Tratamiento De La Patologia Cardiovascular Braunwald 4ed (opt)

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Tratamiento de la patología cardiovascular

Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología

Complementos de Braunwald. Tratado de cardiología HENRY R. BLACK Y WILLIAM J. ELLIOT Hipertensión MARC A. CREAGER, JOSHUA A. BECKMAN Y JOSEPH LOSCALZO Medicina vascular

Tratamiento de la patología cardiovascular Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología CUARTA EDICIÓN

Elliott M. Antman, MD

Professor of Medicine Associate Dean for Clinical/Translational Research Harvard Medical School Senior Investigator, TIMI Study Group Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Marc S. Sabatine, MD, MPH Chairman, TIMI Study Group Brigham and Women's Hospital Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Editores de sección

James de Lemos, MD John P. DiMarco, MD, PhD Michael M. Givertz, MD Suzanne Oparil, MD Frank M. Sacks, MD Benjamin M. Scirica, MD, MPH Piotr Sobieszczyk, MD

Edición en español de la cuarta edición de la obra original en inglés Cardiovascular Therapeutics: A Companion to Braunwald's Heart Disease Copyright © 2013 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Revisión científica Luis Rodríguez Padial Jefe del Servicio de Cardiología Hospital Virgen de la Salud, Toledo © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21. 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4557-0101-8 ISBN edición española impresa: 978-84-9022-439-7 ISBN edición española electrónica: 978-84-9022-460-1 Depósito legal edición impresa: B. 27388-2013 Depósito legal edición electrónica: B. 27387-2013 Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s.l.

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

 

A la doctora Karen Antman, a los doctores Amy y Jeffrey Gelfand, y a los doctores David y Alicia Antman. A Adam, Ethan y Ryan, a la doctora Jennifer Tseng, a Matteo y a Natalie.

COLABORADORES

William T. Abraham, MD

Associate Director, Cardiac Transplantation, Cardiovascular Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Dispositivos implantables para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Maria Czarina Acelajado, MD

Clinical Associate Professor, Section of Hypertension, Department of Medicine, University of The Philippines, Philippine General Hospital, Manila, The Philippines Hipertensión resistente

Dominick J. Angiolillo, MD, PhD

Associate Professor of Medicine, Director of Cardiovascular Research, Director, Center for Thrombosis Research, University of Florida College of Medicine, Jacksonville, Florida Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Elad Anter, MD

Cardiac Electrophysiology, Division of Cardiovascular Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center; Instructor, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento no farmacológico de las taquiarritmias

Elliott M. Antman, MD

Professor of Medicine, Associate Dean for Clinical/ Translational Research, Harvard Medical School; Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

Piero Anversa, MD

Departments of Anesthesia and Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento regenerador de la insuficiencia cardíaca

Steven R. Bailey, MD

Chief, Division of Cardiology, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio, Texas Tratamiento percutáneo de la cardiopatía valvular

Suzanne J. Baron, MD

Interventional Cardiology Fellow, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Avances en la revascularización coronaria

Eric R. Bates, MD

Professor, Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Infarto de miocardio con elevación del segmento ST

Brigitte M. Baumann, MD, MSCE

Head, Division of Clinical Research, Department of Emergency Medicine, Cooper Medical School of Rowan University, Camden, New Jersey Crisis hipertensivas

Edmund A. Bermudez, MD

Consultant, Florida Cardiac Consultants, Sarasota, Florida Momento óptimo de una intervención quirúrgica o mecánica en la cardiopatía valvular nativa

David A. Calhoun, MD

Medical Director, Vascular Biology and Hypertension Program, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Hipertensión resistente

Robert M. Califf, MD

Professor of Medicine, Division of Cardiology, Director, Duke University Translational Medicine Institute; Vice Chancellor for Clinical Research, Duke University; Editor-in-Chief, American Heart Journal, Raleigh, North Carolina Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

David J. Callans, MD

Associate Director of Electrophysiology, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, Pennsylvania Tratamiento no farmacológico de las taquiarritmias

Niteesh K. Choudhry, MD, PhD

Assistant Professor of Medicine, Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

Janice Y. Chyou, MD

Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Farmacogenética

Jay N. Cohn, MD

Professor of Medicine, Cardiovascular Division, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio

Wilson S. Colucci, MD

Cardiovascular Section, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts Estrategias para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada

Michael H. Davidson, MD

Clinical Professor of Medicine, Director of Preventive Cardiology, The University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois Tratamiento de pacientes con colesterol de las lipoproteínas de alta densidad bajo y triglicéridos elevados

James de Lemos, MD

Professor of Medicine, Department of Cardiology, University of Texas, Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas

G. William Dec, Jr., MD

Chief, Cardiology Division, Massachusetts General Hospital; Roman DeSanctis Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Miocardiopatías hipertróficas, restrictivas e infiltrantes

viii John P. DiMarco, MD, PhD

Professor of Medicine, Director, Heart Rhythm Center, Cardiovascular Division, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tratamiento farmacológico de las taquicardias supraventriculares

Kenneth A. Ellenbogen, MD

Kontos Professor of Cardiology, Chairman, Division of Cardiology, Medical College of Virginia, Richmond, Virginia Importancia de los desfibriladores-cardioversores implantables en la prevención primaria y secundaria de la muerte cardíaca súbita

Rodney H. Falk, MD

Director, HVMA Cardiac Amyloidosis Program, Brigham and Women's Hospital; Associate Clinical Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Fibrilación auricular

Bonita E. Falkner, MD

Professor of Medicine and Pediatrics, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania Tratamiento de la hipertensión arterial en niños y adolescentes

Andrew Farb, MD

Thomas A. Gaziano, MD, MSc

Assistant Professor, Harvard Medical School; Physician, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Tratamiento cardiovascular global

Robert P. Giugliano, MD, SM

Senior Investigator, TIMI Study Group; Associate Physician, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST

Michael M. Givertz, MD

Medical Director, Heart Transplant and Circulatory Assist Program, Brigham and Women's Hospital; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio Estrategias para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada

Samuel Z. Goldhaber, MD

U.S. Food and Drug Administration, Washington, DC Desarrollo de dispositivos utilizados en terapéutica cardiovascular: conceptos e implicaciones reguladoras

Director, Venous Thromboembolism Research Group; Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

John D. Ferguson, MB ChB, MD

Bruce R. Gordon, MD

Associate Professor of Medicine, Cardiovascular Division, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tratamiento farmacológico de las taquicardias supraventriculares

Joseph T. Flynn, MD

Dr. Robert O. Hickman Endowed Chair in Pediatric Nephrology, Professor of Pediatrics, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Tratamiento de la hipertensión arterial en niños y adolescentes

Lisa W. Forbess, MD

Associate Professor of Medicine, Division of Cardiology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Opciones farmacológicas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares durante el embarazo

Keith A.A. Fox, MB ChB

Professor of Cardiology, Centre for Cardiovascular Research, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

William H. Frishman, MD, MACP

Rosenthal Professor and Chairman, Department of Medicine, Professor of Pharmacology, New York Medical College; Director, Department of Medicine, Westchester Medical Center, Valhalla, New York Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Victor F. Froelicher, MD

Professor of Medicine, Stanford University; Staff Cardiologist, Palo Alto VA Medical Center, Palo Alto, California Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

William H. Gaasch, MD

Senior Consultant in Cardiology, Lahey Clinic; Professor of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Burlington, Massachusetts Momento óptimo de una intervención quirúrgica o mecánica en la cardiopatía valvular nativa

Professor of Clinical Medicine and Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chief Operating Officer and Co-Director, Comprehensive Lipid Control Center, The Rogosin Institute; Attending Physician, New York-Presbyterian Hospital, New York, New York Otras medidas para la hipercolesterolemia intensa

Christopher B. Granger, MD

Rosenthal Professor and Chairman, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, New York Sistemas de asistencia sanitaria

Robert A. Harrington, MD

Arthur L. Bloomfield Professor of Medicine, Chair, Department of Medicine, Stanford University, Stanford, California Desarrollo de un nuevo fármaco

Jennifer E. Ho, MD

Cardiology Research Fellow, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

Brian D. Hoit, MD

Professor of Medicine and Physiology and Biophysics, Case Western Reserve University; Director of Echocardiography, University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio Tratamiento de la enfermedad pericárdica

Priscilla Y. Hsue, MD

Associate Professor of Medicine, University of California–San Francisco, San Francisco, California Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

Lisa Cooper Hudgins, MD

Associate Professor of Pediatrics in Medicine and Pediatrics, Weill Medical College of Cornell University; Pediatric Program Director, Comprehensive Lipid Control Center, The Rogosin Institute; Associate Attending Physician, New York-Presbyterian Hospital, New York, New York Otras medidas para la hipercolesterolemia intensa

ix Eric M. Isselbacher, MD

Annarosa Leri, MD

Michael R. Jaff, DO

J. Michael Mangrum, MD

Jan Kajstura, PhD

Jaimie Manlucu, MD

Co-Director, Thoracic Aortic Center, Associate Director, Heart Center, Massachusetts General Hospital; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Enfermedad aórtica

Departments of Anesthesia and Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento regenerador de la insuficiencia cardíaca

S. Ananth Karumanchi, MD

Associate Professor of Medicine, Cardiovascular Division, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tratamiento farmacológico de las taquicardias supraventriculares London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada Dispositivos implantables para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Giuseppe J. Martucci, MD

Associate Professor of Medicine, Department of Medicine and Center for Vascular Biology, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts Hipertensión arterial en el embarazo

Director, McGill Adult Unit for Congenital Heart Disease Excellence (MAUDE), McGill University Health Centre and Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

David F. Kong, AM, DMT

Michael A. Mathier, MD

Associate Professor of Medicine, Department of Medicine; Co-Director, Cardiovascular Late Phase 3/Devices, Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Research Triangle Park, North Carolina Desarrollo de un nuevo fármaco

Daniel B. Kramer, MD

Cardiovascular Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center; Instructor, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Apéndice: Dispositivos cardiovasculares

Marc Z. Krichavsky, MD

Cardiac Specialists, Danbury, Connecticut Enfermedad arterial periférica

Marie Krousel-Wood, MD, MSPH

Professor of Clinical Epidemiology and of Clinical Family and Community Medicine, Tulane University Health Sciences; Director, Center for Health Research, Oschner Clinic Foundation, New Orleans, Louisiana Evaluación inicial y abordaje al paciente con hipertensión arterial

Frederick G. Kushne, MD

Clinical Professor of Medicine, Department of Medicine, Tulane University School of Medicine, New Orleans, Lousiana Infarto de miocardio con elevación del segmento ST

Neal Lakdawala, MD, MSc

Instructor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital; VA Boston Healthcare System, Boston, Massachusetts Miocardiopatías hipertróficas, restrictivas e infiltrantes

Michael J. Landzberg, MD

Director, Boston Adult Congenital Heart (BACH) and Pulmonary Hypertension Group, Children's Hospital Boston, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

David C. Lange, MD

Chief Medical Resident, San Francisco VA Medical Center, University of California–San Francisco, San Francisco, California Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

Laura Mauri, MD

Associate Professor of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Avances en la revascularización coronaria

Kathy McManus, MS, RD

Director of Nutrition, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Enfermedades cardiovasculares y modificación del estilo de vida

Jessica L. Mega, MD, MPH

Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Farmacogenética

Stephanie Mick, MD

Division of Cardiac Surgery, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Heart and Vascular Institute, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio Avances en la revascularización coronaria

Mary Mullen, MD, PhD

Director, Pulmonary Hypertension Service, Boston Adult Congenital Heart (BACH) Group, Children's Hospital, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

Jonathan N. Myers, PhD

Clinical Professor, Department of Cardiology, VA Palo Alto Health Care System, Stanford University, Palo Alto, California Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

David E. Newby, PhD, BM DM

Professor of Cardiology, Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

Graham Nichol, MD, MPH

Medic One Foundation Endowed Chair in Prehospital Emergency Care, Director, University of Washington-Harborview Center for Prehospital Emergency Care; Medical Director, Resuscitation Outcome Consortium Clinical Trial Center; Professor of Medicine, University of Washington-Seattle, Seattle, Washington Sistemas de asistencia sanitaria

Colaboradores

Harvard Business School; Medical Director, Vascular Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Estenosis de la arteria renal

Departments of Anesthesia and Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento regenerador de la insuficiencia cardíaca

x Suzanne Oparil, MD

Professor of Medicine and Physiology and Biophysics, Director, Vascular Biology & Hypertension Program; Department of Medicine, Division of Cardiovascular Disease, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Evaluación inicial y abordaje al paciente con hipertensión arterial

Alexander R. Opotowsky, MD, MPH

Boston Adult Congenital Heart (BACH) and Pulmonary Hypertension Group, Children's Hospital Boston, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Neha J. Pagidipati, MD

Division of Women's Health, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Tratamiento cardiovascular global

John D. Parker, MD

Program Medical Director, Heart & Circulation Program, University Health Network; Professor, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Joseph E. Parrillo, MD

Professor of Medicine, Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey; Chief, Department of Medicine, Edward D. Viner MD Chair, Director, Cooper Heart Institute, Cooper University Hospital, Camden, New Jersey Tratamiento de la taquicardia ventricular y de la parada cardíaca

Matthias Peltz, MD

Assistant Professor, Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Cirugía de las cardiopatías valvulares

Todd S. Perlstein, MD

Associate Physician, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Enfermedad arterial periférica

Gail E. Peterson, MD

University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Prevención y tratamiento de la endocarditis infecciosa

Gregory Piazza, MD

Staff Cardiologist, Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

Sharon C. Reimold, MD

Professor of Medicine, Division of Cardiology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Opciones farmacológicas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares durante el embarazo

Klaus Romero, MD

Director of Clinical Research, Critical Path Institute, Tucson, Arizona Farmacología clínica de los antiarrítmicos

Andrea M. Russo, MD

Professor of Medicine, Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey; Director, Cardiac Electrophysiology and Arrhythmia Services, Director, Clinical Electrophysiology Fellowship, Cooper University Hospital, Camden, New Jersey Tratamiento de la taquicardia ventricular y de la parada cardíaca

Marc S. Sabatine, MD, MPH

Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women's Hospital; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Farmacogenética

Frank M. Sacks, MD

Professor of Cardiovascular Disease Prevention, Department of Nutrition, Harvard School of Public Health; Department of Medicine, Cardiovascular Division and Channing Laboratory, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Enfermedades cardiovasculares y modificación del estilo de vida

Joseph J. Saseen, PharmD

Professor of Clinical Pharmacy and Family Medicine, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and School of Medicine; Professor of Family Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado Tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial

Frederick J. Schoen, MD, PhD

Executive Vice Chairman, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital; Professor of Pathology and Health Sciences and Technology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Desarrollo de dispositivos utilizados en terapéutica cardiovascular: conceptos e implicaciones reguladoras

John S. Schroeder, MD

Professor of Medicine, Department of Medicine, Stanford University, Stanford, California Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Benjamin M. Scirica, MD, MPH

Investigator, TIMI Study Group; Associate Physician, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital; Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Eric A. Secemsky, MD

Cardiovascular Fellow, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

Ellen W. Seely, MD

Director of Clinical Research, Endocrinology, Diabetes, and Hypertension Division, Brigham and Women's Hospital; Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Hipertensión arterial en el embarazo

Prem S. Shekar, MD

Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Avances en la revascularización coronaria

Michael A. Shullo, PharmD

University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

Piotr Sobieszczyk, MD

Cardiovascular Division, Vascular Medicine Section, Brigham and Women's Hospital, Harvard University Medical School, Boston, Massachusetts Enfermedad cerebrovascular

Amy B. Stancoven, MD

Assistant Instructor, Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Prevención y tratamiento de la endocarditis infecciosa

xi Neil J. Stone, MD, MACP

Melanie S. Sulistio, MD

Assistant Professor, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Momento óptimo de una intervención quirúrgica o mecánica en la cardiopatía valvular nativa

Professor of Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois Importancia de los desfibriladores-cardioversores implantables en la prevención primaria y secundaria de la muerte cardíaca súbita

Christopher Woods, MD, PhD

Cardiology Fellow, Stanford University, Stanford, California Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Raymond L. Woosley, MD, PhD

Medical Director, Mechanical Circulatory Support, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

President Emeritus, Critical Path Institute; Professor of Medicine, Sarver Heart Center, University of Arizona College of Medicine, Tucson, Arizona Farmacología clínica de los antiarrítmicos

Raymond R. Townsend, MD

Clyde W. Yancy, MD

Jeffrey Teuteberg, MD

Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Crisis hipertensivas

Stephen Trzeciak, MD, MPH

Associate Professor of Medicine, Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Division of Critical Care Medicine, Department of Medicine and Department of Emergency Medicine, Cooper University Hospital, Camden, New Jersey Tratamiento de la taquicardia ventricular y de la parada cardíaca

Alice M. Wang, MD

Assistant Professor of Pediatrics, Boston University School of Medicine; Department of Pediatrics, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts Hipertensión arterial en el embarazo

Ido Weinberg, MD, MSc, MHA

Department of Cardiology, Division of Vascular Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Estenosis de la arteria renal

Stephen D. Wiviott, MD

Investigator, TIMI Study Group; Associate Physician, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital; Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST

Professor of Medicine, Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California Sistemas de asistencia sanitaria

William F. Young, Jr., MD, MSc

Chair, Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Tyson Family Endocrinology Clinical Professor, Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota Causas endocrinas de la hipertensión arterial

Peter Zimetbaum, MD

Clinical Director of Cardiology, Beth Israel Deaconess Medical Center; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Fibrilación auricular

Bram D. Zuckerman, MD

U.S. Food and Drug Administration, Washington, DC Desarrollo de dispositivos utilizados en terapéutica cardiovascular: conceptos e implicaciones reguladoras

Colaboradores

Benow Professor of Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University; Medical Director, Vascular Center, Bluhm Cardiovascular Institute, Northwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

Mark A. Wood, MD

PRÓLOGO Esta cuarta edición de Tratamiento de la patología cardiovascular, texto originalmente propuesto por Thomas Woodward Smith, ya fallecido, como complemento de Braunwald. Tratado de cardiología, mantiene su enfoque basado en la evidencia en lo referente a las recomendaciones para el tratamiento del paciente afectado por enfermedad cardiovascular. Hemos tenido el privilegio de trabajar con un experimentado grupo de editores de sección, constituido por los doctores James de Lemos, John DiMarco, Michael Givertz, Suzanne Oparil, Frank Sacks, Benjamin Scirica y Piotr Sobieszczyk, en la elaboración de los cuarenta y nueve capítulos y el apéndice que conforman la presente edición. En ella se ofrece al lector indicaciones plenamente actualizadas sobre el tratamiento de patologías frecuentes, como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca, la dislipidemia, las arritmias, la hipertensión arterial, las valvulopatías, la enfermedad arterial periférica, los síndromes aórticos, las cardiopatías congénitas, la enfermedad pericárdica, los trastornos cardiovasculares durante el embarazo y la endocarditis infecciosa. En comparación con su edición anterior, la obra contiene trece capítulos completamente nuevos y los treinta y seis restantes y el apéndice han sido sustancialmente replanteados y revisados. El capítulo introductorio, sobre los nuevos medios para comprender las evidencias en

las que se basan las directrices terapéuticas, contiene importantes datos nuevos obtenidos de ensayos clínicos actuales. Se han incorporado, por otra parte, nuevos capítulos referidos a los abordajes terapéuticos emergentes, como la farmacogenética, el tratamiento regenerativo y los dispositivos implantables para tratar la insuficiencia cardíaca y las arritmias. Con el fin de ayudar al médico a comprender los detalles del desarrollo y la aprobación de los dispositivos cardiovasculares, un capítulo ha contado con la colaboración de representantes de la Food and Drug Administration estadounidense. Los médicos de atención primaria y los cardiólogos, encuadrados en un amplio espectro, desde los que se hallan en fase de formación hasta los más experimentados, encontrarán en la cuarta edición de Tratamiento de la patología cardiovascular un recurso fundamental para su práctica. También en esta edición abundan las referencias cruzadas, en este caso a la novena edición de Braunwald. Tratado de cardiología, editado por Robert Bonow, Douglas Mann, Douglas Zipes y Peter Libby. Empleando de manera sinérgica los libros Tratamiento de la patología cardiovascular, Braunwald. Tratado de cardiología y los restantes volúmenes que conforman la serie de complementos de este último, los médicos podrán contar con un conjunto de información vastísimo y rigurosamente elaborado.

AGRADECIMIENTOS La nueva edición de un texto como Tratamiento de la patología cardiovascular proporciona la oportunidad de expresar el debido agradecimiento por sus colaboraciones a un nutrido número de personas. La formación continuada en el más riguroso pensamiento científico, en la investigación cardiovascular y en el conocimien­­ to clínico, aportada por Eugene Braunwald supone para nosotros una valiosísima experiencia por la que le quedamos profundamente ­a gradecidos. La colaboración científica y personal con Joseph Loscalzo ha constituido un elemento esencial a la hora de pensar en la estructura de la presente edición. También deseamos expresar nuestra gratitud a las diversas generaciones de los Cardiovascular Division Fellows y al extraordinario cuerpo docente del Brigham and Women's Hospital, dirigido por Peter Libby, que nos proporcionó la inspiración

y el entorno profesional idóneo para desarrollar la obra Tratamiento de la patología cardiovascular. Debemos un especial reconocimiento a nuestros colegas del TIMI Study Group, muchos de los cuales han contribuido, tanto directa como indirectamente, a la consecución del presente texto. Sylvia Judd y Pamela Melhorn, nuestras auxiliares administrativas, resultaron decisivas, de las más diversas maneras, en la preparación y producción de este libro. Por último, en nombre de todos los editores de sección y colaboradores, deseamos expresar nuestro agradecimiento por su diligente trabajo al equipo de edición de Elsevier. Elliott M. Antman, MD Marc S. Sabatine, MD, MPH

PARTE I TOMA DE DECISIONES Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MEDICINA CARDIOVASCULAR CAPÍTULO 1 Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares Elliott M. Antman, Robert M. Califf y Niteesh K. Choudhry INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS,  1 ESTUDIOS CLÍNICOS,  3 Necesidad de estudios clínicos,  3 Diseño del estudio clínico,  5 CÓMO LEER E INTERPRETAR UN ESTUDIO CLÍNICO,  11 Datos omitidos,  12 Mediciones del efecto del tratamiento,  12 Detección de los efectos del tratamiento en los estudios clínicos,  13

METAANÁLISIS,  15 Principios para combinar estudios,  16 Metaanálisis acumulados,  17 Metarregresión,  18 Tendencias futuras en metaanálisis,  18 Cómo leer e interpretar un metaanálisis,  19 INVESTIGACIÓN DE LA EFECTIVIDAD COMPARATIVA,  20 Métodos utilizados en la investigación de la efectividad comparativa,  21

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo un grave problema de salud: se calcula que son responsables del 30% de las muertes en todo el mundo.1 Actualmente, representan la principal causa de muerte en EE. UU. y el 17% del gasto sanitario nacional de ese país está relacionado con ellas.2 Según las previsiones, los costes médicos directos relacionados con las enfermedades cardiovasculares en EE. UU. aumentarán desde 272.500 millones de dólares en 2010 a 818.100 millones en 2030, mientras que los costes indirectos (pérdida de productividad) aumentarán desde 171.700 millones a 275.800 millones en ese mismo intervalo.2 Los principales responsables del incremento escalonado de costes son el envejecimiento de la población, el crecimiento del gasto médico per cápita y las epidemias de otros problemas médicos generales, como la obesidad y la diabetes. Por lo tanto, es necesario que la selección de estrategias terapéuticas aplicables a pacientes con enfermedades cardiovasculares se base en la evidencia y tenga en cuenta, además, los datos de eficacia comparativa, de rentabilidad y de implicación del paciente en la toma de decisiones compartidas, cuando esté capacitado para ello.3 A fecha de hoy, aún no conocemos cuál es el balance más adecuado entre evidencias, costes e implicación del paciente,4-8 pero sí sabemos que, aunque la práctica clínica sigue teniendo un gran valor, el médico utilizará diversas herramientas para crear el «equipo cardiovascular» que pueda ofrecer al paciente las máximas posibilidades de evitar tanto la progresión de la enfermedad como la aparición de episodios cardiovasculares mayores. Se trata de un entorno más complejo, en el que se puede reconocer el valor del trabajo en equipo en la asistencia sanitaria al crear un abordaje desafiante, a la vez que eficaz, para mejorar la toma de decisiones en la asistencia cardiovascular. En el área cardiovascular, la toma de decisiones terapéuticas en la consulta y en el medio hospitalario debería avanzar siguiendo un orden secuencial de acontecimientos que comienza con la obtención de la anamnesis adecuada y de una exploración física minuciosa (Braunwald, v. capítulo 12). En una situación ideal se solicitan varias pruebas diagnósticas y sus resultados se integran en la evaluación de probabilidades de una enfermedad cardíaca concreta. A partir de esta información y de la evaluación de la evidencia que apoye los diversos tratamientos se formulará la estrategia terapéutica. Con respecto a la prevención primaria y secundaria, las evidencias indican la importancia de entrar en contacto con el paciente en su entorno doméstico o © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Equilibrio entre riesgos y beneficios,  23 ANÁLISIS DE RENTABILIDAD,  23 Tipos de evaluación económica,  23 Métodos para realizar un análisis de rentabilidad,  24 Otras consideraciones sobre la metodología,  26 Cómo definir cuándo es rentable un tratamiento,  29 Cómo leer una evaluación económica,  30 BIBLIOGRAFÍA,  30

utilizando tanto técnicas basadas en internet (como los correos electrónicos, los mensajes de texto, etc.) como intervenciones del personal sanitario de nivel medio, sin olvidar que, a pesar de la evolución de nuestros conocimientos de esos entornos no tradicionales, sigue siendo esencial mantener la estructura fundamental de la información sobre las opciones que deriva de la evidencia. El objetivo de este capítulo es proporcionar una perspectiva general de las herramientas cuantitativas utilizadas para interpretar las pruebas diagnósticas y evaluar los estudios clínicos y los datos de eficacia comparativa y rentabilidad a la hora de seleccionar un plan de tratamiento. Los principios y técnicas que se comentan a continuación proporcionan la base sobre la que se podrá entender el resto de esta obra, y sobre la que generar normas de práctica clínica.9 La aplicación correcta de las herramientas utilizadas en la toma de decisiones terapéuticas que se describen y el cumplimiento de las normas basadas en tales medios se traducen en mejores resultados para el paciente, un área en el que los especialistas en medicina cardiovascular han destacado respecto a otras especialidades médicas.10-12

Interpretación de las pruebas diagnósticas Un punto de partida útil para interpretar una prueba diagnóstica es la tabla de 2 × 2 estándar que describe la presencia o ausencia de enfermedad, determinada en función de un patrón y por los resultados de las pruebas.13 Los médicos deben calcular la probabilidad preprueba de la enfermedad basándose en su prevalencia en una población de pacientes con características clínicas parecidas a las del paciente que están evaluando, incluso antes de que se conozcan los resultados de las pruebas. Como ninguna prueba diagnóstica es perfecta, se utilizan varios términos cuantitativos para describir sus características operativas, dando paso a la definición de inferencias estadísticas sobre el valor de la prueba (fig. 1-1). La sensibilidad se refiere a la proporción de pacientes que tienen la enfermedad y cuyo resultado en la prueba es positivo. La especificidad es la proporción de pacientes sin la enfermedad que arrojan un resultado negativo en la prueba. La probabilidad de que una prueba sea negativa en presencia de enfermedad es la tasa de falsos negativos y la probabilidad de que una prueba sea positiva en ausencia de enfermedad es la tasa de falsos positivos. Otros términos que conviene conocer son el valor predictivo positivo, que describe la probabilidad de que haya enfermedad si la prueba es positiva, y el valor predictivo negativo, que describe la

1

2 probabilidad de que no haya enfermedad cuando la prueba sea negativa. En la iniciativa Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD) se establecen las normas referidas al modo en el que se deben preparar los estudios de informes sobre precisión diagnóstica.14 Como los resultados de las pruebas diagnósticas dependen de los perfiles de pacientes que se estudien en cada momento, se ha introducido

Capítulo 1 FIGURA 1-1  Interpretación de las pruebas diagnósticas. En la tabla 2 × 2 habitual (parte superior) se asigna a los pacientes a una de las cuatro celdas según la presencia o ausencia de enfermedad de acuerdo con el patrón de referencia y los resultados de la prueba diagnóstica (positiva o negativa). Se indican las siete abreviaturas estadísticas que se utilizan habitualmente en estos casos, que describen las características operativas de la prueba en cuestión (parte inferior izquierda). Un término clínicamente útil es la razón de verosimilitudes (RV), que expresa cuántas veces es más probable que una prueba sea positiva en pacientes que tienen la enfermedad respecto a los que no la tienen. De esta forma, los médicos pueden actualizar su cifra preprueba de posibilidades de la enfermedad (Enf.) y formular las posibilidades posprueba de enfermedad. Los términos estadísticos pueden interpretarse siguiendo las líneas del ejemplo siguiente: sensibilidad = probabilidad (P) de que la prueba sea positiva (T+) si la enfermedad está presente (E+). Espec, especificidad; Falso Neg. (FN), falso negativo; Falso Pos. (FP), falso positivo; Neg. V. (NV), negativo verdadero; Pos. V. (PV), positivo verdadero; Sens, sensibilidad; TFN, tasa de falsos negativos; TFP, tasa de falsos positivos; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo.

el concepto de razón de verosimilitudes para expresar cuántas veces más o cuánto más probable es encontrar un resultado en una prueba en pacientes que tienen una enfermedad comparados con los que no la tienen (v. fig. 1-1, es algo parecido al teorema de Bayes, según el cual la probabilidad previa de una enfermedad se actualiza en función de la probabilidad condicional del resultado observado de la prueba para obtener la probabilidad de enfermedad revisada o posprueba).15 Al multiplicar las posibilidades preprueba de enfermedad por la razón de verosimilitudes, los médicos pueden establecer la probabilidad posprueba de enfermedad y determinar si esa probabilidad cruza el umbral de la necesidad de tratamiento.16 Por ejemplo, en un paciente con molestias torácicas la presencia de elevación del segmento ST en un electrocardiograma de 12 derivaciones (la prueba diagnóstica) no solo aumenta la probabilidad de estar en presencia de un infarto de miocardio (IM) (la enfermedad), sino que también desplaza el proceso de toma de decisiones hacia el umbral de necesidad de tratamiento con reperfusión sin tener que realizar ninguna otra prueba diagnóstica. En el mismo paciente, un electrocardiograma no diagnóstico no altera apreciablemente la probabilidad posprueba de IM. Para establecer el diagnóstico de IM se necesitan otras pruebas (p. ej., biomarcadores de daño cardíaco). El ejemplo que se muestra en la figura 1-1 se refiere a una prueba diagnóstica que produce resultados dicotómicos, positivos o negativos. Muchas pruebas utilizadas en cardiología proporcionan los resultados en una escala continua. Habitualmente, se establecen umbrales diagnósticos según el equilibrio entre sensibilidad y especificidad y el conocimiento del objetivo de la prueba. En el ejemplo que se muestra en la figura 1-2 la aplicación de un valor umbral diagnóstico en la región del punto A tendría una sensibilidad alta porque identifica la mayoría de los pacientes con enfermedad (resultados verdaderos positivos), pero lo hace a expensas de una menor especificidad porque declara falsamente que la prueba es anómala en pacientes que no tienen la enfermedad. Utilizando el intervalo de valores umbral diagnósticos para una prueba positiva (p. ej., v. fig. 1-2, A a C) se puede trazar la curva de características funcionales (o curva ROC) para representar la relación entre sensibilidad y especificidad.17 Las mejores pruebas son aquellas en las que la curva ROC se sitúa cerca de la esquina superior izquierda. Dos pruebas se pueden comparar en el intervalo de valores umbral diagnósticos si se calcula el área bajo la curva ROC: la prueba con un área mayor se considera mejor en general, aunque a veces el objetivo puede ser mejorar la sensibilidad o la especificidad, incluso de una a expensas de la otra.16 En la práctica, muchos médicos encuentran problemas a la hora

FIGURA 1-2  Influencia de los valores umbral diagnósticos en la interpretación del rendimiento de una prueba. Izquierda, distribuciones de pacientes en los cuales la enfermedad está presente (Pos. V.) y ausente (Neg. V.). Se muestran tres niveles diferentes de un umbral diagnóstico (A a C) para una prueba que se describe mediante una escala continua. El valor umbral diagnóstico A tiene una sensibilidad alta, es decir, identifica la mayoría de los pacientes verdaderos positivos pero a expensas de una menor especificidad, y un gran número de pacientes verdaderos negativos se clasifican como enfermos. En el extremo opuesto, el valor umbral diagnóstico C tiene una especificidad alta, de manera que son pocos los pacientes verdaderos negativos que se clasifican como enfermos, pero a expensas de una especificidad menor, de manera que una gran proporción de pacientes verdaderos positivos se clasifican como no enfermos. Derecha, curva típica de eficacia diagnóstica (ROC), que representa el impacto de los niveles umbral A a C con respecto a la sensibilidad (SENS) y especificidad (ESPEC).

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ha dedicado un esfuerzo considerable a refinar la evaluación del riesgo de proporcionar un tratamiento a personas que tienen el riesgo más alto. Cuando se introducen pruebas o modelos de riesgo nuevos se evalúan primero en función de su capacidad para reclasificar correctamente a los sujetos en categorías de riesgo más alto o más bajo. Las evaluaciones cuantitativas de la reclasificación correcta se proporcionan utilizando los abordajes de mejoría neta con la reclasificación y mejoría integrada con la clasificación.18 Entender los umbrales de riesgo que deberían dar paso a una decisión clínica diferente como, por ejemplo, recomendar más pruebas, ingresar al paciente en una unidad de cuidados intensivos, añadir una medicación o realizar un procedimiento invasivo es un componente esencial de los cálculos de reclasificación. La imprecisión de la práctica clínica hace su aparición a medida que este campo evoluciona, ya que cada médico y cada paciente tienen una opinión diferente de cuáles deberían ser esos umbrales.

Estudios clínicos Necesidad de estudios clínicos Los estudios de observación no controlados de poblaciones aportan información muy valiosa sobre la fisiopatología y sirven como fuente de hipótesis importantes sobre el posible valor de intervenciones particulares, si bien un tratamiento médico raras veces posee la efectividad tan espectacular de la penicilina en la neumonía neumocócica, por ejemplo, en la cual los datos epidemiológicos por sí solos son suficientes para obtener la aceptación científica y su adopción en la práctica clínica. En vista de la variabilidad de la evolución natural de las enfermedades cardiovasculares y de la amplia variedad de respuestas individuales a las intervenciones, los investigadores clínicos, los representantes de las autoridades sanitarias y los médicos en ejercicio tienen que reconocer la importancia de un estudio clínico realizado rigurosamente con un grupo control antes de aceptar o rechazar un tratamiento de manera generalizada (Braunwald, v. capítulo 6).19 En la figura 1-3 podemos ver una panorámica contemporánea del espectro básico y clínico de las investigaciones científicas que dan lugar a recomendaciones terapéuticas para varias enfermedades cardiovasculares. Los avances biomédicos básicos que han atravesado con éxito desde las fases de descubrimiento e investigación preclínica están listos para cruzar el

FIGURA 1-3  Espectro de traslación a la ciencia clínica. Parte superior, el proceso de aplicación de los descubrimientos biomédicos básicos en una salud global mejorada implica superar una serie de bloques de traslación (T). T1 = traslación al hombre (estudios realizados en seres humanos por primera vez y estudios de demostración de la eficacia), T2 = traslación a pacientes con enfermedad (estudios controlados y aleatorizados para establecer la eficacia), T3 = traslación a la práctica clínica (la tasa de episodios control adquiere una gran importancia), T4 = traslación de los resultados de la investigación a escala poblacional. Parte inferior, se muestra el concepto de que, en el extremo izquierdo, los investigadores tienen un grado alto de control sobre las condiciones experimentales y operan con un tamaño de la muestra pequeño, desplazándose hacia la derecha y acercándose a la investigación T3 y T4, en las que disminuye el control de las condiciones experimentales y el tamaño de la muestra aumenta muchísimo.

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

de aplicar en la cabecera del enfermo los conceptos cuantitativos que se representan en la figura 1-2, lo que ha llevado a muchos laboratorios a proporcionar informes con anotaciones que ayuden a los médicos a definir un cálculo probabilístico de la probabilidad de presencia de una enfermedad. Para predecir el riesgo de futuros episodios en pacientes que pueden tener o no síntomas de riesgo cardiovascular se aplican numerosas pruebas diagnósticas, puntuaciones de riesgo y modelos. Algunos conceptos importantes a tener en cuenta a la hora de evaluar el valor pronóstico de estas herramientas son la calibración, la discriminación y la reclasificación.18 La calibración se refiere a la capacidad de una prueba pronóstica o puntuación de riesgo de predecir correctamente la proporción de sujetos de un grupo dado que tendrán los episodios de interés. Por tanto, valora la «bondad del ajuste» del modelo de riesgo y se evalúa estadísticamente utilizando la prueba de Hosmer-Lemeshow. Por ejemplo, al contrario de lo que sucede en un estudio clásico de superioridad, es deseable obtener un valor bajo de la χ2 y valores altos de P en la prueba de Hosmer-Lemeshow, ya que ello indicaría una desviación pequeña de los datos observados respecto al modelo y, en consecuencia, un buen ajuste. La discriminación describe la calidad con que el modelo o puntuación de riesgo discrimina a los sujetos con diversos grados de riesgo. Este valor se expresa matemáticamente con el estadístico C, que literalmente clasifica a cada par de pacientes y determina la proporción de pares que se han presentado con el resultado predicho en la persona que tiene la probabilidad predicha más alta obtenida en la prueba. En el caso de una variable dicotómica, esta definición equivale al área bajo la curva ROC. Una prueba o modelo con discriminación nula tendría un estadístico C de 0,5 porque la elección aleatoria del paciente que tenga más probabilidades de tener el resultado estudiado será correcta la mitad de las veces, mientras que la prueba que tenga una discriminación perfecta tendría un estadístico C de 1, que indicaría que en cada predicción se han ordenado correctamente los pares de casos. De particular interés para los médicos es el efecto esperado de una estrategia terapéutica estratificada en función de una puntuación de riesgo dada. Este valor se calcula mediante una prueba de interacción. Dado el gran número de opciones terapéuticas, el enorme aumento de costes sanitarios y la aparición de varios marcadores de riesgo nuevos, se

4 TABLA 1-1 Fases de la evaluación de tratamientos nuevos FASE

Capítulo 1

CARACTERÍSTICAS

OBJETIVO

I

Primera administración de un tratamiento nuevo a los pacientes

Investigación clínica exploradora para determinar si es adecuado realizar estudios posteriores (investigación T1)

II

Primeros estudios de un tratamiento nuevo en pacientes

Diseñado para adquirir información sobre la relación dosis-respuesta, calcular la incidencia de reacciones adversas y aportar información adicional sobre la fisiopatología de la enfermedad y el posible impacto del tratamiento nuevo (investigación T2)

III

Estudio comparativo a gran escala de un tratamiento nuevo

Evaluación definitiva de un tratamiento nuevo para determinar si debería reemplazar al tratamiento de referencia. Las autoridades sanitarias requieren estudios controlados aleatorizados para registrar nuevas modalidades terapéuticas (investigación T2)

IV

Vigilar el uso de un tratamiento en la práctica clínica

Vigilancia poscomercialización para recopilar información adicional sobre el impacto de un tratamiento nuevo en una enfermedad, calcular el uso del tratamiento nuevo y calcular de una forma más sólida la incidencia de reacciones adversas establecida a partir de los registros (investigación T4)

TABLA 1-2 Etapas de un estudio clínico ETAPA

ACTIVIDADES

EPISODIO QUE MARCA EL FINAL DE LA ETAPA

Diseño inicial

Se formula la pregunta científica, se miden los resultados y se calcula el tamaño de la muestra

Inicio de la financiación

Desarrollo del protocolo

Se redactan el protocolo del estudio y el manual operativo, y se desarrollan los cuadernos de recogida de datos y los sistemas de gestión de datos, se establecen los procedimientos de monitorización y se termina la formación de los centros clínicos

Inicio del reclutamiento de pacientes

Reclutamiento de pacientes

Se establecen los canales para derivar a los pacientes, se desarrollan los procedimientos de seguimiento habituales para verificar la exactitud de los datos del estudio, se comprueba la elegibilidad de los pacientes y el rendimiento del centro y se preparan los informes periódicos para que el CVDS revise los efectos adversos o beneficiosos del tratamiento

Finalización del reclutamiento de pacientes

Tratamiento y seguimiento

Continúa la monitorización de la inclusión de pacientes, los acontecimientos adversos y el rendimiento del centro, se actualizan los materiales del estudio que se envían a los centros participantes, se envían los informes al CVDS y se revisan sus recomendaciones, se envían los informes de episodios adversos a las autoridades sanitarias y se establece el calendario de los procedimientos de cierre del estudio

Inicio de los procedimientos de cierre

Cierre de pacientes y estudio

Se identifican los elementos finales de los datos que requieran aclaración para poder «limpiar y cerrar» la base de datos, se inician los procedimientos de desenmascaramiento de los tratamientos asignados, se terminan los tratamientos del estudio y la vigilancia de los acontecimientos adversos después de haber suspendido el tratamiento, se preparan los informes finales para el CVDS y se prepara el borrador del informe final del estudio

Finalización de los procedimientos de cierre

Finalización

Se verifica que todos los centros han terminado los procedimientos de cierre, incluida la destrucción de los fármacos del estudio no utilizados, se revisan los resultados finales del estudio y se envía el manuscrito para su publicación y el informe final para las autoridades sanitarias

Finalización de la financiación del estudio original

Seguimiento después del estudio (optativo)

Se vuelve a contactar con los centros de inclusión para obtener el seguimiento a largo plazo de los pacientes del estudio, se relacionan los datos de seguimiento con los datos iniciales del estudio y se prepara el manuscrito que resuma los resultados

Finalización de todo el seguimiento

CVDS, comité de vigilancia de los datos de seguridad. Modificado de Meinert C. Clinical trials: design, conduct, and analysis. New York, 1986, Oxford University Press.

umbral de la investigación en el ser humano. Para que un descubrimiento biomédico mejore, finalmente, la salud global debe atravesar una serie de bloques de investigación básica (marcados como T1, T2, T3 y T4). T1 se refiere a la investigación que aporta conocimientos sobre la fisiología humana y sobre la posibilidad de intervención. Incluye experimentos que se realizan por primera vez en el ser humano y otros de demostración de la eficacia. La investigación T2 pone a prueba nuevas intervenciones en pacientes que tienen la enfermedad en estudio, para obtener conocimientos sobre la eficacia de las mismas en condiciones óptimas, como se hace en los estudios de fase II y en muchos tipos de estudios de fase III (tablas 1-1 y 1-2). La investigación T3 aporta conocimientos sobre la efectividad de las intervenciones en la práctica clínica en condiciones pragmáticas mientras que, por último, la investigación T4 se centra en los factores e intervenciones que influyen en la salud de las poblaciones. La medicina cardiovascular ha pasado de ser una ciencia basada en gran medida en la práctica sobre un razonamiento fisiopatológico no cuantitativo a ser una ciencia orientada en la práctica alrededor de la medicina basada en la evidencia.9 La importancia de este concepto se ha visto reforzada por estudios clínicos que han demostrado que conceptos aceptados por todos se asocian a un efecto negativo importante en las tasas de mortalidad (Braunwald, v. fig. 6-5). Quizás la primera alerta más importante relacionada con este concepto surgió en el estudio Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), cuando se

demostró que los fármacos antiarrítmicos tipo I, prescritos a menudo para las extrasístoles frecuentes, aumentaban el riesgo de muerte.20 Desde entonces, la comunidad cardiovascular sigue sorprendiéndose ante el fracaso de tratamientos que parecían ser muy eficaces en los estudios de observación y en estudios seleccionados de pequeño tamaño. A pesar de las limitaciones actuales, se demandan recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia que afectan a fármacos, dispositivos y procedimientos, teniendo una importancia cada vez mayor en el entorno de la medicina clínica las teorías de gestión asistencial, mediciones rentables y normas publicadas por grupos con autoridad.21 Por lo tanto, el diseño, la realización, el análisis, la interpretación y la presentación adecuados de un estudio clínico representan una «experiencia dura e indispensable» para los investigadores.8 Los médicos también deben adquirir las herramientas necesarias para leer críticamente informes sobre estudios clínicos y, cuando proceda, traducir sus resultados a la práctica clínica sin los retrasos demasiado prolongados que tenían lugar en el pasado (investigación T3). Esta es una tarea especialmente importante para los médicos generales, ya que cada vez se insiste más en su función de control de los costes sanitarios al controlar las enfermedades crónicas con las pruebas y derivaciones pertinentes. El volumen y la variedad de temas de los estudios clínicos en cardiología son demasiado extensos para que incluso la persona más concienzuda pueda digerirlos periódicamente, lo que ha estimulado el

5 interés por técnicas bioestadísticas que combinen los resultados de los estudios controlados y aleatorizados (RCT) sobre la misma intervención en un metaanálisis o una perspectiva general.22

Diseño del estudio clínico

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FIGURA 1-4  Proceso de seis pasos para interpretar los resultados obtenidos en un estudio clínico. El proceso comienza en la parte inferior izquierda, desde la formulación del proceso científico, y avanza en dirección antihoraria hacia la parte superior izquierda, hasta la aplicación de los resultados del estudio a una población general que tiene la enfermedad objetivo de interés. (Tomado de Antman EM. Evidence and education. Circulation 2011;123:681-685).

FIGURA 1-5  Errores que pueden afectar a la interpretación de los estudios clínicos. Los errores aleatorios se tienen en cuenta en la fase de diseño de un estudio controlado aleatorizado (RCT). Son los errores tipo 1 (a), que normalmente fijan las autoridades sanitarias, y tipo 2 (b), que seleccionan los investigadores y determinan la potencia (1 − b) del estudio. Asimismo, durante el diseño, la inclusión, el seguimiento y el análisis de un RCT hay que tener en cuenta una serie de errores sistemáticos. Los errores de selección, evaluación, intervención conjunta y cruce de grupos pueden provocar sesgos en el perfil de los pacientes que aportan datos al estudio y pueden confundir a la capacidad de los investigadores de interpretar la señal de un efecto del tratamiento en estudio. (Modificado de Keirse MJ, Hanssens M. Control of error in randomized clinical trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;92:67-74.)

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

A la hora de interpretar las evidencias de un estudio clínico, es importante tener un marco de referencia para abordar todos sus aspectos complejos (figs. 1-4 y 1-5). Dada la importancia que tienen los resultados del estudio clínico, es esencial que los investigadores formulen, de forma reflexiva, la cuestión científica que se va a responder y realicen cálculos realistas del tamaño de la muestra necesaria para demostrar la diferencia esperada entre los tratamientos. Los estudios que lleven a la conclusión de que la diferencia entre los tratamientos A y B no es estadísticamente significativa cuentan a menudo con un tamaño insuficiente y carecen de la potencia suficiente para detectar la diferencia cuando existe una diferencia verdadera. Para evitar trampas en el diseño del estudio, por ejemplo, evaluaciones no realistas sobre la facilidad de reclutamiento de los pacientes y el calendario de finalización del estudio, es esencial disponer de una estructura organizativa bien coordinada de inves-

tigadores, bioestadísticos y analistas de datos que tengan experiencia en estudios clínicos (v. figs. 1-4 y 1-5). Las etapas de un estudio clínico se resumen en la tabla 1-2 y deben contemplarse como una mera guía para la secuencia ordenada de episodios que caracterizan el proceso del estudio clínico, ya que las líneas que separan las etapas son difusas. Por ejemplo, los centros en los que los pacientes son aleatorizados pueden incorporarse al estudio de forma sucesiva, de manera que algunas características de la etapa de desarrollo del protocolo en un centro se superpongan con las de la etapa de reclutamiento de pacientes en otros. Es posible que algunos de los primeros centros que incluyan pacientes adquieran experiencia suficiente con el protocolo para alcanzar resultados diferentes a los de otros centros que se incorporen más tarde, como se demostró en el estudio Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT)23 con una curva de aprendizaje clara que se caracterizaba por una proporción mayor de errores en el protocolo del estudio durante las fases iniciales del estudio. Las evidencias de este fenómeno se buscan habitualmente mediante una prueba de interacción entre el centro de inclusión y el efecto del tratamiento cuando se analizan los datos. La situación adquiere con rapidez una gran complejidad cuando se observan diferencias en el efecto del tratamiento entre los centros, especialmente si el beneficio se observa predominantemente en una zona internacional y no en otras.24 Cabe resaltar que las consecuencias adversas importantes de un tratamiento nuevo pueden no ser evidentes, incluso después de una secuencia perfectamente desarrollada desde los estudios de fase I a los de fase III. Aunque se supone que, al menos en teoría, los estudios de poscomercialización (fase IV; v. tabla 1-1) son los encargados de revisar estos problemas e identificar aquellos tratamientos que deberían ser retirados del uso clínico, estos estudios no se realizan con frecuencia, y llevan a las autoridades a proponer nuevos métodos de vigilancia de la seguridad de los productos médicos comercializados.25,26 El término grupo control se refiere a los participantes en un estudio clínico que reciben el tratamiento frente al cual se compara la intervención en estudio. Los requisitos que deben cumplir los tratamientos de control y los tratamientos en estudio se esbozan en el cuadro 1-1. Los estudios controlados y aleatorizados comprenden tanto tratamientos de prueba como de control y se consideran el modelo a seguir para evaluar nuevos tratamientos. No obstante, en la definición que hemos expuesto sobre un control no se requiere que el tratamiento sea un placebo, ya que no siempre es así porque los tratamientos nuevos pueden ser comparados con el tratamiento de referencia que se utiliza en la práctica para determinar si son más eficaces (p. ej., nuevos fármacos antitrombina frente a una heparina no fraccionada; v. capítulos 9 y 10) o si su efectividad entra en un intervalo que se considere clínicamente no inferior (p. ej., un bolo de un trombolítico frente a una infusión acelerada de alteplasa;

6 Cuadro 1-1  Requisitos para controlar y estudiar los tratamientos

Capítulo 1

Deben ser distinguibles entre sí. Deben ser médicamente justificables. Debe haber una base ética para usar cualquiera de ellos. El uso de los tratamientos debe ser compatible con las necesidades de asistencia sanitaria de los pacientes del estudio. Ambos tratamientos deben ser aceptables para los pacientes del estudio y para los médicos que administren el tratamiento. Debe existir una duda razonable sobre la eficacia del tratamiento en estudio. Debe haber motivos para creer que los beneficios serán mayores que los riesgos del tratamiento. El método de administración del tratamiento debe ser compatible con las necesidades de diseño del estudio (p. ej., el método de administración debe ser el mismo para todos los tratamientos en un estudio doble ciego) y deberían ser tan parecidos a la práctica clínica real como sea posible. Tomado de Meinert C. Clinical trials: design, conduct, and analysis. New York, 1986, Oxford University Press, p 469.

v. capítulos 9 y 10). Esta definición tampoco exige que el grupo control se extraiga simultáneamente de participantes distintos de los utilizados en el grupo de tratamiento y que sean asignados aleatoriamente. También es posible utilizar controles simultáneos no aleatorizados y controles históricos, diseños cruzados y estudios con retirada aleatorizada, en los que cada paciente sirve como miembro de los dos grupos, de tratamiento y de control, o asignaciones en grupo en las que un grupo de participantes o un centro de tratamiento se asigna como bloque al tratamiento en estudio o al grupo control (Braunwald, v. fig. 6-3). En un sentido amplio, existen dos tipos de estudios controlados: los que utilizan un diseño con un tamaño de la muestra fijo, en el que el investigador especifica el tamaño de muestra necesario antes de que comience el reclutamiento del paciente, y el diseño secuencial abierto o cerrado, en el que se incluyen pares secuenciales de casos (uno de estudio y otro de control) solo si la diferencia acumulada entre el tratamiento en estudio y el de control de los pares de pacientes precedentes se mantiene dentro de los límites especificados previamente.27 El diseño secuencial del estudio es habitualmente menos eficiente que el que utiliza un tamaño fijo de la muestra y es práctico solo cuando el resultado de interés puede determinarse poco después de la inclusión. Además, los estudios que utilizan un diseño fijo pueden organizarse de tal forma que la aleatorización o el seguimiento continúan hasta que se alcanza el número de episodios objetivo requerido. Este diseño de estudio «dirigido por episodios» garantiza que un número inadecuado de episodios no impedirá la interpretación del estudio. Los estudios de casos y controles, que implican una comparación de personas que tienen una enfermedad o un resultado de interés (casos) con un grupo idóneo de sujetos que no tienen la enfermedad o resultado (controles equiparables), son una parte esencial de la investigación epidemiológica, aunque no se trata de estudios clínicos en sentido estricto y, por tanto, no se comentarán en este capítulo.28 ESTUDIOS CONTROLADOS ALEATORIZADOS

El RCT es el patrón frente al que se comparan todos los demás diseños, por varios motivos.8 Además de la ventaja de incorporar un grupo control, este tipo de estudio se centra en el proceso de aleatorización, actuando en tres influencias importantes: 1. Reduce la probabilidad de sesgo en la selección de pacientes, que podría ser consciente o inconsciente en el momento de la asignación del tratamiento. 2. Mejora la probabilidad de que las diferencias entre los grupos se deban al azar, de manera que se comparen grupos de sujetos que sean comparables, especialmente si el tamaño de la muestra es suficientemente grande. 3. Valida el uso de pruebas estadísticas habituales, como la prueba de la χ2 para la comparación de proporciones y la prueba de la t de Student para la comparación de medias.16 La aleatorización puede ser fija a lo largo del estudio, o puede ser adaptativa, basada en la distribución de las asignaciones previas de aleatorización, la frecuencia de las características basales o los resultados observados (Braunwald, v. fig. 6-2).29,30 Los esquemas de aleatorización fija son más frecuentes y se definen con más detalle indicando la proporción de asignación (asignación uniforme o no uniforme a

los grupos de estudio), los niveles de estratificación y el tamaño del bloque (es decir, restringiendo la aleatorización de los pacientes para garantizar un número equilibrado de asignaciones entre los grupos del estudio, en especial si en el estudio se aplica la estratificación de pacientes). Los aspectos éticos relacionados con la aleatorización han sido objeto de un amplio debate en las publicaciones relacionadas con los estudios clínicos.31 Los médicos participan habitualmente en un RCT cuando no están suficientemente seguros de las posibles ventajas del tratamiento en estudio y pueden transmitir tal incertidumbre de una forma fiable a los participantes en la investigación, quienes deben proporcionar su consentimiento informado.31 Es importante que los médicos se den cuenta de que, en ausencia de una obtención rigurosa de los datos, muchas decisiones terapéuticas que parecían redundar en el mejor interés del paciente puedan ser ineficaces, o incluso nocivas. Los RCT son necesarios para identificar las estrategias terapéuticas apropiadas desde una perspectiva social. Cuando se incluye a los pacientes en el estudio y se acumulan datos que tienden a favorecer a un grupo del estudio respecto al otro y el grado de incertidumbre sobre la probabilidad de beneficio o daño se actualiza constantemente surge un dilema filosófico de difícil solución. Como los médicos pueden sentirse incómodos al incluir a un paciente que puede haber sido aleatorizado a un tratamiento cuando los datos acumulados indican que podría ser inferior, aunque aún no se haya demostrado estadísticamente que así sea con un valor de significación convencional, los datos de resultados procedentes del estudio no se desvelan a los investigadores durante la etapa de reclutamiento de pacientes. La responsabilidad de salvaguardar el bienestar de los pacientes incluidos en el estudio se basa en un equipo de vigilancia externo que se conoce como comité de vigilancia de los datos de seguridad (CVDS).32 Varios ejemplos prominentes de terminación prematura de un RCT de gran tamaño debido a la aparición de evidencias convincentes sobre el beneficio o riesgo de uno de los tratamientos en investigación nos confirman que el CVDS se ha convertido en un elemento fundamental de la investigación mediante estudios clínicos.33 Cuando tanto el paciente como el investigador son conocedores de la asignación del tratamiento se dice que el estudio es no enmascarado. Los estudios de este tipo pueden adolecer de sesgos, en particular durante el proceso de obtención de datos y de evaluación de los pacientes, si se utilizan mediciones subjetivas como la presencia o ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Como el enmascaramiento de uno o más grupos de tratamiento en un RCT puede representar un problema, los investigadores pueden utilizar un diseño prospectivo, aleatorizado y abierto con criterios de valoración enmascarado (lo que se conoce como estudios PROBE).34 Para intentar reducir el sesgo se pueden introducir grados progresivamente más estrictos de enmascaramiento. En los estudios simple ciego el paciente no conoce cuál es su tratamiento, pero se permite que el investigador lo sepa, mientras que en los llamados doble ciego la asignación del tratamiento está enmascarada tanto para el paciente como para el investigador. En los estudios triple ciego el enmascaramiento de la asignación del tratamiento real afecta, además, al CVDS y solo se proporcionan datos del «grupo A» y del «grupo B». La especialidad de cardiología está repleta de ejemplos de RCT. La necesidad reciente de que la mayoría de los estudios clínicos relacionados con los EE. UU. se incorporen a un registro gestionado por los National Institutes of Health (NIH), ClinicalTrials.gov, ha permitido a los investigadores evaluar la cartera de estudios existentes en relación con cada especialidad, entre las que se incluye la medicina cardiovascular. En una revisión de más de 96.000 estudios registrados se determinó que el 58% de ellos incluía a menos de 100 voluntarios y el 96% tenía menos de 1.000 participantes. Los estudios cardiovasculares son mayores que la media de los demás estudios, y cuentan más a menudo con un CVDS, pero, igual que sucede en todas las demás especialidades, los huecos más importantes detectados en los datos están relacionados con la necesidad de un proceso de información en la toma de decisiones.35 Un área particularmente rica en este contexto es el estudio de tratamientos para el IM con elevación del segmento ST (v. capítulo 10), en el que se han realizado varios tipos de RCT. Por el contrario, se han completado muy pocos estudios en otros campos, como las enfermedades valvulares y las cardiopatías congénitas. Se ha puesto en marcha una iniciativa para crear una ontología que describa la investigación clínica,36 pero hasta que se completen

7

ESTUDIOS DE CONTROL CONCURRENTES NO ALEATORIZADOS

Los estudios en los que el investigador selecciona a los pacientes que van a ser asignados a los grupos de control y de tratamiento son es­ tudios de control concurrentes no aleatorizados. Este diseño más sencillo ofrece ciertas ventajas, como no dejar al médico la posibilidad de elegir la asignación al tratamiento en cada paciente y que los pacientes no tienen que aceptar el concepto de aleatorización. Además, este tipo de diseño lleva implícita la suposición de que el investigador pueda hacer coincidir adecuadamente a los sujetos de los grupos en estudio y control en todas las características basales. Es una tarea difícil y puede crear un sesgo de selección que puede dar lugar a conclusiones que difieran tanto en dirección como en magnitud de los obtenidos en un RCT (Braunwald, v. fig. 6-3). Los análisis observacionales pueden contener muchas de las características estructurales de los estudios aleatorizados, excepto que el tratamiento no es aleatorizado. En esos estudios deberían utilizarse los datos obtenidos prospectivamente, con definiciones uniformes gestionadas por un grupo multidisciplinar de investigadores que incluya médicos, bioestadísticos y analistas de datos. Los resultados deben recogerse de forma rigurosa y no sesgada, igual que en un estudio aleatorizado.

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CONTROLES HISTÓRICOS

En los estudios clínicos que utilizan controles históricos se compara la intervención en estudio con los datos obtenidos anteriormente en un grupo de control no aleatorizado concurrente (Braunwald, v. fig. 6-3). Las posibles fuentes de los controles históricos son la literatura médica publicada con anterioridad y los bancos de datos de poblaciones clínicas no publicados. El uso de controles históricos permite a los médicos ofrecer tratamientos que podrían tener efectos beneficiosos en todos los participantes, con lo que se reduce el tamaño de la muestra para el estudio. Por desgracia, es muy difícil comprender el sesgo causado durante la selección de la población de control, y es muy difícil que los controles históricos reflejen los criterios diagnósticos contemporáneos y los regímenes de tratamiento concurrentes de la enfermedad en estudio, lo que aumenta aún más la incertidumbre. Por lo tanto, aunque los controles históricos son muy atractivos, deberían usarse para la evaluación definitiva de un tratamiento solo cuando el estudio aleatorizado no sea viable y no se disponga de un control no aleatorizado concurrente. Debe destacarse que los datos de un registro introducidos prospectivamente pueden ser más representativos de la práctica clínica real que los grupos control en un RCT. Los informes de este tipo de registros son útiles para identificar las lagunas de los datos traducidos a la práctica habitual en relación con los tratamientos que han demostrado ser eficaces en los estudios clínicos.38 Por lo tanto, parece adecuado utilizar los RCT para definir la efectividad de un tratamiento y después llenar los huecos mediante estudios observacionales de desarrollo minucioso, dando preferencia al empleo de registros exhaustivos sobre la práctica clínica. DISEÑO CRUZADO

El diseño cruzado da lugar a un tipo de RCT en el que cada participante sirve como su propio control (Braunwald, v. fig. 6-3).39 En el diseño

cruzado simple de dos períodos se asigna a cada sujeto al grupo de prueba o al grupo control en el primer período, y al grupo alternativo en el segundo período. El atractivo de este diseño reside en su capacidad de utilizar al mismo sujeto para los dos tratamientos, de prueba y control, con lo que se reduce la influencia de la variabilidad interindividual y el tamaño de la muestra puede ser menor. No obstante, el diseño cruzado tiene algunas limitaciones importantes, por ejemplo, se supone que los efectos del tratamiento asignado durante el primer período no tienen efecto residual en el tratamiento asignado durante el segundo período y que la situación del paciente se mantiene estable durante ambos períodos. La validez de esas suposiciones a menudo es difícil de verificar, tanto clínica como estadísticamente (p. ej., estudiando la interacción entre el período y la intervención), lo que ha llevado a algunos expertos a no recomendar el uso de los diseños cruzados, aunque un posible uso sería la evaluación preliminar de nuevos fármacos antianginosos para pacientes con angina de esfuerzo crónica estable.40 ESTUDIOS CON RETIRADA ALEATORIZADA

En los estudios con retirada aleatorizada los pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular crónica dejan de tomar un tratamiento o reducen la posología, con el objetivo de evaluar la respuesta a la suspensión del tratamiento o reducción de su intensidad. Una limitación importante es que solo los pacientes que hayan tolerado la intervención en estudio durante un período de tiempo son candidatos para ser incluidos, ya que los que tienen efectos secundarios discapacitantes deberían abandonar la intervención en estudio y, por tanto, no estarán disponibles para estudiar la retirada. Este sesgo de selección puede sobreestimar el beneficio e infraestimar los efectos secundarios asociados a la intervención en estudio, a pesar de lo cual este diseño tiene sus ventajas si el objetivo es comprender la duración del efecto beneficioso de un tratamiento o valorar una señal de eficacia sin intentar calcular la magnitud del efecto en un paciente que acaba de comenzar un tratamiento. Además, las variaciones en la evolución natural de la enfermedad pueden influir en la respuesta a la retirada del tratamiento. Por ejemplo, si una intervención terapéutica es beneficiosa poco después del inicio de la enfermedad, pero pierde su beneficio con el tiempo, su retirada en etapas avanzadas podría no deteriorar el estado del paciente. Si se concluye que una intervención no fue útil porque su retirada durante la fase crónica del tratamiento no empeoró el estado del paciente, no se aporta mucha información sobre el posible beneficio del tratamiento en la fase aguda o subaguda de la enfermedad. Por tanto, los estudios con retirada aleatorizada pueden aportar información clínicamente útil pero deberían realizarse con objetivos específicos y con los mismos estándares que se aplican a los estudios controlados de tratamiento prospectivo, incluidas la aleatorización y el enmascaramiento, si es posible. Un estudio con retirada aleatorizada en cardiología, el estudio Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the AngiotensinConvertign Enzyme (RADIANCE) ilustra muchas de las características que acabamos de comentar. Aunque los médicos han utilizado digital durante más de 200 años, sus beneficios en el tratamiento de la ICC crónica, en particular en pacientes con ritmo sinusal normal, siguen siendo motivos de controversia. Para evaluar las consecuencias de la retirada de la digoxina de pacientes clínicamente estables con una ICC de clase funcional II-III de la New York Heart Association que estén recibiendo inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, los investigadores asignaron al azar 178 pacientes en un diseño doble ciego para continuar recibiendo digoxina o cambiar al placebo equivalente.41 En total, la insuficiencia cardíaca empeoró hasta requerir la retirada del estudio en 23 pacientes que habían cambiado a placebo, pero solo en cuatro que continuaron recibiendo digoxina (P < 0,001). Los resultados del estudio RADIANCE parecen indicar que la retirada de la digoxina en pacientes con ICC leve o moderada como consecuencia de una disfunción sistólica se asocia a consecuencias negativas pero no aportan información sobre un posible efecto en la mortalidad de la digoxina cuando se añade al régimen de diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina.42 Un estudio clásico en relación con los RCT, el estudio Digitalis Investigation Group (DIG), demostró que el tratamiento con digoxina no se asoció a un beneficio de mortalidad pero sí proporcionaba una mejoría sintomática porque reducía la necesidad de hospitalización para la ICC descompensada.43

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

estos trabajos es útil clasificar, en términos generales, esos estudios en miniestudios y megaestudios. A su vez, los primeros se pueden dividir en los que tienen un tamaño de la muestra limitado y se centran casi exclusivamente en los datos fisicoquímicos, y aquellos cuyo tamaño de muestra es de un orden de magnitud mayor y abarca varios objetivos, no solo fisicoquímicos sino también clínicos, como la mortalidad. Ante las limitaciones prácticas del tamaño de muestra tan grande necesario cuando se utiliza la muerte como criterio de valoración principal, y dado que los demás resultados son importantes tanto para los pacientes y sus familias como para los sistemas sanitarios, en los estudios sobre nuevos tratamientos cardiovasculares se ha demostrado cierto interés por utilizar criterios de valoración compuestos, como la suma de muerte, el IM recurrente no mortal y el accidente cerebrovascular como criterio de valoración principal.24,37 Como la mayoría de los tratamientos tienen un efecto pequeño (de un 10 a un 20%), es importante ser claro al justificar la elección de los criterios de valoración. En algunos casos, como en el tratamiento de la angina y la hipertensión arterial, es esencial utilizar criterios de valoración distintos de la muerte. Por el contrario, en el tratamiento agudo del IM con elevación del segmento ST es necesario comprender el efecto del tamaño en la mortalidad.

8 DISEÑO FACTORIAL

Capítulo 1

Cuando se analizan dos o más tratamientos en un estudio clínico, los investigadores utilizan habitualmente un diseño factorial en el que se comparan varios tratamientos con los controles mediante la aleatorización independiente dentro del mismo estudio (Braunwald, v. fig. 6-3). Los estudios de diseño factorial se interpretan más fácilmente cuando no existen interacciones entre los diversos tratamientos en estudio, como sucede a menudo cuando los fármacos tienen mecanismos de acción no relacionados. Si no existen interacciones, las comparaciones entre varios fármacos pueden realizarse eficientemente en un solo estudio de gran tamaño que será menor que la suma de dos estudios clínicos independientes. Cuando se detectan interacciones, cada intervención debe evaluarse individualmente frente a un control y luego entre las intervenciones en las que existan interacciones.44 El estudio de diseño factorial ocupa un lugar importante en cardiología, en la cual se administran habitualmente varios tratamientos al mismo paciente para afecciones importantes como el IM, la insuficiencia cardíaca y la prevención secundaria de la ateroesclerosis. Por tanto, en términos prácticos, el diseño factorial es más un reflejo de la práctica clínica actual que los estudios en los que solo hay una intervención aleatorizada. Los médicos tienen que saber qué parte del incremento escalonado del resultado se debe a la administración de un fármaco más al paciente y si existen interacciones. No obstante, descartar la posibilidad de una interacción farmacológica sea probablemente una tarea insuperable, debido a la imprecisión con la que se calculan los efectos de la interacción (es decir, con intervalos de confianza amplios), la escasa potencia de las pruebas de significación estadística de las interacciones entre las intervenciones en estudio y el inmenso número de fármacos no relacionados con el protocolo que un paciente puede recibir.45 ESTUDIOS SOBRE LA EQUIVALENCIA DE TRATAMIENTOS

Los avances introducidos en el tratamiento cardiovascular han mejorado de forma espectacular el tratamiento de varias enfermedades, de manera que pueden incluirse varios tratamientos de eficacia demostrada en el mismo régimen. No obstante, también sería deseable desarrollar nuevos tratamientos que fueran igualmente eficaces, pero que ofrecieran una ventaja importante, como menos efectos secundarios, mejor o un coste menor.8,39 El análisis de estos tratamientos nuevos en estudios controlados con placebo supone problemas de base ética, ya que se negaría el tratamiento a la mitad de los pacientes cuando existe un tratamiento aceptado de eficacia demostrada. Por tanto, se ha modificado el diseño del estudio clínico para que se demuestre la equivalencia terapéutica de dos tratamientos y no la superioridad de uno de ellos. No es posible demostrar que dos tratamientos activos sean totalmente equivalentes sin un estudio de una muestra de tamaño infinito. Por el contrario, los investigadores recurren a un valor (d) y consideran que el tratamiento en estudio es equivalente al tratamiento de referencia si la diferencia verdadera de los efectos del tratamiento es menor que d con un grado elevado de confianza (fig. 1-6, A).46 La nomenclatura relacionada con los estudios de equivalencia entre dos tratamientos puede ser confusa. En un estudio de equivalencia clásico, si la diferencia entre los intervalos de confianza (IC) del cálculo de los efectos de los dos tratamientos es mayor que el margen de equivalencia (d) en cualquier dirección, entonces se dice que la equivalencia no existe. En la mayoría de los estudios clínicos de tratamientos nuevos, el objetivo es establecer que el tratamiento nuevo no es peor que el tratamiento de referencia (control activo) en más que el valor d. Las comparaciones unilaterales de este tipo se conocen como pruebas de no inferioridad. El tratamiento nuevo puede satisfacer la definición de no inferioridad pero, dependiendo de los resultados, puede ser realmente superior en comparación con el tratamiento de referencia.34 A menudo es un problema especificar el margen adecuado, o d. Los médicos prefieren establecer un valor d a partir de la percepción clínica de una diferencia mínimamente importante que, en su opinión, afecta a sus pacientes. Las autoridades sanitarias, que están obligadas por un mandato legal a «demostrar que los fármacos funcionan», evalúan el efecto de un tratamiento de referencia basado en estudios anteriores en los que se comparó con placebo. En lugar de especificar la estimación puntual de todo el efecto del tratamiento de referencia con respecto al placebo, un abordaje más conservador consiste en seleccionar el

FIGURA 1-6  A. Diseño estadístico de los estudios de superioridad y equivalencia. En ambos casos, los investigadores proponen una hipótesis nula (H0) y el objetivo del estudio es rechazar H0 a favor de la hipótesis alternativa (HA). Para determinar si se puede rechazar la hipótesis nula se especifican los errores tipo I (a) y tipo II (b) antes de comenzar el estudio. En los estudios de superioridad a suele ser bilateral, mientras que normalmente es unilateral en los estudios de equivalencia. La cantidad (1 − χ) se conoce como potencia del estudio (no presentada). B. Ejemplo de diseño e interpretación de los estudios de no inferioridad. La zona de inferioridad se especifica previamente en función de estudios anteriores que comparan el fármaco de referencia con placebo. Se muestran ejemplos hipotéticos A a F, algunos de los cuales satisfacen la definición de no inferioridad. Ref., tratamiento de referencia. (B, modificado de Antman EM: Clinical trials in cardiovascular medicine. Circulation 2001;103[21]:E101-E104.)

límite inferior del IC de la superioridad del tratamiento de referencia con respecto al placebo para establecer el margen de no inferioridad.46,47 En la figura 1-6, B se incluye un ejemplo del diseño de los estudios de no inferioridad y de la interpretación de seis resultados de estudios hipotéticos. La diferencia del número de episodios entre el fármaco en estudio y el fármaco de referencia se dibuja en el eje horizontal. Según los estudios frente al placebo, el fármaco de referencia aporta un beneficio respecto al placebo en la posición +4, pero el límite inferior de su superioridad respecto al placebo se localiza en la posición +2. Por lo tanto, el margen de no inferioridad se sitúa en +2. Se muestran seis estudios hipotéticos (A a F), y se enseña el cálculo puntual de la diferencia entre el fármaco en estudio y el fármaco de referencia con los recuadros y la amplitud del IC al 95% de la diferencia por las líneas horizontales azules. Los resultados del estudio A entran totalmente en el lado izquierdo del cero (es decir, el límite superior no entra en la zona de no inferioridad). Por lo tanto, es posible declarar que el fármaco en estudio es superior al fármaco de referencia. En los estudios B y C, el límite superior entra dentro de la zona de no inferioridad y en términos coloquiales, el fármaco en estudio se declara «equivalente» al fármaco de referencia. Obsérvese que en los estudios D y E no se satisface el requisito de no inferioridad, es decir, el límite de superioridad es mayor que el margen del estu­ dio D y todo su IC es mayor que el margen del estudio E, y se dice que el fármaco en estudio es inferior al fármaco de referencia. Es importante especificar previamente el margen de no inferioridad, antes de comenzar el estudio. Si el valor se especifica después de conocer los resultados, se podría criticar el estudio por un posible sesgo subjetivo. Por ejemplo, si se conocieran los resultados del estudio D y se

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SELECCIÓN DE LOS CRITERIOS DE VALORACIÓN

Una decisión fundamental que hay que tomar cuando se diseñe un estudio clínico es la selección de la medición del resultado. En los estudios que comparan dos tratamientos en medicina cardiovascular, la medición del resultado o del criterio de valoración del estudio es habitualmente un episodio clínico. Las características de la medición ideal del resultado principal son: que sea fácil de diagnosticar, que no implique errores de medición, que sea observable con independencia de la asignación del tratamiento y que sea clínicamente relevante; y se seleccionará antes de comenzar a recoger los datos del estudio.39 La mejoría de los tratamientos cardiovasculares nos ha llevado, gratamente, a reducir las tasas de mortalidad y, por tanto, a una tasa de episodios más baja en el grupo control de los estudios clínicos, con el incremento escalonado consecuente del tamaño de la muestra necesario. El deseo de evaluar nuevos abordajes de tratamiento ante el aumento de costes que implica realizar estudios clínicos de gran tamaño ha dado paso a dos abordajes principales para seleccionar los criterios de valoración. El primero consiste en usar un criterio de valoración compuesto que combine la mortalidad con uno o más resultados negativos no mortales, como el IM, el accidente cerebrovascular, la isquemia recurrente o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los estudios

con una agrupación lógica de los criterios de valoración compuestos que se pudieran afectar por los tratamientos en estudio son clínicamente valiosos y se han usado para lograr avances en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de los síndromes coronarios agudos.49 No obstante, la interpretación de los criterios de valoración compuestos es más problemática cuando los elementos de un criterio de valoración compuesto van en direcciones opuestas en respuesta al tratamiento (p. ej., descenso de la mortalidad pero aumento del IM no mortal). Hasta la fecha, no hay acuerdo sobre el esquema de ponderación adecuado aplicable a los criterios de valoración compuestos.49 El otro abordaje consiste en utilizar un biomarcador o un posible criterio de valoración sustituto para reemplazar los resultados clínicos. Un criterio de valoración sustituto válido no solo debe predecir el resultado clínico, también debe poner de manifiesto que la modificación del criterio de valoración sustituto captura el efecto de un tratamiento en los resultados clínicos, porque el sustituto se encuentra también en la vía etiológica del proceso patológico.49 Pocos biomarcadores han cumplido el umbral alto de clasificación como sustituto válido, pero los biomarcadores siguen siendo muy valiosos para desarrollar tratamientos y conceptos terapéuticos. En la figura 1-7 se muestran esquemáticamente algunos ejemplos de criterios de valoración sustitutos aceptables y fracasados (Braunwald, v. fig. 6-5). Tanto si un criterio de valoración sustituto es útil para determinar si el tratamiento es eficaz como si no, no puede utilizarse un solo criterio para desarrollar un perfil equilibrado de riesgos y beneficios, en particular en comparaciones con tratamientos alternativos. Este elemento fundamental, cada vez más admitido como tal, del desarrollo y la evaluación de nuevos tratamientos requiere determinar resultados clínicos en la población relevante en un período de tiempo relevante.50 CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Y LÍMITES SECUENCIALES DE INTERRUPCIÓN DEL RECLUTAMIENTO

El cálculo del tamaño de la muestra para los estudios implica responder a una pregunta científica en forma de hipótesis nula (H0) e hipótesis alternativa (HA).13,39 Por ejemplo, en caso de variables dicotómicas (p. ej., una medición de resultados principal, como la mortalidad), la hipótesis nula afirma que la proporción de pacientes que mueren en el grupo de prueba (PPrueba) es igual a la del grupo control (PControl; v. fig. 1-6, A), de manera que para H0 : PPrueba − PControl = 0 La hipótesis alternativa es que HA : PPrueba − PControl ≠ 0 TASAS DE ERROR FALSO POSITIVO Y FALSO NEGATIVO Y POTENCIA DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Para determinar si la hipótesis nula puede rechazarse antes de iniciar el estudio, se especifican los errores tipo I (a) y tipo II (b), a veces denominados tasa de falsos positivos y tasa de falsos negativos (v. fig. 1-6, A). El valor convencional a del 5% indica que el investigador está dispuesto a aceptar una probabilidad del 5% de que la diferencia observada sea tan grande como esté previsto por el azar al calcular el tamaño de la muestra, lo que haría rechazar la hipótesis nula cuando, en realidad, era la correcta (v. fig. 1-5).13,39 El valor b refleja la probabilidad de que una diferencia especificada pudiera pasarse por alto o no encontrar que sea estadísticamente significativa porque el número de episodios que se produzcan en el estudio sea insuficiente en el momento del análisis. La diferencia (1 – b) se conoce como potencia del estudio y cuantifica la capacidad de un estudio de encontrar diferencias verdaderas de una magnitud dada entre los grupos (v. fig. 1-5). Las relaciones entre las tasas calculadas de episodios, la concentración a especificada previamente y la potencia deseada del estudio determinan el número de pacientes que deben aleatorizarse para detectar la diferencia esperada en los resultados de acuerdo con las fórmulas estándar.13,39 Los conceptos aplicados a las variables de respuesta que no son dicotómicas, sino que se miden en una escala continua (p. ej., presión arterial) o se representan como tiempo hasta el fracaso (p. ej., curvas de supervivencia de Kaplan-Meier) son parecidos.51,52 También disponemos de métodos estadísticos para vigilar un estudio durante la etapa de reclutamiento de pacientes en determinados intervalos especificados con anterioridad para determinar si las evidencias

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

estableciera un margen de no inferioridad en +3, y no en +2, el fármaco en estudio satisfaría la definición de no inferioridad, pero este proceder sería muy sospechoso. También es importante hacer que el tamaño de la muestra sea suficiente para extraer conclusiones significativas. Por ejemplo, aunque la estimación puntual del estudio F sea a favor del fármaco en estudio, los amplios IC se deben al pequeño tamaño de la muestra. El estudio F no permite a los investigadores afirmar la superioridad del fármaco en estudio en comparación con el fármaco de referencia y no sería adecuado decir que es «equivalente» al fármaco de referencia, simplemente porque no se podría demostrar la superioridad (obsérvese que el límite superior del estudio F excede con claridad el margen de no inferioridad). Los investigadores pueden especificar previamente que un estudio se ha diseñado para analizar la superioridad y la no inferioridad simultáneamente.46 En un estudio configurado solo como un estudio de no inferioridad, se trata de un diseño aceptable para probar la superioridad al finalizar el estudio. Sin embargo, y debido al sesgo subjetivo mencionado anteriormente no puede decirse lo contrario: los estudios configurados para superioridad no pueden utilizarse después para probar la no inferioridad, salvo que el margen se haya especificado con anterioridad.46 Un aspecto común importante entre los estudios de superioridad y no inferioridad es que los expertos clínicos involucrados en el diseño del estudio deberían valorar conscientemente la diferencia del resultado clínico considerada mínimamente importante. El conocimiento de la diferencia entre los resultados obtenidos con dos tratamientos sienta la base de la perspectiva adecuada para interpretar los datos estadísticos de una prueba. En esencia, la diferencia entre «estadísticamente significativo» y «clínicamente importante» está determinada por la idea común de una diferencia que daría lugar a cambios en la práctica clínica.47 Los estudios de no inferioridad, una adición más reciente del repertorio de RCT, son propensos a crear controversia, especialmente cuando no hay acuerdo sobre el margen de no inferioridad (es decir, el porcentaje de beneficio que proporciona el tratamiento de referencia respecto al placebo que conservaría el tratamiento nuevo y se consideraría clínicamente equivalente).46 La publicación de los estudios de no inferioridad en la literatura médica es a menudo deficiente y no puede justificar de forma adecuada el margen de no inferioridad o el tamaño de la muestra. De forma parecida a la de la publicación de un estudio de superioridad, el grupo Consolidated Standards of Reporting Studies (CONSORT) ha publicado recomendaciones para crear listas de comprobación y presentaciones visuales de los resultados de los estudios de no inferioridad.48 Evidentemente, una de las suposiciones más frágiles en un estudio de no inferioridad es la suposición de la constancia, en la que se supone que los estudios que establecieron el beneficio del patrón de tratamiento respecto al placebo alcanzarían los mismos resultados si el estudio controlado con placebo fuera a realizarse en la época del estudio de no inferioridad. En esencia, la inferencia estadística se basa en un control histórico, teniendo en cuenta todos los aspectos que hemos comentado anteriormente.

10

Capítulo 1 FIGURA 1-7  A y B. Situación que proporciona la posibilidad máxima de que un criterio de valoración sustituto sea válido (a). Razones para que los criterios de valoración sustitutos sean insuficientes (b). El criterio sustituto no se encuentra en la vía etiológica de la enfermedad (A). De las diversas vías etiológicas de la enfermedad, la intervención afecta solo a la vía mediada por el criterio sustituto (B). El criterio sustituto no se encuentra en la vía del efecto de la intervención o no es sensible a su efecto (C). La intervención tiene mecanismos de acción independientes del proceso patológico (D). Las líneas de puntos indican los mecanismos de acción que podrían existir. (Modificado de Fleming TR, DeMets DL: Surrogate endpoints in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med 1996;125:605-613.)

acumuladas señalan con fuerza la ventaja de uno de los tratamientos del estudio.53,54 Durante estas comprobaciones intermedias de los datos se comparan las diferencias entre los grupos de tratamiento, expresadas como el estadístico normal estandarizado (Zi), frente a límites como los que se muestran en la figura 1-8. Si el estadístico Zi cae fuera de los límites intermedios del intervalo i, el CVDS puede plantearse seriamente recomendar la terminación del estudio. Normalmente, los datos se organizan como grupo en estudio:grupo de control, por lo que si se cruzan los límites superiores indica la superioridad estadísticamente significativa del tratamiento en estudio respecto al control y si se cruzan los límites

inferiores indica la superioridad del tratamiento control respecto al tratamiento en estudio. Dado el gasto considerable que suponen los estudios clínicos de gran tamaño, en algunos casos sería deseable interrumpir un estudio en el momento del análisis intermedio si los datos acumulados indican que la probabilidad de un resultado positivo es bastante baja si el estudio siguiera hasta su finalización. Para afrontar este tema se ha creado el índice de utilidad, que describe la probabilidad de un resultado positivo según los datos acumulados y permite a los investigadores interrumpir un estudio no productivo y concentrar los escasos recursos en estudios alternativos.55

11 y que la inclusión y seguimiento debería continuar durante otro período adicional para estar seguros de que la tendencia positiva continuará después de haber cruzado el umbral.60 Aunque pudiera parecer en ocasiones que hay un efecto extremo del tratamiento en un subgrupo en particular, debe interpretarse con cautela para estar seguros de que este efecto concuerda con una hipótesis anterior y que sigue siendo significativo después del ajuste por multiplicidad y de tener en cuenta las interacciones y el carácter intermedio del análisis (Braunwald, v. fig. 6-7). Los miembros del CVDS deben mantener el equilibrio entre el sentido común, las normas estadísticas formales de interrupción, las obligaciones éticas con los pacientes y la obligación de la comunidad clínica de garantizar que la disposición de los pacientes de consentir su participación en el estudio hará avanzar los conocimientos sobre la mejor estrategia terapéutica. Una forma controvertida de abordar el diseño, la vigilancia y la interpretación de los estudios clínicos consiste en usar un método bayesiano. Comparado con el abordaje clásico o frecuentista descrito anteriormente, los métodos bayesianos utilizan formalmente informaciones previas, especificando que se trata de una distribución previa de probabilidades.61 Por el contrario, en lugar de presentar los resultados del estudio en forma de valores de P e IC, los analistas bayesianos presentan gráficas de la distribución posterior del efecto del tratamiento. Los procedimientos de vigilancia intermedios, como los que se muestran en la figura 1-8 para el abordaje frecuentista, se reemplazan con los trazados de la distribución posterior. Al utilizar una probabilidad previa «escéptica», se puede desarrollar un abordaje conservador para las reglas de interrupción de acuerdo con los análisis bayesianos. En estos momentos, el abordaje frecuentista es el de referencia, aceptado por las autoridades sanitarias para aprobar nuevos tratamientos, debido a las dudas que plantean las fuentes de los datos y la incertidumbre sobre la distribución de la probabilidad previa, aunque la flexibilidad en estos aspectos está aumentando, en particular en el estudio de dispositivos. En el futuro, se podrá usar con mayor frecuencia un abordaje bayesiano en el diseño y análisis de los RCT.

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Cómo leer e interpretar un estudio clínico

FIGURA 1-8  Límites de interrupción secuenciales utilizados en la monitorización de un estudio clínico. Se presentan tres límites de interrupción secuenciales para el estadístico normal estandarizado (Zi) para hasta cinco grupos secuenciales (de pacientes incluidos en el estudio mediante el análisis del elemento i) con un valor de significación final bilateral de 0,05. H0, hipótesis nula. (Tomado de Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinical trials, 4th ed. New York, 1998, Springer-Verlag.)

Para interpretar correctamente una publicación de un estudio clínico y aplicar lo que se ha aprendido en la práctica, los médicos deben tener conocimientos prácticos de los términos estadísticos y epidemiológicos utilizados para describir los resultados. Al revisar los conceptos que se representan en la figura 1-4, hacer tres grupos principales de preguntas, como las que se muestran en el cuadro 1-2, adaptadas del Grupo McMaster, y resumir los resultados del estudio según el ejemplo de la figura 1-9, los médicos estarán preparados para integrar sus propias prácticas con la información contenida en los artículos que describen estudios clínicos de tratamientos cardiovasculares. El médico debe determinar primero que el estudio tenía un tamaño suficiente para aportar resultados válidos y debe extraer los datos esenciales e introducirlos en una tabla 2 × 2. En la figura 1-9 se muestra un ejemplo de 10.000 pacientes que cumplen los criterios de inclusión en un estudio clínico y que serían aleatorizados con una proporción de asignación de 1:1, de manera que 5.000 pacientes recibirían el tratamiento A y 5.000 el tratamiento B. Como solo se presentaron 600 episodios de resultados principales en el grupo A (tasa de episodio del 12%) y 750 en el grupo B (tasa de episodios del 15%), parecería que el tratamiento A es más eficaz que el tratamiento B. Esta diferencia, ¿es estadísticamente significativa? ¿Y clínicamente significativa? Cuando los datos se organizan en una tabla 2 × 2 (v. fig. 1-9) se puede aplicar una prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, que se realizan con facilidad de acuerdo a las fórmulas estándar.16 Aunque los investigadores del estudio habrán analizado los resultados utilizando alguno de los métodos que se presentan en la figura 1-9, es útil disponer de una medición de la precisión de los resultados y una impresión del posible impacto de los resultados en la práctica clínica. Incluso un estudio clínico bien diseñado puede aportar solo un cálculo del efecto del tratamiento de la intervención en estudio, debido a la variación aleatoria en la muestra de sujetos estudiados que son seleccionados a partir de la población completa de pacientes que tienen la misma enfermedad. La imprecisión de la afirmación sobre el efecto del tratamiento puede calcularse e incorporarse en la presentación de los resultados del estudio al calcular los IC al 95% alrededor del efecto del tratamiento observado. Si en el estudio no se incluyen los IC al 95%,

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

Los miembros del CVDS deben contar con conocimientos clínicos y estadísticos considerables, ya que tienen que valorar e integrar cinco aspectos fundamentales: 1) la coherencia y oportunidad de los datos del estudio que se revisan en cada análisis intermedio; 2) la variación aleatoria de las tasas de episodios durante el estudio; 3) el tipo y la gravedad de la enfermedad en estudio; 4) la magnitud del beneficio frente a los riesgos del tratamiento que se está investigando, y 5) los datos nuevos obtenidos en otros estudios y por la experiencia clínica.56,57 La decisión de interrumpir un RCT prematuramente por un beneficio terapéutico importante aparente a favor de uno de los grupos es compleja. Aunque los investigadores, los promotores que financian el estudio y los editores de revistas podrían verse atrapados por el acaloramiento y la publicidad que rodean el anuncio de la interrupción prematura de un estudio como consecuencia de un efecto favorable, hay que destacar que hay un precedente de unos efectos del tratamiento de gran magnitud y poco realistas, que se desmentirían en los RCT posteriores.58,59 En una revisión sistemática de los RCT interrumpidos prematuramente por un efecto beneficioso, se indicaba que los investigadores no pueden aportar información relevante sobre el proceso de toma de decisiones y que las decisiones de interrumpir un RCT prematuramente tienden a proporcionar cálculos irreales sobre el beneficio real de un tratamiento cuando el número total de episodios observados es pequeño.59 En el caso de tratamientos nuevos aún no aprobados, la interrupción prematura por un efecto beneficioso puede poner a las autoridades sanitarias en una posición incómoda al no disponer de datos de seguridad suficientes sobre los que basar su aprobación.58 Para reducir el riesgo de sobreestimar el efecto del tratamiento cuando se interrumpe un estudio prematuramente, se ha propuesto utilizar un valor umbral de P bajo (p. ej., P < 0,001), de manera que el estudio no se interrumpirá hasta que se haya observado un número importante de episodios del criterio de valoración, por ejemplo, al menos 200 o 300,

12 Cuadro 1-2  Preguntas que deben hacerse al leer e interpretar los resultados de un estudio clínico ¿Son válidos los resultados del estudio? Normas principales

Capítulo 1

1. ¿La asignación de los pacientes al tratamiento fue aleatorizada? 2. ¿Todos los pacientes que entraron en el estudio se contaron correctamente y se atribuyeron a un resultado al finalizar el estudio? j ¿Se terminó el seguimiento? j ¿Se analizó a los pacientes en los grupos a los que fueron aleatorizados?

Normas secundarias

1. ¿Estaban los pacientes, sus médicos y el personal del estudio «enmascarados» respecto al tratamiento? 2. ¿Los grupos eran parecidos al inicio del estudio? 3. Además de la intervención experimental, ¿los grupos fueron tratados por igual?

¿Cuáles fueron los resultados?

1. ¿Cuál fue el efecto del tratamiento? 2. ¿Cuál fue la precisión del efecto del tratamiento?

¿Me ayudarán los resultados a atender a mis pacientes?

1. ¿Cumple mi paciente los criterios de inclusión en el estudio? En caso positivo, ¿en qué medida los cumple? 2. ¿Encaja mi paciente en las características de un subgrupo del informe del estudio? Si así fuera, ¿son válidos los resultados del análisis de subgrupos del estudio? 3. ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados clínicamente importantes? 4. ¿Los beneficios probables del tratamiento justifican los posibles daños y los costes? Modificado de Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. The medical literature: users’ guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention: A. Are the results of the study valid? JAMA 1993;270:2598-2601; y Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ: The medical literature: users’ guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention: B. What were the results and will they help me in caring for my patients? JAMA 1994;271:59-63.

la revisión del valor de P puede ser útil para indicar si el IC incluye el efecto nulo. También pueden calcularse los IC al 95% como el efecto del tratamiento ± dos veces el error estándar del efecto del tratamiento (si se describe), o puede calcularse directamente.

Datos omitidos A pesar de que se haga todo lo posible para que el diseño y el desarrollo de los estudios clínicos sean los más apropiados, se producen datos omitidos por varias razones. Los sujetos del estudio pueden no acudir a una visita programada o pueden producirse fallos en el equipo que imposibiliten verificar los datos que conformarían el criterio de valoración del estudio. Los datos omitidos se clasifican en términos generales según el mecanismo que conduce a su «omisión» (tabla 1-3). En general, cuando los datos se omiten al azar, por completo o no, el impacto en la evaluación del efecto del tratamiento es menor que cuando los datos no se han omitido al azar.62 Aunque en teoría los datos omitidos al azar o completamente omitidos al azar son «ignorables» y los datos no omitidos al azar no lo son, en términos prácticos los investigadores no pueden probar rigurosamente las suposiciones que distinguen las diversas clases de datos omitidos, que han sido motivo de preocupación ante una investigación de resultados (los pacientes no son aleatorizados) pero también para las autoridades sanitarias cuando evalúan los datos de un RCT esencial enviado para registrar un nuevo tratamiento cardiovascular.63,64 En una publicación de la National Academies of Science sobre la prevención y el tratamiento de los datos omitidos en los estudios clínicos se ofrecen varias recomendaciones que van desde el diseño del estudio a los abandonos que se producen durante el mismo y a los análisis de sensibilidad que deberían tener lugar al disponer del análisis de los datos.65 Evidentemente, la recomendación más importante es que se debe hacer todo lo posible para diseñar los estudios de forma que se minimicen los datos omitidos.

Mediciones del efecto del tratamiento Cuando el resultado no es el deseado y los datos se organizan en forma de comparación entre el grupo en estudio:grupo control, un riesgo relativo (RR) o una razón de posibilidades (RP), también conocida

FIGURA 1-9  Evaluación de un estudio clínico aleatorizado (RCT). En este ejemplo, 10.000 pacientes que cumplían los criterios de inclusión para el RCT son aleatorizados de manera que la mitad recibe el tratamiento (T) A (NA) y la otra mitad, el tratamiento B (NB). Seiscientos pacientes asignados al tratamiento A (EA) tuvieron un episodio (p. ej., muerte), con una tasa de episodios (RA) del 12%, comparado con 750 pacientes asignados al tratamiento B (EB), con una tasa de episodios (RB) del 15%. La tabla 2 × 2 (derecha) se construye a continuación y se realizan varias pruebas estadísticas para evaluar la significación de la diferencia en las tasas de episodios entre los grupos A y B. Las expresiones habituales que describen el efecto del tratamiento son el riesgo relativo, la razón de posibilidades y la diferencia de riesgos absolutos (DRA) de episodios con el tratamiento A frente al tratamiento B utilizando las fórmulas que se muestran. Un método clínicamente útil para expresar los resultados consiste en calcular el número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un episodio. (Modificado de Antman EM. Clinical trials in cardiovascular medicine. Circulation 2001;103[21]:E101-E104.)

13 TABLA 1-3 Mecanismos y suposiciones relacionados con los datos omitidos MECANISMO DATOS OMITIDOS

EVALUACIÓN DE LA SUPOSICIÓN

Los datos omitidos no están relacionados con los resultados o covariables observados y no observados.

SUPOSICIÓN

Una caja de CD que contienen los datos se daña por una fuga de agua.

Revise la diferencia en la media de las covariables de las variables observadas entre los sujetos sin datos omitidos y con datos omitidos.

MAR

Los datos omitidos no están relacionados con los resultados no observados después de ajustar por los resultados observados y las covariables observadas.

Los pacientes de mayor edad son más propensos a omitir información sobre el dolor torácico que los más jóvenes.

Reclamar el máximo de datos posible.

NMAR

No se aplica ninguno de los anteriores.

Debido a los efectos secundarios, algunos pacientes no regresan para su evaluación y no se dispone de datos sobre estos.

No es posible utilizar los datos demostrativos, es necesario revisar la literatura médica para determinar si se han omitido los factores de confusión clave y no están relacionados con los factores de confusión medidos.

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MAR, datos omitidos al azar; MCAR, datos completamente omitidos al azar; NMAR, datos no omitidos al azar. Los factores de confusión son variables relacionadas con la probabilidad de que haya datos omitidos y con los resultados de interés. Tomado de Normand SL. Some old and some new statistical tools for outcomes research. Circulation 2008;118:872-884.

como odds ratio (OR), menor de 1 indica el beneficio del tratamiento en estudio. El RR de 0,8 (IC al 95%: 0,72 a 0,88) y la RP de 0,77 (IC al 95%: 0,69 a 0,87) que se muestran en la figura 1-9 indican un beneficio asociado al tratamiento A. Cuando la tasa en el control es baja, la RP se aproximará al RR y la RP puede considerarse un estimador del RR. A medida que aumenta la tasa en los controles, la RP se desvía aún más del RR y los médicos deberían fiarse más de este último. El efecto del trata­ miento, expresado como reducción del RR en este ejemplo, es del 20%, pero su IC al 95% varía entre 0,12 y 0,28. Estas afirmaciones deberán interpretarse en el contexto del riesgo absoluto del adverso para cuya prevención ha sido diseñado. La diferencia del riesgo absoluto (DRA) es aún más significativa si se expresa como el número de pacientes que deben tratarse (=1/DRA) para observar el efecto favorable, si es tan grande como se describe en el estudio.66 Si los médicos reciben los resultados del estudio clínico solo en forma de reducción del RR, tienden a percibir una efectividad mayor de la intervención en estudio que si se proporcionasen explicaciones más exhaustivas, incluida la DRA y el número de casos que es necesario tratar.67 Por lo tanto, ante el riesgo basal del 15% en el grupo control, un valor que podría representar la tasa de mortalidad a 1 mes de los pacientes contemporáneos con IM no tratados con fármacos fibrinolíticos, la tasa de episodios del 12% del grupo en estudio representa una DRA del 3%, que a su vez corresponde a 1/0,03 o, aproximadamente, que es necesario tratar a 33 pacientes para prevenir la aparición de un episodio adverso. A veces, esta cifra se representa como el número de vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados, o 30 vidas en este ejemplo. Frente a este beneficio deben sopesarse los riesgos asociados al tratamiento (p. ej., accidente cerebrovascular hemorrágico con tratamiento fibrinolítico para un IM), que pueden expresarse como número necesario para producir un daño (NND = 1/ARI, donde ARI es el incremento absoluto de episodios en el grupo de tratamiento).68 Se ha introducido un término compuesto denominado beneficio clínico neto para incorporar tanto el efecto beneficioso como el nocivo. En este ejemplo, si se compara con el tratamiento B, el tratamiento A se asocia a un exceso de riesgo del 0,5% de obtener un resultado adverso, como un accidente cerebrovascular, es decir, por cada 1.000 pacientes que reciban el tratamiento A se podrían salvar 30 vidas a expensas de provocar cinco accidentes cerebrovasculares, con un beneficio clínico neto de 25 vidas sin accidentes cerebrovasculares salvadas. Estos tipos de comparaciones exigen que la comunidad clínica juzgue la importancia relativa de varios resultados. ¿Cuántas muertes tienen que prevenirse para equilibrar un accidente cerebrovascular? Otro ejemplo es la posibilidad de que algunos tratamientos (los fármacos inótropos) puedan mejorar los síntomas pero, al mismo tiempo, aumenten las tasas de mortalidad, una situación que puede ser aceptable para los pacientes incapacitados por síntomas graves pero no para los que presentan síntomas leves.68 Este problema puede abordarse mediante un análisis de decisiones (v. más adelante «Análisis de rentabilidad»). El número de enfermos que es necesario tratar (NNT) es un concepto complejo que se torna aún más complicado cuando se tienen en cuenta los efectos del tratamiento de una enfermedad crónica. Respecto a los tratamientos agudos que tienen un solo efecto a corto plazo, como el

tratamiento trombolítico, es correcto utilizar una versión simplificada del NNT. No obstante, salvar 10 vidas por 100 pacientes tratados en los primeros 30 días es un resultado muy diferente del obtenido con el mismo efecto a lo largo de 5 años. Para algunos tratamientos el concepto es incluso más complejo, ya que los más eficaces pueden implicar peligros precoces que invertirían el efecto del tratamiento con el tiempo. Cuando se sopesan las evidencias obtenidas en estudios clínicos para la decisión terapéutica de un solo paciente, los médicos deben tener más en cuenta el valor de significación de los resultados.69 Además de la justificación de un tratamiento dado, los médicos tienen que saber qué pacientes deben tratar, qué fármaco y qué dosis usar y cuándo y dónde iniciar el tratamiento. No todas las publicaciones de estudios clínicos proporcionan toda la información necesaria para completar la evaluación de la validez, la precisión y las implicaciones de los resultados, ni responden a las preguntas que hemos comentado anteriormente. Además, los médicos se muestran cautos a la hora de sobreinterpretar los análisis de subgrupos procedentes de los RCT, ya que la mayoría de estos estudios carece de potencia suficiente para evaluar adecuadamente los efectos del tratamiento en varios subgrupos. El estudio estadístico repetido entre varios subgrupos puede provocar resultados falsos positivos por azar; por tanto, es preferible presentar resultados de subgrupos en un formato visual que represente su estimación puntual y el intervalo de efectos posibles del tratamiento mediante los IC (Braunwald, v. fig. 6-7).70 Al intentar introducir la coherencia en la publicación de los estudios clínicos en la literatura biomédica existe una lista de comprobación de la información a presentar, que pueden utilizar los investigadores, los editores de revistas, los grupos de revisores expertos y la audiencia médica en general (tabla 1-4).71 La presentación de un conjunto mínimo de información uniforme en las publicaciones del estudio clínico debería ayudar a los médicos a tomar las decisiones terapéuticas.

Detección de los efectos del tratamiento en los estudios clínicos La interrelación de varios factores influye en la capacidad de los investigadores de detectar un efecto del tratamiento, ya sea beneficioso o nocivo, en un estudio clínico (fig. 1-10). Las variables que definen los investigadores durante el diseño del estudio clínico incluyen: 1) la definición de los episodios que constituyen los criterios de valoración del estudio (p. ej., un criterio de valoración objetivo, como la muerte, es poco frecuente y se observarán menos episodios en comparación con un criterio de valoración compuesto); 2) la duración del seguimiento, porque un seguimiento a corto plazo limita el tiempo durante el cual se pueden producir los episodios y reduce la probabilidad de detectar un efecto nocivo, y 3) el tamaño de la muestra, porque un tamaño inadecuado de la muestra supone un riesgo de que los investigadores cometan un error de tipo II grande y fracasen al detectar un efecto del tratamiento cuando ya existe otro.68 Las variables relacionadas tanto con el paciente como con el tratamiento en investigación influyen en la diferencia relativa del número de episodios en los grupos de tratamiento y pueden reducir o ampliar la señal de aumento de riesgo de episodios. Estas variables son: 1) interacciones

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

EJEMPLO

MCAR

14 TABLA 1-4

 CONSORT 2010: lista de comprobación de la información que se debe incluir cuando se elabora un informe de un estudio aleatorizado*

SECCIÓN/TEMA

APARTADO

LISTA DE COMPROBACIÓN

Título y resumen

Capítulo 1

1a 1b

Se identifica como estudio aleatorizado en el título Resumen estructurado del diseño del estudio, métodos, resultados y conclusiones (para las normas concretas, consultar la parte de resúmenes de las normas CONSORT)

2a 2b

Antecedentes científicos y explicación de la justificación Objetivos o hipótesis específicos

Diseño del estudio

3a 3b

Se describe el diseño del estudio (p. ej., paralelo o factorial), incluida la proporción de asignaciones Cambios importantes en los métodos después de comenzar el estudio, como los criterios de elegibilidad, razonados

Participantes

4a 4b

Criterios de elegibilidad de los participantes Condiciones y lugares en los que se recopilan los datos

Intervenciones

5

Intervenciones de cada grupo, con detalles suficientes para permitir su replicación, incluido cómo y cuándo se administraron realmente

Criterios de valoración

6a

Se terminan y definen las mediciones de los criterios de valoración principales y secundarios preespecificados, incluido cómo y cuándo se evaluaron Se comentan las variaciones en los criterios de valoración del estudio introducidas después de iniciado el mismo, razonadas

Introducción Antecedentes y objetivos Métodos

6b Tamaño de la muestra

7a 7b

Se explica cómo se determinó el tamaño de la muestra Cuando proceda, se explican los análisis intermedios y las normas de interrupción

Generación de la secuencia

8a 8b

Método utilizado para obtener la secuencia de asignación aleatorizada Tipo de aleatorización, detalles de las posibles restricciones, creación de bloques y tamaño del bloque

Mecanismo de cancelación de la asignación

9

Mecanismo utilizado para implantar la secuencia de asignación aleatorizada, por ejemplo, contenedores numerados secuencialmente, describiendo los pasos necesarios para ocultar la secuencia hasta que se asignasen las intervenciones

Puesta en práctica/ aplicación

10

Quién generó la secuencia de asignación, quién incluyó a los participantes y quién asignó a los participantes a las intervenciones

Enmascaramiento

11a 11b

Si se aplicó, quién se mantenía enmascarado después de la asignación a las intervenciones (p. ej., participantes, personal sanitario, encargados de valorar los resultados), y cómo Si fuera relevante, descripción de la similitud de las intervenciones

12a 12b

Métodos estadísticos utilizados para comparar los criterios de valoración principales y secundarios en los grupos Métodos para el análisis adicional, como el análisis de subgrupos y análisis ajustado

Flujo de participantes (se recomienda encarecidamente incluir un diagrama)

13a 13b

Se indica en cada grupo el número de participantes asignados aleatoriamente, que recibieron el tratamiento previsto y que se incluyeron en el análisis del criterio de valoración principal En cada grupo, pérdidas y exclusiones después de la aleatorización, y los motivos

Reclutamiento

14a 14b

Se incluyen las fechas que definen los períodos de reclutamiento y seguimiento Motivos de finalización o interrupción del estudio

Datos basales

15

Tabla con los datos demográficos y clínicos basales de cada grupo

Número de casos analizados

16

En cada grupo, número de participantes (denominador) incluidos en cada análisis y si el análisis se realizó en los grupos según la asignación original

Criterios de valoración y resultados

17a

En cada criterio de valoración principal y secundario se incluyen los resultados de cada grupo, el tamaño calculado del efecto y su precisión (como intervalo de confianza al 95%) En cuanto a los criterios de valoración principales, se recomienda presentar los tamaños del efecto absolutos y relativos

Aleatorización

Métodos estadísticos Resultados

17b Análisis secundario

18

Resultados de cualquier otro análisis realizado, incluidos los análisis de subgrupos y el análisis ajustado, distinguiendo los que son preespecificados de los que son exploradores

Efectos nocivos

19

Se incluyen todos los efectos nocivos o imprevistos importantes en cada grupo (para las normas concretas, consultar la parte de efectos nocivos de las normas CONSORT)

Limitaciones

20

Limitaciones del estudio, abordando las fuentes de sesgos potenciales, la imprecisión y, si procede, la multiplicidad del análisis

Generalizabilidad

21

Generalizabilidad (validez externa y aplicabilidad) de los resultados del estudio

Interpretación

22

La interpretación es compatible con los resultados, se equilibran los beneficios y los daños y se consideran otros datos relevantes

Discusión

15 TABLA 1-4

 CONSORT 2010: lista de comprobación de la información que se debe incluir cuando se elabora un informe de un estudio aleatorizado* (cont.)

SECCIÓN/TEMA

APARTADO

LISTA DE COMPROBACIÓN

Otra información 23

Número de registro y nombre del registro del estudio

Protocolo

24

Dónde puede accederse al protocolo del estudio completo, si es posible

Financiación

25

Fuentes de financiación y otros apoyos (como el suministro de fármacos), importancia de las fuentes de financiación

*Se recomienda encarecidamente la lectura de esta declaración junto a la explicación y elaboración de las aclaraciones importantes de todos los componentes en el informe del grupo Consolidated Standards or Reporting (CONSORT) 2010. Si fuera relevante, también recomendamos leer las ampliaciones del mismo grupo CONSORT sobre los estudios aleatorizados, de no inferioridad y de equivalencia, los tratamientos no farmacológicos, las intervenciones con hierbas medicinales y los estudios pragmáticos. Está previsto publicar otras ampliaciones. Para acceder a estas y otras citas bibliográficas actualizadas relevantes para esta lista de comprobación, consulta www.consort-statement.org. Tomado de Schulz KF, Altman DG, Moher D, for the CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials [Webappendix]. Lancet Published online March 24, 2010.

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FIGURA 1-10  Detección de los efectos del tratamiento en los estudios clínicos. Se muestran los factores relacionados con el diseño del estudio (parte superior) y con el paciente y el fármaco en investigación (parte inferior). La interrelación de esos factores influye en la capacidad de detectar un efecto del tratamiento en un estudio clínico. (Modificado de Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation 112:759-770, 2005.)

con otros tratamientos; 2) riesgo de que se presenten episodios en el grupo control, ya que el impacto del tratamiento en estudio puede ser menos evidente en los sujetos sanos cuando se produce un número relativamente pequeño de episodios en el grupo control, y 3) el RR de episodios en el grupo de tratamiento, que está relacionado tanto con las propiedades intrínsecas del tratamiento en estudio como con la elección del grupo de comparación (p. ej., un efecto del tratamiento se detecta más fácilmente si en el grupo de comparación se utiliza placebo, y más difícilmente cuando se utiliza un producto de comparación activo). Si el tratamiento en estudio mejora los síntomas o la medición de los biomarcadores con relación al control, el grupo control puede estar expuesto a tratamientos aparentemente más beneficiosos, un fenómeno que se describe como intensificación. Aunque éticamente no se puede evitar este fenómeno, el impacto de la intensificación puede reducirse si se tiene en cuenta este aspecto al diseñar y vigilar un estudio. Para complicar aún más la situación, la interfase entre paciente y tratamiento puede ir evolucionando con la exposición al tratamiento. Así sucede, por ejemplo, con el desarrollo de la diabetes o el empeoramiento de la hipertensión arterial, que pueden culminar en la rotura de una placa de riesgo alto o vulnerable con el desarrollo de un trombo superpuesto. El riesgo del grupo control y el RR asociado a un fármaco pueden variar, ambos en una dirección adversa, a medida que evoluciona la situación aguda. Estas consideraciones asumen una importancia particular cuando se valora la posible presencia de una señal de peligro con un tratamiento dado (p. ej., el riesgo cardiovascular asociado al uso de un coxib).68 Las relaciones entre el riesgo de episodios en el grupo control (tasa de episodios control [TEC]), el RR de los episodios con un fármaco en particular (RR) y el NND (relacionado fundamentalmente con la capacidad para detectar una señal de peligro) se puede expresar mediante la fórmula siguiente:

NND = 1/[(RR −1) × TEC] La superficie que se muestra en la figura 1-10 aumenta bruscamente hasta un NND alto (dificultad para detectar el daño) con una tasa baja de episodios en el grupo control o un RR bajo en el grupo de tratamiento. La capacidad de detectar un daño mejora a medida que baja el NND, y las tasas aumentan en el grupo control o el RR aumenta en el grupo de tratamiento (fig. 1-11; v. fig. 1-10). Cuando se administran tratamientos que tienen un efecto beneficioso pero que también se asocian a una posibilidad grave de causar daños, el objetivo general consiste en actuar sobre la porción de ascenso brusco de la superficie de la figura 1-11, con lo que se reduce el riesgo para el paciente. Para ello, preferentemente se pueden prescribir tratamientos (p. ej., coxib) solo a pacientes con riesgo bajo de episodios, con lo que la curva se desplaza hacia tasas más bajas de episodios en el grupo control en la figura 1-11. También es recomendable seleccionar fármacos con un riesgo menor de episodios nocivos y reducir la dosis y la duración del tratamiento (es decir, desplazarse hacia una zona de RR más bajo en la fig. 1-11).

Metaanálisis Es frecuente que los médicos se enfrenten a muchos estudios de un tratamiento dado, algunos de los cuales aportan resultados aparentemente contradictorios. Se necesita una forma de resumir los datos. El metaanálisis es una síntesis cuantitativa sistemática de los datos procedentes de varias fuentes clínicas que abordan una cuestión relacionada. El metaanálisis representa una disciplina científica y bien definida en la que se utilizan métodos y patrones establecidos. En la literatura médica encontramos otros términos sinónimos, como perspectiva general, combinación, combinación de datos, síntesis de literatura, síntesis de

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

Registro

16

Capítulo 1 FIGURA 1-11  La razón de la tasa de episodios en el grupo control y el riesgo relativo de episodios cardiovasculares con el tratamiento en investigación determina el número de pacientes que es necesario tratar con el fármaco para observar un episodio cardiovascular (número necesario para producir un daño). La superficie generada puede usarse para comprender la facilidad o dificultad relativas de detectar una señal de peligro con un tratamiento en particular (p. ej., coxib). (Modificado de Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation 112:759-770, 2005.)

investigaciones y revisión cuantitativa. Aunque el concepto de combinación de datos ha existido desde comienzos del siglo xx, su introducción en la literatura clínica se ha encontrado con reacciones variadas, desde un apoyo incondicional y análisis en profundidad a un claro escepticismo. El gran número de metaanálisis publicado en el campo de la medicina cardiovascular hace pensar en que esta técnica está haciéndose cada vez más popular y en que es probable que desempeñe una función importante en el proceso complejo de la toma de decisiones terapéuticas en el futuro, así como en la aprobación por las autoridades sanitarias de fármacos y dispositivos nuevos utilizados en cardiología.22 Las autoridades han comenzado a establecer directrices para mejorar la calidad de las publicaciones sobre metaanálisis de estudios clínicos, como son el informe Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA; www.prisma-statement.org) y algunos estudios observacionales, como el Meta-analyses of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE).72 Se pueden obtener programas informáticos para metaanálisis de fuentes tanto comerciales como de sitios web de dominio público.22 Cuando se combinan los estudios, es importante localizar todos los estudios disponibles y valorar su inclusión. Como es probable que los investigadores publiquen solo los resultados positivos, al investigar los estudios que van a incluirse en un metaanálisis también hay que tener en cuenta el problema del sesgo de publicación.22 El principio fundamental de un metaanálisis es que la potencia estadística del cálculo de un efecto del tratamiento mejora como consecuencia del aumento del tamaño de la muestra. Una suposición inherente es que los estudios disponibles sean suficientemente parecidos para que su combinación sea apropiada. Las diversas técnicas que existen para combinar datos elaboran un promedio ponderado de los resultados de los estudios. Los diferentes métodos de análisis se distinguen por la selección de esas técnicas de ponderación y por la forma de manejar la variabilidad entre los estudios.22 Algunos autores han propuesto incorporar un ajuste para tener en cuenta las variaciones en la calidad de cada estudio cuando se realiza el metaanálisis, pero este aspecto necesita ser investigado con más detalle antes de poder hacer recomendaciones formales.22 Otra dimensión importante de los metaanálisis es la supervisión compuesta de los tratamientos considerados miembros de la misma «clase». En concreto, al diseñar las normas de práctica clínica la política general

ha sido revisar los datos de todos los miembros de la misma clase y después hacer recomendaciones sobre la clase y no sobre cada compuesto o dispositivo. En cuanto a los tratamientos cardiovasculares, ha surgido cierta controversia sobre los fármacos de las clases antiagregantes, estatinas, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y b-bloqueantes, y sobre si los riesgos y beneficios de muchos de los fármacos existentes se parecen lo suficiente como para ser agrupados.73 Las HBPM constituyen un ejemplo excelente de la dificultad que implica este problema. Al combinar todos los miembros de la clase, el comité para elaboración de normas del American College of Cardiology/ American Heart Association sobre el tratamiento de pacientes con angina inestable pudo elaborar una declaración sobre la superioridad de las HBPM respecto a ningún tratamiento antitrombina.73 No obstante, si se combinan todos los estudios cuando se comparan las HBPM con heparinas no fraccionadas no se encuentra ninguna ventaja clara para las primeras comparadas con las segundas (fig. 1-12, A).74 No obstante, cuando se separan los datos de la HBPM enoxaparina del resto, se observa que este fármaco es significativamente mejor que las heparinas no fraccionadas (fig. 1-12, B).73,74 Aunque el estudio de la heterogeneidad es una herramienta cuantitativa que orienta a los investigadores respecto a la conveniencia de «agrupar» los datos frente a «dividirlos», la prueba no tiene potencia y se necesitan otras herramientas para ordenar el desarrollo de los cálculos cuantitativos respecto al efecto de clase frente a los atributos de cada uno de los tratamientos.75

Principios para combinar estudios En el modelo de efectos fijos se acepta que las muestras utilizadas en los estudios proceden de un grupo homogéneo. Bajo la suposición de homogeneidad, cada estudio proporciona un valor calculado del efecto aislado verdadero del tratamiento y de las diferencias entre los valores calculados de los diversos estudios son el resultado solo de el error experimental (variabilidad intraestudio). En el modelo de efectos aleatorios se acepta que los estudios son heterogéneos y que las diferencias entre los diversos valores calculados del efecto del tratamiento se deben tanto al error experimental (variabilidad intraestudio) como a las diferencias entre estudios, por ejemplo, por el diseño del estudio y las características de los pacientes incluidos (variabilidad intraestudio).

FIGURA 1-12  Ejemplos de la complejidad de combinar estudios de varios fármacos en una sola clase. Se han estudiado varios preparados diferentes de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con angina inestable/infarto de miocardio (IM) sin elevación del segmento ST. Aunque se ha llegado al consenso de que las HBPM son mejores que el placebo para reducir la muerte y los episodios de isquemia cardíaca, hay cierta controversia cuando se comparan las HBPM con heparinas no fraccionadas (HNF). A. Se trazan individualmente los resultados de cinco estudios de tres HBPM diferentes frente a HNF y después se combinan bajo la suposición de que presentan un efecto de clase con poca heterogeneidad entre los resultados de varios estudios. El análisis combinado muestra un cálculo puntual a favor de las HBPM para reducir la muerte/IM durante el seguimiento a corto plazo, aunque los intervalos de confianza (IC) al 95% son amplios (debido a la baja tasa de episodios que se produjo en los 12.171 pacientes en el momento de verificar el criterio de valoración) y se superponen. Los autores no encontraron datos de la superioridad de las HBPM respecto a la HNF. B. Se trazan individualmente cuatro estudios de fase III de gran tamaño con tres HBPM diferentes. Obsérvese que el criterio de valoración analizado es un criterio compuesto de muerte (M), IM e isquemia recurrente sin revascularización urgente, y que se verifica en un punto de tiempo posterior (6 a 14 días) que en A: dos modificaciones que aumentan la potencia del metaanálisis para discernir las diferencias entre las HBPM. Los resultados no se combinaron en un solo dato compuesto de HBPM frente a HNF, dadas las diferencias bioquímicas entre las HBPM y las diferencias sutiles, pero potencialmente importantes, en el diseño del estudio. Dos estudios con enoxaparina demuestran que es significativamente superior a la HNF, mientras que este resultado no se verifica en los estudios de dalteparina o nadroparina. ESSENCE, Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstable Angina and Non-Q-Wave MI; FRAXIS, Fraxiparine in Ischemic Syndrome; FRIC, Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; RP, razón de posibilidades; TIMI, Thrombolysis In Myocardial Infarction. (Modificado de Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al. Unfractionated heparin and lowmolecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000;355:1936-1942; y Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non–ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [Committee on the Management of Patients with Unstable Angina]. J Am Coll Cardiol 2000;36:970-1062.)

El modelo de efectos aleatorios es más adecuado en general porque a menudo existe entre los estudios una heterogeneidad que no se puede explicar por el error experimental, y este modelo tiene en cuenta esa heterogeneidad al realizar los cálculos y probar las hipótesis, si bien este aspecto es motivo de controversia.22,76 Salvo que exista una heterogeneidad extrema entre los estudios, la estimación puntual del efecto del tratamiento es parecida si se aplica el modelo de efectos fijos o el modelo de efectos aleatorios, pero los IC al 95% son más amplios en general con el segundo tipo de modelo citado porque incorporan la incertidumbre presente en la variación intraestudios.

Metaanálisis acumulados Algunos analistas han incorporado un abordaje bayesiano para sintetizar los resultados del RCT.76 Al intentar acortar la diferencia de tiempo entre la identificación de un tratamiento eficaz o ineficaz en los estudios clínicos y la traslación de esos resultados en la práctica clínica, se ha desarrollado una técnica relacionada de metaanálisis de actualización permanente. Este método, que se conoce como meta­ análisis acumulados, permite actualizar el cálculo combinado del efecto del tratamiento cada vez que se publican los resultados de un estudio nuevo (figs. 1-13 y 1-14).

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

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Capítulo 1 FIGURA 1-13  Metaanálisis acumulado de 60 estudios sobre fármacos trombolíticos por vía intravenosa en el infarto de miocardio según el método de efectos fijos de Mantel-Haenszel y el método de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird. Se muestran las razones de posibilidades y los intervalos de confianza al 95% para un efecto del tratamiento en la tasa de mortalidad en una escala logarítmica. La significación estadística alcanzó menos de 0,05 en 1973 con el método de efectos fijos y en 1977 con el método de efectos aleatorios. (Modificado de Lau J, Antman EM, Jimenez-Silva J, et al. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:248-254.)

Los metaanálisis acumulados tienen sus raíces en la teoría bayesiana, ya que proporcionan la historia de la evolución de la distribución de probabilidad posterior de los resultados de un estudio clínico y permiten cuantificar las variaciones en las opiniones sobre los efectos del tratamiento a medida que se acumulan los datos.77 Cuando se compararon los metaanálisis acumulados sobre RCT de los tratamientos utilizados para el IM agudo y secundario con los capítulos de libros de texto y artículos de revisión se detectaron discrepancias entre los patrones de efectividad detectados en el metaanálisis y las recomendaciones de los expertos clínicos.78 Los motivos de esas discrepancias pueden ser complejas y consisten en: 1) una escasa capacidad de los autores de los artículos de revisión de mantener emparejados todos los RCT en un área en particular; 2) la imposibilidad de reconocer la escasa potencia de los estudios pequeños «negativos»; 3) el desconocimiento o la desconfianza sobre los metaanálisis, y 4) un conservadurismo natural sobre las recomendaciones de tratamientos nuevos hasta que finalicen estudios a gran escala y de gran tamaño. Para utilizar los metaanálisis acumulados para formular normas terapéuticas en el futuro se necesitan más estudios metodológicos antes de que se pueda definir su importancia. Los es­ tudios de simulación hacen pensar en la existencia de una variación considerable en el tiempo hasta que un metaanálisis acumulado sea significativo por primera vez.79 Los métodos de simulación también permiten calcular el error tipo I y la potencia de un metaanálisis.79 Como es posible que algunos grupos de estudios tengan riesgos crecientes de errores de tipo I, se pueden necesitar estándares estadísticos más restringidos para que se declare la significación cuando se analizan los datos que se van acumulando desde varias perspectivas.

Metarregresión La mayoría de los metaanálisis publicados en el campo cardiovascular incluye medias de los efectos calculados del tratamiento a partir de los

estudios existentes. Para avanzar en la metodología actual, los investigadores han propuesto que los cálculos del efecto del tratamiento se expresen en función de las características específicas del estudio, como su duración, la dosis del fármaco, las características de los pacientes incluidos (p. ej., la edad, el sexo o la raza) o la media de la tasa de mortalidad en el grupo control. Los ajustes debidos a las covariables en los estudios clínicos pueden hacerse utilizando técnicas de regresión, por tanto, se ha introducido el término metarregresión.80 La metarregresión es útil para identificar los orígenes de la heterogeneidad entre los estudios clínicos y para establecer relaciones clínicamente importantes, como la relación dosis-respuesta y las variaciones en la incidencia de las variables de resultado entre los estudios realizados en un pasado remoto y los realizados más recientemente.

Tendencias futuras en metaanálisis En el comentario presente sobre metaanálisis se ha hablado de cada RCT como la unidad del análisis. Tras calcular la diferencia entre los resultados conjuntos en los grupos de estudio y control se combinan con las diferencias observadas en otros estudios. Lo ideal sería que cada paciente de cada estudio pudiera componer la unidad del análisis para evaluar si el efecto del tratamiento se modifica con ciertas características del paciente. Los intentos de colaboración entre investigadores que estudian los tratamientos antiagregantes para una amplia variedad de afecciones cardiovasculares, el tratamiento inhibidor directo de la trombina para los síndromes coronarios agudos,81 el tratamiento fibrinolítico en caso de sospecha de IM y el injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) frente al tratamiento médico de la cardiopatía isquémica y el Cholesterol Treatment Trialists´ Collaboration ilustran la potencia de la combinación de los datos de cada paciente para poder calcular el efecto del tratamiento estratificado en función de varios perfiles clínicos (p. ej.,

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edad, sexo, función ventricular, antecedente de infarto o accidente cerebrovascular; figs. 1-15 y 1-16).82-85 Es probable que el éxito de esos intentos inspire a otros investigadores para diseñar prospectivamente la combinación de informes de casos a partir de la información de todos los estudios relacionados. El tema de la combinación prospectiva de los datos presenta varios aspectos que evolucionan con rapidez. El requisito para informar sobre los resultados del estudio en el registro ClinicalTrials.gov significa ahora que los resultados clave principales y secundarios, así como los acontecimientos adversos totales, estarán disponibles para el público y podrán dar lugar al nacimiento de otras revisiones ad hoc. Además, las nuevas regulaciones de la Food and Drug Administration sobre la publicación de episodios adversos se centran en los datos agregados procedentes de toda la vida del desarrollo de un fármaco, una perspectiva distinta de la aplicada anteriormente, que se centraba en publicaciones aisladas. Esas tendencias indican que es imperativo planificar la combinación de los datos y aprovecharse de sus posibilidades, utilizando los datos de cada participante para evitar las conclusiones erróneas procedentes de investigadores bien intencionados que no tienen acceso a ellos. Una deriva interesante de este trabajo será la necesidad de desarrollar reglas para el análisis intermedio de la información que se acumule procedente de estudios disparejos, relacionada con los criterios de valoración de la eficacia y la seguridad. Esta necesidad será más urgente aún ante la posibilidad de sumar datos no aleatorizados procedentes de actividades de seguimiento en curso que incluyan la red centinela de EE. UU.; está previsto sumar 100 millones de registros sanitarios electrónicos. En Europa se prevé el desarrollo de un proyecto similar.

Cómo leer e interpretar un metaanálisis En el cuadro 1-3 se muestran varias preguntas prácticas que los lectores deben hacer cuando valoran un metaanálisis. Los mismos estándares deben aplicarse cuando el médico lee una revisión de una modalidad terapéutica, los resultados de una prueba diagnóstica para una afección médica86 o una evaluación de las intervenciones en sistemas sanitarios. Los lectores deben estar convencidos de que los autores intentaron responder a una pregunta dirigida de importancia clínica, de que se incluyeron todos los estudios relevantes y de que se intentó evaluar los datos que demostraban la heterogeneidad y explicar la variabilidad intraestudios, si la hubiera. Y, tal como sucede en las publicaciones de un estudio clínico aislado, una revisión debería incluir la definición del efecto combinado del tratamiento que incorpore tanto la reducción del RR como la DRA y que transmita la información de una forma práctica para la clínica (p. ej., número de casos a tratar y número de vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados). Cuando el médico intente aplicar los resultados de un RCT o una revisión de varios RCT a un paciente, debe determinar si este paciente en concreto es parecido a los que se incluyeron en el estudio. Aunque puede ser tentador centrarse en la información del subgrupo procedente del metaanálisis para determinar si un paciente dado podría recibir un beneficio del tratamiento estudiado mayor o menor que la media, tal conducta puede inducir a error (Braunwald, v. fig. 6-7). Los análisis de subgrupos son más fiables si la diferencia entre tratamientos es muy significativa, si representa la hipótesis establecida antes de comenzar el estudio, si es coherente entre estudios y si es biológicamente plausible. El médico también deberá tener en cuenta los posibles riesgos de la intervención, y los comentará con el paciente para garantizar que la

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

FIGURA 1-14  Metaanálisis acumulados de 16 estudios clínicos aleatorizados en los que se comparaba rofecoxib frente a un control. En 2000, el aumento de riesgo de infarto de miocardio era ya evidente, cuando se habían aleatorizado 14.247 pacientes y se habían presentado un total de 44 episodios. En estudios posteriores se incrementó el número de pacientes a 21.432 y el número de episodios a 64. Los intervalos de confianza (IC) al 95% se fueron estrechando a medida que se publicaban más estudios, pero el cálculo puntual seguía favoreciendo al tratamiento de control. (Reproducido con autorización a partir de Juni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-2029.)

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Capítulo 1 FIGURA 1-15  Efectos proporcionales del tratamiento fibrinolítico en la tasa de mortalidad durante los días 0 a 35 subdivididos en función de las características de presentación. Se indica el número de episodios observados menos esperados (O-E) entre los pacientes asignados al tratamiento fibrinolítico y sus varianzas, en cada subdivisión de las características de presentación estratificadas por estudio. Estos valores se usan para calcular las razones de posibilidades de muerte en los pacientes asignados al tratamiento fibrinolítico respecto a los asignados al control. Los cuadrados indican las razones de posibilidades, y sus áreas son proporcionales a la cantidad de «información estadística» con la que contribuyeron los estudios, representadas con sus intervalos de confianza (IC) al 99% como líneas horizontales. Los cuadrados situados a la izquierda de la línea vertical gruesa corresponden al efecto beneficioso (significativo con una P < 0,01 bilateral, solo cuando todo el IC se encuentra a la izquierda de la línea vertical). El resultado global y su IC al 95% se representan por el rombo, con una reducción proporcional global de las posibilidades de muerte y su significación estadística indicada a continuación. Asimismo, se indican las pruebas de la χ2 de los datos de heterogeneidad o de tendencia con el tamaño de las razones de posibilidades en las subdivisiones de cada característica de presentación. BR, bloqueo de rama; DE, desviación estándar; ECG, electrocardiograma; gf, grados de frecuencia; IM, infarto de miocardio; NS, no significativo; PA, presión arterial. (Modificado de Fibrinolytic Therapy Trialists’ [FTT] Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy. Lancet 1994;343:311-322.)

decisión del tratamiento es compatible con su preocupación sobre la calidad de vida.87

Investigación de la efectividad comparativa Las publicaciones que evalúan las intervenciones diagnósticas y terapéuticas utilizadas en las enfermedades cardiovasculares son muy numerosas y abundan los estudios rigurosos. No obstante, en una mayoría de los casos se compara un tratamiento o prueba con placebo o un producto de comparación no activo.88 E incluso los estudios que utilizan principios activos como comparación (como un inhibidor directo de la trombina frente a warfarina o estatinas diferentes de potencia equivalente) se realizan en condiciones muy controladas, aplicando criterios de elegibilidad estrictos que, por su propio diseño, aumentan la validez interna a expensas de la generalización de los datos, con una duración relativamente breve y basados, a menudo, en mediciones indirectas más que en criterios de valoración clínicos. Dicho de otro modo, existe una

ausencia relativa de datos empíricos de gran calidad que orienten con precisión muchas de las decisiones a las que los médicos y sus pacientes se enfrentan cada día en su ejercicio real. La investigación de la efectividad comparativa (TEC) tiene como objetivo llenar este vacío. El Institute of Medicine define este parámetro como «la producción y síntesis de evidencias que permiten comparar los beneficios y daños producidos por métodos alternativos utilizados con el objetivo de prevenir, diagnosticar, tratar y seguir una afección clínica o de mejorar la asistencia».88 En principio, el ámbito de aplicación de una TEC es muy amplio y refleja la diversidad de aspectos relevantes para los pacientes con enfermedades cardiovasculares (tabla 1-5). En 2009, la ley American Recovery and Reinvestment presupuestó 1.100 millones de dólares para financiar TEC, basándose en el convencimiento de que esta información puede «ayudar a los consumidores, médicos, compradores y responsables de decisiones políticas a tomar decisiones informadas que mejorarán la asistencia sanitaria, tanto a nivel individual como poblacional».88

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Cuadro 1-3  Cómo utilizar los artículos de revisión ¿Cuáles son los resultados?

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¿Fueron los resultados parecidos entre los estudios? ¿Cuáles son los resultados generales de la revisión? ¿Los resultados fueron precisos?

¿Los resultados son válidos?

¿Incluyó la revisión los criterios de elegibilidad explícitos y adecuados? ¿El sesgo de selección y publicación de los estudios era improbable? ¿Los estudios principales tenían una calidad metodológica alta? ¿Las evaluaciones de los estudios eran reproducibles?

¿Cómo puedo aplicar los resultados a la asistencia de mis pacientes? ¿Se consideraron todos los resultados importantes de los pacientes? ¿Son creíbles los efectos de subgrupo propuestos? ¿Cuál es la calidad global de la evidencia? ¿Los beneficios justifican los costes y los riesgos potenciales?

Tomado de Guyatt G, Jaeschke R, Prasad K, Cook DJ. Summarizing the evidence. En: Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ, editors: Users’ guides to the medical literature: a manual for evidence-based clinical practice, 2nd ed, New York, 2008, McGraw-Hill, p 527.

Métodos utilizados en la investigación de la efectividad comparativa Los métodos utilizados para evaluar si una prueba diagnóstica o terapéutica es mejor que el placebo pueden utilizarse también, con algunas modificaciones, para responder a preguntas sobre la efectividad y seguridad comparativas (tabla 1-6). Por ejemplo, en muchos estudios cardiovasculares modernos se compara directamente un fármaco en investigación con otro que representa el tratamiento de referencia, de manera que aportan información sobre el valor comparativo de las opciones terapéuticas. No obstante, en esos estudios se evalúa habitualmente el impacto de una intervención en circunstancias ideales (eficacia) más que su impacto en las condiciones de la práctica clínica real (efectividad). Las características de los estudios aleatorizados con las que se pretende responder específicamente a las preguntas de efectividad comparativa son: 1) la inclusión de poblaciones que representan la práctica de referencia, incluidos los pacientes que presentan las dolencias más frecuentes; 2) la implicación de los profesionales sanitarios en entornos no académicos; 3) el uso de estudios de diseños, como la aleatorización adaptativa, que permiten obtener la máxima eficiencia, y 4) la evaluación explícita de subgrupos de pacientes, como los ancianos.89

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

FIGURA 1-16  Efectos en cualquier episodio vascular mayor en cada estudio presentado. A la izquierda se han representado razones de tasas (RT) no ponderadas de cada estudio en el que se comparan las tasas del primer episodio entre los grupos de tratamiento asignados aleatoriamente junto a los intervalos de confianza (IC) al 99%. Los estudios se ordenan de acuerdo con la reducción absoluta del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a 1 año en cada tipo de estudio de comparación (más frente a menos estatina y estatina frente a control). A la derecha, las RT se han ponderado por la diferencia de 1 mmol/LDL-C a 1 año. Los rombos muestran los subtotales y totales con los IC al 95%. (Tomado de Cholesterol Treatment Trialists΄ [CTT] Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-168.)

22 TABLA 1-5 Investigación de la efectividad comparativa en la investigación cardiovascular ÁREA DE INVESTIGACIÓN Preguntas específicas de cardiología

AFECCIÓN Fibrilación auricular EAC

Capítulo 1

ICC Tromboembolia venosa Áreas de investigación general relevantes para la cardiología

Asistencia sanitaria Disparidades de salud Drogodependencias

EJEMPLO Estrategias de tratamiento en caso de fibrilación auricular, incluidos la cirugía, la ablación con catéter y el tratamiento farmacológico Tratamiento médico intensivo frente a intervenciones coronarias percutáneas para el tratamiento de la enfermedad estable en pacientes de distintas edades con varias enfermedades asociadas Varias estrategias terapéuticas innovadoras (p. ej., resincronización cardíaca, monitorización fisiológica remota, tratamiento farmacológico, nuevos fármacos como receptores CRF-2) Varios anticoagulantes (p. ej., warfarina de baja intensidad, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes inyectables) para pacientes sometidos a artroplastia de cadera o rodilla Eficacia de diferentes técnicas (p. ej., auditivas, visuales o escritas) para informar a los pacientes sobre los tratamientos propuestos durante el proceso de consentimiento informado Estrategias para mejorar el cumplimiento de los pacientes frente a los regímenes farmacológicos Eficacia de las intervenciones (p. ej., comunitarias, en varios niveles, educación simple, cuidados habituales) para reducir las disparidades de salud Eficacia de las estrategias de abandono del tabaquismo (p. ej., medicación, asesoramiento individual o mediante una línea de ayuda, estrategia combinada)

CRF-2, factor 2 liberador de corticotropina; EAC, enfermedad arterial coronaria; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva. Modificado del Institute of Medicine. Initial national priorities for comparative effectiveness research. Washington, DC, 2009, Institute of Medicine.

TABLA 1-6 Métodos más utilizados para investigar la efectividad comparativa DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

CARACTERÍSTICAS IDEALES PARA LA EFECTIVIDAD COMPARATIVA

LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS PUBLICADOS

EJEMPLO

Estudios aleatorizados

Se incluyen pacientes con enfermedades asociadas habituales en el entorno asistencial Se utilizan diseños de aleatorización adaptativa para aumentar al máximo la inclusión eficiente Se utiliza una evaluación a priori de los subgrupos importantes de pacientes (p. ej., ancianos)

Se evalúan mediciones sustitutas en lugar de resultados de salud Escasa duración Potencia insuficiente para evaluar subgrupos importantes o evaluar los episodios adversos

Estudio DOSE: regímenes de diuréticos en bolo frente a continuo y dosis alta frente a dosis baja para la insuficiencia cardíaca congestiva descompensada121

Metaanálisis y análisis combinado de estudios clínicos

Se aumenta la potencia estadística al combinar los datos de varios estudios Se permite evaluar los subgrupos importantes, lo que no sería posible en algunos estudios Se realizan metaanálisis indirectos (es decir, basados en estudios de dos tratamientos, cada uno frente a placebo) para permitir evaluaciones comparativas cuando no se han hecho comparaciones directas

Se basa en cálculos de estudios que evalúan la eficacia en lugar de la efectividad Pocos estudios con controles activos de tratamientos alternativos evalúan criterios de valoración clínicamente significativos, quedando pocos datos para combinar

Metaanálisis de estudios que comparan inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina para la hipertensión esencial122

Estudios observacionales

Se evalúan pacientes en la práctica clínica real, incluidos los que se excluyen a menudo de los estudios aleatorizados Los estudios pueden tener tamaños de la muestra muy grandes

Pueden ser difíciles de abordar los factores de confusión por la indicación y otros sesgos importantes Solo se pueden evaluar las intervenciones utilizadas en la práctica de referencia (es decir, no se pueden evaluar fármacos en investigación)

Estudio de cohortes retrospectivo postinfarto de miocardio en el que se comparan tasas de mortalidad de pacientes a los que se prescribieron diferentes inhibidores de la enzima conversora de angiotensina123

DOSE, Diuretic Optimization Strategies Evaluation.

Los metaanálisis y los análisis combinados en pacientes procedentes de RCT son técnicas importantes para investigar la efectividad comparativa. Como ya se ha comentado, esos métodos mejoran la potencia estadística y facilitan el análisis de subgrupos importantes de pacientes y de criterios de valoración secundarios que pueden haber sido infraestimados en los estudios por separado. No obstante, a menudo no es posible efectuar revisiones sistemáticas de este tipo de estudios porque no es frecuente que se utilice un producto de comparación activo. El metaanálisis indirecto puede superar estas limitaciones, al calcular el valor relativo de dos o más intervenciones que se hayan comparado independientemente con placebo o con otro producto de comparación de uso frecuente.90 En otras palabras, se puede comparar indirectamente la efectividad de las intervenciones en función de su efectividad relativa frente a una tercera intervención. Gran parte de la investigación de la efectividad comparativa se centra en el uso de estudios observacionales no aleatorizados que representan el uso real que hacen los pacientes de una amplia variedad de características clínicas y demográficas que reciben tratamiento en la práctica clínica real. Estos estudios tienen a menudo un tamaño de muestra que es varios órdenes de magnitud mayor que muchos estudios clínicos, por lo que permiten obtener cálculos precisos de los resultados, en especial en subgrupos importantes de pacientes. Evidentemente, para ser evaluadas mediante un estudio observacional las intervenciones que se comparan deben haber sido aprobadas para aplicarse en la práctica

de referencia. Estos estudios también se enfrentan a numerosos problemas y suposiciones metodológicos ya que, por ejemplo, los estudios observacionales se basan en la suposición de que las opciones de tratamiento se realizan, en su mayor parte, de forma aleatorizada aunque en la práctica real la elección entre tratamientos que tienen perfiles de seguridad o eficacia diferentes se basa en aquellas características del paciente que se asocian a los resultados de interés.91 De esta forma, se llega a deducciones incorrectas sobre la efectividad o seguridad del tratamiento. Por ejemplo, en un estudio observacional que compara las tasas de IM en pacientes que reciben clases diferentes de hipoglucemiantes orales se puede llegar, erróneamente, a la conclusión de que el uso de rosiglitazona se asocie a una tasa menor de episodios cardiovasculares si este fármaco se administrase preferentemente a pacientes con riesgo más bajo en la práctica real. Dicho de otro modo, la asociación aparente entre tratamiento y resultado puede ser realmente el resultado de una confusión debida a la indicación. Estos y otros sesgos importantes pueden reducirse con un buen diseño, por ejemplo, estudiando usuarios «nuevos», garantizando que los resultados se evalúan después de haber determinado la exposición y utilizando varios métodos analíticos avanzados (p. ej., puntuaciones de propensión y variables instrumentales).91 No obstante, la validez interna de las comparaciones observacionales entre tratamientos sigue siendo motivo de debate porque los factores de medición no medidos representan un problema en caso de usarse controles sin aleatorización.

23 Equilibrio entre riesgos y beneficios La investigación de la efectividad comparativa aporta cálculos tanto sobre los beneficios comparativos como sobre los riesgos comparativos de las intervenciones. En aquellas situaciones en las que un tratamiento es más eficaz que otro, pero también supone un riesgo mayor, puede ser un problema determinar cuál de ellos es mejor. Por ejemplo, en pacientes con síndrome coronario agudo que se someten a una intervención coronaria percutánea, prasugrel parece ser más eficaz que clopidogrel pero también presenta un riesgo mayor de hemorragia.37 El abordaje más directo para equilibrar los beneficios y los riesgos consiste en determinar si, en comparación con el tratamiento de referencia, el número de resultados (p. ej., IM y accidente cerebrovascular) que se previene con un tratamiento nuevo es mayor que el número de episodios adversos que provoca (p. ej., hemorragias intracraneales y digestivas). Se puede llegar a esta misma conclusión si se comparan los NNT y NND, como hemos comentado anteriormente en la sección sobre mediciones del efecto del tratamiento. Un tratamiento mejor se puede definir como aquel en que el NNT es menor que el NND, es decir, cuando el número de pacientes que es necesario tratar para que uno de ellos obtenga un beneficio es menor que el número que es necesario tratar para que uno sufra un daño. Una tercera estrategia consiste en evaluar los resultados compuestos que incorporan tanto los riesgos como los beneficios. Con respecto a prasugrel y a clopidogrel, este resultado podría incluir los episodios de trombosis y hemorragias que permitirían una comparación global de las dos estrategias terapéuticas. Ninguno de esos métodos tiene en cuenta el hecho de que los pacientes consideren que algunos resultados clínicos son más indeseables que otros. Por ejemplo, muchos pacientes preferirían correr el riesgo de sufrir una hemorragia digestiva en lugar de un IM y, por tanto, es posible que el balance uno a uno de esos episodios no represente con precisión las preferencias del paciente. Esta limitación puede superarse convirtiendo los episodios de resultados en una «moneda común» con la ayuda de utilidades, herramientas que miden la fuerza de la preferencia de un paciente por un estado de salud dado en situaciones de incertidumbre. Esas utilidades varían entre 0 y 1, que corresponden a muerte y salud perfecta, respectivamente, y se asignan a todos los demás estados de salud un valor entre ambos extremos. Por ejemplo, en un análisis que comparaba dabigatrán con warfarina en pacientes con fibrilación auricular, se asignó al accidente cerebrovascular con defecto residual mayor una utilidad de 0,39, mientras que la hemorragia digestiva mayor tenía una utilidad de 0,8.92 Las utilidades pueden obtenerse directamente de los pacientes utilizando métodos basados en la elección, como el riesgo estándar o la equivalencia temporal, o utilizando métodos de valoración mediante escalas, como una escala analógica de puntuación o visual.93 Las utilidades también pueden calcularse a partir de cuestionarios que miden el estado de salud aplicando escalas de puntuación validadas.93 Para facilitar la comparación de los beneficios y riesgos, se pueden usar utilidades para ponderar la supervivencia. Un parámetro de uso habitual es el año de vida ajustado según la calidad (AVAC; QALY por sus siglas en inglés), muy utilizado en el análisis de rentabilidad. Se calcula multiplicando la esperanza de vida por la utilidad. Las intervenciones que ofrecen un balance diferente de beneficios y riesgos tendrán un

Análisis de rentabilidad Comparados con los tratamientos existentes, los tratamientos nuevos y eficaces aumentan en general el gasto sanitario, incluso cuando se considere el ahorro de costes posteriores que pueden impedir. Nuestra capacidad de permitirnos todas las intervenciones asistenciales que proporcionen beneficios de salud añadidos es cada vez más limitada, por tanto, las técnicas que permiten evaluar el valor de las intervenciones médicas y asistenciales, es decir, que exploran sus beneficios y riesgos en relación con su coste, tienen una gran importancia, especialmente en el ejercicio de la cardiología. Los análisis de rentabilidad forman parte de esas técnicas.

Tipos de evaluación económica El análisis de rentabilidad forma parte de una gran familia de métodos de evaluación económica que pretenden, en todos los casos, comparar «vías alternativas de acción en términos de su coste y sus consecuencias»93 (tabla 1-7) y difieren en cuanto a las suposiciones que hacen sobre la eficacia y la forma en que la cuantifican. El análisis de minimización de costes tiene como objetivo identificar la opción terapéutica que sea menos costosa, basándose en la suposición de que las intervenciones evaluadas son igualmente efectivas. Por ejemplo, en un análisis de minimización de costes se encontró que los regímenes basados en diuréticos eran menos costosos que las demás opciones terapéuticas para el tratamiento de la hipertensión sistólica aislada en ancianos, basándose en la supuesta equivalencia de diversas clases antihipertensivas.95 Como la suposición de una eficacia y una seguridad equivalentes es poco frecuente, el análisis de minimización de costes se encuentra raras veces en la literatura médica. El análisis de rentabilidad pretende identificar intervenciones con be­ neficios netos mayores que sus costes (es decir, beneficios − coste > 0), ya que esas intervenciones son, por definición, las que vale la pena adoptar. En tales análisis los costes se refieren a todos los atribuibles a la propia intervención (p. ej., el coste añadido de un medicamento nuevo) y a todos los demás recursos que se consuman (p. ej., pruebas,

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TABLA 1-7 Métodos principales de evaluación económica TIPO DE ANÁLISIS

OBJETIVOS Y SUPOSICIONES CLAVE

Unidades de medición COSTES

EFECTIVIDAD

MEDICIÓN

Minimización de costes

Identificar la alternativa de más bajo coste, asume opciones que son igualmente efectivas

Unidades monetarias

NA

Coste de la intervención nueva menos coste del producto de comparación

Coste-beneficio

Identificar la alternativa del máximo beneficio neto

Unidades monetarias

Unidades monetarias

Incremento escalonado de los costes de la intervención nueva frente al incremento del beneficio de la intervención nueva

Rentabilidad

Identifica la alternativa que aumenta al máximo la «salud» en función del límite presupuestario

Unidades monetarias

Unidades naturales (p. ej., años de vida ganados)

Incremento escalonado de los costes por unidad de incremento de salud (p. ej., dólares por año de vida ganado)

Coste-utilidad

Identifica la alternativa que aumenta la «utilidad» al máximo en función de los límites del presupuesto

Unidades monetarias

Estado de salud (p. ej., AVAC)

Incremento escalonado de los costes por unidad de incremento del estado de salud (p. ej., dólares por AVAC ganado)

AVAC, año de vida ajustado según la calidad; NA, no aplicable.

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

número diferente de AVAC. La opción que obtenga el número máximo de AVAC se considera mejor desde la perspectiva de la efectividad comparada. Como los pacientes se enfrentan al riesgo de obtener muchos resultados diferentes, que incluyen el accidente cerebrovascular, la ICC y la hemorragia, y como los pacientes pueden sufrir estos riesgos en momentos diferentes, para calcular los AVAC y comparar las intervenciones usando esta metodología es necesario aplicar técnicas de análisis de decisión, que se describen en las secciones siguientes. Una alternativa a los AVAC para medir los años de vida ajustados a la salud94 es la medición de los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), un parámetro utilizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los AVAD miden el hueco entre la salud de la población y el ideal hipotético para alcanzar la salud. Los AVAD puntúan la calidad de vida relacionada con la salud en una escala de 0 a 1, donde el 0 representa la salud perfecta. Al contrario que los AVAC, las valoraciones de los AVAD se basan en las evaluaciones de expertos, y no en las de los individuos, para estandarizar las puntuaciones entre las diversas sociedades.94

24  Análisis de rentabilidad y de coste-utilidad del análisis de la PCRas y tratamiento con rosuvastatina en pacientes TABLA 1-8 con concentraciones > 2 mg/l en los varones ≥ 50 años y mujeres ≥ 60 años con concentraciones de colesterol en las LDL < 130 mg/dl y sin enfermedades cardiovasculares conocidas Grupo de tratamiento

Capítulo 1

RESULTADO

TRATAMIENTO DE REFERENCIA

DETECCIÓN SISTEMÁTICA DE PCRas Y TRATAMIENTO CON ROSUVASTATINA SI ESTÁ ELEVADA

DIFERENCIA

1.032

11.366

10.334

Costes (dólares) Detección sistemática y tratamiento Episodios vasculares

12.241

8.077

−4.164

Episodios adversos

6.444

8.173

1.729

Total

19.717

27.616

7.899

Eficacia Años de vida ganados

12,38

12,75

0,36

AVAC

10,29

10,61

0,31

Índice del aumento de rentabilidad (dólares/años de vida ganados)

–

–

22.160 dólares

Índice incremento escalonado de los costes-utilidad (dólares/AVAC)

–

–

25.198 dólares

Rentabilidad

Todos los costes futuros y AVAC se descontaron con una tasa del 3% por año. AVAC, año de vida ajustado según la calidad; PCRas, proteína C reactiva de alta densidad. Tomado de Choudhry NK, Patrick AR, Glynn RJ, Avorn J. The cost-effectiveness of C-reactive protein testing and rosuvastatin treatment for patients with normal cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2011;57(7):784-791.

hospitalización o costes de la cirugía). Los beneficios de la intervención son los ahorros económicos derivados de los episodios que se impiden, es decir, costes que no se gastarían como consecuencia de una intervención nueva, más el valor de la mejoría resultante en la salud. En el análisis de rentabilidad el valor de la salud se expresa en términos económicos o, en otras palabras, las tasas de los episodios clínicos se convierten desde sus unidades naturales, como las vidas salvadas, en mediciones del valor económico (p. ej., dólares). Para ello, se pueden utilizar métodos que calculan el valor del tratamiento en términos del valor presente de los ahorros futuros que se ganarían por la aplicación del tratamiento, lo que se conoce como método del capital humano, o que evalúan o infieren cuánto estaría dispuesta una persona a pagar para evitar una enfermedad dada.93 Al representar la salud en términos económicos el análisis de coste-beneficio facilita la comparación de las intervenciones asistenciales con las aplicadas en otros sectores de la economía, como el alojamiento o la educación. Sin embargo, cuantificar la vida es un ejercicio plagado de problemas prácticos y éticos, así que también es poco frecuente ver este tipo de análisis en la literatura médica publicada. Los procedimientos más utilizados para evaluar el valor de una intervención asistencial son los análisis de rentabilidad y de coste-utilidad. El objetivo de esos métodos consiste en identificar el tratamiento alternativo que proporcione la máxima salud para un valor de gasto dado, o lo que es igual, que tenga el coste más bajo para un valor de salud dado. Por lo tanto, son más relevantes cuando los tratamientos difieren con respecto a los costes o a la eficacia. Esos métodos difieren solo en la forma en que cuantifican la salud, por tanto, difieren en los datos de resultados que generan (tabla 1-8). Aunque sus resultados tengan interpretaciones diferentes, en la práctica se utiliza el término general análisis de rentabilidad para referirse a ambos. Los costes más relevantes en un análisis de rentabilidad comprenden los de las propias intervenciones y los costes que se producen des­ pués como consecuencia de los episodios clínicos que se causen o se eviten con el tratamiento.3 Por ejemplo, al comparar la rentabilidad de dabigatrán y warfarina para el tratamiento de la fibrilación auricular habría que tener en cuenta los costes de los fármacos, el seguimiento y la asistencia de los pacientes que padezcan un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico.92 En el análisis de rentabilidad se compara el incremento escalonado de los costes (o costes añadidos) debido a la nueva intervención con el incremento escalonado de los beneficios. Los beneficios, que incluyen los riesgos, se cuantifican en unidades naturales de salud, como años de vida ganados, casos prevenidos o reducción porcentual del colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El cálculo que resume

el análisis de rentabilidad es una razón incremental de la rentabilidad (RIR), o coste-efectividad: Coste Tratamiento nuevo − Coste Tratamiento antiguo Efecto Tratamiento nuevo − Efecto Tratamiento antiguo

=

∆ Costes ∆ Efecto en la salud

Las intervenciones que tienen una RIR se consideran más rentables (es decir, el coste es menor por unidad de salud añadida). El análisis de coste-utilidad cuantifica la salud en utilidades, con mayor frecuencia mediante AVAC y, sobre esta base, se calcula una razón incremental del coste-utilidad (RICU): Coste Tratamiento nuevo − Coste Tratamiento antiguo UtilidadTratamiento nuevo − UtilidadTratamiento antiguo

=

∆ Costes ∆Utilidad

Aunque las unidades utilizadas en el análisis de rentabilidad son fácilmente interpretables, el análisis de coste-utilidad tiene la ventaja de facilitar las comparaciones entre tratamientos que están dirigidas a afecciones completamente diferentes o que tienen efectos claramente diferentes en la cantidad y calidad de vida. Por ejemplo, se puede comparar el valor de los desfibriladores cardioversores implantables, las estatinas para la prevención primaria y la hemodiálisis en la nefropatía terminal respecto al incremento escalonado de su coste-utilidad en relación con el tratamiento de referencia.

Métodos para realizar un análisis de rentabilidad El análisis de rentabilidad puede realizarse dentro de un estudio clínico utilizando modelos de decisión o mediante una combinación de ambos. ANÁLISIS BASADO EN UN ESTUDIO CLÍNICO

El análisis basado en un estudio clínico recoge prospectivamente los datos económicos junto a la información necesaria para evaluar la eficacia y la seguridad de una intervención. La evaluación económica basada en un estudio clínico tiene muchos puntos fuertes. Saca partido de las ventajas de la metodología utilizada en este diseño de investigación (p. ej., la asignación aleatorizada), evalúa los costes y los efectos en las mismas poblaciones de pacientes y requiere algunas de las muchas suposiciones que se realizan a menudo al realizar el modelo de rentabilidad (que se comenta con más detalle a continuación).96 Por el contrario, el análisis basado en un estudio no incorpora la información procedente de otras fuentes importantes, como otros estudios de intervenciones parecidas. Además, puede evaluar poblaciones de pacientes seleccionados para aumentar al máximo la validez interna del estudio y captar costes que sean específicamente obligatorios por el protocolo del estudio, pero que no reflejen la asistencia en las condicio-

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nes habituales y, como sucede con los propios estudios, solo durante un período de seguimiento relativamente breve.97 La varianza es a menudo mucho mayor alrededor de los componentes de coste alto, como la hospitalización, que alrededor de las tasas de episodios clínicos. Por lo tanto, los cálculos procedentes de los estudios pueden no tener potencia suficiente para generar cálculos económicos robustos.98 Lo ideal es que la información económica recogida prospectivamente incluya los costes reales en los que se incurra durante el desarrollo del estudio. En los estudios multicéntricos los costes pueden variar sustancialmente entre los distintos países, o incluso entre los centros de un país dado. Por lo tanto, es necesario disponer de los costes locales. El uso de los cargos basados en las facturas emitidas por médicos, hospitales, farmacias y otros proveedores a las entidades pagadoras como Medicare representa una forma simplificada de capturar los datos prospectivos, especialmente en EE. UU.99 Su uso puede ser aceptable para establecer el impacto relativo de dos intervenciones, pero los cargos por muchos servicios se suelen establecer muy por encima de su precio real para garantizar el reembolso de todos los valores de pago. Los cargos pueden deshincharse hasta los costes reales utilizando los índices de coste por cargo publicados.100 Si no se pueden obtener los datos explícitos de los costes o cargos, la alternativa habitual consiste en cuantificar todos los recursos mayores consumidos durante la asistencia del paciente y multiplicar cada uno de ellos por su coste. En este caso, los costes se basan habitualmente en las fuentes publicadas, como las tasas de reembolso del Medicare. Por ejemplo, en una evaluación económica durante el desarrollo del estudio Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITONTIMI 38) se comparó el uso de prasugrel y clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo midiendo las tasas de hospitalizaciones, los servicios del médico, los procedimientos y los medicamentos utilizados por los participantes en el estudio en ocho países especificados previamente, y se multiplicó el resultado por los precios ponderados derivados de poblaciones comparables en pacientes de EE. UU.101

ABORDAJES CON CREACIÓN DE MODELOS

Los análisis con creación de modelos utilizan técnicas analíticas de decisión, principalmente el modelado de Markov, para calcular las consecuencias clínicas y económicas de una intervención y sus productos de comparación. Esos modelos buscan descomponer una situación clínica compleja en sus componentes mediante el empleo de un árbol de decisión. En el árbol se representan todos los resultados probables, junto a sus consecuencias clínicas y económicas, en pacientes que se enfrentan a una decisión entre dos o más ciclos de acción alternativos, como una medicación nueva o el tratamiento de referencia.93 Los modelos utilizados con más frecuencia para el análisis de rentabilidad incorporan el dato de si un episodio se va a producir, y cuándo. Esos modelos de transición del estado dinámico, que se conocen como modelos de Markov, evalúan una cohorte de pacientes hipotética cuando evoluciona entre los estados de salud que simulan la evolución natural de la enfermedad en el tiempo (p. ej., de estar sano a tener un IM o de un estado post-IM a una ICC y, finalmente, muerte). El modelo se basa en establecer períodos de tiempo, llamados ciclos, que pueden ser de días, meses, años, décadas o cualquier otro período de tiempo que pueda ser relevante para la investigación. En cada ciclo, el estado de salud cambia en algunos pacientes y en otros se mantiene constante. La probabilidad de que cambie el estado de salud de los pacientes se basa en las probabilidades de transición, que dependen de los datos demográficos del paciente, de las enfermedades asociadas, del tratamiento y de otros factores clínicos. El modelo calcula el tiempo que se pasa en cada estado de salud para obtener cálculos del promedio de la esperanza de vida o de la esperanza de vida ajustada según la calidad y la media de los costes a lo largo de toda la vida. El modelo se ejecuta por separado en cada intervención que se evalúe, y este proceso genera la información necesaria para calcular el incremento escalonado de costes y sus efectos. Por ejemplo, en la figura 1-17 se presenta un modelo de Markov utilizado para evaluar la rentabilidad de un tratamiento basado en el estudio Justification for the Use of Estatinas in Prevention: An Inter-

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

FIGURA 1-17  Estructura del modelo de rentabilidad en el que se compara la estrategia de análisis de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y tratamiento con rosuvastatina, si la PCRas está elevada o tratamiento de referencia en varones de 50 años y más y mujeres de 60 años y más, con concentraciones de colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) menores de 130 mg/dl y sin enfermedades cardiovasculares conocidas. El modelo simula una cohorte de pacientes con una distribución de edad, sexo y puntuación de riesgo de Framingham basada en los participantes del estudio JUPITER. En cada ciclo de 1 año los pacientes pueden presentar ocho episodios clínicos posibles que dan lugar a supervivencia o muerte y una o más complicaciones. Según su estado al final del ciclo, los pacientes comienzan el ciclo de 1 año siguiente en uno de 33 estados de salud posibles. CV, cardiovascular; EP, embolia de pulmón; IM, infarto de miocardio; PH, pruebas hepáticas; SCA, síndrome coronario agudo; TEV, tromboembolia venosa; TVP, trombosis venosa profunda. (Modificado de Choudhry NK, Patrick AR, Glynn RJ, Avorn J. The cost-effectiveness of C-reactive protein testing and rosuvastatin treatment for patients with normal cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2011;57[7]:784-791.)

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Capítulo 1

vention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) de rosuvastatina en pacientes con concentraciones elevadas de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas).102 El modelo comienza eligiendo entre una estrategia de «probar y tratar» y el tratamiento de referencia en varones de 50 años de edad y mayores y mujeres de 60 años de edad y mayores con concentraciones de colesterol en las LDL menores de 130 mg/dl y sin enfermedades cardiovasculares conocidas. En cada ciclo de 1 año los pacientes pueden tener una o más complicaciones y ocho posibles episodios clínicos, con el resultado de supervivencia o muerte. Según su estado al final del ciclo, los pacientes comienzan el siguiente ciclo de 1 año en uno de los 33 posibles estados de salud. Los datos utilizados en los modelos de la rentabilidad proceden de varias fuentes, como son los metaanálisis de estudios aleatorizados, estudios de cohortes representativas, estudios sobre la evolución natural (es frecuente utilizar el estudio de Framingham),103 tablas de vida poblacionales y las estadísticas vitales de los EE. UU. Los modelos contemporáneos y clínicamente realistas, como el que se presenta en la figura 1-17, son muy complejos, requieren muchas decisiones sobre las fuentes adecuadas de datos e incorporan muchas suposiciones sobre los resultados del tratamiento, en especial cuando no existen datos adecuados. Aunque el impacto de esas opciones puede evaluarse mediante los análisis de sensibilidad (como se describe a continuación), la evaluación de la validez de estos modelos puede ser compleja y limita su transparencia ante los lectores no expertos. MÉTODOS MIXTOS

Aunque los estudios aleatorizados proporcionan resultados de una validez interna muy alta, normalmente valoran tratamientos en períodos de tiempo relativamente breves e incluyen poblaciones de pacientes muy seleccionados. Por el contrario, muchos tratamientos cardiovasculares, como las estatinas, se utilizan de por vida, tienen efectos a largo plazo y se prescriben a pacientes que tienen enfermedades asociadas u otras características que les excluirían de los estudios clínicos. Con el objetivo de abordar esas carencias, para ampliar los resultados de un análisis basado en un estudio se puede definir un modelo de decisiones. Por ejemplo, en un estudio clásico de rentabilidad en el que se comparaban las estrategias trombolíticas en el infarto agudo de miocardio (IAM) para valorar la supervivencia observada a 1 año, el estudio Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (GUSTO), se amplió la población utilizando datos de cohortes procedentes de la base de datos de enfermedades cardiovasculares de Duke y la función de supervivencia de Gompertz (fig. 1-18).104

Otras consideraciones sobre la metodología ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD

Ante las incertidumbres que rodean los cálculos incluidos en los análisis de rentabilidad se utilizan los análisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados frente a las suposiciones establecidas en el análisis principal o el análisis del caso base. Las variables que podrían influir en el modelo se modifican inicialmente de una en una aplicando un análisis de sensibilidad univariante entre un intervalo amplio de valores plausibles. Esos valores pueden generarse, por ejemplo, a partir de los IC al 95% de los cálculos puntuales utilizados en el análisis del caso base, de los intervalos descritos en la literatura médica o de cálculos procedentes de expertos en el tema. Por ejemplo, en la figura 1-19 se presenta el impacto de variación de las mejorías en la cantidad de tiempo que pasan los pacientes con fibrilación auricular en su intervalo objetivo del índice internacional normalizado (INR) como consecuencia de aplicar la información sobre el genotipo para guiar la posología de warfarina.105 Este parámetro ha variado desde el 0%, o ninguna mejoría, al 30% o un control perfecto del INR. Ante al gran número de variables que se someten al análisis univariable, un diagrama de tornado o gráfico de tornado permite demostrar qué variables influirían más en los resultados de un estudio (fig. 1-20).102 Mediante el análisis de sensibilidad bivariable se alteran dos de las variables que podrían influir al mismo tiempo. Esos análisis pueden estar representados como una familia de análisis univariables. Por ejemplo, en el modelo de rentabilidad que se presenta en la figura 1-17 el análisis bivariable podría variar simultáneamente la eficacia del tratamiento y el riesgo basal del paciente (fig. 1-21).102 Además, el análisis de sensibilidad bivariable puede presentarse en un plano con los valores posibles en los que los ejes x e y pueden representar los intervalos estudiados en cada

FIGURA 1-18  Probabilidad de supervivencia de los pacientes tratados con activador del plasminógeno tipo hístico utilizado en un análisis de rentabilidad que comparaba las estrategias trombolíticas para el infarto agudo de miocardio. La curva consta de tres partes: el patrón de supervivencia en el primer año después del tratamiento en el estudio Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO), datos de otros 14 años en supervivientes de infarto de miocardio en la base de datos de enfermedades cardiovasculares de Duke y una función paramétrica de supervivencia Gompertz ajustada para coincidir con los datos de supervivencia empíricos a los 10 y 15 años de seguimiento. (Tomado de Mark DB, Hlatky MA, Califf RM, et al. Cost effectiveness of thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator as compared with streptokinase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1995;332:1418-1424.)

una de las dos variables que se evalúan, con una zona sombreada que indica las estrategias preferidas para un par dado de valores de los parámetros (fig. 1-22).106 En el análisis de sensibilidad probabilístico, también conocido como simulaciones de Monte Carlo, se modifican varios parámetros al mismo tiempo. Los intervalos y las distribuciones se asignan a cada variable que influye en un análisis. Normalmente, estos análisis ejecutan entre 1.000 y 10.000 simulaciones en las que se extrae un valor diferente para cada parámetro a partir de su distribución particular. A partir de este dato se pueden calcular el valor medio de rentabilidad y el IC al 95% para todas las simulaciones. El cálculo del incremento escalonado de los costes y de la efectividad que procede de cada simulación se puede representar visualmente (fig. 1-23).102 En estos gráficos se pueden añadir los umbrales de rentabilidad y se puede calcular el número de simulaciones que quedarían por debajo del valor asignado. PERSPECTIVA

Son muchos los organismos, como hospitales, organizaciones sanitarias, proveedores de asistencia sanitaria, pacientes o la sociedad en su conjunto, que pueden obtener beneficios o incurrir en gastos por la aplicación de una intervención. Cada uno de ellos puede elaborar las proyecciones de costes desde la perspectiva de su propio «silo» en particular y, por lo tanto, puede darse un choque de intereses. Por ejemplo, si se acorta la estancia hospitalaria de un paciente se beneficiará el hospital, ya que el pago de las compañías de seguros es prospectivo (mediante la aplicación de los grupos de diagnóstico relacionado) y similar con independencia de la duración de la estancia. Para el paciente, permanecer en el hospital puede representar una ventaja económica, ya que se evitarían muchos gastos corrientes como el gasto de la asistencia domiciliaria. Aunque cada entidad puede encontrar muy útil el análisis de rentabilidad para definir la asignación racional de los recursos desde su propia perspectiva, en general se recomienda aplicar una perspectiva social más amplia para garantizar la comparabilidad entre los análisis.107 ACTUALIZACIÓN DE COSTES

La actualización de costes es un método que se utiliza para equilibrar los costes presentes y futuros.108-111 Tanto en la economía como en la vida, los beneficios y las adversidades futuros no se valoran de la misma forma que los beneficios y las adversidades presentes. En general, el dinero que se gaste ahora para obtener beneficios es más valioso que el que se gaste en el futuro. El método que se utiliza para equilibrar el tiempo consiste en la actualización de costes, tanto de los costes

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FIGURA 1-20  Análisis de sensibilidad univariable de las variables incluidas en un modelo de rentabilidad del estudio de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y tratamiento con rosuvastatina en pacientes con concentraciones elevadas («analizar y tratar») basado en los resultados del estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Cada barra representa el índice del aumento de rentabilidad de la estrategia a analizar y tratar para diversas suposiciones relacionadas con el parámetro mencionado. La línea vertical representa la situación en la que todos los parámetros se encuentran en los valores de su caso base, que se indica entre paréntesis. *Para los efectos de la estatina, «mín» y «máx» representan los efectos más débiles y más fuertes basados en el intervalo de confianza al 95% de los cálculos puntuales observados en el estudio JUPITER. En cuanto a la duración de los efectos del tratamiento, «mín» representa la situación en la que se suponía que los efectos de la estatina del estudio JUPITER persistían durante 5 años solo y «máx» representa los efectos completos del tratamiento y se suponía que persistían durante 25 años y después iban disminuyendo en los 10 años siguientes. **Los valores representan múltiplos de los valores del caso base. ***Las utilidades se calcularon multiplicando las utilidades del episodio específico con las utilidades específicas de la edad para los sujetos sanos. AVAC, año de vida ajustado según la calidad. (Modificado de Choudhry NK, Patrick AR, Glynn RJ, Avorn J. The cost-effectiveness of C-reactive protein testing and rosuvastatin treatment for patients with normal cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2011;57[7]:784-791.)

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

FIGURA 1-19  Análisis de sensibilidad univariable del impacto de la mejora en el control de la anticoagulación utilizando la administración de warfarina basada en el genotipo en la rentabilidad de esta estrategia de tratamiento comparada con la administración de warfarina basada en un algoritmo. El eje x presenta la cantidad añadida de tiempo que pasan los pacientes dentro de su índice internacional normalizado (INR) objetivo como consecuencia de la genotipificación. El eje y presenta el índice del aumento de rentabilidad de la estrategia. La rentabilidad mejora a medida que aumenta el intervalo objetivo. Para unos umbrales de rentabilidad de 50.000 y 100.000 dólares por año de vida ajustado según la calidad (AVAC) la administración guiada por el estudio genético sería rentable si aumentase la proporción de tiempo que los pacientes pasan en su intervalo de INR objetivo en 9 o más puntos porcentuales o se sumasen 5 o más puntos porcentuales, respectivamente. (Modificado de Patrick AR, Avorn J, Choudhry NK. Cost-effectiveness of genotype-guided warfarin dosing for patients with atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:429-436.)

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Capítulo 1 FIGURA 1-21  Impacto de la eficacia de la estatina y del riesgo basal del paciente (es decir, riesgo de Framingham) en la rentabilidad del análisis de la proteína C reactiva (PCRas) y del tratamiento con rosuvastatina si la PCRas está elevada en varones de 50 años y mayores y mujeres de 60 años y mayores con concentraciones de colesterol en las lipoproteínas de baja densidad de 130 mg/dl o menores y sin enfermedades cardiovasculares conocidas. Los cuadrados negros representan el impacto de variar la eficacia de la estatina en toda la población del estudio (basada en el estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin [JUPITER]). Los círculos y los rombos representan el impacto de modificar el efecto del tratamiento y la población objetivo. AVAC, año de vida ajustado según la calidad; RIR, razón incremental de la rentabilidad. (Modificado de Choudhry NK, Patrick AR, Glynn RJ, Avorn J. The cost-effectiveness of C-reactive protein testing and rosuvastatin treatment for patients with normal cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2011;57[7]:784-791.)

FIGURA 1-22  Gráfico de sensibilidad de dos vías de un análisis de rentabilidad de proporcionar la cobertura completa con el fármaco para la prevención secundaria a pacientes después del infarto de miocardio. En el análisis se calcula el impacto que tendría en el coste de las aseguradoras si se variase simultáneamente el efecto calculado del tratamiento farmacológico en las tasas de episodios (es decir, la reducción relativa con el tratamiento) y la variación del incremento escalonado en la utilización del fármaco que podría obtenerse si la cobertura fuese completa. La zona verde representa el conjunto de valores para los cuales la estrategia de cobertura completa consigue ahorro de costes en comparación con la cobertura de referencia. (Modificado de Choudhry NK, Avorn J, Antman EM, et al. Should patients receive secondary prevention medications for free after a myocardial infarction? An economic analysis. Health Aff (Millwood) 2007;26:186-194.)

como de la eficacia futuros. Se recomienda aplicar un descuento del 3% por año de cada elemento futuro (reflejando el rendimiento medio de las inversiones públicas), aunque en muchos análisis en el pasado se ha aplicado un 5% anual. Como los tiempos de presentación de los costes y los beneficios de una intervención en particular son variables, el impacto del descuento también varía. En caso de un tratamiento farmacológico a largo plazo (p. ej., para la hipertensión), los costes

son relativamente uniformes en el tiempo (p. ej., coste del fármaco, pruebas diagnósticas intermitentes y complicaciones) y los beneficios son tardíos. En una intervención quirúrgica o un procedimiento, el coste inicial es grande, con costes a largo plazo mucho más reducidos, y los beneficios se observan inmediatamente. Con este método, la inversión inicial se recupera con el tiempo. Aunque la rentabilidad global de ambos tipos de intervenciones médicas pueda ser comparable, la tasa

29 de descuento mayor tiene más de un efecto en la devaluación de los beneficios de la prevención porque esos beneficios se presentan en un futuro más lejano. HORIZONTE DE TIEMPO

Cómo definir cuándo es rentable un tratamiento

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FIGURA 1-23  Análisis probabilístico basado en el modelo de rentabilidad presentado en la figura 1-17. Cada punto representa el incremento escalonado de los costes y la efectividad de una estrategia de analizar y tratar frente a la asistencia de referencia para una simulación en la que se obtengan muestras de los valores de cada variable en el modelo de un intervalo de sensibilidad definido. En este análisis, el 94% de las simulaciones de rentabilidad se sitúan por debajo del umbral de lo que se estaría dispuesto a pagar de 50.000 dólares por año de vida ajustado según la calidad (AVAC), representado por la línea roja discontinua. (Modificado de Choudhry NK, Patrick AR, Glynn RJ, Avorn J. The cost-effectiveness of C-reactive protein testing and rosuvastatin treatment for patients with normal cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2011;57[7]:784-791.)

El objetivo del análisis de rentabilidad es informar de si el valor que representa una intervención nueva es adecuado para la inversión y de si, en consecuencia, cabría adoptar las decisiones tomadas en la práctica. En principio, un análisis de dos intervenciones que difieren con respecto tanto a la eficacia como a los costes puede tener cuatro resultados posibles (tabla 1-9). Si la intervención nueva es más efectiva y menos costosa que el tratamiento de referencia (es decir, mejora la salud y reduce el gasto) se denomina estrategia dominante y debería adoptarse casi siempre. Si, por el contrario, el tratamiento nuevo incrementa los costes y consigue resultados peores, se considera una estrategia dominada y debería abandonarse. En las sociedades industrializadas las intervenciones que proporcionan una salud de menor calidad raras veces se consideran válidas, aunque reduzcan los costes. La mayoría de las nuevas tecnologías aportan un valor añadido a la salud con un aumento del gasto (v. tabla 1-9). El umbral en el que el valor del gasto añadido representa una actuación rentable ha sido motivo de un intenso debate durante decenios y, en general, guarda relación con el umbral de rentabilidad de una sociedad dada. Este umbral varía en cada situación y depende de la importancia que le conceda el responsable de la toma de decisiones (es decir, el paciente, la compañía de seguros o la sociedad en su conjunto),3 de la evaluación y la percepción del riesgo115 y de las limitaciones presupuestarias propias.

FIGURA 1-24  Variación del incremento escalonado de los costes-efectividad de la implantación profiláctica de un desfibrilador automático implantable (DAI), indicando las variaciones en el horizonte de tiempo de la efectividad del DAI en la prevención de la muerte súbita. Se muestran los resultados de seis estudios en los que se encontró que el DAI era eficaz. En el eje x se muestra el horizonte de tiempo del análisis, que también es la duración de la reducción de la mortalidad relacionada con el DAI, después de la cual ya no hay beneficios, y en el eje y se muestra la rentabilidad. COMPANION, Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure trial; DEFINITE, Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation trial; MADIT, Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial; MUSTT, Multicenter Unsustained Tachycardia Trial; SCD-HeFT, Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial. (Modificado de Sanders GD, Hlatky MA, Owens DK. Cost-effectiveness of implantable cardioverter defibrillators. N Engl J Med 2005;353:1471-1480.)

Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

El horizonte de tiempo de un análisis de rentabilidad se refiere al intervalo de tiempo durante el cual se valoran los beneficios y costes. El modelo deberá ampliarse lo suficiente en el futuro para capturar todos los efectos mayores de una intervención, tanto deseados como no deseados.112 En el caso de las enfermedades cardiovasculares, esto

significa con frecuencia que los pacientes se pueden seguir hasta su muerte, entonces en el análisis se aplica el horizonte de tiempo vital. La elección del horizonte de tiempo, que es distinto de la duración supuesta del efecto del tratamiento, puede influir muchísimo en los cálculos de rentabilidad (fig. 1-24).113 Sin embargo, cuando se utiliza una tasa de descuento positiva el impacto que tiene ampliar el horizonte de tiempo después de un punto determinado tendrá poco efecto en los resultados del estudio, ya que los efectos en la salud y los costes del futuro lejano tendrán poco valor en el presente.112 En algunos casos, o desde ciertas perspectivas, los horizontes a corto plazo pueden ser muy relevantes. Por ejemplo, cuando se considera el impacto de la modificación de la generosidad de la cobertura del seguro para los medicamentos cardiovasculares puede ser interesante aplicar un horizonte breve (3 años) desde la perspectiva de las compañías de seguros en EE. UU., debido a la frecuencia con la que los pacientes cambian las coberturas de su seguro.106,114

30  Umbrales para determinar si un tratamiento TABLA 1-9 nuevo representa un valor adecuado y debería ser adoptado en relación con otro tratamiento existente

Capítulo 1

COMPARADO CON LOS TRATAMIENTOS EXISTENTES

MEJORES RESULTADOS

PEORES RESULTADOS

Reduce los costes

Sí (estrategia dominante)

Probablemente no

Incrementa los costes

Puede ser (basado en el índice rentabilidad/ utilidad)

No (estrategia dominada)

por último, debe haberse realizado el análisis de sensibilidad adecuado, que se presentará para identificar los factores que pudieran haber influido en los resultados.120 Para determinar si los resultados son aplicables a las condiciones prácticas del responsable de la toma de decisiones nos basaremos en si cabe esperar razonablemente resultados clínicos parecidos a los encontrados en el análisis y en si los cálculos de los costes absolutos y relativos son comparables en términos generales.120 Por último, como hemos comentado en la sección precedente, si comparamos los resultados frente a un umbral de rentabilidad apropiado podremos determinar si los beneficios añadidos del tratamiento compensan el incremento escalo­ nado de daños y de costes.

BIBLIOGRAFÍA

Cuadro 1-4  Cómo utilizar un análisis económico ¿Los resultados son válidos? ¿Las recomendaciones tuvieron en cuenta todos los grupos de pacientes, opciones terapéuticas y posibles resultados relevantes? j ¿Los investigadores adoptaron una perspectiva suficientemente amplia? j ¿Los resultados se describen por separado para los subgrupos relevantes de pacientes? ¿Hay una revisión sistemática y un resumen de las evidencias que unen las opciones a los resultados en cada pregunta relevante? j ¿Los costes se midieron con precisión? j ¿Los investigadores consideraron la oportunidad de los costes y las consecuencias? ¿Cómo puedo aplicar los resultados a la asistencia de mis pacientes? ¿Los beneficios del tratamiento compensan los riesgos y los costes? ¿Puedo esperar costes parecidos en mis condiciones? ¿Cuáles son los resultados? ¿Cuáles fueron el incremento escalonado de los costes y los efectos de cada estrategia? ¿El incremento escalonado de los costes y los efectos fueron diferentes entre los subgrupos? ¿Cuánto modifica los resultados el margen de incertidumbre? Tomado de Drummond M, Goeree R, Moayyedi P, Levine M. Economic analysis. En: Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ, editors: Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 2nd ed, New York, 2008, McGraw-Hill, p. 627.

Es frecuente encontrar en la literatura médica un umbral de 50.000 dólares a 100.000 dólares por AVAC, pero realmente no tiene una base teórica suficiente.116 Se cree que este valor reflejaba la rentabilidad de la diálisis hace varios decenios, pero la cifra se acerca a más de 120.000 dólares por AVAC cuando se aplica la inflación hasta los valores actuales.3 En EE. UU. las intervenciones sanitarias más modernas ofrecen índices de coste-utilidad de entre 109.000 y 297.000 dólares por AVAC,117 mientras que en el Reino Unido, donde la rentabilidad es uno de los factores que se evalúan explícitamente cuando se toman decisiones sobre una cobertura, se considera que un umbral de 20.000 a 30.000 libras esterlinas por AVAC representa en general un valor adecuado.97 Por su parte, la OMS recomienda un valor umbral que corresponda a tres veces el producto interior bruto del país, que equivaldría a umbrales de entre 5.000 a 120.000 dólares por AVAC.118

Cómo leer una evaluación económica Existe una serie de preguntas prácticas que se deberían hacer los lectores cuando valoran un análisis de rentabilidad como el que se presenta en el cuadro 1-4.119 Para determinar si el análisis proporciona una evaluación válida del valor de una intervención, en primer lugar el lector debe estar convencido de que se evaluaron todas las estrategias clínicas relevantes y de que el análisis las consideró desde la perspectiva u opinión adecuadas, a menudo aplicando esencialmente la perspectiva de la sociedad. Deben haberse identificado todos los resultados clínicos y económicos relevantes como, por ejemplo, los costes derivados de la pérdida de productividad, si fueran relevantes y se calculasen correctamente.119 Los resultados deberían presentarse como cálculos del incremento escalonado de los costes y de los efectos de las intervenciones que se estén valorando, y en caso de análisis de rentabilidad y de coste-utilidad se presentará la relación entre ambos. Asimismo, se presentarán los resultados de los subgrupos importantes de pacientes y,

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Capítulo 1  Evaluación de pruebas y tratamientos cardiovasculares

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32

Capítulo 1

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CAPÍTULO

2

Desarrollo de un nuevo fármaco David F. Kong y Robert A. Harrington

PERSPECTIVA GENERAL DEL PROCESO DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO,  33 Paradigma de la fase I a la fase IV,  33 Ciclo de desarrollo de un tratamiento nuevo,  33 Normativa para fármacos nuevos: prototipo de interacción con la Food and Drug Administration,  34 Grupos asesores,  35 Prospecto o ficha técnica,  35 Vigilancia poscomercialización,  35 Exenciones de la solicitud de un nuevo fármaco en investigación y práctica clínica,  36 CDER frente a CBER: principales diferencias que afectan a los fármacos biológicos,  36

PERSPECTIVA GENERAL DEL DESARROLLO INTERNACIONAL DE UN FÁRMACO,  36 Aspectos éticos del desarrollo de un fármaco en países no industrializados,  37 ANATOMÍA DE UN ESTUDIO CLÍNICO: PASOS A SEGUIR,  37 Desarrollo del protocolo,  38 Gestión del centro,  38 Gestión de los datos,  38 Aspectos estadísticos,  38 Seguimiento de seguridad,  38 Adjudicación de episodios clínicos,  38

La medicina cardiovascular ha estado a la vanguardia de los nuevos desarrollos terapéuticos desde 1955, cuando el infarto de miocardio (IM) del presidente Dwight Eisenhower en una consulta concitó la atención del mundo entero.1 Son muchas las fuerzas que contribuyen a este posicionamiento de la medicina cardiovascular entre las diversas especialidades, incluida la alineación de las necesidades asistenciales del paciente, la investigación básica aplicada multidisciplinar, los intereses comerciales, la fuerza del mercado, la producción industrial y las prioridades de salud pública. Otra característica participante es el entorno regulador, que se ha armonizado con rapidez a medida que el proceso de desarrollo de los nuevos tratamientos se ha convertido en un marco de dimensiones prácticamente globales. Sin embargo, el número de compuestos nuevos que reciben la aprobación de las autoridades ha ido descendiendo lentamente, a pesar de los avances en los descubrimientos básicos aplicados y de la enorme inversión realizada en los programas de desarrollo. Para moverse en un entorno económico y regulador cada vez más complejo, y para tratar con las fuerzas que contribuyen a los retos que plantean los programas de desarrollo es esencial tener un conocimiento detallado de los nuevos avances en terapéutica cardiovascular.

Perspectiva general del proceso de desarrollo de un fármaco Paradigma de la fase I a la fase IV Para que un fármaco candidato prometedor llegue a comercializarse, el responsable de su desarrollo debe demostrar su eficacia y su seguridad.2 Aunque algunas evaluaciones preliminares pueden realizarse en el entorno preclínico, el principal objetivo de los estudios preclínicos de laboratorio y en modelos de animales consiste en aportar datos que demuestren que el nuevo fármaco no supondrá para el ser humano un riesgo no asumible cuando se utilice en los estudios clínicos limitados de las primeras etapas clínicas. (La investigación de los efectos de un fármaco en el hombre depende de las reglas que entran en el ámbito de la responsabilidad de supervisión de la Food and Drug Administration [FDA] de los EE. UU. y se comentan en la sección siguiente.) Durante la fase I de desarrollo se va recopilando información de seguridad y farmacocinética. En esta fase, el nuevo compuesto se administra a voluntarios sanos. A menudo se obtienen datos sobre las tasas de eliminación y mediciones farmacodinámicas destinadas a aportar información sobre la absorción, biodisponibilidad, semivida, eliminación y otros biomarcadores. Además, se aplica una vigilancia estricta de las señales de seguridad y de los efectos secundarios mayores. Basándose en las mediciones preliminares del efecto observado en la fase I, el nuevo fármaco se administra a las personas afectadas en la fase II, que proporciona información sobre la posología como un preámbulo para establecer tanto la eficacia como la seguridad. En la fase II se pueden usar varios diseños, incluidos los estudios de aumento de dosis, eliminación © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

ASPECTOS ECONÓMICOS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACO,  39 Prescription Drug User Fee Act,  39 Programa de actuación práctica de los National Institutes of Health,  39 Consideraciones sobre las patentes,  39 RESUMEN,  39 BIBLIOGRAFÍA,  39

de participantes con resultados negativos y grupos paralelos. Al final de la fase II, el objetivo es haber determinado la dosis preferida para ser utilizada en los estudios de fase III, de mayor tamaño. Las consecuencias del uso de una dosis errónea o por no identificar la dosis correcta pueden tener implicaciones trascendentales en las fases posteriores.3,4 En la fase III se administra el nuevo fármaco a un número mayor de pacientes de una forma parecida a la que se tenga previsto utilizar después, intentando demostrar la seguridad y la efectividad del medicamento. La elevada prevalencia de las enfermedades cardiovasculares (se diagnostican aproximadamente 1,25 millones de síndromes coronarios agudos nuevos y recurrentes cada año en los EE. UU.5) permite demostrar en la mayoría de los estudios de fase III la eficacia de los métodos estadísticos convencionales. Los tratamientos nuevos que ofrecen solo pequeñas mejoras respecto al tratamiento existente pueden requerir métodos estadísticos más complejos, lo que ha hecho que la FDA desarrolle documentos orientativos para el diseño de estudios clínicos adaptativos y de no inferioridad.6,7 A continuación, se envía a las autoridades sanitarias la información recopilada en las fases I a III para su evaluación y se sientan las bases de la obtención de la autorización de comercialización. Una vez aprobado, el fármaco se puede comercializar. A menudo se mantiene el interés por afinar la precisión de los cálculos de la seguridad y la efectividad de un fármaco en particular, incluso después de la aprobación inicial por parte de las autoridades. Los estudios de fase IV en ocasiones se orientan a la consecución de una posología más precisa, a ampliar las indicaciones a otras poblaciones que estuvieran menos representadas en las fases previas de desarrollo o a permitir el seguimiento continuado de la seguridad del fármaco. En conjunto, los recursos necesarios para mantener esta vía de desarrollo son considerables. Entre 1994 y 2003 la financiación de la investigación biomédica anual en los EE. UU. aumentó desde 37.100 millones de dólares a 94.300 millones, aunque las aprobaciones de la FDA disminuyeron desde 36 a 23 nuevas entidades moleculares por año.8 Hay miles de moléculas candidatas que son objeto de escrutinio en un proceso de descubrimiento de fármacos nuevos, aunque solo el 8% de las nuevas entidades moleculares superarán con éxito las evaluaciones preclínicas hasta llegar al lanzamiento comercial. El proceso de descubrimiento y desarrollo de una nueva entidad molecular requiere como media 13,5 años aproximadamente, sin contar el tiempo necesario para identificar el objetivo del fármaco (fig. 2-1).9

Ciclo de desarrollo de un tratamiento nuevo Además de los estudios de fase I a IV, que aportan los datos clave que apoyan o refutan un nuevo tratamiento, el ciclo vital de un producto incluye otros aspectos (fig. 2-2). En el ciclo de desarrollo clínico surgen nuevos conceptos como consecuencia del avance desde el descubrimiento y la investigación básica aplicada a través del paradigma de las fases I a IV, hasta configurar los datos que apoyen la toma de decisiones clínicas. En su conjunto, los datos que comparan la eficacia y seguridad

33

34

Capítulo 2 FIGURA 2-1  Vía típica de desarrollo de un fármaco. Se pueden evaluar más de 10.000 compuestos candidatos para llegar a lanzar un único fármaco aprobado. Se indican las reuniones y puntos clave normativos. Los costes relativos de la fase preclínica (fases I a III) y la propuesta normativa para el programa de desarrollo se muestran como porcentajes. Esas proporciones excluyen los costes de descubrimiento del fármaco y las actividades postaprobación (fase IV). FDA, Food and Drug Administration; NDA, New Drug Application (solicitud de nuevo fármaco). (Modificado de Robertson D, Williams G (eds). Clinical and translational science: principles of human research. Waltham, MA, 2008, Academic Press; Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industrýs grand challenge. Nat Rev Drug Discov 9:203-214, 2010; y U.S. Food and Drug Administration. Guidances. Disponible en http://www.fda.gov/opacom/morechoices/industry/guidedc.htm.)

FIGURA 2-2  Ciclo de un tratamiento clínico. (Modificado de Califf RM, Peterson ED, Gibbons RJ, et al. Integrating quality into the cycle of therapeutic development. J Am Coll Cardiol 2002;40:1895-1901.)

de diversas estrategias terapéuticas entre sí, y no solo frente al placebo, forman la base de las directrices de práctica clínica. La puesta en marcha de las normas depende de su aceptación por la comunidad médica y de la disposición de la sociedad a aceptar las consecuencias no clínicas de los nuevos paradigmas del tratamiento, como el coste. Los indicadores clave del rendimiento permiten formar a los interesados y recabar información que se aplicará en las directrices, además de facilitar la identificación de las necesidades fundamentales de las nuevas estrategias terapéuticas. Las evaluaciones de rendimiento y resultados llevan a nuevos procesos de síntesis de datos e innovación terapéutica.

Normativa para fármacos nuevos: prototipo de interacción con la Food and Drug Administration En EE. UU. los tratamientos cardiovasculares nuevos están regulados por la FDA, que cuenta con tres centros principales: el Center for Drug

Evaluation and Research, (CDER), que supervisa los fármacos químicos; el Center for Biologic Evaluation and Research (CBER), que supervisa los fármacos biológicos, y el Center for Devices and Radiological Health, responsable de los dispositivos médicos. El proceso regulador de los dispositivos se esboza en el capítulo 3. Las normas que regulan los procesos reguladores de la investigación y aprobación de los tratamientos nuevos en los EE. UU. se recogen en el Code of Federal Regulations (CFR), que se divide en 50 capítulos. La investigación regulada por la FDA se describe en el título 21 y las reglas generales de protección de los sujetos participantes en una investigación se recogen en el capítulo 45. En cuanto a los fármacos, las normativas clave se encuentran en el capítulo 21 CFR 312.10 La elegibilidad de un nuevo fármaco para el comercio interestatal, incluido el envío a través de las fronteras del estado para su distribución a los centros de investigación clínica, depende de la aprobación de la solicitud de comercialización por la FDA. Cuando un tratamiento nuevo pasa del terreno preclínico (estudios de laboratorio o en animales) al desarrollo clínico (estudio en personas), se convierte en un fármaco sujeto a normativas federales específicas. Para estar exento del requisito del registro previo, el promotor debe obtener la exención de la FDA en forma de solicitud de nuevo fármaco en investigación (Investigational New Drug [IND]).11 ANTES DE LA SOLICITUD DE NUEVO FÁRMACO EN INVESTIGACIÓN

La FDA anima a los promotores a comunicarse con la agencia para obtener orientación sobre los datos necesarios para apoyar la propuesta de IND. La mayoría de las evaluaciones terapéuticas cardiovasculares se asigna a la Division of Cardiovascular and Renal Products (cardiorrenal), si bien algunos anticoagulantes han sido revisados por la Division of Hematology Products. Para muchos aspectos relacionados con el desarrollo inicial de los planes de un fármaco, con las disposiciones reglamentarias para demostrar la seguridad y la eficacia y con los requisitos de datos para un IND se puede solicitar el estado de pre-IND. En ese caso se incluyen los datos necesarios para justificar el estudio de un fármaco en seres humanos y el diseño de los estudios de farmacología

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TIPOS DE SOLICITUD DE FÁRMACOS NUEVOS EN INVESTIGACIÓN

En términos generales, existen tres tipos diferentes de IND. En caso de un IND del investigador es el médico quien inicia y realiza la investigación y envía la solicitud, y el fármaco en investigación se administra o dispensa bajo su dirección inmediata. El médico podría solicitar un IND del investigador para proponer el estudio de un fármaco no aprobado o de un producto aprobado, pero para una indicación nueva o en una nueva población de pacientes. La petición de IND para uso de urgencia permite a la FDA autorizar el uso de un fármaco experimental en una situación de urgencia en la que no haya tiempo para ejecutar una de IND normal. También se usa en pacientes que no cumplen los criterios de un protocolo de estudio existente o cuando no existe un protocolo de estudio aprobado. Por último, el IND para tratamiento guarda relación con fármacos experimentales que se muestran prometedores para el estudio clínico de afecciones graves o potencialmente mortales de manera inmediata mientras tiene lugar el trabajo clínico final y la FDA revisa el expediente. Las solicitudes de IND aportan a la FDA información sobre los estudios en animales, la fabricación y los protocolos de desarrollo clínico. Los promotores deben enviar datos preclínicos suficientes para establecer si el compuesto nuevo es razonablemente seguro para comenzar la primera fase del estudio en el hombre.12,13 En la solicitud debe incluirse toda la experiencia existente sobre el uso del compuesto en el hombre, procedente a menudo de datos recopilados fuera de EE. UU. Además, se revisan los datos detallados de fabricación que describen la composición del fármaco, el fabricante, la estabilidad y los controles utilizados para la fabricación del nuevo fármaco, con el objetivo de que la empresa pueda producir y suministrar correctamente los lotes homogéneos del mismo. En la petición de IND se incluyen protocolos detallados sobre los estudios clínicos previstos, un factor de máxima importancia para los investigadores clínicos y que permite a la FDA comprobar los riesgos para los participantes en los estudios iniciales. Además, se incluyen garantías de que los líderes del estudio cumplirán la normativa pertinente sobre la realización del estudio clínico y la protección de los sujetos, incluido el consentimiento informado y la evaluación por el comité de revisión institucional. Una vez enviada la solicitud de IND, el promotor debe esperar 30 días naturales antes de iniciar los estudios clínicos. Durante ese tiempo, la FDA tiene la oportunidad de revisar la seguridad del IND para garantizar que los participantes en la investigación no estarán sometidos a riesgos irracionales.

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Grupos asesores Finalmente, la FDA es responsable de evaluar las solicitudes de IND que proponen la comercialización de fármacos nuevos o la expansión de indicaciones de fármacos aprobados con anterioridad. Un nuevo fármaco que confiere un beneficio sustancial con efectos secundarios mínimos u otros riesgos no representa un problema importante para los miembros de la FDA. Sin embargo, en muchos casos la relación riesgo/ beneficio no está tan clara y el promotor farmacéutico y la FDA pueden diferir en sus evaluaciones con respecto a esos aspectos. Desde 1972 la FDA ha convocado a grupos de expertos como asesores en estas situaciones. En relación con los fármacos cardiovasculares, esta asesoría ha sido ofrecida por el Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRAC).14,15 Los grupos asesores no deciden realmente si los fármacos deberían ser aprobados, solo aportan recomendaciones a la FDA, que mantiene la autoridad legal para conceder o denegar la aprobación. Tampoco está obligada a aceptar las recomendaciones que realicen sus grupos asesores.

Prospecto o ficha técnica Cuando la FDA ha determinado que un tratamiento nuevo podría ser aprobado, presta una gran atención al prospecto del producto para

comprobar su veracidad y exactitud. El prospecto o ficha técnica del fármaco afecta directamente a las afirmaciones que el promotor puede hacer en sus exposiciones, promociones y anuncios futuros sobre el nuevo fármaco. En general, los prospectos tienen que resumir la información científica esencial necesaria para un uso seguro y eficaz del fármaco y debe estar basado en el máximo de datos recogidos de la experiencia en seres humanos. De acuerdo con la legislación, todas las afirmaciones explícitas o implícitas contenidas en un prospecto deben estar apoyadas en datos importantes (21 CFR 201.56[a][3]). 16 En consecuencia, la posología y las indicaciones descritas en el prospecto reflejan normalmente las dosis y poblaciones que se usaron en los estudios clínicos de fase III enviados para solicitar la aprobación. En algunos casos, la normativa exige que se incluyan determinadas afirmaciones en el prospecto sobre un fármaco o una clase de fármacos. Por ejemplo, en el 21 CFR 310.517 se obliga a que el prospecto de los hipoglucemiantes orales de la clase sulfonilureas incluya unas advertencias especiales,17 mientras que en otros casos los prospectos de todos los fármacos de una clase deben contener expresiones idénticas (prospecto de clase) para describir un riesgo o efecto que se asocia típicamente a la clase en función de la farmacología o la química de la clase de fármacos. Por ejemplo, en todos los prospectos de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina se incluye el recuadro de advertencia sobre el riesgo de utilizar un fármaco de esta clase durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.18 ESTUDIO DE CASO: ANTIHIPERTENSIVOS.  Hasta hace poco, el prospecto de los fármacos antihipertensivos incluía solo la información de que esos fármacos estaban indicados para reducir la presión arterial, pero no sobre los beneficios clínicos relacionados con los resultados cardiovasculares esperados de dicha reducción. En 2005, el CRAC comentó el prospecto de clase para las afirmaciones sobre los resultados cardiovasculares de los fármacos indicados para tratar la hipertensión y emitió una declaración de amplio consenso en favor de introducir modificaciones en el prospecto de los fármacos antihipertensivos que describiesen los beneficios de los resultados cardiovasculares esperados tras el descenso de la presión arterial. Posteriormente, en 2008, la FDA emitió una guía para la industria sobre las afirmaciones de resultados cardiovasculares para los prospectos de medicamentos indicados para la hipertensión.19 ESTUDIO DE CASO: HIPOGLUCEMIANTES ORALES.  Sitagliptina fue el primero de una clase de fármacos para la diabetes (inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4) diseñada para incrementar la secreción endógena de insulina y suprimir la liberación de glucagón. En octubre de 2006, la FDA aprobó la sitagliptina basándose en los estudios clínicos que demuestran que este fármaco redujo las concentraciones de hemoglobina glicada A1c en comparación con placebo. En ese momento, la hemoglobina A1c se consideraba como el criterio de valoración principal de la eficacia para la reducción de la glucosa. En 2007, los episodios cardiovasculares asociados a la administración de rosiglitazona dieron paso a una nueva discusión en la FDA sobre los tipos de datos necesarios para que los fármacos nuevos para la diabetes obtuvieran la aprobación. En julio de 2008 se preguntó al Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee si los promotores de un fármaco o un producto biológico deberían llevar a cabo un estudio cardiovascular a largo plazo para aportar datos equivalentes con el objetivo de excluir riesgos cardiovasculares inaceptables, incluso en ausencia de una señal de duda sobre la seguridad cardiovascular durante el desarrollo de fase II y fase III. De los 16 miembros con voto, 14 votaron afirmativamente.20 En diciembre de 2008 la FDA emitió unas directrices sobre la evaluación del riesgo cardiovascular de los tratamientos para la diabetes.21 En las directrices se pide a los fabricantes que demuestren que los nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2 no incrementan el riesgo cardiovascular en una cuantía inaceptable. Las revisiones posteriores de saxagliptina y liraglutida evaluaron más de cerca los resultados de seguridad cardiovascular y fueron un ejemplo del cambio de opinión de las autoridades con una única evaluación de biomarcadores indirectos, como la hemoglobina A1c, a otra evaluación más amplia de los episodios clínicos de seguridad.

Vigilancia poscomercialización Aunque los estudios esenciales de fase III pueden evaluar la seguridad de un nuevo compuesto en miles de pacientes, hay otros acontecimientos adversos que pueden quedar sin detectar en el momento de la aprobación inicial por las autoridades. Por lo tanto, los programas

Capítulo 2  Desarrollo de un nuevo fármaco

no clínica, toxicología y actividad del fármaco, incluidos los estudios de tratamiento en modelos de animales. Las interacciones pre-IND se consideran comunicaciones preliminares basadas en la información del desarrollo inicial y, en general, adoptan la forma de comentarios escritos que pueden complementarse mediante teleconferencias o reuniones. Las adiciones o modificaciones de esas comunicaciones pueden surgir a medida que se disponga de nueva información durante el seguimiento, durante las interacciones pre-IND o cuando se establezca un IND.

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Capítulo 2

de vigilancia poscomercialización y de evaluación del riesgo son esenciales para identificar las señales de seguridad que no son evidentes antes de la aprobación. La FDA utiliza los datos obtenidos durante la vigilancia poscomercialización para actualizar el prospecto del fármaco y, en pocas ocasiones, para reevaluar la aprobación o la decisión de comercialización (21 CFR 314.80).22,23 El sistema de comunicación de acontecimientos adversos (AERS) es una base de datos informatizada diseñada para servir de apoyo al programa de seguimiento de seguridad poscomercialización de la FDA, e incluye las comunicaciones voluntarias enviadas por los profesionales sanitarios y el público en general a través del programa MedWatch, así como los informes de los fabricantes, que se exigen por ley. Los informes del AERS son evaluados por el Center for Drug Evaluation and Research Office of Surveillance and Epidemiology para detectar señales de seguridad. Esos análisis pueden animar a la FDA a mejorar la seguridad del producto emprendiendo alguna acción legal, por ejemplo, actualizando la información del prospecto del producto, enviando una notificación (las conocidas como Dear Health Care Professional)24,25 o reevaluando la decisión de aprobación. ESTUDIO DE CASO: DRONEDARONA.  La dronedarona es un fármaco antiarrítmico parecido a la amiodarona que se utiliza a menudo para deprimir la fibrilación auricular. Existen pocas comparaciones directas entre dronedarona y amiodarona, si bien cada uno de ellos ha sido ampliamente evaluado frente a placebo. El perfil de seguridad de dronedarona permitió la aprobación por la FDA y otras autoridades sanitarias, si bien el análisis indirecto hacía pensar en que este fármaco era menos eficaz para la prevención de la fibrilación auricular en comparación con la amiodarona.26 La aprobación de la FDA incluyó una evaluación del riesgo y una estrategia de mitigación, así como otros requisitos para el seguimiento de seguridad poscomercialización del fármaco.27 Después de la aprobación, la FDA recibió varios informes de casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con dronedarona, incluidos dos informes poscomercialización de insuficiencia hepática aguda que necesitaron trasplante. El fabricante emitió una carta de notificación para comunicar estos riesgos añadidos a los médicos, y el prospecto se revisó en consecuencia.28

Exenciones de la solicitud de un nuevo fármaco en investigación y práctica clínica En la práctica clínica, no es infrecuente que algunos fármacos se conviertan de facto en tratamientos de referencia empíricamente antes de que exista una indicación en el prospecto para ese uso en particular. Desde hace tiempo, el gobierno ha permitido a los médicos prescribir o administrar cualquier producto comercializado legalmente en la práctica clínica, que en general está regulada por leyes estatales. Si los médicos utilizan un fármaco para una indicación que no figura en el prospecto aprobado deberán basar su decisión en datos científicos sólidos en el marco de la buena práctica clínica. La FDA puede considerar que algunos estudios de investigación están exentos de cumplir la normativa específica que rige los tratamientos nuevos. En general, los protocolos de investigación pueden ser candidatos a la exención de los requisitos del IND al evaluar fármacos: 1) que ya han sido aprobados por la FDA; 2) que no incrementan significativamente el riesgo ni disminuyen la aceptabilidad del riesgo para los sujetos del estudio; 3) que se utilizan de una forma compatible con su prospecto aprobado, y 4) que no tienen como objetivo ser notificados a la FDA como apoyo de una variación en el prospecto o en la publicidad. SOLICITUD DE UN NUEVO FÁRMACO EN INVESTIGACIÓN INICIADA POR EL INVESTIGADOR

Muchos protocolos de investigación relacionados con fármacos nuevos o con usos nuevos de los fármacos existentes no cumplen los criterios de exención de la legislación y, por tanto, requieren un IND iniciado por el investigador. Los cambios en las dosis establecidas, los sistemas de liberación del fármaco, las vías de administración o el tratamiento concomitante (como un producto combinado nuevo) pueden hacer necesaria la declaración de IND. Un estudio de IND iniciado por el investigador se remite por el médico que inicia y realiza la investigación y bajo cuya dirección inmediata se administra o dispensa el fármaco en investigación. La investigación iniciada por el investigador comprende un campo mucho más amplio de los IND que en caso de una investigación patrocinada por una compañía farmacéutica. Los centros

docentes y los médicos a título individual remitieron aproximadamente 3,5 IND por cada IND comercial solicitado entre 1986 y 2005.29 Si el investigador también asume la función de promotor de un nuevo fármaco, la FDA solicita más documentación e informes, como son los informes de seguridad y episodios adversos en los plazos requeridos y un informe anual en los 60 días siguientes a la fecha de aniversario en que entró en vigor el IND. También se espera que el promotor seleccione investigadores cualificados, llevando a cabo una monitorización continuada y garantizando el cumplimiento. Si el investigador está utilizando un fármaco comercializado y obtiene el permiso del fabricante es posible hacer referencia a la documentación básica del fármaco en poder de la FDA para los detalles de la información de fabricación.

CDER frente a CBER: principales diferencias que afectan a los fármacos biológicos La FDA regula los productos biológicos (componentes de la sangre y productos elaborados a partir de ella, como factores de coagulación, terapia génica, tejidos para trasplante y vacunas) a través del CBER. Los productos biológicos implicados en el comercio interestatal están regulados por el 21 CFR 600-680. Desde sus comienzos en 1987 el CBER ha estado estrechamente vinculado al CDER y ambos centros sufrieron varios procesos de reorganización en las décadas sucesivas. Más recientemente, la vigilancia de los productos biofarmacéuticos (proteínas extraídas de animales o microorganismos destinadas al uso terapéutico, incluidas las versiones recombinantes de esos productos, excepto los factores de coagulación) se ha transferido desde el CBER al CDER.30 El desarrollo biofarmacéutico presenta a menudo problemas diferentes en comparación con los de los fármacos químicos tradicionales, como son las variaciones de la potencia, una correlación menor entre los modelos en animales y en el hombre y la incertidumbre, exclusiva, respecto a los mecanismos de acción y a los riesgos posibles para el hombre. Las normativas del CDER y del CBER han ido armonizándose notablemente a medida que el desarrollo de los productos biofarmacéuticos se ha hecho más frecuente, en parte debido a los esfuerzos activos llevados a cabo entre los dos centros para compartir las decisiones reguladoras y estandarizar los procesos de revisión. Por lo tanto, es probable que, en el futuro, la regulación sobre los fármacos biológicos se parezca más a la del desarrollo farmacéutico tradicional. Un campo de interés en evolución es el de los compuestos biosimilares, para los cuales los factores de identidad y potencia son aún menos certeros que los de los fármacos químicos genéricos.31 Los estándares del CDER y del CBER no diferían cuando las vías reguladoras estuvieron bien definidas, y los compuestos estudiados en ambos centros se desarrollaban paralelamente. Los requisitos reguladores del CDER para bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina para el tratamiento de la angina postinfarto con angioplastia, fueron casi idénticos a los aplicados por el CBER para abciximab, un inhibidor biofarmacéutico de la glucoproteína IIb/IIIa que solicitaba la misma indicación.32,33

Perspectiva general del desarrollo internacional de un fármaco A medida que el desarrollo de los tratamientos cardiovasculares va globalizándose, los procesos de aprobación legal de los fármacos cardiovasculares nuevos que van a utilizarse fuera de EE. UU. se convierten en imprescindibles para la industria farmacéutica mundial. Desde 2002, el número de los investigadores regulados por la FDA situados fuera de EE. UU. ha aumentado en un 15%, mientras que el de los investigadores situados en EE. UU. ha disminuido en un 5,5%. De los 300 estudios clínicos publicados en el New England Journal of Medicine, el Journal of the American Medical Association y Lancet entre 1995 y 2005, el número de centros de estudio fuera de EE. UU. aumentó a más del doble mientras que la proporción de estudios realizados en EE. UU. disminuyó.34 Idealmente, la investigación clínica realizada en un país debería informar de las decisiones reguladoras tomadas en otro. No obstante, durante muchos años este ideal ha sido borrado de la realidad, ya que cada autoridad sanitaria ha aplicado su propio y exclusivo patrón de eficacia y seguridad. Las inquietudes más frecuentes relacionadas con los datos obtenidos en un país o región diferente incluyen la posibilidad de que existan diferencias en las directrices prácticas, en los tratamientos de referencia o

y registran medicamentos seguros, efectivos y de calidad de la forma más eficiente posible ante los recursos disponibles. Las directrices de la ICH establecen un consenso armonizado en todo el mundo respecto a: 1) las normas de correcta fabricación (NCF) y calidad farmacéutica; 2) el diseño, la realización, la seguridad y la comunicación de estudios clínicos de productos farmacéuticos y biológicos; 3) la detección de señales de seguridad de carcinogenia y efectos secundarios, y 4) el trabajo multidisciplinario en los patrones de datos, terminología médica y patrones técnicos.40 A diferencia de las directrices de práctica clínica, que generan perspectivas amplias de consenso de cara a la práctica clínica pero que no son universalmente vinculantes, las directrices de la ICH se han incorporado formalmente en los procedimientos reguladores nacionales y regionales. En EE. UU., la normativa de la FDA para los estudios clínicos recoge tanto las normas de buena práctica clínica (BPC) como las de protección de sujetos incluidos en estudios clínicos (HSP). El cumplimiento de los principios de BPC, incluida la HSP adecuada, es reconocido por todos como un requisito fundamental para la investigación relacionada con personas. Los datos generados en estudios clínicos que no cumplen las normas de BPC de la ICH no se consideran idóneos para las solicitudes reguladoras. Se trata de un efecto final que tiene en cuenta gran parte del éxito que subyace detrás de esos esfuerzos mundiales de armonización.

Aspectos éticos del desarrollo de un fármaco en países no industrializados En algunos estudios se indica que los esfuerzos legislativos de los países no industrializados no se están llevando a cabo de la mejor manera41 y se han identificado estudios con diseños poco éticos que formaron parte de solicitudes de comercialización aprobadas por la UE. A menudo, algunos estudios clínicos que no se considerarían éticos en EE. UU. o en Europa occidental obtienen la aprobación de comités éticos locales en otros países. Cuando el estudio ha sido oficialmente aprobado por un comité ético local, no hay más obstáculos que impidan su inclusión en el expediente técnico de una solicitud de comercialización. Garantizar la realización de un estudio clínico de calidad, la resolución de los conflictos de interés y la protección adecuada de los sujetos participantes siguen siendo las prioridades de las autoridades internacionales, la industria y las organizaciones de investigación.34

Anatomía de un estudio clínico: pasos a seguir El diseño, la ejecución y la diseminación de los resultados del programa de desarrollo mundial de un fármaco cardiovascular constituyen una tarea ingente (v. capítulo 1; Braunwald, v. capítulo 6). Según los cálculos actuales, el coste global del desarrollo de un producto farmacéutico nuevo, incluida la inversión de capital y los costes de los fármacos fracasados, se acerca a los 1.000 millones de dólares.42 Para la puesta en marcha de estudios clínicos a gran escala se requiere contar con la infraestructura para una investigación clínica, que hasta hace poco se diseñaba de manera independiente para cada programa individual de desarrollo. Pocos son los promotores comerciales que cuentan con los recursos necesarios para construir y mantener esos sistemas complejos para la investigación clínica, y son menos aún las compañías más pequeñas que buscan compuestos nuevos en las primeras etapas de su ciclo vital. Las organizaciones de investigación académica (ARO) y las organizaciones de investigación por contrato (CRO) brindan oportunidades a las empresas para contratar fuera las actividades que se solicitan a los promotores y que pueden abarcar desde el diseño del protocolo y la selección o monitorización de los centros de investigación a la recogida de datos, el análisis estadístico y la preparación de los materiales que van a ser enviados a la FDA.43 Al contratar externamente esos servicios, la empresa farmacéutica puede convertir los costes fijos del mantenimiento de la infraestructura de una investigación clínica en costes variables y obtener conocimientos especializados sobre una enfermedad en particular, la población de pacientes o una región concreta, aspectos que, en caso contrario, podrían suponer un problema y a menudo no sería práctico proceder a su desarrollo internamente. El modelo de ARO también permite aprovechar la experiencia colectiva del personal docente de un centro académico para aportar conocimientos esenciales en dominios clave.44 Para entender la magnitud de los servicios necesarios para lograr el éxito en el programa de desarrollo clínico, resulta útil segmentar los

Capítulo 2  Desarrollo de un nuevo fármaco

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37 en el empleo de tratamientos adyuvantes. La mayoría de las autoridades sanitarias desea que los estudios se realicen en poblaciones que incluyen los tipos de pacientes que estarían expuestos al fármaco si estuviera comercializado. La calidad de la realización del estudio, el cumplimiento del protocolo del estudio y la pérdida de los sujetos para el seguimiento también son inquietudes frecuentes. Además, los avances rápidos producidos en el desarrollo farmacéutico en los años sesenta y setenta dieron paso a una divergencia amplia en la normativa y en los requisitos técnicos aplicados en las distintas empresas, aumentando el gasto y la complejidad de los programas de desarrollo terapéutico en el mundo.35 ESTUDIO DE CASO: EXPLICACIÓN DE LA VARIACIÓN REGIONAL DE LOS PROGRAMAS DE DESARROLLO TERAPÉUTICO MUNDIALES.  Se comparó ticagrelor, un inhibidor del P2Y12 plaquetario, con clopidogrel en un estudio clínico aleatorizado de gran tamaño, con más de 18.000 pacientes. Aunque el ticagrelor fue mejor globalmente que el clopidogrel en la prevención del criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, IM y accidente cerebrovascular, en un análisis de subgrupos preespecificado se demostró una interacción significativa entre tratamiento y región, con un efecto menor de ticagrelor en Norteamérica que en el resto del mundo.36 La interacción con la región podría deberse solo al azar o podría reflejar una interacción estadística subyacente con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico. La Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de ticagrelor el 6 de diciembre de 2010, pero las autoridades de EE. UU. se agarraron al análisis de subgrupos para aprobar, finalmente, el fármaco en julio de 2011 con una advertencia de que el uso de ticagrelor con dosis de ácido acetilsalicílico mayores de 100 mg al día disminuye la eficacia del fármaco. Por el contrario, en la evaluación inicial de eptifibatida, un antagonista del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa, surgieron diferencias regionales: los cálculos puntuales del efecto relativo del tratamiento fueron mayores en Norteamérica que en Europa del Este.37 Esas circunstancias hicieron que se aprobase el fármaco en EE. UU. en mayo de 1998, pero que la aprobación se retrasara en Europa hasta julio de 1999. Muchas de esas diferencias se resuelven con rapidez gracias a los esfuerzos de armonización. La Unión Europea (UE) mantiene una agencia, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), que es responsable de la evaluación científica de los medicamentos que se utilizan en la UE. Desde 1995, este organismo ha mantenido un procedimiento de registro centralizado para medicamentos de uso humano y veterinario y regula la comercialización, la fabricación y la distribución. Las prioridades actuales de la EMEA consisten en estimular el desarrollo de un fármaco en áreas de necesidades médicas no cubiertas, facilitando nuevos abordajes para el desarrollo de un medicamento, abordando la elevada tasa de abandonos de agentes terapéuticos durante el desarrollo farmacológico y reforzando las bases de datos después de la autorización.38 La Organización Mundial de Comercio ha sido una fuerza motriz en la armonización de la revisión reguladora en China, país en el que la regulación centralizada de la aprobación de fármacos entró en vigor en 1985. En India, el gobierno central regula las aprobaciones de fármacos nuevos, los estudios clínicos y la importación de fármacos, y la regulación de la fabricación, venta y distribución de productos farmacéuticos está descentralizada respecto a las autoridades estatales. El desarrollo de un fármaco en Japón está regulado por la Agencia de Productos Farmacéuticos y Sanitarios (APFS), con secciones independientes para fármacos nuevos, fármacos biológicos y productos sanitarios. Esta agencia se estableció en 2004 al integrarse dos centros ya existentes, y gestiona todos los aspectos relativos a la consulta y revisión desde el estadio preclínico hasta la aprobación y vigilancia poscomercialización.39 En Latinoamérica, a los sistemas reguladores que funcionan plenamente en Brasil y México se suman los que están apareciendo en otros países del área. El Mercado Común del Sur (MERCOSUR) y los países miembros de la zona andina tienden a armonizar sus procedimientos con Brasil, mientras que México posee una estructura más parecida a las vigentes en Norteamérica, equiparable en términos generales a la de la FDA de los EE. UU. Gran parte de la adaptación que se produce entre los sistemas reguladores de los EE. UU., Europa y Japón es consecuencia del trabajo de la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Fundada en 1990, la ICH ha convocado a las autoridades sanitarias y a la industria farmacéutica de Europa, Japón y EE. UU. para discutir los aspectos científicos y técnicos de la legislación del medicamento, con el objetivo de lograr una mayor armonización que garantice que se desarrollan

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Capítulo 2

pasos a seguir del estudio en sus componentes funcionales clave. Cada ARO y cada CRO pueden ofrecer todos esos componentes («servicio complejo») o pueden aportar algunos de los servicios necesarios. No es infrecuente que en un estudio clínico de fase III de gran tamaño se requiera la estrecha colaboración entre el promotor y varias organizaciones académicas y de investigación por contrato para coordinar todas las actividades a escala mundial.

Desarrollo del protocolo En el protocolo del estudio clínico se describen explícitamente los antecedentes científicos, la justificación, el diseño, la realización y los criterios de valoración del estudio. El protocolo del estudio clínico que debe ser utilizado en EE. UU., Europa y Japón sigue en general las especificaciones que se enumeran en las directrices de BPC de la ICH.45 Los elementos esenciales del diseño del protocolo se encuentran más en el índice del documento que en su forma. Para el éxito del estudio es fundamental recoger los procedimientos adecuados para la selección e inclusión de casos, incluidos los criterios de inclusión y exclusión, la definición de los criterios de valoración y evaluación, la aleatorización y la supervisión operativa. Los inconvenientes imprevistos en cualquiera de esas áreas del protocolo pueden dar lugar a una investigación no informativa. Aunque las enmiendas al protocolo pueden solucionar algunos de esos problemas, las modificaciones excesivas o frecuentes del estudio son ineficientes y costosas.

Gestión del centro Los centros de investigación clínica abarcan una amplia variedad de entornos clínicos, con grados variables de sofisticación desde los entornos asistenciales comunitarios de atención primaria a los centros cuaternarios de asistencia universitaria. Algunos centros pueden limitarse a investigadores individuales, pero otros pueden representar centros en los que se incluyen cientos de sujetos de estudios cada año. Para emparejar un protocolo de estudio en particular con los centros de investigación clínica que atiendan a la población prevista del estudio y que cuenten con las instalaciones necesarias para realizar las intervenciones y evaluaciones del estudio se requieren conocimientos especializados y una supervisión minuciosa. La cartera de servicios de gestión del centro puede incluir la identificación y selección de los investigadores en un centro local, la formación de los centros de estudio en relación con los procedimientos específicos del protocolo, la monitorización de la inclusión en el estudio clínico y la verificación del cumplimiento de las directrices de BPC de la ICH y la normativa aplicable. El cumplimiento del protocolo y la normativa se verifica a menudo durante la monitorización del centro, si bien la aplicación de sistemas electrónicos para la inclusión de pacientes y la obtención de datos ha reducido la demanda global de monitorización rutinaria del centro a favor de otras visitas de monitorización «con causa» o «provocadas».

Gestión de los datos El diseño, la puesta en marcha y el mantenimiento de los sistemas de información para un estudio clínico son los pasos a seguir esenciales para preservar la integridad de los datos y satisfacer las necesidades de los organismos reguladores responsables de la evaluación de los tratamientos nuevos. Aunque en los estudios clínicos pequeños se pueden seguir utilizando cuadernos de recogida de datos en papel, que requieren un tiempo concreto para la introducción de los datos, en la inmensa mayoría de los estudios clínicos de tratamientos se dispone de sistemas electrónicos de captura de datos. El tratamiento electrónico de los datos facilita la rápida verificación de la integridad de los datos y la valoración del estado del estudio. Al reducir los errores en el momento de la adquisición de datos también se reduce la necesidad de enviar posteriormente dudas a los centros solicitando nueva información, y se acorta el tiempo necesario para cerrar las bases de datos para su análisis y para presentar las propuestas reguladoras. Los sistemas electrónicos de recogida de datos también pueden vincularse a las fuentes electrónicas de datos procedentes de otros sistemas de información, como los archivos de electrocardiogramas, las bases de datos de marcapasos y los sistemas de vigilancia hemodinámica. La FDA ha apoyado varios estándares de datos electrónicos (p. ej., el Clinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model) para las solicitudes reguladoras en EE. UU., lo que ha facilitado el diseño y la interoperabilidad de los sistemas de gestión de las bases de datos

clínicas.46 Al finalizar el estudio se extrae sin manipular el grupo de datos para análisis del sistema de gestión de los datos del estudio clínico y se envían a los estadísticos para su análisis.

Aspectos estadísticos La planificación, la puesta en marcha, los pasos a seguir y el análisis de los estudios clínicos se basan principalmente en la colaboración entre bioestadísticos y expertos clínicos. La necesidad de disponer de servicios estadísticos es más esencial en la fase de diseño, cuando se calcula el tamaño de la muestra; en el análisis intermedio, y al formular las reglas de interrupción dentro del desarrollo del protocolo. Las fases de puesta en marcha del estudio requieren la implicación de un estadístico para crear el esquema de aleatorización, así como el diseño y la validación de las bases de datos para el análisis. La vigilancia de la calidad de los datos durante el desarrollo del estudio es fundamental y las exigencias de un estadístico se reiteran cuando el estudio concluye, cuando se deben preparar los resultados intermedios y finales del estudio para su incorporación en propuestas reguladoras y publicaciones.

Seguimiento de seguridad Cabe esperar que todos los fármacos y productos biológicos nuevos tengan efectos adversos. Los episodios adversos graves o inesperados que se encuentran durante una investigación clínica representan la obligación de notificación al promotor, a los comités de revisión del centro y a la FDA. Las normas para enviar estos informes están esbozadas en la normativa.47 Para la obtención, la revisión y el seguimiento de los episodios adversos graves se requiere habitualmente la aplicación de una base de datos específica para el seguimiento de seguridad. Cada episodio adverso contenido en la base de datos se codifica utilizando un diccionario armonizado, a menudo el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) desarrollado por la ICH. El personal responsable del seguimiento de seguridad supervisa la preparación de la narración clínica que acompaña a la descripción de cada episodio adverso en los informes finales del estudio y concilia los datos de la base de datos de seguridad con los contenidos en las bases de datos clínica.

Adjudicación de episodios clínicos Si bien los investigadores del centro pueden determinar con facilidad ­algunos criterios de valoración clínica, como la mortalidad por cual­ quier causa, al utilizar criterios de valoración adjudicados por el inves­ tigador se asume el riesgo de introducir un sesgo de verificación.48,49 A medida que las definiciones de los criterios de valoración se tornan más complejas, en particular en los casos de hemorragia e IM también se hace más importante la aplicación uniforme de las definiciones de los episodios. Los comités centrales de adjudicación de episodios constituyen una forma de evaluación de los episodios por varios revisores que se mantienen enmascarados respecto a la asignación del tratamiento. Normalmente, se pide a los centros que informen de cualquier posible episodio del criterio de valoración, aunque el investigador local crea que es improbable que se trate de un episodio verdadero, con lo que se reducen los falsos negativos. Este proceso de comunicación permite recopilar también los episodios más ficticios, pero el proceso de adjudicación central tiene como objetivo eliminarlos de la discusión y reducir en consecuencia los falsos positivos. Este proceso garantiza la mejor comunicación global de los datos del estudio. Las tasas de rechazo del comité dependen de las definiciones de los criterios de valoración elegidos. Un criterio de valoración más «objetivo», como la angina recurrente, normalmente presenta una tasa de rechazo más grande que un criterio de valoración más «subjetivo», como la hemorragia intracraneal. Los comités centrales también permiten la revisión de los episodios por expertos especialistas relevantes. En los estudios multicéntricos de cardiología habituales, los comités de adjudicación central de neurología rechazan del 20 al 30% de los criterios de valoración que se utilizan en los accidentes cerebrovasculares.50 Aunque es muy valioso para reducir el sesgo en los estudios de diseños de superioridad, el empleo de un comité independiente de adjudicación enmascarado no siempre puede evitar el sesgo en los estudios de no inferioridad. En el caso de la no inferioridad, la aplicación sensible de las definiciones de los criterios de valoración puede inflar la tasa global de episodios en ambos grupos, aunque se utilice un comité enmascarado, reduciendo las diferencias entre los grupos y, por tanto, haciendo que uno no sea inferior al otro.

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Aspectos económicos del desarrollo de un nuevo fármaco Prescription Drug User Fee Act

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Programa de actuación práctica de los National Institutes of Health Uno de los motivadores principales de una empresa de investigación clínica es el descubrimiento continuo de entidades químicas y biofarmacéuticas que componen la base de los nuevos tratamientos cardiovasculares. La vía de investigación básica aplicada que conduce estos desarrollos desde el banco de pruebas a la cama del enfermo depende del apoyo de la industria y del gobierno. Las ideas de riesgo alto o los tratamientos de trastornos poco frecuentes pocas veces atraen la inversión del sector privado y se necesitan recursos públicos para llenar ese vacío. En el programa de actuación de los National Institutes of Health (NIH) para investigación médica se potencia la investigación básica aplicada mediante la concesión de premios a la investigación científica clínica y básica (Clinical and Translational Science Awards [CTSA]).56 Creado en octubre de 2006, el consorcio de los CTSA nació con la colaboración de 12 centros sanitarios docentes. Tras completar su implantación en 2012, incorporará en torno a 60 centros que constituyen un valioso recurso nacional para potenciar la ciencia clínica y básica aplicada.57,58 Los miembros del consorcio CTSA deben ser investigadores básicos, básicos aplicados y clínicos, sociedades profesionales y empresas que tengan todos ellos el objetivo de facilitar el desarrollo de nuevos programas de investigación en los que se combinen los campos de la investigación básica aplicada y la investigación clínica.

Consideraciones sobre las patentes Un nuevo fármaco está protegido habitualmente por varias patentes que cubren su estructura mediante una patente que se conoce como composición de la sustancia y otras que cubren los procesos de fabricación o de síntesis. Esas patentes caducan en momentos distintos del ciclo vital del producto que dependen del tiempo total necesario para introducir el fármaco en el mercado. La legislación sobre patentes no está armonizada a nivel mundial, con lo que las diversas patentes relacionadas con un fármaco caducan en momentos de tiempo diferentes en cada región. En general, un nuevo fármaco está protegido de la competencia de los genéricos mientras sus patentes se mantengan en vigor. La FDA también reconoce un período de exclusividad de 5 años

Resumen El campo de los tratamientos cardiovasculares cruza de una forma propia muchas fronteras de la ciencia básica aplicada, las estrategias corporativas y las normas federales. Los avances en el conocimiento de las enfermedades y de los mecanismos de acción de los fármacos han llevado a los investigadores y a la industria a buscar métodos más rápidos y eficientes para llevar los fármacos innovadores y los biológicos hasta la cama del enfermo. Simultáneamente, todo el entusiasmo que rodea a los tratamientos nuevos debe templarse mediante una protección responsable de la salud pública, aplicando garantías razonables de seguridad y eficacia. Las comunidades clínicas y docentes colaboran en el establecimiento de los umbrales necesarios e informan de la toma de decisiones normativas, mediante la elaboración de directrices de práctica clínica y la colaboración de los comités asesores de la FDA. Esta aplicación conjunta del «ciclo de un tratamiento clínico» constituye un sólido modelo de desarrollo para otras especialidades, a la vez que permite continuar su evolución para acomodarse a las tecnologías innovadoras.

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Capítulo 2  Desarrollo de un nuevo fármaco

Promulgada por el Congreso en 1992, la ley de honorarios por prescripción de fármacos al usuario (Prescription Drug User Fee Act [PDUFA]) permitió a la FDA compensar los costes de las revisiones de aprobaciones de fármacos nuevos al cobrar los honorarios de los promotores por las solicitudes de nuevos fármacos (New Drug Application [NDA]).51 El Congreso introdujo una enmienda y amplió la PDUFA en 1997 (PDUFA II),52 2002 (PDUFA III)53 y 2007 (PDUFA IV).54 Esas ampliaciones autori­ zaban a la FDA a utilizar las rentas procedentes de los honorarios de las solicitudes para el seguimiento postaprobación y el seguimiento de la publicidad directa al consumidor. La PDUFA IV también amplió la capacidad de la FDA para solicitar el seguimiento postaprobación de los promotores y obligar a la modificación de los prospectos en respuesta a la información de seguridad nueva que aparezca sobre los fármacos aprobados con anterioridad. Al amparo de la ley PDUFA IV, los honorarios de las solicitudes, de las empresas y del producto contribuyen cada uno con un tercio al total de los ingresos por honorarios en el año fiscal. Los honorarios cobrados y presupuestados, pero no gastados al final del año fiscal, siguen estando disponibles para que la FDA los gaste en los años fiscales siguientes. En el año fiscal 2009 la FDA comprometió 512 millones de dólares procedentes de los ingresos por cobros por la ley PDUFA. Esta cantidad supuso el 60% de todos los fondos comprometidos por la FDA de todas las fuentes de financiación de la revisión de las solicitudes de fármacos para uso humano, lo que representó un gasto total de más de 855 millones de dólares por la FDA.55 Aunque los honorarios de la ley PDUFA representan una limitación importante de recursos para las revisiones de la FDA, este método ha tenido éxito en general para mantener plazos satisfactorios en las revisiones reguladoras en EE. UU., a pesar de aumentar la tendencia a que los procesos de fabricación y estudios clínicos sean enviados desde el extranjero en apoyo de las solicitudes de NDA.

para los fármacos nuevos que no han sido aprobados con anterioridad, período durante el cual no se puede presentar la solicitud para ningún fármaco genérico. Estas protecciones permiten al fabricante del compuesto original resarcirse de parte de los costes del desarrollo del fármaco. Un fabricante de productos genéricos tiene, en general, menos costes en los estudios y el desarrollo de la formulación genérica de un fármaco químico, ya que la composición y síntesis del producto ya son conocidas y puede acceder a parte de la información sobre su seguridad y eficacia. El desarrollo de los fármacos genéricos está regulado por el proceso abreviado de solicitud de un nuevo fármaco (Abbreviated New Drug Application [ANDA])59 y la aplicación de la ley de restauración de términos de patentes y competencia en los precios de los fármacos (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act) de 1984, que se conoce como ley Hatch-Waxman,60 acelera el desarrollo de los fármacos genéricos al aplicar los estándares de concentración, calidad, pureza e identidad (bioequivalencia) como base para la aprobación en sustitución de la duplicación de los estudios clínicos. Según la ley Hatch-Waxman, un fabricante de productos genéricos también debe certificar en su ANDA que el fármaco genérico no infringe las patentes que protegen al fármaco original. Esta cláusula permite a los fabricantes pioneros retrasar la aprobación de las alternativas genéricas al denunciar las infracciones de patentes de las empresas que las desarrollan, un tiempo durante el cual los beneficios obtenidos del fármaco patentado superan los gastos del litigio.61 En cuanto a los fármacos biológicos y biofarmacéuticos, el grado de similitud con la versión genérica puede ser dudoso, ya que puede variar considerablemente en función de la complejidad del compuesto biológico original. Por este motivo, en muchos casos se utiliza el término biosimilar para describir estas copias y se reserva el término genérico para describir las copias de los fármacos químicos. El desarrollo de las copias de los compuestos biológicos es más caro en general en comparación con sus homólogos químicos genéricos, ya que es necesario abordar de alguna forma la incertidumbre que plantean los problemas de seguridad y eficacia. Promulgada en 2010, la ley de protección al paciente y atención médica asequible (Patient Protection and Affordable Care Act) autoriza a la FDA a aprobar fármacos biosimilares y concede a los fabricantes de fármacos biológicos 12 años de uso exclusivo antes de que se puedan presentar solicitudes de fármacos biosimilares de la competencia.62

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Capítulo 2

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CAPÍTULO

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Desarrollo de dispositivos utilizados en terapéutica cardiovascular: conceptos e implicaciones reguladoras Frederick J. Schoen, Bram D. Zuckerman y Andrew Farb*

PERSPECTIVA GENERAL,  41 DESARROLLO DE DISPOSITIVOS MÉDICOS Y DIFERENCIAS RESPECTO AL DESARROLLO DE FÁRMACOS,  42 Desarrollo y aplicación de dispositivos cardiovasculares: perspectiva general,  42 Diferencias entre dispositivos y fármacos: implicaciones reguladoras,  42 PRINCIPIOS NORMATIVOS,  43 Dispositivos médicos: historia de su regulación y sistema de clasificación,  43 Vías de revisión normativa de los dispositivos cardiovasculares,  43 NORMATIVA: ASPECTOS ACTUALES,  44 Estudios aleatorizados frente a no aleatorizados en la evaluación de un dispositivo médico,  44

Criterios de valoración y criterios de valoración sustitutos en estudios de dispositivos cardiovasculares,  45 Enmascaramiento para el estudio de dispositivos cardiovasculares,  46 Utilización de datos obtenidos en el extranjero para la aprobación de un producto en EE. UU.,  46 Supervisión independiente en los estudios de dispositivos cardiovasculares,  46 Utilización de los dispositivos cardiovasculares en indicaciones aprobadas y no aprobadas,  46 RIESGO, BENEFICIO Y CICLO VITAL DE UN PRODUCTO,  47 Abordaje al ciclo vital completo de un producto,  47 Seguridad de un dispositivo y concepto de fracaso,  47

Perspectiva general En los últimos 50 años nuevos dispositivos y otras innovaciones relacionadas han contribuido en gran medida al descenso de la mortalidad por causas cardiovasculares. De hecho, el avance del desarrollo de dispositivos cardiovasculares ha sido espectacular en los últimos decenios y ha permitido un incremento notable en la variedad y complejidad de los dispositivos y las pruebas diagnósticas disponibles para las enfermedades cardíacas. Los beneficios clínicos obtenidos en las enfermedades isquémicas, valvulares, miocárdicas, del ritmo cardíaco y la enfermedad vascular periférica han sido considerables. El empleo de prótesis endovasculares con catéter surgió en los años noventa. Formadas inicialmente por alambres metálicos no recubiertos y después con recubrimientos con liberación de fármacos, las endoprótesis han revolucionado el tratamiento percutáneo de la ateroesclerosis coronaria grave.1 Así, las endoprótesis metálicas están aprobadas como alternativa percutánea a la endoarterectomía carotídea quirúrgica y la sustitución valvular quirúrgica supuso un avance singular en las enfermedades valvulares, que comenzó en los años sesenta.2 Contrastando con una tasa de mortalidad del 50% a 2 o 3 años en pacientes con estenosis aórtica crítica, la supervivencia después de la sustitución valvular quirúrgica con los dispositivos mecánicos o bioprotésicos contemporáneos llega al 50-70% a los 10 o 15 años.3 La implantación transtorácica de válvulas aórticas y pulmonares es un nuevo abordaje para la sustitución valvular y las intervenciones menos invasivas se encuentran actualmente en diversas etapas de desarrollo, estudios clínicos y uso clínico.4 Los dispositivos que reparan o reemplazan la función de bombeo del corazón, como los dispositivos de asistencia ventricular (DAV) y los corazones artificiales implantables, se utilizan con menor frecuencia que las endoprótesis o las válvulas, pero su implantación permite la

*El presente trabajo contiene la opinión profesional de los autores y no representa un documento oficial, directrices de la agencia o la política del gobierno de los EE. UU., el Department of Health and Human Services o la Food and Drug Administration, ni debe deducirse ningún apoyo oficial al mismo. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

CÓMO SE GARANTIZA LA SEGURIDAD DE LOS DISPOSITIVOS COMERCIALIZADOS,  48 Herramientas para evaluar la seguridad poscomercialización,  48 Importancia de los cardiólogos para garantizar la seguridad y el rendimiento de un dispositivo,  50 Retirada de un producto y el Center for Devices and Radiological Health,  50 OTROS ASPECTOS CLAVE DE LA LEGISLACIÓN,  51 Productos combinados,  51 Importancia del grupo asesor,  51 Interacciones del Center for Devices and Radiological Health con otros interesados y socios gubernamentales,  51 BIBLIOGRAFÍA,  51

supervivencia de algunos pacientes que, de otro modo, sucumbirían sin un soporte cardíaco intensivo.5 Los marcapasos, los desfibriladores automáticos implantables (DAI) y los catéteres de radiofrecuencia y crioablación han mejorado muchísimo el pronóstico de los pacientes con arritmias cardíacas que limitan las actividades del paciente y pueden ser mortales.6 Los injertos vasculares sintéticos y las endoprótesis permiten la reparación eficaz de las arterias periféricas estenóticas y de la enfermedad aneurismática de la aorta torácica y abdominal.7 Por último, los injertos vasculares también han permitido el acceso vascular a largo plazo para la hemodiálisis de los pacientes con insuficiencia renal que carecen de venas adecuadas para crear fístulas arteriovenosas (AV).8 Los dispositivos cardiovasculares implantados de forma más permanente se han diseñado para tratar afecciones médicas subyacentes o para mejorar la funcionalidad. No obstante, el fracaso de un dispositivo o las interacciones entre otros tejidos y el biomaterial pueden causar complicaciones que podrían necesitar la reintervención, aumentando la morbilidad y llegando incluso a provocar la muerte. En algunos casos, los resultados nocivos se presentan después de muchos años de efectos favorables sin incidentes (fig. 3-1). La evaluación de la seguridad y eficacia de los productos nuevos en el campo cardiovascular y la evaluación permanente de los productos ya aprobados es todo un problema. El Center for Devices and Radiological Health (CDRH) de la Food and Drug Administration (FDA) tiene una función esencial en la promoción y protección de la salud pública, al garantizar que los dispositivos comercializados en EE. UU. proporcionan garantías razonables de seguridad y eficacia, y confieren un perfil favorable de riesgo/beneficio para la población a la que van destinados. En este capítulo se comenta el proceso de desarrollo de dispositivos médicos cardiovasculares y su validación, se revisa la normativa y se describen las diferencias en la regulación de dispositivos con respecto a la de los fármacos. Además, se tratan algunos temas especiales de interés para el médico en ejercicio, como son la utilización en indicaciones no aprobadas y las responsabilidades de los cardiólogos para garantizar la utilización segura y eficaz de los dispositivos.

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Capítulo 3

FIGURA 3-1  Fracaso de válvulas cardíacas protésicas. A. Varianza esférica (absorción de los lípidos sanguíneos, con la consecuente tumefacción, agrieta­ miento e inmovilización del oclusor) 19 años después de la implantación de una válvula cardíaca de bola enjaulada. B. Una endocarditis infecciosa 22 años después de la implantación de una válvula cardíaca de bola enjaulada.

Desarrollo de dispositivos médicos y diferencias respecto al desarrollo de fármacos Desarrollo y aplicación de dispositivos cardiovasculares: perspectiva general El proceso de desarrollo de los dispositivos médicos ha ido complicándose progresivamente en los últimos años como consecuencia de la llegada de nuevas tecnologías y de nuevos requisitos normativos, así como por la mayor importancia que han adquirido las decisiones de reembolso en la comercialización con éxito de un dispositivo. 9 Para que el proceso discurra según lo previsto, es necesaria una programación estratégica con decisiones coordinadas y un método científico y empresarial coherente y riguroso. Para el desarrollo y la utilización clínica de un dispositivo médico se requiere un proceso complicado, progresivo pero no totalmente lineal, que abarca desde la creación del concepto y el desarrollo del prototipo al desarrollo de la propiedad intelectual, el cumplimiento de la normativa, los aspectos de reembolso, los modelos empresariales y la investigación y el desarrollo (incluido el trabajo científico y de ingeniería necesario para pasar desde el concepto en sus primeras etapas hasta un dispositivo final, validado y listo para el usuario), sin olvidar los estudios clínicos, los problemas de comercialización e implicación de terceros y la gestión de la calidad y del proceso hasta terminar en su fabricación, venta y distribución.10 Desde una perspectiva técnica, las principales consideraciones para el desarrollo de un concepto de diseño que responde a una necesidad clínica comprenden la selección y evaluación de los biomateriales idóneos y la incorporación de los materiales en el prototipo de un dispositivo que permita evaluar su funcionalidad y las posibles complicaciones que podrían presentarse en el estudio en el laboratorio y en los modelos animales (fig. 3-2). Después de la aprobación por la FDA de la exención de un dispositivo en investigación (IDE) se puede comenzar el estudio clínico en el hombre de un dispositivo en investigación que presente un riesgo importante, con las condiciones del estudio minuciosamente controladas. Todos los datos preclínicos y clínicos son objeto de evaluación reguladora antes de la entrada en el mercado, mediante una notificación precomercialización (vía 510[k]) o una vía reguladora de solicitud de aprobación precomercialización (PMA) (v. más adelante). En cualquier momento durante el desarrollo y la utilización de un dispositivo en investigación se pueden presentar resultados adversos que requieren un análisis específico, que con frecuencia incluye la extracción del dispositivo y su estudio anatomopatológico, y se hace necesario reevaluar el concepto del dispositivo, modificar el biomaterial o el diseño y ajustar el tratamiento del paciente que lo ha recibido. Cualquiera de esas modificaciones implicará una revisión reguladora.

Diferencias entre dispositivos y fármacos: implicaciones reguladoras Los dispositivos y los fármacos difieren tanto en su desarrollo como en las vías reguladoras. Los fármacos se rigen por el mandato legal otorgado a la FDA por el Congreso de los EE. UU.: se trata de entidades químicas que pueden metabolizarse antes o después de su acción prevista, tienen una semivida mensurable y, finalmente, se metabolizarán o excretarán. Los fármacos solucionan un problema bioquímico, su acción es sistémica

FIGURA 3-2  Desarrollo y validación de un dispositivo médico cardiovascular. Se indican los puntos en los que pueden surgir problemas y las posibles estrate­ gias genéricas para solucionarlos. Asimismo, se muestran los momentos de acciones reguladoras. FDA, Food and Drug Administration; IDE, exención de un dispositivo en investigación; PMA, solicitud de aprobación precomercialización.

y no pueden verse directamente, y a menudo su mecanismo de acción no se conoce con detalle. Por el contrario, los dispositivos solucionan predominantemente un problema físico, mecánico o de otro tipo, su acción prevista es local en general y su mecanismo se puede observar directa o indirectamente. Además, aunque los fármacos se metabolizan o excretan con una semivida mensurable y se puede cambiar la dosis o interrumpir la administración con facilidad, los dispositivos son a menudo implantes permanentes y su extracción puede tener implicaciones clínicas importantes. Por lo tanto, las interacciones de un dispositivo con el paciente son con frecuencia permanentes y los riesgos de los efectos adversos posibles pueden prolongarse durante muchos años. Además, a diferencia de un régimen farmacológico, el incumplimiento de un dispositivo médico implantado no es una opción, aunque el incumplimiento con los regímenes farmacológicos adyuvantes, como los anticoagulantes o antiagregantes, puede causar graves problemas. Es frecuente que cirujanos e intervencionistas participen en el desarrollo y la evaluación de los dispositivos y de la técnica quirúrgica, por lo que la pericia y, por tanto, el grado de experiencia con un tipo de dispositivo en particular pueden tener una importancia clave en el éxito de su utilización. En los estudios con fármacos en fase III a menudo se recluta a miles de pacientes en un período de tiempo relativamente breve, pero el número de pacientes disponibles para los estudios clínicos esenciales de dispositivos nuevos o modificados es habitualmente menor. Además, tampoco es viable efectuar estudios controlados y aleatorizados (RCT) con un diseño doble ciego para evaluar los dispositivos. Las empresas más grandes dominan en la industria farmacéutica, pero otras más pequeñas están estrechamente vinculadas al desarrollo de los dispositivos médicos desde su concepción hasta la entrada en el mercado, y las primeras etapas del proceso pueden estar marcadas por la innovación repetitiva en el diseño y los biomateriales del dispositivo.11 En la tabla 3-1 se resumen las principales características de los dispositivos y fármacos que influyen en el desarrollo y la revisión reguladora,

43 TABLA 3-1

 Comparación entre el desarrollo de un fármaco y un dispositivo DISPOSITIVO

Velocidad de cambio de la tecnología

Rápida

Lenta

Mecanismo de acción

Efecto físico

Efecto químico

FÁRMACO

Duración

Larga

Breve

Posibles problemas de cumplimiento

No

Sí

Curva de aprendizaje

Sí

No

Facilidad de evaluación in vitro

Alta

Baja

Capacidad tratamientos enmascarados

Difíciles

Fáciles

Capacidad de reclutar grupos grandes de pacientes

Difícil

Fácil

e incluyen factores tanto relacionados con el dispositivo como con la población. En algunas publicaciones contemporáneas se ha ampliado el estudio de estas diferencias.12,13

Principios normativos

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Dispositivos médicos: historia de su regulación y sistema de clasificación A través del Medical Device Amendments se creó en 1976 un sistema para que la FDA realizara los procesos de revisión de los dispositivos médicos y productos sanitarios. Se diseñaron tres niveles de clasificación independientes basados en el grado de riesgo clínico del dispositivo. Los dispositivos de clase I incluyen aquellos dispositivos médicos y productos sanitarios de riesgo mínimo, como vendas, guantes para exploración y algunos instrumentos manuales para cirugía. La mayoría de los dispositivos de clase I están exentos del proceso de notificación precomercialización y de la aprobación por la FDA antes de su lanzamiento, aunque están sujetos a controles generales (los requisitos básicos de la ley de alimentos, fármacos y cosméticos [Food, Drug and Cosmetic Act]) y sus enmiendas, aplicables a todos los dispositivos médicos y productos sanitarios) que incluyen el registro del producto y una serie de requisitos, normas de correcta fabricación, requisitos del prospecto, disposiciones de prohibición y requisitos de comunicación de dispositivos médicos (MDR). Los dispositivos de clase II representan un riesgo intermedio y en su mayoría requieren la presentación de una solicitud 510(k) ante la FDA antes de que se apruebe su comercialización. Ejemplos de dispositivos cardiovasculares de clase II son guías, catéteres guía, vainas introductoras, dispositivos para hemostasia y dispositivos para electrocardiografía informatizada. Además de los controles generales, los dispositivos de clase II deben cumplir también los controles especiales, que incluyen requisitos en el prospecto específicos de cada dispositivo, estándares de rendimiento y seguimiento poscomercialización. Los dispositivos de más alto riesgo se clasifican como dispositivos de clase III, que se utilizan para soportar o mantener la vida humana, tienen una gran importancia para prevenir el deterioro de la salud humana o presentan un riesgo potencial irracional de lesiones o enfermedad (21 Code of Federal Regulations [CFR], parte 814).14 En la mayoría de los casos, los dispositivos de clase III requieren la propuesta de PMA y su aprobación por la FDA antes de la comercialización. Cualquier dispositivo que se distribuyera comercialmente antes de la aprobación del Medical Device Amendments en 1976 se consideró un dispositivo previo a la enmienda y se avaló en consecuencia, es decir, se le permitió continuar la comercialización sin una nueva revisión por la FDA, salvo que esta hubiera emprendido alguna acción reguladora específica que requiriese una PMA. Estos dispositivos se asignaron a la clase de dispositivos menos regulada que permitiera mantener una garantía razonable de seguridad y eficacia. Un dispositivo que se comercializase por primera vez después de 1976 debía cumplir los requisitos reguladores de su clasificación de dispositivo correspondiente.

Vías de revisión normativa de los dispositivos cardiovasculares El primer paso del proceso de evaluación de un dispositivo consiste en determinar su nivel de clasificación para determinar los requisitos

NOTIFICACIÓN PRECOMERCIALIZACIÓN 510(k)

La Medical Device Amendments de 1976 añadía una disposición sobre la notificación precomercialización a la sección 510(k) de la Food, Drug and Cosmetic Act según la cual se requería que cada compañía debía registrar sus instalaciones de fabricación en la FDA. Para aquellos dispositivos que requiriesen una propuesta 510(k) antes de la comercialización, la solicitud debería incluir la descripción del diseño del dispositivo, su función y los principios de funcionamiento, referencias a los estándares de rendimiento si es posible, las referencias de todos los informes publicados y no publicados, el prospecto propuesto y la información de fabricación. Además, el fabricante tiene que demostrar que el dispositivo nuevo es «sustancialmente equivalente» a uno o más dispositivos legalmente comercializados, que se conocen como dispositivos previamente homologados, tanto por su uso previsto como por su tecnología o rendimiento. Si el dispositivo nuevo presenta algunas características tecnológicas diferentes, las diferencias no deben plantear dudas nuevas de seguridad o eficacia y el fabricante debe demostrar que el dispositivo nuevo es al menos tan seguro y eficaz como su homólogo ya existente. La FDA dispone de un plazo legal de 90 días para revisar el tema y tomar una decisión de aprobación de comercialización. El fabricante debe recibir el escrito de aprobación de la FDA que le permite comercializar el dispositivo antes de distribuirlo comercialmente en EE. UU. La mayoría de los dispositivos que ha aprobado la FDA en el mercado de los EE. UU. ha entrado por la vía del proceso de notificación precomercialización 510(k) y también la mayoría ha sido aprobada después de que la FDA revisara el estudio preclínico exhaustivo (estudios en el banco de pruebas y en animales, cuando sea necesario). Por ejemplo, los catéteres para angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) se consideran dispositivos de clase II. Un catéter nuevo para ACTP requeriría en general solo el estudio en el banco de pruebas, pero estaría justificado solicitar un estudio clínico nuevo si las indicaciones de uso fueran muy diferentes o si la tecnología utilizada plantease dudas de seguridad o eficacia que pudieran abordarse solo mediante un estudio clínico. Aproximadamente, del 10 al 15% de las propuestas 510(k) contienen datos procedentes de estudios clínicos. Por ejemplo, un dispositivo intravascular para protección frente a embolias es un dispositivo de clase II que normalmente necesita datos clínicos para determinar una equivalencia sustancial. SOLICITUD DE APROBACIÓN PRECOMERCIALIZACIÓN

Como condición previa para la aprobación de una PMA por la FDA, el fabricante debe demostrar una garantía razonable de la seguridad y eficacia de un dispositivo para sus indicaciones de uso. Para los dispositivos cardiovasculares de clase III, como las válvulas cardíacas, los marcapasos, las endoprótesis intracoronarias y los dispositivos de soporte circulatorio, la demostración de la seguridad y eficacia casi siempre requiere la obtención de datos clínicos para sentar las bases de la aprobación del producto. Para determinar la seguridad y eficacia de un dispositivo de clase III la FDA tiene en cuenta algunos factores como son la utilización prevista del dispositivo, la población a la que va dirigido, su fiabilidad y el riesgo de su uso en comparación con el beneficio probable del mismo. Para determinar la seguridad y la eficacia con una garantía razonable, la FDA se basa en la evidencia científica válida.15* Los datos que aportan evidencias científicas válidas se clasifican jerárquicamente desde RCT, estudios parcialmente controlados, estudios sin controles equiparables e historias de casos bien documentados presentadas por expertos cualificados para comunicar una experiencia importante en un paciente con un dispositivo comercializado.

*21 CFR § 860,7(c)(2) La evidencia científica válida se define como la «evidencia procedente de investigaciones correctamente controladas, estudios parcialmente controlados, estudios y ensayos objetivos sin controles comparables, exposiciones de casos clínicos bien documentados realizados por expertos cualificados e informes de experiencias importantes con pacientes con un dispositivo comercializado, a partir de los cuales los expertos cualificados pueden concluir adecuada y razonablemente que existe una garantía razonable de la seguridad y eficacia de un dispositivo en sus condiciones de uso».

Capítulo 3  DESARROLLO DE DISPOSITIVOS UTILIZADOS EN TERAPÉUTICA CARDIOVASCULAR

CARACTERÍSTICA DEL DESARROLLO

reguladores. Basándose en la clasificación del dispositivo, el fabricante del mismo podría adoptar una de las dos vías reguladoras principales: la propuesta de notificación precomercialización 510(k) o la propuesta de PMA (fig. 3-3).

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Capítulo 3 FIGURA 3-3  Vías de autorización y aprobación de comercialización. FDA, Food and Drug Administration; NCF, normas correctas de fabricación; PMA, solicitud de aprobación precomercialización.

El objetivo principal de la FDA al revisar un dispositivo es evaluar su utilidad clínica a partir de su perfil riesgo/beneficio para determinar la seguridad y eficacia del producto. La interpretación que hace ese organismo de las evidencias científicas válidas para aprobar el dispositivo médico es ahora más rigurosa ante los dispositivos cardiovasculares que, en los primeros diez años del siglo xxi, incorporando la mayor utilización de estudios aleatorizados, controlados e incluso enmascarados cuando proceda. EXENCIÓN DE UN DISPOSITIVO EN INVESTIGACIÓN

Los estudios clínicos realizados en EE. UU. con dispositivos en investigación que representan un riesgo importante para el hombre (algunos dispositivos de clase II y todos los de clase III) se realizan bajo una solicitud de IDE aprobada por la FDA. En las solicitudes de IDE se incluye normalmente la descripción detallada del dispositivo, las indicaciones propuestas, un informe de las investigaciones anteriores, incluidos todos los estudios no clínicos (banco de pruebas y animales), la experiencia clínica anterior, un resumen del proceso de fabricación y de los sistemas de calidad, el plan de investigación propuesto, el prospecto propuesto y el documento de consentimiento informado que se usará en el estudio. La aprobación por la FDA de un IDE implica el permiso al fabricante o investigador clínico de realizar un estudio con un dispositivo en investigación o un dispositivo aprobado para indicaciones no aprobadas en pacientes en EE. UU. con el fin de obtener datos que apoyen la seguridad y eficacia del dispositivo. El objetivo de un IDE es «alentar (...) el descubrimiento y desarrollo de dispositivos útiles para uso humano», a la vez que se protege la salud pública y se garantiza que se realizan las investigaciones clínicas de una forma segura y ética (21 CFR §812,1[a]). Para que los investigadores mantengan una libertad óptima durante el desarrollo de dispositivos, el plazo legal para que la FDA complete su re­ visión de una solicitud de IDE es de 30 días naturales. Después de revisar la solicitud de IDE, la FDA puede conceder: 1) la aprobación completa para empezar el estudio clínico; 2) la aprobación condicionada, que indica que la FDA considera que el estudio es suficientemente seguro para comenzar pero que hay algunos aspectos pendientes que

el promotor debe abordar antes de la aprobación completa, o 3) desaprobación. Los datos clínicos obtenidos en un estudio al amparo de una IDE aprobada pueden utilizarse a continuación para apoyar un 510(k) o una PMA, dependiendo de la vía de comercialización necesaria. EXENCIÓN DE DISPOSITIVOS PARA USO HUMANITARIO

La solicitud de una exención de dispositivos para uso humanitario (humanitarian device exemption [HDE]) es una opción para aquellos dispositivos destinados a una población de pacientes muy pequeña ( A, conocido también como VKORC1*2) y rs9934438 (1173C > T), que se encuentran en desequilibrio de ligamiento (DL), se han asociado sistemáticamente a la necesidad de una dosis menor de warfarina.52,56-61 La frecuencia de los alelos menores rs9923231 y rs9934438 varía en los distintos grupos raciales (tabla 4-4).56 No obstante, la presencia de estas variantes se asoció sistemáticamente, y con independencia de la raza, al descenso de la dosis necesaria de warfarina en los tres grupos raciales (asiáticos, blancos y negros) estudiados es-

pecíficamente en la cohorte International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC).56 Por último, una variante diferente, rs61742245 (D36Y), se ha asociado a la necesidad de una dosis más alta de warfarina.62,63 El nombre de esta D36Y indica una mutación de sentido equivocado en el gen VKORC1, que se observa solo sobre la base de −1639G/G con una frecuencia de alelo menor de 0,043 en judíos askenazíes y de 0,006 en judíos sefardíes, y se ha descrito que contribuye a aumentar la variabilidad de la posología de warfarina.62 Sin embargo, en los GWAS de determinantes genéticos de la dosis de warfarina basados

59 en cohortes suecas y norteamericanas no se apreció tal asociación entre la variabilidad de la posología de warfarina y la presencia de rs61742245 (D36Y).52,53 CYP2C9

CYP4F2

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El gen CYP4F2 del cromosoma 19 codifica la proteína CYP4F2, que cataliza la hidroxilación de la vitamina K1 (VK1) en su forma hidroxilada como una vía de escape para el exceso de VK1 (v. fig. 4-3).69 La variante rs2108622 de CYP4F2, que implica una mutación de sentido equivocado V433M con descenso de la actividad distal CYP4F2 y del metabolismo de la VK1,69 se ha asociado al aumento de la dosis de warfarina necesaria,52-54,55a,55b,69 presumiblemente debido a las concentraciones elevadas de vitamina K activa, con lo que se necesita una dosis de warfarina más alta para provocar la respuesta anticoagulante.69 Además, se ha descrito que rs2108622 es responsable de un porcentaje adicional pequeño de la variabilidad de la dosis de warfarina, entre un 1 y un 4%.52,54,55a,55b Aunque la función de CYP4F2 en el metabolismo de la VK1 ofrece una explicación biológicamente plausible de la posible asociación entre rs2108622 y el aumento de la dosis necesaria de warfarina, esta asociación no se ha podido reproducir sistemáticamente.73 El estudio prospectivo de genes candidatos en el Reino Unido no encontró asociación entre rs2108622 y la variabilidad de la dosis de warfarina, pero se observó que otra variante de CYP4F2, rs2189784 (en DL fuerte con rs2108622), se asoció a un mayor tiempo hasta alcanzar el tiempo hasta el INR terapéutico.73 Los datos disponibles sobre el gen CYP4F2 y la dosis de warfarina indican, hasta la fecha, una posible asociación entre esas variantes CYP4F2 y la posible necesidad de una dosis mayor de warfarina, ya sea como dosis de mantenimiento o para alcanzar el INR terapéutico. No obstante, se necesitan más estudios para aclarar esta posible relación.

Implicaciones terapéuticas Los factores clínicos, como la edad, sexo, superficie corporal e INR objetivo son responsables del 15 al 17% de la variabilidad de la dosis terapéutica de warfarina.52,54 La información del genotipo CYP2C9 y VKORC1 explica otro 40% de la variabilidad de la dosis de warfarina, es decir, junto a los factores clínicos se puede explicar el 55% de la variabilidad de la dosis de warfarina,52,54,68 y la información sobre el genotipo CYP4F2 puede contribuir a otro 2% de la variabilidad.54 En 2007, la FDA actualizó el prospecto de warfarina, mencionando que las variantes VKORC1 y CYP2C9 pueden influir en la dosis necesaria de warfarina. En 2010, el prospecto se volvió a actualizar al incluirse un esquema posológico guiado por la farmacogenética para iniciar el tratamiento con warfarina, en el que se incluyó como factor la presencia o ausencia de VKORC1-1369 G→A y CYP2C9*2 o CYP2C9*3.

Se han desarrollado algoritmos en los que se incorporan el genotipo del paciente, los factores demográficos y los medicamentos asociados, para intentar mejorar la predicción de la dosis inicial de warfarina.68,74,75 Estos algoritmos benefician principalmente a los pacientes que necesitan dosis extremas de warfarina (≤21 mg/semana o ≥49 mg/semana).75 En los estudios aleatorizados prospectivos iniciales, relativamente pequeños, que comparaban la eficacia clínica de la administración de warfarina basada en el genotipo con la administración estándar, se han obtenido resultados incoherentes. Mientras que en un estudio se comparaban algoritmos que incorporaban el genotipo CYP2C9 frente al algoritmo estándar de inicio de la administración, y se observó que el algoritmo basado en el genotipo se asociaba a una reducción estadísticamente significativa del tiempo hasta el primer INR terapéutico y del tiempo fuera del intervalo terapéutico del INR,76 en otros estudios prospectivos aleatorizados en los que se incorporó el genotipo CYP2C977 o los datos del genotipo CYP2C9 y VKORC178,79 no se pudieron reproducir esos resultados. Más recientemente, en otro estudio prospectivo no aleatorizado en el que se comparó un algoritmo de determinación de la dosis de warfarina guiada por el genotipo con otros algoritmos clínicos que utilizaban factores clínicos y la respuesta del INR disponible después de 2 o 3 días de tratamiento con warfarina se encontró que el ajuste de la dosis guiado por el genotipo hacía que el tiempo pasado en el intervalo terapéutico del INR fuese mayor, con menos episodios adversos clínicos o analíticos.80 En el estudio Mayo-Medco también se describió una reducción estadísticamente significativa del 31% de la hospitalización por cualquier causa y un 28% de reducción de la hospitalización por hemorragia o tromboembolia durante un período de seguimiento de 6 meses en la cohorte genotipificada (estudio del genotipo para CYP2C9 y VKORC1 con un tiempo de respuesta de 11 a 60 días para recibir los datos del genotipo) en comparación con el grupo control.81 Aunque se trataba de un estudio prospectivo, no era aleatorizado y, por tanto, era susceptible de presentar factores de confusión. Para evaluar el beneficio de añadir la información del genotipo a las características clínicas será necesario disponer de estudios aleatorizados prospectivos, que están ya en marcha. RENTABILIDAD DEL ESTUDIO FARMACOGENÉTICO DE WARFARINA

Mediante el análisis de rentabilidad se determinó que la administración de warfarina guiada por el genotipo a pacientes con fibrilación auricular sería rentable si se limita a pacientes de riesgo alto de hemorragia (puntuación HEMORR2HAGES de 1 a 2),82 si el tiempo de respuesta de la prueba es menor de 24 h y el coste es menor de 200 dólares, si el tratamiento guiado por el genotipo puede prevenir más del 32% de los episodios hemorrágicos mayores82 o si el tratamiento guiado por el genotipo aumenta el tiempo que pasan los pacientes en el intervalo terapéutico del INR en un 9%.83 Actualmente, la rentabilidad del estudio farmacogenético de warfarina está limitado por el coste medio de las pruebas, sin embargo el coste y la facilidad de estos análisis están mejorando mucho. Además, es necesario disponer de estudios prospectivos aleatorizados a gran escala para determinar si el tratamiento guiado por el genotipo mejora realmente los resultados clínicos. En estos momentos, el estudio farmacogenético con warfarina no está cubierto por el Medicare, excepto dentro de los límites de un estudio clínico diseñado específicamente para demostrar los efectos clínicos del estudio farmacogenético de warfarina.84 MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO

Para los portadores de polimorfismos VKORC1 o CYP2C9 en los que esté indicado el tratamiento con warfarina, las posibles modificaciones del tratamiento consisten en: 1) valorar el tratamiento con warfarina guiado por farmacogenética, como se describe anteriormente, o 2) va­ lorar un tratamiento anticoagulante alternativo. Actualmente, existen varios anticoagulantes orales nuevos que no requieren monitorización y ajuste de dosis como alternativas terapéuticas a la warfarina. Se han estudiado los anticoagulantes orales nuevos con datos publicados, como los inhibidores orales reversibles directos de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores orales reversibles del factor Xa (rivaroxabán, edoxabán y apixabán), en varias situaciones incluidos la profilaxis85-97 y el tratamiento98 de la tromboembolia venosa y la anticoagulación en la fibrilación auricular.99-102 Es importante que, aunque en los ­estudios

Capítulo 4  Farmacogenética

El gen CYP2C9 del cromosoma 10 codifica la proteína CYP2C9 fundamental para inactivar el enantiómero de warfarina, más potente (v. fig. 4-3). Dos variantes exónicas no sinónimas de CYP2C9 se han asociado en reiteradas ocasiones a la variabilidad de la respuesta a warfarina.52,53,58 La variante *2 implica la sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 144 y la variante *3 implica la sustitución de isoleucina por leucina en el residuo 359. Ambas variantes producen la proteína CYP2C9 de función reducida y alteraciones en el metabolismo de la warfarina. En tal caso, las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se han asociado a un descenso de la dosis de mantenimiento de warfarina necesaria64 y a un aumento del riesgo de hemorragia.64,65 La importancia respectiva de las proteínas VKORC1 y CYP2C9 en la acción (farmacodinámica) y el metabolismo (farmacocinética) de warfarina probablemente subraya las influencias diferenciales de sus polimorfismos genéticos. El polimorfismo genético VKORC1, no así el polimorfismo genético CYP2C9, afecta al tiempo hasta alcanzar el primer INR; en particular el haplotipo VKORC1 A se ha asociado a la aceleración del tiempo hasta el primer INR terapéutico.66-68 Ambos polimorfismos CYP2C9 (*2, *3) y VKORC1 (haplotipo A,67 rs992322168) se asociaron a un efecto anticoagulante excesivo, definido por un INR mayor de 4.67,68 No obstante, las variantes CYP2C9 de metabolizadores lentos, pero no los polimorfismos VKORC1, se asociaron al aumento del riesgo de hemorragia mayor con aumento persistente del riesgo después de estabilizarse el tratamiento con warfarina.65

ESTUDIO FARMACOGENÉTICO EN EL TRATAMIENTO CON WARFARINA

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Capítulo 4

mencionados se ha establecido la eficacia y la rentabilidad de los nuevos anticoagulantes en la profilaxis del accidente cerebrovascular de pacientes con fibrilación auricular respecto al tratamiento con warfarina, los estudios que establecen la eficacia y rentabilidad de los anticoagulantes nuevos en la profilaxis de la tromboembolia venosa se realizaron frente a heparinas de bajo peso molecular, no frente al tratamiento con warfarina. Actualmente, no existen alternativas orales a la warfarina para el tratamiento de pacientes ambulatorios para la anticoagulación en caso de válvulas mecánicas.

Direcciones futuras Hay varios estudios prospectivos a gran escala en curso (NCT00162435, NCT00927862, NCT00904293, NCT00654823), incluido el estudio Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG),103 financiado por el National Heart, Lung and Blood Institute, para aclarar mejor si los algoritmos guiados por el genotipo mejoran los resultados clínicos. Los nuevos anticoagulantes, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, parecen ser alternativas prometedoras a la warfarina. También hay en marcha algunos subestudios de los estudios de referencia y otros estudios que permitirán definir mejor la indicación, duración, posibles interacciones y selección de esos nuevos anticoagulantes. Las direcciones futuras incluyen investigaciones en las que se compare di­ rectamente la eficacia y la seguridad de los nuevos anticoagulantes con un régimen de warfarina guiado por el estudio farmacogenético y permitan determinar la rentabilidad de cada uno de ellos. También puede ser importante investigar la farmacogenética de los nuevos anticoagulantes pero, teniendo en cuenta que la variabilidad interpaciente es menor con los fármacos nuevos, cabe suponer que el efecto de los polimorfismos genéticos será menos evidente.

Estatinas Fármaco, indicaciones, mecanismo de acción y farmacología Las estatinas (inhibidores de la b-hidroxi-b-metilglutaril coenzima A [HMG-CoA] reductasa) ejercen sus efectos principalmente a través de dos mecanismos. En primer lugar, las estatinas actúan como fármacos hipolipemiantes al interferir con la síntesis de colesterol y las moléculas lipídicas intermedias. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, y se oponen a la formación del mevalonato limitante de la cinética. En consecuencia, aumenta la eliminación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) del plasma y disminuye la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de LDL. En segundo lugar, estos fár­

macos poseen efectos antiinflamatorios (v. capítulo 24; Braunwald, v. capítulo 47). Las estatinas se han utilizado para el tratamiento de las dislipemias, la enfermedad arterial coronaria, el accidente cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica y para la reducción del riesgo perioperatorio. Además, se ha investigado su efecto en la modulación inmunitaria de la insuficiencia cardíaca (Braunwald, v. capítulo 33) y para la prevención de la tromboembolia venosa.104 Los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos de las estatinas más utilizadas se resumen en la tabla 4-5. Es interesante que la atorvastatina, simvastatina y lovastatina se metabolizan principalmente por acción de la enzima CYP3A4, mientras que la fluvastatina depende de la enzima CYP2C9 y la rosuvastatina se metaboliza parcialmente por las enzimas CYP2C9 y CYP2C19, pero se excreta principalmente sin metabolizar como el compuesto original. El metabolismo de la pravastatina no depende esencialmente del sistema hepático de citocromos, ya que el fármaco se degrada parcialmente en el estómago y se metaboliza mediante sulfatación por enzimas no pertenecientes al sistema CYP. Después, se excreta como el compuesto original en heces y orina. Las diferencias en el metabolismo de las diversas estatinas afecta a las posibles interacciones con otros fármacos y alimentos y a sus perfiles de seguridad.

Interacciones farmacológicas Las interacciones de las estatinas simvastatina, lovastatina y atorvastatina dependientes de CYP3A4 con otros fármacos que afectan a estas enzimas son de sobra conocidas. Los inhibidores de la CYP3A4 como los antifúngicos azoles, los macrólidos (p. ej., azitromicina, eritromicina o claritromicina), el verapamilo y el diltiacem, el imatinib y los inhibidores de la proteasa del VIH incrementan las concentraciones plasmáticas de las estatinas y elevan el posible riesgo de rabdomiólisis. Los zumos de pomelo y granada provocan interacción entre estos fármacos y los alimentos, ya que inhiben la enzima CYP3A4. Por otro lado, la fenitoína, rifampicina y carbamacepina son inductores de este sistema enzimático y pueden acelerar la eliminación de simvastatina, atorvastatina y lovastatina. La amiodarona parece interactuar con las estatinas al inhibir el sistema CYP3A4, afectando principalmente al metabolismo de simvastatina, lovastatina y atorvastatina, y también el sistema CYP2C9, afectando a la fluvastatina. La FDA ha emitido un aviso de advertencia para evitar la administración concomitante de amiodarona con dosis de simvastatina mayores de 20 mg.105 Por otro lado, la ciclosporina, un inhibidor potente del transportador OATP1B1, puede incrementar las concentraciones plasmáticas de pravastatina, rosuvastatina y

TABLA 4-5 Farmacodinámica y farmacocinética clínicas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa* SIMVASTATINA Tmáx (h)

1,3-2,4

LOVASTATINA 2-4

ATORVASTATINA

FLUVASTATINA

2-3

0,5-1

ROSUVASTATINA 3

PRAVASTATINA 0,9-1,6

Cmáx (ng/ml)

10-34

10-20

27-66

448

37

45-55

Biodisponibilidad (%)

5

5

12

19-29

20

18

Lipofilia

Sí

Sí

Sí

Sí

No

No

Se administra como

Profármaco lactona lipófilo

Profármaco lactona lipófilo

Ácido estatina activo

Ácido estatina activo

Ácido estatina activo

Ácido estatina activo

Unión a proteínas (%)

94-98

>95

80-90

>99

88

43-55

Metabolismo

CYP3A4

CYP3A4

CYP3A4

CYP2C9

CYP2C9, 2C19 (menor) Se excreta principalmente sin metabolizar

Sulfatación

Metabolitos

Activo

Activo

Activo

Inactivo

Activo (menor)

Inactivo

Sustratos de proteínas transportadoras

Sí

Sí

Sí

No

Sí

Sí/no

T1/2 (h)

2-3

2,9

15-30

0,5-2,3

20,8

1,3-2,8

Excreción urinaria (%)

13

10

2

6

10

20

Excreción fecal (%)

58

83

70

90

90

71

*Basado en una dosis oral de 40 mg, con la excepción de fluvastatina XL (80 mg). HMG-CoA, b-hidroxi-b-metilglutaril coenzima A. Modificado de Bellosta S, Rodolfo P, Corsini A. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation 2004;109:50.

61

Farmacogenética del tratamiento con estatinas Se han explorado los polimorfismos genéticos de varios genes que codifican las proteínas en la vía de las estatinas (tablas 4-6 y 4-7). Hasta la fecha, se han publicado algunos GWAS correspondientes a la farmacogenética de las estatina, destacándose en uno de ellos la respuesta de estos fármacos106 y en otro, la miopatía que inducen.107 VARIANTES GENÉTICAS CLAVE QUE AFECTAN A LA EFICACIA DE UNA ESTATINA

APOE Los polimorfismos del gen APOE son los responsables mejor estudiados de la modulación de la respuesta a las estatinas. El gen APOE codifica la apolipoproteína E, que funciona como un ligando que media en la captación de los quilomicrones, las VLDL y las HDL desde el torrente sanguíneo hacia el hígado por acción de los receptores de lipoproteínas. En uno de los primeros metaanálisis se encontró que la respuesta a la estatina aumentaba en portadores de la variante APOE*2, pero disminuía en los portadores de la variante APOE*4,108 unos resultados que también se observaron en el estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE ITTIMI) 22109 y en la cohorte de diabetes del estudio Genetics of Diabetes Audit and Research (Go-DARTS).110 La asociación específica entre el aumento del efecto hipocolesterolemiante de las LDL y el tratamiento con estatinas en portadores de la variante APOE*2 se ha reproducido en muchos estudios,111,112 y se ha alcanzado la significación estadística incluso en el pangenoma.111 En un subestudio de seguimiento del Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) se observó, además, que

los supervivientes a un IM con variante APOE*4 alcanzaban un exceso de mortalidad pero que se podía mitigar mediante el tratamiento con simvastatina.113 PCSK9 También se ha descrito una asociación sólida y biológicamente plausible entre los polimorfismos PCSK9 y la respuesta a las estatinas. El gen PCSK9 codifica la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, que dirige el receptor de las LDL hacia la proteólisis. Con la proteólisis de este receptor de LDL disminuye la captación de colesterol en el hepatocito, aumentando su concentración en el torrente sanguíneo y disminuyendo la disponibilidad hepática de colesterol disponible para entrar en la cadena de inhibición de síntesis y reciclado mediada por estatinas. En consecuencia, una mutación PCSK9 con aumento de función aumentaría la concentración de colesterol en las LDL y reduciría la susceptibilidad al tratamiento con estatinas, mientras que la mutación con pérdida de función disminuiría la concentración plasmática de colesterol en las LDL y aumentaría la susceptibilidad al tratamiento con estatinas. La variante rs11591147 del gen PCSK9 implica una mutación de sentido equivocado arg46-leu (R46L), con lo que se produce una proteína PCSK9 de función reducida, asociada a su vez a la reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol total y colesterol en las LDL114 y a la reducción de episodios arteriales coronarios.114,115 El análisis pangenómico combinado en la cohorte Treating to New Targets (TNT) permitió determinar una asociación significativa entre la variante rs11591147 del gen PCSK9 y la respuesta a estatinas a nivel pangenómico.111 HMGCR El gen HMGCR codifica la HMG-CoA reductasa, responsable del paso limitante de la cinética de la biosíntesis de colesterol y objetivo molecular de las estatinas. El haplotipo HMGCR H7,116 definido por la presencia de tres SNP intrónicos (rs17244841, rs17238540 y rs3846662) se ha asociado a un descenso del colesterol en las LDL en respuesta al tratamiento con estatinas en los estudios de genes candidatos.116-119 La variante rs3846662 se ha asociado a variaciones en la proporción de ARNm de HMGCR que se escinde en el proceso alternativo, y esta variación en el corte y empalme alternativo parece modificar la actividad de la HMGCoA reductasa y la capacidad de unión a la estatina.120 En los estudios realizados exclusivamente con atorvastatina las variantes rs10464433,

TABLA 4-6 Genes y proteínas principales en la vía de las estatinas

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FUNCIÓN EN LA VÍA DE LAS ESTATINAS

GENES

PROTEÍNA

Absorción

ABCB1/MDR1

Glucoproteína P transportadora de salida de fármacos

Captación en hepatocitos

SCLO1B1/OATP1B1

Transportador de aniones orgánicos

Acción

HMGCR

HMG-CoA reductasa, paso limitante de la cinética de la síntesis de colesterol y objetivo molecular de las estatinas

CETP

Proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que los transfiere desde las HDL a las partículas que contienen ApoB a cambio de triglicéridos, con lo que reducen la concentración de las HDL

LDLR

Receptor para LDL plasmáticas

APOE

ApoE, principal proteína de unión del colesterol de VLDL/IDL

PCSK9

Proproteína de la convertasa subtilisina kexina 9, que dirige el receptor LDL hacia la proteólisis

CYP3A4

Proteína epónima del citocromo 450 que participa en el metabolismo de simvastatina, lovastatina y atorvastatina

CYP3A5

Proteína epónima del citocromo 450 que participa en el metabolismo de atorvastatina

CYP2C9

Proteína epónima del citocromo 450 que participa en el metabolismo de fluvastatina

Metabolismo

Otros genes estudiados

CYP2D6

Proteína epónima del citocromo 450

KIF6

Familia cinesina 6

CLMN

Calmina, se expresa abundantemente en hígado y tejido adiposo pero se desconoce su función en el metabolismo del colesterol o las lipoproteínas

APOC1

Apoproteína C1, DL muy fuerte con ApoE

Apo, apolipoproteína; DL, desequilibrio de ligamiento; HDL, lipoproteína de alta densidad; HMG-CoA, b-hidroxi-b-metilglutaril coenzima A; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

Capítulo 4  Farmacogenética

simvastatina. La adición de gemfibrocilo, que afecta a la glucuronización de las estatinas, al tratamiento con cerivastatina provocó una concentración más alta de la estatina y una incidencia mayor de rabdomiólisis, un hecho que contribuyó a la retirada de cerivastatina del mercado y dio paso a la recomendación de utilizar fenofibrato como el fibrato de elección cuando se necesita además de una estatina para el control lipídico. Las estatinas también pueden alterar las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, por ejemplo, aumentan las concentraciones de digoxina al inhibir el transporte mediante la glucoproteína P. Por último, también se ha observado que la administración de simvastatina, fluvastatina y rosuvastatina potencia el efecto de la warfarina.

62 TABLA 4-7 Principales variantes farmacogenéticas de las estatinas

GEN (UBICACIÓN) APOE (19q13,2)

CODIFICA Apolipoproteína E

VARIANTE ESTUDIADA (EFECTO EN LA PROTEÍNA)

FRECUENCIA DEL ALELO MENOR*

FENOTIPO DE ENFERMEDAD ASOCIADA

Capítulo 4

*2 (e2), rs7412 Arg176Cys

Alelo T: • Europeos: 5,5%111† • Asiáticos: 5,4-9,5% • Subsaharianos: 9,5%

Mayor descenso del colesterol LDL a partir del tratamiento con estatinas, asociado fuertemente a la respuesta a estatinas111,112

*4 (e4), rs429358 Cys130Arg

Alelo C: • Europeos: 16,2%111† • Asiáticos: 0-1,1% • Subsaharianos: 1,7%

Descenso del colesterol LDL a partir del tratamiento con estatinas, aumento del riesgo de mortalidad en supervivientes a infarto de miocardio pero el riesgo se anula con el tratamiento con estatinas113

KIF6 (6p21)

Proteína 6 de la familia tipo cinesina

rs20455 Trp719Arg En DL fuerte con rs9462535, rs9471077

Alelo C: • Europeos: 37,2% • Asiáticos: 47,7-57% • Subsaharianos: 90,4%

Se había descrito su asociación con el aumento de riesgo de EAC (RP: 1,1-1,5)126128 no reproducido en el GWAS129-133 Mayor reducción de episodios coronarios con estatinas (37-50% reducción del riesgo relativo)126,140-142

PCSK9 (1p34,1-p32)

Proproteína convertasa subtilisina Proteína kexina 9

rs11591147 Arg46Leu

Alelo T: • Europeos: 2,8% • Asiáticos: 0% • Subsaharianos: 0%

Colesterol total y colesterol en las LDL menores inicialmente114 Menor riesgo de episodios coronarios114,115

CLMN (14q32,13)

Calmina

rs8014194

Alelo A: • Europeos: 19,8% • Asiáticos: 10-16,3% • Subsaharianos: 56,2%

Se asocia a variaciones mediadas por estatinas del colesterol total y colesterol en las LDL106

APOC1 (19q13,2)

Apoproteína C1

rs4420638

Alelo G: • Europeos: 18,3% • Asiáticos: 6,5-11,6% • Subsaharianos: 13,1%

Se asocia a variaciones mediadas por estatinas del colesterol total y colesterol en las LDL106

SLCO1B1 (12p12)

Transportador de aniones orgánicos

rs4363657 T > C, intrónico En DL con rs4149056

Alelo C: • Europeos: 16,4% • Asiáticos: 37,8-54,7% • Subsaharianos: 14,2%

Se asocia a miopatía por estatina según el GWAS, RP: 4,3 para el alelo C107

*5, rs4149056 Val174Ala

Alelo C: • Europeos: 15% • Asiáticos: 11,1-15,1% • Subsaharianos: 0,9%

Aumento del riesgo de miopatía por estatinas (RP: 4,5-4,7 por alelo C) con simvastatina 80 mg/día (RP: 2,6 por alelo C) con simvastatina 40 mg/día107 Máximo riesgo atribuible de miopatía en el primer año de tratamiento con estatinas107 Incremento del doble de miopatía y mialgia con y sin incremento de la CK138

rs2306283 Asn130Asp

Alelo T: • Europeos: 59,7% • Asiáticos: 16,3-34,9% • Subsaharianos: 19%

Concentración más baja de estatinas107 Riesgo menor de miopatía en el SEARCH107

*15 (definido por rs4149056+rs2306283; Val174Ala y Asn130Asp)

Japoneses: 15%143

Respuesta lenta a pravastatina144

*Frecuencia de alelos en la fase 2 de HapMap,139 excepto si se indica lo contrario. † Datos no disponibles de la frecuencia de alelos en la fase 2 de HapMap. CK, creatina cinasa; EAC, enfermedad arterial cardíaca; GWAS, estudio de asociación pangenómica; LDL, lipoproteína de baja densidad; RP, razón de posibilidades; SEARCH, Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine.

rs17671591 y rs6453131 se asociaron moderadamente a la respuesta a la estatina, pero no las variantes rs17244841, rs17238540 o rs3846662 comentadas anteriormente.111,112 CETP El gen CETP codifica la proteína de transferencia ésteres colesterilo, responsable de la transferencia de dichos ésteres desde las HDL a las partículas que contienen apolipoproteína B a cambio de triglicéridos y reduce, por tanto, la concentración de HDL. Se ha observado que las estatinas disminuyen la concentración de la proteína CETP y la actividad relacionada con ella. Las dos variantes más importantes del gen CETP son la B1 (fenotipo bioquímico de concentración alta de CETP y baja de HDL) y la B2 (fenotipo bioquímico de concentración baja de CETP y alta de HDL). El efecto del genotipo CETP en el tratamiento con es-

tatinas no está claro, si bien en un primer estudio se apuntaba a una respuesta angiográfica preferente al tratamiento con estatinas con la variante B1 pero no con la variante B2,121 en un estudio posterior se observó un aumento del beneficio de la estatina y tasas menores de episodios en portadores de alelos B2 tratados con estatinas,122 aunque en otros estudios se describió el aumento de los episodios cardiovasculares123 y de las tasas de mortalidad123,124 en estos mismos pacientes. En un metaanálisis de 13.677 pacientes procedentes de siete estudios de gran tamaño no se demostró la interacción entre el genotipo CETP y el tratamiento con pravastatina.125 LDLR El gen LDLR codifica el receptor de LDL implicado en la captación del colesterol en las LDL dentro de los hepatocitos. El haplotipo LDLR L5

63 se ha asociado a una reducción menor del colesterol en las LDL, del colesterol total, del colesterol fuera de las HDL y de las apoproteínas inducida por simvastatina, aunque este resultado no se ha reproducido sistemáticamente en estudios de mayor tamaño.118

ESTUDIO DE LA ASOCIACIÓN PANGENÓMICA EN LA RESPUESTA A ESTATINAS

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En un GWAS extenso en el que se combinaban las cohortes de Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE), Cholesterol and Pharmacogenetic Study (CAP) y TNT se describió que el SNP rs8014194 en el gen CLMN y el SNP rs4420638 en el gen APOC1 cerca del gen APOE son los únicos SNP asociados a las variaciones del colesterol en las LDL a un nivel pangenómico significativo. Además, la variante rs4420638 es un polimorfismo del gen APOC1 que se sitúa adyacente, se hereda simultáneamente y presenta un DL fuerte con el gen APOE. Por tanto, la asociación entre esta variante y la reducción del colesterol en las LDL mediada por una estatina se puede explicar por el DL fuerte entre los genes APOC1 y APOE, así como por la proteína ApoC1, cuya importancia en el metabolismo del colesterol ya se había descrito, al inhibir la CETP e inhibir la eliminación de partículas de lipoproteínas mediante el receptor de las VLDL, a pesar de mantenerse la unión entre la lipoproteína enriquecida con ApoC1 y el receptor de las LDL. 106 El GWAS también puso de manifiesto la asociación entre un polimorfismo intrónico nuevo del gen CLMN (rs8014194) y la modificación de las concentraciones de colesterol total y LDL mediada por estatinas. La secuencia de la proteína calmina contiene un dominio de unión de tipo calponina, que parece tener actividad de unión a la actina. La calmina se expresa abundantemente en hígado y tejido adiposo, pero se desconoce cuál es la función exacta de esta proteína en el metabolismo del colesterol o las lipoproteínas.106 Se necesitan estudios que reproduzcan los resultados del gen CLMN para comprender mejor el significado funcional de este nuevo gen candidato. VARIANTES GENÉTICAS CLAVE QUE AFECTAN A LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DE LAS ESTATINAS

Los acontecimientos adversos conocidos del tratamiento con estatinas comprenden efectos secundarios musculares y elevación de enzimas hepáticas. Se ha descrito la elevación asintomática leve de las enzimas hepáticas con todas las estatinas, con una frecuencia de insuficiencia hepática de aproximadamente un caso por millón de personas año de uso de estatinas.136 Los efectos secundarios musculares varían desde mialgia sin elevación de la creatinina cinasa (CK) o miopatía leve con elevación leve de la CK (11 por 100.000 personas año) hasta rabdomiólisis con elevación de la CK e insuficiencia renal (3,4 por 100.000 personas/año).136 El riesgo de miopatía aumenta con un régimen de simvastatina en dosis de 80 mg,107 lo que ha llevado a la FDA a restringir el uso de simvastatina en dosis altas.137 También aumenta en mujeres y138 en caso de interacciones farmacológicas, en especial con el uso simultáneo de estatinas dependientes del metabolismo

SLCO1B1 Los polimorfismos del gen SLCO1B1 se han asociado a miopatía, desde una mialgia leve sin elevación o con elevación de la CK hasta la rabdomiólisis.107,138 El gen SLCO1B1 codifica el polipéptido del transporte de aniones orgánicos OATP1B1, que facilita la captación activa de estatinas desde el torrente sanguíneo hacia los hepatocitos. En un GWAS, las variantes del gen SCLO1B1 fueron los únicos polimorfismos genéticos asociados significativamente a la miopatía inducida por simvastatina.107 En el estudio Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) las variantes no codificadora rs4363657 y no sinónima rs4149056, que se encuentran en DL casi completo entre sí, se asociaron intensamente a la miopatía inducida por estatinas (RP de 4,5 y 4,7, respectivamente). Los riesgos acumulados de miopatía con simvastatina en dosis de 80 mg fueron del 18% para las personas con genotipo CC (homocigotos para los alelos de riesgo), del 3% para el genotipo TC y del 0,6% para el genotipo natural TT.107 Más del 60% de las miopatías que se produjeron en el estudio SEARCH con simvastatina en dosis de 80 mg se atribuyeron a la variante rs4149056 C en el gen SLCO1B1.107 En un estudio de genes candidatos en el que se estudió específicamente la asociación entre los polimorfismos de los genes SLCO1B1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y los efectos secundarios inducidos por estatinas se demostró, de nuevo, la asociación con el gen SLCO1B1.138 En el estudio Statin Response Examined by Genetic Haplotype Marker (STRENGTH) los portadores del alelo *5 (rs4149056) del gen SLCO1B1 tuvieron un aumento al doble del riesgo de presentar episodios adversos compuestos, definido como la retirada prematura del fármaco del estudio por cualquier efecto secundario o mialgia, con independencia de los valores de la CK o de una elevación de la CK mayor de tres veces el límite superior de la normalidad, con independencia de los síntomas. 138 Al igual que los resultados del estudio SEARCH, 107 se ha observado un efecto de dosis del gen en la población del estudio STRENGTH, en la que la proporción de los sujetos que presentaron un episodio adverso aumentó al aumentar el número de alelos *5 de riesgo.138 Se detectó la interacción gen-estatina (aumento de episodios adversos en portadores en comparación con los no portadores del alelo SLCO1B1*5 tratados con estatinas) durante el tratamiento con simvastatina y atorvastatina, pero no con pravastatina.138

Implicaciones terapéuticas Aunque las variantes genéticas se han asociado tanto a la eficacia como a los efectos adversos de las estatinas, el estudio farmacogenético no forma parte del tratamiento de referencia para el tratamiento con estatinas. Las variantes de varios genes (como APOE y PCSK9) se han asociado en grados variables con alteraciones de las propiedades hipolipemiantes durante el tratamiento con estatinas. En estudios futuros se determinará si el estudio de esas variantes tiene utilidad clínica. No obstante, los aspectos biológicos conocidos a partir de los estudios de asociación genética pueden ser particularmente informativos. Por ejemplo, se han desarrollado inhibidores de la proteína PCSK9 y se están estudiando para el tratamiento de la dislipemia. Ante la importante asociación entre el polimorfismo del gen SLCO1B1 y la miopatía inducida por simvastatina, los estudios futuros de este polimorfismo ayudarán a identificar a los pacientes con riesgo de miopatía inducida por simvastatina y orientar la elección de la estatina para el tratamiento y reducir así los efectos secundarios, promover el cumplimiento y equilibrar los costes.

Direcciones futuras Se están llevando a cabo estudios clínicos aleatorizados para investigar la farmacogenética del tratamiento con rosuvastatina (NCT00934258) y el impacto del polimorfismo del gen SLCO1B1 en el tratamiento con esta estatina (NCT01218347) y en la interacción entre pravastatina y darunavir/ritonavir (NCT00630734).

Capítulo 4  Farmacogenética

KIF6 El gen KIF6 codifica la proteína 6 de la familia de tipo cinesina. En las primeras publicaciones se observó que los portadores de la variante Trp719Arg del gen KIF6 presentaban un pequeño aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria (razón de posibilidades [RP]: 1,1 a 1,5).126-128 Además, el beneficio del tratamiento con estatinas pareció ser mayor en los pacientes portadores de la variante 719Arg del gen KIF6, pero en estudios posteriores no se ha podido reproducir la asociación entre la variante Trp719Arg del gen KIF6 y el aumento de riesgo arterial coronario.129-134 En el estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), el polimorfismo KIF Trp719Arg no afectó a la eficacia de rosuvastatina en dosis de 20 mg/día respecto a la reducción del colesterol en las LDL o al criterio de valoración cardiovascular principal.135 Los resultados de un estudio sobre dos metaanálisis (en el que se incluyeron los datos del JUPITER) y del análisis de una metarregresión aportaron una explicación biológicamente plausible para esos resultados contradictorios. El alelo KIP6 719Arg parece aumentar la vulnerabilidad al colesterol en las LDL. Esta vulnerabilidad al colesterol en las LDL mediada genéticamente modifica, por tanto, el beneficio clínico esperado de tratamientos que reducen el colesterol en las LDL.135a

mediante la CYP3A4 (lovastatina, simvastatina, atorvastatina) con inhibidores potentes de la CYP3A4 o con amiodarona o antagonistas del calcio.105,107 Además, algunas variantes genéticas, como las del gen SLCO1B1, influyen en el perfil de efectos secundarios de algunas estatinas.

64 BIBLIOGRAFÍA

Capítulo 4

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Capítulo 4  Farmacogenética

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Capítulo 4

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CAPÍTULO

5

Sistemas de asistencia sanitaria Clyde W. Yancy, Christopher B. Granger y Graham Nichol

TEORÍA DE SISTEMAS,  67

TEORÍA DE LA MEJORA DE LA CALIDAD,  70

LECCIONES APRENDIDAS,  72

POR QUÉ SE NECESITAN SISTEMAS ASISTENCIALES,  67

EXPERIENCIA HASTA LA FECHA CON LA MEJORA DE LA CALIDAD DE LA ASISTENCIA CARDIOVASCULAR,  71 Infarto de miocardio con elevación del segmento ST,  71 Insuficiencia cardíaca,  72 Parada cardíaca extrahospitalaria,  72

BIBLIOGRAFÍA,  72

EXPERIENCIA HASTA LA FECHA CON LOS SISTEMAS ASISTENCIALES CARDIOVASCULARES,  68 Infarto de miocardio con elevación del segmento ST,  68 Insuficiencia cardíaca,  69 Parada cardíaca,  70

Un sistema es un conjunto de elementos interconectados organizados para lograr una función u objetivo.1 Un sistema asistencial es un sistema interconectado de prestación de servicios, normalmente en una región geográficamente contigua, organizado para proporcionar la oportunidad de mejorar los procesos y resultados de la asistencia.2 Un elemento fundamental de todo sistema asistencial eficaz es la capacidad continuada de medición de la calidad de la asistencia y de respuesta a la misma. En este capítulo se describen la teoría de sistemas, la experiencia con los sistemas asistenciales cardiovasculares, la teoría de mejora de la calidad, la experiencia con los programas de mejora de la calidad de la asistencia cardiovascular y las lecciones aprendidas de todos estos conocimientos sobre la forma de mejorar y optimizar aún más la asistencia cardiovascular.

Teoría de sistemas La teoría de sistemas es el estudio interdisciplinar de los sistemas, con el objetivo de aclarar los principios que pueden aplicarse a cada uno de ellos. La base de la teoría de sistemas se atribuye a varios autores. El origen de la teoría de sistemas se sitúa en la revolución industrial, cuando se evaluaron las relaciones entre la estructura, la función y la producción de los procesos de fabricación y la ciencia, la lógica y el reduccionismo.1 Para Albert Einstein, existen varias perspectivas, cada una con diversos niveles de comportamiento y conocimiento que están interconectadas para observar, comprender y cambiar los fenómenos. El pensamiento de sistemas es el proceso de comprender cómo influyen los factores entre sí en el marco del conjunto. Por naturaleza, los ejemplos de los sistemas incluyen los ecosistemas, en los que varios elementos (como el aire, el agua, el movimiento, las plantas y los animales) trabajan juntos para garantizar que los organismos que habitan el sistema sobrevivan. Sin tal colaboración, perecerían. En el seno de las organizaciones, los sistemas están formados por personas, procesos y estructuras que trabajan juntos para crear una organización saludable o insalubre. Las estructuras pueden consistir en componentes físicos o dispositivos. En cuanto a los sistemas asistenciales, la mejora de un proceso puede consistir en una mayor utilización de fármacos, dispositivos o procedimientos eficaces; en una menor utilización de intervenciones ineficaces; en la administración de las mismas intervenciones con menos recursos, o en una mejor cultura organizativa. Los sistemas asistenciales son distintos de los sistemas sanitarios y tienen como objetivo cubrir las necesidades de asistencia sanitaria de los pacientes que tienen uno o más trastornos clínicos específicos (p. ej., parada cardíaca extrahospitalaria [PCEH], infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMEST], insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular o traumatismo). Según la Organización Mundial de la Salud, los sistemas sanitarios cubren las necesidades de asistencia sanitaria de la población objetivo al proporcionar: 1) un mecanismo de financiación; 2) el personal sanitario con la formación y el salario adecuados; 3) información fiable sobre la que basar las decisiones y políticas, y 4) instalaciones bien mantenidas y la logística necesaria para proporcionar medicamentos y tecnologías de calidad. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Por qué se necesitan sistemas asistenciales Tanto en los procesos de los sistemas como en sus resultados se aprecian variaciones regionales significativas e importantes en diversas afecciones cardiovasculares, incluidos la parada cardíaca,3 el IMEST4-6 y la insuficiencia cardíaca.7 Además, los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) reciben la calidad de la asistencia recomendada solo el 68% de las ocasiones.8 Esas diferencias en calidad de la asistencia recibida reflejan principalmente las disparidades en el acceso o en la utilización de la asistencia sanitaria de calidad en función de los datos demográficos o geográficos y no de las diferencias en la elección o el riesgo del paciente. Parte de esas diferencias se asocian a las características del hospital, por ejemplo, la ubicación,9 la condición de hospital universitario6,10 o la situación neta de seguridad.11 No obstante, las variaciones en el resultado no tienden a asociarse a diferencias importantes en los protocolos o los procesos asistenciales, como la utilización de equipos de respuesta rápida, personal hospitalario, directrices clínicas y comprobaciones de la medicación.12 Por el contrario, los hospitales situados en el escalón superior o inferior de las tasas de mortalidad estandarizadas en función del riesgo después de un infarto de miocardio (IM) difieren sustancialmente en cuanto a sus objetivos y valores organizativos, la implicación de personal sénior en la gestión, la presencia y la pericia de personal durante la asistencia de los pacientes que tienen la afección de interés, la comunicación y coordinación entre los grupos relevantes y la solución de problemas y el aprendizaje. En la asistencia sanitaria de EE. UU. la naturaleza fragmentada del sistema sanitario global a nivel nacional constituye un problema especialmente significativo. Superar esta fragmentación ha sido el objetivo de gran parte de la reforma de la asistencia sanitaria,13 y es un elemento clave para justificar la implantación y el mantenimiento de los sistemas asistenciales. Es interesante que la investigación que demuestra la eficacia de un tratamiento dado no da lugar directamente a su utilización en la práctica.14 La difusión es la transferencia de resultados de investigación a los responsables de la toma de decisiones para modificar el comportamiento de los pacientes o del personal sanitario con el objetivo de mejorar la salud. La aplicación eficiente debe incluir la identificación de las barreras para la utilización de las evidencias, y una estrategia para superarlas activamente. Las intervenciones de difusión y puesta en marcha utilizadas hasta la fecha han tenido grados variables de éxito en diversas situaciones clínicas.15-18 Los pacientes que padecen un episodio cardiovascular agudo en el medio extrahospitalario son trasladados a varios centros para recibir tratamiento por el personal sanitario. Esos pacientes requieren intervenciones en las que cuenta el tiempo y que deben estar disponibles en todo momento para poder ser proporcionadas con rapidez a los pacientes candidatos. Son pocos los hospitales en los que se puede rea­ lizar la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria 24 h al día, 7 días a la semana en caso de IMEST o PCEH. Además, es frecuente que el personal sanitario hospitalario no atienda a menudo a pacientes que tienen un episodio cardiovascular agudo, como una PCEH, dadas las tasas bajas de aparición en áreas de densidad de población bajas. Además, la reanimación de campo inicial también es baja en esas

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68

Capítulo 5

­ oblaciones, por lo que los sistemas asistenciales que deben abordar p esos episodios rara vez están optimizados. La identificación de un paciente que ha tenido un episodio cardiovascular agudo fuera del hospital puede mejorar tanto los procesos como los resultados de la asistencia, al derivar adecuadamente al paciente a un centro capaz de proporcionar asistencia de calidad y notificar al mismo inmediatamente su llegada, para que pueda comenzar a prepararse para proporcionar la asistencia oportuna antes de la llegada del paciente. En el campo de la medicina podemos encontrar varios ejemplos sobre correlaciones positivas entre la mayor experiencia del personal sanitario o el mayor volumen de procedimientos y los mejores resultados del paciente. Entre ellos, se incluye la asistencia de pacientes con afecciones que requieren una intervención dependiente del tiempo, como la parada cardíaca intra- y extrahospitalaria,19 la PCEH sola20 o una lesión traumática.21 También se incluyen los pacientes hospitalizados con IMEST22,23 y los que presentan un IMEST que se someten a una angioplastia primaria.24 No obstante, la relación entre volumen y resultado es compleja. El volumen de procedimientos parece ser un marcador sustituto de varios factores del paciente, el médico y la asistencia sanitaria que afectan al resultado, pero su cuantificación individual es difícil. Trasladar a los pacientes desde centros que cuentan con instalaciones limitadas a otros que pueden proporcionar intervenciones en el momento oportuno puede tener un efecto ventajoso en los resultados al aumentar el volumen de pacientes tratados por los médicos y el centro receptor.

Experiencia hasta la fecha con los sistemas asistenciales cardiovasculares Infarto de miocardio con elevación del segmento ST La supervivencia después de un IM puede mejorar mediante tratamientos de reperfusión que abran la arteria coronaria ocluida relacionada con el infarto. Cuanto antes se logre la reperfusión, mayor será el beneficio en la supervivencia. Además, la reperfusión mediante ICP primaria es más eficaz que el tratamiento fibrinolítico para abrir las arterias coronarias ocluidas y mejorar la supervivencia, siempre que se haga en el momento oportuno y en centros con experiencia. En algunos países, se ha ahorrado tiempo al proporcionar el tratamiento fibrinolítico ya en la ambulancia, al menos en pacientes que llamaron a los servicios médicos de urgencia (SMU) solicitando asistencia. Además, el mero hecho de que el SMU obtenga el electrocardiograma (ECG) de 12 deri-

vaciones en el entorno prehospitalario puede acelerar el diagnóstico y el tratamiento cuando el paciente llegue al hospital.25 En muchos estudios aleatorizados realizados principalmente en Europa se ha demostrado que el resultado mejora en pacientes que acuden a un centro que no realiza ICP cuando necesitan una intervención coronaria si se traslada al paciente a un centro dotado para la ICP primaria, siempre que se haga de forma organizada y rápida.26-31 Aunque se calcula que solo 1.500 de los más de 5.000 hospitales de cuidados agudos en EE. UU. pueden realizar ICP primarias, la mayoría de la población vive a menos de 60 min de un hospital dotado para ICP32 y muchos hospitales no dotados para ICP se encuentran a menos de 30 o 60 min de un centro de ICP. Entre el 30 y el 50% de los pacientes con IMEST llega a los hospitales a través del SMU y tradicionalmente los pacientes son llevados al hospital más cercano, con independencia de su capacidad de ICP. Por tanto, para optimizar el suministro de una asistencia eficiente es fundamental mantener la coordinación entre el flujo de los pacientes a través del SMU y los centros dotados y no dotados con ICP (fig. 5-1). Esos avances, el tratamiento fibrinolítico precoz, la ICP primaria, el diagnóstico prehospitalario y el traslado interhospitalario para la ICP primaria, hicieron necesario crear sistemas asistenciales regionales para garantizar que todos los pacientes elegibles reciben la reperfusión en forma de ICP primaria, si puede hacerse en el momento oportuno y en un centro con experiencia. La posibilidad de desarrollar sistemas asistenciales que abordasen cada elemento del proceso asistencial con equipos multidisciplinarios se abordó en una conferencia organizada por la American Heart Association (AHA) y se transcribió en manuscritos que incluían el resumen ejecutivo.33 El desarrollo de los sistemas regionales de asistencia coordinada entre el SMU y las redes de hospitales se ha convertido en una recomendación potente (de clase I) en las directrices actualizadas de 2009 del American College of Cardiology (ACC)/AHA para el IMEST.34 Varias experiencias, que se resumen a continuación, ilustran las oportunidades de mejorar la asistencia del IMEST mediante sistemas de desarrollo y mejora (tabla 5-1). DIAGNÓSTICO PREHOSPITALARIO, ACTIVACIÓN DEL LABORATORIO DE HEMODINÁMICA Y TRANSPORTE A CENTROS DOTADOS CON INTERVENCIÓN CORONARIA PERCUTÁNEA PRIMARIA

La integración asistencial entre el SMU y el hospital permite «avanzar» en el tratamiento, de modo que el diagnóstico inicial y el comienzo del

FIGURA 5-1  ECG, electrocardiograma; ICP, intervención coronaria percutánea; IMEST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST; SMU, servicio médico de urgencia. (Tomado de Antman EM, et al. 2007 focused update of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines for the management of patients with ST elevation myocardial infarction guidelines. Circulation 2008;117:296-329.)

69 TABLA 5-1 Programas seleccionados que desarrollan sistemas asistenciales para el IMEST PROGRAMA (REFERENCIA)

LECCIONES

Derivación desde el SMU a centros con ICP

TIPO

10 regiones en EE. UU.

PARTICIPANTES

ECG prehospitalarios, diagnóstico prehospitalario, uso del diagnóstico prehospitalario para activar el laboratorio de hemodinámica y dirigir el traslado a un centro con ICP primaria

Vincular el diagnóstico y la derivación del SMU a centros con ICP permite obtener tiempos D2B y primer contacto con el médico-dispositivo excelentes

Primary PCI Network36

Derivación desde el SMU a centros con ICP

Instituto de Cardiología de la Universidad de Ottawa y SMU y hospitales circundantes

ECG prehospitalarios, diagnóstico prehospitalario, uso del diagnóstico prehospitalario para activar el laboratorio de hemodinámica y dirigir el traslado a un centro con ICP primaria

La derivación del SMU a un centro con ICP primaria acelera mucho la asistencia global respecto al traslado interhospitalario

Protocolo MHI Level 138

Red regional de traslados

Instituto de Cardiología de Minneapolis y 30 centros sin ICP en un radio de 340 km

Centros sin ICP, sistemas de traslado en ambulancia y helicóptero, centro con ICP primaria

El traslado para ICP primaria puede hacerse en 90 a 100 min entre el primer contacto y el dispositivo en hospitales situados a menos de 10 km y en 120 min (con tratamiento inicial con la mitad de la dosis del tratamiento fibrinolítico) en los situados a 340 km, con resultados clínicos excelentes

Protocolo de la Mayo Clinic37

Red regional de traslados

Centro St. Mary con ICP primaria y 28 centros sin ICP hasta 240 km de distancia

Centros sin ICP, sistemas de traslado en ambulancia y helicóptero, centro con ICP primaria

El traslado entre el primer contacto y el dispositivo se logró en una mediana de 116 min, con utilización inicial del tratamiento fibrinolítico en pacientes con menos de 3 h desde el inicio de los síntomas, con resultados excelentes

Programa RACE39

Sistemas estatales de IMEST

Cinco regiones en Carolina del Norte, con SMU, 10 centros con ICP primaria y 55 centros sin ICP

SMU, centros sin ICP y centros con ICP primaria

Todos los tiempos (incluidos el tiempo puerta-aguja, D2B o traslado desde el primer contacto-dispositivo) mejoraron sustancialmente, con una mediana de 106 min para el tiempo primer contacto-dispositivo en los centros que reciben rutinariamente los traslados

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D2B, puerta-balón; ECG, electrocardiograma; ICP, intervención coronaria percutánea; IMEST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST; MHI, Minneapolis Heart Institute; RACE, Reperfusion of Acute Myocardial Infarction in North Carolina Emergency Departments; SMU, servicios médicos de urgencia.

proceso de reperfusión puedan tener lugar en el entorno prehospitalario por personal sanitario del SMU con la debida formación. Se ha publicado la experiencia en 10 regiones, incluido Los Ángeles, en las que se usó el diagnóstico prehospitalario mediante ECG para poner en marcha los laboratorios de hemodinámica.35 El tiempo puerta-balón (D2B) fue de aproximadamente 60 min y el tiempo entre el primer contacto con el médico y el dispositivo fue menor de 90 min como media, un logro que demostraba que se puede conseguir un sistema integrado. Un programa parecido desarrollado en Ottawa, Canadá, ha demostrado reducciones impresionantes en el tiempo hasta la reperfusión mediante el diagnóstico prehospitalario y el traslado directo al centro de ICP.36

protocolos comunes, lo que ha permitido a esas poblaciones recibir una asistencia de calidad estandarizada. El apoyo de las sociedades profesionales, incluida el ACC y el patronazgo de la AHA han sido herramientas potentes para coordinar la asistencia en comunidades que cuentan con más de un centro de ICP primaria, en las que la competencia ha sido una barrera a la colaboración. Casi el 90% de los pacientes que el SMU llevó a los centros de ICP se presentan con ECG obtenidos antes de llegar al hospital y es frecuente que el SMU lleve a los pacientes al centro de ICP más cercano y no al centro más cercano sin ICP. Tal como ya está sucediendo en muchos sistemas asistenciales de IMEST, se está incorporando en el sistema la coordinación de la asistencia de la parada cardíaca.

PROTOCOLOS PARA EL TRASLADO REGIONAL

MISSION: LIFELINE, PROGRAMA DISEÑADO PARA MEJORAR LA ASISTENCIA DEL INFARTO DE MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST

Aunque los estudios controlados aleatorizados han demostrado que trasladar a los pacientes desde centros sin ICP a centros con ICP primaria en lugar de administrar el tratamiento fibrinolítico puede mejorar los resultados, ha sido difícil conseguir un tiempo desde la puerta del paciente hasta la implantación del dispositivo menor de 120 min, como se hacía en los estudios. Utilizando protocolos estandarizados con recogida de datos y envío de información, se logró el traslado eficiente para una ICP primaria en hospitales situados en un radio de 90 km en las regiones de Minneapolis y el condado de Olmsted, en Minnesota, con tiempos desde la puerta del paciente hasta la implantación del dispositivo de 90 a 100 min, con resultados clínicos excelentes.37,38 En otras zonas se han implantado con éxito protocolos parecidos. SISTEMAS ESTATALES PARA ASISTENCIA DEL INFARTO DE MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST

A través de un sistema que abarca a todos los estados, cada hospital (con y sin ICP) y cada sistema de SMU disponen de un protocolo estandarizado para la asistencia del IMEST que ha dado lugar a mejoras importantes asistenciales en el programa de reperfusión del infarto agudo de miocardio (IAM) en el servicio de urgencias de Carolina del Norte (conocido como RACE).39 El Estado utilizó una única herramienta para la obtención de datos (registro ACTION: Get With The Guidelines) y

Mission: Lifeline es un programa de la AHA diseñado para mejorar los resultados del IMEST mediante la integración de los sistemas asistenciales regionales (v. www.heart.org/HEARTORG/HealthcareProfe­ ssional/Mission-Lifeline HomePage_UCM_305495_SubHomePage.jsp). Utilizando elementos procedentes de los proyectos de demostración comentados anteriormente, en este programa se han establecido los criterios basados en la evidencia de la mejor asistencia para orientar el desarrollo y mejorar los sistemas asistenciales del IMEST. Con casi 600 sistemas registrados en 2011 y más de la mitad de la población de EE. UU. cubierta por los sistemas Mission: Lifeline, este programa nacional se ha convertido en el modelo de desarrollo de los sistemas asistenciales regionales para el IMEST. Muchos hospitales han recibido ahora el reconocimiento de sus logros y se está implantando un plan de acreditación. Aún está pendiente de determinar el impacto que ha tenido la participación en Mission: Lifeline en los procesos asistenciales o en los resultados del paciente.

Insuficiencia cardíaca El cumplimiento de los procesos asistenciales recomendados es bajo y variable entre los pacientes con insuficiencia cardíaca en el entorno

Capítulo 5  Sistemas de asistencia sanitaria

ELEMENTOS

IMEST Receiving Center Networks35

70

Capítulo 5

ambulatorio.40 La hospitalización por insuficiencia cardíaca es frecuente, debilitante y costosa41 y el reingreso después de la hospitalización por insuficiencia cardíaca también es frecuente. Hasta la fecha no hay datos publicados a favor o en contra de la eficacia de un sistema de prestación de servicios interconectado para la asistencia de pacientes con insuficiencia cardíaca en una región geográficamente contigua. Pero en muchos estudios aleatorizados y en otras experiencias observacionales se han evaluado estrategias interconectadas para reducir las tasas de ingreso inicial o de reingreso por insuficiencia cardíaca y reducir las tasas de mortalidad. Debido al carácter heterogéneo de esas intervenciones, no es factible combinar los resultados de los estudios o dilucidar cuál fue el componente eficaz de la intervención.42 No obstante, en esos estudios se demostró que las intervenciones que utilizan el seguimiento por un equipo multidisciplinario especializado, en una consulta o fuera de la consulta, redujo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, las hospitalizaciones por cualquier causa y la tasa de mortalidad. Las intervenciones utilizadas mejoraron las actividades de cuidados personales de los pacientes para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y las hospitalizaciones por cualquier causa, pero no la tasa de mortalidad. Las intervenciones que utilizaron el contacto telefónico automatizado solo, con el consejo de llamar a un médico de atención primaria en caso de un episodio de deterioro, no pudieron reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, las hospitalizaciones por cualquier causa o la tasa de mortalidad.

Parada cardíaca En febrero de 2011 eran pocas las regiones de EE. UU. en las que se habían implantado sistemas asistenciales de reanimación cardíaca para mejorar los resultados después de una PCEH (p. ej., Arizona, Maryland, partes de Minnesota, Nueva York, Ohio, Texas y Virginia). Y en aquellas en las que existen normalmente se han desarrollado con fines específicos y sin seguir criterios exhaustivos basados en la evidencia, los patrones habituales o un reembolso específico. Algunos centros han diseñado ellos mismos sus centros de reanimación de excelencia, que pueden formar parte o no de un sistema regional. Algunas regiones han intentado crear un sistema asistencial, transportando los pacientes reanimados sobre el terreno por una PCEH solo a hospitales capaces de inducir hipotermia,43 pero otras regiones no han podido hacerlo.44 El personal sanitario y los médicos del SMU han empezado recientemente a colaborar en Arizona, Minnesota, Carolina del Norte, Pennsylvania y Washington para mejorar los procesos y los resultados después de una PCEH, compartiendo conocimientos, herramientas y técnicas en el marco del Proyecto Heart Rescue. Algunos de esos sistemas de rea­ nimación cardíaca están relacionados con los sistemas asistenciales del IMEST. Hasta la fecha, no hay datos publicados a favor o en contra de la eficacia de estas intervenciones programáticas en la estructura, el proceso o el resultado de la reanimación cardíaca, ya que aún no se han evaluado formalmente los sistemas asistenciales regionales en caso de PCEH. Por lo tanto, resumiremos los datos de eficacia de las intervenciones interconectadas entre la asistencia de campo y el hospital por una PCEH. En varias ciudades se han implantado varios cambios interconectados para la asistencia por el SMU de los pacientes con PCEH y en su mayor parte han comunicado mejores resultados en comparación con los controles históricos.45-47 Debido al carácter observacional de esos estudios, no es posible verificar qué componente de la intervención fue eficaz. Los componentes que pueden ser importantes son: 1) resaltar la importancia de mejorar las compresiones torácicas; 2) reducir las pausas para analizar el ritmo; 3) utilizar una secuencia de descargas aisladas y no secuenciales, o 4) utilizar dispositivos destinados a mejorar el retorno venoso. Además, en varios grupos se han implantado varios cambios interconectados con la asistencia hospitalaria de los pacientes tras la reanimación de la PCEH2 y en todos ellos se ha descrito la obtención de resultados mejorados en comparación con los controles históricos. En esta ocasión tampoco es posible verificar qué componente de la intervención fue el más eficaz, debido al carácter observacional de estos estudios. Los componentes que pueden haber sido importantes son: 1) la administración de la hipotermia terapéutica a pacientes comatosos seleccionados; 2) la angiografía coronaria cuando el índice de sospecha de un desencadenante isquémico agudo es alto; 3) estabilización hemodinámica precoz del paciente con posibilidad de tratar eficazmente si se

repite la parada; 4) pronóstico fiable, y 5) evaluación electrofisiológica cardíaca y tratamiento antes del alta. Si los pacientes reanimados de una parada cardíaca deben ser trasladados preferentemente a los hospitales receptores designados, un aspecto interesante es la relación entre los resultados y la distancia o duración del traslado. En muchos estudios observacionales realizados antes y después de que se utilizase la hipotermia, se demuestra que el tiempo de traslado al hospital no se asocia significativamente a la supervivencia al alta hospitalaria después de una PCEH, 48-50 si bien la interpretación de algunos de esos estudios puede estar limitada por su elevada tasa de datos omitidos respecto al tiempo de traslado o a la baja supervivencia general. En otro estudio observacional multicéntrico de pacientes con PCEH desarrollado en Norteamérica, la supervivencia al alta tendió a ser menor en los casos trasladados al hospital más cercano en comparación con los trasladados a hospitales más alejados51, pero no se medían las intervenciones hospitalarias que recibían los pacientes, si bien es cierto que los hospitales más alejados podrían contar con instalaciones para ICP, laboratorios de electrofisiología, más camas, un volumen mayor de pacientes y la designación de centros docentes. En conjunto, estos estudios hacen pensar que es posible evitar el envío a un centro menos dotado después de restaurar la circulación del paciente. No hay estudios que definan la duración más segura del traslado, la utilización de distintos medios de transporte o la importancia del traslado secundario a un centro regional después de la asistencia inicial en un hospital local.

Teoría de la mejora de la calidad Las intervenciones basadas en sistemas utilizan masivamente la información recabada entre el personal sanitario. La teoría de intercambiar información con los trabajadores para mejorar el proceso y los resultados se atribuye a W. E. Deming,52 Joseph Juran53 y Armand Feigenbum.53 El principio básico es que las personas reflexionan sobre su rendimiento para favorecer los cambios en su propio comportamiento o en el sistema. Los pequeños cambios incrementales se aplican a través del proceso laboral.54 De esta forma, se ha podido establecer una asociación dosis-respuesta muy intensa entre el cumplimiento de las directrices o las mediciones del rendimiento y los resultados.55 En el mundo empresarial y en el entorno sanitario se utilizan varios métodos para mejorar el rendimiento del personal, los procesos laborales y los resultados producidos,56-58 entre los que se incluyen la gestión de calidad total, el rediseño de ingeniería, la redefinición del tamaño de la plantilla, restructuraciones, cambios culturales, gestión de la respuesta, de las pausas y de los descansos y otros métodos. Pero ninguno de ellos es sistemáticamente mejor que los demás, y cada uno de esos procesos de mejora atraviesa una serie de fases que normalmente requieren un tiempo para obtener el cambio previsto en el proceso y en los resultados. Si se saltan algunos pasos se crea la ilusión de velocidad, pero no se llega a un resultado satisfactorio. Los errores en cualquiera de las fases pueden reducir el impacto, el ímpetu y las mejoras que ha costado tanto conseguir. La medición de los procesos asistenciales es una condición necesaria, pero no suficiente, para alcanzar resultados mejores. En el camino de la implantación de cambios para mejorar procesos y resultados en una organización nos encontraremos cuatro barreras clave.59 La primera de ellas es que la organización no es consciente de la necesidad del cambio. En los SMU y hospitales que tratan pacientes que tienen episodios cardiovasculares agudos, esta necesidad de cambio está motivada por la enorme disparidad de resultados a nivel regional, intrahospitalario e interhospitalario. La segunda barrera es la limitación de recursos, que obligan a las organizaciones a modificar las asignaciones de recursos. La tercera es que los propios individuos no desean hacer cambios. Y la última barrera puede encontrarse en la política de cada centro. Por otro lado, hay que considerar la forma de definir el momento clave para introducir el cambio.59 Los primeros intentos de cambio deberían centrarse en las opiniones de los líderes locales, que ejercen una influencia desproporcionada en la organización. En los SMU, puede ser el director médico, el supervisor de los turnos o el responsable de la formación o de la garantía de calidad. Cuando esta persona se compromete para realizar cambios, se deberán resaltar sus logros ante los demás para animarles a realizar cambios también. En el caso improbable de que los participantes no se comprometan a introducir los cambios, se debe prestar atención para reasignar sus

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Experiencia hasta la fecha con la mejora de la calidad de la asistencia cardiovascular

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Infarto de miocardio con elevación del segmento ST De acuerdo con los datos obtenidos en un estudio observacional multicéntrico, menos de la mitad de los pacientes con IMEST recibe tratamiento con los tiempos de D2B recomendados en las directrices.61 Así, se observa también una tasa elevada de incumplimiento en la prescripción de medicamentos recomendada en las directrices para los pacientes que acuden a recibir asistencia médica por un IM62 y una tasa de incumplimiento también alta en la prescripción de medicamentos al alta en los pacientes con IM respecto a las recomendaciones de las directrices.63 Muchos grupos han implantado y evaluado estrategias para intentar mejorar la calidad de la asistencia de los pacientes con un IAM. El Cooperative Cardiovascular Project fue un estudio de revisión de datos y recogida de información por organizaciones de revisión por expertos de diseño antes/después, en el que se incluyeron todos los pacientes del Medicare atendidos con el diagnóstico principal de infarto agudo en varios estados por todo el país. Los indicadores de calidad se obtuvieron en las directrices actuales del ACC/AHA. Los datos se extrajeron de las historias clínicas y se difundieron entre los médicos, alentándolos a poner en marcha actividades de mejora de la calidad para el tratamiento

del IM. La prescripción de ácido acetilsalicílico durante la hospitalización y la de b-bloqueantes al alta y la tasa de mortalidad a 30 días mejoraron significativamente. La iniciativa Guidelines Applied in Practice (GAP) fue otro estudio antes/después con el que se pretendió mejorar el cumplimiento de los tratamientos basados en la evidencia para pacientes con IAM.64 Se incluyó una muestra aleatorizada de pacientes procedentes o no procedentes del Medicare atendidos en 10 centros por un IM confirmado. La intervención incluía una presentación de partida, la creación de herramientas personalizadas orientadas a las directrices con la intención de facilitar el cumplimiento de los indicadores de calidad claves, el reclutamiento de los líderes de opinión locales, visitas médicas, visitas al centro y la medición y recogida de información de los datos. Se observó un incremento significativo del cumplimiento de la prescripción de ácido acetilsalicílico y b-bloqueantes al ingreso y del consejo de dejar de fumar. También se observaron mejoras no significativas pero favorables en el cumplimiento de otros objetivos del tratamiento. No se describió el efecto de la intervención en la mortalidad. El estudio EFECTO fue un estudio aleatorizado de grupos de pacientes sobre la difusión pública de las tarjetas de información del rendimiento hospitalario65 en el que participaron 86 hospitales con pacientes ingresados por infarto agudo o insuficiencia cardíaca. La intervención consistió en la recogida de información precoz (enero de 2004) o tardía (septiembre de 2005) de la tarjeta de información pública respecto al rendimiento basal (entre 1999 y 2001) de los procesos de los indicadores asistenciales. La difusión pública de los indicadores de calidad específicos de cada hospital no mejoró significativamente el proceso de los indicadores asistenciales o la mortalidad. ALIANZA DOOR-TO-BALOON DEL AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY

La alianza Door-to-Baloon fue una campaña nacional de calidad patrocinada por el ACC con el objetivo de aumentar la proporción de pacientes que recibieron ICP primaria por un IMEST en los 90 min siguientes a la presentación en el hospital.66 En este programa se identificaron las características del hospital asociadas a tiempos D2B más rápidos e implicaba un programa exhaustivo para implantar cambios que afectaban al SMU, a la medicina de urgencia, al servicio de cardiología y a la administración del hospital. En marzo de 2008 el programa logró con éxito que más del 75% de los D2B se encontrasen dentro del margen de 90 min (en comparación con aproximadamente el 50% en 2005), si bien la reducción del tiempo D2B solo no es suficiente para reducir las tasas de mortalidad.67 INICIATIVA CRUSADE

La Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE) representó una iniciativa conjunta multidisciplinaria para la mejora de la calidad que consistió en el registro, la evaluación del cumplimiento del tratamiento hospitalario inicial recomendado de pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación de ST, recogida de la información de los patrones de tratamiento que se da a los médicos en cada centro respecto a las normas nacionales y actividades educativas por el comité directivo CRUSADE.68 El cumplimiento de las recomendaciones de las directrices prácticas mejoró con el desarrollo del programa69 y su mejora se asoció a un descenso significativo de la mortalidad.70 PROGRAMA GET WITH THE GUIDELINES-CORONARY ARTERY DISEASE

El programa Get with the Guidelines-Coronary Artery Disease (GWTGEAC) de la AHA fue una campaña nacional de calidad para mejorar el cumplimiento de las directrices en pacientes con EAC.71 Este programa utilizaba una herramienta de tratamiento de los pacientes, educación e informes de calidad de los resultados obtenidos para mejorar el cumplimiento. Con el tiempo, el programa se ha ampliado para incluir módulos de parada cardíaca intrahospitalaria (GWTG-Resuscitation, conocido anteriormente como AHA National Registry for Cardiopulmonary Resuscitation), insuficiencia cardíaca (Target: Heart Failure), accidente cerebrovascular (Target: Stroke) y asistencia de pacientes ambulatorios (Guideline Advantage), componiendo un abordaje exhaustivo para mejorar la calidad de la asistencia de los pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Capítulo 5  Sistemas de asistencia sanitaria

tareas. Es poco probable que una conferencia sobre la necesidad del cambio tenga éxito, de manera que la organización debería buscar la manera de que se experimenten continuamente las situaciones que hacen necesario el cambio. En cuanto a las organizaciones responsables de asistir a pacientes con episodios cardiovasculares agudos, este proceso incluye el seguimiento de la supervivencia al alta y la obtención de mediciones funcionales antes o después del alta (p. ej., fracción de eyección en pacientes con IMEST, cuestionario Living with Heart Failure de Minnesota en pacientes con insuficiencia cardíaca o situación neurológica basada en la puntuación de Rankin modificada en pacientes reanimados de una parada cardíaca). Los recursos se pueden redistribuir desde actividades que suponen un gran esfuerzo y proporcionan un rendimiento bajo a otras en las que el esfuerzo es bajo y el rendimiento, elevado. Y en cuanto a las organizaciones que trabajan en la reanimación de estos pacientes, podrían incluir el cambio desde la formación y el equipamiento del personal sanitario de campo para obtener un acceso intravenoso a la formación del personal sanitario y del público en general para proporcionar las compresiones torácicas más eficaces. Respecto a los hospitales, se incluiría el cambio de la utilización rutinaria de catéteres en la arteria pulmonar por la mejora de la cultura de la organización o la formación del personal sanitario en la educación de los pacientes sobre la determinación diaria del peso y la visita a su médico de atención primaria ante un episodio de deterioro clínico. Cada organización tendrá actividades diferentes que habrá que redistribuir. Por último, la organización dedicada a la reanimación debería nombrar un mentor que sea muy respetado y conocedor de las personas que apoyan o que se resisten al cambio, para diseñar estrategias y construir las coaliciones necesarias para su obtención. Este mentor puede designar a un líder para el cambio en los niveles inferiores de la organización. Es improbable que las mejoras del proceso se mantengan si no hay indicios de que los resultados también mejoran, lo que resulta ser especialmente cierto cuando hay implicados recursos económicos. La duración del período de medición variará en función de las variables del proceso. Un abordaje razonable consiste en la exploración periódica de los datos del proceso (p. ej., trimestralmente) y de los datos de resultados (p. ej., anualmente). Durante esos períodos de medición, el personal sanitario relevante deberá recibir oportunamente información tanto de las variables del proceso como de sus resultados. Si las variables del proceso no se afectasen por la intervención, se hará todo lo posible por determinar las causas y se identificarán e implantarán los métodos alternativos. Si la intervención tuvo éxito y se consiguen los objetivos de referencia, se abordará el siguiente eslabón más débil. Para identificar y abordar los enlaces débiles y los puntos de nivelación que se pueden modificar se utilizará un abordaje estructurado.60 En conjunto, la aplicación de esas teorías y métodos puede lograr mejoras importantes y mantenidas en el proceso, en los resultados y en la calidad de la asistencia cardiovascular.

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Capítulo 5

Se observó el aumento del cumplimiento de las directrices en los hospitales que participaron en la iniciativa GWTG-EAC en comparación con los que no lo hicieron, y también en los que tenían un volumen mayor de pacientes con IAM, situados geográficamente en el nordeste y calificados como hospitales docentes.72 En cada hospital participante, el tiempo D2B se redujo con el transcurso del tiempo en los pacientes con IAM sometidos a ICP primaria.73 Estas mediciones no se correlacionaron significativamente con los cambios en la medición principal del rendimiento de la CMS Joint Commission on Accreditation of Health Care Organizations o con la tasa de mortalidad intrahospitalaria, y los resultados demuestran que se necesitan abordajes holísticos para mejorar la calidad de la asistencia y que no basta con centrarse en una única medición del proceso. RED ACUTE CORONARY TREATMENT AND INTERVENTION OUTCOMES

El programa GWTG-EAC de la American Heart Association permitió unificar la Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network para crear la red National Cardiovascular Data Registry ACTION-Get with the Guidelines (AR-G) en junio de 2008, tras reconocerse la necesidad de disponer de un registro nacional unificado que midiese y permitiese mejorar los procesos y resultados de los pacientes con IAM.74 Este programa permanente incluye iniciativas para garantizar la calidad de los datos, aportar información trimestral del rendimiento, proporcionar herramientas para mejorar la calidad y facilitar reuniones periódicas del grupo de usuarios. El AR-G es el único registro nacional centrado en mediciones del proceso y de los resultados de los sistemas asistenciales en relación con el IMEST y, por lo tanto, constituye una de las bases clave del programa Mission: Lifeline. Efectivamente, sus datos permiten reconocer las iniciativas de mejora de la calidad y los logros de este programa, por ejemplo, lograr un tiempo entre el primer contacto con el médico y la implantación del dispositivo menor de 90 min al menos en el 75% de los casos, para lo que se requieren sistemas que integren la asistencia entre el SMU y los hospitales con ICP.

Insuficiencia cardíaca Los hospitales que han recibido premios por la más alta calidad dentro del programa GWTG muestran resultados mejores, y los que han conseguido resultados mejores que la media nacional en la base de datos del CMS son mejores que los centros premiados por aplicar los mejores procesos asistenciales. Las iniciativas de mejora de la calidad de pacientes ambulatorios demuestran que el cumplimiento de las mediciones de calidad basadas en la evidencia puede mejorar mucho si se aplican intervenciones de mejora del proceso. Aunque es digno de elogio, el cumplimiento no es suficiente porque debe influir, además, positivamente en los resultados. Los datos demuestran a través de modelos teóricos que se puede salvar un número considerable de vidas a medio plazo en la indicación de la insuficiencia cardíaca, incluso aplicando cálculos conservadores. Por tanto, disponer de un buen proceso conduce a buenos resultados y tener buenos resultados indica que se tiene un buen proceso.

Parada cardíaca extrahospitalaria Los médicos asociados al departamento de bomberos de Seattle fueron pioneros en solicitar una auditoría y aportar información para mejorar los resultados después de la reanimación de campo por parada cardíaca, ya en 1969.75-81 Unos años más tarde, otros médicos implantaron procesos similares en el condado de King que rodea Seattle. En febrero de 2011 algunas agencias de SMU proporcionan este tipo de información a su personal sanitario. A medida que se van acumulando evidencias sobre la eficacia de la asistencia, los interesados deciden qué prácticas se definen como asistencia necesaria.82 A continuación, se realiza una auditoría de la asistencia para garantizar el cumplimiento de esas mediciones de rendimiento y se devuelve la información al personal sanitario periódicamente. Tanto si se debe a esta mejora continuada de las iniciativas de calidad o a otros factores, como la cantidad de formación o la experiencia del personal sanitario de los SMU, en Seattle y el condado de King circundante se describen actualmente tasas mayores de supervivencia en comparación con la mayoría de las ciudades después de una PCEH tratada por el SMU o en subgrupos con pronóstico favorable, como los casos de fibrilación ventricular presenciados por testigos.3 Además, estas diferencias en la supervivencia no se explican

por las diferencias en las características de los pacientes83 o los procesos asistenciales de los SMU.84 La sinergia de la mejora de la calidad en las urgencias cardiovasculares, que afectan al IMEST, a la PCEH y al accidente cerebrovascular, son apreciables a simple vista. Están en marcha iniciativas que permiten coordinar las características de los sistemas que atienden las diferentes urgencias, incluidos los de la AHA, y comprenden la recogida y difusión de los datos, la integración de los SMU y las redes de urgencias en los hospitales, la implicación de los equipos en la mejora de la calidad en las urgencias cardiovasculares y la posibilidad de reconocer y acreditar la excelencia de los hospitales en el desarrollo de sistemas.

Lecciones aprendidas Se aprecian grandes variaciones regionales en los procesos asistenciales, el cumplimiento con las recomendaciones de las directrices y los resultados de los pacientes. Los sistemas asistenciales y los programas de mejora de la calidad tienen como objetivo mejorar tanto los procesos asistenciales como los resultados de los pacientes. Los dos elementos clave son la auditoría de los procesos asistenciales y la difusión de la información al personal sanitario. Hasta la fecha, las iniciativas de mayor éxito se han basado en programas de base regional, con líderes entusiastas que han convencido a los hospitales para que inviertan en la infraestructura necesaria para el desarrollo de los sistemas. La ampliación de esas iniciativas regionales para convertirse en patrones nacionales es un reto importante, en parte debido a la limitación de recursos en muchos de los hospitales que participan en los sistemas asistenciales o en la mejora de los programas de calidad. Han surgido algunos registros, reconociéndose que la disposición o la capacidad de los hospitales para soportar una entrada de datos duplicada son limitadas. Los expertos han recomendado que los participantes reciban un reembolso que financie las actividades de mejora de la calidad.3 Por tanto, la tentación de recopilar toda la información posible frente a un conjunto finito de variables esenciales es otra barrera para la participación general. Al reconocer estas limitaciones, algunos programas de mejora de la calidad han puesto a disposición opciones de entrada de solo algunos datos, intentando aumentar la participación. Un problema más es que la distinción entre mejora de la calidad e investigación a veces no está tan clara.85 En EE. UU. los expertos han recomendado aclarar la normativa relativa a la investigación y al consentimiento de los pacientes, con el objetivo de facilitar las iniciativas permanentes de recogida e integración de los datos para mejorar la asistencia.86 Un abordaje frecuente, aunque no universal, consiste en considerar la obtención local de datos como una actividad de mejora de la calidad y anonimizar esos datos antes de que se integren en un proceso centralizado. Otro procedimiento consiste en recopilar una base de datos finita, dispensando la obtención del consentimiento por escrito al amparo de los criterios de riesgos mínimos.87 Un último problema es que no basta con saber qué es necesario cambiar: es necesario implantar el cambio. Y para implantarlo con éxito, se necesita un abordaje estandarizado y sistemático. Los médicos que valoren su independencia en la toma de decisiones deben darse cuenta de que es, precisamente, ese modo de pensar el que ha dado lugar a la elevada variabilidad en los resultados y de que se ha demostrado que adoptar las mejores prácticas es un procedimiento seguro y eficaz que mejora la eficiencia del médico, optimiza los resultados del paciente y resguarda más recursos en el sistema para apoyar la asistencia en todos los niveles. Por lo que respecta a los sistemas asistenciales de implantación general, ha llegado el momento de aplicar programas de mejora de la calidad que mejoren los procesos y los resultados de los pacientes con enfermedad cardíaca.

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Capítulo 5

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CAPÍTULO

6

Tratamiento cardiovascular global Thomas A. Gaziano y Neha J. Pagidipati

INTRODUCCIÓN A LOS RETOS GLOBALES QUE PLANTEA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES,  75 CARGA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES,  75

TENDENCIAS Y RETOS ACTUALES,  75 Tratamiento agudo y prevención secundaria,  75 Retos para el uso terapéutico,  77 Prevención primaria,  79 Polipíldora,  79

Introducción a los retos globales que plantea el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares La enfermedad cardiovascular (ECV) se ha convertido en la principal causa aislada de muerte en todo el mundo. En 2004 causó aproximadamente 17 millones de muertes y 151 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), cifras que representan aproximadamente el 30% de todas las muertes y el 14% de todos los AVAD perdidos en ese año.1 En este capítulo se revisa el patrón variable y la carga que supone la ECV, las tendencias actuales del tratamiento a nivel individual, los diversos retos que plantea la implantación de los medicamentos necesarios en países de nivel socioeconómico bajo y las estrategias poblacionales o de salud pública destinadas al abordaje de los factores de riesgo mayores de ECV. En cada una de las secciones relevantes se revisa la rentabilidad de varias intervenciones que pretenden reducir la carga de estas enfermedades.

Carga de las enfermedades cardiovasculares La exploración de las variaciones regionales es útil para entender las tendencias globales en la carga de enfermedad, en particular respecto a la ECV. Aunque las tasas ajustadas por edad descienden en los países de renta alta, las tasas de ECV se aceleran en todo el mundo porque los países de renta media y baja están entrando en las fases segunda y tercera del cambio epidemiológico, marcadas por el aumento de las tasas de ECV. Como el 85% de la población mundial vive en países de nivel socioeconómico medio y bajo, las tasas en esos países son las que deciden las tasas mundiales de ECV, que es la principal causa de muerte en todas las regiones en desarrollo con la excepción del África subsahariana. Sin embargo, se aprecian diferencias ingentes en la carga de ECV (fig. 6-1): las tasas de muerte por ECV ascienden hasta el 60% en la Europa oriental y a tan solo el 10% en el África subsahariana respecto al 38% en los países de renta alta. Según las predicciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2030 el 33% de todas las muertes en el mundo se deberán a la ECV, lo que representa aproximadamente 24,2 millones.2 La ECV tiende a golpear a edades más tempranas en los países en desarrollo: casi el 80% de las muertes en países de renta alta se producen en personas mayores de 60 años en comparación con el 42% en los de nivel de renta medio o bajo.1 Además, las tasas de letalidad tienden a ser más altas en los países de renta más baja.4 Por último, el impacto económico de la ECV es enorme. Más o menos en una década países como China, India y Rusia podrían perder entre 200.000 y 550.000 millones de dólares de su renta nacional como consecuencia de la enfermedad cardíaca, el accidente cerebrovascular y la diabetes.5 Recientemente, se han evaluado los costes atribuibles a niveles no óptimos de presión arterial como causa de accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio (IM) en todas las regiones del mundo. Se calcularon unos costes de la asistencia sanitaria debidos a la presión arterial elevada en todo el mundo de 370.000 millones de dólares en 2001.6 Esta cantidad representó aproximadamente el 10% de todo el gasto por asistencia sanitaria de ese año. En los países en desarrollo, la proporción de carga que representa la ECV es mucho mayor entre los adultos en edad laboral. Según las proyecciones actuales, en los países en desarrollo como Sudáfrica la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

ESTRATEGIAS POBLACIONALES,  80 Factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares,  80 RESUMEN,  81 BIBLIOGRAFÍA,  81

ECV atacará al 40% de los adultos entre 35 y 64 años en comparación con el 10% en EE. UU.,7 e India y China tendrán unas tasas de muerte dos o tres veces mayores que las de los países más desarrollados en ese mismo grupo de edad. Dado el gran tamaño de las poblaciones de estas dos economías en crecimiento, esta tendencia podría tener importantes efectos económicos, ya que los trabajadores responsables de su florecimiento sucumbirán a la ECV. Hay tres tipos de intervenciones complementarias desarrolladas cronológicamente que pueden usarse para abordar la carga mundial de la ECV, tal como se han utilizado para abordar la ECV en los países industrializados. Una estrategia, conocida como prevención secundaria, se dirige a los pacientes que tienen ECV aguda o diagnosticada. La prevención primaria implica la evaluación del riesgo para dirigirse a personas de riesgo alto como consecuencia de varios factores de riesgo para plantear la intervención antes de su primer episodio de ECV. La tercera estrategia, conocida como prevención primordial, utiliza la educación en masa o una política de intervenciones dirigidas a toda la población para reducir el nivel de riesgo global. En las secciones siguientes se abordan esas tres estrategias en el contexto de las iniciativas dirigidas a reducir las ECV en el mundo.

Tendencias y retos actuales Tratamiento agudo y prevención secundaria SÍNDROME CORONARIO AGUDO

La utilización del tratamiento fibrinolítico para el síndrome coronario agudo (SCA) es distinta en cada región. Aunque este tratamiento se utiliza con mayor frecuencia en países con un producto interior bruto (PIB) bajo, el tiempo hasta el inicio de la fibrinólisis es mayor que en sus homólogos de PIB alto (4,3 frente a 2,8 h).8 En el registro Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), en el que participaron 14 países del norte y sur de América y de Europa, Australia y Nueva Zelanda, la estreptocinasa fue el tratamiento lítico más utilizado en pacientes con IM con elevación del segmento ST (IMEST), seguido por el activador del plasminógeno tisular y el activador del plasminógeno recombinante.9 La estreptocinasa es más utilizada en los países en desarrollo porque su coste es la décima parte del coste del activador del plasminógeno tisular.10 La fibrinólisis con estreptocinasa es rentable en países en desarrollo según los estándares de la OMS.11 Los investigadores determinaron que el incremento de los costes por AVAD evitado fue de 634 a 734 dólares para el ácido acetilsalicílico, atenolol y estreptocinasa y algo menor de 16.000 dólares para ácido acetilsalicílico, atenolol y activador del plasminógeno tisular. El análisis secundario demostró, además, que la administración de la estreptocinasa antes de 6 h después del inicio del IM reduce el incremento de los costes por AVAD a menos de 440 dólares en comparación con más de 1.300 dólares si se administra después de 6 h. En 2002, la mayoría de los pacientes con SCA de varias regiones del mundo no se sometió a ningún tipo de técnica de revascularización. Las tasas de intervención coronaria percutánea (ICP) fueron mayores en EE. UU. y particularmente bajas en Europa oriental.12,13 Como cabe esperar, el uso de ICP se asoció significativamente al PIB y solo el 1,3% de los pacientes con IMEST en países con PIB bajo recibió una ICP en comparación con el 22,7% de los IMEST en países de PIB alto (fig. 6-2).8

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Capítulo 6 FIGURA 6-1  Porcentaje del total de muertes causadas por las enfermedades cardiovasculares (ECV) según la región del Banco Mundial. (Datos tomados de Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al (eds). Global burden of disease and risk factors. New York, 2006, Oxford University Press.)

FIGURA 6-2  Porcentaje de utilización de la intervención coronaria percutánea (ICP) y el injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) en función del nivel socioeconómico del país. PIB, producto interior bruto. (Datos tomados de Orlandini A, Diaz R, Wojdyla D, et al. Outcomes of patients in clinical trials with ST-segment elevation myocardial infarction among countries with different gross national incomes. Eur Heart J 2006;27:527-533.)

Además, el reinfarto después de la fibrinólisis también recibió tratamiento con ICP con mucha menor frecuencia en países no occidentales, en particular en Rusia y Europa oriental.14 En varios estudios realizados en los diez primeros años del siglo xxi se ha empezado a aclarar el uso de medicamentos basados en la evidencia para los SCA en diversas partes del mundo. En el estudio GRACE se encontró que de los 14 países incluidos en el norte y sur de América, Europa, Australia y Nueva Zelanda se usaba ácido acetilsalicílico en el 91% de los casos de SCA registrados, como media. Sin embargo, cuando se analizaron los datos más en profundidad se determinó que en los países de Europa oriental se usó el ácido acetilsalicílico como media solo en el 75% de los pacientes con SCA. En otro estudio más actual, en el que se estratificaron los países en función de su PIB, se encontró que el uso de ácido acetilsalicílico en el IMEST era realmente algo mayor en los países de PIB bajo en comparación con los de PIB alto (99,3 frente a 95,4%; P < 0,0001).8 Por el contrario, el uso de b-bloqueantes fue menor en los países de PIB bajo, probablemente debido a las tasas más altas de insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa se usaron como tratamiento adyuvante de la ICP en el 39% de los pacientes sometidos a ICP en EE. UU., pero solo en el 1% en pacientes de Europa oriental y el 4% en Latinoamérica.12 La disponibilidad de centros de cateterismo se asoció a un mayor uso de esos fármacos, pero aún no disponemos de datos más actualizados sobre las tendencias actuales del uso de estos inhibidores en todo el mundo.

La frecuencia de administración de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) a pacientes con SCA fue mayor en Latinoamérica, Europa oriental y Asia que en los países occidentales, presumiblemente debido a las tasas superiores de insuficiencia cardíaca en esas regiones.13 Este resultado fue confirmado por Orlandini et al. (2006) al comprobar el uso más frecuente de inhibidores de la ECA en los países de PIB bajo.8 Como se describe a continuación, la OMS solo ha añadido recientemente los fármacos hipolipemiantes a la lista de fármacos esenciales y, por tanto, los datos sobre su uso son mínimos. Aunque es tentador adscribir muchas de las variaciones en el tratamiento a los costes altos de los medicamentos y a los problemas de acceso en los países en desarrollo, los aspectos económicos solos no pueden explicar todas las variaciones regionales que se observan. Por ejemplo, Europa oriental tiene una tasa alta de uso de inhibidores de la ECA, que es un medicamento relativamente caro. No obstante, la tasa de utilización de ácido acetilsalicílico, que es muy barato, es la más baja.13 Evidentemente, hay otros factores, además del coste, que están contribuyendo a las diversas prácticas de prescripción que se ven en el mundo. Los datos sobre el número de cirugías cardíacas realizadas en todo el mundo y sobre sus resultados son escasos. En el estudio GRACE se realizó un injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) en el 4% de los pacientes con IMEST, el 10% de los afectados por IM sin elevación del segmento ST (IMEST) y el 5% de los casos de angina inestable, aunque se desconoce si esos porcentajes difieren en los países industrializados frente a los que se hallan en vías de desarrollo.9 La cirugía cardíaca es mucho menos frecuente en los países en desarrollo en comparación con sus homólogos industrializados, por ejemplo, la cirugía a corazón abierto con circulación extracorpórea se realizó por primera vez en Uganda tan solo en 2007.15 Algunos grupos de países en desarrollo han decidido evaluar la tasa de mortalidad asociada a la cirugía cardíaca en sus países,16 pero no existe una base de datos mundial ni un método sistemático con el cual todos los países puedan recoger y enviar estos datos. Una base de datos internacional de este tipo ayudaría a identificar las áreas clave de mejoría, y centraría las iniciativas de los cirujanos en países industrializados.17 PREVENCIÓN SECUNDARIA

Se ha calculado que el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica con ácido acetilsalicílico, b-bloqueantes, inhibidores de la ECA o hipolipemiantes puede reducir de manera independiente el riesgo de episodios vasculares futuros en una cuarta parte. Cuando se utilizan en combinaciones cabe esperar una reducción de los episodios vasculares en dos tercios o tres cuartas partes.18 Los regímenes con varios fármacos utilizados para la prevención secundaria en países de renta media y baja son rentables según los estándares de la OMS, lo que significa que la intervención costaría menos de tres veces el PIB de esos países.19 A pesar de que la eficacia de los medicamentos mencionados en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica es evidente, su uso en países en desarrollo es alarmantemente bajo. El estudio Prevention of

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Recurrences of Myocardial Infarction and Stroke (PREMISE) de la OMS, publicado en 2005, fue una encuesta transversal de 10.000 pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en tres países de nivel socioeconómico bajo y siete de nivel socioeconómico medio.20 Se encontró que el 18,8% de los pacientes con cardiopatía isquémica no recibió ácido acetilsalicílico, el 51,9% no recibió b-bloqueantes, el 60,2% no recibió inhibidores de la ECA y el 79,2% no recibió estatinas. Especial motivo de preocupación es el hecho de que la décima parte de los pacientes con cardiopatía isquémica del estudio PREMISE no recibía ningún medicamento para su enfermedad cardíaca. Estos datos pueden compararse con los obtenidos en el estudio European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE II), en el que el 66,4% de los casos recibía un b-bloqueante (en comparación con el 48,1% en el PREMISE) y el 57,7% recibía una estatina (en comparación con el 20,8% en el PREMISE).21 No obstante, el porcentaje de pacientes que recibían ácido acetilsalicílico e inhibidores de la ECA fue parecido. Más recientemente, en el estudio Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) se exploró el uso global de medicamentos eficaces para la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica.22 Este estudio se llevó a cabo con poblaciones de 17 países de nivel económico variable entre enero de 2003 y diciembre de 2009 y los investigadores encontraron que la utilización de medicamentos (antiagregante, incluido el ácido acetilsalicílico, b-bloqueantes, inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina [ARA] y estatinas) para la prevención secundaria disminuía a medida que disminuía el nivel de ingresos del país (fig. 6-3). Más llamativo fue que, aunque el 11,2% de los pacientes de países de renta alta no recibía ningún medicamento, este porcentaje aumentó un 45,1% en los países de nivel socioeconómico medio-alto, un 69,3% los de nivel medio-bajo y un 80,2% en los de nivel bajo. Los factores del país, como el nivel socioeconómico, influyeron más en las tasas de uso que los factores individuales, como la edad, el sexo, la educación, el estado de tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC) y el estado de hipertensión y diabetes. Estos cálculos son mucho más sombríos que los descritos en el estudio WHO-PREMISE y pueden guardar relación con el hecho de que los pacientes incluidos en este último ya tenían acceso a la asistencia hospitalaria y que, por tanto, también tenían un mejor acceso a los medicamentos.

Dos países en los que se ha estudiado más de cerca el problema de la prevención secundaria son India y China, en los que la prevalencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) es muy alta. En un estudio de 2009 sobre los hábitos de prescripción médica a pacientes con cardiopatía isquémica estable conocida en distintos niveles de asistencia sanitaria en la India se encontró que se prescribía ácido acetilsalicílico al 90,6% de los casos, b-bloqueantes al 68,7%, inhibidores de la ECA o ARA al 82,5%, estatinas al 68,8% y otros hipolipemiantes al 13,5%.23 Aunque esas tasas parecen ser bastante altas, solo el 35,5% de los pacientes recibieron prescripciones farmacológicas de las cuatro clases. Es interesante que la tendencia al descenso de la utilización de cada uno de los fármacos mencionados fuera evidente y que continuase en los niveles primario y secundario de asistencia sanitaria en comparación con el nivel terciario, lo que indicaría una probable transmisión lenta de los conocimientos sobre estrategias de prevención secundaria a nivel comunitario. Se trata de un aspecto importante, ya que la mayoría de los pacientes en India reciben asistencia para su enfermedad crónica en los niveles primario y secundario (12,6% en el nivel primario, 57,2% en el secundario y 30,1% en el terciario). Gupta et al. (2009) confirmaron los resultados anteriores de tasas bajas en la prevención secundaria en el entorno de la atención primaria, y también encontraron que las mujeres en particular tenían menos probabilidades de recibir ácido acetilsalicílico o cualquier combinación de fármacos para la prevención secundaria que sus homólogos varones.24 En China se llevó a cabo el estudio Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes (CPACS), un estudio prospectivo de casi 3.000 pa­ cientes con sospecha de SCA, y se encontró que menos del 50% de los pacientes eran dados de alta del hospital con un régimen de cuatro fármacos: ácido acetilsalicílico, b-bloqueante, inhibidor de la ECA/ARA y estatina, y la tasa de utilización de esos medicamentos fue aún menor (41%) en el seguimiento a 1 año.25

Retos para el uso terapéutico ESTADO ACTUAL DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES: DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS Y ASEQUIBILIDAD EN PAÍSES DE NIVEL SOCIOECONÓMICO MEDIO Y BAJO

Una barrera clara para la prevención y el tratamiento de la ECV en países en desarrollo es la baja disponibilidad y asequibilidad de los medicamentos. Los investigadores realizaron una encuesta de 32 medicamentos utilizados para tratar enfermedades crónicas como la ECV en

Capítulo 6  Tratamiento cardiovascular global

FIGURA 6-3  Porcentaje de utilización de medicamentos frente al gasto sanitario per capita. ARA, antagonista del receptor de angiotensina; CI, cardiopatía isquémica; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina. (Datos tomados de Yusuf S, Islam S, Chow K, et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries [the PURE Study]: a prospective epidemiological survey. Lancet 2011;378[9798]:1231-1243.)

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Capítulo 6

FIGURA 6-4  Asequibilidad de tratamiento de referencia para la cardiopatía isquémica en el sector privado en países seleccionados de nivel socioeconómico medio y bajo. La asequibilidad se define como el número de días de salario que tendría que gastar el empleado del gobierno con el nivel salarial más bajo para pagar 1 mes de tratamiento con genéricos de ácido acetilsalicílico (100 mg al día), un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (10 mg al día), atenolol (100 mg al día) y una estatina (20 mg al día). (Datos tomados de Mendis S, Fukino K, Cameron A, et al. The availability and affordability of selected essential medicines for chro­ nic diseases in six low- and middle-income countries. Bull World Health Organ 2007;85[4]:279-288.)

tres países de nivel socioeconómico bajo, Bangladesh, Malawi y Nepal, y tres de nivel medio-bajo, Brasil, Pakistán y Sri Lanka. 26 Los autores encontraron que la disponibilidad de los medicamentos cardiovasculares era mala en el sector público, por ejemplo, la hidroclorotiacida era accesible como producto de marca o genérico solo para el 5% de los distribuidores públicos encuestados en Bangladesh, pero en el 85% de los distribuidores privados. De igual modo, la lovastatina no estaba disponible en todos los distribuidores públicos encuestados en Brasil, pero sí en el 75% de los privados. Igual de llamativo es el bajo nivel de asequibilidad de esos fármacos en países en desarrollo. En el estudio anterior se encontró que el tratamiento combinado durante 1 mes de tratamiento con la versión genérica de precio más bajo de ácido acetilsalicílico, una estatina, un b-bloqueante y un inhibidor de la ECA cuesta el salario de 1,5 días de un empleado del gobierno del nivel salarial más bajo en Sri Lanka, más del salario de 5 días en Brasil, Nepal y Pakistán y más del salario de 18 días en Malawi (fig. 6-4).26 La asequibilidad real es probablemente aún peor, ya que muchas personas de países en desarrollo ganan menos que el empleado del gobierno del nivel salarial más bajo. Los medicamentos en el sector privado en el estudio mencionado fueron en general más caros que en el sector público y reflejaban el encarecimiento en los mercados mayoristas y minoristas. En concreto, los costes añadidos al precio del fabricante variaron entre el 18% en Pakistán a más del 90% en países como Malawi, donde no hay políticas reguladoras. En un estudio de gran tamaño de cinco medicamentos antihipertensivos en 36 países de varios niveles de ingresos se confirmó la cruda realidad de la disponibilidad y la asequibilidad de los medicamentos cardiovasculares.27 Los investigadores demostraron que la disponibilidad global de los medicamentos antihipertensivos era mala (media del 26,3% en el sector público para el genérico de precio más bajo y del 57,3% en el sector privado). Además, el precio genérico más bajo fue en todos los casos más asequible que el producto de marca en los sectores públicos o privados. De hecho, la compra de un producto de marca cuesta 4,2 veces más que la compra del genérico más bajo. IMPORTANCIA DE LA LISTA DE FÁRMACOS ESENCIALES DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

Uno de los problemas que plantea mejorar el acceso es garantizar que aparezca la lista adecuada de los medicamentos ECV eficaces en la lista de fármacos esenciales de la OMS (EDL), que es una recopilación de los medicamentos que, en opinión de la OMS, son necesarios para satisfacer las necesidades de salud de cualquier población.28,29 Desde su primera publicación en 1977, la lista se ha convertido en un patrón mundial que orienta a las naciones sobre la forma de asignar el gasto de asistencia sanitaria. En este sentido, es particularmente importante para los países en desarrollo, que gastan entre el 25 y el 66% del gasto sanitario público total y privado en el gasto farmacéutico en comparación con menos del 20% en países industrializados. Además, mu-

chas organizaciones internacionales, como el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) y otras organizaciones sin ánimo de lucro y agencias de suministro basan su sistema de suministros de medicamentos en la EDL. Los medicamentos de la lista se eligen en función de la prevalencia de la enfermedad y de las evidencias de eficacia y seguridad y rentabilidad, y el comité de expertos de la OMS los revisa cada 2 años. La adición de una estatina en 2007 aporta un estudio de caso importante sobre cómo se puede tardar algún tiempo en añadir algunos medicamentos a la EDL.30 En estudios que datan hasta mediados de los años noventa se había demostrado que el tratamiento con estatinas lograba mejorar los resultados cardiovasculares tanto en la prevención primaria como en la secundaria. Además, se había demostrado en 2003 que el uso de las estatinas era rentable para la prevención de la ECV en países en desarrollo según los estándares de la OMS. No obstante, cuando el comité de expertos de la OMS valoró la inclusión de estos fármacos en la EDL en 2005 concluyó que: «Ya que no se ha demostrado que un solo fármaco sea significativamente más eficaz o más barato que los demás miembros del grupo, no se incluye un fármaco en concreto en la lista modelo. La elección del fármaco que se utilice en los pacientes con el riesgo más alto deberá decidirse en cada país».31 Posteriormente, se aprobó la comercialización de simvastatina genérica en 2006, con una reducción muy importante del precio. Ante este nuevo avance, dos estudiantes de medicina de EE. UU.30 enviaron una solicitud al comité de expertos en otoño de 2006 y en abril de 2007 se aprobó su inclusión en la EDL de ese año.32 ESCASEZ DE RECURSOS HUMANOS

Aunque el acceso a los fármacos puede contribuir a las tasas bajas de tratamiento de la ECV, uno de los factores contribuyentes más importantes es la escasez de recursos humanos (fig. 6-5). A pesar de que se ha intentado aumentar las posibilidades de formación y entrenar a más médicos y enfermeras, los países en desarrollo siguen perdiendo un número importante de profesionales formados, ya que muchos de los médicos y enfermeras que terminan su formación encuentran mejores oportunidades y con mayores remuneraciones en los países más avanzados. Por ejemplo, de todos los licenciados en medicina que terminaron sus estudios en la Universidad de Witwatersrand en Sudáfrica en los últimos 35 años, más del 45% (aproximadamente unos 2.000 médicos) han abandonado el país. Además, un número cada vez mayor de médicos y enfermeras busca empleo en la industria privada, por la mayor remuneración y los mejores beneficios. Para abordar la escasez de profesionales sanitarios en los países de nivel socioeconómico bajo y medio, la OMS ha promovido la iniciativa cambio de tareas, que es un proceso por el cual se delegan las tareas, cuando procede, a profesionales sanitarios menos especializados, como las enfermeras. En algunos estudios se ha demostrado que las enfermeras están capacitadas para iniciar y controlar el tratamiento antihipertensivo.33

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Prevención primaria La prevención primaria es muy importante, dado el gran número de personas que tienen un riesgo alto de ECV. En particular, una parte importante de la reducción de la mortalidad por ECV procede del control de los factores de riesgo,34 aunque las tasas de control de los factores de riesgo mayores sigue siendo mala en todo el mundo. Por ejemplo, varios países de la Europa occidental tienen tasas de control de la hipertensión ( 25) y que otro 10% son obesos (IMC > 30).72 Las tasas de sobrepeso están aumentando a dos o cinco veces las encontradas en EE. UU. en países en desarrollo como Egipto, México y Tailandia. En China, la prevalencia de la población con un IMC mayor de 25 aumentó más de un 50% en ambos sexos en un período de 8 años. Sin embargo, no se ha alcanzado aún un consenso sobre el abordaje dietético ideal para la reducción de peso. Algunos autores coinciden en señalar que la probabilidad de éxito aumenta si se añade la actividad física a los métodos dietéticos. Otros procedimientos incluyen consejo dietético, ejercicio, modificación del comportamiento, farmacoterapia y cirugía bariátrica. Pero estas intervenciones son difíciles de cumplir y pueden ser caras. Además pocas intervenciones se aplican durante tiempos prolongados o consiguen reducciones a largo plazo de los resultados mayores, como la ECV en personas previamente sanas.73 Sin cálculos precisos del beneficio, y ante la importante variabilidad en las estrategias de intervención, es difícil calcular la relación coste/beneficio de los programas o intervenciones de pérdida de peso. Además de las intervenciones mencionadas anteriormente, muchas organizaciones sin ánimo de lucro promueven programas educativos poblacionales sobre mejoras en la dieta, aumento de la actividad física y reducción de la glucemia en programas como el Simple Seven Program de la AHA.74

Resumen La carga de la ECV en todo el mundo es grande, y va en aumento. La mayor parte del aumento de la carga parece recaer ahora en países de nivel socioeconómico medio y bajo, que tienen recursos limitados para combatir las enormes consecuencias que tiene la ECV para la salud y la economía. Hay tratamientos individuales y estrategias poblacionales que pretenden reducir la carga, y son rentables, si bien persisten algunos problemas importantes relacionados con la identificación y el tratamiento de las personas de riesgo alto. Estos problemas consisten en una infraestructura limitada del sistema de salud pública, menor asequibilidad y disponibilidad de medicamentos esenciales y escasez de recursos humanos.

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Capítulo 6  Tratamiento cardiovascular global

La intervención poblacional más recomendada como una forma efectiva de reducir la presión arterial es reducir la ingesta de sal. La reducción de la ingesta de sal en EE. UU. en 3 g/día pudo reducir la presión sistólica en 3,6 a 5,61 mmHg en pacientes con hipertensión y en todos los demás pacientes el efecto fue de 1,8 a 3,51 mmHg.64 El metaanálisis de estudios controlados y aleatorizados (RCT) que revisan los efectos a largo plazo de la reducción de sal en personas con y sin hipertensión arterial ha demostrado que esta medida puede reducir la presión sistólica absoluta en una cantidad pequeña pero importante.62 El efecto de la disminución de sal en la reducción de la presión arterial fue lineal en un intervalo de 0 a 3 g/día, con una relación de aproximadamente 1:1 entre la reducción de la ingesta de sal (g/día) y el descenso de la presión sistólica media. La reducción del consumo de sal en toda la población en solo un 15% mediante campañas masivas en los medios de comunicación y la reformulación de los productos alimenticios por la industria evitarían más de 8,5 millones de muertes en 23 países con carga alta de esta enfermedad en un período de 10 años.62 Los análisis de rentabilidad en la reducción de sal como consecuencia de la educación pública son bastante favorables. La intervención varía de provocar ahorro de costes a ahorrar 200 dólares por AVAD.64 No obstante, en un estudio contemporáneo se determinó una asociación positiva entre el aumento de 1,71 mmHg de la presión sistólica por cada aumento de 100 mmol de la excreción de sodio, pero con una relación inversa entre excreción de sodio y mortalidad por ECV.65 En otros estudios se han observado reducciones en las tasas de mortalidad al reducirse la ingesta de sodio.66,67 Es necesario llevar a cabo otros estudios para evaluar la dirección y magnitud de este efecto. El objetivo de la OMS es reducir la ingesta de sodio a 2 g/día.

trans en los restaurantes. Como estas modificaciones pueden producirse voluntariamente por las propias empresas o por aplicación de la legislación, esas iniciativas pueden conseguirse sin grandes campañas en los medios de comunicación ni costes elevados. Según la Food and Drug Administration de los EE. UU., se puede lograr este efecto con menos de 0,5 dólares per capita. A partir de este dato, y con un cálculo conservador de una reducción del 8% de las CI, la intervención es muy rentable con 25 a 75 dólares por AVAD evitado en los países en desarrollo. Si la reducción fuera mayor del 40%, la intervención ahorraría costes.

82

Capítulo 6

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PARTE II CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CAPÍTULO

7

Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica John S. Schroeder, William H. Frishman, John D. Parker, Dominick J. Angiolillo, Christopher Woods y Benjamin M. Scirica

NITRATOS ORGÁNICOS,  83 Perspectiva general,  83 Mecanismos de acción,  83 Farmacocinética,  84 Efectos farmacodinámicos,  84 Efectos secundarios de los nitratos orgánicos,  84 Eficacia clínica de los nitratos orgánicos,  85 Tolerancia a los nitratos,  87 Efectos no hemodinámicos de los nitratos orgánicos,  88 Perspectivas actuales del tratamiento con los nitratos orgánicos,  89 ANTAGONISTAS DEL CALCIO,  89 Mecanismos fundamentales de acción de los antagonistas del calcio,  89 Canales del calcio: tipos L y T,  90 Propiedades farmacológicas de los antagonistas del calcio,  90 Clasificación de los antagonistas del calcio,  90 Selectividad vascular,  91 Efectos no cardiovasculares,  91

Farmacocinética,  91 Indicaciones principales de los antagonistas del calcio,  91 Antagonistas del calcio específicos,  92 Interacciones farmacológicas de los antagonistas del calcio,  93 Antagonistas del calcio y la controversia sobre su «seguridad»,  94 b-BLOQUEANTES,  96 Receptores b-adrenérgicos,  96 Efectos en la angina de pecho,  96 Comparación con otros tratamientos antianginosos,  97 Angina de reposo y angina vasoespástica,  97 Uso combinado de los b-bloqueantes con otros antianginosos en la angina de pecho,  97 Trastornos asociados a la angina de pecho,  99 Otros trastornos cardiovasculares asociados a la angina de pecho,  99 Tratamiento perioperatorio de los pacientes de alto riesgo con cardiopatía isquémica,  100 Diferencias farmacológicas entre los b-bloqueantes,  100

Nitratos orgánicos Perspectiva general La nitroglicerina (trinitrato de glicerina [NTG]) fue sintetizada por primera vez en 1847 por Ascanio Sobrero, quien describió una «horrible cefalea» tras autoadministrarse una «cantidad diminuta» del fármaco.1 Field, Brunton y Murrell redactaron una serie de informes sobre los efectos terapéuticos de la nitroglicerina en la segunda mitad del siglo xix.2-4 Aunque la nitroglicerina se ha utilizado de forma asidua por vía sublingual, durante más de un siglo, para tratar los episodios agudos de angina, el desarrollo de nitratos orgánicos con actividad sostenida se ha visto limitado por su escasa biodisponibilidad por vía oral. Finalmente, este problema se ha superado con las formulaciones transdérmicas de nitroglicerina o el desarrollo de nitratos de acción prolongada para administración oral, como el dinitrato de isosorbida, el 5-mononitrato de isosorbida, el tetranitrato de eritritilo y el tetranitrato de pentaeritritol. Hoy, los nitratos orgánicos siguen desempeñando una importante labor en el tratamiento de la angina y de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Mecanismos de acción Los nitratos orgánicos son profármacos que requieren una desnitrificación enzimática para desplegar sus efectos farmacodinámicos (figs. 7-1 y 7-2). En 1977, Murad propuso por primera vez que el óxido nítrico (NO) mediaba en los efectos de la nitroglicerina.5 Desde entonces se admite, en general, que todos los nitratos orgánicos ejercen sus efectos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Efectos adversos de los b-bloqueantes,  103 Contraindicaciones de los b-bloqueantes,  104 Sobredosis,  104 Retirada de los b-bloqueantes,  104 Interacciones farmacológicas,  104 MODALIDADES MÁS RECIENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA CRÓNICA,  104 Nicorandil,  104 Ivabradina,  104 Ranolacina,  105 Trimetacidina,  106 TROMBOSIS Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA,  106 Tratamiento antiagregante,  107 Nuevos antiagregantes plaquetarios,  115 Tratamiento anticoagulante,  115 Inhibidores del factor Xa,  121 Anticoagulantes orales,  121 BIBLIOGRAFÍA,  124

a través de la liberación de NO o de alguna molécula que contiene NO. A medida que se han ido conociendo mejor la biología del NO y la importancia de la biodisponibilidad reducida de este en la anatomía patológica cardiovascular, se ha indicado que los nitratos orgánicos podrían aportar cantidades suplementarias de NO endógeno y ejercer efectos biológicos favorables. A pesar de su atractivo, esta hipótesis jamás se ha verificado formalmente y no hay pruebas de que los donadores exógenos de NO modifiquen de un modo favorable la evolución natural de las enfermedades cardiovasculares. El mecanismo exacto de biotransformación de los nitratos (desnitrificación) fue objeto de debate durante varias décadas. Se propusieron diversas enzimas, como el citocromo P450 (CYP), la NO sintasa endotelial y la glutatión transferasa.6-9 El interés por definir la vía desnitrificadora era grande, pues se creía que las anomalías de este proceso explicaban la pérdida de los efectos de los nitratos durante el tratamiento sostenido, fenómeno denominado tolerancia a los nitratos. En estudios recientes se ha propuesto que la aldehído deshidrogenasa mitocondrial de tipo 2 (mALDH-2) participa en la biotransformación de la nitroglicerina. 10 La importancia de esta enzima en la activación de la nitroglicerina se refleja en que la producción del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) inducida por la nitroglicerina depende de la presencia de esta enzima y en que los antagonistas específicos de mALDH-2 inhiben las acciones vasoactivas de la nitroglicerina.10-12 La relevancia de esta vía de biotransformación en la especie humana se apoya en las observaciones de la menor respuesta hemodinámica a la nitroglicerina de los asiáticos, que presentan una carencia genética de la enzima aldehído

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Capítulo 7 FIGURA 7-1  Vías de bioactivación de los nitratos orgánicos en las células vasculares. ALDH2, aldehído deshidrogenasa 2; cGK-I, proteína cinasa I dependiente de GMPe; Cit. ox, citocromo oxidasa; DNG, dinitrato de glicerina; DNIS, dinitrato de isosorbida; GMPc, monofosfato cíclico de guanosina; MNG, mononitrato de gliceri­ na;  MNIS, mononitrato de isosorbida; NO, óxido nítrico; NTG, trinitrato de glicerina (nitroglicerina); PEDN, pentaeritritil dinitrato; PEMN, pentaeritritil mononitrato; PETN, pentaeritritil tetranitrato; PETriN, pentaeritritil trinitrato; RE, retículo endoplásmico; sGC, guanilato ciclasa soluble.

deshidrogenasa.13,14 Es reseñable el hecho de que la función de esta vía biotransformadora se corresponde con una serie de observaciones relativas a la tolerancia a los nitratos (v. más adelante «Tolerancia a los nitratos»). Pese a que el descubrimiento de la vía biotransformadora de la mALDH-2 aportó datos nuevos e interesantes sobre las acciones de la nitroglicerina, siguen abiertos muchos interrogantes. El más importante es que la desnitrificación de otros nitratos orgánicos, como el dinitrato de isosorbida y el 5-mononitrato de isosorbida, no depende de la mALDH-2.15 Estas observaciones subrayan el conocimiento aún incompleto de estos procesos. Tras la bioactivación de los nitratos orgánicos y, a pesar de las incertidumbres relativas a la naturaleza exacta del grupo NO derivado, ocurre una activación de la guanilato ciclasa soluble y aumenta la síntesis de GMPc. El incremento posterior de la biodisponibilidad de GMPc desencadena una cascada molecular que media en la vasorrelajación a través de varias vías que conducen a un descenso en las concentraciones del Ca2+ intracelular; estas vías comprenden la activación de las proteína cinasas implicadas en la regulación de la concentración intracelular Ca2+, como la Ca2+-ATPasa sarcoplásmica.16,17 Los donadores de NO, al igual que el NO endógeno, ejercen, al parecer, diversos efectos biológicos, como una modificación tiólica, la regulación de la respiración mitocondrial, la modulación de la actividad de los canales de K+ y la nitración de las proteínas, si bien no hay tantas pruebas acerca de la relevancia terapéutica de estos efectos.18-21 Como se comenta más adelante, estas respuestas bioquímicas diversas a los nitratos orgánicos parecen las responsables de los efectos no hemodinámicos recién descritos.22

Farmacocinética Los nitratos orgánicos se presentan en distintas formulaciones con diferentes vías de administración. La nitroglicerina experimenta un metabolismo hepático e intravascular y posee una semivida de 1 a 4 min aproximadamente. Los metabolitos dinitrato, con actividad biológica, tienen una semivida de unos 40 min. La nitroglicerina resulta muy eficaz por las vías sublingual y transdérmica. La administración transdérmica de la nitroglicerina es la única vía, por la que se obtiene una acción prolongada con eficacia clínica. Si se administra por vía oral, la nitroglicerina sufre un extenso metabolismo de primer paso. Se dispone de nitroglicerina para administración oral como tratamiento de la angina, pero no hay ninguna evidencia de su eficacia clínica. Pese a sus efectos hemodinámicos y antianginosos, el dinitrato de isosorbida se metaboliza rápidamente, pues su semivida plasmática es de unos 40 min. Sus metabolitos principales, el 2-mononitrato de

isosorbida y el 5-mononitrato de isosorbida, poseen actividad biológica y unas semividas de 2 y 4 h, respectivamente. El 5-mononitrato de isosorbida no sufre metabolismo hepático de primer paso y su biodisponibilidad es completa. Los dos nitratos se formulan en preparaciones de liberación sostenida; la forma sostenida, de liberación fásica, del 5-mononitrato de isosorbida es la más popular, se administra una vez al día y su farmacocinética favorable evita la tolerancia. Pese a que no se prescriben en Norteamérica, en algunas regiones del mundo se emplean el tetranitrato de eritritilo y el tetranitrato de pentaeritritol para combatir la angina.

Efectos farmacodinámicos Los nitratos orgánicos son potentes vasodilatadores y sus acciones vasculares varían en gran medida en los distintos territorios vasculares (fig. 7-3).23 Despliegan efectos potentes sobre el lecho venoso de capacidad y reducen el volumen y la precarga ventriculares. Asimismo, dilatan las arterias de conducción y, en las dosis administradas en clínica, carecen de efectos sobre las resistencias vasculares periféricas. Los nitratos dilatan las arterias coronarias epicárdicas y su influencia sobre los vasos coronarios de resistencia es pequeña o nula.24 Los nitratos pueden dilatar las estenosis coronarias y la circulación colateral de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC), mejorando y redistribuyendo el flujo coronario.25 Los nitratos no reducen las resistencias vasculares coronarias, con lo que se evita el riesgo de isquemia miocárdica motivada por un secuestro coronario, como ocurre con los dilatadores arteriolares, del tipo del dipiridamol y las dihidropiridinas (DHP) de acción corta, que derivan el flujo sanguíneo coronario de las zonas con isquemia momentánea. Por ello, los nitratos poseen una singular combinación de efectos vasculares que influye de modo favorable en el desequilibrio entre el aporte y la demanda miocárdica de oxígeno de los pacientes con EAC.

Efectos secundarios de los nitratos orgánicos Durante el tratamiento con nitratos son frecuentes las cefaleas, que suelen advertirse sobre todo al poco de iniciar el tratamiento (tabla 7-1). Las cefaleas de algunos pacientes disminuyen de intensidad unos días después, aunque no es infrecuente que se retire el nitrato. Todos los nitratos pueden causar hipotensión, pero sucede especialmente en aquellos con un inicio rápido de sus efectos, como la nitroglicerina por vía sublingual o los dinitratos de isosorbida de acción corta. Muchos pacientes refieren mareos, presíncope o incluso síncope tras la exposición inicial a la nitroglicerina por vía sublingual o con las

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primeras dosis de dinitrato de isosorbida. La hipotensión sintomática se da menos cuando se administra nitroglicerina por vía transdérmica. En general, los pacientes que toman la primera dosis de nitrato deben sentarse o tumbarse durante la administración. En el caso del dinitrato de isosorbida, se puede subir la dosis durante unos días, partiendo de una dosis de 10 mg. Cuando se registra una hipotensión sintomática se planteará un descenso de la dosis o un cambio de preparado. Los demás efectos secundarios ocurren poco. Algunos pacientes presentan un eritema intenso y cierto edema en el lugar de aplicación transdérmica de la nitroglicerina, posiblemente como respuesta a la hiperemia local; no obstante, en otros casos podría tratarse de una reacción alérgica a la preparación. A veces, la molestia causada por esta reacción es lo suficientemente intensa como para retirar el preparado transdérmico. A pesar de su infrecuencia, se ha descrito metahemoglobinemia tras la administración de altas dosis de nitroglicerina por vía intravenosa.26,27

Eficacia clínica de los nitratos orgánicos NITRATOS SUBLINGUALES

La nitroglicerina por vía sublingual representa el tratamiento clásico de los episodios agudos de angina (tabla 7-2; v. también fig. 7-3). Tanto si se administra en comprimidos como en espray, posee una acción rápida que proporciona un alivio sintomático inmediato. Tradicionalmente,

la nitroglicerina por vía sublingual se prescribía muchas veces como profilaxis antes de una actividad que pudiera ocasionar síntomas anginosos. Cuando se aplica así, aumenta significativamente la capacidad de esfuerzo, hallazgo que se ha confirmado hoy mediante estudios clínicos.28 Esta puede constituir una vía eficacísima para mejorar los síntomas y la calidad de vida de determinados pacientes, si las demás medidas preventivas de la angina no surten efecto. Se puede también administrar dinitrato de isosorbida por vía sublingual. Aunque no se utilice habitualmente así, permite tratar y prevenir, al mismo tiempo, la angina de algunos enfermos. NITRATOS DE ACCIÓN PROLONGADA

Una característica farmacodinámica clásica de los nitratos orgánicos es el fenómeno de tolerancia. Se ha comprobado reiteradamente que los nitratos de acción prolongada surten efecto en la angina, mejorando la duración del ejercicio y disminuyendo la frecuencia de los episodios de angina si se aplican intervalos posológicos o formulaciones que facilitan un período exento de nitratos durante el día.29-31 El 5-mononitrato de isosorbida es una formulación de liberación fásica que proporciona concentraciones plasmáticas eficaces durante el día y concentraciones reducidas durante la noche, constituyendo un tratamiento eficaz de la angina de esfuerzo.32 En algunos países también se

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

FIGURA 7-2  Mecanismos moleculares de tolerancia a los nitratos. ALDH2, aldehído deshidrogenasa; AT-II, angiotensina II; BH2, dihidrobiopterina; BH4, tetrahi­ drobiopterina; ET-1, endotelina 1; GMP, monofosfato de guanosina; GMPc, monofosfato cíclico de guanosina; GTP-CH, ciclohidrolasa del trifosfato de guanosina; NADPH-Ox, oxidasa del fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina; NOS, sintasa de óxido nítrico; NTG, trinitrato de glicerina (nitroglicerina); PDE, fosfodies­ terasa; PGI, prostaciclina; PKC, proteína cinasa C; sGC, guanilato ciclasa soluble; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona.

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Capítulo 7 FIGURA 7-3  Efectos antianginosos de la nitroglicerina (NTG, trinitrato de glicerina) administrada de forma aguda. LVEDP, presión telediastólica del ventrículo izquierdo.

TABLA 7-1 Preparaciones de nitratos, vías de administración y estrategias posológicas FÁRMACO

VÍA

INTERVALO POSOLÓGICO

FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN

Nitroglicerina en comprimido Nitroglicerina en aerosol Nitroglicerina en comprimidos bucales

Sublingual Sublingual Bucal

0,3-0,6 mg 0,4-0,8 mg 1-3 mg

1-3 veces 1-3 veces Una vez

Prevención de los episodios de angina Nitroglicerina en comprimido Nitroglicerina en aerosol

Sublingual Sublingual

0,3-0,6 mg 0,4-0,8 mg

2-5 min antes de la actividad

Nitroglicerina en comprimidos bucales

Bucal

1-3 mg

2-5 min antes de la actividad o tres veces al día; el comprimido se suspende por la noche

Nitroglicerina SR

Oral

2,6-10,4 mg

Dos o tres veces al día

Nitroglicerina en parche

Transdérmica

0,2-0,8 mg/h

Una vez al día, intervalo sin parche de 12 h

Dinitrato de isosorbida SF

Sublingual

2,5-10 mg

5-10 min antes de la actividad

Dinitrato de isosorbida SF

Oral

10-45 mg

3 veces al día, intervalo de 14 h sin el comprimido

Dinitrato de isosorbida SR

Oral

20-80 mg

Una o dos veces al día

5-mononitrato de isosorbida SF

Oral

10-20 mg

Dos veces al día, intervalo de 7 h entre una dosis y otra

5-mononitrato de isosorbida SR

Oral

30-240 mg

Una vez al día

Tratamiento de los episodios de angina

SF, formulación estándar; SR, formulación de liberación sostenida que proporciona concentraciones plasmáticas terapéuticas durante 12 h.

87 TABLA 7-2 Efectos secundarios de los nitratos orgánicos FÁRMACO

VÍA

EFECTOS SECUNDARIOS

Sublingual

Cefalea Hipotensión postural Síncope

A veces hay que reducir la dosis

Nitroglicerina Dinitrato de isosorbida 5-mononitrato de isosorbida Eritritol tetranitrato Tetranitrato de pentaeritritol

Oral

Cefalea Hipotensión postural Síncope Náuseas

La cefalea y el aturdimiento postural suelen desaparecer con el tratamiento al cabo de unos días La desaparición de la cefalea no significa necesariamente una pérdida de eficacia

Nitroglicerina

Transdérmica

Igual que los nitratos para administración oral Eritema cutáneo e inflamación en el lugar de aplicación del parche

Iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentar según la necesidad Variar el lugar de aplicación

INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA

La administración de nitratos a los pacientes con ICC tiene efectos hemodinámicos potentes y favorables. Si se aplican de manera aguda, los nitratos pueden reducir llamativamente la presión de llenado, sin ejercer efectos adversos sobre la presión arterial sistémica.36,37 En un enfermo postrado con una presión de llenado muy elevada, la nitroglicerina resulta especialmente útil por vía sublingual o intravenosa. Aunque no se ha demostrado con claridad que mejoren la evolución clínica, se cree que los nitratos orgánicos alivian, en general, de manera segura y eficaz, los síntomas de los pacientes con una descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca. Los nitratos orgánicos posiblemente representen el tratamiento preferido para los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e isquemia activa. Asimismo, poseen eficacia frente a la insuficiencia cardíaca crónica. Hace unos 25 años, la asociación de dinitrato de isosorbida e hidralacina constituyó el primer régimen farmacológico que redujo la tasa de mortalidad en la ICC crónica.38 En 2004, en el estudio African-American Heart Failure trial (A-HeFT), se documentó un efecto favorable de esta asociación terapéutica para los afroamericanos que tomaron la asociación de dinitrato de isosorbida e hidralacina dos veces al día.39 Esta es una asociación indicada para los afroamericanos con insuficiencia cardíaca crónica secundaria a disfunción sistólica y representa un tratamiento complementario para otras poblaciones con ICC crónica. OTRAS INDICACIONES DE LOS NITRATOS

Los nitratos ayudan asimismo a combatir la angina inestable y el infarto agudo de miocardio (IAM). Son extraordinariamente eficaces frente a la isquemia sintomática aguda. A menudo, se emplea nitroglicerina por vía sublingual pero las formulaciones intravenosa (i.v.) y transdérmica cumplen también cierta misión. En este sentido, además de sus efectos sobre las condiciones de carga, el mecanismo de acción posiblemente pasa por la dilatación y evitación de la constricción de las arterias coronarias epicárdicas, con lo que mejora el flujo sanguíneo coronario. Los efectos antiagregantes potenciales de la nitroglicerina también podrían ayudar. El asunto de la tolerancia en estas circunstancias suscita controversia pero, según las pruebas recientes, no parece que surja ninguna tolerancia a la dilatación de las arterias de conducción40,41 y es posible que no emerja con la misma rapidez en estos casos, si se compara con otras situaciones clínicas.

Tolerancia a los nitratos Los nitratos, cuando se administran de forma aguda, despliegan potentes efectos hemodinámicos y terapéuticos. Cuando se desarrollaron los nitratos de acción prolongada para uso clínico, aparecieron dudas sobre su potencia. En las primeras investigaciones se cuestionó la eficacia del dinitrato de isosorbida por vía oral, puesto que se creía que el metabolismo de primer paso era completo y porque su administración en la vena porta de los animales no había surtido efectos hemodinámicos.42 En los estudios subsiguientes con casos de EAC se refutaron estos datos, ya que el dinitrato de isosorbida por vía oral ocasionó efectos

hemodinámicos y antianginosos importantes.43-45 Sin embargo, los estudios posteriores confirmaron que los efectos clínicos de los nitratos desaparecían enseguida durante el tratamiento sostenido, subrayando el problema clínico relevante de la tolerancia a los nitratos.44,46 Esta aparece en respuesta a todos los nitratos, si bien las pruebas no parecen tan concluyentes con el tetranitrato de pentaeritritol.19 Cuando se administran regímenes posológicos de nitratos asociados a concentraciones plasmáticas significativas durante las 24 h, los efectos hemodinámicos y sintomáticos desaparecen casi por completo. La tolerancia aparece pronto, en las primeras 24 h desde que se inicia el tratamiento y no se puede contrarrestar aplicando dosis más altas.47,48 Esta pérdida del efecto terapéutico, ante concentraciones plasmáticas terapéuticas mantenidas, ha motivado la búsqueda, durante tres decenios de investigaciones intensas, de la etiología de la tolerancia, controversia que persiste en nuestros días. Poco después de que se describiera por primera vez la tolerancia se comprobó que los efectos de los nitratos se mantenían si se utilizaban regímenes posológicos con los que se obtenían concentraciones nulas o bajas de nitratos durante varias horas al día. Esta observación hizo que se adoptaran pautas posológicas intermitentes o excéntricas que hoy constituyen la referencia, sobre todo en la angina de esfuerzo estable. Los mecanismos de la tolerancia a los nitratos han sido objeto de una amplia investigación durante decenios. Se han formulado diversas hipótesis pero jamás se ha llegado a un acuerdo basado en una sola hipótesis unificadora. A continuación, sigue una descripción general breve de los enfoques sobre este tema clásico de la farmacología. HIPÓTESIS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

El hallazgo de concentraciones terapéuticas de nitratos en el contexto de la tolerancia descartó la etiología farmacocinética e hizo pensar que la pérdida del efecto obedecía a una menor bioactivación. Aunque todavía se desconocía la importancia de los nitratos como donadores de NO, se sabía que los efectos de los nitratos dependían de una biotransformación enzimática. La hipótesis inicial sobre la causa de la tolerancia a los nitratos proponía un cambio en la biotransformación durante el tratamiento sostenido. Los estudios clásicos de Needleman et al. revelaron que la biotransformación de los nitratos depende de grupos sulfhidrilos reducidos y que el agotamiento de estos como sustratos o cofactores explicaba la desaparición de los efectos terapéuticos.49 Esta hipótesis de la disminución de grupos sulfhidrilos desencadenó una serie de investigaciones para intentar evitar revertir la tolerancia a los nitratos empleando donadores de grupos tiólicos como la N-acetilcisteína.37,50 Es verdad que había datos in vitro sustanciales a favor de esta idea, pero los donadores de tioles jamás se adoptaron en la práctica clínica para evitar la tolerancia a los nitratos. En general, las primeras pesquisas sobre la menor biotransformación de los nitratos, como base de la tolerancia, no resultaron concluyentes, sin duda porque no se había identificado la enzima responsable de la biotransformación. En 2002, dos decenios después de que Needleman formulara la hipótesis del agotamiento de los grupos sulfhidrilos, Chen et al. confirmaron la importancia de las anomalías de la biotransformación al describir la enzima responsable, mALDH-2.10 Este hallazgo mejoró notablemente los conocimientos sobre este fenómeno de la tolerancia a los nitratos y está estrechamente unido a la hipótesis de los radicales libres de la tolerancia, que se comentará con detalle más adelante.

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Nitroglicerina Dinitrato de isosorbida

prescribe el nitrato orgánico tetranitrato de pentaeritritol para combatir la angina. Al parecer, este nitrato posee propiedades bioquímicas singulares que lo hacen menos propenso a la tolerancia.33-35 Por desgracia, existen pocos datos que documenten sus efectos antianginosos.

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COMENTARIOS

88 HIPÓTESIS NEUROHORMONAL

Capítulo 7

A finales de los años ochenta algunos investigadores propusieron la hipótesis neurohormonal, según la cual la pérdida de los efectos de los nitratos está mediada por una activación refleja de los sistemas reninaangiotensina y nervioso simpático como consecuencia de los efectos agudos de los nitratos sobre las condiciones de carga.51,52 El hecho de que el tratamiento con los nitratos se asociara a signos de activación neurohormonal junto con manifestaciones de expansión del volumen plasmático corroboraba esta hipótesis.53 Los estudios ulteriores indicaron que la tolerancia se evitaba con la administración concomitante de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA)54 o con diuréticos,55 pero había algunas observaciones que no sustanciaban estos datos.56 En conjunto, la hipótesis neurohormonal no solucionaba el problema clínico de tolerancia a los nitratos pero recordaba a los investigadores que los preparados vasoactivos, como los nitratos orgánicos, son capaces de inducir respuestas contrarreguladoras, probablemente en varios planos. HIPÓTESIS DE LOS RADICALES LIBRES

En 1995, Münzel et al. efectuaron una observación de gran relieve en el ámbito de la farmacología de los nitratos.57 Comprobaron que la exposición sostenida a la nitroglicerina comportaba una mayor producción de radicales libres vasculares y que el endotelio era la fuente de dichos radicales. Asimismo, documentaron que la tolerancia se invertía con la exposición a la superóxido dismutasa liposómica antioxidante, que restablecía la respuesta a la nitroglicerina y a la acetilcolina, un vasodilatador dependiente del endotelio. Basándose en estos hallazgos, los autores formularon la hipótesis de los radicales libres para explicar la tolerancia a los nitratos: el incremento en la producción de radicales libres, inducido por los nitratos, limita la capacidad de respuesta a estos fármacos. El mecanismo de producción de radicales libres por los nitratos se ha explorado a fondo en modelos animales y humanos. Se han señalado diversas fuentes enzimáticas, como la oxidasa del fosfato del dinucleótido de nicotinamida (NADPH) y adenina unido a la membrana, la xantina oxidasa y la propia sintasa endotelial de NO.19 En los experimentos con animales se ha documentado la importancia de la angiotensina II en este proceso.58 Pese a que no quede clara la causa desencadenante, el tratamiento con nitroglicerina aumenta la producción de angiotensina II, elevando la producción del anión superóxido por NADPH. La administración concomitante de un antagonista de los receptores de angiotensina II impide el incremento del anión superóxido y mantiene la capacidad de respuesta a los nitratos.58 Merece subrayarse esta vía, puesto que se sabe que la hidralacina posee actividad antioxidante e inhibe la producción de aniones superóxido mediada por el NADPH,59 lo que podría explicar el efecto beneficioso de la hidralacina, asociada al dinitrato de isosorbida, en la ICC.38,39 No está claro de qué modo el aumento en la producción de radicales libres vasculares motiva un descenso en la capacidad de respuesta a los nitratos. Entre las posibilidades que se barajan, cabe citar estas: 1) anomalías en la biotransformación de los nitratos secundarias al estado oxidativo; 2) descenso de la biodisponibilidad neta de NO secundaria a la extinción de radicales libres de NO, y 3) cambios en la transducción de la señal inducidos por los radicales libres. El descubrimiento y el estudio de la función cardinal de la mALDH-2 en la biotransformación de la nitroglicerina proporcionaron una hipótesis unificadora del mecanismo de biotransformación de los nitratos y de desarrollo de tolerancia. Esta enzima resulta esencial para la bioactividad de la nitroglicerina en concentraciones terapéuticas, pero la exposición prolongada a esta última conlleva una inhibición oxidativa de su función.10-12,60 Esta inhibición oxidativa de la actividad de la mALDH-2 constituye un mecanismo que vincula la producción de radicales libres inducida por los nitratos con la inhibición de la biotransformación de estos últimos y la aparición de tolerancia. Lo que se ignora es el elemento que desencadena el aumento inicial de las especies reactivas de oxígeno. Llama la atención, según las pruebas más recientes, que la mayor formación de superóxido pueda ser consecuencia directa de la biotransformación de la nitroglicerina por mALDH-2,61 aunque se hayan propuesto otras fuentes alternativas.19 A pesar de la relevancia de la mALDH-2 como mecanismo de biotransformación de los nitratos y de tolerancia a estos fármacos, es evidente que intervienen otros mecanismos. Münzel et al. resumieron hace poco esta área tan compleja,19 cuya descripción completa trasciende el ámbito de este capítulo. Un dato destacable es que la

mALDH-2 no media en la biotransformación del dinitrato de isosorbida y del 5-mononitrato de isosorbida.15 Estos nitratos, al igual que la nitroglicerina en concentraciones elevadas, son biotransformados por otros sistemas enzimáticos como, por ejemplo, las glutatión-S-transferasas, la xantina oxidorreductasa y el CYP. Además, la tolerancia surge en respuesta a todos los nitratos, es decir, este fenómeno debe obedecer, por necesidad, a algo más que a una anomalía en la función de mALDH-2. Los mecanismos alternativos de la tolerancia no se conocen bien pero, al parecer, el descenso en la biodisponibilidad de NO debido a la producción de los radicales libres podría constituir un rasgo común a todos los nitratos. Es más, este mismo incremento de los radicales libres facilitaría la inhibición oxidativa de otras enzimas responsables de la biotransformación de nitratos y de las implicadas en la transducción de la señal de NO, como la guanilato ciclasa. Para terminar, merece reseñarse que el tratamiento con nitroglicerina ocasione una alteración en la función de la sintasa endotelial de NO, lo que enfatiza los posibles efectos biológicos sorprendentes de los nitratos orgánicos.62,63 La nitroglicerina por vía transdérmica altera la función de la NO sintasa de los voluntarios sanos, suprimiendo con fuerza su respuesta al inhibidor de la NO sintasa L-NMMA.64 En principio, esta respuesta es secundaria a una disminución de tetrahidrobiopterina, que se oxida por el aumento de peroxinitrito inducido por la nitroglicerina. A su vez, esto hace que se desacople la NO sintasa; el resultado es que esta enzima produce aniones superóxido más que NO. El aumento subsiguiente del super­ óxido acrecienta todavía más la disfunción de la NO sintasa a través de un mecanismo de retroalimentación positiva.20,21

Efectos no hemodinámicos de los nitratos orgánicos En una serie de estudios se ha documentado que los nitratos orgánicos pueden inhibir la agregación plaquetaria. Las plaquetas producen NO, que actúa inhibiendo la liberación de los gránulos y la agregación plaquetaria. Se ha comprobado que la nitroglicerina impide la agregación plaquetaria tanto in vitro como en una serie de experimentos humanos.65-67 Existe controversia en torno a la posible aparición de tolerancia a este efecto antiagregante y, por lo general, no está clara la relevancia clínica de este efecto; no obstante, se ha propuesto que esta acción revestiría especial importancia en el seno de los síndromes coronarios agudos (SCA), si bien la eficacia de la nitroglicerina en esta situación resulta meramente teórica.68 Otro impacto de los nitratos orgánicos, no relacionado con sus efectos hemodinámicos, es el preacondicionamiento. Se sabe que la nitroglicerina posee efectos importantes de preacondicionamiento en una serie de modelos animales.69-71 La exposición breve de los seres humanos a la nitroglicerina disminuye los signos de isquemia durante la intervención coronaria percutánea (ICP)72,73 y en el contexto de la isquemia inducida por el ejercicio. Los modelos humanos han documentado que la aparición del fenotipo preacondicionado se inhibe administrando un antioxidante durante la exposición a la nitroglicerina.74,75 Existen pocos datos de la capacidad de otros nitratos orgánicos para el preacondicionamiento; en un estudio humano se descubrió que la administración de 5-mononitrato de isosorbida no protege frente a la isquemia y la reperfusión.74 El descubrimiento de la importancia esencial de la mALDH-2 en la aparición del preacondicionamiento isquémico establece un interesante vínculo entre la biotransformación de la nitroglicerina, el incremento posterior de la biodisponibilidad de radicales libres y el fenotipo preacondicionado.76 Hasta la fecha, esta capacidad de la nitroglicerina para el preacondicionamiento no se ha seguido de ninguna aplicación clínica de interés. Curiosamente, en una publicación reciente sobre voluntarios sanos se indicó que los efectos de preacondicionamiento agudo tras la exposición única y breve (2 h) a la nitroglicerina por vía transdérmica desaparecían durante la exposición diaria sostenida, lo que hace pensar que ocurre tolerancia al preacondicionamiento.77 A medida que se aclaró la importancia de la biodisponibilidad de la NO en la anatomía patológica cardiovascular se creyó que los donadores de NO, como los nitratos orgánicos, surtirían un efecto favorable como fuentes suplementarias de NO. Pese a que han continuado las elucubraciones acerca de este efecto beneficioso, jamás se ha considerado que los nitratos orgánicos puedan modificar la función vascular de manera adversa. Ante esta perspectiva, la comprobación de que los animales expuestos a la nitroglicerina experimentaban anomalías importantes de la función endotelial causó gran sorpresa.57 Desde ha-

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Perspectivas actuales del tratamiento con los nitratos orgánicos Muchos de los efectos biológicos de los nitratos orgánicos se siguen conociendo mal, a pesar de que estos medicamentos se utilizan en clínica desde hace casi 150 años. Parece, dado el estado actual de los conocimientos, que estos fármacos podrían ejercer efectos tanto beneficiosos como potencialmente dañinos, en función del modo de prescripción y de la indicación. Los conocimientos sobre el daño potencial son limitados pero requieren atención y nuevos estudios. En cuanto a los beneficios, nadie duda de la eficacia de los nitratos orgánicos para aliviar las crisis de angina. No se ha evaluado en estudios clínicos a gran escala su uso en los SCA o en las descompensaciones agudas de la insuficiencia cardíaca, pero se admite, de forma amplia, su valía en estas situaciones. Los nitratos constituyen un tratamiento eficaz de la angina crónica, a pesar de que la tolerancia suponga una limitación; jamás se ha investigado su influencia en el pronóstico a largo plazo de esta población. Ya se ha comentado el beneficio marcado de los nitratos, asociados a la hidralacina, en el tratamiento de la ICC crónica. Es curioso que no se haya documentado aún si los nitratos, por sí solos, mejoran el pronóstico a largo plazo de esta población. Hoy se sabe que la nitroglicerina tiene efectos de preacondicionamiento que limitan las acciones negativas de la isquemia y la reperfusión. Sin embargo, como ocurre con otras modalidades de preacondicionamiento, aún no se ha definido una aplicación claramente beneficiosa de este efecto biológico de los nitratos. Por lo que respecta a los efectos adversos, el hecho de que el tratamiento sostenido con nitratos implique una mayor producción de radicales libres y una disfunción endotelial indica la posibilidad de que estos fármacos surtan efectos nocivos durante el tratamiento crónico. Las anomalías de la función vascular inducidas por los nitratos están documentadas desde hace más de un decenio y, sin embargo, no han modificado aún la utilización clínica de estos preparados. No están claras las implicaciones clínicas de estos hallazgos, que subrayan la escasez de información clínica relativa a los resultados que se obtienen durante la administración sostenida de nitratos en clínica. Hay bastantes pacientes que se han expuesto a los nitratos en el período inicial que sigue al infarto;90,91 sin embargo, los períodos de tratamiento y seguimiento de estos estudios resultan demasiado cortos para analizar la seguridad. Llaman la atención dos análisis retrospectivos de pacientes después

de un infarto de miocardio, en los que el tratamiento prolongado con nitratos se asoció a una mayor tasa de mortalidad. En los estudios sobre la insuficiencia cardíaca (ya expuestos con anterioridad) se documentó la utilidad del 5-mononitrato de isosorbida asociado a la hidralacina, pero jamás se han examinado la seguridad y la eficacia de los nitratos solos en la insuficiencia cardíaca crónica. No está claro que alguna vez se lleguen a terminar estudios de resultados clínicos, si bien se puede afirmar que no debe presuponerse que estos fármacos resulten seguros cuando se administran durante largo tiempo. Conviene recordar asimismo que casi toda la información relativa a la aparición de tolerancia o disfunción endotelial durante el tratamiento con nitratos se ha extraído de voluntarios sanos o de pacientes que no tomaban otros medicamentos cardíacos. Hay que recordar también los estudios con animales y seres humanos, en los que se ha evitado la tolerancia mediante el tratamiento concomitante con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG Co-A) reductasa y fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina.54,92,93 Se han realizado estudios sobre pacientes con angina estable que no recibieron tratamiento concomitante con estos grupos terapéuticos; estos pacientes constituyen el modelo humano clásico de tolerancia a los efectos sintomáticos beneficiosos de los nitratos. En una investigación reciente con seres humanos se señaló que la atorvastatina, administrada al mismo tiempo que la nitroglicerina de forma continuada, evitaba por completo la aparición de tolerancia y de disfunción endotelial.94 Por todo ello, se puede afirmar que es necesario revisar algunos de los modelos históricos de tolerancia a los nitratos a la luz de la farmacoterapia moderna.

Antagonistas del calcio Los antagonistas del calcio son fármacos que inhiben algunas funciones específicas del aparato cardiovascular que dependen del calcio. Al reducir la contracción y el tono del músculo liso vascular, producen una vasodilatación periférica y coronaria. Los preparados no dihidropiridínicos (NDHP) ejercen un efecto inótropo negativo, que resulta desfavorable cuando se torna excesivo. Ciertos antagonistas (p. ej., verapamilo, diltiacem) inhiben la conducción por el nódulo sinusal y auriculoventricular (AV), que depende del calcio. Los antagonistas del calcio se encuentran aprobados para su uso en la hipertensión, la angina de pecho y las taquicardias supraventriculares agudas. Los preparados más utilizados en los EE. UU. son el diltiacem, el verapamilo, el nifedipino, el amlodipino y el felodipino. El bepridil, el isradipino y el nicardipino se usan relativamente poco; el nimodipino suele administrarse solo en la hemorragia subaracnoidea o en la rotura de un aneurisma cerebral.

Mecanismos fundamentales de acción de los antagonistas del calcio CANAL DEL CALCIO COMO LUGAR DE ACCIÓN

Los antagonistas del calcio interfieren en la entrada de Ca2+ dentro de la célula a través de los canales de calcio L y T dependientes del voltaje.95 Los principales lugares cardiovasculares de acción son: 1) las células del músculo liso vascular; 2) los miocardiocitos, y 3) las células de los nódulos sinusal y AV. Al unirse a lugares concretos de las proteínas del canal del calcio, conocidos como subunidades, estos fármacos disminuyen el grado de apertura de los poros de los canales del calcio en respuesta a la despolarización por voltaje (fig. 7-4). Estructura molecular

El canal del calcio se compone de cuatro subunidades de alto peso molecular: a1, a2, b y g. De estas, la subunidad a1 contiene los poros de los canales de calcio y los lugares de unión para los antagonistas. Las subunidades disponen de una estructura compleja con cuatro dominios fundamentales (v. fig. 7-4), cada uno con seis unidades transmembranarias.96 Los poros de los canales del calcio se encuentran entre las unidades quinta y sexta, y el sensor de voltaje se sitúa cerca de la cuarta unidad transmembranaria de cada dominio. Hay dos aspectos reguladores del bloqueo de los canales del calcio que revisten importancia. En primer lugar, cuando el monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) activa la proteína cinasa A para fosforilar el canal del calcio, surgen una serie de lugares de fosforilación en la porción COOH terminal de cada una de las subunidades a1. Esta fosforilación permite al canal mantenerse en un estado más abierto.

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

cía tiempo, se consideraba que la nitroglicerina era un vasodilatador que no dependía del endotelio y cuyas acciones se limitaban a las células del músculo liso vascular. Sin embargo, a estas observaciones efectuadas en animales siguieron experimentos con seres humanos, en los que se corroboró que la exposición mantenida a los nitratos ocasionaba anomalías importantes y sorprendentes de la función vascular. La administración i.v. de nitroglicerina durante 48 h a pacientes con EAC incrementó la sensibilidad de los vasos de resistencia arterial a la angiotensina II y a la fenilefrina.78 Los estudios posteriores revelaron que el tratamiento continuado con nitroglicerina también alteraba de manera llamativa la función endotelial de los voluntarios sanos64 y deterioraba la de aquellos con EAC.79 Durante la administración transdérmica intermitente80 de nitroglicerina y la aplicación, una vez al día, de 5-mononitrato de isosorbida se ha documentado asimismo una alteración parecida de la función vascular.81 La importancia de la biología del NO en la función del sistema nervioso simpático es reconocida.82 El NO y los donadores de NO poseen, como se ha comprobado, efectos inhibitorios del flujo simpático eferente en varios lugares, tanto periféricos como centrales.83-87 Cuando estos fármacos se aplican de manera aguda, sus efectos hemodinámicos pronunciados determinan una estimulación refleja del sistema nervioso simpático que complica las observaciones empíricas. Los hallazgos en animales revelan que el tratamiento sostenido con nitratos puede comportar una mayor eferencia simpática.88 Curiosamente, en un modelo humano, la administración transdérmica continuada de nitroglicerina redujo la modulación tónica y refleja de la frecuencia cardíaca, aumentando relativamente la influencia simpática.89 El efecto global fue una supresión de la función barorrefleja espontánea, anomalía habitual en ciertas enfermedades cardiovasculares. Las implicaciones clínicas de este hecho no están claras pero constituyen un ejemplo de un «efecto de los nitratos» asociado a anomalías que, de ordinario, se consideran desfavorables para el pronóstico.

90

Capítulo 7 FIGURA 7-4  Disposición propuesta de la cadena polipeptídica del canal humano de calcio de tipo L que crea 12 subunidades. Los cuatro motivos –I, II, III y IV– son repetitivos y cada uno se compone de seis posibles segmentos transmembranarios. Tanto el aminotérmino como el carboxitérmino apuntan al citoplasma. Los anillos separan segmentos codificados por exones numerados. Se muestran los segmentos transmembranarios codificados por segmentos alternativos 8 y 8A, 21 o 22, y 31 o 32. También se ilustran las secuencias codificadas por los exones invariables 7, 33 y 45, sujetos a corte y empalme constitucional. Los exones 40, 41 y 42 están sometidos a corte y empalme alternativo. Se muestran los posibles lugares de glucosilación y fosforilación en los que interviene la proteína cinasa C (C) y la proteína cinasa A (A), al igual que las áreas concretas de unión de los tres tipos de antagonistas del calcio: fenilalquilaminas (de tipo verapamilo), benzodiacepinas (de tipo diltiacem) y dihidropiridinas (de tipo nifedipino). (Tomado de Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999;341:1448.)

En segundo lugar, la subunidad b se une al eslabón citoplásmico entre los dominios I y II de la subunidad g1, reforzando de este modo la apertura del canal del calcio.95 Lugares de unión de los fármacos

Se conocen, como mínimo, tres lugares de unión para estos fármacos que suelen identificarse según el prototipo: verapamilo, nifedipino y diltiacem, respectivamente. Estos se conocen como lugares de unión V, o fenilalquilamínico; N o DHP, y D o benzodiacepínico. El lugar de unión N también se conoce como lugar DHP y se cree que a él se unen todas las DHP. Cada uno de los diferentes fármacos se une a los lugares especificados en los distintos dominios, pero ninguno lo hace a todos los poros de todos los dominios. Por consiguiente, el bloqueo del canal del calcio jamás puede resultar completo.

Canales del calcio: tipos L y T La propiedad fundamental de los antagonistas del calcio es la inhibición selectiva del flujo de entrada del Ca2+, portador de carga, en el momento en que el canal del calcio se torna permeable o «se abre». Para la terapéutica de los trastornos cardiovasculares existen, al menos, dos tipos de canales del calcio de interés: L y T. El canal más importante relacionado con el antagonismo farmacológico, el canal L regulado por voltaje (de acción prolongada y activación lenta), es bloqueado por todos los antagonistas conocidos del calcio. La función del canal L es fomentar la entrada de suficiente Ca2+ para iniciar la contracción a través de la liberación del calcio intracelular del retículo sarcoplásmico inducida por el calcio. El canal T (transitorio) aparece con un potencial más negativo que el L y desempeña, probablemente, una importante misión en la despolarización inicial del tejido de los nódulos sinusal y AV. Este canal

de calcio L se encuentra en el músculo liso vascular, en el músculo liso no vascular de muchos tejidos y en una serie de tejidos no contráctiles. El bloqueo del canal L explica las acciones farmacológicas de los antagonistas conocidos del calcio.

Propiedades farmacológicas de los antagonistas del calcio EFECTOS FARMACODINÁMICOS

Pese a la diversidad estructural y diferencias en la unión, los antagonistas del calcio despliegan muchas acciones farmacológicas comunes e importantes; no obstante, existen diferencias relevantes entre los lugares de acción de las dihidropiridinas y de los demás antagonistas NDHP (tabla 7-3). ACCIONES CARDIOVASCULARES PRINCIPALES DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO

1. Vasodilatación: más acusada en los vasos arteriales y arteriolares que en las venas, incluida la vasculatura coronaria; las venas apenas se dilatan con los antagonistas del calcio. 2. Efectos cronótropo y dromótropo negativo: se dan en el tejido de conducción de los nódulos sinusal y AV (solo de los preparados NDHP). 3. Efectos inótropos negativos: se manifiestan en las células miocárdicas; en el caso de las DHP, este efecto se puede anular por la estimulación adrenérgica refleja que sigue a la vasodilatación periférica.

Clasificación de los antagonistas del calcio La clasificación de los diversos antagonistas depende de sus acciones farmacodinámicas. Todas las DHP se unen a los mismos sitios de la sub­ unidad a1 y ejercen un efecto inhibitorio de Ca2+ mayor en el músculo

91 TABLA 7-3 Potencia vasodilatadora y efectos inótropos, cronótropos y dromótropos de los antagonistas del calcio AMLODIPINO

DILTIACEM

NIFEDIPINO

VERAPAMILO

↑/–

↓

↓

↓

Conducción por el nódulo sinusal

–

↓

–

↓

Conducción por el nódulo auriculoventricular

–

↓

–

↓

Contractilidad miocárdica

↓/–

↓

↓/–

↓↓

Activación neurohormonal

↑/–

↑

↑

↑

Dilatación vascular

↑↑

↑

↑↑

↑

Flujo coronario

↑

↑

↑

↑

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

↓, disminución; –, ningún cambio; ↑, aumento. Modificado de Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, a T- and L-type calcium channel antagonist. Am J Cardiol 1997;80:4c-11c.

tituyen la base para clasificar los antagonistas del calcio en dos grupos: DHP, con el nifedipino y sus análogos, y antagonistas NDHP, con el verapamilo, el diltiacem y sus derivados.

liso vascular que en el miocardio, lo que explica su propiedad común de selectividad vascular; así pues, su principal acción hemodinámica y terapéutica es la vasodilatación periférica y coronaria. El nifedipino es el prototipo de DHP. La forma capsular de acción rápida produce una vasodilatación precoz, alivia la hipertensión y aborta los episodios de espasmo coronario. Sin embargo, la vasodilatación periférica inmediata ocasionada por esta formulación puede provocar una hipotensión importante y una activación adrenérgica refleja que suele ocasionar taquicardia y la estimulación de los sistemas simpático y renina-angiotensina. La introducción de DHP de acción verdaderamente prolongada –como el amlodipino o las formulaciones de liberación sostenida de nifedipino, felodipino o isradipino– ha reducido sustancialmente los síntomas motivados por los efectos vasodilatadores secundarios. Según una creencia generalizada, las DHP de acción corta, en particular el nifedipino, originaron la mayoría de los presuntos resultados clínicos negativos o adversos de muchos estudios antiguos.95,97 Las DHP de segunda generación se diferencian por su semivida más larga, como ocurre con el amlodipino, o por su mayor selectividad vascular. Aunque los preparados NDHP verapamilo y diltiacem se unan a sitios diferentes de la subunidad a1, comparten numerosas propiedades. Los dos actúan sobre el tejido nodal (sinusal y AV) y combaten con eficacia las taquicardias supraventriculares. Ambos disminuyen la frecuencia de descarga sinusal. Estos fármacos inhiben más la contractilidad miocárdica que las DHP. De hecho, poseen menos selectividad vascular. El verapamilo y el diltiacem surten más efecto sobre el nódulo AV que sobre el sinusal, lo que quizá se deba a la dependencia de la frecuencia; por eso, acceden mejor a los lugares de unión cuando el poro del canal del calcio está abierto. Durante la taquicardia supraventricular, el canal del calcio y del nódulo AV se abre más veces, lo cual hace que el antagonista se una con mayor avidez e inhiba de un modo más específico el nódulo AV interrumpiendo el circuito de reentrada. En cuanto a los efectos secundarios, como los antagonistas NDHP actúan menos sobre el músculo liso vascular, inducen menos reacciones vasodilatadoras adversas que las DHP. La taquicardia sinusal ocurre pocas veces, en parte por los efectos inhibitorios sobre el nódulo sinusal. El bloqueo AV de alto grado supone un riesgo si existe una enfermedad previa del nódulo AV o si se aplica tratamiento concomitante con otros fármacos que deprimen el nódulo AV, como los b-bloqueantes. Los antagonistas NDHP reducen más la función ventricular que las DHP. Además, el estreñimiento es un efecto secundario del verapamilo, rara vez del diltiacem, si bien este último puede causar edema periférico.

Los diversos antagonistas del calcio actúan sobre las arteriolas periféricas y representan antihipertensivos eficaces para todo tipo de etnias y grupos etarios. Todas las DHP reducen las resistencias vasculares periféricas y ejercen, al parecer, un efecto diurético adicional mal entendido. El verapamilo y el diltiacem son vasodilatadores menos potentes; algunos creen que su efecto inótropo negativo contribuye al mecanismo antihipertensivo. En la tabla 7-4 se enumeran algunos estudios fundamentales sobre hipertensión en los que se emplearon antagonistas del calcio.

Selectividad vascular

ANGINA DE PECHO

El mecanismo celular de contracción del músculo liso vascular difiere del presente en el miocardio. Aunque la contracción del músculo liso vascular dependa, en última instancia, del calcio, es la cinasa de la cadena ligera de la miosina la que se activa con la calmodulina cálcica. Godfraind et al.98 propusieron que la relación entre la vasodilatación y el inotropismo negativo de los prototipos de antagonistas del calcio representaban 10:1 para el nifedipino, 1:1 para el diltiacem y 1:1 para el verapamilo. Hay otras DHP con una selectividad vascular aún mayor, hasta de 1.000:1. Referidas al uso clínico, estas observaciones cons-

Los mecanismos antianginosos de los distintos antagonistas del calcio difieren, aunque estos fármacos comparten ciertas propiedades, del tipo de: 1) vasodilatación coronaria, sobre todo en la constricción coronaria inducida por el ejercicio, y 2) disminución de la poscarga como consecuencia del descenso de la presión arterial. En el caso del verapamilo y del diltiacem, es posible que el enlentecimiento del nódulo sinusal, con descenso de la frecuencia cardíaca no máxima inducida por el ejercicio y el efecto inótropo negativo, contribuyan al menor trabajo miocárdico.

Efectos no cardiovasculares Pese a su gran actividad sobre el músculo liso vascular, los antagonistas del calcio poseen poco o ningún efecto en otros músculos lisos del organismo, como los de los bronquios, el intestino o el tracto urogenital. Estos preparados pueden relajar el músculo liso uterino y se han usado para tratar las contracciones prematuras, aunque en general se recomienda retirarlos antes del parto. Esta acción probablemente refleja variaciones en la estructura o función de los canales del calcio y de los distintos tejidos. Otro hecho crucial para la aplicación de los antagonistas del calcio en terapéutica es que el músculo esquelético no responde a los antagonistas convencionales del calcio. Por eso, la debilidad del músculo esquelético no representa un efecto secundario del bloqueo de los canales del calcio. La fuente principal de aumento del calcio mioplásmico en el músculo esquelético es la liberación del calcio del retículo endoplásmico activada por la despolarización. Así pues, solo el miocardio, no el músculo esquelético, responde a la entrada del calcio a través de los canales del calcio dependientes del voltaje; y el miocardio, no el músculo esquelético, experimenta un aumento del calcio contráctil que inhiben los antagonistas del calcio.

Farmacocinética En cuanto a las interacciones farmacológicas, todos los antagonistas del calcio se metabolizan en el hígado a través de un sistema enzimático inhibido por la cimetidina, los antimicóticos azólicos y la disfunción hepática; la fenitoína y el fenobarbital aumentan la actividad de los antagonistas del calcio.

Indicaciones principales de los antagonistas del calcio HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Frecuencia cardíaca

92

Capítulo 7

Como dilatadores coronarios, los antagonistas del calcio actúan sobre un lugar del árbol coronario distinto del de los nitratos. En concreto, los antagonistas del calcio ejercen su actividad sobre los vasos de resistencia coronaria más pequeños, donde el tono es más alto y el efecto inhibitorio del calcio resulta más acusado. Los antagonistas del calcio revisten particular eficacia frente a la angina causada o exacerbada por el espasmo o la constricción coronaria, por ejemplo en la angina de Prinzmetal o la inducida por el frío. En una revisión de un gran número de estudios sobre antianginosos se concluyó que los antagonistas del calcio poseen una eficacia clínica muy parecida a la de los b-bloqueantes.99 TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR

A través de su acción inhibitoria del nódulo AV, el verapamilo y el diltiacem interrumpen el circuito de reentrada de las taquicardias supraventriculares y ayudan a abortarlas. Por otro lado, frenan la respuesta ventricular en la fibrilación auricular (FA) y se administran a veces en la FA crónica; las DHP no surten efecto en estas arritmias debido a su mínima actividad sobre los nódulos sinusal y AV. PROTECCIÓN DESPUÉS DEL INFARTO

El verapamilo se encuentra registrado en los países escandinavos para la protección después del infarto de los pacientes con contraindicaciones para los b-bloqueantes. En los estudios Danish Verapamil Infarction Trials (DAVIT-1 y DAVIT-2) se documentó un discreto efecto protector de la mortalidad y de los episodios de isquemia cardíaca entre sujetos que habían sufrido un infarto de miocardio y no referían antecedentes de insuficiencia cardíaca.100 Se ha demostrado que el diltiacem mejora a los sujetos con infarto y una función relativamente preservada del ventrículo izquierdo (VI), sin insuficiencia cardíaca.101 En un estudio breve (2 semanas) sobre pacientes con infarto de miocardio sin onda Q que recibieron dosis altas de diltiacem, las tasas de isquemia e infarto recidivantes disminuyeron.101

Antagonistas del calcio específicos VERAPAMILO

El gasto cardíaco y la fracción de eyección del VI no aumentan tanto tras la vasodilatación periférica inducida por el verapamilo como con

las DHP, quizá por el efecto inótropo negativo y la disminución de la contractilidad causados por el verapamilo. Farmacocinética

La semivida de eliminación del verapamilo, en los comprimidos habituales, suele ser de 3 a 7 h, pero se alarga mucho durante su administración prolongada y en los pacientes con insuficiencia hepática o renal. En caso de disfunción hepática importante hay que reducir la dosis del verapamilo en un 50 o un 75%. En caso de disfunción renal importante, por ejemplo ante un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, la dosis se debe reducir a la mitad. La biodisponibilidad solo alcanza del 10 al 20% (metabolismo hepático intenso de primer paso). El compuesto precursor y el metabolito hepático activo, el norverapamilo, se eliminan en un 75% por los riñones y en un 25% por el tubo digestivo. El verapamilo se une entre un 87 y un 93% a las proteínas. Dosis Preparaciones

para administración oral

La dosis habitual de la preparación convencional es de 80 a 120 mg, tres veces al día. Durante el tratamiento oral prolongado hay que reducir el número de dosis diarias (metabolitos de norverapamilo). Existen preparaciones de liberación retardada (240 a 480 mg/día) que constituyen el régimen habitual. Administración

intravenosa

En las taquicardias supraventriculares por reentrada se puede administrar un bolo de 5 a 10 mg (0,1 a 0,15 mg/kg) durante 2 min y repetir de 15 a 20 min más tarde, si es necesario. Si la administración surte efecto, se puede suspender la dosis o mantener en 0,005 mg/kg/min durante unos 30 a 60 min, reduciéndola después. Para controlar la frecuencia ventricular en la FA se puede administrar verapamilo a razón de 0,005 mg/ kg/min, aumentando la infusión según la necesidad, o bien en bolo i.v. de 5 mg, seguido de un segundo bolo de 10 mg, si fuera necesario. Ante una enfermedad miocárdica o en presencia de medicamentos que puedan causar interacción se puede infundir una dosis muy baja (0,0001 mg/kg/min) y ajustarla al alza según la respuesta ventricular. No obstante, para los casos con disfunción sistólica del VI se recomiendan fármacos más seguros que enlentecen el nódulo AV, como la digoxina y la adenosina.

TABLA 7-4 Características seleccionadas de estudios con antagonistas del calcio ESTUDIO

FÁRMACOS USADOS

PACIENTES RECLUTADOS

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES

ALLHAT

Amlodipino frente a clortalidona y lisinopril

33.357

Hipertensión y un factor de riesgo para enfermedad arterial coronaria

INVEST

Verapamilo de liberación lenta ± trandolapril ± hidroclorotiacida frente a atenolol ± hidroclorotiacida ± trandolapril

22.576

Hipertensión y enfermedad arterial coronaria

CONVINCE

Verapamilo de liberación diferida frente a atenolol o hidroclorotiacida

16.602

Hipertensión y un factor de riesgo por enfermedad arterial coronaria

NORDIL

Diltiacem frente a diuréticos + b-bloqueantes

10.881

Hipertensión

STOP-2

Felodipino o isradipino frente a antihipertensivos convencionales

6.614

Hipertensión

INSIGHT

Nifedipino en un sistema terapéutico gastrointestinal frente a hidroclorotiacida + amilorida

6.321

Hipertensión y un factor de riesgo por enfermedad arterial coronaria

VHAS

Verapamilo frente a clorotiacida

1.414

Hipertensión

MIDAS

Isradipino frente a hidroclorotiacida

883

Hipertensión

ABCD

Nisoldipino frente a enalapril

470

Hipertensión y diabetes mellitus

NICS-EH

Nicardipino frente a triclorometiacida

429

Hipertensión y edad > 60 años

FACET

Amlodipino frente a fosinopril

380

Hipertensión y diabetes mellitus

CASTEL

Nifedipino frente a clonidina o atenolol + clortalidona

351

Hipertensión y edad > 65 años

ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial; CASTEL, Cardiovascular Study in the Elderly; CONVINCE, Con­ trolled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints; FACET, Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial; INSIGHT, International Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System Study-Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; INVEST, International Verapamil Slow-Release/Trandolapril Study; MIDAS, Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study; NICS-EH, National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives; NORDIL, Nordic Diltiacem; STOP, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; VHAS, Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. Modificado de Eisenberg MJ, Brox A, Bestauwros AN. Calcium cannel blockers: an update. Am J Med 2004;116:35-43.

93 Efectos secundarios

Contraindicaciones

Suponen contraindicaciones relativas del verapamilo por vía i.v. u oral la presencia de un síndrome del nódulo sinusal o de una enfermedad del nódulo AV. El uso eficaz de las preparaciones del verapamilo para administración oral en estas circunstancias puede exigir la colocación de un marcapasos. El verapamilo i.v. fomenta a veces la conducción anterógrada de los impulsos a través del tracto de derivación de los pacientes con un síndrome de Wolff-Parkinson-White y FA, con el consiguiente riesgo de una FA muy rápida e incluso de fibrilación ventricular. El verapamilo está contraindicado en la taquicardia ventricular con un complejo QRS ancho, debido a que la combinación de sus efectos inótropo negativo y vasodilatador periférico puede resultar mortal. Por último, el verapamilo no suele abortar las arritmias ventriculares ni debe emplearse en el seno de una disfunción ventricular izquierda moderada o grave o de una hipotensión grave. Embarazo

La categoría C especifica el uso solo cuando el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto; no existen estudios bien controlados. DILTIACEM

El diltiacem se utiliza frente al mismo espectro de enfermedades cardiovasculares que el verapamilo: hipertensión, angina de pecho, prevención de la taquicardia por reentrada en el nódulo AV y control de la frecuencia en la FA aguda y crónica. El perfil de efectos secundarios es parecido, pero el estreñimiento es bastante menos habitual. Farmacocinética

Más del 90% del diltiacem administrado por vía oral se absorbe y la biodisponibilidad se aproxima al 45% (metabolismo hepático de primer paso). La acción comienza a los 15-30 min y los efectos máximos ocurren al cabo de 1-2 h. La semivida de eliminación es de 4 a 7 h y la unión a las proteínas varía entre el 80 y el 90%. El diltiacem se acetila en el hígado hacia el metabolito activo desacetil diltiacem (40% de la actividad del compuesto precursor), que se acumula durante el tratamiento prolongado. Solo el 35% del diltiacem se excreta por los riñones; el resto lo hace por el tubo digestivo.

La categoría C especifica el uso solo cuando el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto; no existen estudios bien controlados. DIHIDROPIRIDINAS

La acción terapéutica fundamental de las DHP es la dilatación arterial y arteriolar, responsable de su eficacia frente a la hipertensión y angina de pecho y frente a la angina de Prinzmetal o variante y el fenómeno de Raynaud. Los efectos inótropos negativos directos de las DHP son mínimos. El amlodipino es el antagonista del calcio preferido para los pacientes con una disminución importante de la función ventricular izquierda, porque, en las dosis habituales, no disminuye la contractilidad de este ventrículo. No existe ninguna evidencia clínica relevante del efecto de las DHP sobre el nódulo sinusal o AV; estos fármacos carecen de eficacia en las arritmias supraventriculares pero en la hipertensión o en la angina de pecho se combinan mejor con los b-bloqueantes que los antagonistas del calcio bradicardizantes, de modo que se reduce la preocupación por una conducción más lenta a través de los nódulos sinusal y AV. Dihidropiridinas de primera generación

El prototipo de DHP es el nifedipino (por vía oral). Se absorbe enseguida, alcanzando las concentraciones sanguíneas máximas a los 20-45 min; sus efectos duran entre 4 y 8 h. Dada su corta semivida y las dificultades para controlar el grado de descenso de la presión arterial, casi nunca se administra la forma de acción corta. Hoy existen formulaciones de liberación retardada, preferidas por la mayoría de los médicos. Las dosis de estas últimas varían entre 30 y 90 mg, una vez al día. Contraindicaciones y precauciones

Las formulaciones de acción corta suelen estar contraindicadas, debido al efecto hipotensor rápido observado en algunos pacientes. Efectos secundarios

Las DHP carecen de efectos sobre los nódulos sinusal y AV, por lo que si la presión arterial disminuye en exceso puede ocurrir una taquicardia refleja. Las cefaleas se dan con cualquiera de los antagonistas del calcio, pero sobre todo con las DHP de primera generación. Embarazo

La categoría C especifica el uso solo cuando el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto; no existen estudios bien controlados. ANTAGONISTAS DEL CALCIO DE SEGUNDA GENERACIÓN

Los efectos secundarios son escasos y se limitan a cefalea, mareos y edema maleolar en un número del 6 al 10% de los casos. Las preparaciones de liberación ampliada o retardada poseen un perfil de efectos secundarios aparentemente similar al del placebo. El diltiacem puede ocasionar una bradicardia sinusal o un bloqueo en el nódulo AV de primer grado o más alto. Conviene evitar este fármaco o reducir su dosis si el sujeto sufre una enfermedad del nódulo sinusal o AV. Este es un fármaco peligroso en la insuficiencia cardíaca con disfunción importante del VI (p. ej., fracción de eyección < 35%). En ocasiones, han aparecido dermatitis exfoliativa y erupción cutánea y los efectos secundarios del diltiacem i.v. se asemejan a los del verapamilo i.v.

En teoría, las DHP con mayor selectividad vascular –como felodipino, isradipino, amlodipino y nicardipino– deberían resultar más seguras que el nifedipino para combatir la angina o la hipertensión, sobre todo si se altera la función del VI. Estos fármacos ocasionan efectos adversos a los enfermos con ICC, pero el felodipino y el amlodipino parecen bastante seguros cuando disminuye la función ventricular izquierda.102,103 De hecho, se ha comprobado que el amlodipino no surte efectos adversos ni tampoco beneficiosos, en comparación con un placebo, en los estudios de insuficiencia cardíaca Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) y PRAISE-2. Estos compuestos constituyen las DHP preferidas cuando disminuye la función ventricular izquierda o existe una historia de insuficiencia cardíaca y deben su popularidad, entre otras cosas, a la administración de una sola dosis diaria. El amlodipino no tiene una selectividad vascular mayor que el nifedipino pero sí una farmacocinética inusitada, con un inicio y un desacoplamiento lentos de la unión al sitio del canal del calcio y una semivida de eliminación prolongada.104 En virtud de estas características farmacocinéticas y de la experiencia amplia y reciente con este fármaco en los estudios de angina y de hipertensión, el amlodipino se ha convertido en la DHP preferida por la mayoría de los médicos del hemisferio occidental.

Contraindicaciones

Interacciones farmacológicas de los antagonistas del calcio

Las contraindicaciones se parecen a las del verapamilo: disminución previa de la conducción por el nódulo sinusal AV, hipotensión, fracción de eyección reducida, insuficiencia cardíaca y FA asociada al sín-

b-BLOQUEANTES

Dosis

La dosis habitual del diltiacem de acción corta es de 120 a 360 mg al día por vía oral, repartidos en tres o cuatro tomas. Las preparaciones de liberación lenta se administran una o dos veces al día. El diltiacem por vía i.v. (aprobado en las arritmias) se administra a razón de 0,25 mg/kg durante 2 min con monitorización electrocardiográfica (ECG) y de la presión arterial; si la respuesta es insuficiente, se repite la dosis de 0,35 mg/kg a los 15-20 min. El tratamiento agudo de saturación puede seguirse de la infusión de 5 a 15 mg/h. Efectos secundarios © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Embarazo

El verapamilo y el diltiacem contribuyen a la disminución de la actividad de los nódulos sinusal o AV y en el miocardio y, además, interaccionan,

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Los efectos secundarios comprenden cefalea, rubefacción facial, mareos y edema maleolar, cuya frecuencia es siempre menor que con las DHP. Hasta un tercio de los enfermos tratados con verapamilo sufre estreñimiento; el efecto inótropo negativo del verapamilo puede precipitar o exacerbar una ICC. Si se administra el verapamilo por vía i.v. aumenta el riesgo de hipotensión en los pacientes tratados con b-bloqueantes u otros vasodilatadores o que presentan una función cardíaca disminuida.

drome de Wolff-Parkinson-White. Una fracción de eyección del VI inferior al 40% después de un infarto de miocardio constituye una contraindicación clara.99

94 a través de mecanismos hepáticos, con los b-bloqueantes metabolizados en el hígado, como el propranolol y el metoprolol. Es verdad que estos fármacos se han combinado con éxito con los b-bloqueantes para tratar la angina y la hipertensión, pero los clínicos deben vigilar los posibles efectos adversos graves cada vez que asocien un antagonista del calcio bradicardizante a un b-bloqueante.

Capítulo 7

DIGOXINA

El verapamilo eleva las concentraciones sanguíneas de digoxina al disminuir la excreción renal de esta última. La potenciación del bloqueo del nódulo AV resulta a veces grave e incluso mortal, si se administra verapamilo por vía i.v. a pacientes con una intoxicación digitálica. DILTIACEM

En general, las interacciones farmacológicas del diltiacem se asemejan a las del verapamilo, pero el diltiacem posee un efecto ligero o despreciable sobre la concentración sanguínea de digoxina. Se puede asociar, con cuidado, a los b-bloqueantes si bien esta combinación no resulta, en principio, más eficaz que el diltiacem en dosis altas, según algunos estudios. La cimetidina aumenta la biodisponibilidad del diltiacem y también sus concentraciones plasmáticas (de un 50 a un 60%). DIHIDROPIRIDINAS

La asociación entre las DHP y los b-bloqueantes es más segura que la de los antagonistas no dihidropiridínicos. En caso de disminución de la función ventricular izquierda, los efectos inótropos negativos sumatorios del b-bloqueante y de la DHP pueden precipitar una insuficiencia cardíaca manifiesta, aunque infrecuente; el amlodipino o el felodipino representan el antagonista preferido del calcio en estas situaciones.

Antagonistas del calcio y la controversia sobre su «seguridad» A comienzos de 1995 se cuestionó la seguridad de todos los antagonistas del calcio después de un análisis retrospectivo sobre una formulación de nifedipino de acción corta que aparentemente aumentaba los infartos de miocardio de pacientes con un síndrome coronario agudo; sin embargo, se trataba de datos agrupados de todos los antagonistas. Los estudios prospectivos no corroboraron estos temores y, conforme los médicos han ido adquiriendo experiencia con los antagonistas NDHP de liberación retardada y las DHP de acción prolongada, como el amlodipino, este tema ha ido desapareciendo poco a poco. De hecho, en algunos estudios sobre antihipertensivos se han establecido la seguridad y el efecto beneficioso de estos fármacos.95,97 Durante el último decenio han surgido multitud de datos importantes y tranquilizadores sobre el uso de los antagonistas del calcio en pacientes con cardiopatía isquémica. El estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) fue un estudio sobre 33.357 pacientes mayores de 55 años, con hipertensión y al menos otro factor de riesgo habitual para las cardiopatías. Se repartió al azar a los pacientes uno de estos cuatro regímenes antihipertensivos: clortalidona, un diurético; doxazosina, un a-bloqueante; amlodipino, un antagonista del calcio, y lisinopril, un IECA.105 El grupo de doxazosina se clausuró de forma prematura debido al mayor riesgo cardiovascular; sin embargo, no se evidenciaron diferencias entre los grupos del diurético, el antagonista del calcio y el IECA al examinar la variable principal, es decir, la combinación de cardiopatía isquémica mortal e infarto de miocardio no mortal, ni la mortalidad por todas las causas. En un segundo estudio, Valsartán Antihypertensive Long-term Use Evaluating (VALUE), diseñado específicamente para verificar la hipótesis de que el antagonista de los receptores de angiotensina, valsartán, se mostraría superior al amlodipino, con un mismo grado de control de la presión arterial (PA),106 se vigiló durante una media de 4,2 años a un total de 15.245 pacientes mayores de 50 hasta acumular 1.450 episodios.107 Los dos tratamientos redujeron la PA pero el basado en amlodipino controló mejor la PA, sobre todo al principio del estudio; se lograron cifras 4/2,1 mmHg más bajas que en el grupo de valsartán durante el primer mes y se obtuvieron valores 1,5/1,3 mmHg más bajos al cabo de 1 año. Aún más importante, la población de pacientes no evidenció manifestaciones de daño, y en el grupo de amlodipino hubo una tasa total de episodios ligeramente más baja, pero sin valor estadístico significativo: 810 pacientes del grupo de valsartán (25,5 por 1.000 pacientes/año) y 789 del grupo de amlodipino (24,7 por 1.000

pa­cientes/año). Además, al evaluar las variables secundarias, los infartos de miocardio sucedieron más (P = 0,02) en el grupo de valsartán que en el del amlodipino (fig. 7-5). Los autores propusieron la hipótesis de que las cifras más bajas de PA del grupo tratado con el antagonista del calcio explicarían la ausencia de superioridad del antagonista de los receptores de angiotensina, pero no parece que pudieran justificar la tasa significativamente menor de infartos. En el estudio Comparison of Amlodipine Versus Enlapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) se aleatorizó amlodipino, enalapril o un placebo a 1.992 pacientes con EAC, confirmada mediante angiografía, que se encontraban normotensos en condiciones basales (PA media, 129/78 mmHg en ambos grupos).108 La incidencia de episodios cardiovasculares representó un 23% en el grupo del placebo, un 20% en el de enalapril y un 17% en el de amlodipino, y los resultados de la PA en los dos grupos de tratamiento activo fueron significativamente menores que con el placebo. Este descenso obedeció exclusivamente a la revascularización coronaria y a la disminución de la angina, que no constituían criterios de valoración sólidos. No obstante, se apreció una tendencia no significativa al beneficio, al analizar los criterios de evaluación cardiovascular sólidos para los dos grupos de tratamiento, en comparación con el placebo. Aún más importante, ante los datos de Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) –donde se señala que el tratamiento intensivo de los pacientes diabéticos de alto riesgo hasta obtener una PA sistólica inferior a 120 mmHg podría no resultar beneficioso si se compara con un objetivo inferior a 140 mmHg109– la PA sistólica media solo se redujo en 4,5 mmHg con el tratamiento, es decir, las cifras de PA en el grupo de tratamiento seguían siendo más elevadas que el objetivo fijado en el estudio ACCORD. Como suele ocurrir en la práctica clínica, a menudo se precisa un tratamiento combinado para lograr la PA deseada, lo que limita la posibilidad de generalizar los datos de estudios anteriores donde se investigaron monoterapias. En los estudios más recientes se ha tratado de solucionar el problema, comparando tratamientos combinados y predefinidos. Uno de estos estudios, en el que se evaluó la prevención de los episodios cardiovasculares con un régimen antihipertensivo de amlodipino, al que se agregó perindopril según la necesidad, en comparación con atenolol, al que se agregó bendroflumetiacida, según la necesidad, fue el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). En él se investigó la eficacia de los antagonistas del calcio o de los b-bloqueantes como tratamiento de primera línea, asociados a un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), en comparación con un diurético, entre 19.257 pacientes hipertensos de 40 a 79 años con un alto riesgo cardiovascular.110 El criterio principal de valoración consistió en una variable combinada de episodios coronarios mortales e infartos de miocardio no mortales. El 39% de los pacientes del grupo del antagonista del calcio recibía, al mismo tiempo, un inhibidor de SRAA, y el 49% de los del grupo b-bloqueante, un diurético. El estudio se clausuró antes de hora debido al aumento de los episodios cardiovasculares en el grupo del b-bloqueante. Los pacientes del grupo del antagonista del calcio presentaron menos episodios cardiovasculares (27,4 frente a 32,8 por 1.000 pacientes/año; riesgo relativo [RR]: 0,84), una mortalidad menor por todas las causas (13,9 frente a 15,5%; RR: 0,89), y, pese a no constituir una variable principal, una incidencia más baja de diabetes, consecuencia esta última de los efectos secundarios conocidos de los b-bloqueantes y los diuréticos tiacídicos. Contrariamente al hallazgo beneficioso observado con los antagonistas NDHP en el estudio ASCOT, en otro gran estudio sobre antagonistas dihidropiridínicos no se advirtió ningún beneficio, en comparación con la inhibición del SRAA. En el International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST)111 se distribuyó al azar verapamilo o trandolapril a 22.576 pacientes con EAC y no se halló ninguna diferencia, en ninguno de los grupos, al examinar la variable principal: aparición de muerte por cualquier causa, primer infarto de miocardio no mortal o primer accidente cerebrovascular no mortal. Una cuestión importante abordada de manera parcial en ASCOT es qué hacer cuando hay que empezar con varios fármacos a la vez debido al elevado riesgo cardiovascular del enfermo. En concreto, se desconoce qué fármaco debe añadirse a la inhibición del SRAA, que suele estar indicada en los enfermos diabéticos, en los que han sufrido un infarto de miocardio y en aquellos con una enfermedad cardiovascular

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conocida. El estudio más amplio, donde se ha abordado este asunto, es el Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH),112 donde se aleatorizó a 11.506 pacientes a un régimen de dos medicamentos. Los dos grupos incluían benacepril y en este estudio se comparó la adición del antagonista del calcio amlodipino frente al tratamiento diurético con la hidroclorotiacida. El criterio principal para valorar el estudio fue una combinación de muerte de origen cardiovascular, infartos de miocardio no mortales, accidentes cerebrovasculares no mortales, hospitalización por angina, reanimación tras una parada cardíaca súbita y revascularización coronaria. Los dos grupos alcanzaron los objetivos de PA, pero la asociación con el antagonista del calcio redujo un 2,2% el riesgo absoluto de la variable principal, en comparación con el régimen diurético (razón de riesgo instantáneo [HR]: 0,8; intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,72 a 0,9; P < 0,001; fig. 7-6). En teoría, cabe el riesgo de que las DHP deterioren la función renal, sobre todo de los enfermos diabéticos. En contraste con los inhibidores del SRAA, los antagonistas del calcio dilatan preferentemente la arteriola aferente y empeoran, con ello, la función renal. Este hecho se examinó específicamente en el estudio Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension (GUARD),113 donde se aleatorizó benacepril, junto con hidroclorotiacida o amlodipino a 332 pacientes hipertensos con una diabetes de tipo 2 y albuminuria; la vigilancia duró 1 año. Se trataba de un estudio de no inferioridad y la variable principal, el cociente urinario albúmina/creatinina, se tomó

como índice de la albuminuria. La proteinuria remitió en ambos grupos, probablemente como reflejo del mayor control de la PA. Sin embargo, hubo un cambio próximo al 30%, favorable a la asociación entre el inhibidor de SRAA y el diurético, aunque estos datos se vieron atemperados por el descenso más rápido de la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada en el grupo del diurético, lo que pudo sesgar los resultados. Los resultados conjuntos de los estudios GUARD y ACCOMPLISH dificultan todavía más el ajuste del tratamiento combinado por el médico, puesto que en el GUARD se advirtió una posible compensación: cuando se combinan una DHP y un AC, el descenso del riesgo cardiovascular ocurre a veces a expensas de la proteinuria. Dado el tamaño reducido del estudio y la progresión de la nefropatía, que genera confusión, este asunto merece una investigación más a fondo. En cuanto al asunto particular sobre si el uso de una DHP en lugar de un preparado NDHP para tratar la hipertensión esencial, se han suscitado dudas acerca de la administración de las DHP de acción corta (nifedipino) y de los preparados NDHP (verapamilo, diltiacem) por pacientes con alto riesgo de infarto de miocardio a raíz de un estudio observacional efectuado en los años noventa.114 En este estudio de casos y controles, los pacientes tratados con nifedipino, diltiacem o verapamilo experimentaron, sobre todo cuando se utilizaron las dosis altas, un riesgo de infarto mayor, que no se dio con otros antihipertensivos. Sin embargo, este hallazgo posiblemente se vea confundido por el uso mucho más frecuente de los antagonistas del calcio entre los pacientes con EAC sintomática, dada su capital misión como medicación antianginosa.115

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

FIGURA 7-5  Presión arterial (PA) sistólica y diastólica y diferencias entre la PA de los grupos de tratamiento (valsartán y amlodipino) durante el seguimiento. La diferencia entre las PA de ambos grupos en el estudio Valsartán Antihypertensive Long-Term Use Evaluating (VALUE) resultó significativa (P < 0,0001) en cada tiempo y favoreció al régimen basado en amlodipino. Las diferencias globales en la PA sistólica llegaron a 2,23 mmHg (error estándar: 0,18); y las diferencias globales en la PA diastólica, a 1,59 mmHg (error estándar: 0,11). (Modificado de Julius S, Kjeldsen V, Weber M, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartán or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2024.)

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Capítulo 7

FIGURA 7-6  Morbilidad y mortalidad cardiovasculares con el tratamiento combinado. Los resultados principales del estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) revelaron una diferencia significativa favorable al uso de benacepril-amlodipino en comparación con amlodipinohidroclorotiacida. El descenso del riesgo relativo alcanzó un 20% (razón de riesgo instantáneo: 0,8; intervalo de confianza al 95%: 0,72 a 0,9; P < 0,001). (Tomado de Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients. N Engl J Med 2008;359[23]:2417-2428.)

Conviene señalar que el uso de DHP de acción prolongada no genera ningún tipo de preocupación, y que en varios estudios no se ha elevado el riesgo de infarto de miocardio entre los pacientes que recibieron tratamiento por hipertensión esencial. Los investigadores de INVEST examinaron en concreto el riesgo de los resultados cardiovasculares con el verapamilo de acción prolongada, frente al atenolol, en un subgrupo de pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y no advirtieron ninguna diferencia entre ambos.116 Pese a la cautela que requiere la interpretación de los resultados de subestudios, estos datos, situados en el contexto de otras investigaciones, indican que los antagonistas NDHP resultan, como mínimo, tan eficaces como los b-bloqueantes. En resumen, basándose en los estudios anteriores, hay una evidencia convincente de que las DHP son seguras y eficaces para la mayoría de los pacientes con un alto riesgo cardiovascular que precisan un mayor control de la PA o un tratamiento de la angina y que, en concreto, surten efecto en tratamientos combinados. Las dudas iniciales acerca de los riesgos de los antagonistas de acción corta no se han refrendado en los estudios contemporáneos con los fármacos de acción larga. En un metaanálisis sobre 27 estudios y 175.634 pacientes, los autores compararon las DHP con otros preparados o con un placebo entre pacientes hipertensos que, además, reunían otros factores de alto riesgo y hallaron que, si bien la razón de posibilidades (RP) para la insuficiencia cardíaca se elevaba (lo que podría reflejar el efecto secundario del edema pedio), la RP alcanzaba 0,96 (P = 0,026) para la mortalidad por todas las causas, a favor de las DHP, sin que el riesgo de infarto de miocardio se acrecentara en el subgrupo de pacientes con EAC.

b-bloqueantes Los b-bloqueantes se concibieron, en un origen, como un gran avance117,118 para tratar a los pacientes con angina de pecho o arritmias pero, además, surten efectos terapéuticos en muchos otros trastornos, como la hipertensión arterial, la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía congestiva,119 el prolapso de la válvula mitral, la disección aórtica, la isquemia miocárdica silente, la migraña, el glaucoma, el temblor esencial y la tirotoxicosis.117 Se han empleado con eficacia para tratar la angina inestable y reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de reinfarto no mortal de pacientes que sobreviven al IAM.120 El bloqueo de los receptores b-adrenérgicos también constituye una modalidad potencial de tratamiento, junto con fibrinolíticos o sin ellos, para reducir la extensión de la lesión miocárdica y la muerte en la fase hiperaguda del infarto de miocardio.

Receptores b-adrenérgicos Los efectos de las hormonas endógenas o de los fármacos exógenos dependen, en última instancia, de las interacciones fisicoquímicas con estructuras macromoleculares de las células llamadas receptores. Los agonistas interaccionan con el receptor y desencadenan la respuesta; los antagonistas interaccionan con el receptor, impidiendo la acción de los agonistas. En el caso de las catecolaminas, la hormona circulante o el fármaco («primer mensajero») interacciona con el receptor específico situado en la cara externa de las células efectoras. El complejo fármaco-hormona/ receptor activa, con la mediación de la proteína G (Gs), la enzima

adenilato ciclasa de la cara interna de la membrana citoplásmica de la célula efectora, acelerando la formación intracelular del AMPc; a continuación, las proteína cinasas dependientes del AMPc («segundos mensajeros») estimulan o inhiben diversos procesos metabólicos o fisiológicos.117,121,122 Los aumentos del AMPc intracelular inducidos por las catecolaminas suelen acompañarse de la estimulación de receptores b-adrenérgicos, mientras que la estimulación de los receptores a-adrenérgicos está mediada por la glucoproteína Gi y se acompaña de concentraciones más bajas de AMPc y posiblemente de aumento del GMP dentro de la célula. Estos efectos diferentes de los receptores pueden motivar la producción de acciones fisiológicas opuestas de las catecolaminas, según el sistema receptor adrenérgico que se active. Casi todos los estudios sobre la acción de los receptores eludían, al principio, el paso inicial de unión y los pasos intermedios y examinaban la acumulación del AMPc o el paso final, es decir, el efecto fisiológico. Para estudiar la unión y la acción hormonal se han empleado agonistas o antagonistas radioactivos (radioligandos) que se unen y marcan los receptores.123 La clonación de receptores adrenérgicos también ha mostrado indicios importantes de la función de los receptores.124 La estructura cristalina del receptor b-adrenérgico humano se ha podido identificar.125 A diferencia del concepto antiguo del receptor adrenérgico como una entidad estática de la célula que se limita a iniciar la cadena de los acontecimientos, las nuevas teorías sostienen que los receptores adrenérgicos están sometidos a una amplia gama de influencias reguladoras, lo que determina un control dinámico de los receptores adrenérgicos o de su sensibilidad a las catecolaminas, o de ambos a la vez. 126 Es probable que las modificaciones en la concentración de los receptores intervengan mediando fluctuaciones fundamentales de la sensibilidad tisular a la acción farmacológica.123,127 Estos principios podrían tener importantes implicaciones clínicas y terapéuticas. Así, el aumento aparente del número de receptores b-adrenérgicos y, en consecuencia, la supersensibilidad a los agonistas se podría inducir mediante una exposición prolongada a los antagonistas.123,127 El tratamiento prolongado con bloqueantes de los receptores adrenérgicos reduce la ocupación de los receptores por las catecolaminas y aumenta el número de receptores disponibles.127 Cuando se interrumpe de forma brusca el tratamiento con b-bloqueantes, aumenta el número de receptores sensibles listos para la estimulación por las catecolaminas endógenas. La estimulación adrenérgica resultante puede precipitar una angina de pecho inestable, un infarto de miocardio, o ambos.128 Los polimorfismos específicos en los genes de los receptores b1 y b2 también podrían gobernar la respuesta farmacológica a los b-bloqueantes.129

Efectos en la angina de pecho Ahlquist130 comprobó que la inervación simpática del corazón determina la liberación de noradrenalina, que activa los receptores b-adrenérgicos de las células miocárdicas. Esta estimulación acelera la frecuencia cardíaca y aumenta la fuerza de contracción isométrica y la velocidad máxima de acortamiento de la fibra muscular, elevando el trabajo cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno.121 La disminución de la presión y del volumen intraventricular inducida por el refuerzo de la contractilidad cardíaca, mediado por vía simpática,

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Cuadro 7-1  Posibles mecanismos por los que los b-bloqueantes protegen al miocardio isquémico Reducción del consumo miocárdico de oxígeno, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad miocárdica Aumento del flujo sanguíneo coronario, el tiempo de perfusión diastólica (por el descenso de la frecuencia cardíaca), el flujo sanguíneo colateral y redistribución del flujo sanguíneo hacia las zonas isquémicas Prevención o atenuación de la rotura de la placa ateroesclerótica con la consiguiente trombosis coronaria Alteraciones en la utilización de los sustratos miocárdicos Disminución del daño microvascular Estabilización de las membranas celulares y lisosómicas Desplazamiento a la derecha de la curva de disociación de la oxihemoglobina Inhibición de la agregación plaquetaria Inhibición de la apoptosis miocárdica, que facilita la regeneración natural de las células Tomado de Frishman WH. Alpha- and beta-adrenergic blocking drugs. En Frishman WH, Sonnenblick EH, Sica DA, editors: Cardiovascular pharmacotherapeutics, 2nd ed. New York, 2003, McGraw-Hill, pp 67-97.

Prácticamente todos los b-bloqueantes aumentan, en cierta medida, la capacidad de carga sin dolor de los pacientes con angina de pecho, al margen de que posean una actividad agonista parcial, bloqueen los receptores a-adrenérgicos, ejerzan efectos vasodilatadores directos, dispongan de actividad estabilizadora de la membrana o muestren propiedades b-bloqueantes generales o selectivas. Así pues, cabe concluir que su actividad obedece a una propiedad común: el bloqueo de los receptores b- adrenérgicos del corazón (tabla 7-5). Tanto el d- como el l-propranolol estabilizan la membrana, pero solo el l-propranolol ejerce un bloqueo b significativo. La mezcla racémica (d,l-propranolol) disminuye la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción de los perros, mientras que el isómero d apenas bloquea los receptores b-adrenérgicos. El d-propranolol, que dispone de actividad «membranaria» en la especie humana pero carece de propiedades b-bloqueantes, no ha aliviado, ni siquiera en dosis muy altas, la angina de pecho.139 La tolerancia al esfuerzo mejora con el bloqueo b, pero los incrementos de la frecuencia cardíaca y de la PA con el ejercicio se suprimen y el doble producto (presión sistólica multiplicada por la frecuencia cardíaca) que se alcanza con el dolor es menor que el obtenido durante la serie de control. 140 La disminución del doble producto cuando empieza el dolor (descenso de un 20% del valor de control) ocurre con diversos b-bloqueantes, probablemente por el descenso del gasto cardíaco y también de la perfusión coronaria. Así pues, pese a que la tolerancia al esfuerzo aumente con el bloqueo b, los pacientes se ejercitan menos de lo que cabría esperar. Quizá ello se deba a que los b-bloqueantes aumentan el tamaño del VI, produciendo una mayor tensión en su pared y aumentando el consumo de oxígeno para una PA dada.

Comparación con otros tratamientos antianginosos En un metaanálisis de la experiencia con los estudios clínicos de los últimos 20 años, donde se compararon los b-bloqueantes con los antagonistas del calcio y los nitratos entre pacientes con angina de pecho estable, se comprobó que los b-bloqueantes reducen la angina de manera equivalente y se asocian a tasas de acontecimientos adversos similares o reducidos, en comparación con los antagonistas del calcio y los nitratos de acción prolongada.68,140 Las tasas de mortalidad cardíaca y el infarto de miocardio no difirieron en grado significativo entre los b-bloqueantes y los antagonistas del calcio.

Angina de reposo y angina vasoespástica La angina de pecho inestable puede obedecer a varios mecanismos, como el vasoespasmo coronario, los puentes miocárdicos y la trombosis, que aparentemente justifican la isquemia de un número importante de pacientes con angina inestable y de reposo.68,117,133-142 Por eso, como los b-bloqueantes reducen sobre todo el consumo miocárdico de oxígeno pero no dilatan los vasos coronarios, es posible que no surtan un efecto completo cuando la angina obedece a alteraciones dinámicas del diámetro luminal coronario.133 A pesar del posible peligro de la angina en reposo y vasoespástica, los b-bloqueantes se han empleado con éxito como monoterapia y asociado a vasodilatadores en la mayoría de los pacientes. Además, hay pruebas de que los b-bloqueantes reducen las cifras de proteína C reactiva, marcador inflamatorio de la mayor morbilidad y mortalidad cardiovasculares.143

Uso combinado de los b-bloqueantes con otros antianginosos en la angina de pecho NITRATOS

Como ya se ha señalado, el tratamiento combinado con nitratos y b-bloqueantes quizá resulte más eficaz frente a la angina de pecho que el uso de cualquiera de estos preparados por separado.117,142 Los efectos principales de los b-bloqueantes son el descenso de la frecuencia cardíaca en reposo y de la respuesta de la frecuencia al ejercicio. Los nitratos producen un aumento reflejo de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad porque disminuyen la PA; de aquí la enorme eficacia de la administración concomitante de b-bloqueantes, pues bloquea este incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. De manera análoga, la preservación del flujo sanguíneo coronario en la diástole, con una frecuencia cardíaca reducida, resulta asimismo beneficiosa.117 Entre los enfermos propensos a la insuficiencia miocárdica, que muestran

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

tiende a disminuir el consumo miocárdico de oxígeno al mermar la tensión de la pared miocárdica (ley de LaPlace). 131 Pese a que no ocurre ningún incremento neto en la demanda miocárdica de oxígeno, esta normalmente se equilibra con el aumento de flujo sanguíneo coronario. Se cree que la angina de pecho ocurre cuando la demanda de oxígeno sobrepasa el aporte (es decir, cuando el flujo sanguíneo coronario está restringido por la ateroesclerosis coronaria).132 Como las condiciones que precipitan los episodios de angina –ejercicio, estrés emocional, alimentos– aumentan la actividad cardíaca simpática, podría esperarse que el bloqueo de los receptores b-adrenérgicos del corazón aliviara los síntomas de angina. Sobre esta base se iniciaron los primeros estudios clínicos con los b-bloqueantes en la angina de pecho.117 Tres son los principales factores que contribuyen a los requerimientos miocárdicos de oxígeno del VI: frecuencia cardíaca, presión sistólica y tamaño de la cavidad. De todos ellos, la frecuencia cardíaca y la presión sistólica parecen importantes y el producto de la frecuencia cardíaca por la presión sistólica constituye un índice fiable para predecir la precipitación de angina en un caso concreto;133 no obstante, la contractilidad miocárdica llega a revestir más importancia en momentos concretos.134 La reducción de la frecuencia cardíaca debida al bloqueo b posee dos consecuencias favorables: la PA disminuye, con lo que se reduce la demanda miocárdica de oxígeno, y el tiempo de llenado diastólico se alarga por la menor frecuencia cardíaca, con lo que mejora la perfusión coronaria.134 El bloqueo b también reduce los incrementos de presión inducidos por el ejercicio, la velocidad de contracción cardíaca y el consumo de oxígeno para cualquier carga de trabajo (cuadro 7-1).133 Después del tratamiento, la menor variabilidad en la frecuencia cardíaca, uno de los marcadores del control autónomo anómalo del corazón, o la baja tolerancia al esfuerzo predicen qué pacientes responderán mejor al bloqueo.134 A pesar de sus efectos favorables sobre la frecuencia cardíaca, la supresión de la contractilidad miocárdica por los b-bloqueantes podría constituir el mecanismo fundamental de su actividad antianginosa.134,135 La vasodilatación mediada por los receptores b2-adrenérgicos de las arterias coronarias humanas sanas refuerza la perfusión coronaria y este efecto se altera en la ateroesclerosis intensa.136 Los estudios con perros han revelado que el propranolol reduce el flujo sanguíneo coronario.137 Sin embargo, los estudios experimentales posteriores con animales indicaron que se produce un cortocircuito coronario inducido por los b-bloqueantes, que preserva el flujo sanguíneo hacia las regiones isquémicas, sobre todo en la zona subendocárdica.138 En la especie humana, junto con el descenso del consumo miocárdico de oxígeno, los b-bloqueantes pueden disminuir el flujo sanguíneo coronario y aumentar las resistencias vasculares coronarias.133 Sobre la base de la autorregulación coronaria, el descenso global de la demanda miocárdica de oxígeno con los b-bloqueantes podría ser causa suficiente del descenso del flujo sanguíneo coronario, que se tolera en clínica.133

¶

0

Nadolol

0

0

Pindolol

Propranolol

0

Timolol

0

0

0

0

++

+

+

0

0

0

+

0

0

+

0

0

0

+

ASI

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0

++

++

+

0

+

0

0

0

0

0

++

0

0

+

0

+

AEM

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FRECUENCIA CARDÍACA CON EL EJERCICIO

FRECUENCIA CARDÍACA EN REPOSO

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CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA EN REPOSO

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PRESIÓN ARTERIAL EN REPOSO

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CONDUCCIÓN AV EN REPOSO

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PRESIÓN ARTERIAL CON EL EJERCICIO

*La selectividad b1 se da solo con concentraciones terapéuticas reducidas. Con las concentraciones más altas no se observa selectividad b1. † El bisoprolol está aprobado asimismo como antihipertensivo de primera línea en combinación con dosis muy bajas de un diurético. ‡ El carvedilol posee actividad vasodilatadora periférica y actividad bloqueante a1-adrenérgica adicional. § El labetalol dispone de actividad bloqueante a1-adrenérgica adicional y vasodilatadora directa. ¶ El nebivolol cuenta con acciones complementarias que aumentan la vasodilatación dependiente del endotelio, al reforzar la actividad del óxido nítrico. ¶ Efectos del d-propranolol con dosis muy superiores a las concentraciones terapéuticas en la especie humana; este isómero carece además de actividad b-bloqueante. AEM, actividad estabilizadora de la membrana; ASI, actividad simpaticomimética intrínseca; AV, auriculoventricular; + +, efecto intenso; +, efecto moderado; 0, efecto nulo; ↓, reducción; –, ningún cambio. Modificado de Frishman WH. Clinical pharmacology of the b-adrenoceptor blocking drugs, ed 2, Norwalk, CT, 1984, Appleton-Century-Crofts, p 15.

0

Sotalol

0

0

Penbutolol

Isómero-d-propranolol

0

Oxprenolol

Nebivolol

++

++

Metoprolol

¶

++

0

Labetalol§

Carvedilol‡

Esmolol

0

0

Carteolol

++

++

Bisoprolol†

++

Atenolol

Betaxolol

+

Acebutolol

FÁRMACO

SELECTIVIDAD b1 RELATIVA*

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

EFECTO ANTIARRÍTMICO

Capítulo 7

TABLA 7-5 Propiedades farmacodinámicas y efectos cardíacos de los b-bloqueantes

98

99

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Ciertos antagonistas del calcio (diltiacem, verapamilo) enlentecen también la frecuencia cardíaca e inhiben la conducción por el nódulo AV. El tratamiento combinado con b-bloqueantes y antagonistas del calcio aporta beneficios clínicos a los enfermos con angina de pecho que continúan con síntomas cuando se usa cualquiera de estos preparados en monoterapia.144,145 El tratamiento combinado también puede causar efectos cardiovasculares adversos, como bloqueo cardíaco o depresión miocárdica excesiva, de modo que hay que seleccionar y observar atentamente a los pacientes que reciban este tipo de tratamiento.144,145 Estos dos tipos de fármacos poseen efectos hemodinámicos diferentes sobre la circulación (v. tablas 7-3 y 7-5), lo que facilita su asociación. Entre todas las combinaciones, la más sencilla es el bloqueo b sumado a una DHP, como el nifedipino. Las DHP no inhiben el nódulo sinusal ni el AV y, por eso, se prefieren a los preparados NDHP, como el verapamilo y el diltiacem, para su asociación con un b-bloqueante. Los b-bloqueantes antagonizan la propensión de las DHP hacia la taquicardia, por lo que no ocurren efectos aditivos sobre los nódulos sinusal o AV. Las DHP pueden participar del efecto antianginoso a través de la vasodilatación, incluida la coronaria. El bloqueo b solo debe asociarse a preparados NDHP, como verapamilo o diltiacem, tras sopesar los riesgos y establecer planes para la vigilancia del paciente. Los fármacos NDHP acarrean el riesgo de bradicardia extrema, bloqueo del nódulo AV o un efecto inótropo negativo importante. Los antagonistas del calcio de segunda generación –como amlodipino, felodipino, isradipino y nicardipino– se pueden asociar también fácilmente a los b-bloqueantes. RANOLACINA

La ranolacina es una piperacina aprobada para el tratamiento de primera línea de la angina de pecho crónica en un comprimido de liberación diferida.146 Este fármaco también se puede asociar a los b-bloqueantes para obtener un alivio antianginoso adicional,147 pero no está aprobado en la angina inestable.

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Trastornos asociados a la angina de pecho

pero se ha atribuido a una inhibición de los receptores b-adrenérgicos presinápticos.156 Otra posibilidad es que la inhibición del sistema reninaangiotensina explique la vasodilatación diferida.156 Otros mecanismos antihipertensivos pasan por una acción central y el descenso de la liberación de renina. SUPERVIVIENTES DE UN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Los b-bloqueantes surten efectos beneficiosos sobre muchos determinantes de la isquemia miocárdica (v. cuadro 7-1 y capítulos 9 y 10).120,133,158 Los resultados de los estudios de tratamiento prolongado, controlados con placebo, con ciertos b-bloqueantes en los supervivientes de un IAM revelan un efecto favorable sobre las tasas de mortalidad total; las tasas de mortalidad cardiovascular, incluidas las muertes cardíacas súbita y no súbita, y la incidencia de reinfarto no mortal. Los pacientes de estos estudios tenían, algunos de ellos, contraindicaciones relativas para el bloqueo b pero en apariencia seguían beneficiándose,159 al igual que los pacientes diabéticos que también respondieron favorablemente.160 Los resultados beneficiosos de los b-bloqueantes se explican por las actividades antiarrítmica y antiisquémica de estos preparados.133,161 Se ha propuesto también que los b-bloqueantes disminuyen el riesgo de fisura de la placa ateroesclerótica con trombosis posterior.162 Dos b-bloqueantes no selectivos, el propranolol y el timolol, están aprobados para reducir el riesgo de muerte de los supervivientes del infarto, si se inician entre 5 y 28 días después del episodio. El metoprolol y el atenolol, dos bloqueantes con selectividad b1, están aprobados en la misma indicación y ambos se pueden administrar por vía i.v. en la fase hiperaguda del infarto de miocardio. Se han recomendado también los b-bloqueantes para reducir la extensión del daño miocárdico163 y las muertes en la fase hiperaguda del infarto.164,165 El a/b-bloqueante carvedilol está indicado para disminuir la mortalidad cardiovascular de pacientes clínicamente estables que hayan sobrevivido a la fase aguda del infarto de miocardio y presenten una fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 40% más insuficiencia cardíaca, sintomática o no.166 El atenolol por vía i.v. y oral ha reducido de forma discreta pero eficaz las tasas iniciales de mortalidad cuando se administra en la fase hiperaguda del infarto de miocardio. 164 El atenolol y el metoprolol disminuyen las tasas de mortalidad temprana por infarto en un 15%,164,165 efecto que mejora si el bloqueo b se asocia al tratamiento trombolítico. 167 A pesar de todas las pruebas sobre la utilidad de los b-bloqueantes en los pacientes que sobreviven a un infarto de miocardio, 163 se siguen intrautilizando de manera considerable en la práctica clínica.168 Los b-bloqueantes no deben administrarse a los pacientes que acuden al médico por un infarto de miocardio y presentan signos de insuficiencia cardíaca, gasto cardíaco bajo o un mayor riesgo de shock cardiógeno.

ARRITMIAS

ISQUEMIA MIOCÁRDICA «SILENTE»

Los b-bloqueantes representan una modalidad importante de tratamiento de diversas arritmias cardíacas, sobre todo de pacientes con cardiopatía isquémica. Al principio se creía que los b-bloqueantes permitían tratar mejor las arritmias supraventriculares que las ventriculares, pero los estudios posteriores indican que probablemente no suceda tal cosa.148 Los b-bloqueantes parecen muy valiosos en la prevención y el tratamiento de las taquiarritmias ventriculares que ocurren en el seno de la isquemia miocárdica, el prolapso de la válvula mitral, el síndrome hereditario de prolongación de QT y otros trastornos cardiovasculares, como las miocardiopatías.148-153 Los b-bloqueantes se pueden asociar a la amiodarona con bastante seguridad y una acción antiarrítmica sinérgica,154 así como a los cardioversores-desfibriladores implantables para disminuir la frecuencia de las descargas.155

Los investigadores han observado que no todos los episodios de isquemia miocárdica detectados en el ECG comportan síntomas detectables.169 Con las técnicas de imagen por emisión de positrones se ha validado la teoría de que estos episodios isquémicos silenciosos son indicativos de una isquemia miocárdica verdadera.170 Si se compara con la isquemia sintomática, se ignora la importancia pronóstica de la isquemia miocárdica silente que sucede durante el reposo con el ejercicio. Los b-bloqueantes reducen la frecuencia y la cronología de los episodios de isquemia silente, detectados mediante monitorización ambulatoria del ECG, con el mismo éxito que la frecuencia de los episodios de isquemia dolorosa.170-173

HIPERTENSIÓN 156

El mecanismo antihipertensivo del bloqueo b se sigue debatiendo, pero su efecto sobre la mortalidad cardiovascular global se asemeja al de otros grupos terapéuticos.157 Al principio, los b-bloqueantes reducen la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco cae cerca de un 20%, pero la PA no disminuye porque la resistencia arteriolar se eleva de manera refleja. Las resistencias periféricas empiezan a disminuir en las primeras 24 h desde el comienzo del tratamiento con b-bloqueantes, de manera que la PA se reduce. Se ignora el mecanismo de este efecto hipotensor tardío,

Otros trastornos cardiovasculares asociados a la angina de pecho Pese al amplio estudio de los b-bloqueantes en casos de angina de pecho, arritmias e hipertensión, se ha verificado también su seguridad en otras enfermedades cardiovasculares asociadas con angina. MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA

Los b-bloqueantes sin actividad agonista parcial han resultado eficaces frente a la miocardiopatía hipertrófica.117,174,175 Estos preparados reducen

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

un ligero aumento de las calidades cardíacas con los b-bloqueantes, los nitratos contrarrestan esta tendencia al disminuir el tamaño de las cavidades en virtud de sus efectos venodilatadores periféricos. Cuando se administran nitratos, el aumento reflejo de la contractilidad mediado por el sistema nervioso simpático se suprime en presencia de los b-bloqueantes. De modo parecido, el incremento de las resistencias coronarias asociado a los b-bloqueantes mejora con el uso de nitratos.117,142

100

Capítulo 7

la disnea, la angina y el síncope.158,176 Los b-bloqueantes también disminuyen el gradiente de presión intraventricular en reposo y con el ejercicio. El gradiente de presión del flujo de salida no es la única anomalía de la miocardiopatía hipertrófica; la pérdida de distensibilidad ventricular, que impide el funcionamiento normal del VI, reviste más importancia. Con métodos invasivos o no invasivos se ha comprobado que el propranolol mejora la función ventricular izquierda en este estado.177 Este fármaco también induce cambios favorables en la distensibilidad ventricular al tiempo que alivia los síntomas. Se ha aprobado el uso de propranolol en este trastorno, que puede combinarse con el antagonista del calcio verapamilo o la disopiramida si el enfermo no responde al b-bloqueante solo. Los efectos hemodinámicos y sintomáticos saludables de los b-bloqueantes provienen de la inhibición de la estimulación simpática del corazón.178 No hay ninguna prueba de que estos preparados modifiquen el proceso miocardiopático primario; muchos pacientes continúan o retornan a un estado sintomático grave y algunos fallecen a pesar de la administración de b-bloqueantes.174,175 MIOCARDIOPATÍA CONGESTIVA

La capacidad de las aminas simpaticomiméticas, administradas por vía i.v., para incrementar de forma inmediata la contractilidad miocárdica a través de la estimulación de los receptores b-adrenérgicos ha alentado la esperanza sobre el posible beneficio a largo plazo de los análogos de las catecolaminas (para administración oral) frente a la insuficiencia cardíaca grave. Sin embargo, las observaciones relativas a la regulación de los receptores adrenérgicos del miocardio y las anomalías de la estimulación del miocardio insuficiente, mediadas por los receptores b-adrenérgicos, han obligado a revisar de una manera crítica la validez científica de la estimulación sostenida de los receptores b-adrenérgicos.179 La evidencia señala que el bloqueo de los receptores b-adrenérgicos, si se tolera, puede sufrir un efecto favorable sobre la miocardiopatía de base.119,180 La hiperactivación simpática es constante entre los pacientes con ICC y comporta una menor tolerancia al esfuerzo,181 anomalías hemodinámicas182 y una mayor mortalidad.183 Los incrementos del tono simpático potencian el sistema renina-angiotensina y llevan a una mayor retención hidrosalina, constricción arterial y venosa y aumentos de la precarga y poscarga ventriculares.180 Las concentraciones elevadas de catecolaminas aceleran la frecuencia cardíaca y producen vasoconstricción coronaria,133 influyen negativamente en la contractilidad de las células miocárdicas184 y causan una hipertrofia miocítica185 y remodelación vascular. Las catecolaminas estimulan el crecimiento y provocan un estrés oxidativo de las células cardíacas con diferenciación terminal; estos dos factores desencadenan la muerte celular programada llamada apoptosis.186 Por último, el exceso de catecolaminas acentúa el riesgo de muerte súbita de los pacientes con ICC, al influir de manera adversa en las propiedades electrofisiológicas del corazón con insuficiencia.187 Los estudios controlados con diversos b-bloqueantes en la miocardiopatía isquémica y no isquémica han revelado una mejoría de los síntomas, la función ventricular y la capacidad funcional y una menor necesidad de ingreso hospitalario.119,188 En una serie de estudios clínicos controlados con placebo, en los que se administró el a/b-bloqueante carvedilol119 y los preparados con selectividad b1 bisoprolol y metoprolol,189-191 la mortalidad de pacientes con una insuficiencia cardíaca con categoría funcional de II a IV de la New York Heart Association (NYHA) mejoró cuando el bloqueante se agregó a los diuréticos, los IECA y la digoxina. Se ha comprobado que, entre pacientes con insuficiencia cardíaca en clase II o III, el tratamiento inicial con un b-bloqueante, seguido de un IECA, resulta, como mínimo, tan eficaz como el comienzo del tratamiento con un IECA.192 Los mecanismos beneficiosos de los b-bloqueantes se desconocen todavía. Entre los posibles mecanismos de acción en la insuficiencia cardíaca crónica se encuentran la suprarregulación de la expresión anómala de los receptores b-adrenérgicos del corazón167,193 y la mejora del funcionamiento anómalo de los barorreceptores, efecto que puede inhibir las eferencias simpáticas excesivas.180 Se ha indicado que el tratamiento prolongado con b-bloqueantes mejora la contribución de la aurícula izquierda al llenado del VI,194 mientras que aumenta la concentración de los péptidos natriuréticos cardíacos.195,196

PROLAPSO DE LA VÁLVULA MITRAL

El dolor torácico atípico, las arritmias malignas y las anomalías inespecíficas del segmento ST y de la onda T están descritas en este trastorno. Los b-bloqueantes reducen el tono simpático y alivian, según se ha comprobado, el dolor torácico y las palpitaciones que experimentan muchos de estos pacientes, aparte de reducir la incidencia de arritmias potencialmente mortales y otras anomalías ECG.197 ANEURISMA DISECANTE

El bloqueo b contribuye decisivamente al tratamiento de la disección aórtica aguda. En la fase hiperaguda, los b-bloqueantes disminuyen la fuerza y la velocidad de la contracción miocárdica (dP/dT), de manera que frenan la progresión del hematoma disecante.198 Es más, el bloqueo b debe iniciarse al mismo tiempo que el tratamiento antihipertensivo adicional (p. ej., nitroprusiato sódico), que puede ocasionar una taquicardia refleja y aumentar el gasto cardíaco, factores que agravan la disección. El bloqueo b se aplica por vía i.v. para disminuir la frecuencia cardíaca por debajo de 60 lpm. Una vez estabilizado el paciente –es decir, una vez controlada la frecuencia cardíaca y la PA, y cuando no se aprecie más dolor causado por la disección–, y siempre que se considere el tratamiento conservador a largo plazo, deben mantenerse los b-bloqueantes por vía oral para evitar la disección recidivante.194 SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

En un estudio controlado con placebo, la administración prolongada de un b-bloqueante redujo el riesgo de rotura espontánea de la aorta en el subtipo vascular del síndrome de Ehlers-Danlos.199 SÍNDROME X

Se ha propuesto que el síndrome X, un síndrome de dolor torácico que ocurre a menudo sin ninguna manifestación de enfermedad de las grandes arterias coronarias, se debe a una disfunción de las pequeñas arterias coronarias. El tratamiento del síndrome X sigue siendo, no obstante, en gran medida empírico y, en muchos casos, poco satisfactorio. Algunos investigadores han observado que los b-bloqueantes, más que los antagonistas del calcio y los nitratos, alivian los síntomas,200 lo que hace pensar que podrían constituir la farmacoterapia inicial preferida frente al síndrome X.

Tratamiento perioperatorio de los pacientes de alto riesgo con cardiopatía isquémica Los b-bloqueantes disminuyen el riesgo de isquemia perioperatoria201,202 y de arritmias.203 Basándose en estos estudios, algunas organizaciones nacionales han respaldado el uso perioperatorio de b-bloqueantes como práctica óptima.204 No obstante, ciertas pruebas recientes hacen pensar que la administración sistemática de b-bloqueantes podría, en verdad, resultar perjudicial en algunos casos.205 En estos momentos, las pruebas más sólidas respaldan su administración a dos grupos de pacientes: 1) los sometidos a cirugía cardiovascular con cardiopatía isquémica conocida o varios factores de riesgo para la misma, y 2) los sometidos a cirugía vascular que ya reciben b-bloqueantes por una enfermedad de esta naturaleza.117,206,207 En la medida de lo posible, el b-bloqueante hay que administrarlo 1 mes antes de la operación cardíaca y ajustar su dosis para obtener una frecuencia de 60 lpm; esta medicación se mantendrá durante 1 mes después de la cirugía.117

Diferencias farmacológicas entre los b-bloqueantes Se han sintetizado más de 100 b-bloqueantes y en clínica se usan más de 30 en todo el mundo.117 La selectividad por dos subgrupos de la población de receptores b-adrenérgicos ha ocupado un lugar destacado en el desarrollo de los b-bloqueantes: receptores b1-adrenérgicos del corazón y receptores b2-adrenérgicos de la circulación periférica y de los bronquios.208 Más controvertida ha resultado la introducción de b-bloqueantes con acciones bloqueantes de los receptores a-adre­ nérgicos, cantidades variables de actividad simpaticomimética intrín­ seca selectiva y no selectiva (actividad agonista parcial), actividad antagonista del calcio, actividad potenciadora del NO y efectos in­ específicos de estabilización de la membrana (tabla 7-6).176 Además,

101

POTENCIA

Los b-bloqueantes son inhibidores competitivos de la unión de las catecolaminas en los sitios de los receptores b-adrenérgicos. La curva dosis-respuesta de las catecolaminas se desplaza a la derecha, es decir, para obtener la respuesta tisular se precisa una mayor concentración del agonista en presencia de los b-bloqueantes.158 La potencia b1-bloqueante se mide por la inhibición de la taquicardia producida por la isoprenalina o el ejercicio (el método más fiable en el organismo intacto) y varía según los compuestos.158 Estas diferencias de potencia carecen de interés terapéutico, pero explican las distintas dosis que se requieren para obtener un bloqueo b eficaz al iniciar el tratamiento de pacientes o al cambiar de un preparado a otro.208,215

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SELECTIVIDAD b1

Los b-bloqueantes se clasifican como selectivos o no selectivos según su capacidad relativa para antagonizar las acciones de las aminas simpaticomiméticas en algunos tejidos (si la dosis es más baja que la requerida en otros lugares).208,214,215 Administrados en dosis bajas, los bloqueantes con selectividad b1, como acebutolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, atenolol y metoprolol, inhiben los receptores b1-adrenérgicos del corazón y poseen menos influencia sobre los receptores b-adrenérgicos bronquiales y vasculares (b2). Sin embargo, en dosis más altas, los bloqueantes con selectividad b1 también bloquean los receptores b2-adrenérgicos. En consecuencia, los preparados con selectividad b1 podrían resultar más seguros que los fármacos no selectivos para los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, puesto que sigue habiendo receptores b2-adrenérgicos disponibles para la broncodilatación adrenérgica.216 No obstante, aun los b-bloqueantes relativamente selectivos agravan el broncoespasmo de algunos enfermos, por lo que, en principio, no deben administrarse a los pacientes con una enfermedad broncoespástica activa. Otra ventaja teórica es que, a diferencia de los b-bloqueantes no selectivos, aquellos con selectividad b1 no bloquean, en dosis bajas, los receptores b2-adrenérgicos que median en la dilatación arteriolar. Durante la infusión de adrenalina, los b-bloqueantes no selectivos pueden producir una respuesta presora al bloquear la vasodilatación mediada por los receptores b2-adrenérgicos, puesto que los receptores vasoconstrictores b-adrenérgicos continúan operativos. Los preparados con selectividad b1 no necesariamente inducen este efecto presor en presencia de la adrenalina y pueden disminuir las anomalías del flujo

sanguíneo periférico. Es posible que si los receptores b2-adrenérgicos se quedan desbloqueados y con capacidad de respuesta a la adrenalina, mejore la función de algunos pacientes con asma, hipoglucemia, hipertensión o enfermedad vascular periférica que reciben tratamiento b-bloqueante.176,208,214 ACTIVIDAD SIMPATICOMIMÉTICA INTRÍNSECA (ACTIVIDAD AGONISTA PARCIAL)

Ciertos b-bloqueantes poseen actividad simpaticomimética intrínseca (actividad agonista parcial) sobre los sitios de los recepto­ res b1- y b2-adrenérgicos, o ambos. Esta propiedad de un b-bloqueante se identifica por una estimulación cardíaca ligera, que se bloquea con el propranolol.176,208,211 Los b-bloqueantes con esta propiedad activan parcialmente el receptor b-adrenérgico, además de impedir el acceso de las catecolaminas naturales o sintéticas al receptor. La dicloroisoprenalina, el primer b-bloqueante sintético, ejercía una actividad agonista parcial tan intensa que no resultaba adecuada para su administración clínica. 118 Sin embargo, los compuestos con una menor actividad agonista parcial constituyen fármacos eficaces. Los efectos agonistas parciales de los b-bloqueantes, como el pindolol, se diferencian de los de los agonistas adrenalina e isoprenalina en que la respuesta farmacológica máxima que puede alcanzarse es pequeña, a pesar de una elevada afinidad para el receptor. Los fármacos con una actividad agonista parcial leve o moderada resultan, en principio, tan eficaces como los que carecen de esta propiedad para tratar las arritmias, la angina de esfuerzo y la hipertensión. Se sigue debatiendo si la presencia de una actividad agonista parcial en un b-bloqueante constituye una ventaja o un inconveniente global de la terapéutica211. Los preparados con actividad agonista parcial frenan menos la frecuencia cardíaca en reposo que el propranolol y el metoprolol, aunque el incremento de la frecuencia cardíaca con el ejercicio se suprime de forma análoga. Estos b-bloqueantes reducen las resistencias vasculares periféricas y probablemente disminuyen menos la conducción AV que los que carecen de estas propiedades.211,217 Algunos investigadores sostienen que la actividad agonista parcial del b-bloqueante protege frente a la depresión miocárdica, las alteraciones desfavorables de los lípidos, el asma bronquial y las complicaciones vasculares periféricas, como las causadas por el propranolol.211,217 Las pruebas a favor de estas afirmaciones no son concluyentes y se precisarán estudios clínicos de carácter más definitivo para resolver el debate. ACTIVIDAD a-ADRENÉRGICA

El labetalol es un b-bloqueante con propiedades antagonistas de los receptores a- y b-adrenérgicos y posee una actividad vasodilatadora directa.158,176,218 Se ha demostrado que el labetalol tiene una potencia de 6 a 10 veces menor que la fentolamina sobre los receptores a-adrenérgicos, de 1,5 a 4 veces menor que el propranolol sobre los receptores b-adrenérgicos y de 4 a 16 veces menor sobre los receptores a-adrenérgicos que sobre los b.158,176,218 Como ocurre con otros b-bloqueantes, trata con eficacia la hipertensión en la angina de pecho.158,219 A diferencia de la mayoría de los b-bloqueantes, las acciones a-bloqueantes adicionales del labetalol reducen las resistencias vasculares y periféricas y ayudan a mantener el gasto cardíaco.158,218 Se ignora si la actividad a-adrenérgica concomitante representa, en verdad, una ventaja para los b-bloqueantes. El carvedilol es otro b-bloqueante con actividad b-bloqueante adicional. La relación entre el bloqueo a1 y b es de 1:10. Miligramo a miligramo, el carvedilol es de 2 a 4 veces más potente que el propranolol, un b-bloqueante.119 Además, el carvedilol podría ejercer acciones antioxidantes y antiproliferativas119 y se ha utilizado para el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho; está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y de los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.119,220 EFECTO POTENCIADOR DEL ÓXIDO NÍTRICO

Un aspecto novedoso de la farmacología del antagonista con selectividad b1 nebivolol es su capacidad para producir una vasodilatación dependiente del endotelio a través de la vía del NO. El nebivolol induce una vasodilatación actuando como agonista de los receptores b3, que eleva la actividad del NO.213 La actividad del NO también la acrecienta el nebivolol impidiendo la desactivación del mismo. 213 Los efectos

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

existen diferencias farmacocinéticas, de posible interés clínico, entre los b-bloqueantes.208 En EE. UU. se comercializan 16 b-bloqueantes frente a las enfermedades cardiovasculares: el propranolol para la angina de pecho, arritmias, hipertensión arterial, profilaxis de la migraña, temblor esencial, miocardiopatía hipertrófica y reducción del riesgo de mortalidad cardiovascular en los supervivientes del IAM; el nadolol para la hipertensión y la angina de pecho; el timolol para la hipertensión y para reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de reinfarto no mortal en los supervivientes de un infarto y en forma tópica para el glaucoma; el atenolol y el metoprolol para la hipertensión y la angina y en formulaciones i.v. y oral para disminuir el riesgo de mortalidad cardiovascular en los supervivientes del infarto; el penbutolol, el bisoprolol, el nebivolol, el pindolol y el carvedilol para la hipertensión; el betaxolol y el carteolol para la hipertensión y en forma tópica para el glaucoma; el acebuto­ lol para la hipertensión y las arritmias ventriculares; el esmolol por vía i.v. para las arritmias supraventriculares; el sotalol para las arritmias auriculares y ventriculares, y el labetalol para la hipertensión y en forma i.v. para las urgencias hipertensivas.167,168,176,209-213 El carvedilol, el metoprolol y el bisoprolol están aprobados para su uso clínico como tratamiento de la ICC. A pesar de la enorme experiencia clínica con los b-bloqueantes no se ha realizado ningún estudio que señale alguna ventaja o inconveniente mayor de un preparado, frente a otro, para el tratamiento de las numerosas enfermedades cardiovasculares. Si la dosis de un b-bloqueante se ajusta correctamente, puede resultar eficaz frente a las arritmias, la hipertensión o la angina de pecho (v. tabla 7-6).176,208-212,214 Sin embargo, a veces un preparado surte más efecto que otro, a la hora de reducir las reacciones adversas de algunos pacientes y combatir situaciones concretas.117

–

++

–

–

–

Timolol (Blocadren)†

Cardioselectivos Acebutolol (Sectral)†

Atenolol (Tenormin)†‡

Betaxolol (Kerlone)†

†

+

Liberación lenta

–

–

Carvedilol (Coreg)†¶

Cardioselectivos Nebivolol (Bystolic)

6-10

6

4

++

+

+

++

++

+

++

++

++

0

++

0

+

0

++

0

0

++ ++

++

EFECTO DE PRIMER PASO

Hígado, riñón

Hígado

Hígado, riñón

Hígado, riñón (parcial)

Hígado

Hígado

Hígado, riñón

Hígado, riñón

Riñón

Hígado, riñón

Hígado, riñón

Riñón

Hígado

Riñón

Riñón

Hígado Hígado

Hígado

METABOLISMO HEPÁTICO/ EXCRECIÓN RENAL

98

95

55

90

12

12

30

50

10

15

60

5

98

30

20-30

90 90

90

UNIÓN A LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA (%)

*Coeficiente de reparto entre octanol y agua (pH = 7,4, 37 °C), donde 0 es ≤ 0,5, + es 0,5 a 2, ++ es 2 a 10, y +++ es ≥10. † Aprobado frente a la hipertensión por la Food and Drug Administration (FDA). ‡ Aprobado frente a la angina de pecho por la FDA. § Aprobado frente a las taquiarritmias ventriculares potencialmente mortales por la FDA. ¶ Aprobado frente a la insuficiencia cardíaca por la FDA. ASI, actividad simpaticomimética intrínseca; IM, infarto de miocardio; +++, efecto muy potente; ++, efecto potente; +, efecto moderado; 0, efecto nulo; –, efecto negativo. Modificado de Opie LH, Yusuf S. Beta-blocking agents. En Opie LH, Gersh BJ, editors: Drugs for the heart, 5th ed. Philadelphia, 2001, WB Saunders, pp 1-32.

b1, b2

Pindolol (Visken)†

+++

+

+

++

0

0

+

0

+++

0

0/+

+++ +++

+++

LIPOSOLUBILIDAD*

3-7

9-12

14-22

6-7

8-13

4-5

7-18, media de 12

20-25

20-24

5-6

8-11 8-11

1-6

b-bloqueantes vasodilatadores No cardioselectivos Labetalol (Trandate, – 6-8 Normodyne)†

Metoprolol (Lopressor, Toprol)†‡ Toprol-XL

Bisoprolol (Zebeta)

–

ASI

Sotalol (Betapace, Betapace AF)§

+

–

Nadolol (Corgard)†‡

Penbutolol (Levatol)

+

Carteolol (Cartrol)†

†

– –

–

Inderal LA Inopran XL

No cardioselectivos Propranolol (Inderal, Innopran)†‡

FÁRMACO

SEMIVIDA PLASMÁTICA (HORAS)

2,5-10 mg cada día

Autorizado en EE. UU. y el Reino Unido en la insuficiencia cardíaca: hasta 25 mg, dos veces al día; empezar con una dosis baja

2,5-7,5 mg tres veces al día (no en EE. UU.)

Como en la hipertensión

100-400 mg cada día

50-200 mg dos veces al día

10 mg cada día (no en EE. UU.)

–

50-200 mg cada día

400-1.200 mg/día, en dos tomas, para las extrasístoles ventriculares

10 mg, dos veces al día, después del infarto de miocardio

80-240 mg, dos veces al día, en dos tomas, frente a las arritmias ventriculares graves; hasta 160 mg, dos veces al día, en la fibrilación y aleteo auriculares

No investigado

40-80 mg cada día hasta 240 mg

No evaluado

80 mg, dos veces al día por regla general (se pueden administrar 160 mg dos veces al día) 80-320 mg cada día No indicado

DOSIS HABITUAL EN LA ANGINA (OTRAS INDICACIONES)

2,5-10 mg cada día

12,5-25 mg dos veces al día

5-30 mg en dos tomas diarias

300-600 mg/día, en tres tomas; dosis máxima de 2.400 mg/día

100-400 mg/día, en una o dos tomas Como antes, una dosis

2,5-40 mg/día

10-20 mg/día

50-100 mg/día

400-200 mg/día; se puede administrar en dosis única

10-20 mg, dos veces al día

80-320 mg/día, media de 190 mg/día

10-20 mg/día

40-80 mg/día hasta 320 mg

2,5-10 mg en dosis única

Comenzar con 10 a 40 mg, dos veces al día; dosis media de 160 a 320 mg/día, una o dos tomas 80-320 mg al día 80-120 mg al acostarse

DOSIS HABITUAL COMO TRATAMIENTO EXCLUSIVO DE LA HIPERTENSIÓN LEVE/ MODERADA

Capítulo 7

TABLA 7-6 Propiedades de diversos b-bloqueantes no cardioselectivos frente a los cardioselectivos y vasodilatadores

102

103 vasodilatadores del nebivolol mediados por el NO se dan sobre todo en las pequeñas arterias y contribuyen al efecto de este preparado sobre la PA.213 Pese a que los b-bloqueantes, como grupo, poseen efectos terapéuticos similares, sus propiedades farmacocinéticas varían mucho.176,215,221 Sus estructuras de anillos aromáticos diferentes explican las variaciones en la integridad de la absorción gastrointestinal, el grado de metabolismo hepático de primer paso, la liposolubilidad, la unión a las proteínas, la magnitud de la distribución dentro del organismo, la penetración cerebral, la concentración en el corazón, la velocidad de biotransformación hepática, la actividad farmacológica de los metabolitos y el aclaramiento renal del fármaco y sus metabolitos, que influyen en la actividad clínica de estos preparados en determinados casos.176,208,215,221 Las características farmacocinéticas deseables de los b-bloqueantes se caracterizan, en general, por la ausencia de grandes diferencias individuales en la biodisponibilidad y el aclaramiento metabólico del fármaco y en una velocidad de eliminación de los tejidos activos lo suficientemente lenta como para facilitar un intervalo posológico prolongado.176,208 Los b-bloqueantes se pueden dividir según sus propiedades farmacocinéticas en dos grandes categorías: los que se eliminan mediante catabolismo hepático y tienden a mostrar semividas plasmáticas relativamente cortas, y los que se eliminan intactos por el riñón y suelen tener semividas más largas.176 El propranolol y el metoprolol son ambos liposolubles, se absorben casi por completo en el intestino delgado y se metabolizan extensamente en el hígado. Suelen mostrar una biodisponibilidad más variable y semividas plasmáticas relativamente cortas.176,214,215,221 La falta de correlación entre la duración de los efectos farmacológicos clínicos y la semivida plasmática permite administrar estos medicamentos entre una y dos veces al día.208 En cambio, los preparados como el atenolol y el nadolol son más hidrosolubles, se absorben de forma incompleta en el tubo digestivo y se eliminan intactos por los riñones.209,210 Su biodisponibilidad tiende a variar menos en los pacientes con una función renal conservada y su semivida suele ser más larga, lo que permite aplicar una sola dosis al día.209,210 Esta semivida más larga ayuda a los pacientes con problemas para el cumplimiento de una pauta posológica corta.209 Existen preparaciones de liberación sostenida y acción prolongada de propranolol y metoprolol. Se ha comprobado, a través de estudios, que el propranolol y el metoprolol de acción prolongada siguen una curva más suave de concentraciones plasmáticas diarias, comparable a la que se obtiene cuando se administran varias tomas de las formulaciones convencionales de liberación inmediata.222,223 Además, existe una formulación de liberación diferida/sostenida de propranolol diseñada para combatir las elevaciones matutinas tempranas de la PA y de la frecuencia cardíaca asociadas a los ritmos circadianos.224 Las propiedades farmacocinéticas específicas de los distintos b-bloqueantes –metabolismo de primer paso, metabolitos activos, liposolubilidad y de unión a las proteínas– revisten interés clínico.158 Cuando se toman por vía oral fármacos con un amplio metabolismo de primer paso, experimentan tal grado de biotransformación hepática que la cantidad que alcanza la circulación sistémica es bastante reducida.176,208,215 Dependiendo de la magnitud de este primer paso, para obtener el mismo efecto clínico se necesita una dosis mayor del b-bloqueante por vía oral que por vía i.v.214,215 Algunos b-bloqueantes se transforman en compuestos con actividad farmacológica (p. ej., acebutolol) más que en metabolitos inactivos.221 El efecto farmacológico total depende de la cantidad administrada del fármaco y de sus metabolitos activos.221 Las características de liposolubilidad de los b-bloqueantes se han asociado con su capacidad para concentrarse en el cerebro176,208 y muchos efectos secundarios de estos preparados –como letargia, disminución de la conciencia y alucinaciones–, que no se han relacionado claramente con los b-bloqueantes, podrían obedecer a sus acciones sobre el sistema nervioso central. 208,210 Aun así, se sigue ignorando si los fármacos menos liposolubles producen menos reacciones adversas de este tipo.209,210,225,226 Ciertos polimorfismos genéticos modifican el metabolismo de algunos b-bloqueantes, como propranolol, metoprolol, timolol y

Efectos adversos de los b-bloqueantes La evaluación de los efectos adversos resulta compleja por la utilización de definiciones diferentes de los mismos, las poblaciones de pacientes examinadas, las características de diseño de los estudios y los diversos mé­ todos de recogida y notificación de los efectos secundarios adversos en los estudios.229,230 En conjunto, los tipos y frecuencias de efectos adversos atribuidos a los diferentes b-bloqueantes parecen similares.229,230 Los perfiles de los efectos adversos se asemejan a los descritos con los tratamientos placebo asociados, lo que atestigua el margen notable de seguridad de estos fármacos. Los efectos adversos de los b-bloqueantes constituyen una exageración de las acciones terapéuticas cardíacas normales y ocasionan una bradicardia excesiva, bloqueo del nódulo AV y un inotropismo negativo exagerado. Todos los b-bloqueantes tienden a inducir broncoespasmo y las dosis bajas de los preparados con selectividad b1 son las menos nocivas. La frialdad en las extremidades se da con los preparados selectivos y no selectivos,231 pero aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca podrían comportar una temperatura cutánea ligeramente mejor que la del propranolol, al menos según un estudio de administración a corto plazo.232 Los efectos adversos de todos los b-bloqueantes sobre la circulación periférica posiblemente sean menos intensos de lo que se imaginaba.233 La fatiga es un efecto secundario habitual, sobre todo y una vez más, del propranolol, y disminuye con los fármacos con selectividad b1 o los vasodilatadores, de manera que quizá intervengan mecanismos hemodinámicos centrales y periféricos.234 En un estudio doble ciego no se advirtió ninguna diferencia entre los efectos del atenolol, un preparado con selectividad b1, y el placebo,231, pero los fisiólogos especializados en el ejercicio han detectado cierta alteración en el ejercicio máximo con todos los b-bloqueantes. Los pacientes tratados con b-bloqueantes, en general varones maduros con enfermedad ateroesclerótica arterial, suelen referir impotencia.235 En un estudio, el 11% de los pacientes hipertensos tratados con b-bloqueantes presentó disfunción eréctil, frente al 26% de los tratados con un diurético y el 3% de los tratados con un placebo.236 Las alteraciones de la calidad de vida, en particular con el propranolol,237 se atribuyen en teoría a su liposolubilidad y penetración cerebral. Sin embargo, existe una gama de b-bloqueantes, distinta del propranolol, con propiedades farmacológicas distintas, que preserva la calidad de vida de los enfermos hipertensos.238 Los efectos centrales de los b-bloqueantes resultan, a menudo, sutiles y no siempre se explican por la hipótesis de la penetración en los lípidos.239 Los b-bloqueantes surten efecto sobre distintos parámetros metabólicos, como la glucemia y los lípidos de la sangre. En un estudio prospectivo de cohortes sobre 12.550 sujetos hipertensos no diabéticos se comprobó que los b-bloqueantes aumentaban el riesgo de aparición de diabetes de tipo 2, hallazgo no observado con los diuréticos tiacídicos, los IECA o los antagonistas del calcio.240 Este mayor riesgo de diabetes debe sopesarse frente a las ventajas confirmadas de los b-bloqueantes, que disminuyen el riesgo de episodios cardiovasculares en la cardiopatía isquémica. Se precisan estudios para averiguar si el uso de IECA, asociado a b-bloqueantes, podría contrarrestar los efectos adversos de los b-bloqueantes frente a la tolerancia a la glucosa.241 Se ha comprobado que el carvedilol no modifica el control glucémico y mejora ciertos componentes del síndrome metabólico de los enfermos diabéticos, en comparación con el metoprolol.220 De forma análoga, los b-bloqueantes sin actividad simpaticomimética intrínseca reducen las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad de los enfermos hipertensos de un 7 a un 10% y elevan las de los triglicéridos de un 10 a un 20%.242 Estas pequeñas variaciones de los lípidos, inducidas por los b-bloqueantes, no parecen reducir los efectos beneficiosos del descenso de la PA sobre las tasas de morbilidad y mortalidad por cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular.

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

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FARMACOCINÉTICA

carvedilol.227 La diferencia en un codón de CYP 2D6 podría explicar el porcentaje significativo de variación interindividual en la farmacocinética del propranolol por los chinos.227 Además, no se ha comprobado que el ejercicio surta efecto alguno en la farmacocinética del propranolol.228

104 Contraindicaciones de los b-bloqueantes

Capítulo 7

Existen varias contraindicaciones absolutas, de tipo vascular, como la bradicardia intensa (frecuencia cardíaca < 40 lpm); el bloqueo previo de alto grado del nódulo AV (intervalo PR sin marcapasos funcionante > 0,24); la insuficiencia manifiesta del VI, salvo que se administre inicialmente el b-bloqueante en dosis bajas y con supervisión si el paciente recibe ya diuréticos, digoxina y un IECA, y la enfermedad vascular periférica con isquemia en reposo. El broncoespasmo grave supone una contraindicación absoluta, incluso de los preparados con selectividad b; la depresión grave es otra contraindicación importante relativa, sobre todo del propranolol.225

Sobredosis Se están describiendo, cada vez con más frecuencia, tentativas de suicidio y sobredosis accidentales de los b-bloqueantes. Estos fármacos son antagonistas farmacológicos competitivos, de modo que sus efectos potencialmente mortales –bradicardia, insuficiencia miocárdica e insuficiencia ventilatoria– se pueden combatir con la infusión inmediata de un b-agonista, como la isoprenalina o la dobutamina.243 Cuando las catecolaminas no surten efecto, se han empleado glucagón i.v., amrinona o milrinona.243 No se ha publicado la dosis recomendada de catecolaminas i.v. o de inhibidores de la fosfodiesterasa para tratar la sobredosis de b-bloqueantes; estos preparados se administrarán en la concentración farmacológica habitual hasta que se tenga la certeza de que la toxicidad de los b-bloqueantes ha revertido –reversión de los bloqueos cardíacos, de la bradicardia excesiva y de la represión miocárdica. Hay que monitorizar la función cardiorrespiratoria durante al menos 24 h en una unidad de vigilancia intensiva, una vez que el paciente haya respondido al tratamiento de la sobredosis. En general, si el paciente se recupera, no aparecen secuelas tardías, pero hay que vigilar los signos cardíacos de la suspensión brusca de los b-bloqueantes.243

Retirada de los b-bloqueantes Tras el cese repentino de un tratamiento prolongado con b-bloqueantes se han descrito exacerbaciones de la angina de pecho y, en ocasiones, IAM y muerte.128 Las observaciones efectuadas en varios estudios de carácter aleatorizado y doble ciego han confirmado la realidad del síndrome de retirada del propranolol.128,244 No está claro el mecanismo pero, según algunos indicios, este fenómeno de retirada podría obedecer a la producción de nuevos receptores b-adrenérgicos durante el período de bloqueo. Si se retira el b-bloqueante, esta mayor población de receptores b-adrenérgicos facilita una estimulación excesiva que reviste importancia clínica cuando se precisa un equilibrio fino entre el aporte y el consumo de oxígeno, como sucede en la cardiopatía isquémica. Otros mecanismos propuestos para la reacción de retirada son la mayor agregabilidad plaquetaria, la elevación en la actividad de las hormonas tiroideas y el incremento de las catecolaminas circulantes.128 Los pacientes con insuficiencia cardíaca, con respuesta previa a este tratamiento, pueden manifestar problemas parecidos con la retirada de los b-bloqueantes.245

Interacciones farmacológicas Los b-bloqueantes se utilizan a menudo para combatir otras enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, y la lista de medicamentos con los que interaccionan es amplia (tabla 7-7).230 La mayoría de las intervenciones notificadas se ha asociado al propranolol, el b-bloqueante mejor estudiado, y estos datos quizá no se apliquen necesariamente a otros principios farmacológicos del mismo grupo.

Modalidades más recientes para el tratamiento de la angina crónica En los estudios clínicos del último decenio se han evaluado a fondo algunos antianginosos nuevos –ivabradina, nicorandil, trimetacidina y ranolacina–; aportan enfoques novedosos para modificar el desequilibrio entre aporte y demanda en la cardiopatía isquémica estable y reducir los síntomas anginosos. La ranolacina está aprobada en EE. UU. para tratar la angina, y la ivabradina, la trimetacidina y el nicorandil se usan mucho en otras regiones del mundo. Cada uno de ellos altera el

equilibrio fundamental entre aporte y demanda de oxígeno a través de nuevos mecanismos de acción; por eso, proporcionan una actividad antiisquémica complementaria, que se suma a la de los antianginosos tradicionales (nitratos, b-bloqueantes y antagonistas del calcio).

Nicorandil El nicorandil puede mejorar la isquemia a través de dos supuestos mecanismos de acción. El primero es la activación de los canales de potasio dependientes del trifosfato de adenosina (ATP), lo que dilata directamente las arterias periféricas y coronarias. Como los nitratos, el nicorandil también aumenta la relajación de las células musculares lisas y la vasodilatación a través de una mayor actividad del GMPc mediada por un nitrato. En el estudio Impact of Nicorandil in Angina (IONA) sobre 5.126 pacientes con angina estable, el tratamiento con nicorandil redujo significativamente, en un 17%, la variable principal de cardiopatía isquémica, muerte, infarto de miocardio o ingreso hospitalario no previsto por dolor torácico, en comparación con el placebo (13,1 frente a 15,5%; HR: 0,83; IC al 95%: 0,72 a 0,97; P = 0,014), si bien no se apreció ninguna diferencia en la tasa global de mortalidad (fig. 7-7).246 Como ocurre con los nitratos, el tratamiento prolongado puede fomentar taquifilaxia, pero no hay tolerancia cruzada con los nitratos, de manera que se pueden asociar.

Ivabradina La ivabradina, un inhibidor de la corriente I f de las células del nódulo sinusal, reduce la frecuencia cardíaca en reposo y durante el ejercicio de los pacientes con ritmo sinusal pero carece de efectos hemodinámicos relevantes. En varios estudios de pequeño alcance sobre pacientes con angina crónica se ha comprobado que la ivabradina prolonga el intervalo sintomático de depresión del segmen­ to ST durante la prueba de esfuerzo, en comparación con el placebo247 y reduce de manera análoga los síntomas de angina y el consumo de nitroglicerina, en comparación con el atenolol.248 En el estudio Morbidity-Mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Disease and Left Ventricular Dysfunction (BEAUTIFUL) se investigó a cerca de 11.000 pacientes con una EAC y disfunción ventricular izquierda.249 En comparación con el placebo, la ivabradina redujo la frecuencia cardíaca media en reposo en 6 lpm, pero no mostró ningún efecto beneficioso global sobre la variable principal de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ingreso por insuficiencia cardíaca reciente o progresiva (HR: 1; IC al 95%: 0,91 a 1,1; P = 0,94). En un subgrupo preespecificado de pacientes, con una frecuencia cardíaca en reposo de 70 lpm como mínimo, la ivabradina disminuyó los infartos de miocardio (HR: 0,64; IC al 95%: 0,49 a 0,84; P = 0,001) y la revascularización coronaria (HR: 0,7; IC al 95%; 0,52 a 0,93; P = 0,016). Entre los pacientes a los que se asignó la ivabradina hubo más que retiraron el medicamento del estudio por bradicardia que en el grupo del placebo (13 frente a 2%), pero la bradicardia re­ sultó sintomática solo en el 21%. La ivabradina se ha investigado en 6.558 pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o una fracción de eyección del VI inferior al 35% y una frecuencia cardíaca en reposo superior a 70 lpm. Se aleatorizó a los pacientes el placebo o la ivabradina, que se ajustó hasta una dosis máxima de 7,5 mg dos veces al día. Durante el seguimiento de 23 meses, la ivabradina redujo la tasa de la variable principal, la mortalidad cardiovascular o los ingresos por insuficiencia cardíaca (24 frente a 29%; HR: 0,82; IC al 95%: 0,75 a 0,9; P < 0,0001). En total, el 5% de los pacientes tratados con ivabradina sufrió una bradicardia sintomática, frente al 1% de los del grupo placebo (P < 0,0001).250 Además de la bradicardia, los otros efectos secundarios más habituales son los fenómenos luminosos (fosfenos), descritos como un incremento pasajero del brillo visual, cefaleas y visión borrosa. La ivabradina no debe administrarse a pacientes con bloqueo AV de segundo grado o con una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 50 lpm. La ivabradina está aprobada en Europa para el tratamiento de la angina estable crónica de pacientes con un ritmo sinusal normal que presenten una contraindicación o intolerancia a los b-bloqueantes. La dosis inicial recomendada es de 5 mg, dos veces al día, y se puede incrementar hasta 7,5 mg, dos veces al día. La dosis se debe reducir o el tratamiento se suspenderá ante una bradicardia persistente (menos de 50 lpm) o signos o síntomas de hipotensión.

105 TABLA 7-7 Interacciones medicamentosas de los b-bloqueantes FÁRMACOS CARDÍACOS

FÁRMACOS CON INTERACCIÓN

MECANISMO

CONSECUENCIA

PROFILAXIS

Riesgo de isquemia de miocardio Riesgo de insuficiencia miocárdica Verificar la función del ventrículo izquierdo y las concentraciones de flecainida Desaparición del beneficio clínico

Control de la presión arterial, ajuste posológico Verificar la ICC, ajuste posológico

Descartar un síndrome del nódulo sinusal, una enfermedad del nódulo auriculoventricular; ajuste posológico; descartar una insuficiencia ventricular izquierda previa

Interacciones hemodinámicas Antagonistas del calcio, sobre todo nifedipino Verapamilo o diltiacem

Hipotensión adicional Inotropismo negativo adicional

Flecainida

Hipotensión

Simpaticomiméticos

Efectos antagonistas

Evitar los simpaticomiméticos

Interacciones electrofisiológicas Todos los b-bloqueantes

Verapamilo

Inhibición adicional de los nódulos sinusal y auriculoventricular

Bradicardia, asistolia, bloqueo cardíaco completo

Diltiacem

Inotropismo negativo adicional

Hipotensión exagerada

La cimetidina reduce el metabolismo del propranolol Flujo sanguíneo hepático bajo

Efectos exagerados del propranolol Efectos exagerados de la lidocaína

Reducir las dosis de ambos fármacos Reducir la dosis de lidocaína

El verapamilo reduce el metabolismo del metoprolol La cimetidina reduce el metabolismo del metoprolol

Efectos exagerados del metoprolol Efectos exagerados del metoprolol

Reducir la dosis de metoprolol

Interacciones hepáticas Propranolol Cimetidina Lidocaína Metoprolol

Verapamilo Cimetidina

Reducir las dosis de ambos fármacos

Labetalol

Cimetidina

La cimetidina reduce el metabolismo del labetalol

Efectos exagerados del labetalol y la cimetidina

Reducir las dosis de ambos fármacos

Carvedilol

Cimetidina

La cimetidina reduce el metabolismo del carvedilol

Efectos exagerados del carvedilol

Reducir las dosis de ambos fármacos

La indometacina inhibe las prostaglandinas vasodilatadoras

Efecto antihipertensivo reducido

Omitir la indometacina; utilizar medicamentos alternativos

Riesgo teórico de lupus o de neutropenia

Verificar los factores antinucleares y los neutrófilos; dosis bajas durante los tratamientos concomitantes

Interacciones antihipertensivas Todos los Indometacina, otros AINE b-bloqueantes

Medicamentos con interacciones inmunitarias Acebutolol Otros medicamentos que Riesgos teóricos de sumación alteren el estado de los efectos inmunitarios inmunitario; procainamida, hidralacina, captopril

AINE, antiinflamatorios no esteroideos; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva. Tomado de Frishman WH, Opie LH, Sica DA. Adverse cardiovascular drug interactions and complications. En Fuster V, Alexander RW, ÓRourke RA, editors: Hurst's the heart, 11th ed. New York, 2004, McGraw-Hill, pp 2169-2188.

Ranolacina

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MECANISMO DE ACCIÓN

FIGURA 7-7  Reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica, infartos de miocardio no mortales o ingresos hospitalarios imprevistos con el nicorandil, en comparación con un placebo, entre pacientes con angina estable del estudio Impact of Nicorandil in Angina (IONA).

Según se pensaba originalmente, la ranolacina, un derivado piperazínico, inhibía la oxidación parcial de los ácidos grasos y derivaba, de preferencia, el metabolismo cardíaco hacia la vía de la glucosa, una ruta metabólica más favorable. Los modelos de experimentación celular y animal posteriores revelaron que, en las concentraciones clínicas, la ranolacina no inhibe de manera significativa la oxidación parcial de los ácidos grasos, sino que más bien inhibe la fase tardía de la corriente de sodio (INa tardía). En las condiciones fisiológicas normales, la INa tardía contribuye, en un porcentaje bastante pequeño, al aflujo total de sodio durante la repolarización cardíaca. En diversos estados patológicos, como la isquemia o la insuficiencia cardíaca, aumenta la INa tardía, con lo que se elevan las concentraciones citosólicas de sodio y, a continuación, de calcio a través del intercambiador de sodio y calcio.251 Esta desregulación de la homeostasis del sodio y del calcio explica la sobrecarga citosólica de calcio, las alteraciones de la relajación diastólica, el incremento de la tensión parietal y el descenso del flujo sanguíneo coronario. 252 En modelos experimentales de isquemia inducida, insuficiencia cardíaca o aumento de las especies reactivas de oxígeno en células solitarias de

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

Todos los b-bloqueantes

106

Capítulo 7

miocardio y corazones aislados se ha demostrado que la ranolacina inhibe preferentemente la corriente tardía de INa, disminuyendo la sobrecarga intracelular de sodio y calcio y mejorando, de esta manera, la función diastólica.253-255 La formulación de ranolacina de liberación diferida fue aprobada para tratar la angina estable, basándose en los resultados de tres estudios sobre pacientes con angina estable crónica. En los estudios Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA)256 y Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) se examinaron los efectos de diversas dosis de ranolacina sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo con cinta sin fin de pacientes con angina crónica y un descenso documentado del seguimiento ST, así como angina con una carga de trabajo reducida.256 En el estudio CARISA se aleatorizó la ranolacina (750 mg o 1.000 mg dos veces al día) o un placebo a 823 pacientes que recibían tratamiento de fondo con atenolol, amlodipino o diltiacem. El tratamiento con ranolacina incrementó en 24 s (P = 0,01) la duración total del ejercicio, en comparación con el placebo, durante la fase de concentración plasmática mínima, y prolongó el tiempo hasta la isquemia y el descenso del segmen­ to ST. Es más, los pacientes, a los que se les había asignado ranolacina, refirieron menos episodios de angina y precisaron menos comprimidos de nitroglicerina por vía sublingual durante las 12 semanas del estudio (fig. 7-8).257 No hubo diferencias llamativas en la frecuencia cardíaca ni la PA de los pacientes a los que se les había asignado ranolacina o placebo. En el tercer estudio sobre la angina estable, Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA), se asignaron ranolacina (1.000 mg, dos veces al día) o un placebo, además del amlodipino (10 mg/día) a 565 pacientes con angina crónica. Comparada con el placebo, la ranolacina redujo de manera significativa, aunque discreta, la frecuencia de los episodios de angina (2,88 ± 0,19 episodios/ semana con ranolacina frente a 3,31 ± 0,22 con placebo; P = 0,028) y el consumo semanal de nitroglicerina (2,03 ± 0,2 con ranolacina frente a 2,68 ± 0,22; P = 0,014).258 La eficacia y la seguridad de la ranolacina se examinaron en una población más amplia y clínicamente más inestable, la del estudio Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Cardiac Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction (MERLIN-TIMI 36), donde se aleatorizaron la ranolacina o el placebo, que se sumaron al tratamiento convencional, de 6.560 pacientes con un síndrome cardíaco agudo sin elevación de ST (SCA-SEST) con un riesgo moderado o alto. En conjunto, el tratamiento con ranolacina no redujo la variable principal de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio reciente o recidivante o isquemia recidivante. En concreto, al igual

que otros antianginosos del tipo de nitratos y antagonistas del calcio, la ranolacina no modificó la mortalidad cardiovascular ni los reinfartos (12,9 frente a 13,7%; HR: 0,99; IC al 95%: 0,85 a 1,15; P = 0,87), pero redujo la isquemia recidivante (17,3 frente a 20%; HR: 0,87; IC al 95%: 0,76 a 0,99).259 Entre los más de 3.500 pacientes con antecedentes de angina, reclutados en el estudio, la ranolacina redujo significativamente la isquemia recidivante (HR: 0,78; IC al 95%: 0,67 a 0,91), incluida la angina progresiva (HR: 0,77; IC al 95%: 0,59 a 1), y prolongó la duración del ejercicio a los 8 meses (514 frente a 482 s; P = 0,002).260 OTROS USOS POTENCIALES DE LA RANOLACINA

Se siguen investigando algunos efectos adicionales y curiosos de la ra­ nolacina. Los pacientes del estudio CARISA tratados con 1.000 mg de ranolacina (P = 0,002).261, experimentaron una reducción absoluta y estadísticamente significativa, del 0,7% en las cifras de hemoglobina A1c, dato confirmado en el estudio MERLIN-TIMI 36, en el que los pacientes diabéticos tratados con ranolacina mostraron un descenso de HbA1c del 0,6% aproximadamente (P < 0,001).262 El mecanismo de esta reducción no se entiende por completo, pero podría relacionarse con la inhibición de INa en el páncreas. Están aumentando las pruebas de que la ranolacina ejerce acciones antiarrítmicas, pese a prolongar discretamente el intervalo QTc. En los modelos experimentales, la ranolacina suprime la posdespolarización temprana y reduce la dispersión de la repolarización transmiocárdica y otros fenómenos electrofisiológicos proarrítmicos.263,264 Entre los 6.300 pacientes del estudio MERLIN-TIMI 36, sometidos a monitorización ECG continua durante 7 días en el período de la aleatorización, los tratados con ranolacina presentaron menos episodios de taquicardia ventricular de al menos ocho latidos (5,3 frente a 8,3%; P < 0,001), taquicardia supraventricular (44,7 frente a 55%; P < 0,001), FA de reciente comienzo (1,7 frente a 2,4%; P = 0,08), o pausas ventriculares de al menos 3 s (3,1 frente a 4,3%; P = 0,01).265 Sin embargo, el potencial antiarrítmico de la ranolacina requiere una nueva validación a través de estudios clínicos prospectivos.

Trimetacidina Se cree que la trimetacidina mejora el metabolismo miocárdico durante la isquemia, al inhibir la oxidación parcial de los ácidos grasos y mejorar la oxidación dependiente de la glucosa, que genera ATP de modo más eficiente en un entorno con escaso oxígeno. En los estudios clínicos sobre pacientes con angina se comprobó que la trimetacidina reducía los episodios sintomáticos semanales y prolongaba el intervalo anterior al descenso de ST en la prueba de esfuerzo, incluso entre los pacientes que recibían dosis máximas de los antianginosos tradicionales.266 La trimetacidina se ha investigado en pacientes del estudio European Myocardial Infarct Project-Free Radicals (EMIP-FR) que acudieron por IAM. La trimetacidina en bolo i.v., seguida de una infusión de 48 h, o el placebo se aleatorizaron a más de 19.000 sujetos. Los resultados globales no revelaron ninguna diferencia en las tasas de mortalidad a corto o largo plazo, si bien se advirtieron tendencias antagónicas al estratificar los resultados según que se administraran trombolíticos; los pacientes trombolizados presentaron una tendencia a una mayor mortalidad a corto plazo con la trimetacidina, en comparación con el placebo (11,3 frente a 10,5%; P = 0,15), pero los no tratados con trombolíticos tendieron a presentar un beneficio (14 frente a 15,1%; P = 0,14).267

Trombosis y cardiopatía isquémica

FIGURA 7-8  Reducción de la frecuencia de episodios de angina y de consumo de nitroglicerina por semana en el estudio Combination Assessment of Ranola­ zine in Stable Angina (CARISA), donde se comparó la ranolacina con un placebo entre pacientes con angina crónica que recibían tratamiento de fondo con 50 mg/día de atenolol, 5 mg/día de amlodipino o 180 mg/día de diltiacem.

La hemostasia se basa en un delicado equilibrio entre los factores protrombóticos y antitrombóticos de la vasculatura. La hemostasia normal impide la hemorragia, pero estos mismos procesos pueden fomentar una trombosis patológica con obstrucción vascular.268 La trombosis arterial depende, de ordinario, de procesos que ocurren en la pared vascular y están mediados por las plaquetas.269 En concreto, en las arterias coronarias, la mayoría de los SCA obedecen a la rotura de una placa de ateroma con la consiguiente formación de un trombo. La rotura o la erosión de la placa expone el colágeno subendotelial, con lo que las plaquetas se adhieren al foco de lesión vascular; a continuación, ocurre una activación y agregación de las plaquetas (fig. 7-9).268,269 La lesión vascular también se acompaña de la liberación del factor tisular, que activa la vía extrínseca de la cascada de la coagulación y favorece, en última instancia, la generación de trombina y el depósito de fibrina.268

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Tratamiento antiagregante En la actualidad, están aprobados tres grupos de antiagregantes plaquetarios para tratar o prevenir los episodios recidivantes de los pacientes con EAC: los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) 1, los antagonistas del receptor P2Y12 del difosfato de adenosina (ADP) y los inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa. De hecho, hay otras categorías de fármacos con propiedades antiagregantes, como los inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., cilostazol, dipiridamol, pentoxifilina), que no están indicados en clínica para prevenir los episodios recidivantes de los pacientes con EAC, pero que podrían resultar de utilidad en otros procesos aterotrombóticos (p. ej., enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular; v. capítulos 35 y 36). En este apartado se ofrecen detalles de los mecanismos de acción, indicaciones de uso, posología, efectos secundarios y contraindicaciones de los antiagregantes aprobados para prevenir los episodios isquémicos de los pacientes con manifestaciones de EAC. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Mecanismos de acción

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El ácido acetilsalicílico se absorbe enseguida en los tramos altos del tubo digestivo y se asocia a una inhibición plaquetaria detectable en los primeros 60 min.272,273 La semivida plasmática se aproxima a los

FIGURA 7-9  Trombosis mediada por las plaquetas. La interacción entre la glucoproteína (GP) Ib y el factor de von Willebrand (vWF) media en el anclaje plaque­ tario que facilita la interacción subsiguiente entre GP VI y el colágeno. Esto desencadena el desplazamiento de las integrinas a un estado de gran afinidad e inicia la liberación de difosfato de adenosina (ADP) y de tromboxano A2 (TXA2), que se unen a los receptores P2Y12 y del tromboxano, respectivamente. El factor tisular (TF) inicia la formación local de trombina, que contribuye a la activación plaquetaria a través de su unión al receptor activado por la proteasa plaquetaria (PAR-1). (Tomado de Angiolillo DJ, Ueno M, Goto S. Basic principles of platelet biology and clinical implications. Circ J 2010;74:597-607.)

20 min y sus valores plasmáticos máximos se alcanzan en los primeros 30 a 40 min. Los preparados con recubrimiento entérico retrasan la absorción y sus concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 3-4 h de la ingestión. El ácido acetilsalicílico ejerce sus efectos mediante una inactivación irreversible de la actividad COX de las sintasas 1 y 2 de la prostaglandina H (PGH), también conocidas como COX-1 y COX-2, respectivamente. 272,273 Estas isoenzimas catalizan la conversión del ácido araquidónico en PGH 2, que actúa como sustrato para la generación de diversos prostanoides, entre ellos el tromboxano A2 (TXA2) y la prostaciclina (PGI 2; fig. 7-10). Para desplegar sus efectos, el ácido acetilsalicílico se difunde a través de la membrana celular y entra por un canal hidrófobo estrecho, que comunica la membrana celular con la bolsa catalítica de la enzima COX. El ácido acetilsalicílico acetila un residuo de serina (serina 529 de la COX-1 humana y serina 516 de la COX-2 humana) e impide al ácido araquidónico acceder al sitio catalítico de la enzima COX (fig. 7-11). Solo las dosis elevadas de ácido acetilsalicílico inhiben la COX-2, que posee efectos antiinflamatorios y analgésicos; las dosis bajas son suficientes para inhibir la actividad COX-1 y causar efectos antiagregantes plaquetarios.272,273 Las células endoteliales vasculares y las plaquetas recién formadas (8-10% de las plaquetas circulantes) expresan COX-1 y COX-2, pero las plaquetas maduras solo expresan COX-1. Aún más importante, el TXA2, un amplificador de la activación plaquetaria y un vasoconstrictor, deriva fundamentalmente de la COX-1 plaquetaria y es muy sensible a la inhibición por el ácido acetilsalicílico; la PGI 2 vascular, un inhibidor plaquetario y vasodilatador, proviene sobre todo de la COX-2 y no es tan sensible a la inhibición por las dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Por eso, el ácido acetilsalicílico en dosis bajas bloquea, en última instancia y de forma preferente, la síntesis plaquetaria de TXA 2 y disminuye los procesos de activación y agregación plaquetaria mediados por las vías del receptor del tromboxano (TP). Dado que: 1) las plaquetas poseen una capacidad mínima para la síntesis de proteínas, y 2) el bloqueo de COX-1 inducido por el ácido acetilsalicílico es irreversible, se evita la síntesis de TXA2 mediada por COX durante toda la vida de la plaqueta (aproximadamente de 7 a 10 días).272,273 El ácido acetilsalicílico también puede influir en la hemostasia y en las enfermedades cardiovasculares a través de mecanismos independientes de la producción de prostaglandinas. Aunque no se han definido bien, los efectos del ácido acetilsalicílico sobre la hemostasia,

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

El fibrinógeno crea puentes entre las plaquetas activadas y ayuda a estabilizar el trombo; el trombo de los episodios aterotrombóticos agudos puede obstruir parte o la totalidad del vaso.270,271 El fibrinógeno se compone fundamentalmente de agregados plaquetarios, y el trombo, de agregados plaquetarios más un coágulo rico en fibrina generado a través de la cascada de la coagulación. Los trombos blancos, ricos en plaquetas, no suelen obstruir todo el vaso y se asocian, a menudo, con SCA sin elevación de ST. La progresión hacia el trombo completamente oclusivo, mediada por la cascada de la coagulación, implica la formación de un coágulo rojo, rico en fibrina, que se superpone al trombo blanco subyacente, rico en plaquetas, y suele observarse entre los pacientes con un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST).270,271 Los avances en el estudio de los mecanismos que regulan la trombosis han resultado capitales para desarrollar tratamientos antitrombóticos que inhiban las plaquetas (antiagregantes) o los factores de coagulación (anticoagulantes) a fin de prevenir los episodios aterotrombóticos recidivantes.268

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Capítulo 7 FIGURA 7-10  Mecanismos de acción del ácido acetilsalicílico. El ácido araquidónico, un ácido graso de 20 átomos de carbono que contiene cuatro dobles enlaces, es liberado a partir de los fosfolípidos de membrana por diversas formas de la fosfolipasa A2, activada mediante estímulos varios. El ácido araquidónico se transforma por las sintasas citosólicas de la prostaglandina H, que poseen actividad ciclooxigenasa e hidroperoxidasa (HOX), en los productos intermedios inestables prostaglan­ dina G2 y prostaglandina H2, respectivamente. Estas sintasas también se conocen como ciclooxigenasas: ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico inhiben selectivamente la COX-1, mientras que las dosis altas inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. La prostaglandina H2 se transforma, por isomerasas tisulares específicas, en diversos prostanoides. Estos lípidos bioactivos activan receptores específicos de la membrana celular pertenecientes a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G, como, por ejemplo, los receptores de tromboxano, los receptores de la prostaglandina D2, los receptores de la prostaglandina E2, los receptores de la prostaglandina F2a y el receptor de la prostaciclina. (Tomado de Patrono C, García Rodríguez LA, Landolfi R, Baigent C. Lowdose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005;353:2373-2383.)

no mediados por las prostaglandinas, dependen, al parecer, de la dosis y no se relacionan con la actividad de COX-1. Estos efectos comprenden el antagonismo de la vitamina K, la disminución en la producción plaquetaria de trombina y la acetilación de uno o más factores de la coagulación.274 Además de sus efectos plaquetarios directos, el ácido acetilsalicílico puede modificar la patogenia en las enfermedades cardiovasculares, protegiendo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de su modificación oxidativa, mejorando la disfunción endotelial de los pacientes con ateroesclerosis y atenuando la respuesta inflamatoria al actuar como un antioxidante.275 Indicación

FIGURA 7-11  Mecanismos de inhibición de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico. La enzima diana es la ciclooxigenasa 1 (COX-1) plaquetaria. El sustrato de la COX-1, el ácido araquidónico, se transforma en la prostaglandina H2 (PGH2), que luego se convierte en tromboxano A2 (TXA2) por la sintasa de tromboxano. El ácido acetilsalicílico inhibe de manera irreversible la COX-1 a través de la acetilación del residuo serina de la posición 529 y obstruye el canal de COX-1 situado justo debajo de la bolsa catalítica. (Tomado de Sweeny JM, Gorog DA, Fuster V. Antiplatelet drug resistance. Part 1: mechanisms and clinical measurements. Nat Rev Cardiol 2009;6:273-282.)

El ácido acetilsalicílico es un antiagregante eficaz con un efecto beneficioso probado en la prevención de las complicaciones aterotrombóticas de las enfermedades cardiovasculares. Los estudios clínicos y las declaraciones consensuadas de los expertos acerca del uso del ácido acetilsalicílico para la prevención primaria de los episodios cardiovasculares han suscitado controversia, y la descripción de su uso trasciende el alcance de este capítulo.276-278 Por otro lado, el ácido acetilsalicílico sigue siendo el antiagregante preferido para la prevención secundaria de los episodios recidivantes de isquemia de pacientes con distintas manifestaciones clínicas de EAC, como EAC estable o síndrome coronario agudo (angina inestable [AI], infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST]) o sometidos a revascularización coronaria, bien percutánea o quirúrgica.276-278 El ácido acetilsalicílico debe administrarse cuanto antes, en una dosis inicial de 162 a 325 mg, seguido de una dosis diaria de 75 a 162 mg, a los pacientes de alto riesgo, sobre todo a aquellos con un síndrome coronario agudo o que se someten a una ICP.279,280 A pesar de su efecto beneficioso consolidado, el riesgo absoluto de recidiva de los episodios vasculares entre los pacientes que toman ácido acetilsalicílico sigue siendo bastante alto: del 8 al 18% al cabo de 2 años.281 La resistencia terapéutica al ácido acetilsalicílico explicaría

109 una parte de este riesgo, pero los mecanismos se siguen ignorando; es posible que la combinación de propiedades clínicas, biológicas y genéticas modifique la función plaquetaria y que la redundancia de las vías de activación plaquetaria y de los receptores contribuya a la recidiva de los episodios aterotrombóticos, a pesar de la administración de ácido acetilsalicílico.281 La dosis óptima de ácido acetilsalicílico para prevenir los episodios cardiovasculares ha sido un tema muy debatido. En los estudios farmacodinámicos e in vitro se ha comprobado que este fármaco inhibe eficazmente la actividad de COX-1 en dosis tan bajas como 30 mg/ día.272,273 El Antiplatelet Trialistś Collaboration probó que las dosis de ácido acetilsalicílico de 75 a 150 mg/día por vía oral poseen la misma eficacia preventiva a largo plazo de los episodios de isquemia que las dosis superiores. Se han investigado con menos intensidad las dosis menores de 75 mg y, en consecuencia, no se recomiendan.276-278 Aún más importante, las dosis superiores de ácido acetilsalicílico (>150 mg) no proporcionan una mayor protección frente a las recidivas isquémicas.276-278 Así lo confirma el estudio recién publicado Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events-Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (CURRENT-OASIS) 7,282 un amplio estudio prospectivo y aleatorizado donde se compararon dosis altas de ácido acetilsalicílico frente a dosis bajas en pacientes con un síndrome coronario agudo (n = 25.087) programados para angiografía. Este estudio poseía un diseño factorial 2 × 2 y en él se aleatorizó a los pacientes mediante doble ciego para que recibieran dosis altas o convencionales de clopidogrel durante 30 días. El estudio incluía asimismo la aleatorización abierta de una dosis alta (300 a 325 mg/día) o baja (75 a 100 mg/día) de ácido acetilsalicílico. En este estudio no se advirtieron diferencias significativas de eficacia entre las dosis altas y bajas de ácido acetilsalicílico. Pese a que no hubo diferencias en los episodios de sangrado mayor entre las dos dosis de ácido acetilsalicílico, se detectó una tendencia al aumento de la hemorragia digestiva en el grupo de las dosis altas (0,38 frente a 0,24%; P = 0,051). De acuerdo con protocolos primitivos de los estudios aleatorizados y la experiencia clínica, la dosis inicial para el tratamiento inmediato de los pacientes con un síndrome coronario agudo debe oscilar entre 162 y 325 mg.279,280 Sin embargo, dados los resultados de los estudios bioquímicos sobre el mecanismo de acción, la ausencia de una relación dosis-respuesta en los estudios clínicos sobre los efectos antitrombóticos y la dependencia entre la dosis y los efectos secundarios, el régimen preferido para el tratamiento prolongado ha de basarse en dosis bajas (75 a 162 mg).279,280 Lo mismo ocurre cuando se combina el ácido acetilsalicílico con otros antiagregantes o anticoagulantes. De hecho, en combinación con el clopidogrel, la referencia para el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo, la eficacia de las dosis bajas (200 mg), según se observó en un análisis a posteriori del estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE).283 Por razones análogas, deben considerarse las dosis bajas (70 años).374 Otro problema de la heparina es la aparición de TIH, generalmente entre 5 y 15 días después de iniciar la heparinoterapia. Los pacientes expuestos con anterioridad a la heparina pueden sufrir una trombocitopenia más temprana. La TIH se debe a la unión de la heparina a las plaquetas, con la activación de estas y la liberación del factor plaquetario IV.375-377 Se generan anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaqueta­ rio IV. Los procesos trombóticos asociados a la TIH podrían deberse a una activación plaquetaria de mediación inmunitaria y a la formación de micropartículas. En el caso de la TIH hay que seleccionar un fármaco antitrombínico diferente. En menos ocasiones, el uso prolongado de la heparina comporta la aparición de osteoporosis y, rara vez, de reac­ ciones alérgicas. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

Mecanismos de acción

El uso de la HNF adolece de ciertas limitaciones, como la unión inespecífica, la producción de anticuerpos antiheparínicos que pueden inducir trombocitopenia, la necesidad de infusión i.v. continua y de

Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

FIGURA 7-14  Mecanismo de generación de la trom­ bina. La activación de la coagulación se basa en una cascada escalonada de proteasas que acaba generando el bastidor de la fibrina. Tras la lesión vascular, la expresión del factor tisular por las células endoteliales constituye un paso crítico para la formación inicial de fibrina, mientras que la activación de los factores XI, IX y VIII es fundamental para que prosiga la formación de fibrina. La molécula de trombina desempeña una misión esencial dentro de la cascada de la coagulación. La formación del coágulo depende en gran medida de los mecanismos anticoagu­ lantes naturales que confinan el proceso hemostático al foco del daño vascular. La mayoría de estos anticoagulan­ tes naturales se dirigen contra la síntesis o la acción de la trombina, y comprenden la antitrombina y el sistema de la proteína C. Las líneas continuas denotan vías activadoras y las líneas discontinuas vías inhibitorias. (Tomado de Di Nisio M, Middledorp S, Büller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-1040.)

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Capítulo 7

vigilancia periódica. Dadas las múltiples limitaciones asociadas al uso de la HNF se han desarrollado HBPM. Estas últimas son inhibidores potentes de la trombina (efectos anti-IIa) y del factor Xa y no necesitan la infusión i.v. continua ni una monitorización frecuente.378 Las HBPM se pueden administrar por vía s.c. y no requieren monitorización, ya que se absorben de forma más rápida y previsible. Estas preparaciones provocan menos efectos agonistas plaquetarios y se asocian menos veces a TIH. Tras su inyección s.c., la respuesta anticoagulante es más previsible y la biodisponibilidad excede del 90%. Los valores anti-Xa alcanzan un máximo entre 3 y 5 h después de administrar una dosis s.c. de HBPM.348,380 La semivida de eliminación de las HBPM apenas depende de la dosis y varía entre 3 y 6 h después de inyectar la dosis s.c. No obstante, las HBPM se eliminan por los riñones, de modo que el efecto anti-Xa se prolonga y la actividad anti-Xa se acumula de manera lineal entre los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. Las HBPM se producen mediante despolimerización de las cadenas polisacáridas de la HNF, y se obtienen fragmentos de entre 2.000 y 10.000 Da.348,380 Estas cadenas más cortas contienen una secuencia pentasacárida única, necesaria para la unión a la AT, pero resultan demasiado cortas (180 mmHg o PA diastólica > 110 mmHg) Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico más de 3 meses antes, enfermedad intracraneal conocida no incluida en las contraindicaciones, o demencia Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada (>10 min) o cirugía mayor en las últimas 3 semanas Sangrado interno en las 2-4 semanas anteriores Punción de vasos no compresibles Para la estreptocinasa/anistreplasa: exposición > 5 días antes o antecedentes de reacción alérgica a estos preparados Embarazo Úlcera péptica activa Administración actual de antagonistas de la vitamina K: cuanto más elevado está el índice internacional normalizado, mayor es el riesgo de hemorragia

PA, presión arterial. Modificado de Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44(3):E1-E211.

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Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

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Capítulo 7

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Capítulo 7  Modalidades farmacológicas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

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130

Capítulo 7

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CAPÍTULO

8

Cardiopatía isquémica estable/ angina crónica estable David E. Newby y Keith A.A. Fox

EPIDEMIOLOGÍA,  131 EVOLUCIÓN NATURAL,  131 EVALUACIÓN Y ESTUDIO,  131 Evaluación clínica,  131 Estratificación del riesgo,  131

INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS,  137 Modificaciones generales y de los factores de riesgo,  137 Tratamiento sintomático,  140 Prevención de los episodios coronarios,  144

La angina de esfuerzo estable o previsible ocurre sobre todo en el seno de una estenosis ateroesclerótica fija de una arteria coronaria. Pueden aparecer síntomas parecidos en otros trastornos, como la estenosis aórtica y la miocardiopatía hipertrófica. Sin embargo, la cardiopatía isquémica obstructiva ocurre, en ocasiones, sin una angina de esfuerzo característica o incluso sin ningún tipo de síntoma. En este capítulo se expone la angina crónica estable asociada al ateroma coronario obstructivo, pero existen otros tipos de angina (tabla 8-1), y puede haber vasoespasmo asociado a placas no obstructivas de ateroma.

Epidemiología La ateroesclerosis coronaria se asocia a numerosos factores de riesgo, como el tabaquismo (cigarrillos), la hiperlipidemia, los antecedentes familiares, la hipertensión y la diabetes mellitus (v. capítulos 24 a 29).1 La prevalencia y la extensión del ateroma coronario y de la angina de pecho aumentan con la edad y muestran un predominio masculino.2 La distribución entre los grupos étnicos es desigual y, en comparación con los blancos, se observan tasas más altas entre los indoasiáticos y más bajas entre los asiáticos del este y afrocaribeños.3 La epidemiología de la cardiopatía isquémica (CI) y de la angina de pecho está cambiando. Su incidencia, las tasas de mortalidad y la letalidad intrahospitalaria están descendiendo en algunas regiones del mundo, como Norteamérica, Europa Occidental, Japón y Australia, pero su prevalencia global continúa aumentando, en consonancia con la senescencia de la población.4 En concreto, en el este de Europa se está produciendo una escalada de la CI y de su mortalidad; las tasas de muerte ajustadas a la edad se están elevando también en muchas de las economías de los países en vías de desarrollo. Según estima la Organización Mundial de la Salud (OMS), el número total de muertes por CI ascenderá desde unos 7 millones en 2002 hasta 11 millones en 2020.

Evolución natural La angina de pecho ocasiona una morbilidad considerable. La angina de dos tercios de los enfermos limita su capacidad para trabajar y acometer actividades recreativas, sexuales u otras de carácter cotidiano. El paciente tipo con una angina de pecho acude a la consulta del médico de atención primaria entre dos y tres veces al año. Las complicaciones de la angina de pecho se relacionan, en parte, con la extensión y la gravedad de la CI y consisten en infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y muerte súbita cardíaca. En general, los pacientes con una angina estable corren un riesgo de muerte o de IM no mortal de entre el 2,5 y el 5% cada año.5,6 La tasa anual de episodios entre los varones de edad mediana representa el 2,4% para los episodios mayores de la CI, el 0,6% para el accidente cerebrovascular y el 3% para la muerte.7 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

FUTUROS TRATAMIENTOS POTENCIALES,  149 Inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol,  149 Nuevos tratamientos antiagregantes,  149 BIBLIOGRAFÍA,  149

La probabilidad de sufrir un infarto agudo de miocardio se acrecienta con la gravedad y extensión de la ateromatosis arterial coronaria (fig. 8-1). Además, el riesgo de IM depende de la función del ventrículo izquierdo (VI) y de la frecuencia y gravedad de la angina (figs. 8-2 y 8-3), así como de ciertas características demográficas, como la edad y el sexo.8,9 El riesgo de muerte, IM o accidente cerebrovascular se multiplica por 10 en función de las características basales.10

Evaluación y estudio Evaluación clínica Los episodios de angina de los enfermos con angina crónica estable suelen iniciarse con un grado uniforme de esfuerzo físico y desaparecen enseguida cuando cesa dicha actividad (cuadro 8-1). La angina progresiva motivada por un esfuerzo cada vez menor en un período corto de tiempo suele culminar con el dolor en reposo, indicativo de un síndrome coronario agudo (SCA; v. capítulos 9 y 10). La probabilidad de que la CI sea la causa aumenta en presencia de los factores de riesgo conocidos. Más allá de los estigmas de la hiperlipidemia (rara) o de los signos de enfermedad vascular ateromatosa periférica no suele haber un signo físico de la angina. Sin embargo, hay que examinar signos de otras posibles causas de dolor torácico anginoso, como una estenosis aórtica o una miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Estratificación del riesgo INDICADORES CLÍNICOS

Los pacientes con un riesgo relativamente alto de episodios clínicos se reconocen por una serie de indicadores (cuadro 8-2 y fig. 8-4). El umbral para contemplar la angiografía coronaria invasiva debe bajarse en los casos de alto riesgo, en comparación con los pacientes que únicamente presentan síntomas. La lista de indicadores de alto riesgo del cuadro 8-2 no es extensa, pero incluye los principales factores determinantes del riesgo. ESTUDIO NO INVASIVO

Electrocardiograma

Se debe registrar siempre un electrocardiograma (ECG) en reposo como parte de la evaluación diagnóstica de la angina crónica estable. Este trazado ayuda además a ajustar el tratamiento farmacológico, por ejemplo, a ajustar los b-bloqueantes. Pese a que la sensibilidad del ECG resulte baja para el diagnóstico de la CI –de hecho, es normal en casi la mitad de los pacientes que acuden al médico con esta enfermedad–, proporciona una información pronóstica.11 El descenso del segmento ST en reposo predice un mayor riesgo de IM y muertes en el futuro.12 Los pacientes con un IM previo o anomalías de la repolarización (segmento ST y onda T) sin un infarto transmural con onda Q tienen una supervivencia reducida.13,14

131

132  Causas de dolor torácico anginoso no TABLA 8-1 imputables a una estenosis ateromatosa fija de una arteria coronaria

Capítulo 8

ENFERMEDADES VASCULARES

ENFERMEDADES CARDÍACAS

Angina variante

Miocardiopatía hipertrófica

Vasoespasmo asociado a ateroma

Estenosis aórtica

Angina microvascular o síndrome X

Cardiopatía hipertensiva e hipertrofia ventricular izquierda Prolapso de la válvula mitral Hipertensión pulmonar grave e hipertrofia ventricular derecha

La prueba ECG de esfuerzo suele solicitarse por dos motivos fundamentales: el diagnóstico (la angina se debe a la CI) y la evaluación pronóstica. No obstante, esta prueba de esfuerzo no permite cribar adecuadamente la CI por sí sola. La tasa de falsos positivos en una población con una prevalencia baja de CI resulta elevada, sobre todo cuando no hay síntomas (fig. 8-5). La tasa de falsos positivos también crece entre las personas jóvenes y las mujeres. Por el contrario, el valor predictivo negativo para la CI es muy escaso, de modo que la prueba ECG de esfuerzo no resulta idónea para descartarla.

Cuadro 8-1  Clasificación funcional de la angina de pecho estable de la Canadian Cardiovascular Society Categoría 1

La actividad física ordinaria, por ejemplo caminar o subir escaleras, no produce angina. La angina ocurre con un esfuerzo agotador o rápido o prolongado en el trabajo o durante una actividad recreativa.

Categoría 2

Al pasear o subir escaleras con rapidez o después de las comidas, subir cuestas, con el frío, durante el invierno o durante el estrés emocional o durante unas horas después de despertar se observa una leve limitación de la actividad ordinaria. Recorrer más de dos manzanas (de edificios) sobre un terreno liso y subir más de un tramo de escaleras con un ritmo y unas condiciones normales desencadenan la angina.

Categoría 3

La actividad física ordinaria se ve muy limitada al recorrer una o dos manzanas sobre un terreno liso o subir más de un tramo de escaleras en condiciones normales.

Categoría 4

El enfermo no puede realizar ningún tipo de actividad física sin experimentar molestia; puede haber un síndrome anginoso en reposo. Tomado de Cox J, Naylor CD. The Canadian Cardiovascular Society grading scale for angina pectoris: Is it time for refinements? Ann Intern Med 1992;117:677.

Cuadro 8-2  Indicadores clínicos de un pronóstico desfavorable en la angina crónica estable j j

j

j

FIGURA 8-1  Riesgo de infarto de la cara anterior del miocardio a los 3 años en función del número (A) y de la gravedad (B) (media ± intervalo de confianza al 95%) de las estenosis de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. (Datos tomados de Ellis S, Alderman E, Cain K, et al. Prediction of risk of anterior myocardial infarction by lesion severity and measurement method of stenoses in the left anterior descending coronary distribution: a CASS Registry study. J Am Coll Cardiol 1988;11:908.)

j

j

j

Antecedentes de infarto de miocardio Episodio reciente de angina inestable o angina estable de reciente comienzo Insuficiencia cardíaca asociada o manifestaciones de disfunción ventricular izquierda Factores de riesgo asociados para enfermedad arterial coronaria, del tipo de hipertensión y diabetes mellitus Edad (la probabilidad de muerte o de un episodio isquémico no mortal aumenta con la edad) Antecedentes familiares (factor pronóstico independiente de la mortalidad) Patrón de los síntomas anginosos (la angina silente se asocia a un menor riesgo de mortalidad y episodios de isquemia coronaria)

FIGURA 8-2  Tasa de supervivencia sin infarto al cabo de 2 años entre pacientes con angina de pecho, en función de la frecuencia de la angina, la extensión de la enfermedad arterial coronaria y la función ventricular izquierda (fracción de eyección: normal, ≥50%; anormal, 10 cigarrillos al día), ya que la probabilidad de éxito se multiplica por nueve.48,49 Los antidepresivos bupropión y nortriptilina también facilitan la abstinencia a largo plazo del tabaco, no así los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina.50 Esto indica que los efectos beneficiosos de estos fármacos no dependen de su actividad antidepresiva. El agonista parcial de los receptores nicotínicos vareniclina duplica o triplica la probabilidad de abstinencia del tabaco y parece más eficaz que la bupropiona.51 Aunque no hay ninguna estrategia específica de tratamiento que evite las recaídas,52 la vareniclina parece mantener la abstinencia al tabaco y evitar las recaídas posteriores.51 En algunas publicaciones se ha relacionado la vareniclina con acontecimientos adversos graves, como depresión, agitación e ideas suicidas, pero hasta ahora no se han podido sustanciar tales episodios. INTERVENCIÓN DIETÉTICA

La intervención dietética complementa claramente el uso de hipolipemiantes. Las dietas pobres en grasa reducen las concentraciones séricas del colesterol en tan solo un 5%,53 por término medio, incluso entre las personas motivadas,54 de manera que la modificación dietética aporta beneficios adicionales para la prevención, por ejemplo, el uso de una dieta mediterránea55 o rica en ácidos grasos poliinsaturados (-3) o de aceites de pescado.56,57 Los estudios observacionales58,59 y los estudios aleatorizados60 revelan que el consumo de frutas y vegetales con

Capítulo 8  Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

ELECTROCARDIOGRAFÍA DE ESFUERZO

138

Capítulo 8 FIGURA 8-7  Esquema para el control y tratamien­ to de los pacientes con angina crónica estable. DA, ar­­ teria descendente anterior izquierda; ICP, interven­ ción coronaria percutánea; IDAC, injerto de derivación arterial coronaria. *Muchos pacientes con manifestaciones clínicas de alto riesgo también precisan prue­ bas no invasivas para estratificar mejor el riesgo.

FIGURA 8-8  Esquema para la selección de las pruebas no invasivas de esfuerzo entre pacientes con angina crónica estable.

altas concentraciones de vitaminas antioxidantes o los suplementos de vitamina E61,62 protege frente a los episodios coronarios. Sin embargo, en tres grandes estudios controlados y aleatorizados (RCT), de tipo multicéntrico (n = 6.000 a 30.000), se ha señalado que los suplementos de vitamina E, en dosis altas o bajas, no modifican los resultados cardiovasculares.57,63,64 El consumo moderado de alcohol reduce el riesgo de

EAC y debe limitarse a 21-28 U/semana (1 U = 8 g de alcohol absoluto) en los hombres y de 14 a 21 U/semana en las mujeres.65 OBESIDAD

Se ha detectado una asociación significativa e independiente entre el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de los episodios CV.66

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FIGURA 8-10  Esquema para la prevención secundaria de los pacientes con angina crónica estable. *Si el paciente presenta un alto riesgo, plantear la angiografía coronaria si resulta apto para la revascularización. †Se prefiere el ácido acetilsalicílico al clopidogrel como monoterapia antiagregante. Si se ha implantado una endoprótesis, se prescribe biterapia antiagregante. Los fármacos y las recomendaciones posológicas concretas no se disponen según una secuencia preferida, basada en los estudios clínicos, y tampoco se pretende descartar otros miembros del mismo grupo terapéutico. Se trata, más bien, de ejemplos y propuestas terapéuticas basadas en la experiencia de los autores. IECA, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina.

Capítulo 8  Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

FIGURA 8-9  Esquema para el tratamiento sintomático conservador de los pacientes con angina crónica estable. Los fármacos y las recomendaciones posológicas concretos no se disponen según una secuencia preferida, basada en los estudios clínicos, y tampoco se pretende descartar otros miembros del mismo grupo terapéutico. Se trata, más bien, de ejemplos y de propuestas terapéuticas basados en la experiencia de los autores. LA, larga acción; LS, liberación sostenida.

140

Capítulo 8

A pesar de la elevada prevalencia de obesidad, no se ha realizado ningún estudio intervencionista donde se haya probado que el adelgazamiento de los sujetos obesos con angina crónica estable o CI mejore los síntomas o el pronóstico. De todas maneras, es razonable admitir que el adelgazamiento reduce la frecuencia de los episodios de angina y puede mejorar el pronóstico. La obesidad creciente actual, sobre todo en las sociedades occidentales, se asocia a la aparición de síndrome metabólico caracterizado por obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, hiperuricemia y dislipemia y ha suscitado inquietud por la incidencia y prevalencia de la anatomía patológica CV en el futuro. Las nuevas estrategias terapéuticas, como el antagonista de los receptores endocannabinoides rimonabant, podrían reducir la obesidad y las anomalías metabólicas asociadas. Sin embargo, en un RCT sobre cerca de 20.000 sujetos con riesgo,67 el rimonabant no modificó los resultados CV adversos y se asoció, sin embargo, con un aumento de los problemas neuropsiquiátricos generales y graves, incluido el suicidio. DIABETES MELLITUS

Todos los pacientes diabéticos precisan un buen control glucémico porque reduce el riesgo de complicaciones tardías, incluso de CI. No existe ningún estudio específico sobre el control diabético de los pacientes con angina crónica estable, pero los estudios de prevención primaria68,69 y secundaria entre pacientes que han sufrido un IM70 indican que las tasas de morbilidad y mortalidad CV se reducen con los regímenes hipoglucemiantes intensivos. Es más, un mal control de la glucemia en el momento de la presentación del IM representa un signo pronóstico desfavorable.71 Aunque en estudios anteriores72 se ha señalado que las sulfonilureas, en concreto la tolbutamida, conllevan un mayor riesgo de mortalidad CV, no se ha podido confirmar tal riesgo en el estudio U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS).73 Sin embargo, en este estudio se indicó que la metformina debería representar el primer fármaco para los pacientes diabéticos con sobrepeso ya que reduce el riesgo de las variables relacionadas con la diabetes, favorece el adelgazamiento y disminuye los episodios de hipoglucemia. El control de la hiperglucemia es importante, aunque un control glucémico demasiado riguroso puede resultar dañino. La aplicación de un control glucémico intensivo a los enfermos con diabetes de tipo 2 aumenta los resultados CV adversos,74,75 probablemente por los efectos perjudiciales de la hipoglucemia, en particular entre aquellos con una CI asociada; así pues, hay que encontrar un equilibrio entre la evitación de la hiperglucemia prolongada y la provocación de episodios hipoglucémicos adversos.

Tratamiento sintomático REHABILITACIÓN CARDÍACA

La rehabilitación cardíaca es un enfoque multidisciplinar que aborda las necesidades de asistencia médica y psicosocial como ejercicio, educación, prevención secundaria y asesoramiento vocacional.76 Se aplica sobre todo en el período inmediato que sigue a un IM o en el postoperatorio (del IDAC), pero sirve asimismo para los enfermos con angina crónica estable. La rehabilitación contiene los tres elementos fundamentales siguientes: 1) explicación y conocimiento; 2) intervención específica, por ejemplo, prevención secundaria, entrenamiento físico y apoyo psicológico, y 3) adaptación a largo plazo y educación. Los enfermos con angina estable que acuden a un programa de ejercicios regulares y rehabilitación sufren menos anginas y tienen menos reinfartos, además de alcanzar una mejora de la función cardiorrespiratoria y del estado vocacional.77,78 Los programas de ejercicio mejoran la confianza y la capacidad funcional del paciente y, aunque exigen colaboración, resultan eficaces y potencialmente coste-efectivos para el tratamiento de la angina estable (v. capítulo 49).79 De hecho, en un RCT se indicó que el programa de ejercicios mejora la capacidad de esfuerzo, comporta menos episodios cardíacos adversos y su rentabilidad es mayor que el de la intervención coronaria percutánea (ICP).80 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

No existe ningún grupo terapéutico, mejor que otro, para reducir los episodios de angina. Sin embargo, en virtud de los efectos inferidos de la intervención secundaria, los b-bloqueantes deberían constituir la primera línea terapéutica (v. fig. 8-9). Es más, en un metaanálisis se propone que los b-bloqueantes se toleran mejor y quizá resulten más

eficaces que los antagonistas del calcio como tratamiento de la angina crónica estable.105 Cuando no se controlan los síntomas de la angina con la monoterapia, la introducción de un segundo antianginoso aporta efectos beneficiosos adicionales significativos pero discretos (v. fig. 8-9). La asociación de b-bloqueantes y antagonistas del calcio bradicardizantes puede causar una bradicardia excesiva o un bloqueo cardíaco. Con todo, se trata de una interacción rara y, en caso de duda, debería prescribirse una dihidropiridina de acción prolongada. No hay pruebas definitivas de que un tratamiento antianginoso triple o cuádruple mejore los resultados de la biterapia. En dos grandes RCT (n = 5.126 y n = 7.665) de adición del nicorandil6 o del nifedipino5 a uno o más antianginosos, fundamentalmente b-bloqueantes, no se advirtió ningún cambio importante en los síntomas de angina, si bien el nifedipino conllevó una reducción moderada de la indicación de angiografía coronaria (reducción absoluta del 1,23% al año) y del IDAC (reducción absoluta del 0,44% por año). Las preparaciones de liberación sostenida, que se administran solo una vez al día, deben preferirse, en la medida de lo posible, para facilitar el cumplimiento. b-bloqueantes

Los b-bloqueantes inhiben los receptores b-adrenérgicos del miocardio y producen acciones cronótropas e inótropas negativas. La atenuación de la respuesta de la frecuencia cardíaca al ejercicio y al estrés reduce la demanda miocárdica de oxígeno y la gravedad de la isquemia. Además, prolongan la diástole, un determinante esencial del tiempo de perfusión miocárdica. Los RCT81,82 muestran la eficacia de los b-bloqueantes para reducir los síntomas de angina y los episodios de isquemia, así como para mejorar la capacidad de esfuerzo. No hay indicios de la superioridad de un b-bloqueante concreto sobre los demás. Los b-bloqueantes muy selectivos, como el celiprolol o el bisoprolol –o aquellos con propiedades vasodilatadoras y antioxidantes combinadas, como el carvedilol– no proporcionan ninguna ventaja probada sobre los convencionales, del tipo del atenolol o el metoprolol. No obstante, las ventajas para la prevención secundaria con los b-bloqueantes desaparecen si se aplican fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca,83 por lo que se desaconseja el uso de estos últimos. Los efectos secundarios verdaderos de los b-bloqueantes ocurren poco (menos del 10% de los enfermos), pero abarcan fatiga y letargo, sobre todo cuando se efectúa un interrogatorio sistemático. Hay que establecer la relación causal antes de la retirada definitiva del b-bloqueante. Dada la suprarregulación de los receptores b-adrenérgicos en presencia del bloqueo, no se debe suspender con rapidez esta medicación, ya que podría precipitar un síndrome agudo de abstinencia; asimismo, se ha propuesto que la retirada puede provocar incluso un infarto agudo de miocardio.84 Antagonistas del calcio

Los pacientes con intolerancia a los b-bloqueantes pueden recibir un antagonista del calcio bradicardizante, del tipo de diltiacem o verapamilo. En el segundo estudio Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT II), el verapamilo se mostró beneficioso después del IM, cuando no existía insuficiencia cardíaca, de acuerdo con un análisis a posteriori.85 Sin embargo, otros antagonistas del calcio86 y grupos de antianginosos diferentes87-89 alivian con la misma eficacia los síntomas. La adición del nifedipino a otros antianginosos parece reducir la necesidad de las pruebas invasivas complementarias y de la revascularización.5 Existe controversia acerca de la seguridad de uso de los antagonistas del calcio en la insuficiencia cardíaca.90 Se ha comprobado que el amlodipino surte un efecto neutro sobre las tasas de mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca y constituye una modalidad adecuada para los pacientes con angina y una disfunción importante del VI.91 Nitratos

Los nitratos constituyeron el primer grupo de antianginoso descubierto y usado. Su mecanismo de acción se basa en la liberación de óxido nítrico (NO), bien de forma indirecta –como ocurre con la nitroglicerina (GTN) que reacciona con el grupo sulfhidrilo, como la metionina o la cisteína– o directa (nitroprusiato sódico), a través de la interacción con las membranas citoplásmicas o celulares. El NO liberado determinó

141

Alivio

inmediato de la angina

Los nitratos por vía sublingual o bucal producen un alivio rápido y eficaz de los episodios de angina aguda. Hay que proporcionar una preparación de nitrato por vía sublingual a todos los pacientes. Las preparaciones bucales liberan el nitrato de manera más prolongada y resultan adecuadas en caso de una actividad prolongada que pueda generar episodios de angina. Prevención

de los

Episodios

de

Angina

Los nitratos de acción prolongada, tanto por vía oral como transdérmica, alivian la angina de manera eficaz. Los nitratos sufren un extenso metabolismo de primer paso a través de las reductasas hepáticas del glutatión; sin embargo, las preparaciones de nitratos para administración tópica y transdérmica evitan este metabolismo y, en consecuencia, se puede disminuir la dosis global. Otra posibilidad son ciertos preparados de nitratos, como el mononitrato de isosorbida, que experimentan menos metabolismo hepático y poseen una mayor biodisponibilidad así como efectos más prolongados. Uno de los mayores inconvenientes de la profilaxis con nitratos es la aparición de tolerancia (v. capítulo 7). Este fenómeno obliga a establecer períodos diarios sin nitratos,93,94 generalmente nocturnos, para evitar la pérdida de la eficacia, problema que ocurre con todos los nitratos conocidos. El mecanismo de tolerancia a los nitratos parece obedecer, al menos en parte, al descenso de los grupos sulfhidrilo.95 El desarrollo de los S-nitrosotioles podría preludiar un nuevo grupo de nitratos, exentos de tolerancia96 que ejerce, en principio, efectos antiagregantes adicionales.97 Agonistas de los canales de potasio

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Este grupo de antianginosos despliega acciones vasodilatadoras y cardioprotectoras potenciales. Los abridores de los canales de potasio actúan sobre los canales iónicos de las células musculares lisas vasculares y de los miocardiocitos. Por eso, pueden reforzar el reacondicionamiento isquémico98 y mejorar la respuesta miocárdica a las agresiones isquémicas.99 El nicorandil es el único preparado de este grupo que se utiliza en clínica. Combate eficazmente la angina y se comporta como un nitrato y un abridor de los canales de potasio. Sin embargo, no hay pruebas de que los abridores de los canales de potasio resulten superiores a otros grupos de antianginosos y su adición al tratamiento antianginoso previo no mejora, en principio, los síntomas.6 En el estudio Impact of Nicorandil in Angina (IONA) 6 sobre 5.126 pacientes con angina estable se comprobó que la administración de 20 mg de nicorandil, dos veces al día, reducía discretamente, en un 17%, el riesgo relativo de la variable principal: mortalidad por CI, IM no mortal u hospitalización no programada. Sin embargo, este estudio no reveló ninguna diferencia en la variable secundaria de mortalidad por CI o IM. Miscelánea de tratamientos conservadores

La ivabradina es un inhibidor de If, el denominado canal iónico funny (rara, curiosa) del nódulo sinusal, y reduce la frecuencia cardíaca de los pacientes con ritmo sinusal. Este efecto bradicardizante se asocia con acciones antianginosas comparables100 y aditivas101 a las de los otros antianginosos. La ivabradina es muy útil para los pacientes con intolerancia a los b-bloqueantes y aquellos con una frecuencia cardíaca elevada en reposo. La ranolacina es un nuevo antianginoso con un mecanismo de acción que no se conoce bien; al parecer, modula el metabolismo de las células miocárdicas isquémicas y mejora la eficiencia en el uso del oxígeno. Parece ofrecer efectos antianginosos adicionales cuando se suma a otros tratamientos.102,103 Se ha comprobado, además, que la ranolacina reduce de forma segura la isquemia de los pacientes con un síndrome coronario agudo.104

REVASCULARIZACIÓN CORONARIA

El IDAC y la ICP acarrean riesgos mensurables de morbilidad y mortalidad tempranas. Como ya se ha indicado, todas las intervenciones deben aplicarse solo si los beneficios percibidos –mejora de los síntomas y del pronóstico– pueden compensar los riesgos asociados, en particular cuando el tratamiento tiene carácter sintomático, más que pronóstico, como sucede con las intervenciones coronarias percutáneas o el IDAC de la enfermedad de un vaso. La selección de la técnica adecuada de revascularización depende mucho de los aspectos técnicos de la anatomía coronaria y de factores tales como la comorbilidad y las preferencias del paciente. Varía mucho lo que un paciente considera un grado aceptable de síntomas, un tratamiento conservador óptimo o unos efectos secundarios tolerables. Por eso, para decidir si es necesaria la revascularización coronaria, y cuál es el método más idóneo, hay que tener en cuenta criterios clínicos objetivos y los síntomas del paciente (v. capítulo 11). Al examinar si es posible aplicar una estrategia concreta de revascularización coronaria y sopesar las pruebas de su utilidad, deben barajarse varios factores. En primer lugar, los principales estudios aleatorizados se han efectuado con grupos extraordinariamente selectos de pacientes y no siempre reflejan la mezcla tan amplia de enfermos que acuden a los centros sanitarios. Así, en el estudio Angioplasty Compared with Medicine (ACME)106 se reclutó únicamente a 212 pacientes sobre los cerca de 5.000 cribados. En segundo lugar, en la mayoría de los estudios no se ha seleccionado exclusivamente a pacientes con angina crónica y estable. En tercer lugar, muchos conjuntos de datos publicados en la literatura médica están obsoletos. El tratamiento conservador ha mejorado y se ha hecho más eficaz; de manera análoga, los resultados de la cirugía no toman en cuenta las mejoras técnicas ni el uso cada vez mayor de conductos arteriales (fig. 8-11). De hecho, la introducción del despliegue de las endoprótesis arteriales coronarias (fig. 8-12), las endoprótesis liberadoras de fármacos y el tratamiento complementario con antiagregantes han reducido las tasas iniciales de fracaso y de reestenosis de las intervenciones coronarias percutáneas.107 Intervención coronaria percutánea

Las tasas de éxitos y de complicaciones de la ICP dependen de muchos factores como son la edad, el sexo, la presentación clínica, la función del VI, la comorbilidad (p. ej., diabetes mellitus) y la experiencia del facultativo.108,109 Sin embargo, el determinante fundamental de la evolución es la naturaleza de la lesión diana. Para la ICP resulta ideal una lesión blanda, corta, nítida en un segmento recto de una arteria, que no ponga en peligro una rama importante. Son lesiones menos idóneas para la ICP las obstrucciones totales completas, las lesiones largas, las lesiones calcificadas, las lesiones situadas en segmentos tortuosos o flexuras y aquellas que afectan a vasos ramificados. La ICP comporta una tasa elevada de éxitos y un número reducido de complicaciones en las lesiones ideales, pero una tasa reducida de éxitos y un número elevado de complicaciones en las lesiones complejas. Indicaciones:

intervención coronaria percutánea frente a tratamiento

conservador

El primer RCT donde se examinó la utilidad de la ICP frente al tratamiento conservador fue el estudio ACME.106 En este estudio se reclutó a pacientes con enfermedad de un vaso, la mayoría de ellos (>90%) con angina estable. Se comprobó que la ICP se asoció a una mejora subjetiva y objetiva mayor de los síntomas anginosos al cabo de 6 meses.106,110 Sin embargo, se suscitó la duda de que la ICP comportara más complicaciones, en particular reintervenciones de revascularización. En el estudio Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) posterior,111 un RCT más amplio (n = 1.018), se compararon los efectos de la angioplastia de balón con los del tratamiento conservador en pacientes con angina y enfermedad de uno (60%) o varios vasos (40%). Sin embargo, la población del estudio incluía a pacientes con angina silente sin síntomas (20%) o angina inestable (10%) reciente (7 a 90 días antes de la aleatorización). En consonancia con el estudio ACME,106 la estrategia inicial de la angioplastia conllevó menos episodios de angina durante al menos 2 años, en comparación con el tratamiento conservador. Este descenso de los síntomas anginosos se asoció a una menor demanda de medicación antianginosa, un incremento de la capacidad de esfuerzo y una mejora global de la calidad de vida.111,112 No obstante, como reflejo del bajo riesgo de la población reclutada en este estudio, la angioplastia comportó un riesgo casi doble de mortalidad o

Capítulo 8  Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

una relajación del músculo liso vascular, independiente del endotelio, motivado por el aumento intracelular del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc; v. capítulo 7). En los RCT87,92 se ha probado la eficacia de los nitratos para reducir la frecuencia de los síntomas de angina y mejorar la capacidad de esfuerzo. Sin embargo, como ocurre con los antagonistas del calcio, hay que evitar su uso en la estenosis aórtica grave y en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, dada la posibilidad de que disminuya la perfusión coronaria a través de la vasodilatación periférica y la hipotensión arterial.

142

Capítulo 8

IM no mortal (6,3 frente a 3,3% a los 2,7 años; P = 0,02), sobre todo en los primeros 3 meses después de la aleatorización. Debe señalarse que una cuarta parte de los pacientes, aleatorizados al grupo conservador, precisaron una técnica de revascularización durante el seguimiento por el deterioro sintomático. Los beneficios sintomáticos de la angioplastia en el estudio RITA-2 se manifestaron principalmente entre los pacientes con síntomas graves o una tolerancia limitada del esfuerzo; así pues, es posible que deba aceptarse un pequeño riesgo inicial derivado de la angioplastia para alcanzar el alivio de los síntomas anginosos graves o limitantes. De cualquier modo, las mejoras de las técnicas de imagen y de las endoprótesis, combinadas con los avances en los tratamientos antiagregantes, como las tienopiridinas y los antagonistas de los receptores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa, hacen pensar que los riesgos hallados en RITA-2 podrían haberse sobrestimado. Por eso, la ICP constituye una intervención adecuada para los pacientes con una anatomía coronaria idónea que padecen angina crónica estable y síntomas limitantes a pesar del tratamiento conservador (v. fig. 8-7). De hecho, en el estudio más reciente, Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE),113 sobre 2.287 pacientes con CI estable se aleatorizó bien la ICP con un tratamiento conservador óptimo, bien el tratamiento conservador óptimo únicamente. Una vez más, la ICP se asoció a una mejoría sintomática y a un porcentaje discreto, pero significativamente mayor, de alivio de la angina al cabo de 1 año (66 frente a 58% sin angina; P < 0,001) y de 3 años (72 frente a 66%; P < 0,02), no así al cabo de 5 años. Estos resultados se obtuvieron sin que aumentaran los acontecimientos adversos y con unas tasas similares de mortalidad e IM no mortal a los 5 años. Intervención

coronaria percutánea frente a injerto de derivación arterial

coronaria

FIGURA 8-11  Mejoría de la supervivencia con el injerto de derivación arterial coronaria (a la izquierda de las líneas de trazos) a lo largo de un período de 14 años. (Datos tomados de Califf RM, Harrell FE, Lee KL, et al. The evolution of medical and surgical therapy for coronary artery disease: a 15-year perspective. JAMA 1989;261:2077.)

FIGURA 8-12  Mejorías de los resultados clínicos al cabo de 1 año con la endoprótesis coronaria. (Datos tomados de Rankin JM, Spinelli JJ, Carere RG, et al. Improved clinical outcome after widespread use of coronary artery stenting in Canada. N Engl J Med 1999;341:1957.)

En un metaanálisis de ocho grandes RCT para comparar la ICP (n = 1.710) con la IDAC (n = 1.661) entre pacientes con angina predominantemente estable (80%) no se encontró ninguna diferencia en la supervivencia con una u otra estrategia de revascularización tras un seguimiento medio de 2,7 años.114 Sin embargo, la necesidad posterior de revascularización adicional varió en grado significativo: el 17,8% de los enfermos aleatorizados a la intervención percutánea precisaron cirugía de revascularización durante el primer año y alrededor de un 2% anual requirieron una cirugía de revascularización en los años posteriores. La prevalencia de la angina al pasar 1 año resultó bastante mayor en el grupo de la intervención percutánea (entre 1,5 y 2 veces), pero la diferencia dejó de resultar significativa a los 3 años.114 El estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI)115 se publicó después de un metaanálisis de Pocock et al.114 y es el estudio más amplio de comparación entre una y otra estrategia, si bien en este solo se reclutó a un 40% de los enfermos con angina estable. Tampoco se hallaron diferencias en la supervivencia o el riesgo de IM entre los pacientes sometidos a la ICP u operados. Sin embargo, la primera conllevó, una vez más, una tasa mayor de intervenciones de revascularización subsiguientes (el 8% con la cirugía frente al 54% con la intervención percutánea a los 5 años). Este exceso de intervenciones adicionales, en el caso de la intervención coronaria percutánea, se dio sobre todo en el primer año. Sin embargo, en los estudios Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS)116 y Stent or Surgery (SOS),117 la introducción de la colocación electiva de endoprótesis arteriales coronarias redujo la necesidad aparente de nuevas técnicas de revascularización entre pacientes con enfermedad de varios vasos (el 4-6% con la cirugía frente al 17-21% con la intervención percutánea al cabo de 1-2 años). En el estudio Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery (SYNTAX)118 se aleatorizó la ICP con colocación de endoprótesis liberadoras de fármacos o la IDAC a 1.800 pacientes con enfermedad de tres vasos o del tronco coronario izquierdo.118 Alrededor del 60% de los enfermos reclutados habían acudido al médico por angina. Al cabo de 1 año no había diferencias en la variable combinada de mortalidad, IM o accidente cerebrovascular (7,7 frente a 7,6%; P = 0,99), si bien la intervención percutánea comportó una mayor necesidad de revascularización repetida (13,5 frente a 5,9%; P < 0,001), mientras que la cirugía conllevó un mayor riesgo de acciden­ te cerebrovascular (2,2 frente a 0,6%; P = 0,003). La base de datos de la Universidad de Duke (n = 9.263) se sustenta en la experiencia prospectiva de un solo centro sobre pacientes con

143

Intervención

coronaria percutánea sobre la lesión responsable

Cuando el principal objetivo de la revascularización es el alivio de la angina cabe aconsejar la ICP sobre la lesión supuestamente responsable de los síntomas, aun cuando exista una enfermedad de varios vasos que, de otra manera, se operaría. Esta estrategia, denominada ICP de la lesión responsable, suele dar resultado en los enfermos sintomáticos con una cardiopatía de varios vasos coronarios y una sola estenosis excepcionalmente grave (con muchas lesiones de menor importancia); asimismo, mejora a los pacientes que no pueden operarse por alguna enfermedad asociada del tipo de lesión cerebrovascular o enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias.122 La ICP de la lesión responsable también supone una alternativa cuando la revascularización quirúrgica puede resultar incompleta y no conferir ningún beneficio pronóstico. Intervención

coronaria percutánea después del injerto de derivación arterial

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coronaria

La mitad de los pacientes experimenta una nueva angina a los 5 años del IDAC40 y un 30% precisa una nueva revascularización a los 12 años.123 La reoperación comporta un mayor riesgo y una probabilidad menor de beneficio. En un análisis de 632 pacientes no aleatorizados, que se habían sometido a cirugía previa de revascularización coronaria y precisaban bien una nueva cirugía o una ICP programada, el 38% de los intervenidos por vía percutánea obtuvieron una revascularización completa frente al 92% de los reoperados; sin embargo, las complicaciones de la ICP resultaron significativamente más bajas (0,3 frente a 7,3%) y la supervivencia se asemejó tras un seguimiento de 1 y 6 años. Las dos técnicas comportaron una supervivencia sin episodios de infarto y de angina similar pero, al cabo de 6 años, la necesidad de revascularización mediante una nueva ICP u operación resultó significativamente mayor en el grupo de la ICP (64 frente a 8%).124 Estos hallazgos se confirmaron en una cohorte mayor, de 4.174 pacientes, que habían recibido una nueva revascularización coronaria (ICP u operación no aleatorizadas) tras la operación.125 El segundo IDAC conllevó una tasa de mortalidad intrahospitalaria (6,8%) mayor que la de la ICP (1,2%), pero las tasas de mortalidad al cabo de 1, 5 y 10 años se asemejaron. De nuevo, la ICP entrañó un mayor riesgo de angina recidivante y de nuevas intervenciones. En la medida en que resulte técnicamente factible, preferimos como estrategia inicial la ICP sobre la nueva operación, si el paciente sufre angina crónica estable y un dolor limitante a pesar de la operación previa y del tratamiento conservador. Endoprótesis

Las endoprótesis coronarias se utilizaron al principio para tratar las complicaciones graves de la intervención coronaria percutánea, por ejemplo, la obstrucción vascular aguda o inminente, a través del denominado rescate mediante la reimplantación de endoprótesis. Esta es una vía extraordinariamente útil para mantener la permeabilidad vascular y reduce la necesidad de la cirugía urgente de revascularización tras la ICP.126 Los estudios observacionales126-129 y los primeros RCT han

confirmado el beneficio claro de esta técnica frente a la obstrucción vascular aguda. En varios RCT se ha examinado la eficacia de la implantación electiva de endoprótesis coronarias. Algunos de estos estudios adolecen de problemas metodológicos, como la falta de administración de regímenes anticoagulantes emparejados a los testigos (estudio Stent Restenosis Study [STRESS])130 o la ausencia de enmascaramiento completo de los investigadores (estudios Belgian Netherlands Stent [BENESTENT] y Stenting in Chronic Coronary Occlusion [SICCO]).131-133 No obstante, en todos ellos se han notificado datos uniformes: la implantación electiva de endoprótesis mejora los resultados técnicos y clínicos y reduce la necesidad de nuevas intervenciones revascularizadoras. La evidencia más clara proviene de las ICP frente a lesiones de mayor riesgo, a saber, arterias con obstrucción crónica,133-135 infartos de vena safena,136 estenosis proximales de la DA137 y reestenosis tras una ICP previa.138,139 La implantación de endoprótesis también está indicada cuando los resultados de la ICP convencional no son óptimos.140 En el estudio BENESTENT131 se comparó el efecto de la colocación electiva de endoprótesis en todas las lesiones frente a la aplicación aislada de ICP a pacientes con angina estable y una sola lesión nueva. En este estudio no ocurrió ninguna muerte relacionada con la intervención, y la endoprótesis se siguió de una mejora en los resultados clínicos y angiográficos. En el posterior estudio BENESTENT II141 se incluyó a pacientes con angina inestable (40%) y se confirmó la utilidad de la colocación electiva de endoprótesis recubiertas de heparina. Sin embargo, el abordaje más selectivo para la implantación de endoprótesis en lesiones de alto riesgo o con un resultado angiográfico poco óptimo podría conferir efectos beneficiosos parecidos y resultar más adecuado.142 Los estudios observacionales126,127,143 y los RCT130-132,144 revelan un menor número de reestenosis y una mayor supervivencia sin episodios de IM ni nuevas intervenciones coronarias cuando se coloca una endoprótesis. Tras la difusión de las endoprótesis en Canadá se detectó una mejora de los resultados clínicos, en concreto una menor necesidad de nuevas intervenciones coronarias (v. fig. 8-12).127 Hoy, el recubrimiento polimérico de las endoprótesis se impregna de fármacos (v. capítulo 11). Una de las primeras endoprótesis se recubrió de heparina para disminuir la incidencia de trombosis del dispositivo y de reestenosis; sin embargo, estas endoprótesis mostraron un beneficio muy limitado con relación a las metálicas desnudas. Existe mucho interés por el uso de las endoprótesis liberadoras de fármacos antiproliferativos. El sirolimús es un antibiótico macrólido con propiedades antimicóticas, inmunodepresoras y antimitóticas que se ha empleado para prevenir el rechazo del trasplante renal. Las endoprótesis recubiertas de sirolimús reducen de forma espectacular la incidencia de reestenosis dentro de la endoprótesis; en el estudio Sirolimus-Eluting Stent in Coronary Lesions (SIRIUS) sobre 1.058 pacientes con CI, el fracaso en la revascularización del vaso diana disminuyó desde el 21 hasta el 8,6%.145 El paclitaxel es un estabilizador de los microtúbulos con una potente actividad antineoplásica que también se ha empleado con éxito en los recubrimientos endoprotésicos, pues disminuye de forma análoga la reestenosis dentro de la prótesis. Las plataformas para las endoprótesis siguen mejorando y tanto las plataformas más modernas como los fármacos liberados, del tipo de everolimús y zotarolimús, continúan mostrando avances considerables y excelentes resultados.146 Tratamiento

antiagregante

Todos los enfermos con CI deben recibir ácido acetilsalicílico de fondo, como se comenta más adelante (v. fig. 8-10).147 Este tratamiento reduce en un 53% las tasas de obstrucción vascular después de la ICP (2,7 frente a 5,5%).147 La asociación entre ticlopidina (250 mg, dos veces al día) y ácido acetilsalicílico (100 mg, dos veces al día) disminuye, si se compara con el tratamiento anticoagulante convencional, los episodios cardíacos y las complicaciones hemorrágicas y vasculares asociadas a la ICP y a la expansión de la endoprótesis.148 De hecho, la asociación entre ácido acetilsalicílico y ticlopidina produce mejores resultados que el ácido acetilsalicílico solo o combinado con la warfarina.149 Los datos observacionales150 revelan que el clopidogrel (75 mg/día) tiene la misma eficacia preventiva de las trombosis de la endoprótesis que la ticlopidina.151 Sin embargo, los antiagregantes más recientes y potentes, como el prasugrel y el ticagrelor, reducen aún más las tasas de trombosis de la endoprótesis que el clopidogrel.152,153 Se dispone de antagonistas plaquetarios más potentes que inhiben los receptores plaquetarios de la GP IIb/IIIa (v. capítulo 7). En un

Capítulo 8  Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

cardiopatía isquémica (el 20% con angina estable) que recibieron tratamiento conservador, ICP o cirugía. Estos datos indican que los pacientes con enfermedad de uno o dos vasos, sin afectación proximal de la arteria descendente anterior izquierda (DA) presentan una evolución clínica mejor con la intervención percutánea que con la cirugía.119,120 Esto contrasta con los hallazgos del metaanálisis de Pocock et al.,114 donde aparentemente la variable combinada de mortalidad o IM en casos de enfermedad de un vaso resultó más baja con la cirugía que con la intervención percutánea (4,5 frente a 7,2%). Sin embargo, el análisis de subgrupos, publicado por Pocock et al., solo incluía tres estudios con un número reducido (n = 350 en cada grupo) y los autores se cuestionan la fiabilidad de este dato.119 Contrariamente a la base de datos de la Universidad de Duke, los pacientes de estos estudios aleatorizados eran poblaciones muy selectas; así, en el estudio RITA121 solo se reclutó a un 3% de los pacientes sometidos a angiografía. Podría parecer que la ICP supone una alternativa adecuada a la cirugía de revascularización en los pacientes con angina crónica estable con síntomas limitantes, a pesar del tratamiento farmacológico, sobre todo entre aquellos con enfermedad de uno o dos vasos sin una estenosis proximal importante de la DA. Asimismo, parece que, entre los pacientes con enfermedad de varios vasos, aquellos con lesión y una reserva fraccional de flujo inferior a 0,8 obtienen un mayor beneficio de la intervención percutánea.41

144

Capítulo 8

metaanálisis154 de 16 RCT sobre 32.135 pacientes se confirmaron los efectos beneficiosos discretos de los antagonistas de la GP IIb/IIIa para los pacientes sometidos a ICP o aquejados de un SCA. En el estudio Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) se ha cuestionado la utilidad de los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa en la ICP electiva.155 Si se premedica a todos los pacientes con una dosis de carga elevada (600 mg) de clopidogrel por vía oral, no parece que los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa aporten ningún beneficio añadido; no obstante, se necesitan estudios con una potencia adecuada y un amplio espectro de pacientes con distintos grados de riesgo para los episodios. Complicaciones

La complicación grave más habitual de la ICP es la obstrucción aguda del vaso dilatado como consecuencia de disección o trombosis. Otras complicaciones son el daño vascular; la tromboembolia, incluido el accidente cerebrovascular, y la hemorragia derivada del tratamiento anticoagulante. Pese a que los riesgos máximos se den en el SCA,108,156 la ICP electiva se asocia a tasas globales de respuesta angiográfica superiores al 95% y a un número muy bajo de complicaciones (infarto transmural de miocardio: 0,08%; accidente cerebrovascular: 0,02%), IDAC urgente (0,4%) y mortalidad intrahospitalaria (0,1%).157 El riesgo publicado de reestenosis angiográfica en la angioplastia aislada con balón varía entre el 25 y el 40%.158-160 La reestenosis suele aparecer entre los 3 y 6 meses,159,160 no siempre produce síntomas recidivantes y se ha reducido llamativamente con la difusión de las endoprótesis coronarias,127,131,158,161 sobre todo las liberadoras de fármacos. De hecho, hoy es infrecuente efectuar una angioplastia aislada con balón sin implantar una endoprótesis, y solo se contempla para tratar vasos de pequeño calibre o situaciones anatómicas desfavorables. Las tasas actuales de reestenosis con las endoprótesis liberadoras de fármacos son bajas (aproximadamente del 5%).145 Injerto de derivación arterial coronaria Indicaciones:

injerto de derivación arterial coronaria frente a tratamiento

conservador

Los tres principales RCT, en los que se comparó la cirugía frente al tratamiento conservador, son el Coronary Artery Surgery Study (CASS),162 el Veterans Affairs (VA) Cooperative Study13,163 y el European Coronary Surgery Study (ECSS).14,164 Estos estudios constituyen la base del metaanálisis de Yusuf et al.,165 para comparar la cirugía frente al tratamiento conservador en la angina crónica estable. Comparada con el tratamiento conservador, la cirugía mejora significativamente la capacidad de esfuerzo y los síntomas de la angina y reduce la necesidad de tratamiento anginoso.162 Después de la colocación de un IDAC, más del 70% de los enfermos se ven libres de la angina al cabo de 1 año y la mitad lo hace al cabo de 5 años.162,164 Los enfermos refieren una mejor calidad de vida con la operación162,166,167 y experimentan menos limitación para la actividad física.162 El 73% se encuentra trabajando 1 año después de la operación.167 La cirugía es una intervención adecuada para los pacientes con una anatomía coronaria idónea y una angina crónica estable y sintomática a pesar del tratamiento conservador (v. exposición adicional en el capítulo 11). Complicaciones

Cuando se baraja la cirugía de revascularización en un caso de angina crónica estable, conviene recordar que esta es una operación segura con una tasa de mortalidad, en los casos selectivos, que suele oscilar entre el 2 y el 4%, dependiendo de los casos evaluados.168 Los factores que influyen en las tasas de mortalidad quirúrgica son la edad, el sexo, el grado de alteración del VI y la presencia de otras enfermedades, del tipo de diabetes mellitus, obesidad e hipertensión (fig. 8-13).168 Conductos

arteriales

La vasculopatía del injerto hace que los injertos de vena safena experimenten una tasa acelerada de fracasos, sobre todo a partir del quinto año. Cada vez se utilizan más conductos arteriales que mejoran la supervivencia del injerto. La arteria mamaria interna es el principal conducto evaluado, pero también se emplean otros como las arterias radial o gastroepiploica (v. capítulo 11). Quince años después del IDAC, el 88% de los injertos de la arteria mamaria interna izquierda continúan permeables, frente a solo el 32% de los de la vena safena.169 Los estudios observacionales y semiexperimentales revelan que esta mayor tasa de permeabilidad comporta

mejores tasas de supervivencia a largo plazo y un descenso en el riesgo de angina, ingreso hospitalario, IM y reoperación.170-172 En conjunto, los enfermos operados con injertos de la vena safena muestran solo un riesgo de mortalidad a los 10 años 1,6 veces mayor que los que reciben un injerto de la arteria mamaria interna.170 Dada la naturaleza crónica de la cardiopatía isquémica, resulta preferible utilizar conductos arteriales, como una de las arterias mamarias internas o ambas, siempre que ello resulte técnicamente factible.

Prevención de los episodios coronarios Si se mira más allá del alivio sintomático, se comprobará el elevado número de modalidades emprendidas para mejorar el pronóstico de los pacientes con CI (v. fig. 8-10). Algunas de estas intervenciones terapéuticas comportan un beneficio llamativo y otras poseen un efecto no demostrado o neutral (fig. 8-14). Como ocurre con la revascularización coronaria, a veces hay que admitir un pequeño riesgo inicial para que mejoren los síntomas y la calidad de vida del paciente. REHABILITACIÓN CARDÍACA

La mayoría de los RCT sobre rehabilitación cardíaca se han realizado en pacientes que habían experimentado un IM reciente y revelan unos importantes beneficios sobre la morbilidad y mortalidad.173 A pesar de que estos efectos resulten más acusados en los primeros 2 años, la prevención secundaria parece mantenerse a lo largo de un decenio.174 No se ha podido probar de un modo definitivo que las poblaciones de pacientes con angina estable crónica y sin IM obtengan estos beneficios, pero la remisión de estos pacientes a un programa de rehabilitación cardíaca resulta adecuada (v. capítulo 49). TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE

Pese a que el ácido acetilsalicílico es un inhibidor débil de la agregación plaquetaria, representa un tratamiento sencillo y eficaz de la angina crónica estable. El Antithrombotic Trialists Collaboration efectuó un metaanálisis, donde se apreció un beneficio sobre la morbilidad y mortalidad (reducción del riesgo relativo en un 33%) del tratamiento prolongado con ácido acetilsalicílico de pacientes con angina crónica estable,147 en particular de los sometidos a revascularización coronaria (fig. 8-15).147 Ante este descenso probado en el riesgo de muerte e IM, todos los pacientes con angina estable deben recibir tratamiento con ácido acetilsalicílico. Los beneficios de este fármaco son similares con todas las dosis, mientras que los riesgos de sangrado aumentan en función de la dosis administrada. La dosis preferida de ácido acetilsalicílico para la prevención secundaria a largo plazo se sitúa aparentemente entre 75 y 81 mg al día. Si el riesgo de ulceración péptica y hemorragia digestiva supone un problema, está indicado coadministrar un inhibidor de la bomba de protones (IBP).175 El efecto antiagregante débil del ácido acetilsalicílico ha llevado a buscar antiagregantes más potentes. En el estudio Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE),176 el tratamiento prolongado con clopidogrel (75 mg/día) manifestó, como mínimo, la misma eficacia que el ácido acetilsalicílico en la prevención de los accidentes cerebrovasculares isquémicos, IM o mortalidad vascular de los pacientes con enfermedad ateroesclerótica vascular. A pesar de que los beneficios globales del clopidogrel para la prevención secundaria excedieron estadísticamente los del ácido acetilsalicílico, los beneficios relativos fueron discretos (descenso del riesgo relativo del 8,7%; P = 0,04); dada la gran heterogeneidad de la población estudiada (P = 0,04), es posible que no confiera una ventaja mayor que el ácido acetilsalicílico en los pacientes con CI estable. El clopidogrel se muestra útil, combinado con el ácido acetilsalicílico, en los pacientes con un SCA (v. capítulos 9 y 10) y está indicado como alternativa del ácido acetilsalicílico, sobre todo en los pacientes con sensibilidad a este último. El tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico y clopidogrel surte un efecto mínimo a los enfermos con angina estable crónica y se desaconseja para la prevención secundaria a largo plazo. De hecho, en el estudio Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA), sobre 15.603 pacientes no se apreció ninguna ventaja de la biterapia con clopidogrel y ácido acetilsalicílico frente al ácido acetilsalicílico solo.177 El beneficio de la adición de prasugrel o ticagrelor al ácido acetilsalicílico, para la prevención secundaria a largo plazo, se ignora en este momento.

145

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FIGURA 8-14  Beneficios proporcionados en una serie de tratamientos potenciales de prevención secundaria. *En el estudio Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) 2 se reclutó a pacientes con un bajo riesgo cardiovascular. ACTP, angioplastia coronaria transluminal percutánea; DA, arteria ascendente anterior izquierda; HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDAC, injerto de derivación arterial coronaria; IECA, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina; IM, infarto de miocardio. Véanse los nombres expandidos de los estudios en el texto. (Tomado de RITA-2 Trial Participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomized Intervention Treatment of Angina [RITA-2] Trial. Lancet 1997;350:461.)

Capítulo 8  Cardiopatía isquémica estable/angina crónica estable

FIGURA 8-13  Razón de posibilidades para la mortalidad intrahospitalaria de determinados grupos de pacientes. Los pacientes con una angina crónica estable representan el 40% de la población examinada. (Datos tomados de O’Connor GT, Morton JR, Diehl MJ, for the Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Differences between men and women in hospital mortality associated with coronary artery bypass graft surgery. Circulation 1993;88:2104.)

146

Capítulo 8 FIGURA 8-15  Beneficios del tratamiento con ácido acetilsalicílico para los pacientes con enfermedad vascular o riesgo de ella. EE, error estándar; IC, intervalo de confianza. (Tomado de Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71.)

TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

Es necesario determinar la concentración sérica de colesterol en todos los pacientes con angina crónica estable para detectar la hipercolesterolemia, que precisa tratamiento con un inhibidor de la hidroxi-3-­ metilglutaril coenzima A reductasa (estatina), sea cual sea la concentración sérica de colesterol (v. capítulo 24). En diversos RCT de gran tamaño se ha abordado el tratamiento hipolipemiante de los enfermos con CI. El Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)151 ha sido el único donde las tasas de mortalidad de los pacientes con CI y una concentración sérica de colesterol superior a 210 mg/dl (>5,5 mmol/l) han mejorado (reducción relativa del riesgo del 30%) con el uso de las estatinas. Estos beneficios sobre la mortalidad se alcanzaron con la simvastatina y la pravastatina178 y el objetivo del tratamiento consiste en disminuir el colesterol total del suero por debajo de 190 mg/dl (75 to those 2,9 cm/m2 NYHA II-IV

23 meses

Muerte

Placebo 19% Valsartán 20% (P = 0,8) Placebo 32% Valsartán 29% (13% ↓)

Muerte y complicaciones CHARM-Added48

2.548

Candesartán frente a placebo

FEVI ≤ 40% NYHA II-IV Tratamiento con inhibidores de la ECA

41 meses

CV muerte u hospitalización por IC

Placebo 42% Candesartán 38% (15% ↓)

CHARM-Alternative49

2.028

Candesartán frente a placebo

FEVI ≤ 40% NYHA II-IV Intolerancia a inhibidores de la ECA

34 meses

CV muerte u hospitalización por IC

Placebo 40% Candesartán 33% (23% ↓)

SAVE276

2.231

Captopril frente a placebo

FEVI ≤ 40% 3-16 días después de IM

42 meses

Muerte

Placebo 25% Captopril 20% (19% ↓)

CONSENSUS II53

6.090

Enalapril i.v./p.o. frente a placebo

24 h después de IM

6 meses

Muerte

Placebo 10% Enalapril 11% (10% ↑, P = 0,26)

AIRE277

2.006

Ramipril frente a placebo

IC 3-10 días después de IM

15 meses

Muerte

Placebo 23% Ramipril 17% (27% ↓)

GISSI-3278

19.394

Lisinopril frente a placebo

24 h después de IM

6 semanas

Muerte

Placebo 7,1% Lisinopril 6,3% (12% ↓)

SMILE54

1.556

Zofenopril frente a placebo

24 h después de IM

6 semanas

Muerte o insuficiencia cardíaca grave

Placebo 10,6% Zofenopril 7,1% (34% ↓)

TRACE279

1.749

Trandolapril frente a placebo

FEVI ≤ 35% 3 días después de IM

4 años

Muerte

Placebo 42% Trandolapril 35% (22% ↓)

ISIS-4280

58.050

Captopril frente a placebo

24 h después de IM

5 semanas

Muerte

Placebo 7,7% Captopril 7,2% (7% ↓)

VALIANT55

14.808

Valsartán frente a valsartán más captopril frente a captopril

0,5-10 días después de IM IC, FEVI ≤ 35% o ambos

25 meses

Muerte

Valsartán 20% Valsartán más captopril 19% Captopril 20%

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Estudios postinfarto

↓, reducción; ↑, incremento. P < 0,05 salvo que se indique lo contrario. AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy; ATLAS, Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival; CHARM, Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CONSENSUS, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study; CV, cardiovascular; DIVI, diámetro interno del ventrículo izquierdo en diástole; ECA, enzima conversora de angiotensina; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; GISSI-3, Grupo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nelĺinfarto Miocardico; Hid, hidralacina; IC, insuficiencia cardíaca; ICT, índice cardiotorácico; IM, infarto de miocardio; ISDN, dinitrato de isosorbida; ISIS-4, Fourth International Study of Infarct Survival; NYHA, New York Heart Association; SAVE, Survival and Ventricular Enlargement; SMILE, Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; TRACE, Trandolapril Cardiac Evaluation; Val-HeFT, Valsartan in Heart Failure Trial; VALIANT, Valsartan in Acute Myocardial Infarction; V-HeFT, Vasodilator Heart Failure Trial.

Capítulo 12  Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio

Estudios en la insuficiencia cardíaca

248

Capítulo 12

criterio de valoración secundario de muerte súbita cardíaca y el criterio de valoración combinado de muerte y hospitalización. Menos pacientes aleatorizados a losartán abandonaron el tratamiento debido a efectos secundarios (9 frente a 15%; P < 0,001). La inferioridad de losartán en el estudio ELITE II se debió, probablemente, a una dosis insuficiente. Aunque losartán no está aprobado para el tratamiento de la IC, la dosis diaria recomendada en esta indicación es de 100 mg. Hay motivos teóricos para pensar que el tratamiento combinado con un ARA y un inhibidor de la ECA sería clínicamente más eficaz que el tratamiento con cualquiera de ellos solo; esta tesis se ha estudiado en varios estudios clínicos. En un estudio piloto pequeño, la adición de losartán a las dosis máximas toleradas de inhibidores de la ECA se asoció a una clase más baja de la NYHA y un consumo de oxígeno máximo más alto. 46 En el estudio Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT) se aleatorizó a 5.010 pacientes con IC de clase funcional II a IV de la NYHA para recibir valsartán (dosis objetivo de 160 mg dos veces al día) o placebo además del tratamiento habitual que incluyó inhibidores de la ECA en el 93% y b-bloqueantes en el 36%.47 La administración de valsartán redujo significativamente el criterio de valoración combinado de morbilidad y mortalidad en un 13% (P = 0,009), incluida una reducción del 28% de la hospitalización por IC, pero no afectó a la mortalidad por cualquier causa. A pesar de que el análisis post hoc planteó dudas sobre los resultados adversos en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA, un ARA y un b-bloqueante (tratamiento triple), se comunicaron resultados parecidos de eficacia y seguridad que en el estudio Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM-Added),48 en el que se añadieron 2.548 pacientes con IC leve o moderada y fracción de eyección reducida que recibían tratamiento con inhibidores de la ECA aleatorizados para recibir candesartán (dosis objetivo de 32 mg una vez al día) o placebo. Durante una mediana de seguimiento de 41 meses, la administración de candesartán redujo el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC en un 15% (P = 0,01). Es importante saber que el candesartán redujo este riesgo en pacientes tratados con b-bloqueantes además de un inhibidor de la ECA y fue tan eficaz en los pacientes que tomaban la dosis recomendada del inhibidor de la ECA como en los que tomaban dosis más bajas. No obstante, el riesgo de empeoramiento de la función renal y de hiperpotasemia fue mayor con el tratamien­ to añadido. En cuanto a los pacientes que no toleraban la inhibición de la ECA, los ARA han demostrado ser eficaces como tratamiento alternativo. En el estudio CHARM-Alternative se aleatorizaron 2.028 pacientes con disfunción sintomática del VI que no recibían inhibidores de la ECA debido a tos (72%), hipotensión (13%) o disfunción renal (12%) para recibir candesartán (dosis objetivo de 32 mg una vez al día) o placebo.49 Durante una mediana del período de seguimiento de 34 meses, el candesartán redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en un 23% (P = 0,004). Además, se apreció una tendencia a un descenso de la mortalidad por cualquier causa con candesartán (razón de riesgo instantáneo [HR]: 0,87; intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,74 a 1,03; P = 0,11). En un subgrupo de 366 pacientes del estudio Val-HeFT que no estaban tomando inhibidores de la ECA en el momento inicial también presentaron una reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad con el ARA.47 Además de dirigirse a los pacientes con IC, en varios estudios de gran tamaño se han estudiado los efectos de inhibidores de la ECA y ARA en la mortalidad en pacientes después de un infarto agudo de miocardio (IAM; v. tabla 12-6).50 Esos estudios se centraron en una población de pacientes que no es comparable a la de pacientes con IC crónica y fracción de eyección reducida que se incluían en los estudios V-HeFT, CONSENSUS, SOLVD y CHARM. Además, la historia del tratamiento farmacológico previo y la dosis del fármaco del estudio fueron significativamente diferentes entre los estudios de IC crónica. No obstante, los resultados de los estudios realizados después de un infarto tienen varias implicaciones importantes cuando se tiene en cuenta el tratamiento de los pacientes con disfunción sistólica VI o IC. En primer lugar, en la mayoría de esos estudios se demostró que el tratamiento con un inhibidor de la ECA que comenzaba poco después del IM tenía un beneficio pequeño, pero significativo, reduciendo la mortalidad a corto plazo. Este resultado es importante, ya que la mayoría de los pacientes incluidos en los estudios postinfarto no tenía IC. Más

aún, en el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) se demostró la reducción de la mortalidad del inhibidor de la ECA ramipril en pacientes con ateroesclerosis en ausencia de IC,51 y en el estudio European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease (EUROPA) se confirmó que el efecto vasculoprotector de los inhibidores de la ECA en pacientes de riesgo es aún menor.52 Un segundo aspecto, y más urgente, es que la intervención precoz con un inhibidor de la ECA puede prevenir o retrasar el inicio de la IC. En el estudio Survival and Ventricular Enlargement (SAVE), el captopril se asoció a una reducción del 37% en el desarrollo de IC y del 22% en las hospitalizaciones por IC. En el estudio CONSENSUS II se demostró que la administración de enalapril redujo la necesidad de modificar el tratamiento de la IC en el 10%53 y el estudio Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) demostró que la utilización precoz de zofenopril redujo la probabilidad de desarrollar IC grave en un período de 6 semanas después del IM.54 Esos datos son compatibles con los resultados del estudio SOLVD Prevention, en el que se demostró una reducción del 20% de las hospitalizaciones por IC y del 29% en el desarrollo de IC. En el estudio HOPE, la administración de ramipril redujo el riesgo de desarrollar IC en un 23% y en el EUROPA la administración de perindopril redujo las hospitalizaciones por IC en un 39%. Esos datos acumulados hacen pensar en que los inhibidores de la ECA tienen un beneficio clínico significativo incluso en pacientes de riesgo relativamente bajo. En tercer lugar, los resultados del estudio Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT)55 indican que, aunque los inhibidores de la ECA y los ARA son igualmente eficaces para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IM agudo e IC, disfunción sistólica VI o ambas, el tratamiento combinado no ofrece ventajas sobre la inhibición de la ECA o bloqueo del receptor de la angiotensina solo y aumenta la tasa de episodios adversos.55 Esos resultados parecen ir en contra de los resultados obtenidos en los estudios Val-HeFT y CHARM, que demostraban una reducción del riesgo (RdR) cardiovascular mayor con la adición del bloqueo del receptor de la angiotensina a la inhibición de base de la ECA. No obstante, las diferencias en la población de pacientes, los regímenes de fármacos y los patrones de riesgo cardiovascular en los pacientes con IC estable y los que tienen un IAM probablemente expliquen esos resultados divergentes.55 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

A pesar de la abrumadora cantidad de datos procedentes de los estudios clínicos y de la adopción de las directrices de consenso, la aplicación de los inhibidores de la ECA a la amplia población de pacientes con IC sigue siendo insuficiente, incluidos la utilización y los regímenes posológicos. Hay varios factores responsables de esta situación. En primer lugar, la utilización de inhibidores de la ECA parece variar en las diversas especialidades, como se demuestra por el hecho de que los cardiólogos tienen más probabilidades de prescribir inhibidores de la ECA que los médicos de atención primaria.56 En segundo lugar, es una idea frecuente que los inhibidores de la ECA se asocian a una frecuencia alta de efectos adversos cuando se utilizan en dosis más altas o en los ancianos. Sin embargo, las primeras experiencias de los estudios CONSENSUS y SOLVD en una población de gran tamaño de pacientes ambulatorios indican que la incidencia de esas complicaciones es aceptablemente baja, dado el posible beneficio, y en el estudio ATLAS no se demostró el aumento del riesgo de retirada del fármaco con el tratamiento en dosis altas.42 Por último, el control y la evitación de las complicaciones relacionadas con el inhibidor de la ECA pueden ser más fáciles si se conocen algunos factores predisponentes y se instauran medidas preventivas. Otros factores relacionados con el paciente que se asocian a la infrautilización de inhibidores de la ECA por el médico son una edad más avanzada, disfunción renal y fracción de eyección conservada.57 El efecto adverso más importante que es necesario vigilar cuando se inicia la administración de los inhibidores de la ECA es la hipotensión (tabla 12-7), aunque el descenso de la presión arterial es normalmente leve y el paciente se encuentra asintomático. Los pacientes que tienen el riesgo más alto de hipotensión sintomática son los que presentan depleción de volumen, reciben dosis altas de diuréticos o tratamiento vasodilatador concomitante o tienen más de 75 años. Los pacientes que tienen

249 TABLA 12-7

 Efectos adversos de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona

INHIBIDOR DE LA ECA

Hipotensión

++

++

+

Insuficiencia renal

++

++

+/−

Hiperpotasemia

+

+

++

Tos

+

−

−

Angioedema

++

+

−

Exantema

+

+/−

−

Neutropenia

+

+

+/−

Ginecomastia

−

−

+*

Impotencia

−

−

+*

ANTAGONISTA DE LA ALDOSTERONA

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*No se ve con eplerenona, un antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide con una afinidad de cien a mil veces menor por los receptores de andrógenos, glucocorticoides y progesterona respecto a la espironolactona. ECA, enzima conversora de angiotensina.

aumento de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que se manifiesta como aumento de la actividad de renina plasmática, son los que presentan vasoconstricción mediada por angiotensina y que también tienen riesgo de hipotensión.58 Como la determinación de la actividad de renina plasmática no es accesible a todo el mundo, los médicos pueden utilizar la relación inversa relativamente estrecha entre actividad de renina plasmática y sodio sérico.59 Los pacientes que tienen sodio sérico bajo ( 5,5 mmol/l) fue mayor con eplerenona en el EMPHASIS-HF (11,8 frente a 7,2% con placebo; P < 0,001), la tasa de hiperpotasemia grave (potasio sérico > 6 mmol/l) no fue diferente (2,5 frente a 1,9% con placebo; P = 0,29) y los pacientes tratados con placebo tuvieron más hipopotasemia.111 Los efectos antiandrógenos, que también pueden limitar la utilización de espironolactona, consisten en ginecomastia dolorosa, impotencia e irregularidades menstruales (v. tabla 12-7). Estos efectos hormonales no se ven en general con el antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide eplerenona. La administración de espironolactona debería comenzar en dosis de 12,5 mg una vez al día y la de eplerenona en dosis de 25 mg/día. El suplemento de potasio debería disminuir o suspenderse, y las pruebas analíticas de seguimiento deben comprobarse primero antes de 1 semana y después cada mes durante 3 meses. Se aconsejará a los pacientes que eviten algunos alimentos (como plátanos, aguacates y brécol) y sustitutos de la sal (Nu-Salt) que pueden contener grandes cantidades de potasio. Además, deben evitarse los medicamentos que pueden empeorar la función renal, como los AINE. En caso de cualquier variación en los medicamentos cardíacos que pueda afectar a la función renal o al estado de volumen, como el ajuste de dosis de un inhibidor de la ECA o la utilización de una combinación de diuréticos, es necesario reevaluar los electrólitos séricos y la función renal. Dependiendo de la intensidad de la hiperpotasemia, el tratamiento puede incluir la retirada permanente del antagonista de la aldosterona, la suspensión temporal de otros inhibidores del sistema renina-angiotensina y suplementos de potasio, así como la utilización de resinas de intercambio. La hiperpotasemia asociada a arritmias cardíacas o la inestabilidad hemodinámica deben tratarse siguiendo las directrices de la AHA para reanimación cardiopulmonar con bicarbonato sódico i.v., cloruro cálcico y glucosa más insulina.116 OPCIONES PARA PACIENTES QUE CONTINÚAN CON SÍNTOMAS A PESAR DEL TRATAMIENTO DE REFERENCIA

Los pacientes que tienen signos y síntomas persistentes de IC a pesar del tratamiento intensivo con diuréticos, inhibidores de la ECA o ARA, b-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona presentan un problema difícil a los médicos para tratar a los pacientes con IC. Actualmente existen varias opciones farmacológicas, de dispositivos y quirúrgicas y puede ser necesaria la consulta con un especialista en IC para optimizar el tratamiento de cada paciente. En los pacientes con IC sintomática se debe plantear el uso de digoxina como tratamiento adyuvante para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la insuficiencia progresiva del VI. Se recomienda utilizar la combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbida para mejorar los resultados en afroamericanos con IC moderada o grave y fracción de eyección reducida. En cuanto a los casos con IC avanzada o resistente al tratamiento, se pueden considerar varias opciones individualmente o en combinación (tabla 12-10). Algunos pacientes necesitarán combinaciones de diuréticos, del asa y tiacidas, o varios fármacos vasoactivos, habitualmente una

255 TABLA 12-10

 Opciones terapéuticas para pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada o resistente EN INVESTIGACIÓN Vasodilatadores nuevos

Más vasodilatadores

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Tratamiento de resincronización cardíaca*

Fármacos que estimulan la eritropoyesis

Fármacos inótropos positivos

Contrapulsación externa

Soporte circulatorio mecánico Monitor implantable de hemodinámica Trasplante cardíaco

Valvuloplastia mitral quirúrgica o percutánea

*También indicada en pacientes con insuficiencia cardíaca leve, fracción de eyección reducida y QRS prolongado según los resultados de los estudios Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT),284 Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction (REVERSE)285 y ResynchronizationDefibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial (RAFT)286 (v. capítulo 13).

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combinación de inhibidores de la ECA, ARA o hidralacina y dinitrato de isosorbida. En un pequeño número de pacientes seleccionados pueden ser candidatos al soporte circulatorio mecánico o el trasplante cardíaco (v. capítulo 15). La resincronización cardíaca mejora a corto plazo el rendimiento contráctil en pacientes con miocardiopatía dilatada y retraso de la conducción intraventricular y reduce la morbilidad y la mortalidad en la IC crónica (v. capítulo 13). Además, el injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) y la valvuloplastia mitral quirúrgica de alto riesgo (v. ca­ pítulos 11 y 46, respectivamente) pueden reducir el esfuerzo parietal y pueden causar la reversión de la remodelación ventricular en pacientes con miocardiopatía isquémica o no isquémica. Sin embargo, no se ha demostrado que esos procedimientos prolonguen la supervivencia en comparación con el tratamiento médico solo,117,118 y su uso se limita a centros especializados. Por último, pueden usarse infusiones continuas de fármacos inótropos positivos como cuidados paliativos como puente en pacientes terminales, o en casos seleccionados como puente para el trasplante cardíaco. El comentario siguiente se centrará en el tratamiento farmacológico adyuvante.

FIGURA 12-4  Consecuencias de la alteración del equilibrio entre el óxido nítrico y la producción de superóxido en el sistema cardio­ vascular de pacientes con insuficiencia cardíaca. La interacción entre óxido nítrico (NO) y superóxido (O2−) tiene una importancia fundamental en la insuficiencia celular y orgánica en lugares clave a través del sistema cardiovascular. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la producción de O2− está aumentada y la concentración o localización del NO están alteradas, lo que interrumpe la señalización efectora y provoca disfunción celular como consecuencia de la vasoconstricción y la contractilidad cardíaca o, si es prolongada, causa daños o muerte a nivel celular. El dinitrato de isosorbida, un fármaco que estimula la vía de NO, y la hidralacina, un antioxidante que inhibe la síntesis de O2−, pueden restaurar el equilibrio nitroso-redox, convirtiendo las vías patológicas en fisiológicas en el corazón y los vasos sanguíneos. (Modi­ ficado de Hare JM. Nitroso-redox balance in the cardiovascular system. N Engl J Med 2004;351:2112-2114.)

En el estudio V-HeFT I se demostró que la combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbida puede ser eficaz mejorando la supervivencia en comparación con placebo.38 Además, en el V-HeFT II esta combinación tendió a aumentar la capacidad de ejercicio y la fracción de eyección más que el enalapril.39 La experiencia de esos dos estudios de gran tamaño demostró claramente la utilidad y los beneficios de esta combinación de fármacos. Más aún, en un análisis retrospectivo de los estudios V-HeFT se apuntó la eficacia concreta en afroamericanos.119 Para verificar si esta combinación aporta beneficios añadidos en esta población especializada, en el estudio African American Heart Failure Trial (A-HeFT) se aleatorizó a 1.050 pacientes que se identificaron a sí mismos como afroamericanos con IC de clase funcional de la NYHA III a IV y ventrículos dilatados para recibir una dosis fija de dinitrato de isosorbida más hidralacina (dosis objetivo diarias de 120 y 225 mg, respectivamente) o placebo además del tratamiento de referencia.120 La inmensa mayoría recibía un inhibidor de la ECA o un ARA (86%) y un b-bloqueante (74%). El estudio se interrumpió prematuramente debido a una tasa de mortalidad significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo que recibió dinitrato de isosorbida más hidralacina (10,2 frente a 6,2%; P = 0,02). El tratamiento combinado también redujo la tasa de hospitalizaciones por IC en un 33% y mejoró la calidad de vida. Aunque originalmente se pensaba que eran tan eficaces como los vasodilatadores, los datos que van apareciendo indican que los beneficios de hidralacina y dinitrato de isosorbida están más relacionados con sus efectos biológicos.121 Por ejemplo, los nitratos pueden atenuar la remodelación miocárdica y vascular al aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico122 y la hidralacina previene la tolerancia al nitrato mediante su actividad antioxidante.123 De hecho, este último fármaco atenúa la tolerancia al nitrato inhibiendo las oxidasas NADH/NADPH y eliminando directamente la eliminación de las especies reactivas de oxígeno. Al alterar favorablemente el equilibrio nitroso-redox en la IC,122 la combinación de nitratos e hidralacina puede prevenir la hipertrofia miocárdica, fibrosis y apoptosis y puede mejorar la distensibilidad vascular (fig. 12-4). Además, la hidralacina posee efectos antiaterógenos potentes.124 Aunque no se han explorado directamente esos mecanismos en RCT, los datos preliminares del estudio A-HeFT demuestran los beneficios clínicos independientes de la presión arterial basal y también

Capítulo 12  Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio

APROBADAS Combinación de diuréticos

Hidralacina y dinitrato de isosorbida

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Capítulo 12

la reversión de la remodelación ventricular. Además, se desconoce si esos mecanismos de beneficio son más importantes en afroamericanos que otros grupos raciales o étnicos. Los estudios preliminares demuestran el deterioro de la vasodilatación mediada por el flujo en sujetos hipertensos de raza negra en comparación con los de raza blanca, pero esos estudios están limitados por el pequeño número de casos y los posibles factores de confusión.125 En otros estudios se ha demostrado una anomalía más generalizada de la vasodilatación en IC dependiente del endotelio,126 lo que podría afectar favorablemente al tratamiento potenciado por el óxido nítrico. Además, están en marcha otros estudios que permitirán entender mejor los determinantes genéticos y ambientales del efecto de hidralacina y nitratos en la progresión de la IC. Consideraciones Prácticas

Varios factores han evitado que la recomendación de hidralacina-dinitrato de isosorbida a los pacientes con IC sea más amplia. En primer lugar, en el V-HeFT II el inhibidor de la ECA enalapril dio lugar a una mejoría significativa de la supervivencia en comparación con hidralacina-dinitrato de isosorbida. En segundo lugar, la combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbida supone que el régimen terapéutico es considerablemente más incómodo de cara al cumplimiento, ya que las dosis objetivo utilizadas en los estudios V-HeFT fueron de 160 mg de dinitrato de isosorbida (40 mg cuatro veces al día) y 300 mg de hidralacina (75 mg cuatro veces al día). Aunque existe una pastilla de combinación fija que puede tomarse tres veces al día, el cumplimiento y el coste siguen siendo un problema para los pacientes que ya están tomando varios medicamentos para la IC. En tercer lugar, esta combinación posee varios efectos secundarios, incluidas las cefaleas y los sofocos en relación con los preparados de nitratos y los síntomas digestivos producidos por la hidralacina. En los estudios V-HeFT el 18-38% de los pacientes suspendieron uno o ambos medicamentos debido a efectos secundarios, mientras que en el A-HeFT, en el que los efectos adversos de hidralacina-dinitrato de isosorbida consistieron en cefalea (50%), mareos (32%) y náuseas (10%), uno de cada cinco pacientes suspendieron la combinación de dosis fijas. En la práctica clínica, la combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbida puede ser particularmente útil en pacientes con síntomas persistentes de IC, pero que no pueden tolerar los inhibidores del sistema renina-angiotensina. No obstante, no disponemos de estudios en los que se haya abordado específicamente esta población de pacientes y la hidralacina, y los nitratos no deberían sustituir a los inhibidores de la ECA o ARA. Muchos médicos utilizan nitratos en sus pacientes con IC, en especial en los que tienen una cardiopatía isquémica subyacente.127 Según datos procedentes de estudios farmacológicos y clínicos, sería prudente administrar nitratos en combinación con hidralacina a pacientes afroamericanos con IC y fracción de eyección reducida. Más aún, en las directrices actualizadas del HFSA se recomendó añadir una combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbida en pacientes no afroamericanos con fracción de eyección reducida que siguen estando sintomáticos a pesar del tratamiento de referencia optimizado.3 La recomendación más importante sobre este régimen es iniciar la administración con dosis bajas e ir ajustándolas gradualmente durante varias semanas. Las dosis iniciales mayores de 10 mg de dinitrato de isosorbida y 25 mg de hidralacina pueden producir cefaleas, pero suelen ser bien toleradas cuando se ajustan gradualmente al alza. La administración profiláctica de paracetamol puede reducir los problemas asociados a la cefalea inducida por nitratos, mientras que se evitarán los AINE. Hay varios preparados de nitratos de acción prolongada, pero la experiencia clínica con esas formulaciones en pacientes con IC es pequeña.

Digoxina EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y CLÍNICOS

Los mecanismos de acción y la farmacología de la digoxina se comentan en el capítulo 28 de Braunwald. Tratado de cardiología y en otras revisiones.128 Al inhibir la sodio-potasio adenosina trifosfatasa, la digoxina afecta a los procesos celulares en el corazón (aumento de la contractilidad cardíaca), los aferentes vagales (descenso de las eferencias simpáticas) y riñones (descenso de la secreción de renina), lo que contribuye a sus efectos cardiovasculares. Aunque la digoxina se ha utilizado habitualmente en el tratamiento de la IC, la forma concreta de demostrar su eficacia clínica se ha visto rodeada de una controversia considerable. Los primeros estudios fueron contradictorios y su interpretación fue difícil debido al pequeño tamaño de las muestras y la dependencia de

mediciones clínicas menos precisas. Los datos científicos obtenidos en ECA de mayor tamaño y más concluyentes129-133 han permitido recomendar la utilización de digoxina para mejorar los síntomas y disminuir las hospitalizaciones por IC en pacientes con fracción de eyección reducida y síntomas actuales o previos de IC.3,4 En muchos de los primeros estudios que evaluaban la eficacia de digoxina se utilizó un diseño cruzado y tamaños de muestras considerados pequeños en comparación con los estudios multicéntricos más recientes. En estudios posteriores se usaron diseños paralelos en los que se comparó digoxina con placebo y otros fármacos inótropos o vasodilatadores, como xamoterol, captopril, milrinona e ibopamina. El grupo germanoaustríaco de estudio de xamoterol aleatorizó a 433 pacientes para recibir placebo, digoxina o xamoterol, un b-agonista mixto con cierta actividad b-bloqueante.129 La administración de digoxina y xamoterol disminuyó los síntomas de IC en comparación con placebo. El grupo multicéntrico de investigación de captopril-digoxina aleatorizó a 300 pacientes para recibir placebo, digoxina o captopril.130 A los 6 meses, la administración de digoxina aumentó la fracción de eyección y redujo las hospitalizaciones por IC, y el captopril mejoró la duración del ejercicio y la clase funcional de la NYHA. En otros estudios que comparaban la digoxina con un inótropo oral se demostró que la primera disminuía la activación neurohormonal y disminuyó mucho la frecuencia de descompensación clínica.131,132 En otros dos estudios se exploró el efecto de la retirada de digoxina en pacientes con IC tratados con un diurético solamente134 o un diurético y un inhibidor de la ECA.135 En ambos, la retirada de la digoxina disminuyó la tolerancia al ejercicio, el empeoramiento de los síntomas de IC y la fracción de eyección más baja. Aunque esos estudios demostraron los efectos beneficiosos de digoxina en los criterios de valoración clínica, prácticamente ninguno pudo evaluar el efecto en la supervivencia debido a un tamaño de la muestra insuficiente. Además, los datos retrospectivos obtenidos después de un IM hacen pensar en que la digoxina aumentó la tasa de mortalidad.136 En el estudio Digitalis Investigation Group (DIG) se evaluó el efecto de digoxina en la mortalidad en pacientes con IC crónica al aleatorizar 6.800 pacientes con IC leve o moderada y una fracción de eyección del 45% o menor para recibir digoxina o placebo además de diuréticos e inhibidores de la ECA. Después de una media de seguimiento de 37 meses se observaron 1.181 muertes en el grupo de digoxina y 1.194 muertes en el grupo placebo (RdR: 0,99; P = 0,8). La digoxina redujo el riesgo de muerte u hospitalización como consecuencia del empeoramiento de la IC, pero tendió a aumentar el riesgo de muerte por otras causas. Los datos acumulados procedentes de estudios controlados indican que la digoxina se asocia a una mejoría clínica importante sin efectos adversos en la supervivencia. Más aún, esos beneficios se han observado en una amplia variedad de pacientes, con independencia de la etiología de la IC, el ritmo subyacente o el tratamiento médico concomitante. Los resultados del DIG llevaron a la FDA a aprobar el uso de digoxina para el tratamiento de la IC en 1997. Según las directrices del ACC/AHA actualizadas, los objetivos del tratamiento con digoxina deberían ser aliviar los síntomas y mejorar la situación clínica de pacientes con IC que reciben diuréticos, un inhibidor de la ECA o un ARA y un b-bloqueante.4 También se puede añadir digoxina al régimen inicial en pacientes con síntomas graves que no han respondido al tratamiento de referencia, pero no está indicada como tratamiento primario para estabilizar a los pacientes con IC aguda descompensada (v. capítulo 14). No se ha demostrado que la digoxina sea eficaz en pacientes con IC y fracción de eyección conservada y puede tener efectos adversos en pacientes con síndromes coronarios agudos. Más aún, no hay datos que apoyen la utilización de la digoxina en pacientes con disfunción asintomática del VI. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Hasta ahora, la práctica consistía normalmente en utilizar dosis de digitalización plena para alcanzar con mayor rapidez las concentraciones terapéuticas. Sin embargo, ya no se recomienda hacerlo así y basta con que los pacientes comiencen con una dosis de mantenimiento que varía entre 0,0625 y 0,25 mg/día. Las concentraciones en equilibrio se alcanzarán aproximadamente en 1 semana. Como la eliminación de los fármacos tiene lugar principalmente por vía renal, es necesario ajustar las dosis de digoxina en pacientes con nefropatía aguda o crónica. Varias interacciones farmacológicas pueden influir significativamente

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Antagonistas del calcio En un primer momento se consideró que los fármacos que bloquean los canales del calcio son útiles en pacientes con IC porque poseen acciones vasodilatadoras potentes y pueden reducir la isquemia en pacientes con disfunción del VI como consecuencia de la enfermedad arterial coronaria.143 Si bien los estudios hemodinámicos demostraron que la administración aguda de los antagonistas del calcio reducía la resistencia vascular sistémica y aumentaba el gasto cardíaco, los efectos hemodinámicos agudos de nifedipino, verapamilo y diltiacem no han sido uniformes y el tratamiento a corto y largo plazo con esos fármacos se ha asociado a episodios adversos graves y a un exceso de mortalidad relacionado, posiblemente, con los efectos inótropos negativos o la estimulación neurohormonal. Los antagonistas del calcio de segunda generación con selectividad mayor por las acciones vasculares también se han evaluado en la IC. El amlodipino, una dihidropiridina de acción prolongada con efectos vasodilatadores potentes, está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y de la angina. En el estudio Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) se aleatorizó a 1.153 pacientes con IC grave y una fracción de eyección menor del 30% para recibir amlodipino (hasta 10 mg al día) o placebo de 6 a 33 meses.144 El amlodipino no afectó al criterio de valoración combinado principal de muerte u hospitalización mayor por motivos cardiovasculares pero tendió a reducir la mortalidad por cualquier causa (RdR: 16%; P = 0,07), en particular en la miocardiopatía no isquémica. Sin embargo, en el PRAISE II no se pudieron demostrar efectos beneficiosos de amlodipino en la estimulación neurohormonal o la supervivencia en esta población.145 En

el V-HeFT III se encontraron resultados negativos parecidos, ya que el tratamiento a largo plazo con felodipino no tuvo efectos beneficiosos en la tolerancia al ejercicio, las hospitalizaciones o la supervivencia y se asoció a una incidencia mayor de edema periférico.146 Por último, los datos del estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) indican que los beneficios antihipertensivos de amlodipino pueden anularse por el aumento del riesgo de desarrollar IC.147 A partir de todos estos datos acumulados, se recomienda evitar la mayoría de los antagonistas del calcio en pacientes con IC. El beneficio principal puede derivar principalmente del control de la hipertensión o de la reducción de la isquemia, si bien se prefiere usar otros fármacos como nitratos o tratamientos como la revascularización. De los antagonistas del calcio existentes, los vasoselectivos son los únicos en los que se ha demostrado que no afectan negativamente a la supervivencia en pacientes con IC y fracción de eyección reducida. Los antagonistas del calcio pueden ser importantes en el control de la frecuencia cardíaca o mejorando los síntomas en pacientes con IC y fracción de eyección conservada (v. más adelante).

Fármacos inótropos positivos INÓTROPOS POSITIVOS ORALES

La búsqueda de fármacos inótropos seguros y eficaces para pacientes con IC se ha basado en las observaciones de que el síndrome clínico de la IC es consecuencia de un defecto primario de la contractilidad miocárdica y de que muchos pacientes tienen síntomas que son resistentes al tratamiento de referencia. Durante los años ochenta y comienzos de los noventa se hizo un gran esfuerzo para desarrollar un fármaco inótropo que se pudiera administrar por vía oral.148 La mayor parte de los estudios se centró en los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), que producen un beneficio hemodinámico importante cuando se administran a corto plazo a pacientes con IC aguda descompensada. El entusiasmo por esta clase de fármacos disminuyó significativamente cuando los estudios multicéntricos no pudieron detectar una mejoría significativa de los síntomas y de la tolerancia al ejercicio,149 y cuando en el estudio Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation (PROMISE) se demostró el aumento de las tasas de mortalidad en pacientes tratados con milrinona.150 Otros inótropos orales con efectos inhibidores de la PDE también se han relacionado con un exceso de mortalidad en la IC, como vesnarinona151 y enoximona.152 INÓTROPOS POSITIVOS POR VÍA INTRAVENOSA

Otro tratamiento que se puede plantear en los pacientes con IC resistente al tratamiento es la administración i.v. de dobutamina o milrinona.153 Mientras que dobutamina aumenta la contractilidad cardíaca principalmente estimulando los receptores b-adrenérgicos y es un vasodilatador poco importante, la milrinona es un inótropo potente y posee efectos vasodilatadores directos a través de la inhibición de la PDE tipo 3 en el miocardio y la red vascular, respectivamente (v. en el capítulo 14 un comentario sobre la farmacología y la utilización a corto plazo de los inótropos positivos en la IC aguda descompensada). Un pequeño número de casos con IC terminal no puede abandonar el tratamiento inótropo agudo. Los signos que indican el fracaso de la retirada son desarrollo de hipotensión sintomática, congestión recurrente o empeoramiento de la función renal. En la práctica, debe hacerse más de un intento de retirada progresiva de los inótropos, pero no hasta que el paciente haya alcanzado la estabilidad clínica. Además, es posible que haya que mantener los inhibidores de la ECA y los b-bloqueantes para elevar la presión arterial y la perfusión renal. En general, no son necesarias ni la monitorización invasiva ni la «optimización» de la hemodinámica, ni se recomiendan,154 excepto con la intención de lograr la aprobación del seguro para la infusión a domicilio. En casos seleccionados que se consideren dependientes de inótropos se puede usar el tratamiento i.v. como puente hasta el trasplante o en casos terminales. Puente al trasplante

Debido a la escasez de corazones de donante, la mayoría de los pa­ cientes que reciben un trasplante cardíaco requiere soporte circula­ torio farmacológico o mecánico como puente hasta el trasplante (v. ca­ pítulo 15). Las opciones para pacientes dependientes de inótropos comprenden el tratamiento intrahospitalario o la administración i.v. domiciliaria continua. Los criterios para el alta domiciliaria son la

Capítulo 12  Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio

en la eficacia y los efectos secundarios de la digoxina.128 Fármacos como el verapamilo, la espironolactona y la amiodarona aumentan la concentración de digoxina. Es práctica frecuente reducir empíricamente las dosis de digoxina con un seguimiento estricto de sus concentraciones cuando se inicia el tratamiento con esos fármacos. Además, se recomienda administrar dosis menores en pacientes con IC137 o con una masa magra baja. No hay muchos datos sobre la utilización habitual de las concentraciones séricas de digoxina para orientar la selección de la dosis. Sin embargo, es razonable comprobar la concentración de digoxina durante el seguimiento para identificar a aquellos pacientes que están recibiendo dosis subterapéuticas, en algunos casos como consecuencia del incumplimiento. Las concentraciones de digoxina también son muy importantes en la evaluación de efectos secundarios, por ejemplo, en pacientes que tienen náuseas, anorexia, arritmias, bloqueo auriculoventricular o confusión. Los efectos secundarios de digoxina se asocian habitualmente a concentraciones séricas mayores de 2 ng/ml, aunque pueden aparecer con concentraciones más bajas en caso de hipopotasemia o hipomagnesemia. El análisis retrospectivo del estudio DIG también apunta a que las concentraciones séricas de digoxina que no llegan al intervalo superior de la normalidad (p. ej., 1,2 a 2 ng/ml) se asocian al aumento del riesgo de muerte en ambos sexos.138,139 Valorados en su conjunto, esos datos indican que la eficacia y la seguridad de digoxina puede optimizarse utilizando dosis que alcancen concentraciones séricas en el intervalo de 0,5 a 0,9 ng/ml. Cabe resaltar que esta recomendación aún no se ha incorporado en los intervalos de referencia que proporcionan la mayoría de los laboratorios clínicos. Durante muchos años se ha usado digoxina para controlar la frecuencia de la respuesta ventricular en la fibrilación auricular. Sin embargo, en muchas situaciones este fármaco no proporciona un control adecuado de la frecuencia, especialmente durante el ejercicio, en pacientes con tono simpático alto y en ancianos. Puede usarse en pacientes con IC y fibrilación auricular que ya reciben un b-bloqueante, como tratamiento adyuvante para controlar la frecuencia ventricular. Como alternativa, la amiodarona puede ser segura para el control de la frecuencia ventricular y para restaurar y mantener el ritmo sinusal.140 Las opciones en pacientes con fibrilación auricular sintomática que no responden o que no toleran el tratamiento antiarrítmico son la ablación de la unión auriculoventricular con estimulación de soporte mediante marcapasos o aislamiento de la vena pulmonar utilizando ablación de radiofrecuencia o quirúrgica.141,142 Para un comentario más completo sobre el tratamiento farmacológico y no farmacológico de la fibrilación auricular, consulte los capítulos 20 y 21 de esta obra y el capítulo 40 de Braunwald. Tratado de cardiología.

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Capítulo 12

estabilidad hemodinámica con un solo fármaco en dosis baja, la mejoría de la situación funcional y el soporte de la familia y del personal de enfermería. Se recomienda usar desfibriladores automáticos implantables (DAI) para prevenir la muerte súbita. La administración de dobutamina y milrinona en el domicilio ha tenido éxito como puente hasta el trasplante, como mejoría de la capacidad funcional y la función renal,155 aunque son frecuentes los reingresos y las complicaciones. En un estudio, el 59% de los pacientes necesitó reingreso: dos tercios de los reingresos fueron consecuencia del empeoramiento de la IC y un tercio se debió a infección u oclusión del catéter permanente.156 Se advertirá a los pacientes que reciben inótropos a domicilio que no deben conducir. Puente al final de la vida

En los pacientes con IC resistente al tratamiento que no son candidatos al trasplante, la administración crónica de inótropos puede usarse para paliar los síntomas al final de la vida. Esta práctica es ahora más frecuente, ya que los cardiólogos atienden a pacientes mayores que han agotado sus opciones médicas y quirúrgicas. Además, la utilización de b-bloqueantes y DAI en ancianos ha disminuido el riesgo de muerte súbita en favor de la insuficiencia de bomba progresiva. Hershberger et al.153 describieron su experiencia de 10 años con infusiones de inótropos a domicilio en pacientes no trasplantados con IC terminal. Aunque los pacientes eran ambulatorios y no tenían dolor en el momento del alta, la mediana de supervivencia fue de solo 3 meses y un tercio falleció en el hospital. En la práctica, para administrarse los inótropos en la IC terminal es necesario consultar con un servicio de cuidados paliativos, colaborar con el personal sanitario del centro terminal para facilitar la administración simultánea de narcóticos y ansiolíticos y comentar con el paciente y su familia las instrucciones anticipadas y la forma de apagar el DAI.157 Los fármacos inótropos positivos se han administrado de forma intermitente en el domicilio o en una clínica de infusiones.158 Aunque en los primeros estudios no controlados se sugería la mejoría de los síntomas y el descenso de las hospitalizaciones, en algunos estudios aleatorizados de pequeño tamaño no se pudo demostrar un beneficio o incluso se confirmó el exceso de mortalidad.159 Se cree que el mecanismo principal responsable del aumento de la mortalidad asociado a las infusiones crónicas de inótropos es el aumento intracelular del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), que ejerce un efecto tóxico directo en el miocardio y conduce a una mayor disfunción contráctil y proarritmias.160 La miocarditis por hipersensibilidad por dobutamina también puede contribuir al deterioro hemodinámico.161 Al no haber datos que demuestren la eficacia, y ante las dudas sobre los efectos secundarios, no se recomienda utilizar infusiones intermitentes de inótropos para el tratamiento de la IC avanzada.4

Tratamiento antitrombótico En ausencia de contraindicaciones específicas, muchos médicos han recomendado la anticoagulación en pacientes con miocardiopatía dilatada como profilaxis frente a la tromboembolia y el accidente cerebrovascular. Esta recomendación se basa en datos más antiguos que demostraban la presencia de trombos ventriculares hasta en el 75% de los casos de miocardiopatía dilatada162 y en observaciones de una incidencia alta de episodios embólicos en esta población de pacientes.163,164 Además, el análisis retrospectivo hace pensar en que se reducen la incidencia de episodios de embolia165 y la mortalidad por cualquier causa166 en pacientes con IC tratados con anticoagulantes. Los mecanismos que explican el aumento del riesgo de tromboembolia en pacientes con IC son la estasis de la sangre en las cavidades cardíacas y en la circulación venosa sistémica y la hipercoagulabilidad. Además, los pacientes con IC tienen un mayor riesgo de desarrollo de fibrilación auricular,167 lo que predispone a la formación de trombos cardíacos. Las recomendaciones para la utilización rutinaria de anticoagulantes en pacientes con IC se han reconsiderado en vista de los datos obtenidos en estudios multicéntricos. En el estudio V-HeFT II solo se comunicaron 46 episodios de embolia en 804 pacientes después de una media de 2,5 años.168 Más aún, en el V-HeFT II se demostró el aumento de la tasa de tromboembolia en pacientes que recibieron anticoagulación en comparación con los que no la recibieron (4,9 frente a 2,1 por 100 pacientes año; P = 0,01). En el SOLVD, la incidencia anual de los episodios de tromboembolia fue de solo el 2,4% en mujeres y el 1,8% en varones. Más aún, la utilización de anticoagulantes siguiendo

las instrucciones del médico responsable del paciente no se asoció a un descenso de la incidencia de tromboembolia.169 Por desgracia, los RCT sobre anticoagulación en la IC no han sido concluyentes debido al pequeño tamaño de la muestras67 o a la interrupción prematura como consecuencia de la falta de inclusión de casos.170 El estudio Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) se diseñó para determinar el mejor fármaco antitrombótico para pacientes con IC con fracción de eyección reducida y ritmo sinusal normal.170 Entre 1999 y 2002 se aleatorizó a 1.587 pacientes en este estudio, en lugar de los 4.500 programados, con IC de clase funcional II a IV de la NYHA y una FEVI del 35% o menor para recibir warfarina en abierto (índice internacional normalizado [INR] objetivo de 2,5 a 3) o tratamiento doble ciego con ácido acetilsalicílico (162 mg una vez al día) o clopidogrel (75 mg una vez al día). Durante una media de seguimiento de 19 meses el riesgo del criterio de valoración compuesto principal de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal no fue diferente entre los tres grupos. En comparación con el tratamiento antiagregante, la administración de warfarina se asoció a menos accidentes cerebrovasculares no mortales y menos hospitalizaciones por IC pero a más episodios de hemorragia. Los investigadores llegaron a la conclusión de que los datos no apoyan la hipótesis principal de que la warfarina es mejor que el ácido acetilsalicílico y que clopidogrel es mejor que el ácido acetilsalicílico. El estudio Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) se diseñó para comparar la administración de warfarina (INR objetivo de 2 a 3,5) y ácido acetilsalicílico (325 mg/día) a pacientes con IC y fracción de eyección reducida. En los 2.305 pacientes seguidos durante 6 años, no se apreciaron diferencias en las tasas del criterio de valoración compuesto (accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral o muerte por cualquier causa) entre los dos grupos.171 Aunque la administración de warfarina se asoció a la reducción de los accidentes cerebrovasculares isquémicos, este beneficio se compensó por el aumento de la tasa de hemorragia mayor. Como es posible que el riesgo de tromboembolia y los beneficios de los anticoagulantes no sean tan importantes como se pensó en un primer momento, las recomendaciones para la anticoagulación en pacientes con IC deben tomarse de forma individualizada. Las indicaciones de consenso para la anticoagulación son la fibrilación auricular (paroxística o persistente) y antecedentes de tromboembolia venosa o sistémica,3,4 pero también se planteará la anticoagulación en pacientes con trombos intracavitarios o aparición espontánea del contraste en la ecocardiografía o con diagnósticos específicos asociados a un riesgo más alto de tromboembolia, como el amiloide cardíaco, ausencia de consolidación en el VI y miocardiopatía periparto. Los pacientes con un IM anterior de gran tamaño reciente o un IM reciente con trombos en el VI deberán recibir warfarina durante al menos 3 meses. En los pacientes más jóvenes con miocardiopatías genéticas e historia familiar de tromboembolia serán candidatos a la anticoagulación. Cuando esté contraindicada la warfarina se puede utilizar un régimen alternativo, como una dosis única al día de ácido acetilsalicílico, aunque no hay datos controlados que avalen esta recomendación. Además, como ya hemos comentado, el ácido acetilsalicílico puede atenuar los beneficios de inhibición de la ECA en la IC y no se recomienda su uso en pacientes con miocardiopatía no isquémica. Se desconoce la función de los antiagregantes (prasugrel) y anticoagulantes (dabigatrán, apixabán o rivaroxabán) más modernos en la reducción del riesgo de tromboembolia en la IC.

Tratamiento antiarrítmico Las indicaciones y la eficacia de los fármacos antiarrítmicos en el tratamiento de la IC han sido motivo de gran controversia.172 La primera justificación para considerar esos fármacos como tratamiento adyuvante se basó en la observación de que hasta el 30-50% de todas las muertes en pacientes con IC se pueden clasificar como súbitas. Las extrasístoles ventriculares frecuentes y la taquicardia ventricular no mantenida en los registros con Holter son signos casi universales en pacientes con IC y son motivo frecuente de preocupación en pacientes hospitalizados monitorizados mediante telemetría. Esas arritmias están probablemente relacionadas con una serie de factores como fibrosis, esfuerzo parietal, dilatación del VI, desequilibrio electrolítico, concentraciones altas de catecolaminas circulantes y efectos proarrítmicos de fármacos como la digoxina y los inótropos positivos. Todos esos factores indican que

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grupo d-sotalol, que pareció deberse principalmente a arritmias. En el estudio Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide (DIAMOND) no se demostró ningún efecto de dofetilida en la mortalidad en 1.518 pacientes con disfunción sintomática del VI.183 Al igual que la amiodarona, la dofetilida fue eficaz convirtiendo la fibrilación auricular en ritmo sinusal, pero se asoció a una incidencia del 3,3% de taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes). La dronedarona es un benzofurano no yodado derivado de la amiodarona con propiedades electrofisiológicas parecidas, pero sin los efectos secundarios relacionados con el yodo.184 En un estudio de gran tamaño de pacientes con fibrilación auricular, la administración de dronedarona redujo la incidencia de hospitalización por motivos cardiovasculares o muerte185 pero en otro estudio de pacientes con IC aguda descompensada se asoció a un aumento de la mortalidad precoz como consecuencia del empeoramiento de la IC186 y en pacientes de riesgo alto con fibrilación auricular permanente aumentó las tasas de IC, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular.187 Estos datos han dado pie a la inclusión de un recuadro negro de advertencia frente a la utilización de dronedarona en pacientes con IC de clase IV de la NYHA o de clase II o III con descompensación reciente. La importancia del DAI en la prevención primaria y secundaria de la muerte súbita en la IC se comenta en el capítulo 22.

Consideraciones especiales La mayoría de los pacientes ambulatorios con IC y fracción de eyección reducida puede recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones presentadas en este capítulo, si bien varios subgrupos de pacientes merecen una consideración especial porque quizá otro tratamiento farmacológico pudiera aportar beneficios clínicos importantes. PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN CONSERVADA

Hasta la mitad de los pacientes con IC que solicitan asistencia médica tienen una FEVI normal o casi normal.188 Aunque la IC con fracción de eyección conservada es relativamente poco frecuente en pacientes jóvenes o de edad media, la prevalencia puede superar el 50% en los pacientes mayores, especialmente en mujeres ancianas con hipertensión arterial.189 Además de la cardiopatía hipertensiva, otras causas de IC con fracción de eyección conservada son las miocardiopatías restrictivas, hipertróficas e infiltrantes y la pericarditis constrictiva. La disfunción diastólica parece ser el mecanismo principal responsable de este síndrome clínico,190 pero hay otros factores fisiopatológicos que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, como son la rigidez arterial, la avidez por el sodio y la disfunción renal.191 Aunque algunos datos apuntan a que la supervivencia a largo plazo es parecida entre pacientes con descenso de la fracción de eyección conservada,192 en la mayoría de los estudios se demuestra que la IC con fracción de eyección normal se asocia a un riesgo menor de muerte (tabla 12-11).193 Aunque en estudios aleatorizados de gran tamaño se ha confirmado el beneficio en la supervivencia y en otros aspectos de los inhibidores de la ECA y de los b-bloqueantes en pacientes con IC y fracción de eyección reducida, los estudios en pacientes con fracción de eyección conservada son más escasos (tabla 12-12). En consecuencia, el tratamiento

TABLA 12-11 Mortalidad de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida frente a fracción de eyección conservada ESTUDIO

N

Cohn et al.287

623

Ghali et al.288

78

McDermott et al.289

2,3 años 2 años

TASA DE MORTALIDAD CON FE REDUCIDA (%)

TASA DE MORTALIDAD CON FE CONSERVADA (%)

RR DE MUERTE CON FE CONSERVADA

19 (por año)

8 (por año)

0,42

46

26

0,56

27 meses

35

35

0,97

73

5 años

64

32

0,5

McAlister et al.

566

3 años

38

34

ND

Philbin et al.292

1.291

6 meses

18

15

0,69

413

6 meses

21

13

0,49

Vasan et al.290 291

Masoudi et al.293

192

SEGUIMIENTO

FE, fracción de eyección; ND, no disponible; RR, riesgo relativo.

Capítulo 12  Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en el entorno ambulatorio

el tratamiento antiarrítmico y el descenso de las arritmias de riesgo alto serían acciones beneficiosas en esta población de pacientes. No obstante, saber que la muerte súbita en la IC puede deberse a isquemia o bradiarritmias173 y reconocer cada vez mejor los episodios adversos asociados al tratamiento antiarrítmico, incluidos la proarritmia y el empeoramiento de la IC,174 junto al exceso de mortalidad demostrado en estudios controlados,175 han llevado a recomendar que se evite utilizar fármacos antiarrítmicos de clase I. Los estudios posteriores se han centrado en la importancia de los fármacos de clase III (amiodarona, d-sotalol y dofetilida) en la IC. La amiodarona puede reducir en gran medida la frecuencia y complejidad de las arritmias ventriculares asintomáticas y los primeros estudios hicieron pensar en que este fármaco podría afectar positivamente a la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con IC.176 El Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT) fue un estudio prospectivo y doble ciego en el que 674 pacientes con IC, una fracción de eyección del 40% o menor y ectopia ventricular asintomática se aleatorizaron para recibir amiodarona o placebo durante una mediana de 45 meses.177 Como era de esperar, la administración de amiodarona disminuyó la ectopia ventricular en comparación con placebo. No obstante, y al contrario que otro estudio no enmascarado de menor tamaño, en el CHF-STAT no se pudo demostrar el efecto beneficioso de amiodarona en la mortalidad. En el Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) también se demostró que la amiodarona no afectaba a la supervivencia en más de 2.500 pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica.178 Aunque la amiodarona no tiene una función per se en el tratamiento de la IC, puede ser útil para el tratamiento de las arritmias ventriculares o auriculares sintomáticas que complican la IC. En particular, la amiodarona se puede administrar a corto plazo para controlar la respuesta ventricular en pacientes con IC con fibrilación auricular y puede restaurar y mantener el ritmo sinusal cuando se usa a largo plazo. 179 También puede usarse para suprimir la taquicardia ventricular sintomática, en especial en pacientes que reciben descargas frecuentes de sus DAI. En el estudio Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients (OPTIC),180 la combinación de amiodarona más b-bloqueante fue eficaz previniendo las descargas del DAI en pacientes con fracción de eyección reducida y antecedentes de taquicardia ventricular o fibrilación espontáneas o inducibles. Sin embargo, la tasa de abandonos del fármaco a 1 año fue del 18% para la amiodarona y del 5% para el b-bloqueante solo. Para el uso seguro de amiodarona son fundamentales el seguimiento de las reacciones adversas, que comprenden efectos secundarios hepáticos, pulmonares y tiroideos, y la detección de las posibles interacciones farmacológicas, como el aumento de las concentraciones de digoxina y la elevación del INR. Al contrario que los fármacos de tipo I, la administración de amiodarona parece asociarse a un riesgo muy bajo de proarritmias en pacientes con disfunción VI.181 Otra clase de fármacos antiarrítmicos de clase III que se ha estudiado en la IC incluye dofetilida, dronedarona y el bloqueante del canal de potasio d-sotalol. En el estudio Survival With Oral d-sotalol (SWORD) se aleatorizaron 3.121 pacientes con miocardiopatía isquémica para recibir d-sotalol (200 mg dos veces al día) o placebo.182 El estudio se interrumpió prematuramente debido al exceso de mortalidad en el

260 TABLA 12-12

 Estudios controlados aleatorizados de inhibidores del sistema renina-angiotensina en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada

ESTUDIO

Capítulo 12

PEP-CHF

N

198

FÁRMACO

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

PERÍODO DE SEGUIMIENTO

CRITERIOS DE VALORACIÓN PRINCIPAL

RESULTADOS

1.000

Perindopril frente a placebo

Edad ≥ 70 años FEVI ≥ 40%

26 meses

Muerte u hospitalización por IC

Placebo 25,1% Perindopril 23,6% (8% ↓; P = 0,55)

CHARM-Preserved199

3.023

Candesartán frente a placebo

FEVI > 40% NYHA II-IV Hospitalización cardíaca

37 meses

CV muerte u hospitalización por IC

Placebo 24% Candesartán 22% (11% ↓; P = 0,12)

I-PRESERVE200

4.128

Irbesartán frente a placebo

Edad ≥ 60 años FEVI ≥ 45%

50 meses

Muerte u hospitalización CV

Placebo 37% Irbesartán 36% (5% ↓; P = 0,35)

∼ 3.500

Espironolactona frente a placebo

Edad ≥ 50 años FEVI ≥ 45% Hospitalización por IC en 12 meses o BNP o pro-BNP-NT elevados

ND

Parada cardíaca abortada Muerte CV u hospitalización por IC

ND

TOPCAT112

BNP, péptido natriurético tipo B; CHARM, Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CV, cardiovascular; IC, insuficiencia cardíaca; I-PRESERVE, Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; ND, no disponible; NYHA, New York Heart Association; pro-BNP-NT, pro-BNP N-terminal; PEP-CHF, Perindopril for Elderly Patients with Chronic Heart Failure; TOPCAT, Trial of Aldosterone Antagonist Therapy in Adults With Preserved Ejection Fraction Congestive Heart Failure.

 Recomendaciones del ACC/AHA para TABLA 12-13 el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada CLASE I

RECOMENDACIÓN

NIVEL DE EVIDENCIA

Control de la hipertensión sistólica y diastólica Control de la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular Diuréticos para controlar la congestión pulmonar y el edema periférico

A C

IIa

Revascularización coronaria si la isquemia tiene un efecto adverso en la función cardíaca en pacientes con EAC

C

IIb

Restaurar y mantener el ritmo sinusal para mejorar los síntomas en pacientes con fibrilación auricular b-bloqueantes, inhibidores de la ECA, ARA o antagonistas del calcio para reducir los síntomas en pacientes con hipertensión arterial controlada Digoxina para reducir los síntomas de insuficiencia cardíaca

C

C

C

C

ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association; ARA, antagonista del receptor de angiotensina; EAC, enfermedad arterial coronaria; ECA, enzima conversora de angiotensina. Modificado de Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009;119:e391-e479.

se basa principalmente en los resultados de las investigaciones clínicas en grupos pequeños de pacientes y en conceptos fisiopatológicos. 194 Los principios del tratamiento comprenden el control de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, la reducción de las presiones de llenado cardíaco y la prevención de la isquemia miocárdica (tabla 12-13). En la IC producida como consecuencia de la hipertensión arterial es importante controlar esta para prevenir la progresión de la hipertrofia VI y para promover, posiblemente, su regresión. Además, el tratamiento antihipertensivo eficaz puede mejorar las propiedades de llenado diastólico, aliviar la carga de la aurícula izquierda y ayudar a conservar el ritmo sinusal. Los antagonistas del calcio pueden reducir los síntomas de IC con fracción de eyección conservada, no solo al reducir la presión arterial

sino también al mejorar la relajación ventricular.195 Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (p. ej., inhibidores de la ECA y ARA) también pueden mejorar la relajación ventricular, frenar o revertir la fibrosis miocárdica y prevenir la fibrilación auricular.196 No obstante, no hay datos que indiquen que, al igual que los antagonistas del calcio y los inhibidores del sistema renina-angiotensina, mejoren la supervivencia o reduzcan la hospitalización por IC en pacientes con IC y fracción de eyección conservada.197 Eficacia clínica

En el estudio Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) se aleatorizaron 850 pacientes de 70 años de edad o mayores con función sistólica conservada y disfunción diastólica en el estudio ecocardiográfico para recibir perindopril (4 mg al día) o placebo.198 La población del estudio estaba formada predominantemente por pacientes hipertensos sin isquemia y tenían una función renal relativamente normal. En un análisis de intervalo a 1 año se demostró la tendencia a un descenso de la mortalidad y una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC, junto a una mejor capacidad funcional. Sin embargo, no se encontró un beneficio significativo en términos de muerte u hospitalización no programada por IC a los 3 años (HR: 0,92; IC al 95%: 0,7 a 1,21; P = 0,55). La discrepancia entre los resultados observados a 1 año y al final del seguimiento se ha atribuido a la escasa potencia relacionada con la tasa elevada de cruces de pacientes para recibir en abierto un inhibidor de la ECA después del primer año y una tasa global de episodios relativamente baja. El efecto de los ARA en la morbilidad y la mortalidad se ha estudiado en dos estudios clínicos multicéntricos de gran tamaño: CHARMPreserved e Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function (I-PRESERVE). En el CHARM-Preserved se aleatorizó a 3.023 pacientes con IC de clase funcional II a IV de la NYHA y una fracción de eyección mayor del 40% para recibir candesartán (dosis objetivo de 32 mg una vez al día) o placebo, y fueron seguidos durante una mediana de 37 meses.199 El candesartán no tuvo un efecto significativo en el criterio de valoración principal combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (HR: 0,89; IC al 95% 0,77 a 1,03; P = 0,12), pero redujo el número de pacientes ingresados una o más veces por IC y disminuyó el riesgo de diabetes. Aunque casi el 70% de los pacientes alcanzó la dosis objetivo de candesartán en 6 meses, la reducción poco importante de los episodios de IC se contrarrestó por el aumento del riesgo de episodios adversos graves, incluidas la hipotensión, la insuficiencia renal y la hiperpotasemia. En el estudio I-PRESERVE se aleatorizaron 4.128 pacientes mayores con síntomas de IC y una fracción de eyección de al menos el 45% para recibir irbesartán (dosis objetivo de 300 mg al día) o placebo.200 Tras una media de seguimiento de 50 meses no se apreciaron diferencias entre irbesartán y placebo en el criterio de valoración compuesto de mortalidad por cualquier

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Consideraciones prácticas

Los pacientes con hipertrofia VI son propensos a sufrir isquemia subendocárdica, incluso en ausencia de cardiopatía isquémica. La isquemia aumenta la rigidez del miocardio en diástole y exacerba la disfunción diastólica. Como la mayor parte del flujo coronario se produce en diástole, durante la taquicardia, en la que disminuye el tiempo de llenado diastólico, se compromete la perfusión del subendocardio. Por tanto, el control de la frecuencia cardíaca es esencial para prevenir o tratar la isquemia asociada a IC y fracción de eyección conservada. Los b-bloqueantes y algunos antagonistas del calcio (verapamilo) son fármacos cronótropos negativos útiles. Para tratar la isquemia de los pacientes con cardiopatía isquémica puede estar indicada la revascularización percutánea o quirúrgica. La congestión venosa pulmonar asociada a la disfunción diastólica responde habitualmente con rapidez a la reducción de la precarga con diuréticos o nitratos. No obstante, y debido al aumento de la rigidez del miocardio, un pequeño descenso del volumen del VI puede causar un descenso importante de la presión de llenado auricular izquierda, del volumen por latido y del gasto cardíaco. Por lo tanto, es importante evitar la reducción excesiva de la precarga, ya que podría causar hipotensión sintomática, especialmente en ancianos. La administración de los diuréticos debe comenzar con una dosis pequeña de un diurético del asa (p. ej., 20 mg de furosemida o 0,5 mg de bumetanida). Si no se consigue una diuresis eficaz, se deberá aumentar la dosis o se añadirá con cautela un segundo diurético, como metolazona (2,5 a 5 mg). Como consecuencia del aumento de la rigidez diastólica del VI, en algunos pacientes con IC y fracción de eyección conservada se reduce el llenado ventricular pasivo en la proto- y mesodiástole y dependen de la contribución auricular activa al llenado ventricular tardío. Por lo tanto, está justificado mantener el ritmo sinusal para conseguir el volumen por latido y el gasto cardíaco adecuados. Sin embargo, los estudios que han comparado las estrategias de control de la frecuencia frente a las de control del ritmo en la fibrilación auricular no han podido demostrar beneficios del control del ritmo y sí tasas más altas de hospitalización y reacciones adversas.201 Por desgracia, en esos estudios se han incluido pocos pacientes con IC. Aunque estamos a la espera de los datos procedentes de los estudios clínicos en curso, se utilizan b-bloqueantes, antagonistas del calcio o digoxina solos o en combinación para controlar la respuesta ventricular. Si el control de la frecuencia no es eficaz, hay otras opciones como cardioversión química o eléctrica, ablación con catéter de la fibrilación auricular (es decir, aislamiento de la vena pulmonar) o ablación de la unión auriculoventricular con implantación de un marcapasos.202 Todos los pacientes con fibrilación auricular persistente o paroxística deberán ser anticoagulados con warfarina, salvo si está contraindicada. En cuanto a los pacientes con fibrilación auricular no valvular, actualmente se dispone de dabigatrán, un nuevo inhibidor oral directo de la trombina, que se administra dos veces al día y no requiere monitorización de la anticoagulación.203 En general, los fármacos inótropos positivos no deben usarse en pacientes con IC y fracción de eyección conservada, ya que estos fármacos pueden afectar negativamente al balance energético del miocardio, inducen isquemia y promueven taquiarritmias. En el estudio DIG complementario la administración de digoxina a pacientes con IC y fracción de eyección mayor del 45% tendió a reducir el criterio de valoración combinado de muerte u hospitalización por empeoramiento de la IC (razón de riesgo [RR]: 0,82; IC al 95%: 0,63 a 1,07), pero no afectó a la mortalidad por cualquier causa.133

 Recomendaciones de la Heart Failure Society TABLA 12-14 of America para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en caso de cardiopatía isquémica RECOMENDACIÓN

FUERZA DE LA EVIDENCIA

Tratamiento antiagregante para reducir los episodios vasculares en pacientes con IC y EAC

A (para el ácido acetilsalicílico) B (para clopidogrel)

Inhibidores de la ECA en todos los pacientes con FEVI reducida o conservada después de un IM

A

b-bloqueantes para el tratamiento de todos los pacientes con FEVI reducida o post-IM

B

Inicio temprano (10%) está justificado evaluar con más detalle la especificidad de los anticuerpos utilizando un método en fase sólida más sensible, como la citometría de flujo.18 Los candidatos al trasplante altamente sensibilizados tienen normalmente antecedentes de gestaciones múltiples, transfusiones previas

309 TABLA 15-1

 Sistema de asignación de corazones del United Network of Organ Sharing

ESTADO 1A

DEFINICIÓN

1B

Paciente con un inótropo en dosis bajas o con DAV mecánico no complicado durante más de 30 días

2

Paciente que no cumple los criterios 1A o 1B

7

Paciente en lista pero temporalmente no idóneo para el trasplante cardíaco

DAV, dispositivo de asistencia ventricular.

o implantación de un SCM. En estos casos, la selección del donante debe ser minuciosa, igual que el tratamiento inmunitario utilizado en el perioperatorio, que pasamos a describir más adelante. Lista de pacientes para el trasplante cardíaco

La United Network of Organ Sharing (UNOS) fue creada en 1986 por el Congreso de los EE. UU. para supervisar la asignación de órganos a nivel nacional a los receptores que estén registrados a través de los programas de trasplante en las listas de espera regionales. Las Organ Procurement Organizations (OPO) locales son agencias sin ánimo de lucro responsables de evaluar la idoneidad de los posibles órganos de donante y para coordinar su recuperación, conservación y transporte al centro de trasplante. Los órganos se asignan en función de la tipificación ABO, del tamaño equiparable, del tiempo en la lista de espera y de la gravedad de la enfermedad. En 1999, la UNOS actualizó los criterios por los cuales la gravedad de la enfermedad afecta a la prioridad del paciente en la lista de espera. En la tabla 15-1 se resumen los criterios de estado actual de la UNOS. Inevitablemente, las mejores tasas de éxito del trasplante cardíaco han dado paso a iniciativas para intentar expandir el procedimiento a poblaciones de pacientes que antes eran excluidas. Una estrategia controvertida que se ha utilizado en algunos centros es la creación de una segunda lista o una lista alternativa para aquellos candidatos que se consideren de riesgo más alto.19,20 Los órganos aceptados para los pacientes de esta lista son los que se consideran dudosos, por ejemplo, de donantes de mayor edad o con cardiopatía isquémica simple, y que, por lo tanto, no son aceptables para la mayoría de los candidatos que cumplen los criterios estándar de la lista aunque, en opinión de algunos autores, se obtendrán resultados peores al utilizar órganos de donante que no sean de la máxima calidad en candidatos de riesgo más alto.

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Tratamiento del paciente antes del trasplante Los pacientes que son considerados candidatos aceptables para el trasplante cardíaco requieren un control minucioso mientras están a la espera del procedimiento. En todos los pacientes se recomienda utilizar tratamientos farmacológicos y con dispositivos estándar para la IC, así como las modificaciones pertinentes del estilo de vida. Los pacientes con signos y síntomas intratables relacionados con el bajo gasto cardíaco y la hipoperfusión de órganos diana (disfunción renal o hepática o mal estado nutricional) pueden necesitar tratamiento continuo con inótropos o SCM, decisiones ambas que afectan al estado de prioridad del paciente en el sistema UNOS. El seguimiento también tiene que ser minucioso en los pacientes que reciben inótropos continuamente por vía intravenosa (i.v.) o SCM, y el tratamiento de las infecciones tiene que ser intensivo. De igual modo, el seguimiento de las presiones pulmonares también tendrá que ser exhaustivo en los pacientes con indicios de hipertensión pulmonar. La descarga crónica del VI con SCM puede prevenir el empeoramiento de la hipertensión pulmonar y puede incluso revertir una hipertensión pulmonar previamente resistente, lo que permite un trasplante satisfactorio.21

Técnica quirúrgica del trasplante cardíaco La técnica quirúrgica del trasplante cardíaco se ha mantenido sin cambios en líneas generales en las últimas dos décadas. Una modificación importante del procedimiento quirúrgico original ha sido adoptar la técnica de anastomosis bicava en lugar de la anastomosis biauricular estándar. En ambos casos se anastomosa la aurícula izquierda del donante al manguito conservado de la aurícula izquierda del receptor y a las venas pulmonares izquierdas intactas. En la técnica bicava se anastomosan las venas cava de donante y receptor después de la escisión completa de la aurícula derecha del receptor. Según los estudios efectuados, esta técnica consigue una mejor función auricular y menor incidencia de arritmias auriculares.24,25 En una nueva modificación, denominada trasplante cardíaco ortotópico total, se combina la anastomosis bicava con las anastomosis de venas pulmonares. Aún no se ha demostrado que esta técnica ofrezca beneficios significativos respecto a las técnicas biauricular o bicava.26 Asimismo, se han hecho grandes avances en el área de la conservación de órganos después de su extracción.27 Este factor puede haber contribuido a la observación de que los resultados con tiempos de isquemia del donante más prolongados no son mucho peores que los medidos con tiempos de isquemia más breves.28 Los avances tecnológicos, como el transporte de corazón de donante latente, pueden mejorar esos resultados aún más. Además, el tratamiento en el post­ operatorio inmediato ha mejorado con la utilización prudente de fármacos inótropos, vasodilatadores agudos a corto plazo e incluso soporte mecánico cardíaco temporal en caso de disfunción transitoria del aloinjerto relacionada con la isquemia o con la elevación de las presiones pulmonares.29-31

Tratamiento del paciente después del trasplante cardíaco El tratamiento del paciente después del trasplante cardíaco incluye tres estrategias principales: 1) optimización del tratamiento inmunodepresor; 2) prevención del rechazo del aloinjerto y complicaciones derivadas del trasplante o de los fármacos inmunodepresores, y 3) tratamiento del rechazo del aloinjerto y de las complicaciones asociadas, cuando surjan. El impacto relativo de esas afecciones diversas en las tasas de mortalidad varía con el tiempo después del trasplante cardíaco.2 El rechazo es una causa importante de morbilidad y mortalidad después del trasplante cardíaco. El rechazo después del trasplante se debe a la respuesta aloinmunitaria que implica la participación de los linfocitos vírgenes y de memoria. Específicamente, después de reconocer los antígenos extraños y de la presentación apropiada se activa la respuesta inmunitaria dirigida frente al aloinjerto. La respuesta puede ser humoral (anticuerpo), celular (linfocitos T) o una combinación de ambas. La inmunodepresión actual se centra en varios objetivos farmacológicos de esta cascada.32 A pesar de que se está llevando a cabo una investigación exhaustiva sobre los posibles indicadores no invasivos del rechazo, la biopsia endomiocárdica transvenosa sigue siendo la herramienta diagnóstica de elección. Los criterios actuales del ISHLT para clasificar el rechazo agudo se muestran en la tabla 15-2.33 No obstante, cabe resaltar que en un estudio multicéntrico publicado recientemente se apuntaba que la obtención del perfil de la expresión génica en sangre periférica a partir de leucocitos circulantes puede permitir identificar a pacientes de bajo riesgo en los cuales es seguro posponer la biopsia endomiocárdica.34 El riesgo de rechazo celular agudo es mayor en el primer año después del trasplante cardíaco y disminuye significativamente después. Esta observación subraya la estrategia de la inmunodepresión más intensiva y el seguimiento del rechazo poco después del trasplante, con un descenso gradual de ambos a lo largo del tiempo (tabla 15-3). La incidencia de infección se correlaciona con el grado de inmunodepresión, es

Capítulo 15  Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

Paciente ingresado en un centro en lista de espera, con: 1. Ventilación mecánica 2. Balón de contrapulsación intraaórtico 3. Oxigenador con membrana extracorpórea 4. Todos los DAV reciben durante 30 días el estado máximo en algún momento después de la implantación o en caso de complicaciones del dispositivo 5. Infusión de un inótropo en dosis altas o de varios en dosis bajas con monitorización mediante catéter en la arteria pulmonar

Los pacientes que presenten una sensibilización inmunitaria alta pueden beneficiarse del tratamiento inmunomodulador antes de someterse al trasplante cardíaco. Se han descrito muchos protocolos en la literatura médica, que incluyen el uso de inmunoglobulinas, rituximab y plasmaféresis.22,23 El objetivo de esos protocolos es reducir la carga de anticuerpos preformados en el paciente hasta aquellos elaborados frente a los antígenos habituales, lo que aumenta la posibilidad de encontrar un donante con un cruce prospectivo negativo, acorta el tiempo de espera y disminuye la posibilidad de rechazo del corazón trasplantado.

310

Capítulo 15

mayor en los meses siguientes al trasplante y también disminuye después. Por lo tanto, la profilaxis frente a las infecciones oportunistas está indicada en general poco después del trasplante, cuando el nivel de inmunodepresión es máximo.35,36 Después del trasplante cardíaco hay otras situaciones que adquieren mayor importancia con el tiempo para determinar la evolución del paciente. La hipertensión, la diabetes y la dislipemia son bastante frecuentes y se presentan en el 76, 27 y 74% de los casos en el primer año después del trasplante cardíaco, respectivamente.2 La incidencia elevada de esas afecciones refleja el hecho de que son enfermedades asociadas frecuentes en pacientes que necesitan el trasplante, y el tratamiento inmunodepresor puede provocarlas o reagudizarlas. Se recomienda el tratamiento intensivo de cada una de ellas, si bien los datos que indican que esta medida mejora los resultados en pacientes después del trasplante cardíaco son escasas.37 Entre las secuelas importantes que pueden prevenirse o retrasarse con estos tratamientos están la vasculopatía del aloinjerto cardíaco (VAC) y la insuficiencia renal. La mortalidad tardía después del trasplante cardíaco está relacionada predominantemente con la VAC, la insuficiencia renal y procesos malignos.2 El riesgo de rechazo es máximo durante el período inicial de exposición al aloinjerto y, por tanto, el nivel de inmunodepresión se mantiene en su nivel más alto durante los primeros 6 meses después del trasplante. En cuanto a la supervivencia a largo plazo, es muy importante limitar las complicaciones de la inmunodepresión para conseguir un objetivo adicional del tratamiento que es muy importante: limitar el rechazo con el nivel mínimo de inmunodepresión posible. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL RECHAZO CARDÍACO

El objetivo principal del tratamiento inmunodepresor es limitar los episodios de rechazo agudo y reducir la morbilidad a largo plazo relacionada con el tratamiento farmacológico. Las estrategias utilizadas para conseguir esos objetivos varían en cada centro, pero hay varios abordajes fundamentales que se utilizan habitualmente basados en el momento en que se administra la medicación y su mecanismo de acción o su origen. Los inmunodepresores se clasifican de tres formas, en función de su uso como: 1) tratamiento de inducción; 2) tratamiento

 Clasificación estandarizada de la biopsia TABLA 15-2 cardíaca de la International Society for Heart and Lung Transplantation: rechazo celular agudo* Grado 0 R

No hay rechazo

Grado 1 R, leve

Infiltrado intersticial o perivascular con hasta un foco de daño de los miocitos

Grado 2 R

Dos o más focos de infiltrados con daño moderado de los miocitos

Grado 3 R

Infiltrado difuso con daño multifocal de los miocitos ± edema ± hemorragia ± vasculitis

*La presencia o ausencia de rechazo mediado por anticuerpos (RMA) se puede registrar como RMA 0 o RMA 1, según proceda.

de mantenimiento, o 3) tratamiento del rechazo. Algunos medicamentos pueden usarse para dos objetivos. El tratamiento de inducción se administra en general inmediatamente antes del trasplante, en el intraoperatorio o en el postoperatorio inmediato, intentando reducir la respuesta inmunitaria inmediatamente después del trasplante. El tratamiento de mantenimiento debe tomarse de forma indefinida desde el momento del trasplante para reducir el riesgo de rechazo a largo plazo. Los medicamentos utilizados para el tratamiento del rechazo se utilizan en general como ciclos cortos para revertir una crisis inmunitaria en curso sobre el aloinjerto. La clasificación del tratamiento inmunodepresor según su mecanismo de acción y su origen pone de manifiesto varias clases diferentes de medicamentos: anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, inhibidores de la calcineurina, antimetabolitos, inhibidores de la señal de proliferación y corticoesteroides (tablas 15-4 y 15-5).18,32,38 Si bien la inmunodepresión en el postoperatorio es muy variable en función del programa aplicado, la combinación de tacrolimús, micofenolato mofetilo (MMF) o ácido micofenólico y prednisona sigue siendo una de las opciones inmunodepresoras más utilizadas después del trasplante cardíaco. En varios centros se han publicado datos que describen una retirada rápida de los esteroides después del trasplante con tasas de rechazo parecidas en comparación con el uso extendido de los corticoesteroides más tradicionales.39,40 Además, la utilización de los fármacos de inducción más modernos ha permitido reducir de forma segura o evitar por completo el uso de corticoesteroides como tratamiento de mantenimiento.41 La utilización de la inmunodepresión de inducción ha aumentado gradualmente en los últimos 15 años, y actualmente se utiliza el tratamiento de inducción en el 54% de los centros. La mayoría de estos pacientes reciben un antagonista del receptor de interleucina 2 (IL2R) y algunos menos reciben anticuerpos policlonales antilinfocíticos.2 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Las interacciones farmacológicas son una preocupación frecuente de los inmunodepresores, 18 ya que son muchos los medicamentos de venta con o sin receta, suplementos y nutracéuticos que tienen efectos tanto farmacodinámicos como farmacocinéticos en muchos fármacos inmunodepresores (cuadro 15-2). Es frecuente ver interacciones con tacrolimús, ciclosporina, sirolimús y everolimús, que se metabolizan mediante la isoenzima 3A4 del sistema citocromo P450. También son muchos los fármacos que inhiben o inducen este sistema y que incrementan (diltiacem, alopurinol o amiodarona) o disminuyen (nafcilina, fenobarbital o fenitoína) la exposición al inmunodepresor. Algunas interacciones farmacológicas con los inmunodepresores son suficientemente importantes para provocar una morbilidad importante,42 por lo tanto, es necesario tener mucho cuidado antes de iniciar otro tratamiento farmacológico en esta población de pacientes.

Prevención y tratamiento de las complicaciones después del trasplante Las principales complicaciones que se producen después del trasplante cardíaco son infecciones, hipertensión, diabetes, dislipemia, osteoporosis, VAC, insuficiencia renal y neoplasias malignas. Las tres

TABLA 15-3 Frecuencia de las evaluaciones de seguimiento después del trasplante cardíaco SEMANA 4 DEL ALTA

MES 1 A MES 3

MES 4 A AÑO 1

AÑO 1 A AÑO 5

DESPUÉS DE 5 AÑOS

Visita a la consulta

1 semana

2 semanas

1-2 meses

3-6 meses

6 meses a 1 año

Extracción de sangre

1 semana

2 semanas

1-2 meses

3 meses

3 meses

Cateterismo cardíaco derecho y biopsia

1 semana

2 semanas

1-2 meses

3 meses a 1 año

Según necesidades

Ecocardiograma

Según necesidades

A los 3 meses

3 meses

6 meses a 1 año

Según necesidades

Ecocardiograma de esfuerzo con dopamina

—

—

A 1 año

1 año

1 año

Angiografía coronaria

—

—

A 1 año

2 años

Según necesidades

El análisis de sangre consiste en bioquímica, hemograma, pruebas hepáticas, concentraciones séricas del inhibidor de la calcineurina y de sirolimús, perfil lipídico, hemoglobina glucosilada, ácido úrico y, con menor frecuencia, estudios de la glándula tiroidea. Tomado de Mathier MA, McNamara DM. Management of the patient after heart transplant. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2004;6:459-469.

311 TABLA 15-4 Anticuerpos policlonales y monoclonales utilizados como inmunodepresores en el trasplante cardíaco FÁRMACO

DESCRIPCIÓN

MECANISMO

USO*

EFECTOS SECUNDARIOS Y COMENTARIOS

Anticuerpo monoclonal quimérico frente a CD25

Se une al receptor de IL-2 en los linfocitos T activados y lo bloquea, provocando su depleción e inhibiendo la activación de los linfocitos T inducida por IL-2

Inducción

Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuente); se necesitan dos dosis; no se necesita monitorización

Alemtuzumab

Anticuerpo monoclonal humanizado frente a CD52

Se une al CD52 en todos los linfocitos B y T, la mayor parte de monocitos, macrófagos y células citolíticas, provocando la lisis celular y una depleción prolongada

Inducción/ACR

Síndrome de liberación de citocinas leve, neutropenia, anemia, pancitopenia idiosincrásica, trombocitopenia autoinmune, enfermedad tiroidea

Globulina antitimocitos

IgG policlonal de caballos o conejos inmunizados con timocitos humanos

Bloquea las proteínas de la membrana de los linfocitos T, alterando su función y provocando su lisis y la depleción prolongada de los linfocitos T

Inducción/ACR

Síndrome de liberación de citocinas (fiebre, escalofríos e hipotensión), trombocitopenia, leucopenia, enfermedad del suero

Rituximab

Anticuerpo monoclonal quimérico frente a CD20

Se une al CD20 en los linfocitos B y media en la lisis de los linfocitos B

RMA

Reacciones a la infusión, reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes)

*Indicaciones clínicas más frecuentes. ACR, tratamiento del rechazo celular agudo; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; RMA, tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos. Modificado de Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004;351:2715-2729.

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TABLA 15-5 Inmunodepresores utilizados para el tratamiento de mantenimiento del trasplante cardíaco FÁRMACO

CLASE

MECANISMO

MONITORIZACIÓN†

EFECTOS SECUNDARIOS Y COMENTARIOS

Ciclosporina

IC

Se une a ciclofilina; el complejo inhibe la calcineurina fosfatasa y la activación de los linfocitos T

Concentración sanguínea 2 h después de la administración o concentración mínima: inicialmente 200-375 ng/ml, disminuye a 150-250 ng/ml ≥ 6 meses desde el trasplante*

Nefrotóxico, síndrome urémico-hemolítico, hipertensión arterial, neurotóxico, hiperplasia gingival, alteraciones cutáneas, hirsutismo, diabetes mellitus postrasplante, hiperlipemia

Tacrolimús

IC

Se une al FKBP12; el complejo inhibe la calcineurina fosfatasa y la activación de linfocitos T

Concentración mínima: inicialmente 10-15 ng/ml, disminuye a 5-10 ng/ml ≥ 6 meses desde el trasplante

Efectos parecidos a los de la ciclosporina pero con una incidencia menor de hipertensión, hiperlipemia, alteraciones cutáneas, hirsutismo e hiperplasia gingival, y una incidencia mayor de diabetes mellitus y neurotoxicidad postrasplante

Sirolimús

PSI

Se une al FKBP12; el complejo inhibe el objetivo de rapamicina y la proliferación de linfocitos T inducida por interleucina 2

Concentración mínima: 4-12 ng/ ml cuando se usa con un IC

Hiperlipemia, aumento de los efectos secundarios de los inhibidores de la calcineurina, trombocitopenia, retraso de la cicatrización de la herida, retraso de la función del injerto, úlceras bucales, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial; se necesita seguimiento lipídico; si el riesgo de rechazo es bajo o moderado se puede suspender la ciclosporina 2 a 4 meses después del trasplante

Everolimús

PSI

Derivado de sirolimús

Concentración mínima: 3-8 ng/ml Parecido a sirolimús cuando se usa con un IC

Micofenolato mofetilo o ácido micofenólico

AM

Inhibe la síntesis de los nucleótidos de monofosfato de guanosina, bloquea la síntesis de purina, previene la proliferación de linfocitos T y B

Monitorización sistemática de las concentraciones de MPA. No se puede recomendar en este momento

Síntomas digestivos (principalmente, diarrea), colitis, neutropenia y anemia leve; reducción de la absorción por ciclosporina

Azatioprina

AM

Convierte la 6-mercaptopurina a inhibidor de metaloproteinasa hística, que se convierte a nucleótidos de tioguanina que interfieren con la síntesis de ADN; previene la proliferación de linfocitos T y B

No hay un método de seguimiento rutinario de las concentraciones sanguíneas; es necesario vigilar el hemograma

Leucopenia, depresión de la médula ósea, macrocitosis, efectos secundarios hepáticos (poco frecuente)

Prednisona

Esteroides

Bloquea la activación de citocinas, interfiere con la migración celular y los mecanismos de reconocimiento y efectores citotóxicos

No hay un método de seguimiento rutinario de las concentraciones sanguíneas

Intolerancia a la glucosa, osteopenia, miopatía ósea, hipertensión arterial, hiperlipemia, aumento de peso y cataratas

*Método TDX de Abbott. † Dependiendo del protocolo del programa. AM, antimetabolito; IC, inhibidor de la calcineurina; PSI, inhibidor de la señal de proliferación. Modificado de Halloran PF. Immunosuppresive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004;351:2715-2729; y Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2010;29(8):914-956.

Capítulo 15  Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

Basiliximab

312 Cuadro 15-2  Fármacos de uso habitual que interfieren con ciclosporina, tacrolimús, sirolimús o everolimús

Capítulo 15

Disminuyen los niveles de inmunodepresión Antimicrobianos

Antifúngicos

Caspofungina Nafcilina Rifabutina Rifampicina Rifapentina

Clotrimazol Itraconazol Ketoconazol Fluconazol Posaconazol Voriconazol

Antiepilépticos

Tratamiento antirretroviral

Carbamacepina Fosfenitoína Fenitoína Fenobarbital

Tratamiento antirretroviral Efavirenz Etravirina Nevirapina

Otros

Antiácidos con magnesio, calcio o aluminio (tacrolimús solo) Deferasirox Modafinilo Hipérico Talidomida Ticlopidina Troglitazona

Aumentan los niveles de inmunodepresión Antimicrobianos Claritromicina Eritromicina Metronidazol Tinidazol Quinupristina/dalfopristina

Inhibidores de la proteasa (generales) Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir

Cardiovascular Amiodarona Diltiacem Verapamilo Nutracéuticos Naranja amarga Zumo de pomelo Granada

Otros

Rilonacept Teofilina Cimetidina Fluvoxamina Glipicida Gliburida Imatinib Nefazodona

Modificado de Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant receipients. J Heart Lung Transplant 2010;29(8):914-956.

causas principales de mortalidad en pacientes que sobreviven más de 5 años después del trasplante son las neoplasias malignas, la VAC y el fracaso del injerto.2 Para reducir la morbilidad y la mortalidad después del trasplante se introducen cambios en la inmunodepresión y en otros tratamientos farmacológicos, así como modificaciones del estilo de vida. INFECCIONES

Las infecciones se presentan después del trasplante en tres fases distintas, cada una con diversos riesgos asociados. La fase temprana (6 meses) incluye otras infecciones más tradicionales: vías urinarias, neumonía extrahospitalaria, CMV tardío, Aspergillus, Nocardia y poliomavirus.35 El principal foco de profilaxis de la infección se aplica en las fases temprana e intermedia. El riesgo de infección oportunista vírica está relacionado con la intensidad y el tipo de inmunodepresión y con el estado de virus de donante y receptor. Un receptor sin exposición previa a CMV que recibe un corazón de un donante positivo a CMV tiene un riesgo del 50 al 75% de desarrollar enfermedad por CMV, mientras que el receptor con exposición previa a CMV tiene un riesgo del 10 al 15% con independencia del estado del donante.43 Los pacientes con riesgo alto de enfermedad por CMV reciben normalmente ganciclovir oral (1.000 mg vía oral [p.o.] tres veces al día) o valganciclovir (900 mg/día p.o.) con ajustes según la función renal, durante 3 a 6 meses o ganciclovir intravenoso (i.v.) (5 a 10 mg/kg·día) durante 1 a 3 meses. En algunos centros se añade

inmunoglobulina frente a CMV. En los pacientes de riesgo más bajo se utilizan esos regímenes o un tratamiento preventivo, monitorización con estudio de ácidos nucleicos o determinaciones de antigenemia frente al CMV, y el tratamiento se administra cuando el resultado es positivo.18 La enfermedad por CMV es famosa porque no provoca síntomas o signos específicos: su presentación clínica varía desde un cuadro seudogripal leve a neumonitis o enteritis que pueden ser mortales. Por lo tanto, es necesario mantener un alto índice de sospecha respecto al CMV cuando se valoren molestias inespecíficas, respiratorias o digestivas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci es una complicación infre­ cuente con los procedimientos profilácticos actuales. El riesgo de esta enfermedad es máximo durante el período de administración de corticoesteroides en dosis más altas, lo que ha motivado la utilización profiláctica de trimetoprim-sulfametoxazol (un comprimido de dosis simple de 80/400 mg p.o. cada día, o de dosis doble en días alternos) durante los primeros 6 a 12 meses, y se reduce a partir de entonces la frecuencia de administración o se suspende definitivamente. Este fármaco también parece ser eficaz frente a otros patógenos como Toxoplasma gondii, Listeria y patógenos de vías urinarias.44 La atovacuona o la dapsona pueden ser alternativas aceptables en pacientes con alergia a sulfas o en los que desarrollan insuficiencia renal o hiperpotasemia con trimetoprim-sulfametoxazol, y para prevenir la candidiasis orofaríngea suele ser eficaz la nistatina líquida o en pastillas chupadas. Aunque estos patógenos representan los objetivos más frecuentes de la profilaxis antibiótica después del trasplante cardíaco, hay muchas otras infecciones oportunistas y no oportunistas que se pueden presentar, y es necesario mantener un elevado índice de sospecha, sobre todo ante las primeras. Un comentario más amplio sobre el tratamiento de las infecciones ya establecidas queda fuera del ámbito de este capítulo.45

313 HIPERTENSIÓN ARTERIAL

DIABETES

El trasplante cardíaco en pacientes que tienen diabetes en el momento de la cirugía parece tener resultados parecidos a los obtenidos en pacientes sin diabetes.49 No obstante, en el primer año después del trasplante cardíaco es frecuente que una diabetes preexistente se vuelva más difícil de controlar. Además, muchos pacientes desarrollarán la diabetes por primera vez durante este período, principalmente como consecuencia de la administración de corticoesteroides y calcineurina,50 ya que se utilizan muchas estrategias innovadoras de inmunodepresión para reducir o evitar la exposición a esteroides después del trasplante.38,51 Para el tratamiento de la diabetes relacionada con el trasplante son eficaces los fármacos orales o la insulina.52 En general, se evita usar metformina porque se plantean dudas sobre la disfunción renal. El control de la glucemia puede optimizarse si se deriva el paciente a un especialista o a un programa de diabetes y si se abordan los factores modificables como la obesidad. Se han publicado directrices de consenso para el tratamiento de la diabetes en los receptores de un trasplante.53

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DISLIPEMIA

Se desarrolla dislipemia en el 50% de pacientes a 1 año y en más del 80% a 5 años, y parece ser más grave en pacientes tratados con ciclosporina A en comparación con tacrolimús, además, menos pacientes tratados con tacrolimús necesitan tratamiento hipolipemiante.54,55 En un estudio aleatorizado de pequeño tamaño en pacientes con dislipemia postrasplante en el que se compararon simvastatina, gemfibrocilo y colestiramina se demostraron mejores efectos en la reducción del colesterol total y el colesterol en las LDL con simvastatina, mientras que el gemfibrocilo mejoró las concentraciones de triglicéridos.56 En un estudio aleatorizado de mayor tamaño y a más largo plazo en el que la administración de simvastatina comenzó poco después del trasplante cardíaco frente al tratamiento dietético solo se demostró una reducción significativa de la mortalidad, de las tasas de VAC y del rechazo grave sin efectos adversos significativo en el grupo de simvastatina.57 Este y otros estudios hacen pensar que las estatinas podrían tener efectos inmunomoduladores beneficiosos independientes de sus efectos en los lípidos. En una comparación directa no aleatorizada entre simvastatina y pravastatina se indicó una seguridad y una eficacia mayores con pravastatina.58 La atorvastatina también parece segura y eficaz en el tratamiento de la dislipemia del receptor de un trasplante.59 Por lo tanto, la pravastatina y la atorvastatina son los fármacos preferidos en general. El riesgo de miositis y rabdomiólisis aumenta con el uso de estatinas en pacientes después del trasplante cardíaco, que necesitan dosis más bajas y objetivos lipídicos menos agresivos y un seguimiento clínico más estricto de estas complicaciones cuando se usan dosis más altas o combinaciones de fármacos. VASCULOPATÍA DEL ALOINJERTO CARDÍACO

La VAC es ahora la causa más frecuente de disfunción tardía del aloinjerto en pacientes después del trasplante cardíaco.2 Los factores de riesgo de desarrollo de VAC incluyen la frecuencia y gravedad del

INSUFICIENCIA RENAL

El riesgo de insuficiencia renal está relacionado con la edad del paciente, la función renal inicial y el desarrollo de hipertensión.76,77 La incidencia de nefropatía terminal después del trasplante cardíaco es del 6,3% en pacientes que sobreviven 10 años, y la supervivencia de los pacientes que desarrollan insuficiencia renal es significativamente peor que la de los pacientes con función renal conservada.2 Se acepta que el uso de inhibidores de la calcineurina aumenta el riesgo de insuficiencia renal. La conversión desde un régimen inmunodepresor con un inhibidor de la calcineurina a otra con MMF y sirolimús o everolimús parece ser segura y eficaz y se asocia a la mejoría de la función renal.78,79 La hemodiálisis, la diálisis peritoneal y el trasplante renal parecen ser tratamientos aceptables de la nefropatía terminal después del trasplante cardíaco.80 NEOPLASIAS MALIGNAS

La principal causa última de morbilidad y mortalidad después del trasplante cardíaco es la aparición de neoplasias malignas, que se convierten en la principal causa de muerte en pacientes que sobreviven más de 5 años después del trasplante.81,82 Además, según los datos del registro de trasplantes cardíacos el 14% de los supervivientes a 5 años y el 30% de los supervivientes a 10 años después del trasplante tienen alguna forma de neoplasia maligna.2 Los receptores de trasplantes de órganos tienen un riesgo mayor de desarrollar la mayoría de los cánceres,83,84 y los receptores del trasplante cardíaco parecen tener en particular un riesgo mucho mayor de desarrollar linfomas (enfermedad

Capítulo 15  Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

La hipertensión arterial es frecuente en los receptores del trasplante cardíaco, describiéndose una incidencia en el seguimiento a largo plazo mayor del 70% a 1 año y hasta del 95% a 5 años. La hipertensión arterial después del trasplante cardíaco tiene varias causas, como son la presencia de la hipertensión esencial previamente, la utilización crónica de inhibidores de la calcineurina, nefropatía crónica y alteraciones de la función del sistema renina-angiotensina-aldosterona.46 La mayoría de los fármacos antihipertensivos estándar son seguros y probablemente son eficaces después del trasplante cardíaco. En una comparación aleatorizada de diltiacem y lisinopril en pacientes hipertensos receptores de un trasplante se encontró que ambos fármacos son seguros, pero ninguno proporcionó un control adecuado de la presión arterial cuando se usaron en monoterapia.47 El diltiacem puede ofrecer beneficios complementarios al elevar las concentraciones de calcineurina y, en un estudio, al frenar el desarrollo de la VAC.48 En la práctica, es frecuente usar regímenes de politerapia para controlar la hipertensión, y a menudo se incluyen antagonistas adrenérgicos como b-bloqueantes o clonidina. Es obligatorio conocer a fondo las posibles interacciones farmacológicas.

rechazo celular,60 el tabaquismo, la dislipemia, la diabetes, los antecedentes de enfermedad arterial coronaria tanto en el receptor como en el donante y la mayor edad del receptor o del donante.61 Algunos estudios indican la importancia de la inflamación sistémica y de los agentes infecciosos en el desarrollo de la VAC,62 que se asocia tanto a una situación funcional peor63 como a una supervivencia también peor,64,65 con manifestaciones tardías que incluyen la IC resistente al tratamiento y la muerte súbita cardíaca. Durante el trasplante, la inervación del corazón se interrumpe y el corazón trasplantado se reinerva solo en algunos casos, y solo parcialmente. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes no tendrá angina y es necesario aplicar estrategias de detección sistemática periódicamente. La ecografía intravascular es la prueba diagnóstica más sensible de la detección de la VAC, pero no se utiliza muy a menudo debido a las limitaciones de costes y a la inexperiencia de los centros, así que la angiografía coronaria, la gammagrafía de perfusión con radionúclidos y la ecocardiografía de esfuerzo con dobutamina son las pruebas de elección para la detección sistemática (v. tabla 15-3). La VAC puede ser un proceso difuso, concéntrico y, a menudo, distal no susceptible de revascularización percutánea o quirúrgica. No obstante, en algunos casos se puede manifestar como una estenosis discreta y proximal que puede tratarse mediante las técnicas de revascularización habituales.66 El tratamiento médico de la VAC consiste en utilizar una estatina para reducir agresivamente el colesterol y modificar la inmunodepresión de mantenimiento. Además de sus efectos beneficiosos en los lípidos séricos, las estatinas conservan la función endotelial coronaria y modulan la elaboración de las citocinas proinflamatorias en el corazón trasplantado.67 Los datos de seguimiento a largo plazo también apuntan a que las estatinas mejoran la supervivencia de los receptores del trasplante cardíaco.68 Cuando se combina con CsA, corticoesteroides y estatinas, el everolimús disminuye la incidencia de VAC en el primer año después del trasplante cardíaco en comparación con la adición de azatioprina a la misma combinación.69 En pacientes con VAC ya establecida, el cambio de azatioprina o MMF por sirolimús en combinación con corticoesteroides y un inhibidor de la calcineurina puede atenuar la progresión de la enfermedad.70 La angioplastia coronaria64,65 y la implantación de endoprótesis66,71 se utilizan con resultados aceptables para el tratamiento de la VAC. Además, se han realizado con éxito injertos de derivación arterial coronaria (IDAC) estándar sin bomba72 y mínimamente invasivos73 en pacientes muy bien seleccionados que se han sometido al trasplante cardíaco. El retrasplante por VAC parece tener un éxito mejor que el retrasplante por fracaso agudo del injerto o por rechazo celular agudo.74 Aunque la tasa de mortalidad precoz después del retrasplante por VAC es comparable a la del trasplante inicial, la supervivencia a largo plazo es peor.75

314

Capítulo 15

linfoproliferativa postrasplante [ELPPT] relacionada con el virus de Epstein-Barr) y cánceres de piel.85,86 En un estudio de gran tamaño de pacientes después del trasplante cardíaco se encontró una incidencia global de ELPPT del 6% y una incidencia en los supervivientes a largo plazo del 15%.87 En general, el riesgo de neoplasias malignas parece correlacionarse con la intensidad y la duración de la inmunodepresión. Los pacientes expuestos al tratamiento de inducción lítica y los que reciben tratamiento lítico para el rechazo grave tienen un riesgo particularmente alto.83,84 Aunque los receptores más jóvenes de trasplantes cardíacos pueden tener un riesgo más alto de ELPPT86 y los más mayores en el momento del trasplante parecen tener un aumento significativo del riesgo de cánceres no relacionados con la ELPPT.88 A menudo, la ELPPT responde si se reduce la intensidad de la inmunodepresión, con o sin tratamiento antineoplásico concomitante. La progresión de esta enfermedad se puede vigilar utilizando estudios seriados de tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada (TC). El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab ofrece beneficios en casos seleccionados.89 Los cánceres de piel que se desarrollan en los receptores de trasplantes, en particular los epidermoides o los basocelulares, responden bien a la escisión local. El tratamiento adicional puede incluir retinoides orales o quimioterapia tópica.90 No obstante, la recurrencia es frecuente con independencia del tratamiento. Debido a esta alta tasa de recurrencia se pueden elegir muchos programas que alteren la inmunodepresión de mantenimiento intentando disminuir el riesgo. En concreto, en los pacientes estables de riesgo bajo se usa un tratamiento sin calcineurina que utiliza sirolimús o everolimús además de MMF en dosis bajas. La mayoría de esos datos proceden de poblaciones de trasplantados renales y hepáticos, pero los resultados son espectaculares con una reducción de hasta tres veces del riesgo de cáncer de piel y de órganos sólidos. Esos beneficios se pueden presentar tan solo 2 años después de retirar la calcineurina.81,82,84 Las alteraciones de la inmunodepresión de mantenimiento de larga evolución comportan los riesgos inherentes de rechazo, por lo tanto, es necesario mantener un seguimiento inmunitario e histológico estrecho.

Direcciones futuras En las últimas décadas hemos observado mejoras muy importantes en el tratamiento de los pacientes antes y después del trasplante cardíaco. Uno de los problemas futuros será prolongar la esperanza de vida después del trasplante, un resultado que dependerá de nuestra capacidad de prevenir y tratar las complicaciones del trasplante a largo plazo, incluidas muchas de las consecuencias a largo plazo de la inmunodepresión. Hasta ese momento, se está llevando a cabo una investigación extensa sobre las posibles estrategias para reducir la inmunodepresión de mantenimiento. Si se tiene éxito, estas estrategias proporcionarán resultados óptimos después del trasplante. La investigación en curso en el ámbito del xenotrasplante y la medicina regenerativa ofrece la posibilidad de disponer de un suministro ilimitado de órganos de donante y permite ampliar el trasplante a un número de pacientes cada vez mayor.

Soporte circulatorio mecánico Desde que se introdujo por primera vez en el uso clínico hace casi 50 años, el SCM ha crecido desde proporcionar solo el soporte parcial durante períodos cortos en poblaciones de pacientes seleccionados a proporcionar el soporte permanente de la circulación completa durante muchos años en la mayoría de los pacientes con IC sistólica crónica. En el último decenio también hemos visto un cambio muy importante en la tecnología de los dispositivos, dando paso los dispositivos pulsátiles voluminosos y poco duraderos a bombas de flujo continuo mucho más pequeñas y más duraderas.

Beneficios del soporte circulatorio mecánico HEMODINÁMICA

Cuando fracasa el VI se produce un incremento concomitante de las presiones de llenado intracardíacas y, finalmente, descenso del gasto cardíaco. El principal objetivo del SCM es restaurar la perfusión durante la descompresión del ventrículo fracasado. 91 Si se restaura el gasto cardíaco se proporciona la perfusión de órganos diana y, finalmente, se permite mejorar la capacidad de ejercicio. La reducción crónica

de las presiones de llenado del VI disminuye la gravedad de la insuficiencia mitral y reduce la hipertensión pulmonar que, a su vez, puede mejorar la función del VD. La mejoría de la IC con el SCM también reduce la activación neurohormonal, lo que puede mejorar el síndrome cardiorrenal e incluso puede dejar un margen de la recuperación del miocardio.92 FACTORES BIOLÓGICOS

Los beneficios hemodinámicos del SCM también se acompañan de mejoras concomitantes en los muchos efectos negativos celulares y extracelulares de la IC crónica. Los miocitos aislados después de usar el SCM presentan una función contráctil mejorada y una capacidad de respuesta mayor a la estimulación b-adrenérgica.93-96 El SCM también altera los genes y la expresión de proteínas de los miocitos y reduce el grado de fibrosis y el contenido de colágeno de la matriz extracelular cardíaca.97,98

Configuración del soporte circulatorio mecánico Los dispositivos se clasifican en varias categorías generales: duración del soporte, ventrículos soportados y mecanismo del flujo de la bomba. La duración del soporte puede ser temporal, por ejemplo, después de una cardiotomía o en el shock agudo, o para la estabilización antes de implantar un dispositivo más permanente. En EE. UU. hay dos indicaciones mayores aprobadas para el SCM, como puente al trasplante (PT) o como soporte a largo plazo en casos no candidatos al trasplante, lo que se conoce como tratamiento de destino (TD). Los dispositivos permiten soportar solo el VD (dispositivo de asistencia del VD, o DAVD), el VI solo (DAVI) o ambos ventrículos (DABIV), o el dispositivo se puede implantar en lugar del corazón del paciente cuando se usa como corazón artificial total (CAT). Aunque la mayoría de las bombas se implantan en la cavidad torácica o abdominal con una vía impulsora percutánea para proporcionar la potencia y la monitorización de la bomba, algunas se implantan en zonas extracorpóreas o paracorpóreas, con la bomba fuera del cuerpo y cánulas transcutáneas que permiten la entrada y la salida de la sangre. FLUJO PULSÁTIL

La mayoría de los SCM de generaciones anteriores consistían en bombas pulsátiles que llenaban y vaciaban secuencialmente una cámara con desplazamiento de volumen, generando de esta forma un flujo pulsátil. Esas bombas normalmente se llenan pasivamente o tienen solo una capacidad poco importante de aumentar su llenado, y funcionaban de forma asíncrona respecto a los corazones nativos. Con menor precarga las bombas se llenaban con menor rapidez; con mayor precarga, se llenaban más rápidamente y mantenían la descompresión del VI. Pero las bombas pulsátiles ofrecían muchas desventajas: necesidad de una cámara de desplazamiento de volumen que necesitaba una bomba más grande, mantenimiento del flujo unidireccional que requería la utilización de válvulas y desgarro mecánico resultante que acortaba la vida de la bomba, a menudo a menos de 18 meses. FLUJO CONTINUO

Las bombas de flujo continuo mueven la sangre con un impulsor rotador que provoca la descarga activa continua del VI y proporciona un flujo anterógrado con pulsatilidad limitada. El grado de descarga del VI depende de la velocidad configurada del dispositivo, con la que normalmente se pretende mantener constante la descarga del VI y, por tanto, que la válvula aórtica se abra pocas veces. Las bombas de flujo continuo se clasifican como axiales o centrífugas. El impulsor de una bomba de flujo axial gira en el mismo eje que el flujo sanguíneo, por el contrario, las bombas centrífugas aceleran la sangre en dirección perpendicular al eje del flujo entrante. La única parte móvil es el impulsor, que se mantiene por los rodamientos mecánicos o puede mantenerse en suspensión con técnicas magnéticas o hidrodinámicas para provocar un desgaste mínimo. Al eliminarse la cámara de desplazamiento de volumen se ha podido reducir mucho el tamaño de la bomba, así se prolonga mucho la vida de la bomba al reducirse el desgaste mecánico y se obtienen perfiles mejores de efectos adversos, con lo que se han logrado mejoras muy importantes en la calidad de vida y la capacidad funcional de los pacientes.99 Ante esos beneficios, las bombas de flujo continuo son ahora la tecnología de bomba dominante. En la figura 15-2 se muestran los modelos representativos de bombas pulsátiles y de flujo continuo.

315

CANULACIÓN

La mayoría de los SCM se implanta en paralelo al ventrículo izquierdo o derecho nativo. Para el soporte del VI se coloca una cánula aferente en la punta del VI y la cánula eferente se anastomosa a la aorta ascendente inmediatamente por encima de la válvula aórtica. En cuanto a los sistemas percutáneos temporales, la bomba puede recibir el flujo a través del tabique desde la aurícula izquierda o desde el propio VI, con una bomba situada a través de la válvula aórtica. Cuando se soporta el VD, el flujo aferente procede normalmente de la aurícula derecha, que aporta un flujo más fiable que la canulación apical del VD. Los dispositivos temporales pueden permitir el acceso de la sangre venosa desde las venas cavas o femorales. La cánula eferente del DAVD se anastomosa a la arteria pulmonar principal inmediatamente distal a la válvula pulmonar.

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Indicaciones del soporte circulatorio mecánico El soporte mecánico puede usarse durante varios días o para el soporte a largo plazo durante muchos años. Aunque se implantan varios dispositivos a corto plazo para permitir la revascularización o la recuperación, este capítulo se centrará principalmente en los dispositivos destinados a un soporte a largo plazo más duradero. La indicación principal del SCM ha sido como PT, pero una proporción cada vez mayor de pacientes que no son candidatos al trasplante reciben un SCM en su lugar (como TD).100-102 SOPORTE UNIVENTRICULAR FRENTE A BIVENTRICULAR

Aunque se pueden apoyar uno o varios ventrículos, el DAVI solo es la modalidad preferida en aquellos casos que requieren el soporte a largo plazo, ya que la generación actual de dispositivos de flujo continuo y más pequeños están diseñados solo para ese tipo de soporte. Por otro lado, se puede conseguir el soporte biventricular a largo plazo con dos dispositivos paracorporales independientes (DABIV), uno para cada ventrículo, o con un CAT.103 Aunque el DABIV y el CAT son opciones razonables en aquellos casos que necesitan este tipo de soporte, el grado de anticoagulación, el perfil de efectos secundarios y la interacción

paciente-dispositivo son peores que con el soporte del DAVI con flujo continuo. Que la función del VD nativo sea adecuada se convierte en un factor fundamental a la hora de elegir entre el soporte del VI y el soporte biventricular. Cuando se implanta un DAVI en caso de fracaso del VD el llenado del VI y, por tanto, el DAVI, no serán suficientes y el DAVI no funcionará correctamente.104 Por lo tanto, en los pacientes con disfunción concomitante grave del VD puede ser necesario utilizar soporte biventricular. También puede ser difícil determinar si la función del VD es la adecuada (v. más adelante). A pesar de algunas iniciativas destinadas a predecirla y moderarla, la tasa de fracaso del VD que requiere un DAVD después de un DAVI se acerca al 7%.105-110

Calendario del soporte cardíaco El soporte mecánico urgente se reserva habitualmente para aquellos casos que solicitan asistencia tras un episodio agudo: un infarto de miocardio extenso, un shock poscardiotomía o una miocarditis fulminante. En estos casos, el objetivo es la estabilización hemodinámica, ya que no es viable una evaluación exhaustiva del paciente antes de implantar el SCM. Más aún, la valoración de los objetivos a largo plazo (PT o TD) no es un aspecto inmediato, pero a menudo los pacientes con un cuadro agudo pueden recuperar en cierta forma la función ventricular, lo que permite a veces retirar gradualmente el dispositivo. En esta situación, muchos de estos pacientes reciben soporte con dispositivos temporales que permiten la recuperación ventricular. Sin embargo, si la recuperación del ventrículo no es suficiente, el SCM permite que los órganos diana se recuperen y da un margen de tiempo para determinar si el caso es idóneo para el soporte a largo plazo.111 A pe­ sar de que los resultados son razonables en los pacientes que reciben soporte urgente, estos pacientes tienen tasas más altas de morbilidad y mortalidad.112 Dados los peores resultados obtenidos tras la implantación urgente, los centros prefieren implantar los SCM de forma programada. Las hospitalizaciones pueden repetirse incluso con la administración crónica de inótropos a los pacientes que esperan el trasplante cardíaco, al igual

Capítulo 15  Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

FIGURA 15-2  Dispositivos de asistencia ventricular (DAVI) representativos HeartMate, pulsátil y de flujo continuo. (Tomado de Wilson SR, Givertz MM, Stewart GC, Mudge GH Jr. Ventricular assist devices: the challenges of outpatient management. J Am Coll Cardiol 2009;54:1647-1659.)

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Capítulo 15 FIGURA 15-3  Evolución del tipo de dispositivo y de la estrategia en el tiempo. FDA, Food and Drug Administration; HM2, HeartMate II; PT, puente hasta el trasplante; TD, tratamiento de destino. (Tomado de Stewart GC, Stephenson LW. Keeping left ventricular assist device acceleration on track. Circulation 2011;123:1559-1568.)

que la disfunción progresiva de órganos diana y el aumento del riesgo de episodios adversos.113 En consecuencia, es fundamental determinar el momento adecuado para derivar al paciente para su evaluación e implantación de un SCM. El momento de la implantación del SCM es aún más importante cuando se trata de pacientes que no requieren el soporte urgentemente. Algunos pueden tener una causa identificable y tratable de su descompensación, como la isquemia o una alteración del ritmo, y se debe dejar tiempo para que el paciente responda al tratamiento médico. No obstante, el problema del momento de implantación del SCM está más relacionado con los casos de disfunción sistólica crónica progresiva. En los casos que son candidatos o que ya están en la lista de trasplantes se deben comparar los riesgos y beneficios de la implantación temprana del SCM frente al soporte médico intensivo continuado mientras se espera encontrar un órgano idóneo.114 El principal motivo para esperar el trasplante sería evitar la morbilidad y la mortalidad potenciales de la cirugía del SCM y de la vida con él. Algunos pacientes pueden tener algunas características quirúrgicas o anatómicas que pueden contraindicar relativamente el SCM.115 El riesgo de retrasar el SCM incluye un riesgo mayor para el trasplante en caso de descompensación aguda o prolongada, la necesidad del soporte mecánico urgente y la progresión de la IC, con lo que, al final el paciente ya no es candidato al trasplante o al SCM, o muere. El beneficio de la utilización más temprana del SCM es que los pacientes que están menos graves en el momento del implante tienen resultados mejores. Cuando los pacientes se recuperan de la implantación del SCM se resuelve su estado de IC y pueden participar en una rehabilitación física. Por tanto, el trasplante se podrá realizar en un entorno de estabilidad clínica. El tiempo de espera teórico de cada órgano también tiene una gran importancia para decidir el momento más adecuado del SCM. El tiempo de espera depende del tamaño del paciente, el tipo sanguíneo, el lugar de residencia y los tipos y concentraciones de los anticuerpos preexistentes en el paciente. De los pacientes que tienen actualmente implantados dispositivos no definidos como en investigación en EE. UU., solo la mitad se encuentran en una lista activa en el momento de la implantación del SCM (fig. 15-3). Muchos pacientes tienen contraindicaciones relativas para ser incluidos en las listas de trasplantes, pero un período de soporte mecánico puede dar tiempo al paciente a convertirse en candidato al trasplante, es lo que coloquialmente se denomina puente hasta la decisión. Estas contraindicaciones pueden deberse a problemas médicos que mejorarán

el SCM, como la hipertensión pulmonar o la disfunción renal, o bien el SCM puede darnos tiempo para abordar o tratar adecuadamente algún problema, como una toxicomanía o la obesidad, o un cáncer de próstata o de vejiga localizados. Los resultados a largo plazo relativamente malos obtenidos con la generación precedente de dispositivos pulsátiles enfriaron el entusiasmo de la implantación más temprana. Las tasas de supervivencia a 6 y 12 meses después de implantar dispositivos pulsátiles fueron del 75 y del 60%, respectivamente, pero con los dispositivos modernos de flujo continuo ascienden al 95 y al 90%, respectivamente.116 La generación actual de dispositivos no solo ha mejorado la supervivencia, sino también los perfiles de episodios adversos, las bombas son mucho más pequeñas y más adecuadas para atender a una población de pacientes más amplias.116,117 Gran parte de la mortalidad precoz tras la implantación del SCM se ha atribuido a la selección de pacientes, lo que ha llevado a la búsqueda de factores de riesgo y de puntuaciones de riesgo que permitan mejorar la selección de los mismos. Muchos de los modelos de riesgos disponibles se desarrollaron a partir de la experiencia de un solo centro con un número pequeño de pacientes, basado principalmente en dispositivos pulsátiles o que proceden de la era anterior del tratamiento con SCM y, por tanto, pueden no ser aplicables a los dispositivos existentes hoy día.118-120 A pesar de esas limitaciones, muchas de esas puntuaciones de riesgo siguen usándose en la clínica. La más utilizada es la de Lietz-Miller, también conocida Destination Therapy Risk Score (DTRS). Sin embargo, hay datos recientes que indican que no es una puntuación predictiva de los resultados después del SCM de flujo continuo cuando se implanta como PT, y solo es predictiva, y no mucho, para el TD.121-122 El Seattle Heart Failure Model (SHFM) incluye factores de riesgo procedentes de varios estudios clínicos de IC, pero se incluyeron muy pocos pacientes con IC terminal.123 Sin embargo, los pacientes con puntuaciones SHFM más bajas antes de la implantación tienen resultados mejores después del SCM.124 En general, las características de riesgo alto detectadas en esos estudios (como el fracaso del VD, la insuficiencia respiratoria, la disfunción renal y hepática o la infección) son normalmente marcadores de un grado mayor de enfermedad en el momento de la implantación. El Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (INTERMACS) contiene los datos de los dispositivos duraderos aprobados en EE. UU. Los pacientes incluidos se asignan a uno de siete perfiles

317 TABLA 15-6 Perfiles INTERMACS PERFIL

DESCRIPCIÓN

PERÍODO DE TIEMPO PARA LA INTERVENCIÓN

Pacientes con hipertensión que puede ser mortal a pesar de un soporte inótropo en aumento rápido; la hipoperfusión orgánica es crítica, a menudo confirmada por el empeoramiento de la acidosis o de las concentraciones de lactato («aplastamiento y quemados»)

Se necesita una intervención definitiva en horas

2: deterioro progresivo

Paciente con deterioro de la función a pesar del soporte inótropo; puede manifestarse por el empeoramiento de la función renal, depleción nutricional, incapacidad para restaurar el equilibrio de volumen («fuerte con inótropos»); también se describe el deterioro del estado de los pacientes incapaces de tolerar los inótropos

Se necesita una intervención definitiva en pocos días

3: estable pero dependiente de inótropos

Paciente con presión arterial, función orgánica, nutrición y síntomas estables con el soporte inótropo intravenoso continuo (o con dispositivo de soporte circulatorio temporal, o ambos), pero demuestran una incapacidad reiterada para abandonar el soporte debido a hipotensión sintomática o disfunción renal recurrente («estabilidad dependiente»)

Se necesita una intervención definitiva programada en un período de semanas o pocos meses

4: síntomas en reposo

El paciente puede estabilizarse con un estado de volumen cercano al normal, pero presenta síntomas de congestión cada día en reposo o durante las AVD. Las dosis de diuréticos fluctúan en general en concentraciones muy altas. Se plantearán tratamientos y estrategias de seguimiento más intensivos, que en algunos casos pondrán de manifiesto el escaso cumplimiento que comprometería el resultado con cualquier tratamiento (algunos pacientes pueden desplazarse entre los perfiles 4 y 5)

Se necesita una intervención definitiva programada en un período de semanas o pocos meses

5: intolerancia al ejercicio

Cómodo en reposo y con AVD, pero incapaz de participar en cualquier otra actividad, permaneciendo predominantemente en su domicilio; los pacientes se sienten cómodos en reposo sin síntomas congestivos pero puede haber un estado de volumen elevado subyacente resistente, a menudo con disfunción renal; el estado nutricional subyacente está en el límite, el paciente puede tener un riesgo mayor que con el perfil 4 y puede requerir una intervención definitiva

Urgencia variable, depende de que se mantenga la nutrición, la función orgánica y el nivel de actividad

6: limitación del ejercicio

Paciente sin signos de sobrecarga de lípidos, cómodo en reposo y con AVD y actividades ligeras en el exterior del hogar, pero con cansancio después de los primeros minutos de cualquier actividad significativa; la asistencia de la limitación cardíaca requiere medir cuidadosamente el consumo máximo de oxígeno, en algunos casos con monitorización hemodinámica que confirme la intensidad del deterioro cardíaco («caminar herido»)

Urgencia variable, depende de que se mantenga la nutrición, la función orgánica y el nivel de actividad

7: clase II avanzada de la New York Heart Association

Marcador para una especificación más precisa en el futuro; incluye pacientes sin episodios actuales o recientes de equilibrio de líquido inestable, que viven cómodamente con una actividad muy limitada con ejercicios físicos leves

El trasplante o el soporte circulatorio puede no estar realmente indicado

AVD, actividades de la vida diaria. Tomado de Stevenson LW, Pagani FD, Young JB, et al. INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 2009;28:535-541.

de acuerdo con su nivel de enfermedad, desde 7 (clase IIIb de la NYHA) a 1 (pacientes en shock agudo), como se ve en la tabla 15-6.125 Los resultados estratificados según los perfiles del INTERMACS demuestran que los pacientes con perfiles más bajos, es decir, los más enfermos, tienen resultados peores que los que tienen perfiles INTERMACS más altos, como se ve en la figura 15-4.126 Los pacientes que tienen una IC avanzada pero aún no depende de inótropos, es decir, perfiles INTERMACS 4 a 7, han demostrado tener una supervivencia significativamente mayor a los 18 meses (96 frente a 73%; P < 0,01) que los dependientes de inótropos.127

Consideraciones previas al empleo del soporte circulatorio mecánico a largo plazo ASPECTOS CARDÍACOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Función ventricular derecha

Cuando se esté planteando usar un DAVI es fundamental que la función del VD sea la adecuada. La disfunción del VD hace que el llenado del corazón izquierdo no sea adecuado y, por tanto, tampoco el llenado del DAVI, y se asocia a tasas altas de morbilidad y mortalidad. Más aún, los SCM más duraderos aprobados como puente y como TD solo soportan el VI. Aunque los DABIV y el corazón artificial pueden usarse como PT, se asocian a una supervivencia peor, son menos idóneos para el soporte a largo plazo y no está aprobado su uso como TD. La disfunción del VD puede dar lugar a una miopatía subyacente, puede exacerbar la insuficiencia izquierda o puede surgir de otros factores como la enfermedad pulmonar, la hipertensión pulmonar o una enfermedad vascular pulmonar, o de complicaciones derivadas de la cirugía. Las bombas de flujo continuo pueden inducir incluso la disfunción del VD al desplazar el tabique intraventricular hacia la izquierda. La ecocardiografía sola no es siempre adecuada para determinar el grado de disfunción del VD. 128 Para la evaluación completa del

FIGURA 15-4  Perfil de supervivencia según el registro Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (INTERMACS). (Tomado de Kirklin JK, Naftel DC, Kormos RL, et al. Second INTERMACS annual report: more than 1,000 primary left ventricular assist device implants. J Heart Lung Transplant 2010;29:1-10.)

VD se necesita un cateterismo arterial pulmonar. Una presión alta en la aurícula derecha junto a presiones bajas en la arteria pulmonar indican a menudo una insuficiencia grave del VD. 129 Para definir la insuficiencia del VD existen varios modelos de predicción del riesgo, pero están limitados por tratarse de experiencias de un solo centro y de pequeño tamaño recopiladas con bombas principalmente pulsátiles.108,109,130 En un estudio aislado de gran tamaño sobre dispositivos de flujo continuo se determinó que los factores predictivos multivariantes de la insuficiencia del VD eran el soporte ventilatorio

Capítulo 15  Trasplante cardíaco y dispositivos de soporte circulatorio

1: shock cardiógeno crítico

318

En una revisión exhaustiva también debería investigarse la presencia de comunicaciones interauriculares o interventriculares que deban ser reparadas. La cardiopatía congénita compleja puede necesitar orientaciones poco habituales de la bomba o incluso impedir la utilización de los SCM. Por último, se deben identificar y eliminar los trombos murales en el momento de la implantación para evitar la embolización sistémica o la succión del trombo hacia la bomba.

persistentemente altas en la aurícula derecha o con circulación de Fontan.132 Esos casos pueden tener una disfunción hepática importante sin anomalías grandes de la aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT) o bilirrubina total. El umbral para descartar estas posibilidades mediante ecografía o incluso con TC debe ser bajo, con el objetivo de evaluar los signos de cirrosis en la arquitectura hepática. Si la cirrosis es evidente, la implicación de los hepatólogos desde el principio es esencial, y a menudo se obtiene una biopsia transyugular del hígado. Cuando la función hepática está en el límite se necesitan transfusiones masivas durante la implantación, lo que supone para el paciente un riesgo añadido de alosensibilización. El control estricto del tratamiento antiagregante y anticoagulante en el momento de la implantación del DAV es fundamental para reducir el riesgo de hemorragia perioperatoria. La enfermedad arterial periférica o carotídea extensa aumenta el riesgo de episodios vasculares extracardíacos después del SCM y debe evaluarse correctamente mediante un estudio no invasivo en el preoperatorio.132 En los pacientes que acuden con anatomía patológica aguda la nutrición no representa un problema acuciante, pero el deterioro nutricional de los casos de IC crónica puede ser muy importante y un IMC bajo es un factor de riesgo de malos resultados.137 Una nutrición deficiente afecta a la función de los linfocitos T y es otro factor de riesgo de infección y de mala cicatrización de la herida en el postoperatorio. En los pacientes que tienen riesgo nutricional se pueden usar suplementos alimenticios, pero ello no debe retrasar la implantación cuando está indicado el SCM. En los pacientes obesos cuidadosamente seleccionados se puede utilizar el soporte mecánico con una seguridad razonable, pero con un aumento del riesgo de complicaciones infecciosas.138,139 Estos pacientes se mantienen con el soporte, con la esperanza de que puedan perder una cantidad de peso suficiente que les convierta en candidatos al trasplante cardíaco. Pero esta estrategia tiene éxito muy pocas veces.139

ASPECTOS NO CARDÍACOS

ASPECTOS QUIRÚRGICOS

Antes de implantar el SCM a largo plazo es necesario optimizar otras afecciones médicas crónicas existentes, muchas de las cuales se exacerban por la IC avanzada. Se evaluarán los signos de infección y, si se encuentran, se tratarán intensivamente antes de la implantación. La infección activa en el momento de la implantación puede ser catastrófica, ya que la septicemia infecta al dispositivo, en donde puede suprimirse a largo plazo pero raras veces se cura con el tratamiento antibiótico. Si la bomba o su bolsillo se infectan, el único recurso es el trasplante urgente, si está indicado, ya que el cambio del dispositivo en esas circunstancias desemboca a menudo en la recurrencia de la infección.133 La disfunción renal es frecuente en el momento de la presentación, y se debe a varias causas: mala perfusión renal, presión venosa central alta, disfunción renal preexistente, dosis altas de diuréticos y el medio neurohormonal adverso de la IC. Si la hemodinámica está descompensada, la utilización de inótropos, un balón de contrapulsación intraaórtico o incluso el soporte mecánico temporal pueden permitir que el riñón se recupere. La mejoría de la función renal es frecuente cuando se restaura el gasto cardíaco y se resuelve la IC después del SCM, pero no es la regla, especialmente cuando se implanta en presencia de una disfunción renal significativa.134,135 La insuficiencia renal que necesita diálisis después del SCM sigue siendo un proceso de gran morbilidad que refleja el nivel de enfermedad en el momento de la cirugía y es otro nido persistente de infección como consecuencia del acceso vascular.136 La enfermedad pulmonar intrínseca también tiene varias implicaciones para el SCM a largo plazo. La enfermedad pulmonar avanzada afecta tanto a la mortalidad como a la morbilidad derivadas de la propia cirugía de implantación y a la capacidad de rehabilitación en el postoperatorio, y puede seguir influyendo en la situación funcional a largo plazo. La vasoconstricción pulmonar hipóxica debida a enfermedad pulmonar intrínseca también puede reagudizar una hipertensión pulmonar preexistente. La enfermedad pulmonar crónica grave con un FEV1 menor de 1 l debe plantear dudas sobre la idoneidad del SCM.132 La intubación y la ventilación mecánica antes de la implantación también son un factor predictivo potente de malos resultados.106 En ocasiones, la disfunción hepática es consecuencia de un shock derivado de la descompensación aguda, pero no es poco frecuente encontrar una disfunción hepática crónica oculta en la IC crónica, especialmente en el marco de una mala función del VD con presiones

Siempre que se valore un SCM debe participar el equipo de cirugía, no solo para evaluar la idoneidad del soporte sino también para realizar un seguimiento adecuado y descartar otros factores que pudieran afectar al resultado. El número de esternotomías previas afectará a la facilidad del abordaje quirúrgico, al tiempo de la intervención, al riesgo de hemorragia en el postoperatorio y, quizás incluso a la idoneidad global al SCM. Se deben determinar la presencia y el grado de insuficiencia aórtica, la presencia de válvulas mecánicas, el número y localización de los injertos de derivación previos, la presencia de trombos intraventriculares y las características de las anomalías congénitas y las correcciones quirúrgicas consecuentes; los resultados se comunicarán al equipo quirúrgico. Se buscarán los detalles de la reconstrucción ventricular quirúrgica pasada, ya que habitualmente afecta a la punta del VI, el lugar de canulación aferente de todos los DAVI a largo plazo, y puede representar problemas técnicos importantes. El tamaño corporal también es una variable importante que el cirujano tiene que valorar ante la implantación del DAVI.

en el preoperatorio (razón de posibilidades [RP]: 5,5), una relación entre la presión venosa central y la presión de enclavamiento en el capilar pulmonar mayor de 0,63 (RP: 2,3) y un nitrógeno ureico en sangre (BUN) mayor de 39 (RP: 2,1).131 Enfermedad valvular

Capítulo 15

La insuficiencia aórtica puede afectar negativamente al rendimiento del DAVI al crear un «asa ciega» de flujo desde el VI, a través del DAVI por la raíz aórtica, y volviendo al VI. La insuficiencia aórtica mayor que leve debería ser reparada, reemplazada o suturada quirúrgicamente en el momento de la implantación del DAVI. Las válvulas aórticas mecánicas se pueden trombosar en presencia del DAVI debido al descenso del flujo transvalvular. Estas válvulas deben reemplazarse con una válvula de tejido o suturarse.132 La estenosis mitral puede afectar a la entrada de flujo en el DAVI, y debe abordarse en el momento de la implantación. Arritmias

La mayoría de las arritmias supraventriculares son bien toleradas con un DAVI, pero la taquicardia ventricular persistente o la fibrilación ventricular no son bien toleradas en presencia del DAVI, ya que esos ritmos conducen a la disfunción del VD. Los pacientes con crisis de TV requieren a menudo el soporte biventricular. Otras anomalías cardíacas

OTRAS CONSIDERACIONES

Además de todas las consideraciones médicas y quirúrgicas comentadas, hay otras de carácter emocional, físico y social. El carácter agudo de la enfermedad de muchos pacientes impide la evaluación detallada de estos aspectos, pero lo ideal es abordarlos antes de la implantación en situaciones no urgentes. Las limitaciones físicas pueden afectar a la capacidad del paciente de cuidar el dispositivo; por ejemplo, la destreza manual que se necesita para cambiar las pilas y la capacidad de oír las alarmas son aspectos fundamentales de esa revisión. Se necesita una capacidad cognitiva adecuada para entender la importancia del dispositivo y sus componentes y también para solucionar problemas o reconocer cuándo se debe pedir ayuda. La estabilidad emocional para adaptarse al dispositivo, sus implicaciones, sus posibles limitaciones y los episodios adversos son otros factores importantes que pueden mejorar los resultados a largo plazo y la calidad de vida. Por último, los pacientes deben poder disponer de una red de apoyo social adecuada. Aunque el DAV implantado no necesita normalmente supervisión a lo largo de todo el día, se debe establecer la existencia de un soporte fiable para ayudar en caso de urgencia, para proporcionar soporte emocional a largo plazo y para ayudar con los cambios de vendaje de la línea de alimentación y con los cuidados del dispositivo.

319 TABLA 15-7

 Tasas de episodios adversos con dispositivos de asistencia ventricular izquierda de flujo pulsátil frente a los de flujo continuo

EPISODIO ADVERSO Accidente cerebrovascular isquémico

FLUJO PULSÁTIL (n = 59) 0,1

FLUJO CONTINUO (n = 133) 0,06

VALOR DE P DE LA INTERACCIÓN 0,38

0,12

0,07

0,33

0,9

0,48

0,01

Sepsis

1,11

0,39

5% por año), como se demuestra en los estudios clínicos realizados con estos fármacos,12 en los que no se puede demostrar un beneficio significativo en pacientes sometidos a hemodiálisis a largo plazo por nefropatía terminal13,14 y en los que tienen insuficiencia cardíaca sistémica, isquémica, sistólica, sintomática y crónica,15 o en pacientes con insuficiencia cardíaca de cualquier causa. En estos estudios se plantea el problema de si intervienen otros mecanismos distintos de los relacionados con la prevención de la rotura de la placa en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica, en cuáles los signos de beneficio de las estatinas parecen ser importantes y en cuáles el tratamiento con estatinas no es © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

una solución significativa (p. ej., arritmia mortal, lesión por reperfusión recurrente o disfunción ventricular izquierda progresiva).16 Se ha propuesto administrar una estatina antes de proceder a la intervención. A fin de reducir la incidencia de infarto de miocardio (IM) después de los procedimientos invasivos (como la angioplastia, el injerto de derivación arterial coronaria [IDAC] o una cirugía no cardíaca).17 Los datos que van apareciendo apuntan a que, en caso de que los datos sobre su uso preventivo mantengan su vigencia, a la hora de reducir la incidencia de IM en el postoperatorio, la administración de las estatinas debe preceder a la angioplastia coronaria percutánea (ACP) en un plazo de entre 1 y 7 días, o 4 semanas antes de las intervenciones quirúrgicas no cardíacas. En cuanto a estudios quirúrgicos no cardíacos, la fluvastatina se empleó en más del 90% de los estudios, con resultados beneficiosos a pesar de sus efectos menos potentes en la reducción de las LDL-C en comparación con otras estatinas.18 Una posible explicación es que su semivida más prolongada permite retirarla en el primer día del postoperatorio sin que disminuyan sus efectos. No obstante, hay que ser cautos a la hora de atribuir beneficios a las estatina, o a cualquier otro tratamiento, basándose en los resultados de estudios a corto plazo. Aunque estos estudios, que utilizaron métodos de detección de la fibrilación auricular (FA) más sensibles, hacen pensar en que las estatinas pueden reducir el riesgo de FA, en un metaanálisis reciente que analizaba también otros estudios a más largo plazo no se pudo confirmar este efecto.19

Efectos en los lípidos y las lipoproteínas Todos los miembros de la clase de estatinas reducen las concentraciones de LDL-C de forma dependiente de la dosis. Esta relación dosisrespuesta es lineal logarítmica, lo que significa que, aunque la dosis inicial reduce el LDL-C desde el 25 al 45%, si se aumenta al doble la dosis de la estatina solo se consigue una reducción adicional del 6 al 7%.20 La respuesta a las estatinas varía en cada caso, y las personas que responden bien o mal a una estatina mantienen esa respuesta con todos los demás fármacos del grupo.21 La utilización de una dosis moderada de una estatina potente en la hiperlipemia familiar combinada consigue reducir el colesterol no solo en las LDL, sino también en las lipoproteínas remanentes ricas en triglicéridos (LRTG), en ayunas o con alimentos,22 lo que permite alcanzar los objetivos previstos tanto en las LDL como en las lipoproteínas no de alta densidad (no HDL). Las primeras estatinas disponibles (lovastatina, pravastatina y simvastatina) procedían de la fermentación de hongos.23 Después, se han obtenido formas sintéticas como fluvastatina, atorvastatina, cerivas-

421

422

Capítulo 24

tatina y rosuvastatina.24 La estatina sintética más moderna, pitavastatina, posee un grupo ciclopropilo único en su estructura básica, que inhibe potentemente la HMG-CoA reductasa y, por tanto, hace lo propio con la síntesis de colesterol en el hígado.25 No es sustrato del citocromo P450 3A4, aunque en Medical Letter se llamó la atención sobre el hecho de que su uso está contraindicado con ciclosporina y ritonavir/lopinavir.26 La concentración de pitavastatina puede aumentar en un 30% si se añaden rifampicina, atazanavir y gemfibrocilo. Actualmente, no disponemos de resultados y seguridad de estudios clínicos a gran escala. Por último, la cerivastatina, la más potente de todas las estatinas introducidas hasta la fecha, se retiró del mercado después de que se detectara una incidencia inaceptable de miositis y rabdomiólisis.27,28 Esta última reacción fue más probable cuando se combinó la cerivastatina con gemfibrocilo. La revisión de los datos de un estudio clínico indicó que las dosis iniciales de las estatinas deben proporcionar una reducción al menos del 30% del LDL-C.24 En la tabla 24-1 se presentan las dosis de estatinas disponibles actualmente que podrían conseguir este efecto. Los triglicéridos se reducen con estos fármacos en la misma proporción que el LDL-C.29 Se trata de un efecto poco importante (15 al 30%) y habitualmente no es adecuado para normalizar las elevaciones moderadas de los triglicéridos. El tratamiento con estatinas no consigue extraer los triglicéridos de los quilomicrones cargados, por lo que estos fármacos no deben usarse cuando la hipertrigliceridemia intensa apunta a una quilomicronemia. Las estatinas afectan a las concentraciones de HDL-C en grado variable y no se ha encontrado una relación entre el grado de descenso del LDL-C y las variaciones del HDL-C.30 Parece que el tratamiento con rosuvastatina, simvastatina o pravastatina aumenta el HDL-C más que el abordado con atorvastatina. En el estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE-IT-TIMI) 22 el descenso habitual del LDL-C con pravastatina en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) se asoció a un mayor incremento porcentual del HDL-C que el observado durante el descenso intensivo del LDL-C con atorvastatina. En este mismo estudio, se observó la mayor reducción de episodios en los pacientes con niveles superiores de disminución del LDL-C.31 Las estatinas en dosis moderadas no reducen la lipoproteína A [Lp(a)], lo que puede explicar la menor eficacia

TABLA 24-1 Dosis clínicas eficaces de las estatinas DOSIS DIARIA (MG) PARA REDUCIR > 30%

ESTATINA

DOSIS MÁXIMA (MG)

Lovastatina

40

80

Pravastatina

40

80

Simvastatina

20

40

Fluvastatina XL

80

80

Atorvastatina

10

80

Rosuvastatina

5

40

Pitavastatina

2

4

aparente del tratamiento con estatinas reduciendo el DLD-C cuando este se determina aplicando la fórmula de Friedewald.32 Las estatinas reducen los marcadores de inflamación y oxidación, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas), y también reducen la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2).33 Así, se ha observado que su uso reduce la PCRas en prevención primaria y secundaria, con resultados visibles en tan solo 12 semanas.34 En el caso de la PCRas, el descenso es esencialmente independiente del la reducción del LDL-C,35 a diferencia del caso de la Lp-PLA2, cuyo descenso está mediado principalmente por la reducción del LDL-C inducido por la estatina. En un estudio de prevención primaria la administración de lovastatina fue eficaz en pacientes con una relación entre colesterol total y HDL-C menor que la mediana y un valor de PCRas mayor que la mediana,36 mientras que, por el contrario, fue ineficaz en los pacientes que tenían una relación entre colesterol total y HDL-C y una PCRas menores que los valores de la mediana. Además, se obtienen resultados clínicos mejores en los pacientes con SCA que tienen concentraciones bajas de PCRas después del tratamiento con estatinas que los que tienen concentraciones más altas de PCRas, con independencia de la concentración resultante del LDL-C.37 En el estudio de prevención primaria Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) se usó una PCRas de 2 mg/l o más como criterio de inclusión en hombres de 50 años de edad y mayores y mujeres de 60 años de edad y mayores.38 Todos ellos tenían un LDL-C menor de 130 mg/dl. La controversia sobre el valor de usar la PCRas para identificar los pacientes que deben recibir tratamiento con estatinas continúa.39

Propiedades farmacocinéticas Las estatinas disponibles difieren en su liposolubilidad, su semivida y su eliminación hepática y renal (tabla 24-2).40,41 Estas propiedades son todas ellas de notable importancia clínica: por ejemplo, la atorvastatina y la fluvastatina se convierten en elecciones relevantes en caso de insuficiencia renal debido a pequeña eliminación renal.

Interacciones farmacológicas En la tabla 24-3 se muestran varias interacciones farmacológicas de la simvastatina, si bien cabe señalar que la seguridad no es un efecto de clase, dado que las vías de excreción y el metabolismo de otros fármacos, especialmente los que afectan al sistema P450, varían en cada estatina.42 Es importante conocer todas las interacciones farmacológicas en cada paciente, pero es fundamental en los ancianos, que son propensos a recibir una larga lista de medicamentos de varios médicos. La fluvastatina se metaboliza por la enzima 2C9 P450, mientras que la lovastatina, la simvasta­ tina y la atorvastatina se metabolizan por la enzima 3A4 P450. La rosuvastatina solo sufre un metabolismo leve por acción de la enzima 2C9 y las concentraciones de pravastatina no dependen en absoluto del sistema P450. Algunos fármacos, como eritromicina, claritromicina o ketoconazol (pero no azitromicina o fluconazol) afectan a las estatinas metabolizadas por la vía 3A4 P450, lo que debe influir a la hora de elegir la estatina. La ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo puede inhibir irreversiblemente la enzima 3A4 P450 intestinal, con efectos que duran hasta

TABLA 24-2 Farmacocinética de las estatinas ESTATINA

ATORVASTATINA

FLUVASTATINA XL

LOVASTATINA

PITAVASTATINA

PRAVASTATINA ROSUVASTATINA SIMVASTATINA

Origen

Sintética

Sintética

Micótica

Sintética

Semisintética

Sintética

Semisintética

Lipofilia

Sí

Sí

Sí

No

No

No

Sí

Unión a proteínas

>98%

>99%

>95%

>99%

50%

88%

95%

CYP

3A4

2C9

3A4

Mínimo

Ninguno

2C9, pequeño

3A4

Acción larga

Acción corta

T1/2

Acción larga

Acción corta

Acción corta

Acción larga

Acción corta

Ajuste de la dosis de la estatina por problemas renales

No

Si insuficiencia grave, usar con cautela

Si insuficiencia grave, usar > 20 mg/día, con cautela

Dosis máxima 2 mg/día

Vigilar en caso de No mayor de insuficiencia 10 mg/día si insuficiencia grave

Vigilar en caso de insuficiencia renal grave

Acción corta, 10 h. Entre las estatinas de acción larga, la rosuvastatina tiene una acción más prolongada que la atorvastatina, que, a su vez, tiene una acción más prolongada que la pitavastatina. Modificado de las citas 18, 19 y 24.

423  Normas de la Federal Drug Administration TABLA 24-3 sobre interacciones medicamentosas de simvastatina, junio de 2011 FICHA TÉCNICA ACTUAL DE SIMVASTATINA

Evitar simvastatina con: • Itraconazol • Ketoconazol • Eritromicina • Claritromicina • Telitromicina • Inhibidores de la proteasa del VIH • Nefazodona

Contraindicados con simvastatina: • Itraconazol • Ketoconazol • Posaconazol (nuevo) • Eritromicina • Claritromicina • Telitromicina • Inhibidores de la proteasa del VIH • Nefazodona • Gemfibrocilo • Ciclosporina • Danazol

No superar los 10 mg/día de simvastatina con: • Gemfibrocilo • Ciclosporina • Danazol

No superar los 10 mg/día de simvastatina con*: • Amiodarona • Verapamilo • Diltiacem

No superar los 20 mg/día de simvastatina con: • Amiodarona • Verapamilo

No superar los 20 mg/día de simvastatina con: • Amlodipino (nuevo) • Ranolacina (nuevo)

No superar los 40 mg/día de simvastatina con: • Diltiacem Evitar zumo de pomelo en grandes cantidades (>1 l/día)

Evitar zumo de pomelo en grandes cantidades (>1 l/día)

*Estos fármacos están contraindicados con niacina de duración prolongada y simvastatina, que solo se comercializa con 20 mg o 40 mg de simvastatina. VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. Tomado de http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm. Consultado el 26 de junio de 2011.

Eficacia

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ESTUDIOS ANGIOGRÁFICOS

3 días y que pueden aumentar las concentraciones en equilibrio de las estatinas, con la posibilidad consiguiente de provocar rabdomiólisis.43,44 Las interacciones farmacológicas con zumo de pomelo probablemente tengan importancia clínica cuando se emplean fármacos con margen terapéutico estrecho o cuando la interacción sea muy importante. Cuando se necesite un ciclo prolongado de tratamiento con un inhibidor conocido del sistema 3A4, como puede suceder en el ejemplo clásico de la sinusitis tratada con un ciclo prolongado de claritromicina, una táctica clínicamente útil consiste en sustituir con pravastatina la estatina que se metabolice por el sistema 3A4 que se esté utilizando. Hay algunas poblaciones que exigen ser especialmente cuidadosas con las interacciones farmacológicas cuando se utilizan estatinas. En una revisión detallada de los pacientes con CI e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se indicó que está contraindicado el uso de lovastatina y simvastatina para evitar las concentraciones elevadas de ambas estatinas, ya que los inhibidores de la proteasa (IP) inhiben el sistema citocromo P450 3A4.45 En su lugar, los autores recomendaban usar pravastatina y rosuvastatina en los pacientes que tomaban IP. Cabe resaltar que en esta revisión por expertos se propuso que la atorvastatina era una elección aceptable en caso de tratamiento con IP, ya que no parece que los inhibidores del sistema P450 3A4 afecten tanto su metabolismo como el de la lovastatina y la simvastatina. Además, indicaron que es necesario que los médicos que tratan a pacientes que toman IP y que necesitan estatinas sean conscientes de las limitaciones siguientes de este tratamiento: ● No debe prescribirse pravastatina con darunavir potenciado. ● El ritonavir y las combinaciones de IP potenciadas con ritonavir provocan los mayores incrementos de los lípidos. ● Hay pocos datos sobre fluvastatina. ● El efavirenz, que no es un IP, actúa en sentido contrario a los IP, es decir, reduce las concentraciones de simvastatina, pravastatina y atorvastatina. Los pacientes cardíacos son otro de los grupos que necesitan vigilancia para evitar las interacciones farmacológicas de las estatinas, como se describe con mayor detalle en la tabla 24-3. Tanto la amiodarona como el

Tras un decenio de estudios angiográficos doble ciego, aleatorizados y controlados, se ha demostrado que el tratamiento con estatinas podría disminuir la progresión de la ateroesclerosis.54 Thompson destacó la importancia de las estatinas reduciendo el no HDL-C y el LDL-C en esos estudios. Por ejemplo, en el estudio Post Coronary Artery Bypass Graft Trial (Post-CABG) se demostró la importancia de reducir el LDL-C con un tratamiento más intensivo con estatinas (lovastatina) en pacientes que se habían sometido a un IDAC.55 El grupo de dosis más alta de lovastatina alcanzó un LDL-C de aproximadamente 100 mg/dl en comparación con la reducción del LDL-C a solo 132-136 mg/dl. Según los investigadores, la progresión de la ateroesclerosis se había retrasado en los injertos 4 o 5 años después. En otro estudio informativo con angiografías se incluyó a 341 pacientes con CI estable, función ventricular izquierda relativamente normal y un LDL-C mayor de 115 mg/dl que habían sido derivados para una angioplastia.56 El tiempo hasta el primer episodio de IC isquémica fue significativamente mayor en los casos asignados al tratamiento con dosis altas de estatinas (atorvastatina) en comparación con los que fueron asignados al grupo de angioplastia y tratamiento habitual. Aunque la tasa de episodios de CI fue un 36% inferior en el grupo de estatinas, el valor de P obtenido no fue estadísticamente significativo debido al ajuste por análisis múltiples durante el estudio. En un análisis más detallado se comprobó que se obtuvo el efecto máximo con el tratamiento intensivo con estatinas al reducir los procedimientos de revascularización y las hospitalizaciones por empeoramiento de la angina. En un estudio multicéntrico en el que se empleó la ecografía intravascular se demostró que el tratamiento intensivo con estatinas (atorvastatina, 80 mg/día) tuvo un efecto significativamente mayor en el criterio de valoración principal (variación porcentual del volumen del ateroma) que la administración en dosis moderadas de otra estatina (pravastatina, 40 mg/día).57 Es importante destacar que se demostró la ausencia de progresión en los casos asignados al grupo de atorvastatina, 80 mg/día, al contrario que en el grupo asignado a pravastatina, 40 mg/ día. También cabe resaltar que los casos asignados a atorvastatina, 80 mg/día, tenían concentraciones significativamente menores de PCRas que los asignados a pravastatina, 40 mg/día. O’Keefe et al. representaron

Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

FICHA TÉCNICA ANTERIOR DE SIMVASTATINA

verapamilo inhiben el sistema P450 3A4, de manera que es importante valorar la posibilidad de interacciones cuando comienza la administración de uno de ellos. Según advierte la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU., la dosis de simvastatina no debe ser mayor de 10 mg/día si se administra con esos fármacos para evitar la miopatía y su consecuencia más grave, la rabdomiólisis.46 Las estatinas más seguras son la pravastatina, la fluvastatina o la rosuvastatina. Todas las estatinas pueden interaccionar con la ciclosporina y con otros fármacos hipolipemiantes, como fibratos, ácido nicotínico, warfarina y digoxina.47 La ciclosporina se utiliza mucho en receptores de un trasplante. Se trata de un fármaco muy liposoluble que se une en una proporción importante a las lipoproteínas y aumenta las concentraciones de LDL-C y Lp(a), aunque el efecto es menor con la fluvastatina.48 El gemfibrocilo afecta a la glucuronidación de las estatinas y aumenta su concentración, y también sus efectos secundarios. En consecuencia, provocó una incidencia inaceptablemente alta de rabdomiólisis cuando se combinó con una estatina, especialmente con la cerivastatina.49 La administración conjunta de fenofibrato no aumenta la concentración de la estatina50 y, por lo tanto, se considera el fibrato de elección cuando se tienen que combinar un fibrato y una estatina. Tanto la fluvastatina como la warfarina se metabolizan por la vía P450 2C9. Como en informes de casos se han descrito variaciones de las concentraciones de warfarina durante el tratamiento con otras estatinas que no se metabolizan por esta vía, hasta que se disponga de datos más definitivos se debe vigilar estrechamente el índice internacional normalizado (INR) de los pacientes que reciben warfarina cuando empiezan a tomar estatinas51, ya que estas pueden aumentar las concentraciones de digoxina al inhibir el transporte de la glucoproteína P.52 Aunque en un primer momento hubo algunos informes de casos de miositis con combinaciones de estatinas y ácido nicotínico, no se han publicado en estudios con la forma de liberación amplia de ácido nicotínico.53 Esta diferencia podría estar relacionada con la incidencia mayor de hepatotoxicidad con ácido nicotínico de liberación prolongada y con las concentraciones aumentadas de estatinas que son consecuencia del daño hepático.

424

Capítulo 24 FIGURA 24-1  La progresión de la ateroesclerosis varía directamente con la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta línea de regresión indica que la ateroesclerosis no avanza cuando la LDL es de 67 mg/dl o menor. Para calcular las líneas de regresión univariante de las correlaciones entre LDL y resultados se usaron los datos procedentes de estudios controlados y aleatorizados con placebo sobre el uso de estatinas para prevenir la progresión de la ateroesclerosis o los episodios de cardiopatía isquémica en la prevención primaria o secundaria. Los cálculos de la regresión y los valores de R2 y P del modelo del efecto de las LDL se obtuvieron a partir de líneas de regresión no ponderadas. AT, atorvastatina; CCAIT, Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial; DML, diámetro medio de la luz; LCAS, Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study; MAAS, Multicentre Anti-Atheroma Study; MARS, Monitored Atherosclerosis Re­ gression Study; P, placebo; PLAC, Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries; PR, pravastatina; REGRESS, Regression Growth Evaluation Statin Study; REVERSAL, Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering; S, estatina. (Tomado de O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RH, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL; lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146.)

gráficamente los resultados de los principales estudios angiográficos y demostraron que el beneficio del descenso del LDL-C aumentaba al reducirse el LDL-C a menos de 80 y mg/dl (fig. 24-1).58 Por otra parte, se ha utilizado la resonancia magnética (RM), de superficie o transesofágica, para vigilar la reducción de la placa ateroesclerótica (PA) inducida por estatinas,59 y se han detectado con precisión su regresión y remodelación inversa mediante la RM tan solo 6 meses después de iniciar el tratamiento con estos fármacos y, no inesperadamente, se asoció también a la reducción del LDL-C.

centraciones de la estatina, especialmente de simvastatina ácida. En el Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol (SEARCH), un estudio de asociación genómica, el riesgo de miopatía en los casos asignados a simvastatina aumentó 4,5 veces por copia de una variante frecuente de SLCO1B1 presente, que se detectó en el 15% de la población que desarrolló miopatía durante el estudio.64 Los muchos estudios de prevención primaria y secundaria efectuados sobre el tratamiento con estatinas dieron lugar a un metaanálisis prospectivo de los datos obtenidos en 90.056 pacientes procedentes de 14 es­ tudios aleatorizados de estatinas,65 conocido como la colaboración Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT). Las reducciones del LDL-C a 1 año debidas al tratamiento con estatinas variaron entre 14 mg/dl y 69 mg/dl, con una media de 42 mg/dl. Después de 5 años se observó una reducción muy significativa de la mortalidad por cualquier causa, con una reducción significativa del 19% de la mortalidad coronaria (fig. 24-2). Asimismo, se observaron reducciones no significativas de la mortalidad vascular no coronaria y de la mortalidad no vascular. El tratamiento con estatinas redujo la mortalidad por IM y CI y la revascularización coronaria en un 25%, y las tasas de accidente cerebrovascular mortal o no mortal se redujeron en un 17% como media. La reducción proporcional de los episodios vasculares mayores difirió significativamente (P < 0,0001) según la reducción absoluta del LDL-C alcanzada, pero se mantuvo en niveles parecidos a lo largo de todo el intervalo de LDL-C estudiado. Estos beneficios fueron significativos en el primer año, pero fueron aún mayores en años posteriores. Además, se demostró la seguridad del tratamiento con estatinas, sin aumento del riesgo de cáncer. En conjunto, esta base de datos de gran tamaño apuntaba a que los efectos prometedores del tratamiento con estatinas, con reducciones importantes del LDL-C en los casos de riesgo en un amplio intervalo del LDL-C, eran clínicamente significativos. En una publicación de seguimiento del CTT se realizó un metaanálisis de los datos procedentes de 170.000 participantes en 26 estudios aleatorizados, que incluían estudios con tratamientos con estatinas en dosis altas frente a dosis bajas, y sus resultados indicaron que un descenso mayor del LDL-C produce reducciones también mayores de los resultados cardiovasculares (CV) como el IM, la revascularización y el accidente cerebrovascular isquémico.66 Entre los 26 estudios citados, que comprendían estudios de prevención primaria y secundaria, la mortalidad por cualquier causa se redujo en un 10% por 1 mmol/l (38,8 mg/dl) de reducción del LDL-C. Este resultado se debió, principalmente, a los efectos en la CI pero sin efectos importantes en el accidente cerebrovascular. Estos datos apoyan la utilización de una dosis segura máxima tolerada de una estatina para reducir el LDL-C en los pacientes con aumento del riesgo CV.

ESTUDIOS CLÍNICOS A GRAN ESCALA

Mecanismo del efecto beneficioso de las estatinas

Se ha demostrado la eficacia de las estatinas en estudios de prevención primaria y secundaria (tablas 24-4 y 24-5). Como cabría esperar, la reducción absoluta del riesgo es mayor en los estudios de prevención secundaria, donde se consigue una curva de reducción de episodios en función del LDL-C más brusca que la observada en los estudios de prevención primaria. En el Heart Protection Study (HPS), un estudio de gran tamaño, se demostró un beneficio significativo en la tasa de mortalidad total y en los episodios de IC en sujetos con riesgo alto de episodios coronarios que fueron asignados al grupo de simvastatina, 40 mg/día, en comparación con placebo.60 Este beneficio importante se demostró con independencia del valor basal de LDL-C, se observó en todos los subgrupos, incluidos las mujeres y los ancianos y aumentó con la duración del tratamiento. El tratamiento con estatinas también ha reducido muchísimo la incidencia de accidentes cerebrovasculares isquémicos,61 sin que se describa un aumento significativo de los efectos secundarios hepáticos o musculares ni se asocie al aumento de incidencia de cánceres, enfermedades respiratorias o suicidio. La ventaja de usar estudios a gran escala para demostrar efectos negativos del tratamiento con estatinas se hizo patente con los estudios de simvastatina en dosis de 80 mg. Mientras que 40 mg de simvastatina pareció ser una dosis segura en el HPS, en dos estudios clínicos que utilizaron la dosis de 80 mg se demostró el exceso de incidencia de miopatía en comparación con placebo.62,63 El mecanismo de esta toxicidad puede deberse al polimorfismo de alguno de los diversos transportadores de membrana hepática. Por ejemplo, una variación frecuente de un solo nucleótido en el gen SLCO1B1 que codifica el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 disminuye la actividad de transporte del OATP1B1 y eleva las con-

Aunque el descenso de las LDL parece ser la causa principal del efecto CV favorable de las estatinas, algunos investigadores sostienen que se trata de efectos polifacéticos en la disfunción endotelial, la inflamación, la coagulación y la regresión de la placa, lo que constituye una explicación más completa de la forma en que actúan estos fármacos (cuadro 24-1).67 Para ellos, estos efectos polifacéticos pueden explicar el beneficio temprano que se observa con las estatinas en los SCA68 frente a los efectos beneficiosos, pero diferidos, detectados en estudios no farmacológicos de descenso del LDL-C mediante derivación ileal parcial.69 Actualmente, existe un debate muy intenso sobre si esos efectos son realmente independientes del colesterol y si están mediados por su capacidad de bloquear la síntesis de intermediarios isoprenoides.70 Algunos autores proponen que la reducción del LDL-C puede servir como marcador de los efectos polifacéticos que se ven con las estatinas, una idea que se apoya en el aumento del beneficio que aportan las estatinas en su intervalo posológico más alto.

Seguridad Como puede verse a partir del metaanálisis correspondiente a gran escala, las estatinas son muy bien toleradas en los estudios clínicos. Los dos principales efectos secundarios que se encuentran los médicos son los relacionados con el hígado y los músculos. HÍGADO

En un documento de asesoría clínica del ACC/AHA/National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) sobre las estatinas se mencionaba que la elevación de las transaminasas hepáticas inducida por estos fármacos es poco frecuente en general, con tasas menores del 2%,71 y dependiente de

425 TABLA 24-4 Beneficios cardiovasculares de las estatinas en estudios de prevención secundaria controlados con placebo

ESTUDIO

POBLACIÓN

REDUCCIÓN DEL LDL-C

ESTATINA, DOSIS (N)

EFICACIA FRENTE A CI

EFICACIA FRENTE A ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

HPS

Simvastatina, 40 mg/día Edad 40-80 años con cardiopatía isquémica, (10.269) frente a placebo otra enfermedad (10.267) oclusiva, diabetes

37%

Reducción significativa de la mortalidad total, IM mortal y no mortal, revascularización

PROSPER

Edad 70-82 años con antecedentes o factores de riesgo de enfermedad vascular

Pravastatina, 40 mg/día (2.891) frente a placebo (2.913); seguimiento medio, 3,2 años

3%

Sin reducción de la mortalidad total, No, pero descenso de AIT pero reducción significativa de IC (tasa baja de accidente mortal y no mortal cerebrovascular en el grupo placebo)

PROVE-ITTIMI 22

4.162 pacientes con SCA; edad media, 58 años

10% con pravastatina, Atorvastatina, 80 mg (2.099) 42% con frente a pravastatina, 40 mg atorvastatina (2.063); seguimiento medio, 2 años

CARE

4.159 pacientes post-IM; Pravastatina, 40 mg, frente a edad media, 59 años placebo; seguimiento medio, 5 años

LIPID

Sí

28%

Reducción significativa del criterio de valoración principal

Sí

9.014 pacientes, 31-75 años, con IM y SCA

Pravastatina, 40 mg/día (4.512) 25% frente a placebo (4.502); seguimiento medio, 5 años

Reducción significativa del criterio de valoración principal

Sí

TNT

10.001 pacientes, edad 35-75 años, con CI estable

Atorvastatina, 10 mg/día (5.006) frente a 80 mg/día (4.995); seguimiento, 4,9 años

Reducción significativa del criterio de valoración principal; mejoría significativa de IM mortal y no mortal y de episodios coronarios mayores, pero sin mejoría de la mortalidad

Sí

IDEAL

8.888 pacientes < 80 años con IM previo

Simvastatina, 20 mg/día Simvastatina: 104 mg/dl (4.449) frente a atorvastatina Atorvastatina: 80 mg/día (4.439) 81 mg/dl (22%)

80 mg/día: 77 mg/dl 10 mg/día; 101 mg/dl Reducción posterior: 23% Reducción posterior del LDL-C: 22%

Sin descenso significativo del criterio No de valoración principal combinado de muerte coronaria, IM no mortal o parada cardíaca con reanimación confirmados; sin descenso significativo de ningún episodio coronario

AIT, ataque isquémico transitorio; CARE, Cholesterol and Recurrent Events; CI, cardiopatía isquémica; HPS, Heart Protection Study; IDEAL, Incremental Decrease in Clinical Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering; IM, infarto de miocardio; LDL-C, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; LIPID, Long-Term Intervention in Ischaemic Patients; PROSPER, Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; PROVE-IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction; SCA, síndrome coronario agudo; TNT, tratar hasta nuevos objetivos.

TABLA 24-5 Beneficios cardiovasculares de las estatinas en estudios clínicos de prevención primaria (estatina frente a placebo)

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ESTUDIOS CLÍNICOS DE PREVENCIÓN PRIMARIA

POBLACIÓN

REDUCCIÓN DEL LDL-C

ESTATINA, DOSIS

EFICAZ FRENTE A CI

EFICAZ FRENTE A ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

AFCAPS/ TEXCAPS

5.608 hombres de 45-73 años y 997 mujeres de 55-73 años, con criterios de inclusión lipídicos específicos (se requería HDL-C bajo)

Lovastatina, 20 mg y 40 mg/día (3.304) frente a placebo (3.301)

25%

Sí

ND

WOSCOPS

Hombres de riesgo alto de 45-64 años sin IM previo, seguidos durante 4,9 años

Pravastatina, 40 mg/ día (3.302) frente a placebo (3.293)

26%

Sí

No

ASCOT-LLA

10.305 pacientes hipertensos, 40-79 años, con al menos otros tres factores de riesgo cardiovasculares; seguidos durante 3,3 años antes. El estudio fue interrumpido por el CVDS

Atorvastatina, 10 mg/ día (5.168) frente a placebo (5.137)

29%

Sí

Sí

ALLHAT-LLA

10.355 pacientes ≥ 55 años que cumplían los criterios de inclusión lipídicos, seguidos durante 8 años

Pravastatina, 40 mg/día

16,7% (relacionado con las inclusiones en grupo placebo más los abandonos en los grupos de tratamiento)

No; diferencia del 18% en el LDL-C entre los grupos debida a tasas altas de cruces y abandonos

No

JUPITER

17.802 pacientes de ambos sexos aparentemente saludables, con LDL-C < 130 mg/dl y PCRas de 2 o mayor

Rosuvastatina, 20 mg (8.901) frente a placebo (8.901)

50%

Sí

Sí

CARDS

2.838 diabéticos tipo 2 de ambos sexos y ≥1 factor de riesgo adicional29

Atorvastatina, 10 mg/ día

40%

Sí

Sí

AFCAPS/TEXCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ALLHAT-LLA, Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT-LLA, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm; CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; CI, cardiopatía isquémica; IM, infarto de miocardio; JUPITER, Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin; LDL-C, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; ND, no descrito; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study.

Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

No Reducción mayor del criterio de valoración combinado con atorvastatina que con pravastatina

426

Capítulo 24 FIGURA 24-2  Efectos proporcionales en los episodios vasculares mayores por mmol/l de reducción del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). La línea discontinua vertical indica el riesgo relativo (RR) global de cualquier tipo de episodio vascular mayor. El Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) solo aportó datos sobre el accidente cerebrovascular mortal y no contribuye al análisis de los accidentes cerebrovasculares. Los totales y subtotales se representan mediante los rombos (intervalo de confianza al 95% [IC]), los cuadrados representan cada categoría individual y las líneas horizontales son los IC al 95%, siendo la superficie del cuadrado proporcional a la cantidad de información estadística en esa categoría. Los valores de RR están ponderados para representar la reducción de la tasa por cada reducción de 1 mmol/l de LDL-C conseguida con el tratamiento 1 año después de la aleatorización. ACTP, angioplastia coronaria transluminal percutánea; CI, cardiopatía isquémica; IDAC, injerto de derivación arterial coronaria. (Tomado de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267.)

Cuadro 24-1  Efectos múltiples de las estatinas • • • • •

Mejorar la vasodilatación endotelial deteriorada Producir efectos antitrombóticos Disminuir la inflamación vascular Disminuir la proliferación del músculo liso vascular Aumentar la estabilidad de la placa

la dosis, y más probable con las dosis más altas. La indicación también puede ser importante: en el estudio PROVE-IT-TIMI 22 el porcentaje de participantes con elevación significativa de las transaminasas hepáticas por encima de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) fue del 3,3% en el grupo de atorvastatina frente al 1,1% en el grupo de pravastatina.31 En la indicación de CI estable crónica del estudio Treat to New Targets (TNT) se demostró una tasa baja de efectos secundarios hepáticos que no permitía distinguir entre los regímenes de dosis bajas y altas de atorvastatina utilizados. De hecho, se ha dudado de si la elevación de transaminasas de baja concentración (más de dos veces el LSN) constituye una hepatotoxicidad verdadera. La hepatotoxicidad asociada a estatinas presenta varias características propias.72 La elevación de las transaminasas hepáticas se aprecia habitualmente en las primeras 12 semanas de tratamiento. A diferencia de la situación provocada por la hepatotoxicidad del ácido nicotínico, en la que hay síntomas que anuncian el daño hepático, la elevación de las transaminasas hepáticas debida a estatinas es asintomática, con signos poco frecuentes de colestasis con ictericia e hiperbilirrubinemia. La progresión a insuficiencia hepática debida específicamente al uso de estatinas también es muy poco frecuente, de hecho, a pesar del gran número de casos que reciben estatinas en estudios clínicos de gran tamaño, no se observaron casos de insuficiencia hepática inducida por estatinas y la elevación de las transaminasas no se produce con tanta frecuencia cuando se reduce la dosis o cuando se reintroduce otra estatina. Las transaminasas hepáticas vuelven a la normalidad cuando se

interrumpe el tratamiento con estatinas. El National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force ha expresado su preocupación de que los beneficios de la detección sistemática de los problemas hepáticos sean tan pequeños y de que las posibles consecuencias de haber necesitado la retirada del tratamiento con estatinas de forma temporal o permanente sean tan desastrosas, que urgió a la FDA a reconsiderar el prospecto actual de estos fármacos.73 En 2012, la FDA indicó que la vigilancia rutinaria de las enzimas hepáticas no sería necesaria si los resultados de las pruebas hepáticas realizadas antes de administrar la estatina eran normales, ya que no sería eficaz prediciendo los casos de lesión hepática grave. Por el contrario, la vigilancia de las enzimas hepáticas debía hacerse siempre que estuviese clínicamente indicado.73a La información puede recabarse en aquellos pacientes cuya elevación de las transaminasas es mayor que leve con estatinas. Por ejemplo, en un estudio sobre pacientes de compañías de asistencia sanitaria (HMO) en EE. UU. con elevación importante de las transaminasas hepáticas, definida como más de 10 veces mayor que el LSN, se indicó que la interacción medicamentosa era evidente en 14 de 17 casos en los que la hepatotoxicidad fue directamente atribuible al uso de una estatina.74 La situación más difícil se presenta cuando se valora el uso de estatinas en pacientes con enfermedad hepática existente. En un estudio doble ciego, controlado con placebo de pravastatina, 80 mg, en pacientes con insuficiencia hepática crónica compensada debida a hígado graso no alcohólico, infección u otras causas como hepatitis B, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, cirrosis hepática debida a cirrosis biliar primaria o cirrosis criptógena, se confirmó el uso seguro de pravastatina sin incremento significativo de las concentraciones de alanina transaminasa (ALT) en comparación con los controles. Más aún, no se apreciaron diferencias en las tasas de episodios entre los grupos de enfermedad hepática, a pesar de que algunos pacientes tenían elevados hasta cinco veces el LSN los valores iniciales de la transaminasa. Estos resultados hablan a favor del uso seguro de pravastatina en pacientes con hepatopatía crónica compensada e hipercolesterolemia cuando

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esté indicado clínicamente. Recientemente, se ha publicado un abordaje razonable y útil en Mayo Clinic Proceedings (fig. 24-3).75 La colestasis y la enfermedad hepática activa se incluyen como contraindicaciones al tratamiento de estatinas. Los pacientes con enfermedad hepática aguda, como la hepatitis vírica agua o la hepatitis alcohólica, no deben tomar estatinas hasta que se hayan recuperado, y después debe repetirse la evaluación para ver si este tratamiento es apropiado. En consecuencia, si el paciente tiene un riesgo alto de ECV y está indicado administrar una estatina para reducir el LDL-C y, por tanto, reducir el riesgo, las pequeñas elevaciones de las transaminasas hepáticas no relacionadas con consecuencias clínicas negativas no deben impedir que se continúe ese tratamiento. En el paciente con enfermedad hepática estable conocida, como el hígado graso, que necesite tratamiento con estatinas se pueden administrar inicialmente dosis bajas de alguno de estos fármacos, aunque la detección sistemática debe ser más frecuente. El tratamiento con estatinas debe interrumpirse si la elevación de transaminasas es dos veces mayor que el límite superior de las concentraciones iniciales, y se repetirá su evaluación con posterioridad. No deben prescribirse estatinas ni debe continuar su administración en caso de problemas hepáticos agudos descompensados. En estos pacientes está contraindicada la administración de estatinas, ya que podrían provocar problemas de seguridad. MÚSCULO

Como las estatinas se introdujeron en la clínica hace más de 20 años, los informes más graves de reacciones adversas medicamentosas recibidos por la FDA se han referido a problemas musculares relacionados con estatinas, desencadenados habitualmente por una interacción medicamentosa.76 A pesar de varias revisiones de calidad de los datos publi­ cados,77-80 existen diferencias en las definiciones y en las soluciones a este importante problema clínico. Los pacientes acuden habitualmente para solicitar asistencia médica con síntomas musculares que consisten en dolor persistente, malestar, calambres y debilidad muscular. Por fortuna,

la complicación más temida, la rabdomiólisis, es muy poco frecuente. De causa muy variada, se puede definir cualitativamente como un síndrome de degradación del músculo esquelético con pérdida de la masa muscular, por lo que aumenta la concentración de la creatina cinasa (CK). Se acompaña con frecuencia de mioglobinuria y, si es suficientemente intensa, de insuficiencia renal aguda con consecuencias metabólicas que ponen en peligro la vida del paciente.81 La frecuencia e intensidad de las molestias musculares dependen, al menos en parte, de la dosis de la estatina. En un estudio observacional de casi 8.000 pacientes que recibieron en Francia estatinas en dosis altas al menos con 40 mg de simvastatina, pravastatina, atorvastatina o fluvastatina XL se describió una prevalencia calculada a partir de un cuestionario del 10,5%, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 1 mes desde el comienzo del tratamiento con estatinas.82 A pesar de las limitaciones del diseño del estudio, el dolor muscular impidió realizar esfuerzos físicos, ni siquiera moderados, a lo largo del día en el 38% de los casos y el 4% estaban confinados en cama o no podían trabajar. Es importante reconocer los efectos musculares relacionados con las estatinas, ya que la mayoría de los casos se recupera por completo después de suspender la estatina y de atender a la causa del problema. En una revisión sistemática de pacientes ingresados y ambulatorios estudiados a lo largo de 13 años en Wisconsin para descubrir casos de miopatía asociada a estatinas, la media (desviación estándar) de la duración del tratamiento con estos fármacos antes del inicio de los síntomas fue de 6,3 (9,8) meses. Para la resolución de los síntomas musculares se necesitaron 2,3 (3) meses después de suspender la estatina.83 Cabe resaltar que más del 40% de los casos de miopatía asociada a estatina que se recuperaron y en los que se volvió a introducir otra estatina, este nuevo fármaco fue bien tolerado y sin síntomas. Son pocos los pacientes que comienzan el tratamiento con estatinas en los que sea necesario determinar la CK en el momento inicial. Algunos médicos podrían solicitar esta determinación si consideran que el paciente tiene un riesgo alto de miopatía por estatinas. No parece que el seguimiento frecuente de la CK en pacientes asintomáticos sea útil:

Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

FIGURA 24-3  Algoritmo del tratamiento en caso de mediciones anómalas de transaminasas hepáticas antes y durante el tratamiento con estatinas. LSN, lí­ mite superior de la normalidad. (Tomado de Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010;85:349-356.)

428

Capítulo 24

los valores de CK no predicen en todos los casos la lesión del músculo esquelético asociada a estatina y, de hecho, sus resultados pueden estar dentro del intervalo normal en pacientes que reciben estatinas cuando solicitan asistencia médica por debilidad como motivo de consulta.84,85 Pocas veces se puede ver a los pacientes con signos de debilidad muscular proximal persistente y concentraciones elevadas de CK, que se mantienen después de 3 a 4 semanas tras suspender las estatinas, y con biopsias musculares anómalas que requieren fármacos inmunodepresores para su mejoría.86 Cuando los pacientes que reciben estatinas desarrollan síntomas musculares, se deben medir las concentraciones de CK total y evaluarse las causas tratables de la debilidad muscular, como hipotiroidismo, polimialgia reumática y carencia de vitamina D.87 Aunque la miopatía asociada a estatinas es motivo de preocupación, debe buscarse el equilibrio entre el riesgo bajo de provocar una miopatía leve y el beneficio importante que obtienen los pacientes que necesitan estos fármacos para reducir los resultados CV adversos.88 Un abordaje razonable consiste en analizar las afecciones que predisponen a las miopatías, y que comentan el grupo de trabajo del ACC/AHA/ NHLBI: edad avanzada (en cuyo caso, pueden no referir dolor, solo debilidad), peso corporal relativamente bajo, sexo femenino, enfermedad multisistémica, enfermedades agudas y algunos medicamentos o combinaciones de medicamentos.67 Otros factores predisponentes que hay que tener en cuenta son el consumo de alcohol, el compromiso de la función hepática o renal, la diabetes y el hipotiroidismo (cuadro 24-2).89 Una maniobra clínica útil para los casos de molestias musculares difusas cuando no está claro que la causa sea el tratamiento con estatinas es suspender su administración durante 2 o 3 semanas, planeando

Cuadro 24-2  Sugerencias para utilizar estatinas 1. Entienda qué pacientes se benefician del tratamiento con estatinas. Efectúe una evaluación minuciosa del riesgo cardiovascular y obtenga los antecedentes farmacológicos antes de iniciar el tratamiento con estatinas. 2. Si utiliza estatinas, reducen el LDL-C al menos en un 30-40%. En los casos que necesitan estatinas para la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, pruebe a utilizar la dosis máxima tolerada con estatinas antes de añadir otros medicamentos hipolipemiantes para reducir el LDL-C. 3. No considere que la seguridad o las propiedades son un efecto de clase de las estatinas. Las propiedades farmacológicas de las estatinas difieren en cada caso, lo que puede ser útil para decidir qué estatina utilizar en cada paciente. No debe iniciarse el tratamiento con simvastatina, 80 mg. Las interacciones farmacológicas de esta estatina se resumen en la tabla 24-3. 4. Piense que los efectos secundarios musculares y hepáticos, que son poco frecuentes, pueden presentarse. Obtenga inicialmente pruebas hepáticas, un análisis de orina para proteínas y pruebas de función tiroidea (como TSH) recientes antes de iniciar el tratamiento con estatinas. Revise detenidamente la lista de interacciones farmacológicas de las estatinas. Las elevaciones leves de las transaminasas son a menudo transitorias y no graves. Si la AST es sistemáticamente mayor que la ALT, valore un consumo excesivo de alcohol. 5. No mida rutinariamente la CK en la analítica de seguimiento, ya que varía ampliamente, en especial en las personas que hacen ejercicio regularmente. Recuerde que las estatinas pueden reagudizar las lesiones del músculo esquelético provocadas por el ejercicio, pero suspenda la estatina y obtenga una anamnesis detallada si el paciente desarrolla síntomas musculares como debilidad, molestias o calambres. La analítica útil comprende CK total, 25-OH vitamina D, velocidad de sedimento y TSH. 6. Si se presenta una reacción adversa no grave en un paciente tratado con una estatina, valore la reintroducción con una dosis menor cuando el paciente se recupere hasta su estado inicial, especialmente si esa dosis fue bien tolerada en el pasado. Si no puede usarse una dosis más alta de estatinas de forma segura pueden utilizarse fármacos activos en el tubo digestivo para obtener el descenso adicional necesario del LDL-C. Es útil indicar a los pacientes que una dieta rica en fibra y baja en grasas saturadas y trans y baja en colesterol puede reducir el LDL-C en un 6-8%, que es aproximadamente el descenso obtenido si se aumenta al doble la dosis de la estatina. ALT, alanina transaminasa; AST, aspartato aminotransferasa; CK, creatina cinasa; LDL-C, co­lesterol de las lipoproteínas de baja densidad; TSH, hormona estimulante de la tiroides. Modificado de Stone NJ. En Grundy S, editor: Atlas on atherosclerosis. 2005, Philadelphia, Current Science.

la reintroducción de la misma u otra estatina en una dosis menor para comprobar si esta es realmente la causa de los síntomas observados. El análisis del estudio TNT demostró que la retirada de las estatinas durante un breve período de tiempo en la fase de preinclusión no aumentó el riesgo de episodios CI.90 En los casos de trastornos musculares familiares o que presentan debilidad de nueva aparición es importante saber que los síntomas pueden ser consecuencia de un trastorno muscular tanto adquirido como hereditario. El estudio diagnóstico propuesto debe incluir en el interrogatorio el consumo de determinadas sustancias (alcohol, zumo de pomelo o fármacos que aumenten las concentraciones de estatinas), las causas sistémicas (hipotiroidismo, colagenosis vascular [polimialgia reumática si el paciente es mayor de 50 años] o carencia de vitamina D), y/o una causa muscular primaria. En consecuencia, es importante obtener los antecedentes familiares y valorar la biopsia muscular, si procede, antes de plantearse si y cuándo debe comenzar el tratamiento con estatinas. En caso de debilidad persistente a pesar de suspender la estatina puede ser útil derivar el paciente para el estudio neurológico, y estos pacientes evolucionan mejor cuando reciben secuestradores de ácidos biliares y niacina para controlar su LDL-C. En los pacientes que reciben estatinas cada día y presentan mialgias pueden hacerse pruebas cortas con varias estatinas cuando las molestias relacionadas con estos fármacos consistan en dolores musculares o calambres, y no en debilidad. En opinión de algunos médicos, la administración de una estatina de acción prolongada, como la rosuvastatina, una o dos veces a la semana permite que los pacientes que no toleran otros fármacos de este grupo alcancen su objetivo.91,92 La lovastatina, primera estatina que se comercializó en EE. UU., no era sintética, sino un extracto de arroz de levadura. En un estudio aleatorizado se administró un extracto parcialmente purificado de levadura roja con varios componentes, conocido como Xuezhikang (XZK), a supervivientes a un IM con una media de LDL-C de aproximadamente 129 mg/dl,93 una cifra parecida a las concentraciones iniciales determinadas en el Heart Protection Study. En este estudio controlado con placebo el LDL-C se redujo en un 20% en el grupo XZK y en un 3% en el grupo placebo. Este resultado se asoció a un descenso significativo de la frecuencia de episodios coronarios mayores. El tratamiento con XZK logró una reducción del riesgo relativo (45%) y absoluto (4,7%) de episodios coronarios mayores en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron XZK también tenían un descenso muy significativo, de aproximadamente el 30 al 32%, de la mortalidad CV (6,1 frente a 4,3%) y total (7,7 frente a 5,2%) en comparación con los tratados con placebo. Aunque solo el 50 al 60% de los casos recibía b-bloqueantes, la utilización de ácido acetilsalicílico se acercó al 95%. Debido a la ­ausencia de preparados estandarizados, la mayoría de los médicos prefiere usar estatinas que se han probado primero en estudios clínicos de gran tamaño. A pesar de este resultado preliminar provocador obtenido con el arroz de levadura roja en China y en estudios clínicos a corto plazo en EE. UU.,94,95 que demostraban su tolerabilidad y su eficacia reduciendo el LDL-C en un grado parecido al de la pravastatina, 20 mg/día, parecería prudente no recomendar el arroz de levadura roja como alternativa a las estatinas aprobadas y reguladas por la FDA hasta que se disponga de la pertinente estandarización.96 En el estudio JUPITER llamó la atención el riesgo, pequeño pero significativo, de diabetes. Este resultado se confirmó en un metaanálisis de 13 estudios de gran tamaño sobre estatinas de al menos 1 año de duración, excluidos los realizados en pacientes en diálisis o postrasplante. Se demostró que el uso de estatinas en 91.140 participantes aumentó el riesgo de diabetes incidente en un 9%.97 Este riesgo, que es equivalente al de un caso adicional de diabetes por cada 255 personas tratadas con una estatina durante 4 años, es superado en general por la reducción de los episodios clínicos mediada por estatinas. No fue una sorpresa que esta incidencia fuese alta en los pacientes mayores, con un caso más de diabetes a lo largo de un período de 4 años por cada 255 pacientes tratados. Por lo tanto, se pueden añadir las estatinas a la lista de tratamientos, como la niacina y la hidroclorotiacida (HCTZ), que mejoran los resultados CV pero que conllevan un riesgo pequeño, pero real, de diabetes. Este hecho refuerza el consejo sobre el estilo de vida que debe asociarse a la prescripción de estatinas. Los fibratos y el ácido nicotínico pueden reducir el LDL-C, pero se utilizan principalmente para tratar la dislipemia aterógena. El fenofibrato puede reducir el LDL-C al menos en un 20% en pacientes con triglicéridos normales,98 aunque es mucho menos pronunciado en pacientes

429 de la absorción de colesterol, como ecetimiba, y por último los ésteres de fitostanoles. SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES

Los secuestradores de ácidos biliares (SAB) reducen el LDL-C interfiriendo con la absorción de ácidos biliares en el íleon. Los secuestradores favorecen la excreción fecal de los ácidos biliares ligados y provocan un aumento compensador de la síntesis de receptores de LDL para repletar las reservas hepáticas de colesterol, con lo que aumenta la eliminación de LDL. No hay fármacos de efectos sistémicos que reduzcan el LDL-C, solos o en combinación con estatinas (tablas 24-6 y 24-7). Efectos en lípidos y lipoproteínas

Durante décadas, las únicas resinas SAB fueron colestiramina y colestipol. Antes de la introducción de las estatinas, estos fármacos se administraban en dosis más altas que las utilizadas actualmente, lo que los convertía en fármacos difíciles de usar debido a los efectos secundarios digestivos limitantes. Esas resinas se unen con avidez a otros fármacos, especialmente hormonas tiroideas, digoxina y antibióticos. El colesevelam, un polímero en gel, se introdujo en forma de comprimidos.101 Tiene la ventaja de su mayor especificidad por los ácidos biliares y, excepto en lo que respecta al verapamilo, tiene muchas menos interacciones farmacológicas que las resinas.102 La combinación del colesevelam con una simvastatina en dosis bajas (10 mg/día) dio lugar a una reducción media del LDL-C del 42%, una cifra mayor que la conseguida habitualmente con simvastatina, 40 mg/día, sola.103 Los efectos del tratamiento combinado en el HDL-C y los triglicéridos séricos fueron parecidos a los obtenidos con simvastatina sola. Los SAB reducen el LDL-C de forma dependiente de la dosis y son una parte esencial de

TABLA 24-6 Secuestradores de ácidos biliares SECUESTRADOR DE ÁCIDOS BILIARES

DOSIS INICIAL

DOSIS DE MANTENIMIENTO

REDUCCIÓN DEL LDL-C

COMENTARIOS

Colestiramina

8 g/día en dosis divididas

16-24 g/día en monoterapia; dosis menores si se usa con estatinas

Varía del 8,7 al 28%, dependiendo de la dosis de la resina

Tomar otros fármacos 1 h antes o 3 h después; el psilio aumenta su acción

Colestipol

10 g/día en dosis divididas

16-24 g/día en monoterapia; dosis menores si se usa con estatinas

Parecido a colestiramina, varía con la dosis de la resina

Tomar otros fármacos 1 h antes o 3 h después; el psilio aumenta su acción

Colesevelam

Dos o tres comprimidos de 625 mg dos veces al día (7 comprimidos/día máximo).

625 mg tres veces al día; pueden administrarse 7 comprimidos/día si es necesario; también disponible en suspensión equivalente a 6 comprimidos/día

19% (3,8 g/día)

Tomar con un gran vaso de agua; reduce la HbA1c en diabéticos tipo 2

HbA1c, hemoglobina A1c; LDL-C, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

TABLA 24-7 Eficacia clínica de los secuestradores de ácidos biliares

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ESTUDIO

POBLACIÓN

FÁRMACO

REDUCCIÓN DEL LDL-C

EFICACIA FRENTE A CI

LRC CPPT

3.806 hombres sin CI

Colestiramina, 16-24 g/día

20,3%

Reducción del 19% en IM mortal y no mortal a los 7,4 años

STARS

26 hombres con CI

Colestiramina, 16 g/día

35,7%

Mejoría en la angiografía a los 2 años

Estudio NHLBI 2

116 pacientes de ambos sexos con CI

Colestiramina, 16 g/día como media

26%

Sí, si el estrechamiento era >50% en el momento inicial, a los 5 años

CLAS

162 hombres con CI

Colestipol, 30 g/día, + ácido nicotínico, 4,3 g/día

43%

Regresión significativamente mayor en los pacientes tratados en la angiografía a los 2 años

FH-SCOR

72 pacientes de ambos sexos con hipercolesterolemia familiar

Colestipol, ácido nicotínico y lovastatina*

39%

El cambio angiográfico se correlacionó con las variaciones del LDL-C a los 2 años

FATS

120 hombres con CI

Colestipol, 30 g/día, y lovastatina, 20 mg, dos veces al día o ácido nicotínico, 4 g/día

46% (lovastatina), 36% (ácido nicotínico)

El grupo de ácido nicotínico tenía un HDL-C mayor que el grupo de lovastatina; mejoría significativa angiográfica y clínica a los 2,5 años

*Dosis no disponibles. CI, cardiopatía isquémica; CLAS, Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study; HDL-C, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; IM, infarto de miocardio; LDL-C, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; LRC PPT, Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention; SAB, secuestrador de ácidos biliares; STARS, St. Thomas’ Atherosclerosis Regression Study.

Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

con triglicéridos elevados en el momento basal, y en realidad podría incluso aumentar. La adición de fenofibrato a simvastatina en diabéticos no mejoró los resultados CV.99 El ácido nicotínico reduce el LDL-C de forma dependiente de la dosis, pero hay dudas sobre su efecto cuando se añade al tratamiento con estatinas. El Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) se interrumpió prematuramente cuando se determinó que los resultados no mejoraban al añadir niacina de liberación ampliada en dosis altas de 2.000 mg/día al tratamiento con estatinas en participantes con IC establecida que habían alcanzado su objetivo de LDL-C de 40 a 80 mg/día, pero que aún tenían un HDL-C bajo (media aproximadamente de 35 mg/dl). Además, se determinó que el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumentaba en el grupo de la niacina. Se necesita un análisis más detallado de esos estudios de tratamiento combinado para entender todas sus implicaciones pero, en estos momentos, parece prudente utilizar las dosis máximas toleradas de estatinas en pacientes con dislipemia aterógena antes de añadir fármacos que mejoren los triglicéridos o el HDL-C.100 En los pacientes que necesitan reducir el LDL-C más de lo que se puede conseguir con las estatinas (por ejemplo, en los pacientes con hipercolesterolemia familiar) o en caso de intolerancia al tratamiento con estos fármacos, principalmente como consecuencia de los síntomas musculares, que les impide alcanzar sus objetivos de LDL-C, se recomienda administrar fármacos que ejerzan su efecto principal en el tubo digestivo, dando preferencia a los que dispongan de resultados basados en la evidencia. Se comercializan tres clases de fármacos: secuestradores de ácidos biliares, resinas como colestiramina y colestipol, y un polímero como el colesevelam; otros tratamientos menos verificados, como los inhibidores

430

Capítulo 24

un régimen politerápico en pacientes con LDL muy elevadas debido a hipercolesterolemia familiar (HF), ya que sus efectos reductores del LDL-C son aditivos a los producidos por las estatinas. Los SAB permiten que los pacientes que no pueden tolerar una dosis mayor de estatinas consigan un descenso mayor del LDL-C, que es más importante que el que se consigue al aumentar al doble la dosis de estatinas. No obstante, no deben administrarse cuando los triglicéridos son mayores de 250 mg/ dl debido al aumento de la secreción de partículas ricas en triglicéridos que, en algunos casos, produce una hipertrigliceridemia muy intensa. El HDL-C aumenta ligeramente, pero no se reduce la Lp(a). Una indicación nueva para el colesevelam es la diabetes tipo 2, ya que cuando se añadió a metformina se determinó en la semana 26 no solo una concentración significativamente menor de LDL-C (15,9%), no HDL-C (10,3%) y ApoB (7,9%), sino también la reducción de la hemoglobina A1c (reducción media del 0,54%).104 Aunque se necesitan más estudios para aclarar su función en el tratamiento de la diabetes tipo 2, el colesevelam es una opción atractiva para los diabéticos que están tomando la dosis máxima tolerada de estatinas y que aún no alcanzan su objetivo. No obstante, todavía no se ha aprobado su uso en la diabetes tipo 1. Eficacia

La colestiramina se utilizó en prevención primaria en el Lipid Research Clinics Primary Prevention Trial. Si bien redujo las tasas de IM mortal y no mortal, el estudio no tenía potencia para determinar la reducción de la tasa de mortalidad total.105 En dos estudios sobre angiografía de pequeño tamaño, NHLBI Type II Intervention Study106 y STARS,107 los varones hipercolesterolémicos con CI que tomaban colestiramina consiguieron reducir la progresión en las angiografías seriadas. En el Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) se añadió colestipol al ácido nicotínico o a la lovastatina, y contribuyó al descenso de la progresión en la angiografía y a la reducción de episodios en comparación con el grupo placebo.109 Problemas de seguridad y cumplimiento

Los SAB no se absorben y no deben considerarse fármacos sistémicos. De hecho, los efectos secundarios digestivos, como el estreñimiento y el agravamiento de la hemorragia hemorroidal, pueden ser limitantes. Las resinas, como la colestiramina y el colestipol, se comercializan en forma de polvos que deben mezclarse con agua o puré de manzana. El colestipol también se comercializa en forma de comprimidos. El colesevelam se comercializa también en comprimidos (dosis media de seis comprimidos/día, tres después de comer y tres después de cenar) y en suspensión, que solo tiene que tomarse una vez al día. Es importante decir a los pacientes que tomen siempre estos medicamentos con un vaso grande de agua y que disuelvan todo lo que quede con más agua. Todos los fármacos de esta clase deben tomarse 90 min después o al menos 3 o 4 h antes de cualquier otro fármaco (al menos 4 h antes de fenitoína, gliburida, levotiroxina, warfarina y anticonceptivos orales). Pueden interferir con la absorción de vitaminas liposolubles, por lo que deben tomarse por la mañana y no después de la comida o la cena. Es necesario dar instrucciones concretas a los pacientes sobre estos fármacos para garantizar que los toman correctamente para reducir el estreñimiento (p. ej., añadiendo psilio en polvo si se tolera) y se mantienen bien hidratados durante el día. Los médicos no deben comenzar a administrar estos fármacos si los triglicéridos son mayores de 300 mg/ dl, ya que las resinas en particular pueden aumentar los triglicéridos. Se debe consultar el prospecto y se aconseja cautela antes de empezar el tratamiento si el paciente refiere trastornos importantes de la deglución o la movilidad. ECETIMIBA E INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL

La ecetimiba, una 2-acetidiona, es un inhibidor potente de la absorción de colesterol. Utilizando un abordaje genético, los investigadores identificaron el gen Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) como un mediador fundamental de la absorción de colesterol y el objetivo directo de este fármaco.110 Después de su absorción, la ecetimiba se glucuroniza con rapidez en el hígado y se recicla mediante la circulación enterohepática hacia su lugar objetivo de acción, en el borde en cepillo del intestino delgado, donde previene la absorción del colesterol de la dieta y, especialmente, de las fuentes biliares, reduciendo mucho la absorción de los fitosteroles.

Dos cotransportadores, ABCG5 y ABCG8, son los responsables de que se vuelvan a secretar hacia la luz intestinal los fitosteroles absorbidos. La carencia de cualquiera de ellos provoca una enfermedad hereditaria muy poco frecuente, la fitosterolemia, que se caracteriza por absorción excesiva y descenso de la excreción biliar de fitosteroles. Como la ecetimiba interfiere con el gen NPC1L1, se convierte en un tratamiento nuevo para este trastorno tan poco frecuente al reducir la captación intestinal de colesterol y fitosteroles.111 Efecto en lípidos y lipoproteínas

La ecetimiba se utiliza en dosis únicas de 10 mg/día. Reduce el LDL-C aproximadamente en un 20%, y este efecto se suma al obtenido con las estatinas. Aunque se ha propuesto su uso en monoterapia en pacientes que no toleran las estatinas, los escasos datos obtenidos en estudios clínicos confirman que la combinación de una dosis menor de una estatina más ecetimiba es tan eficaz como dosis mayores de la estatina. La combinación de ecetimiba y un SAB como colestipol consigue una reducción adicional del 20% del LDL-C respecto a la obtenida con cada uno por separado cuando no se toleran estatinas o en la HF.112 Para una eficacia óptima, se debe aconsejar a los pacientes que eviten tomar un SAB y ecetimiba al mismo tiempo. Eficacia

Aunque los pacientes que tienen la forma homocigota de HF a menudo son resistentes a las estatinas, parecen responder a la ecetimiba,113 por lo que se convierte en el cuarto fármaco (junto a las estatinas, los SAB y el ácido nicotínico) útil para tratar este tipo de HF. La importancia clínica de la ecetimiba ya se apuntó en el Study of Heart and Renal Protection (SHARP), en el que se comparó simvastatina, 20 mg, más ecetimiba, 10 mg, con placebo en un estudio clínico aleatorizado y doble ciego de 9.720 pacientes con nefropatía crónica en el que se incluyeron más de 3.000 pacientes en diálisis. Después de 4,9 años, los investigadores describieron una reducción del 17% del criterio preespecificado de primer episodio ateroesclerótico mayor (IM no mortal o muerte por CI, accidente cerebrovascular no hemorrágico o cualquier revascularización arterial) sin un exceso significativo de episodios adversos. Es importante reseñar que no se encontró un aumento del riesgo de cáncer. Al contrario de lo observado en otros estudios anteriores realizados con estatinas en los que no se demostraron beneficios en los pacientes en hemodiálisis, las diferencias significativas encontradas en el estudio SHARP podrían haberse debido tanto al número de casos mucho menor en los estudios previos como a la proporción mucho menor de episodios vasculares observados como criterios de valoración principales que estuvieron relacionados con la enfermedad vascular ateroesclerótica y, por tanto, fueron susceptibles al tratamiento utilizado para reducir el LDL-C.114 Se espera con impaciencia los datos sobre la eficacia y la seguridad procedentes de un estudio clínico a gran escala de pacientes con SCA.115 Seguridad

En la mayoría de los pacientes, la ecetimiba es un fármaco notablemente bien tolerado y su perfil de seguridad es parecido al que se observa con placebo. Se han descrito mialgias con ecetimiba en pacientes que habían tenido anteriormente mialgias con estatinas, con o sin elevación de las concentraciones de CK, por tanto, debe vigilarse a los pacientes con antecedentes de intolerancia a estatinas por si aparecieran episodios adversos musculares durante el tratamiento con ecetimiba.116 También se han descrito elevaciones de transaminasas hepáticas y casos de hepatitis en pacientes tratados con ecetimiba. Las interacciones farmacológicas afectan a la ciclosporina, por lo que deben vigilarse las concentraciones de este fármaco; a los fibratos, por lo que no debe añadirse fenofibrato si el paciente tiene antecedentes de litiasis biliar, y a las resinas secuestradoras de ácidos biliares, que pueden disminuir las concentraciones de ecetimiba. Se debe obtener una analítica hepática en los pacientes que empiecen a recibir ecetimiba. Se recomienda determinar las transaminasas hepáticas después de 6 a 12 semanas, y se repetirá la valoración si se combina ecetimiba con una estatina. Tanto si se toma sola como con una estatina, la ecetimiba está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevación persistente de las transaminasas hepáticas de origen no explicado, y no debe administrarse a mujeres gestantes o a madres que estén dando el pecho.

431 ESTEROLES FITOSTANOLES

Efecto en lípidos y lipoproteínas

Una observación práctica importante es que el éster de estanol de las margarinas es tan eficaz en una dosis única como cuando se toma repartido en tres tomas.121 La persistencia del efecto de la dosis única hace pensar en que los estanoles no solo compiten con el colesterol por la solubilización de las micelas, sino que también tienen un efecto adicional de mayor duración en las células de la mucosa intestinal. Hay algunos límites prácticos sobre cuánta margarina puede ingerir una persona. El descenso máximo del LDL-C con fitostanoles se produce con 2 g/día de ésteres de fitostanol.122 En un estudio de mujeres posmenopáusicas se redujeron las concentraciones de las LDL-C en un 13%, lo que podría evitar que las pacientes de bajo riesgo tomasen tratamiento farmacológico. Parece que las pacientes de mayor edad responden mejor a los ésteres de fitostanol que las más jóvenes.123

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Eficacia frente a la cardiopatía isquémica

No existen estudios sobre el criterio de valoración de la CI y algunos investigadores han planteado dudas de que las concentraciones elevadas de fitosterol pudieran aumentar el riesgo de CI. Para determinar si las concentraciones plasmáticas de fitosteroles se asociaban a ateroesclerosis coronaria en personas se midieron las concentraciones plasmáticas de colesterol y fitosteroles en 2.542 sujetos de 30 a 67 años que se sometieron a una tomografía computarizada con haz de electrones.124 Las concentraciones plasmáticas de colesterol, pero no las de sitosterol o campesterol, fueron significativamente mayores en los pacientes que tenían calcio coronario. Además, en ese mismo artículo los investigadores no pudieron demostrar que las concentraciones plasmáticas elevadas de fitosteroles (sitosterol y campesterol) se asociasen a ateroesclerosis en ratones genéticamente modificados. Seguridad

En un metaanálisis presentado en un seminario sobre ésteres de fitostanol se determinó que los estanoles o los esteroles no afectan a las concentraciones de las vitaminas A y D.125 El a-caroteno, el licopeno y la vitamina E se transportan en las partículas de LDL y su concentración se mantiene estable en relación con las concentraciones de LDL. Aunque se observó que las concentraciones de b-carotenos disminuían, el grupo de estudio no esperaba encontrar resultados adversos en la salud, si bien se han descrito cuando se utilizan suplementos de estas sustancias. Se llegó a la conclusión de que los datos actuales son suficientes para promover la utilización de fitosteroles y fitostanoles para reducir el LDL-C en personas con aumento del riesgo de CI.126 En opinión de otros

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Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

Los fitosteroles son sustancias ubicuas en la naturaleza y tienen una estructura nuclear con varios anillos común a la familia de esteroles. Difieren de la estructura del colesterol (que se encuentra en los animales como componente clave de las membranas celulares, vitamina D y esteroides suprarrenales y gonadales) solo en su cadena lateral. Los esteroles saturados, denominados estanoles, carecen del doble enlace número cinco en su anillo B.117 La saturación del sitosterol, el fitosterol más habitual, da lugar al sitostanol, mientras que la del campesterol da lugar al campestanol. Los fitosteroles y el colesterol se consumen aproximadamente en cantidades iguales, pero los fitosteroles se presentan en el plasma humano en una concentración normalmente inferior en un 0,5% respecto a la del colesterol. Los fitostanoles se absorben aún peor en el intestino y su concentración plasmática es solo la décima parte (es decir, el 0,05% respecto a la del colesterol). En el informe ATP III se indicaba que la adición de ésteres de estanol o fitosteroles y fibra podría ayudar a alcanzar los objetivos de LDL-C sin tener que recurrir a medicamentos. Como no se ha llevado a cabo una comparación rigurosa entre los fitostanoles y los fitosteroles, el ATP III recomendó utilizar cualquiera de ellos.118 Después del informe ATP III se han obtenido algunos datos que indican una posible ventaja de los ésteres de fitostanoles respecto a los fitosteroles para reducir el LDL-C.119 Mientras que la eficacia de los ésteres de fitosteroles para la reducción del LDL-C tiende a disminuir con el tiempo, la de los ésteres de fitostanoles se mantiene en una reducción del 10% del valor basal. Además, se demostró que, a diferencia de los fitosteroles, los fitostanoles no afectaban la síntesis de ácidos biliares. Por último, los ésteres de fitostanol de la dieta reducen la elevación de fitosteroles séricos inducida por estatinas, mientras que las concentraciones de fitosterol sérico no se reducen cuando se ingieren ésteres de fitosterol.120

autores, los alimentos que contienen carotenoides deben ingerirse en comidas distintas que los que contienen ésteres de fitosterol. Un último comentario: para la utilización segura de los medicamentos que se comentan en este capítulo es necesario revisar las indicaciones de cada paciente y los posibles problemas hepáticos o renales que podrían afectar a la concentración y a la eficacia de cada fármaco, así como las posibles interacciones farmacológicas y alimentarias. El sitio web del fabricante y la información de prescripción para médicos aportan datos muy valiosos y se recomienda encarecidamente su revisión para la utilización segura de estos productos.

432

Capítulo 24

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Capítulo 24  Fármacos utilizados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad elevado

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CAPÍTULO

25 Tratamiento de pacientes con colesterol de las lipoproteínas de alta densidad bajo y triglicéridos elevados Michael H. Davidson

JUSTIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO COMBINADO,  434 Cuando no se alcanzan los objetivos de las lipoproteínas no de alta densidad,  434 Riesgo residual y tratamiento con estatinas,  434 DISLIPEMIA COMBINADA,  435 Reducción del colesterol de las lipoproteínas no de alta densidad,  435

Tratamiento para modificar las lipoproteínas de alta densidad,  436 Combinación de estatina-fibrato,  436 Combinación de estatina-niacina,  437 Combinación de estatina-ácidos grasos w-3,  437

BIBLIOGRAFÍA,  440

INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE ÉSTERES DE COLESTEROL,  438

El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) va perdiendo su valor como factor predictivo del riesgo cardiovascular (CV) a medida que aumentan las prevalencias de obesidad, diabetes y síndrome metabólico en la población. Además, se han conseguido beneficios significativos respecto a las enfermedades CV (ECV) cuando se ha planteado un objetivo de tratamiento del LDL-C a menos de 70 mg/dl, pero se mantiene un riesgo residual alto, en especial si persisten las anomalías de otros parámetros lipídicos como los triglicéridos (TG) y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Los factores de riesgo residual identificables son HDL-C bajo y TG altos, número de partículas de LDL, apolipoproteína (Apo) B, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (LpPLA2). Aunque aún no se ha demostrado que una intervención terapéutica añadida al tratamiento con estatinas que modifique estos factores de riesgo residual reduzca los episodios CV, los abundantes datos existentes apuntan a que el aumento de riesgo persiste en los pacientes que presentan estas anomalías a pesar de mantenerse dentro del objetivo de LDL-C y colesterol no HDL (97 mmHg) en el momento inicial, incluso cuando se excluyó del análisis a los pacientes con episodios CV previos. 12 Este resultado se alcanzó a pesar de valores iniciales de PA en la consulta parecidos entre los terciles de PAD ambulatoria, lo que demostró que la MAPA identificó mejor los pacientes con HTAR con riesgo más alto. El elevado coste de la MAPA de 24 h hace que su uso no sea práctico para controlar la respuesta al tratamiento en la práctica clínica, al menos en el sistema sanitario estadounidense. En la práctica actual, sustituye a las mediciones de la PA en la consulta y el domicilio para orientar el tratamiento médico en pacientes con HTAR. La MAPA es útil para evaluar a los pacientes con HTAR y tomar decisiones terapéuticas si las PA medidas en el domicilio y la consulta no son suficientes para la toma de decisiones clínicas. Así sucede cuando se sospecha una hipertensión de bata blanca o una hipertensión enmascarada (es decir, cuando las PA medidas en la consulta son normales y las medidas fuera de ella son elevadas), aunque es difícil evaluar los valores utilizando las mediciones de la PA en el domicilio o el lugar de trabajo, por ejemplo cuando las automediciones o los registros de PA en el domicilio se encuentran en el valor límite (125/75 mmHg a 135/85 mmHg). La MAPA también puede ser útil para evaluar los efectos de regímenes antihipertensivos complejos, especialmente para descartar la hipotensión nocturna que se produce como consecuencia de la polifarmacoterapia. Es más, la MAPA de 24 h será más importante para el diagnóstico de la hipertensión arterial en el futuro: el borrador más reciente de las directrices del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido defiende la utilización de la MAPA de 24 h para confirmar el diagnóstico de hipertensión arterial, con la opción de utilizar el control domiciliario si no se tolera bien la MAPA de 24 h, y no basarse únicamente en la PA medida en la consulta para establecer el diagnóstico.13 Si esta directriz se complementa con establecimiento de una legislación adecuada o con las pertinentes modificaciones de las políticas de pago de las compañías de seguro, la recomendación podría abrir el camino a una mayor utilización de la MAPA de 24 h para confirmar el diagnóstico de la hipertensión arterial.

Riesgo cardiovascular En un estudio inicial se demostró que los pacientes con HTAR estaban expuestos a un mayor riesgo de sufrir un episodio CV, como un infarto de miocardio (IM), un accidente cerebrovascular (ACV), un ataque isquémico transitorio (AIT) o insuficiencia cardíaca progresiva, en comparación con pacientes cuya PA estuvo controlada durante una media de seguimiento de 49 meses.12 Estos resultados se vieron reflejados en los de otro estudio en el que se demostró que los pacientes con HTAR confirmada mediante MAPA de 24 h presentaban un riesgo más alto de sufrir un ACV, insuficiencia cardíaca o IM que los pacientes sin HTAR.14 Además, la incidencia de lesión de órganos diana (como hipertrofia ventricular izquierda, retinopatía, ne-

fropatía y enfermedad de la íntima carotídea) fue mayor en los pacientes con HTAR15-17 que, por otra parte, registran mayores velocidades de la onda de pulso (VOP) que los que tienen la PA controlada, lo que significa que esos casos tienen una rigidez arterial mayor, otro marcador de aumento de riesgo CV.18 Por último, los pacientes con HTAR presentan una mayor incidencia de enfermedades asociadas, como diabetes, obesidad y AOS, todas ellas asociadas también al aumento de riesgo CV.19-21

Causas secundarias de hipertensión arterial La hipertensión secundaria es más frecuente en el subgrupo de pacientes con HTAR que en la población general hipertensa (cuadro 31-2).1 En particular, el aldosteronismo primario y la AOS son más frecuentes en los pacientes con HTAR que en los que no la padecen. Asimismo, la NC, que puede ser la causa o el resultado de una hipertensión mal controlada de larga duración, y la estenosis de la arteria renal son frecuentes en los pacientes con HTAR, aunque se desconoce su prevalencia exacta. Las estrategias de detección sistemática de la presencia de causas secundarias de hipertensión arterial en pacientes con HTAR se resumen en la tabla 31-1. La función renal se evalúa habitualmente determinando la creatinina sérica, estimando el cálculo de la filtración glomerular (FGc) y obteniendo una muestra aleatoria de orina para comprobar la proteinuria. La función renal debe evaluarse en cada paciente con HTAR, porque los resultados obtenidos afectan tanto a la elección de los medicamentos como al objetivo de PA (12 mg) junto a la supresión de la actividad de renina plasmática ( 200 mEq/día). Otros investigadores han demostrado una prevalencia de AP parecida en pacientes con HTAR.37-39 La presencia del exceso de aldosterona probablemente contribuye a la resistencia al tratamiento y aumenta el riesgo CV en pacientes con HTAR. El exceso de aldosterona, que actúa a través de mecanismos no genómicos en los receptores de mineralocorticoides, influye en el volumen celular, el estado de oxidación-reducción y la función vascular. El resultado final es disfunción endotelial, rigidez vascular, fibrosis, aumento del esfuerzo oxidativo e inflamación. Clínicamente, se manifiestan por la mayor incidencia de lesión de órganos diana (HVI, proteinuria y hemorragias retinianas) en pacientes hipertensos con AP en comparación con pacientes hipertensos sin signos bioquímicos de AP. La prevalencia más alta de AP y el aumento del riesgo CV en los pacientes con HTAR subrayan la importancia de la detección sistemática de la AP en pacientes con HTAR. La hipopotasemia, que antes se suponía un requisito previo para el diagnóstico de AP, se considera actualmente una manifestación tardía del trastorno y su ausencia no debe usarse para excluir el diagnóstico. En 20 pacientes con HTAR y signos bioquímicos de AP se encontraron concentraciones séricas de potasio entre 3,7 y 4,7 mmol/l.40 En otro estudio en el que participaron 216 pacientes con hipertensión arterial, el 71% de los cuales tenía HTAR, el 71% de los casos con AP tenía concentraciones normales de potasio (intervalo: 3,7 a 4,2 mmol/l).41 Evidentemente, ante la elevada prevalencia de AP en pacientes con HTAR, la ausencia de hipopotasemia no debe disuadir al médico de la detección sistemática del AP. Tanto el AP como la AOS son frecuentes en los pacientes con HTAR. En una evaluación prospectiva de 114 pacientes con HTAR se describió una mayor prevalencia tanto de AP, confirmada por la excreción de aldosterona en orina de 24 h, como de AOS, detectada utilizando el Berlin Ques-

tionnaire.42 El diagnóstico de AP fue dos veces más probable en los casos que se clasificaron como de riesgo alto de tener AOS que en los pacientes que tenían un riesgo bajo de AOS según el Berlin Questionnaire. En un estudio posterior se demostró que la concentración de aldosterona plasmática se correlacionó con el IAH en pacientes con HTAR, un resultado que no se ve en los casos de hipertensión controlada.43 Por el contrario, la intensidad de la apnea del sueño se relacionó con el grado de exceso de aldosterona en pacientes con HTAR e hiperaldosteronismo.44 Estos resultados apoyan la hipótesis de que el exceso de aldosterona, la AOS y la HTAR pueden estar causalmente relacionados y que la AOS y el AP contribuyen a la resistencia al tratamiento de la hipertensión arterial. Por lo tanto, en un paciente con HTAR es importante descartar esas afecciones y administrar el tratamiento apropiado según sea necesario como adyuvante del tratamiento antihipertensivo habitual.

Sustancias que interfieren La ingesta simultánea de sustancias que aumentan la PA puede complicar el tratamiento de la HTAR. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2 son los agentes agresores más frecuentes.45 En el cuadro 31-3 se mencionan otras sustancias que interfieren con el control de la PA. El médico debe interrogar sobre la ingesta de esas sustancias cuando visite a sus pacientes, y les asesorará sobre su uso.

Sodio en la dieta El exceso de sodio en la dieta contribuye significativamente a la resistencia al tratamiento. En un estudio aleatorizado y cruzado en el que participaron 12 pacientes con HTAR que consumían una dieta baja en sodio (50 mmol/día) o una dieta rica en sodio (250 mmol/día), los pacientes que recibieron la dieta baja en sodio durante 1 semana tuvieron una reducción de la presión sistólica y diastólica medias de 22,7/9,1 mmHg (P = 0,0008) en comparación con los que tuvieron una ingesta alta de sodio (P = 0,0065).46 Las lecturas ambulatorias de la PA reflejaron la PA medida en la consulta: las medias de 24 h de los pacientes que consumieron la dieta baja en sodio fueron 20,1/9,8 mmHg más bajas que en los que recibieron una ingesta alta de sodio (P = 0,0002 en ambos casos). La excreción de sodio en orina de 24 h confirmó que los pacientes estaban ingiriendo las dietas adecuadas, con valores medios de 46,1 y 252,2 mmol/día, respectivamente. La actividad de renina plasmática (ARP) aumentó (+1,85 ng/ml/h; P = 0,0042) y el péptido natriurético cerebral (BNP) disminuyó (−23,2 pg/ml; P = 0,0041) en los participantes con ingesta baja de sodio, lo que concuerda con la reducción del volumen intravascular. Como todos los pacientes incluidos estaban tomando hidroclorotiacida en dosis estables (25 mg/día), estos resultados aportan datos convincentes de que la persistencia de la retención de líquido contribuye a la resistencia al tratamiento y de que este efecto se puede atribuir, al menos en parte, al aumento de sodio en la dieta. Los datos mencionados demuestran que debe añadirse la reducción del sodio en la dieta en el tratamiento de los pacientes con HTAR. Como la

Cuadro 31-3  Sustancias que pueden interferir con el control de la presión arterial Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (no selectivos y selectivos para COX-2) Fármacos simpaticomiméticos (píldoras para pérdida de peso, descongestivos, cocaína) Anfetaminas y sustancias similares, incluido modafinilo Esteroides exógenos (glucocorticoides y mineralocorticoides) Ketoconazol Antidepresivos (inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos) Ansiolíticos, como buspirona Alcohol Cafeína Anticonceptivos orales y estrógenos exógenos, incluido danazol Inmunodepresores, especialmente ciclosporina Eritropoyetina Antieméticos (metoclopramida, alizaprida) Regaliz natural, se encuentra habitualmente en productos de tabaco para consumo oral Efedra (Ma huang) COX, ciclooxigenasa; MAO, monoaminooxidasa.

505 mayoría de los pacientes tiende a infraestimar su ingesta diaria de sodio, y como puede ser difícil lograr la reducción significativa del sodio de la dieta, podría estar justificado derivar a los pacientes a un experto en nutrición.

Tratamiento farmacológico Capítulo 31  Hipertensión resistente

Después de la detección sistemática de las causas de PA que pueden corregirse, como la seudorresistencia, las sustancias que interfieren y las causas secundarias, es necesario evaluar el régimen antihipertensivo. La definición de HTAR presupone que estos pacientes están tomando tres medicamentos como mínimo, prescritos en las dosis óptimas, y reconoce que la edad del paciente, la presencia de enfermedades asociadas como NC o insuficiencia cardíaca congestiva y la presencia de reacciones adversas puede limitar la dosis máxima que se puede administrar. El médico también tiene que determinar si está justificado administrar una combinación y si debe incorporar medicamentos con mecanismos de acción complementarios para aumentar al máximo la eficacia a la vez que se reduce la posibilidad de episodios adversos. En nuestra consulta, la combinación de un bloqueante del sistema renina-angiotensina (SRA), como un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) o un antagonista del receptor de angiotensina (ARA) II, con un antagonista del calcio (AC) y un diurético tiacida es la más utilizada en los pacientes que no tienen contraindicaciones a esos fármacos. Como se comenta a continuación, nuestra elección de un cuarto fármaco antihipertensivo es un antagonista del receptor de mineralocorticoide en pacientes con HTAR, aunque no haya signos de exceso de aldosterona. La elección de un quinto, sexto o séptimo fármaco representa a menudo un problema y debe adaptarse al perfil de cada paciente.

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Diuréticos Los pacientes con HTAR con o sin signos de exceso de aldosterona presentan sobrecarga de líquidos a pesar del tratamiento con un bloqueante del SRA y un diurético, como se ha demostrado por las concentraciones aumentadas de BNP y la elevación de los volúmenes telediastólicos ventriculares derechos e izquierdos en pacientes con HTAR, con independencia del estado de aldosterona (fig. 31-1).47 En pacientes con HTAR que fueron atendidos en una de dos consultas universitarias de hipertensión arterial, la causa más frecuente de la resistencia aparente al tratamiento (54% de los casos) fue un régimen con fármacos antihipertensivos insuficiente, principalmente como consecuencia de la utilización inadecuada de los diuréticos (dosis inadecuadamente bajas, fármacos inadecuados, o ningún diurético).7 Se alcanzó un objetivo de PA en el 65% de los pacientes cuando se introdujeron los cambios apropiados (adición de un diurético, aumento de la dosis del diurético o cambio a otra clase de diurético que fuera adecuada según la función renal del paciente). Estos resultados resaltan la importancia del exceso de volumen dirigiendo la resistencia al tratamiento en esos pacientes. Entre los diuréticos, se prefieren los de tipo tiacida debido a que disponemos de muchos datos procedentes de estudios de resultados controlados y aleatorizados que demuestran que disminuyen el riesgo de muerte y morbilidad CV, y también por su amplia disponibilidad y su bajo coste. Muchos especialistas en hipertensión prefieren usar clortalidona, porque se trata de un fármaco utilizado en estudios de resultados importantes en los que se demostró su efecto favorable. En el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) el efecto de la clortalidona fue comparable al del amlodipino y el lisinopril reduciendo las tasas de mortalidad CV y fue mejor que el de otros fármacos previniendo algunos resultados secundarios, como la insuficiencia cardíaca.4 En comparación con la hidroclorotiacida, el diurético tiacida más utilizado en las combinaciones de dosis fijas con fármacos antihipertensivos en EE. UU., la clortalidona es más eficaz reduciendo la PAS, como se demuestra mediante la MAPA de 24 h.48 Su administración en dosis de 25 mg/día redujo la PAS media de 24 h en 12,4 (±1,8) mmHg, un efecto que fue mayor que el conseguido con hidroclorotiacida en dosis de 50 mg/día (7,4 ± 1,7 mmHg; P = 0,054; fig. 31-2). Por tanto, puede decirse que la clortalidona es más potente, tiene una duración de acción mayor y consigue reducciones mayores de la PA que la hidroclorotiacida.

Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides En nuestra consulta de referencia la administración de espironolactona en dosis bajas (12,5 a 25 mg/día) redujo la PA significativamente (en 25/12 mmHg) después de 6 meses de tratamiento en pacientes con

FIGURA 31-1  Concentraciones de péptido natriurético auricular (ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP) en pacientes con hipertensión resistente (HTAR) en comparación con controles y en pacientes con HTAR y estado de aldosterona normal o alto en comparación con los controles. Obsérvese el incremento escalonado tan importante de ANP y BNP desde los controles a los pacientes con HTAR y estado normal de aldosterona a los pacientes con HTAR y estado alto de aldosterona. (Tomado de Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med 2008;168:1159-1164.)

HTAR que recibieron un régimen antihipertensivo con tres fármacos, entre los que se incluyó un bloqueante del SRA (inhibidor de la ECA o ARA) y un diurético en dosis plenas (fig. 31-3).49 Al final de los 6 meses de seguimiento, el número de medicamentos antihipertensivos prescritos disminuyó significativamente respecto al momento inicial (4 a 3,5; P < 0,05). Las respuestas de la PA fueron parecidas en pacientes con o sin AP y en pacientes afroamericanos o caucásicos. De igual modo, la administración de espironolactona en dosis más altas (25 a 100 mg/día) como cuarto o quinto fármaco antihipertensivo a 175 pacientes con HTAR durante una media de 7 meses produjo reducciones de la PA en la consulta y ambulatoria de 24 h en 14/7 mmHg y 16/9 mmHg, respectivamente (P < 0,001).50 Se observó que la respuesta de la PA a la espironolactona fue mayor en pacientes con un perímetro de la cintura mayor, VOP aórticas menores (menor rigidez arterial) y concentraciones más bajas de potasio sérico. Ni la aldosterona sérica ni la ARP predijeron la respuesta a la espironolactona. El efecto reductor de la PA en los 31 pacientes en los que se ajustó la dosis de este fármaco a 100 mg/día no fue diferente del observado en los que recibieron 25 o 50 mg/día. Es importante saber que este efecto se apreció con el tratamiento diurético convencional (100% de los pacientes del estudio). En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) se administró a 1.411 pacientes con PA no controlada espironolactona como fármaco antihipertensivo de cuarta línea añadido a una media de 2,9 fármacos antihipertensivos. La media de la PA disminuyó en 21,9/9,5 mmHg (P < 0,001), con una mediana de la dosis de 25 mg/día y con una duración media del tratamiento de 1,3 años.51 En otro estudio, la administración de espironolactona en dosis de 25 a 50 mg/día redujo la PA en 21,7/8,5 mmHg cuando se administró además de un régimen

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Capítulo 31 FIGURA 31-2  Efectos de clortalidona (Clor) frente a hidroclorotiacida (HCTZ) en la presión arterial (PA) en pacientes hipertensos. A. Variación de la presión sistólica media de 24 h ambulatoria. B. Variaciones de la presión diastólica media en la consulta. La reducción de la presión sistólica media de 24 h ambulatoria fue mayor con clortalidona (12,4 ± 1,8 mmHg) en comparación con hidroclorotiacida (7,4 ± 1,7 mmHg; P = 0,054) debido, principalmente, a su efecto de reducción de la presión sistólica nocturna.

antihipertensivo con tres fármacos que incluía un bloqueante del SRA y un diurético tiacida (bendroflumetiacida en dosis de 2,5 mg/día en el 80,4% de los casos).52 Los casos que alcanzaron la mayor reducción de la PA después de añadir la espironolactona (descenso de la PA > 30 mmHg en el 40,3% de los pacientes del estudio) tendieron a perder más peso (media: 0,75 kg), aunque la variación respecto al valor inicial no fue significativa. En los estudios mencionados se demuestra que la administración de espironolactona consigue una reducción sólida de la PA cuando se añade a un régimen que contiene un bloqueante del SRA (inhibidor de la ECA o ARA). En comparación con el bloqueo dual del SRA con un inhibidor de la ECA más un ARA, la adición de espironolactona en dosis de 25 mg/día a un bloqueante del SRA, un inhibidor de la ECA o un ARA solos, produce reducciones mayores de la PA en pacientes con HTAR y función renal normal.53 La reducción de la PA en 24 h en pacientes que recibieron espironolactona más un inhibidor de la ECA o un ARA durante 12 semanas fue de 20,8/8,8 mmHg en comparación con una reducción de 12,9/7,1 mmHg con el bloqueo dual del SRA (P < 0,0001). Por lo tanto, se consiguió el control de la PA ( 160 mmHg, >150 mmHg en diabéticos) a pesar de la utilización de tres o más medicamentos antihipertensivos, la denervación simpática renal redujo la PA en la consulta en 32/12 ± 23/11 mmHg

Capítulo 31  Hipertensión resistente

La retención de líquido inducida por el exceso de aldosterona se revierte eficazmente mediante espironolactona. El tratamiento con espironolactona (25 mg/día y ajuste forzado de la dosis hasta 50 mg/día después de 4 semanas) en 37 pacientes con HTAR e hiperaldosteronismo redujo significativamente el volumen telediastólico ventricular izquierdo y derecho, el volumen auricular izquierdo y la masa ventricular izquierda en la resonancia magnética (RM) cardíaca en menos de 3 meses. Estos efectos persistieron a los 6 meses del tratamiento, independientemente de la PA sistólica medida en la consulta y el BNP.54 Por el contrario, la espironolactona redujo la PA sistólica en la consulta y también el índice de masa ventricular izquierda en pacientes con HTAR y estado normal de aldosterona, sin modificar el volumen telediastólico ventricular derecho o izquierdo, el volumen auricular izquierdo o el BNP. Estos resultados hacen pensar que el tratamiento con espironolactona reduce la PA en los pacientes con exceso de aldosterona al producir una reducción importante del volumen intravascular, mientras que disminuye la PA en los que tienen concentraciones normales de aldosterona al favorecer la vasodilatación y disminuir la resistencia periférica. Además de provocar la retención de sodio y aumentar la PA, el exceso de aldosterona y la activación del receptor de mineralocorticoides en el marco de una dieta rica en sodio induce disfunción endotelial, esfuerzo oxidativo, inflamación y fibrosis, favoreciendo con todo ello la remodelación CV y la lesión renal en pacientes con hipertensión arterial.55 Como ya hemos comentado, es difícil conseguir y mantener una reducción importante de sodio de la dieta en la mayoría de los pacientes y, en ese caso, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides pueden ser especialmente importantes atenuando la lesión de órganos diana inducida por el consumo de una dieta rica en sodio y por la presencia del exceso de aldosterona. La espironolactona posee efectos favorables que van más allá de la reducción de la PA en pacientes con HTAR. La rigidez vascular, medida mediante el aumento del índice y de las VOP, se reduce con la administración de espironolactona (50 mg/día) en pacientes previamente no tratados con hipertensión esencial.56 Este efecto se observó incluso después de corregir los resultados en función del descenso de la PA observado con la espironolactona. En un estudio preliminar abierto de 12 pacientes con HTAR y AOS moderada o intensa (IAH ≥ 15 episodios/h) que se mantenían con un diurético tiacida se demostró que la intensidad de la AOS disminuía, evaluada mediante una PSG nocturna completa, después de 8 semanas de tratamiento con espironolactona (25 mg/día inicialmente, después ajuste obligado de la dosis a 50 mg/día después de 4 semanas).57 El IAH, el índice de hipoxia, el IAH en decúbito supino y el IAH durante el sueño REM disminuyeron significativamente en comparación con el valor inicial, con independencia del estado de aldosterona (fig. 31-4). Más aún, durante el tratamiento no se pudo demostrar una reducción significativa del perímetro del cuello y del BNP. Los resultados apuntan a que una diuresis más eficaz producida por el bloqueo de aldosterona añadido al tratamiento con una tiacida, como demuestran los valores más altos de ARP y creatinina después del tratamiento y la tendencia a unos valores de BNP más bajos, reduce la intensidad de la AOS, posiblemente al disminuir el edema laríngeo, y, por tanto, reduce la resistencia en las vías respiratorias.

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Capítulo 31

a los 6 meses de seguimiento (P < 0,001 en ambos casos), un efecto que no se observó en el grupo control, que se había mantenido con el tratamiento antihipertensivo previo solo y en los que la PA se redujo solo en 1/0 ± 21/10 mmHg (P = 0,77 y 0,83, respectivamente).67 Las complicaciones del procedimiento fueron seudoaneurisma de la arteria femoral, que se redujo mediante compresión manual, dolor de espalda (un paciente), infección de vías urinarias (un paciente) y parestesias (un paciente), y un paciente tuvo una caída de la PA después del procedimiento que hizo necesario reducir las dosis de los medicamentos antihipertensivos. Asimismo, siete pacientes presentaron bradicardia transitoria durante el procedimiento, que requirió atropina pero sin dejar secuelas graves. Durante los 6 meses de seguimiento no se apreciaron indicios del desarrollo de estenosis o dilatación aneurismática de la arteria renal. La denervación simpática renal es un tratamiento prometedor de los pacientes hipertensos que son resistentes al tratamiento médico convencional y de aquellos cuyas opciones farmacológicas están limitadas por los efectos adversos o la intolerancia. ACTIVACIÓN DE BARORREFLEJOS

Se ha evaluado la estimulación eléctrica de los barorreceptores mediante un dispositivo implantable (Rheos) para el tratamiento de los pacientes con HTAR. El aumento de la descarga de los barorreceptores disminuye la estimulación simpática y aumenta el tono parasimpático, con el descenso consecuente de la resistencia vascular periférica, la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y la PA.69 El dispositivo Rheos, un generador de impulsos implantado cuyos electrodos se tunelizan subcutáneamente y se insertan en ambos senos carotídeos, se evaluó en un estudio de fase III aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que participaron 265 pacientes con HTAR que estaban tomando como media 5,2 medicamentos antihipertensivos en el momento inicial.70 La PA sistólica de los pacientes aleatorizados al grupo de activación de barorreflejos se redujo en hasta 35 mmHg a los 12 meses de seguimiento, y la incidencia de episodios adversos graves relacionados con una crisis hipertensiva se redujo hasta en un 40%. Además, la incidencia de episodios adversos relacionados con el procedimiento fue comparable a la descrita en los estudios con endoarterectomía, pero no cumplieron los criterios preespecificados (82,5%) de tasa de casos sin episodios (en el estudio se alcanzó un 74,8%). Se necesitan más estudios para evaluar la relación riesgo/beneficio de la estimulación de los barorreflejos en pacientes con HTAR.

Importancia del especialista en hipertensión arterial Es útil derivar a los pacientes con HTAR a un especialista de hipertensión arterial. En una revisión de 20 pacientes con HTAR que fueron derivados a una consulta de hipertensión arterial y controlados por un equipo formado por un especialista titulado en hipertensión arterial, una enfermera practicante, un experto en nutrición y un farmacéutico se observó el descenso de la PA de 15,7/6,6 mmHg (P = 0,0041 y 0,03, respectivamente) desde el momento de la primera visita (media del seguimiento: 134 días).71 Se alcanzó la PA objetivo de menos de 140/90 mmHg en el 40% de los pacientes sin incremento significativo del número de medicamentos antihipertensivos, pero con modificaciones del régimen de la mayoría de los casos con una utilización mayor de diuréticos y espironolactona y menor uso de fármacos de acción central (del 30 al 5%). El 52% de los pacientes con HTAR que fueron derivados a una consulta universitaria de hipertensión para su evaluación alcanzaron la PA objetivo durante el seguimiento ( 120 mmHg) o que tengan una urgencia hipertensiva grave simultáneamente con riesgo alto de morbilidad y mortalidad, como isquemia miocárdica, disección aórtica, encefalopatía hipertensiva o preeclampsia/eclampsia.21,22 Si se inicia el tratamiento antihipertensivo, la PA media debe reducirse en no más del 15% y la PAD no debe reducirse a menos de 110 mmHg en las primeras 24 h.22 Después, los pacientes con hipertensión arterial ya diagnosticada pueden empezar de nuevo a tomar su medicación antihipertensiva habitual,22 aunque la utilidad de este abordaje es dudosa. En un estudio se demostró que continuar con los fármacos antihipertensivos no redujo la muerte o la dependencia a las 2 semanas, la tasa de episodios cardiovasculares o la muerte a los 6 meses después de un accidente cerebrovascular agudo.46 En pacientes con estenosis extra- o intracraneal se recomienda reducir la PA más lentamente (a lo largo de 7 a 10 días), dado el aumento del riesgo de hipoperfusión cerebral. En todos los epi­ sodios cerebrovasculares isquémicos pueden usarse labetalol i.v., nicar­ dipino y nitroglicerina transdérmica para controlar la PA en pacientes que pueden ser candidatos al tratamiento con activador del plasminóge­ no de tipo hístico recombinante (para la trombólisis). No debe usarse nitroprusiato sódico, debido al riesgo teórico de aumento de la presión intracraneal (PIC) y a la disfunción plaquetaria.22 SÍNDROMES CEREBROVASCULARES HEMORRÁGICOS

El control de la PA en el momento agudo también es motivo de controversia en pacientes con síndromes cerebrovasculares hemorrágicos, por ejemplo, hemorragia intracerebral o HSA. Se ha propuesto que la reducción de la PA puede disminuir la hemorragia y la expansión del hematoma, pero es necesario ponderar este beneficio posible frente al riesgo de una reducción aún mayor del flujo sanguíneo cerebral si la perfusión ya está comprometida en ese órgano por el aumento de la PIC.47

Igual que en la HIC, la reducción de la PA en caso de HSA también es motivo de controversia. Hasta la fecha no se ha explorado en estudios debidamente controlados si el control de la PA en la HSA aguda influye en la repetición de la hemorragia,por lo tanto,no existen directrices de consenso sobre el control de la PA en esa circunstancia. Si la PA está muy elevada puede comenzar la administración en infusión continua de un fármaco i.v. de acción corta que presente una relación dosis/respuesta fiable y un perfil de seguridad favorable (como nicardipino, labetalol o esmolol).49 El nimodipino, un AC oral, está aprobado para su uso en pacientes con HSA.47 Se considera que la reducción de la morbilidad y la mejoría del resultado funcional que se consigue con este fármaco pueden deberse a la protección cerebral más que a un efecto en la vasculatura cerebral, ya que el vasoespasmo observado no se redujo en los pacientes que tomaban esta medicación.50 ENCEFALOPATÍA HIPERTENSIVA

Los pacientes con hipertensión crónica no controlada tienen más probabilidades de sufrir una encefalopatía hipertensiva, pero esta afección también puede presentarse en pacientes previamente normotensos en los que la PA aumenta brusca y rápidamente. La insuficiencia renal también representa un riesgo mayor con respecto a la función renal normal. Los pacientes con encefalopatía hipertensiva normalmente solicitan atención médica por una cefalea intensa generalizada seguida por confusión, letargo y somnolencia. Otras características clínicas son intranquilidad, agitación, náuseas, vómitos y alteraciones de la visión. La exploración física es importante por las modificaciones del fondo de ojo, y la mayoría de los pacientes tiene edema de papila. En caso de anomalías neurológicas debe efectuarse una evaluación en el laboratorio y un estudio radiológico para excluir otras causas, como el ACV, una masa intracraneal y la encefalopatía urémica. Además, la RM puede poner de manifiesto el edema de la sustancia blanca.51 El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible se presenta cuando el edema está localizado en regiones parietooccipitales (fig. 32-4). Cuando se localiza en la zona pontina del cerebro se denomina encefalopatía hipertensiva del tronco del encéfalo. A diferencia de otras urgencias neurológicas hipertensivas graves, el tratamiento de la encefalopatía hipertensiva requiere un control inmediato de la PA, es decir, reducir la PAM aproximadamente en el 20% o la PAD hasta niveles no inferiores a 100 mmHg en las primeras 1 o 2 h, y retirar los factores agravantes como la eritropoyetina.51 La reducción más intensiva de la PA puede provocar hipoperfusión cerebral y posiblemente incluso un accidente cerebrovascular, en especial en los ancianos o en pacientes con un control deficiente de su hipertensión.51 Los síntomas y el estado neurológico deben mejorar a medida que la PA se mantenga bajo control. Se prefiere emplear fármacos que interrumpen el sistema renina-angiotensina, como los b-bloqueantes y los inhibidores de la ECA. También pueden usarse nicardipino y fenoldopam como segunda línea. Los vasodilatadores como nitroprusiato sódico e hidralacina estimulan la secreción de renina y su eficacia es menor.52 Además, el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina también pueden aumentar la PIC.51 Tampoco se recomienda usar clonidina, ya que, al ser un depresor del SNC, dificulta el seguimiento del estado neurológico del paciente. Cuando el paciente acude con convulsiones deben usarse benzodiacepinas o anticonvulsivos como fenitoína o fosfenitoína i.v., además, la administración de estos fármacos puede reducir aún más la PA.53

517 Presentaciones catecolaminérgicas Existen cuatro situaciones clásicas en las que el exceso de catecolaminas puede provocar una urgencia hipertensiva grave: 1) retirada brusca del tratamiento antihipertensivo; 2) feocromocitoma; 3) uso de fármacos simpaticomiméticos, y 4) disfunción autónoma.

FIGURA 32-4  Plano axial de la resonancia magnética en T2 con inversiónrecuperación y atenuación de líquido fluido en el que se observa edema vasógeno bilateral simétrico que afecta a la sustancia blanca subcortical en los lóbulos parietooccipitales posteriores. No hay efecto de masa.

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Presentaciones renales La hematuria o el empeoramiento de la función renal caracterizan la afectación renal en la urgencia hipertensiva grave. La hematuria macroscópica es menos frecuente que la microscópica, pero su presencia debe poner en marcha la evaluación urológica cuando la PA se haya estabilizado. La insuficiencia renal aguda puede ser tanto la causa como la consecuencia de la PA elevada, y la hipertensión grave se acompaña a menudo de insuficiencia renal aguda. Por lo tanto, la evaluación inicial de los pacientes con incrementos extremos de la PA debe incluir un análisis de orina y la medición de la creatinina sérica. Las urgencias hipertensivas graves que se caracterizan por afectación renal pueden presentarse durante la evolución de la hipertensión esencial y también en caso de púrpura trombótica trombocitopénica o esclerodermia.54,55 La insuficiencia renal se acompaña a menudo de aumento de la lactato deshidrogenasa sérica (por la hemólisis microangiopática) y activación del SRAA.56 No es poco frecuente (y, en nuestra experiencia, menos aún en afroamericanos) que el tratamiento satisfactorio de las urgencias hipertensivas graves deteriore aún más la función renal ya disminuida que presentan algunos pacientes. Este empeoramiento de la función renal es a menudo transitorio y puede producirse incluso cuando la PA se reduce correctamente de forma controlada y gradual. Además, el empeoramiento de la función renal puede llegar a hacer necesaria la diálisis. Cuando así suceda, muchos pacientes pueden suspender este procedimiento durante el seguimiento a largo plazo si la PA se mantiene bien controlada, aunque en algunos casos la necesidad de diálisis es permanente.56,57 El tratamiento de las urgencias hipertensivas graves que incluyen presentaciones renales debe reducir la resistencia vascular sistémica a la vez que se conserva el flujo sanguíneo renal. En este caso, pueden ser eficaces el agonista de la dopamina fenoldopam y los AC nicardipino y clevidipino. El nitroprusiato también es eficaz, pero comporta un riesgo de efectos secundarios debidos al cianuro y al tiocianato. En comparación con el nitroprusiato, el fenoldopam mejora la natriuresis y el aclaramiento de creatinina en pacientes con PA elevada e insuficiencia renal.58

El síndrome de retirada más frecuente se asocia a la suspensión brusca de la administración de clonidina oral, pero también puede producirse en pacientes que utilizan clonidina transdérmica. Este fenómeno de rebote parece deberse al retorno rápido de la secreción de catecolaminas después de la desaparición del tratamiento a-agonista. Los pacientes que reciben b-bloqueantes simultáneamente son aún más sensibles a la hipertensión de rebote después de la retirada de la clonidina, ya que el bloqueo b provoca vasoconstricción de mecanismo a sin oposición b. Estos pacientes solicitan atención médica con ansiedad, palpitaciones, sudoración, náuseas, cefalea e hipertensión de rebote intensa. También puede producirse un síndrome de retirada como consecuencia de la suspensión brusca de los b-bloqueantes. La retirada de agonistas b-adrenérgicos de acción corta como el propanolol provoca el aumento de la actividad adrenérgica debido a la estimulación de los receptores b-adrenérgicos. En la mayoría de los casos, la elevación de la PA será solo moderada y la suspensión de los fármacos no provocará una crisis hipertensiva, lo que diferencia el síndrome de retirada de los antagonistas b-adrenérgicos del producido por la retirada de clonidina.59 No obstante, los pacientes que tienen una enfermedad cardíaca subyacente pueden tener angina o isquemia miocárdica aceleradas o fallecen después de la retirada brusca de un antagonista b-adrenérgico. En ambos casos, la PA se controla mejor si vuelve a administrarse el fármaco retirado. Si no es posible o si el paciente requiere más tratamiento para su PA se iniciará la administración de fentolamina, nitroprusiato sódico o labetalol. Los síndromes coronarios agudos que se presentan como consecuencia de la retirada de b-bloqueantes se tratan reintroduciendo el bloqueo b además del tratamiento de referencia, que incluye ácido acetilsalicílico, nitroglicerina e intervenciones percutáneas o tratamiento trombolítico, según proceda. FEOCROMOCITOMA

Aunque esta afección es muy poco frecuente, el diagnóstico de feocromocitoma es importante porque al menos el 10% de los tumores son malignos, los pacientes pueden presentarse con una hipertensión que pone su vida en peligro y la enfermedad puede curarse con su extracción quirúrgica.60 Algunos casos se asocian a síndromes familiares, como la neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 2B, la neurofibromatosis y la enfermedad de von Hippel-Lindau. Por lo tanto, la exploración de la piel en busca de neurofibromas, manchas en vino de oporto y manchas café con leche facilita el diagnóstico. Los pacientes refieren episodios de cefalea, sudoración y palpitaciones en relación con la hipertensión grave. La frecuencia de las crisis es variable, tan poco frecuentes como una vez al mes o menos, o tan frecuentes como varias veces al día; cada crisis tiene una duración de minutos a varias horas. Para excluir el diagnóstico de feocromocitoma se medirán las metanefrinas fraccionadas y las catecolaminas en una muestra de orina de 24 h. Esta prueba tiene una sensibilidad y una especificidad altas (98%), con pocos resultados falsos positivos. Si la sospecha clínica es muy alta, el médico puede medir directamente las metanefrinas fraccionadas en plasma (v. capítulo 30).18,19 En los casos dudosos, la medición de catecolaminas plasmáticas se reservará como prueba de segunda línea, debido principalmente a su baja especificidad (85 al 89%), que desciende hasta el 77% en pacientes mayores de 60 años. 61 La elevada tasa de falsos positivos de las determinaciones plasmáticas provoca la obtención de estudios radiológicos y procedimientos quirúrgicos innecesarios para localizar la masa. Para evitar la interferencia con la interpretación de la determinación de catecolaminas en orina, no deben administrarse antidepresivos tricíclicos. Es adecuado comenzar el tratamiento con fármacos antihipertensivos si es necesario para controlar la PA. Los fármacos de primera línea son fentolamina i.v., que proporciona el bloqueo a-adrenérgico, o nitroprusiato sódico. Está contraindicado usar un b-bloqueante solo, ya que provoca, como ya hemos comentado, vasoconstricción a-adrenérgica sin oposición que termina elevando aún más la PA. Se ha utilizado nicardipino como fármaco de segunda línea. En el intraoperatorio se asocia a tasas de morbilidad y mortalidad bajas (v. capítulo 30).62

Capítulo 32  Crisis hipertensivas

RETIRADA BRUSCA DEL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

518 FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

Capítulo 32

Los efectos de la cocaína, las anfetaminas, el hidrocloruro de fenciclidina (PCP) y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) se deben principalmente a la estimulación a-adrenérgica. En particular, el consumo de cocaína aumenta la demanda miocárdica de oxígeno debido al aumento de la frecuencia cardíaca y de la PA sistémica, y al descenso del aporte de oxígeno al miocardio que se produce como consecuencia de la vasoconstricción y de la aceleración de la ateroesclerosis en las arterias coronarias epicárdicas. Los fármacos más adecuados para facilitar el control de la PA son un vasodilatador directo (fentolamina, nitroprusiato o nitroglicerina) o una benzodiacepina.63 También puede valorarse utilizar un a- o b-bloqueante como el labetalol, en especial ante los nuevos indicios que demuestran que los b-bloqueantes administrados a pacientes con dolor torácico asociado a cocaína reducen de forma significativa y segura la PA a corto plazo. El mantenimiento del bloqueo b redujo la tasa de mortalidad cardiovascular en un 71%.64 Los pacientes que recibían tratamiento con un inhibidor de la mono­ aminooxidasa (MAO) que consumen alimentos que contienen tiramina (quesos fermentados, carnes ahumadas o añejas, aguacates y bebidas alcohólicas) también pueden presentar un estado hiperadrenérgico. El aumento de la PA se debe al descenso del metabolismo intestinal de la tiramina y al aumento de su absorción. La tiramina elevada compite con la tirosina por el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Tras ser transportada a las vesículas sinápticas, desplaza a la noradrenalina en el espacio extracelular provocando una oleada simpática y la elevación de la PA. Los inhibidores selectivos de la MAO-B, como selegilina, y los inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A, como moclobemida, no comportan el riesgo de provocar crisis hipertensivas como hace el consumo de los alimentos ricos en tiramina.65 Las opciones para el control de la PA, basadas en el mecanismo de acción más que en las evidencias clínicas, consisten en fentolamina o nitroprusiato. DISFUNCIÓN AUTÓNOMA

La disfunción autónoma que se produce después de la lesión de la médula espinal, de un traumatismo craneal grave o del síndrome de Guillain-Barré se controla mejor con fentolamina o nitroprusiato sódico.

Urgencias hipertensivas graves en pediatría La hipertensión arterial en niños se define como una PAS o una PAD en el percentil 95 o mayor, medida en tres o más ocasiones. En un niño, las elevaciones importantes de la PA (percentil > 99 + 5 mmHg) acompañadas por daño agudo de órganos diana constituye una urgencia hipertensiva grave, si bien es una situación muy poco frecuente en niños. Representa menos del 1% de todas las visitas al servicio de urgencias. Los niños que tienen hipertensión arterial previamente como consecuencia de una nefropatía crónica tienen un riesgo más alto de presentar una urgencia hipertensiva grave, en especial si su PA está mal controlada o si no cumplen con su tratamiento antihipertensivo. Los niños que no tienen antecedentes de hipertensión arterial tienen un riesgo mayor si también tienen antecedentes de cateterismo de una vena o arteria umbilicales, han tenido recientemente una infección cutánea o de vías respiratorias altas (glomerulonefritis postestreptocócica) o son víctimas de la violencia de género (traumatismo craneal que provoca crisis hipertensivas). Los adolescentes de mayor riesgo son aquellos que abusan de sustancias simpaticomiméticas y adolescentes gestantes, que tienen un riesgo más alto de preeclampsia y eclampsia. La evaluación y las pruebas complementarias son parecidas a las utilizadas en adultos y se centran especialmente en la insuficiencia renal aguda porque el riñón es el órgano que se afecta con mayor frecuencia en los niños más pequeños. Por desgracia, no hay estudios de gran tamaño publicados que permitan evaluar el tratamiento hipertensivo en niños. Los objetivos del tratamiento son los mismos que en los adultos: una reducción de la PA del 25% en las primeras 8 h y el control de las complicaciones que pueden ser mortales, como las convulsiones y la insuficiencia respiratoria como consecuencia del edema de pulmón. El labetalol, la hidralacina y el nicardipino son los fármacos más utilizados para las urgencias hipertensivas graves en pediatría.66

Presentaciones obstétricas: preeclampsia y eclampsia Las urgencias hipertensivas graves obstétricas se diagnostican habitualmente con valores de PA menores que las que se presentan en mujeres no gestantes. La preeclampsia y la eclampsia no deben con-

siderarse estados patológicos diferentes, sino más bien dos procesos en un continuo. Las pacientes con preeclampsia solicitan atención médica con una PA elevada (PAS ≥ 140 mmHg y PAD ≥ 90 mmHg) y proteinuria (excreción ≥ 0,3 g/día de proteínas), normalmente después de la duodécima semana de gestación. La mayoría de esas mujeres son normotensas antes del embarazo. Cuando la preeclampsia se acompaña de convulsiones de gran mal de nueva aparición, la enfermedad ha evolucionado hasta la eclampsia. El riesgo de desarrollar preeclampsia y eclampsia es mayor en mujeres de raza blanca, nulíparas y de nivel socioeconómico bajo. Es importante mencionar que la eclampsia puede aparecer desde la semana 20 de gestación a 8 semanas de posparto.67 El tratamiento definitivo de la preeclampsia grave y de la eclampsia es el alumbramiento del niño y de la placenta.68 Sin embargo, puede no ser posible debido a inmadurez fetal o a inestabilidad de la madre. El control de la PA es necesario para prevenir los accidentes cerebrovasculares, que causan entre el 15 y el 20% de las muertes atribuidas a la eclampsia. El tratamiento debe comenzar cuando la PAS es de 150 mmHg o mayor y la PAD es de 105 a 110 mmHg o mayor. 69 El sulfato de magnesio es el tratamiento de referencia para la profilaxis y el tratamiento de las convulsiones y de la encefalopatía hipertensiva en las pacientes con eclampsia, con una dosis de carga de 4-6 g durante 15 o 20 min. El objetivo es prevenir la aparición de nuevas convulsiones y las complicaciones consiguientes, incluida la muerte de neuronas en la madre, la rabdomiólisis, la acidosis metabólica, las infecciones respiratorias y la insuficiencia respiratoria. Un beneficio más del tratamiento con sulfato de magnesio antes del parto es que parece conferir un beneficio neuroprotector al niño. En varios estudios se demuestra el descenso del riesgo de parálisis cerebral y de disfunción motora grave con este tratamiento.70 El control de la PA puede conseguirse con hidralacina o con labetalol, aunque se prefiere el primero (en emboladas de 5 a 10 mg cada 20 min según necesidades) debido a su prolongado registro de seguridad. Su uso se puede acompañar de taquicardia refleja, por lo que puede usarse labetalol (comenzando con una inyección i.v. rápida de 10 a 20 mg) como alternativa de primera línea o para controlar la taquicardia refleja que se produce por la administración de hidralacina. Como fármaco de segunda línea se puede usar un AC como nicardipino i.v. Los datos que apoyan el objetivo específico de PA en estas pacientes son escasos. Idealmente, la PAM no debe reducirse en más del 25% durante 2 h y el objetivo de la presión sistólica varía entre 130 a 150 mmHg y el de la diastólica, entre 80 a 100 mmHg, según se indica en las directrices actuales.71 Hay varios fármacos antihipertensivos que están contraindicados en el embarazo. El bloqueante ganglionar trimetafano aumenta el riesgo de íleo meconial. No deben usarse inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores directos de la renina, debido al aumento del riesgo de anomalías fetales cardíacas y renales. También debe evitarse el empleo de nitroprusiato sódico debido a los posibles efectos secundarios de cianuro en el feto, pero puede usarse como un fármaco de último recurso. Por último, se debe evitar el uso de diuréticos, ya que la hipertensión inducida por el embarazo puede asociarse a hipovolemia (v. capítulo 34).

Hemorragia y presentaciones después de la cirugía vascular La hemorragia que no responde a la presión directa y que se asocia a una elevación importante de la PA puede ser una urgencia hipertensiva grave. Los lugares habituales de hemorragia son la nariz, las vías urinarias y las heridas quirúrgicas, en especial después de la cirugía vascular. El paciente es testigo habitualmente de la hemorragia, lo que provoca una ansiedad considerable y contribuye a su vez a la elevación de la PA. Por consiguiente, puede ser acertado reducir la PA a corto plazo y proporcionar un tratamiento ansiolítico prudente. En el postoperatorio, la hemorragia desde las anastomosis vasculares es un motivo importante de preocupación, en especial después de un injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) o de una endoarterectomía carotídea. Después del IDAC, la administración de nitroglicerina es una forma eficaz y razonable de controlar la PA. Después de la endoarterectomía carotídea, los pacientes tienen con frecuencia una PA lábil durante varios días. Una causa posible es la alteración del reflejo barorreceptor por un traumatismo o por el daño del seno carotídeo o del nervio vago durante la cirugía. En este período, la hipertensión

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Seguimiento y pronóstico

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Las urgencias hipertensivas graves requieren varios días de hospitalización para lograr el control de la PA y cambiar a fármacos antihipertensivos orales. La programación del alta debe ir dirigida a la prevención de los episodios recurrentes. En cuanto a los pacientes que acuden al hospital con crisis hipertensivas como consecuencia de una drogodependencia, se iniciará el consejo durante la hospitalización y se organizará su seguimiento. Debe investigarse el incumplimiento o la retirada brusca de los medicamentos, ya que a menudo se deben a varios factores. Los pacientes pueden interrumpir la medicación porque ya no pueden permitírsela o porque no tienen acceso a un médico de atención primaria debido a la falta de cobertura por el seguro. El personal sanitario debe ser sensible a esos aspectos, y debe estar familiarizado con los costes de la medicación. Si el aspecto financiero es motivo de preocupación y el paciente necesita tratamiento combinado, deben prescribirse varios medicamentos en lugar de un fármaco combinado para reducir los gastos. Los medicamentos genéricos y los medicamentos de coste bajo para 30 días deben emplearse sin restricciones. Se concertará una visita de seguimiento con todos los pacientes antes del alta hospitalaria y se derivará al especialista de hipertensión arterial a los que presentan crisis hipertensivas frecuentes y los que necesitan regímenes antihipertensivos más complejos o una evaluación diagnóstica secundaria más completa. Hay pocos datos sobre la evolución de los pacientes después de una crisis hipertensiva. En países no industrializados, las tasas de muerte intrahospitalaria de los pacientes tratados ascienden hasta el 45%.74 Tampoco conocemos el pronóstico a largo plazo. En un estudio se demostró una tasa de mortalidad del 60% a 3 años. Las causas de muerte más frecuentes son la insuficiencia renal (40%), el ACV (24%), el IM (11%) y la insuficiencia cardíaca (10%).75

Advertencias que se deben tener en cuenta para el tratamiento de una urgencia hipertensiva grave Antes de iniciar el tratamiento antihipertensivo, determine los objetivos que pretende alcanzar. Puede valorar ajustes de las dosis más pequeños, en especial en pacientes que solicitan atención médica con síndromes neurovasculares, en los que es preferible que la reducción de la PA sea más bien lenta que grande y rápida. ● En el entorno agudo no hay lugar para la administración «rutinaria» de los diuréticos. Los pacientes que tienen una urgencia hipertensiva grave distinta del edema agudo de pulmón tienden a desarrollar depleción de volumen, y la diuresis puede reagudizar la elevación de la PA. Cuando se ha conseguido reducir la PA, la retención de sal y agua se hace evidente y, a la vez, pone en peligro el control continuo de la PA. En ese momento, normalmente después de las primeras 24 a 48 h de tratamiento, el tratamiento diurético tiende a ser el más razonable y eficaz. ●

En pacientes que acuden con disección aórtica, la reducción rápida de la PA es esencial para disminuir la morbilidad y la mortalidad. En todas las demás situaciones, lo ideal es proceder a una reducción más conservadora de la PA. ● El elemento clave de la prevención de los episodios futuros es la atención y el seguimiento adecuados después de la hospitalización. ●

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Capítulo 32  Crisis hipertensivas

arterial puede provocar un síndrome de hiperperfusión y un hematoma en el cuello, en especial en pacientes que se someten a procedimientos percutáneos de implantación de endoprótesis. Este síndrome de hiperperfusión se observa en pacientes con estenosis de la arteria carótida de alto grado, en especial si tienen enfermedad bilateral, probablemente debido a la dilatación máxima de las arterias distales a la estenosis, para mantener la perfusión cuando se pierden los mecanismos autorreguladores. La hiperperfusión de ese hemisferio se produce después de mejorar la estenosis mediante cirugía o implantación de la endoprótesis, con aumento del riesgo de HIC y convulsiones.72 En las series más grandes de reparación vascular carotídea publicadas hasta la fecha se describe una incidencia de síndrome de hiperperfusión cercano al 1,5%. La recuperación neurológica completa tiene lugar habitualmente en menos de 24 h.72 El clevidipino, un AC dihidropiridina de tercera generación, se diseñó específicamente para el tratamiento de la hipertensión aguda, dados su inicio y final de acción rápidos. Se ha estudiado después de la cirugía vascular y el criterio de valoración de la seguridad compuesto de muerte a 30 días, IM, accidente cerebrovascular o disfunción renal no fue diferente entre los grupos del tratamiento cuando se comparó con nitroglicerina, nitroprusiato sódico y nicardipino. El clevidipino fue más eficaz que la nitroglicerina o el nitroprusiato sódico manteniendo el control de la PA, con una tendencia a una tasa de mortalidad menor.73

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Capítulo 32

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CAPÍTULO

33 Hipertensión arterial en el embarazo Alice Wang, Ellen W. Seely y S. Ananth Karumanchi

PERSPECTIVA GENERAL,  521

DIAGNÓSTICO,  523

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO,  521

TRATAMIENTO,  524 Prevención,  524 Tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo,  524 Tratamiento agudo de la hipertensión grave en el embarazo,  524 Prevención y tratamiento de la eclampsia,  525

FISIOPATOLOGÍA,  521 Preeclampsia,  521 Hipertensión arterial crónica,  523 Hipertensión del embarazo,  523

Perspectiva general Los trastornos hipertensivos que se producen durante el embarazo se clasifican en cuatro categorías, tal como recomienda el National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy: 1) hipertensión arterial crónica; 2) preeclampsiaeclampsia; 3) preeclampsia superpuesta a una hipertensión arterial crónica, y 4) hipertensión del embarazo.1 La hipertensión arterial crónica se define como la presión arterial (PA) mayor de 140/90 mmHg antes del embarazo o antes de las 20 semanas de gestación. La preeclampsia se define como la hipertensión arterial de nueva aparición con proteinuria después de las 20 semanas de gestación.2 Por su parte, la hipertensión del embarazo es la hipertensión transitoria del embarazo que se identifica en la segunda mitad del mismo.

Epidemiología y factores de riesgo La hipertensión complica del 7 al 10% de todas las gestaciones.1 En las mujeres de edad fértil, la prevalencia de la hipertensión arterial crónica varía en función de la edad, la raza y el índice de masa corporal (IMC). Se calcula que entre 1999 y 2004 en EE. UU. entre el 1 y el 4% de las mujeres de 18 a 29 años y entre el 5 y el 15% de las de 30 a 39 años tenían hipertensión arterial crónica.3 De acuerdo con la Nationwide Inpatient Survey de 2004, el 1,7% de las gestaciones en EE. UU. se complicaron por presencia de hipertensión crónica.4 Es difícil obtener cálculos precisos de la incidencia de preeclampsia e hipertensión del embarazo, debido a la variabilidad diagnóstica en la clasificación de las enfermedades. Según la incidencia de preeclampsia e hipertensión del embarazo en los grupos control de estudios clínicos aleatorizados de gran tamaño, se ha extrapolado una incidencia de preeclampsia en EE. UU. de entre el 3 y el 6% y una incidencia de hipertensión del 5 al 6%.4,5 La incidencia de preeclampsia también está sujeta a la variabilidad geográfica debido a diferencias en las características maternas, como la edad en el momento del parto. La muerte por preeclampsia es diferente en cada país. La preeclampsia es la principal causa de mortalidad materna en los lugares con acceso limitado a la asistencia sanitaria, calculándose más de 60.000 muertes maternas por año.6 En países desarrollados se salva la vida de la madre a costa de que se produzca el parto prematuro del neonato.7 Los factores de riesgo de preeclampsia son numerosos (tabla 33-1). Los factores genéticos son, como mínimo, parcialmente responsables, ya que los antecedentes familiares de la enfermedad tanto maternos como paternos predisponen a su aparición.8 El riesgo de preeclampsia grave de una mujer aumenta entre dos y cuatro veces si tiene un familiar de primer grado con antecedentes de esta afección,9 y el riesgo de recurrencia aumenta siete veces en las mujeres que han tenido este problema en una gestación previa,10 pero la mayoría de los casos de preeclampsia se presentan en multíparas sanas.11 La asociación entre preeclampsia y nuliparidad,10 el cambio de paternidad respecto a la gestación previa,12 un intervalo corto o largo entre gestaciones (menos de 2 años o más de 10 años),13 utilización de anticonceptivos de barrera14 y concepción © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

CONSECUENCIAS PARA LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES EN EL FUTURO,  525 CONCLUSIONES,  526 BIBLIOGRAFÍA,  526

mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides15 son situaciones que implican una posible exposición inmunógena al antígeno paterno como factor predisponente. La gestación múltiple es otro factor de riesgo y la gestación triple comporta un riesgo aún mayor que la gestación gemelar, lo que indica que el aumento de la masa placentaria también es importante.10 Los factores de riesgo cardiovascular (CV) clásicos también se asocian a aumento del riesgo de pre­eclampsia; entre ellos se cuentan edad de la madre superior a 40 años, resistencia a la insulina, obesidad, inflamación sistémica e hipertensión preexistente.10,16-18 El aumento de la prevalencia de hipertensión arterial crónica y otras enfermedades médicas asociadas en mujeres mayores de 35 años puede explicar el aumento de la frecuencia de preeclampsia en ese grupo de edad. Paradójicamente, el único factor conocido asociado a un riesgo reducido de preeclampsia es el consumo de cigarrillos, que se asocia directamente a la restricción del crecimiento fetal.19

Fisiopatología Preeclampsia La causa exacta de la preeclampsia es desconocida, pero para el desarrollo de la enfermedad es necesaria la presencia de una disfunción placentaria. Como el alumbramiento de la placenta resulta curativo, se ha propuesto que la preeclampsia tiene su origen en este órgano,20 con ulterior disfunción endotelial generalizada de la madre. En el estudio anatomopatológico, las placentas de las mujeres con preeclampsia grave tienen habitualmente infartos, aterosis, trombosis y signos de inflamación crónica.21 En la pre­ eclampsia, la invasión de los citotrofoblastos es incompleta, estando presen­ tes solo en las capas superficiales de la decidua.22 Las arterias espirales no sufren procesos de invasión o remodelación, y se convierten en vasos de alta resistencia. El descenso de la perfusión de la placenta se refleja por las formas de onda anómalas de la arteria uterina en el Doppler.23 En la preeclampsia, los factores antiangiógenos placentarios, específicamente la tirosina cinasa 1 soluble relacionada con fms (sFlt-1), están estimulados y se liberan hacia la circulación, alterando el endotelio materno y provocando hipertensión arterial, proteinuria y otras manifestaciones sistémicas de la preeclampsia (fig. 33-1). Además, el sFlt-1 es una variante de corte y empalme truncado de la tirosina cina­ sa 1 (Flt-1) relacionada con fms del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ligado a la membrana, también llamado VEGFR1 y sFlt-1, que actúa uniéndose al VEGF y al factor de crecimiento placentario (PlGF) en la circulación y previniendo la interacción con sus receptores endógenos.24 Además, sFlt-1 antagoniza el efecto estabilizador del VEGF en las células endoteliales en los vasos sanguíneos perfectamente desarrollados del riñón, hígado y cerebro. Varios investigadores han confirmado que el incremento de sFlt-1 circulante en la madre precede al inicio de la enfermedad clínica25-27 y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.27,28 Los animales que reciben sFlt-1 exógeno sistémico desarrollan un síndrome parecido a la preeclampsia que consiste en hipertensión arterial, proteinuria y endoteliosis glomerular,29

521

522 la lesión renal patognomónica de la preeclampsia, en la que las células endoteliales del glomérulo están tumefactas y han perdido las fenestraciones endoteliales.30 Además del sFlt-1, hay otros factores antiangiógenos como la endostatina y la endoglina soluble, que también están alterados en la preeclampsia.31 La endoglina soluble (sEng), una forma truncada de

Capítulo 33

TABLA 33-1 Factores de riesgo principales de preeclampsia FACTOR DE RIESGO

RP O RR (IC AL 95%)

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

9,7 (4,3-21,7)10

Enfermedad renal

7,8 (2,2-28,2)122

Preeclampsia previa

7,2 (5,8-8,8)10

Nuliparidad

5,4 (2,8-10,3)123

Hipertensión arterial crónica

3,8 (3,4-4,3)124

Diabetes mellitus

3,6 (2,5-5)10

Grandes alturas

3,6 (1,1-11,9)125

Gestaciones múltiples

3,5 (3-4,2)126

Antecedentes familiares importantes de enfermedades cardiovasculares (enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular en ≥2 familiares de primer grado)

3,2 (1,4-7,7)127

Lupus eritematoso sistémico

3 (2,7-3,3)128

Obesidad

2,5 (1,7-3,7)129

Antecedentes familiares de preeclampsia en un familiar de primer grado

2,3-2,6 (1,8-3,6)8,9

Edad avanzada de la madre (>40 años)

1,68 (1,23-2,29) nulíparas 1,96 (1,34-2,87) multíparas10

Aumento de peso excesivo durante la gestación (>16 kg)

1,88 (1,74-2,04)130

IC, intervalo de confianza; RP, razón de posibilidades; RR, riesgo relativo. Tomado de Maynard SE, Karumanchi SA, Thadhani R. Hypertension and kidney disease in pregnancy. En Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, et al, editors. Brenner & Rector's the kidney, ed 9, Philadelphia, 2002, Elsevier.

endoglina (ENG), un receptor de la superficie celular para el factor b1 transformante del crecimiento (TGF-b1), que se une al TGF-b1 antagonizando sus efectos, está estimulada en la preeclampsia. Las concentraciones de sEng están significativamente aumentadas en las placentas preeclámpsicas.32 Igual que sucede con el sFlt-1, las concentraciones circulantes de sEng están elevadas semanas antes del inicio de la preeclampsia.32 La endoglina soluble empeora el daño vascular mediado por sFlt-1 en animales gestantes, induciendo un síndrome grave parecido a la preeclampsia con características de hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y plaquetas bajas (HELLP).33 La sobreexpresión de sFlt-1 y sEng en roedores produce un fenotipo que se parece a una leucoencefalopatía posterior reversible en mujeres con eclampsia y consiste en vasoespasmo focal, hipertensión arterial y aumento de la permeabilidad vascular asociado al edema cerebral.34 El eje renina-angiotensina-aldosterona también está afectado en la preeclampsia. A diferencia de las mujeres gestantes normales, cuya vasculatura demuestra una menor capacidad de respuesta a los péptidos vasoactivos como la angiotensina II y la adrenalina, la vasculatura de las mujeres que desarrollan preeclampsia presenta un respuesta excesiva a esas hormonas.35 En los estudios se han identificado autoanticuerpos contra al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) de efecto agonista en mujeres con preeclampsia.36 Cuando se inyectan en hembras de ratón preñadas los autoanticuerpos contra al receptor de AT1 obtenidos de mujeres con preeclampsia, los animales desarrollan hipertensión arterial y proteinuria y tienen concentraciones aumentadas de sFlt-1 y de sEng.37 Se desconoce si la isquemia/hipoxia placentaria es la causa o una consecuencia de la preeclampsia. Se ha demostrado en primates y ratas preñadas que la constricción quirúrgica del flujo sanguíneo uterino38,39 induce hipertensión arterial y proteinuria. Las mujeres con preeclampsia y las que residen a grandes alturas comparten alteraciones parecidas en el factor inducible de hipoxia placentaria (HIF) y sus objetivos.40 Las tasas de preeclampsia son entre dos y cuatro veces mayores en poblaciones que viven a grandes alturas.10 In vitro, las células del trofoblasto primario cultivadas a partir de placentas del primer trimestre presentan una expresión y secreción reguladas al alza de la proteína soluble Flt-1 cuando se exponen a hipoxia.41 Como la placentación normal requiere el desarrollo en la madre de tolerancia inmunitaria hacia el feto, se ha propuesto que la inadaptación inmunitaria es una posible explicación de la patogenia de la pre­ eclampsia. También se ha observado que la preeclampsia se presenta

FIGURA 33-1  Patogenia de la preeclampsia. HELLP, síndrome de hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y plaquetas bajas; PIGF, factor de crecimiento placentario sérico; sFlt-1, tirosina cinasa 1 soluble relacionada con fms; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

523

Hipertensión arterial crónica La hipertensión arterial crónica puede ser esencial (90%) o secundaria a algún trastorno subyacente identificable, como una enfermedad renal (riñones poliquísticos, estenosis de la arteria renal), trastornos endocrinos (adrenocorticoesteroides o exceso de mineralocorticoides, feocromocitoma) o coartación de la aorta. La mayoría de las mujeres con hipertensión arterial crónica no complicada llevarán a término sus gestaciones satisfactoriamente, pero tienen más probabilidades de ser hospitalizadas por hipertensión arterial y de tener un parto por cesárea.55 Las mujeres con hipertensión arterial crónica tienen un riesgo de desprendimiento de placenta tres veces mayor56 y un riesgo significativamente mayor de tener preeclampsia. Entre el 20 y el 25% de las mujeres con hipertensión arterial crónica desarrollan preeclampsia durante su embarazo. Aunque la preeclampsia superpuesta no siempre se asocia a resultados perinatales peores en comparación con la preeclampsia sin hipertensión, la forma superpuesta se ha asociado a episodios más importantes relacionados con la intervención terapéutica, como el parto antes de las 34 semanas de gestación, parto por cesárea e ingreso del recién nacido en la unidad de cuidados intensivos neonatales.57

Hipertensión del embarazo Por hipertensión del embarazo se entiende aquella hipertensión arterial que comienza en la segunda parte del embarazo (>20 semanas de gestación) sin proteinuria, seguida por la normalización de la PA en el posparto. De las mujeres que acuden inicialmente a la consulta con una hipertensión del embarazo evidente, aproximadamente un tercio evoluciona a preeclampsia. Las mujeres con hipertensión del embarazo tienen habitualmente un desenlace favorable, pero pueden tener riesgo de hipertensión arterial crónica en años posteriores.

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Diagnóstico La hipertensión de nueva aparición se diagnostica en una mujer gestante que era normotensa antes de la semana 20 de gestación, con una presión arterial sistólica (PAS) mayor de 140 mmHg y una presión arterial diastólica (PAD) mayor de 90 mmHg en dos mediciones sucesivas con un intervalo de 4 o 6 h. La proteinuria se define como la presencia de 300 mg o más de proteínas en una muestra de orina de 24 h o una proteinuria 1+ con tira reactiva en dos ocasiones con un intervalo de al menos 6 h.58 Puede ser difícil determinar si la PA elevada que se identifica durante el embarazo se debe a hipertensión arterial crónica o a preeclampsia, en especial cuando no se dispone de mediciones anteriores. La aparición o el empeoramiento de la hipertensión después de la semana 20 de gestación obligan a dar paso más hacia la evaluación minuciosa de las demás manifestaciones de la preeclampsia. Los criterios propuestos en el informe del grupo de trabajo de los National Institutes of Health (NIH) que ayudan a aclarar la diferencia con la hipertensión arterial crónica con preeclampsia superpuesta comprenden el aumento significativo

de la PA (30 mmHg sistólica, 15 mmHg diastólica) en asociación con proteinuria de nueva aparición e hiperuricemia o características del síndrome HELLP.58 La mujer debe ser hospitalizada cuando se sospeche o se diagnostique una preeclampsia, para proceder a una evaluación cuidadosa. Si la hipertensión grave o la preeclampsia se diagnostican en el primer o segundo trimestre debe excluirse la enfermedad trofoblástica gestacional o el embarazo molar. Los síntomas de preeclampsia comprenden anomalías visuales, cefalea, dolor epigástrico como consecuencia de la tumefacción hepática y del estiramiento de la cápsula del hígado, edema y aumento rápido de peso. La preeclampsia, un trastorno vascular sistémico, puede afectar a varios órganos. Las complicaciones de la preeclampsia que afectan al feto en desarrollo consisten en prematuridad yatrógena,59 restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU), oligohidramnios, displasia broncopulmonar 60 y aumento de la tasa de mortalidad perinatal.61 Las complicaciones maternas consisten en desprendimiento de placenta, convulsiones, hemorragia intracerebral, edema de pulmón como consecuencia de la fuga en los capilares o de la disfunción del miocardio, insuficiencia renal aguda con proteinuria mayor de 4 a 5 g/día, tumefacción, infarto o rotura del hígado y coagulación intravascular diseminada. El síndrome HELLP, una variante de la preeclampsia, se presenta en aproximadamente el 20% de las mujeres con preeclampsia grave,62 y aproximadamente el 20% de las mujeres con síndrome HELLP desarrolla coagulación intravascular diseminada, lo que comporta un mal pronóstico tanto para la madre como para el feto.62 No obstante, del 10 al 15% de las mujeres que tienen un síndrome HELLP no tienen ni hipertensión ni proteinuria.63 Quizás la complicación de la preeclampsia que es más preocupante es la eclampsia, que se define por la presencia de convulsiones. En la eclampsia, el edema cerebral y la vasoconstricción patológica conducen a cambios en la sustancia blanca característicos del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), que también se observan en la encefalopatía hipertensiva y en los tratamientos con inmunodepresores citotóxicos.64 En las pacientes gestantes que acuden con convulsiones o cefalea intensa pueden diagnosticarse el SLPR mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).65 Las pruebas de laboratorio, como las pruebas hepáticas, la cuantificación de proteínas en orina o la creatinina sérica, son útiles para evaluar la preeclampsia y el síndrome HELLP (cuadro 33-1). Habitualmente bajo en el embarazo, el ácido úrico se encuentra con mucha probabilidad en el intervalo superior para mujeres no gestantes o en valores altos en mujeres con preeclampsia. Se ha usado como ayuda diagnóstica y como factor predictivo de resultados adversos en la preeclampsia, aunque este valor predictivo es poco importante en general.66,67 Para descartar la proteinuria puede usarse el análisis del cociente proteínas/creatinina en orina o en muestras aleatorias de orina. Los resultados anómalos se cuantificarán mediante la recogida de orina durante 24 h cuando el tiempo lo permita. El intervalo normal de la excreción de proteínas en el embarazo es de hasta 300 mg/día en una muestra de orina de 24 h. El grado de proteinuria en la preeclampsia es muy variable, y es un factor predictivo de mal pronóstico del desenlace adverso maternofetal. 68 Se pueden detectar concentraciones elevadas de las transaminasas hepáticas en ausencia de dolor epigástrico o en el cuadrante superior derecho. También deberán obtenerse el hemograma y el frotis de sangre periférica para descartar el síndrome HELLP. La ecografía se utiliza a menudo para evaluar el estado del feto, en concreto, la posible res-

Cuadro 33-1  Pruebas de laboratorio para evaluar a las pacientes hipertensas embarazadas Proteínas en orina de 24 h o análisis de orina o muestra de orina aleatoria para determinar el índice proteínas/creatinina Hemograma Bioquímica sanguínea: • Electrólitos • Nitrógeno ureico en sangre • Creatinina • Ácido úrico • Transaminasas • Proteínas totales • Calcio, magnesio Ecografía/Doppler para evaluar la restricción del crecimiento

Capítulo 33  Hipertensión arterial en el embarazo

más a menudo en mujeres durante las primeras gestaciones, en las que utilizan métodos anticonceptivos de barrera que reducen la exposición materna a los antígenos paternos del esperma,14 después de un cambio de paternidad42 y después de un intervalo largo entre embarazos.43 Esas observaciones hacen pensar que en la preeclampsia puede haber un trastorno de la respuesta inmunitaria de la madre hacia antígenos fetales derivados del padre. Más aún, las mujeres con deterioro inmunitario por infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no tratadas tienen una incidencia de preeclampsia muy baja. Cuando el sistema inmunitario de las mujeres con infección por VIH se reconstituye después de comenzar el tratamiento antirretroviral, el riesgo de preeclampsia vuelve a las cifras registradas en la población general.44 También se considera que el esfuerzo oxidativo placentario, producido por un exceso de producción de especies reactivas de oxígeno nocivas, puede contribuir a la disfunción endotelial en la preeclampsia, tal como apoyan varios modelos de animales y estudios en el hombre.45 En la circulación materna de las mujeres con preeclampsia son evidentes el aumento del ADN fetal circulante y los restos de sincitiotrofoblasto.46-48 Estos restos proinflamatorios consisten en micropartículas de la membrana del sincitiotrofoblasto y fragmentos de citoqueratina. En la preeclampsia también está disminuida la producción de antioxidantes enzimáticos49-51 y aumentada la generación de superóxido,52,53 las concentraciones de peroxidación lipídica son mayores54 y están aumentadas la producción y secreción de isoprostanos.54

524

Capítulo 33

tricción del crecimiento y los signos de deterioro del flujo sanguíneo en la arteria umbilical. Actualmente, no hay una prueba de laboratorio que por sí sola pueda proporcionar un diagnóstico fiable de preeclampsia. Algunas mujeres solicitan asistencia con la llamada preeclampsia atípica, sin hipertensión arterial ni proteinuria, y evolucionan a una enfermedad súbitamente grave.69 La medición de los índices de proteínas angiógenas circulantes ayuda a distinguir la preeclampsia de la hipertensión arterial o la proteinuria por otras causas, como la diabetes o el lupus eritematoso sistémico.70,71 Sin embargo, no todas las pacientes con preeclampsia tienen alteraciones de sFlt-1 y PlGF72 y se desconoce si el subgrupo de pacientes con preeclampsia y concentraciones bajas de pacientes de sFlt-1 tiene alguna forma alternativa no angiógena de la enfermedad. También es posible que las mujeres con enfermedad vascular subyacente desarrollen signos y síntomas de preeclampsia con concentraciones relativamente bajas de sFlt-1.73 En estudios prospectivos y estudios clínicos futuros se definirá la mejor forma de utilizar estas proteínas angiógenas como biomarcadores clínicos.

Tratamiento Prevención Las intervenciones que prevengan la preeclampsia pueden revolucionar la asistencia prenatal, pero aún no se han identificado. La prevención de la enfermedad puede requerir un conocimiento más completo de su etiología. La restricción de sodio o los diuréticos fueron en su tiempo estrategias populares, hasta que un metaanálisis demostró que no había diferencia en la incidencia de la enfermedad con esos tratamientos.74 También se ha estudiado exhaustivamente la administración de ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de la enfermedad. Con la administración de este tratamiento (ácido acetilsalicílico en dosis bajas de 60 a 100 mg/día) en muchos estudios aleatorizados y controlados con placebo de gran tamaño en los que se incluyeron más de 30.000 mujeres no se pudo demostrar la reducción de la incidencia de preeclampsia en mujeres nulíparas sanas o en mujeres de riesgo alto5,75,76 pero en un metaanálisis de 27 estudios con más de 10.000 mujeres se encontró una reducción significativa de preeclampsia, hipertensión del embarazo, RCIU y parto pretérmino mediante la profilaxis con ácido acetilsalicílico en dosis bajas a partir de las 16 semanas, o antes en caso de riesgo alto de preeclampsia.77 En un metaanálisis del Cochrane de 2007 sobre 59 estudios con más de 37.000 mujeres se encontró una reducción del riesgo del 17% de presentar preeclampsia con la utilización de fármacos antiagregantes, con una reducción significativa del riesgo absoluto en mujeres con riesgo alto de la enfermedad (número de casos que es necesario tratar [NNT] = 19) en comparación con las que tenían riesgo moderado (NNT = 119).78 Debido a los datos contradictorios procedentes de estudios aleatorizados de gran tamaño y metaanálisis, la utilización del ácido acetilsalicílico para la prevención de la pre­ eclampsia sigue siendo motivo de controversia. En un estudio de pequeño tamaño se exploró el beneficio del suplemento de L-arginina en la dieta, un precursor del óxido nítrico, durante 10 o 12 semanas en mujeres gestantes con hipertensión crónica leve, y no se encontraron diferencias significativas en las complicaciones maternas y neonatales, aunque se asoció a una menor necesidad de medicamentos antihipertensivos.79 El suplemento de vitamina C o E durante el embarazo tampoco redujo el riesgo de preeclampsia en mujeres nulíparas ni disminuyó el riesgo de RCIU o el riesgo de muerte u otros resultados graves de los neonatos.80-82 El suplemento de calcio en la dieta tampoco redujo la incidencia de preeclampsia ni mejoró los resultados fetales.83 Como la carencia de vitamina D puede ser un factor de riesgo de preeclampsia,84 actualmente se están llevando a cabo estudios con ella. No disponemos de ningún tratamiento eficaz para prevenir la preeclampsia.

Tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo Aunque el máximo riesgo para la paciente con hipertensión arterial crónica que se queda embarazada es el desarrollo de una preeclampsia superpuesta, no hay datos que hagan pensar en que el tratamiento farmacológico de la hipertensión leve pueda reducir la incidencia de pre­ eclampsia. El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial leve en las mujeres gestantes apenas incrementa la probabilidad de RCIU,85 por lo tanto, el umbral para iniciar el tratamiento antihipertensivo es

mayor en las mujeres gestantes que en la población general hipertensa y se recomienda cuando la PA materna sea mayor de 160/105 mmHg.58 Una PAD mayor de 110 mmHg se ha asociado al aumento del riesgo de desprendimiento de la placenta y RCIU, y una PAS mayor de 160 mmHg aumenta el riesgo de hemorragia intracerebral materna. Los médicos aplicarán un umbral menor para iniciar la medicación antihipertensiva (>139/89 mmHg) en mujeres con daño preexistente de órganos diana por hipertensión arterial crónica y establecerán un objetivo también menor de PA.86 Se han realizado estudios multicéntricos aleatorizados y controlados de gran tamaño sobre el tratamiento antihipertensivo del embarazo. Las recomendaciones sobre la utilización de fármacos antihipertensivos en esta situación se resumen en la tabla 33-2. El inhibidor adrenérgico central metildopa sigue siendo un fármaco de elección muy utilizado debido a su largo historial de uso y a su seguridad aparente, por ejemplo, con datos de un estudio de 7,5 años de seguimiento de niños cuyas madres habían recibido el fármaco.87 Los b-bloqueantes se han asociado a una mayor incidencia de restricción del crecimiento fetal en algunos estudios. Muchos médicos utilizan actualmente labetalol, un bloqueante a- y b-adrenérgico combinado,88,89 ya que parece tener menos efectos adversos en el crecimiento fetal en comparación con el atenolol o el propanolol.90 El nifedipino, que también se usa para inhibir el parto, es un antagonista del calcio de acción prolongada administrado por vía oral que muchos médicos utilizan para ajustar la PA materna. Todos los fármacos antihipertensivos principales pueden usarse con cautela,91 con la excepción de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II, considerados ambos fármacos como categoría D en el embarazo ya que se asocian a disgenesia renal fetal o a muerte fetal cuando se usan en el segundo y tercer trimestre, y al aumento del riesgo de malformaciones CV y en el sistema nervioso central cuando se usan en el primer trimestre.92 Debido a esta asociación, las mujeres en edad fértil que reciben inhibidores de la ECA o ARA deben cambiar a otra clase de fármacos antes de la concepción cuando se esté programando el embarazo. No disponemos de datos clínicos sobre la utilización de inhibidores de la renina como aliskirén (categoría D) durante el embarazo. Las mujeres que necesitan medicación antihipertensiva después del parto pueden dar el pecho. Aunque los medicamentos antihipertensivos se excretan en la leche materna, las concentraciones del fármaco son bajas y se cree que confieren un riesgo también bajo, dados los beneficios de la lactancia materna. En opinión de la American Academy of Pediatrics, la mayoría de estos medicamentos (incluidos metildopa, labetalol, captopril, diltiacem, verapamilo, hidroclorotiacida e hidralacina) son compatibles con la lactancia materna. El atenolol debe usarse con cautela en madres que estén dando el pecho, dada la existencia de informes de casos de bradicardia en lactantes alimentados al pecho de madres que tomaban este fármaco.93

Tratamiento agudo de la hipertensión grave en el embarazo El objetivo del tratamiento agudo de la hipertensión grave en el embarazo debe ser el descenso gradual de la PAS a menos de 160 mmHg y de la PAD a menos de 105 mmHg para prevenir las complicaciones cerebrovasculares y CV de la madre, a la vez que se mantiene el flujo sanguíneo uteroplacentario. Los medicamentos antihipertensivos utilizados durante el embarazo se exponen en la tabla 33-2. Para la hipertensión grave del embarazo se utilizan hidralacina y labetalol por vía intravenosa y nifedipino por vía oral. En un metaanálisis de 21 estudios en los que se comparó la hidralacina con el labetalol o el nifedipino para el tratamiento agudo de la hipertensión arterial en el embarazo se indicó el aumento del riesgo de hipotensión y oliguria en la madre, desprendimiento de placenta y puntuaciones de Apgar bajas con la hidralacina.94 No debe utilizarse el labetalol en mujeres con asma, insuficiencia cardíaca congestiva o crisis simpáticas relacionadas con la utilización de cocaína o anfetaminas. Debe evitarse utilizar nitroprusiato sódico cuando sea posible, ya que genera iones de cianuro que pueden alcanzar concentraciones tóxicas y potencialmente letales para el feto.95 Las mujeres con preeclampsia ya establecida deben vigilarse muy estrechamente, ya sea como pacientes ingresadas o ambulatorias siguiendo un programa intensivo de monitorización a domicilio. También es esencial la monitorización fetal estricta para el seguimiento de la

525 TABLA 33-2 Medicamentos antihipertensivos en el embarazo FÁRMACO*

VENTAJAS

INCONVENIENTES

Datos de seguridad extensos

Duración de acción corta y administración dos o tres veces al día

Labetalol (i.v. o p.o.; C)

Parece ser seguro; se prefiere usar labetalol a otros b-bloqueantes debido al efecto beneficioso teórico de bloqueo a en el flujo sanguíneo uteroplacentario

Duración de acción corta y administración dos o tres veces al día

Nifedipino de acción prolongada (p.o.; C)

Parece ser seguro; disponible como un preparado de liberación lenta que permite la administración una vez al día

Hidralacina (p.o. o i.v.; C)

Experiencia clínica amplia

Aumento del riesgo de hipotensión maternal y desprendimiento de placenta cuando se usa intensamente

Metoprolol (C)

Posibilidad de administración una vez al día utilizando una formulación de acción prolongada

Los datos de seguridad no son tan amplios como los de labetalol

Sin indicios claros de efectos fetales adversos

Pueden alterar la expansión del volumen plasmático asociada al embarazo

Se deben evitar en general Diuréticos Atenolol

Puede deteriorar el crecimiento fetal

Nitroprusiato

Riesgo de envenenamiento fetal por cianuro si se usa durante >4 h

Contraindicados Inhibidores de la ECA

Anomalías fetales múltiples

Antagonistas del receptor de angiotensina

Riesgos similares a los de los inhibidores de la ECA

*La definición de la FDA para la utilización en el embarazo para cada fármaco se muestra entre paréntesis. ECA, enzima conversora de angiotensina; i.v., intravenosa; p.o., vía oral. Tomado de Maynard SE, Karumanchi SA, Thadhani R. Hypertension and kidney disease in pregnancy. En Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, et al, editors. Brenner & Rector's the kidney, ed 9, Philadelphia, Elsevier.

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velocidad de crecimiento fetal y los niveles de líquido amniótico. Dependiendo de la edad gestacional y del estado de la madre, se valorará la pertinencia del parto prematuro si la PAS materna mantenida es mayor de 160 mmHg o la PAD es mayor de 105 mmHg, o si hay edema de retina o vasoespasmo y sensibilidad en el cuadrante superior derecho. En caso de enfermedad grave de la madre, el parto tiene lugar a menudo con el coste de la muerte fetal. Cuando se desarrolla preeclampsia al comienzo del tercer trimestre se intenta prolongar la gestación para permitir que el feto continúe creciendo y madurando, provocando el parto inmediatamente si se deteriora la salud de la madre o del feto. La inducción del parto es el tratamiento de elección cuando el embarazo se acerca a término, pero cuando la preeclampsia grave se desarrolla al comienzo de la gestación se valora su terminación. El tratamiento curativo de la preeclampsia requiere el alumbramiento de la placenta.96

mediante el electrocardiograma (ECG) en busca de signos de ensanchamiento del QRS o de prolongación del intervalo QT. Además, el sulfato de magnesio puede interferir con las contracciones uterinas y muchas pacientes que reciben sulfato de magnesio requieren oxitocina para acelerar el parto. El magnesio administrado a la madre atraviesa con prontitud la placenta hasta alcanzar el equilibrio con el suero fetal, y el recién nacido puede mostrarse deprimido al nacer si la hipermagnesemia es sustancial. Por último, es importante mencionar que hasta un tercio de los casos de eclampsia se presenta en el posparto, incluso hasta 6 semanas después del parto.101 La profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio continúa habitualmente durante al menos 24 h en el posparto.

Prevención y tratamiento de la eclampsia

Consecuencias para las enfermedades cardiovasculares en el futuro

Las complicaciones cerebrovasculares, incluidos el accidente cerebrovascular y la hemorragia cerebral, son responsables de la mayoría de las muertes relacionadas con la eclampsia.97 Cuando una madre tiene una convulsión eclámptica, es frecuente encontrar bradicardia fetal secundaria al episodio de hipoxia transitorio, pero se resuelve si se mantienen las vías respiratorias permeables y se administra oxígeno a la madre. Las mujeres con preeclampsia o eclampsia graves reciben tratamiento profiláctico con sulfato de magnesio para prevenir el desarrollo o la recurrencia de las convulsiones.96 Aunque este fármaco no se administra para tratar la hipertensión arterial, es el tratamiento de elección para prevenir la recurrencia de las convulsiones y es mejor que la fenitoína o el diacepam en la prevención de la eclampsia.98-100 Antes de que se introdujera su uso en terapéutica en los años treinta, casi el 30% de las mujeres con eclampsia fallecían. El sulfato de magnesio tiene un margen de seguridad relativamente amplio, aunque puede provocar depresión respiratoria cuando son mayores de 8 mEq/l. Por lo tanto, es útil vigilar las concentraciones séricas de magnesio en las pacientes tratadas. El magnesio se elimina casi exclusivamente mediante excreción renal y las mujeres con insuficiencia renal pueden desarrollar hipermagnesemia. Asimismo, en general deben vigilarse la depresión respiratoria, la diuresis adecuada y las arritmias cardíacas

En estudios epidemiológicos se han demostrado posibles consecuencias CV a largo plazo en las mujeres que presentan hipertensión arterial de nueva aparición en el embarazo. Se desarrollará hipertensión arterial o microalbuminuria en los 7 años siguientes a un embarazo complicado por la preeclampsia aproximadamente en el 20% de los casos102 y más del 50% de las mujeres tendrá hipertensión arterial, un riesgo tres o cuatro veces mayor que el encontrado en mujeres sin preeclampsia, 14 años como media después de un embarazo complicado por la pre­ eclampsia.103 Tanto en el caso de preeclampsia como de hipertensión en el embarazo, el riesgo global a largo plazo de enfermedad CV y cerebrovascular es dos veces mayor que el de los controles de edad equiparable.104,105 Las mujeres que tienen antecedente de preeclampsia pretérmino ( 50%, Cr < 2,3 mg/dl

HTA, fracaso de la ATPR frente a EAAR ≥ 70% y estenosis residual ≥ 50%

ClCr < 80 ml/min, EAAR > 50%

EAAR*

N.° de pacientes (tratamiento/ intervención)

56/50

208†

64/74

403/403

Seguimiento medio (meses)

12

24‡

33,6

24

Tasa de colocación de endoprótesis al grupo de intervención (%)

3,4

100

98,4

95

Tasa de cualquier complicación (%)

28,3

19,4

15,7

29

Inclusión de pacientes que después no mostraban EAAR significativa

+

−

+

+

Resultado en el grupo de revascularización

Mejora en el control de PA, menos medicamentos para controlar la HTA

Beneficios sobre la HTA

Ninguna mejora de la función renal, en comparación con el grupo conservador

Tendencia a un descenso más paulatino de la función renal, menos medicamentos para controlar la HTA

*La EAAR se sospechó en caso de HTA o disfunción renal no filiada. † Número total de pacientes (registro multicéntrico prospectivo). ‡ No se dispuso de la media; se vigiló al 79% de los pacientes durante 24 meses. ATPR, angioplastia transluminal percutánea renal; ClCr, aclaramiento de creatinina; Cr, creatinina; EAAR, estenosis ateroesclerótica de la arteria renal; HTA, hipertensión arterial; PA, presión arterial.

estenóticas de la DFM suelen responder favorablemente a ATPR aislada. Según un metaanálisis recién publicado, con los resultados de 47 estudios de la ATPR en casos de DFM e hipertensión arterial,60 de las 997 in­ tervenciones notificadas solo en ocho se colocó una endoprótesis arterial. La tasa global de éxito de la intervención alcanzó el 88,2, y el 45,7% de los enfermos mostraron una respuesta de la presión arterial, a pesar de la heterogeneidad considerable en las definiciones de hipertensión «curada» y en la duración del seguimiento entre los diferentes estudios. La respuesta de la presión arterial fue menor conforme aumentó la edad y la duración de la hipertensión; las complicaciones mayores y menores se dieron en el 6,3 y el 5,3%, respectivamente. La reestenosis de los enfermos con DFM suele obedecer a una angioplastia insuficiente en la primera intervención y, tradicionalmente, se combate con una nueva ATPR.19,61 La endoprótesis se puede colocar en casos refractarios para combatir las complicaciones y descartar aneurismas de la arteria renal. Si se complementa la ATPR con la ecografía intravascular se podría efectuar un diagnóstico más preciso de las lesiones responsables y dirigir la intervención hacia el segmento estenosado.16

Vigilancia de la enfermedad renovascular Los pacientes diagnosticados de EAAR requieren un seguimiento longitudinal, tanto si se aplica la revascularización como si se procede al tratamiento conservador primario. La RADUS continúa siendo el instrumento más útil para la vigilancia y facilita asimismo el seguimiento de las endoprótesis arteriales renales, ya que permite visualizar toda la arteria renal, incluso en presencia de endoprótesis metálicas (v. fig. 37-1). Los protocolos de vigilancia varían según la causa de la estenosis, pues la evolución natural, la distribución y las manifestaciones extrarrenales difieren en función del proceso morboso. Existe un protocolo razonable para vigilar la EAAR según la situación clínica y los hallazgos anatómicos. Si la estenosis alcanza un 60% o menos, el riñón ipsolateral tiene un tamaño normal y la arteria renal contralateral está bien permeable, se efectúa una revisión a los 6 meses; si no ha variado la situación, parece razonable efectuar RADUS anuales. Hay que realizar una revisión a los 6 meses de los pacientes con isquemia renal global y, si la situación no ha variado con respecto a la exploración previa, parece razonable continuar con estudios anuales. Los factores que fomentan un seguimiento más frecuente son el deterioro en el control de la presión arterial, la disfunción renal progresiva y la atrofia renal. La vigilancia tras la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis debe incorporar los datos clínicos y de imagen. La evolución natural de la reestenosis en la endoprótesis y los criterios para su diagnóstico han de caracterizarse perfectamente antes de establecer la vigilancia. En la literatura médica no se ha analizado adecuadamente ninguno de estos factores. En primer lugar, hoy no existe ningún estudio de vigilancia de arterias renales con endoprótesis. En un análisis retrospectivo monocéntrico de 1.150 revascularizaciones endovasculares de la arteria renal con endoprótesis, efectuadas a lo largo de 10 años, se observó la necesidad total de reintervención en el 11% de los casos. La mayoría de las reintervenciones sucedieron en los primeros 2 años y se desencadenaron por la hipertensión arterial recurrente.62 En este mismo estudio se describió una tasa de reestenosis del 54%, si bien los criterios diagnósticos se aplicaron con laxitud, como una PSV de 180 cm/s o más. En otra investigación retrospectiva para el seguimiento durante 4 años de pacientes que recibieron una endoprótesis de balón expandible solo se comunicaron los resultados clínicos.63 Se advirtió un control sostenido de la presión arterial, pero no se ofreció ningún dato de su correlación con la reestenosis ni se presentaron las curvas de supervivencia. En segundo lugar, los criterios de la reestenosis en la endoprótesis no están totalmente claros. Los criterios propuestos para detectar una reestenosis superior al 60% de este tipo son una PSV de 300 cm/s o más con turbulencias postestenóticas y/o una RRA de 4,3 o más. Una PSV inferior a 240 cm/s descarta de manera precisa una estenosis significativa.64 En otro estudio se compararon los hallazgos de la ecografía dúplex de 31 arterias con reestenosis en la endoprótesis y 30 arterias renales nati­ vas con estenosis. Se validó mediante angiografía la estenosis de am­ bos grupos.65 La PSV media se elevó más en el grupo con endoprótesis (452 frente a 360 cm/s; P = 0,002) y la RRA resultó de 6 en los pacientes con reestenosis en la endoprótesis frente al 4 en aquellos con EAR nativa (P = 0,02). Las curvas ROC indicaron que una PSV de 395 cm/s ofrecía

Capítulo 37  Estenosis de la arteria renal

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577 El estudio Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesions (ASTRAL) es la investigación aleatorizada más grande realizada hasta la fecha para tratar la EAAR.54 En ASTRAL se efectuó una comparación prospectiva y aleatorizada del tratamiento conservador óptimo, solo o combinado con el despliegue de una endoprótesis en 806 pacientes con EAAR. La variable principal se basó en la comparación de la función renal en los dos grupos. La función renal se mantuvo intacta durante una mediana de seguimiento de 34 meses y la presión arterial disminuyó de forma simétrica en los dos grupos. No se halló ninguna diferencia entre una y otra estrategia de acuerdo con los análisis de la intención de tratar o conforme al protocolo. A pesar de ello, los pacientes del grupo revascularizado del estudio precisaron menos medicación antihipertensiva para controlar la presión arterial que los del grupo tratado solo con la medicación (P = 0,03). La velocidad de progresión de la insuficiencia renal tendió a ser menor en el grupo de revascularización, como lo revela la pendiente del valor recíproco de la creatinina sérica (−0,07 × 10−3 l/ mmol por año en el grupo de revascularización, frente a −0,13 × 10−3 l/mmol en el de tratamiento conservador; P = 0,06). Las complicaciones en el grupo con endoprótesis resultaron excesivas y comprendieron dos muertes y tres amputaciones de los miembros inferiores, lo que llevó a los autores a concluir que el riesgo de la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis supera a los beneficios. Sin embargo, ASTRAL adolece de carencias metodológicas fundamentales. Tan solo el 59% de los enfermos reclutados presentaban una EAAR basal superior al 70% y no se analizó la repercusión hemodinámica de las «lesiones limítrofes». Se reclutó a los pacientes en ASTRAL solo cuando el médico responsable no tenía certeza del beneficio potencial de la intervención. Es probable que muchos pacientes aspirantes a la aleatorización no fueran reclutados, sino que se sometieran únicamente a la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis. En este grupo se incluiría a pacientes con una EAAR unilateral e hipertensión, así como a pacientes con una isquemia renal global y nefropatía crónica leve, si los investigadores consideraban que este era el tratamiento más idóneo. El reclutamiento anual resultó muy bajo en cada centro: dos pacientes, por término medio. La falta de experiencia de los operadores se confirma por la tasa reducida de éxito técnico (79%) y la tasa alta, ya mencionada, de complicaciones (8%). Por último, como ocurre con otros estudios, el 25% de los pacientes de los grupos conservador y angiográfico tenían un aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/min. Estos pacientes no encajan en el perfil de la EAAR y nefropatía isquémica y no deberían haber sido, en consecuencia, incluidos en esta investigación. Para examinar el beneficio de la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis en la EAAR se llevan a cabo en este momento otros dos estudios. El primero es el estudio Cardiovascular Outcomes of Renal Artery Lesions (CORAL),58 que representa la investigación aleatorizada y prospectiva más amplia jamás efectuada entre pacientes con EAAR. CORAL es un estudio financiado por los National Institutes of Health (NIH) de EE. UU., en el que se ha finalizado el reclutamiento; ahora mismo, se encuentra en la fase de seguimiento. Se aleatorizó la endoprótesis con protección embólica o un tratamiento conservador óptimo a pacientes hipertensos con EAAR –definida como una estenosis superior al 80% en la angiografía o un gradiente translesional de presión mayor de 20 mmHg según la medición–. Cuando se llevaba la mitad de la adscripción de los participantes, el uso de la protección embólica se hizo opcional a criterio del investigador. La variable principal del estudio es la supervivencia sin episodios cardiovasculares ni renales. En el segundo estudio –a Randomized, Multicenter, Prospective Study Comparing Best Medical Treatment Versus Best Medical Treatment Plus Renal Artery Stenting in Patients with Hemodynamically Relevant Atheroslerotic Renal Artery Stenosis (RADAR)– se aleatorizará a pacientes con una EAAR con repercusión hemodinámica el mejor tratamiento conservador y el mejor tratamiento conservador más la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis. Se incluirá a los pacientes si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es mayor de 10 ml/min y la EAR alcanza el 70% o más o existe un índice de resistencia elevado.59 Los pacientes con una EAR asociada a DFM suelen recibir tratamiento mediante cateterismo. Las indicaciones para el tratamiento endovascular son la hipertensión arterial de reciente comienzo y la hipertensión con intolerancia a la medicación.16 A diferencia de la EAAR, las lesiones

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Capítulo 37

una sensibilidad del 83%, una especificidad del 88% y una exactitud del 87% para detectar estenosis del 70% o más. Una RRA de 5,1 proporcionó una precisión del 88%. Basándose en estos resultados y convenciones, los pacientes suelen someterse a una revisión con dúplex poco después de colocar la endoprótesis, al cabo de 6 y de 12 meses y luego cada año. La DFM afecta sobre todo a las arterias renales y, en menor medida, a las carótidas en su porción extracraneal.66 Hay que explorar otros lechos vasculares como parte del estudio global de pacientes con DFM de la arteria renal, en concreto la porción extracraneal de las arterias carótidas. Como sucede en la EAAR, la evolución natural de la DFM de la arteria renal establece la frecuencia del seguimiento. La dificultad para conocer la repercusión verdadera de la lesión sin una medición intraarterial de la presión o una ecografía intravascular dificulta el conocimiento de la progresión de la displasia.16 De acuerdo con un estudio de seguimiento angiográfico de 51 arterias renales con DFM, vigiladas a lo largo de hasta 10 años, el 16% de las arterias mostraron progresión o aparecieron nuevas manifestaciones de enfermedad en arterias previamente indemnes. No se advirtió la progresión de la enfermedad entre los pacientes mayores de 40 años.67 En una comparación retrospectiva de 71 pacientes con una DFM de la arteria renal detectada casualmente y de 49 pacientes con una arteria renal normal se señaló que los enfermos con DFM tenían más posibilidades de presentar hipertensión arterial (26 frente a 6%; P < 0,01) tras un seguimiento medio de 4,4 años.68 En otro análisis retrospectivo se revisaron las historias clínicas de 29 mujeres hipertensas con DFM de la arteria renal tratada mediante 38 ATPR.69 No se registraron los gradientes de presión a través de las arterias afectadas, pero se vigiló a las pacientes 1 mes después de la intervención y luego semestralmente con RADUS. Al cabo de 3 meses, el 72% de las enfermas había respondido al tratamiento, a juzgar por la mejoría o resolución de la hipertensión arterial. La permeabilidad primaria a los 5 años alcanzó el 66% y la permeabilidad primaria asistida, el 87%. Ninguna de las pacientes sufrió nefropatía crónica. De forma convencional se recomienda vigilar la DFM poco después de la intervención, al cabo de 6 y 12 meses y luego en intervalos anuales.16,19 Conviene saber que la reestenosis no siempre constituye una indicación adecuada de la reintervención, porque la correlación entre los hallazgos de las imágenes y la presentación clínica no es buena. La evolución natural de la DFM tras la intervención se describió durante el seguimiento prospectivo de 27 pacientes sometidos a 31 intervenciones.70 Un enfermo precisó una endoprótesis como consecuencia de una disección. Al cabo de 10 meses, por término medio, siete pacientes habían experimentado una reestenosis, incluido el paciente con la endoprótesis; la hipertensión se había curado en el 74% de los casos, pero la correlación entre los resultados clínicos y de las pruebas de imagen fue mala. Los resultados de la ATPR entre los pacientes con DFM distinta a la fibroplasia medial se han comunicado en pequeñas series: las tasas de reestenosis y complicación alrededor de la intervención han resultado mayores.71

Denervación simpática con catéter de la arteria renal La denervación simpática con catéter de la arteria renal es una intervención novedosa que puede transformarse en un instrumento importante para tratar a los pacientes con hipertensión refractaria a la medicación. Dada la prevalencia creciente de la hipertensión refractaria en la población general,72 las nuevas medidas no farmacológicas podrían repercutir de forma notable en el tratamiento de la hipertensión. La denervación simpática de la arteria renal se basa en la aplicación de energía de radiofrecuencia a través de la arteria renal para alterar los nervios renales aferentes y eferentes. Su efecto terapéutico depende de la función cardinal que desempeña el sistema nervioso simpático en la patogenia de la hipertensión.73 El tratamiento por denervación se ha examinado en el estudio Renal Denervation in Patients with Uncontrolled Hypertension (Symplicity HTN-2). En él se comparó la respuesta de pacientes hipertensos sometidos a denervación simpática renal y de testigos.74 Se reclutó a pacientes con una presión sistólica basal de 160 mmHg (≥ 150 mmHg en el caso de los pacientes diabéticos) pese a la toma de tres o más antihipertensivos. Al cabo de 6 meses, las cifras sistólica y diastólica eran más bajas en el grupo tratado (descenso de 32/12 frente a 1/0 mmHg; P < 0,0001). Es más, un porcentaje mayor de los enfermos tratados logró reducir el número de medicamentos antihipertensivos que precisaba para controlar la presión arterial (20 frente a 8%; P = 0,04). No se registraron complicaciones graves de la

técnica y el control de la presión, tras la denervación simpática, persistió a lo largo de 2 años.75 Aparte del efecto claramente beneficioso sobre la presión arterial, la denervación renal puede brindar otros beneficios generales, como una mejora del control glucémico.76 Se ha iniciado el reclutamiento en un estudio multicéntrico, aleatorizado y grande que se lleva a cabo en EE. UU.

Conclusión La EAAR es prevalente y acarrea secuelas médicas graves; las opciones de tratamiento pasan por medidas conservadoras e intervencionistas. A pesar de los conocimientos evidentes sobre la fisiopatología de la hipertensión arterial mediada por la renina y los datos alentadores, no aleatorizados, a favor de la intervención, los resultados de los estudios aleatorizados y comparativos entre la revascularización endovascular de la arteria renal con endoprótesis y el tratamiento conservador han sido frustrantes. El componente fundamental para la eficacia clínica reside, con toda probabilidad, en una selección correcta de los pacientes. Pese a que algunas de las indicaciones de la intervención siguen siendo inequívocas, no se conoce ningún instrumento clínico que prediga qué pacientes mejorarán con la revascularización, por ejemplo a través de un mayor control de la presión arterial o de la preservación de la función renal. La DFM de la arteria renal es asimismo frecuente, probablemente se infradiagnostica y ofrece problemas singulares de diagnóstico y tratamiento, en comparación con otras causas de EAR. La denervación simpática de la arteria renal constituye una técnica atractiva y novedosa para combatir la hipertensión arterial primaria refractaria al tratamiento, pero se necesitan más estudios aleatorizados a gran escala.

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Capítulo 37  Estenosis de la arteria renal

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CAPÍTULO

38 Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda Samuel Z. Goldhaber y Gregory Piazza

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO,  580 FISIOPATOLOGÍA Y EVOLUCIÓN NATURAL,  582 DIAGNÓSTICO,  582 Trombosis venosa profunda,  582 Embolia pulmonar,  583 TRATAMIENTO,  586 Espectro de la enfermedad: trombosis venosa superficial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar,  586

Anticoagulación,  587 Tratamiento básico o avanzado de la tromboembolia venosa,  589

BIBLIOGRAFÍA,  593

PREVENCIÓN,  591 Prevención de la tromboembolia venosa de los enfermos con cáncer,  591 Puesta en práctica de la profilaxis intrahospitalaria,  591 Sustitución de la cadera, sustitución de la rodilla y fractura de cadera,  592 Profilaxis mecánica,  592

La tromboembolia venosa (TEV), definida como la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), es el tercer trastorno cardiovascular más frecuente, después del infarto de miocardio (IM) y del accidente cerebrovascular.1 Sin embargo, hasta el pasado decenio, la comunidad de los clínicos cardiovasculares no concebía la TEV como una cuestión de la máxima prioridad. En los últimos tiempos se ha producido un giro espectacular y los especialistas en medicina cardiovascular han acabado aceptando la EP y la TVP como consideraciones esenciales. Así pues, los problemas clínicos asociados a la TEV se remiten, cada vez más, a los cardiólogos, tanto si el enfermo se encuentra ingresado como ambulatorio. Están surgiendo tratamientos nuevos, por ejemplo anticoagulantes orales novedosos, que se someten a estudio clínico riguroso para la profilaxis y el tratamiento de la TEV. Los principales estudios actuales arrojarán también información original, por ejemplo sobre la importancia de la trombólisis, administrada por vía periférica, a pacientes con una EP submasiva, la utilidad de las pruebas genéticas rápidas para establecer la dosis óptima inicial de la warfarina y la importancia de la terapia farmacomecánica con catéter para los pacientes con una TVP masiva femoral o iliofemoral.

Epidemiología y factores de riesgo La incidencia de la TEV se eleva de forma brusca a partir de los 60 años en los dos sexos. En 2008, el Surgeon General's Call to Action to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism de EE. UU. se señala que cada año se producen entre 100.000 y 180.000 muertes por EP solo en EE. UU.2 En este país, la Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) se compuso de 21.680 participantes con TEV. 3 La incidencia de TEV, estandarizada por edades, alcanzó 1,92 por 1.000 personas-año y la tasa de letalidad a los 28 días llegó al 11% tras el primer episodio tromboembólico. La TEV asociada al cáncer comporta una tasa de letalidad elevada a los 28 días (25%) y la tasa de mortalidad de la EP a los 90 días roza el 15%, superando así la del IM. En los registros, casi la mitad de los casos de TEV son idiopáticos y no provocados y la otra mitad obedecen a factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos. Los factores de riesgo adquiridos son mucho más habituales que las trombofilias hereditarias. La edad avanzada, las neoplasias malignas, la inmovilidad y los traumatismos, operaciones o ingresos recientes representan factores de riesgo sobradamente conocidos. Otros factores de riesgo adquiridos importantes para la TEV son el anticoagulante lúpico, los anticuerpos antifosfolipídicos y los anticuerpos anticardiolipídicos; la TEV constituye un problema serio de salud para las mujeres. Los embarazos, los anticonceptivos orales con estrógenos y el tratamiento de restitución hormonal suponen factores fundamentales de riesgo para la TEV. Entre las mujeres en edad fértil,

580

CONCLUSIONES,  593

los anticonceptivos orales siguen representando el factor de riesgo más habitual de la TEV.4 Una de las vías más curiosas para calcular el riesgo futuro de la TEV consiste en utilizar el nuevo algoritmo QThrombosis (www.QThrombosis.org), basado en la web y creado en el Reino Unido a partir de datos recogidos sistemáticamente en consultas de medicina general.5 Los detalles se muestran en la tabla 38-1. Las enfermedades crónicas, como la insuficiencia cardíaca o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y las enfermedades inflamatorias generales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII),6 también contribuyen al riesgo de TEV. La proteína C reactiva, marcadora de la inflamación, es un factor independiente de riesgo para la TEV.7 El síndrome metabólico probablemente también eleva el riesgo de TEV.8 El consumo de cigarrillos, el sobrepeso y la obesidad y la actividad física representan otros factores modificables de riesgo para la TEV.9-12 Los medios publicitan el peligro de los vuelos largos como factor de riesgo para la EP y la TVP. Por eso, la gente suele creer que los viajes prolongados constituyen el único o el más importante factor de riesgo para la TEV. Sin embargo, rara vez los vuelos largos, es decir aquellos con una duración mínima de 4 a 6 h, se consideran el precipitante de la TEV. Tras revisar 14 estudios, se comprobó que el viaje prácticamente triplica el riesgo de TEV y que existe una aparente relación entre duración y respuesta: el riesgo se eleva en un 18% por cada incremento de 2 h en la duración del viaje.13 En el Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE), la TEV asociada al viaje se dio sobre todo en los pacientes que presentaban, como mínimo, uno de estos factores de riesgo: alto índice de masa corporal (IMC), antecedentes de TEV, consumo de hormonas y trombofilia.14 El cáncer predispone a la TEV y se considera que los enfermos con cáncer de estómago o de páncreas corren un riesgo altísimo de TEV. El linfoma y los cánceres pulmonares, ginecológicos, vesicales y testiculares acarrean un alto riesgo de TEV. Según un estudio retrospectivo de la Clínica Mayo, el cáncer activo parece asociarse con una TVP del miembro superior, intraabdominal o de ambos miembros inferiores, pero no con EP.15 Khorona et al.16 han elaborado un modelo que predice la TEV asociada a la quimioterapia (tabla 38-2). La influencia genética sobre la TEV se subraya en un estudio epidemiológico de ámbito nacional realizado en Suecia.17 De entre 45.362 pacientes ingresados con TEV, 2.393 eran hermanos y la razón de incidencia familiar estandarizada llegó a 2,45 en conjunto. El riesgo familiar alcanzó el máximo entre los 10 y los 19 años de vida, con una razón de incidencia estandarizada de 4,77; el riesgo descendió entre los 60 y 69 años de edad hasta una razón de incidencia normalizada de 2,08. La asociación ambiental resultó bastante más débil. Los cónyuges presentaron un riesgo familiar bajo, con una razón de incidencia estandarizada de 1,07. Este estudio subraya la utilidad de obtener los antecedentes familiares (hermanos) como elemento predictivo del riesgo de TEV. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

581 TABLA 38-1

 Razón de riesgos instantáneos ajustada por QThrombosis para los modelos finales de la cohorte de derivación (n = 2.314.701) Mujeres EPISODIOS (N)

Hombres

HR AJUSTADA (IC AL 95%)

VALOR P

EPISODIOS (N)

HR AJUSTADA (IC AL 95%)

VALOR P

Tabaquismo 4.533

Exfumador

1

3.148 2.238

1

1.689

1,07 (1,01-1,15)

0,03

1,06 (0,995-1,13)

0,07

Fumador leve

443

1,22 (1,09-1,37)

0,001

618

1,22 (1,09-1,35)

< 0,001

Fumador moderado

558

1,17 (1,05-1,29)

0,003

592

1,37 (1,22-1,52)

< 0,001

Fumador intenso

375

1,34 (1,18-1,52)

< 0,001

562

1,49 (1,33-1,66)

< 0,001

Venas varicosas

407

1,4 (1,24-1,58)

< 0,001

172

1,38 (1,18-1,63)

< 0,001

Insuficiencia cardíaca congestiva

206

1,4 (1,2-1,62)

< 0,001

168

1,33 (1,13-1,57)

0,001

0,003

Historia clínica

Nefropatía crónica

46

1,6 (1,17-2,19)

Cualquier cáncer

573

1,85 (1,69-2,03)

62

1,92 (1,5-2,44)

< 0,001

< 0,001

505

2,18 (1,97-2,41)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

360

1,41 (1,24-1,62)

< 0,001

< 0,001

429

1,62 (1,45-1,8)

< 0,001

Enfermedad inflamatoria intestinal

87

1,45 (1,15-1,82)

0,002

94

1,5 (1,18-1,91)

0,001

Ingreso hospitalario en los últimos 6 meses

244

1,86 (1,63-2,14)

< 0,001

209

1,93 (1,64-2,27)

< 0,001

187 97

1,55 (1,32-1,81)

< 0,001

121

1,84 (1,51-2,23)

< 0,001

1,48 (1,19-1,84)

< 0,001

NP

NP

NP

Anticonceptivos orales Tratamiento sustitutivo hormonal

229

1,33 (1,12-1,58)

0,001

NP

NP

NP

447

1,2 (1,08-1,34)

0,001

NP

NP

NP

Medicación actual Antipsicóticos Tamoxifeno

HR, razón de riesgos instantáneos; IC, intervalo de confianza; NP, no procede.

TABLA 38-2 Modelo predictivo de Khorana para la tromboembolia venosa asociada a la quimioterapia CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE

ÍNDICE DE RIESGO

Asiento del cáncer primario Riesgo altísimo (estómago, páncreas)

2

Riesgo alto (pulmones, linfoma, tumores ginecológicos, vejiga, testículos)

1

Datos de laboratorio Recuento plaquetario antes de la quimioterapia ≥ 350 × 109/l

1

Hemoglobina < 10 g/dl o uso de factores de crecimiento eritrocítico

1

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

9

Recuento leucocítico antes de la quimioterapia > 11 × 10 /l

1

Índice de masa corporal ≥ 35 kg/m2

1 RIESGO DE TROMBOEMBOLIA VENOSA SINTOMÁTICA

ÍNDICE TOTAL

CATEGORÍA DE RIESGO

0

Baja

0,3-0,8%

1o2

Intermedia

1,8-2%

≥ 3 o más

Alta

6,7-7,7%

Tomado de Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-4907.

Las trombofilias hereditarias se sospechan a menudo entre pacientes con una TEV a edad temprana, varios parientes con TEV, una TEV idiopática o recurrente o abortos espontáneos de repetición. Las principales trombofilias hereditarias son la mutación del factor V de Leiden, la mutación del gen de protrombina 20210, y las carencias de la proteína C, la proteína S o la antitrombina. La prevalencia de las trombofilias hereditarias varía según la población, pero los análisis

de los estados hipercoagulables deben reservarse para los pacientes con una fuerte sospecha y para los casos en los que el resultado de la evaluación modifica el tratamiento.18 Ni siquiera las personas con un factor V de Leiden homocigoto y/o una protrombina G20210A homocigota o los portadores con doble heterocigosis del factor V de Leiden y la protrombina G20210A muestran un alto riesgo de TEV recurrente.19

Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

No fumador

582  Análisis multivariable para correlacionar TABLA 38-3 las variables pronósticas con la mortalidad intrahospitalaria en un estudio de hospitales de rehabilitación

Capítulo 38

VARIABLE

CLASIFICACIÓN

HR

IC AL 95%

VALOR P

Edad (años)

> 75 frente a ≤ 75

1,8

1,46-2,22

< 0,001

Sexo

Masculino frente a femenino

1,37

1,13-1,66

< 0,01

TEV previas

Sí frente a no

1,1

0,74-1,62

0,64

Índice de Rankin

≥ 4 frente a < 4

3,46

2,2-5,43

< 0,001

Enfermedades

Sí frente a no

0,59

0,32-1,07

0,08

Cirugía reciente

Sí frente a no

0,12

0,06-0,23

< 0,001

Cáncer

Sí frente a no

3,64

3,02-4,39

< 0,001

Tiempo sin profilaxis

Sí frente a no

1,64

1,36-1,98

< 0,001

HR, razón de riesgos instantáneos; IC, intervalo de confianza; TEV, tromboembolia venosa.

La calidad del tratamiento hospitalario modifica la probabilidad de supervivencia tras una embolia aguda de pulmón y la tasa de muerte entre los enfermos ingresados parece mayor cuando el ingreso ocurre en el fin de semana. Entre los hospitales de la región del nordeste de Italia se revisaron 26.560 casos de EP sucedidos a lo largo de 11 años.20 Los ingresos durante el fin de semana comportaron tasas de mortalidad intrahospitalaria mayores que los ingresos en días laborables, incluso tras ajustar las características basales como la comorbilidad. La tasa de mortalidad llegó al 28% en los ingresos durante el fin de semana frente al 24,8% en los días laborales. El eje del estudio de la TEV se ha centrado en los hospitales de asistencia aguda; hay muy pocos estudios sobre la aparición de TVP y EP en los centros de rehabilitación. Por eso, en Italia se efectuó un estudio observacional prospectivo en 24 centros de rehabilitación para establecer la frecuencia de la TEV sintomática durante el ingreso en este tipo de centros, que se extendió a lo largo de una mediana de 26 días.21 En conjunto, el 2,4% de los 3.039 pacientes sufrieron una TEV sintomática, y la latencia mediana desde el ingreso hasta la TEV en este centro para crónicos alcanzó 13 días. El análisis multivariable reveló que los antecedentes de TEV incrementaban la probabilidad de una nueva TEV en una razón de riesgos instantáneos de 5,67 y que el cáncer confería una razón de riesgos instantáneos de 2,26 para nuevos episodios de TEV. La tasa total de mortalidad intrahospitalaria resultó del 15,1%. La ausencia de profilaxis contra la TEV confirió una razón de riesgos instantáneos para la mortalidad de 1,64 (tabla 38-3).

Fisiopatología y evolución natural La TVP obedece a una combinación de estados fisiopatológicos de lesión endotelial, estasis e hipercoagulabilidad. Pese a que pueda aparecer trombosis en las venas profundas del miembro superior y en la pelvis, el lugar más habitual son las venas profundas de los miembros inferiores. Los trombos suelen originarse en el sistema venoso profundo de las extremidades inferiores y de la pelvis, embolizan a través de la vena cava inferior (VCI) y de las cavidades derechas del corazón y obstruyen el árbol arterial pulmonar, causando alteraciones hemodinámicas y del intercambio gaseoso.22 La TVP también puede producir una embolia paradójica en la circulación arterial.23 La obstrucción física directa de las arterias pulmonares, además de la hipoxemia y la liberación de potentes vasoconstrictores arteriales pulmonares, incrementan las resistencias vasculares pulmonares y la poscarga del ventrículo derecho (VD).24 La sobrecarga aguda de presión de este ventrículo puede explicar la hipocinesia y dilatación del VD, la insuficiencia tricuspídea y, en última instancia, la insuficiencia cardíaca derecha. Los pacientes con una embolia aguda de pulmón e insuficiencia ventricular derecha se descompensan en ocasiones y presentan hipotensión generalizada, shock cardiógeno y parada cardíaca. El incremento de la presión diastólica motiva la desviación del tabique interventricular hacia el ventrículo izquierdo (VI), lo cual altera la precarga ventricular izquierda. La sobrecarga de presión del VD también puede incrementar la tensión parietal y la isquemia, al acentuar la demanda miocárdica de oxígeno y limitar, al mismo tiempo, su aporte

FIGURA 38-1  Fisiopatología de la disfunción del ventrículo derecho (VD) secundaria a la embolia pulmonar (EP) aguda. RVP, resistencias vasculares pulmonares; VI, ventrículo izquierdo.

(fig. 38-1). El desequilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno al miocardio, motivado por la sobrecarga de presión, puede ocasionar un infarto del VD. Las alteraciones en el intercambio gaseoso de los enfermos con una embolia aguda de pulmón suelen obedecer a una combinación del desequilibrio entre ventilación y perfusión, aumento del espacio muerto total y cortocircuito de derecha a izquierda. La TVP es causa de complicaciones tardías, como el síndrome postrombótico de los miembros inferiores, en un 25 a un 50% de los casos de TEV.25 Estas complicaciones abarcan las molestias crónicas en la pantorrilla, sobre todo al levantarse, y las alteraciones con pigmentación pardusca de la piel, sobre todo el maléolo interno. Rara vez se produce una úlcera que precisa la colocación quirúrgica de un injerto de piel. El síndrome postrombótico no pone en peligro la vida, pero merma notablemente la calidad de vida y motiva un aumento de los costes de la atención sanitaria de estos pacientes. Algunos enfermos con síndrome postrombótico grave se ven obligados a dejar de trabajar por su discapacidad. Además, no existe ninguna cura específica de esta complicación de la TEV. Los factores principales de riesgo para el síndrome postrombótico son la persistencia de síntomas en los miembros inferiores 1 mes después de la TVP aguda, una TVP extensa, una TVP ipsolateral recidivante, la obesidad y la edad avanzada. Es posible que una dosis subterapéutica inicial de los anticoagulantes orales administrados para tratar la TVP se relacione con la aparición de un síndrome postrombótico. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica26 se da del 2 al 4% de los pacientes con EP. Este trastorno suele ocasionar disnea, ­inicialmente de esfuerzo y finalmente de reposo. Aparece una obstrucción macrovascular persistente y vasoconstricción y se establece una arteriopatía de pequeños vasos caracterizada por hipertrofia de la media, proliferación de la íntima y trombosis microvascular. Los enfermos sufren una hipertensión progresiva e insuficiencia cardíaca derecha, que puede resultar mortal. En general, los enfermos que acuden al médico tienen más de 40 años, pero a veces el diagnóstico pasa desapercibido porque muchos enfermos no recuerdan ningún antecedente de EP con manifestaciones clínicas. El mecanismo habitual de muerte es la parada cardíaca súbita durante el esfuerzo.

Diagnóstico Trombosis venosa profunda PRESENTACIÓN CLÍNICA

Los pacientes con una TVP de los miembros inferiores pueden referir calambres o tirones en la pantorrilla o en el muslo, que empeoran con la deambulación. En la exploración física se aprecia calor, edema, eritema y dolor durante la palpación del miembro. La TVP también

583 puede darse en los miembros superiores, sobre todo cuando se colocan catéteres venosos centrales de forma prolongada o existe un síndrome de obstrucción del estrecho torácico superior. La TVP del miembro superior también es una complicación conocida de la implantación de marcapasos y desfibriladores cardíacos. Estudios de la verosimilitud clínica

Pruebas de laboratorio

El dímero d plasmático es un producto de degradación de la fibrina entrecruzada y un marcador inespecífico de la fibrinólisis endógena. Se eleva en la TEV y en muchas otras enfermedades y trastornos generales, como los IM, la insuficiencia cardíaca, las infecciones, la cirugía y el embarazo. El estudio de los pacientes ambulatorios o de los pacientes que acuden al servicio de urgencias con sospecha de TEV es la indicación más útil para determinar el dímero d, ya que muchos enfermos ingresados presentan una elevación como consecuencia de otros estados. La máxima precisión, cuando se sospecha una TVP, se obtiene combinando el análisis del dímero d con la medición de la probabilidad clínica. Si la probabilidad clínica es baja o intermedia, un resultado negativo de los dímeros d permite descartar el diagnóstico de TVP sin recurrir a nuevas pruebas, como la ecografía. Si la sospecha clínica de TVP es intermedia o alta, suele exigirse la ampliación del estudio aunque el resultado del dímero d sea negativo.28 La probabilidad clínica intermedia constituye una «zona gris» en lo que respecta a un resultado negativo de los dímeros d como prueba suficiente para descartar la TVP. En Europa se tiende a utilizar el dímero d como prueba de cribado antes de solicitar una ecografía venosa para pacientes con una probabilidad clínica intermedia. En EE. UU., la tendencia dicta recurrir directamente a la ecografía venosa si se sospecha una TVP de un paciente con una probabilidad clínica intermedia. No se debe solicitar el análisis de dímeros d de un paciente con una probabilidad clínica alta, sino que se aplicará el estudio de imagen para detectar la TEV.

FIGURA 38-2  Doppler en color de la ausencia de flujo sanguíneo en la vena femoral primitiva derecha (RT CFV, flecha), compatible con el diagnóstico de trombosis venosa profunda de una mujer de 35 años que acudió a la consulta, con un embarazo de 38 semanas y edema y dolor en el miembro inferior derecho.

Estudio de imagen

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La ecografía venosa es la prueba inicial de imagen preferida ante la sospecha de TVP en una extremidad inferior o superior. La imposibilidad para comprimir una vena resulta diagnóstica de la TVP (fig. 38-2). Ciertas limitaciones anatómicas restringen el estudio ecográfico de las venas de la pelvis y de las venas del miembro superior proximales a la clavícula. Entre las modalidades alternativas de imagen, cuando se sospecha una TVP, se encuentran la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la flebografía de contraste. Estas técnicas suelen reservarse para visualizar segmentos venosos que no se evalúan adecuadamente en una ecografía venosa. Algoritmo diagnóstico global

El algoritmo global para el estudio de una posible TVP combina la probabilidad clínica con el análisis de los dímeros d y un estudio no invasivo de imagen, si procede (fig. 38-3). La flebografía de contraste casi nunca se precisa para diagnosticar la TVP.

Embolia pulmonar PRESENTACIÓN CLÍNICA

La presentación clínica de la EP aguda varía mucho. La disnea sin una causa evidente constituye el síntoma más habitual. La disnea intensa, la cianosis o el síncope hacen pensar en una EP masiva, mientras que el dolor pleurítico, la tos o la hemoptisis pueden denotar una EP periférica más pequeña. En la exploración física, el signo más común es la taquipnea. Los enfermos con una EP también pueden manifestar signos de insuficiencia ventricular derecha, como taquicardia, distensión

FIGURA 38-3  Algoritmo diagnóstico global para el estudio de una posible trombosis venosa profunda (TVP).

venosa yugular, insuficiencia tricuspídea y una acentuación del tono de cierre de la válvula pulmonar (2P). Para examinar la verosimilitud clínica de la EP suele recurrirse a cuatro reglas: 1) la regla de Wells;29 2) el índice revisado de Ginebra;30 3) la regla simplificada de Wells,31 y 4) el índice revisado y simplificado de Ginebra. De estas cuatro reglas, la de Wells y el índice revisado de Ginebra son las dos más populares y más empleadas (tabla 38-4). Según un estudio prospectivo de cohortes, sobre 807 casos consecutivos de posible EP aguda, las cuatro reglas clínicas arrojaron un rendimiento parecido para descartar la EP aguda, si se combinaban con un resultado normal de los dímeros d.32 Análisis de laboratorio

El análisis del dímero d ayuda, sobre todo, cuando un paciente con una probable EP acude a la policlínica o al servicio de urgencias. Dado su valor predictivo negativo alto, el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) del dímero d sirve para descartar una EP de enfermos ambulatorios con una probabilidad baja o moderada antes del análisis, sin necesidad de añadir pruebas más costosas. Si el enfermo está ingresado, se puede pasar directamente al estudio de imagen como prueba inicial de la EP, ya que muchos de estos enfermos presentarán cifras elevadas de dímero d como consecuencia de la comorbilidad.33

Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

El índice de TVP27 de Wells es el instrumento clínico más conocido para valorar la probabilidad de una TVP sospechada por la clínica. Se trata de un sistema directo de calificación con un máximo de ocho puntos; se asigna un punto por: 1) cáncer; 2) parálisis o férula de escayola reciente; 3) reposo en cama de más de 3 días o cirugía en las 4 se­ manas anteriores; 4) dolor con la palpación de las venas profundas; 5) tumefacción de todo el miembro inferior; 6) tamaño de la pantorrilla afectada mayor (discrepancia en el diámetro de más de 3 cm) con respecto a la no afectada; 7) edema foveolar en el lado afectado, y 8) venas superficiales dilatadas. Se restan dos puntos si se dispone de un diagnóstico alternativo con una probabilidad, como mínimo, equivalente a la de la TVP. La probabilidad resulta baja si la puntuación es nula, intermedia si se alcanzan uno o dos puntos, y alta si se obtienen tres o más puntos.

584 TABLA 38-4

 Reglas de decisión clínica para medir la probabilidad de embolia pulmonar Puntos VERSIÓN ORIGINAL

VERSIÓN SIMPLIFICADA

Regla de Wells Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda previas

1,5

1

Frecuencia cardíaca > 100 lpm

1,5

1

Cirugía o inmovilización en las últimas 4 semanas

1,5

1

REGLA DE DECISIÓN CLÍNICA

Capítulo 38

Hemoptisis

1

1

Cáncer activo

1

1

Signos clínicos de trombosis venosa profunda

3

1

Otros diagnósticos menos probables que la embolia pulmonar

3

1

Probabilidad clínica Embolia pulmonar poco probable

≤4

≤1

Embolia pulmonar probable

>4

>1

3

1

Frecuencia cardíaca   75 a 94 lpm   ≥ 95 lpm

3 5

1 2

Cirugía o fractura en los últimos 30 días

2

1

Índice revisado de Ginebra Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar previas

Hemoptisis

2

1

Cáncer activo

2

1

Dolor unilateral en el miembro inferior

3

1

Dolor con la palpación venosa profunda del miembro inferior y edema unilateral

4

1

Edad > 65 años

1

1

Probabilidad clínica Embolia pulmonar poco probable

≤5

≤2

Embolia pulmonar probable

>5

>2

Electrocardiograma

El electrocardiograma (ECG) puede mostrar datos de sobrecarga ventricular derecha secundaria a la EP, por ejemplo bloqueo de rama derecha o inversión de la onda T en las derivaciones V1 a V4. A veces, el ECG es completamente normal. En muchas ocasiones, la única anomalía resulta inespecífica, por ejemplo una taquicardia sinusal; no obstante, el ECG puede revelar otros diagnósticos, como un IM, pericarditis y taponamiento cardíaco. Radiografía de tórax

Como el ECG, la radiografía de tórax puede denotar otros diagnósticos, como neumonía o neumotórax. Una radiografía de tórax normal o casi normal de un paciente con disnea o hipoxemia, por lo demás inexplicables, obliga a sospechar una EP. La mayoría de los enfermos con EP presentan anomalías, por ejemplo cardiomegalia o derrame pleural, en la radiografía. Tomografía computarizada de tórax para el diagnóstico y la estratificación del riesgo

La TC de tórax con realce por contraste se ha convertido en la técnica dominante para el diagnóstico por imagen de una posible EP (fig. 38-4).34 La angiografía por TC de tórax se puede combinar con una flebografía por TC para buscar la fuente de la EP, pero se trata de una técnica de escaso rendimiento que no suele justificar la mayor exposición radiactiva ni el coste.35 La resolución de los modernos escáneres de TC es excelente y facilita la detección de embolias pulmonares de apenas 1 mm; se sigue ignorado si una EP subsegmentaria, diminuta y aislada reviste importancia

FIGURA 38-4  Tomografía computarizada del tórax, realzada con contraste, de un hombre de 60 años con disnea y dolor torácico agudos, donde se aprecian émbolos bilaterales en los troncos arteriales pulmonares (flechas).

clínica.36 Se ha prestado cada vez más atención a técnicas que minimicen y reduzcan la dosis radiactiva. Así, los protectores torácicos para las mujeres reducen considerablemente la exposición radiactiva.37 Una vez detectada la EP en la TC de tórax, esta prueba permite evaluar si el VD está agrandado, lo que predice una mala evolución clínica. La detección del agrandamiento ventricular derecho en la TC de tórax, definida como una razón entre los diámetros de los ventrículos derecho e izquierdo superior a 0,9, predice una mortalidad aumentada a los 30 días.38 La TC de tórax resulta particularmente útil porque estas razones se adquieren durante el estudio diagnóstico inicial y no se precisa ninguna visualización adicional (fig. 38-5). En un estudio multicéntrico de 457 pacientes, 303 mostraban un VD agrandado en la TC de tórax. Dentro del hospital murieron o sufrieron un deterioro clínico 44 pacientes con agrandamiento del VD y 8 sin él (14,5 frente a 5,2%, respectivamente; P < 0,004).39 La medición de la razón entre las dimensiones de los ventrículos derecho e izquierdo en la TC de tórax representa un método indirecto para examinar la razón entre los volúmenes de ambos. El software de la TC permite analizar volúmenes tridimensionales (3D) de los ventrículos derecho e izquierdo, para lo que hay que dibujar manualmente los contornos endocárdicos en los cortes transversales con las expansiones mínima y máxima de los ventrículos. Según un estudio de 260 pacientes con EP, que se sometieron a medición del volumen 3D, 57 (22%) mostraron una evolución adversa, incluidos 20 (7,7%) que fallecieron. En este estudio, la medición del volumen ventricular 3D predijo la muerte prematura de pacientes con embolia aguda de pulmón, independientemente de los factores de riesgo clínico y de la comorbilidad.40 Ecocardiografía para el diagnóstico y la estratificación del riesgo

Pese a su falta de sensibilidad diagnóstica, la ecocardiografía transtorácica (ETT) detecta de manera extraordinaria la disfunción ventricular derecha en caso de sobrecarga de presión y ayuda a estratificar a los pacientes con una embolia aguda de pulmón confirmada (fig. 38-6). La ecocardiografía sigue siendo la técnica de imagen preferida para detectar la disfunción ventricular derecha en el seno de la EP y reconocer los casos de EP submasiva. La ecografía está indicada ante todo paciente con una EP aguda y manifestaciones clínicas de insuficiencia ventricular derecha, elevación de los biomarcadores cardíacos o descompensación clínica inexplicable. Los signos ecocardiográficos característicos de la EP submasiva son la dilatación e hipocinesia del VD, el aplanamiento septal interventricular y el movimiento paradójico hacia el VI, un perfil anómalo del flujo transmitral (Doppler) (representado por una mayor contribución de la onda A, en relación con la E, a la diástole del VI), la regurgitación tricuspídea, una hipertensión pulmonar detectada por una velocidad máxima del chorro regurgitante tricuspídeo superior a 2,6 m/s y la pérdida del colapso inspiratorio de la vena cava inferior. El hallazgo de hipocinesia intensa de la pared libre y la preservación apical (signo de McConnell) son específicos de la EP aguda. En un estudio sobre 141 pacientes con EP se correlacionaron los valores de troponina I y los datos ecocardiográficos con la mortalidad a los 30 días. Los

585

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FIGURA 38-6  A. Ecocardiograma transtorácico en la visión apical de cuatro cavidades, de un hombre de 45 años con cáncer de colon y embolia pulmonar aguda, que muestra una dilación diastólica importante del ventrículo derecho (RV) en comparación con el izquierdo (LV). B. Durante la sístole se advierte un descenso mínimo de la cavidad ventricular derecha, compatible con hipocinesia grave.

­ acientes con elevación de la troponina y un VD agrandado corrieron p un riesgo significativamente mayor de muerte tras la EP que aquellos con solo uno o ninguno de los marcadores pronósticos adversos.41 La ecocardiografía transesofágica (ETE) puede ayudar al diagnóstico de la embolia proximal de pulmón, sobre todo de los pacientes en estado crítico que no pueden ser transportados de manera segura. Gammagrafía pulmonar

La gammagrafía de ventilación y perfusión pulmonares suele obtenerse solo en casos de afectación renal importante, anafilaxia con la administración intravenosa (i.v.) de un contraste yodado o entre mujeres embarazadas. Una gammagrafía de alta probabilidad, en el seno de una

sospecha clínica moderada o alta, garantiza virtualmente el diagnóstico, y una gammagrafía normal lo descarta. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentan gammagrafías no diagnósticas. Resonancia magnética

En el Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) III, la angiografía por RM mostró una sensibilidad baja para la detección de la EP,42 y la RM resultó técnicamente inadecuada en el 25% de los 371 estudios realizados. Si se incluyen los estudios técnicamente inadecuados, en PIOPED III solo se reconocieron el 57% de las embolias pulmonares (59 de 104) con la RM; así pues, hasta que no ocurran mejoras tecnológicas, la RM carece de utilidad en el diagnóstico de

Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

FIGURA 38-5  A. Tomografía computarizada (TC) de tórax, realzada con contraste, de una mujer de 52 años con embolia pulmonar aguda, en la que se aprecia un aumento de la razón entre los diámetros del ventrículo derecho (RV) e izquierdo (LV) (1; razón normal = ≤ 0,9). B. TC de tórax realzada con contraste de un hombre de 64 años con embolia pulmonar aguda y agrandamiento llamativo del ventrículo derecho (razón entre los diámetros de los ventrículos derecho e izquierdo = 1,6).

586

Capítulo 38 FIGURA 38-8  Algoritmo para la estratificación del riesgo de pacientes con embolia pulmonar (EP) aguda. TC, tomografía computarizada; VCI, vena cava inferior; VD, ventrículo derecho.

TABLA 38-5 FIGURA 38-7  Algoritmo diagnóstico integrado para los pacientes con una probable embolia pulmonar (EP). TC, tomografía computarizada.

 Índice simplificado de gravedad de la embolia pulmonar

VARIABLE

PUNTOS*

Edad > 80 años

1

Historia de cáncer

1

la EP, salvo que se sospeche una embolia masiva y no se disponga de ninguna otra modalidad para el estudio de imagen.

Historia de enfermedad cardiopulmonar crónica

1

Frecuencia cardíaca ≥ 110 lpm

1

Algoritmo diagnóstico global

Presión arterial diastólica < 100 mmHg

1

Saturación arterial de oxihemoglobina (SaO2) < 90%

1

Los algoritmos diagnósticos que integran el examen de la probabilidad clínica con el uso adecuado del dímero d y los estudios de imagen permiten tomar decisiones terapéuticas eficientes y seguras en la mayoría de los casos con sospecha de EP (fig. 38-7).43 Al parecer, se puede efectuar un estudio diagnóstico totalmente no invasivo de casi todos los enfermos con posible EP.44 La angiografía pulmonar invasiva con contraste se reserva para los enfermos con EP que precisen, en principio, una intervención farmacomecánica asistida con catéter. ESTRATIFICACIÓN GLOBAL DEL RIESGO DE EMBOLIA PULMONAR

La American Heart Association (AHA) emitió una declaración científica extensa sobre la TEV y aportó definiciones de EP masiva y submasiva. La EP masiva se define como una hipotensión sostenida, en concreto, un valor reducido de presión arterial no motivado por otras causas, por ejemplo una presión sistólica inferior a 90 mmHg durante al menos 15 min o una presión arterial baja que requiere soporte inótropo; o una bradicardia sin pulsos o profunda y persistente (frecuencia cardíaca < 40 lpm) con signos o síntomas de shock. La EP submasiva se define como aquella que cursa con disfunción ventricular derecha o necrosis miocárdica sin hipotensión.45 Pese a que la presentación clínica de la inestabilidad hemodinámica separa la EP masiva de la no masiva, para detectar a los enfermos normotensos con una EP submasiva es necesario detectar una disfunción del VD. La disfunción ventricular derecha de los enfermos con EP se ha asociado con una mayor mortalidad a los 30 días y riesgo de recidiva de la TEV.24 Las herramientas para detectar la disfunción ventricular derecha más importantes son la exploración física, el ECG, los biomarcadores cardíacos, la TC de tórax y la ecocardiografía (fig. 38-8). El hallazgo de insuficiencia ventricular derecha y los signos ECG de sobrecarga de este ventrículo constituyen indicadores rápidos y baratos de una EP submasiva. Las elevaciones de los biomarcadores cardíacos –entre otros, troponina, péptido natriurético cerebral (BNP) y proteína cardíaca de unión a los ácidos grasos (H-FABP)– se asocian a disfunción del VD y denotan los casos de EP submasiva.46 Al parecer, los análisis ultrasensibles de la troponina T –no aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. pero sí disponibles en Europa– pueden mejorar la es-

*La puntuación total se obtiene sumando los puntos; la puntuación de cero indica un riesgo bajo y la puntuación de 1 o más, un riesgo alto.

tratificación del riesgo de EP, en comparación con las determinaciones convencionales de la troponina T.47 Para la evaluación clínica se usan tanto el índice simplificado de gravedad de la EP (tabla 38-5) como el modelo pronóstico de la European Society of Cardiology (tabla 38-6), que predicen satisfactoriamente la mortalidad a los 30 días de una EP aguda.48

Tratamiento Espectro de la enfermedad: trombosis venosa superficial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar La trombosis venosa superficial puede ocasionar una TVP. En un estudio prospectivo y transversal de cohortes se reconoció a 844 pacientes que habían acudido de forma consecutiva con una trombosis venosa superficial sintomática de, al menos, 5 cm en la ecografía de compresión. En el momento del diagnóstico, 210 pacientes (25%) también mostraban una TVP o una EP sintomática. De los 586 enfermos con trombosis venosa superficial sin TEV, que se sometieron a seguimiento posterior durante 3 meses, 58 (10,2%) sufrieron complicaciones tromboembólicas, incluidos 46 (8,3%) con una TEV sintomática.49 En un estudio aleatorizado de 3.002 pacientes con trombosis venosa superficial se comparó el fondaparinux (2,5 mg al día durante 45 días) con un placebo. La variable principal de eficacia se basó en una combinación de muerte, TEV sintomática o extensión/recidiva de la trombosis venosa superficial. La variable principal se dio en 13 (0,9%) miembros del grupo de fondaparinux, frente a 88 (5,9%) del grupo placebo (P < 0,001). La TEV sintomática ocurrió en el 0,2% del grupo de fondapari­ nux frente al 1,3% del grupo placebo; así pues, se necesitaría tratar a 88 pacientes para prevenir una EP o TVP.50 La TVP abarca un amplio espectro de enfermedad, incluida la flegmasía cerúlea dolorosa y la TVP iliofemoral, femoral, poplítea, aislada de la pantorrilla y del miembro superior. La flegmasía cerúlea dolorosa y

587 TABLA 38-6 Modelo pronóstico de la European Society of Cardiology RIESGO DE MORTALIDAD PREMATURA RELACIONADA CON LA EP

Marcadores de riesgo DISFUNCIÓN VENTRICULAR DERECHA

LESIÓN MIOCÁRDICA

+

+

+

Intermedio (3-15%)

−

+

±

Bajo (15%)

588 Cuadro 38-2  Factores de riesgo para el sangrado Registro IMPROVE*

Capítulo 38

Úlcera gastroduodenal activa Sangrado previo Recuento plaquetario bajo Edad avanzada Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Estancia en la unidad de vigilancia intensiva Catéter venoso central Enfermedad reumática Cáncer Sexo masculino

Registro RIETE†

FIGURA 38-9  Asociación entre los anticuerpos contra el factor 4 plaquetario (PF4)/heparina y la trombosis arterial o venosa, así como la embolia pulmonar (EP). Se muestra el porcentaje con cualquier tipo de trombosis a los 30 días o el porcentaje con embolia pulmonar en función del nivel de anticuerpos anti-PF4/ heparina. Los incrementos de los anticuerpos anti-PF4/heparina se asociaron de manera significativa a un porcentaje mayor de cualquier trombosis y de embolia pulmonar a los 30 días.

la HNF, que se elimina fundamentalmente por el hígado, las HBPM se excretan por los riñones. Los pacientes con cáncer y TEV corren un alto riesgo de recidiva de la TEV, sobre todo si se les anticoagula con warfarina. Por eso, suele recomendarse la monoterapia con HBPM durante el primer trimestre, como mínimo. Con esta medida se reduce a la mitad la tasa de TEV recidivante, en comparación con el uso de HBPM como puente hacia la warfarina.55 Se sigue ignorando si los enfermos cancerosos deben mantener la monoterapia con HBPM de forma indefinida o cambiar a la warfarina después de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento.56 FONDAPARINUX

El fondaparinux, un pentasacárido sintético, no produce TIH, lo que lo diferencia de la HNF y de la HBPM. El fondaparinux está aprobado por la FDA para el tratamiento inicial de la TVP y la EP como puente hacia la warfarina. Además, el fondaparinux suele usarse, al margen de la indicación aprobada, para anticoagular a enfermos con una TEV clínicamente estable y TIH sospechada o confirmada. El fondaparinux se administra una vez al día y su semivida es de 17 h. El régimen posológico es sencillo y directo; se suministra en jeringas precargadas de 2,5 (para la profilaxis de la TEV), 5, 7,5 y 10 mg. La dosis recomendada para el tratamiento de la TEV de pacientes con una función renal conservada es de 5 mg si el peso es inferior a 50 kg, 7,5 mg si el peso oscila entre 50 y 100 kg, y 10 mg si el peso excede de 100 kg. WARFARINA

Comercializada desde 1954, la warfarina surte su efecto anticoagulante produciendo proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K con defectos hemostáticos: factores II, VII, IX y X. La warfarina es un medicamento difícil de utilizar con eficacia y seguridad, debido a que la respuesta anticoagulante varía mucho. La warfarina posee múltiples interacciones con otros medicamentos y alimentos, y sus efectos comienzan lentamente y desaparecen en 4 a 7 días. La vigilancia de laboratorios se basa en la medición del tiempo de protrombina (TP), que indica el descenso de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. Los reactivos comerciales de TP varían mucho en su respuesta al descenso de los factores de la coagulación inducido por la warfarina; por eso, los resultados de laboratorio se normalizan a través del INR. El valor INR recomendado para el tratamiento de la TEV suele oscilar entre 2 y 3; las cifras de

Edad > 75 años Cáncer metastásico Inmovilidad durante ≥ 4 días Sangrado mayor en los últimos 30 días Tiempo de protrombina anómalo Recuento plaquetario < 100.000 Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min Anemia *n = 15.156 pacientes con enfermedad aguda. † n = 24.395 pacientes con tromboembolia venosa. IMPROVE, International Medical Prevención Registry on Venous Thromboembolism; RIETE, Registry of Patients with Venous Thromboembolism.

INR altas predisponen a las complicaciones hemorrágicas, mientras que las bajas se asocian con TEV recurrente. Todos los pacientes tratados con warfarina deben llevar un brazalete de alerta médica u otro objeto de bisutería que informe al personal médico de urgencias, que responda al traumatismo, por si hiciera falta revertir los efectos de la warfarina para evitar una hemorragia catastrófica. A través de dos registros se han aportado datos para reconocer a los pacientes con alto riesgo de hemorragia (cuadro 38-2).57,58 El sangrado asociado a la warfarina se puede revertir con vitamina K por vía oral,59 plasma fresco congelado, concentrado del complejo protrombínico o factor VIIa recombinante. La dosis de warfarina se reducirá ante un enfermo debilitado, frágil o anciano. En cambio, dado que la verdura contiene vitamina K y reduce el INR, los pacientes que consuman verduras con asiduidad precisan dosis de warfarina superiores a las habituales. La medicación concomitante con efecto antiagregante –como el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol en dosis altas,60 los suplementos de aceite de pescado, la vitamina E y el alcohol– pueden acentuar el riesgo hemorrágico sin elevar el INR. Las consultas centralizadas de anticoagulación, casi siempre gestionadas por personal de enfermería o de farmacia, han mejorado la calidad y la seguridad de la dosificación de la warfarina. En estas consultas se utilizan bases de datos para administrar la warfarina con las que se pueden seguir fácilmente los INR y las dosis de warfarina de los pacientes. Una consulta de anticoagulación excelente mantendrá, en todo momento, el INR terapéutico durante al menos el 60% del tiempo. Los aparatos para analizar el INR en el lugar asistencial proporcionan el resultado del INR al cabo de 2 min tras examinar una gota de sangre total obtenida de la yema digital pinchada. Se puede enseñar a pacientes, cuidadosamente elegidos, para que se midan ellos mismos el INR; los pacientes más motivados pueden incluso aprender a autodosificar la warfarina. Los pacientes que se autoanalizan valoran la comodidad añadida y los ahorros de tiempo del autoanálisis y suelen apreciar el control adicional que asumen sobre su propia atención. En un estudio de 737 pacientes de un mismo centro se comprobó que aquellos que procedían al autoanálisis tenían menos complicaciones hemorrágicas.61 Sin embargo, en un estudio más amplio sobre 2.922 pacientes de 28 centros no se apreció que el autoanálisis mejorara la eficacia o la seguridad de la anticoagulación.62 Los determinantes genéticos de la respuesta a la warfarina son las variantes de los alelos CYP2C9, que alteran la hidroxilación de la S-warfarina y determinan unos requerimientos extraordinariamente bajos

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INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR XA Y DEL FACTOR IIA

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Hay dos nuevos anticoagulantes orales, el dabigatrán y el rivaroxabán, que se administran en dosis fijas sin necesidad de vigilar la coagulación en el laboratorio.72 No se muestran inferiores a la warfarina y probablemente serán aprobados para tratar la TEV. En el estudio Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism (RE-COVER, identificador de ClinicalTrials.gov NCT00291330) se comparó el dabigatrán en dosis de 150 mg, dos veces al día, con la warfarina entre 2.539 pacientes con TVP aguda.70 En total, 30 (2,4%) de los 1.274 pacientes asignados al azar al grupo de dabigatrán presentaron una TEV recidivante, frente a 27 (2,1%) de los 1.265, a quienes se les aleatorizó la warfarina. La razón de riesgos instantáneos para el dabigatrán representó 1,1 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,65-1,84). Los episodios hemorrágicos mayores se dieron en 20 pacientes asignados al grupo de dabigatrán (1,6%) y en 24 de los asignados al de la warfarina (1,9%; razón de riesgos instantáneos [HR] con dabigatrán: 0,82; IC al 95%: 0,45-1,48). Durante la evaluación Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis Without

Symptomatic Pulmonary Embolism (Einstein-TVP) se examinaron dos estudios.72a En el primero se comparó el rivaroxabán con la warfarina como tratamiento de la TVP aguda. El segundo, ejecutado paralelamente, se basó en pacientes que habían completado, como mínimo, 6 meses de anticoagulación y cuyos médicos no estaban seguros de continuar con ella. Se asignó al azar rivaroxabán o un placebo a estos pacientes. La variable principal de eficacia en ambos estudios fue la TEV recidivante. En el estudio con rivaroxabán para la trombosis venosa aguda, se incluyó a 3.449 pacientes; 1.731 recibieron rivaroxabán y 1.718 enoxaparina como «puente» hacia el antagonista de la vitami­ na K. El rivaroxabán mostró una eficacia no inferior, según la variable principal: 36 episodios (2,1%) frente a 51 con enoxaparina-antagonista de la vitamina K (3%; HR: 0,68; IC al 95%: 0,44-1,04; P < 0,001). En el estudio sobre tratamiento continuado, donde se incluyó a 602 pacientes en el grupo de rivaroxabán y a 594 en el del placebo, el rivaroxabán desplegó una eficacia mayor: 8 episodios (1,3%) frente a 42 (7,1%) con el placebo (HR: 0,18; IC al 95%: 0,09-0,39; P < 0,001).

Tratamiento básico o avanzado de la tromboembolia venosa Alrededor de dos tercios de los pacientes con una EP muestran un pronóstico excelente en el estudio inicial. En general, estos pacientes no acuden al especialista en medicina cardiovascular, pero son los más indicados para recibir tratamiento básico con anticoagulación. Es decir, entre pacientes con EP, especialmente seleccionados y de bajo riesgo y entre aquellos con servicios sanitarios domiciliarios fiables y frecuentes sumados a un intenso apoyo familiar y social, el tratamiento ambulatorio no se mostró inferior al hospitalario según un estudio clínico perfectamente fundamentado (y mayoritariamente europeo).73 El tratamiento avanzado de los pacientes con una TVP extensa de las venas femoral o iliofemoral se basa en la terapia farmacomecánica con trombolíticos en dosis bajas, aplicados con el catéter, y rotura mecánica del trombo. De acuerdo con una declaración científica de la AHA de 2011, esta modalidad se considera «razonable como tratamiento de primera línea para prevenir el síndrome postrombótico de pacientes selectos con un riesgo bajo de complicaciones hemorrágicas». La AHA también recomienda a todos los pacientes con TVP que lleven medias de compresión elástica (30 a 40 mmHg) hasta la rodilla durante por lo menos 2 años.45 La declaración científica de la AHA aconseja la fibrinólisis a los pacientes con una EP masiva y un «riesgo aceptable de complicaciones hemorrágicas». La AHA considera que la embolectomía con fragmentación a través del cateterismo y la embolectomía quirúrgica son técnicas razonables frente a la EP masiva, en caso de contraindicación para la fibrinólisis. Si el enfermo sufre una EP submasiva, la AHA aconseja plantear la fibrinólisis si existe una disfunción grave del VD, una necrosis miocárdica importante o una insuficiencia respiratoria progresiva sumadas a un riesgo bajo de sangrado. Según declara la AHA, cabe plantear la embolectomía por cateterismo o por vía quirúrgica en casos de EP submasiva.45 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

El tratamiento avanzado suele estar indicado para pacientes jóvenes y, por lo demás sanos, con una trombosis venosa proximal del miembro superior o iliofemoral y síntomas graves. La fibrinólisis debe aplicarse a través del catéter para acceder al sistema venoso profundo obstruido.74 En el estudio Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal with Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis (ATTRACT [identificador de ClinicalTrials.gov NCT00790335]) patrocinado por el NHLBI se averiguará si el tratamiento trombolítico a través del catéter previene de forma segura el síndrome postrombótico y mejora la calidad de vida de los pacientes con una TVP proximal. Se puede plantear la trombectomía quirúrgica ante un paciente con una TVP masiva o sintomática grave si fracasa o si está contraindicada la fibrinólisis. TRATAMIENTO AVANZADO DE LA EMBOLIA PULMONAR

Las guías consensuadas45,75 recomiendan el tratamiento avanzado frente a la EP masiva. La FDA de EE. UU. ha aprobado el activador del plasminógeno tisular recombinante (100 mg), administrado en infusión continua durante 2 h, como fibrinólisis de la EP aguda masiva.24 El uso de fibrinólisis en casos de EP submasiva sigue suscitando controversia.46 Sin embargo, en el estudio Pulmonary Embolism in Thrombolysis Study

Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

de warfarina, así como las variantes del gen que codifica el complejo de la epóxido reductasa 1 de la vitamina K, VKORC1. La variabilidad en la respuesta del INR a la warfarina se asocia, aparentemente, más a VKORC1 que a CYP2C9.63 La mitad de las variaciones en la dosis de la warfarina se explican con un modelo de regresión múltiple, en el que se incluyen como elementos predictivos CYP2C9, VKORC1, la edad, el sexo y las interacciones medicamentosas.64 La aplicación de un algoritmo farmacogenético para iniciar el tratamiento con warfarina beneficia sobre todo a los pacientes que requieren dosis muy altas (≥ 7 mg) o muy bajas (≤ 3 mg) de warfarina.65 Esta medida resulta coste-efectiva cuando se inicia el tratamiento con warfarina de casos con alto riesgo de sangrado.66 En el estudio aleatorizado más grande que se conoce se investigó a 206 pacientes que habían recibido una dosis de warfarina guiada por la farmacogenética o bien la dosis habitual. La variable principal, la disminución del número de INR situados fuera del intervalo recomendado, no se logró alcanzar en el grupo sometido a pruebas genéticas rápidas.67 En un estudio observacional con testigos históricos se halló que las pruebas genéticas rápidas reducían, en comparación con las dosis convencionales de warfarina, las tasas de ingreso hospitalario, incluido el riesgo de ingreso por sangrado o tromboembolia.68 Así pues, existe un equilibrio clínico. Por eso, el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) patrocinó dos grandes estudios aleatorizados sobre las pruebas genéticas rápidas: uno de ellos es el Clarification of Optimal Anticoagulación Through Genetics (COAG, identificador de ClinicalTrials.gov NCT00839657). En él se aleatorizará a más de 1.200 pacientes un algoritmo de dosificación de la warfarina guiada por el genotipo o por la clínica. La variable principal es el porcentaje de tiempo que los pacientes permanecen dentro del intervalo terapéutico de INR; los resultados están previstos para 2014. Los resultados del otro, Genetics Informatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent TVP (identificador de ClinicalTrials.gov NCT01006733), con un número planificado de 1.600 pacientes, también se esperan para 2014. Para que desaparezca la warfarina del organismo es necesario retirarla, en general, de 4 a 5 días antes. Si el paciente se somete a cirugía programada o a alguna intervención ambulatoria común, como la colonoscopia con posible extirpación de pólipos del colon, se suspenderá temporalmente la warfarina. Una de las modalidades, denominada puente, se basa en prescribir una HBPM antes de la cirugía mientras desaparece el efecto de la warfarina. No obstante, cuando se interrumpe temporalmente la anticoagulación para efectuar una intervención invasiva, la tasa de tromboembolia entre los enfermos con TEV es baja, incluso si no se aplica el puente.69 Así sucede en particular con los pacientes cuyo episodio de TEV ocurrió más de 3 meses antes de la intervención invasiva prevista, siempre que no muestren ningún otro trastorno trombófilo mayor, del tipo del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos. La prescripción de HBPM durante varios días antes de la operación aumenta la probabilidad de complicaciones hemorrágicas; además, la complejidad de los protocolos de puente suele llevar a malos entendidos y a errores de comunicación en cuanto a la dosis deseada; por eso, está cayendo en descrédito la aplicación sistemática del puente para los enfermos con TEV.

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Capítulo 38

(PEITHO [identificador de ClinicalTrials.gov NCT00639743]) se está aleatorizando tenecteplasa o placebo a 1.000 pacientes. Estaba previsto que los datos se dieran a conocer, en principio, en 2013.76 El objetivo de la fibrinólisis es la reducción rápida de la sobrecarga de presión del VD, la estabilización hemodinámica y la normalización del intercambio gaseoso. Además de mejorar rápidamente la función ventricular derecha, la fibrinólisis ayuda a prevenir la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.77 Todos los pacientes, aspirantes a la fibrinólisis, precisan un cribado meticuloso de las contraindicaciones que elevan el riesgo de hemorragia hasta hacerlo prohibitivo. La hemorragia intracraneal es la complicación más temible y grave del tratamiento fibrinolítico. El sangrado mayor provocado por el tratamiento fibrinolítico ocasiona problemas, incluso en los centros experimentados, sobre todo fuera del contexto de los estudios clínicos.78 Entre 104 pacientes que recibieron alteplasa por una EP aguda, pero que no formaban parte de ningún estudio clínico, se produjo un sangrado mayor de 20 (19%). La localización principal de la hemorragia no se llegó a conocer en 9 casos (45%) y correspondió al tubo digestivo en 6 (30%), al retroperitoneo en 3 (15%), al contenido intracraneal en 1 (5%) y al bazo en 1 (5%). Los elementos que pronosticaron la hemorragia mayor de forma independiente fueron la administración de catecolaminas por hipotensión arterial sistémica, la comorbilidad del tipo de cáncer y diabetes mellitus, y un INR elevado antes de la fibrinólisis. Si el enfermo presenta contraindicaciones importantes para el tratamiento fibrinolítico o si fracasa el ensayo inicial de fibrinólisis, hay que plantear otras opciones como la embolectomía asistida por catéter o la embolectomía quirúrgica. La primera es una técnica urgente en la que, de ordinario aunque no siempre, se combinan dosis bajas de fibrinolíticos «locales» con la fragmentación o aspiración del trombo mediante la denominada terapia farmacomecánica. Tras una revisión sistemática de 594 pacientes de 35 estudios, el 87% de los sometidos a embolectomía asistida por catéter alcanzaron una respuesta clínica satisfactoria, con tasas relativamente bajas de complicaciones menores y mayores de la intervención.79 La trombólisis acelerada por ultrasonido y dirigida con el catéter es una intervención prometedora que parece reducir con rapidez la carga de coágulos y revertir el aumento de tamaño del VD.80 La embolectomía quirúrgica está indicada ante casos de fracaso o contraindicación para la fibrinólisis o las técnicas de cateterismo y cuando ocurre una embolia paradójica, hay trombos persistentes en las cavidades derechas o se produce un «coágulo en tránsito». La embolectomía quirúrgica81 exige la esternotomía media y la circulación

extracorpórea, y surte más efecto entre los pacientes con grandes trombos centrales.82,83 DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN

Para saber el período óptimo de anticoagulación en caso de TEV hay que evaluar el riesgo de recidiva de la TEV a largo plazo después de tratar el episodio inicial (fig. 38-10).75,84 Según una estrategia poblacional, la anticoagulación limitada a 3-6 meses se aconseja para la TEV provocada y la anticoagulación indefinida para los pacientes con un riesgo de sangrado bajo y una TEV no provocada (idiopática). Los enfermos con neoplasias malignas y TEV constituyen una población con un riesgo muy elevado de recidiva de la TEV; por eso, suele prescribirse una anticoagulación prolongada mientras el cáncer conserve la actividad, lo que resulta difícil o imposible de saber. A pesar de que las guías basadas en la evidencia no lo respalden, se ha evaluado una modalidad personalizada, que incorpora el análisis del dímero d o el estudio de imagen de las venas del miembro inferior tras finalizar el tratamiento estándar de la TEV, a fin de establecer el período óptimo de anticoagulación.86 Pasados los primeros 6 meses de la anticoagulación, la mayoría de los enfermos que prosiguen de manera indefinida con warfarina continuarán con una anticoagulación de intensidad estándar, es decir, con valores INR entre 2 y 3.87 Otra opción, eficaz y segura, es la anticoagulación de baja intensidad, con INR de 1,5 a 2.88 En este caso, se puede tratar satisfactoriamente a los pacientes analizando el INR una sola vez cada 2 meses. FILTROS EN LA VENA CAVA INFERIOR

La inserción de filtros en la VCI se aplica a los pacientes con una EP masiva o submasiva, si está contraindicada o no se dispone de fibrinólisis y embolectomía. Los filtros para la VCI también están indicados cuando no procede la anticoagulación estándar, por ejemplo si el paciente sufre una hemorragia activa. Estos filtros reducen el riesgo de EP a corto plazo, pero parecen aumentar la probabilidad de TVP a largo plazo. La inserción del filtro en la VCI no detiene el proceso trombótico y puede acompañarse de complicaciones vasculares en el lugar de acceso y otras, del tipo de fracturas y embolización de fragmentos.89 Los filtros removibles de la VCI suponen un alternativa segura y eficaz a los filtros permanentes y se pueden retirar hasta varios meses después de su inserción en caso de contraindicación pasajera para la anticoagulación.

FIGURA 38-10  Método para optimizar la duración de la anticoagulación en los pacientes con tromboembolia venosa (TEV). EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TVP, trombosis venosa profunda.

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Prevención La tromboprofilaxis farmacológica con HNF, HBPM o fondaparinux reduce la incidencia de la TEV en los pacientes ingresados tanto en servicios quirúrgicos como médicos.92-94 La tromboprofilaxis de la TEV también reduce la mortalidad por todas las causas de los enfermos quirúrgicos.95 Sin embargo, no hay ninguna evidencia de que la profilaxis farmacológica de la TEV mejore la mortalidad de los pacientes ingresados en servicios médicos. Así pues, se llevó a cabo un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para comparar la tasa global de mortalidad de pacientes con enfermedades agudas tratadas con enoxaparina, o un placebo, además de las medias elásticas graduadas (LIFENOX), a fin de medir la influencia de la tromboprofilaxis farmacológica sobre la mortalidad por todas las causas de los pacientes de servicios médicos, a quienes se aleatorizó enoxaparina (40 mg/día) más las medias elásticas frente a un placebo más las medias elásticas.96 La variable principal de eficacia fue la mortalidad por todas las causas a los 30 días de la aleatorización. La variable principal de seguridad fue la hemorragia mayor durante el período de tratamiento y hasta 48 h después. En total, 8.307 pacientes recibieron medias elásticas más enoxaparina (n = 4.171) o medias más placebo (n = 4.136). Las tasas de mortalidad por todas las causas a los 30 días representaron el 4,9% en el grupo de la enoxaparina y el 4,8% en el del placebo (razón de riesgos [RR]: 1; IC al 95%: 0,8-1,2; P = 0,83). Las tasas de hemorragia mayor alcanzaron el 0,4 y el 0,3% en los grupos de enoxaparina y placebo, respectivamente (RR: 1,4; IC al 95%: 0,7-3,1; P = 0,35). Por consiguiente, la mortalidad por todas las causas no se redujo con el uso de enoxaparina y las medias de compresión gradual, en comparación con estas últimas como única medida. A pesar de que la mortalidad por todas las causas de los pacientes ingresados en servicios médicos no se redujo, la profilaxis de la TEV es la referencia para prevenir la TVP en la EP. Las guías de la American College of Chest Physicians aconsejan «a todos los hospitales que elaboren una estrategia formal para prevenir la TEV».97 Se estima que solo en EE. UU. ingresan cada año alrededor de 8 millones de pacientes en servicios médicos y 4 millones en servicios quirúrgicos con un riesgo moderado o alto de TEV.98 Los estudios de modelación indican que

2 de cada 100 pacientes ingresados por un proceso agudo en EE. UU. experimentan cada año una TEV.99 En los 5 años siguientes, la TEV de 1 año concreto genera un total acumulativo estimado de 50.000 muertes relacionadas con la TEV, 28.000 trombosis venosas profundas recidivantes, 6.700 embolias pulmonares recidivantes, 140.000 síndromes postrombóticos y 5.000 hipertensiones pulmonares tromboembólicas crónicas.100 Según un metaanálisis con datos individuales de pacientes, en el que se comparó la enoxaparina frente a la HNF para la profilaxis de la TEV de pacientes ingresados en servicios médicos, la enoxaparina (40 mg) redujo la TEV aproximadamente en un tercio, en comparación con la HNF en dosis de 5.000 UI, dos o tres veces al día.101 Si se compara con el placebo, la profilaxis anticoagulante con HBPM o HNF redujo en más de la mitad la frecuencia de la EP sintomática.102 Uno de los problemas es que no todos los pacientes reciben el anticoagulante inyectable prescrito, ni siquiera durante la estancia hospitalaria. En un estudio se identificó a 250 pacientes, a los que se prescribió una profilaxis consecutiva de la TEV con HNF o HBPM.103 El cumplimiento terapéutico resultó mayor con la HBPM (95%) que con la HNF, inyectada tres veces al día (88%) o dos veces al día (87%; P < 0,001). Los pacientes a quienes se prescribió HBPM recibieron más a menudo todas las dosis programadas (77%) que los tratados con HNF, tres veces (54%) o dos veces al día (45%; P < 0,001). El motivo más habitual de omisión de la dosis fue el rechazo del paciente, que justificó el 44% de las órdenes incumplidas de tratamiento con HNF y el 39% de las de HBPM. Es posible que las iniciativas educativas futuras para explicar los motivos de la profilaxis de la TEV a los pacientes proporcionen la motivación necesaria para mejorar la observancia terapéutica durante el ingreso hospitalario.104 Pese a que el uso de la profilaxis de la TEV debería ser prácticamente universal entre los enfermos hospitalizados, en todo el mundo se observa un síndrome aparente de fracaso profiláctico. 105 El estudio Venous Thromboembolism Risk and Prophylaxis in the Acute Hospital Care Setting (ENDORSE) es una investigación transversal y multinacional, en la que se reclutó a 68.183 pacientes de 358 hospitales, el 45% de ellos ingresados en servicios quirúrgicos y el 55% en médicos. Se consideró que la mitad presentaba un riesgo, como mínimo, moderado de TEV. Entre los pacientes quirúrgicos con riesgo, el 58% recibió la profilaxis aconsejada en la guía, frente al 40% de los pacientes con riesgo de servicios médicos. Así pues, la incidencia de TEV entre los pacientes ingresados en servicios médicos sigue siendo inadmisiblemente alta.106 Los investigadores de ENDORSE refirieron que, si se establecieran protocolos hospitalarios de profilaxis de la TEV y se efectuaran auditorías locales para examinar la aplicación de políticas de prevención de la TEV, aumentaría el porcentaje de pacientes que recibirían profilaxis.107

Prevención de la tromboembolia venosa de los enfermos con cáncer Los investigadores del Prevención of Venous and Arterial Thromboembolism in Cancer Patients Undergoing Chemotherapy with a Low Molecular Weight Heparin (PROTECHT) examinaron la nadroparina (3.800 U, una vez al día) frente a un placebo, para prevenir la TEV de 1.150 pa­ cientes ambulatorios que recibían quimioterapia por un cáncer sólido metastásico o localmente avanzado. La nadroparina prácticamente redujo a la mitad la tasa de TEV, desde el 3,9 hasta el 2%.108 En el Evaluation of AVE5026 in the Prevención of Venous Thromboembolism in Cancer Patients Undergoing Chemotherapy (SAVE ONCO) se investigó la semuloparina (20 mg, una vez al día), frente a un placebo, entre pacientes con cánceres metastásicos localmente avanzados.109 La semuloparina se inició con un nuevo ciclo de quimioterapia y se mantuvo hasta la modificación de este régimen. Los episodios tromboembólicos disminuyeron desde el 3,4% en el grupo del placebo hasta el 1,2% en el de la semuloparina (P < 0,001) y el sangrado mayor no difirió entre los dos grupos (1,2 frente a 1,1%).

Puesta en práctica de la profilaxis intrahospitalaria Existen una serie de sistemas informáticos para el apoyo de las decisiones,110 como la alerta electrónica en pantallas múltiples que se aplica en estos momentos en el Brigham and Women's Hospital para estimular la profilaxis de la TEV, y que representa una de las estrategias más eficaces

Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

Se ha producido una proliferación de filtros para la VCI,89a y entre 1985 y 2006 se insertaron cerca de 803.000 filtros en la vena cava: 285.000 en pacientes con EP, 360.000 en otros con TVP únicamente y 158.000 en enfermos que no tenían ni una ni otra. Desde que se introdujeron los filtros removibles, los incrementos proporcionales mayores en el uso de los filtros de la vena cava se han dado entre pacientes con riesgo de EP, que no habían presentado embolias pulmonares ni TVP con anterioridad. La tendencia al mayor uso en este grupo se inició antes de que se introdujeran los filtros removibles y se triplicó entre 2001 y 2006. El mayor uso de los filtros permanentes y removibles de la vena cava revela la liberalización de sus indicaciones en EE. UU. La mayoría de los filtros removibles no son retirados, ni siquiera en forma de tentativa. En un estudio de 144 pacientes con filtros removibles implantados en un hospital comunitario solo se intentó su retirada en 14 (10%) de los 144 pacientes al cabo de 4,6 meses, por término medio.89b La retirada resultó satisfactoria en 10 (71%) de los 14. Se produjeron complicaciones no hemorrágicas de los filtros de la VCI en 12 (8,3%) de los 144 pacientes y la mitad tuvieron lugar a los 3 meses de su inserción. Tres enfermos (2,1%) presentaron una trombosis de la VCI, 1 (1,3%) una nueva TVP, 6 (4,2%) una nueva TVP, 1 (0,7%) una nueva TVP asociada a una nueva EP y 2 (1,3%) una migración del filtro. En 2010, la FDA se manifestó «preocupada porque no siempre se retiraban estos filtros removibles de la VCI, destinados a una implantación pasajera, una vez que había remitido el riesgo de EP del paciente. Los riesgos conocidos de los filtros de la VCI a largo plazo comprenden, entre otros, la TVP del miembro inferior, la fractura del filtro, la migración del filtro, la embolización del filtro y la perforación de la VCI».90 En la declaración científica de la AHA de 2011 se recomiendan los filtros de la VCI para pacientes con EP que: 1) muestren contraindicaciones a la anticoagulación; 2) presenten embolias pulmonares de repetición a pesar de una anticoagulación adecuada, y 3) tengan una reserva cardiopulmonar escasa, «incluidos aquellos con EP masiva».45

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para prevenir la TVP.111 Los sistemas de alerta electrónica mantienen su eficacia a lo largo del tiempo, reducen de ordinario a la mitad la tasa de TEV112 y se muestran coste-efectivos.113 Las alertas electrónicas para prevenir la TEV de los pacientes ingresados parecen más eficaces que las alertas «humanas», es decir, un miembro del personal hospitalario informa al médico responsable de que un determinado paciente corre un alto riesgo de TEV y no está recibiendo profilaxis.114

Sustitución de la cadera, sustitución de la rodilla y fractura de cadera Cada año se sustituye la cadera o la rodilla a más de 800.000 norteamericanos y ha surgido una controversia entre los partidarios de las guías del American College of Chest Physicians (ACCP) y los de la American Association of Orthopedic Surgeons (AAOS) acerca de la profilaxis de la TEV durante la cirugía ortopédica de alto riesgo.115 La AAOS enfatiza que el objetivo final de la profilaxis es prevenir la EP. Sin embargo, la anticoagulación intensiva para prevenir la trombosis profunda sintomática puede ocasionar un hematoma de la herida, infecciones y dolor adicional, además del gasto y de la prolongación de la estancia. Hasta hace poco, la AAOS respaldaba el uso de ácido acetilsalicílico como método para prevenir la TEV. En cambio, la ACCP declaró que el ácido acetilsalicílico carece de efecto profiláctico de la TEV. Esta controversia hizo que tanto la AAOS como el ACCP revisaran los datos. El 24 de septiembre de 2011, la AAOS revisó radicalmente sus guías y dejó de respaldar de manera específica el uso de ácido acetilsalicílico (cuadro 38-3).116 Entre tanto, el ACCP reevaluó la evidencia e incluyó el ácido acetilsalicílico como estrategia legítima de profilaxis frente a la TEV en la cirugía ortopédica de alto riesgo en las guías recientes editadas en 2012. Esta reevaluación se basó en el estudio Pulmonary Embolism Prevention (PEP), donde se reclutó a 13.356 pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera y a 4.088 pacientes operados de artroplastia total programada de la cadera o de la rodilla.117 El PEP se consideró, desde el principio, un estudio metodológicamente sesgado, pero hace poco ha sido objeto de un nuevo escrutinio y su metodología se ha validado y considerado satisfactoria. El uso de ácido acetilsalicílico resulta atractivo por varios motivos; es barato, se administra por vía oral, no requiere vigilancia del laboratorio y se asocia a tasas bajas de hemorragia. En el tratamiento en el estudio PEP consistió en 160 mg de ácido acetilsalicílico al día o un placebo. Entre los pacientes con fractura de cadera, el grupo tratado con ácido acetilsalicílico experimentó un descenso de las embolias pulmonares del 43% y de la TVP sintomática del 29%; el ácido acetilsalicílico previno cuatro embolias pulmonares mortales por cada 1.000 pacientes. En el caso de la artroplastia total programada de cadera y rodilla, el ácido acetilsalicílico redujo la tasa de TEV en un 19%. A pesar de esta reevaluación favorable del ácido acetilsalicílico, la inmensa mayoría de los expertos en TEV recomiendan una profilaxis farmacológica no basada en el ácido acetilsalicílico. Otros regímenes de profilaxis farmacológica son la HBPM, el fondaparinux (2,5 mg, una vez al día) y la warfarina. En todo el mundo se han registrado también nuevos anticoagulantes orales para prevenir la TEV durante la cirugía de sustitución de la cadera y la rodilla. Así, en julio de 2011, la FDA aprobó el inhibidor directo del factor Xa, rivaroxabán, en dosis de 10 mg al día como profilaxis de la TEV durante 35 días después de la sustitución de la cadera118,119 y durante 12 días después de la sustitución quirúrgica de la rodilla.120,121 En mayo de 2011, la Unión Europea aprobó el inhibidor directo del factor Xa, apixabán, en dosis de 2,5 mg dos veces al día durante 32 a 38 días después de la sustitución de la cadera122 y durante 10 a 14 días después de la sustitución total de la rodilla.123

Profilaxis mecánica Las medidas de profilaxis mecánica, por ejemplo las medias de compresión gradual y los dispositivos de compresión neumática intermitente, deben plantearse ante casos con riesgo si no se puede efectuar la tromboprofilaxis farmacológica. La compresión neumática intermitente parece una medida coste-efectiva en cirugía general.124 Sin embargo, las medias de compresión gradual colocadas hasta la parte alta del muslo no redujeron la frecuencia de TVP proximal en un gran estudio controlado y aleatorizado sobre pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular importante.125 En otro estudio de profilaxis de la TEV

Cuadro 38-3  Directrices de la American Academy of Orthopedic Surgeons para prevenir la tromboembolia venosa durante la sustitución programada de la cadera y la rodilla 1. Desaconsejamos el cribado postoperatorio sistemático mediante ecografía venosa con dúplex. (Grado de recomendación: firme) 2. La evidencia actual acerca de si los antecedentes de tromboembolia venosa (TEV) acentúan el riesgo de TEV entre los pacientes que se someten a una artroplastia programada de cadera o rodilla no está clara; por esta razón, ni recomendamos ni rechazamos el estudio sistemático de los factores adicionales de riesgo en estos casos. (Grado de recomendación: incierto) 3. Hay que evaluar los trastornos hemorrágicos conocidos, como hemofilia, y la hepatopatía activa, que aumentan todavía más el riesgo de hemorragia y de complicaciones asociadas a la hemorragia. (Grado de recomendación: consensuado) 4. Proponemos retirar los antiagregantes (p. ej., ácido acetilsalicílico, clopidogrel) a los pacientes antes de la artroplastia programada de cadera o rodilla. (Grado de recomendación: moderado) 5. Recomendamos el uso de medicamentos y/o dispositivos de compresión mecánica para prevenir la TEV de los pacientes sometidos a artroplastia programada de cadera o de rodilla que no muestran un riesgo elevado de TEV o de hemorragia más allá de la propia cirugía. (Grado de recomendación: moderado) 6. La evidencia actual acerca de si las estrategias profilácticas resultan óptimas o no está poco clara; por eso, no podemos recomendar ni rechazar el uso de una profilaxis concreta en estos casos. (Grado de recomendación: incierto) 7. Los pacientes sometidos a artroplastia programada de cadera o de rodilla que además refieren antecedentes de TEV precisan una profilaxis farmacológica y tratamiento con dispositivos de compresión mecánica. (Grado de recomendación: consensuado) 8. Los pacientes sometidos a artroplastia programada de cadera o rodilla que presentan, además, un trastorno hemorrágico (p. ej., hemofilia) y/o hepatopatía activa requieren tratamiento con dispositivos de compresión mecánica para prevenir la TEV. (Grado de recomendación: consensuado) 9. Los pacientes deben movilizarse pronto después de la artroplastia programada de cadera y rodilla. La movilización temprana tiene un coste bajo, plantea un riesgo mínimo al paciente y se ajusta a la pauta actual. (Grado de recomendación: consensuado) 10. Aconsejamos la anestesia neuroaxial –por ejemplo, intratecal, epidural y raquídea– para la artroplastia programada de cadera o rodilla a fin de limitar las pérdidas hemáticas, si bien la evidencia indica que la anestesia neuroaxial no modifica la frecuencia de la enfermedad tromboembólica venosa. (Grado de recomendación: moderado) 11. La evidencia actual no proporciona una guía clara sobre si los filtros de la vena cava inferior previenen la embolia pulmonar de los pacientes sometidos a artroplastia programada de cadera y rodilla que además muestran contraindicaciones para la quimioprofilaxis y/o una TEV residual. Así pues, no podemos recomendar ni rechazar el uso de estos filtros. (Grado de recomendación: incierto) Tomado de la American Academy of Orthopaedic Surgeons. Preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty: evidence-based guideline and evidence report. Disponible en http://www.aaos.org/research/ guidelines/TEV/TEV_full_guideline.pdf.

tras la cirugía abdominal mayor, la adición de fondaparinux (2,5 mg/día) a la compresión neuromática intermitente redujo la tasa de TEV en un 70%, en comparación con la compresión neumática intermitente sola.126 PROFILAXIS NO CONVENCIONAL

Vitamina E

En el Women's Health Study se aleatorizó a 39.876 pacientes de forma que recibieran una dosis profiláctica de 600 U de vitamina E o un placebo.127 Tras una mediana de seguimiento de 10 años se notificó un descenso de la TEV del 21% entre las mujeres que habían recibido vitamina E. El descenso se intensificó entre aquellas con TEV antes de la aleatorización (reducción del 44%) y entre las que presentaban una mutación del factor V de Leiden o del gen de la protrombina (reducción del 49%). Estatinas

En el Justification for the use of Statins in Primary Prevención: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) se aleatorizó rosuvastatina (20 mg/día) o un placebo a 17.802 hombres y mujeres

593 aparentemente sanos con valores del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) inferiores a 130 mg/dl y cifras de proteína C reactiva de alta sensibilidad (CPRas) de 2 mg/dl o más. 1 La variable preespecificada de TEV sintomática se redujo en un 43% en el grupo de rosuvastatina (P = 0,007). Curiosamente, las estatinas no aumentan el riesgo de sangrado.

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Después de la profilaxis intrahospitalaria inicial y corta de la TEV durante aproximadamente 1 semana, la ampliación a lo largo de 3 semanas de la profilaxis con enoxaparina ha recibido la aprobación de la FDA para la cirugía del cáncer abdominal o pélvico128 y tras la cirugía de sustitución de la cadera.129 El riesgo de TEV persiste después del alta hospitalaria entre los enfermos operados o con un proceso agudo. Sin embargo, en ningún estudio se ha comprobado que una profilaxis ampliada de la TEV proporcione un beneficio clínico neto a esta población de pacientes. En el estudio Extended Clinical Prophylaxis in Acutely Ill Medical Patients (EXCLAIM), 5.963 pacientes recibieron enoxaparina en régimen abierto (40 mg, una vez al día) durante 10 días, por término medio, antes de la aleatorización para mantener la enoxaparina o inyectar un placebo durante 28 días más.130 En comparación con el placebo, la profilaxis ampliada con enoxaparina en la población del estudio EXCLAIM redujo significativamente la tasa de TEV desde el 4 hasta el 2,5%. Casi todo el beneficio obedeció a una reducción cuádruple de la TVP proximal sintomática. Sin embargo, si se compara con el placebo, la profilaxis empleada con enoxaparina incrementó significativamente la tasa de hemorragia mayor, desde el 0,3 hasta el 0,8%. En el Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevención of Venous Thromboembolism in Hospitalized Medically Ill Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin (MAGELLAN) se comparó la profilaxis ampliada con rivaroxabán por vía oral (10 mg, una vez al día) con un ciclo de enoxaparina por vía subcutánea (40 mg, una vez al día) durante 6 a 14 días en 8.101 pacientes ingresados en servicios médicos. A los 10 días, la variable principal de eficacia, una combinación de TEV y muerte asociada a la TEV, se dio en el 2,7% de ambos grupos. Sin embargo, a los 35 días, la variable principal de eficacia era significativamente más baja en el grupo de profilaxis ampliada con rivaroxabán que en el de enoxaparina (4,4 y 5,7%, respectivamente; HR: 0,77; IC al 95%: 0,62-0,96; P = 0,02) y el efecto beneficioso del rivaroxabán se vio contrapesado por el aumento en las hemorragias yatrógenas mayores y no mayores de interés clínico, con rivaroxabán, en comparación con la enoxaparina, tanto en el período de 1 a 10 días (2,8 y 1,2%, respectivamente) como de 11 a 35 días (1,4 y 0,5%, respectivamente). En el Study of Apixaban for the Prevención of Thrombosis-Related Events in Patients With Acute Medical Illness (ADOPT) se aleatorizó apixabán por vía oral (2,5 mg, dos veces al día durante 30 días) o enoxaparina por vía subcutánea (40 mg, una vez al día durante 6 a 14 días) a 6.528 pacientes ingresados en servicios médicos. La variable principal de eficacia fue la combinación, registrada a los 30 días, de muerte relacionada con la TEV, EP, TVP sintomática o TVP asintomática proximal del miembro inferior detectada mediante ecografía sistemática con compresión bilateral entre los días 5 a 14 y 30. La variable principal de eficacia se dio en el 2,71% de los enfermos aleatorizados al grupo de apixabán y en el 3,06% de los que recibieron enoxaparina más placebo (P = 0,44). Se produjeron hemorragias mayores antes del día 30 en el 0,47% del grupo de apixabán y el 0,19% del grupo de enoxaparina (P = 0,04). La ampliación de la tromboprofilaxis con apixabán no ofreció mejores resultados con un ciclo corto de enoxaparina a pacientes ingresados en servicios médicos. Los resultados de los estudios clínicos contemporáneos sobre profilaxis ampliada de la TEV entre pacientes ingresados en servicios médicos indican que es preciso mejorar los modelos predictivos para detectar un espectro más reducido de pacientes con riesgo de TEV tras el alta hospitalaria. En el International Medical Prevención Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE), los factores de riesgo más importantes para la TEV fueron los antecedentes de TEV, la trombofilia conocida, el cáncer, una edad mayor de 60 años, la parálisis del miembro inferior, la inmovilización durante más de 1 semana y el ingreso en una unidad de vigilancia intensiva.131 Otra modalidad prometedora para reconocer a los pacientes de los servicios médicos con el máximo riesgo de TEV es el modelo de evaluación del riesgo a través del índice de predicción de

CARACTERÍSTICAS BASALES

ÍNDICE

Cáncer activo

3

Antecedentes de tromboembolia venosa

3

Movilidad reducida

3

Trombofilia

3

Traumatismo/cirugía reciente

2

Edad ≥ 70 años

1

Insuficiencia cardíaca o respiratoria

1

Infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico

1

Infección aguda o trastorno reumático

1

Obesidad (índice de masa corporal ≥ 30)

1

Tratamiento hormonal mantenido

1

Padua.132 En este modelo, se asignan cuatro o más puntos a los pacientes con alto riesgo de TEV ingresados en servicios médicos (tabla 38-7).

Conclusiones El objetivo final es la erradicación de la TEV adquirida en el hospital. Los estudios basados en la evidencia indican que las medidas para prevenir la TEV deben centrarse en los pacientes ingresados con un proceso agudo, ya que muchos de ellos no reciben la farmacoterapia exigida en la guía. Las medidas para prevenir la TEV de los enfermos ingresados están mejorando pero todavía no bastan.133 Los sistemas electrónicos se pueden mejorar para avisar a los profesionales sanitarios de los pacientes de alto riesgo que no reciben profilaxis; es imprescindible que tanto pacientes como profesionales sanitarios cumplan las órdenes de medicación prescritas. No obstante, se precisa más investigación para identificar a los pacientes óptimos de los servicios médicos que se benefician de la profilaxis ampliada de la TEV después del alta hospitalaria.

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Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

DURACIÓN DE LA PROFILAXIS Y PROLONGACIÓN DE LA PROFILAXIS DESPUÉS DEL ALTA HOSPITALARIA

 Índice predictivo de Padua: modelo TABLA 38-7 de evaluación del riesgo en el que el riesgo alto de tromboembolia venosa se define como ≥ 4 puntos

594

Capítulo 38

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Capítulo 38  Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda

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CAPÍTULO

39 Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Alexander R. Opotowsky y Michael J. Landzberg

ESTADO ACTUAL DEL DIAGNÓSTICO,  596 ASOCIACIONES EPIDEMIOLÓGICAS,  596 PARADIGMA PATOBIOLÓGICO CONTEMPORÁNEO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR,  596 DIAGNÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO,  596

ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO,  599 Prostanoides,  599 Antagonismo de los receptores de endotelina,  601 Inhibición de la fosfodiesterasa,  601 Septostomía auricular,  602 Trasplante para la hipertensión arterial pulmonar idiopática,  602

Estado actual del diagnóstico La clasificación previa de la hipertensión pulmonar «primaria» (HPP) o hipertensión pulmonar de etiología desconocida, utilizada en las ediciones anteriores de este texto, cubría un porcentaje relativamente pequeño de trastornos hipertensivos pulmonares. En la clasificación más reciente, la hipertensión arterial pulmonar (HAP) –tanto familiar, que se da en un 6% de los casos de HAP, como esporádica, la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPi) no familiar– se ha expandido la entidad clínica para incluir diversos trastornos que comparten rasgos fisiológicos, hemodinámicos, patológicos y anatómicos. Las semejanzas entre estos síndromes han resultado suficientes para analizar los mecanismos patógenos y aplicar los tratamientos a poblaciones estandarizadas de estudio. La HAP describe un pequeño subgrupo de todas las hipertensiones pulmonares (HP), que se define en una presión media en la arteria pulmonar (AP) de 25 mmHg o más. Otras causas más frecuentes, con una fisiología característica, son la HP secundaria a enfermedad de las cavidades cardíacas izquierdas y la asociada a enfermedad pulmonar parenquimatosa e hipoxemia (tabla 39-1). El tratamiento de la HP en estas situaciones suele centrarse en la causa, pero se están efectuando estu­ dios para averiguar si los vasodilatadores pulmonares podrían también beneficiar a estas poblaciones. El tratamiento de estas enfermedades no se expone con detalle en este capítulo.

Asociaciones epidemiológicas Los registros multicéntricos establecidos desde 1981 hasta el presente1,2 revelan una incidencia de HAPi de entre 1 y 2 millones al año en EE. UU. y Europa. Existen una serie de exposiciones o estados concomitantes que se asocian a la HAP (cuadro 39-1), entre los que destacan la esclerodermia, sobre todo la de tipo limitado (síndrome CREST: calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia y telangiectasia), en la que la prevalencia estimada de HAP varía entre el 12 y el 14%; la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con una incidencia acumulativa del 0,5%, y la hipertensión portal, con una prevalencia estimada del 0,25 al 2%.3-5 Sigue sin explicarse la asociación con el sexo femenino (la prevalencia suele ser de 2:1 o mayor), que se aplica tanto a la HAPi como a la HAP asociada a muchos otros desencadenantes. Las enormes diferencias en el tratamiento y en la evolución de los pacientes con HP grave asociada a valvulopatía o miocardiopatía o a enfermedad tromboembólica crónica proximal o distal (es decir, HP sin HAP) obligan a efectuar un minucioso estudio de las causas secundarias susceptibles de tratamiento (v. tabla 39-1). Los análisis de las bases de datos epidemiológicas muestran una supervivencia parecida entre los pacientes no tratados con HAP grave, sea cual sea la etiología. Entre los pacientes adultos afectados se ha descrito una mediana de supervivencia de 2,8 a 3,4 años (fig. 39-1). La supervivencia se correlaciona con variables asociadas a la función ventricular derecha (VD) –habitualmente reflejadas en las mediciones hemodinámicas del gasto cardíaco o sistémico, la saturación de oxígeno

596

ALGORITMOS DE TRATAMIENTO CONSERVADOR,  602 NUEVOS PARADIGMAS PATOBIOLÓGICOS Y ASISTENCIALES,  604 EMBARAZO Y ANTICONCEPCIÓN,  604 BIBLIOGRAFÍA,  604

en sangre venosa mixta y la presión auricular derecha– y la capacidad de esfuerzo determinada por la distancia recorrida en 6 min. 6 El síndrome de Eisenmenger constituye una situación notable, puesto que la supervivencia a los 10 años oscila entre el 58 y el 80%, dependiendo de la edad del paciente en el momento del diagnóstico.7 Los motivos de la mayor supervivencia entre los enfermos con HAP grave asociado a síndrome de Eisenmenger o HP relacionada con un cortocircuito con cianosis asociada no están claros, si bien la evidencia señala una mayor tolerancia de la poscarga pulmonar elevada cuando esta se comparte entre las cavidades derechas e izquierdas del corazón.

Paradigma patobiológico contemporáneo de la hipertensión arterial pulmonar Un concepto importante en la fisiopatología de la HAP es que la exposición a los desencadenantes específicos de una persona con una predisposición genética de base inicia una cascada de acontecimientos que dan lugar a la HAP. Se han identificado algunos de los desencadenantes potenciales pero, según los conocimientos actuales de la biología vascular de esta enfermedad, se sigue sosteniendo que las anomalías del endotelio vascular pulmonar son capitales para la fisiopatología. La lesión endotelial puede poner en marcha una cascada de disfunción endotelial, desequilibrio entre factores de crecimiento y citocinas, anomalías de la coagulación y desequilibrio entre plaquetas, células endoteliales y leucocitos. La falta de equilibrio de los vasomoduladores, que comprenden mitógenos, vasoconstrictores y vasodilatadores, del tipo de endotelina, prostaciclina y óxido nítrico, así como de las sustancias controladoras facilita la inflamación (fig. 39-2). A su vez, estas sustancias causan una vasoconstricción pulmonar, la proliferación de células del músculo liso vascular, la trombosis in situ y un nuevo daño vascular.

Diagnóstico y estratificación del riesgo Las personas con HAP suelen acudir al médico con síntomas como disnea, angina, sensación de plenitud o dolor en el tórax, sensación de plenitud abdominal, retención de volumen o síncope; otras veces la enfermedad se descubre de manera casual al examinar otro trastorno o al cribar la HAP entre familiares o pacientes con un riesgo conocido. De ordinario, el diagnóstico lo apunta la exploración física, si se detecta insuficiencia VD o un componente pulmonar alto del segundo tono cardíaco. La ecocardiografía transtorácica (ETT) desempeña una misión fundamental para confirmar los signos clínicos y un instrumento importante de cribado de los grupos de alto riesgo, como los enfermos con cirrosis o esclerodermia. A menudo, el único indicador de la HP son las presiones en el ventrículo derecho y en la AP establecidas midiendo las velocidades tricuspídeas con Doppler; no obstante, la ecocardiografía proporciona multitud de otros parámetros que deben examinarse ante toda sospecha de HP o HAP. Estos son los marcadores de dilatación o disfunción del ventrículo derecho, como una escasa excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo; los marcadores de © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

597  Causas de hipertensión pulmonar secundaria TABLA 39-1 y estudios potenciales para aclarar el diagnóstico CAUSAS SECUNDARIAS DE HP

POSIBLES ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Gammagrafía V/Q, TC o angiografía directa

Obstrucción de las venas pulmonares

RM, TC, cateterismo

Cardiopatía congénita

Ecocardiografía, RM

Hipertensión auricular izquierda

Ecocardiografía, BNP, mediciones hemodinámicas invasivas

Enfermedad pulmonar

PFR, gasometría arterial

Hipoventilación

Pruebas de apnea del sueño

Enfermedad pulmonar intersticial

PFR, gasometría arterial, TC de tórax

Enfermedades reumáticas

Serología, biopsia tisular, TC de tórax

Cirrosis hepática

PFH, ecografía, TC, biopsia

Estenosis pulmonar periférica

Gammagrafía V/Q, angiografía, RM

Hemoglobinopatía

Hemograma con frotis, electroforesis

BNP, péptido natriurético cerebral; HP, hipertensión pulmonar; PFH, pruebas de función hepática; PFR, pruebas de función respiratoria; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; V/Q, ventilación/perfusión.

Cuadro 39-1  Exposiciones y estados asociados a la hipertensión arterial pulmonar

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Estimulantes Anorexígenos (dexedrina, aminorex, fenfluramina) Catecolaminas (cocaína, feocromocitoma) Hipertensión portal/cirrosis Enfermedades del tejido conjuntivo (esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, lupus generalizado, artritis reumatoide) Infecciones (VIH, esquistosomiasis) Cortocircuitos intracardíacos intravasculares de gran volumen o alta presión Trastornos mieloproliferativos Anemia drepanocítica, hemoglobinopatías, enfermedades plaquetarias Ingestión de toxinas (p. ej., l-triptófano, aceite tóxico)

FIGURA 39-1  Tasas de supervivencia sin tratamiento (según la categoría funcional de la Organización Mundial de la Salud) en la hipertensión arterial pulmonar grave. (Modificado de D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM. Survival in patients with HPP: results from a National Prospective Registry. Ann Intern Med 1991;115:343-349.)

Capítulo 39  Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

HP tromboembólica crónica

elevación de las resistencias vasculares pulmonares, como un tiempo de aceleración rápida o una muesca mesosistólica de la envolvente de la señal Doppler de la onda del pulso en el tracto de salida del ventrículo derecho (TSVD), o marcadores indirectos de una mayor poscarga VD, como el aplanamiento sistólico del tabique ventricular.8 La ecocardiografía mide de manera fiable la función ventricular sistólica, pero solo permite estimar las presiones y la función cardíaca diastólica. Por eso, la confirmación depende del estudio hemodinámico con cateterismo cardíaco. Habitualmente, se miden las presiones en las cavidades derechas e izquierdas, el flujo y la resistencia, lo que ayuda al diagnóstico y a la evaluación pronóstica; puede estar también indicada una angiografía limitada. Las pruebas hemodinámicas han de incluir maniobras para examinar la reactividad del flujo y de las resistencias pulmonares a la administración aguda de vasodilatadores pulmonares. La reactividad del lecho arterial pulmonar se examina, de modo característico, inhalando óxido nítrico con oxígeno o sin él, inhalando o administrando por vía intravenosa (i.v.) prostanoides específicos o administrando acetilcolina o adenosina por vía i.v. El cateterismo se efectuará en centros especializados regionales para reducir el riesgo asociado y mejorar la fiabilidad del diagnóstico y de la exploración. En general, toda medida con catéter de la presión media en la AP que exceda de 25 mmHg (o una presión sistólica en la AP que represente más de un tercio o la mitad de la cifra sistémica) define la HP. La repercusión clínica de la HP inducida por el ejercicio sigue sin estar clara, pero se ha propuesto que así ocurre cuando la presión media en la AP supera los 30 mmHg durante el ejercicio. La respuesta a la administración aguda de vasodilatadores pulmonares se ha descrito, clásicamente, como un descenso del 20% o más en la presión media de la AP, con estabilidad o mejoría del flujo sanguíneo pulmonar; sin embargo, en la práctica clínica se utilizan diversas definiciones. Esta respuesta se da en un número del 10 al 20% de los enfermos explorados, que podría representar un subgrupo de pacientes con una fase más temprana o menos letal de la enfermedad. La respuesta vasodilatadora positiva se consideraba, al principio, que indicaba una mejor evolución funcional y una mayor supervivencia con el tratamiento basado en antagonistas del calcio (AC).9 Los datos recientes denotan un valor predictivo menor del límite discriminatorio (reducción del 20% en la presión de la AP), lo que ha llevado a proponer que, para clasificar a los respondedores, se añada el descenso absoluto de la presión media en la AP hasta 40 mmHg o menos. Esta definición más rigurosa de respuesta aumenta la predicción de la mejora con los AC.10 En otras épocas, la capacidad de respuesta a la administración aguda de vasodilatadores

598

Capítulo 39 FIGURA 39-2  Modelo actual de inflamación y constricción vascular para la hipertensión arterial pulmonar idiopática. AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; GMPc, monofosfato cíclico de guanosina. (Tomado de Humbert M, Sitbon O, Simmoneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004;14:1425-1436.)

resultaba determinante para estratificar el riesgo y elegir el tratamiento, y sigue teniendo importancia en ambos aspectos asistenciales. Sin embargo, se han documentado efectos favorables a largo plazo sobre la presión en la AP, la capacidad funcional y la supervivencia con los preparados más recientes –del tipo de prostanoides, antagonistas de la endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 5– ­ entre pacientes sin capacidad de respuesta a la administración aguda de vasodilatadores, lo que abre las puertas a la esperanza en estos casos. El diagnóstico diferencial preciso y el reconocimiento de las causas tratables de HAP obligan a solicitar pruebas complementarias en las distintas situaciones clínicas. La enfermedad pulmonar se evaluará mediante una radiografía de tórax; pruebas de función respiratoria, que incluyan una medida de la capacidad de difusión; una tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución, habitualmente con angiografía y protocolo para embolia pulmonar, o una gammagrafía de ventilación y perfusión (V/Q). Otras pruebas son los análisis serológicos de las enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo, la medición de la función hepática y renal, un hemograma completo y el análisis de VIH, si procede. A veces, para completar el estudio se solicita una ecografía de abdomen, con medición del flujo por las ramas portales o sin ella, una gammagrafía hepatoesplénica y unas pruebas de sueño (v. tabla 39-1). Estas pruebas pueden revelar ciertos tratamientos específicos, como la

administración de oxígeno, la ventilación con presión positiva en la vía respiratoria, los tratamientos alternativos para la insuficiencia orgánica o el trasplante de órganos, la endoarterectomía pulmonar quirúrgica11 y la angioplastia pulmonar con balón.12,13 La capacidad funcional se explora con una medición formal de la distancia recorrida en 6 min o pruebas de esfuerzo cardiopulmonares con medición del consumo máximo de oxígeno,14 que constituyen un instrumento pronóstico de rutina, tanto para predecir la supervivencia inicial como la respuesta al tratamiento. La prueba de la distancia recorrida en 6 min también resulta cómoda para vigilar los cambios en la capacidad funcional a lo largo del tiempo. La evaluación subjetiva de la capacidad funcional mediante la clasificación de la New York Hospital Association (NYHA) o la clasificación modificada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 39-2) se correlacionan con los resultados obtenidos por los pacientes, tanto no tratados como tratados, y se ha utilizado para definir a las poblaciones de los estudios controlados y aleatorizados (RCT).15 Las escalas de disnea (Borg) se han empleado en los RCT, pero su capacidad pronóstica aditiva sigue sin estar clara. Las pruebas serológicas de biomarcadores, como la troponina y los péptidos natriuréticos, se continúan investigando pero al parecer reflejan la gravedad y el pronóstico de la enfermedad, como ocurre en la insuficiencia cardíaca y otros trastornos.

599 Cuadro 39-2  Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar según la Organización Mundial de la Salud

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Estado actual del tratamiento Los AC fueron los primeros medicamentos aceptados de forma unánime para combatir la HAP. Su uso se promulgó a partir del modelo vasoconstrictor de la HAP, según el cual esta obedecía, en gran parte, a una falta de regulación de la vasoconstricción en las pequeñas arterias pulmonares y se caracterizaba por fibrosis laminar de la íntima, hipertrofia de la media y lesiones plexiformes neovasculares. Hasta la fecha, no existe ningún estudio aleatorizado y comparativo sobre el efecto y el riesgo de los diferentes tipos de AC, si bien el nifedipino continúa siendo el prototipo para el pequeño porcentaje de pacientes que responden a la administración aguda de vasodilatadores durante el cateterismo cardíaco. El efecto clínico suele precisar dosis muy superiores a las habituales para tratar la hipertensión arterial sistémica. Estos requerimientos posológicos son imprevisibles y pueden acompañarse de efectos adversos llamativos. Por eso, suele efectuarse una comprobación de la relación entre dosis y respuesta, a través de la monitorización permanente de la presión en la PA para detectar la dosis eventualmente eficaz. En la mayoría de los centros se aconseja alcanzar esta dosis deseada de forma gradual para minimizar los efectos adversos, a medida que la circulación general se acomoda al efecto farmacológico. Según algunas bases de datos no controladas y más recientes, es probable que los AC resulten aún menos eficaces de lo que se pensaba,10 lo que podría exigir una definición más rigurosa y diferente de la «capacidad de respuesta aguda a los vasodilatadores» para detectar a la población que responde a este grupo terapéutico. Desde la introducción de algunos grupos de vasodilatadores pulmonares selectivos para administración oral no está clara la utilidad del tratamiento aislado con AC y su uso clínico varía mucho. Los AC pueden surtir efectos inótropos negativos y están contraindicados, según se cree de forma general, entre los pacientes que acuden al médico con una elevación importante de la presión auricular derecha o un descenso llamativo del gasto cardíaco. No está clara la utilidad del denominado tratamiento convencional de la HAP –con warfarina, oxígeno, digoxina y diuréticos–. El beneficio de la warfarina se ha extrapolado a partir de análisis de subgrupos de estudios monocéntricos retrospectivos, y se basa en datos patológicos de biopsias pulmonares y estudios post mortem que confirman la trombosis in situ dentro de los vasos pulmonares. En general, se aconseja tratamiento con warfarina hasta obtener un índice internacional normalizado (INR) de 2 a 3, según el riesgo individual de hemorragia. En los RCT multicéntricos recientes con otros preparados para combatir la HAP se ha señalado que del 51 al 86% de los pacientes reclutados tomaban anticoagulantes orales. La administración a corto plazo de digoxina ejerce efectos hemodinámicos beneficiosos sobre la HAP.16 Sin embargo, no se ha investigado la administración duradera de digoxina a pacientes con disfunción de las cavidades cardíacas derechas como consecuencia de HAP. El uso de digoxina a corto plazo en esta situación está disminuyendo: en los RCT multicéntricos recientes se ha descrito que del 18 al 53% de los sujetos recibían digoxina en ese momento. El tratamiento diurético, que facilita el control de volumen, tampoco se ha estudiado en los estados

Prostanoides Los estudios clínicos multicéntricos y aleatorizados más tempranos se centraron en la administración i.v. de prostaciclina (epoprostenol). Los pacientes tratados con epoprostenol y el tratamiento convencional obtuvieron una mayor supervivencia y mejor tolerancia al esfuerzo, aumento del gasto cardíaco y descenso de las resistencias vasculares pulmonares, en comparación con los testigos que recibieron el tratamiento convencional únicamente.17 Estos resultados se han confirmado en pacientes tanto con HAPi como con HAP asociada a esclerodermia; se ha descrito un beneficio en un plazo más largo en varios estudios ulteriores (fig. 39-3).18 Sin embargo, los costes personales y económicos del epoprostenol son diversos y se necesita su administración continua a través de una bomba personal comercializada, conectada mediante un sistema tubular a un catéter venoso permanente y central, junto con la mezcla diaria personal del medicamento. Entre los efectos secundarios frecuentes de este medicamento se encuentran la rubefacción, la cefalea, un dolor característico en la mandíbula con el primer bocado, el dolor óseo y muscular, las infecciones locales y generales, las náuseas, la diarrea, la hipotensión, la taquifilaxia y la posible HP de rebote, potencialmente mortal, durante la retirada. La dosis habitual suele variar entre 0,5 y 2 ng/kg/min; los ajustes dependen del efecto y de la taquifilaxia y suelen realizarse cada 3-10 días, aunque a veces es necesario un ajuste más rápido. Al final, puede observarse un efecto meseta y no es necesario incrementar más la dosis. Para garantizar la idoneidad de la dosis y evitar la sobredosificación se precisa un estudio hemodinámico periódico invasivo. Esta medicación se encuentra actualmente aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. para tratar a pacientes con HAP con una categoría funcional III o IV de la OMS. El coste farmacéutico oscila entre unos 33.000 y 75.000 dólares al año y la utilidad de la medicación es limitada; la distancia recorrida en 6 min mejora de 20 a 30 m y la supervivencia se prolonga hasta el 63% a los 3 años. Los elementos que predicen la supervivencia al comenzar el tratamiento son la categoría funcional (pronóstico desfavorable si la distancia inicial recorrida en 6 min es < 250 m), el índice cardíaco, la presión media en la aurícula derecha (pronóstico desfavorable si ≥ 12 mmHg) y la presión media en la AP; los elementos pronósticos de la supervivencia al cabo de 1 año de tratamiento son la mejora del índice cardíaco y el descenso de la presión auricular derecha. Los estudios clínicos multicéntricos y aleatorizados, en todos los cuales se exigió un cateterismo del corazón derecho para la inclusión en ellos, han revelado efectos favorables de otros prostanoides. En el estudio con treprostinil se evaluó la administración subcutánea (s.c.) de este análogo tricíclico bencidínico de la prostaciclina.19 En este RCT doble ciego, de 12 semanas, se incluyó a 470 pacientes (81% mujeres) con una edad media de 44 años y una HAP de etiología diversa: 271 pa­ cientes sufrían HAPi, 90 una enfermedad del tejido conjuntivo y 109 una cardiopatía congénita. La capacidad funcional alcanzó II según la OMS en el 12%, III en el 81% y IV en el 7%, y la distancia basal media recorrida en 6 min fue de 327 m. El tratamiento con el medicamento del estudio se inició en una dosis de 1,25 ng/kg/min y la posología se aumentó cada semana. Las variables comprendieron la mejoría de la distancia recorrida en 6 min y de los parámetros hemodinámicos. Al terminar el estudio solo se apreció una diferencia de 10 m entre la distancia recorrida en 6 min por cada uno de los grupos estudiados. Sin

Capítulo 39  Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Categoría I: paciente con hipertensión pulmonar y sin ninguna limitación consiguiente de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea inusitada ni fatiga, dolor torácico o semisíncope. Categoría II: paciente con hipertensión pulmonar que ocasiona una limitación leve de la actividad física. Se encuentra confortable en reposo, por más que la actividad física ordinaria produzca disnea inusitada o fatiga, dolor torácico o semisíncope. Categoría III: paciente con hipertensión pulmonar que limita llamativamente la actividad física. El enfermo se encuentra cómodo en la cama pero una actividad inferior a la ordinaria produce una disnea inusitada o fatiga, dolor torácico o semisíncope. Categoría IV: paciente con hipertensión pulmonar que no puede ejecutar ninguna actividad física sin percibir síntomas. Estos pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardíaca derecha, más disnea y/o fatiga, presente incluso en reposo. La molestia se acentúa con cualquier actividad física.

crónicos. Se ha documentado su uso por una cifra del 49 al 70% de los pacientes de los RCT multicéntricos recientes con otros preparados frente a la HAP. El uso de oxígeno no tiene ningún respaldo, aparte del definido para los pacientes correspondientes con enfermedad pulmonar crónica e hipoxemia. En el último decenio, el modelo de la monocapa de vasoconstricción en la HAP ha sido reemplazado por el paradigma de la inflamación de la pared vascular expuesto más arriba, junto con otros mecanismos de lesión inicial y progresión de la enfermedad. La introducción de los nuevos tratamientos refleja este cambio de concepción sobre la hepatobiología de la enfermedad. El tratamiento moderno de la mayoría de los pacientes afectados se centra en los mediadores de la quimiotaxia, la proliferación celular y la diferenciación y regulación de los péptidos vasoactivos y factores de crecimiento. Estos mediadores comprenden, en la actualidad, prostanoides (por vía i.v., inhalada y oral), antagonistas de la endotelina e inhibidores de PDE.

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Capítulo 39 FIGURA 39-3  Supervivencia tras el tratamiento con epopros­ tenol de la hipertensión arterial pulmonar grave. HUMC, Hackensack University Medical Center; NIH, National Institutes of Health; PGI2, prostaciclina. (Modificado de Shapiro SM, Oudiz RJ, Cao T, et al. Primary pulmonary hypertension: improved long-term effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusion. J Am Coll Cardiol 1997;30:343-349.)

embargo, esta diferencia aumentó al alcanzar la dosis final tolerada del medicamento: incremento de 36,1 ± 10 m al aplicar una dosis del medicamento del estudio mayor de 13,8 ng/kg/min. Los efectos beneficiosos persistieron a los 18 meses de tratamiento y el efecto secundario más habitual consistió en dolor en el lugar de la infusión. Los demás efectos secundarios se asemejaron a los descritos con el epoprostenol. En otros estudios se ha comprobado que el treprostinil i.v. también mejora la distancia recorrida en 6 min.20 Esta medicación (tanto i.v. como s.c.) está aprobada, en la actualidad, por la FDA para tratar a los pacientes con HAP y una categoría funcional de la OMS de II a IV «para disminuir los síntomas asociados con el ejercicio». Ofrece la ventaja de ser un compuesto más estable que precisa una bomba mecánica más pequeña, con una menor demanda de almacenamiento, y, como se ha señalado antes, se puede administrar por vía s.c. El dolor en el lugar de la inyección es frecuente, pero se han diseñado algunas estrategias para reducir este efecto secundario. El coste del tratamiento anual se ha estimado en 93.000 dólares. En el Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European Trial (ALPHABET) se evaluó el beraprost, un análogo de la prostaciclina para administración oral.21 En este RCT doble ciego, de 12 semanas, se reclutó a 130 pacientes con una edad media de 45 años. Las mujeres representaron el 62% del grupo y las causas de la HAP fueron, de nuevo, diversas: 63 enfermos presentaban HAPi; 13, una enfermedad del tejido conjuntivo; 24, una cardiopatía congénita; 21, una hipertensión portal, y 9, una infección por VIH. La capacidad funcional de la OMS en el momento del reclutamiento era de II (50%) y III (50%) y la distancia basal media recorrida en 6 min correspondía a 373 m. El medicamento del estudio se inició en una dosis de 20 mg por vía oral, cuatro veces al día, y se efectuaron incrementos semanales de la dosis. Las dosis diarias máxima y mediana de beraprost fueron 480 y 320 mg, respectivamente. Las variables determinadas a las 12 semanas abarcaron la distancia recorrida en 6 min, los parámetros hemodinámicos y el índice de disnea de Borg. Al terminar el estudio se apreció una diferencia de casi 30 m entre la distancia recorrida en 6 min por los distintos grupos. Esta diferencia resultó más pronunciada entre los pacientes con HAPi en comparación con los que presentaban otros tipos de HAP. El efecto beneficioso continuado del medicamento desapareció al cabo de 1 año en un estudio posterior; este preparado no se encuentra aprobado, en el momento actual, por la FDA para su uso en la HAP.22 En el estudio Aerosolized Iloprost Randomized (AIR) se investigó el iloprost, un análogo de la prostaciclina para inhalación.23 En este estudio doble ciego y aleatorizado, el reclutamiento se basó en la distancia basal recorrida en 6 min (media: 323 m). La dosis inicial del medicamento

FIGURA 39-4  Capacidad funcional en la hipertensión arterial pulmonar grave: tratamiento con iloprost. HPP, hipertensión pulmonar primaria; VC, variable com­ binada. (Modificado de Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322-329.)

del estudio fue de 2,5 a 5 mg, en 6 a 9 inhalaciones diarias, con descansos nocturnos; la dosis se ajustó en los primeros 8 días. La variable combinada, medida a las 12 semanas, se definió por una mejora del 10% en la distancia recorrida en 6 min y una mejora de la clase funcional de la OMS, los parámetros hemodinámicos, el índice de disnea de Borg y la calidad de vida (CV). Entre los 203 pacientes reclutados, el 67% de ellos, mujeres, había 102 con HAPi, 35 con enfermedad del tejido conjuntivo, 57 con HAP tromboembólica crónica y 9 con HAP relacionada con anorexígenos. La edad mediana en el momento del reclutamiento era de 51 años y la capacidad funcional de la OMS en ese mismo instante representaba III (59%) o IV (41%). Al concluir el estudio, el 17% de los enfermos tratados con iloprost, frente al 4% de los tratados con un placebo, habían alcanzado la variable principal. Se describió una diferencia de 36 m entre la distancia recorrida en 6 min por los grupos de estudio (fig. 39-4). Esta diferencia resultó más acusada para los pacientes con HAPi que para aquellos con otros desencadenantes de la HAP. La FDA aprobó en 2004 el iloprost para tratar a los pacientes con HAP y síntomas de una categoría funcional III o IV de la OMS.

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Antagonismo de los receptores de endotelina La endotelina y sus receptores desempeñan una función compleja en la regulación de la función arterial, la presión arterial sistémica y la función vascular pulmonar.25,26 La endotelina 1 es un péptido con una cadena de 21 aminoácidos que desempeña, en principio, una importante misión en la fisiopatología de la HAP. Hay dos receptores fundamentales de la endotelina 1, el A (ETA) y el B (ETB), con efectos fisiológicos muy diferentes.26,27 La activación de ETA produce vasoconstricción y la de ETB una respuesta más compleja, que incluye un efecto vasodilatador importante. La activación de los receptores ETB también ocasiona más elevaciones de las aminotransferasas hepáticas y, por esta razón, se cree que los antagonistas específicos de ETA proporcionan mayor beneficio que el bloqueo no selectivo de los receptores ET. Los dos antagonistas de los receptores ET aprobados por la FDA son teratógenos y tienden a producir edema periférico. El Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy (BREATHE) consistió en una serie de estudios para examinar la seguridad y la eficacia de un antagonista combinado de ETA y ETB, el bosentán, en el tratamiento de la HAPi y de otras formas de HAP. El estudio BREATHE-1 fue un estudio aleatorizado y doble ciego, en el que el reclutamiento dependió de la distancia basal recorrida en 6 min (distancia media: 335 m).28 El medicamento del estudio se empezó a administrar a razón de 62,5 mg por vía oral, dos veces al día, durante 4 semanas y luego se incrementó hasta 125 o 250 mg, dos veces al día durante 12 semanas. Las variables principales determinadas a las 16 se­ manas comprendieron la distancia recorrida en 6 min, los parámetros hemodinámicos, el índice de disnea de Borg y la categoría funcional de la OMS. En este estudio se reclutó, en total, a 213 pacientes: el 79% eran mujeres, 151 sufrían HAPi y 62 una enfermedad del tejido conjuntivo. La edad media en el momento del reclutamiento era de 48 años y la capacidad funcional basal correspondía a III (92%) o IV (8%). Al terminar el estudio se describió una diferencia de 44 m entre la distancia recorrida en 6 min por los grupos de estudio (fig. 39-5). Los beneficios persistieron durante el seguimiento a largo plazo y los efectos secundarios más

FIGURA 39-5  Capacidad funcional en la hipertensión arterial pulmonar grave tratada con bosentán. (Modificado de Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896-903.)

comunes fueron anomalías de las pruebas de función hepática (PFH), que exigieron verificaciones mensuales de los analitos hepáticos entre los pacientes a quienes se les había prescrito este medicamento, así como una anemia leve, probablemente dilucional. La FDA aprobó posteriormente el uso de bosentán por pacientes con HAP y una categoría funcional III o IV. El coste anual del tratamiento con bosentán excede, en este momento, de 40.000 dólares.29 Los estudios Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Efficacy Studies (ARIES-1 y ARIES-2) se realizan, en este momento, con ambrisentán, un antagonista más específico de los receptores ETA para administración oral. Estos estudios se han realizado sobre pacientes con HAPi o HAP asociada al consumo de anorexígenos, infección por VIH o enfermedad del tejido conjuntivo,30 y la mayoría de los sujetos se encontraba en una categoría funcional II o III (38 y 55%, respectivamente). El ambrisentán se ha administrado en dosis de 1 a 10 mg, y la variable principal fue la variación en la distancia recorrida en 6 min al cabo de 12 semanas. El incremento en la distancia recorrida con las dosis de ambrisentán de 5 y 10 mg representó 31 y 51 m, respectivamente, tras la corrección con el placebo (P < 0,01 frente al placebo en ambos casos); al mismo tiempo, la concentración plasmática de BNP disminuyó en el subgrupo de 110 sujetos, en los que se analizó este marcador. Una cuarta parte de los sujetos tratados con ambrisentán en el estudio ARIES-1 sufrieron edema periférico; del 3 al 10,4% de los enfermos mostraron congestión nasal dependiente de la dosis. Entre los 280 sujetos que terminaron la extensión abierta del estudio durante 48 semanas, el incremento en la distancia recorrida se mantuvo (media de 39 m, en comparación con el valor basal). Curiosamente, ninguno de los sujetos tratados con ambrisentán presentó una triplicación de las cifras de aminotransferasa. La FDA aprobó en 2007 el ambrisentán (5 o 10 mg por vía oral, una vez al día, comenzando con 5 mg) para el tratamiento de la HAP. En marzo de 2011, la FDA retiró la advertencia sobre la posible hepatotoxicidad y concluyó que no estaba indicada la vigilancia mensual de las PFH. El coste del medicamento para 1 año de tratamiento roza los 55.000 dólares.

Inhibición de la fosfodiesterasa La inhibición de la PDE, en particular de la PDE-5, bloquea el metabolismo del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), potencia la relajación mediada por GMPc y la inhibición del crecimiento de las células del músculo vascular liso en los pulmones de los pacientes con HAPi, además de mejorar, en principio, los resultados clínicos. Los estudios recientes han hecho que la FDA apruebe este tratamiento de la HAP. El citrato de sildenafilo, un inhibidor oral de la PDE-5, se evaluó en un estudio aleatorizado y doble ciego, en el que el reclutamiento se basó en la distancia recorrida en 6 min (distancia media: 344 m).31 Después de 12 semanas de tratamiento con 20, 40 u 80 mg, tres veces al día, los

Capítulo 39  Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

En el estudio Treprostinil Sodium Inhalation Used in the Management of Pulmonary Arterial Hypertension (TRIUMPH) se examinó el treprostinil inhalado entre 235 pacientes con HAP (56% con HAPi o HAP familiar [HAPf], 33% con enfermedad del tejido conjuntivo y 11% con otras causas) que ya recibían tratamiento oral de la HAP (70% con bosentán, 30% con sildenafilo) desde prácticamente 2 años, por término medio, antes de comenzar a inhalar el treprostinil.24 La edad media era de 33 a­ños y el 81,2% de los sujetos del estudio pertenecían al sexo femenino. La inmensa mayoría de los pacientes presentaban una categoría funcional III de la OMS (98%) y el resto una categoría IV; la distancia basal recorrida en 6 min fue de 348 m. Al cabo de 12 semanas se observó un incremento de 20 m en la distancia recorrida, en comparación con el placebo (P = 0,0004). Los sujetos cuya distancia recorrida se situaba en el cuartil basal más bajo experimentaron la mejoría máxima (incremento medio de 49 m). Se advirtieron mejoras de las cifras del NT-propéptido natriurético cerebral y de la CV pero no de la categoría funcional ni del tiempo hasta el deterioro clínico. En comparación con el placebo, los efectos secundarios con una incidencia significativamente mayor entre los sujetos tratados con treprostinil consistieron en tos (54 frente a 29%), cefalea (41 frente a 23%) y rubefacción (15 frente a < 1%). La FDA aprobó en 2009 el treprostinil en inhalación como tratamiento de la HAP para mejorar la capacidad de esfuerzo de los pacientes con una categoría funcional III y HAPi, HAPf o HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo. En este momento no está aprobado ningún vasodilatador pulmonar para tratar la HP con categoría funcional III de la OMS asociada a enfermedades pulmonares o hipoxemia, y no está claro cómo debe actuarse frente a estos casos cuando se sospecha, por la clínica, una HAP asociada. Hay que señalar que el tratamiento inhalatorio, sea con treprostinil o con iloprost, suele elegirse como medida inicial para los pacientes con una enfermedad parenquimatosa pulmonar con repercusión clínica y elevación asociada de las resistencias vasculares pulmonares desproporcionada al grado de afectación pulmonar. A me­ nudo, se escoge tratamiento inhalatorio con la creencia de que producirá un menor deterioro de la relación V/Q en estos casos; sin embargo, la utilidad de este tratamiento suscita controversia y, por eso, está sujeto a un escrutinio activo.

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Capítulo 39

investigadores midieron la distancia recorrida en 6 min, los parámetros hemodinámicos, el índice de disnea de Borg y la categoría funcional de la OMS de 277 pacientes. El 75% de los sujetos del estudio eran mujeres y 175 sufrían HAPi; 87, una enfermedad del tejido conjuntivo, y 18, cortocircuitos pulmonares sistémicos congénitos reparados. La edad media en el momento del reclutamiento era de 49 años y la capacidad funcional basal se correspondía con II (39%), III (58%) o IV (3%). Al terminar el estudio, se advirtió una diferencia de 45 a 50 m entre la distancia recorrida en 6 min por los grupos tratados con sildenafilo y los que habían recibido un placebo; no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre las distintas dosis. Los parámetros hemodinámicos (índice cardíaco y resistencias vasculares pulmonares) mejoraron más con las dosis más altas. Los efectos clínicos beneficiosos persistieron durante el año de seguimiento y los efectos secundarios más comunes abarcaron rubefacción, dispepsia y diarrea. La FDA aprobó posteriormente el uso de sildenafilo por los pacientes con HAP. El coste anual por año de tratamiento se aproxima a 13.000 dólares.29 El tadalafilo es un inhibidor de PDE-5, de acción más larga, que se administra en una sola toma diaria. En el estudio Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) se aleatorizó a 405 pa­ cientes, cuya HAP tenía una causa idiopática, familiar o inducida por anorexígenos, secundaria a una enfermedad del tejido conjuntivo o a una cardiopatía congénita; se administraron placebo o dosis diversas (de 2,5 a 40 mg) de tadalafilo durante 16 semanas y, como variable principal, se evaluó la mejoría de la distancia recorrida en 6 min.32 La mayoría de los sujetos tenían una categoría funcional III (aproximadamente 65%) y el resto, sobre todo, II (aproximadamente 30%). Llama la atención que algo más de la mitad estuvieran recibiendo ya tratamiento con bosentán. Los grupos tratados con 10, 20 y 40 mg experimentaron una mejoría significativa, y dependiente de la dosis, de la distancia recorrida, pero solo la dosis de 40 mg satisfizo el valor preespecificado de significación estadística, incrementando la distancia recorrida en 33 m, en comparación con el placebo (P < 0,01). La mejora de la distancia recorrida en 6 min entre los pacientes, que no habían recibido ningún tratamiento previo, resultó en principio mayor que la observada entre los tratados con bosentán (44 frente a 23 m); esta mejoría se mantuvo, aparentemente, en un subgrupo grande de pacientes vigilados durante más de 44 semanas. El episodio adverso más común, probablemente relacionado con el tadalafilo fue la cefalea (20-40% de los sujetos). Un número reducido de pacientes experimentó reacciones adversas más graves, como obstrucción de la arteria retiniana, priapismo e hipotensión. La FDA aprobó en mayo de 2009 la dosis diaria de 40 mg de tadalafilo para mejorar la capacidad de esfuerzo de los pacientes con HAP. El coste anual medio del tratamiento varía entre 10.000 y 12.000 dólares. La utilidad del tratamiento combinado frente a la HAP no está clara.33,34 Casi todos los tratamientos actuales, si se exceptúa el treprostinil inhalado, se han aprobado a partir de estudios controlados con placebo. La práctica clínica actual parte, de ordinario, del tratamiento con un único preparado y la elección depende del tipo de HP, la categoría funcional y la comorbilidad. Un subgrupo llamativo de pacientes experimentó una mejoría sintomática insuficiente con un tratamiento concreto y muchos médicos optan por añadir un segundo preparado con un mecanismo fisiológico distinto. Así, un paciente con síntomas de la categoría funcional IV podría iniciar tratamiento con epoprostenol i.v. y subir paulatinamente la dosis hasta que no tolerara ningún incremento más por los efectos adversos. Entonces se podría prescribir un segundo medicamento, con un mecanismo diferente, como un bloqueante de los receptores de endotelina o un inhibidor de PDE. Son pocos los estudios rigurosos que respaldan esta actuación y, en principio, resulta difícil obtener datos de RCT. En el otro extremo del espectro, los pacientes con síntomas de categoría funcional II o III podrían iniciar alguno de los tratamientos por vía oral. Si después de varios meses no se aprecia una mejoría adecuada, el clínico podría optar por añadir un segundo medicamento. Las guías actuales publicadas por los expertos en el tratamiento de la HAP respaldan este tipo de estrategia (fig. 39-6).35 El estudio TRIUMPH indica que el tratamiento combinado puede añadir un beneficio discreto si se agrega treprostinil en inhalación al bosentán o al sildenafilo.24 Los resultados de los estudios publicados hasta la fecha son variables, pero los tratamientos combinados constituyen un tema de investigación activa, que debería generar datos clínicos que facilitaran el abordaje terapéutico basado en la evidencia.

Septostomía auricular La justificación de la septostomía auricular como tratamiento de los pacientes con HAPi se basa en la idea de que una comunicación interauricular o un orificio oval permeable confieren, al parecer, cierto beneficio a los enfermos con HAPi.36 Se ha propuesto que, en el seno de una HP grave, con disfunción VD y gasto cardíaco bajo, una comunicación interauricu­ lar con cortocircuito de derecha a izquierda preservaría el gasto cardíaco, si bien a expensas de una hipoxemia arterial sistémica. En un estudio de cohortes se describió una mayor supervivencia entre los pacientes tratados con septostomía auricular, en comparación con los testigos históricos.37 Las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas a la intervención fueron altas en los primeros estudios, pero se redujeron considerablemente en las manos de expertos. No se han efectuado estudios aleatorizados, por lo que este tipo de tratamiento constituye una opción razonable solo en aquellos centros que disponen de la experiencia suficiente y solo para los pacientes que no disponen de ningún otro tratamiento alternativo como puente hacia el trasplante.

Trasplante para la hipertensión arterial pulmonar idiopática El trasplante de un solo pulmón, de los dos pulmones, o de corazón y pulmón se ha aplicado a los enfermos con HAP grave y la supervivencia a los 5 años se aproxima al 50%. Las tasas de morbilidad y mortalidad de la intervención son mucho mayores cuando el trasplante se efectúa por una HAP que por otros tipos de enfermedad pulmonar. El trasplante deberá reservarse para pacientes selectos con HAP refractaria al tratamiento conservador hasta que mejoren los índices de CV o las ventajas para la supervivencia con los cambios en las técnicas quirúrgicas y las medidas conservadoras de soporte.

Algoritmos de tratamiento conservador En EE. UU., la prescripción de los tratamientos i.v. y no parenterales modernos de la HAP se centra en las modalidades aprobadas por la FDA y se aplica a pacientes con una categoría funcional concreta de la OMS, en los que se ha examinado la medicación aprobada. Así, los prostanoides se administran a pacientes con una categoría funcional IV, y el bosentán, el ambrisentán, el treprostinil, el iloprost, el sildenafilo o el tadalafilo, a aquellos con una categoría funcional III (v. fig. 39-6). Si el enfermo no responde a la prueba diagnóstica inicial de provocación aguda con vasodilatadores y, en consecuencia, no puede aspirar al tratamiento con AC, las recomendaciones terapéuticas de nuestro grupo son estas: ● Categoría funcional II de la OMS: comenzar el tratamiento por vía oral con sildenafilo, tadalafilo, bosentán o ambrisentán. Las alternativas pasan por el treprostinil en inhalación o por vía s.c. A menudo, se prefiere el tratamiento inhalado para los pacientes con una enfermedad parenquimatosa pulmonar concomitante. ● Categoría funcional III de la OMS: comenzar con un preparado para administración oral o inhalatoria y plantear el tratamiento i.v. primario en casos concretos. Las opciones pasan por el bosentán, el ambrisentán, el sildenafilo o el tadalafilo o el iloprost o el treprostinil en inhalación. ● Categoría funcional IV de la OMS: comenzar con el prostanoide epoprostenol i.v., reservando el treprostinil como alternativa. Se puede administrar un prostanoide inhalado (iloprost o treprostinil) si el paciente no tolera el tratamiento i.v. Plantear el tratamiento oral adicional 4 a 12 semanas después, si no ocurre una mejoría clínica sustancial. Estas recomendaciones se basan en los medicamentos aprobados por la FDA y en otras modalidades, como beraprost, disponibles en otros países. Los pacientes con una categoría funcional IV, cuyos síntomas no mejoran hasta una categoría II después de varios meses de tratamiento, y aquellos con una elevación persistente de la presión auricular derecha (AD) o un gasto sistémico reducido suelen ser remitidos para plantear el trasplante de pulmón o de corazón y pulmón.15 El deterioro de la categoría funcional, la aparición de nuevos síntomas de activación neurohormonal o un descenso superior al 10% de la distancia basal recorrida en 6 min con disnea progresiva exigen, de ordinario, una revisión completa de las posibles causas de deterioro y un ajuste terapéutico. Tradicionalmente se solía disuadir a los pacientes con HAP de la actividad aeróbica importante. Muchas veces, esta actividad se

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Capítulo 39  Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

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FIGURA 39-6  Algoritmo propuesto para el tratamiento. AC, antagonista del calcio; ARE, antagonista de los receptores de endotelina; CF-OMS, categoría funcional de la Organización Mundial de la Salud; HAP, hipertensión arterial pulmonar; HAPA, hipertensión arterial pulmonar asociada; HAPi, hipertensión arterial pulmonar idiopática; i.v., intravenosa; PDE-5 I, inhibidor de la fosfodiesterasa 5; SAB, septostomía auricular con balón; s.c., subcutánea; WHO-FC, World Health Organization functional class. (Tomado de Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology [ESC] and the European Respiratory Society [ERS], endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation [ISHLT]. Eur Heart J 2009;30[20]:2493-2537.)

acompañaba de hipoxemia y desencadenaba síntomas que iban desde la disnea hasta el síncope. Sin embargo, en un estudio europeo, publicado en 2006, se comprobó la seguridad y la influencia positiva y marcada de un programa de ejercicios intensivos para 15 de 30 pacientes con HAP, a quienes se les había aleatorizado un programa de ejercicios intrahospitalario de 3 semanas seguido de un programa domiciliario de mantenimiento de 12 semanas. La población examinada era similar a la reclutada en los estudios aleatorizados de tratamiento conservador (edad media de 50 años, 67% mujeres, categoría funcional mayoritariamente III de la OMS), salvo por una distancia basal media recorrida en 6 min ligeramente mayor (aproximadamente 425 m). La distancia recorrida en 6 min por el grupo con un ejercicio intensivo mejoró en 111 m (P < 0,0001), en comparación con un placebo, mejoría superior al doble de la observada de forma habitual en los estudios farmacológicos. La CV y la categoría funcional de la OMS mejoraron de manera llamativa.38 Aunque la estancia hospitalaria durante 3 semanas no constituya una opción realista para la mayoría de los enfermos de los sistemas modernos de atención sanitaria, este estudio confirma que el entrenamiento físico

monitorizado suele constituir un método seguro y eficaz para mejorar la función y la CV de los pacientes con HAP. La restricción del ejercicio aeróbico ya no ocupa un lugar destacado en el tratamiento de la HAP. Entre los pacientes con HAP no se han investigado suficientemente los tratamientos que respalden la función contráctil del ventrículo izquierdo (VI), la remodelación muscular reducida, la activación neurohormonal o la inflamación o que reduzcan la hipoxia alveolar. Por eso, se desconoce la utilidad de los b-bloqueantes, la nesiritida, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) y la espironolactona dentro del arsenal terapéutico contra la HAP. Es necesario investigar con rigor los efectos de la disminución del estrés situacional, el soporte nutricional y el tratamiento de los trastornos respiratorios del sueño en esta población. En estos momentos se investigan los matices de los tratamientos combinados o de transición y se analizan los marcadores de respuesta a este tipo de tratamientos. Se ha descrito el uso de dispositivos implantados de registro hemodinámico continuo para monitorizar la presión en la AP que, al parecer, predicen las distancia recorrida en 6 min y la respuesta sintomática a los cambios de

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Capítulo 39

tratamiento, pero todavía no se ha probado la capacidad de estos datos para facilitar el beneficio clínico.39 Hay que asesorar a los pacientes para que efectúen vuelos seguros. La mayoría de las líneas aéreas comerciales se encuentran presurizadas hasta un valor equivalente a 1.800-2.400 m por encima del nivel del mar; la hipoxia hipobárica aparece, de ordinario, entre 1.500 y 2.000 m. Se recomienda a los pacientes con HAP reposos frecuentes y el consumo concomitante de oxígeno. Otras cautelas prudentes son la elaboración de un plan de entrenamiento adaptado a los objetivos personales, fomentando la capacidad y el acondicionamiento aeróbicos y un control excelente de la piel, la cavidad bucal y las infecciones generales, aparte de los análisis periódicos de la función renal y hepática y del hemograma en el laboratorio. Los pacientes con HAP deben de estar atentos al consumo incluso de medicamentos sencillos, que se expenden sin receta, y que pueden alterar la función renal o hepática y necesitan recibir educación acerca de su enfermedad y de su tratamiento.

Nuevos paradigmas patobiológicos y asistenciales Existe cada vez más evidencia a favor de la contribución de las anomalías genéticas (hereditarias) a la apoptosis y la capacidad de crecimiento de las células endoteliales, y la HAPi familiar y esporádica se ha vinculado con el receptor de la proteína ósea morfogenética BMPR2, miembro de la superfamilia de los factores de crecimiento tumoral (TGF) b. Se han reconocido otros vínculos con la angiopoyetina-1, la endoglina y la ALK 1, que codifica un receptor de BMP. La importancia del análisis de estas mutaciones génicas se ignora. De hecho, incluso el análisis de los familiares del paciente plantea verdaderos dilemas, ya que estas mutaciones no tienen, ni de lejos, una penetrancia completa.40-43 De acuerdo con un número creciente de datos, la lesión patognomónica de la HAP y de otras variantes de HAP, la lesión plexiforme, constituye una respuesta a la hipoxia o inflamación locales y representa una proliferación tumoral de células endoteliales. Esta proliferación es monoclonal en la HAPi y policlonal en las formas secundarias de HAP. Hasta la fecha no se ha logrado aclarar la relevancia funcional de estas lesiones y de sus componentes ni el control temporal del crecimiento vascular.44 Los marcadores de inflamación celular, estimulación matricial, crecimiento celular y actividad plaquetaria y coagulante se pueden investigar ahora dentro de la circulación así como in situ. Las alteraciones de la fractalcina (ligando 1 de las quimiocinas), RANTES, interleucina 1b, interleucina 6, ICAM soluble y VCAM, selectina P, selectina E, factor de von Willebrand, serotonina e inhibidor del activador del plasminógeno 1 se han descrito en muestras de biopsia y suero de pacientes con HAP. Sin embargo, es necesario caracterizar mejor, y correlacionar, los cambios de estos factores con la gravedad y la progresión de la enfermedad.45,46 Las anomalías en la activación de las células endoteliales (CE) constituyen el núcleo de los conocimientos y modalidades terapéuticas actuales en la HAP. Se ha probado la utilidad de la administración prolongada de óxido nítrico (NO), aunque todavía no se han orquestado estudios clínicos aleatorizados y es improbable que este tratamiento se muestre coste-efectivo debido al método con el que se usa y comercializa en la actualidad NO. Se han descrito anomalías de VEGF entre pacientes con HAP, pero no está claro si estas anomalías radican en la activación del esquema general de inflamación y constricción. La importancia de la serotonina como desencadenante de la HAP se subrayó por el efecto de dexfenfluramina y fentermina (Phen-fen) y otros anorexígenos sobre los receptores de 5-hidroxitriptamina (5HT)-2A y 5HT-1B de las células musculares lisas (sM) de la AP.47 Todavía no se ha establecido una teoría unificada de la activación serotonínica, y se han propuesto estudios terapéuticos con bloqueantes de los receptores de serotonina y trasportadores de serotonina. Es posible que otras alteraciones en los componentes celulares sM de los pacientes con HAP comprendan canales de potasio disfuncionales, dependientes del voltaje, que se pueden modificar con sustancias anorexígenas como aminorex, dexfenfluramina y fentermina. La mayor producción de matriz extracelular (MEC) es otro rasgo característico de la HAP que cursa con alteraciones de la serina elastasa causantes de una elevación del factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF); esta última determina cambios en las metaloproteinasas de matriz (MMP), la producción de tenascina y la fosforilación de

los receptores del factor de crecimiento, así como la proliferación de células sM.48

Embarazo y anticoncepción El riesgo de muerte asociada al embarazo entre mujeres con HAP es importante. A pesar del uso de los modernos preparados vasoactivos pulmonares, las tasas de mortalidad actuales son tan solo marginalmente menores que las descritas con anterioridad (30 a 50%),49,50 y el riesgo persiste durante semanas después del parto. Por eso, las mujeres con HAP grave no deben quedarse embarazadas y es necesario que repasen con detalle los métodos anticonceptivos. Si una mujer acude al médico durante el embarazo, el riesgo materno de su interrupción puede ser similar, si no mayor que en el momento de la presentación. El riesgo teratógeno de la warfarina es sustancial en las dosis habituales con las que se trata la HAP, pero la tromboembolia durante el embarazo de esta población hipercoagulable podría resultar catastrófica. Toda paciente que continúe el embarazo necesita una monitorización cuidadosa en centros regionales especializados, con acceso a todos los niveles de asistencia materna y fetal. El pilar de la atención pasa por una anticoncepción fiable y cabal, basada en la educación del paciente, aunque no se han investigado la idoneidad y la eficacia de los diferentes tratamientos –en particular, la anticoncepción hormonal– para esta población. La ligadura de trompas, al igual que cualquier otra cirugía no cardiopulmonar, acarrea riesgos notables de morbilidad y mortalidad a las pacientes con HAP y no debe efectuarse sin sopesar las alternativas.

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CAPÍTULO

40 Enfermedad aórtica Eric M. Isselbacher

ANEURISMAS DE LA AORTA ABDOMINAL,  606 Tratamiento quirúrgico,  606 Tratamiento médico,  607 ANEURISMAS DE LA AORTA TORÁCICA,  608 Tratamiento quirúrgico,  608 Tratamiento médico,  613

DISECCIÓN AÓRTICA,  613 Tratamiento definitivo,  614 Tratamiento prolongado y seguimiento a largo plazo,  616 HEMATOMA INTRAMURAL,  617 ÚLCERA ATEROESCLERÓTICA PENETRANTE,  617

Aneurismas de la aorta abdominal Tratamiento quirúrgico El mayor problema cuando se trata un aneurisma de la aorta abdominal (AAA) es su tendencia a la rotura. La tasa de mortalidad de la rotura es bastante alta: entre los participantes del Small Aneurysm Trial del Reino Unido, con un aneurisma abdominal roto, un 25% fallecieron antes de llegar al hospital y el 51% lo hicieron dentro del hospital sin poder operarse. La tasa de mortalidad quirúrgica del 13% que se operó llegó al 46% (frente al 4-6% de la cirugía programada), lo que arroja una supervivencia global a los 30 días de tan solo un 11%.1 Para evitar el riesgo asociado de mortalidad, el tratamiento preferido para los aneurismas con un riesgo muy importante de rotura es la reparación quirúrgica programada. Es bien sabido que el riesgo de rotura aumenta con el tamaño del aneurisma. En el Small Aneurysm Trial del Reino Unido se observó que los aneurismas menores de 4 cm corrían un riesgo anual de rotura del 0,3%; aquellos situados entre 4 y 4,9 cm, del 1,5%, y los comprendidos entre 5 y 5,9 cm, del 6,5%.2 El riesgo de rotura de los aneurismas de 6 a 6,9 cm es del 10% y luego se eleva bruscamente hasta el 33% para los aneurismas de 7 cm o más. Pese a la menor prevalencia de los aneurismas abdominales entre las mujeres, cuando acuden muestran una posibilidad tres veces mayor de rotura que los hombres y ello sucede, además, con un diámetro menor de la aorta (diámetro medio de 5 cm en las mujeres frente a 6 cm en los hombres). La rotura también es más común entre los fumadores activos y los hipertensos. Como el 80% de los AAA se expanden con el tiempo y del 15 al 20% lo hacen con rapidez (≥ 0,5 cm/año), el riesgo de rotura a veces aumenta paralelamente al tiempo. Por eso, la capacidad de predecir la velocidad de expansión del aneurisma aórtico ayudaría a estimar el riesgo en el futuro. Se cree que la tasa media de expansión del AAA se aproxima a 0,4 cm al año, pero las tasas de expansión dentro de una población varían mucho; de hecho, las de una misma persona varían a lo largo del tiempo. El tamaño basal del aneurisma quizá constituye el elemento que mejor predice la velocidad de expansión; los aneurismas mayores se expanden más deprisa que los pequeños, posiblemente como consecuencia de la ley de Laplace. Además, la velocidad rápida de expansión predice la rotura del aneurisma, sobre todo de los aneurismas abdominales con un diámetro de 5 cm o más; por eso, muchos cirujanos consideran que un tamaño grande y una expansión rápida representan indicaciones para la reparación. El objetivo del tratamiento del AAA es prolongar la vida, evitando la rotura. La decisión de operar debe sopesar la evolución natural del aneurisma y las esperanzas de vida del paciente frente a la morbilidad y mortalidad previstas de la técnica quirúrgica planteada. La tasa de mortalidad operatoria varía entre el 4 y el 6% para la reparación programada del aneurisma de forma global, pero se reduce hasta apenas un 2% si el riesgo es bajo. Por el contrario, aumenta hasta el 19% para la reparación aórtica urgente, como ya se ha señalado, y representa el 50% cuando el aneurisma está roto. El tamaño del aneurisma sigue siendo el principal índice indicador de la reparación de los aneurismas asintomáticos. Durante muchos años, el debate se ha centrado en el diámetro mínimo del

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ATEROEMBOLIA DE LA AORTA TORÁCICA,  617 BIBLIOGRAFÍA,  618

aneurisma que requiere cirugía. En dos pequeños estudios clínicos se ha investigado esta cuestión. En el Small Aneurysm Trial del Reino Unido se aleatorizó a 1.090 pacientes de 60 a 76 años con aneurismas aórticos pequeños (diámetro de 4 a 5,5 cm) para que se sometieran a cirugía programada temprana o a una vigilancia ecográfica regular.3 No se halló ninguna diferencia a largo plazo entre la supervivencia del grupo con una cirugía temprana y la del grupo de vigilancia, si bien la mortalidad total al cabo de 8 años resultó algo menor en el grupo de cirugía temprana. De cualquier modo, como la tasa de mortalidad quirúrgica en este estudio representó el 5,8%, algunos profesionales han cuestionado si se habría obtenido un beneficio para la supervivencia con la cirugía temprana de haber resultado la tasa de mortalidad quirúrgica más baja. En un estudio similar, el Aneurysm Detection and Management (ADAM) Veterans Affairs Cooperative Study,4 se ha propuesto lo contrario. En el ADAM se aleatorizó la reparación quirúrgica inmediata o la vigilancia semestral mediante ecografía tomográfica computarizada (TC) a 1.136 pacientes con pequeños aneurismas asintomáticos (diámetro de 4 a 5,4 cm). Pese a una mortalidad quirúrgica muy baja, del 2,1%, tras un seguimiento medio de 5 años no se advirtió ninguna diferencia en la supervivencia de ambos grupos. En términos generales, estos estudios apuntan que la cirugía no está indicada para la mayoría de los enfermos con aneurismas asintomáticos inferiores a 5,5 cm. No obstante, hay que admitir que los sujetos, a quienes se asignó al azar el grupo de vigilancia en estos estudios, fueron sometidos a un seguimiento clínico cuidadoso a través de medidas conservadoras y de una vigilancia periódica por imagen; este tipo de seguimiento cuidadoso no es el habitual en las consultas generales. Otra limitación importante es que estas dos poblaciones estudiadas se componían casi exclusivamente de hombres (Small Aneurysm Trial del Reino Unido: 78% de hombres; ADAM: 99% de hombres) y, dado que el riesgo de rotura del aneurisma es mayor y ocurre con un diámetro más pequeño entre las mujeres, quizá estos resultados no puedan aplicarse al sexo femenino.5 De hecho, tras admitir que los aneurismas tienden a romperse con tamaños más pequeños entre las mujeres, el Joint Council of the American Association for Vascular Surgery y la Society for Vascular Surgery han recomendado formalmente que las mujeres con un aneurisma aórtico de 4,5 a 5 cm de diámetro se sometan a reparación programada.6 La reparación quirúrgica de la AAA consiste en abrir el aneurisma e insertar una prótesis sintética, generalmente fabricada con dacrón o politetrafluoroetileno (ePTFE; Gore-Tex) expandido. En ocasiones, todo lo que se necesita es un simple tubo aunque, con frecuencia, es necesario operar distalmente una o las dos arterias ilíacas para extirpar el aneurisma por completo. Si el aneurisma es grande, se puede dejar gran parte de la pared aneurismática in situ, a través de la denominada técnica intrasacular de Creech, lo que evita una necesidad de una disección extensa y reduce el tiempo de pinzamiento aórtico. Otra alternativa menos invasiva a la cirugía reparadora abierta de la AAA es el uso de endoprótesis cubiertas expandibles que se implantan por vía percutánea (fig. 40-1). Se trata de un tubo protésico colapsable que se inserta por vía remota, por ejemplo a través de la arteria femoral y se empuja a través de la luz del aneurisma bajo guía radioscópica; luego, la prótesis se ancla en sus extremos proximal y distal con un sistema de adherencia expandible. Para reparar el aneurisma aórtico, la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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endoprótesis cubierta actúa como puente en la región del aneurisma, excluyéndolo de la circulación y permitiendo el paso del flujo sanguíneo aórtico en sentido distal a través de la luz de la endoprótesis cubierta. En ocasiones, las endoprótesis cubiertas están bifurcadas, con dos ramas en su extremo distal que se extienden hacia las arterias ilíacas primitivas si estos vasos también muestran aneurisma. La tasa de implantación satisfactoria de las endoprótesis cubiertas en diversas series ha oscilado, en el último decenio, entre el 78 y el 99% y en algunas series grandes recientes llega al 98%. A pesar de estos resultados favorables, solo del 30 al 60% de los enfermos con AAA tienen una anatomía del aneurisma que se adecúa para la reparación endovascular. Uno de los mayores problemas técnicos de la técnica de colocación de la endoprótesis cubierta, que aún no se ha solucionado, son las fugas endovasculares frecuentes que se detectan en la angiografía por el flujo persistente del contraste hacia el saco aneurismático ya que no es posible excluir por completo el aneurisma de la circulación aórtica. Estas fugas, si no se tratan, generan un riesgo continuo de expansión o rotura del aneurisma y obligan, a menudo, a segundas intervenciones. En varios estudios controlados y aleatorizados (RCT) se han definido los resultados a corto y medio plazo de la reparación endovascular del aneurisma. En el estudio Dutch Randomized Endovascular Aneurysm Management (DREAM) se comparó la reparación abierta frente a la endovascular en 345 pacientes con aneurisma abdominal de 5 cm o más de diámetro, que eran aspirantes idóneos a cualquiera de estas técnicas. La tasa de mortalidad operatoria a los 30 días resultó significativamente menor en el grupo de reparación endovascular que en el de la reparación abierta: el 1,2 frente al 4,6%, respectivamente.7 En el estudio Endovascular Aneurysm Repair (EVAR) se aleatorizó de manera análoga a 1.082 pacientes y se apreció un descenso significativo y casi idéntico en la tasa de mortalidad quirúrgica: el 1,7% en el grupo de reparación endovascular frente al 4,7% en el de reparación abierta.8 En conjunto, estos estudios han suscitado entusiasmo porque revelaron un beneficio claro de la reparación endovascular sobre la mortalidad temprana. Sin embargo, a pesar de estas tasas favorables de respuesta temprana, en los estudios longitudinales de reparación con endoprótesis cubiertas se han obtenido tasas de fracaso cercanas al 3% al año, de rotura del 1% y de conversión a reparación abierta del 2%, si se compara con las tasas de fracaso de la reparación abierta del 0,3%.9 No debe sorprender, pues, que los resultados a medio plazo sean bastante menos alentadores. De hecho, en el estudio DREAM, las tasas de supervivencia acumulativas a los 2 años no difirieron, en verdad, entre la reparación endovascular y la abierta: el 89,7 y el 89,6%, respectivamente.10 Más aún, en el estudio EVAR se observó un descenso persistente de la mortalidad asociada a los aneurismas al cabo de 4 años en el grupo tratado con la endoprótesis cubierta (4 frente a 7%; P = 0,04), pero no se halló ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas de ambos grupos.11 Al cabo de 6 a 10 a­ños se había perdido incluso el beneficio temprano sobre la mortalidad asociada al aneurisma como consecuencia, al menos en parte, de la rotura tardía de la prótesis.12 Estos estudios indican que la reparación endovascular del aneurisma no brinda ninguna ventaja a largo plazo sobre la reparación abierta entre los enfermos idóneos para cualquiera de las dos intervenciones.

Al no existir un beneficio global a largo plazo de la endoprótesis cubierta sobre la reparación abierta, el uso de estas últimas para la reparación endovascular de los AAA se ha limitado, por lo general, a un subgrupo de pacientes, habitualmente los de mayor edad o aquellos con un riesgo quirúrgico alto. Con todo, hoy ni siquiera se tiene certeza de la utilidad de las endoprótesis cubiertas en estas circunstancias. En el estudio EVAR-2 recién publicado, los pacientes con grandes AAA, que fueron considerados ineptos para la reparación abierta debido al riesgo alto de muerte o de complicaciones, se asignó al azar la reparación endovascular con endoprótesis cubierta frente a ninguna intervención y se realizó un seguimiento de hasta 8 años.13 Los investigadores observaron que la reparación endovascular comportaba una tasa significativamente menor de mortalidad asociada al aneurisma, sobre todo al prevenir la rotura tardía de este, pero no hubo ninguna diferencia en la mortalidad global al comparar con los testigos no intervenidos. Por consiguiente, no queda clara la utilidad de la reparación endovascular con endoprótesis cubierta de este tipo de población de alto riesgo.14

Tratamiento médico La modificación de los factores de riesgo es fundamental para el tratamiento conservador de los AAA. La mayoría de los enfermos con AAA son fumadores de cigarrillos y, dado el mayor riesgo de rotura del aneurisma entre los fumadores activos, es necesario abandonar este hábito. Además, hay que controlar cuidadosamente la hipertensión. Desde hace mucho tiempo se ha considerado que los b-bloqueantes reducen de forma importante el riesgo de expansión y rotura del aneurisma, y en los primeros estudios con animales se corroboró, en principio, esta idea. Sin embargo, los datos con seres humanos han resultado frustrantes. En varios estudios se ha comprobado que el tratamiento con propranolol no modifica de manera significativa la velocidad de crecimiento de los aneurismas más pequeños (diámetro < 4 cm) y carece de efecto clínico favorable solo en los de mayor tamaño.15 Más aún, en la mayoría de los estudios, los pacientes toleraron mal los b-bloqueantes, lo que redujo los índices de calidad de vida (CV) y motivó tasas elevadas de retirada de la medicación b-bloqueante.16 La ausencia de beneficio definitivo y la mala tolerancia de estos preparados han llevado a la Society of Vascular Surgery a declarar en su guía de 2009 que «no se recomienda el uso de b-bloqueantes para reducir el riesgo de expansión y rotura de los AAA».17 Aún así, parece razonable administrar b-bloqueantes a los enfermos con aneurisma si existe alguna otra indicación para su uso. Algunas líneas de evidencia respaldan la idea de que el sistema reninaangiotensina contribuye a la patogenia de los AAA y los datos obtenidos en estudios con animales señalan que el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) retrasa el crecimiento de los aneurismas de aorta en un modelo de aneurisma inducido por la elastasa de la rata.18 Los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) han mostrado un efecto favorable parecido en algunos modelos animales, pero no en otros, aunque quizá ello se deba a los métodos empleados para inducir los aneurismas de aorta.16 En un estudio, basado en la población, de casos y controles de pacientes de 65 años o más, ingresados en el hospital con el diagnóstico principal de AAA (roto o

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FIGURA 40-1  A. Aneurisma infrarrenal de la aorta abdominal con una dimensión aproximada de 6 cm. B. El aneurisma se trató con una endoprótesis que excluía el saco aneurismático de la circulación y que motivó su trombosis.

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no), Hackam et al.19 observaron que el uso de IECA en los 3 a 12 meses anteriores al ingreso comportaba un riesgo significativamente menor de rotura del aneurisma (razón de posibilidades [RP]: 0,82; intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,74-0,9). Sin embargo, no se observó ningún descenso del riesgo con el uso de los b-bloqueantes o los ARA. Se trata de hallazgos prometedores, si bien no se ha ofrecido ninguna evidencia favorable a los IECA en otros estudios de aneurismas aórticos.16 Se precisan estudios clínicos controlados y aleatorizados para probar una relación causal entre el uso de IECA y la mejora de los resultados. La inflamación desempeña una función importante en la patogenia de los AAA. Se sabe que las estatinas poseen efectos antiinflamatorios, aparte de los hipolipemiantes; por eso, se ha confiado en que mejorarían los resultados de los enfermos con aneurisma. La evidencia de los mo­ delos animales indica que las estatinas suprimen de forma significativa las concentraciones de la metaloproteinasa de matriz (MMP) 9 y reducen la velocidad de expansión del aneurisma.20 De hecho, estos fármacos pueden resultar muy prometedores, según un estudio no aleatorizado de 130 pacientes con AAA que experimentaron una velocidad significativamente menor de crecimiento del aneurisma tras recibir estatinas  (P < 0,001).21 No obstante, gran parte de los datos favorables al tratamiento estatínico es de mala calidad y en un metaanálisis reciente, en el que se incluyeron siete estudios con datos de calidad, no se halló ningún indicio de que el tratamiento estatínico comportara una velocidad más baja de crecimiento del aneurisma.22 No hay ningún RCT sobre el tratamiento estatínico de los aneurismas y, como la mayoría de los pacientes con AAA precisan tratamiento con estatinas para combatir otras enfermedades vasculares ateroescleróticas, es posible incluso que no pueda realizarse ningún estudio de esta naturaleza. Otra modalidad farmacológica para inhibir la proteólisis consiste en usar tetraciclinas, que inhiben débilmente las MMP través de un mecanismo no relacionado con su actividad antibiótica. En los modelos animales de AAA, el tratamiento con doxiciclina o derivados de la tetraciclina sin actividad antibiótica redujo la producción de MMP-9 por la pared aórtica, preservó la elastina de la media y disminuyó la expansión aneurismática. En un modelo murino, la doxiciclina redujo de un 33 a un 66% el crecimiento del aneurisma en una concentración parecida a la obtenida con las dosis habituales en la especie humana.23 Estos primeros datos de estudios humanos son alentadores. En una reciente investigación, Lindeman et al. comprobaron que el tratamiento preoperatorio con doxiciclina por vía oral durante 2 semanas reducía las cifras de MMP-9, disminuía en un 72% los neutrófilos de la pared aórtica y reducía el contenido de linfocitos T citotóxicos de la pared aórtica en un 95% en el tejido de la pared aneurismática resecado en el quirófano.24 En un estudio relativamente pequeño de 92 sujetos, la roxitromicina, aplicada durante 28 días, redujo en un 44% la velocidad de expansión del aneurisma durante el primer año de seguimiento, pero únicamente en un 5% durante el segundo.25 Otra vía para combatir el proceso inflamatorio de la pared aórtica es el tratamiento con inmunodepresores macrólidos.En un modelo de rata,el tratamiento con rapamicina, aplicado tras la inducción del aneurisma, redujo significativamente la velocidad de expansión del aneurisma en un 40% y las concentraciones de MMP-9 de la pared aórtica en un 54%, en comparación con los controles.26 Sin embargo, al no existir datos de estudios clínicos aleatorizados, no se puede recomendar todavía el tratamiento de los pacientes con antibióticos o inmunodepresores para frenar el crecimiento del aneurisma.

Aneurismas de la aorta torácica La etiología y el tratamiento de los aneurismas de la aorta torácica (AAT) dependen del segmento afectado de la aorta. Los AAT ascendente suelen obedecer a una degeneración de la media que ocurre, hasta cierto punto, con el envejecimiento y se acelera con la hipertensión. A edades más tempranas, la degeneración de la media se asocia, clásicamente, al síndrome de Marfan o a otras enfermedades del tejido conjuntivo, como el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV (tipo vascular) o el síndrome de Loeys-Dietz. La degeneración de la media también se aprecia en el estudio histológico de la aorta ascendente de sujetos con una válvula aórtica bicúspide de origen congénito y aorta dilatada y entre aquellos con un síndrome familiar de AAT. Los aneurismas del cayado suelen ser contiguos a los de la aorta ascendente o descendente y pueden deberse a degeneración de la media, enfermedad ateroesclerótica, traumatismos previos o infecciones. La causa predominante de los AAT descendente es la ateroesclerosis.

La evolución natural de los AAT es el crecimiento a lo largo del tiempo; el riesgo de disección o rotura de la aorta aumenta conforme lo hace el diámetro del vaso. La tasa de rotura aórtica se acentúa cuando el aneurisma alcanza un diámetro de 5 cm, momento en el que el riesgo aumenta de forma significativa; el incremento prosigue para diámetros de 6 cm o más. Según un estudio observacional longitudinal de Yale,26a el riesgo relativo asociado a un diámetro del aneurisma de 5 a 5,9 cm es de 2,5, y el de otro con un diámetro de 6 cm o más, de 5,2, según un análisis de regresión logística multivariable de los elementos que predicen la disección o la rotura, en comparación con los aneurismas de menor tamaño. Los objetivos del tratamiento de la AAT comprenden, por tanto, el uso de medicación y medidas generales para tratar de reducir la velocidad de crecimiento aórtico y el riesgo de rotura o disección del aneurisma e intervenir y reparar el segmento aórtico afectado en un momento oportuno, en el que los beneficios de la intervención superen, en principio, los riesgos.

Tratamiento quirúrgico El momento óptimo para la reparación quirúrgica de los AAT se sigue desconociendo por motivos diversos. En primer lugar, hay pocos datos sobre la evolución natural de los aneurismas torácicos, en particular por lo que al resultado de la operación se refiere. En segundo lugar, dada la elevada incidencia de enfermedades cardiovasculares asociadas en esta población, muchos pacientes fallecen por otras enfermedades cardiovasculares antes de que el aneurisma llegue incluso a romperse. Por último, la cirugía de la aorta torácica acarrea riesgos importantes, sobre todo la del cayado y de la aorta descendente, que en muchas ocasiones superan los beneficios potenciales de la reparación. Así pues, no se ha establecido ningún umbral uniforme para la reparación aórtica. Muchas de las recomendaciones que siguen se basan en las guías del American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) de 2010 para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con una enfermedad de la aorta torácica.27 Según estas guías, ante aneurismas esporádicos o degenerativos de la raíz aórtica o de la aorta torácica ascendente se aconseja operar si el diámetro de la aorta es de 5,5 cm o más. No obstante, los enfermos con síndrome de Marfan o síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV corren, al parecer, un riesgo más alto de disección aórtica y, por eso, el umbral para la cirugía se reduce, en estos casos, a 5 cm. Este umbral puede disminuirse incluso hasta 4-5 cm si se trata de un buen aspirante a la intervención quirúrgica, si existen antecedentes familiares de rotura o disección de la aorta con un diámetro menor de 5 cm o si se detecta una insuficiencia aórtica llamativa. Por razones análogas, entre aquellos con una válvula aórtica bicúspide, la reparación de la aorta se aconseja si el diámetro de la raíz o de la aorta ascendente alcanza 5 cm o más. Las personas con un síndrome de Loeys-Dietz tienden a morir a una edad joven por disección de una aorta con un diámetro relativamente pequeño, por lo que el umbral para la reparación quirúrgica también se reduce. En estos casos, se aconseja la operación si la raíz aórtica alcanza un diámetro interno de 4,2 cm o más en la ecocardiografía transesofágica (ETE) o un diámetro externo de 4,4 o 4,6 cm o más en la TC o resonancia magnética (RM). La sustitución de la aorta torácica ascendente se aconseja asimismo cuando se aprecia un crecimiento rápido, que se define como 0,5 cm al año o más. No obstante, hay que recordar que las mediciones erróneas en los estudios de imagen hacen pensar, a menudo, en un crecimiento rápido de esta magnitud, de manera que, antes de decidir la operación basándose en este signo, hay que comparar dos juegos del mismo tipo de imágenes (p. ej., dos angiografías por TC), una al lado de la otra, efectuando mediciones equivalentes de cada una. Aún más importante, estas recomendaciones se basan en el supuesto de que la constitución del paciente sea normal. Es indudable que el intervalo de diámetros aórticos «normales» depende directamente de la constitución del paciente; si el paciente es corpulento, hay que elevar el umbral para la cirugía y, si es delgado, hay que disminuirlo. Se han adoptado fundamentalmente dos métodos para corregir el umbral del tamaño aórtico según el tamaño corporal. El primero proviene del estudio de Svensson et al., que aconsejaron la reparación quirúrgica a los pacientes con síndrome de Marfan o con una válvula aórtica bicúspide, si la superficie transversal máxima, en centímetros cuadrados, de la

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FIGURA 40-2  Reparación de un aneurisma de la aorta torácica ascendente con la interposición de una prótesis de dacrón que se extiende desde la unión sinotubular hasta un punto inmediatamente proximal a la arteria innominada. (Copyright de Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

aorta ascendente o de la raíz, dividida por la altura del paciente en metros, excedía de 10.28,29 Por su parte, Davies et al.30 crearon un índice del tamaño aórtico que equivale al diámetro de la aorta (en centímetros) dividido por la superficie corporal (en metros cuadrados) y estratifica a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, lo que guía el momento adecuado de la operación. Ante un enfermo asintomático con un aneurisma solitario del cayado aórtico se aconseja la reparación quirúrgica si el diámetro de la aorta mide 5,5 cm o más. Los aneurismas del cayado acompañan, con frecuencia, a los AAT ascendente; si se procede a la reparación de la aorta ascendente parece razonable efectuar una reparación del hemicayado o de todo el cayado si el diámetro del cayado es menor. La reparación de los aneurismas de la aórtica torácica descendente comporta más riesgo. Por eso, los diámetros liminales para la cirugía son mayores. Se aconseja la cirugía a los pacientes con aneurismas degenerativos si el diámetro de la aorta mide 6 a 6,5 cm o más, mientras que, cuando el riesgo de disección o rotura se eleva, como ocurre con el síndrome de Marfan o con la disección crónica, la operación se aconseja ante diámetros de 5,5 a 6 cm.31 Sin embargo, estos distintos diámetros liminales sirven únicamente de guía general y el momento más adecuado para la intervención ha de individualizarse en función de los factores concretos del paciente, como la edad, la comorbilidad, la etiología del aneurisma, los antecedentes familiares, la superficie corporal y la velocidad de crecimiento de la aorta. Los aneurismas solitarios de la aorta ascendente se resecan y sustituyen por una prótesis de dacrón que se interpone de manera sencilla (fig. 40-2) empleando circulación extracorpórea. Es más difícil, sin embargo, reparar los aneurismas de la raíz aórtica porque las tres valvas aórticas están suspendidas dentro de la raíz. Tradicionalmente, la cirugía de sustitución de la raíz aórtica exigía un injerto combinado consistente en un tubo de dacrón más una prótesis valvular aórtica suturada a uno de sus extremos antes de la reparación, técnica que se conoce también como de Bentall. Una vez resecadas la raíz y la válvula aórticas se sutura directamente el conducto valvular al anillo aórtico y se reimplantan después las arterias coronarias, a modo de botones, en la prótesis de dacrón (fig. 40-3). Con todo, si las valvas aórticas presentan una estructura normal, esta técnica obliga a sustituir la válvula nativa sana por una válvula protésica, lo que conlleva riesgos a corto y largo plazo. Por

suerte, hoy ante un aneurisma de la raíz, es posible extirpar el tejido de la raíz aórtica conservando la válvula y resuspendiendo después la válvula nativa dentro de la prótesis. Sir Magdi Yacoub introdujo por primera vez esta técnica en 1979 gracias a un método de remodelación; David Tirone la modificó luego en 1988 con una técnica de reimplantación (fig. 40-4). La técnica original de reimplantación, denominada a menudo David-I, se basaba en una endoprótesis cubierta recta, mientras que la modificación posterior, denominada David-V, consiste en un tubo que protruye a la altura de la válvula remedando los senos de Valsalva. Hoy se comercializan «prótesis de Valsalva» que simplifican la técnica David-V. Se trata de una reparación bastante duradera puesto que menos del 2% de los enfermos acaban con insuficiencia aórtica importante al cabo de 8 a 10 años.32,33 Si un paciente joven presenta una raíz aórtica dilatada y no se puede preservar la válvula aórtica, una alternativa al injerto aórtico combinado es el autoinjerto pulmonar, también denominado intervención de Ross. En esta se sustituye la válvula aórtica nativa y la raíz por la propia raíz pulmonar del paciente que se trasplanta a la posición aórtica. Luego, se sustituye la raíz pulmonar por una raíz de homoinjerto criopreservada. Otra alternativa quirúrgica al injerto combinado es el uso de aloinjertos aórticos criopreservados (raíz aórtica y aorta ascendente proximal cadavéricas). Sin embargo, estas intervenciones no suelen propiciarse, ya que su duración se reduce, de ordinario, por la dilatación tardía de la raíz del autoinjerto o por un deterioro estructural tardío de la válvula, respectivamente.34 Los AAT ascendente se extienden, muchas veces, hasta la parte proximal del cayado aórtico pero preservan las porciones media y distal. En estos casos, los cirujanos suelen reparar el hemicayado, resecando la porción proximal de la curvatura menor del arco y nivelando el extremo distal del injerto de la aorta ascendente para anastomosarlo con la cara inferior del cayado (fig. 40-5). La reparación del hemicayado requiere un período breve de parada circulatoria en hipotermia, pero los tiempos de parada son lo suficientemente cortos como para no precisar la perfusión cerebral anterógrada; los resultados parecen bastante buenos. Los aneurismas del cayado aórtico se pueden extirpar satisfactoriamente en el quirófano, aunque la técnica es muy compleja. El daño neurológico es una causa importante de morbilidad y mortalidad tras la reparación del cayado aórtico y suele obedecer a la embolización

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Capítulo 40 FIGURA 40-3  Reparación de un aneurisma de la raíz aórtica con una prótesis aórtica combinada. Las arterias aórticas nativas se extirpan de la aorta nativa en forma de botones y la válvula aórtica nativa se extirpa a lo largo del aneurisma; luego, toda la prótesis aórtica combinada se sutura en su lugar y se vuelven a conectar los botones arteriales coronarios a la prótesis de dacrón. (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

FIGURA 40-4  Reparación de la raíz con preservación de la válvula en un aneurisma de la raíz aórtica. Cuando se extirpan las paredes de la raíz aórtica, se preserva la válvula aórtica nativa que se vuelve a suspender dentro de la prótesis de dacrón en una configuración anatómica. Al igual que en la figura 40-3, las arterias coronarias se reimplantan a modo de botones. (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

de los detritos ateroescleróticos o a una lesión isquémica global durante la parada circulatoria anterógrada. Antes de la resección hay que retirar los vasos braquiocefálicos del cayado aórtico y, después, reimplantarlos sobre la endoprótesis cubierta después de su interposición. Tradicionalmente, la técnica quirúrgica consistía en extirpar y luego

reimplantar los vasos braquiocefálicos en bloque (es decir, como un islote de tejido aórtico nativo que contenía las tres ramas), para después restablecer la perfusión cerebral normal. Sin embargo, recientemente se han introducido técnicas quirúrgicas que reducen los tiempos de parada circulatoria en hipotermia y limitan los episodios de embolia,

611 al colocar una prótesis con varias ramas en el cayado, y anastomosar cada vaso del cayado con su rama (fig. 40-6). Para la cirugía del cayado aórtico se han empleado tres métodos de protección cerebral. El tradicional se basa en la parada circulatoria en hipotermia profunda con cese de la perfusión cerebral. Con la hipotermia se pretende reducir el metabolismo cerebral, enfrián-

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FIGURA 40-6  Reparación total del cayado aórtico con una prótesis y preparación de tres ramas prefabricadas para su anastomosis con las arterias braquiocefálicas. (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

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FIGURA 40-5  Sustitución de la aorta torácica ascendente con reparación en hemicayado. La parte inferior del cayado aórtico se repara con una prótesis biselada que remodela la porción dilatada proximal, sin la complejidad ni el riesgo que supone una reparación de todo el cayado. (Tomado de Sundaram B, Quint LE, Patel HJ, Deeb GM. CT findings following thoracic aortic surgery. Radiographics 2007;27:1583-1594.)

dolo hasta 10-13 °C. Sin embargo, la simplicidad de la técnica se ve contrarrestada por la alta influencia de accidente cerebrovascular y disfunción neurológica pasajera. En 1990 se introdujo el uso de la perfusión cerebral retrógrada a través de una cánula situada en la vena cava superior, como complemento de la protección cerebral durante la parada en hipotermia. Originalmente se indicó que esta técnica mejoraría los resultados, al suministrar nutrientes y oxígeno al cerebro y al eliminar el gas y las partículas que, de otra manera, embolizarían desde las arterias cerebrales y carótidas. En los estudios más extensos se ha comprobado que, en realidad, la perfusión cerebral retrógrada no proporciona ningún beneficio metabólico al cerebro, y en algunos estudios no se ha observado ninguna mejora de los resultados. Hace poco se ha introducido una técnica de perfusión cerebral anterógrada selectiva, colocando directamente las cánulas de perfusión en los vasos cerebrales para perfundir el cerebro durante todos los períodos de la intervención, salvo unos lapsos breves. De hecho, el uso de las prótesis aórticas ramificadas facilita y aumenta la eficacia de la perfusión cerebral anterógrada selectiva. Con esta técnica es factible un período más largo de parada circulatoria segura, que reviste enorme importancia en las intervenciones más complejas sobre el cayado. Los datos conocidos revelan que la perfusión cerebral anterógrada selectiva no reduce el riesgo de accidente cerebrovascular pero sí lo hace, y de manera significativa, la incidencia de disfunción neurológica transitoria.35,36 Este riesgo persistente de accidente cerebrovascular podría deberse a que la canulación directa de las arterias braquiocefálicas puede motivar una embolización de detritos. Para evitarlo, muchos cirujanos actuales prefieren la perfusión cerebral anterógrada canulando la arteria axilar derecha,37 lo que comporta resultados muchos mejores,36 o utilizando una prótesis trifurcada sobre la que se anastomosan las arterias braquiocefálicas.38 Tradicionalmente, las tasas de accidente cerebrovascular durante la reparación del cayado aórtico llegaban hasta un 4-11% pero, gracias al uso de estas técnicas modernas, las tasas se han reducido al 2-9% en las manos de expertos.39 Por desgracia, muchos de los pacientes con aneurismas del cayado aórtico son mayores y poseen una carga ateroesclerótica grande; por ello, corren un alto riesgo de accidente cerebrovascular y muerte durante la reparación abierta del cayado. En los últimos años se ha introducido una técnica híbrida como posible alternativa para reparar

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Capítulo 40 FIGURA 40-7  Técnica híbrida para tratar un aneurisma del cayado aórtico. En primer lugar, se coloca una prótesis trifurcada en la porción proximal de la aorta torácica ascendente para derivar las tres ramas del cayado. En segundo lugar, se introduce una endoprótesis a través del cayado que excluye el aneurisma de la circulación. (Tomado de Milewski RK, Szeto WY, Pochettino A, et al. Have hybrid procedures replaced open aortic arch reconstruction in high-risk patients? A comparative study of elective open arch debranching with endovascular stent graft placement and conventional elective open total and distal aortic arch reconstruction. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:590-597.)

el cayado de los pacientes de alto riesgo. Consiste en dos etapas; en la primera se procede a la desramificación abierta del cayado aórtico, en la cual se anastomosa el extremo proximal de la prótesis trifurcada a la porción proximal de la aorta torácica ascendente y las tres ramas distales a cada una de las arterias braquiocefálicas. La segunda etapa se basa en una endoprótesis cubierta que se introduce por vía retrógrada a través del cayado aórtico y se despliega, quedando las zonas de anclaje en un punto proximal y en otro distal al cayado, para excluir, de este modo, el cayado dañado de la circulación (fig. 40-7). Esta técnica proporciona un éxito técnico y efectos favorables. Pese a que la reparación abierta siga constituyendo, desde luego, la técnica preferida para los aspirantes idóneos, la intervención híbrida con desramificación y colocación de una endoprótesis cubierta parece razonable para las personas mayores de alto riesgo.40 Muchos de los enfermos con un aneurisma de la aorta torácica reparados en el quirófano presentan afectación de varios segmentos aórticos. Esta dilatación aneurismática extensa de la aorta ofrece grandes problemas al cirujano y a veces impide la cirugía. Pese a que se puede reemplazar con éxito casi toda la aorta torácica, cuando está dañada, las tentativas para sustituir la parte ascendente del cayado y la aorta torácica descendente en una misma sesión acarrean un riesgo mayor. Como alternativa se ofrece la técnica escalonada, denominada trompa de elefante, en la que la aorta ascendente y el cayado se reemplazan en una primera sesión y se deja más allá de la anastomosis distal, danzando libremente en la luz de la porción proximal de la aorta torácica descendente, una porción extra de la prótesis de dacrón (fig. 40-8). Esta «trompa» facilita la reparación ulterior de la aorta torácica descendente de dos posibles formas: si se acomete la reparación abierta, la trompa permite el pinzamiento sencillo de la porción proximal de la aorta torácica descendente. Otra posibilidad

FIGURA 40-8  Técnica de la trompa de elefante. La reparación de todo el cayado se realiza como en la figura 40-5 pero, en este caso, del extremo distal del injerto del cayado (flecha curva) se deja colgando parte de la funda de dacrón (flecha recta) en el interior de la luz de la aorta torácica descendente para facilitar la reparación posterior de la aorta torácica descendente dilatada. (Tomado de Sundaram B, Quint LE, Patel HJ, Deeb GM. CT findings following thoracic aortic surgery. Radiographics 2007;27:1583-1594.)

es proceder a la colocación de una endoprótesis cubierta torácica (v. más adelante),41 en la que la trompa constituiría un lugar ideal de anclaje proximal. La reparación quirúrgica programada de los AAT ascendente y descendente en los grandes centros conlleva tasas de mortalidad del 1 al 4% y del 4 al 9%, respectivamente. Las complicaciones mayores son los accidentes cerebrovasculares y las hemorragias. La paraplejía postoperatoria por interrupción de la perfusión medular es una complicación catastrófica de la resección de los AAT descendente. La incidencia de paraplejía ha llegado al 13-17% pero, en las series más recientes, varía entre el 3 y el 5%. Se han propuesto algunos métodos para reducir la probabilidad de paraplejía, pero ninguno de ellos se ha mostrado sistemáticamente seguro o eficaz. Una de las técnicas más alentadoras es la protección hipotérmica regional de la médula espinal con refrigeración epidural durante la reparación quirúrgica de la aorta; esta medida redujo la frecuencia de complicaciones medulares a un 3% en una serie grande, en comparación con el 20% de los testigos históricos. Otras técnicas importantes que también reducen el riesgo de lesión medular son la reimplantación de las arterias intercostales críticas permeables, el uso de monitorización intraoperatoria de los potenciales somatosensoriales o motores evocados, el mantenimiento de la perfusión aórtica distal durante la cirugía merced a la derivación atriofemoral (cavidades izquierdas) hasta la porción distal de la aorta durante la anastomosis proximal, y el mantenimiento de una presión arterial alta durante los primeros días después de la operación. Otra alternativa al tratamiento quirúrgico de los AAT descendente es la colocación transluminal de una endoprótesis cubierta. Esta técnica ofrece la ventaja de resultar bastante menos invasiva que la cirugía, lo que supone un número potencialmente menor de complicaciones postoperatorias y una tasa menor de morbilidad. Sin embargo, la anatomía de la aorta debe ser favorable y las zonas proximal y distal de anclaje han de ser adecuadas, por lo que no todos los pacientes pueden recibir una endoprótesis cubierta. En un estudio multicéntrico, prospectivo, no aleatorizado, de fase II sobre la endoprótesis de la aorta torácica Gore Tag intervinieron 17 centros académicos y se reclutó a

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Tratamiento médico La incidencia a largo plazo del tratamiento conservador sobre el crecimiento del aneurisma y la supervivencia de los pacientes con aneurismas torácicos ateroescleróticos característicos no se ha investigado, pero en un estudio sobre la eficacia de los b-bloqueantes para enfermos adultos con síndrome de Marfan se comprobó que el tratamiento frenaba de modo significativo la velocidad de dilatación de la aorta, reducía las variables clínicas adversas (muerte, disección aórtica, insuficiencia aórtica y raíz aórtica > 6 cm) y también la mortalidad.45 Pese a que en este estudio se examinó solo el efecto del bloqueo b entre pacientes con síndrome de Marfan, parece lógico concluir que el tratamiento conservador dirigido a reducir la velocidad de ascenso de la presión ventricular izquierda (dP/dt) y a controlar la presión arterial resultaría también útil frente a los AAT de otra causa; por eso, el bloqueo b se ha establecido como el pilar del tratamiento. Dietz et al. revelaron, en un modelo murino de síndrome de Marfan, que los AAT se asocian a una actividad excesiva del factor transformador del crecimiento (TGF) b y que los anticuerpos anti-TGF-b bloquean el crecimiento aórtico anómalo. Se desprende que el losartán, un antihipertensivo aprobado por la FDA, posee una actividad antiTGF-b parecida; en estos mismos modelos murinos, el losartán bloqueó también el crecimiento aórtico anómalo y se mostró más eficaz que los b-bloqueantes.46 Además, en estudios humanos no aleatorizados, el losartán suprimió el crecimiento aórtico de pacientes con síndrome de Marfan cuyas aortas habían crecido a pesar de los b-bloqueantes.47 Para abordar formalmente este asunto, cuando se redactó esta obra se había puesto en marcha un gran estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo sobre losartán en el síndrome de Marfan. Llama la atención que la evidencia señale igualmente el retraso del crecimiento de los aneurismas de la raíz aórtica de personas con síndrome de Marfan

tras el tratamiento con IECA,48 si bien el estudio de estos preparados es bastante limitado. Conviene recordar que todavía no se ha confirmado la utilidad del losartán en el síndrome de Marfan, por no hablar de los AAT de otra causa. Así pues, en este momento, no se puede recomendar este preparado frente a los b-bloqueantes, que tampoco han resultado eficaces para pacientes con aneurismas no causados por un síndrome de Marfan. De cualquier manera, un paciente con un aneurisma y una presión arterial suficiente que permita administrar estos dos preparados podría recibir una combinación de un b-bloqueante más losartán con la idea de controlar y mantener la presión arterial en el intervalo de 110/70 a 125/80 mmHg.

Disección aórtica La exposición detallada del estudio diagnóstico por imagen de la disección de aorta trasciende el alcance de este tratado, por más que valga la pena insistir en la influencia de los signos específicos de los estudios de imagen en las decisiones terapéuticas. El objetivo principal del estudio de imagen es diagnosticar la presencia de disección aórtica o de otro síndrome aórtico agudo y la extensión de la afectación aórtica, para separar el tipo A del tipo B. Además, es imprescindible reconocer la presencia concomitante de un hemopericardio, ya que indica la fuga de sangre por la aorta torácica ascendente y una posible rotura inminente, con la consiguiente necesidad de una reparación quirúrgica urgentísima. La detección de la presencia y el reconocimiento de la gravedad de la insuficiencia aórtica así como el estudio de la estructura y función de la válvula aórtica informan al cirujano sobre la necesidad de resuspender, reparar o sustituir dicha válvula. Si la disección aórtica se diagnostica inicialmente mediante ATC, no se obtendrán datos de la función de la válvula aórtica; no obstante, en el quirófano se efectúa sistemáticamente una ETE antes de comenzar con la circulación extracorpórea. Más aún, la ETE intraoperatoria orienta al cirujano para evaluar el éxito de toda reparación de la válvula aórtica. Por último, hay que buscar signos de mala perfusión distal (v. exposición que sigue) en el momento de la presentación, ya que, incluso entre los enfermos con una disección aórtica de tipo A, la presencia de mala perfusión puede exigir una intervención distal inmediatamente antes o después de sustituir la aorta torácica ascendente. El objetivo del tratamiento en la disección aórtica aguda es prevenir las complicaciones potencialmente letales, sobre todo la rotura y la mala perfusión aórticas. Cuando se sospecha vivamente una disección de aorta, hay que trasladar de inmediato al paciente a una unidad de agudos para su estabilización hemodinámica y monitorización de la presión arterial, ritmo cardíaco y diuresis. El objetivo del tratamiento conservador es reducir la dP/dt y cualquier hipertensión sisté­ mica con medicación antihipertensiva y controlar el dolor, de ordinario, con sulfato de morfina por vía intravenosa (i.v.). Hay que evitar el uso de medicación de acción prolongada entre los pacientes aspirantes a la cirugía, pues estos medicamentos complican el control intraoperatorio de la presión arterial. Los objetivos iniciales del tratamiento son eliminar el dolor y reducir la presión arterial hasta 100-120 mmHg (media de 60 a 75 mmHg) o hasta el valor más bajo que permita una perfusión idónea de los órganos vitales, en concreto del corazón, cerebro y riñones. El nitroprusiato sódico reduce con gran eficacia la presión arterial en la fase aguda. Inicialmente se infunden 20 mg/min y la dosis se sube hasta 800 mg/min según la respuesta presora. Sin embargo, si se usa solo, el nitroprusiato sódico puede incrementar, en realidad, la dP/dt, lo que a su vez contribuiría a una propagación de la disección. Por eso, resulta imprescindible el tratamiento b-bloqueante concomitante. Si el enfermo presenta una insuficiencia renal aguda o crónica, se prefiere el fenoldopam i.v. al nitroprusiato sódico. Para reducir de inmediato la dP/dt se administrará un b-bloqueante i.v. en dosis cada vez mayores hasta que se observe un bloqueo b satisfactorio, casi siempre reflejado en una frecuencia cardíaca de 60 a 80 lpm en la fase aguda. El propranolol fue el primer b-bloqueante disponible y ha sido el más utilizado para tratar la disección de aorta, pero los demás b-bloqueantes también resultan eficaces. El propranolol se administra por vía i.v. en dosis de 1 mg cada 3 a 5 min hasta que se obtiene el efecto deseado, aunque no se debe sobrepasar una dosis inicial máxima de 0,15 mg/kg o de unos 10 mg. Para mantener un

Capítulo 40  Enfermedad aórtica

142 pacientes. La implantación del dispositivo resultó satisfactoria en el 98%. Las tasas de accidente cerebrovascular, paraplejía temporal o permanente y muerte a los 30 días alcanzaron el 3, el 3 y el 2%, respectivamente, valores muy inferiores a los descritos en una población de control tratada con cirugía abierta.42 En un informe de seguimiento de ese mismo estudio, la tasa de mortalidad asociada a los aneurismas resultó tan solo del 3% a los 5 años para la reparación endovascular de la aorta torácica (TEVAR) frente al 12% de los controles sometidos a cirugía abierta.43 No obstante, a pesar de la tasa menor de mortalidad asociada a los aneurismas, a los 5 años no se advirtieron diferencias en la mortalidad por todas las causas, lo que posiblemente refleja el hecho de que los pacientes sometidos a TEVAR tendían a tener más edad y una comorbilidad numerosa. Como sucede con la reparación quirúrgica, durante la reparación endovascular de la aorta torácica también puede producirse una isquemia medular, de modo que se aplicarán técnicas protectoras, como el drenaje de la médula espinal y la elevación de la presión arterial sistémica durante el período postoperatorio temprano. Una limitación importante de la reparación endovascular de la aorta torácica es que pueden aparecer endofugas, incluso después de colocar una endoprótesis cubierta en la aorta torácica. Las endofugas de tipo I son las más frecuentes y se deben al escape de sangre al saco aneurismático a través del sitio de inserción proximal o distal de la endoprótesis. Las endofugas de tipo II ocurren con el flujo retrógrado de la sangre a través de una rama arterial, como por ejemplo la arteria intercostal, situada entre las zonas de anclaje de la endoprótesis cubierta. Las endofugas de tipo III suceden por una avería mecánica del dispositivo, como un desgarro del tejido de la prótesis o la separación en la unión de los dos componentes de la endoprótesis. La prevalencia media de las endofugas es del 10% a los 30 días. Las endofugas nuevas también pueden surgir tardíamente tras desplegar satisfactoriamente la endoprótesis cubierta. Por eso, los pacientes sometidos a reparación endovascular de la aorta torácica precisan una vigilancia, como mínimo, anual con prueba de imagen, como la angiografía por tomografía computarizada (ATC), para supervisar las endofugas, confirmar que el saco aneurismático no se está expandiendo y confirmar la integridad de la endoprótesis cubierta. Como las endofugas de tipo I y III permiten que la sangre entre en el saco aneurismático con la presión sistémica, hay que intentar repararlas a través de técnicas endovasculares adicionales. Las endofugas de tipo II generalmente solo se observan si no existen signos de expansión del saco aneurismático.44

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Capítulo 40

bloqueo b adecuado, reflejado en la frecuencia cardíaca, se administrará propranolol adicional por vía i.v. cada 4 a 6 h o bien en infusión continua. El labetalol, un bloqueante de los receptores a- y b-adrenérgicos, puede resultar muy útil en la disección de aorta porque reduce con eficacia la dP/dt y la presión arterial. La dosis inicial de labetalol es de 20 mg, que se administran por vía i.v. durante 2 min, para continuar después con dosis adicionales de 40 a 80 mg cada 10 a 15 min (máximo de 300 mg en total) hasta controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se puede proceder a una infusión i.v. continua de mantenimiento, empezando por 2 mg/min y ajustando hasta 5-10 mg/min. El esmolol, un b-bloqueante de acción ultracorta, resulta especialmente útil si el enfermo muestra una presión arterial lábil, sobre todo si se programa la cirugía, puesto que este fármaco se puede suspender de forma brusca, si fuera necesario. Se administra un bolo de 500 mg/kg i.v. seguido de una infusión continuada de 50 mg/kg/min que se ajusta hasta 200 mg/kg/min. El esmolol también resulta útil para examinar la seguridad y tolerancia de los b-bloqueantes por pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva que presenten un riesgo incierto de broncoespasmo con la administración de los b-bloqueantes. En estos casos, cabe considerar la aplicación de un b-bloqueante cardioselectivo, como el atenolol o el metoprolol. Si existe alguna contraindicación para el uso de los b-bloqueantes –del tipo de bradicardia sinusal grave, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca congestiva o broncoespasmo–, deben sopesarse otros preparados para reducir la presión arterial y la dP/dt. Los antagonistas del calcio, que combaten con eficacia la crisis hipertensiva, se emplean en ocasiones para tratar la disección de aorta. Los efectos vasodilatadores e inótropos negativos combinados tanto del diltiacem como del verapamilo hacen que estos fármacos resulten idóneos para tratar la disección de aorta. Es más, estos preparados se pueden administrar por vía i.v. Puede ocurrir una hipertensión refractaria si la disección afecta a una o ambas arterias renales y determina la liberación de grandes cantidades de renina. En estos casos, el antihipertensivo más eficaz quizá sea el IECA enalaprilato, que se administra inicialmente por vía i.v. en dosis de 0,625 a 1,25 mg cada 6 h y luego se ajusta al alza, en caso de necesidad, hasta un máximo de 5 mg cada 6 h. Otra posibilidad es proceder al tratamiento intervencionista para restablecer la perfusión renal normal, que es la vía más definitiva de controlar este tipo de hipertensión. Si un paciente con una posible disección aórtica sufre una hipotensión importante se planteará la expansión rápida de volumen, dada la posible presencia de taponamiento cardíaco o de rotura de la aorta. Sin embargo, antes de emprender un tratamiento radical de la hipotensión, el clínico debe descartar la posibilidad de seudohipotensión, que aparece al medir la presión arterial en una extremidad cuya circulación se ve seriamente mermada por la disección. Si se precisaran, en verdad, vasodilatadores para combatir una hipotensión refractaria, se preferirán la noradrenalina o la fenilefrina. La dopamina se reserva para mejorar la perfusión renal y solo se administrará en dosis muy bajas, porque puede aumentar la dP/dt.

Tratamiento definitivo Los pacientes con una disección aórtica de tipo A corren un alto riesgo de muerte por rotura en el pericardio, con taponamiento cardíaco, actividad eléctrica sin pulsos y muerte. Así pues, el tratamiento definitivo de la disección aórtica de tipo A consiste en la cirugía abierta para sustituir la aórtica torácica ascendente disecada. Algunos enfermos con una disección proximal, que rechazan la cirugía o en quienes resulta contraindicada esta por la edad o por una enfermedad previa debilitante, reciben tratamiento conservador y hasta un 42% sobrevive a los 30 días.49 Por otro lado, los enfermos con una disección aguda de tipo B muestran un riesgo mucho menor de muerte prematura por las complicaciones de la disección que aquellos con una disección proximal. En una gran serie retrospectiva, el análisis multivariable reveló que el tratamiento conservador proporciona resultados equivalentes a la cirugía si la disección distal no es complicada. Así pues, se prefiere el tratamiento conservador en estos casos. Una excepción importante es la disección distal complicada con isquemia de órganos vitales o de los miembros, dolor no controlado o expansión rápida, dado que

el tratamiento conservador arroja resultados malos y se prefiere, por tanto, la cirugía. Los objetivos habituales del tratamiento quirúrgico definitivo son la resección del segmento más dañado de la aorta; la extirpación, si es posible, del desgarro de la íntima, y la obliteración de la entrada en la luz falsa suturando los bordes de la aorta disecada a las zonas proximal y distal. Una vez resecado el segmento dañado que contiene el desgarro de la íntima –habitualmente, un segmento de la aorta ascendente en las disecciones proximales o de la porción proximal de la aorta descendente en las distales–, se restablece la continuidad de la aorta interponiendo una endoprótesis cubierta entre los dos extremos de la aorta. En varios estudios se ha comprobado que la supervivencia inmediata y a largo plazo de los pacientes tratados en el quirófano no se ve muy alterada si no se extirpa el desgarro de la íntima. Algunos pacientes con una disección proximal muestran un desgarro de la íntima localizado en el cayado de la aorta. Como la reparación quirúrgica del cayado aumenta la morbilidad y mortalidad de la intervención y dado que la supervivencia no necesariamente mejora con la resección del desgarro,50 muchos cirujanos optan por no reparar el cayado si su único propósito es resecar el desgarro de la íntima. Con todo, las mejoras en la técnica operatoria durante el último decenio han permitido a varios grupos resecar el desgarro y obtener resultados favorables, incluso en esas lesiones tan difíciles. Si la insuficiencia aórtica complica la disección, a veces todo lo que se necesita para resuspender las valvas aórticas y restablecer la competencia valvular es una simple descompresión de la luz falsa. Sin embargo, son más las ocasiones en que la preservación de la válvula aórtica obliga a aproximar las dos túnicas de la pared aórtica disecada y a resuspender las comisuras con suturas con parches de refuerzo. En estos casos, el uso de la ETE intraoperatoria ayuda mucho al cirujano durante la reparación valvular.51 Esta técnica de resuspensión ha dado resultados favorables, con una incidencia bastante baja de insuficiencia aórtica recidivante a largo plazo. Cuando se preserva de esta manera ­la válvula aórtica, se evitan las complicaciones asociadas a la reposi­ ción por una prótesis valvular, en particular la necesidad de anticoagu­ lación oral, que puede motivar un riesgo adicional a los pacientes con tendencia a la rotura aórtica futura. La sustitución de la válvula aórtica por una prótesis está indicada en algunos casos, bien porque las tentativas de reparación valvular no fructifiquen o bien por la existencia de una valvulopatía anterior o de un síndrome de Marfan. Muchos cirujanos son partidarios radicales de la sustitución de la válvula aórtica si piensan que puede quedar una insuficiencia aórtica, aun moderada, después de resuspender las valvas y optan por evitar el riesgo de tener que reemplazar la válvula aórtica en una fecha posterior mediante una segunda intervención a través de una aorta dañada. Si la porción proximal de la aorta es frágil o muestra un desgarro poco favorable, la mayoría de los cirujanos emplean una endoprótesis cubierta, como las descritas con anterioridad, para sustituir al mismo tiempo la aorta ascendente y la válvula aórtica. La intervención quirúrgica sobre la disección de aorta ofrece dificultades técnicas, puesto que la pared de la aorta dañada suele encontrarse friable y es necesaria una reparación meticulosa. Es imprescindible el uso de teflón para acolchar la pared e impedir que las suturas se desgarren a través de la aorta debilitada. La intervención ante una disección de aorta de tipo B suele reservarse para los casos de complicación aguda, por ejemplo mala perfusión, hipertensión refractaria, dolor refractario y expansión del aneurisma aórtico. La mala perfusión se manifiesta por ejemplo por isquemia mesentérica, renal o de los miembros y suele obedecer a una obstrucción estática o dinámica (fig. 40-9). La obstrucción estática obedece a la extensión del colgajo de disección hacia una rama arterial, lo que motiva un estrechamiento u oclusión de la luz verdadera de esa rama. La obstrucción dinámica tiene lugar cuando la aorta distal disecada encuentra pocos o ningún sitio de reentrada y, en consecuencia, la luz falsa se expande pero no logra después descomprimirse en la diástole. La luz falsa acaba distendiéndose y comprimiendo llamativamente la luz verdadera de la porción distal de la aorta, restringiendo el volumen y la presión del flujo hacia las ramas arteriales irrigadas por la luz verdadera. La isquemia mesentérica es la causa principal de muerte en la disección aórtica de tipo B, de modo que hay que extremar la vigilancia e intervenir inmediatamente si ocurre esta complicación.

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El método tradicional para combatir las disecciones aórticas complicadas de tipo B ha consistido en la cirugía abierta con fenestración e interposición de un injerto, si bien la técnica comportaba una elevada mortalidad temprana, cercana al 18-31%. Recientemente, desde hace poco tiempo se prefieren las intervenciones percutáneas para abordar estas complicaciones. Una de ellas consiste en corregir directamente la complicación distal específica, por ejemplo colocando una endoprótesis sobre una rama arterial estenosada para aliviar la obstrucción estática o fenestrando el colgajo de disección para aliviar la obstrucción dinámica (fig. 40-10). La técnica percutánea favorita consiste en corregir las complicaciones distales, abordando la causa proximal de la disección, que es el asiento del desgarro de la íntima; por vía retrógrada se introduce una endoprótesis cubierta hasta la porción proximal de la aorta disecada, donde se despliega para sellar el desgarro proximal de la entrada que, a su vez, descomprime distalmente la luz falsa (fig. 40-11). Los estudios iniciales de colocación de endoprótesis cubiertas para tratar las disecciones complicadas de tipo B revelaron un extraordinario éxito para el alivio de las complicaciones agudas y una supervivencia favorable al cabo de 1 año. En los estudios no aleatorizados se ha confirmado la eficacia de las intervenciones percutáneas, que conllevan una tasa de mortalidad significativamente menor que la reparación abierta.52,53 No obstante, en algunos casos, la luz falsa, distal a la endoprótesis recubierta no se descomprime por completo, por lo que se están investigando ahora nuevas técnicas para extender distalmente la endoprótesis y se emplean endoprótesis no recubiertas como armazón para obliterar la luz falsa en la aorta abdominal. Esta técnica recibió inicialmente el acrónimo PETTICOAT, de provisional extension to induce complete attachment. La intervención, introducida por Nienaber et al., 54 se está investigando ahora en el Study of Thoracic Aortic Type B Dissection Using Endoluminal Repair (STABLE), un estudio clínico internacional para evaluar el Zenith Dissection Endovascular System como tratamiento de las disecciones de la aorta torácica de tipo B. Dado el éxito de las endoprótesis en el tratamiento de la disección aórtica complicada de tipo B, algunos autores han propuesto que se podría colocar de manera profiláctica una endoprótesis en las disecciones no complicadas de tipo B para prevenir las complicaciones distales potencialmente mortales y reducir quizá el crecimiento aórtico tardío, eliminando el flujo por la luz falsa. El estudio Investigation of Stent Grafts in Aortic Dissection (INSTEAD) fue el primer estudio grande, aleatorizado y prospectivo donde se examinó esta posibilidad;55 no obstante, se comprobó que la colocación de endoprótesis no confería ningún beneficio respecto al tratamiento conservador óptimo en los primeros 2 años de seguimiento. Con todo, los pacientes de este estudio fueron reclutados de 2 a 34 semanas después de sufrir una disección aguda de tipo B, así que no es probable que la colocación de la endo-

FIGURA 40-10  Fenestración percutánea del colgajo de disección en una disección de aorta de tipo B complicada con obstrucción dinámica y mala perfusión. Se introduce por vía retrógrada una guía desde la arteria femoral hasta el segmento visceral de la aorta abdominal; la guía perfora el colgajo de disección, luego se pasa un catéter con un balón en la punta sobre la guía y se infla el balón para crear un orificio en el colgajo de disección. Se crean varios orificios para descomprimir la luz falsa distendida. (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

prótesis pudiera prevenir las complicaciones más graves, que se dan, de modo característico, en las primeras 2 semanas. Es más, los pacientes que recibieron un tratamiento conservador óptimo evolucionaron bastante bien en este estudio, con una tasa de mortalidad de apenas un 4% a los 2 años, frente al 11% del grupo TEVAR (P = 0,15). De hecho, la supervivencia del grupo que recibió tratamiento conservador óptimo

Capítulo 40  Enfermedad aórtica

FIGURA 40-9  Causas de mala perfusión en la disección de aorta. A. Obstrucción estática, en la que el colgajo de disección (D), que separa las luces verdadera (T) y falsa (F), se extiende hasta la arteria renal izquierda. B. Obstrucción dinámica, en la que la gran luz falsa comprime llamativamente la luz verdadera, que apenas se ve por delante del colgajo de disección y que altera el flujo hacia la arteria mesentérica superior (SMA). (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

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Capítulo 40 FIGURA 40-11  Colocación de una endoprótesis en la aorta torácica para tratar una disección complicada de tipo B. Para reducir el riesgo de complicaciones neurológicas, los cirujanos suelen efectuar primero una derivación desde la subclavia izquierda hasta la carótida a fin de mantener la perfusión en la arteria subclavia izquierda después de desplegar la prótesis. Se expande una endoprótesis recubierta en la porción proximal de la aorta torácica descendente para cubrir todo el desgarro por el que fluye la sangre hacia esta luz falsa y, así, descomprimirla, induciendo su trombosis. (Copyright Massachusetts General Hospital Thoracic Aortic Center. Usado con autorización.)

fue muy superior a la tasa histórica de supervivencia al cabo de 1 año (aprox. 85%) en las disecciones de tipo B sometidas a tratamiento conservador.56 Debe señalarse que, ante una tasa de mortalidad del 4% a los 2 años, resultaría difícil que ningún tipo de intervención superara el tratamiento conservador. Por suerte, ahora se lleva a cabo en Europa un segundo estudio aleatorizado, el Acute Dissection Stent-Grafting or Best Medical Treatment (ADSORB). Su diseño es similar al de INSTEAD, pero los pacientes serán reclutados entre 0 y 14 días después de presentar una disección aguda no complicada de tipo B, por lo que se podrá averiguar si la colocación temprana de una endoprótesis proporciona algún tipo de beneficio. Aquellos con una disección no complicada de tipo B deben recibir, en principio, tratamiento médico. Como se ha descrito, el objetivo principal es reducir la dP/dt y controlar la presión arterial. Es verdad que se prefieren, en principio, los preparados i.v., pero una vez controlada la situación hemodinámica, y si el enfermo se encuentra estable durante 12 a 24 h, hay que empezar con la medicación oral. Las dosis de los medicamentos administrados por vía oral se ajustarán al alza mientras se reduce la de los preparados i.v. El enfermo permanecerá en la unidad de cuidados intensivos (UCI) hasta que hayan transcurrido 6 a 12 h, por lo menos, desde la retirada de la medicación i.v. sin ningún pico importante de presión arterial. La hipertensión se controla, en la mayoría de los casos, en el transcurso de los primeros 3 días. Sin embargo, en la fase temprana del ingreso por una disección aórtica aguda de tipo B puede ocurrir una hipertensión grave, incluso entre personas sin antecedentes de hipertensión importante. La hipertensión refractaria se debe, en ocasiones, a una mala perfusión de uno o ambos riñones, en cuyo caso se precisa la intervención. De todas maneras, de acuerdo con un análisis retrospectivo de nuestro grupo, si bien casi dos tercios de los enfermos con disecciones distales requirieron la administración de cuatro o más antihipertensivos para controlar la hipertensión refractaria inicial en el ingreso, no mostraron signos de mala perfusión. Es más, en estos casos, la hipertensión mejoró de forma característica entre 5 y 7 días después del comienzo de la disección, lo que permitió reducir el tratamiento antihipertensivo sin necesidad de intervenir.57 La causa de esta respuesta hipertensiva temprana y aguda se desconoce,

pero podría obedecer a un aumento llamativo del tono simpático desencadenado por una inflamación intensa de la pared aórtica, que acompaña a la disección. Otro objetivo del tratamiento conservador de la disección de tipo B es vigilar cualquier signo de alteración de una rama arterial, cuya consecuencia más letal es la isquemia mesentérica. Por desgracia, las manifestaciones clínicas iniciales de la isquemia mesentérica resultan a veces sutiles y pasan desapercibidas; en cuanto estas manifestaciones dan la cara, el daño orgánico puede ser irreversible. Además, a las dificultades diagnósticas se añade el hecho de que, hasta en la mitad de los casos,58 en los estudios de imagen, como en la ATC, no se aprecian signos de mala perfusión. Por eso, es imprescindible estar atentos en todo momento a la posibilidad de isquemia mesentérica y disponerse a la intervención quirúrgica o percutánea ante el más mínimo signo de mala perfusión.

Tratamiento prolongado y seguimiento a largo plazo El tratamiento conservador a largo plazo, para controlar la hipertensión y reducir la dP/dt, está indicado en todos los pacientes que han sufrido una disección de aorta, con independencia de que el tratamiento intrahospitalario definitivo sea quirúrgico o conservador. De hecho, en un estudio se comprobó que la rotura tardía del aneurisma después de la disección de aorta era 10 veces más frecuente cuando la hipertensión estaba mal controlada, lo que revela de una manera llamativa la importancia de un tratamiento antihipertensivo radical de por vida. Hay que mantener la presión sistólica en 130 mmHg o menos; los fármacos preferidos son los b-bloqueantes o, si existe alguna contraindicación, cualquier otro con efecto inótropo negativo e hipotensor, como el verapamilo o el diltiacem. Los IECA y los ARA son antihipertensivos interesantes para combatir la disección de aorta y pueden resultar muy útiles si existe cierto grado de isquemia renal como consecuencia de la disección. Hasta el 29% de las muertes tardías, después de la cirugía, se deben a la rotura de un aneurisma disecante o de otro aneurisma en un lugar remoto. Es más, la incidencia de un aneurisma posterior en un lugar alejado de la reparación quirúrgica varía entre el 17 y el 25%; estos aneurismas remotos dan cuenta de muchas muertes asociadas a la rotura. Muchos de estos

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Hematoma intramural El hematoma intramural es un síndrome aórtico agudo. En esencia, la hemorragia queda contenida dentro de la capa media de la pared aórtica pero, a diferencia de la disección aórtica clásica, no se advierte ningún desgarro en la íntima ni existe comunicación activa entre el hematoma y la luz de la aorta. De cualquier manera, la evolución natural del hematoma intramural se conoce peor que la de la disección clásica de aorta. Tras revisar a 160 pacientes de 11 estudios sobre hematoma intramural aórtico se comprobó que el hematoma intramural proximal se asociaba a tasas de mortalidad del 47% con el tratamiento conservador y del 24% con el quirúrgico.59 Por otro lado, el hematoma intramural distal conllevó una tasa de mortalidad del 13% con el tratamiento conservador frente al 15% con la reparación quirúrgica. Estas tasas se parecen mucho a las de la disección aórtica clásica.49 Así pues, en la mayoría de los centros actuales se aplica una estrategia de actuación general frente al hematoma intramural aórtico parecida a la de la disección de aorta clásica; la lesión aórtica proximal se trata en el quirófano y la distal de forma conservadora. Los cirujanos deberían estar dispuestos a intervenir a los pacientes con enfermedad distal cuyos síntomas persistan o que manifiesten progresión. En definitiva, la vía conservadora pasa, por tanto, por estudios seriados de imagen para vigilar la progresión o regresión del hematoma intramural. En algunos informes recientes se ha señalado que la evolución del hematoma intramural proximal podría ser más favorable que la de la disección clásica de aorta y que un elevado porcentaje de pacientes sobreviven si solo reciben tratamiento conservador. Por ejemplo, Song et al.60 notificaron las tasas de mortalidad intrahospitalaria en casos de hematoma intramural proximal y distal tratados de forma conservadora: el 7 y el 1%, respectivamente; ambas cifras son considerablemente menores que las descritas con anterioridad (47 y 13%, respectivamente). Sin embargo, la población de este estudio quizá no sea comparable. De hecho, en la serie de Song et al., el 29% de los casos de aparente disección aórtica se diagnosticaron como hematoma intramural, proporción que dobla la de cualquier otro investigador. Es posible que en esta serie se hubieran diagnosticado e incluido casos más sutiles de hematoma intramural que habrían pasado desapercibidos en otros hospitales y que se hubieran asociado a un menor riesgo de progresión o rotura. Es también posible que exista un espectro continuo de riesgo para el hematoma intramural y no un valor absoluto. Los rasgos morfológicos que diferencian el hematoma intramural de la disección aórtica clásica, como la ausencia de una luz falsa permeable, hacen pensar que los hematomas intramurales propenden menos a la rotura. De todas formas, los factores que incrementan la tensión en la pared aórtica, como un

diámetro aórtico grande o un hematoma grueso, podrían incrementar el riesgo de rotura o disección. De hecho, en un estudio reciente sobre hematomas intramurales agudos,61 un diámetro máximo de la aorta de 50 mm o más predijo de manera independiente a la progresión, mientras que en otro estudio sobre pacientes con hematoma intramural distal tratado de forma conservadora,62 un diámetro aórtico máximo de 40 mm o más junto con un espesor máximo en la pared aórtica de 10 mm o más predijeron de forma independiente la progresión. Estos datos confirman que algunos enfermos con hematoma intramural presentan un riesgo considerablemente menor que otros, lo que revela que las diferencias basales entre los pacientes pueden influir sustancialmente en su evolución. No obstante, mientras no se logre definir mejor a los pacientes con un riesgo muy bajo en los futuros estudios, nuestro grupo sigue recomendando la estrategia de la cirugía aórtica sistemática ante todo hematoma intramural proximal.63

Úlcera ateroesclerótica penetrante La evolución natural de la úlcera ateroesclerótica penetrante, sigue siendo, en gran parte, desconocida y probablemente difiera, de modo significativo, entre los pacientes que presentan síntomas (es decir, síndrome aórtico agudo) y aquellos que no sufren ninguno (es decir, ha­ llazgo casual). En este momento, no hay consenso acerca de la estrategia definitiva de tratamiento. Desde luego, los pacientes con inestabilidad hemodinámica o signos de formación de seudoaneurisma o de rotura transmural precisan una reparación quirúrgica urgente. El dolor continuado o recidivante, la embolización distal y la dilatación aneurismática progresiva constituyen, asimismo, indicaciones para la cirugía. Sin embargo, no está claro si debe operarse a pacientes, por lo demás estables, con úlceras ateroescleróticas penetrantes distales o si se puede aplicar un tratamiento conservador seguro, como en la disección aórtica clásica. En un estudio sobre 26 pacientes con una úlcera ateroesclerótica penetrante,64 no se detectó ninguna diferencia en las tasas de supervivencia al cabo de 1 y 5 años con las estrategias de tratamiento quirúrgico y conservador, lo que hace pensar que la cirugía no mejora el pronóstico, por lo demás sombrío. La colocación transluminal de una endoprótesis podría suponer una alternativa de menor riesgo que la cirugía en estos casos. Ganaha et al.65 examinaron la evolución de 31 pacientes con úlceras ateroescleróticas penetrantes, de los que 17 habían recibido tratamiento conservador, 8 reparación quirúrgica y 6 endoprótesis por los signos de rotura aórtica confirmada o inminente. Aún más importante, no se hallaron diferencias significativas en la supervivencia temprana con ninguna de las tres estrategias. Los autores compararon los casos con una evolución intrahospitalaria progresiva –definida por la rotura de la aorta, la expansión del hematoma o la aparición de una característica de luz falsa– con aquellos que siguieron un curso estable. El dolor no controlado y el derrame pleural progresivo predijeron con gran probabilidad la progresión. Los signos de TC asociados a un curso progresivo, y no estable, comprendieron el diámetro máximo de la úlcera (21 frente a 12 mm, respectivamente), la profundidad máxima de la úlcera (14 frente a 7 mm, respectivamente) y la localización de la úlcera en el tercio proximal de la aorta descendente en lugar de en una zona más distal. Con todos estos marcadores, se habría considerado que la mitad de los pacientes del estudio presentaba un riesgo bajo de progresión. Nuestro grupo aconseja que los pacientes con estos trastornos no complicados reciban medicación antihipertensiva y una vigilancia cuidadosa mediante estudios seriados de imagen, de forma análoga al abordaje de una disección aórtica distal.

Ateroembolia de la aorta torácica La enfermedad ateroesclerótica del cayado aórtico es frecuente entre los pacientes con un accidente cerebrovascular agudo. Es más, la presencia de ateromas en el cayado representa un factor de riesgo para los accidentes cerebrovasculares recidivantes y otros episodios embólicos. Según el metaanálisis de Macleod et al.,66 la razón de posibilidades de un accidente vascular entre aquellos con ateromas del cayado aórtico representó 3,76 (IC al 95%: 2,57 a 5,51), y las placas con un espesor de 4 mm o más se asociaron poderosamente a riesgo de accidente cerebrovascular o de otros episodios embólicos. Como los ateromas representan la suma de placas ateroescleróticas y trombos superpuestos, parece lógico aplicar tratamiento anticoagulante.

Capítulo 40  Enfermedad aórtica

aneurismas ocurren por la dilatación de la luz falsa residual en los segmentos aórticos más distales que no se resecaron en la operación. Como la pared del aneurisma disecado es bastante fina y está compuesta solo por la mitad externa de la pared aórtica original, estos aneurismas se rompen más veces que los aneurismas torácicos ateroescleróticos característicos. Por eso, es necesario tratar de forma radical estos aneurismas tardíos. La elevada incidencia de aparición de aneurismas tardíos y de su rotura subraya la naturaleza difusa de la enfermedad aórtica de esta población y la enorme importancia de un seguimiento cuidadoso. El objetivo principal de la vigilancia a largo plazo es la detección precoz de las lesiones aórticas que pudieran requerir una intervención quirúrgica. El clínico ha de mantener la vigilancia sobre la aparición de nuevos aneurismas y sobre la expansión rápida del aneurisma, la progresión o recidiva de la disección, la insuficiencia aórtica y las alteraciones vasculares periféricas. La revisión de los pacientes después de una disección de aorta pasa por estudios seriados de imagen de la aorta con TC, RM o ETE. Nuestro grupo prefiere la TC para la vigilancia seriada de estos enfermos, porque es una técnica totalmente no invasiva que proporciona un detalle anatómico excelente y puede resultar muy útil para examinar los cambios en el intervalo. Los pacientes corren el máximo riesgo inmediatamente después del ingreso y durante los primeros 2 años; luego, el riesgo va disminuyendo paulatinamente. Por eso, conviene realizar un seguimien­ to más frecuente; así, se puede solicitar un estudio de imagen 1, 3, 6 y  12 meses después de la disección y luego continuar con revisiones anua­ les, siempre y cuando el enfermo se encuentre estable.

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Capítulo 40

Sin embargo, tradicionalmente, algunos profesionales sanitarios han rechazado administrar warfarina a pacientes con un ateroma aórtico por la posibilidad de que la hemorragia de la placa liberara detritos y desencadenara un síndrome ateroembólico. De cualquier manera, el riesgo del síndrome ateroembólico clínico durante el tratamiento con warfarina de esos pacientes es bastante bajo y en el estudio Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) solo ocurrió un episodio entre 134 pacientes de riesgo con placas aórticas complejas.67 Más aún, en este estudio, la warfarina no solo se mostró segura sino eficaz; la tasa de accidentes cerebrovasculares apenas alcanzó el 4% al cabo de 1 año en el grupo tratado con dosis ajustadas de warfarina (INR: 2-3), frente al 16% del grupo que recibió una dosis baja y fija de warfarina (INR: 1,2-1,5) más ácido acetilsalicílico (reducción relativa del riesgo: 75%; P = 0,02). En otro estudio no aleatorizado, con un tamaño similar, sobre la anticoagulación oral frente a la antiagregación plaquetaria se advirtió un descenso significativo de la frecuencia de embolias entre los anticoagulados: 0 frente a 22% (RP: 0,06; IC al 95%: 0,003-1,2; P = 0,016).67a Estos dos informes indican que la warfarina no resulta nociva para los enfermos con grandes ateromas del cayado aórtico y, de hecho, reduce las tasas de accidente cerebrovascular. No obstante, al tratarse de pequeños estudios no aleatorizados, sus resultados no permiten justificar el uso sistemático de warfarina por los pacientes de alto riesgo. Por suerte, se ha iniciado el estudio Aortic Arch-Related Cerebral Hazard (ARCH),68 Se trata de un estudio de diseño continuo, abierto y aleatorizado desarrollado en pacientes con accidente cerebrovascular no incapacitante o émbolos periféricos que presentaban en el cayado aórtico ateromas de 4 mm o más de grosor. Los pacientes fueron aleatorizados a anticoagulación oral (INR recomendado de 2 a 3) o a toma diaria de ácido acetilsalicílico (75 mg) más clopidogrel (75 mg); se procedió a seguimiento longitudinal de los episodios vasculares recidivantes cada 4 meses. Los resultados se esperan para 2014 pero, en previsión del desenlace de este estudio de referencia, en las guías recientes de la ACC/AHA se realiza una recomendación de clase IIb (peso de la evidencia C) donde se declara que: «El tratamiento anticoagulante oral con warfarina (INR: 2-3) o el tratamiento antiagregante plaquetario se puede plantear en pacientes con accidente cerebrovascular y ateroma en el cayado aórtico de 4 mm o más para prevenir los accidentes cerebrovasculares recidivantes».27 Otra medida razonable para reducir el riesgo de tromboembolia en caso de ateromas aórticos es el uso de estatinas, que detiene o revierte la ateroesclerosis. De hecho, se ha comprobado que las estatinas reducen las tasas de accidente cerebrovascular primario y secundario en una serie de poblaciones. Según un estudio observacional de 519 pacientes con grandes placas aórticas en la ETE, las estatinas comportaron una reducción relativa del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico del 59%.69 Una vez más, se precisan estudios clínicos controlados y aleatorizados para demostrar que las estatinas reducen las tasas de los episodios; sin embargo, estos estudios resultan difíciles de realizar, pues la mayoría de los pacientes con accidente cerebrovascular o placas aórticas importantes presentan otras indicaciones para las estatinas. Un método alternativo consiste en comparar tratamiento con dosis altas de estatinas frente al tratamiento con dosis bajas, en lugar de un placebo. De hecho, la evidencia de un estudio aleatorizado y prospectivo sobre pacientes con placas aórticas asintomáticas indica que, en comparación con las dosis bajas, las dosis altas de atorvastatina reducen significativamente el volumen de la placa.70 En las guías recientes de la ACC/AHA se asigna una recomendación de clase IIa (peso de la evidencia C): «El tratamiento con una estatina es una opción razonable para los pacientes con ateroma del cayado aórtico si se desea reducir el riesgo de accidente cerebrovascular».27 La endoarterectomía quirúrgica del cayado aórtico se ha ensayado en pacientes con tromboembolias provenientes de un ateroma del cayado aórtico y los primeros resultados parecen satisfactorios. Sin embargo, en una gran serie sobre 3.404 pacientes sometidos a cirugía cardíaca, 268 (8%) presentaron ateromas aórticos de 5 mm o más con elementos que protruían según la ETE; los cirujanos procedieron a la endoarterectomía del cayado aórtico de 43 (16%). Por desgracia, la endoarterectomía comportó un riesgo triple de accidente cerebrovascular perioperatorio, en comparación con la ausencia de la misma: el 35 frente al 12% (P < 0,0001).71 Las endoprótesis cubiertas ofrecen una posible ventaja al proteger los segmentos aórticos más dañados y evitar una nueva embolización; sin embargo, el tratamiento de los ateromas

del cayado exigiría una técnica híbrida con desramificación y colocación de endoprótesis. Más aún, la manipulación endovascular a veces causa una embolización en el período que rodea a la intervención. Así pues, no existe ninguna evidencia que justifique la endoarterectomía profiláctica o la colocación profiláctica de endoprótesis en el cayado aórtico en los casos de protrusión del ateroma.

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PARTE VIII OTRAS AFECCIONES CARDIOVASCULARES CAPÍTULO

41 Opciones farmacológicas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares durante el embarazo Sharon C. Reimold y Lisa W. Forbess

HIPERTENSIÓN ARTERIAL,  623

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA,  626

HIPERTENSIÓN PULMONAR,  629

EDEMA,  623

TRASTORNOS LIPÍDICOS,  627

PROFILAXIS ANTIBIÓTICA,  629

CARDIOPATÍA VALVULAR,  623

INSUFICIENCIA CARDÍACA,  627

BIBLIOGRAFÍA,  630

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA DURANTE EL EMBARAZO,  624 Fibrinólisis,  626

ARRITMIAS CARDÍACAS,  628 SÍNDROME DE MARFAN,  629

El embarazo provoca la expansión de la volemia y altera la farmacocinética de los medicamentos. Además, los tratamientos cardiovasculares pueden afectar al feto, al atravesar la barrera hematoplacentaria, y al recién nacido, a través de la excreción en la leche materna. Es necesario que los médicos que atienden a pacientes con trastornos cardiovasculares, gestantes o que estén lactando, conozcan las modificaciones hemodinámicas asociadas al embarazo y la farmacocinética de los medicamentos utilizados, con el objetivo de tomar decisiones racionales y seguras referidas al tratamiento farmacológico utilizado durante el embarazo, el parto y el posparto inmediato. El aumento de la somatomamotropina coriónica humana activa la formación de eritrocitos y, por consiguiente, hace que la masa de eritrocitos durante el embarazo sea mayor. El incremento de los estrógenos activa el eje renina-angiotensina, con retención de sodio y agua y aumento del volumen extracelular. El impacto combinado de ambas modificaciones provoca el aumento de la volemia en un 30 a un 50% respecto al valor inicial durante el embarazo.1 Este incremento de la volemia comienza antes del final del tercer trimestre y cesa hacia la mitad del mismo. Las expansiones del volumen extracelular son proporcionalmente mayores que el incremento del volumen de eritrocitos y representan una de las causas de la anemia del embarazo.1 Esta «anemia fisiológica» puede corregirse en parte mediante el suplemento de hierro.2 Durante el embarazo, el sistema cardiovascular debe adaptarse al aumento de la carga hemodinámica. El gasto cardíaco aumenta a lo largo del embarazo al incrementarse la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico. Para conseguir esas modificaciones, se producen pequeños incrementos de los volúmenes diastólicos ventriculares izquierdo y derecho. La impedancia ante la eyección ventricular izquierda (VI) también disminuye, dado que los estrógenos incrementan la distensibilidad aórtica y disminuyen la resistencia vascular sistémica. El descenso de la resistencia vascular sistémica es multifactorial. Factores como la actividad de las hormonas del embarazo, el aumento de las concentraciones circulantes de prostaglandinas, péptidos natriuréticos auriculares y óxido nítrico endotelial y la aparición de la circulación placentaria, de resistencia baja, en el útero gestante contribuyen al descenso de la resistencia vascular sistémica.2-4 La presión sistólica comienza a disminuir © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

durante el primer trimestre, alcanza el valor mínimo hacia la mitad del embarazo y después vuelve a la normalidad pretérmino. La presión diastólica disminuye más que la sistólica, lo que amplía la presión de pulso. El descenso de la presión arterial puede ser más pronunciado durante el segundo trimestre, lo que debe tenerse en cuenta cuando se prescriben tratamientos para los trastornos cardiovasculares. La farmacocinética de los medicamentos se altera debido a las modificaciones digestivas y de la función renal que se producen durante el embarazo. El descenso de la movilidad digestiva puede disminuir y retrasar la absorción gastrointestinal, si bien las variaciones de la movilidad son muy heterogéneas. Por su parte, el aumento del tejido graso y el descenso de la actividad de las enzimas hepáticas en la madre pueden disminuir a su vez el metabolismo de algunos fármacos. Además, en el embarazo se altera también la distribución del aumento del gasto cardíaco, de manera que una gran cantidad del flujo se distribuye hacia el útero a fin de permitir el crecimiento y desarrollo del feto, y el flujo sanguíneo renal también aumenta durante el embarazo, con el incremento consecuente del 30 al 80% de la filtración glomerular. Por lo tanto, los fármacos pueden eliminarse con mayor rapidez durante el embarazo respecto al estado no gestante. Los aspectos metabólicos de la administración de fármacos en el embarazo se exponen en la tabla 41-1. Al administrar un fármaco, es necesario valorar su capacidad de atravesar la barrera placentaria. Al comienzo del embarazo aún no se ha desarrollado la barrera hematoencefálica fetal, por lo tanto, los fármacos que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al desarrollo fetal general, en concreto de su sistema nervioso central (SNC). Algunos fármacos se asocian a efectos adversos significativos, como muerte, malformaciones del desarrollo y anomalías del crecimiento. Es fundamental disponer de los datos de seguridad de los fármacos en el embarazo, pero los datos clínicos obtenidos en pacientes son escasos en muchos casos y las recomendaciones de seguridad son a menudo extrapolaciones de los datos obtenidos en animales. El texto Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk es una referencia útil para los médicos que atienden a pacientes embarazadas.5 En la tabla 41-2 se presenta la clasificación de los fármacos cardioactivos y los riesgos más frecuentes asociados a su empleo durante el embarazo y la lactancia.

621

622 TABLA 41-1 Factores que alteran la farmacocinética en el embarazo SISTEMAS ALTERADOS

IMPACTO DE LAS MODIFICACIONES

Capítulo 41

Motilidad gastrointestinal

El descenso de la motilidad y de la absorción se debe a los estrógenos elevados

Actividad de enzimas hepáticas

La actividad enzimática puede estar disminuida en el embarazo, provocando un metabolismo más lento

Aumento del volumen de distribución y aumento de la cantidad de tejido graso

El aumento altera la unión a proteínas y el volumen de distribución de algunos fármacos (p. ej., digoxina)

Aumento del flujo sanguíneo renal

El aumento de la filtración glomerular puede aumentar la eliminación de los fármacos

Alteración de la distribución del gasto cardíaco

La proporción del gasto cardíaco dedicado al útero aumenta y el efecto en la unidad fetoplacentaria depende de la capacidad del fármaco de atravesar la barrera placentaria y migrar a través de los tejidos fetales

TABLA 41-2 Riesgo de los fármacos cardíacos para el feto y el recién nacido FÁRMACO

ATRAVIESA LA PLACENTA

FACTORES DE RIESGO*

EFECTOS EN EL FETO

RIESGO DURANTE LA LACTANCIA MATERNA

Ácido acetilsalicílico

Sí

CM/D tercer trimestre, dosis plenas

Riesgo de hemorragia

Efectos secundarios posibles

Adenosina

¿?

CM

No se han descrito efectos adversos

No hay datos

Alteplasa

No

CM

Riesgo de hemorragia; pocos datos, sin riesgo fetal

Compatible

Amiodarona

Sí

CM

Hipotiroidismo, parto prematuro, hipotonía, fontanelas grandes

No

Amlodipino

Se desconoce

CM

No hay estudios

No hay datos

Argatrobán

Se desconoce

BM

No hay datos en el hombre; la malabsorción oral hace pensar en un riesgo bajo

Se desconoce

Atenolol

Sí

DM

Peso bajo al nacer

Sí

Atorvastatina

¿?

XM

No hay datos

No hay datos, efectos secundarios posibles

Bosentán

¿?

XM

No hay datos

Efectos secundarios posibles

Captopril

Sí

DM

Teratógeno cuando se usa en el segundo y tercer trimestre; produce defectos renales e hipoplasia de la bóveda craneal, quizás como consecuencia de la hipotensión fetal y del descenso del flujo sanguíneo renal

Sí

Carvedilol

¿?

CM/D si se usa en el segundo o tercer trimestre

No hay datos en el hombre

Se desconoce

Clopidogrel

¿?

BM

No hay datos en el hombre

Se desconoce

Dabigatrán

¿?

C

No hay datos en el hombre

Se desconoce

Danaparoide

¿?

BM

No hay datos en el hombre

Se desconoce

Digital

Sí

C

Peso bajo al nacer

Sí

Diltiacem

Sí

CM

No hay estudios adecuados en el hombre

Sí

Dofetilida

¿?

CM

No hay datos en el hombre; teratógeno en animales en dosis 2-4 veces mayores a las usadas en el hombre

Se desconoce

Dronedarona

¿?

X

No hay datos en el hombre; teratógeno en animales con la dosis máxima recomendada en el hombre

Se desconoce

Enalapril

Sí

DM

Teratógeno cuando se usa en el segundo y tercer trimestre; produce defectos renales e hipoplasia de la bóveda craneal, quizás como consecuencia de la hipotensión fetal y del descenso del flujo sanguíneo renal

Sí

Enoxaparina

No

BM

Trombocitopenia, hemorragia

Sí

Eplerenona

¿?

BM

No hay datos

No hay datos

Epoprostenol

¿?

BM

No hay datos

Probablemente compatible

Espironolactona

¿?

CM

Pocos datos en el hombre, teratógeno en animales (feminización y anomalías de la reproducción en ratas)

Pocos datos, probablemente compatible

Estreptocinasa

Sí

CM

No hay estudios adecuados en el hombre

No hay datos

+

+

Furosemida

Sí

CM

Descenso de Na , K y glucosa

Sí

Heparina no fraccionada

No

CM

Trombocitopenia, sufrimiento agudo

Sí

623 TABLA 41-2 Riesgo de los fármacos cardíacos para el feto y el recién nacido (cont.) FÁRMACO Hidralacina

ATRAVIESA LA PLACENTA Sí

FACTORES DE RIESGO* CM

EFECTOS EN EL FETO Síndrome tipo lupus +

+

RIESGO DURANTE LA LACTANCIA MATERNA Sí

Sí

DM

Descenso de Na , K y glucosa

Sí; puede suprimir la lactancia

Iloprost

¿?

CM

No hay datos en el hombre; teratógeno en animales

No hay datos

Isoproterenol

¿?

CM

Taquicardia; no hay estudios adecuados en el hombre

No hay datos

Labetalol

Sí

CM/DM

Retraso del crecimiento

Sí

Lidocaína

Sí

CM

Bradicardia y efectos tóxicos en el sistema nervioso central

No hay datos

Losartán

¿?

CM/D segundo y tercer trimestre

Para los riesgos, véase captopril

Probablemente compatible

Metoprolol

Sí

BM

No hay un riesgo evidente; no hay datos a largo plazo

Sí

Mexiletina

Sí

CM

Bradicardia, lactantes pequeños, puntuación Apgar baja, hipoglucemia

Sí

Nifedipino

Sí

CM

No hay estudios adecuados en el hombre; usar con cautela

Sí

Nitroglicerina

¿?

B/C

No hay estudios adecuados en el hombre

No hay datos

Nitroprusiato sódico

Sí

CM

Potencialmente tóxico; no hay estudios adecuados en el hombre

No

Prasugrel

¿?

B

No hay datos en el hombre

No hay datos

Procainamida

Sí

CM

Ninguno

Sí

Propranolol

Sí

CM

Retraso del crecimiento, prematuridad, hipoglucemia, bradicardia, depresión respiratoria

Sí

Quinidina

Sí

CM

Trombocitopenia

Sí

Sildenafilo

¿?

BM

No hay datos en el hombre

No hay datos

Torasemida

¿?

BM

No produce teratogenia

Se desconoce

Verapamilo

Sí

CM

No hay estudios adecuados en el hombre

Sí

Warfarina

Sí

DM

Aborto, hemorragia

Sí

*El subíndice M indica que el fabricante ha puntuado el riesgo. Interrogaciones = se desconoce. Factores de riesgo de categoría B: los estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo fetal, pero no hay estudios controlados en mujeres gestantes, o los estudios de reproducción en animales han demostrado un efecto adverso (aparte del descenso de la fertilidad) que no se confirmó en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre, y no hay indicios de riesgo en los trimestres siguientes. Factores de riesgo de categoría C: los estudios en animales han demostrado efectos adversos en el feto y no hay estudios controlados en mujeres gestantes, o no se dispone de estudios en mujeres y animales. Estos fármacos deben administrarse solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Factores de riesgo de categoría D: hay evidencias positivas de riesgo fetal en seres humanos, pero los beneficios de su uso en mujeres gestantes pueden ser aceptables a pesar del riesgo, por ejemplo, si el fármaco se necesita en una situación potencialmente mortal, para la cual no pueden usarse fármacos más seguros o son ineficaces. Factores de riesgo de categoría X: los estudios en animales o en el hombre han demostrado anomalías fetales o hay indicios de riesgo humano/fetal encontrados en varios estudios de investigación o en la experiencia poscomercialización. Además, el riesgo parece ser mayor que los beneficios. Datos procedentes de la información del envase y de Briggs GG, Freeman RK, Yaffee SJ. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia, 2008, Williams & Wilkins.

Hipertensión arterial Para acceder a un análisis completo del tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo consulte el capítulo 39.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Edema El edema periférico, frecuente en el embarazo, aparece con o sin trastornos cardiovasculares subyacentes. No se recomienda el tratamiento rutinario del edema con diuréticos, en tanto que las medias compresivas son útiles cuando el edema es molesto. Estas medias también disminuyen la estasis venosa y son útiles si hay antecedentes de tromboembolia venosa. Los diuréticos deben usarse con moderación en el embarazo, ya que interfieren con la expansión fisiológica normal de volumen que tiene lugar durante el mismo. Los diuréticos de asa están indicados en el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardíaca congestiva, nefrosis, cirrosis o preeclampsia. En general, no deben usarse diuréticos como fármacos antihipertensivos de primera línea y se recomiendan solo en combinación con fármacos antiadrenérgicos y vasodilatadores. La furosemida es el diurético de elección, aunque atraviesa la placenta y puede aumentar la producción de orina fetal.6 Se excreta en la leche materna, pero no parece afectar negativamente al lactante.6 Por otro lado, los diuréticos tiacídicos atraviesan la placenta y provocan bradicardia fetal e ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia, hipoglucemia, anemia hemolítica e hiponatremia.7

Aunque se han utilizado para suprimir la producción de leche, la American Academy of Pediatrics (AAP) los clasifica como compatibles con la lactancia materna.6,7 Por último, los datos sobre la utilización de diuréticos ahorradores de potasio en el embarazo no son suficientes, pero se sabe que la espironolactona puede afectar negativamente a la diferenciación sexual de los hombres y está contraindicada en el embarazo,7 a pesar de lo cual la AAP la clasifica como compatible con la lactancia materna.6

Cardiopatía valvular Dado que el corazón aumenta de tamaño con el embarazo, la mayoría de las mujeres desarrollan una insuficiencia mitral y tricuspídea leve, que apenas es algo mayor que la insuficiencia fisiológica y que, en general, no produce síntomas ni requiere tratamiento. Las mujeres con insuficiencia aórtica o mitral preexistente relacionada con una enfermedad cardíaca estructural tienden a tolerar bien el embarazo debido al descenso de la resistencia vascular sistémica propio de la gestación, que actúa como un proceso vasodilatador natural. Sin embargo, las pacientes con insuficiencia aórtica o mitral grave pueden tener dificultades para manejar el aumento de la carga de volumen que sufre el corazón por el embarazo. En estas pacientes, el tratamiento óptimo puede incluir la reparación o sustitución de la válvula antes de la gestación. En las mujeres no embarazadas con insuficiencia mitral o

Capítulo 41  OPCIONES FARMACOLÓGICAS PARA LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES DURANTE EL EMBARAZO

Hidroclorotiacida

624

Capítulo 41

aórtica grave es frecuente utilizar inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II para disminuir la poscarga del VI. Ambos grupos de fármacos atraviesan la placenta y parecen alcanzar concentraciones tóxicas en el feto, afectando principalmente al desarrollo del aparato urogenital pero causando también otras anomalías (v. tabla 41-2).8,9 Aunque hay pocos datos que indiquen que la exposición a un inhibidor de la ECA en el primer trimestre no resulte nocivo,10,11 sin que existan pruebas definitivas de su seguridad al inicio del embarazo, tanto los inhibidores de la ECA como los ARA deben suspenderse antes de la concepción siempre que sea posible y evitarse su uso durante la gestación. Durante el embarazo pueden usarse hidralacina y nitratos en su lugar. En las pacientes sintomáticas, el tratamiento médico consiste en reposo en cama, nitratos, digoxina, restricción de sal y administración de diuréticos de asa. Además, se pueden beneficiar de la monitorización hemodinámica invasiva durante el parto y el alumbramiento, si bien la anestesia epidural se puede administrar de forma segura.12 Las pacientes con estenosis aórtica leve o moderada sufren algunas complicaciones cardiovasculares durante el embarazo, aunque la estenosis aórtica grave es mal tolerada y es causa de hospitalización, arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca congestiva y parto prematuro. También afecta al producto del embarazo, con una incidencia mayor de parto pretérmino, retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido.13,14 El tratamiento médico de la estenosis aórtica sintomática se limita a diuréticos y reposo en cama. Las pacientes resistentes al tratamiento médico deben recibir tratamiento quirúrgico o bien someterse a una valvuloplastia con balón paliativa. Este último procedimiento parece asociarse a un menor riesgo de pérdida fetal, y es el tratamiento preferido.15 Hay muchas publicaciones referidas al éxito de la sustitución valvular aórtica durante el embarazo aunque, por desgracia, la sustitución valvular quirúrgica se asocia a una tasa de mortalidad fetal de hasta el 30%.16 Durante el parto la anestesia epidural debe utilizarse con cautela para evitar la hipotensión y la taquicardia refleja, y se recomienda utilizar monitorización hemodinámica invasiva durante el parto y el alumbramiento. Se prefiere el parto vaginal, con asistencia en la segunda fase del mismo y, en caso de cesárea, es recomendable la anestesia general.17 La hemorragia posparto es en ocasiones fatídica para las mujeres con estenosis aórtica grave y debe tratarse de forma agresiva. Las pacientes con estenosis mitral reumática pueden presentar los síntomas por primera vez durante el embarazo. El período de llenado diastólico disminuye por el aumento de la frecuencia cardíaca durante el segundo trimestre, y aumenta la presión en la aurícula izquierda. Estas modificaciones pueden provocar distensión auricular, que se puede asociarse a disnea y al desarrollo de fibrilación auricular (FA). Al frenar la frecuencia cardíaca y mejorar el tiempo de llenado diastólico, los b-bloqueantes reducen las presiones de llenado en la aurícula izquierda. Se prefiere usar fármacos selectivos b1, ya que no provocan interferencias con la relajación uterina, mediada por los receptores b2.18 La restricción de la actividad física también es importante para controlar la frecuencia cardíaca y los síntomas. La FA es mal tolerada durante el embarazo y debe tratarse inmediatamente con cardioversión, si la paciente es hemodinámicamente inestable. La presión en la aurícula izquierda y los síntomas de congestión disminuyen si se restaura con rapidez el ritmo sinusal, aunque hay que tener en cuenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas antes de la cardioversión. El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad debido a las concentraciones aumentadas de factores I, II, VII, VIII, IX y X, por lo que el riesgo de tromboembolia aumenta en las pacientes con estenosis mitral grave, incluso en ausencia de FA. Se ha descrito la presencia de trombos clínicamente manifiestos en la aurícula izquierda en ausencia de FA en tres pacientes: una de ellas padeció un accidente cerebrovascular en el territorio de la arteria cerebral media izquierda, otra sufrió una oclusión parcial del orificio de la válvula mitral y la insuficiencia cardíaca empeoró en la última de ellas.17,19 En cuanto a las pacientes que solicitan atención médica presentando FA, se pueden usar digoxina y b-bloqueantes de forma segura para controlar la respuesta ventricular. Si no se consigue controlar la frecuencia ventricular con ambos, se puede añadir verapamilo. El verapamilo no es teratógeno y parece ser relativamente seguro, aunque se ha descrito hipotensión materna después de la inyección intravenosa (i.v.) rápida de este fármaco.6 No se dispone de tanta experiencia con el diltiacem, aunque en un estudio de

seguimiento del Medicaid en Michigan se apunta a su asociación con defectos cardiovasculares congénitos.6 La utilización a corto plazo del diltiacem i.v. para controlar la frecuencia ventricular puede considerarse segura y eficaz. Además, en esas pacientes está indicada la anticoagulación en dosis completas y se recomienda pasar a cardioversión en los primeros momentos. Para descartar la presencia de trombos en la aurícula izquierda se debe realizar una ecocardiografía transesofágica (ETE). No es probable que las pacientes que presentan síntomas relacionados con la estenosis mitral antes del final del primer trimestre (inicio de la expansión de volumen en esas pacientes) toleren bien la gestación y, en estos casos, se valorarán la valvuloplastia percutánea en un centro con experiencia o la comisurotomía quirúrgica. La realización de la valvuloplastia mitral percutánea con balón durante el embarazo se ha referido en cientos de pacientes, con buenos resultados,12,17 aunque esta técnica debe evitarse en el primer trimestre, a fin de no radiar al feto durante la fase de organogenia, y se reservará para aquellos casos que sean resistentes al tratamiento médico. La cirugía de la válvula mitral se valorará solo en pacientes resistentes al tratamiento médico que no sean candidatas idóneas a la valvuloplastia percutánea, debido a que los riesgos que representa para la madre y para el feto son mucho mayores. En una revisión de los resultados de la cirugía cardiovascular en 161 mu­ jeres gestantes se registraron una tasa de mortalidad materna del 9% y una tasa de mortalidad fetal o neonatal del 29%.15 Se puede permitir el parto vaginal con asistencia en la segunda fase del parto, reservándose la cesárea para aquellos casos de indicaciones obstétricas. Se recomienda monitorización hemodinámica invasiva con anestesia epidural.20 Además, es posible usar b-bloqueantes y, en ocasiones, diuréticos para disminuir las presiones de llenado en la aurícula izquierda en el momento del alumbramiento. La autotransfusión de sangre desde el útero poco después del parto se asocia al aumento de las presiones de llenado en la aurícula izquierda (cabe esperar un aumento de aproximadamente 10 mmHg) y puede precipitar el edema de pulmón. La estenosis pulmonar (EP) valvular aislada es normalmente bien tolerada durante el embarazo, incluso cuando es grave. Aunque el número publicado de gestaciones complicadas por una EP aislada es pequeño, la EP grave no parece afectar negativamente al desenlace materno o fetal del parto. En las pacientes sintomáticas se valorará la valvuloplastia con balón. La EP se asocia con frecuencia a una cardiopatía congénita más compleja, como se analiza en el capítulo 42.

Enfermedad tromboembólica durante el embarazo La anticoagulación está indicada durante el embarazo para la prevención y el tratamiento de la tromboembolia venosa en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas y para la prevención de las complicaciones en mujeres con trombofilia o pérdidas de embarazo tardías recurrentes. El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad debido al aumento de la producción de factores de coagulación y a la resistencia adquirida al anticoagulante endógeno proteína C activada.21 Además, se reducen la proteína S y el cofactor de la proteína C y disminuye la fibrinólisis.21 Este estado protrombótico, junto a la estasis venosa de las extremidades inferiores provocado por un útero que aumenta de tamaño, aumenta la probabilidad de trombosis venosa profunda (TVP) durante el embarazo. La tromboembolia venosa es cinco o seis veces más frecuente en las mujeres gestantes en comparación con las no gestantes, y la embolia de pulmón sigue siendo una causa importante de muerte materna en EE. UU. La trombofilia adquirida o hereditaria es más frecuente en prácticamente los dos tercios de las mujeres con antecedentes de abortos recurrentes, preeclampsia, RCIU, desprendimiento de placenta o fetos muertos en relación con la trombosis microvascular de los vasos sanguíneos placentarios.21,22 La trombofilia hereditaria se debe a mutaciones del factor V Leiden y del gen 20210A de protrombina, carencias de antitrombina III y proteínas C y S, disfibrinogenemias e hiperhomocisteinemia. Los trastornos adquiridos se deben a anticuerpos anticardiolipina y al anticoagulante lúpico. La magnitud del riesgo de tromboembolia durante el embarazo varía en función de la trombofilia específica. Las alteraciones con trombofilia pueden verse hasta en el 20% de las gestaciones normales, por lo que se recomienda su detección sistemática en mujeres seleccionadas con pérdidas fetales tardías o recurrentes de causa no explicada. Los

de warfarina puede reiniciarse habitualmente en el primer día de posparto. Puede necesitarse superponer la administración de HNF i.v. hasta que la warfarina sea eficaz, dependiendo de la indicación de la anticoagulación en la madre. La administración de warfarina es segura en las mujeres que dan el pecho, ya que no altera los mecanismos de coagulación en el lactante.28 La AAP clasifica la warfarina y el dicumarol como fármacos de uso seguro en mujeres que dan el pecho.28 La HNF ha sido muy utilizada para el tratamiento de los trastornos trombóticos asociados al embarazo. Las complicaciones posibles de su uso consisten en hemorragia, trombocitopenia y osteopenia, esta última puede ser significativa hasta en un tercio de las mujeres que reciben HNF a largo plazo.29 La trombocitopenia es un efecto adverso menos frecuente, pero puede afectar hasta al 10% de las pacientes. Aproximadamente el 3% de las pacientes no gestantes tratadas con HNF desarrolla trombocitopenia inducida por heparina (TIH), una trombocitopenia mediada por inmunoglobulina G (IgG) que se complica con frecuencia por la extensión de una tromboembolia venosa preexistente o una trombosis arterial nueva.30 Esta situación representa una complicación grave del tratamiento con heparina y requiere el seguimiento de la cifra de plaquetas durante el tratamiento. La administración de heparina a largo plazo durante el embarazo es posible mediante la inyección subcutánea o i.v. continua.31,32 La HNF subcutánea puede administrarse en dosis de hasta 10.000 a 20.000 U cada 8 a 12 h. Las recomendaciones actuales del tratamiento con heparina varían en función del nivel de riesgo en cada paciente. La administración de HNF requiere ajustes durante el embarazo y pueden necesitarse dosis más altas si se usa heparina subcutánea para la prevención de la trombosis de una válvula protésica. En las directrices más recientes del American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/European Society of Cardiology (ESC) se recomienda alcanzar un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) dos o tres veces mayor que los valores de control en las mujeres con válvulas cardíacas mecánicas.7,33,34 En una revisión de 1992, Elkayam2 propuso ajustar la dosis de heparina hasta un TTPa mínimo de 2,5 veces el valor de control, vigilando el valor mínimo (antes de la siguiente administración) para determinar si es necesaria la administración cada 8 h para prevenir el descenso hasta concentraciones subterapéuticas. La HNF subcutánea se suspenderá 24 h antes de la inducción programada del parto, momento en que se puede iniciar su administración i.v. para retirarla 4 a 6 h antes del momento esperado del alumbramiento.35 En cuanto a las pacientes en las que el tratamiento con HNF subcutánea es ineficaz, puede usarse la administración en infusión continua, posible gracias a la implantación de una vía semipermanente.36 Existen bombas pequeñas para infusión, que pueden cargarse con cartuchos de heparina precargados. Para monitorizar este tratamiento se necesita medir el TTPa y ajustar la dosis según necesidades. Para muchos médicos, las HBPM se han convertido en el fármaco preferido para la prevención y el tratamiento de la tromboembolia venosa durante el embarazo y para el tratamiento de mujeres con válvulas cardíacas mecánicas, ya que ofrece varias ventajas respecto a la HNF. La biodisponibilidad aproximada de las HBPM es del 92% en comparación con el 30% de la HNF, y tienen una semivida más larga. Además, su respuesta anticoagulante es más predecible y provocan una incidencia menor de TIH, osteopenia y complicaciones hemorrágicas. Cada vez se obtienen más datos sobre la utilización de las HBPM en el embarazo.37-42 En una revisión de 486 gestaciones en las que se usaron HBPM se observó osteoporosis sintomática solo en una paciente tratada con HBPM.41 Solo tres de las pacientes tuvieron un episodio de tromboembolia durante el tratamiento y las reacciones alérgicas fueron muy poco frecuentes, al igual que las hemorragias leves, que se observaron en el 2,7% de la población. En el embarazo, las HBPM se administran a menudo dos veces al día para la prevención de la trombosis en pacientes de riesgo alto. La enoxaparina es la que se administra por vía subcutánea con mayor frecuencia, en dosis de 1 mg/ kg dos veces a día que se ajustará durante el embarazo en función del peso materno y del aumento de su eliminación. La dalteparina se administra en dosis de 100 U/kg cada 12 h. Se recomienda vigilar las concentraciones del factor Xa cada 2 semanas durante el embarazo, y las mediciones se obtienen 4 o 6 h después de la última dosis. La dosis de las HBPM debe ajustarse para conseguir las concentraciones objetivo del factor Xa.17,42 Es importante señalar que la recomendación del seguimiento de factores antifactor Xa es exclusiva del embarazo y se

Capítulo 41  OPCIONES FARMACOLÓGICAS PARA LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES DURANTE EL EMBARAZO

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625 métodos utilizados para la anticoagulación son motivo de controversia, pero se recomienda como profilaxis en caso de aumento del riesgo y como tratamiento en los casos de riesgo más alto. Los fármacos antitrombóticos disponibles actualmente para la prevención y el tratamiento de la tromboembolia y la trombosis valvular son heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecu­ lar (HBPM), heparinoides, derivados cumarínicos y ácido acetilsalicílico. Los inhibidores directos de la trombina, como la hirudina, atraviesan la placenta y su uso no se ha evaluado durante el embarazo. Al plantear la estrategia anticoagulante hay que tener en cuenta dos posibles complicaciones fetales del tratamiento: la teratogenia y la hemorragia. Ni las HNF ni las HBPM atraviesan la placenta, por lo tanto no pueden causar hemorragias o teratogenia en el feto. En muchos estudios se ha demostrado que su administración es segura para el feto, mientras que, por el contrario, los derivados cumarínicos atraviesan la placenta y comportan un riesgo potencial de hemorragias y teratogenia en el feto. El efecto de la cumarina en el feto es más importante durante el primer trimestre y provoca embriopatía por warfarina, otros efectos fetopáticos y abortos espontáneos. La embriopatía fetal por warfarina consiste en hipoplasia nasal, que puede provocar la depresión del puente nasal, obstrucción de vías respiratorias altas o epífisis punteadas.23 Se han descrito anomalías significativas en el SNC, como microcefalia, atrofia óptica e hidrocefalia, así como abortos espontáneos, fetos muertos y muertes neonatales.23 El período de exposición de máximo riesgo para la embriopatía por warfarina y aborto espontáneo comprende entre las semanas 6 y 12 de gestación, aunque el período de riesgo para el desarrollo de anomalías en el SNC es controvertido y puede abarcar todo el embarazo. En un estudio de cohortes se describió una incidencia mayor de problemas del desarrollo neurológico en niños expuestos a la cumarina en el segundo y tercer trimestre.24 La exposición continuada a este fármaco puede provocar microhemorragias cerebrales que pueden desembocar en anomalías del desarrollo cerebral. Aún no se ha estudiado el empleo durante el embarazo de dabigatrán, un nuevo inhibidor directo de la trombina por vía oral, de efecto reversible y que constituye una alternativa al tratamiento con warfarina en pacientes con FA. En una revisión sistemática de los datos publicados sobre el tratamiento anticoagulante durante el embarazo en mujeres con válvulas cardíacas mecánicas se demostró que el riesgo de embriopatía por warfarina era del 6,4% en 1.234 gestaciones.25 El riesgo de embriopatía por warfarina se eliminó por completo cuando se retiró el fármaco, que fue sustituido por heparina antes de las 6 semanas de gestación y cuya administración continuó durante 12 semanas. El uso de warfarina durante el embarazo se asoció al riesgo más bajo de trombosis valvular, del 3,9%, que aumentó hasta el 9,2% con la sustitución por heparina entre las semanas 6 y 12. El uso de warfarina entre las 6 y 12 semanas se asoció a una tasa de aborto espontáneo del 33,9% en comparación con una tasa del 14,7% cuando se usó heparina antes de la semana 6. Vale la pena destacar que el 46% de las pacientes estudiadas eran portadoras de válvulas de primera generación, normalmente de tipo bola enjaulada o Bjork-Shiley monodisco y solo el 7,1% tenía válvulas bivalvas más modernas. Los autores llegaron a la conclusión de que la utilización de heparina en el primer trimestre elimina la embriopatía fetal por warfarina y reduce la tasa de aborto espontáneo, pero aumenta el riesgo de trombosis valvular y tromboembolia en las mujeres. En la práctica clínica, la utilización de warfarina durante el embarazo es variable. Muchos médicos, en especial en EE. UU., evitan usar warfarina en absoluto durante el embarazo. Otros médicos reintroducen la warfarina después del primer trimestre y suspenden su uso aproximadamente a las 36 semanas, para evitar la hemorragia maternofetal mayor durante la última etapa de la gestación y en el momento del parto. Otros autores proponen que las pacientes de riesgo alto y las portadoras de válvulas mitrales mecánicas de primera generación, antecedentes de FA, tromboembolia previa o disfunción significativa del VI deben mantenerse con warfarina desde la semana 0 a la semana 6 y de nuevo desde la semana 12 hasta la 35, o incluso durante todo el embarazo. En estos casos se recomienda mantener un INR de 2,5 a 3,5. En ocasiones también se ha señalado la adición de ácido acetilsalicílico en dosis bajas, ya que reduce la incidencia de trombosis valvular en pacientes no gestantes, con el precio de un pequeño incremento del riesgo de hemorragia.26,27 Si la madre está totalmente anticoagulada con warfarina al inicio del parto, se debe administrar plasma fresco congelado. La administración

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debe a las variaciones de la farmacocinética y farmacodinamia que se producen durante su desarrollo. El embarazo en una paciente con válvula cardíaca mecánica plantea algunos problemas con respecto a la anticoagulación. Las mujeres gestantes tienen un riesgo especialmente alto de complicaciones tromboembólicas, con una incidencia que varía entre el 7,5 y el 23%.43-45 La mayoría de los episodios se presentan en forma de trombosis valvulares, con una tasa de mortalidad asociada del 40%.43,44,46 El riesgo más alto afecta a las pacientes más mayores, con válvulas mitrales mecánicas de perfil más alto, como las de Bjork-Shiley o de bola enjaulada de StarrEdwards, o con FA o disfunción del VI.25,45 La utilización de HBPM durante el embarazo para pacientes con válvulas cardíacas protésicas sigue siendo motivo de controversia, debido a la difusión de una advertencia inicial emitida por el fabricante y por la Food and Drug Administration (FDA) en julio de 2001 respecto a la seguridad. En 2004, en el prospecto aprobado por este organismo se indicaba en concreto que aún no se había estudiado suficientemente la utilización de HBPM para la profilaxis de la trombosis en mujeres gestantes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas. En varios informes de casos y series pequeñas se describe la utilización de HBPM en mujeres gestantes con válvulas cardíacas protésicas. En algunos casos se ha observado que el tratamiento es insuficiente a pesar de que las concentraciones de antifactor Xa eran adecuadas.42,47 En otra revisión se ha demostrado que muchas de las complicaciones guardaban relación con la dosis inadecuada, ausencia de seguimiento o concentraciones de anti-Xa subterapéuticas.45 Se diseñó un estudio aleatorizado y abierto para comparar enoxaparina con warfarina y HNF en mujeres gestantes con válvulas protésicas, pero el estudio se terminó después de la inclusión de solo 12 pacientes como consecuencia de dos muertes por trombosis de la válvula protésica en el grupo de enoxaparina. Ambos casos eran pacientes de riesgo alto que tenían concentraciones subterapéuticas de anti-Xa, menores del valor recomendado de 0,3 a 1 UI/ml. Oran et al.49 revisaron los riesgos de las complicaciones maternofetales en mujeres gestantes con válvulas cardíacas protésicas tratadas con HBPM. Se produjo una trombosis valvular en 7 (8,6%) de 81 gestaciones y la tasa global de tromboembolias fue del 12,4% (10 de 81 pacientes). No obstante, 9 de estas 10 mujeres recibían dosis fijas de HBPM.48 Entre las 51 gestaciones en las que se vigilaron las concentraciones de antifactor Xa, solo se describió una complicación tromboembólica y la tasa de nacidos vivos fue del 87,7%. En las recomendaciones del American College of Chest Physicians (ACCP) de 2008 sobre mujeres con válvulas cardíacas mecánicas se definen cuatro regímenes posibles: 1) HBPM en dosis ajustadas dos veces al día durante el embarazo (recomendación de grado 1c), hasta conseguir la concentración máxima recomendada por el fabricante de antifactor Xa de 1 a 1,2 U/ml 4 h después de la inyección subcutánea (recomendación de grado 2c); 2) HNF en dosis ajustadas durante el embarazo, administrada por vía subcutánea cada 12 h para mantener el intervalo medio del TTPa en al menos dos veces el control o hasta alcanzar una concentración de anti-Xa de 0,35 a 0,7 U/ml (recomendación de grado 1c); 3) HNF o HBPM hasta la semana 13, sustituyéndola después por warfarina hasta que se acerque el alumbramiento, cuando se reiniciará la HNF o la HBPM, y 4) en mujeres de riesgo muy alto de tromboembolia, incluidas las portadoras de prótesis de generaciones más antiguas en posición mitral o con antecedente de tromboembolia, en las que está indicado administrar antagonistas de la vitamina K durante el embarazo, reiniciando la HNF o la HBPM cerca del alumbramiento tras una revisión exhaustiva con la paciente de los posibles riesgos y beneficios (recomendación de grado 2c). El INR recomendado es de 3, con un intervalo de 2,5 a 3,5. Se recomienda ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75 a 100 mg) en mujeres con riesgo máximo de tromboembolia.50 En las directrices de 2008 del ACC/AHA se recomienda administrar ácido acetilsalicílico en dosis bajas en el segundo y tercer trimestre del embarazo, además de warfarina o heparina (recomendación de clase IIa).33 En una revisión del tratamiento de válvulas protésicas en el embarazo, Elkayam y Bitar45 modificaron las recomendaciones del séptimo consenso del ACCP distinguiendo entre las pacientes de riesgo mayor y menor y proponiendo el seguimiento a través de la actividad de la heparina además de la vigilancia de las concentraciones máximas. En las pacientes de riesgo más alto debe ajustarse la HNF para mantener un TTPa de 2,5 a 3,5 veces el control y la HBPM se ajustará hasta la concentración de

anti-Xa previa a la administración, de aproximadamente 0,7 U/ml. En las pacientes de riesgo más bajo la dosis de HNF se ajustará hasta un TTPa de dos a tres veces el control y la HBPM hasta un valor de anti-Xa previo a la administración, de aproximadamente 0,6 U/ml.

Fibrinólisis Aunque el embarazo se percibe como una contraindicación absoluta a la fibrinólisis, se han usado fármacos fibrinolíticos en pacientes gestantes por varias indicaciones como trombosis de la vena ilíaca, infarto agudo de miocardio (IAM), embolia de pulmón masiva, accidente cerebrovascular, trombosis de la vena renal y trombosis de válvula protésica.45,51-54 Los fibrinolíticos como la estreptocinasa y el activador del plasminógeno de tipo hístico (tPA) se han usado en el embarazo para el IAM y la embolia de pulmón complicada por la inestabilidad hemodinámica o por disfunción del ventrículo derecho (VD).55-57 Esos fármacos se han utilizado en el primer trimestre sin anomalías claras del desarrollo y sin que se haya asociado la aparición de defectos congénitos a la utilización de los fármacos fibrinolíticos. No obstante, los riesgos asociados comprenden la hemorragia significativa, embolización periférica, parto prematuro y muerte, y se han descrito algunos casos de desprendimiento de placenta y de hemorragia intracraneal neonatal.58 A pesar de todo, los beneficios pueden superar a los riesgos en cada caso. El peso molecular alto del tPA impide el paso al feto, pero la estreptocinasa sí atraviesa la placenta en cantidades pequeñas, por lo que tiene efectos fibrinolíticos mínimos.

Cardiopatía isquémica La angina inestable y el IAM pueden aparecer durante el embarazo a través de varios mecanismos, como la disección espontánea de la arteria coronaria, la enfermedad arterial coronaria (EAC) ateroesclerótica o el consumo de tóxicos como la cocaína. Las mujeres que desarrollan EAC ateroesclerótica en el embarazo tienden a ser pacientes con una carga alta de riesgo cardiovascular, por ejemplo, por diabetes, hábito tabáquico, hipertensión arterial, trastornos lipídicos o antecedentes familiares de EAC prematura. El desarrollo del IAM se asocia a muerte maternofetal, ya que la pérdida fetal coincide con frecuencia con la muerte de la madre. Las tasas de mortalidad por infarto de miocardio (IM) parecen ser mayores al final del embarazo, lo que puede atribuirse al aumento de la demanda hemodinámica ejercida sobre el corazón durante este período. El desenlace feliz del alumbramiento de estas pacientes exige coordinación y planificación entre el cardiólogo, el obstetra, el pediatra y el anestesiólogo.59,60 En general, el tratamiento de IM en el embarazo no varía con respecto al utilizado en pacientes no gestantes. Como tratamiento de primera línea se recomienda la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria, dado el riesgo de la fibrinólisis. El tratamiento trombolítico y la ICP se realizan con éxito en caso de síndromes coronarios agudos durante el embarazo.56,57,61,62 La angiografía facilita la definición de la etiología del síndrome, como disección o trombosis. Aunque las preocupaciones más importantes se centran en los riesgos de los medios de contraste y de la radiación en el feto, se pueden utilizar pantallas para disminuir la exposición a esta última. La exposición esperada varía de menos de 0,01 a 0,1 Gy, dependiendo de la complejidad del procedimiento.58 La implantación de la endoprótesis en la arteria coronaria permite tratar la disección o la lesión ateromatosa a ese nivel.62 Disponemos de pocos datos sobre el uso de fármacos antiagregantes en el embarazo, como clopidogrel o inhibidores del IIb/IIIa plaquetario. Pueden encontrarse publicados algunos casos aislados que demuestran el empleo satisfactorio de esos fármacos en el embarazo,62-64 si bien deben usarse solo entendiendo que aumentan el riesgo de hemorragia maternofetal. Se desconoce la seguridad de las endoprótesis con elución de fármacos en mujeres gestantes, pero la necesidad de un tratamiento antiagregante doble a largo plazo es un problema durante el embarazo, así que se recomienda la implantación de endoprótesis de metal no recubierto.64 El procedimiento de derivación arterial coronaria durante el embarazo comporta un riesgo alto para el feto, con una tasa de mortalidad calculada del 20%, mientras que el riesgo para la madre es parecido al de las pacientes no gestantes.64,65 Para el tratamiento antianginoso durante el embarazo se utilizan b-bloqueantes, antagonistas del calcio (AC), heparina y nitratos.6,66,67 Ya hemos comentado los riesgos de los b-bloqueantes (v. tabla 40-2) y hay algunas publicaciones sobre el empleo de nitroglicerina durante el

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Trastornos lipídicos Cada vez se diagnostican trastornos lipídicos en un número mayor de mujeres jóvenes. Las pacientes con hiperlipemia grave y otros factores de riesgo cardíacos, como hipertensión arterial, diabetes y antecedentes familiares de EAC prematura, pueden recibir fármacos hipolipemiantes para reducir el riesgo de episodios cardíacos futuros. Hay pocos datos sobre la utilización de estatinas durante el embarazo,71-73 si bien algunos datos obtenidos en animales demuestran la aparición de anomalías del desarrollo con fluvastatina y atorvastatina en dosis altas.7 Se han descrito algunos casos de exposición a lovastatina y simvastatina durante el embarazo en el período de vigilancia poscomercialización, que afectan a 134 pacientes con grados de exposición variables.7,71,73 Los resultados del embarazo no fueron muy diferentes de los obtenidos en la población normal, pero el número de pacientes solo permitía excluir el incremento en tres o cuatro veces de los resultados adversos. Dado que aún se desconocen los riesgos de las estatinas durante el embarazo, al igual que los beneficios del tratamiento de los trastornos lipídicos durante ese período, las recomendaciones actuales son interrumpir la administración de estos fármacos antes de la concepción y evitar su uso durante el embarazo. Los secuestradores de ácidos biliares, como colestiramina y colestipol, se utilizan para el tratamiento de la hiperlipemia tipo IIa asociada a elevación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Aunque se dispone de pocos datos sobre los efectos en el feto, estos fármacos no se absorben y, por lo tanto, no deben ser teratógenos. Sin embargo, existe un riesgo teórico para el feto porque disminuye en la madre la absorción de vitaminas liposolubles. Ante la ausencia de datos, las recomendaciones actuales son evitar estos fármacos durante el embarazo. Tampoco se ha descrito su uso durante la lactancia, aunque se consideran compatibles.6 Disponemos de muy poca información sobre la utilización de niacina, gemfibrocilo, fenofibrato o ecetimiba en el embarazo humano. En

estudios animales con gemfibrocilo, fenofibrato y ecetimiba en dosis altas se demostraron efectos tóxicos en el feto.6 En general, la retirada de los fármacos hipolipemiantes no parece suponer un riesgo para la madre. La administración de estos fármacos se debe interrumpir antes de la concepción y evitar durante el embarazo y la lactancia, ya que no existen datos sobre sus efectos en el feto.

Insuficiencia cardíaca La miocardiopatía periparto (MCPP) se define como el desarrollo de una miocardiopatía dilatada desde el último mes de embarazo hasta los primeros 6 meses posparto, después de excluir otras causas de insuficiencia cardíaca.2 Los criterios ecocardiográficos para el diagnóstico de la MCPP son una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor del 45% o acortamiento fraccionado menor del 30% y tamaño telediastólico del VI mayor de 2,7 cm/m2.74 Este diagnóstico se asocia a tasas de mortalidad que varían entre el 9 y el 50%, dependiendo de la serie.2,12,75-77 Las causas de muerte son empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, arritmias y episodios de tromboembolia. El resultado de la MCPP parece ser mejor que el de la miocardiopatía dilatada idiopática no relacionada con el embarazo, teniendo aproximadamente el 50% de las pacientes con MCPP una mejoría importante de la función ventricular y de los síntomas clínicos en comparación con el 10% en caso de miocardiopatía dilatada idiopática.77 La evolución a largo plazo de la MCPP es variable, algunas de las pacientes recuperan su capacidad funcional normal, con tamaño y función del corazón también normales, mientras que otras presentan dilatación o disfunción persistentes del VI y otras, en fin, fallecen o reciben un trasplante cardíaco.78 El tratamiento de la MCPP es parecido al de la insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier etiología; en un primer momento se recomienda reposo en cama y restricción de sodio y líquidos, y el tratamiento médico puede consistir en digoxina, diuréticos y reducción de la poscarga. La digoxina se ha utilizado ampliamente durante el embarazo para tratar las arritmias supraventriculares, si bien pueden necesitarse dosis diarias altas antes del alumbramiento (0,25 a 0,5 mg/día por vía oral) debido al aumento de su biodisponibilidad. La digoxina es relativamente segura para el feto y para la madre, y puede usarse de forma segura durante la lactancia materna.79,80 Los diuréticos deben usarse con moderación para evitar el descenso de la perfusión placentaria. La furosemida es el diurético de elección. Debe evitarse usar espironolactona, debido a que sus efectos antiandrógenos pueden causar disfunciones endocrinas fetales e interferir con la formación del aparato reproductor. No se dispone de datos sobre el empleo de eplerenona. La reducción de la poscarga es una ventaja para muchas pacientes con insuficiencia cardíaca, pero se evitará usar inhibidores de la ECA y ARA hasta después del alumbramiento, ya que son teratógenos. Se han detectado concentraciones muy bajas de inhibidores de la ECA en la leche materna, pero la AAP considera que el captopril y el enalapril son compatibles con la lactancia materna. La hidralacina, con o sin utilización de nitratos, es otra opción terapéutica para la vasodilatación durante el embarazo. Cada vez hay más experiencia con este último fármaco en el embarazo, sin que se aprecien efectos adversos significativos para la madre o para el feto,81 si bien la incidencia de desarrollo de un síndrome tipo lupus en la madre es algo mayor. Aunque se excreta en la leche materna en concentraciones bajas, puede usarse durante la lactancia. Se puede empezar con 10 mg por vía oral tres o cuatro veces al día, e ir aumentando hasta 50 mg tres o cuatro veces al día en la paciente gestante. Se puede valorar añadir b-bloqueantes, en especial en caso de arritmia. No obstante, estos últimos se asocian a peso bajo al nacer y sus beneficios en la insuficiencia cardíaca se obtienen a largo plazo, por tanto, parece prudente empezar el bloqueo b después del alumbramiento. No disponemos de datos sobre el empleo de carvedilol en mujeres durante el embarazo y se reserva para el tratamiento médico en el posparto. Tampoco hay datos sobre la utilización de nesiritida en pacientes gestantes o que estén lactando. Las pacientes con MCPP tienen una tasa alta de tromboembolia, que puede complicar hasta el 53% de los casos.82 Se recomienda anticoagular a estas pacientes, en especial si la fracción de eyección es menor del 35%.77,83 Durante el embarazo, se prefiere usar HBPM o HNF frente a warfarina, y la administración de esta última empezará en el posparto. En pacientes hemodinámicamente inestables, la primera prioridad es restablecer la circulación materna adecuada con soporte inótropo o mecánico, según necesidades. Si el gasto cardíaco es inadecuado para

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embarazo, en especial durante el primer trimestre. Se han usado parches de nitroglicerina transdérmica como tocolíticos, pero la hipotensión y la cefalea son efectos secundarios frecuentes del uso de nitratos, igual que en pacientes no gestantes. Los AC se han usado para el tratamiento de la hipertensión arterial, arritmias e isquemia. En concreto, se ha usado con éxito diltiacem para tratar la isquemia, pero se asocia a efectos adversos fetales en modelos experimentales con animales.68 Hay más experiencia con verapamilo en el tratamiento de las arritmias supraventriculares69 y, si bien se asocia a hipotensión en la madre, parece ser por lo demás un fármaco seguro para la madre y para el feto. Además, se ha usado nifedipino para el tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo. La AAP considera que los AC mencionados son compatibles con la lactancia materna. No se han publicado datos sobre la utilización de amlodipino en el embarazo o la lactancia en el ser humano. Las primeras recomendaciones aconsejan evitar ácido acetilsalicílico durante el embarazo debido al riesgo potencial de cierre prematuro del conducto arterioso. No obstante, en un metaanálisis del Imperiale y en un estudio aleatorizado de gran tamaño (Collaborative Low-Dose Aspirin Study in Pregnancy [CLASP]) no se confirmaron el aumento del riesgo fetal o los efectos secundarios maternos tras la administración de ácido acetilsalicílico en dosis de 60 a 150 mg al día. 35,70 Se debe evitar utilizar ácido acetilsalicílico en dosis altas (325 a 650 mg/día) durante el embarazo, ya que puede afectar a la homeostasis maternofetal y provoca defectos de la tabicación cardiovascular, RCIU y cierre prematuro del conducto arterioso, que puede provocar hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido.6 Por el contrario, el ácido acetilsalicílico en dosis bajas tiene efectos favorables en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos, con riesgo alto de desarrollar preeclampsia, con pérdidas tardías recurrentes de las gestaciones o con riesgo alto de trombosis de válvula protésica.4,35,50 Asimismo, recomendamos utilizar ácido acetilsalicílico en dosis bajas durante el embarazo en pacientes con EAC obstructiva. Aunque este fármaco se excreta en la leche materna en concentraciones bajas, no se ha descrito que afecte a la función plaquetaria del lactante expuesto, aunque es un riesgo potencial.6,7,50 La AAP aconseja cautela al utilizar ácido acetilsalicílico durante la lactancia.5 El empleo de fármacos hipocolesterolemiantes forma parte del tratamiento en las pacientes con EAC, y se aborda a continuación.

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mantener al feto o si el tratamiento de soporte de la madre supone un riesgo para él, se recomienda el parto inmediato. Las mujeres desarrollan MCPP en el último mes del embarazo, por lo tanto, el parto tiene lugar casi a término con buenas posibilidades de supervivencia para el feto. Después del alumbramiento, el tratamiento médico debe cambiarse para incluir b-bloqueantes e inhibidores de la ECA según tolerancia. También se han realizado con éxito trasplantes cardíacos en el posparto. Las gestaciones futuras de las pacientes con MCPP se asocian a resultados adversos como empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, trasplante y muerte. Elkayam et al.84 realizaron una encuesta entre cardiólogos para evaluar los resultados de gestaciones posteriores en pacientes con MCPP. Este grupo de 44 mujeres tuvo 60 gestaciones más, y se dividieron en pacientes que recuperaron la función del VI con una FEVI mayor del 50% (n = 28) y pacientes con disfunción persistente del VI con FEVI menor del 50% (n = 16) antes del embarazo posterior. Los datos ecocardiográficos demostraron la reducción de la fracción de eyección en pacientes de ambos grupos durante el embarazo posterior. El desarrollo de síntomas de insuficiencia cardíaca fue más probable en las pacientes con disfunción del VI (44%) que en las que tenían función normal del VI antes del embarazo (21%). Se comunicaron tres muertes entre las pacientes con disfunción persistente del VI. La sobrecarga de volumen asociada al embarazo puede desenmascarar la reserva contráctil anómala asociada a la MCPP.85 Aunque la muerte es muy poco frecuente en las pacientes con normalización de la función del VI, existe riesgo de que la función del VI disminuya de forma significativa y persistente. Se detecta disfunción del VI aproximadamente en el 20% de las pacientes y disfunción persistente del VI en aproximadamente la mitad.86,87 Se asesorará a las pacientes sobre el riesgo de embarazos posteriores y sobre el método anticonceptivo más seguro y eficaz. En cuanto a las pacientes que decidan continuar con otro embarazo, se retirarán los inhibidores de la ECA y los ARA debido a su teratogenia y se iniciará la administración de la combinación dinitrato de isosorbidahidralacina. Se obtendrá un ecocardiograma de seguimiento para re­ evaluar la función del VI 3 meses después de modificar el tratamiento.88 También puede ser útil valorar la concentración inicial de péptido natriurético cerebral (BNP). Se considerará terminar prematuramente un embarazo no deseado, en especial en mujeres con disfunción persistente del VI.

Arritmias cardíacas Las alteraciones del ritmo cardíaco son frecuentes durante el embarazo y van desde taquicardia sinusal y extrasístoles auriculares y ventriculares hasta taquicardia ventricular. Los trastornos del ritmo pueden ser evidentes desde el primer momento de la gestación. Además, las pacientes con trastornos del ritmo subyacentes pueden sufrir una reagudización de su problema durante la gestación. En este caso, los trastornos del ritmo pueden ser evidentes cuando se produzca la expansión de volumen, y la expansión auricular puede aumentar la irritabilidad de esas cámaras y precipitar la FA o la taquicardia supraventricular. La anemia, los trastornos tiroideos y los factores precipitantes extrínsecos como la cafeína, las aminas simpaticomiméticas y el alcohol pueden provocar trastornos del ritmo durante el embarazo y fuera de él. En ocasiones, las pacientes tienen arritmias solo cuando están embarazadas. En algunas pacientes puede presentarse una taquicardia sinusal inadecuada. En los casos habituales, la taquicardia sinusal no guarda proporción con el estadio del embarazo en ausencia de enfermedad tiroidea, anemia, disfunción cardíaca o infección. Puede deberse a la ansiedad de la madre y al tono simpático alto. Las pacientes con taquicardia sinusal inadecuada pueden tener disnea con cargas de trabajo bajas, pero el volumen adecuado y la expansión con sal pueden limitar los síntomas producidos por este trastorno. El tratamiento con b-bloqueantes es eficaz, pero deben prescribirse solo en casos graves, dada la naturaleza relativamente benigna de esta afección. Las extrasístoles auriculares pueden manifestar síntomas, pero pocas veces necesitan tratamiento durante el embarazo. En las pacientes con taquicardia supraventricular deben intentarse en primer lugar las maniobras vagales, administrándose adenosina i.v. si son ineficaces.89-91 Administrada en dosis de 3 a 6 mg por vía i.v., es muy eficaz para terminar con estas arritmias. Tiene una semivida corta, lo que la convierte en un fármaco seguro durante el embarazo, y no se han descrito complicaciones fetales relacionadas con su uso. Además, se

han empleado b-bloqueantes y verapamilo para terminar con arritmias supraventriculares.92,93 Algunas de las pacientes presentan episodios recurrentes de taquicardia supraventricular que justifican el tratamiento antiarrítmico depresor. En ausencia de preexcitación, pueden usarse bloqueantes del nódulo auriculoventricular (AV). La digoxina se ha utilizado ampliamente en el embarazo sin que se hayan descrito efectos secundarios significativos, si bien su volumen de distribución aumenta durante la gestación y puede aumentar la dosis necesaria (0,25 a 0,5 mg/día). También se han usado verapamilo y b-bloqueantes para suprimir esta taquicardia. Durante el embarazo pueden presentarse FA y aleteo auricular, que pueden desembocar en una descompensación hemodinámica aguda en pacientes con enfermedad cardíaca estructural significativa. Las pacientes sin hipotensión, molestias torácicas o disnea pueden tratarse con bloqueantes del nódulo AV como digoxina, b-bloqueantes, diltiacem o verapamilo, hasta conseguir el control de la frecuencia. Cuando se necesite tratamiento antiarrítmico para facilitar la conversión, se dispone de fármacos convencionales o más contemporáneos. La experiencia más abundante se refiere a quinidina, que se ha usado en el embarazo durante más de 50 años. Sus efectos secundarios en la madre pueden consistir en náuseas, vómitos, diarrea, sensación de obnubilación y acúfenos, todos ellos intensos. Los efectos cardíacos consisten en hipotensión, taquicardia ventricular polimorfa y muerte súbita. La quinidina atraviesa la placenta, por lo que las concentraciones séricas de la madre y el feto son parecidas. Aunque se han descrito casos de trombocitopenia neonatal, este fármaco se clasifica como relativamente seguro en el embarazo.7,69,94 También posee propiedades oxitócicas en dosis altas, pero provoca pocas veces la pérdida del embarazo. Se excreta en la leche materna, pero sin causar problemas importantes en el lactante. También se ha utilizado procainamida para el tratamiento de las arritmias auriculares y ventriculares, y su uso no se asocia a anomalías del desarrollo.94 La procainamida y su metabolito principal, la N-acetilprocainamida, se excretan en la leche materna pero no se asocian a efectos adversos a corto plazo.95 No se conoce con detalle el efecto de este fármaco a largo plazo en el desarrollo de anticuerpos antinucleares o síndromes tipo lupus en el niño. Tanto la flecainida como la propafenona, ambos fármacos de clase Ic, son útiles en el tratamiento de la taquicardia ventricular y supraventricular y parecen ser relativamente seguros durante el embarazo.6,93,96 Ahora tenemos más experiencia con la flecainida que con la propafenona, ya que se ha utilizado con éxito en las taquicardias fetales. Todos los fármacos de clase Ic deben evitarse en las pacientes con IM previo o miocardiopatía, debido al riesgo de muerte que se describió en el Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST).97 El sotalol es un fármaco de clase II sin propiedades antagonistas del receptor b cardioselectivas y se considera un fármaco seguro en general. Se ha utilizado durante el embarazo para el tratamiento de la hipertensión arterial y se ha convertido en un fármaco de primera o segunda línea para el tratamiento de la taquicardia fetal.96 La máxima preocupación que plantea su uso se refiere al riesgo proarrítmico en la madre y el feto. Por su parte, la ibutilida y la dofetilida son fármacos antiarrítmicos de clase III aprobados para la conversión aguda del aleteo auricular y la FA en pacientes no gestantes. No se ha descrito su uso en el embarazo, por lo que deben evitarse. La dofetilida es teratógena en estudios animales.5 La amiodarona se ha popularizado como fármaco antiarrítmico en EE. UU., principalmente debido a su mayor eficacia respecto a otros fármacos y su ausencia relativa de riesgo proarrítmico. Es muy utilizada para la conversión de la FA y el aleteo auricular, para mantener el ritmo sinusal y para el tratamiento de la taquicardia ventricular, pero contiene yodo y aumenta las concentraciones circulantes de este halógeno98 y que puede producir, en consecuencia, hipotiroidismo neonatal. Por lo tanto, la utilización de amiodarona se restringe a los casos graves o potencialmente mortales. Aunque las extrasístoles ventriculares aumen­ tan en muchas mujeres durante el embarazo, son pocas las que desarrollan una taquicardia ventricular mantenida o no mantenida. La evaluación inicial de la taquicardia ventricular debe incluir la evaluación de la enfermedad cardíaca estructural, ya que las pacientes con taquicardia ventricular sin enfermedad cardíaca estructural tienen un riesgo bajo de mortalidad y morbilidad y, a menudo, se pueden tratar con b-bloqueantes. Las pacientes con enfermedad cardíaca estructural

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Síndrome de Marfan El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante producido por mutaciones del gen de la fibrilina. Las pacientes con este síndrome pueden tener anomalías oculares, musculoesqueléticas y cardíacas. Los trastornos cardiovasculares más frecuentes son la valvulopatía mitral/ enfermedad valvular con insuficiencia mitral, insuficiencia aórtica y aumento de tamaño de la raíz aórtica, todos ellos de etiología mixomatosa. Las pacientes afectadas por este síndrome tienen un mayor riesgo de disección aórtica durante el embarazo,100 en particular si el aumento de la raíz aórtica es muy importante (> 4 cm) antes del embarazo.100 Por tanto, se recomienda proceder a la reparación quirúrgica programada de una raíz aórtica dilatada mayor de 4,5 cm antes de la concepción.33 No obstante, el riesgo de esta complicación es mayor incluso en las pacientes sin dilatación significativa de la raíz aórtica antes del embarazo en comparación con las mujeres que no tienen síndrome de Marfan, y se proporcionará el asesoramiento adecuado en consecuencia. La utilización de b-bloqueantes consigue reducir la velocidad de dilatación de la raíz aórtica y la progresión de la insuficiencia aórtica. Estos fármacos también atenúan el riesgo de disección aórtica durante el embarazo. Por esos motivos, las pacientes con síndrome de Marfan deben recibir un b-bloqueante durante la gestación. El consejo previo a la concepción resulta ser esencial para revisar el riesgo materno y optimizar el tratamiento médico cuando el riesgo del embarazo sea aceptable.

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Hipertensión pulmonar Las mujeres con hipertensión pulmonar significativa tienen un riesgo extremadamente alto de morbilidad y mortalidad materna y pérdida fetal. El aumento de riesgo de mortalidad materna afecta a todo el embarazo y a las primeras semanas después del parto. El embarazo en mujeres con síndrome de Eisenmenger se asocia a tasas de mortalidad maternas del 36 al 39%.12,101,102 El aumento del gasto cardíaco y el descenso de la resistencia vascular sistémica propios del embarazo aumentan la derivación derecha-izquierda, con empeoramiento de la cianosis en las pacientes afectadas (v. capítulo 42). La hipertensión pulmonar primaria también se asocia a una tasa de mortalidad materna elevada; se describen en las series más recientes cifras entre el 30 y el 40%2,103 y de hasta el 50% en las series más antiguas.102 La muerte se produce con frecuencia en el período posparto inmediato y se asocia a crisis de hipertensión pulmonar, trombosis de la arteria pulmonar in situ, insuficiencia progresiva del VD, arritmias y muerte súbita.2 Confirmar esta tasa de mortalidad materna elevada ha llevado a los médicos a recomendar anticoncepción eficaz, ligadura de trompas y, en caso de embarazo, terminación precoz.104

Más recientemente, las tasas de mortalidad materna han disminuido hasta cifras en torno al 25%, mejorando con el asesoramiento antes del embarazo y el tratamiento multidisciplinar durante la gestación, el alumbramiento y el período posparto.105-107 En cuanto a las pacientes con hipertensión pulmonar que deciden continuar con el embarazo, puede ser importante implantar un reposo en cama desde el principio y de larga duración.101 El oxígeno suplementario puede ser útil. El tratamiento médico consiste en anticoagulación, ya que la trombosis in situ es uno de los mecanismos que causan la muerte de la madre. Se recomienda lograr la anticoagulación durante toda la gestación y en el período posparto inmediato. Se puede usar HBPM o HNF, si bien no se ha llegado a un consenso sobre el uso y la elección del tratamiento dirigido ni sobre la utilización de la anticoagulación o del modo y momento en que debe provocarse el parto en las mujeres que deseen continuar con el embarazo.49 Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, sildenafilo y tadalafilo, se administran por vía oral, mientras que la prostaciclina (epoprostenol) y sus análogos, iloprost y treprostinil, se administran mediante nebulizador o continuamente por vía subcutánea o infusión i.v. Se han descrito muchos casos de éxito con estos tratamientos en el embarazo, durante el parto y el alumbramiento y en el período posparto inmediato.103,105,106,108-112 Los antagonistas de los receptores de endotelina (bosentán, sitaxsentán y ambrisentán) están contraindicados en el embarazo y se ha demostrado que son teratógenos en estudios animales (categoría X de la FDA).5 El deterioro sintomático se produce a menudo en el segundo o tercer trimestre y puede justificar la hospitalización. Las pacientes solicitan atención médica con cansancio, disnea de esfuerzo, síncope, dolor torácico, palpitaciones, tos, hemoptisis y edema de las piernas. La rotura prematura de membranas es frecuente, y debe esperarse. 2,109 Asimismo, es esencial evitar el incremento de la resistencia vascular pulmonar y mantener la precarga y la contractilidad del VD durante el parto y el alumbramiento.113 El tipo de parto es motivo de controversia, algunos autores recomiendan el parto vaginal con anestesia epidural, reservando la cesárea por indicaciones obstétricas debido a la mayor morbilidad y mortalidad que se asocian.114 Otros autores recomiendan la cesárea programada hacia la mitad del tercer trimestre para evitar el incremento máximo del gasto cardíaco que se ve en las últimas semanas del embarazo y para evitar los efectos hemodinámicos que tiene la acción de empujar. Debe administrarse oxígeno para reducir la hipoxemia y puede usarse óxido nítrico inhalado o prostaglandinas i.v. o inhaladas para reducir la resistencia vascular pulmonar. El aumento del riesgo de muerte materna persiste en las primeras semanas después del parto, y se recomienda vigilar a la paciente en una unidad de cuidados intensivos durante los primeros días después del alumbramiento. Kiely et al.105 describieron una serie consecutiva de 10 gestaciones en 9 pacientes atendidas entre 2002 y 2009 utilizando un abordaje multidisciplinar. En cuanto a las pacientes que se clasifican como clase funcional III de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que no reciben tratamiento, se recomendó iloprost inhalado. En las de clase funcional II se recomendó usar iloprost inhalado a partir del segundo trimestre. Si la paciente se deterioraba, se iniciaba la administración de prostaciclina parenteral y, más recientemente, se puede utilizar sildenafilo. La anticoagulación con HBPM se usó durante todo el embarazo y las pacientes se evaluaron cada 4 semanas hasta la semana 28, después cada 2 semanas y después semanalmente. Se recomendó el parto por cesárea a las 34 semanas de gestación con anestesia epidural, monitorización cardíaca, oximetría y monitorización arterial y venosa central. Las pacientes estuvieron en observación en una unidad de cuidados críticos durante los primeros 7 días del posparto. No se produjeron muertes fetales y solo se describió una muerte materna en una paciente posparto que suspendió el tratamiento médico en contra del consejo médico 4 semanas después del alumbramiento, y rechazó su ingreso a pesar del deterioro clínico.

Profilaxis antibiótica La AHA ya no recomienda administrar la profilaxis antibiótica de la endocarditis bacteriana antes de diversos procedimientos dentales, respiratorios, digestivos y genitourinarios, salvo en pacientes consideradas como de riesgo muy alto.115 Las recomendaciones de la AHA de 2007 sobre profilaxis antes de procedimientos dentales se aplican a pacientes con riesgo alto de endocarditis, como son las que tienen válvulas cardíacas protésicas, antecedentes de endocarditis, derivaciones quirúrgicas

Capítulo 41  OPCIONES FARMACOLÓGICAS PARA LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES DURANTE EL EMBARAZO

(displasia del VC, miocardiopatía hipertrófica, EAC, MCPP o síndrome de QT largo) que tienen taquicardia ventricular tienen un riesgo mayor de desarrollar arritmias graves. En cuanto a la taquicardia ventricular que se tolera hemodinámicamente, el tratamiento debe comenzar con lidocaína o procainamida. El primero de estos fármacos también se utiliza en el embarazo como anestésico local, atraviesa la placenta y aparece con rapidez en la circulación fetal. Se ha asociado a depresión del SNC en el recién nacido cuando se alcanzan concentraciones altas, aunque sigue siento el tratamiento adecuado de la fase aguda de la taquicardia ventricular. La amiodarona debe evitarse, salvo en caso de arritmia grave o potencialmente mortal. Los fármacos de tipo Ic como flecainida y propafenona están contraindicados en pacientes con enfermedad cardíaca estructural. Algunas de esas pacientes pueden necesitar tratamiento crónico con fármacos antiarrítmicos depresores o con dispositivos implantables, dependiendo de la naturaleza de su trastorno subyacente. Los dispositivos implantables más modernos son más pequeños y pueden implantarse en posición prepectoral, y es necesario que la exposición del feto a la radiación sea mínima durante la implantación del dispositivo durante el embarazo. La reanimación cardiopulmonar se necesita en pocas ocasiones du­ rante el embarazo,99 si bien puede ser difícil aplicar las compresiones torácicas efectivas. La colocación de la paciente sobre su lado izquierdo mejora el retorno sanguíneo desde la periferia. Si la parada cardíaca se produce antes de que el feto sea viable, el objetivo será reanimar a la madre. Si se produce después de ese momento, el objetivo de la reanimación se dirige tanto a la madre como al feto, que deberá ser alumbrado con rapidez mediante cesárea.

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Capítulo 41

sistémicas-pulmonares, cardiopatía congénita cianótica no reparada, cardiopatía congénita reparada con material o dispositivos protésicos, si se implantan quirúrgicamente o mediante intervención con catéter, en los 6 meses anteriores al procedimiento, defectos congénitos reparados con defectos residuales en el dispositivo o parche protésico o en sus cercanías, o antecedentes de trasplante cardíaco y valvulopatía cardíaca. Algunos casos de endocarditis se han asociado al parto. Se pensaba que la bacteriemia era poco frecuente después del parto vaginal, describiéndose una frecuencia del 1 al 5%17,116,117 en comparación con unas tasas del 60 al 90% en los procedimientos dentales. Por este motivo, en las directrices prácticas del ACC/AHA de 1998 no se recomendaba la profilaxis antibiótica para el parto vaginal o abdominal no complicado, salvo si se sospechaba bacteriemia o infección activa.118 En las pacientes de riesgo alto se mantenía como opción la profilaxis durante el parto vaginal. Muchos autores no están de acuerdo con estas directrices, argumentando que las complicaciones son habitualmente inesperadas y que, por tanto, la administración de antibióticos después de una complicación supone un riesgo para las pacientes cardíacas que ya tienen un riesgo alto. Además, en publicaciones recientes se ha demostrado una tasa significativamente más alta de bacteriemia después del parto y el alumbramiento, que varía entre el 14 y el 19%.119-121 Además, en una revisión reciente de casos de endocarditis como complicación del embarazo se encontraron tasas de mortalidad fetales y maternas significativas, del 15 y el 22%, respectivamente.122 Pero recientemente se ha determinado que la incidencia de bacteriemia es más alta y que el coste de la profilaxis antibiótica es relativamente bajo ante la morbilidad y mortalidad importantes de la endocarditis, de manera que muchos centros administran rutinariamente antibióticos profilácticos antes del parto a sus pacientes de riesgo alto con cardiopatía valvular y congénita.17 El régimen terapéutico habitual consistiría en 2 g de ampicilina por vía intramuscular (i.m.) o i.v. más 1,5 mg/kg de gentamicina (sin superar los 120 mg) administrados al comienzo del parto o en los primeros 30 min de una cesárea, seguidos por 1 g de ampicilina i.m. o i.v. o 2 g de amoxicilina oral 6 h más tarde. En caso de alergia a la penicilina se recomienda administrar 1 g de vancomicina i.v.118 En las pacientes de riesgo moderado se recomienda administrar una dosis única de 2 g de ampicilina o 1 g de vancomicina. No obstante, los médicos deben saber que la profilaxis antimicrobiana sistemática tiene también su lado negativo: consideraciones de costes y modificaciones de la flora cutánea por su uso, con tasas altas de colonización por estafilococos resistentes, y deben tener en cuenta la posibilidad de provocar efectos adversos en recién nacidos con infecciones bacterianas resistentes cuando implanten estas directrices prácticas.

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Capítulo 41  OPCIONES FARMACOLÓGICAS PARA LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES DURANTE EL EMBARAZO

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CAPÍTULO

42 Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita Michael J. Landzberg, Giuseppe Martucci y Mary Mullen

PROBLEMÁTICA DEL PERSONAL SANITARIO,  632 Endocarditis,  632

CIRUGÍA NO CARDÍACA,  636 Recomendaciones,  636

CORTOCIRCUITO IZQUIERDA-DERECHA: PRINCIPIOS GENERALES,  633

TRATAMIENTO DE LA ARRITMIA,  636 Ejercicio y participación en actividades deportivas,  636 Trasplante,  637

CIANOSIS,  633 Complicaciones orgánicas cianóticas mayores,  634 Ejercicio cardiopulmonar,  634 Efectos neurológicos,  634 Recomendaciones para el tratamiento del paciente con cianosis,  635 EMBARAZO,  635 Recomendaciones,  636

DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON LESIONES CARDÍACAS CONGÉNITAS ESPECÍFICAS,  637 Comunicación interauricular,  637 Foramen oval permeable,  639 Válvula aórtica bicúspide,  640 Estenosis pulmonar,  640

La cardiopatía congénita del adulto (CCA) sigue siendo una enfermedad única y problemática en una población que necesita seguimiento y cuidados cardiológicos durante el resto de su vida. En EE. UU., este grupo aumenta de tamaño con rapidez y se calcula que es mayor que el grupo de pacientes similares de edad pediátrica, con más de un millón de personas con CCA.1,2 Entre ellos se incluyen adultos jóvenes y mayores cuyas anomalías aún no han sido reparadas, que se han sometido a procedimientos paliativos, como derivaciones entre arterias sistémicas y pulmonares o cavopulmonar, o que se han sometido a la reparación completa quirúrgica y transcatéter con o sin lesiones residuales (tabla 42-1).3 La complejidad de los pacientes con CCA es cada día mayor. El aumento significativo de la mediana de la edad de la población global de CCA se acompaña de la supervivencia mayor de pacientes con anomalías complicadas (como la tetralogía de Fallot, el ventrículo único o la transposición de grandes arterias) que tienen necesidades mayores de atención sanitaria, consumen más recursos y requieren una mayor comprensión por el personal sanitario general y especialista.4,5 También aumenta la gravedad de las enfermedades generales y cardiovasculares asociadas, ya que las anomalías de larga duración en aurículas, ventrículos y lecho vascular pulmonar contribuyen a aumentar la incidencia de arritmias, insuficiencia ventricular, enfermedad vascular pulmonar y trombosis, que se acompañan de enfermedades médicas generales como diabetes, insuficiencia renal crónica y obesidad. Para alcanzar el éxito en la atención de los pacientes con CCA es necesario que se mantenga una interacción estrecha entre cardiólogos pediatras y de adultos, cardiólogos intervencionistas, cirujanos cardíacos y médicos de atención primaria, ayudados por médicos formados especialmente en CCA, y centros que siguen las directrices asistenciales establecidas, en todos los niveles asistenciales regionales y locales.6,7

Problemática del personal sanitario Endocarditis A pesar de las mejorías introducidas en el tratamiento antibiótico y las estrategias diagnósticas, muchos adultos con CC mantienen el riesgo de endocarditis infecciosa durante el resto de su vida. La posibilidad de infección aparece en el marco de las lesiones cardíacas estructurales que generan flujo sanguíneo turbulento o que presentan superficies tisulares anómalas o secuestradas que favorecen el crecimiento de microorganismos. La bacteriemia transitoria permite colonizar la red de fibrina/plaquetas en la superficie del endocardio o la prótesis. Las comunicaciones no reparadas de máximo riesgo son las lesiones de velocidad alta, como la comunicación interventricular (CIV) y las válvu-

632

Coartación aórtica,  641 Tetralogía de Fallot,  643 Conducto o ductus arterioso permeable,  645 Comunicación interventricular,  646 Rotura del tabique ventricular después de un infarto de miocardio,  647 Cierre del defecto perimembranoso ventral del tabique,  647 Defectos residuales, colaterales y fenestraciones en el postoperatorio,  647 BIBLIOGRAFÍA,  649

las izquierdas estenóticas o insuficientes. La endocarditis infecciosa es muy poco frecuente en las lesiones de presión baja, como la estenosis valvular pulmonar (EVP) leve o en la comunicación interauricular tipo secundum. El riesgo de endocarditis puede disminuir significativamente, no modificarse o incluso aumentar después de la reparación quirúrgica completa, como consecuencia de la implantación de una válvula o de un conducto protésicos. En un estudio de seguimiento a 30 años se planteó el riesgo de endocarditis infecciosa después de la cirugía por defectos cardíacos congénitos8 y se encontró la incidencia más alta después de la reparación de la estenosis de la válvula aórtica, encontrándose un episodio de endocarditis en el 20,6% de los casos después de 30 años. No se describieron casos después de la reparación del conducto arterioso permeable, de la comunicación interauricular tipo secundum o de la estenosis de la válvula pulmonar. Es necesario mantener un índice de sospecha alto en relación con la presencia de la endocarditis infecciosa en adultos con CC, debido a la variación tan importante de su presentación clínica. Se pueden encontrar datos microbiológicos definitivos o las manifestaciones clásicas de fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, hemorragias subungueales, lesiones de Janeway y nódulos de Osler. Otros casos pueden representar un reto diagnóstico. Los algoritmos que combinan criterios clínicos y ecocardiográficos facilitan la evaluación.7,9 La ecocardiografía transtorácica (ETT) puede demostrar la presencia de vegetaciones, abscesos y dehiscencia de la válvula protésica o insuficiencia valvular. Por su parte, la ecocardiografía transesofágica (ETE) tiene una sensibilidad mayor para la presencia de vegetaciones y puede mejorar la precisión diagnóstica.7 El tratamiento empírico con antibióticos comienza a menudo en el paciente grave en el momento agudo, mientras estamos a la espera de los datos microbiológicos.10 El tratamiento de la infección activa o sospechada por patógenos habituales se comenta en el capítulo 43. Los pacientes y el personal sanitario deben recibir formación sobre la forma de disminuir el riesgo de la endocarditis infecciosa, promoviendo la salud bucodental óptima en todos los pacientes y aplicando las directrices establecidas sobre profilaxis antibiótica antes de realizar procedimientos dentales, gastrointestinales o genitourinarios en pacientes seleccionados.11 Es frecuente que se pregunte a los cardiólogos sobre la necesidad de cerrar una CIV o un conducto arterioso permeable pequeños para reducir las posibilidades de desarrollar endocarditis. En la era antibiótica moderna no se recomienda la corrección quirúrgica o transcatéter de una CIV o un conducto arterioso permeable pequeños y hemodinámicamente no significativos con la intención primaria de disminuir o eliminar el riesgo de endocarditis bacteriana subaguda (EBS).12 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

633 TABLA 42-1 Procedimientos quirúrgicos paliativos y reparaciones quirúrgicas NOMBRE

PROCEDIMIENTO

INDICACIÓN

COMPLICACIONES A LARGO PLAZO

Paliativos Anastomosis de una arteria subclavia dividida hacia la arteria pulmonar derecha o izquierda

Tetralogía de Fallot, ventrículo único o estenosis pulmonar

Cortocircuito de Waterston

Anastomosis entre aorta ascendente y arteria pulmonar derecha Anastomosis entre aorta ascendente y arteria pulmonar derecha Anastomosis entre vena cava superior y arteria pulmonar derecha Anastomosis entre vena cava superior-arteria pulmonar derecha, arterias pulmonares en continuidad

Tetralogía de Fallot, ventrículo único o estenosis pulmonar Tetralogía de Fallot, ventrículo único o estenosis pulmonar Fisiología de ventrículo único

Reparaciones Procedimiento de Mustard

Rodete auricular

D-transposición de grandes arterias

Operación de Senning

Rodete auricular

D-transposición de grandes arterias

Operación de Rastelli

Reparación intraventricular y conducto VD-arteria pulmonar

Procedimiento de Fontan

Conexión auriculopulmonar o cavopulmonar total para separar las circulaciones sistémica y pulmonar

D-transposición de grandes arterias, comunicación interventricular, obstrucción en el tracto de salida del VI Atresia tricúspide, fisiología de ventrículo único

Operación de Ross Operación de Konno Operación de cambio arterial

Sustitución valvular aórtica con válvula pulmonar nativa, homoinjerto pulmonar Aortoventriculoplastia Corrección anatómica con transferencia coronaria

Operación de Damus-Kaye-Stansel

Reparación arterial sin transferencia coronaria

VD de doble salida (subestenosis aórtica tipo Taussig-Bing, D-transposición de grandes arterias, patrón coronario no apropiado para la transferencia)

Procedimiento de Takeuchi

Rodete intrapulmonar de arteria coronaria anómala desde la arteria pulmonar

Arteria coronaria izquierda anómala desde la arteria pulmonar

Cortocircuito de Potts Anastomosis clásica de Glenn Glenn bidireccional

Fisiología de ventrículo único

Estenosis aórtica, insuficiencia aórtica Estenosis subaórtica tipo túnel D-transposición de grandes arterias

Enfermedad vascular pulmonar, distorsión de la arteria pulmonar, sobrecarga de volumen ventricular, descenso de la función ventricular Igual que para el cortocircuito de Blalock-Taussig Igual que para el cortocircuito de Blalock-Taussig Malformaciones arteriovenosas pulmonares, cianosis Cianosis

Arritmias, descenso de la función sistémica del VD, fuga u obstrucción del rodete, conducción con volumen auricular anómalo Igual que para el procedimiento de Mustard Obstrucción del conducto, disfunción del miocardio, arritmia Arritmia, trombos, enteropatía con pérdida de proteínas, distorsión auricular, conducción con volumen anómalo, fuga en el rodete Insuficiencia pulmonar, obstrucción del homoinjerto, insuficiencia aórtica Estenosis subaórtica recurrente EP supravalvular, estenosis aórtica supravalvular, dilatación de la raíz neoaórtica Insuficiencia aórtica nativa, trombosis en una bolsa ciega de arterias coronarias

Obstrucción o fuga del rodete, EP supravalvular

EP, estenosis pulmonar; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

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Cortocircuito izquierda-derecha: principios generales Los casos en que es posible crear una recirculación intravascular izquierda-derecha de la sangre arterial sistémica hacia la circulación venosa sistémica representan un problema para el personal sanitario, debido al riesgo de sobrecarga de volumen y al desarrollo de síntomas de congestión. Esos cortocircuitos dependen tanto de la presencia de un pasaje físico entre las circulaciones arterial y venosa como de una resistencia diferencial al flujo en esos circuitos. La capacitancia y la resistencia al llenado de la siguiente cámara o de los vasos proximales al cortocircuito existente son los determinantes más importantes de la dirección y la extensión del flujo. El aumento de un cortocircuito izquierda-derecha depende de la menor distensibilidad o de la presión aumentada en el lecho vascular o ventricular y del aumento de la resistencia vascular sistémica, como puede suceder en caso de envejecimiento, esfuerzo, insuficiencia cardíaca y determinados estados hipermetabólicos. Por su parte, el cortocircuito puede disminuir como consecuencia del descenso de la resistencia sistémica arterial que se produce durante el embarazo, la sepsis y algunas enfermedades endocrinológicas. Los resultados de la pérdida aguda de volumen pueden ser variados, en función de los efectos del descenso de la presión arterial frente al aumento de la resistencia vascular sistémica. Es mejor evaluar el cortocircuito crónico cuando se hayan corregido estas situaciones. Con independencia de la naturaleza y extensión del cortocircuito intravascular, e incluso con un cortocircuito predominante

izquierda-derecha, normalmente es posible un paso derecha-izquierda de una cantidad de sangre incluso diminuta en algún momento del ciclo cardíaco, por lo tanto, es necesario tomar precauciones como reducir las macropartículas del catéter intravenoso (i.v.) cumpliendo estrictamente las mejores prácticas asistenciales o mediante un filtrado riguroso.

Cianosis Por cianosis se entiende el cambio de coloración azul oscura de la piel y las mucosas, causada por una cantidad menor de hemoglobina o una hemoglobina anómala en los vasos sanguíneos cutáneos. La etiología subyacente, el grado de pigmentación de la piel, la queratinización y la densidad capilar son los factores que influyen en su intensidad. Además, puede fluctuar como consecuencia de alteraciones de los parámetros hematológicos y por variaciones de la función cardiovascular, pulmonar y renal. Las secuelas a largo plazo de la cianosis afectan a prácticamente todos los órganos y sistemas, y pueden ser graves. En general, se ve una cianosis clínicamente evidente con una saturación arterial de aproximadamente el 85%, si bien puede no reconocerse hasta que la saturación de oxígeno sea mucho menor en pacientes con pigmentación oscura de la piel. El médico que atiende a los adultos con CC se encuentra ante una cianosis debida, con mayor frecuencia, a un cortocircuito intravascular derecha-izquierda, de sangre venosa sistémica hacia la circulación sistémica arterial. Esta situación depende de la obstrucción física al flujo sanguíneo pulmonar o de la elevación de la resistencia vascular pulmonar. El aumento de la resistencia vascular

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

Cortocircuito de Blalock-Taussig

634

Capítulo 42

pulmonar puede ser transitorio y se reactiva ante estímulos secundarios como oxígeno, acetilcolina, prostaglandina E 1 (PGE1), prostaciclina (PGI2), antagonismo de la endotelina, inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) u óxido nítrico, o puede «arreglarse» aparentemente si aumenta la capa muscular arteriolar, hay hiperplasia de la íntima o disminuye el número de arterias intraacinares.13 Las lesiones congénitas mayores que pueden cursar con cianosis en la edad adulta son lesiones no operadas, como la tetralogía de Fallot y sus variantes y la anomalía de Ebstein, así como pacientes con fisiología de ventrículo único, reparada o después de un procedimiento paliativo. Además, los pacientes con cortocircuito izquierda-derecha no reparado solicitan atención médica con cianosis como consecuencia de la inversión del cortocircuito en presencia de una resistencia elevada o un síndrome de Eisenmenger.14

anomalías de la hemostasia en esta población. Entre ellas se incluyen el tiempo de protrombina prolongado, trombocitopenia, alteraciones de la agregación plaquetaria y acortamiento de la supervivencia de los trombocitos. En algunos casos, el problema puede complicarse por la carencia de factores de coagulación dependientes de la vitamina K debido a anomalías de la función hepática en el marco de una congestión pasiva secundaria a la insuficiencia cardíaca crónica. La utilización de anticoagulantes y antiagregantes en pacientes con cianosis ha sido motivo de controversia, si bien no disponemos de datos que apoyen el aumento del riesgo de hemorragia asociado a la anticoagulación a largo plazo, que se prescribe normalmente en presencia de otras indicaciones habituales, como fibrilación auricular o válvula cardíaca mecánica protésica.

Complicaciones orgánicas cianóticas mayores

Las anomalías de la función renal se reconocen con frecuencia en pacientes con cardiopatía cianótica. Los análisis de orina indican glomerulopatía hasta en un tercio de la población de adultos con CC cianótica.21 Las enfermedades renales asociadas pueden consistir en anomalías de la arquitectura glomerular, incluidos la glomeruloesclerosis focal, la congestión, la hipercelularidad mesangial y los trastornos de la función renal. Los pacientes con cianosis presentan descenso de la filtración glomerular (FG), proteinuria y alteración del manejo del agua. La disfunción renal se puede complicar por la utilización a largo plazo de un diurético o por el descenso asociado de la función ventricular. Se recomienda reducir los riesgos concomitantes de disfunción renal aguda, por ejemplo, garantizando la hidratación adecuada y administrando medicamentos según la FG calculada. Sabemos hace tiempo que las cardiopatías cianóticas se asocian a gota. Los pacientes con cianosis tienen concentraciones séricas elevadas de ácido úrico como consecuencia del descenso de la excreción fraccionada de uratos, más que del aumento de su producción. Los pilares del tratamiento sintomático de la artritis gotosa aguda en los pacientes con cianosis son colchicina (0,5 a 0,6 mg por vía oral cada 1 o 2 h) y corticoesteroides (40 a 60 mg/día por vía oral). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos no son los preferidos como primera línea, debido a los posibles efectos nocivos en la función renal. Puede ser necesario administrar tratamiento de mantenimiento con alopurinol (100 mg por vía oral cada día o en días alternos) en los episodios recurrentes, si bien de acuerdo con las recomendaciones es necesario reducir la dosis en caso de descenso agudo de la función renal y no suspender su administración.

MODIFICACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS

La presencia de acropaquia (dedos en palillo de tambor) es un signo acompañante significativo de una cianosis central. Se trata del aplanamiento del lecho ungueal, que pierde su curvatura normal de 160° entre la base de la uña y la piel adyacente.15 Es uno de los componentes de la osteoartropatía hipertrófica, un síndrome clínico que también comprende periostosis y tumefacción articular. La intensidad de la acropaquia varía en función de la gravedad de la cianosis. En caso de una cianosis diferencial, aparece solo en la región cianótica. Los signos histológicos asociados a acropaquia son dilatación y engrosamiento de las paredes vasculares, aumento del tejido conjuntivo asociado al vaso sanguíneo y desarrollo de conexiones arteriovenosas múltiples y diminutas.15 Además, se observa aumento de grosor del periostio junto a una mayor resorción ósea. MODIFICACIONES HEMATOLÓGICAS

El contenido de oxígeno arterial de los sujetos cianóticos se mantiene gracias a la producción de modificaciones compensadoras del gasto cardíaco y las concentraciones de hemoglobina y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). El aumento de la producción de eritropoyetina se pone en marcha por la hipoxia tisular, con el aumento consecuente de la masa eritrocítica y la volemia. A su vez, se mejora la capacidad de transporte de oxígeno al aumentar la hemoglobina, pero la elevación extrema del hematocrito puede provocar síntomas de hiperviscosidad 16 que se manifiestan como cefalea, alteraciones visuales, parestesias leves, cansancio o síntomas musculoesqueléticos. La carencia de hierro, como consecuencia de la menor capacidad de deformación de los eritrocitos microcíticos, también contribuye a aumentar la viscosidad de la sangre.17 Además, el descenso de las reservas de hierro afecta al aporte de oxígeno tisular, como se demuestra por el desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación de la oxihemoglobina. Los pacientes con cianosis pueden dividirse en dos categorías, con eritrocitosis compensada y descompensada.18 Los pacientes con eritrocitosis compensada tienen reservas de hierro repletas, un estado de volumen y un hematocrito estables, sus órganos se encuentran en equilibrio y no tienen síntomas de hiperviscosidad. Por el contrario, en caso de eritrocitosis descompensada encontramos carencia de hierro y hematocritos en constante ascenso, a menudo como consecuencia de factores episódicos identificables y corregibles: deshidratación, aumento agudo del cortocircuito derecha-izquierda o de la resistencia pulmonar, insuficiencia cardíaca, infección o episodios que afecten al sistema nervioso central. Estos pacientes tienen síntomas que antes se atribuían únicamente a la hiperviscosidad y se trataban mediante flebotomía que empeoraba aún más la carencia de hierro. La corrección de los factores subyacentes y la repleción de las reservas de hierro siguen componiendo el tratamiento principal. La flebotomía con mantenimiento del volumen se aconseja solo cuando los pacientes sintomáticos tienen un hematocrito normalmente mayor del 65 al 70% cuando están adecuadamente hidratados y después de corregir los posibles factores precipitantes y, en ocasiones, antes de la cirugía o del cateterismo. No se aconseja la flebotomía en caso de elevación aislada del hematocrito en pacientes compensados asintomáticos. La repleción de hierro en pacientes con cianosis aumenta la hemoglobina sérica aún más, si bien se ha demostrado que este efecto mejora la capacidad funcional y la calidad de vida.19,20 El nivel óptimo de hemoglobina en estos pacientes no es más que una hipótesis y no existen directrices para restaurar un hematocrito razonable menor del 65% con flebotomías en esta indicación. La mayor tendencia a hemorragias perioperatorias se conoce desde hace tiempo en pacientes con CC cianóticas, y se han descrito muchas

MODIFICACIONES RENALES

Ejercicio cardiopulmonar Se ha descrito que la función ventricular disminuye en pacientes con cianosis persistente después de la reparación en algunos grupos, aunque la causa sigue siendo desconocida.22 Los factores contribuyentes son la edad en el momento de la reparación, el grado de cianosis y la presencia de presión o sobrecarga de volumen. Los posibles mecanismos que explican la disfunción ventricular secundaria a la cianosis pueden guardar relación con la hipoxia miocárdica, con una demanda de oxígeno que es mayor que el aporte, así como la alteración de la perfusión coronaria como consecuencia de la eritrocitosis, provocando necrosis miocárdica y fibrosis. Los pacientes con cianosis presentan aumento de la disnea de esfuerzo y descenso de la tolerancia al ejercicio. Los pacientes con fisiología de ventrículo único tienen limitaciones significativas al ejercicio, como se determina por el descenso del tiempo de ejercicio, el trabajo total realizado, la frecuencia cardíaca máxima, la captación máxima de oxígeno y la saturación arterial de oxígeno.23 En personas sanas, la demanda de oxígeno y la producción de CO2 coinciden estrechamente con las variaciones circulatorias y respiratorias que se producen durante el ejercicio. El cortocircuito derecha-izquierda produce variaciones tanto de la captación de oxígeno como de la ventilación. Durante el ejercicio, los pacientes con cianosis tienen una menor captación de oxígeno y se retrasa el establecimiento del estado de equilibrio y muestran una ventilación mayor durante el ejercicio que los pacientes de control,24 es de suponer que como consecuencia del aumento de la pCO2 y de la concentración de iones hidrógeno en la sangre arterial sistémica procedente del cortocircuito derecha-izquierda.

Efectos neurológicos Hay varios efectos neurológicos asociados a la presencia de cianosis crónica que se producen como consecuencia del cortocircuito derecha-izquierda.

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Recomendaciones para el tratamiento del paciente con cianosis Es importante reconocer y corregir las situaciones secundarias que pueden provocar aumento de la cianosis, sea cual sea la anatomía patológica congénita subyacente. La infección, la deshidratación y la eritrocitosis pueden incrementar la cianosis. Otros factores precipitantes son el empeoramiento de la función ventricular, cambios isquémicos del miocardio, aumento de la insuficiencia valvular auriculoventricular (AV), aumento de la resistencia vascular pulmonar y alteración de la función renal o hepática. También es importante no recurrir sistemáticamente a la flebotomía si aumenta la cianosis sin investigar otras causas corregibles. La anemia o la carencia de hierro pueden causar un cansancio profundo y empeoran los síntomas. Además de mejorar la enfermedad intercurrente, el tratamiento debe basarse en el conocimiento de la anatomía patológica subyacente que provoca la cianosis. En general, deben tomarse medidas que aumenten la cantidad de oxígeno en sangre. Para ello, se puede mejorar la capacidad de transporte de oxígeno aumentando el hematocrito, administrando oxígeno si su saturación es baja, mejorando la ventilación si la pCO2 es alta y eligiendo con sensatez los métodos que mejoren el estado de volumen. La perfusión tisular y la extracción de oxígeno permiten determinar el contenido de oxígeno en la sangre sistémica venosa mixta. Las anomalías como el descenso de la perfusión tisular con deshidratación intensa y el aumento de la extracción de oxígeno con la insuficiencia ventricular sistémica pueden reducir el contenido de oxígeno con sangre sistémica venosa mixta. En caso de un cortocircuito intracardíaco, esas modificaciones pueden explicar el incremento agudo o crónico de la cianosis. Por tanto, los pacientes pueden necesitar expansión de volumen o diuresis, dependiendo de la situación clínica. El aumento del flujo sanguíneo pulmonar obliga a usar métodos que disminuyan la resistencia vascular pulmonar si está elevada. Las medidas adecuadas consisten en administrar oxígeno, eliminar la acidosis y utilizar moduladores vasculares pulmonares específicos como el óxido nítrico, los antagonistas de la endotelina, antagonistas de la PDE o prostanoides inhalados o parenterales.27 La utilización de oxigenoterapia domiciliaria parece mejorar el flujo sanguíneo pulmonar en pacientes con enfermedad vascular pulmonar irreversible, aunque no tenemos muchos datos obtenidos en estudios a más largo plazo.28 Solo se han realizado estudios abiertos con tratamientos como la administración i.v. continua de prostaciclina29-31 y la administración inhalada continua de óxido nítrico.32 La utilización de antagonistas orales de la endotelina junto a un antagonista combinado del receptor de endotelina ha mejorado la capacidad funcional y la hemodinámica en estudios controlados aleatorizados de pacientes sintomáticos con síndrome de Eisenmenger.18,33 En las directrices nacionales se recomienda utilizar estos fármacos en pacientes con síndrome de Eisenmenger, y se aconseja realizar en estudios sobre el tratamiento adicional o combinado de la hipertensión pulmonar avanzada en estos pacientes.34

La cianosis puede mejorar si mejora la función ventricular, como sucede al optimizar el gasto cardíaco y mejorar la saturación de O2 venosa mixta. Además, la utilización de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) incluso en pacientes con cortocircuito intracardíaco35 ayuda a aumentar la función ventricular, en especial en pacientes con insuficiencia valvular AV en los que la reducción de la poscarga mejora el gasto. En pacientes muy graves es eficaz emplear fármacos i.v. como isoproterenol, milrinona, dobutamina y nitroprusiato sódico, si bien no se han estudiado formalmente. Hay algunas dudas sobre la capacidad de los pacientes con cianosis de tolerar la reducción de la presión parcial de oxígeno que se produce durante los vuelos comerciales. No obstante, en una serie de cohortes recientes se apunta una experiencia opuesta sin resultados adversos a más largo plazo asociados al viaje en avión.36,37 Asimismo, igual que les sucede a los residentes nativos que viven a grandes altitudes, los pacientes que tienen una cardiopatía cianótica congénita presentan una respuesta ventiladora reducida a la hipoxia aguda, que vuelve a la normalidad después de la cirugía para corregir la cianosis. Recomendamos reducir la cianosis antes de volar, si el viaje es deseable o necesario. Deben reducirse también las demandas metabólicas y el estrés, coordinando la ayuda para el equipaje y el traslado llegando antes al aeropuerto. Se resaltará la importancia del descanso adecua­ do antes y durante el vuelo y de una nutrición e hidratación adecuadas. Se comentará la utilización de oxígeno suplementario, disponible en la mayoría de los vuelos comerciales, y se recomienda en pacientes sintomáticos.

Embarazo Los problemas relacionados con la reproducción son un motivo importante de preocupación para la población, cada vez de mayor tamaño, de mujeres jóvenes con CC corregida o paliada. El éxito en la asesoría y la planificación sobre la posibilidad de tener descendencia de las mujeres con CC es actualmente la regla, con pocas excepciones. Al aconsejar a estas pacientes, el cardiólogo debe estar familiarizado con la fisiología de las lesiones cardíacas existentes en el estado grávido y con las directrices contemporáneas sobre detección sistemática genética de los defectos cardíacos. La mejor atención se dispensa en un centro integral por un equipo multidisciplinario formado por cardiólogos, obstetras especialistas en riesgo alto, anestesiólogos, ecocardiografistas fetales y genetistas. Las variaciones hemodinámicas que se producen durante el embarazo pueden tener consecuencias significativas para el paciente con CC. El aumento de la volemia, el volumen sistólico y la frecuencia cardíaca aumentan a su vez el gasto cardíaco en el período previo al parto. El descenso de la resistencia vascular sistémica como consecuencia de las influencias hormonales puede aumentar el cortocircuito derechaizquierda. La anemia fisiológica del embarazo puede reagudizar las dificultades preexistentes para el aporte de oxígeno a los tejidos. El parto y el alumbramiento se acompañan de cambios hemodinámicos como consecuencia del dolor, las contracciones uterinas, los efectos de la anestesia y la hemorragia. El desenlace de la gestación de mujeres con cardiopatías congénitas específicas y su descendencia se describe con detalle en varias publicaciones,38-40 si bien la mayoría de los datos existentes sobre los riesgos y el éxito del embarazo en la CC son esporádicos y pueden haber cambiado con los enfoques terapéuticos más modernos. Las iniciativas en curso se dirigen al desarrollo de herramientas para la estratificación del riesgo de complicaciones relacionadas con el embarazo en mujeres con defectos cardíacos. En el estudio de cohortes retrospectivo Cardiac Disease in Pregnancy (CARPREG) se estudiaron 276 gestaciones en 221 mujeres con enfermedad cardíaca que recibieron atención obstétrica en tres centros importantes entre 1986 y 1994. El análisis multifactorial identificó cinco factores predictivos independientes de episodios cardíacos maternos,41 que fueron: 1) episodios cardíacos previos; 2) arritmia previa; 3) clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) mayor de II o cianosis durante la visita basal antenatal; 4) obstrucción del corazón izquierdo, y 5) disfunción miocárdica. Una clase de la NYHA mayor de II o cianosis en la madre durante la visita inicial predijeron de forma independiente las complicaciones neonatales, como la prematuridad, el síndrome de dificultad respiratoria y el peso bajo al nacer. Además, en cada uno de esos dos grupos se encontró una proporción mayor

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

La capacidad del flujo sanguíneo de evitar la circulación pulmonar hace que sea posible la embolización hacia la circulación cerebral de sustancias que debían haberse filtrado en los pulmones. Por tanto, estos pacientes tienen riesgo de desarrollar abscesos cerebrales por la embolización séptica y el accidente cerebrovascular isquémicos precipitados por la migración de trombos, aire o partículas extrañas.25 Se debe mantener un umbral bajo para solicitar el estudio radiológico del cerebro en un paciente con fiebre, cefalea o signos neurológicos fijos y localizadores. Es importante mencionar que el diagnóstico diferencial en un paciente con cianosis y síntomas neurológicos transitorios incluye el ataque isquémico transitorio (AIT), infecciones e hiperviscosidad. La CC cianótica de larga duración se ha asociado a deterioro intelectual,26 mal rendimiento escolar y dificultades con la adaptación social que incluyen la dependencia persistente del estilo de vida. No obstante, hay algunas variables de confusión relacionadas con el efecto de la cianosis en la funcionalidad social e intelectual, como la posible contribución de la cirugía cardíaca y la parada circulatoria, los efectos psicológicos de la enfermedad crónica y la influencia de las actitudes parentales y sociales ante la gravedad de la enfermedad. A lo largo de la vida del paciente es necesario comprender y limitar esos efectos para reforzar su independencia y autoconfianza.

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Capítulo 42

de gestaciones que terminaron en aborto. En un análisis de bases de datos independientes de gran tamaño de embarazos específicos en cardiopatías congénitas que utilizaban escalas de evaluación del riesgo parecidas se detectó un riesgo periparto aditivo en caso de disfunción ventricular subpulmonar en la madre y en mujeres con insuficiencia valvular AV significativa o prótesis.42,43 Cabe resaltar que las bases de datos mencionadas incluían pacientes con hipertensión pulmonar grave. No obstante, la mayoría de los centros que atienden pacientes con hipertensión pulmonar fija grave (primaria o secundaria, con o sin cortocircuito intracardíaco) dirían que tales pacientes siguen presentando un riesgo materno de morbilidad y mortalidad prohibitivo, incluso a pesar del tratamiento moderno avanzado para la hipertensión pulmonar.44,45 Los parámetros funcionales, como la resistencia al ejercicio y la variabilidad de la frecuencia cardíaca, añaden una mayor capacidad predictiva del desenlace materno en esas poblaciones.46

Recomendaciones Si es posible, las mujeres en edad fértil que tienen una CC deben someterse a una evaluación exhaustiva antes de la concepción, que incluye la medición de la función ventricular, evaluación de la obstrucción del corazón izquierdo, exploración del cortocircuito derecha-izquierda, revisión de las arritmias y estudio de la capacidad funcional. El análisis de los medicamentos actuales debe identificar aquellos que están contraindicados durante el embarazo, con particular atención a la warfarina y a los inhibidores de la ECA. Se proporcionará a las pacientes con CC consejo genético que incluya estudio del cariotipo o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de la microdeleción del cromosoma 22, no solo en los casos con defectos hereditarios identificados y se informará de que la ecocardiografía fetal realizada a las 16 a 20 semanas de gestación permite la identificación temprana de las posibles malformaciones cardíacas fetales. Durante el embarazo se debe vigilar a las pacientes a intervalos regulares, en colaboración con obstetras, especialistas en medicina maternofetal y anestesiólogos con experiencia en la atención de adultos con CC. En nuestra consulta evaluamos a las pacientes al menos una vez en cada trimestre del embarazo. Deben estudiarse las causas del aumento de la cianosis y la insuficiencia cardíaca se tratará con prontitud. Si durante el parto y el alumbramiento es necesario utilizar alguna estrategia, se empleará anestesia epidural desde los primeros momentos para controlar el dolor y evitar alteraciones mayores de la resistencia vascular sistémica, se administrará oxígeno suplementario y se utilizarán técnicas diseñadas para reducir los desplazamientos de volumen. La necesidad de la monitorización cardíaca o de catéteres en la arteria pulmonar, así como de acortar la segunda fase del parto, debe evaluarse en cada caso. Se aumentará la vigilancia en las primeras 48 h posparto y, a veces, durante varias semanas, prestando especial atención al tratamiento con líquidos, la situación hemodinámica, la resistencia vascular pulmonar y la posibilidad de tromboembolia. El empleo de anticoagulantes para prevenir las complicaciones trombóticas en el tercer trimestre y el posparto en pacientes con cortocircuito derechaizquierda es controvertido. En las directrices de la American Heart Association (AHA) no se recomienda usar profilaxis para la endocarditis en partos vaginales o cesáreas no complicadas, si bien muchos centros no cumplen esta norma en la práctica.7

Cirugía no cardíaca A menudo se pide ayuda al cardiólogo para colaborar en el tratamiento de adultos con CC que se someten a una cirugía no cardíaca y las recomendaciones deben individualizarse en función de cada paciente y cada cirugía. En un estudio de cohortes retrospectivo se estudió la morbilidad y la mortalidad en el perioperatorio de 276 adultos y niños con CC sometidos a procedimientos quirúrgicos no cardíacos.47 Los factores de riesgo principales asociados a las complicaciones fueron la presencia de cianosis, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y mala salud general. Los procedimientos quirúrgicos no cardíacos en pacientes con síndrome de Eisenmenger se asocian a un mayor riesgo de complicaciones.48

Recomendaciones El cardiólogo debe colaborar activamente en las decisiones terapéuticas del perioperatorio. A la hora de elegir los regímenes de inducción de la anestesia hay que tener en cuenta sus efectos manteniendo la

saturación de oxígeno, la estabilidad hemodinámica de la función ventricular y las condiciones de carga.30,49 Entre los conceptos básicos para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con derivaciones se incluye evitar el aumento o descenso agudo de la resistencia vascular sistémica, un efecto que puede tener consecuencias importantes en el flujo del cortocircuito y la perfusión sistémica. Debe mantenerse la vigilancia para evitar la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia paradójica, y todos los dispositivos i.v. se controlarán meticulosamente aplicando los mejores procedimientos asistenciales, para evitar la embolización de gases o macropartículas. Para la sedación en el preoperatorio y el control del dolor en el postoperatorio deben usarse fármacos que no reduzcan la resistencia venosa sistémica y se vigilará estrechamente la aparición de cambios posturales de la presión arterial (con lo que aumentaría la cianosis), dado que la hipovolemia aumentará el cortocircuito y disminuirá la saturación arterial de oxígeno. Se prestará una gran atención para controlar la pérdida de sangre y vigilar el hematocrito en el postoperatorio.50 Los antibióticos se administrarán siguiendo las directrices de la AHA respecto a profilaxis de la EBS,7 y se valorará la observación durante la noche en una unidad de cuidados intensivos cuando se realicen la mayoría de los procedimientos, excepto los más leves. Los procedimientos que pueden causar variaciones importantes en el flujo sanguíneo pulmonar relativo deben llevarse a cabo en centros con experiencia en el empleo de vasodilatadores pulmonares i.v. e inhalados en el momento agudo y con acceso directo al soporte con oxigenadores extracorporales de membrana, dispositivos de asistencia ventricular y trasplante de órganos.

Tratamiento de la arritmia Los adultos con CC tienen un aumento del riesgo de arritmias tanto auriculares como ventriculares, como consecuencia de la sobrecarga de volumen, el aumento de la poscarga, varias cicatrices quirúrgicas y ventrículos miopáticos que presentan desde hace tiempo.51 Los aspectos relacionados con las arritmias asociadas a la comunicación interauricular (CIA) y a la tetralogía de Fallot reparada se abordan más adelante en este capítulo. Se han identificado varias estrategias de evaluación del riesgo para identificar a los pacientes con CC con riesgo de taquiarritmias agudas y muerte súbita. Se ha utilizado la estimulación ventricular programada en un grupo seleccionado de pacientes con CC para identificar un subgrupo de pacientes con descenso o aumento del riesgo de episodios graves de arritmia.52 No obstante, la recomendación general sigue siendo situar la aparición de la arritmia en el contexto de una anatomía basal conocida, la anatomía y la fisiología residuales, las cirugías pasadas, la función ventricular y la capacidad de ejercicio. Las estrategias de tratamiento consisten en fármacos antiarrítmicos, ablación transcatéter mediante radiofrecuencia, maniobras quirúrgicas y marcapasos o monitorización mediante telemetría implantable para vigilar el desarrollo de proarritmias y efectos inótropos negativos o bradicardia sintomática que requiera la implantación de un marcapasos. La ablación mediante radiofrecuencia con catéter se ha usado con éxito para el control de las arritmias en caso de CC y puede proporcionar años de libertad sin medicamentos antiarrítmicos en casos seleccionados.53 De igual modo, los procedimientos tipo Maze derechos o izquierdos han reducido la incidencia de taquiarritmias auriculares cuando se realizan en el momento de la reparación quirúrgica cardíaca.54 Las indicaciones de la estimulación profiláctica auricular o ventricular con marcapasos, en una o varias localizaciones, para disminuir la arritmia y mejorar la función auricular o ventricular requieren un estudio más detallado, si bien tales técnicas se utilizan cada día más.

Ejercicio y participación en actividades deportivas Los adultos supervivientes con CC hacen a menudo preguntas sobre las limitaciones y beneficios del ejercicio. En una encuesta de adultos remitidos a un centro de asistencia terciario por su CC se demostró una confusión considerable en los pacientes con respecto al nivel adecuado de ejercicio para las lesiones cardíacas que presentan.55 Se han estudiado la tolerancia al ejercicio, los parámetros del intercambio gaseoso y las respuestas cardiorrespiratorias al ejercicio en varias cohortes, con resultados parecidos: los parámetros funcionales basales parecen estar muy disminuidos en comparación con los controles de edad y sexo equivalentes, mientras que empeoran con el tiempo y se correlacionan

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Trasplante Los aspectos exclusivos de la medicina del trasplante en los adultos con CC se basan en una combinación de lugares de acceso de canulación disponibles anatómicamente, fuentes de flujo entrante y saliente sistémicas y vasculares pulmonares, restos de esternotomías y toracotomías de cirugías pasadas, problemas de inmunodepresión en personas muy sensibilizadas, múltiples enfermedades asociadas de órganos y sistemas y estrés postraumático asociado a una enfermedad médica que persistirá toda la vida. Las indicaciones que hacen valorar el trasplante se basan en el balance entre calidad de vida y supervivencia en adultos jóvenes y mayores.65-67

Directrices para el tratamiento de pacientes con lesiones cardíacas congénitas específicas Comunicación interauricular La CIA es un defecto congénito que permite la comunicación entre ambas aurículas (fig. 42-1). Normalmente se clasifica en función del defecto como: 1) tipo secundum (CIA-2); 2) tipo ostium primum (CIA-1); 3) seno venoso, y 4) seno coronario. La CIA-2 supone aproximadamente el 10% de todas las malformaciones cardíacas congénitas aisladas y más del 75% de todas las CIA.68,69 Embriológicamente, el defecto parece proceder del desarrollo anómalo del tabique primario, con el fracaso consecuente para cubrir la fosa oval. La CIA-1 representa una forma de

FIGURA 42-1  Fisiología de la comunicación interauricular (CIA). El cortocircuito intracardíaco depende de la resistencia relativa al llenado ventricular. Si no existe compromiso de la función ventricular derecha, el flujo se dirige de izquierda a derecha con aumento del tamaño de las cámaras derechas. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, venas pulmonares.

defecto del cojinete endocárdico que se asocia prácticamente siempre a una anomalía de la formación de la válvula AV, en su forma más benigna, una hendidura en la valva anterior de la válvula mitral. Los defectos del seno venoso se localizan en la entrada de la vena cava superior (VCS) en la aurícula derecha y se asocian con frecuencia a un drenaje anómalo de la vena pulmonar superior derecha hacia la unión VCS-aurícula derecha. Representan el 10% de todas las CIA y, en comparación con otras CIA, las del seno venoso se asocian con mayor frecuencia a la elevación de la resistencia vascular pulmonar si no recibe tratamiento. El tipo menos frecuente de CIA es el defecto del seno coronario «destechado», lo que provoca una conexión entre el seno coronario y la aurícula izquierda. Fisiológicamente, la dirección y la cantidad del cortocircuito a través de la CIA dependen del tamaño de esta, de la distensibilidad de las cámaras derecha e izquierda respectivas y la resistencia de los vasos arteriales distales. Normalmente, los parámetros fisiológicos hacen que el flujo se dirija de izquierda a derecha. Con el tiempo, este cortocircuito izquierda-derecha provoca sobrecarga de volumen y, finalmente, dilatación de las cámaras derechas. Para demostrar un cortocircuito hemodinámicamente significativo nos basamos principalmente en la confirmación fisiológica de la sobrecarga de volumen excesiva del ventrículo derecho (VD) en la ecocardiografía, y no en la demostración de un cortocircuito significativo (flujo pulmonar/sistémico ≥ 1,5) basada principalmente en el cateterismo, si bien no se ha demostrado que esta evaluación sea mejor prediciendo la morbilidad clínica. No está indicado el cateterismo rutinario de los pacientes con CIA para determinar la existencia del cortocircuito intracardíaco y, como tal, se considera una recomendación de clase III (evitación).7 La ETE y la resonancia magnética (RM) son útiles para definir mejor la localización y el tamaño del defecto, los tamaños de las cámaras derechas y las anomalías asociadas como el drenaje venoso pulmonar anómalo. Las derivaciones grandes (Qp/Qs > 1,5 a 2) aumentan el riesgo de disnea, ICC, arritmias auriculares, y, con menos frecuencia, hipertensión pulmonar o embolización paradójica. El cortocircuito puede aumentar si aumenta la edad del paciente, ya que disminuye la distensibilidad del VI asociada al envejecimiento, hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, obesidad e ICC. Antes de valorar la importancia de una CIA es necesario reducir con el tratamiento médico todos los factores secundarios que influyen en el cortocircuito. 70 No se

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

con el descenso de la calidad de vida y la supervivencia. 56-59 Hasta la fecha, los adultos con CC siguen representando el paradigma de la gran cantidad de enfermedades asociadas que se combinan para desembocar en la incapacidad funcional.24 En los estudios de entrenamiento físico en pacientes con disfunción ventricular izquierda (VI) grave se demostró que el acondicionamiento mediante ejercicio supervisado puede aumentar el consumo máximo de oxígeno, mejorar el gasto cardíaco, disminuir la frecuencia cardíaca en reposo, aumentar el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético, retrasar la acumulación de lactato durante el ejercicio y mejorar la sensación de bienestar, si bien en un estudio aleatorizado y controlado multicéntrico más reciente se ha dudado de tales consecuencias.60,61 La extrapolación de estos datos indica que los pacientes adultos con CC se pueden beneficiar del acondicionamiento aerobio habitual, que puede mejorar la función de los músculos periféricos y disminuir la inflamación vascular y, por tanto, reducir el trabajo del miocardio e incrementar su capacidad funcional. El entrenamiento con ejercicio en el postoperatorio beneficia a los niños después de la cirugía por CC al mejorar su nivel de forma física.62,63 No obstante, aún no se han explorado suficientemente la seguridad y la utilidad de los programas de rehabilitación con ejercicio para adultos con CC. Las recomendaciones para el entrenamiento físico y la participación en actividades deportivas para adultos con CC se encuentran en constante evolución, y son pocos los datos que orientan en la toma de decisiones. Las directrices restrictivas conservadoras pueden extrapolarse a partir de las directrices del American College of Cardiology (ACC)/ AHA y las declaraciones de consenso.7,64 El ejercicio extenuante está restringido en los adultos con enfermedades en las que la experiencia ha indicado un posible desenlace catastrófico con el ejercicio, como sucede en caso de obstrucción grave sistémica al flujo de salida ventricular, hipertensión pulmonar grave (con presión arterial pulmonar cercana a la sistémica), dilatación de la raíz aórtica de 4 o 4,5 cm o mayor, obstrucción coronaria en una sola arteria coronaria o fija, arritmia ventricular mantenida o inducida por el ejercicio, insuficiencia ventricular sistémica o pulmonar o saturación de oxígeno del 70% o menor. Prácticamente, y dada la importante variación individual, en todos los demás casos recomendamos los mismos objetivos de ejercicio establecidos para la población general, con evaluación previa al ejercicio hasta que se reproduzca el nivel deseado de ejercicio agotador durante la monitorización fisiológica. La monitorización debe comprender la medición de la saturación de oxígeno transcutánea, VO2 máx., umbral anaerobio, VE/VCO2, duración de ejercicio, observación de los signos de arritmia o isquemia en el electrocardiograma (ECG) y evaluación ecocardiográfica del gradiente transvalvular, de la función ventricular y de la presión en la arteria pulmonar. Asimismo, es necesario comentar abiertamente con los pacientes y sus familiares los riesgos y objetivos de participar en actividades deportivas.

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Capítulo 42

recomienda administrar profilaxis para la endocarditis en una CIA-2 y el embarazo es bien tolerado en pacientes con CIA-2 y un grado de cortocircuito intracardíaco aunque sea moderado. Se debe comentar la necesidad de cerrar estos defectos antes del parto, en teoría para reducir el riesgo de embolia paradójica, algo muy poco frecuente, a través de este defecto; no recomendamos cerrar la CIA si no existe indicación hemodinámica. Los síntomas de los pacientes sintomáticos con cortocircuitos izquierda-derecha grandes parecen mejorar cuando se cierra la CIA, además tienen menos arritmias auriculares y mejora su función VD.71-75 Aunque la colocación de un parche quirúrgico o el cierre primario con suturas de la CIA, con o sin minitoracotomía, siguen siendo uno de los procedimientos quirúrgicos cardíacos más seguros y eficaces en los adultos, puede derivarse una morbilidad significativa. La edad mayor, las enfermedades médicas asociadas y la presencia de hipertensión pulmonar son factores de riesgo independientes del aumento de muerte por la intervención. El éxito de la cirugía es bastante constante, aunque puede acompañarse por un cortocircuito leve, pero persistente, detectable en más del 7 u 8% de los pacientes tratados quirúrgicamente en la ecocardiografía.76 La incidencia de complicaciones neuropsiquiátricas mayores o menores después de la circulación extracorpórea en esta población ha centrado la atención en las técnicas de cierre a través de un catéter. En 1959, Hufnagel y Gillespie77 fueron los primeros en implantar un dispositivo, un botón de plástico, en el tabique auricular (a través de una toracotomía) para conseguir el cierre de la CIA, mientras que King y Mills fueron pioneros en 1974 con la primera utilización intracardíaca de un dispositivo de tipo doble paraguas.78 El diseño de este dispositivo fue refinado por Rashkind en 1983 para parecerse a un disco con una sola lengüeta, y más tarde fue modificado para convertirse en un disco doble más flexible.79 Lock et al.80 alteraron la configuración del alambre en las zonas articulares con muelles de los brazos del dispositivo, formando la primera de las variedades modernas de dispositivos de cierre «en concha». Las modificaciones posteriores (como el cardioSEAL-STARFlex) incorporaban modificaciones en las aleaciones de los brazos del dispositivo (MP35N) para permitir la compatibilidad con la RM, añadiendo un segundo muelle a cada uno de ellos para disminuir y desplazar el esfuerzo del corazón debido al dispositivo y reducir el perfil del dispositivo, situando los micromuelles de nitinol en una malla central que interconecta los brazos para permitir el autoajuste y el máximo cierre del defecto, creando dispositivos posiblemente bioabsorbibles (como el BioSTAR). No obstante, los dispositivos de doble paraguas no han recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para su implantación para cerrar la CIA, y los resultados más recientes de los estudios controlados y aleatorizados (RCT) para evaluar el beneficio del cierre de un foramen oval permeable (FOP) con estos dispositivos han llevado a NMT Medical, el fabricante de estos dispositivos, a terminar este desarrollo.81 Por lo tanto, solo se plantea normalmente usar los dispositivos de doble paraguas en CIA tipo secundum de tamaño pequeño o moderado (< 12 a 14 mm de diámetro de estiramiento máximo), una indicación no aprobada, después de comentar el caso con el paciente. Dos dispositivos aprobados por la FDA para el cierre a través de catéter de la CIA-2 en todos los grupos de edad, incluidos los pacientes pediátricos, son el Amplatzer Septal Occluder (ASO) y el Gore Helex Septal Occluder. El primero de ellos se construye a partir de una maya de alambre de nitinol de 0,004 a 0,0075 densamente tejido formando dos discos planos (el disco de la aurícula izquierda [AI] es mayor que el de la aurícula derecha [AD]), con una cintura de conexión de 3 o 4 mm que separa los dos discos y tres parches de poliéster dacrón cosidos en los discos y la cintura de conexión, respectivamente, para aumentar la trombogenia. La malla de alambre puede estirarse para formar una configuración como un solo alambre que permite su transporte a través del sistema de liberación con catéter guía, aunque la forma original se recupera cuando se despliega debido a las propiedades de memoria del nitinol. El dispositivo Helex se construye a partir de una cortina de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) hidrófilo colocado sobre un marco de alambre de nitinol de 0,3 mm, enrollado de tal forma que permite la formación de discos espirales contrapuestos y paralelos, uno a cada lado del tabique auricular. Igual que el dispositivo ASO, el dispositivo Helex puede estirarse para formar una configuración en cortina con un solo alambre que permite su transporte dentro de un sistema de liberación con catéter estrecho, que obvia la necesidad de utilizar una vaina larga entre la vena femoral y la AI. También en este caso se

FIGURA 42-2  Prototipo de una técnica de despliegue transcatéter de un dispositivo de oclusión para el cierre de una comunicación interauricular tipo secundum.

reconstituye su forma en espirales opuestas con una serie de maniobras de presión, pinzamiento y tracción. Ambos dispositivos, ASO y Helex, pueden recuperarse por completo con relativa facilidad antes del despliegue final y su liberación de los sistemas de liberación respectivos. Aunque la recuperación después de la liberación es viable, puede ser muy difícil y la embolización del dispositivo a menudo comporta un riesgo importante para el paciente. Según el requisito de la FDA, los cirujanos deben ser supervisados en sus centros antes de conseguir el nivel de experto independiente en implantaciones. En cuanto al cierre potencial de la CIA-2 con todos los dispositivos de cierre aprobados y en investigación, es muy fácil atravesar el tabique auricular desde un acceso venoso femoral, si bien en ocasiones también se puede usar un acceso venoso yugular interno o hepático, y la colocación de una vaina guía de calibre mayor, larga o corta, permite la extrusión precisa de los dispositivos expandibles compactados en la localización deseada (fig. 42-2). La mayoría de los dispositivos de cierre del tabique están diseñados como estructuras opuestas fijas o conectables que encajan en el borde de tejido que rodea el orificio central en la pared del corazón. El empleo rutinario de la ETE se ha apoyado en la utilización, cada vez más frecuente, de la ecocardiografía intracardíaca (EIC) y ambas técnicas facilitan mucho la colocación de los brazos del dispositivo y el éxito en el cierre del defecto.82 La experiencia clínica es mucho mejor con dispositivos ASO, aunque los resultados son parecidos con varios implantes como Helex Septal Occluder o en la utilización en indicaciones no aprobadas de los dispositivos de doble paraguas en centros con la experiencia adecuada.83-85 Las tasas de cierre deben conseguir un éxito completo aproximado del 95% en los defectos situados en la zona central, con una tasa de complicaciones menor del 1 al 7% y una tasa de mortalidad del 0%.83-85 Los pacientes menores de 40 años tienen las mayores posibilidades de que el aumento de tamaño de su VD vuelva a la normalidad en los 6 meses siguientes a la implantación del dispositivo, aunque la mayoría de los casos de todas las edades con cortocircuito intracardíaco izquierdaderecha moderado o grave (Qp/Qs > 1,5) y una resistencia vascular pulmonar menor de 3 a 5 unidades de Wood indexadas (a pesar de la posible presencia de hipertensión pulmonar) obtienen beneficios parecidos en el tamaño y la función del VD y en la mejoría de la capacidad funcional percibida y medida.73-75,86,87 Recientemente se ha destacado la importancia de la trombosis y la perforación auricular relacionadas con el dispositivo, pero son poco frecuentes.88,89 El régimen médico habitual administrado después de la implantación consiste en ácido acetilsalicílico en dosis de 81 a 325 mg al día durante al menos 6 meses, con o sin clopidogrel simultáneamente en dosis de 75 mg al día durante 2 o 3 meses, si bien los datos que apoyan tales recomendaciones siguen

639 siendo teóricos. Se recomienda tomar precauciones con antibióticos cuando se realicen trabajos dentales o «procedimientos sucios», durante al menos 6 meses o hasta que no se detecte en la ETT el cortocircuito mediante un medio de contraste con burbujas. RECOMENDACIONES

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Foramen oval permeable El foramen oval es una comunicación de tipo válvula unidireccional entre las aurículas derecha e izquierda. Intraútero, permite que la sangre oxigenada procedente de la placenta cruce preferentemente hacia el lado izquierdo del corazón y perfunda la parte superior del cuerpo. Poco después del nacimiento, la resistencia vascular pulmonar cae y, en consecuencia, la presión aumenta en la AI por encima de la presión en la AD y se produce el cierre funcional del foramen oval. En la mayoría de los casos, se provoca la fibrosis y cicatrización tras el cierre definitivo del sistema unidireccional de la comunicación. No obstante, el cierre permanente no se produce hasta en el 25% de la población, provocando un FOP cuya presencia se ha puesto en relación con el accidente cerebrovascular y el AIT «idiopáticos», migrañas (en especial, con aura), platipnea ortodesoxia, mareo por descompresión, apnea obstructiva del sueño y demencia. A pesar de la amplia difusión de su uso para el tratamiento del accidente cerebrovascular, el cierre terapéutico del FOP en pacientes con accidente cerebrovascular y una posible embolia paradójica (PEP) sigue siendo motivo de controversia, ya que se desconocen las causas y la evolución natural de esos episodios de embolia.90-94 Se ha señalado que las características clínicas (p. ej., varios episodios previos de embolia o episodios silentes según el escáner cerebral, la presencia de estados hipercoagulables, aparición con Valsalva) o ecocardiográficas (p. ej., cortocircuito derecha-izquierda de gran volumen, aneurisma del tabique auricular o tabique auricular hipermóvil y presencia de una válvula de Eustaquio prominente) permiten identificar a los pacientes con riesgo alto de recurrencia, pero no se ha podido corroborar tal posibilidad.92,93 Al intentar orientar el diseño de un ECA con potencia suficiente, definiendo las características más significativas a partir de los datos de pacientes o de resultados de series relacionados con el cierre mediante tratamiento médico o técnicas percutáneas, datos que siempre son dispares y no controlados, llevamos a cabo una revisión sistemática y un análisis combinado de los estudios no controlados sobre cierre del FOP mediante un dispositivo transcatéter.95 Los resultados hacen pensar en que se pueden prevenir aproximadamente dos tercios de los episodios recurrentes de tromboembolia si se realiza el cierre percutáneo del FOP en comparación con el tratamiento médico, lo que corresponde a una reducción absoluta del 4% en los episodios anuales. Estos datos permitieron establecer RCT, actualmente en curso o ya completados, para evaluar la importancia del cierre del FOP añadido al tratamiento médico a corto plazo frente al mejor tratamiento médico prolongado en adultos jóvenes con una PEP. Son muchos los factores que contribuyeron al retraso y la imprecisión del diseño y la realización de estudios y evaluaciones del cierre percutáneo del FOP para mejorar las enfermedades neurológicas. Tras una planificación intensiva, esta situación cambió radicalmente, estableciendo el marco de desarrollo de comparaciones aleatorizadas y controladas sobre el cierre percutáneo del FOP y otros tratamientos en personas afectadas por un cortocircuito cardíaco. En el más extenso de estos estudios, el

FORAMEN OVAL PERMEABLE E HIPOXEMIA

La sobrecarga de presión que sufre la AD provoca el cortocircuito derecha-izquierda patológico en pacientes con FOP, una consecuencia que puede acompañarse de la alteración crónica del llenado o la capacitancia (por infarto en el VD, embolia de pulmón, cirugía torácica o deformaciones de la columna o la caja costal) o del descenso transitorio del llenado del VD que se observa cuando el paciente pasa del decúbito supino a una posición vertical (síndrome platipnea ortodesoxia). Nuestro grupo y otros autores hemos cerrado el FOP en cientos de pacientes de este tipo, con una mejoría casi constante a corto y medio plazo (fig. 42-3),96 a pesar de lo cual es necesario continuar investigando los beneficios a largo plazo de este procedimiento. FORAMEN OVAL PERMEABLE Y MIGRAÑA

La posible asociación entre el síndrome migrañoso con aura (M + A) y el FOP parece haber completado el ciclo en los últimos decenios. Las preocupaciones iniciales de los cardiólogos se centraron en la precipitación de episodios de migraña después del implante, que se parecen a la presentación neurológica original en los pacientes que se han sometido recientemente al cierre percutáneo del FOP. La incidencia verdadera no se pudo establecer, pero era suficiente para plantear sospechas por separado a los distintos investigadores dedicados a implantar diversos dispositivos de cierre. Como posibles causas relacionadas con su aparición se citaron los efectos de la anestesia general, el aumento de las catecolaminas circulantes, la embolización de macropartículas metálicas y la embolización de microagregados procoagulantes. Tal asociación no se pudo demostrar en un análisis reciente de un estudio de gran tamaño de casos y controles de la relación entre migraña y FOP.97 Aunque se han difundido y contestado en la prensa general, en el RCT con placebo (procedimiento simulado) Migraine Intervention with STARFlex Technology (MIST) se comparó el cierre del FOP con cardioSEAL-STARFlex más tratamiento antiagregante a corto plazo frente al mejor tratamiento médico antimigrañoso en pacientes con síntomas de migraña resistentes, y no pudo demostrarse el criterio de valoración principal de eliminación de la migraña. Hay otros estudios aún en curso, pero en estos momentos no recomendamos cerrar el FOP en los

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

Recomendamos cerrar la CIA en presencia de signos ecocardiográficos de sobrecarga de volumen del VD (se correlaciona en general con un Qp/Qs ≥ 1,5) que no pueden explicarse por una anatomía patológica intracardíaca que confunda el cuadro, como la insuficiencia pulmonar (IP), la insuficiencia tricúspide o el retorno venoso pulmonar anómalo. No medimos sistemáticamente el Qp/Qs como factor determinante para el cierre de la CIA. Las opciones quirúrgicas son las que tienen más éxito entre los procedimientos quirúrgicos cardíacos modernos, si bien aún comportan cierta morbilidad. Además, una CIA-2 menor de 36 mm en estiramiento (normalmente, < 32 mm) es la más susceptible al cierre mediante un dispositivo transcatéter, aunque puede quedar una disfunción diastólica significativa y la tendencia a la retención de volumen. La mayor experiencia en todo el mundo corresponde al dispositivo Amplatzer ASO autocentrante para una CIA-2 moderada o grande, y se ha convertido en un tratamiento de referencia. La alergia al níquel, la trombosis del dispositivo y la interacción entre el corazón y el dispositivo, que se demuestra por las erosiones precoces y tardías del dispositivo y por las anomalías residuales de la diástole, poniendo de manifiesto la necesidad de dispositivos más ligeros, distensibles y absorbibles.

estudio ECA Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke or TIA Due to the Possible Passage of a Clot of Unknown Origin Through a Patent Foramen Ovale (CLOSURE-1), se incluyeron más de 1.600 pacientes en más de 80 centros (con investigadores principales neurólogos) para evaluar el dispositivo cardioSEAL-STARFlex frente al mejor tratamiento médico estrictamente controlado. Este estudio tuvo potencia suficiente para analizar la superioridad del cierre percutáneo del FOP frente al tratamiento médico en pacientes con un accidente cerebrovascular o AIT motor/habla índices confirmados en el estudio de imagen, evaluando criterios de valoración neurológicos objetivos parecidos como resultado principal. Los resultados del CLOSURE-1, que ya se han publicado, han sido reveladores. El cierre del FOP añadido al tratamiento antiagregante no mejoró la reducción de accidentes cerebrovasculares recurrentes (1,5% por año) o AIT (1,5% por año) en comparación con el mejor tratamiento médico elegido por el neurólogo (más de dos tercios de los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico solo). El resultado más importante fue que en la población de pacientes del estudio, definida por tener un accidente cerebrovascular criptógeno, prácticamente todos los episodios neurológicos recurrentes tenían en realidad una etiología explicable. Los resultados del CLOSURE-1 resaltaron las dificultades que plantea definir el accidente cerebrovascular criptógeno y la necesidad de buscar y tratar una etiología distinta del FOP en jóvenes. Aún están en curso otros estudios sobre el cierre percutáneo del FOP. En vista de los estudios mencionados, recomendamos firmemente tomar las medidas siguientes: ● Investigar de forma intensiva y reiterada las etiologías conocidas del accidente cerebrovascular y el AIT y los indicios serológicos de procoagulación en todos los pacientes con FOP que tienen un accidente cerebrovascular o un AIT, además de la puesta en marcha de los tratamientos conocidos que pueden reducir esos riesgos ● Educar al paciente sobre el carácter no concluyente de la asociación entre el accidente cerebrovascular criptógeno y el FOP, resaltando los datos obtenidos en RCT disponibles y los factores de riesgo individuales de la recurrencia de los síntomas ● Inclusión de pacientes colaboradores y elegibles en otros RCT para evaluar la seguridad y la eficacia de los grupos de tratamiento

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Capítulo 42 FIGURA 42-3  A. Circulación intracardíaca del contraste a través del foramen oval (platipnea ortodesoxia) después de la inyección en la aurícula derecha. La guía se ancla en la vena pulmonar superior izquierda. Después de la toracotomía, el paciente no pudo trabajar debido a la saturación de oxígeno en la aorta en reposo (100% en decúbito supino, 82% en bipedestación). B. La angiografía auricular derecha demuestra la eliminación del flujo del cortocircuito después de implantar un oclusor en concha en el tabique auricular. Después del cierre del foramen oval permeable, el paciente volvió al trabajo con una oximetría digital de control (100% en decúbito supino, 100% en bipedestación).

pacientes con M + A sin cortocircuito cardíaco. No obstante, apoyamos sin duda continuar estas investigaciones con diseños de RCT.98 RECOMENDACIONES

La decisión de cerrar el FOP en relación con la PEP se complica por la frecuencia elevada de FOP en población normal (25%). Debe activarse la búsqueda intensiva y reiterada de las etiologías conocidas de los síndromes más frecuentes y emplear los tratamientos establecidos para los factores de riesgo de accidente cerebrovascular. En este momento, se recomienda el cierre transcatéter del FOP solo en caso de FOP asociado a platipnea ortodesoxia o en presencia de cortocircuito intracardíaco derecha-izquierda sin fracaso del VD.

Válvula aórtica bicúspide La válvula aórtica bicúspide es la cardiopatía congénita más frecuente en la población no pediátrica, se detecta en el 1 al 2% de los adultos mayores de 18 años y se puede asociar a otras lesiones obstructivas del lado izquierdo, como la coartación aórtica, en especial en presencia de una fusión de las comisuras izquierda-derecha. Se puede ver dilatación patológica de la raíz aórtica, con o sin disección, incluso en ausencia de un gradiente obstructivo o insuficiencia. La valvulopatía es más frecuente en válvulas aórticas bicúspides con fusión de la comisura derecha no coronaria. La estenosis de válvula bicúspide se asocia al aumento de la edad y a la presencia de enfermedad fibrocalcificada, pero no depende de ellas. La insuficiencia aórtica se presenta en pacientes más jóvenes y puede representar una lesión hemodinámica aislada como consecuencia de una endocarditis o una necrosis quística de la media o dilatación de la raíz aórtica. Se recomienda administrar

profilaxis de la endocarditis en todos los adultos con válvulas aórticas bicúspides. Aunque en el primer y segundo Natural History of Congenital Heart Defects Studies se exponía la evolución y el tratamiento de la enfermedad valvular aórtica bicúspide, principalmente en lactantes y niños, la evolución natural de la enfermedad valvular aórtica bicúspide y los criterios de intervención no están tan bien definidos en la población de pacientes no pediátricos.99 La muerte súbita en casos aislados asintomáticos con función ventricular conservada apreciable y un gradiente obstructivo solo moderado hace pensar en la incapacidad de extrapolar los resultados obtenidos a partir de estudios sobre la evolución natural e intervención en adultos con estenosis calcificada adquirida. La sustitución valvular aórtica quirúrgica es el tratamiento de elección cuando se necesita cirugía en la raíz aórtica. La complejidad creciente del desplazamiento quirúrgico de un autoinjerto pulmonar hacia la posición aórtica y la implantación del consiguiente homoinjerto en la posición pulmonar (procedimiento de Ross) en comparación con el homoinjerto habitual, los tejidos o válvulas protésicas alternativos dependen de la pericia y experiencia propias de cada cirujano, cada equipo y cada centro. Se pueden obtener resultados excelentes con todos los procedimientos indicados, si bien cada uno de ellos comporta sus propias complicaciones inmediatas y a largo plazo. La aceptación de la valvuloplastia aórtica con balón (VAB) como tratamiento paliativo para niños con estenosis aórtica bicúspide se contradice con la del tratamiento de ancianos con estenosis aórtica calcificada. En dos publicaciones se ha infravalorado la utilidad de la VAB en adultos jóvenes y de edad media seleccionados con válvulas aórticas estenóticas no calcificadas.100,101 Se demostró una tendencia a gradientes más altos tanto antes como después de la VAB en los pacientes con una calcificación valvular mayor, y su supervivencia sin episodios fue menor en comparación con la de los pacientes sin válvulas calcificadas. El empeoramiento de la insuficiencia aórtica debido al propio balón, una secuela adversa muy poco frecuente de la VAB, no imposibilitó la realización de una valvuloplastia quirúrgica con éxito en el futuro. La utilización de la implantación transcatéter de la válvula aórtica (ITVA) en personas con válvula aórtica bicúspide y estenosis o insuficiencia aórtica sigue siendo un procedimiento principalmente en investigación y aún no se conocen todos los detalles, en especial cuando la estenosis y la insuficiencia son el resultado de la dilatación y en el marco de una calcificación y una asimetría menos notables. Estos pacientes se excluían de los RCT de gran tamaño, si bien la escasa experiencia en casos seleccionados y en manos con experiencia es alentadora.102,103 RECOMENDACIONES

Los resultados mencionados apoyan el empleo de la VAB en la estenosis aórtica bicúspide congénita no calcificada en adultos jóvenes y de edad media. Este procedimiento puede lograr un efecto paliativo eficaz y prolongar el intervalo hasta la intervención quirúrgica sin incremento significativo de la morbilidad cardíaca o de complicaciones graves. El reconocimiento inmediato de la avulsión provocada por el balón de una valva de la válvula, una complicación poco frecuente durante la VAB, permite proceder al tratamiento quirúrgico efectivo y oportuno. Las opciones quirúrgicas siguen siendo aceptables en pacientes sintomáticos con enfermedad calcificada, enfermedad no calcificada asociada al aumento de tamaño de la raíz aórtica (> 4,5 cm) o insuficiencia valvular moderada o grave. Recomendamos intentar la valvuloplastia con balón en adultos sintomáticos de hasta 40 años de edad con una válvula aórtica bicúspide ligeramente calcificada como máximo, un gradiente de 60 mmHg o más con función ventricular conservada o un gradiente menor de 60 mmHg con disfunción ventricular asociada. A pesar del tratamiento de la enfermedad valvular, está justificado vigilar la salud de la aorta ascendente durante el resto de la vida. Para definir la utilidad y los riesgos de la ITVA por una valvulopatía aórtica bicúspide, ya sea con estenosis o con insuficiencia, o la insuficiencia en otras formas de CC que implican el aumento de tamaño de la raíz aórtica se requieren más estudios.

Estenosis pulmonar La estenosis pulmonar (una entidad principalmente valvular, si bien también es posible encontrar obstrucción de una rama de la arteria pulmonar u obstrucción subvalvular) se presenta en más del 10% de

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RECOMENDACIONES

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Dada la baja morbilidad asociada a la VPB, realizamos este procedimiento en todos los pacientes adultos con un gradiente mayor de 40 mmHg y función normal del VD (y un gradiente más bajo si el gasto cardíaco se reduce, la función sistólica del VD parece inferior a lo normal o la presión telediastólica del VD es de 12 mmHg o mayor) en un

FIGURA 42-4  Técnica de valvuloplastia pulmonar con balón.

paciente con EVP no operada o EVP recurrente después del tratamiento quirúrgico inicial. Está justificado el seguimiento a largo plazo de los efectos posibles de la IP en la función del VD.

Coartación aórtica La coartación aórtica (CoA), un estrechamiento de la aorta descendente que normalmente se presenta en el lugar de la inserción del conducto arterioso distal al origen de la arteria subclavia izquierda, se presenta en el 5 al 10% de los pacientes con CC. La válvula aórtica bicúspide acompañante, con mayor frecuencia con fusión de la comisura derechaizquierda, aparece en el 40 al 80% de los pacientes con CoA. La CoA clínicamente detectable en el adulto, con un gradiente en reposo de 20 mmHg o más entre las extremidades superiores e inferiores, comporta un riesgo cada vez mayor de disfunción progresiva del VI, hipertensión sistólica sistémica persistente y ateroesclerosis cerebrovascular y coronaria prematura, así como disección o rotura de la aorta o de los vasos coronarios o cerebrales, en especial durante el embarazo, la cirugía o el cateterismo (fig. 42-5). La ecocardiografía y la RM son las modalidades diagnósticas utilizadas para confirmar el diagnóstico de la CoA y definir mejor los detalles anatómicos, la presencia de anomalías vasculares cerebrales y la presencia de la hipertrofia del VI. Como consecuencia de la combinación entre la amplificación de la onda de gradiente y del esfuerzo que sufren el miocardio y la vasculatura en todas las porciones de la fase de eyección del ciclo cardíaco (acoplamiento ventricular-arterial), los efectos de los gradientes, aparentemente leves, que se producen a través de la CoA pueden ser muy importantes. En nuestra opinión, las indicaciones de la reparación son: 1) la presencia de un gradiente en reposo de 20 a 25 mmHg o mayor con función normal del VI; 2) menor gradiente si la función del VI es anómala, hay un aumento de tamaño significativo de la aorta ascendente o si hay una valvulopatía aórtica significativa; 3) hipertensión sistémica que requiere un tratamiento más que moderado para alcanzar la normotensión, o 4) sín­ tomas de hipoperfusión abdominal o de una extremidad inferior. La reparación o cortocircuito quirúrgico terminoterminal ha sido el abordaje estándar anterior con resultados excelentes y tasas de mortalidad perioperatorias del 2% o menor de la reparación de una CoA nativa. Los problemas perioperatorios relacionados con el riesgo, bajo pero real, de isquemia de la médula espinal o hemorragia de los vasos colaterales se amplifican en caso de estenosis recurrente después de la reparación

FIGURA 42-5  Coartación aórtica fisiológica. Estrechamiento de la aorta descendente, inmediatamente distal al origen de la arteria subclavia izquierda. El esfuerzo parietal está aumentado en todas las cámaras y vasos proximales y puede provocar ateroesclerosis avanzada, disección o rotura vascular e hipertrofia de las cámaras. ACD, arteria coronaria derecha; ACI, arteria coronaria izquierda; AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; CoA, coartación; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, venas pulmonares.

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

los pacientes con CC. Las presentaciones en el adulto varían desde la ausencia de síntomas a un cansancio intenso y disnea, dependiendo del grado de estenosis y del deterioro del VD. Tras el primer y el segundo Natural History of Congenital Heart Disease Studies se clasificó el grado de estenosis como leve, caracterizado por una presión sistólica en el VD de 50 mmHg o menor; moderada, con una presión sistólica en el VD de 50 a 100 mmHg, o intensa, en el que la presión en el VD es mayor de 100 mmHg.104 Como la evolución natural de la EVP en adultos no se conoce con detalle, los criterios para establecer el momento y la naturaleza de la intervención dependen en gran medida del desarrollo de los síntomas, extrapolándolos a partir de la evolución natural en niños y disminuyendo el riesgo de las intervenciones. Aunque la valvulotomía quirúrgica abierta ha sido, históricamente, el primer abordaje terapéutico utilizado, el tratamiento de elección actual de los pacientes con EVP no displásica es la valvuloplastia pulmonar con balón (VPB; fig. 42-4). En muchas publicaciones monocéntricas, referidas a entre 4 y 53 pacientes, se han demostrado reducciones inmediatas del gradiente similares con VPB en adolescentes y adultos de edad media de 13 a 55 años, utilizando técnicas estándar con un balón, un balón de Inoue o un balón doble para conseguir una relación entre balón y anillo de entre 1,1 y 1,4.105 La media de seguimiento en esas series varió entre 0,5 y 6,9 años; cuando se compararon con los resultados obtenidos en pacientes pediátricos se demostró una menor incidencia de morbilidad y reestenosis periprocedimiento en los adultos. El espasmo infundibular que provoca el compromiso hemodinámico o que requiere tratamiento es poco frecuente y no se presenta en nuestra experiencia o en las series más grandes descritas, si bien se han descrito casos aislados de taponamiento pericárdico tratado quirúrgicamente, obstrucción grave del infundíbulo, sepsis periprocedimiento y edema de pulmón difuso posprocedimiento. El inflado durante poco tiempo con un desinflado rápido del balón logra evitar reducciones prolongadas del gasto cardíaco en ancianos o en personas con gasto cardíaco bajo en el momento inicial. La IP después de la VPB es habitualmente leve, aunque la experiencia en casos aislados hace pensar en el potencial creciente de la intervención quirúrgica sobre la válvula para reducir los síntomas de cansancio como consecuencia del menor rendimiento del VD en etapas avanzadas (30 años) del seguimiento.106

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Capítulo 42 FIGURA 42-6  Coartación de aorta no diagnosticada (gradiente sistólico máximo de 80 mm) que provoca insuficiencia cardíaca izquierda y ateroesclerosis prematura de la vasculatura coronaria y arterial cerebral (A). Dilatación inicial con balón e implantación de una endoprótesis, con disección distal pequeña (B), cubierta esta última con una segunda endoprótesis (C). Se apreció un gradiente residual a través de todo el segmento mayor de 5 mmHg.

inicial. Las complicaciones postoperatorias tardías, que consisten en el desarrollo de aneurismas aórticos y recurrencia de la CoA, hasta en el 20% de los pacientes que se someten a la reparación quirúrgica, si bien el riesgo quirúrgico reciente de muerte en la reintervención, paraplejía y formación tardía de un aneurisma ha sido del 2% o menor en los centros apropiados. Se ha descrito una incidencia alta de recurrencia tardía en el postoperatorio de la hipertensión sistémica, que se correlaciona inversamente con la edad en el momento de la reparación. Es necesario descartar continuamente las secuelas de la falta de distensibilidad de la aorta y los vasos de capacitancia sistémicos, los aneurismas de la vasculatura cerebral,107 el aumento de tamaño o disección de la aorta y la ateroesclerosis prematura sistémica o coronaria. Recomendamos revisar anualmente a los pacientes, prestando atención especial a los síntomas que apunten a problemas en la extremidad inferior, isquemia coronaria o aneurisma cerebral. Además, creemos que está indicado un estudio de imagen no invasivo con RM cada 3 o 5 años, con mayor frecuencia si hay un aneurisma o reestenosis, y una prueba de esfuerzo según indiquen la anamnesis y la exploración. La presencia de anomalías en la elasticidad vascular y la elevación de mediadores de la inflamación vascular en pacientes después del éxito aparente del alivio mecánico de la CoA aórtica y la normalización de esos marcadores con ramipril ha hecho que algunos médicos utilicen los inhibidores de la ECA o el antagonista del receptor angiotensina para tratar a los pacientes con hipertensión sistémica residual después de reparar la CoA aórtica.108 Aún no se han estudiado los efectos de esos fármacos en la evolución a largo plazo. En niños y adultos, la dilatación con balón o la implantación de una endoprótesis en la CoA recurrente o persistente después de la corrección quirúrgica se considera actualmente el tratamiento de elección. Además, la dilatación con balón y la implantación de la endoprótesis también se consideran alternativas efectivas a la corrección quirúrgica como tratamiento de la CoA nativa; en algunos centros se describe un seguimiento de hasta 15 años.109-116 En los primeros estudios se resaltó la tasa de morbilidad baja y el éxito elevado del procedimiento (> 80%), definido en el pasado como una reducción del gradiente del 50% o más y un incremento del diámetro luminal en la angiografía del 30% o mayor y un gradiente residual de 20 mmHg o menor que se reduce con tratamiento antihipertensivo prácticamente en todos los casos. Deben elegirse balones con un diámetro tres o cuatro veces mayor que la CoA y no mayores que el 150% del diámetro del arco transverso. En cuanto a las complicaciones, consistieron en muerte relacionada con el procedimiento en el 0,7% de los casos, accidente cerebrovascular periprocedimiento en el 0,6%, disección transmural (0,7%) o de la íntima (1,6%), que hace que la necesidad de intervención quirúrgica sea muy poco frecuente, y aneurisma posprocedimiento (7 al 12%). El riesgo

de complicaciones puede aumentar con la edad y con la presencia de enfermedad valvular aórtica bicúspide concomitante.117 La implantación de la endoprótesis aórtica facilitada con balón (fig. 42-6) sin dilatación má­ xima previa con balón, permite utilizar balones más pequeños no ­sobredimensionados, con un riesgo menor, en teoría, de disección y rotura de la pared aórtica.118 La dilatación previa de las lesiones permite evaluar la distensibilidad del vaso y localizar la ubicación más adecuada para el despliegue de la endoprótesis. Hay que estar atento para no extrapolar en la población adulta los resultados obtenidos con técnicas parecidas en niños, en especial, dada la posibilidad de que la variación de la capacitancia, la distensibilidad y la ateroesclerosis sean mayores en las paredes de los vasos de conducción arteriales proximales a la CoA. También es necesario aclarar la seguridad relativa de la reparación quirúrgica de la CoA frente a la reparación transcatéter con balón e implantación de endoprótesis en mujeres que deseen quedarse embarazadas o adultos que deseen realizar un ejercicio físico significativo. La estandarización de las indicaciones, procedimientos técnicos, seguimiento y evaluación de los resultados sigue siendo la limitación principal de la mayoría de los estudios. Tampoco se conoce la utilidad de la cirugía frente a las terapias endovasculares transcatéter cuando existe una dilatación o un aneurisma concomitantes en la aorta. Esperamos que la evaluación de los resultados adversos realizada en un solo centro de gran tamaño, combinada con los resultados obtenidos en los registros sobre procedimientos intervencionistas en malformaciones congénitas (Improving Pediatric and Adult Congenital Treatment National Cardiovascular Data Registry [IMPACT-NCDR], Con­ genital Cardiovascular Interventional Study Consortium [CCISC], Congenital Cardiac Catheterization Project on Outcomes [C3PO]), ayude a estandarizar las indicaciones del procedimiento, las técnicas de intervención y el seguimiento, y a evaluar mejor la seguridad y la eficacia de los tratamientos con catéter y quirúrgicos.119,120 RECOMENDACIONES

Recomendamos implantar una endoprótesis mediante balón o realizar la dilatación con balón sola, como tratamiento alternativo eficaz de todos los adultos con CoA nativa o recurrente y un gradiente de 20 mmHg o mayor, o de 20 mmHg o menor pero con descenso de la función del VI o síntomas de insuficiencia del VI, isquemia coronaria o claudicación de extremidades inferiores. Esperamos ansiosamente que se definan las indicaciones y técnicas de las intervenciones con catéter y quirúrgicas a partir de los resultados naturales obtenidos en la era moderna, junto a un seguimiento estandarizado a largo plazo. En nuestra opinión, es esencial repetir anualmente las entrevistas y las exploraciones durante mucho tiempo y repetir el estudio de imagen no invasivo al menos cada 3 o 5 años para evaluar las secuelas arteriales sistémicas y en el VI tras la

643 reparación de la CoA. Aún no se ha definido el tratamiento óptimo del paciente con CoA aórtica con dilatación asociada de la aorta.

Tetralogía de Fallot

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 Causas de insuficiencia ventricular TABLA 42-2 después de la reparación quirúrgica de la tetralogía de Fallot INSUFICIENCIA CARDÍACA IZQUIERDA

FIGURA 42-7  Tetralogía de Fallot. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

• Aorta-arteria pulmonar residual Cortocircuito Colateral • Comunicación residual ventral Borde del parche Nativo • Insuficiencia aórtica • Arritmias • Arteria coronaria Anomalía Ligadura • Conservación del miocardio EP, estenosis pulmonar.

INSUFICIENCIA CARDÍACA DERECHA • Obstrucción en el tracto de salida del ventrículo derecho Valvular EP supravalvular o periférica Enfermedad vascular pulmonar • Insuficiencia pulmonar • Insuficiencia tricúspide • Comunicación interauricular • Arritmias • Insuficiencia cardíaca izquierda • Conservación del miocardio

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

La tetralogía de Fallot (TF) es la lesión congénita cianótica más frecuente con supervivencia hasta la edad adulta. Se calcula que en torno a 2.000 personas con TF alcanzan la edad adulta cada año en EE. UU. Según los conocimientos actuales sobre esta anomalía, parece que sería más correcto clasificarla como una monología, es decir, una afección causada por una única anomalía unificadora, a saber, la hipoplasia y desplazamiento del tabique en la zona del cono o del infundíbulo. Este desplazamiento anterior y superior da lugar a la obstrucción del tracto de salida del VD (estenosis pulmonar), con la hipertrofia consecuente de esa cámara y dejando una CIV en el tabique conal (fig. 42-7). El anillo aórtico está en estrecha aposición al tabique del cono, por lo que el desplazamiento de uno implica el desplazamiento del otro. En efecto, el desplazamiento posteroinferior del anillo aórtico adopta una posición de acabalgamiento sobre el tabique ventricular. El grado de hipoplasia y la mala alineación del tabique determinan la intensidad de la intrusión en el TSVD, aunque siempre se asocia a una CIV conoventricular grande, con presentaciones clínicas que incluyen: 1) obstrucción mínima del TSVD (TF «rosa»), con cortocircuito predominante izquierda-derecha; 2) obstrucción moderada del TSVD (más frecuente), con cortocircuito bidireccional y cianosis, y 3) formas graves de obstrucción del TSVD (atresia pulmonar), en la que la cianosis es obligada y el flujo en la arteria pulmonar surge de colaterales primitivas persistentes de aorta y arteria pulmonar. En los pacientes con TF o atresia pulmonar los vasos colaterales de aorta-arteria pulmonar crean muchas o todas las subdivisiones del árbol vascular pulmonar, que varían desde las arterias pulmonares principales o centrales, que pueden estar ausentes, hasta las ramas proximales individuales o múltiples de las arterias pulmonares hacia los subsegmentos de la vasculatura del pulmón. El proceso de involución fracasa con frecuencia en esas colaterales, que también pueden mantener las estenosis y presentar anomalías de sus paredes, con una irrigación insuficiente o excesiva de algunos segmentos pulmonares en particular. Aunque la TF se diagnostica y repara normalmente en la infancia, se puede presentar en la edad adulta tanto en pacientes que se han sometido previamente a procedimientos paliativos como en los que no. En el pasado, antes de que se desarrollase una estrategia de reparación completa satisfactoria, los pacientes se trataban con derivaciones entre arterias sistémicas y arterias pulmonares (derivaciones central de Waterston, Potts y clásica o modificada de Blalock-Taussig; v. tabla 42-1). Las com-

plicaciones residuales del postoperatorio de un cortocircuito consisten en distorsión de la arteria pulmonar, enfermedad vascular pulmonar, hipertensión arterial y estenosis periférica de una arteria pulmonar. La reparación completa de la TF incluye la obliteración de cualquier cortocircuito preexistente, la eliminación de la obstrucción en el tracto de salida del VD (con o sin incisión y parche del anillo por vía transpulmonar) y el cierre de la CIV. Otras lesiones residuales que pueden verse en el postoperatorio son CIV, obstrucción en el tracto de salida del VD e IP. Los datos obtenidos durante el seguimiento a largo plazo de una TF reparada demuestran una supervivencia a largo plazo excelente después del período operatorio inicial, con una tasa de supervivencia a 32 años del 86% en comparación con el 96% en una población de controles comparables. La TF reparada parece ser más favorable cuando se cierra la CIV, la obstrucción del TSVD se alivia casi por completo y no hay IP grave ni disfunción del VD.121 Datos más recientes obtenidos en estudios multicéntricos hacen pensar en una tasa de supervivencia a 35 años mayor del 90%.122 Aunque la mayoría de los pacientes tiene una capacidad funcional excelente, algunos pacientes que tienen limitación al ejercicio, insuficiencia del VD o del VI (tabla 42-2), obstrucción o aneurismas del TSVD (< 29%) o arritmias (< 33%) pueden presentar muerte súbita (1 a 3%).123 Aunque son prometedores, los datos más recientes sobre el efecto de la reparación quirúrgica de la tetralogía en re­ cién nacidos y lactantes pequeños no son suficientes para evaluar los resultados a largo plazo.124,125 Los factores de riesgo implicados en la muerte después de la reparación de la TF han sido definidos habitualmente como factores de riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), con poca discriminación entre el empeoramiento de la situación funcional y la disfunción del músculo cardíaco que provoca una muerte prematura frente a una supuesta muerte por arritmia. Esos riesgos se han definido principalmente en estudios de cohortes monocéntricos y los datos más recientes y robustos consisten en evaluaciones multicéntricas combinadas.122,126,127 Cabe resaltar que en la mayoría de las series no se ha tenido en cuenta el riesgo quirúrgico inmediato de tales evaluaciones (v. más adelante) y se ha excluido a los no supervivientes inmediatos o en los primeros años de evolución, que, con frecuencia, componen una población sustancial, hasta del 10 al 30% en algunas series.121,128 Las cohortes monocéntricas continúan indicando una edad mayor en el momento de la reparación, presencia o ausencia previa de derivaciones paliativas, índice cardiotorácico radiológico, presencia de un parche en el TSVD, aumento de la presión sistólica en el VD y disfunción del VI como marcadores de un mal resultado añadidos a los marcadores eléctricos puros. En estudios multicéntricos se ha resaltado la edad mayor en el momento de la reparación, la presencia de IP,122 un paciente de edad mayor, presencia de cirugía paliativa previa y aumento del índice cardiotorácico radiológico como factores de riesgo independientes de un mal resultado,124 además de los marcadores adicionales específicos de inestabilidad eléctrica y disfunción del VI.127 Se ha propuesto que un mayor tiempo transcurrido desde la cirugía, por sí solo, puede modificar el riesgo de muerte después de la reparación de la TF, confirmando los datos de una cohorte monocéntrica reciente que el riesgo de muerte súbita va aumentando, con un 1,2, 2,2, 4 y 6% a

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Capítulo 42

los 10, 20, 25 y 35 años después de la reparación operatoria, respectivamente, con un riesgo de mortalidad del 0,27% por año hasta 25 años después de la corrección quirúrgica y el 0,94% por año con posterioridad.128 Recientemente, se han estudiado los riesgos de empeoramiento de la capacidad funcional después de la reparación quirúrgica de la TF utilizando la situación funcional de la NYHA, con sus limitaciones subjetivas, como el patrón de la capacidad funcional. La reparación con parche del TSVD y la reparación con parche transanular mostraron un riesgo parecido de empeoramiento de la capacidad funcional y muerte cardíaca en una cohorte monocéntrica. En estudios de cohortes monocéntricos más recientes con mediciones de la función del VD y del VI mediante RM se apunta a la edad mayor en el momento de la reparación y también a unas fracciones de eyección ventricular izquierda (FEVI) y ventricular derecha (FEVD) más bajas, que se correlacionan entre sí, como marcadores del empeoramiento de la situación clínica según la clase funcional de la NYHA.129 Este resultado confirma publicaciones más antiguas sobre la trascendencia de la función del VI en pacientes con TF.130-132 En este estudio monocéntrico133 cabe destacar que la fracción de la IP y las dimensiones diastólicas del VD no se correlacionaron de manera independiente con la situación funcional. Otros resultados recientes parecidos que plantean dudas sobre el potencial predictivo negativo de la fracción de la IP se refieren a otras cohortes monocéntricas y a RCT sobre tratamiento quirúrgico que resaltaban la presencia de aneurismas o acinesia en el TSVD, aumento de las dimensiones del VD y descenso de la FEVD según la RM y aumento de la duración del QRS en el electrocardiograma como factores de riesgo independientes de empeoramiento de la capacidad funcional, descenso de la función del VD en el momento inicial y ausencia de mejoría funcional del VD después de reemplazar quirúrgicamente la VP por IP en adultos con TF.134-140 Se han detectado arritmias auriculares, que comprenden la disfunción del nódulo sinusal, aleteo auricular y fibrilación auricular, en hasta el 20 al 30% de los pacientes sometidos a reparación y se correlacionan con la presencia de una cicatriz antigua, cirugías previas, hipertensión sistémica, aumento de tamaño de las aurículas o anomalías hemodinámicas compatibles con la disfunción ventricular.141 Con frecuencia se recomienda la intervención en el momento agudo, en especial con disfunción ventricular o auricular asociada. La eficacia del control del aleteo auricular, a menudo recurrente o incesante, es igual si se obtiene con ablación mediante radiofrecuencia en comparación con el tratamiento médico más eficaz, y las estrategias se combinan con frecuencia. Se diagnostica un bloqueo cardíaco completo de inicio tardío con una incidencia del 4% después de una media de seguimiento de 20 años. El factor de riesgo más potente para el desarrollo de un bloqueo cardíaco completo es la presencia de bloqueo cardíaco completo en el perioperatorio en el momento de la reparación quirúrgica. Aunque se ha propuesto la sustitución valvular pulmonar como una opción terapéutica en los pacientes sintomáticos, varios investigadores han observado que es posible que no se obtenga la recuperación funcional adecuada del VD si se pone una válvula pulmonar en pacientes con dilatación y disfunción graves de ese ventrículo.139 Esas observaciones han hecho que varios centros propongan la sustitución valvular pulmonar antes de que comiencen los síntomas, para preservar la mecánica del VD. No obstante, persiste la incertidumbre sobre el momento óptimo de la intervención. Una investigación reciente indica que, aunque la IP es la fuente principal de sobrecarga de volumen crónica del VD en esos pacientes y se correlaciona estrechamente con el tamaño del VD, los resultados adversos clínicos mayores en adultos con TF e IP (entre los que se encuentra la muerte, arritmias ventriculares de grado alto e insuficiencia cardíaca) se relacionan principalmente con los efectos de la IP en el miocardio del VD: dilatación y disfunción medidas mediante las puntuaciones Z del volumen telesistólico y diastólico y el aumento de la fibrosis miocárdica.137-140,142 Hasta que esos factores predictivos se definan claramente, recomendamos monitorización a todos los pacientes con TF e IP con RM seriadas para evaluar los volúmenes anterógrado y regurgitante del VD, la función y la cicatrización ventricular y la presencia de otras anomalías anatómicas. Esta monitorización debe combinarse con la evaluación de la capacidad funcional (prueba de ejercicio cardiopulmonar) y ECG, así como parámetros del ritmo, para acumular datos predictivos con la potencia suficiente. Recientemente se han desarrollado algunas válvulas en investigación, como la válvula cardíaca transcatéter Edwards Sapien y las válvulas pulmonares percutáneas aprobadas por la FDA, como la válvula pulmonar transcatéter Melody. El sistema Melody utiliza valvas de una bioválvula

protésica (vena yugular bovina) montadas en una endoprótesis de iridioplatino Cheatham expandible con balón, introducida a través de un sistema de 22 Fr utilizando una vaina de liberación de balón sobre balón de 22 × 4 cm.143,144 Por su parte, para la válvula cardíaca Edwards Sapien se utilizan valvas de pericardio de tres capas cosidas dentro de una endoprótesis de acero inoxidable de 14 mm, de manera que dos tercios de la endoprótesis se cubren con un manguito de tejido y se introduce a través de una vaina de 24 o 26 Fr. Se comercializa en diámetros de 23 a 26 mm y se expande sobre un balón de alta presión de 23 × 3 cm o 26 × 3 cm. Hasta la fecha, los estudios de implantación transcatéter de una válvula pulmonar se han centrado principalmente en la válvula Melody, demostrando tasas altas de éxito del procedimiento en centros con experiencia, con mejoría alentadora de la función valvular a corto plazo, de los índices de función del VD y del VI y de la capacidad funcional del paciente. Se espera que el seguimiento a más largo plazo permita aclarar mejor los riesgos y beneficios de esta técnica, ya que se aplica cada vez con mayor frecuencia en las CC. El uso humanitario aprobado actualmente para la válvula Melody está limitado a su implantación en conductos regurgitantes con diámetros relativamente definibles. La extrapolación del uso compasivo de esta técnica a otras posiciones en el flujo de salida más grandes y menos definibles, así como el empleo en el lado izquierdo del corazón, ha sido escasa pero alentadora. Después de la reparación quirúrgica de la TF, la incidencia de recurrencia u obstrucción residual a cualquier nivel del flujo de salida del VD puede llegar al 25%. En adultos, la utilización de la dilatación con balón y la implantación de endoprótesis con balón como tratamiento principal del estrechamiento nativo o postoperatorio del TSVD, con o sin utilización de un conducto u homoinjerto, y en la vasculatura pulmonar proximal y distal tienen tasas de éxito parecidas a las observadas en niños. Las dilataciones de la arteria pulmonar y del TSVD son los procedimientos intervencionistas realizados en nuestro laboratorio de hemodinámica con mayor frecuencia (fig. 42-8). Una estrategia que combine dilataciones con balones de presión baja o alta puede alcanzar

FIGURA 42-8  Dilatación con balón de alta presión de una estenosis postoperatoria de la zona proximal de la arteria pulmonar derecha (A), que elimina el gradiente; aumento del calibre angiográfico de los vasos (B) y resolución del desequilibrio del flujo en la gammagrafía pulmonar.

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RECOMENDACIONES

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El adulto con TF reparada tiene unas posibilidades excelentes de alcanzar una supervivencia prolongada. Los riesgos a largo plazo comprenden el desarrollo de: 1) obstrucción central o periférica en el tracto de salida del VD; 2) IP; 3) dilatación y cicatrización en el VD; 4) cortocircuito residual a nivel del tabique, cortocircuito aortopulmonar o colaterales; 5) anomalías de la conducción con posible bloqueo cardíaco; 6) arritmias auriculares; 7) arritmias ventriculares, y 8) muerte súbita. Los pacientes deben acudir a una entrevista con exploración física cada año, pulsioximetría y ECG, y prueba de esfuerzo periódica con determinación de los parámetros de intercambio de gases. Recomendamos la monitorización ambulatoria mediante ECG durante 24 h cada 2 a 3 años, y ecocardiografía o RM cada 3 a 5 años e incluso con mayor frecuencia si se demuestran anomalías anatómicas, arrítmicas o funcionales. El aumento de la

duración del QRS, el descenso de la capacidad funcional, el aumento de los volúmenes telesistólico y telediastólico del VD y el descenso de las fracciones de eyección del VD y el VI en la RM y la ecocardiografía parecen elevar el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, y ponen en marcha la intervención cuando sea viable. Consideramos que la dilatación con balón o la implantación de endoprótesis son los procedimientos de elección para mejorar la obstrucción en el tracto de salida, mientras que la embolización transcatéter es el procedimiento de elección para eliminar el cortocircuito residual y los vasos sobrantes cuando no se necesite una cirugía adicional. Aún desconocemos la importancia de la implantación percutánea de la válvula pulmonar en comparación con la sustitución valvular quirúrgica y la remodelación del VD, pero los resultados son alentadores y las expectativas son altas en los centros con la experiencia adecuada. Aunque el estudio electrofisiológico (EPS) puede hacer destacar a las poblaciones de riesgo más alto de MSC, todavía no es práctico aplicar de forma generalizada el EPS a toda la población adulta con TF, dada la frecuencia global relativamente baja de MSC. La utilización de escalas de riesgo derivadas tanto de la experiencia clínica como de estudios multicéntricos parece facilitar la utilización adecuada de un desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención primaria y secundaria en esta población.

Conducto o ductus arterioso permeable El conducto arterioso conecta la aorta descendente y la unión de las arterias pulmonares principal e izquierda. Se mantiene permeable en aproximadamente el 0,07% de los nacidos vivos, lo que representa el 5 al 10% de todos los casos de CC. Anatómicamente, la forma y el tamaño del conducto varían y puede estar calcificado o aneurismático. La diferencia en la resistencia vascular relativa y la restricción física del conducto determinan el grado y el tipo de cortocircuito intravascular, pero normalmente es izquierda-derecha (fig. 42-10). El conducto arterioso permeable en los adultos es habitualmente asintomático, si bien puede producir síntomas debidos al aumento de la carga de volumen en el VI. El diagnóstico debe sospecharse en caso de un soplo continuo en la unión borde esternal superior-subclavicular en el lado izquierdo. La intervención que cierra un conducto arterioso permeable (CAP) está indicada cuando se sospecha que el cortocircuito es importante y no se encuentra otra explicación para el aumento de tamaño o la disfunción del VI.7 La endocarditis sigue siendo un riesgo constante (0,5 a 1% por año), si bien es discutible en la era moderna de profilaxis antibiótica de la EBS. El riesgo de desarrollar la disfunción del VI aumenta con la edad y, aunque el cierre quirúrgico en la primera infancia es seguro y relativamente sencillo, se necesita anestesia general, una toracotomía y recuperación postoperatoria. En los adultos, el cierre quirúrgico puede ser más complicado debido a las características anatómicas del conducto permeable, que incluyen la calcificación, la friabilidad y la dilatación aneurismática, y también a la mayor incidencia de enfermedades asociadas en varios órganos y sistemas. Portsman et al. diseñaron el abordaje transarterial con un dispositivo transcatéter del CAP.148 Actualmente, los dispositivos más utilizados para la oclusión transcatéter del CAP son el Amplatzer PDA Occluder y las

FIGURA 42-9  Vaso segmentario del lóbulo inferior derecho antes (A) y después (B) de la dilatación con un balón de 7 mm. La presión central media en la arteria pulmonar cayó desde 60 a 40 mmHg. El edema de reperfusión pulmonar se reconoció 15 min después de la dilatación.

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

un éxito del procedimiento hasta del 75% en el alivio de la obstrucción de las arterias pulmonares periféricas, definido como un incremento del 50% o más respecto al diámetro del vaso previo a la dilatación, un incremento mayor del 20% del flujo hacia el pulmón afectado o un descenso mayor del 20% en el índice de presión sistólica en VD/aorta.145 La dilatación de los vasos que presentan acodamientos o una retracción significativa (rama proximal de las arterias pulmonares) puede mejorar si se implantan endoprótesis intraluminales, con una tasa de éxito del procedimiento inicial mayor del 90%.146 La implantación de endoprótesis dentro de homoinjertos o conductos en válvulas estenóticas debe frenarse ante la posibilidad de que aumente la insuficiencia valvular pulmonar. Pueden presentarse complicaciones como rotura del conducto o vaso, la formación de un aneurisma o el desarrollo de edema por la reperfusión con flujo alto, y se han correlacionado en ocasiones muy poco frecuentes (incidencia < 1% de cada una de ellas) con balones de un tamaño excesivo, en especial en conductos u homoinjertos calcificados y con una presión media en arterias pulmonares de 40 mmHg o mayor después del procedimiento. La dilatación con balón o la implantación de endoprótesis sigue siendo el procedimiento de elección en estos pacientes cuando no se necesite una cirugía adicional y cuando la obstrucción se sitúe a la altura del tronco pulmonar o más allá. Hemos ampliado esas técnicas de dilatación a los pacientes adultos con estenosis aislada periférica de una arteria pulmonar o hipertensión pulmonar tromboembólica distal crónica adquirida (fig. 42-9).147 La mayoría de los pacientes estaban intensamente debilitados y fueron derivados para su evaluación para un trasplante de pulmón. La complicación encontrada con mayor frecuencia fue el desarrollo precoz de un edema de pulmón transitorio por la reperfusión en segmentos del pulmón en los que se haya restaurado el flujo sanguíneo pulmonar des­ pués de la dilatación. Después de 3 o 4 años de seguimiento, los supervivientes muestran mejoría de la tolerancia al ejercicio. En adultos con TF se han utilizado espirales para embolización, dispositivos de oclusión vascular y endoprótesis cubiertas para eliminar las derivaciones residuales en la zona central de la aorta o derivaciones entre arterias sistémicas y arterias pulmonares o vasos colaterales duplicados entre aorta y arteria pulmonar.

Capítulo 42 FIGURA 42-10  Fisiología del conducto arterioso permeable (CAP). El cortocircuito intravascular está regido por la resistencia relativa del lecho arterial pulmonar respecto al sistémico. Salvo cuando existe enfermedad vascular pulmonar, el flujo va de izquierda a derecha con aumento de tamaño de las cámaras izquierdas. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

FIGURA 42-11  Fisiología de la comunicación interventricular (CIV) ventral. El cortocircuito intracardíaco está regido por la resistencia relativa a la contracción ventricular y no tanto por el llenado ventricular. Salvo si existe un compromiso significativo de la función ventricular derecha o hipertensión pulmonar grave o enfermedad vascular, el flujo va de izquierda a derecha con aumento de tamaño de las cámaras izquierdas. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

espirales de embolización, con un éxito prácticamente total del cierre del CAP con un dispositivo u otro.149 El bajo coste y la facilidad y eficacia de la oclusión hacen que las espirales de embolización sean el dispositivo ideal para el cierre de los CAP.150-153 Solemos emplear espirales (únicas o múltiples, estándar, liberación controlada o modeladas) para CAP con un diámetro mínimo menor de 2 o 3 mm y Amplatzer PDA Occluders en los que tienen un diámetro mínimo de 3 mm o más. En nuestro servicio clínico, cerramos un CAP audible con aumento de tamaño o disfunción concomitantes del VI mediante un abordaje transcatéter y los pacientes no abandonan el laboratorio de hemodinámica mientras muestren signos de flujo residual en el conducto. Después del cierre con un dispositivo, las precauciones frente a la endocarditis bacteriana se mantienen durante 6 meses.

resistencia vascular pulmonar excesiva, normalmente menor de 7 u 8 unidades Wood/m2 o 280 a 430 dinas/s/cm−5 sin reactividad a los vasodilatadores pulmonares. También valoramos el cierre de una CIV con una relación de flujo pulmonar/sistémico menor de 1,5 a 2 si hay insuficiencia del VI. Se ha descrito el cierre espontáneo de defectos diminutos o pequeños incluso bien entrada la edad adulta, y recomendamos entrevistar y realizar una exploración física cada 2 años a los adultos con CIV persistente no hemodinámicamente significativa, con ecocardiografía cada 3 años para descartar el desarrollo de insuficiencia aórtica, arritmia y posible EBS. El flujo o la presión excesivos entrando en la vasculatura pulmonar pueden contribuir como factor desencadenante adicional del desarrollo de hipertensión pulmonar y la posible inversión del cortocircuito, cianosis y secuelas de la enfermedad de Eisenmenger. Hemos aplicado técnicas de cierre transcatéter para el tratamiento de la CIV congénita, residual en el postoperatorio y adquirida emplean dispositivos de doble paraguas aprobados por la FDA, intentando eliminar la necesidad de la reparación quirúrgica o reducir sus riesgos y complejidad.81,154,155 Hasta la fecha, la mayoría de los cierres se han efectuado en pacientes con CIV muscular distante anatómicamente de la válvula aórtica, y no la forma perimembranosa congénita que se encuentra con mayor frecuencia o en casos de rotura del tabique ventricular después de un infarto de miocardio (IM). La técnica de cierre transcatéter requiere una gran experiencia del cirujano para reducir la morbilidad del procedimiento, y es uno de los procedimientos intervencionistas con catéter técnicamente más exigentes que se realizan en nuestro laboratorio (fig. 42-12). Normalmente, se introduce una guía desde un abordaje transeptal en la aurícula y el ventrículo izquierdos y a través de la CIV, y en ocasiones se utiliza un abordaje arterial retrógrado, en especial en pacientes con TF con defectos residuales en el borde del parche en el postoperatorio. El abordaje ventricular izquierda-derecha facilita el paso del catéter de flotación con balón a través de la porción más ancha del defecto; la guía se atrapa y se libera desde la vena femoral contralateral o desde una vena yugular, dependiendo de la localización del defecto. El tamaño de

RECOMENDACIONES

A pesar de que los riesgos de endocarditis bacteriana no están claros en la era antimicrobiana actual, recomendamos la oclusión del CAP transcatéter mediante embolización con espirales (CAP < 3 mm diámetro) o con Amplatzer PDA Occluders (≥ 3 mm diámetro) en adultos con CAP audible asociado a disfunción o aumento de tamaño del VI.

Comunicación interventricular La CIV aislada es el defecto congénito más frecuente en la infancia, pero es mucho menos frecuente en adultos como consecuencia del cierre espontáneo o quirúrgico durante la primera o la segunda infancias. La clasificación anatómica se basa en la localización del tabique e incluye la CIV perimembranosa, subpulmonar, tipo canal AV y muscular. La naturaleza y grado de el cortocircuito intracardíaco depende de la diferencia relativa de presión, la distensibilidad de la cámara ventricular y la capacitancia y restricción anatómica de la CIV (fig. 42-11). Se recomienda cerrar la CIV para aliviar síntomas como la disnea y la incapacidad de hacer ejercicio cuando se acompañan de un flujo sanguíneo pulmonar excesivo, normalmente con una relación entre flujo sanguíneo pulmonar/sistémico mayor de 1,5 a 2, y con una carga de volumen del VI en ausencia de una

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Cierre del defecto perimembranoso ventral del tabique La utilización de dispositivos de membrana en investigación AGA Amplatzer diseñados específicamente para el cierre de la CIV perimembranosa se ha diseñado en estudios tanto mono- como multicéntricos. La experiencia es escasa y las indicaciones para su uso no están claras; además, las reacciones adversas aún no se han definido claramente y existen dudas especialmente sobre el desarrollo del bloqueo cardíaco completo y la insuficiencia valvular semilunar o AV. Por tanto, es necesario continuar los estudios.157,158 RECOMENDACIONES

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FIGURA 42-12  Técnica transcatéter para el cierre de la comunicación interventricular ventral. VYID, vena yugular interna derecha.

estiramiento del balón en la porción central del defecto facilita elegir el tamaño del dispositivo. Una vaina guía curvada sigue a la guía a través del lado derecho o izquierdo del corazón a través del canal cen­ tral del defecto y se libera un sistema de dispositivo de forma parecida a la técnica descrita para el cierre de la CIA. La vaina guía atraviesa con frecuencia el tabique intraventricular en un ángulo agudo, lo que dificulta la confirmación radioscópica de la posición de las ramas durante su despliegue. La utilización de la ETE facilita en gran medida la colocación apropiada de las ramas del dispositivo y hace posible el éxito del cierre del defecto. Se ha publicado una revisión muy rigurosa de los resultados del cierre de un CIV muscular transcatéter durante el procedimiento y a corto y medio plazo con dispositivos de doble paraguas en 170 pacientes con lesiones muy complejas y riesgo muy alto, utilizando escalas de evaluación de resultados y de efectos adversos predefinidas.156 El éxito del procedimiento fue alto, con implantación satisfactoria en el 99% de los pacientes y mejoría intensa acompañante de la escala de gravedad clínica. La posibilidad de reacciones adversas relacionadas con el dispositivo fue considerable, y se presentaron en el 20% de los casos. Es necesario asesorar convenientemente a los pacientes y a sus familias.

Rotura del tabique ventricular después de un infarto de miocardio Aunque los avances quirúrgicos han mejorado muchísimo la supervivencia a corto y medio plazo de los adultos con rotura del tabique ventricular (RTV) después de un IM, el riesgo operatorio sigue siendo alto y puede complicarse por la localización de la RTV, la presencia de disfunción del VD o VI, fracaso de varios órganos y sistemas,

El cierre con dispositivo transcatéter de una CIV nativa o residual después de la cirugía anatómicamente distante de la válvula aórtica, empleando en especial dispositivos cardioSEAL de doble paraguas, ha reducido la necesidad de cirugía y también la morbilidad operatoria en muchos pacientes con defectos complejos. En estos momentos, hasta que se disponga de dispositivos más grandes, el cierre de una RTV después de un IM parece más satisfactorio cuando se organiza a través de un equipo médico-quirúrgico combinado que utilice una estrategia de reparación quirúrgica primaria rápida seguida por el cierre mediante dispositivo transcatéter de un defecto residual cuando fuese necesario. Debido a la exigencia técnica de estos procedimientos, el cierre de la CIV y de la RTV post-IM mediante dispositivo transcatéter es un procedimiento restringido a pocos centros.

Defectos residuales, colaterales y fenestraciones en el postoperatorio La embolización con espirales y dispositivos de oclusión se ha utilizado en adultos y niños con riesgo quirúrgico alto o prohibitivo, para eliminar con éxito: 1) cortocircuitos o colaterales residuales en la aorta central o arteria sistémica-arteria pulmonar; 2) cortocircuitos o colaterales venosa sistémica-arteria pulmonar o pulmonar-venosa; 3) comunicaciones del rodete interauricular o fenestraciones de Fontan yatrógena; 4) conexiones izquierdas de la VCS o inferior con la AI; 5) fístulas en una arteria coronaria;159 6) malformaciones arteriovenosas sistémicas y pulmonares, y 7) fugas paravalvulares (fig. 42-14). Al reconocerse cada vez más casos de dependencia cruzada entre episodios e intervenciones en jóvenes y en personas más mayores, se ha diseñado una colaboración mayor para el tratamiento, la investigación y el registro de resultados entre los profesionales que atienden a pacientes de todas las edades con CC. Este cambio en el entorno ha conducido hasta una edad moderna y exitosa de innovaciones que engloban la fisiología, la anatomía patológica y las intervenciones tanto médicas como mecánicas con una aplicación más extensa de la evaluación de los resultados y la calidad. A medida que la atención de las CC en los adultos se consolida como una subespecialidad médica con su propia certificación y sus credenciales, ha demostrado ser una práctica tanto necesaria como bienvenida por todos aquellos involucrados en la atención de tales pacientes.

Capítulo 42  Tratamiento de los adultos con cardiopatía congénita

enfermedades médicas asociadas o intento previo de una cirugía de reparación fallida. Desde febrero de 1990, hemos usado dispositivos de cierre de doble paraguas (más recientemente, cardioSEAL y cardioSEAL-STARFlex, aunque solo el dispositivo cardioSEAL está aprobado en algunas indicaciones) para intentar limitar la RTV después de un IM. La RTV aguda primaria forma normalmente un tracto serpentiginoso con un «lago» necrótico amplio (18 a 21 mm) dentro del tabique. Los defectos más perfectamente desarrollados y los defectos de dehiscencia del borde del parche en el postoperatorio variaron entre 8 y 25 mm con el estiramiento máximo del balón (fig. 42-13). Hasta la fecha, no hemos encontrado ningún defecto que no fuese susceptible, por su anatomía o por el procedimiento, de recibir la implantación de un dispositivo, aunque las tasas de éxito varían mucho en función de la técnica y de los dispositivos utilizados. La experiencia monocéntrica del cierre transcatéter de una RTV post-IM sigue siendo esporádica, aunque alentadora. Esperamos que se realicen estudios en el futuro sobre una estrategia más agresiva transcatéter-cirugía combinada con dispositivos más grandes y colaboración más estrecha entre médicos y cirujanos, con el objetivo de ofrecer una mejoría prolongada para aquellos pacientes considerados de riesgo quirúrgico extremo.

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Capítulo 42 FIGURA 42-13  Determinación del calibre de estiramiento del balón (A) en la porción necrótica central de un defecto residual postoperatorio del borde de un parche después de la reparación quirúrgica primaria de la rotura del tabique ventricular (RTV) después de un infarto de miocardio (IM) en un paciente que requería soporte mecánico inótropo. El despliegue transeptal de un oclusor en concha (B) provoca el descenso agudo poco importante del cortocircuito angiográfico (C), pero el paciente mejora mucho hasta síntomas de clase II de la New York Heart Association. El flujo del cortocircuito (D) se puede eliminar por completo (E) en algunos pacientes con cortocircuito residual en el postoperatorio des­ pués de la RTV después de un IM.

FIGURA 42-14  A. La insuficiencia paravalvular mitral provoca hipertensión en la aurícula izquierda y disnea. B. Se elimina después de poner un dispositivo de oclusión, con resolución de los síntomas.

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Percutaneous closure of the small ( 100.000 copias/ ml), un descenso rápido del recuento CD4+ (descenso > 100/ml por año), infecciones activas por hepatitis B o C o presencia de nefropatía asociada al VIH.17 Aún se desconoce si el inicio más prematuro del TARGA con recuentos CD4+ más altos mejorará el riesgo cardiovascular en pacientes infectados por el VIH de riesgo alto. La elección inicial del TARGA depende principalmente del genotipo del VIH y de los patrones de resistencia a fármacos, pero es necesario tener en cuenta las interacciones farmacológicas y los efectos meta­ bólicos secundarios en pacientes con riesgo cardiovascular alto. Los fármacos antirretrovirales nuevos, como los inhibidores de la integrasa y los inhibidores de la entrada del virus, pueden tener perfiles de efectos secundarios cardiovasculares más favorables en comparación con los medicamentos tradicionales empleados en el TARGA, y pueden tenerse en cuenta cuando el riesgo cardiovascular sea alto.18

Inhibidores de la proteasa Los inhibidores de la proteasa (IP) son la clase de fármacos antirretro­ virales más utilizados para tratar el VIH y se mencionan en la tabla 48-1 junto a las interacciones farmacológicas y a los efectos secundarios más importantes.19 Los IP se unen al lugar de la enzima proteasa del VIH-1 e inhiben la escisión de los precursores poliproteicos víricos en © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

729 TABLA 48-1 Inhibidores de la proteasa NOMBRE GENÉRICO

EPISODIOS ADVERSOS FRECUENTES

EFECTOS CARDÍACOS O METABÓLICOS

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS IMPORTANTES*

Hiperglucemia, ↑TG, ↑intervalo QTc

Acidosis láctica, entumecimiento periorbitario y periférico, exantema, náuseas, diarrea

Lovastatina, simvastatina, bepridil

Atazanavir

↑intervalo PR

Acidosis láctica, hiperbilirrubinemia

Inhibidores de la bomba de protones, bepridil

Darunavir/ritonavir

↑LDL, ↑TG, hiperglucemia, ↓FC, IM, redistribución de la grasa

Efectos secundarios digestivos, neutropenia, ↑ALT/AST

Lovastatina, simvastatina, midazolam, rifampicina, sildenafilo (si se usa para la HTN pulmonar)

Fosamprenavir

↑glucosa sanguínea, ↑TG

Igual que para amprenavir

Flecainida, propafenona, lovastatina, simvastatina

Indinavir

Hiperglucemia, redistribución de la grasa, IM, ↑TG, ↑intervalo QTc

Ojos, boca y piel secos; nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia, neutropenia, paroniquia, vasculitis

Lopinavir/ritonavir

↑LDL, ↑TG, hiperglucemia, pérdida de peso, fibrilación auricular, ↑intervalo PR, redistribución de la grasa, ↓FC, IM, ↑intervalo QTc

Pancreatitis, efectos secundarios digestivos frecuentes pero leves

Véase ritonavir

Nelfinavir

Redistribución de la grasa, hiperglucemia/ hipoglucemia, ↑LDL, ↑intervalo QTc

Nefrolitiasis, más diarrea que otros IP

Amiodarona, quinidina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina

Ritonavir

↑LDL, ↑TG, síncope, ↑intervalo PR, ↓FC, IM, ↑intervalo QTc

Pancreatitis, alteración del sentido del gusto

Igual que para nelfinavir; bepridil, clozapina, estradiol, flecainida, metadona, propafenona

Saquinavir

Redistribución de la grasa, hiperglucemia

Alteración del sentido del gusto

Tipranavir/ritonavir

↑LDL, ↑TG, hiperglucemia

Exantema, efectos secundarios digestivos, ↑ALT/AST, mialgias

Lovastatina, simvastatina, sildenafilo (si se administra para la HTN pulmonar)

*Todos los IP interactúan con fármacos antiarrítmicos, ergotamínicos, triazolobenzodiacepinas (alprazolam, midazolam y triazolam) y son paninductores de las enzimas del sistema citocromo P450 (barbitúricos, carbamacepina, etanol, fenitoína y rifampicinas). Estos fármacos no deben usarse con IP. ALT, alanina transaminasa; AST, aspartato aminotransferasa; FC, frecuencia cardíaca; HTN, hipertensión arterial; IM, infarto de miocardio; IP, inhibidor de la proteasa; LDL, lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos.

las proteínas funcionales necesarias para que el VIH sea infeccioso. De esta forma, se producen partículas víricas no infecciosas, imperfecta­ mente desarrolladas. Los IP se asocian a una amplia variedad de efectos secundarios entre los que se incluyen los trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, la hepatotoxicidad, las molestias diges­ tivas, la disfunción sexual y el aumento del riesgo de hemorragia.20 Con frecuencia, esos acontecimientos adversos son suficientemente graves como para provocar la suspensión del tratamiento.21 Además, como todos los IP inhiben el metabolismo de la enzima 3A4 del citocromo (CYP) P450, interaccionan con muchos medicamentos cardíacos, como se puede ver en la tabla 48-1. Se ha descrito rabdo­ miólisis con la combinación de un IP y una estatina metabolizada por las enzimas hepáticas 3A del citocromo P450, como la simvastatina.22,23

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Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos

y redistribución de la grasa.24,25 En la tabla 48-2 se presentan varios ITINN, sus dosis y los efectos secundarios más frecuentes.

Inhibidores de la fusión La enfuvirtida es un fármaco que pertenece a una de las clases más modernas de los antirretrovirales, conocida como inhibidores de la fusión.26 Este fármaco impide los cambios de conformación necesarios para la fusión de los viriones con las células hospedadoras. Como este fármaco es caro y necesita administrarse por vía inyectable, se reserva en general para pacientes en los que han fracasado otros regímenes antirretrovirales. El maraviroc, otro inhibidor de la fusión, bloquea el receptor CCR5 de las células CD4+ del huésped. Se administra por vía oral. Aunque los estudios a corto plazo de maraviroc han demostrado una seguridad y una eficacia buenas y un perfil cardiovascular favorable en general, se desconocen los efectos a largo plazo del bloqueo del receptor CCR5 del huésped.27

Los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (ITIN) son análogos estructuralmente defectuosos de los nucleóti­ dos víricos. Después de incorporarse al ADN vírico, terminan prematu­ ramente la síntesis de la cadena vírica e inhiben la replicación del virus. A diferencia de los IP, los ITIN son bien tolerados en general y no interfieren con el sistema CYP450 pero provocan efectos secunda­ rios mitocondriales que se expresan clínicamente como neuropatía periférica, miopatía, acidosis láctica, esteatosis hepática, pancreatitis y lipodistrofia.24 En la tabla 48-2 se presentan varios ITIN, sus dosis y los efectos secundarios más frecuentes.

Otra clase nueva de medicamentos antirretrovirales está formada por los inhibidores de la integrasa, como el raltegravir, que inhibe la inte­ grasa del VIH-1, una enzima importante que permite la inserción del ADN del virus VIH-1 en el genoma de las células huésped. El raltegravir es seguro y eficaz, si bien la resistencia aparece con relativa rapidez.28 Los efectos secundarios más frecuentes del raltegravir son cefalea, cansancio y náuseas, aunque no se han referido alteraciones cardíacas o metabólicas sistemáticas relacionadas con el tratamiento.28

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Medicamentos combinados

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) bloquean el alargamiento de la cadena de ADN al unirse directamente a la enzima transcriptasa inversa.24,25 La potencia antivírica y la buena tolerabilidad de los ITINN los convierten en un componente favorito de los TARGA, en especial porque los efectos secundarios y la resistencia cruzada no se superpone con los ITIN. Los efectos secundarios descritos con mayor frecuencia son exantema, elevación de las enzimas hepáticas

Para reducir la elevada carga de pastillas asociada a varios regíme­ nes TARGA, ahora se dispone de pastillas combinadas que contienen efavirenz/emtricitabina/tenofovir, zidovudina/lamivudina, abacavir/ lamivudina, abacavir/lamivudina/zidovudina y emtricitabina/tenofovir. Los perfiles de efectos secundarios concuerdan en general con los de los componentes individuales. Los estudios retrospectivos demuestran una durabilidad prolongada de los regímenes TARGA que contienen

Inhibidores de la integrasa

Capítulo 48  Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

Amprenavir

730 TABLA 48-2

 Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

NOMBRE GENÉRICO

EFECTOS CARDÍACOS O METABÓLICOS

EPISODIOS ADVERSOS FRECUENTES

Abacavir (ABC)

↑TG, IM, redistribución de la grasa

Reacción de hipersensibilidad en el 4% de los casos, aproximadamente

Didanosina (ddI)

Hiperglucemia

Neuropatía periférica en el 15%, neuritis óptica, pancreatitis muy poco frecuente

Emtricitabina

↑TG, hiperglucemia

Su interrupción puede reagudizar la hepatitis B

Entecavir

Hiperglucemia, edema periférico

↑ALT/AST, cefalea, cansancio, mareos, molestias digestivas, hematuria

Lamivudina (3TC)

Redistribución de la grasa

Bien tolerada en general

Estavudina (d4T)

Ninguno

Neuropatía periférica; riesgo mayor en pacientes con recuentos CD4+ 500 en 18/29

66%

Todos IM

ND

68

50 ± 8

68%

341 (3 a 4.360)*

49%

37/68 (54%)

20/56 (36%)

73

Matetzky et al. 74

76

78

Hsue et al.

*Mediana; todos los demás valores son medias. † Los pacientes procedían de 25 publicaciones previas. IM, infarto de miocardio; IP, inhibidor de la proteasa; ND, no descrito; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

733

Tratamiento de los factores de riesgo coronarios en pacientes con infección por el VIH

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Actualmente, no se ha demostrado directamente que el tratamiento de los factores de riesgo de CI en pacientes positivos al VIH mejore los resultados, si bien parece razonable extrapolar las conclusiones a partir de las observaciones sobre el tratamiento de los factores de riesgo tradicionales en pacientes sin VIH. El consumo de cigarrillos es uno de los factores de riesgo más frecuente y modificable en pacientes con infección por el VIH. Se ha descrito que la prevalencia del consumo de cigarrillos en pacientes positivos al VIH es de hasta el 70 al 80% en algunas zonas90 y, en comparación con otros fumadores, tienen menos probabilidades de haber pensado en dejarlo.90 En estudios piloto de fumadores infectados por el VIH se han estudiado diversos tratamientos, como son las intervenciones dirigidas por personal de enfermería91 y el empleo de los teléfonos móviles para pacientes fumadores de nivel socioeconómico bajo infectados por el VIH, para facilitar el acceso a la asesoría.92 El consumo de cigarrillos está implicado en muchas complicaciones del VIH,90 incluida la ateroesclerosis y la enfermedad pulmonar, y debe ser un objetivo principal de la atención de los médicos que tratan a los pacientes con infección por este virus. Con respecto a la evaluación y el tratamiento de la hiperlipemia relacionada con el TARGA, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG) han desarrollado directrices específicas93 basadas principalmente en las directrices del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP

III DEL NCEP). Estas directrices proponen individualizar los objetivos de colesterol en función de la evaluación del riesgo a 10 años de Framin­ gham del paciente.94 En la figura 48-2 se muestra un algoritmo general de tratamiento de la hiperlipemia en pacientes con infección por el VIH. Cuando se inicie el tratamiento hipolipemiante en pacientes positivos al VIH es importante tener en cuenta las interacciones farmacológicas específicas de cada fármaco, en especial en pacientes que reciben IP e ITINN porque ambos tipos de fármacos pueden interaccionar con la vía CYP450. En general, todos los IP inhiben la enzima CYP3A4, al igual que el ITINN delavirdina, pero otros ITINN, como la nevirapina y el efavirenz, inducen la enzima CYP3A4. La pravastatina se convierte en el fármaco de primera línea para reducir las LDL en pacientes con infección por el VIH, incluidos los que reciben un TARGA, ya que no se metaboliza por esta enzima. Por el contrario, tanto la simvastatina como la lovastatina están contraindicadas cuando se usa un IP, ya que sus concentraciones séricas aumentan muchísimo y se han descrito casos de rabdomiólisis y muerte.95 Las alternativas de primera línea aceptables a la pravastatina son atorvastatina y rosuvastatina, que se pueden usar en dosis menores en pacientes con infección por el VIH dado que sus concentraciones séricas parecen aumentar en menor grado que las de simvastatina o lovastatina.96,97 La enzima CYP2C9 metaboliza la fluvastatina, y este fármaco puede usarse como segunda línea.93 Los fibratos, como el gemfibrocilo o el fenofibrato micronizado, son el tratamiento de elección para la hipertrigliceridemia en pacientes positi­ vos al VIH. La dosis de gemfibrocilo es normalmente de 600 mg dos veces al día y el fenofibrato micronizado se administra en dosis de 54 a 160 mg al día. Se recomienda el tratamiento cuando los triglicéridos son mayores de 500 mg/dl.93 No se recomienda usar niacina en pacientes que reciben IP simultáneamente o en presencia de lipodistrofia, ya que puede causar o empeorar la resistencia a la insulina.93 Tampoco se recomienda em­ plear resinas secuestradoras de ácidos biliares en pacientes positivos al VIH.93 La ecetimiba es eficaz como tratamiento de segunda línea cuando se añade a las dosis máximas toleradas del tratamiento hipolipemiante.98 Cuando se usa como monoterapia, la ecetimiba posee una actividad hipolipemiante poco importante.99 El suplemento de ácidos grasos w-3 es seguro y eficaz reduciendo los triglicéridos en pacientes positivos al VIH que reciben TARGA,100,101 si bien en algunos estudios se ha demostrado el incremento del colesterol en las LDL.100 Por otro lado, se desconoce si el aumento del LDL atenúa cualquier beneficio cardiovascular que pudiera obtenerse con esos suplementos.100 En la figura 48-2 se muestra el algoritmo de tratamiento de los triglicéridos elevados.

FIGURA 48-2  Algoritmo para el tratamiento de la dislipemia en pacientes infectados por el VIH. ATP III, Adult Treatment Panel III; IP, inhibidor de la proteasa; LDL, lipoproteínas de baja densidad; NCEP, National Cholesterol Education Program; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad; TG, triglicéridos.

Capítulo 48  Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

son contradictorios. Mientras que en uno se demostró ateroesclerosis acelerada en pacientes jóvenes infectados por el VIH-1 con lesiones que indicaban tanto una CI aterosclerótica «típica» como una vasculopatía parecida a la observada en pacientes después de trasplante cardíaco,84 en otro estudio de autopsias se demostró que la ateroesclerosis asociada al VIH se caracterizaba por la proliferación inusual de células mus­ culares lisas y fibras elásticas que formaban protrusiones endoluminales en un patrón circunferencial difuso,75 lo que puede contribuir a las tasas más altas de reestenosis que se ven en los pacientes positivos al VIH. El mecanismo que explica la ateroesclerosis temprana en la enfer­ medad por el VIH parece ser multifactorial y es probable que sean importantes los efectos directos del virus, la supresión de las células CD4 + ,14,86 la utilización del TARGA y las modificaciones metabólicas asociadas59-62,65-67 y la respuesta inmunitaria del huésped.87-89

734

Capítulo 48

La hipertrigliceridemia se acompaña a menudo por los demás com­ ponentes del síndrome metabólico: colesterol en las HDL bajo, aumento de las lipoproteínas remanentes, pequeño tamaño de las partículas de LDL, obesidad abdominal, hipertensión arterial, resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa (un estado proinflamatorio y un estado protrombótico).102 El objetivo principal del tratamiento del síndrome metabólico es la obesidad y las medidas recomendadas son dieta y ejercicio.103 Incluso una reducción poco importante del peso mejorará la dislipemia, la hipertensión arterial, la intolerancia a la glucosa y los niveles de marcadores inflamatorios y trombóticos,103 por lo tanto, la pérdida de peso puede ser beneficiosa reduciendo el riesgo cardiovas­ cular en los pacientes infectados por el VIH que son obesos. Como ya hemos comentado, la hipertensión es frecuente en los pacientes que reciben TARGA. Los fármacos antihipertensivos de uso habitual (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina [ECA], antagonistas de la aldosterona [ARA], b-bloqueantes y diuréticos tiacidas) pueden usarse de forma segura con la mayoría de los regí­ menes de TARGA, si bien muchos de los antagonistas del calcio (AC) dihidropiridinas y no dihidropiridinas se metabolizan por el sistema CYP450, por tanto, esos medicamentos deben usarse con cautela en los pacientes que reciben IP.1 Por último, igual que en los pacientes VIH negativos, se puede considerar la prevención primaria de la CI con ácido acetilsalicílico en los pacientes que se consideren idóneos según las directrices de la American Heart Association (AHA).

Afectación del miocardio en el VIH El VIH es una causa conocida importante de miocardiopatía dilatada (MCD). El diagnóstico de la MCD relacionada con el VIH comporta un pronóstico muy malo, con una razón de riesgo instantáneo de mortali­ dad de 4 en comparación con los controles no infectados que presentan MCD idiopática.104 La miocarditis y la infección por el VIH-1 son las causas mejor estudiadas de MCD en la enfermedad por el VIH,105 pero las carencias nutricionales, los factores autoinmunes, la activación in­ munitaria, los efectos secundarios del TARGA y la infección simultánea por otros virus, incluidos los coxsackievirus B3 y los citomegalovirus (CMV), también parecen ser importantes.106 Antes de la llegada del tratamiento antirretroviral se detectaba en la ecocardiografía una disfunción global ventricular izquierda (VI) en el 15% de los pacientes con infección por el VIH seleccionados aleatoriamente en un estudio.107 En casi todos los casos, la biopsia del miocardio demostró miocarditis con infección por virus cardiótropos.108 En estudios de autopsias de pacientes con infección por el VIH se identificó una miocarditis en más del 50% de los 71 pacientes evaluados, y había dilatación biventricular en el 10% de los casos.109 La zidovudina (o la acidotimidina, conocida como AZT) puede causar miopatía mitocondrial en el músculo esquelético, proporcionando un posible nexo con la afectación del músculo del miocardio.110 En estudios realizados en ratones transgénicos se propone que la AZT se asocia a destrucción difusa de las ultraestructuras mitocondriales cardíacas, y también con la inhibición de la replicación del ADN mitocondrial en ese órgano.111 Los estudios clínicos con AZT obtienen resultados con­ tradictorios, demostrando tanto la asociación112 como la no asociación con la disfunción del VI.113,114 Muchos microorganismos, como los virus herpes simple115 y CMV, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare,116 Criptococcus neoformans,117 Toxoplasma gondii118 e Histoplasma capsulatum, pueden causar pericarditis y miocarditis en personas infectadas por el VIH. En una serie de autopsias se diagnosticó toxoplasmosis cardíaca en 21 (12%) de 182 pacientes infectados por el VIH.119 En otra serie de autopsias recopilada antes de la introducción del TARGA se demos­ tró una miocarditis en el 40 al 52% de los pacientes que fallecieron de SIDA.120 En más del 80% de esos casos no se encontró un factor etiológico específico, mientras que el resto de los casos se atribuyó a los microorganismos infecciosos mencionados anteriormente.120 La introducción del TARGA parece influir en la evolución de la MCD asociada al VIH, disminuyendo la tasa de mortalidad por insuficiencia cardíaca. En un estudio realizado en 1999 en el que participaron 105 pa­ cientes ambulatorios con infección por el VIH se encontró una pre­ valencia de disfunción miocárdica sistólica baja (3%) y ninguno de los pacientes desarrolló MCD terminal.119 En un estudio retrospectivo en el que se compararon pacientes positivos al VIH tratados con TARGA con los tratados con ITIN se demostró el descenso de la prevalencia

de la afectación cardíaca global.121 En un estudio ecocardiográfico de personas asintomáticas infectadas por el VIH en ese momento se demos­ tró que la disfunción diastólica y el índice de masa del VI se asociaron de forma independiente a la infección por el VIH.122 En otro estudio ecocardiográfico de personas infectadas por el VIH se observó una prevalencia elevada de disfunción sistólica y diastólica y de hipertensión pulmonar.123 El tratamiento de la MCD en pacientes con infección por el VIH no se ha estudiado con detalle, aunque es un área de investigación activa en el estudio HIV-HEART en curso.124 Si extrapolamos los estudios de pacientes VIH negativos, parece que la diuresis, la reducción de la pos­ carga con inhibidores de la ECA o ARA en pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA, los b-bloqueantes, los antagonistas de la aldosterona, la hidralacina y los nitratos en casos seleccionados, así como la implantación de un desfibrilador automático implantable o el tratamiento con resincronización cardíaca serían beneficiosos, si bien esas intervenciones no se han estudiado en concreto en la po­ blación de pacientes infectada por el VIH. Se debe plantear la retirada de las posibles sustancias contribuyentes, como el alcohol, la cocaína, las metanfetaminas y los ITIN, como ya hemos comentado. En las pu­ blicaciones solo se han encontrado algunos casos de MCD descritos en relación con la utilización de dispositivos de asistencia del VI125 o del trasplante cardíaco en pacientes infectados por el VIH.126

Enfermedad pericárdica en pacientes con infección por el VIH La pericarditis puede presentarse en pacientes infectados por el VIH con derrames de gran tamaño, y no es poco frecuente encontrar un taponamiento cardíaco.127-129 La incidencia de derrame pericárdico en pacientes con SIDA asintomático (definido como pacientes con CD4+ < 200 células/ml) era del 11% por año antes de la introducción del TARGA.129 La supervivencia de los pacientes con SIDA con derrame fue significativamente menor que la de pacientes sin derrame. Por el contrario, en estudios de pacientes con infección por el VIH en ese momento se demostró que la prevalencia del derrame pericárdico es mucho menor.130 Se desconoce la patogenia del derrame pericárdico en pacientes positivos al VIH. En informes de casos se han descrito varias enfermedades neoplásicas e infecciosas asociadas, como son el sarcoma de Kaposi,127 la pericarditis bacteriana,128 linfomas,131 mi­ cobacterias132-134 y CMV.135 No obstante, los pacientes estudiados en esos informes de casos eran pacientes ingresados por una enfermedad aguda y es posible que no representen a la mayoría de los pacientes positivos al VIH con derrames pericárdicos, muchos de los cuales están asintomáticos. El cultivo de líquido pericárdico en pacientes infectados por el VIH a menudo es anodino. Los informes de casos de patógenos como Mycobacterium tuberculosis,132-134 Staphylococcus,136,137 Criptococcus neoformans138 y herpes simple139 como causa son esporádicos. El tra­ tamiento y la evaluación del derrame en pacientes VIH positivos son parecidos a los empleados en los pacientes no infectados, y consisten en ecocardiografía y pericardiocentesis, si está indicada.

Hipertensión pulmonar relacionada con el VIH La incidencia de hipertensión pulmonar sintomática asociada al VIH antes de la llegada del TARGA era del 1 al 2%,140 aunque la prevalencia de la elevación asintomática de la presión sistólica pulmonar (PSP), evaluada mediante ecocardiografía, puede ser en realidad mucho mayor. En un estudio reciente se encontró una PSP mayor de 30 mmHg en aproximadamente el 35% de los pacientes positivos al VIH, en compa­ ración con el 7,7% en los controles no infectados.141 El VIH fue el único factor de riesgo de hipertensión arterial pulmonar (HAP) en el 82% de pacientes infectados por ese virus, lo que indica que esta asociación puede depender en gran medida de otras causas secundarias de HAP.142 Además, la HAP asociada al VIH comporta unas tasas de mortalidad mayores y sigue una evolución más rápidamente progresiva (con una mediana de supervivencia aproximada de 6 meses) cuando se compara con la HAP de pacientes sin VIH.143 La patogenia de la hipertensión pulmonar asociada al VIH sigue siendo desconocida y probablemente es multifactorial. Los factores contribuyentes parecen consistir en elevación de la endotelina 1, un vasoconstrictor potente, que puede estar mediada por las proteínas del

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Enfermedad cerebrovascular La prevalencia del accidente cerebrovascular isquémico y la hemorragia intracraneal es relativamente baja en pacientes positivos al VIH, a pesar de que hasta el 40% de los pacientes con SIDA parecen tener algunas complicaciones neurológicas.150 En un estudio de cohortes se calculó que la prevalencia de la enfermedad cerebrovascular era del 1,9%, con una incidencia anual de 216 por 100.000 personas año. La enfermedad cerebrovascular parece ser más frecuente en los estadios avanzados de la infección y en los estados inmunitarios peores.151 Los resultados del estudio DAD demostraron una tasa de incidencia de 5,7 por 1.000 personas año para el criterio de valoración combinado de episodios de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, con un riesgo mayor cuanto más prolongada fue la exposición al TARGA, si bien la presencia de este tratamiento no modificó el riesgo de enfermedad cerebrovas­ cular en otro estudio.152,153

Endocarditis y otras enfermedades cardíacas El VIH no parece modificar el riesgo de endocarditis bacteriana y las tasas en pacientes infectados por el VIH son parecidas a las observadas en cohortes con perfiles de riesgo parecidos. El diagnóstico y el trata­ miento de la endocarditis bacteriana en pacientes con infección por el VIH no difiere de los observados en pacientes no infectados.154 Las neo­ plasias malignas cardíacas, incluido el sarcoma de Kaposi y el linfoma maligno, son muy poco frecuentes en pacientes con infección por el VIH.106 Por último, se ha descrito que muchos pacientes positivos al VIH tienen intervalos QTc prolongados, un resultado que se puede asociar a miocarditis, miocardiopatía, neuropatía autónoma y utilización de IP.106

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Resumen El número de adultos infectados por el VIH va en aumento, al igual que su esperanza de vida. Por tanto, las complicaciones cardiovasculares específicas de las personas infectadas representarán un problema de salud cada vez más importante. Aunque hay en marcha varios estudios sobre estos aspectos, los médicos deben mantenerse atentos ante la posibilidad de complicaciones cardiovasculares asociadas al VIH en sus pacientes infectados, en especial ante las derivadas de la ateroesclerosis, y deben tratar todos los factores de riesgo de una manera intensiva.

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Capítulo 48  Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

VIH como la glucoproteína 120,144 aumento de marcadores inflamatorios circulantes145 y autoinmunidad.146 Asimismo, tampoco se conoce el tratamiento de la HAP asociada al VIH, incluida la función del TARGA. La función de los vasodilatadores pulmonares no se ha estudiado con detalle, si bien en un estudio no controlado se comprobó la mejoría de las mediciones clínicas de la insuficiencia cardíaca y la hemodinámica en pacientes positivos al VIH tratados con bosentán.147 La dosis recomendada de este fármaco, cuando se utiliza en pacientes que reciben IP, es de 62,5 mg al día o en días alternos en lugar de la dosis habitual de 125 mg dos veces al día. Hasta la fecha, no hay estudios en los que se describa la utilización de antagonistas selectivos de los receptores de la endotelina (ambrisentán o sitaxsentán) en la indicación del VIH y no hay estudios controlados de sildenafilo en la HAP asociada al VIH, pero en esta indicación hay estudios prospectivos de pequeño tamaño en los que se ha demos­ trado la mejora hemodinámica con análogos de la prostaciclina.148 Por último, el tratamiento de la HAP asociada al VIH con TARGA no mejoró los parámetros hemodinámicos en un análisis retrospectivo de 77 pacientes consecutivos.149

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Capítulo 48

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Capítulo 48  Manifestaciones, patogenia y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al VIH

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CAPÍTULO

49 Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares Jonathan N. Myers y Victor F. Froelicher

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA INMOVILIDAD,  738 ENTRENAMIENTO FÍSICO,  738 Conceptos modernos sobre los beneficios fisiológicos del entrenamiento físico,  739 REHABILITACIÓN CARDÍACA DESPUÉS DEL INFARTO DE MIOCARDIO,  739 Discapacidad por un infarto de miocardio,  739 Ejercicio en el hospital después de un episodio coronario,  740

Rehabilitación cardíaca del paciente ambulatorio,  740 Prescripción del ejercicio para la rehabilitación del paciente ambulatorio,  742 Contraindicaciones al entrenamiento físico,  743 Rehabilitación de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica,  744

Antes de los años setenta los pacientes quedaban completamente inmovilizados después de un infarto de miocardio (IM) durante 6 semanas o más. La opinión prevalente era que ese período era el necesario para lograr la cicatrización completa del miocardio. En general, no se esperaba que el paciente volviera a sus actividades ocupacionales o recreativas normales después del infarto y se diseñó el proceso conocido como rehabilitación cardíaca para intentar restaurar los niveles óptimos de función física, psicológica y social óptima. A lo largo de los últimos cuatro decenios una gran cantidad de datos ha demostrado tanto los beneficios de la deambulación precoz como los muchos efectos nocivos relacionados con el mantenimiento de un reposo en cama estricto. Se ha demostrado que el mero hecho de sentarse en posición erguida reduce los efectos perjudiciales del decúbito supino.1 En este contexto, se han ampliado las indicaciones y el ámbito de actuación de los servicios de rehabilitación cardíaca. Los últimos avances en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (CV) y los datos que confirman la importancia de la prevención secundaria han aumentado el espectro de pacientes que se pueden beneficiar de la rehabilitación cardíaca, para pasar a incluir no solo a los pacientes después del IM (con y sin elevación del segmento ST), sino también a los que se han sometido a trasplante cardíaco, a intervenciones coronarias percutáneas (ICP), incluidas la implantación de endoprótesis y la angioplastia, y a los que presentan insuficiencia cardíaca crónica (ICC), desfibriladores automáticos implantables (DAI) y marcapasos. Además, es bien sabido que el ejercicio es solo uno de los componentes de la rehabilitación cardíaca: los objetivos para los pacientes se centran no solo en prevenir los efectos de la pérdida de la forma física, sino también en mejorar la capacidad funcional, aliviar los síntomas y proporcionar la pertinente educación sobre las pautas a seguir, reducir los factores de riesgo, ayudar a volver a las actividades normales y aportar soporte psicosocial. En el plano social, se pretende disminuir los costes de la atención sanitaria al reducir el tiempo de tratamiento, reducir la medicación y prevenir la discapacidad prematura, manteniendo así la productividad del paciente y reduciendo la necesidad del apoyo social. En este contexto, vale la pena mencionar que la combinación de estudios aleatorizados sobre el ejercicio ha demostrado que la tasa de mortalidad por causas CV, definida como reinfarto mortal o muerte súbita cardíaca, se reduce en el 20-25% en los pacientes que participan en la rehabilitación. La actualización de los metaanálisis de estudios realizados entre los años setenta y noventa ha demostrado que, incluso con los importantes avances introducidos en el tratamiento del infarto agudo de miocardio (como el tratamiento trombolítico), la rehabilitación ha reducido en un 25-30% la mortalidad.2-4

Efectos fisiológicos de la inmovilidad Los datos publicados desde finales de los años sesenta sobre los efectos fisiológicos nocivos del reposo en cama han supuesto un estímulo importante para el crecimiento de la rehabilitación cardíaca y para valorar sus beneficios. En la actualidad es bien sabido que los efectos

738

Metaanálisis de la supervivencia después de la rehabilitación cardíaca,  744 Nuevas perspectivas para la rehabilitación cardíaca,  745 RESUMEN,  745 BIBLIOGRAFÍA,  745

negativos del reposo en cama consisten no solo en la reducción de la capacidad funcional, sino también en la de los cambios hemodinámicos, la intolerancia ortostática, el riesgo de formación de trombos y las alteraciones del tamaño y la función del corazón. Actualmente se anima a los pacientes hospitalizados por episodios cardíacos a que comiencen sus actividades físicas en cuanto sea posible, bastando con exponerles a esfuerzo ortostático o con proceder a una deambulación temprana para contrarrestar los efectos fisiológicos negativos del reposo en cama prolongado.1,5 Además, se proporciona a los pacientes una reafirmación tangible de su mejora y se aumenta su autoconfianza.

Entrenamiento físico El ejercicio regular incrementa la capacidad de trabajo y en cientos de estudios se ha demostrado la mayor capacidad para hacer ejercicio de las personas activas, en comparación con las sedentarias. En general, los pacientes con enfermedad CV se benefician del entrenamiento físico en la misma medida que el resto de las personas. Aunque existen algunas diferencias notables, los mecanismos que subyacen a la respuesta al entrenamiento son parecidos en las personas afectadas por enfermedad CV y en las que no lo están. La magnitud de la mejora de la capacidad de ejercicio con el entrenamiento es muy variable aunque en general se sitúa entre un 5 y un 25%, si bien se han descrito incrementos de hasta el 50%. La mejor forma de cuantificar la respuesta al entrenamiento es la variación del volumen de oxígeno (VO2) máximo; el grado de esa variación depende principalmente de la forma física inicial del paciente, pero también de la edad y del tipo, la frecuencia y la intensidad del entrenamiento. Los beneficios fisiológicos del programa de entrenamiento se pueden clasificar como morfológicos, hemodinámicos y metabólicos (cuadro 49-1). Numerosos estudios en animales han demostrado variaciones morfológicas significativas asociadas al entrenamiento, incluyendo la hipertrofia miocárdica con mejora de la función miocárdica, el incremento del tamaño de las arterias coronarias y el aumento de la relación entre capilares y fibras del miocardio. No obstante, ha resultado difícil poner de manifiesto mejoras equiparables en el ser humano.6,7 Probablemente, el resultado morfológico principal de un programa de entrenamiento debe ser el aumento del tamaño del corazón aunque, si bien muchos investigadores han demostrado esta adaptación en jóvenes sanos, es improbable que esta se produzca en personas de cierta edad (> 40 años) o en pacientes con enfermedad CV. Las variaciones hemodinámicas que se producen después del entrenamiento consisten en la reducción de la frecuencia cardíaca en reposo y de cualquier carga de trabajo submáxima equiparable. En cuanto al paciente con enfermedad arterial coronaria (EAC), el entrenamiento es beneficioso porque reduce la demanda miocárdica durante las actividades de la vida cotidiana. También se producen otras variaciones hemodinámicas después del entrenamiento, como son la reducción de la presión arterial, el aumento de la volemia y el aumento del gasto cardíaco máximo, explicando este último el aumento del VO2 máximo que se observa. Los efectos fisiológicos principales del entrenamiento en los pacientes con enfermedad cardíaca se producen en el músculo esquelético. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

739 Cuadro 49-1  Adaptaciones fisiológicas durante el ejercicio físico en personas Adaptaciones morfológicas

Hipertrofia miocárdica (en general, solo en sujetos más jóvenes y sanos) Aumento de la volemia Aumento del volumen telediastólico Aumento del volumen sistólico Aumento del gasto cardíaco Descenso de la frecuencia cardíaca con una carga de trabajo submáxima

Adaptaciones metabólicas

Aumento del volumen y número de las mitocondrias Mayores reservas musculares de glucógeno Aumento de la utilización de grasa Aumento de la extracción de lactato Aumento de las enzimas para el metabolismo aerobio Aumento de la captación máxima de oxígeno

La capacidad metabólica del mismo se mejora cuando aumentan el volumen y el número de las mitocondrias, la densidad de los capilares y el contenido de enzimas oxidativas. Esas adaptaciones mejoran la perfusión y la eficiencia de la extracción de oxígeno.6,7 Es importante destacar que el entrenamiento físico tiene un impacto favorable prácticamente en todos los factores de riesgo de enfermedad CV, incluidos la presión arterial, la obesidad, la resistencia a la insulina, la inflamación, una forma física inadecuada y las anomalías lipídicas. Aunque es probable que el efecto de un programa de rehabilitación como factor aislado sea poco importante, los efectos combinados del entrenamiento en el riesgo global pueden ser significativos.

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Conceptos modernos sobre los beneficios fisiológicos del entrenamiento físico Los efectos del entrenamiento físico en la vasculatura coronaria han sido objeto de interés desde hace tiempo. Aunque en general se ha abandonado la hipótesis de que el entrenamiento puede revertir los efectos de la ateroesclerosis en el hombre, los estudios realizados en los dos últimos decenios en pacientes con EAC indican que el entrenamiento físico mejora la perfusión del miocardio cuando se combina con un abordaje multidisciplinar del riesgo.8-13 Esta conclusión se ha demostrado indirectamente empleando un estudio de imagen nuclear8 y directamente mediante angiografía.9-13 Como la mayoría de esos estudios incluyeron la reducción multifactorial del riesgo (mejora de la dieta, abandono del consumo de tabaco, tratamiento del esfuerzo y tratamiento farmacológico de los factores de riesgo) además del ejercicio, no es posible determinar los efectos independientes del entrenamiento físico. Aún se debate sobre el mecanismo en virtud del cual se puede producir una mejora aparente de la perfusión del miocardio después del entrenamiento. En general, se considera improbable que las variaciones del flujo sanguíneo coronario que se observan en los animales durante el ejercicio sea extrapolables a los seres humanos. Hay tres mecanismos que pueden explicar la mejora de la perfusión después del entrenamiento: 1) la regresión directa de las lesiones ateroescleróticas; 2) la formación de vasos colaterales, o 3) la modificación de la dinámica del flujo epicárdico a través de estímulos sobre el vaso, mediados por el propio flujo o de mecanismo endógeno. Se han registrado datos indicativos de ciertas mejoras, pequeñas pero significativas, en el diámetro de la luz después de un ejercicio intenso y de programas de reducción del riesgo en pacientes con EAC, aunque no hay datos indicativos de que se formen vasos colaterales después del entrenamiento en seres humanos. Es interesante reseñar que, aunque los cambios del diámetro de la luz después de esos programas de intervención son más bien pequeños, se asocian a una considerable reducción del número de ingresos hospitalarios por causas cardíacas,9,13 lo que apunta a que los pacientes que participen en grupos de intervención puedan alcanzar una mayor estabilidad de la placa sin grandes cambios en la luz de la arteria coronaria. Una investigación sólida ha podido demostrar que el entrenamiento mejora la función endotelial y, a su vez, el flujo sanguíneo periférico y coronario en respuesta al ejercicio. Este resultado comporta un cambio

Rehabilitación cardíaca después del infarto de miocardio Las variaciones de los aspectos económicos de la atención sanitaria han alterado drásticamente la forma en que se aplica la rehabilitación cardíaca. Las estancias hospitalarias son más breves, la progresión a través del programa es más rápida y gran parte de la «rehabilitación cardíaca», tal como se conocía, ha cambiado. Los patrones de reembolso difieren considerablemente de un Estado a otro, y de un programa a otro. La necesidad de programas estructurados para pacientes ambulatorios en su domicilio o la comunidad ha aumentado al tener los médicos menos tiempo para interaccionar con los pacientes y para su seguimiento, y para aplicar los materiales educativos de la forma adecuada. Tradicionalmente, en la rehabilitación se han definido varias fases: la fase I incluye la atención en la unidad coronaria y del paciente ingresado en general durante los primeros días después del episodio; la fase II comprende la convalecencia, un programa para pacientes ambulatorios o un programa a domicilio, y la fase III consiste habitualmente en un programa comunitario o a domicilio a más largo plazo. La evolución precisa de cada programa depende, como es natural, de las necesidades y la situación clínica de cada caso.

Discapacidad por un infarto de miocardio Las enfermedades CV son la causa principal de la limitación de la actividad y de la pensión por discapacidad laboral en EE. UU. De hecho, la EAC por sí sola es responsable de prácticamente una de cada cinco prestaciones por discapacidad que paga la Social Security Administration. No obstante, el efecto económico total es una combinación de las prestaciones de la seguridad social, otras prestaciones asistenciales, otros seguros de discapacidad, compensaciones por desempleo, pérdida de ingresos sujetos a impuestos y descenso de la productividad laboral relacionado con las enfermedades CV. Desde el punto de vista meramente económico, es esencial que los pacientes con EAC se rehabiliten tan rápida y eficientemente como sea posible para permitir su retorno a un empleo remunerado. No obstante, tan importante es mejorar el efecto psicosocial de la enfermedad cardíaca, incluida la mejora de la depresión, como el retorno rápido a la función social que tenía el paciente en su familia y en la comunidad antes de la enfermedad. Históricamente, el retorno del paciente a su trabajo, a su capacidad para conducir y a la actividad sexual se ha basado en el juicio clínico más que en evaluaciones fisiológicas. Tales decisiones deben basarse en las consecuencias del episodio coronario (como la isquemia, los síntomas de ICC o las alteraciones del ritmo), la naturaleza de las actividades laborales o recreativas del paciente y la respuesta a una prueba de esfuerzo con ejercicio antes del alta. En general, si el paciente no presenta respuestas negativas en la prueba de esfuerzo con ejercicio submáxima y consigue cinco o más equivalentes metabólicos (MET), es improbable que tenga problemas durante sus actividades cotidianas. Los trabajos o las actividades recreativas más agotadores no deben comenzarse hasta

Capítulo 49  Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

Adaptaciones hemodinámicas

en el paradigma de la fisiopatología de la EAC. Modernamente es bien sabido que el diámetro de la luz de los vasos epicárdicos varía con rapidez en respuesta a los estímulos mecánicos (relacionados con el flujo) y endógenos o farmacológicos. Hambrecht et al.14 estudiaron los efectos del entrenamiento físico en pacientes con función ventricular reducida y constataron que el flujo sanguíneo de la pierna mejoraba durante la infusión de acetilcolina en comparación con los resultados registrados en controles. La mejora después del entrenamiento se atribuyó al incremento de la vasodilatación dependiente del endotelio con aumento de la formación basal de óxido nítrico. En estudios posteriores, estos investigadores han demostrado mejoras en la vasodilatación dependiente del endotelio en vasos epicárdicos y en vasos de resistencia en pacientes con EAC.11-13 Después de 4 semanas de entrenamiento físico se determinó un aumento del 29% de la reserva de flujo de la arteria coronaria, en comparación con el grupo control sin ejercicio.11 Otros grupos han confirmado estos resultados,12,15-18 que hacen pensar en que el entrenamiento físico ejerce un efecto importante en las propiedades vasodilatadoras del endotelio vascular. Un estudio más detallado de los efectos del entrenamiento físico en el comportamiento dinámico del endotelio debe plantearse como importante objetivo de la investigación futura en personas con y sin enfermedad CV.

740

Capítulo 49

que se pueda realizar una prueba de esfuerzo limitada por los síntomas y se pueda determinar la capacidad de ejercicio y relacionarla con las actividades físicas deseadas del paciente. Los factores que influyen en el retorno del paciente al trabajo son la edad, la historia laboral, la gravedad del daño cardíaco, la compensación económica por la enfermedad, la ignorancia del empleador sobre la capacidad del paciente, la finalización del contrato y, sobre todo, la forma en que el paciente percibe su situación clínica. Las iniciativas del equipo de rehabilitación para desarrollar una actitud positiva y la sensación de bienestar de los pacientes pueden facilitar un ajuste vocacional adecuado. La actitud del médico también afecta en gran medida al retorno del paciente a la actividad laboral, y el aliento puede ser muy beneficioso.

Ejercicio en el hospital después de un episodio coronario El objetivo del comienzo de la rehabilitación cardíaca inmediatamente después de un episodio es contrarrestar los efectos negativos de la pérdida de la forma física más que favorecer las adaptaciones del entrenamiento. También proporciona un marco de tiempo ideal para comenzar la educación y el apoyo psicológico. Los primeros 3 o 5 días después de un IM o de una cirugía de derivación son fundamentales para comenzar esos procesos y la literatura médica está repleta de estudios que demuestran la eficacia y la seguridad de comenzar las actividades, y también la educación, en pacientes estables poco después de un episodio coronario.19 Las actividades adecuadas consisten en sentarse en el lado de la cama, ejercicios activos en la amplitud de movimientos y autocuidados, con progresión a la deambulación alrededor de la sala del hospital bajo supervisión y después subir una planta utilizando las escaleras.

pretende el retorno a las actividades plenas, la prueba puede limitarse por los signos y síntomas. El valor pronóstico de la prueba antes del alta ha sido objeto de un estudio extenso. Los resultados de un metaanálisis21 y del reciente Danish Trial in Acute Myocardial Infarction (DANAMI-2)22 han demostrado que la capacidad de ejercicio es un factor predictivo del riesgo mejor que el descenso del segmento ST u otras respuestas a la prueba de esfuerzo con ejercicio. No obstante, el descenso del segmento ST probablemente indica el aumento del riesgo en varones que no toman digoxina y en los que el electrocardiograma (ECG) en reposo no muestra daños extensos. El criterio de descenso del segmento ST de 2 mm o más junto a síntomas o respuesta hemodinámica anómala parece ser útil para identificar a los pacientes de riesgo más alto en los que se debe valorar el cateterismo cardíaco y, posiblemente, la revascularización.

Rehabilitación cardíaca del paciente ambulatorio

La educación debe comenzar antes de que comiencen las actividades físicas, y el paciente puede carecer de autoconfianza y necesita que le afirmen que esas actividades son seguras. La educación del paciente durante la fase aguda consiste habitualmente en la explicación de las unidades de cuidados coronarios o de telemetría, el programa de rehabilitación cardíaca, los síntomas relacionados con el corazón y la administración de los diagnósticos y terapéuticos habituales. Es necesario educar al paciente respecto a las limitaciones que le impone la enfermedad, la posibilidad de mejora y las precauciones que debe mantener. Además, el programa debe individualizarse en función del estado psicosocial. La situación clínica depende, principalmente, de la gravedad del IM, pero también hay que tener en cuenta la anamnesis.

Se han adoptado muchos abordajes para la rehabilitación del paciente ambulatorio. Habitualmente, la fase de rehabilitación comienza 1 o 2 semanas después del alta hospitalaria y puede durar entre 1 y 4 me­ ses. Lo más habitual es que los pacientes acudan a sesiones de ejercicio en grupo tres veces por semana, pero la frecuencia del ejercicio se modifica en función de los objetivos globales del paciente, su capacidad funcional, el reembolso de las compañías de seguros, la proximidad al hospital o el consultorio y el compromiso personal. Las primeras sesiones de ejercicio se dedican principalmente al calentamiento y enfriamiento, con un componente aerobio poco importante. A menudo se recomienda la prueba de esfuerzo con ejercicio máximo limitada por los síntomas aproximadamente 6 se­ manas después del alta hospitalaria para determinar las limitaciones apropiadas de la actividad. Las variaciones en los patrones de reembolso han modificado los programas ambulatorios, más que los demás componentes de la rehabilitación cardíaca. En muchos casos, solo se reembolsan algunas sesiones de ejercicio o educación. Actualmente, el tránsito de un programa de mantenimiento ambulatorio a otro domiciliario es más rápido. En estudios aleatorizados se ha demostrado que los pacientes pueden volver al trabajo con rapidez y de forma segura durante la rehabilitación y que la participación en la rehabilitación facilita este proceso. DeBusk et al. fueron pioneros en aplicar programas de rehabilitación a domicilio en los años ochenta. Estos programas pueden ser no monitorizados o utilizar un seguimiento a través del teléfono o de un microprocesador.23 Se ha demostrado que la seguridad y eficacia de los programas domiciliarios, ampliamente utilizados, son parecidas a las de otros programas más convencionales.24

PRUEBA DE ESFUERZO CON EJERCICIO ANTES DEL ALTA HOSPITALARIA

OTROS COMPONENTES DE LA REHABILITACIÓN DEL PACIENTE AMBULATORIO

En la práctica clínica actual la mayoría de los pacientes se someten a una angiografía antes del alta hospitalaria. Cuando no se busca una estrategia invasiva, la prueba de esfuerzo con ejercicio antes del alta hospitalaria proporciona una gran cantidad de información útil que permite aclarar la respuesta al ejercicio, desarrollar la prescripción del ejercicio y reconocer los medicamentos o intervenciones necesarios. También tiene un efecto psicológico positivo en la recuperación y en el inicio del proceso de rehabilitación. La prueba se considera el primer paso en el programa de ejercicios para la rehabilitación cardíaca del paciente ambulatorio, además, puede realizarse en un momento posterior, tras la recuperación de la ICP o la cirugía. Se ha debatido si la prueba debe realizarse antes del alta hasta su nivel máximo o en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST). Los datos existentes indican que es seguro realizarla hasta su nivel máximo o casi máximo después del IM, si bien no se distingue entre presencia o ausencia del IMEST. Antes del alta, la prueba se realiza en general hasta su nivel submáximo, pero la definición de este «submáximo» apropiado ha variado. Tradicionalmente, la prueba se interrumpe en un nivel que no supere los 5 MET o un nivel de ejercicio de Borg percibido de 16. También se ha empleado la frecuencia cardíaca submáxima objetivo, por ejemplo, 110 lpm en pacientes que toman b-bloqueantes. El protocolo debe modificarse ­para adaptarse a la tolerancia al ejercicio, menor en la mayoría de los pa­ cientes que se recuperan de un IM, y es preferible utilizar una rampa individualizada o protocolos de Naughton.20 Más adelante, cuando se

En los últimos años los programas de rehabilitación cardíaca se han transformado en estructuras más amplias de prevención secundaria, más allá de la mera rehabilitación basada en el ejercicio.19,25 Las variaciones en los patrones de reembolso, la demostración de que los resultados clínicos pueden mejorar mediante una intervención multidisciplinaria en los factores de riesgo y las observaciones más recientes de que un espectro más amplio de pacientes puede beneficiarse de la rehabilitación cardíaca (como los ancianos, los pacientes con ICC o con enfermedad vascular periférica y los que se han sometido a una cirugía valvular, un trasplante o el tratamiento con resincronización cardíaca) han contribuido al desarrollo de modelos nuevos para la rehabilitación cardíaca. Estos cambios también se han producido porque los médicos no han sido especialmente eficaces ayudando a los pacientes a lograr los objetivos de factores de riesgo definidos 25,26 y se ha demostrado que los abordajes multidisciplinarios de la prevención secundaria consiguen que una proporción mayor de pacientes cumplan las directrices de tratamiento basadas en la evidencia. Además, los programas se han reestructurado para incluir al paciente típico que se deriva actualmente para la rehabilitación cardíaca, ya que presenta varios diagnósticos subclínicos y clínicos. Este último proceder, denominado modelo de inclusión de enfermedades crónicas27 o, simplemente, tratamiento de enfermedades crónicas,28 ha demostrado ser rentable y reduce las redundancias de personal, programas e instalaciones. Es importante resaltar el concepto de que la rehabilitación cardíaca debe ser el medio principal de implantar una reducción del riesgo CV

EDUCACIÓN DEL PACIENTE

741

Seguridad de la rehabilitación cardíaca

La seguridad de la rehabilitación cardíaca del paciente ambulatorio está sobradamente demostrada. Van Camp y Peterson33 recopilaron datos de 167 centros de rehabilitación cardíaca seleccionados al azar con más de 51.000 pacientes que hicieron ejercicio durante más de 2 millones de horas. Durante un período de 4 años se llevaron a cabo solo 21 reanimaciones cardíacas, 3 de las cuales fracasaron, y 8 IM. Estas cifras suponen 8,9 paradas cardíacas, 3,4 infartos y 1,3 casos mortales por millón de horas de ejercicio-paciente. Sorprendentemente, la monitorización mediante ECG influyó poco en las complicaciones, lo que indica que no siempre es necesario hacer gastos adicionales en telemetrías. En un seguimiento a 16 años que se llevó a cabo en el William Beaumont Hospital en Michigan se registraron 292.254 h de ejercicio-paciente en programas de fase II y III.34 Durante este período solo se produjeron cinco complicaciones CV mayores, lo que representa una tasa de un caso por 58.451 h de ejercicio-paciente, parecida a la descrita en un resumen de estudios de la AHA en el que se describía un episodio por cada 62.000 h de ejercicio en programas de rehabilitación.27 A pesar de la baja incidencia de esos episodios, es preciso tener disponible perso-

nal médico entrenado en la utilización de desfibriladores automáticos externos que pueda responder cuando se presente un episodio. Monitorización de la rehabilitación del paciente ambulatorio

Actualmente, sabemos que solo un pequeño porcentaje de pacientes necesita la monitorización continua con ECG durante el ejercicio. Este cambio se produce como consecuencia de iniciativas que pretendían reducir el coste de la rehabilitación y de saber que la mayoría de los pacientes pueden realizar el ejercicio sin necesitar una telemetría continua. Además, no se han establecido factores predictivos que identifiquen pacientes en los que la monitorización puede reducir el riesgo.35 La monitorización del ECG es útil para vigilar el cumplimiento con el ejercicio prescrito, y para aumentar la autoconfianza de la actividad independiente. Además, puede usarse de forma intermitente en los pacientes adecuados, en función del juicio clínico. Aunque no hay directrices actuales específicas sobre este aspecto, en el cuadro 49-3 se mencionan algunos casos en los que la monitorización con el ECG puede ser adecuada durante las sesiones de rehabilitación.35,36 Programa de mantenimiento

Es deseable avanzar hacia un programa de mantenimiento extrahospitalario en el que se mantengan las adaptaciones logradas con el entrenamiento y se ayude a prevenir la recurrencia de los episodios o síntomas. El tiempo necesario para que los pacientes pasen del programa supervisado al programa de mantenimiento varía considerablemente, dependiendo del reembolso, de la estabilidad del paciente, de la capacidad de ejercicio y de las necesidades de cada caso, pero raras veces es mayor de 12 semanas. Es importante que el paciente entienda cómo debe vigilar la intensidad del ejercicio y que reconozca los síntomas, para lo cual debe aprender conocimientos básicos de su enfermedad en particular y de los medicamentos de prescripción que pudiera necesitar. Cuando se den recomendaciones sobre la actividad laboral a

Cuadro 49-2  Componentes principales de los programas de la rehabilitación cardíaca y prevención secundaria Tratamiento lipídico 





A corto plazo: la evaluación y la modificación de las intervenciones deben continuar hasta que las LDL sean < 100 mg/dl. A largo plazo: las LDL deben ser < 100 mg/dl. Los objetivos secundarios son HDL > 40 mg/dl y triglicéridos < 200 mg/dl. 

Tratamiento de la hipertensión arterial 



A corto plazo: la evaluación y la modificación de las intervenciones debe continuar hasta que la PA sea < 140 mmHg sistólica y < 90 mmHg diastólica; en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes e insuficiencia renal, la PA debe ser < 130 mmHg sistólica y < 85 mmHg diastólica. A largo plazo: el objetivo es una PA < 140 mmHg sistólica y < 90 mmHg diastólica; en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes e insuficiencia renal, la PA debe ser < 130 mmHg sistólica y < 85 mmHg diastólica.

Tratamiento de la diabetes 



Abandono del hábito tabáquico

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.





A corto plazo: el paciente mostrará disposición para el cambio, expresando inicialmente su decisión de dejarlo (contemplación) y seleccionando una fecha para dejarlo (preparación). Posteriormente, el paciente abandonará el hábito tabáquico y dejará de usar todos los productos de tabaco (acción); el paciente cumplirá con el tratamiento farmacológico prescrito, pondrá en marcha las estrategias que se recomienden y reiniciará el programa de abandono del tabaquismo tan rápidamente como sea posible en caso de recidiva. A largo plazo: el paciente informará de su abstinencia completa del hábito tabáquico y de la utilización de cualquier producto de tabaco 12 meses después de la fecha del abandono.

Tratamiento del peso 



Se recomendará la pérdida de peso en pacientes con un IMC > 25 kg/m2 o un perímetro de la cintura > 102 cm en varones y 89 cm en mujeres. Se establecerán objetivos razonables a corto plazo y a largo plazo, individualizados para cada paciente, prestándose atención a los factores de riesgo asociados (p. ej., el paciente debe reducir su peso corporal al menos en un 10% con un ritmo de 0,5-1 kg/semana durante ≤ 6 meses).

A corto plazo: la evaluación y la modificación de las intervenciones deben continuar hasta que se consiga la pérdida progresiva de peso. Haga que el paciente participe en un programa de pérdida de peso en el centro, o derívelo a un programa especializado de nutrición para la pérdida de peso para que pueda alcanzar sus objetivos de peso. A largo plazo: el paciente debe seguir un programa de dieta y ejercicio destinado a alcanzar el objetivo del peso establecido.



A corto plazo: desarrolle un régimen de cumplimiento dietético y de control del peso que incluya ejercicio, hipoglucemiantes orales, insulina y control óptimo de los demás factores de riesgo. El tratamiento farmacológico se administrará o vigilará en colaboración con el médico de atención primaria. A largo plazo: el objetivo debe ser la normalización de la glucosa plasmática en ayunas (80 a 110 mg/dl o HbA1c < 7), la reducción de las complicaciones de la diabetes y el control de obesidad asociada, la hipertensión arterial (< 130/85 mmHg) y la hiperlipemia. Derive a su médico de atención primaria los pacientes cuya glucosa en ayunas sea > 110 mg/dl sin diabetes conocida, para completar su evaluación y tratamiento.

Consejos sobre la actividad física 





El aumento de la actividad física consiste en 20 o 30 min/día de actividad física moderada ≥ 5 días/semana y aumento de la actividad en las rutinas habituales, como aparcar más lejos de la entrada, subir dos o más tramos de escalera en lugar de coger el ascensor y caminar 15 min durante las pausas en el trabajo. Los pacientes deben aumentar su participación en las actividades domésticas, ocupacionales y recreativas. La mejora del bienestar psicosocial, la reducción del esfuerzo, la facilitación de la independencia funcional, la prevención de la discapacidad y la mejora de las oportunidades de que el paciente cuide de sí mismo de forma independiente son aspectos importantes para lograr los objetivos recomendados.

HbA1c, hemoglobina glucosilada; HDL, lipoproteínas de alta densidad; IMC, índice de masa corporal; LDL, lipoproteínas de baja densidad; PA, presión arterial. Tomado de Balady GJ, Williams MA, Ades PA, et al. Core components of cardiac rehabilitation secondary prevention programs: 2007 update. J Cardiopulm Rehabil 2007;115:2675-2682.

Capítulo 49  Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

exhaustiva, y el hecho de que la American Heart Association (AHA),29 la Agency for Health Care Policy and Research Clinical Practice Guide­ lines30 y la American Association for Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation31 hayan adoptado medidas para la prevención secundaria. En la reciente declaración de consenso de la AHA sobre los componentes esenciales de los programas de rehabilitación y prevención secundaria32 se definen los objetivos específicos de los factores de riesgo basados en la evidencia para el control de los lípidos, la presión arterial, el peso, el abandono del hábito tabáquico, la diabetes y la actividad física (cuadro 49-2). Este modelo proporciona un sistema integrado que incluye procesos adecuados de selección, educación, asesoría sobre las intervenciones en el estilo de vida y el seguimiento a largo plazo.

742

Capítulo 49

los pacientes, puede ser útil conocer las necesidades de energía de las diversas actividades (tabla 49-1). De esta forma, las recomendaciones se adaptan a las limitaciones funcionales y a la necesidad de volver al trabajo o el deseo de continuar con las actividades recreativas. La prueba de esfuerzo con ejercicio realizada antes del programa de mantenimiento (para conocer la cantidad de ejercicio que debe prescribirse) confirma la seguridad del ejercicio en un paciente dado y permite evaluar el riesgo de los episodios cardíacos futuros. Es frecuente que el paciente deba pagar esta fase de su bolsillo, ya que la mayoría de los seguros de salud no la cubren.

Prescripción del ejercicio para la rehabilitación del paciente ambulatorio

cierto grado de destreza. No hay un programa aislado que sea óptimo para todos los pacientes, ni siquiera para un paciente todo el tiempo. La capacidad física, las necesidades profesionales y las expectativas difieren entre los pacientes y varían con el paso del tiempo. Por lo tanto, la prescripción del ejercicio se basa en la pericia del médico o del fisioterapeuta para sintetizar los factores fisiopatológicos, psicosociales y laborales y adaptar la prescripción del ejercicio a las necesidades y objetivos realistas del paciente. Una última consideración, aunque importante, es la selección de las actividades de las que disfrutará el paciente y que, por tanto, seguirá realizando probablemente cuando termine el programa de rehabilitación formal. PRINCIPIOS DE PRESCRIPCIÓN DEL EJERCICIO

La prescripción del ejercicio se ha definido como el proceso por el que el régimen de actividad física recomendado a una persona se diseña de forma sistemática e individualizada. Este «diseño individualizado» implica el establecimiento de estrategias individualizadas específicas que optimizan el retorno al trabajo o a la vida cotidiana, reduce los factores de riesgo de episodios cardíacos futuros y aumenta la capacidad de mantener un estilo de vida activo. El desarrollo de una prescripción del ejercicio adecuada que cubra las necesidades del paciente debe basarse en conceptos científicos sólidos,37,38 pero también implica un

Cuadro 49-3  Circunstancias adecuadas para la monitorización electrocardiográfica durante las sesiones de la rehabilitación 1. El paciente no confía en realizar el ejercicio solo. 2. Descenso muy importante de la función ventricular izquierda (fracción de eyección < 30%). 3. Arritmias ventriculares complejas en reposo. 4. Las arritmias ventriculares aparecen o aumentan con el ejercicio. 5. La presión sistólica disminuye con el ejercicio. 6. El paciente ha sobrevivido a una muerte súbita cardíaca. 7. El paciente ha tenido un infarto de miocardio complicado por una insuficiencia cardíaca congestiva, un shock cardiógeno o arritmias ventriculares graves. 8. El paciente tiene una enfermedad arterial coronaria grave y una isquemia grave inducida por el ejercicio. 9. El paciente no puede vigilar la intensidad de su ejercicio debido a un deterioro físico o intelectual.

El entrenamiento implica el desarrollo de adaptaciones del cuerpo a largo plazo ante las demandas a las que sea sometido. El efecto del entrenamiento se mide mejor por el incremento del VO2 máximo, pero no todos los centros disponen del equipo de intercambio de gases y hay muchas otras formas de cuantificar los resultados funcionales de la rehabilitación. Por ejemplo, algunos pacientes están mejor adaptados después de la rehabilitación para realizar niveles submáximos de actividad durante períodos más prolongados, para mantenerse independientes, para seguir trabajando o para reunirse con sus amigos en el campo de golf. Se trata de objetivos todos ellos importantes en un paciente dado, y pueden producirse incluso con una variación mínima del VO2 máximo. Los componentes principales de una prescripción de ejercicio son la frecuencia, la intensidad, la duración, el modo y la velocidad de progresión. En general, estos principios son aplicables tanto al paciente con enfermedad cardíaca como a un adulto sano, aunque varían en la forma en que se utilizan. Se acepta que el VO2 máximo aumenta cuando la persona hace ejercicio dinámicamente durante un período que varía entre 15 y 60 min, de tres a cinco veces por semana, con una intensidad equivalente al 50 al 80% de su capacidad máxima. Los ejercicios dinámicos son aquellos que utilizan grupos musculares grandes de forma rítmica, como caminar en una cinta sin fin, utilizar la bicicleta ergométrica, el remo, el stepping y la ergometría de brazo. Se recomienda encarecidamente que los participantes en programas de rehabilitación cardíaca realicen los períodos de calentamiento y enfriamiento. Gran parte de la experiencia de la prescripción del ejercicio se centra en individualizar la intensidad del ejercicio. Normalmente, la intensidad del ejercicio se expresa como porcentaje de la capacidad máxima,

TABLA 49-1 Coste de energía de diversas ocupaciones y actividades recreativas OCUPACIONAL

RECREATIVO

1-2 MET

Trabajo de despacho, conducir un automóvil, escribir a máquina

Estar de pie, caminar (1,5 km/h), jugar a las cartas, coser, hacer punto

2-3 MET

Reparar el automóvil, trabajos ligeros de limpieza, trabajar en un bar

Caminar en llano (3 km/h), montar en bicicleta en llano (8 km/h), trabajar con un cortacésped mecánico, jugar al billar, jugar a los bolos, jugar al tejo, trabajos de carpintería (ligera), llevar una lancha a motor, jugar al golf (con carro mecánico), manejar una canoa (4 km/h), montar a caballo (al paso), tocar el piano y otros instrumentos musicales

3-4 MET

Trabajos de albañilería, enlucidos, llevar una carretilla (poco cargada), utilizar maquinaria, soldar (carga moderada), limpiar ventanas

Caminar (5 km/h), montar en bicicleta (12 km/h), jugar al tenis de mesa, jugar al golf (cargando los palos), bailar, jugar al bádminton (individual), jugar al tenis (dobles), pasar el rastrillo, usar la azada, diversas actividades gimnásticas

4-5 MET

Cavar o excavar ligeramente

Caminar enérgicamente (6 km/h), montar en bicicleta (15 km/h), manejar una canoa (6 km/h), montar a caballo, pesca en río, patinar sobre hielo o sobre patines (13 km/h)

6-7 MET

Traspalar (4,5 kg), trasladar objetos de 22 a 35 kg, utilizando herramientas pesadas

Caminar deprisa (8 km/h), montar en bicicleta (18 km/h), jugar al bádminton (de competición) y al tenis (individual), cortar leña, limpiar el camino de nieve, segar el césped, bailes populares, esquiar en una pendiente ligera, esquí de fondo (4 km/h), esquí acuático

7-8 MET

Cavar zanjas, transportar 35 kg, serrar madera

Jogging (8 km/h), ciclismo (19 km/h), montar a caballo (al galope), esquí en una pendiente importante, baloncesto, alpinismo, hockey sobre hielo, piragüismo (8 km/h), fútbol americano, pádel

8-9 MET

Mover o empujar objetos > 34 kg

Correr (9 km/h), ciclismo (21 km/h), esquí de fondo (6,4 km/h), traspalar (6 kg), empacar heno, squash (social), balonmano (social), esgrima, baloncesto (intenso)

10+ MET

Traspalar > 7 kg, subir escaleras con un equipo de bomberos completo

Correr: 9,5 km/h = 10 MET; 11 km/h = 11,5 MET; 12,5 km/h = 13,5 MET; 14 km/h = 15 MET; 16 km/h = 16 MET; esquí de fondo (8 km/h), balonmano (de competición), racquetball (de competición)

MET, equivalentes metabólicos. Tomado de Ainsworth BE, Haskell WL, Leon AS, et al. Compendium of physical activities: classification of energy costs of human physical activities. Med Sci Sports Exerc 1993;25[1]:71-80.

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 49-1  Diagrama de flujo para el desarrollo de un programa de ejercicio utilizando la frecuencia cardíaca (FC) en un paciente típico que comienza el programa de la rehabilitación.

complementarse con el nivel de MET del paciente en relación con su ejercicio máximo percibido y sus síntomas. EJERCICIO DE RESISTENCIA

Si bien antes se pensaba que el ejercicio de resistencia estaba contraindicado en pacientes con enfermedad CV, ahora se recomienda de forma general como componente de los programas de rehabilitación.39 Por otra parte, se ha demostrado que el ejercicio de resistencia mejora la fuerza muscular, la resistencia, la capacidad funcional y la independencia, a la vez que se reduce la discapacidad.39,40 En una revisión de los estudios de ejercicio con resistencia en el marco de los programas de rehabilitación cardíaca que llevó a cabo la Agency for Health Care Policy and Research,30 todos los estudios describieron incrementos de la fuerza muscular y de la resistencia. La ausencia de síntomas comunicados, anomalías hemodinámicas, trastornos del ritmo y complicaciones CV indica que el entrenamiento de resistencia es seguro en pacientes clínicamente estables que participan en programas de rehabilitación. En general, las recomendaciones para el entrenamiento de resistencia en el contexto de la rehabilitación cardíaca conllevan un régimen de resistencia baja y repeticiones altas que consiste en un grupo de 10 a 15 re­ peticiones empleando entre 8 y 10 estaciones o ejercicios diferentes que implican a una amplia gama de grupos musculares superiores e inferiores. Como guía, los pacientes deben comenzar empleando pesas en el orden del 40 al 50% del máximo en una repetición (1-RM) para ir evolucionando gradualmente hasta el 50 al 70% de su 1-RM. El entrenamiento de resistencia debe realizarse con una velocidad moderada o baja, y debe ser rítmico con un patrón respiratorio normal durante el movimiento. El entrenamiento de resistencia debe realizarse 2 o 3 días por semana y debe incluir el estiramiento de grupos musculares mayores antes de participar en el ejercicio de resistencia.39 Con mayor frecuencia, la parte de resistencia se realiza después del componente aeróbico, lo que garantiza un período de calentamiento adecuado.

Contraindicaciones al entrenamiento físico Antes de comenzar un programa de ejercicio hay que tener en cuenta las indicaciones y contraindicaciones apropiadas al entrenamiento físico (cuadro 49-4). Las contraindicaciones absolutas al entrenamiento son angina de pecho inestable, disección aórtica, bloqueo cardíaco completo, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca descompensada, alteraciones del ritmo no controladas, tromboflebitis y otras enfermedades asociadas que complican el cuadro e impiden el ejercicio. Las

Capítulo 49  Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

tanto en términos absolutos como en la carga de trabajo o vatios en relación con la frecuencia cardíaca máxima, la captación máxima de oxígeno o el esfuerzo percibido. Los beneficios del entrenamiento se obtienen cuando se utilizan intensidades del ejercicio del 40 al 85% de la captación máxima de oxígeno, lo que equivale en general a un 50 a un 90% de la frecuencia cardíaca máxima. Sin embargo, la intensidad que una persona puede mantener durante un período especificado varía ampliamente. En general, la intensidad más adecuada para la mayoría de los pacientes que participan en programas de rehabilitación es del 50 al 70% de la capacidad máxima. La intensidad prescrita actualmente para un paciente dado debe depender, naturalmente, de los objetivos, el estado de salud, el tiempo transcurrido desde el infarto o la cirugía, los síntomas y la forma física inicial. El entrenamiento es un proceso general y no puede definirse un umbral verdadero por encima del cual el paciente comience a obtener beneficios. Por lo tanto, la definición de la intensidad del ejercicio mientras el paciente haga el ejercicio de forma segura es menos rígida ahora de lo que era hace unos años. Además, la capacidad del paciente de tolerar las actividades varía cada día. Otros factores, como la hora del día, el entorno y el tiempo transcurrido desde que se tomaron los medicamentos, puede influir en la respuesta al ejercicio y la prescripción de este debe ajustarse en consecuencia. Del mismo modo, es útil emplear un margen de intensidades que varía entre aproximadamente el 10% por encima y el 10% por debajo del nivel deseado. La prueba de esfuerzo con ejercicio graduado es la base de una prescripción del ejercicio segura y eficaz. Para conseguir una intensidad de entrenamiento adecuada, se debe cuantificar la captación de oxígeno o alguna otra medición de la misma durante una prueba de esfuerzo con ejercicio máxima o limitada por los síntomas. Como la frecuencia cardíaca se mide con facilidad y está relacionada linealmente con la captación de oxígeno, se ha convertido en un patrón que permite calcular la intensidad del entrenamiento durante las sesiones de ejercicio. El método más útil se conoce como reserva de la frecuencia cardíaca, en el que se utiliza el porcentaje de la diferencia entre la frecuencia cardíaca máxima y la frecuencia cardíaca en reposo, y se suma el resultado a la frecuencia cardíaca en reposo. En la figura 49-1 se presenta un ejemplo de un paciente típico al que se prescribe el ejercicio al 60% de la reserva de la frecuencia cardíaca. Este método también se conoce como fórmula de Karvonen y es fiable en pacientes con ritmo sinusal normal cuyas mediciones de la frecuencia cardíaca en reposo y máxima son precisas. La frecuencia cardíaca objetivo estimada para el ejercicio debe

744 Cuadro 49-4  Indicaciones y contraindicaciones clínicas para la rehabilitación cardíaca de pacientes ingresados y ambulatorios Indicaciones 

Capítulo 49

  

   

 

  



Médicamente estable después de un infarto de miocardio Angina estable Cirugía con injerto de derivación arterial coronaria Angioplastia coronaria transluminal percutánea u otro procedimiento transcatéter Insuficiencia cardíaca congestiva compensada Miocardiopatía Trasplante de corazón o de otro órgano Otra cirugía cardíaca, incluida la cirugía valvular y la inserción de un marcapasos o desfibrilador automático implantable Enfermedad vascular periférica Enfermedad cardiovascular de alto riesgo que descarta la intervención quirúrgica Síndrome de muerte súbita cardíaca Nefropatía terminal Riesgo de enfermedad arterial coronaria con diagnóstico de diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial, obesidad u otras enfermedades Otros pacientes se pueden beneficiar del ejercicio estructurado y/o la educación de los pacientes, según el médico que realice la derivación y de acuerdo con el equipo de la rehabilitación

Contraindicaciones                

Angina inestable Presión sistólica en reposo > 200 mmHg o diastólica > 110 mmHg Caída de la presión arterial ortostática > 20 mmHg con síntomas Estenosis aórtica moderada o grave Enfermedad sistémica aguda o fiebre Arritmias auriculares o ventriculares no controladas Taquicardia no controlada (> 120 lpm) Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada Bloqueo cardíaco de tercer grado (sin marcapasos) Pericarditis o miocarditis activas Embolia reciente Tromboflebitis Desplazamiento de ST en reposo (> 2 mm) Diabetes no controlada Problemas ortopédicos que impidan el ejercicio Otros problemas metabólicos, como tiroiditis, hipopotasemia, hiperpotasemia o hipovolemia

Tomado de American College of Sports Medicine. Guidelines for exercise testing and prescription, 8th ed. 2010, Baltimore, Lippincott, Williams & Wilkins.

contraindicaciones relativas son extrasístoles ventriculares frecuentes, alteraciones del ritmo controladas, claudicación intermitente, trastornos metabólicos y anemia moderada o enfermedad pulmonar. Los estudios demuestran que, si se tienen en cuenta esas contraindicaciones, la incidencia de las complicaciones relacionadas con el ejercicio en los programas de rehabilitación cardíaca es muy baja y los episodios graves se presentan en pocas ocasiones, debido a la disponibilidad de la desfibrilación rápida.

Rehabilitación de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica Hasta finales de los ochenta muchos autores consideraban que la ICC estable era una contraindicación a la participación en un programa de ejercicio. Actualmente, sabemos que los pacientes con ICC obtienen beneficios considerables de la rehabilitación cardíaca. En los estudios aleatorizados realizados en las dos últimas décadas indican que las adaptaciones fisiológicas mayores derivadas del entrenamiento en la ICC se producen en gran medida en el músculo esquelético más que en el corazón en sí mismo.41 El abordaje clínico del paciente con ICC que se considera candidato a un programa de rehabilitación es parecido al del paciente que ha sufrido un IM, que hemos comentado anteriormente, si bien vale la pena mencionar algunas diferencias importantes. Los pacientes deben estar estables, y el programa debe aplazarse en los casos con disnea importante con el ejercicio, edema periférico u otros signos que indiquen insuficiencia cardíaca derecha, hasta que desaparezcan esos

signos. La posibilidad de complicaciones durante el ejercicio puede ser mayor en pacientes con ICC en comparación con los que tienen una función ventricular izquierda normal y es necesario tener en cuenta un número mayor de medicamentos que pueden influir en las respuestas al ejercicio, como son los vasoactivos, antiarrítmicos, inótropos y b-bloqueantes. La capacidad de ejercicio tiende a ser significativamente menor en pacientes con ICC en comparación con el paciente típico con cardiopatía isquémica. En la menor capacidad de ejercicio de la ICC subyacen varias anomalías hemodinámicas, como son las respuestas alteradas de la frecuencia cardíaca, la incapacidad de distribuir el gasto cardíaco con normalidad, la capacidad vasodilatadora arterial anómala, las anomalías del metabolismo celular en el músculo esquelético, la resistencia vascular sistémica y pulmonar elevada y las anomalías de la ventilación que incrementan el trabajo respiratorio y provocan disnea de esfuerzo.41,42 Algunos estudios apuntan a que muchas de esas anomalías pueden mejorar con el entrenamiento físico.42,43 La mayoría de los pacientes con función ventricular izquierda reducida que están clínicamente estables y tienen una menor tolerancia al ejercicio son candidatos a los programas de ejercicio. A menudo es necesario excluir aquellos casos con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca derecha, o bien tratarlos oportunamente antes de que entren en el programa. La prueba de esfuerzo con ejercicio es especialmente importante antes de iniciar el programa, para garantizar la seguridad de su participación. Deben descartarse las anomalías del ritmo, la hipotensión durante el ejercicio u otros signos de inestabilidad. Las mediciones del intercambio de gases en el aire espirado son especialmente informativas en este grupo, ya que permiten evaluar las anomalías de la ventilación que son frecuentes en esta situación.44,45 La monitorización del ECG durante el ejercicio está indicada en este grupo más que en los participantes con EAC, dado el riesgo más alto de arritmias malignas. Se debe prestar atención a los cambios diarios del peso corporal, el estado del ritmo y los síntomas. Un número cada vez mayor de pacientes se han sometido a un trasplante cardíaco por una insuficiencia cardíaca terminal y actualmente siguen vivos hasta tres cuartas partes de ellos después de 5 años. En publicaciones recientes se han planteado los efectos del entrenamien­ to después del trasplante cardíaco y se ha demostrado un incremento mayor del VO2 máximo, la reducción de las frecuencias cardíacas en reposo y submáxima y la mejor respuesta de la ventilación con el ejercicio.46-48 La combinación de una función cardíaca mejor, las modificaciones del metabolismo del músculo esquelético y la mejora de la fuerza contribuye a mejorar la tolerancia al ejercicio con el entrenamiento en esos pacientes.

Metaanálisis de la supervivencia después de la rehabilitación cardíaca Los beneficios globales de la rehabilitación cardíaca son de sobra conocidos y hay algunas revisiones que los confirman.4,12,19,30,42,43 Dado que ningún estudio monocéntrico tiene potencia suficiente por sí solo para demostrar de forma adecuada los cambios de la mortalidad, se han realizado varios metaanálisis para evaluar el impacto de la rehabilitación cardíaca en los episodios mortales y no mortales. En ese sentido, O’Connor et al.49 realizaron un metaanálisis de 22 estudios aleatorizados sobre la rehabilitación cardíaca en el que se incluyeron 4.554 pacientes y encontraron una reducción del riesgo de mortalidad total del 20%, de la mortalidad CV del 22% y del riesgo de reinfarto mortal del 25%. Por su parte, Oldridge et al.50 realizaron un metaanálisis parecido con 10 estudios aleatorizados que incluyeron 4.347 pacientes y encontraron una reducción parecida de la mortalidad por todas las causas y CV en pacientes que realizaban rehabilitación cardíaca. Las razones de posibilidades agrupadas para esos estudios combinados indican reducciones del 24 y 25% de las muertes por todas las causas y CV, respectivamente, entre los grupos de ejercicio. Hay algunas críticas que hacer a estos análisis; por ejemplo, que los tratamientos no eran uniformes en cada uno de los estudios combinados y que los resultados pueden estar sesgados al no haber una intervención sin ejercicio en los diversos estudios. No obstante, ambos metaanálisis se citan ampliamente y han tenido una gran influencia en el soporte de la rehabilitación cardíaca. Taylor et al.2 realizaron una puesta al día de los metaanálisis de estudios sobre la rehabilitación de pacientes con cardiopatía isquémica que se centró en los estudios publicados durante los años setenta y ochenta, pero en otro análisis se incluyeron estudios hasta 2003. Un total de

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Nuevas perspectivas para la rehabilitación cardíaca En estos momentos, se considera que la deambulación prematura y progresiva de los pacientes después del IM es un componente rutinario del proceso asistencial. A pesar de que han aparecido muchos tratamientos nuevos en el campo de la medicina CV, la rehabilitación cardíaca sigue ocupando un lugar importante reduciendo la morbilidad y las tasas de mortalidad.2-4,19,30,49-51 Cuando se combinan, los estudios controlados demuestran que la eficacia de la rehabilitación reduciendo la mortalidad es parecida a la de las mejores intervenciones médicas.30 Además, la rehabilitación cardíaca ha redirigido el interés hacia los problemas humanísticos, aportando un equilibrio que resalta las tecnologías complejas. También proporciona un entorno ideal para supervisar a los pacientes y garantizar su estabilidad después de un procedimiento intervencionista. Los programas de rehabilitación y prevención secundaria orientados al corazón se han convertido en el pilar de un abordaje multifactorial a la prevención secundaria de la enfermedad CV,19,25,52 y los datos existentes hacen pensar en que la rehabilitación cardíaca es económicamente acertada.13,53,54

Resumen La medicina ha evolucionado hacia la evaluación de la eficacia tecnológica y de los resultados. Los especialistas en economía de la salud y los legisladores están reexaminando el valor que aporta cada forma de atención médica. Aunque este movimiento ha modificado la forma en que se utiliza la rehabilitación cardíaca, los estudios han confirmado su valor. Algunas de las formas en que el entorno económico actual

ha modificado la rehabilitación cardíaca son el menor empleo de la monitorización directa con ECG, las estancias hospitalarias más cortas y la progresión más rápida a los programas domiciliarios, los avances en el tratamiento del IM y los demás episodios cardíacos han reducido la morbilidad asociada. Los datos sobre la eficacia, la seguridad y los avances tecnológicos en el tratamiento de la enfermedad CV demuestran que la rehabilitación cardíaca ha cambiado de tal forma que una variedad más amplia de pacientes se pueden beneficiar de esos servicios ahora que en el pasado. Por ejemplo, antiguamente excluidos de los programas de rehabilitación cardíaca, los pacientes con ICC estable son ahora algunos de los que más se benefician. Los pacientes con marcapasos, después del trasplante, de la ICP, de la derivación o de la cirugía valvular y los pacientes con claudicación representan actualmente una fracción significativa de pacientes en muchos programas. A pesar de los muchos beneficios que ofrece la rehabilitación cardíaca, la mayoría de los pacientes candidatos, hasta el 80 al 90%, no pueden recibir estos servicios, en parte porque siguen percibiendo la rehabilitación cardíaca como una intervención menos importante que las intervenciones coronarias invasivas en la cardiología médica, y también porque no se promociona tanto. Dirigir los servicios de rehabilitación hacia una proporción mayor de pacientes que se puedan beneficiar de ellos sigue siendo un problema importante en este campo. Por último, se han realizado cambios en el mensaje dirigido desde la atención sanitaria pública hacia la «actividad» física, como una recomendación beneficiosa en sí misma, con independencia de la medición objetiva de la «buena forma física». Esta nueva forma de actuar ha motivado un desplazamiento desde la morbilidad, la mortalidad y la capacidad de ejercicio hacia otros problemas relacionados con el mantenimiento de un estilo de vida activo y con la optimización de la capacidad del paciente de cumplir los retos físicos que le planteen las actividades laborales o recreativas. Una de las funciones más importantes de los profesionales sanitarios, y más infravaloradas, es motivar a los pacientes a incluir la actividad física como un componente rutinario de su estilo de vida.55,56 El entorno de la rehabilitación cardíaca brinda una oportunidad única a los profesionales sanitarios para que orienten a sus pacientes sobre las conductas saludables relacionadas vitalmente con el pronóstico y con la salud en general.

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Capítulo 49  Rehabilitación del paciente con enfermedades cardiovasculares

48 estudios que incluyeron 8.940 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. En comparación con la atención habitual, la rehabilitación cardíaca se asoció a una menor mortalidad por cualquier causa (razón de posibilidades: 0,8) y a una mortalidad cardíaca menor (razón de posibilidades: 0,74). Además, la participación en la rehabilitación cardíaca se asoció a reducciones mayores en el colesterol, los triglicéridos y la presión sistólica, si bien no se describieron diferencias en las tasas de reinfartos no mortales o revascularización entre los pacientes en rehabilitación y los que recibieron la atención habitual. Es importante que el efecto de la rehabilitación en la mortalidad fuera independiente del diagnóstico de ICC, del tipo de rehabilitación, de la cantidad de ejercicio en la intervención, la duración del seguimiento, la calidad del estudio o la fecha de publicación del estudio. Aunque los efectos en la mortalidad de la rehabilitación basada en el ejercicio después del IM se conocen desde los años ochenta, los metaanálisis en pacientes con ICC solo se han realizado recientemente. Hasta finales de los años ochenta la actividad se restringía en general en pacientes con ICC, debido, principalmente, a las dudas sobre la seguridad y al desconocimiento de los efectos del entrenamiento en el proceso de remodelación del miocardio. Durante los años noventa se demostró en muchos estudios que el entrenamiento físico es seguro en esos pacientes y se publicaron varios estudios de referencia en los que se utilizaron técnicas radiológicas avanzadas para atenuar las dudas sobre los efectos del entrenamiento en la remodelación ventricular izquierda. Durante los años noventa se llevó a cabo un estudio de colaboración de varios centros europeos (el estudio ExTraMATCH) en el que se utilizó el entrenamiento físico en pacientes con ICC. 3 En este metaanálisis se incluyeron estudios controlados con ejercicio y se diseñó de tal forma que se aportasen cálculos sobre los beneficios del tratamiento en la mortalidad y el ingreso hospitalario. Nueve estudios cumplían los criterios de inclusión, con 395 pacientes que recibieron la intervención con ejercicio y 406 controles. Después de un período de seguimiento medio de 705 días se encontró que el entrenamiento físico redujo la tasa de mortalidad en un 35% y el criterio de valoración compuesto de muerte o ingreso hospitalario en un 28%. Además, no se encontraron indicios de que la probabilidad de obtener beneficios del entrenamiento no fue mayor en ninguno de los subgrupos (ancianos, pacientes con grave deterioro de la capacidad de ejercicio o de la función ventricular, pacientes con un tipo específico de ICC o con una duración específica del entrenamiento o varones o mujeres). En un metaanálisis más reciente de estudios controlados en el que se incluyeron 3.647 pacientes con ICC tampoco se demostraron diferencias en la mortalidad entre los grupos de ejercicio y atención habitual, aunque sí una reducción del 28% en los ingresos hospitalarios relacionados con la ICC en los grupos de ejercicio.51

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Capítulo 49

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PARTE IX APÉNDICE Dispositivos cardiovasculares Daniel B. Kramer El tratamiento de las enfermedades cardiovasculares se realiza, cada vez más, con una amplia gama de dispositivos que dan apoyo a la función mecánica o eléctrica del corazón y proporcionan datos diagnósticos esenciales. Todos los dispositivos que se describen aquí se usan de manera sistemática para atender a los pacientes con problemas cardiovasculares. Cada dispositivo exige una formación, conocimientos y pericia específicos, dados los importantes riesgos que entraña su uso. En manos experimentadas, estos dispositivos pueden salvar la vida de pacientes correctamente seleccionados.

Catéteres de la arteria pulmonar Los catéteres de la arteria pulmonar (CAP) facilitan la evaluación hemodinámica directa y la oximetría de las cavidades cardíacas derechas, así como la toma de medidas indirectas o calculadas de las presiones en las cavidades izquierdas, el gasto cardíaco y la resistencia de los vasos pulmonares y sistémicos.

Indicaciones La aplicación sistemática del CAP para la atención de pacientes en estado crítico sigue suscitando controversia y los resultados de varios estudios grandes no reflejan una mejora definitiva de los resultados.1,2 En la práctica, los CAP se utilizan fundamentalmente para el diagnóstico y tratamiento del shock o edema pulmonar de origen poco claro o para el ajuste de los líquidos de reposición, vasopresores o preparados inótropos. Otros usos frecuentes de los CAP se recogen en la tabla A-1. Como ocurre con cualquier prueba, sobre todo si es invasiva y potencialmente peligrosa, la inserción de un CAP solo debe realizarse tras la decisión clínica de que los datos recabados podrán mejorar el diagnóstico o modificar favorablemente el tratamiento.

Diseño El CAP característico se muestra en la figura A-1. Los catéteres empleados para las mediciones aisladas durante el cateterismo cardíaco tienen un único puerto y carecen de forma previa. Estos catéteres se colocan y guían hasta su posición con el radioscopio. Los catéteres que se insertan sin radioscopia tienen ya una forma (curva) previa que facilita su inserción a través de la vena yugular interna derecha o de la vena subclavia izquierda hasta la aurícula derecha y el ventrículo derecho, su paso por el tracto de salida del ventrículo derecho y su entrada final en el tronco de la arteria pulmonar izquierda o (en más ocasiones) derecha. Algunos modelos incluyen otro puerto para la medición en tiempo real de la saturación venosa mixta o de la temperatura.

Aspectos técnicos de su inserción Los CAP se insertan a través de una vaina introductora corta, que se coloca en las venas yugular interna, femoral o subclavia. Algunos facultativos son capaces de colocar una CAP más pequeña (5 Fr) a través de una vía venosa periférica. Cuando se desea dejar el CAP, se colocará el catéter a través de un paño estéril que cubra el tubo expuesto y se conecta al cono del introductor. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Una vez insertado a través de la vaina (10 a 15 cm), se infla el balón con 1 a 1,5 ml de aire de la jeringa adjunta, que se bloquea en el puerto adecuado. Al inflar el balón, el catéter «flota», junto con el flujo de las cavidades derechas, en dirección a la arteria pulmonar izquierda o derecha hasta que alcanza la posición de enclavamiento. La calibración exacta de la presión debe confirmarse, colocando la línea de base a 0 mmHg con el transductor abierto hacia la atmósfera. La presión se transduce al inflar el balón, lo que facilita el registro exacto en cada cavidad cardíaca y la confirmación de la posición de la punta del balón. Con la guía radioscópica se emplea una serie de referencias anatómicas y, lo que es más importante, se utiliza la forma de la onda del catéter para identificar la posición del puerto distal. Si no se dispone de radioscopio, es imprescindible interpretar correctamente la forma de la onda. Una vez alcanzada la posición satisfactoria, se anota la longitud del CAP que se ha insertado (sirviéndose de los marcadores centimétricos del catéter) a la entrada de la vaina; este dato es importante cuando hay que solucionar alguna avería del catéter. Si el catéter se empuja más allá de la vaina, hay que inflar siempre el balón; el balón debe desinflarse cada vez que se retira el catéter para evitar el daño vascular o valvular. La colocación en la AP se logra sin radioscopia en la mayoría de las ocasiones. Sin embargo, en caso de hipertensión pulmonar y/o insuficiencia tricuspídea importantes, los problemas se acentúan; algunas contraindicaciones relativas adicionales para la colocación sin radioscopia figuran en el cuadro A-1. Las contraindicaciones habituales para colocar una vía central (independientemente de que se inserte el CAP) también rigen y abarcan una coagulopatía importante, una obstrucción venosa conocida y una alteración pulmonar contralateral. En la figura A-2 se muestra el aspecto radiológico característico de un CAP.

Interpretación de la forma de la onda La figura A-3 muestra las formas características de las ondas, los valores normales y la distancia habitual desde el lugar de inserción en la vena yugular interna derecha o vena subclavia izquierda hasta una aurícula derecha, ventrículo derecho, arteria pulmonar o posición de enclavamiento pulmonar normales. No obstante, no siempre resulta fácil reconocer el trazado a la cabecera del enfermo, en cuyo caso la correlación entre las formas de la onda y el electrocardiograma ayuda a reconocer las ondas A, C y V y las ondas descendentes X e Y (fig. A-4).

Solución de problemas y complicaciones No es raro que la forma de la onda no resulte satisfactoria, lo cual se relaciona, a veces, con la presencia de aire o pequeños coágulos en algún lugar del sistema, desde la punta del catéter hasta el transductor. Hay que lavar a fondo el catéter antes y después de las mediciones oximétricas y siempre que la forma de la onda no parezca normal. La falta de transducción puede asimismo manifestarse cuando el puerto correspondiente protruye sobre la pared de una cavidad, en cuyo caso un avance (con el balón hacia arriba) o retirada (con el balón hacia abajo) suaves mejoran el trazado. Cuando no se puede reproducir el

747

748 TABLA A-1 Algunas situaciones clínicas en las que los catéteres arteriales pulmonares ayudan al diagnóstico o al tratamiento SITUACIÓN CLÍNICA

UTILIDAD DEL CATÉTER DE LA ARTERIA PULMONAR

Shock de causa no aclarada

Caracterizar las presiones de llenado, el gasto cardíaco y las resistencias vasculares para separar la hipovolemia, el shock cardiógeno, la sepsis o estados con una fisiología mixta La oximetría proporciona un diagnóstico rápido de la comunicación interventricular en el seno de un infarto agudo de miocardio

Insuficiencia cardíaca aguda descompensada

Caracterizar las presiones de llenado, el gasto cardíaco y las resistencias vasculares sistémicas en respuesta al tratamiento ajustado Establecer la idoneidad y el estado del paciente para el trasplante cardíaco/cardiopulmonar

Edema pulmonar

Caracterizar las presiones de llenado para separar las causas cardiógenas de las no cardiógenas

Sospecha de taponamiento cardíaco

Determinar las presiones de llenado (± ecualización) y los contornos de las ondas X e Y descendentes para establecer el diagnóstico y monitorizar la respuesta al tratamiento

Hipertensión pulmonar

Proporcionar una medición reproducible, en tiempo real, de las presiones pulmonares y de las resistencias vasculares pulmonares calculadas en condiciones basales y en respuesta al oxígeno inhalado y al tratamiento vasodilatador Puede estar indicada para establecer la idoneidad de las intervenciones quirúrgicas o de los tratamientos conservadores (p. ej., trasplante de hígado, vasodilatadores pulmonares selectivos)

Valvulopatía, sospecha de cortocircuito o evaluación de la constricción/restricción

Combinada con el cateterismo de cavidades izquierdas, permite una cuantificación precisa de la estenosis valvular aórtica o mitral, la localización del cortocircuito y su magnitud y el diagnóstico de la constricción/restricción

Cuadro A-1  Contraindicaciones relativas para la inserción del catéter en la arteria pulmonar sin guía radioscópica Marcapasos o desfibrilador automático implantable Otros dispositivos intracardíacos como un dispositivo para la obstrucción del agujero oval permeable/comunicación intraauricular Prótesis valvulares tricuspídea o pulmonar Bloqueo de rama izquierda Endocarditis de cavidades derechas Embolia pulmonar conocida o sospechada Comunicación interventricular no reparada conocida

FIGURA A-1  Ilustración de un catéter de la arteria pulmonar con posibilidad de termodilución. Los puertos están diseñados para la infusión proximal (flecha naranja) y la colocación en la aurícula derecha (flecha blanca), el ventrículo derecho (flecha gris) y la arteria pulmonar (flecha amarilla). Además, existen conectores para las mediciones de temperatura (flecha roja) y el inflado del balón (flecha negra).

trazado del enclavamiento es posible que el catéter haya migrado; entonces, vale la pena solicitar una radiografía de tórax y confirmar la distancia de inserción. Entre las complicaciones de la colocación del CAP se encuentran la lesión vascular, el neumotórax, las infecciones y las arritmias. La complicación más grave de la inserción aguda o permanente de un CAP es la rotura de la arteria pulmonar o de una rama de la misma, que puede ocasionar un deterioro rápido y la muerte si no se detecta y corrige a

FIGURA A-2  Aspecto radiológico característico de un catéter en la arteria pulmonar (CAP) insertado a través de la vena yugular interna derecha a un paciente con un desfibrilador automático implantable (DAI) biventricular. La flecha roja indica la porción proximal del CAP y la flecha azul su punta situada en el tronco arterial pulmonar derecho. El DAI contiene un electrodo de estimulación en la aurícula derecha (flecha blanca), otro en el ventrículo derecho (flecha amarilla) y otro en el ventrículo izquierdo (flecha verde).

tiempo. Cualquier paciente, que tenga un CAP insertado, y presente una hemoptisis, derrame pleural ipsolateral o descompensación repentina y reciente presenta, mientras no se demuestre lo contrario, una rotura arterial pulmonar. El tratamiento agudo de una posible rotura arterial pulmonar consiste en tumbar al paciente sobre el lado donde se colocó por última vez el CAP; prepararse para la intubación con un tubo endotraqueal de doble luz; realizar una radiografía de tórax urgente con un equipo portátil; revertir la coagulopatía, si procede, y evaluar el caso

749 Cuadro A-2  Indicaciones para la colocación del balón de contrapulsación intraaórtico según la fisiología

FIGURA A-3  Ondas características de la aurícula derecha (AD), ventrículo derecho (VD), arteria pulmonar (AP) y posición de enclavamiento pulmonar (PEP). La profundidad en centímetros se refiere a la distancia desde un punto de inserción estándar en la vena yugular interna derecha. (Por cortesía de Peter A. Noseworthy, MD.)

ICP, intervención coronaria percutánea; IDAC, injerto de derivación arterial coronaria.

FIGURA A-4  Se ilustran las ondas a, c y v junto con las ondas descendentes x e y, en relación con el electrocardiograma de superficie. Como puede observarse, la onda A es la primera deflexión positiva que sigue a la onda p, y la onda V se sitúa sobre o poco después de la onda t.

para la estabilización y reparación quirúrgicas o endovasculares. Hasta que no se haya efectuado el diagnóstico no se retirará el catéter de la AP porque la hemorragia podría empeorar. Ante una rotura real, si el paciente permanece estable, es posible que el catéter deba retirarse en el quirófano.

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Balón de contrapulsación intraaórtico La colocación percutánea de un balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA) proporciona soporte hemodinámico y aumenta la perfusión coronaria. A pesar de su eficacia, estas bombas conllevan morbilidad. Alrededor del 10% de los enfermos sufren complicaciones que, de un 2 a un 3% de los casos resultan graves.3,4 Por eso, hay que sopesar los riesgos del tratamiento frente a sus beneficios, cuando se coloque por primera vez, y revisar en todo momento la necesidad de mantener el tratamiento y los criterios para su retirada para minimizar el tiempo de permanencia y disminuir el riesgo de las complicaciones.

Indicaciones Las indicaciones para la colocación de una BCIA se pueden ordenar según sus efectos fisiológicos (cuadro A-2). Las BCIA confieren una descarga sistólica y aumentan la presión arterial en la diástole. Este incremento de la presión diastólica mejora el flujo sanguíneo coronario y determina un alivio eficaz e inmediato de la angina refractaria, proporciona respaldo a las intervenciones coronarias percutáneas de alto riesgo y alivia de manera pasajera las arritmias refractarias asociadas a la isquemia.5

Diseño Los BCIA son dispositivos basados en un catéter, que disponen de un balón inflable montado en el extremo distal de un vástago rígido que facilita su inserción retrógrada desde la arteria femoral hasta la aorta ascendente. El puerto de inflado se conecta a la consola reguladora, que infla el balón con helio. Al efectuar la sincronización con la onda R del complejo QRS del electrocardiograma, la forma de la onda de presión o un disparo de la fibra óptica, el balón se infla durante la diástole y se desinfla durante la sístole. El marcador radiopaco del extremo distal del catéter permite la localización radioscópica durante la colocación y la confirmación de la posición. La luz central del catéter facilita su inserción inicial a través de una guía. Tras la inserción, esta luz permite monitorizar la presión arterial y facilita la sincronización temporal del dispositivo.

Aspectos técnicos de la inserción El BCIA suele colocarse por vía percutánea a través de la arteria femoral primitiva. Antes de la inserción hay que realizar una exploración vascular minuciosa de los dos miembros inferiores y del brazo izquierdo. Se pueden insertar los catéteres sin vaina o a través de una vaina introductora. Se puede efectuar una angiografía previa para determinar si las arterias iliofemorales son lo suficientemente grandes para acomodar el catéter, la vaina, o ambos. La enfermedad ateroesclerótica grave o la tortuosidad de la arteria femoral primitiva, las arterias ilíacas o la aorta impiden, en ocasiones, la colocación del dispositivo. Una vez escogido el balón del tamaño adecuado según la constitución del paciente y preparado el dispositivo, se coloca el extremo distal del BCIA en la

Dispositivos cardiovasculares

Disminución de la poscarga j Insuficiencia mitral aguda j Comunicación interventricular/rotura del tabique interventricular j Insuficiencia cardíaca sistólica grave j Shock cardiógeno j Puente hacia o desde la circulación extracorpórea Aumento de la perfusión coronaria j Angina refractaria j Puente hacia la ICP de alto riesgo o en espera del IDAC

750 porción proximal de la aorta descendente sobre la guía de alambre. La colocación se confirma mediante radioscopia; la punta de la bomba debe situarse aproximadamente a la altura de la carina y claramente por debajo del cayado (para no poner en peligro la arteria subclavia). Se retira la guía, se conecta el puerto de inflado del balón a la consola del BCIA y se comunica la luz central con el transductor de presión de la consola.

Sincronización temporal y formas de la onda La inspección de la forma de la onda arterial, cuando el BCIA se ajusta para su inflado con latidos cardíacos alternativos (contrapulsación 1:2), permite evaluar su efecto sobre la descarga sistólica y el refuerzo diastólico (fig. A-5). Además, se pueden detectar problemas de sincronización y efectuar los ajustes pertinentes (figs. A-6 y A-7).

Complicaciones Las complicaciones del BCIA comprenden la disección o la laceración vascular, la isquemia del miembro, la embolización trombótica o de colesterol, la isquemia visceral o renal, las infecciones y el fracaso mecánico que exige la retirada quirúrgica del dispositivo. De acuerdo con un gran registro contemporáneo sobre BCIA, la tasa de mortalidad intrahospitalaria entre los receptores es del 22%, y la de complicaciones, del 10,3%. Las complicaciones se dan más entre pacientes con una enfermedad vascular periférica importante conocida, entre las mujeres y entre los ancianos.3

Pericardiocentesis Indicaciones El acceso percutáneo al espacio pericárdico permite tratar el taponamiento pericárdico, aporta datos diagnósticos para el estudio de los derrames y facilita el acceso al epicardio para mapeo y ablación electrofisiológicos.

Aspectos técnicos

FIGURA A-5  Sincronización normal del balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA) con una contrapulsación 1:2. Se ilustran las presiones sistólica y telediastólica de la aorta con el primer latido sin soporte BCIA y, en consecuencia, no asistidas. Con el segundo latido, el balón se infla y aparece una muesca dicrótica y un aumento del pico de presión diastólica. Cuando se desinfla el balón se observan la presión telediastólica asistida y la presión sistólica asistida. Para confirmar que el BCIA proporciona el máximo beneficio hemodinámico, el incremento diastólico máximo debe ser mayor que la presión sistólica no asistida y las dos presiones asistidas deben ser inferiores a los valores no asistidos. (Tomado de Trost JC, Hillis LD. Intra-aortic balloon counterpulsation. Am J Cardiol 2006;97[9]: 1391-1398.)

Si se sospecha un taponamiento cardíaco y el paciente no corre riesgo de parada inminente, antes del drenaje se insertará un CAP para obtener medidas basales y confirmar tanto el diagnóstico como la respuesta a la extracción del líquido. La monitorización de la presión arterial también ayuda a cuantificar con exactitud el pulso paradójico y la respuesta al drenaje. La pericardiocentesis se puede efectuar con guía electrocardiográfica, ecocardiográfica y/o monitorización de presión. La coagulopatía constituye una contraindicación relativa de la técnica que, sin embargo, puede efectuarse a pesar de la anticoagulación terapéutica, en caso de necesidad. Hay que preparar al paciente, colocar paños estériles y aplicar anestesia local; lo ideal es situar al paciente sobre una cuña almohadillada que proporcione una inclinación de 45° con el tórax para dirigir el derrame hacia el plano anterior. Las agujas deben tener un bisel corto para disminuir el riesgo de lesión del ventrículo derecho y, si la estabilidad clínica lo permite, se conectarán a puertos para la transducción de la presión pericárdica y para la evacuación del líquido hacia un recipiente de recogida y/o tubos de análisis. El acceso suele ser subxifoideo con guía radioscópica o electrocardiográfica. En cualquiera de los casos, la aguja se inserta a una jeringa y ambos se dirigen, sin dejar de aspirar en todo momento y con un ligero ángulo con relación al hombro izquierdo, para detectar

FIGURA A-6  A. Onda de la presión arterial sistémica de un sujeto con un inflado demasiado temprano del balón, antes de que se cierre la válvula aórtica. Por eso, el ventrículo izquierdo se ve obligado a vaciar contra un balón inflado; el incremento correspondiente de la poscarga puede acentuar la demanda miocárdica de oxígeno y deteriorar la función sistólica. B. Onda de la presión arterial sistémica de un paciente con un inflado excesivamente tardío del balón, después del comienzo de la diástole, lo que minimiza el refuerzo de la presión diastólica. (Tomado de Trost JC, Hillis LD. Intra-aortic balloon counterpulsation. Am J Cardiol 2006;97[9]:1391-1398.)

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la entrada en el pericardio (que puede resultar suave). Si se cree que es más fácil acceder al derrame desde la punta, la aguja se dirigirá a lo largo del eje principal del ventrículo izquierdo y del tracto de salida del mismo. La aguja se inserta en el pericardio con presión negativa. Si se aspira líquido, se procederá a la transducción inmediata de la presión para confirmar que el extremo de la aguja se encuentra en el saco pericárdico y no en una cavidad cardíaca y confirmar su relación con la presión auricular derecha. Si se ha colocado una derivación electrocardiográfica (ECG), se puede detectar una corriente de lesión en la pantalla del ECG. En algunas ocasiones, como ocurre con los derrames hemorrágicos o cuando la forma de la onda de presión es atípica, para confirmar la posición se procede a la inyección suave de contraste (radiopaco en caso de radioscopia; suero salino agitado si se efectúa una guía electrocardiográfica). Luego, se introduce la guía y se observa su trayecto lateral y posterior hacia la aurícula izquierda; después, se coloca sobre la guía un catéter blando y se deja colocado para el drenaje continuo.

Cardioversión y desfibrilación eléctrica La cardioversión eléctrica externa es muy útil para abortar arritmias auriculares y ventriculares en situaciones agudas y programadas.

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Equipo Existen varios modelos de desfibrilador y la mayoría de los actuales disponen de un modo de funcionamiento automático y otro manual. Los desfibriladores modernos emplean una energía bifásica, que interrumpe las arritmias auriculares y ventriculares con más facilidad y menos energía que las ondas monofásicas.6-8 En la figura A-8 se muestra un desfibrilador típico para uso hospitalario. Entre los controles esenciales, compartidos por los distintos modelos, se encuentran las opciones de sincronización, la selección y ganancia de los electrodos de ECG, la energía de la descarga y los parámetros para la estimulación transcutánea.

Ajuste y preparación del paciente Para dirigir la desfibrilación se colocan almohadillas adhesivas especializadas con electrodos de desfibrilación o palas de mano. Cuando la descarga es programada, se debe afeitar y secar el tórax del paciente; hay que anotar cualquier herida o erupción cutánea previa antes de aplicar el gel conductor. Las almohadillas se colocan con una alineación apicoposterior o anterolateral (fig. A-9). La alineación anteroposterior puede resultar más eficaz para la conversión de las arritmias auriculares, ya que

FIGURA A-8  Desfibrilador externo característico de uso hospitalario. Los modelos varían ligeramente, pero las características esenciales (aquí mostradas) son los controles para seleccionar la energía, la sincronización, la carga y la descarga y las funciones de estimulación.

es más fácil que la onda desfibriladora atraviese las aurículas con esta configuración.9,10 Cuando se usan almohadillas, se aplicará una presión adicional con la pala (o se retirarán las almohadillas y se utilizarán solo las palas) para que aumente la eficacia de la desfibrilación.11 Hay que sedar antes de la cardioversión a los enfermos estables o conscientes y disponer de inmediato el equipo para el manejo de la vía aérea o la corrección de cualquier arritmia inesperada.

Consideraciones técnicas Una vez preparado el paciente, se sincronizará el dispositivo con la onda R para la cardioversión; para la desfibrilación se dejará el dispositivo en el modo asíncrono. Entonces, se cargará el desfibrilador hasta la energía seleccionada, y el operador principal se asegurará de que nadie toque directamente al paciente. Los protocolos de desfibrilación bifásica para las arritmias ventriculares comienzan con 150 J y aumentan hasta 200 J, 300 J o 360 J si la desfibrilación inicial no surte efecto.12 No obstante, en las arritmias más organizadas, como el aleteo auricular o la taquicardia

Dispositivos cardiovasculares

FIGURA A-7  A. Onda de la presión arterial sistémica de un paciente con un desinflado demasiado prematuro del balón, antes de que termine la diástole. Con ello se puede acortar el período de refuerzo de la presión diastólica. El descenso transitorio consiguiente de la presión aórtica fomenta un flujo arterial retrógrado desde las arterias carótida o coronaria, que probablemente induce isquemia cerebral o miocárdica. B. Onda de presión arterial sistémica de un sujeto con un desinflado demasiado tardío del balón, después de que finalice la diástole. Las consecuencias nocivas son las mismas que las del inflado prematuro del balón (aumento de la poscarga ventricular izquierda con el incremento consiguiente de la demanda miocárdica de oxígeno y un deterioro de la función sistólica). (Tomado de Trost JC, Hillis LD. Intra-aortic balloon counterpulsation. Am J Cardiol 2006;97[9]:1391-1398.)

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FIGURA A-9  Colocación del desfibrilador externo. La colocación de las almohadillas o palas del desfibrilador externo en las posiciones anterior y lateral (A), apical y posterior (B) y anterior y posterior (C). (Modificado de Kerber RE; Electrical treatment of cardiac arrhythmias: defibrillation and cardioversion. Ann Emerg Med 1993;22: 296-301.)

ventricular monomorfa, las desfibrilaciones con una energía más baja (50 a 100 J) también dan resultado.

Consideraciones para la programación del marcapasos

Marcapasos permanentes

El modo programable de estimulación determina en qué cavidades estimula y detecta el MP y de qué forma responde a las señales detectadas (tabla A-3).13 En la figura A-14 se muestran algunos ejemplos del posible aspecto del ECG con una estimulación bicameral correcta. El tratamiento de resincronización cardíaca se asocia a un aspecto característico del ECG, que puede diferenciarse de la estimulación en la punta del ventrículo derecho (VD) o únicamente en el ventrículo izquierdo (VI), rasgo que puede ayudar a solucionar una posible migración del electrodo o el fallo de la salida del estímulo (fig. A-15).

Los marcapasos (MP) y los desfibriladores automáticos implantables (DAI) constan de un generador de impulsos y de electrodos (cables). Estos dispositivos pueden ser de una cámara, doble cámara o biventriculares. En la figura A-10 se muestra el aspecto de un MP o DAI característico en una radiografía de tórax.

Electrodos Se comercializan diversos electrodos de estimulación, que varían en relación con el mecanismo de fijación (activo o pasivo), el tipo de aislamiento, la configuración (unipolar o bipolar) y el tipo de conector (tabla A-2). La impedancia del electrodo sirve de medida de la integridad. Una impedancia baja puede deberse a un defecto de aislamiento, mientras que una impedancia alta puede indicar una fractura del cable.

MODO

ESTIMULACIÓN SEGÚN LA FRECUENCIA

La estimulación según la frecuencia está concebida para incrementar la frecuencia cardíaca de manera proporcional al aumento de la demanda metabólica y ayuda a los pacientes a alcanzar frecuencias cardíacas más fisiológicas. Existen diversos sensores para detectar los incrementos de la demanda metabólica (tabla A-4).

Conceptos básicos sobre estimulación

Seudofallo del marcapasos

El umbral de estimulación es el estímulo eléctrico mínimo que se requiere para estimular de manera uniforme el corazón fuera del período refractario. El umbral se puede describir por la curva de potencia-duración (fig. A-11), que representa la amplitud (medida en voltios) frente a la anchura del impulso (medida en milisegundos). Los valores situados sobre la curva o encima de ella facilitan la captura del estímulo. La estimulación con una energía inferior al umbral determina un fallo de captura (fig. A-12). El fallo de captura debe diferenciar­ se del fallo de salida (como el que ocurre cuando se agota la batería del generador), porque en este último no se produce el artefacto de estimulación. La detección es la capacidad del MP para detectar el ritmo intrínseco del corazón. La amplitud intrínseca se refiere a la magnitud (medida en minivoltios) de la señal eléctrica detectada de la aurícula o del ventrículo. La sensibilidad es un ajuste programable, por encima del cual las señales eléctricas se interpretarán como de origen cardíaco y se despreciarán las señales eléctricas situadas por debajo. La infradetección es el fallo del MP para detectar una señal eléctrica cardíaca intrínseca (fig. A-13, A). La sobredetección es la detección de una señal inapropiada (sea fisiológica o no fisiológica) (fig. A-13, B). En el cuadro A-3 se enumeran algunas fuentes de posible interferencia electromecánica causantes de sobredetección. La colocación de un imán sobre el MP impide la detección y transforma el modo de estimulación hacia DOO o VOO, lo que da lugar a una estimulación asíncrona continua. Sin embargo, la colocación de imanes sobre los DAI no suele afectar las funciones de estimulación.

Algunas opciones de programación pueden hacer que se produzca una avería del MP, como un fallo de captura o un fallo para la estimulación con la frecuencia programada (tabla A-5).

Marcapasos temporales La estimulación transvenosa o transcutánea temporal facilita el tratamiento definitivo de la bradicardia sintomática y también está indicada para algunos pacientes con alto riesgo de bloqueo cardíaco (p. ej., los sometidos a intervenciones de alto riesgo como la ablación septal con alcohol o la implantación percutánea de una válvula aórtica).

Indicaciones Los estudios observacionales y la experiencia clínica proporcionan datos para las guías actuales de uso de la estimulación temporal en el seno de los síndromes coronarios agudos (fig. A-16). Entre las indicaciones se encuentran la bradicardia inestable sin respuesta a la atropina o a los preparados cronótropos positivos, el bloqueo auriculoventricular de alto grado o completo, y determinados defectos de la conducción intraventricular. Los riesgos de la colocación de una guía transvenosa temporal deben sopesarse, en estos casos, frente a los riesgos del acceso vascular de pacientes que, de manera característica, reciben medicación antiagregante y anticoagulante diversa. La estimulación transcutánea es un tratamiento urgente que debe contemplarse como puente hacia una modalidad más definitiva. El texto continúa en la pág. 758

753

Dispositivos cardiovasculares FIGURA A-10  Aspecto radiológico de un marcapasos y un desfibrilador automático implantable (DAI) convencionales. A. Marcapasos unicameral. B. Marcapasos bicameral. C. Marcapasos biventricular. D. DAI unicameral. E. DAI bicameral. F. DAI biventricular. Los sistemas unicamerales constan de un electrodo ventricular derecho (cabeza de flecha blanca). Los sistemas bicamerales tienen un electrodo auricular derecho (cabeza de flecha negra) y otro ventricular derecho, mientras que los biventriculares cuentan con un tercer electrodo en el seno coronario (flecha negra).

TABLA A-2 Características del electrodo estimulante CARACTERÍSTICA

COMENTARIO

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Mecanismo de fijación Fijación transvenosa pasiva

Las púas se alojan en las trabéculas; umbral de estimulación más bajo, frecuencia de aflojamiento más alta

Fijación transvenosa activa

La hélice o el tornillo se extienden hasta el tejido endocárdico para afianzar el electrodo; umbrales de estimulación más altos, tasa de aflojamiento más baja

Epicárdico

Implantación quirúrgica en la cara externa del corazón. Umbrales de estimulación característicamente más altos. Se puede aplicar a pacientes con válvula tricúspide mecánica, acceso difícil al seno coronario que requiere estimulación ventricular izquierda o indicación de marcapasos en casos con cirugía cardíaca concomitante

Aislamiento Poliuretano

Más fácil de pasar, más rígido, menos duradero, más fino

Silicona

Mayor coeficiente de fricción, por lo que se desliza peor, es menos rígido pero más duradero y grueso

Configuración Unipolar

Detección y estimulación entre la punta del electrodo (electrodo distal) y el generador de impulsos del marcapasos; «antena» más grande y, en consecuencia, más tendencia a la sobredetección

Bipolar

Detección y estimulación entre los dos electrodos, separados varios milímetros (proximal y distal) y situados en un mismo cable; «antena» más pequeña y, por tanto, menos tendencia a la sobredetección

754 Cuadro A-3  Fuentes de interferencia electromagnética Electrocauterio Desfibrilación transtorácica Litotricia Radioterapia Ablación con radiofrecuencia Resonancia magnética Teléfonos móviles (celulares) Seguridad en los aeropuertos Dispositivos antirrobo Imanes

FIGURA A-11  La curva potencia-duración describe la relación entre la amplitud y la anchura del impulso. Los valores situados sobre la curva por encima determinan la captura. Los valores inferiores a la curva dan un fallo de captura.

FIGURA A-12  Ejemplo de fallo de captura intermitente. Las espigas del marcapasos aparecen de manera constante en el trazado, pero uno de cada dos latidos no determina la despolarización del ventrículo. Esto puede atribuirse a un umbral de estimulación elevado, una salida baja programada en el marcapasos, una batería agotada del generador, una anomalía del electrodo o un período refractario prolongado.

FIGURA A-13  A. Infradetección del complejo QRS. Los complejos QRS pri­ mero y cuarto son latidos ventriculares estimulados. Los complejos QRS nativos (asteriscos) no se detectan, sin embargo, de forma correcta, con lo que se produce un fallo en la inhibición del estímulo. En consecuencia, aparecen espigas inapropiadas de estimulación ventricular (flechas a la izquierda). Como estas se dan en el período ventricular refractario, se produce un fallo de captura. El problema se solucionó reprogramando el marcapasos con un ajuste más sensible. No se elevó el umbral de estimulación. B. Sobredetección auricular. El electrograma (EGM) auricular obtenido durante la interrogación sistemática del marcapasos revela la detección de la señal auricular intrínseca (flechas inferiores) y una sobredetección de la señal ventricular más allá del campo (símbolos de almohadilla). Así lo confirmó el canal marcador. AD, episodio auricular detectado; ECG, electrocardiograma; VD, episodio ventricular detectado.

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 Código genérico revisado de NASPE/BPEG para la estimulación antibradicardia, adaptada a la frecuencia y multilocal*

POSICIÓN I

POSICIÓN II

POSICIÓN III

POSICIÓN IV

POSICIÓN V

CÁMARA ESTIMULADA

CÁMARA DETECTADA

CÁMARA DETECTADA

MODULACIÓN DE LA FRECUENCIA

ESTIMULACIÓN MULTILOCAL

0 = Ninguno

0 = Ninguno

0 = Ninguno

0 = Ninguno

0 = Ninguno

A = Aurícula

A = Aurícula

A = Aurícula

A = Aurícula

A = Aurícula

V = Ventrículo

V = Ventrículo

V = Ventrículo

V = Ventrículo

V = Ventrículo

D = Dual (A + V)

D = Dual (A + V)

D = Dual (A + V)

D = Dual (A + V)

D = Dual (A + V)

S = Único (A o V)

S = Único (A o V)

S = Único (A o V)

S = Único (A o V)

S = Único (A o V)

FIGURA A-14  Ejemplos del aspecto electrocardiográfico potencial de una estimulación bicameral correcta. A. Ritmo sinusal sin estimulación. B. Ritmo sinusal con estimulación ventricular. C. Estimulación auricular con un estado auriculoventricular intacto. D. Estimulación bicameral.

Dispositivos cardiovasculares

TABLA A-3

756

I

aVR

V1

V4

II

aVL

V2

V5

III

aVF

V3

V6

I

aVR

V1

V4

II

aVL

V2

V5

III

aVF

V3

V6

I

aVR

V1

V4

II

aVL

V2

V5

III

aVF

V3

V6

A

B

C FIGURA A-15  Aspecto electrocardiográfico del bloqueo intrínseco de rama izquierda (A), la estimulación de la punta ventricular derecha (B), la estimulación ventricular izquierda (C) y la estimulación biventricular (D).

757

TABLA A-4 Sensores para la estimulación con respuesta a la frecuencia TIPO DE SENSOR

DESCRIPCIÓN

COMENTARIOS

Sensor de movimiento/ Detecta el movimiento físico; el sensor incrementa actividad la frecuencia según el grado de actividad Ejemplo: cristal piezoeléctrico La fuerza mecánica induce un cambio en el cristal

Respuesta inmediata al ejercicio, pero no adecuada a otros estímulos fisiológicos, como el estrés Se puede activar con estructuras estimulantes no fisiológicas que generan voltaje (p. ej., vibración al montar en un vehículo)

Acelerómetro

Transforma el cambio de la velocidad anteroposterior en una señal eléctrica

No siempre proporciona una respuesta adecuada a las actividades sin un desplazamiento anteroposterior (p. ej., levantamiento de peso)

Ventilación por minuto

Mide el cambio de la impedancia eléctrica en el tórax como marcador indirecto de la frecuencia respiratoria

Buena correlación con la carga metabólica; no responde al comienzo del ejercicio con la misma rapidez que los sensores de movimiento/ actividad

Sensores fisiológicos Ejemplo: duración de QT

Evalúa una medición fisiológica verdadera Medida desde el comienzo de QRS hasta el final de la onda T

Rara vez, sensor único para la estimulación con respuesta de la frecuencia; exactitud variable Intervalo afectado por el tono vegetativo de la frecuencia cardíaca; buena medida con adaptación a la frecuencia; no responde bien al ejercicio

TABLA A-5 Causas de la seudoavería del marcapasos

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CARACTERÍSTICA

DESCRIPCIÓN

Conmutación de modo

El aparato conmuta del modo de rastreo (p. ej., DDD) al modo sin rastreo (p. ej., DDI) en respuesta a una arritmia auricular sostenida. La frecuencia de estimulación para la conmutación de modo se puede programar por separado o puede constituir el límite inferior de frecuencia del marcapasos

Histéresis

Permite que la frecuencia caiga por debajo de la frecuencia inferior programada del marcapasos tras un latido intrínseco

Respuesta a la caída de frecuencia

Proporciona un estímulo con una frecuencia alta programada (p. ej., 100 lpm) durante un tiempo limitado en respuesta a una caída de la frecuencia cardíaca. Se aplica a pacientes con síndrome neurocardiógeno

Estimulación con respuesta de la frecuencia

Aumento de la frecuencia cardíaca en respuesta a la actividad

Modo de sueño

Facilita la programación de una frecuencia inferior diferente al acostarse para minimizar la estimulación y conservar la batería

Verificación del umbral

Característica automática para verificar el umbral, habitualmente durante el sueño. Puede asemejarse al fallo de captura

Dispositivos cardiovasculares

FIGURA A-15 (cont.)  Obsérvese que la estimulación biventricular estrecha considerablemente el QRS con un patrón de seudobloqueo de rama derecha y deflexiones negativas iniciales en las derivaciones I y aVL, que se muestran más pronunciadas con la estimulación exclusiva del ventrículo izquierdo. El eje en el plano frontal pasa de una desviación a la izquierda en condiciones basales y con la estimulación de la punta del ventrículo derecho a un eje derecho con la estimulación ventricular izquierda y en sentido noroeste con la biventricular (onda R monofásica en aVR frente a QS en aVR con la estimulación ventricular izquierda).

758

FIGURA A-16  Algoritmo para considerar la estimulación transcutánea (ETC) o transvenosa (ETV) en diferentes defectos de la conducción auriculoventricular (AV) o bloqueo de rama (BR). (Modificado de Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction]. Circulation 2004;110[9]:e82-e292.)

Las indicaciones fuera de los síndromes isquémicos agudos son la bradicardia sintomática irreversible; la sobreestimulación de las arritmias ventriculares, sobre todo de la taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes), y el soporte en intervenciones con una tasa elevada de bloqueo cardíaco completo adquirido.

Colocación La colocación del cable transvenoso temporal, con un balón en su punta, se parece a la del CAP y se puede efectuar sin radioscopia, si el enfermo no muestra ninguna de las contraindicaciones pertinentes señaladas en el cuadro A-1. Lo ideal es que la vaina contenga un mecanismo de bloqueo en el cono, para que el cable transitorio no emigre, una vez colocado, y ha de contener un manguito estéril que cubra el cable expuesto. Una vez introducido el cable transitorio por la vaina, se infla el balón y se activa la función estimuladora. De esta manera, se puede reconocer su avance a través de la aurícula derecha hasta el ventrículo derecho, a través de la captura correspondiente y el vector del complejo QRS es estimulado, lo que refleja, en principio, una colocación estable en la punta del ventrículo derecho (con bloqueo de rama izquierda [BRI] y eje superior) o en el tracto de salida (BRI, eje inferior). Los MP temporales disponen de controles digitales o analógicos para modular la salida, el modo de estimulación, la frecuencia y la sensibilidad. Si se identifica un lugar con un complejo estimulado satisfactorio, se reduce el estímulo de salida hasta que se identifique el umbral. Se considera seguro un umbral estimulador bastante inferior a 5 mA, a sabiendas de que dicho umbral puede verse modificado por las alteraciones metabólicas y otras características de la enfermedad crítica. Es posible verificar la sensibilidad, dependiendo del ritmo de base del paciente, y confirmar la posición estable inicial. Hay que obtener una radiografía de tórax para confirmar la ausencia de complicaciones relacionadas con el acceso vascular o la posición del cable. La inserción transvenosa temporal del cable estimulador también se puede efectuar rápidamente con guía radioscópica empleando un catéter con un balón en la punta o un catéter de estimulación multipolar

de electrofisiología, que puede alcanzar una posición más estable para la estimulación o colocarse en el seno coronario. La estimulación transcutánea se realiza con un desfibrilador externo, como se ha descrito anteriormente. Los modos programables son la frecuencia de estimulación y el voltaje de salida (medido en miliamperios). La captura eléctrica (por telemetría o ECG) debe confirmarse mediante la palpación del pulso, ya que puede resultar difícil la captura miocárdica adecuada, sobre todo por los enfermos inestables o con alteraciones electrolíticas o del pH. La estimulación transcutánea resulta dolorosa y hay que sedar profundamente a los enfermos conscientes.

Complicaciones y solución de problemas La estimulación temporal (bien transcutánea o transvenosa) puede suprimir un ritmo de escape del enfermo. Por eso, una vez decidida la estimulación, es imprescindible detectar y solucionar de inmediato cualquier posible avería. Aparte de las complicaciones relacionadas con el acceso vascular y el traumatismo causado por el propio cable estimulador, los problemas de los MP temporales son el fallo de estimulación (no se ven espigas del MP en la telemetría), el fallo de captura (se ven espigas sin un complejo QRS) o el fallo de detección (las espigas aparecen sobre o alrededor de los complejos QRS nativos). El fallo de estimulación exige una confirmación inmediata de que las conexiones y la batería se encuentran intactas y puede obligar a la sustitución empírica de esta última. El fallo de captura obliga a una verificación for­ mal del umbral y a realizar una radiografía de tórax para descartar la migración del cable, incluida la posible perforación cardíaca, que a veces resulta clínicamente sutil. La infradetección o sobredetección suelen corregirse ajustando la sensibilidad del MP.

Desfibriladores automáticos implantables Como los MP, los DAI pueden actuar sobre una cavidad, dos cavidades o ambos ventrículos. En la radiografía, el DAI se diferencia del MP por la presencia de una o dos bobinas de descarga (v. fig. A-10). Los generadores de los DAI constan de una batería, un condensador, el circuito y la «carcasa».

759 Tratamientos programados de las arritmias ventriculares

Utilización del imán Todos los DAI modernos son, además, MP y, como tales, pueden tratar las taquiarritmias y también las bradiarritmias. Los DAI se diferencian, sin embargo, de los MP en su respuesta a la aplicación del imán. Aunque el MP revierta la estimulación asíncrona en presencia del imán, no sucede lo mismo con los DAI. Los imanes desactivan la detección taqui­ arrítmica de la mayoría de los DAI cuando se coloca directamente el imán sobre el aparato. La retirada del imán restablece el funcionamiento normal del dispositivo.

Descargas inapropiadas La descarga inapropiada es la que se aplica a un paciente por un motivo diferente a una arritmia ventricular sostenida. Las frecuencias cardíacas rápidas, que no se originan en el ventrículo (taquicardia sinusal o

TABLA A-6

 Programación característica del desfibrilador automático implantable ZONA TV

ZONA FV

Frecuencia cardíaca

170-200 lpm

> 200 lpm

Duración del ciclo

300-350 ms

< 300 ms

Duración de la detección

16 intervalos

2s

Tratamiento 1

Estimulación en salvas

24 J

Tratamiento 2

24 J

35 J

Tratamiento 3

35 J

35 J

Tratamiento 4

35 J

35 J

Tratamiento 5

35 J

35 J

Ejemplo de la programación característica de un desfibrilador automático implantable para la detección y el tratamiento de las taquiarritmias. La zona TV se programa para responder a las arritmias en el intervalo de 170-200 lpm (duración del ciclo: 300 a 350 ms). En este caso, si los 16 intervalos se encuentran en el intervalo programado de TV, el dispositivo comienza a aplicar el tratamiento. La estimulación antitaquicárdica se intenta en primer lugar. Si persiste la arritmia, se liberan una serie de descargas y el aparato se abstiene automáticamente de nuevos tratamientos si el ritmo cae por debajo de la frecuencia de corte. Si la frecuencia cardíaca es > 200 lpm durante 2 s, se aplican los tratamientos de FV. La primera descarga programada suele situarse 10 J por encima del umbral de desfibrilación y el resto de los tratamientos se programan para la salida máxima. FV, fibrilación ventricular; TV, taquicardia ventricular.

TABLA A-7

 Medicación que puede modificar el umbral de desfibrilación

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MEDICACIÓN FIGURA A-17  Diversas configuraciones del circuito de descarga. Los electrodos del desfibrilador automático implantable (DAI) transvenosos pueden ser una bobina dual (6A y 6B) o única (6C y 6D). En el caso de las bobinas duales, la energía se suministra desde (A) el DAI («Carcasa activa») y la bobina de la vena cava superior (VCS) hasta la bobina del ventrículo derecho (VD) (polaridad «inicial» o «AX a B»); o (B) desde la bobina VD hasta la bobina VCS y DAI (polaridad «invertida» o «B a AX»). En el caso de las bobinas únicas, la energía se suministra desde (C) el DAI hasta la bobina VD (polaridad «inicial» o «A a B») o (D) desde la bobina VD hasta DAI (polaridad «invertida» o «B a A»). Los sistemas de doble bobina poseen umbrales de desfibrilación (UDF) de 5 a 7 J más bajos, por término medio, que los de bobina única. El UDF medio es aproximadamente igual con la polaridad estándar o invertida, pero puede variar en 5 a 7 J si se cambia la polaridad en un caso concreto. A veces, se observa un sistema epicárdico, en cuyo caso, la energía liberada se sitúa entre los dos parches epicárdicos colocados en el quirófano o entre el parche epicárdico y la carcasa activa (no se muestra).

EFECTO SOBRE EL UDF

Amiodarona

Aumento

Disopiramida

Aumento

Flecainida

Aumento

Lidocaína

Aumento

Mexiletina

Aumento

NAPA

Disminución

Procainamida

Varía

Propafenona

Varía

Sotalol

Disminución

Verapamilo

Aumento

NAPA, N-acetilprocainamida.

Dispositivos cardiovasculares

Los DAI monitorizan de forma continua la frecuencia cardíaca del paciente. Si se cumple el criterio preespecificado y programable de detección, el dispositivo aplica el tratamiento para restablecer el ritmo del paciente a la normalidad. Los tratamientos se programan según la frecuencia cardíaca o las «zonas». Cada zona es programable y especifica el intervalo de frecuencia cardíaca y la duración de la arritmia que se requieren antes de declararla presente e iniciar el tratamiento. Los DAI pueden proporcionar dos tipos de tratamiento para interrumpir las arritmias ventriculares: tratamientos de alto voltaje (es decir, descargas) o estimulación antitaquicárdica (EAT). Las descargas de alto voltaje (de ordinario, de 30 a 40 J como máximo) suelen liberarse desde el DAI y la bobina de la vena cava superior hasta la bobina del ventrículo derecho, aunque se pueden utilizar otras configuraciones distintas (fig. A-17). Como sucede con los desfibriladores externos modernos, los implantables proporcionan descargas bifásicas (el flujo de la energía invierte su dirección durante la descarga), que resultan más eficientes que las monofásicas de los dispositivos más antiguos. Algunos aparatos también permiten programar la inclinación (caída del voltaje durante la descarga); los valores más frecuentes corresponden al 50 y el 65%. La estimulación antitaquicárdica sirve para abortar una taquicardia ventricular sin dolor; en general, se aplican 6 a 10 latidos estimulados con una frecuencia ligeramente mayor que la taquicárdica. La EAT permite interrumpir incluso taquicardias ventriculares rápidas hasta en un 80% de las ocasiones.14 En la tabla A-6 se ofrece un ejemplo característico de zonas y tratamientos programados del DAI. El umbral de desfibrilación (UDF) o límite superior de vulnerabilidad (LSV) suele examinarse en el momento de la implantación y, en casos selectos, durante el seguimiento. Este valor es la cantidad de energía

que se precisa para cortar la fibrilación ventricular y restablecer el ritmo sinusal. La salida máxima del dispositivo debe corresponder a 7-10 J por encima del UDF o del LSV para efectuar una desfibrilación fiable en clínica.15 Algunos medicamentos modifican el UDF, sobre todo los antiarrítmicos (tabla A-7).

760 TABLA A-8 Discriminadores de arritmias DISCRIMINADOR

MECANISMO

IMPLICACIONES CLÍNICAS

Estabilidad

Mide la variación de un latido a otro en la duración del ciclo arrítmico. Se abstiene del tratamiento de los ritmos irregulares

Eficaz para discriminar la taquicardia ventricular (en general, muy irregular) de la fibrilación auricular rápida (en general, irregular)

Comienzo

Mide la rapidez con que comienza la arritmia. Se abstiene del tratamiento, salvo que la arritmia tenga un inicio repentino

Eficaz para discriminar la taquicardia sinusal de la ventricular. La taquicardia ventricular suele comenzar bruscamente, mientras que la sinusal lo hace de manera más gradual

Morfología

Comparada la configuración de QRS durante la arritmia con la configuración basal. Se abstiene del tratamiento si el QRS durante la arritmia se parece al basal

Ayuda a evitar descargas inapropiadas frente a arritmias supraventriculares

fibrilación auricular con una respuesta ventricular rápida) motivan descargas del DAI en un 12% de los enfermos. El ruido ambiental o «ruido» causado por una anomalía del electrodo (quiebra del aislamiento o fractura del electrodo) también puede motivar descargas inapropiadas. La mayoría de los DAI cuentan con modelos programables que reducen la posibilidad de que el enfermo reciba una descarga inapropiada (tabla A-8).

Seguimiento de rutina Los pacientes con DAI precisan un seguimiento ambulatorio de rutina cada 3 a 6 meses. En cada visita se interroga el dispositivo para averiguar si ha ocurrido alguna arritmia importante en el intervalo desde la última revisión. Otros parámetros que se verifican por sistema son el voltaje de la batería, el tiempo de carga completa (6 a 10 s de los dispositivos nuevos, 12 a 18 s de los dispositivos con una fecha próxima de cambio programado), el umbral de estimulación, la amplitud intrínseca y la impedancia del cable. Además, los enfermos envían sistemáticamente al fabricante, a través de transmisiones programadas desde su domicilio, los datos básicos del MP o DAI. Se generan así informes que los cuidadores pueden descargar. Estas transmisiones se suelen sumar a las citas en la consulta, pero también se pueden efectuar previa petición si el enfermo manifiesta síntomas indicativos de un problema del dispositivo.

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