intercellulari in seguito all'alterato ricambio minerale determina la splancnomicria. Si osservano i segni clinici e morfologici dell'insufficienza delle gonadi ( G Ü N T Z ) , associata a perdita dei peli ascellari e pubici. Un segno rimarchevole è dato dalla pigmentazione cutanea e delle mucose con preferenza per i bordi palpebrali, le areole mammarie, la linea alba, la regione genitale, le pieghe del palmo della mano e la mucosa delle guance. I follicoli linfatici intestinali possono essere pure pigmentati. Microscopicamente si riscontra la presenza di melanina nell'epidermide. La pigmentazione cutanea però può anche mancare. Secondo B L O C H si tratta di una ossidasi specifica, che nella cute dell'addisoniano provoca la formazione di melanina dalla diossifenilalanina. Oggigiorno però si ritiene che l'aumentata escrezione di A C T H , condizionata dalla diminuita produzione di ormoni corticali, sia responsabile della pigmentazione abnorme ( T A Y L O R , A L B E R T e S P R A G U E . B E H R M A N N e G O O D M A N , S U L M A N , J O H N S S O N e H O G B E R G ) . A causa dell'aumentata stimolazione ipofisaria, si può avere la ricomparsa e l'iperplasia dei noduli corticali accessori che possono raggiungere volume considerevole (ZANDANELL).

Tutti gli organi parenchimatosi diventano più o meno atrofici. Anche l'encefalo può manifestare segni di atrofia. Le meningi sono allora ispessite ed edematose. L'iperplasia del timo spesso ben evidente, quella delle linfoghiandole e la formazione di focolai linfatici nella tiroide in corso di morbo di Addison gettano una importante luce sui rapporti antagonistici tra corteccia surrenale e apparato linfatico (v. stato timo-linfatico). L a causa anatomo-patologica più frequente di morbo di Addison resta sempre la tubercolosi caseosa di entrambi i surreni (secondo LEWIN nell'8o % dei casi), anche se le statistiche americane recenti la citano soltanto nel 50 % dei casi (THORN, DORRANCE e DAY). Nei ragazzi sotto i 14 anni l'incidenza della tbc è molto più alta.

948

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Per ciò che riguarda la causa del morbo di Addison, accanto alla tubercolosi h a particolare i m p o r t a n z a la cosiddetta atrofia surrenale citotossica (atrofia primaria) intesa come reliquato cicatriziale di infiammazioni, insulti tossici ed emorragie (GOLDZIEHER, BRENNER, WELLS, HUMPHREYS

e WORK,

ATKINSON,

THORN,

DORRANCE

e DAY,

O'DONNEL).

Mentre la midollare è scarsamente danneggiata, la corteccia atrofica è largamente r i m p i a z z a t a da tessuto connettivale con cellule rotonde ed a b b o n d a n t e pigmento ematico. L a caratteristica s t r u t t u r a zonale è perduta. Piccole aree della corticale rivelano un'iperplasia nodosa, in con-

Fig-

33i-

«Atrofia surrenale citotossica » (atrofia primaria) in morbo di Addison. Aree di iperplasia nodosa. (A.F.I.P. Washington 25, DC., fig. n. 81384, Neg. n. 74018).

trapposizione alla superficie liscia che caratterizza l'organo uniformemente coartato nell'atrofia (secondaria) di origine ipofisaria (FRIEDMAN) (figure 331, 333). STEINBISS, STAEMMLER, H . W . W E B E R d e s c r i v o n o l a p r e s e n z a di p a r -

ticolari cellule ipertrofiche con u n a sostanza tannofila intracitoplasmatica a disposizione concentrica, le cosiddette « sfere a guscio » (« Schalenkugeln »), nei surreni in corso di morbo di Addison. L e g o m m e o v v e r o le cicatrici sifilitiche della corteccia surrenale h a n n o scarsa i m p o r t a n z a come causa di m o r b o di Addison (WARTHIN). Come ulteriori cause rare di distruzione surrenale sono state prese in c o n s i d e r a z i o n e l a m a l a r i a (FRAGA, PAISSEAU e LEMAIRE, JAURROS), L'ame-

SURRENI

949

biasi (WALDORP e REFORZO, MEMBRIVES) come pure la paracoccidiosi (TORRES e Coli.).

Maggiore importanza ha l'atrofia corticosurrenale secondaria di origine ipofisaria, che deve essere tenuta distinta da tutte le forme cicatriziali di origine infiammatoria ed emorragica. In questo caso i surreni sono rimpiccioliti uniformemente, senza alterazioni sostanziali della forma, senza aree di iperplasia compensatoria, sono spesso sottilissimi e diffìcilmente ritrovabili nel tessuto adiposo (fig. 333). Istologicamente si riscontrano tutte le forme di passaggio dai processi regressivi lievi fino alla

Fig. 332. « Atrofia surrenale citotossica » (atrofia primaria) in morbo di Addison. Perdita della normale architettura corticale. (A.F.I.P., Washington 25, DC., fig. n. 99054, Neg. n. 100425).

completa scomparsa del parenchima. Anche in questo caso però si possono riscontrare occasionalmente, accanto ad una certa iperplasia connettivale (SIKL), anche focolai parvicellulari con deposizione di pigmenti e di lipoidi. L a midollare è invece intatta. L a comparsa preferenziale dell'atrofia secondaria nelle donne tra i 45 e i 50 anni fa pensare ad un rapporto con la cessazione della funzione sessuale (SUSMAN). L ' i m p o r t a n z a dell' adenoipofisi nella genesi dell'atrofia secondaria è dimostrata dalla scomparsa ovvero dalla riduzione delle cellule basofile nel loro anteriore (NICHOLSON), mentre nella distruzione tubercolare esse sono invece aumentate (MORETTI). L'osservazione di atrofia surrenale di origine ipofisaria in due fratelli

95°

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

ad opera di B R I G G S e Coli, sta a favore di un eventuale carattere costituzionale della malattia. I tumori bilaterali inattivi dal punto di vista endocrino, e i tumori degli organi vicini (tumori ipernefroidi dei reni) e le metastasi neoplastiche possono in rari casi determinare un'insufficienza surrenale cronica per progressiva distruzione del tessuto. Poiché i surreni sono frequentemente colpiti bilateralmente da metastasi tumorali (soprattutto in corso di carcinoma bronchiale) potrebbe sembrare strano che l'insufficienza surrenale si verifichi soltanto di rado.

K g - 333A t r o f i a secondaria surrenale in m o r b o di A d d i s o n in seguito a distruzione dell'ipofisi. M a n c a n o le aree d i rigenerazione e i f o c o l a i d i iperplasia. ( A . F . I . P . , W a s h i n g t o n 25, D C . , F o t o 11. 85304, Neg. 11. 74024).

Tuttavia la metastasi comprime il parenchima verso la periferia, cosicché in genere ne residua una quantità sufficiente di tessuto corticale per mantenere intatta la funzione finché il soggetto affetto dalla neoplasia non viene a morte per la malattia fondamentale. Infine ricordiamo ancora che gli addisoniani trattati per periodi prolungati con desossicorticosterone manifestano col tempo dei disturbi a tipo poli artritico, la cui patogenesi può essere spiegata con gli esperimenti di SELYE sul ratto.

I. IPERPLASIA DEI SURRENI La notevole capacità di adattamento funzionale e strutturale della corteccia surrenale permette di prevedere la comparsa di un' iperplasia sempre, quando un'aumentata stimolazione ipofisaria colpisce una corteccia funzionalmente normale. Ciò avviene sempre nei cimenti di lunga durata

SURRENI

951

che decorrono con uno « stress » come nel raffreddamento cronico (HARTMANN e Coli., S E L Y E , Z A R R O W e M O N E Y P I C H O T K A D O R F M A N N e Coli., D U G A L ) nelle ustioni ( S A R A S O N D E L A R U E e Coli.), e inoltre nella gravidanza e nella fame ( S E L B E R G , U E H L I N G E R , O V E R Z I E R , K L O O S , K L I N G E , S A Y E R S , L A E S C H K E ) . Tuttavia S C H A B E R T e S T R A U B osservarono in soggetti indonesiani morti di fame che quando la morte si verifica veramente per la fame e non in seguito a malattie intercorrenti, si ha infine un esaurimento della corteccia surrenale in quanto anche il lobo anteriore dell'ipofisi risulta danneggiato.

Fig- 334Iperplasia corticosurrenale bilaterale. Pseudoermafroditismo femminile esterno. Bambino di 2 mesi. ( B A Y E R G. e L A N G F.: Endokrinologie, 14, 1934).

Il trattamento con ACTH determina un'ipertrofia ed un'iperplasia dei surreni, che si manifesta con una trasformazione progressiva ( S P R A G U E , O'DONNELL). (Come è già stato detto, il cortisone ha un effetto opposto, determinando una diminuzione della stimolazione corticotropa). Un trattamento prolungato con A C T H può provocare in definitiva anche un esaurimento e un'atrofia della corteccia, soprattutto, quando il parenchima corticale è colpito da influenze tossiche ( P R O C T O R e R O W S O N ) . In caso di aplasia unilaterale o di insufficienza patologica di un surrene, il lobo ipofisario anteriore determina un'iperplasia compensatoria della corticale del surrene controlaterale.

952

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

Fig. 335Adenoma corticosurrenale in sindrome adreno-genitale. Femmina di 3 anni e 4 mesi. [SELYE H . : «Textbook of Endocrinology», (Acta Inc. Med. Pubi.) 1949].

Fig. 336. Voluminose cellule corticali ricche di lipoidi in adenoma corticosurrenale. [SELVE H . : «Textbook of Endocrinology» (Acta Inc. Med. Pubi.), 1949].

SURRENI

953

Sperimentalmente si è riusciti a determinare negli animali un'iperplasia ed un'ipertrofia sia della corteccia, sia della midollare del surrene, mediante somministrazione prolungata di insulina, quale espressione di una controregolazione

(SCULTZE,

AKERT).

In lattanti e bambini sono state osservate iorme rare di iperplasia congenita bilaterale e diffusa dei surreni, accompagnate spesso da quadri di pseudoermafroditismo femminile, di virilismo o di pseudopubertà precoce. I surreni, che per un'irregolare protrusione iperplastica adenomatosa sono spesso dotati di corticale cosiddetta « giriforme », possono pesare fino anche a 90 g. (fig. 334). Anomalia dello spettro degli steroidi può verificarsi però anche essendo il peso dei surreni normale.

K . TUMORI D E L L A CORTECCIA S U R R E N A L E 1.

ADENOMI

L'iperplasia di adattamento in corso di ipertensione e di altre situazioni, che decorrono con un aumentato cimento cronico della corteccia surrenale, può condurre alla formazione di piccoli adenomi, che sono sempre più frequenti con l'aumentare dell'età (GIAMPALMO, LIEBEGOTT). È opportuno limitare l'uso del termine « adenoma » soltanto ai veri tumori autonomi e parlare negli altri casi di « iperplasia nodiforme o nodosa ». Nella corteccia surrenale modicamente iperplastica dei vecchi, si osserva frequentemente la presenza di zone corticali ipertrofiche aggettanti accanto ad altre invece persino atrofiche, sulle quali la capsula fibrosa è frequentemente ispessita. L a causa di questi aspetti v a probabilmente ricercata nell'arteriosclerosi, determinando questa una diversa irrorazione. In ogni modo nella corteccia surrenale del vecchio si osservano spesso tutte le forme di passaggio dalle zone iperplastiche fungiformi fino a piccoli adenomi ben sviluppati. Per lo più si tratta di piccole formazioni multiple quasi sempre presenti bilateralmente, le quali danno un aspetto bernoccoluto alla capsula e a seconda della grandezza determinano degli infossamenti della corteccia verso l'interno. Questi piccoli nodi che sono privi di capsula sono ben delimitati rispetto alla restante corteccia. Spesso si riscontra t u t t a v i a un peduncolo che dimostra il rapporto di continuità con l'organo. Gli adenomi più voluminosi, ben capsulati e sicuramente autonomi, sono invece molto più rari. Questi piccoli noduli permettono di riconoscere istologicamente una struttura grossolanamente radiata-fascicolata mentre tale disposizione non è riconoscibile negli adenomi più voluminosi. Le cellule contengono eie-

954

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

v a t e quantità di lipoidi, spesso in contrasto con la restante corteccia che è invece depauperata. Gli adenomi più voluminosi contengono spesso abbondanti quantità di lipofuscina. Le piccole emorragie da numerosi capillari determinano frequentemente una colorazione brunastra di questi nodi gialli, la cui parte centrale può essere eventualmente sclerotica (figg. 335, 336). Non si trova invece glicogeno al contrario dei » tumori ipernefroidi ».

2. C A R C I N O M I D E L L A

CORTICALE

I tumori maligni della corticale sono molto più rari e compaiono prevalentemente nel sesso femminile. Si tratta di formazioni bernoccolute, grigio-giallastre, con frequenti necrosi ed emorragie nelle zone centrali, per lo più capsúlate, che penetrano nelle vene e attraverso la vena cava danno metastasi prevalentemente nei polmoni. L a struttura di questi carcinomi è microscopicamente variabile. Anche quando la malignità è spiccata, il tipo delle cellule corticali e la struttura cordonale possono essere conservati (fig. 337). T r a i carcinomi indifferenziati invece si possono riscontrare tumori a struttura papillomatosa e ghiandolare ( D O B B E R T I N ) e aspetti similsarcomatosi con voluminosi nuclei cellulari polimorfi e ipercromici e citoplasma sottile e cellule giganti plurinucleate (figg. 338, 339). L'apposizione intorno ai vasi può dar luogo a strutture periteliomatose ( W I N K L E R ) . A l contrario degli adenomi, i carcinomi sono decisamente poveri di lipoidi.

L. SINDROME A D R E N O G E N I T A L E Gli adenomi corticali e i carcinomi determinano frequentemente disturbi della sfera genitale, riunibili sotto il termine di sindrome adrenogenitale (SAG), che è determinata dalla produzione anomala di sostanze androgene e più raramente estrogene. L a virilizzazione decorre con un'aumentata escrezione dei 17-chetosteroidi urinari. Nelle cellule tumorali e nelle porzioni corticali interne dei surreni iperplastici si possono dimostrare microscopicamente granuli colorabili con la fucsina ponceau (VINES). I granuli fucsinofili si riscontrano normalmente nei feti di sesso maschile dalla g a alla 20a settimana e in quelli di sesso femminile dall'i i a alla 15" settimana, fino alla comparsa delle cellule basofile dell'ipofisi anteriore.

SURRENI

Fig.

955

337-

Carcinoma della corteccia surrenale. La tipologia delle cellule corticali e la s t r u t t u r a cordonale sono conservato. (A.F.I.P., Washington 25, DC., neff. 11. 218755-16).

Fig. 338. Carcinoma della corteccia surrenale. Massimo polimorfismo nucleare! F e m m i n a di 4 anni. Fig. 339Metastasi polmonari del tumore di cui alla fig. 338. [SELVE H.: « Textbook of Endocrinology » (Acta Inc. Med. Pubi.), 1949].

95&

ANATOMIA

PATOLOGICA D E L L E

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Nella SAG si verifica probabilmente un risveglio di potenze androgene del periodo embrionale. È però dubbio se i granuli fucsinofili siano identificabili con l'adrenosterone, come ammette la scuola inglese ( B R O S T E R , V I N E S , A L L E N , P A T TERSON, G R E E N W O O D , M A R I A N e B U T L E R , W O L K I N S , F L E I S C H M A N N e H O W A R D ) .

Di particolare interesse sono i reperti di F R E I C H E L S e S T E E G E i quali poterono osservare in donne con virilismo postclimaterico e anche in uomini vecchi una reazione positiva alla ponceau fucsina nella zona reticolare e nella fascicolata interna. D'altra parte i granuli compaiono anche senza segri di virilismo: secondo O P P E N H E I M E R e S I L V E R nel 24 % dei maschi e nel 28 % delle femmine, tuttavia non prima del 240 anno di età (SUDDS). L a S A G compare prevalentemente nel sesso femminile. Se durante il periodo fetale la corteccia surrenale iperplastica produce un ormone androgeno in modo non fisiologico, si può giungere in questo stadio ad un grave arresto di sviluppo degli organi genitali e cioè nella femmina si può avere un pseudoermafroditismo femminile esterno, interno o completo, a seconda se la mascolinizzazione si limiti ai genitali esterni, o se si riscontrino elementi eterosessuali nell'interno o se sussistano entrambi i fenomeni. Se questa produzione di androgeni compare nel periodo postfetale (più frequentemente iperplasia corticale, i tumori sono più rari) o nella donna m a t u r a (per lo più tumori, l'iperplasia è più rara) si ha una virilizzazione dei caratteri sessuali esterni con iperplasia clitoridea e disposizione dei peli di tipo maschile (irsutismo). Nelle bambine inoltre compare nei primi anni un accrescimento corporeo accelerato. Nella donna m a t u r a le mammelle si riducono, la struttura scheletrica diventa più grossolana e la muscolatura più robusta. L'utero e la vagina divengono atrofici. L e mestruazioni cessano, in quanto l'androsterone inibisce la funzione gonadotropa ipofisaria. L'asportazione chirurgica del tumore corticosurrenale, per lo più unilaterale, determina in questi casi la scomparsa delle stigmate eterosessuali. Nel sesso maschile i tumori e le iperplasie corticosurrenali con influenze morfogenetiche sono molto più rari. In questi casi si verifica — a seconda del periodo in cui inizia la funzione del tumore — una maturazione somatica precoce, che v a distinta dalla pseudopubertà precoce di origine pineale (cerebrale), nella quale si h a anche uno sviluppo psichico e mentale precoce e una precoce maturazione delle gonadi (figg. 340, 341). Nella maturazione precoce ipernefrogena lo sviluppo delle gonadi resta invece sia nel maschio, sia nella femmina corrispondente a quello dell'età vera. I caratteri sessuali secondari come: l'apparato pilifero, l'altezza corporea e la voce p. es., in un bambino di 7 anni possono essere uguali a quelle di un giovane di 1 8 anni ( M A R C H A N D , M A T H I A S , W E R T H E M A N N , Z A H N , STAEMMLER,

FASSBENDER,

HARRIS

e

SCOWEN).

L'osservazione che in corso di iperplasia corticosurrenale

bilaterale

957

SURRENI

diffusa si riscontri anche una proliferazione di nodi ectopici di corticosurrene a livello dei testicoli e del legamento largo, dimostra un disturbo ipofisario p r i m i t i v o con i p e r p r o d u z i o n e di A C T H (fìg. 319) (COHEN, GARD-

NER e Coll., FASSBENDER, RÙHL). In questo senso parlerebbe anche una intensa pigmentazione cutanea osservata dall'A. in due fratelli con pubertà precoce. In uno di questi all'autopsia si riscontrò un'iperplasia corticosurrenale (fìg. 342).

Fig- 340-

Fig. 3 4 1 .

Fig. 3 4 0 . Pseudopubertà precoce da adenoma corticosurrenale. Maschio di 11 mesi. Fig. 341Stesso soggetto della fig. 340, 10 mesi dopo asportazione del tumore corticosurrenale. [SELYE, H.: «Textbook of Endocrinology » (Acta Inc. Med. Pubi.), 1949].

Sui tumori corticosurrenali ad azione femminilizzante si hanno per o r a i n t o t a l e 1 5 o s s e r v a z i o n i ( B I T T O R F , ZUM B U S C H , H O L L , L I S S E R , S I M P S O N e

Coll.,

Picov,

ESTRADA,

ROHOLM

e

TELLUM,

WILKINS,

MORTENSON

e

MURPHY, PICARD e Coll.). Nella maggior parte dei casi si tratta di carcinomi metastatizzanti. Mancano spesso la perdita della libido e l'atrofia

958

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

testicolare. E invece costantemente presente la ginecomastia e, in un solo caso, associata a secrezione lattea. L'escrezione di androgeni è diminuita. Nell'urina si trova un forte aumento delle sostanze estrogene e talora anche l'ormone del corpo luteo. D O H A N e altri riferiscono inoltre su tre casi di tumori corticosurrenali in uomini. Benché anche in questi casi l'escrezione estrogenica fosse fortemente aumentata, non si ebbe una femminilizza-

Fig. 342A destra: pseudopubertà precoce in corso di iperplasia corticosurrenale. 8 anni e 8 mesi; a sinistra: per confronto ragazzo della stessa età senza disturbi corticosurrenali.

zione, poiché i tumori producevano contemporaneamente anche sostanze androgene in aumentata quantità. Infine la secrezione patologica di androgeni o di estrogeni della corteccia surrenale può inibire la secrezione gonadotropica dell'ipofisi e determinare sterilità. In corso di sindrome di Cushing, THOMPSON e EISENHARDT riscontrarono su 98 pazienti 22 volte un tumore della corteccia surrenale. Secondo OPPENHEIMER e SILVER nei 2 / 3 dei casi di sindrome di Cushing si osserva

SURRENI

959

un'iperplasia corticosurrenale (fìg. 343). In ciascuno dei casi i sintomi principali possono essere spiegati con una ipersecrezione parziale di glicocorticoidi. Si ha perciò un'iperglicemia a spese della matrice proteica necessaria per le strutture ossee ed osteoporosi, talora con deposizione di sali di calcio nei reni come conseguenza dell' aumentata escrezione di calcio. L a tendenza agli edemi, l'ipertensione, l'acne e la facilità alle infezioni locali sono espressione dell'iperfunzione surrenale. (Questi sintomi sono riproducibili somministrando cortisone ad alte dosi [SPRAGUE]). Anche il fatto che nel morbo di Cushing si osserva una virilizzazione delle donne affette, dimostra l'importanza fondamentale della corteccia surrenale in questa malattia (v. morbo di Cushing nel capitolo Malattie dell'ipofisi).

Fig. 343Trasformazione progressiva di grado estremo della corteccia surrenale in corso di morbo di Cushing. (Microfotografia del Prof. T O N U T T I gentilmente messa a disposizione).

Né il quadro macro- e microscopico, né le risultanze negative dei diversi m e t o d i istiochimici

(BENNET, FRAZAO, ASHBEL e SELIGMANN) h a n n o

finora dato la possibilità di un giudizio sicuro dell'attività funzionale qualitativa e quantitativa di un'ipertrofia corticosurrenale, di un adenoma o di un carcinoma surrenale.

M. TUMORI DELLA MIDOLLARE SURRENALE Elementi di origine dei tumori della midollare surrenale, che è una parte del SN simpatico, sono tutti i gradi di differenziazione della cellula staminale comune (simpatogonio) e cioè da un lato i simpatoblasti e le cellule gangliari simpatiche e dall'altro i feocromoblasti e i feocromociti maturi.

9ÓO

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

Simpatogonio ^ Simpatoblasta ^ Cellula gangliare simpatica

\ Feocromoblasta \ Feocromocita

Perciò i tumori più immaturi e pertanto più maligni sono i simpatogoniomi, tumori molto rari, riscontrabili quasi esclusivamente nei neonati o nei bambini piccoli (LANDAU, HERXHEIMER) che possono essere talora bilaterali (AMBERG, LANDAU, WINKLER). Essi sono di consistenza molle

Fig. 344Simpatogonioma. B a m b i n a di 2 mesi.

encefaloide, tendono alla necrosi centrale e all'emorragia e si accrescono infiltrando e dando metastasi. Quando le metastasi sono situate preferenzialmente nel fegato e nei linfonodi si parla del tipo PEPPER, quando sono colpite prevalentemente le ossa (cranio) si parla di tipo Hutchinson. Tuttavia spesso non è possibile fare una distinzione netta. I simpatogoni sono cellule linfocitosimili con un diametro medio di 7,5 ¡u. I nuclei intensamente colorabili hanno forma rotondeggiante, raramente ovale ovvero poligonale (fig. 344). Per l'identificazione di questi tumori è necessaria l'impregnazione argentica della sostanza intercellulare fibrillare. Si riesce così a rilevare le neurofibrille embrionali (HERXHEIMER) , che si colorano in giallo chiaro col VAN GIESON e in rossastro col MALLORY.

SURRENI

gÓI

Entro il reticolo fibrillare, le cellule dimostrano una disposizione caratteristica a forma di rosette ( P I C K ) . La questione se in casi di comparsa bilaterale si tratta di metastasi o di differenziazione erronea bilaterale, dovrebbe essere risolta a favore di quest'ultima interpretazione. In un caso di simpatogonioma unilaterale A M B E R G , W I L K E , D I E T R I C H e S I E G MUND trovarono nel surrene controlaterale apparentemente immodificato grandi ammassi di simpatogoni indifferenziati. Il grado di differenziazione degli elementi tumorali aumenta con l'aumentare dell'età del portatore. I simpatoblastomi (fig. 345) con le loro cellule più voluminose e chiare, non sono riscontrabili esclusivamente nell'età

Fig- 345Simpatoblastoma. Le cellule sono più voluminose e più ricche di citoplasma che nel simpatogonioma. Nuclei vescicolosi. Maschio di 5 anni. (A.F.I.P., Washington 25, DC., neg. n. 218755-28).

infantile

(KÜSTER, W R I G H T , SCHOLL, ROBERTSON, R I T T E R , G R U B E R e L'osservazione di G R U B E R è interessante anche solo per il fatto che la formazione tumorale, riscontrata in un uomo di 24 anni, aveva partenza dal materiale simpatico dello spazio retroperitoneale e non dal surrene. Tuttavia nel surrene destro si riscontrò una evidente iperplasia di cellule simpatiche scure con nuclei voluminosi, disposte in cordoni e nidi. PETER).

L'ultimo grado della differenziazione è rappresentato nel surrene, come del resto anche negli altri distretti del simpatico, dai ganglioneuromi (fig. 346). Si tratta di tumori rotondi, di consistenza dura, ben delimitati e di colorito grigio-biancastro. Microscopicamente si osserva un reticolo 61

—

KAUFMANN

1, p .

II

962

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

disordinato di fibre nervose amieliniche, contenente cellule delle guaine di Schwann e gruppi di cellule gangliari di aspetto tipico. Inoltre si possono riscontrare nel tumore anche elementi simpatici immaturi, per cui ne risulta una tendenza accrescitiva più marcata. Questi tumori prendono allora il nome di ganglioneuroma immaturo o in caso di comportamento spiccatamente maligno di neuroblastoma gangliocellulare. Analogamente a quanto avviene nella corticale, anche nella midollare si può avere in corso di iperattività cronica, per es. in corso di ipertensione, un'iperplasia diffusa e talora anche nodosa (GOLDZIEHER) con aumento volumetrico dei nuclei e con amitosi come espressione dell'aumentata attività. STAEMMLER ha riprodotto sperimentalmente negli animali una iperplasia midollare mediante avvelenamento cronico da nicotina. Dall'« iperplasia nodosa » descritta da GOLDZIEHER fino al feocromocitoma vero, esistono tutte le forme di passaggio con l'aspetto dell'iperplasia da adattamento: sia in corso di ipertensione renale (WALTHARD, LIEBEGOTT), sia in corso di miocardite cronica con ipertrofia del cuore (DONTENWILL). Si tratta pertanto di tumori iperplaseogeni nel senso di BÜNGELER. Una grande parte dei feocromocitomi sono da considerare tuttavia come tumori disontogenetici, i quali possono essere occasionalmente accompagnati da formazioni tumorali in altri organi (SUZUKI, KAWASHIMA,

HEDINGER,

HELLY,

ZECKWER,

KAHLAU,

BRENNER).

Già nel neonato sono stati descritti feocromocitomi (LIEBEGOTT). LINDE ne osservò uno in un bambino di 5 mesi. Esistono attualmente 16 osservazioni in ragazzi fino a 14 anni (HUBBLE). L ' e t à più avanzata è rappresentata da un paziente di 72 anni. T u t t a v i a la maggior parte dei feocromocitomi si manifesta nel 5 0 decennio (GRAHAM). Dallo studio di GRAHAM su 218 feocromocitomi risulta inoltre che in 172 pazienti era interessato un solo surrene, mentre in 19 pazienti erano interessati entrambi i surreni. In 27 casi, il tumore era extra-surrenale. Nel 90 % dei casi il tumore era anatomicamente benigno. Alcune osservazioni in cui feocromocitomi (HUBBLE) ovvero feocromoblastomi (LÖBLICH) comparvero contemporaneamente in entrambi i surreni e nella catena del simpatico, stanno a favore dell'unità del sistema cromaffine. Macroscopicamente questi tumori sono ricchi di sangue e molli. L a maggior parte di essi ha una capsula consistente con peduncoli vascolari. Spesso però sono malamente delimitati verso i tessuti circostanti. L a grandezza oscilla tra quella di una ciliegia e quella di una mela; BORSCH e JOHNSEN riferiscono su un caso di feocromocitoma del peso di 2000 g. T u t t a v i a non esiste alcun rapporto definito fra volume e attività endocrina. Microscopicamente si riscontra per lo più una struttura alveolare, costituita da cellule epiteliosimili, disposte in cordoni e in piccoli gruppi, con disposizione prevalentemente perivascolare. I nuclei, voluminosi, sono

SURRENI

963

poveri di cromatina e per lo più eccentrici. Si riscontrano frequentemente cellule plurinucleate (WEBER). I setti connettivali sono delicati, possono però essere talora ialinizzati, cosicché si formano aspetti cilindromatosi (KAUFMANN e RUPPANER). Inoltre possono trovarsi inclusioni simili all'ipernefroma e anche rosette di simpatogoni (WEBER, ZINK, FERNANDO e Coli.). Il quadro istologico può essere estremamente variabile nello stesso tumore (fìg. 347).

Fig. 346Ganglioneuroma surrenale con cellule di Schwann fusiformi e gruppi di cellule gangliari. (A.F.I.P., Washington 25, DC., neg. n. 218755-29).

L a cromaffinità del citoplasma, che ha dato il nome a questi tumori, può essere dimostrabile fino a 6 ore dopo la morte e corrisponde al tenore adrenalinico del tumore. SEVKI descrive dei granuli ossifili, dimostrabili col metodo di Giemsa modificato, nelle cellule dei tumori cromaffini, per un tempo più lungo dopo la morte, che però non sono identificabili con la sostanza cromaffìne. Inoltre sia nelle cellule tumorali, sia nei lumi similghiandolari e nei piccoli vasi si riscontrano gocce ialine di grandezza variabile (NORDMANN, ALWALL, WEBER, LIEBEGOTT). In alcuni tumori si riscontrano soltanto queste gocce ialine, mentre la cromaffinità è negativa (fig. 348). LIEBEGOTT classfica i feocromocitomi nei seguenti 3 grappi: 1. Tumori midollari con formazione di adrenalina e noradrenalina, de-

964

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

F i g . 347A s p e t t i d i v e r s i dello stesso f e o c r o m o c i t o m a . V a r i a b i l i t à della disposizione, della f o r m a , del v o l u m e nucleare delle cellule t u m o r a l i . F o r m a z i o n e di cellule g i g a n t i . ( A . F . T . P . , W a s h i n g t o n 24, D C . , neg. 11. 1 1 4 1 5 9 ) .

k j | |

pypQVfl

, % M -

* H

fr*

»

'W

0

*4 i %

^

:

•

c

M

• E * -V. Ir^ £

• .

fe

%

^

•

P

i

**

nf •Eltji^ MWmrl J^l^P i J M b S ^ f

#

1

F i g . 348.

Gocce ialine in un f e o c r o i n o c i t o i n a . [ W E B E R : F r a n k f . Z s c h r .

P a t i i . 60

(1949)].

965

SURRENI

correnti clinicamente con ipertensione parossistica o permanente, con iperglicemia e glicosuria e talora con diabete. 2. Feocromocitomi con prevalente produzione di noradrenalina, nei quali il sintomo fondamentale è l'ipertensione surrenale. 3. Tumori midollari con scarsa maturità dei feocromociti, clinicamente silenti. L a struttura dei feocromocitomi maligni non è distinguibile dai tumori benigni nella maggior parte delle aree. T u t t a v i a si riscontrano anche zone decisamente immature simili ai sarcomi, con cellule più piccole e nuclei ricchi di cromatina. Le metastasi prediligono i linfonodi, il fegato, i polmoni, la volta cranica e la colonna vertebrale (WEBER). In questi tumori non vi è alcun parallelismo fra maturità cellulare e malignità. Come dimostrazione si può citare il fatto che feocromoblastomi decisamente immaturi hanno manifestato un accrescimento nettamente infiltrante soltanto nel caso di NORDMANN e LEBKUCHNER. Macroscopicamente i feocromoblastomi non si differenziano dai feocromocitomi; al massimo hanno una demarcazione meno netta. L a struttura è spesso uguale a quella dei feocromocitomi, tuttavia le cellule sono più piccole e i nuclei più ricchi di cellule (WEBER). L a corteccia surrenale si comporta in modo variabile in corso di tumori della midollare surrenale: può diventare atrofica, m a talora anche diventa più voluminosa e più ricca di lipoidi (HOFFMEYER, THILENIUS). Si riscontrano inoltre frequentemente adenomi corticali (KAHLAU), che potrebbero essere spiegati nel quadro dell'iperplasia da adattamento.

N. TUMORI MESENCHIMALI DEL S U R R E N E I tumori a partenza dallo stroma del surrene sono rari. Si descrivono casi di lipomi unilaterali (BRÙCHANOW, VAN DAM, DIETRICH e SIEGMUND), nei quali è stato riscontrato qualche volta del tessuto mieloide (fig. 349) (MIEREMET e HOPF,

BECKER

e

ROACH).

Inoltre si descrivono linfangiomi ed emangiomi del volume da un pisello fino a una piccola mela, che sono talora cavernosi e compaiono quasi esclusivamente unilateralmente (BOSARD, OBERNDORFER, DE VECCHI, NOWICKI,

VOLKMUTH,

LUKSCHE,

DIETRICH

e SIEGMUND,

MUELLER).

DA

RUGNA osservò un emangioendoteliosarcoma, e inoltre un sarcoma polimorfocellulare. Entrambi i tumori erano bilaterali a partenza surrenale. In entrambi i casi si osservarono peculiari alterazioni degenerative del SNC. Esiste un'osservazione di DIETRICH e NOETHEN SU un fibroxantosarcoma

966

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

metastatizzante. I reperti di melanomi primitivi dei surreni sono di natura dubbia, perché in nessuno dei casi si potè escludere un melanoma primario cutaneo od oculare, benché in seguito alle ricerche di SOLDAN, MASSON, F E Y R T E R , JOHNEN pare si possa ammettere con sicurezza un rapporto fra melanomi e sistema nervoso. L'osservazione di un simpatoblastoma con produzione di melanina, da parte di NOETZELT, potrebbe forse connettere questi reperti. La citazione occasionale di sarcomi globocellulari

Fig. 349Mielolipoma del surrene senza limitazione capsulare verso la corteccia. (A.F.I.P., Washington 25, DC., neg. n. 218755/4).

nella letteratura passata va considerata criticamente, in quanto i simpatogoniomi venivano interpretati come sarcomi a cellule rotonde, finché HERXHEIMER nel 1913 non dimostrò la presenza di fibre nervose. In tempi più recenti sono stati descritti due casi di sarcoma polimorfocellulare ed un caso di sarcoma globocellulare a sede primitiva nei surreni (WALTHER) . Le metastasi in uno o in entrambi i surreni sono molto frequenti (statistica: KITAIN). Il carcinoma bronchiale si localizza in entrambi i surreni con una certa preferenza.

967

SURRF.NI

0 . SISTEMA CROMAFFINE E GLOMO CAROTIDEO (GHIANDOLA CAROTIDEA 0

INTERCAROTIDEA)

Nella sede di espansione del simpatico periferico e soprattutto nelle porzioni addominale e pelvica si osservano gruppi di cellule cromaffini, attive dal punto di vista endocrino, i cosiddetti « paragangli simpatogeni », i quali non si differenziano dalle cellule della midollare surrenale. Prima della pubertà queste formazioni, di cui il neonato ne contiene fino a 40 ( W A T Z K A ) e di cui la più voluminosa è l'organo di Z U C K E R K A N D L situato in corrispondenza dell'origine della arteria mesenterica inferiore, per lo più scompaiono per sclerosi progressiva ed infiltrazione linfocitica. Molto di rado questi gruppi cellulari sono punto di partenza di simpatogoniomi o di tumori cromaffini, con produzione di adrenalina, corrispondenti clinicamente ed anatomicamente a quelli della midollare del surrene. Questi tumori di colorito rosso scuro e di consistenza media sono rivestiti da una capsula connettivale. Nel 1952 O R T E G A riferì su 15 tumori cromaffini dell'organo di Zuckerkandl. L'età dei pazienti era tra 10 e 81 anni. In 7 casi vi era anche ipertensione, mentre negli altri 8 casi non vi era attività endocrina. In un caso, un feocromocitoma, costituito uniformemente da voluminose cellule poliedriche e accompagnato da una sintomatologia clinica di ipertensione, aveva dato metastasi pleuriche. Nella rivista sintetica di G R A H A M , 1951, si trovano, oltre a 4 feocromocitomi dell'organo di Zuckerkandl, anche tumori cromaffini, di cui due a partenza dal simpatico intratoracico, uno da quello celiaco e dodici da quello lombare. Il giorno carotideo, corpicciolo di circa 7 mm. disposto nell'avventizia alla base della biforcazione carotidea, non appartiene al sistema cromaffine. Le sue cellule, al contrario dei paragangli simpatici, non danno alcuna reazione di cromaffinità, non contengono adrenalina e non soggiaciono ad una regressione precoce. Le cellule voluminose, chiare, poligonali e ricche di citoplasma sono disposte a gruppi in un intreccio nervoso proveniente dal glossofaringeo e dal vago. In rapporto alla loro funzione ipotensiva dimostrata sperimentalmente essi vengono considerati come « paragangli parasimpatici » ( D A C O S T A , B E N N I N G H O F F ) . Le cellule del giorno carotideo si conservano difficilmente e poco dopo la morte si coartano. L'impalcatura connettivale aumenta con l'età. Contemporaneamente alle imponenti alterazioni arteriosclerotiche dei vasi, si ha una proliferazione connettivale con riduzione del parenchima, spesso fino alla completa distruzione di questo.

968

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

I vasi del giorno carotideo partecipano nel m o d o consueto all'amiloidosi generalizzata. M E Y E R - A R E N D T osservò fenomeni degenerativi delle terminazioni nervose nel giorno con fusi terminali « smangiati » in corso di dissenteria, sepsi ed endocardite. In corso di tifo, endocardite, rabbia, aortite luetica, sepsi e altre infezioni generalizzate ( D I E T R I C H e S I E G M U N D , P A U N Z ) si osservano infiltrazioni linfocitiche diffuse e a focolaio, come pure plasmacellule sparse. In corso di cirrosi epatica si osserverebbe una sclerosi dell'organo ( P A U N Z ) . L a struttura istologica dei tumori del giorno carotideo, che possono raggiungere anche il volume di un grosso uovo d' oca corrisponde completamente a quella dell'organo normale. I setti connetti vali ricchi di vasi condizionano una struttura tipicamente alveolare. Questi tumori sono in genere benigni; non sono ancora stati osservati in giovani sotto i 18 anni. B Ü N G E L E R li interpreta come iperplasie a d a t t a t i v e di un organo r e c e t t i v o per erronea regolazione nervosa centrale. Le metastasi di tumori glomici maligni nei linfonodi regionali sono estremamente rare ( K R E T S C H M A R , K O P F S T E I N ) .

BIBLIOGRAFIA

AKEEI,

K., Schweiz, med. Wschr. Nr. 37, 1010,

1 9 5 0 . — AICHEL, O., A n a t .

Anz.,

Jena 17, 70, 1900. — AICHEL, O., Arch, mikrosk. Anat. 56, 1, 1900. — ALBRECHT, E . , Verh. Dtsch. Ges. P a t h . 7. T g g . 1904,

153. —

1891. —

rend.

ALEZAIS

e PEYRON,

Compt.

ALEZAIS e ARNAUD, R e v . med. Soc. biol. 38,

745,

1908.

—

11,

283,

ALTSCHULE,

Amer. J. Med. Sc. 198, 17, 1939. — ALWALL e H. B. WULFF, Acta chir. Scand. 96, 337, 1948. — AMBERG, Arch. of. Pediatr. 21, 1904. — ANGEVINE, D. M., Arch. Path. 26, 5 0 7 , 1 9 3 8 . —

ASHBEL, R . e A . M . SELIGMAN, E n d o c r i n o l o g y

49, 1 1 0 , 1 9 5 1 . —

AT-

KINSON, F. R. B., Brit. J. Child. Dis. 35, 96, 1938. — BACHMANN, R., Klin. Wschr. 1, 783,

1939. —

BASTENIE,

Paris 61, 263, 1953. —

P.

A.,

V. CONARD e J.

R. M.

G . e F . J. L A N G , E n d o k r i n o l o g i e 1 4 , H . 4, 2 2 5 , 1 9 3 4 . — S. A f r . M e d . J. 4 7 1 , 144, 218,

1950. —

FRANCKSON,

Presse

BAUMANN e MARINE, E n d o c r i n o l o g y 36, 400, 1945. —

1951. —

BEITZKE,

B E C K E R , B . J. e G . G .

ROACH,

B E H R M A N , H . T . e J. J. G O O D M A N N , J. A m e r . M e d . H., Wien. med. Wschr. Nr. 10/11,

182, 1 9 5 1 . —

med.,

BAYER,

Ass.

BEITZKE,

H., Berliner Klin. Wschr. Nr. 39, 1769, 1909. — BENEKE, R., Beitr. path. Anat. 9, 440, 1890. —

BENNET, H., ST., Proc. Soc. E x p . Biol. M e d . 42, 786, 1939. —

GHOFF, A., Lehrbuch der Anatomie des Menschen, 1942. — BETZ, H., Rev. med. Liege 7, 665, 1952. Wien, 4. Aufl., Urban & Schwarzenberg 1922. — der pathologischen Anatomie, Leipzig 1887. — 384,

1924. —

BITTORF,

H., Die Pathologie

BENNIN

Teil 3, Lehmann, München/Berlin. — B I E D L , Innere Sekretion, BerlinBIRCH-HIRSCHFELD, A., Lehrbucli BIRMAN, Dtsch. Zschr. Chir. 186,

der Nebennieren, Jena 1908. —

BITTORF,

A., Münch, med. Wschr. 73, 1828, 1927. — BITTORF, A., Berliner, klin. Wschr. Nr. 33. 776, 1919. — BITTORF, A., Arch, exper. Path. Pharmak. 75, 1914. — BLOCH, B., Arch. Dermat. Syph. 124, 129, 1918. — BLOCH, B . e LÖFFLER, Dtsch. Arch. klin. Med.

121,

262,

1917.

—

BOGUTH,

W.,

H.

T.ANGENDORFF e E .

TONUTTI,

Med.

Welt,

969

SURREN!

¿0, 408-414, 1951. — B O R C H - J O H N S E N , E., Acta Chir. Scand. 8o, 171, 1937. — B O S zit bei D I E T R I C H e S I E G M U N D , Handbuch der spez. path. Anat. und. Histologie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, Springer, Berlin 1926. — B R E N N E R , O., Quart. J. Med. 22, 121, 1928. — B R E N N E R , O., Münch, med. Wschr. 24, 914, 1938. — B R I G G S , J . N . , J . F . G O O D W I N e A. W I L S O N , Brit. Med. J . 115-117, 4698, 1951. — B R O S T E R , L. R . , A L L E N , V I N E S , P A T T E R S O N , G R E E N W O O D , M A R I A N e B U T L E R , The Adrenal Cortex and Intersexuality, London, Chapenau and Hall 1938. — B R Ü C H A N O W , Zschr. Heilk. 20, 40, 1899. — B Ü N G E L E R , Verh. Dtsch. Path.. Ges. 35. Tgg. 10, 1951. — C A H I L L , G. I-', e M. M. M E L I C O W , J . Urol. 64, 1, 1951. — C H A M O W I T Z , J . e H. F A N G E R , Amer. J . Clin. Pathol. 19, 243, 1949. — C H I A R I , H., Zschr. Heilk 5, 449, 1884. — C I U L L A , l"., Ann. obstetr. ginec. Novembre 1937, Fase, n , S. 1. — C O H E N , H., Amer. J. Path. 22, 157, 1946. — C O P E , O . , J . P. L A B B E , J . W . R A K E R e E. F. B L A N D , J . Clin. Endoer. [2, 875, 1952. — D A C O S T A , C . , N. Y . Med. J . 1914. — C Z E R N Y , Zbl allg. Path. 10, 281, 1899. — VAN DAM, Kwaadaordige Bijuiergezwellen, Inaug. Diss. Amsterdam 1924. — D A R U G N A , D . , Oncologia 3, 119, 1950. — D E L A R U E , J . A . , M O N S A I G N E O N C R . L A U M O N I E R , Presse med. 1446, 1950. — D I E T R I C H , A . , Zbl. allg. Path. 29, Nr. 6, 169, 1918. — D I E T R I C H , A . e N Ö T H E N , zit aus: Handbuch der spez. path. Anat. Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, Springer, Berlin, 1926. — D I E T R I C H , A. e H. S I E G M U N D , Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie, Bd. 8, Drüsen mit innerer Sekretion, Springer, Berlin 1926. — D O B B E R T I N , Beitr. path. Anat. 28, 2 1900. — D O E R N E R , Y . jschr. gerichtl. Med. 26, 272, 1903. — D O H A N , F. C., E. R O S E , J . W. Eiman, E. M . R I C H A R D S O N e H . Z I N T E L , J . Clin. Endocr. 13,415, 1953. — D O N T E N W I L L , W.,Ärztl. Forsch. SARD,

7, 4 1 3 ,

1953. —

DORFMANN,

R.

J., R .

A. SHIPLEY,

S.

SCHILLER

e B.

N.

HORWITT,

Endocrinology 38, 165, 1946. — D O U G H E R T Y , T. F . e K U M A G A I : Endocrinology 48, 691, 1951. — D U G A L , L . P. e M. T H £ R I E N , Endocrinology 44, 420, 1949. — E G E R , W . e H. v. L E S S E N , Beitr. path. Anat. 114, 323, 1954. — V - E U L E R , U . S., Med. Welt. 13, 406, 1951. — F A S S B E N D E , H. G., Endokrinologie, 26, 47, 1949. — F A S S B E N D E R , H. G., Verh. Dtsch. Path. Ges. 32, Tgg. 272, 1948. — F E R N A N D O , P. B., G. H . , C O O R A Y , e R . S. T H A N A B A L A S U N D R A M , Arch. Path. 52, 1951. — F E Y R T E R , F., ViRchows Arcli. path. Anat. 301, 417, 1938. — F E Y R T E R , F . e R . K L I M A , Dtsch. med. Wschr. 39, 1173, 1952. — F L E I S C H E R e P E N Z O L D T , zit. bei D I E T R I C H e S I E G M U N D , Handbuch d. spez. path. Anat. Bd. 8, Drüsen mit. innerer Sekretion, Springer 1926. — F O R B E S , A . B., F . A L B R I G H T , J . Clin. Endoer. 11, 926, 1951. — F O R T I E R , C., F . R . S K E L T O N , P. C O N S T A N T I N I D E S , P. S . T I M I R A S , M. H E R L A N T e H . S E Y L E , Endocrinology 46, 21, 1950. — F R A E N K E L , Zbl. allg. Path. 33, Sonderbeilage 1 9 2 3 . — F R A G A , C., zit aus H A R T M A N e B R O W N E L L , The Adrenal gland, Lea & Febiger, Philadelphia 1949. — F R A N C E , X. E. e C. A. N E I L L , Arch. Dis. Childh. 26, 125, 52, 1951. — F R A N K E L , E . , Münch, med. Wschr. 1441, 1902. — F R Ä S E R , C H . G . F. S . P R E U S S e W . D. B I G F O R D , J . Amer. Med. Ass. 149, 1542, 1952. — F R A Z Ä O , J. V., Arch, portug. sc. biol. 10, Sppl. C. r. Soc. Portug. Biol. 116, 1948. — F R E I C H E L S , L., Frankf. Zschr. Path. 63, 533, 1952. — F R I E D M A N , N . B., Endocrinology 42, 181, 1948. — G A R D N E R , L. J . R . C. S N I F F E N , A. S. Z Y G M U N T O W I C Z , e N . T A L B O T , J . Pediatr., May 1950, S. 808. — G E B A U E R , A. e A . L I N K E , Dtsch. med. Wschr. 14, 456, 1951. — M C G A V A C K , T H . H., Endocrinology 26, 396. 1940. — G H I N S , P., Acta paediatr. Belg. 6, 97, 1952. — G I A M P A L M O , A., Arch. E. Maragliano pat. Genova 2, 120, 1947. — V - G I E R K E , E., Erg. allg. Path. 10, 511, 1904. — G I L B E R T - D R E Y F U S S e M. Z A R A , Bull. Soc. med. hop. Paris 67, 660, 1951. — G I R O D E , Bull. Soc. anat. Paris 65, 1890. — G O L D N E R , M. G., J. Clin. Endoer. 7, 716, 1948. — G O L D Z I E H E R , M., Wien. klin. Wschr. 22, 809, 1910. — G O L D Z I E H E R , M., Verh. Dtsch. Path. Ges. 15, Tgg. 249, 1912. — G O L D Z I E H E R , M., Virchows Arch. path. Anat. 280, 749, 1931. — G O R D O N , A. K . , Proc. Path. Soc. 17, 59, 1915. — G R A H A M , L. S., Surg. Gyn. Obstetr. 92, 105, 1951. — G R A H A M , L. S., Cancer News ( N . Y.) 6, 149, 1953.

—

GREEP, R. O.,

Ann.

N. Y .

Acad. Sc. 59, 596, 1946.

—

GRUBER, G.

B., Beitr.

97°

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

path. Anat. 109, 5 1 1 , 1947. — GRUBER, G. B . e A PETER, Verh. Dtsch. Path. Ges. 34, T g g . 1 7 7 , 1 9 5 0 . — GSELL, O. e E . UEHLINGER, B e i t r . K l i n . T b k . 8 3 , H . 2 , 2 1 , 1 9 3 3 . — GÜNTZ, E . , F r a n k f . Z s c h r . P a t h . 40, 490, 1 9 3 0 . — HALL, T H . C . , B . H . MCCRACKEN e G . W . THORN, J . Clin. E n d o c r i n . 1 3 , 2 4 3 , 1 9 5 3 . — HALSCHEIDT, W . , Z s c h r . ges. I n n . M e d . H . 3/4, 1 1 6 , 1 9 4 9 . — HARRIS, CH. F . e E . F . SCOWEN, A r c h . D i s . C h i l d 26, 4 2 3 , 1951. —

HARRISON, R . J . e D . ABELSON, Brit. Med. J .

1, 3 0 3 ,

1952. —

HARTMANN,

G., Verh. Dtsch. Path. Ges. 36. Tgg. 386, 1952. — HARTMAN e BROWNEL, The Adrenal G l a n d , L e a & F e b i g e r . P h i l a d e l p h i a 1 9 4 9 . — HARTMANN, F .

A.,

K.

A . BROWNELL

e A. A. CROSBY, Amer, J . Physiol. 98, 674, 1 9 3 1 . — HECHT, Zbl. allg. Path. 2 1 , 247,

1910.

—

HECHTER,

O,

Endocrinology

42,

285,

1948.

—

HEDINGER,

CH.,

Frankf. Zschr. Path. 7, 1 1 2 , 1 9 1 1 . — HEDINGER, CH., Schweiz, med. Wschr. Nr. 17, 465, 1 9 5 4 . — HELLY, M ü n c h , m e d . W s c h r . 60, 1 8 1 1 , 1 9 1 3 . — HELMREICH, W . , B e i t r .

path. Anat. 109, 5 1 1 , 1947. — HERXHEIMER, G., Erg. allg. Path. 11, 291, 1907. — HERXHEIMER, G., Erg. allg. Path. 12, 566 1908. — HERXHEIMER, G., Beitr. allg. Path. 5 7 , 1 1 2 , 1 9 1 4 . — HETT, G . , Z s c h r . m i k r o s k . - a n a t . F o r s c h . 1 3 , 428, 1 9 2 8 . — HOELSCHER,

B., Arch. Path. 52, 378, 1 9 5 1 . — HOFFMEYER, J., Virchows Arch. path. Anat. 302, 627, 1938. — HOLL, G., Dtsch. Zschr. Chir. 226, 227, 1930. — HUBBLE, D., Arch. Dis. C h i l d . 26, N r . 1 2 8 , 3 4 0 , 1 9 5 1 . — HUTCHINSON, Q u a r t . J . M e d . 1, 3 3 , 1 9 0 7 . — ILBERG, G . ,

Arch. Psychiatr. 34, H . 1, 1-32, 1902. — INGLE, D. J., Amer. J. Physiol. 124, 369, 1938. — ISSAK, M., Nebennierenblutungen bei Neugeborenen, Inaug. Diss. Köln 1922. — IWABUCHT, T., Beitr. path. Anat. 70, 440, 1922. — JANOWSKI, W., Primary suppuration, of both suprarenal glands, Lancet London 1898. — JAURROS, C., Progr. clin. Madrid 122, 252, 1922. — JOHNEN, Habil. Schrift. Freiburg 1938. — JOHNSON, S. e B . HÖGBERG, Nature London 169, 286, 1952. — JORES, A., Klinische Endokrinologie, 3, Aufl., Springer 1949. — KAHLAU, Frankf. Zschr. Path. 50, 86, 1936. — KARSNER, H. T., Tumors of the Adrenal, Sect. 8, Fasc. 29, A. F . I. P. Washington, D. C. I 9 5 ° - — KAUFMANN e R U P P A N E R , D t s c h . Z s c h r . C h i r . 8 0 , 2 5 9 , 1 9 0 5 . — KAWASHIMA, K . ,

Virchows Arch. path. Anat. 203, 66, 1 9 1 1 . — KIEF, H., Zbl. allg. Path. 87, 387, 1 9 5 1 . — KITAIN, H., Virchows Arch. path. Anat. 238, 289, 1 9 1 2 . — KLINGE, F.,Verh Dtsch. Path. Ges. 32. Tgg. 270, 1948. — KLOOS, K . , Verh. Dtsch. Path. Ges. 32, Tgg. 1948, 176. — KLOSE, H., Arch. klin. Chir. 1 2 1 , 689, 1 9 1 4 . — KOHN, A., Arch. mikr. Anat. 102, 1 1 3 , 1924. — KOKUBO, K., Zbl. allg. Path. 14, 667, 1903.—-KOPFSTEIN, Wien. Klin. Rdsch. 22/23, 337 1895. — KOWALEWSKY e BASTENIE, Presse m£d. 799, 1950. — KRETSCHMAR, Über eine Geschwulst der Glandula carotica, Inaug. Diss. Giessen, 1893. — KUNDRAT, zit.: Handbuch der spez. path. Anat. B d . 8, Drüsen mit innerer Sekretion, Springer 1926. — KÜSTER H., Virchows Arch. path. Anat. 180, 1 1 7 , 1 9 0 5 . — KYRLE, P . , Z s c h r . U r o l . H . 9, 3 5 8 , 1 9 4 1 . — LAESCHKE, R . , Z s c h r . m i -

krosk.-anat. Ersch. 57. H. 1, 1, 1 9 5 1 . — LANDAU, E . , Internat. Mschr. Anat. Physiol. 24, 431, 1907. — LANDAU, E . , Frankf. Zschr. Path. 2, 26 1 9 1 2 . —LANDAU, E . , Verh. Dtsch. Path. Ges. 16. Tgg. 307, 1 9 1 3 . — LANDAU, E . Die Nebennierenrinde, J e n a 1915.

—

LANGER,

E.,

Beitr.

path.

Anat.

112,

251,

1952.

—

LAQUEUR, G . L . ,

Stanford. Med. Bull. 9, 76, 1 9 5 1 . — LEEMANN, C., Beitrag, zur. Nebennierentuberkulose, Inaug. Diss. Zürich 1940. — LEVY, Über das Verhältnis der Nebennierenrinde bei Hydrocephalus congenitus, Inaug. Diss. Berlin. 1 9 1 3 . — LEWIN, G., Ibid. 630, 1885. — LEWIN, G., Charite-Ann. 17, 536, 1892. — LIEBEGOTT, G. Beitr. path. Anat. 1 0 9 , 9 3 , 1 9 4 4 . — LIEBEGOTT, G . , V e r h . D t s c h . P a t h . Ges. 3 4 . T g g . 304, 1 9 5 0 . — LIEBE-

GOTT, G., Verh. Dtsch. Path. Ges. 36. Tgg. 2 1 , 1952. — LISSER, H., Endocrinology 20, 5 6 7 , 1 9 3 6 . — LISSER, H . , U. M i t a r b . : E n d o c r i n o l o g y 1 8 ,

3 3 3 , 1 9 3 4 . — LÖBLICH, V i r -

chows Arch. path. Anat. 324, 202, 1953. — LOESCHCKE, Münch, med. Wschr. Nr. 1, 48, 1 9 1 0 . — LOHMANN, D t s c h . m e d . W s c h r . N r . 4, 1 3 8 , 1 9 5 0 . — LOHMEYER, K . , Me-

dizinische Stuttgart, Nr. 10, 3 1 5 , 1952. — LUBARSCH, Erg. allg. Path. 3, 488, 1896. — LUKSCH, F . , Beitr. path. Anat. 62, 204, 1916. — LUNDSGAARD, CH., Virchows Arch.

971

SURRENI

p a t h . A n a t . 210, 164, 1912. — 18, 4 7 9 , 1 9 3 4 . —

MARANÓN, G . , P .

SALA e A R G U E L L E S ,

MARCHAND, B e i t r . z. w i s s e n s c h a f t l . M e d . 1 , 5 3 7 , 1 8 9 1 . —

J . B A R B E T , S . H É B E R T , A . ROUSSEL e F . HOROWITZ, A r c h . 1952. —

Endocrinology

fran?.

MARIE, J.,

P é d i a t r . 9,

785,

MARQUARDT, P. e E . CARL, N a t u r w . 210, 1952. — M A R T E N , M. E. e L . M. M E Y E R

A m e r J. Path. 40, Nr. 4, 1940. — MASSON, Ann. anat. p a t h . 417, 1926. — MATERNA, A., Virchows Arch. path. A n a t . 227, 235, 1920. — MATERNA, A., Zbl. allg. Path. 33, 44, 1928. — MATERNA, A., Zschr. Konstit.lehre 9, 1, 1923. — MATHIAS, E . , Virchows Arch. path. Anat. 236, 424, 1922. — MERZ, W . R . e A. AUFDERMAUR, Schweiz, med. Wschr. Nr. 22, 590, 1952. —MEYER-ARENDT, J., Frankf. Zschr. P a t h . 59, 389, 1947/48. — MEYER, R., Zschr. Geburtsh. S t u t t g a r t 38, 315,11.542, 1898. — M E Y E R , R., Zschr. Geburtsh. Stuttgart 46, 1901. — MEYER, R . , Virchows Arch. path. A n a t . 171, 443, 1903. — MIEREMET e HOPF, zit.: H a n d b u c h der spez. path. Anat. B d . 8, Drüsen mit innerer Sekretion, Springer, Berlin 1926. — MILLER, J. W . , Zbl. allg. Path. 34, 85, 1924. —

M I L L O T , J . e J . M A G N E , A r c h . m a l . c o e u r 43, 2, 1 2 9 , 1 9 5 0 .

—

MILOSLAVICH,

E., Zbl. allg. Path. 30, 465, 1919/20. —MITTELBACH, M. e P. SZEKELY, Frankf. Zschr. Path. 47, 517, 1935. — MOHR, R., Beitr. path. A n a t . 47, 202, 1910. — MORETTI, I., Arch. Vecchi anat. pat. Firenze 14, 831, 1950. — MORTENSON, H. e L . MURPHY, J. Urol. 65, Nr. 5. 1951. — MUELLER, M., Virchows Arch. path. A n a t . 290, 177, 1933. — NEUSSER e WIESEL, Die Erkrankungen der Nebenniere, 2. Aufl., Wien-Leipzig 1910. — NICHOLSON, W . M., Bull. Johns Hopkins Hosp. 58, 405, 1936. — NOETZEL, H., Frankf. Zschr. Path. 52, 511, 1938. — NORDMANN e LEBKÜCHNER, E . , V i r c h o w s Arch. path. A n a t . 280, 153, 1931. — NOWICKI, W . , Virchows Arch. path. Anat. 207, 338, 1912. — OBERNDORFER, S., Virchows Arch. path. A n a t . 159, 179 1900. — ODENTHAL J., Endokrinologie 29, H. 5/6 305, 1952. — O'DONNEL, W . M., Arch. Int. Med. 86, 266, 1950. —

O ' D O N N E L , W . M . e S . S . F A J A N S , M i c h i g a n M e d . N e w s 1 6 , 7,

169, 1950.

— OPPENHEIMER e SILVER, Transact. Ass. Amer. Physicians 52, 146, 1937. — ORTEGA, P . jr., A . M. A . Arch. Path. 53, 78, 1952, — OTTO, zit.: Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie, B d . 8, Drüsen mit innerer Sekretin., Springer, Berlin 1926. — OVERZIER, C., Virchows Arch. path. A n a t . 314, 665, 1947. — OVERZIEOR, C., Ä r z t . Wschr. 392, 1948. — OVERZIER, C., Zschr. mikrosk.-anat. Forsch. 56, 267, 1950. — PAUNZ, L., Virchows Arch. path. A n a t . 241, 76, 1923. — PAUNZ, TH., Virchows Arch, path. A n a t . 242, 138, 1923. — PAISSEAU, G. e H. LEMAIRE, Presse méd. Paris 24, 545, 1916. — PEIPER, H . J., Über Phäochromozytome, Inaug. Diss. Mainz. 1952. — PEPPER, Amer. J. Med. Sc. 121, 287, 1 9 1 1 . — PETERS, J. TH., Virchows Arch. path. A n a t . 231, 467, 1921. — J.

HOREAU,

J.

PFEIFFER, H . , ZSCHR. e x p e r . M e d . 10, 1, 1 9 1 9 . —

KerNEis M .

HARDY

e U.

GUINOT,

J.

RANGER,

Bull.

PICARD,

Soc.

méd.

R.,

höp.,

Paris 68, 72, 1952. — PICK, L., Berlin, klin. Wschr. Nr. 1, 16, Nr. 2, 67, 1912. — P i c o ESTRADA, O., R e v . med. Rosario 30, 807, 1940. — POLL, H., Hertwichs Handbuch der Entwicklungsgeschichte der Wirbeltiere, B d . 3, Teil 1, Jena 1906. — POLL, H., Berlin. K l i n . Wschr. Nr. 42, 1973, 1909. — POTTER, E . L., P a t h o l o g y of the fetus and the newborn, Chicago, 1952. — PRIOR, C., R i v . anat. pat. oncol. 4, 6, 741, 1951. — PROCTOR, E . L . e A . J . R A W S O N , A m e r . J . C l i n . P a t h . 2 1 , N r . 2, 1 9 5 1 . — P R Y M ,

P.,

Frankf. Zschr. P a t h . 14, 409, 1913. — PRYM, P., Frankf. Zschr. Path. 22, 1 1919. — RAAB, W . , W i e n Zschr. inn. Med. 31, 241, 1950. — RANANAVARE, M. M., Indian. J. Med. S c . 6, 2 0 9 1 9 5 2 . —

R I C K E R , G . , Z b l . a l l g . P a t h . 7, 3 6 4 , 1 8 9 6 . —

RICHERS,

Zwei Beiträge zur Frage des primären Melanoms der Nebenniere. Inaug. Diss. 1931, —

K.,

Kiel

R I G L E R , R . , M . HOLZBAUER e W . ROSENKRANZ. W i e n . k l i n . W s c h r . N r . 35/36,

672, 1952. — RITTER, S. A., Amer. J. Path. 1, H . 5, 1925. — ROBERTSON, Virchows Arch. path. Anat. 317, 315, 1949. — ROHOLM, K . e G. TEILUM, A c t a med. Scand. 3, 190, 1942. — RÜHL, R., Frankf. Zschr. Path. 62, 486, 1951. — SADOWNIKOW, W . , Virchows Arch. path. Anat. 317, 315. 1949. — SARASON, E . L., Arch. path. A n a t . 35, 373, !943- —

SAYERS, G . , A m e r . J. M e d . 10, 539, 1 9 5 1 . —

SELBERG, W . , M e d . K l i n . ,

972

ANATOMIA PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

Nr. io, 429, 1947. — SELYE, H., T e x t b o o k of Endocrinology, Montreal, Canada 1949. — SELYE, H., A n n u a l R e p o r t on Stress, A c t a inc. Medical Publishers, Montreal^ Can. 1 9 5 1 . — SELYE, H., Amer. J . Physiol, 122, 347, 1938. — SELYE, H., Endocrinology 18, 81, 1936. — SELYE, H., J. Canad. Med. Ass. 34, 339, 1936. — SELYE, H . , N a t u r e (London) 138, 32, 1936. — SELYE, H., Endocrinology 21, 169, 1937. — SELYE, H., Lancet 250, 942, 1946. — SEVKI, K.R Virchows Arch. p a t h . Anat. 294,65, 1934. — SIKL, H . , J . P a t h . 60, 3 2 3 1948. — SKELTON, F . R . e G . FORTIER, C a n a d . J . M e d . Sc.

29, 176, 1 9 5 1 . — SIMMONDS, M., Virchows Arch. p a t h . A n a t . 170, 242, 1902. — SIMMONDS, M., Virchows Arch. p a t h . Anat. 172, 480, 1914. — SIMPSON, S. L. e C. A. JOLI., Endocrinology 22, 205, 1938. — SOLDAN, Arch. klin. Chir. 59, 261, 1899. — Soös, J . e - K . DETREHAZY, F r a n k f . Zschr. P a t h . 65, 520, 1954. — SPRAGUE, R . G., Blakiston C y . 384, 1 9 5 0 . — S T A E M M L E R , M . , D t s c h . m e d . W s c h r . 50, I960, 1 9 3 2 . — STAEMMLER,

M., Beitr. p a t h . A n a t . 91, 30, 1933. — STAEMMLER, M., Virchows Arch. p a t h . A n a t . 316. 476, 1949. — STEEGS, H., F r a n k f . Zschr. P a t h . 63, 209, 1952. — STEINBISS, Virchows Arch. p a t h . Anat. 262, 286, 1926. — STIEVE, H., Dtsch. Gesd.wes. I , H . 18, 5 3 7 , 1 9 4 6 . — S U D D S , M. V. N.: E n d o c r i n o l o g y I , 1 1 6 1 , 1 9 5 0 . — SUSMAN, W . , E n d o c r i n o l o g y

26,895, !94Ö.—SULMAN, F. G.,

Lancet

26, 3 8 3 , 1 9 3 6 . — SUSMAN, MCGAUGHET

e TORRANCE, J . Comp. P a t h . 42, 269, 1929. — SUZUKI, S., Berlin, klin. Wschr. Nr. 35. 1623, 1910. — SCHABERT A., e STRAUB, M., Docum. Neerl. Indones. morb. trop. 5, 49, 1953. — SCHEEL, O., Virchows Arch. p a t h . Anat. 192, 494, 1908. — SCHMIDT, M. 15., Virchows Arch. p a t h . Anat. 254, 606, 1925. — SCHMORL, G., Beitr. p a t h . A n a t . 9, 523, 1891. —

SCHMORL e K O C K E L , B e i t r . p a t h . A n a t .

1 6 , 9 3 9 , 1 8 9 7 . — SCHULZE,

E.,

Klin. Wschr. 17, 265, 1947. — SCHWARZ, L., Totale Verkalkung und partielle Verknöcherung beider Nebennieren mit plötzlichem Tod, Inaug. Diss, Breslau 1 9 1 5 . — SCHWYZER, F . , N . Y . M e d . J . 10, 1898. — TAYLOR, A., A. ALBERT e R .

G . SPRAGUE,

Endocrinology 45, 335, 1949. — THILENIUS, I n a u g . Diss. F r a n k f u r t / M a i n 1927. — THOMAS, E., Beitr. p a t h . Anat. 50, 283, 1 9 1 1 . — THOMAS, L., Bull. Ass. franc, cancer 1 6 , N r . 4, 1 9 2 7 . — T H O M P S O N e E I S E N H A R D T , J , C l i n . E n d o e r .

3, 445,

1943.—THORN,

G. W . S. S. DORRANCE e E . Day., T r a n s a c t . Ass. Amer. Physicians, 57, 199, 1942. — TONUTTI, E . , P h a r m a z i e 4, 4 4 1 , 1 9 4 9 . — TONUTTI, E . , X . m e d . W e l t

42,

28

1950.

—

TONUTTI, E., Klin. Wschr.. Nr. 27, 569, 1949. — | TONUTTI, E . Endokrinologie 28, 1 , 1 9 5 1 . — TONUTTI, E., Verh. Dtsch. P a t h . Ges. 36. Tgg. 123, 1952. — TOEPFER, H., A r c h . G y n ä k . 1 1 2 , 342, 1 9 2 0 . — TORRES, M . , E . DUARTE, G u i M Ä R E s e L . F . MOREIRA,

Amer. J. P a t h . 28, 145, 1952. — UEHLINGER, E., Helvet. med. a c t a 14, 4/5, 1947. — ULRICH, A., Beitr. p a t h . A n a t . 18, 589, 1895. — UOTILA, U. e A. PEKKARINEN, Acta endoer. K ' h v n . 6, 1, 23, 1 9 5 1 . — DE VECCHI, B., Virchows Arch. p a t h . Anat. 200, 1 5 1 , 1 9 1 0 . — V E I T , B . , VIRCHOWS A r c h . p a t h . A n a t . 2 3 8 , 2 6 9 , 1 9 2 2 . — V E R Z A R , F . ,

Die F u n k t i o n der Nebennierenrinde, B e n n o Schwabe & Co., Basel 1939. — VERZAR, F., L e h r b u c h der inneren Sekretion, Ars. Medici L ü d i n AG. Liestal 1948. — VILLIAUMEY, J . , Bull. med. Paris 65/3, 55, 1 9 5 1 . — VOLKMUTH, Über Angiome der Nebenniere, Inaug. Diss. B o n n 1920. — WALDORF, C. P., REFORZO e J. MEMBRIVES, P r e n s a med. a r g e n t . 23, 247, 1936. — WALTHER, K r e b s m e t a s t a s e n , Benno Schwabe & Co., Basel 1948. — WARTHIN, A. S., A n n . m e d . i n t . 3, 6 2 1 , 1 9 2 9 . — WATZKA, M., D i e

Paragan-

glien, H a n d b u c h der mikroskopischen A n a t o m i e des ¿Menschen IV/4, 1943. — WATZKA, M. e J . H . SCHARF, Zschr. Zellforsch, 36, 1 4 1 , 1 9 5 1 . —WEBER, H . W., F r a n k f . Zschr. P a t h . 60, 228, 1949. — WEBER, H . W., F r a n k f , Zschr. P a t h . 63, 1 1 3 , 1952. — WEGELIN, Verh Dtsch. P a t h . Ges. 15. Tgg. 255, 1 9 1 2 . — WEISSENFELD, Beitr. p a t h . Anat. 70, 516, 1922. — WELIS, B. B. e E . H . KENDALL, Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. 15,

133,

1940. —

WELLS, H. G. e E . M.

HUMPHREYS, J . A m e r . M e d . Ass.

109,490,

1937. — WERTHEMANN, A., Schweiz, med. Wschr. Nr. 10, 218 1935. — WHITE, T r a n sact. N. Y . Acad. Med. 13, 264, 1 9 5 1 . — WIESEL, J . , S. ber. Akad. Wiss. Wien, Math.naturwiss. Kl. I I I , 108, 257, 1899. — WILKE, J b . Kinderhlc., Berlin 20, 208, 1909.

973

L'IPOFISI W I L K I N S L., J. C l i n . E n d o e r . 8, n i , HOWARD, Endocrinology

1948. —

W I L K I N S , L., W . F L E I S C H M A N N e J .

26, N r . 3, 3 8 5 , 1 9 4 0 . —

W I N K L E R , K., G e w ä c h s e d e r

E.

Neben-

niere, Fischer, Jena 1909. — WINGRADOW, Ref. E r g . allg. P a t h . 5, 650, 1898. — W O L F SON, S., Zur F r a g e der Nebennierenapoplexie mit. besonderer B e r ü c k s i c h t i g u n g des W'.-F.-Syndroms, Inaug. Diss. Zürich 1934. — WRIGHT, J. H . J. E x p e r . Med. 12, Nr. 4, 556, 1 9 1 0 . —

Z A H N , J., S c h w e i z m e d . W s c h r . N r . 20, 480, 1 9 4 8 . —

F r a n k f . Zschr. P a t h . 64, 100, 1953. — —

ZANDANELL,

E.,

ZANDER, R . , Beitr. p a t h . A n a t . 7, 489, 1890.

ZARROW, M . X . e W . L. M O N E Y , E n d o c r i n o l o g y 44, 345, 1945. —

ZECKWER,

Boston

Med. Surg. J. 193, 254, 1925. — ZINCK, K . H., V e r h . D t s c h . P a t h . Ges. 30, T g g . 479. 1937. — ZUM BUSCH., J. P., Dtsch. med. W s c h r . 55, 323, 1927.

CAPITOLO

III

L'IPOFISI

A . DISTURBI DI SVILUPPO L a complicata evoluzione dell'ipofisi favorisce diversi tipi di malformazioni. In tal modo è comprensibile come la sede e la forma dell'organo dipendano essenzialmente dallo sviluppo della base cranica e del cervello. Negli an encefali accade frequentemente che il canale cranio-faringeo rimanga aperto e che in tal modo, tra il pavimento della sella turcica e la parte inferiore dello sfenoide, permanga una comunicazione, la quale può contenere, oltre a vasi e tessuto connettivo, anche isole di tessuto adenoipofisario. Inoltre la terminazione faringea, se sviluppata in modo particolarmente accentuato, può in certi casi far sporgere a mo' di polipo la mucosa del faringe (KOHN, HABERFELD). Il canale può talora essere aperto anche in casi di acromegalia e gigantismo. Nell'anencefalia è spesso difficile trovare ad occhio nudo l'organo ipoplastico. Mentre tuttavia per lo più riesce la dimostrazione di tessuto del lobo anteriore, il lobo posteriore può o mancare completamente o essere di dimensioni microscopiche. L a mancanza di unione con il diencefalo rende conto di alterazioni nello sviluppo della corteccia surrenale, anche con adenoipofisi intatta. T u t t a v i a per lo più il lobo anteriore è povero in parenchima, mentre gli ampi vasi in esso contenuti sono rigonfi di sangue. I Di rado la neuroipofisi può essere in posizione extrasolare alla base dell'encefalo, e si trova in connessione col lobo anteriore, mediante un peduncolo che passa attraverso l'opercolo. RATZENHOFER attribuisce la causa della separazione all'azione costrittiva del mesoderma circostante. Nel caso di una sella malformata, stretta e corta, una parte dell'ipofisi può sporgere

974

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

al di là di un restringimento a cintura sul diaframma (KRAUS) . Tali distrofie possono essere responsabili di gravi disordini endocrini come nanismo, distrofia adiposo-genitale, morbo di Simmonds (HEDINGER e Coli.). Accanto alle lacune ripiene di colloide, che compaiono nella pars intermedia come resti della cavità ipofisaria, nel lobus infundibuli, nel lobo anteriore e nella zona intermedia si trovano con relativa frequenza piccole cisti che sono rivestite del tutto o in parte da epitelio ciliato. Esse giacciono sempre sulla linea mediana e derivano, come le piccole ghiandole tubulari

Fig. C u m u l i di epitelio piatto

350.

( c u m u l i di E r d h e i m ) n e l l ' i n f u n d i b o l o .

che possono trovarsi al polo inferiore del lobo posteriore, dall'epitelio della cavità buccale. In rari casi, per ristagno di secreto, tali cisti possono divenire abbastanza voluminose da provocare alterazioni funzionali (H. MEYER, v . BALO, SMITH e BUCY). A l t r i d e r i v a t i del c a n a l e c r a n i o - f a r i n g e o

sono i cumuli di epitelio piatto di Erdheim (fig. 350), che secondo ROMEIS si trovano nell'8o % di tutte le ipofisi, secondo MOSINGER in circa il 40 % , soprattutto nel lobus infundibuli, più raramente sulla superficie superiore del lobo anteriore e solo sporadicamente nella zona intermedia. Esse possono, per colliquazione centrale, formare cisti e diventare il punto di partenza dei cosiddetti tumori del dotto ipofisario « craniofaringiomi » (v. pag. 995). Non mostrano mai corneificazione. E . J . K R A U S descrive cordoni cellulari nastriformi formati da cellule cilindriche alte e strette, che si appoggiano a palizzata alle pareti vasali ed ai

975

L'IPOFISI

setti c o n n e t t i v a l i e c o m p a i o n o p a r t i c o l a r m e n t e nelle p a r t i l a t e r a l i del l o b o anteriore. S e c o n d o la s u a opinione esse sono resti p a r e n c h i m a l i indifferenziati del periodo embrionale e p e r q u e s t o le denomina « cellule f e t a l i ». N e l l a p a r s intermedia, più di r a d o n e l l a c a p s u l a o nella neuroipofisi, si t r o v a n o nidi di linfociti, c h e secondo SHANKLIN a r r i v a n o sino a 0,1 m m . di d i a m e t r o e si trov a n o in circa il 20 % nelle donne, negli uomini in circa il 40 % dei casi (ZANCHI). A n c h e q u e s t i noduli v e n g o n o i n t e r p r e t a t i c o m e realizzazione di corrispondenti p o t e n z e t e s s u t a l i del seno b o c c a l e (KRAUS, SHANKLIN).

B. ATROFIA, DEGENERAZIONE Nella vecchiaia l'ipofisi diventa in generale più piccola. Mentre le cellule alfa diminuiscono in numero, volume e granulazioni, nei vecchi predominano le cellule beta. L'interstizio è per lo più modicamente aumentato. V. TÒRNE studiando ipofisi di donne, ha trovato un diametro del nucleo cellulare costante durante tutta la vita nelle cellule a, in aumento fino alla metà della vita e poi di nuovo in diminuzione nelle cellule gamma. Le opinioni che BERBLINGER manifestò sulla relazione tra malattie ipertensive e aumento di cellule basofile nell'ipofisi, già a partire dal ventesimo anno, possono ritenersi essenzialmente fondate dalle conoscenze sul ruolo della corteccia surrenale per la pressione sanguigna quando si veda nelle cellule beta le cellule produttrici dell'ACTH. L'immigrazione di cellule beta nel lobo posteriore, che avviene a poussées durante la vita (v. fig. 355) è di frequente riscontro negli uomini più anziani. In relazione a questo fenomeno esiste un aumento nella neuroipofisi del fine pigmento bruno non ferroso. O c c a s i o n a l m e n t e c o m p a i o n o nella zona i n t e r m e d i a e nel l o b o dell'infund i b u l o cellule p a r t i c o l a r m e n t e v o l u m i n o s e , c o n fini g r a n u l a z i o n i eosinofile — d e n o m i n a t e « oncocìti » d a HAMPERL — che possono essere o s s e r v a t e similm e n t e in altri organi epiteliali (v. tiroide p a g . 891, p a r a t i r o i d e p a g . 1023). M o l t i indizi indicano che queste cellule sono f u n z i o n a l m e n t e i p o a t t i v e . HAMPERL v e d e in esse u n a f o r m a d i t r a s f o r m a z i o n e di e l e m e n t i già p r i m a differenziati. I n q u e s t o senso parla a n c h e l ' o s s e r v a z i o n e f a t t a d a PRIESEL e LÒFFLER di piccoli g r u p p i di oncociti nel lobo posteriore, d o v e si d e v e t r a t t a r e di cellule b e t a t r a s f o r m a t e . P o i c h é q u e s t i oncociti c o m p a i o n o s o p r a t t u t t o in uomini anziani, essi d e v o n o essere r a g g r u p p a t i nei processi atrofici d e l l a v e c chiaia

(bibl.

ERDHEIM,

PRIESEL,

LÒFFLER,

DAYTON,

KRAUS,

HAMPERL).

Poiché all'ipofisi è impedito uno spostamento in basso dal pavimento osseo della sella, essa è fortemente sottoposta a modellazione da parte della pressione liquorale ed encefalica. Una lieve escavazione della superficie superiore dell'ipofisi compare già normalmente nei periodi più avanzati

976

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

della vita. Per aumento di lunga durata della pressione liquorale e prominenza dell'infundibolo si può arrivare ad una rilevante atrofia da compressione della ghiandola. In certi casi l'organo assume forma a v e t r o di orologio e allora le t r a v a t e cellulari sono assottigliate e interrotte parallelamente alla direzione della pressione. Gli elementi cellulari dell'adenoipofisi sono atrofici, le cellule stipiti e le cellule principali sono aumentate, per contro le cromofile sono diminuite e contengono sostanze lipidiche. L a struttura della neuroipofisi non è apprezzabilmente alterata. Piccole necrosi puntiformi nel peduncolo ipofisario sono descritte da KRAUS in seguito ad azioni meccaniche, in casi di ipertensione cerebrale cronica. U n 'atrofia da compressione può prodursi inoltre nell'ipofisi per cisti situate nel peduncolo ipofisario (KOCHT: donna di 52 anni con mixedema in corso di cosiddetta « tiroidite sclerosante » v. pag. 875, MANTIVI: donna di 48 anni con obesità). A n c h e carotidi dilatate per arteriosclerosi d'alto grado e curvate ad arco medialmente, aneurismi della carotide ed empiemi del seno sfenoidale possono con la loro pressione condurre ad atrofia del parenchima (SIMMONDS, ERDHEIM). Ma, strano a dirsi, nell'ipertensione cronica conseguente a processi che riducono la capacità intracranica, il lobo anteriore è ingrossato secondo le ricerche di KRAUS in circa l'8o % dei casi. Gli elementi cromofili, particolarmente le cellule alfa, sono diminuiti, e le cellule g a m m a aumentate. Contemporaneamente si produce un'iperplasia della corteccia surrenale. Per altro appare controverso se ancor oggi si sia autorizzati a mettere in relazione questi reperti con la pressione cerebrale in quanto tale. P i u t t o s t o le alterazioni iperplastiche del lobo anteriore e della corteccia surrenale devono essere raggruppate nella sindrome di adattamento di SELYE; tanto più che la maggior parte dei casi di KRAUS era deperita ed alterazioni di questo tipo possono comparire già in occasione di digiuno (v. pagg. 950 e 977). Pure KRAUS notò che un' iperplasia dell'adenoipofisi (e della corteccia surrenale) compariva soltanto se né la base del diencefalo né il peduncolo ipofisario erano distrutti da un tumore: altrimenti l'adenoipofisi era regolarmente impicciolita con contemporanea diminuzione degli elementi cromofili ed aumento delle cellule gamma. L a sindrome d ' a d a t t a m e n t o h a appunto per presupposto, come ogni regolare funzione ipofisaria, l'integrità di diencefalo, peduncolo ipofisario, neuroipofisi ed adenoipofisi. RASMUSSEN riferisce di un uomo di 46 anni, al quale a causa di un'ipertonia maligna fu sezionato il peduncolo ipofisario. Cinque mesi più tardi si t r o v a un'atrofia dell'adenoipofisi con fibrosi! Corrispondentemente compaiono dopo lesioni del diencefalo e del peduncolo ipofisario anche gravi alterazioni funzionali dell'adenoipofisi e di altre ghiandole endocrine da essa dipendenti fino alla cachessia di SIMMONDS. In questi casi l'adenoipofisi è per lo più i n t a t t a anatomicamente ad un esame grossolano, m a per la grandezza e la composizione delle cellule colpita nel senso di

un' atrofia

(HÓSSLINGER

e

STRICKER,

LANG,

MYLIUS,

BERBLINGER,

L'IPOFISI

977

FRITZSCHE, J A F F É , HEIM, KUSCKO e SEITELBERGER, B A K E R ) . Anche una grossa cisti colloide come nel caso descritto da KIYONO può, per interruzione della continuità tra parte ghiandolare e parte nervosa, condurre al deficit funzionale dell'adenoipofisi e all'ipopituitarismo. L'atrofia dell'adenoipofisi per alterazioni infiammatorie nel diencefalo e nel peduncolo ipofisario è ulteriore e convincente prova della dipendenza funzionale della parte epiteliale dai centri nervosi (KRAUS, KIYONO). Quando l'atrofia dell'ipofisi non si produce meccanicamente o per danno delle sue connessioni nervose, ma è espressione di un esaurimento in conseguenza di eccessivo cimento, allora è comprensibile non aspettarsi un reperto morfologico costante. Poiché all' esaurimento precede una sovrarichiesta e con ciò in generale l'iperplasia d'adattamento, possono venir evocati da una stessa causa reperti contraddittori, in dipendenza dal diverso momento della morte (v. pag. 937, corteccia surrenale). Mentre per es. SEDLETZKY e KRAUS dopo digiuno di lunga durata descrivono un'atrofia con scomparsa di cellule alfa, i reperti di UEHLINGER negli abitanti del Cantone di Zurigo corrispondono piuttosto a processi iperplastici: le ipofisi erano lievemente ingrossate e il quadro cellulare della parte ghiandolare deviato a sinistra (aumento delle cellule staminali e di cellule gamma immature) o a destra (con esclusivo aumento delle cellule alfa). L'effettivo processo di adattamento nel digiuno trova la sua espressione nella forzata neoformazione di forme cellulari poco differenziate e nella difettosa maturazione (deviazione a sinistra), mentre lo spiccato aumento delle cellule alfa più probabilmente si associa con altre alterazioni endocrine (ROSSLE: ipofisi da castrazione). Differenze nella durata del digiuno, capacità di adattamento (energia d'adattamento, SELYE) e infine malattie complicanti spiegano contradditori reperti morfologici ipofisari nella denutrizione cronica. Se la morte avviene nello stadio terminale dell'inane tentativo di adattamento, c'è da aspettarsi un'atrofia del quadro cellulare come espressione dell'esaurimento. Nel cretinismo dopo un'iniziale iperplasia nella giovinezza può comparire una lieve atrofia dell'adenoipofisi, mentre secondo W E G E L I N l'ampia sella turcica tradisce ancora la situazione originaria. Sclerosi d'alto grado ed atrofia dell'epitelio ghiandolare nell'adenoipofisi, ma anche occasionalmente aumento del connettivo nella neuroipofisi si trovano nella malattia di Simmonds e nella cosiddetta sclerosi multipla delle ghiandole endocrine di Falta come conseguenza di diverse cause (v. pag. 1014). Dopo azione più o meno lunga di C0 2 K L E I N ha trovato in cavie una diminuzione dei granuli e una vacuolizzazione delle cellule beta e gamma. Nella letteratura più antica (KRAUS) sono descritte, specie dopo difterite, ma anche dopo altre malattie tossiche, alterazioni degenerative delle cellule dell'adenoipofisi, la cui specificità fu tuttavia considerata con scetticismo. Ma oggi si è ben autorizzati a interpretare le molteplici alterazioni, come aumento 02

—

KAUFMANN

I,

p.

II

978

ANATOMIA PATOLOGICA

DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

del volume nucleare e picnosi nucleare, degranulazione e vacuolizzazione del citoplasma cromofilo, come alterazioni morfologiche a decorso ciclico nel quadro del processo di adattamento a carico straordinario. Così secondo ricerche di KIEF nella cavia poche ore dopo iniezione di tossina difterica oppure di « Pyrifer » compare un ingrossamento del nucleo cellulare e dei nucleoli nonché perdita di colorabilità del citoplasma in seguito ad impoverimento in acido ribonucleinico. Nella successiva fase di restituzione la grossezza del nucleo cellulare ritorna circa alla norma e l'acido ribonucleinico aumenta di nuovo nel corpo cellulare. Sia alla tossina che al «Pyrifer», dotato di azione « stressante » aspecifica, i corrispondenti settori di produzione dell'adenoipofisi reagiscono con emissione e con maggior produzione di ACTH: KIEF non ha mai osservato necrosi. È molto problematico se si possa parlare, come accade nella letteratura più antica, di una degenerazione colloide. Con ciò si intendono stati nei. quali è abnormemente aumentata la capacità degli epiteli ipofisari di formare colloide mediante secrezione merocrina od olocrina. Ciò riguarda soprattutto la zona intermedia, dove può essere enormemente aumentata la colloide già normalmente esistente nelle cisti di Rathke. In un caso descritto da KRAUS, il diametro di una simile cisti ripiena di dense masse di colloide raggiungeva 8 mm. Mentre gli aumenti di colloide in generale decorrono senza sintomi clinici e costituiscono reperti anatomici accessori, in singoli casi possono talora causare gravi alterazioni endocrine. Ciò è senz'altro comprensibile in casi come nella cachessia di Simmonds, osservata da KIYOMO in un uomo di 28 anni, nel quale una grossa cisti colloide aveva separato tra loro la parte ghiandolare e la parte nervosa dell'ipofisi (v. pag. 976). È per altro difficile spiegare alterazioni di questo tipo nel diabete insipido (GOLDZIEHER). Eccezionalmente raccolte di colloide di maggiori dimensioni possono talvolta comparire anche nel lobo anteriore. Tale è il caso per es. di una donna « cannone », affetta da adiposità di alto grado e del peso di 450 libbre, il cui lobo anteriore, di aspetto simile a tiroide è riprodotto da KRAUS nel capitolo da lui scritto per il trattato di HENKE e LUBARSCH. Il fatto che in questi accumuli di colloide non sono mai osservati segni di aumentata funzione, indica che qui si tratta di un'anomalia di secrezione che si accompagna con diminuita funzione. Se le cisti giacciono nella zona intermedia, sono la conseguenza di un alterato sviluppo dell' organo. Una diffusa raccolta di colloide nel lobo anteriore potrebbe per contro essere espressione di una superiore alterazione diencefalica, massime quando contemporaneamente compare obesità o diabete insipido. Nel lobo anteriore di lattanti si trovano minuti concrementi calcarei stratificati (KRAUS, SHANKLIN). Anche la colloide può calcificare (ERDHEIM). GOTTLIEB descrive granuli calcarei nel lobo anteriore in un caso di distrofia adiposo-genitale, WEGELIN piccole zolle calcaree in cretini

979

L'IPOFISI

adulti. SOMA trovò marcate calcificazioni e piccole cisti colloidi nel lobo anteriore, nonché atrofia della neuroipofisi in casi di grave cachessia. Osservazioni antiche di noduli calcifici nel lobo anteriore in soggetti con mixedema o altre alterazioni endocrine potrebbero collegarsi a calcificazioni distrofiche, cicatrici o infarti, tanto più quando p. es. il mixedema è conseguenza di un'insufficienza ipofisaria. JAFFÉ descrive deposizioni calcaree nel lobo posteriore cicatrizzato in seguito ad infezione luetica in un uomo di 54 anni. Parti calcificate si trovano inoltre nelle lesioni tubercolari del lobo anteriore ed in tumori del peduncolo ipofisario. Gli epiteli dell'adenoipofisi col progredire dell'età contengono abbondanti sostanze lipoidi. A n c h e l'impalcatura connettivale è nell'età adulta cosparsa di fini gocciole lipidiche. Nei capillari e nei vasi di medio e grosso calibro dell'adeno- e della neuroipofisi può depositarsi amiloide. T u t t a v i a osservazioni come quella di SCHILDER, nella quale masse amiloidi a v e v a n o portato ad atrofìa del parenchima, sono insolite. Già nella neuroipofisi normale compare in modesta quantità pigmento ematico. Neil'emocromatosi, la deposizione di emosiderina nelle cellule cromofile e cromofobe dell'adenoipofisi e anche nell'interstizio

può

essere

ragguardevole

(FRISCH,

MARSH,

KRAUS).

In

certi casi l'emosiderina può derivare da vecchie emorragie (BLEIBTREU). Nell'ittero intenso la capsula ipofisaria e lo stroma connettivo vascolare si colora in giallo-verdastro.

C. D I S T U R B I DI CIRCOLO 'L'iperemia della rete capillare del lobo anteriore non è affatto rara. Il quadro istologico non permette di distinguere tra iperemia arteriosa e venosa. Nell'anencefalo i capillari sono dilatati e ripieni di sangue. Si osservano piccole emorragie per ressi. U n sovrariempimento cronico sanguigno dei capillari può portare ad un'atrofia da compressione delle t r a v a t e parenchimali del lobo anteriore. L'iperemia da stasi nell'insufficienza cardiaca non è per contro molto pronunciata. Osservazioni come quella di KRAUS in u n ragazzo di 16 anni, con stenosi polmonare congenita e gravissima dilatazione dei capillari nell'adenoipofisi sono eccezioni. A n c h e le approfondite ricerche di C. G. SCHMIDT hanno confermato che l'influsso della stasi cardiaca sull'ipofisi è modesto. Le vene della capsula sono molto iperemiche, m a i seni sanguigni disposti tra le t r a v a t e parenchimali e l'epitelio ghiandolare rimangono essenzialmente indenni. Per contro l'iperemia dell'adenoipofisi è molto pronunciata nell'ipertensione cerebrale. C. G. SCHMIDT spiega ciò come

g8o

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

un'iperemia passiva che si instaura attraverso un ostacolo della circolazione nell'ambito dei seni cavernosi. Le vene capsulari, le vene di raccolta sotto-capsulari e i seni ad esse vicini sono molto ripieni di sangue. Inoltre possono comparire piccole emorragie, flebosclerosi, fibrosi perivenosa e interstiziale. Collagenizzazione della rete di fibre argentofile interstiziali e deposizioni lipidiche perivasali completano il quadro della stasi venosa cronica. C. G. SCHMIDT descrive inoltre un'atrofia dei cordoni epiteliali allontanati gli uni dagli altri ed anche un arresto di maturazione delle cellule parenchimali (« deviazione a sinistra », v. ipofisi nel digiuno pag. 977). Egli ritiene a ragione responsabile di questo quadro cellulare qualitativamente alterato la mancanza cronica di 0 2 dell'organo colpito da stasi venosa, fattore che merita maggiore attenzione accanto agli influssi meccanici. Accanto alle malattie che decorrono con compressione cerebrale, simili alterazioni sono naturalmente possibili anche in ogni altro caso di ostacolato deflusso del seno cavernoso (BERBLINGER). Nel morbo di Basedow, nella peritonite e nelle malattie settiche, alterazioni umorali e nervose possono, come anche in altri distretti vasali, portare ad una modesta iperemia dell'adenoipofisi. Già nel quadro di una più pronunciata iperemia da stasi possono comparire nella capsula ipoflsaria emorragie piccolissime o anche confluenti, di estensione maggiore (C. G. SCHMIDT). Emorragie più piccole sono inoltre frequenti anche dai capillari dilatati dell'adenoipofisi nell'anencefalia. Inoltre in tutti i casi in cui l'iperemia è espressione di un'alterazione vasale nel quadro di malattie generali, piccole emorragie possono comparire anche nel parenchima dell'adenoipofisi (KRAUS: tetano, sepsi, tifo addominale, morbo di Basedow, diabete mellito, policitemia). Dopo fratture della base cranica, lesioni e contusioni del cervello (FRANKENTHAL) e talvolta perfino dopo una commozione cerebrale (KRAUS), lacerazioni nella sottile rete dei capillari possono condurre ad emorragie per lo più piccole nell'adenoipofisi. L a segnalazione di REVERCHON, DELATER e WORMS su un vecchio ematoma cistico, che era insorto dopo un grave trauma cranico ed aveva causato una distrofia adiposo-genitale, è per contro unica. Mentre una formazione di infarcimenti emorragici nell'ipofisi come conseguenza di trombosi locale (BERBLINGER, MERKEL) è alquanto insolita, gli infarti anemici non sono affatto rari. In generale il distretto necrotico, in seguito alla particolare vascolarizzazione rimane limitato al lobo anteriore dell'adenoipofisi. Il lobo posteriore è soltanto eccezionalmente interessato nell'infarto, come nel caso di MERKEL per massiva embolia endocarditica. Basandosi su una serie di osservazioni nelle quali embolie batteriche nel lobo posteriore conducono a piccoli ascessi, ma non ad infarti, mentre nel lobo anteriore, nelle medesime circostanze si producono infarti, ma non fusioni purulente, SIMMONDS giunge alla con-

L'IPOFISI

981

clusione che solo il lobo anteriore possiede arterie terminali funzionali. Anche la zona intermedia e il peduncolo ipofisario rimangono in generale intatti. La grandezza degli infarti anemici varia tra noduli piccolissimi, macroscopicamente appena visibili, cuneiformi, sino a completa necrosi del lobo anteriore. I noduli bianco-giallastri allo stato fresco possono comparire simmetricamente nelle parti laterali e secondo la grandezza confluire nel centro del lobo anteriore. Per lo più rimane conservato un sottile orlo parenchimale immediatamente sotto la capsula (figg. 351, 352). Il distretto infartuato si trasforma col tempo in un nodulo cicatriziale per lo più molliccio. In rari casi una diffusa cicatrizzazione può portare ad

Fig. 351Necrosi totale p o s t - p a r t u m . Circa 8 giorni dopo il p a r t o . A t t o r n o orlo di leucociti. [SHEEAN M. L.: A n n . J . Obst. G y n . 68 (1954)].

una coartazione così spiccata del lobo anteriore, che la sella a prima vista sembra vuota. Estraendo cautamente il cervello si vede una debole connessione del peduncolo ipofisario con il fondo della sella dove si trova un sottile strato di tessuto connettivo con piccoli resti di epitelio ghiandolare ed il lobo posteriore per lo più impicciolito, ma intatto. D'altra parte distretti cicatriziali più grossi possono in qualche caso fluidificare in cisti (fig- 353)- Pure alterazioni così strane sono insolite rispetto al reperto relativamente frequente di necrosi piccole e medie, fresche o già in trasformazione fibrosa. L'importanza di queste lesioni per l'insorgenza di una cachessia ipofisaria è stata in passato sopravalutata. Ciò vale soprattutto per i noduli piccoli e medi, che interessano la metà o meno del lobo anteriore, per i quali non è dimostrata una sicura importanza clinica, come dimostrano le ricerche fondamentali di S H E E H A N . Quindi all'adenoipofisi

982

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

deve attribuirsi una capacità di a d a t t a m e n t o funzionale, anche dopo considerevole perdita di parenchima, molto più grande di quanto è a v v e n u t o generalmente finora. Il quadro completo di un'insufficienza ipofisaria presuppone la distruzione di almeno 3/4 dell'adenoipofisi! Per contro dovrebbe essere oggetto di una più accurata ricerca l'int a t t a connessione tra diencefalo-peduncolo ipofisario, neuro- e adenoipofisi; i n f a t t i presupposto di un compenso a distruzioni parenchimali, come in generale di ogni normale funzione ipofisaria, è l'integrità di questo sistema.

Fig- 352. N e c r o s i p o s t - p a r t u m in u n a d o n n a d i 39 a n n i .

In qualche raro caso nelle necrosi o cicatrici dell'adenoipofisi si t r a t t a di veri infarti. Sicuramente in certi casi gioca u n ruolo la occlusione vasale embolica, come per es. nell'endocardite verrucosa o ulcerosa. A n c h e alYarterio e arteriolosclerosi e raramente alla lue (GIERKE, KRAUS) spetta u n a certa importanza, m a m a n c a ancora una spiegazione per circa i 3/4 di t u t t e queste lesioni nelle quali non si t r o v a nè un'embolia, né un'alterazione vasale locale. Già i primi osservatori furono colpiti dalla comparsa di questi « infarti » di preferenza in connessione con un parto (MERKEL, SIMMONDS, MARESCH). Nel caso di MERKEL esisteva in realtà una sepsi puerperale, con endocardite ulcerosa ed embolie multiple. A c q u i s t ò allora peso l'opinione, valida per lungo tempo, che t u t t e le necrosi insorte in occasione del parto fossero di natura embolica, anche se questa idea non potè

L'IPOFISI

983

essere sostenuta da alcun corrispondente reperto a carico dei vasi. Differentemente le lesioni furono anche considerate come lesioni eclamptiche (SCHMORL, B E R B L I N G E R , SCHALLOCK). Pure non esiste dubbio che nella maggioranza dei casi queste necrosi compaiono senza che il parto precedente fosse stato complicato da una sepsi, un'endocardite o un'eclampsia. Nota comune nell'anamnesi di quasi tutti i casi di necrosi post partum, anche nelle osservazioni di letteratura più antica, è per contro un grave collasso di circolo in relazione al parto, spesso in conseguenza di una grave emorragia ( K A M I N S K I , SHEEHAN). Si deve quindi ritenere che nel quadro

Fig- 353Necrosi p o s t - p a r t u m cicatrizzata. Residuo ipofisario cistico. [SHEEHAN M. I..: Ann. J. Obst Gyn. 68 (1954)].

del collasso per alterazioni capillari nella partoriente, trombi jalini nell'adenoipofisi possono condurre a necrosi ischemiche ( S E E H A N ) , alterazioni che sono note anche in altri organi come risulta dagli esperimenti della scuola di B Ù C H N E R . È pure notevole che queste necrosi compaiono soltanto verso la fine della gravidanza e non vengono osservate se non dopo gravi perdite di sangue. Probabilmente anche nell'ipofisi stessa sta ancora un fattore favorente, che forse è da cercare nell'esaltato ricambio dell'ipofisi della gravida e quindi nell'aumentata sproporzione tra bisogno e disponibilità di 0 2 durante un'ischemia. La « necrosi postpartum » recente non è di per se stessa una causa di morte! S H E E H A N la vide già in una serie di donne, che morirono da 12 ore

984

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

a 30 giorni dopo il parto. Se sono distrutti almeno i 3/4 dell'adenoipofisi lentamente si sviluppa un'insufficienza ipofìsaria. Astenia e mancata ricomparsa delle mestruazioni possono in questo caso essere i primi sintomi. Rimane oscura la frequente comparsa di necrosi nell'adenoipofisi nel diabete mellito. Mentre l'arteriosclerosi può dare una spiegazione nei pazienti più anziani, l'eziologia di queste alterazioni rimane ignota nei diabetici giovani. Le necrosi puntiformi descritte da KRAUS nel peduncolo ipofisario nel corso di compressione cerebrale cronica, non rientrano nel quadro dei disturbi di circolo ma sono espressione di un'atrofìa da compressione (v.).

D. INFIAMMAZIONE ASPECIFICA Dai tessuti vicini infiammazioni purulente possono colpire l'ipofisi e così, per es. nel corso di meningiti purulente, empiemi dello sfenoide, osteomieliti della rocca petrosa o anche di suppurazioni del seno cavernoso, distruggere più o meno la ghiandola e in caso estremo trasformarla in una sacca ripiena di pus (1). Per lo più l'infiammazione rimane limitata alla capsula ipofìsaria, ma può condurre a piccole necrosi del lobo anteriore per trombosi dei vasi capsulari (KRAUS). In generale piogeni, stafìloo streptococchi in endocarditi ulcerose, bronchiectasie o altre suppurazioni croniche del polmone o della pleura arrivano nell'ipofisi per via ematica. Già SIMMONDS fu colpito dal fatto che l'embolia batterica forma noduli ascessuali solo nella neuroipofisi, mentre nel lobo anteriore dell'adenoipofisi compaiono di solito infarti blandi (asettici). Infiammazioni aspecifiche non purulente dell'ipofisi sono rare (FAHR).

E. INFIAMMAZIONE

SPECIFICA

Nella lue congenita è reperto frequente la partecipazione dell'ipofisi. L a capsula ipofìsaria è ispessita e i suoi vasi sono circondati da linfociti e plasmacellule. È soprattutto alterata l'adenoipofisi: come nel fegato a pietra focaia, si vede una notevole proliferazione del tessuto interstiziale, (1) In 10 casi di setticemia, solo una v o l t a l'ipofisi presentò flogosi purulenta, in 14 casi di leptomeningite purulenta 3 volte (A. GIORDANO, Endokrinologie, 24,

1941)- (N.d.T.).

985

L'IPOFISI

con frammentazione e rarefazione del parenchima ghiandolare, ma anche nella neuroipofisi, l'infiammazione può estendersi a mantello lungo i piccoli vasi. È comprensibile che una tale infiammazione diffusa, produttiva può condurre, guarendo, ad un raggrinzamento dell'organo, talora con considerevole o — come nel caso di REUTER — totale distruzione del parenchima. Nell'adenoipofisi completamente cicatrizzata e raggrinzita si trovarono distretti calcificati, mentre la neuroipofisi era ampiamente conservata. L'uomo, morto a 29 anni, del quale era nota una lue congenita, mostrava dall'età di 17 anni disturbi di sviluppo ed una ipofunzione ipofisaria. Le osservazioni di lue acquisita dell'ipofisi derivano quasi tutte dal tempo precedente l'introduzione della terapia salvarsanica. Ma anche allora le gomme dell'ipofisi erano rare (bibl., JAFFÉ). Alcuni di questi nodi, in parte grossi quanto una nocciola, che possono distruggere anche la neuroipofìsi, conducevano ad insufficienza ipofisaria, mentre altri rimanevano clinicamente muti. JAFFÉ descrive un caso di cachessia ipofisaria in cui un grosso nodo gommoso aveva distrutto il peduncolo ipofisario e l'infundibolo, lasciando intatta la rimanente ipofisi. Infiammazioni sifilitiche guarite possono lasciare solo uno spesso tessuto cicatriziale poco caratteristico con piccole isole parenchimali (SHEEHAN), mentre possono mancare tipiche alterazioni gommose, come necrosi centrale, circostante tessuto di granulazione con cellule giganti e infiltrati rotondocellulari più intensi. Se in tali casi mancano cicatrici luetiche in altri organi, è difficile una spiegazione eziologica. LANDZAR ha visto una disseminazione di noduli di granulazioni miliari, necrosi a carta geografica dell'adenoipofisi, meno della neuroipofìsi con processi obliteranti delle arterie ipofisarie in un luetico la cui ipofisi, dura, pesava 1,6 gr. Accanto a cellule giganti di tipo Langhans esistevano nel lobo anteriore anche elementi giganteschi epiteliali, basofili. L'ipofisi può essere interessata nell'infiammazione tubercolare delle meningi e anche dello sfenoide e dell'etmoide. Mentre in generale la capsula ipofisaria non è oltrepassata e contiene solo raccolte rotondocellulari, non caratteristiche, raramente processi tubercolari caseosi propagati possono distruggere più o meno estesamente l'organo (HEIDKAMP, SOMMER, SCHMIDTMANN (fig. 354)). Nel quadro di una disseminazione ematogena si vedono per contro non raramente tubercoli miliari piccoli ed esili a cellule epitelioidi di ambedue le porzioni dell'ipofisi come reperti collaterali privi di importanza clinica. Dapprima tubercoli conglomerati, in seguito caseificazione o trasformazione cirrotica di ampie parti dell'organo o del peduncolo ipofisario sono in grado di determinare corrispondenti deficit endocrini

(LUCIEN e PARISOT, FROBOESE,

KRAUS). A n c h e nella

tuber-

colosi processi riparativi possono causare difficoltà diagnostiche se non si

986

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE

GHIANDOLE

ENDOCRINE

riesce a dimostrare accanto alle lesioni cicatriziali resti caseosi o in casi fortunati bacilli tubercolari. Nella malattia di Besnier-Boeck-Schaumann granulomi a cellule epitelioidi non raramente hanno la loro sede nell'ipotalamo, e possono da lì invadere il peduncolo ipofisario e in primo luogo la neuroipofisi e causare un diabete insipido. In rari casi perfino l'intero organo può essere distrutto (KRAUS). Granulomi più piccoli insorti nell'ipofisi per via ematogena possono essere difficili da classificare senza corrispondenti dati clinici. Secondo

Fig. 354Tubercolosi caseosa del lobo posteriore. Integrità di 1/3 del lobo posteriore e del lobo anteriore. [SELYF. H.: «Textbook of Endocrinology » (Acta Inc. med. Pubi.), 1949I.

la grandezza e la sede, dopo lo sfiorire di piccoli granulomi, eventuali sintomi clinici possono di nuovo sparire, poiché la tendenza alla necrosi ed alla fibrosi è modesta (BLEISCH e ROBBINS). Il tessuto di granulazione della lipoidosi di Hand-Schiiller-Christian predilige accanto al sistema osseo, in particolare la volta cranica, prima di tutto la dura madre attorno all'ipofisi. Da qui ed anche da localizzazioni nella sella i granulomi possono diffondersi nella neuroipofisi e condurre a diabete insipido, che appartiene ai classici sintomi clinici di questa malattia. Un'evenienza del tutto insolita è l'interessamento dell'ipofisi nel quadro di una granulomatosi. TÒRNE descrive la penetrazione di un deposito piatto, molle, rosso sangue, di tipico tessuto granulomatoso della dura della sella profondamente nella neuroipofisi in un uomo di 73 anni. Una osservazione simile in un uomo di 24 anni ha compiuto CACCIAMALI.

L'IPOFISI

987

L'actinomicosi dell'ipofisi è straordinariamente rara. M E L N I K O W A e descrivono due casi simili nei quali durante una meningite actinomicotica le masse giallastre gelatinose penetravano nella sella e nell'ipofisi. All'esame microscopico si trovarono, circondate da granulociti e linfociti, druse con tipico micelio. Nel caso di Z A J E W L O S C H I N era colpito soprattutto il lobo posteriore ed esisteva un diabete insipido. Inoltre esiste un'osservazione di K A M I N S K I nella quale in un uomo di 49 anni ambedue le porzioni ipofisarie erano distrutte sino a piccoli resti, in vicinanza del peduncolo, senza apprezzabili manifestazioni incretorie di deficit. Il processo qui aveva colpito l'ipofisi da una osteomielite actinomicotica dello sfenoide. Anche qui esisteva una meningite basilare actinomicotica. Nel tifo petecchiale D A W I D O W S K I E vide iperemia dell'adenoipofisi, invece nella neuroipofisi piccoli noduli di glia proliferata e cellule della parete vasale o anche focolaietti di elementi linfatici e plasmacellule, nonché occasionalmente stravasi emorragici più estesi. ZAJEWLOSCHIN

F. I P E R P L A S I A In questo capitolo devono essere trattati quei processi iperplastici che compaiono nell'adenoipofisi nel quadro di una regolazione contro il deficit di ghiandole periferiche o nel quadro di un adattamento a particolari richieste funzionali del sistema endocrino. L a particolare connessione della funzione adenoipofisaria con l'attività delle ghiandole da essa dirette, comporta che il deficit di un organo endocrino sottoposto non rimane senza ripercussione sull'adenoipofisi. La diminuzione di un ormone periferico stimola i luoghi di produzione del corrispondente principio glandotropo ad un'esaltata funzione, che trova la sua espressione morfologica nell'ipertrofia ed iperplasia del gruppo cellulare corrispondente. Così non meraviglia, che l'adenoipofisi dopo un intervento così massivo nell'equilibrio ormonale, quale la castrazione, risponda con misure corrispondenti di controregolazione, per altro inani. Che i reperti nei singoli casi non siano del tutto univoci dipende dal fatto che qui giocano un ruolo essenziale l'età al tempo della castrazione e soprattutto l'intervallo di tempo da qui alla morte. Tuttavia la maggior parte degli osservatori concordano, da R Ó S S L E in poi, che i segni istologici distintivi di una ipofisi da castrazione consistono in un aumento delle cellule alfa e in una scomparsa delle cellule beta. R Ò S S L E descrive la prima reazione alla castrazione già dopo 6 giorni. Essa consiste in una comparsa di cellule alfa

988

ANATOMIA

PATOLOGICA

DELLE GHIANDOLE

ENDOCRINE

giovani, irregolarmente delimitate anche nei territori dell'adenoipofisi, dove normalmente queste cellule sono scarse, così per es. nei settori più in basso ed in avanti. B e n presto le cellule neoformate aumentano in quantità. Si vedono ancora elementi più vecchi, voluminosi, con granulazioni intensamente acidofile, accanto alla nuova generazione parvicellulare. Col tempo si sviluppa così un'iperplasia più o meno intensa delle cellule alfa, che in centro è talvolta compatta. Contemporaneamente si ha scomparsa delle cellule beta. Il peso dell'ipofisi in questi processi non subisce alterazioni significative, in contrapposto ad ipofisi dei capponi, che per un'iperplasia delle cellule acidofile diventa anche più pesante (REINHARDT) . BERBLINGER vide il tipico aumento delle cellule alfa anche dopo intensa radiazione Rontgen delle ovaie. Per contro nella riduzione fisiologica della funzione delle ghiandole sessuali al climaterio, i reperti non sono paragonabili a quelli dopo asportazione chirurgica. Una spiegazione delle alterazioni da castrazione è difficile. Se si vede nelle cellule alfa la sede di produzione dell'ormone luteinizzante (LH) e si sposta nelle cellule basofile la formazione dell'ormone follicolo stimolante (FSH), allora un'iperplasia delle cellule alfa, poiché la loro secrezione non può dar luogo a formazione di progesterone, si può interpretare come un tentativo di compensazione vano. Ma come avviene che le cellule beta, in seguito ad atrofia, non mostrano similmente segni di un'aumentata attività, ma al contrario sempre più scompaiono ? È probabile finora, ma non ancora dimostrato, che la formazione dell'FSH è favorita dall'ormone del corpo luteo. Il reperto nell'ipofisi da castrazione potrebbe sostenere in ogni caso questa tesi. Si potrebbero prospettare nel modo seguente le alterazioni ipofisarie: dopo castrazione non è più possibile una formazione di progesterone nell'ovaio. Ciò provoca un'aumentata produzione di L H con conseguente iperplasia delle cellule alfa come corrispondente sede di formazione. Dopo la cessazione dell'ormone del corpo luteo cessa d'altra parte uno stimolo necessario per la produzione di F S H nelle cellule beta e questo tipo cellulare si atrofizza. Le alterazioni da castrazione dell'adenoipofisi possono anche mancare. In questi casi deve pensarsi alla possibilità di una formazione di progesterone in altra sede (corteccia surrenale) che potrebbe arrestare l'intero processo. K R A U S per es. non vide ipofisi da castrazione in una donna con agenesia congenita di ambedue le ovaie. L'ingrossamento dell'adenoipofisi dopo cessazione o abbassamento della funzione tiroidea è ugualmente da considerarsi come tentativo di compensazione. Questa volta l'iperplasia è contrassegnata dalla comparsa di un nuovo tipo cellulare le cosiddette « cellule da tiroidectomia » (cellule T.), che hanno una certa somiglianza con le cellule gravidiche e derivano dalle cellule fondamentali. Esse sono più grosse delle cellule alfa, hanno un citoplasma non chiaramente delimitato ed una fine granulazione eosinofilia. Sia in casi di mancanza della tiroide, come aplasia tiroidea, mixedema postoperatorio e dopo tiroidectomia dell'animale, sia nella diminuita fun-

L'IPOFISI

989

zionalità del tessuto tiroideo, per es. nel gozzo endemico, innanzitutto nei cretini (WEGELIN) e dopo trattamento con sostanze antitiroidee, queste iperplasie di cellule T. compaiono come espressione dell'aumentata secrezione di ormone tireotropo. Il peso ipofisario nei cretini varia secondo WEGELIN da 0,7 a 1,8 gr. In un caso di NIÈPCE raggiungeva persino 2,42 gr. E comprensibile che all'iperplasia che si instaura già con la nascita segue nel corso degli anni un certo esaurimento dell'adenoipofisi e così, secondo WEGELIN, l'ingrossamento ipofisario è più modesto nei cretini più vecchi che nei giovani. In tali casi tuttavia l'allargamento della sella turcica ricorda ancora la forma originaria. Se per contro alla base del mixedema sta un deficit primitivo dell'adenoipofisi si trovano cicatrici o distruzione dell'adenoipofisi, peduncolo ipofisario o diencefalo. L a tiroide mostra in questi casi il quadro dell'atrofia fibrosa (impropriamente « tiroidite cronica atrofica»). Dopo deficit primario della corteccia surrenale sarebbero da aspettarsi corrispondenti alterazioni neH'ad,enoipofisi. L'esperimento sugli animali fornisce a questo riguardo una conferma probante

(TUCHMANN, DUPLESSIS, BOKAW). N o n

esistono osservazioni univoche in proposito nell'uomo. Di fronte alla controregolazione in precedenza discussa da deficit di ghiandole endocrine periferiche, collegata ad una maggior emissione del corrispondente ormone glandotropo, stanno quegli stati iperplastici in cui l'adenoipofisi si adatta con aumento di determinate funzioni parziali a situazioni straordinarie dell'organismo. A questa categoria appartiene innanzitutto l'iperplasia della gravidanza (ERDHEIM e STUMME). L'essenza di questa alterazione consiste in una trasformazione progressiva delle cellule gamma in un nuovo tipo cellulare più grosso, con citoplasma alquanto più denso, che si instaura già nei primi mesi della gravidanza e in una granulazione eosinofila che compare nell'ultimo terzo della gravidanza. In confronto alle cellule alfa tuttavia i granuli sono notevolmente più piccoli. Essi contrastano, colorati con il metodo Kres-Azan di ROMEIS, per un rosso-arancio vivace col rossorosa smorzato dei granuli alfa. Una parte di queste cellule degenera e scompare dopo il parto, mentre i granuli si addensano. L a maggior parte però si trasforma in cellule gamma, dopo che i granuli si sciolgono e sono eliminati come secreto. Dopo una gravidanza condotta a termine l'ipofisi è perciò più ricca di prima in cellule gamma; che poi sono pronte per la trasformazione ancora più numerose, nella gravidanza successiva. Ne consegue che la neoformazione delle cellule gravidiche diventa più pronunciata ad ogni gravidanza successiva. Le cellule da gravidanza sono disposte in ampi cordoni e possono, nelle pluripare, essere così compatte da dare l'impressione di un adenoma (ERDHEIM e STUMME). ROMEIS e a n c h e v . TÒRNE t r o v a r o n o n e i c a p i l l a r i

990

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

dell'adenoipofìsi di gravide regolarmente una colloide colorabile in rosso con l'Azan, che mai fu osservata nelle nullipare. L'ipofisi in seguito ai processi iperplastici nella gravidanza diventa più pesante e si arrotonda, mentre la sua superficie superiore sporge alquanto dalla sella. L a superficie di taglio ha un colorito bianco-grigiastro. Queste alterazioni diventano m a n mano più chiare con ogni gravidanza successiva. Infine secondo ERDHEIM il peso medio dell'ipofisi è di i,o6 gr., rispetto a 0,75 gr. nelle nullipare. Queste alterazioni insorgono ad opera della nuova costellazione ormonica durante la gravidanza. Non è ancora del tutto chiaro quale ruolo spetti singolarmente da una parte all'ormone del corpo luteo, dall'altro alla gonadotropina coriale (CG). ERDHEIM vide la causa effettiva nella CG, confermata dall'osservazione di tipiche alterazioni gravidiche dell'adenoipofìsi in uomini portatori di un corionepitelioma

teratogeno

da

p a r t e di

HEIDRICH, FELS

MATHIAS ed

HERLANT. D'altra parte esistono anche osservazioni corrispondenti negative

(BERBLINGER).

Il significato delle cellule gravidiche è parimenti ancora oggetto di supposizioni. L a granulazione eosinofila delle cellule ed i segni acromegalici spesso osservati nelle gravide inducono a pensare che qui venga prodotto un ormone che provoca la crescita del prodotto del concepimento e degli annessi embrionali. Significative sono le osservazioni di FASOLD e SIEGMUND: due bambine di 6 anni morirono di un corionepitelioma teratogeno metastatizzante. Le due bimbe crebbero in un modo straordinariamente rapido e nel caso di SIEGMUND si trovarono nell'adenoipofisi tipiche alterazioni da gravidanza. Reperti che parlano innanzitutto per l'importanza causale della CG e inoltre per la relazione: cellule da gravidanza-crescita! Fino a qual punto esistano qui relazioni con le iperplasie occasionalmente osservate di cellule fondamentali e cellule eosinofile nell'adenoipofisi in portatori

di tumori

(KARLEFORS, MEESEN, KRAUS, SELYE, HER-

LANT) rimane oggi ancora problema aperto. Precisi rapporti tra ì'iperplasia delle cellule beta e ipertensione arteriosa di varia genesi furono per la prima volta osservati da BERBLINGER. Frattanto è diventato probabile il ruolo delle cellule beta come produttrici d e l l ' A C T H e l'importanza degli n-ossicorticosteroidi per l'ipertensione (HAYNES, FORSHAM ed HUME). Nell'ipertensione n e f r o g e n a l ' a u m e n t o di

cellule beta indica un adattamento a particolari condizioni patologiche, mentre nell'ipertensione « genuina » è per contro espressione di una disfunzione primitivamente endocrina (CUSHING). In tal senso parlano anche le ricerche di KRAUS e TRAUBE, dalle quali risulta una chiara relazione tra costituzione e contenuto in cellule beta dell'adenoipofìsi. In uomini atletici ed obesi la dotazione in queste cellule è sopra la norma, mentre negli astenici è sotto la norma. In generale, grandezza e contenuto in sostanze lipidiche della corteccia surrenale vanno parallelamente all'aumento di cellule

L'IPOFISI

(>91

beta. Per lo più l'iperplasia di cellule beta nell'ipertensione è accompagnata anche da u n ' a u m e n t a t a invasione di cellule beta nel lobo posteriore (DARDIN e FERNOZI) (fig. 355). SCRIBA per contro nega sulla base delle sue ricerche una relazione con l'ipertensione. KRAUS osservò, nella ipertensione cerebrale cronica, un'iperplasia di tutti quanti i tipi cellulari dell'adenoipofisi nel 95 % dei casi. Il peso ipofisario v a r i a v a da 0,8 a 0,89 gr. rispetto alla media di 0,63 gr. dei suoi adulti (v. pag. 976).

Fig. 355invasione di cellule basofile nel lobo posteriore.

Negli affamati UEHLINGER descrive u n ' a u m e n t a t a neoformazione di cellule staminali e g a m m a (v. pag. 977).

G. T U M O R I KRAUS trovò in 300 autopsie di routine 25 (8,3 % ) adenomi dell'ipofisi. Nella statistica di BAILEY il 21 % di tutti i tumori intracranici traggono la loro origine dall'ipofisi, il 17,8 % di essi sono adenomi. YOUNGHUSBAND e Coli, hanno t r o v a t o su 1467 tumori cerebrali 121 adenomi ipofisari (8,3 % ) , di cui 105 adenomi cromofobi (a cellule gamma). Adenomi possono consistere di cellule g a m m a cromofobe (di gran lunga più frequen-

992

ANATOMIA PATOLOGICA D E L L E GHIANDOLE

ENDOCRINE

temente), cellule alfa eosinofile (meno frequentemente) e cellule beta basofile (raramente) e occasionalmente anche di cellule immature (