Tratado de Medicina Cardiovascular 3a Edición

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Tratado de Medicina Cardiovascular 3rd Edition Editors Eric J. Topol Robert M. Califf Eric N. Prystowsky James D. Thomas Paul D. Thompson 2008 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street, Philadelphia, PA 19106 USA 9788496921054

Capítulo 1 Biología De La Aterosclerosis Y Epidemiología De La Enfermedad James H.F. Rudd John R. Davies Peter L. Weissberg EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La aterosclerosis, con sus complicaciones, es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado. En Estados Unidos, una instantánea de la población pone de manifiesto que 60 millones de adultos padecen en la actualidad enfermedad cardiovascular aterosclerótica que es la causa del 42% de todas las muertes anuales, con un coste a la nación de 128.000 millones de dólares. Afortunadamente, a pesar de la carga catastrófica que conlleva esta enfermedad, durante la última década han aparecido evidencias que sugieren que puede lograrse un enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis o incluso revertirse, en muchas personas, introduciendo cambios apropiados del estilo de vida e intervenciones farmacológicas. El origen de la actual epidemia de enfermedades cardiovasculares se remonta al momento de la industrialización en el siglo XVIII. Los tres factores responsables en gran medida de este hecho fueron un aumento en el consumo de los productos derivados del tabaco, una disminución de la actividad física, y la adopción de una alimentación rica en grasa, calorías y colesterol. Esta corriente creciente de la enfermedad cardiovascular continuó hasta bien entrado el siglo XX, pero comenzó a retroceder cuando los datos del estudio de Framingham identificaron numerosos factores de riesgo modificables en la enfermedad cardiovascular, como son el tabaquismo, la hipertensión y la hipercolesterolemia ( 1 ). El número de fallecimientos por 100.000 habitantes atribuibles a la enfermedad cardiovascular alcanzó un máximo en el mundo occidental de 1964 a 1965, y desde entonces se ha producido una disminución gradual de las tasas de mortalidad ( Fig. 1.1 )( 2 ). La mortalidad por cardiopatía isquémica (CI) ajustada por edades en Estados Unidos disminuyó en más del 40% y la mortalidad por enfermedad vascular cerebral en más del 50%, observándose las mayores reducciones en blancos y en hombres. Esta disminución se ha producido a pesar de cuadriplicarse la proporción de la población de más de 65 años de edad, lo que se ha debido a numerosos factores, sobre todo campañas importantes de promoción de la salud dirigidas a la reducción de la prevalencia de los factores de riesgo de Framingham. En efecto, se ha producido un cambio sustancial en la prevalencia de los factores de riesgo cardiovasculares poblacionales durante los últimos 30 años ( Tabla 1.1 ). Sin embargo, no se ha ganado la guerra, y la disminución en la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular se enlenteció en la década de 1990 ( Fig. 1.2 ). Este hecho se debe probablemente a un gran aumento en la prevalencia de la obesidad y de la diabetes mellitus de tipo 2, así como al resurgimiento del tabaquismo en algunos sectores de la sociedad ( 3 ). Las tasas de mortalidad en mujeres por enfermedad cardiovascular sobrepasan las tasas de mortalidad en hombres en 1984 y han mostrado un menor declive en los últimos 30 años ( 4 ). Las consecuencias de la aterosclerosis también se están comenzando a sentir en regiones menos desarrolladas del planeta ( 5 ), y en un próximo futuro la mortalidad por enfermedad cardiovascular aterosclerótica sustituirá a la infección como causa principal de muerte en el Tercer Mundo. Este fenómeno se ve mejor ilustrado por el aumento de la mortalidad por CI en países de la Europa Oriental y Central (sobre todo en los países de la antigua Unión Soviética). Por ejemplo, en Ucrania la tasa de mortalidad estandarizada por edad en el año 2000 fue de algo más de 800 por 100.000 personas, lo que representa un aumento de más del 60% cuando se la compara con la de 1990 ( 6 ). También se debe destacar una señal adicional de alarma. Los países occidentales están experimentando un aumento espectacular en la prevalencia de insuficiencia cardíaca. En Estados Unidos, casi 5 millones de personas tienen un diagnóstico de insuficiencia cardíaca ( 7 ), lo que la señala como una epidemia emergente ( 8 ). Sin embargo, aún han de ser plenamente aclarados los determinantes de esta epidemia, y algunos estudios epidemiológicos apuntan a la hipertensión como el factor conductor ( 9 ) y otros sugieren que la CI es la causa predominante ( 10 ).

Volver al principio BIOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS Tradicionalmente se ha considerado la aterosclerosis como una enfermedad degenerativa, afectando predominantemente a las personas mayores, con una lenta progresión durante muchos años, y llevando en último término a la aparición de síntomas por efectos mecánicos del flujo sanguíneo. La naturaleza insidiosa e implacable de su desarrollo ha significado que haya dominado una visión algo pesimista del potencial para modificar su progresión por medio del tratamiento médico. Ha habido poco énfasis en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes asintomáticos de alto riesgo. En su lugar el tratamiento de la enfermedad lo han dominado los planteamientos de revascularización intervencionista, encaminándose a tratar las lesiones de mayor tamaño o más evidentes o sintomáticas, mediante angioplastia coronaria o cirugía de derivación coronaria. Recientemente, por varias razones, esta visión derrotista de la patogenia y progresión de la aterosclerosis ha comenzado a cambiar. En primer lugar, estudios descriptivos cuidadosos de la anatomía patológica subyacente de la aterosclerosis han puesto de manifiesto que las placas aterosdcleróticas difieren en su composición celular, y que los tipos de células que predominan en la placa pueden determinar el riesgo de fenómenos clínicos fatales. Es particularmente peligroso un grado elevado de inflamación de la placa. En segundo lugar, un trabajo epidemiológico reciente ha identificado muchos nuevos factores de riesgo modificables de aterosclerosis, por encima y más allá de los puestos de relieve como consecuencia del estudio de Framingham ( 11 ). La tercera razón, y la más importante, es porque varios estudios clínicos a gran escala han descrito qué fármacos -en especial inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)- son capaces de reducir el número de fenómenos clínicos en pacientes con aterosclerosis establecida, y lo hacen sin afectar necesariamente al tamaño de las placas ateroscleróticas. Estas tres líneas de evidencia han demostrado que, más que ser una enfermedad progresiva de forma

irreversible, la aterosclerosis es un proceso inflamatorio dinámico que puede responder al tratamiento médico. El conocimiento de las interacciones celulares y moleculares que determinan el desarrollo y progresión de la aterosclerosis trae consigo oportunidades para desarrollar nuevos agentes terapéuticos que actúen a nivel etiológico, sobre las interacciones moleculares y celulares. Además, el reconocimiento de que las consecuencias clínicas de la aterosclerosis dependen casi exclusivamente de la composición de la placa va a favor de un nuevo planteamiento diagnóstico, con menos énfasis en el grado de estenosis luminal y más interés en la composición celular de la placa.

Figura 1.1. Tendencias de las tasas de mortalidad por cardiopatía: Estados Unidos, 1900-1991. (Fuente: Feinleib M. Trends in heart disease in the United States [revisión]. Am J Med Sci 1995;310[Suppl 1]:S8-S14, con permiso.) Herramientas de imágenes Volver al principio ARTERIA NORMAL La arteria sana consta de tres capas histológicamente distintas. La más interna y que rodea a la luz del vaso es la túnica íntima, que comprende una única capa de células endoteliales en estrecha proximidad con la lámina elástica interna. La túnica media rodea a la lámina elástica interna, y su composición varía dependiendo del tipo de arteria. La túnica media de los vasos arteriales más pequeños, arteriolas, comprende una capa única de células musculares lisas vasculares (CMLV). Las arterias pequeñas tienen una estructura similar pero con una capa más gruesa de CMLV en la media. Las arteriolas y las arterias pequeñas reciben la denominación de vasos de resistencia porque contribuyen a la resistencia vascular y, por ello, afectan de modo directo a la presión sanguínea. En el extremo opuesto del espectro se encuentran las grandes arterias elásticas o de conducción, así denominadas por la elevada proporción de elastina en la túnica media. La túnica media de todas las arterias se halla contenida dentro de una capa de tejido conectivo que contiene vasos sanguíneos y nervios y que se conoce como túnica adventicia. En las arterias normales puede alterarse el diámetro de la luz vascular por contracción y relajación de las CMLV de la media en respuesta a una variedad de señales tanto sistémicas como liberadas a nivel local.

Tabaquismo

1960

Hombres, 55%; mujeres, 33%

1990

Hombres, 30%; mujeres, 27%

1960

52%

1980

29%

1960

225 mg/dl

Hipertensión no diagnosticada

Media del colesterol sérico

Diabetes mellitus

1990

208 mg/dl

1970

2,6%

1990

9,1%

1970

41%

1985

27%

1960

25%

1990

38%

Estilo de vida sedentario

Obesidad

De Miller M, Vogel RA. The practice of coronary disease prevention. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

Volver al principio VASO ATEROSCLERÓTICO La aterosclerosis es principalmente una enfermedad que afecta a la capa íntima de las arterias elásticas. Por razones que permanecen en gran medida desconocidas, algunos lechos arteriales parecen más propensos que otros. Las arterias coronarias, carótidas, cerebrales y renales y la aorta son las afectadas con mayor frecuencia. Las arterias que irrigan las extremidades inferiores también son vulnerables a la enfermedad. Es interesante señalar que la arteria mamaria interna casi siempre está preservada, lo que hace de ella un vaso valiosísimo para la cirugía de derivación coronaria. Las lesiones ateroscleróticas se desarrollan en el transcurso de muchos años y pasan por una serie de estadios superpuestos. Histológicamente, la lesión más inicial es una acumulación subendotelial de células espumosas derivadas de macrófagos cargadas de lípidos y asociadas a linfocitos T que se conoce como estría grasa. Las estrías grasas son asintomáticas y no condicionan estenosis. Los estudios post mórtem han demostrado que se hallan presentes en la aorta al final de la primera década de la vida, así como en las arterias coronarias en la segunda década, y comienzan a aparecer en la circulación cerebral en la tercera década. Con el tiempo la lesión progresa y la parte central de la placa inicial se necrosa, y contiene restos celulares, colesterol cristalino y células inflamatorias, sobre todo células espumosas. Este núcleo necrótico está limitado en su cara luminal por un casquete fibroso endotelizado, que consta de CMLV inmersas en una matriz extracelular colágena. También hay células inflamatorias en el casquete fibroso, concentradas principalmente en las regiones “hombro”, donde tienen tendencia a acumularse las células T, mastocitos y especialmente macrófagos. Las lesiones avanzadas pueden volverse cada vez más complejas, mostrando signos de calcificación, ulceración, formación de nuevos microvasos y rotura o erosión ( 12 ). Los microvasos en el interior de la placa pueden desempeñar un papel importante en la formación de ateroma vulnerable rico en macrófagos al aportar una mayor superficie de células endoteliales activadas para acelerar el reclutamiento de nuevas células inflamatorias así como favorecer la hemorragia en el interior de la placa ( 13 ). Por lo tanto, la composición de las placas ateroscleróticas es variable, dinámica y compleja, y es la interacción entre los diversos tipos celulares en el interior de la placa lo que determina la progresión, las complicaciones y el desenlace de la enfermedad.

Volver al principio FUNCIONES CELULARES EN LA ATEROGÉNESIS Células endoteliales El endotelio desempeña un papel central en el mantenimiento de la salud vascular en virtud de sus características antiinflamatorias y anticoagulantes. Muchas de estas características se hallan mediadas por la molécula del óxido nítrico (NO, nitric oxide). Esta molécula fue descubierta en la década de 1980, y se ha aislado de macrófagos estimulados con lipopolisacáridos ( 14 ). El NO es sintetizado por las células endoteliales bajo el control de la enzima endotelial NO sintasa (NOS) y tiene numerosas propiedades antiaterogénicas. Primera, actúa como poderoso inhibidor de la agregación plaquetaria en las células endoteliales. Segunda, puede reducir el reclutamiento de células inflamatorias al interior de la íntima al abrogar la expresión de genes implicados en este proceso, tales como los que codifican la intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), la vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), la P-selectina y la proteína quimiontáctica de los monocitos 1(MCP-1)( 15 , 16 and 17 ). Hay ciertas pruebas de que el NO puede reducir también la internalización de lípidos en el interior de la íntima arterial ( 18 ). El NO también es una potente molécula antiinflamatoria y, dependiendo de la concentración, puede ser

un antioxidante o un productor de radicales libres del oxígeno potencialmente destructivos, como el peroxinitrito ( 19 , 20 and 21 ). La manifestación más temprana detectable de la aterosclerosis es una disminución en la biodisponibilidad de NO en respuesta a estímulos farmacológicos o hemodinámicos ( 22 ). Este hecho puede producirse por dos razones: puede haber una menor producción de NO por disfunción de las células endoteliales, o puede producirse un aumento del catabolismo del NO. Hay datos acerca de que ambos mecanismos pueden ser importantes en diferentes situaciones ( 23 ). Muchos factores de riesgo de aterosclerosis pueden conducir a un deterioro de la función endotelial y a una menor biodisponibilidad del NO. Por ejemplo, los pacientes hiperlipémicos tienen una menor vasodilatación dependiente del NO, que revierte cuando se trata a los pacientes con medicación hipolipemiante ( 24 ). Los diabéticos también tienen un trastorno de la función endotelial, que se produce principalmente como consecuencia de un trastorno en la producción de NO. Hay, sin embargo, ciertos datos para sugerir que un aumento del estrés oxidativo que lleva a un mayor catabolismo del NO puede ser también un factor en la disfunción endotelial temprana ( 25 ). De modo similar, otros factores de riesgo de aterosclerosis, como la hipertensión y el tabaquismo, se asocian con una menor biodisponibilidad de NO ( 26 , 27 ). En los fumadores de cigarrillos, se cree que el trastorno endotelial está causado por una mayor degradación del NO por agentes radicales libres derivados del oxígeno como el ión superóxido. Hay también otras consecuencias de una mayor reactividad entre el NO y las especies de superóxido. El producto de su interacción, ONOO- (peroxinitrito), es un poderoso agente oxidante y puede alcanzar concentraciones elevadas en las lesiones ateroscleróticas, lo que puede producir una lesión oxidativa celular.

Figura 1.2. A: tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica (CI) en hombres y mujeres de edades comprendidas entre 35 y 74 años, en 2000 y en países seleccionados. B: cambios en las tasas de mortalidad por CI, hombres y mujeres de edades comprendidas entre 35 y 74 años, entre 1990 y 2000, en países seleccionados. Herramientas de imágenes Otra consecuencia de la disfunción de las células endoteliales que se produce en la aterosclerosis temprana es la expresión de selectinas y moléculas de adhesión unidas a la superficie, como la P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1. Estas moléculas atraen y capturan células inflamatorias circulantes y facilitan su migración al espacio subendotelial ( 22 ). Las células endoteliales normales no expresan estas moléculas, pero su expresión puede inducirse por alteraciones del estrés de cizallamiento arterial, oxidación de los lípidos subendoteliales y, en los pacientes diabéticos, la presencia de productos de glucosilación avanzada en la pared arterial. La importancia de las selectinas y de las moléculas de adhesión en el desarrollo de la aterosclerosis se demuestra mediante experimentos con ratones, que carecen de su expresión. En estos animales se observan lesiones más pequeñas con un menor contenido lipídico y un menor número de células inflamatorias que en los ratones control, al ser alimentados con una dieta rica en lípidos ( 28 ). Con los modelos animales se ha reforzado la importancia del reclutamiento de células inflamatorias en la patogenia de la aterosclerosis, pero, dado que nunca se observan células inflamatorias en la íntima en ausencia de lípidos, los resultados sugieren que también es necesaria la acumulación de lípidos en el espacio

subendotelial para el desarrollo de la aterosclerosis. La tendencia a que la aterosclerosis se produzca de modo preferente en sitios concretos puede explicarse por variaciones sutiles en la función endotelial. Este hecho está causado probablemente por variaciones en los patrones de flujo sanguíneo locales, especialmente condiciones de bajo flujo, que pueden influir sobre la expresión de numerosos genes de las células endoteliales, incluidos los que codifican ICAM-1 y NOS endotelial ( 29 , 30 ). Además de la velocidad del flujo, el tipo de flujo puede tener un efecto directo sobre la morfología celular. En áreas de flujo laminar (flujo ateroprotector), las células endoteliales tienden a una forma elipsoidal, en contraste con la situación observada en los puntos de ramificación y curvas vasculares, donde el flujo turbulento (flujo aterogénico) induce un cambio de conformación a células de forma poligonal ( 31 ). Tales células tienen una mayor permeabilidad al colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y pueden promover la formación de lesiones ( 32 ). Estos datos están en concordancia con la idea de que el fenómeno primario en la aterogénesis es la disfunción endotelial. El endotelio puede ser dañado de formas muy diferentes, lo que lleva a disfunción y, por mecanismos desconocidos, a una posterior acumulación subendotelial de lípidos. En esta situación se desestructuran las características homeostásicas normales del endotelio; éste se vuelve más adhesivo a las células inflamatorias y las plaquetas, pierde sus propiedades anticoagulantes y hay una menor biodisponibilidad de NO. Es importante señalar que la función endotelial puede mejorar con fármacos que han demostrado una reducción sustancial de la mortalidad cardiovascular, como las estatinas y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina ( 33 , 34 ). Células inflamatorias Las LDL de la circulación son capaces de difundirse pasivamente a través de las uniones herméticas que unen las células endoteliales vecinas. La tasa de difusión pasiva aumenta cuando las concentraciones de LDL son elevadas. Además, otras fracciones lipídicas pueden ser importantes en la aterosclerosis. La lipoproteína(a) tiene la misma estructura molecular básica que la LDL, con un elemento de apolipoproteína(a) adicional unido por un puente disulfuro. Se ha demostrado que es muy aterogénico ( 35 ), que se acumula en la pared arterial de modo similar a la LDL ( 36 ), que altera la fibrinólisis vascular ( 37 ) y que estimula la proliferación de las células musculares lisas ( 38 ). Se cree que la acumulación subendotelial de lípidos, sobre todo cuando están al menos parcialmente oxidados, estimula la respuesta inflamatoria local que inicia y mantiene la activación de las células endoteliales suprayacentes. Las células activadas expresan una variedad de selectinas y de moléculas de adhesión, y también producen numerosas quimiocinas -en particular MCP-1, cuya expresión está regulada por la presencia de LDL oxidada en el espacio subendotelial- ( 39 ). Es interesante señalar que el efecto protector de la lipoproteína de alta densidad (HDL) frente a la enfermedad vascular aterosclerótica puede ser explicado en parte por su capacidad para bloquear la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales ( 40 , 41 ). Las quimiocinas son citocinas proinflamatorias responsables de la quimiotaxis, migración y posterior activación de leucocitos. En los ratones que carecen del gen MCP-1 se desarrollan lesiones ateroscleróticas más pequeñas que en los animales normales ( 42 ). El primer estadio de reclutamiento de células inflamatorias a la íntima se inicia con el “rodamiento” de monocitos y células T a lo largo de la capa de células endoteliales. Este fenómeno está mediado por moléculas de selectina, que de modo selectivo se unen a los ligandos que se encuentran en estas células inflamatorias. La posterior adhesión firme a la capa de células endoteliales y la migración de leucocitos a su través dependen de la expresión endotelial de moléculas de adhesión tales como ICAM-1 y VCAM-1, y de su unión a receptores apropiados en las células inflamatorias. Una vez presentes en la íntima, los monocitos se diferencian en macrófagos bajo la influencia de quimiocinas tales como el factor estimulante de colonias de macrófagos. Tales moléculas estimulan también la expresión de los receptores scavenger que permiten que los macrófagos ingieran lípidos oxidados y que se transformen en células espumosas, la célula predominante en la lesión aterosclerótica inicial. La formación de receptores scavenger está regulada también por el peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ, un factor de transcripción nuclear que se expresa en niveles elevados en las células espumosas)( 43 ). Se ha demostrado que los agonistas de PPAR-γ (glitazonas), que se emplean para tratar a pacientes con diabetes tipo 2, tienen muchos efectos antiaterogénicos, como una mayor producción de NO ( 44 ), disminución del reclutamiento de células inflamatorias endoteliales y una menor expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) ( 45 ). Además, los agonistas de PPAR-γ pueden reducir el contenido de lípidos de las placas al favorecer el transporte reverso del colesterol desde la placa al hígado. Están comenzando a aparecer resultados positivos con estos fármacos en pacientes con diabetes tipo 2. Además de reducir las concentraciones de la metaloproteinasa (MMP, matrix metalloproteinase) 9, las glitazonas mejoraron también significativamente las concentraciones de la proteína C reactiva (PCR) y del ligando de CD40, y causan también una regresión directa de la placa en un modelo de ateroma en conejos ( 46 ). Está claro que se espera con interés su utilización en grandes estudios clínicos en pacientes sin diabetes como fármacos antiateromatosos. En la aterosclerosis inicial al menos, puede pensarse que el macrófago desempeña un papel predominantemente beneficioso como «neutralizador» de componentes lipídicos oxidados potencialmente dañinos en la pared vascular. Sin embargo, las células espumosas sintetizan también una variedad de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que contribuyen tanto de modo beneficioso como perjudicial a la evolución de la placa. Algunos de estos factores son quimiotácticos (osteopontina) y promueven la proliferación (factor de crecimiento derivado de plaquetas) de las CMLV ( 12 , 47 ). Bajo la influencia de estas citocinas, las CMLV migran desde la media a la íntima, donde adoptan un fenotipo sintético, muy apropiado para la producción de matriz y la formación del casquete fibroso protector. Sin embargo, los macrófagos activados tienen una elevada tasa de apoptosis. Una vez muertos liberan su contenido lipídico, que se convierte en parte del núcleo de la placa, contribuyendo así a su aumento de tamaño. Las células apoptóticas contienen también unas elevadas concentraciones de factor tisular, que puede inducir trombosis si están expuestas a las plaquetas circulantes ( 48 ). Es interesante señalar la demostración de que el abciximab, antagonista selectivo del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa, tiene un efecto sobre las concentraciones del factor tisular que se encuentra en los monocitos. En un estudio in vitro de Steiner et al ( 49 ), el fármaco atenuó tanto la cantidad del factor tisular como sus concentraciones de ARN. Dado que el factor tisular es un iniciador potente de la cascada de la coagulación, esta función puede explicar parte del efecto protector del abciximab sobre la microcirculación en pacientes con síndromes coronarios agudos ( 50 ).

En la actualidad está generalmente reconocido que la progresión anatomopatológica y las consecuencias de las lesiones ateroscleróticas están determinadas por interacciones dinámicas entre las células inflamatorias reclutadas en respuesta a la acumulación subendotelial de lípidos y por la respuesta reparadora local de “cicatrización de la herida” a cargo de las CMLV circundantes. Células musculares lisas vasculares Las CMLV residen principalmente en la media de las arterias adultas sanas, donde su papel consiste en regular el tono vascular. Así, las CMLV de la media contienen grandes cantidades de proteínas contráctiles, como miosina, á-actina y tropomiosina. La expresión continuada de este fenotipo “contráctil” está mantenida por la influencia de proteínas extracelulares en la media, que actúan por medio de las integrinas sobre la membrana de las CMLV. En la aterosclerosis, no obstante, las células se ven influidas por citocinas producidas por los macrófagos activados y las células endoteliales. Bajo estas influencias, las CMLV migran a la íntima y sufren un cambio de fenotipo caracterizado por una reducción en el contenido de proteínas contráctiles y un gran incremento del número de organelas sintéticas. Previamente se creía que la migración de las CMLV desde la media a la íntima, y el consiguiente cambio del fenotipo contráctil al “sintético”, era una etapa crucial en el desarrollo de la aterosclerosis en la hipótesis de respuesta a la lesión previamente comentada. Más recientemente se ha reconocido que las CMLV de la íntima en la placa aterosclerótica tienen una similitud muy notable con las CMLV que se encuentran en los vasos sanguíneos en su desarrollo temprano ( 51 ), lo que sugiere que las CMLV pueden estar realizando un papel reparador beneficioso más que un papel destructor en la aterosclerosis. Las CMLV están bien equipadas para esta acción. Primero, pueden expresar proteinasas que requieren para liberarse de la membrana basal de la media y permitirles migrar a la zona de inflamación o lesión en respuesta a las quimiocinas. Segundo, pueden producir varios factores de crecimiento, como el VEGF y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que actúan en un ciclo autocrino para facilitar su proliferación en la zona de la lesión. Por último, y más importante, producen grandes cantidades de proteínas de la matriz, en particular glucosaminoglucanos, elastina y las isoformas 1 y 3 de colágeno, necesarias para reparar el vaso y formar un casquete fibroso sobre el núcleo lesional rico en lípidos. Este casquete fibroso separa el núcleo de la placa, rico en lípidos y muy trombogénico, de las plaquetas circulantes y las proteínas de la cascada de la coagulación, y confiere también una estabilidad estructural a la lesión aterosclerótica. Dado que la CMLV es la única célula capaz de sintetizar el casquete, se deduce que las CMLV desempeñan un papel central en el mantenimiento de la estabilidad de la placa y en su protección frente a las consecuencias potencialmente fatales de la aterosclerosis ( 52 ).

Volver al principio INTERACCIONES CELULARES Y ESTABILIDAD DE LA PLACA Generalmente, la aterosclerosis temprana progresa sin síntomas hasta que la lesión se declara en uno de dos modos. Tal como se ha comentado, las células espumosas pueden sufrir apoptosis, especialmente en presencia de elevadas concentraciones de LDL oxidada. A continuación, sus restos celulares se convierten en parte de un núcleo rico en lípidos que aumenta de tamaño. Aumenta así el tamaño de la placa, y puede haber una reducción consiguiente en el área de la luz vascular. En momentos de aumento de la demanda, como en el esfuerzo físico, este hecho puede ser suficiente para causar síntomas isquémicos como angina de pecho. Es más peligroso si la placa se manifiesta con rotura del casquete fibroso, lo que lleva a la exposición del núcleo lipídico trombogénico. Es probable que se produzca una posterior acumulación y activación de plaquetas, depósito de fibrina y trombosis intravascular. Dependiendo de factores tales como la circulación colateral, extensión del trombo arterial y actividad fibrinolítica local, el resultado final puede ser la oclusión arterial y la necrosis distal. Al estudiar la anatomía patológica de las placas rotas, se han identificado varias características que parecen ser predictivas del riesgo de rotura en las lesiones individuales ( 53 ). Las placas que son vulnerables a la rotura tienden a tener unos casquetes fibrosos finos (< 65 μm) con una ratio elevada entre células inflamatorias y CMLV y contienen un núcleo lipídico que ocupa más del 50% del volumen de la placa. De éstas la más importante es la composición celular del casquete fibroso. Las placas que contienen un denso infiltrado de células inflamatorias y relativamente pocas CMLV tienen el mayor riesgo de rotura ( 54 ). Es interesante señalar que en el árbol coronario tales placas de alto riesgo suelen localizarse en los segmentos proximales de las arterias principales ( 55 ). Recientemente han aparecido pruebas sobre la importancia de la hemorragia en el interior de la placa por rotura de microvasos en la desestabilización de la placa. Se cree que los vasos sangrantes dan comienzo a la fagocitosis de plaquetas y de hematíes por los macrófagos de la placa, lo que hace que se activen y que se incline la balanza hacia la rotura de la placa ( 56 ). La células inflamatorias en las placas actúan favoreciendo la rotura de la placa a través de numerosos mecanismos sinérgicos. Primero, las células T activadas producen citocinas proinflamatorias, representadas por el IFN-γ, que inhiben directamente la proliferación de las CMLV ( 57 ) y casi completamente disminuye la síntesis de colágeno ( 58 , 59 ). Así, las CMLV en la vecindad de las células T activadas de las placas apenas pueden depositar o reparar la matriz extracelular. Segundo, las citocinas inflamatorias derivadas de los macrófagos, en particular la inter-leucina-1β y el factor de necrosis tumoral-α junto con el IFN-γ de las células T, son sinérgicamente citotóxicas para las CMLV, lo que causa una gran reducción en el número de células por apoptosis ( 60 ). Estas citocinas se encuentran en elevadas concentraciones en las placas vulnerables ( 61 ). Tercero, los macrófagos activados pueden inducir la apoptosis de las CMLV por contacto intercelular directo ( 62 ). Por último, y probablemente el mecanismo más importante, los macrófagos segregan una variedad de metaloproteinasas que degradan los componentes de la matriz del casquete fibroso por el desdoblamiento proteolítico de sus componentes proteicos ( 52 ). La producción de las metaloproteinasas se ve incrementada por regulación a través de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral-α. Además de estar bajo la amenaza de tal conjunto de agresiones, las propias CMLV en el interior del casquete fibroso de una placa madura tienen una menor capacidad proliferativa ( 63 , 64 ) y una mayor susceptibilidad a la apoptosis ( 65 ). Así, las células inflamatorias pueden destruir el tejido del casquete fibroso, y las CMLV residentes están mal equipadas para compensarlo, sobre todo en presencia de citocinas inflamatorias inhibidoras. Es importante observar que todas estas características

pueden hallarse presentes en las placas pequeñas, hemodinámicamente no significativas, que son clínicamente silentes y angiográficamente invisibles. De este modo, la composición de la placa es mucho más importante que su tamaño en la determinación del desenlace.

Volver al principio MARCADORES INFLAMATORIOS EN LA ATEROSCLEROSIS La biología celular del desarrollo de la placa y la posterior rotura ilustra que la aterosclerosis es fundamentalmente una afección inflamatoria. La confirmación de esta base inflamatoria procede de varios estudios de diferentes poblaciones de pacientes, y todos ellos han demostrado una correlación entre las concentraciones de marcadores de inflamación sistémica, principalmente PCR, y el riesgo de un fenómeno clínico debido a la rotura de la placa ( 66 , 67 , 68 , 69 and 70 ). Sin embargo, a diferencia de otras afecciones inflamatorias sistémicas, como la artritis reumatoide, las concentraciones de PCR en la aterosclerosis no se hallan característicamente elevadas por encima del rango normal convencional, y sólo se pudo demostrar una correlación entre la concentración de PCR y los fenómenos coronarios después del desarrollo de un ensayo muy sensible para la PCR que fue capaz de determinar las concentraciones por debajo del límite más bajo de detección de los ensayos convencionales. El riesgo de fenómenos clínicos asociados con una PCR elevada parece ser independiente de la presencia de otros factores de riesgo de Framingham de aterosclerosis. La PCR elevada también predice los fenómenos de rotura próxima de la placa, así como los que se producirán en los 20 años futuros, lo que sugiere que la inflamación es importante tanto en la aterosclerosis temprana como tardía ( 71 ). Además, la concentración de PCR indica de modo preciso la probabilidad de muerte cardíaca súbita, afección que suele estar asociada con múltiples roturas de placas ateroscleróticas ( 72 ). Sin embargo, y a pesar del entusiasmo inicial, grandes metaanálisis han sugerido que el riesgo relativo de un fenómeno cardiovascular aumenta sólo aproximadamente 1,5 veces en las personas con una concentración basal elevada de PCR (por encima de 3 mg/dl) ( 73 , 74 ). Con tal modesto valor predictivo puede que la sola determinación de rutina de la PCR en pacientes asintomáticos aún no esté justificada para una predicción precisa de la enfermedad. De modo similar, aunque menos precisos, también se han publicado las correlaciones con los fenómenos clínicos en relación con otros marcadores de inflamación, como ICAM-1 soluble, VCAM-1, P-selectina e interleucina-6 (el principal impulsor de la producción de PCR) ( 75 , 76 , 77 and 78 ). Los resultados de estos estudios han sido interpretados por algunos autores en el sentido de que la aterosclerosis surge como consecuencia de un proceso inflamatorio sistémico (p. ej., infección crónica), y por otros en el sentido de que refleja los propios procesos inflamatorios de la aterosclerosis. No obstante, cada vez se dispone de más datos a favor de la última interpretación.

Volver al principio DOS FORMAS DE ROTURA DE LA PLACA: ROTURA DEL CASQUETE FIBROSO Y EROSIÓN ENDOTELIAL Las placas de aterosclerosis se convierten en peligrosas para la vida del paciente cuando inician la formación de un coágulo en la luz vascular y dificultan el flujo sanguíneo. Puede producirse de dos modos diferentes: puede producirse una rotura del casquete fibroso, con la exposición consiguiente de la matriz extracelular trombogénica del casquete y del núcleo lipídico central rico en factor tisular a la sangre circulante; o, menos comúnmente, se produce una erosión de las células endoteliales que cubren el casquete fibroso, lo que también lleva potencialmente a la formación de un trombo rico en plaquetas. Probablemente la erosión endotelial da cuenta de aproximadamente el 30% de los síndromes coronarios agudos globalmente y parece particularmente común en las mujeres ( 79 ). Ambas formas de rotura de la placa llevan invariablemente a la acumulación y activación de plaquetas, con lo que puede producirse el desencadenamiento de la cascada de la coagulación, formación del trombo y, en caso de ser extenso, la oclusión vascular completa. El trombo rico en plaquetas contiene quimiocinas y mitógenos, predominantemente el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y trombina, que inducen la migración y proliferación de las CMLV desde la media arterial a la placa, y el transforming growth factor β que contribuye a la curación de la lesión producida por rotura ( 80 ). Las plaquetas expresan también CD40 en su membrana celular, lo que causa activación celular endotelial local, que da lugar al reclutamiento de más células inflamatorias a la lesión y a la perpetuación del ciclo de inflamación, rotura y trombosis. Sin embargo, la rotura o erosión del casquete fibroso no lleva de modo invariable a la oclusión vascular. Hasta el 70% de las placas que causan una estenosis de alto grado contienen datos histológicos de rotura subclínica previa de la placa con posterior reparación ( 81 ). Esto se produce probablemente debido a que el flujo sanguíneo alto a través del vaso previene la acumulación de un gran trombo oclusivo. De este modo, la rotura de la placa no oclusiva induce la formación de un nuevo casquete fibroso sobre el trombo que se está organizando, lo que restabiliza la lesión, pero a expensas de un aumento de su tamaño. Dado que este hecho se produce súbitamente, hay escasas oportunidades de que se produzca el remodelado adaptativo de la arteria, y la lesión cicatrizada puede ahora obstruir el flujo de sangre lo suficiente como para producir síntomas isquémicos. Esto explica por qué los pacientes que han tenido previamente una tolerancia normal al esfuerzo físico padecen súbitamente síntomas de angina de pecho estable. Se deduce también que si la lesión puede crecer como consecuencia de episodios repetidos de rotura y reparación silentes, una inhibición de la tasa de rotura de la placa también reduce la progresión de la aterosclerosis. Por consiguiente, las placas ateromatosas pueden aumentar de tamaño de dos formas. La primera es un aumento gradual del tamaño como consecuencia de la acumulación de células espumosas y la incorporación de células apoptóticas al interior del núcleo necrótico de la placa cargado de lípidos. La segunda es un aumento del tamaño por etapas debido a episodios repetidos, con frecuencia silentes, de rotura o erosión de la placa con una posterior reparación a cargo de las CMLV.

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EQUILIBRIO DE LA ATEROSCLEROSIS: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS La aterosclerosis es un proceso dinámico en el que el equilibrio entre la influencia destructora de las células inflamatorias y los efectos reactivos y estabilizadores de las CMLV determinan el desenlace ( Fig. 1.3 ). Este equilibrio puede inclinarse hacia la rotura de la placa por factores tales como un perfil lipoproteico aterogénico, elevadas concentraciones de oxidación de lípidos, generación local de radicales libres, y la variabilidad genética en la expresión y actividad de ciertas moléculas inflamatorias primordiales. Por ejemplo, se ha descrito ( 82 ) una asociación entre la progresión de la placa y el polimorfismo en el promotor del gen de la estromelisina 1. Hasta hace poco, se pensaba también que microorganismos infecciosos podrían estar implicados en la aterosclerosis, bien como iniciadores de la formación de la placa o como participantes en el comienzo de la rotura de la placa. Chlamydia pneumoniae se encuentra en las placas, localizándose a elevadas concentraciones en el interior de los macrófagos, pero rara vez se halla en las arterias normales ( 83 ). Aunque estos datos implican una asociación anatomopatológica entre la presencia de infección por clamidias y la aterosclerosis, no se ha establecido ni un papel causal ni una asociación entre los marcadores séricos de infección y cardiopatía isquémica. Aunque trabajos con animales han demostrado que no se desarrolla una aterosclerosis significativa en los conejos sanos a los que por vía intranasal se les han inoculado clamidias ( 84 ), la situación parece ser algo diferente en los humanos. Dos grandes estudios prospectivos y un gran metaanálisis de datos previos no han llegado a demostrar una asociación entre los marcadores séricos de infección por Chlamydia y la incidencia de cardiopatía isquémica o mortalidad por dicha afección ( 85 , 86 ). Estos resultados excluían de modo efectivo una fuerte asociación, pero permitían la posibilidad de una asociación débil. Esta hipótesis ha sido rechazada ahora de modo efectivo después de varios estudios negativos con el uso de antibióticos en la coronariopatía ( 87 , 88 and 89 ).

Figura 1.3. Interacciones celulares en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis. (Fuente: Weissberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart 2000;83:247-252, con permiso.) Herramientas de imágenes La balanza hacia la estabilidad de la placa puede inclinarse por una reducción en la inflamación de la placa o por un aumento en la reparación a cargo de las CMLV. La reducción de lípidos, por el método que sea, disminuye los fenómenos clínicos. Los datos de que este hecho pueda deberse a un efecto estabilizador de la placa proceden de estudios con animales que han demostrado que las estatinas reducen el número de células inflamatorias y aumentan el contenido de CMLV en las placas ( 90 , 91 ), cambios con los que se esperaría un aumento de la estabilidad. La disminución del contenido de lípidos de la dieta en conejos reduce también el número de microvasos en la íntima de la aorta, lo que sugiere otro mecanismo favorable de alteración de la biología de las placas ( 92 ). No obstante, más importantes son los datos de estudios clínicos en humanos que apuntan al efecto estabilizador de las estatinas sobre la placa. A pesar de que los estudios angiográficos muestran que las estatinas producen sólo una reducción pequeña, hemodinámicamente no significativa, de la estenosis de la luz vascular ( 93 , 94 ), estudios más sensibles con ultrasonido intravascular han demostrado sin lugar a dudas que las estatinas pueden detener la progresión de la lesión en las arterias coronarias, y el mayor beneficio se observa con las

dosis más altas de los fármacos más potentes ( 95 ). Las estatinas pueden reducir también la formación de nuevas lesiones y, muy importante, el número de nuevas oclusiones vasculares. Éstas se originan después de la rotura de una placa, lo que lleva a la formación de un trombo oclusivo en el contexto de una circulación miocárdica bien colateralizada. Esto parece implicar que las estatinas estabilizan las placas al reducir la tasa de roturas. Esta conclusión se ve apoyada por los resultados de todos los grandes estudios de prevención primaria y secundaria, que han demostrado que las estatinas (pravastatina, simvastatina y lovastatina) producen reducciones importantes en los fenómenos debidos a la rotura de placas, tales como infarto de miocardio y accidente vascular cerebral ( 34 , 96 , 97 , 98 and 99 ). Dado que las estatinas tienen sólo un modesto efecto sobre el tamaño de la placa pero causan profundas reducciones en el número de eventos clínicos, estos estudios realzan las limitaciones de la angiografía para la predicción de los fenómenos clínicos, y sugieren que las estatinas tienen un efecto beneficioso sobre la inflamación de la placa además de sus efectos hipolipemiantes o como consecuencia de ello. Es importante señalar que este concepto se ve apoyado por la observación de que la reducción de fenómenos clínicos debida al tratamiento con estatinas se acompaña de una reducción paralela en las concentraciones de PCR, con una baja probabilidad de que estuviera causada por los efectos de las estatinas sobre la inflamación no aterosclerótica ( 100 , 101 ). Además, en el primer estudio de esta clase se ha demostrado que las estatinas reducen la inflamación y aumentan el contenido de colágeno en la placa en la aterosclerosis carotídea en humanos ( 102 ). Sin embargo, las diversas estatinas sí difieren en su efecto antiinflamatorio; en el estudio REVERSAL, atorvastatina logró una reducción mucho mayor de la PCR que pravastatina ( 95 ), aunque se desconoce todavía si este hecho tiene relevancia clínica. Las estatinas pueden contribuir a estabilizar las placas de diversos modos. Se sabe que pueden ejercer efectos directos sobre la función de las células endoteliales, número y actividad de las células inflamatorias, proliferación de las CMLV, agregación plaquetaria y formación de trombo ( 103 , 104 , 105 , 106 and 107 ). La evidencia a favor de que los efectos no hipolipemiantes pueden ser importantes in vivo proceden de estudios experimentales en los que pravastatina indujo cambios beneficiosos en la composición de la placa (pero no en el tamaño), aun cuando las concentraciones de lípidos se mantuvieron en los niveles previos al tratamiento ( 91 ). Además, en ratones, simvastatina tiene efectos antiinflamatorios directos comparables a los de indometacina ( 108 ). Recientemente se ha descrito un nuevo efecto reconocido de las estatinas como fármacos inmunomoduladores, por el que la activación de células T mediada por el complejo de histocompatibilidad mayor de clase II se ve reducida por una variedad de estatinas ( 109 ). No obstante, aún puede haber dudas en relación con los efectos no hipolipemiantes de las estatinas: varios de los efectos pleiotrópicos antiinflamatorios de las estatinas (disminución de la expresión de MMP y factor tisular) se producen en animales alimentados con una dieta hipolipemiante únicamente, sin exposición a fármaco alguno ( 110 ). Además, la administración de otras formas de fármacos antiinflamatorios a los pacientes con aterosclerosis no parece conferir beneficio clínico alguno y puede ser peligrosa; los fármacos inhidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) son un ejemplo, ya que en un estudio se ha demostrado que duplican la tasa de infartos miocárdicos ( 111 ).

Volver al principio REESTENOSIS La reestenosis describe la pérdida tardía de ganancia en el diámetro luminal alcanzado inmediatamente después de la angioplastia con balón de una placa aterosclerótica. Durante muchos años se ha pensado que era una respuesta indeseable a la lesión vascular. Sin embargo, de hecho, representa una forma extrema de estabilización de la placa. Ya sea realizada sobre una placa estable o inestable, la angioplastia con balón causa daño endotelial y a menudo una lesión considerable de la pared vascular. Con el tratamiento antiplaquetario y antitrombótico se previene la respuesta trombótica inicial, que de otro modo llevaría a una oclusión vascular precoz. Se produce después una respuesta reparadora a cargo de las CMLV y los fibroblastos de la adventicia. Las CMLV forman una neoíntima rica en matriz sobre la placa expuesta, mientras que los fibroblastos de la adventicia producen una matriz rica en colágeno en la adventicia. El resultado neto es que la reacción adventicial incrementa la rigidez del vaso e impide el remodelado positivo que permitiría la expansión del vaso para acomodarse a la neoíntima. Sin embargo, aunque este fenómeno pueda llevar a reestenosis angiográfica o clínica, como efecto mucho más importante, hace que la lesión sea estable, lo que hace remota la probabilidad de una posterior rotura de la placa en dicho sitio. En efecto, al estimular una reparación vigorosa por las CMLV, la angioplastia con balón inclina « la balanza de la aterosclerosis» a favor de la estabilidad de la placa. Este fenómeno es indudablemente la base del éxito de la angioplastia en el tratamiento del infarto agudo de miocardio. La mayoría de los efectos adversos de la respuesta a la angioplastia con balón sobre el remodelado pueden ser contrarrestados con el implante de un stent, sobre todo de la variedad liberadora de fármacos, en donde rara vez se produce una reestenosis significativa. Los fármacos utilizados para recubrir los stents son agentes antiproliferativos, y son muy efectivos para eliminar la reestenosis ( 112 ). Sin embargo, al impedir la capacidad sintética de las CMLV del casquete, se han documentado oclusiones trombóticas agudas de arterias tratadas, aunque el análisis a largo plazo de los datos sugiere que esto no es frecuente ( 113 ). No obstante, los stents liberadores de fármacos se utilizarán probablemente de modo universal en el laboratorio de hemodinámica en un futuro próximo.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Quedan por resolver muchos aspectos en relación con el comienzo y la progresión de la aterosclerosis. En particular, persiste la controversia sobre hasta qué punto la disfunción endotelial precede a la acumulación de lípidos en la íntima o es la consecuencia de ella; las contribuciones relativas de la erosión endotelial y de la rotura de la placa a los fenómenos clínicos, y hasta qué punto las estatinas consiguen sus efectos estabilizadores de la placa directamente por su acción hipolipemiante o por sus denominados efectos pleiotrópicos sobre las interacciones intercelulares que llevan a la rotura de la placa. Esencial en relación con este último aspecto es la cuestión importante del nivel óptimo de la reducción de los niveles de lípidos. En otras palabras, son siempre mejores unas menores concentraciones de LDL?

A pesar de estas controversias, es seguro que el empleo de fármacos será cada vez más prominente en el tratamiento de pacientes con aterosclerosis y aquellos con alto riesgo de desarrollarla. Las mejoras en el diseño de fármacos procederán de numerosos planteamientos complementarios. Primero, la mejora procederá de modificaciones de las moléculas existentes, basadas en el conocimiento del modo en que los fármacos utilizados en la actualidad como estatinas e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, influyen sobre la progresión de la placa. También incluirá la evaluación del modo en que otras estrategias modificadoras de los lípidos, tales como la inhibición de la absorción de colesterol en el intestino y modificadores del equilibrio entre las lipoproteínas y triglicéridos proaterogénicos y antiaterogénicos, podrían influir sobre el proceso aterosclerótico. Segundo, las mejoras procederán de la dirección de las interacciones moleculares implicadas en la aterogénesis. Los candidatos probables incluyen las moléculas de adhesión endoteliales, MMP, citocinas inflamatorias y sus moléculas señalizadoras, en particular el factor nuclear-κ B y sus activadores transcripcionales distales. El reto estriba en identificar las vías o especies moleculares que son específicas de la aterosclerosis, cuya modificación no comprometa la respuesta inflamatoria normal a los patógenos. Este planteamiento incluye el desarrollo de reguladores del comportamiento de las CMLV, tales como los moduladores de la producción de matriz extracelular controlada por el transforming growth factor-β que puede llevar a un mejor mantenimiento del casquete fibroso. Otro ejemplo importante es establecer el papel de los fármacos que actúan sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas en la modificación de la inflamación y las consecuencias vasculares del síndrome metabólico que engloba la resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión y dislipemia con la aterosclerosis prematura. El tercer planteamiento es el empleo de nuevas tecnologías, como la proteómica, para diseñar nuevas moléculas terapéuticas y tecnologías de matrices génicas para identificar nuevas dianas moleculares en la enfermedad vascular. Además, como consecuencia de la secuenciación del genoma humano, se han identificado ya numerosos receptores “huérfanos” que podrían proporcionar dianas vasculares específicas para nuevos tratamientos. Por último, se ha propuesto la liberación local de fármacos en las placas de alto riesgo con stents liberadores de fármacos como medio para reducir el riesgo de rotura (pasivación de la placa) ( 115 , 116 ). Este procedimiento precisará mejores métodos de identificación de las placas vulnerables, entre los que probablemente figurarán los datos de imágenes invasivas derivados de IVUS y termografía junto con métodos no invasivos tales como la resonancia magnética molecular de alta resolución y posiblemente la tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, fluorodeoxyglucose positron emission tomography) ( 117 , 118 ).

Volver al principio FUTURO Es casi inconcebible que los avances en nuestra comprensión del proceso de la enfermedad aterosclerótica no lleven al desarrollo de nuevos fármacos antiateromatosos que actúen de modo sinérgico con las estatinas y con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que una molécula novedosa similar a HDL reduce la carga de ateroma cuando se administra mediante infusión intravenosa durante 5 semanas a un grupo de pacientes de alto riesgo ( 114 ). Además, predecimos que los avances en genética y diagnóstico se combinarán con los avances terapéuticos para producir una reducción sustancial de la mortalidad cardiovascular prematura. Así, se identificarán nuevos polimorfismos y mutaciones génicos que confieran una mayor probabilidad de desarrollo de aterosclerosis o de experimentar sus consecuencias. A su vez, esto llevará a una mejor prescripción de las modificaciones en el estilo de vida y a un mejor enfoque de los tratamientos actuales y futuros para la prevención primaria de los fenómenos cardiovasculares. Este planteamiento se llevará a cabo mediante nuevas pruebas diagnósticas -basadas en el empleo de marcadores circulantes específicos implicados en la respuesta inflamatoria vascular junto con técnicas de imagen del proceso inflamatorio que se hallan en la base de la rotura de la placa-, lo que permitirá un mejor diagnóstico preclínico de los pacientes de alto riesgo cardiovascular y la posterior monitorización de los tratamientos modificadores de la placa.

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Capítulo 2 Alimentación Y Aspectos Nutricionales Neil J. Stone VISIÓN GENERAL Los aspectos dietéticos y nutricionales desempeñan un papel importante en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria (EC). La dieta aterogénica, el estilo de vida sedentario y la ganancia de peso pueden producir unos perfiles lípídicos y metabólicos anormales, así como un aumento del riesgo de EC. La adopción de un estilo de vida sano tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, y es un aspecto crucial en el tratamiento de los individuos que tienen múltiples factores de riesgo metabólico (“síndrome metabólico”). Además, sigue apareciendo evidencia a favor del valor de la dieta y del estilo de vida en la reducción del estrés oxidativo, tendencias trombóticas, inflamación crónica y muerte súbita de origen cardíaco. La dieta que propone la American Heart Association (AHA), una dieta poblacional o “sana”, se centra en unos patrones alimentarios y alimentos sanos. Recomienda un patrón de alimentación global sana con recomendaciones generales que deben ayudar a los médicos a aconsejar sobre la obesidad, hipertensión e hipercolesterolemia. En los individuos con problemas médicos que necesitan una dieta cardiovascular terapéutica, se recomienda consultar con un dietista para un tratamiento dietético médico para guiar los cambios necesarios en el estilo de vida. Con el objetivo de reducir los niveles del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la dieta anterior de la AHA Step II restringía los ácidos grasos saturados a menos del 7% de la energía y el colesterol en la dieta a menos de 200 mg/día. El módulo actual de alimentación de la AHA para reducir el C-LDL preserva esta recomendación y recomienda también una reducción en los ácidos grasos trans (TFA, trans fatty acids). En los individuos con múltiples factores de riesgo metabólico y obesidad, el tratamiento comienza con una restricción calórica y aumento del gasto de energía. En los hipertensos se recomienda un régimen con un gran énfasis en frutas y verduras, productos lácteos desnatados y reducción del peso, en caso necesario. La respuesta a la dieta es variable y cada vez está más claro que tiene una base genética. Las dietas terapéuticas que reducen los factores de riesgo han de dirigirse a unas características específicas del individuo (p. ej., un nivel elevado de C-LDL, síndrome metabólico, hipertensión). Estas características individuales también pueden subyacer a la respuesta individual a la dieta. Entender la respuesta del individuo a los diferentes componentes de la alimentación es útil, porque algunas personas pueden utilizar la dieta terapéutica para alcanzar el objetivo de su C-LDL o reducir su necesidad de medicación para lograr los objetivos del C-LDL. La respuesta del C-LDL al colesterol de la alimentación es muy variable. Las personas con formas combinadas de hiperlipemia pueden ser las más sensibles a la dieta. Las opciones alimentarias como el esterol vegetal y los ésteres de estanol tomados como margarinas reducen la absorción de colesterol de modo significativo y pueden reducir el C-LDL en un 10% o más. La mayoría de las grasas saturadas elevan el colesterol en sangre, aunque el ácido esteárico es una excepción importante. Se convierte a ácido oleico y es esencialmente neutral en la disminución del colesterol en sangre. Al desempeñar las grasas saturadas un papel importante en la elevación del C-LDL, la restricción de las grasas saturadas junto con un control del peso son las bases de las dietas hipocolesterolemiantes. Son importantes otros factores. Los TFA, cuando se consumen en cantidades elevadas, pueden elevar el C-LDL y disminuir el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (CHDL) y la lipoproteína (a) [Lp(a)]. Se deben evitar las fuentes ricas en TFA, como los aceites vegetales hidrogenados en la margarina en barra, pastas, galletas y tortas. La mantequilla contiene colesterol y grasa saturada, y eleva el colesterol en comparación con la margarina blanda. Las dietas terapéuticas deben ser bajas en ácidos grasos saturados y TFA. Se ha demostrado que las dietas de estilo mediterráneo son asequibles y efectivas en la reducción de riesgos para la salud a largo plazo. El consumo de grasas monoinsaturadas, tales como el aceite de canola u oliva en lugar de grasas saturadas en este tipo de dieta, es especialmente beneficioso en los que tienen síndrome metabólico o diabetes. Una dieta con grasas no saturadas no disminuye el C-HDL tanto como cuando se emplean hidratos de carbono adicionales para disminuir la ingesta de grasas saturadas. Con independencia de las grasas utilizadas, se debe contar las calorías porque el exceso de calorías -no saturadas o insaturadas- puede llevar a ganancia de peso, mayores concentraciones de triglicéridos (TG) y menores concentraciones de C-HDL. La reducción del exceso de peso corporal puede ser un factor crucial para mejorar el perfil lipídico. La adición de ejercicio de forma regular a los cambios en la alimentación puede ser particularmente beneficiosa para ayudar a un paciente a mantener la pérdida de peso. Datos recientes sugieren que los ácidos grasos omega-3 desempeñan un papel cardioprotector. Parece que las fuentes marinas de ácidos grasos omega-3 reducen los fenómenos cardiovasculares por un mecanismo no lipídico, muy probablemente de naturaleza antiarrítmica. Las fuentes vegetales de ácidos grasos omega-3 ricas en ácido linolénico, como se ve en los aceites de canola y cártamo, nueces inglesas y linaza, pueden contribuir también a unas mayores concentraciones de ácidos grasos omega-3 en sangre y a una reducción de los eventos cardíacos. Solas o en combinación, no se pueden recomendar las vitaminas para la reducción del riesgo cardiovascular. En efecto, las combinaciones de megavitaminas pueden interferir con la acción beneficiosa de la niacina sobre el C-HDL y la progresión angiográfica. Se recomiendan dietas que incluyan fuentes de antioxidantes en frutas, verduras, nueces o cereales enteros.

Volver al principio GLOSARIO Ácido docosahexanoico (DHA): ácido graso omega-3 marino. Ácido eicosapentanoico (EPA): ácido graso omega-3 marino. Ácido graso poliinsaturado omega-3 on-3 (PUFA): ácidos grasos cuyo primer doble enlace está situado a tres átomos de carbono de distancia desde el extremo metilo de la cadena del ácido graso. Las fuentes marinas (pescados) ricas en EPA y DHA y las vegetales ricas

en ácido α-linolénico, tales como semilla de linaza, aceite de canola y de soja, y nueces, representan ácidos grasos n-3. Ácido graso poliinsaturado omega-6 on-6(PUFA): son PUFA cuyo primer doble enlace está situado a seis átomos de carbono de distancia desde el extremo metilo de la cadena de ácidos grasos. El ácido linoleico es un PUFA n-6. Ácido linoleico: PUFA humano importante; es un ácido graso esencial. Ácido oleico: ácido graso monoinsaturado. Ácido α-linolénico: ácido graso poliinsaturado (PUFA, polyunsaturated fatty acid) omega-3 de origen vegetal. Ácidos grasos monoinsaturados (MUFA,monoinsaturated fatty acids): ácidos grasos, tales como el ácido oleico, cuyas cadenas carbonadas tienen un doble enlace. Los alimentos ricos en grasas monoinsaturadas incluyen aceite de canola y oliva. Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA): ácidos grasos cuyas cadenas carbonadas tienen uno o más dobles enlaces. Ácidos grasos saturados: ácidos grasos cuyas cadenas carbonadas no tienen dobles enlaces. Ácidos grasostrans: configuración de los ácidos grasos en la que la molécula está enderezada, lo que lleva a una forma más densamente empaquetada. Son sólidos a temperatura ambiente. Cis: enlaces dobles que se dan de forma natural y que producen un codo en la molécula que impide su cristalización. Colesterol alimentario: sustancia cérea crucial que se encuentra en las células animales. La respuesta a su ingesta es muy variable. Dieta DASH: la dieta Dietary Alternative to Stop Hypertension se centra en la inclusión de más frutas, verduras, cereales; productos lácteos bajos en grasa y sin grasa, y pescados, aves, legumbres y carnes magras. Aboga también por la restricción de sodio, y se ha demostrado especialmente efectiva en las personas hipertensas, afroamericanos y mujeres. Esteroles de plantas/ésteres de estanol: el sitosterol, el campesterol y el estigmasterol son los esteroles vegetales más abundantes y tienen funciones celulares en los vegetales análogas al papel del colesterol en los animales. Los estanoles son esteroles saturados sin dobles enlaces en su estructura nuclear multianular. Los alimentos enriquecidos con estanol vegetal o ésteres de esterol disminuyen las concentraciones séricas de colesterol al reducir la absorción intestinal de colesterol. Fibra soluble o viscosa: forma de fibra que se une a los ácidos biliares en el intestino y disminuye el colesterol. Hidrogenación parcial: proceso por el cual se añaden átomos de hidrógeno a los ácidos grasos. Produce TFA. IMC (índice de masa corporal): calculado como peso/altura2 . Este índice minimiza el efecto de la altura sobre el peso corporal, y se ha convertido en el índice preferido para la categorización de los niveles de obesidad. Índice glucémico/carga glucémica: medida de la respuesta de los hidratos de carbono y de la insulina a la ingesta de un hidrato de carbono particular. Los alimentos con el mayor índice glucémico promueven las mayores elevaciones posprandiales de glucosa. La carga glucémica es el producto del índice glucémico y del total de hidratos de carbono consumidos. Las zanahorias tienen un elevado índice glucémico, pero una pequeña cantidad en la ensalada no constituiría una elevada carga glucémica. Pirámide de la dieta mediterránea: resumen gráfico del estilo de alimentación que excluye todas las grasas excepto los aceites de oliva y canola; recomienda pescado, aves, con escasa carne roja, e incluye actividad física y consumo de vino con moderación. Resistencia a la insulina: aumento de las concentraciones de insulina en comparación con las concentraciones de glucosa. En algunos estudios es un predictor independiente del riesgo de EC. Se asocia con dislipemia aterogénica, hipertensión y obesidad visceral. Síndrome metabólico: describe los factores de riesgo metabólicos medidos fácilmente que se relacionan con la resistencia a la insulina y con la obesidad; incluyen la obesidad abdominal, elevadas concentraciones de TG, bajas concentraciones de C-HDL, hipertensión, intolerancia a la glucosa de la diabetes, hipercoagulabilidad y aumento de la inflamación. Es un conjunto clínico importante porque todas las variables del síndrome metabólico mejoran con la pérdida de peso obtenida con la dieta y el ejercicio. USDA: United States Department of Agriculture.

Volver al principio PRESCRIPCIÓN ALIMENTARIA Y CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA PARA REDUCIR LA ENFERMEDAD CORONARIA La práctica contemporánea de la cardiología preventiva requiere la comprensión de las prescripciones de una dieta y del estilo de vida, tanto para la prevención como para el tratamiento de la EC. Un componente esencial es la restricción de ácidos grasos que elevan el CLDL. Los estudios epidemiológicos, los ensayos clínicos y los realizados en primates no humanos demuestran una sólida relación entre una gran ingesta de grasa saturada en la alimentación, un aumento del colesterol sérico y la EC ( 1 ). Las dietas terapéuticas que requieren

una mayor disminución del C-LDL pueden subrayar no sólo la restricción de la grasa saturada de la dieta, sino también las fuentes de TFA y de colesterol alimentario. El consumo de esteroles/estanoles vegetales y de fibra soluble puede dar lugar a una mayor disminución del CLDL. Estas estrategias pueden permitir la consecución de los objetivos del C-LDL sin comenzar o añadir medicación que disminuya el CLDL. Además, el desarrollo de la dislipemia aterogénica caracterizada por TG elevados, C-HDL bajo y C-LDL pequeño y denso ( 2 ) requiere centrarse específicamente en la mejora de la dieta aterogénica, conductas sedentarias y ganancia de peso asociada con este patrón. En los individuos con trastorno de la tolerancia a la glucosa, un componente importante del síndrome metabólico, la prescripción de cambios en el estilo de vida que abarque una alimentación sana, ejercicio físico regular y pérdida de peso, puede ser particularmente efectiva para la prevención de la progresión a diabetes y del mayor riesgo de EC que entraña ( 3 , 4 ). Una reciente revisión basada en la evidencia de las dietas populares para prevenir la enfermedad cardiovascular (ECV) vio que existe una base sólida a nivel básico y clínico para apoyar el beneficio de la dieta de estilo mediterráneo para la cardioprotección ( 5 ). Las dietas terapéuticas y las medidas preventivas asociadas, tales como reducción de peso y abandono del tabaquismo, han dado lugar a reducciones significativas en la mortalidad total ( 6 ), muerte por EC ( 7 , 8 ), progresión angiográfica ( 9 , 10 ) y angina ( 11 ). Revisiones cuidadosas de estudios clínicos y de dietas ( 5 , 12 ) subrayan el papel clave de los ácidos grasos omega-3 en la mejoría de la supervivencia en la EC en poblaciones de alto riesgo. Así, se puede pensar que una prescripción alimentaria tiene estos componentes: Cambios en la dieta para lograr una disminución óptima del C-LDL ( Tabla 2.1 ). Énfasis en el control del peso, actividad física regular y, en caso necesario, consumo de grasas insaturadas en vez de hidratos de carbono para mejorar la glucemia. Inclusión de alimentos sanos, tales como frutas y verduras, fuentes marinas y vegetales de ácidos grasos omega-3 y fibra alimentaria. Restricción del sodio en caso de considerar la hipertensión.

1. Reducir las grasas saturadas

2. Reducir los TFA

3. Reducir el colesterol de la alimentación

4. Utilizar intervenciones basadas en productos vegetales

– Aumento de la fibra alimentaria, especialmente las fuentes viscosas

– Esteroles/estanoles vegetales

– Nueces (evitando un exceso calórico con ellas)

– Proteína de soja con isoflavonas (en vez de las grasas saturadas)

TFA: ácido graso trans.

Dietas terapéuticas recomendadas por las guías alimentarias de 2005 de la AHA, NCEP, DASH Las AHA Dietary Guidelines conocidas como “Revisión 2000” ( 13 ) subrayan tres principios básicos. Primero, hay patrones alimentarios que todos los individuos pueden seguir durante su vida que promueven y alientan la salud cardiovascular. Incluyen un énfasis particular en los patrones que ayudan a los individuos a evitar la obesidad. Segundo, el foco debe cambiar a unas prácticas alimentarias saludables durante un período de tiempo amplio, en vez de insistir en la “perfección” con cada comida. Ello permite la inclusión de una amplia variedad de alimentos saludables y evita restringir la alimentación a unas experiencias alimentarias repetitivas e insatisfactorias. Por último, las guías forman una base sobre la que se pueden hacer recomendaciones específicas a los individuos, atendiendo a su salud y al estado de los factores de riesgo, y modificarse de modo apropiado de acuerdo con sus preferencias alimentarias y su cultura. Las NCEP Adult Treatment Panel III Guidelines ( 1 ) abogan por restringir las grasas saturadas y el colesterol de la dieta de modo similar a las recomendaciones alimentarias previas. Sus recomendaciones alimentarias van más allá de éstas, no obstante, con opciones

nutricionales y del estilo de vida específicas para las personas que requieran esfuerzos nutricionales más intensivos con el fin de disminuir más óptimamente el C-LDL o que requieren un planteamiento que de modo más específico actúe sobre el síndrome metabólico ( Tabla 2.2 ). El programa denominado Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) aporta unas recomendaciones alimentarias a los individuos con hipertensión ( 14 ) que incluyen más frutas, verduras y cereales con productos lácteos de bajo contenido en grasas junto con pescado, aves, legumbres y carnes magras. Los resultados del primer estudio DASH (con un nivel de sodio de 3 g/día) se ampliaron en el DASH-sodium trial ( 15 ) que seguía la dieta DASH con un nivel de ingesta de sodio (3,5, 2,3 y 1,2 g/día). En cada uno de estos tres niveles de ingesta de sodio, la presión sistólica y la diastólica fueron inferiores en los pacientes que siguieron la dieta DASH que en los que se asignaron a la dieta control. Además, el estudio mostró que en ciertos grupos (afroamericanos, mujeres, hipertensos frente a personas con tensión alta-normal), las reducciones en la tensión arterial alcanzadas con DASH-sodium fueron de una magnitud hasta entonces sólo vistas con fármacos hipotensores. Recursos esenciales para las recomendaciones nutricionales y del estilo de vida en la práctica clínica Los cardiólogos interesados en las medidas preventivas nutricionales y del estilo de vida para sus pacientes deben leer y obtener ejemplares de tres valiosísimas fuentes de referencia. La primera es la publicada en las guías sobre la obesidad ( 16 ), que proporciona información práctica sobre el modo de tratar la obesidad en la práctica clínica. La segunda son las Dietary Guidelines 2005 for Americans. Se puede acceder a ellas en http://www.healthierus.gov/dietaryguidelines y merece la pena revisarlas ( 17 ). La tercera es un artículo titulado “The escalating pandemics of obesity and sedentary lifestyle. A call to acting for clinicians” ( 18 ). Proporciona un proyecto útil para identificar no sólo a los que se hallan en situación de riesgo, sino también para emplear estrategias conductuales que ayuden a mejorar su efectividad en tales pacientes.

Volver al principio EFICACIA DE LAS DIETAS SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE LÍPIDOS Factores clínicos y biológicos Cualquier análisis crítico de la dieta debe considerar los diversos factores que influyen sobre los resultados del cambio de dieta. Los estudios en pacientes ambulatorios con la restricción de grasas saturadas y del colesterol de la dieta han demostrado que la respuesta individual puede ser muy variable ( 19 , 20 ). No sorprende a la mayoría de los clínicos que el cumplimiento de la dieta y los cambios en el peso corporal expliquen gran parte de la variabilidad. El Minnesota Coronary Survey Dietary Trial demostró la importancia del análisis crítico de los estudios sobre dietas. Aquí, el fenómeno de regresión a la media ayuda a explicar por qué los sujetos con unas concentraciones séricas iniciales de colesterol elevadas tuvieron una reducción del 18% en las concentraciones séricas de colesterol, mientras que los que tuvieron concentraciones menores presentaron una reducción del 11% ( 21 ). Siempre se deben considerar los factores genéticos. En la hipercolesterolemia familiar (HF), los niños heterocigóticos afectados no llegarán probablemente a normalizar sus valores de colesterol solamente con la dieta ( 22 ). En sorprendente contraste, los niños con xantomas cutáneos y tendinosos y valores de colesterol elevados que se asemejan a los que tienen HF pueden tener una respuesta notable a la dieta si son homocigóticos para la sitosterolemia, en la que hay un aumento de la absorción de esteroles vegetales ( 23 ). Los polimorfismos en los genes que afectan a las apoproteínas (especialmente apolipoproteína E), subclases de LDL y enzimas tales como la lipasa hepática, contribuyen también a la heterogeneidad en la respuesta a la alimentación ( 24 , 25 and 26 ).

Volver al principio EMPLEO DE LA DIETA PARA REDUCIR EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA Efecto de los factores alimentarios sobre los lípidos y la enfermedad coronaria En estudios clave, Keys y colaboradores ( 27 ) y Hegsted y colaboradores ( 28 ) cuantificaron la respuesta de las concentraciones séricas de colesterol en humanos al consumo de una variedad de proporciones de grasa y colesterol alimentario. Demostraron que los ácidos grasos saturados (C12:0 a C16:0) tienen una potencia aproximadamente dos veces superior para incrementar el colesterol con respecto a la potencia de las grasas poliinsaturadas en disminuirlo. Ambos grupos de investigadores demostraron un efecto independiente del colesterol alimentario sobre el colesterol sérico, aunque se creía que las grasas monoinsaturadas (cis C18:1) no tenían efecto independiente alguno. Estas ecuaciones no toman en consideración los efectos del ácido behénico (22:0), ácido caprílico (8:0) y ácido cáprico (10:0), que elevan el colesterol, o los efectos de los TFA en las sociedades industrializadas ( 29 ).

Planteamiento poblacional

Planteamiento clínico

Promover los CTV y la alimentación del ATP III por: Valorar brevemente la ingesta alimentaria de grasas saturadas

y colesterol Promover las U.S. Dietary Guidelines (dieta poblacional) utilizando impresos/folletos y la pirámide guía de alimentos (recalcar las porciones alimenticias) Alimentación

Aportar impresos sobre compras y preparación de alimentos/folletos recalcando los alimentos con bajo contenido en grasas saturadas, e incluyendo una reducción de productos lácteos grasos, carnes más magras, disminuir la carne picada grasa y reducir los alimentos grasos cocinados. Se debe llevar a cabo un empleo completo del personal de la consulta para promover el mensaje de salud pública

Consejo individualizado sobre una alimentación que proporcione sustituciones aceptables en vez de los alimentos favoritos que contribuyen a que el paciente tenga una concentración elevada de LDL (las personas más indicadas para dar estos consejos son los dietistas diplomados) Refuerzo de los principios de la alimentación durante las visitas de seguimiento en las que se valora la respuesta de LDL a la dieta Consideración de la disposición para el cambio y nivel de motivación

Seguir las recomendaciones del Surgeon General (Director de Sanidad) en relación con la actividad física (U.S. Department of Health and Human Services. Physical activity and health… 1996b). Promover la actividad física regular en los individuos por medio de: Promover la actividad física regular tomando nota de una historia de la actividad física Actividad física

Aportar folletos/consejos en relación con los principios generales de la actividad física Recomendar 30 min/día de actividad física regular de intensidad moderada

Recomendaciones específicas para aumentar la actividad física a tenor del estado cardíaco, edad y otros factores del paciente Recomendaciones específicas en relación al modo en que puede integrarse la actividad física en el estilo de vida del paciente Visitas de seguimiento para monitorizar el nivel de la actividad física, y consejo durante el seguimiento en relación con las barreras a la actividad física diaria

Seguir las directrices de la OEI en relación con el tratamiento del peso (NIH [ 16 , 17 ]) Promover la prevención de la ganancia de peso: Calcular el IMC de cada paciente en cada visita

Asegurarse de que en cada visita se determinan el peso, la altura y la circunferencia abdominal Promover la prevención de ganancia de peso:

Peso corporal

Proporcionar acceso a tablas que identifican las categorías de altura/peso en relación con el IMC en la sala de espera o en la sala de exploración Proporcionar literatura que relaciona el IMC con los resultados en salud Proporcionar literatura que explica el empleo del etiquetado de los productos nutricionales para identificar el contenido calórico y recomendar los tamaños de las porciones alimentarias recomendada

Anticipar los tiempos de alto riesgo en relación con la ganancia de peso (años perimenopáusicos, momentos de estrés vital significativo), y aconsejar al paciente sobre los modos de prevenir la ganancia de peso Visitas de seguimiento para comentar el éxito de las estrategias de prevención de ganancia de peso Comentar los objetivos de pérdida de peso del 10% con las personas con sobrepeso: Comentar los patrones del estilo de vida que promueven

la pérdida de peso Control de la porción Actividad física diaria Visitas en el seguimiento para examinar el peso/IMC y comentar las barreras en relación con el cumplimiento ATP: Adult Treatment Panel; CTV: cambios terapéuticos sobre el estilo de vida; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; OEI: Obesity Education Initiative. Fuente: adaptado de la referencia 1 (ATP III).

Volver al principio FACTORES QUE ELEVAN EL COLESTEROL: COLESTEROL ALIMENTARIO Desde los experimentos innovadores en conejos realizados hace casi 1 siglo, hemos sabido que el colesterol alimentario causa unas acusadas elevaciones del colesterol en sangre en animales de laboratorio. En contraste, el colesterol alimentario provoca una respuesta variable en el colesterol de la sangre cuando se estudia en humanos ( 30 ). Si miramos sólo estudios muy férreamente controlados, de promedio, la respuesta del colesterol en sangre al colesterol alimentario es de aproximadamente 10 mg/dl por 100 mg de colesterol alimentario por 1.000 kcal ( 31 ). Mecanismo La respuesta cuantitativa más significativa al colesterol de la dieta es la supresión de la síntesis de colesterol por el hígado ( 32 ). Además, el efecto del colesterol alimentario sobre la depuración de LDL mediada por receptores se ve sorprendentemente afectado por la proporción de grasa saturada aportada. Estudios de alimentación La edad, el sexo y la raza pueden determinar la respuesta al colesterol alimentario. Los estudios dietéticos llevados a cabo en hombres y mujeres sanos demostraron que el consumo de uno o dos huevos diarios cuando se añaden a una dieta baja en grasas saturadas puede tener sólo un pequeño efecto sobre los valores del colesterol en sangre ( 33 , 34 ). Los hombres jóvenes responden a la ingesta de huevos por medio de una elevación en el C-LDL; en las mujeres jóvenes, aunque hay un aumento significativo en el C-LDL, existe también un aumento del C-HDL. Las personas de raza blanca responden con unas mayores respuestas del colesterol en sangre que las personas no blancas ( 35 ). Colesterol de la dieta y enfermedad coronaria Los hombres tienen tradicionalmente una mayor ingesta de colesterol que las mujeres. Aunque se ha producido un firme declive en la ingesta de colesterol en la dieta en las últimas décadas, el reciente interés en las dietas bajas en hidratos de carbono ha promovido que los dietistas pasen a prescribir dietas con elevado contenido en colesterol alimentario y grasas saturadas. Si bien los estudios de dietas con bajo contenido en hidratos de carbono no muestran un empeoramiento del C-LDL incluso al cabo de 1 año ( 36 ), la preocupación es que unas mayores ingestas de colesterol sitúen aún a los pacientes en riesgo de EC a largo plazo. Cuatro estudios de cohortes descritos por Stamler y Shekelle ( 37 ) observan una asociación entre el colesterol de la dieta y el riesgo de EC con independencia de la concentración sérica de colesterol. Aunque los registros de frecuencia de alimentos en hombres y mujeres seguidos prospectivamente indican que un huevo por día no aumenta el riesgo de EC, no fue así en relación con hombres y mujeres afectados de diabetes en estas cohortes ( 38 ). En los pacientes con hipercolesterolemia, la ATP III recomienda que deben consumirse menos de 200 mg/día de colesterol alimentario para lograr una mayor disminución de C-LDL por medio de una reducción en el colesterol alimentario ( 1 ). Estanol vegetal y ésteres de esterol El colesterol es el componente esterólico de las membranas de las células de los mamíferos. Los esteroles vegetales, tales como el sitosterol, campesterol y estigmasterol, son estructuralmente similares, y su ingesta por humanos puede inhibir la absorción de colesterol ( 39 , 40 ). Los estanoles son esteroles saturados sin dobles enlaces en la estructura anular del esterol. Mecanismo de acción Los ésteres vegetales y los ésteres de estanol compiten con el colesterol alimentario en su absorción por las micelas. Por lo general, sólo se absorbe una pequeña cantidad de esteroles vegetales e incluso menos de estanoles vegetales. La ingesta de productos enriquecidos con esteroles vegetales/ésteres de estanol no causa malabsorción de grasas.

Estudios de alimentación La eficacia de los esteroles vegetales y de los ésteres de estanol en la disminución del colesterol parece ser similar. Un metaanálisis muestra que la relación dosis-respuesta es continua hasta una dosis de aproximadamente 2 g de esteroles vegetales o de estanol por día, aunque hay una considerable variabilidad en la respuesta ( 39 , 40 ). La reducción en la concentración de C-LDL en cada dosis es significativamente mayor en las personas mayores que en las jóvenes. Las concentraciones de TG y de C-HDL no se ven afectadas. Un estudio clínico aleatorizado en Estados Unidos sugiere una respuesta dependiente de la dosis con 3 g/día, que disminuyó el C-LDL en un 10,1%, sin una reducción significativa en las concentraciones séricas de vitamina A o de 25-hidroxivitamina D ( 41 ). El consumo de productos enriquecidos con esteroles vegetales o ésteres de estanol parece ser generalmente seguro, pero hay una reducción en la absorción de β-caroteno. La AHA ha expresado su preocupación por el consumo de estos productos en niños y mujeres embarazadas ( 42 ). Un taller de expertos reunido en 2001 observó que “el análisis de la seguridad de esteroles y estanoles ha superado la de alimentos habituales que se consumen ampliamente y que son considerados generalmente seguros. Los efectos secundarios de la absorción de esteroles vegetales en la circulación se muestran en gran medida hipotéticos en adultos” ( 40 ). Esteroles/estanoles vegetales y enfermedad coronaria A tenor de su demostrada capacidad para disminuir el C-LDL, Law ( 39 ) sugiere que se podría esperar una reducción en la EC de aproximadamente el 25% con un suplemento alimentario regular con ésteres de estanol vegetales. Un análisis por subgrupos del Scandinavian Simvastatin Survival Study indica que los sujetos con EC con evidencia de una baja absorción de colesterol, pero no una elevada absorción, experimentaron una reducción en los eventos coronarios durante el tratamiento con simvastatina. Este hecho sugiere un papel combinado de los esteroles vegetales y de las estatinas en las personas con una elevada absorción de colesterol y una baja síntesis ( 43 ). Ha habido preocupación acerca de que las concentraciones elevadas de esteroles vegetales pudieran aumentar el riesgo de EC. Wilund y colaboradores ( 44 ) no observaron asociación alguna entre las concentraciones de esteroles vegetales y la aterosclerosis subclínica en humanos. Este hecho se vio apoyado por estudios con ratones silvestres e hipercolesterolémicos con unas concentraciones más de 20 veces superiores de esteroles vegetales. Por otra parte, un estudio reciente en muestras de carótidas obtenidas quirúrgicamente demostró que cuanto mayor es la relación de esteroles absorbidos con respecto al colesterol absorbido, mayor es la relación de ambos en las muestras arteriales obtenidas ( 45 ). No se sabe si es un problema clínicamente relevante. Ácidos grasos que elevan el colesterol Ácidos grasos saturados Las principales grasas saturadas en la alimentación son los ácidos grasos láurico (C12:0), mirístico (C14:0), palmítico (C16:0) y esteárico (C18:0) ( Fig. 2.1 ). No tienen dobles enlaces y son sólidos a temperatura ambiente. Los principales alimentos ricos en grasas saturadas incluyen sobre todo las de origen animal, tales como las grasas de las carnes y las grasas lácteas, y grasas vegetales seleccionadas, tales como coco, palmiste, aceite de palma y mantequilla vegetal para repostería. El ácido palmítico es la grasa saturada predominante en las grasas animales y en los productos lácteos, mientras que el ácido láurico es la grasa predominante en el aceite de coco y en el aceite de palmiste. El ácido esteárico se encuentra en la manteca de cacao, y su consumo más frecuente es en forma de chocolate. Mecanismo Estudios detallados que han analizado los mecanismos han determinado que las grasas saturadas suprimen la actividad del receptor de LDL, elevando de este modo el C-LDL ( 46 ). Estudios de alimentación Un estudio multicéntrico, aleatorizado y con el diseño cruzado de 103 adultos sanos de 22 a 67 años de edad demostró que, en comparación con una dieta estadounidense promedio con el 15% de energía en forma de ácidos grasos saturados, la disminución de grasas saturadas hasta el 6,1% redujo el C-LDL en un 11% ( 47 ). En un estudio monocéntrico llevado a cabo en Seattle en hombres y mujeres con hipercolesterolemia aislada e hiperlipemia combinada, la reducción en las grasas saturadas dio lugar a unas disminuciones de aproximadamente el 8% en el C-LDL ( 48 ).

Figura 2.1. Composición en ácidos grasos de los aceites utilizados comúnmente. (Fuente: DeLorgeril M, Salen P, Laporte F, de Leiris J. Alpha-linolenic acid in the prevention and treatment of coronary heart disease. Eur Heart J Suppl 2001; 3 [Suppl D]:D26-D32.) Herramientas de imágenes Aunque la mayoría de los estudios examinaron las grasas saturadas en total, hay importantes diferencias entre los ácidos grasos saturados. El ácido esteárico (18:0), el segundo ácido graso más abundante en las grasas animales, no es un ácido graso que eleve el colesterol ni eleva el C-LDL en comparación con el ácido oleico ( 49 ). Esto puede explicar por qué la sustitución de una barra de chocolate con leche en lugar de un tentempié con elevado contenido en hidratos de carbono no afectó a la respuesta de disminución del LDL a una dieta estándar ( 50 ). Grasas saturadas y enfermedad coronaria Datos epidemiológicos El Seven Countries Study demostró una relación directa entre la ingesta de grasas saturadas y las tasas de EC ( 51 ). En dicho estudio, Finlandia tuvo la mayor tasa de mortalidad por EC, los grupos mediterráneos mucho menor, y los japoneses con bajas ingestas de grasa total y saturada tuvieron las menores tasas de EC. Un seguimiento durante 25 años de estos 12.763 hombres de mediana edad que pertenecían a 16 cohortes en siete países confirmó una asociación positiva de la grasa animal (mantequilla, manteca de cerdo, margarina y carne) y una asociación negativa de los grupos de alimentos vegetales (excepto las patatas) con las tasas de EC ( 52 ). Sin embargo, la ingesta de grasas saturadas no explica la menor tasa de EC en Francia. La asociación inversa entre el etanol del vino y la EC ha sido una posible explicación de lo que ha llegado a conocerse como la “paradoja francesa” ( 52 ). Law y Wald ( 53 ) observaron que las concentraciones séricas de C-HDL explican poco acerca de las diferencias, y ofrecieron una explicación de desfase temporal, sugiriendo que el consumo de grasas animales ha aumentado más recientemente en Francia que en el Reino Unido y que este hecho explica las diferencias. Datos de los ensayos clínicos La prueba de que la disminución de las concentraciones séricas de colesterol al reducir la ingesta de ácidos grasos saturados disminuye los eventos coronarios se obtuvo en un metaanálisis llevado a cabo por Gordon ( 54 ), quien revisó seis estudios dietéticos fiables con 6.356 sujetos. Este metaanálisis demuestra que la disminución de las concentraciones séricas de colesterol al reducir la ingesta de ácidos grasos saturados disminuyó de modo significativo la incidencia de EC (24%). Dos estudios informativos sobre dieta con un criterio de valoración angiográfico fueron el St. Thomas Atherosclerosis Trial (STARS) y el estudio Heidelberg ( 9 , 10 ). En el STARS, los sujetos con EC fueron aleatorizados a tratamiento médico habitual, dieta o dieta y resinas de colestiramina ( 10 ). La dieta restringió la ingesta de grasa total al 27% de la energía total, y la ingesta de grasa saturada al 8-10% de la energía y fue elevada en fibra, sobre todo pectina. El principal criterio de valoración de este estudio angiográfico fue el cambio por paciente de la media del diámetro absoluto de los segmentos

coronarios. La progresión angiográfica de la EC se correlacionó significativamente con los valores del colesterol total plasmático, C-LDL, apolipoproteína B y concentraciones de Lp(a). Por medio de un análisis de regresión múltiple, la concentración del C-LDL fue el mejor predictor del cambio en el diámetro del vaso coronario. El estudio Heidelberg ( 10 ) demostró el beneficio de la combinación de dieta y ejercicio físico. Los sujetos fueron sometidos a restricción de grasas totales a menos del 20% de calorías, y se observó una disminución inicial de las concentraciones de C-LDL del 25% en los sujetos después de 3 semanas en una sala metabólica. Aunque la observancia de la dieta disminuyó de modo acusado después de la fase de la sala metabólica, el grupo de intervención fue sometido a ejercicio físico intensivo. Cuando se revisaron las angiografías en el seguimiento, se observaron una disminución significativa en la progresión y un aumento en la regresión en el grupo de intervención. Ácidos grasos trans Los ácidos grasos saturados no son los únicos ácidos grasos que elevan el colesterol. Los TFA se encuentran en la carne y en los productos lácteos como subproducto de fermentación en los rumiantes, y también en productos con aceites parcialmente hidrogenados. El TFA más común en la alimentación norteamericana es el ácido elaídico, el isómero trans del ácido oleico, que se encuentra en las margarinas en barra y mantequilla para repostería, leche, mantequilla, queso, alimentos cocinados elaborados comercialmente tales como donuts y galletas, y aceites vegetales utilizados para freír (con frecuencia reutilizados). Estudios de alimentación Cuando se ingieren TFA en un 7,7% o más de la energía, elevan el colesterol total, C-LDL y Lp(a), y disminuyen el C-HDL, pero no necesariamente disminuyen el C-HDL o elevan la Lp(a) a unos niveles de ingesta menores ( 55 , 56 ). Mecanismos La industria alimentaria utiliza la hidrogenación parcial para mejorar la textura de los alimentos, así como para aumentar la estabilidad oxidativa y térmica de los aceites vegetales. Se consigue por la conversión de los enlaces dobles cis naturales, que producen un codo en la molécula, impidiendo la cristalización y manteniendo líquido el aceite, a sus isómeros trans más rectos, que pueden ser empaquetados de modo más ajustado y, por ello, su estado es sólido a temperatura ambiente. Ácidos grasos trans y enfermedad coronaria Willet y colaboradores ( 57 ) determinaron a partir de cuestionarios sobre la dieta repartidos a los participantes en el Nurses Health Study que la ingesta de isómeros trans, después del ajuste por edades y por ingesta total de energía, se relaciona directamente con el riesgo de EC. Observaron que el consumo de alimentos que son la principal fuente de TFA, como margarina, galletas, tortas y pan blanco, se asociaban todos ellos de modo significativo con mayores riesgos de EC. En la actualidad se dispone de margarinas sin TFA. Ácidos grasos hipocolesterolemiantes Ácidos grasos insaturados Los ácidos grasos insaturados disminuyen las concentraciones de C-LDL cuando se cambian por los ácidos grasos saturados en la alimentación. Cuanto más insaturado sea un ácido graso, más líquido tiende a ser a temperatura ambiente. Los dos principales grupos son los PUFA y los ácidos grasos monoinsaturados (MUFA). Un reciente metaanálisis no observó diferencias significativas en las concentraciones de colesterol total, C-LDL y C-HDL al comparar directamente los MUFA y los PUFA ( 58 ). No obstante, puede haber diferencias significativas con respecto a los parámetros de oxidación y coagulación. Ácidos grasos poliinsaturados Los PUFA no son una clase homogénea, sino que se dividen en dos grupos por la posición del primer doble enlace a partir del extremo terminal de la cadena carbonada. Los ejemplos de PUFA n-6 incluyen aceites de maíz, girasol, cártamo, sésamo y semilla de algodón. El principal PUFA n-6, el ácido linoleico (18:2), es un ácido graso esencial de 18 carbonos que no puede ser sintetizado por el organismo. Se requiere ácido linoleico para la respuesta inmunitaria normal, y la deficiencia en ácidos grasos esenciales altera las respuestas mediadas por las células B y T ( 59 ). Aunque es un ácido graso esencial, hay reservas en cuanto al empleo de cantidades elevadas de PUFA n-6. En un estudio clínico se demostró que un exceso en la ingesta de PUFA tenía efectos indeseables tales como aumento de peso y colelitiasis ( 60 ). No obstante, es tranquilizador que el seguimiento a 10,5 años del gran Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) no demostrase efectos adversos de una gran ingesta de PUFA en hombres ( 61 ). Ácidos grasos n-3 poliinsaturados o ácidos grasos omega-3 Los PUFA n-3 reciben con frecuencia la denominación de ácidos grasos marinos u omega-3. Los peces grasos son fuentes ricas de PUFA n-3 marinos. Cuando se toman en forma de cápsulas de aceite de pescado, los PUFA n-3 marinos disminuyen los TG de un modo que guarda relación con la dosis ( 62 ). En estudios clínicos de supervivientes de IM, se produce realmente un ligero aumento del C-LDL ( 10 ). El efecto sobre los TG es sustancial a dosis de 2 a 3 g/día de PUFA n-3, y se recomiendan como parte de la estrategia terapéutica en las personas con hipertrigliceridemia importante. Aunque las concentraciones de C-HDL aumentan ligeramente, esto no constituye un efecto importante. El ácido α-linolénico es un PUFA n-3 de origen vegetal. Las fuentes comunes de ácido α-linolénico son el tofu, aceite de soja y canola, nueces y linaza. Son adiciones saludables a las dietas de los vegetarianos y de los que no toman alimentos marinos; sin embargo, el ácido α-linolénico no disminuye de modo significativo las concentraciones de TG. Ácidos grasos poliinsaturados y enfermedad coronaria

Parece que los PUFA n-6 reducen el riesgo de EC más que los MUFA en los antiguos estudios epidemiológicos ( 13 ). Se observó este hecho en estudios con primates humanos. Los ácidos grasos omega-3 pueden reducir el riesgo de EC al disminuir las concentraciones séricas de TG, reduciendo la tendencia trombótica, mejorando la disfunción endotelial y previniendo las arritmias cardíacas fatales. Parece que esta última cualidad es independiente de sus efectos sobre los lípidos ( 62 ). Ácidos grasos poliinsaturados n-3, enfermedad coronaria y muerte súbita Estudios observacionales que compararon a los inuit de Groenlandia con sus respectivos de Dinamarca sugerían que una alimentación a base de pescado es cardioprotectora ( 63 ). La alimentación de los inuit, rica en focas y ballenas, proporciona una ingesta sorprendentemente mayor de PUFA n-3. Se asocia con unos menores valores de colesterol total, TG, C-LDL y C-VLDL, aumento de los valores de C-HDL y de los tiempos de sangrado, y unas menores tasas de EC. Aunque los estudios sobre ingesta de pescado y eventos coronarios no han sido totalmente constantes ( 62 ), los datos obtenidos de estudios prospectivos y ensayos clínicos sugieren un beneficio clínico cuando se consumen ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, las concentraciones séricas de ácidos grasos n-3 se asocian firmemente con un menor riesgo de muerte súbita cardíaca en hombres ( 64 ). Además, dos raciones o más de pescado por semana se asociaron con una disminución del 30% en el riesgo de EC (y especialmente muerte por EC) en enfermeras ( 65 ). El Diet and Reinfarction Trial (DART) observó que los hombres a los que se instruyó para que comieran pescado después de haber experimentado IM mostraron una disminución del 29% en la mortalidad de cualquier causa en comparación con los pertenecientes al grupo placebo ( 7 ). El mecanismo de este efecto beneficioso fue independiente de las concentraciones de los lípidos. En este estudio a los hombres que no pudieron tolerar pescado (25%) se les administraron 875 mg de aceite de pescado en forma de cápsula. El Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial, un gran estudio abierto, aleatorizado y controlado con 11.324 supervivientes de IM, demostró que una cápsula de 875 mg de aceite de pescado, pero no vitamina E, redujo el criterio de valoración primario acumulativo de la mortalidad de cualquier causa, el IM no fatal y el accidente vascular cerebral no fatal ( 8 ). Ninguna de las intervenciones redujo de modo significativo el otro criterio de valoración principal, la tasa acumulativa de muerte cardiovascular, IM no fatal y accidente vascular cerebral no fatal. El análisis de los criterios de valoración secundarios sugiere que el beneficio de la suplementación con n-3 se debió a la reducción de la mortalidad y no a la reducción del IM no fatal. Estos estudios fueron completados por un estudio cuidadoso poblacional y con diseño de casos y controles llevado a cabo muy cuidadosamente en Seattle y en el King County, Washington ( 66 ). Entre 334 pacientes que habían experimentado parada cardíaca primaria, la ingesta mensual de PUFA n-3 fue significativamente menor que la observada en controles de la comunidad emparejados por edad y sexo. El equivalente a una comida de pescado graso por semana se asoció con una reducción del 50% en el riesgo de parada cardíaca primaria después de realizar el ajuste por los potenciales factores confusores. Estos hallazgos fueron acordes con los datos experimentales que sugieren que los PUFA n-3 tienen un efecto importante sobre la vulnerabilidad a la fibrilación ventricular en el marco de la isquemia miocárdica ( 67 ). No obstante, aún quedan numerosas cuestiones en términos de selección de pacientes entre los supervivientes a un IM, de modo que son necesarios estudios clínicos adicionales con los ácidos grasos n-3 ( 68 ). La evidencia de las fuentes vegetales de ácidos grasos n-3 no es tan fiable como la de las fuentes marinas. En el Nurses Health Study prospectivo, los investigadores observaron que una mayor ingesta de ensaladas aliñadas con aceite y vinagre, importante fuente de ácido α-linolénico, se asoció con un menor riesgo de cardiopatía isquémica (CI) fatal cuando se comparó a las mujeres que consumieron este alimento con frecuencia con las que no lo hacían ( 69 ). También en Costa Rica, donde la ingesta de pescado es baja, el ácido α-linolénico del tejido adiposo se relacionó inversamente con el IM agudo no fatal, en especial después de haber corregido los TFA ( 70 ). En contraste, la ingesta de ácido α-linolénico no se asoció con una reducción del riesgo a los 10 años en la incidencia de EC en el Zutphen Elderly Study, en el que la ingesta de pescado es elevada, aun cuando los investigadores hicieron la corrección con respecto a los TFA ( 7 ). En la Tabla 2.3 se muestran las guías de la AHA en relación con la ingesta de omega-3. Ácidos grasos monoinsaturados Se puede considerar la sustitución de las grasas saturadas por los MUFA en la dieta ( 71 ). Esta clase de ácidos grasos sólo tiene un doble enlace. El ácido oleico es representativo de las formas cis (los átomos de hidrógeno se hallan en el mismo lado) de los MUFA. Las fuentes comunes son el aceite de canola (aceite de colza), aceite de oliva, aceite de cacahuete, almendras y aguacates. Mecanismo En contraste con los PUFA, no parece que los MUFA disminuyan el C-HDL cuando se añaden a la dieta ( 71 ). Muy importante es el hecho de que las LDL aisladas de sujetos sometidos a dietas ricas en MUFA son menos susceptibles a la oxidación que las LDL de los sujetos con dietas ricas en PUFA ( 72 ). Estudios de alimentación Grundy ( 73 ) observó que una alimentación rica en hidratos de carbono eleva los TG y disminuye el C-HDL, mientras que no sucede igual con una alimentación con MUFA. Mensink y Katan ( 74 ) emplearon alimentos enriquecidos con aceite de oliva en el estudio de 57 pacientes ambulatorios voluntarios, y demostraron que una alimentación rica en aceite de oliva causa una disminución específica en el colesterol no-HDL y no cambió de modo significativo los TG.

Población

Recomendaciones en relación con los ácidos grasos omega-3

Paciente sin EC documentada

Comer una variedad de pescado (preferiblemente graso) al menos dos veces por semana; incluir aceites y alimentos ricos en ácido a-linolénico

Paciente con EC documentada

Consumir aproximadamente 1 g de EPA más DHA/día, preferiblemente de pescado graso. Se pueden considerar los suplementos de EPA + DHA en consulta con el médico

Pacientes que requieren disminución de los TG

2-4 g/día de EPA + DHA aportados en forma de cápsulas bajo el cuidado del médico

AHA: American Heart Association; DHA: ácido docosahexanoico; EC: enfermedad coronaria; EPA: ácido eicosapentanoico; TG: triglicéridos.

Fuente: Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; American Heart Association. Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002 Nov 19;106(21):2747-2757.

Gardner y Kraemer ( 75 ) utilizaron un metaanálisis de 14 estudios para demostrar que no había diferencias significativas en los lípidos al comparar una dieta rica en MUFA con una dieta rica en PUFA. No obstante, un estudio a doble ciego, con diseño cruzado de cinco períodos de sujetos con colesterol y C-HDL normales, demostró que las dietas ricas en MUFA disminuyen el C-LDL en un 14%, de modo similar a la reducción observada con una dieta baja en grasa saturada ( 76 ). Sin embargo, los TG fueron más elevados con las dietas bajas en grasas saturadas que con las dietas ricas en MUFA. El C-HDL se mantuvo por las dietas ricas en MUFA, mientras que disminuyó en un 4% por la AAD. Así, con respecto al C-HDL y los TG, las dietas ricas en MUFA tuvieron una respuesta más favorable sobre estos importantes factores de riesgo cardíaco. MUFA y EC Cinco estudios de cohortes prospectivos demostraron una sólida asociación inversa entre el consumo de nueces y el riesgo de EC. Las grasas de las nueces son MUFA o PUFA que disminuyen el C-LDL. Hu y Stampfer ( 77 ) estimaron a partir de sus datos en el Nurses Health Study que la sustitución de las grasas con 30 g aproximadamente de nueces en lugar de la energía equivalente a partir de hidratos de carbono en una alimentación promedio, se asocia con una reducción del 30% en el riesgo de EC, y que la sustitución con grasa de nueces en vez de grasas saturadas se asocia con una reducción del 45% en el riesgo. El reto, desde luego, es que las nueces sustituyan a las grasas saturadas, no añadirlas de modo que aumente la densidad calórica de la alimentación. Dieta mediterránea y enfermedad coronaria Hay controversias en relación con si los efectos saludables de la alimentación de tipo mediterráneo se deben a un aumento de los MUFA procedentes del aceite de oliva, ácidos grasos n-3 procedentes de la ingesta de pescado, antioxidantes de las frutas y verduras, baja ingesta de grasa saturadas o una modesta ingesta de alcohol. En efecto, la respuesta puede ser el patrón dietético y no la fuente alimentaria individual. Investigadores griegos emprendieron un estudio observacional informativo de la dieta mediterránea con 1.302 hombres y mujeres griegos con EC que completaron un cuestionario validado de frecuencia de alimentos sobre las ingestas alimentarias habituales durante el año precedente a la inclusión, y que tenían una puntuación de la dieta mediterránea calculada que iba de 0 (mínima adherencia a la dieta mediterránea tradicional) a 9 (máxima adherencia a la dieta mediterránea tradicional) ( 78 ). Después de un seguimiento medio de 45,4 meses, cada incremento de dos puntos en la escala de adherencia se asoció con una tasa de mortalidad del 27% menor en personas con EC prevalente en la inclusión. Las asociaciones entre los grupos de alimentos individuales que contribuyen a la dieta mediterránea y la mortalidad fueron generalmente insignificantes. Un estudio previo en 22.043 sujetos griegos que completaron una puntuación similar de la dieta mediterránea mostró que una mayor observancia con la puntuación de la dieta mediterránea se asociaba con reducciones en la mortalidad por EC y cáncer ( 79 ). El Lyon Trial comparó una dieta de “tipo mediterráneo” rica en ácido linolénico con la dieta AHA Step 1 en 605 sujetos con IM previo ( 80 ). Aportaba una margarina a base de aceite de canola al grupo de intervención que no era rica sólo en ácido oleico, sino aún más en ácido α-linolénico. La dieta del grupo de intervención difería también con respecto al grupo control por tener una menor cantidad de grasa saturada y colesterol y ser más rica en fibra. No hubo una diferencia significativa en la ingesta de alcohol entre los grupos. El grupo control tuvo una ingesta de grasas totales y saturadas superior a la basal recomendada en la dieta de la AHA Step I. A pesar de una falta de mejoría en el índice de masa corporal (IMC) y de los perfiles lipídicos, hubo una diferencia significativa en la mortalidad, con ocho muertes súbitas en el grupo control y ninguna en el grupo de tratamiento. Un seguimiento de los resultados originales mostró que se mantuvo la diferencia significativa en los criterios de valoración de la EC a los 47 meses ( 81 ). Este estudio subraya que los patrones dietéticos y no una sustitución singular de nutrientes puede ser más relevante para comprender una dieta saludable. En este estudio hubo varias intervenciones que incluyeron más ácidos grasos n-3 como ácido α-linolénico, más fibra, más MUFA, y menos ácidos grasos saturados y colesterol alimentario. El estudio indomediterráneo fue un estudio a simple ciego único y aleatorio realizado con 1.000 sujetos sudasiáticos con EC o en alto

riesgo de padecerla ( 82 ). El grupo de intervención consumió una dieta rica en cereales completos, frutas, verduras, nueces y almendras. El grupo control consumió una dieta que fue denominada “prudente”, pero que en realidad era mucho más rica en grasas saturadas (12,5% de promedio) que lo que permite cualquiera de las dietas de la AHA (las dietas de la AHA tienen < 10 o < 7% de calorías totales). El grupo con dieta de estilo mediterráneo tuvo un consumo de grasas saturadas en el estudio del 8,2% y un aumento de dos veces en ácido α-linolénico en contraste con el grupo control. El régimen de tratamiento se asoció con una reducción significativa en la muerte súbita de IM no fatal a los 2 años de seguimiento. Dietas bajas en grasa y ricas en hidratos de carbono Una alimentación baja en grasas y rica en hidratos de carbono complejos es típica de la dieta “de estilo asiático”. Con frecuencia el porcentaje de energía que deriva de los hidratos de carbono es del 60 al 65%, lo que permite unas calorías de las grasas totales tan bajas como del 15 al 20% de la energía total. Por lo tanto, las ingestas de grasas saturadas y de colesterol alimentario son muy bajas. Dietas bajas en grasas y EC En el Lifestyle Heart Trial se examinó el valor de una dieta de estilo vegetariano con bajo contenido graso como parte de una intervención amplia sobre el estilo de vida que incluye el ejercicio físico ( 11 ). En este estudio pequeño, pero revelador, un grupo de pacientes muy motivados con coronariopatía sintomática consumió una dieta en la que menos del 10% de las calorías procedían de las grasas y no se permitió el consumo de colesterol. El grupo de tratamiento perdió 10 kg, mientras que el grupo control, cuyos sujetos se hallaban recibiendo una dieta esencialmente idéntica a la dieta Step II, no perdió peso. Los sujetos de la intervención mostraron una disminución en las concentraciones de C-LDL del 37,8%, a 100 mg n/dl. Al final del primer año del estudio, el grupo sometido a tratamiento intenso tuvo una menor progresión y/o regresión de la EC angiográfica en comparación con el grupo control. Al cabo de los 5 años, se documentó mejoría tanto por la angiografía como por un menor tamaño e intensidad de las anomalías de perfusión por tomografía por emisión de positrones con dipiridamol en reposo ( 83 ). El pequeño tamaño muestral, las dificultades causadas cuando el 49% de los sujetos rechazaron participar después de la aleatorización, y las múltiples intervenciones impiden realizar generalizaciones sobre el valor de la dieta muy baja en grasas en el paciente coronario promedio que pudieran basarse en los resultados de este estudio. El Stanford Coronary Risk Intervention Project fue un estudio multifactorial e intervencionista de 4 años. Empleó la angiografía coronaria cuantitativa seriada en 300 hombres y mujeres, y demostró una reducción significativa en la formación de nuevas lesiones en las arterias coronarias de los aleatorizados al grupo de reducción de riesgo, en comparación con la observada en el grupo de atención médica habitual ( 84 ). Todos los sujetos del grupo de reducción de riesgo recibieron instrucciones para consumir una dieta baja en grasas, baja en colesterol y rica en hidratos de carbono, con el objetivo de una ingesta de menos del 20% de la energía procedente de las grasas, menos del 6% de energía de grasa saturada, y menos de 75 mg de colesterol por día. Se les recomendaron un aumento en el ejercicio físico y un programa de entrenamiento con ejercicios de resistencia. El análisis mediante regresión múltiple identificó la ingesta de grasa alimentaria en el estudio como el mejor correlato con la formación de nuevas lesiones. Los participantes aleatorizados al grupo de reducción de riesgo aumentó preferencialmente la ingesta de hidratos de carbono complejos para compensar la reducción por la restricción en las grasas alimentarias. Los autores sugieren que la reducción en las grasas alimentarias lograda por los sujetos de su estudio, disminuyó la tasa de la formación de nuevas lesiones por mecanismos no limitados a la reducción de C-LDL. Fibra alimentaria La fibra, o hidrato de carbono vegetal no digerible, es una parte importante de una alimentación equilibrada ( 85 ). En términos de disminución óptima del colesterol, es útil pensar en la fibra en términos de sus formas viscosa (anteriormente soluble) y no viscosa (insoluble). La fibra no viscosa ayuda en el tratamiento del estreñimiento pero no disminuye los lípidos. El panel ATP III propone un aumento de las cantidades de fibra viscosa en la alimentación como modo para lograr una disminución óptima del C-LDL ( 1 ). Jenkins et al ( 86 ) demostraron el valor de un folleto dietético acerca de los alimentos que disminuyen el C-LDL en un estudio en 46 adultos hiperlipémicos sometidos a una dieta muy baja en grasas saturadas, a dieta más lovastatina 20 mg/día, o a una dieta rica en esteroles vegetales, proteína de soja, fibras viscosas y almendras. El folleto dietético disminuyó el C-LDL, TC/HDL, y la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, de forma similar a la disminución observada en el grupo de dieta más lovastatina. Ambos fueron regímenes terapéuticos mejorados significativamente con respecto a la dieta control. Gardner et al ( 87 ) utilizaron una estrategia vegetal en adultos hipercolesterolémicos para obtener una reducción significativamente mayor en las concentraciones de C-LDL frente a la obtenida con una dieta habitual baja en grasas. Sus modificaciones basadas en vegetales de la dieta baja en grasas incluían un mayor contenido de soja, fibra, ajo y esteroles vegetales en comparación con los que consumieron la dieta más cómoda con bajo contenido en grasas totales (el 30% de calorías) ( 87 ). Un editorial acompañante observa que dado que la intervención basada en la ingesta de verduras logró una reducción adicional del C-LDL del 4,7% sobre la reducción del 4,6% obtenida con la dieta en el grupo control, este 9,3% de reducción total en el C-LDL con respecto al basal fue lo suficientemente importante como para reducir la mortalidad de cualquier causa si se mantiene en el tiempo ( 88 ). La suplementación con fibra alimentaria puede mejorar también la tensión arterial. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo sugiere que su efecto es pequeño, pero más marcado en los mayores de 40 años y en los hipertensos en comparación con los normotensos ( 89 ). Fibra y enfermedad coronaria Se estudió la relación entre la ingesta de fibra total y la soluble en la alimentación y el riesgo de EC y ECV en 9.776 adultos sanos que participaron en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I Epidemiological Follow-up Study ( 89 ). De acuerdo con un resumen alimentario de 24 horas, los sujetos que consumieron más de 4,0 g de fibra soluble por 1.735 kcal (cuartil superior)

tuvieron un 15% menos de riesgo de EC, una mortalidad por EC del 24% menor, un 10% menos de riesgo de ECV, un 12% menos de mortalidad por ECV y un 11% menos de mortalidad total en comparación con los que consumieron menos de 1,3 g de fibra soluble por 1.735 kcal (cuartil inferior). Se analizaron los datos de 10 estudios prospectivos de cohortes de Estados Unidos y Europa que representaron un seguimiento de 6 a 10 años de 91.058 hombres y 245.186 mujeres para determinar la relación entre el contenido en fibra de la alimentación y sus subtipos con la EC ( 90 ). Después de realizar el ajuste por las características demográficas, IMC y factores del estilo de vida, cada incremento de 10 g/día de la fibra alimentaria ajustada por energía con corrección por error de medida y la fibra alimentaria total se asoció con una disminución del 14% del riesgo de todos los eventos coronarios y con una reducción del 27% en la muerte por EC. Al utilizar los datos no corregidos, la ingesta de cereales y frutas, pero no de verduras, se correlacionó con riesgo de EC. Otros factores alimentarios y lípidos Proteínas vegetales Durante siglos se ha consumido proteína de soja en todo el mundo, y se sabe que algunas poblaciones asiáticas consumen 20 g/día de proteína de soja en productos tales como leche de soja, tempeh y tofu ( 91 ). Aún no está claro el mecanismo por el cual la soja disminuye el C-LDL, pero parece que la fracción isoflavónica es importante a este respecto. Parece que los productos de soja son útiles en la sustitución de productos ricos en grasas saturadas. No obstante, es probable que la disminución del C-LDL obtenida con la soja sólo sea modesta ( 92 ). Café Ha habido un considerable interés en todo el mundo en relación a si el café tiene efectos perjudiciales sobre el perfil de riesgo coronario. Este hecho puede depender de si el café es café filtrado o hervido ( 93 ). El café hervido se consume en Escandinavia, Francia y Turquía, y contiene los lípidos diterpénicos cafestol y kahweol. Los diterpenos se extraen por agua caliente, pero son retenidos en un papel de filtro. Cuando se hallan presentes, los diterpenos elevan el colesterol en un 6 al 10%, y se observan unos valores menores con una mayor duración de la observación. Café y EC Datos de estudios prospectivos de cohortes prospectivos con seguimientos de 2 a 10 años apoyan la opinión de que de dos a cinco tacitas de café filtrado al día no aumentan probablemente los fenómenos de EC de modo significativo ( 94 , 95 and 96 ). En ausencia de un estudio clínico controlado con placebo para eliminar variables confusoras desconocidas, parece que los individuos que beben, en promedio, de una a dos tacitas de café filtrado por día corren probablemente un riesgo de pocos cambios en las concentraciones de lípidos o en las tasas de EC, con tal de que el consumo de café no se asocie con el de cremas lácteas ni tabaquismo. Ajo El empleo de ajo para reducir el C-LDL ha producido resultados inconstantes. Se cree que la alicina, el componente rico en azufre del ajo que proporciona su olor característico, es el compuesto hipolipemiante activo del ajo ( 97 ). Sin embargo, la ausencia de reducciones significativas de C-LDL en al menos seis estudios clínicos bien diseñados indica que no puede considerarse una sustancia efectiva para reducir el C-LDL ( 98 ). Factores alimentarios que afectan a las concentraciones de C-HDL y triglicéridos Los factores alimentarios que alteran las concentraciones de C-HDL y TG no son los mismos que los que alteran las concentraciones de C-LDL. Los principales factores son una dieta excesivamente energética, una elevada ingesta de hidratos de carbono, alcohol y aceite de pescado. Knuiman y colaboradores ( 99 ) revisaron las evidencias epidemiológicas sobre la relación entre la alimentación y las concentraciones de C-HDL y concluyeron que tres factores alimentarios parcialmente opuestos determinan la razón del colesterol total al C-HDL en la población adulta. Razonaron de modo convincente que la proporción de energía procedente de las grasas saturadas eleva las concentraciones de colesterol y C-LDL, que la proporción de energía de las grasas totales eleva las concentraciones de C-HDL, y que un exceso en la energía de la dieta, que produce obesidad, disminuye las concentraciones de C-HDL. Además, la pérdida de peso afecta de modo acusado a las concentraciones de TG y puede mejorar las concentraciones de C-HDL. Un metaanálisis de los estudios sobre los efectos de la pérdida de peso sobre las concentraciones de lípidos y lipoproteínas demostró una correlación negativa significativa entre la pérdida de peso, y el colesterol total, concentraciones de C-LDL y TG ( 100 ). Las concentraciones de C-HDL disminuyeron durante la fase activa de pérdida de peso, pero aumentaron en 0,009 mmol/l con cada kilogramo de pérdida de peso cuando éste se mantuvo. Las dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en grasas reducen el C-HDL al disminuir las tasas de transporte de las apolipoproteínas ( 101 ) de las HDL. Los alimentos con un elevado índice glucémico/carga glucémica (ver Glosario) pueden aumentar la glucosa posprandial así como los TG, disminuir el C-HDL, o elevar la apo B ( 102 ). Ludwig y Jenkins ( 102 ) subrayan que es preciso mirar más allá de las cantidades de macronutrientes y centrarnos en la calidad de los nutrientes. Observan que, así como las dietas ricas en grasa no necesariamente aumentan el C-LDL, de igual modo, las dietas bastante ricas en hidratos de carbono no necesariamente aumentan los TG. Aunque el alcohol aumenta las concentraciones de TG, eleva también las del C-HDL. El análisis del Framingham Offspring Study de 1.584 hombres de mediana edad y 1.639 mujeres de mediana edad demostró que las concentraciones de TG, el IMC y la ingesta de alcohol contribuyen de modo significativo a la variabilidad del C-HDL y la apoproteína A-I en ayunas. Por último, tal como se ha apuntado, las fuentes marinas de ácidos grasos omega-3 disminuyen los TG según la dosis con ligeros aumentos en el C-HDL ( 62 ).

Volver al principio ANTIOXIDANTES, VITAMINAS Y ENFERMEDAD CORONARIA Desde que se propuso que la oxidación de las LDL por las células de la pared arterial constituía una etapa principal del comienzo de las lesiones tempranas observadas en la aterosclerosis coronaria ( 103 ), ha habido un gran interés en las vitaminas antioxidantes tales como vitaminas E y C y β-caroteno. La vitamina E (α-tocoferol) es transportada en las LDL y es un potente antioxidante liposoluble. Las fuentes alimentarias de la vitamina E incluyen aceites de semilla, nueces, aguacates, cereales enteros y enriquecidos, huevos y verduras. El βcaroteno es liposoluble. Las fuentes alimentarias incluyen zanahorias y brócoli hervido. La vitamina C es hidrosoluble y está ampliamente distribuida en frutas y verduras, pero pueden producirse pérdidas de vitamina C al cocinarlas. Vitaminas antioxidantes y enfermedad coronaria El empleo de la vitamina E es común. Un análisis transversal del 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey estima que el 11% de los adultos ingiere suplementos de vitamina E ( 104 ). Sin embargo, no se ha demostrado que el consumo de vitaminas antioxidantes sea efectivo para reducir el riesgo de ECV ( 105 ). En efecto, un reciente metaanálisis de la relación dosis y respuesta entre la suplementación con vitamina E y la mortalidad total utilizando los datos a partir de estudios aleatorizados controlados, no sólo demostró la ausencia de beneficio alguno, sino que también sugería que las concentraciones de vitamina E de 400 UI o más pueden asociarse con un aumento de la mortalidad ( 106 ). Una advertencia importante es que los estudios que utilizaron dosis altas analizaron a los adultos con enfermedades crónicas y, por lo tanto, este hallazgo del metaanálisis puede no ser generalizado fácilmente a la población en su totalidad. β-caroteno y enfermedad coronaria Un gran estudio clínico en el que se empleó suplementación con β-caroteno no demostró beneficios sobre el cáncer o ECV ni confirmó las sugerencias de un mayor riesgo de cáncer de pulmón en antiguos fumadores en dos estudios más pequeños ( 107 , 108 and 109 ). Vitamina C y polivitamínicos Se agruparon nueve estudios de cohortes prospectivos con información sobre las ingestas de vitamina E, carotenoides y vitamina C para examinar la relación con los eventos coronarios ocurridos durante un período de 10 años. Entre los 293.172 sujetos sin EC en el momento de partida, pareció que sólo la vitamina C a altas dosis redujo los eventos coronarios de modo significativo al contrastarlos con los que no tomaron vitamina C ( 110 ). Se observó una reserva en relación con el empleo agrupado de antioxidantes en el estudio HATS que aleatorizó a los sujetos con un diseño factorial de 2 × 2 a una combinación que incluía un cóctel de 800 UI de vitamina E (como D-αtocoferol), 1.000 mg de vitamina C, 25 mg de β-caroteno natural y 100 μg de selenio, simvastatinaniacina, cóctel o placebo. Los sujetos que recibieron el cóctel vitamínico así como el tratamiento de niacina-simvastatina tuvieron una atenuación del aumento protector en HDL2 observado con simvastatina más niacina (junto con los beneficios angiográficos) en contraste con los que recibieron el cóctel de placebo ( 111 ). En este momento, la evidencia científica no justifica el empleo de suplementos vitamínicos en la prevención o tratamiento de la EC ( 112 ).

Volver al principio CONCLUSIONES De qué modo pueden los cardiólogos aconsejar lo mejor posible a sus pacientes sobre la dieta y el estilo de vida para reducir los riesgos de la EC? En pocas palabras, los principales factores nutricionales que marcan la máxima diferencia en la mejora del riesgo de EC son el equilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía para evitar el sobrepeso/obesidad, ácidos grasos que elevan las LDL (especialmente grasas saturadas y TFA), y ácidos grasos beneficiosos (ácidos grasos insaturados, especialmente ácidos grasos omega-3). En cada visita, sugiero que el cardiólogo aconseje a sus pacientes “que coman menos y se muevan más”. Cada vez se dispone de más pruebas que aconsejan reajustar la ingesta calórica con la actividad física y cambiar a unas fuentes alimentarias con más fibra y ácidos grasos omega-3, y apartarse de la grasa animal y láctea elevada. Se debe apuntar que al evitar todos los hidratos de carbono se reduce la ingesta de vitaminas, minerales y fibra que vienen aportados por hidratos de carbono sanos, tales como cereales enteros, frutas y verduras. Un modo de lograr gran parte de lo dicho es que los médicos aconsejen a los pacientes sobre patrones de estilo de vida tales como una alimentación de estilo mediterráneo y ejercicio físico regular ( Fig. 2.2 ). Este consejo es asequible y factible, y se asocia con unos resultados beneficiosos a largo plazo. En efecto, centrarse en un estilo de vida saludable debe convertirse en una parte integral de la interacción médico-paciente. Los planes para perder peso que proporcionan beneficio sólo durante un corto período de tiempo deben subordinarse a las opciones más saludables a largo plazo. Nunca se insistirá lo bastante en derivar a los pacientes a dietistas para una consulta médica nutricional. Reducir los desembolsos por suplementos vitamínicos con beneficios no demostrados puede ayudar a proporcionar fondos para una asistencia nutricional profesional requerida.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES

En la actualidad se ofrecen a los norteamericanos numerosas pirámides para su consideración. Las pirámides de USDA, DASH, la dieta mediterránea y de la Mayo Clinic son ejemplos de lo que disponemos ( 5 , 14 , 18 ). Estas pirámides pueden ser muy útiles en los esfuerzos educativos para el público general ( Fig. 2.3 ). Muy importante es que el médico debe sacar provecho de la disposición del paciente para el cambio. Por ejemplo, un paciente con C-LDL y síndrome metabólico que se ha recuperado de una reciente intervención quirúrgica de revascularización coronaria, requiere comprender el motivo por el cual necesita tal intervención técnicamente compleja y cara. Esto puede ser especialmente efectivo en el marco hospitalario.

Figura 2.2. Efecto de los cambios en la alimentación frente a la dieta occidental estándar. Sacks FM, Katan M. Randomized clinical trials on the effects of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoprotein and cardiovascular disease. (Fuente: Am J Med 2002;113[Suppl 9B]:13S-24S.) Herramientas de imágenes Muchos médicos se hallan bajo la falsa impresión de que el consejo nutricional sencillamente no funciona en la práctica clínica. Estoy preocupado porque muchos encuentren más fácil abogar por dietas pasajeras en vez de subrayar los principios nutricionales probados mencionados en este capítulo. Mi experiencia en cardiología preventiva durante las 3 últimas décadas ha encontrado valiosísimos estos principios. Se debe averiguar si el paciente se halla dispuesto a cambiar y a darse cuenta de que el fracaso es mucho menos probable cuando se aportan consejos y seguimientos individualizados, y a centrarse en el estilo de vida (alimentación y ejercicio) en lugar de en componentes alimentarios singulares. En la Tabla 2.4 se aporta un enfoque útil para que los médicos den consejos nutricionales.

Figura 2.3. Recomendaciones de 2005 para una comida sana. (Fuente: USDA Center for Nutrition Policy and Promotion.) Herramientas de imágenes Volver al principio FUTURO A medida que nos acercamos al año 2010, Estados Unidos se encuentra en el camino de alcanzar una menor concentración sérica global de colesterol por medio de una mejora en la alimentación. El desafío continuo en la atención médica será el desarrollo de programas innovadores que ayuden a los pacientes a mejorar la calidad nutricional al tiempo que controlen la cantidad nutricional. Es preciso que las organizaciones sanitarias consideren un modo innovador para proporcionar consejos sobre el estilo de vida. En vez de una visita médicopaciente, puede ser más productivo tener una reunión entre el médico, la enfermera y el dietista con 10 a 14 pacientes en una sesión en grupo de 1 hora que anime a la participación y a encontrar soluciones a los problemas. Por último, los interesantísimos avances en genética médica auguran un consejo nutricional más dirigido, no sólo para la población general, sino particularmente para las personas que se hallan en riesgo de cardiopatía y accidente vascular cerebral.

1. Valorar el estado lipídico/metabólico

Síndrome metabólico (3/5 para el diagnóstico) – Aumento del perímetro de cintura C-LDL elevado

– TG elevados – Baja concentración de C-HDL – Aumento de la TA – Glucosa basal alterada

2. Valorar los factores de riesgo de la EC y el estado de riesgo de EC (datos clínicos; emplear la puntuación de Framingham)

3. Establecer objetivos en relación con el tratamiento

a. C-LDL al objetivo

b.

Reducir los factores de riesgo del síndrome metabólico con cambio en el estilo de vida, incluida una dieta DASH si es hipertenso (y, en caso necesario, medicaciones)

4. Comentar con el paciente si éste se muestra dispuesto a cambiar el estilo de vida aterogénico

a. Si no se halla dispuesto a un cambio en el estilo de vida, hacerle saber que dispondrá de ayuda cuando se encuentre dispuesto

b. Considerar centrarse en comer más sano en una sola comida (p. ej., desayuno)

5. Recalcar el cambio del estilo de vida terapéutico (“Moverse más, comer menos”); centrarse en

– Dieta aterogénica Más fuentes de fibra, frutas, verduras, pescado, legumbres, nueces, cereales enteros Disminuir o sustituir las porciones grandes, los cortes grasos de carne, alimentos fritos, alimentos cocinados comerciales y productos lácteos ricos en grasa

– Conducta sedentaria Animar a añadir ejercicio físico en la rutina diaria; hacer más cada día

– Ganancia de peso Comenzar evitando una mayor ganancia de peso/menor número de calorías en caso de sobrepeso/obesidad

6. Conseguir ayuda

Dietistas diplomados para proporcionar consulta sobre nutrición médica

7. Utilizar monitores

– Mantener un diario sobre la alimentación

– Utilizar un podómetro para aumentar los pasos por día

8. Mirar hacia atrás

– Comprobar el perímetro de cintura, los factores de riesgo después de un intervalo apropiado

9. Comentar las medidas no demostradas a evitar

– Megavitaminas

– Dietas pasajeras

– Aspirina en hombres y mujeres si los beneficios no superan los riesgos

C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; EC: enfermedad coronaria; TA: tensión arterial; TG: triglicéridos.

Volver al principio Bibliografía 1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Adult Treatment Panel III final report. Circulation 2002;106: 3143-3421. Citado aquí 2. Grundy SM. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Circulation 1997;95:1-4. Citado aquí 3. The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Citado aquí 4. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350. Citado aquí 5. Parikh P, McDaniel MC, Ashen MD, et al. Diets and cardiovascular disease. An evidence-based assessment. J Am Coll Cardiol 2005;45:1379-1387. Citado aquí 6. Hjermann I, Holme I, Leren P. Oslo Study Diet and Anti-Smoking Trial: results after 102 months. Am J Med 1986;80[Suppl 2A]:7-12. Citado aquí 7. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757-761. Citado aquí 8. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIPrevenzione trial. GISSIPrevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. Citado aquí 9. Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, et al. Effects of coronary artery disease of lipid lowering diet, or diet plus cholestyramine in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563-569. Citado aquí 10. Schuler G, Hambrecht R, Schlierf G, et al. Regular physical exercise and low-fat diet: effects of progression on coronary artery disease. Circulation 1992;86:1-11. Citado aquí 11. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 1990;335:129-133. Citado aquí 12. Brousseau ME, Schaefer EJ. Diet and coronary heart disease: clinical trials. Curr Atheroscler Rep 2000;2:487-493. Citado aquí 13. Krause RM, Eckel RH, Howard B, et al. Revision 2000: AHA dietary guidelines; a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation 2000; 102:2296-2311. Citado aquí 14. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117-1124. Citado aquí 15. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. N Engl J Med 2001;344:3-10. Citado aquí 16. NHLBI Obesity Education Initiative. Summary report: Strategy development workshop for public education on weight and obesity. NIH publication 94-3314. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1994: 139. Citado aquí 17. Dietary Guidelines for America 2005. Available: www.healthierus.gov/dietaryguidelines. Accessed August 1, 2005. Citado aquí

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Capítulo 3 Obesidad Y Síndrome Metabólico Oscar C. Marroquin David E. Kelley INTRODUCCIÓN La obesidad representa en el momento presente uno de los principales problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas. La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales comorbilidades de la obesidad. La relación entre la obesidad y la ECV es el objetivo de este capítulo. Es preciso que los médicos sepan integrar una valoración de la obesidad en la evaluación del paciente, a la vez que su tratamiento. Estos principios hacen referencia al manejo de muchas ECV y de modo enfático a la promoción de la salud cardiovascular. Uno de los objetivos de este capítulo es delimitar las prácticas actuales para la valoración de la obesidad. Éstas son simples y sencillas. También se tratará la fisiopatología que liga la obesidad con el síndrome metabólico, subrayando la importancia de la distribución regional de la adiposidad, así como los papeles del tejido adiposo como órgano endocrino y fuente de inflamación de bajo grado. La adiposidad central y los fenómenos estrechamente relacionados del aumento del contenido en grasa en el hígado y en el músculo esquelético son la parte central del síndrome metabólico y de la resistencia a la insulina. La delimitación del síndrome metabólico constituyó un importante paso hacia adelante en la conceptualización del modo en que la resistencia a la insulina y la obesidad contribuyen al riesgo de ECV. Recientemente se ha suscitado una controversia en relación con si el síndrome metabólico constituye realmente una entidad patológica tratable. El segundo objetivo principal de este capítulo es examinar los mecanismos y manifestaciones de la ECV en la obesidad. Hay múltiples vías por las que se puede producir un mayor riesgo. Los riesgos de ECV asociada con obesidad y resistencia a la insulina confluyen en la propensión a la formación, progresión y probablemente a la fragilidad de las placas ateroscleróticas y, por ello, a un mayor riesgo de trombosis coronaria e infarto de miocardio. No obstante, ésta no es la única manifestación del riesgo de ECV relacionada con la obesidad. El riesgo de ECV relacionada con la obesidad se manifiesta también como insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción endotelial, rigidez arterial, hipertensión y trastornos del sustrato metabólico en los miocitos cardíacos, y también se considerarán estos aspectos en este capítulo.

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA Durante las últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la obesidad en proporciones epidémicas. La prevalencia de la obesidad entre los adultos estadounidenses aumentó del 12% en 1991 al 21,3% en 2002 ( Fig. 3.1 ) ( 1 ). En 2002, el 58% de los norteamericanos adultos (el 66% de los hombres y el 50% de las mujeres) tenían sobrepeso ( 2 ). El sobrepeso se define como un índice de masa corporal (IMC) por encima de 25 kg/m2 pero menos de 30 kg/m2 , y la obesidad se define como un IMC de 30 kg/m2 o mayor. La prevalencia de la obesidad de clase III, con un IMC mayor de 40 kg/m2 , aumentó del 0,9% en 1991 al 2,4% en 2002 ( 3 ). Hay diferencias étnicas en relación con la obesidad. Los afroamericanos y los de origen latinoamericano tienen mayores tasas de obesidad que los blancos sin dichos orígenes, mientras que la prevalencia de la obesidad es menor entre los americanos de origen asiático ( 4 ), aunque el IMC en el que pueden desarrollarse las comorbilidades relacionadas con la obesidad parece ser menor en los americanos de origen asiático, de modo que los puntos límite de un IMC “de riesgo” son menores. De particular interés es el aumento generalizado de la prevalencia del sobrepeso y de la obesidad entre los niños en edad escolar así como en los adolescentes y adultos jóvenes ( 5 , 6 ). Estas tendencias se han observado en Estados Unidos ( 2 , 5 , 6 ), Gran Bretaña ( 7 ) y Asia ( 8 ), donde actúan presumiblemente factores conductuales similares que afectan a la alimentación y a la actividad física.

Volver al principio VALORACIÓN CLÍNICA DE LA OBESIDAD En Estados Unidos, los National Institutes of Health basan su clasificación del peso corporal en el concepto del IMC ( 9 ). Se calcula el IMC dividiendo el peso corporal en kilogramos entre el cuadrado de la altura en metros ( Tabla 3.1 ). El IMC de una persona delgada es de 25 kg/m2 o menos. Aunque se considera que un peso corporal delgado es “normal”, tal como se ha apuntado antes, esto se manifiesta en sólo una minoría de adultos de Estados Unidos. En niños y adolescentes, no se han establecido unos valores específicos del IMC para identificar la obesidad y el sobrepeso; sin embargo, se ha utilizado un IMC en el percentil 95 o mayor en relación con la distribución específica por sexo y edad para identificar el sobrepeso ( 2 ). Además de determinar la altura y el peso (y, por ende, el IMC), también se recomienda la determinación del perímetro abdominal. Con cualquier IMC, un mayor perímetro abdominal identifica un mayor riesgo metabólico. Aunque la relación es un continuo, el punto de corte para el perímetro abdominal se sitúa en 102 cm para los hombres y en 88 cm para las mujeres. La determinación del perímetro abdominal toma en consideración la distribución del tejido adiposo. Por ejemplo, con un mismo nivel de IMC, el riesgo cardiovascular puede ser significativamente menor en una persona en quien el exceso de grasa corporal tenga una distribución predominantemente en las regiones glúteas y femorales, más que en una adiposidad abdominal ( 10 , 11 and 12 ).

Figura 3.1. Tendencias de la obesidad en los adultos estadounidenses en los años 1991, 1996 y 2003. Se define la obesidad como un índice de masa corporal ≥ 30 o unos 15 kg de sobrepeso en una persona con una altura de 1,63 m. (De Behavioral risk factor surveillance system, Centers for Disease Control, Atlanta, GA.) Herramientas de imágenes Volver al principio VALORACIÓN DE LA MASA ADIPOSA Unas determinaciones más precisas de la cantidad de grasa corporal y una determinación más exacta de su distribución exceden generalmente las limitaciones del coste, así como las necesidades prácticas para la atención médica. En el marco de la investigación, hay varios métodos que pueden emplearse para valorar de modo preciso la masa adiposa y determinar la distribución del tejido adiposo, incluyendo una estimación del contenido lipídico del hígado y del músculo esquelético. La estimación de la masa adiposa (y de la masa no adiposa) suele obtenerse por medio de la absorciometría de doble energía de rayos X (DXA, X-ray absorptiometry). Una limitación es que la DXA no es adecuada para la obesidad grave debido a la restricción del tamaño de la mesa de exploración. Con la disponibilidad generalizada de la DXA se ha abandonado la determinación del peso en inmersión bajo el agua para estimar la masa adiposa. Cada vez se dispone de modo más generalizado de los sistemas de desplazamiento de aire que permiten la determinación de la densidad corporal. Así, cada vez es más común el cálculo de la masa adiposa (p. ej., tecnología BOD POD; Life Measurement Inc., Concord, CA). Puede utilizarse la bioimpedancia para estimar el contenido de agua corporal atendiendo a la resistencia a una muy pequeña cantidad de corriente eléctrica transmitida. Utilizando los supuestos sobre hidratación tisular, se puede estimar la masa no adiposa y la masa adiposa. Este último punto es crucial para comprender las limitaciones de la bioimpedancia porque los rápidos cambios en el equilibrio hídrico, que podrían producirse con el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, pueden hacer que estas estimaciones sean imprecisas.

Categoría

Rango del índice de masa corporal (kg/m2 )

Peso normal

≥25,0

Sobrepeso

25,1-29,9

Obesidad de clase I

30,0-34,9

Obesidad de clase II 35,0-39,9

Obesidad de clase III ≥40,0 Volver al principio VALORACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN REGIONAL DEL TEJIDO ADIPOSO Vague ( 13 ) reconoció la importancia de la distribución del tejido adiposo en relación con el riesgo metabólico hace ya más de medio siglo. Esta perspectiva se ha enfatizado por los hallazgos obtenidos con el empleo de modernas tecnologías de bioimagen en relación con la composición corporal, tales como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la espectroscopia por RM (ERM). La TC o RM abdominales, efectuadas muy comúnmente utilizando una imagen transversal centrada en el espacio discal L4-5, se utiliza generalmente para determinar la adiposidad de las vísceras abdominales (tejido adiposo visceral, TAV) y la adiposidad abdominal subcutánea (AAS) ( Fig. 3.2 ) ( 14 , 15 and 16 ). La adiposidad visceral es generalmente mayor en hombres que en mujeres, y aumenta con la edad y después de la menopausia en las mujeres. Como porcentaje de la adiposidad abdominal total y en relación con el IMC, el TAV varía según las razas, y es mayor en los asiáticos, menor en los africanos e intermedio en los de origen europeo. La adiposidad visceral es la suma del tejido adiposo epiploico, mesentérico y perirrenal, esencialmente todo el tejido adiposo por debajo de la musculatura de la pared abdominal. En general, la cantidad de TAV correlaciona bien con la intensidad de la resistencia a la insulina y con la dislipemia ( 14 , 15 and 16 ). Es intrigante que la adiposidad visceral se correlacione con el síndrome metabólico más fuertemente que lo hace un índice de la obesidad global tal como el IMC o la masa de grasa sistémica, porque el volumen del TAV representa generalmente sólo un 10% aproximadamente del tejido adiposo sistémico. No se conoce bien por qué esta masa relativamente pequeña de TAV se correlaciona tan bien con las manifestaciones sistémicas de la resistencia a la insulina, como son los diversos factores de riesgo de ECV. El TAV, o al menos una porción de él, libera ácidos grasos libres (AGL) a la circulación portal ( 17 ). La fuerte asociación entre el TAV y la intensidad de la dislipemia puede relacionarse en parte con esta liberación portal de ácidos grasos, aunque éste es un concepto difícil de probar debido a la dificultad para obtener muestras portales. Los adipocitos del TAV sí tienen una mayor tasa de lipólisis y son menos reactivos a la supresión de la lipólisis por la insulina ( 18 , 19 ). No obstante, esta explicación es, en el mejor de los casos, sólo parcialmente satisfactoria porque la mayor parte del flujo sistémico de los AGL deriva del tejido adiposo subcutáneo y en particular del tejido adiposo abdominal subcutáneo ( 20 ).

Figura 3.2. Imagen por tomografía computarizada de una sección transversal abdominal en el espacio discal L4-5 para medir la adiposidad visceral. Herramientas de imágenes La fuerte correlación entre el TAV y la resistencia a la insulina ha supuesto un motivo para considerar los depósitos regionales de tejido adiposo como “miniórganos” distintos o individuales, cada uno de ellos con importantes contribuciones individuales. Es preciso que esta discusión tome en consideración no sólo los depósitos “metabólicamente adversos» tales como el TAV, sino también los depósitos “metabólicamente protectores”. La adiposidad gluteofemoral plantea poco riesgo a la resistencia a la insulina; en efecto, parece que este depósito mitiga el riesgo ( 21 , 22 and 23 ). Una base metabólica parece ser que los adipocitos del interior del tejido adiposo subcutáneo de la región gluteofemoral tienen una menor tasa de lipólisis que los adipocitos del tejido adiposo epiploico y mesentérico del abdomen. En efecto, el riesgo metabólico asociado con la adiposidad gluteofemoral parece asociarse con la escasez más que con un exceso ( 21 , 22 and 23 ). Una disminución en la adiposidad gluteofemoral es un factor de riesgo de hiperglucemia y de diabetes mellitus (DM) de tipo 2 ( 24 , 25 and 26 ). Estudios recientes del laboratorio del autor indican que equiparados por IMC y masa adiposa, los hombres y las mujeres DM de tipo 2 tienen menos adiposidad gluteofemoral. También es interesante que en respuesta al receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ glitazonas, la sensibilidad a la insulina del tejido gluteofemoral es mayor en pacientes con DM de tipo 2, y este aumento se correlaciona fuertemente con una mejor sensibilidad sistémica a la insulina ( 27 ). Unos pocos trabajos clínicos señalan que la AAS se relaciona más fuertemente con la resistencia a la insulina que la adiposidad visceral ( 28 , 29 and 30 ), aunque la mayoría de los estudios han encontrado una mayor asociación con la adiposidad visceral ( 31 , 32 and 33 ). Puede haber varias razones para esta ambigüedad. Primera: hay dos capas que comprenden el tejido adiposo abdominal subcutáneo, y éstas difieren en el metabolismo y en su asociación con la resistencia a la insulina ( 34 ). La capa externa, denominada tejido adiposo abdominal subcutáneo superficial, es mayor en las mujeres que en los hombres y parece similar a la adiposidad gluteofemoral; parece ser benigna o incluso protectora frente a la resistencia a la insulina. La capa interna, denominada tejido adiposo abdominal subcutáneo profundo, es mayor en los hombres que en las mujeres, y se correlaciona mucho más estrechamente con la resistencia a la insulina, y en un modo muy similar a la del TAV ( 34 ). De este modo, parte de la razón de los diferentes patrones de asociación entre el tejido abdominal subcutáneo y la resistencia a la insulina puede relacionarse con las diferentes proporciones de las capas superficial y profunda.

Una segunda razón de la potencial ambigüedad que atañe a la relación entre la AAS y la resistencia a la insulina tiene que ver con el efecto del tamaño del adipocito. Previamente al énfasis contemporáneo sobre la caracterización de la obesidad por medio de la valoración de los patrones de distribución del tejido adiposo, la investigación acerca de la obesidad se centraba en la valoración del tamaño del adipocito y en su número ( 35 ). La obesidad se asocia con adipocitos de mayor tamaño ( 36 , 37 ). El tamaño del adipocito en el tejido adiposo abdominal subcutáneo es un factor de riesgo de la DM de tipo 2, incluso después de haber efectuado el ajuste por efectos de la obesidad global y de la adiposidad central ( 38 , 39 ). Los adipocitos de gran tamaño tienen unas mayores tasas de lipólisis y pueden presentar unos patrones alterados de secreción de adipocina que contribuyen a la resistencia a la insulina. En ciertos aspectos, las diferentes relaciones entre el tejido adiposo abdominal superficial y profundo con la resistencia a la insulina son análogas a las distintas relaciones entre el TAV y el tejido adiposo subcutáneo con la resistencia a la insulina. Puede elaborarse aún más esta comparación al considerar el papel del tejido adiposo intermuscular en la extremidad inferior. La mayor parte del tejido adiposo de la extremidad inferior está contenido en el tejido adiposo subcutáneo y, tal como se ha comentado anteriormente, éste es el tejido adiposo gluteofemoral, que es realmente protector frente a la resistencia a la insulina. Una proporción más pequeña, aproximadamente del 5 al 15%, corresponde al tejido adiposo localizado inmediatamente adyacente al músculo y por debajo de la fascia. La cantidad de tejido adiposo subfascial se correlaciona con la resistencia a la insulina ( 40 ). Considerando la totalidad del organismo, la cantidad de tejido adiposo subfascial que rodea al músculo esquelético puede aproximarse a la cantidad del TAV. No está claro el modo en que el tejido adiposo subfascial que rodea a los músculos esqueléticos contribuye a la resistencia a la insulina. La regulación de la insulina de la lipólisis puede ser diferente en este depósito en relación con el tejido adiposo subcutáneo, exponiendo potencialmente al músculo a elevadas concentraciones de ácidos grasos e interfiriendo con la captación de glucosa. Otra posibilidad es la actividad endocrina del tejido adiposo subfascial, aunque hay pocos datos directos que prueben esta hipótesis.

Volver al principio BASES METABÓLICAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA RELACIONADA CON LA OBESIDAD Los estudios sobre la relación de la resistencia a la insulina y la topografía de la distribución del tejido adiposo son muy interesantes para investigar la relación entre la composición corporal y las complicaciones metabólicas de la obesidad. Sin embargo, estos estudios no indican por sí mismos los mecanismos por los cuales la adiposidad desencadena la resistencia a la insulina. Se pueden considerar varios mecanismos: los efectos de los ácidos grasos, adipocinas e inflamación. Éstos no son mutuamente excluyentes. Es probable que todos sean operativos e interactivos. Otra consideración importante tiene que ver con la acumulación de grasa en el interior del hígado y en el músculo esquelético. Competición entre la glucosa y los ácidos grasos La mayoría de los tejidos, y quizás especialmente el músculo esquelético y el músculo cardíaco, pueden oxidar y almacenar tanto ácidos grasos como glucosa. En efecto, estas dos sustancias compiten por su utilización, y esta competición, o al menos competición no controlada, es crucial en relación con la patogenia de la resistencia a la insulina. Hace más de 40 años Randle et al establecieron en una serie de estudios bioquímicos que los ácidos grasos compiten con la glucosa para su utilización por el músculo esquelético, y que una mayor disponibilidad de ácidos grasos induce resistencia al efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de la glucosa por el músculo esquelético ( 41 ). Una de las funciones clave de la insulina es controlar esta competición y mantenerla dentro de unos límites correctos. Los aumentos de insulina, desencadenados en respuesta a aumentos en la glucosa plasmática por la ingestión de alimentos, suprimen la lipólisis en los adipocitos, disminuyen de modo espectacular los AGL y reducen la competición en relación con la utilización de glucosa. Normalmente, en la transición desde un estado de ayunas al estado tras la ingestión de alimento, el tejido adiposo cambia desde una salida de AGL a una captación de AGL, y sistemáticamente el marcador de esta transición desde el catabolismo al anabolismo es una supresión pronunciada de las concentraciones de ácidos grasos en plasma ( 42 ). En estudios metabólicos, la elevación de los AGL en plasma por encima de los niveles en ayunas, como puede lograrse mediante infusiones de lípidos, induce una resistencia a la insulina de grado importante ( 43 , 44 and 45 ). El perfil metabólico del trastorno del metabolismo de la glucosa que se induce se caracteriza por un menor transporte de la glucosa, reducción de la oxidación de la glucosa y trastorno de la estimulación de la formación de glucógeno. Este perfil metabólico concuerda de modo preciso con las anomalías que caracterizan las encontradas en la DM de tipo 2 y en la obesidad ( 46 ). Además, la inducción de la resistencia a la insulina no requiere siquiera “elevación” de los ácidos grasos. Hace una década, en el laboratorio del autor, un estudio metabólico en voluntarios sanos delgados puso de manifiesto que prevenir simplemente la supresión normal de AGL en plasma que se produce en respuesta a la insulina, es suficiente para inducir la resistencia a insulina en el músculo esquelético ( 45 ). Así, un aspecto clave de la respuesta normal del músculo a una mayor captación de glucosa en respuesta a la insulina depende de la efectividad con que la insulina suprime los ácidos grasos del plasma. En la obesidad y en la DM de tipo 2, esta capacidad de la insulina para suprimir los ácidos grasos está atenuada. Se ha demostrado de forma repetida que las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos durante la administración de una infusión de insulina correlacionan fuertemente con la intensidad de la resistencia a la capacidad de la insulina de estimular la captación de glucosa ( 47 , 48 ). Después de una pérdida de peso hay una mejoría en la supresión de la lipólisis y de AGL en plasma por la insulina, y ésta es una respuesta clave que contribuye a la mejoría del metabolismo de la glucosa después de la pérdida de peso ( 47 ). Se ha demostrado que la supresión farmacológica de la lipólisis en pacientes con DM de tipo 2 mejora de modo sustancial la resistencia a la insulina ( 49 ). Existen diferencias regionales en los depósitos de tejido adiposo en cuanto a la respuesta a la insulina para suprimir la lipólisis. Los adipocitos de los epiplones y del tejido adiposo mesentérico tienen unas tasas basales de lipólisis mayores y se suprimen menos en respuesta a la insulina que los adipocitos del tejido adiposo gluteofemoral ( 18 , 50 ). Así, las diferencias regionales en el metabolismo de los adipocitos en relación con la sensibilidad a la insulina de la lipólisis pueden constituir un mecanismo importante que sea responsable de

las diferentes relaciones de estos depósitos con la sensibilidad a la insulina sistémica. La mayoría del flujo sistémico de ácidos grasos deriva del tejido adiposo abdominal subcutáneo ( 20 , 51 ). Esto refleja tanto la mayor cantidad absoluta de adiposidad en este depósito que en el TAV, como las diferencias regionales en el metabolismo de los adipocitos anteriormente mencionadas. El tratamiento de los pacientes con DM de tipo 2 con glitazonas, como pioglitazona o rosiglitazona, induce típicamente una modesta ganancia de peso, y parte de dicha ganancia es en forma de una mayor adiposidad. Se produce cierta repartición de la distribución del tejido adiposo que se genera. A pesar de la ganancia de peso, hay una modesta disminución en el TAV, de aproximadamente un 10%, y un aumento relativo en el tejido adiposo subcutáneo. Junto con este cambio en la distribución del tejido adiposo, hay una disminución de la esteatosis hepática. Actividad endocrina del tejido adiposo El tejido adiposo es un tejido endocrino increíblemente activo. La identificación de la leptina y el hallazgo de que se originó en el tejido adiposo han aumentado profundamente nuestra consideración por este tejido. De repente, se percibió que este depósito, por lo demás aparentemente sin vida e inerte, estaba intentando manejar activamente sus recursos influyendo sobre las vías nerviosas de la regulación del apetito y sobre la señalización celular modificando el gasto de energía y la oxidación de las grasas en el hígado y en el músculo esquelético. Los potentes efectos de la deficiencia en leptina y los efectos igualmente potentes de su sustitución en afecciones de deficiencia leptínica indican la potencia y la primacía de esta vía de señalización. La resistencia a la leptina es una barrera importante para el tratamiento de la obesidad ( 52 ). La leptina aumenta en proporción directa a la masa de grasa, muy particularmente en proporción directa a la adiposidad subcutánea, pero otra adipocina importante, la adiponectina, sigue un patrón opuesto. La adiponectina, que mejora la sensibilidad a la insulina y puede proteger frente a la ECV a través de efectos saludables sobre el endotelio vascular, disminuye a medida que el individuo se vuelve más obeso. Se piensa, aunque no está firmemente establecido, que el TAV es la principal fuente de adiponectina y, por ende, un aumento en la masa de TAV se asocia con una menor producción de adiponectina. No está claro el modo en que se halla regulado, pero puede guardar relación con el tamaño de la célula grasa y la interacción con la secreción de otras adipocinas. Es interesante señalar que un ratón transgénico que hiperexpresa adiponectina es masivamente obeso debido a una adiposidad subcutánea grandemente expandida y, sin embargo, no manifiesta resistencia a la insulina. Hay una lista creciente de adipocinas que influyen sobre la sensibilidad a la insulina. Comprenden la resistina, la visastina, la proteína estimulante de la acilación (ASP, acylation-stimulating protein), y otras ( 53 ). Una que ha recibido atención recientemente es la proteína fijadora del retinol. En un modelo de animal transgénico en el que la resistencia a la insulina del tejido adiposo se produjo por inactivación de GLUT 4, el transportador de glucosa que es predominante en el tejido adiposo, se produjo en los animales resistencia a insulina en el músculo e hígado, y se determinaron mayores concentraciones circulantes de la proteína fijadora del retinol ( 54 ). Este hecho es interesante debido al papel del receptor X del ácido retinoico como factor de transcripción en relación con las vías que influyen sobre la sensibilidad a la insulina. Otra área de interés que está surgiendo tiene que ver con el papel de los endocannabinoides, una vía que influye también sobre el apetito y el gasto de energía ( 55 ). Ha emergido como diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant, antagonista de la señalización de endocannabinoides, mejora el síndrome metabólico e induce pérdida de peso ( 56 ). Inflamación y tejido adiposo La inflamación desempeña un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis. La proteína C reactiva (PCR), que es el marcador inflamatorio mejor estudiado en relación con el riesgo de ECV, se sintetiza en el hígado, y su expresión se halla bajo el control transcripcional de la interleucina (IL) 6 y del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Uno de los principales mecanismos por los que la obesidad puede influir sobre las concentraciones de PCR es por medio de la producción de citocinas por el tejido adiposo que regulan la producción hepática de la PCR ( 57 ). La adiposidad visceral se asocia fuertemente con las concentraciones plasmáticas de PCR, como también lo está el IMC. Los adipocitos no son las únicas células del tejido adiposo que segregan productos que influyen sobre la inflamación y la resistencia a la insulina. Puede haber macrófagos en el tejido adiposo, y se hallan presentes en mayores cantidades en la obesidad ( 58 ). Parece probable que las quimiocinas generadas por los adipocitos atraigan monocitos y macrófagos, que a su vez aumentan la producción de citocinas inflamatorias. Así, parece que hay un paralelismo en la atracción de estos tipos celulares al interior de la placa aterosclerótica en la pared vascular en la formación de células espumosas cargadas de grasa. En el tejido adiposo, la producción de citocinas tales como la IL-6 y el TNF-α probablemente derivan de modo sustancial, y quizá predominante, de los macrófagos del interior del tejido adiposo y no directamente de los adipocitos ( 58 ). Las citocinas pueden inducir resistencia a la insulina. Por ejemplo, el TNF-α induce la fosforilación de los residuos de serina en el receptor de insulina, alterando la fosforilación de tirosina desencadenada por la unión a insulina y, por lo tanto, interfiriendo con la transducción de señales de la insulina. El reconocimiento que va surgiendo de las conexiones entre la inflamación y la obesidad está proporcionando nuevos conocimientos sobre la patogenia del síndrome metabólico. La supervivencia de los organismos se basa tanto en la capacidad para luchar contra la infección como en la capacidad para almacenar nutrientes, de modo que estas dos vías son esenciales para la supervivencia. Estas vías metabólicas y la inflamación pueden haber evolucionado con una estrecha interdependencia, compartiendo proteínas de señalización y factores de transcripción. Se ha postulado que una de las dianas celulares de los agonistas del PPAR-γ son macrófagos, y que un efecto de este tratamiento es suprimir la actividad macrofágica en el interior del tejido adiposo. El concepto de que el tejido adiposo en la obesidad es una fuente de inflamación de bajo grado proporciona otra conexión sólida entre la adiposidad y el síndrome metabólico. Los marcadores de la inflamación, sobre todo la PCR, ayudan a identificar a los individuos en riesgo de ECV. Es una importante cuestión para la investigación si actuar sobre el tejido adiposo inflamatorio, incluso sin inducir una pérdida de peso, será útil para reducir el riesgo de ECV.

Volver al principio GRASA ECTÓPICA EN EL HÍGADO Y MÚSCULO

El músculo esquelético y el hígado contienen normalmente pequeñas cantidades de triglicéridos, mucho menos de lo que está contenido en el tejido adiposo. En la obesidad, estos depósitos pueden hallarse muy aumentados. Se produce esteatosis hepática comúnmente en la DM de tipo 2 ( 59 ), y se correlaciona fuertemente con la resistencia a la insulina. En los pacientes con DM de tipo 2 la cantidad de insulina requerida para lograr el control glucémico se correlaciona con la cantidad de esteatosis hepática ( 60 ), lo que indica la importancia de este depósito en la patogenia de la resistencia hepática a la insulina. La esteatosis hepática se correlaciona con la intensidad de la dislipemia. En los obesos, el contenido de lípidos intracelular en el músculo esquelético está aumentado y se correlaciona con la gravedad de la resistencia a la insulina. El contenido lipídico en el músculo es mayor en la DM de tipo 2 y en los familiares de primer grado de estos pacientes. La mayor liberación de ácidos grasos es un factor clave que lleva a la esteatosis hepática y a un mayor contenido de lípidos en el músculo. En relación con el músculo, cada vez disponemos de más pruebas sobre la disfunción mitocondrial en la obesidad y en la DM de tipo 2, lo que contribuye a una oxidación grasa ineficiente y a la separación de ácidos grasos en triglicéridos ( 61 ). No obstante, no está claro que sea la acumulación de triglicéridos la que medie en la resistencia a la insulina. Hay una paradoja en cuanto a que el contenido en triglicéridos en el músculo esquelético de atletas delgados sometidos a un entrenamiento de resistencia que mantienen unas concentraciones muy elevadas de sensibilidad a la insulina se encuentre elevado. En lugar de triglicéridos, otras fracciones lipídicas pueden mediar realmente en la resistencia a la insulina. Un candidato puede ser el diacilglicerol. Se ha postulado que el diacilglicerol activa ciertas isoformas de proteína cinasa C, lo que, a su vez, inhibe la señalización de la insulina ( 62 ). Los lípidos intracelulares pueden inducir también una afección inflamatoria de bajo grado en el interior de los hepatocitos y de los miocitos.

Volver al principio SÍNDROME METABÓLICO Muchos autores atribuyen la formulación del concepto del síndrome metabólico a la conferencia Banting de Reaven en 1988 ( 63 ). En un reciente artículo de revisión, Reaven delimita las raíces del concepto de síndrome metabólico comenzando con observaciones clínicas y estudios en relación con la “insensibilidad a la insulina” de Himsworth y Kerr ( 64 ) en la década de 1930, una década después de la introducción clínica de la insulina. El reconocimiento de una forma resistente a la insulina y también de una forma deficiente en insulina de la diabetes mellitus apareció en la década de 1960, y en la actualidad está ampliamente aceptado que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo principal de la DM de tipo 2. Hace casi 30 años, las investigaciones clínicas apoyaban un fuerte nexo de asociación entre la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia (y bajo colesterol de las lipoproteínas de alta densidad [HDL]). La conexión con la ECV fue observada también en este tiempo por Albrink y Mann ( 65 ) y otros. Más tarde se reconoció que muchos individuos con hipertensión esencial manifestaban resistencia a la insulina ( 66 ). Así, en 1988 había un conjunto importante de datos que indicaba que la resistencia a la insulina se relacionaba con la DM de tipo 2 y con intolerancia a la glucosa, hiperlipemia, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) e hipertensión. Este concepto está bien establecido. Aunque no se utiliza con fines diagnósticos, también se ha relacionado el síndrome metabólico con estados protrombóticos y proinflamatorios ( 67 ). Lo que se ha mostrado más desafiante ha sido determinar puntos de corte aceptados que identifiquen clínicamente la presencia de la resistencia a la insulina o el síndrome metabólico. El síndrome metabólico representa una constelación de varios factores de riesgo establecidos y emergentes que predisponen a la ECV y a sus complicaciones. No existe una definición aceptada universalmente de síndrome metabólico. Está bien establecido que sus componentes clave son la obesidad abdominal, dislipemia, hipertensión, intolerancia a la glucosa y estados proinflamatorios y protrombóticos ( 67 , 68 ). Las dos definiciones de síndrome metabólico utilizadas más comúnmente son las propuestas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) ( 69 , 70 ) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III [ATP III]) ( Tabla 3.2 ) ( 71 ). Los criterios definitorios se basan en la medición del perímetro abdominal, triglicéridos en suero, concentración sérica de colesterol HDL, presión arterial y glucemia. Aunque el empleo de dos criterios (OMS y ATP III) clasificó correctamente al 86% de los sujetos en cuanto a si tenían o no el síndrome, las estimaciones difirieron sustancialmente en algunas poblaciones, tales como las afroamericanas y las indoasiáticas ( 72 ). Los datos sugieren que el síndrome metabólico es muy prevalente en la población adulta. Con el empleo de estos datos del tercer National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), Ford et al demostraron que aproximadamente 47 millones de residentes en Estados Unidos tienen el síndrome metabólico, que la prevalencia con ajuste por edad del síndrome es del 23,7%, y que aumenta de modo sustancial con la edad ( 73 ). El mayor riesgo de diabetes de novo y de ECV en las personas que tienen el síndrome metabólico está bien establecido ( 74 , 75 , 76 and 77 ). En pacientes con cardiopatía isquémica (CI) establecida parece que el síndrome metabólico es muy prevalente (> 50%), y, en comparación con los pacientes que no tienen el síndrome, estos pacientes suelen tener una CI más evolucionada, dislipemia más aterogénica y una mayor incidencia de infarto miocárdico previo ( 77 ). Además, los pacientes con síndrome metabólico tienen un estado proinflamatorio manifestado por unas mayores concentraciones de citocinas proinflamatorias tales como la IL-6 y marcadores inespecíficos de inflamación como la PCR ( 76 , 78 ), así como unas bajas concentraciones de sustancias protectoras y antiinflamatorias tales como la adiponectina ( 79 ). Se acepta que todos estos factores, que se comentan con mayor detalle en otros capítulos de este libro, son marcadores asociados a un mayor riesgo cardiovascular. Sigue siendo controvertido su papel en el desarrollo de la ECV asociado con la obesidad y el síndrome metabólico. En general, la obesidad y el síndrome metabólico predicen un mal desenlace cardiovascular. Dos grandes estudios longitudinales llevados a cabo en hombres sin ECV en situación basal mostraron que el síndrome metabólico se asocia con un desenlace cardiovascular adverso. En el primero, empleando los criterios de la OMS en relación con el síndrome, Isomaa et al demostraron que la mortalidad cardiovascular asociada con el síndrome metabólico en comparación con la observada en los controles metabólicamente normales se triplica ( 75 ). En el

otro estudio, Lakka et al siguieron a 1.209 hombres finlandeses durante 11 años, y hallaron que el síndrome metabólico se asocia con una mortalidad cardiovascular significativamente mayor ( 80 ). Además, utilizando las definiciones de la OMS y del ATP III, y después de ajustar por los factores de riesgo cardiovascular convencionales, los autores observaron que el síndrome metabólico se asocia también con un aumento de más de tres veces en la mortalidad en comparación con la observada en los pacientes sin el síndrome.

Criterios ATP III para el diagnóstico del Criterios de la OMS para el diagnóstico del síndrome metabólico: la presencia de síndrome metabólico: la presencia de tres dos o más de los siguientes criterios en un paciente con diabetes, intolerancia a la o más de los siguientes es diagnóstica glucosa, glucemia basal alterada o resistencia a la insulina es diagnóstica

Obesidad abdominal: perímetro abdominal ≥ Hipertensión: ≥ 160/90 mmHg 88 cm en mujeres y ≥ 102 cm en hombres Hiperlipemia: triglicéridos ≥ 150 mg/dl o colesterol HDL ≥ 35 mg/dl en hombres o ≥ 39 Hipertrigliceridemia: ≥ 150 mg/dl mg/dl en mujeres Colesterol HDL bajo: ≥ 40 mg/dl en hombres Obesidad central: razón cintura/cadera ≥ 0,90 en hombres o ≥ 0,85 en mujeres o un IMC y ≥ 50 mg/dl en mujeres ≥ 30 kg/m2 Hipertensión: ≥ 130/85 mmHg Hiperglucemia en ayunas: ≥ 110 mg/dl

Microalbuminuria: excreción de albúmina en orina ≥ 20 mg/min o una razón albúmina/creatinina ≥ 20 mg/g

ATP III: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III); HDL: lipoproteínas de alta densidad; OMS: Organización Mundial de la Salud.

El riesgo cardiovascular adverso asociado con el síndrome metabólico ha sido confirmado también en las mujeres. Utilizando los datos del estudio Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), Marroquin et al demostraron que las mujeres con síndrome metabólico tienen una supervivencia 4 años menor que las mujeres con estado metabólico normal (el 94,3 frente al 97,8%, respectivamente) ( 76 ). Es interesante señalar que en las mujeres que tienen CI angiográficamente significativa al ingreso en el estudio, la presencia del síndrome metabólico se asoció con un aumento de más de cuatro veces en la mortalidad a los 4 años, que fue similar en magnitud al riesgo conferido por la DM diagnosticada y tratada en dicha población.

Volver al principio EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Estructura y función cardíacas La obesidad se caracteriza por la expansión de la masa adiposa así como del músculo esquelético, vísceras y piel, y todas ellas con aumento del consumo de oxígeno ( 81 ). Aunque es metabólicamente activo, el consumo de oxígeno por el tejido adiposo es menor que en el tejido no adiposo, y de aquí que el consumo de oxígeno del organismo en su totalidad sea menor que en las personas más delgadas ( 82 ). La obesidad se acompaña también de la expansión del volumen extracelular, que comprende los espacios de los líquidos intravascular e intersticial. El volumen total de sangre y el volumen de plasma aumentan generalmente en proporción al grado de sobrepeso ( 83 , 84 ). Ello conlleva un aumento del llenado del ventrículo izquierdo (VI), lo que da lugar a un aumento del volumen latido. El aumento del gasto cardíaco se produce generalmente en proporción al exceso de peso, lo que refleja las interrelaciones entre el peso, el volumen de sangre, el volumen latido y el gasto cardíaco ( 83 , 84 ). La respuesta inicial a la mayor demanda metabólica y al volumen de sangre total es un mayor llenado del VI, lo que lleva a la dilatación de la cavidad, que, con el tiempo, aumenta el estrés de la pared miocárdica, que a su vez lleva a crecimiento de la masa del VI. A su vez, los procesos de hipertrofia y de dilatación que se producen conjuntamente dan lugar a la preservación del radio de la cavidad y a engrosamiento de la pared, lo que da lugar a un estrés normal de la pared ( 85 ). Cuando coexisten obesidad e hipertensión arterial, no obstante, hay un aumento relativo de la masa del VI en relación con el grado de dilatación, lo que da lugar a un mayor estrés de la pared. Insuficiencia cardíaca congestiva Cuando la respuesta hipertrófica es acorde con la dilatación del VI, las presiones de llenado y el estrés parietal se normalizan por aumento de la masa ventricular, y se mantiene la función sistólica ( 86 ). En estas circunstancias, no obstante, es probable que se produzca disfunción diastólica del VI. La menor distensibilidad ventricular da lugar a un trastorno de la acomodación del volumen durante la diástole, lo que provoca disfunción diastólica ( 87 ). Entre los factores asociados con ésta figuran el grado y duración del estado de sobrepeso, el grado de expansión de volumen, y las condiciones de carga adversas impuestas por la hipertensión ( 87 ). Cuando el llenado del VI excede las condiciones de carga favorables y la hipertrofia no mantiene el ritmo para normalizar el estrés parietal

resultante, se altera la contractilidad ventricular y se produce una disfunción sistólica. Se ha demostrado que existe una relación inversa entre la fracción de eyección del VI y el IMC, así como entre la duración de la obesidad ( 86 ). Hipertensión Se ha sugerido a partir de diferentes estudios que hay importantes diferencias en cuanto a las características de la hipertensión entre los individuos obesos y delgados. En los pacientes obesos hipertensos, la hipertensión se caracteriza principalmente por un aumento del volumen latido (gasto cardíaco), pero con resistencias periféricas normales. En los pacientes hipertensos delgados, el gasto cardíaco es normal, pero hay un aumento de las resistencias periféricas ( 88 , 89 ). Quizá la diferencia más sorprendente entre los pacientes hipertensos obesos y delgados sea que los pacientes hipertensos obesos tienen realmente un mejor pronóstico a largo plazo en términos de mortalidad y morbilidad cardiovasculares ( 90 ). Debe destacarse, no obstante, que aun cuando los pacientes obesos parezcan tener una mejor evolución que los pacientes delgados, siguen teniendo un peor pronóstico que los controles normotensos ( 90 ). Disfunción endotelial Es bien sabido que la mayoría de los pacientes con síndrome metabólico tienen un grupo de factores de riesgo coronario establecido, tales como hiperglucemia, dislipemia e hipertensión. Estas anomalías juntas tienen una mayor repercusión sobre la función endotelial que cualquiera de ellas por separado ( 91 ). Aunque no están aún bien definidos los mecanismos precisos por los que el síndrome metabólico produce disfunción endotelial, se acepta que la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el estrés oxidativo y un estado protrombótico y proinflamatorio contribuyen probablemente al daño vascular asociado con el síndrome metabólico. El estado de resistencia a la insulina activa el sistema simpático-suprarrenal así como el sistema renina-angiotensina, que a su vez puede conllevar una variedad de anomalías vasculares, entre ellas disfunción endotelial ( 91 ). Varios estudios han demostrado que la obesidad y el síndrome metabólico se asocian con disfunción endotelial que se determina por un trastorno de la vasodilatación dependiente del endotelio ( 92 , 93 ). Son difíciles de determinar las contribuciones individuales de cada uno de los componentes del síndrome metabólico a la función endotelial; sin embargo, cuando hay disfunción endotelial en pacientes con DM, el grado de disfunción es mayor en los pacientes con DM de tipo 2 que en los pacientes con DM de tipo 1, lo que sugiere que factores distintos a la hiperglucemia aislada, tales como la resistencia a la insulina, que es la principal anomalía en el síndrome metabólico, y la dislipemia asociada podrían desempeñar un papel ( 94 , 95 ). Este hecho se ve reforzado también por estudios que han analizado estados normoglucémicos hiperinsulinémicos, en los que la resistencia a la insulina se relaciona estrechamente con disfunción endotelial ( 96 , 97 ). Aunque en estado fisiológico normal la insulina estimula la síntesis de óxido nítrico (NO, nitric oxide) y favorece la vasodilatación mediada por el NO, esta acción se invierte o se ve atenuada en los estados de resistencia a la insulina ( 93 , 98 ). Además de una menor síntesis y reactividad al NO, los estados de resistencia a la insulina se han asociado con unas mayores concentraciones de endotelina-1 (ET-1), potente hormona vasoconstrictora y proaterosclerótica a nivel vascular asociada con disfunción endotelial e hipertensión ( 99 ). La hiperglucemia inducida por la resistencia a la insulina puede desempeñar también un papel en el desarrollo de la disfunción endotelial por medio de una variedad de cambios moleculares. Uno de ellos, la producción de productos finales de la glucación avanzada (AGE, advanced glycation end products), que aumentan la capacidad del colesterol LDL para oxidarse, da lugar a la liberación de IL-1 y TNF-α y factores de crecimiento que pueden estimular la migración y proliferación de células musculares lisas, lo que da lugar a disfunción endotelial y aterosclerosis incipiente ( 100 ). Otras vías por las que la hiperglucemia inducida por la resistencia a la insulina puede inducir disfunción endotelial incluyen la vía de los polioles, que lleva al agotamiento de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), que, a su vez, es esencial para la regeneración de moléculas antioxidantes y un cofactor de la ON sintasa endotelial (eNOS), y la activación de la vía de la proteína cinasa C (PKC) por medio de un incremento en la síntesis de diacilglicerol. La activación de la vía de la PKC puede conllevar una disminución de la eNOS y un aumento en la producción de ET-1 ( 101 ). Además, esta vía puede llevar a la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y a la producción de factores protrombóticos tales como el factor de von Willebrand (FvW), inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) y fibrinógeno ( 102 ). Por último, se sabe que el estrés oxidativo observado comúnmente en estados de resistencia a la insulina tales como el síndrome metabólico, activa muchas de las vías celulares que conllevan a disfunción endotelial y remodelado. Los incrementos en las especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species) tales como superóxido y peróxido de hidrógeno, inactivan el NO y generan peroxinitrito, lo que causa la peroxidación de lípidos con aumento de la formación de AGL, dando lugar a disfunción endotelial ( 103 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Un aspecto controvertido es si las definiciones clínicas del síndrome metabólico (mostradas en la Tabla 3.2 ) añaden a la identificación de riesgo algo más que la consideración de los diversos factores de riesgo considerados separadamente. Dos modelos se emplean comúnmente para valorar el riesgo cardiovascular relacionado con la obesidad. El primero es el Framingham Risk Score, que calcula el riesgo en 10 años de CI incidente. Esta puntuación se basa en la edad, sexo, presión arterial, colesterol LDL y colesterol HDL, e historia de tabaquismo, y se obtuvo a partir de una población principalmente blanca ( 104 ). El riesgo relacionado con la obesidad viene representado por los factores de la diabetes relacionados con el peso, hipertensión e hiperlipemia. El segundo modelo es el del síndrome metabólico, un conjunto de factores de riesgo cardiovascular con una fisiopatología de base que probablemente guarda relación con la

resistencia a la insulina. Ambos modelos tienen limitaciones. Por ejemplo, la capacidad de la puntuación de Framingham para predecir el riesgo individual es con frecuencia relativamente baja, y tiende a infravalorar el riesgo en personas con diabetes ( 105 ), una importante complicación de la salud relacionada con el peso. Sin embargo, no se ha demostrado que al añadir el síndrome metabólico a estos cálculos aumente la capacidad predictiva del riesgo de ECV (p. ej., la sensibilidad para el síndrome metabólico fue del 67,3%, para la puntuación de riesgo de Framingham del 81,4%, y para los dos combinados del 81,4%) ( 106 ). Además, un informe reciente de la American Diabetes Association y de la European Association for the Study of Diabetes sugiere que el síndrome metabólico está definido de modo impreciso, carece de pruebas en relación a la patogenia, y puede no ser un marcador valioso del riesgo de ECV ( 107 ). Sin embargo, otros autores razonan que la obesidad es una fuerza impulsora importante detrás del agrupamiento de los factores de riesgo cardiovascular, y que no debe despreciarse la acumulación del riesgo en los pacientes obesos ( 18 ).

Volver al principio FUTURO Se conoce la entidad de la resistencia a la insulina desde hace casi 8 décadas, y el concepto de síndrome metabólico, o más apropiadamente de síndrome dismetabólico, ha sido articulado durante 2 décadas. Lo que se necesita es un modo eficiente y preciso de incorporar estos conceptos a la práctica clínica, especialmente desde una perspectiva diagnóstica y con relación a la monitorización de la respuesta al tratamiento. El acuerdo en el ensayo de la insulina sería un gran paso hacia adelante, pero aún quedan por resolverse los retos logísticos de conseguir un ensayo estandarizado, así como la definición de las condiciones apropiadas para la prueba (p. ej., después de una noche en ayunas). Otro objetivo importante es desarrollar pruebas clínicas en relación con la repercusión de la pérdida de peso intencionada sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Hemos aprendido mucho sobre el efecto de la pérdida de peso intencionada sobre los factores de riesgo de ECV, y nuestra comprensión de sus efectos sobre la ECV subclínica es cada vez mayor. Sin embargo, no disponemos de resultados con respecto a la pérdida de peso intencionada. Los National Institutes of Health están llevando a cabo un estudio clínico multicéntrico para estudiar este aspecto en la DM de tipo 2, el estudio Action for Health in Diabetes (Look AHEAD). Debe quedar completado en 2010 y proporcionará el primer grupo de resultados en relación con los efectos a largo plazo de las intervenciones para lograr una pérdida de peso moderada junto con un aumento de la actividad física y resultados acerca de la ECV en los hombres y mujeres con sobrepeso y obesidad con DM de tipo 2. Se espera que comencemos a desarrollar intervenciones efectivas frente a la obesidad y la resistencia a la insulina, y que aprendamos a integrarlas en una programa completo de prevención y tratamiento de la ECV.

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Capítulo 4 Diabetes Doron Aronson Elliot J. Rayfield EPIDEMIOLOGÍA En las 2 últimas décadas ha habido un aumento explosivo en el número de personas diagnosticadas de diabetes en todo el mundo. La epidemia de diabetes se relaciona particularmente con la diabetes de tipo 2, y está teniendo lugar tanto en los países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud calcula que el número global de personas con diabetes aumentará desde la cifra estimada actual de 150 a 220 millones en 2010, a 300 millones en 2025 ( 1 , 2 ). En Estados Unidos, casi el 8% de la población adulta y el 19% de la población de más de 65 años de edad tiene diabetes ( 3 ), y cada año se diagnostican 800.000 nuevos casos de diabetes. Aproximadamente el 90% de los pacientes con diabetes tienen diabetes de tipo 2, que se diagnostica en la actualidad en las personas jóvenes, incluidos los adolescentes ( 4 ). Atendiendo a las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas, de un tercio a la mitad de los casos de diabetes de tipo 2 no son diagnosticados ni tratados ( 5 ). Se define la intolerancia a la glucosa (IG) como hiperglucemia con valores de glucosa intermedios entre la normalidad y la diabetes, y afecta al menos a 200 millones de personas en todo el mundo. En aproximadamente el 40% de los sujetos con IG se produce una progresión a diabetes en el plazo de 5 a 10 años ( 1 ). La disminución en la mortalidad por cardiopatía en la población estadounidense general se ha atribuido a la reducción de los factores de riesgo cardiovascular y a la mejoría en el tratamiento de la enfermedad cardíaca. Datos recientes procedentes del Framingham Heart Study indican que los pacientes con diabetes se han beneficiado de modo similar a los que no tienen diabetes durante el descenso de las tasas de eventos cardiovasculares en la población estadounidense durante las últimas décadas. Los adultos con diabetes han experimentado una reducción del 50% en la tasa de incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV), aunque los pacientes con diabetes siguieron presentando una tasa de eventos cardiovasculares que duplica, aproximadamente, la observada en los no diabéticos ( 6 ). Tanto la diabetes de tipo 1 como la de tipo 2 son factores de riesgo poderosos e independientes de cardiopatía isquémica (CI), accidente vascular cerebral y vasculopatía periférica ( 7 ). La aterosclerosis causa del 65 al 80% de todos los fallecimientos en los pacientes diabéticos estadounidenses, en comparación con un tercio de todos los fallecimientos en la población general estadounidense ( 8 ). Más del 75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones diabéticas son atribuibles a ECV ( 8 ). El antecedente de diabetes es equivalente en riesgo de muerte a una historia de infarto de miocardio, y la combinación de ambos aumenta el riesgo ( 9 ). Cardiopatía isquémica en la diabetes de tipo 1 En la diabetes de tipo 1 el desarrollo de aterosclerosis se produce ya en edades jóvenes, es más difusa y conlleva una tasa de mortalidad más elevada y una supervivencia más corta ( 10 ). Las manifestaciones más tempranas de CI se producen a finales de la tercera década o en la cuarta década de vida, con independencia de si la diabetes se desarrolló a comienzos de la infancia o a finales de la adolescencia ( 11 ). El riesgo aumenta rápidamente después de los 40 años, y a los 55 años de edad el 35% de los pacientes con diabetes de tipo 1 fallecen de CI. La protección frente a la CI observada en las mujeres no diabéticas se pierde en las mujeres con diabetes de tipo 1 ( 11 , 12 ). El grado de hiperglucemia crónica se relaciona con la progresión de la CI en la diabetes de tipo 1 ( 10 ). La diabetes no controlada se asocia con una mayor progresión de otros marcadores de aterosclerosis, tales como el grosor íntima/media (GIM) carotídeo ( 13 ) y la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias ( 14 ). El riesgo de CI aumenta de modo espectacular en el subgrupo de pacientes diabéticos de tipo 1 en quienes se desarrolla nefropatía diabética ( 11 , 15 ). Los datos del Steno Memorial Hospital muestran que en los pacientes con proteinuria persistente la mortalidad relativa por ECV fue 37 veces superior a la observada en la población general, mientras que en los pacientes sin proteinuria la mortalidad cardiovascular fue sólo 4,2 veces superior ( 15 ). Cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, se acentúan algunos de los mecanismos aterogénicos presentes en la diabetes (hipertensión, anomalías lipídicas y estados de hipercoagulabilidad) ( 16 ). La nefropatía da lugar también a una acumulación acelerada de los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycosylation and products) en la circulación y a nivel tisular paralelamente a la intensidad del deterioro de la función renal ( 17 ). Cardiopatía isquémica en la diabetes de tipo 2 El riesgo relativo de ECV en la diabetes de tipo 2 en comparación con el de la población general se incrementa de dos a cuatro veces ( 18 ). El mayor riesgo cardiovascular es particularmente sorprendente en las mujeres. Numerosos estudios han descrito un impacto desproporcionado de la CI en mujeres diabéticas en comparación con el observado en los hombres diabéticos ( 19 ). En efecto, la protección habitual que tienen las mujeres premenopáusicas frente a la aterosclerosis se pierde casi por completo cuando hay diabetes.

Volver al principio TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS Las anomalías metabólicas que se asocian con la diabetes de tipo 1 y 2 dan lugar a cambios en el transporte, composición y metabolismo de las lipoproteínas. El metabolismo de las lipoproteínas se ve influido por varios factores que incluyen el tipo de diabetes, control de la glucemia, obesidad, resistencia a la insulina, presencia de nefropatía diabética y fondo genético ( 20 ). En los individuos diabéticos, se

observan comúnmente anomalías en las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas que tienen una profunda repercusión sobre el proceso aterosclerótico. Perfil de las lipoproteínas en la diabetes de tipo 1 El control glucémico es el principal determinante del perfil de las lipoproteínas en los pacientes con diabetes de tipo 1. En la diabetes con un control de bueno a moderado, las concentraciones de lipoproteínas suelen hallarse dentro del rango normal. En pacientes con un mal control, los triglicéridos se hallan acusadamente elevados, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se hallan moderadamente aumentadas (por lo general cuando la hemoglobina glucosilada [HbA1c] > 11%), y las concentraciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) están disminuidas ( Tabla 4.1 ). La hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia son fácilmente reversibles con un tratamiento insulínico intensivo, y las concentraciones de HDL pueden ser mayores que en los controles normales ( 21 ). Perfil de las lipoproteínas en la diabetes de tipo 2 La dislipemia en la diabetes de tipo 2 es el resultado de una compleja interacción entre un estado de resistencia a la insulina, obesidad e hiperglucemia ( 20 ), y con frecuencia se halla presente durante años antes del desarrollo de la hiperglucemia en ayunas y del diagnóstico de diabetes de tipo 2. El perfil lipoproteico típico asociado con la diabetes de tipo 2 incluye unas concentraciones elevadas de triglicéridos, bajas de HDL y normales de LDL (ver Tabla 4.1 ). Sin embargo, la composición de las partículas de LDL se halla alterada, lo que da lugar a una preponderancia de partículas pequeñas ricas en triglicéridos y pobres en colesterol (LDL pequeñas densas). Este perfil lipoproteico se ha denominado fenotipo lipoproteico aterogénico, y también es característico del síndrome metabólico y de la obesidad ( 22 , 23 ).

Diabetes de tipo 1

Diabetes de tipo 2

Lipoproteína

Tratamiento convencional

Tratamiento intensivo

Mal control

Buen control

Modificaciones aterogénicas

VLDL-TG

Normal o aumentada

Disminuida

Aumentada

Normal o aumentada

VLDL rico en colesteril éster

LDL

Normal o aumentada

Normal o disminuida

Normal

Normal

La glucosilación de LDL Apo B aumenta la captación por medio del receptor scavenger

LDL susceptible de oxidación

Elevada proporción de LDL pequeñas densas

HDL

Normal

Aumentada

Disminuida

Normal o disminuida

HDL disminuidas Aumento de la actividad de la CETP

Apo: apolipoproteína; CETP: proteína de transferencia del colesteril éster; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

El cambio más constante es un aumento en las concentraciones de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)( 24 , 25 ). Las concentraciones de HDL son típicamente de un 25 a un 30% más bajas que en los no diabéticos y se asocian comúnmente con otras anomalías de los lípidos y de las lipoproteínas, sobre todo a concentraciones elevadas de triglicéridos. Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad en la diabetes La hipertrigliceridemia en la diabetes de tipo 2 es consecuencia de unas concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos en ayunas y después de las comidas, especialmente VLDL ( 24 ), que es la consecuencia tanto de una hiperproducción como de una alteración del catabolismo de las VLDL ( 25 ). De modo casi uniforme hay un aumento de la producción de VLDL en los pacientes con diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia, debido a un aumento en el flujo de ácidos grasos libres (AGL) al hígado ( 25 ). Dado que el mantenimiento de la grasa almacenada en el tejido adiposo depende de la supresión de la lipasa hormono-sensible por la insulina, la deficiencia en insulina o la resistencia a ella da lugar a una mayor actividad de la lipasa hormona-sensible y a una liberación excesiva de AGL a partir de los adipocitos. Dado que la biodisponibilidad de AGL es un determinante primordial de la producción de VLDL por el hígado, se produce una hiperproducción de VLDL e hipertrigliceridemia ( 25 , 26 ) ( Fig. 4.1 ).

En los pacientes con diabetes de tipo 2 con hipertrigliceridemia más grave, la eliminación de VLDL por la lipoproteína lipasa (LPL), la enzima responsable limitante de velocidad de eliminación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos del plasma, también se halla alterada ( 24 ). La LPL requiere insulina para el mantenimiento de unas concentraciones tisulares normales, y su actividad es baja en los pacientes con diabetes de tipo 2 mal controlada ( 24 ). El resultado es una actividad enzimática insuficiente, que no logra equipararse al ritmo de hiperproducción, lo que conlleva una mayor acumulación de triglicéridos VLDL. Un mayor flujo de ácidos grasos al hígado da lugar también a la producción de partículas grandes ricas en triglicéridos, porque el tamaño de las VLDL también está determinado principalmente por la cantidad de triglicéridos disponible. El tamaño de VLDL es un importante determinante de su destino metabólico (ver más adelante).

Figura 4.1. Mecanismos del aumento de triglicéridos VLDL en la diabetes: en el marco de deficiencia de insulina o de resistencia a insulina, unas mayores tasas de flujo de glucosa y de AGL al hígado conllevan una mayor producción y secreción de VLDL. Una menor actividad de LPL contribuye a la acumulación de estas partículas en el plasma. Herramientas de imágenes Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Las concentraciones bajas de HDL en la diabetes se relacionan estrechamente con el metabolismo alterado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos ( 24 , 25 and 26 ) ( Fig. 4.2 ). Durante la lipólisis de los quilomicrones y las VLDL, los componentes superficiales (colesterol libre, fosfolípidos redundantes y apolipoproteínas) son transferidos a la fracción HDL. Estos componentes pueden penetrar en partículas HDL discoides nacientes segregadas por el hígado. El colesterol libre es esterificado por la lecitina colesterol acil transferasa para generar HDL esféricas maduras. Otra posibilidad es que estos componentes superficiales se incorporen a partículas de HDL preexistentes. Este último proceso da lugar a un aumento del tamaño y a disminución de la densidad de las partículas HDL, lo que lleva a la conversión de HDL3 preexistente (pobre en triglicéridos) a HDL2 . En la diabetes, una disminución en la síntesis de HDL se relaciona con la menor actividad de la LPL debido a que la velocidad de

formación de HDL2 depende de la velocidad del flujo de los componentes superficiales de la lipólisis de la lipoproteína rica en triglicéridos (ver Fig. 4.2 ). Cuando el catabolismo de VLDL mediado por LPL es ineficiente, se transfiere menos material superficial a HDL, lo que altera la formación de HDL. También se produce un aumento del catabolismo de HDL en la diabetes porque un aumento de la secreción de VLDL al plasma promueve la transferencia de triglicéridos desde estas lipoproteínas a HDL en intercambio por el colesteril éster. Este intercambio se produce en el plasma, y se ve facilitado por la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP), generando HDL2 enriquecido en triglicéridos (y pobre en colesteril éster). Esta partícula es muy sensible al catabolismo por la triglicérido lipasa hepática (HTGL), enzima que se encuentra principalmente en las células endoteliales de los sinusoides hepáticos ( 25 ). La HTGL tiene actividad tanto triglicérido hidrolasa como fosfolipasa, y genera partículas HDL3 más pequeñas, que se hallan deplecionadas en triglicéridos y fosfolípidos (ver Fig. 4.2 ). Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad En la diabetes, aunque la cifra absoluta de partículas LDL es normal, las alteraciones en la eliminación de LDL y la susceptibilidad a la oxidación dan lugar a un aumento del potencial aterogénico de las LDL. La composición de las partículas de LDL se halla alterada, lo que da lugar a una preponderancia de partículas pequeñas, enriquecidas en triglicéridos y pobres en colesterol ( 22 , 23 ). Estas partículas son más susceptibles de oxidación, particularmente son más propensas a inducir disfunción endotelial y atraviesan fácilmente la pared arterial.

Figura 4.2. Mecanismos de la disminución de la HDL en la diabetes: la tasa de formación de HDL2 depende de la velocidad del flujo de los componentes superficiales procedentes de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Un catabolismo ineficiente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos mediado por LPL reduce la tasa de formación de HDL2 . El exceso de lipoproteínas ricas en triglicéridos favorece la CETP, lo que da lugar a la formación de HDL2 , que es una partícula rica en triglicéridos que de modo eficiente interactúa con la lipasa hepática. El resultado es la predominancia de HDL3 pequeña y densa en los pacientes diabéticos. Un mecanismo similar explica la predominancia de especies de LDL pequeña y densa. Herramientas de imágenes La formación de LDL pequeñas y densas en la diabetes se produce de modo similar al aumento en la formación de HDL3 pequeñas y densas, tal como se ha descrito. La CETP media el intercambio de triglicéridos de las VLDL por colesteril éster en las LDL. Si se produce una sustitución de LDL colesteril éster por triglicéridos en grado suficiente a partir de las VLDL, a continuación, cuando la partícula se pone en contacto con la lipasa hepática, la hidrólisis de triglicéridos recientemente incorporados en las LDL y HDL por la HTGL disminuye a su vez el tamaño de las partículas de LDL ( 27 ). La simetría de los mecanismos para la formación de especies pequeñas y densas de LDL y HDL (ver Fig. 4.2 ) ayuda a explicar por qué las concentraciones bajas de HDL y una preponderancia de LDL pequeñas y densas se asocian con diabetes y el síndrome metabólico, y por qué la concentración de colesterol HDL correlaciona estrechamente con

el tamaño de las LDL ( 27 ). El proceso de glucosilación (ver Productos finales de la glucosilación avanzada) se produce tanto en la apoproteína B (Apo B) ( 28 ) como en los fosfolípidos que componen las LDL ( 29 ). La glucosilación de LDL Apo B se produce dentro del dominio putativo de unión al receptor de LDL, y altera la eliminación de las LDL mediada por el receptor de LDL. La glucosilación avanzada de un componente fosfolipídico que contiene aminas de LDL se acompaña de una oxidación progresiva de los residuos de los ácidos grasos insaturados, y confiere una mayor susceptibilidad de las LDL a la oxidación ( 29 ).

Figura 4.3. Mecanismos potenciales de la disfunción endotelial en la diabetes. La diabetes lleva a una menor biodisponibilidad de NO y de activación del NF-κβ, lo que da lugar a alteraciones en el tono vascular, aumento de la actividad procoagulante y aumento de la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales. FT: factor tisular; ICAM: molécula de adhesión intracelular; NF-κβ: factor nuclearκβ; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; PARP: poli(ADP-ribosa) polimerasa; VCAM: molécula de adhesión de la célula vascular Herramientas de imágenes

Volver al principio DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La disfunción endotelial puede promover la formación de placas ateroscleróticas y la presentación de eventos agudos. Una de las marcas distintivas de la vasculopatía en la diabetes es la disfunción endotelial, que contribuye al comienzo, progresión y presentación clínica del proceso aterosclerótico en estos pacientes. Trastorno de la vasodilatación dependiente del endotelio La alteración de la relajación dependiente del endotelio es un hallazgo constante en los modelos animales y en la diabetes humana ( 30 , 31 and 32 ). Las alteraciones en la regulación del óxido nítrico (NO, nitric oxide) en la diabetes son complejas e implican un aumento de las

especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species) ( 33 , 34 ), inactivación del NO bioactivo por la glucosa ( 35 ), cambios en las concentraciones de la NO sintasa endotelial (eNOS) o de sus cofactores ( 36 , 37 ), y alteraciones en la activación de la eNOS ( 38 , 39 ) ( Fig. 4.3 ). En consecuencia, hay múltiples anomalías descritas de la función de la célula endotelial en relación con la diabetes ( Tabla 4.2 ). La hiperglucemia altera la vasodilatación dependiente del endotelio Parece que la hiperglucemia es un mediador primario de la disfunción endotelial en la diabetes. Una breve exposición (varias horas) a unas concentraciones elevadas de glucosa es suficiente para inducir la alteración de la relajación dependiente del endotelio ( 30 ). Existe abundante evidencia a favor de la importancia de las ROS en la inducción y mantenimiento de la disfunción endotelial en la diabetes ( 34 , 39 , 40 ). El exceso de superóxido en las células endoteliales ( 33 , 38 , 39 ) puede inhibir directamente dos enzimas endoteliales críticas, la eNOS y la prostaciclina sintasa ( 34 , 41 ). Además, puede reducir la actividad de la eNOS por medio de la activación de la vía de las hexosaminas ( 38 , 39 ). El estrés oxidativo relacionado con la diabetes induce también la rotura del ADN monocatenario, lo que lleva a la activación de la enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). El resultado de este proceso es un rápido agotamiento de las fuentes de energía endotelial, incluida la nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH). Dado que la eNOS es una enzima dependiente de la NADPH, su actividad queda suprimida ( 36 , 37 ). Un inhibidor de la PARP puede mantener la reactividad vascular normal, a pesar de la persistencia de una intensa hiperglucemia ( 37 ).

Volver al principio LA DIABETES COMO ESTADO PROTROMBÓTICO Los factores de riesgo trombogénicos locales y sistémicos en el momento de la rotura de la placa pueden determinar el grado de formación de trombo y, por ende, el desenlace clínico. La diabetes se caracteriza por una variedad de alteraciones de la función plaquetaria, así como de los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis que se combinan para producir un estado protrombótico ( Tabla 4.3 ). Agregación plaquetaria Las plaquetas de los sujetos diabéticos exhiben una mayor adhesividad e hipercoagulabilidad en respuesta a agonistas fuertes (p. ej., trombina, TxA2 ) y débiles (p. ej., ADP, adrenalina, colágeno) ( 42 ). La adhesión y la agregación plaquetarias inducidas por las fuerzas de cizallamiento se hallan aumentadas en los pacientes diabéticos ( 43 ). La hipersensibilidad plaquetaria es más manifiesta en los pacientes diabéticos con complicaciones vasculares. Sin embargo, también se observa en los pacientes diagnosticados recientemente de diabetes, lo que sugiere que la función plaquetaria alterada puede ser consecuencia de cambios metabólicos secundarios al estado diabético ( 44 ). El ligando de CD40 se expresa rápidamente en la superficie plaquetaria tras la activación plaquetaria y está implicado en la inducción de moléculas de adhesión y en la liberación de citocinas y de factor tisular. El ligando de CD40 se halla elevado en los pacientes diabéticos y puede reducirse por las tiazolidinedionas ( 45 ). Se ha observado un aumento de las cifras de glucoproteína (GP) Ib (el receptor del factor von Willebrand (FrW), al que quedan expuestas las plaquetas en las zonas de lesión) y de GP IIb-IIIa (el receptor de fibrinógeno) en pacientes con diabetes ( 46 ). En los pacientes diabéticos circulan fracciones elevadas de plaquetas de CD62+/CD63+ (activadas) en ausencia de lesiones vasculares clínicamente detectables ( 47 , 48 ).

Alteraciones inducidas por la diabetes

Función endotelial

Efectores

Barrera de permeabilidad selectiva

Endotelio continuo con uniones Aumento de la permeabilidad intercelulares herméticas en los Retraso en la regeneración bordes laterales

Aterosclerosis/acontecimientos que favorecen efectos

Permiten que las LDL o los mitógenos vehiculizados por la sangre alcancen el espacio subendotelial

Proporciona una superficie NO, PGI2 t-PA, HS, no trombogénica trombomodulina TF

Disminución del fenotipo antitrombótico y fibrinolítico (↓NO, ↓PGI2 , ↑PAI-1, ↑FT)

Promueven la trombosis e inhiben la fibrinólisis

Proporciona una superficie no adherente a los NO leucocitos circulantes

Inducción de moléculas de adhesión (p. ej., VCAM-1, Eselectina)

Reclutan macrófagos en la pared vascular

Regulación del tono vascular

NO, PGI2 , ET-1

Disminución de la función vasodilatadora (↓NO, ↓PGI2 , ↑ET-1)

Segrega inhibidores del crecimiento

NO, HS

Disminución de la actividad Inactivación de NO; disminución antiproliferativa de NO sobre las células de la producción de NO musculares lisas vasculares

Insuficiencia de la vasodilatación

ET-1: endotelina-1; FT: factor tisular; HS: heparán sulfato; NO: óxido nítrico; PAI-1: inhibidor del activador del plominógeno 1; PGI2 : prostaciclina; VCAM-1: molécula-1 de adhesión de la célula vascular.

Factor

Implicación pronóstica

Efecto de la diabetes

La agregación plaquetaria espontánea in vitro predice Hiperactividad Hiperagregabilidad plaquetaria en respuesta a agonistas y fenómenos coronarios y mortalidad en los pacientes plaquetaria aumento de las fracciones de plaquetas activadas circulantes que sobreviven al infarto de miocardio

FvW

Las concentraciones elevadas del FvW derivado del endotelio reflejan la alteración endotelial y se asocian con un posterior infarto de miocardio

Concentraciones elevadas del FvW, especialmente en presencia de complicaciones vasculares y de disfunción endotelial o resistencia a la insulina. Confiere un elevado riesgo de eventos cardiovasculares

Fibrinógeno

Las elevadas concentraciones de fibrinógeno se asocian con un mayor riesgo de reinfarto y muerte

Aumentado en los pacientes diabéticos

Factor VII

Las elevadas concentraciones de actividad coagulante Elevado y se correlaciona con el control glucémico y del factor VII se asocian con un mayor riesgo de microalbuminuria eventos coronarios

PAI-1

La menor capacidad fibrinolítica debida a unas mayores concentraciones plasmáticas de PAI-1 predispone al infarto de miocardio en los pacientes postinfarto o con angina

Ligando de CD40

Implicado en la inducción de moléculas de adhesión y Aumentado liberación de citocinas y de factor tisular

FT

Expresado en las placas de aterosclerosis coronaria y puede explicar la magnitud de las respuestas trombóticas a la rotura de las placas ateroscleróticas coronarias

Se producen concentraciones elevadas de PAI-1 como consecuencia de obesidad o hiperglucemia

La interacción AGE-RAGE induce la expresión en la superficie celular de FT

AGE: productos finales de la glucosilación avanzada; FT: factor tisular; FvW: factor de von Willebrand; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; RAGE: receptor de los productos finales de la glucosilación avanzada.

No se conoce bien el mecanismo de estas alteraciones. Hay una correlación significativa entre las concentraciones de glucosa y la trombosis dependiente de las plaquetas ( 49 ). Un aumento del estrés oxidativo podría llevar a una mayor generación de ciertos isoprostanos, que inducen la activación plaquetaria ( 50 ). Además, la hiperglucemia aumenta la generación mitocondrial de ROS en las plaquetas humanas, lo que lleva a una mayor agregación plaquetaria por medio de la activación de los sistemas de señalización intracelular ( 51 ).

Las plaquetas de pacientes diabéticos pueden ser menos sensibles a la aspirina ( 52 , 53 ). Se ha descrito también una elevada proporción de pacientes diabéticos que no responden a la dosis de carga estándar de clopidogrel ( 54 ). Alteraciones de los factores de coagulación En los pacientes diabéticos las concentraciones plasmáticas del FrW están elevadas, y se asocian estrechamente con la presencia de complicaciones vasculares y disfunción endotelial ( 55 ). Las concentraciones de fibrinógeno se hallan con frecuencia elevadas en la diabetes, y esta elevación se asocia con un mal control glucémico ( 56 ). Sin embargo, la asociación entre la diabetes y un aumento del fibrinógeno puede relacionarse en parte con la presencia de vasculopatía en estadios clínicos o preclínicos ( 57 ). Las concentraciones de fibrinógeno pueden disminuir con un tratamiento insulínico intensivo ( 58 ), aunque este hallazgo no es constante, y se ha descrito también una elevación transitoria del fibrinógeno con el tratamiento insulínico intensivo ( 59 ). Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas del factor VII aumentan en los sujetos normales después de la ingesta ( 60 ). Las concentraciones plasmáticas del factor VII aumentan en respuesta a una hiperglucemia moderada, pero no durante la hiperinsulinemia con normoglucemia ( 61 ). Las concentraciones plasmáticas del factor VII disminuyen cuando mejora el control glucémico ( 58 ).

Volver al principio LA HIPERGLUCEMIA COMO FACTOR ATEROGÉNICO La exposición prolongada a la hiperglucemia es un factor casual primordial en la patogenia de las complicaciones microvasculares de la diabetes y contribuye a las complicaciones macrovasculares ( 62 ). En condiciones de hiperglucemia, la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de la glucosa a través de la membrana celular, manteniendo de este modo unas concentraciones intracelulares de glucosa constantes. La diabetes daña de modo selectivo células tales como las células endoteliales y las células mesangiales, cuya tasa de transporte de glucosa no declina rápidamente en respuesta a la hiperglucemia, lo que lleva a una elevada concentración intracelular de glucosa ( 34 ). La hiperglucemia induce un gran número de alteraciones en el tejido vascular que potencialmente promueven el desarrollo de una aterosclerosis acelerada. Han surgido varios mecanismos principales que abarcan la mayoría de las alteraciones patológicas observadas en la vasculatura de los animales y humanos afectos de diabetes: ( 1 ) glucosilación no enzimática de proteínas y lípidos, ( 2 ) activación de la proteína cinasa C (PKC), ( 3 ) aumento del flujo por medio de la vía de las hexosaminas, y ( 4 ) aumento del estrés oxidativo. Productos finales de la glucosilación avanzada Uno de los mecanismos importantes responsables de la aterosclerosis acelerada en la diabetes es la reacción no enzimática entre la glucosa y las proteínas o lipoproteínas en las paredes arteriales, que se conoce colectivamente como reacción de Maillard o de browning ( 63 ) (adopción de un tono pardo)( Fig. 4.4 ). La glucosa forma productos de glucosilación temprana químicamente reversibles con grupos amino-reactivos de las proteínas (bases de Schiff). Durante un período de días, la base de Schiff inestable se reordena posteriormente para formar unos productos de glucosilación temprana de tipo Amadori más estables. La formación del producto Amadori a partir de la base de Schiff es más lenta pero mucho más rápida que la reacción inversa y, por lo tanto, tiende a acumularse en las proteínas. El equilibrio de los niveles de los productos Amadori se alcanza a lo largo de semanas (ver Fig. 4.4 ).

Figura 4.4. Formación de AGE avanzados. El proceso puede verse inhibido por la aminoguanidina, que reacciona con los productos Amadori y previene el desarrollo de productos más avanzados. Los rompedores de los enlaces cruzados de los AGE se unen a un AGE plenamente formado y crean un anillo propenso a la rotura espontánea. El resultado es un corte de los puentes cruzados de los AGE entre el colágeno y otras macromoléculas (ver texto para detalles). Herramientas de imágenes Algunos de los productos de la glucosilación temprana sobre proteínas longevas (p. ej., colágeno de la pared vascular) continúan sufriendo una serie compleja de redistribuciones químicas in vivo para formar compuestos complejos y enlaces cruzados, conocidos como AGE avanzados ( 63 , 64 ) (ver Fig. 4.4 ). Una distinción importante de los AGE comparados con los productos Amadori es que, una vez formados, los aductos AGE-proteína son estables y prácticamente irreversibles. El grado de glicación no enzimática viene determinado principalmente por la concentración de glucosa y por el tiempo de exposición. Por consiguiente, los AGE se acumulan de modo continuo sobre las proteínas longevas de la pared vascular con la edad y de modo acelerado en la diabetes ( 64 ). Sin embargo, otro factor crítico para la formación de los AGE es el potencial redox del microambiente tisular. Así, en las situaciones en las que el potencial redox local ha cambiado para favorecer un estrés oxidativo, la formación de AGE aumenta de modo sustancial ( 33 , 65 ). Los AGE pueden acelerar el proceso aterosclerótico por diversos mecanismos. La glucosilación de proteínas y de lipoproteínas puede interferir con su función normal al desestructurar la conformación molecular, alterar las proteínas implicadas en la transcripción génica, reducir la capacidad degradativa e interferir con el reconocimiento de receptores. El receptor de los productos finales de la glucosilación avanzada media en la inflamación La trascendencia fisiopatológica de los AGE no viene dada sólo por su capacidad para modificar las propiedades funcionales de las proteínas, sino también por su capacidad para interactuar con las proteínas ligadoras de los AGE o receptores de AGE. Se ha demostrado la presencia de un receptor específico de AGE (RAGE) en las células implicadas en el proceso aterosclerótico, incluidos los macrófagos derivados de los monocitos, células endoteliales y células musculares lisas ( 65 , 66 ). En la vasculatura diabética, las células que expresan unas concentraciones elevadas de RAGE se encuentran con frecuencia localizadas proximalmente a las áreas abundantes en AGE ( 65 ). La interacción de los AGE con los RAGE en las células endoteliales da lugar a la inducción de estrés oxidativo y, en consecuencia, del factor de transcripción nuclear (NF)-κβ ( 67 , 68 ) y aumenta la expresión de moléculas de adhesión ( 69 ) (ver Fig. 4.3 ). Además, la interacción monocito-macrófago con los AGE mediada por el RAGE da lugar también a la producción de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-α y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas ( 70 ). La unión de los AGE con sus receptores específicos da lugar a una disminución de la función de barrera endotelial, con aumento de la permeabilidad de las monocapas de las células endoteliales ( 71 ). Así, la interacción de los AGE con las células endoteliales portadoras de RAGE puede promover los fenómenos iniciadores de la aterogénesis, tales como una mayor entrada de lípidos en el interior del subendotelio e interacciones adhesivas de los monocitos con la superficie endotelial, con la posterior migración transendotelial. En modelos animales, el bloqueo de la interacción AGERAGE con empleo de un dominio extracelular soluble truncado de RAGE dio lugar a una supresión sorprendente de la formación de la lesión aterosclerótica, con gran parte de las lesiones detenidas en el estadio de estría

grasa y con gran reducción de las lesiones complejas ( 72 ). Schmidt et al propusieron el siguiente modelo de dos impactos para las alteraciones mediadas por los RAGE en la vasculatura diabética ( 65 , 66 ). En presencia de hiperglucemia, la formación y el depósito de AGE en los tejidos y en la vasculatura se hallan acelerados. La presencia de AGE (ligandos de RAGE) en la vasculatura da lugar a un estado basal de aumento de la expresión y activación de RAGE (primer impacto). La superposición de otro estímulo, como el depósito de lipoproteínas oxidadas o inflamación, da lugar a una respuesta inflamatoria crónica exagerada y promueve el desarrollo de una aterosclerosis acelerada (segundo impacto). En contraste con otros procesos inflamatorios, en los que el feedback negativo suprime la activación celular, la activación de los RAGE parece dar lugar a un bajo grado de estimulación celular ( 65 , 66 , 69 ). Proteína cinasa C La hiperglucemia intracelular aumenta la síntesis de diacilglicerol (DAG), el principal cofactor endógeno celular activador para la PKC. La elevación del DAG y la posterior activación de la PKC en la vasculatura pueden mantenerse de modo crónico ( 73 ). El sistema de la PKC se halla distribuido de modo ubicuo en las células e implicado en la transcripción de varios factores de crecimiento y en la transducción de señales en respuesta a factores de crecimiento ( 74 ). En las células endoteliales, la activación de la PKC disminuye la biodisponibilidad de NO y eNOS ( 7 , 75 ). Además, la activación de la PKC en las células endoteliales resulta en un incremento en la expresión de moléculas de adhesión y la activación de genes proinflamatorios ( 76 ). En las células musculares lisas vasculares se ha demostrado que la activación de la PKC modula la tasa de crecimiento, la síntesis de ADN y el recambio de los receptores de los factores de crecimiento ( 73 ).

Figura 4.5. Relación entre las tasas de generación de oxidante, actividad antioxidante, estrés oxidativo y daño oxidativo en la diabetes. [O2 ]* representa varias formas de especies reactivas del oxígeno [ROS]. La tasa global de formación de productos oxidativos que llevan al daño tisular oxidativo es dependiente de los niveles en el ambiente tanto de [O2 ]* como de sustrato. La generación aumentada de [O2 ]* depende de varias fuentes, incluida la autooxidación de la glucosa, aumento mitocondrial de la producción de superóxido, y como resultado del receptor para una activación de los AGE avanzados. Se reduce la desactivación de [O2 ]* porque las defensas antioxidantes están comprometidas en la diabetes. Obsérvese que el estrés oxidativo promueve también otros mecanismos inducidos por la hiperglucemia de daño tisular. El estrés oxidativo activa la proteína cinasa C (PKC) y acelera la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE).

Herramientas de imágenes Vía de las hexosaminas La derivación del exceso de glucosa intracelular a la vía de las hexosaminas puede contribuir al desarrollo de la enfermedad macrovascular diabética. En esta vía, la fructosa-6-fosfato derivada de la glucólisis aporta sustrato a las reacciones que requieren UDP-Nacetilglucosamina, tales como la síntesis de proteoglucanos y la formación de GP con uniones O ( 34 , 75 ). La O-glucosilación implica típicamente la adición de un único azúcar, por lo general N-acetilglucosamina (GlcNAc) a los residuos de serina y treonina de la proteína. La fosforilación de serina/treonina es una etapa crítica en la regulación de diversas enzimas. Muchos factores de transcripción y otras proteínas nucleares y citoplasmáticas están modificados dinámicamente por la GlcNAc con unión en O, y muestran una modificación recíproca por fosforilación ( 75 ). Por ejemplo, la hiperglucemia aumenta la O-GlcNAc asociada a la eNOS, lo que da lugar a una disminución paralela en la fosforilación de la serina eNOS (que da lugar a su vez a la activación de la enzima) y, por consiguiente, a una disminución en la actividad de la eNOS ( 39 ). Esta vía se halla también implicada en el aumento de la transcripción del TGF-β (transforming growth factor-β) y de PAI-1 inducido por la hiperglucemia ( 34 , 77 ). Estrés oxidativo El daño oxidativo en las proteínas de la pared arterial se produce incluso con una exposición breve a una hiperglucemia de rango diabético ( 78 ). Es importante señalar que parece haber una estrecha conexión patogénica entre el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia y otros mecanismos de daño vascular dependientes de la hiperglucemia antes descritos, entre ellos la formación de AGE, activación de la PKC y aumento del flujo a través de la vía de las hexosaminas ( 33 , 34 ) ( Fig. 4.5 ). La hiperglucemia puede aumentar el estrés oxidativo por medio de varias vías ( Fig. 4.5 ). Parece que un mecanismo importante es la hiperprodución del anión superóxido (O2 -) por la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias ( 33 , 34 ). Durante el transporte electrónico normal se produce una generación fisiológica de especies de O2 (sobre todo de radical superóxido) por los citocromos dentro de la cadena de transporte de electrones. La hiperglucemia conlleva a una mayor producción de donantes de electrones (NADH y FADH2 ) por el ciclo tricarboxílico. Se genera así un elevado potencial de membrana mitocondrial al bombear protones a través de la membrana mitocondrial interna. Como consecuencia, aumenta el gradiente de voltaje a través de la membrana mitocondrial hasta que se alcanza un umbral crítico, y se bloquea el transporte de electrones en el interior del complejo III. Aumenta así la semivida de los intermediarios de los radicales libres de la coenzima Q (ubiquinona), que reduce el O2 a superóxido, y aumenta marcadamente la producción de superóxido ( 33 , 34 , 75 , 77 ). La producción de superóxido inducida por la hiperglucemia promueve la formación de AGE avanzados, activación de PKC y actividad de la vía de las hexosaminas. La inhibición de la producción de superóxido por la hiperexpresión de manganeso dismutasa (que convierte rápidamente el superóxido a H2 O2 ) o al desacoplar la proteína-1 (que colapsa los gradientes electromecánicos de los protones) previene la hiperproducción de superóxido inducida por la hiperglucemia. De modo concomitante, se previene el incremento de formación intracelular de AGE, activación de PKC y aumento de la formación de hexosaminas ( 33 , 34 , 75 ). Diabetes e inflamación Los marcadores inflamatorios se hallan elevados en los pacientes con diabetes ( 79 , 80 ) y su nivel correlaciona generalmente con el grado del control glucémico ( 81 ). El síndrome metabólico se asocia con un estado proinflamatorio (ver Síndrome metabólico). Otro importante modulador de la inflamación en pacientes con diabetes es la hiperglucemia, que promueve la inflamación por medio de la formación de AGE (ver Productos finales de la glucosilación avanzada), pero puede inducir también la secreción de citocinas por varios tipos celulares ( 82 ). En los monocitos, la hiperglucemia crónica causa un aumento espectacular en la liberación de citocinas ( 83 ). Además, estudios recientes han demostrado que la hiperglucemia, pero no la hiperinsulinemia, conlleva la inducción y secreción de reactantes de fase aguda por los adipocitos al promover el estrés oxidativo intracelular ( 84 , 85 ). Así, la hiperglucemia podría amplificar la inflamación (marcada por una elevada concentración de proteína C reactiva [PCR]) y promover la aterosclerosis y la vulnerabilidad de la placa. Las intervenciones sensibilizadoras a la insulina como las tiazolidinedionas redujeron la PCR en pacientes con diabetes ( 86 , 87 ). No obstante, el efecto del tratamiento antihiperglucémico sobre la concentración de los marcadores inflamatorios es más complejo. En el Diabetes Control and Complications Trial de pacientes con diabetes de tipo 1 se observó una reducción significativa de ICAM-1 pero no un efecto terapéutico global del régimen insulínico intensivo sobre la concentración de PCR. Además, reprodujo un aumento significativo de las concentraciones de PCR en los pacientes sometidos a tratamiento intensivo que ganaron más peso ( 88 ). Así, dado el potente efecto proinflamatorio de la obesidad, la ganancia de peso puede mitigar el efecto beneficioso del tratamiento con insulina sobre la inflamación.

Volver al principio SÍNDROME METABÓLICO El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo cardiovascular que coincide con frecuencia con resistencia a la insulina e hiperglucemia. El síndrome metabólico es una afección común que se asocia con una predisposición genética, estilo de vida sedentario,

obesidad y envejecimiento. Empleando los criterios NCEP/ATP-III ( Tabla 4.4 ), se calcula que 1 de cada 4 adultos que vive en Estados Unidos merece el diagnóstico ( 89 ). La importancia primordial del síndrome metabólico radica en el hecho de que cada uno de sus componentes es un factor de riesgo establecido de CI. El síndrome metabólico se asocia con un aumento de dos a tres veces en la mortalidad cardiovascular y con un aumento de 1,5 a 2 veces en la mortalidad de cualquier causa ( 90 , 91 ). Solo, cada componente del conjunto comporta un mayor riesgo de CI. Sin embargo, la noción de que esto es un marcador útil de riesgo cardiovascular más allá del riesgo asociado con cada uno de sus componentes individuales no está clara ( 92 ). Además, dado que el tratamiento del síndrome metabólico no es diferente al tratamiento de cada uno de sus componentes, se ha cuestionado el valor médico del diagnóstico del síndrome ( 92 , 93 and 94 ).

Obesidad abdominal (perímetro abdominal)

Hombres

> 102 cm

Mujeres

> 88 cm

Triglicéridos

≥ 150 mg/dl

Colesterol HDL

Hombres

< 40 mg/dl

Mujeres

< 50 mg/dl

Presión arterial

> 130/≥ 85 mmHg

Glucosa en ayunas

≥ 110 mg/dl

HDL: lipoproteínas de alta densidad.

Los procesos fisiopatológicos que llevan al síndrome metabólico se relacionan principalmente con la obesidad y con la resistencia a la insulina. Causas genéticas y adquiridas contribuyen al síndrome, y gran parte de la heterogeneidad en las manifestaciones del síndrome se relacionan con el hecho de que sus componentes (p. ej., anomalías en las lipoproteínas) se hallan regulados por factores distintos a la resistencia a la insulina. Más allá de la asociación con los factores de riesgo clásicos de CI, se reconoce en la actualidad que el síndrome metabólico se asocia con factores de riesgo no transicionales que incluyen la inflamación, el estado protrombótico y la disfunción endotelial ( Tabla 4.5 ). Parece que un mecanismo importante de la inflamación crónica asociada con el síndrome metabólico es la infiltración de células inflamatorias con una mayor producción de citocinas inflamatorias en el tejido adiposo ( 95 , 96 ). Tanto el factor de necrosis tumoral-α como la interleucina-6 se expresan y se liberan por el tejido adiposo ( 97 , 98 ). Hay una estrecha relación entre la PCR circulante y las concentraciones de citocinas ( 97 ) y entre las concentraciones de PCR y las medidas antropométricas de la obesidad ( 97 , 99 , 100 ). Dado que la síntesis de PCR por el hígado está regulada de modo predominante por la interleucina-6, se cree que la interleucina-6 que se origina en el tejido adiposo contribuye a las mayores concentraciones de PCR en los sujetos obesos con resistencia a la insulina. La infiltración grasa del hígado, complicación común de la obesidad, puede estimular la producción hepática de citocinas, lo que podría contribuir aún más a una respuesta inflamatoria de bajo grado ( 101 ).

Hipertensión

Obesidad abdominal Dislipemia

Aumento de los triglicéridos VLDL

Disminución de HDL

Partículas LDL pequeñas y densas aterogénicas

Lipemia posprandial

Estado protrombótico (aumento de PAI-1 y de fibrinógeno)

Disfunción endotelial

Inflamación subclínica crónica (aumento de las citocinas y de la PCR)

HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; PCR: proteína C reactiva; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

Aunque la resistencia a la insulina se asocia fuertemente con dislipemia aterogénica y con un estado proinflamatorio ( 102 ), se asocia menos estrechamente con hipertensión y con un estado protrombótico ( 103 ). Además, la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia pueden no hallarse presentes en sujetos con el síndrome ( 92 ). Mientras que el nexo mecanístico entre la resistencia a la insulina y la dislipemia está suficientemente claro (ver Trastornos de las lipoproteínas en la diabetes), el mecanismo subyacente al estado proinflamatorio es en gran medida desconocido. Se ha sugerido que la insulina suprime varios factores de transcripción proinflamatorios, como el NF-κB. Así, una alteración en la acción de la insulina debida a resistencia a la insulina daría lugar a la activación de factores de transcripción proinflamatorios y a un aumento en la expresión de productos génicos inflamatorios ( 104 ). Los individuos con resistencia a la insulina en quienes se desarrolla una diabetes de tipo 2 quedan expuestos a los efectos aterogénicos de la hiperglucemia. Por consiguiente, el riesgo de mortalidad cardiovascular y de cualquier causa es superior en los pacientes con síndrome metabólico y diabetes en comparación con los pacientes con síndrome metabólico que no tienen diabetes ( 92 , 105 ).

Volver al principio INSUFICIENCIA CARDÍACA El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y de miocardiopatía idiopática está muy aumentado en la diabetes, sobre todo en las mujeres. En los pacientes con ICC, la diabetes es un predictor independiente de un mal pronóstico ( 106 ). Además, los pacientes con ICC avanzada muestran resistencia a la insulina, caracterizada por hiperinsulinemia en ayunas y tras estimulación ( 107 ), y la intolerancia a la glucosa es extraordinariamente común en los pacientes con ICC ( 108 ). La intensidad de la resistencia a la insulina en la ICC correlaciona con la sintomatología clínica más que con las medidas de función del ventrículo izquierdo (VI) ( 108 ). En consecuencia, los pacientes con ICC tienen un mayor riesgo de diabetes de tipo 2 ( 109 ).

Figura 4.6. Descripción esquemática de la formación de enlaces cruzados en el colágeno. La glucosa se une a un grupo amino (NH2 ) de una proteína (arriba), como el colágeno, para formar una base de Schiff, que posteriormente se transforma en un producto Amadori (ver Fig. 4.4 en relación con la estructura química). Éste puede pasar por varias etapas incompletamente comprendidas (flecha discontinua) para convertirse en un AGE. Los AGE pueden reaccionar con grupos amino libres de la proteína adyacente para formar enlaces cruzados (parte inferior). Los enlaces cruzados pueden llevar a una menor distensibilidad de los grandes vasos y del miocardio (ver texto para detalles). Reproducido de Cerami et al ( 210 ) con permiso. Herramientas de imágenes La diabetes es un fuerte predictor del desarrollo de ICC tras un infarto de miocardio, incluso después de ajustar por el tamaño del infarto ( 110 , 111 ). El remodelado del VI, importante determinante de la ICC tras un infarto, no está aumentado en la diabetes ( 112 , 113 ). Sin embargo, la persistencia de datos ecocardiográficos sugestivos de disfunción diastólica más allá de la fase aguda de la isquemia miocárdica es más común en la diabetes ( 113 ) y puede contribuir al desarrollo de ICC tardía. Patogenia de la miocardiopatía diabética El proceso miocardiopático asociado con la diabetes mellitus se manifiesta inicialmente en forma de una menor distensibilidad del VI en presencia de una función sistólica normal del VI. Las anomalías diastólicas se producen en el 27 al 69% de los pacientes diabéticos asintomáticos ( 114 , 115 ). La patogenia de la miocardiopatía diabética es multifactorial y es consecuencia de las alteraciones metabólicas y estructurales. Las anomalías metabólicas tales como la hiperglucemia ( 116 ) y la resistencia a la insulina ( 117 ) se han asociado con la masa del VI y con el riesgo de ICC sintomática. Estudios recientes indican que el estrés oxidativo en la diabetes promueve la apoptosis miocítica y contribuye al desarrollo de la miocardiopatía diabética ( 118 ). Papel de los productos finales de la glucosilación avanzada Parte del proceso de envejecimiento normal en los humanos es la disminución gradual en la elasticidad del sistema cardiovascular, lo que lleva a una mayor rigidez arterial así como del VI. Los pacientes diabéticos tienen una mayor rigidez arterial en comparación con los individuos no diabéticos y manifiestan una menor distensibilidad del VI a edades más jóvenes ( 114 , 119 ). Diversos investigadores han demostrado que la diabetes comporta ciertas características de envejecimiento acelerado, tanto a nivel tisular como a nivel del propio colágeno ( 120 ). Entre las alteraciones estructurales asociadas con la formación de AGE figura el entrecruzamiento de las fibras de colágeno ( 64 , 121 ) ( Fig. 4.6 ), lo que altera la estructura y la función de esta proteína y conlleva

rigidez tisular ( 121 ). Estudios recientes han utilizado un compuesto recientemente desarrollado que “rompe” los AGE ( 122 ). El tratamiento de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina con este compuesto, ALT-711 (alagebrium), durante 1 a 3 semanas revirtió el incremento de rigidez de las grandes arterias inducido por la diabetes ( 123 ). De modo similar, el tratamiento con ALT-711 dio lugar a una reducción significativa de la rigidez ventricular izquierda, relacionada con el envejecimiento en perros ( 124 ). Estudios preliminares han demostrado la eficacia del ALT-711 en humanos ( 125 ). En la actualidad se está evaluando el alagebrium en pacientes con insuficiencia cardíaca y evidencia de disfunción diastólica.

Volver al principio SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS EN PACIENTES CON DIABETES Los síndromes coronarios agudos (SCA) representan una causa importante de muerte en los pacientes con diabetes. Manifestándose en forma de angina inestable ( 126 , 127 ), infarto agudo de miocardio ( 110 ) o shock cardiogénico ( 128 ), los pacientes con diabetes tienen una mayor mortalidad en la fase aguda y un peor pronóstico a largo plazo. La diabetes se asocia a múltiples alteraciones que promueven la inflamación vascular, lo que lleva potencialmente a la inestabilidad y desestructuración de la placa. En pacientes con diabetes que presentan angina inestable, la angioscopia demuestra una mayor proporción de placas ulceradas (el 94 frente al 60%) y de trombos intracoronarios (el 94 frente al 55%) ( 129 ). El tejido coronario obtenido de las lesiones responsables de pacientes con diabetes y angina inestable o infarto de miocardio exhibe un mayor contenido de ateroma rico en lípidos, infiltración de macrófagos y una mayor incidencia de trombo coronario que ocupa una mayor área ( 130 ). Angina inestable Del 20 al 25% de todos los pacientes que manifiestan SCA sin elevación del segmento ST tienen diabetes ( 126 ). La diabetes es un importante factor de riesgo de un pronóstico desfavorable en este marco, con una mortalidad más elevada a los 30 días y al año ( 126 , 127 ). En un metaanálisis de seis estudios de SCA a gran escala, los pacientes con diabetes tuvieron una mortalidad dos veces superior ( 127 ). Los análisis retrospectivos sugieren que el tratamiento con inhibidores de la GP IIb/IIIa plaquetaria puede mejorar el desenlace de los pacientes con diabetes y SCA ( 127 ). Sin embargo, un estudio aleatorizado observó un efecto neutral del abciximab en pacientes con diabetes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP) programado que recibieron una dosis en bolo de 600 mg de clopidogrel antes del ICP ( 131 ). Infarto con elevación del segmento ST La mortalidad intrahospitalaria por infarto de miocardio en pacientes con diabetes es de 1,5 a 2 veces superior a la observada en los pacientes no diabéticos ( 110 , 132 ). En el estudio GUSTO-I, la mortalidad a los 30 días fue más elevada en los pacientes diabéticos tratados con insulina (12,5%), en comparación con los pacientes diabéticos no tratados con insulina (9,7%) y los no diabéticos (6,2%) ( 132 ). Las mujeres diabéticas tienen una pronóstico particularmente malo, con una mortalidad que casi duplica la observada en los hombres diabéticos ( 110 ). El exceso de mortalidad intrahospitalaria asociada con la diabetes se correlaciona principalmente con una mayor incidencia de ICC ( 110 ). Sin embargo, no hay pruebas de que la diabetes se asocie con infartos de mayor tamaño, y la función sistólica es similar en los pacientes con y sin diabetes ( 110 , 112 ). Estas observaciones llevaron a la sugerencia de que la disfunción diastólica preexistente (ver Rigidez arterial y disfunción diastólica en la diabetes) es la responsable en mayor grado de los síntomas congestivos ( 112 ). Otros mecanismos que contribuyen a la peor evolución clínica de los pacientes con diabetes en la fase aguda del infarto incluyen: (a) la naturaleza difusa de la aterosclerosis coronaria en la diabetes; (b) menos capacidad para desarrollar vasos sanguíneos colaterales en presencia de CI ( 133 ), y (c) un patrón anormal de empleo de sustratos exógenos en el contexto de la isquemia y en el período de posreperfusión, lo que lleva a un mayor consumo de oxígeno por el miocardio. Los pacientes diabéticos que sobreviven a la fase aguda del infarto de miocardio sufren tasas de mortalidad tardía elevadas, que se relacionan principalmente con infarto de miocardio recurrente y con el desarrollo de nueva ICC ( 110 , 134 , 135 ). Tratamiento fibrinolítico y angioplastia primaria Los pacientes con diabetes tratados con agentes fibrinolíticos se benefician de la misma reducción de la mortalidad que los pacientes no diabéticos ( 110 , 136 ). Es importante señalar que no se ha observado un aumento en las complicaciones hemorrágicas graves o en los accidentes vasculares cerebrales en diabéticos ( 136 , 137 ), y la hemorragia retiniana es extraordinariamente infrecuente ( 138 ). El ICP primario ha surgido como la estrategia preferida de reperfusión en pacientes con infarto agudo con elevación del segmento ST, y parece ser una alternativa efectiva a la fibrinólisis en pacientes diabéticos ( 128 , 139 , 140 ). En el estudio CAPTIM ( 141 ) se observó una tendencia a un mejor pronóstico en los pacientes con diabetes que fueron aleatorizados a angioplastia primaria en comparación con los aleatorizados a tratamiento fibrinolítico prehospitalario (riesgo relativo en cuanto al objetivo primario de muerte, infarto de miocardio recurrente y accidente vascular cerebral a los 30 días de 2,47; intervalo de confianza del 95% de 0,91-6,74).

Sin embargo, los pacientes con diabetes siguen teniendo un mayor riesgo de eventos adversos tras el ICP primario en comparación con los pacientes sin diabetes ( 142 , 143 ). A pesar de unos resultados angiográficos excelentes y del restablecimiento del flujo epicárdico, los pacientes con diabetes tienen una mayor probabilidad de presentar una perfusión microvascular miocárdica anormal ( 144 ). Infusiones de glucosa-insulina-potasio y control glucémico Un gran estudio aleatorizado y controlado con más de 20.000 pacientes con infarto agudo con elevación del segmento ST observó un efecto neutro de la infusión de glucosa-insulina-potasio (GIP) con respecto a la mortalidad, paro cardíaco y shock cardiogénico ( 145 ). El Dutch Glucose-Insulin-Potassium Study no observó beneficio significativo de la GIP en pacientes sometidos a angioplastia primaria ( 146 ). Las alteraciones metabólicas durante el infarto de miocardio son particularmente manifiestas en pacientes con diabetes, dado que ya tienen una menor capacidad para segregar insulina, una menor utilización de glucosa para la producción de fosfatos ricos en energía, y una oxidación excesiva de AGL. Sin embargo, en el estudio DIGAMI-2, la infusión de GIP no afectó al pronóstico de los pacientes con diabetes e infarto agudo de miocardio, aunque el estudio finalizó de modo prematuro debido a la lenta tasa de reclutamiento de los pacientes, y no llegó a alcanzar un control glucémico satisfactorio ( 147 ).

Volver al principio REVASCULARIZACIÓN CORONARIA La angioplastia en pacientes con diabetes se asocia con problemas específicos entre los que se incluyen una mayor tasa de complicaciones periprocedimiento, una mayor incidencia de reestenosis, y mal pronóstico a largo plazo tras ICP. Por consiguiente, la decisión acerca del método de revascularización óptimo en estos pacientes requiere especial atención. Angioplastia coronaria Hasta el 25% de los ICP se realizan a pacientes con diabetes. Las tasas de éxito del procedimiento y de revascularización completa son similares en los pacientes con y sin diabetes ( 148 , 149 and 150 ). Se ha descrito que las complicaciones intrahospitalarias (muerte, infarto y necesidad de cirugía urgente) son mayores en los ICP en pacientes con diabetes ( 148 , 150 ). Aunque estas diferencias son pequeñas, las complicaciones del procedimiento son mal toleradas por los pacientes diabéticos, lo que conlleva una mayor tasa de muerte periprocedimiento ( 151 ). Se han documentado de forma consistente en los pacientes con diabetes unas mayores tasas de reestenosis y de eventos adversos a largo plazo, sobre todo en presencia de afección multivascular. Se han descrito unas tasas de reestenosis angiográficas del 37 al 50% tras la implantación con éxito de stents entre los pacientes con diabetes ( 152 , 153 ), lo que con frecuencia lleva a realizar cirugía de bypass para mejorar la sintomatología clínica ( 150 , 153 , 154 ). La elevada incidencia de reestenosis en los pacientes diabéticos se asocia con una mayor necesidad de nueva revascularización, una elevada tasa de eventos cardíacos y unas menores tasas de supervivencia, especialmente en presencia de afección multivascular ( 153 , 155 , 156 ). Las mayores tasas de reestenosis en pacientes con diabetes parecen guardar relación con una exagerada proliferación de la íntima en el sitio de la lesión arterial inducida por la angioplastia ( 157 ). Múltiples mecanismos potenciales relacionados con la hiperglucemia ( 158 , 159 ) o bien con la resistencia a la insulina ( 160 , 161 ) contribuyen a una proliferación exagerada de la íntima tras la lesión arterial en los pacientes con diabetes. Datos recientes sugieren que la interacción AGE-RAGE tras la lesión arterial puede contribuir a la reestenosis en la diabetes ( 162 , 163 ). La oclusión del vaso en zonas sometidas a angioplastia se observó en un 15% de los pacientes con diabetes, con un rango que va del 11% en el procedimiento en una sola localización al 37% en el procedimiento en tres localizaciones distintas. Esta complicación se asoció con una reducción de la fracción de eyección del VI en el seguimiento. La reestenosis con oclusión vascular parece ser un determinante principal de la mortalidad a largo plazo ( 164 ). Stentsliberadores de fármacos El análisis del subgrupo de diabéticos en el estudio SIRIUS ( 165 ) demostró que los stents liberadores de sirolimus reducen la incidencia relativa de reestenosis angiográfica en la lesión del 59,5 al 17,6% en los pacientes con diabetes (reducción del 65%) y del 30,7 al 6,1% en los pacientes sin diabetes (reducción del 80%). En ambos grupos de pacientes, con y sin diabetes, los stents liberadores de sirolimus transformaron la reestenosis de un patrón difuso a focal. Sin embargo, la pérdida luminal tardía absoluta y la reestenosis siguen siendo mayores en los pacientes diabéticos con stents liberadores de sirolimus, y la diabetes siguió siendo un factor predictor independiente de la revascularización de la lesión tratada (RLT) (odds ratio 1,65, p = 0,03). Además, en los pacientes dependientes de la insulina la tasa de reestenosis angiográfica del segmento tratado fue del 35% en el brazo de los stents liberadores de sirolimus y del 50% en el brazo de stents metálicos no recubiertos (BMS, bare metal stent) ( 165 ). El análisis del subgrupo diabético en el estudio RAVEL apoya también la superioridad de los stents liberadores de sirolimus en el tratamiento de las lesiones no complejas en los pacientes con diabetes ( 166 ). En el estudio aleatorizado TAXUS-IV, la magnitud relativa y la magnitud absoluta del stent liberador de paclitaxel en los pacientes con diabetes fueron comparables a las observadas en los pacientes no diabéticos. Además, se redujo la reestenosis difusa intra-stent en más del 90% en los pacientes diabéticos tratados mediante stent liberador de paclitaxel, de tal modo que cuando se produjo la reestenosis

angiográfica fue predominantemente de naturaleza focal ( 167 ). En un estudio aleatorizado que comparó la eficacia de los stents liberadores de sirolimus con los stents liberadores de paclitaxel en pacientes diabéticos, el stent de paclitaxel se asoció con una mayor tasa de pérdida luminal tardía en el segmento tratado, así como con un mayor riesgo de reestenosis angiográfica ( 168 ). Sin embargo, estos estudios no tuvieron el suficiente poder estadístico para mostrar reducciones significativas en los objetivos clínicos. Muchos autores consideran que los stents liberadores de fármacos constituyen la opción terapéutica estándar de los pacientes con diabetes sometidos a ICP. Sin embargo, los pacientes con diabetes evolucionada (p. ej., los que tienen afectación multivascular y difusa) no fueron incluidos en los estudios de stents liberadores de fármacos, y el seguimiento angiográfico fue incompleto. Cirugía de derivación aortocoronaria Los pacientes con diabetes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) tienen mayores tasas de infección de la herida que afecta tanto a la esternotomía como a las zonas de safenectomía, mayor incidencia de insuficiencia renal aguda y una estancia postoperatoria más prolongada ( 169 , 170 ). También se han descrito mayores tasas de mortalidad postoperatoria y de accidente vascular cerebral ( 171 ). Un control exhaustivo de la glucemia en el postoperatorio mediante el empleo de infusión intravenosa continua de insulina reduce la incidencia de infección profunda de la herida ( 170 , 172 , 173 ) y de morbilidad perioperatoria ( 173 ). A pesar de unos vasos distales más finos y calificados de peor calidad en la población diabética, no parece que la diabetes afecte de modo adverso a la permeabilidad de los injertos de arteria mamaria interna o vena ( 174 , 175 ). El gran beneficio en la supervivencia a largo plazo que aporta el injerto de mamaria interna en los pacientes con diabetes ( 149 ) sugiere también que tienen elevadas tasas de permeabilidad, similares a las de la población no diabética. El beneficio relativo en cuanto a supervivencia de la CDAC en comparación con el tratamiento médico es comparable en los pacientes diabéticos y no diabéticos ( 170 ). Sin embargo, la tasa de supervivencia a largo plazo tras la cirugía de derivación sigue siendo más baja en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos ( 169 , 170 and 171 , 176 ). Angioplastia multivaso frente a cirugía de derivación aortocoronaria El estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) incluyó a 1.829 pacientes con enfermedad coronaria multivaso documentada angiográficamente y con angina grave o bien datos objetivos de marcada isquemia miocárdica que requiriesen revascularización. A los 5 años, se observó una tasa de mortalidad casi dos veces superior en los diabéticos con tratamiento insulínico o con antidiabéticos orales asignados a angioplastia multivaso en comparación con los asignados a cirugía (el 35 frente al 19%, p = 0,003). Por otro lado, la mortalidad a los 5 años en los no diabéticos y en los diabéticos que no se hallaban sometidos a tratamiento farmacológico fue del 9% con ambas estrategias de revascularización ( 177 ). La tasa de mortalidad cardíaca al cabo de 5,4 años fue 3,5 veces superior en el grupo de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (el 20,6 frente al 5,8%) ( 149 ). El beneficio en supervivencia de la CDAC se limitó al 81% de los pacientes diabéticos que recibieron un injerto de arteria mamaria interna. La mortalidad cardíaca posterior fue del 2,9% cuando se empleó injerto de mamaria interna y del 18,2% cuando sólo se utilizaron injertos venosos. Esta última tasa fue similar a la observada en los pacientes sometidos a ACTP (20,6%) ( 149 ). Los resultados de otros estudios aleatorizados en los que se comparó la angioplastia multivaso con CDAC son acordes con los hallazgos del estudio BARI. El seguimiento a largo plazo de los pacientes que participaron en el estudio Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST) demostró un mejor pronóstico en los pacientes diabéticos asignados aleatoriamente a CDAC (el 75,5 frente al 60,1% con ACTP a los 8 años) ( 178 ). El Arterial Revascularization Therapy Study comparó la implantación de stents con CDAC para el tratamiento de los pacientes con enfermedad coronaria multivaso. La incidencia de mortalidad a 5 años en los pacientes con diabetes asignados a stent multivaso fue un 5,1% superior ( 179 ). A tenor de los datos disponibles, la cirugía debe seguir siendo considerada el tratamiento de elección para pacientes diabéticos con afectación multivaso cuando se utilizan stents no recubiertos. No obstante, es probable que la diferencia en el pronóstico observada entre los stents no recubiertos y la CDAC para el tratamiento de la afectación multivaso se reduzca de modo sustancial con el advenimiento de los stents liberadores de fármacos. Mecanismos de protección de la cirugía de derivación aortocoronaria Los investigadores del estudio BARI han identificado dos mecanismos para explicar el efecto protector de la CDAC en la diabetes. Primero, un efecto protector poderoso con respecto a la supervivencia en un pequeño grupo de pacientes que sufrieron un infarto miocárdico con onda Q, lo que explica aproximadamente el 50% de la reducción global en la mortalidad atribuible al procedimiento. Segundo, una reducción moderada y constante en la mortalidad durante el seguimiento, y que se observó en la mayoría de los pacientes diabéticos que permanecieron libres de infarto de miocardio durante el seguimiento. También fue manifiesta una mayor ventaja de la CDAC frente a la ACTP en el seguimiento a los 7 años ( 180 ). Los efectos protectores de la CDAC pueden hallarse en relación con las mayores tasas de reestenosis tras la angioplastia en la diabetes y con una revascularización incompleta asociada en la angioplastia multivaso ( 155 , 181 ). En la población del estudio BARI se realizaron 3,1 injertos por paciente sometido a CDAC, mientras que la cifra media de lesiones tratadas satisfactoriamente en el grupo de la ACTP fue de 2,0 ( 149 ). Junto con la elevada tasa de reestenosis, es probable que una mayor proporción del miocardio permanezca no revascularizado en los pacientes con diabetes. El impacto de la revascularización incompleta puede ser incluso más evidente a la vista de la enfermedad coronaria más difusa y distal, con escaso desarrollo de circulación colateral ( 133 ) y disfunción microcirculatoria propia de la diabetes.

Volver al principio NEUROPATÍA AUTONÓMICA DIABÉTICA Y CORAZÓN Aunque la neuropatía autonómica clínicamente manifiesta (p. ej., hipotensión ortostática, gastroparesia) se produce generalmente sólo en pacientes con diabetes de larga evolución, la neuropatía autonómica diabética subclínica, principalmente en la forma de neuropatía autonómica cardíaca (NAC), se presenta en fases más tempranas de la diabetes ( 182 ). La NAC es extraordinariamente común en la diabetes, tanto de tipo 1 como de tipo 2, y afecta hasta al 60% de poblaciones no seleccionadas ( 182 , 183 ). Los factores de riesgo cardiovascular pueden acelerar los efectos adversos de la hiperglucemia sobre los nervios periféricos en los pacientes con diabetes ( 184 ). La NAC implica la disfunción parasimpática, así como trastornos de inervación cardíaca adrenérgica ( 182 , 185 ). Una menor variabilidad en la frecuencia cardíaca es una marca distintiva y el indicador más temprano de la NAC en los pacientes diabéticos, y puede conferir una mayor riesgo de fenómenos arrítmicos ( 182 , 183 ). Los pacientes con neuropatía autonómica tienen una menor reserva miocárdica cuando son estimulados con un vasodilatador, posiblemente debido a una vasodilatación simpática miocárdica defectuosa ( 186 ). La neuropatía autonómica con afectación de la inervación sensitiva del corazón puede llevar a infarto y episodios de isquemia silente en los diabéticos ( 187 ). Varios estudios han correlacionado anomalías en la función autonómica en pacientes con isquemia silente ( 182 ).

Volver al principio TRATAMIENTO La prevención de la ECV en pacientes con diabetes requiere una intervención multifactorial optimizada que comprenda la modificación conductual y tratamientos farmacológicos dirigidos a varios factores de riesgo modificables, incluidos el control de la glucemia, de la presión arterial y de la concentración de lípidos en sangre, así como el abandono del hábito tabáquico ( 188 ). Se ha demostrado que la terapia intensificada a largo plazo que afecta a muchos factores de riesgo reduce el riesgo de fenómenos cardiovasculares en los pacientes con diabetes de tipo 2 ( 189 ). Sin embargo, a pesar de estas directrices basadas en la evidencia, sólo una pequeña fracción (el 3 al 12%) de los adultos diagnosticados de diabetes en Estados Unidos logran el nivel de control actualmente recomendado ( 189 ). Dislipemia Las estrategias no farmacológicas para tratar la dislipemia en la diabetes incluyen la modificación de los hábitos alimentarios, pérdida de peso, ejercicio físico y mejor control glucémico ( 21 ). En los pacientes con diabetes de tipo 1, un control glucémico óptimo debe dar lugar a unas concentraciones de lipoproteínas normales o por debajo de lo normal, y prevenir el estado aterogénico asociado con la glucosilación de las lipoproteínas. El mejor control glucémico en la diabetes de tipo 2 es beneficioso pero no siempre se asocia con la reversión de las alteraciones lipoproteicas ( 21 ). Tratamiento farmacológico Recientes publicaciones han cuestionado la relevancia de la clasificación tradicional de la prevención primaria y secundaria de la ECV en la diabetes ( 21 ). La base racional de este planteamiento es que los pacientes con diabetes tienen un riesgo de desarrollo de ECV a 10 años relativamente elevado. Además, el comienzo de la ECV en los pacientes con diabetes comporta un mal pronóstico, tanto en el momento de un fenómeno agudo como en el período posterior al fenómeno ( 21 , 110 , 191 ). Estas consideraciones llevaron a la recomendación de que se debe disminuir el colesterol LDL a menos de 100 mg/dl en los sujetos diabéticos sin enfermedad coronaria ( 21 , 188 , 191 ). La primera prioridad del tratamiento farmacológico es disminuir el colesterol LDL seguido del énfasis en el colesterol HDL y por último, las concentraciones de triglicéridos ( 188 ) ( Tabla 4.6 ). El Heart Protection Study (HPS) demostró que en las personas con diabetes de más de 40 años de edad con un colesterol total por encima de 135 mg/dl, la reducción del LDL con simvastatina en aproximadamente el 30% con respecto al valor de partida se asoció con una reducción aproximadamente del 25% en la tasa del primer evento cardiovascular mayor independientemente del LDL basal, vasculopatía preexistente, tipo o duración de la diabetes, o adecuación del control glucémico ( 192 ). En el HPS, los pacientes con diabetes y ECV obtuvieron el mayor beneficio con el tratamiento con estatinas. Por consiguiente, la presencia de esta combinación apoya el comienzo del tratamiento con estatinas con independencia de los valores basales de colesterol LDL, con el objetivo de lograr un colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl ( 191 ). Queda por aclarar si los fármacos que disminuyen el LDL están indicados cuando el colesterol LDL basal es inferior a 100 mg/dl en este grupo, y si se debe utilizar cuando haya menos de 70 mg/dl. Sin embargo, datos recientes del Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ponen en duda el empleo de un umbral particular de colesterol LDL como único árbitro según el cual el paciente con diabetes de tipo 2 debe recibir tratamiento con estatinas ( 193 ). En este estudio se produjo una reducción del 26% en los eventos cardiovasculares mayores en los pacientes con concentraciones basales de colesterol LDL por debajo de 100 mg/dl. A tenor de los estudios HPS y CARDS, la American Diabetes Association recomienda el tratamiento con estatinas para lograr la reducción de LDL de aproximadamente el 30 al 40% con independencia del LDL basal en los pacientes de más de 40 años de edad sin ECV manifiesta ( 188 ) ( Tabla 4.6 ). Los derivados del ácido fíbrico son efectivos en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en los pacientes diabéticos y no afectan de modo

adverso al metabolismo de la glucosa. Se ha demostrado que el fenofibrato reduce la progresión angiográfica de la enfermedad coronaria en la diabetes de tipo 2 ( 194 ). Se desaconsejó el empleo de ácido nicotínico en los pacientes con diabetes debido al posible deterioro del control glucémico ( 21 ). Sin embargo, en dosis modestas (750 a 2.000 mg/d), se produce un beneficio significativo en relación con las concentraciones de LDL, HDL y triglicéridos, que se acompaña de cambios sólo modestos en la glucosa que generalmente son susceptibles de ajustes en el tratamiento de la diabetes ( 188 , 195 ). Hipertensión La presencia combinada de hipertensión y diabetes acelera considerablemente el desarrollo de las complicaciones diabéticas macrovasculares y microvasculares. Se ha demostrado que el control de la presión arterial reduce la incidencia de ECV en un 33 al 50% en los pacientes con diabetes e hipertensión ( 196 ). En cuanto a las personas con diabetes, el objetivo de la presión arterial para reducir el riesgo cardiovascular fue definido por debajo de 130/85 mmHg por el Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) ( 197 ). Además, y dado el elevado riesgo cardiovascular asociado con una presión arterial de 130/80 mmHg o mayor en los pacientes con diabetes, se considera que este valor es el límite para definir la hipertensión, en vez de 140/90 mmHg, como en la población general.

Indicaciones para el tratamiento inicial y objetivos en un paciente diabético hipertenso

Sistólica

Diastólica

Objetivo (mmHg)

< 130

< 80

Tratamiento conductual solo (máximo 3 meses) y luego añadir tratamiento farmacológico

130-139

80-90

Tratamiento conductual y tratamiento farmacológico

≥ 140

> 90

Objetivos en las concentraciones de los lípidos en los pacientes adultos con diabetes b

ORDEN DE PRIORIDADES

I. Disminución del colesterol LDL

II. Elevación del colesterol HDL

III. Disminución de los triglicéridos

Objetivo de las concentraciones de los lípidos

Colesterol LDL

ECV conocidaa

< 70 mg/dl (1,8 mmol/l)

< 100 mg/dl (2,6 mmol/l) Sin CIb manifiesta colesterol HDL

Hombres: > 40 mg/dl (1,15 mmol/l)

Mujeres: > 50 mg/dl (1,40 mmol/l)

Triglicéridos

< 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

Control glucémico en las mujeres diabéticas no embarazadas c

Normal

Objetivo

Acción adicional sugeridad

Promedio de la glucosa preprandial (mg/dl)

< 110

90-130

< 90/> 150

Promedio de la glucosa al acostarse (mg/dl)

< 120

10-150

< 110/> 180

HbA1c (%)

40 años, se recomienda el tratamiento con estatinas con independencia de las concentraciones basales de LDL. c Valores calibrados de la glucosa en plasma. Los valores en sangre total son 10 mg/dl inferiores. d Los valores por encima/debajo de estas concentraciones no son “objetivos” ni “aceptables” en la mayoría de los pacientes. Son una indicación para un cambio significativo en el plan terapéutico. A1c está referenciada para el rango no diabético del 4,0 al 6,0% (media del 5,0, DE 0,5%). b A la

La American Diabetes Association recomienda un programa más enérgico de reducción de la presión arterial, dirigido al logro de 130/80 mmHg o menos en los pacientes con diabetes ( 188 , 198 ) ( Tabla 4.6 ). Este objetivo requiere un tratamiento antihipertensor multifarmacológico con dos o tres antihipertensores en los pacientes con diabetes ( 199 , 200 ). Tratamiento farmacológico Los datos actuales sugieren que, para la prevención de los fenómenos cardiovasculares, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), diuréticos, los bloqueantes β-adrenérgicos y los antagonistas del calcio reducen de modo efectivo la mortalidad y la morbilidad en los pacientes con diabetes e hipertensión. Sin embargo, no hay una evidencia clara de que una clase de fármacos sea mejor que otra ( 198 ). No obstante, y dado el gran número de estudios en pacientes con diabetes que demuestran una mejora en los eventos microvasculares y macrovasculares, es práctica establecida actualmente comenzar el tratamiento farmacológico antihipertensor en los pacientes diabéticos con un inhibidor de la ECA aun en ausencia de microalbuminuria ( 198 ). Puede considerarse que los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II son iguales a los inhibidores de la ECA en los pacientes con diabetes de tipo 2 ( 201 ). Con frecuencia las tiazidas son agentes antihipertensores eficaces en la diabetes, y son consideradas una elección adecuada como segundo o tercer fármaco ( 198 ). Dado que no se encontraron diferencias en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) entre el atenolol y el captopril en la mejoría observada en múltiples objetivos relacionados con la diabetes ( 199 ), los β-bloqueantes son también una elección apropiada como segundo fármaco. Los bloqueantes de los canales del calcio contribuyen a mejoras en el pronóstico cuando se combinan con inhibidores de la ECA para lograr el objetivo de una baja presión arterial ( 202 ). Es importante recalcar que una reducción enérgica en la presión arterial puede ser más importante que el régimen farmacológico específico que se esté utilizando ( 198 ). Control glucémico Los estudios prospectivos aleatorizados y controlados han demostrado que el logro del control glucémico se asocia con una menor tasa de retinopatía, nefropatía y neuropatía ( 203 ). Los efectos de un mejor control glucémico sobre los eventos cardiovasculares son menos llamativos. Sin embargo, un control estrecho retarda el desarrollo de aterosclerosis en los pacientes con diabetes de tipo 1, analizado mediante medición del GIM de la carótida ( 13 ). En el UKPDS se demostró una reducción del riesgo de 16% en el grupo de tratamiento intensivo (p = 0,052) en relación con el infarto de miocardio fatal y no fatal ( 203 ). Sin embargo, el análisis epidemiológico de la cohorte del UKPDS mostró un efecto estadísticamente significativo de la disminución de HbA1c con una reducción aproximada del 14% en la mortalidad de cualquier causa e infarto de miocardio por cada reducción del 1% en la Hb1Ac ( 204 ). En la Tabla 4.6 se resumen las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association para el control glucémico. Sin embargo, las tiazolidinedionas sensibilizadoras a insulina son agonistas del receptor activador de la proliferación del peroxisomas-γ, que pueden disminuir in vitro las funciones proinflamatorias de los macrófagos y de las células musculares lisas. Así, estos agentes

pueden tener efectos directos sobre procesos clave de la aterosclerosis ( 205 ). Prevención de la diabetes de tipo 2 Estudios aleatorizados y controlados han demostrado que se puede prevenir o retrasar el inicio de la diabetes de tipo 2 con modificaciones del estilo de vida o intervenciones farmacológicas ( 206 , 207 ). En el Diabetes Prevention Program, la metformina tuvo una efectividad de aproximadamente la mitad a la observada con la dieta y el ejercicio físico en el retraso del comienzo de la diabetes. Se obtuvo este efecto con una modesta pérdida de peso (el 5-10% del peso corporal) y una modesta actividad física (30 minutos diariamente). El mayor beneficio de la pérdida de peso y actividad física sugiere fuertemente que las modificaciones en el estilo de vida deben constituir la primera medida para prevenir o retrasar la diabetes ( 208 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES En los últimos años la diabetes se ha convertido en un tema de investigación principal en el campo de la cardiología preventiva y clínica. El reconocimiento de que la ECV en los pacientes con diabetes se asocia con problemas exclusivos llevó al diseño de estudios clínicos en los que se considerasen cuestiones terapéuticas específicas en los pacientes con diabetes. Estos esfuerzos de investigación, junto con el advenimiento de tratamientos efectivos, dieron lugar a una reducción sustancial en la tasa de incidencia de ECV en los pacientes con diabetes. Sin embargo, a pesar de un progreso sustancial, los pacientes con diabetes siguen estando en situación de riesgo constante, de aproximadamente el doble de desarrollar eventos cardiovasculares, y el comienzo de la ECV en los pacientes diabéticos comporta un mal pronóstico, tanto en el momento de un evento agudo como en el período posterior a él. El aumento previsto en el número de pacientes con diabetes indica que la diabetes y la aterosclerosis continuarán siendo del máximo interés para los médicos y el sistema sanitario. Los estudios de prevención primaria aleatorizados han demostrado claramente que el control glucémico reduce la incidencia de complicaciones microvasculares, tanto en la diabetes de tipo 1 como de tipo 2. Sin embargo, el efecto sobre las complicaciones macrovasculares fue modesto. Es posible que se requiera un gran plazo temporal para que revierta la patología vascular establecida inducida por la hiperglucemia. Además, en los pacientes diabéticos con trasplantes pancreáticos funcionantes, la patología renal sigue progresando durante al menos 5 años después de que se haya curado la diabetes. El mecanismo de estas observaciones no queda claro, pero puede relacionarse con una lenta sustitución de las moléculas glucosiladas o porque pueden persistir las alteraciones fenotípicas en las células vasculares a pesar de la vuelta a la normoglucemia (el denominado efecto memoria). Parece que la disminución de las concentraciones de lípidos y una reducción intensiva de la presión arterial son más eficaces que el control glucémico como prevención primaria en los pacientes con diabetes. Además, parece que la mejora en la resistencia a la insulina inhibe los procesos aterogénicos en la pared vascular con independencia del control metabólico. Dada la complejidad y los múltiples mecanismos que contribuyen a la patogenia de la aterosclerosis en la diabetes, es lógico establecer un planteamiento de intervención multifactorial, y proporcionar el mejor plan terapéutico basado en la evidencia para la prevención de los eventos cardíacos. Con frecuencia se subraya la naturaleza difusa del proceso aterosclerótico en los pacientes diabéticos. Sin embargo, el llamativo exceso de eventos coronarios en los pacientes diabéticos con o sin CI establecida parece ser desproporcionado a la gravedad de la aterosclerosis. Estas observaciones suscitan la posibilidad de que en la diabetes operen mecanismos patogénicos únicos que debiliten la estabilidad de la placa.

Volver al principio FUTURO Las líneas de investigación actuales se centran en varias interacciones entre la diabetes y los mecanismos de la aterosclerosis. Cada vez se dispone de más evidencias en relación con el papel crítico del estrés oxidativo y sobre todo de la producción de oxígeno reactivo inducida por la hiperglucemia en la patogenia de las complicaciones diabéticas. Es importante señalar que el estrés oxidativo aumenta otros mecanismos de daño vascular dependientes de la hiperglucemia, como son la formación de AGE, activación de PKC, aumento del flujo a través de la vía de las hexosaminas y disfunción endotelial. Parece que los antioxidantes convencionales no son efectivos para reducir la cantidad de superóxido que se produce continuamente en condiciones hiperglucémicas. Nuevos tipos de antioxidantes, antioxidantes catalíticos como un mimético de superóxido dismutasa/catalasa, están siendo estudiados en la actualidad. Los marcadores de inflamación se asocian con resistencia a la insulina y con el desarrollo de diabetes de tipo 2, y se hallan elevados en los pacientes con diabetes de tipo 2. La comprensión de la compleja relación entre la inflamación y la diabetes puede mejorar nuestro conocimiento de la vasculopatía diabética. Es poco lo que se conoce acerca de las alteraciones en los factores de la hemostasia y de la función fibrinolítica en los pacientes con diabetes. Por último, queda por determinar la patogenia, la historia natural y las implicaciones clínicas de la miocardiopatía diabética. Aunque cada vez se dispone de más evidencias para el empleo de los stents liberadores de fármacos en los pacientes con diabetes sometidos a ICP, está menos claro si estas mejoras alcanzaron el estadio en el que los ICP puedan desafiar a la cirugía como estrategia de revascularización óptima en pacientes con diabetes y enfermedad multivaso. Están en marcha estudios prospectivos diseñados de modo específico para estudiar esta cuestión.

La prevención de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 es un tema de gran interés en la investigación básica y clínica. El análisis del genoma humano en busca de genes de sensibilidad a la diabetes puede identificar regiones de susceptibilidad genética, y después se podrá llevar a cabo la localización final de los genes de la enfermedad, seguido de la secuenciación de los genes candidatos para identificar las mutaciones específicas. Muchos defectos moleculares pueden llevar a la diabetes de tipo 2, y ya se han identificado los detalles moleculares de varias formas infrecuentes de la diabetes de tipo 2.

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Capítulo 5 Trastornos De Los Lípidos Daniel J. Rader VISIÓN GENERAL Los trastornos de las lipoproteínas son frecuentes y constituyen un importante factor de riesgo de enfermedad coronaria (EC) y de todos los tipos de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica (ECVAS). Se ha demostrado que la intervención con dieta y fármacos para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) disminuye el riesgo de fenómenos cardiovasculares (CV) posteriores, incluida la mortalidad total. En pacientes con ECVAS establecida o en gran riesgo de desarrollo, el tratamiento para reducir el C-LDL es efectivo no sólo cuando se halla elevada la concentración de C-LDL, sino también cuando la concentración del colesterol se halla dentro de las cifras promedio. A tenor de la abundancia de datos de estudios clínicos, hay un acuerdo generalizado de que la práctica totalidad de los pacientes con EC deben tratarse de modo enérgico con tratamiento farmacológico modificador de los lípidos con el fin de reducir el riesgo de posteriores fenómenos CV. Lamentablemente, la muerte cardíaca súbita es frecuente en el momento del primer infarto agudo de miocardio (IAM) y, por lo tanto, no constituye una estrategia aceptable esperar a comenzar el tratamiento modificador de los lípidos hasta que se hayan desarrollado los síntomas de la EC. Por lo tanto, también existe un acuerdo generalizado en cuanto a que los pacientes que tienen un nivel de riesgo que es aproximadamente equivalente al de los pacientes con EC establecida deben ser tratados también de modo intensivo con tratamiento modificador de los lípidos. Esta categoría incluye a los pacientes que tienen otras formas de ECVAS (enfermedad carotídea, vasculopatía periférica), pacientes con diabetes mellitus, y pacientes que tienen un riesgo absoluto de padecer un evento CV en los próximos 10 años superior al 20%. Por último, se ha demostrado que el tratamiento con fármacos modificadores de los lípidos reduce los eventos CV aun en los pacientes con un riesgo que no llega a ser alto. Por consiguiente, un desafío importante en el empleo del tratamiento modificador de los lípidos en el marco de la prevención primaria es llevar a cabo una valoración precisa del riesgo, de modo que los pacientes puedan tratarse con un nivel apropiado de tratamiento farmacológico modificador de los lípidos. Además de la valoración estándar del riesgo atendiendo a los factores de riesgo tradicionales, el diagnóstico del síndrome metabólico puede identificar a los pacientes que se hallan en situación de mayor riesgo. Puede haber un papel clínico para otras pruebas y técnicas de imagen no invasivas de la aterosclerosis subclínica. El C-LDL no es el único parámetro lipídico de interés, y los triglicéridos, el colesterol no perteneciente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el colesterol HDL (C-HDL) son también de muchísimo interés. El tratamiento modificador de los lípidos es una piedra angular de la reducción del riesgo CV. Las estrategias para lograr una modificación apropiada de los lípidos y lipoproteínas en plasma deben incluir tanto medidas generales de salud pública orientadas a la alimentación y al estilo de vida como otras centradas en una intervención intensiva dirigida a las personas con riesgo más elevado de padecer ECVAS.

Volver al principio GLOSARIO Apolipoproteína: componente proteico mayor de las lipoproteínas; hay múltiples apolipoproteínas con funciones. Hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa: enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol; la inhi-bición por las “estatinas” da lugar a la reducción de las concentraciones plasmáticas del colesterol VLDL. Lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT): enzima que convierte el colesterol libre a colesteril éster en la HDL. Lipasa hepática (LH): enzima anclada en el endotelio en el hígado, principalmente responsable de la hidrólisis de los triglicéridos y fosfolípidos en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y HDL. Lipoproteína: complejo responsable del transporte de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) en la sangre. Lipoproteína de alta densidad (HDL): pequeña lipoproteína que probablemente participa en el “transporte reverso del colesterol”; las concentraciones se asocian de modo inverso con el riesgo de EC. Lipoproteína de baja densidad (LDL): lipoproteína mayor que contiene colesterol y lipoproteína aterogénica mayor. Lipoproteína de densidad intermedia (IDL): lipoproteína formada por la hidrólisis de triglicéridos en VLDL; se halla elevada en la hiperlipoproteinemia de tipo III. Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL): lipoproteína mayor que contiene triglicéridos cuando los triglicéridos en ayunas son inferiores a 1.000 mg/dl; fabricada por el hígado. Lipoproteína lipasa (LPL): enzima anclada en el endotelio responsable principalmente de la hidrólisis de los quilomicrones en triglicéridos VLDL, especialmente en el músculo y en el tejido adiposo. Prevención primaria: tratamiento para prevenir la aterosclerosis y los eventos CV en las personas que no tienen evidencia de EC. Prevención secundaria: tratamiento para la prevención de eventos CV recurrentes en personas que tienen EC documentada. Proteína de transferencia del colesteril éster (CETP, cholesteryl ester transfer protein): proteína que transfiere lípidos entre lipoproteínas, especialmente colesteril éster procedente de las HDL a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en intercambio por triglicéridos. Quilomicrón: lipoproteína intestinal rica en triglicéridos; se halla elevado cuando los triglicéridos son mayores de 1.000 mg/dl.

Volver al principio PERSPECTIVA HISTÓRICA La asociación entre una concentración sérica de colesterol elevada y la cardiopatía isquemica (CI) fue descrita por primera vez en la década de 1930, y con posterioridad grandes estudios epidemiológicos confirmaron la estrecha relación entre el colesterol sérico y la CI. Estos estudios formaron la base de la “hipótesis del colesterol”, según la cual la relación entre el colesterol sérico y la aterosclerosis es causal y la disminución del colesterol sérico reduciría la enfermedad aterosclerótica. El subfraccionamiento del colesterol sérico en colesterol contenido dentro de lipoproteínas específicas tales como LDL y HDL constituyó un avance clínico importante. Se observó que el riesgo CV se asociaba de modo positivo con las concentraciones de C-LDL e inversamente con las concentraciones de C-HDL. La relación entre los triglicéridos séricos en ayunas y el riesgo CV se ha confundido por la asociación inversa entre los triglicéridos y el C-HDL, así como por la asociación de los triglicéridos con otros factores de riesgo tales como la diabetes mellitus y la masa corporal. Sin embargo, en la actualidad se considera que las concentraciones de triglicéridos constituyen un importante predictor independiente de riesgo CV.

Volver al principio TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE Y EFECTOS SOBRE LOS FENÓMENOS CARDIOVASCULARES ATEROSCLERÓTICOS A pesar de la abundancia de datos epidemiológicos y anatomopatológicos que asocian el colesterol sérico con la enfermedad aterosclerótica, la prueba de la hipótesis del colesterol requería la demostración de que la reducción del colesterol disminuiría la aterosclerosis y los eventos CV clínicos. Durante las 3 últimas décadas se han descrito multitud de estudios diseñados para probar esta hipótesis. Estudios clínicos iniciales: niacina, resinas de intercambio iónico y derivación ileal parcial Los primeros estudios clínicos utilizaron la niacina, secuestradores de ácidos biliares e incluso el abordaje quirúrgico mediante una derivación ileal parcial para reducir las concentraciones séricas de colesterol. El Coronary Drug Project demostró un modesto beneficio de la niacina sobre la reducción del IAM no fatal tras 6 años de tratamiento ( 1 ) y sobre la reducción de la mortalidad total después de 15 años de seguimiento ( 2 ). El estudio Program on the Surgical Control of Hyperlipidemias (POSCH) empleó la técnica quirúrgica de la cirugía de derivación ileal parcial para reducir las concentraciones de C-LDL y demostró una reducción relativa significativa del 35% en la CI fatal y IAM no fatal, aunque no en la mortalidad total (criterio de valoración primario del estudio) ( 3 ). En el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRCCPPT) con colestiramina en hombres hipercolesterolémicos ( 4 , 5 ), se redujo en un 19% la CI fatal y el IAM no fatal combinados (criterio de valoración primario). Estudios con el inhibidor de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) La hipótesis del colesterol fue finalmente demostrada de modo definitivo como resultado de los estudios de eventos clínicos con inhibidores de la hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas). En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ( 6 ), 4.444 pacientes con CI y colesterol elevado fueron aleatorizados a placebo o simvastatina 20 mg ajustándose a 40 mg según las necesidades. El tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción del 30% en el riesgo relativo de muerte total y con una reducción del 44% en la muerte por CI o IAM. Es importante señalar que no fueron sólo los sujetos con las mayores concentraciones de colesterol los que experimentaron una reducción en el riesgo; el cuartil con las concentraciones más bajas de C-LDL basalmente tuvo en proporción tanto beneficio debido al tratamiento como el cuartil más alto ( 7 ). Esto es importante porque al menos un tercio de las personas con CI tienen concentraciones de colesterol total inferiores a 200 mg/dl ( 8 ). En el estudio Cholesterol and Recurrent Events (CARE) ( 9 ), 4.159 pacientes que habían padecido IAM y que tenían concentraciones de colesterol total inferiores a 240 mg/dl fueron aleatorizados a placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 5 años. El tratamiento con pravastatina se asoció a una reducción significativa del 24% en el riesgo relativo. En el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) ( 10 ), 9.014 pacientes con CI y un amplio rango de concentraciones de colesterol fueron aleatorizados a recibir placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 6 años. El tratamiento con pravastatina redujo de modo significativo la mortalidad por CI en un 24% y la mortalidad total en un 22%. Estos tres estudios con estatinas en pacientes con CI preexistente descritos en la década de 1990 establecieron de modo definitivo la eficacia del tratamiento con estatinas en la reducción de los eventos CV y en la mortalidad total en pacientes con CI establecida sobre un amplio rango de concentraciones de C-LDL basales. Otros dos grandes estudios sobre los resultados con estatinas en la década de 1990 fueron llevados a cabo en pacientes sin CI. En el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) ( 11 ), 6.595 hombres escoceses sanos con unas concentraciones de colesterol total de menos de 252 mg/dl fueron aleatorizados a placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 5 años. El tratamiento con pravastatina se asoció con una reducción significativa del 31% en el riesgo relativo de IAM no fatal o de muerte por CI. El Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Tex-CAPS) ( 12 ) extendió estos hallazgos a una población con unas concentraciones de colesterol de modestamente elevadas a promedio. Un total de 6.608 hombres y mujeres con una concentración de C-LDL de 130 a 190 mg/dl y concentraciones relativamente bajas de C-HDL fueron aleatorizados a lovastatina 20 a 40 mg o placebo y seguidos durante un promedio de 5,2 años. El tratamiento con lovastatina se asoció a una reducción del 37% en el riesgo relativo del criterio de valoración primario de eventos CV combinados en el grupo tratado con lovastatina. Estos estudios confirmaron de modo definitivo que los beneficios de la reducción del colesterol se extienden al marco de la prevención primaria.

Estudios posteriores se han centrado menos en el aspecto de la prevención primaria o secundaria y han definido, en cambio, grupos de pacientes atendiendo a su futuro riesgo de eventos isquémicos. El Heart Protection Study (HPS) fue un estudio más reciente en el que 20.536 pacientes de edades comprendidas entre 40 y 80 años con CI, otra forma de ECV o diabetes fueron aleatorizados a simvastatina 40 mg o placebo ( 13 ). Para la inclusión en el estudio era preciso que el colesterol total fuera sólo mayor de 135 mg/dl, asegurando que muchos sujetos de este estudio tuvieran concentraciones de colesterol promedio o incluso por debajo de la media. El tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción muy significativa del 24% en los eventos coronarios mayores, una reducción del 25% en el accidente vascular cerebral, y una reducción del 13% en la mortalidad total. Es llamativo que el beneficio relativo del tratamiento con simvastatina fuera similar en los terciles del C-LDL basal, e incluso en el grupo con C-LDL menor de 100 mg/dl en situación basal se demostró beneficio con simvastatina. Los resultados del HPS llevaron al concepto generalizado de que el tratamiento con estatinas comporta beneficios en los individuos de alto riesgo con independencia de las concentraciones basales de colesterol. En el Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), 5.804 pacientes de edades comprendidas entre 70 y 80 años con vasculopatía o factores de riesgo fueron aleatorizados a pravastatina 40 mg o placebo y seguidos durante un promedio de 3,2 años ( 14 ). El tratamiento con pravastatina se asoció a una reducción significativa del 15% en el criterio de valoración CV compuesto, demostrando el beneficio del tratamiento con estatinas en las personas de edad avanzada. En el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), 10.355 pacientes hipertensos fueron aleatorizados a pravastatina 40 mg o a la atención médica habitual (en la que hasta aproximadamente el 30% de los pacientes se hallaban recibiendo tratamiento con estatinas prescrito por su médico al final del estudio) ( 15 ). Hubo una tendencia pero no una reducción estadísticamente significativa en los eventos coronarios asociados con la aleatorización a pravastatina en este estudio, pero la diferencia entre los dos grupos en el colesterol total fue de sólo el 9%. En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-lowering Arm (ASCOT-LLA), 19.342 pacientes hipertensos con al menos otros tres factores de riesgo y unas concentraciones de colesterol total menores de 242 mg/dl fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg o placebo ( 16 ). Se detuvo el estudio poco después de 3,3 años, al observarse una reducción muy significativa del 36% en el riesgo relativo asociada a atorvastatina. En el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), 2.838 pacientes con diabetes de tipo 2 fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg o placebo ( 17 ). Este estudio finalizó también de modo temprano debido a la reducción significativa del 37% en los eventos CV mayores. El primer estudio que comparó directamente dos dosis diferentes de la misma estatina con respecto a los eventos CV fue el estudio Treat to New Targets (TNT) ( 18 ). Un total de 10.001 pacientes con CI y C-LDL menor de 130 mg/dl fueron aleatorizados a atorvastatina 10 u 80 mg/día. La dosis más elevada de atorvastatina dio lugar a un C-LDL medio en el tratamiento de 77 mg/dl (en comparación con 101 mg/dl con la dosis menor) y a una reducción significativa del 22% en los eventos CV. Este estudio demostró de modo concluyente que una dosis mayor de atorvastatina reduce los eventos CV en mayor medida que la dosis menor. Los estudios del HPS al TNT aquí revisados cambiaron sustancialmente el campo hacia un enfoque de “menor es mejor” para reducir el C-LDL. También se han realizado estudios con estatinas en pacientes que manifestaban síndromes coronarios agudos (SCA). En el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), los pacientes que tenían SCA fueron aleatorizados a un tratamiento inmediato con atorvastatina 80 mg o placebo y seguidos durante 4 meses ( 19 ). Hubo una reducción del 16% en los eventos coronarios recurrentes asociados al tratamiento inmediato con atorvastatina que alcanzó por poco la significación estadística (p = 0,48). Dos estudios más recientes en SCA compararon diferentes regímenes o dosis de estatinas y siguieron a los sujetos durante un período de tiempo más prolongado. En el estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT), los pacientes con SCA fueron aleatorizados a atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg y seguidos durante una media de 2 años ( 20 ). El régimen más intensivo de atorvastatina 80 mg (media de C-LDL en tratamiento de 62 mg/dl) se asoció a una reducción del 16% en el riesgo relativo de los eventos CV mayores en comparación con el régimen de pravastatina de 40 mg, menos intensivo (media de C-LDL en tratamiento de 95 mg/dl). En contraste, el estudio Aggrastat to Zocor (A to Z) aleatorizó a los pacientes con SCA a simvastatina 40 mg frente a placebo durante 4 meses, seguido del ajuste a simvastatina 80 mg frente a simvastatina 20 mg, y siguió a los sujetos hasta 2 años ( 21 ). Este estudio no llegó a demostrar una diferencia significativa entre los dos brazos con respecto al criterio de valoración primario, pero sí demostró una reducción en los eventos CV durante el período de seguimiento que comenzó a los 4 meses. Globalmente, los estudios en SCA han dado lugar a una práctica estándar de iniciar tratamiento con una estatina en el hospital antes de dar de alta a los pacientes ingresados por SCA. Estudios con fibratos Ha habido un menor número de estudios con criterios de valoración clínicos llevados a cabo con fibratos que con estatinas. El Helsinki Heart Study (HHS) comparó el gemfibrozilo 1.200 mg con placebo en hombres con C-no HDL elevado mayor de 200 mg/dl, y demostró una reducción significativa del 34% en el IAM fatal y no fatal (criterio de valoración primario), pero sin observar diferencias en cuanto a la mortalidad total ( 22 ). El Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) analizó el beneficio del gemfibrozilo 1.200 mg frente al placebo en pacientes con CI y una concentración de C-LDL dentro de la media (112 mg/dl), pero con bajas concentraciones de C-HDL (32 mg/dl) ( 23 ). El tratamiento con gemfibrozilo se asoció a una reducción significativa del 22% en el criterio de valoración primario (IAM no fatal y muerte coronaria) en comparación con placebo. En contraste, el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) llevado a cabo en pacientes con CI establecida, el C-LDL inferior a 180 mg/dl y C-HDL inferior a 45 mg/dl, aleatorizados a bezafibrato 400 mg/día o placebo ( 24 ) no llegó a demostrar una reducción significativa en el criterio de valoración primario de IAM fatal o no fatal. Un análisis post hoc en el subgrupo con triglicéridos basales elevados (> 200 mg/dl) sugería una reducción en los eventos del 39%. Estos dos últimos estudios difirieron en diversas formas, como el fibrato utilizado y las concentraciones basales de C-LDL, que en el BIP fueron de 150 mg/dl en comparación con sólo 111 mg/dl en el VA-HIT. Una conclusión razonable podría ser que los fibratos son efectivos como monoterapia para reducir los eventos en la prevención secundaria si el C-LDL es bajo, pero no si es elevado.

Volver al principio FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Un tratamiento clínico apropiado de los pacientes con trastornos de los lípidos requiere un conocimiento de trabajo general del metabolismo normal de las lipoproteínas. Las lipoproteínas son grandes complejos macromoleculares que transportan el colesterol y los triglicéridos en la sangre. Contienen una parte central lipídica neutra de naturaleza hidrófoba que consta de triglicéridos y de ésteres de colesteril, que se halla rodeada por fosfolípidos y proteínas especializadas conocidas como apolipoproteínas (apo). Las apo son necesarias para la integridad estructural de las lipoproteínas y para dirigir sus interacciones metabólicas con enzimas, proteínas transportadoras de lípidos y receptores de la superficie celular. Las cinco familias principales de lipoproteínas son quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de densidad intermedia, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad. Los quilomicrones son las lipoproteínas de mayor tamaño y más ricas en lípidos, mientras que las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y contienen la menor cantidad de lípido. En las Figuras 5.1 a 5.3 se muestran las cinco vías metabólicas principales de las lipoproteínas y se describen en detalle en las leyendas acompañantes. Los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas abarcan alteraciones que causan aumento de los triglicéridos y/o colesterol, reducción del C-HDL, o alteraciones de las propiedades de las lipoproteínas tales como su tamaño y composición. Estas alteraciones pueden ser genéticas (primarias) o producirse como consecuencia de otras enfermedades, afecciones o fármacos (secundarias)( Tabla 5.4 ). Muchos trastornos de las lipoproteínas (pero no todos) tienen como principal consecuencia clínica un mayor riesgo de ECVAS prematura. La siguiente sección de este capítulo se centra en la identificación y diagnóstico de los trastornos lipídicos específicos, y la sección posterior se centra en el tratamiento de los trastornos lipídicos, especialmente en relación con la prevención de la aterosclerosis y sus eventos clínicos asociados. Los mecanismos por los que las lipoproteínas aterogénicas promueven la aterosclerosis continúan siendo objeto de una intensa investigación. En pocas palabras, probablemente las LDL y otras lipoproteínas aterogénicas han de agregarse, oxidarse o modificarse de otro modo con el fin de ser reconocidas por los receptores de la superficie celular de los macrófagos y ser internalizadas, lo que lleva a la formación de células espumosas ( 25 ). Las lipoproteínas aterogénicas pueden influir sobre la función de los macrófagos a través de mecanismos que van más allá de la formación de células espumosas y que también promueven la aterogénesis ( 26 ). Por otra parte, se cree que las LDL promueven la salida del colesterol de los macrófagos y lo devuelven al hígado para ser excretado por la bilis, proceso conocido como transporte inverso de colesterol ( 27 ). Las HDL pueden tener también efectos antioxidantes y antiinflamatorios que contribuyen a sus efectos antiaterogénicos ( 28 ).

Colesterol

Triglicéridos

C-HDL

Hipotiroidismo

++

N

N

Diabetes mellitus de tipo 2

+

++

–

Síndrome de Cushing

+

++

–

Nefropatía crónica

+

+

–

Síndrome nefrótico

++

++

–

Hepatopatía obstructiva

++

N

–

Cirrosis biliar primaria

++

N

+

Metabólicos/endocrinos

Renales

Hepáticos

Fármacos

Alcohol

N

++

+

Diuréticos tiazídicos

N

+

–

β-bloqueantes

N

+

–

Ciclosporina

++

N

N

++

–

++

–

Isotretinoína y etretinato

Inhibidores de la proteasa del VIH

N

C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. ++: aumentado sustancialmente; +: aumentado; N: no afectado; -: disminuido.

Volver al principio TRASTORNOS SECUNDARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Los trastornos de los lípidos pueden agruparse en trastornos primarios (genéticos o heredados) y trastornos secundarios (debidos a otra enfermedad o factor medioambiental). Clínicamente es útil primero considerar y excluir las causas secundarias porque, en caso de estar presentes, deben tratarse. A continuación, se revisan brevemente algunas de las causas secundarias de hiperlipemia más importantes, que se resumen en la Tabla 5.1 . Hipotiroidismo El hipotiroidismo causa unas concentraciones elevadas de C-LDL debido principalmente a una regulación negativa del receptor de LDL. Dado que el hipotiroidismo puede ser sutil en su forma de presentación clínica, los pacientes que acuden con hipercolesterolemia deben someterse a screening mediante determinación de la hormona estimulante del tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone) para descartar el hipotiroidismo. El tratamiento tiroideo sustitutivo suele dar lugar a la resolución de la hipercolesterolemia. Los pacientes hipotiroideos que permanecen hipercolesterolémicos después de un tratamiento adecuado tienen probablemente un trastorno lipoproteico de base y pueden requerir tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Diabetes mellitus y resistencia a la insulina Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (y resistencia a la insulina aun en ausencia de diabetes manifiesta) tienen con frecuencia dislipemia asociada ( 29 ). La resistencia a la insulina da lugar a una alteración de la capacidad para catabolizar los quilomicrones y las VLDL, así como a la producción hepática excesiva de triglicéridos (TG) y VLDL. La diabetes mellitus de tipo 2, la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa se asocian con frecuencia con una constelación de anomalías de los lípidos que incluyen una elevación de las concentraciones de TG y de C-VLDL, aumento de LDL pequeñas densas, y disminución de C-HDL. En ocasiones, los TG se hallan extremadamente elevados (> 1.000 mg/dl) y predisponen a pancreatitis aguda. La elevación significativa de C-LDL en el paciente diabético sugiere con frecuencia la presencia de otra anomalía lipoproteica. Todos los pacientes que acuden con hiperlipemia deben ser sometidos a screening en busca de diabetes utilizando la glucemia en ayunas. El control enérgico de la diabetes da lugar con frecuencia a un mejor control de la hiperlipemia. Además, la hiperlipemia es un factor de riesgo importante en los pacientes diabéticos, y los trastornos lipídicos en la diabetes deben tratarse de modo enérgico con el fin de disminuir el riesgo de ECV. Nefropatías La insuficiencia renal crónica y especialmente la nefropatía en fase terminal se asocian con frecuencia a hipertrigliceridemia moderada debido a un defecto en la lipólisis de los TG y eliminación de los remanentes ( 30 ). El síndrome nefrótico se asocia con una hiperlipemia más pronunciada que implica una elevación de los TG y del colesterol debido a hiperproducción hepática de VLDL. Se deben considerar ambos tipos de nefropatía y excluirlas en los pacientes que acudan con hiperlipemia. La resolución del síndrome nefrótico mejora el perfil lipídico, pero los pacientes con síndrome nefrótico crónico requieren con frecuencia tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Aunque las anomalías lipídicas en la nefropatía terminal son más modestas, el riesgo CV es elevado, y se debe considerar seriamente el tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Ha despertado también interés el concepto de que las lipoproteínas aterogénicas son nefrotóxicas y el tratamiento hipolipemiante podría enlentecer la progresión de la insuficiencia renal crónica.

Alcohol La ingesta de alcohol exacerba con frecuencia la hiperlipemia, pero sus efectos son muy variables. Los mayores efectos del alcohol se producen sobre las concentraciones de TG. El consumo de alcohol inhibe la oxidación de los ácidos grasos libres por el hígado, lo que estimula la síntesis de TG y la secreción de VLDL por el hígado. El patrón lipoproteico habitualmente asociado con el consumo de alcohol es una hipertrigliceridemia moderada, aunque también pueden elevarse las concentraciones de colesterol total y C-LDL. El consumo regular de alcohol eleva también la concentración de C-HDL por un mecanismo no completamente elucidado. A los pacientes con hiperlipemia que beben alcohol de modo regular se les debe aconsejar reducir la ingesta de alcohol. Fármacos Es conocido que existen fármacos que influyen en las concentraciones plasmáticas de los lípidos, y se enumeran en la Tabla 5.1 . Se sabe que retinoides tales como la isotretinoína y el etretinato utilizados para el acné inducen una hipertrigliceridemia sustancial en personas susceptibles. Es bien conocido que el tratamiento inmunosupresor utilizado en el marco del postrasplante es causa de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Por último, desde la introducción de los inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se ha documentado que en muchos de estos pacientes se desarrolla hiperlipemia, que parece ser el resultado de una interacción compleja y mal conocida de la enfermedad y el efecto de los fármacos.

Fenotipo

I

IIa

IIb

Lipoproteína

QM

LDL

Triglicéridos

+++

Colesterol

III

IV

V

LDL y VLDL Residuos

VLDL

QM y VLDL

N

+

+

++

+++

+++

++

+

++

+

+++

Xantomas

Eruptivos

Tendón

Ninguno

Palmar y tuberoeruptivo Ninguno

Eruptivo

Pancreatitis

+++

0

0

0

0

+++

Aterosclerosis

0

+++

+++

++

+/-

+/-

Defectos moleculares LPL, apoC-II Receptor LDL, apoB-100 Desconocido apoE

Desconocido Desconocido

apoE: apolipoproteína E; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; QM: quilomicrón; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Volver al principio TRASTORNOS PRIMARIOS (GENÉTICOS) DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN APOLIPOPROTEÍNA B CAUSANTES DE HIPERLIPOPROTEINEMIA La clasificación de los trastornos de las lipoproteínas es útil como guía para un diagnóstico adecuado y tratamiento efectivo. La clasificación de Frederickson y Levy ( Tabla 5.2 ) se basa en el tipo de lipoproteína elevada y se ha utilizado durante varias décadas. Esta clasificación está siendo sustituida de modo gradual por una clasificación basada en el conocimiento de la etiología molecular y de la fisiopatología de los trastornos lipoproteicos ( Tabla 5.3 ). En esta sección presentamos los trastornos lipoproteicos de forma que faciliten un planteamiento clínico práctico. Este planteamiento se basa en la clasificación de los pacientes de acuerdo, en primer lugar, a las concentraciones de triglicéridos, y puede llevar a un planteamiento más racional en relación con el diagnóstico diferencial y la elección de un tratamiento apropiado. Trastornos asociados con niveles de triglicéridos superiores a 1.000 mg/dl La hipertrigliceridemia grave (triglicéridos en ayunas > 1.000 mg/dl) es virtualmente siempre indicación de hiperquilomicronemia en ayunas y apunta a una predisposición genética de base, con frecuencia exacerbada por otra afección médica o un factor hormonal o medioambiental. La principal complicación clínica de la hipertrigliceridemia grave es la pancreatitis aguda, y el tratamiento inicial se centra en disminuir los TG por debajo de 1.000 mg/dl para prevenir esta grave complicación. Además, algunos pero no todos los pacientes con

hipertrigliceridemia grave se hallan en riesgo de ECVAS prematura y requieren un tratamiento más enérgico, aun cuando se haya logrado la disminución de los TG por debajo del umbral de los 1.000 mg/dl. En las siguientes subsecciones se comentan los principales trastornos asociados con la hipertrigliceridemia grave.

Nombre

Defecto molecular

Lipoproteínas elevadas

Síndrome de quilomicronemia familiar

Deficiencia en LPL, deficiencia Quilomicrones en apoC-II

Hipertrigliceridemia familiar

Desconocido

Fenotipo de lipoproteínas

Hallazgos clínicos

Transmisión Incidencia genética estimada

Tipo I

Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia

AR

1/1.000.000

AD

1/500

VLDL, Tipo IV, ocasionalmente Generalmente ninguno ocasionalmente V quilomicrones

Quilomicrón y Disbetalipoproteinemia apoE anormal (p. residuos de familiar ej., apoE-2/2) VLDL

Tipo III

Xantomas en región palmar y tuberoeruptivos, AR o AD aterosclerosis precoz

1/5.000

Hiperlipemia familiar combinada

VLDL y LDL

Tipo IIb, en ocasiones IIa o IV, rara vez V

Aterosclerosis precoz

AD

1/200

Deficiencia familiar de Lipasa hepática lipasa hepática

Residuos de VLDL

Deficiencia tipo III Aterosclerosis precoz

AR

Infrecuente

Hipercolesterolemia familiar

LDL

Tipo II

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AC

apoB-100 apoB-100 defectuosa anormal (p. ej., familiar Arg3500 → Gln)

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis

AC

1/600

Hipercolesterolemia autosómica recesiva

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AR

Infrecuente

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AR

Infrecuente

Desconocido

Receptor LDL

Gen ARH

Hipercolesterolemia Gen PCSK9 autosómica dominante

AC: autosómica codominante; AD: autosómica dominante; apo: apolipoproteína; AR: autosómica recesiva; ARH: hipercolesterolemia autosómica recesiva; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Síndrome de quilomicronemia familiar: deficiencia en lipoproteína lipasa y deficiencia en apolipoproteína C-II El síndrome de hiperquilomicronemia familiar se caracteriza por su presentación en la infancia con pancreatitis aguda en el marco de unas concentraciones de TG superiores a 1.000 mg/dl. El dolor abdominal recurrente es una característica común en los niños con este trastorno. En la exploración física se observa con frecuencia la presencia de xantomas eruptivos (pequeñas lesiones papulosas que se dan a modo de una lluvia fina en las nalgas y en la espalda). La lipemia retiniana (un aspecto pálido de las venas retinianas) es clave en relación con la existencia de hipertrigliceridemia grave, y con frecuencia se observa hepatoesplenomegalia debida a ingestión de quilomicrones por el sistema reticuloendotelial. La ECV aterosclerótica prematura no es una característica de esta enfermedad. Dos defectos genéticos diferentes pueden causar el síndrome de hiperquilomicronemia familiar: la deficiencia en LPL y la deficiencia en apoC-II. La hidrólisis de los TG en quilomicrones requiere la acción de la LPL en los lechos capilares tisulares, y se necesita el cofactor

apoC-II para la activación de la LPL ( Fig. 5.1 ). Las mutaciones en el gen de la LPL o en el gen de la apoC-II dan lugar a una deficiencia funcional de la LPL, incapacidad para hidrolizar TG en quilomicrones, y posterior hiperquilomicronemia masiva. El trastorno es autosómico recesivo, indicando con ello que ambos alelos del gen de la LPL o de la apoC-II han de estar afectados para que el trastorno esté presente. Por consiguiente, los padres de los niños con este trastorno tienen generalmente unas concentraciones casi normales de triglicéridos. Ambos son trastornos infrecuentes, pero de los dos la deficiencia en LPL es mucho más común (aproximadamente 1 por cada millón de personas) que la deficiencia en apoC-II. El diagnóstico del síndrome de hiperquilomicronemia familiar suele hacerse a tenor de la forma de presentación clínica y de algunas características clave de los resultados del laboratorio. Con frecuencia el plasma es lechoso, y después de la refrigeración durante la noche se forma en la superficie una pasta de quilomicrones. Las concentraciones de TG suelen ser mayores de 1.000 mg/dl y pueden ser tan elevadas como 10.000 mg/dl o mayores. Las concentraciones de colesterol total se hallan también elevadas debido a la presencia de colesterol en quilomicrones. La electroforesis de las lipoproteínas demuestra unos quilomicrones acusadamente elevados en el origen, pero no es esencial para realizar el diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia de LPL puede confirmarse en centros especializados por la determinación de la actividad LPL en el plasma después de la inyección de heparina intravenosa (actividad LPL postheparina). Los pacientes con sospecha del síndrome de hiperquilomicronemia familiar deben derivarse a un centro especializado en lípidos para su diagnóstico y tratamiento. El principal pilar del tratamiento del síndrome de hiperquilomicronemia familiar es la restricción de la grasa total en la alimentación. Es esencial la consulta con un dietista diplomado familiarizado con este trastorno. La suplementación calórica con TG de cadena media, que se absorben directamente en la vena porta y por consiguiente no promueven la formación de quilomicrones, puede ser útil en caso necesario. Si la sola restricción de grasa en la alimentación no es satisfactoria, algunos pacientes pueden responder a un intento de tratamiento con aceites de pescado o fibratos. En los pacientes con deficiencia en apoC-II, en caso de una crisis de pancreatitis aguda puede tratarse mediante infusión de plasma fresco congelado para proporcionar apoC-II en un intento de eliminar la hipertrigliceridemia grave y promover la resolución de la pancreatitis.

Figura 5.1. Vía exógena del transporte de lípidos. La grasa de la alimentación se absorbe al interior de los quilomicrones, que contienen la principal apolipoproteína estructural, B-48. Los quilomicrones se unen a la lipoproteína lipasa (LPL) en la superficie luminal del endotelio capilar de los tejidos, especialmente músculo y tejido adiposo. La LPL hidroliza los triglicéridos (se requiere apolipoproteína C-II en la superficie de los quilomicrones como cofactor para la LPL). Los ácidos grasos libres penetran en el interior del tejido para ser utilizados como energía (músculo) o depósito (adiposo), y se libera el resto de quilomicrón (RQM) libre de triglicéridos. Los RQM son captados por el hígado al unirse la apolipoproteína E al receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y a la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). Col TG: colesterol triglicérido. Herramientas de imágenes Hiperlipoproteinemia familiar de tipo V La hiperlipoproteinemia (HLP) de tipo V es un diagnóstico frecuente, que continúa utilizando la nomenclatura del sistema de clasificación de Frederickson. Se utiliza generalmente la etiqueta de HLP de tipo V para un adulto con concentraciones de TG superiores a 1.000 mg/dl

que no tiene síndrome de quilomicronemia familiar conocido debido a deficiencia en LPL o en apoC-II (ver apartado anterior). La HLP de tipo V se asocia también con riesgo de pancreatitis aguda, que puede ser la forma de presentación inicial de este síndrome y es el principal fundamento para el tratamiento enérgico de esta afección. La HLP de tipo V también puede asociarse con un mayor riesgo de ECV, aunque algunos pacientes con HLP de tipo V no parece que estén en situación de mayor riesgo. La mayoría de los pacientes con HLP de tipo V, pero no todos, tienen una historia familiar de hipertrigliceridemia, aunque aún no se han identificado las mutaciones genéticas específicas que causan la HLP de tipo V. La diabetes mellitus de tipo 2 o la intolerancia a la glucosa acompañan con frecuencia a la hiperlipemia de tipo V, aunque el tipo V se da también en personas con tolerancia normal a la glucosa. Algunos pacientes con síndrome nefrótico pueden llegar a tener hipertrigliceridemia grave. El tratamiento estrogénico sustitutivo, los anticonceptivos orales, la isotretinoína o el etretinato y el consumo de alcohol pueden exacerbar una hipertrigliceridemia moderada y llevar a hipertrigliceridemia grave e incluso pancreatitis aguda. De modo infrecuente, los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipemia de tipo III; ver discusión posterior) pueden tener triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl, sobre todo si se superpone otro factor sobre la mutación de la apoE. La evaluación diagnóstica de un paciente adulto que acude con triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl debe centrarse en una investigación de factores predisponentes de base y en un intento de establecer una historia de complicaciones (pancreatitis y ECV). Se debe obtener una historia personal y familiar detallada y se debe revisar todas las medicaciones. En la exploración física, los hallazgos más específicos de la hiperlipemia de tipo V son la lipemia retiniana y xantomas eruptivos pequeños en la espalda o nalgas. Siempre se deben excluir la diabetes y la nefropatía como factores potenciales contribuyentes. No se requiere una prueba de laboratorio específica para el diagnóstico del tipo V a excepción posiblemente de la centrifugación de las lipoproteínas para excluir la disbetalipoproteinemia familiar (ver discusión más adelante). El tratamiento de la hiperlipemia de tipo V va encaminado en primer lugar a la disminución de los TG para reducir el riesgo de pancreatitis, seguido de una mayor disminución lipídica dependiendo de la presencia de EC o de otros factores de riesgo de ECV. Se debe alentar a las mujeres que toman estrógenos y a los pacientes que toman isotretinoína o etretinato a que suspendan dichas medicaciones en el caso de que los TG superen los 1.000 mg/dl. Se debe controlar la diabetes mellitus del modo más óptimo posible. Se debe derivar a los pacientes a un dietista diplomado para consejo dietético. En general, las medidas dietéticas incluyen la restricción de la grasa total así como de los azúcares simples en la alimentación. Se debe evitar el alcohol. El ejercicio aeróbico regular puede tener un efecto significativo sobre las concentraciones de TG, y se alentará de modo activo a los pacientes a que lo practiquen. Si el paciente tiene sobrepeso, la pérdida de peso puede ayudar a disminuir igualmente los TG. Cuando las concentraciones de TG en ayunas permanezcan por encima de 1.000 mg/dl a pesar de la instauración de unas medidas apropiadas en el estilo de vida, en la alimentación y en el control de las causas secundarias, se considerará el tratamiento farmacológico con el fin de disminuir el riesgo de pancreatitis aguda. El tratamiento farmacológico suele ser sencillo, aunque un subgrupo de pacientes es acusadamente resistente al tratamiento estándar. Hay tres clases de fármacos principales que hay que considerar en el tratamiento de los TG muy elevados: fibratos, ácido nicotínico y aceites de pescado (ver comentario posterior). En la práctica, se recomiendan generalmente los fibratos como agentes de primera línea. Se considerarán el ácido nicotínico o los aceites de pescado en los pacientes que no responden de modo adecuado a los fibratos. Frecuentemente, una vez que los TG están controlados de modo adecuado, los pacientes continúan con hipercolesterolemia significativa. Este hecho suscita con frecuencia el difícil aspecto de la necesidad de una segunda medicación para un mejor control del C-LDL. Las directrices del National Cholesterol Education Program (NCEP) representan una guía útil en relación con la decisión de instaurar un tratamiento con más fármacos en este contexto ( 31 ). Si las concentraciones de TG son mayores de 200 mg/dl, se debe calcular el C-no HDL restando el C-HDL del colesterol total. Los objetivos para el C-no HDL son 30 mg/dl mayores que los objetivos del C-LDL. Muchos pacientes con el tipo V que han sido sometidos a tratamiento en cuanto a sus concentraciones de TG son candidatos a añadir una estatina con el fin de reducir las concentraciones de C-LDL y el C-no HDL. Aunque es importante reconocer que hay un mayor riesgo de miopatía asociada con la combinación de fibrato y estatina, el riesgo puede minimizarse tal como se describe posteriormente. Trastornos asociados con concentraciones de triglicéridos entre 200 y 1.000 mg/dl Las concentraciones de TG en ayunas menores de 1.000 mg/dl no se asocian generalmente con riesgo de pancreatitis aguda, aunque los pacientes con TG en ayunas superiores a 500 mg/dl pueden con frecuencia tener concentraciones superiores a los 1.000 mg/dl después de una comida y, por consiguiente, permanecer en riesgo de pancreatitis. Sin embargo, la importancia de unas concentraciones elevadas de TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl se relaciona principalmente con su asociación potencial con el riesgo de ECVAS. Ha habido un reconocimiento creciente de la importancia de unos TG elevados en ayunas en este rango como factor de riesgo CV independiente. Las principales causas primarias de unas concentraciones elevadas de TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl son la hipertrigliceridemia familiar (HTGF), la disbetalipo-proteinemia familiar (hiperlipemia de tipo III), y la hiperlipemia familiar combinada (HLFC). Es importante diferenciarlas porque la disbetalipoproteinemia familiar y la HLFC se asocian definitivamente con un mayor riesgo de aterosclerosis prematura, mientras que el riesgo asociado con la HTGF es variable. El enfoque clínico en relación con un paciente con TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl es generalmente descartar las causas secundarias (y tratarlas si existen), diferenciar las causas primarias principales, evaluar al paciente en cuanto a la presencia de ECVAS y otros factores de riesgo CV, y tratar el trastorno lipídico a tenor de la evaluación clínica del riesgo CV. Dado que no hay estudios con criterios de valoración basados en el tratamiento de la hipertrigliceridemia ni directrices formales para el tratamiento clínico de los pacientes con hipertrigliceridemia, el planteamiento clínico para reducir el riesgo CV sigue centrándose en la disminución del C-LDL. Sin embargo, los TG elevados pueden hacer difícil la determinación del C-LDL, pueden asociarse con un mayor riesgo aun en presencia de C-LDL normal, y pueden complicar el planteamiento terapéutico. Hipertrigliceridemia familiar

La HTGF es un trastorno relativamente común caracterizado generalmente por unos niveles de TG moderadamente elevados con un colesterol total normal o sólo moderadamente elevado. La HTGF se presenta aproximadamente en 1 de cada 500 personas. Se hereda con rasgo autosómico dominante pero no suele expresarse hasta la vida adulta. La etiología molecular es desconocida. Las VLDL se hallan elevadas debido a una mayor producción, a un trastorno del catabolismo, o a una combinación de ambos. El C-LDL no suele estar aumentado en este trastorno. Una mayor ingesta de hidratos de carbono simples, un estilo de vida sedentario, la obesidad, la resistencia a insulina, el consumo de alcohol y los estrógenos son factores que pueden, todos ellos, exacerbar la hipertrigliceridemia. El diagnóstico viene orientado por unas concentraciones elevadas de TG (200 a 1.000 mg/dl) con unas concentraciones de colesterol normales o sólo ligeramente elevadas (< 240 mg/dl) y casi siempre una baja concentración de C-HDL. La hipertrigliceridemia en al menos un familiar de primer grado es esencial para hacer el diagnóstico. Es importante considerar y descartar las causas secundarias de hipertrigliceridemia. En el diagnóstico diferencial se debe considerar tanto la disbetalipoproteinemia familiar (HLP de tipo III) como la HLFC. Éste no es simplemente un ejercicio académico porque estas dos afecciones se asocian con un riesgo significativamente mayor de vasculopatía aterosclerótica, mientras que la HTGF con frecuencia no lo está. La concentración de colesterol total comparada con la concentración de TG suele estar más baja en la HTGF que en la disbetalipoproteinemia familiar y en la HLFC, y la concentración plasmática de apoB suele ser más baja en la HTGF que en las otras dos afecciones. El tratamiento de la HTGF debe comenzar con dieta y cambios en el estilo de vida. Se debe reducir la ingesta de hidratos de carbono simples. El ejercicio físico regular puede ser muy efectivo para reducir las concentraciones de TG, así como la pérdida de peso. Se debe desalentar el consumo de alcohol. La diabetes mellitus debe ser controlada enérgicamente. Con frecuencia puede evitarse el tratamiento con fármacos hipolipemiantes si se realizan cambios apropiados en la alimentación y en el estilo de vida. Sin embargo, los pacientes que tienen TG superiores a 400 a 600 mg/dl después de un intento adecuado de dieta y ejercicio físico deben considerarse para el tratamiento medicamentoso. Un fibrato constituye un fármaco de primera línea razonable para la HTGF, pero también se pueden considerar en esta afección la niacina y los aceites de pescado. Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo III) La disbetalipoproteinemia familiar es conocida también comúnmente como hiperlipemia de tipo III. Es el mejor conocido de los trastornos lipídicos genéticos que causan una moderada elevación de los TG, y puede ser generalmente diagnosticada de modo definitivo a tenor de una combinación de parámetros clínicos y de laboratorio. Los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar suelen acudir en la vida adulta con xantomas característicos, aterosclerosis prematura o hiperlipemia asintomática descubierta en un screening de rutina. En los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar se suelen ver dos tipos de xantomas. Los xantomas tuberoeruptivos comienzan como agrupaciones de pequeñas pápulas en los codos, rodillas o nalgas y pueden crecer hasta el tamaño de pequeñas uvas. El xantoma palmar hace referencia a una discromía de naranja a amarillo de los pliegues de las palmas de las manos y de las muñecas. Cualquiera de estos xantomas es muy sugestivo de disbetalipoproteinemia familiar. La ECV aterosclerótica precoz se ve con frecuencia en este trastorno. En comparación con otros trastornos lipídicos, la vasculopatía periférica es particularmente común en los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar. El patrón de la hiperlipemia puede ser otra pista para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia familiar. Los pacientes tienen generalmente hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, y, en contraste con la mayoría de los otros trastornos lipídicos, el colesterol y los triglicéridos se hallan con frecuencia elevados a un grado relativamente similar. Además, la concentración de C-HDL es con frecuencia relativamente normal, en contraste con la mayoría de las afecciones hipertrigliceridémicas, en las que la concentración de C-HDL suele estar reducida. La hiperlipemia puede ser relativamente leve o muy grave, dependiendo de la presencia de otras afecciones metabólicas y de factores desconocidos. La disbetalipoproteinemia familiar está causada por mutaciones en el gen de la apoE. La apoE se halla presente en los quilomicrones y en los remanentes de VLDL e interviene en su eliminación del plasma al unirse a los receptores hepáticos ( Figs. 5.1 y 5.2 ). La apoE defectuosa tiene alterada su capacidad para unirse a estos receptores, lo que da lugar a la acumulación de quilomicrones y de remanentes de VLDL en el plasma. La forma más común de disbetalipoproteinemia familiar se relaciona con un polimorfismo común en el gen de la apoE humana. La forma más común de la apoE se conoce como apoE3, pero otra forma, denominada apoE2, tiene una frecuencia alélica de aproximadamente el 7%. La proteína apoE2, que difiere de la apoE3 en un solo aminoácido, no se une adecuadamente a los receptores de las lipoproteínas, lo que da lugar a una eliminación defectuosa de quilomicrones y de remanentes de VLDL. La homocigosidad en relación con el alelo E2 (genotipo E2/E2) es la causa más común de disbetalipoproteinemia familiar. Sin embargo, la mayoría de las personas con el genotipo apoE2/E2 no tienen disbetalipoproteinemia familiar; parece que el desarrollo de este trastorno requiere un factor adicional o un “segundo impacto”. Algunos de estos factores incluyen obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo, nefropatía y consumo de alcohol, pero muchos pacientes con disbetalipoproteinemia familiar no tienen un segundo impacto claro aparte del genotipo E2/E2. Hay otra variante común de la apoE conocida como apoE4, que tiene una frecuencia alélica de aproximadamente el 14%. Aunque el alelo apoE4 común está asociado a un C-LDL elevado y a un mayor riesgo de CI y de enfermedad de Alzheimer, no se asocia con disbetalipoproteinemia familiar.

Figura 5.2. Vía endógena del transporte de lípidos. El hígado sintetiza triglicéridos y colesteril ésteres y los empaqueta en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que contienen la principal apolipoproteína estructural B-100. Las VLDL son hidrolizadas por la lipoproteína lipasa (LPL) para formar lipoproteínas de densidad intermedia (LDI). Las LDI pueden ser captadas por el hígado por unión a la apolipoproteína E al receptor de LDL o proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). Otra posibilidad es que el triglicérido y el fosfolípido en LDI sean hidrolizados por la lipasa hepática (LH) en el interior de los sinusoides hepáticos para formar LDL. La LDL puede ser captada por las células periféricas o por el hígado por unión de la apolipoproteína B-100 al receptor de LDL. Col TG: colesterol triglicérido. Herramientas de imágenes Dado que la disbetalipoproteinemia familiar se trata de modo algo diferente a como se hace en otros trastornos lipídicos, es importante considerar el diagnóstico y confirmarlo si se sospecha. Puede realizarse el diagnóstico con razonable seguridad de varios modos. El enfoque tradicional es utilizar la electroforesis de lipoproteínas, que demuestra una banda β ancha debida a la presencia de restos de lipoproteínas. Un segundo método recibe en ocasiones la denominación de “cuantificación beta”, en la que el plasma se somete a ultracentrifugación y se determina el colesterol de la fracción VLDL. Dado que este trastorno se asocia con mayores cifras de remanentes de VLDL que están enriquecidos en colesterol en comparación con los TG, un cociente elevado de VLDL/TG en plasma de más de 0,3 confirma el diagnóstico. Un tercer enfoque es realizar un análisis lipoproteico avanzado, que pone de manifiesto un aumento sustancial en las partículas de tamaño IDL. Por último, puede determinarse el patrón apoE2/E2 utilizando métodos proteicos (fenotipo apoE) o métodos basados en el ADN (genotipo apoE). El hallazgo de un patrón apoE2/E2 por fenotipado o genotipado en un paciente con sospecha de disbetalipoproteinemia familiar confirma el diagnóstico. La ausencia del genotipo apoE2/E2 disminuye la probabilidad pero no descarta en absoluto el diagnóstico de disbetalipoproteinemia familiar porque otras mutaciones de apoE diferentes de E2 también pueden causar la afección. Dado que la disbetalipoproteinemia familiar se asocia con un mayor riesgo de ECVAS prematura, debe tratarse enérgicamente. Las medidas terapéuticas generales incluyen una disminución de la grasa alimenticia, ejercicio físico aeróbico regular, pérdida de peso (en caso necesario), y suspender el alcohol. Las estatinas, los fibratos y la niacina son todos efectivos en el tratamiento de la disbetalipoproteinemia familiar y, en ocasiones, deben emplearse en combinación. Hiperlipemia familiar combinada La HLFC es el trastorno lipídico más común, y se da aproximadamente en 1 de cada 200 personas. Aproximadamente el 20% de los pacientes con CI menores de 60 años tienen HLFC. La HLFC se caracteriza por una dislipemia mixta asociada generalmente con unos triglicéridos en ayunas moderadamente elevados, colesterol moderadamente elevado y disminución del C-HDL. En la mayoría de los casos, al menos un familiar de primer grado tiene también hiperlipemia, y con frecuencia existe también una historia familiar de CI prematura. Los xantomas no se observan generalmente en los pacientes con este trastorno. La obesidad visceral, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión y la hiperuricemia se asocian en ocasiones con HLFC. Los pacientes con HLFC tienen

casi siempre una concentración plasmática significativamente elevada de apoB que es desproporcionada con respecto a la concentración de C-LDL. Este hecho es indicativo de la presencia de partículas de LDL pequeñas y densas, que son características de este síndrome y se las considera muy aterogénicas. La HLFC se hereda con carácter autosómico dominante y puede expresarse en la infancia, pero en ocasiones no se expresa plenamente hasta la vida adulta. Las bases genéticas de la HLFC ( 32 ) no están completamente elucidadas. Estudios sobre el metabolismo de las lipoproteínas llevados a cabo en individuos cuidadosamente seleccionados indican que la hiperproducción hepática de VLDL es una base metabólica común de esta entidad. Se ha sugerido que un subgrupo de pacientes con HLFC pueden ser heterocigotos para la deficiencia en lipoproteína lipasa, pero probablemente las mutaciones en la LPL no son una causa común de la HLFC. Es probable que exista más de una etiología genética en el fenotipo HLFC. El diagnóstico de la HLFC se sugiere por la presencia de hiperlipemia mixta con concentraciones de TG en ayunas entre 200 y 800 mg/dl, concentraciones de colesterol de 200 a 400 mg/dl, y disminución de las concentraciones de C-HDL en ausencia de causas secundarias de hiperlipemia. Con frecuencia existe una historia familiar de hiperlipemia y arteriopatía coronaria prematura que apoya el diagnóstico. El hallazgo de una concentración de apoB elevada en relación con la concentración de C-LDL sugiere unas concentraciones elevadas de LDL pequeñas densas. Se puede determinar la concentración de partículas LDL por medio de resonancia magnética (RM), que ayuda a confirmar el diagnóstico y en la toma de decisiones en relación con el tratamiento. Dado que los individuos con HLFC se hallan en situación de un riesgo significativamente mayor de CI, deben tratarse de modo enérgico. Disminuir la ingesta alimenticia de grasa saturada y de hidratos de carbono simples, realizar ejercicio aeróbico de modo regular y perder peso son, todos ellos, factores con efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico. Sin embargo, muchos pacientes con HLFC requieren tratamiento con fármacos hipolipemiantes para un control adecuado. Las estatinas son efectivas para lograr disminuir el C-LDL y la apoB, y en ocasiones puede requerirse añadir ezetimibe para lograr el objetivo para el C-LDL. El ácido nicotínico disminuye tanto el C-LDL como los TG y aumenta el C-HDL, y se utiliza con frecuencia en combinación con estatinas para esta entidad. En ocasiones se utilizan también los fibratos en combinación con estatinas en la HLFC, sobre todo cuando los TG se hallan sustancialmente elevados. Trastornos asociados con concentraciones de triglicéridos menores de 200 mg/dl Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia familiar (HF) está causada por mutaciones en el gen para el receptor de LDL que impiden su aparición en la superficie celular o alteran su capacidad para unirse a la LDL e internalizarla ( 33 ). La HF es un trastorno autosómico codominante, significando con ello que los heterocigotos tienen hipercolesterolemia pero los homocigotos tienen incluso una hipercolesterolemia más intensa. Un alelo mutante en el receptor de LDL da lugar a la producción de sólo aproximadamente la mitad del número normal de receptores de LDL, mientras que la presencia de dos alelos mutantes reduce de modo acusado los receptores funcionales de LDL o los elimina. La reducción en los receptores funcionales hepáticos de LDL conlleva una menor eliminación de la LDL plasmática por el hígado y aumentos sustanciales en el C-LDL. Unas concentraciones elevadas de C-LDL llevan directamente a la complicación mayor de esta entidad, la ECVAS prematura. La HF heterocigótica se da en aproximadamente 1 de cada 500 personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos monogénicos más comunes. Se caracteriza por unas concentraciones elevadas de C-LDL (por lo general de 200 a 400 mg/dl) con unos TG normales y una historia familiar de hipercolesterolemia o de ECV prematura. El hallazgo de xantomas en los tendones es virtualmente diagnóstico de la HF (aunque pueden verse también en trastornos relacionados, como se comenta más adelante). Los xantomas en los tendones se reconocen más fácilmente en los tendones de Aquiles, donde causan engrosamiento e irregularidad. Otras localizaciones comunes de los xantomas tendinosos son en los tendones del extensor de los dedos de las articulaciones metacarpofalángicas en el dorso de las manos. Con frecuencia se observa un arco corneal prematuro en pacientes con HF heterocigótica. No hay una prueba diagnóstica definitiva para la HF heterocigótica, que se diagnostica atendiendo a la clínica. La HF heterocigótica se asocia estrechamente a la ECVAS precoz, especialmente la CI. Por consiguiente, los pacientes deben tratarse de modo enérgico para disminuir el C-LDL. La mayoría de los pacientes con HF heterocigótica requieren tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Las estatinas suelen ser efectivas en la HF heterocigótica al inducir un aumento de la regulación del alelo normal del receptor de LDL en el hígado. En caso de precisarse una mayor reducción de LDL, puede añadirse un inhibidor de la absorción del colesterol (ezetimibe) a la estatina para conseguir una mayor reducción del C-LDL. En algunos pacientes con HF heterocigótica, incluso una estatina a dosis altas más ezetimibe no llegan a reducir de modo adecuado las concentraciones de C-LDL. En este caso, puede añadirse al régimen un secuestrador de ácidos biliares, niacina o ambos. Incluso la combinación de varios fármacos no llega en ocasiones a controlar adecuadamente el colesterol, y en este caso se debe considerar la aféresis de LDL (ver discusión posterior). La HF homocigótica está causada por la herencia de dos alelos mutantes del receptor de LDL, lo que da lugar a la producción de un escaso número de receptores de LDL, o ninguno, y a un defecto importante en el catabolismo de LDL. La HF homocigótica se da en aproximadamente 1 de cada millón de personas en todo el mundo, y es un trastorno clínico mucho más grave que la HF heterocigótica. Los pacientes con HF homocigótica suelen presentarse en la infancia con xantomas cutáneos. Las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500 mg/dl y pueden llegar a ser tan altas como 1.200 mg/dl. La complicación devastadora de la HF homocigótica es la aterosclerosis acelerada, que con frecuencia se desarrolla primero en la raíz aórtica, causando estenosis valvular o supravalvular aórtica, y que se extiende al interior de los orificios coronarios. Los pacientes con HF homocigóticos, sin receptores, no tratados rara vez sobreviven más allá de la segunda década; los pacientes con defectos en el receptor tienen un mejor pronóstico, pero se desarrolla en ellos de modo invariable una vasculopatía aterosclerótica clínica a los 30 años de edad y con frecuencia mucho más pronto. Los pacientes con sospecha de HF homocigótica deben derivarse a un centro especializado. Las estatinas y los inhibidores de la absorción del colesterol no tienen efectos o sólo modestos en el logro de una reducción del colesterol. El trasplante hepático es efectivo para disminuir las

concentraciones de C-LDL pero se asocia con unos riesgos sustanciales de la cirugía y de la inmunosupresión a largo plazo. El tratamiento de elección actual de la HF homocigótica es la aféresis de LDL, que puede promover la regresión de los xantomas y retrasar la progresión de la aterosclerosis. Los tratamientos más novedosos, incluida la terapia génica, se hallan en desarrollo para la HF homocigótica. Apolipoproteína B-100 defectuosa familiar La apoB-100 defectuosa familiar (BDF) se asemeja a la HF heterocigótica clínicamente: se caracteriza por C-LDL elevado con TG normales, posibles xantomas en los tendones y un mayor riesgo de ECVAS precoz. A diferencia de la HF, la BDF está causada por mutaciones en la región de unión del receptor de la apoB-100, el ligando para el receptor de LDL, que impide su unión y retrasa la eliminación de LDL de la sangre. La mutación más común que causa la BDF es una sustitución de glutamina en lugar de arginina en la posición 3500 de la apoB-100. Sin embargo, se han descrito otras mutaciones que tienen un efecto similar sobre la unión de la apoB al receptor de LDL. La BDF es un trastorno con herencia dominante y se da en aproximadamente 1 de cada 700 personas en Europa y Norteamérica. Los pacientes con BDF se asemejan a los pacientes con HF heterocigótica, y estos trastornos no pueden diferenciarse atendiendo puramente a criterios clínicos. La mutación de la apoB puede detectarse en laboratorios especializados con el fin de hacer un diagnóstico específico de BDF. Sin embargo, en la actualidad no hay una razón acuciante para hacer un diagnóstico molecular específico porque el tratamiento clínico de los pacientes con BDF es similar al de los pacientes con HF heterocigótica. Hipercolesterolemia autosómica recesiva La hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia) es un trastorno muy infrecuente que se debe a mutaciones en el gen ARH ( 33 ). La función del receptor de LDL en fibroblastos cultivados es relativamente normal, mientras que la función del receptor de LDL en el hígado está marcadamente reducida. Parece que la proteína ARH está implicada en la regulación de la endocitosis mediada por el receptor de LDL en el hígado. Los pacientes, en ocasiones, responden parcialmente al tratamiento con estatinas, pero con frecuencia requieren aféresis de LDL para un control adecuado de su hipercolesterolemia. Hipercolesterolemia autosómica dominante La hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia) es otro trastorno infrecuente y se debe a mutaciones con ganancia de función en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) ( 34 ). Los pacientes tienen un fenotipo muy similar al de la HF heterocigótica. No está clara la función de PCSK9 y su papel en el metabolismo del colesterol. Es interesante señalar que las mutaciones con pérdida de función en este gen parecen causar unas concentraciones de C-LDL extraordinariamente bajas ( 35 ). Hipercolesterolemia poligénica La mayoría de las formas de hipercolesterolemia no son trastornos monogénicos, sino que más bien se deben a una compleja interacción de varios factores genéticos y ambientales. Por ejemplo, las diferencias genéticas en la absorción del colesterol, síntesis del colesterol o velocidades de síntesis de los ácidos biliares pueden dar lugar a unas concentraciones de colesterol muy diferentes en personas sometidas a una alimentación rica en grasas. La hipercolesterolemia poligénica se caracteriza por una concentración de colesterol que supera el percentil 95 para la edad y sexo, con unas concentraciones de TG que son, por lo general, relativamente normales. En la hipercolesterolemia poligénica, las concentraciones de C-LDL no suelen estar elevadas como en la HF heterocigótica y en la BDF, ni se observan xantomas tendinosos. En la diferenciación de la hipercolesterolemia poligénica de los trastornos monogénicos previamente descritos son útiles los estudios familiares. Sólo un 7% aproximadamente de los familiares de primer grado de pacientes con hipercolesterolemia poligénica son hipercolesterolémicos, mientras que aproximadamente la mitad de los familiares con HLFC, HF heterocigótica y BDF tienen dislipemia. El tratamiento de la hipercolesterolemia sigue las mismas directrices que el planteamiento ante cualquier paciente con hipercolesterolemia tal y como se ha descrito previamente.

Volver al principio TRASTORNOS PRIMARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD QUE CAUSAN CONCENTRACIONES BAJAS DE COLESTEROL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD Las concentraciones de C-HDL se asocian de modo inverso con la CI independientemente de las concentraciones de C-LDL. Se identifica frecuentemente a los pacientes con concentraciones bajas de C-HDL. Muchas de las causas de C-HDL bajo son, al menos en parte, secundarias a otros factores. El tabaquismo, la obesidad y la inactividad física contribuyen a una baja concentración de C-HDL. La diabetes mellitus de tipo 2, la nefropatía en fase terminal y la hipertrigliceridemia de cualquier causa se asocian, todas ellas, con una baja concentración de HDL. Los β-bloqueantes, diuréticos tiazídicos, andrógenos y progestágenos pueden reducir, todos ellos, las concentraciones de C-HDL. Es importante observar que una alimentación pobre en grasas da lugar con frecuencia a una baja concentración de C-HDL; por ejemplo, la mayoría de los vegetarianos tienen bajas concentraciones de C-HDL. En este caso, no se considera que el HDL bajo esté asociado con un mayor riesgo de CI porque las personas que ingieren dietas pobres en grasas se hallan en situación de menor riesgo sustancial de CI precoz. Muchas personas con bajas concentraciones de C-HDL tienen una causa genética para ello. Sin embargo, sólo se han identificado unos pocos genes responsables de los síndromes hereditarios de bajo C-HDL, y éstos se revisan en las siguientes subsecciones ( Tabla 5.4 ).

Trastorno genético

Defecto molecular

Anomalías metabólicas

Hallazgos en las Hallazgos clínicos lipoproteínas

Aterosclerosis Transmisión precoz genética

Deficiencia familiar en apoA-I

Biosíntesis Ausencia de ausente de apoA-I apoA-I

HDL < 5 mg/dl TG normal

++

Mutantes estructurales familiares en apoA-I

Mutante en apoA-I

Catabolismo HDL 15-30 Con frecuencia ninguno, en ocasiones rápido de apoA- mg/dl TG normal No opacificaciones corneales I a aumentado

Autosómica dominante

Deficiencia familiar en LCAT

Deficiencia en LCAT (completa)

Catabolismo HDL < 10 mg/dl Opacificaciones corneales, anemia, rápido de apoATG aumentado proteinuria, insuficiencia renal I

No

Autosómica recesiva

Deficiencia Enfermedad de en LCAT ojo de pez (parcial)

Catabolismo HDL < 10 mg/dl rápido de apoA- TG normal Opacificaciones corneales I aumentado

No

Autosómica recesiva

Enfermedad de Mutante Tangier ABCA1

Catabolismo muy rápido de apoA-I

HDL < 5 mg/dl TG por lo general aumentado

Xantomas palmares, opacificaciones corneales

Opacificaciones corneales, hipertrofia amigdalar de color naranja, + hepatoesplenomegalia, neuropatía periférica

Catabolismo Hipoalfalipopro generalmente HDL 15-35 Con frecuencia ninguno, en ocasiones Desconocido No a++ teinemia familiar rápido de apoA- mg/dl TG normal opacificaciones corneales I

Autosómica codominante

Autosómica codominante

Autosómica dominante

apo: apolipoproteína; HDL: lipoproteína de alta densidad; LCAT: lecitina:colesterol aciltransferasa; TG: triglicéridos.

Trastornos monogénicos primarios que causan bajas concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad Deficiencia familiar de apolipoproteína A-I y mutaciones estructurales de la apolipoproteína A-I La deficiencia genética completa de apoA-I debida a supresiones del gen apoA-I o a mutaciones sin sentido que impiden la biosíntesis de proteína apoA-I dan lugar a una ausencia virtual de HDL en plasma y a un mayor riesgo de ECV precoz. Se han descrito mutaciones en la secuencia codificante de apoA-I en asociación con bajas concentraciones de C-HDL (por lo general 15 a 30 mg/dl), pero son una causa infrecuente de concentraciones bajas de C-HDL en la población general. La primera de estas mutaciones en ser descrita fue la apoA-I Milano, que no se encontró asociada con un mayor riesgo de CI precoz a pesar de unas bajas concentraciones de C-HDL en personas portadoras de esta mutación ( 36 ). Es interesante señalar que se han descrito unas mutaciones de apoA-I en relación con amiloidosis sistémica además de una baja concentración de HDL, y se ha observado que la apoA-I mutante es un componente primario de la placa amiloide. Deficiencia familiar de lecitina:colesterol aciltransferasa y enfermedad del ojo de pez El C-HDL se esterifica por la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) ( Fig. 5.3 ). Se han descrito en los humanos dos tipos generales de deficiencia genética de LCAT: la deficiencia completa (también denominada deficiencia clásica de LCAT) y la deficiencia parcial (también llamada enfermedad de ojo de pez) ( 37 ). La opacificación corneal progresiva, unas concentraciones plasmáticas muy bajas de C-HDL (por lo general < 10 mg/dl) e hipertrigliceridemia variable son características de ambos tipos. En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clínicas conocidas. En contraste, la deficiencia completa (clásica) de LCAT se caracteriza por anemia y proteinuria e insuficiencia renal progresivas. Puede efectuarse el diagnóstico en laboratorios especializados por cuantificación de la actividad LCAT en el plasma. Es llamativo que, a pesar de unas concentraciones extraordinariamente bajas de C-HDL y apoA-I, no haya un mayor riesgo aparente de ECVAS precoz en ninguna de las deficiencias, la completa o la parcial, lo cual demuestra, de nuevo, que la relación entre el C-HDL y el mayor riesgo de CI es compleja y que depende en parte de la causa específica de la baja concentración de HDL.

Enfermedad de Tangier La enfermedad de Tangier es un trastorno muy infrecuente que se asocia con acumulación de colesterol en el sistema reticuloendotelial, lo que da lugar a hepatoesplenomegalia, anomalías de la mucosa intestinal, hipertrofia amigdalar de color naranja que es patognomónica, neuropatía periférica, y unas concentraciones extraordinariamente bajas de C-HDL y apoA-I ( 38 ). Después de varias décadas de investigación, se observó que la enfermedad de Tangier estaba causada por mutaciones en el gen que codifica ABCA1, un transportador celular que facilita la salida de colesterol no esterificado y de fosfolípidos de las células a apoA-I como aceptor ( 39 ). La ausencia de ABCA1 funcional da lugar a un trastorno de la salida de colesterol de la mayoría de los tejidos, aumento de la acumulación de colesterol sobre todo en los macrófagos y en otros tipos celulares, y trastorno de la lipidación de apoA-I naciente, con el posterior catabolismo rápido de apoA-I. La enfermedad de Tangier se asocia con cierto mayor riesgo de ECVAS precoz, pero no parece que el riesgo sea proporcional a las concentraciones acusadamente disminuidas de C-HDL y de apoA-I y al trastorno de la salida de colesterol. Los heterocigotos para las mutaciones ABCA1 funcionales tienen unas concentraciones moderadamente reducidas de C-HDL (aproximadamente 20 a 40 mg/dl) pero no tienen evidencia de acúmulo de colesterol en los tejidos. Sin embargo, parece que el riesgo de aterosclerosis precoz en los heterocigotos está moderadamente aumentado. La heterocigosidad para mutaciones infrecuentes en ABCA1 puede ser una causa cuantitativamente importante de bajas concentraciones de C-HDL en la población general ( 40 ).

Figura 5.3. Metabolismo de los lípidos de alta densidad (HDL) y transporte reverso del colesterol. El HDL y su apolipoproteína principal, apoA-I, son sintetizados por el intestino y por el hígado. Una segunda proteína HDL principal, apoA-II, es fabricada solamente por el hígado. El HDL naciente interactúa con las células periféricas para facilitar la eliminación del colesterol libre en exceso por medio de un proceso que está facilitado por la proteína celular ABCA1. Parte del colesterol libre adquirido es esterificado a colesteril éster en la partícula HDL por la acción de la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), y la partícula HDL naciente se convierte en la HDL3 de mayor tamaño. El HDL adquiere más colesteril éster por la acción continuada de LCAT y, en último término, se convierte en la HDL2 aún más grande. La HDL2 puede transferir de modo selectivo tanto colesteril éster como colesterol libre al hígado por la vía de un receptor de HDL en el hígado denominado receptor scavenger BI (SR-BI). Los colesteril ésteres pueden ser transferidos también desde HDL2 a lipoproteínas que contienen apoB, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína de baja densidad (LDL), por la acción de la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP), y después retornados al hígado por la captación hepática de LDL. Los triglicéridos HDL2 y los fosfolípidos pueden ser hidrolizados por la lipasa hepática (LH) para remoldearla a HDL3 . El

colesterol derivado de HDL contribuye al fondo hepático de colesterol utilizado para la síntesis de ácidos biliares, y el colesterol es excretado en último término a la bilis y a las heces como ácido biliar o colesterol libre. Las líneas continuas indican el metabolismo de las partículas lipoproteicas, y las líneas discontinuas indican el flujo del colesterol independiente del metabolismo de las partículas lipoproteicas. Herramientas de imágenes Hipoalfalipoproteinemia primaria La forma hereditaria más común de HDL bajo recibe la denominación de hipoalfalipoproteinemia familiar. Se define como una concentración de C-HDL por debajo del percentil 10 en el contexto de unas concentraciones de colesterol y TG relativamente normales, en ausencia de causas secundarias aparentes de bajo C-HDL y de signos clínicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier. Este síndrome recibe con frecuencia la denominación de “HDL bajo aislado”. Una historia familiar de C-HDL bajo facilita el diagnóstico de una afección hereditaria, que por lo general sigue el patrón de un rasgo autosómico dominante. La etiología genética de este síndrome se desconoce, aunque parece que la etiología metabólica es un catabolismo acelerado principalmente de la apoA-I. Aunque se han descrito varios grupos familiares con este síndrome en asociación con una mayor incidencia de ECVAS precoz, se han descrito otras familias en las que no había datos de aumento de aterosclerosis. Por consiguiente, la relación directa de la hipoalfalipoproteinemia primaria con la arteriopatía coronaria precoz no está clara y puede depender de la naturaleza específica de un defecto génico o de una causa metabólica de la baja concentración de C-HDL.

Volver al principio SCREENINGY TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS LIPÍDICOS Screening Un panel de expertos, el Adult Treatment Panel (ATP) convocado por el National Cholesterol Education Program (NCEP) de los National Institutes of Health, ha elaborado un planteamiento general en relación con el screening y tratamiento de los trastornos lipídicos. Las guías completas más recientes son las guías ATPIII de 2001 ( 31 ) con una actualización publicada en 2004 ( 41 ). Las guías NCEP ATPIII recomiendan que todos los adultos mayores de 20 años sean sometidos a screening de lípidos por medio de una batería completa de lípidos en ayunas, que incluye las concentraciones de TG, colesterol total, C-HDL y C-LDL calculado. Al mismo tiempo se llevará a cabo una valoración detallada del riesgo CV. El C-LDL suele calcularse a partir de otros valores lipídicos utilizando la siguiente ecuación: CLDL = colesterol total — (TG/5) — C-HDL (porque la VLDL suele contener TG y colesterol en una proporción aproximada de 5 a 1, la fracción TG/5 es un cálculo del C-VLDL). Esta fórmula es razonablemente exacta si se obtienen los resultados de la prueba en plasma en ayunas y si la concentración de TG no supera los 400 mg/dl. La determinación de las concentraciones de C-LDL en los pacientes con concentraciones de TG superiores a 400 mg/dl suele requerir la aplicación de técnicas de ultracentrifugación en laboratorios especializados, aunque recientemente se dispone de ensayos directos para la determinación de LDL. Las guías NCEP ATPIII recomendaban el empleo clínico de la concentración de C-no HDL como objetivo secundario del tratamiento en pacientes con concentraciones de TG en ayunas superiores a 200 mg/dl. Se calcula el C-no HDL sencillamente como sigue: C-no HDL = colesterol total — C-HDL. Los objetivos del C-no HDL son 30 mg/dl superiores a los objetivos del C-LDL. Diagnóstico y clasificación de los trastornos lipídicos La mayoría de los pacientes con hiperlipemia tienen un factor genético que contribuye a su trastorno lipídico. No obstante, el clínico siempre debe considerar si un segundo trastorno médico podría estar causando o contribuyendo a la hiperlipemia. El tratamiento de la afección médica de base puede dar lugar con frecuencia a una mejoría sustancial del perfil lipídico y obviar la necesidad de tratamiento dirigido a los propios lípidos. Una vez se hayan considerado las causas secundarias, es útil utilizar la concentración de TG en ayunas como método inicial para estratificar a los pacientes. Este enfoque guía tanto la evaluación diagnóstica inicial como la elección del tratamiento más efectivo. Es importante considerar el diagnóstico diferencial de la hiperlipemia antes del tratamiento porque los trastornos hereditarios comentados previamente se asocian con riesgos diferentes de desarrollo de CI, diferencias en la respuesta al tratamiento farmacológico y diferencias en relación con el consejo familiar y genético. Aunque unas concentraciones de TG extraordinariamente elevadas (> 1.000 mg/dl) se asocian con riesgo de pancreatitis aguda, la consecuencia clínica más importante de los trastornos lipídicos es la ECVAS, que incluye la vasculopatía coronaria, cerebrovascular y periférica. El enfoque clínico ante un paciente con un trastorno lipídico se ve influido de modo significativo por la presencia de ECV establecida y/o de otros factores de riesgo. Aspectos generales del tratamiento no farmacológico de los trastornos lipídicos Identificación y tratamiento de las causas secundarias de hiperlipemia Se deben considerar las causas secundarias de hipercolesterolemia y excluirlas con las pruebas de laboratorio apropiadas. Dado que el hipotiroidismo oculto puede producir unas concentraciones elevadas de C-LDL, los pacientes con diagnóstico reciente de C-LDL aumentado deben someterse a una determinación de TSH para excluir el hipotiroidismo. El tratamiento del hipotiroidismo suele dar lugar a una mejoría sustancial de la hipercolesterolemia. Siempre se obtendrá una glucemia en ayunas en las pruebas diagnósticas iniciales de la hiperlipemia. Se debe controlar la diabetes mellitus del modo más efectivo posible, lo que con frecuencia da lugar a una mejoría de la hiperlipemia. En caso de sospecha clínica se deben excluir el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal. Los pacientes con hipertrigliceridemia que beben alcohol deben ser aconsejados para disminuir su ingesta. El estilo de vida sedentario, la obesidad y el

tabaquismo son factores, todos ellos, asociados con unas bajas concentraciones de C-HDL. Consejo a los pacientes sobre una alimentación apropiada La modificación de los hábitos alimentarios es un componente importante del tratamiento efectivo de los pacientes con trastornos lipídicos. Es importante que el médico realice una evaluación general de la alimentación del paciente, aporte sugerencias para mejorarla, y reconozca si un paciente se puede beneficiar de la atención por un dietista para recibir asesoramiento más intensivo. Si es posible, el paciente debe recibir instrucciones específicas en cuanto a su alimentación por un dietista o un profesional cualificado. El planteamiento de la alimentación depende del tipo de hiperlipemia y del perfil metabólico global del paciente. Los pacientes con C-LDL elevado principalmente deben centrarse en la reducción de la ingesta de grasas saturadas y de colesterol. Por otra parte, los pacientes con hipertrigliceridemia primaria, sobre todo en el contexto de la obesidad y de la resistencia a la insulina, pueden requerir principalmente limitar la ingesta de hidratos de carbono simples y de las calorías globales. Por último, los pacientes con hiperquilomicronemia (generalmente unos TG > 1.000 mg/dl) deben limitar la ingesta de grasa total. Se pueden utilizar ciertos tipos de “alimentos funcionales” para reducir modestamente las concentraciones de colesterol y en algunos casos evitar la necesidad de tratamiento farmacológico. Los estanoles vegetales y los ésteres de esterol reducen las concentraciones de CLDL en estudios clínicos aleatorizados y controlados cuando se toman tres veces al día, no se absorben, y se dispone de ellos en una variedad de alimentos tales como aquellos para untar, aliños de ensaladas y barritas energéticas. Se ha demostrado que el arroz chino de levadura roja reduce las concentraciones de C-LDL y se sabe que contiene pequeñas cantidades de lovastatina, lo que explica sus modestas propiedades en la reducción del colesterol. Añadir psilio a la alimentación puede reducir las concentraciones de colesterol. Se ha demostrado que la proteína de soja reduce las concentraciones de colesterol. Los aceites de pescado pueden disminuir las concentraciones de TG a dosis relativamente elevadas (ver discusión más adelante). Incentivar el ejercicio físico aeróbico regular El ejercicio físico aeróbico regular tiene un efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos. Los TG elevados son particularmente sensibles al ejercicio aeróbico, y las personas con hipertrigliceridemia pueden disminuir sustancialmente sus concentraciones de TG iniciando un programa de ejercicio. El efecto del ejercicio físico sobre las concentraciones de C-LDL es más modesto. Aunque se cree de forma aceptada que es un método para elevar el C-HDL, los efectos del ejercicio aeróbico sobre el C-HDL son relativamente modestos en la mayoría de los individuos a menos que se acompañen de pérdida de peso. Animar a lograr y mantener un peso apropiado La obesidad se asocia con frecuencia con dislipemia, especialmente con TG elevados, bajo C-HDL y LDL pequeñas densas. En las personas con sobrepeso, la pérdida de peso puede tener un impacto significativamente favorable sobre el perfil lipídico, y se les debe animar activamente. Junto con el consejo sobre los aspectos de la alimentación, un dietista debe aconsejar también a los pacientes sobre la restricción calórica necesaria para una pérdida de peso efectiva. Tratamiento con fármacos hipolipemiantes Decisión de iniciar tratamiento farmacológico hipolipemiante La decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante depende mucho del nivel del riesgo CV del paciente. Se ha considerado tradicionalmente que el paciente con CI conocida está en el grupo de máximo riesgo y merece una intervención más enérgica sobre los lípidos. Las guías del NCEP ATPIII de 2001 establecían el concepto de paciente “con equivalente de riesgo de CI”: el paciente que no tiene CI clínica pero cuyo riesgo es comparable y, por consiguiente, debe ser tratados de modo tan enérgico como lo son los pacientes con CI ( 31 ). Incluye a los pacientes con vasculopatía aterosclerótica no coronaria, los que tienen diabetes mellitus y los que tienen un score de riesgo global de Framingham de más del 20% del riesgo de eventos CV durante 10 años. Las guías del ATPIII extendieron el objetivo de lograr un C-LDL de menos de 100 mg/dl a todos los pacientes con equivalente de riesgo de CI. Estudios tales como HPS, ASCOT, CARDS y PROVE-IT demostraron que el tratamiento con estatinas es beneficioso en los pacientes de alto riesgo, con independencia de la concentración basal de C-LDL, y sugerían también que el objetivo de un C-LDL inferior a 100 mg/dl puede no ser lo suficientemente bajo en tales pacientes. Por consiguiente, en 2004, un papel blanco del NCEP refrendado por el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), el American College of Cardiologists (ACC) y la American Heart Association (AHA) sugería que en los pacientes “de muy alto riesgo” un objetivo del C-LDL de menos de 70 mg/dl es una opción terapéutica razonable a tenor de la evidencia de los estudios clínicos disponibles ( 41 ). Muchos clínicos eligen tratar a todos los pacientes de CI y con equivalente de riesgo de CI para conseguir una concentración de C-LDL inferior a 70 mg/dl cuando es factible hacerlo. Así, la gran mayoría de los pacientes con CI y equivalente de riesgo de CI son candidatos a tratamiento farmacológico hipolipemiante, y muchos requieren dosis elevadas de estatinas o un tratamiento farmacológico combinado para lograr unos objetivos de C-LDL de menos de 70 mg/dl. Con frecuencia es más difícil la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante en los pacientes que no se hallan en situación de un riesgo CV tan elevado. Es cierto que existen datos en cuanto al beneficio del tratamiento farmacológico hipolipemiante incluso en el contexto de la prevención primaria en caso de un riesgo no tan elevado. Se debe cuantificar el riesgo CV absoluto global a 10 años utilizando un planteamiento sencillo basado en datos del Framingham Heart Study como guía para la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico hipolipemiante. Además, las personas con unas concentraciones de C-LDL acusadamente elevadas (> 190 mg/dl) tienen un elevado riesgo de por vida de desarrollo de ECVAS y deben ser consideradas seriamente para el tratamiento farmacológico, aun si su riesgo absoluto a los 10 años no es particularmente elevado. Sin embargo, con frecuencia es difícil decidir si

iniciar el tratamiento farmacológico en pacientes que tienen unas concentraciones de C-LDL en una zona gris. Una elevada proporción de pacientes en quienes en último término se desarrolla ECVAS tienen concentraciones de C-LDL en este rango. Además, muchos pacientes tienen unas concentraciones de C-LDL promedio o por debajo del promedio, pero unos TG elevados y/o C-HDL bajo, y la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante en estos individuos también es difícil. Por consiguiente, el empleo de ciertas determinaciones sanguíneas o de técnicas de imagen vascular puede ser de utilidad para ayudar a refinar la valoración del riesgo y, por lo tanto, la decisión sobre el tratamiento farmacológico (ver discusión más adelante). En personas con un riesgo absoluto bajo a 10 años y considerados en riesgo de por vida relativamente bajo, el énfasis debe permanecer principalmente en las modificaciones de la alimentación y del estilo de vida. En ciertos pacientes, el tratamiento farmacológico debe dirigirse inicialmente a la reducción de los TG en vez de al C-LDL. Por ejemplo, cuando los TG son superiores a 1.000 mg/dl, el paciente tiene un trastorno primario de los TG, por lo general hiperquilomicronemia, y debe ser tratado para prevenir el riesgo de pancreatitis aguda. Cuando los TG se sitúan entre 500 y 1.000 mg/dl, la decisión de utilizar tratamiento farmacológico depende de la valoración del riesgo CV; sin embargo, si se utiliza el tratamiento farmacológico, debe dirigirse inicialmente a la reducción de los TG, porque la reducción del colesterol es difícil en el contexto de unos TG sustancialmente elevados. Es importante observar que los principales estudios clínicos con criterios de valoración con estatinas han excluido generalmente a las personas con concentraciones de TG mayores de 400 a 600 mg/dl. Por consiguiente, hay pocos datos en relación con la efectividad de las estatinas en la reducción del riesgo CV en personas con TG por encima de este rango. Si los TG se hallan por debajo de 500 mg/dl, el énfasis inicial en el tratamiento debe centrarse en la reducción del C-LDL, no en los TG. Tal como se ha mencionado previamente, las guías del NCEP ATPIII establecían el concepto del C-no HDL como un objetivo secundario para el tratamiento de los pacientes con unas concentraciones de TG superiores a 200 mg/dl ( 31 ). El C-no HDL comprende todas las lipoproteínas aterogénicas, incluidas no sólo las LDL sino también las VLDL y las IDL. Así, después de centrarse inicialmente en la disminución del C-LDL o, si no se puede determinar el C-LDL, se debe utilizar el C-no HDL como objetivo secundario del tratamiento. Los objetivos recomendados para el C-no HDL son 30 mg/dl por encima de los objetivos para el C-LDL, de modo que al paciente al que hayamos puesto como objetivo un C-LDL inferior a 100 mg/dl debemos ponerle también como objetivo un C-no HDL inferior a 130 mg/dl.

Clase y nombre del fármaco

Dosis de Indicaciones comienzo principales diaria

Dosis diaria Mecanismo de clase máxima

Efectos secundarios

Inhibidores de LDL elevada la Inhiben la síntesis de colesterol y aumentan por regulación los receptores hepáticos de LDL

Mialgias, artralgias, alteración de PH

HMG-CoA reductasa

Lovastatina

20 mg

80 mg

Pravastatina

20-40 mg

80 mg

Simvastatina

20-40 mg

80 mg

Fluvastatina

20 mg

80 mg

Atorvastatina

10-20 mg

80 mg

Rosuvastatina

5-10 mg

40 mg

Inhibidores de LDL elevada Inhiben la absorción intestinal del colesterol la absorción

del colesterol

Alteración de PH cuando se dan con una estatina

Ezetimibe

10 mg

10 mg

Secuestradores LDL elevada de Inhiben la reabsorción intestinal de los ácidos biliares y aumentan por regulación la LDL

los ácidos biliares

Colestiramina

1g

4g

Colestipol

1g

5g

Coleseve lam

1,25-2,5 g

4,5 g

Meteorismo, estreñimiento, aumento de los triglicéridos

Derivados del TG elevados, HDL baja

Estimulan la lipoproteína lipasa, reducen la apoCIII, aumentan la captación de VLDL/LDL

ácido fíbrico

Molestias gastrointestinales, mialgias, cálculos biliares

Gemfibrozilo

600 mg/12 1,2 mg h

Fenofibrato (micronizado)

145 mg

145 mg

3-4 g

Ácido nicotínico

HDL baja, TG

Liberación inmediata

y C-LDL

10 mg/8 h

Liberación retardada

elevados

250 mg/12 2-3 g h

Liberación extendida

Aceites de pescado

Suplemento alimenticio

Prescripción

500 mg/d

Inhiben la lipólisis en los adipocitos, disminuyen Rubefacción cutánea, molestias la síntesis de VLDL, disminuyen el catabolismo gastrointestinales, alteración de de HDL PH, glucosa, ácido úrico

2g

TG elevados

2-3 g

Disminuyen la producción de quilomicrones y VLDL, aumentan el catabolismo de los TG

6g

2-4 g

4g

apo: apolipoproteína; C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; HMG-CoA: hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; LDL: lipoproteína de baja densidad; PH: pruebas hepáticas; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Elección del tratamiento farmacológico hipolipemiante

Molestias gastrointestinales, sabor y olor a pescado

Una vez se ha tomado la decisión de iniciar tratamiento farmacológico, la siguiente decisión implica la elección del fármaco. En la Tabla 5.5 se presenta un resumen de los principales fármacos para el tratamiento de la dislipemia y a continuación se comentan las principales clases de fármacos. Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis del colesterol, y la inhibición de esta enzima disminuye la síntesis del colesterol. Hay seis inhibidores de la HMG-CoA reductasa disponibles en la actualidad: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina. Al inhibir la biosíntesis del colesterol, estos fármacos conllevan una mayor expresión de los receptores de LDL a nivel hepático y en algunos casos, también a una disminución de la producción hepática de las VLDL. Su principal efecto es la reducción del C-LDL, que realizan de forma dependiente de la dosis. Hay una amplia variación interindividual en la respuesta inicial a una estatina, pero una vez que el paciente está siendo tratado con una estatina el doble de la dosis de estatina produce una reducción adicional muy predecible del 6% en el C-LDL ( 42 ). Dependiendo de la dosis, las estatinas reducen también los TG, y esta reducción es proporcional a sus efectos en la disminución del C-LDL. Las estatinas inducen un incremento modesto del C-HDL de un 5 a un 10%, que es independiente de la dosis empleada. Tal y como se ha revisado anteriormente, disponemos en la actualidad de considerable evidencia sobre la eficacia de las estatinas en la reducción del riesgo de eventos CV clínicos. Las estatinas son generalmente seguras y bien toleradas. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes se produce miastenia o mialgia con el tratamiento con estatinas, cuyo mecanismo no se conoce bien. También se han descrito miopatía intensa y rabdomiólisis asociadas al tratamiento con estatinas y, aunque infrecuentes, representan el efecto secundario más importante asociado con las estatinas. El riesgo de miopatía depende de la dosis, y es más común en las dosis más elevadas de estatinas. Los factores de riesgo de la miopatía por estatinas incluyen una edad avanzada, ser mujer, debilidad y peso corporal bajo, insuficiencia renal e hipotiroidismo oculto. El riesgo de miopatía asociada a las estatinas aumenta con la administración de fármacos que interfieren con el metabolismo de las estatinas por vía del citocromo P450 (sobre todo 3A4), tales como los antibióticos del tipo de la eritromicina, antifúngicos, inmunosupresores, amiodarona, gemfibrozilo e inhibidores de la proteasa del VIH. Las estatinas que no son metabolizadas por el P450 3A4 tienen una menor probabilidad de ser influidas por la coadministración de estos otros fármacos. Por lo general, la miopatía grave puede evitarse mediante una cuidadosa selección de los pacientes, evitando interacciones farmacológicas e informando al paciente de su potencial y aconsejándole que detenga inmediatamente la administración del fármaco en el caso de que se produjeran mialgias generalizadas. No es preciso monitorizar las concentraciones séricas de creatinina cinasa (CK) de modo rutinario. Puede obtenerse una concentración de CK en un paciente que tome estatinas que manifiesta mialgia; sin embargo, una concentración normal no excluye la posibilidad de que los síntomas se deban al fármaco. Por acuerdo e historia, a los pacientes que toman estatinas se les monitorizan las transaminasas hepáticas (alanina transaminasa y aspartato transaminasa) (p. ej., 8 semanas después de comenzar el tratamiento y, a continuación, cada 6 meses). Sin embargo, una elevación sustancial (mayor de tres veces el valor normal) de las transaminasas es relativamente infrecuente, y una elevación de ligera a moderada (de una a tres veces lo normal) en las transaminasas en ausencia de síntomas no indica necesariamente que se deba suspender la medicación. Es extraordinariamente infrecuente una hepatitis clínica grave asociada con estatinas, si es que se produce, y se tiende a realizar una monitorización menos frecuente de las transaminasas en los pacientes que toman estatinas. El interés global tanto en la eficacia como en la seguridad de las estatinas ha aumentado en los últimos años ( 43 , 44 ). Por una parte, tal y como se ha revisado anteriormente, la evidencia en relación con los beneficios clínicos a nivel CV del tratamiento con estatinas ha aumentado de modo espectacular en la última década. Por otra parte, los riesgos potenciales del tratamiento con estatinas, en especial la miopatía y rabdomiólisis, han sido un foco de atención a raíz de la retirada de la cerivastatina del mercado. Los ACC/AHA/NHLBI ( 45 ) publicaron un documento de consenso en el que remarcaban la seguridad global de las estatinas pero también la importancia de conocer los factores de riesgo de la miopatía por estatinas y la necesidad de ser cautelosos con los pacientes de riesgo, aspectos reforzados también por otros autores ( 46 ). Por último, existe un creciente interés en el concepto de que las estatinas pueden ejercer sus beneficios CV, al menos en parte, a través de mecanismos independientes de sus propiedades hipolipemiantes (los denominados efectos pleiotrópicos) ( 47 ). Aunque intrigante, no se ha demostrado en humanos, pero es un tema en investigación activa. Inhibidores de la absorción del colesterol El intestino delgado interviene en la absorción activa del colesterol luminal, que proviene tanto de la alimentación (aproximadamente un tercio) como del hígado a través de la vía biliar (aproximadamente dos tercios). El primer inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimibe, fue introducido en el mercado en 2003 ( 48 ). Se demostró que el ezetimibe a dosis de 10 mg inhibía la absorción del colesterol en humanos en casi el 60% en un proceso que implica la unión a NPC1L1 y la inhibición de su función ( 49 ). La inhibición de la absorción intestinal del colesterol reduce presumiblemente los depósitos hepáticos de colesterol y da lugar a aumento de la expresión hepática de los receptores de LDL, lo que lleva a la reducción de las concentraciones de C-LDL. La dosis de 10 mg de ezetimibe es la única dosis comercializada y utilizada en la clínica, y reduce las concentraciones de C-LDL en aproximadamente un 18% de promedio en monoterapia ( 50 ) y en un grado similar cuando se utiliza en combinación con una estatina ( 51 ). El ezetimibe tiene escaso efecto, aunque estadísticamente significativo, sobre la reducción de los niveles de TG y el aumento del C-HDL. No se han publicado datos de resultados a nivel cardiovascular con ezetimibe. La seguridad y la tolerabilidad del ezetimibe en estudios clínicos controlados han sido excelentes, y en la práctica clínica, generalmente es bien tolerado. Cuando se utiliza en combinación con una estatina se recomienda la monitorización de las transaminasas hepáticas. Se utiliza el ezetimibe en combinación con estatinas para reducir aún más las concentraciones de C-LDL y en pacientes que no toleran las estatinas. En el mercado se dispone de una presentación con combinación a dosis fija de ezetimibe más simvastatina. Resinas de intercambio iónico

El hígado utiliza el colesterol para sintetizar activamente los ácidos biliares, que a su vez son excretados a la bilis. Los ácidos biliares en la luz intestinal son reabsorbidos en el íleon terminal y retornan al hígado, lo que da lugar a una circulación enterohepática de los ácidos biliares. Las resinas de intercambio, que han sido utilizadas clínicamente durante décadas, se unen a los ácidos biliares en el intestino, previenen su reabsorción y aceleran su eliminación por las heces. Para mantener un nivel adecuado de ácidos biliares, el hígado deriva colesterol para la síntesis de ácidos biliares, lo que da lugar a una disminución hepática de colesterol y al aumento por regulación positiva de la expresión hepática de los receptores de LDL. Las resinas de intercambio reducen principalmente el C-LDL y tienen muy pocos efectos sobre el incremento de las concentraciones de C-HDL. Tienden a aumentar las concentraciones plasmáticas de TG, probablemente por un mecanismo en el que está implicado el receptor nuclear FXR de los ácidos biliares ( 52 ). Se ha demostrado que las resinas de intercambio reducen los eventos clínicos CV ( 4 , 5 ). Las resinas de intercambio son fármacos muy seguros que no se absorben a nivel sistémico y, por consiguiente, son el fármaco hipocolesterolemiante de elección en niños y mujeres embarazadas. Sin embargo, la colestiramina y el colestipol son resinas insolubles que han de ser suspendidas en líquido y, por consiguiente, son incómodos y desagradables de tomar. También se dispone del colestipol en grandes tabletas, pero se requiere la toma de muchas tabletas al día para lograr un efecto terapéutico. Se diseñó el colesevelam para combatir las limitaciones de las resinas tradicionales haciendo que la molécula fuera capaz de unirse a una mayor cantidad de ácidos biliares. Se dispone, por ello, del colesevelam en tabletas más pequeñas, pero por lo general se han de tomar al menos seis al día para conseguir una reducción efectiva del C-LDL. Los efectos secundarios de las resinas se limitan generalmente a meteorismo y estreñimiento. Las resinas más antiguas interfieren en la absorción de ciertos fármacos (p. ej., digoxina, warfarina) cuando se toman aproximadamente al mismo tiempo, aunque este efecto es menos importante con el colesevelam. Derivados del ácido fíbrico (fibratos) El receptor α activado por proliferador del peroxisoma (PPAR-α) es un receptor hormonal nuclear expresado en múltiples células y tejidos implicados en la regulación metabólica. Los derivados del ácido fíbrico, o fibratos, son agonistas del PPAR-α que han sido utilizados como agentes hipolipemiantes durante varias décadas ( 53 ). Esta clase incluye el clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato y bezafibrato. Los fibratos tienen como principal efecto la disminución de los TG (hasta un 40%), con modestos efectos sobre el aumento del C-HDL (hasta un 20% dependiendo de las concentraciones de TG) y un efecto mínimo sobre el C-LDL. Los fibratos disminuyen las concentraciones de los TG al activar el PPAR-α para estimular la LPL (favoreciendo así la hidrólisis de los TG) y reducir la síntesis hepática de la apoC-III (favoreciendo la eliminación de las lipoproteínas ricas en TG). Los fibratos elevan indirectamente el C-HDL al disminuir los TG y, posiblemente, de modo directo, al promover la producción de apoA-I y apoA-II. Los fibratos pueden tener también efectos antiinflamatorios directos por medio de la activación de PPAR-α ( 54 ). Tal y como se ha observado anteriormente en varios estudios clínicos, se ha demostrado que los fibratos reducen los eventos CV, sobre todo en pacientes con el fenotipo de resistencia a la insulina ( 55 ). Por lo general, los fibratos son bien tolerados, y el efecto secundario más común es la dispepsia. Aumentan de modo modesto el riesgo de cálculos biliares. Puede producirse una alteración de la biología hepática con el tratamiento con fibratos, pero es relativamente infrecuente y rara vez supone un problema clínico. Se ha observado miopatía con el tratamiento con fibratos, pero es infrecuente en ausencia de otros fármacos. El papel clínico más claramente definido de los fibratos es en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Después de los cambios en el estilo de vida, los fibratos son generalmente agentes de primera línea en el contexto de la hiperquilomicronemia (generalmente TG > 1.000 mg/dl) para prevenir la pancreatitis aguda. En general, se considera también que los fibratos son agentes de primera línea en las personas con unas concentraciones de TG mayores de 500 mg/dl porque las estatinas son menos efectivas y no se ha demostrado que reduzcan tanto el riesgo de eventos CV en este contexto. No se ha resuelto la cuestión acerca de si se debe considerar a los fibratos como agentes de primera línea en pacientes con concentraciones de TG en el rango de 200 a 500 mg/dl. Dado que los fibratos aumentan las concentraciones de C-HDL, son utilizados en ocasiones en pacientes con una concentración baja de C-HDL aislada. Los fibratos son efectivos en la reducción de los eventos CV, sobre todo en pacientes con resistencia a insulina, síndrome metabólico y/o diabetes de tipo 2 ( 55 ). De modo cada vez más frecuente se están utilizando los fibratos en combinación con estatinas (ver discusión más adelante). El estudio ACCORD, actualmente en marcha, determinará el beneficio de añadir fenofibrato a una estatina en los pacientes con diabetes de tipo 2. Ácido nicotínico (niacina) El ácido nicotínico, o niacina, es una vitamina del complejo B que en dosis altas se ha utilizado clínicamente como fármaco hipolipemiante durante varias décadas ( 56 , 57 ). La niacina reduce de modo efectivo los TG y el C-LDL y es el fármaco hipolipemiante más efectivo para incrementar las concentraciones de C-HDL. La niacina es también el único fármaco hipolipemiante que disminuye las concentraciones de lipoproteína (a). Su seguridad y eficacia fueron demostradas en el Coronary Drug Project, que demostró que la niacina reduce el IAM no fatal tras 6 años de tratamiento y la mortalidad total tras 15 años de seguimiento. Se sabe desde hace mucho tiempo que la niacina reduce de modo agudo las concentraciones de ácidos grasos libres a través de la inhibición de la lipólisis de TG en los adipocitos, mecanismo que, se supone, es al menos parcialmente responsable de sus efectos hipolipemiantes ( 57 ). En 2003 se publicó la existencia de un receptor del ácido nicotínico, un receptor acoplado a la proteína G expresado principalmente en los adipocitos, que, cuando son activados, dan lugar a la inhibición de la lipasa hormono-sensible y la lipólisis de TG en los adipocitos ( 58 , 59 ). No está claro si este mecanismo es responsable de la totalidad de la disminución de los TG y del colesterol asociada al tratamiento con niacina. Además, sigue sin aclararse el mecanismo a través del cual la niacina aumenta las concentraciones de C-HDL; los datos in vitro sugieren que la niacina también puede tener efectos directos sobre el hígado ( 56 ).

El uso clínico de la niacina ha estado limitado por su principal efecto secundario, la rubefacción cutánea mediada por prostaglandinas. Este hecho ha dado lugar a muchos intentos de elaborar preparaciones de niacina con liberación retardada que redujeran o eliminaran la rubefacción. Se han utilizado de modo extenso preparados de niacina de liberación retardada sin prescripción médica, pero su empleo se ha relacionado con varios casos de hepatotoxicidad grave ( 57 ). Una prescripción de niacina de liberación retardada aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) se administra una vez al día y tiene un perfil de seguridad excelente. Aunque la rubefacción se produce con frecuencia al comienzo de cualquier forma de tratamiento con niacina, en unos días o semanas se produce una rápida taquifilaxia, y un número sustancial de pacientes que superan la fase de rubefacción temprana son capaces de tolerar la niacina a las dosis terapéuticas. El empleo de la niacina se ha asociado a una elevación de ácido úrico e incluso precipitación de crisis de gota aguda y, por consiguiente, la nacina se debe emplear con precaución en los pacientes con historia de gota. La niacina puede exacerbar también la enfermedad ulcerosa péptica y los síntomas de reflujo gastroesofágico. En el tratamiento con niacina pueden producirse ligeras elevaciones de las transaminasas, pero rara vez requiere la interrupción del tratamiento. La niacina potencia el efecto de la warfarina y debe utilizarse con cautela en este contexto. La acantosis nigricans, lesión cutánea de color oscuro y textura rugosa, es un efecto secundario relativamente infrecuente de la niacina que no es peligroso pero que puede ser molesto. Por último, la niacina puede elevar modestamente la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 o glucemia basal alterada. Sin embargo, los estudios clínicos controlados han demostrado que este efecto de la niacina generalmente tiene mínimas consecuencias ( 60 ). El uso clínico más común de la niacina es en pacientes que están recibiendo una estatina y que tienen unas concentraciones elevadas de TG, C-no HDL y C-HDL de forma persistente. En esta situación, la adición de niacina reduce generalmente los triglicéridos y el C-no HDL aumenta el C-HDL ( 56 , 61 , 62 ). En el mercado se halla disponible una presentación con combinación a dosis fija de niacina de liberación retardada más lovastatina. Se ha demostrado que añadir niacina a la simvastatina de forma crónica reduce la progresión de la aterosclerosis carotídea en comparación con el tratamiento con simvastatina aislada ( 63 ). Se ha iniciado un estudio clínico para valorar el efecto de niacina de liberación retardada más simvastatina frente a simvastatina aislada denominado AIAM-HIGH, y debe responder de modo definitivo a la cuestión de si la adición de niacina al tratamiento con estatinas reduce aún más los eventos CV con respecto a la monoterapia con estatinas. Ácidos grasos omega-3 (aceites de pescado) Los ácidos grasos omega-3 son herramientas útiles en el tratamiento de la hipertrigliceridemia ( 64 , 65 ). Los ácidos grasos omega-3 se encuentran de modo natural en elevada concentración en el pescado, y su empleo como cápsulas de aceite de pescado concentrado ha sido el centro de una investigación activa. Tanto estudios epidemiológicos como experimentales han demostrado el beneficio del pescado en la alimentación y en la reducción de los eventos isquémicos. La mayor atención se ha centrado en dos ácidos grasos omega-3 activos en el aceite de pescado: el ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido decohexanoico (DHA). Los ácidos grasos omega-3 en dosis de hasta aproximadamente 4 g/día disminuyen las concentraciones en ayunas y posprandiales de TG. Por lo tanto, los ácidos grasos omega-3 son útiles en el tratamiento de los pacientes con hipertrigliceridemia grave. Se utilizan con frecuencia en pacientes que no han respondido de modo adecuado a los fibratos, pero pueden utilizarse también como tratamiento de primera línea. No se deben utilizar los aceites de pescado para la hipercolesterolemia en ausencia de unos TG elevados, y se ha descrito que realmente elevan las concentraciones de CLDL en este contexto. Los ácidos grasos omega-3 se hallan comercializados en diversas formas, con diferentes cantidades de ácidos grasos omega-3 por cápsula. La mayoría de las preparaciones comerciales de aceite de pescado se venden como suplementos alimenticios sin necesidad de prescripción. Una prescripción aprobada por la FDA de ácidos grasos omega-3 es la más concentrada de las preparaciones disponibles, con 890 mg de DHA y EPA por cada gramo de cápsula, y la dosis recomendada en el caso de la hipertrigliceridemia grave es de 4 g/día. Un segundo empleo clínico, potencialmente importante, de los ácidos grasos omega-3 es en la reducción del riesgo CV ( 66 ). Además de los abundantes datos en relación con la ingesta de pescado en la dieta asociada con una disminución del riesgo CV, un gran estudio aleatorizado y controlado demostró que una cápsula al día de aceite de pescado con aproximadamente 1 g de ácidos grasos omega-3 se asocia con una reducción significativa de eventos CV ( 67 ). A la vista de estos datos, muchos clínicos recomiendan aceites de pescado a menores dosis en los pacientes con CI o riesgo muy elevado de CI. Tratamiento farmacológico combinado Muchos pacientes con dislipemia requieren tratamiento con más de un fármaco hipolipemiante modificador de los lípidos ( 68 , 69 ). Hay varias situaciones bien reconocidas en las que se requiere más de un fármaco para un tratamiento efectivo de los trastornos lipídicos y reducción del riesgo CV. Éstas incluyen la incapacidad para reducir el C-LDL y/o C-no HDL hasta los objetivos, la hiperlipemia combinada, la hipertrigliceridemia grave y una baja concentración de C-HDL. Dado que cada vez se reducen más los objetivos de C-LDL para un mayor número de población, continúa aumentando el número de individuos que no pueden lograr sus objetivos para el C-LDL con la monoterapia con estatinas. Así, añadir un inhibidor de la absorción del colesterol (ezetimibe) a una estatina se ha convertido en algo relativamente común como medio para que los pacientes alcancen sus objetivos de C-LDL. Añadir ezetimibe a una estatina es seguro y da lugar a una reducción adicional de aproximadamente el 20% en el CLDL ( 51 ). Se dispone de un producto comercial con una combinación a dosis fija de simvastatina y ezetimibe. También se pueden utilizar las resinas de intercambio iónico en combinación con estatinas para lograr una mayor reducción del C-LDL. En efecto, el ezetimibe y las resinas de intercambio iónico son aditivos cuando se utilizan en combinación ( 70 ) y, por lo tanto, esta combinación tiene utilidad en los pacientes con hipertrigliceridemia grave, así como en los que no toleran las estatinas. Los pacientes con hiperlipemia combinada pueden lograr su objetivo de C-LDL con una estatina sola, pero con frecuencia tienen los TG persistentemente elevados y no logran su objetivo de C-no HDL. En esta situación, la adición de niacina o de fibratos a la estatina puede

ser muy efectiva para reducir las concentraciones de triglicéridos y de C-no HDL ( 61 , 62 ). Muchos pacientes con hipertrigliceridemia grave (definida por la NCEP ATPIII como > 500 mg/dl) son tratados con un fibrato como tratamiento de primera línea, pero una vez que los TG se hallan adecuadamente reducidos el C-LDL e incluso el C-no HDL permanecen con frecuencia por encima de los objetivos apropiados para el paciente. En esta situación, se requiere con frecuencia la adición de una estatina al fibrato para lograr los objetivos del C-LDL y del C-no HDL ( 71 ). Aunque el riesgo de miopatía con esta combinación es una preocupación, puede minimizarse con una apropiada selección y educación de los pacientes ( 72 ). Algunos datos sugieren que combinar las estatinas con gemfibrozilo se asocia a un riesgo mayor de miopatía que al combinarlas con fenofibrato ( 73 ). Aunque la opción de combinación de estatina con fibrato debe utilizarse con precaución, claramente tiene un papel en el tratamiento enérgico de los trastornos lipídicos en pacientes de alto riesgo. Por último, es común un C-HDL bajo, y muchos pacientes pueden tratarse para obtener los objetivos del C-LDL e incluso del C-no HDL y, sin embargo, tienen unas concentraciones de C-HDL persistentemente bajas. Así, el tratamiento combinado, por lo general añadiendo niacina al régimen, se utiliza comúnmente en este contexto en los pacientes que se hallan en situación de riesgo CV superior a la media. Los aspectos del tratamiento de un C-HDL bajo se comentan más adelante en la sección sobre el C-HDL. Planteamientos para reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad cuando el tratamiento farmacológico máximo tolerado no es efectivo Un número considerable de pacientes no pueden lograr su objetivo de C-LDL incluso con un tratamiento farmacológico combinado máximo tolerado. Un subgrupo de dichos pacientes no toleran las estatinas, y otro subgrupo sencillamente no pueden lograr su objetivo de C-LDL, por lo general debido a un trastorno genético que los hace menos sensibles al tratamiento farmacológico. En conjunto, estos pacientes se hallan en situación de alto riesgo de eventos clínicos CV, y deben derivarse a un centro especializado en lípidos. En tales pacientes se han utilizado los siguientes planteamientos. Dado que estos planteamientos no son óptimos, sigue existiendo interés en el desarrollo de nuevas moléculas encaminadas a las vías moleculares implicadas en la regulación de las concentraciones de C-LDL como nuevos tratamientos para cubrir las necesidades médicas no satisfechas asociadas con la reducción del C-LDL ( 74 , 75 ). Bypassileal parcial El bypass ileal parcial se desarrolló en la década de 1960 como procedimiento quirúrgico para disminuir las concentraciones de C-LDL. Con un mecanismo similar al de las resinas de intercambio iónico, el bypass ileal parcial interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares, lo que da lugar al aumento por regulación positiva del receptor hepático de LDL. Tal como se ha comentado anteriormente, un estudio controlado de bypass ileal parcial en pacientes moderadamente hipercolesterolémicos con CI establecida demostró una disminución del 38% en el C-LDL y una disminución del 35% en el criterio de valoración combinado de IM no fatal y muerte por CI ( 3 ). El bypass ileal parcial se desarrolló en la era preestatinas y no ha demostrado ser efectivo en pacientes con hipertrigliceridemia grave que no responden de modo adecuado a las estatinas con o sin ezetimibe. La diarrea es un efecto secundario común de este procedimiento, y la incidencia de litiasis renal, biliar y de obstrucción intestinal se halla aumentada. La utilidad clínica del bypass ileal parcial en este momento se limita a los pacientes hipercolesterolémicos con CI establecida que son incapaces de tolerar las medicaciones hipolipemiantes estándar y que no desean ser sometidos a aféresis de LDL (ver subsección siguiente). Aféresis de las lipoproteínas de baja densidad La opción preferida para el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia refractaria o resistente al tratamiento farmacológico es la aféresis de las LDL. En esta técnica, se pasa el plasma del paciente por columnas que eliminan el LDL de modo selectivo y, a continuación, se devuelve al paciente el plasma deplecionado en LDL ( 76 , 77 ). La mayoría de los pacientes son sometidos a este procedimiento cada 15 días, aunque los pacientes muy gravemente hipercolesterolémicos pueden requerirlo semanalmente. Los estudios clínicos han indicado que la aféresis de LDL puede retrasar la progresión o causar regresión de EC en pacientes con hipercolesterolemia resistente al tratamiento farmacológico ( 78 , 79 ), y han sugerido incluso una disminución de los eventos CV ( 79 ). La aféresis de LDL es un procedimiento aprobado por la FDA que se reembolsa en la mayoría de los planes de seguros. Se considera que los candidatos para la aféresis de LDL son los pacientes sometidos a la máxima dosis tolerada de tratamiento farmacológico combinado que tienen CI y CLDL superior a 200 mg/dl o no tienen CI y sí C-LDL superior a 300 mg/dl. Planteamiento ante el paciente con baja concentración de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad El C-HDL es un fuerte predictor de riesgo independiente de ECV ( 80 ). Una baja concentración de C-HDL es uno de los hallazgos más comunes en pacientes con CI precoz, y también se encuentra frecuentemente en individuos sanos como consecuencia de un screening lipídico de rutina. A pesar de la importancia de un C-HDL bajo como factor de riesgo CV, no hay unas directrices formales para la clasificación y tratamiento de los pacientes con C-HDL bajo. Se debe modificar el estilo de vida para tratar las causas secundarias de CHDL, tales como fumar, estilo de vida sedentario y obesidad. Un C-HDL bajo es particularmente común en pacientes con otros aspectos del “síndrome metabólico” que suele asociarse con obesidad visceral y cierto grado de resistencia a la insulina. El hallazgo de una concentración baja de C-HDL se utiliza con frecuencia para apoyar la indicación del tratamiento con estatinas en contextos donde la concentración de C-LDL está sólo modestamente elevada. Si la concentración de C-LDL está óptimamente controlada, es difícil decidir si se debe utilizar una intervención farmacológica para elevar de modo específico la concentración aislada de C-HDL. Las estatinas aumentan de forma modesta, aproximadamente de un 5 a un 10%, las concentraciones de C-HDL, y no se sabe si esto contribuye a los beneficios del tratamiento con estatinas. Los fibratos elevan el C-HDL en aproximadamente un 5 a un 20% y son más efectivos en la elevación del C-HDL cuanto más elevados sean los TG basales. La niacina es el tratamiento disponible más efectivo para

elevar el C-HDL, con aumentos en el C-HDL de hasta aproximadamente el 30% a las dosis más elevadas de más de 1,5 g/día. En los pacientes de alto riesgo se utiliza con frecuencia la adición de niacina al tratamiento con estatinas existente para intentar elevar las concentraciones de C-HDL con la esperanza de reducir el riesgo CV. El tratamiento de un C-HDL bajo es una necesidad médica mayor no satisfecha, y se hallan en desarrollo activo nuevos tratamientos diseñados para aumentar las concentraciones de C-HDL o para promover la función del C-HDL ( 81 , 82 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La cuestión de la reducción enérgica del C-LDL para disminuir el riesgo CV es en la actualidad incontrovertible. En pacientes con CI y en otros pacientes de alto riesgo, la cuestión no es ya si tratar de modo enérgico, sino sólo hasta qué valor reducir la concentración del CLDL. El objetivo “opcional” del LDL menor de 70 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo ha sido adoptado rápidamente por los cardiólogos y muchos médicos de atención primaria, no sólo en el caso de los pacientes de muy alto riesgo sino también en los pacientes en situación equivalente de riesgo de CI. A su vez, en la práctica médica el objetivo de un C-LDL inferior a 100 mg/dl se ha convertido en casi estándar para la mayoría de los pacientes que tienen indicación de tratamiento farmacológico hipolipemiante. Así, la controversia sobre la reducción del C-LDL ha cambiado desde quién y de qué modo hay que tratar, hacia varios temas nuevos e importantes. Un aspecto clave que no está resuelto pero que promete captar mucha atención en los próximos años es si las estatinas tienen beneficios CV que van más allá de su capacidad para reducir las concentraciones de C-LDL. Este tema de los llamados “efectos pleiotrópicos” de las estatinas se ve apoyado por estudios in vitro y en modelos animales, pero es extraordinariamente difícil demostrarlo en humanos. El tema no es puramente académico porque suscita numerosas cuestiones que afectan directamente al tratamiento clínico de los pacientes: (a) ¿dependen de la dosis los efectos pleiotrópicos de las estatinas si son clínicamente importantes? ¿Se deberá, por consiguiente, emplear dosis más elevadas de estatinas aun en el caso de que no se requieran para una mayor reducción del C-LDL?; (b) ¿tienen todos los métodos de reducción del C-LDL la misma probabilidad de dar lugar a unas reducciones similares en los eventos CV o, si las estatinas tienen propiedades adicionales, son más beneficiosas incluso con un grado de reducción de C-LDL similar?, y (c) ¿qué debe determinarse en la práctica clínica para monitorizar los efectos “distintos a LDL” del tratamiento con estatinas? Este asunto divide a los expertos en bandos: el de los que creen que la mayor parte de los datos apoya la reducción de LDL (y otras lipoproteínas aterogénicas) como mecanismo primario o incluso único del beneficio de las estatinas, y el de los que creen que las estatinas tienen efectos pleiotrópicos que contribuyen de modo sustancial a sus efectos beneficiosos. La única resolución definitiva a esta cuestión sería llevar a cabo un estudio de eventos CV de la estatina comparada con un tratamiento no estatínico que produjera reducciones similares en el C-LDL, estudio que es improbable que se lleve a cabo. Así, es probable que este debate siga durante años sin resolverse. Si la adopción de unos objetivos de CLDL y C-no HDL continúa siendo generalizada (y los propios objetivos pueden disminuir más), puede convertirse en un aspecto parcialmente discutible porque muchos pacientes requerirán una dosis relativamente elevada de tratamiento con estatinas (a menudo en combinación con al menos otro fármaco) para lograr unos objetivos agresivos de C-LDL y C-no HDL. De algún modo, el tratamiento de los lípidos en los pacientes de alto riesgo es bastante directo -pocos se mostrarían en desacuerdo en conseguir de modo agresivo unos objetivos de C-LDL y C-no HDL en tales pacientes por cualquier medio necesario-. Sin embargo, el planteamiento en relación con los individuos sanos en situación de no tan alto riesgo es mucho menos claro en muchos casos. Por ejemplo, un gran número de individuos sanos tienen concentraciones de C-LDL que no son óptimas pero tampoco están tan elevadas. ¿Cómo puede el clínico tomar decisiones racionales sobre a quiénes aplicar tratamiento farmacológico? La cuestión de si utilizar pruebas adicionales (aparte de los factores de riesgo tradicionales) para refinar aún más la evaluación de riesgos y guiar la intensidad del tratamiento médico sigue siendo controvertida. Por una parte, muchos autores argumentan que los factores de riesgo tradicionales son bastante buenos en la predicción del futuro riesgo CV, y adecuados para tomar decisiones médicas tales como iniciar el tratamiento con una estatina. Por otra parte, otros autores argumentan que los factores de riesgo tradicionales pueden pasar por alto a muchas personas en quienes se desarrolla CI precoz (o “madura”), y que están indicadas pruebas adicionales con el fin de guiar la intensidad del tratamiento médico. Este debate se intensificará a medida que se vaya demostrando que más intervenciones, tales como la inhibición del sistema RAS y el agonismo PPAR-α, son efectivas en la reducción del riesgo CV con independencia del fenotipo específico. Aun si se admite que las pruebas adicionales pueden ser de utilidad, dista mucho de quedar claro qué pruebas deben utilizarse de modo rutinario y en qué combinación. Por ejemplo, la proteína C reactiva (PCR) ha ganado cierto favor a este respecto, pero siendo tan predictiva como lo es en estudios observacionales muchos clínicos siguen sin estar convencidos de su valor en la práctica clínica habitual. La fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) es un predictor independiente de riesgo CV en múltiples estudios y se halla disponible clínicamente, pero muchos clínicos no tienen claro si ofrece mejoras además de la PCR o en vez de ella. La lipoproteína (a) tiene una larga historia como factor de riesgo CV, pero su utilidad clínica sigue siendo controvertida. Incluso la cuestión de si el C-LDL es el mejor marcador de las lipoproteínas aterogénicas o si la apoB o el número de partículas LDL da una mejor predicción del futuro riesgo CV sigue siendo activamente debatida. Más aún, el número de nuevos parámetros sanguíneos que pretenden predecir independientemente el riesgo CV continúa creciendo cada año, atestando el campo y aumentando el volumen en esta importante área. Aparte de los parámetros sanguíneos, la gran cuestión de las técnicas de imagen no invasivas de la aterosclerosis como forma para predecir el futuro riesgo continúa ganando impulso ( 83 ). Puede utilizarse la ecografía carotídea en modo B para cuantificar el grosor de la íntimamedia (GIM) de la carótida en personas asintomáticas, y esta técnica se ha utilizado para demostrar que la disminución de los lípidos puede retrasar la progresión del engrosamiento de la íntima en comparación con los controles. Estudios prospectivos llevados a cabo en grandes estudios poblacionales tales como ARIC y CHS han demostrado que el GIM carotídeo es predictivo de futuros eventos coronarios con independencia de los factores de riesgo CV conocidos ( 84 , 85 ). Aunque de modo tradicional no se ha dispuesto clínicamente de pruebas de GIM carotídeo, la situación está cambiando, y muchos centros están poniendo en marcha laboratorios clínicos de GIM. Otro marcador de la placa aterosclerótica coronaria es la calcificación coronaria. La tomografía por haz de electrones y

la tomografía computarizada multidetectora pueden detectar y cuantificar la calcificación de las arterias coronarias como marcador específico de la placa aterosclerótica. La calcificación coronaria se correlaciona muy bien con la extensión de la enfermedad aterosclerótica en la autopsia y con la extensión de la arteriopatía coronaria angiográfica. Varios estudios prospectivos han indicado que la extensión de la calcificación coronaria se asocia con la probabilidad de un evento coronario futuro ( 86 ). Por consiguiente, se podrían utilizar potencialmente tanto el GIM carotídeo por ecografía como la valoración de la calcificación de las arterias coronarias como métodos no invasivos para estratificar a las personas asintomáticas seleccionadas de acuerdo al riesgo CV como guía para tomar decisiones más informadas en relación con el tratamiento farmacológico para la reducción del colesterol. Sin embargo, en el caso de que se deben utilizar y, en caso afirmativo, en qué pacientes, y qué modalidades utilicen y en combinación con qué test sanguíneos tal como se ha observado anteriormente, todo queda por resolver, y estas cuestiones seguirán generando mucha controversia. El planteamiento óptimo en relación con el paciente sano con hipertrigliceridemia, sobre todo en el rango de 200 a 1.000 mg/dl, continúa siendo controvertido ( 87 ). Aunque todos se mostrarían de acuerdo en que la modificación del estilo de vida es la primera línea de tratamiento, muchos de estos pacientes tienen cierto grado de resistencia a la insulina y síndrome metabólico, y requieren tratamiento farmacológico. ¿Son las estatinas el tratamiento de primera línea apropiado para tales pacientes? ¿O hay al menos un subgrupo de pacientes hipertrigliceridémicos en quienes se debería considerar que los fibratos, o incluso la niacina, deberían ser el tratamiento de primera línea apropiado? Se ha demostrado que estas tres clases de fármacos reducen el riesgo CV, pero nunca se las ha comparado directamente y probablemente nunca se haga. Así, continuará existiendo el debate sobre si ciertos subgrupos de pacientes hipertrigliceridémicos están mejor tratados con una estatina, un fibrato o niacina o quizá no requieran tratamiento en absoluto. El planteamiento óptimo en relación con el paciente sano con un C-HDL bajo aislado también es incierto. No está nada claro que todos los pacientes se encuentren necesariamente en mayor riesgo de enfermedad CV, tal y como la experiencia con apoA-I Milano demostró en este campo hace varias décadas ( 36 ). Así, ¿qué pacientes con C-HDL aislado bajo requieren tratamiento farmacológico? Además, aun si el clínico decide que un paciente con C-HDL bajo aislado es candidato a un tratamiento hipolipemiante, ¿cuál es el planteamiento apropiado? ¿Deberá ser una estatina, atendiendo al hecho de que las estatinas reducen el riesgo aun cuando el C-LDL sea bajo? ¿Deberá ser un fibrato, dado que muchos de estos pacientes son resistentes a la insulina y los fibratos parecen ser los más efectivos en la reducción del riesgo CV en los pacientes resistentes a la insulina? ¿O deberá ser la niacina, dado que la niacina es claramente el fármaco comercializado que de modo más efectivo consigue un aumento del HDL? Ésta es todavía otra cuestión que probablemente no se resolverá con estudios clínicos aleatorizados y, por lo tanto, seguirá siendo objeto de un debate continuado. Uno de los contextos clínicos más comunes es el paciente con CI o diabetes que ha sido tratado con una estatina, se halla en el objetivo del C-LDL o próximo a él, pero sigue teniendo TG elevados y/o bajo HDL. De modo sorprendente, aún no tenemos datos de estudios clínicos que hablen del tema de si añadir un segundo fármaco (como un fibrato o niacina) reducirá aún más el riesgo CV. Éste es un campo de la lipidología en el que la práctica ha dejado atrás de modo espectacular la medicina basada en la evidencia, en la que la mayoría de los expertos añadirían probablemente un segundo fármaco a la estatina en este contexto. Estudios tales como el ACCORD (fenofibrato) y el AIAM-HIGH (niacina de liberación retardada) están ideados para responder a esta carencia de datos, pero probablemente no queden completados antes de 2010. Incluso entonces, si ambos estudios son positivos, quedará sin aclarar si añadir un fibrato o niacina en este contexto es óptimo. Así, la cuestión del tratamiento farmacológico para el eje HDL-TG, además del tratamiento con estatinas, continuará siendo un tema de importante debate.

Volver al principio FUTURO Con cierto grado de confianza se puede predecir que se producirán nuevos desarrollos en el área del tratamiento de los trastornos lipídicos. Primero, parece muy probable que los objetivos del C-LDL y del C-no HDL continúen disminuyendo en relación con grandes grupos de pacientes. No es seguro que el objetivo del C-LDL de menos de 70 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo continúe bajando aún más (pero en mi opinión es probable que así sea); parece casi seguro que el objetivo del C-LDL menor de 70 mg/dl no será ya “opcional” y que se extienda formalmente a un gran número de pacientes, probablemente a la larga a todos los pacientes con CI y con riesgo equivalente de CI. De modo similar, el objetivo de un C-LDL menor de 100 mg/dl será instaurado probablemente a todos los pacientes con riesgo moderado y puede extenderse a la larga a todos los pacientes que sean candidatos a tratamiento hipolipemiante. El objetivo del C-no HDL se utilizará más comúnmente a medida que los laboratorios clínicos comiencen a determinarlo y a medida que se vaya instruyendo a los médicos sobre este aspecto. Los objetivos en relación con el C-no HDL caerán en paralelo con los objetivos del C-LDL, y un C-no HDL de menos de 100 mg/dl en los pacientes en situación de CI/riesgo equivalente de CI se convertirá en estándar. La presión para reducir del C-LDL continuará impulsando a aumentar la dosis media de las estatinas y dará lugar a aumentos sustanciales en el empleo de inhibidores de la absorción del colesterol en combinación con estatinas. Seguirá habiendo una continuada discusión sobre si el C-LDL y el C-no HDL deberían ser sustituidos por un mejor marcador del número de partículas aterogénicas tales como apoB o el número de partículas LDL. Como hay una mayor apreciación del “riesgo residual” asociado con la monoterapia estatínica, junto con la observación de que los pacientes tratados con estatinas que posteriormente tienen eventos presentan una mayor probabilidad de tener TG elevados y unas concentraciones de C-HDL bajas, se producirán mayores incrementos del tratamiento combinado, sobre todo las combinaciones de estatinas y fibrato y de estatinas y niacina. Esto se centrará en los pacientes de mayor riesgo, pero no será exclusivo de los pacientes con CI existente. Si los estudios clínicos diseñados para probar el beneficio de añadir un fibrato o niacina a una estatina demuestran una reducción significativa en los eventos CV, el empleo de un tratamiento de combinación se convertirá en común, en gran medida similar al tratamiento actual de la hipertensión.

A medida que se vaya reconociendo cada vez más que los factores de riesgo tradicionales no predicen de modo adecuado qué paciente llegará a tener CI precoz, aumentará de modo sustancial el interés por el empleo de pruebas adicionales para predecir el riesgo y guiar la intensidad del tratamiento hipolipemiante en los pacientes sanos. Incluirá el empleo no sólo de más test sanguíneos, sino también de técnicas de imagen no invasivas. Se requiere un gran trabajo para determinar las combinaciones óptimas y más rentables de test sanguíneos y de imagen para su utilización en la práctica clínica. A la larga se utilizará de modo habitual el perfil genético del riesgo CV para guiar la intensidad de los tratamientos preventivos, incluido el tratamiento hipolipemiante. A medida que se van bajando los objetivos C-LDL y C-no HDL y se amplían a más pacientes, el hecho de que millones de pacientes sean incapaces de alcanzar estos objetivos enérgicos se apreciará más ampliamente, y esto llevará a un mayor interés en los tratamientos novedosos para responder a la necesidad médica no satisfecha de la reducción del C-LDL y del C-no HDL. Nuestra comprensión científica básica tanto de la regulación de VLDL como de la producción de LDL por el hígado, así como del catabolismo de las lipoproteínas que contienen apoB por el hígado, continúa expandiéndose, aportando nuevas dianas para el desarrollo de tratamientos novedosos que o bien reducirán la producción o favorecerán el catabolismo de las lipoproteínas aterogénicas. Por último, una baja concentración de HDL es claramente una importante necesidad médica no satisfecha, y tratamientos novedosos que aumenten la HDL o mejoren su función tienen el potencial de producir mayores reducciones del riesgo CV. Los siguiente años serán testigo de una variedad de tratamientos dirigidos a la HDL en fase de desarrollo clínico temprano a avanzado, y probablemente de la introducción en el mercado de tratamientos novedosos dirigidos a la HDL.

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Capítulo 6 Ejercicio Y Actividad Física Eric H. Awtry Gary J. Balady ACTIVIDAD FÍSICA Y SALUD PÚBLICA Casi 70 millones de personas (aproximadamente 1 de cada 4) en Estados Unidos tienen una enfermedad cardiovascular (ECV). De éstas, 65 millones padecen hipertensión, 13 millones tienen enfermedad coronaria (EC), 4,9 millones tienen insuficiencia cardíaca congestiva y 5,4 millones han sufrido un accidente vascular cerebral ( 1 ). A pesar de la disminución en la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular observada desde 1950, el 38% de todos los fallecimientos en Estados Unidos se atribuyen en la actualidad a ECV. La morbilidad y la posterior discapacidad producida por la ECV tienen implicaciones médicas y socioeconómicas de largo alcance, y fueron la causa de un coste total estimado de 327.000 millones de dólares en el año 2000 ( 1 ). La inactividad física es un factor de riesgo para el desarrollo de ECV ( 2 ) y se asocia con una mayor tasa de mortalidad por cualquier causa ( 3 , 4 ). A la inversa, el ejercicio regular se asocia con una menor incidencia de síntomas cardiovasculares y con una reducción en las tasas de mortalidad cardiovascular en las personas asintomáticas ( 5 , 6 ) y en los pacientes con ECV establecida ( 7 , 8 and 9 ). Además, un programa de ejercicios regulares es una intervención rentable, con un coste estimado de menos de 12.000 dólares por año de vida salvada ( 10 ). A pesar de los claros beneficios de la actividad física, la proporción de estadounidenses físicamente activos es relativamente pequeña. El informe más reciente del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) indica que sólo el 25% de los estadounidenses adultos cumple con los niveles recomendados de actividad física ( 11 ); el 58% nunca participa en una actividad física enérgica en su tiempo de ocio ( 12 ), y el 25% señala que no realiza actividad física alguna en su tiempo de ocio ( 13 ). Muchos factores contribuyen a la inactividad física en los adultos; las razones más citadas son un riesgo real o percibido de autolesión y la falta de tiempo. Otras barreras importantes incluyen limitaciones físicas como consecuencia de comorbilidades, ausencia de compañía o de ánimo, y la ausencia de un medio ambiente apropiado para el ejercicio (p. ej., ausencia de caminos disponibles para pasear o montar en bici, carencia de equipo de ejercicio, tiempo inclemente o un vecindario inseguro). Aunque la mayoría de los estadounidenses son conscientes de los beneficios en salud proporcionados por el ejercicio, esta consciencia no se acompaña fuertemente del compromiso en la actividad física. Más bien, la actividad física regular se asocia más claramente con el disfrute del ejercicio, la confianza en la capacidad atlética y la participación en niveles de actividad bajos a moderados ( 14 ).

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA, EJERCICIO Y CONDICIÓN FÍSICA La actividad física, la condición física y el ejercicio son entidades relacionadas pero tienen definiciones diferentes. Las definiciones descritas más adelante aparecen tal y como se definen en el informe del Surgeon General sobre actividad física y salud ( 15 ). El término actividad física hace referencia a la contracción del músculo esquelético que da lugar a un movimiento corporal que requiere el consumo de energía, y puede clasificarse más detalladamente atendiendo a los aspectos mecánicos y metabólicos específicos de la contracción. Mecánicamente, las actividades físicas pueden dividirse en las que producen tensión muscular sin movimiento de la extremidad (ejercicio isométrico), y las que producen el movimiento de la extremidad sin cambio en la tensión muscular (ejercicio isotónico). Metabólicamente, la actividad física puede clasificarse en aeróbica (energía derivada en presencia de oxígeno) o anaeróbica (energía derivada en ausencia de oxígeno). La mayoría de las actividades implican una combinación de estas formas de contracción muscular ( 15 ). La intensidad de la actividad física puede describirse como la energía requerida por unidad de tiempo para la realización de la actividad, y puede expresarse en unidades de consumo de oxígeno, kilocalorías (medida del calor) o kilojulios (medida de energía). Este requerimiento de energía puede cuantificarse más fácilmente midiendo la captación de oxígeno requerido durante la actividad. Otra posibilidad es expresar la intensidad de la actividad como medida de la fuerza de la contracción muscular requerida (en libras o kilogramos). La intensidad de una actividad física puede relacionarse en términos relativos expresándose como una proporción de la máxima capacidad del individuo (p. ej., porcentaje de O2 máx o porcentaje de la frecuencia cardíaca máxima) o como un múltiplo de los requerimientos metabólicos en reposo (es decir, el número de equivalentes metabólicos [MET, metabolic equivalents] requeridos para desarrollar la actividad) ( 15 ) ( Tablas 6.1 y 6.2 ). El ejercicio físico es una forma de actividad física que está planificada y realizada con el objetivo de lograr o preservar la condición física. El entrenamiento con ejercicio físico puede ser un término más exacto, porque una actividad similar puede ser vista como ejercicio por una persona y no por otras ( 15 ). La buena forma de la condición física es un conjunto de atributos que capacitan a un individuo para realizar actividad física ( 14 ). El mejor modo de valorar la condición física es por medio del O2 máx, y con frecuencia se estima determinando la máxima tasa de trabajo o nivel de MET alcanzado durante las pruebas de ejercicios graduados. Numerosos estudios de entrenamiento físico han evaluado la frecuencia, la intensidad y la duración de las sesiones de entrenamien to requeridas para conseguir una buena condición física. A tenor de estos datos, parece que el beneficio más consistente en O2 máx consumido se observa cuando el entrenamiento con ejercicio se lleva a cabo con una intensidad de aproximadamente el 60% de la frecuencia cardíaca máxima o el 50% del O2 máx, durante 20 a 60 minutos por sesión, durante al menos tres a cinco sesiones por semana, durante 12 semanas o más ( 16 ). Utilizando las directrices antes mencionadas suelen conseguirse las mejoras en el O2 máx del 15 hasta el 30%. También parece que la actividad intermitente con una intensidad del ejercicio y duración total similares puede conferir beneficios en la condición física similares a los de la actividad continua ( 17 ).

Ligera (< 0,3 METa o < Moderada (3,0-6,0 MET o 4-7 kcal/min) 4 kcal/min)

Caminar lentamente (1,5Caminar a ritmo rápido (5-6,5 km/h) 3,5 km/h)

Dura/vigorosa (> 6,0 MET o > 7 kcal/min-1 )

Caminar enérgicamente cuesta arriba o con carga

Bicicleta estática (< 50 W)

Bicicleta por placer o transporte (≤ 16 km/h) Bicicleta, rápida o de carrera (> 16 km/h)

Nadar, caminar pausadamente

Nadar, esfuerzo moderado

Nadar rápido o estilo libre

Ejercicios de calentamiento, estiramientos ligeros

Ejercicio de calentamiento, ejercicios de calistenia generales, deportes de raqueta, tenis

Ejercicio de acondicionamiento, ergómetro de escaleras, esquí de máquina, deportes de raqueta, tenis individual o frontón

Golf, desplazamiento con Golf, tirar del carro o llevar los palos coche

Bolos

Pescar sentado

Pescar, de pie/lanzamiento

Pesca en corriente

Paseo en bote a motor

Canoísmo de placer (3-6,5 km/h)

Piragüismo intenso (≥ 6 km/h)

Actividades domésticas, Tareas domésticas, limpieza general limpiar alfombras

Cambiar muebles de posición

Cortar el césped montado en el cortacésped

Cortar césped con el cortacésped a motor

Cortar césped con la segadora manual

Reparaciones domésticas, carpintería

Reparaciones domésticas, pintar

MET: equivalente metabólico.

a1

MET = 3,5 kcal/kg/min.

Fuente: Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the CDC and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995;273:402-407, con permiso.

Actividad de tipo de resistencia

Intensidad relativa

Intensidad

Reserva de frecuencia cardíaca O2 máx (%)

Frecuencia cardíaca máxima (%)

Intensidad absoluta (MET) en adultos sanos (edad [años])

Jóvenes (20-39)

Mediana edad Mayores (40-64) (65-79)

Edad avanzada (> 80 años)

Muy ligera

< 25

< 30

< 3,0

< 2,5

< 2,0

≤ 1,25

Ligera

25-39

30-49

3,0-4,7

2,5-4,4

2,0-3,5

1,26-2,20

Moderada

40-59

50-69

4,8-7,1

4,5-5,9

3,6-4,7

2,30-2,95

Dura

60-84

70-89

7,2-10,1

6,0-8,4

4,8-6,7

3,00-4,24

Muy dura

≥ 85

≥ 90

≥ 10,2

≥ 8,5

≥ 6,8

≥4,25

Máximab

100

100

12,0

10,0

8,0

5,0

MET: equivalente metabólico; O2 máx: consumo máximo de oxígeno.

Basado en 8-12 repeticiones en personas < 50 años de edad y 10-15 repeticiones en personas ≥ 50 años de edad. b Los valores máximos son los valores medios logrados durante un ejercicio máximo por adultos sanos. Los valores de intensidad absoluta (MET) son valores medios aproximados en hombres. Los valores medios en mujeres son aproximadamente 1-2 MET menores que los correspondientes en los hombres.

Fuente: adaptado del U.S. Department of Health and Human Services. Physical activity and health: a report of the surgeon general. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Promotion, 1996.

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA Y SALUD: OBSERVACIONES EPIDEMIOLÓGICAS Y MECANISMOS BIOLÓGICOS Efectos sobre la mortalidad por cualquier causa Los datos recogidos durante los últimos 50 años confirman los beneficios en salud derivados del ejercicio; los estudios epidemiológicos muestran que los individuos activos tienen un menor riesgo de desarrollo de muchas enfermedades crónicas, incluida la ECV ( 14 ), y que hasta el 12% de los fallecimientos en Estados Unidos se asocian con inactividad ( 18 ) (Fig. 6.1) . Además, la actividad física se asocia con unas tasas menores de mortalidad por cualquier causa en los individuos sanos ( 2 , 19 , 20 ), individuos con enfermedades crónicas ( 4 ), personas diabéticas ( 21 ) y personas ancianas ( 22 , 23 ). Un estudio epidemiológico a gran escala en el que figuraban 13.375 mujeres y 17.265 hombres de edades comprendidas entre 20 y 93 años, describió una asociación inversa significativa entre la actividad física en tiempo de ocio y la mortalidad por cualquier causa, y los individuos activos se beneficiaban de una reducción entre el 30 y el 50% en la mortalidad en comparación con los individuos sedentarios ( 24 ). Es importante señalar que en una evaluación de 5.209 hombres y mujeres se demostró que la realización de actividad física reciente confiere una reducción en la mortalidad por cualquier causa, mientras que no parece que la actividad llevada a cabo décadas antes sin mantenimiento posterior tenga beneficio a largo plazo ( 25 ). No obstante, el riesgo de mortalidad por cualquier causa disminuye en los hombres y mujeres inactivos que posteriormente se vuelven físicamente más activos ( 26 , 27 ).

Figura 6.1. Relación entre la actividad física o condición física y el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular. A medida que mejora la forma física disminuye el riesgo de muerte cardiovascular. ▪, Paffenbarger et al ( 26 ); ▴, Morris et al (1990); •, Blair et al ( 2 ); ▪, Leon et al (1987); ▴, Ekelund et al (1988); •, Sandvik et al (1993). (Fuente: Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the CDC and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995; 273:402-407, con permiso.) Herramientas de imágenes Efectos sobre los eventos cardiovasculares Múltiples estudios han demostrado la eficacia del ejercicio y de la actividad física regular en la prevención primaria y secundaria de los eventos cardiovasculares ( 2 , 6 , 20 , 23 ). En el estudio de los alumnos de la Harvard University, se procedió a realizar una evaluación de la actividad física de los hombres sin historia de ECV y fueron seguidos durante 16 años ( 20 ). Hubo una reducción del 39% en la morbilidad cardiovascular y una reducción del 24% en la mortalidad cardiovascular en los sujetos con un gasto energético por ejercicio de más de 2.000 kcal/semana. Además, el riesgo de muerte se hizo progresivamente menor a medida que los gastos en energía semanales por la actividad física aumentaron de 500 a 3.500 kcal. Más aún, los alumnos que inicialmente eran inactivos y posteriormente aumentaron sus niveles de actividad demostraron un riesgo cardiovascular significativamente menor en comparación con los que permanecieron inactivos ( 26 ). Se observó un efecto gradual similar del ejercicio en el Honolulu Heart Program, que estudió los efectos de caminar en 2.678 hombres físicamente capaces de edades comprendidas entre 71 y 93 años que no tenían ECV conocida ( 6 ). Los participantes que caminaban menos de medio kilómetro al día tuvieron un riesgo dos veces superior de padecer cardiopatía coronaria (CC) que los que caminaban más de 2,2 km/día (el 5,1 frente al 2,5%, p < 0,1), mientras que los sujetos que caminaban de 800 a 2.200 m/día tuvieron un riesgo intermedio (4,5%, p < 0,5). En el Nurses' Health Study de 73.029 mujeres (de edades comprendidas entre 40 y 65 años), la actividad física se correlacionó de modo inverso con el riesgo de accidente vascular cerebral y EC ( 28 , 29 ). El mayor beneficio se observó entre los grupos de los quintiles más bajo y segundo más bajo en relación con el ejercicio, lo que sugiere que el valor incremental del ejercicio es máximo en los sujetos menos activos. Los programas de ejercicio para los pacientes con CC establecida han sido bien estudiados ( 8 , 9 , 30 , 31 and 32 ). Un metaanálisis de 48 estudios aleatorizados que comprendían a un total de 8.940 pacientes con CC puso de manifiesto que los pacientes inscritos en los programas de rehabilitación cardíaca tuvieron una reducción del 20% en la mortalidad por cualquier causa y una reducción del 26% en la mortalidad cardíaca, en comparación con los sujetos sometidos a la atención médica habitual ( 9 ). Aunque estudios individuales han

demostrado una reducción en el infarto agudo de miocardio (IAM) en los pacientes sometidos a rehabilitación cardíaca, no hubo una reducción significativa en el IAM o en la revascularización coronaria observada en este metaanálisis. Entre los pacientes derivados para los programas de rehabilitación cardíaca o que ya estaban inscritos a ellos, la capacidad de ejercicio es un fuerte factor pronóstico; las reducciones proporcionales en el riesgo de mortalidad se asocian con unos niveles progresivamente más óptimos de la condición física ( 31 ). Además, una baja capacidad para el ejercicio predice la necesidad de hospitalización en el futuro ( 32 ). Un reciente metaanálisis en relación con el empleo del entrenamiento con ejercicio físico en pacientes con insuficiencia cardíaca, ha demostrado que el entrenamiento físico en esta población es seguro y se asocia con una reducción del 35% en la mortalidad ( 8 ). Los mecanismos específicos por los que la actividad física reduce la ECV y la mortalidad por ECV no han sido completamente aclarados, pero probablemente son multifactoriales. En un análisis transversal de una gran cohorte de hombres y mujeres, los mayores niveles de la condición física se asociaron con unos menores niveles de los factores de riesgo aterosclerótico en personas con y sin EC ( 33 ). Sin embargo, la modificación de los factores de riesgo no explica plenamente los beneficios observados. Otros posibles mecanismos incluidos efectos sobre la trombosis, la función endotelial, la inflamación y el tono neurovegetativopueden desempeñar un papel importante ( Tabla 6.3 ).

Disminución de la tensión arterial

Mejora de la tolerancia a la glucosa

Disminución de la obesidad

Mejora del perfil lipídico

Aumento de la fibrinólisis

Reducción de la inflamación

Mejora de la función endotelial

Mejora del tono autonómico parasimpático

Factores de riesgo aterosclerótico Hipertensión Los estudios epidemiológicos sugieren que la actividad física regular se asocia con una menor tensión arterial, tanto en los individuos normotensos como en los ligeramente hipertensos ( 34 , 35 and 36 ), y que la inactividad se asocia con un riesgo significativamente mayor de desarrollo de hipertensión ( 25 ). En hombres ligeramente hipertensos, la actividad física a corto plazo disminuye la tensión arterial durante 8-12 horas después del ejercicio, y la tensión arterial promedio en reposo es menor en los días en los que se realiza el ejercicio ( 37 ). Más aún, en hombres de raza negra muy hipertensos, la actividad física moderada realizada durante 16-32 semanas da lugar a una disminución en la tensión arterial diastólica que se mantiene incluso después de una reducción en las medicaciones antihipertensivas, y se asocia con una disminución significativa en la hipertrofia ventricular izquierda (VI) tan pronto como a las 16 semanas después del comienzo del ejercicio ( 38 ). La magnitud de la reducción en la tensión arterial lograda con el ejercicio es modesta, aunque significativa ( 9 , 39 , 40 ). Un metaanálisis de 54 estudios aleatorizados de ejercicio aeróbico demostró unas reducciones significativas en la tensión arterial sistólica (4 mmHg) y diastólica (3 mmHg) ( 40 ). La reducción en la tensión arterial fue incluso mayor en los pacientes hipertensos (5 y 4 mmHg, respectivamente), y se observó con independencia de la raza, el cambio de peso, el tipo de ejercicio o la intensidad del ejercicio. Diabetes mellitus La actividad física induce varios efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa, que incluyen una mayor sensibilidad a la insulina, disminución de la producción hepática de glucosa, consumo preferencial de la glucosa sobre los ácidos grasos por el músculo en ejercicio, y una menor obesidad ( 41 ). Además, hay datos que apoyan que el ejercicio regular puede prevenir el comienzo de la diabetes mellitus. En un estudio prospectivo de 4.369 hombres y mujeres finlandeses no diabéticos, la actividad física se relacionó inversamente con el riesgo futuro del desarrollo de diabetes de tipo 2, con independencia de si los sujetos eran obesos o tenían intolerancia a la glucosa en el momento inicial ( 42 ). Además, un estudio aleatorizado y controlado observó que en los pacientes con intolerancia a la glucosa el riesgo de desarrollo de diabetes fue significativamente menor en los pacientes tratados con un programa de intervención sobre el estilo de

vida (objetivo del 7% de pérdida de peso y > 150 minutos de ejercicio por semana), que en los pacientes tratados con metformina (el 4,8 y el 7,8%, respectivamente; Fig. 6.2 ) ( 43 ). En un estudio prospectivo poblacional, los hombres con el peor nivel de condición física tuvieron una probabilidad 3,7 veces superior para el desarrollo de diabetes que los hombres en el nivel superior de condición física ( 44 ). Parece que un ejercicio moderado (p. ej., caminar) puede tener un beneficio igual al ejercicio más enérgico, con tal de que el gasto total de energía sea similar ( 45 ) y, aunque parece que unos niveles relativamente bajos de actividad física (40 minutos/semana) tienen un efecto beneficioso sobre el riesgo de desarrollo de diabetes, hay un efecto progresivamente mayor observado con los niveles de mayor actividad ( 46 ). Entre los pacientes con diabetes de tipo 2 establecida, la actividad física se asocia con reducciones en el riesgo de ECV ( 5 ) y de mortalidad cardiovascular y total ( 5 , 21 ); las mayores reducciones se observaron en los niveles de actividad más altos. Dados estos datos, se debe alentar a la práctica de ejercicio en los pacientes con diabetes de tipo 2 o en riesgo de padecerla; sin embargo, el papel de la actividad física en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 1 aún no ha sido bien estudiado.

Figura 6.2. Efecto de la modificación del estilo de vida o la metformina sobre la incidencia acumulativa de la diabetes. El diagnóstico de diabetes se basó en los criterios de la American Diabetes Association. La incidencia de diabetes difirió de modo significativo entre los tres grupos (p < 0,001 para cada comparación). (Fuente: reproducido del Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: 393-402, con permiso.) Herramientas de imágenes Sobrepeso y obesidad La prevalencia de tener sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] ≥ 25) en la población estadounidense adulta es del 65%, y la prevalencia de la obesidad (IMC ≥ 30%) es del 30%. Este porcentaje representa un aumento del 75% desde 1991 ( 1 ). Además, se estima que hay 9,2 millones de niños de edades comprendidas entre 6 y 19 años que tienen sobrepeso o que son obesos. La explicación más probable de esta tendencia nacional es un aumento en la ingesta calórica total junto con la reducción de la actividad física. El sobrepeso y la obesidad se asocian con aumentos significativos en la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, efectos que se ven mitigados por la pérdida de peso ( 47 ). Parece que el entrenamiento físico es un componente importante de los programas de pérdida de peso, aunque la mayoría de los estudios controlados muestran sólo una modesta pérdida de peso (pérdida de peso promedio de 2-3 kg) en el grupo tratado en comparación con el grupo control ( 48 ). Además, en comparación con la dieta sola, el ejercicio solo no proporciona tanta pérdida de peso. Cuando se añade una dieta a un régimen de ejercicio, la pérdida de peso adicional promedio es de 5,3 kg en comparación con el ejercicio solo ( 48 ), y la adición de un régimen de ejercicio a los cambios en la dieta alimenticia produce una pérdida de peso de 0,1 kg/semana más que la dieta

sola ( 49 ). A pesar de los efectos relativamente modestos del ejercicio sobre la pérdida de peso inicial, los estudios sugieren que el ejercicio es necesario para mantener la pérdida de peso y prevenir la nueva ganancia de peso después de la pérdida de peso inducida por la dieta ( 50 ). La composición y la distribución de grasa en el organismo se hallan también relacionadas con la mortalidad cardiovascular ( 51 ), y se ven favorablemente afectadas por el ejercicio. Como promedio, los programas de entrenamiento con ejercicio reducen la grasa corporal en aproximadamente un 2% ( 52 ) y, cuando se añaden a un programa de dieta, aumentan el porcentaje de pérdida de peso como grasa en comparación con la pérdida como masa no grasa ( 53 ). Además, los hombres y las mujeres físicamente activos tienen un cociente cintura-cadera más favorable que los individuos sedentarios ( 54 , 55 and 56 ). Aunque significativos, estos cambios son más bien pequeños, incluso después de 1 año de dieta y de ejercicio ( 55 ). Es importante señalar que la actividad física parece tener efectos favorables sobre las lipoproteínas, el metabolismo de la glucosa y la tensión arterial, aun cuando la pérdida de peso sea sólo modesta ( 57 ). Además, los resultados de varios estudios demuestran que los individuos con sobrepeso físicamente activos tienen unas tasas de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa mucho menores que los individuos obesos y sedentarios ( 58 , 59 and 60 ), aunque la actividad física no elimina por completo el mayor riesgo de mortalidad asociado con la obesidad ( 61 ). Esto sugiere que la actividad física puede reducir la mortalidad cardiovascular en los individuos con sobrepeso con independencia de la pérdida de peso. Lípidos El efecto del ejercicio sobre los niveles lipídicos ha sido un área de continua investigación. Hay mucha variabilidad en los resultados de los estudios sobre el ejercicio como hipolipemiante, al menos en parte debido a la heterogeneidad de los métodos de estudio, poblaciones, las terapias con ejercicios y el empleo de otras acciones auxiliares tales como la dieta o los agentes farmacológicos hipolipemiantes. Un metaanálisis de 31 estudios aleatorizados ha puesto de manifiesto pequeños cambios, pero estadísticamente significativos, en las lipoproteínas en el grupo de ejercicio aeróbico, incluida una reducción en el colesterol total y en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 4 mg/dl, una reducción en los triglicéridos de 7 mg/dl, y un aumento en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de 2 mg/dl ( 62 ). El efecto del ejercicio de resistencia no fue concluyente. Parece que los mayores cambios en los lípidos durante un programa de ejercicio se producen en los pacientes que también pierden peso y, cuando aumenta el peso corporal, las concentraciones de los lípidos empeoran ( 63 ). En un estudio aleatorizado y controlado en mujeres posmenopáusicas y hombres de mediana edad se investigó el ejercicio de intensidad moderada (es decir, equivalente a caminar a ritmo rápido unos 16 km/semana), la dieta Step 2 de la American Heart Association (AHA), y la combinación de ejercicio más dieta ( 64 ). Los cambios más favorables en la LDL (reducción del 8 al 12%) se produjeron en los sujetos del grupo de dieta y de ejercicio después de 1 año. Las concentraciones de HDL disminuyeron en un 2% en las mujeres de los grupos de dieta más ejercicio, pero en los hombres hubo un aumento favorable del 2% ( 64 ). En un estudio de 82 pacientes hombres y mujeres con EC, un programa de entrenamiento con ejercicio de 3 meses junto con una dieta dio lugar a un aumento del 8% en las HDL y a una disminución del 22% en los triglicéridos en los sujetos con elevaciones en los triglicéridos basales. No obstante, no hubo una mejoría significativa en el peso corporal, LDL, glucemia o insulinemia ( 65 ). Parece que la intensidad de entrenamiento requerida para lograr mejoras modestas en los lípidos no es tan elevada como la que se requiere para mejorar el estado de la condición física, aunque la magnituddel efecto puede depender de la cantidad total de ejercicio realizado ( 62 , 66 , 67 ). Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados ha demostrado que unas cantidades relativamente modestas de ejercicio parecen generar efectos medibles en los lípidos séricos, y que no hay un beneficio incremental por realizar ejercicio más frecuentemente que tres veces por semana ( 68 ). A la inversa, los resultados de un análisis cuantitativo del estudio sugieren que se requiere un gasto energético con el ejercicio de 1.200-2.200 kcal/semana (˜24-32 km/semana de caminar rápidamente o jogging) para producir efectos significativos sobre las lipoproteínas, y que los gastos de energía superiores a estos niveles llevan a beneficios aún mayores ( 66 ). Merece la pena señalar que el cese a largo plazo de la actividad física da lugar a pérdida de gran parte de esta mejoría en las lipoproteínas ( 69 ). Otros factores Trombosis La hemostasia se refiere a un equilibrio entre la formación de coágulo (trombosis) y la disolución del coágulo (fibrinólisis), y cada vez se dispone de más datos que sugieren que los parámetros hemostásicos son factores de riesgo importantes. En el estudio de Framingham ( 70 ), las concentraciones elevadas de fibrinógeno se asociaron con un riesgo mayor de EC en hombres y mujeres con edades comprendidas entre los 47 y los 59 años. En efecto, los pacientes en el tercil superior de las concentraciones de fibrinógeno tuvieron una incidencia dos a tres veces mayor de CC. Más datos sugieren que el entrenamiento con ejercicio afecta de modo favorable al sistema fibrinolítico, lo que puede ayudar a explicar la reducción de los eventos cardíacos observados en los sujetos que son físicamente más activos. El ejercicio enérgico de resistencia durante 6 meses en pacientes sanos de edades comprendidas entre 60 y 82 años da lugar a una mejoría significativa en los parámetros hemostásicos, incluida una reducción del fibrinógeno en plasma del 13%, un aumento en la media del activador del plasminógeno tisular (t-PA) del 39%, un aumento en el t-PA activo del 141%, y una reducción del inhibidor-1 del activador del plasminógeno del 58% ( 71 ). Aunque los pacientes de edades comprendidas entre 24 y 30 años en este estudio no mostraron beneficios similares, otros estudios han demostrado efectos favorables sobre las enzimas fibrinolíticas después del entrenamiento con ejercicio en sujetos más jóvenes ( 72 ) y en pacientes después de un IAM ( 73 ). Además, la reducción en los factores hemostásicos se relaciona de modo inverso con la cantidad y la intensidad de la actividad física realizada; los pacientes con los niveles más elevados de ejercicio habitual tienen los perfiles hemostásicos más favorables ( 74 ). La activación plaquetaria es un componente importante de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, y puede verse afectada por el ejercicio agudo y crónico. Un estudio ha demostrado que después de un ejercicio extenuante en la cinta con intensidades similares, la activación plaquetaria y la hiperreactividad se hallaban aumentadas en los sujetos sedentarios, pero permanecían sin cambios en los individuos físicamente en buena forma ( 75 ). Más aún, un programa de 12 semanas de actividad física regular de intensidad moderada en

hombres de mediana edad, con sobrepeso y ligeramente hipertensos, dio lugar a una reducción del 52% en la agregación plaquetaria secundaria en comparación con una disminución del 17% en el grupo control ( 76 ). Así, parece que, aunque el ejercicio agudo puede llevar a un aumento de la actividad plaquetaria, especialmente en individuos sedentarios, el ejercicio regular puede suprimir o mejorar esta respuesta. Inflamación Cada vez disponemos de más datos que sugieren que la inflamación desempeña un papel en la patogenia de la aterosclerosis y en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. Aunque hay datos contradictorios ( 77 , 78 ), el peso de la evidencia sugiere que el ejercicio regular tiene un efecto beneficioso sobre el proceso inflamatorio ( 74 , 79 , 80 , 81 and 82 ). El ejercicio agudo, prolongado y enérgico (p. ej., la carrera de maratón) se asocia con un aumento acusado pero transitorio de los marcadores inflamatorios ( 83 , 84 ) que parece ser proporcional a la duración del ejercicio realizado ( 85 ). En varios estudios se ha evaluado la relación del ejercicio crónico con los marcadores inflamatorios séricos tales como la proteína C reactiva, el factor-α de necrosis tumoral (TNF-α), varias interleucinas (IL1, IL-6), y el recuento leucocitario. En la mayoría de ellos se ha observado una relación inversa entre la actividad física ( 74 , 79 , 80 ) o el estado físico ( 81 ) y las concentraciones de estos biomarcadores ( Fig. 6.3 ). Además, las biopsias de músculos esqueléticos en pacientes con insuficiencia cardíaca han puesto de manifiesto concentraciones locales en el músculo significativamente reducidas de TNF-α, IL-6, IL-1 y óxido nítrico (NO, nitric oxide) sintasa inducible por el entrenamiento físico ( 82 ). Función endotelial El endotelio vascular desempeña un importante papel en la regulación del tono arterial y en la agregación plaquetaria local, en parte por medio de la liberación de NO ( 82 ). La liberación de NO se ve favorecida por la serotonina, la trombina, la acetilcolina y otros agonistas mediados por receptores ( 82 ), así como por un aumento en el estrés de cizallamiento asociado con aumentos agudos y crónicos en el flujo de sangre ( 86 , 87 ). El NO así producido da lugar a vasodilatación, e inhibe la adhesión y la agregación plaquetarias por un mecanismo dependiente de la guanilil ciclasa en las células musculares lisas del vaso y en las plaquetas. Esta vasodilatación dependiente del endotelio está alterada en pacientes con EC, arteriopatía periférica o factores de riesgo aterosclerótico, que incluyen la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, el tabaquismo y la hipertensión ( 88 , 89 and 90 ). Hay datos convincentes que indican que la acción disminuida del NO en la aterosclerosis contribuye a la fisiopatología de la isquemia miocárdica en pacientes con síndromes coronarios estables e inestables ( 89 , 91 ). Cada vez se dispone de más datos que apoyan las observaciones anteriores de que el ejercicio mejora la función endotelial ( 88 , 89 , 90 , 91 and 92 ). Estudios con animales sugieren que una consecuencia importante del ejercicio crónico es una mejoría en la función vasomotora, que se caracteriza por un aumento de la vasodilatación dependiente del endotelio en respuesta a un aumento del flujo de sangre y agonistas de NO clínicamente relevantes ( 93 , 94 ). Se ha demostrado que el entrenamiento físico mejora la vasodilatación y el flujo de sangre dependiente del endotelio en hombres jóvenes sanos ( 95 ). Este efecto se hallaba presente en los sujetos con y sin factores de riesgo aterosclerótico, y no se relacionó con las concentraciones de lípidos. Se han demostrado efectos similares en pacientes con insuficiencia cardíaca ( 88 , 90 , 96 ), así como en personas de edad avanzada ( 97 ), en quienes el ejercicio aeróbico regular puede prevenir el declive de la función endotelial asociado con la edad, efecto que puede estar mediado por un aumento en la disponibilidad de NO inducido por el ejercicio ( 98 ). En los pacientes con EC, el entrenamiento físico durante 4 semanas se asoció con una reducción del 54% en la constricción de las arterias coronarias inducida por la acetilcolina y un aumento del 29% en la reserva del flujo coronario, lo que sugiere que un entrenamiento físico mejora la vasoconstricción dependiente diente del endotelio tanto en las arterias coronarias epicárdicas como en los vasos de resistencia ( Fig. 6.4 ) ( 91 ).

Figura 6.3. Efectos del entrenamiento físico y del desentrenamiento sobre las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6 en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. El entrenamiento produjo una reducción significativa del TNF-α y de la IL-6 que se perdió después del desentrenamiento. (Fuente: modificado de Adamopoulos S, Parissis J, Karazas, et al. Physical training modulates proinflammatory cytokines and the soluble FAS/soluble FAS ligand system in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39: 653-663, con permiso.) Herramientas de imágenes La mejoría en la función endotelial inducida por el ejercicio tiene el potencial de repercutir de modo positivo en la evolución de los pacientes con ECV. Por ejemplo, en los pacientes con insuficiencia cardíaca, la mejoría inducida por el ejercicio en la función endotelial se correlaciona con un aumento significativo en la capacidad para el ejercicio ( 89 ). Varios estudios sobre la modificación en el estilo de vida y el entrenamiento físico en pacientes con EC han demostrado una reducción en la isquemia miocárdica medida por exploraciones de perfusión nuclear seriada o tomografía por emisión de positrones inducida por el tratamiento ( 87 , 99 , 100 ). Esta mejoría en el flujo de sangre miocárdico se asocia con una reducción significativa en los eventos coronarios ( 87 ), y probablemente está mediada, al menos en parte, por una mejoría en la función endotelial. No están completamente aclarados los mecanismos por los cuales el ejercicio mejora la función endotelial, pero pueden ser debidos a una reducción en los factores inflamatorios que alteran la función endotelial ( 82 , 101 ) y a un aumento en la síntesis de NO endotelial ( Fig. 6.5 ) ( 102 ). Además, hay una correlación significativa entre la función endotelial y los niveles de células progenitoras endoteliales circulantes en los hombres sanos ( 103 ). Parece que el ejercicio aumenta la producción y las cifras de estas células circulantes ( 104 ). Función autonómica La función cardiovascular está modulada, en parte, por el equilibrio entre la actividad nerviosa simpática y la parasimpática. La variabilidad en la frecuencia cardíaca (VFC) es una técnica no invasiva bien aceptada para valorar este tono autonómico. Una mayor VFC implica un aumento del tono parasimpático, que puede proteger frente a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. A la inversa, una mayor actividad simpática se asocia con una menor VFC y puede ser un factor de riesgo de eventos cardíacos. En los sujetos sanos, parece que la VFC se relaciona con el entrenamiento físico. La VFC de los atletas entrenados es significativamente mayor que la de los controles emparejados por edad, lo que sugiere que el entrenamiento físico aumenta el tono parasimpático ( 105 , 106 ). Más aún, la disminución del tono vagal asociada con el envejecimiento puede ser una manifestación del deterioro en el estado físico más que un resultado del proceso de envejecimiento normal ( 107 ). En pacientes con insuficiencia cardíaca se ha demostrado que el ejercicio aumenta de modo significativo la VFC al tiempo que disminuye la actividad simpática determinada mediante técnicas de noradrenalina radiomarcada ( 96 ). La realización de registros directos de los nervios peroneos en pacientes con insuficiencia cardíaca ha aportado nuevos datos del efecto simpaticolítico del ejercicio ( 108 ). En este estudio, 4 meses de entrenamiento físico supervisado llevaron a una reducción del 37% en la actividad nerviosa simpática en el músculo. Este cambio en el equilibrio autonómico hacia un aumento del tono parasimpático puede tener un beneficio clínico significativo. En un estudio de 397 pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, los pacientes con la mayor VFC durante la totalidad del período de seguimiento en reposo tuvieron la mortalidad más baja en el seguimiento, y

la VFC durante la totalidad del período de seguimiento fue persistentemente más baja en los pacientes que fallecieron o que fueron hospitalizados por eventos cardiovasculares ( 109 ). Estos hallazgos ofrecen la posibilidad de identificar a los pacientes de riesgo alto y posiblemente alterar su pronóstico al intervenir por medio del entrenamiento físico. El efecto del ejercicio sobre el tono autonómico en los pacientes con otras formas de ECV está peor estudiado.

Figura 6.4. Efecto del ejercicio sobre los cambios inducidos por la acetilcolina en el flujo de sangre coronario. El cambio medio en porcentaje en el flujo de sangre coronario fue significativamene diferente entre los grupos después de 4 semanas de ejercicio (p < 0,01). Los valores negativos indican disminuciones en el flujo de sangre coronario. Cada línea representa el cambio en un sujeto dado, y los cuadrados y barras representan las medias de los grupos ± SE. (Fuente: reproducido de Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, et al. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2000;342:454-460, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 6.5. Efecto del ejercicio como protector frente a la aterosclerosis; efectos propuestos mediados por la Akt cinasa y el NO en el sistema vascular. CE: célula endotelial; CPE: célula progenitora del endotelio; EDG-1: receptor acoplado a la proteína G implicado en la migración de las células endoteliales; p21 y p27: proteínas inhibidoras del ciclo celular; FOXO: familia de los factores de transcripción forkhead; GSK-3: glucógeno sintasa cinasa 3β (Fuente: reproducido de Dimmeler S, Zeiher AM. Exercise and cardiovascular health: get active to “AKTivate” your endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;107:3118-3120, con permiso.) Herramientas de imágenes

Volver al principio FISIOLOGÍA DEL EJERCICIO Tipos de ejercicio La mayoría de los tipos de ejercicio implican un grado tanto de entrenamiento de resistencia como de carga; sin embargo, suele predominar uno de ellos ( Tabla 6.4 ). Las respuestas fisiológicas al ejercicio dependen, en parte, del tipo de ejercicio practicado. El ejercicio de resistencia (también denominado ejercicio aeróbico, dinámico o isotónico) conlleva una actividad dinámica o isotónica que implica unos movimientos muy repetitivos frente a una resistencia baja. Entre los ejemplos figuran caminar, practicar jogging, nadar o montar en bici. Aunque el término isotónico implica que los músculos se acortan pero mantienen una tensión constante, la tensión realmente cambia en cierto grado durante esta forma de ejercicio ( 16 ). El ejercicio de resistencia implica una contracción y relajación rítmicas de los músculos que trabajan. Esto da lugar a un aumento del flujo de sangre a los músculos activos durante la relajación y a un aumento del retorno venoso al corazón de los músculos que trabajan durante la contracción. El ejercicio de resistencia regular recibe el nombre de entrenamiento de resistencia, porque da lugar a una mejora de la capacidad funcional, permitiendo así al individuo ejercitarse durante una mayor duración o a una mayor intensidad de carga.

De resistencia

Con resistencia

Caminar

Extensión de las piernas, flexiones, presionar

Jogging/correr

Aducción/Abducción

EXTREMIDAD INFERIOR

Subir escaleras EXTREMIDAD SUPERIOR

Ergometría del brazo

Bíceps, flexiones

Extensión del tríceps

Banco/presión por encima de la cabeza

Tirar lateralmente hacia arriba y abajo

Remar en banco o por encima de la cabeza/sentado

EXTREMIDADES SUPERIOR E INFERIOR COMBINADAS

Remo

Máquinas de esquf campo a través

Bicicleta combinada brazo/pierna

Natación

Gimnasia aeróbica

El ejercicio con cargas, denominado también ejercicio estático, implica movimientos con pocas repeticiones frente a una gran resistencia, como sucede en el levantamiento de pesas. Este entrenamiento puede denominarse también ejercicio isométrico, porque se desarrolla tensión muscular predominantemente sin acortamiento muscular. El desarrollo de tensión muscular durante el entrenamiento con resistencia restringe el flujo de sangre durante la contracción. El entrenamiento con resistencia regular lleva a un incremento en la fuerza y recibe comúnmente la denominación de entrenamiento de fuerza. Respuestas al entrenamiento físico El entrenamiento regular de resistencia o con carga da lugar a unos cambios específicos en los sistemas muscular, cardiovascular y neurohumoral que llevan a una mejora en la capacidad funcional y la fuerza. Estos cambios se conocen como el efecto del entrenamiento, y capacitan a un individuo para realizar ejercicio con máximos superiores de intensidad de trabajo con menores frecuencias cardíacas en cada nivel de ejercicio submáximo. Adaptaciones musculares El entrenamiento de resistencia regular estimula la aparición de cambios en el músculo esquelético, que incluyen aumentos en las mitocondrias, mioglobina, densidad capilar y enzimas metabólicas ( 110 ). El aumento en el número de mitocondrias es específico del grupo muscular entrenado. Por ejemplo, los corredores tienen más mitocondrias en los músculos de las extremidades inferiores que en los músculos de las extremidades superiores. El exceso de capilares en el músculo esquelético sirve como ayuda en el intercambio de nutrientes y de subproductos metabólicos durante el ejercicio. El aumento de las enzimas metabólicas eleva la capacidad del músculo para convertir los ácidos grasos en adenosina 6-trifosfato, de modo que se deriva una mayor cantidad de energía del metabolismo de los ácidos grasos, quedando preservados los depósitos de glucógeno ( 110 ). Como consecuencia, se produce menos lactato y se favorece la resistencia. El efecto neto de estos cambios en el músculo esquelético es promover el metabolismo aeróbico, que, a su vez, mejora la capacidad para el ejercicio. En contraste con el entrenamiento de resistencia, el entrenamiento regular con cargas lleva a hipertrofia de la célula muscular debido a la mayor síntesis de proteínas contráctiles y de tejido conjuntivo ( 111 ). Adaptaciones cardiovasculares El entrenamiento de resistencia da lugar a un aumento del retorno venoso al corazón, lo que lleva a unos mayores volúmenes VI y a

dilatación VI. A la inversa, el entrenamiento con cargas expone al individuo a aumentos crónicos en la poscarga debido a una mayor resistencia periférica total y a un aumento de la tensión arterial, estimulando así un aumento en el grosor de la pared VI. Estos efectos dan lugar a un aumento en la masa VI en ambos tipos de entrenamiento ( 112 ). Sin embargo, el aumento en la masa VI inducido por el entrenamiento con cargas es proporcional al aumento en la masa del músculo esquelético, mientras que hay un aumento desproporcionado en la masa VI con el entrenamiento de resistencia. Así, la relación entre la masa VI con respecto a la masa corporal magra está elevada en quien realiza entrenamiento de resistencia, mientras que es normal en quien se entrena con cargas ( 113 ). La magnitud de estos cambios depende, en parte, del tipo de ejercicio realizado; el ejercicio de las extremidades inferiores da lugar a mayores aumentos en el volumen y masa VI que cuando se realiza ejercicio con las extremidades superiores, en comparación con los sujetos control no entrenados ( 114 ). Los pacientes con EC sometidos a entrenamiento físico tienen menos isquemia con un determinado doble producto frecuencia cardíacapresión en comparación con la que tenían antes del entrenamiento. Las mejoras en el umbral de isquemia se manifiestan como menos angina ( 115 ), una menor depresión del segmento ST ( 116 ) y una mayor perfusión del miocardio ( 87 , 117 ) con los mismos niveles de ejercicio. Estos hallazgos sugieren que el entrenamiento físico mejora el aporte de oxígeno al miocardio en los pacientes con EC. Varios estudios han demostrado una disminución en la capacidad de ejercicio máxima asociada con el envejecimiento tanto en hombres como en mujeres ( 118 , 119 ), que parece ser más acusada con cada década sucesiva de vida ( 120 ). El ejercicio regular puede atenuar esta pérdida de la capacidad de ejercicio; sin embargo, no parece que prevenga el deterioro progresivamente mayor que ocurre con el envejecimiento. No obstante, el ejercicio habitual aumenta la capacidad de ejercicio máxima de un individuo a cualquier edad ( 120 ). Adaptaciones neurohumorales La respuesta neurohumoral al ejercicio se manifiesta con una reducción en la frecuencia cardíaca en reposo y una menor frecuencia cardíaca a cualquier nivel de ejercicio submáximo. La denominada bradicardia secundaria al entrenamiento se relaciona con un cambio en el equilibrio del tono autonómico con predominio de la actividad parasimpática. La reducción asociada de la actividad simpática se evidencia por una disminución en los niveles de catecolaminas circulantes en los individuos entrenados en comparación con los no entrenados ( 121 ). El ejercicio se asocia también con cambios en el sistema neuroendocrino. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el entrenamiento físico se asocia con reducciones significativas en los niveles en reposo de angiotensina, aldosterona, vasopresina y péptido natriurético auricular ( 122 ), que potencialmente son la causa, en parte, de los beneficios clínicos del ejercicio observados en esta población. Desentrenamiento El cese en el entrenamiento físico durante un tiempo tan corto como 3 semanas puede llevar a cierta pérdida del efecto del entrenamiento. Este hecho puede ser parcialmente la consecuencia de una reducción en el tamaño VI y del volumen latido inducida por la regresión del aumento del llenado cardíaco relacionado con el ejercicio ( 123 ). Es importante señalar que el desentrenamiento puede revertir también los efectos beneficiosos del ejercicio sobre la agregación plaquetaria ( 124 ), las concentraciones séricas de lípidos ( 69 , 124 ), las citocinas proinflamatorias (ver Fig. 6.3 ) ( 101 ) y la vasodilatación dependiente del endotelio ( 125 ).

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA Y EJERCICIO: PRESCRIPCIÓN PARA LA SALUD Y LA CONDICIÓN FÍSICA Según las declaraciones sobre la salud pública se han generado recomendaciones en relación con la cantidad de ejercicio y de actividad física que se debe realizar cada semana para obtener beneficios para la salud. Es importante señalar que estas recomendaciones se basan en estudios llevados a cabo casi exclusivamente en hombres, aunque los últimos años han sido testigo de un número creciente de estudios llevados a cabo con mujeres. Los CDC, el American College of Sports Medicine ( 14 ), la AHA ( 126 ), el Institute of Medicine ( 86 ) y el Surgeon General ( 15 ) recomiendan para los adultos la realización de ejercicio de 30 a 60 minutos a unos niveles de intensidad moderada en la mayoría si no en todos los días de la semana para lograr un gasto de energía semanal de al menos 1.000 kcal. Además, estas recomendaciones subrayan que esta actividad física puede llevarse a cabo en una sesión única diaria o durante múltiples intervalos cortos durante el día. Si el ejercicio es de baja intensidad, debe realizarse más frecuentemente y durante más tiempo. Las recomendaciones de los CDC se basan en datos que sugieren que los beneficios derivados del ejercicio se relacionan con el gasto de energía total o la dosis, medido en calorías o duración de la actividad física. Los estudios observacionales han demostrado que la mortalidad cardiovascular disminuye cuando la duración del ejercicio aumenta de 15 a 47 minutos/día, y cuando el gasto calórico aumenta de 500 a 2.000 cal/semana ( 20 ). El estudio con los alumnos de la Harvard University demostró que la duración escasa de la actividad física (15 min) confería una reducción en el riesgo de EC mayor que la asociada a sesiones más prolongadas, con tal de que el gasto de energía fuera equivalente ( 127 ).

Volver al principio RIESGOS Para maximizar los beneficios para la salud deben valorarse los posibles riesgos inherentes a la actividad física. Dado que casi toda actividad física comporta cierto riesgo, hay que examinar la relación entre el riesgo y el beneficio en cada individuo. Los principales peligros afectan a los sistemas cardiovascular y musculoesquelético.

Riesgos cardiovasculares Los riesgos de morbilidad y mortalidad cardiovasculares durante el ejercicio dependen de si se estudia a la población general o a los individuos con EC. Aunque el riesgo de muerte durante el ejercicio es bajo, la muerte en individuos de más de 35 años de edad suele ser consecuencia de EC aterosclerótica, mientras que en los individuos más jóvenes suele haber una mayor probabilidad de malformaciones cardíacas genéticas o congénitas ( 128 ). La incidencia de muerte súbita cardíaca durante el ejercicio en la población general es de un fallecimiento por cada 565.000 horas de ejercicio ( 129 ), pero es mucho menor en los individuos jóvenes que en los adultos de mediana edad o mayores. Se calcula que entre los atletas universitarios la tasa de muerte súbita durante el ejercicio en la población general es de 1 fallecimiento por cada 133.333 hombres atletas y de 1 por cada 769.230 mujeres atletas ( 130 ). La tasa de muerte súbita relacionada con el ejercicio físico en hombres de mediana edad previamente sanos es de aproximadamente 6 a 7 por cada 100.000 eventos/año ( 131 , 132 ). En cuanto a los hombres sanos sedentarios, el riesgo de parada cardíaca es 56 veces mayor durante el ejercicio en comparación con los momentos de inactividad. En contraste, el riesgo en los hombres activos durante el ejercicio es cinco veces el riesgo durante los tiempos de inactividad. A pesar de este mayor riesgo transitorio durante el ejercicio enérgico, los hombres regularmente activos tienen un riesgo acumulativo de parada cardíaca que es el 40% menor que el riesgo en los hombres inactivos ( 132 ). Éste y otros estudios ( 133 , 134 ) demuestran que el riesgo de parada cardíaca primaria durante el ejercicio es menor en los que son físicamente activos. También hay datos que indican que el ejercicio enérgico puede desencadenar un IAM. Dos estudios han observado que el riesgo relativo de IAM en el transcurso de 1 hora después del ejercicio físico enérgico es de dos a seis veces mayor que el de los pacientes sedentarios o menos activos durante dicha hora ( 135 , 136 ). Sin embargo, el riesgo se relaciona de modo inverso con la cantidad de actividad física en tiempo de ocio realizada por los sujetos. Así, cuanto más activo sea el individuo, menor es el riesgo de desarrollo de IAM durante el ejercicio enérgico. En individuos con EC conocida, el entrenamiento físico es relativamente seguro. En un estudio de 167 programas de rehabilitación cardíaca con 51.000 pacientes, la incidencia de parada cardíaca fue de 1 por 112.000 personas/hora, con una tasa de resucitación satisfactoria del 86% ( 137 ). La incidencia de IAM fue de 1 por 294.000 personas/hora, y la incidencia de muerte fue de 1 por 784.000 personas/hora. Datos más recientes de un único centro de rehabilitación cardíaca señalan que la incidencia de complicaciones cardiovasculares mayores es de 1 por 60.000 participantes/hora, sin que se hubiesen producido fallecimientos ( 138 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Promoción de la actividad física El mensaje de los principales científicos estadounidenses es claro, inequívoco y unánime: la inactividad física es un factor de riesgo de ECV. Es una afección muy prevalente y un tema de salud pública. Este enfoque sin precedentes sobre la actividad física y el ejercicio es el producto de numerosas investigaciones, que incluyen estudios epidemiológicos observacionales, estudios de cohortes, estudios aleatorizados controlados e investigación básica. Está claro que la promoción de la actividad física ha permanecido en primera línea de nuestra agenda de salud pública nacional desde la publicación en 1996 del informe del Surgeon General sobre actividad física y salud ( 15 ). Queda mucho trabajo por hacer para promulgar este mensaje y llevar a la práctica las estrategias para lograr los objetivos ambiciosos del Healthy People 2010 ( 139 ). Se necesitan esfuerzos de fondo que afecten a todos los niveles de nuestra infraestructura social para repercutir sobre el estado de salud de Estados Unidos. Aunque las campañas educativas y de los medios de comunicación que se dirigen de modo directo a la juventud y a los adultos son esenciales, estos esfuerzos deben verse apoyados por los políticos, los legisladores, los educadores, el personal sanitario y aseguradores, los patrones y los líderes de las comunidades e investigadores.

Volver al principio FUTURO Los datos en relación con los beneficios de la actividad física en la salud son abrumadores; sin embargo, quedan por responder muchas cuestiones y se requiere mayor investigación en el futuro. Por ejemplo, se necesita un mayor estudio de los mecanismos específicos responsables de la disminución de los eventos cardiovasculares, así como de la mortalidad total. Además, está por determinar si hay cambios fisiológicos y bioquímicos específicos diferentes entre los diversos tipos de ejercicio. Por ejemplo, ¿cuáles son los efectos del mantenimiento, intensidad y duración de la actividad sobre estos parámetros? Además, no ha habido un solo estudio prospectivo, aleatorizado y controlado que haya comparado los efectos que la prescripción de dosis altas frente a dosis bajas de estas recomendaciones de ejercicios tiene sobre la condición física o sobre los factores modificables de riesgo cardiovascular (incluidos el peso, la composición corporal y el perfil lipídico). Es importante señalar que no hay estudio alguno que haya evaluado los beneficios cardiovasculares de estas recomendaciones en las minorías raciales. El U.S. Department of Health and Human Services ha publicado unas recomendaciones para la promoción de la salud y la prevención de la enfermedad en los estadounidenses ( 139 ). Un objetivo principal es favorecer la actividad física de los individuos inactivos con el fin de reducir las enfermedades crónicas y mejorar la calidad de vida. Ciertas poblaciones especiales se han elegido como objetivos debido a su

falta de actividad física en tiempo de ocio, incluidas las minorías étnicas, tales como los negros, los hispanos, los nativos americanos, los grupos de escaso poder adquisitivo, las personas de edad avanzada y los discapacitados e individuos obesos. Se requieren métodos que ayuden a promocionar, poner en práctica y mantener la actividad física.

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Capítulo 7 Hipertensión: Contexto Y Tratamiento Heather Cohen Henri Peter Rudd La hipertensión es un factor de riesgo cardiovascular mayor que contribuye directamente a la enfermedad coronaria, accidente vascular cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), insuficiencia renal y vasculopatía periférica ( 1 ). El tratamiento óptimo de la afección depende del cuidado en las fases del diagnóstico, tratamiento no farmacológico y farmacológico, selección cuidadosa de pruebas y eficiencia en la práctica. En la historia natural de la hipertensión, la disfunción endotelial inicial y las elevaciones del gasto cardíaco suelen evolucionar hacia un aumento de la resistencia vascular periférica, lo que refleja un conjunto de factores genéticos, ambientales y homeostáticos. Las alteraciones iniciales pueden ser ligeras y reversibles; los posteriores cambios crónicos tienden a ser mayores, más lentos e irreversibles. La reducción satisfactoria de la presión arterial (PA) y de otros factores de riesgo cardiovascular puede disminuir de modo espectacular la incidencia de morbilidad y mortalidad vasculares cerebrales y coronarias, especialmente en los individuos con las mayores elevaciones de la PA, los que tienen múltiples factores de riesgo y las personas de edad avanzada. El tratamiento no farmacológico puede ser suficiente para las elevaciones ligeras de la PA en los pacientes sin otros factores de riesgo. El gran conjunto de opciones de fármacos hipotensores necesita la individualización para cada paciente particular y un fuerte equilibrio de la eficacia hipotensora, coste y comodidad para el paciente, y las indicaciones y las contraindicaciones primordiales. INTRODUCCIÓN Durante la edad media y anciana del adulto, la PA se asocia estrecha y directamente con la mortalidad vascular y global ( 2 ). La hipertensión es el diagnóstico más frecuente en las visitas a la consulta de los médicos estadounidenses ( 3 ). Los agentes hipotensores son los fármacos prescritos utilizados de modo más generalizado en los adultos de más de 65 años ( 4 ). En 1998, los estadounidenses se gastaron unos 109.000 millones de dólares estimados en costes de atención médica directamente atribuibles a la hipertensión y a sus complicaciones ( 5 ). De los factores de riesgo cardiovasculares conocidos, la hipertensión es el más prevalente. Se da en el 65% de la población estadounidense de más de 60 años. En 2000, aproximadamente 58 millones de estadounidenses pudieron beneficiarse de la intervención hipotensora. La prevalencia de la hipertensión aumenta con la edad, del 7% en individuos de 18 a 39 años de edad al 65% en los individuos de más de 59 años de edad ( 6 ). La mayoría de los casos de hipertensión no controlada se dan en adultos que tienen acceso a la atención médica y contacto relativamente frecuente con médicos ( 7 ). No obstante, el porcentaje de hipertensos controlados de modo consistente con medicaciones ha permanecido bajo: del 25 (1998 a 1991) al 31% (1999 a 2000) ( 6 ). La Figura 7.1 ilustra el conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión por sexo y raza/etnia a partir del estudio NHANES 1999-2000. Durante la última década, la prevalencia de la hipertensión aumentó en un 10%. Casi un tercio de los que respondieron eran desconocedores de su afección. Aunque se indicó a dos tercios de los pacientes que adoptaran modificaciones en su estilo de vida o que tomaran medicaciones, sólo el 31% logró el control de la PA de ≥ 140/90 mmHg ( 8 ). Las tendencias temporales muestran una mejora limitada en el control en las 2 últimas décadas. Las definiciones tradicionales han utilizado una PA sistólica (PAS) > 139 mmHg y una PA diastólica (PAD) > 89 mmHg para definir la hipertensión. Más recientemente, la recomendación ha cambiado para definir una PA normal como una PAS media en las horas del día < 120 mmHg y una PAD < 80 mmHg con prehipertensión o hipertensión establecida por encima de estos niveles ( 9 ).

Volver al principio PERFIL CLÍNICO Historia natural Tanto si se considera que la hipertensión es una enfermedad distinta como que constituye un factor de riesgo cardiovascular, esta afección produce cambios estructurales en las arterias y órganos diana con diferentes patrones. Durante la fase de hipertensión, se producen perturbaciones repetitivas de la homeostasis cardiovascular, lo que refleja un conjunto de factores hereditarios y ambientales. Con el tiempo, estos pequeños cambios se van acumulando y producen unos cambios fisiopatológicos mayores que son reconocibles como hipertensión temprana. Si se toman a tiempo las elevaciones en la PA y se invierten, puede producirse la normalización. La reducción en la ingesta de sodio, de alcohol y en la obesidad disminuyeron la incidencia de hipertensión del 19 al 9% en un estudio a 5 años con 201 individuos con una PA alta-normal ( 10 ). En los pacientes con elevaciones mantenidas de la PA se produce muy a menudo un progreso a la hipertensión establecida. En el Capítulo 10 figura una discusión detallada de la fisiopatología de la hipertensión. La PA sólo es un factor entre muchos que afectan al pronóstico. Menos del 5% de las personas con hipertensión entran en un curso fulmi nante con rápido deterioro de la función cardíaca, renal y neurológica. En aproximadamente la mitad de los hipertensos se desarrolla un daño orgánico terminal si se deja sin tratar la PA durante 7 a 10 años ( 11 ). Los pacientes restantes exhiben un curso más indolente en el que las complicaciones hipertensivas se producen, si es que se producen, lentamente ( Fig. 7.2 ). Los órganos y sistemas más comunes implicados en los procesos destructivos y de remodelación incluyen (a) disfunción del propio corazón (disfunción diastólica, hipertrofia

del ventrículo izquierdo, cicatrización endocárdica, ICC e insuficiencia coronaria), (b) arterias de tamaño grande y medio (aterosclerosis acelerada, formación de aneurismas con o sin disección), (c) cerebro y circulación intracraneal (isquemia, infarto hemorrágico y trombótico) y (d) circulación renal (nefrosclerosis, con y sin insuficiencia renal). Estas complicaciones en los órganos diana reflejan un conjunto de factores contribuyentes deno minado síndrome de hipertensión ( 12 ). La Figura 7.3 muestra los deterioros fisiopatológicos del síndrome de hipertensión.

Figura 7.1. Conocimiento y tratamiento de la hipertensión por subgrupos sociodemográficos, NHANES 1999-2000. Herramientas de imágenes

Figura 7.2. Tendencias en el conocimiento y tratamiento de los hipertensos de 18 a 74 años de edad.

Herramientas de imágenes

Figura 7.3. Síndrome de hipertensión. Herramientas de imágenes El tratamiento efectivo cambia la historia natural de los criterios de valoración relacionados con la hipertensión, más en relación con los fenómenos cerebrovasculares que con los coronarios. La hipertensión comporta un elevado riesgo de ICC posterior, que da cuenta del 39% de los casos en los hombres y del 59% en las mujeres. El tratamiento efectivo redujo el riesgo relativo (RR) global de la ICC en 12 estudios aleatorizados controlados a 0,48 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 038 a 0,59) entre los sujetos tratados en comparación con los no tratados ( 13 ). Entre los menores de 65 años de edad, la tensión diferencial y la PAS predicen mejor los desenlaces que la PAD ( 14 ). Pasados los 65 años de edad, sólo la PAS y la tensión diferencial predicen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos y la mortalidad total ( 15 ). La prevención del daño en los órganos diana es más efectiva que intentar revertir los cambios una vez establecidos. No obstante, el control de la PA después de la lesión del órgano diana comporta un beneficio demostrado. Entre los pacientes con accidente vascular cerebral previo o ataques isquémicos transitorios, la disminución de la PA reduce el riesgo de demencia y el deterioro cognitivo ( 16 ). En los pacientes con insuficiencia renal crónica, un control ajustado de la PA enlentece el deterioro de la función renal ( 17 ). Presentaciones frecuentes

La gran mayoría de los pacientes hipertensos (del 93 al 95%) no tienen una anomalía anatómica o fisiológica demostrable y curable ( 18 ). Denominada hipertensión primaria, la afección no comporta síntomas o signos distintivos, con la excepción de la propia PA elevada. La mayoría de los casos se detectan de modo incidental como parte de exploraciones de rutina y generalmente en ausencia de daño de órganos diana en la presentación inicial. En la mayoría de los hipertensos, los síntomas específicos y los niveles de síntomas no se correlacionan bien con el nivel de PA, tanto si el paciente está tratado como si no ( 19 ). Establecimiento del diagnóstico El Seventh Report del Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) define la hipertensión como unos niveles esfigmomanométricos indirectos de 120 a 139 mmHg de PAS o de 80 a 89 mmHg de PAD, o ambos. Se define la hipertensión en estadio 1 como 140 a 159 mmHg de PAS o 90 a 99 mmHg de PAD como promedio de dos o más lecturas de la PA en sedestación en cada una de dos o más visitas a la clínica ( 9 ). Otros grupos han exigido unos umbrales más rigurosos en el caso de las poblaciones de alto riesgo con peligro especial de lesión de órganos diana, como la diabetes, los lactantes, niños y mujeres embarazadas. En la Tabla 7.1 se resumen los criterios estándar. Un diagnóstico y tratamiento apropiados de la hipertensión requieren una determinación precisa y representativa de la PA. Hay comúnmente una variación fisiológica del 15 al 20% en las lecturas de la PA según las horas. Los estudios que han utilizado la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) ponen de manifiesto que la PA es generalmente máxima durante el día, mínima durante el sueño, y aumenta durante el período comprendido entre las 4 de la mañana y 12 de la noche, correlacionándose con las concentraciones diurnas de cortisol ( 20 ). La automedición se correlaciona mejor con la MAPA que con la medición de la PA en la consulta ( 21 ).

Categoría

Sistólica (mmHg)

Diastólica (mmHg)

Normal

< 120

y < 80

Prehipertensión

120-139

u 80-89

Hipertensión en estadio 1

140-159

o 90-99

Hipertensión en estadio 2

> 159

o > 99

aCuando

las presiones sistólica y diastólica figuran en categorías diferentes, debe guiar la clasificación la categoría superior (9).

El daño de los órganos diana y el pronóstico a largo plazo se correlacionan mejor con las automediciones en el domicilio que con las mediciones de la PA en la consulta. En un estudio de cohortes a 11 años de 1.702 sujetos con hipertensión, la clasificación JNC VII tuvo un poder predictivo más fuerte del primer accidente isquémico transitorio o accidente vascular cerebral utilizando las determinaciones ambulatorias de la PA que las lecturas de la PA en la clínica ( 22 ). En la actualidad no hay consenso en cuanto al análisis óptimo para los datos de la MAPA, aunque ha ganado una especial predominancia el concepto de carga de PA. El término carga hace referencia al porcentaje de lecturas durante las cuales la PAS o la PAD excede los límites predefinidos (p. ej., 140/90 mmHg en estado de vigilia y 120/80 mmHg durante el sueño). Entre los pacientes con hipertensión tratada, una mayor media en la MAPA predice independientemente los fenómenos cardiovasculares, incluso después del ajuste por determinaciones de la PA en la consulta y los factores de riesgo clásicos ( 23 ). La determinación de la PA fuera de la consulta ayuda a identificar y considerar los casos de aparente resistencia farmacológica, disfunción autonómica o cuando hay síntomas de hipotensión ( 9 , 24 ). Valoración y perfil del riesgo Cuando se valora a un paciente hipertenso, el clínico busca (a) confirmar la existencia y la magnitud de la hipertensión, (b) valorar la extensión del daño de los órganos diana, (c) evaluar las comorbilidades contribuyentes y los factores de riesgo, (d) cribar en busca de causas secundarias de hipertensión, (e) comprender cualquier circunstancia especial que pueda repercutir sobre el tratamiento en el tiempo y (f) ayudar a desarrollar confianza en el profesional y el compromiso actual del paciente para reducir el riesgo cardiovascular. En la Tabla 7.2 se enumeran los componentes más importantes de la visita inicial y de las de seguimiento en el marco ambulatorio. La exploración física debe dirigirse a evaluar el daño en los órganos diana y si hay evidencia de enfermedad aterosclerótica, concentrándose en las evidencias de cardiomegalia o insuficiencia cardíaca, insuficiencia vascular, ruidos y posibles estigmas de la hipertensión secundaria tales como tiromegalia. Otras prioridades incluyen la identificación de comorbilidades que pueden complicar el tratamiento, como diabetes o disfunción renal, y calcular el índice de masa corporal para la estratificación del riesgo cardíaco. Una evaluación neurológica a conciencia proporciona un punto de partida en cuanto a las complicaciones hipertensivas incluida la demencia (

25 ). La exploración de rutina del fondo de ojo suele mostrar sólo estrechamiento arteriolar con una PA elevada, pero las hemorragias o los exudados, así como edema de las papilas ópticas, indican la necesidad de un tratamiento urgente ( 26 ).

VISITA INICIAL

¿Papel de la propia determinación domiciliaria de la PA? ¿Evidencia de hipertensión secundaria? ¿Evidencia de daño actual de los órganos diana? ¿Pistas para un tratamiento futuro óptimo? ¿Oportunidades para tratar otros factores de riesgo cardiovascular?

VISITAS DE SEGUIMIENTO

¿Síntomas/signos provisionales derivados de la patología relacionada con la hipertensión? ¿Síntomas/signos provisionales atribuibles al tratamiento hipotensor? ¿Obstáculos remediables a la medicación/dieta/ejercicio/otra observancia óptimas?

Las pruebas iniciales útiles en los pacientes con hipertensión incluyen (a) análisis de orina (en busca de proteinuria), (b) concentraciones en suero de potasio y sodio, creatinina (calcular la filtración glomerular y cribar en busca de causas secundarias), (c) hormona estimulante del tiroides (screening de hipertiroidismo) y (d) colesterol total, lipoproteínas de alta densidad, glucosa en ayunas, y/o hemoglobina glucosilada (estratificación del riesgo) ( 27 ). Un electrocardiograma en reposo ( 28 ) puede mostrar hipertrofia ventricular izquierda, presencia de arteriopatía coronaria y bloqueos de conducción, importante cuando se utilizan medicaciones hipotensoras que tienen actividad de bloqueo nodal. No está indicada de modo rutinario la realización de pruebas de laboratorio extensas y de evaluación por imágenes en busca de causas secundarias de hipertensión, a menos que aparezca una historia sugestiva o un control refractario de la PA ( 9 ). La hipertensión con frecuencia se relaciona estrechamente con otros factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes mellitus, hiperinsulinemia, dislipemia y obesidad exógena ( 29 ). En combinación, estos factores de riesgo son sinérgicos más que meramente aditivos. La obesidad comporta un aumento de dos a seis veces en la probabilidad de desarrollo de hipertensión ( 30 ) y da cuenta del 65 al 78% de su riesgo atribuible ( 31 ). Entre los pacientes con hipertensión concomitante y dislipemia, la prevalencia de arteriopatía coronaria es más del doble que en los que tienen cualquiera de las afecciones aisladamente ( 32 ). Una intervención multifactorial enérgica sobre los factores de riesgo reduce la mortalidad en casi un 30% en los pacientes hipertensos con hipercolesterolemia, diabetes o historia de tabaquismo ( 33 ). El tabaquismo y el consumo de alcohol también contribuyen a la morbilidad cardiovascular. El tabaquismo conlleva daño endotelial y aterosclerosis. Consumir tres o más bebidas alcohólicas por día aumenta la PA, a un con control del índice de masa corporal, tabaquismo y edad ( 34 ).

Volver al principio PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO Objetivo del tratamiento hipotensor El tratamiento hipotensor busca prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Cambios no farmacológicos en la alimentación y en el estilo de vida siguen siendo esenciales en todos los pacientes, especialmente en los que sólo tienen una PA modestamente elevada. El tratamiento farmacológico está indicado en los pacientes hipertensos y los prehipertensos que tienen indicaciones especiales, como nefropatía crónica o diabetes ( 9 ). El beneficio del tratamiento es mayor en los que tienen una PA más elevadas previas al tratamiento ( 35 ) o múltiples factores de riesgo ( 36 ). El beneficio del tratamiento aumenta en ambos sexos ( 37 ) y continúa hasta una edad más avanzada ( 15 ). Tratamiento no farmacológico Los planteamientos sobre la alimentación y estilo de vida, incluidos la pérdida de peso, el ejercicio físico y cambios en la alimentación, pueden prevenir y controlar la hipertensión ( 38 ). Combinar el tratamiento no farmacológico y el farmacológico controla la PA mejor que

el tratamiento no farmacológico solo ( 39 ). La Tabla 7.3 resume las recomendaciones en relación con el tratamiento no farmacológico. Reducción de peso La pérdida de un peso excesivo reduce la PAS y la PAD. Los Trials of Hypertension Prevention, phase II ( 40 ) estudiaron a 2.382 pacientes prehipertensos y lograron una pérdida de peso promedio de 4,4 kg a los 6 meses y una reducción en la PAS y PAD de 3,7 y 2,7 mmHg, respectivamente. En un estudio en pacientes con hipertensión establecida, el manejo del peso se asoció a una pérdida de peso promedio de 7,8 kg, lo que consiguió reducciones de 7 mmHg en la PAS y de 5 mmHg en la PAD ( 41 ).

Individuos normotensos

Pacientes prehipertensos e hipertensos

Profesionales sanitarios

Alcohol

Consumir < 2 bebidas/d los hombres y Consumir < 2 bebidas/d los hombres y no Aconsejar sobre los efectos del no más de 1 bebida/d las mujeres (30 más de 1 bebida/d las mujeres (30 ml de consumo excesivo, animar a la ml de etanol, 300 ml de vino, 700 ml etanol, 300 ml de vino, 700 ml de cerveza) reducción, derivar en caso apropiado de cerveza)

Obesidad

Reducir al peso corporal objetivo = IMC 18,5-24,9 kg/m2 con dieta y ejercicio

Reducir al peso corporal objetivo = IMC 18,5-24,9 kg/m2 con dieta y ejercicio

Informar al paciente, utilizar un manguito de PA apropiado, derivar en caso apropiado

Consumir una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos con un bajo contenido en grasa saturada y total (dieta DASH)

Informar al paciente, derivar en caso apropiado a los recursos de la comunidad

Reducir la ingesta a < 100 mmol/d (< 2,3 g sodio, < 6,0 g sal/d)

Proporcionar información sobre el contenido en sal de los alimentos, aconsejar sobre los métodos para reducir la ingesta de sal

Dejar de fumar

Aconsejar sobre los efectos de fumar, alentar a dejarlo, derivar en caso apropiado

Ejercicio

Realizar ejercicio de modo regular como beneficio para la regulación del peso y mantenimiento de la función hasta una mayor edad

Realizar de modo regular ejercicio aeróbico durante al menos 30 minutos al día la mayoría de los días de la semana

Alentar a realizar una actividad física regular y apropiada; especificar el modo, intensidad, duración, días por semana

Calcio

Consumir 1.200 mg/d de suplemento alimenticio o no alimenticio

Consumir 1.200 mg/d de suplemento alimenticio o no alimenticio

Aconsejar sobre el contenido en calcio de los alimentos

Consumir una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en Alimentación grasa con poco contenido en grasa saturada y total (dieta DASH)

Sodio/sal

Minimizar los alimentos elaborados ricos en sal

Tabaquismo Dejar de fumar

Tratamiento Datos insuficientes para recomendar la reducción del estrés del estrés

Datos insuficientes para recomendar la Valorar la situación social según sea reducción de estrés apropiado

Sin datos para recomendar suplementación más allá de una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en grasa

Sin datos para recomendar Alentar a una alimentación rica en suplementación más allá de una frutas, verduras y productos lácteos alimentación rica en frutas, verduras y con bajo contenido en grasa productos lácteos bajos en grasa

Potasio y magnesio

IMC: índice de masa corporal calculado como el peso en kg dividido entre el cuadrado de la altura en metros. (Fuente: adaptado de Touyz et al [ 284 ] y Chobanian et al [ 9 ].)

La mayoría de los estudios confirman que la reducción de la PA se relaciona directamente con la pérdida de peso conseguida. Si recurre la ganancia de peso, puede volver la hipertensión, pero los beneficios a largo plazo de la reducción de la PA persisten. Después de 7 años de seguir a 181 participantes, el peso corporal fue similar en los grupos de pérdida de peso y control, pero la probabilidad de desarrollo de hipertensión en el grupo de pérdida de peso fue un 77% menor (p = 0,02) ( 42 ). La restricción calórica y la actividad física regular siguen siendo los dos ingredientes básicos para una pérdida de peso satisfactoria. Ejercicio Añadir actividad física a un programa de pérdida de peso acelera la pérdida de peso y aumenta la reducción de la PA ( 43 ). Añadir incluso un paseo diario de 20 minutos puede reducir el riesgo de hipertensión incidente en un 29% ( 44 ). El mecanismo preciso implica probablemente disminuciones en el gasto cardíaco y en las resistencias periféricas así como modificaciones en las concentraciones séricas de noradrenalina, sensibilidad a insulina, equilibrio electrolítico, mecanismos neurales y barorreflejos y estructura vascular ( 41 , 45 ). El entrenamiento físico cardiovascular es el tipo de ejercicio más efectivo para la prevención y tratamiento de la hipertensión. En una revisión de 39 estudios en los que se utilizó de modo predominante el ejercicio de caminar o de jogging, un ejercicio de menor intensidad dio lugar a una mayor reducción en la PA que el ejercicio de alta intensidad. Los estudios combinados aleatorizados y no aleatorizados mostraron reducciones promedio en la PAS de -13 mmHg y en la PAD de -18 mmHg en los pacientes hipertensos. El entrenamiento más de tres veces por semana o durante más de 50 minutos por sesión no confirió un mayor beneficio hipotensor ( 46 ). Las recomendaciones actuales especifican que el ejercicio debe tener una duración de 20 a 60 minutos, 3 a 5 días por semana, a una intensidad de baja a moderada ( 47 ). Cambios en la dieta Algunos de los datos más espectaculares que apoyan el tratamiento no farmacológico han surgido del estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) ( 48 ). El estudio evaluó a 459 adultos con prehipertensión o hipertensión de estadio 1 (< 160/80 a 95 mmHg) aleatorizados a una dieta habitual o a una dieta con aumento de frutas y verduras con o sin una reducción en la ingesta de grasa total y saturada. Durante el estudio los investigadores mantuvieron la ingesta sódica y el peso corporal del paciente a niveles constantes. Después de 8 semanas, la intervención de la dieta combinada redujo la PA en 11,4/5,5 mmHg frente a 7,2/2,8 mmHg lograda por el aumento en las frutas y vegetales solos (p < 0,01). Es de señalar que el 70% de los sujetos en la dieta de combinación -frente al 23% con la alimentación habitual- eran normotensos al final de las 8 semanas ( 49 ). Datos recientes establecen la dieta de combinación como mantenible ( 50 ) y sobre todo efectiva en los grupos de mayor riesgo de lesión de órganos diana relacionado con la hipertensión (afroamericanos, hipertensos y pacientes de más de 50 años) ( 51 ). Sigue siendo controvertida la repercusión de reducir el sodio en la PA quizá porque la sensibilidad a la sal está distribuida heterogéneamente a una minoría. En una población normotensa no seleccionada, hay datos suficientes para recomendar la restricción universal de la ingesta de sal ( 52 ). Por el contrario, la restricción de sal puede dar lugar a un modesto beneficio hipotensor entre los hipertensos de edad avanzada ( 53 ). Añadir un exceso de sal no confiere valor médico y posiblemente es peligroso. Una elevada ingesta de sodio predijo la mortalidad y el riesgo de arteriopatía coronaria en 2.436 adultos, con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular incluida la PA en un estudio prospectivo ( 54 ) y la mortalidad acumulativa hasta 27 años después ( 55 ). Hay consenso sobre el beneficio de la restricción de sal en los hipertensos ( 9 ). En el estudio DASH-Sodium ( 56 , 57 ), los sujetos recibieron la dieta DASH o una alimentación estadounidense típica y tres niveles de sodio (50, 100 y 150 mmol por cada 2.100 kcal) durante 30 días. Tanto el grupo de la dieta DASH como los grupos de bajo sodio tuvieron reducciones significativas en la PA, pero el mayor efecto se observó en los grupos combinados ( 58 ). El beneficio de la reducción de la PA fue mayor en los sujetos de mayor edad y en los que tuvieron la menor ingesta de sodio. Una restricción moderada de sal con un rango diana de 90 a 130 mmol por día no comporta efectos adversos asociados ( 52 ). Es importante señalar que la restricción de sodio permite con frecuencia una menor necesidad de medicaciones hipotensoras, con independencia de la combinación con pérdida de peso ( 59 ). En un estudio de reducción de sodio, con o sin reducción de peso en hipertensos de edad avanzada, más de un tercio de los pacientes fueron capaces de prescindir de su medicación hipotensora, en comparación con sólo el 16% que continuaron con su alimentación habitual ( 60 ). Los ajustes en la suplementación de calcio en la alimentación y fuera de la alimentación pueden disminuir la PA. En un metaanálisis de 42 estudios aleatorizados, la suplementación con calcio dio lugar a una disminución pequeña (aproximadamente 1 mmHg) pero significativa (p < 0,001) en la PAS y en la PAD ( 61 ). Datos recientes obtenidos en mujeres de edad avanzada demuestran que añadir suplementación con vitamina D3 al calcio puede conferir un beneficio adicional en la disminución de la PA comparado con la suplementación con calcio solo. Durante un estudio a lo largo de 8 semanas de 140 mujeres con concentraciones de 25-hidroxicalciferol por debajo de 50 nmol/l, el 81% de las mujeres en el grupo de vitamina D3 y calcio combinado se comparó con el 47% de las mujeres del grupo de calcio solo, y mostraron una disminución de al menos 5 mmHg en la PAS (p = 0,04) ( 62 ). Parece que la mayoría de las otras intervenciones sobre la alimentación tienen efectos triviales sobre la PA. Una intervención aleatorizada y controlada que estudió una alimentación baja en hidratos de carbono y alta en proteínas y grasa (p. ej., dieta de Atkins) no cambió de modo significativo la PAS durante 12 meses ( 63 ). Reflejando una búsqueda en Medline de 1966 a 1996, la suplementación por encima de la ración alimenticia general de potasio y/o magnesio no comporta un beneficio demostrable en el tratamiento de la hipertensión ( 64 ). Más recientemente, han aparecido informes aislados de un ligero beneficio con la suplementación con potasio ( 65 ).

Restricción de alcohol y abandono del tabaco El alcohol actúa como vasodilatador a dosis bajas (una o dos bebidas por día) y como presor a dosis altas ( 66 ). A pesar de la atención popular que rodea a los beneficios potenciales sobre la salud del vino tinto, hay insuficientes datos rigurosos para recomendar un vaso de vino “terapéutico” al día ( 67 ). Por el contrario, entre los bebedores habituales hay una gran evidencia para recomendar la restricción de alcohol a dos o menos bebidas. En relación con los individuos que consumen de cuatro a seis bebidas estándar al día, el efecto presor dura el período de 24 horas ( 68 ). El alcohol puede tener un efecto hipotensor a las 4 horas y, sin embargo, lleva a elevaciones en la PA 10 horas más tarde ( 69 ). La restricción del consumo habitual de alcohol puede reducir la PA en los individuos normotensos e hipertensos ( 70 ). En un estudio de pacientes hipertensos dependientes del alcohol, la abstinencia de etanol durante un período de 24 horas se asoció con una disminución media en la PA de hasta 12,5 mmHg ( 71 ). Entre los fumadores, el cese en el hábito de fumar se asocia comúnmente con una ganancia de peso de 3 a 4 kg y una mayor incidencia de hipertensión ( 72 ). No obstante, cesar de fumar reduce de modo espectacular el riesgo cardiovascular global. Reducción del estrés/entrenamiento de relajación Durante 45 años, los científicos han explorado la relación entre el estrés mental y la enfermedad cardiovascular ( 73 ). En la actualidad, hay datos insuficientes para apoyar la reducción del estrés como tratamiento principal o suficiente para la hipertensión. Hay datos conflictivos en relación a si un elevado estrés en el trabajo es predictor de hipertensión posterior o si los métodos utilizados para afrontar el estrés son más determinantes ( 74 ). En un estudio de 5 años de 292 adultos sanos, no hubo un mayor riesgo entre los sujetos con el mayor estrés laboral percibido, aunque sí hubo una progresión en el 32% a hipertensión durante el período del estudio ( 75 ). Aunque los programas de reducción de estrés tienen un impacto poco claro sobre la PA, la respiración lenta asistida con aparato se muestra prometedora. En un estudio aleatorizado en 149 hipertensos, el tiempo acumulado pasado en respiración lenta dio lugar a unas disminuciones significativas en la PA. Las mayores disminuciones en la PAS (-15,0 mmHg) se observaron en sujetos que pasaron más de 180 minutos durante 8 semanas en respiración lenta asistida por aparato. Los mecanismos postulados implican efectos sobre la sensibilidad de los barorreceptores, variabilidad de la frecuencia cardíaca y retorno venoso ( 76 ). Se necesitan nuevos estudios de mayor tamaño y duración antes de que ganen una aceptación generalizada tales técnicas hipotensoras. Tratamiento farmacológico Si un tratamiento no farmacológico de 3 a 6 meses de duración no consigue reducir la PA a unos niveles aceptables, el clínico debe considerar añadir tratamiento farmacológico o comenzarlo inmediatamente junto con el tratamiento no farmacológico en los pacientes con evidencia de enfermedad cardiovascular, lesión de órganos diana o hipertensión en estadio 2 ( 28 ). El objetivo principal es disminuir la PA para reducir los eventos cardiovasculares adversos. En un estudio en 4.736 pacientes hipertensos de 60 años o más durante un período de 5 años, el tratamiento farmacológico disminuyó el RR de accidente vascular cerebral en un 36%, infarto de miocardio en un 27% y enfermedad cardiovascular total en un 32% ( 77 ). La propia disminución de la PA es de mayor importancia que la medicación específica utilizada ( 78 ). La selección meditada de un tratamiento farmacológico único apropiado y en combinación sigue siendo esencial para realzar al máximo el efecto terapéutico y reducir al mínimo los efectos adversos. La Figura 7.4 muestra la vía recomendada por la JNC VII para tratar a los pacientes hipertensos. No hay un solo planteamiento o fármaco que sea apropiado para todos los pacientes. Un planteamiento individualizado ayuda a hacer el tratamiento a la medida para lograr la máxima efectividad. El comienzo de la monoterapia y de la terapia de combinación debe tener en cuenta las indicaciones de los fármacos hipotensores así como sus efectos adversos. En la Tabla 7.4 figura un resumen del tratamiento farmacológico hipotensor.

Figura 7.4. Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión. (Fuente: adaptado de Chobanian et al [9].) Herramientas de imágenes Planteamiento individualizado La estrategia más completa para seleccionar el tratamiento hipotensor es el planteamiento individualizado. Tiene en cuenta varios componentes clave de cada paciente: perfil de la hemodinámica y fisiopatología, análisis de los riesgos cardiovasculares, afecciones médicas concurrentes y tratamientos, análisis de la calidad de vida y coste. En esencia, el planteamiento hecho a medida corresponde a un tipo de modelo de tratamiento “mosaico”, que incorpora un gran número de variables que difieren según cada individuo ( 79 ). Respondiendo a la fisiopatología y hemodinámica proyectadas, el clínico elige las medicaciones para revertir la disregulación circulatoria de base, disminuyendo la resistencia vascular, si está elevada, al tiempo que preserva el gasto cardíaco y mantiene la perfusión en los órganos diana críticos: en reposo, con ejercicio y durante las 24 horas. Reflejando el análisis del perfil de riesgo cardiovascular, el clínico debe evitar las medicaciones que probablemente empeoren el perfil de riesgos conocido, tales como las tiazidas a dosis elevadas en un paciente con aumento del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad ( 80 , 81 ). El clínico debe monitorizar de modo prospectivo los factores afectados por el régimen que repercuten sobre el riesgo, y ajustar el régimen para reducir al mínimo el riesgo global, tanto si se relacionan como no con la aterosclerosis, arritmias, insuficiencia cardíaca o muerte súbita ( 82 ). Consciente de las afecciones médicas concurrentes y tratamientos, el clínico prescribe el menor número de fármacos hipotensores para tratar el mayor número de afecciones concomitantes, tales como los β-bloqueantes cuando se da la necesidad de prevención coronaria e hipertensión en ausencia de bradicardia o broncoespasmo limitante. Este cuidado terapéutico facilita la observancia de la medicación al simplificar el régimen global y reducir al mínimo las reacciones farmacológicas adversas y las interacciones medicamentosas. En cuanto a la observancia del régimen, el clínico busca optimizar la calidad de vida del paciente considerando los factores físicos y mentales ( 83 ). Por ejemplo, el tratamiento basado en diuréticos puede ser más problemático en un paciente mayor con incontinencia ( 84 ). De modo similar, el tratamiento con β-bloqueantes se ha asociado con un aumento pequeño pero significativo de fatiga y disfunción sexual ( 85 ). Tales ajustes necesitan un diálogo activo entre el clínico y el paciente en relación con los síntomas mediados por la enfermedad y el tratamiento. El elevado coste de los gastos en la atención médica, especialmente medicaciones, mueve al clínico y al paciente a considerar el coste. Los componentes clave incluyen la adquisición del medicamento, el tratamiento concomitante (p. ej., suplementación con potasio) y pruebas (p. ej., monitorización de la potasemia y de la función renal) ( 86 ), visitas al clínico, cambio a un nuevo agente después del fracaso terapéutico o fenómeno adverso ( 87 ), y coste de no tratar la PA objetivo con la morbilidad y mortalidad atribuibles ( 88 ). Mejores opciones para la monoterapia inicial El JNC VII recomienda los diuréticos tiazídicos como fármacos de elección en la monoterapia inicial en ausencia de contraindicaciones específicas o indicaciones apremiantes ( 9 ). En su apoyo, el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack

Trial (ALLHAT) compone el mayor estudio aleatorizado que ha comparado los resultados con monoterapia hipotensora. El estudio ALLHAT comparó un bloqueante de los canales del calcio, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), y un diurético tiazídico en 33.357 adultos hipertensos durante una media de 5 años ( 89 ). La mortalidad de cualquier causa no difirió entre los grupos, pero la tasa de insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo del diurético. Se han observado resultados similares en pacientes de raza negra y no negra ( 90 , 91 ). En un metaanálisis de 42 estudios diseñados para comparar varios fármacos hipotensores, los diuréticos a dosis bajas fueron el tratamiento inicial más efectivo para la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares ( 92 ). Mientras que las reducciones en la PA fueron similares entre los grupos comparados en relación con cada evento estu diado (cardiopatía isquémica, ICC, accidente vascular cerebral, eventos cardiovasculares, mortalidad cardiovascular y mortalidad total), no hubo un fármaco que fuera mejor que los diuréticos a dosis bajas. Al analizar los tratamientos desde una perspectiva económica, el tratamiento tiazídico es el agente hipotensor disponible más barato con la excepción atípica del tratamiento vasodilatador ( 86 ).

Clase

Ejempio(s)

Dosis Dosis Dosis habitual habitual maxima (mg/d) (mg/d) (mg/d)

Mecanismo(s) Ventajas

Desventajas

DIURÉTICOS

Tiazidas

Hidroclorotiazida 12,5-25 25-50

100

Natriuresis

Clorotiazida

125-250 250-500 1.000

Clortalidona

12,5-25 25-50

50

Indapamida

2,5

2,5-5

5

Metolazona

0,5-2,5

0,5-5

5

Vasodilatation elFG 4 cm) en los incidentalomas suprarrenales no hormonalmente activos, el tratamiento preferido incluye la suprarrenalectomía o la aspiración con aguja fina ( 187 ).

Aldosteronismo primario Mientras que el síndrome de Cushing refleja un exceso de glucocorticoides, una variedad de otras afecciones generan un exceso de mineralocorticoides. Estas afecciones incluyen el hiperaldosteronismo primario (adenoma, carcinoma o hiperplasia bilateral), deficiencias enzimáticas (síndromes de deficiencia en 11-OH-hidroxilasa, deficiencia en 17-OH-hidroxilasa y deficiencia en 11-OH-deshidrogenasa), o la ingestión crónica de regaliz, que contiene ácido glicirretínico ( 188 ). El adenoma benigno productor de aldosterona (APA) unilateral y la hiperplasia suprarrenal idiopática (HSI) bilateral son las causas principales del aldosteronismo primario ( 189 ). Estas afecciones producen una secreción inapropiadamente elevada y autónoma de aldosterona con consecuencias metabólicas y fisiopatológicas predecibles. Una vez segregada, la aldosterona aumenta la resorción de sodio y la secreción de potasio por el túbulo distal, aumenta el volumen intravascular y suprime la secreción de renina. Cuando se segrega en exceso, la aldosterona produce hipertensión dependiente del volumen. Además, se postula que la disminución por regulación de la óxido nítrico sintasa endotelial desempeña un papel en la hipertensión mediada por los mineralocorticoides ( 190 ). Los APA, que comprenden aproximadamente el 80% de todos los casos de aldosteronismo primario, muestran respuesta a la corticotropina pero no a la renina. En los individuos normales, el sistema renina-angiotensina regula la secreción de aldosterona. Sin embargo, aun con expansión de volumen o aumento de la ingesta de sodio, un APA que no responde a la renina continúa segregando aldosterona en plasma (AP). En contraste con el APA, la HSI muestra respuesta a la renina. La HSI comprende aproximadamente el 20% de todos los casos de aldosteronismo primario, y exhibe respuesta a un aumento en angiotensina II en plasma y una respuesta normal a la aldosterona en la prueba postural ( 191 ). La prevalencia del aldosteronismo primario está muy debatida, lo que refleja una ausencia de estandarización diagnóstica ( 192 , 193 ). La dificultad en establecer unos límites para el diagnóstico se relaciona con el continuo de la PA elevada observada con la elevación de la aldosterona. En una muestra de individuos normotensos de la comunidad, unas concentraciones elevadas de aldosterona dentro de un rango fisiológico predisponen al desarrollo de hipertensión. Este fenómeno borra la distinción entre la hipertensión esencial con baja renina y el hiperaldosteronismo ( 194 ). Aunque se consideró originalmente que la hipopotasemia era un dato distintivo del aldosteronismo primario, puede faltar una hipopotasemia ( 195 ). En efecto, la mayoría de los pacientes que en la actualidad tienen este diagnóstico son normopotasémicos ( 196 ). Los pacientes pueden ser asintomáticos o tener debilidad, fatiga, poliuria, polidipsia o calambres musculares ( 197 ). Los pacientes hipertensos que tienen hipopotasemia, resistencia a la medicación o comienzo a una edad temprana deben someterse a cribado en busca de hiperaldosteronismo primario ( 198 ). La razón de la concentración de AP con respecto a la actividad de renina en plasma es una prueba de cribado de primera línea. Dado que la razón AP/renina tiene una sensibilidad y especificidad limitadas, no se aboga por ella como prueba de cribado de rutina en la población hipertensa general ( 199 ). Las medicaciones hipotensoras concomitantes pueden distorsionar los resultados de esta razón ( 200 ). Una prueba de cribado positiva lleva al clínico a la realización de pruebas de confirmación. Las maniobras fisiológicas que normalmente inhiben o estimulan la secreción de aldosterona y de renina pueden ayudar a establecer un diagnóstico definitivo ( 191 ). La gammagrafía con colesterol marcado, TC o RM complementa la información bioquímica. En una serie de 49 pacientes con AP confirmada, el valor predictivo positivo de las técnicas de imagen suprarrenal fue del 98% con la gammagrafía, del 85% con la exploración de TC y del 83% con la RM, con una sensibilidad del 85, 85 y 74%, respectivamente ( 201 ). Dado que el tratamiento del APA y de la HSI difiere, la distinción entre estas dos entidades tiene importancia clínica. Mientras que la suprarrenalectomía laparoscópica puede curar el APA, la cirugía no ofrece valor alguno en los pacientes con HSI ( 195 ). Clínicamente, los pacientes con APA tienen una PA más elevada, menores concentraciones séricas de potasio, mayores concentraciones de aldosterona en suero y orina, y son más jóvenes que los pacientes que tienen HSI. También se utiliza la toma de muestras de sangre venosa de las suprarrenales y las técnicas de imagen para encontrar asimetría predictiva de APA ( 202 ). Dado que la TC o la RM pueden llevarnos a confusión al mostrar un nódulo suprarrenal no relacionado, la toma de muestras venosas suprarrenales o la gammagrafía distingue la asimetría funcional de la estructural ( 203 ). La lateralización de la producción de aldosterona es predictiva de curación después de la suprarrenalectomía ( 204 ). La HSI justifica el tratamiento médico con el antagonista no selectivo del receptor de aldosterona espironolactona como principal pilar del tratamiento. La espironolactona genera efectos secundarios tanto antiandrogénicos como progestágenos. Otra posibilidad, más cara, es la eplerenona, antagonista selectivo del receptor de aldosterona, que tiene un mejor perfil de efectos secundarios con una seguridad y efecto hipotensor similares pero un mayor coste ( 205 ). Feocromocitoma Los feocromocitomas y otros tumores que segregan catecolaminas -denominados paragangliomas cuando se originan fuera de las suprarrenalespueden causar algunos de los momentos más dramáticos en la hipertensión. El espectro clínico es amplio, y varía de unos tumores previamente no sospechados que llegan a nuestro reconocimiento por las crisis hipertensivas después de un procedimiento tal como una intubación anestésica, a masas descubiertas de modo incidental, de crecimiento lento, en ocasiones de gran tamaño y metabólicamente casi inactivas. Casi el 80% de los tumores se hallan limitados a las glándulas suprarrenales, por lo general unilateralmente. Los tumores tienen una mayor probabilidad de ser bilaterales o múltiples en las presentaciones pediátricas o en las formas familiares tales como la neurofibromatosis de tipo 1, enfermedad de von Hippel-Lindau o neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. Otro 10 al 20% se originan en otras localizaciones intraabdominales, y menos del 5% se originan en localizaciones intratorácicas a lo largo de la cresta neural o vejiga. Menos del 10% de

todos los tumores secretores de catecolaminas son malignos ( 206 ). Los avances recientes en los campos de la radiología, genética e inmunohistoquímica dan forma a nuestra comprensión en evolución de esta infrecuente afección. En una serie de 41 pacientes consecutivos sometidos a cirugía por feocromocitoma entre 1990 y 2002, casi la mitad de los casos llegaron a nuestra atención después de ser sometidos a técnicas de imagen abdominal (ecografía, TC o RM) realizadas por razones no relacionadas con la PA ( 207 ). De modo muy parecido a lo que sucede con la enfermedad de Cushing subclínica, los incidentalomas suprarrenales pueden llevar a un descubrimiento inesperado. Mientras que la prevalencia basal del feocromocitoma da cuenta del 0,5% de hipertensos estudiados, hasta el 4% de los pacientes con incidentalomas suprarrenales pueden mostrar la afección ( 208 ). Históricamente, se pensaba que sólo el 10% de los feocromocitomas fuesen hereditarios. Nuevos datos muestran que el 25% de los pacientes con feocromocitoma y sin historia familiar tienen mutaciones en la línea germinal en uno de cuatro genes de susceptibilidad relacionados ( 209 ). Las manifestaciones de la enfermedad reflejan el efecto directo e indirecto de las catecolaminas, ya sean segregadas a intervalos al azar durante duraciones variables o liberadas tónicamente. Los síntomas clásicos del feocromocitoma (cefalea paroxística, sudoración, palpitaciones, estrés y sensación de muerte inminente asociada con una elevación de la PA) se dan infrecuentemente en combinación ( 210 ). Sólo una cuarta parte de los pacientes aproximadamente señalan cefaleas, palpitaciones y sudación. La mayoría sí tienen hipertensión, pero las tasas de hipertensión no difieren de las observadas en la población general adulta ( 207 ). Otros hallazgos que pueden sugerir feocromocitoma incluyen nerviosismo y ansiedad, temblor, náusea, dolor abdominal o torácico, intolerancia a la glucosa, disminución ortostática de la PA, pérdida de peso y fatiga ( 206 ). Por lo general, los síntomas más espectaculares acompañan a las elevaciones más significativas de la PA. Debe considerarse el diagnóstico de feocromocitoma en los pacientes con hipertensión refractaria o paroxística, trastornos neurovegetativos, crisis de angustia, incidentalomas suprarrenales o historia familiar relevante ( 211 ). Los tumores metabólicamente activos se detectan con frecuencia cuando aún son pequeños. Los que son casi silentes metabólicamente pueden crecer hasta conseguir un mayor tamaño antes de su detección. Las metanefrinas en plasma han ganado una especial prominencia como prueba de cribado inicial para la detección del feocromocitoma, con un valor predictivo negativo de una prueba normal que se aproxima al 100% ( 212 ). Las metanefrinas en plasma proporcionan la mejor prueba para excluir el diagnóstico cuando se comparan con las catecolaminas en plasma, catecolaminas en orina, metanefrinas en orina total y fraccionada, y ácido vanililmandélico en orina. La combinación de estas pruebas no mejora el rendimiento diagnóstico por encima de la aislada determinación de las metanefrinas en plasma ( 213 ). Sin embargo, las metanefrinas en plasma pueden tener una tasa de falsos positivos de hasta un 18% en los pacientes de bajo riesgo. El ajuste por edad ( 214 ) o la eliminación de medicaciones que interfieren ( 215 ) puede disminuir la tasa de falsos positivos. Otra posibilidad es la determinación en orina de 24 horas de las metanefrinas y catecolaminas totales, que proporciona menos resultados falsos positivos ( 216 ). El diagnóstico y el tratamiento del feocromocitoma dependen de la localización del tumor. La TC es mejor que la RM para detectar el feocromocitoma suprarrenal, mientras que la RM es óptima para la detección de los tumores que quedan por fuera de las suprarrenales. La TC y la RM tienen una sensibilidad del 93 al 100%, con una especificidad de sólo el 70%. La gammagrafía proporciona una mayor especificidad (del 95 al 100%) pero una menor sensibilidad (del 77 al 90%) ( 217 ). En los casos de estimulación, la tomografía por emisión de positrones puede proporcionar una herramienta diagnóstica adicional para la localización ( 218 ). En la mayoría de las situaciones, los pacientes con tumores que segregan catecolaminas son sometidos a resección curativa como tratamiento definitivo. El tratamiento perioperatorio suele incluir varias semanas de tratamiento con un bloqueante α1 , especialmente fenoxibenzamina, y rehidratación para evitar una abrupta hipotensión por la retirada de las catecolaminas elevadas una vez se ha pinzado el pedículo del tumor. El bloqueo β puede controlar las arritmias durante el período perioperatorio pero debe administrarse sólo concomitantemente con bloqueantes α1 para evitar una influencia α-agonista sin oposición. A pesar de la labilidad hemodinámica intraoperatoria, no hubo fallecimientos perioperatorios, infartos de miocardio o accidentes vasculares cerebrales en una serie de 143 pacientes sometidos a resección quirúrgica de feocromocitomas y paragangliomas ( 219 ). La técnica laparoscópica ofrece una hemodinámica más estable y unos mejores resultados postoperatorios cuando se la compara con la suprarrenalectomía abierta ( 220 ). Apnea del sueño La alteración de la respiración durante el sueño puede contribuir a la hipertensión. En los pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), se produce durante el sueño el colapso repetitivo y parcial o completo de la faringe ( 221 ). El trastorno afecta hasta al 9% de las mujeres y al 24% de los hombres ( 222 ). El Wisconsin Sleep Cohort Study prospectivo demostró una relación independiente entre la dosis y la respuesta entre la respiración del sueño alterado y el desarrollo de hipertensión ( 223 ). Dado que el SAOS es más prevalente en los individuos obesos, puede explicar parcialmente la fuerte asociación entre obesidad e hipertensión. Los mecanismos postulados que median en la relación entre la SAOS y la hipertensión incluyen la activación simpática, hiperleptinemia, resistencia a insulina, aumento de las concentraciones de angiotensina II y de aldosterona, estrés oxidativo e inflamatorio, disfunción endotelial y trastorno de la función barorrefleja ( 224 ). La respiración alterada durante el sueño puede contribuir también a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con síndrome metabólico ( 225 ). Las presentaciones comunes incluyen un hábito sugestivo, especialmente pacientes hombres obesos ( 226 ). Los pacientes pueden señalar ronquidos fuertes, trastorno del sueño y excesiva somnolencia durante las horas diurnas. La circunferencia del cuello es la mejor medida para predecir el SAOS ( 227 ). El trastorno puede aparecer en pacientes con peso normal pero una mandíbula inferior pequeña y retraída ( 228 ). Es útil determinar el espacio cricomentoniano para excluir el SAOS, ya que una dimensión mayor de 1,5 cm dio un valor predictivo

negativo del 100% en una serie de 75 pacientes derivados a un centro terciario de trastornos del sueño ( 229 ). El patrón de referencia diagnóstico es la polisomnografía en un laboratorio de sueño ( 230 ). La oximetría de cribado es menos cara, pero tiene una precisión diagnóstica limitada ( 231 ). No se dispone de estándar alguno para la determinación del nivel anatómico de la obstrucción durante el colapso faríngeo ( 232 ). Las opciones de tratamiento conservador para los pacientes con enfermedad leve incluyen la pérdida de peso, abstención de alcohol o consumo de sedantes, y evitar la posición supina. El tratamiento más efectivo es la presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP, continuous positive airway pressure) en el caso de la enfermedad clínicamente significativa ( 233 ). El tratamiento con CPAP en los pacientes con SAOS de moderado a intenso reduce de modo sustancial tanto la PA diurna como la nocturna. En una serie de pacientes tratados de modo efectivo con CPAP, la PAS y la PAD disminuyeron en aproximadamente 10 mmHg ( 234 ). Algunos pacientes son incapaces de tolerar la CPAP. Pueden experimentar sequedad y congestión nasales, claustrofobia, abrasiones de la piel facial o fugas de aire. Las medidas para mejorar la observancia incluyen asegurarse de un ajuste cómodo, añadir humidificación y proporcionar un seguimiento estrecho ( 235 ). En cuanto a los pacientes incapaces de tolerar la CPAP o que son refractarios al tratamiento no invasivo, las opciones quirúrgicas incluyen la osteotomía de avance maxilomandibular o la amigdalectomía ( 236 ). Parece que localizar el nivel de la obstrucción anatómica mejora la eficacia de los procedimientos quirúrgicos correctores ( 237 ).

Volver al principio SITUACIONES ESPECIALES Crisis hipertensivas Son infrecuentes las verdaderas urgencias hipertensivas. Muchas reflejan un tratamiento erróneo y se producen en pacientes con antecedentes de PA mal controlada ( 238 ), en ocasiones por mal seguimiento del paciente, insuficiencia de los sistemas médicos o ambos factores. Más que una investigación de las causas secundarias, la prioridad clínica debe ser una disminución de la PA segura, rápida y gradual sin efectos secundarios o complicaciones importantes. Aunque la PAS puede superar los 180 a 200 mmHg y la PAD puede superar los 110 a 120 mmHg, el nivel absoluto de la PA es menos importante que la tasa de elevación y de diferencia absoluta entre la PA habitual del paciente y la observada durante las crisis. La descompensación clínica más que el nivel de la PA sola debe definir la situación como urgente (es decir, sin daño en los órganos diana) o emergente (es decir, presencia de daño en los órganos diana). Otros autores han subrayado el término hipertensión maligna en referencia a la asociación con encefalopatía o nefropatía ( 239 ). Aunque la urgencia hipertensiva puede tratarse de modo satisfactorio con fármacos orales para disminuir la PA en unas horas, la urgencia hipertensiva requiere una monitorización intensiva y tratamiento parenteral ( 240 ). La mayoría de los pacientes ofrecen pocos síntomas específicos. Los signos de lesión de los órganos diana incluyen descompensación cardiovascular a modo de palpitaciones, angina o insuficiencia congestiva. Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea, náusea, accesos convulsivos u obnubilación. La exploración clínica puede demostrar retinopatía, ICC, arritmias o deficiencias neurológicas focales. La labor diagnóstica incluye la evaluación de laboratorio (nitrógeno ureico en sangre, creatinina, electrolitos, recuento hemático total), análisis de orina, ECG y radiografía de tórax. No hay una sola fórmula para el tratamiento de las crisis hipertensivas. No existen estudios grandes, aleatorizados ni controlados que de modo concluyente determinen los beneficios relativos sobre la mortalidad de los agentes específicos ( 241 ). Cada situación debe valorarse de modo individual en busca de afectación orgánica crítica, marco temporal deseado para disminuir la PA (minutos, horas o días), y opciones disponibles, incluidos el personal y equipo necesarios. Hipertensión refractaria El término hipertensión resistente o refractaria refleja el fracaso de alcanzar la PA objetivo en un paciente al que se le ha prescrito un régimen de al menos tres agentes hipotensores apropiados que incluyen un diurético ( 9 ). Una definición así supone que se ha producido una determinación cuidadosa y apropiada de la PA en varias ocasiones, incluida una preparación apropiada del paciente, eliminación de sustancias interfirientes y empleo de instrumentos y técnicas apropiados. Aunque no común, la hipertensión refractaria puede llevar al diagnóstico de formas secundarias de hipertensión. Por ejemplo, una PA elevada después de comenzar un tratamiento con un inhibidor de la ECA puede sugerir hipertensión vasculorrenal bilateral oculta, especialmente en asociación con insuficiencia renal de origen medicamentoso. En la práctica clínica, un control inadecuado de la PA se debe más comúnmente a factores relacionados con el clínico prescriptor y/o el paciente. En una serie de 800 pacientes hipertensos seguidos durante 2 años, los aumentos en el tratamiento hipotensor se produjeron sólo durante el 7% de las visitas, a pesar de que el 40% tenían hipertensión en estadio II. Un tratamiento menos intensivo por los clínicos lleva a un control significativamente subóptimo de la PA ( 242 ). Unos regímenes medicamentosos inapropiados o inadecuados son otra causa importante de un mal control de la PA ( 243 ). El empleo de más de un fármaco de la misma clase farmacológica o la creación de interacciones medicamentosas adversas puede suavizar la respuesta de la PA. Que un paciente no observe los regímenes prescritos refleja frecuentemente un conocimiento subóptimo del régimen o de la importancia de tomar una medicación. Las estrategias que favorecen la observancia del régimen para el clínico incluyen (a) inquirir sin confrontación sobre las barreras a la observancia, (b) alentar al desarrollo y uso del propio sistema de toma de medicamentos del paciente, (c)

proporcionar instrucciones sencillas y claras, (d) monitorizar el progreso al objetivo, (e) explicar el valor del régimen y su observancia y (f) personalizar el régimen las necesidades y preferencias del paciente ( 244 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES En un campo tan amplio y tan rápidamente cambiante como es el de la hipertensión, las controversias aumentan. El debate que rodea al significado de la hipertensión de bata blanca merece una especial atención. Hipertensión de bata blanca En 1983, Mancia et al ( 245 ) propusieron la denominación del síndrome de hipertensión de bata blanca para definir los aumentos en la PA de < 27 mmHg en la PAS y de < 15 mmHg en la PAD cuando un médico entraba en la habitación del paciente durante la monitorización intraarterial de la PA. Con el tiempo, la frase efecto de la bata blanca ha llegado a definir la diferencia entre las lecturas clínicas tomadas por el médico y la PA promedio diurna por otros medios. Los pacientes tienen hipertensión de bata blanca cuando muestran una PA elevada medida por un médico pero tienen, por lo demás, una presión media diurna normal ( 246 ). La prevalencia de tales niveles de PA discrepantes alcanza hasta un 20% de los hombres y a un 54% de las mujeres ( 247 ). Los pacientes con hipertensión de bata blanca muestran diversidad en los hallazgos metabólicos, neuroendocrinos y cardíacos, así como una mayor variabilidad en la PA que los que tienen elevaciones sustanciales de la PA ( 248 ). En general, la hipertensión de bata blanca se asocia con un riesgo intermedio comparada con la hipertensión sostenida ( 249 ). El tratamiento más apropiado de la hipertensión de bata blanca sigue siendo debatible. Los que proponen tratamiento argumentan que las determinaciones de la PA en la consulta comprenden la base de la mayoría de los estudios clínicos publicados en los que parece beneficioso tratar la hipertensión ( 250 ). Otros aconsejan tratar a los pacientes con hipertensión de bata blanca sólo cuando haya un daño demostrable en los órganos diana. Todos se muestran de acuerdo en que los pacientes con hipertensión de bata blanca deben someterse a comprobaciones de la PA para identificar a los diagnosticados erróneamente o los que llegan a tener hipertensión sostenida ( 251 ). Las autodeterminaciones a domicilio y la MAPA arrojan luz sobre la carga de PA individual y el patrón de la hipertensión. Aunque prometedoras en su mayor precisión pronóstica, su aplicación rutinaria generalizada no está plenamente establecida.

Volver al principio FUTURO Los avances en el campo del tratamiento de la hipertensión predicen unos desarrollos fascinantes en varios campos. Primero, los avances en la medicina molecular y genética probablemente arrojarán luz sobre los fenómenos iniciales que causan el trastorno fisiológico de la hipertensión ( 252 ). La caracterización genética puede ayudar a identificar a los que se hallan en riesgo de lesión de los órganos diana ( 253 ), así como ser una guía para el tratamiento hecho a medida ( 254 ). Segundo, el empleo óptimo de los fármacos hipotensores y los objetivos del tratamiento continúan siendo revaluados. Los datos que van apareciendo modelan nuestra definición de una PA “normal” y óptima ( 255 ). La investigación en marcha iniciará el debate sobre los beneficios de tratar la prehipertensión ( 256 , 257 ) y retará a las guías actuales ( 258 ). Por último, la hipertensión ha sido históricamente una enfermedad asintomática que progresa de modo silente hasta que se desarrolla un daño irreversible en los órganos diana. Con el reciente énfasis en el beneficio pronóstico de la monitorización de la PA por parte del paciente en su domicilio, los pacientes buscan cada vez más un grado de autotratamiento. Es de esperar que en el futuro próximo esta participación de los pacientes se traducirá en unos mejores niveles de control de la PA y de reducción del riesgo.

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Capítulo 8 Tabaquismo Joaquin Barnoya Stanton A. Glantz VISIÓN GENERAL El humo del tabaco, ya sea como fumador activo o pasivo, es una causa importante de enfermedades cardiovasculares (ECV) susceptibles de prevención. En Estados Unidos, durante 1997-2001, el hecho de fumar fue la causa de un promedio anual de 260.000 muertes en los hombres y de 178.000 muertes en las mujeres. Un tercio (34,7%) de estas muertes fueron por ECV ( 1 ). La cardiopatía isquémica (CI) es la principal causa de muerte por el humo de segunda mano (HSM), dando cuenta de más de diez veces el número de muertes por cáncer de pulmón ( 1 ). Los efectos del humo del tabaco sobre el sistema cardiovascular son múltiples y se potencian entre sí. Estos efectos incluyen activación plaquetaria, disfunción endotelial, inflamación, alteración de las concentraciones de lípidos en sangre y de su metabolismo, y efectos hemodinámicos. Estos efectos se producen rápidamente, con frecuencia a los pocos minutos de fumar de modo activo o pasivo. El cese en la exposición al humo del tabaco lleva a un rápido declive del riesgo asociado con la exposición. Cuando una persona deja de fumar, mejora la tolerancia al ejercicio al día siguiente. La mitad del exceso de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) se elimina en 1 año y la mayor parte en 3 años ( 2 ), y muchos de los efectos agudos sobre el sistema cardiovascular comienzan a desaparecer a las pocas horas después de finalizar la exposición. El control del tabaquismo debería ser visto tanto desde un punto de vista individual como de la sociedad. Desde un punto de vista individual, se debe alentar a todos los fumadores a que lo abandonen o a que no fumen en presencia de otras personas, y se debe alentar a todos los no fumadores a evitar la exposición al HSM. En la actualidad hay multitud de tratamientos farmacológicos para ayudar a los pacientes a dejarlo, y se ha demostrado que los ambientes sin humo reducen el tabaquismo. Todos los cardiólogos deben ser activos en la lucha de la sociedad contra el tabaco y el HSM.

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA DEL TABAQUISMO Y EXPOSICIÓN AL HUMO DE SEGUNDA MANO El tabaco se ha consumido durante miles de años. Una piedra maya grabada hace más de 1.000 años muestra el primer registro del consumo de tabaco en la historia de la humanidad. En 1884, James Bonsack desarrolló la máquina que manufacturaba los cigarrillos, lo que dio lugar a la producción en masa de cigarrillos. Además de esta máquina, el desarrollo en 1892 de cerillas de seguridad impulsó un aumento en el consumo de cigarrillos, junto con el desarrollo de un aumento enérgico en el mercado del tabaco ( 3 ). Desde entonces el tabaco se ha convertido en un problema de salud pública importante; se espera que para 2020 mate a 10 millones de personas/año, la mayoría de ellos (70%) en los países con ingresos bajos y medios ( 4 ). La prevalencia del tabaquismo en Estados Unidos ha ido disminuyendo. En 2003, aproximadamente un 21,6% (45,4 millones) de adultos estadounidenses eran fumadores, la mitad de la tasa de 1950 (44%) ( Fig. 8.1 ) ( 5 ). El 81% de estos fumadores fuma todos los días. Fuman más los hombres que las mujeres (el 24,1 y el 19,2%, respectivamente), y más los jóvenes que los mayores ( 5 ). Además, fumar es más prevalente en los que viven por debajo del nivel de la pobreza y en los que tienen un bajo nivel educativo, comparados con los que viven por encima del nivel de la pobreza y los que tienen un elevado nivel educativo ( 5 ). La epidemia del tabaco se ha extendido por todo el mundo. Por ejemplo, en China, en 2001, el 60% de los hombres y el 7% de las mujeres fumaban, representando aproximadamente a 147 millones de hombres y 15 millones de mujeres de edades comprendidas entre los 35 y los 74 años ( 6 ).

Figura 8.1. La prevalencia del tabaquismo en Estados Unidos ha disminuido durante los últimos 20 años. La disminución fue más rápida en los primeros 10 años que en los últimos 10. Además, la mayoría de la disminución se produjo en los grupos de mayor edad; el grupo de 18 a 24 años de edad no ha experimentado tal alentadora disminución. (Fuente: Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among Adults-United States, 2003. MMWR 2005;54:509-513.) Herramientas de imágenes La mayoría de los fumadores desean dejar el tabaco o disminuir su consumo. En 2003, un 41,1% (15,1 millones) de fumadores declaró que había dejado de fumar durante al menos 1 día durante los últimos 12 meses porque estaba intentando dejarlo ( 5 ). Los adultos jóvenes tienen las tasas más altas de abandono espontáneo ( 7 ), y abandonar el hábito del tabaco antes de los 35 años de edad da lugar a unos patrones de mortalidad iguales a los de los no fumadores ( Fig. 8.2 ) ( 8 ). Con independencia de la edad, se debe animar a todos los fumadores a dejarlo y, al menos, derivarlos a un teléfono de ayuda para el abandono del tabaco. La exposición al HSM continúa siendo una amenaza importante para la mayoría de la población mundial. En Estados Unidos, sólo el 43% de los obreros disfruta de un entorno sin humo en comparación con el 75% de los trabajadores de oficinas ( 9 ). El 2000 National Youth Tobacco Survey observó que 4 de cada 10 estudiantes (grados 6-12) viven en hogares donde otras personas fuman, y 7 de cada 10 se hallan expuestos al humo del tabaco en lugares públicos ( 10 ). En China, un estudio transversal de 2000 y 2001 observó que el 27% de los hombres no fumadores y el 26% de las mujeres no fumadoras respiraban HSM en el lugar de trabajo ( 6 ). En Europa y América Latina se han encontrado concentraciones elevadas de nicotina en bares y restaurantes, y concentraciones menores en hospitales y universidades ( 11 , 12 ). Muchas comunidades, algunos estados de Estados Unidos y varios países (Irlanda, Noruega, Suecia, Nueva Zelanda, Italia y Uruguay en marzo de 2006) han puesto en práctica políticas de entornos sin humo, marcando un ejemplo a seguir y protegiendo a sus ciudadanos del peligro del HSM.

Figura 8.2. Después de dejar de fumar se produce un aumento en la supervivencia, con independencia de la edad al dejarlo. En relación con los que dejan de fumar antes de los 40 años de edad, la supervivencia mejora casi hasta el límite de los que nunca han fumado y en relación con los que dejan de fumar antes de los 35 años de edad, la supervivencia es casi igual a la observada en el grupo de los que nunca han fumado. (Fuente: BMJ. 2004;328[7455]:5, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes Volver al principio TABAQUISMO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Fumar es un factor de riesgo principal para todas las ECV. La enfermedad coronaria (EC), el accidente vascular cerebral y la vasculopatía periférica se hallan, todos ellos, aumentados en los fumadores en comparación con los no fumadores. La CI explica el mayor número de muertes por ECV debido al tabaquismo (el 64% en hombres y el 60% en mujeres) ( 1 ). El riesgo de EC, incluidos el IAM, CI y angina de pecho, aumenta de modo continuo por fumar cigarrillos ( 13 ). El riesgo relativo de

IAM no fatal en el grupo de edad de 35 a 39 años es de 4,9 (intervalo de confianza [IC] del 95% 3,9-6,1) en hombres y de 5,3 (IC del 95%, 3,2-8,7) en mujeres ( 13 ). El riesgo depende de la dosis y declina con la edad (porque el riesgo basal de cardiopatía es mayor a una mayor edad) ( 14 ). El hecho de que el riesgo sea máximo en las personas jóvenes subraya la particular importancia de dejar de fumar en este grupo. En comparación con los no fumadores, los fumadores tienen un mayor riesgo de muerte súbita (especialmente las mujeres que toman anticonceptivos orales) ( 15 , 16 ), isquemia recurrente después de la cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) y reoclusión después de un IAM ( 16 ). Los fumadores tienen también una mayor incidencia de aneurisma de la aorta abdominal, vasculopatía periférica y estenosis de la arteria renal ( 17 , 18 ). También se ha observado disfunción eréctil asociada con el tabaquismo activo y pasivo ( 19 ), que mejora marcadamente al dejar de fumar ( 20 ).

Volver al principio TABAQUISMO PASIVO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de cardiopatía en aproximadamente un 30% ( 14 , 21 , 22 ). A pesar de la dosis de tabaco muy inferior inhalada por los fumadores pasivos, el riesgo (con empleo de cuestionarios para valorar la exposición) es aproximadamente un tercio del aumento visto en los fumadores activos ( 21 ). Se ha utilizado la cotinina, metabolito estable de la nicotina, para valorar la exposición al HSM. La cotinina, a diferencia de los cuestionarios, proporciona una medida completa y objetiva de la exposición total reciente de una persona al HSM. Utilizando esta mejor estimación de la exposición basada en la cotinina, se consiguen unas estimaciones de riesgo mayores en relación con los efectos del HSM de las que se habían determinado atendiendo a los cuestionarios; Whincup et al ( 23 ) calculan que el riesgo de EC con la exposición al HSM es de 1,57 (IC del 95%, 1,08-2,28), similar al encontrado en los fumadores activos ligeros ( Fig. 8.3 ) ( 23 ).

Volver al principio EFECTOS DEL TABAQUISMO Y DEL TABAQUISMO PASIVO SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Fumar de modo activo y pasivo afecta al sistema cardiovascular por medio de los mismos mecanismos. De promedio, los efectos biológicos del tabaquismo pasivo son casi tan grandes como los efectos del tabaquismo activo ( 21 ). La Tabla 8.1 resume los efectos del HSM sobre el sistema cardiovascular y los compara con los efectos del tabaquismo activo. Estos efectos son sinérgicos e interactúan con otros factores de riesgo cardiovascular conocidos (p. ej., diabetes, obesidad). En algunos casos, como en la activación plaquetaria y la disfunción endotelial, los efectos se producen a los pocos minutos de la exposición al humo del tabaco ( 24 , 25 ).

Figura 8.3. El riesgo de cardiopatía en los grandes fumadores pasivos es indistinguible del riesgo en los ligeros fumadores activos empleando las concentraciones de cotinina en el tiempo cero como medida de la exposición. (Fuente: reproducido de BMJ.

2004;329[7439]:4, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes La nicotina es el agente del tabaco que ha sido más ampliamente investigado. Aunque sea responsable de la adicción, no es el principal agente que actúa sobre el sistema cardiovascular ( 26 ). Los hidrocarburos aromáticos policíclicos ( 27 ), agentes oxidantes ( 16 ), materia particulada ( 28 ) y acroleína ( 29 ) son más probablemente los agentes que afectan al sistema cardiovascular. Activación plaquetaria La activación plaquetaria conlleva trombosis, factor clave en el IAM y en la muerte súbita. Este estado protrombótico observado en los fumadores explica parcialmente la menor edad, prevalencia de factores de riesgo más baja y una menor cardiopatía isquémica de base observada en los fumadores en comparación con los no fumadores en el momento del primer infarto de miocardio. Se estima que el aumento inmediato en el riesgo de CI atribuible al aumento en la agregación plaquetaria es del 43% y del 34% en relación con los modos de fumar activo y pasivo, respectivamente ( 14 ). El humo del tabaco activa las plaquetas por varios mecanismos. Estos mecanismos incluyen disfunción endotelial, estrés oxidativo, disminución de la producción de óxido nítrico (NO, nitric oxide) derivado de las plaquetas ( 16 ), y aumento del fibrinógeno ( 17 ) y tromboxano ( 30 ). La activación plaquetaria se produce poco después de la exposición. En los fumadores activos (con EC establecida) y fumadores pasivos se ha observado la activación plaquetaria a los 5 minutos después de fumar dos cigarrillos ( 31 ) y a los 20 minutos de respirar HSM ( 32 ). A pesar de la dosis de tabaco mucho menor inhalada por los fumadores pasivos, el efecto sobre la activación plaquetaria es del 96% con respecto al valor observado en los fumadores activos ( 21 ). Además, se ha observado que el humo de las corrientes laterales (el principal componente de HSM) es 1,5 veces más potente que el humo de la corriente principal (el humo inhalado por el fumador) en la activación plaquetaria en condiciones normales y de estrés por cizalladura ( 30 ). También se ha observado que los extractos de humo de los cigarrillos “light” y “mild” son activadores más potentes que el humo de cigarrillo con todo su sabor ( 33 ). La mayor agregabilidad plaquetaria que se produce como consecuencia del tabaquismo mejora ya a las 2 semanas después de dejar de fumar ( 34 ), lo que sugiere que los efectos del humo del tabaco sobre la agregabilidad plaquetaria son transitorios y parcialmente reversibles. Disfunción endotelial La disfunción endotelial se asocia de forma marcada e independiente con la incidencia de eventos cardiovasculares ( 35 ). La disfunción endotelial da lugar a aterosclerosis, rotura de la placa y disminución del flujo sanguíneo debido a trombosis y vasoespasmo. La exposición al humo de tabaco (aguda o crónica, activa o pasiva) lleva a la disfunción endotelial, que se manifiesta clínicamente en 15 a 30 minutos ( 21 , 25 , 36 ). Otsuka et al ( 25 ) expusieron a fumadores y no fumadores sanos a 30 minutos de HSM a niveles comparables a los de un bar. Antes de la exposición, la reserva de la velocidad del flujo coronario (RVFC, que es un marcador sustituto de la función endotelial) era mejor en los no fumadores que en los fumadores. Después de la exposición, la RVFC de los no fumadores era indistinguible de la de los fumadores. En contraste, los fumadores no experimentaron cambios en la RVFC, lo que sugiere que el efecto de los constituyentes del humo se hallaba saturado en los fumadores ( 25 ). Se ha documentado daño en las células endoteliales ya a los 20 minutos de exposición al humo de cigarrillo ( 37 , 38 ). También se ha documentado una relación entre dosis y respuesta entre la exposición al humo de tabaco y una menor vasodilatación dependiente del endotelio ( 24 , 39 ). Las evidencias sugieren que el endotelio se recupera parcialmente después de haber abandonado la exposición (1 año tras haber abandonado la exposición) ( 39 , 40 ). El NO, segregado por el endotelio y responsable de la dilatación vascular, está disminuido en los fumadores activos y pasivos ( 41 , 42 ). En modelos animales con bajos niveles de actividad de NO, los mecanismos de reparación del endotelio están alterados ( 35 ). Además, los efectos perjudiciales del humo del tabaco sobre la función endotelial han quedado abolidos añadiendo L-arginina, precursor de NO, a la dieta de los fumadores activos y pasivos ( 43 , 44 and 45 ). Aterosclerosis Las concentraciones de los lípidos se hallan alteradas en los fumadores y en los fumadores pasivos ( 17 , 21 ). El humo del tabaco aumenta la concentración de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuye la concentración de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) ( 17 ). Además de alterar las concentraciones de los lípidos, el humo del cigarrillo hace que las LDL sean más propensas a la oxidación. Los fumadores activos y pasivos tienen unas concentraciones más elevadas de productos de la peroxidación de los lípidos y de LDL oxidadas ( 17 , 46 ). Las LDL oxidadas son fagocitadas rápidamente por los macrófagos, que, a su vez, forman células espumosas en las lesiones ateroscleróticas. La resistencia a la insulina, que conlleva un perfil lipídico aterogénico, también se halla aumentada por el humo del tabaco ( 16 , 47 ). Los fumadores activos y pasivos muestran también evidencia de un incremento de los marcadores inflamatorios ( 17 , 48 ). Se reconoce en la actualidad que la inflamación es una etapa clave en el proceso aterosclerótico ( 49 ). Los marcadores inflamatorios que se hallan elevados con la exposición al humo del tabaco comprenden el recuento leucocitario, reactantes de fase aguda (p. ej., fibrinógeno, proteína C reactiva), interleucina-6 y factor de necrosis tumoral. El aumento observado en los fumadores pasivos en comparación con el observado en los fumadores activos es de la misma magnitud y, en ocasiones, mayor (ver Tabla 8.1 ). Este estado inflamatorio se reduce después de abandonar el tabaco ( 50 ).

Aumento del estrés oxidativo Los fumadores y los fumadores pasivos tienen aumentados los marcadores del estrés oxidativo ( 17 , 21 ). En condiciones normales, el estrés oxidativo es la consecuencia de radicales libres generados durante el proceso respiratorio. Para proteger los vasos sanguíneos y las LDL de la oxidación, el organismo utiliza antioxidantes tales como folato, vitamina C y β-caroteno. Se ha observado que los fumadores y los fumadores pasivos tienen menores concentraciones de antioxidantes ( 51 , 52 and 53 ). Por consiguiente, los efectos dañinos del humo del tabaco son por partida doble: primero, el humo del tabaco es una fuente de radicales libres, y segundo, lleva a una disminución de las concentraciones de antioxidantes que normalmente protegerían al organismo frente al daño oxidativo. Otros efectos Fumar conlleva unas concentraciones mayores de adrenalina y de noradrenalina, lo que da lugar a un aumento de la tensión arterial sistémica, de la frecuencia cardíaca (hasta 20 latidos por minuto más) y de la contractilidad miocárdica ( 17 , 54 ). Estos cambios aumentan la demanda miocárdica de oxígeno. Este estado se complica aún más por una disminución en la capacidad transportadora del oxígeno debida a las mayores concentraciones de carboxihemoglobina observadas en los fumadores. Además, la capacidad del corazón para transformar el oxígeno en la molécula de energía adenosina trifosfato disminuye con una exposición breve (30 minutos) al HSM ( 55 ). El órgano respiratorio celular, la mitocondria, se encuentra también dañado con la exposición al HSM. Este efecto dañino se observa ya a los 21 días de exposición al HSM y es peor si se acompaña de hipercolesterolemia ( 56 ).

Efecto Exposición del HSMb

Efecto activoc

HSM/efecto activod

GLOBAL 1,31

(1,21141)k

Crónica

1,78 (1,312,44)e

40%

20 años (23)

1,57 (1,082,28)f

1,66 Cotinina a la entrada al estudio (1,042,68)

86%

Primeros 4 años (23)

3,73 (1,3210,98)

3,32 Cotinina a la (0,87entrada al estudio 12,64)

122%

Activación plaquetaria (32) (SI PGI2 )g

0,550 ±0,059

20 min

0,540 ±0,069

96%

Ratio agregado plaquetario (37,38) (cambio)

–0,09

20 min

–0,15

60%

Fibrinógeno (48) (IC del 95%) (mg/dl)

5,2 (-1,2Crónica 12,0)

6,9 (-0,9 a 75% 14,0)

Fibrinógeno (119)

(mg/dl) (SE)

11,2 ±4,1

Crónica 62% 18,1 ±6,7

Tromboxano en plasma (30) (pg/ml)

3,30 ±0,35

Aguda

2,93 ± 0,07

113%

Malondialdehído en plasma (30) nmol/109 plaquetas

4,20 ±0,17

Aguda

3,90 ± 0,07

108%

RIESGO DE CARDIOPATÍA (IC del 95%)

FUNCIÓN PLAQUETARIA

FUNCIÓN ENDOTELIAL Y ARTERIAL

Recuento celular endotelial (cambio) (37,38) (número medio de carcasas de cílulas anucleadas en cámara de 0,9 μl)

0,9

20 min

2,0

45%

RVFC (25) (cm/s)

68,8 ±22,7

30 min

67,1 ± 15,0

91%

Dilatación mediada por el flujo (24) (%)

3,1 ±2,7

3 años

4,4 ±3,1

134%

Rigidez aórtica (60,61) (mmHg)

58

4 min

49

110%

HDL (120) (mg/dl)

48,26 ± 3,47

Crónica

45,59 ±4,60

73%

Aumento en el grosor de la íntima media (121) (μm/3 años)

5,9

Crónica

14,3

41%

100%

MARCADORES INFLAMATORIOS (48) (IC del 95%)

Leucocitos (X 103 /μl

0,6 (0,3Crónica 0,8)

0,6 (0,50,7)

PCR (mg/dl)

0,08 (0,020,10)

0,1 (0,08- 80% 0,20)

Homocisteína (μmol/l)

0,4 (0,2Crónica 0,6)

0,5 (0,10,9)

80%

LDL oxidadas (mg/dl)

3,3 (0,5Crónica 6,0)

3,9 (1,47,0)

85%

Vitamina C (μmol/l) (51), mediana (intervalo intercuartílico)

53 (4179)

Crónica

40 (25-58) 57%

Hipovitaminosis (51) (vitamina C < 23 μol/l)

12%

Crónica

24%

Ratio DHAAi a ácido ascórbico (122)

10,3 ±7,0 > 6 meses

11,2 ±6,9 78%

Vitamina C en niños (123) (mmol/l) (media ± SE)

–8,8 ± 1,5h

Crónica

–9,0 ± 2,3 98%

β-caroteno (124) (μl/l) media (SE)

0,129 ±0,022

Crónica

0,155 ±0,021

Crónica

ANTIOXIDANTES

50%

174%

β-caroteno (53) (μmol/l)

0,15

Crónica

Disminución media del folato en RBC (52) (nmol/l) (IC del 95%)j

–50 (-69 a Crónica -31)

0,17

128%

–86 (-101 58% a -71)

Los datos se presentan como los valores medios ± DE, a menos que se especifique otra cosa. a Cambio

en la variable asociada con tabaquismo pasivo en los no fumadores (después de unos minutos antes de la exposición al HSM). c Diferencia

en la variable entre los fumadores y los no fumadores (fumador menos no fumador). d Representa

la diferencia entre el efecto de tabaquismo pasivo dividido entre los efectos del tabaquismo activo y las veces al 100%. e Riesgo f

Concentraciones de cotinina 2,8-14,0 ng/ml.

g Índice h

de muerte a los 65 años fumando 20 cigarrillos/día de Law et al ( 14 ).

de sensibilidad a la prostaciclina.

Grupo de HSM de dosis alta.

i Ácido

dehidroascórbico.

j Elevada k

exposición al HSM.

De Barnoya y Glantz (21) .

IC: intervalo de confianza; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HSM: humo de segunda mano; lDL: lipoproteínas de baja densidad; PCR: proteína C reactiva; RVFC: reserva de velocidad del flujo coronario.

Fuente: Barnoya J, Glantz SA. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. Circulation 2005;111:26842698.

También está reducida la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) con la exposición al HSM. Después de 2 horas de exposición, la VFC se redujo en un 12% con respecto al nivel previo a la exposición ( 57 ). Además, se ha observado también que el humo del tabaco tiene un potencial arritmogénico ( 16 ). También se halla aumentada la rigidez arterial en los fumadores y en los fumadores pasivos ( 58 , 59 ). El efecto se produce en los fumadores activos inmediatamente después de fumar un cigarrillo y en los fumadores pasivos en los 4 minutos siguientes a respirar HSM ( 60 , 61 ).

Volver al principio LOS MÉDICOS Y EL CONTROL DEL TABACO La prevalencia del tabaquismo entre los médicos de Estados Unidos es baja (3,3%) y, sin embargo, continúa siendo un problema en otros países (p. ej., Guatemala 18%, Italia 31%) ( 62 , 63 ). Los médicos pueden y deben desempeñar varios papeles clave en la lucha contra el tabaco. Deben ser modelos como no fumadores y aconsejar a cada paciente sobre los perjuicios que ocasiona fumar activa y pasivamente sobre la salud. En 1996, la Agency for Health Care Policy and Research Tobacco Cessation Guideline sugirió que incluso unas recomendaciones sencillas (que llevan 3 minutos) por parte de un médico son efectivas para promover el abandono del tabaco, y daba su máxima recomendación a estas medidas ( 64 ). Los resultados del 2005 Global Health Professional Survey observaron que casi todos los estudiantes de tercer curso de medicina creen que los profesionales sanitarios deben dar consejo e información sobre el abandono del tabaco a los pacientes ( 65 ); sin embargo, pocos estudiantes reciben preparación formal para aconsejar el abandono del tabaco ( 65 , 66 ). En Estados Unidos, un estudio de 2.000 fumadores observó que menos del 50% señalaba haber recibido algún tipo de consejo por parte

de un médico para abandonar el tabaquismo ( 67 ). Todos los pacientes deben recibir consejos para evitar la exposición al HSM, porque los efectos adversos del HSM sobre el sistema cardiovascular son rápidos y casi de tanta importancia como el tabaquismo activo ( 21 ). Desde el punto de vista de la sociedad, los médicos y sus organizaciones (p. ej., American College of Cardiology y American Heart Association) deben contribuir a la puesta en práctica de una política pública efectiva que reduzca el consumo de tabaco. La Tabla 8.2 proporciona una lista de los recursos sobre el control del tabaco. Esta política incluye lugares de trabajo y entornos públicos sin humo, aumento de los impuestos sobre los productos del tabaco, y unas advertencias gráficas llamativas sobre la salud en las etiquetas de los paquetes de cigarrillos ( 68 ). Se ha demostrado que un programa completo de control del tabaco reduce la mortalidad por cardiopatía. En California, el Tobacco Control Program (que incluyó una fuerte campaña en los medios que expuso las tácticas de la industria del tabaco y promovió la política que creaba entornos sin humo) se asoció con 59.000 fallecimientos menos por cardiopatía entre 1989 y 1997 ( 69 , 70 ).

▪ Americans for Nonsmokers'Rights: www.no-smoke.org

▪ World Health Organization (Tobacco Free Initiative): www.who.int/tobacco/en

▪ Framework Convention Alliance on Tobacco Control: www.fctc.org

▪ Society for Nicotine and Tobacco Research (SRNT): www.srnt.org

▪ Tobacco Information and Prevention Sources (CDC): www.cdc.gov/tobacco/

▪ Smokefree.gov: http://smokefree.gov

▪ Action on Smoking and Health (ASH): www.ash.org.uk

▪ American Cancer Society: www.cancer.org

▪ American Heart Association: www.americanheart.org

▪ Tobacco Scam: www.tobaccoscam.uscf.edu

▪ Legacy Tobacco Documents Library: http://legacy.library.ucsf.edu

Volver al principio ABANDONO DEL TABAQUISMO Dejar de fumar es una intervención rentable para reducir la morbilidad y la mortalidad debidas a cardiopatía ( Fig. 8.4 ) ( 71 ). Globalmente, el 70% de los fumadores señala el deseo de dejar de fumar y, sin embargo, menos del 5% tiene éxito en hacerlo cada año ( 72 ). En contraste, los fumadores que reciben asistencia -conductual, farmacológica o de ambos tipos- alcanzan unas tasas de abandono del tabaco de aproximadamente el 20%, al menos 6 meses después de haber dejado de fumar ( 64 , 73 , 74 ). Más que el consejo sobre alimentación, ejercicio o consumo de alcohol, aconsejar sobre el tabaco y dejarlo se asocia de modo significativo con la satisfacción que tiene el paciente con respecto a su médico ( 75 ). Además, el hecho de que un clínico no trate el tema del consumo del tabaco implica tácitamente que “dejarlo no es importante”. Dejar de fumar puede considerarse tanto como estrategia de prevención primaria como secundaria con relación a la ECV: no sólo previene el desarrollo de ECV, sino que beneficia a los fumadores con ECV manifiesta ( 8 , 76 ). En comparación con los fumadores que continúan fumando, en los antiguos fumadores sometidos a CDAC ha mejorado la supervivencia y ha disminuido la necesidad de nuevas revascularizaciones ( 77 ). En los fumadores con insuficiencia cardíaca, dejar de fumar reduce la mortalidad en un 30% en comparación con los que siguen fumando ( 78 ), que es tanto o más de lo conseguido con un β-bloqueante (reducción de la mortalidad del 34% [ 79 ]), un inhibidor de la aldosterona (reducción de la mortalidad del 30% [ 80 ]), o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) (reducción de la mortalidad del 19% [ 81 ]). El coste de crear a una persona que se abstiene a largo plazo varía de los 400 dólares

(consejo médico solamente) a 1.100 dólares (curso de 4 a 8 semanas de tratamiento nicotínico sustitutivo [TNS]) ( 82 ); este coste de una vez es comparable al coste anual de un inhibidor de la ECA y de un β-bloqueante (de 200 a 1.500 dólares/año) ( 83 , 84 and 85 ). Son diversas las formas en que los médicos pueden ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Se ha demostrado que incluso un breve consejo (< 3 minutos) aumenta las tasas de abandono en un 70% ( 64 ). Los médicos pueden aplicar la estrategia de las “5 A” como marco para aconsejar dejar de fumar proporcionando consejo a sus pacientes ( Tabla 8.3 ). Tal como sucede con otros signos vitales (p. ej., tensión arterial y frecuencia cardíaca), en la historia de cada paciente se deberá documentar si es o no fumador. Si un paciente fuma, está justificado investigar con mayor detalle. Se debe documentar la edad de comienzo, el número de cigarrillos fumados al día y cuándo se fuma el primer cigarrillo después de despertarse. Se ha demostrado que esta última cuestión es una medida sustitutiva aceptable en relación con el nivel de adicción: las personas que fuman el primer cigarrillo en los 30 minutos siguientes al despertarse son generalmente más dependientes que las personas que fuman el primer cigarrillo más tarde ( 86 ). Incluso un breve consejo puede ser efectivo. En ausencia de tiempo o de pericia para proporcionar un consejo detallado sobre cómo dejar de fumar, los clínicos deben (como mínimo) preguntar a cada paciente si fuman o consumen alguna forma de tabaco, aconsejar a los que fuman que lo dejen, y derivar a los pacientes a programas locales para dejar el tabaco o a una línea telefónica para dejar de fumar (p. ej., 1-800-QUIT NOW, accesible desde cualquier lugar de Estados Unidos). Se ha demostrado que las líneas telefónicas para dejar de fumar son una estrategia rentable ( 87 , 88 and 89 ). Un estudio clínico aleatorizado que comparó el consejo telefónico intensivo frente a no aconsejar después de abandonar el tabaco obtuvo una tasa de abstinencia casi dos veces mayor en los que recibieron consejo telefónico ( 87 ). Las líneas telefónicas para dejar de fumar constituyen una opción viable para todos los fumadores, pero son especialmente útiles para los fumadores que de otro modo no tendrí an acceso al tratamiento debido a la falta de seguros médicos o a la localización geográfica.

Figura 8.4. Además de los beneficios de dejar de fumar, es una intervención rentable cuando se compara con otros tratamientos establecidos para reducir la mortalidad por cardiopatía. Aun cuando se compare con un fármaco relativamente barato como la aspirina, dejar de fumar es más rentable. A pesar de ello, rara vez “se prescribe” dejar de fumar como tratamiento para reducir la mortalidad por cardiopatía. TNS: tratamiento nicotínico sustitutivo. (Fuente: BMJ. 2004;328[7445]:948, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes

Ask Todo cardiólogo (o profesional sanitario) debe preguntar a cada paciente «¿Fuma Vd. o consume algún producto (preguntar) relacionado con el tabaco?»

Advise Todos los consumidores de tabaco, con independencia de la edad o estado de enfermedad, deben ser aconsejados para (aconsejar) dejar de fumar

Assess (valorar)

Valorar la disposición para dejar de fumar como (a) no dispuesto para abandonarlo en el próximo mes, (b) dispuesto a dejarlo en el próximo mes, (c) lo ha dejado recientemente (< 6 meses), (d) antiguo fumador (> 6 meses)

Assist (asistir)

Se deben ofrecer consejo conductual y farmacoterapia a todo fumador deseoso de dejarlo

Arrange Es importante el consejo en el seguimiento. La mayoría de las recidivas se producen en los primeros 3 meses (disponer)

Fuente: Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Treating tobacco use and dependence. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2000.

Al aconsejar a los pacientes, los clínicos deben centrarse no sólo en los peligros de fumar activamente, sino también en los efectos del HSM en la familia y en los compañeros de trabajo ( 7 ), y en los beneficios del cese y el poco tiempo requerido para que se produzcan los beneficios. También es importante subrayar el hecho de que, aunque la mayoría de los pacientes “saben” que fumar aumenta el riesgo de enfermedad, los riesgos absolutos son mucho mayores de lo que la gente cree ( 90 , 91 ). Los pacientes deben ser particularmente aconsejados sobre los efectos inmediatos e importantes tanto del tabaquismo activo como pasivo sobre el corazón y el sistema vascular, porque la mayoría de la gente piensa en el cáncer en vez de en cardiopatía cuando piensan en fumar, aunque la ECV dé cuenta de más muertes inducidas por fumar que el cáncer. En cuanto a los pacientes que no estén dispuestos a dejar de fumar, los clínicos deben aplicar las “5 R” ( 64 ): Relevancia: se debe dar un mensaje personalizado subrayando los efectos del humo del tabaco sobre la salud, incluido el sistema cardiovascular. Riesgos: se deben subrayar los efectos a corto plazo (p. ej., dificultad respiratoria, aumento de la tensión arterial), a largo plazo (p. ej., aterosclerosis, anomalías en los lípidos) y ambientales (p. ej., aumento del riesgo de enfermedad en el esposo o esposa, compañeros de trabajo y animales domésticos). Recompensas: se deben explicar los beneficios por dejar de fumar, subrayando los beneficios a corto plazo, con independencia de la edad. El exceso de riesgo de IAM se ve reducido en un 50% en el año siguiente a dejar de fumar ( 92 ). Reparos: los clínicos deben ayudar a los pacientes a identificar las barreras para dejar de fumar (p. ej., ganancia de peso o ansiedad) y las estrategias de superación cognitivas y conductuales apropiadas (p. ej., subrayar que los beneficios por dejar de fumar superan cualquier posible ganancia de peso, y recomendar la farmacoterapia como opción para disminuir la ansiedad). Crear un ambiente en el hogar sin humo y demandar ambientes sin humo ayudan a disminuir la ansiedad producida por la presencia de otros fumadores, y esto probablemente aumentará la probabilidad de éxito. Repetición: en cada visita a la clínica se deberá considerar el consumo de tabaco y se aplicarán intervenciones apropiadas. Se deben documentar las intervenciones en la historia clínica. Farmacoterapia Con la posible excepción de los fumadores leves y ocasionales ( 93 ), se deberá ofrecer farmacoterapia a la mayoría de los fumadores deseosos de dejarlo ( 64 ). Los agentes aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para dejar de fumar incluyen cinco formulaciones de TNS y liberación sostenida (LS) de bupropión. Los fumadores leves (< 10-15 cigarrillos/día [ 93 ]), los que no fuman todos los días (estimados en un 19% de la población fumadora [ 94 ]), y los adolescentes podrían no beneficiarse de la farmacoterapia. La presencia de ECV establecida no es generalmente una contraindicación para recibir farmacoterapia para dejar de fumar ( 95 , 96 ), aunque está contraindicado el TNS en los pacientes que han tenido un IAM reciente (en las 2 semanas previas), los que tienen arritmias graves y los que presentan angina de pecho grave o inestable ( 64 ). Todos los pacientes deben recibir consejo conductual, ya sea solo o en combinación con farmacoterapia.

Las fumadoras embarazadas merecen una atención especial. Además de los claros riesgos que plantea el tabaquismo activo en las mujeres embarazadas, el feto también resultará dañado por la exposición al HSM. Se ha demostrado que la exposición al HSM en el útero se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y de bajo peso al nacimiento ( 97 ) y, por ello, las fumadoras embarazadas deben recibir mayores recomendaciones que superen al consejo mínimo para dejar de fumar. De acuerdo con la Clinical Practice Guideline ( 64 ), a pesar de los riesgos potenciales y de la ausencia de indicación de la FDA para su empleo durante el embarazo, se ha descrito que el TNS durante el embarazo es más seguro que fumar ( 98 ), y su empleo podría estar justificado en pacientes seleccionadas que no sean capaces de dejarlo utilizando métodos farmacológicos solos, o en los casos en los que la mayor probabilidad de dejar de fumar contrarreste los riesgos correspondientes del empleo de TNS ( 64 ). Dado que las tasas de recidiva posparto varían entre el 70 y el 80% entre las mujeres que lo dejan durante el embarazo ( 99 ), se requiere la prevención de la recidiva en aquellas mujeres que sean capaces de dejarlo durante el embarazo. La farmacoterapia es útil para reducir los síntomas de deprivación, aunque las concentraciones de nicotina alcanzadas al fumar superan con diferencia las concentraciones observadas con la farmacoterapia ( Fig. 8.5 ). Los síntomas de la abstinencia, que por lo general alcanzan un máximo en las 24-48 horas siguientes a dejar de fumar y se disipan en las 2-4 semanas siguientes ( 100 ), incluyen enfado/irritabilidad, ansiedad, antojos, dificultad en la concentración, hambre/ganancia de peso, impaciencia, inquietud, somnolencia, fatiga, dificultad en la realización de las tareas, nerviosismo y trastornos del sueño ( 101 ).

Figura 8.5. Las concentraciones de nicotina en plasma difieren según el sistema de liberación. La pulverización nasal de nicotina es uno de los que más estrechamente se asemeja a las concentraciones de nicotina en plasma logradas con el fumar. De modo similar al fumar, las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente después de alcanzar la concentración máxima. El parche de nicotina es la forma de liberación que mantiene una concentración estable durante un gran período. La elección de la liberación de nicotina se prescribe atendiendo a la preferencia del paciente y al número de cigarrillos fumados por día. Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 1999-2006. Reservados todos los derechos. Herramientas de imágenes La Tabla 8.4 (de Rx for Change) presenta los fármacos de primera línea aprobados en la actualidad por la FDA para dejar de fumar. Se ha demostrado que cada uno de estos agentes es efectivo y duplica aproximadamente las probabilidades de los pacientes de dejar de fumar ( Fig. 8.6 ). Debe realizarse la selección de los productos de acuerdo con las preferencias del paciente. La dosificación de los productos para las formulaciones del TNS deben determinarse a tenor del primer cigarrillo por la mañana (pastilla de nicotina) o del número de cigarrillos fumados (todas las restantes formulaciones del TNS; ver Tabla 8.4 ). El chicle de nicotina alcanza las máximas concentraciones en plasma aproximadamente a los 30 minutos ( 102 ). Debe mascarse lentamente hasta que surja un sabor a “pimienta”, y después “se deja” entre la mejilla y la encía para que se absorba la nicotina. Cada pieza dura unos 30 minutos, y los pacientes pueden utilizar hasta 24 por día ( 102 , 103 ). La pastilla es similar al chicle en términos de contenido en nicotina y concentraciones máximas. Se chupa y se mueve de un lado a otro de la boca, como si fuera un caramelo duro, hasta que se disuelve completamente (20-30 minutos). Se deben evitar las bebidas ácidas (p. ej., café y zumos) 15 minutos antes y mientras se consume el chicle o la pastilla, porque este cambio en el pH puede disminuir la absorción de la nicotina por la mucosa bucal. El inhalador oral de nicotina, que sólo está disponible con prescripción en Estados Unidos, libera 4 mg de vapor de nicotina a partir de un tapón poroso que contiene 10 mg de nicotina ( 103 ). El empleo de esta formulación se asemeja al movimiento de la mano a la boca al que tan acostumbrados están muchos fumadores ( 102 ). Las concentraciones plasmáticas máximas de nicotina se alcanzan a los 30-45

minutos. La pulverización nasal de nicotina, también disponible sólo a través de prescripción, alcanza la concentración nicotínica en plasma máxima más rápidamente que cualquier otra formulación de TNS (en unos 11 a 13 minutos [ 104 ]). Cada dosis proporciona 1 mg de nicotina, por medio de dos pulverizaciones, una (0,5 mg) en cada fosa nasal. El parche transdérmico de nicotina libera la nicotina lentamente, pero de modo continuo durante 16 o 24 horas, dependiendo de la formulación. El tiempo hasta la máxima concentración es de 4 y 9 horas ( 102 ). Se debe llevar puesto el parche en una zona de la piel seca, sin vello, en la parte superior del tronco o en la parte superoexterna del brazo y, para reducir la irritación cutánea, no se debe utilizar la misma zona cutánea de nuevo hasta que haya transcurrido al menos 1 semana. Pueden producirse insomnio o sueños vívidos con el parche de 24 horas, y en este caso se deberá retirar el parche antes de irse a acostar o se deberá utilizar un parche de 16 horas.

Producto

Dosificación

Duración

Efectos secundarios

CHICLE DE NICOTINA

>25 cigarrillos/día: 4 mg < 25 cigarrillos/día: 2 mg Semanas 1-6: 1 pieza cada 1-2 Nicorettea chicle genérico 2 horas mg, 4 mg; regular, menta, Semanas 7-9: 1 pieza cada 2-4 naranja, menta frescaa horas

Dolor de boca y mandíbula inferior, hipo, dispepsia, hipersalivación Hasta 12 semanas

Efectos asociados con una técnica masticatoria incorrecta; sensación de mareo, náuseas y vómitos, irritación de faringe y boca

Semanas 10-12: 1 pieza cada 4-8 horas

PASTILLA DE NICOTINA

Primer cigarrillo < 30 minutos después de despertarse: 4 mg Primer cigarrillo < 30 minutos después de despertarse: 2 mg Commita2 mg, 4 mg

Semanas 1-6: 1 pastilla cada 1-2 horas

Hasta 12 semanas

Náuseas, hipo, tos, pirosis, cefalea, flatulencia, insomnio

Semanas 7-9: 1 pastilla cada 2-4 horas Semanas 10-12: 1 pastilla cada 4-8 horas

PARCHE TRANSDÉRMICO DE NICOTINA

> 10 cigarrillos/día: 21 mg/día X 6 semanas 14 mg/día X 2 semanas Nicoderm CQa 7 mg, 14 mg, 7 mg/día X 2 semanas 21 mg liberación de 24 horas < 10 cigarrillos/día: 14 mg/día X 6 semanas 7 mg/día X 2 semanas

Reacciones cutáneas locales (eritema, prurito, quemazón), cefalea, trastornos del sueño (insomnio) 8-10 semanas o sueños anormales/vívidos (asociados con la absorción diurna de nicotina)

> 10 cigarrillos/día: Parche genérico (antes Habitrol) 7 mg, 14 mg, 21 mg liberación de 24 horas

21 mg/día X 4 semanas 14 mg/día X 2 semanas 7 mg/día X 2 semanas 8 semanas

Puede llevarse un parche durante 16 horas (retirar al irse a dormir) si el paciente experimenta trastornos del sueño

< 10 cigarrillos/día: 14 mg/día × 6 semanas 7 mg/día × 2 semanas

PULVERIZADOR NASAL DE NICOTINA

1-2 dosis/hora (8-40 dosis/día) Una dosis = 2 pulverizaciones (una 3-6 meses en cada fosa nasal); cada Nicotrol NSb pulverizador pulverización libera 0,5 mg de Irritación nasal y/o faríngea (sensación de calor, Disminuir dosificado 0,5 mg de nicotina en la mucosa nasal picante o de quemazón), rinitis, lagrimeo, gradualmente nicotina en 50 μl de solución estornudos, tos, cefalea de nicotina acuosa Para mejores resultados, utilizar al el uso durante 3-6 meses comienzo al menos 8 dosis/día No superar las 5 dosis/hora o 40 dosis/día INHALADOR ORAL DE NICOTINA

6-16 cartuchos/día; dosificación individualizada Nicotrol en inhaladorb El cartucho de 10 mg libera 4 mg de vapor de nicotina inhalado

Inicialmente utilizar al menos 6 cartuchos/día Hasta 6 meses La nicotina desaparece después de 20 minutos de inhalación activa

Irritación de boca y/o faríngea, sabor desagradable, tos, rinitis, dispepsia, hipo, cefalea

Un cartucho abierto retiene la potencia durante 24 horas

BUPROPIÓN SR

150 mg v.o. por la mañana × 3 días; luego aumentar a 150 mg v.o. dos veces al día

Zyban Genéricos Comprimido de 150 mg de liberación sostenida

Fijar fecha de abandono 1-2 semanas después del comienzo del tratamiento 7-12 semanas; Insomnio, sequedad de boca, nerviosismo, dificultad mantenimiento en concentrarse, erupción, estreñimiento, No superar los 300 mg/día hasta 6 meses convulsiones (riesgo del 0,1%) Permitir al menos 8 horas entre dosis. Evitar la dosificación al ir a acostarse para minimizar el insomnio

a Comercializado

por GlaxoSmithKline.

b Comercializado

por Pfizer.

Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 1999-2005. Copyright 19992006.

Figura 8.6. Se ha demostrado que todas las medicaciones comercializadas aprobadas por la FDA aumentan las tasas de abandono del tabaquismo a los 6 meses al compararlas con placebo. Aun cuando reciban farmacoterapia, todos los fumadores que intentan dejarlo deben recibir consejo conductual. Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 19992006. Reservados todos los derechos. Herramientas de imágenes El bupropión SR, también comercializado en Estados Unidos como agente antidepresivo oral, es la única formulación no nicotínica con indicación de la FDA para dejar de fumar. De modo similar a los productos del TNS, el bupropión SR duplica aproximadamente las tasas de abandono en comparación con el placebo ( 73 ). Este comprimido oral está contraindicado en pacientes con antecedentes de crisis comiciales, diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, empleo de inhibidores de la monoamino oxidasa en los 14 días previos, o si se están tomando otras medicaciones que contengan bupropión ( 64 ). También se puede utilizar una combinación de parche de nicotina y bupropión, aunque generalmente el tratamiento combinado queda reservado para los pacientes en quienes ha fracasado la monoterapia ( 64 ). Para una lista completa de todas las precauciones y contraindicaciones en relación con cada uno de los medicamentos de la Tabla 8.4 , los clínicos deben remitirse a la información completa del producto de la casa fabricante.

Volver al principio AMBIENTES SIN HUMO COMO HERRAMIENTA DE CONTROL DEL TABACO Los ambientes sin humo tienen un efecto beneficioso sobre los fumadores y los no fumadores. La propia industria del tabaco reconoce la preocupación de los fumadores por el HSM como poderoso motivador para dejar de fumar ( 7 ). Los lugares de trabajo sin humo se han asociado con una reducción absoluta del 3,8% de la prevalencia de fumar y de tres cigarrillos menos fumados por día por cada fumador que continúa fumando ( 105 , 106 ). Se ha demostrado que el TNS tiene éxito para ayudar a los fumadores a dejar el tabaco, pero cuando se compara un programa de TNS libre frente a la puesta en práctica de lugares de trabajo sin humo, éste es nueve veces más rentable por cada nuevo no fumador que el primero ( 107 ). Los ambientes sin humo también protegen a los no fumadores de los peligrosos y rápidos efectos del HSM sobre la ECV. Se ha demostrado que los programas de control del tabaco, que subrayan los ambientes sin humo, reducen rápidamente la carga por cardiopatía (y cáncer de pulmón [ 108 , 109 ]) en comparación con la propensión si no hay programa ( 69 , 110 ). Por consiguiente, además de

aconsejar a los fumadores que lo dejen, los cardiólogos están obligados a volverse activos en la lucha por los ambientes sin humo. Es poco lo que puede hacer un cardiólogo que tenga los mismos beneficios rápidos para sus pacientes y sus familias que ayudarles a liberarse de la adicción a la nicotina y a la exposición al HSM.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES A pesar de los abrumadores razonamientos científicos y médicos de que tanto fumar activa como pasivamente son causas importantes evitables de muerte, así como del hecho de que hay tratamientos establecidos e intervenciones de política pública para reducir este peaje, la puesta en práctica de estrategias significativas de control del tabaco ha avanzado muy lentamente. Incluso en 2006, pocos médicos intervienen de modo enérgico ya sea a nivel de pacientes individuales o de política pública para reducir la tasa del tabaquismo. Sorprendentemente, y dado el fuerte argumento científico de que el tabaquismo pasivo causa enfermedades del corazón (y otras), la aceptación pública de esta asociación sigue siendo “controvertida” ( 111 ). Este lento progreso y controversia continua no es sorprendente. La industria del tabaco, en los últimos 50 años, ha invertido en una campaña de muchos millones de dólares para confundir al público y mantener viva esta controversia con el fin de enlentecer la disminución en el consumo de cigarrillos y la aceptabilidad social del tabaquismo. En todo el mundo, la industria ha contratado de modo secreto los servicios de consultores, ha patrocinado simposios, ha financiado investigación, y se ha comprometido en ejercer presión para conseguir una opinión más “equilibrada” sobre el aspecto del HSM y la enfermedad ( 112 , 113 and 114 ). En los últimos años, hemos llegado a disponer de una nueva herramienta para mirar al interior de la industria del tabaco (el vector de la epidemia del tabaco). Como consecuencia del litigio contra la industria, se encuentran a disposición de todos por Internet millones de páginas previamente secretas de documentos de la industria del tabaco. http://legacy.library.ucsf.edu y http://bat.library.ucsf.edu son dos de las páginas web más completas. Este recurso posibilita investigar a los autores y los conflictos de interés que rodean a la publicación de trabajos que difieren de la opinión científica y médica principal de que el HSM es peligroso para nuestra salud. En los últimos años, especialmente en Estados Unidos, la industria del tabaco ha cambiado el foco del debate, y ya no se centra en los efectos del HSM sobre la salud sino hacia las demandas económicas, en el sentido de que crear ambientes sin humo sería desastroso para la industria de la hostelería. La industria del tabaco ha invertido millones de dólares en la asociación nacional de restaurantes y en sus correspondientes internacionales ( 115 ) y, más recientemente, en la industria del juego ( 116 ). A pesar del hecho de que toda la investigación de alta calidad, con fondos económicos independientes, y la revisión por pares en el campo de los efectos de las políticas sin humo sobre la industria de la hostelería han demostrado de modo consistente que no hay efectos o que se produce un efecto positivo ( 117 , 118 ), estas demandas continúan recibiendo presiones de modo enérgico para oponerse a los lugares públicos y de trabajo sin humo. Al igual que con los esfuerzos anteriores de la industria para crear controversia sobre las pruebas de que fumar y el tabaquismo pasivo con peligrosos o crean adicción a la nicotina, estos esfuerzos para promocionar una información errónea sobre las repercusiones económicas de las restricciones del tabaquismo continúan siendo ampliamente aceptados. Sigue siendo un reto educar a los restauradores y otras personas de la industria de la hostelería para prevenirles de que se conviertan en soldados de a pie (con frecuencia sin que ellos lo sepan) de la industria del tabaco en su esfuerzo por mantener las ventas. Si el tabaco tuviese que ser introducido hoy como nuevo producto, no hay duda de que sencillamente las autoridades reguladoras prohibirían su introducción. A pesar de esto, la industria del tabaco sigue siendo un jugador político poderoso debido a sus contribuciones en forma de campañas y generales a otras muchas organizaciones en el mundo de las artes, ciencia y otras. Sólo cuando las instituciones involucradas en la salud eleven el coste político a otros organismos de trabajo con la industria del tabaco (incluidas las universidades, que continúan aceptando fondos de la industria) se atenuará este poder. Aunque es un reto difícil, no hay duda de que se ha progresado en las últimas décadas. Queda mucho por hacer.

Volver al principio FUTURO La fisiopatología del fumar activa y pasivamente y la ECV -los mecanismos son ya bien conocidos- y la profundidad de nuestra comprensión de los mecanismos de estos efectos continúan creciendo. Además, los beneficios rápidos y sustanciales de dejar de fumar deben continuar siendo confirmados tanto a nivel individual como de la sociedad. El hecho de que muchos cardiólogos y hospitales aún no criben de modo habitual en busca del consumo del tabaco y su tratamiento a pesar de las pruebas abrumadoras de un beneficio clínico muy rentable, es un serio contratiempo en la práctica clínica actual. El auténtico reto sigue siendo integrar este conocimiento en la práctica clínica habitual a todos los niveles del sistema de la atención médica, para hacer que el tratamiento de la adicción al tabaco sea habitual y esperado, como lo es comprobar la tensión arterial y tratar la hipertensión cuando ésta se identifica.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Deseamos expresar nuestra gratitud a Karen S. Hudmon, DrPH, MS, RPh, por sus comentarios sobre la sección de abandono del

tabaquismo.

Volver al principio Bibliografía 1. Centers for Disease Control and Prevention. Annual smoking—attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses —United States, 1997-2001. MMWR 2005;54:625-628. Citado aquí 2. Lightwood J, Fleischmann KE, Glantz SA. Smoking cessation in heart failure: it is never too late. J Am Coll Cardiol 2001;37:16831684. Citado aquí 3. Pierce JP, Gilpin EA. A historical analysis of tobacco marketing and the uptake of smoking by youth in the United States: 1890-1977. Health Psychol 1995;14:500-508. Citado aquí 4. World Health Organization (WHO). Why is tobacco a public health priority? Geneva: WHO, 2005. Citado aquí 5. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among Adults— United States, 2003. MMWR2005;54:509-513. Citado aquí 6. Gu D, Wu X, Reynolds K, Duan X, et al. Cigarette smoking and exposure to environmental tobacco smoke in China: The International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia. Am J Public Health 2004;94:1972-1976. Citado aquí 7. Ling PM, Glantz SA. Tobacco industry research on smoking cessation recapturing young adults and other recent quitters. J Gen Intern Med 2004;19:419-426. Citado aquí 8. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. BMJ2004;328:1519. Citado aquí 9. Shopland DR, Anderson CM, Burns DM, Gerlach KK. Disparities in smoke-free workplace policies among food service workers. J Occup Environ Med 2004;46:347-356. Citado aquí 10. Centers for Disease Control and Prevention. Global youth tobacco survey. Atlanta: CDC, 2000. Citado aquí 11. Nebot M, Lopez MJ, Gorini G, et al. Environmental tobacco smoke exposure in public places of European cities. Tob Control 2005;14:60-63. Citado aquí 12. Navas-Acien A, Peruga A, Breysse P, et al. Secondhand tobacco smoke in public places in Latin America, 2002-2003. JAMA 2004;291:2741-2745. Citado aquí 13. Mahonen MS, McElduff P, Dobson AJ, et al. Current smoking and the risk of nonfatal myocardial infarction in the WHO MONICA Project populations. Tob Control 2004;13:244-250. Citado aquí 14. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. BMJ 1997;315:973-980. Citado aquí 15. U.S. Department of Health and Human Services. Women and smoking: a report of the Surgeon General. Washington, DC: USDHHS, 2001. Citado aquí 16. Benowitz NL. Cigarette smoking and cardiovascular disease: pathophysiology and implications for treatment* 1. Prog Cardiovasc Dis 2003;46:91-111. Citado aquí 17. U.S. Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking. A report of the Surgeon General. Washington, DC: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2004. Citado aquí 18. Isselbacher EM. Thoracic and abdominal aortic aneurysms. Circulation 2005;111:816-828. Citado aquí 19. Gocmez SS, Utkan T, Duman C, et al. Secondhand tobacco smoke impairs neurogenic and endothelium-dependent relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle: improvement with chronic oral administration of L-arginine. Int J Impot Res 2005;17:437444. Citado aquí 20. McVary KT, Carrier S, Wessells H. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis. J Urol 2001;166:1624-1632. Citado aquí

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Capítulo 9 Estrógenos, Sexo Femenino Y Cardiopatía Pathmaja Paramsothy Robert H. Knopp VISIÓN GENERAL La muerte por enfermedad cardiovascular (ECV), debida a enfermedad coronaria y accidente vascular cerebral, es ligeramente más común en las mujeres que en los hombres. La ECV en mujeres es un problema de enormes dimensiones debido a las dificultades en el diagnóstico y a la mayor morbilidad y mortalidad asociadas con los eventos cardiovasculares en todas las edades. En las etapas medias de la vida, la ECV se asocia a múltiples factores de riesgo, generalmente más en mujeres que en hombres de la misma edad. Entre éstos, la diabetes es un factor de riesgo más grave en las mujeres que en los hombres, elevando las tasas de ECV en las mujeres con respecto a las de los hombres. La resistencia a insulina, la obesidad y el síndrome metabólico funcionan del mismo modo. Un ejemplo de esta relación es el mayor riesgo de elevadas concentraciones de triglicéridos y de bajas concentraciones de lipoproteína de alta densidad (HDL) en relación con la ECV en mujeres en comparación con los hombres. Por el contrario, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) parecen ser el predictor más predominante de ECV en los hombres. El tabaquismo también es un factor de riesgo muy importante de ECV en las mujeres. En el contexto del empleo de anticonceptivos orales (AO), el tabaquismo puede multiplicar muchas veces el riesgo de ECV. En la posmenopausia, el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) no previno la ECV en las mujeres con una edad media de 64 a 67 años en dos estudios prospectivos. Se observó un aumento en la incidencia de accidente vascular cerebral en uno de estos estudios. En cambio, los estrógenos pueden tener beneficio sobre la ECV si se administran antes del desarrollo de la aterosclerosis avanzada, por ejemplo al inicio de la menopausia. Por otra parte, las mujeres con ECV avanzada durante la menopausia o combinaciones de diversos factores de riesgo pueden tener un mayor riesgo con el tratamiento estrogénico. Así, es aconsejable una valoración completa de los factores de riesgo, que debe incluir pruebas de imagen vascular no invasivas y un criterio clínico cuidadoso al prescribir el THS en la menopausia. El parche de estrógenos es una modalidad atractiva de liberación de estrógenos, porque evita el efecto del primer paso hepático de los estrógenos orales sobre los factores de la coagulación. No se han descartado las distinciones potenciales entre los efectos vasculares de los progestágenos disponibles.

Volver al principio GLOSARIO Hiperlipemia combinada: elevaciones combinadas de triglicéridos por encima de 200 mg/dl y de colesterol de las LDL (C-LDL) por encima de los objetivos del National Cholesterol Education Program (NCEP): 70, 100, 130 o 160 mg/dl. Lipoproteína(a) [Lp(a)]: proteína de LDL que inhibe la fibrinólisis en los coágulos arteriales, aumenta el atrapamiento de LDL en la pared arterial, y es un factor de riesgo de ECV precoz, sobre todo en mujeres. Lipoproteínas remanentes: partículas aterogénicas, intermedias entre las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL en tamaño y metabolismo con potencial aterogénico. Proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC): proteína que recicla el colesterol de HDL a LDL, conservando de este modo el colesterol del organismo. Síndrome de ovario poliquístico (SOP): manifestación común de resistencia a insulina en mujeres jóvenes, caracterizado por infertilidad, anovulación, hiperandrogenemia, menstruaciones irregulares y con frecuencia obesidad. Síndrome metabólico: síndrome de resistencia a insulina en el que se observan al menos tres de las siguientes cinco anomalías: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, baja concentración de HDL, hipertensión y aumento de la glucemia basal en ayunas. Los principales aspectos de este capítulo se ilustran en el siguiente caso real. Mujer de 25 años de edad que utilizaba AO y que fumaba una cajetilla de cigarrillos al día. Tuvo dolores costales vagos durante 1 año, que fueron diagnosticados inicialmente de ansiedad y reflujo gastroesofágico. El 4 de julio de 2000 fue visitada en un servicio de urgencias (SU) por dolor torácico y fue remitida a su domicilio. Doce horas después, en el mismo SU, se contempló la posibilidad de infarto de miocardio (IM) y entró en shock. Se realizó una angioplastia de dos vasos de urgencia, lo que salvó la vida de la paciente. Desde entonces son varias las angioplastias e intervenciones quirúrgicas de derivación trivasculares efectuadas, complicadas por estenosis bilateral de los vasos ilíacos. En la actualidad la paciente tiene cierto grado de deterioro intelectual. En la clínica, el colesterol fue de 182 mg/dl, los triglicéridos de 175 mg/dl y el colesterol de las HDL (C-HDL) de 24 mg/dl con 40 mg de atorvastatina. La Lp(a) fue de 30 mg/dl, en el percentil 75. Este caso suscita importantes preguntas. ¿Por qué tuvo esta paciente un IM? ¿Por qué no fue reconocido el IM durante la visita al SU? ¿Es realmente infrecuente este caso? ¿Es la forma de presentación y el perfil de riesgo singular en este caso o en las mujeres en general? ¿Cuál es el planteamiento del tratamiento del trastorno lipídico de esta paciente? Este capítulo intenta responder a estas preguntas.

Volver al principio INCIDENCIA DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES Sigue existiendo la percepción de que la enfermedad coronaria (EC) es infrecuente en las mujeres, especialmente en las jóvenes, y de que

la enfermedad arteriosclerótica es menos importante globalmente. Estas percepciones son incorrectas. La ECV es un asesino de igual magnitud en los hombres y en las mujeres en el transcurso de sus vidas. En el estado de Washington, la incidencia de muerte por ECV fue del 42% en las mujeres y del 39% en hombres en 1991, y del 33% en las mujeres y del 32% en los hombres en 2003 ( 1 , 2 ). En la totalidad de Estados Unidos, estas cifras se aproximan al 50%. El porcentaje ligeramente mayor en mujeres de muerte cardiovascular puede atribuirse a una mayor longevidad en las mujeres, y la edad es un factor de riesgo extraordinariamente poderoso por sí mismo. La mayor longevidad permite que la mortalidad femenina por ECV “sobrepase” a la del hombre en la vejez, sobre todo por accidente vascular cerebral, el 9,4% en las mujeres frente al 6,2% en los hombres ( 2 ). En los jóvenes, las tasas de ECV son ciertamente menores en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, la tasa no es desdeñable y tiene relaciones definidas con los factores de riesgo cardiovascular. Tal como se muestra en la Figura 9.1, el aumento de la ECV con la edad en las mujeres del estudio de Framingham ( 3 ) es paralelo al aumento en los hombres, pero se retrasa en 10 a 15 años. Se observa una demora similar en las mujeres incluso con afecciones de alto riesgo tales como la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. El retraso en el inicio se atribuye a la exposición premenopáusica a los estrógenos ováricos endógenos, pero no es inmune al paso del tiempo ( Fig. 9.1 ). Un ligero aumento en la curva de riesgo de la mujer aproximadamente en el momento de la menopausia puede reflejar la falta de estrógenos ( Fig. 9.1 ). En algunas mujeres la menopausia se desarrolla tempranamente (en especial en las fumadoras), y las concentraciones plasmáticas de estrógenos declinan hacia los 40 años (unos años antes de la menopausia), contribuyendo posiblemente a una aceleración de la aterogénesis antes de la menopausia.

Figura 9.1. Tasa anual de enfermedad coronaria (EC) en hombres (línea) y mujeres (barras) del Framingham Heart Study. (Fuente: Castelli WP. Cardiovascular disease in women. Am J Obstet Gynecol 1988;158:1553-1560, con permiso.) Herramientas de imágenes Puede apreciarse la importancia de la ECV en las mujeres jóvenes comparando las tasas de muerte por ECV en las mujeres con otras causas de mortalidad. Desde 1982, la mortalidad por cardiopatía se ha producido con una tasa de aproximadamente 11 por 100.000 en mujeres de 25 a 45 años, con poco declive, lo que refleja las tasas de ECV en las mujeres globalmente en la última década ( 4 ). La disminución en el estado de Washington desde 1991 puede ser atípica ( 2 ). En las mujeres jóvenes, aproximadamente un tercio de las muertes por cardiopatía tiene una etiología coronaria. En los hombres de edades comprendidas entre los 25 y 44 años, la tasa de ECV es de aproximadamente 30 por 100.000 -casi diez veces más que en las mujeres-. En cuanto a otras causas de mortalidad en mujeres, el cáncer explica 29 de 100.000 casos y los accidentes 14 de 100.000 ( 5 ). En un estudio de ingresos en el SU de personas jóvenes (edades entre 18 y 45 años) en busca de muerte súbita, 1 de 20 casos de cardiopatía isquémica se dio en una mujer joven ( 6 ). En otro estudio, una cuarta parte de todos los supervivientes de IM menores de 40 años de edad en un gran hospital eran mujeres ( 7 ). La principal cuestión es que la incidencia de ECV en las mujeres más jóvenes no es desdeñable, y va de 4 a 20 de la tasa habida en los hombres.

Las lesiones tempranas de la arteriosclerosis -estrías grasas y placas fibrosas- se observan tanto en los hombres como en las mujeres jóvenes. La mitad de los hombres y la cuarta parte de las mujeres de Bogalusa se hallaban afectados de esta forma. En los negros, los hombres y las mujeres estaban afectados por igual. En ambos sexos, las lesiones de estría grasa eran proporcionales a la concentración plasmática de C-LDL. Sin embargo, la concentración plasmática de colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) ( 8 ) se hallaba también asociada con lesiones, pero sólo en mujeres. Al investigar las lesiones coronarias, las de las mujeres se hallan más rellenas de lípidos, ricas en macrófagos y con una menor densidad fibrosa ( 9 ). Así, las lesiones de las mujeres podrían ser más inestables bajo ciertas circunstancias, así como revertir más fácilmente ( 10 ). Igualmente, la calcificación coronaria es la mitad de la observada en los hombres mediante tomografía computarizada ultrarrápida hasta los 60 años de edad, cuando se estrecha la diferencia entre los géneros ( 11 ). En Bogalusa se observó un exceso de IM agudo en las mujeres negras jóvenes ( 8 ), y este hecho se ha confirmado a nivel nacional, donde las mujeres negras tienen un riesgo del 50 al 75% de veces superior de muerte por cardiopatía desde 1950 ( 12 ) y hasta los 90 años ( 4 ). Las tasas ajustadas por edad por 100.000 fueron 190 en las negras y 110 en las blancas en 1988 ( 12 ). Las razones de este mayor riesgo pueden reflejar una carga de mayor riesgo de ECV en las mujeres afroamericanas.

Volver al principio DIFERENCIAS EN LA PRESENTACIÓN, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES La tendencia a pasar por alto la ECV en las mujeres se ve complicada por una presentación menos clásica, que con mayor frecuencia es angina de pecho en las mujeres en comparación con el IM en los hombres. Entre las mujeres participantes en el estudio de Framingham, la incidencia anual de angina de pecho superó la del IM en más de 2:1 en el rango de edad de los 45 a los 64 años. En contraste, el IM superó a la angina en los hombres de todos los grupos de edad, que varió entre 1,5:1 a las edades de 45 y 64 años y 6,5:1 a las edades de 75 y 84 años ( 13 , 14 ). En un estudio reciente, las mujeres que acudieron para implantación de un stent tuvieron menos IM agudo que los hombres ( 15 ). El reconocimiento de dolor torácico de origen cardíaco es difícil en las mujeres porque es inesperado, con frecuencia atípico, y más a menudo de naturaleza no cardíaca que en los hombres. No es infrecuente el diagnóstico erróneo como fatiga crónica o trastorno psiquiátrico. La mayor incidencia de IM silente en las mujeres ( 14 ) puede relacionarse también con la naturaleza atípica de la presentación. Por ejemplo, una de nuestras pacientes manifestaba una fatigabilidad temprana con el ejercicio, pero no tuvo cambios en el ST en la prueba de esfuerzo en tapiz rodante. En último término, la paciente presentó una angina manifiesta y fue sometida a cirugía de derivación, con la que se resolvió la fatiga. Los estudios anatómicos podrían haberse realizado antes si se hubiese tenido en cuenta la hiperlipemia grave combinada, Lp(a) elevada e hiperglucemia basal (ver sección Guías para el screening de lípidos en las mujeres hiperlipémicas). Este caso ilustra también el hecho de que la tolerancia al ejercicio físico en las mujeres es más susceptible de resultados falsos positivos y falsos negativos que en los hombres. Si persiste la duda después de una prueba de esfuerzo negativa, puede solicitarse una prueba de imagen nuclear o ecocardiográfica después de la prueba de esfuerzo ( 16 , 17 ). Además, una coronariografía normal o negativa no significa necesariamente que no haya una aterosclerosis temprana o disfunción endotelial, especialmente en mujeres con factores de riesgo. Un IM tiene unas morbilidad y mortalidad mayores en las mujeres que en los hombres. La muerte súbita es más frecuente, y la mortalidad en el período temprano después del IM es mayor en las mujeres que en los hombres ( 18 , 19 and 20 ). Casi toda la mayor mortalidad en las mujeres se concentra en las primeras 4 semanas después del IM ( Fig. 9.2 ). Estos datos influyen sobre todas las estadísticas posteriores. Al cabo de 1 año se ha observado una tasa de mortalidad del 32% en las mujeres frente al 16% en los hombres en el estudio de Framingham ( 21 , 22 ). Así, la mortalidad no ajustada después del evento es aproximadamente un 50% superior en las mujeres durante varios intervalos. Estas tendencias fueron confirmadas y ampliadas recientemente ( 23 ) con un mayor riesgo de muerte en comparación con los hombres jóvenes ( 24 ). Los procedimientos de revascularización que incluyen la intervención percutánea y la cirugía de derivación muestran también unas mayores morbilidad y mortalidad a corto y a largo plazo en las mujeres que en los hombres, aunque la probabilidad de beneficio sigue siendo elevada en ambos sexos ( 25 , 26 and 27 ). Las intervenciones coronarias en las mujeres con isquemia coronaria se asocian con mayores complicaciones y menores beneficios ( 28 , 29 ). Un análisis de la experiencia con la implantación de stents en Alemania observó unas tasas de muerte y de IM mayores en mujeres a los 30 días (el 3,1 frente al 1,8% en hombres) pero iguales después de 1 año (el 6,0 frente al 5,8%) ( 15 ). En la Tabla 9.1 se resumen las diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a la presentación clínica y el pronóstico. En cuanto a si existe un sesgo franco en el tratamiento por parte de los médicos de la cardiopatía isquémica y la indicación de cateterización cardíaca entre los dos sexos, dos trabajos indican que una toma de decisión menos agresiva es apropiada en mujeres en bajo riesgo de muerte cardíaca y poca probabilidad de beneficio ( 30 , 31 ), o con angina de pecho ( 32 ). Un estudio reciente ha observado más órdenes médicas de no resucitar, menos prescripción de aspirinas y menor tratamiento trombolítico en las mujeres que en los hombres con IM agudo ( 33 ). La diferencia por géneros persiste en los últimos estudios, especialmente en las mujeres afroamericanas. Específicamente, el tratamiento de reperfusión se efectuó después del IM en el 86,5% de los hombres blancos, el 83,3% de las mujeres blancas, el 80,4% de los hombres negros y el 77,8% de las mujeres negras ( 34 ). A la larga, la atención médica de la

mujer depende en gran medida de la interacción entre la paciente y el médico ( 35 ).

Figura 9.2. Curvas de mortalidad de Kaplan-Meier en 1 año en mujeres y hombres. La línea sólida representa a los hombres; la línea discontinua representa a las mujeres. (Fuente: Becker RC, Terrin M, Ross R, et al. Comparison of clinical outcomes for women and men after acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1994; 120:635-645, con permiso.) Herramientas de imágenes Comparación entre hombres y mujeres

PRESENTACIÓN

Angina

M>H

Dolor torácico atípico

M>H

Muerte por IM

M>H

Muerte súbita

M>H

Prueba de esfuerzo falsa positiva

M>H

Pronóstico de angina para IM

MH

Morbilidad post-IM (no ajustada)

M>H

Mortalidad post-IM (ajustada)

M = a ligeramente > H

Mortalidad poscirugía de derivación aortocoronaria M = a > H

Mortalidad postangioplastia (ajustada y no ajustada) M > H Muerte e IM postimplantación de stent

M ≥ Ha

H: hombres; IM: infarto de miocardio; M: mujeres.

aM

> H a los 30 días, M = H a 1 año.

El mensaje más importante derivado de las mayores morbilidad y mortalidad, asociadas con la coronariopatía en las mujeres, es que se debe dar una gran prioridad al reconocimiento y tratamiento tempranos de los factores de riesgo y de los síntomas isquémicos tempranos en las mujeres. El otro aspecto es que los síntomas poco claros de fatiga o dolor torácico atípico deben ser trabajados de modo enérgico en busca de una potencial isquemia coronaria mediante prueba de esfuerzo o estrés farmacológico (cuando esté contraindicada la prueba de esfuerzo) y de técnicas de imagen de perfusión miocárdica, sobre todo cuando haya factores de riesgo de EC y especialmente cuando se den en combinación.

Volver al principio FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES La hipertensión y el tabaquismo son factores de riesgo de coronariopatía en las mujeres al igual que lo son en los hombres ( 13 ). El tabaquismo fue el peor de los factores de riesgo aisladamente en hombres ( 36 ), pero pareció tener un menor impacto en las mujeres. No obstante, en un estudio de 119.404 enfermeras, el riesgo cardiovascular del tabaquismo fue claro ( 37 ) y pareció aumentar en gravedad en recientes cohortes de nacimiento ( 38 ). La interacción del tabaquismo con el empleo de AO también es muy fuerte (ver la sección Empleo de anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad cardiovascular). La Lp(a), el fibrinógeno y la homocisteína funcionan como factores de riesgo en las mujeres, así como en los hombres ( 39 , 40 and 41 ). La proteína C reactiva (PCR), marcador de inflamación, es un fuerte factor de riesgo e inflamación de EC en mujeres ( 41 ). La obesidad abdominal, la ganancia de peso desde los 18 años y los aumentos de peso corporal -aun con índices de masa corporal inferiores a 27- se asocian con una mayor incidencia de ECV en mujeres ( 42 ). Parte de esta asociación puede estar mediada por la fuerte asociación de la PCR con la obesidad abdominal ( 43 ). Otros dos factores de riesgo en las mujeres son el estrés marital ( 44 ) y los primeros días del ciclo menstrual ( 45 ). La diabetes, el aumento de la concentración de triglicéridos y unas bajas concentraciones de HDL son factores de riesgo más potentes en las mujeres que en los hombres. La diabetes confiere un mayor incremento de susceptibilidad a la aterosclerosis en las mujeres que en los hombres, lo que da lugar a que las mujeres diabéticas tengan una tasa absoluta de coronariopatía igual o muy próxima a la de los hombres ( 46 , 47 and 48 ). La diabetes puede conferir un mayor riesgo de mortalidad que haber tenido un IM previo (sin diabetes) en las mujeres ( 48 ). El exagerado efecto diabético sobre la ECV en las mujeres es más acusado en las mujeres de mediana edad y se atenúa con la edad, al igual que sucede con el efecto del colesterol debido a la mayor incidencia de coronariopatía por otras causas, especialmente la edad ( 49 ). El mayor impacto de la diabetes sobre la ECV en las mujeres en comparación con los hombres se debe a unas concentraciones de lipoproteínas más alteradas en las mujeres que en los hombres ( 50 , 51 and 52 ), así como a los otros factores de riesgo clásicos de ECV ( 51 ). Se requieren nuevos estudios para saber si el sexo femenino exagera los mecanismos aterogénicos adicionales en la diabetes, tales como la oxidación de las lipoproteínas y la glucooxidación. El colesterol total en plasma se relaciona con el riesgo de cardiopatía de modo diferente en las mujeres que en los hombres. El aumento de la ECV en los hombres a partir de una concentración de colesterol de baja a alta es de casi diez veces en los hombres de 35 años de edad, pero se atenúa con los años hasta sólo 1,2 veces a los 65 años de edad. En las mujeres de 65 años de edad, el aumento del riesgo de ECV asociado con una concentración elevada de colesterol es del doble, pero con un incremento absoluto similar a los hombres: el 2,4 frente al 1,9%. Esta tendencia persiste hasta edades avanzadas, cuando las LDL tienen un riesgo relativo más elevado en las mujeres que en los hombres ( 53 ). De nuevo, el descenso del riesgo relativo del colesterol se debe a la dilución de este efecto por la mayor tasa de ECV con la edad. El grupo de factores de riesgo asociados con la ECV en la edad mediana difiere también entre los hombres y las mujeres. Dado que las mujeres tienden a estar protegidas en comparación con los hombres y tienen un retraso de 10 a 15 años en la curva que describe la elevación en la incidencia de ECV (ver Fig. 9.1 ), se desprende que para que una mujer tenga coronariopatía en la edad mediana ha de tener más factores de riesgo o una mayor carga de riesgo que un hombre para experimentar EC, como se observa en muchos estudios ( 15 , 54 ). La principal afección que encarna muchos factores de riesgo es el síndrome metabólico, que se origina de la obesidad y de la resistencia a la insulina ( 55 ). Se define el síndrome metabólico como tener tres de cinco criterios, a saber: obesidad abdominal, hipertensión, hiperglucemia, hipertrigliceridemia y disminución de C-HDL ( 56 ). Los dos criterios sobre los lípidos definen la hiperlipemia combinada ( 57 , 58 ). También se asocian anomalías en los factores de coagulación, como un aumento de las concentraciones del factor VII y del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, como de los marcadores de la inflamación, como la PCR y el amiloide A en suero (AAS), que se asocia con “HDL inflamatorio” disfuncional ( 59 ). Así, una sola entidad, el síndrome metabólico, puede encarnar de tres a ocho

factores de riesgo o más y causar EC prematura en las mujeres de mediana edad. La coronariopatía en las mujeres de mediana edad se asocia muy estrechamente con el síndrome metabólico. La diabetes y la hipertensión se hallan hiperrepresentadas tres y cinco veces, respectivamente, en las mujeres con coronariopatía en comparación con las mujeres que no la padecen. Además, la diabetes, la hipertensión y la hiperlipemia se hallan presentes en más mujeres que en hombres con IM en virtualmente todos los estudios ( 15 , 18 , 19 and 20 , 25 , 30 , 35 , 60 , 61 , 62 and 63 ). En el reciente estudio WISE, el síndrome metabólico predijo la coronariopatía, mientras que la obesidad sola no la predijo ( 64 ). Las anomalías plasmáticas de los triglicéridos y HDL son predictores de riesgo más potentes de EC en las mujeres que en los hombres. Las elevaciones de los triglicéridos se asocian con un aumento de 1,8 veces en el riesgo de ECV en mujeres en comparación con un aumento de 1,2 veces en el riesgo en los hombres ( 65 ). De modo similar, una reducción en el C-HDL se asocia más fuertemente con el riesgo de ECV en las mujeres que en los hombres. Una disminución de 1 mg/dl en el C-HDL se asocia con un aumento del 3 al 4% en EC en las mujeres en comparación con un aumento del 2% de la coronariopatía en los hombres ( 66 ). Se ve confirmada la importancia de los triglicéridos y de las HDL en relación con la ECV cuando se estratifica la arteriosclerosis coronaria de acuerdo con la gravedad angiográfica. La elevación del colesterol total, del C-LDL y de la apoproteína B se asocian muy fuertemente con la gravedad en los hombres. En contraste, una elevación del C-VLDL, del colesterol de las lipoproteínas de densidad intermedia, de triglicéridos LDL y una baja concentración de apoproteína A-I se asocian muy estrechamente con la gravedad en las mujeres ( 67 ). De nuevo, las anomalías lipídicas del síndrome metabólico predominan sobre la LDL como factores de riesgo de ECV en las mujeres. En las mujeres, una manifestación temprana del síndrome metabólico es el SOP, con las características de hiperandrogenemia, períodos irregulares y alopecia con patrón masculino. Tales mujeres tienen típicamente el perfil lipídico de la hiperlipemia combinada. A la inversa, las mujeres con ECV tienen más frecuentemente una historia de SOP ( 68 ). Los tratamientos incluyen metformina 500 mg dos veces al día durante la primera semana y 1 g dos veces al día después, si se tolera (diarrea), y tiazolidinedionas (p. ej., pioglitazona), 15 o 30 mg al día si se tolera (ganancia de líquidos y de peso subcutáneo). Ambos medicamentos reducen la hiperandrogenemia y la dismenorrea ( 69 , 70 ). También es muy importante la pérdida de peso modificando la dieta y realizando de modo regular ejercicio aeróbico. Un nuevo razonamiento de que la hiperlipemia combinada en el síndrome metabólico es causa importante de coronariopatía prematura en las mujeres de mediana edad deriva de la distribución de la arteriosclerosis en el árbol vascular en las mujeres en comparación con la observada en los hombres ( 1 , 71 ). El aumento en la superficie arterial afectada por la arteriosclerosis se produce más tarde en las mujeres que en los hombres, en aproximadamente 10 años, pero la distribución de la arteriosclerosis en las mujeres es mayor en la aorta y menor en la circulación coronaria que en los hombres. La distribución más periférica de la vasculopatía arteriosclerótica es típica de los pacientes con diabetes, hipertrigliceridemia y baja concentración de HDL -características todas ellas del síndrome metabólico-. En resumen, el síndrome metabólico y su hiperlipemia combinada asociada son más prevalentes en las mujeres con arteriosclerosis en la edad media que en los hombres. El tratamiento debe dirigirse hacia la totalidad del trastorno metabólico (p. ej., resistencia a insulina, obesidad, hipertensión, hiperglucemia, dislipemia) ( 72 ) y no hacia un único factor, tal como una LDL elevada, por muy importante que sea. En la Tabla 9.2 se enumeran los factores de riesgo importantes en las mujeres.

Síndrome metabólico (síndrome X) Resistencia a insulina Obesidad Hipertensióna Diabetesa Hiperlipemias combinadas Baja concentración de colesterol HDL (< 40 mg/dl)a SOP (amenorrea, hirsutismo, infertilidad) Tabaquismoa Inactividad Edad> 55 añosa Hipercolesterolemia familiar o poligénica Aumentos en la homocisteína Historia familiar de enfermedad coronaria precoz: menores de 55 años en hombres y 65 años en las mujeres (familiares de primer grado)a

Empleo de anticonceptivos orales en presencia de otros factores de riesgo Lp(a) HDL: lipoproteínas de alta densidad; Lp(a): lipoproteína (a); SOP: síndrome del ovario poliquístico.

a Denota

factores de riesgo oficiales del National Cholesterol Education Program. Ver Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

Volver al principio RESPUESTA A LA DIETA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Los estudios de alimentación controlada indican que la LDL en las mujeres responde aproximadamente un 30% menos a la dieta y al colesterol que en los hombres, aunque este hecho no se observa en intervenciones dietéticas libres ( 73 , 74 ). Más sólidos son los descensos en C-HDL en las mujeres sometidas a una dieta baja en grasas -5 al 6% en comparación con el 1 al 3% en los hombres después de 6 y 12 meses de dieta- con la mayor reducción observada en C-HDL2 , la porción sensible a los estrógenos y el ejercicio de la HDL ( 74 , 75 ). A la inversa, la HDL es más sensible al colesterol y a la dieta rica en grasa en las mujeres. No hay diferencias en las recomendaciones dietéticas entre hombres y mujeres en las guías nacionales actuales ( 56 ). Sin embargo, las dietas bajas en grasas tienden a elevar los triglicéridos y a disminuir la HDL. Dado que estas anomalías son más importantes en las mujeres que en los hombres, y que una ingesta más rica en grasa disminuye las concentraciones de triglicéridos ( 75 , 76 ), se desprende que puede ser más aconsejable una alimentación más generosa en un contenido graso permisible. En la actualidad, el NCEP permite del 25 al 35% de las calorías de la alimentación en forma de grasa, pero hasta el 40% de contenido en grasa puede ser beneficioso (como grasa poliinsaturada y grasa monoinsaturada) en relación con la dislipemia del síndrome metabólico y prevención de la coronariopatía, sobre todo en las mujeres ( 76 , 77 ).

Volver al principio EFECTOS DE LOS ESTEROIDES GONADALES SOBRE EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y SU SIGNIFICADO CLÍNICO En la Figura 9.3 se exponen los efectos de las hormonas sexuales y del género sobre el metabolismo de las lipoproteínas. El principal aspecto de la ilustración es que los estrógenos y el género femenino favorecen el tráfico metabólico del transporte del colesterol en virtualmente todas las vías, elevando los triglicéridos, disminuyendo la LDL y aumentando la HDL, y favoreciendo el reciclaje del colesterol de LDL a HDL. Los progestágens, los andrógenos y el género masculino tienen el efecto opuesto ( 1 , 78 , 79 ). Elevación de los triglicéridos en plasma Probablemente el efecto mejor reconocido del tratamiento con estrógenos sea un aumento de los triglicéridos en plasma ( 80 ). Este efecto es mayor cuando se administra el estrógeno por vía oral y menor cuando se administra por vía sistémica por inyección, parche o secreción ovárica natural ( 1 , 78 , 79 ). El aumento en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se debe a una mayor secreción de triglicéridos por el hígado en forma de una mayor entrada de VLDL en la circulación. La forma más extema en la naturaleza de predominio estrogénico es el embarazo ( 81 , 82 ). El tratamiento estrogénico puede interactuar con la diabetes o con la deficiencia genética en lipoproteína lipasa y causar una marcada hipertrigliceridemia que puede dar lugar a pancreatitis si las concentraciones superan los 2.000 mg/dl. Las implicaciones clínicas son que la mujer a la que se administran estrógenos, especialmente estrógenos en la posmenopausia, primero debe estudiarse en cuanto a la elevación de los triglicéridos. Si las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se hallan por encima de 300 mg/dl, se debe suspender el estrógeno oral. En la posmenopausia pueden administrarse estrógenos por medio de un parche porque tiene un escaso efecto sobre los triglicéridos en ausencia del efecto de primer paso hepático ( 83 ). El raloxifeno, modulador selectivo del receptor de estrógeno, puede elevar los triglicéridos en tales pacientes, aunque no en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas ( 83 ). En contraste con los estrógenos, los andrógenos y los progestágens androgénicos antagonizan el efecto del estrógeno y tienden a inducir unas menores concentraciones de triglicéridos en plasma. Por ejemplo, se puede emplear un esteroide anabolizante como el estanozolol o la oxandrolona como último recurso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave (> 2.000 mg/dl) y pancreatitis recurrente, aunque pueden producirse efectos secundarios sobre la LDL y la HDL ( 84 ). Metabolismo de las lipoproteínas remanentes Las lipoproteínas remanentes son el producto de la eliminación de los triglicéridos de los quilomicrones y VLDL, tal como se ilustra en la Figura 9.3 . Los receptores hepáticos de LDL reconocen los remanentes por la presencia de apoproteína E3 o E4 en la superficie de la

partícula. Sin este reconocimiento, se produce la enfermedad por eliminación de remanentes, o hiperlipemia de tipo III. Dado que los estrógenos aumentan el receptor de LDL por regulación, los estrógenos pueden corregir la enfermedad por eliminación de remanentes ( 1 , 80 , 85 ). Lamentablemente, la experiencia clínica indica que las mujeres hipertrigliceridémicas que utilizan estrógenos pueden acudir con enfermedad por eliminación de remanentes. Esta aparente discrepancia refleja la doble etiología de la hiperlipemia de tipo III, que implica una excesiva entrada de VLDL en la circulación y un trastorno de la eliminación de remanentes. Es preciso que los clínicos se muestren alerta sobre la posibilidad de que los estrógenos puedan mejorar o agravar la hiperlipemia de tipo III.

Figura 9.3. Efectos de los esteroides sexuales sobre el metabolismo de las lipoproteínas. La anchura de las líneas indica la tasa de tráfico de colesterol bajo la influencia de estrógenos o de progestágenos/andrógenos. Los signos de interrogación indican los efectos con documentación incierta o poco clara. B/E: receptor de las lipoproteínas de baja densidad; Col: colesterol; CL: colesterol libre; E: proteína relacionada con LDL o LRP que reconoce la apo E; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LH: lipasa hepática; LPL: lipoproteína lipasa; PTEC: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad Herramientas de imágenes Un segundo paso en el proceso de eliminación de remanentes es la retirada de triglicérido del remanente por la lipasa hepática ( 1 ). La actividad de la lipasa hepática está reducida por los estrógenos, causando que en el embarazo, anticoncepción oral y tratamiento hormonal en la posmenopausia las lipoproteínas aumenten el contenido en triglicéridos. Clínicamente, la deficiencia en lipasa hepática se parece a la enfermedad por retirada de remanentes, pero los estrógenos la empeoran, no la mejoran. Los progestágenos tienen el efecto opuesto al aumentar la actividad de la lipasa hepática -efecto que se asocia con un aumento del riesgo de ECV ( 86 )-. Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad Las menores concentraciones de C-LDL con el tratamiento estrogénico son mayores con las formulaciones estrogénicas administradas por vía oral debido a la mayor actividad del receptor de LDL. La reducción de LDL con las formulaciones en parche se debe menos a la ausencia del primer paso del estrógeno por el hígado que se asocia a la administración hormonal por vía oral. Las dosis de sustitución estrogénica típicas son de 0,625 mg de estrógeno equino (Premarina) o 17β-estradiol (Estrace) 1 o 2 mg/día, ambas por vía oral. Las dosis típicas en parche son Estraderm o Vivelle, 50 o 100 μg renovados cada 3 días; Climara, 50 o 100 μg renovado cada 7 días; o Estrace sublingual en mujeres con sensibilidad al parche (ver sección sobre Recomendaciones clínicas). Los costes varían de 15 a 25 dólares por mes o más. Parece ser preferible la administración oral del tratamiento hormonal sustitutivo al parche o a la administración sistémica por los efectos sobre las LDL o HDL (ver la sección Efectos de las hormonas esteroides sexuales en la posmenopausia sobre las lipoproteínas, el metabolismo de los hidratos de carbono y la coagulación). No obstante, los estrógenos orales pueden exacerbar la síntesis hepática de otras muchas proteínas, incluidos VLDL y factores de coagulación. Así, parecen ser preferibles los estrógenos en parche, ya que simulan la entrada sistémica de estrógenos ováricos. En contraste con los estrógenos, las dosis altas de andrógenos aumentan el C-LDL al disminuir la actividad del receptor de LDL. Si el andrógeno es la testosterona, que es convertida en parte a estradiol por las aromatasas tisulares, no se observa efecto alguno sobre las concentraciones de LDL ( 79 ). Metabolismo de la lipoproteína(a) La Lp(a) se asocia con la LDL y exagera su aterogenicidad inherente. La Lp(a) es un homólogo de plasminógeno no fibrinolítico transportado por la apoproteína B LDL, por lo que se forma Lp(a) ( 36 , 39 ). El estrógeno reduce las concentraciones de Lp(a) en dosis moderadas a altas ( 78 , 79 ). El raloxifeno y el tamoxifeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, disminuyen también la Lp(a) ( 78 , 79 , 83 ). Aún más paradójicamente, los andrógenos disminuyen la Lp(a) ( 79 ). Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Un efecto bien conocido de los estrógenos es el aumento de las concentraciones en plasma del C-HDL. El aumento en el C-HDL se

confina al C-HDL2 rico en lípidos más flotantes. Las concentraciones de C-HDL3 permanecen sin cambios. Dado que el C-HDL2 también aumenta selectivamente con medidas higiénicas tales como el ejercicio físico, se pensó originalmente que el C-HDL2 era la única fracción beneficiosa del C-HDL. Esta conclusión ya no parece ser válida, pero un aumento en C-HDL2 se asocia, no obstante, con una reducción en el riesgo de ECV. El aumento en la concentración de C-HDL2 se debe a un aumento en la secreción de apolipoproteína A-I por el hígado y a una reducción de la captación de C-HDL2 mediada por la lipasa hepática y de fosfolípidos (cuantitativamente los dos lípidos más importantes de las HDL). El colesterol también puede reciclarse a partir de las HDL a LDL y VLDL, poniéndose de nuevo a disposición de las células por la enzima plasmática que lleva a cabo este proceso: la proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (PTEC), que depende de los estrógenos. Con los estrógenos reduciendo también la captación hepática a través de una disminución de la actividad de la lipasa hepática, el efecto global es favorecer el transporte del colesterol y reciclarlo en el torrente circulatorio (ver referencias de Knopp et al [ 1 , 78 , 79 ] para revisiones).

Volver al principio EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS, PROGESTÁGENOS Y ANDRÓGENOS SOBRE LA BIOLOGÍA ENDOTELIAL Y VASCULAR Además de los efectos sobre las lipoproteínas, los estrógenos tienen numerosos efectos directos sobre la pared arterial. Éstos comprenden una menor penetración de la pared arterial por la LDL ( 87 ), una menor retención de LDL en la pared arterial ( 88 ) y una menor respuesta inflamatoria ( 89 ), lo que implica una menor liberación de citocinas y generación de moléculas de respuesta inflamatoria en el endotelio arterial, la íntima y la media (ver Zhu et al [ 90 ] para revisión y Fig. 9.4 ). Algunos de estos efectos pueden guardar relación con el efecto antioxidante de los estrógenos ( 90 ). Otros se hallan mediados por complejos efectos genómicos o no genómicos mediados por el receptor estrogénico o los macrófagos y la pared arterial ( 91 , 92 ). Es importante destacar que los receptores estrogénicos se encuentran en menores cantidades o se hallan ausentes en áreas de aterosclerosis, lo que puede explicar la ausencia de beneficio vascular por los estrógenos en estudios clínicos recientes ( 93 ) (ver la sección Efectos del tratamiento hormonal en la posmenopausia sobre la coronariopatía).

Figura 9.4. Efectos beneficiosos de los estrógenos sobre la biología de la pared arterial. En este contexto, los eventos mediados por los estrógenos en el plasma, endotelio e íntima media son beneficiosos para la pared arterial.Ach: acetilcolina; apo: apoproteína; CE: célula epidérmica; CML: célula muscular lisa; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; FCF: factor de crecimiento fibroblástico; HDL: lipoproteínas de alta densidad; ICAM-1: molécula-1 de adhesión intercelular; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína(a); MEC: matriz extracelular; NF-kB: factor nuclear kB; NO: óxido nítrico; PAI-1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; Plt: plaqueta; TNF: factor de necrosis tumoral; TPA: activador del plasminógeno tisular; VCAM-1: molécula-1 de adhesión celular vascular. Herramientas de imágenes Un efecto prácticamente instantáneo del estrógeno es el aumento de la actividad de la sintasa del óxido nítrico, generación del óxido nítrico y vasodilatación. Este efecto puede revertir la respuesta vasoconstrictora paradójica a la acetilcolina en las arterias arterioscleróticas ( 94 ) ( Fig. 9.5 ). En efecto, la administración de estrógeno puede revertir el vasoespasmo clínico en minutos y ser un tratamiento útil en el síndrome X cardiológico ( 95 , 96 ). Además, los estrógenos se asocian a unas concentraciones plasmáticas

menores del vasoconstrictor endotelina ( 97 ). Sorprendentemente, la testosterona y otros andrógenos pueden tener un efecto vasodilatador en las arterias sanas ( 92 , 98 , 99 ). Muy recientemente se han descrito efectos vasoconstrictores de los progestágenos sobre el tono vasomotor arterial ( 100 ), así como que el acetato de medroxiprogesterona (MPA) elimina el efecto antiaterosclerótico del estrógeno en los monos y ratas alimentados con colesterol ( 101 , 102 ). La testosterona y un progestágeno androgénico promueven también la aterogénesis en monos alimentados con colesterol ( 103 ), y al ser antiestrógenos pueden oponerse también al efecto antioxidante del estrógeno ( 104 ).

Figura 9.5. Cambio medio en porcentaje en el diámetro coronario después de dosis graduadas de acetilcolina. Las líneas verticales indican el error estándar de la media. Los valores de p reales para comparación del tratamiento hormonal sustitutivo (THS)+ frente a THS- en relación con cada una de las dosis de acetilcolina son 0,03, 0,001 y 0,0004, respectivamente. (Fuente: Herrington DM, Braden GA, Williams JK, et al. Endothelial-dependent coronary vasomotor responsiveness in postmenopausal women with and without estrogen replacement therapy. Am J Cardiol 1994;73:951-952, con permiso.) Herramientas de imágenes Otro modo por el cual las hormonas sexuales afectan a la fisiología de la pared arterial es por medio del sistema pared arterialprostaglandina, que puede favorecer la vasoconstricción y la agregación plaquetaria si la formación de tromboxano es dominante, y la vasodilatación y la menor agregación plaquetaria si domina la prostaciclina. Los estrógenos favorecen la dominancia prostaciclínica, mientras que la testosterona favorece la formación de tromboxano, disminuye la formación de prostaciclinas y favorece la unión del receptor de tromboxano plaquetario en las plaquetas (ver Pratico y FitzGerald [ 99 ] para una revisión). En resumen, hay numerosas pruebas de la presencia de receptores de estrógenos en las paredes arteriales sanas y una regulación directa, casi instantánea, de la generación de óxido nítrico y del tono vasomotor, penetración y metabolismo de LDL en la pared arterial y de la respuesta inflamatoria subyacente.

Volver al principio EFECTOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES SOBRE EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y LA ATEROGÉNESIS El antagonismo entre los efectos estrogénicos y progestogénico-androgénicos sobre las lipoproteínas se representa en las tres generaciones de AO. La primera generación contenía dosis elevadas de estrógenos y progestágenos, alguna dominante en estrógenos y alguna dominante en andrógenos ( 105 ). Los AO dominantes en estrógenos se asociaban con unas concentraciones elevadas de

triglicéridos y de C-HDL y con unas concentraciones normales de C-LDL, mientras que los AO dominantes en andrógeno-progestágenos inducían menores concentraciones de triglicéridos, mayores de C-LDL y menores de C-HDL. Las formulaciones de segunda generación mostraron unos efectos menos acusados sobre las concentraciones de triglicéridos, C-LDL y C-HDL, aunque aún se podían observar diferencias con relación al estrógeno frente a progestágeno-andrógeno. Las píldoras de tercera generación en uso en la actualidad se asocian con unas concentraciones normales de C-LDL y concentraciones mayores de C-HDL, y parecen ser dominantes en estrógenos. Como consecuencia, aún se observan elevaciones del 30 al 40% en los triglicéridos. Tal como se ha mencionado, persiste una tendencia a la trombosis venosa ( 106 , 107 ). Además, el equilibrio estrógeno-progestágeno afecta a la sensibilidad a la insulina y a las concentraciones de los factores de coagulación ( 108 ), con dominancia en estrógenos, lo que favorece la sensibilidad a la insulina y una reducción en las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno ( 108 ). El principal aspecto es que los AO, dependiendo de su composición, pueden afectar a varios de los ejes de los factores de riesgo aterosclerótico. Tiene sentido que en las mujeres que toman AO se analicen las concentraciones de lipoproteínas y glucosa al menos una vez después de haber iniciado el tratamiento. No todas las mujeres responden de igual modo y en ocasiones los cambios inducidos por las hormonas en las lipoproteínas pueden ser acusados. También es muy importante que las mujeres que toman AO traten de modo enérgico sus factores de riesgo de cardiopatía.

Volver al principio EMPLEO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Poco después de la introducción de la anticoncepción oral en la década de 1960, aparecieron artículos sobre trombosis venosa y accidente vascular cerebral con el empleo de AO. No es sorprendente la ocurrencia de trombosis venosa porque los primeros AO contenían entre 100 y 150 μg de etinilestradiol, cuatro a ocho veces las dosis de los actuales AO. Poco después, se publicaron artículos de un exceso de tres veces de EC en las mujeres que tomaban AO, con combinaciones de factores de riesgo que aumentaban el riesgo de modo exponencial ( 109 , 110 ). Estos datos demuestran que la teoría de los factores de riesgo de la arteriosclerosis se aplica a las mujeres jóvenes y que el consumo de AO incrementa este riesgo. En la actualidad, las dosis diarias de estrógeno en los AO son de 20 a 35 μg de etinilestradiol. Incluso a estas dosis, aún se produce trombosis venosa ( 107 ) y puede ser favorecida por mutaciones procoagulantes tales como el factor V de Leiden ( 106 ). La menor androgenicidad de algunos de los AO de tercera generación parece que convierte la formulación en más estrogénica, aun cuando la dosis de estrógeno no haya cambiado ( 108 ). Así, parece que hay un aumento de dos a tres veces de cardiopatía, aunque con una tasa absoluta baja ( 107 , 111 ). De nuevo, la interacción con los factores de riesgo de ECV puede multiplicar en gran medida este riesgo. El tabaquismo es particularmente notable. El riesgo de coronariopatía en una mujer fumadora de cigarrillos que toma AO aumenta en aproximadamente 20 a 30 veces con respecto al basal, y en aproximadamente seis a ocho veces por encima del riesgo de fumar cigarrillos sólo en cuanto a coronariopatía ( 112 , 113 ) ( Fig. 9.6 ). La recomendación estándar es que las fumadoras de más de 35 años no deben tomar AO. El mecanismo del riesgo incrementado de ECV con el consumo de AO y fumar consiste en lesión arterial por tabaquismo y trombosis en el sitio de la lesión arterial por el componente estrogénico del AO. La lesión arterial inducida por el tabaquismo incluye erosión endotelial aguda ( 114 ) así como una mayor formación crónica de placas arterioscleróticas ( 115 ).

Figura 9.6. Efecto del tabaquismo y de los anticonceptivos orales (AO) sobre el riesgo de infarto de miocardio (IM) en mujeres menores de 50 años. (Fuente: adaptado de Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich S, et al. Myocardial infarction and cigarette smoking in women younger than 50 years of age. JAMA 1985;253:2965.) Herramientas de imágenes El mensaje importante es que hay que considerar el riesgo de ECV cuando se prescriben AO, y que se deben comprobar en todas las mujeres el perfil lipídico, la tensión arterial, HbA1C, estatura y peso cuando se considere el empleo de AO ( 116 ). En la Tabla 9.2 se resumen los factores de riesgo de ECV en mujeres.

Volver al principio EFECTOS DE LAS HORMONAS ESTEROIDES SEXUALES EN LA POSMENOPAUSIA SOBRE LAS LIPOPROTEÍNAS, EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Y LA COAGULACIÓN Las concentraciones de C-LDL son mayores en las mujeres posmenopáusicas que en las mujeres jóvenes, en parte debido a la ausencia de estrógenos endógenos ( 1 , 78 , 79 ). Cuando se ha estudiado a las mujeres hasta la menopausia y se produce la deficiencia en estrógenos, la concentración de C-LDL aumenta en 12,0 mg/dl (0,31 mmol) y el C-HDL disminuye en 3,5 mg/dl (0,09 mmol) ( 109 ). La insulina, la glucosa y el peso corporal aumentan también con la menopausia, lo que indica un amplio efecto de los estrógenos. Los estrógenos orales elevan el C-HDL a 8 mg/dl (0,15 a 0,2 mmol) ( 117 ). Se producen menores aumentos en la HDL con los estrógenos en parche ( 117 ). La administración de progestágenos, MPA, con estrógenos orales disminuye el aumento del C-HDL hasta aproximadamente 1,5 mg/dl (˜ 0,04 mmol/l) por encima del nivel basal. En contraste, la elevación del C-HDL con progesterona natural micronizada y estrógenos equinos quedó casi completamente preservada (aumento de 5 mg/dl o 0,13 mmol por encima del nivel basal). Se observaron reducciones en el C-LDL de aproximadamente 14,5 a 17,5 mg/dl (0,37 a 0,45 mmol) con independencia de la cantidad o del tipo de gestágeno del estudio. Las elevaciones en los triglicéridos fueron menores, entre 11,4 y 13,7 mg/dl (0,13 a 0,15 mmol), y menos que las elevaciones de los triglicéridos asociadas con la anticoncepción oral. En el mismo estudio, las concentraciones de glucosa e insulina en plasma fueron menores con los estrógenos y mayores con el progestágeno a dosis altas más estrógeno ( 117 ). Las cantidades relativas de progestrógeno y gestágeno afectaron también a las concentraciones de los factores de la coagulación. La concentración de fibrinógeno disminuyó en las mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógenos, al igual que en las que tomaban AO ( 108 ). La adición de progesterona natural o el aumento de la dosis de MPA (Provera) tuvo el efecto opuesto.

En varios estudios se ha observado un aumento en las concentraciones de PCR con el consumo de estrógenos ( 118 ). Este aumento puede conducir a un incremento en la actividad de la vía del complemento y favorecer los procesos inflamatorios ( 119 ). El efecto es consecuencia del primer paso del estrógeno oral por el hígado; los estrógenos en parche no se asocian con aumento de la PCR.

Volver al principio EFECTOS DEL TRATAMIENTO HORMONAL EN LA POSMENOPAUSIA SOBRE LA CORONARIOPATÍA Más de 50 estudios con casos y controles y de cohortes prospectivos han comparado la enfermedad vascular arteriosclerótica en las mujeres que toman estrógenos frente a las que no los toman ( 1 , 78 , 79 , 120 , 121 and 122 ). Estos estudios indican que la incidencia de EC entre las que toman estrógenos es de aproximadamente la mitad de la observada entre las que no los toman. Incluso antes de los estudios clínicos recientes negativos acerca de la eficacia del tratamiento con estrógenos sobre la enfermedad coronaria, se postulaba que el posible beneficio estrogénico se debía en parte al “efecto de la consumidora sana” (es decir, son las mujeres más sanas las que consumen estrógeno). Barrett-Connor ( 120 ) calcula que la mitad de la reducción en la ECV por los estrógenos podría deberse a este sesgo en la selección, para el que no hay ningún ajuste estadístico. Esta predicción fue confirmada con creces por dos estudios clínicos aleatorizados controlados. La combinación de 0,625 mg/día de estrógeno equino y 2,5 mg/día de MPA no mostró beneficio en dos estudios, HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) ( 123 , 124 ) y WHI (Women's Health Initiative) ( 125 ). Ambos estudios mostraron tendencias hacia más cardiopatía, HERS en el primer año en un análisis post-hoc ( 123 ) ( Fig. 9.7 ) y WHI en su totalidad, aunque no estadísticamente significativas (hazard ratio de 1,29 con intervalo de confianza de 1,02 a 1,63) ( 125 ). Las mujeres a las que se administró estrógenos solos (sin útero) no tuvieron beneficio cardiovascular ni mayor incidencia de accidente vascular cerebral (risk ratio 1,1 [1,07 a 1,85]) ( 126 ). Las mujeres en estos dos estudios tenían como promedio 14 a 17 años de evolución tras la menopausia. También se observó una falta de beneficio por el THS en el estudio Estrogen Replacement Atherosclerosis (ERA) ( 127 ) que cuantificaba angiográficamente la aterosclerosis coronaria. Eran mujeres con coronariopatía establecida y una edad promedio de 66 años. Las disminuciones en el cambio de diámetro coronario mínimo y los aumentos en el porcentaje de estenosis fueron estadísticamente indistinguibles en los tres grupos, pero con una tendencia al empeoramiento en el grupo de estrógenos equinos más MPA frente al grupo de estrógenos solos o al grupo del placebo ( Tabla 9.3 ).

Figura 9.7. Estimación de las curvas de Kaplan-Meier en el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study de la incidencia acumulativa de cardiopatía coronaria primaria y sus constituyentes. A: todos los eventos. B: eventos no fatales. C: eventos fatales. Las cifras entre paréntesis son los sujetos seguidos a cada momento en el tiempo. Las curvas son más débiles cuando el tamaño de la muestra disminuye a menos de la mitad en la cohorte original. (Fuente: Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progesterone for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613, con permiso.) Herramientas de imágenes p

Estrógeno

Estrógeno + MPA

Placebo

E frente a placebo

E + MPA frente a placebo

Cambio mínimo ajustado de los diámetros coronarios (mm)

–0,09 ± 0,02

–0,12 ±0,02

–0,09 ± 0,02

0,97

0,38

Cambio ajustado de la estenosis (%)

4,01 ± 0,92

4,75 ± 0,92

4,11 ± 4,93

0,93

0,56

E: estrógeno; MPA: acetato de medroxiprogesterona.

aLos

datos incluyen a todos los sujetos con ajustes por las desigualdades basales.

Fuente: Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529, con permiso.

Que estos estudios no demostrasen beneficio tiene muchas explicaciones. La más probable es que los estrógenos pueden ser protectores en las arterias sanas con una dotación normal de receptores de estrógenos. Por otra parte, es menos probable que los estrógenos sean beneficiosos en el marco de una aterosclerosis establecida con un número reducido de receptores de estrógenos en la pared arterial, típicos de las mujeres en la mitad de su sesentena. Esto es lo que sucede en los modelos animales de aterosclerosis ( 128 , 129 ). Podría producirse un mayor riesgo por una mayor tendencia a la trombosis por el tratamiento estrogénico en presencia de rotura de la placa ( 123 , 124 , 130 , 131 , 132 and 133 ) (ver Fig. 9.8 ). (Ver la referencia de Knopp et al [ 134 ] para una mayor discusión.)

Volver al principio RECOMENDACIONES CLÍNICAS ¿Qué debe decirse a las pacientes? Los resultados de los estudios HERS, HERS II Y WHI se muestran de acuerdo en que no debe utilizarse el THS oral para la prevención primaria ni para la prevención secundaria de la EC en las mujeres en su sesentena, bien pasada la menopausia ( 135 ). Sin embargo, no se ha descartado la posibilidad de beneficio del THS al inicio de la menopausia, el momento típico para comenzarlo, y antes de que se acelere la aterosclerosis después de la menopausia. También queda sin aclararse el beneficio adicional potencial de los estrógenos en parche. Se comentan estos aspectos en revisiones recientes ( 92 , 134 , 136 , 137 ). Quedan razones para justificar el THS, incluidos los sofocos, así como sensación de bienestar, prevención de la osteoporosis, preservación de la turgencia cutánea, preservación de la mucosa vaginal, beneficios metabólicos (ver más adelante) y una mayor función intelectual ( 1 , 78 , 79 ). La mayoría de las mujeres llegan a esta decisión conocedoras de al menos algunos de los beneficios y efectos secundarios, y con frecuencia tienen su propio punto de vista sobre si tomar o no estrógenos.

Figura 9.8. Beneficio o daño postulado de los estrógenos sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) en función de la edad y riesgo inherente de ECV. Este hipotético escenario toma en consideración la posibilidad de que el beneficio de los estrógenos disminuya con la edad ( 144 ), riesgo de ECV ( 109 , 110 ) y dosis de estrógeno ( 109 , 110 , 145 ). Línea sólida: mujeres sanas; línea discontinua: mujeres con ECV, múltiples factores de riesgo, o posiblemente progestágenos adversos; línea punteada: mujeres con estrógenos a alta dosis y factores de riesgo de ECV.

Herramientas de imágenes Volver al principio INTERVENCIONES HIPOCOLESTEROLEMIANTES Y REDUCCIONES EN LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD CORONARIA EN LAS MUJERES Dieta Tal como se ha mencionado, algunos estudios han observado un menor efecto de la dieta sobre las concentraciones del C-LDL y C-HDL en mujeres en comparación con los hombres. Sin embargo, en un estudio reciente del mayor grupo de hombres y mujeres sin restricciones estudiados hasta la fecha, la disminución del C-LDL fue equivalente en los hombres y en las mujeres, pero la disminución en el C-HDL fue mayor en las mujeres (el 6 frente al 7%) que en los hombres (el 1 frente al 3%), incluso después de 6 a 12 meses, cuando han cesado los efectos agudos de la dieta sobre la disminución del HDL ( 73 , 74 ). Estas diferencias en los porcentajes son pequeñas en conjunto, pero podrían ser significativas en relación con el riesgo aterosclerótico en individuos con reducciones acusadas en el C-HDL. Se halla en estudio una mayor ingesta de grasa como medio para minimizar esta disminución del C-HDL ( 75 ). Las nuevas guías del NCEP abogan por una dieta con un 25 a un 35% de grasas, con restricción solamente de las grasas saturadas ( 56 ). Eficacia del tratamiento farmacológico Las reducciones en C-LDL son al menos tan buenas en las mujeres como en los hombres con hipercolesterolemia familiar heterocigótica tratados con inhibidores de la reductasa, niacina y resinas de intercambio de ácidos biliares. En la experiencia clínica del autor, las mujeres con hipercolesterolemia familiar son tratadas satisfactoriamente con mayor frecuencia con agentes hipolipemiantes únicos (casi siempre inhibidores de la reductasa) que los hombres, que con frecuencia requieren tratamiento combinado. La mejor respuesta en las mujeres no está plenamente comprendida, pero podría relacionarse con el menor volumen de distribución de las dosis farmacológicas estándar. Prevención y regresión de la arteriosclerosis Los estudios de regresión angiográfica y de prevención de cardiopatía tienden a mostrar unas mejores respuestas en las mujeres que en los hombres. En el estudio SCOR la estenosis media de las arterias corona-rias en porcentaje en el momento de partida era de aproximadamente el 48% en las mujeres y el 55% en los hombres de edades equivalentes (40 a 43 años) ( 10 ). Después de varios años de tratamiento con tres fármacos (reductasa, resina y niacina), la mejora angiográfica fue mayor en las mujeres (-2,1%) que en los hombres (-0,9%) (los signos negativos tienen la connotación de aumento del tamaño vascular). La prevención de las manifestaciones clínicas de coronariopatía en los hombres y mujeres en el estudio CARE confirma un mayor beneficio en las mujeres ( 138 ). En este estudio, la reducción en EC en las mujeres fue del 46% en comparación con el 20% en los hombres con dosis equivalentes (40 mg/día) del inhibidor de la reductasa pravastatina. El mejor efecto preventivo en las mujeres puede guardar relación con un estado menos avanzado de la enfermedad, con una mayor reducción de C-LDL, o con otras diferencias biológicas inherentes. Se sabe que las placas arterioscleróticas en las mujeres son menos fibróticas y contienen más células espumosas llenas de lípidos ( 139 ), implicando un mayor potencial de reversibilidad, pero también potencialmente una mayor vulnerabilidad de rotura de la placa y trombosis. El principal aspecto es que no puede utilizarse una alteración en la respuesta al tratamiento como razón para no tratar a las mujeres en alto riesgo de vasculopatía arteriosclerótica. Guías para el screening de lípidos en las mujeres hiperlipémicas A tenor de unas menores tasas de mortalidad por ECV en las mujeres antes de la menopausia ( 140 ), se recomendó no efectuar un screening del colesterol en las mujeres premenopáusicas a menos que hubiese una historia familiar de EC ( 141 ). Afortunadamente, las guías ATP-III actuales recomiendan un screening del perfil lipídico equivalente en hombres y mujeres, cada 5 años desde los 20 años de edad ( 56 ). Es preciso saber si las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se hallan elevadas en el contexto del empleo de hormonas sexuales -ya sea para iniciar la anticoncepción oral en los años reproductivos o para iniciar tratamiento cuando disminuya la función ovárica, incluso antes de la menopausia-. Además, la hiperlipemia combinada es una amenaza real de coronariopatía en las mujeres de mediana edad (ver la sección Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres en comparación con los hombres). Esta afección se trata ahora más claramente en las guías NCEP ATP-III ( 56 ).

Volver al principio GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE Las guías NCEP para disminuir las concentraciones de lípidos especifican que los factores de riesgo se aplican tanto a los hombres como a las mujeres; a excepción de una historia familiar de ECV precoz, se considera que la ECV por debajo de los 65 años de edad en una mujer de la familia es precoz, y por debajo de los 55 años en los familiares hombres. Igualmente, la edad como factor de riesgo es posterior en las mujeres (55 años de edad) que en los hombres (45 años de edad). No hay distinción por sexos en la aplicación de la regla del C-HDL de menos de 40 mg/dl como factor de riesgo, a pesar del hecho de que las mujeres tengan una media de C-HDL de aproximadamente 55 mg/dl y los hombres una media de C-HDL de 45 mg/dl. Como resultado, menos mujeres que hombres tienen un C-

HDL bajo como factor de riesgo, y más mujeres están habilitadas para restar un factor de riesgo a tenor de un C-HDL de más de 60 mg/dl. Por lo demás, los valores objetivo de menos de 160, 130 y 100 mg/dl de C-LDL se aplican igualmente a hombres y mujeres, y las diferencias de género en el riesgo se incorporan en las evaluaciones de los factores de riesgo.

Volver al principio DIFERENCIAS DE GÉNERO EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Resinas de intercambio de ácidos biliares La mayoría de los pacientes ponen objeciones a los efectos secundarios gustativos, del tracto gastrointestinal superior y de estreñimiento causados por las resinas de intercambio de ácidos biliares. A tenor del sentido común, quizás el punto más importante a tener en cuenta es que, cuando sea necesaria la resina, podrían intentarse menores dosis en las mujeres que en los hombres debido al menor tamaño de la mujer. Los comprimidos que contienen resina de intercambio de ácidos biliares en forma de colestipol, aunque grandes, ofrecen una alternativa de sabor más agradable (1 cápsula = 1 g, 4 cápsulas = una cucharilla o paquete). Recientemente se ha comercializado el preparado colesevelam (Wel-Chol), que es la primera resina de intercambio de ácidos biliares de alta afinidad y bien tolerada en ambos sexos. Niacina Además de la rubefacción usual, los efectos secundarios de la niacina incluyen acantosis nigricans, ictiosis, engrosamiento de la piel y, más sutilmente, sequedad invernal. Estos síntomas cutáneos son peor tolerados en las mujeres que en los hombres. Aparte de frotarse con piedra pómez para eliminar la acantosis, no hay una buena solución excepto dosificar al nivel de unos efectos secundarios tolerables. La experiencia clínica indica que merecen la pena dosis más bajas de 1 a 2 g/día porque aún se puede obtener con estas dosis el efecto beneficioso sobre las concentraciones de HDL y triglicéridos ( 85 ), mientras que puede satisfacerse la necesidad de disminuir el C-LDL añadiendo inhibidores de la reductasa en combinación. La tendencia a que aumente la concentración de glucosa en plasma con el tratamiento niacínico no tiene una especificidad conocida por géneros ( 85 ). Derivados del ácido fíbrico Los derivados del ácido fíbrico son casi esenciales en el tratamiento de la pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia (>1.000 a 2.000 mg/dl). Es discutible en los hombres si estos agentes causan cáncer en humanos, y faltan estudios llevados a cabo con mujeres. Más clara es la tendencia de todos los fibratos a aumentar la saturación biliar en la vesícula biliar con colesterol y causar cálculos biliares ( 85 ). Debido al sobrepeso las mujeres de mediana edad son más propensas a esta afección; la litiasis por el empleo de fibrato se suma a las razones para intentar encontrar otros planteamientos al tratamiento de unas concentraciones elevadas de triglicéridos, que incluyen agentes adelgazantes, agentes que mejoren la sensibilidad a la insulina, tales como metformina, y agentes que disminuyan débilmente los triglicéridos, tales como el aceite de pescado y una alimentación baja en grasa. Inhibidores de la reductasa El estudio más amplio existente de un inhibidor de la reductasa es el estudio Excel de lovastatina. Los resultados muestran un mayor grado de disminución de los lípidos en las mujeres mayores ( 142 ). A medida que se recomiendan mayores dosis de reductasas ( 85 ), puede anticiparse que se puede producir una mayor hepatotoxicidad y miotoxicidad en las mujeres debido a su menor masa corporal en relación con la dosis que en los hombres. Sin embargo, puede no requerirse un tratamiento con dosis elevadas en las mujeres en comparación con los hombres ( 142 ). Tratamiento combinado con reductasa y fibratos La miotoxicidad es más común en las mujeres con trastorno de la función renal que toman la combinación de gemfibrozilo y lovastatina que en los hombres ( 143 ). El clofibrato solo es muy miotóxico en la insuficiencia renal debido a su eliminación renal. Ya no se fabrica. El gemfibrozilo no tiene tanta toxicidad, pero sigue produciendo miotoxicidad en las condiciones antes descritas y con el potencial adicional de rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda ( 143 ). El fenofibrato tiene la mejor compatibilidad con las estatinas.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Tratamiento hormonal sustitutivo en la posmenopausia El mensaje que nos debemos llevar es que para la prevención de la ECV no pueden prescribirse estrógenos y progestágenos con la seguridad de que tengan beneficios en la mujer pasada la menopausia. Por otra parte, si una mujer ha estado tomando THS desde la menopausia, y en la actualidad se halla a mitad de la sesentena, puede no haber justificación para cesar el tratamiento hormonal, porque el beneficio sobre la ECV puede haber estado mantenido desde la menopausia. La única justificación clara para detener el tratamiento estrogénico en la posmenopausia es si en la mujer se ha desarrollado ya la EC. El tratamiento estrogénico con parche es una excelente alternativa al tratamiento oral porque reduce al mínimo los efectos sobre los factores de coagulación del tratamiento oral y el aumento de

la secreción de PCR. Al aconsejar a las pacientes, les debemos decir lo que sabemos, pero también debemos escuchar sus preocupaciones. En caso de comenzar el THS, debe hacerse junto con una evaluación lipídica anual, screening de síntomas y factores de riesgo de EC, evaluación ginecológica, exploración mamaria y mamografía.

Volver al principio CONCLUSIONES Puede presentarse ECV en mujeres de todas las edades, dependiendo de la carga de los factores de riesgo. El síndrome metabólico es un factor de riesgo de ECV más importante en las mujeres que en los hombres. La carga global de EC está aumentando junto con la industrialización del Tercer Mundo y la falta de ejercicio físico en el estilo de vida moderno. También es importante reconocer la mayor propensión a la resistencia a la insulina y al síndrome metabólico en ciertos grupos, tales como las etnias de origen asiático y sudamericano. Las concentraciones de triglicéridos y HDL son más importantes en las mujeres que en los hombres. Dado que casi todas las categorías de ECV manifiesta y su tratamiento operativo comporta una peor morbilidad y mortalidad en las mujeres que en los hombres, es importante utilizar todos los medios para prevenir su ocurrencia. La interrelación de los estrógenos y progestágenos influye en este aspecto en todos los estadios de la vida, y ha de considerarse junto con todos los otros tratamientos cardiovasculares. En general, los estrógenos a las concentraciones de las dosis de sustitución hormonal se asocian a un efecto favorable sobre el metabolismo de las lipoproteínas, penetración de la pared arterial de LDL, sensibilidad a insulina y concentraciones de glucosa en plasma. La mejor información disponible de los estudios clínicos en las mujeres posmenopáusicas de mayor edad es que el THS no tiene beneficio cardiovascular. Queda por ver si los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS, selective estrogen receptor modulators) tendrán beneficio en un marco de prevención primaria o THS especialmente como parche en mujeres tras el inicio de la menopausia. También se aconseja a los médicos que prescriben estrógenos que se muestren cautelosos en cualquier caso en el que la paciente tenga hipertrigliceridemia de base o historia de trombosis. Si se produjera hipertrigliceridemia como consecuencia de la administración estrogénica, o si la paciente tiene una concentración basal en plasma de triglicéridos por encima de 300 mg/dl (3,38 mmol), debe utilizarse como alternativa un régimen de estrógenos en parche. Con el reciente crecimiento de nuestro conocimiento acerca de los efectos de las hormonas sexuales sobre muchas funciones del organismo y de las muchas diferencias existentes entre los dos sexos en la fisiología y fisiopatología arteriales, queda la perspectiva de que pueda emplearse este conocimiento tanto en hombres como en mujeres para reducir al mínimo la coronariopatía si se pueden evitar los efectos secundarios adversos.

Volver al principio FUTURO Las siguientes aseveraciones son tanto esperanzas como predicciones. Primera, los médicos y los cuidadores recordarán que la coronariopatía y la vasculopatía arteriosclerótica son causas equivalentes de muerte tanto en mujeres como en hombres, pero que con frecuencia los síntomas y las formas de presentación difieren. Segunda, los médicos y los cuidadores tendrán paciencia para dejar que los pacientes nos relaten su historia tal como ellos la ven, de modo que podamos comprender y describir mejor las diferencias entre los dos géneros y realizar un tratamiento apropiado. La tercera expectativa es que los estudios clínicos actualmente en marcha refinarán más la naturaleza y la extensión de la mayor vulnerabilidad de las mujeres en relación con ciertas morbilidades asociadas con la coronariopatía. La cuarta expectativa es que aprenderemos las razones de esta morbilidad excesiva y encontraremos modos de prevenirla y tratarla. La quinta esperanza es que los cuidadores reconocerán que los factores de riesgo tratables de ECV -sobre todo hipertensión, diabetes y síndrome metabólico con su asociada dislipemiason consistentemente más comunes en las mujeres con ECV que en los hombres. La sexta expectativa es que aprenderemos a utilizar de modo más efectivo los tratamientos metabólicos y en combinación para tratar estos factores de riesgo. Estos tratamientos incluirán el empleo de hipotensores sin efecto metabólico adverso, agentes para reducir al mínimo la resistencia a la insulina, empleo cauteloso de los supresores del apetito existentes y venideros, y un tratamiento más informado y dirigido a los objetivos de la diabetes y la dislipemia. Los tratamientos incluirán también el manejo de los estados hiperandrogénicos de las mujeres en la premenopausia y de la sustitución hormonal en la posmenopausia en los marcos que los síntomas de la paciente dicten en el momento de la menopausia. Séptima, las mujeres y los hombres deben tratarse de modo enérgico con agentes hipolipemiantes hasta el objetivo. La octava expectativa es que una buena dieta y la actividad física se convertirán en un esfuerzo nacional en todas las mujeres, hombres y niños para minimizar el riesgo de desarrollo de síndrome metabólico, diabetes y ECV. La novena expectativa es que reconoceremos la epidemia global de la ECV y que los futuros estudios y tratamientos la reflejarán. Los estudios clínicos están comenzando a evaluar el efecto del THS en la posmenopausia sobre la salud cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas sanas en el momento de la menopausia. También podemos esperar el desarrollo de compuestos estrogénicos con estrógenos híbridos o quiméricos y efectos progestágenos o que sólo actúen sobre ciertos sistemas sensibles al estrógeno (p. ej., SERMS). Uno de estos agentes, el raloxifeno, no ha tenido efecto perjudicial sobre la ECV hasta la fecha. Estos tratamientos específicos pueden en último término ir dirigidos a la pared arterial o al hueso, por ejemplo, sin efectos sobre la coagulación, producción de lipoproteínas por el hígado o metaplasia mamaria. También se está desarrollando rápidamente el conocimiento de la comprensión del sistema de señalización de los posreceptores del receptor de estrógeno ( 92 ), y las especificidades que entraña de que pueda utilizarse en

último término para beneficio farmacológico. Aspectos mujer-hombre de la enfermedad cardiovascular La epidemiología, manejo, predictores de riesgo y posteriores morbilidades de la ECV están incompletamente distinguidos en las mujeres en comparación con los hombres. Aunque constantemente aparecen mejores descripciones ( 18 , 25 , 26 , 61 ), nunca descubriremos un mejor modo de tratar la ECV en mujeres sin escuchar e investigar los modos en que se presenta la ECV precoz de modo diferente en las mujeres que en los hombres. A este respecto, se han de conjuntar las capacidades básicas del médico práctico con las del epidemiólogo e investigadores clínicos y básicos para que este campo avance.

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Capítulo 10 Etanol Y El Corazón Michael H. Criqui Lori B. Daniels VISIÓN GENERAL Los estudios epidemiológicos han demostrado de modo consistente que el consumo de alcohol de ligero a moderado se asocia con una menor morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria (EC) ( 1 ). Sin embargo, unos mayores niveles de consumo de alcohol pueden ser cardiotóxicos y contribuir a hipertensión, arritmias y miocardiopatía, y llevar en último término a un aumento de enfermedad cardiovascular (ECV). Además, otros criterios de valoración de enfermedades, como cáncer, cirrosis y muerte accidental y violenta se hallan aumentados con unos mayores niveles de consumo de alcohol. Esta relación en forma de J entre el consumo de alcohol y la supervivencia se ha descrito extensivamente ( 2 ).

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA Aproximadamente el 63% de la población estadounidense consume alcohol, y se considera que cerca de una décima parte de los consumidores de alcohol son grandes bebedores. La prevalencia del consumo de alcohol difiere por sexo y edad, y es mayor en los hombres y en los individuos más jóvenes ( 3 ). Entre las causas identificables de miocardiopatía dilatada (MCD) no isquémica en Estados Unidos el alcohol es la más común en ambos sexos y en todas las razas, dando cuenta de casi la mitad de los casos ( 4 ). Además, se describe una excesiva ingesta de alcohol en el 3 al 40% de los pacientes con MCD idiopática por lo demás inexplicada ( 5 ). Con la detección temprana y la abstinencia de un posterior consumo de alcohol, la función cardíaca puede recuperarse en algunos casos ( 6 , 7 ).

Volver al principio ANATOMÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Las muestras de autopsias y biopsias de corazones con miocardiopatía alcohólica han mostrado diversos grados de anomalías morfológicas, dependiendo del estadio y progresión de la enfermedad. Durante la fase preclínica puede observarse una dilatación del ventrículo izquierdo (VI) y una masa ventricular izquierda normal o moderadamente aumentada. Algunos pacientes pueden tener también engrosamiento de la pared, que puede compensar la dilatación del VI y llevar a un estado compensado asintomático. Con la progresión de la enfermedad, se observan diversos grados de cardiomegalia que reflejan la dilatación de las cavidades, sobre todo cuando hay insuficiencia mitral concomitante. En la observación macroscópica, el corazón se muestra flácido, grande y pálido ( 4 ). No está completamente comprendida la patogenia exacta de la miocardiopatía alcohólica. A nivel microscópico, el alcohol afecta a la estructura y función mitocondriales, lo que puede observarse en la biopsia ( 8 ). Los cambios en el retículo sarcoplásmico, proteínas contráctiles y homeostasis del calcio contribuyen también a la disfunción de la célula miocárdica ( 4 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA Agudamente la ingestión de alcohol ejerce un efecto tóxico directo pero transitorio sobre la función cardíaca, actuando como agente inotrópico negativo ( 9 , 10 and 11 ). El incremento de la actividad autonómica puede llevar a un modesto aumento de la frecuencia cardíaca ( 10 ). Dado que estas acciones del alcohol tienden a unos efectos opuestos, la evidencia manifiesta de trastornos hemodinámicos inducidos por el consumo de alcohol puede ser mínima en los individuos sanos. Aún así, puede haber una disfunción cardíaca asintomática incluso en los “bebedores sociales” sanos que consumen cantidades más pequeñas de alcohol ( 12 ). El efecto inotrópico negativo transitorio sobre la función miocárdica puede volverse permanente con el consumo crónico. Además, los bebedores crónicos exhiben con frecuencia un mayor deterioro hemodinámico por el alcohol, especialmente en presencia de una cardiopatía de base. El aumento de la rigidez diastólica, debido posiblemente a la acumulación de colágeno miocárdico en la matriz extracelular, puede contribuir a las presentaciones clínicas del corazón alcohólico. El papel del etanol en la acumulación de colágeno puede acentuarse por el consumo de tabaco ( 13 ), que suele ser una coadicción común. Con la ingesta aguda y crónica, las anomalías en el recambio de proteínas miofibrilares pueden contribuir al daño miocárdico, quizá mediante la intervención del estrés oxidativo ( 14 ). Las especies reactivas de oxígeno pueden alterar la función del miocito al interferir con el transporte del calcio ( 4 ). Los efectos tóxicos del acetaldehído y de los ésteres etílicos de ácidos grasos, metabolitos y productos de degradación del alcohol pueden potenciar también el daño miocárdico por alteración de la fosforilación oxidativa mitocondrial ( 9 ). La hipertensión inducida por el alcohol contribuye también a la disfunción miocárdica crónica en los bebedores crónicos, en relación directa con la dosis ( 15 , 16 , 17 and 18 ). Los individuos que consumen más de dos bebidas alcohólicas por día tienen una incidencia dos veces superior de hipertensión que los no bebedores ( 19 ). La deficiencia en tiamina es otro factor que contribuye a la miocardiopatía alcohólica en muchos casos. Aproximadamente el 15% de los

alcohólicos asintomáticos tienen una deficiencia moderada en tiamina ( 20 ). Sin embargo, las alteraciones fisiológicas vistas en la cardiopatía por beriberi son diferentes a las vistas en la miocardiopatía alcohólica, e incluyen un estado hiperdinámico con disminución de las resistencias vasculares periféricas, el aumento del gasto cardíaco, taquicardia e insuficiencia biventricular ( 21 ). Por último, algunas bebidas alcohólicas contienen aditivos tales como cobalto que pueden ser directamente cardiotóxicos ( 22 ).

Volver al principio PRESENTACIÓN CLÍNICA Hipertensión Un gran consumo de alcohol es un factor de riesgo independiente de hipertensión, con un aumento de hasta dos veces en la incidencia de hipertensión en los bebedores en comparación con los no bebedores ( 15 , 17 , 19 , 23 , 24 ). Algunos estudios han demostrado una asociación con un aumento de la incidencia de hipertensión por un consumo incluso de bajo a moderado de alcohol ( 17 , 24 ), aunque el riesgo parece guardar relación con la dosis ( 15 , 16 and 17 ). Con tres o más bebidas por día hay una relación relativamente lineal entre la ingesta de alcohol y la tensión arterial en una variedad de poblaciones, con independencia de la raza y del sexo ( 25 ) ( Fig. 10.1 ).

Figura 10.1. Honolulu Heart Study. Consumo de alcohol en mililitros por día y niveles de tensión arterial sistólica (TAS) y tensión arterial diastólica (TAD). (Modificado de Criqui MH, Langer RD, Reed DM. Dietary alcohol, calcium, and potassium. Independent and combined effects on blood pressure. Circulation 1989;80:609-614.) Herramientas de imágenes Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca El abuso crónico de alcohol induce una disminución acusada en la función del VI en comparación con los individuos normales. En efecto, se ha implicado al alcohol como causa principal en hasta el 30% de todas las miocardiopatías dilatadas ( 26 ). El riesgo de desarrollo de miocardiopatía alcohólica se relaciona tanto con la ingesta media diaria de alcohol como con la duración del hábito bebedor, aunque hay una significativa susceptibilidad individual a los efectos tóxicos del alcohol ( 26 , 27 and 28 ). La mayoría de los pacientes en quienes se

desarrolla miocardiopatía alcohólica han estado bebiendo más de 80 g/d durante más de 5 años ( 27 , 29 ). Los cambios iniciales en la función del VI en los alcohólicos crónicos asintomáticos demuestran dilatación con preservación de la fracción de eyección y alteración de la relajación. Con una mayor duración del hábito alcohólico, se produce una progresión de las anomalías del llenado diastólico del VI ( 30 ) y hay una disminución progresiva en la función sistólica del VI ( 26 ). Tal como se ha mencionado anteriormente, también se debe considerar la deficiencia de tiamina como factor potencial contribuyente a la miocardiopatía alcohólica, porque un 15% de los alcohólicos asintomáticos tienen una deficiencia moderada en tiamina según se determina por la historia de la alimentación y la excreción de los metabolitos de las vitaminas ( 20 ). En cuanto al diagnóstico de cardiopatía por beriberi, se requieren varios criterios, incluida una historia de deficiencia en tiamina durante más de 3 meses, ausencia de otra causa de insuficiencia cardíaca, pruebas de neuropatía periférica y una respuesta terapéutica a la tiamina ( 21 ). Disritmias Las disritmias se asocian con cambios de base en la composición y electrofisiología miocárdicas como consecuencia de la ingesta crónica de alcohol, aunque pueden producirse en hasta el 60% de los bebedores de parranda aun en ausencia de daño miocárdico de base ( 31 , 32 ). También pueden contribuir las anomalías electrolíticas, tales como hipopotasemia e hipomagnesemia, que se producen más frecuentemente en los alcohólicos crónicos ( 33 , 34 and 35 ). Las arritmias más comunes relacionadas con el alcohol son las arritmias auriculares paroxísticas, especialmente la fibrilación auricular, aunque también pueden producirse disritmias ventriculares ( 31 , 36 ). El término corazón de vacaciones describe el desarrollo de un proceso arrítmico agudo, por lo general fibrilación auricular, después de un episodio de fuerte consumo de alcohol. Estos episodios se producen frecuentemente durante largos fines de semana o vacaciones, de ahí el nombre de corazón de vacaciones ( 31 ). Muerte súbita cardíaca Se ha observado un aumento en la incidencia de muerte súbita cardíaca (MSC) en la población alcohólica ( 37 , 38 ), y un estudio ha demostrado que los grandes bebedores tienen un riesgo del 60% mayor que los bebedores ocasionales o ligeros ( 39 ). La dosis es un factor importante para determinar la relación del alcohol con el desarrollo de muerte súbita. En contraste con el mayor riesgo de muerte súbita con un hábito de gran bebedor, la ingesta de alcohol moderada o ligera (dos a seis bebidas por semana) redujo la muerte súbita en un estudio prospectivo de más de 21.000 médicos hombres en comparación con los que rara vez o nunca consumían alcohol ( 40 ). También se observó esta relación dependiente de la dosis en un análisis de la población del estudio Framingham, en el que los individuos que consumían más de 2.500 g de alcohol por mes tuvieron un mayor riesgo de muerte súbita ( 41 ). Los posibles mecanismos de la asociación observada entre el alcohol y la MSC incluyen la prolongación del intervalo QT que puede desencadenar taquiarritmias, la rápida degeneración de taquicardias ventriculares en fibrilación ventricular, las anomalías electrolíticas, la estimulación simpaticoadrenérgica y la disminución del tono vagal ( 25 ).

Volver al principio DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Puede sospecharse el diagnóstico de miocardiopatía alcohólica cuando existe insuficiencia cardíaca congestiva junto con cardiomegalia y una historia de consumo alcohólico importante y prolongado. Los datos de laboratorio tienen bajas sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la miocardiopatía alcohólica, pero hallazgos tales como un aumento del volumen corpuscular medio de los hematíes, aspartato aminotransferasa, γ-glutamil transferasa, ácido úrico en suero y lipoproteína de alta densidad o una ligera trombocitopenia pueden sugerir el abuso de alcohol ( 42 , 43 ). La transferrina deficiente en hidratos de carbono, marcador biológico desarrollado recientemente que indica un fuerte consumo de alcohol, puede ser una prueba para utilizar especialmente en hombres menores de 40 años y en fumadores ( 44 , 45 and 46 ). Por lo general, no se requiere biopsia endomiocárdica para el diagnóstico de miocardiopatía alcohólica, pero puede ayudar a distinguir entre diversas causas cuando el diagnóstico es dudoso. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca de los pacientes alcohólicos está guiado por los mismos principios que en otras formas de miocardiopatía, con diuréticos, β-bloqueantes, enzimas convertidoras de la angiotensina y digoxina utilizados de acuerdo con las directrices estándar. Sin embargo, la abstinencia del alcohol es crucial y puede llevar a una mejora de la función del VI, especialmente si el miocardio aún no se halla fibrosado ( 47 , 48 ). El tratamiento de las disritmias secundarias al etanol también debe seguir las prácticas del tratamiento estándar de las arritmias, pero implica además dejar de beber y la corrección de las anomalías electrolíticas, especialmente el potasio y el magnesio. El pronóstico en la miocardiopatía alcohólica puede ser significativamente mejor que en la miocardiopatía idiopática ( 49 ), pero algunos estudios sugieren que esto es así sólo en los pacientes que son capaces de abstenerse de un mayor consumo de alcohol ( 49 , 50 ). Un estudio de 55 hombres con miocardiopatía alcohólica mostró que la función ventricular izquierda puede mejorar incluso bebiendo de modo “controlado” hasta 60 g/d de etanol (cuatro bebidas), mientras que el consumo de más de 80 g/d se asoció con un mayor deterioro de la función cardíaca ( 51 ).

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BENEFICIOS DE UN CONSUMO DE ALCOHOL DE LIGERO A MODERADO Una serie de estudios epidemiológicos ha sugerido que un consumo de alcohol de ligero a moderado, definido como una a dos bebidas al día de cualquier alcohol, ayuda a proteger frente a la arteriopatía coronaria ( 1 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 and 60 ) y reduce la mortalidad cardiovascular ( 2 , 53 , 61 , 62 and 63 ) así como la mortalidad por otras causas ( 64 , 65 ). Los efectos beneficiosos del consumo de bebida de ligera a moderada sobre la ECV se ha mostrado en múltiples poblaciones, incluidos varios grupos étnicos, ambos sexos ( 66 ), jóvenes y mayores ( 67 ), pacientes con cardiopatía conocida ( 62 , 63 , 68 ) y sin ECV de base ( 40 ) y diabéticos de tipo 2 ( 69 , 70 ). Estudios recientes han sugerido también que un consumo de alcohol de ligero a moderado se asocia con un menor riesgo de accidente vascular cerebral isquémico ( 71 ) y vasculopatía periférica ( 72 , 73 ). Parece que la morbilidad y mortalidad totales se hallan minimizadas aproximadamente con una bebida al día. El patrón en forma de J, con un menor riesgo en los bebedores moderados y una mayor incidencia de mortalidad cardíaca en los grandes bebedores, puede ser secundario a las arritmias relacionadas con el alcohol, hipertensión o miocardiopatía ( Figs. 10.2 y 10.3 ). A pesar de la opinión generalizada sobre lo contrario, los efectos beneficiosos del consumo moderado de alcohol no guardan relación con el tipo de bebida consumida per se ( 55 ), pero pueden reflejar el modo en que se consumen las diferentes bebidas alcohólicas ( 59 , 74 , 75 ). Una base biológicamente probable para estos efectos beneficiosos del consumo de ligero a moderado de bebidas alcohólicas es el aumento de aproximadamente el 30% en las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, que se relacionan de modo inverso con el riesgo de EC ( 76 , 77 and 78 ). Además, la ingesta de alcohol induce una mayor actividad trombolítica por medio de un aumento del activador tisular de plasminógeno endógeno ( 79 , 80 ), disminución por regulación del inhibidor-I del activador del plasminógeno ( 81 ), disminución de la actividad plaquetaria ( 82 , 83 ) y disminución de las concentraciones de fibrinógeno ( 84 ). El alcohol también puede afectar favorablemente a la resistencia a insulina ( 85 , 86 ), y puede tener una actividad antioxidante ( 87 , 88 and 89 ) y antiinflamatoria ( 90 , 91 ). Varios estudios han suscitado también la posibilidad de que parte del beneficio cardioprotector por un consumo de bajo a moderado es consecuencia de que el alcohol actúe como agente preacondicionante ( 92 ).

Volver al principio GRUPOS ESPECIALES Mujeres En relación con una cantidad dada de alcohol consumido, en las mujeres se alcanza como promedio una mayor concentración de alcohol que en los hombres. La probabilidad de desarrollo de miocardiopatía alcohólica se correlaciona con el consumo total de alcohol durante la vida del individuo en ambos sexos; sin embargo, las mujeres pueden ser más sensibles a los efectos cardiotóxicos del alcohol y pueden llegar a tener unos grados similares de disfunción del VI con una dosis total en su vida inferior y una menor dosis diaria de alcohol que los hombres ( 93 ). Además, el alcohol es un factor de riesgo dosis-dependiente para el cáncer de mama ( 94 ). Al mismo tiempo, el riesgo global de ECV es algo menor en las mujeres que en los hombres. Tal como se muestra en la Figura 10.3, que ilustra la asociación entre el número de bebidas consumidas por día y la mortalidad por cualquier causa en un metaanálisis de 14 estudios, existe una relación de riesgo-beneficio para el consumo de alcohol menos favorable en las mujeres que en los hombres ( 95 ).

Figura 10.2. Bebidas alcohólicas por día y cociente de riesgos (RR) de la mortalidad por todas las causas y por causa específica durante 12 años en el estudio prospectivo de la American Cancer Society de 276.802 hombres de edades comprendidas entre 40 y 59 años. Los cocientes de riesgo están ajustados por edad y hábitos tabáquicos. Herramientas de imágenes

Figura 10.3. Relación de la ingesta habitual de alcohol con la mortalidad por todas las causas, derivada de un análisis agrupado de 14

estudios de cohortes. RR cociente de riesgos. Herramientas de imágenes Diabéticos Al igual que en otros pacientes en alto riesgo de EC, un consumo de alcohol de ligero a moderado parece reducir la tasa de EC y la mortalidad por cualquier causa en los diabéticos ( 70 , 96 , 97 and 98 ) ( Fig. 10.4 ). Sin embargo, la categoría de mayor consumo de alcohol en este estudio fue una o más bebidas al día, de modo que los grandes bebedores no se hallaban representados. Además, debe sopesarse cuidadosamente cualquier beneficio potencial frente a los posibles riesgos, algunos de los cuales son singulares de los diabéticos. El alcohol puede tanto inducir como enmascarar una hipoglucemia potencialmente intensa al exagerar los efectos hipoglucémicos causados por otros factores, como ejercicio físico, insulina, sulfonilureas y β-bloqueantes. Por último, un gran consumo de alcohol puede empeorar la neuropatía diabética ( 69 ).

Figura 10.4. Curvas de supervivencia en relación con la mortalidad por cardiopatía coronaria de acuerdo con la ingesta de alcohol en 983 personas con diabetes de comienzo tardío en el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, 1984 a 1996. (De Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, et al. Alcohol intake and the risk of coronary heart disease mortality in persons with olderonset diabetes mellitus. JAMA 1999;282 239-246.) Herramientas de imágenes

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Aunque el consumo de alcohol de ligero a moderado claramente confiere cierta protección frente a las ECV, estamos en contra de una recomendación de salud pública general que apruebe la bebida. Los consejeros científicos de la American Heart Association/American College of Cardiology han concluido que, en ausencia de prueba de causalidad, no se recomienda el empleo de alcohol como estrategia cardioprotectora ( 25 ). Aunque infunden confianza las pruebas que apoyan los beneficios cardiovasculares de una ingesta de alcohol moderada, el alcohol es, no obstante, como sustancia embriagadora con un gran potencial de adicción, una causa principal de morbilidad y mortalidad. Cualquier recomendación en el sentido de que los no bebedores comiencen a beber alcohol o que los bebedores ligeros beban más es probable que aumente el abuso de alcohol, lo que parece correlacionarse con el consumo global de alcohol en la población general. Tal aumento sería diferencialmente mayor en los jóvenes, que se hallan en bajo riesgo de ECV pero en alto riesgo de desenlaces adversos relacionados con el alcohol, como son los accidentes de tráfico. Con la excepción de situaciones muy puntuales, el alcohol es demasiado peligroso para ser empleado como agente farmacológico ( 99 ). Si el alcohol fuera un nuevo medicamento sometido a revisión por parte de las agencias reguladoras para su aprobación como agente terapéutico con el fin de tratar a los que se hallan en riesgo de ECV, se presentarían a la Food and Drug Administration estudios clínicos

que mostrasen un deterioro relacionado con la dosis en coordinación y conocimiento en todos los sujetos que llevaría a una morbilidad y mortalidad significativas, disfunción psicológica importante en algunos, y una profunda dependencia en aproximadamente el 10% de los que recibiesen el medicamento. No existe prácticamente probabilidad de que el alcohol reciba la aprobación de la Food and Drug Administration como agente farmacológico, con independencia de cualquier efecto cardioprotector.

Volver al principio FUTURO Los futuros estudios sobre el alcohol y el sistema cardiovascular deberán aclarar nuevas cuestiones. Recientemente, se convocó una mesa redonda de expertos que identificó varias áreas clave para futuros estudios, incluido dilucidar el papel que desempeña la susceptibilidad genética en los efectos cardiotóxicos y cardioprotectores del alcohol y la determinación de los mecanismos de base de la ECV inducida por el alcohol, así como la cardioprotección inducida por el mismo. Otro campo fascinante de futura investigación es el potencial de las células madre para ayudar a la regeneración y reparación miocárdicas en corazones dañados por el alcohol ( 25 ).

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Capítulo 11 Otros Factores De Riesgo De Arteriopatía Coronaria Liviu Klein Philip Greenland VISIÓN GENERAL Más del 80% de los pacientes en quienes se desarrolla enfermedad coronaria (EC) significativa y más del 95% de los que experimentan un evento cardiovascular fatal tienen al menos un factor de riesgo cardíaco mayor ( 1 , 2 ). No obstante, la prevalencia de los factores de riesgo tradicionales es casi tan alta en los que no tienen enfermedad como en los individuos que posteriormente se ven afectados ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 and 6 ). Como consecuencia, los modelos predictivos de valoración del riesgo ( 7 , 8 ), la piedra angular de la prevención primaria, tienen una precisión menor de la deseada para predecir el riesgo de EC en un paciente individual dado. La investigación de nuevos factores de riesgo que podrían refinar la valoración de los riesgos combinados con avances en la biología vascular en los últimos años han llevado al descubrimiento de una plétora de biomarcadores circulantes implicados en la patología de la aterosclerosis ( Tabla 11.1 ). Este capítulo delimita la relación entre los principales biomarcadores candidatos y los nuevos factores de riesgo de EC.

Volver al principio PROTEÍNA C REACTIVA Consideraciones históricas y estructura química La proteína C reactiva (PCR, C-reactive protein) fue detectada por primera vez en 1930 por Tillet y Frances, quienes identificaron una sustancia en los sueros de pacientes infectados de forma aguda afectados de neumonía neumocócica que formaba un precipitado al combinarla con el polisacárido C de Streptococcus pneumoniae ( 9 ). Posteriormente se observó que esta reacción no era exclusiva de la neumonía neumocócica, sino que podía observarse en una gran variedad de otras infecciones agudas y de estados inflamatorios. La PCR es una proteína pentamérica que se une al calcio y que consta de cinco subunidades idénticas de 23 kDa unidas de modo no covalente ( 10 ). Está presente en mínimas cantidades en humanos y parece haber estado muy conservada durante varios cientos de millones de años ( 11 ). La PCR es sintetizada principalmente por los hepatocitos en respuesta a la activación de varias citocinas, tales como las interleucinas 1 y 6 y el factor α de necrosis tumoral (TNF-α). Dado que la velocidad de eliminación de la PCR permanece constante, se determina su concentración en suero sólo por su tasa de producción. Determinación y concentración en plasma Cuando se monitorizan los estados de inflamación extraordinariamente activa, tales como sepsis o artritis que producen unas concentraciones de PCR por encima de 20 a 30 mg/l, se han utilizado técnicas de laboratorio cualitativas o semicuantitativas, muy frecuentemente la aglutinación de látex. El desarrollo de métodos de alta sensibilidad con límites de detección menores de 0,2 mg/l permite la diferenciación de estados de inflamación de bajo nivel que se requieren para su empleo en la valoración del riesgo de EC. Se obtienen determinaciones cuantitativas precisas y rápidas de PCR de alta sensibilidad utilizando nefelometría láser, inmunonefelometría o turbidimetría e inmunoensayo enzimático ( 12 ). Tomando en consideración la variabilidad diaria de las determinaciones de PCR en el tiempo, puede mejorarse su valor predictivo utilizando el promedio de varias determinaciones seriadas ( 13 ). En las personas sanas, en ausencia de estados inflamatorios activos, las concentraciones de PCR suelen hallarse por debajo de 1 mg/l ( 14 ). No hay una aparente variabilidad circadiana, como se observa con las citocinas ( 15 ), ni hay evidencia de variación estacional, tal como se ha descrito en relación con el fibrinógeno ( 16 ). La PCR tiene una semivida larga, y parece que la concentración es bastante estable durante largos períodos en la mayoría de los individuos ( 17 ). Los estudios de herencia sugieren que del 35 al 40% de la varianza en las concentraciones de PCR está determinada genéticamente ( 18 ).

MARCADORES INFLAMATORIOS

Proteína C reactiva

Interleucinas (p. ej., IL-6)

Moléculas de adhesión vascular y celular (p. ej., VCAM, ICAM)

Amiloide A en suero

Ligando soluble de CD 40

Recuento leucocitario

MARCADORES DE HEMOSTASIA/TROMBOSIS

Fibrinógeno

Antígeno del factor de von Willebrand

PAI-1

Activador del plasminógeno tisular

Fibrinopéptido A

Fragmento 1 + 2 de la protrombina

Factores V, VII y VIII

Dímero D

FACTORES RELACIONADOS CON LOS LÍPIDOS

Lipoproteína(a)

LDL pequeñas densas

Subtipos de HDL

Lipoproteínas remanentes

Apolipoproteínas A1 y B

LDL oxidadas

FACTORES RELACIONADOS CON LAS PLAQUETAS

Agregación plaquetaria

Actividad plaquetaria

Tamaño y volumen plaquetarios

OTROS FACTORES

Homocisteína

Fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas

Microalbuminuria

Genotipo PAI-1

Genotipo ApoE

Genotipo de la enzima conversora de la angiotensina

Agentes infecciosos (p. ej., Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, virus herpes simple, Helicobacter pylori)

ApoE: apolipoproteína E; HDL: lipoproteínas de alta densidad; ICAM: molécula de adhesión intercelular; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PAI-1: inhibidor 1 del activador del plasminógeno; VCAM: molécula de adhesión de la célula vascular.

La concentración sérica de la PCR está fisiológicamente elevada en el tercer trimestre del embarazo, así como en las pacientes que toman anticonceptivos orales o tratamiento hormonal sustitutivo ( 19 ). Las concentraciones de PCR son más elevadas en las mujeres que en los hombres ( 20 ) y acusadamente diferentes entre las diversas etnias: las mujeres afroamericanas tienen mayores concentraciones que las mujeres caucásicas o de origen hispano, mientras que las mujeres chinas tienen las concentraciones de PCR más bajas ( 20 , 21 and 22 ). La obesidad se ha asociado con concentraciones altas de PCR ( 23 ) y la pérdida de peso lleva a una rápida reducción de la PCR en suero ( 24 ). Proteína C reactiva y aterosclerosis Los datos acumulados durante la pasada década apoyan un papel central de la inflamación en todas las fases del proceso aterosclerótico, desde el comienzo de la lesión, su progreso y, en último término, la rotura de la placa ( 25 ). El reclutamiento de leucocitos mononucleares a la íntima es uno de los eventos más tempranos en la formación de una lesión aterosclerótica, y se sigue poco después de su adhesión, transmigración al espacio subendotelial y transformación en células espumosas ( 26 ). Los linfocitos T son atraídos también al sitio del desarrollo inicial de la lesión ( 27 ) y junto con las células endoteliales segregan citocinas y factores de crecimiento, con lo que se amplifica el estado proinflamatorio y se promueve la migración y proliferación de células musculares lisas ( 27 ). Las células de la placa ateromatosa producen TNF-α, que junto con el interferón-α y la interleucina-1 aumentan la producción de interleucina-6 y PCR ( 27 ). La PCR se expresa en la placa aterosclerótica ( 28 ) y puede favorecer la expresión local de moléculas de adhesión ( 29 ), aumentar la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno endotelial ( 30 ), reducir la bioactividad endotelial del óxido nítrico ( 31 ), y alterar la captación del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) por los macrófagos ( 32 ). La expresión de la PCR humana en ratones transgénicos-PCR favorece directamente la trombosis intravascular ( 33 ) y acelera la aterogénesis ( 34 ). Se ha hallado PCR en el interior de los ateromas de casquete fino, y la demostración inmunohistoquímica del depósito de PCR en el interior de las placas corrobora el concepto de que la inflamación es un componente importante de la inestabilidad de la placa reflejada en la PCR sérica ( 35 ). Proteína C reactiva y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos La primera asociación de la PCR con los eventos coronarios en individuos asintomáticos deriva de un estudio de casos y controles anidado del componente observacional del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). El estudio demostró que durante 17 años de seguimiento las muertes por EC en fumadores fueron 4,3 veces mayores en los del cuartil superior que en los del cuartil inferior de la PCR ( 36 ). Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente en el Physicians' Health Study, en el que se compararon los valores basales de PCR en 543 sujetos sin enfermedad cardiovascular y en 543 en quienes se desarrolló tal vasculopatía durante 8 años de seguimiento. Los hombres del cuartil más alto tuvieron un riesgo relativo de infarto de miocardio 2,9 veces mayor que el habido en los hombres del cuartil inferior, con independencia de muchos de los factores de riesgo cardiovascular usuales ( 37 ). Los mismos investigadores han demostrado posteriormente que las mujeres que padecieron eventos cardiovasculares tenían unas concentraciones basales de PCR más elevadas que las sujetos control, y las que tuvieron las concentraciones más elevadas en la determinación basal tuvieron un aumento de siete veces el riesgo de infarto de miocardio o de accidente vascular cerebral a lo largo de 3 años de seguimiento ( 38 ). Desde la publicación de estos trabajos iniciales, ha habido una plétora de estudios que apoyan un papel de la PCR en la predicción de eventos cardiovasculares en individuos aparentemente sanos ( 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 and 56 ). Estos datos son fuertes y acusadamente homogéneos en las 20 cohortes europeas y norteamericanas que incluían hombres, mujeres e individuos de edad mediana y avanzada ( 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 and 56 ) ( Fig. 11.1 ). Aunque los estudios iniciales han sugerido una odds ratio de aproximadamente 2,0 de padecer eventos coronarios ( 57 ), datos más recientes han hallado una odds ratio de 1,4 a 1,6 al comparar a individuos con valores basales en el tercio superior con los del tercio inferior de la distribución de la PCR ( 39 ).

Proteína C reactiva y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Varios estudios han investigado el papel de la PCR en la predicción de eventos recurrentes en pacientes con síndromes coronarios agudos. Uno de tales estudios observó una PCR elevada al ingreso por infarto de miocardio con elevación del segmento ST que se asoció con una tasa seis veces superior de eventos isquémicos (angina recurrente, infarto de miocardio) y una menor tasa de supervivencia a 1 año sin eventos adversos ( 58 ). En otro estudio, la PCR previa al alta en el marco de angina inestable se asoció con una tasa ocho veces superior de infarto de miocardio nuevo o recurrente en las 2 semanas siguientes al alta y con una menor tasa de supervivencia a 1 año sin eventos adversos ( 59 ).

Figura 11.1. Estudios prospectivos de proteína C reactiva y enfermedad coronaria. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [39].) Herramientas de imágenes En un reciente estudio aleatorizado y controlado de tratamiento hipolipemiante en pacientes con síndromes coronarios agudos, el logro de una menor concentración de PCR a los 30 días después de un evento adverso se asoció con una mejoría significativa en la supervivencia a los 2 años sin eventos adversos (muerte por infarto de miocardio o EC), efecto presente con todas las concentraciones de C-LDL ( 60

). Aunque los autores subrayan que la disminución del C-LDL por debajo de 70 mg/dl y de la PCR por debajo de 1 mg/l se asocia con una menor tasa de eventos adversos, es interesante señalar que esta reducción en los eventos adversos fue mínima en comparación con una disminución sólo del C-LDL por debajo de 70 mg/dl (1,9 frente a 2,7 eventos adversos por 100 personas-año) ( 60 ). Estrategias que disminuyen la proteína C reactiva Aunque no se han desarrollado tratamientos específicos para disminuir la PCR ni hay pruebas directas de que el riesgo de futuros eventos cardiovasculares se reduzca por su disminución, varias intervenciones son efectivas en el logro de una disminución de la concentración de PCR. Los cambios en el estilo de vida, pérdida de peso y dejar de fumar tienen efectos beneficiosos sobre los marcadores inflamatorios, incluida la PCR ( 24 , 61 ). También se ha demostrado que varios fármacos disminuyen las concentraciones séricas de PCR como los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma ( 62 ), inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/bloqueantes de los receptores de la angiotensina ( 63 ), aspirina ( 37 ), niacina ( 64 ), clopidogrel ( 65 ) e inhibidores de la 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) ( 55 , 60 , 66 , 67 ). Implicaciones clínicas Aunque se ha observado que la PCR es un predictor independiente de futuros eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos, la mayoría de los estudios epidemiológicos describen sólo el riesgo relativo y no llegan a demostrar el riesgo absoluto asociado con un aumen to de la PCR o de la curva de eficacia diagnóstica que compara la PCR con otros factores de riesgo, lo que hace difícil calibrar el verdadero valor incremental del empleo de la PCR para la predicción del riesgo cardiovascular. Estudios recientes han demostrado que la PCR puede tener un valor en el refinamiento del modelo de la predicción del riesgo de Framingham en individuos de edad mediana y mayor con un riesgo intermedio de padecer eventos coronarios (riesgo a 10 años del 10 al 20%) ( 56 , 68 , 69 and 70 ) y, por consiguiente, el empleo más lógico de la PCR es en estos individuos. La American Heart Association y los Centers for Diseases Control and Prevention publicaron unas recomendaciones sobre el empleo de la PCR para la estratificación del riesgo en la prevención primaria ( 71 ). Estas recomendaciones abogan por obtener al menos dos determinaciones de PCR, preferiblemente con un intervalo de separación de 2 semanas, y categorizar las concentraciones de PCR de acuerdo con los terciles aproximados en poblaciones adultas: bajo riesgo (< 1 mg/l), riesgo promedio (1,0 a 3,0 mg/l) y alto riesgo (> 3,0 mg/l). Las concentraciones de PCR por encima de 10 mg/l indican generalmente la presencia de una respuesta de fase aguda significativa, y se requiere una evaluación posterior para determinar la causa. Los individuos reclasificados en el grupo de alto riesgo (riesgo a 10 años > 20%) a tenor de la PCR deben tratarse de modo intensivo en cuanto a los factores de riesgo tradicionales, y en los reclasificados como de bajo riesgo (riesgo a 10 años < 10%) se puede seguir un planteamiento más conservador. Se necesitan más datos de estudios clínicos prospectivos para determinar si los pacientes deben tratarse a tenor de una sola determinación de PCR elevada. Un estudio de estas características se halla en la actualidad en marcha en Estados Unidos, es el denominado Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) ( 72 ). Este estudio está investigando si el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina disminuye la tasa de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con una baja concentración de C-LDL y una alta concentración de PCR.

Volver al principio FIBRINÓGENO Estructura química El fibrinógeno es una glucoproteína de gran tamaño (340 kDa) sintetizada en el hígado compuesta de dos subunidades idénticas unidas por un enlace disulfuro. Cada una de las subunidades consta de tres cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ) codificadas por tres genes distintos del brazo largo del cromosoma 4 ( 73 ). La etapa final de la cascada de la coagulación, la conversión de fibrinógeno soluble en polímero de fibrina insoluble, está mediada por la trombina, que desdobla el fibrinopéptido A de la cadena Aαy el fibrinopéptido B de la cadena Bβ. Los fragmentos proteolíticos del fibrinógeno tienen otras diversas funciones, como son la estimulación de la hematopoyesis, promover la proliferación del músculo liso, y tener un posible papel en la contención de la infección bacteriana. Se produce una elevada concentración de fibrinógeno como consecuencia de una mayor producción hepática o de una menor eliminación de la circulación ( 74 ). Determinación y concentración en plasma La concentración de fibrinógeno circulante oscila entre 200 y 400 mg/l. En la práctica, la estandarización del ensayo para el fibrinógeno ha sido inadecuada, y la consistencia analítica en los laboratorios de referencia sigue siendo mala ( 74 ). Las concentraciones son mayores en los afroamericanos y en las mujeres, y las concentraciones aumentan con la edad, después de la menopausia y con el aumento de la grasa corporal ( 74 ). Las concentraciones de fibrinógeno disminuyen con el ejercicio y en los individuos que consumen alcohol ( 74 ). Las concentraciones se correlacionan también positivamente con otros factores de riesgo de vasculopatía, aumentando con las concentraciones de C-LDL y lipoproteína(a) y disminuyendo con la elevación del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) ( 74 ). Las concentraciones de fibrinógeno también son mayores en los pacientes con hipertensión ( 75 ) y diabetes mellitus ( 76 ). Fumar aumenta también la concentración de fibrinógeno ( 77 ), que puede disminuir al dejar de fumar ( 74 , 78 ). Se han observado unas mayores concentraciones de fibrinógeno en plasma en fumadores con el alelo T148-A455 en comparación con los homocigotos para el alelo común C148-G455 ( 79 ). Además, el fibrinógeno es un reactante de fase aguda que aumenta en una variedad de trastornos, como infecciones, neoplasias y hepatitis ( 74 ).

Fibrinógeno y aterosclerosis El fibrinógeno del plasma regula la adhesión, quimiotaxis y proliferación celular, influye sobre la agregación plaquetaria y la viscosidad de la sangre, interactúa con la unión al plasminógeno y, en combinación con la trombina, media en la etapa final de la formación del coágulo y en la respuesta a la lesión vascular ( 80 , 81 and 82 ). Datos recientes también sugieren que la asociación de fibrinógeno con la EC puede relacionarse con su papel en la inflamación ( 83 ). Fibrinógeno y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Muchos estudios demuestran una conexión entre el fibrinógeno y la enfermedad cardiovascular ( 84 ). Entre los de mayor tamaño que han descrito una asociación entre el fibrinógeno y la EC, el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) demostró que en más de 14.000 adultos de mediana edad las concentraciones elevadas de fibrinógeno se asociaban con un aumento de 1,5 veces en el riesgo de padecer un infarto de miocardio o de muerte de causa coronaria durante 5 años de seguimiento ( 85 ). Dos metaanálisis recientes de 12 estudios prospectivos a largo plazo han encontrado una odds ratio de 1,8 de eventos coronarios en los individuos asintomáticos en el tercil superior de fibrinógeno basal (350 mg/dl) en comparación con los que se hallaban en el tercil inferior (250 mg/dl) ( 86 , 87 ) ( Fig. 11.2 ). Fibrinógeno y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Los dos mismos metaanálisis revisaron también estudios llevados a cabo en individuos con enfermedad coronaria, vascular periférica o vascular cerebral preexistente, y observaron una odds ratio de 1,7 de eventos coronarios recurrentes en los individuos del tercil superior del fibrinógeno basal en comparación con los del tercil inferior ( 86 , 87 ). Así, el fibrinógeno es un predictor moderado de futuros eventos, con independencia de los factores de riesgo tradicionales en individuos con y sin enfermedad cardiovascular previa. Estrategias que disminuyen el fibrinógeno El ejercicio, un consumo moderado de alcohol y dejar de fumar disminuyen las concentraciones de fibrinógeno ( 74 , 78 , 88 ). Aunque no disponemos todavía de un agente que disminuya el fibrinógeno, la niacina ( 88 ), los fibratos ( 89 , 90 ) y el tratamiento hormonal sustitutivo ( 91 ) disminuyen la concentración de fibrinógeno; las estatinas y la aspirina no lo hacen ( 88 ). Aun en los estudios clínicos en los que estaban disminuidas las concentraciones de fibrinógeno, no hubo una reducción en los eventos cardiovasculares. Implicaciones clínicas Únicamente un estudio ha evaluado el papel del fibrinógeno en el perfeccionamiento de los modelos de predicción de riesgos en prevención primaria, y observó sólo unos efectos incrementales modestos, con una odds ratio de 1,18 de futuros eventos coronarios en los individuos del cuartil superior frente a los del cuartil inferior en la concentración de fibrinógeno, después del ajuste por el score de riesgo de Framingham ( 92 ). Debido a su limitado efecto aditivo en la parte superior del score de riesgo de Framingham ( 92 ), el hecho de que la estandarización del ensayo haya sido inadecuada, y de que las concentraciones estén elevadas en ciertos grupos, hacen que la determinación del fibrinógeno tenga un uso limitado en la práctica clínica.

Figura 11.2. Estudios prospectivos de fibrinógeno y enfermedad coronaria. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [86].) Herramientas de imágenes

Volver al principio LIPOPROTEÍNA(a) Consideraciones históricas y estructura química La lipoproteína(a) (Lp[a]) fue descubierta en 1963 por Berg ( 93 ) y consta de dos componentes principales: una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) que contiene la molécula de la apoproteína B-100 y una molécula de apoproteína(a) [apo(a)] unida por un único enlace disulfuro ( 94 ). La Apo(a) es una proteína de gran tamaño, con una secuencia de aminoácidos similar a la del plasminógeno. Tanto los genes de la apo(a) como del plasminógeno constan de secuencias de codificación específicas para las estructuras en asa estabilizadas por puentes disulfuro intracatenarios, denominados dominios kringle. En el gen del plasminógeno se encuentran cinco dominios kringle diferentes (K1 a K5), y sólo K4 y K5 se hallan presentes en el gen apo(a) ( 94 , 95 ). La secuencia K4 se repite muchas veces en el gen apo(a); las copias múltiples son similares pero no idénticas entre sí ( 96 ) ( Fig. 11.3 ). Esta variación en el tamaño del gen apo(a) lleva a la heterogeneidad del tamaño de la proteína apo(a) que también tiene un impacto sobre la concentración plasmática ( 97 , 98 ). En general, se cree ampliamente que unos tamaños de apo(a) más pequeños llevan a unas mayores concentraciones en plasma de Lp(a), aunque la relación es compleja ( 99 , 100 ).

Figura 11.3. Dos diferentes partículas de Lp(a) con distintos tamaños de apo(a). (Fuente: reproducido con permiso de Berglund y Ramakrishnan [96].) Herramientas de imágenes La Lp(a) es sintetizada en el hígado, y su peso molecular varía entre 400 y 700 kDa. Aunque la concentración en plasma de LDL está determinada principalmente por la velocidad de eliminación, la concentración de la Lp(a) está controlada por la velocidad de síntesis a nivel del gen que codifica la apo(a) ( 101 ). Determinación y concentración en plasma La concentración de Lp(a) en plasma varía entre 1 mg y 100 mg/dl. La mayoría de los valores se sitúan por debajo de 20 mg/dl, y la distribu-ción de las concentraciones está, por consiguiente, muy sesgada en la mayoría de las poblaciones ( 96 ). Las concentraciones plasmáticas varían ampliamente entre los individuos y parecen ser de carácter muy hereditario ( 102 ). Los mecanismos no genéticos que regulan las concentraciones de Lp(a) son en gran medida desconocidos, aunque las concentraciones de Lp(a) se hallan aumentadas en los pacientes con insuficiencia renal, síndrome nefrótico y diabetes, así como en las mujeres menopáusicas ( 96 ). Los individuos afroamericanos tienen unas concentraciones de Lp(a) sustancialmente mayores que los caucásicos o asiáticos, y esta discrepancia no se explica por las diferencias en la distribución del tamaño de la apo(a) u otros factores genéticos ( 103 ). Las determinaciones de las concentraciones de Lp(a) reflejan las concentraciones de las partículas, que incluyen los componentes de lípido y proteína. Los estudios antiguos han expresado las concentraciones de Lp(a) en unidades de masa (mg/dl), y esto requiere la suposición de una masa particular de apo(a) y no tiene en cuenta la variación en tamaño de la apo(a). Por consiguiente, es preferible el empleo de unidades molares (nmol/l) y se ha abogado por este empleo para la estandarización de las determinaciones de Lp(a) ( 104 ).

Figura 11.4. Estudios prospectivos de lipoproteína(a) y enfermedad coronaria. Las razones de riesgos comparan los tercios superior e inferior de las determinaciones basales. Los cuadrados en negro indican una razón de riesgos elevada en cada estudio, el tamaño del cuadrado es proporcional al número de casos, y las líneas horizontales representan los intervalos de confianza (IC) del 99%. Las razones de riesgos combinadas y sus IC del 95% quedan indicadas por los rombos sombreados. El grado de ajuste por posibles confusores queda denotado del siguiente modo: +, ajuste por edad y sexo sólo; + +, ajuste por los dos anteriores y tabaquismo, y + + +, ajuste por los tres anteriores más algún otro de los factores de riesgo vascular clásicos. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [111].) Herramientas de imágenes Lipoproteína(a) y aterosclerosis Cuando se halla presente en bajas concentraciones, la Lp(a) realiza una función protectora al unirse y posiblemente degradar fosfolípidos oxidados formados durante la homeostasis normal o en situaciones de gran estrés ( 105 ). También se ha demostrado que la Lp(a) está implicada en la cicatrización de las heridas ( 106 ), y se han observado concentraciones elevadas en los centenarios ( 107 ). Cuando las concentraciones se hallan crónicamente elevadas, la Lp(a) puede ser proaterogénica particularmente porque tiene una mayor unión a la matriz extracelular de la pared arterial ( 108 ). La estrecha homología entre la Lp(a) y el plasminógeno ha suscitado la posibilidad de que pueda inhibir la fibrinólisis endógena al competir con la unión del plasminógeno al endotelio. La Lp(a) puede unirse e inactivar el inhibidor de la vía del factor tisular y puede aumentar la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno por regulación positiva ( 109 , 110 ). Lipoproteína(a) y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Los datos de los estudios prospectivos son conflictivos en relación con el riesgo de eventos coronarios asociados con unas concentraciones mayores de Lp(a). Un reciente metaanálisis de 18 estudios, con un período de seguimiento medio de 10 años, observó que los individuos asintomáticos con concentraciones de Lp(a) en el tercil superior de la distribución tuvieron un riesgo de eventos coronarios 1,7 veces superior a los que tenían unas concentraciones de Lp(a) en el tercil inferior ( 111 ). Aunque uno de estos estudios explicaba casi la mitad de los casos, la razón de riesgos en dicho estudio fue casi idéntica a la razón de riesgos en los resultados agregados de los otros (1,66 frente a 1,69) ( 111 , 112 ) ( Fig. 11.4 ). Los datos conflictivos de otros estudios pueden ser consecuencia de la variabilidad en los métodos utilizados para determinar las concentraciones de Lp(a) y del hecho de que las diferentes isoformas de apo(a) puedan diferir en su potencial aterogénico ( 96 , 113 ). El riesgo asociado con una mayor concentración de Lp(a) puede depender también de la edad, sexo ( 114 ), o interacción con otros factores

tales como fibrinógeno y PCR ( 115 ). Un estudio que evaluó el papel de la Lp(a) en el perfeccionamiento de los modelos de predicción de riesgos en la prevención primaria observó que el riesgo se confinaba sólo a los hombres de alto riesgo (identificados por la puntuación PROCAM), en quienes se produjeron el 83% de todos los eventos coronarios ( 116 ). Estas observaciones pueden explicar por qué se observó que la Lp(a) era un factor de riesgo de eventos coronarios sólo en los estudios en los que los participantes se hallaban en alto riesgo de eventos coronarios ( 117 ), y no en otros ( 118 ). Lipoproteína(a) y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Un reciente metaanálisis ha observado que en nueve estudios de pacientes que ya tenían enfermedad cardiovascular en el momento de partida, la razón de riesgos combinada de futuros eventos cardiovasculares era de 1,3, significativamente menor que la de estudios llevados a cabo en poblaciones sanas ( 111 ). Este resultado para estudios en pacientes con enfermedad preexistente fue dominado por un gran estudio de pacientes con historia de infarto de miocardio, que explicaba tres cuartos de la evidencia ( 116 ). Estrategias que disminuyen la lipoproteína(a) La niacina ( 119 , 120 ), la neomicina ( 119 ), el estanozolol ( 121 ), la N-acetilcisteína ( 122 ) y el tratamiento hormonal sustitutivo ( 123 ) pueden disminuir las concentraciones de Lp(a); las estatinas no lo hacen ( 124 ). También pueden reducirse de modo espectacular las concentraciones de Lp(a) por aféresis de LDL ( 125 ). En pacientes con una concentración de C-LDL en el límite, una concentración elevada de Lp(a) puede proporcionar una base teórica para un tratamiento más enérgico que disminuya las LDL. En un estudio, unas concentraciones elevadas de Lp(a) no confirieron un mayor riesgo cardiovascular si se habían disminuido las LDL ( 126 ). Implicaciones clínicas La falta de un ensayo estandarizado y las opciones terapéuticas limitadas en el tratamiento de unas concentraciones elevadas han dificultado el empleo generalizado de la Lp(a) en la valoración de riesgos. Además, sigue siendo incierto si la valoración de la Lp(a) añade realmente información pronóstica a la predicción del riesgo global en la prevención primaria, porque en la mayoría de los estudios la Lp(a) ha sido predictiva sólo en aquellos en los que se sabía que se hallaban en alto riesgo. Así, en términos de cribado de la población general, la evaluación de la Lp(a) tiene una utilidad limitada.

Volver al principio HOMOCISTEÍNA Consideraciones históricas y estructura química La homocisteína es un aminoácido azufrado formado como subproducto del metabolismo del aminoácido esencial metionina ( 127 ). Después de la ingestión, la metionina es convertida a S-adenosilmetionina y luego a S-adenosilhomocisteína, de la que se forma la homocisteína. Las células remetabolizan la homocisteína por diversas posibles vías en las que se ven implicadas varias enzimas diferentes que de modo diverso utilizan vitaminas B como sustratos o cofactores (folato, cobalamina y piridoxina) ( 127 ). La homocisteína ingresa en la vía de la transulfuración, donde se convierte a cistationina por la cistationina β-sintasa dependiente de piridoxina ( Fig. 11.5 ). Las concentraciones en plasma de la homocisteína pueden aumentar, debido a una menor actividad de ciertas enzimas, menor disponibilidad de cofactores vitamínicos o a ambas.

Figura 11.5. Vía metabólica del metabolismo de la metionina y de la homocisteína. Herramientas de imágenes A comienzos de la década de1970 se describieron tres errores congénitos del metabolismo de la homocisteína con afectación de estas enzimas (homocistinurias homocigóticas) que llevaban a unas concentraciones extraordinariamente elevadas de homocisteína en sangre (> 100 μmol/l) y orina de individuos homocigóticos en relación con estas mutaciones; en la mitad de los individuos afectos se produjeron trombosis arteriales o venosas a los 30 años de edad ( 127 , 128 , 129 and 130 ). A partir de estas observaciones iniciales se ha establecido un vínculo entre unas elevaciones más moderadas de homocisteína en plasma y la aterosclerosis ( 131 , 132 and 133 ). Determinación y concentración en plasma Hasta hace poco, la homocisteína total en plasma se medía de modo predominante por cromatografía líquida de alto rendimiento. Con el tiempo se ha llegado a disponer de inmunoensayos fiables y menos caros, posibilitando un cribado más generalizado en busca de hiperhomocisteinemia ( 127 ). El rango de homocisteína en ayunas descrito actualmente como normal es de 5 a 15 μmol/l e incluye las especies libre, la unida a disulfuro y la unida a proteína. Aunque la evaluación no en ayunas de la homocisteína total en plasma es

suficiente para la mayoría de las concentraciones de homocisteína, la determinación 2 a 6 horas después de la ingestión de una carga de metionina por vía oral (0,1 g/kg de masa corporal) puede identificar a los individuos con trastorno del metabolismo de la homocisteína a pesar de unas concentraciones normales en ayunas ( 127 ). Puede producirse un aumento de las concentraciones de homocisteína con la edad ( 134 ), menopausia ( 135 ), hipotiroidismo ( 136 ), deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato ( 137 ), e insuficiencia renal crónica ( 138 ). La variación genética en las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocisteína (como metileno tetrahidrofolato reductasa 677C→T) contribuye a las diferencias interindividuales en las concentraciones plasmáticas de homocisteína ( 139 ). Homocisteína y aterosclerosis Aunque una elevada concentración de homocisteína circulante se asocia con aterosclerosis y trastornos tromboembólicos, los mecanismos de base del daño vascular siguen siendo poco claros. Pueden incluir disfunción endotelial, oxidación acelerada del C-HDL, trastorno del factor de relajación derivado del endotelio y mediado por el flujo con la posterior reducción en la vasodilatación arterial, activación plaquetaria, aumento de la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos, e interleucina-8, que lleva a una respuesta proinflamatoria y estrés oxidativo ( 140 , 141 , 142 , 143 and 144 ). Homocisteína y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Muchos estudios prospectivos de homocisteína y enfermedad cardiovascular, pero no todos, muestran que la homocisteína se asocia con eventos cardiovasculares. Un antiguo metaanálisis de 27 estudios indicaba que una elevación en las concentraciones de homocisteína (> 15 μmol/l) se asociaba con un mayor riesgo de EC, vasculopatía periférica, accidente vascular cerebral y tromboembolismo venoso. Un incremento de 5 μmol/l se traduce en una odds ratio de eventos coronarios de 1,6 en los hombres y de 1,8 en las mujeres ( 145 ). Un metaanálisis más reciente indica que en estudios prospectivos el aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares debido a una elevación de las concentraciones de homocisteína es modesto. Después de realizar el ajuste en relación con los factores de riesgo cardiovascular convencionales, una concentración de homocisteína del 25% menor se asoció con un riesgo de EC del 11% menor y un riesgo de accidente vascular cerebral 19% menor ( 146 ). El riesgo de EC debido a unas concentraciones elevadas de homocisteína puede ser mayor en el marco de la hipertensión ( 147 ), el tabaquismo ( 147 ), la diabetes ( 148 ) y la nefropatía crónica ( 149 ). Homocisteína y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Varios estudios han observado una asociación gradual entre la concentración plasmática de homocisteína total y la mortalidad global en pacientes con EC preexistente ( 150 , 151 ). En un estudio, en el que el 80% de todas las muertes fueron clasificadas como cardiovasculares, la tasa de mortalidad ajustada fue de 1,6 en los pacientes con concentraciones de homocisteína total de 15 μmol/l en comparación con los que tenían unos valores de 10 μmol/l ( 150 ). A pesar de estas asociaciones aparentemente convincentes con eventos cardiovasculares en estudios observacionales, el tratamiento para reducir la homocisteína se ha asociado a datos conflictivos en relación con los resultados. Un estudio aleatorizó a 205 pacientes sometidos a angioplastia coronaria a una tanda de 6 meses de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o placebo. A pesar de que la tasa de reestenosis se redujo en el 48% a los 6 meses en el grupo que recibió las vitaminas, con una reducción concomitante en la homocisteína del 35%, no hubo reducción en el infarto de miocardio o muerte ( 152 ). Además, por los datos recientes de otro estudio aleatorizado controlado de 626 pacientes tratados con vitamina B después de una intervención coronaria percutánea, se observaron unas tasas mayores de reestenosis y de eventos cardíacos adversos mayores en el grupo de tratamiento con vitaminas tras 6 meses de seguimiento ( 153 ). Estrategias que disminuyen la homocisteína En los sujetos sanos y en pacientes con vasculopatía aterosclerótica, las concentraciones de homocisteína pueden reducirse con ácido fólico solo o en combinación con vitaminas B6 o B12 . El efecto es mayor con ácido fólico, que, a dosis de sólo 0,4 mg/día, puede reducir las concentraciones de homocisteína en aproximadamente el 25%. La adición de vitamina B12 puede producir otra modesta reducción del 7% ( 154 , 155 ). En el estudio Vitamin Intervention for Stroke Prevention, los pacientes con accidente vascular cerebral isquémico y una concentración de homocisteína en el percentil 25 o mayor de la población norteamericana que habían tenido un accidente vascular cerebral fueron aleatorizados a una formulación multivitamínica a dosis altas que incluía 2,5 mg de ácido fólico y una formulación de dosis baja que incluía 0,2 mg de ácido fólico. La reducción media en las concentraciones de homocis-teína fue de 2 μmol/l mayor en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja, pero no hubo efecto sobre accidentes vasculares cerebrales recurrentes, eventos de EC o muerte después de una media de seguimiento de 2 años ( 156 ). Otros varios estudios están a punto de completarse y deben proporcionar una respuesta definitiva en relación con este aspecto ( 157 , 158 and 159 ). Implicaciones clínicas A pesar de la disponibilidad de ensayos más modernos, la determinación de la homocisteína sigue siendo controvertida, y recientes directrices no defienden su empleo. Muchos de los estudios prospectivos que muestran un mayor riesgo con las concentraciones de homocisteína mayores comenzaron bastante antes del enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico. El enriquecimiento de los alimentos ha reducido en gran medida la frecuencia de las concentraciones bajas de folato y elevadas de homocisteína, sobre todo en las

personas inicialmente en el rango de valores moderadamente elevados ( 160 ). Así, el número de individuos potencialmente identificables por el screening general en relación con la homocisteína ha disminuido considerablemente. Además, y dado que la suplementación vitamínica es barata y tiene una baja toxicidad, puede ser un enfoque más rentable en los grupos de alto riesgo que el screening. Por último, no hay pruebas que demuestren que el screening de homocisteína añada algo a la evaluación estándar de los lípidos o al score de riesgo de Framingham. Quizás una evaluación de la homocisteína pueda ser apropiada en los que carecen de los factores de riesgo tradicionales, en el marco de la insuficiencia renal, o en los que tienen una aterosclerosis prematura o una historia familiar de infarto de miocardio y accidente vascular cerebral a una edad temprana.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES El descubrimiento de nuevos marcadores de riesgo proporciona datos apasionantes sobre la fisiopatología de la aterosclerosis, mejores capacidades diagnósticas y, en último término, mejor atención médica al paciente. Sin embargo, cruzar la frontera de la investigación a la práctica clínica requiere una respuesta a numerosas preguntas. Primero, debe haber una prueba de laboratorio disponible, estandarizada, reproducible y precisa que se haya validado prospectivamente en la población en la que ha de aplicarse. En la actualidad, esto sólo se aplica a la PCR y a la homocisteína. Segundo, debe demostrarse que la determinación de un factor de riesgo nuevo añade nueva información a la obtenida a partir de los planteamientos estándar existentes para la estratificación del riesgo cardiovascular (valoración de riesgo global). Tal como se ha descrito en el texto, la PCR es el único biomarcador que posiblemente añada información a la obtenida a partir de un modelo de riesgo (score de riesgo de Framingham). En consecuencia, su mejor empleo es en los individuos de riesgo intermedio de eventos coronarios ( 71 ). Tercero, debe haber estudios prospectivos controlados que demuestren que señalar como objetivos a los individuos con concentraciones elevadas de estos nuevos factores de riesgo y reducirlos disminuye los criterios de valoración clínicos importantes, tales como mortalidad, infarto de miocardio no fatal y accidente vascular cerebral. No hay pruebas de que la reducción de cualquiera de los nuevos factores de riesgo se asocie con mejoras en los resultados clínicamente relevantes, aunque numerosos estudios aún se hallan en marcha, sobre todo con respecto a la PCR y a la homocisteína ( 72 , 157 , 158 and 159 ). Mientras llegan nuevas evidencias, las intervenciones específicas para modificar los nuevos marcadores deben reservarse para fines de investigación y quizá para casos seleccionados, tales como: (a) individuos asintomáticos con historias familiares muy sólidas de vasculopatía en quienes no sean manifiestos los factores de riesgo; (b) pacientes con vasculopatía prematura sin causa conocida, y (c) individuos con enfermedad recurrente, a pesar de un tratamiento intensivo y óptimo de todos los factores de riesgo tradicionales.

Volver al principio FUTURO En el momento presente, aproximadamente un 40% de la población adulta de Estados Unidos se halla en un riesgo intermedio de eventos coronarios (riesgo estimado a 10 años del 10 al 20%) ( 161 , 162 ), y las guías de práctica actuales no abogan por un tratamiento intensivo de los factores de riesgo (p. ej., disminuir los lípidos) en estos individuos ( 163 ). Aunque se han identificado varios biomarcadores nuevos que pueden ayudar a la detección de personas en mayor riesgo de futuros eventos vasculares, la PCR es el único al que se ha prestado una seria consideración por su papel potencial en el perfeccionamiento de la estimación de riesgos. La PCR tiene un ensayo estandarizado y preciso y se ha demostrado que añade una modesta información pronóstica a la estimación de riesgo de Framingham en la población caucásica, sobre todo en los individuos en riesgo intermedio de eventos de EC ( 56 , 69 ). Un gran estudio poblacional está considerando el papel de la PCR para la predicción de riesgo en adultos afroamericanos, chinos y sudamericanos de mediana edad ( 164 ); un estudio más grande está explorando si la disminución de la PCR en individuos sin enfermedad cardiovascular conocida se traducirá en una reducción en los eventos cardiovasculares ( 72 ). Los resultados de estos estudios, que se harán públicos en los próximos 5 años, definirán mejor el papel de la PCR para la predicción de riesgos en la práctica clínica cotidiana. En cuanto a la posibilidad de que otros marcadores más novedosos sean lo suficientemente fuertes como para añadir información sustancial a la discriminación de los métodos de predicción de riesgo actuales, parece más bien improbable en este momento, dados los requerimientos de que tal marcador nuevo sea en gran medida independiente de los predictores existentes, de que el ensayo sea repetible y estable, y de que la intensidad de la contribución al riesgo relativo sea mucho más fuerte que el aumento típico de 1,5 a 2,0 veces visto con casi todos los nuevos marcadores. No obstante, aún es posible que uno o más nuevos marcadores se conviertan en objetivo del tratamiento para mejorar los resultados, incluso si el marcador no añade una información importante a la predicción de riesgos. Varios marcadores actuales (PCR, fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas, y otros) están siendo evaluados en cuanto a esta posibilidad, y futuros trabajos pueden confirmar uno o más de éstos como nueva estrategia para la intervención.

Volver al principio CONCEPTOS CLAVE

Los modelos predictivos de riesgos (p. ej.,scorede riesgo de Framingham, PROCAM, SCORE) tienen una precisión menor de la deseada en la predicción de los eventos coronarios en un paciente individual. Los nuevos factores de riesgo implicados en la fisiopatología de la aterosclerosis (p. ej., proteína C reactiva, fibrinógeno, Lp[a]) pueden perfeccionar la valoración de riesgos. La PCR, reactante de fase aguda que liga la inflamación y la aterosclerosis, es probablemente el único factor de riesgo nuevo que desempeñará un papel en el perfeccionamiento del riesgo cardiovascular. Su empleo en los individuos en riesgo intermedio de eventos coronarios puede alterar la intensidad del tratamiento de los factores de riesgo tradicionales (p. ej., disminución del colesterol). El fibrinógeno y otros factores de riesgo protrombóticos se hallan implicados en la aterogénesis y pueden aumentar el riesgo de eventos coronarios. La Lp(a) confiere un riesgo independiente de eventos coronarios en poblaciones seleccionadas y puede hacerlo al alterar la fibrinólisis, promover la trombosis o estimular la proliferación de células musculares lisas vasculares. La hiperhomocisteinemia confiere un modesto aumento del riesgo de eventos coronarios, al inducir disfunción endotelial mediada por el estrés y aterotrombosis.

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Capítulo 12 Cardiología Conductual Y Cardiopatía Ellen A. Dornelas Matthew M. Burg PERSPECTIVA HISTÓRICA Y ESTADO ACTUAL La apreciación de que los factores psicológicos influyen en las enfermedades del corazón puede atribuirse a Celso, quien dijo: «El temor y el enfado y cualquier otro estado de la mente pueden con frecuencia acelerar el pulso». John Hunter, uno de los principales pioneros en medicina y patología cardiovascular, reconocía las conexiones entre sus enfados y sus crisis de angina, proclamando: «Mi vida está en las manos de cualquier bribón que encienda en mí una violenta pasión». Falleció súbitamente en 1793 después de haber participado en una violenta disputa en una reunión del cuerpo docente facultativo. Posteriormente, sir William Osler describió las circunstancias de la muerte de Hunter: «Con rabia contenida y en la habitación vecina profirió un profundo gemido y se desplomó muerto al suelo» ( 1 ). Aunque estas descripciones no dejan de ser indicaciones de tipo anecdótico de que los médicos comprendían la importancia de los factores psicológicos en relación con sus pacientes cardíacos, fueron dos cardiólogos, Meyer Friedman y Ray Rosenman, quienes en 1959 llevaron a cabo los primeros estudios científicos rigurosos de estos factores y su relación con la cardiopatía isquémica (CI). Los resultados de su trabajo atrajeron la atención hacia un grupo de conductas, entre las que figuraban un planteamiento muy competitivo en busca de objetivos en relación con las actividades cotidianas, conductas agresivas y la necesidad de llevar a cabo actividades a una velocidad inusualmente alta, hiperexcitación de la alerta emocional y física, un afecto hostil que llegó a denominarse «Patrón de Conducta de tipo A» ( 2 ). Aunque sus primeros estudios observaron una asociación entre este patrón conductual y el comienzo de CI, posteriores estudios no pudieron probar este hallazgo. El trabajo de Friedman y Rosenman, no obstante, llevó al desarrollo de un campo, denominado en la actualidad Cardiología conductual, que aplica las teorías y principios de las ciencias conductuales a la práctica de la medicina en los pacientes cardíacos. Las últimas 4 décadas han visto un crecimiento exponencial en la comprensión de que los factores psicológicos son importantes, tanto como desencadenantes como en forma de secuelas de fenómenos cardíacos. Los factores psicosociales asociados con el riesgo de CI incluyen el estrés y los elementos emocionales (p. ej., enfado, depresión), rasgos de la personalidad (p. ej., cinismo), factores sociales (p. ej., apoyo social) y elecciones en el estilo de vida (p. ej., tabaquismo). Este capítulo se centra en el papel que pueden desempeñar estos factores en favorecer un fenómeno cardíaco agudo y en la recuperación de los mismos.

Volver al principio FACTORES PSICOLÓGICOS Y CARDIOPATÍA Estrés Se ha empleado el término estrés de modo indistinto para describir tanto los factores precipitantes externos como las reacciones internas que pueden producir respuestas emocionales, conductuales, cognitivas y fisiológicas frente a desencadenantes ambientales. En la siguiente sección, se emplea una definición heurística que define el estrés como una situación externa o ambiental que altera la capacidad de superación de una persona. En la siguiente sección se describe la relación entre los estresantes externos agudos y crónicos de la CI. Después de esta sección, se describen factores de riesgo psicosocial conocidos (hostilidad, depresión, ansiedad y apoyo social) como precipitantes y secuelas de cardiopatía. Estrés agudo Existen series de casos ( 3 , 4 ) que describen la parada cardíaca o muerte súbita como consecuencia a un estrés agudo tal como el dolor o el temor. Un reciente estudio observacional, que ha recibido mucha atención en los medios de comunicación, señala que el estrés emocional súbito (p. ej., una noticia trágica o la noticia de la muerte de un familiar próximo o amigo íntimo) puede precipitar una disfunción ventricular izquierda grave pero reversible en pacientes sin cardiopatía ( 5 ). Los estudios epidemiológicos han demostrado que la muerte súbita aumenta en la población que padece situaciones emocionalmente devastadoras tales como un terremoto o una guerra ( 6 , 7 ). Toivonen et al ( 8 ) han observado cambios de repolarización proarrítmicos en el electroencefalograma (ECG) de médicos residentes sanos expuestos al estrés súbito provocado por una alarma estando de guardia, y se observó un aumento en las arritmias ventriculares tratadas con choque con desfibriladores implantables (DAI) en las semanas siguientes a los ataques terroristas del 11 de septiembre, tanto en Nueva York ( 9 ) como en localidades distantes ( 10 ). En pacientes portadores de un DAI, la taquicardia ventricular se produce más frecuentemente en el primer día de trabajo de la semana ( 11 ). El estrés agudo también es un potente desencadenante de isquemia miocárdica en pacientes con CI. Los estudios con monitorización Holter han observado que la isquemia es común durante los períodos de poco ejercicio físico pero con estrés mental de moderado a elevado, y la incidencia y la duración de estos episodios se relacionan directamente con la intensidad del estrés experimentado ( 12 , 13 ). Los estudios de laboratorio que miden la isquemia (disfunción ventricular izquierda, nueva anomalía en la movilidad parietal regional por eco de estrés, defectos de perfusión miocárdica) han demostrado que el estrés mental agudo puede provocar isquemia miocárdica en hasta el 50% de los pacientes con CI, y en varios estudios se ha demostrado el significado pronóstico de esta «isquemia por estrés mental» ( 14 , 15 and 16 ). En estos estudios, los pacientes con isquemia durante el estrés agudo en el laboratorio demuestran un riesgo 2,4 a 3,0 veces superior de infarto agudo de miocardio (IAM) o de angina inestable 1 a 4 años después ( 17 , 18 and 19 ). Además, los investigadores del estudio Psychophysiological Investigations of Myocardial Ischemia (PIMI) ( 20 ) señalan un riesgo tres veces superior de muerte durante un seguimiento de 5 años en pacientes con CI con isquemia por estrés mental. Éste fue el primer estudio con poder estadístico que demostró un efecto de la muerte ligado a isquemia por estrés mental en el laboratorio. Globalmente, hay pruebas sólidas de que el estrés emocional, el enfado y la excitación excesiva pueden desencadenar un síndrome coronario agudo (SCA) y muerte súbita cardíaca en individuos susceptibles con una repercusión tanto inmediata ( 21 ) como en la evolución ( 20 ).

Estrés crónico El estrés crónico, evaluado en relación con unos acontecimientos tales como divorcio, pérdida del empleo, muerte de un ser querido o una enfermedad terminal, puede desempeñar un papel en el primer episodio de fenómenos cardíacos. Por ejemplo, un estudio de casos y controles demostró que los cardiópatas señalaban una mayor cifra de acontecimientos vitales estresantes que los controles ( 22 ). Además, el estudio mundial INTERHEART que comparó a 11.119 pacientes con primer IAM con 13.648 controles emparejados por edad y sexo, demostró también que los acontecimientos vitales estresantes en el año previo al IAM fueron más comunes en los pacientes cardíacos que en el grupo control ( 23 ). Se ha utilizado muy frecuentemente el ambiente laboral para estudiar el estrés crónico ya que se relaciona con la CI ( 24 ). En esta investigación, la tensión laboral, definida como la confluencia de grandes demandas laborales y un escaso control sobre el trabajo, se ha asociado con un aumento de la prevalencia de la CI ( 25 ). Unas mayores cifras de estresantes relacionados con el trabajo también se asocian con un mayor riesgo de mortalidad cardíaca ( 26 ). Globalmente, los datos sugieren que los estresantes crónicos influyen sobre el desarrollo y progresión de la CI. La tensión laboral ha sido el modelo de estrés crónico estudiado con mayor frecuencia, y se cree que la falta de control (p. ej., la percepción del escaso poder para repercutir sobre la toma de decisiones) es el componente más patogénico del estrés relacionado con el trabajo ( 27 ). Aunque los estresantes ambientales tienen un efecto independiente sobre la CI, es la combinación de los estresantes externos y de los factores psicológicos internos, tales como los descritos más adelante, lo que ejerce el mayor grado de influencia sobre el desarrollo y curso de la CI. Hostilidad y enfado La hostilidad es una construcción psicológica multidimensional que implica tres factores primarios: cinismo/desconfianza (conocimiento), enfado/desprecio (emoción) y agresión verbal/física (conducta) ( 28 ). El enfado es una experiencia afectiva, que va desde una ligera irritación o molestia a una rabia intensa ( 29 ). Tal como se describe, se ha propuesto una relación entre el enfado/hostilidad y la CI durante siglos, y Rosenman y Friedman en la década de 1950 fueron los que emprendieron las investigaciones científicas en relación con el Patrón de Conducta de Tipo A. Observaron que este patrón de conducta incurría en un riesgo superior a dos veces de desarrollo de CI, con control de los factores de riesgo tradicionales, en una muestra inicialmente sana ( 30 ). Un análisis detallado de estos datos ( 31 ) puso de manifiesto la importancia relativa de los componentes de hostilidad y enfado como predictores de comienzo de CI. La hostilidad se asocia también con un riesgo 1,9 veces superior de muerte ( 32 ), hasta un aumento de 14,6 veces de riesgo de fenómenos cardíacos en pacientes con CI ( 33 ) y un aumento de 2,5 veces en el riesgo de reestenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) ( 34 ). Los pacientes muy hostiles demuestran también una progresión más rápida de la aterosclerosis carotídea ( 35 ), y tienen una mayor probabilidad de mostrar isquemia miocárdica durante las pruebas de estrés mental ( 36 , 37 ). La experiencia de un enfado de moderado a extremo se asocia con un aumento de 2,5 veces en el riesgo de IAM hasta 2 horas después de la provocación del enfado ( 38 ); la inducción del enfado en el laboratorio, ya sea por medio de una entrevista estructurada ( 36 ) o por el recuerdo de un incidente previo que hubiese provocado enfado ( 39 , 40 ), pueden provocar isquemia miocárdica en pacientes con CI. Así, se piensa que la hostilidad se ha convertido en el aspecto más patogénico del patrón de conducta de tipo A. Esta línea de investigación ha llevado a nuevos desarrollos en la comprensión del modo en que otras emociones negativas, sobre todo la depresión, se relacionan con la CI. Depresión El término depresión hace referencia tanto a una entidad diagnóstica (p. ej., trastorno depresivo mayor) como a un agrupamiento de síntomas con características psicológicas (p. ej., sensación de tristeza), conductuales (funcionamiento difícil en las actividades habituales) y somáticas (p. ej., problemas de sueño). Se observan síntomas de depresión en hasta el 65% de los pacientes después de un IAM, y entre el 16 y el 22% manifiestan una depresión mayor ( 41 , 42 and 43 ), y hasta un tercio llegan a padecer depresión en el transcurso de los 12 meses siguientes ( 44 ). En relación con estos pacientes, la depresión sigue un curso recidivante crónico, sobre todo si no se consigue una remisión plena ( 44 ). La historia de depresión en algún momento de la vida aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad cardíacas ( 45 , 46 and 47 ). En pacientes con CI crónica, un diagnóstico de depresión mayor incurre en un riesgo doble de SCA ( 41 ), y la depresión después de un IAM incurre en un riesgo superior a cuatro veces en la mortalidad a 6 meses y en el riesgo de mortalidad durante 5 años ( 44 , 48 , 49 ). La depresión después del IAM aumenta también el riesgo de reinfarto, sobre todo en pacientes con arritmias ventriculares después del IAM ( 50 ). Este efecto de la depresión es independiente de la gravedad de la CI, disfunción ventricular izquierda o historia de IAM. Además, este efecto se observa tanto en la depresión diagnosticada ( 41 ) como en la depresión subsindrómica (p. ej., puntuación ≥ 10 en el Beck Depression Inventory) ( 42 , 44 , 49 ). La depresión antes o después de la cirugía de revascularización coronaria ( 50 ) también incurre en un riesgo tres veces superior de progresión de la CI durante 6 meses ( 51 ), y un riesgo cuatro veces superior de muerte cardiovascular durante 2 años ( 51 ), con independencia de una gama de comorbilidades médicas, riesgos de salud conductuales o complicaciones quirúrgicas. Ansiedad La ansiedad es un agrupamiento de síntomas que incluyen características psicológicas (preocupación incontrolable) y somáticas (excitación psicológica aguda). Entre el 15 y el 30% de los pacientes post-SCA experimentan síntomas de ansiedad ( 52 ). Unos niveles altos de síntomas en el momento de hospitalización por SCA se relacionan con unos peores desenlaces psicológicos y psiquiátricos posteriores ( 53 , 54 ). Las crisis de angustia, caracterizadas por palpitaciones, sudoración, disnea, dolor costal y sensación de pérdida de control o de volverse loco, son manifestaciones comunes de los trastornos de ansiedad. La prevalencia de crisis de pánico en las poblaciones cardíacas varía entre el 10 y el 15% ( 55 ), y entre el 30 y el 50% de los pacientes con dolor costal recurrente y arterias coronarias normales satisfacen los criterios de crisis de pánico ( 56 ). Estudios de poblaciones inicialmente sanas han relacionado la ansiedad con la incidencia de SCA ( 57 , 58 ). Además, los pocos estudios

en relación con la ansiedad post-SCA y el pronóstico demuestran un riesgo independiente casi cinco veces superior de complicaciones cardíacas o de muerte intrahospitalarias ( 59 ), un riesgo independiente 2,5 veces superior de IAM recurrente en 1 año ( 60 ), o un riesgo independiente de 4,7 veces superior a los 8 años de un fenómeno cardíaco en pacientes con una gran ansiedad e inhibición social ( 61 ). Aunque estos estudios son claramente orientativos, se basan sobre todo en la notificación de los síntomas por parte de los pacientes y se han llevado a cabo con cifras pequeñas de pacientes post-IAM. Hay una relación bien establecida entre depresión, hostilidad y cardiopatía, pero es necesario realizar más estudios para determinar la repercusión de la ansiedad sobre el pronóstico de la CI. Apoyo social El apoyo social es un predictor importante de la incidencia inicial de SCA y de la posterior mortalidad. Además, unos altos niveles de apoyo pueden amortiguar la repercusión derivada del SCA. La falta de apoyo social en combinación con unos niveles elevados de estrés se asoció con un aumento mayor de cuatro veces en el riesgo de mortalidad en los pacientes del Beta Blocker Trial ( 62 ). Posteriores estudios han relacionado la presencia, grado y calidad de los vínculos sociales íntimos -incluidos el estado marital, si la persona vive sola o con otros, y la existencia de varias fuentes de apoyo emocional- con la mortalidad en los pacientes después del SCA ( 63 , 64 , 65 and 66 ). Se ha observado también que los índices de tamaño de la red social, la frecuencia de la actividad social, pertenecer a un grupo y el apoyo percibido predicen la supervivencia ( 67 , 68 , 69 and 70 ) controlada con los índices sociodemográficos y de la gravedad de la enfermedad. Son numerosas las explicaciones ofrecidas en relación con los efectos beneficiosos del apoyo social sobre la enfermedad cardiovascular ( 71 ). Por ejemplo, los contactos sociales pueden alentar a unos mejores hábitos de salud, cumplimiento del tratamiento y utilización apropiada de los recursos sanitarios, mientras que el aislamiento social puede acompañarse de una actividad fisiológica potencialmente perjudicial que afecta al sistema nervioso vegetativo y a la función inmunitaria. Por último, se ha demostrado que el apoyo social reduce el estrés psicológico, elevado en los pacientes cardíacos, y que se asocia con un riesgo elevado de mortalidad. Mecanismos fisiopatológicos por los que las emociones pueden afectar al corazón Se han examinado las vías biológicas y conductuales como mecanismos potenciales que vinculan los factores psicológicos y emocionales con el desarrollo y pronóstico de la CI. Los hallazgos prometedores en el dominio biológico se centran en el equilibrio vegetativo, reactividad cardiovascular y neuroendocrina, inflamación y función endotelial, con un cuadro emergente en el que la disregulación de la función del sistema nervioso autónomo en general, y de la función del eje hipotalámicohipofisario-suprarrenal específicamente, vincula las emociones y la CI. La disregulación relacionada con la depresión del sistema nervioso autónomo y del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal se ha relacionado con hipercortisolemia, aumento en plasma y orina de catecolaminas, deterioro del funcionamiento plaquetario, aumento de la frecuencia cardíaca, menor variabilidad de la frecuencia cardíaca y trastorno del control vagal, y todos ellos repercuten de modo negativo sobre el pronóstico de la CI ( 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 and 78 ). Estudios recientes han vinculado también la depresión con marcadores de inflamación, como son la actividad de las moléculas de adhesión, adhesividad/agregación leucocitaria, actividad fagocítica, marcadores de activación de las células T y citocinas proinflamatorias ( 79 , 80 and 81 ), procesos que promueven la progresión de la CI al aumentar la sedimentación de macrófagos y de lípidos en el interior de las arterias coronarias, y la inestabilidad y rotura de las lesiones ateroscleróticas existentes ( 82 , 83 ). De modo similar, la ansiedad se ha relacionado con un control autonómico cardíaco anormal, que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares potencialmente fatales. También se cree que los estados de ansiedad aguda pueden desencadenar un vasoespasmo coronario, que puede llevar a la rotura de placas ateroscleróticas ( 57 , 58 ). El estrés agudo y crónico puede provocar también un estado de hipercoagulabilidad que puede ser potencialmente peligroso en los pacientes con CI que tienen ya un funcionamiento endotelial y anticoagulante deteriorado ( 84 ). También se ha relacionado el enfado/hostilidad con una hiperestimulación crónica del sistema nervioso simpático ( 85 ), que puede llevar a constricción arterial, aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca, deterioro de la función ventricular, aumento de catecolaminas y corticoesteroides circulantes, liberación de ácidos grasos libres al torrente circulatorio, y aumento de la agregación plaquetaria ( 58 , 86 ). Además de las vías fisiológicas directas, las emociones negativas pueden influir sobre las conductas clave de riesgo de la salud. Los pacientes con CI y depresión, ansiedad y niveles elevados de hostilidad/enfado tienen una mayor probabilidad de realizar conductas de riesgo de CI tales como tabaquismo, comer en exceso, disminución de la actividad física, menor sueño y aumento en el consumo de alcohol y drogas ( 28 , 87 ). Los pacientes deprimidos son propensos en particular a no cumplir los regímenes de tratamiento, lo que hace que tengan una menor probabilidad de tomar las medicaciones apropiadas y de realizar cambios apropiados en el estilo de vida. Tales conductas de salud pueden mediar en la relación entre las emociones negativas y la CI ( 58 , 88 , 89 ). Así, parece que no son sólo las vías fisiológicas directas por las que la depresión, enfado/hostilidad y ansiedad pueden conducir a unos peores desenlaces en salud en los pacientes con CI, sino que también las diversas conductas de riesgo asociadas con estados de afecto negativos pueden tener consecuencias físicas que sirven como factores de riesgo adicionales a la salud. Resumen En resumen, se acepta la importancia de los factores psicológicos y emocionales en la incidencia de CI desde los tiempos de la Grecia Antigua. La investigación llevada a cabo durante los últimos 35 años ha demostrado que factores tales como estrés agudo y crónico, enfado y hostilidad, depresión y ansiedad, y la falta de apoyo social se asocian con un riesgo independiente y significativo de comienzo de SCA y de posterior supervivencia sin fenómenos, y el tamaño del efecto es igual o mayor al asociado con factores de riesgo aceptados tales como hipertensión e hipercolesterolemia. Se han propuesto y probado mecanismos probables que explican este riesgo, y estos

mecanismos incluyen vías tanto fisiológicas como conductuales, posiblemente trabajando de modo conjunto. Además, tal como han sugerido Williams et al ( 90 ), los factores de riesgo psicosociales tienden a agruparse y con frecuencia se dan conjuntamente en los mismos subgrupos (p. ej., fumadores de cigarrillos), quizá impartiendo efectos sinérgicos sobre la enfermedad cardiovascular. En el resto de este capítulo se revisa la literatura en relación con las intervenciones conductuales en los pacientes con CI, y se utiliza una discusión sobre las controversias actuales para articular unas direcciones de la investigación futura.

Volver al principio INTERVENCIONES CONDUCTUALES EN LOS PACIENTES CARDIÓPATAS Rehabilitación cardíaca Hay bastantes datos de que la rehabilitación cardíaca multifactorial puede mejorar el funcionamiento psicológico y la calidad de vida. Los componentes de ejercicio físico y apoyo social tienen un beneficio particular en los pacientes cardíacos deprimidos y angustiados, aun cuando no haya un efecto demostrable sobre la buena forma física aeróbica ( 91 ). No todos los programas de rehabilitación cardíaca incluyen un componente psicosocial, pero añadir tratamiento psicosocial a la rehabilitación cardíaca estándar se asocia con mejoría en el estrés psicológico y en los eventos médicos ( 92 ). La rehabilitación cardíaca puede proporcionar también un contexto ideal para marcar como objetivos problemas conductuales que con frecuencia pasan sin ser atendidos, tales como el funcionamiento sexual. Entre el 25 y el 40% de los cardiópatas señalan problemas en el funcionamiento sexual ( 93 ), que tienen componentes significativos de ansiedad y de relación con la pareja. Los temores de los pacientes sobre el ejercicio cardíaco durante la relación sexual pueden tratarse con educación e información al paciente. Además, los objetivos de la rehabilitación cardíaca incluyen el comienzo y el mantenimiento del cambio conductual a largo plazo en relación con el riesgo para la salud. La integración en la rehabilitación cardíaca de los tratamientos conductuales en relación con aspectos tales como dejar de fumar, alimentación apropiada y cumplimiento del tratamiento farmacológico demuestran el papel que puede desempeñar la cardiología conductual en el éxito de los esfuerzos de rehabilitación multifactorial. A pesar de unos desenlaces positivos asociados con la rehabilitación, está muy infrautilizada. Aunque parte de este problema está en función de los patrones de indicación y de reembolso, los factores psicosociales pueden desempeñar un papel clave para determinar si los pacientes asisten a la rehabilitación cardíaca y la cumplen. Entre los factores asociados con la falta de asistencia figuran la negativa de la gravedad de la enfermedad, la ausencia percibida de control sobre la enfermedad ( 94 ), depresión, ansiedad, vivir solo, abuso de sustancias y deterioro de las funciones cognitivas ( 93 ). La atención a estos factores puede mejorar la aceptación de los programas de rehabilitación cardíaca y de su cumplimiento y remisión. Tratamiento del estrés Las intervenciones en el estilo de vida y los programas de rehabilitación cardíaca tienden a tener múltiples componentes que con frecuencia se incorporan al tratamiento del estrés, que pueden incluir el entrenamiento para relajarse (p. ej., respiración diafragmática, relajación muscular progresiva, fantasía con imágenes visuales) y el empleo de estrategias cognitivas (p. ej., entrenamiento de las capacidades de superación, solventar problemas, autoobservación) para reducir el estrés, promover un bienestar psicológico, y facilitar la vuelta al funcionamiento psicológico normal después de un fenómeno cardíaco. Las intervenciones para el tratamiento del estrés se suelen dar en grupos, aunque pueden ofrecerse individualmente y pueden variar en intensidad de una a múltiples sesiones. Por ejemplo, el Recurrent Coronary Prevention Project utilizaba un tratamiento en grupo de reducción del estrés cognitivo-conductual para modificar el patrón conductual de tipo A en los pacientes después de un IAM, y demostró una disminución en cuatro veces en la conducta de tipo A que se tradujo en un 44% menos de fenómenos cardíacos recurrentes ( 95 ). Estudios más pequeños han demostrado también la efectividad del tratamiento de reducción del estrés para disminuir el enfado y la hostilidad ( 96 ) o el riesgo general relacionado con el estrés ( 97 , 98 ) en los pacientes con CI. Recientemente, Blumenthal et al ( 99 , 100 ) han demostrado que el tratamiento del estrés reduce la isquemia miocárdica, tanto durante un protocolo de estrés mental en el laboratorio como durante la monitorización con Holter de 48 horas. En comparación con una afección de control con atención habitual, el tratamiento del estrés se asoció con una mejor supervivencia a 5 años sin fenómenos, una reducción significativa en la hostilidad y mejoras en la calidad de vida, y mejorías en la sensibilidad barorrefleja y en la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Se han utilizado unos planteamientos terapéuticos similares en pequeños estudios de pacientes portadores de DAI, con modestos efectos sobre los índices de ansiedad ( 101 , 102 ) y mejoras en la calidad de vida, depresión, nivel de actividad y funcionamiento sexual ( 103 , 104 ). La repercusión del tratamiento del estrés sobre la ansiedad y la depresión es menos clara; un gran estudio ( 105 ) no demostró efecto alguno sobre la ansiedad o la depresión. Sin embargo, todos los pacientes fueron aleatorizados, tanto si había como si no datos de niveles elevados de estrés, y cuando fueron revisados por Linden ( 106 ) se observó que no existía relación, en el sentido de que los pacientes que no se encuentran deprimidos o ansiosos tienen poca probabilidad de mejoría. Una revisión Cochrane reciente ( 107 ) que evaluó 18 estudios de 5.242 pacientes aleatorizados a tratamiento del estrés comparado con alguna forma de grupo control, demostró un efecto beneficioso sobre las medidas de índices de bienestar psicológico y de calidad de vida. Psicoterapia Dos estudios clínicos aleatorizados recientes han examinado directamente el tratamiento del estrés y/o depresión en los pacientes postIAM, y la repercusión resultante sobre la muerte y el reinfarto. El Montreal Heart Attack Readjustment Trial (M-HART) valoró a pacientes post-IAM con estrés y proporcionó visitas domiciliarias de apoyo con una enfermera a los aleatorizados a recibir tratamiento cuando el

estrés alcanzó al menos niveles moderados ( 108 ). No se demostró un beneficio global sobre la supervivencia en relación con el tratamiento; sin embargo, se observó una mayor mortalidad en las mujeres mayores en la rama de tratamiento. Los análisis post-hoc ( 109 ) pusieron de manifiesto una mayor supervivencia en los que se beneficiaron psicológicamente de las visitas de la enfermera, subrayando la importancia del ofrecimiento de tratamientos de conocida eficacia para la depresión/estrés cuando se trabaja con cardiópatas. El estudio Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) ( 110 , 111 ) fue un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado con fondos del National Heart, Lung and Blood Institute diseñado para determinar el efecto sobre el pronóstico médico (muerte, reinfarto) de un tratamiento psicoterápico en los pacientes con IAM con depresión y/o bajo apoyo social. El ENRICHD demostró un efecto modesto del tratamiento en relación con la depresión que no se tradujo en una mayor supervivencia, excepto en los pacientes con depresión más grave ( 111 ). Un subgrupo de los 1.165 pacientes incluidos en la rama del tratamiento cuya depresión no mejoró, tuvo mayores tasas de mortalidad cardíaca tardía (≥ 6 meses post-IAM) que los pacientes de la intervención cuya depresión respondió al tratamiento ( 112 ). Debe observarse que los pacientes aleatorizados a la atención médica habitual de la afección demostraron también mejora en los síntomas de la depresión, y a los 30 meses del seguimiento no había diferencias entre los grupos en cuanto a estos síntomas. De modo acumulativo, los datos del estudio ENRICHD sugieren que es importante una identificación temprana de los cardiópatas con depresión rebelde al tratamiento, de modo que pueda tratarse a dichos pacientes de modo más enérgico. Además, estos hallazgos demuestran la necesidad de investigación con el fin de determinar: (a) los efectos del umbral terapéutico sobre la depresión para una mejor supervivencia sin fenómenos después del SCA; (b) la dosis de tratamiento necesaria para actuar sobre el mecanismo o mecanismos que vinculan la depresión con el pronóstico post-SCA, y (c) el tiempo ideal para intervenir sobre la depresión después del ACS ( 111 ). Farmacoterapia para la depresión en los pacientes cardiópatas El tratamiento farmacológico de la depresión en los pacientes con CI es complejo e implica ciertas limitaciones y contraindicaciones. Por ejemplo, los medicamentos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa afectan a la conducción, contractilidad y ritmo cardíacos, y se asocian a hipotensión ortostática ( 113 , 114 ). El perfil más benigno de efectos secundarios de los medicamentos más nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) hace que sean la clase de elección para los cardiópatas. El estudio SADHART, completado recientemente, demostró su seguridad, y los análisis de los datos indican una tendencia a una mejor supervivencia sin fenómenos ( 115 ). Los análisis post-hoc del ENRICHD han demostrado también un beneficio en relación con la supervivencia en los pacientes en la rama de atención médica habitual y tratamiento con ISRS durante el estudio ( 116 ). Es probable que este efecto se deba a la repercusión de estos fármacos sobre la función serotonérgica de los receptores plaquetarios.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Dada la cantidad de datos revisados en este capítulo y la fuerza de la asociación entre los factores psicológicos/emocionales y la incidencia de la CI y el pronóstico que demuestran estos estudios, quizá la principal controversia tenga que ver con la ausencia general de actuación sobre estos factores en las vías clínicas que guían el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con CI. Probablemente haya muchas razones para esto. Por ejemplo, se pensaba en el pasado que el estrés emocional en los pacientes con CI formaba parte de una «reacción normal» frente a un diagnóstico nuevo de CI o a un fenómeno de SCA, reacción que rápidamente se disipaba con la vuelta a la rutina normal de la persona. Se sabe en la actualidad que un número significativo de cardiópatas experimentan síntomas de depresión y ansiedad que son más intensos que las reacciones de ajuste normales. Muchos cardiólogos tienen la sensación de estar mal equipados para identificar, y no digamos tratar, los problemas comentados en este capítulo. Sin embargo, muchos cardiólogos se hallan razonablemente en una posición ideal para reconocer los aspectos psicológicos a los que se enfrentan sus pacientes -debido al contacto estrecho y regular que tienen con ellos y a la naturaleza de peligro mortal de la enfermedad o enfermedades por las que los tratan-. Rozanski et al ( 117 ) han sugerido la inclusión de cuestiones abiertas para cribar en busca de estrés sintomático (p. ej., depresión), estrés crónico (p. ej., problemas relacionados con el trabajo) y problemas somáticos con posibles causas psicológicas (p. ej., problemas del sueño) en las visitas de rutina a la consulta. Los cardiólogos que comienzan con cuestiones abiertas sobre el estado de humor del paciente, estrés en el trabajo o en el hogar, problemas de sueño y nivel de energía ( 117 ) pueden determinar rápidamente si los pacientes se sienten en sí mismos con estrés. La Tabla 12.1 aporta ejemplos de cuestiones que valoran los factores de riesgo psicológicos conocidos de cardiopatía. Incluso los pacientes con aspecto angustiado pero que lo niegan pueden beneficiarse cuando su médico lo normaliza y reconoce su angustia. A este respecto pueden ser de incalculable valor algunos principios de la entrevista motivacional ( 118 ). La entrevista motivacional es un estilo de comunicarse con los pacientes concebido para aumentar su creencia de que merece la pena cambiar una conducta o, en este caso, buscar ayuda para tratar el estrés psicológico. Si la motivación constituye un problema, debe tratarse en primer lugar, antes de que pueda comenzarse de modo efectivo cualquier programa de cambio conductual ( 119 ). El médico se encuentra en la posición ideal para construir la motivación con el fin de buscar ayuda por problemas psicosociales. Las preguntas que pueden aumentar también el deseo en los pacientes de conseguir alivio para su estrés incluyen: ¿Va mejor? ¿Afecta a otras partes de su vida? ¿Han comentado otras personas que parece Vd. angustiado?

I. Estresantes crónicos

A. Empleo actual: ¿es muy estresante su trabajo?

B. Apoyo social 1. ¿Quién vive en casa? 2. ¿Cómo es su relación con los familiares en su casa? 3. Funcionamiento sexual: ¿se siente feliz con su relación sexual? 4. ¿Tiene amigos o familiares íntimos que le ayudan cuando lo necesita?

II. Síntomas de estrés psicológico

A. Tratamiento actual: ¿ve a algún consejero o va a algún grupo de apoyo?

B. Depresión: ¿con qué frecuencia se siente triste o deprimido?

C. Ansiedad: ¿con qué frecuencia se siente nervioso o tenso?

D. Enfado: ¿con qué frecuencia se siente frustrado o irritado?

III. Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

A. Fumar cigarrillos/consumode tabaco B. Estilo de vida sedentario C. Mala alimentación D. Incumplimiento del régimen médico E. Beber/consumo de drogas

Un profesional en salud mental debe evaluar los trastornos del humor que empeoran con el tiempo. Los cardiólogos que se topan con pacientes angustiados deben evitar ofrecer demasiadas soluciones de inmediato. Conceder prioridad a las necesidades psicosociales y considerar la más importante evitará abrumar al paciente. Dada la complejidad del cambio conductual, conseguir un equipo multidisciplinario es importante para lograr un tratamiento satisfactorio, y se anima al clínico a que elabore una estructura de colaboración con profesionales sanitarios del campo mental, o a basarse en programas interdisciplinarios de rehabilitación cardíaca para este trabajo. La Figura 12.1 aporta un algoritmo sencillo para guiar al clínico a determinar qué tipos de tratamiento podrían satisfacer las necesidades psicosociales de sus pacientes cardiópatas. Dada la amplia variedad de tratamientos conductuales potenciales que existen, el proceso de remisión puede parecer complejo, pero la elaboración de una relación con al menos un especialista en salud conductual (p. ej., psicólogo o psiquiatra) puede ayudar a guiar al paciente a conseguir un tratamiento conductual apropiado. Quizá una segunda controversia importante tiene que ver con el establecimiento de una evidencia para tratar los factores psicosociales descritos en este capítulo. Nuestra revisión de los pocos estudios clínicos llevados a cabo en los últimos 30 años muestra un beneficio, sobre todo en relación con los tratamientos de reducción del estrés ( 99 , 100 ) y de la hostilidad/enfado ( 95 ), al tiempo que revisa también muchos de los aspectos del tratamiento influidos por factores tales como la depresión ( 110 , 111 ). Los estudios clínicos en fase III pueden apoyar este esfuerzo, probando el tratamiento del estrés con grupos de pacientes de mayor tamaño y expandiendo la población diana para incluir a los que tienen arritmia (p. ej., DAI) y cardiopatía congestiva (insuficiencia cardíaca congestiva). Estos estudios deben incluir también estudios subordinados diseñados para responder a preguntas que tienen que ver con las vías por las que los factores relacionados con el estrés contribuyen a una supervivencia libre de fenómenos. Además de los estudios de fase III, estudios de menor tamaño, quizá con objetivos que impliquen las vías fisiopatológicas propuestas, podrían ayudar a desenmarañar los aspectos relacionados con el tratamiento de la depresión en los pacientes con SCA, sobre todo en relación con una mejor identificación de los grupos en riesgo, la determinación de la dosis terapéutica necesaria para actuar sobre los objetivos relacionados con el SCA, y el diseño de tratamientos

aceptables para el grupo de pacientes que no se identifican a sí mismos como deprimidos. Estos factores serán también importantes en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en quienes la depresión pueda influir profundamente sobre la evaluación de la enfermedad ( 120 ). Esta investigación, aunque difícil, debe avanzar, dada la fuerza de los factores tales como la depresión sobre el pronóstico. Los cardiólogos desempeñarán un papel crucial en este esfuerzo, dada su implicación en la atención a la población de pacientes y su experiencia en la realización de estudios clínicos.

Volver al principio FUTURO La integración de la identificación del riesgo psicosocial y su inclusión en las vías clínicas, la realización de estudios clínicos para establecer una base de pruebas para indicar el tratamiento, y el empleo de estos estudios para responder a las preguntas relacionadas con la fisiopatología serán, todos ellos, parte de la agenda de la investigación futura. Sin embargo, también se requiere investigación para promover una mayor comprensión del conjunto de riesgos. Por ejemplo, es rica la evidencia de tipo anecdótico que relata casos de pacientes que se muestran inmunes a los efectos que tiene el tabaco sobre la salud. De modo similar, no todas las personas sufren las consecuencias negativas para la salud del estrés, y aunque muchos que se muestran deprimidos en los días después de un SCA rápidamente rebotan al nivel previo del funcionamiento, otros experimentan el crecimiento personal como función de su experiencia de un SCA potencialmente catastrófico. La susceptibilidad genética puede desempeñar un papel en estos aspectos, disminuyendo el umbral para el estrés y factores asociados que afectan al sistema cardiovascular. Por ejemplo, se ha examinado el polimorfismo funcional (5-HTTLPR) del gen del transportador de serotonina (SLC6A4) en los pacientes cardíacos ( 121 ) en una muestra de 2.509 pacientes japoneses con SCA, y se ha puesto de manifiesto que los síntomas de depresión fueron más comunes en los portadores del polimorfismo del transportador de baja actividad que en los no portadores (el 48,3 frente al 35%). Debe observarse que los fenómenos durante 2 años fueron también más frecuentes en los portadores que en los no portadores (el 31,3 frente al 22,3%), pero el efecto se convirtió en no significativo cuando se controló estadísticamente la depresión. Globalmente, estos datos sugieren que el polimorfismo 5-HTTLPR se asocia con un mayor riesgo de fenómenos cardíacos recurrentes que está mediado en parte por los síntomas depresivos después de un IAM, demostrando la compleja interrelación de los factores genéticos con la susceptibilidad y el riesgo.

Figura 12.1. Cribado y derivación por estrés psicológico. Herramientas de imágenes Aunque gran parte de este capítulo se ha dedicado a los riesgos en los que se incurre por el estrés psicológico, un nuevo diagnóstico de cardiopatía puede tener también un impacto positivo en algunos. La cardiopatía puede precipitar una maduración emocional al llevar a una mayor conciencia de la mortalidad, una mayor claridad de los valores personales, y una mayor apreciación de las relaciones interpersonales importantes ( 122 ). Un nuevo foco de investigación es la entereza (resilience en inglés), la capacidad de un individuo de «recuperarse» de modo ostensible y/o experimentar un crecimiento de la experiencia a partir de circunstancias difíciles ( 123 ). Un nuevo

foco de investigación comparable trata sobre la psicología positiva o los factores que contribuyen a una mayor supervivencia y mejores desenlaces ( 124 ). Estas áreas representan un foco de investigación potencialmente crítico en relación con los pacientes con CI, porque ayudarán a identificar los factores intrapersonales que pueden realzarse para mejorar los desenlaces médicos, en vez de identificar sólo aquellas áreas que requieren remedio para prevenir unos peores desenlaces.

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Capítulo 13 Rehabilitación Cardíaca Y Prevención Secundaria Philip A. Ades Rainer Hambrecht INTRODUCCIÓN La rehabilitación cardíaca es un proceso multidisciplinario que incluye el entrenamiento con ejercicio, la educación y el consejo conductual en relación con la reducción del riesgo y los cambios en el estilo de vida. Estos servicios deben ser integrados en la atención global de los pacientes cardíacos ( 1 ). La rehabilitación cardíaca-tratamiento del estilo de vida en relación con la enfermedad coronaria (EC) es esencialmente diferente de otros tratamientos farmacológicos, intervencionistas o quirúrgicos: no se basa en un mecanismo patogénico único para la intervención, no es un tratamiento de «una sola bala», y requiere la colaboración y participación continuada del paciente. Estas características no son signos de un planteamiento pragmático mal definido sin una base científica, sino que se hallan profundamente enraizadas en el proceso patológico multifactorial crónico que produce la progresión de la aterosclerosis. El concepto de factor de riesgo de aterogénesis derivado de estudios poblacionales tales como el estudio de Framingham ( 2 ) ha hecho progresar en gran medida nuestra comprensión de los factores determinantes ambientales y conductuales. Muchos de los mecanismos que median en los efectos cardiovasculares adversos de la inactividad física siguen siendo desconocidos. No obstante, la conexión epidemiológica entre la falta de actividad física y/o una menor forma física y aumento del riesgo de EC es clara y está bien documentada ( 3 ). La rehabilitación cardíaca es un planteamiento terapéutico basado en mecanismos epidemiológicos y fisiopatológicos, que se dirige a la modificación del proceso aterogénico a nivel individual. Aunque algunos autores abordan el área de la rehabilitación cardíaca con escepticismo y la consideran inferior a las intervenciones altamente tecnológicas, el objetivo último de la atención médica sigue siendo prolongar y mejorar la calidad de vida. Con el empleo del impacto en el pronóstico como medida de la eficacia terapéutica, la rehabilitación cardíaca no es, ni mucho menos, inferior al tratamiento farmacológico o intervencionista convencionales. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que la rehabilitación cardíaca con un programa de ejercicios físicos en régimen ambulatorio durante 12 meses es superior a las intervenciones coronarias percutáneas en relación con la prevención de fenómenos cardiovasculares posteriores, y en la mejora de la tolerancia al esfuerzo ( 4 ). La reducción en la mortalidad en la EC estable lograda por la rehabilitación con ejercicios es del 27%, comparable a los efectos de nuestros fármacos más potentes tales como los agentes β-bloqueantes, fármacos hipolipemiantes e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ( 5 ). Además, un planteamiento intervencionista invasivo fuera de la fase aguda está muy en desventaja por el hecho de que sólo se tratan las lesiones coronarias más avanzadas pero no se puede modificar la progresión de la enfermedad global de lo que, en esencia, es una enfermedad metabólica difusa. La rehabilitación basada en el ejercicio, por otra parte, abarca el concepto de que muy frecuentemente no son las estenosis de mayor grado las que comienzan un fenómeno coronario agudo, sino más bien la rotura de una placa en una obstrucción no tan intensa es la responsable. La rehabilitación cardíaca global se dirige a influir sobre todos los determinantes del proceso de la enfermedad aterosclerótica. Los servicios de rehabilitación cardíaca global incluyen una evaluación médica, la prescripción de ejercicio físico, la modificación de los factores de riesgo cardíaco y el consejo sobre el estilo de vida. La puesta en práctica clínica de la rehabilitación cardíaca se vincula frecuentemente con un «centro de prevención secundaria», con unos programas de ejercicios a realizar tanto en el centro como en el domicilio del paciente, clínica de lípidos, programas de pérdida de peso, y otros componentes de la modificación de factores de riesgo dirigidos a la prevención secundaria de los fenómenos coronarios, las rehospitalizaciones cardíacas y la discapacidad cardíaca en pacientes con EC establecida ( 6 , 7 ). Los servicios se hallan vinculados a una serie de objetivos a corto y a largo plazo, que incluyen el retorno al trabajo y mejora del estado físico, síntomas cardíacos, bienestar psicológico, factores de riesgo, progresión de la aterosclerosis coronaria, recurrencia de los fenómenos cardíacos y número de nuevas hospitalizaciones. Se prescribe rehabilitación cardíaca a los pacientes después de un infarto de miocardio (IM), cirugía de derivación coronaria o después de intervenciones coronarias percutáneas, además de a los pacientes con angina de pecho crónica, insuficiencia cardíaca crónica o trasplante de corazón y, por último, a pacientes seleccionados después de una intervención quirúrgica valvular o arritmias inducidas por ejercicio ( 1 , 8 ). Sigue habiendo debate en relación a si un entrenamiento con ejercicio ambulatorio precoz requiere supervisión directa, o si puede aplicarse de modo más generalizado y efectivo a los pacientes en riesgo de bajo a moderado, en el marco domiciliario ( 9 , 10 , 11 and 12 ). En la Tabla 13.1 se detalla la aplicación clínica del tratamiento de entrenamiento en la EC y en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La rehabilitación cardíaca es muy rentable y se asocia con una disminución de las hospitalizaciones por causa cardíaca ( 13 , 14 , 15 and 16 ). La instalación donde se lleva a cabo la rehabilitación cardíaca debe ser vista como un espacio clínico en el que se imparten servicios de prevención secundaria en un marco ambulatorio en colaboración con el médico de atención primaria. El mantenimiento de la actividad física, la prevención de la discapacidad por EC y la prevención de los fenómenos coronarios recurrentes son los principales objetivos del programa.

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Indicaciones

EC estable

Post-IM

Procedimiento de revascularización poscardíaca (quirúrgico o percutáneo)

Contraindicaciones

IAM < 7 días

Angina inestable o arritmias

Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada

Hipertensión no controlada

Miocarditis o pericarditis aguda

Estenosis aórtica sintomática o miocardiopatía hipertrófica

Enfermedad sistémica aguda

Programa de ejercicios sugerido

Entrenamiento aeróbico al 60-70% de la capacidad de esfuerzo máxima, o al 70-85% de la frecuencia cardíaca máxima

Entrenamiento isométrico, sobre todo en los pacientes de mayor edad, mujeres, profesiones físicas

Resultados clínicos esperados

Reducción del 27% en la mortalidad total

Reducción del 31% en la mortalidad cardíaca

Aumento en la tolerancia al esfuerzo sin síntomas

Riesgo de fenómenos adversos

1 parada cardíaca por cada 112.000 horas/paciente entrenado

1 IM por cada 294.000 horas/paciente entrenado

1 muerte cardíaca por cada 784.000 horas/paciente entrenado

INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA

Indicaciones

Insuficiencia cardíaca crónica estable (NYHA I-III)

Contraindicaciones

Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada en los últimos 3 meses

IAM < 7 días

Angina inestable o arritmias de alto riesgo

Hipertensión no controlada

Miocarditis o pericarditis aguda

Estenosis aórtica sintomática o miocardiopatía hipertrófica

Enfermedad sistémica aguda

(N.B. Los desfibriladores implantables no son una contraindicación para el entrenamiento con ejercicio)

Programa de ejercicios sugerido

Entrenamiento aeróbico a un 50 al 70% de la capacidad de esfuerzo máxima o al 70-85% de la frecuencia cardíaca máxima

Comenzar lentamente (40-50% de VO2 máx) durante intervalos de entrenamiento cortos (10 minutos)

Aumentar primero la duración del entrenamiento, después la carga de trabajo

Considerar el ejercicio isométrico

Resultados clínicos esperados

Reducción de la mortalidad total en un 35% (odds ratio 0,65; IC 0,46-0,92, p = 0,015)

Reducción de la hospitalización en un 28% (odds ratio 0,72; IC 0,56-0,93, p = 0,018)

Aumento en la tolerancia al ejercicio sin síntomas en un 12-31%

Riesgo de eventos adversos

Mínimo riesgo de descompensación cardíaca

Arritmias cardíacas

No está establecido un mayor riesgo de muerte cardíaca en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Volver al principio EVOLUCIÓN DE LA REHABILITACIÓN CARDÍACA MODERNA Y DE LA PREVENCIÓN SECUNDARIA Antecedentes históricos: evolución desde el tratamiento de los síntomas a la modificación pronóstica La rehabilitación cardíaca fue concebida en una era en que las prescripciones de actividad después de un IM se hallaban evolucionando de 6 semanas de reposo en cama en la década de 1930 al tratamiento en «silla» en la década de 1940, a 3 a 5 minutos de caminar al día a las 4 semanas en la década de 1950 ( 17 , 18 and 19 ). A comienzos de la de 1960, los clínicos reconocieron que la deambulación precoz ayudaba a los pacientes a evitar muchas de las complicaciones derivadas del reposo en cama, como la embolia pulmonar y la postración, y la deambulación hospitalaria desplazó de modo gradual al reposo en cama durante largo plazo como el estándar de la atención médica ( 20 , 21 and 22 ). A medida que la prescripción de deambulación se extendió pasada el alta hospitalaria, las preocupaciones en relación con la seguridad del ejercicio sin supervisión dieron lugar al desarrollo en la década de 1970 de unos programas de ejercicios muy estructurados, con supervisión médica y monitorización electrocardiográfica. El centro de atención fue casi exclusivamente el ejercicio y el proceso de recuperación física. En la década de 1990, las hospitalizaciones por IAM se acortaron y en la actualidad son tan breves como de 3 a 4 días ( 23 ), de modo que el desacondicionamiento es mínimo. Sin embargo, también se reduce la capacidad para aconsejar a los pacientes sobre la modificación de los factores de riesgo. Los programas de prevención de recidivas de tabaquismo, iniciados en el hospital, se han mostrado efectivos ( 24 ), pero el tratamiento y la educación en relación con otros factores de riesgo modificables se dejan en gran medida para el período posterior al alta. Con el desarrollo de un conjunto de estudios importantes en la literatura que apoya los beneficios de la modificación de los factores de riesgo en los pacientes coronarios (denominada prevención secundaria), el centro de rehabilitación cardíaca ha evolucionado hasta convertirse en un espacio clínico para la impartición sistemática de servicios de prevención secundaria. Los beneficios recientemente demostrados de la rehabilitación cardíaca y de la prevención secundaria en los pacientes coronarios son generalizados y abrumadores. Un reciente metaanálisis de los pacientes participantes en programas de rehabilitación con ejercicios después de un IAM ha documentado una reducción significativa del 27% de la mortalidad total en los pacientes que se entrenan y una reducción del 31% en la mortalidad cardíaca, lo que confirma los hallazgos de anteriores trabajos ( 5 , 25 , 26 ). Un reciente trabajo del condado de Olmstead de Minnesota proporcionó unas observaciones alentadoras e interesantes en el marco de un «mundo real» ( 27 ). Estos investigadores identificaron a 1.821 pacientes con IM dados de alta del hospital entre 1982 y 1998, y el 55% de los pacientes participaron en la rehabilitación cardíaca, definida de modo conservador como la asistencia a una visita médica. La supervivencia a 3 años fue del 95% en los participantes y del 64% en los no participantes. Este beneficio en la supervivencia se mantuvo después de realizar el ajuste en cuando a la propensión a participar en la rehabilitación cardíaca con una reducción global del 56% en la mortalidad, que fue similar en los subgrupos por edad y sexo. La participación en la rehabilitación cardíaca se asoció con una reducción del 28% en el IM recurrente. Es interesante señalar que los beneficios de la rehabilitación cardíaca fueron más pronunciados en los últimos años, coincidiendo con una mayor participación de las personas de edad avanzada, de las mujeres y de los pacientes con un mayor número de comorbilidades médicas. También ha quedado confirmado el beneficio terapéutico del ejercicio físico regular en la comparación directa con una estrategia intervencionista: el tratamiento con ejercicio durante 12 meses en los pacientes con EC estable se asoció con una mayor supervivencia libre de eventos y con una mayor capacidad para el ejercicio que la intervención coronaria percutánea ( Fig. 13.1 ) ( 4 ). Además, se ha documentado que la combinación de ejercicio y de una alimentación pobre en grasa enlen-tece el proceso aterogénico ( 28 , 29 ), y los estudios que han incorporado intervenciones sobre múltiples factores de riesgo ( 9 ), hipolipemiantes farmacológicos, o ambos, han demostrado una disminución de los fenómenos coronarios y un retraso de la aterosclerosis ( 30 ).

Figura 13.1. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes con enfermedad coronaria estable aleatorizados a tratamiento intervencionista (PCI) o entrenamiento con ejercicios de resistencia aeróbicos (entrenamiento) durante 12 meses. El entrenamiento se asoció con una tasa significativamente menor de fenómenos cardiovasculares mayores (muerte, IM, accidente vascular cerebral, hospitalización por empeoramiento de angina, necesidad de revascularización) en comparación con la PCI convencional. Reimpreso con permiso ( 4 ). Herramientas de imágenes Durante las 2 últimas décadas se han extendido los programas de rehabilitación a nuevas patologías más allá del tratamiento post-IM estándar. En la insuficiencia cardíaca crónica estable, se ha desanimado tradicionalmente a la realización de actividad física, con consecuencias fisiológicas negativas para los pacientes. La intolerancia al ejercicio físico empeoraba, y la progresión de la atrofia muscular relacionada con la enfermedad se aceleraba. Sin embargo, unos programas de ejercicios cuidadosamente diseñados con una intensidad del 50 al 70% de la máxima captación de oxígeno o del 70 al 85% de la frecuencia cardíaca máxima han demostrado que son efectivos en el logro de un aumento de la capacidad para el ejercicio en aproximadamente un 20%. Tal como ha confirmado un metaanálisis reciente, el tratamiento con ejercicio reduce el riesgo relativo de mortalidad por insuficiencia cardíaca crónica en un 35%, y de las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca crónica en un 28% ( Fig. 13.2 ) ( 31 ). En la actualidad, el enfoque general de la rehabilitación cardíaca ya no es sólo limitar las consecuencias físicas y mentales devastadoras de un evento cardiovascular grave, sino también prevenir futuros eventos cardíacos al combinar programas de ejercicios confeccionados a la medida de cada individuo con las capacidades de tratamiento de la enfermedad crónica como intervención a largo plazo. En el contexto de este proceso, se ofrece el entrenamiento con ejercicio a la mayoría de los pacientes con enfermedades cardiovasculares crónicas estables que incluyen la EC, insuficiencia cardíaca crónica, valvulopatía, cardiopatía congénita, enfermedad oclusiva vascular periférica y después del trasplante cardíaco. A pesar de unos beneficios bien descritos, menos del 15% de los pacientes que podrían beneficiarse en la actualidad participan en una rehabilitación cardíaca formal, debido en parte a la falta de programas disponibles geográficamente ( 32 , 33 ).

Volver al principio FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS DE LA REHABILITACIÓN CARDÍACA Y DE LA PREVENCIÓN SECUNDARIA A medida que el objetivo principal de las intervenciones de rehabilitación cardíaca ha cambiado de la ganancia de fuerza muscular a la modi ficación de la progresión aterosclerótica y mejora del pronóstico, los estudios del ejercicio físico o de las intervenciones globales se han centrado en los mecanismos así como en la reducción de síntomas. Este desarrollo ha cambiado la base científica de las intervenciones de rehabilitación en muchos grupos de pacientes, muy en especial en los pacientes con EC e insuficiencia cardíaca crónica, desde el conocimiento empírico a las pruebas fisiopatológicas. Los conceptos moleculares del modo en que las intervenciones

con ejercicios físicos interfieren en el proceso patológico de base proporcionan en la actualidad una nueva base para el desarrollo de unos programas de entrenamiento más efectivos.

Figura 13.2. Tasas de supervivencia de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable aleatorizados a un tratamiento médico óptimo con o sin entrenamiento adicional con ejercicios físicos. En este metaanálisis quedaron incluidos un total de 801 pacientes de nueve estudios clínicos independientes aleatorizados de carácter prospectivo. Durante un seguimiento de 705 días, el entrenamiento se acompañó de una reducción del 35% en la mortalidad por cualquier causa. Reimpreso con permiso ( 31 ). Herramientas de imágenes Fisiopatología de la intolerancia al esfuerzo en la enfermedad coronaria Limitación al ejercicio en la enfermedad coronaria Tradicionalmente las estenosis coronarias se han considerado como obstructivas al flujo y llevaban a isquemia inducida por el ejercicio cuando la demanda de oxígeno miocárdica superaba la irrigación regional. Aunque este mecanismo sigue siendo válido hasta cierto punto, la patogenia de la isquemia miocárdica es con frecuencia más compleja. Desde la primera descripción de una vasoconstricción paradójica de segmentos ateroscleróticos durante la infusión de acetilcolina en las arterias coronarias ( 34 ), sabemos que los cambios en la función endotelial coronaria pueden disminuir de modo crítico el flujo de sangre coronario aun en pacientes con estenosis moderadas de la arteria coronaria epicárdica (50 al 70%). Se ha demostrado que una respuesta paradójica a la acetilcolina es indicativa de un mayor efecto vasoconstrictor, tanto a las catecolaminas endógenas como exógenas ( 35 ). La activación simpática y la liberación consecutiva de catecolaminas se producen durante la actividad física, la exposición al frío y el estrés mental. En todas estas situaciones se ha descrito la vasoconstricción coronaria epicárdica ( 36 , 37 and 38 ), que hace que la disfunción endotelial sea un mecanismo patogénico probable para explicar la angina de pecho inducida por el estrés o el ejercicio en la EC estable ( 39 ). Efectos cardiovasculares del ejercicio en la enfermedad coronaria La primera era de la investigación de los mecanismos de actuación de la rehabilitación comenzó a finales de la década de 1980 y valoró los efectos de las modificaciones enérgicas en el estilo de vida que incluían el ejercicio sobre la progresión de la aterosclerosis coronaria. Los estudios que evaluaron la hipótesis de la regresión emplearon la angiografía coronaria cuantitativa para cuantificar los cambios en el diámetro de la lesión objetivo. Tres estudios principales -el Lifestyle Heart Trial ( 29 ), el Stanford Coronary Risk Intervention Project (SCRIP) ( 9 ) y el Heidelberg Regression Study ( 28 )- confirmaron que los cambios globales en el estilo de vida que incluían una alimentación baja en grasas y/o medicación hipolipemiante y entrenamiento con ejercicio eran efectivos al conseguir un enlentecimiento o una ligera reversión en la progresión de la aterosclerosis coronaria y de la reducción de la tasa de eventos cardíacos adversos. Sin embargo, sólo una minoría de los

pacientes entrenados tuvo realmente una regresión significativa en el diámetro de la estenosis, los que se ejercitaron más de 5 a 6 horas por semana (> 2.500 kcal/semana) ( 40 ). Por el contrario, mejoró la perfusión miocárdica y se redujo la tasa de fenómenos coronarios de modo desproporcionado a la mínima regresión angiográfica observada ( 41 ). Con la observación de la importancia de la función endotelial se produjo la toma de conciencia de que el diámetro luminal de los vasos epicárdicos es muy dinámico en respuesta a estímulos mecánicos (relacionados con el flujo) o mediados por agonistas (endógenos o farmacológicos). A partir de aquí una nueva era de investigación valoró los efectos del entrenamiento de resistencia sobre la función endotelial coronaria. Hambrecht et al ( 42 ) documentaron una mejoría significativa en la función endotelial coronaria en pacientes con EC estable después de sólo 4 semanas de entrenamiento con ejercicio de alta intensidad (60 minutos al 70% de VO2 máx/d) ( Fig. 13.3 ). En dos estudios consecutivos de entrenamiento con ejercicio moderado en pacientes que esperaban ser sometidos a cirugía de injerto de derivación coronaria, en quienes fue posible la extracción intraoperatoria de muestras de la arteria mamaria interna izquierda, se describieron dos mecanismos importantes de cambios inducidos por el entrenamiento: el equilibrio entre la producción de óxido nítrico y la degradación de óxido nítrico fue alterado favorablemente por el entrenamiento como consecuencia de una mayor expresión y actividad de la óxido nítrico sintasa vascular extracelular y una menor generación de radicales activos del oxígeno producidos por la NADPH oxidasa vascular ( 43 , 44 ). Además, los experimentos con animales indican una mejora en la protección vascular antioxidativa por una mayor actividad extracelular de la superóxido dismutasa después del entrenamiento ( 45 ). La importancia de estos datos se ve subrayada por estudios de seguimiento a largo plazo, que han confirmado el valor predictivo de la disfunción endotelial en relación con la aparición de eventos cardiovasculares futuros ( 46 , 47 ). Recientemente se ha identificado otro mecanismo potencial de mejora inducida por el entrenamiento de la perfusión miocárdica: en contra de la concepción previa, se ha confirmado en humanos la vasculogénesis posnatal, que es iniciada por células progenitoras endoteliales (CPE) pluripotentes circulantes derivadas de la médula ósea ( 48 ). El entrenamiento con ejercicio aumenta el número de CPE y mejora, finalmente, la regeneración endotelial y la formación colateral en el interior de áreas de tejido isquémico ( 49 , 50 ).

Figura 13.3. En pacientes con enfermedad coronaria estable, un programa de entrenamiento de alta intensidad de 4 semanas de duración fue efectivo al conseguir una reducción significativa de la vasoconstricción coronaria paradójica en respuesta a la infusión intracoronaria de acetilcolina a un ritmo de 7,2 μg/min (A). Además, la velocidad máxima promedio del flujo coronario (APV) durante la infusión de acetilcolina casi se duplicó (B), y la reserva del flujo coronario aumentó en un 29% (C) ( 42 ). *p < 0,01 frente al grupo control. **p < 0,05 frente al grupo control en cuanto a la comparación del cambio porcentual (comienzo frente a 4 semanas) entre grupos. Herramientas de imágenes Fisiopatología de la intolerancia al esfuerzo en la insuficiencia cardíaca crónica Intolerancia al esfuerzo en la insuficiencia cardíaca crónica Originalmente surgió la hipótesis de que la intolerancia al ejercicio en la insuficiencia cardíaca crónica se producía como consecuencia directa de una adaptación insuficiente del gasto cardíaco a un aumento de las demandas durante el esfuerzo físico, y que cualquier carga de trabajo extra sobre el miocardio enfermo llevaría de modo inevitable a un mayor deterioro de la función ventricular izquierda. No obstante, los estudios de ejercicio físico en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica han documentado una falta completa de

correlación entre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la capacidad para el ejercicio ( 51 ). Sila hemodinámica central no es el principal factor determinante de la capacidad para el ejercicio, ¿qué otros factores deben considerarse? El primer foco de interés estuvo en las alteraciones neurohumorales sistémicas -concepto de que la insuficiencia cardíaca crónica evolucionaba como un proceso que se iniciaba por disfunción miocárdica pero que luego afectaba virtualmente a cualquier órgano y sistema como consecuencia de una activación neurohormonal- ( 52 , 53 ). Este modelo fisiopatológico de la insuficiencia cardíaca crónica sigue siendo válido en la actualidad, y se ha ampliado al demostrar una activación inmunitaria e inflamación significativas en la insuficiencia cardíaca crónica ( 54 , 55 ). Construyendo sobre este modelo, los cambios periféricos asociados con la activación neurohumoral e inflamatoria se han analizado sistemáticamente en la última década. Se han observado cambios característicos en la función endotelial, respiración y funcionamiento del músculo esquelético. En la actualidad está bien establecido que la insuficiencia cardíaca crónica causa hipoperfusión periférica debido a un deterioro en la vasodilatación dependiente del endotelio ( 56 ) que lleva a activación de las citocinas ( 57 ), reducción de la fuerza de los músculos respiratorios ( 58 ) y profundas alteraciones morfológicas ( 59 , 60 ), metabólicas ( 61 , 62 ) y funcionales en el músculo esquelético ( 63 ). En el curso de estos avances científicos, los cambios periféricos se han convertido en un nuevo objetivo terapéutico ( Fig. 13.4 ). Efectos del ejercicio En relación con el beneficio sintomático después del entrenamiento con ejercicio en la insuficiencia cardíaca crónica, un reciente metaanálisis de estudios aleatorizados controlados llevado a cabo por el European Heart Failure Training Group ha puesto de manifiesto una mejora en el VO2 máximo en hasta 2 ml/kgmin-1 , con un rango de aumento del +14 al +31% en comparación con los pacientes control ( 64 ). Aunque modesto en términos absolutos, este aumento de aproximadamente un 20% se traduce en una considerable mejoría en la calidad de vida en la mayoría de los pacientes. La función cardíaca no empeora por el entrenamiento con ejercicio; más bien, hubo una mejoría pequeña pero significativa en la fracción de eyección y una reducción en la cardiomegalia ( 65 ). El entrenamiento con ejercicio es un tratamiento inespecífico que afecta a varios sistemas funcionales en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, a saber, la función endotelial vascular, la hemodinámica central, la activación neurohumoral, el sistema respiratorio, y el metabolismo y la función del músculo esquelético. La vasodilatación dependiente del endotelio, en especial durante el ejercicio, mejora significativamente por el entrenamiento de resistencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica ( 66 , 67 ), que contribuye a una menor poscarga cardíaca y a una mejor perfusión del músculo esquelético. La función cardíaca se ve mejorada, muy probablemente como consecuencia de una reducción de la poscarga después de un programa de entrenamiento de 6 meses ( Fig. 13.5 ) ( 65 ). Aparte de la función sistólica, los estudios clínicos indican una mejora en el llenado diastólico precoz del ventrículo izquierdo después del tratamiento con ejercicio físico en los subgrupos de insuficiencia cardíaca crónica con anomalías en la relajación ( 68 ). La activación neurohumoral, indicada por las concentraciones en sangre de angiotensina II, aldosterona y péptido natriurético auricular, se redujo en un 25 al 32% después de un entrenamiento con ejercicio a largo plazo ( 69 ). La actividad y la fuerza de los músculos inspiratorios se hallan reducidas en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, contribuyendo a la reducción de los síntomas clínicos clave de la disnea inducida por el ejercicio. Tanto el entrenamiento con ejercicios sistémicos como el entrenamiento selectivo de los músculos respiratorios mejoran la dinámica de la ventilación y los resultados del ejercicio ( 58 ). La morfología, metabolismo y función del músculo esquelético se hallan significativamente alterados en la insuficiencia cardíaca crónica. Estos cambios no son sólo consecuencia del desacondicionamiento, sino que además representan cambios intrínsecos inducidos por la activación neurohumoral e inflamatoria en la insuficiencia cardíaca crónica. Todos los aspectos de las características del músculo esquelético pueden verse positivamente influidos por el entrenamiento: a nivel estructural aumenta la densidad de las mitocondrias citocromo C positivas, lo que permite una mejor fosforilación oxidativa. Además de las mejoras metabólicas, estudios recientes indican que el entrenamiento tiene el potencial de invertir la activación inflamatoria con una mayor expresión de citocinas como el factor-α de necrosis tumoral (TNF-α), inter-leucina (IL)-1β e IL-6 en el músculo esquelético ( 57 ). Se espera que estos cambios también podrían atenuar el ambiente proapoptótico con un IGF-I reducido en el músculo esquelético ( 70 , 71 ). Aplicación clínica del entrenamiento con ejercicio A la vista de los múltiples efectos beneficiosos del ejercicio en la insuficiencia cardíaca crónica, las directrices actuales sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica recomiendan los programas de entrenamiento. Tanto la American Heart Association como la European Society of Cardiology se muestran de acuerdo en que se debe animar a los pacientes estables de las clases II y III de la NYHA a que realicen programas de ejercicio ( 72 , 73 and 74 ). Se define la estabilidad clínica como síntomas estables, ausencia de síntomas en reposo e hipotensión postural, equilibrio hidroelectrolítico estable (necesidad de un aumento en la dosis de diuréticos no más de una vez por semana), ausencia de congestión manifiesta, función renal estable (concentración de creatinina) y unos valores electrolíticos normales o casi normales ( 75 ). Debido a la mejora funcional del 15 al 25% en la tolerancia al ejercicio, reducción de los síntomas y mejora en la calidad de vida, se recomienda, por lo tanto, el entrenamiento con ejercicio en la insuficiencia cardíaca crónica estable ( 73 ). Suele efectuarse el entrenamiento con ejercicio como los niveles de ejercicio estable en intervalos del 50 al 80% de la frecuencia cardíaca máxima o a una intensidad de ejercicio (en vatios) equivalente al 50 al 70% de la capacidad de ejercicio máxima alcanzada durante las pruebas de esfuerzo. Las sesiones de ejercicio deben dar comienzo a un nivel bajo (p. ej., el 50% de la frecuencia cardíaca máxima

durante 10 minutos), y debe llevarse a cabo un ajuste individual del entrenamiento con ejercicio en el siguiente orden: duración (hasta 20 minutos por sesión), a continuación frecuencia (hasta tres veces al día y/o tres a cinco veces por semana), y luego intensidad (hasta el 70 al 80% de la frecuencia cardíaca máxima) ( 73 ). En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el entrenamiento aeróbico debe combinarse con ejercicio isométrico para antagonizar el catabolismo muscular observado en los estadios más avanzados de la insuficiencia cardíaca, aunque ha sido un tema de cierta controversia. La reticencia a incluir el ejercicio isométrico en los programas de entrenamiento se basa en estudios antiguos que observaron un aumento de la poscarga junto con una reducción aguda en el gasto cardíaco y un aumento en la intensidad de la regurgitación mitral con el ejercicio isométrico prolongado ( 74 , 75 ). Sin embargo, estudios más recientes con un máximo de 2 × 10 ejercicios de repetición al 70% de la capacidad máxima no muestran una disminución significativa en la fracción de eyección o un aumento en la TA sistólica ( 78 , 79 and 80 ). En un estudio con entrenamiento isométrico en mujeres mayores con insuficiencia cardíaca crónica, la fuerza aumentó en un 43%, la resistencia muscular en el 299% y un 49% en el test de 6 minutos, todos asociados con adaptaciones ultraestructurales favorables en el músculo esquelético ( 81 ). Aunque el entrenamiento isométrico puro en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica lleva a un aumento en la fuerza muscular, no afecta a la máxima captación de oxígeno. Por otra parte, hay una buena razón para creer que la combinación del entrenamiento isométrico y aeróbico podría incrementar la ganancia en masa muscular derivada del tratamiento con ejercicio ( 82 ). Cuando empieza el ejercicio isométrico en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, no es probable que series cortas (10 repeticiones como máximo) al 30 al 50% de la contracción voluntaria máxima interrumpidas por fases de relajación muscular causen deterioro hemodinámico. Como modalidad de entrenamiento suplementaria, el ejercicio isométrico puede complementar, pero no sustituir, al entrenamiento aeróbico de resistencia bien establecido.

Figura 13.4. En los últimos años ha quedado aclarada la patogenia de la disfunción del músculo esquelético en la insuficiencia cardíaca crónica: se cree que la hipoperfusión del músculo esquelético -especialmente durante el esfuerzo- lleva a activación de citocinas y a aumento de la generación local de radicales libres de oxígeno (RLO). Tanto los RLO como las citocinas promueven la inducción de la óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) que inhibe el metabolismo oxidativo del músculo mediante un exceso de NO. La expresión inducida por citocinas de E3 ligasas (Murf1, MafBx) acelera la degradación y el metabolismo de las proteínas mediados por proteosomas. El desequilibrio catabólico-anabólico se agrava aún más por una disminución de las concentraciones locales de IGF-I y por el aumento del cociente cortisol/deshidroepiandrosterona (DEA). Los radicales libres, el NO y la deficiencia de IGF-I pueden aumentar también la apoptosis de los mionúcleos del músculo esquelético, aunque aún está en debate la relevancia funcional de la apoptosis en las células multinucleadas. Herramientas de imágenes Efectos de un programa integral de rehabilitación por ejercicio en la modificación de los factores de riesgo Efectos sobre las concentraciones de lípidos y la obesidad En la actualidad está bien establecido que la disminución de las concentraciones de lípidos en sangre reduce los fenómenos clínicos y las

tasas de mortalidad en los pacientes con EC. Numerosos estudios clínicos controlados, la mayoría de ellos con angiografía coronaria cuantitativa, han demostrado la eficacia de la disminución de los lípidos con tratamiento farmacológico o con la alimentación sobre el enlentecimiento de la progresión de las medidas angiográficas de aterosclerosis y sobre la reducción de los fenómenos coronarios clínicos ( 9 , 28 , 29 , 83 , 84 , 85 and 86 ). Las dietas bajas en grasas, sin tratamiento farmacológico acompañante, han sido efectivas en la reducción de la prevalencia de la progresión angio-gráfica de la EC al combinarlas con ejercicio ( 28 , 29 ) y tratamiento del estrés ( 29 ), que refuerza el argumento para una instauración generalizada de un tratamiento alimenticio hipolipemiante. La reducción en los fenómenos clínicos coronarios fue demostrada de modo concluyente en el Scandinavian Simvastatin Survival Study, que señaló una reducción del 30 al 35% en las muertes y en eventos coronarios mayores ( 83 ). El National Cholesterol Education Program recomienda en la actualidad establecer una concentración de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) < 70 mg/dl como objetivo del tratamiento en todos los pacientes a tenor de los estudios más modernos ( 87 ). El programa de rehabilitación cardíaca es un momento óptimo para el cribado y tratamiento sistemáticos de la hiperlipemia. Incluye consejos sobre alimentación y participación activa por el paciente en el tratamiento medicamentoso. Se ha documentado que un programa de cribado y tratamiento basado en la rehabilitación triplica la probabilidad de que los pacientes reciban tratamiento hipolipemiante en los que resulte apropiado dicho tratamiento ( 88 ). Es ventajosa la asociación con un clínico experto en el tratamiento de las alteraciones lipídicas, y en muchos casos puede organizarse una clínica de trastornos lipídicos en el propio centro de rehabilitación. Aunque el entrenamiento con ejercicio no tiene un efecto consistente sobre las concentraciones del colesterol-LDL, se ha demostrado un aumento favorable constante en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) del 8 al 23% ( 89 , 90 and 91 ). También se han demostrado disminuciones del 3 al 21% en las concentraciones séricas de triglicéridos después de 1 a 2 años de ejercicio ( 92 , 93 and 94 ). Numerosos estudios que han combinado el consejo conductual y dietético han documentado unos efectos beneficiosos consistentes sobre las concentraciones lipídicas en suero que incluyen disminuciones en el colesterol-LDL y triglicéridos en suero y mantenimiento o un ligero aumento en el colesterol-HDL ( 9 , 28 , 29 ). Por ejemplo, en los estudios de alimentación-ejercicio de Schuler et al ( 28 ) y de Ornish et al ( 29 ), se obtuvieron reducciones en el colesterol-LDL del 11 y del 37%, respectivamente. En algunos pacientes se requieren medicaciones hipolipemiantes para cumplir los objetivos del tratamiento ( 87 ), y los beneficios del tratamiento enérgico incluyen un retraso en el proceso aterosclerótico y una disminución a largo plazo de eventos coronarios ( 9 , 30 ).

Figura 13.5. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, un programa de entrenamiento de 6 meses consiguió un aumento de la captación de oxígeno máxima (A) y mejora de la fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (B). Sin embargo, muy probablemente la FE aumentada mejorada no guarda relación con los efectos directos del entrenamiento sobre el miocardio, sino que es más bien el resultado de una reducción de la poscarga (declinar en la resistencia periférica total en reposo y durante el ejercicio máximo) (C) ( 64 ). *p < 0,05 frente al grupo control. **p < 0,01 frente al grupo control. ***p < 0,01 frente a basal. Herramientas de imágenes Más del 80% de los pacientes que comienzan un programa de rehabilitación cardíaca en Estados Unidos tienen sobrepeso y del 51 al 58% un síndrome metabólico florido ( 95 , 96 ). Los estudios del efecto del ejercicio de rehabilitación cardíaca sin consejo nutricional intensivo sobre las medidas de la obesidad han documentado sólo unos modestos beneficios ( 97 , 98 and 99 ). Puede ser debido al gasto calórico sorprendentemente bajo relacionado con el ejercicio realizado en los programas de rehabilitación cardíaca, particularmente en mujeres y personas mayores ( 100 , 101 ). Una intervención prometedora que merece nuevas investigaciones es la modificación de los protocolos de ejercicios de rehabilitación cardíaca para maximizar el gasto calórico ( 102 , 103 ). Implica un aumento de la frecuencia y duración del ejercicio, a intensidades ligeramente menores, y el empleo de ejercicio sin carga, como caminar ( 102 , 103 ). En estudios que incorporan una intervención alimenticia con muy poca grasa además de la prescripción del ejercicio, se han demostrado unas mejoras consistentes en

el índice de masa corporal [(peso en kg)/(altura en m)2 ] ( 9 , 28 , 29 ). Aunque la obesidad es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EC ( 104 , 105 ), en el marco de una EC establecida, la reducción de la obesidad, sobre todo la obesidad abdominal, actúa como intervención multifactorial con unas mejoras asociadas en los perfiles lipídicos, medidas de resistencia a insulina y disminución de la TA ( 98 , 106 , 107 and 108 ) e inflamación sistémica ( 109 ). El entrenamiento con sólo ejercicio aeróbico se asocia con una reducción de la obesidad abdominal, incluso en ausencia de cambios mayores de peso en individuos sanos de edad avanzada y en pacientes con EC ( 90 , 110 ). Aunque no hay ningún estudio que haya estudiado el efecto de la reducción de peso sobre los eventos coronarios secundarios, la presencia del síndrome metabólico claramente presagia un peor pronóstico a largo plazo después de un IM ( 111 ). La educación sobre nutrición combinada con intervenciones conductuales y prescripción de ejercicio pueden conseguir una pérdida de peso modesta y sostenida en el marco de la rehabilitación ( 112 ). Sin embargo, el logro de una pérdida de peso en la rehabilitación cardíaca no es un proceso pasivo, y requiere el desarrollo de un programa específico de pérdida de peso en pacientes seleccionados, con profesionales con una preparación académica apropiada, con claras definiciones de los objetivos y de los resultados deseados y del seguimiento a largo plazo. Se ha adaptado un programa de reducción de peso bien establecido y efectivo basado en la conducta para el marco de la rehabilitación cardíaca ( 113 , 114 ). El programa incluye conceptos conductuales del control de los estímulos, automonitorización, solución de problemas y apoyo social; un objetivo calórico diario, y un recuento calórico diario. En muchos casos, una pérdida de peso modesta pero mantenida del 5 al 10% mejora de modo significativo los factores de riesgo tales como los niveles de los lípidos y la resistencia a la insulina. Una ventaja de los programas de reducción de peso basados en la rehabilitación cardíaca es que los pacientes se hallan ya realizando el componente de ejercicio indispensable necesario para impedir que vuelvan a ganar el peso perdido ( 115 ). Efectos sobre el control glucémico y la diabetes mellitus El estilo de vida sedentaria es, junto con una alimentación alta en calorías y de bajo contenido en fibra, un factor de riesgo clave para el desarrollo de intolerancia a la glucosa y de diabetes mellitus de tipo 2. Varios estudios de seguimiento han documentado una clara reducción de riesgo para el desarrollo de diabetes de tipo 2 en individuos físicamente activos en comparación con los homólogos inactivos, relación que fue evidente en todos los grupos de índice de masa corporal ( 116 , 117 ). El ejercicio sigue siendo efectivo para la prevención del desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta en pacientes con intolerancia a la glucosa ( 118 , 119 ). No se han llevado a cabo estudios clínicos con pacientes con EC establecida para determinar si un control riguroso de la diabetes en pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 previene las complicaciones cardíacas, o enlentece el curso de la enfermedad macrovascular. Los resultados de un estudio clínico multicéntrico de un control riguroso de la glucosa en pacientes con diabetes de tipo 1 (insulinodependiente) que no tenían EC demostraban una mejora en los perfiles lipídicos, un aumento en el peso corporal y una disminución en las complicaciones microvasculares (retinianas y renales), y una tendencia hacia una disminución de los eventos macrovasculares, con una reducción del 50% en dichos eventos (cardíacos y cerebrovasculares) ( 120 ). En los pacientes con diabetes de tipo 2, el ejercicio y la reducción de peso dieron lugar a unos mejores valores de la resistencia a la insulina y de los factores de riesgo coronarios asociados, tales como anomalías lipídicas e hipertensión ( 121 , 122 ). Un mal control de la glucemia predice una mayor probabilidad de eventos cardíacos en la diabetes de tipo 2 ( 123 , 124 ). Un papel importante del programa de rehabilitación cardíaca, más allá de animar al ejercicio y a una nutrición apropiada, es asistir a los médicos de atención primaria en la monitorización y tratamiento de la diabetes. Se enseñan a los pacientes técnicas de automonitorización y se ajustan las medicaciones según las necesidades ( 6 , 125 ). Efectos sobre el control de la tensión arterial y de la hipertensión Los programas de rehabilitación asisten a los médicos de atención primaria en el tratamiento y seguimiento de los pacientes coronarios con hipertensión. Aunque la reducción de peso, el ejercicio y la restricción de sal se han asociado con reducciones modestas en la TA sistémica, no se han demostrado beneficios definitivos en el marco de la rehabilitación cardíaca. Son útiles una vigilancia frecuente de la TA, instrucción sobre las técnicas de automonitorización, instrucción nutricional y ajuste de las medicaciones ( 6 , 126 ). Efectos sobre el abandono del tabaquismo Dejar de fumar se asocia con una acusada disminución de las tasas de eventos coronarios en los pacientes coronarios ( 127 , 128 ). En el estudio de Wilhelmsson et al ( 128 ), los pacientes que dejaron de fumar después de haber experimentado un IM redujeron la tasa de mortalidad a 1 año del 10 al 5%, y su tasa de reinfarto a 1 año del 18 al 9%. El entrenamiento con ejercicio por sí mismo tiene un efecto mínimo, si es que tiene alguno, sobre las tasas de abandono del tabaquismo en los pacientes coronarios ( 129 ). Los mejores resultados con el abandono del tabaquismo después de un fenómeno coronario se han obtenido utilizando la recomendación médica realizada por el personal de enfermería que tiene lugar durante la hospitalización para un evento coronario agudo (durante el cual los pacientes no pueden fumar), y se dirige a la prevención de la recidiva ( 10 , 24 ). Estas intervenciones incluyen la enseñanza de las estrategias para hacer frente a las situaciones de alto riesgo, técnicas de relajación, aporte de nicotina o bupropión cuando sea necesario, y contacto telefónico a largo plazo. Al cabo de 6 meses ( 24 ) y 1 año ( 10 ), las tasas de abandono habían aumentado de modo significativo, del 32 al 61%. Efectos sobre los factores psicológicos Los resultados de un metaanálisis del tratamiento psicosocial presentado en el marco de la rehabilitación cardíaca dirigido a modificar los factores de riesgo tales como la depresión ( 130 ), sugieren que estos programas producen una reducción del 37% en la mortalidad cardíaca, una reducción del 29% en la recurrencia del IM y unos efectos positivos significativos sobre la TA, colesterol, peso corporal, conducta tabáquica, ejercicio físico y hábitos alimentarios. Los resultados iniciales del Sertraline and Depression in Heart Attack Study (SAD-HART) sugieren un efecto beneficioso del fármaco antidepresivo sobre los eventos y el bienestar clínico global durante 6 meses de seguimiento en los pacientes después de un IAM ( 131 ). Por último, un estudio aleatorizado y controlado de técnicas de relajación en la

rehabilitación cardíaca ha dado lugar a una disminución significativa en los eventos cardíacos totales ( 132 ).

Volver al principio PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO, ESTRUCTURA DEL PROGRAMA Y ASPECTOS ORGANIZATIVOS Rehabilitación del paciente ingresado/tratamiento con ejercicios La rehabilitación hospitalaria o de fase I ha evolucionado en los últimos años en respuesta a unas hospitalizaciones cada vez más cortas por IAM o revascularizaciones coronarias. Con muchos pacientes con infarto hospitalizados durante sólo 4 a 6 días o menos ( 23 ), y gran parte de este período dedicada a la atención aguda y la recuperación de las técnicas intervencionistas, ya no es realista esperar que los pacientes participen en un curso completo que aporte información sobre los factores de riesgo coronarios y la dieta para los pacientes coronarios, y en un programa de ejercicios graduales en el hospital. Aunque hay beneficios económicos de una hospitalización más breve, los pacientes se hallan menos desentrenados y más capaces de reanudar las actividades físicas que realizaban previamente a la enfermedad. Muchos pacientes señalan que, en el ambiente actual, el aspecto más importante de la rehabilitación de fase I es ser dirigidos a un programa ambulatorio de fase II. No obstante, son varias e importantes las intervenciones que tienen lugar durante esta breve hospitalización. Muy importante es la prevención de la recidiva en el tabaquismo. Dado que esencialmente en la actualidad está prohibido fumar en todos los hospitales, el aspecto no es ya dejar de fumar, sino planificar la prevención de la recidiva cuando se produce el alta hospitalaria. Estudios bien diseñados demuestran que en el marco de un IAM el 32% de los pacientes dejan de fumar con un programa de prevención de recidivas de fumar llevado a cabo por personal de enfermería que puede llegar al 61%, tal como han demostrado Taylor et al ( 24 ). También es importante durante este breve ingreso inicial definir los factores de riesgo coronario y montar un plan ambulatorio para el tratamiento a largo plazo. Estudiar el perfil lipídico es de particular importancia; los estudios de una disminución enérgica de los lípidos en los pacientes coronarios documentan una disminución en las tasas de eventos secundarios con seguimiento 6 meses después de haber comenzado el tratamiento ( 83 , 86 ). Los valores de los lípidos en suero son exactos cuando se miden en las 24 horas siguientes al IM. Cuando se determinan con posterioridad en un ingreso por IM, son inexactos, con unas concentraciones más bajas de colesterol total, LDL y HDL y unas concentraciones más elevadas de triglicéridos ( 133 , 134 , 135 and 136 ). Durante 1 mes después de la cirugía de derivación coronaria, las concentraciones séricas de colesterol disminuyen falsamente y, por consiguiente, las medidas basales deben determinarse preoperatoriamente, y las determinaciones en el seguimiento llevarse a cabo después de 1 mes ( 137 ). Rehabilitación ambulatoria/tratamiento con ejercicios Evaluación del ingreso La evaluación del ingreso en la rehabilitación cardíaca es una oportunidad óptima para definir de modo sistemático los factores de riesgo secundarios en relación con la progresión de la EC ( Fig. 13.6 ). Por lo tanto, como parte de esta evaluación, se debe obtener en todos los pacientes un perfil lipídico en ayunas y la glucemia basal. También se deben valorar otros factores de riesgo, como el tabaquismo, la TA, la obesidad y medidas relacionadas con la diabetes. Es preciso realizar una prueba de esfuerzo de modo que pueda elaborarse una prescripción de ejercicios físicos y valorarse el riesgo asociado con el ejercicio. Los pacientes en quienes se identifiquen características de alto riesgo en la estratificación del riesgo ( Tabla 13.2 ), deben participar en un programa supervisado en el que se disponga de monitorización electrocardiográfica (ECG). Los pacientes estratificados en grupos de riesgo bajo o intermedio pueden considerarse para un programa de ejercicios sin monitorización ECG o en el domicilio. Aunque siguen estando mal definidos los requerimientos para una monitoriza-ción ECG, el American College of Cardiology, en su «Report on Cardiac Rehabilitation», recomienda la monitorización ECG en los pacientes de alto riesgo ( 138 ).

Figura 13.6. Elementos de la rehabilitación cardíaca. Herramientas de imágenes Sólo el 15% de los pacientes candidatos en Estados Unidos reciben servicios de rehabilitación cardíaca ( 1 ). En muchos casos, no se dispone geográficamente de programas de rehabilitación cardíaca, mientras que en otros el médico de atención primaria no recomienda una rehabilitación formal ( 139 , 140 ). En algunos pacientes, la cobertura por una entidad aseguradora es incompleta o no existe. Mientras que los servicios de rehabilitación cardíaca han sido prestados clásicamente en un centro bien definido de entrenamiento con ejercicios, la necesidad de expandir los servicios de cardiología preventiva para incluir a la mayoría de los pacientes idóneos necesita un replanteamiento de este modelo. El desarrollo de unos planteamientos alternativos para la prestación de servicios de rehabilitación cardíaca es un proceso activo, dirigido a expandir el número de pacientes que reciben los servicios al menor coste posible en la atención médica. Numerosos investigadores han documentado la seguridad de los programas de ejercicios domiciliarios en los individuos en riesgo bajo o intermedio por el empleo de diferentes grados de seguimiento telefónico ( 11 , 12 , 141 ). El tratamiento de los casos (evaluación y tratamiento de los factores de riesgo en un paciente dado) complementa el acondicionamiento para el ejercicio, y permite la individualización de la atención médica preventiva en los sistemas sanitarios que se centran en la eficiencia y en los resultados. El tratamiento de los casos, ya sea prestado en una clínica o por medio de un programa de rehabilitación estructurado, debe centrarse en el logro de unos objetivos de los factores de riesgo y en la identificación de los pacientes de mayor riesgo (ver Tabla 13.2 ) ( 9 , 10 ). Los programas de ejercicios pueden ser individualizados en los pacientes de riesgo moderado y alto, y los pacientes con el mayor riesgo de discapacidad deben derivarse a un programa de rehabilitación para una supervisión y una monitorización más estrechas. Cumplimiento de los ejercicios y seguimiento a largo plazo La adherencia a largo plazo a la rehabilitación cardíaca con ejercicios es de aproximadamente el 50% al cabo de 1 año ( 142 , 143 ). Este porcentaje se compara con las tasas de adherencia a 1 año del 64% de regímenes de medicamentos hipotensores ( 144 ) y del 82% en cuanto al tratamiento con hipolipemiantes ( 145 ). Se ha demostrado que varias estrategias optimizan el cumplimiento de los ejercicios de rehabilitación cardíaca. Una transición gradual a sesiones domiciliarias con ejercicios con automonitorización mientras el paciente aún se halla en el programa de rehabilitación, aumenta las tasas de cumplimiento a 6 meses del 76 al 92% ( 146 ). El empleo de un ejercicio de menor intensidad ( 147 ), el seguimiento con personal de enfermería ( 9 , 10 ) y la firma de un acuerdo escrito ( 148 ) se han asociado todos ellos con un mayor cumplimiento del ejercicio en la rehabilitación cardíaca. También es preciso especificar la estrategia para la continuación a largo plazo de la modificación de los factores de riesgo. La vigilancia a largo plazo y el tratamiento de los factores de riesgo coronario se transfieren generalmente al médico de atención primaria, en un formato individualizado, mientras que la vigilancia a largo plazo y el mantenimiento del ejercicio se delega frecuentemente al programa de rehabilitación. Los programas de rehabilitación cardíaca institucionales de fase III a largo plazo mantienen satisfactoriamente a los pacientes en un programa de ejercicios supervisados, y son particularmente útiles en los pacientes de edad avanzada porque proporcionan supervisión y soporte social. Las estrategias para mejorar la participación en los programas de rehabilitación cardíaca son de importancia mayor a la vista de la relación entre la adherencia a las recomendaciones de la cardiología preventiva y unos mejores resultados clínicos ( 149 , 150 and 151 ). El determinante más importante de la participación precoz en la rehabilitación cardíaca después de un evento coronario, estudiado en una población de pacientes de 62 años o más, es la fuerza de la recomendación del médico de atención primaria para la participación ( 140 ). Cuando se graduó la recomendación de moderada a fuerte (4 a 5, en una escala de 1 a 5), la participación fue del 70%; cuando la recomendación fue débil (1 a 3), la tasa de participación fue del 2% ( Fig. 13.7 ). Otros predictores de unas escasas tasas de participación incluyen una mayor edad; la presencia de comorbilidades, especialmente artritis, y la preexistencia de depresión mental ( 140 ). Una

estrategia reciente que puede ser prometedora para aumentar la derivación a los programas de rehabilitación cardíaca es la asignación automática por ordenador en el caso de los pacientes apropiados ( 152 ). Rehabilitación de los pacientes de edad avanzada En comparación con los pacientes más jóvenes, los pacientes coronarios de mayor edad después de un IM tienen una menor capacidad para el ejercicio físico y unas mayores tasas de discapacidad y limitaciones de la movilidad ( 153 , 154 ). En el grupo de mayor edad, la edad avanzada es un predictor poderoso de unas mayores tasas de discapacidad ( 154 ). La EC en los pacientes de edad avanzada se caracteriza también por una mayor gravedad de la enfermedad angiográfica, una disfunción sistólica ventricular izquierda más grave y más difusa, una elevada prevalencia de vasculopatía periférica, un mayor número de comorbilidades médicas y unas mayores tasas de discapacidad física ( 155 ). En cuanto a que la mejora en la capacidad para el ejercicio es el efecto beneficioso singular más predecible de la rehabilitación cardíaca ( 1 ), la rehabilitación cardíaca beneficia de modo efectivo a los participantes mayores con discapacidad física, sobre todo los que participan a largo plazo ( 155 ). Para los clínicos que participan en este campo, es éste con diferencia el beneficio clínico más evidente de la rehabilitación cardíaca en los pacientes mayores después de un IM. Debe observarse que el entrenamiento con ejercicios en la rehabilitación cardíaca incluye el entrenamiento tanto aeróbico como isométrico. Un estudio aleatorizado controlado de ejercicio isométrico en mujeres mayores discapacitadas con EC (después del IM y tras una revascularización) documentó mejoras en los resultados del estado físico medido directamente, que incluía ac-tividades en el hogar y medidas de actividades de resistencia tales como subir escaleras, transportar verduras y en el test de 6 minutos ( 156 , 157 ).

Nivel de riesgo

Características

Bajo

Ausencia de disfunción ventricular izquierda significativa (p. ej., fracción de eyección > 50%)

Ausencia de isquemia miocárdica en reposo o inducida por el ejercicio manifestada como angina y/o desnivel del segmento ST

Ausencia de arritmias complejas en reposo o inducidas por el ejercicio

Infarto de miocardio no complicado, cirugía de derivación de arteria coronaria, angioplastia o aterectomía

Capacidad funcional ≥ 6 MET en una prueba de esfuerzo ≥ 3 semanas después del evento clínico inicial

Intermedio Función ventricular izquierda de leve a moderadamente reducida (fracción de eyección 31-49%)

Capacidad funcional < 5-6 MET en la prueba de esfuerzo graduada ≥ 3 semanas después del fenómeno clínico

No cumplir con la prescripción de la intensidad del ejercicio

Isquemia miocárdica inducida por el ejercicio de esfuerzo (1-2 mm de depresión del segmento ST) o defectos isquémicos reversibles (vistos en la ecocardiografía o en la radiografía nuclear)

Alto

Función ventricular izquierda gravemente reducida (fracción de eyección ≤ 30%)

Arritmias ventriculares complejas mientras el paciente se halla en reposo o se manifiestan o aumentan con el ejercicio de esfuerzo

Disminución de la tensión arterial sistólica > 15 mmHg durante el ejercicio o falta de incremento con cargas de trabajo crecientes en el ejercicio

Supervivientes de muerte súbita cardíaca

Infarto de miocardio complicado con insuficiencia cardíaca congestiva, shock cardiogénico y/o arritmias ventriculares complejas

Enfermedad coronaria grave e importante isquemia miocárdica inducida por el esfuerzo (> 2 mm de depresión del segmento ST)

MET: múltiplo del gasto energético en reposo.

De la American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Guidelinesfor cardiac rehabilitation programs. Champaign, IL: Human Kinetics Books, 1995, con permiso.

Rehabilitación en las mujeres El modelo actual de la rehabilitación cardíaca fue elaborado principalmente en las décadas de 1960 y 1970 para los pacientes coronarios de mediana edad. Las mujeres continúan formando una minoría de los participantes en la rehabilitación cardíaca ( 158 ). La principal razón de este hecho parece radicar en las menores tasas de derivación por los médicos de atención primaria más que en las diferencias clínicas entre los pacientes masculinos y femeninos ( 158 ). Poco después de un IM, las mujeres tienen una menor capacidad funcional que los hombres, son mayores, tienen una mayor probabilidad de presentar angina residual, así como unos perfiles de factores de riesgo más prominentes y son, por consiguiente, excelentes candidatas para rehabilitación ( 158 , 159 , 160 and 161 ). Ha habido relativamente pocos estudios sobre los beneficios relativos y las necesidades especiales de las mujeres en la rehabilitación cardíaca, aunque las mujeres mejoran su capacidad para el ejercicio con el entrenamiento en un grado similar al observado en los hombres ( 158 , 162 ). Sin embargo, las mujeres parecen experimentar una menor pérdida de peso y mejoran en menor grado en lo relativo a los factores de riesgo, probablemente debido a un gasto energético significativamente menor relacionado con el ejercicio durante las sesiones de rehabilitación cardíaca ( 101 ).

Figura 13.7. Participación en la rehabilitación cardíaca por la recomendación del médico ( 139 ). Herramientas de imágenes

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CONTROVERSIAS, PERSPECTIVAS PERSONALES Y FUTURO La evolución de la rehabilitación cardíaca ha alcanzado una fase crítica donde pronto puede ser necesario redefinir su lugar en la medicina clínica. Fuerzas procedentes de cuatro direcciones principales empujan a la rehabilitación cardíaca a una nueva frontera: Las crecientes limitaciones económicas de la medicina clínica nos fuerzan a poner cada vez una mayor responsabilidad sobre el estilo de vida de los pacientes como predictor de la eficacia en salud. Cada vez es más difícil que la sociedad acepte que algunos individuos representen una carga extra sobre los gastos de salud pública al continuar con unos hábitos no saludables, y/o rechazar la participación en programas preventivos que realzan las modificaciones en el estilo de vida. Se estima en un 40% la prevalencia de una completa ausencia de actividad física en el tiempo de ocio en la población en su totalidad, pero puede llegar al 55% en subgrupos étnicos. Se estima que las tasas de obesidad en el adulto (índice de masa corporal > 30) alcanzarán el 30% en 2015 y > 40% en 2025 en Estados Unidos. De modo simultáneo, está acelerándose la prevalencia de enfermedades y afecciones causadas por la falta de actividad física y una alimentación hipercalórica, tales como la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. La base científica en relación con la rehabilitación basada en ejercicios y de tipo global nunca ha sido mejor: numerosos estudios clínicos confirman muchos beneficios clínicos, y la experimentación básica ha aumentado en gran medida los conocimientos de los mecanismos moleculares implicados en la mediación de los cambios inducidos por el ejercicio en la función endotelial. En muchas intervenciones de rehabilitación se ha documentado un claro beneficio pronóstico. El vacío entre unas tasas crecientes de obesidad y de enfermedades relacionadas con la obesidad y la disminución de los presupuestos sanitarios, sólo pueden arreglarse con un cambio en el paradigma de unas intervenciones terapéuticas a otras clínicas de tipo preventivo. Debemos hacer promoción de la actividad física y de los hábitos nutricionales saludables como la principal prioridad de nuestro sistema de salud pública. Es preciso que las intervenciones comiencen ya en la infancia, cuando se desarrollan unos hábitos de alimentación no saludables y se copian los estilos de vida sedentarios de los adultos. Ha de discutirse públicamente el grado en que se consideran las conductas no saludables como un «asunto privado». Es preciso encontrar un equilibrio entre un esfuerzo mínimo razonable del individuo para reducir los costes en la atención médica y la intrusión de un sistema de salud que investigue el estilo de vida personal. Al igual que con otras intervenciones preventivas, no es preciso esperar un «milagro». Si se pueden aplicar de modo sistemático tratamientos de rehabilitación y de prevención secundaria a las poblaciones diana, las tasas de eventos coronarios recurrentes caerán en picado y se reducirá al mínimo la discapacidad coronaria.

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Capítulo 14 Planteamiento Integrado Para La Modificación De Los Factores De Riesgo Robert C. Block Thomas A. Pearson NECESIDAD DE UN PLANTEAMIENTO SISTEMÁTICO EN LA CARDIOLOGÍA PREVENTIVA Cada año crece significativamente una extensa base de evidencia científica que apoya la práctica de la cardiología preventiva. Ha quedado claramente delimitado el papel de diversos factores de riesgo sobre el curso clínico en estudios de biología vascular, historia natural y ensayos clínicos. La elaboración de declaraciones de consenso en relación con las recomendaciones clínicas está ayudando a transformar la práctica de la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV), pero se ha demostrado que la traslación del conocimiento a la práctica clínica efectiva es consistentemente inadecuada ( 1 , 2 , 3 and 4 ). Ha llegado el momento de “utilizar lo que sabemos” ( 3 ). Dicho de otro modo por Claude Lenfant, antiguo director del National Heart, Lung and Blood Institute, “el auténtico reto de este nuevo milenio puede ser en efecto encontrar un equilibrio apropiado entre la persecución de un apasionante conocimiento nuevo y la plena aplicación de las estrategias que se saben extraordinariamente efectivas pero consideradas infrautilizadas” ( 5 ). Bases teóricas para una estrategia preventiva global La práctica de la cardiología es cada vez más especializada, con la creación de subdisciplinas clínicas limitadas a la cardiología invasiva, insuficiencia cardíaca, hipertensión, lipidología y demás. La tesis central de este capítulo subraya una característica compartida por todos los pacientes con ECV, a saber: la necesidad de reducciones a corto y largo plazo del riesgo de infarto de miocardio y muerte cardíaca. La base teórica en relación con un planteamiento global del manejo del riesgo de ECV es, por lo tanto, compartida por un amplio espectro de pacientes ( Tabla 14.1 ). Primero, la aterosclerosis es una enfermedad difusa que afecta a múltiples lechos arteriales y órganos diana, lo que potencialmente lleva a una multitud de complicaciones que ponen en peligro la vida del paciente aparte de la arteriopatía coronaria. Una vez se han controlado las manifestaciones agudas de la isquemia, el centro de atención debe ser la fisiopatología del proceso aterosclerótico. Aunque la revascularización es muy efectiva en el alivio de los síntomas causados por las lesiones ateroscleróticas importantes a corto plazo, no puede tratar la naturaleza difusa de base del proceso aterosclerótico. Muchas intervenciones tales como el empleo de fármacos antiplaquetarios, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y β-bloqueantes, muestran unos beneficios sostenidos a largo plazo en comparación con el placebo. Los estudios clínicos de cambios en el estilo de vida y fármacos que disminuyen el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), tales como los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), muestran unas ganancias progresivas en beneficio durante el curso de los estudios, lo que sugiere un mayor beneficio en supervivencia después de varios años de tratamiento en una amplia gama de eventos cardíacos, como angina de pecho, necesidad de revascularización, insuficiencia cardíaca congestiva, mortalidad cardíaca y mortalidad total.

Considerar la enfermedad aterosclerótica de base en vez de su presentación sintomática

Reducción acumulativa de eventos durante un largo período de tiempo

Menor riesgo de enfermedad y síntomas en otros lechos vasculares (p. ej., renal, periférico y cerebrovascular)

Mejorar la efectividad de la atención médica cardíaca aguda

Las modificaciones en los factores de riesgo mejoran los resultados cuando se instauran pronto

Las modificaciones en los factores de riesgo complementan las intervenciones agudas

Los beneficios se añaden a los obtenidos con otros procedimientos cardiológicos

Mejorar la seguridad de las intervenciones

Reducir las interacciones adversas entre las modificaciones de los factores de riesgo

Mejorar la monitorización de los eventos adversos en el marco de la intervención aguda

Mejorar la atención continuada y la adherencia haciendo que la modificación de los factores de riesgo sea el principal paradigma del tratamiento en los estadios agudo y crónico de la atención médica cardiológica

Segundo, dado que la aterosclerosis es una enfermedad difusa, afecta a los lechos renal, periférico y cerebrovascular. Centrarse en la enfermedad en un lecho vascular sin atención a las complicaciones multiorgánicas inevitables retraería de una estrategia preventiva coherente. En relación con muchas enfermedades vasculares crónicas, tales como arteriopatía periférica, aneurismas aórticos y enfermedad vascular cerebral, la principal causa de muerte es el infarto de miocardio y la muerte súbita cardíaca. En efecto, el control de la hiperlipemia, hipertensión, tabaquismo y otros factores de riesgo de ECV demuestran una reducción de los eventos clínicos en todos los lechos vasculares, y los estudios utilizan con frecuencia un criterio de valoración mixto para proporcionar una visión más global de los beneficios de la intervención. Tercero, numerosos estudios clínicos aleatorizados han definido mejor el papel del tratamiento de los factores de riesgo en el tratamiento global del paciente con síndrome coronario agudo (SCA). Una observación es que las reducciones en los eventos clínicos en el SCA pueden producirse rápidamente después del comienzo del tratamiento enérgico de los factores de riesgo. Por ejemplo, el estudio PROVEIT ( 6 ), estudio aleatorizado de atorvastatina 80 mg/d frente a pravastatina 40 mg/d en pacientes con SCA, aportó evidencia de un beneficio de atorvastatina después de sólo unas semanas de tratamiento, y se observaron beneficios significativos en el brazo de atorvastatina tanto en los períodos comprendidos entre los 0 y 6 meses como a los 6 a 18 meses del estudio. El estudio PROVE-IT y otros apoyan recomendaciones en el sentido de llevar a cabo estas intervenciones inmediatamente en vez de posponerlas a una visita de seguimiento o a un programa de rehabilitación cardíaca ( 7 ). Cuarto, hay datos muy sólidos que indican que el tratamiento de los factores de riesgo complementa las intervenciones cardiológicas dirigidas a tratar la isquemia, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva. Los análisis de estudios aleatorizados de fármacos antiplaquetarios e hipolipemiantes identifican de modo rutinario beneficios independientes de los β-bloqueantes, inhibidores de la ECA, revascularización, y demás. En efecto, ciertas intervenciones pueden mostrarse sinérgicas para multiplicar los beneficios. Un análisis de ensayos controlados con placebo de la pravastatina sugiere tal interacción sinérgica con la aspirina, en los que la aspirina combinada con pravastatina proporciona una mayor reducción de los riesgos que cualquiera de las intervenciones por separado ( 8 ). Una consecuencia de estos beneficios aditivos es la sorprendente reducción en las tasas de letalidad en los pacientes en los estudios aleatorizados contemporáneos. Por ejemplo, el estudio TNT sugiere que, aun en el brazo de atorvastatina 10 mg/d, la tasa de mortalidad coronaria en los pacientes con cardiopatía isquémica estable fue tan baja como del 2,5% durante el transcurso de 4,9 años del estudio en comparación con unas tasas de mortalidad coronaria tres a cuatro veces mayores en cohortes históricas de pacientes con cardiopatía isquémica crónica ( 9 ). Quinto, el tratamiento médico a largo plazo de la ECV con fármacos y dispositivos probablemente se expandirá de modo significativo. Cada vez es mayor el conjunto de medicaciones con prescripción que se está añadiendo a nuestro arsenal terapéutico, con potencial beneficioso, así como de interacciones adversas entre fármacos y entre fármacos y dispositivos. Hay datos sólidos que apoyan la noción de que el tratamiento con estatinas beneficia a todos los pacientes con alto riesgo de ECV, con independencia de su LDL, lo que cambia el paradigma del control de los niveles de LDL a otro centrado en una reducción lipídica universal y enérgica. Los resultados del Heart Protection Study, PROVE-IT ( 6 ), TNT ( 9 ), IDEAL ( 10 ) y otros apoyan la revisión de las recomendaciones del Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program hacia una reducción lipídica más enérgica, sobre todo en los pacientes de muy alto riesgo ( 7 ). Por consiguiente, más pacientes tratados con intervenciones enérgicas requieren una monitorización diligente de los efectos secundarios adversos de los agentes tomados aisladamente así como de las interacciones medicamentosas. El estudio ASCOT puede proporcionar un buen ejemplo ( 11 ). Un brazo del estudio comparó dos regímenes hipotensores: β-bloqueante (atenolol) con un diurético tiazídico, según fuera necesario, frente a un bloqueante de los canales del calcio (amlodipino) más un inhibidor de la ECA (perindopril), según las necesidades. El brazo del bloqueante de los canales del calcio/ECA llevó a una pequeña reducción (1,9 a 2,7 mmHg) en la tensión arterial pero a una impresionante reducción (16%) en los eventos cardiovasculares totales. El brazo del βbloqueante/tiazida demostró una reducción del 11% en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un aumento del 23% en las concentraciones séricas de triglicéridos. El cambio en el colesterol-HDL fue el mayor contribuyente a las diferencias en los criterios de valoración. Esto sugiere que el tratamiento de la tensión arterial que tiene un efecto perjudicial sobre el perfil lipídico puede ser inferior a uno que no tenga dicho efecto. Si la reducción en el riesgo global de un evento cardíaco es el objetivo del tratamiento, es preciso considerar estos efectos impensados de las intervenciones sobre los factores de riesgo para la selección del “mejor” régimen. Por último, con un planteamiento integrado de la modificación de los factores de riesgo se produce un aumento en numerosos beneficios psicosociales al paciente. La mejora de los efectos de la depresión, mejor apoyo social y un mayor cumplimiento/adherencia a las intervenciones sobre el estilo de vida y farmacológicas son, todas ellas, consecuencias positivas de un programa global de manejo de los factores de riesgo. Un síndrome coronario agudo o un procedimiento de revascularización proporciona un “momento docente” en el que el paciente podría adoptar cambios fundamentales en el estilo de vida y en el compromiso de un tratamiento medicamentoso a largo plazo. El retraso en la instauración de intervenciones preventivas durante semanas o meses envía el mensaje de que estas intervenciones son de importancia secundaria y meros adjuntos a unos procedimientos cardiológicos más efectivos. Tal como se ha comentado previamente, la evidencia de estudios aleatorizados apoya de modo abrumador un papel al menos tan poderoso de las intervenciones sobre el estilo de vida y farmacológicas a corto y largo plazo como cualquier otra en la cardiología moderna. El mensaje al paciente debe ser que el tratamiento en fase aguda de la enfermedad sintomática debe ser seguido por el tratamiento del proceso patológico de base durante el resto de la vida del paciente. Pruebas de la infrautilización de intervenciones para reducir el riesgo El American College of Cardiology (ACC), la American Heart Association (AHA) y otras organizaciones han elaborado numerosas guías de cardiología preventiva sobre pruebas de ciencia básica, epidemiología y estudios clínicos aleatorizados. A pesar de este conjunto de

evidencias y del consenso sobre su efectividad, el empleo de las intervenciones de reducción de riesgo es desalentador cuando se observa desde diversos puntos de vista. Desde una perspectiva poblacional, el control de la tensión arterial mejoró en la década de 1990 y, sin embargo, sólo un 49% estimado de individuos de 65 años de edad y mayores con hipertensión tienen una tensión arterial de menos de 140/90 mmHg ( 12 ). Los datos de todos los grupos de edad del 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey demostraron que el 68,9% de los individuos con hipertensión eran conocedores de su diagnóstico, el 58,4% fueron tratados y sólo el 31% tenían controlada la tensión arterial ( 13 ). Los americanos de origen mexicano, las mujeres y los individuos de 60 años de edad y mayores tuvieron unas tasas significativamente menores de control que los hombres, blancos de origen no hispánico e individuos más jóvenes ( Fig. 14.1 ). La evidencia también demuestra un bajo éxito en el logro de los objetivos del tratamiento hipolipemiante, sobre todo en la cardiopatía isquémica y en los grupos de enfermedad no coronaria de alto riesgo ( 2 ). En el estudio Lipid Treatment Assessment Project llevado a cabo en 1997 con 618 médicos que prescribían frecuentemente fármacos hipolipemiantes, sólo el 18% de sus pacientes con coronariopatía conocida lograron el objetivo del National Cholesterol Education Program del colesterol-LDL, junto con un 37% de los pacientes de alto riesgo y del 68% de los pacientes de bajo riesgo. Las razones de las bajas tasas de éxito fueron identificadas como una falta de empleo de las medicaciones, elecciones inapropiadas o dosis de la medicación, y empleo infrecuente de combinaciones medicamentosas. El 80% de los pacientes no recibió consejos sobre alimentación. El NEPTUNE II Study ( 14 ), llevado a cabo en 2004, utilizó un protocolo similar al del L-TAP Study. Se observó una mejoría significativa en el logro de los objetivos del colesterol-LDL, pero sólo el 57% de los pacientes con enfermedad coronaria lograron sus objetivos de colesterol-LDL. No parece tampoco que los médicos de Estados Unidos sigan las recomendaciones nacionales relacionadas con el screening de los miembros familiares de sus pacientes con ECV de alto riesgo. En un estudio, la documentación de un plan de altas en el que se recomendaba el screening de los miembros familiares menores de 55 años fue realizado en menos del 1% de las historias médicas de pacientes ingresados ( 15 ). Unos datos más optimistas ponen de manifiesto que ha mejorado el cumplimiento hospitalario de las guías sobre el abandono del tabaquismo en los pacientes con infarto agudo de miocardio, y se estima que el 84% de ellos reciben consejos ( 16 ). Los datos revelan que lo que puede lograrse en los estudios clínicos no se traduce generalmente en la práctica cotidiana, evento conocido con el nombre de “vacío terapéutico”.

Figura 14.1. Tasas globales de control de la hipertensión en 1999 a 2000 por edad y raza/grupo étnico en hombres y mujeres. Las barras de errores indican los intervalos de confianza del 95%. Los datos están ponderados a la población de EE.UU. En cuanto a las comparaciones entre los grupos raciales/étnicos (con los blancos no hispanos como referente), los valores de p son como sigue: para los americanos mexicanos, los hombres de 40 a 59 años de edad, p > 0,001; los hombres de al menos 60 años de edad, p = 0,003; mujeres de 40 a 59 años de edad, p = 0,02; y mujeres de al menos 60 años de edad, p = 0,04. En cuanto a los negros no hispanos, los hombres de 40 a 59 años de edad, p = 0,02; hombres de al menos 60 años de edad, p = 0,51; mujeres de 40 a 59 años de edad, p = 0,003; y mujeres de al menos 60 años de edad, p = 0,98. (De Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003;290[2]:199-206.) Herramientas de imágenes

Volver al principio ESTRATEGIAS PARA LA INTEGRACIÓN DE LA REDUCCIÓN GLOBAL DE RIESGOS EN LA PRÁCTICA CARDIOLÓGICA Los vacíos de tratamiento observados en la reducción del riesgo cardiovascular se observan también en el tratamiento de una variedad de otras enfermedades crónicas. La modificación de los factores de riesgo cardiovascular es un proceso a largo plazo que requiere que el paciente y el médico acepten un paradigma de tratamiento de la enfermedad crónica que demanda una modificación significativa en el estilo de vida y la adherencia a las intervenciones farmacológicas. El Chronic Care Model ( 17 ) descrito por Wagner en relación con las clínicas de atención primaria puede aplicarse también al tratamiento del riesgo de la enfermedad cardiovascular, dados los inherentes retos de cualquier tratamiento a largo plazo que con frecuencia implican múltiples intervenciones. El Chronic Care Model tiene seis elementos ( Tabla 14.2 ), que pueden aplicarse a la enfermedad cardiovascular, y la modificación de los factores de riesgo es la piedra angular para un tratamiento satisfactorio de la enfermedad crónica ( Fig. 14.2 ).

Papel de las organizaciones sociales Las organizaciones sanitarias no funcionan en un vacío, sino que se ven influidas filosófica, intelectual, económica y legalmente por una variedad de organizaciones sociales como son las sociedades profesionales (p. ej., el ACC), organizaciones sanitarias de voluntarios (p. ej., la AHA), gobiernos a nivel local, estatal o provincial y nacional, y pagadores a terceros, privados o públicos. Una de tales influencias es el desarrollo de estándares o guías de lo que constituye una buena atención médica. Los grupos profesionales, sobre todo la AHA, el ACC y la U.S. Preventive Services Task Force, han publicado numerosas guías para tratar el espectro de los aspectos relacionados con la ECV. Estas guías son globales y concebidas para ser de utilidad en los marcos de la práctica médica al tiempo que incorporan los datos más recientes procedentes del campo de la investigación. Se incluyen en estas guías la evaluación y el tratamiento de los pacientes con ( 18 , 19 and 20 ) y sin ECV diagnosticada ( 19 , 20 ), ECV y sus factores de riesgo en minorías ( 21 ), mujeres ( 22 ) y pacientes con síndrome metabólico ( 23 ), diabetes ( 24 ), hiperlipemia ( 7 ) e hipertensión ( 25 ), individuos fumadores ( 26 ), personas mayores de 75 años de edad ( 27 ) y niños y adolescentes ( 28 , 29 ). También se dispone de una guía global para mejorar la salud cardiovascular a nivel comunitario dirigida a los profesionales sanitarios, médicos de salud pública y legisladores en política sanitaria ( 30 ). Estas guías proporcionan una cantidad importante de información factual y constituyen recursos inestimables para las organizaciones sanitarias, clínicos y otros interesados en las áreas de tratamiento y prevención de la ECV.

Organización de la atención sanitaria

Rediseño del sistema de prestaciones

Apoyo en las decisiones

Sistemas de información clínica

Apoyo en el automanejo

Recursos sociales

Adaptado de Bodenheimer T, Wagner EH, Grumbach K. Improving primary care for patients with chronic disease. JAMA 2002;288:1775-1779.

Recursos de la comunidad El Chronic Care Model reconoce la necesidad de que los pacientes y la familia sean los que proporcionen la atención sanitaria en un sistema de autogestión. Para este fin existe un medio ambiente comunitario que ayuda tanto a los pacientes como a los profesionales sanitarios para permitir que los pacientes modifiquen sus estilos de vida, tener acceso a los servicios sanitarios de cuidados agudos y ambulatorios, y adherirse a los regímenes de tratamiento complejos. La American Heart Association Guide to Improving Cardiovascular Health at the Community Level ( 30 ) proporciona recomendaciones basadas en pruebas en relación con las estrategias sociales para la reducción de la ECV ( Fig. 14.3 ). Estas guías consideran de modo específico los cambios basados en las poblaciones en cuanto a la alimentación, estilo de vida sedentaria y tabaquismo, diagnóstico y tratamiento de la hiperlipemia e hipertensión, y el reconocimiento temprano de los síntomas del infarto de miocardio y del accidente vascular cerebral. Aunque son aplicables a los niños y adultos de bajo riesgo, las guías tienen una relevancia general para los pacientes y profesionales sanitarios que se beneficiarían de un ambiente propicio y sustentador de los esfuerzos para el control de los factores de riesgo. En tal ambiente puede incluirse la vigilancia de la carga de las cardiopatías, los programas de educación sanitaria, servicios de screening y políticas gubernamentales que apoyan una alimentación más saludable, instalaciones para la práctica de ejercicios físicos, ambientes sin hu mo y demás. Estos recursos se encuentran en comunidades enteras, pero también en sitios donde la gente trabaja, estudia, ora y recibe atención médica.

Figura 14.2. El Chronic Care Model aplicado a la enfermedad cardiovascular. Los asteriscos indican los elementos del Chronic Care Model. TA: tensión arterial. Herramientas de imágenes

Figura 14.3. Armazón conceptual para la práctica de la salud pública en la prevención de la enfermedad cardiovascular. (De Pearson TA,

Bazzarre TL, Daniels SR, et al. AHA scientific statement. American Heart Association guide for improving cardiovascular health at the community level. A statement for public health practitioners, healthcare providers, and health policy makers from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science. Circulation 2003;107:645-651.) Herramientas de imágenes El Chronic Care Model ( 17 ) incorpora también otros recursos sociales, como son los grupos de autoayuda, centros para mayores de edad y agencias domiciliarias. Tal apoyo para los afectos de enfermedad cardiovascular puede ayudar a los pacientes proporcionándoles rehabilitación después de la hospitalización, apoyo social y asistencia en el autotratamiento de las enfermedades crónicas. Las agencias de atención domiciliaria, en particular, proporcionan una monitorización crucial de regímenes multifarmacológicos diseñados de modo muy cuidadoso que podrían poner en peligro la vida del paciente y ser menos efectivos cuando los pacientes intentasen manejar estos asuntos de modo independiente. Papel de las organizaciones de atención sanitaria El Chronic Care Model alude a la “Tiranía de lo Urgente” ( 17 ) como una barrera para la puesta en práctica de los programas de tratamiento de las enfermedades crónicas. Las organizaciones de cuidados de salud deben identificar la enfermedad crónica como una prioridad y proporcionar recursos, centros, sistemas y personal sanitario, así como el compromiso para poner en práctica las guías y estándares de la atención de las enfermedades crónicas. La base teórica para hacer esto, aun en los centros de atención aguda, es sólida ( Tabla 14.1 ). Rediseño del sistema de prestaciones médicas Oportunidades para los servicios hospitalarios Un servicio hospitalario para pacientes hospitalizados puede valorar de modo fiable y eficiente los niveles de los factores de riesgo presentes en los pacientes ingresados para ser sometidos a procedimientos de revascularización o por SCA. La AHA ha elaborado el programa “Get with the Guidelines”, herramienta interactiva por Internet de coordinación de la atención médica y de mejora de la adherencia a las guías que se está utilizando en los ámbitos de la atención médica aguda. Esta herramienta está diseñada para ser utilizada de modo sencillo por los profesionales sanitarios y los pacientes, e incluye un rastreo sencillo de los datos que puede ser proporcionado como retroalimentación a los hospitales. Se ha demostrado que el programa aumenta la adherencia a las guías actuales, e incluye el tratamiento y la determinación de los lípidos, consejos sobre el abandono del tabaquismo y patrones de remisión a un programa de rehabilitación cardíaca ( 31 ). También se ha demostrado que las herramientas del ACC para mejorar la atención médica en el infarto agudo de miocardio, Guidelines Applied in Practice (GAP), mejoran la calidad cuando se aplican a un rango de pacientes, profesionales sanitarios e instituciones ( 32 ). Los avances críticos en las vías, tales como las guías AHA/ACC para el tratamiento de los individuos con infarto agudo de miocardio ( 33 ), definen de modo extenso la atención médica de las afecciones clínicas específicas e incorporan guías de prevención secundaria. El Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP) de la University of California-Los Angeles ha elaborado y puesto en práctica un programa de tratamiento de los casos que integra la intervención temprana de los factores de riesgo en los marcos de cuidados agudos con programas de ejercicio físico ambulatorio, de abandono del tabaquismo y de nutrición. Este programa se ha traducido en unas mayores tasas de empleo de intervenciones de efectividad demostrada durante el seguimiento a largo plazo ( 34 ) ( Tabla 14.3 ), y ha mejorado los niveles de factores de riesgo tales como las concentraciones de colesterol-LDL ( Tabla 14.4 ).

Pre-CHAMP (%)

Post-CHAMP (%)

Tratamiento

Alta

1 año

Alta

1 año

Aspirina

78

68

92*

94*

β-bloqueante

12

18

61*

57*

Nitratos

62

42

34*

18*

Bloqueante del calcio

68

58

12*

6*

Inhibidor de la ECA

4

16

56*

48*

Estatina

6

10

86*

91*

*p < 0,01 en la comparación entre pre-CHAMP y post-CHAMP al alta y a 1 año. CHAMP: Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program; ECA: enzima conversora de la angiotensina.

LDL (mg/dl)

Pre-CHAMP 1992/1993 (%) (n = 256)

Post-CHAMP 1994/1995 (%) (n = 301)

≤100

6

58

101-130

15

16

131-160

18

4

> 160

14

0

No documentado

48

22

CHAMP: Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program.

De Fonarow GC, Gawlinski A, Moughrabi A, et al. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Am J Cardiol 2001;87:819-822.

El marco hospitalario representa una oportunidad para la inclusión de los cardiólogos y médicos hospitalarios en la valoración y tratamiento de la enfermedad cardiovascular y la continuación de las recomendaciones en el marco de la atención primaria. No se produce un SCA en un vacío de otras enfermedades crónicas y de factores de riesgo. Los planes de tratamiento para estos pacientes requieren con frecuencia una revisión para que concuerden con las guías actuales. La implicación de la atención primaria mientras el paciente se halla hospitalizado puede añadir credibilidad a las recomendaciones del especialista, aprovechándose del evento del “momento docente” y mejorar así la atención médica a largo plazo. El empleo óptimo del laboratorio hospitalario ilustra el potencial de mejora de la identificación de los factores de riesgo. Es útil una valoración lipídica basal llevada a cabo por protocolo en el momento del ingreso hospitalario en el caso del infarto agudo de miocardio, porque se obtiene así un suero antes de que se produzca una reducción bien documentada de las concentraciones de colesterol 24 horas después de un infarto de miocardio, de acuerdo con la directriz de la AHA/ACC en relación con el tratamiento de esta enfermedad, y asegura la disponibilidad de estos datos útiles por los clínicos. El proceso de destacar las alteraciones del perfil lipídico ayuda a su integración en la toma de decisiones, promueve la adherencia a las guías y, en consecuencia, mejora la evolución de los pacientes. Oportunidades para el especialista cardiovascular El médico que ingresa a los pacientes en estado agudo con enfermedad vascular, o el especialista cardiovascular que es consultado para consejo, diagnostica la afección y delimita una estrategia de tratamiento. Dado que este papel está definido para la enfermedad aguda, debe incorporar también las primeras fases de la modificación de los riesgos. El ACC asevera que los deberes y responsabilidades de los cardiólogos deben incluir un servicio como campeones de la prevención con un «claro mandato para tratar la prevención primaria y el control de los factores de riesgo en todos los marcos de los encuentros con los pacientes» ( 33 ). El equipo hospitalario proporciona a estos pacientes de alto riesgo la oportunidad de optimizar los factores de riesgo, y el médico asume la responsabilidad de aportar un plan de tratamiento con relación a las intervenciones médicas y sobre el estilo de vida llevadas a cabo por un equipo multidisciplinario (enfermeras, nutricionistas, especialistas en rehabilitación, etc.). Por medio de una comunicación efectiva con el equipo extrahospitalario, puede continuarse el plan para modificar los factores de riesgo comenzado en el hospital en plan ambulatorio y de modo indefinido. La comunicación efectiva por medio de un resumen del parte de alta debe subrayar la identificación de los factores de riesgo específicos y una estrategia de tratamiento global de los factores de riesgo. Esto junto con el comienzo por parte del especialista cardiovascular de un régimen farmacológico óptimo en el momento del alta, ayudarán a centrar la atención en las medidas preventivas en las que el paciente y los profesionales médicos de atención primaria juntos reciban un mensaje consistente del especialista ( 33 ).

Oportunidades para el médico de atención primaria Los médicos de atención primaria desempeñan un papel vital en la prevención de la enfermedad cardiovascular. La guía 2002 de la AHA para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y del accidente vascular cerebral recomienda una valoración global de los riesgos y una estrategia de tratamiento en relación con los médicos de atención primaria con una valoración inicial de los factores de riesgo a los 20 años de edad ( 20 ). Este consenso subraya la importancia de ampliar el ámbito de la práctica preventiva con el fin de incluir a un mayor número de pacientes en los estadios más tempranos del proceso de la enfermedad, utilizando un ambiente propicio a la construcción de una relación a largo plazo y a la modificación de los factores de riesgo. Constituye todo un reto la tarea de mantener el conocimiento actual en relación con la multitud de enfermedades a las que se enfrentan los médicos de atención primaria. Además de los esfuerzos de otras organizaciones, no obstante, el American College of Physicians (ACP) ha ayudado en este proceso delimitando las guías de la atención primaria para el manejo de los factores de riesgo y otras afecciones comunes en la práctica de la atención primaria ( 35 , 36 , 37 , 38 and 39 ). El rediseño del protocolo de la atención médica ambulatoria debe centrarse en las guías, involucrar a un equipo multidisciplinario con papeles definidos de sus miembros, y emplear sistemas de recuerdo o el aporte de una educación clínica ( 40 , 41 ). Los esfuerzos sobre el tratamiento de casos han mejorado frecuentemente los resultados de los individuos con diabetes, comorbilidades mixtas e insuficiencia cardíaca congestiva ( 42 ). También se ha demostrado que las sesiones en plan de taller interactivo sobre la atención clínica mejoran la práctica del médico ( 43 ). El contacto regular de los pacientes con los profesionales sanitarios, los programas de tratamiento de casos por personal de enfermería y la prescripción terapéutica postintervencional inmediata también pueden mejorar el cumplimiento ( 44 ). Los datos del Practice Partner Research Network (PPRNet) demuestran que un mejor apoyo en las decisiones del sistema médico de los profesionales sanitarios puede mejorar los desenlaces de las enfermedades crónicas y que dicho mejor apoyo tiene el potencial de ser el predictor más importante de estos resultados ( 45 ). Papel de las clínicas de especialidades y de las unidades de rehabilitación cardíaca Un subgrupo de pacientes puede beneficiarse de los recursos de una práctica de especialidad en cardiología preventiva. Estos pacientes tienden a tener aspectos que entran en las categorías de raros (infrecuentes), de riesgo, recalcitrantes o resistentes (las cuatro R) o una combinación de éstas ( 5 ). Algunos individuos no responden al tratamiento estándar y, por lo tanto, se beneficiarían de la consulta con un clínico con una gran experiencia en aspectos clínicos más complejos. Los individuos recalcitrantes, por ejemplo, pueden beneficiarse de un equipo de profesionales sanitarios con una gran capacidad de consejo y de modificación conductual. Un amplio enfoque en cardiología preventiva también puede instilar el sentido de la urgencia en los pacientes en relación con la necesidad de un cambio significativo en el estilo de vida y la adherencia al tratamiento medicamentoso. Los programas de cardiología preventiva varían en su estructura y experiencia, pero generalmente tienen una mayor probabilidad de éxito al abordar a cada paciente con un planteamiento preventivo global de la enfermedad aterosclerótica en vez de tratar sólo un factor de riesgo ( 46 ). Los programas incluyen generalmente los servicios de uno o más médicos, así como de enfermeras, nutricionistas, fisioterapeutas y científicos de la conducta, y todos ellos han de tener experiencia en el manejo global de los factores de riesgo. Se ha demostrado que los programas de rehabilitación cardíaca son beneficiosos como parte de una estrategia de prevención secundaria ( 47 ), pero, lamentablemente, han sido infrautilizados por una variedad de razones ( 47 , 48 ), y se estima que sólo del 10 al 47% de los individuos candidatos participan en ellos ( 49 ). Es preciso extender los beneficios de la rehabilitación cardíaca a grupos infrarrepresentados en el empleo de estos programas, como las mujeres, grupos minoritarios y pacientes indigentes, ya que todos ellos pueden obtener un beneficio significativo de tal tratamiento global y enérgico ( 50 , 51 ). Cuando se utilizan, estos programas son muy efectivos si entrañan un planteamiento global, activo y participativo a la reducción del riesgo de ECV ( 47 , 48 , 52 ) en vez de centrarse simplemente en el entrenamiento físico. Para aprovecharse de los beneficios sociales, psicológicos y médicos inherentes de los programas, la AHA recomienda que los programas que consten de sólo ejercicio de entrenamiento no satisfacen la definición de rehabilitación cardíaca ( 53 , 54 ) ( Tabla 14.5 ).

Evaluación inicial

Manejo de las concentraciones de los lípidos

Manejo de la hipertensión

Abandono del tabaquismo

Reducción de peso

Manejo de la diabetes

Manejo psicosocial

Consejo sobre actividad física y entrenamiento con ejercicio

Adaptado de Balady GJ, Ades PA, Comoss P, et al. Core components of cardiac rehabilitation/secondary prevention programs. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Circulation 2000;102:1069-1073.

Sistemas de información clínica y apoyo en las decisiones El Institute of Medicine (IOM) recomienda unos incentivos formales para que los profesionales sanitarios creen procesos organizados de atención médica con el fin de mejorar la calidad y demanda asistencial económica gubernamental a las organizaciones sanitarias con el fin de mejorar su tecnología de información (TI) clínica ( 55 , 56 ). Muchos tienen la impresión de que esta TI es fundamental para el proceso de mejora de la atención médica ( 41 ), y el U.S. Department of Health and Human Services ha delimitado un objetivo para lograr un registro médico electrónico nacionalmente relevante para el año 2014. Se ha demostrado que los sistemas de apoyo de las decisiones clínicas informatizados mejoran los resultados clínicos en cuanto a la atención preventiva, dosificación farmacológica y otros aspectos de la atención médica ( 57 ). Estos mejores resultados están en línea con los datos que sugieren que la mayoría de los errores clínicos se relacionan probablemente con limitaciones humanas en el procesamiento de los datos, y que un recordatorio prospectivo a los médicos puede reducir estos errores ( 58 , 59 ). Los datos del Practice Partner Research Network han demostrado que un aumento en el apoyo de la decisión en el sistema médico de los profesionales sanitarios tiene el potencial de ser el predictor más importante de unos mejores resultados de las enfermedades crónica al tiempo que se logran unos menores costes en la atención médica en comparación con los sistemas de registro más antiguos ( 45 , 60 , 61 ). Los recordatorios a los médicos tienen el potencial de mejorar el colesterol y el tratamiento de la hipertensión de los pacientes afectados de enfermedades cardiovasculares por medio del empleo de una retroalimentación en tiempo real ( 62 , 63 , 64 and 65 ). Aunque es preciso considerar la resistencia por parte del clínico al empleo de un registro médico electrónico (RME), la evidencia ha demostrado que las preocupaciones preexistentes se ven superadas por experiencias positivas ( 66 ). La atención a una cultura de organización durante el proceso y puesta en práctica del diseño del RME también se asocia con un mayor entusiasmo de los clínicos ( 67 ). Apoyo para los propios pacientes y sus familias Los pacientes con afecciones crónicas se convierten con frecuencia en sus propios cuidadores, con asunción del autocontrol en una gama de intervenciones sobre el estilo de vida y farmacológicas ( 17 ). El apoyo para el autocuidado es el proceso de facultar a los pacientes para que tengan confianza en el régimen de tratamiento, así como en su capacidad para ponerlo en práctica plenamente. La adherencia a los tratamientos recomendados es una medida de la capacidad de un individuo para comprender la base teórica de un régimen terapéutico, así como de la necesidad de ponerlo en práctica de modo crónico. Las deficiencias en el tratamiento óptimo como consecuencia de una mala adherencia a las recomendaciones representan un aspecto importante, y se calcula que el 50% de los pacientes siguen las instrucciones en relación con los tratamientos recomendados, y una mala obediencia con respecto a la medicación prescrita o placebo se asocia con una mayor mortalidad ( 65 , 66 and 67 ). El incumplimiento incluye a los pacientes que mantienen aproximadamente el 75% de las citas que ellos conciertan y el 50% de las que se les concierta, y aproximadamente el 50% de las medicaciones prescritas en Estados Unidos cada año son tomadas de modo inapropiado ( 68 , 69 ). Entre las barreras identificadas como importantes en la predicción de una mala adherencia a los tratamientos recomendados figuran una motivación limitada del paciente y un mal refuerzo de los hábitos, efectos secundarios inmediatos e intolerables de la medicación, y unos regímenes complejos o confusos ( 69 ). En los planteamientos dietéticos para el control de la hipertensión, el número de quejas sobre las dietas, asistencia a las sesiones de tratamiento, composición del hogar familiar y niveles fisiológicos basales son predictivos del cumplimiento ( 70 ). Otros aspectos que se correlacionan con el cumplimiento incluyen el conocimiento del paciente, la confianza en su capacidad para seguir las conductas recomendadas, percepciones de salud, disponibilidad de apoyo social, relación entre el médico y el paciente ( 71 ), y unos niveles de cumplimiento previos ( 72 , 73 and 74 ) ( Tabla 14.6 ). Se ha investigado una variedad de métodos para mejorar la adherencia. Se ha documentado que una reducción de la necesidad de múltiples dosis diarias mejora el cumplimiento, sobre todo en el caso de las medicaciones requeridas de modo crónico ( 75 , 76 ). Un mayor aumento en centrarse en el paciente que incorpora una toma de decisión compartida puede llevar a una mejor adherencia de estos tratamientos ( 77 ). Se dispone de una variedad de dispositivos para monitorizar el cambio en los factores de riesgo para el empleo personal, como son los monitores de la tensión arterial y de la glucemia en el propio domicilio del paciente, balanzas exactas para pesarse, y numerosos programas de asesoría nutricional para rastrear el cambio en la alimentación. La educación del paciente llevada a cabo por miembros del equipo de cardiología preventiva debe centrarse en la creación de las capacidades y en la confianza en la modificación del estilo de vida, tales como regímenes de ejercicios físicos, cambio en la alimentación y abandono del tabaquismo. Se ha observado que otras medidas efectivas implican la información y los recuerdos, automonitorización, una atención más cómoda, refuerzo, tratamiento familiar, consejo y otras medidas que centren la atención de los profesionales sanitarios o que aporten una mayor supervisión ( 78 ).

Acuerdos firmados Formación en las capacidades conductuales

Automonitorización

Contacto telefónico/correo electrónico

Apoyo de la esposa/o

Realce de la autoeficacia

Contrato de las contingencias

Prescripción de ejercicios: períodos cortos frecuentes

Ayudas cognitivas externas: carta de recuerdo de citas, carta de seguimiento por citas perdidas, recordatorio de reenvase de las medicaciones, envases de unidades de uso, gráfico de recuerdo de las medicaciones

Comunicación persuasiva

Comodidad: clínica en el lugar de trabajo

Intervención llevada a cabo por personal de enfermería

Programa de servicios de alimentación basados en la escuela más educación

Adaptado de Burke LE, Dunbar-Jacob GM, Hill MN. Compliance with cardiovascular disease prevention strategies: a review of the research. Ann Behav Med 1997;19:239-263.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La carga total de la ECV y sus factores de riesgo continuarán aumentando. Primero, a tenor del envejecimiento de la población y de la disminución de las tasas de mortalidad, se puede predecir que la prevalencia de la ECV y de otras enfermedades vasculares continuará aumentando al menos durante los próximos 30 años. Segundo, las guías actuales expanden en gran medida las indicaciones de un tratamiento enérgico de los factores de riesgo, identificando a un número creciente de individuos que se encuentran en niveles de riesgo que requieren intervención. Tercero, la identificación temprana de la ECV por medio de unas mejores tecnologías aumentará el número de individuos de alto riesgo, proporcionando así más pacientes que requieren atención médica en esta población. Estos escenarios preocupantes y muy probables nos forzarán a expandir nuestros recursos de modo prudente, a tenor de la eficiencia y rentabilidad demostradas en los estudios aleatorizados. Puede aceptarse el empleo de nuevas intervenciones sólo si se demuestra que superan o reemplazan a las antiguas ( 4 ). Sólo por medio de responsabilidades compartidas pueden tener verdadero éxito los esfuerzos empleados. Cada vez más, la medicina está convirtiéndose en colaboradora y menos autoritaria, tal como se subraya en el Chronic Care Model. Estos principios se deben aplicar en todos los estadios de la atención médica a los pacientes afectos de ECV, traduciéndose en cooperación entre personal de enfermería, farmacéuticos, médicos de atención primaria y especialistas cardiovasculares, por medio del empleo de una atención médica global y basada en la evidencia. Los especialistas cardiovasculares no pueden evitar el tratamiento de los factores de riesgo, ni pueden aliviar a los médicos de atención primaria de su responsabilidad para llevar a cabo el tratamiento de los factores de riesgo crónicos.

Volver al principio FUTURO La miríada de opciones preventivas ha demostrado unos enormes beneficios potenciales en el tratamiento de la ECV. Es preciso que el papel del especialista cardiovascular incluya el dominio de estas capacidades que muestran tales beneficios. Al mismo tiempo, también es preciso que los médicos de atención primaria practiquen el manejo de los factores de riesgo, dado su papel central en la prevención primaria, así como su compromiso para tratar globalmente a los pacientes. Por último, es preciso que los pacientes y sus familias se vean apoyados en sus esfuerzos para manejar ellos mismos su riesgo cardiovascular, que pueden incluir valoraciones (p. ej., determinaciones de la tensión arterial y de la glucemia), así como intervenciones (p. ej., fármacos de libre dispensación tales como aspirina e hipocolesterolemiantes) que previamente habían estado bajo el control exclusivo del médico. El vacío de tratamiento persistente sugiere que los viejos modelos de la atención del especialista al paciente requieren revisión hacia unos sistemas de atención fundamentalmente diferentes, tales como el propuesto por el Chronic Care Model.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Deseamos expresar nuestro agradecimiento por el Institutional National Research Service Award (T32 HLO7937) del National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, en apoyo de la Beca de Investigación en Cardiología Preventiva del Dr. Block.

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Capítulo 15 Anamnesis Eric J. Topol VISIÓN GENERAL La anamnesis es el componente más importante de la evaluación diagnóstica. Gracias a los avances alcanzados en genética cardiovascular, los antecedentes familiares han adquirido aún mayor relevancia de la que ya poseían. Durante este tipo de entrevista no sólo se colocan los cimientos para determinar los exámenes adicionales más convenientes, sino que además sirve de bastidor para forjar la relación entre el médico y el paciente, favoreciendo de este modo el respeto, la confianza y el entendimiento mutuos. No podemos recalcar convenientemente la necesidad de escuchar al paciente, ya que dicho proceso no se limita únicamente a la comunicación verbal, sino que se complementa con gestos y lenguaje no verbal. Los síntomas más relevantes que se deben revisar en todo paciente son las molestias o el dolor torácico, la disnea o la tos, y el síncope o las palpitaciones, y a continuación pasaremos a comentarlos en mayor profundidad. Sería deseable que la obtención de una anamnesis meticulosa se convirtiese en un tema de rutina y prioritario en los años venideros.

Volver al principio PERSPECTIVAS GENERALES La obtención de una anamnesis cuidadosa y detallada es un tema fundamental para poder evaluar correctamente al paciente. Es un proceso que lleva su tiempo, ya que es preciso sentarse para escuchar sin interrupciones y, de forma ideal, también a sus familiares. Además de escuchar, es sumamente importante prestar atención a la comunicación no verbal, esto es, a las emociones y a los gestos. El tiempo invertido con el paciente y la actitud mostrada fijarán el tono de toda la relación y, por lo tanto, constituyen una inversión crítica para establecer un vínculo a largo plazo y la confianza mutua. Es importante que el paciente comprenda que el médico es una persona compasiva que se interesa por su dolencia y cuya idea más sincera es ayudarle. La relación que se construye bajo una comunicación sólida, prestando atención a los detalles recabados durante la entrevista, conduce a la obtención de una anamnesis “de revelación plena” que a menudo anticipa las necesidades de pruebas diagnósticas caras, potencialmente peligrosas y ciertamente inconvenientes ( 1 , 2 ). La realización de una anamnesis correcta es un verdadero arte que proporciona una información única y valiosa. Antes de centrarnos en la molestia principal, resulta sumamente útil establecer los antecedentes no cardiovasculares del paciente, así como la medicación con la que está siendo tratado, e indagar en la posibilidad de factores de riesgo de aterosclerosis. Determinados procesos como las afecciones tiroideas, la anemia o la hemorragia digestiva, el asma o la bronquitis crónica, afecciones virales recientes o de vías respiratorias altas, o la artritis, a menudo guardan relación con la molestia principal y deben esclarecerse a fondo. Asimismo, también se deben estudiar los traumatismos o los procedimientos recientes, como una cirugía bucal. Es preciso conocer la totalidad de los medicamentos con sus dosis correspondientes, dada la preponderancia de síntomas que pueden surgir como efectos adversos del tratamiento farmacológico. Además, esta lista de medicamentos sirve a menudo como punto de control, y demuestra que se han revisado todos los procesos médicos relevantes. Dada la frecuencia de su uso, también es imperativo recabar la información pertinente a complementos, vitaminas u otros remedios no tradicionales. Hay que verificar las alergias conocidas y, en el caso de la más mínima posibilidad de llevar a cabo una angiografía coronaria, también es obligatorio preguntar directamente sobre la exposición previa a contrastes yodados o a mariscos. Los factores de riesgo de aterosclerosis deben examinarse cuidadosamente. Tal y como hemos revisado en detalle en la primera sección de este libro, hay que evaluar cada uno de los “cinco factores de riesgo más importantes”, esto es, hipertensión, tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia y antecedentes familiares. En esta era del reconocimiento de la primacía de la genética como factor influyente en la aparición de determinadas enfermedades, resulta especialmente de vital importancia obtener con detalle los antecedentes familiares para considerar la posibilidad de una arteriopatía coronaria aterosclerótica (que se presenta en menores de 40 años en los hombres o antes de los 45 en las mujeres), cualquier antecedente de arteriopatía coronaria, y otras cardiopatías como la miocardiopatía hipertrófica, las arritmias u otros procesos. Aunque un antecedente familiar de infarto de miocardio puede carecer de la exactitud suficiente ( 3 , 4 ), recientemente se ha hecho hincapié en el valor pronóstico de los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular en los hermanos ( 5 ). El peso del paciente en el momento de su graduación del instituto y durante los años siguientes (con cualquier fluctuación significativa) es una información de gran ayuda. En las mujeres es importante verificar su situación menstrual, y si ya ha pasado la menopausia y se le ha recomendado un tratamiento hormonal sustitutivo, pero desgraciadamente estos temas suelen pasarse por alto con suma frecuencia. También merece la pena anotar el estado dietético y nutricional del paciente, ya que nos aporta una perspectiva de su compromiso con un estilo de vida saludable. Igualmente, el grado de actividad física y si la práctica de un ejercicio con regularidad forma parte de la rutina semanal del individuo dan una idea de la valoración sintomática y corroboran el compromiso previo con la salud cardiovascular. El patrón de consumo de alcohol es un tema particularmente importante que debe investigarse. Del mismo modo, en determinadas circunstancias habrá que explorar la posibilidad de drogadicciones. De la anamnesis se puede recabar una información considerable sobre la disposición psicosocial del paciente, siempre y cuando se preste atención al grado de intensidad y a la forma en la que se transmiten las palabras y sus respuestas.

Volver al principio EVALUACIÓN DE LOS SÍNTOMAS CARDIOVASCULARES

Además del síntoma principal, en todos los pacientes resulta de gran ayuda revisar a fondo los síntomas cardiovasculares. Los síntomas más importantes son las molestias torácicas, la disnea, el síncope, el edema y la fatiga. Otros síntomas son la tos, las palpitaciones y la ortopnea, mientras que los vértigos o mareos son complementarios y es preciso aclarar su relación con el síntoma principal. A menudo, el paciente no está al corriente de los síntomas, o muestra una actitud de negación o tiene tanto miedo que es poco probable que nos aporte dicha información. Por este motivo, resulta imperativo realizar una entrevista detallada sobre molestias torácicas o disnea en pacientes con un conjunto de factores de riesgo de aterosclerosis, incluso en ausencia de síntomas. Los síntomas de aterosclerosis de otros territorios arteriales se examinan de forma sistemática. En el caso de la vasculatura cerebral se comprueba la existencia de síntomas como la pérdida transitoria del habla o de la función motora (lo cual sugiere un ataque isquémico transitorio, [AIT]), mientras que para la vasculatura periférica se investiga la presencia de molestias en la pantorrilla con el esfuerzo que ceden rápidamente con reposo (lo cual sugiere una claudicación intermitente), y de esta forma se puede resolver la ambigüedad del proceso aterosclerótico, en caso de que exista. Hay que realizar una clasificación funcional de los síntomas del paciente ( 6 , 7 ). Para la angina suele utilizarse el Canadian Cardiovascular Society Functional Classification System ( Tabla 15.1 ), mientras que para la disnea y otros síntomas de insuficiencia cardíaca solemos basarnos en la New York Heart Association Functional Classification ( Tabla 15.2 ). Molestias y dolores torácicos y síntomas relacionados Uno de los síntomas más frecuentes, y a la vez más difíciles de valorar, son las molestias o dolor torácico ( 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 and 24 ). Este tipo de síntomas puede resultar alarmante para el paciente y provocar que acudan a los servicios de urgencias. Tal y como se resume en la Tabla 15.3 , numerosos procesos cardíacos y no cardíacos pueden generar molestias o dolores torácicos. La clave para determinar si la molestia es cardiogénica se basa en determinar su carácter, localización y factores precipitantes. Dada la elevada frecuencia del reflujo gastroesofágico y de anomalías del músculo esquelético, no es infrecuente que un mismo paciente presente dos o más tipos distintos de molestias torácicas ( 23 , 24 ). En tales casos, es preciso efectuar una evaluación cuidadosa de cada uno de los complejos sintomáticos para establecer la o las patologías subyacentes.

Canadian Cardiovascular Society Functional Classification

Escala de actividad específica

Los pacientes pueden completar cualquier actividad que requiera ≤ 7 equivalentes metabólicos (p. ej., subir ocho escalones con La actividad física ordinaria, como pasear y subir escaleras, no más de 10 kg de peso, transportar objetos de hasta 35 kg, realizar desencadena angina. Ésta aparece con un esfuerzo intenso, rápido o trabajos al aire libre [excavar la nieve, remover la tierra con una prolongado durante el trabajo o el ocio pala] y actividades de ocio [esquí, baloncesto, squash, balonmano, caminar a 8 km/h])

Limitación leve a la actividad ordinaria. Pasear o subir escaleras con rapidez, subir cuestas, pasear o subir escaleras después de las comidas, con frío o viento o bajo un estrés emocional o durante las horas posteriores a haberse levantado. Caminar más de dos manzanas sobre terreno llano o subir más de un piso de escaleras normales a un ritmo normal y en condiciones normales

Los pacientes pueden completar cualquier actividad que requiera ≤ 5 equivalentes metabólicos (p. ej., relaciones sexuales sin necesidad de pararse, labores de jardín, rastrillar, limpieza de rastrojos, patinaje sobre ruedas, bailar fox trot, caminar a 6,5 km/h sobre terreno llano), pero no pueden ni completan actividades que requieran ≥ 6 equivalentes metabólicos

Limitación marcada de la actividad física ordinaria. Caminar una o dos manzanas sobre terreno llano o subir más de un piso en condiciones normales

Los pacientes pueden completar cualquier actividad que requiera ≤ 2 equivalentes metabólicos (p. ej., ducharse sin pararse, hacer la cama, limpiar las ventanas, caminar a 4 km/h, jugar a los bolos, practicar el golf, vestirse sin interrupciones), pero no pueden ni completan actividades que requieran ≥ 3 equivalentes metabólicos

Incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias; el síndrome anginoso puede estar presente en reposo

Los pacientes no pueden realizar ni completan actividades que requieran ≤ 2 equivalentes metabólicos

Adaptado de Criteria Committee, New York Heart Association. Diseases of the heart and blood vessels: nomenclature and criteria for diagnosis, 6. a ed. Boston: Little, Brown, 1964:114; y Goldman L, Hashimoto B, Cook EF, et al. Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale. Circulation 1981;64:1227-1234.

Clase

New York Heart Association Functional Classification

I

Pacientes con cardiopatía sin limitaciones resultantes en su actividad física. La actividad física ordinaria no provoca una fatiga indebida, palpitaciones, disnea o dolor anginoso

II

Pacientes con cardiopatía que provoca una limitación leve de la actividad física. Se encuentran cómodos en reposo. La actividad física ordinaria da lugar a fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso

III

Pacientes con cardiopatía que provoca una marcada limitación de las actividades físicas. Se encuentran cómodos en reposo. Una actividad inferior a la ordinaria desencadena fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso

IV

Pacientes con cardiopatía que provoca una incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin molestias

Goldman L, Hashimoto B, Cook EF, et al. Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale. Circulation 1981;64:1227-1234.

Cardíacas

No cardíacas

Angina

Esofagitis, espasmo esofágico o reflujo

Infarto de miocardio agudo Úlcera péptica

Disección de aorta

Colecistopatía

Pericarditis

Causas musculoesqueléticas como osteocondritis o hernias discales cervicales, síndrome de la salida torácica

Hiperventilación Miocarditis

Ansiedad Causas psicógenas

Neumonía Prolapso de la válvula mitral

Embolia pulmonar Neumotórax Hipertensión pulmonar

Carácter y localización Aunque el término angina significa literalmente “ahogamiento”, la mayoría de los pacientes con angina verdadera no emplean este término para describir sus sensaciones. A pesar de la primera descripción de Herberden en 1768 de “una sensación dolorosa y fundamentalmente desagradable en el pecho” ( 25 ), la sensación desapacible se caracteriza de forma más típica como opresión, tirantez, pesadez o una sensación de ardor. El paciente no percibe la opresión como “dolor”, de modo que si la persona que realiza la entrevista pregunta específicamente por la presencia de dolor puede andar desencaminada. Por otra parte, es bastante más probable que el paciente utilice el término “dolor” para describir una crisis cardíaca; en ocasiones, el paciente cierra con fuerza el puño mientras describe la molestia, y éste es el denominado signo de Levine. La molestia de la angina suele diferenciarse fácilmente del dolor del infarto de miocardio agudo por la duración, la irradiación y la falta de factores desencadenantes o que lo alivian. A diferencia de la angina, que suele tener una duración de 1 a 3 minutos, el dolor del infarto de miocardio dura más de 10 minutos; en lugar de tener un único foco (normalmente en la región retroesternal), el dolor suele irradiarse y bajar por el brazo. El dolor del infarto de miocardio se describe con mayor detalle en el Capítulo 19 . La angina suele percibirse con más frecuencia en la línea media del tórax, si bien puede manifestarse exclusivamente en la mandíbula o el cuello, en el hombro o el brazo izquierdos, y, cuando se presenta en el brazo, suele localizarse en la cara cubital del antebrazo y la mano ( Tabla 15.4 ). La opresión o la sensación de ardor suele percibirse en el epigastrio más que en el tórax, de modo que el paciente

cree que el problema es una simple indigestión. Más raramente se ven afectados la región interescapular de la espalda o el lado derecho del tórax, el hombro, el brazo o el antebrazo derechos. A diferencia de las molestias torácicas de la angina, el dolor intenso que se irradia hacia la espalda es una señal clásica de una disección de aorta. Sin embargo, los pacientes con disección aórtica o un aneurisma aórtico en expansión pueden presentar un dolor torácico predominantemente anterior que puede confundirse con un infarto de miocardio agudo. Durante la evaluación de los pacientes con dolor torácico resulta sumamente útil adoptar la filosofía de que se trata de una “disección de aorta hasta que se demuestre lo contrario”, para que de este modo nunca se pase por alto este diagnóstico, incluso aunque se trate de una entidad relativamente infrecuente en la época actual en la que se lleva un control más adecuado de la hipertensión.

Disnea

Molestias mandibulares o en el cuello

Molestias en hombro, codo o brazo, y en particular a lo largo de la cara externa del antebrazo o la mano izquierda

Molestias epigástricas

Molestias en la espalda (interescapulares)

El dolor o las molestias torácicas en las mujeres resultan más difíciles de estudiar, y se han llevado a cabo investigaciones para determinar si existe un sesgo debido al género que condicione que las medidas diagnósticas o el tratamiento de estos síntomas en las mujeres sean menores ( 26 , 27 ). Una anamnesis detallada y una evaluación cuidadosa del riesgo resultan especialmente críticas entre las mujeres, ya que el diagnóstico correcto es más difícil, inclusive con pruebas incruentas. La pericarditis aguda es un dolor precordial que se percibe de forma típica en el lado izquierdo; suele empeorar con la inspiración, y se describe como agudo, a menudo referido al cuello. A diferencia de la angina o del dolor del infarto de miocardio, este dolor tiene un carácter más posicional, de modo que el dolor puede aliviarse si el paciente se sienta y se inclina hacia delante. La agenesia congénita del pericardio es sumamente rara, pero el síntoma que la delata es el dolor torácico desencadenado al recostarse sobre el lado izquierdo y que dura entre unos pocos segundos o minutos ( 28 ). En ocasiones, los pacientes con miocarditis aguda pueden presentarse al inicio con dolor torácico, el cual puede atribuirse a la afectación del pericardio o a la inflamación real del músculo cardíaco. El prolapso de la válvula mitral se acompaña a menudo de una molestia torácica atípica ya que es aguda, lancinante y de una duración prolongada, y se asocia a una constelación de síntomas (ver Capítulo 22 ). Una larga lista de causas no cardíacas de dolor o molestias torácicas ( Tabla 15.3 ) está compuesta por los trastornos esofágicos de reflujo, esofagitis o espasmo, y todos ellos pueden coexistir en ciertos pacientes con isquemia miocárdica. Las molestias esofágicas pueden imitar a la perfección el carácter y la localización de los síntomas de isquemia miocárdica, pero, más frecuentemente, el ardor retroesternal o la pesadez epigástrica se desencadenan con la ingestión de alimentos y al recostarse, y se alivian con antiácidos y antagonistas H2 . Cuando sobreviene un sabor amargo en la boca (también denominado dispepsia) como resultado del reflujo ácido, nos ayuda a diferenciar los síntomas derivados del esófago de los de otras etiologías. Otros trastornos gastrointestinales, como la úlcera péptica, las afecciones de la vesícula biliar y la pancreatitis, pueden desencadenar molestias epigástricas y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial. Los síntomas de malestar torácico pueden ser la característica de presentación de una amplia gama de procesos musculoesqueléticos. La condritis costal, o el síndrome de Tietze ( 12 ), se caracteriza por un dolor en la pared torácica con dolor a la palpación localizado que con frecuencia empeora con el movimiento y la tos. Los síndromes de la pared torácica son particularmente comunes entre los fumadores, y parece que responden al cese del tabaquismo; la etiología es poco clara. El síndrome de la salida torácica se asocia a parestesias de distribución en el territorio cubital del brazo y el antebrazo que empeoran al abducir o levantar el brazo. El dolor del herpes zóster de la pared torácica sigue un patrón dermatomérico específico con una sensibilidad incrementada de la piel al tacto y finalmente con la aparición de las vesículas cutáneas características. Dentro del grupo de molestias torácicas de origen musculoesquelético se utilizan a menudo una serie de términos como diagnósticos al alta en los servicios de urgencia cuando la causa es incierta, y entre ellos están la hiperventilación, la ansiedad y los síndromes de Da Costa (conocidos también como astenia neurocirculatoria) ( 11 ). El estrés emocional provoca un dolor que se caracteriza por una molestia sorda y persistente que puede acompañarse por una palpación dolorosa localizada o difusa en la pared torácica ( 29 , 30 , 31 , 32 and 33 ). Este dolor puede durar varias horas o incluso días, y puede ser bastante localizado (p. ej., por debajo del pezón izquierdo), de características “lancinantes”. El componente de hiperventilación puede diagnosticarse al evocar los síntomas de parestesias peribucales y en las puntas de los dedos y en ocasiones de espasmo carpo-pedal, y la respuesta de dichos síntomas al respirar en una bolsa de papel. Entre las causas pulmonares están las neumonías, el neumotórax, la hipertensión pulmonar y la embolia pulmonar. En ocasiones, la neumonía puede coexistir con un infarto de miocardio agudo, por lo que habrá que descartar en el diagnóstico diferencial la presencia de “uno o ambos” procesos. La hipertensión pulmonar puede simular una angina, debido probablemente a una isquemia ventricular derecha. El neumotórax se caracteriza por un dolor torácico de comienzo súbito en el costado con una disnea aguda. La embolia pulmonar también

es brusca, se produce en reposo y suele asociarse a dolor torácico pleurítico que empeora al toser. Factores que empeoran o alivian la angina El aspecto más útil de la angina es el desencadenamiento clásico por el ejercicio o estrés emocional. Es interesante señalar que algunos pacientes nunca padecen angina cuando están desarrollando un ejercicio vigoroso, pero sí experimentan tirantez o ardor durante reuniones de trabajo de suma importancia o con un incidente emocional estresante. El frío, la precipitación por llevar a cabo una actividad o las comidas pesadas son factores precipitantes habituales de la angina. Cuando la angina aparece durante la noche o durante las primeras horas de la mañana de forma cíclica, o cuando aparece en reposo, habrá que considerar la posibilidad de un vasoespasmo coronario o de una angina de Prinzmetal. Esta “variante” puede asociarse a antecedentes de migrañas, fenómeno de Raynaud o ambos, lo que implica una tendencia vasoespástica de varios lechos arteriales. El vasoespasmo coronario, expresado como malestar o dolor en reposo, puede aparecer simultáneamente con la angina de esfuerzo clásica. Los factores que alivian la angina y que facilitan el diagnóstico son la mejoría de los síntomas al interrumpir la actividad o la administración sublingual de nitroglicerina. Resguardarse del frío o interrumpir una caminata cuesta arriba son excelentes ejemplos de métodos con los que suele aliviarse la angina. También es interesante señalar la posibilidad de que el decúbito no alivie la angina, e incluso a veces puede precipitarla al incrementar el retorno venoso. La respuesta a la nitroglicerina es inespecífica, ya que el espasmo esofágico también se alivia gracias a este fármaco. Sin embargo, la rapidez del alivio en el caso de la angina es espectacular. La frescura de los comprimidos de nitroglicerina debe verificarse en el contexto de la respuesta de la molestia; si los comprimidos son antiguos y no indujeron un hormigueo de la mucosa ni cefalea, no está claro si se comprobó un verdadero efecto del fármaco. Factores precipitantes Existen varios subgrupos importantes de pacientes que merece la pena recalcar. La diabetes mellitus da lugar con frecuencia a una coronariopatía aterosclerótica, pero los síntomas tienen muchas menos probabilidades de manifestarse y probablemente están relacionados con una neuropatía sensitiva ( 14 ). Por dicha razón, en estos pacientes habrá que tener en consideración la isquemia silente, aunque la investigación sobre la posibilidad de síntomas anginosos equivalentes ( Tabla 15.4 ) es sumamente útil. Por descontado, numerosos pacientes diabéticos padecen una angina clásica, pero el error en el diagnóstico de una arteriopatía coronaria subyacente en estos pacientes que tienen el infortunio de disponer de un “sistema de alarma” intacto puede tener consecuencias graves e incluso mortales. Comparadas con los hombres, y por razones desconocidas, las mujeres con una arteriopatía coronaria demostrada carecen con mayor frecuencia de los síntomas característicos de la angina. Con frecuencia se evoca el componente de esfuerzo o estrés emocional, pero la calidad de la molestia puede llevar a confusión y parecer atípica. Por todo ello, resulta obligatorio llevar a cabo una evaluación diagnóstica completa e invertir más tiempo en delinear detalladamente los síntomas, los factores precipitantes y los factores de riesgo. Después de un trasplante cardíaco, los pacientes cuentan con que no van a experimentar molestias o dolor torácico secundario a la denervación, salvo en las raras situaciones en las que se produce una reinervación aparente ( 34 , 35 ). Se debe realizar un cribado sistemático de aterosclerosis coronaria (ver Capítulo 78 ). En los pacientes que se presentan al inicio con dolor torácico de infarto de miocardio agudo, las mujeres, los ancianos y los de determinadas minorías étnicas (en particular los afroamericanos y los de origen hispano) suelen hacerlo más tarde en el transcurso del proceso, y tienen más posibilidades de que sus características sean atípicas o poco clásicas ( 16 , 17 and 18 ). Disnea y tos La dificultad para respirar es uno de los síntomas cardinales de las cardiopatías y las neumopatías. De un modo estricto, la disnea denota una conciencia anormalmente desagradable de la respiración que se distingue fácilmente de la respiración normal, tranquila e inadvertida. La anamnesis puede resultar particularmente importante para localizar con precisión la causa de la disnea, ya que la etiología puede ser amplia ( 36 , 37 ) e incluye la insuficiencia cardíaca, el edema pulmonar, la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y la embolia pulmonar. La disnea súbita no sólo aparece con el edema pulmonar agudo sino también con el neumotórax, la embolia pulmonar o la obstrucción de las vías respiratorias. En la insuficiencia cardíaca congestiva, la disnea suele tener un comienzo insidioso y con frecuencia se ve desencadenada por el esfuerzo. Los procesos que imitan el desarrollo crónico de disnea son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los derrames pleurales, el embarazo y la obesidad. El asma y la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias vienen sugeridas por la presencia de disnea inspiratoria, sibilancias y episodios previos de respuesta a broncodilatadores. Aunque se trata de un síntoma raro, la disnea súbita en sedestación más que en decúbito sugiere la posibilidad de un mixoma auricular, mientras que la disnea que se alivia al ponerse de cuclillas es una indicación clásica de una lesión congénita de la tetralogía de Fallot. La disnea paroxística nocturna es un signo clásico de edema pulmonar intersticial y su causa más frecuente suele ser la insuficiencia cardíaca. Suele comenzar entre 2 y 4 horas después de irse a dormir; se asocia a sudoración, tos y, a veces, sibilancias; puede mejorar gradualmente (en 10 a 20 minutos) levantándose de la cama o sentándose en su borde. La tos aparece después de la disnea en la insuficiencia cardíaca, mientras que en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica aparece en un orden inverso. La ortopnea secundaria a hipertensión venosa pulmonar tiene una intensidad menor, y aparece al tumbarse, aliviándose al sentarse erguido o al levantarse. El número de almohadas que necesita el paciente es una buena forma de cuantificar la ortopnea, ya que los pacientes aprenden a utilizar una o más almohadas adicionales para combatir la sensación de ahogo. Los síntomas de insuficiencia cardíaca que suelen asociarse a la disnea y la ortopnea son nicturia, edema y, más raramente, molestias abdominales altas secundarias a la hepatoesplenomegalia.

La disnea de esfuerzo como síntoma aislado puede implicar un equivalente anginoso ( Tabla 15.4 ); si aparece junto a la angina, existe una probabilidad elevada de que una gran parte del miocardio esté en peligro, comparado con la angina sin síntomas de disnea. También merece la pena comentar dos alteraciones de la respiración que se acompañan de un componente de disnea. La respiración de Cheyne-Stokes hace referencia a la hiperpnea seguida de apnea. El patrón es característico de los ancianos que padecen insuficiencia cardíaca, a menudo con una afección vascular cerebral simultánea. La apnea del sueño se ha convertido en un desencadenante importante de hipertensión pulmonar, y se caracteriza por episodios de ronquido con períodos prolongados de apnea secundarios a obstrucción de las vías respiratorias altas. Suele ocurrir típicamente en pacientes con sobrepeso u obesidad moderada, y puede responder a medidas que contrarresten la obstrucción de las vías respiratorias superiores. El diagnóstico, sin embargo, sólo puede respaldarse mediante la descripción realizada por el cónyuge o algún allegado. La tos, como síntoma, es considerablemente más frecuente pero también inespecífico ( 38 ). Quizá la causa más frecuente de la tos sea actualmente la consecuencia de un efecto adverso desencadenado por inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, utilizados popularmente para el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca, como consecuencia de la activación de la bradicinina. La tos seca desencadenada por este tipo de medicación puede ser difícil de distinguir de la generada por la hipertensión pulmonar o la estenosis mitral. Ambos tipos de tos son irritativas y espasmódicas, si bien la tos de la insuficiencia cardíaca o la de la estenosis mitral aparece con mayor frecuencia por la noche, a pesar de que se solapa notablemente. La tos que se asocia a ronquera en ausencia de una afectación de las vías respiratorias altas puede sugerir una hipertrofia de la aurícula izquierda con compresión del nervio laríngeo recurrente. La ronquera sin una infección respiratoria obvia de vías altas en dichos pacientes se conoce como síndrome de Ortner, en el cual una aurícula izquierda de gran tamaño presiona sobre una arteria pulmonar hipertrofiada y sobre los ganglios linfáticos peribronquiales para acabar comprimiendo al nervio laríngeo recurrente. La disfagia y un dolor torácico en la cara posterior derecha sólo aparecen si la hipertrofia de la aurícula izquierda es extrema y secundaria a una insuficiencia mitral crónica grave. La producción de esputo, y en particular la hemoptisis, son síntomas que nos inclinan a localizar el trastorno en los pulmones, salvo en los casos en los que la hemoptisis se asocia a estenosis mitral grave, y que se caracteriza por incrementos bruscos en la presión de la aurícula izquierda y por la rotura de venas broncopulmonares pequeñas. La hemoptisis franca que se produce con la hipertensión arterial pulmonar secundaria a cortocircuitos congénitos de izquierda a derecha puede no compartir esta fisiopatología, ya que la rotura de las arteriolas bronquiales, en este caso, da lugar a una hemorragia masiva. En los pacientes con disnea y sospecha de valvulopatía suele ser habitual descartar la presencia de antecedentes de fiebre reumática, si bien este estudio puede llevar a engaños. En esta línea de investigación están la determinación de antecedentes de escarlatina con exantema, artralgias, corea (baile de San Vito) con fasciculaciones o entumecimiento, dolores de garganta frecuentes, reposo en cama prolongado o antecedentes familiares de fiebre reumática. Sin embargo, con frecuencia la ausencia de dichos síntomas no descarta una fiebre reumática; un antecedente positivo también puede ser inexacto ( 39 ). Síncope y palpitaciones El síncope es la pérdida de conciencia secundaria a una perfusión inadecuada del cerebro. La anamnesis resulta importantísima para acotar el diagnóstico diferencial. La pérdida brusca de conciencia sin aura o signos de advertencia caracteriza al síncope cardíaco. Esta entidad puede deberse a una arritmia como la fibrilación ventricular, la taquicardia ventricular, un bloqueo auriculoventricular avanzado, o a asistolia ( 39 , 40 ). Un antecedente familiar de síncope incrementa la posibilidad de un síndrome de QT largo. Aparte de las causas arrítmicas del síncope, las lesiones de estenosis aórtica con gran repercusión hemodinámica, la miocardiopatía hipertrófica y la hipertensión pulmonar primaria también son causas importantes de síncope cardíaco. Con estos trastornos, el síncope aparece de forma clásica inmediatamente después del esfuerzo, y, aunque existen lesiones hemodinámicas que pueden ser la causa de la pérdida de conciencia, las arritmias graves no deben ignorarse como desencadenantes primarios. La miocardiopatía hipertrófica suele ser familiar, y de ahí la importancia que tiene recabar los antecedentes familiares para respaldar dicha posibilidad. Aparte del síncope que aparece después del esfuerzo, pueden aparecer desmayos durante una bipedestación prolongada, después de toser o incluso durante un esfuerzo. La causa más común de síncope cardíaco se conoce como vasodepresión y en ella participa el sistema nervioso autónomo, de manera que la pérdida de conciencia se desarrolla un poco más gradualmente y dura unos breves segundos; esta entidad puede reproducirse mediante estrés emocional o dolor. Puede ir precedida de disminución visual, sudación, náuseas, mareos, vértigo o bostezos, reflejando una hiperactividad del sistema nervioso autónomo, y puede aliviarse por completo al recostarse. Después de la crisis es bastante común que el paciente esté bastante pálido y con una frecuencia cardíaca lenta. Íntimamente relacionado con la fisiopatología subyacente está el síncope secundario a la estimulación directa del seno carotídeo en los pacientes “hipersensibles”; este síncope se manifiesta por crisis de desmayo después de un movimiento brusco de la cabeza o de llevar un collar apretado. La hipovolemia en los pacientes que experimentan desmayos en bipedestación y el síncope relacionado con la hipotensión ortostática son otras etiologías posibles y relacionadas de síncope cardíaco. Comparadas con las causas cardíacas, las causas neurológicas a menudo se asocian a un aura, como sucede en la epilepsia (que es familiar en algunos casos y postraumática en otros), o se asocian a defectos neurológicos asociados de isquemia vascular cerebral transitoria (p. ej., pérdida visual, trastornos del lenguaje o debilidad motora). Asimismo, después de algunas causas neurológicas de síncope, como las convulsiones tonicoclónicas generalizadas, se produce una confusión postictal. Es importante señalar que el síncope vasodepresor no se asocia típicamente con traumatismos, pero los pacientes con convulsiones u otras variantes de síncope cardíaco brusco pueden padecer una lesión física con una crisis de desmayo. El casi-síncope, en el que los pacientes describen que “casi” pierden la conciencia, se parece en su diagnóstico diferencial al síncope real, pero en conjunto es menos probable que se asocie a entidades patológicas graves si se compara con la pérdida de conciencia verdadera.

Calkins et al ( 40 ) estudiaron los síntomas diferenciadores de la anamnesis para dilucidar la etiología del síncope. Los rasgos de la anamnesis que predicen un síncope que no se debe a taquicardia ventricular o bloqueo auriculoventricular son las palpitaciones, la visión borrosa, las náuseas, el calor, la diaforesis y los mareos previos al síncope, mientras que las náuseas, el calor, la diaforesis y la fatiga aparecen después del cuadro ( 41 ). Las palpitaciones consisten en la conciencia desagradable del latido cardíaco y con frecuencia se describen como “brincos”, “saltos”, “martilleos” o “carreras”. Los brincos suelen atribuirse a la pausa posterior a la extrasístole, mientras que el martilleo o los latidos contundentes representan la potenciación de la contractilidad que se produce después de la extrasístole. Puede considerarse una amplia gama de trastornos del ritmo, cubriendo todo el espectro desde las bradiarritmias hasta las taquicardias supraventriculares o ventriculares, ya que cualquiera de ellas puede ser un desencadenante en potencia. Las palpitaciones son sumamente frecuentes y a menudo aparecen simplemente con la ansiedad (p. ej., las palpitaciones que aparecen con el síndrome de hiperventilación descrito previamente), con hormigueo peribucal y en las manos, aunque el ritmo subyacente sea una taquicardia sinusal. Del mismo modo, otras variantes benignas aparecen con la hipertensión postural debido a la aceleración cardíaca refleja o en respuesta a medicamentos (p. ej., anfetaminas), cocaína, alcohol, tabaco y cafeína. El ejercicio físico puede hacer que se prevea una sensación de “martilleo” cardíaco. Cuando la molestia aparece sin estar relacionada con el esfuerzo o con un esfuerzo mínimo, habrá que estudiar la posibilidad de que existan otras causas, como podrían ser una insuficiencia cardíaca, anemia, tirotoxicosis y fibrilación auricular. Una frecuencia cardíaca de aproximadamente 150 latidos por minuto sugiere flúter auricular, mientras que las frecuencias más rápidas sugieren una taquicardia supraventricular paroxística. Las frecuencias menores de 140 latidos por minuto (de hasta 100 latidos por minuto) son más sugestivas de una taquicardia sinusal y, por lo tanto, es más probable que sean benignas. Edema, fatiga y otros síntomas La tumefacción de las extremidades inferiores que se manifiesta al final del día es un rasgo característico de insuficiencia cardíaca o insuficiencia venosa crónica. Antiguamente, esto podía relacionarse a veces únicamente con una dificultad para calzarse, pero también puede ir unido a una ganancia de peso apreciable como consecuencia de la retención de líquidos. Por lo general, el edema es simétrico y progresa “de abajo a arriba”. En los pacientes sometidos a una derivación coronaria previa con un injerto de vena safena, el edema puede comenzar unilateralmente en la pierna que ha quedado con una menor competencia venosa. En los pacientes postrados en la cama con una insuficiencia cardíaca es frecuente apreciar la aparición de edema presacro. La explicación más probable de la aparición de hiperpigmentación de las piernas, úlceras y otros cambios sugestivos de estasis venosa puede ser una insuficiencia venosa crónica, aunque con frecuencia coinciden en el tiempo la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia venosa crónica. Esto es especialmente cierto en los pacientes con una insuficiencia cardíaca de larga evolución y con otros motivos de insuficiencia venosa (p. ej., obesidad notable). El edema generalizado, conocido como anasarca, puede aparecer en los casos de insuficiencia cardíaca grave, pero también en la cirrosis y el síndrome nefrótico. La hipoproteinemia, el mixedema, el edema angioneurótico hereditario y la glomerulonefritis aguda cursan con edema periorbitario. El edema que se localiza en la porción superior del cuerpo y que afecta a la cara, los brazos y el cuello apunta hacia la posibilidad de un síndrome de vena cava superior, el cual puede presagiar un carcinoma pulmonar. El edema de origen cardíaco que no se asocia a disnea u ortopnea sugiere una lesión de las cavidades cardíacas derechas como una pericarditis constrictiva, una estenosis tricuspídea o, por ejemplo, un tumor que ha invadido la vena cava inferior o la aurícula derecha. La fatiga es inespecífica, además de ser un síntoma frecuente sin una base cardiovascular. Sin embargo, puede ser una señal de bajo gasto o el resultado de una diuresis excesiva o un efecto del tratamiento con β-bloqueantes. En algunos casos, la fatiga episódica secundaria al esfuerzo físico o al estrés emocional sin guardar una proporción con la magnitud del esfuerzo realizado puede representar un equivalente anginoso. El infarto de miocardio agudo puede acompañarse de náuseas y vómitos (ver Capítulo 19 ). La fiebre y los escalofríos, junto con otros signos constitucionales, pueden asociarse a endocarditis infecciosa (ver Capítulo 25 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Está claro que la recogida de una anamnesis detallada ha perdido parte de su carácter prioritario por diversas razones. En primer lugar, el médico dispone de poco tiempo para entablar un contacto directo con el paciente como consecuencia de las demandas a las que se ve sometido por la presión asistencial. Con frecuencia, es un ayudante del médico o una enfermera la persona encargada de obtener parte o la totalidad de la anamnesis para reducir la carga de tiempo del médico. Bajo el auspicio de la “eficiencia” se ha reducido notablemente la prioridad que se había otorgado a una anamnesis detallada. En segundo lugar, los avances tecnológicos han suplantado en parte la recogida de la anamnesis y de una exploración física meticulosas gracias a su disponibilidad al pie de la cama del enfermo, como la ecocardiografía bidimensional, la prueba de esfuerzo isotópica en tapiz rodante o con dobutamina, los registros Holter o incluso los estudios angiográficos o electrofisiológicos diagnósticos. Estas dos razones son deplorables. La anamnesis es la manera más importante de crear una empatía entre el médico y su paciente, y se trata de un instrumento irreemplazable e inestimable. En condiciones ideales no debería delegarse en otra persona que no fuese el médico, salvo en lo relativo a aspectos automáticos como medicamentos y dosis, factores de riesgo y detalles menores. Resulta absolutamente primordial interrogar al paciente directamente y en profundidad sobre los síntomas cardinales (p. ej., molestias torácicas, pérdida de conciencia o disnea). Únicamente de esta manera se podrá establecer una relación franca y óptima, que en definitiva es lo primordial. Por otra parte, la aplicación de la tecnología más avanzada puede resultar una imprudencia en cuanto a costes, además de destapar datos que, aunque pueden ser exactos, carecen de importancia sobre los síntomas

del paciente. La anamnesis detallada sirve de guía para utilizar pruebas diagnósticas más refinadas. De una manera intuitiva, la anamnesis es el instrumento más rentable que podemos utilizar para establecer una base sólida para el estudio del paciente.

Volver al principio FUTURO Aunque la anamnesis se ha devaluado durante el último decenio, recuperará su importancia en el futuro debido a su coste relativamente bajo y a la importancia que tiene para guiar la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Para contrarrestar el sentimiento de insatisfacción del paciente por la falta de relación con el médico, habrá que invertir más tiempo con él para transmitirle información y desarrollar un entendimiento y una confianza mutuos, y de este modo se podrán vencer las razones que han devaluado este componente fundamental de una asistencia cardiovascular de alta calidad.

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Capítulo 16 Exploración Física Kanu Chatterjee VISIÓN GENERAL Para poder determinar la importancia de un dato clínico anormal, como puede ser el aumento o la disminución de la intensidad del primer ruido cardíaco (R1 ), un tercer ruido (R3 ) patológico o un soplo sistólico o diastólico, es preciso llevar a cabo una exploración sistemática del paciente. El estudio de las alteraciones de la presión y el pulso venoso sistémico, el pulso arterial, el latido precordial, los ruidos cardíacos y los soplos aportan pistas no sólo para el diagnóstico de posibles anomalías anatómicas, sino también para determinar la gravedad de los trastornos hemodinámicos. Además, una evaluación clínica minuciosa, sistemática y metódica a la cabecera de la cama, con un análisis de los antecedentes clínicos, puede aportar la información suficiente para decidir el tipo de pruebas adicionales más convenientes para establecer el diagnóstico.

Volver al principio INSPECCIÓN General Durante la inspección general ( 1 , 2 ) se observan la estatura y el hábito corporal, así como la presencia o ausencia de obesidad. En los pacientes con osteogénesis imperfecta se aprecia una talla inusualmente baja, y ese rasgo se asocia a insuficiencia aórtica y mitral y a calcificación del sistema arterial. Las cardiopatías congénitas, como el síndrome de Noonan, se asocian a talla baja, membrana cervical, oclusión dental defectuosa, inclinación antimongoloide de los ojos, retraso mental e hipogonadismo. También se observan estenosis de la válvula pulmonar y miocardiopatía obstructiva y no obstructiva. El enanismo constituye un rasgo fenotípico esencial de diversos tipos de mucopolisacaridosis, que pueden asociarse a diferentes disfunciones valvulares y miocárdicas. En los pacientes con síndrome de Marfan se observa una talla inusualmente alta, y en ellos suelen detectarse aneurismas aórticos, insuficiencia aórtica e insuficiencia mitral. Cuando el síntoma de presentación de un síndrome de Marfan lo constituye un dolor intenso en el tórax o en la espalda, hay que sospechar una disección de aorta. En los pacientes con síndrome de Klinefelter se observan una talla alta, extremidades alargadas y un aspecto eunucoide, y este síndrome puede asociarse con cardiopatías congénitas como ductus arterial persistente y tetralogía de Fallot. Durante la evaluación cardíaca inicial se acostumbra observar cualquier deformidad musculoesquelética obvia como cifoescoliosis, hipocifosis dorsal y deformidades del pecho. La incidencia del prolapso de la válvula mitral aumenta en presencia de dichas deformidades. En las mujeres con mamas pequeñas también se observa una mayor incidencia de prolapso de la válvula mitral. Durante la inspección general se pueden sospechar distrofias musculares como trastornos seudohipertróficos o fascioescapulohumerales o de la cintura escapular. Dichas distrofias musculares pueden relacionarse con diversas anomalías cardiovasculares como miocardiopatías, prolapso de la válvula mitral, defectos del tabique ventricular y arritmias. Marcha Los defectos neurológicos secundarios a ictus embolígenos de origen cardíaco o a trastornos vasculares cerebrales hipertensivos pueden asociarse a anomalías de la marcha. Una marcha parkinsoniana puede apuntar hacia un síndrome de Shy-Drager, el cual puede asociarse a hipotensión ortostática e hipertensión en decúbito supino ( 3 ). Durante la inspección pueden sospecharse ciertos trastornos metabólicos (p. ej., hipertiroidismo, hipotiroidismo, síndrome de Cushing y acromegalia), y estas metabolopatías pueden asociarse a diferentes anomalías cardiovasculares como la hipertensión pulmonar o sistémica y a enfermedades miocárdicas o pericárdicas. Hábito corporal Una pérdida de peso excesiva, la lipodistrofia y la caquexia son manifestaciones de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) crónica. La caquexia cardíaca ( 4 ) no guarda relación con el gasto cardíaco como suele pensarse, sino con una anomalía neuroendocrina notable caracterizada por la activación del sistema renina-angiotensina y un aumento de las concentraciones de citocinas, como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas. Además, la caquexia cardíaca se asocia a mal pronóstico. Hay que anotar la presencia y la magnitud de la obesidad; la obesidad puede asociarse a diferentes anomalías cardiovasculares. La obesidad, y en particular la circunscrita al abdomen o al tronco, es uno de los componentes del síndrome metabólico X, que se caracteriza por hipertensión, hiperlipemia y resistencia a la insulina ( 5 , 6 ). Los pacientes con síndrome metabólico tienen un riesgo más elevado de afecciones macrovasculares ateroescleróticas como la enfermedad coronaria. En los pacientes con una obesidad notable existe una mayor incidencia de apnea del sueño, hipertensión y miocardiopatía dilatada. La obesidad de distribución en el tronco, si se asocia a joroba de búfalo o cara de luna llena, debe hacernos sospechar la presencia de síndrome de Cushing, el cual puede complicarse por hipertensión y cardiopatía hipertensiva. En los afroamericanos, la obesidad manifiesta y el marcado incremento en el índice de masa corporal y la diabetes son factores pronóstico de insuficiencia cardíaca diastólica primaria más importantes que la hipertensión o la arteriopatía coronaria. Respiración Durante la inspección hay que observar la presencia de dificultad respiratoria y los diferentes tipos de trastornos de la respiración. La incapacidad para tumbarse o una tos seca e irritativa con disnea en decúbito supino suele indicar una congestión venosa pulmonar. Los trastornos de la respiración relacionados con el sueño son frecuentes en la ICC crónica ( 7 ). La respiración de Cheyne-Stokes típica con apnea del sueño central se observa en el 20 al 30% de los pacientes con ICC sistólica moderada o grave. La respiración de Cheyne-Stokes con apnea del sueño central es un factor de riesgo de mortalidad elevada ( 8 ). Además, los pacientes con apnea del sueño central

probablemente se beneficien de una terapia con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) ( 9 ). Los pacientes con aspecto ansioso y que respiran de forma suspirosa y con intranquilidad suelen padecer procesos de ansiedad o una astenia neurocirculatoria. El aspecto “abotargado azul” y de “soplador rosado”, que puede detectarse durante la inspección, suele indicar una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Durante la inspección sería conveniente apreciar cualquier cambio en la coloración de la piel. Una coloración azulada de la piel puede indicar cianosis, y ésta puede ser central o periférica. La cianosis periférica se detecta en la piel expuesta (p. ej., labios, nariz y lóbulos de las orejas, así como en las extremidades) y apunta hacia un trastorno de la perfusión periférica. Una coloración azulada de la lengua, la úvula y las mucosas orales sugiere una cianosis central como consecuencia de un cortocircuito intrapulmonar o intracardíaco de derecha a izquierda. Cuando se observa una cianosis diferencial (es decir, cianosis en las extremidades inferiores sin cianosis en las extremidades superiores) junto con acropaquias diferenciales se debe sospechar un síndrome de Eisenmenger con persistencia del ductus arterioso. Edema El edema generalizado puede detectarse durante la inspección y suele ser consecuencia de un síndrome nefrótico o de sepsis y, más raramente, de una insuficiencia cardíaca grave. El edema postural, por el contrario, se asocia a insuficiencia cardíaca derecha. La presencia de ascitis, que también es una manifestación de insuficiencia cardíaca derecha, puede sospecharse al observarse un abdomen distendido. La ascitis en ausencia de edema de las extremidades inferiores es una manifestación más frecuente de hepatopatías como cirrosis en lugar de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en los pacientes con pericarditis constrictiva y miocardiopatía restrictiva puede apreciarse una ascitis desproporcionadamente grande con una cantidad de edema escasa o nula de las extremidades inferiores ( 10 ). Piel Una coloración teja o de color bronce de la piel puede sugerir hemocromatosis, la cual puede asociarse a diversas complicaciones cardíacas (p. ej., miocardiopatía restrictiva o dilatada, arritmias o trastornos de la conducción). Hay que señalar que los pacientes sometidos a un tratamiento crónico con amiodarona desarrollan una coloración similar de la piel cuando se exponen a la luz solar ( 11 ). En los pacientes con síndrome carcinoide también se aprecia una coloración de la piel similar a un bronceado intenso. Los pacientes con insuficiencia cardíaca y hepatopatía congestiva pueden presentar una ictericia leve. Habrá que sospechar una insuficiencia valvular protésica si se detecta ictericia en pacientes portadores de válvulas cardíacas artificiales. La livido reticularis con cianosis de los dedos de los pies y pulsos periféricos conservados (síndrome de dedos del pie azulados) sugiere la existencia de embolias de colesterol ( 12 ). La acroesclerosis con una piel tensa, engrosada o edematosa unida íntimamente al tejido subcutáneo en las manos y en los dedos de las manos sugiere una esclerosis sistémica, que puede asociarse a hipertensión pulmonar, pericarditis, insuficiencia cardíaca derecha, hipertensión sistémica, miocardiopatía restrictiva y miocardiopatía dilatada. En los casos en los que se observa rubor malar debe sospecharse una estenosis mitral con hipertensión pulmonar. Sin embargo, el rubor malar también puede aparecer en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar intensa, y puede confundirse con el exantema en alas de mariposa del lupus eritematoso. Los pliegues transversales o diagonales del lóbulo de la oreja en personas relativamente jóvenes (< 45 años), junto con un arco corneal -un reborde de luz circunferencial alrededor del iris que comienza en la porción inferior- se asocian a un mayor riesgo de arteriopatía coronaria ateroesclerótica. Los arcos también se asocian a menudo a hipercolesterolemia y xantelasma (depósitos de colesterol en los párpados). Cuando se detectan telangiectasias de los labios, la lengua y la mucosa oral debe sospecharse una enfermedad de Rendu-Osler-Weber, que se asocia a fístulas arteriovenosas pulmonares. La dermatitis exfoliativa, las púrpuras y los exantemas petequiales pueden apuntar hacia una reacción farmacológica. Aunque el eritema marginado es un rasgo característico de la fiebre reumática aguda, el eritema nodoso es un dato inespecífico y puede aparecer en numerosas enfermedades generalizadas. En los pacientes con sospecha de endocarditis bacteriana deben buscarse hemorragias conjuntivales así como púrpuras y lesiones petequiales, o hemorragias en astilla. Hay que pensar que las hemorragias en astilla en los lechos ungueales pueden aparecer en pacientes sanos después de traumatismos leves y en individuos con triquinosis o trastornos hemorrágicos. Durante la exploración de la piel es habitual comprobar la presencia de lesiones nodulares cutáneas y subcutáneas, que podrían sugerir algunas enfermedades metabólicas y generalizadas. Los nódulos reumáticos asociados a la fiebre reumática aguda son pequeños, indoloros a la palpación, y con frecuencia se localizan sobre los nudillos, en las superficies extensoras de los codos y en la región suboccipital. Los nódulos reumatoideos, por el contrario, son grandes, indoloros a la palpación y se localizan de un modo característico sobre los puntos de presión o fricción, y sobre todo en las superficies extensoras de las regiones proximales de los antebrazos. Si se detecta la presencia de nódulos reumatoideos habrá que dirigir la atención hacia la detección de complicaciones cardiovasculares de la artritis reumatoide (p. ej., pericarditis, valvulopatías aórtica y mitral, trastornos de la conducción y, más raramente, miocardiopatías). Los xantomas, o nódulos de colesterol, aparecen en diferentes tipos de anomalías del metabolismo de las lipoproteínas, y el reconocimiento de la distribución de los xantomas ayuda a diagnosticar estos trastornos. Los xantomas tendinosos, que aparecen sobre los tendones extensores de los dedos, y los xantomas tuberosos aparecen en la hipercolesterolemia familiar ( 13 ). Los xantomas eruptivos son pápulas amarillentas de pequeño tamaño que aparecen en la piel y que se rodean de un halo eritematoso. Suelen manifestarse en pacientes con hipertrigliceridemia familiar primaria como consecuencia de un déficit de lipoproteína lipasa, y se asocian a episodios recurrentes de pancreatitis, pero sin arteriopatía coronaria prematura. Los xantomas eruptivos también aparecen en pacientes con hipertrigliceridemia endógena y mixta, la cual puede asociarse a vasculopatías isquémicas. En los pacientes con sospecha de endocarditis bacteriana lo ideal sería investigar la existencia de nódulos de Osler y lesiones de Janeway. Los nódulos de Osler se observan sobre todo en las palmas de las manos, las plantas de los pies y las yemas de los dedos de manos y pies. Son lesiones cutáneas eritematosas, nodulares y dolorosas a la palpación como consecuencia de embolismos. Las lesiones de Janeway son nódulos hemorrágicos elevados, indoloros a la palpación, que suelen aparecer en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Inicialmente se creyó que dichas lesiones se debían a vasculitis, pero también parecen tener un origen embolígeno. Las manchas “café con leche”, que a veces se detectan únicamente en la axila, aparecen en la neurofibromatosis, la cual se relaciona en ocasiones con miocardiopatía hipertrófica.

Fondo de ojo La exploración oftalmoscópica debe llevarse a cabo en todos los pacientes con una hipertensión generalizada establecida o con sospecha de ella. Pueden apreciarse diversos grados de cambios ( 14 ). El grado 1 consiste en una irregularidad mínima de la luz arterial con estrechamiento y aumento del reflejo fotomotor. El grado 2 consiste en muescas arteriovenosas, un estrechamiento más marcado e irregularidades de las arteriolas, y distensión de las venas. Los cambios del grado 3 se caracterizan por la presencia de hemorragias en llama y exudados “algodonosos” esponjosos añadidos a los cambios arteriales. También puede haber exudados duros. Los cambios oftalmoscópicos del grado 4 se caracterizan por la presencia de papiledema y cualquiera de los cambios descritos en los grados 1 a 3. Por lo general, los cambios de grado 1 y 2 están presentes en la hipertensión benigna, mientras que los de grado 3 y 4 se observan en la hipertensión acelerada o maligna. El fondo de ojo también se debería realizar en los pacientes con sospecha de endocarditis bacteriana, y puede poner de manifiesto oclusiones vasculares y áreas hemorrágicas con centros blanquecinos (manchas de Roth) de origen embolígeno, en la capa retiniana de fibras nerviosas. Sin embargo, las manchas de Roth no son diagnósticas de endocarditis bacteriana y pueden verse en trastornos hemorrágicos como la leucemia. Los aneurismas micóticos secundarios a embolismos de gran tamaño pueden descubrirse ocasionalmente en los vasos retinianos durante el fondo de ojo. La identificación de dichas lesiones debería motivar una evaluación adicional para encontrar la fuente embolígena, así como las exploraciones complementarias pertinentes, como la ecocardiografía transtorácica y en ocasiones la transesofágica. A veces, el fondo de ojo puede poner de manifiesto resultados inusuales como microesferas de la arteria retiniana (hipercolesterolemia), microinfartos en la periferia de la retina (drepanocitosis) o estrías angioides (seudoxantoma elástico). Estos trastornos pueden guardar relación con complicaciones cardiovasculares. La anastomosis arteriovenosa en corona alrededor de la papila óptica es característica del síndrome de Takayasu. En la Tabla 16.1 se resumen los resultados anormales que suelen detectarse durante la inspección que se lleva a cabo durante la práctica de la cardiología en adultos, así como su importancia. Exploración del pulso arterial Durante la evaluación inicial deben examinarse todos los pulsos arteriales accesibles; en las extremidades inferiores habrá que examinar bilateralmente los pulsos pedio, tibial posterior y femoral. En las extremidades superiores hay que explorar tanto el pulso radial como el braquial y, en circunstancias especiales, también deberían examinarse los pulsos cubital y axilar. Las arterias temporales se examinan cuando se sospecha una arteritis temporal en pacientes con cefalea y claudicación mandibular. Las arterias carótidas deben explorarse secuencialmente en todos los pacientes. La disminución o la ausencia del pulso pedio dorsal se asocia a una incidencia mayor de arteriopatía coronaria aterosclerótica. La pérdida o la disminución unilateral o bilateral del pulso femoral sugiere con frecuencia lesiones obstructivas locales secundarias a aterosclerosis. No obstante, la disminución de la amplitud de los pulsos en las extremidades inferiores, como las pulsaciones en los pulsos femoral, poplíteo, tibial posterior y pedio dorsal, también aparecen en afecciones aortoilíacas aisladas como el síndrome de Leriche ( 15 ), la coartación de aorta postsubclavia, la disección aórtica, los aneurismas de la aorta abdominal y torácica descendente, y las afecciones de la aorta abdominal como la arteritis de células gigantes. Cuando se sospecha una coartación de aorta hay que examinar simultáneamente los pulsos radial y femoral para estudiar el retraso radial/femoral.

CIANOSIS

▪ Cianosis periférica aislada: sospecha de bajo gasto y de trastornos de la perfusión periférica

▪ Cianosis central: sospecha de shunt intrapulmonar o intracardíaco de derecha a izquierda.

▪ Cianosis diferencial: sospecha de síndrome de Eisenmenger con ductus arterioso persistente

DIFICULTAD RESPIRATORIA

▪ Respiración de Cheyne-Stokes con apnea del sueño central: sospecha de insuficiencia cardíaca

▪ Abotargado azul y soplador rosado: sospecha de neumopatía

▪ Respiración suspirosa frecuente: sospecha de síndromes ansiosos

ESTADO NUTRICIONAL

▪ Caquexia: sospecha de insuficiencia cardíaca grave con perfil neuroendocrino anormal

▪ Obesidad: sospecha de síndrome X, apnea del sueño, miocardiopatía

▪ Ascitis y edema periférico: sospecha de insuficiencia cardíaca grave, pericarditis constrictiva

DEFORMIDAD MUSCULOESQUELÉTICA, CIFOESCOLIOSIS, HIPOCIFOSIS DORSAL, PECTUS EXCAVATUM

▪ Sospecha de prolapso valvular mitral, insuficiencia aórtica y mitral o una cardiopatía congénita como la comunicación interauricular

MOVIMIENTO ANORMAL DE LA CABEZA Y EL CUELLO

▪ Balanceo de la cabeza (coincidente con cada latido cardíaco): sospecha de insuficiencia aórtica grave

▪ Movimientos laterales de los lóbulos de las orejas (con cada latido cardíaco): sospecha de insuficiencia tricuspídea

DECOLORACIÓN COLOR TEJA O PIZARRA DE LA PIEL

▪ Sospecha de tratamiento crónico con amiodarona, hemocromatosis, síndrome carcinoide

En un adulto normal, el tiempo de transmisión del pulso desde la aorta hasta la arteria radial es aproximadamente de 75 ms, mientras que hasta la arteria femoral es de aproximadamente 70 ms. Así pues, en presencia de una coartación de aorta, podemos cuantificar el retraso en el comienzo del pulso femoral comparado con el del pulso radial. Este retraso rara vez se observa en pacientes con síndrome de Leriche y coartación abdominal. Además, en la seudocoartación, el grado de obstrucción no es lo suficientemente intenso como para reducir la amplitud del pulso femoral o para causar un retraso en el comienzo del pulso femoral comparado con el del pulso radial ( 16 ). En pacientes con retraso radial/femoral y sospecha de coartación, hay que medir la presión arterial en las extremidades superiores e inferiores. En decúbito supino, la presión en la extremidad inferior suele ser ligeramente mayor que la presión arterial en la extremidad superior. En la coartación, la presión arterial en la extremidad inferior es menor que la de la extremidad superior. Durante la exploración de los pulsos arteriales periféricos sería conveniente evaluar la rigidez y la elasticidad de las arterias. La rigidez de los pulsos arteriales se aprecia mejor examinando los pulsos femoral, radial, braquial y carotídeo. En la práctica, el grosor y la solidez de las paredes arteriales se exploran haciendo rodar el vaso, habitualmente la arteria radial, contra el tejido subyacente. Cuanto más rígida sea la arteria menor será su capacidad de compresión. Cuando las arterias periféricas son rígidas y poco elásticas pueden indicar la presencia de hipertensión sistólica. Si el grado de rigidez de las arterias periféricas es importante, sería conveniente realizar la maniobra de Osler. Dicha maniobra consiste en elevar la presión del manguito para obliterar el pulso radial; si después de obliterar el pulso sigue palpándose fácilmente la arteria radial y ésta aparece rígida (signo de Osler positivo), podría haber una diferencia significativa entre la medición indirecta de la presión arterial por el método del manguito y la presión intraarterial medida directamente. Los pulsos arteriales periféricos también se exploran en la cabecera de la cama para detectar arritmias. Si el pulso es regular pero lento habrá que sospechar una bradicardia sinusal, ritmos de la unión o un bloqueo auriculoventricular completo. En ocasiones, un bigeminismo puede dar lugar a un pulso lento irregular debido al pulso no conducido asociado al latido ectópico. La exploración cuidadosa del pulso venoso y la auscultación simultánea pueden ser de gran ayuda para realizar el diagnóstico diferencial del pulso regular lento. Si se descubren ondas a cañón con cada ciclo cardíaco habrá que sospechar la existencia de un ritmo de la unión. En presencia de un pulso regular lento, si se observan ondas a cañón y una intensidad cambiante de R1 , el diagnóstico más probable será una disociación auriculoventricular secundaria a un bloqueo auriculoventricular completo. El bigeminismo puede diagnosticarse fácilmente mediante auscultación gracias a la demostración de una pausa compensadora posterior al latido ectópico. Si se aprecian pulsos irregularmente irregulares podríamos sospechar la existencia de una fibrilación auricular. No obstante, las extrasístoles frecuentes o la taquicardia auricular multifocal también pueden producir un pulso irregularmente irregular. Si se sospecha fibrilación auricular sería conveniente determinar la frecuencia ventricular mediante auscultación simultánea para evaluar el grado de déficit del pulso. La diferencia entre la frecuencia cardíaca por auscultación y la frecuencia del pulso es el déficit de pulso. Las respuestas ventriculares rápidas son la causa de las anomalías hemodinámicas de la fibrilación auricular. Un pulso rápido (≥ 150 latidos) y regular debe suscitar la posibilidad de una taquicardia supraventricular o ventricular. Es obligatorio realizar una evaluación electrocardiográfica de todo paciente con sospecha de arritmia. Los pulsos arteriales periféricos se exploran también para detectar cualquier alteración del carácter del pulso, ya que esto puede aportar pistas diagnósticas importantes. El pulso alternante se sospecha cuando se aprecia una alternancia de amplitudes del pulso fuertes y débiles con cada latido en presencia de un pulso regular. Este tipo de pulso puede confirmarse midiendo la presión arterial con un esfigmomanómetro. Cuando se libera la presión del manguito lentamente, sólo se escucha inicialmente la fase I del ruido de Korotkoff durante el latido fuerte alternante; al liberar posteriormente la presión del manguito, también aparecen los ruidos más atenuados del latido

débil. La causa más importante del pulso alternante es una insuficiencia sistólica del ventrículo izquierdo. Este tipo de pulso rara vez se observa en los pacientes con taponamiento cardíaco con pulso paradójico si la frecuencia respiratoria es la mitad de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, cuando estos pacientes contienen transitoriamente la respiración el pulso alternante se resuelve. El pulso alternante (alternancia mecánica) también puede aparecer esporádicamente en la estenosis aórtica, en la miocardiopatía obstructiva hipertrófica, cuando aumenta bruscamente la poscarga, con la isquemia, con caídas abruptas de la precarga y al inicio de una taquiarritmia. Un ritmo auricular rápido puede inducir un pulso alternante en presencia de una función sistólica normal del ventrículo izquierdo. No obstante, un pulso alternante mantenido detectable clínicamente casi siempre indica una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. En estudios clínicos y experimentales se han sugerido que los cambios alternantes en la precarga, la poscarga y la contractilidad pueden ser mecanismos potenciales de alternancia mecánica ( 17 ); otros mecanismos propuestos son trastornos de sincronización ventricular con una contracción alternante del tabique interventricular, una relajación incompleta en los latidos alternantes, una asistolia parcial del ventrículo izquierdo, cambios alternantes en la duración del potencial de acción y cantidades alternantes de activación del Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico ( 18 ). El corazón en situación de insuficiencia cardíaca es sensible a los cambios de la poscarga y a la resistencia a la eyección del ventrículo izquierdo. El aumento de la presión arterial asociado a un latido fuerte aumenta la resistencia a la eyección del ventrículo izquierdo para el latido siguiente, lo cual se asocia de este modo a una disminución del volumen sistólico anterógrado y a una disminución de la presión arterial. Esta reducción en la presión arterial disminuye la resistencia a la eyección del ventrículo izquierdo, lo que permite aumentar el volumen sistólico y, por lo tanto, la presión arterial. Estos cambios en la presión arterial, que reflejan variaciones en la impedancia de la eyección con los latidos alternantes, pueden perpetuar el pulso alternante ( Fig. 16.1 ). Una reducción sustancial en la amplitud del pulso arterial durante la inspiración puede sugerir un pulso paradójico. Para confirmarlo habrá que medir la presión arterial con un esfigmomanómetro durante la inspiración y la espiración. La presión arterial sistólica desciende normalmente durante la inspiración; sin embargo, la magnitud del descenso de la presión arterial durante la inspiración no suele exceder los 8 a 12 mmHg. Un descenso inspiratorio más marcado de la presión arterial superando los 12 a 15 mmHg se considera un pulso paradójico. Cuando la presión del manguito se libera lentamente se aprecia la presión sistólica en la espiración. Si seguimos deshinchando lentamente el manguito aún más, también se puede detectar la presión sistólica durante la inspiración. La diferencia entre la presión durante la inspiración y la espiración determina la magnitud del pulso paradójico. El pulso paradójico anormal es un dato físico importante de taponamiento cardíaco ( 19 ). El descenso inspiratorio notable de la presión arterial en el taponamiento se debe a una reducción inspiratoria marcada del volumen sistólico del ventrículo izquierdo como consecuencia de una disminución del volumen telediastólico. En el taponamiento cardíaco, durante la inspiración, se produce un aumento en el retorno venoso hasta la aurícula derecha y el ventrículo derecho. Debido a la mayor presión intrapericárdica, el tabique intraventricular se desplaza hacia el ventrículo izquierdo durante la inspiración, con lo cual disminuye la precarga ventricular izquierda. Durante la inspiración se produce además un descenso esperado en el retorno venoso hasta el ventrículo izquierdo debido al aumento de la capacidad de reserva venosa pulmonar durante la inspiración. En la práctica clínica, además de en el taponamiento cardíaco, el pulso paradójico se observa en pacientes con EPOC. Hay que recalcar que el pulso paradójico es un hallazgo raro en pacientes con pericarditis constrictiva. También es raro observarlo en la embolia pulmonar, el embarazo, la obesidad mórbida y la obstrucción parcial de la vena cava superior. En los pacientes con insuficiencia aórtica significativa y defecto del tabique auricular es posible que no aparezca pulso paradójico a pesar de la existencia de taponamiento cardíaco. En la miocardiopatía obstructiva hipertrófica, la presión arterial aumenta ocasionalmente durante la inspiración (pulso paradójico invertido) ( 20 ). No está claro cuál es el mecanismo preciso de este fenómeno.

Figura 16.1. Ilustraciones esquemáticas del pulso alternante (A) y del pulso paradójico (B). En la práctica clínica, el pulso alternante suele indicar una insuficiencia ventricular sistólica y aparece en pacientes con miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica crónica, estenosis aórtica e infarto de miocardio agudo. El pulso paradójico, sin embargo, se observa en el taponamiento pericárdico, la pericarditis constrictiva (rara), el enfisema, el asma, la obesidad intensa y la insuficiencia cardíaca congestiva grave (rara). Herramientas de imágenes La amplitud del pulso arterial periférico puede aportar cierta información sobre el volumen sistólico, la resistencia vascular sistémica y la distensibilidad de las arterias. Un pulso rápido de poca amplitud suele apuntar hacia hipotensión, disminución del volumen sistólico y aumento de la resistencia vascular sistémica. Un pulso arterial de gran amplitud sugiere un volumen sistólico grande o una disminución de la distensibilidad. Después de realizar un esfuerzo se aprecia un pulso saltón de gran volumen; también se observa en los estados con un gasto cardíaco elevado como la anemia crónica, el hipertiroidismo y la insuficiencia aórtica, y en los pacientes con bradicardia (p. ej., bloqueo cardíaco completo). Una disminución de la distensibilidad y un aumento de la rigidez de las arterias periféricas también pueden aumentar la amplitud del pulso arterial, como sucede en los ancianos con hipertensión sistólica. Cuando la amplitud del pulso esté disminuida en las personas de edad avanzada habrá que sospechar una afección carotídea local o una estenosis aórtica. Hay que estudiar los cambios en el perfil de los pulsos arteriales ( Fig. 16.2 ). En los pacientes con una estenosis aórtica significativa suele asociarse un retraso de la rama ascendente del pulso carotídeo (el denominado pulso tardus), un carácter anacrótico del pulso carotídeo, con retraso del pico máximo y una amplitud pequeña (pulso parvus) del pulso carotídeo. En los pacientes con estenosis aórtica también se puede detectar un frémito sobre el pulso carotídeo. Estas anomalías se aprecian mejor en el pulso central. En el pulso de presión aórtica ascendente central se aprecia normalmente una muesca en la rama ascendente, la “muesca anacrótica”. Sin embargo, en la rama ascendente del pulso carotídeo normalmente no se aprecia este tipo de muesca. Un pulso carotídeo anacrótico da la impresión de una interrupción de la rama ascendente del pulso carotídeo. Cuando la muesca anacrótica se aprecia inmediatamente después del comienzo de

la rama ascendente, es probable que la estenosis aórtica tenga repercusiones hemodinámicas. Un pulso radial anacrótico sugiere también una estenosis aórtica entre moderada y grave. En la exploración del paciente a la cabecera de la cama el retraso en la cúspide del pulso carotídeo se aprecia auscultando simultáneamente la duración de la sístole. Normalmente, el pico del pulso carotídeo está cerca de R1. En presencia de una estenosis aórtica significativa, el pico del pulso carotídeo está retrasado y más próximo al segundo ruido cardíaco (R2 ). Al ir aumentando la gravedad de la estenosis aórtica, la cúspide del pulso carotídeo no sólo está más retrasada y próxima a R2 , sino que la amplitud del pulso carotídeo también está reducida sustancialmente. Hay que recalcar, no obstante, que estos cambios en el perfil del pulso carotídeo pueden estar ausentes en los ancianos con estenosis aórtica con carótidas poco distensibles. Cuando se sospecha una estenosis aórtica, ya sea en pacientes jóvenes o ancianos, lo más conveniente sería realizar una evaluación ecocardiográfica.

Figura 16.2. Ilustración esquemática de los cambios morfológicos en el pulso carotídeo y sus diagnósticos diferenciales. Están representados los ruidos cardíacos. A: normal. B: pulso anacrótico con ascenso inicial lento y retraso de la cúspide, que está próxima al componente aórtico del segundo ruido cardíaco (A2 ), lo que indica una estenosis aórtica fija. C: pulso en mitra o bisferiens con aumento de la amplitud de las ondas de percusión y de rebote durante la sístole. Este tipo de pulso carotídeo en mitra se observa sobre todo en pacientes con una insuficiencia aórtica significativa. D: el pulso en mitra o bisferiens en la miocardiopatía obstructiva hipertrófica rara vez se aprecia a la cabecera de la cama. E: el pulso dicrótico se debe a una onda dicrótica acentuada y suele aparecer en la insuficiencia cardíaca grave, el shock hipovolémico, el taponamiento cardíaco, la sepsis y tras una valvuloplastia aórtica. P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; R1 : primer ruido cardíaco; R4 : cuarto ruido auricular. (Fuente: De Chatterjee K. Bedside evaluation of the heart: the physical examination. En: Parmley W, Chatterjee K, eds. Cardiology. Philadelphia: JB Lippincott Co, 1997;1:13, con permiso.) Herramientas de imágenes El pulso en mitra o bisferiens se aprecia por la presencia de dos impulsos positivos cerca del pico del pulso arterial. Estos dos impulsos positivos representan ondas de percusión y de rebote acentuadas, las cuales pueden apreciarse en el registro del pulso arterial carotídeo y en la forma de la onda del pulso aórtico central, incluso en individuos normales. La onda de percusión se debe a la eyección rápida desde el ventrículo izquierdo, mientras que una segunda cúspide, habitualmente de menor tamaño, representa la onda de rebote como consecuencia de la onda reflejada desde la periferia. Normalmente, las representaciones gráficas de los pulsos radial y femoral muestran una cúspide única y bien definida. En el pulso en mitra, tanto la onda de percusión como la de rebote están acentuadas. A la cabecera de la cama a menudo resulta difícil distinguir entre el pulso anacrótico, el pulso en mitra y el pulso dicrótico. Sin embargo, el pulso anacrótico se caracteriza por una onda palpable positiva durante la fase ascendente del pulso arterial. De este modo, debería distinguirse fácilmente del pulso en mitra o del dicrótico. No obstante, si se perciben las dos ondas positivas cerca de donde se produce la amplitud máxima de la onda del pulso, será difícil distinguir entre el pulso en mitra y el dicrótico. En tales circunstancias hay que fiarse de la detección de las posibles etiologías que pudieran asociarse a estos dos tipos de pulsos ( 21 ). Los procesos que se asocian con mayor frecuencia al pulso en mitra son la insuficiencia aórtica aislada hemodinámicamente significativa, la estenosis y la insuficiencia aórtica mixtas con predominio de la insuficiencia aórtica, y la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. El pulso bisferiens rara vez se aprecia en pacientes con un ductus arterial persistente grande con un cortocircuito de izquierda a derecha amplio, fístulas arteriovenosas múltiples y bloqueo cardíaco completo. Si se excluyen dichas etiologías a la cabecera de la cama, deberemos considerar la posibilidad de un pulso dicrótico si se aprecia un pulso arterial de doble pico. Cuando se registra, la forma de la onda de presión arterial pone de manifiesto una onda de percusión simple y una onda dicrótica acentuada sobresaliente. Sin embargo, a la cabecera de la cama es difícil diferenciar entre el pulso dicrótico y el pulso en mitra. El primero se aprecia en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca grave secundaria, por ejemplo, a miocardiopatía dilatada, bajo gasto cardíaco y aumento de la resistencia vascular sistémica. Por otra parte, también se aprecia en

pacientes en shock séptico con un gasto cardíaco alto y resistencia vascular sistémica baja. No obstante, también puede observarse en pacientes sometidos a una valvuloplastia aórtica y suele indicar una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Si se aprecia un pulso carotídeo con una cúspide doble con una elevación inicial brusca en pacientes con prótesis aórtica, lo más conveniente sería evaluar la prótesis y la función del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía para excluir la existencia de fugas paraprotésicas. El pulso de Corrigan, o pulso en martillo de agua, se observa típicamente en pacientes con insuficiencia aórtica crónica importante, y se caracteriza por una fase de ascenso rápida y abrupta del pulso periférico seguida de un descenso rápido. Se aprecia mejor elevando el brazo bruscamente y percibiendo los cambios en el pulso radial. En la Tabla 16.2 se resumen las implicaciones de los cambios de carácter del pulso arterial en pacientes adultos.

▪ Pulso alternante: sospecha de disminución aguda o crónica de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

▪

Pulso anacrótico, eyección retrasada, frémito palpable, cúspide retrasada: sospecha de obstrucción fija del tracto de salida del ventrículo izquierdo como una estenosis aórtica

Pulso en mitra o bisferiens: sospecha de insuficiencia aórtica, estenosis aórtica con insuficiencia aórtica dominante, obstrucción ▪ dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (miocardiopatía hipertrófica obstructiva), ductus arterioso persistente amplio con shunt de izquierda a derecha, bloqueo cardíaco completo, síndrome de corazón hipercinético (p. ej., en el hipertiroidismo)

Pulso dicrótico: sospecha de un síndrome de bajo gasto con aumento de la resistencia vascular sistémica, gasto cardíaco elevado con ▪ resistencia sistémica baja (p. ej., shock séptico), valvuloplastia aórtica con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

▪ Pulso paradójico: sospecha de taponamiento cardíaco, enfisema

Exploración del pulso y la presión venosa yugular La exploración del pulso y la presión venosa yugular ( 1 , 2 ) es esencial para poder valorar los cambios hemodinámicos en las cavidades cardíacas derechas. La presión y los pulsos venosos yugulares suelen examinarse con el paciente en posición semitumbada a 45°. Sin embargo, si en esta posición no se reconocen las pulsaciones venosas, la exploración debería efectuarse con el paciente en decúbito supino o incluso con la cabeza y el cuello inclinados por debajo de la altura del tórax. En ocasiones, cuando la presión venosa es normal o baja, será preciso elevar las piernas para incrementar el retorno venoso y la presión venosa de las cavidades cardíacas derechas. Cuando la presión venosa está sumamente elevada y las venas distendidas, es preferible examinar los pulsos venosos yugulares con el paciente erguido o incluso sentado. Lo más conveniente es examinar la presión y el pulso de la vena yugular interna. En los adultos, y más particularmente en los ancianos, la presión de la vena yugular externa puede estar elevada debido a una obstrucción parcial a la altura del bulbo venoso yugular externo por una trombosis parcial o incluso por una obstrucción secundaria al músculo platisma o cutáneo del cuello. El pulso venoso yugular interno se localiza medial a la porción mandibular del músculo esternocleidomastoideo. El pulso venoso yugular interno proximal se localiza en la zona supraclavicular, entre los vientres proximales del músculo esternocleidomastoideo. Es necesario examinar los pulsos venosos yugulares de ambos lados, ya que a veces existe una disparidad entre las presiones venosas yugulares internas del lado derecho e izquierdo. En ocasiones, la presión venosa yugular interna izquierda en los ancianos es mayor que la del lado derecho debido a una obstrucción parcial de la vena innominada izquierda por una aorta elongada. En dichas circunstancias, la inspiración y el descenso del diafragma alivian la obstrucción parcial de la vena innominada izquierda, igualándose las presiones en las venas yugulares internas derecha e izquierda. En la práctica clínica, es preciso distinguir la pulsación venosa de la pulsación carotídea. Por inspección, el pulso venoso se caracteriza por un movimiento hacia dentro bien definido, mientras que el pulso arterial se caracteriza por un movimiento bien definido hacia fuera. Durante la inspección, el pulso venoso también se reconoce por su doble ondulación con el ritmo sinusal. En presencia de fibrilación auricular se pierde la doble ondulación del pulso venoso debido a la ausencia de la onda ‘a’ asociada a la sístole auricular. La presión venosa y la amplitud del pulso venoso pueden disminuir o aumentar con las maniobras apropiadas. La presión y la amplitud pueden reducirse elevando la cabeza y el tronco por encima de la altura de la aurícula derecha (en sedestación o con el paciente erguido), o bien pueden incrementarse favoreciendo el retorno venoso hacia las cavidades cardíacas derechas elevando las piernas o mediante compresión abdominal. Cuando se explora a un paciente con la cabeza en posición declive en presencia de una presión venosa sistémica baja, es posible reconocer la pulsación venosa en el cuello. Una vez que se detecta la pulsación venosa en el cuello, se puede obliterar el pulso venoso mediante una compresión suave a moderada (con los dedos de la mano o con el estetoscopio) en la raíz del cuello, mientras que el pulso arterial continúa siendo visible. Esta maniobra resulta sumamente útil para distinguir entre las pulsaciones arteriales y las venosas. Normalmente, durante la inspección, la amplitud del pulso venoso yugular disminuye durante la inspiración, mientras que la amplitud del pulso arterial no varía durante la respiración. Una vez detectado el pulso venoso se calcula la presión venosa registrando la altura del pico oscilante del pulso venoso por encima del ángulo esternal. La presión de la aurícula derecha se calcula aproximadamente añadiendo 5 cm a la altura de la columna venosa, ya que se

asume que la aurícula derecha está situada unos 5 cm por debajo del ángulo esternal. La presión normal de la aurícula derecha es menor de 9 cm de agua. Si la presión venosa yugular está aumentada en ausencia de una pulsación obvia, lo más conveniente sería descartar una obstrucción de la vena cava superior, la cual no permite la transmisión de la pulsación auricular derecha hasta las venas yugulares internas. En el caso de que se pueda detectar la pulsación de las venas del cuello, podemos utilizar la presión venosa calculada para estimar la presión de la aurícula derecha. Para estudiar la causa de la elevación de la presión venosa sistémica y de la aurícula derecha hay que incorporar el carácter del pulso venoso y otros datos físicos. La morfología normal de la onda del pulso venoso yugular y de la onda de presión de la aurícula derecha consta de tres ondas positivas (‘a’, ‘c’ y ‘v’), y dos ondas negativas, ‘x’ e ‘y’ ( Fig. 16.3 ). La onda ‘a’ se debe a la transmisión de la presión de la aurícula derecha hasta las venas yugulares durante la sístole auricular derecha. La onda ‘a’ en el pulso venoso yugular se aprecia porque aparece inmediatamente antes de la eyección del ventrículo izquierdo, la cual se reconoce por la palpación simultánea de la eyección del pulso carotídeo. En la práctica, la palpación simultánea de la eyección del pulso carotídeo y la inspección del pulso venoso dan la impresión de que la onda ‘a’ del pulso venoso y la eyección del pulso carotídeo están desfasadas. Por otra parte, una onda ‘v’ prominente en el pulso venoso aparece más o menos simultáneamente con la fase ascendente del pulso carotídeo. La relajación auricular señala el comienzo del descenso de la onda ‘a’. En raras ocasiones, cuando el intervalo PR está sumamente prolongado, el descenso puede continuar hasta que se alcanza una zona de meseta, el punto ‘z’, que se sitúa inmediatamente antes de la sístole ventricular. El descenso después de la sístole auricular suele verse interrumpido por la onda ‘c’. En el pulso de presión de la aurícula derecha se reconoce la onda ‘c’ con el comienzo de la sístole del ventrículo izquierdo, y ésta se produce al abombarse la válvula tricúspide hacia el interior de la aurícula derecha. No obstante, hay que hacer hincapié en que la onda ‘c’ del pulso venoso yugular probablemente sea consecuencia de la transmisión de la pulsación de la carótida y no de la transmisión de la onda ‘c’ de la aurícula derecha. La onda ‘v’ se debe a la elevación de la presión venosa yugular y de la aurícula derecha como consecuencia del flujo de sangre hacia el sistema venoso durante la sístole del ventrículo derecho cuando la válvula tricuspídea sigue estando cerrada. Aunque en la morfología de la presión venosa yugular y de la aurícula derecha la cúspide de la onda ‘v’ normal aparece inmediatamente después de la sístole ventricular, a la cabecera de la cama, la onda ‘v’ normal o anormal coincide con las fases ascendente y descendente del pulso carotídeo. A pesar de que la onda de reflujo de la insuficiencia tricuspídea (onda ‘v’ prominente) aparece antes y coincide con el comienzo de la eyección ventricular izquierda, en la práctica, la onda de reflujo se aprecia simultáneamente con la rama ascendente del pulso carotídeo (ver Fig. 16.3 ). La rama descendente de la onda ‘v’, o rama descendente ‘y’, se debe a la abertura de la válvula tricúspide y al flujo rápido de sangre que pasa al ventrículo derecho desde la aurícula derecha. La rama descendente ‘y” casi siempre se detecta en el pulso venoso yugular, y aparece después de la onda ‘v’. Si se aprecia una onda ‘a’ prominente durante la exploración del pulso venoso yugular a la cabecera de la cama habrá que considerar la posibilidad de enfermedades asociadas a un aumento de la resistencia para el vaciamiento de la aurícula derecha durante la sístole auricular. Es preciso distinguir las ondas ‘a’ de las ondas a cañón regulares, las cuales aparecen en los ritmos de la unión o en la taquicardia ventricular con una conducción ventriculoauricular retrógrada. Las ondas a cañón aparecen durante la sístole auricular con la válvula tricúspide cerrada. Por lo tanto, este tipo de ondas aparecen simultáneamente con el comienzo de la sístole ventricular (es decir, coincidiendo con la rama ascendente del pulso carotídeo). Las ondas a cañón se diferencian de las ondas ‘v’ por la falta de ramas des cendentes ‘y’ definidas que siguen a las ondas ‘v’ u ondas de reflujo. En presencia de un flujo regular habrá que considerar la posibilidad de una disociación auriculoventricular si se reconocen ondas a cañón irregulares por la aparición súbita de una onda positiva grande que coincide con la sístole ventricular (con la fase ascendente carotídea). Las ondas a cañón regulares también aparecen con un intervalo PR prolongado cuando la sístole auricular se produce durante la sístole ventricular precedente. Cuando se detecta una onda ‘a’ prominente de gran amplitud, lo más conveniente es descartar una obstrucción tricuspídea; esto se puede efectuar observando la ausencia de retumbo mesodiastólico a lo largo del borde esternal inferior izquierdo, el cual aumenta en intensidad durante la inspiración. Aunque en la estenosis tricuspídea grave la rama ‘y’ descendente está acortada y pueden observarse pulsaciones hepáticas presistólicas, rara vez se detectan casos con una estenosis tricuspídea tan intensa. También debemos señalar que casi nunca se observa una estenosis tricuspídea aislada en la cardiopatía reumática, y que la estenosis tricuspídea reumática aparece casi siempre en presencia de una valvulopatía mitral o aórtica y en pacientes que presentan normalmente una fibrilación auricular. En los cardiópatas adultos, cuando se detecta una estenosis tricuspídea aislada con una onda ‘a’ prominente y un retumbo mesodiastólico a lo largo del borde esternal inferior izquierdo que aumenta de intensidad durante la inspiración (signo de Carvello), habrá que considerar en el diagnóstico diferencial un mixoma de la aurícula derecha o una cardiopatía carcinoide. Sin embargo, la causa más frecuente de una onda ‘a’ prominente en los adultos es la hipertrofia del ventrículo derecho, la cual ofrece una mayor resistencia al vaciamiento de la aurícula derecha durante la sístole de dicha aurícula. La hipertrofia del ventrículo derecho puede deberse a una obstrucción del tracto de salida de dicho ventrículo, como sucede en la estenosis de la válvula pulmonar o en la hipertensión pulmonar precapilar o poscapilar. Una estenosis pulmonar significativa puede diagnosticarse fácilmente apreciando un soplo sistólico de eyección largo que se ausculta mejor en el segundo espacio intercostal izquierdo, un ruido de eyección pulmonar, y un desdoblamiento amplio de R2 con una intensidad reducida del componente pulmonar de R2 . La hipertensión pulmonar también se detecta fácilmente apreciando una intensidad creciente del componente pulmonar de R2 y su transmisión hacia la punta del corazón (área mitral).

Figura 16.3. Ilustraciones esquemáticas de un pulso venoso yugular (PVY) normal y algunas de las anomalías habituales de dicho pulso. A: pulso venoso normal junto con su electrocardiograma (ECG). La onda ‘a’ asociada a la sístole de la aurícula derecha aparece después de la onda P e inmediatamente antes de la rama ascendente del pulso carotídeo. Normalmente, la onda ‘a’ es dominante y más notoria durante la inspiración. Durante la palpación simultánea del pulso carotídeo en la cabecera de la cama se aprecia una especie de “desfase” entre la onda ‘a’ y la rama ascendente del pulso carotídeo. Durante la relajación de la aurícula derecha, el pulso venoso desciende y puede continuar haciéndolo hasta un intervalo de meseta (z) o bien verse interrumpido por la onda ‘c’, la cual se produce por el abombamiento de la válvula tricúspide hacia el interior de la aurícula derecha al comienzo de la sístole isovolumétrica y que también se transmite desde el pulso carotídeo cuando se observa en el cuello. Después de la onda ‘c’, el pulso venoso desciende (x) como consecuencia de la relajación auricular. La onda ‘v’ aparece durante la fase de llenado de la aurícula derecha con la válvula tricúspide cerrada y durante la eyección ventricular derecha. Después de la cúspide de la onda ‘v’, que se corresponde con la onda T del ECG, la presión de la aurícula derecha supera a la presión diastólica del ventrículo derecho, lo que desencadena la abertura de la válvula tricúspide, el llenado rápido del ventrículo derecho y la rama ‘y’ descendente consiguiente. Cuando la diástole es larga (p. ej., con una frecuencia cardíaca lenta), la fase descendente ‘y’ puede seguirse de una onda positiva breve (H) o de una fase de meseta. Hay que señalar que, a la cabecera de la cama, resulta difícil apreciar la fase ‘x’ descendente, la onda H y la onda ‘z’; normalmente sólo se reconocen las ondas ‘a’ y ‘v’ y la rama descendente ‘y’. B: una onda ‘a’ prominente precede a la fase ascendente del pulso carotídeo; cuando se inspecciona el pulso venoso

yugular durante la palpación simultánea de la fase ascendente del pulso carotídeo a la cabecera de la cama, suele percibirse un “desfase” entre pulsos. C: onda ‘v’ prominente (onda de reflujo) seguida de una rama ‘y’ descendente bien definida y coincidente con el pulso carotídeo. A la cabecera de la cama, el pulso venoso está en fase con el pulso carotídeo, y la causa más frecuente es una insuficiencia tricuspídea. D: en la fibrilación auricular se puede detectar una onda ‘v’ prominente en el PVY en ausencia de insuficiencia tricuspídea. E: en el taponamiento cardíaco está elevado el PVY medio, y a la cabecera de la cama se aprecia la falta de ramas ‘x’ o ‘y’ descendentes. ESP: espiración; INSP: inspiración. F: la pulsación venosa yugular en la pericarditis constrictiva suele poner de manifiesto una marcada elevación de la presión venosa media y una rama ‘y’ descendente bien definida. Durante la inspiración es posible que la presión venosa no descienda, e incluso que aumente (signo de Kussmaul). Sin embargo, estas características alteradas del PVY no son diagnósticas de la pericarditis constrictiva y pueden estar presentes en pacientes con infarto ventricular derecho, embolia pulmonar, miocardiopatía restrictiva e insuficiencia tricuspídea grave. G: en un paciente con un pulso regular lento, la detección de ondas a cañón irregulares (‘c’) en el pulso venoso yugular sugiere un bloqueo auriculoventricular completo. Herramientas de imágenes Si se detecta una onda ‘v’ prominente en el pulso venoso yugular debe sospecharse una insuficiencia tricuspídea, por lo que deberían buscarse datos que confirmasen este diagnóstico. En la insuficiencia tricuspídea, el pulso venoso yugular pone de relieve una rama ‘y’ descendente bien definida después de una onda ‘v’ prominente. En la insuficiencia tricuspídea grave, en muchos pacientes se observan movimientos pulsátiles laterales de los lóbulos de las orejas que coinciden con cada ciclo cardíaco. Normalmente existe un soplo protosistólico o pansistólico que se ausculta mejor sobre el tercer y cuarto espacios intercostales izquierdos, a lo largo del borde esternal izquierdo. El soplo de la insuficiencia tricuspídea se irradia a menudo al epigastrio y hacia el lado derecho del esternón. Puede escucharse incluso sobre el pulso venoso yugular. El soplo de la insuficiencia tricuspídea también aumenta de intensidad durante la inspiración. Cuando se confirma el diagnóstico de insuficiencia tricuspídea, lo más conveniente es valorar cuidadosamente la intensidad del componente pulmonar de R2 para distinguir entre una insuficiencia tricuspídea primaria y una secundaria. La insuficiencia tricuspídea secundaria se define cuando el reflujo tricuspídeo se debe a una dilatación del ventrículo derecho y a una insuficiencia secundaria a hipertensión pulmonar. En ocasiones se detecta una onda ‘v’ prominente en pacientes con una comunicación interauricular en ausencia de hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia tricuspídea ( 22 ). El mecanismo de aparición de esta onda en la comunicación interauricular no está claro; sin embargo, un incremento simultáneo en el retorno venoso sistémico y un cortocircuito de izquierda a derecha durante la sístole ventricular pueden ocasionar un aumento rápido de la presión de la aurícula derecha, y de ahí la aparición de la onda ‘v’ prominente. Hay que recalcar que una onda ‘v’ prominente en pacientes con una comunicación interauricular no se sigue de una rama ‘y’ descendente bien definida. Aunque la rama ‘y’ descendente bien definida aparece con mayor frecuencia en la insuficiencia tricuspídea, también puede observarse en la pericarditis constrictiva y en la miocardiopatía restrictiva. En estas dos últimas entidades, la presión venosa sistémica está elevada, y la inspección del pulso venoso yugular puede poner de manifiesto una rama ‘y’ descendente de duración breve. En la pericarditis constrictiva o la miocardiopatía restrictiva, la presión venosa yugular no desciende adecuadamente o incluso aumenta durante la inspiración (signo de Kussmaul) ( 23 ) (ver Fig. 16.3 ). Hay que saber que el signo de Kussmaul no es diagnóstico ni de la pericarditis constrictiva ni de la miocardiopatía restrictiva. Este signo puede observarse en pacientes con infarto del ventrículo derecho ( 24 ), insuficiencia primaria grave del ventrículo derecho secundaria a cualquier etiología, una insuficiencia tricuspídea grave primaria o secundaria, una obstrucción parcial de la vena cava, o tumores de la aurícula o el ventrículo derecho en algunos pacientes con ICC grave sin insuficiencia tricuspídea, y en algunas ocasiones en pacientes con estenosis tricuspídea. El signo de Kussmaul se observa en algunos ancianos sin ninguna patología obvia (observación personal). No se trata de un signo frecuente y rara vez se detecta en el taponamiento cardíaco. El mecanismo del signo de Kussmaul no se ha estudiado convenientemente; sin embargo, uno de los factores contribuyentes más frecuentes parece ser un aumento de la resistencia al llenado de la aurícula derecha durante la inspiración. Con fines prácticos, en los pacientes con ICC crónica, la presencia del signo de Kussmaul debe suscitar la posibilidad de una pericarditis constrictiva o una miocardiopatía restrictiva, por lo que se deberán plantear los exámenes más convenientes. La presencia de datos físicos de hipertensión pulmonar (p. ej., una elevación sistólica paraesternal izquierda mantenida, un componente pulmonar sonoro de R2 , y una insuficiencia tricuspídea grave con impulso hepático pulsátil) están a favor del diagnóstico de miocardiopatía restrictiva. Por el contrario, la falta de datos sugestivos de hipertensión pulmonar, un precordio sin movimiento o la presencia de un impulso diastólico paraesternal izquierdo prominente, y la ausencia de pulsación hepática son datos a favor de una pericarditis constrictiva. En esta última suele escucharse un “chasquido o golpeteo” pericárdico (parecido al ritmo de galope R3 del lado derecho) y, en raras ocasiones, un soplo mesodiastólico. Cuando se sospecha una pericarditis constrictiva o una miocardiopatía restrictiva hay que llevar a cabo los exámenes pertinentes (ver Capítulo 49 ). En los pacientes con sospecha de ICC lo más conveniente es explorar el reflujo hepatoyugular ( 25 , 26 ). Con el paciente respirando normalmente y en posición semitumbada se aplica una presión firme con la palma de la mano en el cuadrante superior derecho del abdomen durante al menos 10 segundos. En los pacientes normales puede haber un incremento transitorio de la presión venosa yugular con un retorno rápido hasta el valor de referencia, o próximo a él, en menos de 10 segundos. Un reflujo hepatoyugular anormal se define cuando se produce un incremento rápido en la presión venosa yugular que permanece elevada 4 cm o más hasta que se libera la compresión abdominal. Durante la compresión abdominal, al aumentar la presión intraabdominal se produce un incremento del retorno venoso hacia la aurícula y el ventrículo derecho. Simultáneamente, se produce un aumento de la poscarga del ventrículo derecho debido al movimiento ascendente del diafragma, lo cual reduce la capacidad del volumen intratorácico. Un ventrículo derecho normofuncionante es capaz de manejar este incremento de la precarga y de la poscarga, y la presión venosa sistémica permanece normal. Sin embargo, un ventrículo derecho disfuncionante es incapaz de tolerar este incremento de la precarga y de la poscarga; por lo tanto, existe una elevación persistente de la presión venosa sistémica. Un reflujo hepatoyugular positivo se asocia sobre todo a una ICC secundaria a insuficiencia del

ventrículo izquierdo ( 27 ). En tales circunstancias, una elevación mantenida anormal de la presión en la aurícula derecha durante el reflujo hepatoyugular indica una insuficiencia cardíaca derecha incipiente o una distensibilidad anormal del ventrículo derecho en presencia de un pericardio intacto ( Fig. 16.4 ). Es preciso hacer hincapié en que el reflujo hepatoyugular positivo se observa en pacientes con insuficiencia aislada de las cavidades cardíacas derechas secundaria a hipertensión pulmonar precapilar o infarto del ventrículo derecho. En la Tabla 16.3 se resumen las anomalías de la presión y el pulso venoso así como los trastornos cardiovasculares sospechosos asociados. Exploración de las pulsaciones precordiales La inspección y la palpación de la pulsación precordial se efectúa mejor con los pacientes en decúbito supino con la cabeza y el tronco elevados 45° ( 1 , 2 ). Normalmente, en ocasiones se aprecia una pulsación leve, brusca y hacia dentro sobre la zona paraesternal izquierda inferior, y en particular en los niños y en los pacientes con un tórax delgado. Las pulsaciones epigástricas y subxifoideas suelen ser anormales, si bien pueden apreciarse en pacientes con EPOC. Una pulsación epigástrica o subxifoidea considerable debe suscitar la posibilidad de una insuficiencia ventricular derecha o de un aneurisma de aorta abdominal. Una pulsación visible sobre el segundo espacio intercostal derecho o la articulación esternoclavicular derecha puede indicar un aneurisma de la aorta ascendente. Un aneurisma del cayado de la aorta también puede ocasionar una pulsación supraesternal. La causa más habitual de la pulsación supraclavicular derecha es una carótida derecha tortuosa. Una pulsación visible sobre el segundo o el tercer espacio intercostal izquierdo puede deberse a una arteria pulmonar dilatada, la cual puede ser consecuencia de un aumento del flujo, como sucede en los defectos del tabique auricular, o de un aumento de la presión, como ocurre en los pacientes con hipertensión pulmonar precapilar o poscapilar. Los movimientos paraesternales sistólicos hacia fuera y del ventrículo izquierdo hacia fuera se aprecian mejor mediante palpación. Sin embargo, en muchos pacientes se puede observar un impulso apical del ventrículo izquierdo anormal secundario a un movimiento hacia fuera mantenido y pronunciado o a un impulso hiperdinámico de la porción apical del ventrículo izquierdo. Cuando se observan pulsaciones cardíacas por fuera de la línea medioclavicular izquierda, debe sospecharse una hipertrofia cardíaca. El desplazamiento hacia la izquierda de la punta del corazón puede ser consecuencia de una fibrosis del pulmón izquierdo, neumotórax a tensión del lado derecho o un derrame pleural izquierdo masivo. La ausencia de pericardio izquierdo (una anomalía congénita) y la deformidad torácica también pueden ser las responsables de las pulsaciones visibles más allá de la línea medioclavicular. En ocasiones, en los pacientes con pericarditis adhesiva se aprecia una retracción de las costillas en la axila izquierda (signo de Broadbent). En los individuos con miocardiopatía congestiva dilatada grave puede apreciarse un impulso doble o triple sobre la punta del ventrículo izquierdo que representa un movimiento mantenido hacia fuera de dicho ventrículo, una onda de llenado auricular prominente y un impulso de llenado protodiastólico.

Figura 16.4. Ejemplo de reflujo hepatoyugular positivo (maniobra abdominoyugular). La presión venosa yugular (PVY) aumenta con el comienzo de la compresión abdominal (≠) y permanece elevada hasta que se libera (□). La causa más frecuente del reflujo hepatoyugular positivo en adultos es una insuficiencia cardíaca izquierda secundaria a una miocardiopatía dilatada. Sin embargo, también se observa en la estenosis tricuspídea y en la insuficiencia aislada del ventrículo derecho debida a hipertensión pulmonar e infarto del ventrículo derecho. Herramientas de imágenes

▪

Reflujo hepatoyugular positivo: sospecha de insuficiencia cardíaca congestiva, y en particular de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

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Elevación de la presión venosa sistémica sin una rama ‘x’ o una rama descendente ‘y’ obvia y precordio quieto y pulso paradójico: sospecha de taponamiento cardíaco

▪ Elevación de la presión venosa sistémica con rama descendente ‘y’ bien definida, signo de Kussmaul y precordio quieto: sospecha de pericarditis constrictiva

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Elevación de la presión venosa sistémica con rama descendente ‘y’ breve y bien definida, signo de Kussmaul y datos de hipertensión pulmonar e insuficiencia tricuspídea: sospecha de miocardiopatía restrictiva

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Onda ‘a’ prominente con o sin elevación de la presión venosa sistémica media: descartar estenosis tricuspídea, hipertrofia del ventrículo derecho secundaria a estenosis pulmonar e hipertensión pulmonar

▪ Onda ‘v’ prominente con rama descendente ‘y’ bien definida: sospecha de insuficiencia tricuspídea

Figura 16.5. Diagramas esquemáticos de impulsos normal, hiperdinámico y mantenido del ventrículo izquierdo. También están representados los ruidos cardíacos. A: impulso apical normal. La onda ‘a’ relacionada con el llenado ventricular durante la sístole auricular no suele palparse. Del mismo modo, tampoco se palpa la onda de llenado rápido (RFW, rapid filling wave) en la protodiástole. El punto E, que coincide con el comienzo de la eyección del ventrículo izquierdo, es breve en los individuos normales. El impulso apical normal suele asociarse a una fracción de eyección normal del ventrículo izquierdo. B: el impulso hiperdinámico del ventrículo izquierdo suele apreciarse en procesos con sobrecarga de volumen de dicho ventrículo, como la insuficiencia mitral primaria y la insuficiencia aórtica. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo suele ser normal. Una onda ‘a’ palpable o una onda presistólica indican un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. C: impulso mantenido del ventrículo izquierdo que se extiende hacia la fase de eyección y que se observa normalmente en presencia de un descenso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo o cuando existe una hipertrofia notable de dicho ventrículo. Una onda ‘a’ palpable o una espiga de llenado rápido precoz se asocian a un aumento de la presión diastólica. A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; R1 : primer ruido cardíaco; R4 : cuarto ruido cardíaco. Herramientas de imágenes La palpación del impulso ventricular izquierdo y del impulso paraesternal izquierdo proporciona información útil para valorar los cambios en la dinámica y la función cardíaca. El impulso apical del ventrículo izquierdo se palpa mejor cuando el paciente se tumba en decúbito lateral izquierdo parcial. El movimiento hacia fuera del impulso apical del ventrículo izquierdo suele ser breve y localizado, y no se extiende significativamente hacia la fase de eyección del ventrículo izquierdo ( Fig. 16.5 ). El inicio de la eyección del ventrículo izquierdo se detecta mejor por el comienzo de la fase ascendente del pulso carotídeo. El movimiento hacia fuera normal del impulso apical del ventrículo izquierdo se aleja de la pared torácica y deja de palparse con el comienzo de la eyección después de la fase de ascenso y descenso del pulso carotídeo ( 28 ). De este modo, cuando se exploran simultáneamente el pulso carotídeo y el impulso apical del ventrículo izquierdo, parece que ambos están desfasados o asincrónicos. El impulso apical mantenido se caracteriza por una duración prolongada del movimiento hacia fuera que se extiende hacia la fase de eyección del ventrículo izquierdo. Habitualmente, este movimiento hacia fuera es difuso y ocupa más de un espacio intercostal. Cuando se evalúan simultáneamente la fase de ascenso del pulso carotídeo con el movimiento hacia fuera del ventrículo izquierdo, el impulso apical mantenido está sincronizado con la fase de ascenso del pulso carotídeo y sigue palpándose durante la fase de descenso de dicho pulso. Con los impulsos apicales hiperdinámicos aumenta la amplitud del movimiento hacia fuera, pero la secuencia entre el comienzo del pulso carotídeo y el movimiento hacia fuera permanece normal. El impulso apical hiperdinámico se detecta como un empujón de gran amplitud que desaparece inmediatamente de los dedos que están efectuando la palpación. Cuando la duración de la fase de eyección se calcula a partir de la fase de ascenso y descenso del pulso carotídeo o a partir del intervalo entre R1 y R2 , el impulso apical hiperdinámico no se extiende a lo largo de toda la sístole. El movimiento hacia fuera mantenido suele percibirse como una elevación rítmica. La duración de este movimiento hacia fuera del impulso apical mantenido se extiende a lo largo de toda la fase de eyección. Este impulso apical mantenido suele observarse cuando existe un deterioro significativo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (es decir, una fracción de eyección reducida) ( 29 , 30 ). Otra causa del impulso apical mantenido es una hipertrofia notable del ventrículo izquierdo secundaria a hipertensión sistémica o a una obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En los pacientes con una arteriopatía coronaria conocida o un infarto de miocardio agudo y una miocardiopatía dilatada, el impulso apical mantenido indica invariablemente una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En ocasiones puede apreciarse una protrusión sistólica en ausencia de un infarto de miocardio previo y que probablemente se deba a isquemia miocárdica. Sin embargo, en la práctica clínica, estos movimientos

sistólicos anormales transitorios son difíciles de apreciar. En ocasiones se registra en el cardiograma de la punta una muesca profunda en la porción sistólica del impulso apical del ventrículo izquierdo en pacientes con prolapso de la válvula mitral, y dicha muesca coincide con el chasquido mesodiastólico, si bien es difícil apreciarla en la exploración. El impulso apical hiperdinámico aparece en enfermedades asociadas a un aumento del volumen sistólico o a sobrecarga de volumen. Este impulso hiperdinámico se observa en pacientes con estados hipermetabólicos como hipertiroidismo, anemia, insuficiencia mitral primaria e insuficiencia aórtica, y en algunos pacientes con ductus arterioso persistente y una comunicación interventricular con un cortocircuito de izquierda a derecha importante. Por lo general, un impulso hiperdinámico sugiere una fracción de eyección conservada del ventrículo izquierdo. Durante la exploración del impulso apical del ventrículo izquierdo, y en particular con el paciente en decúbito lateral izquierdo, se percibe un impulso doble que casi siempre representa una onda ‘a’ palpable (onda presistólica) y un movimiento hacia fuera marcado. La onda ‘a’ palpable guarda relación con un llenado auricular acentuado y se observa sobre todo en pacientes con un ventrículo izquierdo no distensible, como sucede en aquellos con estenosis aórtica, cardiopatía hipertensiva o cardiopatía isquémica. La situación hemodinámica relacionada con la onda ‘a’ palpable consiste en un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. En ocasiones, cuando se realiza la palpación del impulso apical del ventrículo izquierdo se aprecia una espiga de llenado rápido palpable que coincide con un galope R3 prominente. Esta espiga de llenado rápido protodiastólico palpable se aprecia después del movimiento hacia fuera. La situación hemodinámica relacionada con un galope R3 palpable también consiste en una elevación de la presión diastólica del ventrículo izquierdo. En algunos pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, el impulso apical puede tener un movimiento bífido hacia fuera y, si existe una onda ‘a’ prominente, puede percibirse un impulso triple ( 31 , 32 ). En la Fig. 16.5 se representan las características del movimiento hacia fuera del ventrículo izquierdo junto con los cambios en las ondas de llenado. El impulso ventricular derecho se aprecia mediante la palpación de la zona paraesternal izquierda inferior. En los niños y en algunos adultos con paredes torácicas delgadas se puede palpar un impulso suave y breve sobre el tercer y el cuarto espacios intercostales. Este impulso suele manifestarse en la diástole. Otra anomalía independiente puede ser un impulso paraesternal izquierdo prolongado que se extiende durante la fase de eyección (es decir, durante toda la fase de ascenso y de descenso del pulso carotídeo o entre R1 y R2 ) y refleja una insuficiencia del ventrículo derecho o hipertrofia de dicho ventrículo. En presencia de una insuficiencia mitral significativa, la expansión auricular izquierda durante la sístole del ventrículo izquierdo también puede dar lugar a un impulso paraesternal izquierdo sistólico mantenido. En pacientes con hipertrofia e insuficiencia del ventrículo derecho también se aprecia un impulso epigástrico mantenido. En la pericarditis constrictiva a veces se observa un movimiento sistólico hacia dentro y un movimiento diastó lico hacia fuera ( 33 ). El movimiento diastólico suele coincidir en el tiempo con el chasquido pericárdico. Todavía no se ha aclarado cuál es la explicación precisa de estos impulsos precordiales inusuales. Se ha sugerido que este movimiento hacia fuera inusual durante la fase isovolumétrica de la sístole se inhibe por la constricción, y que el movimiento hacia fuera se intensifica durante la protodiástole. Sin embargo, en pacientes con pericarditis constrictiva crónica grave no se aprecian impulsos precordiales obvios en la exploración. En individuos con una anomalía de Ebstein, tampoco se observan impulsos precordiales. En algunos de estos pacientes se aprecia un movimiento hacia fuera sistólico paraesternal derecho secundario a una aurícula derecha de gran tamaño por la contribución del ventrículo derecho. Cuando el ventrículo derecho se somete a una sobrecarga de volumen se puede palpar un impulso paraesternal izquierdo hiperdinámico, como sucede en la comunicación interauricular o en la insuficiencia tricuspídea ( 34 ). Los aneurismas del ventrículo izquierdo pueden asociarse con un impulso sistólico en localizaciones inusuales, como la zona precordial media. La pulsación en el segundo espacio intercostal izquierdo suele reflejar una hipertrofia de la arteria pulmonar secundaria a hipertensión arterial pulmonar crónica grave, como en la comunicación interauricular. En ocasiones se aprecia un pulso carotídeo de mayor frecuencia en el segundo espacio intercostal izquierdo que suele reflejar una intensificación del componente pulmonar de R2 , como sucede en los individuos con hipertensión pulmonar crónica grave. Una masa pulsátil en la horquilla supraesternal puede indicar un aneurisma de la aorta ascendente. Los aneurismas de la aorta ascendente a veces se asocian a latidos traqueales, y se aprecian cuando se desplaza la tráquea ligeramente hacia arriba, detectando la pulsación en la tráquea con cada ciclo cardíaco. La causa más frecuente de una masa pulsátil en la zona supraclavicular derecha suele ser una carótida derecha acodada. Este impulso anormal puede apuntar hacia la presencia de una vasculopatía periférica ateroesclerótica. Auscultación Para diagnosticar las anomalías cardiovasculares es imprescindible realizar una auscultación cardíaca cuidadosa y sistemática ( 1 , 35 ). Siempre que sea posible, la auscultación debe llevarse a cabo con el paciente en decúbito lateral izquierdo, en decúbito supino o en sedestación. Se puede comenzar por la punta del corazón, la denominada área mitral, y seguir a continuación en el sentido contrario a las agujas del reloj hasta el cuarto espacio intercostal izquierdo (área tricuspídea), el tercer espacio intercostal izquierdo, el segundo espacio intercostal izquierdo (área pulmonar) y el segundo espacio intercostal derecho (área aórtica), y a veces sobre el cuarto espacio intercostal derecho cerca de los bordes esternales para finalizar en el epigastrio. Se acostumbra a valorar la intensidad y el desdoblamiento de R1 y R2 , así como la presencia de R3 y del cuarto ruido cardíaco (R4 ). También resulta conveniente escuchar la presencia de ruidos cardíacos protosistólicos, mesosistólicos, protodiastólicos y telediastólicos. Una vez analizados los ruidos cardíacos normales y anormales se analizarán los soplos, en caso de que existan. Cuando se sospecha un diagnóstico en concreto, las áreas de auscultación deberían incluir la axila izquierda, la columna torácica y lumbar, el vórtex cardíaco (insuficiencia mitral), la axila y la espalda (estenosis de una rama de la arteria pulmonar), la porción posterior del tórax (coartación de aorta), la zona infraclavicular izquierda (conducto arterial persistente) y las articulaciones esternoclaviculares (soplo venoso).

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PRIMER RUIDO CARDÍACO Intensidad Para analizar el ruido R1 se utiliza el diafragma, y la auscultación se realiza sobre las áreas mitral y tricuspídea. La intensidad de R1 se determina fundamentalmente por la intensidad del componente mitral (M1 ) del ruido R1 . Diversos factores contribuyen a la intensidad de M1 ( 36 , 37 ). La posición de la válvula mitral al comienzo de la sístole, el ritmo de cierre de dicha válvula, su movilidad, el intervalo PR y el cociente dP/dT del ventrículo izquierdo son factores importantes que influyen sobre la intensidad de M1 . La posición de las válvulas auriculoventriculares al comienzo de la sístole ventricular y su velocidad de cierre parecen ser los principales determinantes de la intensidad de R1 . La intensidad del componente M1 aumenta cuando la válvula mitral permanece completamente abierta hasta el final de la diástole y luego se cierra rápidamente. Cuanto mayor sea la distancia que las valvas mitrales deban realizar desde la posición de abertura a la de cierre, y cuanto mayor sea la velocidad de cierre de la válvula mitral, más sonoro será R1. Cuando se detecta un aumento sustancial de la intensidad de R1 debe sospecharse un incremento en el gradiente de presión valvular transmitral (p. ej., en la estenosis mitral), un aumento del flujo transvalvular (p. ej., en presencia de un shunt de izquierda a derecha importante secundario a una comunicación interventricular o a un ductus arterioso persistente), un intervalo PR muy corto (p. ej., en el síndrome de preexcitación), o un acortamiento importante de la diástole del ventrículo izquierdo (p. ej., en la taquicardia). Una vez descartada la existencia de obstrucción de la válvula mitral y un intervalo PR corto, el aumento de intensidad de R1 puede reflejar un aumento del cociente dP/dT del ventrículo izquierdo, como sucede por ejemplo durante la estimulación adrenérgica. El aumento de la intensidad del ruido de cierre de la válvula tricúspide (T1), que se detecta sobre el tercer y el cuarto espacio intercostal izquierdo a lo largo del borde esternal izquierdo, suele producirse cuando aumenta el gradiente de presión a través de la válvula tricúspide, como sucede por ejemplo en los pacientes con estenosis tricuspídea o mixoma de la aurícula derecha. Un incremento sustancial en el flujo diastólico a través de la válvula tricúspide, como ocurre en las comunicaciones interauriculares grandes, también puede aumentar la intensidad de T1. Un incremento intermitente de la intensidad de R1 en presencia de un ritmo cardíaco y un pulso regulares indica una disociación auriculoventricular secundaria a intervalos PR variables, y se asocia a ritmos de cierre variables de las válvulas auriculoventriculares. En pacientes con prolapso de la válvula mitral, a pesar de la presencia de insuficiencia mitral, se ha observado un incremento en la intensidad de R1 que probablemente refleje una hiperactividad adrenérgica ( 38 ). La disminución de la intensidad de R1 puede deberse a una pérdida sustancial de la masa tisular de las válvulas auriculoventriculares, como por ejemplo en las valvulopatías reumáticas graves mitral y tricuspídea y en la endocarditis bacteriana. Este descenso también puede ser secundario a una restricción marcada del movimiento de las válvulas auriculoventriculares debido a calcificación o esclerosis de las valvas, lo cual sucede esporádicamente en pacientes con estenosis mitral reumática, y puede asociarse a una disminución, más que a un aumento, de la intensidad de R1 . Cuando el intervalo PR es prolongado (> 200 ms), la intensidad de R1 disminuye porque el cierre incompleto de la válvula mitral se produce después de la sístole auricular y antes de que comience la sístole ventricular. En la insuficiencia aórtica grave puede cerrarse prematuramente la válvula mitral debido a una elevación rápida de la presión diastólica del ventrículo izquierdo, y la válvula mitral puede estar prácticamente cerrada al comienzo de la sístole ventricular, lo que conlleva una disminución significativa de la intensidad de R1. En pacientes con insuficiencia aórtica grave asociada a una elevación marcada de la presión diastólica del ventrículo izquierdo, R1 puede ser inaudible y debe considerarse una indicación de intervención quirúrgica ( 39 ). El aumento sustancial en la presión diastólica del ventrículo izquierdo es un mecanismo importante para que disminuya la intensidad de R1 en ausencia de un intervalo PR prolongado y de restricciones de la movilidad de la válvula mitral. La disfunción contráctil, como sucede por ejemplo en la miocardiopatía dilatada, contribuye a reducir la intensidad de R1. En dichos pacientes, con frecuencia también está elevada la presión diastólica del ventrículo izquierdo. En ocasiones se observa una disminución de la intensidad de R1 en el bloqueo aislado de rama izquierda, reflejando probablemente una disfunción del ventrículo izquierdo ( 40 ). La variabilidad de la intensidad de R1 es habitual en la fibrilación auricular. La alternancia auscultatoria, en la que la intensidad de R1 puede ser suave o sonora con cada latido alternante, es un dato raro de taponamiento cardíaco grave, y casi siempre se asocia a alternancia eléctrica y pulso paradójico. La alternancia auscultatoria también se ha observado en pacientes con pulso alternante, en quienes se producen alteraciones del cociente dP/dT de un latido a otro ( 41 ). La disminución de la conducción de los ruidos cardíacos a través de la pared torácica reduce la intensidad de R1 en pacientes con EPOC, obesidad y derrame pericárdico. En dichas circunstancias, todos los ruidos cardíacos son suaves y se escuchan distantes. Una de las dificultades prácticas para valorar la intensidad de R1 durante la exploración física es la falta de métodos objetivos para normalizar su intensidad. Normalmente, R1 es más sonoro en la punta y a lo largo del borde esternal inferior izquierdo. Desdoblamiento El desdoblamiento de R1 ( 42 ) se aprecia mejor a lo largo de las áreas paraesternales izquierdas y se observa sobre todo en presencia de un bloqueo de rama derecha completo o incompleto. En el bloqueo de rama derecha, el ruido R2 muestra también un desdoblamiento amplio, y el intervalo A2 -P2 se alarga durante la inspiración. Un cierre tardío de T1 debido a un aumento del flujo a través de la válvula tricúspide (defecto del tabique auricular) o a un aumento del gradiente de presión a través de la válvula tricúspide (estenosis tricuspídea) ocasiona un desdoblamiento de R1 sin desdoblamiento de R2 . Los pacientes con anomalía de Ebstein muestran un desdoblamiento amplio de R1, no sólo por los trastornos de conducción del ventrículo derecho sino también por el cierre tardío de la válvula tricúspide secundario a la atrialización del ventrículo derecho. En la anomalía de Ebstein, R2 también muestra un desdoblamiento amplio y con frecuencia se escuchan ruidos sistólicos y diastólicos y superficiales como un arañazo, los denominados “ruidos de vela” ( 43 ). El desdoblamiento invertido de R1 es sumamente raro y difícil de detectar en la exploración. El desdoblamiento invertido de R1 puede deberse a una estenosis mitral grave y rara vez es secundario a un bloqueo de rama izquierda. En pacientes con estenosis mitral grave, el

retraso del cierre de la válvula mitral contribuye a este desdoblamiento invertido de R1. Sin embargo, para que se produzca el desdoblamiento invertido de R1 en la estenosis mitral también se necesita un cierre más precoz de la válvula tricúspide como consecuencia de una insuficiencia tricuspídea secundaria. Ruidos que imitan al primer ruido cardíaco En la exploración física es preciso distinguir entre el desdoblamiento de R1 y la presencia de un ruido auricular sonoro que precede a R1 ( Fig. 16.6 ). El ruido ventricular auricular izquierdo (R4 ) suele localizarse sobre la punta del corazón y se escucha mejor con la campana del estetoscopio. Cuando se comienza la auscultación situando la campana sobre la punta del corazón se escuchan fácilmente R1 y R4 . Cuando se ausculta con el diafragma aplicando una presión firme sobre la piel subyacente, la intensidad de R4 disminuye o desaparece, mientras que el desdoblamiento de R1 se vuelve más obvio. La combinación de un ruido de eyección sistólico y de R1 también puede aparecer como un ruido R1 desdoblado. El intervalo de R1 y del ruido de eyección suele ser mayor que el intervalo normal M1-T1. El ruido de la eyección aórtica se transmite con amplitud y, por lo tanto, puede escucharse fácilmente sobre el área aórtica, a lo largo del borde esternal izquierdo y sobre la punta del corazón. Por otra parte, R1 se aprecia mejor a lo largo del borde esternal inferior izquierdo, sobre el tercer y el cuarto espacios intercostales. Los ruidos de eyección de la válvula pulmonar pueden distinguirse fácilmente de T1. Los ruidos de la eyección pulmonar suelen ser localizados y se escuchan mejor sobre el segundo espacio intercostal izquierdo. La intensidad de dichos ruidos disminuye durante la inspiración, mientras que la intensidad de T1 continúa invariable o aumenta después de la inspiración. La combinación de R1 y de un chasquido mesodiastólico secundario a un prolapso de la válvula mitral rara vez se confunde con un R1 desdoblado. El intervalo entre R1 y un chasquido mesodiastólico es mucho mayor que el intervalo entre M1 y T1. Además, el intervalo entre R1 y el chasquido mesodiastólico puede variar aplicando una serie de maniobras, como ponerse de pie o de cuclillas. Sin embargo, estas maniobras no suelen alterar el intervalo entre M1 y T 1 con la suficiente intensidad como para poder apreciarlo. La presencia de un ruido de marcapasos precediendo a R1 puede confundirse con un R1 desdoblado. El ruido del marcapasos se debe a la estimulación de los músculos intercostales durante la electroestimulación cardíaca, precede a R1 y aparece antes de la fase de ascenso del pulso carotídeo ( 44 ). Además, el ruido del marcapasos desaparece al interrumpir la electroestimulación cardíaca. En la Tabla 16.4 se resumen las causas y el diagnóstico diferencial de las anomalías de R1 .

Figura 16.6. Causas y diagnóstico diferencial del primer ruido cardíaco (R1 ). A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco. Herramientas de imágenes

Volver al principio SEGUNDO RUIDO CARDÍACO La génesis de R2 parece guardar relación con el cierre de las válvulas aórtica y pulmonar; así pues, tradicionalmente se considera que el ruido R2 consta de dos componentes que se designan A2 (asociado al cierre de la válvula aórtica) y P2 (asociado al cierre de la válvula pulmonar). El primer componente de alta frecuencia de A2 y P2 coincide con la consumación del cierre de estas válvulas semilunares ( 45 ). Hay que señalar que A2 y P2 no se producen por la unión ruidosa de las valvas, sino por la deceleración brusca del flujo retrógrado de la columna de sangre en la aorta y la arteria pulmonar cuando estas valvas se tensan al máximo. La deceleración brusca del flujo hace vibrar al sistema hemodinámico cardíaco, y las vibraciones de menor frecuencia coinciden con la incisura de los grandes vasos, mientras

que los componentes de mayor frecuencia dan lugar a A2 y P2 .

INTENSIDAD AUMENTADA

▪

Obstrucción de las válvulas mitral o tricuspídea: estenosis mitral, mixoma de la aurícula izquierda, estenosis tricuspídea y mixoma de la aurícula derecha; asociada a datos de obstrucción valvular auriculoventricular, como retumbo mesodiastólico

Aumento del flujo valvular a través de las válvulas auriculoventriculares: ductus arterioso persistente, comunicación ▪ interventricular, comunicación intraauricular; asociado a datos característicos como soplo continuo, soplo pansistólico o desdoblamiento amplio del segundo ruido cardíaco, respectivamente

▪

Aumento del cociente dP/dT: síndrome cardíaco hipercinético, taquicardia, prolapso de la válvula mitral; asociado también a datos físicos adicionales como chasquido mesodiastólico en el prolapso de la válvula mitral

▪ Intervalo PR corto: síndrome de preexcitación confirmado por datos electrocardiográficos

INTENSIDAD DISMINUIDA

▪

Movimiento restrictivo de la válvula mitral: estenosis mitral calcificada; asociado también a otros datos auscultatorios como retumbo mesodiastólico y datos sugestivos de hipertensión pulmonar

▪

Falta de aposición de las valvas de la válvula mitral: insuficiencia mitral reumática, la cual se asocia a soplo pansistólico sobre la punta del corazón

▪

Cierre presistólico incompleto de las valvas mitrales secundario a un incremento en la presión diastólica del ventrículo izquierdo: ventrículo izquierdo no distensible, insuficiencia aórtica aguda, miocardiopatía dilatada

▪ Anomalías de conducción, bloqueo de rama izquierda, intervalo PR prolongado: confirmadas mediante electrocardiografía

DESDOBLAMIENTO AMPLIO DEL PRIMER RUIDO CARDÍACO

▪

Trastornos de la conducción: bloqueo completo de rama derecha, electroestimulación ventricular izquierda, síndrome de preexcitación con conexión al ventrículo izquierdo; confirmados por otros datos asociados, así como por electrocardiografía

▪

Anomalía de Ebstein: asociada también a desdoblamiento amplio del segundo ruido cardíaco, ruidos de vela y soplo de insuficiencia tricuspídea

▪

Mecánicas: estenosis tricuspídea, defectos del tabique auricular; asociadas también a datos físicos característicos como retumbo mesodiastólico y desdoblamiento fijo amplio del segundo ruido cardíaco, respectivamente

DESDOBLAMIENTO PARADÓJICO DEL PRIMER RUIDO CARDÍACO

▪ Arritmias: extrasístoles con origen en el ventrículo derecho

▪

Trastornos de la conducción: bloqueo de rama izquierda, electroestimulación ventricular derecha; confirmados mediante electrocardiografía

▪ Mecánicas: estenosis mitral significativa y mixoma de la aurícula izquierda

dP/dT: patrón ascendente.

Intensidad Componente aórtico La amplitud y la intensidad de A2 y P2 son directamente proporcionales al ritmo de cambio del gradiente de presión diastólica que se desarrolla a través de las válvulas semilunares, esto es, la fuerza de conducción que acelera la masa de sangre retrógradamente hacia la base de los grandes vasos ( 46 ). El ritmo con el que decae la presión en el ventrículo y el grado de presión diastólica en los grandes vasos determinan el gradiente de presión en la raíz de los grandes vasos. Normalmente, el gradiente de presión diastólica en la aorta es significativamente mayor que en la arteria pulmonar, lo cual explicaría por qué la intensidad de A2 es mayor normalmente que la del componente P2 . La causa más frecuente del aumento de intensidad de A2 es la hipertensión sistémica. En ocasiones, además de aumentar la intensidad, en la hipertensión sistémica se detecta un componente A2 con características de tambor. Dicha calidad alterada de A2 también se detecta en algunos individuos con aneurisma de la aorta ascendente. La disminución de la intensidad del componente A2 se debe sobre todo a la inmovilidad de las valvas aórticas esclerosadas o calcificadas en la estenosis aórtica calcificada. En la insuficiencia aórtica secundaria a fibrosis y retracción de las valvas de la válvula aórtica, como por ejemplo en la insuficiencia aórtica sifilítica, la intensidad del componente aórtico de R2 también está disminuida. Normalmente, la transmisión de A2 tiene una distribución amplia y se escucha bien en la punta del corazón. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia mitral primaria significativa, el componente A2 puede estar ahogado en la punta del corazón por el soplo de reflujo que con frecuencia se extiende más allá del cierre de la válvula aórtica. Componente pulmonar El componente pulmonar de R2 , es decir, P2 , es más suave que el componente A2 y rara vez es audible en la punta del corazón. Un aumento de la intensidad de P2 indica hipertensión pulmonar, con independencia de cuál sea su etiología. Cuando la intensidad de P2 aumenta sustancialmente también se escucha en la punta del corazón. Es poco frecuente que el componente P2 se transmita a la punta en ausencia de hipertensión pulmonar. El componente P2 puede registrarse mediante fonocardiografía sobre la punta del corazón solamente en el 5% de los individuos sanos, y únicamente cuando son jóvenes (< 20 años) ( 47 ). La palpación de P2 sobre el segundo espacio intercostal izquierdo indica hipertensión pulmonar grave. Cuando la punta del corazón está ocupada por el ventrículo derecho, como por ejemplo en los pacientes con comunicaciones interauriculares grandes, el componente P2 puede escucharse en la punta, incluso aunque no esté aumentada la presión de la arteria pulmonar. Del mismo modo, en los pacientes con insuficiencia tricuspídea primaria sin hipertensión pulmonar, el componente P2 se escucha en ocasiones en la punta. En los pacientes con un desdoblamiento amplio de R2 secundario a un bloqueo de rama derecha rara vez se escucha el componente P2 en la punta del corazón en ausencia de hipertensión pulmonar. La disminución de la intensidad de P2 puede deberse a una reducción de la presión diastólica de la arteria pulmonar, como por ejemplo en la estenosis de la válvula pulmonar. La disminución de la intensidad de P2 o la ausencia de dicho componente también puede deberse a la pérdida de las valvas de la válvula pulmonar o a la ausencia congénita de las valvas pulmonares. Desdoblamiento Siempre que sea posible se debe analizar la secuencia de cierre de las válvulas aórtica y pulmonar durante las fases respiratorias. En los adultos, el desdoblamiento de R2 durante la fase espiratoria de la respiración no suele apreciarse, ya que el grado de desdoblamiento no suele superar los 30 ms. Sin embargo, durante la inspiración se detecta fácilmente el desdoblamiento, y en particular en posición semitumbada e incluso en los ancianos. El desdoblamiento de R2 debería valorarse durante la respiración normal con el diafragma del estetoscopio sobre el segundo o el tercer espacios intercostales izquierdos cerca del borde esternal. Normalmente, el componente aórtico de R2 (A2 ) precede al componente pulmonar (P2 ). El desdoblamiento normal de R2 se debe principalmente a las diferencias entre los tiempos de “hangout” o “cuelgue” aórtico y de la arteria pulmonar ( 48 ). La eyección del ventrículo izquierdo comienza unos pocos milisegundos después del inicio de la eyección del ventrículo derecho gracias al comienzo precoz de la despolarización ventricular izquierda. Este comienzo precoz de la eyección del ventrículo izquierdo ciertamente contribuye a la consumación más temprana de la eyección de dicho ventrículo. Sin embargo, esta consumación de la eyección del ventrículo izquierdo sólo representa entre 10 y 15 ms del grado de desdoblamiento de R2 . El tiempo de hangout es el intervalo entre el final de la eyección ventricular y el cierre de las valvas semilunares. El tiempo de hangout en la aorta es considerablemente más corto que el de la arteria pulmonar. El de la arteria pulmonar puede durar hasta 60 o 70 ms; sin embargo, el de la aorta puede ser tan sólo de 15 a 30 ms. La diferencia entre los tiempos de hangout de la aorta y de la arteria pulmonar son los determinantes fundamentales del grado de desdoblamiento del ruido R2 , tanto en situaciones fisiológicas como en muchos procesos patológicos ( Fig. 16.7 ). El tiempo de hangout está influenciado además por la distensibilidad de la aorta y de la arteria pulmonar. Normalmente, la aorta es mucho más rígida que la arteria pulmonar, una característica que determina un tiempo de hangout más corto en la aorta que en la arteria pulmonar. Cuando disminuye la distensibilidad de la arteria pulmonar, como por ejemplo en la hipertensión pulmonar crónica, también disminuye el tiempo de hangout; de este modo, el grado de desdoblamiento de R2 puede ser en realidad más corto en presencia de hipertensión arterial pulmonar crónica significativa. El intervalo A2 -P2 aumenta durante la inspiración. El desdoblamiento inspiratorio normal de R2 se explica por un

incremento en el tiempo de hangout pulmonar durante la inspiración que se debe a un aumento en el volumen sistólico del ventrículo derecho. Un incremento en el tiempo de eyección del ventrículo derecho después de la inspiración también contribuye al desdoblamiento inspiratorio de R2 . La mayor negatividad de la presión intratorácica durante la inspiración se asocia a un aumento del retorno venoso hacia el ventrículo derecho y a un aumento del volumen sistólico de dicho ventrículo. Durante la inspiración, el componente A2 aparece ligeramente antes debido a una reducción leve del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo asociado a una reducción leve y transitoria del volumen sistólico de dicho ventrículo. Durante la respiración normal, en la fase espiratoria está alargado el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo y el componente A2 está retrasado, mientras que durante la fase inspiratoria coinciden un alargamiento del tiempo de eyección del ventrículo derecho y un retraso de P2 .

Figura 16.7. Ilustraciones esquemáticas de los tiempos de hangout o “cuelgue”, que son los intervalos de tiempo entre el final de la eyección ventricular y el cierre de la válvula aórtica (A2 ) y el cierre de la válvula pulmonar (P2 ). El tiempo de hangout está determinado principalmente por la distensibilidad de los grandes vasos y por el volumen sistólico expulsado hacia ellos. El tiempo de hangout aórtico es mucho más breve (la aorta es menos distensible que la arteria pulmonar) que el de la arteria pulmonar. Las diferencias de los tiempos de hangout entre la aorta y la arteria pulmonar podrían explicar el desdoblamiento fisiológico o patológico del segundo ruido cardíaco. Se representan el componente mitral (M1 ) y el componente tricuspídeo (T 1 ) del primer ruido cardíaco, así como las ondas de presión del ventrículo izquierdo (VI), el ventrículo derecho (VD), la aorta (AO) y la arteria pulmonar (AP). Herramientas de imágenes Desdoblamiento amplio Cuando se detecta un desdoblamiento de R2 en los adultos durante la espiración debe sospecharse un desdoblamiento amplio anómalo. El incremento inspiratorio en el grado de desdoblamiento de R2 indica la presencia de un retraso fisiológico en el ruido de cierre de la válvula pulmonar. Un ruido R2 con un desdoblamiento amplio durante la espiración (con un incremento adicional del desdoblamiento durante la inspiración) aparece sobre todo en el bloqueo de rama derecha. El desdoblamiento amplio de R2 también puede estar presente en el síndrome de Wolff-Parkinson-White con preexcitación ventricular izquierda. La electroestimulación del ventrículo izquierdo genera también trastornos de conducción del tipo del bloqueo de rama derecha y se asocia a un ruido R2 con un desdoblamiento amplio. Este desdoblamiento amplio de R2 aparece en los trastornos de la conducción debido al retraso de la activación del ventrículo derecho y, consecuentemente, al retraso de la finalización de la eyección de dicho ventrículo. El desdoblamiento amplio de R2 puede deberse también a un aumento de la resistencia a la eyección desde el ventrículo derecho, como sucede por ejemplo en los pacientes con estenosis pulmonar, estenosis infundibular, estenosis supravalvular y estenosis de la rama

pulmonar. En la estenosis de la válvula pulmonar, la intensidad del componente P2 está notablemente disminuida. En esta valvulopatía, el grado de desdoblamiento espiratorio de R2 es directamente proporcional a la intensidad de la estenosis y de la hipertensión sistólica del ventrículo derecho ( 49 ). Si el desdoblamiento espiratorio de R2 es aproximadamente de 40 a 50 ms, la presión sistólica del ventrículo derecho también es de 40 a 50 mmHg. Cuando el grado de desdoblamiento de R2 supera los 70 u 80 ms, la presión sistólica del ventrículo derecho es extremadamente alta y puede superar los 80 mmHg. En pacientes con estenosis de la rama pulmonar, la intensidad de P2 está aumentada y con frecuencia se detectan soplos continuos unilaterales o bilaterales. La causa más frecuente en los adultos de desdoblamiento espiratorio definido de R2 con aumento de intensidad del componente P2 es la hipertensión arterial pulmonar precapilar o poscapilar. En la hipertensión pulmonar, aunque el desdoblamiento espiratorio está bien definido, su intensidad es menor de la esperada por el grado de hipertensión pulmonar. Un desdoblamiento de R2 relativamente corto, incluso en pacientes con hipertensión pulmonar significativa, está relacionado con una disminución sustancial del tiempo de hangout pulmonar debido a una menor distensibilidad de la arteria pulmonar. El desdoblamiento amplio de R2 también puede deberse a una disminución aislada del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo, como sucede por ejemplo en los pacientes con una insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa ( 50 ). En los individuos con una insuficiencia mitral grave y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo relativamente conservada, como sucede por ejemplo en los pacientes con insuficiencia mitral primaria, el volumen sistólico anterógrado del ventrículo izquierdo puede disminuir acortándose sustancialmente el tiempo de eyección de dicho ventrículo y apareciendo precozmente el componente A2 ( 51 ). En los individuos con un defecto no restrictivo del tabique ventricular y un aumento del flujo pulmonar y disminución de la resistencia vascular pulmonar, se aprecia un desdoblamiento amplio de R2 debido a la reducción en el período de eyección del ventrículo izquierdo y del tiempo de hangout aórtico y al aumento en el tiempo de hangout de la arteria pulmonar ( 52 ). En la pericarditis constrictiva a veces se aprecia un desdoblamiento inspiratorio amplio de R2 como consecuencia de una reducción marcada en el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo durante la inspiración ( 53 ). La disminución de la impedancia del lecho vascular pulmonar da lugar a un incremento del tiempo de hangout pulmonar, pudiendo ocasionar un desdoblamiento amplio de R2 ( 35 ). En los pacientes con dilatación idiopática de la arteria pulmonar, estenosis leve de la válvula pulmonar y comunicación interauricular con una presión normal de la arteria pulmonar, el incremento en el tiempo de hangout pulmonar es el principal mecanismo para el desdoblamiento amplio de R2 . Puede que en los individuos con una comunicación interauricular tipo ostium primum o secundum o con una aurícula común, el intervalo entre A2 y P2 durante la espiración y la inspiración no varíe significativamente (R2 con desdoblamiento amplio fijo). El mecanismo del desdoblamiento espiratorio amplio de R2 parece deberse al acortamiento aislado del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo, mientras que el tiempo de eyección del ventrículo derecho permanece normal. Existe además un incremento en el tiempo de hangout pulmonar como consecuencia de la disminución de la impedancia vascular pulmonar. Durante la inspiración, el componente P2 está retrasado, como sucede en los pacientes sanos, debido a la prolongación del tiempo de eyección del ventrículo derecho. Sin embargo, en los defectos del tabique auricular, A2 no aparece tan pronto, lo cual sugiere la ausencia del acortamiento inspiratorio del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo ( 54 ). Esta falta de acortamiento del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo puede dar lugar a un aumento transitorio del retorno venoso hacia el ventrículo izquierdo como consecuencia de una reducción en la magnitud del cortocircuito de izquierda a derecha. De este modo, el intervalo A2 -P2 puede permanecer relativamente constante durante la espiración y la inspiración normales. La causa más frecuente de desdoblamiento fijo de R2 en los adultos es la aparición de una insuficiencia grave del ventrículo derecho cuando el incremento del volumen sistólico de dicho ventrículo es nulo o escaso después de la inspiración. Sin embargo, el grado de desdoblamiento de R2 durante la espiración suele ser normal en ausencia de bloqueo de rama derecha. En la auscultación, se aprecia un desdoblamiento amplio y fijo de R2 en los pacientes con insuficiencia grave del ventrículo derecho y bloqueo de rama derecha. Segundo ruido cardíaco con desdoblamiento amplio Un dato físico habitual y prácticamente universal en la hipertensión pulmonar grave es el incremento notable de la intensidad del componente pulmonar de R2 (P2 ), con un desdoblamiento espiratorio estrecho de R2 . El grado de desdoblamiento espiratorio (el intervalo A2 -P2 ) puede ser incluso mayor de 30 ms en pacientes con hipertensión pulmonar, pero el desdoblamiento sigue apreciándose claramente debido al aumento marcado de intensidad del componente P2 ( 55 ). En algunos pacientes con hipertensión pulmonar existe un desdoblamiento amplio con un aumento de la amplitud de P2 en ausencia de bloqueo de rama derecha ( 56 ). Se ha sugerido que, en dichas circunstancias, el desdoblamiento amplio puede representar una disfunción sistólica del ventrículo derecho. En los pacientes con hipertensión pulmonar grave se ha observado un desdoblamiento fijo de R2 , y se ha sugerido que dicho desdoblamiento se debe a la insuficiencia del ventrículo derecho concomitante, secundaria a la hipertensión pulmonar. Cuando se sospecha hipertensión pulmonar, lo más conveniente es investigar la presencia de otros hallazgos que pudieran estar asociados o que pudieran ser el resultado de una hipertensión pulmonar crónica grave. Entre ellos están el ruido de eyección pulmonar, la elevación sistólica paraesternal izquierda, el soplo de insuficiencia pulmonar, el ruido R4 del ventrículo derecho, el galope R3 y la insuficiencia tricuspídea. También sería conveniente investigar la etiología potencial de la hipertensión pulmonar. En los adultos se sospecha la presencia de un síndrome de Eisenmenger por la presencia de cianosis y acropaquia y por los cambios característicos del ruido R2 . En el síndrome de Eisenmenger, la cianosis central se produce como consecuencia del shunt intracardíaco de derecha a izquierda. Cuando este síndrome se asocia a comunicación interauricular y ventricular, la cianosis periférica y la acropaquia afecta bilateralmente a los dedos de las manos y de los pies. No obstante, cuando se asocia a un ductus arterioso persistente, la cianosis y la acropaquia suelen detectarse en los dedos de los pies, mientras que en los de las manos la afectación es escasa. La cianosis y la acropaquia diferenciales en los pacientes adultos casi siempre indican un ductus arterioso persistente y una inversión del shunt, y shunt invertido preferencial a la aorta torácica descendente. El ruido R2 en el síndrome de Eisenmenger asociado a una comunicación interauricular sigue estando ampliamente desdoblado, y el grado de desdoblamiento durante la inspiración y la espiración no suele modificarse notablemente (desdoblamiento fijo

amplio de R2 ). Cuando este síndrome se asocia a una comunicación interventricular, la duración de la sístole de los ventrículos derecho e izquierdo es esencialmente la misma; por lo tanto, suele apreciarse un ruido R2 único y sonoro debido al cierre simultáneo de las válvulas aórtica y pulmonar ( 47 ). En el síndrome de Eisenmenger asociado a un ductus arterioso persistente, el ruido R2 se comporta como en la hipertensión pulmonar primaria precapilar. Hay que señalar que la hipertensión pulmonar y la cianosis periférica y central y la acropaquia también pueden aparecer como consecuencia de neumopatías primarias, como por ejemplo una fibrosis pulmonar grave. En los adultos, la hipertensión pulmonar poscapilar es mucho más frecuente que la hipertensión pulmonar precapilar. La hipertensión pulmonar poscapilar puede deberse a una obstrucción de la válvula mitral, como la estenosis mitral reumática, la insuficiencia mitral, la estenosis aórtica y la insuficiencia aórtica. Estas valvulopatías pueden sospecharse durante la exploración física. Si se descarta una cardiopatía valvular, debería sospecharse un incremento en la presión diastólica del ventrículo izquierdo como consecuencia de una disfunción miocárdica de dicho ventrículo. Si se detecta un galope R3 del ventrículo izquierdo en pacientes con sospecha de miocardiopatía dilatada o valvulopatía aórtica, deberá sospecharse una elevación anormal de la presión diastólica del ventrículo izquierdo y, de este modo, una hipertensión pulmonar poscapilar. Entre las causas de la hipertensión pulmonar precapilar en los adultos están las neumopatías primarias como EPOC, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la hipertensión pulmonar primaria. Cuando se sospecha una hipertensión pulmonar precapilar, lo más conveniente sería investigar la existencia de enfermedades como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia o el síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, trastornos de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias), que también pueden detectarse en la hipertensión pulmonar precapilar. Desdoblamiento paradójico El desdoblamiento paradójico o invertido del ruido R2 se detecta cuando se aprecia un desdoblamiento de R2 durante la espiración. Durante la inspiración, el intervalo A2 -P2 se acorta y el ruido R2 puede parecer único ( 54 ). La secuencia de estos sonidos de cierre está invertida, de modo que P2 precede a A2 durante la espiración. Durante la inspiración, P2 se desplaza hacia A2 , y el desdoblamiento del intervalo se estrecha. El desdoblamiento invertido de R2 puede deberse a un retraso en la activación eléctrica del ventrículo izquierdo, lo cual da origen a un retraso en el inicio y la finalización de la eyección de dicho ventrículo. La causa más habitual del desdoblamiento invertido de R2 es un bloqueo de rama izquierda, el cual se asocia a un intervalo electromecánico prolongado. Los latidos ectópicos del ventrículo derecho y la electroestimulación ventricular derecha generan un retraso en el inicio de la contracción del ventrículo izquierdo dando lugar a una inversión del desdoblamiento de R2 . El síndrome de Wolff-Parkinson-White con preexcitación del ventrículo derecho se asocia a un desdoblamiento paradójico de R2 . Es necesario señalar que la función sistólica del ventrículo izquierdo puede estar alterada y acompañar a los trastornos de la conducción ( 57 ). En dichas circunstancias, el grado de desdoblamiento paradójico espiratorio puede ser notablemente mayor que cuando hay trastornos de la conducción sin disfunción miocárdica. El desdoblamiento paradójico de R2 puede deberse a una prolongación del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo como consecuencia de un incremento selectivo del volumen sistólico anterógrado de dicho ventrículo o de un aumento notable en la resistencia a la eyección del ventrículo izquierdo. El incremento selectivo del volumen sistólico anterógrado del ventrículo izquierdo puede aparecer en pacientes con una insuficiencia aórtica significativa o con un ductus arterioso persistente con shunt de izquierda a derecha. El aumento de la resistencia a la eyección del ventrículo izquierdo se produce en pacientes con una estenosis aórtica significativa y una miocardiopatía hipertrófica obstructiva. En los pacientes con estenosis aórtica, un desdoblamiento paradójico en ausencia de bloqueo de rama izquierda indica una estenosis aórtica hemodinámicamente significativa. En los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo aparece un desdoblamiento paradójico a pesar de que haya una insuficiencia mitral importante ( 58 ). El soplo sistólico asociado a la insu ficiencia mitral primaria, a la comunicación interventricular y a la miocardiopatía obstructiva hipertrófica puede tener un carácter y una duración similares. El comportamiento de R2 puede facilitar el diagnóstico diferencial de estas entidades. Si el ruido de R2 muestra un desdoblamiento paradójico en ausencia de bloqueo de rama izquierda, el diagnóstico más probable es el de miocardiopatía hipertrófica. La presencia de un ruido R2 con un desdoblamiento amplio va a favor del diagnóstico de insuficiencia mitral primaria o de una comunicación interventricular. El desdoblamiento paradójico también aparece ocasionalmente en pacientes con hipertensión sistémica crónica grave. Sin embargo, un incremento compensador en la actividad adrenérgica y en el grosor de la pared del ventrículo izquierdo, que conlleva una reducción del estrés de la pared del ventrículo izquierdo, pueden normalizar el tiempo de eyección ventricular izquierdo; por lo tanto, R2 puede ser normal. En la hipertensión sistémica siempre está aumentada la intensidad de A2 . Se ha demostrado que la elevación aguda de la presión arterial sistémica (p. ej., durante la administración de metoxamina) da lugar a un desdoblamiento paradójico de R2 , incluso en individuos normales, lo cual sugiere que el aumento agudo en la poscarga del ventrículo izquierdo puede prolongar sustancialmente el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo ( 59 ). También se ha detectado un desdoblamiento paradójico de R2 en pacientes con cardiopatía isquémica y durante los episodios de angina. Sin embargo, estos hallazgos son sumamente raros. La dilatación postestenótica de la raíz aórtica se asocia a un descenso en la impedancia del lecho vascular sistémico; el componente A2 puede estar retrasado, lo cual puede contribuir al desdoblamiento paradójico de R2 ( 60 ). Estos mecanismos también se han recreado para explicar el desdoblamiento paradójico del ruido R2 en pacientes con insuficiencia aórtica crónica y ductus arterioso persistente. Segundo ruido cardíaco único Un ruido R2 único puede deberse a la ausencia de cualquiera de los dos componentes de R2 o a la fusión de A2 y P2 sin desdoblamiento inspiratorio. La causa más frecuente de un ruido R2 aparentemente único es la incapacidad para oír el componente pulmonar apenas audible debido a una EPOC, a obesidad o incluso a un ruido respiratorio normal pero acentuado. Otra causa habitual del ruido R2 único es la vejez, y su causa más probable es una disminución del retraso inspiratorio en P2 , más que un retraso de A2 . La disminución del retraso

de P2 se debe probablemente a la reducción del tiempo de hangout del lado derecho en relación con los cambios que se producen con el envejecimiento en la distensibilidad de la arteria pulmonar. Sin embargo, todas las entidades que pueden retrasar el componente A2 pueden dar lugar a un ruido R2 único cuando el intervalo de desdoblamiento supera los 30 ms. En las enfermedades en las que uno de los componentes de R2 está ausente o es inaudible (p. ej., en pacientes con tetralogía de Fallot grave, estenosis significativa de la válvula pulmonar, estenosis aórtica grave, atresia pulmonar, y en la mayoría de los casos de atresia tricuspídea), el ruido R2 es único. En la Tabla 16.5 se resumen las anomalías de R2 , sus mecanismos potenciales y sus causas asociadas. Volver al principio RUIDOS DE EYECCIÓN Los ruidos de eyección son sonidos relativamente sonoros que aparecen al inicio o poco después de que comience la eyección del ventrículo. Se clasifican en valvulares (originados a partir de válvulas aórticas o pulmonares deformadas) o vasculares (secundarios a la expulsión forzada de sangre hacia los grandes vasos). Ruido de eyección aórtica Los ruidos de eyección valvular aórtica se detectan en los casos de válvula aórtica bicúspide o de estenosis valvular aórtica. Los ruidos de eyección aórtica aparecen entre 20 y 40 ms después de que comience a aumentar la presión en la aorta central, y coinciden con la muesca anacrótica bien definida en la fase ascendente de la curva de presión aórtica. Los ruidos de eyección aórtica coinciden también con el desplazamiento máximo de la válvula abovedada. Cuando la válvula aórtica está inmóvil debido a una calcificación grave, no se produce ningún desplazamiento o ascenso en pistola de la válvula deformada; por lo tanto, en la estenosis aórtica calcificada grave el ruido de eyección suele estar ausente. La intensidad del ruido de la eyección valvular aórtica guarda una relación directa con la movilidad de la válvula. Así pues, si existe un ruido de eyección en pacientes con estenosis valvular aórtica, esto indica la presencia de una válvula estenótica móvil. En las válvulas aórticas bicúspides, el ruido de eyección suele ser sonoro y va seguido de un soplo sistólico de eyección corto, un ruido R2 normal y una insuficiencia aórtica trivial. El ruido de eyección de la válvula aórtica se trans mite ampliamente y a menudo se escucha mejor en la punta del corazón. Los ruidos de eyección vascular aórtica se originan en la raíz de la aorta y son frecuentes en la hipertensión sistémica, los aneurismas de aorta y, a veces, en la dilatación de la raíz aórtica secundaria a insuficiencia aórtica. Los ruidos de eyección vascular aórtica aparecen más tarde que los de la eyección valvular aórtica y con frecuencia están localizados y su transmisión es escasa. Los ruidos de la eyección vascular aórtica a veces se confunden con los ruidos del cierre de la válvula tricúspide. En los casos en los que se prevea la existencia de ruidos del cierre de la válvula tricúspide y de la eyección vascular aórtica, el diagnóstico diferencial dependerá de las circunstancias clínicas.

R2 ÚNICO

Si no existen datos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, cardiopatía hipertensiva, síndrome de Eisenmenger ▪ con comunicación interventricular y obstrucción al flujo de salida del ventrículo derecho (p. ej., tetralogía de Fallot), se puede descartar una patología clínicamente relevante

DESDOBLAMIENTO AMPLIO DE R2 CON RETRASO INSPIRATORIO DE P2

▪

Sin otros datos anormales salvo un ruido R 2 ampliamente desdoblado: sospecha de retraso de conducción del ventrículo derecho como un bloqueo de rama derecha

▪

Ruido de eyección pulmonar, soplo sistólico de eyección, soplo protosistólico corto en el segundo espacio intercostal izquierdo: sospecha de dilatación idiopática de la arteria pulmonar o estenosis ligera de la válvula pulmonar

▪

Soplo sistólico de eyección más largo con o sin ruido de eyección pulmonar y disminución de la intensidad de P 2 : sospecha de estenosis valvular pulmonar o de estenosis infundibular del ventrículo derecho

Aumento de intensidad del componente P 2 con o sin soplo sistólico de eyección corto a lo largo del borde esternal izquierdo; con o ▪ sin datos de hipertrofia del ventrículo derecho, insuficiencia tricuspídea e insuficiencia cardíaca derecha; y soplo continuo unilateral o bilateral: sospecha de estenosis de rama periférica de la arteria pulmonar

Aumento de intensidad del componente P 2 con o sin soplo sistólico de eyección y datos de hipertrofia o insuficiencia ventricular ▪ derecha: sospecha de hipertensión pulmonar precapilar

DESDOBLAMIENTO AMPLIO Y FIJO DE R2 : SOSPECHA DE COMUNICACIÓN INTERAURICULAR TIPO OSTIUM PRIMUM OSECUNDUM

▪

En presencia de cianosis o hipertensión pulmonar: sospecha de síndrome de Eisenmenger con comunicación intraauricular o un canal auriculoventricular completo o aurícula común

AUMENTO DE LA INTENSIDAD DE P2 CON TRANSMISIÓN DE DICHO COMPONENTE HACIA LA PUNTA DEL CORAZÓN SUGIRIENDO HIPERTENSIÓN PULMONAR

▪ Búsqueda de datos de hipertrofia del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular derecha e insuficiencia tricuspídea secundaria

▪ Cianosis y acropaquias: sospecha de síndrome de Eisenmenger

▪ Cianosis y acropaquias diferenciales: sospecha de ductus arterioso persistente

▪ Desdoblamiento amplio del ruido R 2 : sospecha de comunicación intraauricular

▪ R 2 único: sospecha de comunicación interventricular

▪ En ausencia de síndrome de Eisenmenger: sospecha de neumopatía primaria

▪ Retumbo mesodiastólico en decúbito lateral izquierdo: sospecha de obstrucción de la válvula mitral

▪ Soplo de reflujo protosistólico o pansistólico sobre la punta del corazón: sospecha de insuficiencia mitral

▪

Soplo sistólico de eyección con un ascenso tardío de pequeño volumen y puntiagudo del pulso carotídeo: sospecha de estenosis aórtica

▪

Soplo sistólico de eyección a lo largo del borde esternal izquierdo con o sin soplo de reflujo y ascenso normal del pulso carotídeo: sospecha de miocardiopatía hipertrófica obstructiva

▪

Soplo protodiastólico con desplazamiento hiperdinámico o mantenido del impulso apical del ventrículo izquierdo: sospecha de insuficiencia aórtica

▪

En ausencia de datos de cardiopatía valvular, un impulso apical mantenido del ventrículo izquierdo con galope R 3 del mismo ventrículo: sospecha de miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica

▪

Elevación de la presión venosa sistémica con rama ‘y’ bien definida y signo de Kussmaul positivo: sospecha de miocardiopatía restrictiva

▪

Después de excluir las causas de hipertensión pulmonar poscapilar: sospecha de hipertensión pulmonar precapilar como hipertensión pulmonar tromboembólica, vasculopatías por trastornos del colágeno, neumopatías primarias e hipertensión pulmonar primaria

DESDOBLAMIENTO PARADÓJICO DEL RUIDO R2

▪

Sospecha de trastornos de la conducción como bloqueo de rama izquierda, síndrome de preexcitación, arritmias, electroestimulación del ventrículo derecho

▪ Soplo de eyección sistólico: sospecha de estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

▪ Soplo protodiastólico: sospecha de insuficiencia aórtica

▪ Componente A 2 sonoro: sospecha de hipertensión

A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; RM: resonancia magnética; R1 : primer ruido cardíaco; R2 : segundo ruido cardíaco; R3 : tercer ruido cardíaco.

Ruido de eyección pulmonar Los ruidos de eyección valvular pulmonar se detectan en la estenosis leve a moderada de la válvula pulmonar y en la dilatación idiopática de la arteria pulmonar. Estos ruidos aparecen durante el desplazamiento máximo de la válvula pulmonar estenótica. A diferencia de los ruidos de eyección valvulares aórticos y de la mayoría de los ruidos y soplos de las cavidades cardíacas derechas, la intensidad del ruido o del chasquido de eyección pulmonar disminuye, o incluso desaparece, con la inspiración ( 61 ). Los ruidos de eyección de la válvula pulmonar coinciden con el movimiento de la válvula pulmonar abovedada. Durante la espiración existe un gradiente de presión entre la presión telediastólica de la arteria pulmonar y la presión telediastólica del ventrículo derecho, permitiendo el desplazamiento de la válvula pulmonar abovedada deformada y, por lo tanto, la presencia de ruidos de eyección. Durante la inspiración, el gradiente de presión entre la arteria pulmonar y el ventrículo derecho en la telediástole disminuye sustancialmente, y la válvula pulmonar está entreabierta; la válvula pulmonar abovedada ya no se desplaza más, lo cual explica la ausencia de ruidos de eyección pulmonar durante la inspiración. En la estenosis pulmonar grave, los ruidos de eyección de la válvula pulmonar parecen fusionarse con el primer ruido cardíaco (R1 ), lo que explica la ausencia de estos ruidos en dichos pacientes. Los ruidos de eyección vasculares pulmonares se originan en la arteria pulmonar y se asocian a la dilatación de la arteria pulmonar. La dilatación de la arteria pulmonar puede observarse en pacientes con dilatación idiopática de dicha arteria, o puede ser secundaria a hipertensión pulmonar grave. Los ruidos de eyección vasculares pulmonares son más sonoros en el segundo y tercer espacios intercostales del lado izquierdo. Los exámenes ecocardiográficos han sugerido que este tipo de ruidos coinciden con la abertura completa de la válvula pulmonar y aparecen durante la fase de ascenso de los trazados de presión de la arteria pulmonar ( 62 ). Hay que señalar la posibilidad de que la intensidad de los ruidos de eyección vasculares pulmonares no varíe sustancialmente durante las fases de la respiración. En los pacientes con hipertensión pulmonar con ruidos de eyección vasculares pulmonares, la intensidad de P2 está notablemente acentuada. En la dilatación idiopática de la arteria pulmonar, la intensidad de R2 es normal y puede asociarse o no a un soplo sistólico de eyección o a un soplo protodiastólico. En la estenosis de la válvula pulmonar con ruidos de eyección valvulares pulmonares se aprecia un soplo sistólico de eyección largo. El desdoblamiento amplio de R2 y la intensidad de P2 están disminuidos. Volver al principio RUIDOS NO EYECTIVOS Chasquidos Los ruidos sistólicos no eyectivos (chasquidos mesosistólicos) aparecen sobre todo en el síndrome del prolapso de la válvula mitral. También aparecen chasquidos mesosistólicos con el prolapso de la válvula tricúspide. Estos chasquidos se producen al tensarse las valvas auriculoventriculares durante la sístole. Los chasquidos son ruidos agudos de alta frecuencia, como un “clic” que, aunque se escuchan mejor sobre la punta del corazón, pueden transmitirse ampliamente. Pueden ser hallazgos aislados que aparecen en meso o telesístole o ser chasquidos múltiples secundarios al prolapso de áreas diferentes de valvas mitrales grandes, redundantes y festoneadas en momentos diferentes. Los exámenes ecocardiográficos han verificado la presencia del prolapso mesosistólico o telesistólico, así como un prolapso pansistólico, en pacientes con chasquidos mesosistólicos. Todas estas variantes de prolapso de la válvula mitral pueden aparecer en pacientes únicamente con chasquidos sistólicos, con chasquidos y soplo telesistólico, o únicamente con soplo telesistólico ( 63 , 64 and 65 ). Los chasquidos mesosistólicos suelen aparecer en el momento del prolapso máximo. Se ha pensado que la desproporción entre la válvula y el ventrículo (una válvula demasiado grande para el ventrículo) es la principal causa del prolapso de la válvula mitral. También se ha planteado que el volumen o la dimensión ventricular asociada al prolapso de la válvula mitral (dimensión del chasquido) es relativamente fija en un paciente en concreto. Después de que empieza la eyección, el prolapso de la válvula mitral se produce siempre que se alcanza esta dimensión de chasquido ( 66 ). De este modo, el intervalo entre el primer ruido R1 y el chasquido y la proporción relativa de la sístole ocupada por el soplo de reflujo varían según las maniobras ( Fig. 16.8 ). El intervalo R1 -chasquido se acorta, y la duración del soplo es más larga cuando el paciente mantiene una posición erguida y se reduce el volumen ventricular. Cuando el paciente está en decúbito supino y aumenta el volumen ventricular, el intervalo entre el ruido R1 y el chasquido es más largo y la duración del soplo más corta. Con el latido postectópico, aunque el volumen ventricular está aumentado, la potenciación postectópica ocasiona una eyección rápida; el intervalo entre

el ruido R1 y el chasquido se acorta, y la duración del soplo se alarga ( 66 ). Estas maniobras resultan útiles durante la exploración para realizar el diagnóstico diferencial entre el chasquido no eyectivo y el ruido de eyección precoz, un ruido R2 desdoblado y un ruido R3 . Aunque las causas más frecuentes de los chasquidos mesosistólicos son el prolapso de la válvula mitral y de la tricúspide, también se han detectado ruidos no eyectivos en pacientes con neumotórax del lado izquierdo, pericarditis adhesiva, mixomas auriculares, aneurisma del ventrículo izquierdo y aneurismas asociados a defectos del tabique ventricular ( 67 , 68 , 69 and 70 ). Estos chasquidos no eyectivos tienen una cronología variable, y las maniobras que influyen sobre el chasquido mesosistólico asociado al prolapso de la válvula mitral y al intervalo R1 no se aprecian en estos pacientes. En algunos individuos con miocardiopatía hipertrófica se ha observado la presencia de un ruido no eyectivo con el movimiento anterior sistólico de la valva mitral anterior. Este ruido, denominado ruido seudoeyectivo, comienza considerablemente más tarde que la fase de ascenso del pulso carotídeo ( 71 ). No está claro cuál es el mecanismo concreto de este ruido seudoeyectivo en la miocardiopatía hipertrófica. Puede deberse al contacto de la valva anterior con el tabique o a la deceleración del flujo de sangre en el tracto de salida del ventrículo izquierdo. El intervalo entre R1 y el ruido seudoeyectivo tampoco varía con estas maniobras. En la Figura 16.8 se resumen los efectos de diversas maniobras sobre el intervalo entre R1 y el chasquido mesosistólico y el soplo de insuficiencia mitral asociado al prolapso de la válvula mitral.

Figura 16.8. Influencias de las diferentes maniobras a la cabecera de la cama sobre el primer ruido cardíaco (R1 ) y los intervalos del chasquido mesosistólico (x) y duración del soplo telesistólico, que suele extenderse hasta el segundo ruido cardíaco (R2 ). Cuando aumentan los volúmenes en el ventrículo izquierdo (decúbito supino y en cuclillas), los intervalos R1 -x son más largos y la duración del soplo telesistólico más corta. Con volúmenes diastólicos del ventrículo izquierdo menores (bipedestación, fase 2 de la maniobra de Valsalva, inhalación de nitrito de amilo), los intervalos R1 -x son más cortos y la duración del soplo telesistólico es relativamente más larga. Herramientas de imágenes Chasquido de abertura El chasquido de abertura es un ruido protodiastólico agudo (de frecuencia alta) que se asocia a la abertura de la válvula mitral o tricúspide. Estos sonidos de las válvulas auriculoventriculares normalmente son silentes, si bien pueden convertirse en audibles en presencia de estenosis mitral o tricuspídea. La causa más frecuente del chasquido de abertura es la estenosis mitral, y se escucha mejor con el diafragma del estetoscopio colocado inmediatamente medial a la punta del corazón. El chasquido de abertura asociado a la estenosis mitral suele tener una transmisión amplia, y con frecuencia se ausculta a lo largo del borde esternal izquierdo e incluso sobre el segundo espacio intercostal izquierdo. Así pues, el chasquido de abertura transmitido puede confundirse con el componente pulmonar de R2 . Sin embargo, durante la fase inspiratoria de la respiración pueden reconocerse tres sonidos agudos. Los dos primeros son los dos componentes de R2 , y el tercero es el chasquido de abertura. Este chasquido coincide con la abertura completa de la válvula mitral y suele producirse entre 40 y 100 ms después de R2 . El chasquido de abertura se debe a la abertura rápida de la válvula mitral hasta su posición de abertura máxima; de este modo, la movilidad de la válvula contribuye a su génesis. El chasquido de abertura puede estar ausente cuando la válvula mitral está gravemente calcificada e inmóvil. Un análisis cuidadoso del intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura puede aportar información con respecto a la gravedad de la estenosis mitral. Cuanto más corto sea el intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura, más grave será la estenosis mitral. El intervalo entre A2 y el chasquido de abertura guarda relación con la diferencia en las presiones en el momento del cierre de la válvula aórtica y la abertura de la válvula mitral. Cuando la estenosis mitral es grave, la presión de la aurícula izquierda es mayor, y el punto de cruce de las presiones entre el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda está más próximo a A2 , con lo que se reduce el intervalo entre A2 y el chasquido de abertura. Si el intervalo entre A2 y el chasquido de abertura tiene la calidad de un ruido R2 con un desdoblamiento amplio, el intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura es corto y sugiere una estenosis mitral grave. Por otra parte, si el chasquido de abertura se produce en el momento en que cabría esperar la aparición de galope R3 , el intervalo entre el componente A2 y el chasquido es amplio e indica una estenosis mitral ligera. Es necesario recalcar la obligatoriedad de valorar el intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura cuando la frecuencia cardíaca es relativamente normal. Cuando la frecuencia es rápida, este intervalo es más corto, incluso cuando la estenosis mitral no es grave. Del mismo modo, en presencia de estenosis aórtica, insuficiencia mitral o insuficiencia aórtica, resulta difícil evaluar la gravedad de la estenosis mitral basándose en el intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura ( 72 ) ( Fig. 16.9 ). Aunque la estenosis mitral es la patología en la que con mayor frecuencia se observa el chasquido de abertura, también puede aparecer en pacientes con estenosis tricuspídea. Los mixomas de la aurícula izquierda y derecha pueden ocasionar un ruido protodiastólico (“plop” tumoral) que parece originarse cuando el tumor se desplaza hacia el ventrículo y salta bruscamente. En algunos pacientes con miocardiopatía hipertrófica con una reducción de la cavidad del ventrículo izquierdo se escuchan ruidos protodiastólicos agudos; estos sonidos coinciden con el momento en que la valva anterior de la válvula mitral contacta con el tabique interventricular ( 73 ). El chasquido de abertura de la válvula tricúspide también puede escucharse en pacientes con comunicación interauricular y un shunt grande de izquierda a derecha. En raras ocasiones se ausculta un ruido diastólico agudo en presencia de un prolapso de la válvula mitral. Este sonido agudo parece guardar relación con el movimiento rápido hacia dentro de la válvula mitral prolapsada hacia la cavidad ventricular izquierda antes de la abertura de la válvula mitral. Además, en pacientes con una insuficiencia mitral grave secundaria a rotura de cuerdas se puede auscultar un ruido protodiastólico agudo similar al chasquido de abertura ( 50 ). Si en la práctica clínica se ausculta un ruido protodiastólico agudo habría que descartar una estenosis valvular mitral mediante ecocardiografía.

Figura 16.9. Ilustraciones esquemáticas de las presiones en el ventrículo izquierdo (VI), aorta (AO) y aurícula izquierda (AI) para explicar la relación entre la intensidad de la estenosis mitral y el intervalo entre el cierre del componente valvular aórtico (A2 ) y el chasquido de abertura (OS, opening snap). Si se compara con la estenosis mitral leve, la presión en la AI es mayor en la estenosis mitral grave; así pues, el cruce de las presiones AI-VI al final de la relajación isovolumétrica se produce más cerca del componente A2 ; de este modo, el intervalo A2 -OS es más corto cuanto más grave sea la estenosis mitral. El soplo mesodiastólico (SMD) es más largo en la estenosis mitral grave y puede extenderse hasta un primer ruido cardíaco sonoro (R1 ). No obstante, el intervalo A2 -OS está relacionado con la presión aórtica en el momento del cierre de la válvula aórtica; este intervalo guarda relación con la presión del VI en el momento de la abertura de la válvula mitral, lo cual también está relacionado con la presión arterial, la relajación ventricular, la insuficiencia mitral asociada, la estenosis aórtica y la insuficiencia aórtica, así como con la frecuencia cardíaca, lo que influirá en la duración de la diástole. Herramientas de imágenes Las prótesis biológicas y mecánicas también generan ruidos sistólicos y diastólicos agudos. La relativa intensidad de los ruidos de abertura y cierre varía en función del tipo y el diseño de la prótesis valvular. Con las válvulas del tipo bola-y-jaula, los ruidos de la abertura y del cierre son sonoros y de tipo chasquido. Sin embargo, en las prótesis de disco, el ruido del cierre es más sonoro y chasquea más que el ruido de la abertura. Los ruidos valvulares artificiales son más agudos y mucho más sonoros que los ruidos valvulares normales. Los ruidos de abertura y cierre pueden constar de varios chasquidos, lo cual no necesariamente implica un mal funcionamiento de la válvula. En las prótesis mitrales normofuncionantes no se observa chasquido de abertura. La obstrucción de una prótesis en posición mitral puede asociarse a un descenso notable del intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura. No obstante, para diagnosticar una disfunción de la prótesis valvular no debemos basarnos en datos físicos.

Volver al principio TERCER Y CUARTO RUIDOS CARDÍACOS Los ruidos R3 y R4 son ruidos de una calidad más grave y de menor frecuencia, y guardan relación con el llenado protodiastólico y telediastólico de los ventrículos ( 74 ). Cuando estos ruidos se detectan en situaciones patológicas reciben el nombre de galope. El ruido R3 se ausculta con frecuencia en niños, adolescentes y adultos jóvenes en ausencia de procesos patológicos o anomalías hemodinámicas, y se denomina R 3 fisiológico. El ruido R3 fisiológico o patológico es un sonido de frecuencia baja que aparece en los 120 a 200 ms posteriores al componente A2 , y aparece durante la fase de llenado rápido precoz del ventrículo.

Todavía no se han concretado cuáles son los mecanismos por los que se generan los ruidos R3 fisiológicos y patológicos. Algunos de los mecanismos propuestos son la abertura y la puesta en tensión de las válvulas auriculoventriculares durante la protodiástole, la puesta en tensión de la pared ventricular, y el impacto de la pared ventricular contra la pared torácica al final de la fase de llenado rápido. Los estudios de cineangiografía rápida, ecocardiografía y Doppler han señalado que el ruido R3 probablemente guarde relación con la deceleración rápida del flujo en protodiástole. Durante esta fase, cuando se produce un descenso brusco de la columna de sangre que entra en el ventrículo después de la abertura de las válvulas auriculoventriculares, el sistema hemodinámico cardíaco está en vibración, lo que contribuye a la génesis del ruido R3 ( 75 ). También se ha planteado que el impacto dinámico del corazón contra la pared torácica al final de la fase de llenado rápido puede contribuir a la génesis del ruido R3 ( 76 ). Durante la auscultación, el ruido R3 se reconoce cuando se presiona muy suavemente la campana del estetoscopio contra la piel con el paciente en decúbito lateral izquierdo. La intensidad del ruido R3 disminuye, e incluso desaparece, si se aumenta la presión del estetoscopio y se convierte en un diafragma. Sin embargo, la precisión y la concordancia entre observadores diferentes para la detección de este ruido mediante auscultación es mala ( 77 ). En determinadas entidades patológicas, la presencia de un ruido R3 indica un aumento de la presión diastólica del ventrículo izquierdo ( 78 , 79 ). Se ha mencionado que la presencia de un ruido R3 en pacientes con insuficiencia aórtica crónica refleja una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ( 80 ). El galope R3 es sumamente frecuente en la insuficiencia aórtica y suele seguirse de un retumbo mesodiastólico del soplo de Austin Flint. En los pacientes con insuficiencia mitral o tricuspídea significativas es frecuente que se detecte un galope R3 . También se ausculta en pacientes con shunt de izquierda a derecha secundario al flujo elevado a través de la válvula mitral con comunicación interventricular o a un ductus arterioso persistente y al flujo elevado a través de la válvula tricúspide con defectos del tabique auricular. La presencia de galope R3 en estas entidades no implica una disfunción ventricular ni ICC. El galope R3 puede estar presente en la insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica, en las valvulopatías aórticas y en las arteriopatías coronarias ( 81 ). En dichos pacientes, el galope suele asociarse a un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (> 15 mmHg) y a una elevación de las concentraciones de péptido natriurético B ( 82 ). Sin embargo, hay que hacer hincapié en que incluso un ruido R3 y R4 fonocardiográfico no constituye un marcador sensible de disfunción ventricular izquierda, aunque sí resulta específico de elevación de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, de una disminución de la fracción de eyección de dicho ventrículo y de una elevación del péptido natriurético B ( 83 ). El ruido R3 a menudo está presente en situaciones de gasto cardíaco elevado como la tirotoxicosis y el embarazo, y no implica la existencia de una disfunción ventricular izquierda ( 84 ). En los pacientes con miocardiopatía restrictiva casi siempre se detecta la presencia de un ruido R3 . Este ruido en la pericarditis constrictiva recibe el nombre de chasquido o golpeteo pericárdico (“pericardial knock”). La frecuencia del chasquido pericárdico es en cierto modo mayor que la de otros ruidos R3 patológicos o que la del R3 fisiológico. El chasquido pericárdico o ruido R3 asociado a la miocardiopatía restrictiva puede aparecer antes o poco después del componente A2 y puede confundirse con el chasquido de abertura; su intensidad suele aumentar con la inspiración y coincide con la fase de descenso ‘y’ del pulso venoso yugular. Un galope audible suele asociarse a un empeoramiento del pronóstico en pacientes sometidos a cirugía no cardíaca, en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo y en aquellos con insuficiencia cardíaca manifiesta ( 85 , 86 , 87 and 88 ). El ruido R4 está relacionado con el llenado ventricular durante la sístole auricular y, por lo tanto, está ausente en pacientes con fibrilación auricular. El ruido R4 precede al ruido R1; así pues, a menudo se le denomina galope diastólico auricular o galope presistólico. El ruido R4 se ausculta mejor en la punta del corazón con el paciente en decúbito lateral izquierdo. Sin embargo, el galope R4 del ventrículo derecho se ausculta mejor a lo largo del borde esternal inferior izquierdo sobre el tercer o cuarto espacios intercostales. La intensidad del galope R4 del lado derecho aumenta después de la inspiración. Por el contrario, el del lado izquierdo se escucha mejor durante la espiración. En ocasiones el galope R4 sonoro y audible se acompaña de un impulso apical presistólico palpable, el denominado ruido R4 palpable. Todavía no se ha aclarado el mecanismo concreto de la génesis del galope R4 ; sin embargo, se ha propuesto un origen ventricular secundario a la deceleración brusca de la columna de sangre entrante durante la contracción auricular y la teoría del impacto ( 76 , 89 ). Las entidades patológicas comunes en las que se detecta un galope R4 del lado izquierdo sobresaliente son la hipertensión sistémica, la estenosis valvular aórtica y la miocardiopatía hipertrófica asociada a hipertrofia del ventrículo izquierdo. Del mismo modo, la hipertensión pulmonar y la estenosis valvular pulmonar que desencadenan una hipertrofia del ventrículo derecho se asocian al galope R4 del lado derecho. Aunque inicialmente se pensó que la presencia del ruido R4 en un paciente con estenosis aórtica indicaba una estenosis valvular aórtica hemodinámicamente significativa con un gradiente de 70 mmHg o más y una presión telediastólica del ventrículo izquierdo de 13 mmHg o más ( 90 ), otros estudios han planteado que el ruido R4 es una prueba convincente de estenosis aórtica significativa en pacientes menores de 40 años ( 91 ). Durante la angina y el infarto de miocardio agudo es frecuente que se pueda detectar la presencia de un ruido R4 audible con o sin impulso presistólico palpable ( 92 ). En ausencia de isquemia aguda es infrecuente que se ausculte este ruido, salvo en los pacientes con una miocardiopatía dilatada isquémica con elevación de la presión diastólica del ventrículo izquierdo. En los individuos con aneurisma del ventrículo izquierdo o miocardiopatía idiopática o isquémica, el ruido R4 suele asociarse a un galope R3 patológico, generando un ritmo cuádruple. Si coexiste además una taquicardia o una prolongación notable del intervalo PR, R3 y R4 pueden fusionarse y dar lugar a un galope de sumación sonoro. En la insuficiencia aguda de las válvulas auriculoventriculares, como ocurre por ejemplo en los pacientes con insuficiencia mitral secundaria a una rotura de cuerdas, el galope R4 puede asociarse con frecuencia a un impulso apical presistólico ( 93 ). El ruido R4 es infrecuente en la insuficiencia mitral crónica, mientras que el galope R3 sí es frecuente. El galope R4 se ausculta fácilmente en los pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado debido a su separación de R1 . En el bloqueo

auriculoventricular completo es frecuente que se detecte un R4 intermitente. En la Tabla 16.6 se resume la relevancia clínica de los galopes.

Volver al principio ROCE PERICÁRDICO Los ruidos de roce pericárdico son agudos, coriáceos y chirriantes, y se auscultan mejor cuando el paciente se inclina hacia delante o cuando adopta la posición de rodillas al pecho durante una espiración forzada mantenida. El roce pericárdico puede tener tres componentes: (a) durante la sístole auricular; (b) durante la sístole ventricular, y (c) durante el llenado ventricular rápido. Los roces pericárdicos de tres componentes se observan con más frecuencia en pacientes con pericarditis aguda primaria, pericarditis urémica, pericarditis postoperatoria y pericarditis traumática. En la pericarditis epiesternal posterior a un infarto agudo de miocardio es más frecuente detectar uno o dos componentes del roce pericárdico. Un roce pericárdico de un solo componente durante la sístole ventricular puede confundirse con ciertos soplos de eyección mesosistólicos de calidad como un “arañazo”, como sucede por ejemplo en los pacientes con hipertiroidismo (signo de Means-Lerman) ( 94 ). En la anomalía de Ebstein también se detectan soplos sistólicos de eyección superficiales, de las mismas características.

▪ El ruido R3 es frecuente en los niños y adultos jóvenes (fisiológico), pero infrecuente en individuos normales > 40 años

▪

El ruido R3 suele indicar un aumento en la presión diastólica de cualquiera de los dos ventrículos en presencia de una fracción de eyección alterada

▪ Insuficiencia aórtica crónica: la presencia de un ruido R3 indica un deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Insuficiencia ventricular derecha secundaria a cardiopatía congénita e hipertensión pulmonar o a insuficiencia ventricular derecha ▪ primaria: el galope R3 indica un aumento en la presión diastólica del ventrículo derecho y una disminución de la fracción de eyección de dicho ventrículo

▪

En los estados hipercinéticos, hipertiroidismo, anemia, fístulas arteriovenosas, shunts de izquierda a derecha e insuficiencia tricuspídea o mitral crónica, el ruido R3 no indica anomalías hemodinámicas

▪

Miocardiopatía o pericardiopatía primaria (pericarditis constrictiva): los galopes R3 y R4 indican incrementos de las presiones diastólicas ventriculares

▪

En presencia de bloqueo auriculoventricular de primer grado puede auscultarse un ruido R4 audible sin anomalías hemodinámicas asociadas

R3 : tercer ruido cardíaco; R4 : cuarto ruido cardíaco.

El crujido mediastínico (signo de Hamman) consiste en una serie de ruidos como arañazos que aparecen con los ciclos cardíacos como resultado de la presencia de aire en el pericardio y el mediastino ( 95 ). Los roces pleuropericárdicos se intensifican durante la inspiración. El carácter del roce pleuropericárdico es diferente del crujido mediastínico. Este último se aprecia en pacientes con enfisema mediastínico, el cual puede asociarse también a un síndrome de dolor torácico parecido a la angina. El enfisema mediastínico se asocia a crepitantes en el cuello, secundarios a la presencia de aire en el tejido subcutáneo. La causa más frecuente del crujido mediastínico es la presencia de aire y sangre en la cicatriz pericárdica abierta después de una cirugía cardíaca, y no implica ninguna anomalía hemodinámica significativa. Los ruidos de los marcapasos también son sonidos agudos de una duración breve que se deben a la contracción de los músculos intercostales por la estimulación de los nervios intercostales debido a los marcapasos transvenosos colocados en la punta del ventrículo derecho ( 44 ). Los ruidos del marcapasos coinciden con la estimulación del dispositivo y desaparecen cuando se apaga. La estimulación de los músculos pectorales y del diafragma durante la electroestimulación epicárdica o endocárdica también puede generar ruidos extracardíacos.

Volver al principio EVALUACIÓN DE LOS SOPLOS CARDÍACOS Durante la exploración de un soplo cardiovascular a la cabecera de la cama se acostumbran valorar la localización de la intensidad máxima, la irradiación, la cronología (sistólico, diastólico o continuo), la intensidad (sonoridad) y la frecuencia (tonalidad) del soplo, así como su configuración (forma, cualidad y duración). Se ha llegado al consenso de que el determinante fundamental de la génesis de la mayoría de los soplos es la turbulencia. En la práctica clínica se utilizan seis grados para valorar la intensidad de un soplo. El grado 1 es el soplo más débil y únicamente puede escucharse con un esfuerzo o maniobras especiales. Un soplo de grado 2 es débil pero puede oírse con facilidad. Un soplo de grado 3 tiene una sonoridad moderada. El soplo de grado 4 es muy sonoro, mientras que el de grado 5 es extremadamente sonoro y puede auscultarse apoyando suavemente el estetoscopio. El soplo de grado 6 tiene una sonoridad excepcional y puede auscultarse con el estetoscopio inmediatamente después de retirarlo de su apoyo en el tórax. Los soplos sistólicos de un grado 4 o superior suelen asociarse a un frémito palpable. La frecuencia de un soplo determina su tonalidad, la cual puede ser alta o baja. Pueden reconocerse diversas formas o configuraciones de un soplo: crescendo o creciente (en aumento); decrescendo o decreciente (disminuyendo); crescendo/decrescendo (que aumenta y disminuye o romboidal), y en meseta (sin cambios en la intensidad). En cuanto a la calidad, los soplos pueden ser rudos, retumbantes, chirriantes, broncos, como un soplido, chillones o musicales. La duración del soplo se evalúa determinando la duración de la sístole o de la diástole que ocupa el soplo. El soplo puede ser largo o breve. La dirección de la irradiación del soplo sigue la dirección del flujo sanguíneo y puede aportar información acerca de su origen. Resulta esencial determinar la cronología del soplo con respecto al ciclo cardíaco. Un soplo puede ser sistólico, diastólico o continuo. Los soplos sistólicos y diastólicos pueden ser tanto de las cavidades derechas como de las izquierdas. Con una frecuencia cardíaca normal, la sístole dura mucho menos que la diástole. Cuando existen dudas sobre la cronología de un soplo en concreto, lo más conveniente sería auscultar e identificar los ruidos R1 y R2 palpando simultáneamente el pulso carotídeo. Una vez reconocido un soplo sistólico, será preciso determinar si el soplo sistólico es eyectivo (mesosistólico) o de reflujo ( Fig. 16.10 ). El soplo sistólico eyectivo comienza después de R1 y no se extiende hasta R2 . Un soplo sistólico de eyección del lado izquierdo finaliza antes del componente A2 , mientras que un soplo sistólico de eyección de lado derecho lo hace antes del componente P2 . El soplo de eyección guarda relación con el flujo a través de las válvulas semilunares. El inicio del soplo coincide con el comienzo de la eyección mientras que su finalización lo hace con el cese del flujo anterógrado. El ruido R1 aparece al inicio de la sístole isovolumétrica, y el inicio de la eyección se produce al final de la sístole isovolumétrica, lo que explicaría por qué el soplo de eyección sistólico comienza después de R1. La eyección ventricular finaliza antes del cierre de las válvulas semilunares; de este modo, un soplo sistólico de eyección no puede extenderse hasta los ruidos de cierre de la válvula semilunar. La configuración o el perfil de la mayoría de los soplos sistólicos de eyección es creciente/decreciente. El componente creciente del soplo sistólico de eyección guarda relación con la fase de eyección rápida inicial, mientras que el componente decreciente de dicho soplo está relacionado con la fase de eyección más lenta. Los soplos de insuficiencia o reflujo pueden ser pansistólicos u holosistólicos (el soplo comienza con R1 y se extiende o sobrepasa a A2 [lado izquierdo] o a P2 [lado derecho]), protosistólicos (el soplo comienza en R1 pero no se extiende hasta A2 ) y telesistólicos (el soplo comienza en R1 y se extiende hasta R2 ). Soplo sistólico de eyección frente a soplo de reflujo A menudo resulta difícil distinguir entre un soplo sistólico de eyección y un soplo de reflujo cuando la intensidad de R1 y de R2 está disminuida. Sin embargo, existen algunas características distintivas que se pueden apreciar ( 95 ). Si se ausculta claramente el componente A2 sobre la punta del corazón, el soplo probablemente sea de eyección ( 96 ). Si el componente A2 se ausculta sobre el segundo espacio intercostal derecho o izquierdo pero no en la punta, lo más probable es que el componente A2 esté ahogado por el soplo holosistólico de la insuficiencia mitral. Si el paciente está en fibrilación auricular, y si la intensidad del soplo aumenta sustancialmente con una longitud del ciclo RR más larga, el soplo probablemente sea de eyección. Del mismo modo, si la intensidad del soplo aumenta durante el latido postectópico después de la pausa postectópica, probablemente sea de tipo eyectivo. Para distinguir entre un soplo de eyección del lado izquierdo y un soplo de reflujo se puede utilizar la respuesta al ejercicio isométrico (hand grip test). La intensidad de un soplo de insuficiencia mitral aumenta en respuesta a un ejercicio isométrico mantenido, mientras que la intensidad de un soplo asociado a estenosis aórtica suele disminuir. Las respuestas fisiológicas al ejercicio isométrico son complejas. Además de un aumento en la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial, también puede producirse un incremento reflejo en la contractilidad, el cual puede aumentar la intensidad del soplo estenótico. La inhalación de nitrito de amilo es otra maniobra farmacológica bastante útil para distinguir entre un soplo sistólico de eyección y un soplo de reflujo holosistólico originado en el ventrículo izquierdo. La intensidad del soplo sistólico de eyección aumenta, mientras que la intensidad del soplo holosistólico de reflujo disminuye. La inhalación de nitrito de amilo va asociada a un descenso de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial, lo cual reduce la gravedad de la regurgitación, y, de este modo, la intensidad del soplo de reflujo. En la estenosis aórtica, la intensidad del soplo sistólico aumenta debido al incremento del flujo a través de la válvula aórtica estenótica. En la miocardiopatía hipertrófica obstructiva aumenta la intensidad del soplo en respuesta a la inhalación de nitrito de amilo debido a la obstrucción acentuada del flujo de salida del ventrículo izquierdo. La intensidad de un soplo sistólico de eyección está influida notablemente por los cambios en el volumen sistólico. Al aumentar éste, como por ejemplo durante el ejercicio, la ansiedad o la fiebre, después de una carga o de una elevación pasiva de las piernas, o cuando el período de llenado diastólico es largo, aumenta la intensidad del soplo sistólico de eyección. Del mismo modo, en las enfermedades que disminuyen el gasto cardíaco y el volumen sistólico (p. ej., ICC, β-bloqueantes u otros inotrópicos negativos) también disminuye la intensidad del soplo de eyección. En la Tabla 16.7 se resumen los efectos de las diferentes actuaciones farmacológicas y no farmacológicas sobre los soplos sistólicos con obstrucción fija y dinámica del flujo de salida del ventrículo izquierdo y de la insuficiencia mitral.

Figura 16.10. Un soplo sistólico de eyección del lado izquierdo comienza después del primer ruido cardíaco (R1 ) y finaliza antes del componente aórtico del segundo ruido cardíaco (A2 ). Un soplo sistólico de eyección del lado derecho comienza después de R1 y finaliza antes del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco (P2 ). Un soplo pansistólico comienza con R1 y se extiende hasta el segundo ruido cardíaco. Un soplo protosistólico comienza con R1 y finaliza antes del segundo ruido cardíaco. Un ruido telesistólico comienza después de R1 y se extiende hasta el segundo ruido cardíaco. A: estenosis aórtica, esclerosis aórtica, soplo de flujo, soplo funcional o inocente, miocardiopatía hipertrófica y válvula aórtica bicúspide. B: estenosis pulmonar, estenosis infundibular, soplo de flujo (defecto del tabique auricular), dilatación idiopática de la arteria pulmonar y soplos funcionales. C: insuficiencia mitral, insuficiencia tricuspídea y comunicación interventricular. D: insuficiencia mitral, insuficiencia tricuspídea y comunicación interventricular. E: insuficiencia mitral e insuficiencia tricuspídea. Herramientas de imágenes Una vez que se ha establecido la presencia de un soplo sistólico de eyección, es conveniente llevar a cabo una evaluación sistemática para estudiar su etiología ( Tabla 16.8 ). La estenosis aórtica congénita valvular, subvalvular o supravalvular, la estenosis aórtica adquirida y la miocardiopatia obstructiva hipertrófica se asocian a un soplo sistólico de eyección. El soplo de la estenosis fija del tracto de salida del ventrículo izquierdo tiene una configuración creciente/decreciente y suele auscultarse mejor en el segundo espacio intercostal derecho o

en el segundo y tercer espacios intercostales izquierdos cerca del borde esternal. Este soplo suele tener una amplia irradiación hacia el cuello y los grandes vasos. El soplo de la estenosis aórtica tiene una tonalidad más baja y es áspero. Puede irradiarse hacia la punta en la estenosis aórtica calcificada, particularmente en los ancianos. Además, en la estenosis aórtica calcificada en los ancianos pueden predominar los componentes del soplo de frecuencia alta, y el soplo apical puede tener una tonalidad elevada y a menudo una calidad musical (signo de Gallavardin) ( 97 ). Este soplo se confunde frecuentemente con el soplo de la insuficiencia mitral. En la estenosis valvular aórtica congénita y adquirida se aprecia a menudo un ruido de eyección aórtico. Sin embargo, puede que desaparezca al aumentar la gravedad de la estenosis y la calcificación de las valvas aórticas. En la estenosis aórtica congénita, ya sea valvular, supravalvular o subvalvular, el desdoblamiento de R2 suele ser normal o único. En la estenosis aórtica adquirida, el ruido de R2 suele ser único o bien puede ser paradójico con una obstrucción intensa del tracto de salida. La intensidad del componente A2 en la estenosis aórtica valvular congénita suele ser normal, pero puede disminuir con la calcificación. La intensidad del componente A2 en la estenosis aórtica subvalvular y supravalvular es normal o está disminuida. En la estenosis aórtica adquirida, la intensidad del componente A2 está disminuida, o bien puede estar ausente al calcificarse la válvula aórtica. La estenosis aórtica valvular y subvalvular congénita y la estenosis valvular aórtica adquirida pueden acompañarse a menudo de insuficiencia aórtica. Este tipo de soplo es infrecuente en la estenosis aórtica congénita supravalvular. En esta última valvulopatía (síndrome de William) es frecuente que la cara tenga un aspecto de elfo, con retraso mental e hipercalcemia ( 98 ). La fase de ascenso de la carótida se eleva lentamente, con una cúspide retrasada y una disminución de la amplitud en la estenosis aórtica valvular y subvalvular congénita, así como en la estenosis aórtica adquirida. En la estenosis aórtica supravalvular congénita, las pulsaciones de la carótida y la braquial derechas muestran amplitudes mayores que las pulsaciones de la carótida y la braquial izquierdas. Una estenosis aórtica adquirida valvular, supravalvular o subvalvular puede desencadenar una hipertrofia del ventrículo izquierdo; así pues, puede asociarse a un impulso apical mantenido del ventrículo izquierdo. Un impulso presistólico palpable (R4 ) también puede asociarse a una hipertrofia significativa y a un ventrículo no distensible. Intensidad de la estenosis aórtica Una vez establecido el diagnóstico de estenosis aórtica habrá que intentar valorar su intensidad ( Fig. 16.11 ). Una estenosis aórtica significativa se caracteriza por un pulso radial palpable de carácter anacrótico, con un pulso carotídeo de ascenso lento, una amplitud reducida y una cúspide retrasada. El descenso de la intensidad del ruido R1 en ausencia de un intervalo PR prolongado (bloqueo auriculoventricular de primer grado) indica un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, lo cual sugiere indirectamente una estenosis aórtica hemodinámicamente significativa. La intensidad del ruido del cierre de la válvula aórtica (A2 ) no guarda relación con la gravedad de la estenosis aórtica. Un soplo sistólico de eyección con una cúspide tardía y más prolongada sugiere una estenosis aórtica significativa. Sin embargo, en presencia de insuficiencia cardíaca y un volumen sistólico reducido, la duración y la intensidad del soplo de eyección están disminuidas, e incluso éste puede estar ausente (estenosis aórtica silente). Las estenosis aórticas hemodinámicamente significativas suelen asociarse a hipertrofia del ventrículo izquierdo, la cual puede apreciarse por la presencia de un impulso apical mantenido del ventrículo izquierdo. En los ancianos puede resultar difícil diagnosticar una estenosis aórtica hemodinámicamente significativa ( 99 ). El soplo de eyección suele tener una intensidad baja debido a la disminución del volumen sistólico asociada al deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. El soplo suele ser más sonoro en la punta, puede tener un componente de frecuencia alta y puede ser difícil de definir como eyectivo debido a la disminución de los ruidos R1 y R2 . En los ancianos, la fase de ascenso y la amplitud del pulso carotídeo puede ser normal o casi normal debido a los cambios escleróticos en las carótidas. Cuando estos individuos presentan una estenosis aórtica, ésta puede coexistir con hipertensión y ocasionar dificultades adicionales para su diagnóstico.

Estenosis aórtica

Maniobras

SSE

APC

Miocardiopatía hipertrófica obstructiva

SSE

APC

Insuficiencia mitral

SPS

Aumentada Elevación de las piernas Aumentado Aumentada Disminuido

Disminuida Aumentada

Sin cambios

Disminuida Bipedestación

Disminuido

Aumentada Disminuido

Sin cambios

Disminuido En cuclillas

Sin cambios

Disminuido Aumentado

Sin cambios

Sin cambios

Aumentada Sin cambios Disminuido

Sin cambios

APC

Disminuida Aumentado

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Aumentado Sin cambios

Disminuida Aumentada Ejercicio isométrico

Disminuido Aumentado Sin cambios

Decúbito supino

Sin cambios Sin cambios Disminuido

Latido postectópico

Aumentado Aumentada Aumentado

Sin cambios

Sin cambios Sin cambios

Disminuida Sin cambios

Valsalva (fase 2)

Disminuido Disminuida Aumentado

Nitrito de amilo

Aumentado Aumentada Aumentado

Sin cambios Sin cambios

Disminuida

Disminuida

Disminuido Aumentada

Disminuida Disminuido Sin cambios Sin cambios

APC: amplitud del pulso carotídeo; SPS: soplo pansistólico; SSE: soplo sistólico de eyección.

Miocardiopatía hipertrófica Es una creencia generalizada que el movimiento anterior sistólico del aparato valvular mitral, al chocar contra el tabique interventricular engrosado y producir un flujo de alta velocidad y obstrucción durante la mesosístole, ocasiona un soplo de eyección mesosistólico en la miocardiopatía hipertrófica. La máxima intensidad de este soplo de eyección se aprecia mejor en el segundo o tercer espacios intercostales a lo largo del borde esternal. En muchos pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, el soplo sistólico a lo largo del borde esternal tiene una duración más larga y puede presentar una naturaleza de reflujo. En muchos pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva se produce una insuficiencia mitral después de que comience la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La secuencia de acontecimientos dinámicos en estos pacientes es una eyección rápida de alta velocidad en la mesosístole seguida de obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo secundaria al movimiento sistólico anterior, el cual genera además una incompetencia de la válvula mitral asociada a insuficiencia mitral (eyección, obstrucción, reflujo). La parte inicial del soplo sistólico parece guardar relación con la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, mientras que la última parte está relacionada con la insuficiencia mitral ( 100 ). El soplo eyectivo que se aprecia en la auscultación es la sumación de ambos soplos. En los pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, la intensidad del soplo sistólico varía directamente con el grado de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y con el gradiente de presión y, por lo tanto, con el orificio de salida del ventrículo izquierdo ( 101 ). El tamaño del tracto de salida del ventrículo izquierdo es directamente proporcional al volumen del ventrículo izquierdo y a la presión intraventricular durante la sístole, e inversamente proporcional a la tensión muscular y al estado contráctil. Cuanto más elevada sea la presión de distensión (presión arterial) mayor será el tracto de salida del ventrículo izquierdo y, por lo tanto, más débil será el soplo. Del mismo modo, cuanto mayor sea el volumen del ventrículo izquierdo, mayor será el tamaño del tracto de salida de dicho ventrículo y más débil el soplo. Al aumentar el estado inotrópico, como sucede por ejemplo durante la potenciación postectópica o durante el estrés con fármacos inotrópicos positivos, disminuye el tamaño del tracto de salida del ventrículo izquierdo con un aumento en el gradiente de presión y en la intensidad del soplo sistólico de eyección. El diagnóstico puede confirmarse con ciertas maniobras que modifican la intensidad del soplo ( Tabla 16.9 ). El soplo sistólico en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva aumenta de intensidad en posición erguida y disminuye al adoptar una posición en cuclillas o en decúbito supino. La maniobra de Valsalva es otra intervención que se puede aplicar para establecer el diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Durante la fase 2 de la maniobra de Valsalva se produce un descenso del retorno venoso, lo cual reduce el volumen del ventrículo izquierdo; un descenso de la presión arterial, como consecuencia de la disminución del volumen sistólico, y un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. Todos estos cambios hemodinámicos potencian la obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y aumentan la intensidad del soplo, además de disminuir la amplitud del pulso carotídeo. En los pacientes con estenosis aórtica, durante la fase 2 de la maniobra de Valsalva disminuye el volumen del pulso carotídeo, pero también lo hace la intensidad del soplo sistólico de eyección. Del mismo modo, durante la fase 2 de esta maniobra en pacientes con insuficiencia mitral primaria se produce una reducción del volumen del pulso carotídeo y de la intensidad del soplo de reflujo (ver Tabla 16.7 ).

DETERMINAR LA CRONOLOGÍA DEL SOPLO SISTÓLICO; EL SOPLO EMPIEZA DESPUÉS DE R1 Y NO SE EXTIENDE HASTA R2 : SOPLO SISTÓLICO DE EYECCIÓN

▪

Considerar entidades asociadas a obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo o derecho como estenosis aórtica, estenosis pulmonar o miocardiopatía hipertrófica

▪

Los soplos de flujo durante la sístole son soplos sistólicos de eyección y pueden observarse en situaciones hipercinéticas como hipertiroidismo y después del ejercicio

Los soplos de flujo durante la sístole son soplos sistólicos de eyección que pueden apreciarse en los estados hipercinéticos como el ▪

hipertiroidismo y después del ejercicio

▪ El soplo asociado a la esclerosis aórtica (bronco) es un soplo sistólico de eyección

▪ El soplo funcional o inocente en los niños (soplo de Still) es un soplo sistólico de eyección

En los pacientes con sospecha de estenosis aórtica hay que analizar cuidadosamente los cambios en la fase ascendente del pulso ▪ carotídeo, el volumen y la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el comportamiento del ruido R2 y la intensidad del ruido R1 para determinar la gravedad de la estenosis aórtica

La miocardiopatía hipertrófica se sospecha por la presencia de un soplo sistólico de eyección y una fase ascendente del pulso ▪ carotídeo bien definida o normal. Auscultación y palpaciones simultáneas del volumen del pulso carotídeo durante las maniobras de Valsalva. Para confirmar el diagnóstico se coloca al paciente en cuclillas o se inhala nitrito de amilo

▪

Una válvula aórtica bicúspide se sospecha por la presencia de un ruido de eyección aórtico, un ruido R2 normal y un soplo protodiastólico breve de insuficiencia aórtica

▪

Soplo sistólico de eyección chirriante superficial: sospecha de roce de Means-Lerman de hipertiroidismo, anomalía de Ebstein, roce pericárdico de un componente

Soplo sistólico de eyección largo con desdoblamiento amplio de R 2 y disminución de la intensidad de P 2 : sospecha de estenosis ▪ pulmonar. La presencia de un ruido de eyección de la válvula pulmonar sugiere estenosis de dicha válvula; la ausencia de este ruido sugiere estenosis infundibular

▪

Presencia de un ruido de eyección de la válvula pulmonar con soplo sistólico de eyección corto, desdoblamiento fisiológico normal de R 2 con o sin soplo protodiastólico: sospecha de dilatación idiopática de la arteria pulmonar

Ruido de eyección vascular pulmonar, soplo sistólico de eyección corto y aumento de la intensidad de P 2 : sospecha de hipertensión ▪ pulmonar; la presencia de una elevación sistólica paraesternal izquierda, insuficiencia tricuspídea y pulmonar secundaria sugiere hipertensión pulmonar grave. Una vez que se ha sospechado la hipertensión pulmonar, habrá que descartar una hipertensión pulmonar poscapilar antes de asumir el diagnóstico de hipertensión pulmonar precapilar

▪

Cuando se detecta un soplo sistólico de eyección sin datos de obstrucción al flujo de salida del ventrículo derecho, se plantea el diagnóstico de estados hipercinéticos y de un soplo sistólico de eyección funcional

LOS SOPLOS COMIENZAN CON EL RUIDO S1 Y SE EXTIENDEN HASTA R2 O MÁS ALLÁ: SOPLO PANSISTÓLICO U HOLOSISTÓLICO

Estos soplos pueden asociarse a insuficiencia mitral, insuficiencia tricuspídea o CIV. La insuficiencia mitral se sospecha por la ▪ irradiación del soplo hasta la axila o a la base, y por cambios en la intensidad y la duración con maniobras como el esfuerzo isométrico y la inhalación de nitrito de amilo

El soplo de insuficiencia tricuspídea se sospecha cuando se produce un aumento en la intensidad del soplo durante la inspiración. ▪ Otros datos que se asocian a la insuficiencia tricuspídea son una onda ‘v’ prominente con una rama descendente ‘y’ en el pulso venoso yugular y pulsación hepática. La insuficiencia tricuspídea secundaria se asocia a un aumento de la intensidad de P2

▪ El soplo pansistólico del CIV se asocia a un frémito palpable y no varía de intensidad con la inspiración ni se irradia a la axila

LOS SOPLOS COMIENZAN CON EL RUIDO R1 Y NO SE EXTIENDEN HASTA R2 : SOPLO PROTOSISTÓLICO

El soplo protosistólico puede deberse a una insuficiencia mitral leve o grave. La insuficiencia mitral grave aguda se asocia a un soplo ▪ protosistólico creciente/decreciente y a hipertensión pulmonar. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es normal habrá que sospechar una insuficiencia mitral grave aguda como una rotura de las cuerdas. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo está deprimida habrá que sospechar una disfunción muscular papilar y una arteriopatía coronaria

▪

El soplo protosistólico también puede deberse a una insuficiencia mitral ligera asociada a dilatación ventricular, como sucede por ejemplo en los pacientes con miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica o calcificación anular de la válvula mitral

El soplo protosistólico también puede ser consecuencia de una insuficiencia tricuspídea. Si el soplo aumenta de intensidad durante la inspiración habrá que considerar en la posibilidad de una insuficiencia tricuspídea. La causa más frecuente de un soplo protosistólico asociado a insuficiencia tricuspídea es una insuficiencia tricuspídea grave secundaria a hipertensión pulmonar. Una onda ‘v’ ▪ prominente con una rama ‘y’ descendente definida y una pulsación hepática sistólica confirman el diagnóstico de insuficiencia tricuspídea grave. Si la intensidad de P2 está aumentada, sugiere que la insuficiencia tricuspídea es secundaria. La insuficiencia tricuspídea primaria en ausencia de hipertensión pulmonar puede aparecer en pacientes con cardiopatía carcinoide, infarto del ventrículo derecho y rotura traumática de las cuerdas de la válvula tricúspide

LOS SOPLOS COMIENZAN CON EL RUIDO R1 Y SE EXTIENDEN HASTA R2 : SOPLO TELESISTÓLICO

La causa más habitual de los soplos telesistólicos es el prolapso de la válvula mitral, el cual se asocia a menudo a chasquidos mesosistólicos. El intervalo entre R1 y el chasquido mesosistólico y el inicio del soplo telesistólico en el prolapso de la válvula mitral ▪ están influidos por el volumen del ventrículo izquierdo y por el estado inotrópico. Determinadas maniobras como sentarse, colocar al paciente en decúbito supino, en cuclillas, y la posición en bipedestación así como la inhalación de nitrito de amilo pueden confirmar el diagnóstico de prolapso de la válvula mitral a la cabecera de la cama

▪

La insuficiencia tricuspídea secundaria a prolapso de la válvula tricúspide también puede generar un soplo telesistólico y chasquidos mesosistólicos. El soplo telesistólico asociado al prolapso de la válvula tricúspide aumenta de intensidad durante la inspiración

CIV: comunicación interventricular; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; R1 : primer ruido cardíaco; R2 : segundo ruido cardíaco.

Figura 16.11. Ilustración esquemática de los datos físicos de la estenosis aórtica en la que se sugiere una estenosis aórtica hemodinámicamente significativa con un pulso anacrótico con elevación lenta y cúspide tardía (pulso carotídeo), movimiento hacia fuera mantenido (SOM, sustained outward movement) y presistólico palpable (A) en el impulso del ventrículo izquierdo (VI) y soplo sistólico de eyección de cúspide tardía, desdoblamiento paradójico del segundo ruido cardíaco en ausencia de bloqueo de rama izquierda, y disminución de la intensidad del primer ruido cardíaco (R1 ) (ver texto). A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; x: ruido de eyección aórtico. Herramientas de imágenes En la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, después de un latido prematuro se produce una potenciación postectópica que aumenta el gradiente de presión del flujo de salida del ventrículo izquierdo; por lo tanto, aumenta la intensidad del soplo. Sin embargo, el volumen del pulso carotídeo disminuye o permanece invariable. En los pacientes con estenosis aórtica aumenta la intensidad del soplo durante el latido postectópico, pero también se produce un aumento sustancial en el volumen del pulso carotídeo. La intervención farmacológica más útil que se puede aplicar fácilmente a la cabecera de la cama consiste en la inhalación de nitrito de amilo. Después de inhalarlo se produce un aumento de la intensidad del soplo sistólico de eyección en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, junto con un descenso o falta de modificación del volumen del pulso carotídeo. El soplo de insuficiencia mitral disminuye al inhalar nitrito de amilo por el descenso de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial que conllevan una disminución de la intensidad de dicha valvulopatía. En la estenosis aórtica, la intensidad del soplo tiende a aumentar después de la inhalación de nitrito de amilo. Los productos farmacológicos que aumentan el estado contráctil (p. ej., isoprenalina, dobutamina o dopamina) aumentan la intensidad del soplo; los que disminuyen el inotropismo (p. ej., β-bloqueantes o disopiramida intravenosos) la disminuyen. Del mismo modo, los fármacos que aumentan la resistencia al flujo de salida del ventrículo izquierdo (p. ej., metoxamina o fenilefrina) disminuyen la intensidad del soplo al disminuir la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo ( 102 ). Sin embargo, en la práctica clínica rara vez se emplean estos fármacos ni son imprescindibles para llevar a cabo el diagnóstico diferencial de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, la estenosis aórtica o la insuficiencia mitral. En los pacientes con una obstrucción significativa del tracto de salida del ventrículo izquierdo, el pulso carotídeo suele tener una fase de ascenso inicial bien definida, un volumen grande y, en ocasiones, una cualidad bisferiens. El impulso apical del ventrículo izquierdo se mantiene con frecuencia debido al incremento significativo de la masa de dicho ventrículo. También se aprecia a menudo una onda presistólica (ruido R4 palpable). El movimiento hacia fuera del impulso apical del ventrículo izquierdo tiene en ocasiones un carácter bífido. Si dicho movimiento hacia fuera se asocia a una onda presistólica pueden apreciarse tres impulsos diferentes en determinados pacientes

(ondulación triple). Hay que saber que, en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, el carácter del pulso carotídeo puede ser normal y que el soplo sistólico de eyección puede estar ausente. La única indicación de miocardiopatía hipertrófica puede ser un ruido R4 o un impulso apical mantenido del ventrículo izquierdo. En la miocardiopatía hipertrófica apical, el ECG puede aportar algunas pistas para el diagnóstico. Con frecuencia pone de manifiesto una inversión de la onda T gigante en las derivaciones precordiales, junto con voltajes QRS grandes debido a la hipertrofia del ventrículo izquierdo ( 103 ). No obstante, la ausencia de cambios electrocardiográficos no descarta una miocardiopatía hipertrófica obstructiva. En todos los pacientes en quienes se sospeche esta afección miocárdica debe realizarse un estudio ecocardiográfico.

Maniobras

Cambios hemodinámicos Tamaño del TSVI Gradiente de presión del TSVI Intensidad del soplo

↑ volumen del VI Bipedestación

↑

≠

≠

≠

↑

↑

↑↑

#

#

≠

↑

↑

↑↑

#

#

↑↑

#

#

≠ frecuencia cardíaca

≠ volumen del VI En cuclillas ≠ RVS, presión arterial

≠ frecuencia cardíaca Fase 2 de Valsalva ↑↑volumen del VI

↑ frecuencia cardíaca Esfuerzo isométrico ≠ presión arterial

# contractilidad Post-EV ≠ volumen del VI

≠ frecuencia cardíaca Inhalación de nitrito de amilo ↑ volumen del VI ↑ presión arterial

EV: extrasístole ventricular; RVS: resistencia vascular sistémica; TSVI: tracto de salida del ventrículo izquierdo; VI: ventrículo izquierdo; ≠: incremento leve; ↑: descenso leve; #: incremento notable; ↑↑: descenso notable.

Otros soplos sistólicos de eyección del lado izquierdo La insuficiencia aórtica aislada hemodinámicamente significativa también puede asociarse a un soplo sistólico de eyección, el cual refleja habitualmente un aumento de flujo durante la sístole. Una válvula aórtica bicúspide puede asociarse con un soplo sistólico de eyección. Se puede sospechar la presencia de una válvula aórtica bicúspide por la existencia de un ruido de eyección aórtico, una fase de ascenso normal del pulso carotídeo, un soplo protodiastólico corto, y la ausencia de datos de una estenosis aórtica hemodinámicamente significativa. Cuando aumenta significativamente el flujo a través de la válvula aórtica en presencia de válvulas normales puede detectarse un soplo sistólico de eyección del lado izquierdo, como sucede por ejemplo en la anemia del embarazo o la tirotoxicosis. El soplo de la denominada esclerosis aórtica también es un soplo de eyección mesosistólico. En la esclerosis aórtica no existen datos físicos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Se debe al endurecimiento y el engrosamiento fibroso degenerativo de las raíces de las cúspides aórticas a la altura de sus inserciones. El soplo de la esclerosis aórtica suele escucharse mejor en el segundo espacio intercostal derecho, y no suele irradiarse a las carótidas. En algunos pacientes puede escucharse un soplo musical de alta frecuencia y duración breve a lo largo del borde esternal inferior izquierdo y en la punta del corazón. Los ruidos R1 y R2 son normales y no hay datos de insuficiencia aórtica. La detección clínica de la esclerosis aórtica es relevante; es un factor de riesgo adverso en el pronóstico a largo plazo debido probablemente al mayor número de complicaciones ateroescleróticas y trombóticas. En los pacientes que desarrollan transitoriamente una obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo durante un infarto de miocardio agudo, o en pacientes con síndrome de discinesia apical transitoria, se ha detectado un soplo sistólico de eyección parecido al de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva ( 104 ). La dilatación de la raíz aórtica asociada a la válvula aórtica bicúspide, a un aneurisma o aortitis de la aorta ascendente

y a la hipertensión puede relacionarse con un soplo sistólico de eyección. Soplos sistólicos de eyección del lado derecho Los soplos sistólicos de eyección del lado derecho pueden deberse a obstrucciones al flujo de salida del ventrículo derecho, como la estenosis valvular pulmonar, la obstrucción subvalvular del flujo ventricular derecho o la estenosis pulmonar supravalvular. La estenosis pulmonar infundibular aislada sin comunicación interventricular es una entidad rara. Este tipo de estenosis suele asociarse a una comunicación interventricular, como sucede por ejemplo en los pacientes con tetralogía de Fallot. Un dato que sugiere la presencia de estenosis valvular pulmonar es un soplo sistólico de eyección largo que comienza después del ruido R1 y finaliza antes del componente P2 , y cuya intensidad puede disminuir notablemente. Con frecuencia también existe un ruido de eyección valvular pulmonar. Puede asociarse o no un soplo protodiastólico secundario a insuficiencia pulmonar. Puede detectarse evidencia de hipertrofia ventricular derecha en función de la gravedad de la estenosis valvular pulmonar. Una estenosis valvular pulmonar significativa que desencadena hipertrofia del ventrículo derecho se asocia a una onda ‘a’ prominente en el pulso venoso yugular, lo cual refleja un aumento de la resistencia al llenado del ventrículo derecho durante la sístole de la aurícula derecha. El ruido R2 tiene un desdoblamiento típico en los casos de estenosis valvular pulmonar y obstrucción subvalvular aislada al flujo de salida del ventrículo derecho. El grado de desdoblamiento del ruido R2 se correlaciona toscamente con la magnitud del gradiente de presión a través del tracto de salida del ventrículo derecho. La intensidad del componente P2 está disminuida. Sin embargo, en los pacientes con estenosis pulmonar supravalvular, la intensidad de P2 no está disminuida. La estenosis pulmonar supravalvular o la estenosis de las ramas de la arteria pulmonar se asocian con frecuencia a un soplo continuo. La estenosis valvular pulmonar, o la obstrucción al tracto de salida del ventrículo derecho, y la estenosis pulmonar supravalvular pueden asociarse a una hipertrofia significativa del ventrículo derecho. La dilatación idiopática de la arteria pulmonar puede asociarse a un soplo sistólico de eyección del lado derecho. Los datos habituales de la dilatación idiopática de la arteria pulmonar son un ruido de eyección pulmonar, un soplo sistólico de eyección corto, un ruido R2 con un desdoblamiento relativamente amplio con intensidad normal del componente P2 y, en ocasiones, un soplo de insuficiencia pulmonar corto. No existen anomalías hemodinámicas. En los pacientes con hipertensión pulmonar precapilar o poscapilar puede haber un soplo sistólico de eyección. El ruido R2 muestra un desdoblamiento estrecho, la intensidad del componente P2 está notablemente acentuada, y el ruido de eyección pulmonar es tardío debido a su origen vascular. Puede haber datos de insuficiencia pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho e insuficiencia tricuspídea. En los defectos del tabique auricular con shunts de izquierda a derecha relativamente grandes puede auscultarse un soplo sistólico de eyección del lado derecho. Dicho soplo se debe al aumento de flujo a través de la válvula pulmonar, y no guarda ninguna relación con la estenosis de la válvula pulmonar. Se puede sospechar una comunicación interauricular por la presencia de un desdoblamiento amplio y fijo del ruido R2 y por la existencia de datos de sobrecarga de volumen del ventrículo derecho. El aumento del flujo a través de la válvula pulmonar secundario a un aumento de flujo por hipertirodismo también puede asociarse a un soplo sistólico de eyección. El soplo sistólico de eyección secundario al hipertiroidismo puede ser chirriante (roce de Means-Lerman) y, con frecuencia, la intensidad del componente P2 está aumentada por una hipertensión pulmonar ligera a moderada ( 94 ). Los soplos de flujo del lado derecho, sin embargo, no suelen asociarse con evidencia de compromiso hemodinámico, como la hipertrofia ventricular derecha o la insuficiencia cardíaca derecha. Soplos funcionales Los soplos funcionales o inocentes son en general de tipo eyectivo y mesosistólicos. Los soplos sistólicos de eyección funcionales en los adultos se diagnostican cuando no hay evidencia de obstrucción de los tractos de salida del ventrículo derecho o izquierdo. El soplo sistólico de eyección corto asociado a la esclerosis aórtica se considera a menudo un soplo funcional. En los niños se puede auscultar un soplo vibrante corto sobre la zona medial del precordio que no se acompaña de ninguna otra anomalía. Se desconoce cuál es el mecanismo concreto de este soplo denominado soplo de Still ( 105 , 106 ). Otro tipo de soplo sistólico de eyección funcional que se escucha a menudo en los niños tiene un carácter en soplido y se ausculta sobre todo en el segundo espacio intercostal izquierdo. Se cree que este soplo se debe al flujo de sangre a través de la arteria pulmonar. Los soplos tienden a disminuir de intensidad conforme va creciendo el niño, para finalmente desaparecer. En pacientes con síndrome de hipocifosis dorsal (straight back syndrome) con disminución del diámetro anteroposterior del tórax, se ausculta un soplo sistólico de eyección superficial sobre el segundo espacio intercostal izquierdo. Todavía no se ha definido cuál es el mecanismo de este soplo. Es preciso recalcar que la definición de un soplo como funcional no debería depender de la duración o la intensidad del soplo, sino más bien de la presencia de otros datos anormales. Si coexisten otros datos anormales, como una anomalía del ruido R2 , incluso un soplo sistólico de eyección bien definido no debería considerarse benigno o funcional. Soplos sistólicos de reflujo En la práctica clínica, cuando se detecta un soplo pansistólico u holosistólico, el diagnóstico diferencial debe descartar la existencia de insuficiencia mitral, insuficiencia tricuspídea o comunicación interventricular. El soplo pansistólico de la insuficiencia mitral suele ser agudo y como un soplido. Con frecuencia se extiende más allá de la sístole ventricular izquierda, y el componente A2 suele estar amortiguado por el soplo. En los pacientes con una insuficiencia mitral primaria significativa, la presión del ventrículo izquierdo sigue siendo más alta que la presión de la aurícula izquierda a lo largo de toda la sístole y durante la fase de relajación isovolumétrica. Esta anomalía hemodinámica explica el inicio del soplo pansistólico con el ruido R1 y la extensión del soplo más allá de A2 . La insuficiencia mitral primaria se define cuando dicha insuficiencia aparece como consecuencia de anomalías de los componentes del aparato valvular mitral, y en particular de las valvas mitrales. La valvulopatía mitral reumática, la endocarditis bacteriana y la rotura de las cuerdas que producen un prolapso pansistólico de la válvula mitral son ejemplos de insuficiencia mitral primaria. La insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa suele asociarse a un galope R3 y a dilatación del ventrículo izquierdo con conservación de la fracción de

eyección de dicho ventrículo. Cuando la insuficiencia mitral se debe a un prolapso de dicha válvula, y en particular de la valva posterior, el soplo se irradia hacia la base y en ocasiones hacia el cuello. Así pues, este soplo puede confundirse con un soplo sistólico de eyección de estenosis aórtica. El soplo pansistólico secundario a prolapso de la válvula mitral puede confundirse en ocasiones con un soplo sistólico de eyección secundario a obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo en la miocardiopatía hipertrófica. Con algunas maniobras (p. ej., Valsalva, ejercicio isométrico, cuclillas y bipedestación) suele ser posible diferenciar entre una miocardiopatía hipertrófica obstructiva y una insuficiencia mitral primaria. La irradiación posterior del soplo de la insuficiencia mitral puede detectarse cuando la auscultación se efectúa sobre la columna torácica o el vórtex. Cuando el soplo de reflujo se ausculta sobre la zona lumbar debería sospecharse un aumento sustancial del tamaño de la aurícula izquierda. El ruido R2 de una insuficiencia mitral primaria hemodinámicamente significativa suele estar ampliamente desdoblado, y ello se debe a la disminución del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo. La intensidad del componente P2 permanece normal hasta que se desarrolla hipertensión pulmonar, momento en el que aumenta su intensidad. Insuficiencia tricuspídea El soplo pansistólico de insuficiencia tricuspídea suele auscultarse mejor en el borde esternal inferior izquierdo. No se irradia hacia la axila izquierda. Puede escucharse a lo largo del borde esternal derecho, sobre el epigastrio y a lo largo de la región subcostal derecha. La intensidad del soplo, como cabría esperar, aumenta durante la inspiración debido al incremento del retorno venoso y del llenado del ventrículo derecho. En ocasiones, la insuficiencia tricuspídea grave se asocia a un soplo de flujo diastólico que se caracteriza por un retumbo diastólico a lo largo del borde esternal inferior izquierdo. Cuando está presente, este soplo disminuye de intensidad durante la inspiración. La insuficiencia tricuspídea hemodinámicamente significativa se asocia con frecuencia a un galope R3 del ventrículo derecho, el cual también aumenta de intensidad durante la inspiración. La insuficiencia tricuspídea se diagnostica por la presencia de una onda ‘v’ prominente seguida de un descenso ‘y’ definido en el pulso venoso yugular y pulsación hepática sistólica. La causa más frecuente de insuficiencia tricuspídea es la hipertensión arterial pulmonar; de este modo, un impulso paraesternal izquierdo prominente y un desdoblamiento estrecho del ruido R2 con un componente P2 acentuado sugieren una insuficiencia tricuspídea secundaria. La insuficiencia tricuspídea grave puede asociarse a un desdoblamiento paradójico del ruido R2 debido a una notable reducción en el tiempo de eyección del ventrículo derecho, pero este dato rara vez se observa. La insuficiencia tricuspídea que no se acompaña de hipertensión pulmonar (insuficiencia tricuspídea primaria) puede ser secundaria a una endocarditis bacteriana de cavidades cardíacas derechas, infarto del ventrículo derecho, anomalía de Ebstein, cardiopatía carcinoide, disfunción de los músculos papilares o infarto del ventrículo derecho, o rotura traumática de las cuerdas de la válvula tricúspide. La cardiopatía reumática también puede acompañarse de una insuficiencia tricuspídea predominante; sin embargo, la insuficiencia tricuspídea reumática casi siempre se acompaña de valvulopatía mitral o aórtica. Comunicación interventricular La comunicación interventricular se asocia a un soplo pansistólico, ya que la presión en el ventrículo derecho es menor que la presión en el ventrículo izquierdo a lo largo de toda la sístole ( 107 ). Este perfil hemodinámico se observa en la comunicación interventricular no restringida con resistencia vascular pulmonar normal. De este modo, el ruido R2 en estos pacientes suele ser normal. El soplo es sonoro y puede acompañarse de frémito ( 52 ). Se ausculta mejor a lo largo del tercer o cuarto espacios intercostales izquierdos en el borde esternal izquierdo. En la comunicación interventricular supracristal, la máxima intensidad del soplo puede localizarse sobre el segundo espacio intercostal izquierdo, y puede confundirse con el soplo de la estenosis valvular pulmonar. En la estenosis pulmonar, el ruido R2 muestra un desdoblamiento amplio con disminución de la intensidad del componente P2 , y un ruido R2 normal va a favor de una comunicación interventricular. El soplo de la comunicación interventricular no se irradia a la axila, como sucede con la insuficiencia mitral, ni aumenta de intensidad con la inspiración, como sucede en la insuficiencia tricuspídea. Cuando la magnitud del shunt de izquierda a derecha es grande se detecta un desdoblamiento fisiológico del ruido R2 con una intensidad normal del componente P2 . Además, en la punta del corazón puede auscultarse un galope R3 del ventrículo izquierdo con o sin retumbo mesodiastólico que sugiere un aumento de flujo a través de la válvula mitral. Hay que señalar que la intensidad del soplo guarda poca relación con el grado de shunt de izquierda a derecha. Un soplo de grado 5 suele asociarse a un flujo de alta velocidad a través de una comunicación interventricular pequeña hemodinámicamente insignificante ( 108 ). Cuando la comunicación interventricular es grande y las presiones en los ventrículos izquierdo y derecho iguales, no se producen soplos a través de la comunicación ( 109 ). El soplo pansistólico de la insuficiencia mitral y el soplo de la comunicación interventricular disminuyen de intensidad en respuesta al nitrito de amilo. La inhalación de nitrito de amilo disminuye la resistencia vascular sistémica y el gradiente de presión entre el ventrículo izquierdo y el ventrículo derecho como consecuencia de una disminución del shunt de izquierda a derecha. En la insuficiencia mitral y tricuspídea y en ciertos tipos de comunicación interventricular pueden aparecer soplos de reflujo protosistólicos. Este tipo de soplos se inician con el ruido R1 pero no se extienden hasta R2 , y, por lo general, muestran un perfil decreciente. El soplo protosistólico asociado a la insuficiencia mitral se ausculta mejor en la punta del corazón, pero su irradiación es limitada. Este tipo de soplo suele sugerir una insuficiencia mitral relativamente ligera, y su causa más habitual suele ser una dilatación del ventrículo izquierdo con o sin dilatación del anillo. En algunos pacientes con estenosis mitral se ausculta un soplo protosistólico que probablemente representa una insuficiencia mitral ligera. La calcificación del anillo mitral también puede asociarse a un soplo protosistólico, indicando una insuficiencia mitral ligera. Dicha calcificación se asocia a una falta de reducción de la circunferencia del anillo al comienzo de la sístole, induciendo de este modo una insuficiencia mitral ligera. El soplo protosistólico también puede asociarse a una insuficiencia mitral aguda grave ( 110 ). Entre las entidades que desencadenan una insuficiencia mitral aguda grave están la rotura espontánea de las cuerdas, la endocarditis bacteriana de la válvula mitral, la rotura o el infarto de los músculos papilares secundaria a un infarto de miocardio agudo, y la desestructuración del aparato valvular mitral secundaria a traumatismo torácico. En la insuficiencia mitral aguda grave refluye un volumen de sangre relativamente grande hacia una aurícula

izquierda de tamaño normal. Como resultado de ello, se produce un rápido incremento de la magnitud de la onda ‘v’ y, durante el período mesosistólico o telesistólico, la presión de la onda ‘v’ puede ser similar a la presión sistólica del ventrículo izquierdo; esta pérdida del gradiente de presión entre el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda durante la mesosístole detiene el reflujo y, por lo tanto, el soplo finaliza antes del componente A2 ( Fig. 16.12 ). En los pacientes con rotura de cuerdas, el carácter del impulso apical del ventrículo izquierdo suele ser normal, lo que indica una fracción de eyección normal. Por el contrario, cuando la insuficiencia mitral se produce después de un infarto de miocardio agudo, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo suele estar deprimida. En la insuficiencia mitral aguda suele detectarse un ruido R4 palpable y audible. A diferencia de la insuficiencia mitral crónica, el galope R3 puede estar ausente. La insuficiencia mitral aguda grave casi siempre se asocia a un incremento sustancial de la presión de enclavamiento capilar pulmonar y de la aurícula izquierda con hipertensión pulmonar poscapilar. El ruido R2 muestra un desdoblamiento amplio, y la intensidad del componente P2 está aumentada (ver Fig. 16.12 ). El soplo sistólico de la insuficiencia mitral aguda puede irradiarse a la axila y a la espalda, especialmente si se debe a un prolapso de la valva anterior de la válvula mitral. Cuando el soplo es sonoro puede irradiarse hasta la porción superior de la cabeza y hasta la zona lumbar a lo largo de la columna vertebral. En ocasiones, el soplo irradia hasta la base del corazón y hacia los vasos del cuello, y puede confundirse con el soplo de la estenosis aórtica. El soplo sistólico asociado a la insuficiencia tricuspídea primaria a menudo es protosistólico y finaliza antes del ruido R2 ( 111 ). Este soplo protosistólico puede representar también una insuficiencia tricuspídea grave. Cuando la presión del ventrículo derecho es prácticamente normal y el gradiente entre la presión sistólica del ventrículo derecho y la presión de la aurícula derecha es mínimo, la velocidad del flujo es lenta y la turbulencia que se crea es mínima, generando un soplo sistólico breve. En dichos pacientes se detecta una onda ‘v’ grande con un ramo descendente ‘y’ bien definido, lo que apunta hacia una insuficiencia tricuspídea grave. También puede haber un retumbo mesodiastólico corto (soplo de flujo) a lo largo del borde esternal izquierdo, que aumenta de intensidad durante la inspiración. Con frecuencia se aprecia un galope R3 del lado derecho. La intensidad del soplo protosistólico asociada a la insuficiencia tricuspídea grave aumenta también durante la inspiración. Cuando la insuficiencia tricuspídea es aguda y grave se aprecia un ruido R4 del lado derecho con un retumbo de flujo tricuspídeo diastólico, como sucede por ejemplo en la endocarditis de la válvula tricúspide. Después de la resección total de la válvula tricúspide es posible que la insuficiencia tricuspídea grave no se asocie a ningún soplo sistólico, aunque existe una onda ‘v’ prominente en el pulso venoso yugular y se aprecian fácilmente pulsaciones hepáticas sistólicas. Los frémitos venosos palpables y el soplo en la base del cuello son el resultado de un flujo retrógrado rápido hasta el sistema venoso yugular ( 112 ).

Figura 16.12. Ilustraciones esquemáticas de los datos físicos sugestivos de una insuficiencia mitral primaria grave aguda o subaguda (p. ej., debida a una rotura de cuerdas). El examen del pulso carotídeo pone de relieve una fase de ascenso definida pero con una amplitud pequeña. La palpación del impulso del ventrículo izquierdo (VI) suele poner de manifiesto una onda ‘a’ palpable y un movimiento hiperdinámico hacia fuera, que indica un aumento de la presión diastólica del VI y una fracción normal de dicho ventrículo, respectivamente. La auscultación suele poner de manifiesto un cuarto ruido (R4 ), un soplo protosistólico y un segundo ruido con un desdoblamiento relativamente amplio. El componente pulmonar del segundo ruido cardíaco (P2 ) suele estar acentuado, indicando hipertensión pulmonar. A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; AV: auriculoventricular; R1 : primer ruido cardíaco. Herramientas de imágenes

Los soplos protosistólicos pueden aparecer en diversos tipos de comunicación interventricular. Este tipo de comunicaciones suelen ser pequeñas y se localizan en el tabique muscular, el cual está sellado por el engrosamiento sistólico del tabique ventricular ( 113 ). Este soplo protosistólico asociado a comunicación interventricular puede indicar que la comunicación se cerrará finalmente de forma espontánea. Soplos telesistólicos Los soplos telesistólicos se detectan sobre todo en la insuficiencia mitral secundaria a una disfunción de los músculos papilares o a un prolapso de la válvula mitral. Aquel que se genera como consecuencia de una disfunción papilar puede ir asociado o no a chasquidos mesosistólicos, y su carácter puede ser intermitente o constante, y en ocasiones puede aparecer solamente durante la isquemia miocárdica. Los soplos telesistólicos con o sin chasquidos mesosistólicos pueden ser secundarios a fibrosis de la pared posterior del ventrículo izquierdo, como se observa por ejemplo en los pacientes con distrofia muscular seudohipertrófica. En dichos pacientes, el electrocardiograma muestra siempre evidencia de infarto de la pared posterior (onda R alta en las derivaciones V1 y V2 ). El prolapso de la válvula mitral asociado a una enfermedad mixomatosa de la válvula mitral es la causa más frecuente del soplo telesistólico. Este soplo se ausculta mejor en la punta del corazón y a menudo muestra un carácter creciente telesistólico. El soplo telesistólico se acompaña con frecuencia de uno o varios chasquidos mesosistólicos. El prolapso de la válvula mitral también se asocia a un graznido o bocinazo precordial. Estos soplos son sonoros, agudos, musicales y vibratorios. Se auscultan mejor en la punta del corazón al final de la sístole, y pueden ser intermitentes. La calidad inusual de este graznido o bocinazo precordial es secundaria a las vibraciones de alta frecuencia del aparato mitral. El soplo telesistólico con o sin chasquidos mesosistólicos puede apreciarse en la insuficiencia tricuspídea secundaria a prolapso de la válvula tricúspide. El prolapso aislado de la válvula tricúspide es sumamente infrecuente y casi siempre acompaña al prolapso de la válvula mitral. No obstante, el prolapso aislado de la válvula tricúspide puede apreciarse en pacientes con anomalía de Ebstein. Al igual que sucede en el prolapso de la válvula mitral, el prolapso de la válvula tricúspide también puede dar lugar a un graznido o bocinazo precordial.

Volver al principio SOPLOS DIASTÓLICOS Soplos protodiastólicos (insuficiencia aórtica) Los soplos protodiastólicos comienzan típicamente en el momento en el que se cierran las válvulas semilunares, y su inicio coincide con el segundo ruido cardíaco (R2 ) ( Tabla 16.10 y Fig. 16.13 ). El soplo de insuficiencia aórtica comienza con el componente A2 , mientras que el de la insuficiencia pulmonar lo hace con el componente P2 . El soplo de insuficiencia aórtica suele mostrar un perfil decreciente. Los soplos diastólicos de insuficiencia aórtica son agudos y de carácter en soplido. En ocasiones muestran una cualidad musical (zumbido diastólico) y pueden auscultarse mejor con el diafragma del estetoscopio. La cualidad musical del soplo de la insuficiencia aórtica se ha atribuido a la eversión o perforación de las cúspides aórticas ( 114 ). Su duración es variable pero por lo general finaliza antes del ruido R1 . En ocasiones no se auscultan fácilmente los soplos de insuficiencia aórtica agudos de baja intensidad hasta que el paciente se sienta y se inclina hacia delante conteniendo la respiración durante la espiración, y presionando firmemente el diafragma del estetoscopio a lo largo del borde esternal izquierdo o sobre el segundo espacio intercostal derecho. El soplo de la insuficiencia aórtica se irradia hacia la punta del corazón. En algunos pacientes se ausculta mejor sobre la zona medial del precordio, a lo largo del borde esternal inferior izquierdo o incluso sobre la punta del corazón. La irradiación del soplo a lo largo del borde esternal derecho es más frecuente en la insuficiencia aórtica secundaria a anomalías de la raíz aórtica ( 115 ). La presencia de un soplo protodiastólico parece ser el dato más útil para establecer el diagnóstico de insuficiencia aórtica (índice de probabilidad positivo del 8,8), así como su ausencia para descartar esta valvulopatía (índice de probabilidad negativo de -0,2) ( 116 ). Cuando se sospecha un diagnóstico de insuficiencia aórtica, lo más conveniente sería valorar la gravedad de dicha valvulopatía ( Fig. 16.14 ). En la insuficiencia aórtica hemodinámicamente significativa, la fase de ascenso del pulso carotídeo está bien definida y el volumen está aumentado. El pulso arterial muestra con frecuencia una cualidad bisferiens. La presión arterial diastólica suele estar por debajo de 60 mmHg. La presión del pulso está aumentada sustancialmente. La presencia de un pulso de Corrigan o “en martillo de agua” también es sugestiva de una insuficiencia aórtica crónica hemodinámicamente significativa. También están presentes los diversos signos periféricos de la insuficiencia aórtica crónica. Este tipo de valvulopatía se asocia a un considerable aumento del tamaño del ventrículo izquierdo, el cual puede determinarse mediante una radiografía de tórax. En la insuficiencia aórtica grave, un soplo sistólico de eyección a lo largo del borde esternal izquierdo y sobre el área aórtica indica un aumento del volumen sistólico más que una estenosis aórtica. El ruido R2 puede mostrar un desdoblamiento paradójico debido al aumento selectivo del volumen sistólico del ventrículo izquierdo, el cual aumenta su tiempo de eyección. Con frecuencia, es difícil apreciar el componente A2 , el cual puede tener una intensidad disminuida o incluso estar ausente debido a la falta de coaptación de la cúspide valvular ( 117 ). El impulso apical de ventrículo izquierdo suele estar desplazado hacia abajo y lateralmente, y mantiene la secuencia asincrónica normal con la fase de ascenso del pulso carotídeo, lo que indica una fracción de eyección normal del ventrículo izquierdo. En la insuficiencia aórtica crónica grave puede haber un aumento sustancial en la masa del ventrículo izquierdo, debido a la hipertrofia excéntrica que puede asociarse al impulso apical mantenido del ventrículo izquierdo. La presencia de galope R3 suele indicar una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. También puede indicar un aumento de la presión diastólica de dicho ventrículo. Un ruido R1 débil en ausencia de un intervalo PR prolongado indica una elevación de la presión diastólica del ventrículo izquierdo. El soplo de Austin Flint es un retumbo diastólico con intensificación telesistólica; se ausculta mejor en la punta del corazón, y se debe a una estenosis mitral funcional relativa. La presencia de datos de congestión venosa pulmonar e hipertensión pulmonar debería sugerir una insuficiencia aórtica

hemodinámicamente significativa.

LOS SOPLOS EMPIEZAN CON EL RUIDO R2 Y TIENEN UNA CALIDAD DECRECIENTE: SOSPECHA DE INSUFICIENCIA AÓRTICA O DE INSUFICIENCIA PULMONAR

Los signos de insuficiencia aórtica crónica con un reflujo aórtico hemodinámicamente significativo son presión de pulso grande, presión arterial diastólica baja, fase ascendente del pulso carotídeo bien definida, pulso carotídeo de tipo bisferiens, pulso en martillo ▪ de agua, signo de Corrigan e hipertrofia del ventrículo izquierdo. La disminución de la intensidad del ruido S1 indica un aumento de la presión diastólica del ventrículo izquierdo. La presencia de galope R3 indica un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección de ese mismo ventrículo

▪

Si la insuficiencia aórtica se asocia a un aumento de la intensidad del componente A2 habrá que sospechar una insuficiencia aórtica hipertensiva

▪

La insuficiencia aórtica secundaria a una válvula aórtica bicúspide se asocia a un ruido de eyección aórtico, un soplo sistólico de eyección corto y un ruido R2 normal

Si el soplo protodiastólico aumenta de intensidad durante la inspiración hay que sospechar una insuficiencia pulmonar. Cuando se sospecha esta valvulopatía habrá que analizar cuidadosamente la intensidad del componente P2 para valorar si la insuficiencia pulmonar es secundaria a hipertensión pulmonar. Si la intensidad de P2 está aumentada se deberá sospechar una insuficiencia ▪ pulmonar secundaria. Esto puede suceder en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar o poscapilar. Cuando se sospecha una hipertensión pulmonar secundaria, deben descartarse aquellas entidades que pueden asociarse a hipertensión pulmonar poscapilar, como estenosis e insuficiencia mitral, estenosis e insuficiencia aórtica, y disfunción miocárdica primaria del ventrículo izquierdo (miocardiopatía dilatada, hipertrófica y restrictiva), antes de poder asegurar un diagnóstico de hipertensión pulmonar precapilar como etiología de la insuficiencia pulmonar

Cuando la intensidad del componente P2 es normal o está disminuida habrá que considerar la posibilidad de una insuficiencia pulmonar ▪ primaria. Esta valvulopatía puede deberse a endocarditis bacteriana, ausencia congénita de la válvula pulmonar, o ser secundaria a la complicación de una valvulotomía pulmonar

EL SOPLO SISTÓLICO COMIENZA DESPUÉS DE R2 Y SE EXTIENDE HASTA R1 (RETUMBO MESODIASTÓLICO CON O SIN INTENSIFICACIÓN PRESISTÓLICA); CONSIDERAR UNA ESTENOSIS MITRAL O TRICUSPÍDEA ORGÁNICA O FUNCIONAL

▪ La presencia de un chasquido de abertura indica una estenosis mitral o tricuspídea orgánica

▪

Los mixomas de la aurícula derecha o izquierda se asocian a datos auscultatorios parecidos a los de la estenosis tricuspídea de origen reumático

Una vez descartada una obstrucción valvular mitral o tricuspídea orgánica habrá que sospechar que el soplo mesodiastólico se debe al ▪ aumento del flujo a través de las válvulas auriculoventriculares. En estas circunstancias, estamos obligados a excluir la comunicación interauricular, la comunicación interventricular, los síndromes cardíacos hipercinéticos y la insuficiencia aórtica

A2 : componente auricular del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; R1 : primer ruido cardíaco; R2 : segundo ruido cardíaco; R3 : tercer ruido cardíaco.

Figura 16.13. A: un soplo protodiastólico, cuando el soplo del lado izquierdo comienza con el componente aórtico del segundo ruido cardíaco (A2 ) y cuando el soplo del lado derecho comienza con el componente pulmonar del segundo ruido cardíaco (P2 ), o poco después de P2 . B: un soplo mesodiastólico comienza después de A2 cuando es del lado izquierdo y después de P2 cuando es del lado derecho y no se extiende hasta el primer ruido cardíaco (R1 ). C: un soplo presistólico comienza antes de R1 y finaliza en R1 . Herramientas de imágenes

Figura 16.14. A: ilustraciones esquemáticas de los datos físicos que pueden indicar una insuficiencia aórtica crónica hemodinámicamente significativa y que pueden apreciarse a la cabecera de la cama. La fase ascendente del pulso carotídeo está bien definida o puede tener un carácter bisferiens. La amplitud está aumentada. El impulso apical del ventrículo izquierdo pone de manifiesto una cualidad hiperdinámica que sugiere un aumento del volumen de dicho ventrículo con una fracción de eyección normal. La auscultación suele poner de relieve un soplo protodiastólico (SPD), y por lo general se aprecia un soplo de Austin Flint con componentes mesodiastólicos (SMD) y presistólicos (SPS). El segundo ruido cardíaco puede tener un desdoblamiento paradójico (P2 A2 ), y el primer ruido cardíaco (R1 ) puede ser débil si la presión diastólica del ventrículo izquierdo está elevada. B: ilustraciones esquemáticas de los datos físicos que pueden indicar una insuficiencia aórtica hemodinámicamente significativa. El pulso carotídeo suele ser normal. El impulso apical del ventrículo izquierdo también es normal. El SPD de la insuficiencia aórtica suele ser breve. El soplo de Austin Flint consta únicamente del componente del SMD. El ruido R1 es débil o está ausente, y el segundo ruido muestra un desdoblamiento fisiológico (A2 P2 ), pero el componente pulmonar del segundo ruido cardíaco (P2 ) puede tener una intensidad aumentada, indicando hipertensión pulmonar. A2 : componente aórtico del segundo ruido cardíaco; P2 : componente pulmonar del segundo ruido cardíaco. Herramientas de imágenes Las consecuencias hemodinámicas de una insuficiencia aórtica aguda grave se caracterizan por una sobrecarga de volumen brusca e

intensa de un ventrículo izquierdo no dilatado, lo cual se asocia a un rápido incremento de la presión diastólica de dicho ventrículo y, a menudo, a la igualación de las presiones aórtica y del ventrículo izquierdo en la mesodiástole. Por lo tanto, el soplo de reflujo puede ser breve ( 118 ). Dada la falta de distensibilidad del ventrículo y del incremento sustancial en la presión diastólica del ventrículo izquierdo, la presión venosa pulmonar y la presión de la arteria pulmonar pueden aumentar considerablemente, lo cual puede sospecharse por el aumento de intensidad del componente P2 . El impulso apical mantiene su carácter normal, lo cual indica que la fracción de eyección es normal. La disminución de la intensidad o la ausencia del ruido R1 indican una insuficiencia aórtica aguda grave que se debe al cierre prematuro de la válvula mitral por el incremento rápido y notable de la presión diastólica del ventrículo izquierdo (ver Fig. 16.14 ). Un notable incremento en la presión telediastólica del ventrículo izquierdo puede impedir también un llenado eficaz de dicho ventrículo durante la sístole de la aurícula izquierda; de este modo, el galope R4 puede estar ausente en la insuficiencia aórtica aguda. Una insuficiencia aórtica leve sin compromiso hemodinámico puede asociarse a una válvula aórtica bicúspide o a hipertensión sistémica. La insuficiencia aórtica secundaria a hipertensión sistémica suele asociarse a un componente A2 intensificado, y la duración de la regurgitación es breve. Soplo de Dock En algunos pacientes con estenosis de la coronaria descendente anterior izquierda se ausculta un soplo diastólico parecido a los soplos de la insuficiencia aórtica (soplo de Dock) ( 119 ). El soplo secundario a la estenosis de la coronaria descendente anterior izquierda no tiene una transmisión amplia, y suele auscultarse mejor sobre el segundo y el tercer espacios intercostales, un poco por fuera del borde esternal izquierdo. Este soplo se debe al flujo turbulento a través de la estenosis de la coronaria, y su duración puede ser breve o larga. El soplo suele desaparecer una vez que se practica con éxito una angioplastia o una derivación aortocoronaria. Insuficiencia pulmonar (soplo de Graham Steell) Un soplo protodiastólico puede deberse también a una insuficiencia pulmonar. La causa más frecuente de insuficiencia pulmonar en los adultos es una hipertensión de la arteria pulmonar (soplo de Graham Steell) ( 120 , 121 ). El soplo protodiastólico asociado a la hipertensión pulmonar es un soplo agudo que resopla y que comienza con un componente P2 intensificado y de una duración variable. El soplo de insuficiencia pulmonar puede ser pandiastólico en los síndromes de Eisenmenger asociados a comunicación interauricular o a un ductus arterioso persistente, cuando la presión diastólica del ventrículo derecho puede permanecer normal. Por otra parte, la duración del soplo puede ser breve en presencia de una hipertensión pulmonar precapilar o poscapilar. El soplo de la insuficiencia pulmonar tiene una configuración decreciente parecida a la de la insuficiencia aórtica. Puede aumentar de intensidad durante la inspiración y estar sumamente localizado. Se ausculta mejor en el segundo y tercer espacios intercostales izquierdos. La insuficiencia pulmonar puede producirse en ausencia de hipertensión pulmonar, como sucede por ejemplo en los pacientes con dilatación idiopática de la arteria pulmonar. También se observa con frecuencia después de una valvulotomía pulmonar. Puede ser secundaria a una complicación de una endocarditis del lado derecho y aparecer con la ausencia congénita de la válvula pulmonar. En estos casos, la presión diastólica de la arteria pulmonar es normal o baja, y el soplo de insuficiencia pulmonar es menos agudo. El soplo suele comenzar después del inicio del componente P2 ( 122 ). La ausencia congénita de la válvula pulmonar puede asociarse a una insuficiencia pulmonar intensa, y la presencia de un soplo sonoro “hacia delante y hacia atrás” y la ausencia del componente pulmonar del ruido R2 deben suscitar la sospecha de dicha ausencia. Soplos mesodiastólicos Los soplos mesodiastólicos se producen como consecuencia del paso de un flujo turbulento a través de las válvulas auriculoventriculares durante la diástole ventricular. Estos soplos son secundarios a una estenosis orgánica o funcional de las válvulas mitral o tricúspide. Estenosis mitral El soplo mesodiastólico de la estenosis mitral tiene un carácter retumbante y se ausculta mejor con la campana del estetoscopio, y sobre el impulso ventricular izquierdo y con el paciente colocado en decúbito lateral izquierdo. Si la válvula mitral estenótica es móvil, se escucha un chasquido de abertura y un ruido R1 sonoro. El retumbo mesodiastólico comienza con el chasquido de abertura y puede extenderse hasta el ruido R1 con intensificación presistólica (ver Fig. 16.9 ). El componente presistólico del soplo mesodiastólico de la estenosis mitral puede estar presente en ritmo sinusal y fibrilación auricular ( 123 ). No está claro cuál es el mecanismo de la intensificación presistólica del soplo mesodiastólico. Inicialmente se pensó que estaba relacionado con la sístole auricular. Sin embargo, puede aparecer en presencia de fibrilación auricular. Estudios mediante ecocardiografía Doppler han sugerido que el soplo presistólico está relacionado con el flujo anterógrado a través de un orificio mitral que va estrechándose progresivamente durante el final de la diástole ventricular. Hay que señalar que el comienzo del cierre de la válvula mitral se inicia aproximadamente 60 ms antes del cierre de las valvas y genera el ruido R1 . Cuando la válvula mitral está obstruida, la presencia de un gradiente de presión al final de la diástole permite el flujo anterógrado a través de la válvula mitral que se está cerrando antes de que las valvas se cierren por completo, lo que explicaría el soplo presistólico, inclusive en pacientes con fibrilación auricular. La duración del soplo guarda una buena relación con la gravedad de la estenosis mitral. Cuanto más largo sea el soplo más intensa será la estenosis. La intensidad del soplo no sólo está relacionada con la gravedad de la obstrucción de la válvula mitral, sino también con el flujo a través de la válvula. En los casos con una reducción notable del gasto cardíaco como consecuencia de una obstrucción de la válvula mitral, el flujo a través de la válvula también está notablemente disminuido y puede asociarse a un soplo débil o a la ausencia del soplo (estenosis mitral silente). La intensidad de la estenosis mitral también se puede valorar estudiando el intervalo entre el componente A2 y el chasquido de abertura. Cuanto más corto sea este intervalo, mayores serán la presión en la aurícula izquierda y el gradiente de presión a través de la válvula mitral. En los pacientes con hipertensión pulmonar

poscapilar grave asociada a bajo gasto y una válvula mitral inmóvil calcificada, a veces no se detectan datos auscultatorios de estenosis mitral. La gravedad de dicha estenosis también debería sospecharse a partir de los datos asociados, como la presencia de hipertensión pulmonar. Mixoma de la aurícula izquierda y “plop” tumoral La causa más frecuente de la obstrucción de la válvula mitral es la estenosis mitral reumática, aunque el mixoma de la aurícula izquierda, los trombos de la válvula de bola de la aurícula izquierda, el cor triatriatum y la estenosis mitral congénita también pueden asociarse a una obstrucción de dicha válvula. Los datos de la auscultación del mixoma de la aurícula izquierda pueden ser idénticos a los de la estenosis mitral reumática ( 124 ). Un “plop” tumoral sonoro al comienzo del retumbo mesodiastólico puede ser idéntico al chasquido de abertura. Cuando el tumor es propulsado hacia la aurícula izquierda, al comienzo de la sístole puede aparecer un componente presistólico del soplo mesodiastólico. También puede haber un soplo sistólico de insuficiencia mitral. Los pacientes con mixoma de la aurícula izquierda también pueden presentarse al inicio con un síncope postural y edema pulmonar intermitente. Otros soplos diastólicos La estenosis de la válvula tricúspide se asocia a un retumbo mesodiastólico que suele auscultarse mejor sobre el tercer o cuarto espacios intercostales inferiores izquierdos a lo largo del borde esternal. El soplo diastólico resultante de la obstrucción valvular tricuspídea aumenta de intensidad durante la inspiración (signo de Carvello). El soplo mesodiastólico de la estenosis valvular tricuspídea puede preceder al chasquido de abertura de dicha válvula. Como la sístole de la aurícula derecha se produce antes que la de la aurícula izquierda, el soplo diastólico de la estenosis tricuspídea puede tener un perfil creciente/decreciente sin intensificación presistólica ( 125 ). La estenosis tricuspídea aislada es sumamente rara en la práctica clínica. El lupus eritematoso sistémico y la cardiopatía carcinoide pueden ocasionar esta valvulopatía. Es raro que la pericarditis constrictiva pueda dar lugar a una estenosis tricuspídea funcional, y puede asociarse a un soplo mesodiastólico. La estenosis tricuspídea se relaciona a menudo con la valvulopatía mitral reumática. Los mixomas de la aurícula derecha son una etiología infrecuente de obstrucción de la válvula tricúspide, y pueden asociarse a un soplo mesodiastólico con intensificación presistólica precedida por un “plop” tumoral. Tanto este último ruido como el soplo mesodiastólico secundario a la obstrucción de la válvula tricúspide como consecuencia del mixoma de la aurícula derecha aumentan en intensidad durante la inspiración. Un flujo elevado a través de las válvulas auriculoventriculares puede desencadenar un retumbo diastólico. En pacientes con insuficiencia mitral aislada grave o comunicación interventricular y ductus arterioso persistente con un shunt importante de izquierda a derecha, pueden detectarse soplos cardíacos en la punta del corazón. Del mismo modo, un shunt importante de izquierda a derecha asociado a una comunicación interauricular puede ocasionar un soplo mesodiastólico a lo largo del borde esternal izquierdo debido al aumento del flujo a través de la válvula tricúspide. En los estados hipercinéticos, como hipertiroidismo, anemia crónica intensa y fístulas arteriovenosas, pueden auscultarse soplos similares retumbantes de baja tonalidad. Soplo de Carey-Coombs La valvulitis mitral asociada a la fiebre reumática aguda puede ocasionar un retumbo diastólico corto (soplo de Carey-Coombs) ( 126 ). Este retumbo suele ir precedido de un galope R3 y se detecta sobre todo en niños en presencia de fiebre y anemia. Estos datos físicos no indican una obstrucción de la válvula mitral, sino una carditis reumática. Soplo de Austin Flint El soplo mesodiastólico asociado a insuficiencia aórtica se denomina soplo de Austin Flint, en honor a la primera persona que lo describió en 1862 ( 127 ). Se escucha mejor en la punta del corazón y puede ser mesodiastólico o presistólico. Sin embargo, en algunos pacientes se detecta un retumbo mesodiastólico largo con intensificación presistólica. A diferencia de la estenosis mitral orgánica, el soplo de Austin Flint va precedido de un galope R3 en lugar de un chasquido de abertura. El ruido R1 en los pacientes con insuficiencia aórtica y soplo de Austin Flint tiene una amplitud normal o disminuida, pero en la estenosis mitral la amplitud de R1 suele estar aumentada. La duración y la intensidad de este soplo disminuyen cuando se inhala nitrito de amilo y cuando la insuficiencia aórtica es menos intensa. Sin embargo, el soplo mesodiastólico de la estenosis mitral orgánica aumenta de intensidad y duración después de la inhalación de nitrito de amilo. Se desconoce con exactitud cuál es el mecanismo de la génesis de este soplo, aunque lo más probable es que tenga una etiología multifactorial ( 128 ). Aunque se ha descartado como uno de los posibles mecanismos la insuficiencia aórtica telediastólica, el flujo anterógrado a través de la válvula mitral con el cierre del orificio mitral y la abertura incompleta de la válvula pueden contribuir a la génesis del soplo. Los estudios de ecografía Doppler y resonancia magnética sugieren que el soplo se debe a los chorros regurgitantes que se dirigen a la pared libre del ventrículo izquierdo ( 129 ). Soplo de Rytand En los pacientes con un bloqueo auriculoventricular completo se ausculta en ocasiones un soplo mesodiastólico en la punta del corazón (soplo de Rytand) que puede confundirse con el de la estenosis mitral. Algunos datos que facilitan el diagnóstico diferencial son una frecuencia cardíaca lenta, la duración variable del soplo, la intensidad cambiante del ruido R1 y la falta del chasquido de abertura. No está claro cuál es el mecanismo del soplo de Rytand, si bien algunos factores contribuyentes podrían ser el aumento del flujo secundario a la lentitud de la frecuencia cardíaca y el aumento del flujo anterógrado con la contracción auricular, que rara vez ocurre ( 130 ). Soplos continuos Los soplos continuos ( 131 ) comienzan en la sístole y se extienden hasta la diástole sin interrupción. No ocupan necesariamente la

totalidad de la sístole y la diástole. Pueden deberse desde al flujo de sangre desde una cavidad o un vaso con una presión mayor hasta un sistema con una presión menor en relación con el gradiente de presión persistente entre las estructuras durante la sístole y la diástole. El ductus arterioso persistente es una causa relativamente común de soplo continuo. La presión de la aorta torácica descendente es mayor que la presión de la arteria pulmonar, tanto durante la sístole como durante la diástole, y el flujo de sangre desde la aorta torácica descendente hasta la arteria pulmonar origina el soplo en maquinaria (soplo de Gibson) ( 132 ). La máxima intensidad del soplo suele ocurrir en R2 ; su duración es variable dependiendo de la diferencia de presión entre la aorta y la arteria pulmonar. La presión diastólica pulmonar aumenta cuando se desarrolla hipertensión pulmonar y la porción diastólica del soplo continuo se acorta. El componente diastólico del soplo continuo está ausente cuando la presión diastólica en la arteria pulmonar se iguala con la de la presión aórtica. La presión sistólica de la arteria pulmonar puede ser similar a la de la presión sistólica aórtica cuando empeora la hipertensión pulmonar, y el componente sistólico puede estar ausente (ductus arterioso persistente silente). La cianosis diferencial y la acropaquia pueden aportar pistas diagnósticas en los pacientes con hipertensión pulmonar grave con inversión del shunt a través del ductus arterioso persistente (síndrome de Eisenmenger). Los soplos continuos pueden estar presentes en pacientes con una ventana aortopulmonar o síndrome de Lutembacher, que consiste en una comunicación interauricular pequeña y obstrucción valvular mitral ( 133 ), un drenaje venoso pulmonar completamente anómalo, y estenosis mitral con persistencia de la vena cava superior izquierda. La comunicación entre el seno de Valsalva y la aurícula derecha o el ventrículo derecho se asocian a un soplo continuo. Las fístulas arteriovenosas sistémicas y pulmonares también producen soplos continuos. Las fístulas arteriovenosas sistémicas suelen generar soplos continuos intensos. Los soplos de las fístulas arteriovenosas pulmonares son más débiles y pueden ser fundamentalmente sistólicos. En pacientes adultos con cardiopatía se detectan en ocasiones fístulas arteriovenosas coronarias. La localización, la duración y el carácter del soplo continuo secundario a una comunicación arteriovenosa coronaria dependerán de la variedad anatómica de la fístula. La comunicación de la coronaria derecha y la aurícula derecha o el seno coronario genera soplos continuos que suelen localizarse a lo largo de las áreas paraesternales. Sin embargo, la comunicación entre la circunfleja y el seno coronario desencadena soplos continuos en la axila izquierda ( 134 ). La vasoconstricción en las arterias sistémicas o pulmonares puede asociarse a un soplo continuo debido al gradiente de presión a través del segmento estrechado, tanto durante la sístole como durante la diástole. En la coartación de aorta se puede auscultar un soplo continuo en la espalda sobre las áreas de vasoconstricción. Los soplos continuos en la coartación de aorta también pueden originarse a partir de las arterias colaterales tortuosas, y se auscultan en la espalda sobre las regiones interescapulares. Cuando los hombros se rotan y se separan a veces se visualizan vasos intercostales tortuosos de gran tamaño (signo de Suzman) ( 135 ). La estenosis de las ramas de la arteria pulmonar también puede asociarse a un soplo continuo. Se ha comprobado que la obstrucción crónica de la arteria pulmonar por una embolia pulmonar genera un soplo continuo en contadas ocasiones. En ciertos tipos de cardiopatías congénitas cianosantes se desarrolla una circulación colateral arterial bronquial, como sucede por ejemplo en la atresia tricuspídea y en la atresia pulmonar con comunicación interventricular; esta circulación colateral puede generar un soplo continuo. Un ejemplo de soplo continuo funcional es el zumbido venoso ( 136 ). Este zumbido se ausculta en las zonas supraclaviculares con el paciente sentado; desaparece cuando éste adopta una posición de decúbito supino. Un zumbido venoso sonoro del lado izquierdo transmitido por debajo de la clavícula no debe confundirse con un ductus arterioso persistente. El zumbido venoso no se escucha en decúbito supino, y la presión sobre la vena yugular interna lo suprime. El soplo mamario asociado al embarazo es otro ejemplo de soplo continuo funcional. Estos soplos funcionales suelen tener una frecuencia más alta (agudos) y presentan una mayor sonoridad durante la sístole. Las conexiones fistulosas entre el injerto de la mamaria interna y la vena descendente anterior izquierda o la vasculatura pulmonar también pueden ocasionar un soplo continuo ( 137 ). En la Tabla 16.11 se resumen las causas de los soplos continuos y los mecanismos de su génesis.

SOPLO CONTINUO SECUNDARIO A UN FLUJO DESDE SISTEMAS DE PRESIÓN ALTA A SISTEMAS DE PRESIÓN BAJA

▪

Conexión entre arteria sistémica y arteria pulmonar: ductus arterioso persistente, ventana aortopulmonar, tronco arterioso, atresia pulmonar y fístulas arteriovenosas coronarias

▪ Conexión entre arteria sistémica y cavidades cardíacas derechas: rotura de seno de Valsalva, fístulas coronarias

▪ Shunt auricular de izquierda a derecha: síndrome de Lutembacher

▪ Shunts venovenosos: venas pulmonares anómalas, shunts portosistémicos

▪ Fístulas arteriovenosas: sistémicas o pulmonares

SOPLO CONTINUO SECUNDARIO A UNA OBSTRUCCIÓN ARTERIAL LOCALIZADA

▪ Coartación de aorta

▪ Estenosis de rama de la arteria pulmonar

▪ Estenosis carotídea

SOPLO CONTINUO SECUNDARIO A UN FLUJO SANGUÍNEO RÁPIDO

▪ Zumbido venoso

▪ Soplo mamario

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Es frecuente en la práctica clínica actual que se considere innecesario y una pérdida de tiempo realizar una exploración física a la cabecera de la cama. De hecho, las exploraciones complementarias disponibles actualmente son bastante superiores a la exploración a la cabecera del paciente para determinar el diagnóstico de la anomalía anatómica y la gravedad de las consecuencias fisiopatológicas. Sin embargo, la exploración a la cabecera de la cama es la única que nos permite conocer al paciente, comprender sus sufrimientos y sus expectativas, y establecer una buena relación con él. Por otra parte, las evaluaciones ecocardiográficas frecuentes y repetidas efectuadas durante las revisiones son notablemente caras y poco rentables. Es posible que la exploración a la cabecera de la cama se convierta en un instrumento más eficaz si se mejoran la práctica y el aprendizaje. Por lo tanto, creo que deberíamos practicar más, y no menos, a la cabecera del paciente.

Volver al principio CONCLUSIONES La exploración física del sistema cardiovascular a la cabecera de la cama aporta información valiosa sobre la potencial etiología de las afecciones valvulares, miocárdicas y pericárdicas que pueden confirmarse posteriormente con pruebas cruentas o incruentas adicionales. La exploración física también ayuda a decidir los exámenes más convenientes para establecer el diagnóstico. Además, las exploraciones complementarias apropiadas son útiles para valorar la respuesta terapéutica y el pronóstico de los pacientes con trastornos cardiovasculares. No existe ningún sustituto rentable para la información y la perspectiva que aporta una exploración física cuidadosa a la cabecera del paciente.

Volver al principio FUTURO El futuro de la exploración física como instrumento de investigación probablemente esté comprometido por la creciente disponibilidad de las técnicas ecocardiográficas y de imagen aliadas. No obstante, hay que recordar que la exploración a la cabecera de la cama sigue siendo la más barata y, en ciertos casos, la que aporta más información.

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Capítulo 17 Angina Estable Crónica Keith A.A. Fox INTRODUCCIÓN La prevalencia de la arteriopatía coronaria ateromatosa oculta entre los países industrializados es tan elevada que el descubrimiento accidental de una coronariopatía durante una exploración médica viene siendo la norma, más que una excepción (ver Biología y epidemiología de la enfermedad ateroesclerótica). Así pues, la mayoría de los individuos con una arteriopatía coronaria no obstructiva están asintomáticos y no manifiestan signos ni síntomas clínicos del proceso de la enfermedad. La actitud a adoptar durante la fase preclínica de la enfermedad, como la modificación de los factores de riesgo, se aborda en Cardiología preventiva. En este capítulo nos centramos en la angina crónica estable manifestada a través de sus síntomas, signos clínicos o complicaciones cardíacas. La angina crónica estable es la manifestación sintomática más común de la arteriopatía coronaria obstructiva. El desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno al miocardio puede dar lugar a la aparición de angina en ausencia de una arteriopatía coronaria ateromatosa perceptible, pero la inmensa mayoría de los casos de angina aparece en presencia de placas obstructivas en una arteria coronaria. Sin embargo, el umbral de aparición de la angina y la gravedad de los síntomas dependerán de una serie de factores con influencia sobre las condiciones de carga, la demanda de oxígeno y las vías citoprotectoras celulares, ya que la isquemia miocárdica es más frecuente que la angina sintomática, y el umbral para que se desencadenen los síntomas muestra una gran variabilidad en un mismo individuo y entre individuos diferentes. Más que una entidad aislada, la angina crónica estable debe considerarse una manifestación sintomática de una arteriopatía coronaria predominantemente obstructiva y un interludio relativamente estable en la fisiopatología de la evolución de una arteriopatía coronaria ateromatosa. A pesar de la ausencia de síntomas y de manifestaciones clínicas precoces en la evolución de la enfermedad, los marcadores de la arteriopatía coronaria, o los «fenotipos intermedios», pueden detectarse por métodos bioquímicos y mediante pruebas cruentas e incruentas, y el pronóstico puede variar en funció de las intervenciones dirigidas a mitigar la progresión de la placa de ateroma.

Volver al principio PREVALENCIA E INCIDENCIA DE LA ANGINA La elegante descripción de William Heberden de 1768 recoge los rasgos característicos de la angina: … un trastorno de la mama marcado por síntomas intensos y peculiares, considerables para el tipo de riesgo que conlleva, y con una frecuencia no extremadamente rara, con la sensación de estrangulamiento o de ansiedad con la que concurre, de modo que no sería incorrecto denominarlo angina de pecho. Aquellos que se ven afectados por ella se ven comprometidos al caminar (sobre todo en pendientes cuesta arriba y poco después de comer) por una sensación dolorosa y fundamentalmente desagradable en la mama, como si se les fuese la vida si continúan con la actividad o si la incrementan; no obstante, todo ese desasosiego desaparece si se paran. Como ya señalaba William Heberden, la frecuencia de la angina no es «extremadamente rara»: afecta aproximadamente a 3,1 millones de hombres y a 3,3 millones de mujeres en Estados Unidos (el 3,8% de la población total), con unos 400.000 nuevos casos al año ( 1 ). La prevalencia de la angina aumenta notablemente con la edad (el 21,1% en hombres y el 13,7% en las mujeres entre los 65 y 69 años, y el 27,3 y el 24,7%, respectivamente, para hombres y mujeres de 80 a 84 años) ( 2 ). Así pues, la angina tiene una prevalencia elevada en los ancianos, un impacto importante sobre el estilo y la calidad de vida, y conlleva unas cargas económicas importantes sobre el individuo y un enorme impacto socioeconómico sobre la comunidad.

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA El dolor isquémico de origen cardíaco se transmite a través de las aferencias sensitivas localizadas en los vasos coronarios y el miocardio ( 3 ). Estas aferencias responden tanto al estiramiento como a la expresión local de determinados estímulos químicos ( 4 ). Maseri et al ( 3 ) clasificaron el dolor isquémico cardíaco en tres componentes: (a) componente visceral difuso, (b) componente somático bien definido que sigue la distribución de los dermatomas, y (c) componente interpretativo modulado por factores psicológicos. Los estímulos generadores de dolor que se transmiten a través de las terminaciones nerviosas aferentes convergen con otros procedentes del mismo dermatoma en las neuronas del asta posterior. Las aferencias cardíacas distribuidas desde la primera a la cuarta neuronas vertebrales torácicas interaccionan con otras vías aferentes y con señales que descienden desde centros supraespinales, para ascender a continuación hasta el tálamo y desde allí hasta la corteza cerebral, donde se realiza la descodificación mediante un collage complejo de factores físicos, emocionales y de otra índole. La molestia sintomática que representa la angina de pecho suele reflejar una ateroesclerosis coronaria subyacente suficiente como para reducir el flujo sanguíneo máximo durante el esfuerzo ( 5 ) ( Tabla 17.1 ). Una estenosis coronaria segmentaria fija (p. ej., estenosis > 50% del diámetro) puede impedir que una cantidad suficiente de flujo sanguíneo miocárdico satisfaga las necesidades de oxígeno crecientes impuestas por el esfuerzo físico, pero los cambios en el tono vascular también modulan el umbral para la isquemia. La incapacidad para modular un aumento del flujo se debe a una insuficiente relajación dependiente del endotelio ( 6 , 7 and 8 ), y se asocia a la naturaleza difusa de la arteriopatía coronaria, incluso en ausencia de lesiones ateromatosas estenóticas. Así pues, la angina puede aparecer como consecuencia de una vasoconstricción coronaria inducida por un esfuerzo en coronarias que no muestran un grado de

estenosis crítica y por el desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno. El estrés mental o físico puede precipitar una angina de pecho y la isquemia; el estrés mental viene mediado por la activación simpática, con un incremento proporcionado en los requisitos de oxígeno miocárdico como consecuencia de la taquicardia, la hipertensión y el aumento de la contractilidad ( 9 ). Esto ejerce un doble riesgo sobre el miocardio isquémico al reducir también el flujo coronario regional ( 10 ). La incapacidad para lograr una vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del endotelio se hace evidente durante el estrés mental en los pacientes con angina estable ( 10 ), e incluso puede haber una vasoconstricción de los vasos de resistencia coronarios. Entre los factores neurohumorales que contribuyen a este hecho están la serotonina, el neuropéptido Y, la norepinefrina, la angiotensina II, el tromboxano A2 , la endotelina y la arginina vasopresina ( 11 , 12 ). Hasta 1 de cada 5 pacientes con angina estable muestra rasgos de lesión o reparación reciente de las lesiones coronarias responsables. La agregación y la activación de las plaquetas pueden contribuir a las alteraciones del tono vascular ( 13 ).

ARTERIOPATÍA CORONARIA

TRASTORNOS VASCULARES

Coronariopatía obstructiva fija

Angina vasoespástica o variante

Coronariopatía con limitación dinámica del flujo

Vasoespasmo coronario (ver Angina de Prinzmetal)

Angina microvascular (síndrome X)

Síndrome × (sin angiopatía obstructiva)

OTROS TRASTORNOS CARDÍACOS

TRASTORNOS SISTÉMICOS QUE PRECIPITAN

Estenosis aórtica

LA ANGINA

Miocardiopatía hipertrófica

Anemia

Cardiopatía hipertensiva e hipertrofia del ventrículo izquierdo

Tirotoxicosis

Prolapso de la válvula mitral

Estados de alto gasto (p. ej., cortocircuitos arteriovenosos)

Hipertensión pulmonar grave e hipertrofia del ventrículo derecho

Volver al principio ANGINA ESTABLE: UN SÍNTOMA COMPLEJO La mayor parte de los pacientes con angina estable manifiesta una molestia o un malestar retroesternal más que «dolor». Las molestias anginosas se describen a veces como una sensación de pesadez, quemazón o ahogo. Por lo general suele percibirse en el centro del pecho y es típicamente indicada con el gesto de un puño cerrado o con la mano extendida a través del esternón ( 14 ). En algunos pacientes se localiza exclusivamente fuera del tórax, en los brazos, los hombros, la espalda, la mandíbula o el epigastrio. Los patrones de la irradiación anginosa se asocian a isquemia extensa y pueden diseminarse desde el tórax al cuello, los hombros, los brazos (habitualmente el izquierdo) y la mandíbula. Los equivalentes anginosos caracterizados por disnea, fatiga intensa, debilidad o síncope pueden aparecer en ausencia de molestias. Los síntomas isquémicos durante la angina estable suelen ser de breve duración, persistiendo entre 3 y 5 minutos, y de forma típica se alivian con reposo, al disipar el estrés emocional o con la administración de nitroglicerina. Los síntomas se desencadenan normalmente por una actividad física enérgica o un estrés emocional intenso, y su umbral de aparición puede reducirse mediante la exposición a ambientes fríos, al fumar un cigarrillo o tras una comida. Algunos pacientes experimentan una angina durante el precalentamiento (posiblemente una condición isquémica previa), de modo que desarrollan la angina mucho más fácilmente al iniciar el ejercicio que tras un episodio de angina. Después de parar para que se disipe el episodio inicial de angina, son capaces de continuar ininterrumpidamente con el mismo ritmo e incluso de acelerarlo. La angina del precalentamiento o de primo esfuerzo se manifiesta aproximadamente en el 20% de los pacientes; por lo tanto, el segundo esfuerzo es previsiblemente mejor que el primero si ambos están separados al menos entre 2 y 5 minutos ( 15 ). Sin embargo, la mejoría desaparece si el segundo esfuerzo se inicia transcurridos entre 30 y 60 minutos después del primero. Marber et al ( 15 ), junto con otros autores ( 16 , 17 and 18 ), han sugerido un nexo fisiopatológico desencadenado por cambios metabólicos miocárdicos adaptativos favorables que dan lugar a un declive menor del fosfato de alta energía y a una menor producción de lactato a pesar de la recurrencia de la isquemia. Los estudios experimentales sobre el fenómeno de la

condición isquémica previa han verificado la existencia de cambios en la función del canal KAT P mitocondrial que conducen a un menor requisito de sustrato oxigenado y a la consiguiente disminución del consumo de oxígeno miocárdico ( 18 , 19 ). La angina se clasifica tradicionalmente en cuatro grados según la escala de la Canadian Cardiovascular Society ( 20 ). En la clase I, los pacientes únicamente experimentan angina con una actividad física extenuante o prolongada; los de la clase II sólo experimentan una limitación leve con una actividad física enérgica como subir una pendiente a paso ligero. Los pacientes de la clase III presentan una limitación notable, con síntomas durante actividades de la vida diaria, mientras que los de la clase IV son incapaces de realizar las actividades de la vida diaria debido a los síntomas, así como por la angina que puede aparecer en reposo. En esta clasificación no se valoran los cambios en el patrón o la frecuencia de la angina (como la aparición de angina inestable), ni se tienen en cuenta el efecto del precalentamiento o de la alteración autoimpuesta de las actividades de la vida diaria que podrían modificar sutilmente el estado sintomático ( 21 ).

Volver al principio ISQUEMIA SILENTE La secuencia cronológica de los acontecimientos durante la isquemia comienza por la disminución de la perfusión miocárdica seguida de la disminución funcional sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, anomalías en el metabolismo del lactato miocárdico, cambios electrocardiográficos (ECG), y finalmente síntomas de angina de pecho ( 22 , 23 ). La mayoría de los episodios isquémicos en pacientes con angina estable (> 75%) son clínicamente silentes y, a pesar del control sintomático de la angina, una proporción sustancial (el 40% de los pacientes con angina estable) sigue presentando isquemia en la monitorización ambulatoria ( 22 ). El deterioro de la función contráctil puede persistir durante un período prolongado (60-120 minutos después de una angina inducida por ejercicio), a pesar de la normalización repentina de los parámetros hemodinámicos y del ECG. Ambrosio et al ( 24 ) demostraron un retraso en la recuperación del rendimiento contráctil a pesar de normalizarse la perfusión después de la aparición y el alivio de una angina de esfuerzo (aturdimiento miocárdico) en el contexto de una arteriopatía coronaria obstructiva grave.

Volver al principio SÍNDROME X El síndrome × cardíaco representa un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por una disminución de la capacidad de la circulación coronaria para aumentar el flujo ante un aumento de la demanda de oxígeno. En presencia de coronarias angiográficamente normales pueden aparecer anomalías del tono vasomotor coronario y angina o un dolor torácico seudoanginoso ( 25 ). Por otra parte, cerca del 25% de los pacientes con angina estable presenta lesiones coronarias en la angiografía que no alteran el flujo coronario inducido por el ejercicio ( 26 , 27 ). Las pruebas de isquemia miocárdica en dichos pacientes se han confirmado por la presencia de defectos de perfusión reversibles con gammagrafía con talio y por el deterioro transitorio de la función global y regional del ventrículo izquierdo mediante ventriculogammagrafía ( 28 ). La supervivencia de los pacientes con síndrome X no está afectada significativamente en comparación con los controles de sexo y edad parejos ( 29 ).

▪

Edad: la probabilidad de muerte o de un episodio isquémico no fatal aumenta con la edad

▪

Síntomas anginosos frecuentes: la quiescente se asocia a un menor riesgo de muerte y de episodios isquémicos cardíacos

▪ Tabaquismo

▪ Insuficiencia renal/elevación de la creatinina

▪ Diabetes/intolerancia a la glucosa

▪ Leucocitosis

▪ Infarto de miocardio o ictus previo

▪ Sexo masculino

▪

Episodio reciente de angina inestable o angina estable de nueva aparición

▪

Insuficiencia cardíaca concomitante o evidencia de disfunción del ventrículo izquierdo

▪

Factores de riesgo concomitantes para arteriopatía coronaria, como hipertensión

Volver al principio ANGINA DE PRINZMETAL Se ha demostrado que un espasmo coronario focal es uno de los mecanismos de la angina de Prinzmetal, basándose en la asociación de la elevación transitoria del segmento ST con síntomas y defectos de la perfusión miocárdica y anomalías funcionales localizadas ( 30 , 31 ). Este síndrome infrecuente pero bien documentado ( 30 ) se manifiesta hasta en un 2% de los pacientes que se presentan al inicio con dolor torácico y van a someterse a pruebas cruentas. Suele asociarse a una obstrucción coronaria fija subyacente, si bien una cohorte sustancial de individuos puede tener coronarias angiográficamente normales o lesiones mínimas ( 32 ).

Volver al principio FACTORES DEMOGRÁFICOS Y REPERCUSIONES DE LOS PACIENTES CON ANGINA La evaluación de una población ambulatoria general compuesta por 5.125 pacientes con angina estable inscritos por 1.266 médicos de atención primaria en Estados Unidos demuestra una distribución aproximadamente igual para ambos sexos (media de edad para las mujeres de 71 años y para los hombres de 67 años) ( 33 ). En el Coronary Artery Surgery Study, el 62% de las mujeres con angina definida padecía una coronariopatía comparada con una proporción de hombres sumamente mayor (89%) ( 34 ). La mayoría de los pacientes presentaba más de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que habitualmente consistía en hipertensión sistémica, hipercolesterolemia, infarto previo, insuficiencia cardíaca o diabetes. La mayoría consideraba que su salud era mala o aceptable y había experimentado al menos dos episodios de angina por semana, y, aunque más del 90% padecía episodios de angina al desarrollar una actividad, casi la mitad de ellos también experimentaba angina de reposo, poniendo de relieve la frecuencia de la angina mixta. Recientemente se definieron las repercusiones a los 5 años y las características de riesgo de una población de pacientes con cardiopatía isquémica crónica ( 35 ). La tasa de mortalidad, infarto de miocardio (IM) no fatal o ictus se multiplicaba prácticamente por 10 con respecto a las características de riesgo de referencia (del 1 al 9%) ( Tabla 17.2 ). Así pues, resulta esencial calcular el riesgo de referencia para poder sopesar los riesgos y los beneficios de las intervenciones terapéuticas. La angina de nueva aparición, definida como aquella que aparece en los 2 a 3 primeros meses de la presentación, se asocia al menos al doble de riesgo de IM no mortal durante el primer año desde su aparición ( 36 ). Este incremento del riesgo, en comparación con el de los pacientes con una arteriopatía coronaria crónica, aparece a pesar de una menor proporción de afectación de tres vasos y de una mayor frecuencia de afectación de un solo vaso que en los pacientes con angina crónica estable ( 37 ). Los afroamericanos, y en especial aquellos nacidos en las regiones más meridionales de Estados Unidos, presentan tasas de mortalidad más altas que los estadounidenses de raza blanca ( 38 ). En los primeros se ha detectado una aplicación menos estricta de determinados procedimientos diagnósticos ( 39 , 40 ). Los nacidos en India que viven fuera de su país presentan un riesgo más alto de IM (límites, 2,5 a 5,0) y de mortalidad por arteriopatía coronaria (límites, 1,5 a 3,0) comparados con la población indígena ( 41 ). Su enfermedad se caracteriza por su aparición prematura y por su naturaleza intensa y difusa, que les hace responder peor a la revascularización mediante cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC), con lo que tienen más probabilidades de verse abocados a una discapacidad permanente. Los factores que promueven esta evolución más nociva son el aumento de las concentraciones de triglicéridos y lipoproteínas, la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de colesterol, la resistencia a la insulina y la mayor frecuencia de diabetes a edades más tempranas ( 42 ). Existe una clara relación inversa entre los indicadores socioeconómicos y la arteriopatía coronaria ( 43 ). Aunque la posición socioeconómica guarda una relación estrecha e inversamente proporcional con los factores de riesgo convencionales como tabaquismo, hipertensión, colesterol y obesidad, probablemente sea un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular.

Volver al principio PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO La valoración clínica de los pacientes con angina de pecho debería abarcar la revisión sistemática de los factores cardíacos y extracardíacos que pudieran contribuir a la génesis de los síntomas. Por ello, hay que tener en cuenta determinados factores cardiovasculares, como hipertensión, hipertrofia del ventrículo izquierdo, valvulopatía aórtica y de otras válvulas, así como la arteritis. También es preciso identificar enfermedades sistémicas, como anemia, tirotoxicosis, nefropatías, sobrecarga de volumen crónica o situaciones de alto gasto cardíaco que pudieran contribuir a su aparición. Se ha verificado que la homocistinuria (con una prevalencia estimada del 1 al 2% de la población en el estado heterocigoto) se asocia a arteriopatía coronaria sintomática ( 43 ). En el U.S. Physician Health Study, el riesgo relativo ajustado para la enfermedad en el 5% más alto frente al 90% más bajo de las concentraciones de homocisteína era de 3,4 (intervalo de confianza del 95%, de 1,3 a 8,8%, p = 0,01) comparado con los controles equiparables ( 44 ). Sin embargo, la corrección de la elevación de la homocisteína con ácido fólico no parece mejorar los resultados (NORVIT, ESC 2005 Hotline Presentation) ( 44a ).

Figura 17.1. Supervivencia libre de infarto (2 años) de pacientes con angina de pecho en función de la frecuencia de la angina, la magnitud de la arteriopatía coronaria y la función del ventrículo izquierdo (fracción de eyección: normal ≥ 50%; anormal, < 50%). (Fuente: datos de Califf RM, Mark DB, Harrell FE, et al Importance of clinical measures of ischemia in the prognosis of patients with documented coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1988;11:20.) Herramientas de imágenes Es necesario identificar aquellos factores cardíacos y sistémicos que respaldan la sospecha clínica de una arteriopatía coronaria (lipidograma; hipertensión con signos de afectación orgánica; microalbuminuria; vasculopatía concomitante en vasos del cuello extracraneales, aorta abdominal o arterias periféricas). La disfunción ventricular izquierda y la elevación de la presión de llenado del ventrículo izquierdo pueden acompañarse, si bien con poca frecuencia, de un cuarto ruido cardíaco presistólico, cardiomegalia, insuficiencia mitral o desdoblamiento paradójico del segundo ruido. Sin embargo, lo más frecuente es que los resultados de la exploración física de un paciente con angina crónica estable sean normales a menos que existan signos de enfermedades contribuyentes o complicaciones cardíacas.

Volver al principio PRUEBAS DIAGNÓSTICAS El ECG en reposo suele ser normal en los pacientes con angina de pecho, si bien puede mostrar datos de infarto previo o elevación persistente del segmento ST, aneurismas, cambios en la onda T, defectos de la conducción intraventricular y anomalías auriculares. Los hallazgos ECG detectados durante un episodio de angina permiten evaluar la localización y la magnitud de los cambios ECG. Cuando la magnitud total del cambio del segmento ST es extensa (> 12 mm), la precisión diagnóstica de un resultado positivo es alta para la detección de una enfermedad de tres vasos o del tronco común de la coronaria izquierda ( 45 ). La frecuencia de la angina, y en especial con disfunción, es predictora de una enfermedad de tres vasos ( Fig. 17.1 ). La ergometría o prueba de esfuerzo constituye la piedra angular del proceso diagnóstico en los pacientes con sospecha o certeza de angina de pecho estable. Esta prueba debe llevarse a cabo en todos los pacientes antes de poner en práctica otros procedimientos más pormenorizados o cruentos. Con la realización de esta prueba se pueden lograr al menos cuatro objetivos potenciales importantes: Correlacionar los síntomas del paciente con la presencia de isquemia. La predicción de una coronariopatía es más fiable cuando la angina se acompaña de cambios ECG isquémicos ( 46 ), pero la precisión del pronóstico es menor en las mujeres ( Fig. 17.2 ). Definir el riesgo de episodios futuros. Aquellos pacientes que son incapaces de realizar un ejercicio durante más de 6 minutos en el protocolo de Bruce o que demuestran una isquemia importante dentro de esta ventana de tiempo, están expuestos a un riesgo más alto y merecen una exploración más pormenorizada ( 47 ). En la Tabla 17.3 se muestra un resumen de las variables de alto riesgo asociadas a un pronóstico desfavorable. Recientemente se ha añadido a este perfil la observación de que un retraso en el descenso de la frecuencia cardíaca durante el primer minuto después de una prueba de esfuerzo gradual constituye un factor pronóstico importante de mortalidad a los 6 años (el 19 frente al 5%; riesgo relativo de 4,0).

Valorar el grado de actividad y el producto de la frecuencia cardíaca por la presión arterial a la cual se desarrolla isquemia. Evaluar la eficacia del tratamiento farmacológico o de revascularización, o de ambos, estudiando las manifestaciones objetivas y subjetivas de isquemia.

Figura 17.2. Prueba de esfuerzo. Probabilidad de cardiopatía coronaria de acuerdo con la edad, el sexo, los antecedentes clínicos y la depresión del segmento ST. (Fuente: datos de la European Society of Cardiology Working Group on Exercise Physiology Physiopathology and Electrocardiography. Guidelines for cardiac exercise testing. Eur Heart J 1993;14:969.) Herramientas de imágenes Se puede lograr una estimación más precisa del pronóstico obteniendo una puntuación o un índice de la información relativa a la duración del esfuerzo, la magnitud de la desviación del segmento ST y la reproducción de la angina limitante o no limitante En diversas circunstancias está justificada la exploración mediante técnicas incruentas más especializadas. Cuando una prueba de esfuerzo se combina con técnicas de imagen nuclear o ecocardiografía bidimensional se convierte en una prueba de gran precisión diagnóstica y muy eficaz ( Tabla 17.4 ). Tanto el esfuerzo como la infusión de dobutamina inducen isquemia a través de un incremento del consumo de oxígeno miocárdico mediado por el aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y la contractilidad. Sin embargo, el esfuerzo da lugar a un incremento del producto de la frecuencia cardíaca por la presión arterial sistólica un 50% mayor que la dobutamina en comparaciones directas, lo que probablemente explicaría su mayor sensibilidad para la detección de la arteriopatía coronaria en algunas series ( 48 ). Dado que una elevada proporción de pacientes con angina estable presenta antecedentes de infarto y/o trastornos de la motilidad segmentaria en reposo, detectados mediante ecocardiografía bidimensional o por la existencia de defectos de perfusión miocárdica en reposo, la cuestión de si estas áreas poseen la perfusión y la viabilidad residual adquiere una importancia vital para la planificación del tratamiento. La mejoría de la disfunción ventricular izquierda con dobutamina o la estimulación inotrópica que se evidencia después de un latido prematuro ventricular predicen una mejoría funcional con la revascularización del segmento afectado ( 49 ). La obtención de imágenes tardías, entre 18 y 24 horas después de una gammagrafía de esfuerzo con talio, pone de manifiesto que el 50% o más de los segmentos con defectos de talio aparentemente irreversibles en las imágenes tardías (a las 3 o 4 horas) muestran una redistribución del isótopo que puede ser indicativa de isquemia grave y que pronostica una respuesta favorable a la revascularización ( 50 ). Se ha comprobado que la reinyección de talio en reposo, a las 3 o 4 horas de la obtención de imágenes de esfuerzo, aporta una información equivalente a la de las imágenes tardías de forma más práctica y con una mayor eficacia temporal ( 51 ). La utilización de talio para detectar viabilidad miocárdica ha sido validada mediante la obtención simultánea de imágenes metabólicas con tomografía por emisión de positrones utilizando como radiofármaco agua marcada con oxígeno-15 y glucosa exógena con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor18 ( 51 ).

a) ECG de esfuerzo

Incapacidad para realizar un ECG de esfuerzo como consecuencia de los síntomas limitantes Capacidad funcional máxima pobre (menos del estadio 3 en el protocolo de Bruce) Resultado positivo precoz (< 3 min) o prueba sumamente positiva: Depresión del ST > 1 mm durante el estadio 2 o menos (protocolo de Bruce) Depresión del ST > 2 mm en cualquier momento Depresión del ST con pendiente descendente Respuesta plana o disminuida de la presión arterial (caída o falta de elevación desde el valor de referencia) Retraso en la recuperación o retraso en el descenso de la frecuencia cardíaca al cesar el esfuerzo Arritmia ventricular de esfuerzo (frecuencia > 120/min)

b) Gammagrafía:

Defecto reversible de perfusión en la gammagrafía en más de un territorio Defecto de perfusión grande (> 15% del ventrículo) Presencia de defectos de perfusión fijos y reversibles Disminución de la fracción de eyección en la gammagrafía de esfuerzo Aumento de la captación pulmonar de radionúclido después del esfuerzo

Por el contrario, la hiperemia inducida por dipiridamol y adenosina provoca una alteración en la distribución del flujo coronario con una dilatación máxima de los segmentos vasculares normales, mientras que aquellos con una estenosis coronaria fija ya tienen una dilatación casi máxima, lo que da lugar a defectos de imagen. A diferencia del dipiridamol, la latencia relativamente corta y la semivida sumamente corta de la adenosina soslayan la necesidad de utilizar teofilina para neutralizar problemáticos efectos adversos como la broncoconstricción ( 52 ). La ecocardiografía bidimensional realizada antes e inmediatamente después de la prueba de esfuerzo y de manera continua antes, durante y después de la infusión de dobutamina se utiliza para detectar nuevos trastornos de la motilidad segmentaria o el empeoramiento de anomalías preexistentes ( 53 , 54 ). Estos resultados muestran una concordancia excelente con el territorio de la coronaria afectada ( 48 ); tienen valor pronóstico en los pacientes con sospecha de arteriopatía coronaria y en aquellos con enfermedad ya conocida ( 55 , 56 and 57 ).

ECG de esfuerzo

ECO de estrés

Gammagrafía de perfusión miocárdica

Dificultad técnica

+

+++

++

Facilidad de interpretación

+

+++

++

Sensibilidad diagnóstica

50-80%

65-90%

65-90%

Especificidad diagnóstica 80-95%

90-95%

90-95%

Estratificación del riesgo ++

++

++

Identificación de − miocardio en hibernación

+++

++

++

++

Defectos de conducción intraventricular y anomalías de la repolarización

No es factible en pacientes con calidad de imagen deficiente

Exposición radiactiva

Sensibilidad limitada

Interpretación por expertos

+

++

Identificación de territorio + isquémico

Limitaciones

Costes

+++

Las imágenes de perfusión con radiofármacos marcados con talio-201 o tecnecio-99m (ya sea sestamibi [MIBI] o tetrofosmina) permiten visualizar el flujo sanguíneo miocárdico. Cuando estas sustancias se inyectan inmediatamente antes del cese del esfuerzo o del estrés farmacológico permiten delinear las relativas diferencias en el flujo sanguíneo miocárdico delimitando las áreas de isquemia miocárdica. Con talio-201 se puede obtener una imagen tardía asociada a una redistribución del flujo sanguíneo entre 3 y 4 horas después del esfuerzo para valorar la reversibilidad de los defectos observados durante el esfuerzo ( 58 ). Por el contrario, con MIBI marcado con tecnecio-99, la distribución miocárdica es relativamente fija, sin que haya una redistribución significativa; de este modo, las imágenes pueden obtenerse durante unas horas posteriores a la inyección durante el esfuerzo o el estrés farmacológico ( 59 ). Para caracterizar el flujo sanguíneo en reposo se necesita una segunda inyección. La perfusión también es útil para valorar la isquemia en segmentos vasculares específicos una vez que se ha establecido el diagnóstico de enfermedad coronaria ( 28 ). Existen suficientes datos para respaldar el papel de las imágenes de perfusión miocárdica para definir con mayor precisión el pronóstico; a este respecto una gammagrafía de alto riesgo puede resultar sumamente útil, y en la Tabla 17.3 se describen las características de este hallazgo ( 60 , 61 , 62 , 63 and 64 ). Aunque durante años se ha considerado la calcificación coronaria como marcador de ateroesclerosis, su utilidad clínica es limitada. La disponibilidad de la tomografía con haz de electrones (ultrarrápida) ha aumentado notablemente la sensibilidad de la detección del calcio coronario ( 65 ). Sin embargo, puede haber una notable variabilidad en un mismo paciente al repetir la prueba, y su importancia sigue siendo controvertida ( 66 ). En un documento de consenso del American College of Cardiology/American Heart Association se llegó a la conclusión de que «se ha verificado que la prueba posee una precisión pronóstica prácticamente equivalente a la de otros métodos alternativos para el diagnóstico de la arteriopatía coronaria, si bien no es superior a las pruebas incruentas alternativas» ( 67 ). Técnicas de imagen intravasculares Fibroscopia (angioscopia) La visualización del aspecto físico de las lesiones ateromatosas, y en particular la detección de los casos insospechados de rotura de placas, ha proporcionado nuevos datos sobre la naturaleza difusa de la enfermedad coronaria. Más en concreto, la detección de múltiples placas «vulnerables” en segmentos de coronarias sin anomalías angiográficas detectables ha aportado conocimientos fundamentales sobre los mecanismos de la progresión de la enfermedad coronaria aguda ( 68 ). Para respaldar este hecho, Buffon et al midieron la mieloperoxidasa en placas sospechosas de ser inestables a nivel proximal y distal ( 69 ). Estos resultados sugieren la existencia de múltiples puntos de desestructuración de las placas con agregación plaquetaria y trombosis asociada. Sin embargo, la angioscopia sigue siendo un instrumento experimental cuyo campo de actuación fundamental es la enfermedad coronaria aguda más que los síndromes isquémicos estables. Ecografía intravascular La ecografía intravascular (IVUS, high-resolution intravascular ultrasound) de alta resolución ha aportado datos de suma importancia que demuestran la magnitud y la distribución de la enfermedad coronaria y que ponen de manifiesto la intensidad y la naturaleza excéntrica de las placas. Estas variables pueden infravalorarse mediante la angiografía ( Fig. 17.3 ). El remodelado vascular (tal y como lo describió originalmente Glagov [ 73 ]) resulta en la formación de una placa de ateroma extensa con una luz arterial coronaria en la cual permanece relativamente preservada hasta fases tardías de la enfermedad. La IVUS aporta además información sobre la composición de la placa, como la distribución y la magnitud de las placas ricas en lípidos, la magnitud de la calcificación y el grosor de la cápsula fibrosa ( 70 ). Todas estas características proporcionan datos sobre la propensión a la rotura de las placas ateromatosas, si bien se necesitan estudios de validación para demostrar que las intervenciones sobre dichas lesiones no estenóticas modifican la evolución clínica.

Figura 17.3. Angiografía coronaria y ecografía intravascular (IVUS): segmento de un vaso con disección (ver las flechas en la angiografía) y flujo en el interior de la cavidad diseccionada. IVUS mostrando los puntales del stent (A) y la disección (B). (Fuente: datos de Schoenhagen P, Nissen S. Understanding coronary artery disease: tomographic imaging with intravascular ultrasound. Heart 2002;88:91-96.) Herramientas de imágenes Tomografía de coherencia óptica Es posible obtener una resolución exquisita de estructuras en la pared vascular utilizando luz procedente de un dispositivo intravascular después de haber eliminado los eritrocitos del campo de visión ( 71 ) ( Fig. 17.4 ). Esta técnica tiene un gran potencial como instrumento experimental, si bien puede tener una aplicación clínica limitada por la necesidad de mostrar limpio de sangre el campo de visión, y por el hecho de que con esta técnica sólo se puede acceder a determinados segmentos del árbol arterial coronario. Resonancia magnética La resonancia magnética (RM) se está convirtiendo en la técnica de imagen de referencia para valorar clínicamente la isquemia y evaluar la viabilidad del miocardio. Tanto la RM ( 72 ) ( Fig. 17.5A ) como la tomografía computarizada (TC) multicorte (TCMC) ( 73 , 74 ) proporcionan una información estructural excelente. Además de esta información estructural, la RM con contraste (p. ej., quelato de gadolinio) puede ser utilizada para detectar anomalías de la perfusión y la viabilidad miocárdica ( 75 ) ( Fig. 17.5B ). Las determinaciones de perfusión se estudiaron por primera vez basándose en el contenido de agua tisular detectado por la RM y en la evaluación de las señales potenciadas en T1 y T 2 . Sin embargo, dicha evaluación no es lo suficientemente viable si no se administra un medio de contraste ( 75 , 76 , 77 , 78 and 79 ). Las imágenes de primer paso en presencia de un medio de contraste permiten detectar alteraciones de la perfusión y pueden permitir valorar la relevancia fisiológica de la estenosis en lechos vasculares diferentes. Un método alternativo consiste en la detección de una disfunción contráctil reversible del ventrículo izquierdo mediante RM con adquisición multifásica ( 75 ). Dicha disfunción regional se asocia a isquemia reversible (p. ej., con estrés de dipiridamol). Se han descrito valores de sensibilidad, especificidad y precisión del 91, 80 y 90%, respectivamente, y la RM con estrés de dobutamina evita los problemas de las ventanas acústicas de mala calidad en pacientes evaluados con ecocardiografía de estrés con dobutamina.

Figura 17.4. Disección coronaria obtenida mediante tomografía de coherencia óptica (A) y ecografía intravascular (B), después de una angioplastia con balón. El alerón de la disección se distingue más fácilmente en la imagen de coherencia óptica. (Fuente: datos de Bouma BE, Tearney GJ, Yabushita H, et al. Evaluation of intracoronary stenting by intravascular optical coherence tomography. Heart 2003;89:317-321.) Herramientas de imágenes Además de valorar el volumen del flujo miocárdico afectado por la disminución de la perfusión, la potenciación tardía del quelato de gadolinio permite detectar el miocardio reperfundido pero viable, y la posibilidad de distinguir dichas zonas de aquellas zonas miocárdicas con deterioro de la perfusión pero sin el potencial de recuperación funcional ( 79 ). Así pues, la RM con contraste puede detectar anomalías en la estructura y la función del ventrículo, estimar el volumen de miocardio con hipoperfusión, y demostrar cuáles son los segmentos potencialmente viables. Por dichas razones, la RM se está convirtiendo en la técnica de referencia para valorar el impacto de las estenosis funcionales en las coronarias. Angiografía coronaria La angiografía coronaria selectiva es la prueba diagnóstica más utilizada para definir la magnitud y la gravedad de las lesiones coronarias estenóticas. Por término general debe llevarse a cabo en pacientes (a) en quienes es importante diagnosticar una coronariopatía pero persisten dudas después de una evaluación incruenta, (b) en quienes se sospecha una arteriopatía coronaria de alto riesgo basándose en los resultados de la evaluación clínica e incruenta, y (c) en los pacientes de alto riesgo cuando persisten síntomas significativos a pesar de un tratamiento médico correcto o cuando éste se tolera mal. La angiografía coronaria tiene numerosas aplicaciones, si bien hay que tener en consideración determinadas limitaciones: Los vasos que desde el punto de vista angiográfico son aparentemente «normales» pueden presentar una coronariopatía no estenótic extensa demostrada histológicamente o con IVUS de alta resolución. La importancia fisiológica de estenosis moderadas y aparentement similares puede diferir notablemente (como lo demuestran las mediciones de la reserva de flujo coronario) ( 80 , 81 ). La angiografía coronaria convencional no valora el impacto de los cambios en el tono vascular. El aspecto angiográfico puede infravalorar o sobrestimar el impacto de la estenosis sobre la perfusión miocárdica debido al desarrollo de circulación colateral. La angiografía no proporciona datos sobre la estructura histológica de las lesiones estenóticas ni sobre la probabilidad de rotura de las placas. La desestructuración endotelial o las fisuras menores de las placas pueden precipitar la aparición de signos y síntomas de un síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del ST, y aún así pueden ser difícilmente detectables en la angiografía coronaria. A pesar de estas limitaciones, la angiografía coronaria proporciona información clave sobre la magnitud y la distribución de las estenosis coronarias y la supervivencia a largo plazo ( Fig. 17.6 ). En pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal debe combinarse con pruebas de provocación con maleato de ergonovina, y puede identificar la localización y la magnitud de los espasmos coronarios que pueden inducirse ( 82 ). En los pacientes sin estenosis anatómicamente significativas, y en ausencia de angina de Prinzmetal, se puede inducir la vasorreactividad de las lesiones mediante la administración de ergonovina intravenosa en casi el 20% de los pacientes. Puede

combinarse con la IVUS para aportar datos precisos, no sólo sobre la extensión de la estenosis coronaria, sino también sobre el grosor y la extensión de la placa de ateroma en la pared arterial coronaria ( 83 , 84 ). La TCMC (64 coronas) puede detectar las estenosis coronarias con una precisión pronóstica negativa alta ( 74 ). De esta manera puede facilitar la rápida selección de los pacientes con sospecha de dolor cardíaco ( 74 ).

Volver al principio INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS Los objetivos del tratamiento de la angina crónica estable son aliviar los síntomas y reducir el riesgo de futuros episodios cardíacos (como el SCA, la insuficiencia cardíaca y la muerte) ( Fig. 17.7 ). Se necesitan además una serie de estrategias simultáneas más que alternativas: entre ellas están la modificación del estilo de vida, el control de los factores de riesgo, el tratamiento farmacológico y la revascularización coronaria. Todas estas modalidades de actuación conllevan cierto riesgo, por lo que sólo deberán instaurarse cuando los beneficios esperables, en términos de mejoría de la sintomatología y del pronóstico, superen a los riesgos asociados. El médico y el paciente informado necesitan instaurar una estrategia terapéutica global para minimizar el impacto de la enfermedad durante el resto de la vida del individuo. A este respecto también es de suma importancia evaluar con exactitud el riesgo pronóstico.

Figura 17.5.(panel superior) Imagen para definir la anatomía: tomografía computarizada con multidetector con potenciación del contraste. (Fuente: Kobayashi K, Tokunaga T, Isobe M. A case of anomalous of the right coronary artery from the pulmonary artery complicated by acute myocardial infarction. Heart 2005;91:1130.) (Panel inferior, A, B.) Imagen para detectar infarto de miocardio. Resonancia magnética con potenciación del contraste. (A) Infarto transmural anteroseptal con hipercaptación en color blanco. (B) Infarto no transmural que se extiende desde el tabique hasta la pared lateral (flechas) ( 79 ). Herramientas de imágenes Volver al principio MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA Y DE LOS FACTORES DE RIESGO Las modificaciones del estilo de vida y de los factores de riesgo constituyen una parte integral del tratamiento de los pacientes con angina crónica estable. Pueden aportar beneficios sintomáticos y pronósticos, y su impacto puede potenciar el tratamiento mecánico o farmacológico, mientras que su falta de impacto puede reducir sustancialmente los beneficios potenciales. Tabaquismo

Según datos del estudio INTERHEART ( 85 ), el tabaquismo es el responsable de aproximadamente un tercio del exceso de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), y este hecho se detecta de forma constante en todas las regiones geográficas. Dejar de fumar se asocia a beneficios importantes ( 86 ), por lo que todos los pacientes deben recibir un asesoramiento breve y de apoyo ( 87 ). El tratamiento sustitutivo de la nicotina a corto plazo debe ofrecerse a todos los fumadores importantes (> 10 cigarrillos/día), ya que este tratamiento multiplica por nueve la probabilidad de éxito ( 82 , 88 ). Los antidepresivos bupropión y nortriptilina pueden ayudar a la deshabituación del tabaco a largo plazo, mientras que los inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina, como fluoxetina, no son eficaces ( 89 ). Esto sugiere que estos fármacos generan sus efectos beneficiosos con independencia de sus efectos antidepresivos. Estudios recientes sobre el antagonista de los receptores cannabinoides CB 1 (rimonabant) sugieren que el abandono del hábito tabáquico puede potenciarse con este fármaco. Las recaídas de los fumadores que han conseguido dejar de fumar durante un tiempo breve siguen siendo un reto; los grupos de apoyo y asesoramiento pueden potenciar una abstención más aduradera ( 90 ).

Figura 17.6. Índices de supervivencia a los 5 y 12 años de pacientes con tratamiento médico en función de la tolerancia al esfuerzo, la depresión del segmento ST inducida por el esfuerzo, el número de vasos afectados y la función del ventrículo izquierdo. (Fuente: The Coronary Artery Surgery Study [CASS]. A randomized trial of coronary artery bypass surgery: quality of life in patients randomly assigned to treatment groups. Circulation 1983;68:951 y Weiner DA, Ryan TJ, McCabe CH, et al: Prognostic importance of a clinical

profile and exercise test in medically treated patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1984;3:772.) Herramientas de imágenes Intervenciones dietéticas Las intervenciones dietéticas complementan al tratamiento hipolipemiante, pero por término medio una dieta pobre en grasas sólo reduce la concentración sérica de colesterol en un 5% ( 91 ), incluso en individuos motivados ( 92 ). No obstante, las modificaciones dietéticas pueden proporcionar beneficios preventivos adicionales, como los obtenidos con la dieta mediterránea ( 93 ) o con ácidos grasos poliinsaturados (“-3) de aceites de pescado ( 94 , 95 ). Estudios observacionales ( 96 , 97 ) y ensayos aleatorizados ( 98 ) han sugerido que el consumo de frutas y verduras ricas en vitaminas antioxidantes o complementadas con vitamina E ( 99 , 100 ) puede proteger contra el desarrollo de complicaciones coronarias. Sin embargo, tres estudios controlados aleatorizados multicéntricos de gran tamaño (n = 6.000-30.000) ( 95 , 101 , 102 ) han demostrado que el suplemento con dosis bajas o altas de vitamina E no modifica la tasa de complicaciones cardiovasculares. Finalmente, un consumo modesto de alcohol se asocia a un menor riesgo de cardiopatía coronaria y debería quedar limitado a una dosis de 21 a 28 unidades por semana (1 unidad = 8 g de alcohol absoluto) para los hombres y de 14 a 21 unidades por semana para las mujeres ( 103 ). Ni los suplementos de ácido fólico ni de vitamina B6 mejoran los resultados, y su combinación puede asociarse a un riesgo mayor de ictus o de IAM mortal o no mortal (estudio NORVIT ESC Hotline 2005) ( 44a ). Obesidad La incidencia de obesidad es creciente, no sólo en las sociedades occidentales sino también en otras que están en el período de industrialización. Estos cambios demográficos pueden ejercer un impacto notable sobre la incidencia y la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares en el futuro ( 104 ). La obesidad, y más concretamente la obesidad abdominal (aumento del índice entre la cintura y la cadera), se asocia a un riesgo mayor de IAM ( 85 ). La obesidad abdominal y en menor medida el índice de masa corporal (IMC) alto se asocian al desarrollo de un «síndrome metabólico» caracterizado por obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y dislipemia. Las estrategias terapéuticas más novedosas pueden ser capaces de reducir la obesidad y el síndrome metabólico. Así, por ejemplo, cuando se combina el antagonismo del receptor cannabinoide tipo 1 con una dieta hipocalórica se potencia notablemente la pérdida de peso y mejoran muchos de los factores de riesgo cardiovascular asociados ( 105 ). Todavía está por aclarar el papel que estos fármacos tienen en los pacientes obesos con cardiopatía coronaria. A pesar de la elevada prevalencia de obesidad, no se han llevado a cabo estudios de intervención para demostrar que la reducción de peso en los pacientes obesos con angina crónica estable o arteriopatía coronaria mejore los síntomas o las repercusiones cardiovasculares. Sin embargo, parece razonable asumir que la pérdida de peso reduciría la frecuencia de los episodios anginosos y mejoraría potencialmente el pronóstico. Diabetes mellitus El control correcto de la glucemia es un elemento esencial para todos los pacientes con diabetes mellitus, ya que disminuye el riesgo de complicaciones a largo plazo, incluida la enfermedad coronaria. Aunque no se han llevado a cabo estudios específicos sobre el control diabético en pacientes con angina crónica estable, los ensayos de prevención primaria ( 106 , 107 ) y de prevención secundaria en pacientes después de un IAM ( 108 ) indican que la morbimortalidad cardiovascular es menor con regímenes terapéuticos hipoglucemiantes estrictos. Además, el control deficiente de la glucemia en el momento del IAM es un signo de mal pronóstico ( 109 ). Aunque los primeros estudios ( 110 ) sugerían que las sulfonilureas, y más en concreto la tolbutamida, se asociaban a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, este aspecto no se ha confirmado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ( 111 ). No obstante, en este último ensayo se planteaba que la metformina debería ser el fármaco de primera elección en los pacientes con sobrepeso y diabetes mellitus, ya que se asociaba a un menor riesgo de criterios de valoración relacionados con la diabetes, a una menor ganancia de peso y a un menor número de episodios hipoglucémicos.

Volver al principio TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Tratamiento farmacológico No se ha demostrado que ninguna de las clases de fármacos antianginosos se muestre por sí sola superior a cualquier otra para reducir los episodios anginosos ni para disminuir los sucesos clínicos. Sin embargo, dados sus beneficios preventivos secundarios presumibles, los β-bloqueantes deberían ser los fármacos de elección ( Figs. 17.8 y 17.9 ). En un metaanálisis se sugiere que estos fármacos se toleran mejor y pueden ser más eficaces que los antagonistas del calcio para el tratamiento de la angina crónica estable ( 112 ).

Figura 17.7. Diagrama de flujo para la valoración y la investigación iniciales de los pacientes con angina crónica estable: distinción entre riesgo bajo y alto. Herramientas de imágenes Si la monoterapia no controla los síntomas anginosos, la introducción de un segundo fármaco aporta beneficios adicionales significativos pero modestos. La combinación de un β-bloqueante con un antagonista del calcio no dihidropiridínico puede ocasionar una bradicardia excesiva o incluso un bloqueo cardíaco. Sin embargo, esta interacción es infrecuente y, en caso de duda, el antagonista del calcio a prescribir debería ser una dihidropiridina de larga duración. No existe evidencia definitiva de que el tratamiento antianginoso con tres o cuatro fármacos combinados aporte un beneficio adicional al tratamiento doble. β-bloqueantes Los estudios controlados aleatorizados ( 113 , 114 ) han demostrado que el tratamiento con β-bloqueantes reduce de forma eficaz los síntomas de la angina y los episodios de isquemia, además de mejorar la capacidad de esfuerzo. Los β-bloqueantes inhiben a los receptores β-adrenérgicos del miocardio y tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativo sobre el corazón. La atenuación de la

respuesta de la frecuencia cardíaca ante el esfuerzo y el estrés reduce la demanda de oxígeno miocárdico y la intensidad de la isquemia. También prolongan la diástole, que es un determinante fundamental del tiempo de perfusión miocárdica. No existen datos que respalden la elección de un β-bloqueante en detrimento de otro. Sin embargo, los beneficios preventivos secundarios de los β-bloqueantes pueden perderse con fármacos que posean una acción simpaticomimética intrínseca ( 115 ), por lo que debería evitarse su administración. Los efectos adversos verdaderos del tratamiento con β-bloqueantes no son frecuentes (< 10%), pero incluyen síntomas como fatiga y somnolencia. Dado que estos síntomas pueden estar presentes en pacientes con una enfermedad coronaria estable, antes de interrumpir de forma permanente el tratamiento con β-bloqueantes debería establecerse una relación causal. El tratamiento con β-bloqueantes no debe interrumpirse de un modo brusco debido al aumento de receptores β-adrenérgicos (upregulation) en presencia de bloqueo β. Esto podría ocasionar un síndrome de abstinencia agudo e incluso precipitar un IAM ( 116 , 117 ). Antagonistas del calcio A los pacientes con intolerancia a los β-bloqueantes se les deberían prescribir antagonistas de los canales del calcio como diltiazem o verapamilo. En el Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT) II, un análisis post hoc sugirió que verapamilo puede aportar beneficios después del IAM en ausencia de insuficiencia cardíaca ( 118 ). Sin embargo, otros antagonistas del calcio ( 119 , 120 ) y otras clases de fármacos antianginosos ( 121 , 122 and 123 ) tienen la misma eficacia para el alivio de los síntomas. El estudio ACTION (3.825 pacientes con angina estable tratados a lo largo de 5 años) sugiere que un tratamiento con nifedipino de larga duración tiene un efecto neutro sobre la supervivencia, el IAM y el ictus, pero disminuye la angina y la necesidad de angiografía y de revascularización coronaria ( 124 ).

Figura 17.8. Diagrama de flujo del tratamiento farmacológico sintomático de los pacientes con angina crónica estable. Tratamiento para el alivio y la prevención sintomática. Nota: se enumeran los fármacos y las dosis específicas en lugar de las secuencias de elección basándose en los ensayos clínicos. No se excluyen otros fármacos de la misma clase. Se recomienda precaución al combinar βbloqueantes y antagonistas del calcio limitadores de la frecuencia cardíaca. Herramientas de imágenes Existe cierta controversia sobre si los antagonistas de los canales del calcio se pueden utilizar con seguridad en pacientes con insuficiencia cardíaca ( 125 ), pero se ha demostrado que amlodipino ejerce un efecto neutro sobre los índices de mortalidad en este grupo de pacientes ( 126 ). Nitratos Los nitratos fueron los primeros fármacos antianginosos y ejercen su acción a través de la liberación de óxido nítrico, bien de manera indirecta (gliceril trinitrato) mediante reacciones con grupos sulfidrilo, como metionina o cisteína, o mediante la interacción con el plasma o las membranas celulares. El óxido nítrico liberado provoca la relajación independiente del endotelio de la musculatura vascular lisa

mediante el aumento del monofosfato de guanidina cíclico intracelular. Los ensayos controlados aleatorizados ( 121 , 127 ) han verificado la eficacia de los nitratos para reducir la frecuencia de los síntomas anginosos y mejorar la capacidad de esfuerzo. Sin embargo, como sucede con los antagonistas del calcio, debería evitarse su administración en la estenosis aórtica grave y en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, debido a que pueden comprometer la perfusión coronaria mediante la vasodilatación periférica y la hipotensión arterial sistémica. Alivio agudo de la angina Los nitratos por vía sublingual u oral consiguen un alivio rápido y eficaz de los episodios anginosos agudos. Todos los pacientes deberían llevar un preparado de nitrato sublingual. Los preparados por vía oral proporcionan una liberación de nitratos más prolongada, lo que resultaría conveniente para el desempeño de actividades largas que pudieran desencadenar episodios anginosos.

Figura 17.9. Diagrama de flujo para la prevención secundaria en pacientes con angina crónica estable. En los pacientes de mayor riesgo hay que considerar la angiografía coronaria siempre y cuando el paciente sea candidato a revascularización. Nota: se describen los fármacos y sus dosis pero no están organizados en la secuencia de elección basada en los ensayos clínicos, ni se excluyen fármacos de la

misma clase. Herramientas de imágenes Prevención de los episodios anginosos Los nitratos de larga duración, ya sea por vía otral o transdérmica, proporcionan un alivio eficaz de la angina. Los nitratos sufren un metabolismo de primer paso extenso a través de las reductasas de glutatión hepáticas. Los preparados tópicos o transdérmicos son capaces de obviar dicho metabolismo, y algunos preparados como el mononitrato de isosorbide sufren un metabolismo hepático menos extenso y muestran una mejor biodisponibilidad con una acción más prolongada. Una de las principales limitaciones de la utilización profiláctica de los nitratos es el desarrollo de tolerancia ( 128 ), y para paliar este fenómeno se necesita un período diario libre de nitratos ( 129 , 130 ). Agonistas de los canales de potasio Esta clase de antianginosos tiene propiedades vasodilatadoras similares a las de los nitratos y acciones cardioprotectoras parecidas. Actúan sobre los canales iónicos de las células del músculo liso vascular y los miocitos cardíacos. En consecuencia, pueden favorecer el precondicionamiento isquémico ( 131 ) y mejorar la respuesta miocárdica a la lesión isquémica ( 132 ). Nicorandil es el único preparado de esta clase aprobado para su aplicación clínica. Es eficaz en el tratamiento de la angina, y tiene tanto propiedades de los nitratos como de abertura de los canales de potasio. Sin embargo, no existen datos de que los agonistas de los canales de potasio tengan una eficacia superior a la de otros antianginosos.

Volver al principio REVASCULARIZACIÓN CORONARIA A pesar de que los riesgos que conlleva la CDAC y las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) han disminuido, todavía acarrean tasas de morbilidad y de mortalidad precoces cuantificables que superan a los riesgos del tratamiento médico en pacientes con angina crónica estable. Estos riesgos han disminuido con el paso del tiempo ( Fig. 17.10 ). La revascularización es un procedimiento que debería ponerse en práctica si los beneficios esperables, en términos de mejoría sintomática y del pronóstico, fueran mayores que los riesgos asociados. Este aspecto tiene una especial relevancia cuando el tratamiento se instaura con fines sintomáticos en lugar de pronósticos, como sucede con las ICP y la CDAC para un solo vaso afectado. La selección del tipo de procedimiento de revascularización está notablemente influida por aspectos técnicos de la anatomía coronaria, así como por las comorbilidades y las preferencias del paciente. Existe una gran variabilidad entre los pacientes sobre lo que se considera un grado aceptable de síntomas, el tratamiento médico más óptimo y los efectos adversos farmacológicos tolerables. Por dichas razones, la necesidad y el tipo de revascularización coronaria deben tener en cuenta tanto los criterios clínicos objetivos como los síntomas del paciente, así como conocer las posibles alternativas. Otros muchos factores deben tenerse en cuenta al evaluar el campo de aplicación y los resultados de la utilidad clínica de las estrategias de revascularización coronaria. En primer lugar, los estudios aleatorizados más importantes se han llevado a cabo en grupos de pacientes sumamente seleccionados que puede que no reflejen la mezcolanza de individuos que acuden a la clínica ( 133 ). En el estudio Angioplasty Compared with Medicine (ACME) se incluyó a 212 pacientes de casi 5.000 estudiados. En segundo lugar, la mayoría de los estudios no han seleccionado exclusivamente a los pacientes con angina crónica estable. En tercer lugar, muchas de las series de datos mencionadas en la bibliografía están obsoletas; los tratamientos médicos y las técnicas quirúrgicas (p. ej., la utilización de ductus arteriosos) han mejorado sustancialmente. Por otra parte, los fallos precoces y los índices de reestenosis de las ICP se han reducido gracias a los stents coronarios, los stents recubiertos de fármacos y los antiagregantes plaquetarios ( 134 ).

Figura 17.10. Mejoría de la supervivencia mediante cirugía de derivación aortocoronaria (a la izquierda de las líneas discontinuas verticales) durante un período de 14 años. (Fuente: datos de Califf RM, Harrell FE, Lee KL, et al: The evolution of medical and surgical therapy for coronary artery disease; a 15-year perspective. JAMA 1989;261:2077.) Herramientas de imágenes Intervención coronaria percutánea Las tasas de éxito y complicaciones de la ICP vienen determinados por factores como la edad, el sexo, la presentación clínica, la función del ventrículo izquierdo, las comorbilidades (p. ej., diabetes mellitus) y la experiencia del operador ( 135 , 136 ). La naturaleza de la lesión que se va a tratar es un determinante fundamental de los resultados. Por ejemplo, las lesiones discretas cortas sobre segmentos rectos de la arteria que no comprometen a las ramas principales son las candidatas ideales para la ICP. Las lesiones menos aptas son las oclusiones totales crónicas, las lesiones largas, las calcificaciones, aquellas que afectan a segmentos tortuosos complejos, a las flexuras o a los vasos con ramificaciones complejas. Complicaciones La complicación grave más común de la ICP es la oclusión aguda del vaso dilatado secundaria a disección o a trombosis. Las otras complicaciones incluyen las lesiones vasculares, las complicaciones tromboembólicas (incluido el ictus) y las hemorragias relacionadas con el tratamiento anticoagulante. Globalmente, la ICP programada se asocia a tasas de éxito angiográfico del 96 al 99%; tasas de IAM transmural del 1 al 3%, CDAC urgente del 0,2 al 3,0%, y de mortalidad intrahospitalaria no ajustada del 0,5 al 1,4% ( 136 ). El riesgo de reestenosis angiográfica para la angioplastia con balón aislada (sin implantación de un stent) se sitúa entre el 25 y el 40% ( 137 , 138 , 139 and 140 ). La reestenosis ocurre principalmente en los primeros 3 a 6 meses ( 138 , 139 ) pero no siempre da lugar a síntomas recurrentes, y su incidencia se ha reducido drásticamente por el uso generalizado de los stents intracoronarios ( 137 , 141 , 142 , 143 , 144 and 145 ), y en particular de los stents recubiertos de fármacos. Las tasas actuales de reestenosis con stents recubiertos de fármacos oscilan entre el 5 y el 10% ( 146 ). Intervención coronaria percutánea comparada con el tratamiento médico El ACME fue el primer estudio controlado aleatorizado puesto en práctica para comparar la ICP con el tratamiento médico ( 133 ) (enfermedad de un vaso, angina estable > 90%). La ICP mejoró objetiva y subjetivamente los síntomas anginosos a los 6 meses ( 133 , 147 ) aun a costa de algunas complicaciones y de procedimientos de revascularización recurrentes. El estudio Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) ( 148 ) fue un análisis controlado aleatorizado diseñado con más potencia (n = 1.018) para comparar los efectos de la ICP con el tratamiento médico en pacientes con angina y enfermedad de un vaso (60%) o multivaso (40%). La población del estudio estaba constituida por pacientes con angina quiescente (sin síntomas en el 20%) o angina inestable reciente (10%). En coherencia con el estudio ACME ( 133 ), la estrategia inicial de ICP se asociaba a una incidencia de angina notablemente menor durante al menos 2 años después del procedimiento comparada con el tratamiento médico. Los síntomas anginosos y el tratamiento antiagregante plaquetario se redujeron, la capacidad de ejercicio aumentó y la calidad de vida mejoró ( 148 , 149 ). No obstante, la ICP se asociaba a casi el doble de riesgo de muerte o de IAM no fatal (el 6,3 frente al 3,3% a los 2,7 años; p =

0,02), y estas complicaciones aparecían predominantemente en los primeros 3 meses posteriores a la aleatorización. Los beneficios sintomáticos de la ICP en el estudio RITA-2 ( 148 ) parecían ser más notables en los pacientes con sintomatología intensa o tolerancia al esfuerzo limitada. Por dicha razón puede ser necesario aceptar un riesgo inicial pequeño relacionado con el procedimiento para conseguir una mejoría de los síntomas anginosos graves o limitantes. Sin embargo, los avances en las técnicas de imagen y en las tecnologías de los stents junto con la mejoría de los tratamientos antiagregantes plaquetarios, como las tienopiridinas y los antagonistas del receptor glucoproteico IIb/IIIa, señalan que los riesgos identificados en el estudio RITA-2 ( 148 ) se han sobrestimado en la época actual. La ICP constituye una intervención apropiada en pacientes con una anatomía coronaria idónea y que padecen angina crónica estable con síntomas limitantes a pesar del tratamiento médico. Intervención coronaria percutánea comparada con el injerto de derivación aortocoronaria Un metaanálisis ( 150 ) de ocho estudios controlados aleatorizados de gran tamaño que comparaban la ICP (n = 1.710) con la CDAC (n = 1.661) en pacientes con angina predominantemente estable (80%) no demostró diferencias significativas en la supervivencia entre estas dos estrategias de revascularización durante una media de seguimiento de 2,7 años. Existe, no obstante, una diferencia significativa en la necesidad subsiguiente de revascularización adicional, de modo que el 17,8% de los pacientes aleatorizados para someterse a una ICP necesitó una CDAC al cabo de 1 año y aproximadamente el 2% necesitó una CDAC en los años posteriores. La prevalencia de la angina al año se consideró notablemente mayor en el grupo de ICP (entre 1,5 y 2 veces más), pero a los 3 años esta diferencia dejaba de ser significativa ( 150 ). El estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation ( 151 ) se publicó después del metaanálisis de Pocock et al ( 150 ) y es el estudio a mayor escala en el que se compara la ICP con la CDAC (el 40% de los pacientes padecía angina estable). No se observó ninguna diferencia significativa en la supervivencia o en el riesgo de IAM entre los pacientes de ambos grupos, pero la ICP se asoció a una tasa de revascularización más alta (el 8% para la CDAC frente al 54% para la ICP a los 5 años). En los estudios Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) ( 152 ) y Stent or Surgery (SOS) ( 153 ), la implantación programada de un stent coronario se asociaba a una menor necesidad de revascularización recurrente en pacientes con enfermedad multivaso (el 4 al 6% para la CDAC frente al 17-21% para la ICP a 1 o 2 años). El impacto adicional de los stents recubiertos de fármacos sobre los procedimientos de revascularización recurrentes comparados con una estrategia de CDAC no ha sido evaluado hasta la fecha. La base de datos de la Duke University (n = 9.263) es un registro prospectivo unicéntrico de pacientes con cardiopatía isquémica (el 20% de ellos con angina estable) que fueron tratados con tratamiento médico, ICP o CDAC. Sugiere que los pacientes con enfermedad de uno o de dos vasos sin compromiso de la arteria coronaria descendente anterior (DA) proximal experimentan mejores resultados clínicos con la ICP que con la CDAC ( 154 , 155 and 156 ). Estamos a la espera de los datos del estudio para tener pruebas definitivas en esta época de los stents recubiertos de fármacos y de la cirugía moderna. Se ha confirmado la viabilidad de la ICP en la enfermedad coronaria multivaso (> 2 vasos), si bien no existen todavía datos definitivos en los que se compare la ICP con la CDAC con la tecnología actual en la enfermedad multivaso. La ausencia de datos definitivos sobre los resultados para la ICP en múltiples vasos frente a la cirugía nos lleva a formular la siguiente recomendación: la ICP constituye una alternativa adecuada a la CDAC en pacientes con angina con síntomas limitantes a pesar del tratamiento médico con enfermedad coronaria de uno o dos vasos sin estenosis significativa de la DA proximal. Intervención coronaria percutánea de la lesión responsable La ICP de la lesión que se piensa que es la responsable de los síntomas del paciente puede llevarse a cabo cuando el propósito de la revascularización sea aliviar la angina, incluso aunque la enfermedad comprometa a varios vasos. Esta estrategia de «ICP de la lesión responsable» puede resultar conveniente en los pacientes con arteriopatía coronaria de varios vasos con una estenosis excepcionalmente intensa y numerosas lesiones menores, o en pacientes que no son candidatos para una CDAC como consecuencia de la existencia de comorbilidades asociadas ( 157 ). La ICP de la lesión responsable también es una alternativa razonable si la revascularización quirúrgica con CDAC es incompleta y no puede aportar beneficios pronóstico. Intervención coronaria percutánea después de cirugía de derivación coronaria Cinco años después de someterse a una CICOR, el 50% de los pacientes habrá desarrollado angina, y a los 12 años el 30% se habrá sometido a una nueva revascularización ( 158 ). Sin embargo, estos datos no reflejan la cada vez más frecuente utilización de los conductos arteriales y la mejoría de la permeabilidad que se logra con ellos. La repetición de la CDAC se asocia a un mayor riesgo y a una menor probabilidad de beneficios que la intervención inicial. En un análisis de 632 pacientes no aleatorizados con CDAC previa que precisaron una nueva CDAC en forma programada o una ICP, se logró una revascularización completa en el 38% de los que se sometieron a la ICP frente al 92% de los pacientes que se sometieron a una CDAC. No obstante, las complicaciones fueron considerablemente menores con la ICP (el 0,3 frente al 7,3%), y la supervivencia fue similar a 1 y 6 años de seguimiento ( 159 , 160 ). La ICP puede ser la técnica de elección en los pacientes con angina limitante a pesar de una CDAC y de un tratamiento médico previos técnicamente factible. Stents Los stents intracoronarios se emplearon inicialmente para minimizar el riesgo de oclusión vascular aguda o incipiente. Mejoraban la permeabilidad del vaso y reducían la necesidad de una CDAC después de una ICP ( 145 , 161 , 162 , 163 , 164 and 165 ).

Los estudios controlados aleatorizados han demostrado la eficacia de la colocación programada de stents intracoronarios. Algunos estudios tienen limitaciones metodológicas, como aquellos en los que los pacientes del grupo control no recibieron regímenes de anticoagulación equiparables (el estudio STent REStenosis Study [STRESS]) ( 137 ) o aquellos en los que los investigadores no estaban completamente a ciegas (el estudio BElgian NEtherlands STENT [BENESTENT] y el Stenting In Chronic Coronary Occlusion [SICCO]) ( 141 , 166 , 167 ). Sin embargo, todos los estudios reflejaron resultados coherentes, asociando la colocación electiva de stents con mejores resultados clínicos y procedurales, y una reducción de la necesidad de nuevos procedimientos de revascularización. La evidencia más clara ha procedido de los procedimientos de ICP para las lesiones de riesgo más alto, y en particular para las arterias ocluidas de forma crónica ( 167 , 168 and 169 ), los injertos de vena safena ( 170 ), la estenosis de la DA proximal ( 144 ) y la reestenosis después de una ICP previa ( 171 , 172 ), y cuando la ICP convencional no ha logrado el resultado óptimo ( 142 ). En el estudio BENESTENT ( 141 ) se comparaba el efecto de la implantación electiva de stents de todas las lesiones utilizando la ICP en pacientes con angina estable y una única lesión nueva. En este estudio no se detectaron casos de muerte relacionados con el procedimiento, y la colocación del stent se asociaba a una mejoría de los resultados clínicos y angiográficos. El estudio BENESTENT II ( 173 ) incluía a pacientes con angina inestable (40%) y confirmaba los beneficios de la implantación programada del dispositivo con stents revestidos de heparina. Se ha propuesto que se pueden lograr beneficios similares con una estrategia más selectiva de la implantación del stent en lesiones de alto riesgo o con resultados angiográficos subóptimos ( 174 ). Un aspecto importante es que, después de la implantación de un stent, los pacientes tienen una menor tasa de reestenosis y una supervivencia libre de IAM mayor con una disminución de las necesidades de intervenciones coronarias repetidas ( 137 , 141 , 145 , 161 , 166 , 175 , 176 ). Para reducir la incidencia de trombosis del stent y de reestenosis se han desarrollado los stents recubiertos (p. ej., con heparina), si bien estos dispositivos aportaban beneficios limitados en comparación con los stents convencionales. Por el contrario, uno de los avances más importantes ha sido el desarrollo de los stents recubiertos de fármacos que contienen agentes antiproliferativos. El sirolimus es un macrólido con propiedades antimicóticas, inmunodepresoras y antimitóticas que se ha empleado para prevenir el rechazo en el trasplante renal. Los stents recubiertos de este antibiótico lograron una espectacular reducción en la incidencia de reestenosis intrastents, con una reducción del 21,0 al 8,6% en el índice de fallos de revascularización del vaso responsable en el estudio SIRUS ( 146 ). Paclitaxel es una sustancia estabilizadora de los microtúbulos con una actividad antitumoral potente que también se ha empleado con buenos resultados como revestimiento de stents con reducciones similares en los índices de reestenosis. Tratamiento antiagregante plaquetario para la intervención coronaria percutánea El tratamiento con aspirina se asocia a una reducción del 50% en el índice de oclusión vascular después de la ICP (el 4 frente al 8%) ( Fig. 17.11 ) ( 177 , 178 ) y, si se compara con el tratamiento anticoagulante convencional, la combinación de ticlopidina (250 mg dos veces al día) y aspirina (100 mg dos veces al día) lograba mejores resultados que la aspirina sola o la aspirina combinada con warfarina ( 179 , 180 ). Clopidogrel evita los riesgos hematológicos adversos de la ticlopidina, y los datos de estudios observacionales señalan que tiene la misma eficacia que ticlopidina para la prevención de la trombosis de stent; por todo ello clopidogrel es actualmente la tienopiridina de elección ( 181 , 182 ). Se han probado antagonistas plaquetarios más potentes en el contexto de la ICP. Varios estudios controlados aleatorizados a gran escala ( 134 , 183 , 184 , 185 and 186 ) valoraron la utilización a corto plazo de antagonistas de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa por vía i.v. en la ICP. La mayoría de los estudios se centraba en los procedimientos de ICP de alto riesgo en pacientes con IAM reciente, angina inestable o lesiones complejas, y demostraban reducciones significativas en el objetivo combinado de muerte, IAM y revascularización. El impacto más importante se producía sobre los marcadores indicativos de necrosis miocárdica (troponinas). La mayor parte del beneficio se observa en los primeros 30 días, si bien todavía podía demostrarse un pequeño beneficio en el seguimiento a los 3 años ( 134 , 184 , 187 ). El beneficio se lograba a expensas de un aumento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas menores. No disponemos de análisis de subgrupos para pacientes sometidos a procedimientos efectivos en los tres estudios de pacientes que iban a someterse a ICP: Evaluation in PCI to Improve Long-Term Outcome with abciximab GP IIb/IIIa blockade (EPILOG) (el 30% de la población de estudio) ( 184 ), Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting (EPISTENT) (40%) ( 138 ) e Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis (IMPACT-II) (60%) ( 185 ). A diferencia de otros estudios, el estudio IMPACT-II ( 185 ) no pudo demostrar un beneficio constante y prolongado con el antagonismo de la IIb/IIIa, aunque este régimen de dosificación podría ser inadecuado. El estudio EPISTENT ( 134 ) sugiere que la inhibición del receptor IIb/IIIa es beneficiosa, y más concretamente en presencia de implantación de stent, y confiere beneficios a largo plazo y económicos ( 187 ).

Figura 17.11. Beneficios proporcionados del tratamiento antiagregante plaquetario en pacientes con cardiopatía isquémica. n = ˜ 100.000, p < 0,00001. AC: arteriopatía coronaria; ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; CDAC: cirugía de derivación coronaria; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de miocardio ( 181 ). Herramientas de imágenes Un metaanálisis ( 188 ) de 16 estudios controlados aleatorizados con 32.135 pacientes confirma los modestos efectos beneficiosos de los antagonistas de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIA en pacientes durante la ICP o SCA. El estudio ISAR-REACT reciente ha cuestionado el papel de dichos antagonistas en la ICP programada ( 189 ) cuando todos los pacientes (de riesgo bajo) eran tratados previamente con clopidogrel (dosis de carga de 600 mg). No se han demostrado beneficios adicionales de un antagonista de la glucoproteína IIb/IIIa. Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa reducen el número de complicaciones cardíacas en los pacientes de alto riesgo que van a someterse a una ICP. Todos los pacientes con angina crónica estable deberían ser tratados previamente con clopidogrel antes de una ICP programada. Cirugía de derivación aortocoronaria Elección entre cirugía de derivación aortocoronaria y el tratamiento médico Tres son los estudios controlados aleatorizados más importantes que compararon la CDAC con el tratamiento médico: el Coronary Artery Surgery Study (CASS) ( 191 ), el Veterans Administration Cooperative Study ( 192 ) y el European Coronary Surgery Study (ECSS) ( 193 ). Estos trabajos constituyen la base del metaanálisis de Yusuf et al ( 194 ) en el que se compara la CDAC con el tratamiento médico en pacientes con angina crónica estable. Todos estos estudios están fechados antes de la aparición de las técnicas quirúrgicas más novedosas, del uso generalizado de los conductos arteriales y del tratamiento médico más moderno. No obstante, la CDAC, en comparación con el tratamiento médico, mejora de forma significativa los síntomas de la angina y la capacidad de funcionar y disminuye la necesidad de tratamiento antianginoso ( 191 ). Al cabo de 1 año de CDAC, más del 70% de los pacientes está libre de angina y el 50% lo está transcurridos 5 años ( 190 , 193 ). Los pacientes experimentan una mejor calidad de vida después de la CDAC ( 190 , 194 , 195 ) y refieren menos limitación de la actividad física ( 190 ). Además, el 73% de los pacientes estaba trabajando al año de la CDAC ( 195 ). La CDAC es una intervención adecuada en los individuos que presentan una anatomía coronaria idónea con angina crónica estable con síntomas limitantes a pesar del tratamiento médico.

Conductos arteriales Los injertos de vena safena sufren una obstrucción y una oclusión progresivas (vasculopatía del injerto) y tienen un índice de fracaso acelerado que es particularmente manifiesto a partir del quinto año. Los ductus arteriosos cada vez se están utilizando con más frecuencia para mejorar la supervivencia del injerto y reducir la necesidad de reintervención ( 196 , 197 and 198 ). Los ductus arteriosos principales que se han evaluado han sido las arterias mamarias internas, si bien también se pueden utilizar otras arterias como la radial y la gastroepiploica. Al cabo de 10 años de una CDAC, el 83% de los injertos de arteria mamaria interna sigue estando permeable frente al 41% de los injertos de vena safena ( 199 ). Estudios observacionales sugieren que esta mejoría en la tasa de permeabilidad se asocia a una mejoría de la supervivencia a largo plazo y a una reducción del riesgo de angina, de ingreso hospitalario, de IAM y de reintervención quirúrgica ( 196 , 197 and 198 ). En conjunto, los pacientes que se someten a una CDAC con injertos de vena safena tienen 1,6 más probabilidades de muerte a los 10 años que aquellos en quienes se coloca un injerto de arteria mamaria interna ( 196 ). La tasa de mortalidad quirúrgica programada en pacientes con angina crónica estable oscila entre el 2 y el 4%, según los casos ( 200 ). Diversos factores influyen en los índices de mortalidad quirúrgica como la edad, el sexo, el grado de disfunción del ventrículo izquierdo y la presencia de otras comorbilidades ( 200 ). Siempre que sea técnicamente posible, la CDAC debería incorporar la utilización de ductus arteriosos, como una o ambas arterias mamarias internas.

Volver al principio PREVENCIÓN SECUNDARIA Se ha demostrado que ciertas intervenciones sobre el estilo de vida (p. ej., dejar de fumar) y determinadas modificaciones de factores de riesgo mejoran el pronóstico de los pacientes con cardiopatía isquémica, mientras que otras no han demostrado beneficio alguno o sus efectos son neutros. Las estrategias de prevención secundaria más importantes se asocian a índices de riesgo (p. ej., riesgo de sangrado con la aspirina) y efectos adversos (p. ej., tratamiento con estatinas) muy bajos, por lo que la relación riesgo-beneficio es muy favorable ( Fig. 17.12 ). Tratamiento antiagregante plaquetario La aspirina se ha definido como un inhibidor débil de la agregación plaquetaria basándose en las respuestas in vitro frente a agonistas específicos. Sin embargo, disminuye de un modo sustancial la aparición de complicaciones en un amplio espectro de pacientes con riesgo vascular. Constituye un tratamiento simple y eficaz en pacientes con angina crónica estable. En uno de los metaanálisis de referencia, el Antiplatelet Trialists' Collaboration, se demostró un notable beneficio sobre la morbimortalidad con el tratamiento prolongado a base de aspirina en pacientes con cardiopatía isquémica ( 177 ), y más concretamente en aquellos que se habían sometido a un procedimiento de revascularización coronaria ( 178 ). Aunque las reducciones proporcionadas de las complicaciones en pacientes con angina crónica estable como grupo independiente (37%) eran equiparables a la reducción global en todos los pacientes con cardiopatía isquémica (27%), los intervalos de confianza eran amplios y armónicos. El tratamiento con aspirina a largo plazo (< 100 mg/d) se recomienda para reducir el riesgo de muerte e IAM en todos los pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

Figura 17.12. Beneficios proporcionados de una serie de tratamientos preventivos secundarios potenciales. *En el estudio RITA-2 se reclutaban predominantemente pacientes con un riesgo cardiovascular bajo ( 152 ). Herramientas de imágenes La frecuencia de complicaciones cardiovasculares a pesar del tratamiento con aspirina ha conducido a la experimentación con otros antiagregantes plaquetarios más potentes. En el estudio CAPRIE ( 201 ), el tratamiento prolongado con clopidogrel (75 mg/d) lograba al menos tanta eficacia como la aspirina para la prevención del ictus isquémico, el IM o la muerte de causa vascular en pacientes con enfermedad ateroesclerótica. Los beneficios preventivos secundarios globales del clopidogrel superaban estadísticamente a los de la aspirina, pero los beneficios relativos eran modestos (reducción del riesgo relativo, 8,7%; p = 0,04) ( 201 ). Clopidogrel está indicado como alternativa a la aspirina en pacientes con intolerancia a la aspirina. No existen pruebas que respalden la práctica del tratamiento con clopidogrel cuando se administra en el momento de realizar la ICP. Clopidogrel también resulta beneficioso cuando se combina con aspirina en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (ver descripción en el estudio CURE). La combinación de aspirina y clopidogrel no demostraba mejorías significativas en el riesgo de muerte, IM o ictus (N Engl J Med 2006), aunque la tendencia era hacia una mejoría de los resultados en aquellos con vasculopatías preexistentes. Tratamiento hipolipemiante Las concentraciones séricas de colesterol deben analizarse en todos los pacientes con angina crónica estable, pero el conjunto de la evidencia disponible sugiere que el tratamiento hipolipemiante aporta beneficios a la mayoría de los pacientes (al menos a aquellos con un colesterol total > 136 mg/dl; ver más adelante). Así pues, todos los pacientes con cardiopatía isquémica crónica deben tratarse con un inhibidor de la hidroxi-3metil glutaril coenzima A reductasa o estatina, independientemente de la concentración sérica de colesterol. Diversos estudios controlados aleatorizados a gran escala evaluaron el tratamiento hipolipemiante en pacientes con cardiopatía isquémica, y el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ( 202 ) fue el primero en comprobar una mejoría notable de la mortalidad en pacientes con una concentración sérica de colesterol superior a 210 mg/dl (> 5,5 mmol/l) (reducción del riesgo relativo, 30%). Se han demostrado beneficios en la tasa de mortalidad con simvastatina ( 202 ) o pravastatina ( 203 , 204 ). El estudio Cholesterol and Recurrent Events (CARE) ( 203 ) confirmó que los pacientes con una concentración media de colesterol (lipoproteínas de baja densidad [LDL] de 120 a 150 mg/dl; 3,2 -3,9 mmol/l) se beneficiaban del tratamiento hipolipemiante. Sin embargo, el riesgo absoluto de complicaciones cardíacas subsiguientes es proporcionalmente menor en pacientes con concentraciones «intermedias» de colesterol. Por el contrario, el tratamiento hipolipemiante más agresivo parece aportar beneficios adicionales en los pacientes portadores de injertos de vena safena ( 205 ) (objetivo de LDL < 100 mg/dl o < 2,6 mmol/l). El estudio 4S ( 202 ) es el único estudio de mortalidad a gran escala en el que se reclutan específicamente a pacientes con angina crónica estable (o IM previo), pero también se comprobaron beneficios del tratamiento hipolipemiante en pacientes con angina crónica estable en

el estudio Atorvastatin VErsus Revascularization Treatment (AVERT) ( 206 ). Durante un período de tratamiento de 18 meses, el estudio AVERT puso de relieve una disminución en el número de episodios isquémicos agudos o de hospitalización por un empeoramiento de la angina o procedimientos de revascularización coronaria con estatinas en comparación con la intervención con ICP (el 13 frente al 21%, respectivamente). Sin embargo, la ICP se asociaba a una mayor mejoría de los síntomas anginosos crónicos que atorvastatina (el 54 frente al 41%, respectivamente). Los primeros estudios de prevención secundaria reclutaban predominantemente a pacientes con concentraciones séricas totales de colesterol por encima de un umbral concreto, situado habitualmente en 190 mg/dl. Aunque se planteó la existencia de un efecto umbral a partir de los datos del estudio CARE ( 203 ), el Heart Protection Study ( 207 ) ha establecido definitivamente que todos los pacientes con cardiopatía coronaria deberían tratarse con estatinas. Lo más importante es el riesgo absoluto global más que la concentración de colesterol per se. Si un paciente está encuadrado en un grupo de alto riesgo, se beneficiará de la reducción en la concentración de colesterol con independencia de cuál sea dicha concentración ( 207 ). ¿Hasta qué valores debería reducirse la concentración de colesterol en pacientes con angina crónica estable? Los estudios recientes PROVE-IT ( 208 ) y TNT ( 209 ) han valorado, respectivamente, si un tratamiento hipolipemiante más intenso se asocia a una mejoría de los resultados en pacientes con angina crónica estable o inestable reciente. Ambos estudios demuestran un beneficio consistente de la reducción de las concentraciones séricas de LDL por debajo de las directrices actuales (hasta una media de 62 a 77 mg/dl). Otras clases de fármacos, como los fibratos, también disminuyen las concentraciones séricas de lípidos, pero los beneficios sobre la mortalidad se infieren en lugar de quedar demostrados directamente. Una excepción la constituye el estudio Veterans Affairs de gengibrozilo, en el que se demostraban beneficios preventivos secundarios significativos al elevar las concentraciones de HDL ( 210 ). Por dicha razón, los fibratos deberían tenerse en cuenta en los pacientes con concentraciones normales de LDL pero bajas de HDL. β-bloqueantes para la prevención secundaria No se han llevado a cabo estudios controlados aleatorizados para demostrar que el tratamiento con β-bloqueantes mejora la supervivencia en pacientes con angina crónica estable. Sin embargo, en los estudios post-IM ( 211 ), en los casos de hipertensión ( 212 ) y en los de casos y controles ( 213 ), los pacientes tratados con β-bloqueantes tienen menos probabilidades de padecer una complicación vascular y muestran una tasa de mortalidad menor si sufren posteriormente un IM. Por dichas razones, es razonable que los β-bloqueantes constituyan el fármaco de elección para pacientes con angina crónica estable. Las preocupaciones que plantea el tratamiento con βbloqueantes en relación con la hipoperfusión periférica secundaria a la falta de oposición de la vasoconstricción á-adrenérgica y al bloqueo de los receptores vasculares β2 son infundadas ( 214 ), incluso en los pacientes con vasculopatía periférica ( 215 ). Dada la elevada incidencia del tabaquismo, muchos de los pacientes con angina padecen una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y se les niega el tratamiento con β-bloqueantes por el riesgo de que desarrollen broncoespasmo. No obstante, existen numerosas pruebas documentadas que demuestran que los pacientes con este tipo de patología pulmonar obtienen beneficios similares en cuanto a la mortalidad (reducción del riesgo relativo del 40%) después de un IAM con un tratamiento a base de β-bloqueantes ( 211 ). Los pacientes con angina crónica estable e insuficiencia cardíaca están expuestos a un riesgo mayor, y los β-bloqueantes deberían contituir el tratamiento de elección. Varios estudios controlados aleatorizados a gran escala han demostrado beneficios mayores sobre la morbimortalidad en pacientes con una insuficiencia cardíaca de leve a grave ( 212 , 213 ) tratados con β-bloqueantes. Es preciso ajustar cuidadosamente las dosis y seguir de cerca la posible aparición de una descompensación cardíaca, pero las tasas de retirada del tratamiento con β-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca son modestas (15%) y equivalentes a las de los individuos a quienes se administró placebo ( 213 ). Por otra parte, las tasas de reingreso hospitalario son menores y los síntomas de insuficiencia cardíaca mejoran gracias al tratamiento con β-bloqueantes ( 213 ). Inhibición de la enzima conversora de la angiotensina Los beneficios más importantes sobre la morbimortalidad de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) se demostraron por primera vez en pacientes con insuficiencia cardíaca ( 214 , 215 ). Dichos beneficios pueden reflejar una acción antiisquémica de la inhibición de la ECA, y más concretamente a partir de los datos del Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) ( 216 ) y el EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) ( 217 ). En el estudio HOPE ( 216 ) se estudió a 9.297 pacientes de alto riesgo con afectación vascular (el 55% con angina crónica estable) en ausencia de insuficiencia cardíaca documentada. Durante un período de 4,5 años de tratamiento con ramipril se apreció un descenso de la mortalidad de cualquier causa, del IAM y del ictus ( 216 ). Los beneficios no parecen guardar relación con las reducciones asociadas en la presión arterial, y eran particularmente notables en los pacientes con diabetes mellitus. Estos datos han sido corroborados posteriormente en el estudio EUROPA con 13.655 pacientes con cardiopatía coronaria estable ( 217 ). Una dosis de perindopril de 8 mg/d se asoció a una reducción del riesgo relativo del 20% con respecto a la probabilidad de muerte de causa cardiovascular, IAM o parada cardíaca (50 pacientes tratados durante 4 años para evitar una complicación). El reciente estudio Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition (PEACE) ( 218 ) se contrapone a los estudios HOPE ( 216 ) y EUROPA ( 217 ), ya que fue incapaz de demostrar beneficios con trandolipril en 8.290 pacientes con angina crónica estable. Sin embargo, se reclutaron pacientes de riesgo sumamente bajo y la tasa de complicaciones estuvo por debajo de las de los estudios HOPE y EUROPA ( 216 , 217 ). Los pacientes con angina crónica estable y una tasa de complicaciones a los 10 años menor del 15% deberían tratarse con un IECA a la vista de los importantes beneficios de prevención secundaria. Revascularización coronaria No se han llevado a cabo estudios controlados aleatorizados para demostrar si la ICP mejora la supervivencia a largo plazo en pacientes

con angina crónica estable. A corto y a medio plazo, los riesgos de la ICP superan a los del tratamiento médico ( 147 , 206 ). Por el contrario, en grupos seleccionados, la CDAC se asocia a una reducción significativa de las tasas de mortalidad comparada con el tratamiento médico. Las comparaciones de los beneficios pronósticos de ICP y CDAC no muestran diferencias estadísticamente significativas entre estas dos técnicas ( 150 , 151 ), pero eso no implica que sean equivalentes. Así pues, en los pacientes con angina crónica estable la ICP es un tratamiento importante para aliviar síntomas pero se asocia a un riesgo algo mayor. En comparación con el tratamiento médico, la CDAC mejora la supervivencia a largo plazo (10 años) en los pacientes con angina estable. Los análisis de subgrupos confirman que los pacientes con una estenosis del tronco común de la arteria coronaria izquierda mayor del 50% son los que obtenían el beneficio más alto después de CDAC ( 193 , 219 , 220 ). Los beneficios en la supervivencia también se aprecian en pacientes con enfermedad de tres vasos o de dos vasos con estenosis de la DA, y especialmente en el contexto de una disfunción del ventrículo izquierdo ( 193 , 220 ). Sin embargo, en los pacientes con enfermedad de dos vasos sin estenosis de la DA proximal o con enfermedad de un solo vaso no existen pruebas de que la CDAC mejore la supervivencia. Todavía no se ha establecido en estas poblaciones de pacientes si la ICP con la actual tecnología de implantación de stents tiene el mismo impacto sobre la supervivencia. Los pacientes con una función anormal del ventrículo izquierdo, una anatomía de alto riesgo (p. ej., estenosis de la DA proximal o del tronco común) o prueba de esfuerzo positiva de grado grave obtienen un beneficio superior sobre la supervivencia absoluta con la CDAC que con el tratamiento médico. Es importante señalar que en estos estudios, un número significativo de pacientes con enfermedad de tres vasos que fueron aleatorizados inicialmente para recibir tratamiento médico tuvo que someterse a una intervención quirúrgica (el 41% a los 10 años). Estos trabajos comparaban las diferentes estrategias más que la cirugía per se, y pueden infravalorar los beneficios de la cirugía. Así pues, los estudios controlados aleatorizados pueden infravalorar los beneficios de las técnicas de CDAC modernas con ductus arteriosos, y no tienen en consideración las mejorías en el tratamiento preventivo secundario ( 220 ). Rehabilitación cardíaca La rehabilitación cardíaca supone un enfoque multidisciplinario de atención médica y psicosocial, ejercicio, educación, prevención secundaria y asesoramiento profesional ( 221 ). Aunque se aplica predominantemente al período inmediatamente posterior al IAM o a la CDAC, también puede aplicarse a los pacientes con angina crónica estable. El proceso de rehabilitación abarca tres componentes fundamentales: Explicación y comprensión. Intervenciones específicas: prevención secundaria, ejercicios físicos y apoyo psicológico. Adaptación y educación a largo plazo. Los pacientes con angina crónica estable que acuden con periodicidad a realizar ejercicio y a un programa de rehabilitación presentan menos angina y su índice de IAM recurrente puede ser menor, además de presentar una capacidad cardiorrespiratoria y una actitud mejores ( 222 , 223 ). Los programas de ejercicio mejoran la confianza del paciente y su capacidad funcional y, aunque son intensivos, a la larga resultan rentables ( 224 , 225 and 226 ). Los beneficios suelen ponerse de manifiesto en los primeros 2 años ( 225 , 226 ); los efectos de la prevención secundaria parece que se mantienen a lo largo de 10 años ( 226 ). Aunque dichos beneficios no se han demostrado definitivamente en poblaciones de pacientes con angina crónica estable en ausencia de IM, la derivación de dichos individuos a los programas de rehabilitación puede mejorar la sintomatología y los índices de calidad de vida.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La inmensa mayoría de las personas con angina crónica estable está asintomática y no tiene manifestaciones clínicas de la enfermedad. Estos individuos solamente se convierten en pacientes relativamente tarde en la evolución de la aterogénesis coronaria. Nuestras intervenciones diagnósticas y terapéuticas actuales están enfocadas hacia aquellos que desarrollan complicaciones de la enfermedad (angina, IAM, insuficiencia cardíaca) más que a los individuos que están expuestos a un riesgo concreto de progresión de la placa de ateroma y de la rotura de la misma. Unas estrategias de prevención primaria más inteligentes nos permitirán dirigirnos a los pacientes expuestos a un riesgo más alto. Basándonos en los factores de riesgo clínicos, en los antecedentes familiares y en los marcadores fenotípicos y genotípicos, estas estrategias tienen un mayor potencial de beneficios y resultan más rentables que las estrategias generales en la prevención primaria. En los pacientes con angina crónica estable sintomática, el síndrome describe un intervalo relativamente quiescente entre los episodios sintomáticos de rotura de la placa o entre las complicaciones cardíacas. No obstante, el proceso de la enfermedad supone la progresión de la placa de ateroma y las complicaciones trombóticas, y podemos realizar actuaciones sobre ellas. Las estrategias modernas permiten identificar las placas vulnerables, y tanto las intervenciones mecánicas como las farmacológicas pueden modificar el equilibrio entre la inflamación y la rotura de la placa frente a la estabilización y la reparación. Hasta que se desarrollen estas estrategias, el eje del tratamiento de los pacientes con angina crónica estable debe centrarse en el control de

los síntomas y en la mejoría del pronóstico con las intervenciones terapéuticas actualmente disponibles. Dichas estrategias se beneficiarán de una estratificación cuidadosa y sistemática del riesgo, no sólo para darnos una idea del pronóstico, sino también para guiar las decisiones terapéuticas. En la actualidad existe una «laguna» entre la evidencia del beneficio y la aplicación sistemática de los tratamientos basados en la evidencia. La corrección de dicha laguna es un imperativo clínico urgente.

Volver al principio FUTURO Instrumentos diagnósticos Los avances en diferentes modalidades de imagen proporcionan en la actualidad datos sobre la extensión, pero la información relativa a la estructura de la placa ateromatosa coronaria es limitada (p. ej., IVUS de alta resolución, tomografía por emisión de positrones marcando la actividad metabólica de la placa, tomografía de coherencia óptica). Hasta la fecha, ninguna de estas técnicas ha demostrado que los avances en la información anatómica y biológica se traduzcan en decisiones terapéuticas y en modificaciones sobre la evolución del paciente. Sin embargo, dichas técnicas constituyen importantes avances sobre los estándares de referencia actuales en la cardiopatía isquémica crónica, como la angiografía coronaria. Aunque la angiografía proporciona una información crítica para guiar la revascularización, presenta limitaciones para valorar la extensión de la intrusión de la placa en el interior de la luz arterial (intensidad de la estenosis). Uno de los objetivos primordiales de las técnicas diagnósticas más novedosas es distinguir las placas biológicamente activas, con mayor riesgo de rotura y de episodios trombóticos, de las placas quiescentes con características anatómicas y biológicas estables. Dicha distinción permitiría una terapia dirigida a las placas no estenóticas pero vulnerables, y evitaría tratamientos innecesarios de las lesiones quiescentes y no obstructivas estables. Este objetivo aún está por conseguirse. Valoración del riesgo en la angina crónica estable A diferencia de lo que sucede en el SCA o en la insuficiencia cardíaca, existe poca información sobre la estratificación del riesgo para guiar las decisiones terapéuticas en la angina crónica estable. De hecho, los recientes estudios a largo plazo han verificado el riesgo relativamente bajo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con angina crónica estable con una mortalidad anual del orden del 1,5% ( 124 , 216 , 217 ). Sin embargo, estos datos globales enturbian un límite sustancial en el que prácticamente se multiplica por diez el riesgo en función de las características de referencia ( 35 ). Esta estratificación del riesgo está basada en características clínicas (muchas de las cuales no son modificables, como la edad o la lesión miocárdica previa), y abarca valores bioquímicos o hematológicos fácilmente disponibles (p. ej., creatinina, glucosa o recuento de leucocitos). Es de suma importancia determinar si los marcadores de la regulación de los sistemas inflamatorio y de la coagulación pueden aportar una información adicional y más concreta (p. ej., hsCRP, CD40, IL-1, amiloide A sérico, marcadores de activación plaquetaria). Un objetivo a largo plazo es establecer la magnitud con la que los factores ambientales modifican la expresión y el impacto de las características genéticas específicas (en lugar de los polimorfismos génicos simples). Al desentrañar la influencia de las numerosas influencias genéticas diferentes sobre la expresión fenotípica, lograremos una información pronóstica más precisa, podremos seleccionar las alternativas terapéuticas, y evitaremos los efectos adversos en determinados individuos. Intervenciones terapéuticas El papel de la revascularización percutánea ha evolucionado de una forma notablemente rápida, y es de suma importancia comparar la ICP con la tecnología moderna frente a las técnicas de revascularización disponibles actualmente en el contexto de la prevención secundaria. Hasta que no hagamos esto no sabremos con certeza si el desplazamiento actual que ha sufrido la CDAC por los procedimientos de ICP en pacientes con lesiones de varios vasos es lo más conveniente en cuanto a complicaciones y rentabilidad. Las tecnologías más inteligentes ya han modificado las respuestas proliferativas a la implantación de los stents con inhibidores del ciclo celular. Todavía está por determinar si los stents recubiertos de fármacos más sofisticados pueden alterar el comportamiento y la propensión de otras placas a la rotura (al lograr concentraciones locales de sustancias mayores para modificar la inflamación de la placa). La angiogénesis tiene un gran potencial y es un prometedor método para mejorar la revascularización coronaria. Gran parte de este futuro todavía está por cumplirse, y la importancia clínica de los cambios del flujo sanguíneo inducidos por la angiogénesis requiere un desarrollo más detallado. No obstante, junto con los avances en la terapia de transferencia genética ( 203 , 204 ), puede suponer la aparición de métodos de futuro sumamente innovadores para mejorar la perfusión miocárdica. Se ha confirmado mediante estudios experimentales que los mecanismos de citoprotección, como el acondicionamiento previo y posterior, tienen un impacto notable sobre la supervivencia celular en tejidos sometidos a isquemia y reperfusión. Hasta la fecha, estas estrategias no se han traducido en intervenciones terapéuticas, pero tienen el potencial de hacerlo. Así pues, una serie de estrategias nos permitirá una predicción diagnóstica más exacta, una mejoría en la predicción del riesgo y mejores intervenciones terapéuticas para pasar de las estrategias generales a tratamientos más inteligentes y especializados.

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Capítulo 18 Angina Inestable Harvey D. White VISIÓN GENERAL La prevalencia del síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (SCASEST) está aumentando. El mecanismo fisiopatológico fundamental consiste en la rotura o la fisura de la placa con la consiguiente formación de trombos. En el momento del ingreso es preciso establecer el perfil del riesgo, y esta valoración deberá repetirse en las citas posteriores para ir incorporando la información que se vaya recabando en lo relativo a la respuesta del paciente al tratamiento y a los factores de riesgo. El tratamiento debe ajustarse a las características y al riesgo de cada paciente en concreto. Uno de los primeros tratamientos a incorporar debería ser una terapia antitrombótica intensiva para inactivar la actividad trombótica de la placa inestable responsable del cuadro. Todavía no se ha definido cuál podría ser el régimen antitrombótico óptimo. El ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de complicaciones cardíacas en un 20%. Si se compara con la heparina no fraccionada (HNF), enoxaparina disminuye la incidencia combinada de muerte e infarto de miocardio (IM) en un 9% a los 30 días, y gracias a su facilidad de uso puede resultar preferida para los pacientes que se tratan de manera conservadora. En aquellos en quienes se instaura un tratamiento más intervencionista, los resultados de enoxaparina y de la HNF son parecidos, aunque la primera se asocia a un incremento moderado de la aparición de hemorragias. En los pacientes que no son candidatos a una intervención coronaria percutánea (ICP) se ha demostrado que los antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa reducen globalmente en 30 días la tasa de muerte e IM en un 9%, y en un 18% en los pacientes con valores elevados de troponinas, si bien no hubo beneficio en los pacientes sin troponinas elevadas. La administración combinada de clopidogrel y ácido acetilsalicílico posee un efecto sinérgico, disminuyendo la mortalidad de causa cardiovascular, de IM y de ictus en un 20% en los pacientes con y sin elevación de los valores de troponinas. Los β-bloqueantes, los nitratos y los antagonistas de los canales del calcio alivian la angina, pero carecen de efectos sobre el trombo intracoronario y no reducen necesariamente el riesgo de muerte o de IM. El riesgo de complicaciones cardíacas disminuye al reducir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hasta valores inferiores a 62 mg/dl (1,6 mmol/l) mediante la instauración de un tratamiento intervencionista y precoz con estatinas. La angiografía y la revascularización en las fases iniciales del cuadro forman parte del tratamiento integral del SCASEST. Cuando se compara con el tratamiento médico, la revascularización precoz reduce el riesgo de mortalidad y de IM en los pacientes de riesgo alto, disminuye la necesidad de medicación antianginosa, acorta la estancia hospitalaria y disminuye el número de reingresos. Esta estrategia es rentable en muchos ámbitos sanitarios. Los pacientes seleccionados para una revascularización precoz deben someterse al procedimiento dentro de las primeras 48 horas posteriores a su ingreso; todavía no se ha establecido cuál es el momento óptimo para llevar a cabo la intervención. Los pacientes con un riesgo intermedio deben quedar ingresados en la Unidad de Dolor Torácico (UDT) o en la Unidad Coronaria (UC) con una monitorización continua y con la instauración precoz de un tratamiento antitrombótico. Si se convierten en pacientes de alto riesgo (es decir, aquellos que han padecido recientemente una isquemia o cuando se produce una elevación de sus valores de troponinas), y si se considera conveniente, deberán someterse a una angiografía y a una revascularización precoz. Si los síntomas ceden y los valores de troponinas no están elevados, el tratamiento dependerá de la presencia o la ausencia de una isquemia inducible. Los pacientes de riesgo bajo deben darse de alta precozmente con las órdenes apropiadas para su seguimiento y revisión. El riesgo de episodios isquémicos sigue siendo alto en los pacientes con SCASEST y el tratamiento sigue suponiendo un reto clínico importante. Es preciso que se elaboren tratamientos y estrategias terapéuticas mejores y más novedosos. También es de suma importancia que se apliquen terapias confirmadas por métodos científico-estadísticos, y que se instauren medidas de prevención primaria y secundaria para reducir la carga que suponen los SCA para la comunidad.

Volver al principio GLOSARIO Inactivación de la placa: inactivación de la superficie protrombótica de una placa fisurada o rota. Inestabilidad de la placa: propensión a la rotura o la fisura de la placa ateromatosa. Isquemia de rebote: incremento de los episodios isquémicos cuando se interrumpe el tratamiento con heparina. Perfil de riesgo: cálculo del riesgo de complicaciones coronarias (habitualmente muerte o IM) mediante la valoración de las características del paciente y los datos de la investigación. Tratamiento conservador: determinación del perfil de riesgo y tratamiento médico con la aplicación selectiva de procedimientos de angiografía y revascularización en función de los síntomas, de la respuesta al tratamiento y de la presencia de isquemia inducible con cargas de trabajo bajas o dosis de fármacos pequeñas. Tratamiento invasivo: tratamiento médico junto a angiografía coronaria y revascularización precoz.

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INTRODUCCIÓN La primera descripción documentada de un paciente con un síndrome isquémico agudo data del papiro Ebers del año 2600 a.C., en el que se lee «si se encuentra con un hombre con molestias cardíacas y dolor en el brazo izquierdo es que la muerte está próxima». Esta descripción sigue siendo válida, pero el pronóstico ha variado a lo largo de los siglos. En la actualidad, la angina inestable es una de las causas de ingreso hospitalario más frecuentes ( 1 ). Cada año, más de 1,4 millones de pacientes en Estados Unidos ( 2 ) y más de 4 millones en todo el mundo ( 3 ) quedan ingresados por un SCASEST. Estas cifras seguirán aumentando a medida que lo vaya haciendo la prevalencia de pacientes con obesidad y diabetes ( 3 ). Los síndromes de angina inestable, de infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST (IAMSEST) y de IAM con elevación del segmento ST (IAMCEST) constituyen un proceso continuo, y su fisiopatología es heterogénea y dinámica. La presentación clínica depende de la gravedad de la lesión arterial, del tamaño y el tipo de trombo formado, de la magnitud y la duración de la isquemia, y de la cantidad de necrosis miocárdica previa. La magnitud de la isquemia depende de la distribución miocárdica de la arteria que la genera, de la intensidad de la estenosis que produce la isquemia, de la ausencia o presencia de circulación colateral, y de los factores que influyen en el aporte de la sangre oxigenada o que aumentan la demanda miocárdica como la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad. Los pacientes pueden morir o desarrollar IAM, isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, arritmias o ictus.

Volver al principio DEFINICIONES El término de síndrome coronario agudo describe un espectro de síndromes clínicos que van desde la angina inestable hasta el IAMSEST y el IAMCEST. Los pacientes que acuden con un SCA se dividen en aquellos con elevación del ST (de una duración > 20 minutos) o un nuevo bloqueo de rama izquierda, y aquellos con un SCASEST que abarca la elevación transitoria del segmento ST (de una duración < 20 minutos), angina inestable y IAMSEST ( 4 ). La angina inestable es un síndrome a medio camino entre la angina estable crónica y el IAM. Se trata de un diagnóstico clínico basado en la presencia de dolor torácico y en la exclusión del diagnóstico de IAM mediante electrocardiograma (ECG) y los biomarcadores de necrosis miocárdica. El dolor torácico puede persistir en reposo o ser de nueva aparición, puede representar la aceleración de síntomas de una angina previamente estable, o puede aparecer después del IAM. Los pacientes que se presentan sin elevación del segmento ST en el ECG son diagnosticados de IAMSEST o de angina inestable basándose en la elevación o no de sus cifras de troponina y de creatincinasa (CK-MB) ( 5 ). Entre el 2 y el 15% de los pacientes diagnosticados de angina inestable desarrollan posteriormente onda Q de IM. La clasificación de la angina inestable elaborada por Braunwald ( 6 ) está basada en la gravedad de los síntomas, en su contexto clínico y en la intensidad del tratamiento médico. La clasificación se ha verificado en la clínica ( 7 ), ha demostrado una buena correlación con los datos de la angiografía coronaria ( 8 ), y se ha actualizado recientemente para incluir los valores de troponina ( Tabla 18.1 ) ( 9 ). La angina de Prinzmetal (angina de reposo recurrente acompañada de elevación del ST en el ECG secundaria a vasoespasmo coronario) se considera una entidad independiete( 101 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA Las cinco causas más importantes del SCA son trombosis, obstrucción mecánica, obstrucción dinámica, inflamación y aumento de la demanda de oxígeno ( 11 ). El mecanismo fisiopatológico primordial es la rotura o fisura de una placa ateromatosa con la consiguiente formación de trombos ( 12 , 13 , 14 and 15 ). Otros mecanismos son la erosión superficial (que es más frecuente en las mujeres), las hemorragias en el interior de la placa y la erosión de un nódulo calcificado ( 16 ). Los pacientes con SCA presentan a menudo más de una placa ulcerada, tal y como se demuestra mediante angiografía ( 17 ), ecografía intravascular ( 18 ), angioscopia ( 19 ), y por la liberación de marcadores inflamatorios como mieloperoxidasa a través de los lechos vasculares coronarios sanos ( 20 ). En los pacientes con cifras elevadas de proteína C reactiva (PCR) es frecuente que haya numerosas roturas de placas ( 21 ). En algunos pacientes, la trombogenicidad de la sangre (denominada a veces «sangre vulnerable», que conduce al concepto de «pacientes vulnerables») está implicada en alteraciones de los mecanismos protrombóticos y antifibrinolíticos de la circulación. Las concentraciones del inhibidor-1 activador del plasminógeno están aumentadas en pacientes con obesidad o diabetes ( 22 ). Las fisuras superficiales de una placa suelen dar lugar al depósito de plaquetas. La formación de trombos superpuestos es menor en los pacientes con SCASEST que en aquellos con IAMCEST, el cual suele asociarse a lesiones arteriales profundas y trombos oclusivos ( Fig. 18.1 ) ( 14 , 15 ). Los datos angioscópicos demuestran que el trombo asociado a angina inestable es blanco o gris y consta principalmente de plaquetas, mientras que el trombo asociado al IAMCEST consta fundamentalmente de eritrocitos ( 23 ). La inflamación desempeña un papel primordial en la aterosclerosis ( 24 , 25 ), y la activación de los macrófagos desencadena los procesos inflamatorios que conducen a la inestabilidad de la placa, la activación de la procoagulación y las complicaciones clínicas. La rotura o la fisura de la placa puede desencadenarse por el incremento de las fuerzas de cizallamiento con cambios bruscos de la presión o el tono. La rotura se produce con mayor frecuencia en las placas más pequeñas ( 26 , 27 , 28 , 29 , 30 and 31 ) que son excéntricas ( 32 ) y que disponen de un núcleo lipídico grande con una cubierta fibrosa delgada ( 33 ), con una gran concentración de macrófagos ( 34 )

y expresión local de factor tisular. Los macrófagos generan metaloproteasas como colagenasas, elastasas y estromelisinas, que digieren la matriz extracelular ( 25 ). Las áreas ricas en macrófagos son más frecuentes en las muestras de aterectomía procedentes de pacientes con angina inestable que en las de pacientes con angina estable ( 35 ). En las zonas en las que se rompen las placas hay abundancia de linfocitos T activados ( 36 ) que liberan diversas citocinas, que activan a los macrófagos y favorecen la proliferación de células del músculo liso ( 25 ). Los mastocitos se sitúan en los bordes de la placa en lugares propensos a la rotura ( 37 ). En pacientes con angina inestable se han detectado aumentos de la PCR ( 38 ) y de su principal inductor, la interleucina-6 ( 39 ), y dichas concentraciones se asocian a tasas más altas de mortalidad y de IAM en el momento del alta hospitalaria y al cabo de 1 año ( 40 , 41 and 42 ).

Circunstancias clínicas

Intensidad

(I)

Angina grave o acelerada de nueva aparición; sin dolor en reposo

(A) Se desarrolla en presencia de procesos extracardíacos que intensifican la isquemia miocárdica (angina inestable secundaria)

(B) Se desarrolla en ausencia de procesos extracardíacos (angina inestable primaria)

(C) Se desarrolla en las 2 semanas siguientes a un IAM (angina inestable postinfarto)

IA

IB

IC

Angina de reposo en el mes anterior pero no en las 48 (II) horas previas (angina de reposo, subaguda)

IIA

IIB

IIC

Angina de reposo en las 48 (III) horas previas (angina de reposo, aguda)

IIIA

IIIB (troponina negativa) IIIB (troponina positiva)

IIIC

aLos

pacientes con angina inestable pueden dividirse también en tres grupos en función de que el cuadro se produzca: (a) en ausencia de tratamiento para la angina estable crónica; (b) durante el tratamiento de la angina crónica estable; o (c) a pesar de un tratamiento farmacológico antiisquémico máximo. Estos tres grupos pueden designarse mediante subíndices 1, 2 o 3, respectivamente. Los pacientes con angina inestable pueden dividirse adicionalmente en función de la presencia o ausencia de cambios transitorios en el intervalo ST-T durante el dolor torácico.

(Fuente: adaptado de Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000;102:118-122, con permiso.)

Figura 18.1. Datos angioscópicos en los síndromes isquémicos agudos mostrando (izquierda) las proporciones de los trombos oclusivos y no oclusivos y (derecha) el carácter diferente de los trombos en el infarto agudo de miocardio (IAM) y en la angina inestable ( 23 ). (Fuente: reproducido a partir de Mizuno K. Angioscopy in acute coronary síndromes. Cardiology Today 1992;20:1, con permiso.) Herramientas de imágenes Se ha demostrado que los estímulos inflamatorios que desencadenan la expresión de las moléculas solubles de adhesión celular persisten durante más de 6 meses después de la presentación del SCASEST ( 43 ). La naturaleza inflamatoria de las células en las zonas de rotura de la placa y las secuencias compartidas del receptor del linfocito T en clonotipos procedentes de diferentes pacientes ( 43 , 44 ), han suscitado la especulación de que la estimulación crónica por un antígeno común o ciertas infecciones bacterianas como Chlamydia pneumoniae o Helicobacter pylori pueden asociarse a un mayor riesgo de rotura de la placa ( 45 , 46 and 47 ). La respuesta de los linfocitos T en los pacientes con angina inestable está impulsada por los antígenos y se dirige contra aquellos que son transportados en las placas ateroescleróticas coronarias comprometidas ( 48 ). Se han detectado citomegalovirus en muestras de placas ateromatosas, pero no se piensa que la replicación activa del virus sea una de las principales causas de inestabilidad de la placa ( 49 ). Una vez que se produce la rotura o la fisura de la placa, las proteínas de adhesión subendoteliales, el factor tisular del colágeno y el factor von Willebrand quedan expuestos, de manera que se libera factor tisular. Las plaquetas se adhieren a la GP Ia y Ib, cambian su configuración y liberan serotonina, tromboxano A2 y difosfato de adenosina (ADP). En modelos de animales se ha confirmado que la agregación episódica de las plaquetas en puntos de estenosis coronaria ocasiona un flujo sanguíneo coronario cíclico ( 50 ). Se han detectado émbolos de plaquetas anterógrados desde las placas ateromatosas en vasos intramiocárdicos de pequeño calibre en pacientes fallecidos súbitamente ( 51 ). La activación de las plaquetas puede manifestarse en forma de episodios anginosos asociados a un aumento de las concentraciones urinarias de tromboxano B2 ( 52 ). El factor tisular liberado se combina con el factor VII, estimulando la cascada de la coagulación extrínseca para formar trombina, un estímulo sumamente potente de la agregación plaquetaria. En la superficie de las plaquetas se activan los factores V y X para formar el complejo protrombinasa, el cual genera más trombina. La formación de los trombos también puede dar lugar a lesiones endoteliales sin rotura de la placa ( 53 ). En pacientes con angina inestable se han detectado pruebas de un estado de hipercoagulabilidad ( 54 ). Durante los episodios anginosos se producen incrementos en las concentraciones plasmáticas de los fragmentos 1 y 2 de la protrombina (lo que implica un aumento de la actividad del factor Xa y de la formación de trombina) y del fibrinopéptido A (un signo de aumento de la actividad de la trombina y de la formación de fibrina). Estos marcadores permanecen elevados durante al menos los 6 meses posteriores al SCA ( 55 ), mientras que las plaquetas permanecen activadas al menos durante 28 días ( 56 ). Los trombos intracoronarios se visualizan en el 35 al 52% de los pacientes sometidos a angiografía coronaria por angina inestable ( 8 , 57 , 58 and 59 ); las tasas de detección se elevan hasta el 70-93% cuando se realiza una angioscopia ( 23 , 58 , 60 , 61 and 62 ). La presencia de trombos en la angiografía denota un aumento del riesgo de isquemia recurrente y de IM ( 57 ). Otro mecanismo potencial del SCA es el estrechamiento creciente de una arteria coronaria debido a la progresión de la aterosclerosis o de la rotura de la placa ( 63 ). La cocaína es cardiotóxica y su consumo puede asociarse a SCA en pacientes con coronarias angiográficamente normales ( 64 ). Una variación circadiana marca el inicio del SCA ( 65 ). La agregación de las plaquetas aumenta por la mañana, elevando el riesgo de IM o de muerte súbita ( 66 ). Diversas actividades, como los esfuerzos intensos con consecuencias fisiológicas agudas, también pueden desencadenar episodios isquémicos ( 67 ).

Vasoespasmo coronario En 1959, Prinzmetal et al ( 10 ) describieron una forma variante de la angina caracterizada por dolor torácico que aparecía principalmente en reposo y que solía asociarse a elevación del segmento ST en el ECG. Con menor frecuencia, este tipo de angina se asociaba a trastornos vasoespásticos (como migraña o síndrome de Raynaud) en pacientes con coronarias angiográficamente normales. La contracción fisiológica de una arteria coronaria epicárdica puede desencadenarse por estímulos como la hiperactivación adrenérgica ( 68 ), el aumento de la actividad vagal ( 69 ), la secreción de sustancias vasoconstrictoras como tromboxano A2 ( 70 ) y la hiperproducción de endotelina-1 por parte de las células endoteliales ( 71 ). El incremento de la hiperreactividad vasomotora puede localizarse en regiones de ateromatosis coronaria o bien en segmentos coronarios angiográficamente normales ( 72 ). En presencia de una disfunción endotelial, determinados estímulos como la acetilcolina, que normalmente dan lugar a vasodilatación, pueden ocasionar vasoconstricción ( 73 ). En presencia de una estenosis ateroesclerótica grave (y más concretamente en aquellas excéntricas con un arco normal de arteria coronaria que es capaz de contraerse), el aumento del tono coronario puede ocasionar una reducción crítica del flujo sanguíneo coronario. Las pruebas de estimulación por frío han demostrado una reactividad vascular excesiva en los pacientes con angina inestable comparada con la de los pacientes con angina estable ( 74 ). Implicaciones fisiopatológicas para el tratamiento clínico La actitud terapéutica ante los pacientes con SCASEST debe centrarse en la fisiopatología ( 11 ). Los objetivos fundamentales del tratamiento son reducir las síntomas y la isquemia inicial, prevenir el IAM, minimizar la necrosis en los casos de IAM, y reducir la mortalidad. Los mecanismos de rotura o fisura de las placas, la agregación de las plaquetas, la formación de los trombos y el aumento del tono vasomotor desempeñan diversos papeles en momentos diferentes en cada paciente. Para modificar estos procesos se requiere una amplia gama de estrategias terapéuticas. Los cimientos del tratamiento médico se basan en un tratamiento antitrombótico intensivo con ácido acetilsalicílico y heparina ( 75 ) (ya sea HNF [ 75 ] o heparina de bajo peso molecular [HBPM] [ 76 ]) y un tratamiento antiagregante plaquetario con clopidogrel ( 77 ) y antagonistas de la GP IIb/IIIa, o ambos ( 78 ). El tratamiento para aliviar la sintomatología consiste en β-bloqueantes, nitratos y antagonistas de los canales del calcio. En los pacientes con un riesgo elevado o con sintomatología recurrente se recomienda realizar una angiografía y un procedimiento de revascularización sin dilación. La estratificación del perfil de riesgo es un elemento cardinal para establecer las prioridades, y los resultados determinarán si los pacientes deberían ser dados de alta rápido, si deberían quedarse ingresados con monitorización continua, o si deberían someterse con celeridad a una angiografía y una revascularización ( Fig. 18.2 ). Los pacientes con aumento de la demanda de oxígeno o un descenso de su aporte (p. ej., aquellos con anemia o tirotoxicosis) deben tratarse convenientemente. Los individuos con vasoespasmo necesitan un tratamiento a base de nitratos y antagonistas del calcio. Todavía no se ha establecido la forma en la que deben tratarse los pacientes con datos de inflamación, si bien se han comprobado reducciones en las concentraciones de PCR con ácido acetilsalicílico ( 79 ) y estatinas, lo que mejora los resultados con independencia de su efecto sobre la concentración de colesterol-LDL ( 80 , 81 ).

Volver al principio PERFIL CLÍNICO Anamnesis y exploración física Los datos físicos y la localización, el carácter y la irradiación de las molestias son similares a los que se aprecian en los pacientes con IAM. La exploración física suele ser normal a menos que la isquemia provoque signos de hipoperfusión con diaforesis, taquicardia, extremidades frías, tercer y cuarto ruidos cardíacos, y signos de insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico. Electrocardiografía El ECG es un instrumento de investigación sumamente valioso; el pronóstico y el tratamiento crítico dependen de los datos del ECG. Debería realizarse un primer ECG al ingreso, a diario durante todo el período de hospitalización y durante las crisis de isquemia. En el caso de que aparezcan síntomas de más de 20 minutos de duración con elevación del segmento ST o un bloqueo de rama izquierda de nueva aparición, debería considerarse la administración de un tratamiento fibrinolítico o una ICP primaria. Un ECG normal no excluye la posibilidad de un SCA. Sólo durante la isquemia es frecuente que se produzca un descenso transitorio del segmento ST (o, menos frecuentemente, una elevación) y la inversión de la onda T ( 82 , 83 , 84 and 85 ). En el estudio Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-IIB, los pacientes con un descenso del segmento ST de 2 mm en dos derivaciones ECG presentaban entre seis y diez veces más riesgo de mortalidad que los pacientes con un ECG normal ( 86 ). Se ha demostrado que un descenso del ST de 0,5 mm o más constituye un factor de riesgo significativo de muerte o IAM al cabo de 1 ( 84 ) y 4 años ( 85 ). En el estudio GUSTO-IIB, los individuos con descenso del segmento ST tenían más probabilidades de padecer una enfermedad de tres vasos (36%), mientras que los que tenían una inversión de la onda T presentaban más probabilidades de mostrar unas coronarias normales (19%). La mortalidad a los 30 días era del 5,1% en los pacientes con descenso del ST, siendo del 1,7% en aquellos con una inversión aislada de la onda T ( 83 ). Los pacientes con ondas T invertidas en cinco derivaciones o más estaban expuestos a un riesgo más elevado ( 87 ) y lograban mejores resultados con la revascularización que con el tratamiento conservador ( 88 ). Existe poca información con respecto a los resultados de los pacientes con una inversión profunda de la onda T (> 0,2 mV), los cuales

suelen catalogarse en el grupo de riesgo intermedio.

Figura 18.2. Algoritmo para el tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Herramientas de imágenes En el estudio Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC), el beneficio de la revascularización precoz era proporcional a la profundidad del descenso del segmento ST ( 89 ), y esta relación era independiente de la edad, el sexo y los niveles de troponina. La revascularización resultaba más beneficiosa en pacientes que tenían descenso del ST y elevación de las cifras de troponinas ( 90 ). Sin embargo, ni el estudio Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative StrategyThrombolysis in Myocardial Infarction-18 (TACTICS-TIMI-18) ( 91 ) ni el Randomised Intervention Trial of Unstable Angina (RITA-3) ( 92 ) encontraron una relación entre los cambios del segmento ST y los beneficios de la revascularización. Monitorización electrocardiográfica continua Los cambios isquémicos del segmento ST se detectan mediante la monitorización continua del ST en el 85 al 90% de los pacientes con angina inestable, pero dichos cambios suelen ser silentes ( 93 , 94 ). Se ha demostrado que la isquemia silente durante la monitorización Holter está relacionada con la hipoperfusión miocárdica y el deterioro del ventrículo izquierdo ( 94 ), y los pacientes con isquemia silente tienen más probabilidades de morir, de desarrollar IAM o de requerir una revascularización ( 94 , 95 and 96 ). Las normas de la European Society of Cardiology (ESC) para el tratamiento del SCASEST ( 97 ) recomiendan una monitorización continua del segmento ST en varias derivaciones siempre que sea posible, o con ECG frecuentes si no fuese posible lo anterior. Radiografía de tórax El tamaño del corazón suele ser normal a menos que se haya producido un IAM previamente. La isquemia global puede acompañarse de edema pulmonar transitorio y sugiere la posibilidad de una estenosis del tronco común de la coronaria izquierda. Troponinas Las troponinas cardíacas son marcadores sensibles y específicos de necrosis de miocitos ( 98 ) y constituyen los marcadores de elección para el diagnóstico de IAM ( 5 ). Los estudios a corto y largo plazo han confirmado que los valores de troponinas guardan relación con el riesgo de muerte y el riesgo combinado de muerte e IAM ( 99 , 100 , 101 , 102 and 103 ), con un gradiente claro del riesgo a medida que aumentan las cifras de estos marcadores ( 100 , 104 ). Las cifras de troponinas constituyen un método pronóstico mucho más potente que las cifras de CK-MB ( 105 ). El 30% de los pacientes que se presenta al inicio con un SCASEST y valores de CK-MB normales tienen cifras elevadas de troponinas ( 100 , 102 , 106 ), y dichos individuos presentan un peor pronóstico. La combinación del análisis de las troponinas junto con la prueba de esfuerzo define aún más las categorías de riesgo bajo, intermedio y alto ( 107 ). Los valores elevados de troponinas guardan relación con la fisiopatología del SCA (la presencia de trombo en la arteria coronaria) ( 108 ), y reflejan la actividad trombogénica de las placas rotas o fisuradas con la embolia anterógrada y la necrosis miocárdica resultante ( 90 , 108 ). El valor pronóstico de la troponina es mayor que el que cabría esperar por la magnitud de la necrosis de los miocitos y del deterioro del ventrículo izquierdo, reflejando quizás episodios precedentes de crisis embólicas ( Fig. 18.3 ) ( 109 ). Los estudios angiográficos han confirmado que la evidencia de trombosis, de lesiones complejas y de un grado de flujo TIMI reducido ( 110 ) eran más frecuentes en pacientes con cifras de troponinas elevadas que en aquellos con valores normales ( 90 , 108 ). Las cifras de troponinas identifican a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las HBPM ( 106 ), de los antagonistas de la GP IIb/IIIa ( 104 , 111 , 112 ) y de la revascularización ( 91 , 113 ). Su determinación puede ser el único biomarcador necesario si

se utiliza para el diagnóstico del dolor torácico ( 114 ). Las pruebas de diagnóstico analítico inmediato (point-of-care) se recomiendan en aquellas instituciones que no pueden disponer de resultados de pruebas de laboratorio en el intervalo de 1 hora por razones logísticas ( 115 ). Se ha demostrado que la utilización de un diagnóstico analítico inmediato de referencia con el análisis de varios biomarcadores entre los que se encuentre la mioglobina (que se libera antes que las troponinas) es un método más eficaz de estratificación del riesgo que las pruebas analíticas con un solo marcador ( 116 ). Las troponinas son marcadores sumamente sensibles de la necrosis de los miocitos, si bien la elevación de sus cifras puede detectarse en otros contextos aparte de la isquemia miocárdica espontánea o la ICP ( 117 ). Además del SCA, las causas más comunes de elevación de troponinas son la taquicardia auricular o ventricular (a menudo con hipotensión y aumento de la demanda de oxígeno miocárdico), la embolia pulmonar con infarto del ventrículo derecho, la insuficiencia cardíaca ( 118 ), la cirugía cardíaca, la miocarditis y la insuficiencia renal. Actualmente ya no se recomiendan otras pruebas como el análisis de las cadenas ligeras de la miosina ( 119 ).

Figura 18.3. Obstrucción microvascular después de la rotura de una placa ( 109 ). (Fuente: adaptado de Goldmann BU, Christenson RH, Hamm CW, et al: Implications of troponin testing in clinical medicine. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:75-84, con permiso.) Herramientas de imágenes Recuento de leucocitos El recuento de leucocitos suele ser normal. La leucocitosis se asocia a un riesgo mayor de mortalidad e IM ( 120 , 121 and 122 ). Función renal El deterioro de la función renal se asocia a mal pronóstico ( 123 , 124 , 125 and 126 ), y si se utiliza HBPM habrá que modificar su dosificación ( 127 ). Marcadores inflamatorios Se ha investigado ampliamente la importancia de los marcadores inflamatorios y antiinflamatorios en el SCASEST. Se ha demostrado que las concentraciones de PCR ultrasensible (PCRus), interleucina-6 y más recientemente del ligando CD-40 (que tiene efectos protrombóticos) proporcionan una información pronóstica independiente ( 128 ). En pacientes con SCASEST también se han detectado concentraciones elevadas de otros marcadores inflamatorios como las moléculas de adhesión ( 129 ), la interleucina-7 ( 130 ) y las metaloproteasas de la matriz (como la proteína A plasmática asociada al embarazo) ( 131 ). Proteína C reactiva La PCR es un reactante de fase aguda que se produce en el hígado en los casos de lesión tisular, infección o inflamación. Las concentraciones de PCRus están elevadas en el 50 al 70% de los pacientes con angina de Braunwald de clase IIIB ( 40 ). Se ha confirmado que los pacientes con valores elevados de esta proteína tienen resultados intrahospitalarios y al año peores, y los valores elevados al alta se han asociado a inestabilidad recurrente a largo plazo ( 41 ). En el estudio TIMI-11A, la mortalidad a los 14 días era del

9,1% cuando los valores de PCR y de troponinas estaban elevados, frente al 4,7% si estaba elevado uno de ellos y el 0,4% si no lo estaba ninguno ( 132 ). La aplicación fundamental de los análisis de la PCR es la determinación del pronóstico a largo plazo después del alta hospitalaria. Se han detectado valores bajos de PCR con un tratamiento a base de ácido acetilsalicílico ( 79 ) y estatinas ( 133 ). Ligando CD40 El ligando CD40 se expresa sobre las plaquetas activadas y es protrombótico y proinflamatorio ( 134 , 135 ). La elevación de las cifras del ligando CD40 se asocia a tasas altas de muerte, IAM e isquemia recurrente ( 136 , 137 ). Amiloide A El amiloide A es una proteína de fase aguda producida en el hígado. Su valor pronóstico parece ser similar al de la PCR ( 40 ). Fibrinopéptido A El fibrinopéptido A es un polipéptido que se separa del fibrinógeno por la trombina. Es un marcador sensible de la actividad de la trombina y de la génesis de fibrina. La elevación de las concentraciones de fibrinopéptido A se asocia a la presencia de trombos intracoronarios ( 138 ) e implica un aumento del riesgo de muerte, IAM o de la necesidad de revascularización. La elevación persistente de dichas concentraciones denota un aumento del riesgo de crisis coronarias ( 55 ). Péptido natriurético tipo B El péptido natriurético tipo B (BNP, B-type natriuretic peptide) y el fragmento N-terminal de la prohormona del BNP (NT-proBNP) se sintetizan en los ventrículos y constituyen marcadores importantes de la actividad neurohormonal. Los valores de BNP guardan relación con la presión del ventrículo izquierdo, y aumentan en respuesta al estiramiento miocárdico en los casos de isquemia miocárdica ( 139 ). Diversos estudios han confirmado que el BNP y la NT-proBNP tienen un elevado valor pronóstico para la mortalidad y el IAM en pacientes con SCASEST ( 140 , 141 , 142 and 143 ), con independencia de los marcadores de necrosis miocárdica y de inflamación. En el estudio FRISC-II ( 144 ) se observó que las concentraciones de BNP predecían los beneficios de la revascularización, pero dicha asociación no se confirmó en el estudio TACTICS-TIMI-18 ( 142 , 145 ). Las determinaciones seriadas de BNP se pueden utilizar para la determinación dinámica del riesgo ( Fig. 18.4 ) ( 141 ). Los pacientes con valores de troponina normales y cifras bajas de BNP están expuestos a un riesgo sumamente bajo de complicaciones cardiovasculares ( Fig. 18.5 ) ( 141 ). Otros marcadores Actualmente se están investigando otros marcadores como la interleucina-6, la molécula de adhesión intercelular-1, la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas y diversos inhibidores tisulares de metaloproteasas. Las actuales directrices no recomiendan valorar de forma rutinaria los marcadores inflamatorios.

Figura 18.4. Valor pronóstico de la NT-proBNP en relación con la presencia y ausencia de necrosis miocárdica puesta de manifiesto por la elevación de las concentraciones de TnT (n = 1.791) ( 141 ) < 0,01 frente a NT-proBNP ≤ 250 ng/l. (Fuente: reproducido de Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;110:3206-3212, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 18.5. Estratificación dinámica del riesgo en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) utilizando determinaciones seriadas de NT-proBNP (n = 1.392 pacientes sin muerte/IM durante las primeras 72 horas) ( 141 ). A pesar de unos valores de NT-proBNP < 250 ng/l de base, un incremento en las concentraciones de NT-proBNP durante las 72 horas siguientes indicaba una evolución clínica adversa para dichos pacientes (izquierda). Por el contrario, en los pacientes con valores de NT-proBNP > 250 ng/l de base, el descenso rápido durante las 72 horas siguientes indicaba un riesgo cardíaco bajo durante los 27 días posteriores, mientras que los pacientes con cifras de NT-proBNP elevadas de forma constante seguían estando en una zona de riesgo cardíaco alto (derecha). Las líneas discontinuas señalan las curvas de incidencia de crisis basándose en las concentraciones de NT-proBNP de base. (Fuente: reproducido de Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;110:3206-3212, con permiso.) Herramientas de imágenes Otras pruebas analíticas En el momento del ingreso deben evaluarse otros factores de riesgo primarios como las concentraciones de colesterol y glucosa. Otras posibles causas secundarias de angina inestable deberán investigarse en función de las circunstancias clínicas, como la presencia de anemia, tirotoxicosis, embolia pulmonar y disección de aorta.

Volver al principio PERFIL DE RIESGO La estratificación del perfil de riesgo constituye un elemento esencial ya que determina la estrategia terapéutica de elección y proporciona información pronóstica para el paciente y sus familiares. Por otra parte, mejora la rentabilidad del tratamiento asistencial permitiendo dirigir los tratamientos basados en la evidencia hacia los pacientes que van a lograr un mayor beneficio con ellos. La estratificación del perfil de riesgo debe tener en cuenta factores clínicos, características del ECG, concentraciones de marcadores cardíacos, evidencia de isquemia espontánea o inducible, la función del ventrículo izquierdo y la anatomía coronaria ( Tabla 18.2 ) ( 1 , 146 , 147 ). Ciertas características clínicas no están incluidas en los modelos de estratificación del riesgo y siempre debe primar la valoración clínica. Por ejemplo, un paciente que muestra palidez cutánea y que está diaforético y ansioso probablemente esté expuesto a un riesgo más alto que aquel que se muestra relajado y aparenta encontrarse bien. Es necesario realizar una evaluación detallada al ingreso, revisando la recurrencia de la isquemia al cabo de 6 a 8 horas, así como la respuesta al tratamiento y los resultados de los marcadores cardíacos, y más concretamente de las troponinas. La evaluación se repetirá a las 12 y a las 24 horas del ingreso y antes del alta hospitalaria.

Riesgo alto: debe estar Riesgo intermedio: sin características

presente al menos una de riesgo alto intermedio debe estar de las características presente al menos una de las siguientes características siguientes

Historia

Carácter del dolor

Aceleración de los síntomas isquémicos en las 48 horas previas

Riesgo bajo: sin características de riesgo alto o intermedio pero puede estar presente alguna de las características siguientes

IM previo, enfermedad vascular cerebral o periférica previa, CDAC previa, utilización previa de ácido acetilsalicílico

Angina de reposo prolongada (> 20 min), resuelta en la actualidad, con probabilidad moderada a alta de EC

Angina de clase III o IV de la CCS de nueva Dolor en reposo continuo aparición en las 2 semanas previas sin dolor en (> 20 min) prolongado reposo prolongado (> 20 min) pero con Angina de reposo (< 20 min) o angina que probabilidad moderada o alta de EC se alivia con reposo o nitroglicerina sublingual

Edema pulmonar, secundario fundamentalmente a isquemia Soplo de insuficiencia mitral nuevo o agravado Datos clínicos

Tercer tono cardíaco o estertores nuevos o agravados

Edad > 70 años

Hipotensión, bradicardia, taquicardia Edad > 75 años

Angina de reposo con cambios transitorios del segmento ST > 0,05 mV Datos del ECG

Inversión de la onda T > 0,2 mV Bloqueo de rama nuevo o Ondas Q patológicas presuntamente nuevo

ECG normal o sin variaciones durante un episodio de dolor torácico

Taquicardia ventricular mantenida

Concentraciones elevadas Marcadores (p. ej., troponina T o cardíacos troponina I

Normal

aEl cálculo

de los riesgos a corto plazo de muerte y episodios isquémicos cardíacos no mortales en la angina inestable es un problema multifactorial complejo que no se puede especificar por completo en una tabla como esta; por lo tanto, esta tabla trata de ofrecer una guía y un ejemplo general más que algoritmos rígidos.

CCS: Canadian Cardiovascular Society; CDAC: cirugía de derivación aortocoronaria; EC: enfermedad coronaria; ECG: electrocardiografía; IM: infarto de miocardio.

(Fuente: adaptado de AHCPR Clinical Practice Guideline No.10, Unstable Angina: Diagnosis and Management, Mayo 1994, Braunwald E, Mark DB, Jones RH, et al. Unstable angina: diagnosis and management. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research and the National Heart, Lung, and Blood Institute. US Public Health Service, US Department of Health and Human Services, 1994; AHCPR Publication No. 94-0602, con permiso.)

Los pacientes de riesgo bajo deben darse de alta precozmente, aconsejándoles que comuniquen cualquier cambio en los síntomas (p. ej., molestias recurrentes en reposo o por la noche), sometiéndose a revisiones de forma ambulatoria. Los pacientes de riesgo intermedio deben recibir un tratamiento antitrombótico intensivo con una monitorización continua. En el caso de isquemia recurrente o de elevación de los niveles de troponina será preciso realizar una angiografía precoz con vistas a una posible revascularización. Si los síntomas ceden y los niveles de troponina no aumentan habrá que realizar una prueba de inducción de la isquemia. Si dichas pruebas muestran la aparición de isquemia con cargas de trabajo bajas, se realizará una angiografía con un procedimiento de revascularización cuando sea conveniente; en caso contrario, el paciente debe recibir tratamiento médico. Los pacientes de alto riesgo deben recibir un tratamiento antitrombótico intensivo y someterse a una angiografía y a un procedimiento de revascularización de forma precoz si su anatomía coronaria lo permite. Se han elaborado diversos modelos de riesgo para el SCASEST ( Tabla 18.3 ) ( 148 , 149 , 150 , 151 and 152 ). Los investigadores del Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) ( 149 ) observaron que la mayor parte de la información pronóstica la proporcionaban siete variables: edad, sexo, clasificación de angina de la Canadian Cardiovascular Society, frecuencia cardíaca, presión arterial, presencia de estertores crepitantes y presencia de descenso del segmento ST. Elaboraron modelos diferentes para los objetivos finales de muerte o IAM y para el IAMSEST y el SCASEST.

GUSTO-IIB (148) PURSUIT (149) TIMI-11B (150) GRACE (151) FRISC (152)

Edad

*

*

*

*

Sexo masculino

*

*

Biomarcadores cardíacos

*

*

*

*

*

Desviación del segmento ST

*

*

*

*

*

≥2 episodios de angina en 24 horas

*

Clasificación de angina mayor

*

Insuficiencia cardíaca congestiva

*

*

IAM o EC previa

*

*

*

*

Factores de riesgo

*

*

*

*

Diabetes

*

Tratamiento previo con β-bloqueantes

*

Tratamiento previo con ácido acetilsalicílico

*

CDAC previa

*

Insuficiencia renal

*

*

*

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave *

Marcadores inflamatorios

*

*

Frecuencia cardíaca

*

Presión arterial

*

Clase Killip

*

Parada cardíaca

*

CDAC: cirugía de derivación aortocoronaria; EC: enfermedad coronaria; IAM: infarto agudo de miocardio.

El modelo de riesgo TIMI-11B se basa en siete variables fácilmente cuantificables: edad igual o superior a 65 años, tres o más factores de riesgo para enfermedad coronaria (EC), estenosis coronaria previa del 50% o superior, cambios en el segmento ST en la presentación, dos o más episodios anginosos en las 24 horas previas, tratamiento con ácido acetilsalicílico en los 7 días previos, y elevación de las concentraciones séricas de marcadores cardíacos ( 150 ). La ventaja de este modelo es su simplicidad. Existe una versión electrónica de este modelo para agendas electrónicas ( 153 ). La puntuación de riesgo FRISC abarca siete factores de riesgo: edad superior a 70 años, sexo masculino, diabetes, IM previo, descenso del segmento ST, aumento de las concentraciones de troponinas, y marcadores inflamatorios (PCR o interleucina-6) ( 152 ). En el FRISC-II ( 113 ), el tratamiento intervencionista resultaba más beneficioso en los pacientes con cinco o más de estos factores con un riesgo relativo (RR) a los 12 meses de muerte o IAM de 0,34 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,15-0,78) frente al 0,69 (IC del 95% de 0,50-0,94) en los pacientes con tres o cuatro factores de riesgo ( 152 ). El tratamiento intervencionista no aportaba ningún beneficio a los pacientes con dos o más factores de riesgo. El algoritmo de riesgo Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) ( 151 ) se elaboró a partir de un registro internacional. Abarca la función renal, y puede funcionar algo mejor que las puntuaciones de riesgo basadas en los estudios ( 154 , 155 ).

Volver al principio PRUEBAS NO INVASIVAS Prueba de esfuerzo La prueba de esfuerzo convencional o farmacológica (con o sin técnicas de imagen) puede llevarse a cabo como parte de la valoración que se realiza en la UDT o cuando los pacientes han permanecido asintomático o con un tratamiento antitrombótico durante 24-48 horas. La aparición de un cuadro de isquemia con cargas de trabajo bajas (< 6 equivalentes metabólicos [MET]) se asocia a mal pronóstico ( 156 ). Cuando la prueba de esfuerzo es negativa para isquemia en pacientes con un ECG de base normal, la supervivencia a los 5 años es del 95% ( 156 ). La combinación de gammagrafía con talio y prueba de esfuerzo se puede emplear para valorar la gravedad de la EC y el riesgo de sucesos cardíacos posteriores en los pacientes con angina inestable ( 157 , 158 ). Algunos pacientes presentan limitaciones físicas que les impiden someterse a la prueba de esfuerzo convencional, y otros presentan cambios ECG que resultan difíciles de interpretar debido a anomalías de base con hipertrofia del ventrículo izquierdo, bloqueo de rama izquierda, preexcitación o efectos de la digoxina. En dichos pacientes, las pruebas de esfuerzo farmacológicas resultan especialmente valiosas ( 159 ). Aunque la prueba de esfuerzo puede indicar la presencia de una estenosis coronaria grave ( 160 ) y la probabilidad de una enfermedad multivaso, no puede detectar la inestabilidad de las placas en las coronarias. Ecocardiografía La ecocardiografía bidimensional puede aportar información anatómica y funcional, lo que resulta valioso para establecer el diagnóstico y el pronóstico. Durante la isquemia pueden detectarse anomalías transitorias de la motilidad y cambios en los volúmenes ventriculares ( 161 ). Estos datos pueden ser de gran ayuda si los síntomas son atípicos o si los hallazgos ECG no son concluyentes. Los cambios ecocardiográficos pueden preceder al dolor torácico o a los cambios isquémicos del segmento ST. La ecocardiografía transesofágica resulta particularmente valiosa para evaluar la posibilidad de una disección aórtica y de anomalías estructurales de la válvula mitral. La ecocardiografía de estrés con dobutamina es de gran ayuda para valorar la isquemia y la viabilidad miocárdica. Resonancia magnética cardíaca Se ha demostrado que la resonancia magnética (RM) cardíaca predice con exactitud la presencia de EC en pacientes con SCASEST ( 162 , 163 ). También se puede utilizar para valorar la función cardíaca global y regional, la perfusión miocárdica y la viabilidad miocárdica ( 164 , 165 ).

Volver al principio ANGIOGRAFÍA CORONARIA Los hallazgos de la angiografía coronaria dependen de la población estudiada. La angiografía perfila únicamente la luz de la arteria, y puede que no detecte la presencia de placas grandes en el interior de la pared arterial ( 163 ). En el estudio TIMI-IIIB ( 166 ), el 19% de los pacientes no tenía estenosis coronaria superior al 60%, y el 4% presentaba una estenosis del tronco común de la coronaria izquierda de más del 50%. El 38% de los casos padecía una enfermedad de un vaso, el 29% de dos vasos y el 15% de tres vasos. Las placas excéntricas y las placas complejas ( Fig. 18.6 ) eran más frecuentes en los pacientes con angina inestable que en aquellos con angina crónica estable ( 8 ). La presencia de trombos intracoronarios podía detectarse en el 40% de los pacientes sometidos a una angiografía coronaria poco tiempo después de un episodio de angina de reposo ( 57 ). Son frecuentes los trastornos del flujo coronario ( 167 , 168 ).

Figura 18.6. Angiografía de la coronaria derecha mostrando una estenosis compleja en la porción intermedia con un trombo que sobresale en sentido anterógrado. Herramientas de imágenes Volver al principio VENTRICULOGRAFÍA IZQUIERDA La ventriculografía izquierda puede detectar anomalías segmentarias del movimiento de la pared secundarias a un IAM previo o a la «hibernación” producida por una isquemia prolongada o recurrente. Durante los episodios de isquemia aguda pueden aparecer trastornos de la motilidad de la pared y cambios en los volúmenes ventriculares ( 169 ). Se puede detectar la presencia de insuficiencia mitral, así como su gravedad.

Volver al principio PRONÓSTICO El pronóstico es peor en los pacientes con SCASEST que en aquellos con IAMCEST ( 83 ). Durante el primer mes entre el 2 y el 5% de los pacientes fallece y entre un 5 y un 16% padece un IAM ( 91 , 170 , 171 ). Durante el primer año, entre el 26 y el 35% de los pacientes precisa hospitalización por recurrencia de los síntomas ( 172 ), y entre el 4 y el 15% fallece ( 166 , 172 , 173 , 174 , 175 and 176 ). Los pacientes con angina inestable y una angiografía coronaria normal tienen un pronóstico bueno a corto ( 177 ) y largo plazo ( 178 ).

En el estudio TACTICS-TIMI-18 de un subgrupo de pacientes sin estenosis superior al 50% ( 179 ), la tasa de mortalidad y de IAM a los 6 meses era del 3,1% en aquellos con concentraciones elevadas de troponina I frente al 0% en aquellos sin la elevación de troponina. Estos pacientes podían haber tenido elevadas las concentraciones de troponinas por otra razón, o haber padecido una aterotrombosis coronaria no detectada por la angiografía. También podía haber desempeñado un papel el vasoespasmo coronario ( 117 ). Variables clínicas Las variables pronósticas más importantes son la edad ( 149 ), la función del ventrículo izquierdo ( 149 ), la anatomía coronaria ( 180 ), la diabetes ( 91 , 170 , 171 , 181 ) y la patología mórbida asociada como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia renal, la enfermedad vascular cerebral, las vasculopatías periféricas ( 182 ) y las neoplasias. El dolor en reposo en el momento del ingreso y los episodios isquémicos recurrentes son marcadores de alto riesgo ( 82 , 166 , 183 , 184 and 185 ). Los pacientes que presentan un dolor en reposo recurrente en las primeras 48 horas del ingreso tienen una supervivencia un 20% menor ( 148 ). La incidencia de IAM se acerca al 3% en los pacientes que presentan angina acelerada sin cambios ECG, y llega casi al 18% en aquellos con dolor en reposo con cambios ECG ( 185 ). Los cambios isquémicos del segmento ST en el ECG del ingreso son marcadores de alto riesgo ( 82 , 148 , 184 ). Los pacientes que padecen isquemia miocárdica durante la monitorización continua del segmento ST muestran un riesgo de muerte o de IAM notablemente mayor ( 96 ). La mortalidad al año puede predecirse en función de la profundidad del descenso del segmento ST en el ECG del ingreso. Un descenso mayor de 1 mm tras el ingreso tiene una sensibilidad del 89% como valor pronóstico de IAM, de un nuevo episodio de angina o de la necesidad de revascularización ( 82 ). El número de episodios isquémicos guarda relación con los resultados ( 148 ). Los cambios en el segmento ST aumentan el riesgo de muerte o de IAM ( 82 ). Los pacientes con isquemia durante la monitorización continua del segmento ST muestran un incremento en la incidencia de mortalidad y de IAM durante el primer año (el 18,4 frente al 8,3%, p = 0,02) ( 186 ). Los medicamentos con los que están siendo tratados los pacientes en el momento de la presentación pueden ser un importante indicador del riesgo. En el estudio TIMI-IIIB, aquellos que desarrollaban angina inestable durante un tratamiento con β-bloqueantes evolucionaban peor, mientras que la evolución de los que estaban siendo tratados con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) era mejor ( 166 ). Los pacientes que desarrollan SCA mientras están siendo tratados con ácido acetilsalicílico están expuestos a un alto riesgo, por lo que el tratamiento con ácido acetilsalicílico está englobado como factor de riesgo en la puntuación de riesgo TIMI (ver Tabla 18.3 ) ( 150 ).

Volver al principio PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO Objetivos del tratamiento Los objetivos inmediatos del tratamiento son aliviar el dolor con morfina y tratamiento antianginoso, y prevenir el IAM y la muerte mediante la estabilización del proceso trombótico con el tratamiento antitrombótico. En el caso de que se produzca un IAM, el tratamiento irá encaminado a preservar el miocardio con un tratamiento fibrinolítico o una ICP primaria en el caso de una elevación del segmento ST o la aparición de un nuevo bloqueo de rama izquierda. Entre los objetivos a largo plazo están identificar y tratar los factores de riesgo cardíacos como la hipertensión, la dislipemia, el tabaquismo, la obesidad y la falta de ejercicio. Además, se deben valorar y tratar convenientemente la ansiedad y la depresión ( 187 , 188 ). También debería alentarse la participación de los pacientes en un programa de rehabilitación cardíaca. Es de la incumbencia del médico aplicar las estrategias disponibles más rentables. Medidas generales Los pacientes con dolor en reposo y cambios ECG en las 48 horas previas deben ser hospitalizados. El tratamiento antitrombótico y antiisquémico debe instaurarse sin dilación al ser evaluados en el servicio de urgencias, en la UDT ( 189 ) o en la UC. Hay que prescribirles reposo en cama, y en condiciones ideales con una monitorización ECG continua para detectar la aparición de arritmias e isquemia. Si eso no fuese posible, habrá que realizar un ECG de 12 derivaciones de referencia al ingreso, a los 30 minutos y a la hora, y repetirlo en el caso de que reaparezca el dolor. Oxígeno El oxígeno suele administrarse de rutina a todos los pacientes con dolor torácico agudo. Las normas de la Agency for Health Care Policy and Research recomiendan una aplicación más selectiva del oxígeno a pacientes con cianosis manifiesta, dificultad respiratoria o características de alto riesgo ( 1 ). Morfina La morfina alivia eficazmente el dolor y la ansiedad. También puede reducir el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno gracias a la venodilatación y a la ligera disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Debe administrarse por vía intravenosa (i.v.) a dosis de 2 a 5 mg si la angina no se alivia con nitroglicerina en comprimidos o nebulizada (ver Nitratos), siempre y cuando no haya contraindicaciones. La dosis puede repetirse cada 5 a 30 minutos.

Antiagregantes plaquetarios Ácido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico es un potente inhibidor de la agregación de las plaquetas dependiente del tromboxano A2 al inhibir de forma irreversible la enzima plaquetaria, y la ciclooxigenasa, y reducir consecuentemente la síntesis de plaquetas a partir del tromboxano A2 . La adhesión de las plaquetas al endotelio lesionado no está afectada ( 190 ). El ácido acetilsalicílico no previene la desgranulación ( 190 ) ni inhibe la agregación de las plaquetas en respuesta a estímulos como la trombina, la ADP, el colágeno, las catecolaminas y la agregación plaquetaria inducida por cizallamiento ( 191 ). Hasta un 40% de pacientes muestra resistencia al ácido acetilsalicílico y dicha resistencia es más frecuente en las mujeres y los ancianos ( 192 , 193 ). Sin embargo, se ha mostrado que los pacientes con polimorfismos PIA2 del receptor de la GP IIb/IIIa son más sensibles al ácido acetilsalicílico ( 194 ). Algunos pacientes tienen intolerancia a este antiagregante por sus efectos adversos gastrointestinales, hemorrágicos o alérgicos ( 195 , 196 and 197 ), y en dichos casos se debería administrar clopidogrel ( 195 , 196 , 197 and 198 ). El ácido acetilsalicílico posee otros muchos efectos no plaquetarios. Inhibe las prostaglandinas, la síntesis de interleucina-6 en los leucocitos ( 199 ) y la actividad de los inhibidores del óxido nítrico endotelial ( 200 ). Estas características pueden explicar por qué el ácido acetilsalicílico parece tener un mayor efecto que el que cabría esperar de la mera inhibición de la agregación plaquetaria dependiente del tromboxano A2 ( 201 ). A dosis altas, el ácido acetilsalicílico disminuye la producción endotelial de la prostaglandina vasodilatora, la prostaciclina ( 202 ). A pesar de estas limitaciones, se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de muerte o de IAM en aproximadamente el 50% en los pacientes con SCASEST ( 113 , 173 , 174 , 203 ). La dosis empleada en dichos estudios oscilaba entre 75 mg/d ( 203 ) y 325 mg cuatro veces al día ( 174 ). El efecto del ácido acetilsalicílico es rápido. En un estudio con voluntarios sanos, una dosis de 162,5 mg inhibía el 91% de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ácido araquidónico en cuestión de 15 minutos ( 204 ). Todos los pacientes con SCASEST deberían recibir tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible a menos que presenten una hemorragia activa o una hipersensibilidad confirmada. La dosis inicial debería oscilar entre 150 y 325 mg para permitir la posibilidad de un menor flujo de sangre intestinal durante la isquemia y asegurar la inhibición completa de la producción de tromboxano A2 . A largo plazo debería utilizarse una dosis de 75 a 162 mg ( 205 , 206 ). Ticlopidina y clopidogrel Ticlopidina y clopidogrel son derivados de la tienopiridina y profármacos. Son antagonistas selectivos de la agregación inducida por ADP y disminuyen la respuesta a otros agonistas que precisan ADP. Ticlopidina no se recomienda como tratamiento inicial para pacientes con angina inestable debido a sus efectos adversos y a su larga latencia (2 a 3 días para lograr su efecto antiagregante plaquetario máximo). En el estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) se aleatorizaron a 12.562 pacientes con SCA para recibir ácido acetilsalicílico (75-325 mg/d) o ácido acetilsalicílico más clopidogrel a una dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/d ( 77 ). A los 12 meses, la incidencia combinada de muerte de causa cardiovascular, IAM e ictus se redujo en un 23% (desde el 11,47 al 9,28%) en los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico y clopidogrel (p < 0,001) ( Fig. 18.7 ). El componente fundamental de dicha reducción fue un descenso del 23% en la tasa de IAM, y la mayor parte del beneficio se observó en los primeros 3 meses. Los beneficios aportados por clopidogrel fueron homogéneos en los pacientes con o sin elevación de las concentraciones de troponina o CK ( 207 ), y se estratificaron subgrupos de riesgo bajo, intermedio o alto en función de la puntuación de riesgo TIMI ( 207 ). El número de pacientes que es necesario tratar (NNT) fue de 63 en el grupo de riesgo bajo (puntuación TIMI de 0 a 2), de 63 en el grupo de riesgo intermedio (puntuación TIMI de 3 a 4) y de 21 en el grupo de alto riesgo (puntuación TIMI > 4) para 9 meses de tratamiento. Se produjo un incremento absoluto del 1% en las complicaciones hemorrágicas mayores en los pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel (el 3,6 frente al 2,7% en los pacientes tratados exclusivamente con ácido acetilsalicílico, p < 0,01) ( 77 ). Los investigadores del Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (PCI-CURE) ( 208 ) estudiaron los resultados de los pacientes del estudio CURE que se habían sometido a ICP, y sobre todo por isquemia refractaria. El promedio de tratamiento previo con clopidogrel fue de 6 días. Al cabo de 30 días, la incidencia combinada de mortalidad de causa cardiovascular, IAM e ictus se redujo del 6,4 al 4,5% (p < 0,05). En el estudio Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) ( 209 ) se comparó una dosis de clopidogrel de 300 mg con placebo administrado entre 3 y 24 horas antes de la ICP en pacientes con angina crónica estable. Ambos grupos recibieron una dosis de mantenimiento del clopidogrel (75 mg/d) durante 30 días. En los pacientes que recibieron clopidogrel antes de las 6 horas previas a la ICP se apreció una tendencia menor de muerte, IAM y revascularización urgente del vaso afectado a los 30 días (RR 0,614, p = 0,051). Ha habido cierta controversia sobre la cronología y la dosis de carga óptima de clopidogrel ( 210 ). Las guías clínicas del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) y de la ESC recomiendan administrar una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg en el momento de la ICP ( 1 , 211 ). En el estudio CURE, cerca de 1.000 pacientes fueron sometidos a una cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) durante el primer ingreso hospitalario. Su incidencia combinada de mortalidad de causa cardiovascular, IAM e ictus disminuía desde el 4,7 al 2,9% (RR 0,56, IC del 95% de 0,29-1,08) ( 212 ). En el 5,6% de los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento con ácido acetilsalicílico y clopidogrel se produjeron hemorragias potencialmente mortales, comparado con el 4,2% en aquellos que recibieron exclusivamente ácido

acetilsalicílico (RR 1,30, IC del 95% de 0,91-1,95). No se detectó un aumento de la hemorragia en los individuos que interrumpieron el tratamiento con clopidogrel más de 5 días antes de la cirugía, pero los que siguieron siendo tratados con este fármaco en los 5 días previos a la intervención quirúrgica tuvieron un exceso no significativo de hemorragias importantes y una tenden-cia hacia una tasa de reintervenciones más alta (RR 1,79, IC del 95% de 0,85-3,74). En un registro prospectivo de pacientes que recibieron clopidogrel en los 7 días previos a una CDAC se observaron un mayor débito de los tubos de drenaje torácico, y una mayor necesidad de transfusiones, además de multiplicarse por 10 la necesidad de reintervención por sangrado cuando se comparaban con pacientes equivalentes sin clopidogrel preoperatorio (el 6,8 frente al 0,6%, p = 0,018) ( 213 ). Los efectos antiagregantes plaquetarios del clopidogrel muestran una gran variabilidad de un individuo a otro, y el 30% de los pacientes que reciben una dosis de carga de 600 mg logra valores subóptimos de inhibición plaquetaria ( 210 ). La cuantificación individualizada de la respuesta de agregación plaquetaria, los polimorfismos del receptor y la actividad del citocromo P450 3A4 permiten ajustar la dosis para maximizar la eficacia y la seguridad ( 210 ).

Figura 18.7. Tasas de riesgo acumulado de muerte de causa cardiovascular, IM e ictus en los 12 meses del estudio CURE en el que se comparaba ácido acetilsalicílico más clopidogrel con ácido acetilsalicílico solo ( 77 ). (Fuente: reproducido de The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502, con permiso.) Herramientas de imágenes Existen numerosos regímenes de administración del clopidogrel en los pacientes con SCASEST. Uno de ellos consiste en tratar a todos los pacientes, salvo a aquellos con probabilidad de ser sometidos a CDAC (pacientes con cambios ECG sugestivos de enfermedad del tronco común de la coronaria izquierda, múltiples alteraciones de la motilidad segmentaria en la ecocardiografía, inestabilidad hemodinámica o disfunción ventricular izquierda). Otra estrategia consiste en utilizar clopidogrel en el momento de la angiografía una vez conocida la anatomía coronaria. Clopidogrel está indicado para el tratamiento agudo y a largo plazo (durante > 1 mes y en condiciones ideales durante > 9 meses) junto con ácido acetilsalicílico en todos los pacientes con SCASEST. Resulta especialmente valioso para aquellos con intolerancia al ácido acetilsalicílico. En los pacientes de alto riesgo debe considerarse la administración de clopidogrel junto con antagonistas de la GP IIb/IIIa ( 214 , 215 ). Antagonistas de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa La vía común final de la agregación plaquetaria es la unión del fibrinógeno a los receptores de la GP IIb/IIIa sobre la superficie de las plaquetas con enlaces cruzados y la formación de un trombo plaquetario. La superficie de cada plaqueta tiene entre 50.000 y 80.000 de estos receptores, pero habitualmente están inactivados a menos que se induzcan cambios morfológicos por la desestructuración del endotelio. La inhibición de estos receptores bloquea la vía común final de la agregación plaquetaria ( Fig. 18.8 ). Al bloquear estos receptores se pueden prevenir los efectos de numerosos antagonistas que inducen la trombina, el tromboxano A2 , el colágeno, el ADP, las catecolaminas y la agregación plaquetaria inducida por cizallamiento.

En un análisis global de diversos estudios con un total de 31.402 pacientes con SCASEST que no fueron seleccionados para una revascularización precoz ( 78 ), la administración de antagonistas de la GP IIb/IIIa redujo la incidencia combinada de muerte e IAM en un 9% a los 30 días (p = 0,015; Fig. 18.9 ) ( 216 , 217 ). En el 2,4% de los pacientes que recibieron antagonistas de la GP IIb/IIIa se produjeron hemorragias mayores, frente al 1,4% de los que se sometieron a un tratamiento de control (p < 0,0001). En una visión general sistemática de estudios en pacientes con ICP tratados con antagonistas de la GP IIb/IIIa se apreció una reducción de los casos de muerte y de IAM en cerca de un 35% a los 30 días ( 218 ). Abciximab Se trata de un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la GP IIb/IIIa que se une durante la vida de la plaqueta. Puede ocasionar trombocitopenia en aproximadamente el 1% de los pacientes. En el estudio GUSTO IV se ha probado específicamente abciximab en pacientes con SCASEST. En el estudio GUSTO IV ( 219 ) se aleatorizaron a 7.800 pacientes que acudían en las primeras 24 horas del comienzo de un dolor torácico de 5 minutos o más de duración y un descenso del segmento ST de 0,5 mm o más o una elevación de las concentraciones de troponina I o T para recibir una infusión de placebo, una infusión de abciximab durante 24 horas o una infusión de abciximab durante 48 horas. El propósito del estudio era comprobar la eficacia de un régimen de tratamiento médico intensivo, y se descartó la realización de una ICP. Únicamente el 1,6% de los pacientes se sometió a una ICP en las primeras 48 horas. Abciximab no tuvo efecto sobre el objetivo de la mortalidad o el IAM a los 30 días, que ocurrió en el 8,0% de los pacientes a quienes se les administró placebo, en el 8,2% de los que recibieron abciximab durante 24 horas y en el 9,1% de los que fueron tratados con abciximab durante 48 horas. Estos resultados difieren notablemente de los de los estudios previos y se han propuesto diferentes explicaciones, como la posibilidad de que abciximab pudiera ser procoagulante ya que el efecto de un bolo del fármaco se atenúa durante el transcurso de la infusión ( 220 , 221 and 222 ). Basándose en el estudio CAPTURE en el que se mostró el beneficio de abciximab, debería administrarse este anticuerpo a una dosis de 0,25 mg/kg i.v. en bolo seguido de una infusión de 0,125 μg/kg/min durante las 24 horas previas a la ICP en los pacientes de alto riesgo con una anatomía coronaria conocida ( 223 ) o durante 12 horas comenzando en el momento de la ICP. Tirofibán Es un antagonista no peptídico pequeño del receptor de la GP IIb/IIIa que imita al triplete de arginina-glicina-aspartato en el fibrinógeno. No es inmunogénico y muestra una gran selectividad para el receptor del fibrinógeno plaquetario, produciendo un efecto agudo en los primeros 5 minutos de su administración. Los efectos revierten en 4 a 6 horas. Dos estudios han evaluado la eficacia de tirofibán en el SCASEST ( 170 , 224 ).

Figura 18.8. Estímulos que incrementan la afinidad del receptor de la GP IIb/IIIa por el fibrinógeno. AA: ácido araquidónico; TxA2 : tromboxano A2 . Herramientas de imágenes

Figura 18.9. Riesgos relativos de muerte e infarto de miocardio (IM) en estudios en los que se evalúan los antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa en pacientes tratados con intervención coronaria percutánea (ICP) ( 216 ), pacientes controlados con

medidas conservadoras ( 78 ) y pacientes tratados con antagonistas de la GP IIb/IIIa por vía oral ( 217 ). (Fuente: adaptado de Chew DP, Moliterno DJ. A critical appraisal of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition. J Am Coll Cardiol 2000;36:2028-2035.) Herramientas de imágenes En el estudio Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) ( 224 ) se comparaba tirofibán con heparina en 3.231 pacientes. Tirofibán reducía todos los componentes del criterio principal de valoración compuesto (muerte, IAM e isquemia refractaria) en aproximadamente un 33% durante el período de infusión de 48 horas (p = 0,007). En el estudio Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-Plus) de 1.560 pacientes de alto riesgo ( 170 ) se compararon tirofibán, heparina y un tratamiento combinado de ambos productos. El grupo de tratamiento con tirofibán se interrumpió por la creciente tendencia a la mortalidad. El tratamiento combinado redujo la mortalidad y el IM en un 30% a los 30 días (el 8,7 frente al 11,9%, p = 0,03). En ninguno de los estudios anteriores, PRISM y PRISM-Plus, se detectó un aumento de complicaciones hemorrágicas con tirofibán. Tirofibán está indicado como el tratamiento coadyuvante previo a la ICP. El régimen recomendado consiste en una perfusión de 0,4 μg/kg/min durante 30 minutos seguida de una infusión de 0,10 μg/kg/min. La infusión debe mantenerse entre 12 y 24 horas después de la ICP. Eptifibatida Es un inhibidor peptídico cíclico del receptor de la GP IIb/IIIa que ejerce una inhibición plaquetaria. Su semivida es corta, y la agregación plaquetaria recupera sus valores de referencia en cuestión de 2 a 4 horas. Se ha probado en tres estudios de pacientes con SCASEST ( 171 , 214 , 225 ). En el estudio Integrilin (Eptifibatide) to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II se comparaba eptifibatida con placebo en 4.010 pacientes. No hubo diferencias significativas en el número de muertes, IAM o revascularización a los 30 días (el 9,9% con eptifibatida frente al 11,4% del grupo con placebo, p = 0,18) ( 225 ). En el estudio PURSUIT se comparó eptifibatida con placebo en 9.461 pacientes, y el número de muertes y de IAM se redujo desde el 15,7 al 14,2% a los 30 días (p = 0,03) ( 171 ). En el estudio Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy ( 214 ) se comparaba eptifibatida (dos bolos de 180 μg/kg seguidos de una infusión de 2,0 μg/kg/h durante 18 a 24 horas) con placebo en 2.064 pacientes a los que también se les colocó un stent y recibieron tratamiento con ácido acetilsalicílico, dosis bajas de heparina y dosis de carga de ticlopidina o clopidogrel. El estudio se interrumpió al poco tiempo de empezar después de que un análisis provisional demostrase que la incidencia combinada de muerte, IAM, revascularización urgente, trombosis y utilización de antagonistas de la GP IIb/IIIa durante 48 horas fuese notablemente menor en los pacientes que eran tratados con eptifibatida (el 6,6 frente al 10,5%, p = 0,0015). El 14% de la cohorte de estudio había acudido en los 2 primeros días del SCA, y en esos pacientes se observaba una tendencia hacia una tasa de complicaciones más baja, desde el 20,4 al 11,4% (p = 0,24). Eptifibatida está indicada como tratamiento coadyuvante antes de la ICP y/o como infusión a emplear en el momento de la ICP y mantener durante 24 horas. La dosis recomendada es de dos bolos de 180 mg/kg seguido de 2,0 μg/kg/h. Tratamiento coadyuvante con antagonistas de la glucoproteína 261IIb/IIIa Los antagonistas de la GP IIb/IIIa pueden resultar beneficiosos antes de una CDAC, antes o durante una ICP, y en los pacientes que reciben únicamente tratamiento médico. El tratamiento coadyuvante con antagonistas de la GP IIb/IIIa previo a la revascularización se evaluó en los estudios CAPTURE ( 223 ), PRISM-Plus ( 170 ) y PURSUIT ( 171 ) con un total de 12.000 pacientes. En conjunto, se apreciaba una reducción sustancial en los casos de muerte o IAM en el período previo a la intervención (desde el 4,3 al 2,9%, equivalente a 14 episodios menos por cada 1.000 pacientes tratados) ( Fig. 18.10 ) ( 226 ). La mayor parte de esta reducción fue debida a un descenso de los casos de IAM.

Figura 18.10. Tasa de complicaciones antes de la intervención en los estudios CAPTURE ( 223 ), PRISM-Plus ( 170 ) y PURSUIT ( 171 ) de los antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST ( 226 ). (Fuente: reproducido de Boersma E, Akkerhuis M, Théroux P, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation 1999;100:2045-2048, con permiso.) Herramientas de imágenes El tratamiento previo con un antagonista de la GP IIb/IIIa disminuye también el riesgo de IAM antes de la CDAC ( 170 ), y puede reducir el riesgo de complicaciones perioperatorias. En el estudio PURSUIT, la disminución de complicaciones fue mayor en los pacientes tratados con eptifibatida en las primeras 72 horas antes de la CICOR (el 23,8 frente al 33,6% con placebo; p = 0,002). No se detectaron incrementos en la incidencia de hemorragias mayores con eptifibatida (el 58,2 frente al 56,6% con placebo, p = 0,7) ( 227 ). Aplicación de antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes tratados de forma conservadora En los estudios PARAGON-A ( 228 ), PRISM ( 224 ), PRISM-Plus ( 170 ), PURSUIT ( 171 ), PARAGON-B ( 229 ) y GUSTO-IV ( 219 ) no se recomendó un abordaje intervencionista de forma sistemática, y solamente en el 6% de los casos se realizaron procedimientos de revascularización conjuntamente con la administración de antagonistas de la GP IIb/IIIa. Globalmente, los antagonistas GP IIb/IIIa disminuían la incidencia de muerte o IAM en un 9% a los 30 días (ver Fig. 18.9 ). En el estudio PURSUIT se llevó a cabo una ICP a discreción del médico responsable, y en un análisis con censura para la ICP durante el período de seguimiento de 30 días se demostró que eptifibatida disminuía la incidencia de muerte y de IAM en un 31% (desde el 16,8 al 15,1%, p = 0,035) ( 230 ). ¿Qué pacientes deberían ser tratados con antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa? Los antagonistas de la GP IIb/IIIa deben utilizarse en pacientes con concentraciones elevadas de troponinas, descenso del ST, una puntuación de riesgo TIMI por encima de 3 o diabetes ( 1 , 211 , 231 ). Unos pocos estudios han evaluado la eficacia de los antagonistas de la GP IIb/IIIa, detectándose unos costes parecidos a los de otras terapias aceptadas ( 232 ). Tratamiento combinado con antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa y clopidogrel Existen pruebas in vitro de que el tratamiento combinado favorece la inhibición de la función plaquetaria ( 233 ), y un análisis retrospectivo no aleatorizado ha sugerido que el tratamiento combinado es eficaz y seguro en pacientes con SCASEST ( 77 ) y en aquellos sometidos a una ICP programada ( 215 ).

En el estudio ISAR-REACT 2 se aleatorizaron a los pacientes en el laboratorio de cateterismo para recibir 600 mg de clopidogrel frente a 600 mg de clopidogrel con abciximab (A. Kastrati. HOTLINE Sessions, ACC, marzo 2006, Atlanta). La tasa de complicaciones (muerte, IAM o revascularización urgente a los 30 días) disminuía al administrar abciximab, pero solamente en aquellos con elevación de las concentraciones de troponinas (el 13,1 frente al 18,3%, p = 0,02). En los pacientes de alto riesgo debe sopesarse la administración retrógrada de clopidogrel y un antagonista de la GP IIb/IIIa antes de la ICP, y más concretamente en aquellos con troponinas elevadas, pero debería evitarse en los individuos con probabilidades de someterse a una CDAC urgente. Heparina En varios estudios se ha comparado la HNF frente a placebo o con un grupo control de tratamiento con ácido acetilsalicílico en pacientes con angina inestable ( 75 , 96 , 203 , 234 , 235 and 236 ). En un análisis se demostraba que había una tendencia hacia la reducción de la tasa de muerte o IAM a los 30 días con HNF ( 237 ). Heparinas de bajo peso molecular Las HBPM carecen del mínimo de 18 sacáridos que se precisan para la unión simultánea de la trombina y la antitrombina III, así como de la capacidad de unirse para inactivar al factor Xa con mayor eficacia que la HNF. Dado que las diferentes HBPM tienen configuraciones químicas diferentes y pesos moleculares distintos, sus propiedades biológicas tampoco son las mismas, las proporciones de antifactor Xa con respecto al antifactor IIa son diferentes, y también son distintos los efectos sobre la liberación del inhibidor de la vía del factor tisular. Los efectos antifactor Xa de las HBPM pueden revertirse parcialmente (aproximadamente en un 60%) mediante la administración de sulfato de protamina ( 238 ). Las HBPM presentan una serie de ventajas sobre la HNF, como son su mayor biodisponibilidad, una curva de dosis y respuesta más previsible debido a que la unión a las proteínas es mínima, las proporciones entre antifactor Xa y antifactor IIa son mayores, tiene mayor capacidad de inhibir la génesis de la trombina, inhiben la liberación de factor von Willebrand, resisten a la inactivación por el factor 4 plaquetario, y carecen de resistencia a la heparina y de activación plaquetaria. Es más conveniente utilizar HBPM que HNF, ya que no es preciso monitorizar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ni se necesitan vías i.v. Se ha demostrado que las HBPM ahorran dinero a los sistemas sanitarios ( 239 ). La trombocitopenia y la osteoporosis son menos frecuentes con las HBPM que con la HNF ( 240 ), y la incidencia de la isquemia de rebote puede ser menor después de interrumpirlas ( 186 ). Sin embargo, cuando se utilizan para tratamientos prolongados, no se ha demostrado que las HBPM sean superiores a la HNF ( 241 , 242 , 243 , 244 and 245 ).

Figura 18.11. Revisión sistemática de la tasa de mortalidad y de infarto de miocardio (IM) a los 30 días en estudios en los que se compara enoxaparina con heparina no fraccionada (HNF) ( 76 ). ESSENCE: Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events; ACUTE-II: Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin-II. OR: odds ratio. (Fuente: reproducido de Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004;292:89-96, con permiso.) Herramientas de imágenes En una revisión sistemática de seis estudios en los que se comparó enoxaparina frente a HNF en un total de 21.946 pacientes, no se apreciaron diferencias en cuanto a mortalidad, hemorragias mayores o necesidad de transfusión ( 76 ). No obstante, enoxaparina se asoció a una reducción significativa de la incidencia de muerte o IAM a los 30 días (el 10,1 frente al 11,0%, odds ratio [OR] 0,91, IC del 95% de 0,83 a 0,99; Fig. 18.11 ).

Estos estudios cubrían todo el espectro del manejo del SCASEST, desde el tratamiento conservador con angiografía en aproximadamente el 50% de los casos ( 241 , 246 ), hasta estrategias más intervencionistas con angiografía en el 60 al 65% ( 247 , 248 and 249 ), o muy invasivas con angiografía en el 92% de los pacientes ( 250 ). En los estudios en los que se aplicó un tratamiento conservador, enoxaparina redujo la tasa de complicaciones más eficazmente que la HNF sin aumentar la incidencia de hemorragias ( 241 , 247 ). En los estudios con índices de revascularización más altos, ambas sustancias tuvieron una eficacia similar, pero la hemorragia fue frecuente con enoxaparina ( 248 , 249 , 250 and 251 ). En tres estudios se han examinado la seguridad y la eficacia del tratamiento combinado con enoxaparina y antagonistas de la GP IIb/IIIa ( 248 , 249 , 250 and 251 ). En el estudio Aggrastat to Zocor (A to Z), a 3.987 pacientes con SCASEST se les administró ácido acetilsalicílico y tirofibán y se aleatorizaron para recibir enoxaparina o HNF ( 249 ). El propósito del estudio era demostrar la no inferioridad de enoxaparina frente a la HNF. El objetivo final combinado del estudio fue la tasa de muerte, IAM e isquemia refractaria a los 7 días. Los resultados entraron dentro de los límites de no inferioridad especificados de antemano, con una incidencia de objetivo final del 8,4% del grupo con tratamiento con enoxaparina y del 9,4% en el grupo de tratamiento con HNF (proporción de riesgo de 0,88, IC del 95% de 0,71-1,08) ( 249 ). Enoxaparina no aportaba ninguna ventaja sobre la HNF en pacientes seleccionados para una revascularización precoz. Sin embargo, entre los pacientes seleccionados para un tratamiento conservador precoz, los que recibían enoxaparina presentaban menos episodios encuadrados dentro de los criterios de valoración primarios que aquellos que eran tratados con HNF (el 7,7 frente al 10,6%, proporción de riesgo 0,72, IC del 95% de 0,53-0,99, p = 0,04) ( 251 ). En el estudio Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT), se administraron eptifibatida y ácido acetilsalicílico a 746 pacientes con SCASEST que se aleatorizaron para recibir HNF o enoxaparina. Aproximadamente el 15% de los pacientes fue sometido a angiografía en las primeras 48 horas. Enoxaparina se asoció a una menor incidencia de hemorragias mayores no relacionadas con la CDAC a las 96 horas (el 1,8 frente al 4,6% con HNF, p = 0,03) y a una menor tasa de muerte e IAM a los 30 días (el 5 frente al 9% con HNF, p = 0,03) ( 248 ). En el estudio Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors (SYNERGY), se aleatorizó a 10.027 pacientes para recibir enoxaparina o HNF; el 57% recibió también un antagonista del receptor de la GP IIb/IIIa. En el 92% de los pacientes se practicó una angiografía a un promedio de 21,6 horas ( 250 ). No hubo diferencias en la tasa de muerte e IAM a los 30 días (el 14,0 con enoxaparina frente al 14,5% con HNF), pero las hemorragias mayores según la clasificación de TIMI ( 252 ) fueron más frecuentes con enoxaparina (el 9,1 frente al 7,6%, p = 0,008). Los pacientes que pasaron de un grupo de tratamiento antitrombótico a otro presentaron tasas más altas de hemorragia y de muerte e IAM. Recomendaciones para la utilización de heparina Los pacientes con SCASEST y un riesgo intermedio o alto deberían tratarse inmediatamente con enoxaparina (1 mg/kg dos veces al día) o con HNF por vía i.v. ajustada al peso siempre y cuando no hubiesen contraindicaciones ( 1 ). La dosis del bolo inicial de HNF debe ajustarse al peso (60 UI/kg), seguida de una infusión de 12 UI/kg/hora para mantener el TTPA entre 50 y 70 segundos ( 253 ). La infusión debería mantenerse durante 2 días o hasta la revascularización ( 1 ). Enoxaparina es el antitrombótico de elección en los pacientes de riesgo bajo y en los de riesgo intermedio o alto que están siendo tratados de forma conservadora debido a los procesos mórbidos asociados. En otros pacientes de riesgo intermedio a alto, la HNF o la enoxaparina aportan beneficios similares, aunque la primera se asocia a un aumento de la incidencia de hemorragias. Los pacientes no deberían pasar de un tratamiento antitrombótico a otro. Inhibidores directos de la trombina La heparina tiene una serie de limitaciones: requiere monitorización, tiene un efecto limitado sobre la fibrina y la trombina unida a las plaquetas ( 254 ), requiere la presencia de antitrombina III como cofactor, se inactiva por productos de secreción plaquetaria como el factor plaquetario 4 y la trombospondina, y comporta riesgo de trombocitopenia. Por otra parte, las antitrombinas directas tienen un efecto más constante y previsible sobre el TTPA, son capaces de inactivar la trombina unida al coágulo, no requieren la presencia de antitrombina III y solamente se ven afectadas mínimamente por las proteínas plasmáticas o el factor plaquetario 4 ( 255 ). Un metaanálisis de estudios en pacientes con SCASEST confirmaba que la hirudina reducía la incidencia de muerte e IAM en un 20% durante el período de tratamiento (desde el 4,6 al 3,7%, por 0,80, IC del 95% de 0,70-0,92) ( 256 ). Bivalirudina Conocida anteriormente como Hirulog, la bivalirudina es un péptido sintético de 20 aminoácidos. Su semivida es más corta que la de la hirudina (25 minutos frente a 2,3 horas) y su acción reversible ( 257 ). La bivalirudina bloquea el potente efecto de la trombina sobre la agregación plaquetaria al inhibir directamente tanto a la trombina unida a la fibrina como a la trombina circulante. En el estudio Hirulog Angioplasty se aleatorizaron a 4.098 pacientes sometidos a ICP por angina inestable o postinfarto para someterse a un tratamiento con heparina o bivalirudina ( 258 ). Bivalirudina disminuía la incidencia combinada de muerte, IAM, oclusión vascular aguda, CDAC, necesidad de balón de contrapulsación aórtica (BCPA) y repetición de la ICP desde el 14,2 al 9,1% (p < 0,05) en pacientes con angina postinfarto, y en conjunto se asociaba a una menor incidencia de hemorragias que con heparina. En el 3,7% de los pacientes que recibían bivalirudina fue preciso realizar transfusiones, frente al 8,6% de los pacientes tratados con heparina (p < 0,001). En el estudio Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events-2 (REPLACE-2), 6.002 pacientes que se sometieron a una ICP urgente o programada (el 40% de los cuales padecía un SCASEST) se aleatorizaron para recibir heparina más abciximab o eptifibatida de forma rutinaria, o bivalirudina junto a la libre administración de un antagonista de la GP IIb/IIIa (7,2%). No se

detectaron diferencias en la incidencia combinada de muerte, IAM y revascularización urgente (el 9,2% con bivalirudina frente al 10,0% con heparina junto al antagonista de la GP IIb/IIIa), pero las hemorragias mayores fueron menos frecuentes en el grupo con bivalirudina (el 2,4 frente al 4,1%, p < 0,0001) ( 259 ). En el estudio Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) se aleatorizaron a 9.207 pacientes para recibir uno de los cinco tratamientos siguientes: HNF o enoxaparina con la administración previa de un antagonista de la GP IIb/IIIa, bivalirudina más la administración previa de un antagonista de la GP IIb/IIIa o con ICP, o bivalirudina más la administración selectiva de un antagonista de la GP IIb/IIIa si se consideraba conveniente ( 260 ). En todos los grupos de tratamiento se utilizó clopidogrel de acuerdo a los protocolos locales. El objetivo final principal constaba de un combinado de muerte, IAM o un procedimiento de revascularización no planificado por la isquemia más hemorragia mayor. El objetivo final demostró la no-inferioridad con respecto al resultado clínico neto; 11,7% de los grupos de heparina + IIb/IIIa frente al 11,8% de los grupos con bivalirudina + IIb/IIIa, p < 0,001. El objetivo combinado de eventos isquémicos fue del 7,3 frente al 7,7%, p < 0,015, para no-inferioridad y las hemorragias mayores del 5,7 frente al 5,3%, p < 0,001 para no-inferioridad. Los resultados del grupo de bivalirudina sola fueron del 10,1% para el objetivo combinado, p < 0,0001; del 7,8% para el objetivo combinado de eventos isquémicos, p = 0,32, y del 3,0% para la hemorragias mayores, p < 0,001 (todos los valores de p para superioridad). Todas las causas de hemorragia mayor eran numéricamente inferiores con bivalirudina, salvo en el caso de la hemorragia intracraneal, el 0,07 frente al 0,07%. La necesidad de transfusión fue notablemente inferior con bivalirudina; el 2,7% para heparina + GP IIb/IIIa frente al 1,6%, p < 0,001. Así pues, el régimen terapéutico más sencillo a base de bivalirudina lograba un beneficio clínico neto notablemente mayor (G. Stone, HOTLINE Sessions, ACC, marzo 2006, Atlanta). Bloqueantes β-adrenérgicos Los β-bloqueantes resultan eficaces cuando se utilizan solos en la angina inestable ( 175 , 176 , 261 , 262 ) y cuando se combinan con nitratos ( 263 ) para reducir la isquemia recurrente. En una revisión de 4.700 pacientes aleatorizados, los β-bloqueantes redujeron en un 13% el porcentaje de aquellos que desarrollaban IAM (desde el 32 al 29%, p < 0,05) ( 262 ). Los pacientes deben comenzar con el tratamiento de β-bloqueantes o bien debe ajustarse su dosis para mantener la frecuencia cardíaca en reposo entre 50 y 60 latidos por minuto. El tratamiento con β-bloqueantes por vía i.v. debe considerarse en los pacientes de alto riesgo con dolor en reposo y cambios difusos del segmento ST o taquicardia. Entre las contraindicaciones habituales están un bloqueo auriculoventricular de primer grado marcado (> 0,24 s), o de segundo o tercer grado, asma y disfunción grave del ventrículo izquierdo. El tratamiento debe mantenerse a largo plazo. Nitratos No se han realizado hasta la fecha estudios aleatorizados a gran escala sobre el efecto de los nitratos en la angina inestable, ni existen pruebas convincentes de que reduzcan el riesgo de muerte e IAM. A pesar de todo, alivian la angina. Los nitratos resultan particularmente valiosos en los pacientes con vasoespasmo o un incremento fisiológico en el tono coronario. Aunque reducen la isquemia con gran eficacia, los pacientes pueden desarrollar tolerancia en cuestión de 24 horas. La administración concomitante o a dosis bajas de un donante de grupos sulfidrilo, la N-acetilcisteína, puede potenciar el efecto de la nitroglicerina y disminuir la tolerancia ( 264 ). Los nitratos no deben utilizarse en un intervalo de 24 horas si se ha tomado sildenafilo (Viagra®) por el riesgo de hipotensión intensa ( 265 ). La nitroglicerina debe administrarse de inmediato para aliviar la angina, bien en forma de comprimido sublingual o como nebulizador. En caso de que no consiga aliviar los síntomas, se puede administrar por vía i.v. en infusión para aliviar el dolor y mejorar la situación hemodinámica, comenzando con una infusión de 5 a 10 μg/min, con incrementos cada 5 a 10 minutos en función de los síntomas y de los efectos adversos como cefalea o hipotensión. Antagonistas de los canales del calcio Los antagonistas de los canales del calcio dilatan las coronarias al disminuir la entrada de calcio a través de la membrana celular. Sus efectos vasodilatadores son variables en las arterias periféricas, y poseen efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos además de enlentecer la conducción auriculoventricular. Pueden potenciar la relajación diastólica y la distensibilidad del ventrículo izquierdo. Cuando se utilizan sin β-bloqueantes, las sustancias que aumentan la frecuencia cardíaca (p. ej., nifedipino de acción corta) pueden ocasionar peores resultados que aquellas que la disminuyen (p. ej., verapamilo o diltiazem) ( 266 , 267 ). Los antagonistas de los canales del calcio deben utilizarse en pacientes que presentan isquemia refractaria en presencia de un β-bloqueante y un tratamiento con nitratos, o junto con un β-bloqueante si existe hipertensión. Deben evitarse en aquellos pacientes con edema pulmonar o disfunción del ventrículo izquierdo, pero son los fármacos de elección en los individuos con angina de Prinzmetal. Otras sustancias Nicorandil posee efectos de los nitratos y abre los canales del potasio. Cuando se comparó con placebo en 188 pacientes con angina inestable se observó una reducción en la incidencia de isquemia recurrente pero no de muerte o IM ( 268 ). Ranolazina incrementa la eficacia de la producción de energía al disminuir la oxidación de los ácidos grasos y favorecer la utilización de glucosa. Actualmente se está probando en estudios clínicos extensos ( 269 ). Anticoagulantes orales Los anticoagulantes orales no son apropiados para el tratamiento agudo debido a su efecto retardado, pero pueden considerarse para el tratamiento a largo plazo si está contraindicado el ácido acetilsalicílico.

Fármacos nuevos Actualmente se están estudiando otros antiagregantes plaquetarios. Algunos bloquean al receptor P2Y12 de ADP que inhibe la secreción de las plaquetas y la agregación mantenida; otros bloquean al receptor P2Y1 del receptor ADP plaquetario que inhibe los cambios de configuración y la agregación transitoria ( 270 ). El factor tisular es una proteína integral del endotelio vascular, además de un cofactor esencial de la actividad proteolítica del factor VII hacia sus sustratos, los factores IX y X. El plasma humano contiene un factor tisular que inhibe la coagulación. Actualmente está en fase de desarrollo un inhibidor de la vía del factor tisular recombinante dirigido contra el subendotelio expuesto ( 271 ). Ximelagatrán es un inhibidor directo oral de la trombina que no necesita monitorización de la coagulación y que se puede administrar a una dosis fija. En un estudio piloto de pacientes con SCASEST disminuyó la incidencia combinada de muerte, IAM e isquemia recurrente grave desde un 11,2 a un 7,4% (p = 0,01) ( 272 ). Hoy día también se están probando en ensayos clínicos algunos pentasacáridos que inhiben indirectamente el factor Xa ( 273 ). Tratamiento trombolítico El tratamiento trombolítico no se recomienda de forma sistemática en los pacientes con angina inestable ya que se ha verificado que aumenta el riesgo de IM ( 274 ). Balón de contrapulsación intraaórtico El balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA) estabiliza a los pacientes y alivia los síntomas con suma eficacia ( 275 ). Al aumentar la presión diastólica aórtica consigue mejorar el flujo coronario en el segmento distal a la estenosis crítica, disminuyendo la demanda miocárdica de oxígeno gracias a la disminución de la poscarga. No se han llevado a cabo estudios aleatorizados con BCIA en pacientes con angina inestable. Esta técnica debe considerarse en los pacientes con síntomas refractarios o inestabilidad hemodinámica para estabilizarlos durante la angiografía o antes de la CDAC. Indicaciones de angiografía La angiografía coronaria determina la magnitud y la gravedad de la EC, y puede detectar la presencia de trombos. Durante el mismo procedimiento se puede valorar la función del ventrículo izquierdo y la presencia de disfunción valvular. En la Tabla 18.4 se enumeran las indicaciones para la angiografía (además de su papel en la estrategia terapéutica intervencionista).

Sospecha de enfermedad del tronco común

Dos episodios isquémicos de duración ≥ 5 minutos

Dolor torácico de duración ≥ 20 minutos

Descenso del segmento ST > 1 mm o inversión de la onda T con un tratamiento de heparina con un TTPA en rango terapéutico

Descenso del segmento ST ≥ 2 mm o inversión de la onda T con o sin dolor

Isquemia con desarrollo de edema pulmonar, insuficiencia mitral o hipotensión

ICP en los 6 meses previos

CDAC previa

Arritmias ventriculares significativas

Disfunción del ventrículo izquierdo

Prueba de esfuerzo anormal en la fase no aguda

Diagnóstico de EC en un paciente con síntomas atípicos

CDAC: cirugía de derivación aortocoronaria; EC: enfermedad coronaria; ICP: intervención coronaria percutánea; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

Revascularización En diversos estudios se ha comparado el tratamiento conservador con la revascularización ( 91 , 92 , 113 , 166 , 276 , 277 , 278 , 279 and 280 ). El estudio FRISC-II ( 113 ), el TACTICS-TIMI-18 ( 91 ) y el RITA-3 ( 92 ) concluyeron que los pacientes de alto riesgo deberían ser sometidos a un procedimiento de revascularización. Las proporciones de pacientes en estos estudios que se habían sometido a procedimientos de revascularización después de haber sido aleatorizados para recibir un tratamiento conservador oscilaron desde el 2 ( 281 ) al 47% ( 276 ). En algunos de ellos hubo pocas diferencias en las tasa de revascularización entre los grupos con tratamientos conservadores o intervencionistas; por ejemplo, en el Veterans Affairs Non-QWave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH), la revascularización se practicó en el 33% de los pacientes del grupo con tratamiento conservador frente al 44% de los pacientes del grupo con tratamiento intervencionista ( 277 ). Por el contrario, solamente un 9% de pacientes del grupo con tratamiento conservador del estudio FRISC-II fueron revascularizados, comparado con el 71% de los pacientes del grupo con tratamiento intervencionista ( 113 ). En el estudio VANQWISH, la mortalidad fue mayor en los pacientes que se habían sometido a procedimientos de revascularización. La mayor parte de las muertes se produjo en pacientes tratados durante la fase aguda con CDAC (11,6%) ( 277 ) y se sabe que la urgencia es uno de los factores pronóstico adversos más importantes después de la CDAC ( 282 ). A pesar de todo, a los 23 meses del seguimiento no se apreciaron diferencias en la muerte o el IAM entre los pacientes del grupo con tratamiento conservador e intervencionista. En el estudio FRISC-II ( 113 ) se observó que los pacientes se beneficiaban de la revascularización si ésta iba precedida de un tratamiento con dalteparina durante los 4 días previos a la ICP y durante los 7 días previos a una CICOR. El grupo sometido a tratamiento intervencionista presentó una incidencia más alta de IAM al mes que el grupo tratado de forma conservadora debido a las complicaciones acaecidas antes, durante y después del procedimiento, pero a partir de dicho momento la tasa de IAM era menor. Al cabo de 1 año, los pacientes del grupo con tratamiento intervencionista mostraban un descenso en las tasas de mortalidad (el 2,2 frente al 3,9%, p < 0,02), IAM (el 8,6 frente al 11,6%, p = 0,02) y de reingresos (el 37 frente al 57%, p< 0,001) ( 283 ). Los individuos que se beneficiaban más de la revascularización eran aquellos con descenso del segmento ST y elevación de las concentraciones de troponina T ( 90 ). En el estudio TACTICS-TIMI-18 ( 91 ) se aleatorizaron a 2.220 pacientes de riesgo intermedio o alto para recibir un tratamiento conservador o someterse a un procedimiento de revascularización (realizado entre las 4 y las 48 horas). Los pacientes del grupo con tratamiento conservador recibieron heparina, ácido acetilsalicílico y tirofibán entre 48 y 108 horas. En el grupo de tratamiento intervencionista, el promedio de duración de la infusión de tirofibán antes del cateterismo fue de 24 horas, y el 41% de los pacientes se sometió a una ICP, el 19% a CDAC y el 40% no se sometió a ninguna intervención. La incidencia combinada de muerte, IAM y reingreso hospitalario se redujo desde el 19,4% en el grupo con tratamiento conservador hasta el 15,9% en el grupo con tratamiento intervencionista (OR 0,78, p = 0,25) ( Fig. 18.12 ). Los pacientes tratados previamente con tirofibán no presentaban aumentos en la tasa de IAM antes, durante o después del procedimiento. La revascularización resultaba beneficiosa en los pacientes con valores de troponina altos y en aquellos con descenso del ST, pero no en los pacientes con una puntuación de riesgo TIMI baja de entre 0 y 2, que constituían el 25% de la cohorte del estudio. Las OR para muerte, IAM y reingreso hospitalario fueron de 0,76 (IC del 95% de 0,57-1,00) en los pacientes de riesgo intermedio y de 0,56 (IC del 95% de 0,33-0,95) en los de riesgo alto.

Figura 18.12. Incidencia acumulada de muerte, infarto de miocardio (IM) y reingreso hospitalario por un síndrome coronario agudo (SCA) a los 6 meses en pacientes tratados de forma conservadora o intervencionista en el estudio TACTICS-TIMI-18 ( 91 ). (Fuente: reproducido de Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001;344:1879-1887, con permiso.) Herramientas de imágenes En el estudio RITA-3 se administraron ácido acetilsalicílico y enoxaparina a 1.810 pacientes con SCASEST que se aleatorizaron para someterse a un tratamiento conservador o uno intervencionista precoz ( 92 ). La incidencia combinada de muerte, IAM y angina refractaria a los 12 meses se redujo gracias a la revascularización precoz desde el 14,5 hasta el 9,6% (RR 0,66, IC del 95% de 0,510,85). La mayor parte de esta reducción se producía en la isquemia refractaria, y no hubo diferencias en los objetivos finales de muerte o de muerte e IAM no fatal. La definición de IAM del protocolo precisaba la presencia de una elevación de la CK por encima del triple de lo normal en los pacientes tratados con revascularización, y del doble de lo normal en los pacientes tratados de forma conservadora. Cuando se aplicaba la definición de IAM de la ESC/AHA ( 5 ) (incremento de CK X 2 para la revascularización), la revascularización se asociaba a una reducción significativa en el IAM desde el 13,3 hasta el 8,9% a los 4 meses (p = 0,005). La revascularización precoz también mejoraba la calidad de vida. En el reciente estudio Invasive Versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes (ICTUS) ( 276 ), se aleatorizaron a 1.200 pacientes con concentraciones de troponinas altas para ser sometidos a un revascularización precoz (realizada por término medio a las 23 horas [IC del 95% de 14-42]) o a una revascularización programada (realizada por término medio a las 142 horas [IC del 95% de 37-243]). Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con ácido acetilsalicílico, enoxaparina y clopidogrel, y se empleó abciximab durante la ICP. En el grupo de tratamiento con revascularización precoz se realizó la angiografía en el 97% de los casos, disminuyendo hasta el 67% en el grupo de tratamiento con revascularización programada, con una tasa de procedimientos de revascularización del 47% a lo largo del primer año. No hubo diferencias en la incidencia combinada de muerte, IAM o reingreso hospitalario para el SCA al año (el 21,7% con revascularización precoz frente al 20,4% con revascularización programada, p = 0,59), aunque la tasa de IAM se redujo gracias a la revascularización precoz desde el 14,6 hasta el 9,4% (p = 0,006). En el registro GRACE ( 284 ) no se apreciaron pruebas de que los pacientes tratados en hospitales con laboratorio de hemodinámica lograsen mejores resultados clínicos. En un metaanálisis de siete estudios en los que se comparaba un tratamiento conservador con un tratamiento intervencionista en un total de 9.212 pacientes, se observó que los pacientes sometidos a un tratamiento intervencionista mostraban tasas más bajas de IAM (el 7,3 frente al 9,4%, OR 0,75, IC del 95% de 0,65-0,87, p = 0,0002), de reingreso hospitalario (el 32,5 frente al 41,3%, OR 0,66, p < 0,000001) y de angina intensa (el 11,2 frente al 14,0%, OR 0,77, p = 0,00006) ( 285 ). Aunque el tratamiento intervencionista no redujo de forma significativa la mortalidad (el 5,5 frente al 6,0%, OR 0,92, IC del 95% de 0,77-1,09), la incidencia combinada de muerte e IAM disminuyó del 14,4 al 12,2% (OR 0,82, IC del 95% de 0,72-0,93, p = 0,001). El mayor beneficio del tratamiento intervencionista se observó en los pacientes de riesgo más alto con valores elevados de marcadores cardíacos en la aleatorización; no se produjeron beneficios significativos en los pacientes de riesgo más bajo. Al añadir los resultados del estudio ICTUS ( 276 ) a este metaanálisis se demostraba una reducción no significativa del 8% en la tasa de mortalidad (OR 0,92, IC del 95% de 0,78-1,10; Fig. 18.13 ) y una

reducción del 15% en la tasa de infarto (OR 0,85, IC del 95% de 0,74-0,97; Fig. 18.14 ). Son escasos los datos publicados en lo referente al tratamiento en los ancianos. En el TACTICS-TIMI-18 ( 286 ), los pacientes mayores de 75 años lograban una reducción absoluta en la tasa de muerte e IAM del 10,8% a los 6 meses con revascularización (el 10,8 frente al 21,6%, p = 0,016). A pesar de todo, el 20,9% de los ancianos sometidos a revascularización necesitaron transfusiones frente al 7,9% de los tratados de forma conservadora (p = 0,002). La revascularización lleva implícitos unos costes iniciales más altos, pero la disminución de la estancia hospitalaria y el menor número de reingresos se traducen en una reducción de los costes. En el TACTICS-TIMI-18 no se apreciaron diferencias en los costes a los 6 meses entre el tratamiento conservador y el intervencionista ( 287 ). En un análisis del estudio FRISC-II se vio que el tratamiento intervencionista resultaba coste-efectivo ( 288 ).

Figura 18.13. Metaanálisis de la mortalidad desde la aleatorización hasta el final del período de seguimiento en estudios de tratamiento intervencionista de rutina frente a tratamiento intervencionista programado del síndrome coronario agudo (SCA) ( 276 , 285 ). (Fuente: adaptado de Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908-2917, con permiso.) Herramientas de imágenes Se recomienda que los pacientes de alto riesgo sean sometidos a una revascularización precoz acompañada de tratamiento con ácido acetilsalicílico, clopidogrel, HNF o enoxaparina, y antagonista de GP IIb/IIIa durante las 4 a 48 horas previas a la angiografía. Una alternativa sería posponer la administración de los antagonistas de la GP IIb/IIIa, el clopidogrel o ambos hasta que se haya definido la anatomía coronaria. Todavía está por determinar en ensayos clínicos la superioridad de una estrategia sobre la otra. Cronología de la intervención En el estudio Intracoronary Stenting with Antithrombotic Regimen Cooling-Off (ISAR-COOL) ( 289 ) se aleatorizó a 410 pacientes para ser tratados mediante una revascularización precoz o con un período de «enfriamiento” (promedio hasta el cateterismo de 86 horas) durante el cual los pacientes recibían ácido acetilsalicílico, clopidogrel, tirofibán y HNF. La revascularización precoz (realizada por término medio a las 2,4 horas) reducía la tasa de muerte e IAM desde el 11,6 hasta el 5,9% (p = 0,04). La mayor parte de las complicaciones del grupo de tratamiento conservador fueron atribuibles a IM que se producían en el período previo a la ICP. En el contexto del tratamiento médico vigente y de las técnicas de ICP modernas, la demora en la realización de la ICP para dar tiempo a la «estabilización» de la lesión aumenta las tasas de complicaciones antes de la ICP. Aunque parece que la pauta de elección es realizar la angiografía precozmente antes que demorarla, todavía no se ha definido la cronología óptima para llevar a cabo este procedimiento (ver Controversias y perspectivas personales). Intervención coronaria percutánea Las técnicas de ICP han evolucionado rápidamente durante los últimos años con la aparición de los stents liberadores de fármacos. La ICP mejora el flujo coronario, pero puede asociarse a IAM antes, durante o después del procedimiento como consecuencia de la obstrucción de ramas vasculares o por la embolización distal del trombo o de material procedente de la placa. Antiguamente, la oclusión trombótica

aguda y el IM asociados a la ICP eran mucho más frecuentes en pacientes con SCASEST que en aquellos en quienes el procedimiento se llevaba a cabo de forma programada ( 290 , 291 ). El propósito de la ICP es tratar la lesión responsable más que las placas que causan una obstrucción al flujo no significativa, aunque estas últimas tengan más probabilidades de ocasionar un SCASEST ( 17 , 292 ). La revascularización no se recomienda a menos que los beneficios superen a los riesgos.

Figura 18.14. Metaanálisis de infarto de miocardio (IM) desde la aleatorización hasta el final del período de seguimiento en estudios de tratamiento intervencionista de rutina frente a tratamiento intervencionista programado del síndrome coronario agudo (SCA) ( 276 , 285 ). (Fuente: adaptado de Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908-2917, con permiso.) Herramientas de imágenes Cirugía de revascularización coronaria La CDAC es un tratamiento excelente para tratar la angina y los injertos protegen contra la inestabilidad de las placas menores proximales ( 293 ). La CDAC era uno de los componentes fundamentales de los estudios FRISC-II y TACTICS-TIMI-18, ya que se realizaba en el 35% de los pacientes del grupo con tratamiento intervencionista del FRISC-II ( 113 ) y en el 20% del grupo con tratamiento intervencionista del TACTICS-TIMI-18 ( 91 ). Angina inestable después de una intervención coronaria percutánea Cuando aparece angina en los 7 meses posteriores a una ICP lo más probable es que se haya producido una reestenosis en la zona en la que se realizó el procedimiento. Otra posibilidad la constituye una oclusión trombótica aguda, que puede producirse más tarde después de la implantación de un stent liberador de fármaco ( 294 ). En el caso de que la angina aparezca después de la revascularización será preciso llevar a cabo una angiografía expeditamente, repitiendo la revascularización si se estimase conveniente. Se ha verificado que la nitroglicerina por vía i.v. es superior al tratamiento antitrombótico para la prevención de la angina recurrente o refractaria tras una angioplastia con balón ( 295 ). Angina inestable después de la cirugía de revascularización coronaria Entre el 10 y el 15% de los injertos, sobre todo venosos, utilizados en una CDAC se obstruye en los 12 meses posteriores por razones técnicas y proliferación fibrosa con o sin la formación superpuesta de trombos ( 296 ). Los injertos de la arteria mamaria interna tienen tasas de permeabilidad mejores a largo plazo (aproximadamente un 92%) ( 297 ), pero son propensos a estenosarse de forma precoz. Las afecciones tardías de los injertos se deben a aterosclerosis y a trombosis superpuesta ( 298 ). En las arterias coronarias nativas también progresa la aterosclerosis. Los pacientes con SCASEST después de una CDAC deben someterse con prontitud a una angiografía. La colocación de un stent puede prevenir la oclusión de un injerto venoso con una estenosis notable, evitando de este modo la reintervención quirúrgica con sus riesgos asociados. Desafortunadamente, la enfermedad suele progresar en los 2 años siguientes en los segmentos del injerto venoso en los que no se ha colocado la endoprótesis ( 299 ).

Tratamiento conservador en los pacientes de riesgo bajo o intermedio El pronóstico favorable de los pacientes con riesgo bajo justifica una actitud terapéutica conservadora debido a que es poco probable que se necesite una revascularización. Estos pacientes pueden tratarse inicialmente con un tratamiento antitrombótico y antianginoso para estabilizar la placa rota o fisurada. El tratamiento posterior dependerá de la intensidad de la isquemia recurrente o inducible. Se pueden llevar a cabo pruebas de esfuerzo para valorar la repercusión hemodinámica de la EC, demorándose 24-48 horas después del último episodio de angina. A pesar de todo, hay que señalar que la prueba de esfuerzo no predice la inestabilidad de la placa ni el riesgo de un IAM futuro; así pues, es de suma importancia que estos pacientes sean revisados y que sepan que deben comunicar la aparición de cualquier síntoma. Tratamiento hipolipemiante precoz El concepto de que la reducción de las concentraciones de lípidos puede estabilizar las placas está respaldado por numerosos estudios en los que se demuestra que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de eventos clínicos a pesar de que las reducciones angiográficas de la intensidad de las estenosis coronarias son modestas ( 300 , 301 ). Los efectos pleiotrópicos de las estatinas pueden mejorar la evolución clínica con independencia de los cambios lipídicos en los pacientes con SCA. Las estatinas pueden suprimir además la actividad celular inflamatoria ( 302 ) y reducir la formación de trombos ( 303 ). En los estudios con estatinas se han comunicado rápidas mejorías en la función endotelial ( 304 , 305 , 306 and 307 ) y una concentración menor de marcadores inflamatorios como la PCR ( 80 ). En el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), se aleatorizaron a 3.260 pacientes para recibir pravastatina o un placebo, comenzando el tratamiento entre 3 y 36 meses después del ingreso por un cuadro de angina inestable. La mortalidad a los 6 años se redujo desde el 13 al 9,7% con pravastatina (p = 0,004) ( 308 ). En el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) ( 309 ), se aleatorizaron a 3.086 pacientes para recibir 80 mg/d de atorvastatina o un placebo entre 1 y 4 días después de una crisis de SCA. Por término medio, atorvastatina aumentaba en un 4% las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, reduciendo el colesterol total en un 27%, las LDL en un 40% y los triglicéridos en un 16%. A las 16 semanas, la incidencia combinada de muerte, IM, parada cardíaca reanimada, agravamiento de la angina y reingreso hospitalario urgente se redujo desde el 17,4 al 14,8% (p = 0,048). En la fase 2 del estudio A to Z, 4.487 pacientes con SCA recibieron 40 mg de simvastatina durante 1 mes seguidos de 80 mg/d de simvastatina/d, o un placebo durante 4 meses seguido de 20 mg/d de simvastatina/d ( 310 ). El promedio de seguimiento fue de 721 días. En los pacientes que recibieron un régimen terapéutico más intensivo se apreció una tendencia hacia una reducción de la muerte de causa cardiovascular, IM, ictus y de reingreso con SCA (el 14,4 frente a 16,7%, p = 0,14). En el estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction-22 (PROVE-IT), se aleatorizaron a 4.162 pacientes que habían desarrollado un SCA en los 10 días previos para recibir 40 mg/d de pravastatina u 80 mg/d de atorvastatina/d ( 80 ). En el grupo de pravastatina se apreció una reducción en las concentraciones de LDL hasta 95 mg/dl (2,46 mmol/l) y hasta 62 mg/dl (1,60 mmol/l) en el grupo de atorvastatina. Este último hipolipemiante reducía la incidencia combinada de muerte, IM, ingreso por un SCA, revascularización (al cabo de 30 días) e ictus en un 16%, desde el 26,3 al 22,4% (p < 0,001). El beneficio de atorvastatina se detectaba en cuestión de 30 días, y la mortalidad a los 2 años se reducía desde el 3,2 al 2,2% (p=0,07). Una de las principales razones para instaurar con prontitud el tratamiento hipolipemiante es que refuerza en los pacientes la importancia de este tratamiento y la necesidad de mantenerlo a largo plazo. Por otra parte, los pacientes pueden tener más probabilidades de cumplir el tratamiento y de lograr las concentraciones de lípidos deseadas si comienzan con esta terapia, y si se les proporciona asesoramiento dietético durante el ingreso hospitalario ( 311 ). Antiinflamatorios En un estudio aleatorizado pequeño se comparó un tratamiento con metilprednisolona durante 48 horas con un placebo en 166 pacientes con angina inestable, comunicándose una reducción de las cifras de PCR, pero sin efectos sobre las repercusiones a corto plazo ( 312 ). En un estudio de un tratamiento a largo plazo con antibióticos contra las clamidias se observó que no se reducían los riesgos de episodios isquémicos después de un SCA ( 313 ). Prevención secundaria Algunas medidas de prevención secundaria importantes para todos los pacientes con EC son dejar de fumar y tratar la dislipemia y la hipertensión. Otras medidas que deberían instaurarse son la consecución de un peso ideal, realizar un programa de ejercicio de forma regular, llevar una dieta cardioprotectora apropiada y lograr un control diabético óptimo cuando sea necesario. Si la institución dispone de programas de rehabilitación cardíaca, los pacientes deben inscribirse en ellos ( 314 ). El ácido acetilsalicílico, los β-bloqueantes, las estatinas y los IECA deben prescribirse en todos los pacientes siempre y cuando no tengan contraindicaciones ( 315 , 316 and 317 ).

Volver al principio GUÍAS CLÍNICAS Existen pruebas convincentes de que las instituciones logran mejores resultados cuanto mayor sea el número de tratamientos basados en

la evidencia que se apliquen ( 318 , 319 ). La aceptación de estas guías clínicas ha sido variable ( 320 ). Los investigadores del Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE) ( 321 ) mencionaron que una estrategia intervencionista precoz solamente se utilizaba en el 44,89% de los pacientes de alto riesgo con SCASEST. Los factores que pronosticaban un tratamiento intervencionista precoz eran una edad joven, el sexo masculino, la ausencia de procesos mórbidos asociados y el tratamiento por parte de cardiólogos. Cuando se aplicaba una estrategia intervencionista de forma precoz, la mortalidad intrahospitalaria era menor después de realizar los ajustes para las características clínicas (el 2,5 frente al 3,7%, p < 0,001).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Elección del momento óptimo de revascularización Todavía no se ha definido cuál es momento óptimo para llevar a cabo la revascularización. Cada vez existen más pruebas de que cuanto antes se lleve a cabo la intervención mejores serán los resultados ( 322 ). Sin embargo, este hecho se equilibra por los datos del TACTICS-TIMI-18, donde se vio que el grado de flujo TIMI ( 110 ) y la perfusión miocárdica guardaban relación con la duración del tratamiento con tirofibán antes de la ICP ( 323 ). Además, a los 6 meses no había diferencias significativas en la incidencia de muerte, IM y reingreso hospitalario entre los pacientes que se habían sometido a una angiografía en un intervalo de 48 horas y los que se habían sometido a angiografía después de ese tiempo (el 15,4 frente al 19,5%, p= 0,34) ( 324 ), si bien se detectaba una tendencia hacia índices de IM menores en aquellos que se sometían a la angiografía en el período de 48 horas (el 2,9 frente al 6,5%, p = 0,08). En el registro GRACE ( 325 ), los pacientes que se habían sometido a una angiografía en un intervalo de 24 horas tenían una mortalidad intrahospitalaria mayor (3,5%) que los que se sometían a dicho procedimiento entre las 24 y las 48 horas (1,4%) o después de dicho período (2,0%; p < 0,0001). La diferencia en la mortalidad persistía a los 6 meses (el 7,0 frente al 3,9 y 5,9%, respectivamente). Es necesario señalar que el momento de realización de la angiografía en el registro GRACE no estaba aleatorizado, y es muy probable que los pacientes que se hubieran sometido a este procedimiento antes estuviesen expuestos a un riesgo más elevado y que estuvieran más inestables. Por otra parte, no se sabe cuántos de los pacientes de cada grupo recibieron tratamiento previo con antagonistas de la GP IIb/IIIa que disminuyen el riesgo de complicaciones antes de la angiografía ( 226 ). El momento óptimo de la intervención puede depender del grado de riesgo en el que se encuentre el paciente. Los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con inestabilidad hemodinámica o arritmias ventriculares importantes, deben someterse a la angiografía lo antes posible. Aquellos con cambios dinámicos en el segmento ST probablemente se beneficien también de una intervención muy precoz, mientras que los que presentan valores de troponinas altos pueden beneficiarse de un tratamiento previo con antagonistas de la GP IIb/IIIa antes de la angiografía entre las primeras 24 y 48 horas. La única forma de establecer si es mejor realizar la angiografía de forma precoz (p. ej., en las primeras 4 horas) o tardía (p. ej., entre las primeras 12 y 24 horas) consiste en llevar a cabo estudios prospectivos en los que se aleatorice la cronología de la angiografía programada. Administración previa frente a administración en el laboratorio de antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa Una de las ventajas más claras de la instauración de un antagonista de la GP IIb/IIIa antes de la intervención es que amplía el beneficio de este tratamiento a los pacientes que no se someten a una ICP (es decir, a aquellos sometidos a una CDAC o sin intervención) ( 226 ). Por el contrario, si se limita la aplicación del antagonista de la GP IIb/IIIa al laboratorio de cateterismo, únicamente entre el 40 y el 60% de los pacientes que acudía con un SCASEST recibía sus beneficios y, en conjunto, el tratamiento resulta menos beneficioso que si se hubiese administrado de forma previa. En el estudio ACUITY, la demora en la administración de antagonistas de la GP IIb/IIIa provocaba un aumento del 12% (del -3 al 29%) en la incidencia de episodios isquémicos (muerte, IM, revascularización no planificada) y de hemorragias mayores (el 4,9 frente al 6,1%, p = 0,009). El promedio del tratamiento previo fue solamente de 4,5 horas. Beneficios del tratamiento antitrombótico previo combinado El concepto de tratamiento previo también se puede aplicar a clopidogrel y enoxaparina. Cuando se administra de forma retrógrada, clopidogrel reduce la tasa de episodios antes de la intervención. En el estudio CURE, la incidencia combinada de muerte de causa cardiovascular, IM e ictus disminuía desde el 2,1 al 1,4% a las 24 horas (p < 0,05), lo que se traducía en siete episodios menos por cada 1.000 pacientes aleatorizados ( 77 ). En una revisión sistemática de cinco estudios en los que se comparaba enoxaparina con HNF en un total de 9.835 pacientes que no recibían tratamiento antitrombótico antes de la aleatorización, enoxaparina reducía la incidencia de muerte e IM en un 19% a los 30 días ( 76 ). Este beneficio puede ser aplicable a los pacientes que reciben enoxaparina retrógrada antes de la revascularización. Por cada 1.000 pacientes con valores de troponina elevados que reciben clopidogrel, enoxaparina y antagonistas de la GP IIb/IIIa de forma retrógrada, puede haber una reducción relativa del 60% en la tasa de episodios y 12 episodios menos basándose en los siguientes cálculos: si la tasa de episodios es del 2% en las primeras 24 horas, clopidogrel puede prevenir cuatro muertes de causa cardiovascular, IM o ictus (basándose en una reducción global del 20% en el estudio CURE) ( 77 ); los antagonistas de la GP IIb/IIIa pueden prevenir cuatro muertes o IM (basándose en la reducción global del 18% en los pacientes con valores de troponinas elevados en el metaanálisis de Boersma) ( 78 ); y enoxaparina puede prevenir cuatro muertes o IM (basándose en la reducción del 19% de la revisión sistemática de Petersen) ( 76 ). Si estos beneficios fuesen aditivos, se podrían prevenir 12 episodios cardiovasculares mayores por cada 1.000 pacientes tratados mediante la administración previa de un tratamiento antitrombótico intensivo. Estos beneficios deben equilibrarse con el aumento en las tasas de hemorragias.

Volver al principio FUTURO A pesar de los considerables avances en el tratamiento, los pacientes con SCASEST siguen teniendo tasas de morbimortalidad elevadas. Es probable que el número de pacientes con SCASEST aumente debido a la epidemia de obesidad vigente y al impacto que tienen los síndromes metabólicos sobre la prevalencia de la EC ( 3 ). Actualmente existen seis tratamientos basados en la evidencia para el tratamiento del SCASEST (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, antagonistas de la GP IIb/IIIa, enoxaparina, bivalirudina y revascularización), y el reto al que se enfrentan los médicos hoy día es aplicarlos en las combinaciones idóneas ( 78 , 242 , 326 ). Es necesario integrar en los algoritmos de riesgo a los modernos biomarcadores como el BNP y los marcadores inflamatorios como la interleucina-6 y la PCR. La determinación dinámica del riesgo con múltiples marcadores debe integrarse en la actitud terapéutica y diagnóstica clínica de rutina, quizá con el uso de algoritmos informatizados. Los nuevos biomarcadores para la estratificación del riesgo, como los marcadores de la isquemia, la inflamación, la trombosis, la necrosis de miocitos y la inestabilidad de la placa, permitirán dirigir las terapias con eficacia y seguridad. La RM tridimensional de alta resolución puede distinguir las cubiertas de las placas gruesas y fibrosas de las cubiertas delgadas y desestructuradas en las carótidas de los seres humanos ( 327 ). Esta tecnología puede permitir examinar la asociación entre los cambios de la cubierta fibrosa y las repercusiones clínicas, permitiendo elaborar terapias para estabilizar las placas. Actualmente se están llevando a cabo trabajos de investigación innovadores sobre la valoración incruenta de la temperatura de la placa ( 328 , 329 ). Las placas más calientes tienen un número de macrófagos mayor y una mayor propensión hacia la rotura ( 329 ). Los futuros avances en las técnicas de imagen no invasivas podrán permitir la detección de trombos coronarios compuestos fundamentalmente de plaquetas, contra las que podrían dirigirse productos como los antagonistas de la GP IIb/IIIa. Si la prueba de imagen detectase que el trombo está compuesto fundamentalmente de eritrocitos, podría ser más eficaz un antitrombínico directo, mientras que si el trombo está constituido por una mezcla de plaquetas y eritrocitos podría resultar más idóneo un tratamiento combinado. En caso de que se detectase una placa elevada con un trombo de pequeñas dimensiones, la estrategia terapéutica de elección podría ser una ICP sin tratamiento farmacológico adyuvante. Nuestros conocimientos sobre los mecanismos que conducen a la inestabilidad de la placa seguirán ampliándose. Es preciso identificar los factores pronóstico de inestabilidad de la placa para poder dirigir las terapias específicas en los pacientes de alto riesgo. En las placas desestructuradas recientemente es posible distinguir macrófagos apoptóticos mediante gammagrafía con anticuerpos antianexina marcados isotópicamente ( 330 , 331 and 332 ). Los tratamientos que pueden reducir la vulnerabilidad de las placas a la rotura son los inhibidores de las metaloproteasas de la matriz y los inhibidores del factor de crecimiento liberados localmente. La modulación de la capacidad del miocardio para sobrevivir a la isquemia, como la angiogénesis y la manipulación metabólica, se convertirán en el centro de la investigación activa. Las modalidades diagnósticas como la emisión de un fotón único con ácido metil-B yodofenil pentadecanoico marcado isotópicamente puede detectar la zona miocárdica que ha estado isquémica en las últimas 24 a 36 horas. Se puede combinar esta tecnología con la tomografía computarizada de alta resolución para detectar de forma incruenta las placas coronarias trombogénicas. Las pruebas de perfil genómico rápido pueden ponerse en práctica a la cabecera de la cama para dirigir las estrategias terapéuticas a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse y con menos probabilidades de sufrir efectos adversos. Los resultados clínicos pueden mejorarse combinando algunas de las terapias actuales con regímenes de dosificación diferentes. A pesar de todo, hay que seguir mejorando la seguridad, la eficacia, la rentabilidad y la facilidad de administración de estos tratamientos, incluidos los medicamentos por vía oral. A largo plazo habrá que hacer hincapié en la prevención primaria.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Quisiera agradecer la colaboración prestada por Charlene Nell, por su ayuda de secretariado, y Anna Breckon, ELS, que editó el manuscrito y preparó las ilustraciones.

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Capítulo 19 Infarto Agudo De Miocardio: Diagnóstico Precoz Y Tratamiento Eric J. Topol Frans J. Van De Werf VISIÓN GENERAL Todavía se sigue perfeccionando cuál debería ser la actitud terapéutica intensiva para el infarto agudo de miocardio (IAM). En los pacientes idóneos, el objetivo cardinal consiste en restablecer de forma rápida, completa y duradera el flujo sanguíneo miocárdico. Para conseguirlo es preciso aplicar de forma inmediata un tratamiento fibrinolítico o una angioplastia, y cada vez más datos respaldan a esta última como la estrategia de elección cuando la institución cuenta con dicha posibilidad. El electrocardiograma (ECG) en el momento del ingreso, que proporciona información sobre la localización y el tamaño aproximado del infarto, tiene una importancia extraordinaria para el pronóstico, y si se combina con los parámetros clínicos principales de edad (el parámetro aislado más importante), frecuencia cardíaca, presión arterial y clase de Killip, permite integrar con rapidez más del 90% de la información pronóstica. Los pacientes sin elevación del segmento ST presentan un IAM no-Q o una angina inestable y por lo general se tratan de la misma forma, salvo por el hecho de que no se emplean fibrinolíticos. El tratamiento más apropiado en la mayoría de los pacientes consiste en ácido acetilsalicílico, anticoagulación y β-bloqueantes. Si no se realiza la coronariografía primaria, habrá que considerar la posibilidad de realizarla, sea con carácter urgente o programada, con revascularización coronaria si es preciso, y estas decisiones clave deben tomarse en función del perfil de riesgo del paciente, de la aparición de isquemia recurrente y de la disponibilidad de recursos. Aunque se han logrado considerables progresos en los últimos años, nuestro arsenal terapéutico actual hace que muchos pacientes queden con una reperfusión subóptima a nivel tisular. Este problema no se ha solucionado todavía convenientemente a pesar de los intentos con inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa y otros antiagregantes plaquetarios, con anticoagulantes mejores, antiinflamatorios y dispositivos de captura de émbolos para la reperfusión con catéter. Indudablemente, necesitamos una restauración más eficaz de la perfusión epicárdica y tisular.

Volver al principio GLOSARIO Angioplastia de rescate: aplicación de reperfusión invasiva en pacientes en quienes fracasa el tratamiento fibrinolítico, como último recurso en las primeras horas del episodio. Angioplastia primaria: aplicación de angioplastia con balón para lograr la reperfusión miocárdica. Flujo TIMI-3: flujo completo y vivo según el sistema de puntuación semicuantitativo del Thrombolysis in Myocardial Infarction. Reperfusión facilitada: utilización de una estrategia farmacológica a modo de puente hasta la reperfusión con catéter. Reperfusión miocárdica: restablecimiento del flujo sanguíneo coronario a través de la arteria relacionada con el infarto.

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA La aterosclerosis coronaria es el sustrato que subyace en la práctica totalidad de los pacientes con un IAM. El evento que inicia este proceso es una grieta o una fisura en la pared arterial enferma que es el resultado de la pérdida de integridad de la cubierta de la placa (el tejido fibroso que recubre la placa y la segmentación de la placa de ateroma a partir de la luz arterial). La fisura o incluso una rotura franca de la placa conducen a la exposición de elementos de la matriz subendotelial como el colágeno, estimulando la activación de las plaquetas y la formación del trombo. Por otra parte, la lesión arterial da lugar a la liberación de factor tisular, el cual activa directamente la cascada de la coagulación extrínseca y promueve la formación de fibrina. Si se forma un trombo oclusivo, los pacientes pueden desarrollar un IAM con elevación aguda del segmento ST a menos que el miocardio situado por debajo disponga de una circulación colateral bien desarrollada. Por otro lado, es posible que el trombo no sea oclusivo sino mural, y el paciente puede desarrollar angina inestable o cambios ECG sin elevación del segmento ST (descenso del ST o cambios en la onda T), que denotan la ausencia de una «lesión en curso» o de una isquemia miocárdica que afecta a todo el grosor de la pared (del subendocardio al epicardio). El conocimiento de las razones por las que se agrietan las placas puede permitirnos mejorar las medidas para prevenir el IAM más que intervenir en la fase tardía una vez que se ha iniciado el episodio. Las placas que se rompen o se fisuran suelen tener una cubierta fibrosa delgada, un contenido de lípidos alto, pocas células musculares lisas y una proporción elevada de macrófagos y monocitos ( 1 ). Estas células mononucleares se consideran uno de los desencadenantes fundamentales de la rotura de la placa, ya que liberan diversas proteasas como la proteína quimiotáctica monocítica y metaloproteinasas de la matriz (p. ej., colagenasas, estromelisina, elastasas), que digieren químicamente la cubierta de la placa. Merece la pena destacar que se ha verificado que los inhibidores de la reductasa 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMGCoA) disminuyen la incidencia de IAM, y que dicha reducción probablemente esté relacionada con la disminución en el contenido lipídico así como con un efecto antiinflamatorio favorable sobre los constituyentes de la placa celular y las quimiocinas ( 2 ). La pérdida de integridad de la pared arterial y el trombo plaquetario, junto con la interrupción del flujo sanguíneo coronario a través de la arteria relacionada con el infarto, conducen a isquemia y a la lesión del miocardio. Como tan bien lo describieron

Reimer y Jennings ( 3 ), el frente de onda de la necrosis se extiende desde el subendocardio al subepicardio, y la extensión de la necrosis varía en función del flujo colateral, del tiempo transcurrido desde la paralización del flujo sanguíneo coronario, y de la magnitud de la disminución de dicho flujo. La calidad del dolor en el IAM varía en muchos pacientes y la aparición de un dolor intenso denota a menudo la interrupción del aporte sanguíneo, mientras que un dolor menos intenso se relaciona con un reflujo parcial, aunque insuficiente. Esta calidad dinámica del patrón del flujo sanguíneo en el vaso infartado en el IAM (espasmo o alteración del tono vasomotor) probablemente esté relacionada con la liberación de aminas vasoactivas desde las plaquetas activadas y con la pérdida de función del endotelio. El trombo que obstruye la arteria coronaria es una mezcla de coágulos blancos (ricos en plaquetas) y rojos (ricos en fibrina y eritrocitos). En algunos pacientes las plaquetas desempeñan un papel más dominante, mientras que en otros en la zona de la arteria lesionada se aprecian trombos ricos en fibrina. La trombosis por estancamiento se debe a la falta de flujo sanguíneo a través del vaso responsable del infarto, lo que conduce a que se culpe al trombo rojo proximal del punto de oclusión original ( 4 ). En raras ocasiones existe una protrusión franca de la placa que obstruye la luz arterial, lo que se conoce como desastre de la placa ( 4 ). Por otra parte, el trombo mural en los pacientes con IAM sin elevación del segmento ST es propenso a ser rico en plaquetas y no se acompaña de estancamiento; no se produce una interrupción mantenida del flujo sanguíneo coronario. Es posible que el paciente no experimente necrosis miocárdica (angina inestable) o que desarrolle lesión miocárdica (infarto no Q o sin elevación del segmento ST) dependiendo de la extensión y de la duración de la isquemia. Además de lo que sucede en la localización de la lesión arterial y proximalmente a ella, existe la posibilidad de que se produzca una embolización por parte de los constituyentes de la placa de ateroma o del trombo plaquetario en sentido distal. Este hecho no suele detectarse de forma rutinaria en las autopsias, pero es preciso practicar una inspección histológica cuidadosa ( 5 ). Cuando ocurre, aporta una explicación adicional acerca de la interrupción del flujo sanguíneo coronario.

Volver al principio INCIDENCIA Y RELEVANCIA Se desconoce cuál es la verdadera incidencia del IAM. Aparte de la importante proporción de pacientes que fallece antes de llegar al hospital, que según los cálculos podría llegar a ser entre 300.000 y 400.000 pacientes al año en Estados Unidos ( 6 ), se calcula que aproximadamente 1 millón de pacientes acude cada año al hospital con alguna variante del IAM como diagnóstico principal ( 7 ). De ellos, sabemos que aproximadamente 200.000 pacientes reciben al año una terapia de reperfusión en Estados Unidos, pero esta cifra sólo representa del 20 al 30% de los pacientes que fueron evaluados como candidatos a recibir un tratamiento agresivo ( 8 , 9 ). La clasificación del tipo de infarto tampoco está clara, aunque existe una división entre la elevación clásica del segmento ST y la ausencia de elevación de dicho segmento. La incidencia de este último grupo es cada vez más alta, si bien resulta difícil diferenciarlo de la angina inestable en el momento de su presentación. Se calcula que la mayoría de los pacientes con síndromes coronarios agudos acude sin cambios ECG definitivos, o con un descenso anormal del segmento ST o inversión de la onda T. La incidencia y la mortalidad secundarias al IAM están en franco descenso. Los avances terapéuticos no solamente han logrado disminuir la mortalidad, sino que también se ha producido un descenso continuo en el número absoluto de episodios de IAM desde el decenio de 1970. Probablemente esto se podría atribuir a los numerosos avances que se han logrado con las medidas de prevención cardiológicas como el tratamiento para la hipertensión, los programas para dejar de fumar, el control de la hipercolesterolemia, las mejoras en la dieta y el ejercicio, y la utilización profiláctica de ácido acetilsalicílico. También podría ser una consecuencia natural del aumento de los procedimientos de revascularización coronaria percutánea o quirúrgica producido en Estados Unidos, donde el tratamiento de la angina se decanta por la cirugía de derivación o por la colocación de stents más que por un tratamiento médico. Aunque la prevención del IAM no es un efecto sobresaliente de la revascularización coronaria, cuanto antes se actúe en el transcurso de la coronariopatía ateroesclerótica mayores serán los cambios en la evolución de la enfermedad a largo plazo. Uno de los efectos más importantes de la reducción de la incidencia del IAM parece deberse a la utilización de inhibidores de la reductasa HMG-CoA ( 2 ), lo cual ha dado lugar a la idea de que el IAM pueda incluso «extinguirse» algún día ( 10 ). Está claro que uno de los tratamientos más importantes para evitar el IAM es su prevención, ya que una vez que se ha desatado el proceso de rotura de la placa resulta mucho más difícil detenerlo. Aunque la incidencia está descendiendo, el IAM sigue siendo la causa de muerte más importante en las sociedades occidentales y se calcula que para el año 2020 sea la causa más importante en todo el mundo ( 11 ). En los últimos años se han infravalorado las repercusiones graves y potencialmente catastróficas de un episodio de IAM gracias a los rápidos avances que se han producido en este campo. Aunque la reperfusión ha logrado importantes progresos en cuanto a reducciones de la mortalidad, la mayoría de los pacientes con un IAM no es candidata a este tipo de tratamiento y se enfrenta a una tasa de mortalidad intrahospitalaria del 10 al 20% ( 8 ). Dada la creciente proporción de nuestra población en grupos de edad avanzada con una incidencia elevada de mortalidad a pesar de los tratamientos de reperfusión, el IAM sigue siendo el episodio aislado más crítico en medicina.

Volver al principio DIAGNÓSTICO El IAM es un síndrome clínico en el que se debe valorar una constelación de parámetros objetivos y subjetivos. El diagnóstico debe establecerse con rapidez y precisión, ya que los errores diagnósticos pueden tener implicaciones catastróficas. Describimos por separado cada uno de los componentes del diagnóstico, pero es su integración lo que facilitará la exactitud y la velocidad de reconocimiento del

síndrome clínico. Anamnesis Los síntomas clásicos del IAM son una presión torácica intensa, opresiva, duradera e intolerable con sensación de muerte inminente e irradiación del dolor hacia el brazo izquierdo. Sin embargo, también se pueden encontrar síntomas de pesadez o ardor torácico e irradiación del dolor a la mandíbula, cuello, hombro, espalda o a ambos brazos. Los síntomas digestivos son habituales y más concretamente en el IAM inferior. Las náuseas (particularmente) y los vómitos son típicos. También es una característica frecuente la diaforesis profusa. Conjuntamente, el paciente con un cuadro de presentación clásico experimenta un episodio doloroso e incomparable a cualquier otro que le induce miedo. A pesar de todo, las sutilezas de la anamnesis son sumamente frecuentes y retadoras. Es importante averiguar si hubo signos premonitorios de molestias torácicas (no necesariamente dolor) en la semana o las 2 semanas previas. El dolor o las molestias pueden localizarse por completo en el brazo o el hombro. Con bastante frecuencia sólo prevalecen los síntomas digestivos y las náuseas, de modo que el paciente atribuye el episodio a una crisis de pirosis y recurre a un tratamiento con antiácidos. La identificación de los factores de riesgo, como el tabaquismo, la hipercolesterolemia conocida, la diabetes, la hipertensión y los antecedentes familiares ayuda a integrar la anamnesis en su contexto adecuado. Las molestias torácicas que incitan al paciente a buscar asistencia médica suelen ser mantenidas (> 20 minutos), si bien pueden ser oscilantes. Otro de los síntomas acompañantes es la disnea, que resulta preocupante porque puede denotar una insuficiencia cardíaca congestiva incipiente o, alternativamente, una consecuencia de la ansiedad del paciente. Las palpitaciones o el síncope son infrecuentes, pero la existencia de mareos o vértigos y de presíncope puede reflejar a menudo la vagotonía o las bradiarritmias subyacentes. La explicación más plausible en los casos de síncope o parada extrahospitalaria suele ser una taquicardia ventricular. El diagnóstico diferencial es bastante amplio (ya que numerosas enfermedades pueden disfrazarse de un IAM) y abarca la disección de aorta, las pericarditis, la esofagitis, la miocarditis, las neumonías, la colecistitis y la pancreatitis. De ellas, siempre merece la pena descartar que el paciente padezca una disección de aorta hasta que no se demuestre lo contrario para que dicho diagnóstico no se pase por alto. La incidencia de la disección de aorta es considerablemente menor que la del IAM y su tratamiento es completamente diferente, ya que, por ejemplo, la utilización de fibrinolíticos en la disección de aorta puede tener consecuencias desastrosas. Exploración física El paciente se siente molesto e incluso puede retorcerse de dolor. La palidez es habitual. El pulso suele ser regular, aunque pueden haber extrasístoles ventriculares. La bradicardia o la taquicardia ayudan a entender la localización del infarto, el efecto sobre el sistema de conducción, el tono vagal y la extensión de miocardio en riesgo. Una taquicardia significativa (> 120 latidos/minuto) resulta preocupante y suele indicar un IAM extenso, si bien nos podemos encontrar con una serie de pacientes «hiperdinámicos» con infartos relativamente pequeños pero que se deben a la hiperadrenergia. La presión arterial suele estar típicamente elevada debido a la respuesta del organismo frente al dolor. La hipotensión puede deberse a vagotonía, deshidratación, infarto del ventrículo derecho o insuficiencia cardíaca incipiente. Los datos de la exploración física que hay que confirmar son la presencia de una presión venosa yugular elevada, el carácter y la localización del impulso apical, el desdoblamiento del segundo ruido cardíaco, la presencia de un tercer o un cuarto ruidos cardíacos, un soplo de insuficiencia mitral o la presencia de estertores. También es importante examinar los pulsos periféricos y las extremidades. Toda esta información proporciona en conjunto una idea del tamaño del infarto de miocardio. Cuando se detecta la presencia de un tercer ruido cardíaco junto con estertores en los hemicampos pulmonares posteriores (clase II de Killip), lo más probable es que haya un IAM extenso de la pared anterior. Por otra parte, una exploración normal sugiere un infarto pequeño o que todavía no se ha producido una lesión miocárdica más extensa. Electrocardiograma Resulta obligatorio realizar un registro ECG de 12 derivaciones con la mayor celeridad posible para asegurar el diagnóstico. La presencia de un ECG normal descarta la oclusión de un vaso epicárdico principal en el momento de obtener el registro. Las ondas T picudas hiperagudas son las primeras manifestaciones de una obstrucción coronaria aguda, pero con frecuencia no están presentes cuando el paciente llega al hospital en busca de tratamiento médico. La presencia de elevación del segmento ST es la principal característica que indica la presencia de lesión y debe asociarse a un descenso recíproco en las derivaciones contralaterales. Las posibilidades diagnósticas ante una elevación mínima (1-2 mm) del segmento ST son la existencia de circulación colateral en el territorio del infarto, una obstrucción vascular parcial o una evolución de cambios ECG antiguos. Cuando sólo se manifiesta un descenso del segmento ST o una inversión de la onda T, o ambos, puede indicar una angina inestable o un IAM sin elevación del ST (infarto no-Q). Esta variedad no suele asociarse a un infarto por un vaso obstruido, sino más bien a uno estenosado con isquemia miocárdica. Si un paciente presenta un ECG normal, pero la historia clínica es sugestiva o incluso convincente, lo más conveniente sería mantener al paciente en observación durante cierto tiempo (6 a 24 horas) para realizar registros ECG adicionales y confirmar si recurren las molestias torácicas u otros síntomas. Una isquemia transitoria pero intensa puede resolverse antes de que se realice el ECG al paciente, y el trazado puede ser normal. Merece la pena administrar nitroglicerina sublingual (0,4 mg) a todo paciente con una elevación importante del segmento ST para comprobar si el cuadro representa un vasoespasmo coronario hasta que se instaure un tratamiento definitivo (ver más adelante). Si el dolor del paciente y el ECG revierten rápidamente hacia la normalidad después de la administración de nitroglicerina, la causa apunta a que el desencadenante principal haya sido un vasoespasmo. En los pacientes con una elevación del segmento ST confinada principalmente a las derivaciones precordiales derechas (V1-V2 ), es

importante distinguir la elevación del ST secundaria a la lesión de la repolarización rápida (precoz), la cual es una variante normal y especialmente frecuente en hombres afroamericanos jóvenes. La repolarización precoz está disminuida o resulta indetectable cuando la frecuencia cardíaca está aumentada, de modo que si el ECG sigue siendo ambiguo, puede resultar de gran ayuda pedirle al paciente que se levante varias veces de la silla, para así aumentar la frecuencia cardíaca y repetir a continuación el ECG. Creatina fosfocinasa Las concentraciones plasmáticas de creatina fosfocinasa (CPK) o las de su isoenzima CPK-MB, que se localiza fundamentalmente en el corazón, no resultan útiles para establecer el diagnóstico inicial. La «fuga» enzimática indicativa de una necrosis celular miocárdica tarda en aparecer al menos 6 horas. Las enzimas deben evaluarse cada 8 horas durante las primeras 24 horas, e incluso durante más tiempo si no se consigue establecer con seguridad el pico máximo. El pico máximo de CPK se alcanza antes cuando se ha conseguido una reperfusión satisfactoria ( 12 , 13 ). Esta enzima resulta de mucha más utilidad para calibrar el tamaño del IAM que para establecer el diagnóstico. Troponina T e I Actualmente disponemos de indicadores más sensibles de necrosis miocárdica, con un retraso obligatorio similar o incluso mayor de aparición en la sangre (como la CPK o la CPK-MB) pero con una mayor facilidad para detectar la lesión celular ( 14 ). Las troponinas forman parte de la proteína de unión tropomiosina del aparato contráctil de los miocitos cardíacos y, por lo tanto, son sumamente específicas del origen cardíaco. Disponemos de análisis rápidos para cuantificar las troponinas, y constituyen un método ágil y práctico para valorar a los pacientes con síntomas isquémicos y sin elevación del segmento ST. Los análisis cuantitativos off-line de la troponina T e I han sido de gran ayuda para estratificar el riesgo en pacientes con angina inestable e IAM sin elevación del ST, y son mejores que los de la CPK. Ambas troponinas ofrecen un método más sensible, no sólo para diagnosticar si se ha producido un infarto, sino además para estratificar el riesgo. Sin embargo, la utilidad real de pruebas como las de las troponinas va más allá de la determinación del grado de riesgo, ya que modifican favorablemente el pronóstico del paciente si el resultado de la prueba es anormal o normal. De hecho, una concentración de troponina anormal predice las respuestas de los pacientes a los inhibidores de la GP IIb/IIIa o a las heparinas de bajo peso molecular. Estos marcadores sensibles deberían aplicarse de rutina a todos aquellos pacientes sin elevación del segmento ST. Las troponinas aportan un valor añadido escaso en el IAM con elevación clásica del segmento ST. Ecocardiografía El diagnóstico del IAM no se puede establecer mediante ecocardiografía, ya que éste se basa en la combinación de síntomas, datos ECG y anomalías enzimáticas. Sin embargo, hay algunos datos que pueden considerarse sugestivos en la ecocardiografía bidimensional como los trastornos segmentarios y la hiperdinamia de la pared contralateral. Si un segmento está acinético, discinético o con una hipocinesia intensa es imposible saber si se produjo una isquemia con la disfunción y el aturdimiento acompañante, o si se produjo una lesión irreversible secundaria a necrosis. Esto solamente se puede distinguir mediante exploraciones ecocardiográficas seriadas. A pesar de todo, la falta de hipercinesia del territorio contralateral (p. ej., la pared anterolateral en un IAM inferior) en los casos agudos sugiere que el vaso del infarto se ha recanalizado o que la enfermedad coronaria afecta a varios vasos. Este dato puede resultar especialmente valioso para evaluar a los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o shock cardiogénico; la compensación fundamental del ventrículo para preservar su fracción de eyección global está desbancada si existe una estenosis significativa de un vaso epicárdico principal que irrigue al territorio no infartado. En los pacientes con un IAM inferior, la ecocardiografía del ventrículo derecho ayuda a demostrar la presencia de una dilatación o una hipocontractilidad, y es más sensible que la elevación del segmento ST en una derivación ECG precordial. Un IAM previo significativo también se diagnostica por la presencia de una cicatriz o por el adelgazamiento de un territorio específico, y puede distinguirse fácilmente de un IAM por su aspecto ecocardiográfico.

Categorías

Anatomía de la obstrucción

Electrocardiograma al ingreso

Mortalidad a Mortalidad los 30 días al año (%)a (%)a

1. DA proximal

Proximal a la primera septal

↑ ST V1-6′ , I, aVL y bloqueo de rama o fascicular

19,6

25,6

2. DA medial

Proximal a una gran diagonal, pero distal a la primera septal

↑ ST V1-6′ , I, aVL

9,2

12,4

3. DA distal o diagonal

Distal a una gran diagonal ↑ ST V1-4 o ↑ST I, aVL, V5-6 o de la diagonal propiamente dicha

6,8

10,2

Inferior de moderado a

↑ ST II, III, aVF o en todas o cualquiera de las

4. extenso (posterior, lateral, ventrículo derecho)

CD proximal o circunfleja siguientes: a. V1 , V3 R, V4 R o b. V5 , V6 o c. R izquierda > S en V1 , V2

5. Inferior pequeño

CD distal u obstrucción de ↑ ST II, III o aVF solo una rama de la circunfleja

4,5

6,7

CD: coronaria derecha; DA: descendente anterior.

a Basado

en la cohorte de población del Global Use of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) en cada una de las categorías de 5 años en las que todos recibieron tratamiento.

Angiografía En ocasiones el diagnóstico es incierto, incluso con todos los instrumentos señalados. Esto puede deberse al carácter atípico de los síntomas y a la presencia de un ECG de difícil interpretación. La angiografía coronaria urgente puede establecer con rapidez el diagnóstico en el paciente en quien se contempla la posibilidad de una terapia de reperfusión. La angiografía, junto con la ventriculografía izquierda para estudiar el perfil de la movilidad del segmento de la pared, a veces puede resultar de gran ayuda en los diagnósticos difíciles al demostrar la obstrucción aguda del vaso responsable del infarto con la aparición característica de un trombo o de la amputación del vaso en el punto de la oclusión. Entre los pacientes que pueden ser motivo de ambigüedad están aquellos con miocarditis aguda con cambios ECG difusos, aquellos con una cirugía de derivación previa y un IAM previo, o aquellos sin un patrón ECG característico. Además, la angiografía puede servir como base para realizar una reperfusión mediante angioplastia primaria.

Volver al principio PRINCIPALES SUBGRUPOS DE PRESENTACIÓN Mediante electrocardiografía En la Tabla 19.1 presentamos las cinco variantes de IAM con elevación del segmento ST. Representan patrones específicos de anomalías ECG que guardan relación con una presentación clínica determinada, con la anatomía subyacente y con el pronóstico. La variedad más preocupante es el IAM que se produce en la porción proximal de la arteria descendente anterior (DA) de la coronaria izquierda, denominado en ocasiones infarto generador de viudas, ya que comporta una tasa de mortalidad elevada y se atribuye a una obstrucción de la DA antes o en la primera septal. Todas las derivaciones precordiales, así como las derivaciones I y aVL, muestran elevación del segmento ST. La localización proximal de la obstrucción se asocia a un compromiso de la perfusión del tejido de conducción de HisPurkinje debido a la pérdida de irrigación del tabique, y a menudo se acompaña de un bloqueo de rama de nueva aparición. Por lo general existe un hemibloqueo anterior izquierdo o un bloqueo de rama derecha, aunque también pueden aparecer bloqueos bifasciculares, un bloqueo de rama izquierda o un bloqueo auriculoventricular tipo Mobitz II. Es frecuente que en este subgrupo aparezca un shock cardiogénico o una insuficiencia cardíaca a menos que se haya establecido una reperfusión efectiva. Por el contrario, la obstrucción de la DA inmediatamente distal a la primera septal da lugar a un IAM anterior, que es menos grave y recibe el nombre de infarto en la región intermedia de la DA. El ECG puede ser indistinguible del que presentan los pacientes con IAM anterior proximal en lo que respecta a las derivaciones con elevación del ST, pero no hay trastornos de la conducción. El shock cardiogénico en este tipo de pacientes es considerablemente menos frecuente, ya que la limitación del daño a los segmentos anterolateral y anteroapical preserva la porción proximal del tabique interventricular. En el caso de que aparezca shock habrá que pensar en una miocardiopatía previa u otras causas no cardíacas como una hemorragia masiva. Es posible que se adesencadene una insuficiencia cardíaca, y también es frecuente la formación de aneurismas ventriculares con trombosis apical, y más concretamente si la reperfusión se ha demorado o si no ha tenido éxito. La afectación del segmento distal de la DA, preservando una diagonal grande, representa un infarto de la DA distal, que es mucho menos frecuente. Sólo se ven afectadas las derivaciones V1 a V4 , si bien sigue existiendo la posibilidad de que se desarrolle hipocinesia apical, de que se formen trombos y de que aparezca una variedad más leve del síndrome clínico del infarto de la región intermedia de la DA. Es importante señalar que este tipo de infarto no puede ser por sí mismo el responsable de un shock cardiogénico. Dos variedades de infarto que son relativamente pequeños se deben a una afectación relativamente pequeña del territorio afectado. Son el IAM «lateral» de la rama diagonal de la DA que compromete únicamente a las derivaciones I, aVL, V5 y V6 , encuadrado también dentro del IAM del territorio distal de la DA, y el IAM inferior pequeño, en el que la elevación del segmento ST se limita a las derivaciones II, III y aVF. Este último suele atribuirse a una lesión distal en la coronaria derecha o en una rama (descendente posterior o posterolateral), pero en los pacientes con dominancia de la circunfleja izquierda puede ser una rama de dicho vaso. Ambos tipos de IAM no suelen tener complicaciones y rara vez se asocian a repercusiones graves como una insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias de importancia. Los pacientes con un IAM inferior extenso constituyen un subgrupo clave y heterogéneo que representa un abanico de afecciones del

miocardio del ventrículo derecho y de las regiones inferior, posterior y lateral. La coronaria derecha dominante proximal es responsable de la irrigación de todos estos territorios y puede dar lugar a afectación extensa y potencialmente catastrófica. Las derivaciones ECG implicadas son las II, III y aVF, así como cambios adicionales en las derivaciones laterales V5 y V6 , en las derivaciones del ventrículo derecho (V1 o V3R, V4R) o en las derivaciones posteriores (proporción R/S > 1 en V1 , V2 , con o sin descenso del ST, elevación del ST en aVR). El IAM inferior más extenso compromete a todos estos territorios. Es posible que se produzcan complicaciones graves como la insuficiencia cardíaca o el shock cardiogénico secundario a un infarto extenso del ventrículo derecho, o un defecto del tabique interventricular por una necrosis amplia del tabique distal. En todos los pacientes con un IAM inferior se debe hacer un registro ECG precordial derecho. Aunque la elevación de 1 a 2 mm del segmento ST en la derivación ventricular derecha V3R o V4R es sumamente específica de un infarto del ventrículo derecho, la sensibilidad no es ni mucho menos óptima, y se debe examinar detalladamente en el paciente la presencia de elevación de la presión venosa yugular, un galope S3 del lado derecho y, en los casos poco definidos, realizar una ecocardiografía, un cateterismo de las cavidades cardíacas derechas, o ambos. El IAM inferior se caracteriza por hipervagotonía con bradicardia e hipotensión que responden bien a la atropina (0,6-1,0 mg por vía intravenosa [i.v.]). El bloqueo auriculoventricular de tipo I (Wenckebach) es sorprendentemente frecuente en el IAM inferior, y más concretamente si se revisa una monitorización ECG continua. Los trastornos de la conducción y las bradiarritmias del IAM inferior suelen ser de carácter benigno y en la mayoría de los casos no se necesita ningún tratamiento aparte de la atropina. El diagnóstico de un infarto posterior puro es infrecuente, pero la pared posterior es la que menos se expresa en el ECG de 12 derivaciones, con lo que la obstrucción de las ramas de la circunfleja, que suelen ser las responsables de la irrigación del territorio miocárdico posterior, puede pasarse por alto. Cuando hay un descenso del segmento ST de V1 a V4 , y sobre todo cuando se acompaña de una R mayor que S en V1 o V2 (o en ambas), el ECG es sumamente sugestivo de un IAM posterior. El descenso del segmento ST sigue la «regla del espejo», ya que el reflejo del trazado encajaría en el patrón de elevación convencional del ST que podría esperarse en el IAM de otras localizaciones. Los IAM de la pared posterior suelen tolerarse bien, pero es obligado explorar la posibilidad de que exista una afectación simultánea del ventrículo derecho y de la pared libre del ventrículo izquierdo. Todos los patrones descritos tienen cambios ECG especulares asociados de suma importancia para confirmar el diagnóstico. Así, por ejemplo, la mayoría de los pacientes con un IAM inferior presenta un descenso del ST en las derivaciones I, aVL o en las precordiales de V1 a V4 , y la relevancia pronóstica de este último dato se lleva debatiendo desde hace muchos años. La magnitud de los cambios especulares suele ser similar a la de la lesión primaria, de modo que si existe una elevación del segmento ST de 5 mm hay pruebas más marcadas de cambios ECG especulares contralaterales. En la mayoría de las ocasiones este dato facilita la confirmación del diagnóstico pero no representa una información pronóstica clínica vital. Sin embargo, en la mayoría de las series existe cierto incremento del riesgo de consecuencias adversas en función de la magnitud y la intensidad del descenso especular del segmento ST ( 15 ). El ECG de 12 derivaciones debería repetirse entre 60 y 90 minutos después de la administración de un tratamiento fibrinolítico para comprobar si se ha logrado la reperfusión a nivel tisular. Como se muestra en la Tabla 19.2 , el pronóstico de los pacientes variaba notablemente en numerosos estudios extensos ( 16 , 17 , 18 , 19 , 20 and 21 ) al repetir precozmente el ECG si se producía una resolución del 70% o más de la elevación del segmento ST. Esto ha venido a servir de «detector de mentiras» o de «suero de la verdad», ya que constituye un método barato y fácilmente disponible para valorar la reperfusión tisular. También merece la pena volver a comprobar el ECG después de la angioplastia, ya que aproximadamente en el 20 al 30% de los pacientes no se logra una resolución del segmento ST, incluso en presencia de un flujo TIMI de grado 3, y esto supone un pronóstico desfavorable ( 22 ). Este criterio de resolución incompleta del segmento ST ha servido de base para los estudios de reperfusión con angioplastia de rescate, cuyos resultados se revisan a continuación.

Estudio (referencia) Tiempo (min) Completa Parcial No

ISAM (20)

180

2,8

4,3

9,2

INJECT (16)

180

2,5

4,3

17,5

HIT 4 (17)

180

2,8

6,0

14,3

GUSTO-III (21)

90

4,0

5,4

10,7

TIMI 14 (18)

90

1,0

4,2

5,9

InTIME (19)

60

1,7

4,5

7,7

Sin elevación del segmento ST

Los pacientes con cambios ECG agudos pero sin elevación del segmento ST se encuadran en la categoría de ausencia de elevación del ST. Antiguamente se conocía a este tipo de infartos como IAM subendocárdicos no-Q, pero la era de la reperfusión ha proporcionado numerosas pruebas de que muchos pacientes con una elevación inicial del segmento ST no evolucionan hacia un IAM con onda Q ( 23 ). La inversión gigante de la onda T, característica de una lesión proximal de la DA si aparece en las derivaciones precordiales, es un ejemplo de IAM sin elevación del ST con un patrón ECG discreto. Sin embargo, muchos de los ECG de este grupo de pacientes no encajan en un patrón particular de necrosis o isquemia miocárdica, y en el momento de la evaluación no se sabe con certeza si los cambios son fijos o transitorios. Está claro que el descenso del segmento ST es más ominoso que la inversión de la onda T en cuanto a la mortalidad a los 30 días o el reinfarto no mortal. En un estudio amplio, las tasas de mortalidad fueron del 6,8 frente al 1,4%, mientras que la incidencia del evento combinado fue del 12,4 y el 6,8%, respectivamente ( 24 ). Especialmente preocupante es el dato de la isquemia global cuando aparece un descenso del segmento ST en la práctica totalidad de las derivaciones salvo en aVR (donde se observa una elevación); esto suele indicar un IAM sin elevación del ST del tronco principal de la coronaria izquierda. Según la clase hemodinámica (Killip) Además del ECG, en el que se establece la localización del infarto y a menudo la localización precisa de la coronaria afectada, también es importante determinar la situación hemodinámica del paciente. Las categorías de Killip son las de mayor utilidad y las que más se usan para este propósito ( 25 ). La clase I de Killip es la clase de presentación más habitual y la presenta el 85% de los pacientes con IAM y que, por definición, no presentan datos de insuficiencia cardíaca. En la clase II de Killip aparece una insuficiencia cardíaca precoz que se manifiesta por crepitantes en ambas bases y en ocasiones se acompaña de galope S3 , y supone aproximadamente el 10% de los pacientes. El edema pulmonar que se manifiesta en la clase III de Killip, y el shock cardiogénico de la clase IV, son infrecuentes, y en conjunto suponen el 5% de los casos en estudios a gran escala. Para evaluar el riesgo del paciente se han confirmado cinco parámetros de referencia simples que aportarían más del 90% de la información pronóstica para la mortalidad a los 30 días. Como se muestra en la pirámide ( Fig. 19.1 ), las cinco características fundamentales son la edad, la presión arterial sistólica, la clase de Killip, la frecuencia cardíaca y la localización del IAM ( 26 ). Así pues, la edad del paciente, el ECG y el perfil hemodinámico proporcionan una información crucial para estratificar el riesgo, además de resultar de gran ayuda para guiar el tratamiento. Más recientemente se ha destacado el valor pronóstico de la creatinina sérica basal ( 27 ).

Volver al principio SELECCIÓN DE LOS PACIENTES PARA EL TRATAMIENTO DE REPERFUSIÓN Todos los pacientes con un IAM con elevación del segmento ST que acuden en las primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas deben considerarse candidatos a una terapia de reperfusión miocárdica. Las únicas contraindicaciones absolutas para la terapia fibrinolítica son una hemorragia intracraneal previa, una hemorragia activa y los antecedentes recientes de ictus, traumatismos o cirugía mayor. Entre las contraindicaciones relativas están la hipertensión grave o mal controlada (presión arterial sistólica > 180/110 mmHg), cualquier antecedente vascular cerebral, hemorragias digestivas previas, menstruación activa, embarazo, una reanimación cardiorrespiratoria prolongada (> 10 minutos), punciones vasculares no comprimibles, y un tratamiento con cumarínicos con un INR (índice normalizado internacional) mayor de 2. El tratamiento de reperfusión de elección en los pacientes con contraindicaciones para el tratamiento fibrinolítico es la angioplastia primaria. Los pacientes con un bloqueo de rama de nueva aparición también se consideran candidatos idóneos para la reperfusión, si nos basamos en la revisión de estudios controlados a gran escala de tratamientos fibrinolíticos ( 28 ). Además, el bloqueo de rama derecha no enmascara una elevación del segmento ST, y el IAM con elevación del ST puede diagnosticarse con frecuencia en presencia de un bloqueo de rama izquierda ( 29 ). De este modo, en la mayoría de los casos, la elevación del segmento ST es el rasgo ECG fundamental que guiará la aplicación de la terapia de reperfusión junto con los síntomas, la cronología adecuada y la consideración del perfil clínico.

Figura 19.1. Modelo multifactorial de mortalidad a los 30 días en el estudio Global Use of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I). Los factores de la pirámide indican la importancia relativa sobre la mortalidad entre 41.021 pacientes estudiados. CDAC: cirugía de derivación aortocoronaria; HTA: hipertensión arterial; Hx CV: antecedentes de enfermedades cardiovasculares; IM: infarto de miocardio; t-PA: activador del plasminógeno tisular. (Fuente: datos adaptados de Lee KL, Woodlief L, Topol EJ, et al. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction: results from an international trial of 41,021 patients. Circulation 1995;91:1659-1668.) Herramientas de imágenes El beneficio de la terapia de reperfusión suele ser independiente de la edad, el sexo y de la mayor parte de las características basales. Sin embargo, los pacientes que logran un mayor beneficio son aquellos que se tratan antes, los que padecen un IAM anterior y, por lo general, los expuestos a un riesgo más alto. El dogma esencial es restaurar la perfusión miocárdica lo antes posible. Consecuentemente, en un hospital con un equipo experimentado para practicar procedimientos de angioplastia en los casos de IAM y con un laboratorio abierto, no hay duda de que la intervención coronaria percutánea (ICP) sería la estrategia óptima. El campo de los pacientes que podrían ser candidatos para la reperfusión se amplía con la posibilidad de la ICP por las contraindicaciones para el tratamiento fibrinolítico ( 30 ). Además, y debido a la relativa ineficacia del tratamiento fibrinolítico en determinadas situaciones, como los pacientes con shock cardiogénico y aquellos con una derivación aortocoronaria previa, es preferible utilizar la ICP. Según lo revisado, la ICP debe considerarse actualmente la estrategia de reperfusión de elección y siempre que sea posible en base al tiempo que llevará su realización, incluso aunque para ello sea necesario realizar un traslado interhospitalario.

Volver al principio TRATAMIENTO Fibrinolíticos o angioplastia Durante muchos años ha habido un gran debate sobre la idoneidad de la reperfusión con fibrinolíticos o con angioplastia. Se han realizado en total 23 estudios aleatorizados en 7.739 pacientes en quienes se demuestra cierta ventaja para la angioplastia primaria ( 31 ). Las ventajas, representadas en la Figura 19.2 , se manifiestan en la reducción a corto plazo de la mortalidad, de la tasa de reinfarto y de ictus.

La inmensa mayoría de los pacientes de estos 23 estudios se sometió a una angioplastia con balón, pero en los últimos años la colocación de stents ha reemplazado a la angioplastia con balón como método de reperfusión invasiva. Este cambio en la práctica clínica se asentó con los resultados de estudios aleatorizados en los que se comparaba la angioplastia con balón con los stents para los casos de IAM ( 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 and 41 ). Tal y como se resume en un análisis conjunto de nueve estudios, el stent primario ofrece ventajas significativas sobre la reducción de la tasa de reinfarto y la repetición del procedimiento de revascularización del vaso afectado si se compara con la angioplastia con balón ( Fig. 19.3 ). Sin embargo, en este estudio combinado de 4.433 pacientes, la colocación de stents se asociaba a un aumento del 17% de la mortalidad a los 30 días comparado con la angioplastia con balón, a pesar de no ser estadísticamente significativo ( 31 ).

Figura 19.2. Repercusiones clínicas a corto y largo plazo en individuos tratados con ACTP o tratamiento trombolítico. ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea. (Fuente: Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 19.3. A:odds ratio de la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio que fueron tratados con stents frente a una angioplastia con balón. IC: intervalo de confianza. B:odds ratio de reinfarto en pacientes con infarto de miocardio que fueron tratados con stents frente a angioplastia con balón. (Fuente: Nordmann AJ, Hengstler P, Harr T, et al. Clinical outcomes of primary stenting versus balloon angioplasty in patients with myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;116:253-262, con permiso.) Herramientas de imágenes Las ventajas de la angioplastia sobre los fibrinolíticos por vía i.v. se ampliaron aún más con estudios aleatorizados en los que se incorporaba el traslado de pacientes a instituciones en las que se podía llevar a cabo una ICP. En el estudio más extenso, el Danish Multicenter Randomized Study on Fibrinolytic Therapy Versus Acute Coronary Angioplasty in Acute Myocardial Infarction (DANAMI2), se demostraba una ventaja sorprendente para la disminución del conjunto de muerte, ictus invalidante o reinfarto, tanto en los hospitales de referencia (con necesidad de traslado interhospitalario) como en los centros con tratamientos intervencionistas ( Fig. 19.4 ) ( 42 ). En este estudio, la reperfusión invasiva consistía en la colocación de endoprótesis en el 93% de los casos. Otros estudios en los que se comparaban fibrinolíticos y traslados interhospitalarios para realizar procedimientos de reperfusión invasiva

han corroborado y ampliado los resultados del DANAMI-2 ( 43 , 44 and 45 ). Es interesante señalar que en los tres estudios resumidos en la Figura 19.5 se aprecia una notable similitud de las tasas de complicaciones entre los pacientes trasladados y la magnitud en la disminución de episodios de muerte, reinfarto e ictus ( 43 ). En el estudio CAPTIM, la administración prehospitalaria de un fibrinolítico seguida de una ICP de rescate en los casos necesarios se asociaba a una menor mortalidad cuando se comparaba con la ICP primaria, y más concretamente cuando el fibrinolítico se administraba muy precozmente (< 2 horas) desde el comienzo de los síntomas ( 46 ). En registros llevados a cabo en Europa se encontraron resultados similares. Estos resultados deben tenerse en consideración a la vista de los resultados negativos logrados con la ICP facilitada con fibrinólisis (ver más adelante). Analgesia y medidas de soporte El primer paso del tratamiento del paciente hasta que se prepara una terapia más definitiva (como una terapia fibrinolítica o su traslado a un laboratorio de cateterismo cardíaco) es lograr que se sienta cómodo mediante la administración de oxígeno complementario (habitualmente a través de gafas nasales a 2 l/min) y morfina (de 2 a 4 mg por vía i.v., repitiendo la dosis cuanto sea preciso). Antes de empezar a utilizar morfina resulta de gran ayuda hacer una prueba rápida con nitroglicerina sublingual para determinar si existe un componente reversible de la isquemia, el dolor y de los cambios ECG.

Figura 19.4. A: curvas de Kaplan-Meier en las que se demuestra la tasa acumulada del evento combinado de muerte, reinfarto clínico o ictus invalidante durante los 30 días del seguimiento. En esta gráfica se muestran los resultados de 1.129 pacientes aleatorizados en los

hospitales de referencia. B: resultados de 443 pacientes aleatorizados en centros de tratamiento intervencionista. (Fuente: Anderson HR, Nielson TT, Rasmussen K et al, para el DANAMI-2 Investigators. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349:733-742, con permiso.) Herramientas de imágenes Ácido acetilsalicílico La administración de ácido acetilsalicílico es uno de los pilares básicos del tratamiento de los pacientes con síndromes coronarios agudos. Su instauración debe ser lo más precoz posible una vez establecido el diagnóstico, comenzando por una dosis de 160 mg en comprimidos masticables por vía oral (dos dosis de 80 mg de un preparado de ácido acetilsalicílico «infantil») o una dosis de 325 mg. No se deben utilizar formulaciones con cubierta entérica. La validación de la importancia del ácido acetilsalicílico en este contexto procede del estudio de referencia International Studies of Infarct Survival (ISIS-2) ( Fig. 19.6 ), en el que se corroboraba que el ácido acetilsalicílico salva vidas ( 47 ). Desde dicho trabajo, el ácido acetilsalicílico se ha utilizado prácticamente en todos los pacientes con IAM, y otros estudios han aportado pruebas fehacientes para su aplicación en la angina inestable y en el IAM sin elevación del segmento ST. La dosis que se ha recomendado de forma rutinaria es de 325 mg/día. Para su administración a largo plazo, una dosis de 75-81 mg/día puede representar el mejor balance de eficacia y seguridad, aunque no existen estudios aleatorizados definitivos sobre cuál debe ser su dosis. Clopidogrel En estudios recientes se ha valorado la adición de clopidogrel al ácido acetilsalicílico, comparado con la administración de este último por separado, en el contexto de un IAM con elevación del segmento ST. En el estudio CLARITY de 3.491 pacientes ( 48 ) con un híbrido angiográfico y una variable de valoración clínica compuesta ( Fig. 19.7A ), se apreciaba una disminución del 36% de una arteria infartada ocluida en la angiografía precoz, y en las tasas de muerte o IAM recurrente. Este estudio se centraba en pacientes menores de 76 años, de modo que no se evaluaba el potencial de complicaciones hemorrágicas que aparecen principalmente en los ancianos cuando se practica una angiografía de forma precoz. En el estudio COMMIT realizado en China con 45.852 pacientes ( 49 ) se apreciaba una disminución estadísticamente significativa del 9% en las tasas de muerte, reinfarto o ictus al añadir clopidogrel junto al ácido acetilsalicílico ( Fig. 19.7B ). Estos dos estudios sugieren en conjunto que se debe prestar una gran atención al hecho de que en los pacientes en quienes el tratamiento de reperfusión resulta apropiado, el clopidogrel debe añadirse con prontitud al ácido acetilsalicílico. La dosis de carga óptima puede oscilar entre 300 y 600 mg, pero en el estudio COMMIT no se utilizó dicha carga y probablemente en el estudio CLARITY se empleó una dosis de carga insuficiente (300 mg). El efecto antiagregante plaquetario deseado respaldaría la administración de una dosis de carga mayor para este medicamento que se administra por vía oral.

Figura 19.5.Odds ratio e intervalos de confianza del 95% para el evento combinado de muerte, reinfarto e ictus a los 30 días para el tratamiento fibrinolítico (lítico) y el traslado más intervención coronaria en tres estudios aleatorizados. DANAMI: DANish multicenter randomized study on thrombolytic therapy versus coronary angioplasty in Acute Myocardial Infarction-2; ICP: intervención coronaria percutánea; PRAGUE-2: PRimary Angioplasty in AMI patients from General community hospitals transported to PTCA Units vs Emergency thrombolysis; Air PAMI: A randomIzed trial of transfer for Primary Angioplasty versus on-site thrombolysis in patients with high-risk Myocardial Infarction. (Fuente: Topol EJ, Kereiakes DJ. Regionalization of care for acute ischemic heart disease: a call for specialized centers. Circulation 2003;107: 1463-1466.) Herramientas de imágenes Tiempo hasta el tratamiento El tiempo que transcurre hasta el momento del tratamiento es uno de los parámetros primordiales en la reperfusión. Los pacientes tratados

en la primera hora son los que obtienen beneficios relativos y absolutos más elevados en mortalidad ( 50 ). Esta observación ha hecho que los primeros 60 minutos reciban la denominación de hora dorada de la reperfusión. La explicación dominante para este beneficio tan exagerado parece guardar relación con la prevención de la afectación miocárdica, ya que los estudios con talio han señalado la capacidad para prevenir un IAM en hasta un 40% de dichos pacientes ( 51 ). No obstante, como se puede inferir de la elevada mortalidad del grupo de pacientes tratados con placebo durante la primera hora, pudiera ser que los pacientes que acuden con mayor celeridad (esto es, en los primeros 30 minutos desde el comienzo de los síntomas) presenten un IAM más extenso y que, por lo tanto, sean seleccionados previamente para obtener resultados más manifiestos. Ciertamente, todos estos estudios transmiten una relación inversa entre la instauración del tratamiento y el beneficio sobre la supervivencia con un efecto beneficioso escaso o nulo para los pacientes tratados a partir de las 12 horas desde el comienzo de los síntomas. Dos estudios extensos se han dedicado al tema de la terapia tardía ( 52 , 53 ), y ambos sugieren que los beneficios del tratamiento se limitan a las primeras 12 horas. El beneficio de la instauración prehospitalaria de la fibrinólisis (disminución del 17% en la mortalidad hospitalaria comparada con la instauración intrahospitalaria en un metaanálisis de Morrison et al [ 54 ]) resalta la importancia del tiempo que transcurre hasta el tratamiento. Recientemente se ha suscitado un debate acerca de si la ICP proporciona un gradiente de beneficio similar sobre el tiempo hasta la reperfusión como se observa con los fibrinolíticos, o si dicha estrategia es independiente del tiempo. Brodie et al ( 55 ) revisaron un gran número de datos sobre la ICP primaria, y confirmaron que en los pacientes de alto riesgo había un gradiente de beneficio en función del tiempo ( Fig. 19.8 ). Dada la elevada carga de coágulos y de restos ateromatosos que podrían embolizar en el momento de la reperfusión con catéter, se pensó que la utilización de dispositivos de protección para las embolias podría ser de gran ayuda en el IAM. Sorprendentemente, todavía no se han completado los datos para validar la aplicación de dichos dispositivos. El estudio EMERALD probó uno de esos dispositivos en 501 pacientes sin que mejorase el flujo microvascular, sin que se redujese el tamaño del infarto y sin que mejorase la supervivencia libre de complicaciones ( 56 ). Se están llevando a cabo más estudios, y es posible que se produzcan avances tecnológicos para evitar la embolización en el momento de desplegar el dispositivo inicial en el vaso infartado. No obstante, actualmente no disponemos de pruebas que respalden la utilización de dichos dispositivos. Selección del fibrinolítico Se han llevado a cabo tres estudios extensos en los que se investigaron las diferencias de los efectos sobre la mortalidad para el activador del plasminógeno tisular (t-PA) y la estreptocinasa (SK) ( 57 , 58 , 59 and 60 ). En el estudio GISSI-2/International ( 56 ) se aleatorizaron a 20.891 pacientes para recibir t-PA o SK, con un diseño factorial, también aleatorizado, para comenzar la administración de heparina subcutánea al cabo de 12 horas o sin administrar heparina. El t-PA era alteplasa que se administraba a lo largo de 3 horas. La mortalidad a los 30 días era del 8,9 y del 8,5%, respectivamente ( 58 ). En el estudio ISIS-3 se evaluaron a 41.299 pacientes con tres productos fibrinolíticos diferentes: la variedad duteplasa del t-PA, que no se ha comercializado todavía, SK y anistreplasa. También se elaboró un diseño factorial para evaluar la heparina subcutánea comenzando al cabo de 4 horas frente a placebo. No se apreciaron diferencias en la mortalidad (10,3, 10,5 y 10,6%, respectivamente) ( 59 ). Posteriormente, en el estudio Global Use of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) se evaluaron a 41.021 pacientes aleatorizados en cada una de las cuatro estrategias fibrinolíticas ( 60 ). Se confirmó que el t-PA de alteplasa acelerada durante 90 minutos, administrada junto a heparina por vía i.v., reducía significativamente la mortalidad a los 30 días en un 15% comparado con SK con heparina por vía i.v. o subcutánea, o con la combinación de t-PA y SK con heparina i.v. ( Fig. 19.9 ). El beneficio concordaba en prácticamente todas las categorías incluyendo la edad, la localización del IAM y el intervalo desde el comienzo de los síntomas. Aunque la superioridad del t-PA se impugnó debido a un aumento entre ocho y diez veces de los costes si se comparaba con la SK (2.200 frente a 300 dólares), las diferencias en la revisión realizada al cabo de 1 año eran sumamente significativas, consistentes y duraderas ( 61 ). Como comentamos más adelante, el mecanismo de dicho beneficio se caracterizó por completo al recuperar rápidamente la permeabilidad del vaso afectado ( 62 ). Como era de esperar, los pacientes con un riesgo más alto eran los que lograban unos beneficios más sustanciales del t-PA si se comparaba con la SK ( 62 ). El análisis de rentabilidad formal ha demostrado que el t-PA acelerado salvaba 14 años de vida adicionales por cada 1.000 pacientes tratados, lo que se traduce en unos costes de 32.678 dólares por año y vida salvado ( 63 ). Esto se compara favorablemente con otros estándares de referencia como el coste del tratamiento antihipertensivo (20.000 dólares por cada año de vida salvado) o la rentabilidad proporcional de la hemodiálisis para la insuficiencia renal crónica (35.000 dólares por cada año de vida salvado), pero todavía representa un peaje importante, tanto a nivel individual como para la sociedad ( 63 ).

Figura 19.6. Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) en el que se muestra una disminución significativa de la mortalidad a los 35 días del ácido acetilsalicílico y la estreptocinasa, y un efecto aditivo de las dos terapias combinadas. AAS: ácido acetilsalicílico; SK: estreptocinasa. (Fuente: ISIS-2 [Second International Study of Infarct Survival] Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988;11:349-360, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 19.7. A: incidencia acumulada del evento de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio recurrente o isquemia recurrente que obligue a la necesidad de una revascularización urgente. La odds ratio para este evento era significativamente menor en el grupo con clopidogrel que en el grupo con placebo a los 30 días, del 911,6 frente al 14,1%; odds ratio, 0,80 (intervalo de confianza del 95%, 0,650,97), p = 0,30. (Fuente: de Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-1189, con permiso.) B: efectos de la asignación de clopidogrel sobre la muerte, el reinfarto y el ictus antes de la primera alta hospitalaria. El análisis del intervalo hasta el episodio se basaba en el primer episodio relevante durante el período terapéutico programado. El promedio de duración del tratamiento en los supervivientes fue de 14,9 días. El aplanamiento de las curvas de la parte derecha del gráfico se debe a que los episodios posteriores al alta no fueron incluidos. (Fuente: COMMIT [Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial] collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607-1621, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 19.8. Estimación Kaplan-Meier de la supervivencia cardíaca tardía en pacientes tratados con ICP primaria en un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST según el intervalo puerta-balón. A: pacientes de alto riesgo (clase 3-4 de Killip, edad > 70 años o infarto anterior). B: pacientes de bajo riesgo. (Fuente: Brodie BR, Hansen C, Stuckey TD, et al. Door-to-balloon time with primary PCI for acute myocardial infarction impacts late cardiac mortality in high-risk patients and patients presenting early after the onset of symptoms. J Am Coll Cardiol 2006;47:289-295, con permiso.) Herramientas de imágenes Activadores del plasminógeno modernos Tal y como se muestra en la Figura 19.10 , se han desarrollado infinidad de fibrinolíticos nuevos. Los derivados del t-PA original son reteplasa (r-PA, Retavase) y TNK tenecteplasa (un mutante triple Genentech; ver Fig. 19.10 ). Otros productos desarrollados son la estafilocinasa recombinante, el activador del plasminógeno de los murciélagos (PA) y la amediplasa.

Figura 19.9. Mortalidad a los 30 días en cuatro grupos de tratamiento. El grupo que recibía un tratamiento acelerado con activador de plasminógeno tisular (t-PA) presentaba una mortalidad menor que los dos grupos con estreptocinasa (SK) (p = 0,001) y que cada grupo de tratamiento por separado: estreptocinasa y heparina subcutánea (SubQ) (p = 0,009), SK y heparina intravenosa (i.v.) (p = 0,003) y tPA y SK combinadas con heparina i.v. (p = 0,04). (Fuente: GUSTO Investigators. An international ramdomized trial comparing four fibrinolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1615-1622, con permiso.)

Herramientas de imágenes La característica común para muchos de estos productos es su semivida prolongada y la capacidad para utilizarse en bolos. Tres de estos productos tienen una especificidad notable por la fibrina: TNK, estafilocinasa y PA de murciélago, con lo que no se genera prácticamente fibrinogenólisis. Todos ellos tienen el potencial teórico de ser más potentes en la lisis de los trombos coronarios y, por lo tanto, su principal indicación se reserva para el IAM. A continuación describimos brevemente cada uno de ellos. Reteplasa La r-PA se aprobó para su utilización en Estados Unidos en 1996 y representa el primer fibrinolítico de tercera generación en estar comercialmente disponible. Como se muestra en la Figura 19.10, es una eliminación mutante del t-PA que se administra en dos bolos de 10-MU, con un intervalo de 30 minutos entre ambos. Al igual que sucede con el t-PA, r-PA se administra junto a heparina i.v., y los resultados de dos estudios angiográficos ( 64 , 65 ) indican el potencial de superioridad para la velocidad y la magnitud de la trombólisis coronaria para la r-PA comparada con t-PA convencional o acelerado. En el estudio International Joint Evaluation of Coronary Thrombolysis se comparaba r-PA con SK en más de 6.000 pacientes y se demostraba un beneficio pequeño, sin significación estadística, a favor de r-PA ( 66 ). En el estudio GUSTO-III se compararon r-PA y t-PA acelerado en 15.072 pacientes. No se demostró ningún beneficio a favor de r-PA ( 21 ). En el estudio GUSTO-III se apreciaba una tasa más alta de mortalidad y de incidencia de ictus hemorrágico comparado con los estudios previos, debido probablemente al mayor número de personas de edad incluidas. Tanto t-PA como r-PA cuestan aproximadamente 2.200 dólares por dosis. El principal beneficio de r-PA sobre t-PA es su facilidad de uso. La equivalencia o la «no inferioridad» de r-PA con respecto a t-PA no se ha establecido a los 30 días o al año si se toman en consideración los cálculos de mortalidad. Tenecteplasa Una de las consecuencias del estudio Assessment of the Safety and Efficacy of a New Fibrinolytic (ASSENT-2) ( 67 ) fue la comprobación de TNK como equivalente (no inferior) al t-PA acelerado. Como se muestra en la Figura 19.11 , la mortalidad a los 30 días era notablemente similar con un producto de una sola dosis comparado con el régimen mucho más complicado de t-PA. Además, se apreciaba una superioridad establecida para los pacientes que acudían tardíamente (aquellos que recibían tratamiento al cabo de 4 horas) y una disminución significativa en las complicaciones hemorrágicas no cerebrales. En conjunto, el perfil de TNK es particularmente favorable, y constituye el producto más específico contra la fibrina disponible actualmente. Sin embargo, su coste es parecido al de alteplasa y r-PA.

Figura 19.10. Estructura del activador del plasminógeno natural (t-PA) y tres de sus mutantes. Reteplasa (r-PA) carece del finger, el

factor de crecimiento epidérmico y del dominio Kringle-1. Lanoteplasa (n-PA) se parece a r-PA pero mantiene el dominio Kringle-1. TNK es un activador del plasminógeno mutagénico de triple localización con cambios en tres segmentos, tal y como puede apreciarse. Herramientas de imágenes

Figura 19.11. Resultados primarios del estudio Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-III) para la mortalidad a los 30 días. r-PA: reteplasa; t-PA: activador del plasminógeno tisular Herramientas de imágenes Otros productos n-PA se examinó en el estudio Intravenous nPA for Treatment of Infracting Myocardium Early (InTIME)-2 y en la comparación con tPA acelerado no salía bien parada ( 19 ). Aunque la mortalidad a los 30 días se encontraba dentro del 0,3% absoluto, cumpliendo posiblemente los criterios de no inferioridad, se apreciaba un exceso significativo de hemorragia intracerebral con esta dosis en bolo del mutante de t-PA. Ésta es la razón de que n-PA no se haya comercializado. Amediplasa es una molécula quimérica que consta del dominio Kringle-2 de alteplasa y la porción catalítica de la prourocinasa. Se puede administrar como un bolo único, no es inmunógena e induce una tasa de permeabilidad en el vaso infartado similar a alteplasa. Se está considerando la realización de un estudio de mortalidad en fase III extenso con este producto. Angioplastia de rescate Durante los últimos 2 decenios se ha estudiado la estrategia de emplear una reperfusión invasiva como último recurso cuando fracasan los fibrinolíticos. Antes de comentar los datos más recientes para esta estrategia describimos los principios en los que se basa. Importancia de una reperfusión completa y precoz El mecanismo que explica los beneficios de t-PA acelerado en el estudio GUSTO-I se demostró claramente que era la consecuencia de la mejoría en el restablecimiento completo y oportuno del flujo sanguíneo coronario ( 62 , 68 ). La proporción de pacientes en el estudio angiográfico GUSTO que presentaba un flujo TIMI-3 a los 90 minutos de instaurado el tratamiento, reflejando un flujo activo por el interior del vaso infartado, era considerablemente mayor en los pacientes que eran tratados con t-PA comparado con las otras tres estrategias valoradas. A pesar de todo, incluso para t-PA acelerado, la tasa de flujo TIMI-3 era únicamente del 54%, abandonando la sala de cateterismo para lograr mejoras más adelante con estrategias de reperfusión farmacológicas ( 62 , 68 ). El grado de permeabilidad a los 90 minutos constituía un índice crítico para el pronóstico incluyendo la supervivencia a las 24 horas, a los 30 días y 1 o 2 años ( 62 , 68 ). Además de los efectos positivos de la mejoría en la supervivencia, un flujo TIMI-3 guardaba una relación estrecha con la función global del ventrículo izquierdo, con la dilatación de la cavidad y con el movimiento de la pared regional en la zona del infarto ( 62 , 68 ). Dos grupos de pacientes en quienes está demostrada una tasa de fracaso de los fibrinolíticos sumamente alta son los que se presentan con un shock cardiogénico, secundario a hipoperfusión, y la oclusión de los injertos de la vena safena, en los que la carga de coágulos es amplia. Detección clínica de la reperfusión Aparte de administrar una terapia fibrinolítica o de llevar a cabo una ICP lo más rápidamente posible después de que se haya establecido el diagnóstico, es sumamente importante recalcar que en la mayoría de los pacientes no podemos fiarnos de los signos apreciados a la

cabecera de la cama para detectar con fiabilidad si la reperfusión farmacológica ha sido satisfactoria ( 69 ). En primer lugar, no es posible utilizar el dolor torácico del paciente a modo de guía de la efectividad del tratamiento. Las razones para ello son múltiples, como los efectos desconcertantes de los narcóticos, la denervación parcial que se produce en algún punto después de la trombosis coronaria en algunos pacientes con IAM, el patrón vacilante del flujo a través del vaso infartado en las primeras horas del infarto, y la evolución natural de la necrosis con la atenuación eventual o el alivio del dolor torácico. En segundo lugar, las denominadas arritmias de reperfusión son apodos inadecuados, ya que, como la taquicardia ventricular, aparecen con mayor frecuencia en pacientes que no reciben un tratamiento de reperfusión o en quienes la reperfusión fracasa. Una arritmia que se ha relacionado con el restablecimiento de la permeabilidad del vaso infartado es el ritmo idioventricular acelerado. En tercer lugar, la resolución de la elevación del segmento ST es un método de confirmación del éxito de la reperfusión poco fiable. Puede haber una resolución parcial como consecuencia de las características evolutivas naturales del episodio o por el patrón dinámico del flujo sanguíneo tan característico de las 12 primeras horas del IAM. Un dato muy sugestivo de que la reperfusión ha sido satisfactoria es si el paciente desarrolla un alivio del dolor torácico brusco o casi completo, con una resolución completa de las anomalías ECG, y presenta un ritmo idioventricular acelerado, pero esto sólo se produce en menos del 10% de los pacientes que se someten a un tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, la convención aceptada para diagnosticar un fracaso de la reperfusión después de la administración de fibrinolíticos se ha basado en criterios ECG como la imposibilidad de lograr una resolución mayor del 50% de la elevación del segmento ST en los primeros 60 minutos del tratamiento. Este parámetro de fracaso se ha relacionado de hecho con un pronóstico adverso de mortalidad a los 30 días (ver Tabla 19.2 ).

Figura 19.12. Estimación Kaplan-Meier de la tasa acumulada del evento combinado (mortalidad, infarto de miocardio recurrente, insuficiencia cardíaca grave o accidente vascular cerebral) en un intervalo de 6 meses. ICP: intervención coronaria percutánea; IC: intervalo de confianza. (Fuente: Gershlick AH, Stephens-Lloyd A, Hughes S, et al. Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2005;353:2758-2768; con permiso.) Herramientas de imágenes Dos estudios recientes sobre la ICP de rescate ayudan a validar el uso continuado de esta estrategia. Schomig et al ( 70 ) llevaron a cabo un estudio de 181 pacientes comparando la angioplastia con balón y la colocación de stents. En el grupo con stents se apreciaba una recuperación miocárdica significativamente mayor ( 70 ). En el mejor estudio que se ha llevado a cabo hasta la fecha, Gershlick et al ( 71 ) aleatorizaron para el estudio REACT a 427 pacientes para repetir el tratamiento fibrinolítico, un tratamiento conservador o una ICP de rescate. Como se demuestra en la Figura 19.12 , los resultados fueron notablemente mejores para la ICP de rescate comparada con otras estrategias. El criterio de valoración utilizado consistía en el conjunto de reducción de la mortalidad, del reinfarto, del ictus o de la insuficiencia cardíaca grave ( 71 ). Inhibidores de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa y reperfusión facilitada Además del ácido acetilsalicílico y del clopidogrel, se ha estudiado intensamente la utilización de inhibidores de la GP IIb/IIIa en el contexto de la reperfusión. En el caso de la ICP primaria, existen pruebas sólidas procedentes de cinco estudios aleatorizados de que la adición de este tipo de inhibidores disminuye el conjunto de la tasa de mortalidad, de reinfarto y de repetición del tratamiento de

revascularización en el vaso infartado ( 72 , 73 , 74 , 75 , 76 and 77 ) ( Fig. 19.13 ). Los beneficios se mantienen durante 6 meses en lo relativo a la disminución de la tasa de mortalidad y reinfarto ( 70 ). Montalescot et al ( 78 ) reunieron los datos de seis estudios con control de placebo sobre inhibidores de la GP IIb/IIIa y la ICP para determinar el valor de su administración precoz o tardía. Dicha comparación se realizaba administrando el fármaco en la sala de urgencias lo antes posible después de la llegada del caso o administrándolo en el momento de la ICP. Cuando el inhibidor de la GP IIb/IIIa se administraba precozmente se apreciaba de forma constante una tasa de permeabilidad del vaso infartado mucho mayor, e incluso en los 933 pacientes examinados se observaba una reducción de la mortalidad, sin significación estadística, del 28%. Al revisar todos estos datos, parece que la inhibición precoz con este tipo de fármacos junto con la ICP podrían considerarse la estrategia de reperfusión óptima ( 78 ). Un metaanálisis reciente del uso de abciximab en el IAM con elevación del ST confirma el beneficio de la inhibición IIb/IIIa asociada a la ICP primaria (pero no con la trombólisis) ( 79 ). Estos estudios examinaban cuándo se deberían utilizar los inhibidores de la GP IIb/IIIa para la ICP por separado, sin asociar un tratamiento fibrinolítico, así como sus indicaciones. Sin embargo, los datos de la utilización de fibrinolíticos, con o sin inhibidores IIb/IIIa, junto con la ICP se ha denominado frecuentemente ICP facilitada. Esto implica la utilización de una terapia farmacológica como puente hasta la estrategia de reperfusión con catéter, lo que aun en los hospitales más eficientes comporta una demora típica de 60 minutos en el denominado intervalo desde la puerta hasta el inflado del balón. El estudio finalizado más reciente es el ASSENT-4, en el que 1.667 pacientes se aleatorizaron para someterse a una ICP o a una combinación de una dosis completa de tenecteplasa e ICP ( 80 ). El estudio se tuvo que interrumpir prematuramente (planificándose un total de 4.000 pacientes inscritos) como consecuencia de la elevada mortalidad intrahospitalaria en el grupo con tratamiento combinado (el 6,0 frente al 3,0%, p = 0,0105) ( 80 ). Como el seguimiento de dichos pacientes se llevó a cabo durante 90 días, había un exceso significativo de la totalidad de efectos adversos mayores. Una revisión cuantitativa efectuada por Keeley et al ( 81 ) de todos los estudios aleatorizados, como el ASSENT-4 PCI, confirma la ausencia de beneficios de la ICP facilitada comparada con la ICP primaria. Si se toman en conjunto todos los datos disponibles, parece que la ICP facilitada no debería incorporarse a los fibrinolíticos a menos que surjan datos nuevos que demuestren sus ventajas. Uno de estos estudios, el FINESSE, está en marcha y compara directamente la mitad de la dosis de reteplasa más abciximab, abciximab por separado, o la ICP primaria con la administración de abciximab en el laboratorio de hemodinámica.

Figura 19.13. A: mortalidad, reinfarto y revascularización del vaso diana (RVD) a los 30 días. En dos estudios se incluyó la tasa de ictus en el evento combinado (ACE, CADILLAC), pero la incidencia fue bastante baja. B: tasa de mortalidad y de infarto agudo de miocardio (IAM) a los 6 meses para cinco estudios clínicos de revascularización coronaria percutánea con y sin abciximab ACE: Abciximab and Carbostent Evaluation; ADMIRAL: Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Longterm follow-up; CADILLAC: Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications; ISAR-2, Intracoronary tenting and Antithrombotic Regimen-2; RAPPORT: ReoPro and Primary PTCA Organization and Randomized Trial. (Fuente: Topol EJ, Neumann F-J, Montalescot G. A preferred reperfusion strategy for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003;42:1886-1889.) Herramientas de imágenes Combinación de una dosis baja de fibrinolítico con la inhibición IIb/IIIa En el estudio GUSTO-V se evaluaba la combinación de una dosis baja de fibrinolítico junto con la inhibición IIb/IIIa. El estudio incluía a más de 16.000 pacientes en quienes se comparó r-PA con r-PA a la mitad de la dosis más abciximab; la diferencia en cuanto a mortalidad era pequeña (el 5,9 frente al 5,6%) ( 82 ). No se estableció que esta nueva estrategia combinada fuese inferior en lo relativo a la

mortalidad a los 30 días, mientras que sí se demostró su superioridad en lo relativo a una reducción significativa de la tasa de reinfarto y de casi todas las complicaciones del IAM ( 82 ). Por otra parte, se apreció un exceso de complicaciones hemorrágicas (el 5,6 frente al 3,9%). Merece la pena señalar que no se detectaron incrementos en la tasa de hemorragias intracerebrales (el 0,6% en ambos grupos). En conjunto, el estudio GUSTO-V confirmaba que la asociación de fibrinolíticos (a dosis bajas) con la inhibición IIb/IIIa era una terapia alternativa a la monoterapia fibrinolítica tradicional. Esto puede resultar particularmente idóneo para los pacientes más jóvenes o en aquellos con IAM de alto riesgo, como los de localización anterior, pero esta estrategia no se ha incorporado a la práctica habitual y todavía no ha sido aprobada por las autoridades administrativas. El efecto global de abciximab junto a la mitad de la dosis de TNK-tPA en el estudio ASSENT-3 ( 83 ) era similar al del estudio GUSTO-V. Se apreciaba una reducción significativa en la tasa de reinfarto intrahospitalario y en la de isquemia refractaria, así como en la necesidad de intervencionismo urgente, a pesar del peaje que suponía el aumento de hemorragias graves. Al igual que en el estudio GUSTO-V, esta combinación no daba lugar a un aumento en la incidencia de hemorragias intracraneales. En los ancianos no se observaron efectos beneficiosos. El número de complicaciones hemorrágicas en esta categoría de edad era más del doble que la que se observaba con TNK a dosis completa y heparina no fraccionada ( 83 ). En resumen, no se ha confirmado que una dosis baja de fibrinolítico junto con la inhibición IIb/IIIa aporten ventajas para la supervivencia, se ha demostrado que aumentan las complicaciones hemorrágicas, y no deberían considerarse una estrategia viable para la inmensa mayoría de los pacientes que se someten a una terapia de reperfusión. Anticoagulación: heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular e inhibidores directos de la trombina Uno de los avances más importantes se produjo al analizar el estudio GUSTO-I, en el que más de 30.000 pacientes eran tratados con heparina i.v., realizándose mediciones seriadas del tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) y evaluando los resultados ( 84 ). Como se muestra en la Figura 19.14 , existe una relación entre el TTPA y la mortalidad a los 30 días, situándose el límite óptimo entre 50 y 70 segundos. También se demostró que este mismo intervalo óptimo de 50 a 70 segundos estaba asociado a un menor número de complicaciones hemorrágicas, y concretamente de hemorragias intracerebrales. Es importante señalar que estos datos no proceden de un estudio aleatorizado de estrategias de dosificación de heparina conservadoras o radicales, sino que representan las series de datos más extensos en los que se comparan los efectos de la heparina con las repercusiones clínicas. Cuando se utiliza junto a una terapia fibrinolítica, la heparina debe administrarse ajustándose al peso con una dosis de 60 U/kg (con un máximo de 4.000 U), seguida de una infusión de 12 U/kg/hora (con un máximo de 1.000 U/hora, inicialmente) ( 85 , 86 , 87 , 88 , 89 and 90 ). En los pacientes de edad avanzada, delgados (< 50 kg) y de sexo femenino habrá que rebajar la dosis, ya que estos tres elementos son los determinantes más importantes del TTPA tras la administración de heparina ( 85 , 86 , 87 , 88 , 89 and 90 ). La utilización de heparina i.v. es esencial con t-PA, tal y como se ha verificado en una serie de estudios angiográficos controlados ( 85 ), pero está menos documentada con la SK ( 85 , 86 , 87 , 88 , 89 and 90 ). La SK posee una acción fibrinogenolítica considerablemente mayor, de modo que elevará intrínsecamente el TTPA hasta valores más altos que t-PA. En los estudios controlados GISSI-2/International e ISIS-3 sobre heparina subcutánea a dosis altas después de SK, las pruebas de disminución de la tasa de mortalidad y de mayores complicaciones hemorrágicas fueron escasas ( 57 , 58 ). En el GUSTO-I, en el que se comparaba SK con heparina i.v. o heparina subcutánea, no se apreciaron diferencias significativas para la mortalidad, aunque la permeabilidad del vaso infartado antes del alta iba a favor de la heparina i.v. en el estudio angiográfico ( 62 ). Existe un considerable debate acerca de si la heparina debe asociarse de forma rutinaria a la SK ( 91 ), pero estudios más recientes sobre inhibidores directos de la trombina sugieren firmemente el potencial de esta terapia combinada con este activador del plasminógeno ( 92 ). La heparina no fraccionada, cuando se decide utilizar, se administra durante las primeras 48 horas, con mediciones seriadas del TTPA a las 6, 12 y 24 horas, ajustando activamente el TTPA hasta un valor de 50 a 70 segundos. La heparina puede interrumpirse al cabo de 24 horas si no han aparecido complicaciones. Sin embargo, en los pacientes con isquemia recurrente, fibrilación auricular, o en aquellos con un IAM anteroapical que pueden precisar una anticoagulación oral para evitar la aparición de ictus (ver Capítulos 20 y 21 ), la heparina debe mantenerse hasta el alta hospitalaria o hasta que se complete el efecto de la anticoagulación oral.

Figura 19.14. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) frente a la probabilidad de muerte (30 días) o de hemorragia moderada o grave. (Fuente: adaptado de Granger CB, Hirsh J, Califf RM, et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Circulation 1996;93:870-878.) Herramientas de imágenes La utilización de heparina de bajo peso molecular en el IAM con elevación del segmento ST se ha examinado en cinco estudios revisados por Eikelboom et al ( 91 ) ( Fig. 19.15 ). Este análisis conjunto de más de 5.400 pacientes en los cinco estudios sugiere una reducción en

la tasa de reinfarto sin aumentar la incidencia de hemorragia para las heparinas de bajo peso molecular en el IAM con elevación del segmento ST ( 91 ). En el estudio EXTRACT se dispuso de un número de datos considerablemente mayor. En dicho estudio se comparó enoxaparina con heparina no fraccionada en 20.506 pacientes ( 93 ). Este estudio proporcionaba las pruebas definitivas para respaldar la superioridad de enoxaparina comparada con la heparina no fraccionada, a pesar de producir un aumento en el número de episodios hemorrágicos mayores. Los inhibidores directos de la trombina son la otra clase de anticoagulantes que se ha probado en el IAM con elevación del segmento ST. En los estudios de reperfusión invasiva en pacientes con síndromes coronarios agudos es donde se manifiesta el mayor beneficio ( 94 ) ( Fig. 19.16 ). Una revisión exhaustiva de 35.970 pacientes con inhibidores directos de la trombina en 11 estudios demostró una reducción del 15% en la tasa de muerte o de reinfarto, y concretamente con hirudina o bivalirudina, y una menor tasa de hemorragia con bivalirudina comparada con heparina no fraccionada ( 92 ) ( Fig. 19.17 ). No se han realizado estudios comparando los inhibidores directos de la trombina con la heparina de bajo peso molecular en este contexto, y parece que ambas clases de fármacos ofrecen una protección contra el reinfarto equiparable a la de la heparina no fraccionada.

Figura 19.15. Heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular como adyuvantes de la trombólisis en los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico con un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Reinfarto a los 30 días. ASSENT: Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen; IC: intervalo de confianza; ENTIRE-TIMI: Enoxaparin and TenecteplaseTissuetype Plasminogen Activator With or Without Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion Strategy in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Thrombolysis in Myocardial Infarction; HART: Heparin-Aspirin Reperfusion Therapy; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; OR: odds ratio. Resultados de Baird et al., EHJ 2002;8:627-632 a los 90 días. (Fuente: Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirintreated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation 2005;20:3855-3867, con permiso.) Herramientas de imágenes Complicaciones hemorrágicas de los fibrinolíticos y la anticoagulación El potencial de complicaciones hemorrágicas de los fibrinolíticos disminuye si la heparina se utiliza con prudencia. No obstante, la complicación más temida, la hemorragia intracerebral, aparece aproximadamente en 1 de cada 200 pacientes (0,5%) tratados con terapia fibrinolítica. La incidencia es definitivamente mayor con t-PA (0,7%) que con SK (0,4%) ( 95 , 96 ). La detección precoz de esta catástrofe puede ser de gran ayuda, ya que existen casos clínicos de evacuaciones neuroquirúrgicas satisfactorias de la hemorragia o del hematoma, y en muchos pacientes la localización del episodio no tiene por qué abocar en discapacidades a largo plazo ( 95 , 96 ). La

presentación puede ir precedida de cefalea, un estado confusional agudo, una crisis epiléptica, trastornos visuales o cualquier nuevo signo neurológico focalizado. A pesar de la detección precoz y la realización de una resonancia magnética o una tomografía computarizada inmediata, aproximadamente dos tercios de los pacientes con hemorragia intracerebral fallecerán o padecerán una discapacidad neurológica fija ( 95 , 96 ). En los pacientes mayores de 75 años la tasa de mortalidad supera el 90% ( 95 , 96 and 97 ). En los estudios clínicos que han evaluado la terapia con fibrinolíticos, la mortalidad abarca todas las causas, y es muy importante considerar el criterio de valoración de muerte más ictus discapacitante no mortal ( 98 ) para comprender el beneficio clínico neto de una estrategia de reperfusión en particular. Otros tipos de hemorragias graves, como las digestivas o las retroperitoneales, son inusuales (< 5%), si bien pueden poner en peligro la vida si no se diagnostican y se tratan con celeridad. La causa más frecuente de hemorragia, alrededor de la vía de acceso, suele ser autolimitada ( 99 ).

Figura 19.16. Curvas de episodios de Kaplan-Meier para mortalidad e infarto agudo de miocardio a lo largo de 30 días en todos los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) precoz. HNF: heparina no fraccionada; IDT: inhibidor directo de la trombina. (Fuente: Sinnaeve PR, Simes J, Yusuf S, et al. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: effect in patients undergoing early percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2005;26:2396-2403, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 19.17. Mortalidad o infarto agudo de miocardio a los 30 días. HNF: heparina no fraccionada; IDT: inhibidor directo de la trombina. (Fuente: The Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients' data. Lancet 2002;359:294-302, con permiso.) Herramientas de imágenes β-bloqueantes La mayor parte de los datos disponibles sobre la utilización de los β-bloqueantes en el IAM procede de la era previa a la reperfusión. Existen numerosas pruebas que respaldan la utilización de los β-bloqueantes para reducir la isquemia recurrente y las arritmias, mejorando de este modo la supervivencia en ausencia de una terapia de reperfusión ( 100 , 101 ). En el estudio más extenso de β-bloqueantes i.v., el ISIS-1, se sugería que el beneficio predominante se producía a través de la reducción de los episodios de rotura cardíaca ( 101 ). Hace algunos años se desarrollaron dos estudios controlados con placebo relativamente pequeños de β-bloqueantes por vía i.v. asociados a terapia de reperfusión; en uno de ellos ( 102 ) se demostraba una disminución de la isquemia recurrente mediante la utilización precoz de metoprolol por vía i.v. seguida de la vía oral. Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño, y el criterio de valoración principal, consistente en la preservación de la función cardíaca, no se afectaba notablemente. El segundo estudio con atenolol realizado por Van de Werf et al ( 102 , 103 ) fue negativo, e incluso se planteaba un aumento en el riesgo de edema pulmonar en el grupo con β-bloqueantes. En el estudio más reciente y extenso, el COMMIT, realizado en 45.852 pacientes (el 93% con elevaciones del ST o bloqueo de rama) no se pudo demostrar una reducción de la mortalidad con la administración de metoprolol por vía i.v. ( 104 ). En este estudio, la administración de metoprolol i.v. se asociaba a un aumento en el riesgo de shock cardiogénico. En un análisis retrospectivo del estudio GUSTO-I, la administración de β-bloqueantes por vía i.v. (en el 44% de los pacientes) también se asociaba a un perfil adverso de repercusiones clínicas como un agravamiento de la tasa de mortalidad y de insuficiencia cardíaca congestiva ( 105 ). Por lo tanto, las recomendaciones actuales consisten en instaurar los β-bloqueantes con una dosis pequeña por vía oral el primer o segundo día del inicio del cuadro. Los β-bloqueantes por vía i.v. deben restringirse a pacientes hiperdinámicos e hiperadrenérgicos, que representan al subgrupo infrecuente de pacientes jóvenes que padecen una taquicardia y una hipertensión desproporcionada para el tamaño de su IAM. El potencial de reducción de la hemorragia intracerebral planteada en el estudio TIMI-2 no se ha visto confirmado en los estudios posteriores a gran escala. En el estudio CAPRICORN se examinaron a 1.959 pacientes entre 3 y 21 días después del inicio del IAM, muchos de los cuales recibieron una terapia de reperfusión ( 101 ). La utilización del β-bloqueante carvedilol en pacientes con una fracción de eyección menor del 40% se asociaba a una reducción de la mortalidad del 23% durante un período de seguimiento de 2 años. Como consecuencia, la administración de β-bloqueantes debe contemplarse en los pacientes con una disminución de la fracción de eyección posterior a un IAM. Es importante señalar que esto no hace referencia a la actitud terapéutica durante la fase aguda ( 106 ). Nitratos La nitroglicerina por vía i.v. se utiliza con suma frecuencia ( 60 ), pero las pruebas para respaldar su administración no proceden de los

estudios realizados en la era de la reperfusión miocárdica. Una revisión de estudios realizados con nitratos en el período previo a la terapia fibrinolítica sugería un beneficio significativo sobre la mortalidad cifrado en un 33 % ( 107 , 108 ). Parece que dicho beneficio estaba relacionado con la reducción en el tamaño del infarto y en la mejoría de la función miocárdica regional, junto con la disminución de la precarga de ambos ventrículos. Estudios a gran escala más recientes en los que se valoraban tanto los nitratos por vía i.v. como los preparados de nitratos de acción prolongada por vía oral, eran incapaces de demostrar algún tipo de beneficio ( 109 , 110 ). Sin embargo, en dichos trabajos, la administración de nitratos era amplia en los primeros días del ingreso en los pacientes del grupo control, confundiendo la valoración del efecto. La administración de nitroglicerina por vía i.v. a menudo se realiza de manera inadecuada, ya que la dosis correcta para lograr el beneficio hemodinámico deseado debe ajustarse de modo que la infusión logre al menos una reducción del 10 al 15% en la presión arterial sistólica en los pacientes normotensos y del 30% en los pacientes hipertensos, sin que ésta baje a valores inferiores a 90 mmHg. El régimen de administración adecuado consiste en utilizar una dosis bolo de 12,5 a 20,0 μg, seguida de una infusión de 10 a 20 μg/min, incrementando la infusión entre 5 y 10 μg cada 5 a 10 minutos, vigilando estrechamente la presión arterial, la frecuencia cardíaca y las constantes clínicas y hemodinámicas. En los pacientes idóneos con un IAM que no sea muy extenso y sin riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva, resulta especialmente útil combinar una terapia de β-bloqueantes con nitroglicerina por vía i.v. para evitar una taquicardia indeseable. La nitroglicerina i.v. se mantiene durante las 24 a 48 primeras horas, sustituyéndose por preparados de nitroglicerina oral o tópica en pacientes con insuficiencia cardíaca e isquemia recurrente. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina Uno de los avances más importantes en medicina cardiovascular durante el último decenio ha sido la demostración de los beneficios en la supervivencia que aportan los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. En varios estudios de IAM ( 109 , 110 ) se han probado diferentes IECA para demostrar que, en conjunto, mejoran la supervivencia, disminuyen la incidencia de insuficiencia cardíaca y, en estudios seleccionados, disminuyen la incidencia de reinfarto y la necesidad de revascularización. En los Capítulos 20 y 21 se describen los detalles de dichos estudios, además de revisar sus fundamentos. Los IECA se pueden recomendar en las primeras 24 horas de un IAM anterior (oclusión de la porción proximal o media de la DA; ver Tabla 19.1 ) o en un IAM complicado con insuficiencia cardíaca o con una fracción de eyección menor del 40%, o con ambas. Lo más conveniente es utilizar una dosificación graduada para evitar la hipotensión, en especial con la primera dosis, instaurando el tratamiento el primer día del ingreso hospitalario una vez que se ha estabilizado la presión arterial. Los resultados del estudio Heart Outcomes Preventions Evaluation acerca de ramipril comparado con placebo en una población amplia de pacientes con arteriopatía coronaria respaldan la observación de que la tasa de mortalidad, de IAM recurrente, ictus o de necesidad de revascularización disminuía un 20% ( 111 ). La combinación de IECA y β-bloqueantes con una disfunción asintomática del ventrículo izquierdo se estudió en pacientes que habían padecido un IAM, y parece que aporta ciertos beneficios ( 112 ). Más recientemente, se ha estudiado la utilización de valsartán o captopril, o de ambos, en pacientes con IAM complicado con insuficiencia cardíaca o disfunción demostrada del ventrículo izquierdo (fracción de eyección < 40%) ( 108 ). En el estudio VALIANT se valoró a un total de 14.703 pacientes teniendo como principal criterio de valoración la tasa de mortalidad. No hubo diferencias en la tasa de mortalidad entre los tres grupos de tratamiento ni se apreció ninguna otra ventaja clínica del valsartán o del tratamiento combinado, aparte de la menor tasa de tos o de angioedema en los pacientes tratados solamente con valsartán ( 113 ). Valsartán es una alternativa válida en aquellos pacientes que han sufrido un IAM y son incapaces de tolerar los IECA. Antagonistas de los canales del calcio A diferencia de los IECA, con los que se han demostrado casi de manera uniforme efectos beneficiosos, hay pocos datos que respalden la utilización de los antagonistas de los canales del calcio en este contexto y, más recientemente, cada vez hay más pruebas de su potencial tóxico y de aumentar el riesgo de mortalidad ( 114 ). Nifedipino está contraindicado debido a sus efectos inotrópicos negativos, por la activación simpática refleja, la taquicardia y la hipotensión. El exceso de efectos adversos en cuatro estudios de nifedipino posteriores a un IAM controlados con placebo (ninguno de ellos con reperfusión) ( 114 , 115 , 116 and 117 ) suscitó la posibilidad de que se produjese un fenómeno de robo coronario como consecuencia de un desequilibrio en la vasodilatación y una disminución en la presión de perfusión coronaria. Otros antagonistas de los canales del calcio como verapamilo o diltiazem pueden emplearse para indicaciones específicas, como el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares o el alivio de la angina postinfarto, en el caso de que los nitratos y los βbloqueantes sean ineficaces o no se toleren adecuadamente. Por lo demás, todos los antagonistas de los canales del calcio deberían evitarse, y en especial en los pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca. Estatinas y control de la hiperlipemia Las estatinas, inhibidoras de la HMG-CoA reductasa, poseen unos efectos beneficiosos notables sobre la supervivencia a largo plazo, sobre la prevención del reinfarto y sobre la revascularización posterior ( 85 ), por lo que es importante obtener al ingreso un perfil completo del colesterol (total, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad) sin que la demora supere las 24 horas. Los estudios de pacientes con síndromes coronarios agudos han reforzado los beneficios de la instauración precoz de estatinas, y este aspecto se comenta con más detalle en el Capítulo 21 . Control de la glucemia y la diabetes Cada vez existen más pruebas que respaldan la importancia de la hiperglucemia en el contexto del IAM, tanto en lo que hace referencia a su pronóstico desfavorable como a los beneficios que suponen el restablecimiento de la normoglucemia en el contexto de la reperfusión invasiva ( 118 ).

Desfibriladores implantables Hace años se aceptaba que la decisión de recomendar un desfibrilador implantable debería valorarse al menos al cabo de 4 a 6 semanas de un IAM. Sin embargo, esta idea se puso en entredicho por un informe de los investigadores del VALIANT que estudiaron a 14.409 pacientes con una fracción de eyección reducida después de un IAM ( 119 ). Merece la pena señalar que el 19% de los casos de muerte súbita o de parada cardíaca se producía en los 30 días posteriores al IAM. Aunque es necesario revisar el hecho de esperar para revaluar la función del ventrículo izquierdo, es importante saber que se corre un riesgo apreciable durante el primer mes, y en especial en los pacientes con una fracción de eyección menor del 30% ( 119 ). Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST Hemos dedicado una parte considerable de este capítulo a la elevación del segmento ST por la necesidad apremiante de establecer la terapia de reperfusión. Los pacientes sin elevación de dicho segmento, a menos que padezcan un IAM posterior verdadero, no suelen tener una coronaria obstruida relacionada con el infarto, ni se ha comprobado que se beneficien de los fibrinolíticos. De hecho, el conjunto de datos sugiere que dichos pacientes pueden exponerse al riesgo de reinfarto si se utiliza este tipo de terapia. Entre las razones que explican este hecho están la presencia de un trombo mural en lugar de uno oclusivo, con la posibilidad de que un activador del plasminógeno dé origen a trombina libre y facilite la agregación plaquetaria y la formación autocatalítica de trombina. En esencia, los efectos protrombóticos del tratamiento fibrinolítico suponen un riesgo en este contexto, por lo que este tipo de fármacos deberían evitarse. Como aprendimos del estudio GUSTO-IIb ( 120 ), en el que se estudiaban a 12.140 pacientes sin elevación del segmento ST, claramente se trata de pacientes de edad avanzada y con mayor frecuencia del sexo femenino, diabéticos y con hipertensión si se compara con sus equivalentes con elevación del segmento ST. En muchos aspectos, sus características describen en conjunto los rasgos de los tres subgrupos previos de personas de edad avanzada, sexo femenino e IAM previo. Tienen el doble de probabilidad de haber padecido un IAM previo (el 32 frente al 17%) y la frecuencia de haberse sometido a una cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) es más del doble (el 12 frente al 5%). Las consecuencias de estos pacientes siguen siendo indicativas de la necesidad de mejorar el tratamiento, ya que la incidencia de la mortalidad y del IAM no mortal en los primeros 30 días era del 9,4% y bastante similar a la de los pacientes con elevación del segmento ST. De este conjunto, los pacientes sin elevación del segmento ST padecen más reinfartos que fallecimientos si se comparan con los pacientes con elevación del segmento ST ( 120 ). El tratamiento para el IAM sin elevación del segmento ST es el mismo que el apuntado para los pacientes con elevación del segmento ST, haciendo hincapié en el ácido acetilsalicílico, la heparina, los nitratos y los β-bloqueantes. La utilización de heparina de bajo peso molecular o de inhibidores directos de la trombina como método de anticoagulación de elección en lugar de la heparina no fraccionada ha sido motivo de una intensa evaluación clínica. Del mismo modo, se ha demostrado que el bloqueo de la GP plaquetaria IIb/IIIa (eptifibatida o tirofibán) consigue una disminución de episodios más modesta que la estrategia del tratamiento médico para los pacientes con un IAM sin elevación del segmento ST ( 121 , 122 ). Es interesante señalar que el uso de los anticoagulantes o los antagonistas de la GP IIb/IIIa más modernos puede justificarse mejor en los pacientes con una troponina anormal, reflejando probablemente su aumento de riesgo y quizás una obstrucción trombótica microvascular ( 123 ). Sigue sin estar claro si la utilización de enoxaparina en lugar de heparina está justificada en los pacientes que se someten a procedimientos intervencionistas de forma precoz, ya que las diferencias de eficacia entre la heparina de bajo peso molecular y la heparina no fraccionada son mínimas y sin significación estadística, pero en estos casos las complicaciones hemorrágicas están claramente agravadas con la heparina de bajo peso molecular ( 123 ). La utilización de antagonistas de los canales del calcio en este contexto está respaldada por los resultados de un estudio, a pesar de que la significación estadística es marginal ( 124 ). Centros regionales de excelencia para el tratamiento del infarto agudo de miocardio La idea de establecer centros especializados se ha impulsado debido a la gran cantidad de datos que apoyan firmemente la reperfusión invasiva, junto a aquellos que respaldan la angiografía precoz y la intervención en pacientes sin elevación del segmento ST ( 5 ). Los centros experimentados y comprometidos tienen un volumen mayor y unos intervalos más cortos desde el ingreso por urgencias hasta el inflado del balón, así como unos resultados mejores para los pacientes en lo que respecta a la mortalidad ajustada según el riesgo ( 125 ). Cirugía de revascularización urgente Aún hoy, una parte esencial de las estrategias de reperfusión, aunque no se menciona con tanta frecuencia, se basa en la cirugía de revascularización urgente para aquellos casos que se someten a una angiografía coronaria precoz, con o sin tratamiento fibrinolítico. Este tipo de cirugía urgente debe contemplarse en los pacientes propuestos para someterse a una angioplastia primaria y en quienes se detecta una lesión crítica del tronco de la coronaria izquierda, o en aquellos casos equivalentes con una arteriopatía coronaria avanzada o difusa de tres vasos que no puede afrontarse mediante una revascularización percutánea. Se ha demostrado la necesidad de este tipo de intervenciones en el 1 al 2% de los casos de ICP primaria ( 126 ), y por dicha razón es bastante importante disponer de una instalación con capacidad quirúrgica. Los resultados de la cirugía de revascularización urgente como tratamiento de reperfusión para el IAM son particularmente alentadores a pesar de la falta de un diseño aleatorizado controlado y del hecho de que dichos estudios fueron publicados en la década de 1980 antes de que se popularizase la reperfusión farmacológica e invasiva ( 127 , 128 , 129 and 130 ).

Volver al principio VALORACIÓN PREVIA AL ALTA Y REVASCULARIZACIÓN PROGRAMADA Angiografía coronaria y revascularización programadas En el estudio GUSTO-I realizado en 21.722 pacientes en Estados Unidos con un IAM, el 71% se sometió a una angiografía coronaria (

131 ), y la mayor parte de estos procedimientos se realizó de forma programada antes del alta. Los determinantes más importantes de la angiografía eran la edad del paciente, la disponibilidad hospitalaria y la isquemia recurrente. Las características de la edad son particularmente preocupantes: la aplicación de la angiografía disminuía notablemente en los pacientes mayores de 73 años, y son precisamente estos pacientes los que están expuestos a un riesgo más alto de complicaciones importantes ( 131 ). Otros estudios han confirmado que la disponibilidad hospitalaria del procedimiento es un factor pronóstico clave para su uso ( 132 ), lo cual resulta comprensible. Merece la pena señalar que la isquemia recurrente, que podría haberse considerado como la característica más sobresaliente para la realización de la angiografía coronaria, ocupaba el tercer lugar en importancia ( 131 ). Existe una variabilidad notable en cuanto a la aplicación de la angiografía coronaria en las ocho regiones diferentes de Estados Unidos, oscilando entre el 52 y el 81%, lo que refleja la incertidumbre de la frecuencia con la que debería aplicarse este método ( 133 ). Los pacientes pueden encuadrarse en cinco categorías cuando se lleva a cabo la angiografía coronaria. Un grupo interesante lo constituye el 15% de pacientes con un «síndrome de lesión mínima» ( 134 ). Dichos pacientes suelen ser jóvenes, con frecuencia fumadores y de sexo masculino, y en el momento de la angiografía previa al alta presentan una estenosis residual menor del 30%. Es probable que la fisiopatología subyacente consista en un vasoespasmo coronario o en una fisura, con la consiguiente formación de trombos encima de una placa ateroesclerótica que supera mínimamente los límites. Por supuesto, no es necesaria la revascularización, pero es vital que los pacientes dejen de fumar. El pronóstico para estos pacientes es excelente, pero la tasa de recurrencia se cifra en el 2% a pesar del uso de nitratos y antagonistas de los canales del calcio, o de ambos. El resto de subgrupos angiográficos incluyen a pacientes con diferentes vasos infartados obstruidos o enfermedad de un solo vaso, a pacientes con enfermedad de un solo vaso en relación con el infarto, a aquellos con enfermedad de dos o tres vasos, y a un pequeño subgrupo de pacientes con lesiones en el tronco de la coronaria izquierda. La angiografía coronaria se aconseja en todos los pacientes que sufren una isquemia recurrente. Entre las razones discutidas para indicar la angiografía urgente están la necesidad de establecer la permeabilidad del vaso infartado, estudiar la extensión de la enfermedad de varios vasos y estudiar la idoneidad de la revascularización; por tanto, la angiografía puede considerarse una parte integral de la valoración en el período inmediato posterior a un IAM. Merece la pena señalar que la angiografía está completamente justificada con los resultados del estudio Danish Multicenter Study of Acute MI si un paciente presenta isquemia inducible ( 135 ). Sigue existiendo la duda en el caso de los pacientes que no presentan isquemia inducible o que no se someten a pruebas de esfuerzo, pero que por los criterios clínicos tienen indicios de miocardio viable en la zona infartada. Entre estos criterios pueden estar un valor máximo de CPK o de CPK-MB menor del esperado, hipocinesia pero no acinesia de la zona infartada mediante ecocardiografía, tratamiento fibrinolítico precoz en las 2 primeras horas desde el comienzo de los síntomas con alivio rápido del dolor torácico y de los datos ECG, o la falta de desarrollo de ondas Q en el ECG. Dichos pacientes, de manera empírica, pueden ser candidatos para someterse a una angiografía coronaria porque clínicamente se supone que presentan un infarto «incompleto» y que probablemente tengan una estenosis residual significativa del vaso infartado. Por otra parte, los pacientes con un IAM complicado con características como una insuficiencia cardíaca congestiva o taquicardia ventricular están expuestos a un riesgo elevado de complicaciones posteriores y merecen ser considerados candidatos para angiografía. Los grupos de pacientes que no necesitan angiografía son aquellos en los que la revascularización, ya sea percutánea o quirúrgica, no pudiera considerarse idónea, o aquellos pacientes con un infarto lateral o inferior de pequeño tamaño que no presentan isquemia inducible. Este análisis sugiere que una proporción sustancial de pacientes pueden ser candidatos a una angiografía previa al alta, si bien este tema aún está por confirmar, y todavía no se han llevado a cabo estudios clínicos que lo valoren. Angioplastia coronaria o cirugía de revascularización La revascularización es un procedimiento que se aplica con frecuencia en Estados Unidos, como lo demuestran los datos del estudio GUSTO-I con un 30% de procedimientos de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y un 13% de revascularización quirúrgica ( 131 ). La anatomía coronaria es el principal determinante del procedimiento que debe llevarse a cabo, de modo que la enfermedad de un solo vaso da lugar a una ACTP en el 86% de los pacientes que se someten a cualquier revascularización, mientras que la revascularización quirúrgica se realizó en el 79% de los pacientes con enfermedad de tres vasos que tenían posibilidad de revascularización ( 131 ). Aunque la aplicación de la angiografía coronaria y de la revascularización era mucho menor fuera de Estados Unidos en este estudio extenso, la proporción entre angioplastia y cirugía de revascularización entre los pacientes que se iban a someter a angioplastia era similar ( 136 ). La cirugía de revascularización comporta un riesgo de mortalidad que es independiente del episodio de IAM y, aunque se ajustase el riesgo, en el primer año después de la cirugía la tasa de mortalidad es ligeramente mayor (aunque sin significación estadística) comparada con la de los pacientes que no se someten a este tipo de cirugía ( 137 ). Sin embargo, el beneficio de una revascularización completa en estos pacientes con enfermedad avanzada de varios vasos es mucho más probable que se manifieste durante un período de seguimiento más prolongado ( 137 ). Una de las controversias en la revascularización quirúrgica en este contexto es si merece la pena practicar una cirugía de revascularización del vaso relacionado con el infarto, y en especial si la terapia de reperfusión no logró los resultados esperados. Este dilema suele resolverse mediante la colocación de injertos en el territorio relacionado con el infarto, pero puede ser de gran ayuda determinar la viabilidad (ver Capítulo 54 ). La cirugía de revascularización debería considerarse como el procedimiento de revascularización de elección en los pacientes con isquemia espontánea o inducible con un compromiso aterosclerótico extenso y difuso, siempre y cuando los vasos distales fuesen idóneos para la colocación del injerto. Hay que prever que los pacientes con un compromiso de la función del ventrículo izquierdo son los que más se pueden beneficiar desde el punto de vista de la supervivencia.

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CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES El paso del tiempo ha hecho que la controversia entre el tratamiento fibrinolítico y la reperfusión invasiva haya ido cediendo. Sin embargo, las ventajas de la última sólo se alcanzarán con una actitud terapéutica regional de la asistencia, como la que se ha establecido en Dinamarca o la República Checa. La cuestión de si las salas en las que se llevan a cabo las ICP primarias deberían disponer de un respaldo de la cirugía de revascularización de urgencia sigue siendo motivo de controversia, a pesar de la pequeña proporción de pacientes (aproximadamente entre un 1 y un 2%) que necesita una cirugía extracorpórea de urgencia. Las diferencias entre los hospitales con respecto al operador y al volumen, el intervalo puerta-balón y las repercusiones ajustadas al riesgo sugieren una heterogeneidad notable en la calidad de la asistencia. La utilización de stents recubiertos de fármacos en el IAM, en lugar de los stents metálicos desnudos predecesores más baratos, se ha convertido en una práctica habitual a pesar de la falta de datos comparativos aleatorizados significativos sobre este aspecto. Dada la predisposición de los stents recubiertos de fármacos, que comportan un riesgo de trombosis tardía en cierto sentido más elevado que los stents metálicos desnudos, existe la preocupación de que aumente el riesgo en los pacientes con IAM que ya hayan manifestado su potencial protrombótico. Todavía sigue sin aclararse si la terapia de reperfusión farmacológica aporta algún beneficio a los pacientes que tardan mucho tiempo en llegar hasta los centros con unidades de ICP.

Volver al principio FUTURO Los estudios sobre fibrinolíticos del último decenio han aportado pocas pruebas de que reduzcan la mortalidad, y tampoco hay indicios de que los pacientes acudan con mayor celeridad con un IAM con elevación del segmento ST. Por lo tanto, en muchos pacientes «el daño ya está hecho» bastante antes de que lleguen al hospital o antes de que pueda lograrse la reperfusión miocárdica a nivel tisular. Aunque seguirá mereciendo la pena refinar las estrategias para optimizar la reperfusión, parece incluso que debe hacerse más hincapié en la prevención de dichos episodios. Éste ha sido el comienzo del estudio de los genes responsables del IAM, de modo que el riesgo de infarto podría definirse en edades mucho más tempranas. Esto nos permitiría aconsejar un estilo de vida más apropiado y, si se estimase conveniente, prescribir un tratamiento farmacológico para prevenir el IAM. Otro de los aspectos fundamentales que no hemos abordado en este capítulo es el potencial que tiene el tratamiento con células madre pluripotenciales. Aunque existen estudios experimentales y clínicos pequeños que sugerirían su viabilidad, todavía está por ver si se puede desarrollar una estrategia práctica que mejore la función cardíaca y el pronóstico para los pacientes que han padecido un daño extenso. Además, todavía no está claro cuál es el mecanismo por el que las células madre consiguen sus efectos; las pruebas reales de una regeneración miocárdica han sido esquivas. A pesar de todo, si se verificase que la terapia con células madre pluripotenciales tiene éxito en la prevención de la mortalidad o de la insuficiencia cardíaca, se consideraría extraordinario un paso hacia delante para el tratamiento del IAM.

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Capítulo 20 Infarto Agudo De Miocardio: Complicaciones Judith S. Hochman VISIÓN GENERAL Las complicaciones del infarto agudo de miocardio (IAM) consisten en (a) un fallo de bomba (del ventrículo izquierdo [VI] o del ventrículo derecho [VD]), que es la causa principal de mortalidad en los pacientes ingresados por este motivo; (b) aneurisma del VI; (c) embolias sistémicas; (d) reinfarto (extensión del infarto); (e) isquemia; (f) rotura miocárdica (de la pared libre, del tabique interventricular o de los músculos papilares); (g) derrame pericárdico, y (h) pericarditis. Los tratamientos de reperfusión disminuyen la incidencia de la mayoría de las complicaciones, salvo las del reinfarto y las complicaciones hemorrágicas. La ecocardiografía con Doppler color es una modalidad excelente para valorar con rapidez todas las complicaciones y evaluar la hipotensión, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y el shock cardiogénico. Gracias a esta técnica se pueden detectar con celeridad procesos que parecen un IAM complicado con shock, como la disección aórtica. El tratamiento de cada complicación debe estar en relación con su fisiopatología. Las complicaciones mecánicas, como la rotura del tabique ventricular (RTV) y la insuficiencia mitral (IM), deben corregirse quirúrgicamente. La creciente aplicación de una revascularización precoz en el contexto de un shock cardiogénico basada en indicios de estudios aleatorizados en los que se demostraba una mejoría de la supervivencia, ha reducido las tasas de mortalidad a lo largo del tiempo en estudios a gran escala de poblaciones de pacientes en shock cardiogénico. No obstante, la mortalidad sigue siendo alta. El reinfarto precoz, que se asocia a un aumento de la mortalidad, puede tratarse de forma preferente con una intervención coronaria percutánea (ICP) o mediante trombólisis cuando aparece una elevación del segmento ST. Los esfuerzos para el futuro deben centrarse en la prevención de las complicaciones, ya que las tasas de mortalidad son altas una vez que han aparecido las complicaciones.

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA GENERAL En la Figura 20.1 se ilustra el abanico de complicaciones de la necrosis miocárdica, desde la ICC pasando por las arritmias y la angina postinfarto ( 1 ). Las complicaciones del IAM suelen aparecer cuando los infartos son de gran tamaño y muestran una extensión transmural, en ausencia de perfusión tisular secundaria a una obstrucción de la microvasculatura ( 2 , 3 and 4 ). Un infarto transmural grande es más propenso a expandirse (es decir, adelgazamiento y dilatación), con un aumento asociado del riesgo de rotura miocárdica, de aneurismas del VI, de trombos del VI, de fallos de bomba y de pericarditis (ver Fig. 20.1 ). La taquicardia ventricular sostenida y refractaria que aparece después de un IAM suele guardar relación con infartos transmurales de gran tamaño que dan lugar a una dilatación del VI. Aunque el tamaño del infarto es uno de los determinantes más importantes de las complicaciones, ciertas localizaciones estratégicas de infartos pequeños pero con extensión transmural pueden dar lugar a complicaciones devastadoras como una rotura de la pared libre del VI o una rotura del músculo papilar posteromedial, incluso cuando no se produce dicha expansión ( Fig. 20.1 ) ( 1 ). De hecho, en un estudio efectuado en autopsias de pacientes que habían fallecido de un IAM, el tamaño del infarto era notablemente menor en los pacientes con rotura cardíaca que en aquellos que fallecían por una disfunción primaria de bomba o por arritmias. Un IAM de localización anteroapical aumenta la probabilidad de una expansión aguda del infarto y de trombosis mural. La necrosis miocárdica aguda masiva, infartos pequeños múltiples (agudos o previos) y el reinfarto o la isquemia recurrente pueden dar lugar a que el infarto se complique con un shock cardiogénico ( Fig. 20.1 ) ( 1 ). Después del IAM inicial se puede producir una necrosis miocárdica nueva o una extensión nueva del infarto (es decir, un reinfarto), dando lugar a un área de infarto total mucho mayor. Por el contrario, la expansión del infarto no implica una necrosis miocárdica adicional, pero sí da lugar a un infarto funcional de un tamaño mayor, con lo que un mayor porcentaje del VI estará constituido de miocardio necrótico o de tejido cicatricial ( 5 ). En la Figura 20.1 se comparan estas dos complicaciones ( 1 ). La extensión y la gravedad de la enfermedad en las coronarias no relacionadas con el infarto y algunas características importantes del paciente como la edad, el sexo y la morbilidad asociada (p. ej., diabetes mellitus e hipertensión previa), también contribuyen notablemente al desarrollo de complicaciones del IAM. Estas complicaciones no son completamente independientes, y cada una de ellas puede originar a su vez otras complicaciones.

Figura 20.1. Complicaciones del IAM (esquemáticas). A: complicaciones generales. B: complicaciones de los infartos transmurales. C:shock cardiogénico secundario a un infarto agudo masivo o a un evento agudo pequeño en un corazón comprometido de antemano por varios infartos antiguos. D: comparación de la expansión del infarto (formación aneurismática) y de la extensión del infarto (reinfarto). ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; VI: ventrículo izquierdo. (Fuente: Edwards WD. Pathology of myocardial infarction and reperfusion. En: Gersh BJ, Rahimtoola SH, eds. Acute myocardial infarction. Boston: Chapman & Hall, 1996:16-50, con permiso.) Herramientas de imágenes Volver al principio EXPANSIÓN DEL INFARTO, REMODELADO DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO Y ANEURISMA DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO Fisiopatología El remodelado del VI tras el IAM hace referencia a los cambios estructurales y funcionales en la zona infartada y en el miocardio no infartado situado a cierta distancia de dicha zona, que comienzan a aparecer minutos después del inicio del IAM y que pueden continuar durante meses o incluso años. Estos cambios consisten en (a) expansión del infarto (adelgazamiento y dilatación de la zona infartada); (b) dilatación consiguiente del miocardio no infartado situado a cierta distancia de la zona de la lesión con hipertrofia; (c) fibrosis intersticial y trastornos de la contracción, y (d) un cambio global desde un VI normal, como una elipse alargada hacia una forma más esférica ( 6 , 7 , 8 , 9 and 10 ). Los mediadores neurohormonales y las metaloproteinasas de la matriz desempeñan un papel importante en todo este proceso ( 11 ). El aneurisma de VI, una protuberancia discreta del VI compuesta de tejido fibrótico, aparece cuando persiste una expansión intensa del infarto y se deposita tejido cicatricial sobre el sustrato topográfico. Expansión del infarto y remodelado del ventrículo izquierdo El infarto comienza a expandirse poco después de producirse la obstrucción coronaria ( 6 , 12 ). Es un proceso reversible si se restablece rápidamente el flujo coronario; sin embargo, puede progresar con el tiempo si el flujo no se restablece o si se hace de forma tardía ( 13 ). La ausencia de perfusión miocárdica a nivel de la microvasculatura, incluso en presencia de un flujo de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) III se asocia a una dilatación progresiva del VI ( 2 , 3 ). El tamaño del infarto es uno de los determinantes más importantes, de modo que los infartos de mayor tamaño se expanden con más frecuencia y con más intensidad que los pequeños ( 7 , 9 ). Los infartos anteriores y aquellos que afectan a la punta tienen un riesgo mayor de expandirse ( 5 , 6 ), probablemente como consecuencia de que la pared del VI es más delgada y por el mayor radio de curvatura de la punta, lo que aumenta el estrés sobre la pared del VI por la ecuación de Laplace. Los infartos transmurales tienen más probabilidades de expandirse; los que no son transmurales están

protegidos en su mayor parte de la expansión ( 7 , 13 ). La expansión del infarto es el sustrato anatomopatológico para la rotura cardíaca de tipo III. La desestructuración de la matriz de colágeno intercelular puede dar lugar a desplazamiento de las vainas de las miofibrillas y a la expansión de la zona afectada ( 10 , 15 ). La expansión del infarto da lugar a una dilatación precoz del VI ( 6 , 7 ) y a IM (ver Insuficiencia mitral). Se asocia a ICC y a trombosis intracavitaria del VI ( 8 , 15 , 16 ). El remodelado global a largo plazo, con dilatación y deterioro de la contractilidad del segmento de miocardio no afectado, comienza poco después de un infarto extenso y progresa a lo largo de meses a años ( 9 , 10 ). El volumen del VI guarda una relación estrecha con la mortalidad a largo plazo ( 17 , 18 ). Aneurisma del ventrículo izquierdo La expansión regional de la zona del infarto puede dar lugar a una zona de pequeño tamaño que sobresale, tanto durante la sístole como durante la diástole, y que no se invierte con la reperfusión u otras medidas, ocasionando un aneurisma verdadero y crónico del VI. Los aneurismas precoces del VI pueden catalogarse como aneurismas funcionales ( 20 ) debido a su reversibilidad. Con el tiempo va depositándose tejido cicatricial sobre la zona del infarto previamente deformada espacialmente. La exploración anatomopatológica del aneurisma del VI pone de manifiesto un tejido cicatricial primario ( 19 , 22 ); sin embargo, los aneurismas del VI resecados años después de un IAM contienen en ocasiones miocardio viable, presumiblemente hibernado ( 21 ). A diferencia del aneurisma verdadero del VI, los seudoaneurismas o aneurismas falsos del VI representan una rotura localizada del miocardio, y se describen más adelante ( 22 ). Trombo del ventrículo izquierdo La inflamación del endocardio secundaria a necrosis miocárdica de cualquier localización puede dar lugar a un trombo mural superpuesto; sin embargo, lo más habitual es que el trombo se desarrolle en los infar tos anteriores ( 16 , 23 ) con expansión o dilatación aneurismática que afecta a la punta como consecuencia de la combinación de inflamación endocárdica y ectasia. Los trombos más extensos con un aspecto protruyente tienen un riesgo más elevado de dar lugar a embolias generalizadas ( 16 ) y aparecen de forma típica en el ápex. Perfil clínico Factores de riesgo Los pacientes con infartos de miocardio que afectan al ápex del ventrículo izquierdo, y más concretamente los infartos no-Q anteroapicales, son los que tienen un riesgo más elevado de expansión y de formación aneurismática ( 5 , 6 ). Después de un IAM inferoposterior también se puede desarrollar un aneurisma posterobasal pequeño, aunque su incidencia es menor. Los pacientes que no reciben tratamiento de reperfusión o en quienes fracasa dicha terapia para restablecer la perfusión miocárdica, son los que están expuestos a un riesgo más alto de formación aneurismática. Los estados con una poscarga ventricular alta, como la hipertensión durante el IAM y niveles elevados de actividad de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), se asocian a expansión del infarto ( 15 , 24 , 25 ). La administración de corticoides después de un IAM se asocia a retrasos en la cicatrización del infarto y al desarrollo de aneurismas en el VI ( 26 ). Se ha demostrado que tanto los corticoides como los antiinflamatorios no esteroideos inducen experimentalmente una expansión del infarto si se administran en la fase aguda posterior a la oclusión coronaria ( 27 , 28 and 29 ). Diagnóstico Datos clínicos El dato clínico clásico de un aneurisma del VI consiste en la palpación de un impulso apical discinético. El electrocardiograma (ECG) muestra típicamente un IAM no-Q anteroapical extenso con elevación persistente del segmento ST. La inversión persistente de la onda T también constituye un marcador de dilatación progresiva del VI ( 30 ). La radiografía de tórax no es una prueba sensible, pero demuestra típicamente una protuberancia en la silueta del VI. Técnicas de imagen El aneurisma del VI se define en las pruebas de imagen como una protuberancia discreta en el contorno del VI, tanto durante la sístole como durante la diástole, y que de manera típica muestra una expansión discinética (es decir, paradójica) durante la sístole. La ecocardiografía Doppler color es la técnica de imagen de elección, y se puede aplicar para distinguir entre aneurismas pequeños del VI y aneurismas falsos. Otras técnicas para valorar un aneurisma son la ventriculografía izquierda biplano, la ventriculografía isotópica, la tomografía computarizada y la resonancia magnética (RM). Repercusiones clínicas Rotura cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias La rotura del miocardio puede deberse a la expansión de un infarto agudo, pero no aparece en los aneurismas crónicos del VI con cicatrices. La ICC aguda como complicación de un IAM se debe primordialmente a la expansión del infarto ( 8 , 15 ). Tanto esta expansión como la dilatación aneurismática aguda pueden dar lugar a una ICC secundaria a protrusión sistólica paradójica con disminución de la eficiencia mecánica del VI (es decir, trabajo inútil) ( 21 ), y un aumento del estrés en la pared en el miocardio no infartado situado a distancia, ocasionando una isquemia global. Los aneurismas crónicos del VI se asocian a una ICC crónica. En este

contexto, la extensión de la protrusión sistólica con tejido cicatricial crónico es mínima, y el trabajo inútil sólo adquiere relevancia cuando el aneurisma está compuesto de miocardio viable entremezclado con tejido cicatricial o una cicatriz delgada que se expande con cada sístole ( 22 ). La taquicardia ventricular monomórfica recurrente o mantenida puede ser una consecuencia de la expansión de un infarto agudo o aparecer en un aneurisma crónico del VI, y puede ser refractaria al trata miento antiarrítmico (ver Capítulo 66 ). El volumen del VI guarda una relación estrecha con la mortalidad a corto y a largo plazo ( 17 , 18 ), con una incidencia de muerte súbita al menos tan frecuente como la que se produce con el fallo progresivo de bomba. Una dilatación precoz del VI da lugar a una hipertrofia progresiva tardía de dicho ventrículo con ICC asociada y arritmias ventriculares malignas tardías postinfarto ( 31 ). Trombos del ventrículo izquierdo, embolias sistémicas e ictus Los trombos murales y protruyentes se desarrollan típicamente durante la primera semana posterior a un IAM en segmentos expandidos o aneurismáticos acinéticos o discinéticos, y más concretamente en aquellos que afectan a la pared anterior del VI o al ápex. Dado que los trombos del VI aparecen con más frecuencia con infartos de gran tamaño, su incidencia ha disminuido en la era de la reperfusión. Datos recientes sugieren que entre el 4 y el 8% de todos los pacientes con IAM desarrolla un trombo en el VI ( 32 , 33 and 34 ). Los factores de riesgo para la formación de estos trombos son una clase de Killip mayor de I, una fracción de eyección (FE) inferior al 40%, los infartos anteriores, la falta de reperfusión y la administración precoz de β-bloqueantes por vía intravenosa ( 23 ). Los trombos del VI se asocian a un riesgo mayor de embolias sistémicas, y más concretamente cuando su aspecto es protruyente ( 16 ). El ictus es la principal manifestación de las embolias cardíacas (aparecen en el 85% de los casos); sin embargo, la incidencia global de embolia arterial es baja ( 35 , 36 , 37 and 38 ), con independencia de que se visualice o no el trombo del VI. La incidencia publicada ( 38 ) de embolias sistémicas asociadas a un IAM anterior en la era previa a la reperfusión era del 2 al 6%. Los pacientes con fibrilación auricular (FA) después de un IAM están expuestos a un riesgo más alto de embolias generalizadas secundarias a trombos en la aurícula izquierda (AI). Los pacientes con un aneurisma crónico del VI tienen un riesgo bajo de embolias sistémicas ( 39 ), quizá porque el área aneurismática que contiene el trombo ha perdido su contractilidad y ya no existe inflamación endocárdica. Sin embargo, cuando la FE del VI disminuye después de un IAM (< 40%), la tasa de ictus es de un 1,5% al año cuando no hay ICC. El riesgo aumenta al disminuir la FE y en pacientes de edad avanzada ( 40 ). Los pacientes con una FE del VI menor del 28% muestran una incidencia de ictus a los 5 años del 8,9%. No obstante, muchos de estos cuadros se deben probablemente a placas ulceradas cerebrovasculares (a diferencia de las embolias cardíacas), aportando indicios de que se desarrollan infinidad de placas ulceradas a lo largo de la vasculatura. Tratamiento Tratamiento médico Inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona Se ha confirmado en modelos experimentales y en estudios clínicos ( 31 , 41 , 42 ) que los inhibidores de la ECA (IECA) disminuyen la expansión del infarto agudo y el remodelado progresivo del VI. Cuando la reperfusión ha logrado inhibir la expansión del infarto y la formación del aneurisma, no se ha demostrado con claridad si los IECA limitan aún más la expansión ( 43 ). En este libro se puede encontrar una descripción detallada de la aplicación de los IECA en el IAM (ver Capítulos 19 y 21 ). Como la expansión del infarto comienza pronto, el tratamiento debe instaurarse durante las primeras 24 horas desde el inicio del IAM en los pacientes con riesgo de expansión y de formación de aneurismas (es decir, en aquellos con IAM no-Q anteroapicales grandes o en aquellos que no se han sometido a reperfusión, y más concretamente cuando se asocia hipertensión). Para el tratamiento inicial se recomienda un IECA de acción corta (p. ej., captopril), de modo que pueda interrumpirse si provoca hipotensión. La dosis inicial debe ser de 6,25 mg, seguida de 12,5 mg, aumentando a continuación hasta los 25 a 50 mg cada 8 horas según la tolerancia. Al cabo de varios días, el tratamiento puede cambiarse a un IECA de acción larga. Los antagonistas de la aldosterona y los antagonistas del receptor de la angiotensina también reducen el remodelado adverso del VI en modelos experimentales, si bien no se ha comprobado a fondo en estudios clínicos en las primeras 24 horas del IAM ( 44 , 45 ). La utilización de estos fármacos en pacientes con congestión pulmonar se describe en la sección Insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo. Anticoagulación: tratamiento del trombo del ventrículo izquierdo En un estudio aleatorizado pequeño de acenocumarol frente a sulfinpirazona y placebo se ha demostrado que la anticoagulación por vía oral durante 3 meses acelera notablemente la resolución del trombo del VI ( 46 ). Cuando se visualiza la presencia de un trombo en el VI se recomienda una dosis completa de warfarina, aunque no hay datos para este subgrupo de estudios aleatorizados. Anticoagulación: prevención de embolias sistémicas En la era previa a la reperfusión, cuando los pacientes permanecían ingresados durante semanas, el tratamiento anticoagulante disminuía la incidencia de embolias pulmonares (EP) y sistémicas ( 47 , 48 ). La tasa de ictus a los 30 días en una población de pacientes con IAM con elevación del ST con una reperfusión amplia no se redujo con la administración de heparina (reviparina) si se comparaba con un placebo en el contexto de un tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) en el 97% y en el 50% con tienopiridinas ( 49 ). Los componentes del Survival and Ventricular Enlargement ( 40 ) mencionaron que la administración a largo plazo de warfarina en pacientes con una FE menor del 40% tras un IAM guardaba una relación estrecha con la disminución de la incidencia de ictus a los 5 años. Merece la pena destacar que el AAS presentaba una relación menos estrecha con una reducción del riesgo ( 40 ). En los estudios aleatorizados Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (WARIS)-2 ( 51 ) y Warfarin-Aspirin

Reinfarction Study (WARIS)-2 ( 52 ), la warfarina, sola o combinada con AAS, se mostraba superior a AAS solo en la prevención del ictus después del IAM, así como en la incidencia de IAM y de mortalidad ( 52 ). Sin embargo, la tasa de ictus, de IAM y de mortalidad no se reducía con una warfarina de menor intensidad más AAS comparada con AAS solo en los estudios Combined Hemotherapy and Mortality Prevention ( 53 ), Low-Dose Warfarin and Aspirin Study ( 54 ) y Coumadin Aspirin Reinfarction Study ( 54 , 55 ). Regímenes de anticoagulación Dosis de warfarina. El tratamiento con warfarina (dosis completa o de intensidad moderada si se combina con AAS) es el tratamiento recomendado después del infarto en pacientes con un trombo documentado del VI, embolias sistémicas y en aquellos con FA ( 56 , 57 ). Se recomienda que los pacientes con estas características de alto riesgo sean tratados con warfarina durante un tiempo indefinido si no están expuestos a un riesgo mayor de hemorragia. También parece razonable utilizar warfarina en pacientes con trastornos extensos de la motilidad de la pared, y más concretamente en aquellos con un IAM anterior o una acinesia o discinesia apical, durante 3 meses o un período indefinido en aquellos que no están expuestos a un riesgo mayor de hemorragia. Esta estrategia está respaldada por los estudios Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis 2 y en el WARIS 2, en los que se demostraba una disminución de complicaciones vasculares, ictus, muerte e IAM con warfarina a dosis altas (índice internacional normalizado [INR] 2,84,0) o warfarina a dosis moderadas (INR 2,0-2,5) más AAS comparada con AAS solo, a pesar de la desventaja que supone el incremento de episodios hemorrágicos ( 51 , 52 ). Sin embargo, la warfarina a dosis moderadas junto con AAS comparada con AAS solo lograba una tasa de complicaciones similar en tres ensayos ( 53 , 54 and 55 ).

Volver al principio REINFARTO E ISQUEMIA Fisiopatología Importancia de la presión de perfusión coronaria Durante el IAM es fundamental mantener una presión de perfusión coronaria para facilitar la reperfusión y sustentar la permeabilidad de la arteria responsable del infarto (ARI) después de la fibrinólisis o de una ICP ( 58 , 59 ). Existen indicios de que los resultados empeoran y de que los infartos son más grandes cuando aparece hipotensión al usar nitratos e IECA de forma precoz en el IAM ( 60 , 61 ). Perfil clínico Diagnóstico La incidencia de reinfarto o de extensión del infarto es sumamente variable en función de la definición clínica y de la diligencia con la que se investigue. Los cambios ECG aislados constituyen el método menos específico de diagnóstico de extensión del infarto, y sobrevaloran notablemente su aparición ( 5 ). Una elevación del segmento ST que progresa días después del IAM representa una pericarditis o una expansión del infarto. La presencia de una negativización de las ondas T es típica después del IAM y no suele representar la aparición de isquemia ni de extensión del infarto. El dolor torácico recurrente también es inespecífico, ya que la angina o la pericarditis pueden ser otras causas de dolor torácico postinfarto. Las elevaciones recurrentes de la creatina cinasa con subunidades musculares y cerebrales (CK-MB) después de su desaparición o hasta un 50% por encima de su valor previo, se consideran un criterio de referencia de reinfarto. Como la troponina I y T pueden mantenerse elevadas hasta 2 semanas, no se emplean para diagnosticar un reinfarto ( 56 ). La amplia constelación de molestias torácicas recurrentes y la elevación repetitiva en los segmentos ST seguida de la elevación cíclica en la CK-MB son sumamente infrecuentes pero constituyen el diagnóstico típico, tanto en estudios a gran escala como en la práctica clínica. Recomendamos obtener determinaciones diarias de CK-MB durante 2 días después del IAM así como muestras cada 8 horas durante 24 horas si vuelve a aparecer algún episodio (p. ej., dolor torácico, agravamiento de ascensos o descensos del ST). Incidencia, factores de riesgo y pronóstico La incidencia de reinfarto precoz varía en función del tratamiento inicial, y oscila entre el 16% en estudios de observación de pacientes no reperfundidos hasta menos del 5% en estudios clínicos aleatorizados (ver Capítulo 19 ). Los factores de riesgo independientes para un IAM recurrente, tanto en pacientes reperfundidos como en no reperfundidos, son un IAM previo, el sexo femenino y el primer ECG diagnóstico ( 62 ). La isquemia recurrente es un factor de riesgo de reinfarto y éste aumenta de forma sustancial el riesgo de muerte después del IAM ( 62 , 63 and 64 ). Prevención El IAM recurrente está relacionado en parte con el tratamiento inicial empleado durante las primeras horas del infarto; se comenta en el Capítulo 19 . Tratamiento La actitud terapéutica ante el reinfarto se basa en los mismos medicamentos que se emplean para el IAM con o sin elevación inicial del segmento ST (ver Capítulos 18 y 19 ), como el AAS, la heparina (de bajo peso molecular o no fraccionada), clopidogrel, antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa y β-bloqueantes, pero teniendo presente el hecho de que los pacientes con isquemia recurrente constituyen

un grupo de alto riesgo que precisa un cateterismo cardíaco precoz. Algunos han repetido la administración de trombolíticos para el IAM recurrente con elevaciones cíclicas del segmento ST en el ECG con tasas de respuesta sumamente satisfactorias ( 65 ). Cuando existe una oclusión recurrente de la arteria coronaria debe practicarse una ICP, siempre que sea posible. Se deben añadir antagonistas de los canales del calcio si aparece una angina recurrente con dosis máximas de β-bloqueantes y nitratos. El balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA) debe emplearse en pacientes con isquemia e inestabilidad hemodinámica (es decir, hipotensión, hipoperfusión o bajo gasto) y en los casos de isquemia refractaria si no disponemos de instalaciones para la revascularización. El reinfarto y la isquemia postinfarto identifican a un subgrupo de pacientes de alto riesgo en los que está indicado un cateterismo cardíaco urgente con una revascularización diligente mediante ICP o mediante cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) para reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo en función de la anatomía coronaria, la función del VI y la magnitud del miocardio en riesgo.

Volver al principio INSUFICIENCIA AGUDA DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO Fundamentos de fisiopatología Generales La insuficiencia del VI en el IAM muestra una fisiopatología y una gravedad sumamente variables. Puede aparecer una congestión pulmonar de moderada a grave, sola o asociada a una disminución del volumen sistólico (VS) y del gasto cardíaco ( 66 , 67 ). Puede predominar la disfunción diastólica o la sistólica. En los casos más graves de fallo de bomba, el shock cardiogénico es un estado de hipoperfusión tisular grave secundario a disfunción cardíaca. Insuficiencia cardíaca congestiva La función sistólica y diastólica varía en cuestión de minutos, horas y semanas después de una oclusión coronaria aguda. Una IM fija o tran sitoria añadida, una isquemia recurrente o un reinfarto pueden tener consecuencias mayores. La distensibilidad de la zona infartada evoluciona con el tiempo ( 68 ) y el miocardio aturdido puede recuperar su función ( 69 , 70 ). Las elevaciones en las presiones de llenado del VI secundarias a una disfunción sistólica o diastólica pueden reducir el gradiente de presión que mantiene el flujo sanguíneo coronario, iniciando de este modo un ciclo de hipoperfusión y de agravamiento de la disfunción del VI ( Fig. 20.2 ) ( 71 ).

Figura 20.2. Fisiopatología del shock cardiogénico secundario a una insuficiencia primaria del VI. Se ilustra la compleja interacción entre la disfunción del VI, la activación neurohormonal, los mediadores inflamatorios y el círculo vicioso del agravamiento progresivo de la función ventricular que caracteriza al shock cardiogénico. La RVS no suele estar elevada en las primeras fases del shock, debido probablemente a que la respuesta inflamatoria sistémica amortigua la respuesta vasoconstrictora esperable en respuesta a la hipotensión. Más tarde, la respuesta neurohormonal suele incrementar la RVS, como se aprecia en el círculo externo. La letra en cursiva representa el papel teórico de la respuesta inflamatoria sistémica en la génesis y el mantenimiento del shock. Ver la descripción en el texto. ANP: péptido natriurético auricular; iNOS: sintasa inducible del óxido nítrico; NO: óxido nítrico; ONOO: peroxinitrito; VI: ventrículo izquierdo. (Fuente: adaptado de Califf RM, Bengtson JR. Cardiogenic shock. N Engl J Med 1994;330:1724-1730; y Hochman JS. Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: expanding the paradigm. Circulation 2003;107:2998-3002.) Herramientas de imágenes Disfunción sistólica La función global del VI viene determinada por el efecto compuesto de segmentos miocárdicos disfuncionantes, así como por el movimiento hipercinético o normocinético del miocardio no infartado. Estas anomalías pueden ser antiguas (p. ej., secundarias a infartos previos) o nuevas, y reversibles o irreversibles. La función global del VI es el determinante más importante del fallo de bomba y de la muerte secundaria al IAM ( 72 , 73 and 74 ). La falta de hipercinesia compensadora de las zonas no infartadas guarda relación con el desarrollo del fallo de bomba. El VI se dilata típicamente cuando existe una disfunción sistólica importante secundaria a la expansión precoz del infarto y al efecto del aumento resultante del estrés de la pared en el miocardio situada a distancia. La dilatación del VI desempeña un papel compensador al permitir que un volumen telediastólico (VTD) alto mantenga al VS cuando la FE está notablemente disminuida. Este efecto adaptador agudo se contrarresta por los efectos deletéreos a largo plazo de la dilatación del VI, como son el aumento del estrés de pared, la hipertrofia y una dilatación adicional, seguida del fallo en el miocardio situado a distancia. Las manifestaciones clínicas de la ICC cuando se deprime la función sistólica del VI son variables. La situación neurohormonal ( 75 , 76 and 77 ) (ver Fig. 20.2 ) y el estado de hidratación pueden explicar por qué algunos pacientes con una FE baja presentan congestión pulmonar y otros no ( 78 ). La disfunción diastólica secundaria a un infarto contribuye de un modo sustancial al aumento de la presión de llenado. Además, los cambios en la circulación periférica y en los órganos terminales pueden influir en la respuesta sintomática ante la agresión aguda, y más concretamente en los pacientes con una lesión previa del VI. La recuperación de la función contráctil en los segmentos acinéticos, e incluso en los discinéticos, después de un IAM está bien documentada, y se debe a la resolución del aturdimiento y de la hibernación miocárdica. El aturdimiento puede tardar semanas o meses en resolverse, y la función del miocardio hibernado sólo se restablece cuando se normaliza el flujo coronario. Incluso una reperfusión tardía puede mejorar el movimiento de la pared y la FE global.

Disfunción diastólica La disfunción diastólica con disminución de la distensibilidad del VI es una causa relativamente frecuente de congestión pulmonar en el IAM. La isquemia altera la relajación del miocardio ( 79 ). Una isquemia subendocárdica global secundaria a una afectación de tres vasos o una afectación coronaria (AC) del tronco común de la coronaria izquierda puede dar lugar a un edema pulmonar grave con un corazón de tamaño normal. Por otra parte, la zona infartada sufre trastornos de la distensibilidad que ocasionan cambios de la distensibilidad del VI a lo largo del tiempo después de una oclusión coronaria ( 68 ). La reperfusión de áreas de necrosis irreversible da lugar a la contracción de bandas de necrosis, a hemorragias y edema, creando una rigidez aguda en las zonas infartadas ( 80 ) y, por lo tanto, una disminución de la distensibilidad del VI. Las anomalías diastólicas del VI que impiden el llenado de dicho ventrículo pueden dar lugar a un aumento en las presiones de llenado del VI y a un descenso en el VS en ausencia de una disfunción sistólica global de dicho ventrículo. Los procesos mórbidos previos que pueden ocasionar reducciones en la distensibilidad del ventrículo, como la hipertensión y la diabetes, provocan un desplazamiento de la curva de presión-volumen incluso mayor cuando se superpone una situación de isquemia o infarto. Shock cardiogénico secundario a una insuficiencia primaria del ventrículo izquierdo La insuficiencia del VI es la causa más frecuente del shock cardiogénico que complica un IAM. En el SHOCK Trial Registry, de carácter prospectivo, se señalaba que la insuficiencia del VI era la causa del shock en el 79% de los pacientes ( 81 ). Los pacientes con un IAM que desarrollan shock cardiogénico padecen una afección ateroesclerótica grave que afecta a las tres coronarias principales y a menudo una estenosis grave de la rama descendente anterior (DA) de la arteria coronaria izquierda. En el 16 al 21% de los pacientes se aprecia una estenosis significativa en el tronco común ( 82 , 83 and 84 ). El IAM previo está presente en aproximadamente el 40% de los enfermos; cuando un infarto antiguo ha sido extenso, un infarto nuevo, aunque sea pequeño, puede dar lugar a la aparición de shock. Aunque los estudios necrópsicos han demostrado tradicionalmente que al menos el 40% de la masa del VI está afectada en los pacientes que fallecen de un shock cardiogénico que complica un IAM ( 83 , 85 ), indicios recientes demuestran que el shock puede aparecer debido a una isquemia reversible o a un desequilibrio entre una vasodilatación sistémica inadecuada y una disminución del gasto cardíaco ocasionada por una disfunción del VI. Las pruebas que apuntan hacia la elevación de las concentraciones de marcadores inflamatorios y hacia los efectos adversos de la sintasa del óxido nítrico inducible, sugieren que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y las concentraciones elevadas de óxido nítrico observadas en otras etiologías del shock pueden desempeñar un papel en la génesis y la persistencia del shock cardiogénico ( 87 , 88 , 89 , 90 and 91 ) (ver Fig. 20.2 ). Los pacientes con shock cardiogénico secundario a una insuficiencia del VI pueden tener valores variables de la FE (promedio de FE del VI ∽ 30%, límites entre < 10 y > 50%) ( 92 , 93 and 94 ). Otros procesos Hay procesos que dan lugar a una insuficiencia de gasto alto, como la fiebre o la anemia, que pueden coexistir en el IAM ( Tabla 20.1 ). La administración de inotrópicos negativos, como los β-bloqueantes y los antagonistas de los canales del calcio, y en particular en infartos de gran tamaño, puede dar lugar a ICC, hipotensión y shock ( 95 ). Cuando hay hipotensión deben descartarse causas no cardiogénicas de shock como una hipovolemia, con o sin hemorragia, sepsis y EP. Incluso cuando el shock se debe a una insuficiencia primaria del VI, la IM secundaria a una disfunción muscular papilar ( 96 , 97 ) a menudo contribuye al shock. Habrá que descartar cada una de las causas mecánicas del shock cardiogénico mencionadas más adelante en este mismo capítulo. La ICC o el shock pueden desarrollarse en respuesta a un estrés emocional grave en ausencia de una AC obstructiva, como la que se puede apreciar en la miocardiopatía de Takotsubo/discinesia (ballooning) apical del VI ( 98 , 99 ). La disección de aorta con insuficiencia aórtica aguda, taponamiento cardíaco o ambos pueden simular un IAM complicado con un shock cardiogénico (ver Tabla 20.1 ). Un IAM puede asociarse a otros episodios catastróficos (p. ej., rotura de aneurisma aórtico, isquemia intestinal), y el diagnóstico puede resultar dificultoso en el paciente en shock.

Complicaciones de un IAM

Infarto e isquemia extensas del VI

Infarto e isquemia extensas del VD

RTV

IM aguda grave

Taponamiento

Con rotura de la pared libre

Sin rotura de la pared libre

Otros procesos

Disección de aorta

Miocarditis

EP

Estenosis mitral o aórtica críticas

Miocardiopatía hipertrófica con obstrucción del tracto de salida

IM o aórtica aguda

Pericarditis con taponamiento

Miocardiopatía de Takotsubo/ballooning apical del VI

Metabólicos/tóxicos

Sobredosis de β-bloqueantes o de antagonistas de los canales del calcio

Acidosis, hiperpotasemia, hipoxemia

Tirotoxicosis, coma mixedematoso

IAM con

Isquemia/infarto intestinal

Rotura de aneurisma de la aorta abdominal

Sepsis

Hemorragia Anafilaxia

Exceso de β-bloqueantes o de antagonistas de los canales del calcio

EP: embolia pulmonar; IAM: infarto agudo de miocardio; IM: insuficiencia mitral; RVS: resistencia vascular sistémica; RTV: rotura del tabique ventricular; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo;

Perfil clínico: insuficiencia cardíaca congestiva y shock cardiogénico

El sistema de clasificación clínica de Killip ( 100 ) estratifica a los pacientes en función de los signos de insuficiencia del VI: Clase I: se define como la ausencia de datos de ICC. Clase II: se define por la presencia de un tercer ruido cardíaco de galope, crepitantes basales, o ambos. Clase III: se define por edema pulmonar. Clase IV: se define por shock cardiogénico. La peor de las clases de Killip puede estar presente al ingreso o desarrollarse en algún momento durante la hospitalización. Este sistema de clasificación clínica proporciona una visión sumamente útil que puede aplicarse también en la era de la reperfusión. Incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva y de shock cardiogénico La incidencia de la ICC que complica un IAM parece haber disminuido durante los últimos 30 años desde el 48 al 36%, y la mitad de esta tasa está referida en estudios aleatorizados ( Tablas 20.2 y 20.3 ) ( 101 , 102 ). Los estudios aleatorizados con control de placebo en los que se valoraba el efecto de la trombólisis sobre la incidencia de ICC después del ingreso confirmaban la aparición de resultados variables ( 103 , 104 , 105 , 106 and 107 ), pero la incidencia global de ICC es ligeramente menor en el grupo con trombolíticos que en el grupo placebo. La ICP primaria parece asociarse a tasas menores de ICC que el tratamiento trombolítico (ver Tablas 20.2 y 20.3 ) ( 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 and 116 ). En un estudio, la trombólisis prehospitalaria disminuía la incidencia de shock cardiogénico precoz comparada con la ICP primaria, particularmente en aquellos que acudían en las 2 primeras horas desde el comienzo del IAM ( 117 ).

Mortalidad (%)

Estudio/referencia

Número total de pacientes

Killip y Kimball, 1967 (100)

Incidencia (%)

Sin ICC

ICC

250 48,8

6,0

21,3

1.402 38,3

7,0

32,6

9,0

17,7

ESTUDIOS COMUNITARIOS

Worcester, MA (101)

1975-1978

1981-1984

1.439

43,6

1986-1988

1.231 37,5

1990-1991

1.259 35,6

1993-1995

1.467 33,1

Olmsted, MN (102)

1979-1984

501 27,0

1985-1989

466 24,0

1990-1994

570 23,0

REGISTROS

VALIANT a, 2004 (239)

5.566 42,0

2,3

13,0

BEAT b, 2003 (240)

3.326 46,0

6,0

22,0/35,0

NRMI, 2002 (108)

190.518 19,1

7,2

21,4

ECA

Trombolíticos

ASSENT-II, 2003 (109)

16.949

5,0

13,4

GUSTO, ASSENT-II (combinado)c, 2003 (110)

61.041 29,4

2,0

8,0

2.654 13,1

2,4

8,6

ICP primaria

PAMI (combinado)d, 2001 (111)

a Las

tasas incluyen insuficiencia y disfunción sistólica del VI, o ambas.

b Tasas

de mortalidad a 1 año en pacientes con insuficiencia cardíaca con preservación de la función sistólica del VI (22%) e insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica (35%). c Pacientes

inscritos en los estudios GUSTO-I, GUSTO-IIb y ASSENT-II.

d Pacientes

inscritos en los estudios PAMI-2, PAMI-Stent y PAMI No SOS.

Las tasas presentadas no incluyen a pacientes con shock cardiogénico para los estudios de Killip, PAMI combinado, NRMI, GUSTO ASSENT-II combinado. Tasas de mortalidad para pacientes con insuficiencia cardíaca al ingreso en los estudios Killip, NRMI, ASSENT-II y PAMI combinado y para los pacientes con ICC en cualquier momento de su ingreso hospitalario en los estudios Worcester, VALIANT, BEAT y GUSTO ASSENT-II combinado. Tasas de mortalidad para pacientes con ICC notablemente mayor que para los pacientes sin ICC (no se comunicaron valores de p en el estudio ASSENT-2). ASSENT: Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic; BEAT: Bucindolol Evaluation in Acute Myocardial Infarction Trial; EAC: estudios aleatorizados controlados; GUSTO: Global Utilization of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; Trial; NRMI: National Registry of Myocardial Infarction; PAMI: Primary Angioplasty in Myocardial Infarction; PAMI No SOS: PAMI No Surgery on Site; VALIANT: Valsartan in Acute Myocardial Infarction.

A pesar de la eficacia de la reperfusión precoz como medida de prevención del shock, no se han producido cambios en la incidencia cercana al 8% de shock cardiogénico en registros más amplios ( 118 , 119 ), y el fallo de bomba sigue siendo la causa más importante de mortalidad en los pacientes hospitalizados con un IAM en la era de la reperfusión ( 120 ). Insuficiencia cardíaca congestiva y shock cardiogénico: factores de riesgo Perfil del paciente La edad, el sexo, el IAM previo y la diabetes se asocian a un riesgo de fallo de bomba, al igual que sucede en el IAM anterior ( 86 , 121 , 122 ). Las características de 1.190 pacientes con sospecha de shock cardiogénico en el SHOCK Trial Registry, en el cual estaban incluidas todas las etiologías, todos los tipos de infarto y todas las modalidades de tratamiento, fueron una edad de 68,7 años, un 40% de

mujeres, un antecedente de IAM en el 37%, hipertensión en el 53% y diabetes en el 33% ( 81 ). La presión arterial sistólica más baja, la frecuencia cardíaca más alta y las clases de Killip II o III al ingreso hospitalario proporcionaban indicios clínicos de disfunción de bomba y predecían el desarrollo de shock. Otros factores de riesgo son una FE < 35%, una oclusión persistente de la ARI y la ausencia de hipercinesia de los segmentos no infartados del VI ( 72 ).

Trombólisis

ICP

Mortalidad (%)

Estudio/referencia

Total de pacientes (n)

Incidencia (%) Sin ICC

ESCAMIa, 2003 (112)

1.379

17,6

IWGICC, 2001 (241)

3.113

Mortalidad (%)

ICC Incidencia (%)

Sin ICC

ICC

1,6

7,6

8,9

10,2

REGISTROS

11,2

3,2

15,6

12,8

21,7

EAC

Trombolítico

ASSET b, 1988 (103)

5.005

17,7

1.138

4,9

MERLIN, 2004 (115)

307

29,9

24,2

REACT d, 2004 (116)

427

14,8

9,0

ICP primaria

GUSTO IIbc, 1997 (113,114)

4,3

ICP de rescate

a Comparación

retrospectiva de pacientes inscritos en el estudio ESCAMI. La incidencia de ICC fue notablemente menor en los pacientes tratados con ICP que con tratamiento fibrinolítico. b ASSET: la incidencia de ICC en el grupo placebo fue del 18,4% (p no significativa frente a trombólisis). c Mortalidad a los 6 meses. b REACT: incidencia de ICC grave a los 6 meses; grupo de tratamiento conservador (heparina) (15,6%). (La ICP de rescate reducía notablemente el criterio de valoración compuesto de muerte, reinfarto, accidente vascular cerebral e ICC grave, pero no de la ICC grave sola.)

La tasa de mortalidad para pacientes con ICC era notablemente menor en los pacientes tratados con ICP que con tratamiento fibrinolítico en los estudios de Rott y GUSTO-IIb. Las tasas presentadas no incluyen a pacientes con shock cardiogénico para los estudios ESCAMI, IWGICC y MERLIN.

ASSENT: Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis; ESCAMI: Evaluation of the Safety and Cardioprotective effects of eniporide in Acute Myocardial Infarction; GUSTO: Global Utilization of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Síndromes; ICP: intervención coronaria percutánea; IWGICC: Israeli Working Group on Intensive Cardiac Care, Israel Heart Society; MERLIN: Middlesbrough Early Revascularization to Limit Infarction Trial; REACT: Rescue Angioplasty versus Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis Trial. Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST El shock cardiogénico complica al IAM sin elevación del ST con aproximadamente la mitad de frecuencia que en el IAM con elevación del ST ( 123 ). En el SHOCK Trial Registry, el 17% de los pacientes con predominancia de insuficiencia del VI presentaba un IAM sin elevación del ST ( 124 ), y el 2,6% de los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST del CRUSADE desarrolló shock cardiogénico ( 125 ). Estos pacientes son más mayores y tienen una mayor incidencia de IAM previo, ICC, CDAC, vasculopatía periférica, enfermedad de tres vasos grave y AC del tronco común que aquellos con IAM sin elevación del ST. Un hecho importante es que la arteria circunfleja era el vaso responsable en el 35% de los casos ( 124 ). Insuficiencia cardíaca congestiva y shock cardiogénico: cronología Los pacientes desarrollan a menudo ICC y shock cardiogénico después de ingresar. En el SHOCK Trial Registry, los pacientes con shock cardiogénico secundario a una insuficiencia primaria del VI mostraron una predominancia de desarrollo precoz del shock: un 47% en las 6 primeras horas y un 72% en las primeras 24 horas desde el comienzo del IAM ( 126 ). No obs tante, solamente el 27% de aquellos que presentaban shock cardiogénico acudía al hospital en estado de shock. Del mismo modo, en el amplio NRMI Registry se mencionaba que el 29% de todos los pacientes con shock cardiogénico ya acudía al hospital en estado de shock ( 118 ). Valoración clínica Generalidades En los pacientes que desarrollan un fallo de bomba hay que descartar la existencia de otros procesos que puedan complicar la situación (ver Tabla 20.1 ) (ver también Fundamentos de fisiopatología). Hay que obtener una anamnesis y una exploración física dirigidas lo antes posible, así como un ECG, una gasometría y un perfil hematológico y bioquímico. También hay que hacer con celeridad una radiografía de tórax. Datos clínicos: insuficiencia cardíaca congestiva El fallo de bomba suele manifestarse en forma de congestión pulmonar con crepitantes en la exploración física, y redistribución vascular pulmonar con edema intersticial en la radiografía de tórax, inicialmente con un tamaño normal del corazón. Los pacientes con una ICC leve (clase II de Killip) pueden manifestar la existencia o no de disnea. Suele haber taquipnea, pero es posible que la frecuencia respiratoria sólo esté ligeramente elevada. Puede haber taquicardia o hipertensión. El edema pulmonar (clase III de Killip) con edema alveolar e intersticial agudo se asocia a taquipnea, taquicardia e hipertensión secundarias a la estimulación simpática. La ausencia de hipertensión sugiere una insuficiencia grave del VI y el desarrollo inminente de shock cardiogénico. Datos electrocardiográficos: insuficiencia cardíaca congestiva Los datos ECG de los pacientes con congestión pulmonar pueden ser sumamente variables, si bien la mayoría de ellos muestra cambios compatibles con un infarto grande. No es infrecuente la existencia de un descenso extenso del segmento ST, el cual puede representar un infarto subendocárdico amplio o infartos pequeños con una isquemia extendida. Datos clínicos: shock cardiogénico El paciente con un shock cardiogénico clásico que complica un IAM muestra hipotensión generalizada intensa, hipoperfusión de los órganos terminales con extremidades frías y oliguria, y dificultad respiratoria secundaria a congestión pulmonar. Este síndrome puede desarrollarse como un episodio brusco o bien lentamente después del ingreso hospitalario. Las manifestaciones clínicas y la gravedad del shock cardiogénico son sumamente variables, y puede que no estén presentes todos los componentes del shock cardiogénico clásico. No es necesario que exista un edema pulmonar clínico para diagnosticar o sospechar la presencia de shock cardiogénico. En el contexto de una hipotensión generalizada es preciso documentar una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) adecuada o elevada mediante el cateterismo de las cavidades cardíacas derechas para confirmar el diagnóstico cuando no hay edema pulmonar (a menos que se diagnostique un shock cardiogénico del VD) (ver Infarto del ventrículo derecho). Un tiempo de deceleración mitral corto mediante ecografía Doppler confirma la presencia de presiones de llenado elevadas en el VI, pero un tiempo de deceleración normal no lo descarta ( 127 ). En el SHOCK Trial Registry, el 29% de los pacientes diagnosticados de shock cardiogénico secundario fundamentalmente a una insuficiencia del VI no mostraban congestión pulmonar en la exploración física ni radiológica, a pesar de tener una PCP de 22 mmHg y una FE del VI del 30% ( 128 ). Preshock La clasificación de los pacientes no siempre es blanca o negra, ya que existen zonas grises. Los pacientes que desarrollan un shock cardiogénico tardío después de un IAM a menudo van cayendo lentamente en el estado de shock sin indicios de un gasto cardíaco bajo desde el punto de vista clínico antes de que empiece a manifestarse la hipotensión. La estimulación simpática puede lograr que se mantenga una presión arterial normal en los pacientes con una resistencia vascular sistémica (RVS) alta y un gasto cardíaco bajo. Esta

situación de preshock o de shock normotenso se asocia a un IAM predominantemente anterior y a una mortalidad intrahospitalaria del 46% en el SHOCK Trial Registry ( 129 ). La taquicardia sinusal y la diuresis escasa son datos clínicos de VS y de gasto cardíaco bajos. Hay que tener en cuenta que estos signos reflejan una disminución grave del gasto cardíaco, por lo que se precisa una evaluación rápida de dichos pacientes antes de que se desencadene una hipotensión franca. Datos electrocardiográficos: shock cardiogénico La mayoría de los pacientes presenta datos ECG compatibles con un IAM con elevación del ST; sin embargo, entre el 15 y el 30% de los pacientes que desarrollan shock cardiogénico pueden tener datos ECG inespecíficos ( 81 , 123 , 124 ), como un descenso amplio del segmento ST. Un descenso anterior del ST con ondas T positivas que mejoran a lo largo del precordio sugiere un IAM posterior. La mayoría de los infartos son anteriores ( 81 ). Los pacientes a menudo padecen infartos de localizaciones múltiples en el ECG que están compuestos de IAM antiguos y nuevos. Los pacientes con shock cardiogénico secundario a una insuficiencia del VI deberían mostrar anomalías ECG extensas compatibles con un infarto agudo masivo, una isquemia aguda difusa y grave, o indicios de una lesión sustancial previa (p. ej., ondas Q patológicas amplias o un bloqueo de rama izquierda). La falta relativa de anomalías ECG en contra de la gravedad de la situación hemodinámica debería ponernos en alerta de otras causas de shock cardiogénico como una disección de aorta o una rotura miocárdica (es decir, de la pared libre, del tabique ventricular, de los músculos papilares o de las cuerdas) o de una hemorragia (ver Tabla 20.1 ). Los pacientes con un IAM inferior, posterior o lateral previamente no desarrollan shock cardiogénico por insuficiencia del VI, y se debería sospechar una IM aguda grave. En los pacientes con shock cardiogénico y anomalías ECG leves, como la presencia exclusiva de elevaciones limitadas del segmento ST, debería descartarse la posibilidad de una disección aórtica (ver Tabla 20.1 ). Ecocardiografía Doppler color La ecocardiografía Doppler color es un instrumento diagnóstico extraordinariamente valioso que se debería realizar con la mayor celeridad posible cuando se sospeche la existencia de una ICC o un shock cardiogénico. Es posible visualizar la función del VI y del VD, la presión de la AI y calcular el gasto cardíaco, además de diagnosticar la presencia de taponamiento ( 130 , 131 and 132 ). El mapeo mediante Doppler color permite diagnosticar una IM grave y una RTV ( 132 ). También se puede visualizar una disección aórtica proximal con insuficiencia aórtica, un taponamiento pericárdico, o ambos procesos. En los pacientes críticos, que a menudo están asistidos por ventilación mecánica, puede resultar difícil obtener imágenes adecuadas mediante la ecocardiografía transtorácica, y la ecocardiografía transesofágica puede poner de manifiesto una complicación mecánica ( 133 ). Cabe la posibilidad de que una ecocardiografía transtorácica, aunque sea correcta, no diagnostique una IM localizada secundaria a un velo valvular en paracaídas ( 130 ). Actitud terapéutica: tratamiento farmacológico, soporte mecánico y revascularización Medidas generales La hipoxemia ocasionada por la congestión pulmonar debe corregirse rápidamente mediante un soporte con ventilación mecánica para reducir el trabajo respiratorio y mejorar la oxigenación siempre que sea conveniente. La acidosis láctica, habitual en el shock cardiogénico, da lugar a una depresión miocárdica adicional y aumenta la resistencia a los efectos vasopresores de las catecolaminas. Es extremadamente importante corregir rápidamente la acidosis, y una medida apropiada podría ser realizar una hiperventilación empírica hasta poder obtener una gasometría arterial. Los parámetros del ventilador pueden ajustarse entonces en función de los valores de la gasometría. Para corregir la acidosis láctica es preferible la hiperventilación antes que la administración de bicarbonato sódico, ya que la capacidad de amortiguación del bicarbonato sódico es limitada y su vida media es corta, por lo que se requiere una cantidad excesiva de este compuesto. Hay que corregir la bradicardia y el bloqueo auriculoventricular (AV). En el caso de que estuviese indicada la colocación de un marcapasos, el de elección sería una electroestimulación cardíaca bicameral para preservar la contracción auricular. Una FA de nueva aparición debería tratarse mediante cardioversión lo antes posible. En ocasiones es necesario administrar un antiarrítmico como amiodarona para mantener el ritmo sinusal. Cuando una disfunción grave del VI conduce a una disminución del VS, se necesitan frecuencias cardíacas altas para mantener el gasto cardíaco. Esto debe tenerse en cuenta al fijar la frecuencia cardíaca en pacientes con una bradicardia hemodinámicamente significativa que requiera una electroestimulación cardíaca. Por lo general se aconsejan frecuencias cardíacas en torno a 90 o 100 latidos por minuto. Volemia Congestión pulmonar La congestión pulmonar con el IAM se debe a un aumento transitorio o mantenido de la PCP. Los pacientes que acuden con edema pulmonar sin antecedentes previos de disfunción miocárdica y que no han sido sometidos a fluidoterapia tienen una concentración de sodio corporal total y una volemia normales. Durante la fase inicial se produce una redistribución aguda de líquido hacia los pulmones, y con diaforesis y sin ingesta por vía oral el volumen intravascular sufre un descenso relativo. Los diuréticos pueden profundizar aún más esta situación de hipovolemia aparte de la hipotensión, y pueden precipitar la aparición de shock cardiogénico. Hay que tener en cuenta que existe un retraso entre la normalización de la PCP y la resolución del edema intersticial y alveolar ( 134 ). Los pacientes con indicios en la exploración física o en la radiografía de tórax que sugieran congestión (p. ej., crepitantes basales o líquido intersticial) durante 24 horas no necesitan necesariamente que se mantenga el tratamiento diurético, siempre y cuando la disnea se esté resolviendo y vaya mejorando la situación respiratoria. Una diuresis excesiva puede dar lugar a una hipovolemia intravascular en pacientes que acuden con edema pulmonar, lo cual inicia un círculo vicioso de hipotensión, hipoperfusión, extensión del infarto, isquemia, una disfunción adicional del VI, etc. (ver Fig. 20.2 ). El mejor modo de valorar la volemia consiste en medir cuidadosamente las entradas y las salidas, incluidas las

fases prehospitalaria y en el servicio de urgencias, así como la cuantificación del peso del paciente. La medición de la PCP es útil, pero refleja tanto la distensibilidad ventricular como la volemia. Una proporción alta entre la concentración de urea en sangre y la creatinina puede reflejar una hipovolemia intravascular o una hipoperfusión renal secundaria a un descenso del índice cardíaco (IC). Sin embargo, una concentración plasmática de urea baja en un paciente con una disminución grave de la FE del VI y una congestión pulmonar persistente reflejan un descenso de la diuresis. La volemia de los pacientes con una disfunción miocárdica previa o el uso previo de diuréticos es más variable. Estos pacientes pueden estar sobrecargados de volumen debido a una ICC crónica, o los tratados crónicamente con diuréticos pueden presentar una hipovolemia intravascular en el momento de producirse el IAM, con un incremento súbito en la PCP provocado por un infarto agudo. Hipotensión La hipotensión que complica un IAM puede deberse a una hipovolemia como resultado de vómitos, diaforesis, tratamiento con diuréticos o una hemorragia asociada. Además, muchos de los fármacos (p. ej., nitratos, morfina) administrados durante un IAM provocan dilatación venosa y disminución de la precarga, lo cual da lugar a su vez a hipotensión. Para tratar estas causas de hipotensión puede resultar conveniente colocar al paciente en posición de Trendelenburg. En los pacientes sin indicios de congestión pulmonar en la exploración física y en la radiografía de tórax y que no presentan dificultad respiratoria, se puede probar con un tratamiento empírico a base de una sobrecarga de 250 ml de suero salino fisiológico. Antes de realizar un cateterismo de la arteria pulmonar o una eco-Doppler pueden administrarse sobrecargas repetidas empíricas de volumen, teniendo siempre precaución en aquellos individuos expuestos a un riesgo mayor de ICC con la infusión de volumen (p. ej., pacientes de edad avanzada, con antecedentes de IAM, con ICC previa o con deterioro de la función del VI, cardiopatía hipertensiva, diabetes y un tamaño corporal pequeño). Se aconseja realizar una monitorización transcutánea continua de la saturación de oxígeno sistémico. En algunos pacientes, la hipotensión y la bradicardia son manifestaciones del reflejo de Bezold-Jarisch o una respuesta vasovagal a la hipovolemia. La atropina puede resultar de ayuda, pero la clave del tratamiento consiste en la administración de líquidos. Esto es particularmente cierto en pacientes con un IAM inferior previo y cuando se asocia la administración de nitratos, los cuales acentúan la disminución de la precarga en un paciente ya de por sí hipovolémico. El cateterismo de la arteria pulmonar únicamente es necesario en los pacientes refractarios. Una sobrecarga empírica de líquido excesiva en pacientes con un infarto del VI extenso puede desencadenar un edema pulmonar y debería evitarse en la medida de lo posible. Más concretamente, los pacientes de edad avanzada tienen disminuida la distensibilidad del VI y son sensibles a la administración de una cantidad excesiva de líquidos. Congestión pulmonar e hipotensión: shock cardiogénico La sobrecarga empírica de líquido está contraindicada cuando existe simultáneamente congestión pulmonar e hipotensión y se diagnostica un shock cardiogénico. Los diuréticos tienen un papel limitado en el tratamiento agudo de estos pacientes, ya que acentúan la hipotensión y se muestran ineficaces por la notable reducción del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. En primer lugar habrá que procurar soporte circulatorio mediante las actuaciones farmacológicas y mecánicas que se describen en las secciones siguientes, y a continuación con la administración de diuréticos. Medicación General En los pacientes con infartos agudos extensos y fallo de bomba debe evitarse la administración de inotrópicos negativos como los βbloqueantes y los antagonistas de los canales del calcio. Esto no impide que se puedan administrar β-bloqueantes como medida de prevención secundaria más adelante en el transcurso de la evolución clínica una vez que se haya estabilizado la situación hemodinámica. Los β-bloqueantes, en principio a dosis bajas, están indicados en estos pacientes antes del alta ( 56 ). La amiodarona es el fármaco de elección para la taquicardia o la fibrilación ventricular que aparece en pacientes con fallo grave de bomba. Los medicamentos que se eliminan principalmente por vía renal o hepática deben utilizarse a dosis más bajas en pacientes con disfunción renal o hepática e hipoperfusión de los órganos terminales. En particular, hay que reducir las dosis de lidocaína cuando se emplee para tratar las arritmias ventriculares. El sulfato de morfina disminuye la precarga y, por lo tanto, mejora la congestión pulmonar. También proporciona analgesia y es ansiolítica. Para evitar la aparición de hipotensión se deben administrar dosis pequeñas (de 2 a 4 mg) a intervalos regulares. Los medicamentos que se utilizan en los pacientes con IAM con o sin fallo de bomba se comentan en el Capítulo 19 . Medicación específica Diuréticos. La furosemida, 20 mg por vía intravenosa, debe ser la dosis inicial para aquellos pacientes a quienes no se han administrado diuréticos y que muestran concentraciones de creatinina normales; las dosis se pueden repetir e incrementar cuando se juzgue conveniente. Otros diuréticos de asa alternativos son torasemida, bumetanida o ácido etacrínico. Después de la primera fase del IAM con congestión pulmonar es preciso mantener las dosis de diuréticos en los pacientes con una disfunción sistólica significativa del VI e ICC persistente. Los diuréticos de asa potentes también activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, dando lugar, por lo tanto, a un aumento de la poscarga cardíaca y favoreciendo la retención de sodio una vez que desaparecen sus efectos a corto plazo. En los pacientes refractarios, la combinación de un diurético de asa y un diurético tiazídico, como hidroclorotiazida o metolazona, produce efectos aditivos. Los diuréticos deben suspenderse o reducirse su dosis cuando se instaure un tratamiento con IECA para evitar la aparición de hipotensión e insuficiencia renal transitoria.

Nitratos. La nitroglicerina por vía sublingual seguida de la vía intravenosa es el medicamento ideal para los pacientes con presiones elevadas del VI, una disminución nula o moderada del gasto cardíaco, y una presión arterial sistémica normal o alta. Es preferible utilizarla antes que los diuréticos de asa por vía intravenosa para el tratamiento de la congestión pulmonar por las razones ya comentadas ( 135 , 136 ). A dosis bajas (< 10 μg/minuto), el efecto dominante de la nitroglicerina se centra en la circulación venosa. A dosis más altas, la nitroglicerina por vía intravenosa dilata también la circulación arteriolar, y, por lo tanto, puede disminuir de manera notable la presión arterial sistémica ( 61 ). La PCP disminuye de forma abrupta, lo que mejora rápidamente los síntomas de la disnea. La isquemia miocárdica se reduce mediante una disminución de la tensión de la pared diastólica miocárdica, lo cual disminuye los requisitos de oxígeno por parte del miocardio. La nitroglicerina también puede mejorar el aporte de oxígeno al dilatar la vasculatura coronaria y disminuir la resistencia de la circulación colateral coronaria ( 135 ). También disminuye la IM isquémica debido a la dilatación del VI al reducir el volumen telediastólico del VI (VTDVI) ( 137 ). Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Los IECA mejoran el rendimiento del VI al reducir la precarga y la poscarga cardíacas en pacientes con insuficiencia cardíaca e IAM. El sistema renina-angiotensinaaldosterona está activado con frecuencia en los pacientes con IAM ( 76 ) y se activa aún más en aquellos con ICC. Además de bloquear directamente a este sistema, los IECA dan lugar a vasodilatación mediante el aumento de las bradicininas circulantes ( 138 ). A nivel celular pueden aparecer otros efectos beneficiosos sobre la aterogénesis y la rotura de la placa, y la tasa de complicaciones cardiovasculares a largo plazo está disminuida. Los IECA dan lugar a un efecto dilatador sobre la circulación cerebral, coronaria y renal, disminuyendo el flujo sanguíneo en las circulaciones hepática y esplácnica ( 139 , 140 ). Estos fármacos deben instaurarse de forma precoz en los pacientes con congestión pulmonar, y más concretamente en aquellos con hipertensión. Se deben administrar por vía oral, comenzando por dosis bajas con un ajuste rápido al alza siempre y cuando no induzcan hipotensión. No deben administrarse de forma aguda en los pacientes que están hipotensos. La instauración de ramipril entre el tercero y el décimo día reduce de forma notable la mortalidad a los 30 días (riesgo relativo, 0,73; intervalo de confianza del 95%: 0,602-0,89; p < 0,002) en los pacientes que presentan una ICC como complicación del IAM ( 141 ). Los pacientes con un fallo de bomba como complicación del IAM, como aquellos cuyo shock cardiogénico se ha resuelto, deben tratarse con un IECA. El momento más adecuado para iniciar el tratamiento depende de la estabilidad de la presión arterial, de modo que los pacientes hipertensos o normotensos toleran mejor la instauración precoz. La instauración precoz (< 12 horas) de captopril por vía oral a una dosis de 6,25 mg se recomienda en los pacientes que presentan congestión pulmonar. La dosis puede duplicarse con cada dosis subsiguiente hasta alcanzar los 25 a 50 mg cada 8 horas en función de la tolerancia del paciente. Hay que evitar la hipotensión, y en particular durante la reperfusión; por lo tanto, recomendamos iniciar el tratamiento oral con IECA después de que la ICP directa o la trombólisis hayan logrado la reperfusión. Si la reperfusión fracasa o no se intenta, la administración precoz de IECA desempeña un papel importante. Los IECA de larga duración (p. ej., enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril) pueden administrarse una vez que ha pasado la fase aguda. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina constituyen una alternativa aceptable a los IECA en los pacientes con disfunción del VI o insuficiencia cardíaca después de un IAM basándose en la eficacia parecida observada en el estudio Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial ( 142 ). Eplerenona, un antagonista de la aldosterona, disminuía en un 15% la mortalidad de cualquier etiología al cabo de 1 año cuando se añadía al tratamiento óptimo en pacientes con una FE < 40%, insuficiencia cardíaca o diabetes. Para estos pacientes que no tienen hiperpotasemia ni una concentración de creatinina de al menos 2,5 se recomienda un antagonista de la aldosterona (eplerenona o aldactona). Soporte circulatorio farmacológico General La elección de un simpaticomimético en pacientes con fallo de bomba depende de la situación hemodinámica y, más concretamente, de la existencia de hipotensión. Los pacientes con congestión pulmonar sin un descenso significativo del gasto cardíaco deben tratarse exclusivamente con vasodilatadores. Los pacientes con una PCP y un IC de 2,5 l/min/m2 o menos y una presión arterial sistólica de al menos 100 mmHg pueden tratarse mediante una combinación de inotrópicos y vasodilatadores como dobutamina o milrinona si fuese conveniente para la hipoperfusión. Los pacientes con shock cardiogénico y una hipoperfusión intensa necesitan un soporte vasopresor inicial con dopamina a dosis alfa o noradrenalina. Se deben emplear las dosis de aminas simpaticomiméticas más bajas necesarias para mantener un gasto cardíaco adecuado y una perfusión sistémica correcta. En los pacientes en shock cardiogénico, las mediciones con catéter de arteria pulmonar pueden servir de guía del tratamiento, pero el ajuste de la dosis se realizará en función de variables clínicas como la perfusión y la oxigenación, y no en función de valores hemodinámicos. Todos los simpaticomiméticos pueden desencadenar taquiarritmias auriculares o ventriculares. Dobutamina Esta catecolamina sintética aumenta la contractilidad miocárdica a través de una estimulación preferencial de los receptores adrenérgicos β1 miocárdicos. También se estimulan los receptores vasodilatadores periféricos β2 y los receptores adrenérgicos miocárdicos 0,3 cm2 ), probablemente la válvula no esté muy estenosada (seudoestenosis) y es dudosa la indicación de SVA. La capacidad de aumentar la reserva contráctil tiene asimismo importancia en relación con la supervivencia ( 143 , 148 ). Si el gasto cardíaco y el gradiente aumentan de modo simultáneo, el AVA calculada sigue siendo baja y probablemente existe una EA grave ( 80 ) ( Fig. 23.14 ). La resistencia de la válvula aórtica es otro parámetro que ayuda a diferenciar la EA de la seudoestenosis aórtica ( 146 , 149 , 150 and 151 ) ( Fig. 23.15 ). La resistencia (R) de la válvula aórtica es directamente proporcional al gradiente transvalvular medio e inversamente

proporcional al flujo sistólico:

Figura 23.14. Trazados hemodinámicos de 3 pacientes representativos de tres respuestas diferentes a la dobutamina. A: este paciente respondió a la perfusión de dobutamina con un aumento del gasto cardíaco, así como con un aumento del gradiente valvular aórtico medio desde 24 a 47 mmHg. El área valvular aórtica (AVA) siguió siendo de 0,8 cm2 . Este paciente presentaba una estenosis aórtica (EA) grave en el momento en que se implantó la prótesis aórtica, sigue vivo, y tras la intervención presenta una clase I (según la NYHA). B: este otro paciente respondió a la perfusión de dobutamina con un aumento del gasto cardíaco y un incremento del gradiente valvular aórtico medio desde 17 a 20 mmHg. El AVA final fue de 0,7 cm2 . Al operar se comprobó que este paciente presentaba una EA tan sólo leve. C: este paciente no mostró variaciones del gasto cardíaco, y tras la perfusión de dobutamina el gradiente valvular aórtico medio pasó de 37 a 26 mmHg. La prueba se finalizó porque el paciente presentó hipotensión. Aunque al implantar la prótesis aórtica este paciente tenía una EA grave, falleció a los 2 años del postoperatorio a causa de insuficiencia cardíaca. Ao: aórtico; AI: aurícula izquierda; AVA: área valvular aórtica; VI: ventrículo izquierdo. (Fuente: Nishimura RA, Grantham JA, Connolly HM, et al. Low-output, low-gradient aortic stenosis in patients with depressed left ventricular systolic function: the clinical utility of the dobutamine challenge in the catheterization laboratory. Circulation 2002;106:809-813.) Herramientas de imágenes

Figura 23.15. A: área valvular aórtica (AVA) para pacientes con estenosis aórtica (EA) grave (círculos), comparada con la de pacientes con EA más leve (triángulos) apareciendo como una seudoestenosis aórtica. El AVA calculada en el cateterismo resultó casi idéntica en los dos grupos. B: gradiente en la válvula aórtica para los mismos grupos de pacientes. El gradiente era notablemente superior en el grupo con la EA más grave. C: resistencia valvular aórtica para los dos mismos grupos de pacientes. La medida de la gravedad de la estenosis indica una separación casi completa. (Fuente: Cannon JD, Jr., Zile MR, Crawford FA, Jr., Carabello BA. Aortic valve resistance as an adjunct to the Gorlin formula in assessing the severity of aortic stenosis in symptomatic patients. J Am Coll Cardiol 1999;20:1517-1523, con permiso.) Herramientas de imágenes La resistencia de la válvula no supone coeficientes de descarga, y depende menos del flujo que el AVA. Una R inferior a 250 dinas/s/cm-5

suele indicar la existencia de una estenosis más bien leve. Sustitución valvular aórtica profiláctica en pacientes con cardiopatía isquémica En muchos casos, existe una enfermedad coronaria grave que precisa revascularización cuando el paciente presenta una insuficiencia o EA tan sólo leve o moderada. La implantación profiláctica de una prótesis aórtica debe considerarse si la EA progresará hasta precisar una reintervención por SVA en tan sólo unos pocos años. Estas reintervenciones se asocian a una tasa de mortalidad alta ( 152 ), y existe la posibilidad de que lesionen los injertos colocados en la primera intervención. Pese a todo, la “cirugía profiláctica” se asocia al uso de un número innecesario de prótesis valvulares, con sus riesgos inherentes y su durabilidad limitada. Balaban et al ( 154 ) sugirieron que la cirugía de la válvula aórtica debe hacerse en la operación inicial cuando la EA presenta al menos una gravedad moderada. Smith et al ( 154 ) sugirieron que mientras los pacientes de menos de 70 años deben someterse a una implantación de prótesis aórtica incluso en los pacientes con EA leve, en los pacientes mayores de 70 años la operación debía hacerse sólo en los casos de EA grave. Cirugía de la válvula aórtica: procedimientos mínimamente invasivos Los procedimientos mínimamente invasivos son un grupo de procedimientos cardíacos que se efectúan mediante una incisión más pequeña que la habitual toracotomía esternal media. La hemiesternotomía, con incisión vertical de 8-10 cm en la zona inferior del esternón ( Fig. 23.16 ) ( 97 ), es factible en la mayor parte de los pacientes que se someten por vez primera a operaciones de reparación o implantación de una sola válvula. Los procedimientos mínimamente invasivos evitan separar todo el esternón, reducen el dolor perioperatorio y la hemorragia, y acortan el tiempo de ingreso hospitalario (sin aumentar el riesgo perioperatorio) ( 97 ).

Volver al principio INSUFICIENCIA AÓRTICA CRÓNICA Etiología La insuficiencia aórtica aparece a consecuencia de la no coaptación de las valvas, debido a unas cúspides afectadas o bien a una raíz aórtica alterada, lo que a su vez deforma la suspensión de la cúspide ( Fig. 23.17 ) ( 155 ). Las causas más comunes de cúspides anómalas son la válvula aórtica bicúspide congénita, la cardiopatía reumática y la endocarditis infecciosa. Todos estos trastornos provocan una fibrosis y calcificación de las valvas, lo que a menudo produce una combinación de EA e insuficiencia aórtica. Aunque una válvula aórtica bicúspide congénita en la vida adulta se asocia a menudo con EA, aproximadamente el 10% de los pacientes con válvula bicúspide tributarios de cirugía se presentan en forma de insuficiencia aórtica pura sin estenosis; estos pacientes suelen ser jóvenes, con una edad media de unos 40 años. La insuficiencia aórtica secundaria a válvula aórtica bicúspide es con frecuencia el resultado del prolapso de una valva, especialmente cuando una cúspide es de mayor tamaño que la otra ( 156 ). Aunque la cardiopatía reumática ataca sobre todo la válvula mitral y provoca estenosis, muchos pacientes con afectación reumática también presentan un mayor o menor grado de insuficiencia aórtica; además, en algunos pacientes la lesión predominante es precisamente la insuficiencia aórtica. Como ya se ha mencionado, la clave diagnóstica de la valvulopatía aórtica reumática es la presencia de cambios reumáticos en la válvula. La causa más frecuente de insuficiencia aórtica aguda es la endocarditis infecciosa. Si la infección es bien tolerada y no precisa cirugía, se convierte en una causa de insuficiencia aórtica crónica.

Figura 23.16. Localización de la incisión a efectuar para los procedimientos mínimamente invasivos en las intervenciones de la válvula aórtica. A la derecha del esternón y a través de las costillas tercera y cuarta, se efectúa una incisión vertical de aproximadamente 7,5-10 cm. (Fuente: Cosgrove DM, Sabik JF. Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 1996;62: 596-597, con permiso.) Herramientas de imágenes Las enfermedades de la raíz aórtica que causan insuficiencia aórtica son aterosclerosis, síndrome de Marfan, disección aórtica, hipertensión con ectasia anuloaórtica asociada, aortitis sifilítica, espondilitis anquilosante, osteogénesis imperfecta y lupus sistémico. En el síndrome de Marfan y en la ectasia anuloaórtica, la dilatación de la raíz proximal aumenta el diámetro aórtico a nivel de la unión sinotubular, con lo que se eleva hacia arriba la suspensión de la cúspide y, en consecuencia, ocurre separación cuspídea y falta la coaptación central ( 157 ). Aunque la ectasia anuloaórtica se asocia a menudo con hipertensión, por regla general su presencia se correlaciona mejor con la edad que con el aumento de la presión arterial. En el síndrome de Marfan, en la hipertensión y en algunos pacientes con válvulas aórticas bicúspides, ocurre una necrosis medial quística de la aorta; y en otros pacientes la necrosis aparece de forma aislada. Tanto si el aneurisma está causado por aterosclerosis como por necrosis medial quística, puede aparecer un desgarro de la íntima, con la consiguiente aparición de una disección aórtica. Una disección proximal puede destruir una cúspide valvular o bien un apoyo de la comisura. Aunque la espondilitis anquilosante, la aortitis y la sífilis causan asimismo dilatación de la aorta ascendente, también producen engrosamiento de la pared aórtica, lo que de por sí ya deforma las comisuras e impide la coaptación de las valvas. Fisiopatología En la Figura 23.18 se muestran los estadios fisiopatológicos de la insuficiencia aórtica aguda y crónica ( 158 ). En presencia de una insuficiencia aórtica aguda grave, a medida que la sobrecarga de volumen de la insuficiencia aumenta la precarga del VI, se aprecia un pequeño aumento del volumen telediastólico. El aumento del volumen de llenado permite sólo un ligero incremento del volumen sistólico (VS) total, aunque en una cantidad insuficiente para compensar el volumen que ha sido regurgitado. Dado que la presión del pulso es proporcional al VS, que se halla tan sólo levemente aumentado, en este estadio de la enfermedad por regla general no se observa un incremento perceptible de la presión del pulso. El gran volumen de regurgitación que entra en la cavidad relativamente pequeña que constituye el VI incrementa enormemente la presión diastólica en la aurícula y en el ventrículo izquierdos, lo que finalmente produce congestión pulmonar.

Figura 23.17. Diversas etiologías de la insuficiencia aórtica. En cada uno de los seis apartados se muestra un eje longitudinal de la raíz aórtica, abierto de modo que se vean todas las valvas (izquierda), un esquema del eje longitudinal del seno de Valsalva (mitad), y un esquema del eje corto de la válvula aórtica (derecha). (A) Válvula aórtica normal con tres valvas. (B) Válvula aórtica bicúspide congénita, con un rafe entre lo que serían las cúspides coronarias derecha e izquierda formando una cúspide anterior de mayor tamaño que la posterior, lo que en definitiva causa prolapso e insuficiencia aórtica. (C) La endocarditis causa insuficiencia aórtica a causa de una rotura de la suspensión valvular o debido a la perforación de una valva. (D) Las lesiones degenerativas causan insuficiencia aórtica al limitar la coaptación y movilidad de las valvas. (E) La valvulitis reumática causa insuficiencia aórtica con fibrosis y fusión postinflamatoria de las valvas. (F) Los aneurismas por aterosclerosis o necrosis medial quística (tipo Marfan) causan insuficiencia aórtica por el desplazamiento externo de la suspensión de la valva, con falta de coaptación central, o por disección y fracaso del apoyo de las valvas. A: anterior; Ca++: calcificación. D: cúspide coronaria derecha; I: izquierda; N: cúspide no coronaria; P: posterior; VAM: valva anterior de la mitral. (Fuente: modificado de Frankl WS, Brest AN, eds. Valvular heart disease: comprehensive evaluation and management. Cardiovasc Clin 1986;3031, con permiso.) Herramientas de imágenes Si la insuficiencia aórtica se desarrolla lentamente y el paciente entra en una fase de compensación crónica, la hipertrofia cardíaca excéntrica con aumento de la precarga permite que aparezca un gran aumento del volumen telediastólico del VI. Dado que en esta fase la función cardíaca es normal, el rendimiento normal de un ventrículo agrandado permite la eyección de un VS total muy elevado. Además, el elevado VS total permite que el VS anterógrado sea normal pese la presencia de un gran volumen de regurgitación. El VI, agrandado y distensible, se acomoda a llenarse a una presión más baja y normal que en la insuficiencia aórtica aguda. En este estadio, el paciente puede estar del todo asintomático incluso durante una actividad física bastante intensa. El gran VS total interactúa con la aorta y genera una amplia presión del pulso, lo que a su vez causa hipertensión sistólica. La presión del pulso ancha produce la mayoría de los signos físicos de insuficiencia aórtica. La combinación de sobrecarga de presión y de sobrecarga de volumen estimula la aparición de una hipertrofia tanto concéntrica como excéntrica ( Tabla 23.3 ). En este sentido, la insuficiencia aórtica difiere notablemente de la insuficiencia mitral, en la que por regla general existe una sobrecarga de volumen pura ( 159 ), no combinada con una sobrecarga de presión y con un grosor normal de la pared del VI. La insuficiencia aórtica también difiere de la EA, en la que existe una sobrecarga de presión pura, es decir, no combinada con sobrecarga de volumen. Al parecer, la hipertrofia que se observa en ambos trastornos está relacionada con variaciones de la actividad de la metaloproteinasa de matriz miocárdica del VI así como del control inhibidor, pero con algunas diferencias, por ejemplo en la actividad de la colagenasa intersticial y en los niveles de estromelisina ( 40 ). Finalmente, en ocasiones, al cabo de muchos años aparece disfunción del VI, con ulterior dilatación del VI, elevación de las presiones de

llenado del VI, disminución de la FE, y disminución del VS total y del VS anterógrado. Aunque en esta fase la mayoría de los pacientes presentan ya síntomas, algunos aún pueden estar asintomáticos.

Figura 23.18. Hemodinámica de los estadios clínicos de la insuficiencia aórtica. (A) Condiciones normales. (B) En la insuficiencia aórtica aguda grave, aunque el volumen sistólico (VS) total está aumentado, el VS anterógrado está disminuido. La presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) aumenta de modo espectacular. (C) Insuficiencia aórtica crónica compensada. La hipertrofia excéntrica produce un aumento del volumen telediastólico (VTD), lo que permite un incremento tanto del VS total como del VS anterógrado. La sobrecarga de volumen es acomodaticia, con lo que se normaliza el PTDVI. El vaciado ventricular y el volumen telesistólico (VTS) permanecen normales. (D) Insuficiencia aórtica crónica descompensada. El trastorno del vaciado ventricular izquierdo produce aumento del VTS y disminución de la fracción de eyección (FE), SV total y SV anterógrado. Asimismo, existe una ulterior dilatación cardíaca y recurrencia de una PTDVI moderadamente elevada. (E) Inmediatamente después de una implantación de prótesis aórtica, la precarga estimada según el VTS disminuye, y también disminuye la PTDVI. Aunque en estos casos también está disminuido el VTS, lo está en un grado menor, lo que causa una reducción inicial de la FE. Pese a todos estos cambios, la eliminación de la insuficiencia aórtica produce un aumento del VS anterógrado. FR: fracción de regurgitación; PAo: presión aórtica. (Fuente: modificado de Carabello BA. Aortic regurgitation: hemodynamic determinants of prognosis. En: Cohn LH, DiSesa VJ, eds. Aortic regurgitation: medical and surgical management. New York: Marcel Dekker, 1986, con permiso.) Herramientas de imágenes Lesiones valvulares

Índice de masa: g/m2 (pacientes analizados, n)

Relación radiografía-grosor del VI (pacientes analizados, n)

Relación masa-volumen del VI (pacientes analizados, n)

Sujeto sano

86 (259)

3,05 (88)

1,25 (225)

Insuficiencia mitral

158 (146)

4,03 (64)

0,87 (117)

Insuficiencia aórtica

230 (148)

3,52 (31)

1,00 (141)

Estenosis aórtica

178 (302)

2,35 (93)

1,55 (296)

VI: ventrículo izquierdo. Fuente: Carabello BA. The relationship of left ventricular geometry and hypertrophy to left ventricular function in valvular heart disease. J Heart Valve Dis 1995;4[Suppl II]:S132-S139, con permiso.

El panel final de la Figura 23.18 muestra la situación de un paciente en quien se ha efectuado una implantación de prótesis aórtica. Al poco tiempo de hacer la implantación, ocurre una disminución del volumen telediastólico y del volumen telesistólico, con mayor reducción del primero. Ello causa una reducción temporal de la función de eyección. Sin embargo, si la implantación de prótesis aórtica se efectúa antes de que la disfunción del VI sea permanente, ocurre un remodelado adicional, lo que a su vez causa disminución del volumen telesistólico junto a normalización de la función de eyección ( 160 ). En resumen, en la insuficiencia aórtica crónica existe un gran aumento del VS total eyeccionado en la aorta, lo que causa un ensanchamiento de la presión del pulso con hipertensión sistólica que explica los signos físicos de la enfermedad. El ensanchamiento de la presión del pulso y la hipertensión sistólica añaden una sobrecarga de presión a una situación en la que ya existe una sobrecarga de volumen. Aunque inicialmente compensado por la dilatación cardíaca para aumentar el VS total, al final el desacoplamiento de la poscarga y de la disfunción contráctil producen una reducción de la eyección junto a descompensación cardíaca ( 161 ). Si la insuficiencia aórtica se diagnostica y se corrige quirúrgicamente a tiempo, tras la implantación de la prótesis aórtica se invierte el estado de descompensación, se reduce la poscarga y la FE se normaliza ( Fig. 23.19 ).

Figura 23.19. Fracción de eyección (FE) pre y postoperatoria en 14 pacientes con insuficiencia aórtica. (Fuente: Carabello BA, Usher BW, Hendrix GH, et al. Predictors of outcome for aortic valve replacement in patients with aortic regurgitation and left ventricular dysfunction: a change in the measuring stick. J Am Coll Cardiol 1987;10:991-997, con permiso.) Herramientas de imágenes Perfil clínico: síntomas Insuficiencia cardíaca congestiva Los pacientes con insuficiencia aórtica en fase compensada crónica a menudo están del todo asintomáticos, y pueden permanecer así durante muchos años, incluso después de aparecer una disfunción miocárdica. A medida que prosigue la descompensación del VI, muchos pacientes presentan síntomas típicos, como disnea de esfuerzo, ortopnea y, en los casos más avanzados, disnea paroxística nocturna y edema periférico. Angina de pecho e insuficiencia aórtica

La angina de pecho en presencia de unas arterias coronarias epicárdicas normales es menos frecuente en la insuficiencia aórtica que en la EA ( 162 ). La insuficiencia aórtica provoca una rápida disminución de la presión aórtica diastólica. La hipotensión diastólica puede ser responsable de un trastorno del flujo coronario causante de angina. Además, el aumento de masa muscular del VI incrementa la resistencia al flujo coronario. Otros síntomas menos comunes de insuficiencia aórtica son la angina asociada a sofocaciones vasoactivas (crisis seudo-Nothnagel), una apreciación desagradable del latido cardíaco y dolor en las arterias carótidas. Exploración física La insuficiencia aórtica grave crónica provoca dilatación cardíaca, gran VS total y una circulación hiperdinámica. El impulso apical está agrandado, sostenido y desplazado lateralmente. El soplo típico de la insuficiencia aórtica es un soplo diastólico en estallido y decrescendo, que se ausculta mejor en el borde esternal izquierdo y con el paciente sentado y erguido. La duración del soplo está algo relacionada con la gravedad de la insuficiencia aórtica. En la enfermedad leve, lo habitual es auscultar un soplo diastólico precoz. A medida que el grado de insuficiencia valvular empeora, el soplo puede convertirse en pandiastólico. Con la aparición tardía de disfunción del VI y en la insuficiencia aórtica grave aguda, la elevada presión diastólica en el VI produce en la mesosístole un equilibrio precoz de las presiones aórtica y diastólica del VI, con lo que finalmente se acorta la duración del soplo diastólico. A causa del flujo anterógrado, muchos pacientes con insuficiencia aórtica también presentan un soplo sistólico aun sin mostrar una EA. En la insuficiencia aórtica grave se ausculta a veces un segundo soplo diastólico, un retumbo mitral apical (soplo de Austin Flint), debido probablemente a que el chorro de la insuficiencia aórtica choca contra la válvula mitral y provoca turbulencias diastólicas no asociadas a una verdadera obstrucción del flujo de entrada al VI. El gran VS y la ancha presión del pulso causan numerosos signos con nombre propio ( Tabla 23.4 ). Para valorar la gravedad de la insuficiencia aórtica a la cabecera del paciente, los más útiles son el signo de Hill y el signo de Durozier. Al determinar la presión arterial con un esfigmomanómetro, los ruidos de Korotkoff pueden oírse incluso hasta disminuir a una presión cero. Al ocurrir una descompensación del VI, la presión del pulso puede estrecharse nuevamente, y en tales casos a veces se ausculta un tercer ruido (R3).

Signo

Hallazgo

Pulso de Corrigan

Pulso carotídeo rápido y fuerte, seguido de una rápida disminución

Pulso de Quincke

Tras comprimir ligeramente la uña, el lecho ungueal enrojece durante la sístole y palidece durante la diástole

Signo de De Musset Balanceo de la cabeza

Signo de Durozier

Auscultación de un soplo sistólico y diastólico sobre la arteria femoral tras comprimirla

Signo de Hill

Aumento de la presión sistólica en la pierna ≥ 30 mmHg en comparación con la presión en el brazo

Electrocardiograma En la insuficiencia aórtica crónica, el ECG es inespecífico, aunque casi siempre muestra HVI. Ecocardiografía y estudio Doppler La prueba diagnóstica más importante de esta enfermedad es la ecocardiografía con Doppler. En la ecocardiografía bidimensional, las valvas normales son delgadas, móviles, durante la sístole se abren paralelamente al flujo, y se hallan suspendidas como una hamaca en la diástole; el vientre de la cúspide cuelga hasta encontrarse en el medio, y existe un segmento de superposición ovalado entre cada valva adyacente ( Fig. 23.20 ). Cada una de las causas de insuficiencia aórtica presenta unas características ecocardiográficas bien definidas (válvula aórtica bicúspide, cardiopatía reumática, endocarditis infecciosa, degeneración calcificada de las valvas y dilatación aórtica). Además, la ecocardiografía también evalúa la función del VI, las dimensiones de las cavidades y la extensión de la HVI, unos datos que, junto a los clínicos, se utilizan para programar la cirugía valvular (ver Sustitución y reparación de válvula aórtica).

Figura 23.20. Insuficiencia aórtica en una válvula normal y en los aneurismas de la aorta torácica. Herramientas de imágenes El examen Doppler se usa para evaluar el grado de insuficiencia aórtica de diversas maneras. En primer lugar, la extensión espacial del color Doppler en el tracto de salida se utiliza como guía aproximada de la gravedad de la insuficiencia aórtica ( 163 ). Se emplea una escala semicuantitativa de insuficiencia (leve, moderada, moderada-grave y grave), teniendo en cuenta la anchura (eje largo) y el área (eje corto) en la porción proximal del chorro en el tracto de salida. El examen Doppler de onda continua con medición del tiempo de hemipresión (half-time) demuestra el descenso (decay) de la velocidad diastólica y, por lo tanto, el gradiente que existe a través de la válvula. Mientras que en la insuficiencia aórtica leve el descenso es gradual, en la insuficiencia aórtica grave éste ocurre de un modo rápido, reflejando el equilibrio de las presiones aórtica y del VI hacia la mitad de la diástole ( 164 ) ( Fig. 23.21 ). En la insuficiencia aórtica grave, el flujo aórtico descendente (medido como Doppler pulsátil) muestra que en la diástole ocurre una inversión pandiastólica. Cateterismo cardíaco En pacientes con insuficiencia aórtica grave diagnosticada por exploración física y ecocardiografía, no es necesario hacer un cateterismo cardíaco antes de implantar la prótesis aórtica. La cirugía valvular sin cateterismo previo es más razonable en los hombres de menos de 40 años o en las mujeres menores de 50. No obstante, en estos casos también han de tenerse en cuenta los síntomas y los factores de riesgo de aterosclerosis. Además de identificar una enfermedad coronaria simultánea, la aortografía sirve también en los pacientes en quienes se cuestiona la gravedad de la insuficiencia aórtica. Al revés de la ecocardiografía, que visualiza la velocidad del flujo, mediante la aortografía se visualiza la opacificación del VI con medio de contraste inyectado en la aorta. Así, la opacificación es más densa en los pacientes con insuficiencia aórtica más grave ( 165 ).

Figura 23.21. (A, B) Correlación del tiempo de hemipresión (half-time) en la insuficiencia aórtica (IA) por Doppler de onda continua, en segundos, con el grado de insuficiencia observado en la angiografía. Obsérvese que las correlaciones son inversas. Los pacientes con una presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) de más de 26 mmHg se indican mediante los círculos llenos en (A). (Fuente: Teague SM, Marty W, Sandatmanesh V, et al. The effects of mean pressure gradient, chamber compliance, and orifice size upon the Doppler

half-time method. J Am Coll Cardiol 1988;11:204A, con pemiso.) Herramientas de imágenes Tratamiento Cronología de la cirugía En los pacientes con insuficiencia aórtica relativamente asintomática, las recomendaciones relacionadas con la programación de la cirugía han de individualizarse según los beneficios y los riesgos del tratamiento médico y del tratamiento quirúrgico. La SVA debe recomendarse siempre que el paciente presente síntomas o si la ecocardiografía demuestra la aparición de una disfunción del VI, indicada por un diámetro telesistólico que alcanza los 50-55 mm y una FE inferior a 0,55. Hay muchos pacientes que toleran bien y durante años una insuficiencia aórtica crónica grave. No obstante, al final la combinación de sobrecarga de volumen y de presión del VI produce lesión y disfunción del VI. La cirugía de la válvula aórtica ha de efectuarse cuando aparecen síntomas, incluso en pacientes con síntomas de ICC de clase II (New York Heart Association). La cirugía también ha de llevarse a cabo en los pacientes asintomáticos con disfunción contráctil ( 166 , 167 , 168 and 169 ). Sin embargo, las diferencias individuales entre pacientes en situación de sobrecarga y en pacientes con respuesta hemodinámica a la insuficiencia aórtica confunden los índices clínicos estándar de disfunción contráctil (p. ej., la FE). Pese a estos problemas, se han elaborado unas guías fiables para programar la cirugía. Uso de la ecocardiografía Como método no invasivo y que se puede repetir, la exploración del tamaño y función del VI mediante ecocardiografía tiene un valor preeminente en la predicción de la evolución y en la programación de la cirugía. En pacientes con insuficiencia aórtica crónica mínimamente sintomática, los índices más útiles para predecir la evolución son la fracción de acortamiento y el diámetro sistólico los equivalentes en el eje unidimensional de la FE y del volumen telesistólico, respectivamente ( 166 , 167 , 168 and 169 ). Ante una fracción de acortamiento inferior al 27% o una FE en reposo de menos del 55%, debe pensarse cuanto antes en una posible SVA incluso si el paciente está del todo asintomático. También se ha demostrado que son útiles para programar la cirugía el volumen o el diámetro telesistólico, al ser índices más independientes de la precarga que la FE ( 166 , 167 and 168 ). Cuando el diámetro telesistólico es igual o superior a 50 mm, ha de considerarse ya la posibilidad de la cirugía, ya que la supervivencia postoperatoria es significativamente menor cuando el diámetro es de 55 mm o más. Si se efectúa la cirugía durante los 18 meses posteriores al cruce de este valor umbral, es probable que la intervención consiga normalizar la función sistólica ( 170 ). Por lo que se refiere a la frecuencia de seguimiento de la ecocardiografía, cuando el diámetro telesistólico es inferior a 40 mm la exploración debe efectuarse cada 2 años, y cada año cuando es de 40-50 mm ( 167 ). Uso de la fracción de eyección durante el ejercicio El uso de la FE durante el ejercicio con el objeto de programar la cirugía en pacientes con insuficiencia aórtica y asintomáticos o con pocos síntomas se basa en la premisa de que la FE disminuya durante el esfuerzo. Ello indica agotamiento de la reserva miocárdica, en contraste con el aumento normal de la FE que se observa al hacer ejercicio físico. No obstante, este parámetro es discutible, dado que una disminución de la FE también puede deberse a las variaciones de las condiciones de carga que ocurren durante el ejercicio físico, especialmente cuando durante su realización aparecen una excesiva poscarga con hipertensión debido a la ausencia de vasodilatación y a la disminución de las resistencias periféricas. Sustitución y reparación valvular aórtica Hoy día, el tratamiento quirúrgico de la mayor parte de los casos de insuficiencia aórtica implica la implantación de una prótesis. Éstas son las opciones de la cirugía de la válvula aórtica: (a) bioprótesis de la variedad estándar con stent; (b) prótesis mecánicas; (c) homoinjertos; (d) autoinjertos pulmonares; (e) bioprótesis sin stent; y (f) reparación quirúrgica de la válvula. Puede utilizarse la ecocardiografía transtorácica para conocer la información anatómica capaz de predecir la probabilidad del uso con éxito de la cirugía, en especial en la reparación valvular quirúrgica. La implantación de prótesis aórtica se efectúa de modo idéntico al estudiado en la sección sobre EA. Sin embargo, y al revés de la EA, en algunos pacientes con insuficiencia aórtica a veces es posible efectuar una reparación quirúrgica de la válvula. Los mejores candidatos para una reparación quirúrgica con éxito de la válvula aórtica son un grupo muy seleccionado de pacientes que presentan alguno de estos tres tipos de anatomía: una válvula estructuralmente normal con dilatación aórtica, una perforación valvular simple, o una válvula no calcificada y con insuficiencia debida a prolapso. La reparación quirúrgica con éxito de la válvula aórtica se ha publicado en un grupo altamente seleccionado de pacientes con válvulas bivalvas que no están calcificadas cuando la insuficiencia se debe a prolapso. En estos casos, para mejorar la coaptación de las valvas se pliegan las comisuras y una cuña en V del margen de la valva que prolapsa ( 172 , 173 ). En algunos casos raros, la insuficiencia aórtica puede estar causada por perforación de la valva con unas valvas por otra parte del todo normales. Aunque en este grupo también es común la destrucción de la valva, en la endocarditis infecciosa también pueden encontrarse perforaciones aisladas. En estos casos, es posible reparar la valva con pequeños parches de pericardio, suturados sobre la perforación. En pacientes con dilatación de la raíz aórtica y valvas aórticas normales ( 174 ), con frecuencia es posible resuspender la válvula al

sustituir la raíz aórtica con un conducto (ver Fig. 23.20 ), sea en la posición supracoronaria o con reconstrucción de los senos de Valsalva ( 175 ). En cualquier cirugía de la válvula aórtica técnicamente más difícil, como la reparación valvular, el procedimiento de Ross o el implante de homoinjerto aórtico, los resultados han de valorarse de inmediato y en el mismo quirófano mediante ecocardiografía transesofágica para averiguar si la reparación no ha tenido éxito. Por lo tanto, la ecocardiografía intraoperatoria nos da un margen de seguridad y permite realizar una ulterior intervención durante la misma toracotomía y asegurar así unos buenos resultados clínicos. Tratamiento médico El uso de vasodilatadores (hidralazina, nifedipino, IECA) en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia aórtica crónica asintomática es un tema controvertido, especialmente el debate sobre si el tratamiento retrasa la aparición de disfunción del VI. La premisa es que la vasodilatación arteriolar reduce el flujo de regurgitación y disminuye la gravedad de la insuficiencia aórtica. En un estudio aleatorio de 2 años de duración con hidralazina ( 176 ), los pacientes asintomáticos a quienes se les administró el fármaco mostraron menos dilatación ventricular y una mejor eyección que los pacientes del grupo placebo. Se han publicado resultados similares con IECA ( 177 ). Nifedipino retrasó la necesidad de cirugía ( 178 ) y mejoró la supervivencia a los 10 años y la FE tras la intervención ( 179 ). No obstante, un estudio más reciente no demostró la eficacia de los vasodilatadores en la insuficiencia aórtica crónica ( 180 ). Por lo tanto, aún existe controversia acerca del uso a largo plazo de los vasodilatadores en los pacientes asintomáticos con insuficiencia aórtica crónica grave que todavía no presentan disfunción del VI ni otras indicaciones quirúrgicas claras.

Volver al principio INSUFICIENCIA AÓRTICA AGUDA Generalidades La insuficiencia aórtica aguda grave constituye a menudo una emergencia quirúrgica. En los pacientes sometidos a tratamiento médico, la mortalidad es de hasta el 75%, pero en los operados es de sólo el 25%. En consecuencia, el diagnóstico de la insuficiencia aórtica aguda y su tratamiento adecuado son cruciales para conseguir unos buenos resultados ( 181 ). Etiología Endocarditis infecciosa La causa más común de insuficiencia aórtica aguda es la endocarditis infecciosa aguda, un trastorno que puede aparecer en una válvula bicúspide o en una válvula normal, en especial si los agentes son microorganismos agresivos como Staphylococcus aureus o Enterococcus. Aunque a menudo se confunde con una gripe, hay que prestar una inmediata atención ante la aparición brusca de fiebre alta, malestar general y síntomas precoces de ICC. Son elementos diagnósticos las manifestaciones cutáneas de endocarditis, embolia sistémica, soplo de insuficiencia aórtica nuevo o cambiante, bacteriemia y vegetaciones descubiertas por ecocardiografía (ver Capítulo 25 ) ( 182 , 183 ). Disección aórtica La otra causa importante de insuficiencia aórtica aguda, la disección aguda de la aorta proximal, provoca manifestaciones hemodinámicas, hemopericardio con taponamiento cardíaco, infarto de miocardio por disección coronaria, o incluso rotura de la misma aorta. La disección aguda de la aorta es con frecuencia un problema más grave que la insuficiencia aórtica. Fisiopatología En contraste con la insuficiencia aórtica crónica, en la cual el aumento del VS total y una amplia presión del pulso causa los signos físicos más comunes, en la insuficiencia aguda no existen la HVI excéntrica ni la dilatación del VI compensadora. De hecho, la única pista a favor de la presencia de esta enfermedad letal puede ser la aparición del nuevo soplo de insuficiencia aórtica ( 184 ), que al principio de la diástole puede ser muy corto debido al rápido equilibrio de las presiones del VI y aórtica. En la insuficiencia aórtica aguda grave, el primer ruido cardíaco (R1) es a menudo suave porque la elevada presión diastólica del VI cierra la válvula mitral antes del inicio de la sístole del VI, un signo ominoso que indica la necesidad de una intervención urgente. Manejo Ecocardiografía Una vez se tiene la sospecha clínica de insuficiencia aórtica aguda hay que efectuar de inmediato una ecocardiografía para determinar la etiología y la gravedad de la disfunción valvular. En la endocarditis, el elemento clave es la presencia de vegetaciones, y en la disección aórtica, la dilatación de la aorta y el flujo que separa el colgajo intimal en la luz verdadera y en la luz falsa, lo que se aprecia mejor mediante la ecocardiografía transesofágica que con la transtorácica ( Capítulo 57 ). La ecocardiografía de modo M puede demostrar un cierre mitral prematuro como signo de aumento de la presión diastólica del VI ( 185 ); asimismo, el Doppler demuestra a veces una regurgitación mitral diastólica. La ecocardiografía transesofágica es particularmente útil para el diagnóstico de la endocarditis, abscesos perivalvulares y disección aórtica ( 182 , 183 ).

Tratamiento médico Ante una sospecha clínica de endocarditis, antes de iniciar la administración de antibióticos deben hacerse múltiples hemocultivos. A continuación se inicia un tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro, que se ajusta luego cuando mediante los hemocultivos se identifica la pauta antibiótica menos tóxica ante la que es sensible el microorganismo. En ausencia de ICC, precierre mitral, embolia y bloqueo cardíaco progresivo, en los pacientes con endocarditis e insuficiencia aórtica grave puede hacerse un seguimiento médico, con meticulosa valoración diaria buscando posibles signos de progresión. La prolongación del intervalo PR es un signo precoz de absceso en el anillo aórtico. Repetir la ecocardiografía sirve para descartar variaciones de tamaño de las vegetaciones y empeoramiento de la insuficiencia aórtica. El tratamiento con vasodilatadores puede estabilizar los parámetros hemodinámicos, pero no debe utilizarse para retrasar la cirugía. Tratamiento quirúrgico Aunque siempre existe la preocupación de que la implantación precoz de una prótesis en un paciente infectado puede causar endocarditis protésica, independientemente del momento en que se haga la operación, en el 10% de los casos la infección persiste ( 186 ). Por lo tanto, una vez que se ha establecido la necesidad de cirugía no está justificado diferirla, y aumenta el riesgo de infección o embolización. En pacientes con extensión de la infección hacia los tejidos perivalvulares (absceso en el anillo aórtico), es beneficioso el uso de un homoinjerto aórtico porque reduce la infección postoperatoria ( 187 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Sustitución valvular aórtica en pacientes con estenosis aórtica asintomática Recientemente ha variado nuestra opinión sobre cuál es el momento óptimo para operar a los pacientes con EA ( 70 , 93 ). Ello se ha debido sobre todo a la mejora de las técnicas quirúrgicas y a la mejor definición de la enfermedad. Así, ha surgido el asunto de si hay que operar o no a los pacientes asintomáticos. El riesgo anual de muerte súbita sin cirugía es del 0,5% ( 31 ), y debe compararse con la morbididad y mortalidad propias de la implantación de una prótesis aórtica. Aunque la mayor parte de los pacientes presentan síntomas previos, muchos muestran escasos síntomas que les hagan acudir al médico antes de morir, un resultado obviamente tan malo como un colapso mortal brusco. Los pacientes con disfunción del VI y EA que no presentan síntomas nos ponen ante la duda de si la estenosis es o no la causa de la disfunción. Cuando la EA es grave y no existe otra causa de la disfunción miocárdica ventricular izquierda, hay que suponer una relación causal y operar al paciente. Los factores asociados con un peor pronóstico son una grave calcificación valvular y un rápido aumento de la velocidad del chorro aórtico en estudios ecocardiográficos seriados ( 33 ). El BNP y el BNP N-terminal están elevados en proporción a la gravedad de la EA y el estado asintomático ( 188 , 189 ). Después de una intervención con éxito, el nivel de BNP disminuye ( 190 ). Un nivel sérico de BNP superior a 66 pg/ml consiguió identificar a pacientes sintomáticos y con riesgo de muerte por causas cardiovasculares ( 188 ). Los pacientes con aumento de las lipoproteínas de baja densidad o de proteína C reactiva muestran un mayor riesgo de progresión rápida de la EA. En la EA, mediante la prueba de esfuerzo en ocasiones se descubren síntomas latentes o inestabilidad hemodinámica. Además, la prueba de esfuerzo también sirve para predecir los futuros resultados. En pacientes que minimizan sus síntomas, a veces se emplean pruebas de provocación para descubrir los síntomas que limitan el ejercicio ( 191 ). En resumen, cuando el riesgo de resultados adversos en pocos años con el tratamiento médico supera al riesgo de la cirugía, en pacientes asintomáticos seleccionados está indicada la implantación precoz de prótesis aórtica. También vale la pena considerar la cirugía electiva en los pacientes asintomáticos cuyas pruebas de esfuerzo revelan síntomas cardíacos, hipotensión o taquicardia ventricular; y también en los que presentan aumento de los biomarcadores, calcificaciones valvulares significativas, disfunción del VI, enfermedad coronaria simultánea, y rápida progresión de la velocidad de chorro aórtica. Como mínimo, en estos casos se requiere una prevención primaria agresiva y un seguimiento más estrecho que en otros pacientes ( 192 ).

Volver al principio FUTURO Las futuras investigaciones relacionadas con los factores que contribuyen al “proceso similar a la aterosclerosis” de la EA harán sin duda hincapié en las estrategias de prevención. Las innovaciones en cirugía cardíaca y tratamiento médico perioperatorio favorecerán la actual tendencia de disminución de la morbimortalidad perioperatoria. No hay que aplazar la cirugía hasta que ya no sea posible efectuar el tratamiento médico de los síntomas del paciente. Las nuevas opciones de prótesis valvulares disponibles serán más fisiológicas, y “penalización” menos las prótesis por lo que respecta a gradientes persistentes, hipertrofia postoperatoria y durabilidad limitada. La implantación de prótesis por vía percutánea ha ido desde la fase de proyecto ( 193 , 194 ) hasta la fase piloto ( 195 , 196 ), y sin duda

con el tiempo se convertirá en una realidad para algunos pacientes muy seleccionados. Es dudoso si las prótesis percutáneas tendrán algún rol en los candidatos quirúrgicos, como ocurre con la valvulotomía con balón en la estenosis mitral. En este momento, la implantación de prótesis por esta vía constituye principalmente el último procedimiento a probar en los casos muy graves, lo mismo que la valvulotomía percutánea con balón en la EA. Las reintervenciones por segunda, tercera o incluso sexta vez serán cada vez más frecuentes y se asociarán a unos riesgos operatorios aceptables. La monitorización no invasiva de la hemodinámica valvular permitirá conocer mejor las enfermedades de la válvula aórtica. En conjunto, todos estos factores mejorarán el pronóstico de los pacientes con enfermedades de la válvula aórtica. El progreso sigue sus pasos.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Estamos agradecidos a Fred A. Crawford Jr., MD, quien contribuyó a la primera edición de este capítulo, publicado en la primera edición de 1998. Su sabiduría y experiencia aún forman parte integral de este manuscrito.

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Capítulo 24 Disfunción De Las PróTesis Valvulares Mario J. Garcia PERSPECTIVA HISTÓRICA Para muchos pacientes con cardiopatía valvular, la sustitución valvular por una prótesis es el único tratamiento efectivo. Hufnagel implantó con éxito la primera prótesis valvular en 1952 ( 1 ) en la aorta descendente de un paciente con insuficiencia aórtica. La primera sustitución de la válvula aórtica in situ fue realizada por Harken ( 2 ) en 1953, y la primera válvula mitral la insertó Starr ( 3 ) en 1960. Estas válvulas de bola sin soporte condujeron al desarrollo de la válvula de bola tipo Starr-Edwards. Las válvulas de disco fueron introducidas a finales de la década de 1960, y representaron un avance significativo al proporcionar un rendimiento hemodinámico muy superior al del tipo de bola. Las válvulas de doble disco sin charnela fueron desarrolladas a principios la década de 1970, y desde entonces se han convertido en las válvulas mecánicas más usadas. Ross en 1962 implantó el primer homoinjerto en posición aórtica ( 4 ). Los primeros xenoinjertos con soporte de válvula porcina fueron implantados por Carpentier en 1965 ( 5 ), y condujeron al desarrollo de las válvulas tipos Hancock y Carpentier-Edwards. Las válvulas porcinas sin soporte fueron introducidas más tarde, y se han hecho cada vez más populares durante la última década. Las prótesis valvulares aórticas desplegadas por vía percutánea y los dispositivos de reparación de la válvula mitral han comenzado recientemente a implantarse con éxito, y probablemente revolucionarán el tratamiento de la cardiopatía valvular.

Volver al principio ANATOMÍA Y FUNCIÓN DE LAS PRÓTESIS VALVULARES La Figura 24.1 muestra ejemplos de modelos comunes de prótesis valvulares. La mayoría de las prótesis valvulares mecánicas y bioprótesis tienen los mismos componentes: un anillo de sutura, los pivotes de soporte y los discos o valvas. Los anillos de sutura están construidos con aleaciones metálicas o bien son de plástico, y están cubiertos con una tela a través de la cual se pasan las suturas para fijar la prótesis. El tamaño de la prótesis viene determinado por el diámetro del anillo de sutura. Los pivotes de soporte sostienen los discos, que pueden estar compuestos de plástico, metal o bien de tejido biológico. Cada prótesis tiene características específicas que pueden permitir reconocerla por medio de la auscultación, la ecocardiografía bidimensional, la ecografía Doppler y/o la cinefluoroscopia. En ocasiones es necesario medir de forma invasiva los gradientes de presión para reconocer una disfunción protésica. El cateterismo retrógrado para medir los gradientes transvalvulares de las bioprótesis y de las prótesis de bola es seguro. Las prótesis de disco basculante no deberían ser cruzadas con catéteres de presión, debido al riesgo de atrapamiento del mismo ( 6 ). Las bioprótesis con soporte y las prótesis mecánicas tienen un orificio efectivo menor que las válvulas nativas del mismo tamaño. Esta reducción del orificio efectivo está causada por el perfil del anillo de sutura y de los pivotes de soporte. Por esta razón la mayoría de las bioprótesis y prótesis mecánicas generan un soplo de flujo sistólico. Es raro oír soplos diastólicos en las válvulas protésicas auriculoventriculares, a menos que exista una estenosis de la misma o un elevado flujo anterógrado debido a una insuficiencia valvular grave ( 7 ). Los hallazgos auscultatorios normales de las válvulas protésicas pueden variar dependiendo del grosor de la pared torácica, la presencia de enfisema, el volumen latido y la frecuencia cardíaca. Algunas válvulas protésicas pueden identificarse en la radiografía simple de tórax ( Fig. 24.2 ). Los anillos de sutura son con frecuencia radiopacos, así como las prótesis de bola y algunos soportes de las bioprótesis. Los discos basculantes se pueden ver o no en la radiografía simple, dependiendo del ángulo en que esté implantada la prótesis, el material con que estén construidos y la penetración de los rayos X. La cinefluoroscopia puede ser útil para evaluar la movilidad de los discos de las válvulas mecánicas en los pacientes con sospecha de obstrucción. Los anillos de sutura, las prótesis de bola, los discos y los soportes de las prótesis pueden producir un efecto de sombra acústica en la ecocardiografía e imposibilitar la correcta visualización de las estructuras o el flujo más allá de la superficie reflectora. Este fenómeno limita la posibilidad de diferenciar la regurgitación transvalvular de la perivalvular, los trombos o las vegetaciones en la endocarditis infecciosa en las prótesis mitrales mediante ecocardiografía transtorácica ( 8 ). En estos casos, la ecocardiografía transesofágica ofrece una mejor visualización. El orificio efectivo de la prótesis y el gasto cardíaco determinan la magnitud de los gradientes transvalvulares. Los gradientes transvalvulares se estiman comúnmente a partir de las velocidades obtenidas con Doppler continuo a partir de la ecuación de Bernoulli modificada (δP = 4V2 ). En la mayoría de los casos, los gradientes obtenidos con Doppler y de forma invasiva son similares. Sin embargo, la medición con Doppler sobrestima a menudo los gradientes de las válvulas mecánicas pequeñas en posición aórtica ( 9 ). Esta discrepancia entre los gradientes obtenidos con Doppler y con catéter es el resultado de la recuperación de presión en la zona proximal a la prótesis. Todas las válvulas mecánicas y la mayoría de las biológicas con soporte presentan cierto grado de regurgitación intravalvular.

Figura 24.1. Aspecto fotográfico (fila superior), radiográfico (fila media) y ecocardiográfico (fila inferior) de diferentes válvulas mecánicas y biológicas. De izquierda a derecha: válvulas mecánicas de bola y jaula Starr-Edwards, de disco y jaula Kay-Suzuki, de disco basculante único Björk-Shiley y de bidisco basculante St. Jude Medical, y xenoinjerto Carpentier-Edwards. (Radiografías cortesía de la Dra. Carolyn van Dyke.) Herramientas de imágenes Prótesis mecánicas Las primeras prótesis mecánicas tenían un diseño de bola y jaula, con un anillo metálico unido a una jaula que contenía una bola que se movía desde una posición cerrada en la que ocluye el anillo, hasta una posición abierta en el extremo opuesto de la jaula. El flujo a través de la prótesis era dirigido circunferencialmente alrededor de la bola, que asumía un ángulo lateral. La prótesis de bola y jaula de StarrEdwards tiene una duración excelente, que en muchos casos supera los 30 años ( 10 ) aunque un inconveniente importante es su perfil hemodinámico subóptimo. El gradiente transvalvular medio de las prótesis de bola y jaula tipo Starr-Edwards en posición mitral es de 4,6 + 2,4 mmHg, y el orificio efectivo estimado es de 1,4 a 2,9 cm2 ( 11 , 12 , 13 , 14 and 15 ). En posición aórtica, el gradiente medio es de 23 + 8 mmHg y el orificio efectivo estimado de 1,2 a 1,6 cm2 ( 16 , 17 ). En la auscultación, las válvulas de bola y jaula producen un clic de abertura fuerte, seguido por múltiples clics de intensidad variable producidos por el rebote de la bola en la jaula, y un soplo en posición aórtica. Se produce un clic menos intenso con el cierre de la válvula. Desde el punto de vista radiográfico, el anillo de soporte y la jaula se pueden detectar en las radiografías simples. En ciertos modelos de prótesis de bola y jaula, la bola es metálica o bien está impregnada de bario para permitir su visualización. La ecocardiografía bidimensional demuestra por un lado, los ecos intensos producidos por los pivotes metálicos, y por otro los menos intensos producidos por la superficie proximal de la bola. En las válvulas de disco y jaula, como el tipo Kay-Suzuki, un disco sustituye a la bola, y proporciona un mejor perfil hemodinámico. Sin embargo, estas válvulas se han dejado de usar debido a su erosión gradual y al riesgo de embolización del disco, con frecuencia fatal. Las válvulas de disco basculante consisten en un anillo metálico conectado a uno o dos discos planos o cóncavos, que pivotan desde la posición cerrada hasta la abierta en un ángulo de 60 a 85°. La válvula tipo Björk-Shiley ha sido fabricada en seis modelos diferentes, cuatro de los cuales se encuentran disponibles en Estados Unidos. Los modelos originales tenían un disco plano fabricado de Delrin o carbón pirolítico; más tarde este disco fue sustituido por un disco convexocóncavo. La fractura de los pivotes y la embolización del disco obligaron a la retirada de estas válvulas del mercado. La prótesis de disco basculante Omniscience ( 18 ) tiene un disco concavoconvexo que flota libremente en un soporte de titanio. Esta válvula, que ya no se usa, conllevaba un riesgo considerablemente más alto de trombosis, probablemente debido a que producía un menor volumen regurgitante ( 19 ). La prótesis Medtronic-Hall está formada por un soporte de titanio y un anillo de Teflón rotatorio, y todavía se sigue utilizando. Un orificio pequeño en el centro permite que el flujo de regurgitación “lave” del disco el material potencialmente trombogénico. Las válvulas con un único disco basculante disponibles en la actualidad tienen una hemodinámica excelente y un riesgo de fracaso mecánico bajo. La válvula St. Jude Medical ( 20 ) y la Carbomedics ( 21 ) son prótesis de doble hemidisco. Los discos de la prótesis St. Jude Medical están fabricadas con carbón pirolítico, impregnado con tungsteno para dotarlo de radiopacidad. Estos discos semicirculares se abren hasta un ángulo de 85°, con lo que dejan dos orificios laterales más grandes y una hendidura rectangular estrecha entre ellos. El flujo a través de las prótesis de doble disco basculante es simétrico, y estos dispositivos proporcionan un rendimiento hemodinámico excelente ( 22 ). Las tasas de fracaso mecánico y de tromboembolia son muy bajas. La prótesis bidisco Carbomedics tiene unas características y un rendimiento hemodinámico similares. Su

gradiente transvalvular medio es significativamente menor que el de las válvulas de bola tipo Starr-Edwards del mismo tamaño, de 6 a 15 mmHg en posición aórtica y de 2 a 7 mmHg en posición mitral. Se ha demostrado que la durabilidad a los 15 años de esta válvula es excelente ( 23 ). El orificio efectivo estimado oscila entre 2,1 y 3,9 cm2 para las prótesis mitrales, y entre 1,3 y 2,5 cm2 para las aórticas. Los signos auscultatorios de las prótesis de disco basculante incluyen un clic de cierre fuerte, único o doble, y un soplo de eyección mediosistólico suave en posición aórtica, o un retumbo diastólico de baja frecuencia en posición mitral. Las prótesis de disco basculante producen también un clic de abertura más suave. El aspecto radiográfico de estas válvulas varía en función del número y la posición de los soportes y de los discos basculantes. En algunos casos, por ejemplo en las válvulas tipo Björk-Shiley y Wada-Cutter, los discos pueden ser radiotransparentes. Los dos hemidiscos de las prótesis bidisco se puede observar desde un plano tangencial ( Fig. 24.3 ). El movimiento del anillo valvular y el ángulo de abertura de los discos se pueden evaluar bajo guía fluoroscópica. El Doppler color puede contribuir a identificar el tipo de prótesis. La válvula de disco basculante Medtronic-Hall muestra un chorro de flujo regurgitante característico a través de su orificio central. La válvula St. Jude Medical produce dos chorros de regurgitación divergentes centrales y múltiples chorros convergentes periféricos, que se pueden ver dependiendo del ángulo de la imagen ( Fig. 24.4 ).

Figura 24.2. Aspecto radiográfico en proyección anteroposterior de válvulas mecánicas en posiciones aórtica (A), mitral (M) y tricúspide (T).

Herramientas de imágenes

Figura 24.3. Válvula St. Jude en posición mitral visualizada mediante ecocardiografía transesofágica durante la abertura (A) y el cierre (B). AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. Herramientas de imágenes Bioprótesis Las prótesis biológicas de tejido no humano disponibles en la actualidad se fabrican con tejido valvular porcino o con pericardio bovino, montándose en unos pilares de soporte, o conservándose in situ en un segmento de aorta ascendente de cerdo. La válvula porcina Carpentier-Edwards ( 24 ) está formada por un anillo de sutura de goma de silicona cubierta con tela, unido a tres soportes flexibles de aleación de acero también cubiertos de tela ( 25 ). La válvula porcina Hancock tiene características muy parecidas, pero los soportes están fabricados de polipropileno. Las bioprótesis son estructuralmente similares a las válvulas semilunares humanas. A pesar de que recuerdan la anatomía humana, estas válvulas tienen un rendimiento hemodinámico subóptimo en comparación con las prótesis mecánicas de disco basculante del mismo diámetro ( 26 , 27 ). Esta limitación se debe sobre todo a la reducción del perfil causada por los soportes interpuestos, y resulta más significativa en las válvulas menores de 23 mm. Las bioprótesis también son más rígidas que las válvulas semilunares humanas nativas normales, y exhiben una abertura incompleta con tasas de flujo bajas. La duración de las bioprótesis porcinas ha mejorado de forma significativa con los nuevos cambios en el diseño y las técnicas de conservación. Se han publicado cifras del 99, el 79 y el 57% de probabilidad de ausencia de degeneración valvular estructural al cabo de 5, 10 y 15 años, respectivamente ( 28 ). La duración disminuye en el caso de las prótesis mitrales debido a la mayor presión de cierre en esta posición, sobre todo en los pacientes más jóvenes y en aquellos con aumento del metabolismo del calcio ( 29 , 30 ). Las bioprótesis de pericardio bovino, y más recientemente equino ( 31 ), fueron diseñadas para mejorar el perfil hemodinámico de las válvulas porcinas. La prótesis de pericardio bovino CarpentierEdwards ( 32 ) recuerda desde el punto de vista estructural a las válvulas de tejido porcino, pero tiene un rendimiento hemodinámico superior con gradientes transvalvulares más bajos durante el ejercicio ( 33 ). El seguimiento a medio plazo de las bioprótesis porcinas Hancock II sugiere que su duración será superior a la de sus predecesoras. Se ha comunicado ausencia de reoperación en el 100, el 97 y el 89% de los casos después de una sustitución valvular aórtica, mitral y combinada, respectivamente, tras un seguimiento de 7 años ( 34 ). Las bioprótesis se encuentran disponibles en diámetros de 19 a 31 mm. El área del orificio efectivo de las bioprótesis oscila entre 1,4 y 2,5 cm2 en posición mitral, y entre 0,9 y 1,8 cm2 en posición aórtica. Los signos auscultatorios de las bioprótesis comprenden un soplo eyectivo sistólico en posición aórtica. Con frecuencia se oye también un soplo sistólico en los pacientes con una bioprótesis mitral, causado por el flujo turbulento que se produce en el tracto de salida ventricular izquierdo. El anillo de sutura de las bioprótesis es radiopaco. En algunos modelos se pueden ver también los soportes. El dato característico de las bioprótesis en ecocardiografía bidimensional es encontrar los tres soportes equidistantes. Además de los tres soportes equidistantes se pueden visualizar los tres velos, aunque son menos ecogénicos que en la válvula aórtica nativa. Las bioprótesis normales pueden mostrar regurgitación intravalvular leve en el estudio Doppler color ( 35 ).

Figura 24.4. Válvula St. Jude en posición mitral visualizada mediante ecocardiografía transesofágica durante el cierre. Se observan chorros de regurgitación intravalvulares normales en la aurícula izquierda (AI). AO: aorta; VI: ventrículo izquierdo. Herramientas de imágenes Los homoinjertos humanos y los xenoinjertos sin soporte están formados por un segmento tubular de aorta ascendente proximal humana/porcina, que contiene la válvula aórtica in situ y se suturan al anillo aórtico en porción proximal y a la aorta ascendente media en la distal. El seguimiento a corto y medio plazo de estas válvulas sin soporte ha demostrado una mejoría en el perfil hemodinámico, con menores gradientes en reposo y durante el ejercicio, y una mayor regresión de la hipertrofia ventricular izquierda (VI), comparadas con las válvulas de tejido con soporte de tamaño similar ( 36 , 37 ). A pesar de todo, no se ha demostrado que estas ventajas se traduzcan en mejores resultados clínicos ( 38 ). Las prótesis valvulares aórticas sin soporte se pueden emplear de forma segura para sustituir la raíz aórtica en pacientes con patología de válvula y raíz aórticas ( 39 ). Se ha comunicado ausencia de degeneración valvular estructural en aproximadamente el 85% de los casos a los 9 años ( 40 ). Los homoinjertos aórticos se recogen de corazones de cadáveres y son sometidos a crioconservación ( 41 ). De modo similar a los xenoinjertos sin soporte, se soportan por un segmento corto de la raíz aórtica del donante, en la que se reimplantan las arterias coronarias del receptor. Las células endoteliales y los fibroblastos del homoinjerto son antigénicos ( 42 ) y experimentan una degeneración gradual causada por reacciones inmunológicas. Se ha comunicado una ausencia de degeneración valvular estructural en el 81, el 62 y el 31% de los casos al cabo de 10, 15 y 20 años, respectivamente ( 43 ). Las características del flujo, los signos auscultatorios y el aspecto radiográfico de las válvulas sin soporte son similares a los de las válvulas aórticas nativas. Los homoinjertos tienen una baja tasa de reinfección, que está ausente en el 95% de los casos al cabo de 20 años, cuando se usan para sustituir válvulas con endocarditis ( 44 , 45 ). Los aloinjertos pulmonares son válvulas pulmonares sanas que se reimplantan en la posición aórtica para sustituir una válvula aórtica enferma, colocándose un homoinjerto de cadáver en posición pulmonar. El seguimiento a largo plazo no ha mostrado indicios de degeneración tisular primaria, siendo la celularidad de las cúspides normal. Estas observaciones sugieren que las cúspides no sólo sobreviven indefinidamente, sino que también pueden crecer con el paciente, de modo que la operación se considera ideal para los niños. Se han comunicado cifras de ausencia de reoperación y de supervivencia de los pacientes del 85 y el 80%, respectivamente, al cabo de 20 años. Sin embargo, la insuficiencia aórtica, la degeneración del homoinjerto implantado en posición pulmonar, y la estenosis de la anastomosis del tronco pulmonar son causas no infrecuentes de reoperación en estos pacientes. Selección del tipo de prótesis valvular La selección de una prótesis valvular se debe individualizar siempre, en función de la edad, los factores anatómicos, la forma de vida, la longevidad esperada y el riesgo relativo de la anticoagulación. La mortalidad durante la estancia en el hospital y las tasas de

complicaciones después de la sustitución valvular son similares con las prótesis mecánicas y con las biológicas ( 46 ), y por tanto no se consideran factores determinantes para la selección de la válvula. Varios estudios retrospectivos y prospectivos han demostrado que la supervivencia de los pacientes es comparable con las válvulas mecánicas y con las biológicas, según datos de seguimiento a largo plazo. El fracaso estructural que requiere nueva operación es más común con las bioprótesis, mientras que las complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas son más frecuentes con las prótesis mecánicas. Los niños que necesitan sustitución valvular se benefician más de las prótesis mecánicas ( 47 ). Las prótesis mecánicas de disco basculante proporcionan mejor rendimiento hemodinámico que las bioprótesis, sobre todo en los tamaños más pequeños, con lo que prolongan el intervalo de tiempo hasta que se hace necesaria la reoperación. El deterioro estructural de las bioprótesis también ocurre con más rapidez en los niños y los adultos jóvenes ( 46 , 48 ). Por tanto, como regla general, las válvulas mecánicas son preferibles para los pacientes más jóvenes, mientras que las bioprótesis se recomiendan para los pacientes mayores, en quienes es mayor el riesgo de la anticoagulación. Tanto las válvulas mecánicas como las bioprotésicas tienen inconvenientes en las mujeres en edad fértil. Las embarazadas con prótesis mecánicas necesitan un control riguroso de la anticoagulación y experimentan un riesgo más alto de tromboembolia, así como de hemorragia fetal y embriopatía ( 49 , 50 ). Las bioprótesis pueden evitar la necesidad de anticoagulación ( 49 , 51 ), pero tienen la desventaja de su duración limitada. Evidentemente, las bioprótesis se deben usar en pacientes con mayor riesgo de hemorragia relacionada con la anticoagulación, por ejemplo en casos de angiodisplasia intestinal, poliposis familiar, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad hepática y discrasias sanguíneas hereditarias.

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA DE LAS PRÓTESIS VALVULARES Las complicaciones relacionadas con las prótesis valvulares cardíacas pueden ocurrir ya durante el período postoperatorio inmediato. La frecuencia relativa y la cronología varían con el tipo de prótesis, y determinan el seguimiento clínico requerido por los pacientes con válvulas protésicas. Complicaciones tromboembólicas La tromboembolia representa una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en los pacientes con prótesis valvulares. La incidencia de acontecimientos tromboembólicos está significativamente más elevada en los pacientes no anticoagulados con prótesis mecánicas, y varía entre el 7 y el 34% por año ( 52 , 53 and 54 ). Los mecanismos causales incluyen la activación de las plaquetas en las superficies sintéticas, el estancamiento del flujo, el aumento de las fuerzas de arrastre, y la activación de los factores de coagulación intrínsecos por el material protésico o el endotelio dañado ( 55 ). Las complicaciones tromboembólicas son más comunes en los pacientes mayores, en aquellos con fibrilación auricular y en los que sufren disfunción ventricular izquierda ( 56 ). El riesgo de tromboembolia es más alto, tanto con las prótesis mecánicas como con las biológicas, durante el período postoperatorio temprano, y disminuye después de los 3 primeros meses en los pacientes con bioprótesis. La anticoagulación oral con warfarina reduce de forma significativa el riesgo de tromboembolia en los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. El mejor diseño de la prótesis y el perfeccionamiento en el control de la anticoagulación reducen las tasas de embolia hasta el 2,5-4% por paciente-año entre los pacientes anticoagulados con válvulas tipo Starr-Edwards implantadas después de 1970 ( 57 ). La incidencia de complicaciones tromboembólicas de las válvulas con disco basculante Björk-Shiley es de aproximadamente el 4% por año en posición mitral y del 2,5% por año en posición aórtica; la incidencia media es del 1-3% entre los pacientes anticoagulados con válvulas tipo Medtronic-Hall ( 52 ). Las válvulas mecánicas bidisco conllevan un riesgo de aproximadamente el 2,5% por año en posición mitral y del 1% en posición aórtica ( 59 , 60 and 61 ). Con independencia del tipo de prótesis mecánica, la incidencia de tromboembolia es inferior al 1% entre los pacientes que mantienen una anticoagulación terapéutica ( 62 ). Por desgracia, la anticoagulación crónica aumenta las complicaciones hemorrágicas a largo plazo ( Tabla 24.1 ). La combinación de los datos de 46 estudios que incluyen a más de 13.000 pacientes con prótesis valvulares cardíacas mecánicas, seguidos durante más de 50.000 pacientes-año, mostró una incidencia de complicaciones hemorrágicas importantes alrededor del 1,4 por 100 pacientes-año ( 63 ). Las complicaciones hemorrágicas ocurren con más frecuencia entre los pacientes con un índice normalizado internacional (International Normalized Ratio, INR) por encima del rango terapéutico ( 64 ) ( Fig. 24.5 ). El nivel de anticoagulación debe variar de acuerdo con el tipo de prótesis mecánica y con la presencia de factores predisponentes ( Fig. 24.6 ). Los fármacos antiplaquetarios se pueden usar en combinación con la warfarina para los pacientes con prótesis cardíacas mecánicas. Se ha demostrado que dosis bajas de aspirina (100 mg/día) en los pacientes con INR diana de 3 a 4,5 reducen el riesgo anual de muerte y acontecimientos tromboembólicos sistémicos graves desde el 11,7 hasta el 4,2% ( 65 ). El beneficio aditivo de la aspirina es mayor en los pacientes con embolias previas y en aquellos con arteriopatía coronaria, mientras que resulta menos claro cuando el riesgo aumentado de hemorragia supera al riesgo bajo de tromboembolia.

Acontecimiento

Incidencia (por 100 pacientes-año)a

Número

Tromboembolia

Infarto cerebral

Embolia periférica

43

0,68

2

0,03

Trombosis valvular

0

—

45

0,71

2

0,03

36

0,57

Hemorragia extracraneal

128

2,11

Cualquier hemorragia

64

2,68

Hemorragia mortal

20

0,30

Ictus no clasificado

14

0,23

210

3,50

Cualquier tromboembolia

Tromboembolia mortal

Hemorragia

Hemorragia intracraneal y espinal

Primer evento

a Debido

a que el seguimiento había terminado cuando se produjo el evento de interés, los denominadores difieren para los distintos criterios de valoración.

Adaptado de Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al, Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333:14. Con permiso de la Massachusetts Medical Society.

Figura 24.5. Incidencia de acontecimientos adversos (tromboembolia, hemorragia grave e ictus) en pacientes con válvulas mecánicas en función del índice normalizado internacional (INR). (Tomado de Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:14. Con permiso de la Massachusetts Medical Society.) Herramientas de imágenes

Figura 24.6. Incidencia de acontecimientos adversos (tromboembolia, hemorragia grave e ictus) de acuerdo con el tipo de válvula mecánica. INR: índice normalizado internacional. (Tomado de Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:15. Con permiso de la Massachusetts Medical Society.) Herramientas de imágenes Puesto que el embarazo causa una relativa hipercoagulabilidad ( 66 ), es necesaria una anticoagulación rigurosa a lo largo de la gestación en las pacientes con prótesis valvulares mecánicas. Sin embargo, la terapia anticoagulante se asocia con una morbilidad y mortalidad fetales más altas, en especial si los fármacos se administran durante el primer trimestre ( 67 ). La warfarina tiene efectos teratogénicos en el embrión y puede conducir a muerte fetal si se administra entre las semanas 6 y 9 del embarazo. Las embarazadas con válvulas mecánicas que reciben warfarina durante ese período experimentan un riesgo de embriopatía que puede llegar al 30%, y un riesgo de aborto espontáneo entre el 25 y el 30% ( 68 ). Se debe considerar el aborto terapéutico si la gestación avanzada es descubierta accidentalmente mientras la paciente recibe el fármaco. Durante el embarazo, la anticoagulación se debe mantener con heparina intravenosa continua o heparina subcutánea administrada dos veces al día; se comienza con 17.500 a 20.000 unidades y la dosis se ajusta para obtener un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) diana superior a dos veces el control 6 horas después de la administración ( 69 ). Las dosis subterapéuticas de heparina se asocian con un riesgo significativo de tromboembolia. El riesgo de complicaciones hemorrágicas graves en las embarazadas tratadas con heparina es de aproximadamente el 2% ( 70 ). La sustitución por heparina desde la semana 6 hasta la semana 12 de gestación elimina el riesgo de embriopatía en las mujeres embarazadas con válvulas mecánicas ( 50 ). La warfarina se debe sustituir otra vez por heparina después de la semana 38 hasta el parto, debido a que la warfarina cruza la placenta y puede causar hemorragia fetal intracraneal durante el período periparto ( 71 ). La heparina se debe suspender antes de la inducción electiva del parto. Se ha demostrado que las heparinas de bajo peso molecular son seguras y efectivas para la prevención y el tratamiento de la trombosis de venas profundas en las mujeres embarazadas ( 72 ), pero se han relacionado con un riesgo del 12% de complicaciones tromboembólicas en las embarazadas con prótesis mecánicas ( 73 ). Los pacientes con prótesis mecánicas sometidos a procedimientos quirúrgicos menores, en los que se anticipa que la pérdida de sangre será pequeña y fácil de controlar, no requieren interrupción de la anticoagulación. Sin embargo, la warfarina se debería suspender 3 días

antes de intervenciones quirúrgicas mayores en las que se espera una hemorragia significativa. Estas normas se basan en la semivida de la warfarina, que varía entre 18 y 36 horas. Aunque el riesgo global de tromboembolia parece ser bajo cuando la anticoagulación se suspende durante menos de 10 días ( 74 ), puede ser significativamente más alto en los pacientes con prótesis mitrales, con válvulas de bola o con fibrilación auricular. Por tanto, en esos casos, así como en los pacientes con disfunción ventricular izquierda, historia de acontecimientos embólicos previos o considerados de alto riesgo por otras razones, la warfarina se debe sustituir por heparina intravenosa hasta 3 horas antes de la operación, y después reiniciarse durante el postoperatorio. La trombosis de válvula protésica es una complicación seria de las prótesis tanto mecánicas como biológicas ( Fig. 24.7 ). Las prótesis mecánicas que reciben una anticoagulación adecuada, con independencia de su tipo, tienen un riesgo de trombosis del 0,1 al 2% por 100 pacientesaño lo que es similar al de las bioprótesis no anticoaguladas. La trombosis valvular es más común con las prótesis en posición mitral que en posición aórtica. La incidencia de trombosis parece ser mucho más alta (el 4% por año) en las prótesis con posición tricúspide ( 75 ). La mayoría de los pacientes con trombosis de la prótesis presentan a la vez crecimiento redundante de tejido endocárdico (pannus), lo que causa obstrucción parcial de la prótesis. Los individuos con trombosis de válvulas protésicas pueden presentar embolias sistémicas o pulmonares, así como síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y colapso cardiovascular. El comienzo de los síntomas puede ser insidioso, a lo largo de varias semanas, o con más frecuencia brusco, en forma de colapso cardiovascular ( 76 ). La auscultación revela un soplo de estenosis y/o insuficiencia de la prótesis, y disminución o ausencia de los ruidos de abertura y cierre. El diagnóstico se establece con facilidad mediante ecocardiografía bidimensional y Doppler, aunque se suele requerir un estudio transesofágico. Suelen objetivarse dentro de la prótesis una o múltiples densidades de ecos que representan el trombo. La abertura y el cierre incompletos o la disfunción intermitente de los discos se pueden detectar mediante ecocardiografía o fluoroscopia. La trombosis de la válvula protésica conlleva una morbilidad y mortalidad significativas. Los trombos pequeños, menores de 5 mm de diámetro, se suelen resolver con heparina intravenosa si no causan obstrucción de los hemidiscos de la válvula ( 77 ). Los trombos de mayor tamaño, en particular si interfieren con el funcionamiento mecánico de la prótesis, se asocian con una incidencia alta de embolización y muerte por colapso cardiovascular, y rara vez se resuelven únicamente con heparina intravenosa. Estos pacientes precisan terapia trombolítica o cirugía. Se ha descrito un buen resultado de la trombólisis con la administración intravenosa de estreptocinasa, urocinasa y activador del plasminógeno tisular (t-PA) ( 78 , 79 , 80 , 81 and 82 ). La trombólisis es efectiva y tiene una tasa de complicaciones baja en el tratamiento de la trombosis de prótesis del corazón derecho. La terapia trombolítica también resulta eficaz en el tratamiento de las trombosis de las válvulas aórtica y mitral, con una tasa de éxito inicial del 70 al 80%. Sin embargo, en esos casos conlleva una morbilidad y mortalidad significativas. El conjunto de datos de varios estudios retrospectivos ( 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 and 85 ) ha demostrado una incidencia de embolización entre el 5 y el 22%, y un riesgo de ictus incapacitante/muerte entre el 5 y el 12%. Estudios recientes han demostrado una tasa de éxitos más alta y una tasa de complicaciones más baja usando la terapia trombolítica si se guía por monitorización ecocardiográfica transesofágica, en el caso de que se trate de trombos no causantes de obstrucción, pequeños y no móviles ( 86 , 87 and 88 ). El conjunto de datos de grandes series quirúrgicas ( 76 , 84 , 89 ) muestra un riesgo combinado de muerte e ictus del 9%, aunque es más alto en los pacientes clase IV (14 de 86 [16%] casos en la clase IV, frente a 3 de 63 [5%] en las clases I a III). La cirugía conlleva un riesgo bajo de morbilidad y mortalidad en los pacientes hemodinámicamente estables sin otras patologías significativas, y debe ser el tratamiento de elección para los casos con trombos grandes, móviles y causantes de obstrucción ( 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 and 90 ).

Figura 24.7. Trombosis de una válvula mecánica bivalva en posición mitral. Existe abertura parcial de uno de los hemidiscos hasta un ángulo de 45°, mientras que el otro está atascado en posición cerrada. La flecha demuestra la presencia de un trombo pedunculado. AI: aurícula izquierda; VI: ventrículo izquierdo. Herramientas de imágenes Los pacientes con xenoinjertos experimentan un riesgo aumentado de tromboembolia durante los 3 primeros meses poscirugía. El riesgo se atribuye a la superficie trombogénica de la tela del anillo de la prótesis, el estado transitorio de hipercoagulabilidad poscirugía, la activación de las plaquetas durante la circulación extracorpórea, el estancamiento del flujo sanguíneo debido al agrandamiento de cavidades cardíacas y la fibrilación auricular postoperatoria. El riesgo de tromboembolia parece ser más alto en este período en las prótesis mitrales (7%) que en las aórticas (3%) ( 91 ). Se ha demostrado que la anticoagulación con warfarina para obtener un INR de 2 a 3 reduce significativamente el riesgo de tromboembolia en los pacientes con prótesis biológicas mitrales ( 91 , 92 ) pero no en aquellos con bioprótesis aórticas ( 93 , 94 ). Degeneración estructural La degeneración estructural se produce con más frecuencia en las bioprótesis y acaba por requerir su sustitución ( Tabla 24.2 ). La degenera ción estructural puede empezar ya a los 4 años después del implante, y su frecuencia aumenta de forma lineal a partir de entonces, para alcanzar cifras del 30% a los 10 años y de hasta el 60% a los 15 años. La tasa de degeneración es más alta con las prótesis en posición mitral ( 95 , 96 ) y en los pacientes más jóvenes. Alrededor del 50% de los pacientes operados durante la segunda década de la vida experimentan una degeneración estructural de la válvula con necesidad de sustituirla antes de 6 años. Más adelante, la incidencia de degeneración estructural de los xenoinjertos disminuye en progresión lineal con el aumento de la edad. La degeneración de las bioprótesis suele seguir un curso insidioso, y presentarse en forma de insuficiencia cardíaca progresiva. La fuga intravalvular tiende a ser clínicamente más significativa que la estenosis ( 97 ). La auscultación puede revelar un soplo de estenosis y/o de insuficiencia, junto con ausencia o disminución del ruido de cierre. En caso de estenosis valvular, la ecocardiografía bidimensional muestra engrosamiento, calcificación y disminución del movimiento de los velos. La rotura de un velo se manifiesta con una movilidad excesiva y aleteo durante la abertura y el cierre valvulares ( 98 ). El aumento de los gradientes transvalvulares se puede detectar mediante Doppler continuo o por cateterismo. El Doppler color puede demostrar regurgitación intravalvular. En ciertos modelos de bioprótesis Hancock pueden curvarse los soportes de polipropileno, conduciendo a una estenosis funcional ( 99 ). Se desconoce la incidencia de este fenómeno, conocido como “deformación del soporte”, pero su presencia se debe sospechar cuando están elevados los gradientes transvalvulares a pesar del aspecto normal de los velos protésicos.

Causa

Prótesis mecánicas

Bioprótesis

Operaciones

45

662

Prótesis

49

717

Degeneración estructural de la prótesis

1 (2,0%)

518 (72,2%)

Disfunción no estructural

32 (65,3%)

82 (11,4%)

Endocarditis sobre válvula protésica

9 (18,4%)

74 (10,3%)

Tromboembolia

5 (10,2%)

10 (1,4%)

Recambio incidental

1 (2,0%)

31 (4,3%)

Miscelánea

1 (2,0%)

2 (0,3%)

aLos

porcentajes guardan relación con las operaciones, no con el número de prótesis sustituidas.

Adaptado de Tyers GF, Jamieson WR, Munro AI, et al. Reoperations in biological and mechanical valve populations: fate of the reoperative patient. Ann Thorac Surg 1995; 60:S465. Con permiso de Elsevier Science Inc.

La disfunción de las prótesis valvulares mecánicas es relativamente poco frecuente, pero muchas veces se presenta de forma brusca y catastrófica. Puede ocurrir como resultado de la degeneración de la bola, la fractura del soporte o el trastorno de su función mecánica por trombosis, formación de pannus o infección. La prótesis de bola tipo Starr-Edwards experimenta una incidencia baja de fracaso mecánico ( 100 ). Sin embargo, la degeneración de la bola, conocida también como “variación de la bola”, era común en los modelos de Silastic fabricados antes de 1965 ( Fig. 24.8 ). Los signos auscultatorios que sugieren mal funcionamiento de una válvula de bola incluyen la disminución de la intensidad o ausencia de los clics de abertura y/o de cierre, aparición de un nuevo soplo diastólico indicador de cierre incompleto o de insuficiencia si la válvula está colocada en posición aórtica, y nuevos soplos retumbantes diastólicos y/o soplos sistólicos de insuficiencia si la válvula está situada en posición mitral. La ecocardiografía bidimensional y en modo M puede revelar la reducción de la movilidad de la bola. Tiene importancia fundamental recoger registros prolongados Doppler y/o en modo M de la prótesis, puesto que la obstrucción puede ser intermitente.

Figura 24.8.Degeneración estructural de la bola de Silastic en una válvula Starr-Edwards. Herramientas de imágenes Las prótesis de disco pueden fracasar por diversas razones, dada su compleja estructura. La inmovilización de un disco puede ser debida a la disfunción del mecanismo de giro por interposición de suturas o cuerdas tendinosas flotantes ( 101 ), lo que origina estenosis y/o insuficiencia de la válvula. El cierre intermitente del disco y/o la disminución del ángulo de abertura son características diagnósticas en los exámenes ecocardiográficos y cinefluoroscópicos. El Doppler color puede revelar una fuga intravalvular anormal. Aunque la embolización de un disco se ha descrito en pacientes con válvulas Harken ( 102 ), Duromedics ( 103 ) y Omnicarbon ( 104 ), la mayoría de los casos de embolia de disco por fractura del soporte han correspondido a la válvula de disco basculante convexocóncavo tipo Björk-Shiley. Durante 1987 se publicaron 213 casos de fractura de soporte del anillo valvular, lo que condujo a la retirada del mercado de la válvula de disco basculante Björk-Shiley. Hasta diciembre de 1994 se habían comunicado 564 fracturas completas del soporte, la tercera parte de las cuales resultaron fatales ( 105 ). El riesgo de fractura del soporte es mayor en las prótesis Björk-Shiley con diámetro más grande, sobre todo en las fabricadas en 1981 y 1982. Las válvulas con un diámetro entre 21 y 27 mm y ángulo de abertura de 60° conllevan el riesgo más bajo, de aproximadamente el 0,02% por año. Las válvulas más grandes (29 a 33 mm) con ángulo de abertura de 60°, fabricadas entre el 1 de febrero de 1981 y el 30 de junio de 1982, tienen un riesgo de fractura intermedio (el 0,32% por año). Las válvulas mayores (> 29 mm) con ángulo de abertura de 70° conllevan el riesgo más elevado, de alrededor del 2% por año. El riesgo también es mayor en los pacientes que tienen menos de 50 años de edad en el momento de la cirugía ( 105 , 106 ). La sustitución profiláctica de la válvula se debe considerar cuando el riesgo de embolización supera al riesgo de reoperación. En 1994, el U.S. District Court en Cincinnati, Ohio, aprobó un acuerdo entre pacientes de todo el mundo con válvulas cardíacas Björk-Shiley y Shiley Incorporated. Como consecuencia de lo pactado, se formó un grupo supervisor de expertos con el fin de establecer directrices para la sustitución profiláctica de las válvulas. Según estas directrices, los receptores de válvulas concavoconvexas Björk-Shiley tenían derecho a una compensación económica para cubrir la sustitución profiláctica de la válvula si el riesgo estimado de fractura del soporte era superior al riesgo de la reoperación, en función de la esperanza de vida. Endocarditis sobre válvula protésica Aproximadamente entre el 3 y el 6% de los pacientes con válvulas cardíacas protésicas experimentan endocarditis de la prótesis en algún momento de sus vidas ( 107 , 108 ). La endocarditis sobre válvula protésica representa alrededor del 15% de los casos de endocarditis en los países desarrollados ( 109 ). La incidencia máxima de endocarditis sobre válvula protésica se observa a las 5 semanas de la cirugía, y se estabiliza a los 9 meses de la intervención. Este curso cronológico se debe probablemente a distintos factores relacionados con el período perioperatorio inicial, como la exposición a patógenos nosocomiales y la depresión del sistema inmunológico. Las diferencias en

las frecuencias y los tipos de gérmenes causales apoyan ese concepto, y conducen a la clasificación arbitraria de la endocarditis sobre válvula protésica en precoz y tardía. El riesgo global de endocarditis es similar con las prótesis mecánicas y las biológicas, aunque algunos estudios sugieren que la endocarditis temprana resulta más frecuente en las válvulas mecánicas, mientras que la tardía es más común en las bioprótesis ( 109 , 110 ). El diagnóstico de endocarditis sobre válvula protésica se basa en los criterios de Duke, que requieren la combinación de dos criterios mayores (signos de endocarditis en la ecocardiografía y hemocultivos positivos), un criterio mayor más tres menores (predisposición, fiebre, embolismo, fenómenos inmunológicos, indicios de endocarditis en la ecocardiografía, microbiología sugestiva) o cinco criterios menores. Los criterios ecocardiográficos mayores incluyen la aparición de una nueva masa oscilante con movimiento independiente unida al material protésico, detección de engrosamiento perivalvular sugestivo de absceso, dehiscencia del anillo de sutura de la prótesis o aparición de nueva regurgitación paravalvular o intravalvular. La endocarditis temprana sobre válvula protésica ocurre, por definición, en los 60 primeros días después del implante. Conlleva la mortalidad más alta, que varía entre el 20 y el 70% ( 109 , 110 and 111 ). Los signos clásicos de endocarditis pueden estar enmascarados por manifestaciones de infección extracardíaca, como osteomielitis esternal o infección de catéter. La sintomatología suele ser menos típica en la endocarditis precoz sobre válvula protésica. La fiebre representa el signo más frecuente y se encuentra presente en el 97% de los pacientes. El curso clínico tiende a ser fulminante, en forma de insuficiencia cardíaca congestiva en el 60% de los pacientes y shock en el 33% ( 109 ). El germen causal más común en la endocarditis protésica precoz es Staphylococcus epidermidis, y representa alrededor del 40% de los casos ( 112 ). La mayoría de las infecciones causadas por S. epidermidis durante el primer año (80%) son resistentes a la meticilina. La endocarditis tardía sobre válvula protésica recuerda a la endocarditis sobre válvulas nativas. La incidencia de endocarditis tardía oscila alrededor del 0,45% por 100 pacientes-año para las válvulas mecánicas en posición mitral, el 0,54% para las de posición aórtica, y el 0,64% para los dobles recambios ( 110 ). La incidencia es del 0,49% para las bioprótesis en posición mitral, el 0,91% para la posición aórtica y el 0,90% para los dobles recambios. La puerta de entrada suele encontrarse entre el 25 y el 80% de los pacientes con endocarditis tardía sobre válvula protésica ( 110 ). Los procedimientos odontológicos, las infecciones del tracto urinario y las intervenciones urológicas son las puertas de entrada identificables más comunes. La endocarditis tardía sobre válvulas protésicas está causada por gérmenes similares a los que producen endocarditis en las válvulas nativas. Los estreptococos son los más frecuentes, seguidos por las bacterias gramnegativas, los enterococos y S. epidermidis, microorganismos que suelen formar parte de la flora dental, gastrointestinal y cutánea. La endocarditis con hemocultivos negativos, causada por gérmenes gramnegativos de crecimiento lento también es más frecuente durante el período tardío. En los pacientes con prótesis mecánicas, la endocarditis de la prótesis se asocia con mucha frecuencia (50-60%) de afectación perivalvular ( 109 ). La ecocardiografía transtorácica y la transesofágica son muy útiles para establecer el diagnóstico en pacientes con cultivos negativos, sea por presencia de gérmenes difíciles de cultivar o bien por el uso de antibióticos, y para detectar la presencia de complicaciones ( Fig. 24.9 ). La sensibilidad de la ecocardiografía transtorácica para detectar vegetaciones es significativamente menor que en la endocarditis sobre válvulas nativas ( 113 ). Para la visualización de las vegetaciones infecciosas, la sensibilidad y la especificidad de la ecocardiografía transesofágica oscilan alrededor del 95 y el 90%, respectivamente. El estudio transesofágico también es superior para detectar vegetaciones pequeñas, abscesos perivalvulares y formación de fístulas ( 114 , 115 and 116 ). La ecocardiografía transesofágica puede no detectar las vegetaciones en pacientes estudiados precozmente después de comenzar los síntomas ( 117 ). En estos casos, el estudio se puede repetir a las 48-72 horas.

Figura 24.9. Endocarditis con afectación de una bioprótesis Carpentier-Edwards en posición aórtica demostrada mediante ecocardiografía transesofágica. Las flechas indican una vegetación grande y un absceso paravalvular, respectivamente. AD: aurícula derecha, AI: aurícula izquierda. Herramientas de imágenes El tratamiento de la endocarditis sobre válvula protésica requiere con frecuencia cirugía, aunque es posible obtener la curación con fármacos en las infecciones no complicadas debidas a estreptococos y gérmenes menos agresivos. La sustitución quirúrgica se debe realizar precozmente pronto si: (a) la bacteriemia persiste después de 5 días con tratamiento antibiótico intravenoso, (b) la infección recidiva al suspender el tratamiento antibiótico, (c) existen indicios de invasión tisular o de tractos fistulosos, (d) se producen embolias recurrentes durante el tratamiento antibiótico, (e) la infección está causada por hongos o (f) si se desarrolla obstrucción de la prótesis, dehiscencia, bloqueo cardíaco o insuficiencia cardíaca congestiva ( 118 , 119 ). El homoinjerto aórtico sin soporte es una elección excelente para sustituir una prótesis aórtica infectada ya que el riesgo de endocarditis recurrente es muy bajo en los homoinjertos aórticos ( 120 ). Se debe administrar tratamiento antibiótico durante las 6 semanas posteriores a la cirugía. En centros con experiencia, la mayoría de los pacientes con endocarditis de la válvula protésica sometidos a tratamiento quirúrgico tienen una evolución favorable. De los 146 pacientes reoperados por Lytle et al ( 121 ) para tratamiento de la endocarditis sobre válvula protésica entre 1975 y 1992, sólo el 13% fallecieron en el hospital. En este estudio, la mortalidad quirúrgica disminuyó del 20% entre 1975 y 1984 hasta el 10% entre 1984 y 1992. No existen estudios controlados adecuados para poner a prueba la efectividad de los antibióticos profilácticos en los pacientes con endocarditis sobre válvula protésica. Sin embargo, se recomienda iniciar antibioterapia en dos observaciones: (a) la existencia de bacteriemia transitoria después de ciertos procedimientos invasivos, y (b) que los pacientes con válvulas protésicas en quienes se documenta una bacteriemia experimentan un riesgo del 10% de padecer una endocarditis tardía ( 122 ). Se recomienda la profilaxis antibiótica para los procedimientos invasivos con un riesgo alto de bacteriemia, como extracciones dentarias, la limpieza dental, y la cirugía gastrointestinal, genitourinaria y oral. Ya no se recomienda la profilaxis para la fibroendoscopia o la broncoscopia, ni para el parto vaginal normal ( 123 ). Hemólisis asociada a prótesis valvular Varios mecanismos pueden contribuir al desarrollo de hemólisis en relación a las válvulas protésicas tanto normales como disfuncionales, entre ellos las fuerzas de arrastre, turbulencias, fluctuaciones de presión, interacción con superficies extrañas y por anomalías intrínsecas de la membrana eritrocitaria ( 124 ). Se encuentra hemólisis subclínica (con aumento del recuento de reticulocitos y de la lactato deshidrogenasa, y disminución de la haptoglobina) en la mayoría de los pacientes con válvulas mecánicas, pero rara vez cursa con anemia significativa. La hemólisis clínicamente significativa aparece con más frecuencia en relación a la presencia de fugas de regurgitación paravalvulares. La aceleración, la desaceleración y la fragmentación del flujo pueden ser causas importantes de aumento de las fuerzas de

arrastre con fuga periprotésica ( 125 ). El flujo anormal a través de una válvula protésica parcialmente trombosada puede causar anemia hemolítica. La anemia hemolítica también es un hallazgo común en la endocarditis sobre válvula protésica ( 126 ) y en las bioprótesis con degeneración estructural ( 127 ). La anemia hemolítica leve se puede tratar con eritropoyetina, suplementos de hierro y ácido fólico, y transfusiones de sangre. El control de la hipertensión con β-bloqueantes puede reducir la intensidad de la hemólisis, probablemente al disminuir la velocidad de los flujos de regurgitación, y por tanto las fuerzas de arrastre ( 128 ). El cierre de las fugas de regurgitación perivalvulares o la sustitución valvular están indicados en los pacientes con hemólisis intensa que necesitan transfusiones de sangre repetidas, o en los casos de insuficiencia cardíaca congestiva. Dehiscencia protésica valvular La separación del anillo de sutura desde el tejido anular puede ocurrir en el período postoperatorio precoz por fallo de sutura en pacientes con calcificación importante y fragilidad del tejido anular. La dehiscencia tardía ocurre comúnmente como resultado de una endocarditis infecciosa. Un soplo de insuficiencia nuevo puede hacer sospechar la presencia de una dehiscencia de la prótesis. El movimiento anormal del anillo de sutura en relación con el tejido anular es el dato característico observado en la ecocardiografía bidimensional o la cinefluoroscopia ( 129 , 130 ). La ecocardiografía Doppler color demuestra flujo perivalvular anormal, en forma de un chorro de regurgitación distal a la prótesis o una región de convergencia del flujo proximal. Otras complicaciones La embolización de aire a través de la arteria coronaria derecha es una causa relativamente común de infarto inferior perioperatorio pero rara vez conduce a disfunción sistólica permanente. En raras ocasiones se puede producir un infarto de miocardio por obstrucción o disección de los orificios coronarios después de la reimplantación de los troncos coronarios en homoinjertos aórticos sin soporte o conductos valvulares protésicos. La ecocardiografía intraoperatoria es útil para demostrar la presencia de anomalías de la contracción segmentaria y la permeabilidad al flujo en las coronarias de estos pacientes ( 131 ). El infarto de miocardio también puede ocurrir por embolización coronaria de material trombótico o vegetaciones infecciosas o asépticas de la endocarditis ( 132 ). La coronariopatía coexistente, sin embargo, representa la causa más común de infarto de miocardio en los pacientes portadores de prótesis cardíacas. El bloqueo cardíaco suele ocurrir en la sustitución valvular aórtica con calcificación intensa como resultado del traumatismo del fascículo de His al eliminar calcio de la región del trígono derecho, debajo de la comisura entre las cúspides no coronaria y coronaria derecha. Por fortuna, el bloqueo cardíaco completo es incomún y si tienen carácter transitorio es debido al edema postoperatorio del tejido perianular. Se puede producir perforación de la región anular mitral posterior después de la sustitución de la válvula mitral, sobre todo si existe calcificación intensa del anillo mitral ( 133 ). El pericardio posterior puede contener inicialmente la rotura, con lo que evita el taponamiento cardíaco y la muerte. El diagnóstico de esta complicación incomún se establece con frecuencia de modo incidental, en un ecocardiograma realizado por otros motivos. Los seudoaneurismas detectados poco después del implante de una prótesis mitral exigen una pronta reparación quirúrgica. Mismatch Todas las válvulas protésicas a excepción del homoinjerto aórtico sin soporte tienen orificios efectivos menores que los de las válvulas nativas con anillos de las mismas dimensiones ( Fig. 24.10 ). Así pues, las válvulas protésicas son intrínsecamente estenóticas y tienen un gradiente de presión transvalvular residual. En ocasiones este gradiente es suficientemente significativo para causar síntomas, sobre todo cuando se implantan prótesis pequeñas para la altura del paciente. Los gradientes de presión moderados en reposo pueden aumentar de forma significativa durante el ejercicio. El desequilibrio entre el tamaño del paciente y la válvula protésica suele darse después de la sustitución por estenosis aórtica. El anillo aórtico es con frecuencia pequeño en esos pacientes, y después de la sustitución el orificio efectivo puede tener un área de 1 a 1,5 cm2 . La ecocardiografía con dobutamina o ejercicio puede ser útil para la evaluación de pacientes con síntomas persistentes después de la sustitución valvular, al obtener una estimación de los gradientes transvalvulares con el gasto cardíaco alto, y para evaluar el efecto de esos gradientes sobre la función sistólica del ventrículo izquierdo ( 134 ). En los pacientes con tamaño pequeño del anillo se debe prestar especial consideración al perfil hemodinámico cuando se selecciona la válvula de repuesto. Las bioprótesis con soporte y las prótesis mecánicas de bola son intrínsecamente más estenóticas. Los pacientes con prótesis aórticas mecánicas basculantes pequeñas tienen muchas veces gradientes aumentados en reposo y con el ejercicio. Sin embargo, estudios recientes no han demostrado afectación de la capacidad de ejercicio aerobio en esos pacientes, comparados con controles sanos de la misma edad ( 135 ). En varios centros se aplican técnicas quirúrgicas como el implante supraanular y el agrandamiento supraanular y anular, para permitir el implante de dispositivos protésicos más grandes y evitar el desequilibrio paciente-prótesis o mismatch ( 136 , 137 ). Las válvulas sin soporte representan probablemente la mejor elección para los pacientes activos que desean evitar la anticoagulación. Diversos estudios han demostrado una mejor hemodinámica durante el ejercicio y una mayor regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en los pacientes con prótesis valvular sin soporte, comparados con los que tienen válvulas con soporte ( 36 , 37 ). En general, las prótesis aórticas con soporte menores de 21 mm de diámetro no se recomiendan para pacientes con mucha superficie corporal físicamente activos ( 138 , 139 ).

Figura 24.10. Comparación entre una válvula biológica sin soporte, una mecánica bivalva y otra biológica con soporte. A igualdad de diámetro externo, la válvula biológica con soporte tiene el orificio efectivo más pequeño. Herramientas de imágenes

Volver al principio SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON PRÓTESIS VALVULARES Después de una sustitución valvular se recomienda un examen ecocardiográfico transtorácico antes del alta para descartar posibles complicaciones postoperatorias, como el taponamiento cardíaco, el seudoaneurisma ventricular, la regurgitación perivalvular protésica o el infarto de miocardio perioperatorio. También se recomienda una evaluación clínica y ecocardiográfica de seguimiento después de 6 a 8 semanas. En este momento se deben determinar con cuidado el gradiente transvalvular, el orificio valvular efectivo y la velocidad transvalvular, para comparaciones futuras. En general no se necesitan nuevos estudios ecocardiográficos durante varios años, a menos que no se produzca una recuperación funcional después del postoperatorio o que el desarrollo de nuevos síntomas sugiera disfunción miocárdica o valvular. La información adicional obtenida del ecocardiograma, como la función sistólica de los ventrículos izquierdo y derecho, el tamaño de las cámaras y la estimación de la presión sistólica del ventrículo derecho, pueden contribuir a determinar la etiología de los síntomas. Los estudios ecocardiográficos se deben repetir de modo periódico en los pacientes con signos de degeneración protésica, como engrosamiento y calcificación de los velos, regurgitación intravalvular o flujo restrictivo, y en aquellos con disfunción ventricular u otras lesiones valvulares. Por lo demás, se discute la conveniencia de estudios ecocardiográficos sistemáticos en los pacientes asintomáticos con válvulas protésicas que funcionen bien. La ecocardiografía transesofágica proporciona una evaluación más exacta cuando se sospecha una fuga de la prótesis mitral o cuando aparecen signos de insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión pulmonar inexplicados.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La elección entre válvulas mecánicas y bioprótesis debe ser un tema de discusión entre el cardiólogo, el cirujano cardíaco y el paciente. Los múltiples factores que se deben tener en cuenta para tomar la decisión comprenden la edad del paciente, la probabilidad de embarazo futuro en las mujeres jóvenes, la profesión, la forma de vida y la esperanza de vida. También se debe considerar el riesgo de una reoperación futura, que posiblemente sea mayor después de una cirugía del tipo sustitución por una válvula sin soporte o con un aloinjerto. Cuando es posible, la reparación valvular constituye la opción preferida. En otro caso, con muy pocas excepciones, por ejemplo cuando un paciente ya está recibiendo anticoagulación a largo plazo o tiene una esperanza de vida corta, no existen ventajas absolutas de un tipo específico de válvula. Las prótesis mecánicas son más duraderas pero requieren anticoagulación durante el resto de vida. Se deberían elegir para los pacientes más jóvenes sin contraindicaciones, y para quienes se espera que cumplan el tratamiento médico. La balanza riesgo-beneficio se decanta hacia la colocación de una bioprótesis en posición aórtica. Como norma habitual, nosotros recomendamos las válvulas biológicas para sustitución aórtica en la mayoría de los pacientes de más de 60 años y para la sustitución mitral a partir de los 70 años, pero en general la decisión se debe individualizar para cada paciente concreto teniendo en cuenta las enfermedades coexistentes, el estilo de vida y las preferencias del paciente. Los sujetos de edad media o más jóvenes que desean evitar la anticoagulación a largo plazo y necesitan sustitución de la válvula aórtica son buenos candidatos para homoinjerto o aloinjerto, debido a que la duración de estas válvulas parece ser mayor que la de las bioprótesis. Sigue sin estar claro si la duración de las válvulas porcinas

sin soporte es comparable.

Volver al principio FUTURO Aunque la sustitución por una válvula protésica prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida de muchos pacientes con enfermedad valvular, las prótesis valvulares tienen una duración limitada y su implante conlleva riesgos potenciales. Muchos pacientes con valvulopatía protésica son malos candidatos quirúrgicos debido a la coexistencia de enfermedad pulmonar, renal o hepática. Los procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos pueden reducir las molestias del paciente ( 140 ), pero conllevan los mismos riesgos asociados con la circulación extracorpórea. Se han desarrollado procedimientos percutáneos para reparación ( 141 , 142 ) y sustitución ( 143 , 144 and 145 ) de válvulas, que se están probando ahora en ensayos clínicos. Potencialmente, estas técnicas pueden mejorar la evolución de los pacientes de alto riesgo al proporcionar una alternativa a las intervenciones con abertura del tórax. Los nuevos diseños, componentes y técnicas de conservación de las válvulas protésicas mejoran la duración y reducen los riesgos de trombosis e infección asociados con los dispositivos protésicos. La duración limitada de las actuales bioprótesis puede ser atribuida en parte a la ausencia de tejido “vivo” capaz de autorregenerarse. Recientemente se ha demostrado en modelos experimentales la posibilidad de obtener tejido valvular cardíaco autólogo funcionante, a partir de células de médula ósea humana ( 146 ). Así pues, es concebible que en un futuro cercano se puedan fabricar válvulas cardíacas de tejido “vivo” mediante el uso de células autólogas.

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Capítulo 25 Endocarditis Infecciosa Jennifer S. Li G. Ralph Corey Vance G. Fowler JR. El término endocarditis infecciosa (EI) denota la infección de la superficie endocárdica del corazón e implica la presencia física de microorganismos en la lesión. Aunque las válvulas cardíacas se afectan con más frecuencia, la enfermedad puede ocurrir también dentro de defectos septales o en el endocardio mural. Las infecciones de las comunicaciones arteriovenosas y arterioarteriales (ductus arterioso permanente), así como la infección relacionada con la coartación de aorta, se pueden incluir también en esta definición, ya que cursan con manifestaciones clínicas similares. Por desgracia, la variabilidad de la presentación clínica sigue haciendo difícil el diagnóstico de EI. Recientemente se han presentado criterios diagnósticos que utilizan las manifestaciones clínicas, los datos de laboratorio pertinentes y la ecocardiografía para diagnosticar la EI con un alto grado de sensibilidad y especificidad. La ecocardiografía transesofágica (ETE) se ha convertido en una técnica importante para el diagnóstico de las vegetaciones, sobre todo en pacientes con enfermedad sobre prótesis valvular y en aquellos con complicaciones como abscesos anulares y fístulas intracardíacas. A pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento, la EI se sigue asociando todavía con una morbilidad y mortalidad altas. Existen varias razones que lo explican. El paciente con EI tiene con frecuencia morbilidad asociada. Por ejemplo, muchas veces se trata de un individuo de edad avanzada, con infección sanguínea nosocomial, válvula protésica infectada o incluso cardiopatía congénita. Además, Staphylococcus aureus se ha convertido en una causa importante de EI nosocomial. El tratamiento antibiótico dirigido al germen causal representa la estrategia de elección para el control farmacológico de la EI. La prevención es una norma básica para los pacientes de riesgo. El éxito del tratamiento depende de una estrecha colaboración entre el cardiólogo, el cirujano cardiovascular y el especialista en enfermedades infecciosas. GLOSARIO Aneurisma micótico: dilatación aneurismática de un vaso causada por la invasión de la pared vascular desde un foco de endocarditis. Endarteritis: inflamación de la íntima de una arteria. Hemorragias en astilla: hemorragias subungueales de origen embóli co, localizadas en la porción proximal del lecho de la uña. Manchas de Janeway: lesiones eritematosas no dolorosas localizadas en los dedos o las palmas de las manos o las plantas de los pies. Manchas de Roth: hemorragias retinianas con un centro claro. Nódulos de Osler: pequeños nódulos dolorosos subcutáneos eritematosos de color púrpura, visibles en las yemas de los dedos. Vegetaciones: masa formada por plaquetas, fibrina y bacterias, adherida a una válvula cardíaca o a otra estructura vascular.

Volver al principio PERSPECTIVA HISTÓRICA La primera descripción de una infección de las válvulas cardíacas humanas data de hace más de 300 años ( 1 ). Riveriere describió las lesiones relacionadas con la EI en cadáver en 1723, y Morgagni publicó sus clásicas descripciones en 1761. En 1806, Jean Nicolause Corvisart utilizó por primera vez el término vegetaciones para describir las características excrecencias macroscópicas observadas en la EI ( 2 ). Laennec, Bouillaud, Charcot y Vichow describieron muchas de las características clínicas y anatomopatológicas de la EI a lo largo de los siguientes 75 años. Sin embargo, no fue hasta 1937 cuando Gross concluyó que las válvulas cardíacas eran estructuras avasculares que participaban en una respuesta inflamatoria ( 3 ). Los experimentos de Rosenbach, Wyssokowitsch y Weichselbaum demostraron posteriormente que la mayoría de los pacientes con EI tenían un daño previo de las válvulas cardíacas, y que el proceso se iniciaba con la entrada de microbios en el torrente sanguíneo procedentes de una infección local o de una superficie mucosa ( 2 ). En su famosa serie de conferencias Gulstonianas realizadas en 1885, William Osler fue el primero en describir sistemáticamente las manifestaciones clínicas de la EI al identificar cuatro anomalías cardinales. Estas alteraciones siguen siendo los datos característicos para el diagnóstico clínico en la actualidad: bacteriemia persistente, valvulitis activa, embolia de grandes vasos y fenómenos vasculares inmunológicos ( 4 ). Acuñó el término de aneurisma micótico para describir la endarteritis focal que puede complicar la EI, y describió embolias en múltiples órganos como en cerebro, bazo, riñón y retina. También describió los nódulos de Osler como “pequeñas áreas tumefactas, algunas del tamaño de un guisante y otras de hasta 1,5 cm de diámetro, elevadas, rojas con un punto blanquecino en el centro… la localización más común es la zona próxima a la punta del dedo” ( 5 ). Soma Weis describió un caso temprano de EI en un estudiante de medicina que sufría cardiopatía reumática crónica y más adelante desarrolló EI por S. viridans. En su diario, el estudiante anotó la aparición de acropaquias de los dedos de las manos y fenómenos embólicos periféricos. Al descubrir estas manifestaciones cutáneas de su enfermedad, habló con su cuñada y le anunció proféticamente: “Estaré muerto antes de 6 meses” ( 6 ). Aunque invariablemente fatal hasta el descubrimiento de la penicilina y otros fármacos antimicrobianos, los avances progresivos de la terapia médica y quirúrgica han tenido un gran impacto sobre el pronóstico de esta enfermedad. Los nuevos métodos ecocardiográficos y

avances en el campo de la radiología, así como en los test diagnósticos moleculares, han facilitado el diagnóstico de la EI. Sin embargo, la población heterogénea de pacientes que desarrollan EI y el aumento progresivo de gérmenes resistentes hacen que la EI siga planteando un reto difícil a los clínicos.

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA Es difícil determinar la incidencia de EI debido a que los criterios diagnósticos y forma de comunicarla varían en las distintas series ( 7 , 8 ). El análisis basado en definiciones estrictas de los casos suele revelar que sólo una pequeña proporción (∽20%) de los casos diagnosticados por la clínica son considerados como definitivos. A pesar de todo, la EI representó aproximadamente el 1 por 1.000 de los ingresos hospitalarios, con límites entre 0,16 y 5,40 casos por 1.000 ingresos, según el análisis de diez grandes revisiones ( 7 , 9 ). Esta incidencia no ha cambiado de forma apreciable durante los 30 últimos años ( 10 ). Las estimaciones de la American Heart Association (AHA) cifran la incidencia anual de EI en Estados Unidos entre 10.000 y 20.000 nuevos casos. Es más frecuente en hombres que en mujeres (relación hombre: mujer 1,7:1 en 18 grandes series) ( 11 ). Sin embargo, entre los pacientes de menos de 35 años de edad, la mayoría de los casos corresponden a mujeres. La enfermedad sigue siendo rara en los lactantes y los niños, en quienes se asocia a bacteriemias nosocomiales en el contexto de una cardiopatía congénita estructural subyacente ( 12 , 13 ). Existe un acuerdo general sobre la aparición de una nueva tendencia en la epidemiología de la EI durante los últimos 30 años. Estos cambios se deben principalmente a los tipos de huéspedes susceptibles, más que a los cambios en la virulencia de los microorganismos causantes. Los pacientes con EI son típicamente más viejos. En 1926 la edad mediana era inferior a los 30 años; la cifra había aumentado a 39 años en 1943, y en la actualidad más del 50% de los pacientes tienen una edad superior a 50 años ( 14 , 15 and 16 ). Este cambio en la distribución por edades puede guardar relación con varios factores. En primer lugar, se ha producido una variación en la naturaleza de la enfermedad cardíaca subyacente, debido a una disminución de la incidencia de fiebre reumática aguda y de cardiopatía reumática, y un aumento simultáneo en la frecuencia de cardiopatía degenerativa. En segundo lugar, la edad de la población ha aumentado progresivamente, y los pacientes con cardiopatía reumática o congénita sobreviven ahora más tiempo. Además, dichos pacientes son sometidos con cada vez más frecuencia a cirugía de sustitución valvular, lo que constituye un factor de riesgo importante para EI. Ahora se implantan en el mundo más de 150.000 válvulas cardíacas cada año ( 17 ). La EI sobre válvula protésica (EVP) se desarrolla entre el 1 y el 4% de los pacientes durante el primer año poscirugía, y en aproximadamente el 1% cada año a partir de entonces ( 18 , 19 ). El riesgo de EI es similar en los pacientes con válvulas protésicas mecánicas y biológicas. En un estudio multicéntrico con seguimiento de más de 1.000 pacientes distribuidos al azar para recibir válvulas mecánicas o biológicas, la tasa global de EVP fue similar en los dos grupos (0,8 casos por año de seguimiento) ( 18 ). Es posible que las válvulas protésicas mecánicas sean más susceptibles a la EI precoz, mientras que a partir del primer año el riesgo se hace mayor en las válvulas biológicas ( 20 , 21 ). Ha aparecido una nueva forma de la enfermedad, la EI nosocomial, secundaria a nuevas modalidades terapéuticas (catéteres intravenosos [i.v.], vías de hiperalimentación, marcapasos, fístulas de diálisis, etc.) ( 22 ). La EI nosocomial suele ser una complicación de la bacteriemia inducida por un procedimiento invasivo o un dispositivo vascular. Entre 125 casos de EI revisados en Seattle, 35 fueron de origen nosocomial (28%) ( 23 ). Aunque la EI nosocomial sólo representó el 14,3% de los casos en otro estudio reciente, el 64% de los pacientes tenían más de 60 años de edad, y la mortalidad fue alta ( 24 ). La importancia creciente de la EI nosocomial en los países industrializados ha variado la microbiología de la enfermedad, con una mayor prevalencia de S. aureus y menor de los estreptococos viridans en los centros de atención terciaria de Estados Unidos ( 22 ). S. aureus es ahora una causa importante de bacteriemia y EI. Durante los últimos años ha aumentado espectacularmente la frecuencia de bacteriemia por S. aureus (BSA). Este hecho, junto con el aumento de las tasas de resistencia a los antibióticos, ha renovado el interés por esta entidad frecuente y seria. S. aureus es un patógeno único debido a su virulencia, manifestaciones sistémicas y su capacidad de causar EI en válvulas cardíacas con arquitectura normal ( 25 ). El aumento del consumo de drogas por vía i.v. también ha tenido un impacto importante sobre la epidemiología de la EI. La incidencia de EI entre las personas con adicción a drogas intravenosas (ADI) puede ser 30 veces mayor que la de la población general, y cuatro veces más alta que la de los adultos con cardiopatía reumática ( 26 ). En algunas zonas de Estados Unidos, la adicción a las drogas es la causa predisponente más común para EI entre los pacientes de menos de 40 años de edad ( 27 ). S. aureus constituye el microorganismo predominante. Entre los adictos a las drogas con EI, la válvula tricúspide se afecta en el 78% de los casos, la mitral en el 24% y la aórtica en el 8% ( 28 ). En aproximadamente el 20% de los casos se afectan más de una válvula, y algunas de las infecciones son polimicrobianas ( 29 , 30 ).

Volver al principio CONSIDERACIONES HEMODINÁMICAS Y ANATÓMICAS La EI ocurre característicamente en la superficie auricular de las válvulas auriculoventriculares y en la superficie ventricular de las válvulas en posición semilunar cuando se asocia a regurgitación valvular. Rodbard ( 31 ) demostró que esta localización guardaba relación con una disminución de la presión lateral (probablemente con disminución de la perfusión de la íntima) en la zona inmediatamente distal al flujo de regurgitación. Las lesiones con alto grado de turbulencia (defectos pequeños del tabique interventricular, chorros de alta velocidad en válvulas estenóticas o insuficientes) crean con facilidad las condiciones que permiten la colonización bacteriana, mientras que los

defectos de superficie grande (defectos grandes del tabique interventricular), bajo flujo (defecto del tabique auricular tipo ostium secundum) o turbulencia atenuada (insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] crónica con fibrilación auricular) participan rara vez en la EI. La curación de la EI secundaria únicamente a la ligadura de una fístula arteriovenosa o del ductus arterioso permanente, también resalta la importancia de los factores hemodinámicos. El grado de carga mecánica que soporta la válvula también determina la localización de la EI ( 32 ). Entre 1.024 autopsias de EI revisadas durante 1952, se encontraron las siguientes incidencias de lesiones valvulares: mitral 86%, aórtica 55%, tricúspide 19,6% y pulmonar 1,1%. Esta distribución guarda relación con la presión en reposo sobre la válvula cerrada: 116, 72, 24 y 5 mmHg, respectivamente. Estudios previos han demostrado que aproximadamente las tres cuartas partes de todos los pacientes con EI tienen alguna anomalía cardíaca estructural previa en el momento de comenzar la EI ( 33 ). Sin embargo, este patrón ha sido alterado por la incidencia creciente de S. aureus en la EI nosocomial y en la asociada con ADI. La valvulopatía aórtica ha sido la lesión predisponente para la EI en el 12 al 30% de los casos ( 34 ). El gradiente máximo transvalvular aórtico está relacionado con el riesgo de EI: cuanto más alto es el gradiente, mayor es el riesgo de EI ( 35 ). Los pacientes con insuficiencia aórtica tienen una incidencia de EI aproximadamente un 50% más baja que la de aquellos con estenosis aórtica ( 36 ). La valvulopatía mitral se ha convertido relativamente en una causa más importante de EI. El prolapso mitral preexistente fue la lesión cardíaca subyacente en el 22 al 29% de los casos de EI en dos series ( 37 , 38 ). El riesgo de EI es claramente más alto entre los pacientes con prolapso mitral. En un estudio epidemiológico de casos-controles, la odds ratio (OR) calculada fue del 8,2 (intervalo de confianza [IC] del 95% 2,4-28,4) e indica un riesgo sustancialmente más alto de desarrollo de EI en estos pacientes que en los control ( 39 ). Desde el punto de vista histórico, la cardiopatía reumática era la lesión subyacente en el 37 al 76% de las infecciones, y la válvula mitral participaba en más del 85% de esos casos ( 40 ). La válvula tricúspide se afectaba rara vez (el 0 al 6% de los casos) y la afectación de la válvula pulmonar era aún menor (< 1%). La cardiopatía congénita es ahora la lesión subyacente en el 10 al 20% de los casos de EI ( 41 ). Las lesiones cardíacas congénitas más comunes que predisponen a la EI incluyen la válvula aórtica bicúspide, el ductus arterioso permanente, comunicación del tabique ventricular, coartación de aorta y tetralogía de Fallot. A diferencia de la mayoría de los demás defectos congénitos, las anomalías del tabique auricular tipo ostium secundum no se asocian con riesgo aumentado de EI ( 42 ). En los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, sólo la obstrucción del flujo en el tracto de salida predispone a la EI. En el subconjunto de pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, la incidencia de EI es del 3,8 por 1.000 personas por año, con una probabilidad de EI del 4,3% a los 10 años. En los pacientes con obstrucción y dilatación auricular izquierda (> 50 mm), la incidencia de EI aumenta hasta el 9,2 por 1.000 personas por año ( 43 ). La valvulopatía “degenerativa” (calcificación del anillo mitral, lesiones nodulares calcificadas secundarias a enfermedad cardiovascular) está frecuentemente presente en los pacientes sin valvulopatía subyacente demostrable. Se desconoce la contribución real de estas lesiones, pero su incidencia está aumentada en los ancianos. En una serie presentaban lesiones degenerativas el 50% de los pacientes de más de 60 años que habían desarrollado EI sobre válvulas nativas ( 44 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA El tapizado endotelial del corazón y sus válvulas es normalmente resistente a la infección por bacterias y hongos. Las observaciones in vitro y los estudios en animales de experimentación han demostrado que el desarrollo de EI requiere que ocurran simultáneamente varios acontecimientos independientes, cada uno de los cuales puede ser influenciado por toda una gama de factores independientes ( 45 , 46 , 47 and 48 ). La superficie valvular debe estar lesionada para proporcionar un lugar adecuado para la fijación y colonización de las bacterias. Los cambios en la superficie pueden estar producidos por distintos tipos de sobrecarga local o sistémica, entre ellos la turbulencia sanguínea. Estas alteraciones conducen al depósito de plaquetas y fibrina, y a formación de las llamadas vegetaciones estériles, las lesiones de la endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB). Las bacterias deben llegar después a este sitio y adherirse al tejido afecto para producir la colonización. Se produce bacteriemia transitoria siempre que una superficie mucosa intensamente colonizada por bacterias es traumatizada, como sucede en ciertos procedimientos odontológicos, gastrointestinales, urológicos y ginecológicos. Ciertas cepas de bacterias parecen tener una ventaja selectiva para adherirse a las plaquetas y/o la fibrina y producir así la enfermedad con un inóculo menor. La capacidad de esos microorganismos para adherirse a las lesiones de ETNB es un primer paso crucial en el desarrollo de la EI. Gould et al ( 49 ) demostraron que los microorganismos asociados frecuentemente con EI (enterococos, estreptococos viridans, S. aureus, S. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa) se adhieren con más avidez a las valvas aórticas caninas normales in vitro que los gérmenes infrecuentes en la EI (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli) ( 49 ). Además, S. aureus y los estreptococos viridans produjeron EI con mayor facilidad que E. coli en el modelo de conejo ( 50 ). Esta observación guarda relación con la frecuencia relativa con que tales microorganismos producen enfermedad en los humanos. La adherencia microbiana está mediada por varios factores, entre ellos la cantidad de dextrano en la pared celular del microorganismo, la capacidad de los gérmenes para unirse a la fibronectina, la presencia de moléculas de adherencia superficiales como la Fim A, y la participación de otras sustancias capaces de mediar la adherencia bacteriana, como fibrinógeno, laminina y colágeno tipo 4 ( 51 , 52 , 53 and 54 ). Después de la colonización, la superficie es cubierta con rapidez por una lámina protectora de plaquetas y fibrina, lo que produce un

medio ambiente favorecedor de la multiplicación de las bacterias y el crecimiento de la vegetación. La proliferación microbiana favorece el acúmulo secundario de más plaquetas y fibrina, hasta que se aprecia una excrecencia macroscópica o vegetación ( Fig. 25.1 ). La culminación de este proceso es la vegetación madura, compuesta por un agregado amorfo de fibrina, plaquetas, leucocitos, restos de hematíes y acúmulos densos de bacterias. La superficie de la mayoría de las vegetaciones se compone de fibrina y un escaso número de leucocitos. En la profundidad de la vegetación se suelen encontrar acúmulos de bacterias, histiocitos y monocitos. En algunas vegetaciones se observan células gigantes que contienen bacterias fagocitadas. Se pueden hallar concentraciones extremadamente altas de bacterias (p. ej., 109 -1011 bacterias por gramo de tejido) en la profundidad de las vegetaciones. Algunas de estas bacterias pueden sobrevivir en un estado de actividad metabólica reducida. Después de la terapia y durante el proceso de curación, aparecen capilares y fibroblastos dentro de las vegetaciones, pero en ausencia de tratamiento las vegetaciones son estructuras avasculares ( 55 ). Las vegetaciones impiden con frecuencia la coaptación apropiada de las valvas o las cúspides, con lo que empeoran la insuficiencia valvular y la ICC. El crecimiento de la vegetación puede conducir a perforación de la valva, que se puede manifestar como ICC aguda ( 56 ). Los pacientes con vegetaciones de la válvula mitral o de la tricúspide pueden desarrollar rotura de las cuerdas cuando la infección progresa más allá del orificio valvular. La infección también se puede extender hacia las estructuras adyacentes, como el anillo valvular, el miocardio adyacente, el sistema de conducción cardíaco o la interfibrosa mitro-aórtica ( 57 ). Excepcionalmente se puede producir la cavitación de los abscesos periaórticos en la pared adyacente de la aorta, lo que conduce a formación de un aneurisma. Con frecuencia todavía menor, tales aneurismas se pueden perforar en las estructuras adyacentes, con formación de fístulas aortoauriculares o aortopericárdicas ( 58 ).

Figura 25.1. Espécimen anatomopatológico de una válvula mitral y una vegetación infectada por S. aureus. Cortesía de Vance G. Fowler, Jr, MD. Herramientas de imágenes La EI provoca estimulación tanto de la inmunidad humoral como de la celular, que se manifiesta con hipergammaglobulinemia, esplenomegalia y presencia de macrófagos en la sangre periférica. El factor reumatoide (anticuerpos inmunoglobulina [Ig]M contra la

IgG) se encuentra en alrededor del 50% de los pacientes con EI durante más de 6 semanas ( 59 ). En la EI se encuentran también anticuerpos antinucleares, que pueden contribuir a manifestaciones musculoesqueléticas, febrícula y dolor pleurítico ( 60 ). Se ha descrito la presencia de anticuerpos opsonizantes (IgG), aglutinantes (IgG, IgM) y fijadores del complemento (IgG, IgM), así como de crioglobulinas (IgG, IgM, IgA, C3, fibrinógeno), varios anticuerpos contra proteínas bacterianas y macroglobulinas ( 61 , 63 ). Se han detectado títulos altos de complejos inmunes circulantes en prácticamente todos los pacientes con EI, capaces de causar una glomerulonefritis ( 64 ). Algunas manifestaciones periféricas de la EI, como los nódulos de Osler, se pueden deber también a depósito de complejos inmunes circulantes. Desde el punto de vista anatomopatológico, esas lesiones recuerdan a la reacción de Arthus aguda. Sin embargo, la positividad de los cultivos de material aspirado desde los nódulos de Osler sugiere que de hecho se pueden deber a émbolos sépticos, más que al depósito de complejos inmunes ( 65 ).

Volver al principio MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES El cuadro clínico de la EI oscila desde el ligero cansancio crónico con febrícula, pérdida de peso y malestar general, hasta la aparición súbita de edema agudo pulmonar, provocado por insuficiencia aórtica aguda masiva. Aunque la virulencia del microorganismo infeccioso puede influir en la agudeza de la presentación, el intervalo entre el comienzo de la infección y la aparición de los síntomas suele ser corto. La mayoría de los pacientes con EI desarrollan síntomas dentro de las 2 semanas siguientes a la bacteriemia causal ( 66 ). En la EI estafilocócica, los síntomas pueden aparecer incluso pocos días después del inicio de la infección. Los síntomas y los signos son poco específicos, y es posible la participación de prácticamente cualquier órgano. Cuatro procesos contribuyen al cuadro clínico: (a) infección de la válvula, incluidas las complicaciones intracardíacas locales; (b) embolización séptica o aséptica en prácticamente cualquier órgano; (c) bacteriemia constante, muchas veces con focos metastásicos de infección, y (d) complejos inmunes circulantes y otros factores inmunopatológicos ( 67 , 68 ). En consecuencia, la presentación clínica de los pacientes con EI es altamente variable y el diagnóstico diferencial suele incluir muchos procesos. Debido a esto, el diagnóstico de EI se puede retrasar y a veces no llega a sospecharse por la clínica, por lo que sólo se identifica en el examen post mórtem ( 69 , 70 ). Últimamente, debido a la incidencia progresiva de EI nosocomial y a la mejoría de las técnicas diagnósticas, el paciente con febrícula, malestar y signos periféricos de EI de larga evolución no es tan común como antes. Suele existir fiebre, aunque puede faltar (el 5% de los casos), sobre todo en el contexto de ICC o de coexistencia de otros procesos, terapia inmunosupresora, edad avanzada o administración previa de antibióticos ( 71 , 72 ). No son inusuales los síntomas inespecíficos, como anorexia, pérdida de peso, malestar general, cansancio, escalofríos, debilidad, náuseas, vómitos y sudación nocturna. Estas anomalías inespecíficas pueden conducir a un diagnóstico incorrecto de enfermedad maligna, enfermedad colágeno-vascular, tuberculosis u otros procesos crónicos. Se auscultan soplos cardíacos en más del 85% de los casos, pero pueden faltar en caso de infección del lado derecho o mural. El clásico «soplo evolutivo» y el desarrollo de un nuevo soplo de insuficiencia (usualmente, de insuficiencia aórtica) son incomunes y se encuentran en el 5-10% y el 3-5% de los casos, respectivamente. Cuando están presentes, estos signos son útiles para el diagnóstico y suelen guardar relación con enfermedad estafilocócica aguda. Más del 90% de los pacientes con un nuevo soplo de insuficiencia desarrollan ICC. Parece que la incidencia de ICC está aumentando (aproximadamente el 25% en 1966 y el 67% en 1972), y ahora representa la principal causa de muerte entre los pacientes con EI ( 23 ). A menos que se proceda a la reparación o a la sustitución de la válvula, la mayoría de los pacientes con esta complicación fallecen aunque reciban tratamiento antimicrobiano efectivo. Aunque la insuficiencia valvular es la complicación hemodinámica más importante de la EI, en raros casos se encuentra obstrucción valvular hemodinámicamente significativa que requiera cirugía, incluso sin historia previa de estenosis valvular ( 73 ). Las manifestaciones periféricas clásicas se encontraban antes hasta en la mitad de los casos con EI de larga evolución; sin embargo, la prevalencia ha disminuido de forma significativa en años recientes. Es posible hallar acropaquias en la enfermedad muy duradera, y pueden ceder con el tratamiento. El síndrome completo de la osteoartropatía hipertrófica es raro. Las hemorragias en astilla son líneas rojas o pardas en las uñas de las manos o de los pies. Representan un signo inespecífico y muchas veces se ven en los ancianos o en personas expuestas a traumatismo repetido durante el trabajo. Las petequias se encuentran en casos de evolución prolongada, y usualmente aparecen por tandas en las conjuntivas, la mucosa bucal, el paladar y las extremidades. Estas lesiones son inicialmente rojas y no se blanquean con la presión, pero se convierten en pardas y apenas visible al cabo de 2-3 días. Las petequias se pueden deber a una vasculitis local o a embolias. Los nódulos de Osler son pequeñas lesiones nodulares dolorosas, usualmente localizadas en los pulpejos de los dedos de las manos o de los pies, y a veces en la eminencia tenar. Miden entre 2 y 15 mm de diámetro, y muchas veces son múltiples y evanescentes, para desaparecer en cuestión de horas o días. Los nódulos de Osler son raros en los casos agudos de EI. No son específicos de la EI, puesto que también se pueden ver en el lupus eritematoso sistémico, la endocarditis marántica, la anemia hemolítica y las infecciones gonocócicas, así como extremidades sometidas a canulaciones arteriales. Las manchas de Janeway son placas hemorrágicas, maculares e indoloras, que muestran predilección por las palmas de las manos y las plantas de los pies. Persisten durante varios días y se cree que tienen un origen embólico. Se encuentran con más frecuencia en la EI estafilocócica. Las manchas de Roth son lesiones retinianas pálidas ovales, rodeadas por hemorragia y generalmente localizadas cerca del disco óptico. Ocurren en menos del 5% de los casos de EI y se pueden encontrar también en pacientes con anemia, leucemia y trastornos del tejido conectivo, como el lupus eritematoso sistémico. La esplenomegalia es más común en los casos de larga evolución. Los émbolos sépticos esplénicos son frecuentes durante la EI, pero los síntomas y signos locales pueden faltar en alrededor del 90% de los pacientes con esta complicación ( 74 ). Los abscesos anulares o perianulares están precedidos con frecuencia por la aparición de un bloqueo cardíaco de primer o segundo grados, junto con fiebre que persiste a pesar de la terapia apropiada. Los abscesos anulares son más comunes en pacientes con infección

de la válvula aórtica que en aquellos con afectación de la válvula mitral. La pericarditis es rara, pero cuando existe se suele acompañar de formación de abscesos miocárdicos, como una complicación de la infección estafilocócica. La miocarditis puede aparecer como resultado de vasculitis coronaria, oclusión embólica coronaria o efectos de las toxinas microbianas o el depósito de complejos inmunes. Las manifestaciones musculoesqueléticas son frecuentes en la EI; el 44% de los pacientes de una serie mostraron síntomas musculoesqueléticos ( 75 ). Estos síntomas solieron aparecer en fases precoces de la enfermedad, y constituyeron la única queja inicial en el 15% de los casos. Incluyeron artralgias oligoarticulares o monoarticulares proximales (38%), artritis monoarticular u oligoarticular de las extremidades inferiores (31%), dolor lumbar (23%) y mialgias difusas (19%). El dolor de espalda puede ser intenso, con limitación de los movimientos, y representa la queja inicial en el 5 al 10% de los casos. En conjunto, los episodios embólicos graves sólo están precedidos por la ICC como principal complicación de la EI, y ocurren en por lo menos la tercera parte de los casos. La embolia de la arteria esplénica con infarto puede conducir a dolor en el hipocondrio izquierdo con irradiación hacia el hombro izquierdo, roce esplénico o pleural, o un derrame pleural izquierdo. Los infartos renales pueden cursar con hematuria microscópica o macroscópica, pero la insuficiencia renal, la hipertensión y el edema son incomunes. Las embolias arteriales retinianas son raras (ocurren en < 2% de los casos) y se pueden manifestar con pérdida de visión completa y brusca. Las embolias pulmonares pueden constituir una complicación de la EI del lado derecho. Las embolias arteriales coronarias suelen proceder de la válvula aórtica y pueden causar miocarditis con arritmias o infarto de miocardio. Las embolias de vasos grandes (que afectan a las arterias femorales, braquiales, poplíteas o radiales) son más frecuentes en la endocarditis por hongos. Las manifestaciones neurológicas ocurren en el 20 al 40% de los casos y pueden dominar el cuadro clínico, especialmente en la EI estafilocócica. El ictus es la complicación neurológica más común de la EI y ocurre en el 9,6% de los pacientes. Los individuos con EI de la válvula mitral experimentan mayor riesgo de ictus que aquellos con EI de la válvula aórtica (OR 2,0; IC del 95% 1,1-3,9) ( 76 ). Entre los pacientes con complicaciones neurológicas, hasta el 50% se presentan con signos y síntomas neurológicos como manifestaciones iniciales de la enfermedad ( 77 , 78 ). La aparición de deterioro neurológico clínico durante la EI se asocia con aumento de la mortalidad en dos a cuatro veces. Se producen aneurismas micóticos de la circulación cerebral en el 2-10% de los casos. Suelen ser únicos, pequeños y periféricos, y pueden conducir a hemorragia subaracnoidea grave. Entre las demás manifestaciones posibles se incluyen convulsiones, cefalea intensa, alteraciones visuales (en particular hemianopsias homónimas), movimientos tipo corea, mononeuropatías y parálisis de pares craneales. Es posible una encefalopatía tóxica con síntomas variables desde un cambio leve de la personalidad hasta la psicosis franca, especialmente en los pacientes ancianos. Los pacientes con EI pueden tener síntomas de uremia. En la era preantibiótica desarrollaban insuficiencia renal entre el 25 y el 35% de los pacientes, pero ahora se afectan menos del 10%. Cuando se desarrolla uremia, se suele encontrar glomerulonefritis difusa con hipocomplementemia, pero también se ha implicado la glomerulonefritis focal. La insuficiencia renal es más común en los casos de larga evolución, pero suele tener carácter reversible con tratamiento antimicrobiano apropiado.

Volver al principio LABORATORIO Hemocultivos El cultivo de sangre es la prueba de laboratorio más importante por sí sola para la evaluación diagnóstica de la EI. La bacteriemia suele ser continua y de grado bajo (en el 80% de los casos se encuentran menos de 100 UFC/ml de sangre) ( 79 ). En aproximadamente las dos terceras partes de los casos, todas las muestras de sangre extraídas proporcionan resultados positivos en el cultivo ( 23 ). Cuando existe bacteriemia, los dos primeros cultivos de sangre dan el diagnóstico del germen causal en más del 90% de los casos. La sensibilidad de los hemocultivos para detectar los estreptococos es especialmente susceptible al tratamiento antibiótico previo, y se afecta también por los medios de cultivo empleados ( 80 ). Los sistemas de cultivo de sangre con monitorización continua (p. ej., BACTEC, BacT/ALERT) son significativamente más sensibles que los métodos convencionales ( 81 ). Además, los medios de cultivo de sangre que contienen partículas de resina neutralizante han mejorado la detección de los estafilococos entre los pacientes que están recibiendo terapia antimicrobiana en el momento de extraer las muestras ( 82 ). Sobre la base de esos estudios, se recomiendan los siguientes procedimientos para hacer los hemocultivos. Se deben obtener por lo menos tres conjuntos de muestras (no más de dos viales por punción venosa) en las primeras 24 horas. Pueden ser necesarias más muestras si el paciente ha recibido antibióticos durante las 2 semanas previas. Las muestras extraídas con un intervalo de 4 horas pueden proporcionar los mismos resultados que las extraídas con intervalos de 12 a 24 horas. En general, el cultivo de la sangre arterial no ofrece ventaja en comparación con el de la sangre venosa. La constancia de la bacteriemia en los pacientes con EI hace innecesario esperar los picos de fiebre o los escalofríos para obtener las muestras de sangre. Por lo menos 10 ml de sangre en los adultos y 0,5-5,0 ml en los lactantes y los niños (si es posible) se deben inyectar en soja tripticasa (e infusión de encéfalo-corazón) y en caldo de tioglucolato ( 83 ). El suplemento con sucrosa al 15% (en un intento de aislar formas con pared celular deficiente) o el uso de medios anaerobios prerreducidos tienen poca utilidad. La inspección en busca de crecimiento macroscópico se debe realizar diariamente, y se hacen subcultivos sistemáticos los días 1 y 3. Los cultivos se deben mantener durante por lo menos 3 semanas. Cuando crecen cocos grampositivos en el aislamiento inicial pero no en el subcultivo, se deben sospechar estreptococos variantes (dependientes del tiol) ( 84 ). En este caso, la inoculación para subcultivo se debe hacer en medios suplementados con L-cisteína al 0,05-0,1% o con fosfato de piridoxal al 0,001%. La interpretación de los hemocultivos positivos requiere considerar la probabilidad de que los gérmenes aislados causen EI. Los siguientes

microorganismos se consideran causas probables de EI cuando se encuentran en dos o más hemocultivos: S. aureus, estreptococos viridans, enterococos (si se han adquirido en la comunidad y no en el hospital), S. sanguis y otros estreptococos del grupo G. Los resultados falsos positivos son probables cuando se aíslan gérmenes como Propionibacterium spp., Corynebacterium spp., Bacillus spp. y estafilococos coagulasa negativos, en un solo hemocultivo o en una minoría de los cultivos de sangre. Sin embargo, puesto que estos microorganismos también son capaces de causar EI, es importante aclarar si existe bacteriemia persistente en oposición a contaminación por la flora cutánea. La bacteriemia persistente es probable si (a) se obtienen cultivos positivos para gérmenes considerados causas probables de EI en dos muestras de sangre recogidas con un intervalo superior a 12 horas, o (b) en el caso de otros microorganismos, en tres o en la mayor parte de cuatro o más hemocultivos separados a condición de que la primera y la última muestra se hayan recogido con un intervalo de por lo menos 1 hora ( 85 ). Otros tests hematológicos de laboratorio Las demás pruebas en sangre de laboratorio tienen utilidad limitada para el diagnóstico de EI. Los parámetros hematológicos son con frecuencia anormales en la EI, pero estas anomalías no establecen el diagnóstico. Casi siempre existe anemia (el 70-90% de los casos), sobre todo en los casos subagudos, que presenta las características de la anemia de la enfermedad crónica, con hematíes normocrómicos y normocíticos. Se encuentra trombocitopenia en el 5 al 15% de los casos y leucocitosis en el 20 al 30%. La fórmula leucocitaria suele ser normal, aunque se puede encontrar una ligera desviación izquierda. La velocidad de sedimentación globular (VSG) está aumentada casi siempre (el 90-100% de los casos), y en una serie grande se encontró un valor medio de 57 mm/h ( 23 ). Se detecta hipergammaglobulinemia en el 20 al 30% de los casos, y se puede acompañar de plasmocitosis en el aspirado de médula ósea. La determinación de factor reumatoide es positiva en el 40 al 50% de los casos, sobre todo cuando la enfermedad lleva más de 6 semanas de evolución ( 58 ). La hipocomplementemia, presente en el 5-15% de los casos, es paralela a la incidencia de anomalías en las pruebas de función renal (aumento del nivel sérico de creatinina en el 5-15%). El análisis de orina es anormal con frecuencia; se encuentran proteinuria en el 50 al 65% de los casos y hematuria microscópica en el 30 al 60%. Se pueden observar cilindros eritrocitarios en hasta el 12% de los pacientes; también es posible encontrar hematuria macroscópica, piuria, cilindros, leucocitos y bacteriuria ( 23 ). En la mayoría de los pacientes con EI se detectan complejos inmunes circulantes y crioglobulinas de tipo mixto, pero también representan un hallazgo inespecífico. La proteína C reactiva está aumentada en prácticamente todos los pacientes con EI y es un signo inespecífico. Recientemente se ha demostrado que la procalcitonina proporciona un mejor marcador diagnóstico que la proteína C reactiva en los pacientes con sospecha de EI ( 86 ). Endocarditis infecciosa con cultivo negativo Los hemocultivos no descubren ningún agente etiológico en el 3 al 23% de los casos ( 88 ). La EI con cultivo negativo se asocia frecuentemente con administración de antibióticos durante las 2 semanas previas. Con menos frecuencia, la causa radica en la participación de patógenos intracelulares no detectados con las técnicas estándar de cultivo ( 88 ). Si los hemocultivos son negativos en un paciente con EI definitiva o posible, se debe considerar la medición en suero de anticuerpos contra especies Bartonella, Coxiella y Chlamydia ( 87 ). Si el paciente necesita cirugía valvular, la amplificación mediante reacción en cadena con polimerasa para ARNr 16S en el tejido valvular descubre con frecuencia el agente etiológico ( 87 , 89 ). Ecocardiografía Desde que la ecocardiografía se utilizó por primera vez para diagnosticar la EI en 1973, se ha convertido en una prueba fundamental para evaluar la enfermedad ( 90 ). Tiene importancia crucial para detectar vegetaciones, que aparecen como masas ecogénicas adheridas a la válvula adyacente, pero con un movimiento independiente al de la válvula en sí. Las vegetaciones tienen características clínicas como una banda densa irregular de ecos, distribuidos de modo no uniforme por una o más valvas (ver Fig. 25.2 ). La ecocardiografía no sólo puede confirmar la presencia de vegetaciones en casos de bacteriemia, sino que también proporciona información hemodinámica importante sobre la función ventricular, así como una estimación del grado de insuficiencia valvular. Muchos autores han evaluado el papel de la ecocardiografía transtorácica (ETT) en el diagnóstico y el tratamiento de la sospecha de EI ( 91 ). En resumen, la ETT se puede utilizar para todos los pacientes en quienes se considera que la EI constituye un diagnóstico razonable. Sin embargo, la ETT no es una prueba de cribado apropiada para la evaluación de los pacientes febriles, en los que la EI se considera improbable por la clínica, ni en los casos de bacteriemia por gérmenes que rara vez producen EI, sobre todo si existe otro foco obvio de infección para explicar el síndrome clínico ( 92 ). Además, (a) la ETT tiene una sensibilidad variable para la detección de vegetaciones (desde < 50 hasta > 90%), de forma que un estudio negativo no excluye la EI; (b) la sensibilidad de la ETT para detectar las vegetaciones es más alta en la EI del lado derecho; (c) los resultados falsos positivos son extraordinariamente raros; (d) sólo tienen valor los estudios técnicamente adecuados, un factor que depende mucho de la experiencia de la persona que realiza la prueba, y (e) los pacientes con una “vegetación” identificada mediante ecocardiografía experimentan un riesgo aumentado de embolias sistémicas, ICC, necesidad de cirugía urgente y muerte, sobre todo cuando está afectada la válvula aórtica. Los hallazgos positivos en la ecocardiografía de un paciente con EI proporcionan evidencia complementaria, junto con los parámetros clínicos, para indicar intervención quirúrgica. Aunque se sigue discutiendo, las vegetaciones más grandes (> 1 cm) se han relacionado con riesgo aumentado de embolias cerebrales ( 93 ). Algunos estudios sugieren que las vegetaciones con gran movilidad constituyen un factor de riesgo independiente para complicaciones de la EI ( 94 ). Sin embargo, en otros estudios, la movilidad de las vegetaciones en la ecocardiografía no ha sido un factor de riesgo independiente importante para acontecimientos embólicos en la EI, puesto que está íntimamente relacionada con el tamaño de las vegetaciones ( 95 ). El problema al examinar el significado de esas características ecocardiográficas es el alto grado de variación entre observadores respecto a la interpretación de las imágenes de la ecocardiografía ( 96 ).

Figura 25.2. Ecocardiografía transtorácica de una gran vegetación de válvula tricúspide. Herramientas de imágenes La ETE ha cambiado de modo significativo la estrategia diagnóstica para los pacientes con sospecha de EI ( Fig. 25.3 ). La ETE es más sensible que la ETT convencional para detectar las vegetaciones intracardíacas (aproximadamente el 95 frente al 60-65%), sobre todo en los pacientes con válvulas protésicas ( 97 ). La ETE tiene capacidad para visualizar masas en los cables de los marcapasos o en las vías i.v. La superioridad de la ETE sobre la ETT se pone de manifiesto en la detección de vegetaciones pequeñas; por tanto, la utilización de la ETE se debe considerar en los pacientes con sospecha de EI y resultados negativos de la ETT. Las causas potenciales de resultados falsos negativos de la ETE incluyen vegetaciones muy pequeñas y embolización previa de las vegetaciones. La ETE es la prueba de elección para detectar abscesos perivalvulares; la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico de estas lesiones son del 87 y el 95% con la ETE frente al 28 y el 29% con la ETT; por tanto, la ETE se debe usar (a menos que esté contraindicada) en todos los pacientes con EI cuando se sospeche un absceso perivalvular ( 98 ). Otros estudios recientes han demostrado que la ETE es superior para diagnosticar la perforación valvular y la EI del marcapasos ( 99 , 100 ). La ETE ha demostrado una buena relación coste-efectividad para definir la duración del tratamiento antibiótico (2 frente a 4 semanas) en comparación con los cursos empíricos de 2 o 4 semanas en los pacientes con BSA relacionadas con catéteres intravasculares ( 101 ). De modo similar, un análisis reciente encontró que la relación costeefectividad era más favorable con la ETE que con la ETT entre los pacientes con una alta probabilidad de EI pretest ( 102 ).

Figura 25.3. La ecocardiografía transesofágica revela múltiples vegetaciones en la válvula mitral Herramientas de imágenes Electrocardiografía El electrocardiograma debe formar parte de la evaluación del paciente con sospecha de EI, aunque suele ser normal. La presencia o la aparición de un bloqueo cardíaco es un dato importante de extensión de la infección hasta el anillo valvular y el sistema de conducción ( 103 ). La aparición de una prolongación del intervalo PR en un paciente con EI es prácticamente diagnóstica de un absceso del anillo. Otras modalidades diagnósticas por la imagen y pruebas varias La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética parecen prometedoras para la detección de abscesos perivalvulares, pero la experiencia clínica todavía es limitada ( 104 , 105 ). Entre las demás técnicas bajo investigación se incluyen la detección de vegetaciones mediante galio 67, y el uso de anticuerpos antibacterianos marcados con tecnecio 99m o de plaquetas marcadas con indio 111, que han proporcionado resultados prometedores en contextos experimentales ( 106 , 107 and 108 ). Se sigue discutiendo el papel del cateterismo cardíaco en la evaluación de los pacientes con EI. Se ha argumentado que las vegetaciones intracardíacas no deben ser cruzadas con catéteres. El cateterismo cardíaco puede ser útil en ocasiones para visualizar las anomalías del flujo si no se pueden detectar con certeza mediante la evaluación clínica habitual y la ETE. La angiografía coronaria se recomienda antes de la cirugía destinada a tratar la EI en presencia de factores de riesgo para arteriopatía coronaria. En los pacientes más jóvenes, la información anatómica proporcionada por la ETE suele ser adecuada para proceder a la reparación quirúrgica o a la sustitución de la válvula sin necesidad de estudios invasivos ( 55 ).

Volver al principio CRITERIOS DIAGNÓSTICOS El diagnóstico de EI se basa típicamente en la presencia de múltiples datos, y no en el resultado de una sola prueba definitiva. Una definición práctica y lógica de EI es importante tanto para los clínicos como para los investigadores que estudian esta compleja enfermedad. La identificación y clasificación exacta de los pacientes con EI tiene importancia para definir la historia natural, las complicaciones, la epidemiología y los resultados del tratamiento.

Los primeros criterios diagnósticos para la EI, propuestos por Pellitier y Petersdorf en 1977 ( 23 ), eran específicos pero carecían de sensibilidad. Los siguientes criterios diagnósticos fueron publicados en 1982 por von Reyn et al ( 109 ) (criterios de Beth Israel), pero no incorporaron los hallazgos ecocardiográficos en las definiciones. Además, el aislamiento de un patógeno “típico” de EI en los hemocultivos no fue considerado en las definiciones de Beth Israel. Al mejorar la metodología y el reconocimiento del papel central de la ecocardiografía en la evaluación de la sospecha de EI, las definiciones de caso y los criterios diagnósticos propuestos en 1994 (criterios de Duke) son ahora ampliamente utilizados, y han sido aceptados por la mayoría de los clínicos ( 85 ). Las definiciones conservan, aunque en forma ligeramente modificada, los parámetros anatomopatológicos de Beth Israel. Los criterios de Duke se establecieron sobre los de Beth Israel, mediante inclusión de los signos ecocardiográficos de EI (vegetaciones o complicaciones paravalvulares), así como el aislamiento de patógenos típicos de EI en los hemocultivos, como “criterios mayores” para la categorización clínicamente definida de EI. Además, en los criterios de Duke se incluye la presencia de ADI reciente como un “criterio menor” para el diagnóstico de EI, al reconocer el riesgo aumentado de EI en esta población de pacientes. Los criterios de Duke y los de Beth Israel han sido comparados directamente en 11 estudios mayores, con participación de casi 1.400 pacientes. Se han estudiado diferentes poblaciones de pacientes de diversas áreas geográficas con presunción de EI, incluidas jóvenes, individuos de mediana edad y pacientes geriátricos; pacientes pediátricos; pacientes con afectación de válvulas nativas o protésicas, y pacientes tanto con ADI como con no ADI. Estos estudios confirmaron la sensibilidad aumentada de los criterios de Duke para el diagnóstico clínico de EI y la utilidad diagnóstica de la ecocardiografía para la identificación de casos clínicamente definidos ( 110 ). Las modificaciones de los criterios de Duke han proporcionado recientemente más especificidad al esquema ( 111 ). Las Tablas 25.1 y 25.2 presentan los criterios modificados de Duke para el diagnóstico de EI.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA DEFINITIVA

Criterios anatomopatológicos

1. Demostración de microorganismos por cultivo o examen histológico de una vegetación, una embolia causada por una vegetación o una muestra de absceso intracardíaco, o 2. Lesiones anatomopatológicas clínicas; vegetación o absceso intracardíaco confirmado por examen histológico que muestra signos de endocarditis activa

Criterios clínicos

1. Dos criterios mayores; o 2. Un criterio mayor y tres criterios menores, o 3. Cinco criterios menores

ENDOCARDITIS INFECCIOSA POSIBLE

1. Un criterio mayor y un criterio menor, o 2. Tres criterios menores

DIAGNÓSTICO RECHAZADO

1. Diagnóstico alternativo firme que explica las anomalías sugestivas de endocarditis infecciosa; o 2. Resolución del síndrome de endocarditis infecciosa con tratamiento antibiótico durante < 4 días; o 3. Ausencia anatomopatológica de endocarditis infecciosa en la cirugía o la autopsia, con tratamiento antibiótico durante < 4 días, o 4. No cumple los anteriores criterios para posible endocarditis infecciosa

Fuente: adaptado de Li JS, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633-638.

Volver al principio TRATAMIENTO Normas generales Después de establecer el diagnóstico utilizando métodos clínicos, microbiológicos y ecocardiográficos, se deben administrar antibióticos a la dosis que consiga concentraciones séricas bactericidas sostenidas durante todo o gran parte del intervalo entre dosis. Ciertos principios generales se consideran el fundamento de las recomendaciones actuales para el tratamiento de la EI. Es necesario un curso prolongado de terapia para erradicar los microorganismos que crecen en las vegetaciones valvulares. Se deben elegir antibióticos bactericidas, en vez de bacteriostáticos, para disminuir la posibilidad de fracaso del tratamiento y de recidiva. En la mayoría de los casos se prefieren los antibióticos parenterales a los orales, dada la importancia de la actividad antibacteriana mantenida. De modo similar, las combinaciones antibióticas pueden producir un efecto bactericida rápido. Esa ventaja se observa con combinaciones sinérgicas, como la de penicilina más un aminoglucósido efectivo contra la mayoría de los estreptococos viridans o los enterococos. Recientemente se han publicado guías para el tratamiento antibiótico parenteral ambulatorio contra la EI. Esas directrices apoyan una estrategia conservadora (con seguimiento en régimen de ingreso o ambulatorio diario) durante la fase crítica (semanas 0-2 de tratamiento) en la que son más probables las complicaciones, seguida por terapia parenteral ambulatoria para continuar el tratamiento antibiótico ( 112 ). Los pacientes seleccionados para terapia ambulatoria deben responder clínicamente al tratamiento en el régimen de ingreso y no presentar signos de complicaciones metastásicas ni intracardíacas. También deben estar hemodinámicamente estables, ser cumplidores y capaces de controlar los aspectos técnicos de la terapia i.v. Tales pacientes requieren una monitorización regular cuidadosa, y deben contar con fácil acceso a la atención médica si se producen complicaciones.

CRITERIOS MAYORES

Hemocultivos positivos para EI

Microorganismos típicos de EI en dos hemocultivos separados en el tiempo:

Estreptococos viridans, Streptococcus bovis, grupo HACEK, S. aureus; o

Enterococos adquiridos en la comunidad, en ausencia de un foco primario, o

Microorganismos típicos de EI en hemocultivos persistentemente positivos, definidos del modo siguiente:

Por lo menos dos cultivos positivos de muestras de sangre extraídas con un intervalo > 12 horas, o

Positividad de 3 o una mayoría de < 4 hemocultivos separados (primera y última muestras de sangre extraídas con un intervalo de por lo menos 1 hora)

Un solo hemocultivo positivo para Coxiella burnetii o título de de anticuerpos IgG anti-fase I > 1:800

PRUEBAS DE AFECTACIÓN ENDOCÁRDICA

Ecocardiograma positivo para EI (se recomienda ecocardiografía transesofágica en pacientes con válvulas protésicas, calificados de al menos

«EI posible» por los criterios clínicos, o de EI complicada [absceso paravalvular]; en otros pacientes se usa la ecocardiografía transtorácica como primera prueba), definido por los siguientes datos:

Masa intracardíaca oscilante en la válvula o las estructuras de soporte, en el trayecto de las regurgitaciones o en el material implantado en ausencia de otra explicación anatómica; o

Absceso, o Nueva dehiscencia de la válvula protésica

Nueva insuficiencia valvular (la intensificación o el cambio del soplo preexistente no son suficientes)

CRITERIOS MENORES

Predisposición, anomalía cardíaca predisponente o adicción a drogas por vía parenteral

Fiebre > 38 °C

Fenómenos vasculares, embolias de grandes arterias, infartos pulmonares sépticos, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, hemorragias conjuntivales, manchas de Janeway

Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide

Pruebas microbiológicas: hemocultivos positivos, pero sin cumplir un criterio mayor según lo descrito anteriormente, o pruebas serológicas de infección activa por gérmenes típicos de EI

Fuente: adaptado de Li JS, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633-638.

La AHA actualizó recientemente las normas de tratamiento específico basado en el agente causal microbiológico ( 113 ). Las consideraciones terapéuticas generales se presentan a continuación y se resumen en las Tablas 25.3 a 25.5 ( 113 , 114 , 115 and 116 ).

Volver al principio TRATAMIENTO MÉDICO Estafilococos La gran mayoría de los estafilococos, con independencia del lugar de contagio (en el hospital o en la comunidad), producen β-lactamasa, y por tanto son muy resistentes a la penicilina G. Los fármacos de elección para la infección de las válvulas nativas por S. aureus sensible a la meticilina (SASM) son las penicilinas semisintéticas resistentes a la penicilinasa, como la nafcilina o la oxacilina sódica. La adición de gentamicina durante los primeros 3 a 5 días de tratamiento es opcional, y puede aumentar las tasas de nefrotoxicidad y ototoxicidad. En los pacientes sin historia de reacciones alérgicas tipo 1 a la penicilina, está indicada una cefalosporina de primera generación como la cefazolina. En los pacientes con SASM y alergia a los β-lactámicos, así como para los pacientes infectados por S. aureus resistente a la meticilina (SARM), el fármaco de elección es la vancomicina. Sin embargo, algunos datos sugieren que la vancomicina es un fármaco inferior para el tratamiento de la EI por SASM, debido predominantemente a su efecto bactericida lento, así como a su poca penetración tisular ( 117 ). Algunos pacientes seleccionados con EI por SASM sobre válvulas nativas del corazón derecho, asociada a ADI y no complicada, pueden responder a un ciclo de tratamiento de 2 semanas, a base de una penicilina semisintética combinada con un aminoglucósido ( 118 ). Los estafilococos coagulasa negativos suelen ser resistentes a la meticilina. Debido a la resistencia cruzada, las cefalosporinas no se deben usar en estos pacientes. Se suele administrar vancomicina durante por lo menos 6 semanas. Se puede añadir gentamicina durante los primeros 3 a 5 días de tratamiento. La endocarditis protésica estafilocócica se asocia con mortalidad alta y requiere tratamiento agresivo. La recomendación actual para la endocarditis protésica por SASM es el uso de nafcilina u oxacilina, en combinación con rifampina durante 6 a 8 semanas, y también se añade gentamicina durante las 2 primeras semanas. Para la endocarditis protésica se usa la vancomicina en combinación con rifampina durante 6 a 8 semanas, y también en este caso se añade gentamicina durante las 2 primeras semanas. En modelos animales se ha demostrado que la rifampina tiene una capacidad única para destruir los estafilococos adheridos a materiales protésicos, pero la selección de cepas resistentes es común cuando una carga alta de bacterias entra en contacto con el fármaco. Para minimizar la resistencia a la rifampina, este fármaco sólo se debe añadir después de iniciar los antibióticos activos contra los estafilococos, como los β-lactámicos o la vancomicina y los aminoglucósidos, y se ha reducido de forma significativa la carga de bacterias. Para las cepas resistentes a la

gentamicina o a otros aminoglucósidos se puede usar una fluoroquinolona si la cepa es susceptible. La sustitución valvular quirúrgica es necesaria con frecuencia para controlar la infección, debido a que la mortalidad de los pacientes con endocarditis protésica tratados con sólo antibióticos oscila entre el 56 y el 76%. La cirugía de sustitución valvular en una fase temprana del ciclo de tratamiento antibiótico se puede asociar con mejoría de la evolución, aunque incluso con tratamiento agresivo las tasas de mortalidad siguen siendo todavía de casi el 40%. Muchos pacientes con endocarditis protésica controlados con tratamiento médico no son candidatos a la cirugía debido a complicaciones como el ictus. Se debe considerar con fuerza la supresión de la anticoagulación en pacientes con endocarditis protésica por S. aureus debido a la alta incidencia de hemorragia intracerebral ( 116 ).

Patógeno

Antibiótico

Dosis e intervalos

Duración

ESTAFILOCOCOS SENSIBLES A LA METICILINA

Válvula nativa

Nafcilina u oxacilina ± gentamicina

Válvula nativa, alergia a βlactámico

2 g i.v. c 8 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h 30 mg/kg/24 i.v. en 2 dosis Cefazolina ± gentamicina o 4-6 semanas Primeros iguales, sin superar 2 g/24 h, a menos que se monitoricen los vancomicina 3-5 días 4-6 semanas niveles séricos

Válvula protésica

Nafcilina u oxacilina o cefazolina + rifampina + gentamicina

2 g i.v. c 4 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

4-6 semanas Primeros 3-5 días

≥ 6 semanas ≥ 6 2 g i.v. c 4 h 2 g i.v. c 8 h 300 mg v.o. c 8 h 1 mg/kg i.m. o i.v. semanas ≥ 6 semanas c8h 2 semanas

ESTAFILOCOCOS RESISTENTES A LA METICILINA

Válvula nativa

Vancomicina

30 mg/kg/24 h i.v. en 2 dosis iguales sin superar 2 g/24 h, a menos que se monitoricen los niveles séricos

Válvula protésica

± gentamicina Vancomicina

1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h 30 mg/kg/24 h i.v. en 2 o 4 dosis iguales Primeros 3-5 días ≥ 6 sin superar 2 g/24 h, a menos que se monitoricen los niveles semanas séricos

+ rifampina + gentamicina 300 mg v.o. c 8 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

4-6 semanas

≥ 6 semanas 2 msemanas

Fuente: adaptado de las referencias 113-116.

Estreptococos del grupo viridans, Streptococcus bovis y otros estreptococos no enterocócicos La clasificación taxonómica de los estreptococos del grupo viridans incluye una variedad de especies, como S. sanguis, S. oralis (mitis), S. mutans y otras. El tratamiento para la endocarditis estreptocócica se basa en la concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro de la penicilina. Estreptococos viridans muy susceptibles a la penicilina (CIM ≤ 0,12 μg/ml): los estreptococos con una CIM de pecinilina ≤ 0,12 μg/ml se consideran altamente susceptibles y suelen ser tratados con penicilina G o ceftriaxona durante 4 semanas. La ceftriaxona, administrada en una sola dosis diaria, es particularmente útil para la terapia ambulatoria. Con esos regímenes se obtiene una tasa de curaciones muy alta (98%). Se pueden conseguir tasas de curaciones comparables en los casos no complicados mediante una combinación de penicilina o ceftriaxona con dosis bajas de aminoglucósidos durante 2 semanas. La penicilina se puede sustituir por cefazolina u otra cefalosporina de primera generación en los pacientes con hipersensibilidad a la penicilina distinta a la anafiláctica. La vancomicina se recomienda para los pacientes alérgicos a los β-lactámicos. Las dosis se deben ajustar con el objetivo de obtener niveles pico de vancomicina de 30 a 40 μg/ml y niveles mínimos entre dosis de 15 a 20 μg/ml. Estreptococos relativamente resistentes a la penicilina (CIM > 0,12 a 0,5 μg/ml): cuando la EI se debe a cepas estreptocócicas con CIM de penicilina > 0,12 μg/ml y < 0,5 μg/ml, se considera indicada la terapia combinada con penicilina y gentamicina. Se administran dosis bajas de gentamicina asociada a las 2 primeras semanas del ciclo de 4 semanas con penicilina. En los pacientes

alérgicos a los β-lactámicos se recomienda un ciclo de 4 semanas con vancomicina. Especies de estreptococos con CIM de penicilina > 0,5 μg/ml o especies Abiotrophia: cuando la EI se debe a cepas estreptocócicas con CIM de penicilina > 0,5 μg/ml, o a estreptococos nutricionalmente variantes (clasificados ahora como especies Abiotrophia), es apropiado un régimen para la EI enterocócica resistente a la penicilina. Estos regímenes consisten en 4-6 semanas de vancomicina combinada con dosis bajas de gentamicina. La función renal se debe vigilar con cuidado especial cuando se usa la combinación con aminoglucósidos. Para evitar la nefrotoxicidad se pueden usar dosis altas de penicilina o ampicilina más gentamicina. Cuando los síntomas duran más de 3 meses se prefiere un ciclo de tratamiento de 6 semanas. Se discute la duración apropiada del ciclo de aminoglucósido. Los β-lactámicos se sustituyen por vancomicina en los pacientes alérgicos a los primeros. Los pacientes con endocarditis proteica por estreptococos viridans pueden tratarse médicamente sólo si no existen otras indicaciones para la cirugía (p. ej., prótesis inestable, insuficiencia cardíaca, fuga paravalvular de nueva aparición o progresiva, extensión perivalvular de la infección o infección persistente después de 7-10 días de tratamiento antibiótico apropiado). Para la endocarditis protésica por estreptococos altamente susceptibles a la penicilina (CIM < 0,12 μg/ml) están indicadas la penicilina G durante 6 semanas y la gentamicina durante 2 semanas. Cuando la endocarditis protésica se debe a estreptococos relativamente resistentes a la penicilina (CIM > 0,12-0,5 μg/ml) se recomienda la penicilina G durante 6 semanas y la gentamicina durante 4 semanas. La EI causada por estreptococos nutricionalmente variantes (clasificados ahora como especies Abiotrophia) o estreptococos viridans con CIM de penicilina por encima de 0,5 μg/ml, se debe tratar con 4 a 6 semanas de penicilina, ampicilina o vancomicina combinada con gentamicina. La vancomicina está indicada para los pacientes con hipersensibilidad inmediata confirmada a los antibióticos β-lactámicos.

Patógeno

Antibiótico

Dosis e intervalos

Duración

ESTREPTOCOCOS SENSIBLES A LA PENICILINA (CIM ≤ 0,12 μg/ml)

(S. viridans, S. bovis y otros estreptococos)

Válvula nativa

Penicilina G o

12-18 millones U/24 h i.v., en infusión continua o 4 semanas en 6 dosis iguales divididas

ceftriaxona o penicilina G o

2 g i.v. o i.m. c 24 h 12-18 millones U/24 h i.v., 4 semanas 2 semanas en infusión continua o en 6 dosis iguales divididas

ceftriaxona más gentamicina

2 g i.v. o i.m. c 24 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

Válvula nativa, alergia a βVancomicina lactámico

Válvula protésica

Penicilina G (vancomicina para pacientes alérgicos a β-lactámicos) más gentamicina

2 semanas 2 semanas

30 mg/kg/d i.v. en 2 dosis iguales divididas, sin superar 2 g/24 h, a menos que se monitoricen los 4 semanas niveles séricos

12-18 millones U/24 h i.v., en infusión continua o en 6 dosis iguales divididas

6 semanas 2 semanas

1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

ESTREPTOCOCOS RELATIVAMENTE RESISTENTES A LA PENICILINA (CIM > 0,1-0,5 μg/ml)

Válvula nativa

Penicilina G o

24 millones U/24 h i.v., en infusión continua o en 4 semanas 6 dosis iguales divididas

ceftriaxona más gentamicina

2 g i.v. o i.m. c 24 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

Válvula nativa, alergia a βVancomicina lactámicos

4 semanas 2 semanas

30 mg/kg/24 h i.v. en 2 dosis iguales divididas, sin superar 2 g/24 h a menos que se monitoricen los 4-6 semanas niveles séricos

Válvula protésica

Penicilina G o

12-18 millones U/24 h i.v. en infusión continua o en 6 dosis iguales divididas

6 semanas

ceftriaxona (vancomicina si hay alergia a β-lactámicos) más gentamicina

2 g i.v. o i.m. c 24 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

6 semanas 6 semanas

ESTREPTOCOCOS NO ENTEROCÓCICOS RESISTENTES A LA PENICILINA (CIM > 0,5 μg/ml)

Válvula nativa o Penicilina G o protésica

ampicilina o vancomicina más gentamicina

4-6 semanas para válvula 18-30 millones U/24 h i.v., en infusión continua o nativa; ≥ 6 semanas para en 6 dosis iguales divididas válvula protésica

2-3 g i.v. c 4 h 30 mg/kg/24 h i.v. en 2 dosis iguales divididas 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

CIM: concentración inhibitoria mínima. Fuente: adaptado de referencias 113-116.

Enterococos La EI causada por enterococos suele guardar relación con Enterococcus faecalis y rara vez con E. faecium. Los enterococos son resistentes a la mayor parte de antibióticos, lo que dificulta el tratamiento. Debido a un sistema enzimático autolítico bacteriano defectuoso, los fármacos activos contra la pared celular tienen efectos bacteriostáticos contra los enterococos, y no se deben administrar solos para tratar la EI. En combinación con gentamicina, penicilina G y ampicilina facilitan la captación intracelular del aminoglucósido, lo que conduce a un efecto bactericida contra los enterococos. Se obtiene mejor resultado, medido por la curación bacteriológica o la supervivencia, con la combinación sinérgica de un fármaco activo contra la pared celular y un aminoglucósido que con la administración de un solo fármaco. La ampicilina es más activa que la penicilina G in vitro contra los enterococos, pero los datos clínicos que apoyan el uso de la ampicilina en estos casos no son tan extensos como los de la penicilina. Antes de iniciar la terapia se debe determinar la susceptibilidad de los enterococos a la penicilina (o la ampicilina), la vancomicina y los aminoglucósidos. Para las cepas con alta resistencia intrínseca a la penicilina (CIM > 16 μg/ml) está indicada la vancomicina. La vancomicina también tiene un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, en particular con la gentamicina. Se debe medir la CIM de la gentamicina para guiar el tratamiento. Cuando se detecta una alta resistencia a los aminoglucósidos (500-2.000 μg/ml para la gentamicina) la combinación con fármacos activos contra la pared celular deja de ser sinérgica y, por tanto, no se recomienda. Se dispone de pocos datos para guiar el tratamiento en esos casos difíciles; sin embargo, muchos expertos intentan un ciclo prolongado con un agente activo contra la pared celular a las dosis más altas permisibles, o la terapia combinada con dos antibióticos β-lactámicos (p. ej., 20 g/d de ampicilina durante 8-12 semanas, combinada con ceftriaxona).

Patógeno

Antibiótico

Dosis e intervalos

ENTEROCOCOS RESISTENTES A LA PENICILINA

Válvulas nativas y Vancomicina o ampicilina-sulbactam más gentamicina protésicas

30 mg/kg/24 h en 2 dosis iguales divididas 3 mg i.v. c 4 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

ENTEROCOCOS RESISTENTES A LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Válvulas nativas y Penicilina G o protésicas

ampicilina o ampicilina más ceftriaxona

20-40 millones U/24 h i.v., en infusión continua o en 6 dosis iguales divididas

2-3 g i.v. c 4 h 2 g i.v. c 4 h 2 g i.v. c 12 h

ENTEROCOCOS RESISTENTES A LA VANCOMICINA Válvulas nativas y Penicilina G o protésicas

ampicilina más gentamicina

20-40 millones U/24 h i.v. en infusión continua o en 6 dosis iguales divididas

2-3 g i.v. c 4 h 1 mg/kg i.m. o i.v. c 8 h

ENTEROCOCOS RESISTENTES A LA PENICILINA, A LOS AMINOGLUCÓSIDOS Y A LA VANCOMICINA

Válvulas nativas y Ampicilina más ceftriaxona o linezolid o protésicas quinupristina/dalfopristina más imipenem/cilastatina

2 g i.v. c 4 h 2 g i.v. c 12 h 600 mg v.o. o i.v. c 12h 7,5 mg/kg i.v. c 8 h 500 mg i.v. c 6 h

Fuente: adaptado de las referencias 113-116.

La EI causada por enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) es difícil de tratar. No se sabe cuál es la terapia óptima para tales infecciones. La mayoría de las cepas de E. faecalis resistentes a la vancomicina, así como unas pocas cepas de E. faecium, son susceptibles a concentraciones elevadas de ampicilina. En tales casos, el tratamiento recomendado es la combinación de ampicilina o penicilina con gentamicina (a menos que exista una alta resistencia). Incluso cuando los enterococos son considerados resistentes a la ampicilina (CIM > 16 μg/ml), se pueden usar dosis más altas, entre 18 y 30 g/d, para conseguir niveles plasmáticos sostenidos por encima de 100 a 150 μg/ml. Hasta la fecha, se ha encontrado poca toxicidad cuando se emplearon dosis altas de ampicilina, pero sigue siendo necesaria más experiencia sobre esta dosificación. La Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó en 1999 la quinupristina/dalfopristina como primer fármaco antibacteriano para tratar las infecciones que cursan con bacteriemia debida a E. faecium resistente a la vancomicina cuando no se dispone de tratamiento alternativo. Sin embargo, no es probable que la quinupristina/dalfopristina sola cure la EI por E. faecium resistente a la vancomicina, puesto que no suele ser bactericida contra E. faecium. Los modelos de endocarditis sugieren que la asociación de quinupristina/dalfopristina con ampicilina puede ser beneficiosa. Tiene importancia señalar que E. faecalis no es susceptible a quinupristina/dalfopristina. El año 2000, la Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó el linezolid para tratar las infecciones por E. faecium resistente a la vancomicina, incluyendo los casos con sepsis. Sin embargo, el linezolid es bacteriostático contra los ERV y, por tanto, no se puede recomendar para esta entidad. Los fármacos más nuevos, como daptomicina, telavancina y dalbavancina, se han mostrado prometedores en ensayos clínicos, pero todavía no están aprobados en Estados Unidos. Gérmenes gramnegativos Los microorganismos HACEK, incluyendo especies Haemophilus (Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus y H. paraphrophilus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella kingae, son responsables del 5 al 10% de los casos de EI sobre válvulas nativas en pacientes sin ADI. Una característica de este grupo es su dificultad para obtener cultivos positivos. Así pues, cuando se emplean técnicas microbiológicas estándar, se recomienda la incubación durante 2 a 3 semanas para los casos en los que se sospecha EI y los hemocultivos iniciales sean negativos. Las cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona y la cefotaxima, son los fármacos de elección para tratar la EI por HACEK. Se recomienda una duración del tratamiento de 3 a 4 semanas para la endocarditis sobre válvulas nativas y de 6 semanas para la de válvulas protésicas ( 115 ). Ya no se recomienda la monoterapia con ampicilina, puesto que muchas cepas producen β-lactamasa. Los microorganismos HACEK son susceptibles in vitro a las fluoroquinolonas. Sin embargo, no existen datos clínicos y las fluoroquinolonas sólo se deben usar como terapia alternativa para los pacientes que no toleran los β-lactámicos. El mismo principio se aplica al uso del aztreonam y la trimetoprima-sulfametoxazol. P. aeruginosa causa EI sobre todo en pacientes con ADI. El tratamiento antibiótico usual consiste en dos antimicrobianos, por ejemplo una penicilina anti-pseudomonas a dosis altas (p. ej., piperacilina 18 g/d) junto con un aminoglucósido también a dosis altas (p. ej., tobramicina 5-8 mg/kg/d para conseguir niveles de 8-10 μg/ml) durante 6 semanas ( 116 ). Se pueden usar pautas alternativas en tanto que estén soportadas por los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro. Como ejemplos de tales regímenes alternativos se puede citar la combinación de imipenem más un aminoglucósido, o una quinolona con adición de un segundo fármaco. Sin embargo, la experiencia clínica es limitada con ambas pautas, y no se recomiendan como terapias de primera línea. Coxiella burnetii La fiebre Q está causada por C. burnetii, un patógeno intracelular obligado. Aunque rara en muchas partes del mundo, en ciertos lugares (p. ej., en el sur de Francia) la infección por este germen es una causa relativamente común de EI sobre válvulas tanto nativas como protésicas. La localización intracelular del microorganismo se asocia con recidivas frecuentes y convierte en muy difícil su erradicación. La sustitución valvular suele ser necesaria para conseguir la curación, junto con un ciclo prolongado de antibióticos. Algunos expertos aconsejan el tratamiento antibiótico durante un mínimo de 3 años, una vez que los títulos de anticuerpos IgG caen por debajo de 1:400 y no se detectan anticuerpos IgA fase I. Se han empleado varias pautas, entre ellas la de doxiciclina con trimetoprima/sulfametoxazol, rifampina o fluoroquinolonas. Sin embargo, datos recientes sugieren que la combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina hace posible el tratamiento durante menos tiempo y disminuye las recidivas ( 116 ).

Endocarditis por hongos La incidencia de sepsis micótica y de EI por hongos ha experimentado un notable aumento durante la década pasada. La EI por hongos ocurre principalmente en casos de ADI, después de la cirugía cardíaca, tras la administración prolongada de fármacos i.v. (en especial antibióticos de amplio espectro), y en el huésped inmunodeprimido (incluidos los recién nacidos prematuros). Aunque la tasa de supervivencia en los pacientes tratados antes de 1974 era inferior al 20%, la supervivencia ha aumentado en la era actual hasta alrededor del 60%, coincidiendo con la mejoría de las técnicas diagnósticas ( 119 ). No se ha determinado el modo preferible de terapia. Los fármacos antimicóticos por sí solos fracasan con frecuencia para conseguir la curación de esa enfermedad. La adición de medidas quirúrgicas a la terapia antimicótica puede conducir a una mejoría del pronóstico ( 120 ). Aunque las recomendaciones anteriores se inclinaban por una estrategia medicoquirúrgica combinada, la introducción de nuevos fármacos antimicóticos ha planteado dudas sobre la conveniencia de usar la cirugía en todos los casos. Una clave importante del tratamiento farmacológico antimicótico es la anfotericina B liposomal. Esta sustancia es mucho menos tóxica que la anfotericina B habitual, que produce múltiples efectos secundarios, entre ellos fiebre, escalofríos, flebitis, cefalea, anorexia, anemia, hipopotasemia, acidosis tubular renal, nefrotoxicidad, náuseas y vómitos. Después de 1 a 2 semanas con anfotericina B liposomal a dosis completas, muchas veces es necesaria la cirugía. La sustitución valvular resulta necesaria con frecuencia para la EI micótica mitral o aórtica. La duración del tratamiento antimicótico después de la cirugía es empírica, pero se suelen recomendar entre 6 y 8 semanas. Es posible que el tratamiento antimicótico combinado pueda mejorar la escasa supervivencia de los pacientes con EI micótica. Algunas cepas de Candida y Cryptococcus neoformans son inhibidas por las concentraciones de 5-fluorocitosina obtenidas mediante administración oral de 150 mg/kg/día en seis dosis fraccionadas. El sinergismo entre 5-fluorocitosina y anfotericina B ha sido documentado in vitro para estas levaduras. Se ha encontrado potenciación de la actividad de la anfotericina B por la rifampina contra prácticamente todas las cepas de Candida y contra unos pocos aislados de Histoplasma capsulatum. La ventaja terapéutica de la adición de 5-fluorocitosina o rifampina a la anfotericina para la EI micótica requiere más investigación. Al parecer, la administración de fluconazol ha proporcionado curación a largo plazo de la EI por Candida en un número limitado de pacientes cuando se consideró contraindicada la sustitución valvular ( 121 ). Ese fármaco se debe ensayar después de un ciclo inicial de anfotericina B, y se utiliza como tratamiento supresor a largo plazo en pacientes no candidatos a cirugía. Todavía no está claro el papel de los complejos anfotericina-lípido-liposoma, el voriconazol o la caspofungina en el tratamiento de la EI micótica, aunque al menos 2 pacientes con endocarditis micótica mitral o aórtica se han curado con anfotericina B liposomal junto con caspofungina, fármacos ambos fungicidas. Endocarditis infecciosa con cultivo negativo Los objetivos primarios del tratamiento se dirigen contra estafilococos, estreptococos, enterococos y microorganismos HACEK. Con ese fin se combinan penicilina, 20 millones de unidades diarias i.v. en dosis fraccionarias, o ampicilina, 2 g i.v. cada 4 horas, más gentamicina, 1 mg/kg i.m. o i.v. cada 8 horas, más ceftriaxona, 2 g i.v. una vez al día. Si se considera probable la EI estafilocócica (como en los pacientes con ADI), se debe incluir una penicilina resistente a la penicilinasa o una cefalosporina a dosis completas. Si se obtiene mejoría clínica, algunos autores recomiendan suspender el aminoglucósido al cabo de 2 semanas. Los demás fármacos se deben mantener las 6 semanas completas de tratamiento. Son obligatorias la búsqueda continuada del agente causal y la vigilancia cuidadosa, lo que incluye pruebas para microorganismos de cultivo difícil, como Bartonella, Coxiella, Legionella y Chlamydia ( 122 ).

Volver al principio TRATAMIENTO QUIRÚRGICO La sustitución valvular se ha convertido en un complemento importante de la terapia médica para controlar la EI, y ahora se usa en al menos el 25% de los casos. Las indicaciones aceptadas en general para la intervención quirúrgica durante la EI activa, son las siguientes: ( 1 ) ICC refractaria; ( 2 ) más de un episodio embólico sistémico serio; ( 3 ) infección descontrolada; ( 4 ) disfunción valvular significativa desde el punto de vista fisiológico demostrada mediante ecocardiografía; ( 5 ) inefectividad del tratamiento antimicrobiano (p. ej., en la EI micótica); ( 6 ) resección de aneurismas micóticos; ( 7 ) muchos casos de endocarditis protésica causados por patógenos más resistentes a los antibióticos (p. ej., estafilococos, bacilos gramnegativos entéricos), y ( 8 ) complicaciones locales, entre ellas los abscesos perivalvulares o miocárdicos. Las principales indicaciones en el pasado han sido la infección persistente y la ICC, tanto en adultos como en niños. El AHA Committee on IE, mediante el uso de datos publicados en la bibliografía reciente, ha identificado las siguientes características ecocardiográficas de la EI asociadas con un aumento potencial de la necesidad de intervención quirúrgica: ( 1 ) vegetaciones persistentes después de una embolia sistémica, ( 2 ) vegetaciones grandes (> 1 cm de diámetro) en la porción anterior de la válvula mitral, ( 3 ) uno o más acontecimientos embólicos durante las 2 primeras semanas de tratamiento antimicrobiano, ( 4 ) aumento del tamaño de las vegetaciones después de 4 semanas de tratamiento antibiótico, ( 5 ) insuficiencia aguda aórtica o mitral con signos de insuficiencia cardíaca, ( 6 ) insuficiencia cardíaca sin respuesta al tratamiento médico, ( 7 ) perforación o rotura de la válvula, ( 8 ) dehiscencia, rotura o fístula valvular, ( 9 ) bloqueo cardíaco de nueva aparición, y ( 10 ) absceso grande ( 113 , 123 ). Las causas más frecuentes de muerte en la EI, por orden aproximado de importancia, son las complicaciones neurológicas y sépticas, la ICC, los fenómenos embólicos, la rotura de un aneurisma micótico, las complicaciones de la cirugía cardíaca, la falta de respuesta al tratamiento antimicrobiano y la endocarditis protésica ( 122 ). El estado hemodinámico del paciente, y no la actividad de la infección, es el factor determinante para elegir el momento de la sustitución valvular. La cirugía no se debe retrasar por no haberse administrado todavía el ciclo completo de tratamiento antibiótico ni porque el paciente siga presentando bacteriemia.

De hecho, la incidencia de reinfección de una válvula protésica después de la cirugía es inferior al 1%. Así pues, cuando la ICC se diagnostica en un paciente con EI aórtica, o si persiste a pesar del tratamiento en un paciente con EI mitral, la cirugía está indicada. Aunque no ha sido objeto de estudio sistemático, la mayoría de los autores sugieren que si existen indicios de EI activa en el momento de la cirugía de sustitución valvular, el tratamiento antibiótico se debe mantener durante 2 a 6 semanas después de la operación ( 122 ). Al contrario que la EI mitro-aórtica, en la que la ICC representa la indicación usual para la intervención quirúrgica, la infección persistente constituye la indicación para la cirugía en más del 70% de los pacientes con EI tricuspídea y pulmonar. La mayoría de estos pacientes presentan ADI y la EI está causada por gérmenes difíciles de erradicar únicamente con el tratamiento antimicrobiano (p. ej., hongos, bacilos aerobios gramnegativos). La valvulectomía tricúspide o la “vegetectomía” con valvuloplastia son ahora los procedimientos de elección para la EI derecha refractaria. El tratamiento antimicrobiano combinado se debe mantener 4 a 6 semanas después de la operación. Esos pacientes pueden desarrollar insuficiencia cardíaca derecha moderada, pero es tolerada fácilmente y la tasa de éxito con esta estrategia supera el 70%. La sustitución valvular como segunda operación sólo se aconseja cuando el tratamiento médico no consigue controlar las manifestaciones hemodinámicas y el paciente ha dejado de consumir drogas ilícitas. Sin embargo, la sustitución de la válvula tricúspide suele acabar siendo necesaria para la insuficiencia cardíaca derecha progresiva ( 124 , 125 ). La mayoría de los pacientes con endocarditis protésica (excepto aquellos con enfermedad prolongada causada por estreptococos viridans sensibles a la penicilina) requieren sustitución valvular. La sustitución valvular también es necesaria en una proporción significativa de pacientes con EI nativa después de la curación médica; la afectación aórtica predice necesidad de cirugía. El tratamiento médico solo es insuficiente, y prácticamente todos los pacientes con afectación perianular deben someterse a cirugía cardíaca. Un pequeño número de individuos con patología coexistente significativa pueden tratarse sin intervención quirúrgica, en especial aquellos sin bloqueo cardíaco, signos ecocardiográficos de progresión o dehiscencia o insuficiencia de la válvula. Si se ha producido hemorragia neurológica o si coexiste comorbilidad importante hace más compleja la cirugía.

Volver al principio PROFILAXIS La profilaxis antimicrobiana antes de procedimientos dentales y de intervenciones quirúrgicas y diagnósticas invasivas seleccionadas se ha convertido en la norma y se usa habitualmente en la mayoría de los países, a pesar de que ningún estudio prospectivo ha demostrado con claridad el beneficio de tal estrategia. Sólo la mitad de todos los pacientes que desarrollan EI tienen un trastorno cardíaco que justifique en primer lugar la profilaxis contra la EI. Además, la incidencia de EI es baja incluso en los pacientes con lesiones valvulares predisponentes que no reciben antibióticos profilácticos: se ha estimado que sólo 1 de cada 5 pacientes no tratados desarrolla EI después de un procedimiento invasivo ( 55 ). Así pues, quizá sólo uno de cada diez episodios de EI se pueda prevenir con el uso apropiado de profilaxis antibiótica antes de un procedimiento invasivo ( 55 ).

SE RECOMIENDA LA PROFILAXIS CONTRA LA ENDOCARDITIS

Riesgo alto

Prótesis valvulares cardíacas, incluyendo bioprótesis y homoinjertos

Endocarditis bacteriana previa, incluso en ausencia de enfermedad cardíaca

Cardiopatía congénita cianosante compleja (p. ej., ventrículo único, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot)

Comunicaciones o conductos construidos quirúrgicamente entre las circulaciones sistémica y pulmonar

Riesgo moderado

Valvulopatía reumática y otras disfunciones valvulares adquiridas, incluso después de cirugía valvular

Cardiomiopatía hipertrófica

Prolapso de la válvula mitral con insuficiencia valvular y/o engrosamiento de las valvas

La mayoría de las otras cardiopatías congénitas (además de las mencionadas antes y más adelante)

NO SE RECOMIENDA LA PROFILAXIS CONTRA LA ENDOCARDITIS

Defecto aislado del tabique auricular tipo ostium secundum

Reparación quirúrgica sin residuos después de 6 meses de defecto del tabique auricular ostium secundum, defecto del tabique ventricular y ductus arterioso permanente

Cirugía previa con injerto de bypass arterial coronario

Prolapso de la válvula mitral sin insuficiencia valvular

Soplos cardíacos fisiológicos, funcionales o inocentes

Enfermedad de Kawasaki previa sin disfunción valvular

Fiebre reumática previa sin disfunción valvular

Marcapasos cardíacos y desfibriladores implantados

aEsta

tabla enumera procesos seleccionados pero no pretende ser exhaustiva.

Fuente: adaptado de Dajani AS, et al: Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997;277:1794-1801.

El mantenimiento de una higiene dental meticulosa tiene la misma importancia que la profilaxis antibiótica para prevenir la EI. El cepillado vigoroso de los dientes o incluso masticar chicle pueden conducir a bacteriemia transitoria en los pacientes con enfermedad periodontal; es importante informar al paciente de la necesidad de mantener una buena higiene dental. Además, es aconsejable instruir a todos los pacientes para que eviten el traumatismo gingival causado por palillos de dientes y dispositivos de irrigación con agua a alta presión. Las directrices para la profilaxis antimicrobiana contra la EI formuladas por el comité de expertos de la AHA son los regímenes más ampliamente utilizados por los clínicos de Estados Unidos ( 126 ). Las normas se basan en los resultados de estudios in vitro, la experiencia clínica, los datos de modelos en animales de experimentación, y las asunciones clínicas sobre cuáles son las bacterias con mayor probabilidad de producir bacteriemia y causar EI. No se debe asumir que esas recomendaciones constituyen la norma de cuidado en todas las situaciones clínicas. Los clínicos se pueden desviar razonablemente de esas directrices en casos concretos. La Tabla 25.6 resume las situaciones clínicas en las que se recomienda actualmente la profilaxis antibiótica, de acuerdo con los riesgos existentes. No se puede medir con exactitud el riesgo de EI después de procedimientos invasivos odontológicos o quirúrgicos en los pacientes con cualquiera de las anomalías enumeradas; de hecho, continúan existiendo diferencias de opinión sobre si incluso los pacientes con alguno de los procesos enumerados deben recibir tratamiento antibiótico antes de una intervención invasiva. Sin embargo, existe un acuerdo general en que los pacientes con historia previa de EI y aquellos con válvulas cardíacas protésicas experimentan un riesgo más alto que los pacientes con lesiones congénitas y valvulares.

SE RECOMIENDA LA PROFILAXIS CONTRA LA ENDOCARDITIS

Procedimientos odontológicos capaces de inducir hemorragia gingival o de la mucosa, entre ellos la limpieza profesional

Amigdalectomía y/o adenectomía

Operaciones quirúrgicas que afectan a la mucosa intestinal o respiratoria

Broncoscopia con broncoscopio rígido

Escleroterapia para varices esofágicas

Dilatación esofágica

Cirugía de la vesícula biliar

Cistoscopia

Dilatación uretral

Sondaje uretral si existe infección del tracto urinario

Cirugía prostática

Incisión y drenaje de tejido infectado

Parto vaginal en presencia de infección

NO SE RECOMIENDA LA PROFILAXIS CONTRA LA ENDOCARDITIS

Procedimientos dentales sin probabilidad de inducir hemorragia gingival, como el simple ajuste de dispositivos ortodóncicos o empastes por encima de la línea de la encía

Inyección intraoral de anestésico local (excepto inyecciones intraligamentosas)

Desprendimiento de dientes primarios

Inserción de tubo de timpanostomía

Intubación endotraqueal

Broncoscopia con broncoscopio flexible, con o sin biopsia

Cateterismo cardíaco

ETE

Endoscopia con o sin biopsia gastrointestinal

Cesárea En ausencia de infección, sondaje uretral, dilatación y legrado, parto vaginal no complicado, aborto terapéutico, operaciones de

esterilización, o inserción o extracción de dispositivos intrauterinos

ETE: ecocardiografía transesofágica. Fuente: adaptado de Dajani AS, et al: Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997; 227:1794-1801.

RÉGIMEN ESTÁNDAR PARA PROCEDIMIENTOS DENTALES/ORALES/DEL TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR

Régimen estándar para pacientes con riesgo (incluye aquellos con válvulas cardíacas protésicas y otras situaciones de alto riesgo): amoxicilina 2,0 g v.o. 1 h antes de la operación

Alergia a la amoxicilina/penicilina: clindamicina (600 mg v.o.), cefalexina o cefadroxilo (2 g v.o.) o azitromicina (500 mg v.o.) 1 hora antes del procedimiento

Regímenes alternativos para procedimientos dentales/orales/del tracto respiratorio superior

Pacientes que no toleran la medicación oral: ampicilina 2,0 g i.v. (o i.m.) 30 min antes del procedimiento; después, ampicilina 1,0 g i.v. (o i.m.) 6 h después de la dosis inicial

Para pacientes alérgicos a ampicilina/amoxicilina/penicilina, incapaces de tomar medicamentos orales: clindamicina 600 mg i.v., o cefazolina 1 g i.v. 30 min antes del procedimiento

RÉGIMEN ESTÁNDAR PARA PROCEDIMIENTOS GENITOURINARIOS/GASTROINTESTINALES

Régimen estándar para pacientes con riesgo alto: ampicilina 2,0 g i.v. (o i.m.), más gentamicina 1,5 mg/kg i.v. (o i.m.) (no superar 120 mg) 30 min antes del procedimiento; después amoxicilina, 1 g v.o., i.v. o i.v. 6 h después de la dosis inicial

Para pacientes con alergia a amoxicilina/ampicilina/penicilina: vancomicina 1,0 g i.v. administrados a lo largo de 1 h, más gentamicina 1,5 mg/kg i.v. (o i.m.) (no superar 120 mg) 1 h antes del procedimiento

Régimen oral alternativo para procesos genitourinarios/gastrointestinales con riesgo moderado: amoxicilina 3,0 g v.o.; ampicilina 2 g i.v.; o vancomicina, 1 g i.v., 30 min antes del procedimiento

En general se considera que el riesgo de EI es más alto con los procedimientos orales u odontológicos, en los que se penetra la mucosa oral y es probable que ocurra hemorragia gingival o de la mucosa. Los procedimientos odontológicos invasivos que conllevan un riesgo de bacteriemia transitoria superior al 50% incluyen extracciones de dientes, cirugía periodontal y limpieza de los dientes con eliminación del sarro. El riesgo de bacteriemia es sustancialmente menor en los procedimientos genitourinarios invasivos, como dilatación de estenosis, inserción de endoscopios y catéteres, y prostatectomía. El riesgo de bacteriemia después de intervenciones gastrointestinales invasivas, como la colonoscopia con biopsia y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, es generalmente inferior al 5-10%. La AHA ha enumerado los procedimientos invasivos para los que se recomienda la profilaxis contra la EI y para los que no se recomienda ( Tabla 25.6 ). Los clínicos pueden elegir el uso de la profilaxis antimicrobiana en algunos pacientes con riesgo alto de EI, sometidos a un procedimiento con riesgo bajo o intermedio de bacteriemia, mientras que se considera razonable prescindir de tal profilaxis en los pacientes con riesgo muy bajo de EI (sobre todo si tienen historia de alergia a fármacos), sometidos a un procedimiento con riesgo intermedio o alto de bacteriemia ( Tabla 25.7 ). Los regímenes antimicrobianos sugeridos por la AHA para la profilaxis de la EI se enumeran en la Tabla 25.8 . Aunque los datos que apoyan el uso sistemático de la profilaxis antibiótica son escasos, el hecho de no aplicar esas normas en el actual clima medicolegal puede invitar al litigio.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES

¿Cuál es el momento apropiado para la cirugía en un paciente con endocarditis infecciosa? La cirugía temprana, antes de que se produzca el deterioro de la situación clínica del paciente, mejora el pronóstico. Sin embargo, esta recomendación se basa en datos retrospectivos con resultados influidos por sesgo de selección. Por ahora no existen ensayos aleatorizados que hayan comparado los resultados en pacientes sometidos a cirugía temprana y tardía. El momento de la cirugía también varía según el agente causal de la EI, y la infección por S. aureus requiere una intervención quirúrgica antes que la infección debida a especies estreptocócicas más indolentes. La ICC secundaria a disfunción valvular conlleva un peor pronóstico en los pacientes sometidos a tratamiento médico, y también aumenta la mortalidad operatoria después de la sustitución valvular. La insuficiencia cardíaca secundaria a regurgitación aórtica aguda es particularmente mal tolerada y necesita cirugía urgente. La duración del tratamiento antibiótico antes de la intervención quirúrgica no afecta a la mortalidad operatoria, y la incidencia de EI recurrente es muy baja incluso después de sólo unas dosis de antibióticos. Por tanto, no está indicado retrasar la cirugía para administrar un ciclo más largo de tratamiento antibiótico. ¿Cuál es el momento apropiado para la cirugía después de un ictus embólico en un paciente con endocarditis infecciosa? Cualquier paciente con EI que desarrolle síntomas neurológicos debe ser sometido a TC con contraste o resonancia magnética del cerebro para identificar la naturaleza y la extensión de la lesión, así como la presencia de hemorragia. Los pacientes con indicios de hemorragia intracraneal necesitan angiografía cerebral para evaluar la posibilidad de intervención neuroquirúgica antes de la cirugía cardíaca. Las preocupaciones por la posibilidad de complicaciones neurológicas postoperatorias incluyen el riesgo inmediato de hemorragia intracraneal durante la cirugía extracorpórea, así como el riesgo asociado con la anticoagulación a corto y a largo plazo. En ausencia de infarto hemorrágico, la sustitución valvular se debe realizar por lo menos 72 horas después de haber ocurrido un ictus. En los pacientes estables se considera razonable un retraso de 2 semanas. Los pacientes con signos de hemorragia en la TC experimentan un riesgo aumentado de hemorragia intracraneal durante la cirugía, y por tanto no deben operarse hasta por lo menos 2 a 4 semanas después del acontecimiento neurológico. ¿Cuál es el riesgo de endocarditis infecciosa en los pacientes con bacteriemia por S. aureus? S. aureus es una causa importante de bacteriemia y EI, y su incidencia está aumentando debido al empleo de catéteres permanentes. Nosotros llevamos a cabo recientemente un estudio prospectivo de observación para evaluar los factores de riesgo de sepsis por S. aureus complicada, y encontramos una prevalencia del 12% de EI entre 724 pacientes consecutivos ingresados con uno o más hemocultivos positivos ( 127 ). Esa cifra es significativamente más baja que la hallada en un estudio previo en nuestra institución, en el que la incidencia de EI fue de casi el 25% ( 128 ). La disparidad probablemente sea secundaria a sesgo de selección; en el segundo estudio sólo fueron incluidos pacientes sometidos a ETT y a ETE. Nosotros hemos vigilado a pacientes con uno o más hemocultivos positivos para S. aureus durante un período de 12 semanas. Se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollo de sepsis por S. aureus complicada: positividad de los hemocultivos 48 a 96 horas después del ingreso (OR 5,58), persistencia de la fiebre 72 horas después del ingreso (OR 2,23), adquisición del germen en la comunidad (OR 3,10) y signos cutáneos sugestivos de infección sistémica aguda (OR 2,04) ( 38 ). Un sistema de puntuación del riesgo basado en estos cuatro criterios predijo una tasa de complicaciones del 16% en ausencia de todos los factores de riesgo y del 90% cuando estaban presentes todos los factores de riesgo. Los resultados de los pacientes con bacteriemia por SARM fueron similares a los de los pacientes con bacteriemia por SASM en ese estudio, aunque otros autores han encontrado resultados diferentes ( 127 ). Por tanto, creemos esencial la evaluación intensiva de los pacientes con sepsis por S. aureus, incluyendo hemocultivos de vigilancia 48 horas después del ingreso, así como ETE para excluir la presencia de EI, incluso en ausencia de signos en la exploración física y de focos metastásicos.

Volver al principio FUTURO Debido a la variabilidad de la presentación clínica, de la etiología microbiológica y de la población de pacientes, la EI sigue planteando muchos problemas a los clínicos. En la era actual continúan siendo altas la morbilidad y la mortalidad de la EI. Es esencial una estrecha colaboración entre el cardiólogo, el especialista en enfermedades infecciosas y el cirujano cardiotorácico. Hasta hace poco tiempo la mayoría de las series de pacientes con EI procedían de centros únicos. El International Collaboration on Endocarditis (ICE) (ver http://endocarditis.org/ice) es un gran grupo de investigadores formado recientemente para realizar estudios de colaboración con el fin de mejorar el pronóstico de los pacientes con EI. En la actualidad, los estudios del ICE incluyen más de 100 investigadores en 50 centros de 20 países. La naturaleza multinacional de la colaboración debe proporcionar también una visión global de la EI y oportunidades para estudios como los ensayos aleatorizados de estrategias terapéuticas.

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Capítulo 26 Enfermedades Del Pericardio, Miocardiopatía Restrictiva Y Disfunción Diastólica Allan L. Klein Craig R. Asher VISIÓN GENERAL Las enfermedades del pericardio y las miocardiopatías restrictivas alteran la función diastólica del corazón. Una miríada de etiologías subyacentes, a través de varios mecanismos, conducen a presentaciones clínicas comunes finales, lo que dificulta el diagnóstico específico. Desde el punto de vista histórico, estos trastornos han pertenecido al campo del diagnóstico cardíaco invasivo ( 1 ); sin embargo, se han visto iluminados por varias técnicas no invasivas en evolución, entre ellas la ecocardiografía ( 2 , 3 ) y la resonancia magnética (RM) ( 4 ). El presente capítulo examina los principios generales de la insuficiencia cardíaca diastólica, entre ellos biología, fisiología, cuadro clínico, epidemiología, investigación y. tratamiento. También revisa las enfermedades específicas de miocardio y el pericardio que pueden causar disfunción diastólica.

Volver al principio PRINCIPIOS GENERALES DE LA ENFERMEDAD CARDÍACA DIASTÓLICA Definición de disfunción diastólica La insuficiencia cardíaca congestiva es la mayoría de las veces secundaria al trastorno de la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI). La insuficiencia cardíaca diastólica se está haciendo cada vez más común, y se puede asociar con una morbilidad y mortalidad significativas ( 5 ). Desde el punto de vista clínico es importante diferenciar los dos procesos, aunque en un determinado paciente se observa con frecuencia la combinación de disfunción sistólica y diastólica ( 6 , 7 ). La Tabla 26.2 compara la estructura y la función de la insuficiencia cardíaca sistólica con las de la diastólica. Las principales diferencias son que en la insuficiencia cardíaca sistólica existen agrandamiento de la cavidad del VI, hipertrofia excéntrica y anomalía de las funciones sistólica y diastólica. Por el contrario, en la insuficiencia cardíaca diastólica se observan un tamaño normal de la cavidad, hipertrofia concéntrica y función diastólica anormal ( 7a ). Se han propuesto varias definiciones fisiopatológicas de la insuficiencia cardíaca diastólica: (a) trastorno de la capacidad de los ventrículos para llenarse sin un aumento compensador de la presión auricular izquierda ( 8 ); (b) llenado ventricular anormal que puede producir gasto cardíaco inadecuado con una presión venosa pulmonar media inferior a 12 mmHg ( 9 ), y (c) resistencia al llenado de uno o ambos ventrículos con desviación ascendente inapropiada del asa presión-volumen, sobre todo durante el ejercicio ( 10 ). Estas definiciones tienen en común una resistencia anormal al llenado, que causa elevación de las presiones de llenado del lado izquierdo y congestión. La disfunción diastólica altera el llenado del ventrículo a través de un trastorno de la relajación (diástole temprana), reducción de la distensibilidad (entre el principio y el final de la diástole), o constricción externa por el pericardio ( 10 , 11 and 12 ). La constelación clínica de la disfunción diastólica puede ser producida por muchos procesos patológicos y enfermedades ( Tabla 26.1 ). Se han propuesto criterios diagnósticos para los pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica como base para el diseño y la realización de ensayos de tratamiento. Para diagnosticar la insuficiencia cardíaca diastólica, el 1998 European Study Group on Diastolic Heart Failure requirió: (a) datos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva, (b) función ventricular izquierda normal o poco anormal, y (c) presencia de trastornos de la relajación, el llenado o la distensibilidad ( 13 ) ( Tabla 26.2 ). Para establecer el diagnóstico se exigieron los tres componentes, evaluados mediante pruebas no invasivas o por cateterismo cardíaco. Vasan y Levy propusieron más adelante criterios menos estrictos, con parámetros similares pero considerando la insuficiencia cardíaca diastólica como definida, probable o posible en función del número de elementos presentes ( 14 ). Se discute si realmente son necesarias las mediciones de la relajación o la distensibilidad del VI mediante cateterismo cardíaco o ecocardiografía Doppler en presencia de hipertrofia o remodelado concéntrico del VI ( 14a ). Fisiopatología de la función diastólica Fases de la diástole La diástole es el período comprendido entre el cierre de la válvula aórtica y el final del flujo de entrada a través de la válvula mitral; se divide en dos intervalos, uno de relajación isovolumétrica y otro auxotónico, que comprende llenado rápido, diástasis (llenado lento) y sístole auricular ( 15 ). Estas fases se muestran en la Figura 26.1 , que relaciona los trazados de presión del ventrículo y la aurícula izquierdos y los perfiles de las ecocardiografías Doppler mitral, tricúspide, pulmonar y venosa hepática. Cada fase puede ser influida por múltiples factores, entre ellos los efectos de la relajación miocárdica ( 16 ), las características de llenado pasivo del VI ( 17 ), la dinámica de la aurícula izquierda ( 18 , 19 and 20 ), las características de las venas pulmonares ( 21 ) y la válvula mitral ( 22 ), y la frecuencia cardíaca ( 23 ).

Proceso

Mecanismo de la disfunción diastólica

Miocardiopatía restrictiva (miocardiopatía restrictiva idiopática, amiloidosis cardíaca)

Aumento de la resistencia al flujo de entrada ventricular

Pericarditis constrictiva

Aumento de la resistencia al flujo de entrada ventricular, con disminución de la capacidad diastólica ventricular

Cardiopatía isquémica

Edema pulmonar súbito, disnea durante la angina

Trastorno de la relajación miocárdica

Sobrecarga diastólica de calcio

Cicatrización e hipertrofia después del infarto (remodelado)

Aumento de la resistencia al flujo de entrada ventricular

Cardiopatía hipertrófica (miocardiopatía Trastorno de la relajación miocárdica Sobrecarga diastólica de calcio hipertrófica, hipertensión crónica, estenosis aórtica)

Aumento de la resistencia al flujo de entrada ventricular debido al mayor grosor de las paredes de la cavidad y la alteración de la matriz extracelular

Activación del sistema renina-angiotensina

Sobrecarga de volumen (insuficiencia aórtica o mitral, fístula arteriovenosa)

Miocardiopatía dilatada

Aumento del volumen diastólico en relación con la capacidad ventricular Hipertrofia miocárdica, fibrosis

Trastorno de la relajación miocárdica

Sobrecarga diastólica de calcio

Fibrosis o cicatriz del miocardio

Estenosis mitral o tricúspide

Aumento de la resistencia al vaciamiento auricular

Adaptado de Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure. N Engl J'Med 1991;325;1557-1564.

Relajación isovolumétrica El período de relajación isovolumétrica comprende desde el momento de cierre de la válvula aórtica hasta la abertura de la válvula mitral, sin cambios del volumen ventricular izquierdo ( 24 ). Durante este período se produce una relajación activa y dependiente de energía de los miocitos, hasta la mitad de la diástole. La caída de la presión ventricular (P v) durante el período isovolumétrico sigue una curva aproximadamente exponencial, que puede caracterizarse por su presión inicial (P 0 ) y su constante de tiempo (tau, t) ( 25 ). Esta curva puede ajustarse con la asunción de una asíntota cero, P v = P 0 e-th ( 25 ), o una asíntota distinta de cero, P v = P 0 e-th + P b (para tener en cuenta la presión subatmosférica y los efectos de la presión pericárdica) ( 9 , 26 ), donde P b es la presión ventricular izquierda en el momento del cierre aórtico o la relación dp/dt negativa máxima, t es el tiempo después del comienzo de la relajación y res la constante de tiempo de la relajación. Un valor bajo de rindica relajación rápida, mientras que un valor alto representa relajación lenta. La duración de la relajación isovolumétrica se puede obtener de forma invasiva y por varios métodos no invasivos, entre ellos la fonocardiografía y la ecocardiografía Doppler en modo M ( 27 , 28 and 29 ). Se ha demostrado que nuevas mediciones, como la pendiente del color en modo M (CMM) (Vp) y la velocidad anular precoz en la ecocardiografía Doppler tisular, guardan una estrecha relación con la constante de tiempo de la relajación ( 31 ). La relajación isovolumétrica termina cuando la presión ventricular izquierda cae por debajo de la presión auricular izquierda, lo que conduce a la abertura de la válvula mitral y al comienzo de la fase de llenado rápido ( 9 ).

Llenado rápido El período auxotónico ocurre desde la abertura de la válvula mitral hasta su cierre ( 15 ). La fase de llenado rápido comienza en la abertura de la válvula mitral, cuando la presión ventricular izquierda cae por debajo de la presión auricular izquierda. La presión ventricular continúa cayendo debido a la relajación continuada y la retracción elástica, con aceleración de la sangre debida al desarrollo de un gradiente de presión entre la aurícula izquierda y el VI ( 9 ). Este gradiente es influido por el nivel de presión auricular izquierda en la abertura de la válvula mitral y la velocidad de caída de la presión ventricular izquierda ( 32 ). La sangre entra con rapidez en el VI desde la aurícula izquierda durante el período de llenado temprano, con aproximadamente el 70% del volumen sistólico recibido por el VI durante el primer tercio de la diástole ( 2 ). La succión ventricular activa (tracción de la sangre) puede desempeñar un papel importante en la fase de llenado rápido ( 33 , 34 ). La succión ventricular puede producirse debido al retroceso de los elementos elásticos comprimidos durante la contracción ( 35 ). El llenado rápido termina cuando se equilibran las presiones auricular y ventricular ( 9 ). Diástasis (llenado lento) La diástasis o período de llenado lento ocurre entre la fase de llenado rápido y la contracción auricular, y es responsable de menos del 5% del llenado. Después del llenado rápido las presiones auricular y ventricular son casi iguales, y no proporcionan un gradiente de impulso hacia delante inmediato ( 9 ). Llenado auricular (contracción) La fase de llenado auricular de la diástole ocurre cuando la presión auricular izquierda se eleva por encima de la presión ventricular, forzando o empujando la sangre a través de la válvula mitral y una pequeña regurgitación hacia las venas pulmonares. Ese flujo transmitral diastólico tardío aumenta el volumen telediastólico ventricular en un 25% en los individuos normales, con sólo un pequeño aumento de la presión venosa pulmonar media. La diástole termina con el comienzo de la sístole ventricular, cuando el aumento rápido de la presión ventricular cierra la válvula mitral ( 9 ).

Característica

Insuficiencia cardíaca sistólica

Insuficiencia cardíaca diastólica

Remodelación

Volumen telediastólico del VI

↑

Volumen telesistólico del VI

↑

Masa del VI

↑ HVI excéntrica

↑ HVI concéntrica

Grosor relativo de la pared

↓

↑

Cardiomiocito

↑ longitud

↑ diámetro

Colágeno de matriz extracelular

↓

↑

Presión telediastólica del VI

↑↑

↑↑

Constante del tiempo de relajación

↑

↑↑

Tasa de llenado

↓

↓↓

Rigidez de la cavidad

↑

↑

Propiedades diastólicas

Rigidez miocárdica

↑

Propiedades sistólicas

Rendimiento

Volumen sistólico

↓

Trabajo sistólico

↓

Fracción de eyección

↓

Tasa de eyección

↓

PRSW

↓

↓

Función

Contractilidad

(+)dP/dt

↓

Ees

↓

FS frente a estrés

↓

↑

Reserva de precarga

Agotada

Limitada

Ea

↓

↑

Acoplamiento arterialventricular (Ea/Ees)

↓

Ea: elastancia arterial efectiva; Ees: elastancia telesistólica; FS: acortamiento fraccional; PRSW: trabajo latido dependiente de la precarga.

Determinantes de la función diastólica La función diastólica depende de cuatro factores principales: (a) relajación miocárdica activa; (b) relación pasiva presión-volumen (es decir, distensibilidad ventricular izquierda); (c) características de la aurícula izquierda (incluyendo función auricular), las venas pulmonares y la válvula mitral, y (d) frecuencia cardíaca ( 9 ). Cada variable puede ser afectada a su vez por diferentes estados fisiológicos y enfermedades cardíacas orgánicas. La fisiología de la función diastólica ventricular es extraordinariamente compleja, con interacciones en los niveles subcelular, de los miocitos, del tejido miocárdico y de la cavidad en su conjunto ( 11 , 36 ). Las contribuciones del pericardio a la fisiología diastólica se examinan más adelante en este capítulo. La relajación miocárdica está mediada por el ATP y el calcio intracelulares ( 37 , 38 ). La contracción es iniciada por la liberación de calcio en grandes cantidades desde el retículo sarcoplásmico. El calcio ionizado libre se une al complejo troponina-tropomiosina, y elimina el efecto inhibidor del complejo sobre los miofilamentos de actina-miosina ( 39 ). Se forman puentes activos entre actina y miosina, con la consiguiente contracción de los miofilamentos. El aumento rápido del calcio intracelular es contrarrestado por el secuestro de calcio en el retículo sarcoplásmico a través de la bomba de calcio-ATPasa ( 40 ), que es inhibida tónicamente por el fosfolambano. Se ha demostrado que la relajación es asíncrona y ocurre antes en los segmentos apicales, lo que origina succión intracavitaria de sangre desde la región media y basal hacia el ápex ( 41 ). Puesto que la relajación es un proceso que consume energía, está influenciada por muchos factores,

entre ellos la isquemia y la masa ventricular izquierda ( 42 , 43 and 44 ).

Figura 26.1. Diástole en la ecocardiografía Doppler: presentación esquemática combinada de las presiones auricular izquierda (AI), ventricular izquierda (VI) y aórtica (Ao) durante la diástole. La presión VI instantánea (Pv) aumenta exponencialmente a lo largo del tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV) desde P 0 (presión VI en el cierre de la válvula aórtica [CVA]) hasta P A (presión VI en la apertura de la válvula mitral [AVM]) a través de la ecuación P v = P 0 e-t/r. El Doppler transmitral (VM) muestra una onda de llenado rápido precoz (E), descompuesta en un tiempo de aceleración (TA) y un tiempo de deceleración (TD); un período de diástasis con muy poco flujo de entrada, y una onda de contracción auricular (A), asociada con una elevación de la presión AI por encima de la presión VI, hasta que el cierre de la válvula mitral (CVM) es inducido por el comienzo de la sístole ventricular. La vena pulmonar (VP) muestra una onda sistólica (S1) relacionada con la relajación auricular y el descenso del anillo mitral (S2), una onda diastólica (D) asociada con el vaciamiento auricular a través de la válvula mitral abierta, y una onda de inversión auricular (AR) relacionada con la sístole auricular, que causa regurgitación del flujo hacia las venas pulmonares. El flujo de entrada transtricúspide (VT) tiene un patrón similar al transmitral. El flujo de la vena hepática (VH) es similar al de la vena pulmonar, con una inversión más prominente del flujo entre las ondas S y D, asociada con la sístole ventricular (VD). Herramientas de imágenes

Las características del llenado pasivo del ventrículo describen la relación volumen-presión diastólica tardía de la cámara. Esta relación viene determinada por la naturaleza viscoelástica del miocardio, el tamaño de la cavidad, la forma y el grosor de la pared, la interacción presión-volumen del ventrículo derecho (VD) y VI, la presión intratorácica, la restricción pericárdica, y cualquier relajación miocárdica activa que no se haya completado ( 17 ). La distensibilidad o compliance, definida por la relación entre el cambio de volumen y el cambio de presión, cuantifica el resultado neto de todos estos factores. La rigidez miocárdica intrínseca guarda relación con la cantidad de colágeno dentro del miocardio. El colágeno tiene un papel esencial para convertir la fuerza contráctil de los miocitos en presión intraventricular, así como para determinar el tamaño y la forma globales de los ventrículos ( 45 , 46 ). Las fibras de colágeno están enrolladas alrededor de las miofibras. Inicialmente se necesita poca fuerza para estirar la espiral, mientras que son necesarias grandes fuerzas al llegar al punto de estiramiento completo, lo que produce una relación carga-tensión exponencial ( 47 ). La hipertrofia inducida por presión se asocia con aumento del contenido de colágeno y un incremento secundario de la rigidez global. La cicatriz de colágeno local tras un infarto de miocardio es tres veces más rígida que el miocardio adyacente ( 48 ). Las propiedades diastólicas del ventrículo se han estudiado y cuantificado extensamente mediante el empleo de asas presión-volumen ( Fig. 26.2 ) ( 49 , 50 and 51 ). El registro simultáneo de las presiones y los volúmenes ventriculares (angiografía con contraste, gammagrafía isotópica o ecocardiografía) proporciona las asas, que tradicionalmente han servido de modelos para cuantificar las funciones sistólica y diastólica del corazón. Existe una relación curvilínea entre el volumen y la presión en el ventrículo, que está determinada por la relación carga-tensión. Cuando aumenta el volumen en el VI durante la diástole, se produce un aumento de la presión ventricular izquierda ( 47 ). La pendiente de la curva presión-volumen durante la diástole (dp/dV) es la rigidez de la cavidad, y la inversa de esa relación es la distensibilidad o compliance de la cavidad ( 52 ). La pendiente (dp/dV) o rigidez del VI no es constante, sino que sigue una curva exponencial hacia arriba conforme sube el volumen. Así pues, cuando aumenta el volumen telediastólico sin cambio intrínseco de la relación carga-tensión de la pared, la rigidez aumenta a lo largo de esa curva exponencial. A la inversa, el aumento de la constante de rigidez E desplazará el asa hacia una curva más pendiente sin cambio del volumen. Por último, se puede observar que el aumento de la carga de presión sin cambiar el volumen desplaza el asa directamente hacia arriba, sin cambio de la relación dp/dVo rigidez.

Figura 26.2. Representación esquemática de las asas de presión-volumen ventriculares. El panel central muestra la situación normal. Nótese la naturaleza exponencial de la curva a través de la diástole tardía. En la disfunción sistólica (izquierda), la línea de presión telesistólica se muestra hacia abajo y se manifiesta por una capacidad disminuida del ventrículo izquierdo para generar presiones altas con un determinado volumen. La disfunción diastólica conlleva una desviación hacia arriba y hacia la izquierda de la curva exponencial, un resultado de las presiones de llenado elevadas para un determinado volumen. (De Katz AM. Influence of altered inotropy and lusitropy on ventricular pressure volume loops. J Am Coll Cardiol 1988;11:438.) Herramientas de imágenes Las características de las venas pulmonares, la aurícula izquierda y la válvula mitral determinan el volumen de sangre que entra en el VI ( 9 ). El llenado rápido precoz depende en gran parte del gradiente de presión entre las venas pulmonares/aurícula izquierda y el VI, así como de la tasa de relajación miocárdica y de succión ventricular ( 33 , 34 , 53 , 54 ). Las enfermedades de la válvula mitral, como la estenosis mitral, retrasan el llenado ventricular izquierdo y evitan el llenado rápido precoz ( 9 ). La aurícula izquierda actúa como un reservorio de sangre, como un conducto pasivo durante el llenado precoz del VI y como una bomba activa al final de la diástole ( 55 ). La función sistólica auricular (fase activa) puede ser esencial para mantener el gasto cardíaco en los estados patológicos ( 56 , 57 ). La función auricular guarda relación con su distensibilidad ( 58 ), precarga, poscarga y contractilidad intrínseca. El rendimiento contráctil auricular varía de forma considerable en la salud y en la enfermedad ( 56 , 57 ). En los individuos normales jóvenes y sanos, la contribución auricular es inferior al 20% del volumen total, mientras que en los individuos normales mayores la “patada” auricular aporta una proporción mayor del llenado total del VI ( 59 ). La función contráctil auricular se recupera de forma retardada después de una cardioversión eléctrica ( 20 ). La disminución de la función sistólica auricular debida a infiltración desempeña un papel en la reducción de la onda de contracción auricular transmitral anterógrada observada en la ecocardiografía Doppler, como sucede en la amiloidosis avanzada ( 60 ). La frecuencia cardíaca influye directamente sobre el gasto cardíaco en casos de disfunción diastólica ( 23 , 61 ). Conforme aumenta la frecuencia cardíaca, el período de llenado diastólico disminuye preferentemente en relación con el período de eyección sistólico. Puesto que el llenado ventricular está funcionalmente retrasado, se deteriora la adecuación del flujo de entrada y el gasto cardíaco cae paradójicamente. La activación neurohormonal, las anomalías de la conducción y la constricción pericárdica también pueden influenciar la función diastólica. Las catecolaminas pueden favorecer la relajación y aumentar la frecuencia cardíaca, con lo que disminuye el período diastólico ( 62 ). Las anomalías de la conducción también pueden influenciar la diástole ( 63 ). La relajación del VI puede verse afectada por anomalías de la conducción que causan asincronía segmentaria ( 64 , 65 ). Ello puede contribuir a una disminución de la tolerancia al ejercicio en pacientes con bloqueo de rama izquierda o con ritmo de marcapasos ventricular derecho. El pericardio (ver más adelante) afecta de modo considerable a la función diastólica, sobre todo la pericarditis constrictiva ( 66 ). Patrones de llenado diastólico Existe literatura extensa sobre los patrones observados empíricamente de flujo transmitral en individuos normales y en pacientes con disfunción diastólica. Estos patrones son el resultado final de los complejos eventos brevemente descritos antes, y no son específicos de ninguna perturbación fisiológica particular. Los patrones de llenado diastólico pueden ser influenciados por factores técnicos (colocación del volumen de muestra) y por factores hemodinámicos (frecuencia cardíaca, volumen o trastornos de la conducción), y no siempre son concordantes con la función diastólica ( 67 ). Los investigadores han medido la velocidad máxima de la onda E y la onda A mediante Doppler de onda pulsátil transmitral y su relación, el cociente E/A ( 68 ). Estos parámetros básicos varían con la edad y dentro del espectro de llenado diastólico ( Fig. 26.3 ) ( 59 , 69 ). Si se considera en sí misma, la situación normal (relación E/A > 1) pasa a través de una fase invertida (relación E/A < 1) y después a través de un patrón “seudonormal” (relación E/A > 1) hasta el patrón “restrictivo” y más anormal (relación E/A > 2). Así pues, la relación E/A exhibe una curva en forma de U, por lo que es imposible definir por este solo parámetro en qué punto del espectro se encuentra un determinado paciente ( 31 ). El patrón venoso pulmonar es una fuente importante de información añadida ( 21 ) que puede superar las limitaciones de la relación E/A para determinar la función diastólica en muchos pacientes. El hallazgo de flujo inverso pulmonar auricular aumentado, inversión de la velocidad o la anchura y un cambio significativo de la relación E/A con la maniobra de Valsalva, pueden ayudar a diferenciar entre función diastólica “seudonormal” y normal, correspondientes a elevación de la presión auricular izquierda media o la presión diastólica ventricular izquierda, respectivamente ( 69 , 70 and 71 ).

Figura 26.3. La representación esquemática de los perfiles Doppler venoso transmitral y pulmonar muestra la progresión de los patrones del proceso de envejecimiento normal y con las enfermedades de la función diastólica, que revelan trastorno de la relajación y disminución de la distensibilidad ventricular izquierda (VI). Se muestran el tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV), la onda E (E), la onda (A), las presiones venosas pulmonares sistólica (PVs) y diastólica (PVd), y la onda de inversión auricular (PVa). Izquierda: en los individuos jóvenes normales, la ratio E/A es mayor de 1, el tiempo de deceleracion y el TRIV son cortos, y existe una leve disminución del flujo sistólico venoso pulmonar. Con la edad se altera la relajación ventricular y la ratio E/A se invierte, la onda A aumenta, el tiempo de deceleración mitral y el TRIV se prolongan, y el flujo sistólico venoso pulmonar aumenta. Centro: con las enfermedades que alteran la relajación se pueden encontrar signos similares, con mayor disminución de la ratio E/A. Derecha: en caso de trastorno más grave de la función diastólica, conforme disminuye la distensibilidad de la cavidad aumenta la presión auricular izquierda, disminuye el tiempo de deceleración, aumenta la ratio E/A y el TRIV se hace más corto (fisiología restrictiva). El flujo sistólico venoso pulmonar (PVs) disminuye progresivamente conforme aumentan la presión auricular izquierda media y la inversión auricular (Pva), lo que ayuda a diferenciar entre patrón “seudonormal” y la normalidad. (De Appleton CP, Hatle LK. The natural history of left ventricular filling abnormalities: assessment by two dimensional and Doppler echocardiography. Echocardiography 1992;9:453.) Herramientas de imágenes A pesar de todo, las excepciones y limitaciones de la utilidad del flujo venoso pulmonar disminuyen la capacidad para distinguir entre los patrones de flujo diastólico en todos los individuos. Algunos pacientes pueden no tener perfiles adecuados de flujo venoso pulmonar; en particular, la onda de inversión auricular puede no estar bien delineada. La amortiguación de las ondas sistólicas venosas pulmonares se puede observar en individuos jóvenes a causa de “succión” diastólica rápida, y la inversión auricular puede faltar en la disfunción diastólica avanzada debida a pérdida de función auricular en caso de infiltración amiloidea ( 69 , 72 ). Por tanto, se han introducido otras modalidades para evaluar la función diastólica, como el Doppler CMM y la ecocardiografía Doppler tisular, que proporcionan información complementaria importante para determinar la función diastólica y las presiones de llenado ventriculares izquierdas ( 31 ) ( Fig. 26.4 y Tabla 26.3 ).

Figura 26.4. Fases de la función diastólica. Representación esquemática de los patrones típicos observados del flujo transmitral, el flujo

venoso pulmonar (VP), la ecocardiografía Doppler tisular (EDT) y la velocidad de propagación (V) en color modo M (CMM), en casos con función diastólica normal (NL, jóvenes y adultos), relajación alterada, seudonormal y restrictiva. Las fases de disfunción diastólica se pueden determinar mediante una metodología integrada con estas cuatro modalidades diferentes de evaluación del patrón de flujo diastólico: A, llenado mitral tardío; AM, llenado diastólico durante la contracción auricular; D, llenado diastólico; E, llenado mitral precoz; EM, llenado diastólico precoz; S, llenado sistólico; SM, sistólico. (Adaptado de Garcia MJ, Thomas JD, Klein AL. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function. J Am Coll Cardiol 1998;32:865-875.) Herramientas de imágenes Flujos Doppler del lado derecho La función diastólica del corazón derecho se puede evaluar mediante interrogación del flujo de entrada tricúspide, el flujo venoso hepático y el flujo de la vena cava superior ( 73 , 74 ). Los patrones de flujo Doppler en las venas hepáticas y la cava superior son algo similares a los patrones de flujo venoso pulmonar ( 3 , 75 ). Además de las ondas S, D y AR, se ve con frecuencia un segundo flujo invertido entre las ondas S y D al final de la contracción ventricular (VD) ( 74 ). Las velocidades del flujo del lado derecho aumentan normalmente durante la inspiración y disminuyen con la maniobra de Valsalva ( 74 , 76 ).

Llenado ventricular izquierdo

Llenado ventricular derecho

Flujo de entrada ventricular izquierdo

Flujo de entrada ventricular derecho

Velocidad de la onda E (cm/s)

Velocidad de la onda E (cm/s)

Velocidad de la onda A (cm/s)

Velocidad de la onda A (cm/s)

Ratio E/A

Ratio E/A

Tiempo de deceleración (ms)

Tiempo de deceleración (ms)

Tiempo de relajación isovolumétrica (ms)

Vena cava superior y vena hepática

Flujo venoso pulmonar

Flujo anterógrado

Flujo anterógrado

Velocidad de la onda S (cm/s)

Velocidad de la onda S (cm/s)

Velocidad de la onda D (cm/s)

Velocidad de la onda D (cm/s)

Flujo inverso

Flujo inverso

Inversión de la onda V (cm/s)

Velocidad de la onda de inversión auricular (cm/s)

Velocidad de onda de inversión auricular (cm/s)

Duración de la onda de inversión auricular (ms)

Ecocardiografía Doppler tisular (cm/s) del anillo tricúspide

Ecocardiografía Doppler tisular (cm/s) del aniillo mitral

Velocidad de propagación de flujo color modo M (cm/s)

Al igual que en el flujo venoso pulmonar, la onda S guarda relación con la relajación auricular derecha (AD) y el descenso del anillo

tricúspide, y la onda D está relacionada con la velocidad de llenado temprano (E) del VD. Las magnitudes de la AD y el VD varían de acuerdo con la rigidez del VD, la contractilidad de la AD y la presión venosa central ( 77 ). El efecto de la respiración sobre los flujos del lado derecho es útil para diferenciar entre constricción y restricción, y para estimar las presiones de llenado del lado derecho ( 3 , 75 ). Doppler-color en modo M. Varios investigadores han estudiado el uso del Doppler CMM para caracterizar la distribución temporoespacial de la velocidad de la sangre a través del tracto de entrada ventricular durante la diástole ( 30 , 31 , 78 , 79 , 80 and 81 ). El ecocardiograma CMM típico tiene una resolución temporal de 5 ms, una resolución espacial de 300 μm y una resolución de velocidad de aproximadamente 4 cm/s. En ritmo sinusal normal y en el plano apical de cuatro cámaras, la ecografía CMM muestra un patrón característico, consistente en dos ondas de llenado que se propagan desde la AI hasta el VI, correspondientes a las ondas E y A. Las velocidades son más altas por encima de la válvula mitral y más bajas conforme se aproximan a la punta, como se aprecia por el cambio de color. El comienzo del flujo ocurre antes a nivel de la válvula mitral que a nivel de la punta ( 31 ). El flujo no se propaga instantáneamente, sino que lo hace con una velocidad (Vp) dada por la pendiente del borde de avance de la onda de sangre. Se han propuesto varios parámetros cualitativos y cuantitativos para caracterizar el llenado transmitral mediante el ecocardiograma CMM. Estos estudios se han usado para caracterizar la relajación ventricular comparada con el cateterismo cardíaco ( 30 , 82 ). Brun et al identificaron el borde de avance de la onda E como representante de la velocidad de propagación ( 30 ). Ese parámetro se mide mediante identificación del límite del borde de avance de color conforme se propaga en el ventrículo, mediante el dibujo de una tangente a esa línea y medición de su pendiente en el modo M. Se demostró una correlación negativa entre esa velocidad de propagación y la constante de tiempo de relajación x en pacientes con enfermedad coronaria y miocardiopatía. Se ha documentado que ese parámetro de velocidad de propagación está alterado en procesos que cursan con retraso de la relajación e isquemia, y que la caída más rápida de la presión ventricular permite una mayor propagación del flujo en el VI ( 30 , 82 ). Otra estrategia para cuantificar la velocidad de propagación ( 78 ) midió el retraso necesario para que el punto de velocidad máxima se desplace desde la válvula mitral hasta la punta. En contraste con las velocidades del flujo transmitral estándar, se ha determinado que la velocidad de propagación CMM es relativamente independiente de la precarga, un hecho confirmado por las mediciones hemodinámicas en seres humanos y animales ( 80 , 83 ). Cuando se combina con la relación de la onda E del flujo transmitral y la velocidad de propagación CMM en pacientes de la unidad de cuidados intensivos, proporciona una buena estimación de la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP, pulmonary capillary wedge pressure) ( 84 ). Un estudio demostró que la relación E/Vp de 1,5 o mayor era el mejor predictor de la insuficiencia cardíaca clínica dentro del hospital en los pacientes con un primer infarto de miocardio ( 81 ). Parece que la velocidad de propagación también puede ser una característica distintiva entre enfermedades restrictivas y constrictivas. La pericarditis constrictiva se caracteriza por una relajación diastólica precoz relativamente normal (y, por tanto, llenado diastólico precoz normal), con interrupción brusca del flujo de entrada a mitad de la diástole. Las enfermedades restrictivas cursan con relajación anormal y trastorno del flujo de entrada desde la abertura de la válvula mitral. Al parecer, estas fisiopatologías se reflejan en el perfil de velocidad de propagación. La pericarditis constrictiva se asocia con una propagación extremadamente rápida del flujo (una pendiente > 100 cm/s), mientras que la miocardiopatía restrictiva muestra una propagación marcadamente lenta de la onda E ( 75 , 85 ). Imagen mediante Doppler tisular. La imagen mediante Doppler tisular (IDT) cuantifica la velocidad baja y la amplitud alta de tejidos como el miocardio ventricular o el movimiento del anillo mitral (8688). Proporciona un mapa espacial detallado de la velocidad en el miocardio, que se puede potenciar desde el punto de vista temporal con el Doppler CMM y el Doppler de onda pulsátil. Las velocidades miocárdicas IDT se componen de varias ondas. Después del complejo QRS electrocardiográfico, una señal multifásica de amplitud corta coincide con el cierre de las válvulas mitral y tricúspide ( 89 ), y está causada por movimientos de traslación y cambios geométricos del VI, que asume una forma más esférica durante la contracción isovolumétrica. Después de esa señal, una onda positiva más grande representa la sístole ventricular (SM). Una segunda señal multifásica durante la relajación isovolumétrica coincide con el cierre de la válvula aórtica y la abertura de la válvula tricúspide. En ritmo sinusal, aparecen dos ondas correspondientes al llenado precoz (EM) y la contracción auricular (AM) como una imagen en espejo del flujo transmitral precoz (E) y a la velocidad de llenado auricular (A). En sujetos normales, el pico de la EM ocurre antes que el pico de la onda del flujo transmitral E (20 ms), lo que sugiere que la relajación rápida del miocardio genera succión, y que esa succión atrae la sangre hacia el ventrículo (onda E). Sin embargo, en pacientes con disfunción diastólica, la onda E del flujo transmitral coincide con la Em o la precede, lo que sugiere un llenado más pasivo ( 31 ). Una limitación importante de la IDT es el efecto de traslación y rotación del corazón, sobre todo en la proyección del eje largo paraesternal. Así pues, el movimiento del miocardio ventricular izquierdo y el anillo en el plano longitudinal se pueden medir en la proyección apical de cuatro cámaras. Puesto que la punta permanece relativamente fija a lo largo del ciclo cardíaco, y el plano axial del movimiento del miocardio del VI es paralelo al eje del transductor, las velocidades obtenidas desde esa ventana acústica representan el movimiento secundario a la contracción y la relajación, y no requieren corrección del ángulo ( 31 ). La IDT en Doppler-color proporciona un mapa en colores con resolución espacial alta, capaz de ofrecer datos de velocidad simultáneamente desde múltiples segmentos del miocardio. En contraste, la IDT de onda pulsátil es mucho más simple, y proporciona resolución temporal y de velocidad alta, con almacenamiento de los datos en formato digital o de vídeo. Una limitación radica en que sólo mide un punto de tiempo, en comparación con la información múltiple obtenida con la IDT en Doppler-color ( 90 ). En los individuos normales, las velocidades IDT son imágenes en espejo de las velocidades del flujo transmitral. Con el envejecimiento se produce un efecto inverso sobre la relación EM/AM, similar al descrito para el flujo transmitral ( 89 ). Sin embargo, existen diferencias significativas en los pacientes con enfermedad orgánica, aparte de las velocidades de flujo transmitral ( 91 ). En los pacientes con relajación alterada, la velocidad EM disminuye cuando la relación EM/AM es inferior a 1. En los pacientes con disfunción diastólica

avanzada (ver discusión más adelante), la EM sigue siendo muy baja incluso en presencia de presiones de llenado elevadas ( 89 ). La EM del Doppler tisular está menos afectada por la precarga que los índices de llenado ventricular izquierdo del Doppler estándar, similar al CMM, y se ha demostrado que guarda relación con la constante de tiempo de relajación en pacientes con precarga tanto normal como aumentada ( 92 , 93 and 94 ). En los estudios hemodinámicos realizados por Oki et al, la constante del tiempo de relajación guardó buena relación con la EM en todos los pacientes independientemente de las presiones de llenado ( 83 , 92 , 93 , 95 ). En pacientes con varios grados de función diastólica, la EM del Doppler tisular fue el mejor discriminador entre sujetos normales (16 cm/s) y pacientes con función diastólica anormal (7,5 cm/s), en comparación con el flujo transmitral estándar o con el flujo venoso pulmonar ( 96 ). Otros autores han confirmado que una EM en la IDT de 8 cm/s proporciona un punto de corte útil entre presiones de llenado normales y anormales ( 97 ). Las velocidades tisulares miocárdicas según la IDT se pueden usar para diferenciar entre pericarditis constrictiva y restricción. En el paciente con restricción son anormales tanto la relajación como la distensibilidad, mientras que la relajación es normal en la constricción. Los pacientes con restricción tienen un movimiento diastólico precoz del anillo muy lento, mientras que los pacientes con constricción presentan una velocidad diastólica precoz del anillo normal o aumentada (> 8 cm/s), lo que sugiere que la relajación está conservada ( 85 , 86 ). La imagen de tensión o strain es otra nueva modalidad que mide las propiedades de deformación de un segmento miocárdico, con independencia de la traslación o la sujeción o tethering. Viene dada por la ecuación S = (L0 - L1 )/L0, donde L0 es la longitud inicial y L1 la longitud bajo compresión ( 87 , 98 ). La tasa de strain mide la velocidad en cierta dirección en función del tiempo dv/dx (s-1 ) de las fibras longitudinales o circunferenciales del miocardio en la proyección paraesternal o apical. Esta técnica se ha usado en pacientes con varias enfermedades, entre ellas la miocardiopatía hipertrófica ( 99 ), y en sujetos con enfermedad coronaria ( 87 , 100 , 101 , 101a ). Interpretaciones de los patrones de llenado diastólico Sobre la base de la información del flujo transmitral, el flujo venoso pulmonar, el CMM y la IDT, se pueden determinar cuatro patrones de función diastólica (Fig. 27.4). Esos patrones dependen de la edad y las condiciones hemodinámicas, y representan estadios de anomalías de la relajación y la distensibilidad, y de las presiones de llenado. Una clasificación reciente propuso distinguir la disfunción diastólica en cuatro fases, que guardaban relación con la afectación diastólica y la clase funcional ( 102 ) ( Fig. 26.5 ). Normal. El patrón de llenado normal se observa en individuos normales con normalidad de la relajación, la distensibilidad y las presiones de llenado. Los sujetos normales muestran una brusca aceleración de la onda E, deceleración relativamente rápida y onda A con magnitud significativamente menor que la onda E. La relación E/A es mayor que 1, el tiempo de deceleración mitral se sitúa típicamente entre 150 y 220 ms, y el tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV) es mayor de 100 ms. La relación S/D es generalmente mayor de 1, y la onda AR debe ser menor de 35 cm/s. La propagación en CMM es relativamente rápida (> 45 cm/s) y la EM del Doppler tisular es mayor de 8 cm/s, una cifra consistente con una relajación ventricular normal ( 31 ). En individuos normales jóvenes existe un mayor predominio del llenado diastólico precoz debido al efecto de succión rápida del ventrículo (relajación más potenciada con Vp > 55 cm/s y EM > 10 cm/s) y poco llenado adicional durante la contracción auricular. Esa situación conduce a una relación E/A aún mayor, con más acortamiento del tiempo de deceleración. Puesto que la contribución auricular es mínima, la onda A de flujo transmitral y la onda AR venosa pulmonar son muy pequeñas. La relación S/D puede ser inferior a 1, como corresponde a la gran contribución del llenado precoz. Patrón de relajación retrasada (fase I). Este patrón se observa en pacientes con relajación retrasada del VI, pero con distensibilidad y presiones de llenado relativamente normales. Como consecuencia del envejecimiento normal y de varios estados patológicos en fases tempranas de disfunción diastólica, la constante de tiempo de relajación se prolonga, y la onda E muestra menor aceleración, una velocidad pico más baja y prolongación del tiempo de deceleración (> 220 ms) y del TRIV (> 100 ms). En tanto que el vaciamiento puede no haberse completado al final de la diástasis, el volumen de la aurícula izquierda estará aumentado en el momento de la contracción auricular, lo que conduce a una onda A más grande, que compensa en gran parte el menor tamaño de la onda E. Así pues, la relación E/A es menor de 1 y la relación S/D concomitantemente es mayor de 1, dado que si E es pequeña también lo será la D correspondiente. Puesto que la relajación está alterada, la Vp en CMM estará prolongada (< 45 cm/s) y EM disminuida (< 8 cm/s). La relajación alterada puede coexistir con presiones de llenado normales o elevadas. Si la presión telediastólica ventricular izquierda es normal, la AR venosa pulmonar es menor de 35 cm/s, mientras que si está elevada la AR es mayor de 35 cm/s, o la duración de AR es mayor que la duración de la onda A del flujo transmitral ( 103 , 104 ). Este patrón se observa en casos de envejecimiento normal ( 3 , 59 ), isquemia ( 105 ), miocardiopatía hipertrófica ( 106 , 107 ) e hipertrofia secundaria ( 108 ), y el paciente típicamente sólo tiene síntomas leves o permanece asintomático ( 71 ). También se puede ver en caso de hipovolemia debida a la disminución del gradiente de presión entre la AI y el VI, con mayor llenado durante la sístole auricular ( 75 , 109 ). Patrón “seudonormal” (fase II). Este patrón es difícil de reconocer dada su semejanza con el patrón “normal”. Conforme la presión auricular izquierda aumenta todavía más para compensar el deterioro de la función diastólica, aumenta la velocidad pico de la onda E. Por tanto, se encuentran anomalías de la relajación y la distensibilidad y un aumento de las presiones de llenado. Este patrón se asocia con un aspecto normal del flujo transmitral, con una relación E/A entre 1 y 2, un tiempo de deceleración entre 105 y 220 ms y un tiempo de relajación isovolumétrica entre 60 y 100 ms ( 69 , 71 , 75 ). Una característica importante para diferenciar este patrón del normal es la

onda AR venosa pulmonar, que en el llenado seudonormal exhibe una AR prolongada y aumentada, mayor de 35 cm/s ( 59 ), mientras que la relación S/D venosa pulmonar puede ser normal o inferior a 1. La prominencia de la onda AR puede no existir si se produce insuficiencia sistólica auricular, aunque la duración de AR todavía puede ser mayor que la de la onda A mitral. Además, la maniobra de Valsalva puede tener utilidad para diferenciar entre normal y “seudonormal” al reducir la precarga, lo que hace que la relación E/A de aspecto normal sea inferior a 1, y por tanto pone de manifiesto un patrón de relajación retrasada ( 3 , 69 , 70 , 110 ). Las velocidades de propagación en CMM y la IDT son particularmente útiles para detectar el llenado seudonormal, con una Vp inferior a 45 cm/s y una EM menor de 8 cm/s ( 96 ).

Figura 26.5. Sistema de graduación propuesto para la disfunción diastólica basado en la progresión de los patrones de enfermedad clínica. La fila superior muestra las curvas de presión de alta fidelidad auricular izquierda y ventricular izquierda para los cuatro grados de disfunción diastólica, graduados en una escala de I a IV, que representan una progresión desde la relajación anormal a la seudonormalización, la enfermedad restrictiva (reversible) y la enfermedad restrictiva (irreversible). Debajo se muestran los perfiles correspondientes de la velocidad de flujo mitral; y debajo de éstos se presentan la presión auricular izquierda (PAI) media, la constante de tiempo de relajación (TAU) y la clase de la New York Heart Association (NYHA). Las mediciones se presentan en mmHg. (De Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of the left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician's Rosetta Stone. J Am Coll Cardiol 1997;30:8-18.) Herramientas de imágenes Habitualmente, en los pacientes con patrones seudonormales el tamaño auricular izquierdo está aumentado, la función ventricular izquierda puede estar alterada y el grosor parietal puede ser mayor de lo normal, y el paciente quizá se queje de disnea ( 111 ). Este patrón puede representar una fase intermedia entre el trastorno de la relajación y el llenado restrictivo como un resultado de la progresión de la enfermedad, la isquemia o el cambio de las condiciones de carga ( 71 , 75 , 112 ). Patrón de llenado restrictivo (fase III). Este patrón se observa en presencia de una marcada reducción de la distensibilidad ventricular izquierda, presiones de llenado elevadas y relajación retrasada persistente. Se caracteriza por una velocidad pico muy elevada de la onda E, con deceleración extremadamente rápida indicativa de rigidez aumentada del VI y onda A diminuta (con frecuencia ausente). La relación E/A suele ser mayor de 2, con un tiempo de deceleración inferior a 150 ms y un TRIV menor de 60 ms ( 75 ). El flujo venoso pulmonar suele mostrar una amortiguación marcada del flujo sistólico con ondas de inversión auricular grandes y prolongadas (excepto en condiciones de insuficiencia sistólica auricular) ( 3 ). Una fracción sistólica venosa pulmonar equivalente al 40% de la suma de las fracciones sistólica y diastólica concuerda con una elevación significativa de la PCWP ( 113 ). De modo similar a lo hallado en los patrones seudonormales, se observa una reducción de la velocidad de propagación CMM y la EM. El patrón de llenado restrictivo es equivalente al patrón de “signo de raíz cuadrada” o de “dip-and-plateau”, observado en el trazado de presión ventricular durante el cateterismo cardíaco ( 69 ). La asociación entre el patrón de llenado restrictivo y necesidades de presiones de llenado elevadas quizás explique el pronóstico desfavorable sugerido por el patrón restrictivo ( 114 ). Este patrón se puede ver en pacientes en fases avanzadas de disfunción diastólica debida a miocardiopatía restrictiva, dilatada o isquémica, y los pacientes suelen presentar disnea con una clase funcional avanzada según la New York Heart Association (NYHA) ( 71 ). Es posible encontrar una gran dilatación y una contractilidad reducida de la aurícula izquierda, y este patrón conlleva un pronóstico desfavorable en las miocardiopatías isquémica ( 115 ), dilatada ( 116 , 117 ) y restrictiva ( 114 ). En la miocardiopatía hipertrófica existe un potencial pronóstico menos claro

de los patrones de llenado debido a la compleja interrelación entre obstrucción del tracto de salida sistólico, insuficiencia mitral y disfunción diastólica ( 118 ). Patrón de llenado restrictivo (fase IV). Como ya se ha señalado, los patrones de llenado restrictivos se asocian con un pronóstico desfavorable en los pacientes con diversos tipos de enfermedad cardíaca. Se puede obtener información pronóstica adicional en los sujetos con patrones de llenado restrictivos evaluados bajo diferentes condiciones hemodinámicas. La falta de conversión de un patrón de llenado de flujo transmitral restrictivo en un patrón no restrictivo duplicó el riesgo de muerte en un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica ( 119 , 120 ). Estimación de las presiones de llenado de la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo El flujo de entrada a través de la válvula mitral y el flujo venoso pulmonar medidos por ecocardiografía Doppler se han usado para estimar de forma no agresiva las presiones de llenado del corazón izquierdo, entre ellas la presión de enclavamiento capilar pulmonar y la presión auricular izquierda medias y la presión telediastólica ventricular izquierda, sobre todo en pacientes con enfermedad cardíaca ( 104 , 111 , 113 , 121 , 122 and 123 ). Una excepción notable son los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, en quienes los patrones del flujo transmitral Doppler no guardan ninguna relación con las presiones de llenado ventriculares izquierdas, debido principalmente a las anomalías manifiestas de la relajación y a otras variables que afectan a la función diastólica en esta enfermedad ( 118 ). El aumento de la relación E/A, el acortamiento de los tiempos de deceleración y de TRIV, la disminución de la fracción de llenado auricular, la disminución de la fracción sistólica venosa pulmonar, el aumento y la prolongación de la velocidad del flujo invertido auricular y el aumento del volumen auricular izquierdo pueden sugerir una elevación de la presión auricular izquierda media. Puesto que estos parámetros se ven influenciados por la presión auricular izquierda y la relajación ventricular, estas correlaciones funcionan mejor en los pacientes con anomalías de la relajación ventricular izquierda, en quienes la presión auricular izquierda constituye la única variable. Ello incluye sobre todo a pacientes con cardiopatía estructural. Mediante la combinación de la onda E mitral, una variable que guarda una relación modesta con la presión auricular izquierda, con otra variable que se asocia a la relajación ventricular (velocidad de propagación en CMM o velocidad de llenado precoz según la ecocardiografía Doppler tisular), se pueden obtener estimaciones más exactas de la presión auricular izquierda.

Figura 26.6. A: algoritmo para la evaluación de la presión auricular izquierda (AI) y la presión telediastólica ventricular izquierda (VI) (PTDVI) en los pacientes con función sistólica VI deprimida. Ar-A: diferencia de la duración de la onda de inversión auricular (vena pulmonar) y de la onda auricular del flujo transmitral; FLS: fracción de llenado sistólico; PAI: presión auricular izquierda aumentada; PAI NL: presión auricular izquierda normal. B: algoritmo para la estimación de la PAI y la PTDVI en individuos con función sistólica VI normal, utilizando los nuevos índices de función diastólica, velocidad E del flujo transmitral (E), velocidad venosa pulmonar y tamaño de la aurícula izquierda. Ea: velocidad diastólica precoz en el anillo mitral; Vp: velocidad de propagación del flujo. (Adaptado de Nagueh SF, Zoghbi WA. Clinical assessment of LV diastolic filling by Doppler echocardiography. ACC Curr J Rev 2001;10:45-49.) Herramientas de imágenes Mediante el uso de una ecuación de regresión se puede estimar la PCWP como igual a 5,27(E/Vp) + 4,6, con r= 0,80; p < 0,001 ( 84 ). Estudios similares han confirmado estos hallazgos, incluyendo también a pacientes con fibrilación auricular ( 124 , 125 ). En un estudio sobre 100 sujetos sometidos a cateterismo cardíaco, la relación E/EM superior a 15 se asoció con un aumento de la presión de llenado ventricular izquierda, mientras que la relación E/EM inferior a 8 se asoció con presiones normales. Estas asociaciones fueron mejores en los pacientes con disfunción ventricular izquierda ( 97 ). Se han propuesto algoritmos para evaluar las presiones diastólicas de la aurícula y el ventrículo izquierdos ( Fig. 26.6 ).

Las presiones de llenado ventricular izquierdo se pueden estimar incluso en pacientes con fibrilación auricular, dada la relación entre la PCWP y el tiempo de deceleración mitral en los pacientes con disfunción ventricular izquierda y fibrilación auricular ( 124 ). Se han documentado mejores correlaciones con la pendiente de deceleración inicial de la onda diastólica venosa pulmonar ( 126 ). La presión ventricular izquierda telediastólica ha sido estimada mediante ecocardiografía, independientemente de la presión auricular izquierda. Varios estudios han demostrado que la diferencia entre la duración de la onda de inversión venosa pulmonar y la duración de la onda A del flujo transmitral se puede usar como una estimación de la presión telediastólica ventricular izquierda elevada ( 104 , 111 , 127 ). Si la duración de la onda de inversión venosa pulmonar está prolongada respecto a la de la onda A mitral anterógrada (> 20 ms), quiere decir que la presión telediastólica ventricular izquierda está elevada (> 15 mmHg) ( 104 ). Se ha demostrado que esta variable es relativamente independiente de la edad ( 128 ). Los estudios han demostrado que una diferencia de 30 ms o más entre la duración de la inversión venosa pulmonar y la onda A del flujo transmitral es un predictor de gravedad de la enfermedad en la amiloidosis cardíaca ( 129 ), y de la mortalidad por causas cardíacas en los pacientes con arteriopatía coronaria ( 130 ). Cuadro clínico y significado Los pacientes con alteraciones de la función diastólica presentan los síntomas típicos de la insuficiencia cardíaca congestiva, como edema de las regiones declives, disminución de la tolerancia al ejercicio, ascitis y derrames, ortopnea y edema pulmonar agudo. En general, la exploración física no es fiable para diferenciar entre disfunción sistólica y diastólica. Las venas yugulares estarán distendidas, y el edema con fóvea en las regiones declives puede ser muy intenso. Quizá se oigan estertores en la auscultación torácica. La auscultación del corazón puede revelar un galope S3 o S4 con golpe pericárdico ( 8 , 75 ). El cuadro clínico típico de la insuficiencia cardíaca diastólica se encuentra con más frecuencia en los sujetos de edad avanzada, las mujeres, los individuos de raza negra y los pacientes con hipertensión, diabetes y disfunción renal ( 131 ). Un estudio realizado en Olmsted County (T), Minnesota, en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica, encontró que casi el 50% de los sujetos tenían 80 años de edad o más ( 132 ). La insuficiencia cardíaca se puede presentar con edema pulmonar agudo y cardiopatía hipertensiva ( 133 , 134 ), cardiopatía isquémica avanzada o miocardiopatía hipertrófica hipertensiva ( 135 ). Entre los pacientes que no suelen responder al tratamiento de la insuficiencia cardíaca se incluyen aquellos con enfermedades como la estenosis aórtica, la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía infiltrativa y la pericarditis constrictiva ( 136 ). Un estudio reciente demostró que los pacientes de más edad (> 45 años) presentaban con frecuencia disfunción diastólica preclínica en la evaluación con ecocardiografía Doppler tisular. Como media, el 28% de los pacientes tenían disfunción diastólica, que en el 20,70% era leve, en el 6,6% moderada y en el 0,7% grave, con fracción de eyección normal. En comparación, el 6% de los pacientes con disfunción sistólica tenían una fracción de eyección < 0,50 y el 2% presentan cifras de fracción de eyección < 0,40 ( 101a ). En secciones posteriores se describen los signos más específicos de los estados patológicos individuales. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica El objetivo general del tratamiento es doble: reducir las anomalías responsables de la disfunción diastólica subyacente y aliviar las manifestaciones clínicas del proceso. El tratamiento se basa en reducir las presiones de llenado elevadas, mantener la contracción auricular, disminuir la frecuencia cardíaca, prevenir la isquemia, mejorar la relajación e inducir la regresión de la hipertrofia ventricular ( 10 , 38 , 137 , 138 ). El tratamiento se debe dirigir a los procesos patológicos específicos, puesto que algunos fármacos pueden ser inapropiados para ciertas condiciones. Por ejemplo, un p-bloqueante o un bloqueante de los canales del calcio deben ser preferibles a un bloqueante del receptor de la angiotensina en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, puesto que estos últimos fármacos pueden contribuir a la obstrucción del flujo en el tracto de salida del ventrículo ( 12 , 139 , 140 ). Los diuréticos proporcionan alivio sintomático pero se deben usar con juicio, puesto que los ventrículos no distensibles requieren por definición presiones más altas para conseguir un llenado adecuado. Los p-bloqueantes disminuyen la frecuencia cardíaca, descienden la demanda de oxígeno del miocardio, controlan la presión arterial e inducen regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Los bloqueantes de los canales del calcio proporcionan múltiples beneficios, ya que como fármacos cronotrópicos negativos tienden a controlar la presión arterial, disminuir la demanda de oxígeno del miocardio, dilatar las arterias coronarias y favorecer la regresión de la hipertrofia ( 8 ). Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y los bloqueantes del receptor de la angiotensina tienen efectos directos e indirectos. Entre ellos se incluyen el control de la presión arterial y la regresión sustancial de la masa ventricular. El grado de regresión de la masa miocárdica con estos fármacos parece ser más significativo que el proporcionado por cualquier otro medicamento hipotensor que produzca una reducción similar de la presión arterial ( 141 ). Se ha demostrado una mejoría de la función diastólica con losartán y lisinopril mediante una reducción de la fibrosis miocárdica (incluyendo una disminución del volumen de colágeno), con independencia de la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda ( 142 , 143 ). Estos datos preliminares apoyan nuevos estudios sobre los donantes de NO, que mejoran la relajación miocárdica ( 138 , 144 ). Los patrones de flujo Doppler pueden ser útiles para guiar la terapia ( 75 ). Los pacientes con relajación anormal y fusión de las ondas E y A pueden necesitar un bloqueante de los canales del calcio o un p-bloqueante para frenar la frecuencia cardíaca, mientras que los pacientes con llenado “seudonormal” o restrictivo pueden necesitar diuréticos o inhibidores de la ECA para disminuir las presiones de llenado elevadas. Si existe una prolongación del intervalo PR en casos de miocardiopatía dilatada, puede ser beneficioso el marcapasos bicameral ( 145 ). Los patrones de flujo Doppler pueden proporcionar algún beneficio adicional en la evaluación del marcapasos biventricular ( 146 ). Pronóstico Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva secundaria a disfunción diastólica tienen en general mejor pronóstico que aquellos con disfunción sistólica ( 147 ); sin embargo, pueden experimentar insuficiencia cardíaca congestiva recurrente, ingresos hospitalarios y dolor torácico repetido a pesar de la revascularización coronaria ( 5 , 134 , 148 ). El pronóstico de la insuficiencia cardíaca diastólica

varía dependiendo de la población estudiada, con una tasa de mortalidad anual de aproximadamente el 10% por año, inferior a la tasa del 19% de los pacientes con disfunción sistólica ( 149 , 150 ). Se ha demostrado una menor mortalidad de los pacientes con disfunción diastólica en un gran número de estudios poblacionales, entre ellos el Veterans Administration Cooperative Study (V-HeFT) y el Coronary Artery Surgery Study (CASS) ( 149 , 151 ). La presencia de enfermedad coronaria en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva produce un aumento considerable del riesgo de disfunción diastólica; sin embargo, no alcanza el riesgo de los pacientes con fracción de eyección baja ( 147 ). Un estudio realizado por Senni et al demostró una mortalidad similar en los pacientes mayores con disfunción diastólica y sistólica ( 132 ). Se ha demostrado que el volumen auricular izquierdo en proporción con la superficie corporal guarda una fuerte relación con la disfunción diastólica avanzada, y es un predictor de mortalidad ( 152 ). Entre los demás predictores de evolución desfavorable dentro del grupo de pacientes con función sistólica conservada, según el Digitalis Investigation Group Trial, se incluyen la insuficiencia renal, el empeoramiento de la clase funcional, la edad avanzada y el sexo masculino ( 153 ). Los grandes estudios epidemiológicos prospectivos han proporcionado mayor conocimiento sobre la evolución clínica de los pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica. Se ha estudiado un grupo de 2.498 pacientes en clase funcional II a IV y fracción de eyección ventricular izquierda superior al 40%, incluidos en el Duke [University] Databank for Cardiovascular Disease. Se observó una tasa de mortalidad del 28% a los 5 años, y los predictores de mortalidad en un modelo de análisis multivariado incluyeron edad avanzada, pertenencia a minorías étnicas, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca grave o fracción de eyección más baja, diabetes y enfermedad vascular periférica ( 154 ). El Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)-Preserved Trial es el único estudio prospectivo aleatorizado de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II a IV y fracción de eyección conservada (> 40%). En ese estudio se comparó un bloqueante del receptor de angiotensina, el candesartán, a dosis de 32 mg diarios, con placebo con un seguimiento medio de 36,6 meses. El tratamiento con candesartán condujo a menos ingresos repetidos en el hospital por insuficiencia cardíaca congestiva, y se observó una tendencia a la reducción de la variable de evaluación combinada, de muerte cardiovascular y reingreso por insuficiencia cardíaca congestiva ( 155 ) ( Fig. 26.7 ).

Figura 26.7. A: tiempo hasta la muerte de causa cardiovascular (CV) o el ingreso en el hospital por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), de acuerdo con el estudio Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)-Preserved Trial. Se observó una tendencia a la reducción de la variable de evaluación primaria de muerte CV y hospitalización por ICC. B: reducción estadísticamente significativa de la variable de evaluación secundaria de hospitalización por ICC. CRI: cociente de riesgos instantáneos; IC: intervalo de confianza. Herramientas de imágenes

Volver al principio MIOCARDIOPATÍA RESTRICTIVA Clasificación La miocardiopatía restrictiva se define como una enfermedad del miocardio caracterizada por “restricción del llenado y reducción del volumen diastólico de uno o ambos ventrículos, con función sistólica normal o casi normal” ( 156 ). La función sistólica puede ser

normal en la fase temprana de la enfermedad, mientras que el grosor de la pared puede ser normal o estar aumentado dependiendo de la etiología de la enfermedad ( 156 , 157 and 158 ). La enfermedad puede ser idiopática o guardar relación con otros procesos como la amiloidosis ( 156 , 157 ).

Figura 26.8. Clasificación práctica de la miocardiopatía restrictiva. (De Leung DY, Klein AL. Restrictive cardiomyopathy; diagnosis and prognostic implications. En: Otto CM. Practice of clinical echocardiography. Philadelphia: WB Saunders 1997;474.) Herramientas de imágenes Las miocardiopatías restrictivas se clasifican como primarias y secundarias, y las formas secundarias incluyen enfermedades específicas del músculo cardíaco en las que el corazón se afecta como parte de un trastorno multisistémico, por ejemplo en enfermedades infiltrativas, por depósito y no infiltrativas ( 159 ). La Figura 26.8 muestra una clasificación práctica de las miocardiopatías restrictivas ( 157 , 159 ), que se pueden dividir en dos grupos: trastornos intersticiales y por depósito. En los procesos intersticiales, los infiltrados se localizan en el intersticio (entre las células miocárdicas), como sucede en la amiloidosis cardíaca y la sarcoidosis, mientras que en las enfermedades por almacenamiento los depósitos se producen dentro de las células, como en la hemocromatosis y las enfermedades por acumulación de glucógeno ( 29 ). Las formas secundarias de miocardiopatía restrictiva son más comunes que la forma primaria ( 160 ) y sólo exhiben las características hemodinámicas restrictivas clásicas en fases avanzadas. La miocardiopatía restrictiva secundaria prototípica es la amiloidosis cardíaca ( 29 ). Consideraciones anatómicas En la miocardiopatía restrictiva idiopática, los estudios anatomopatológicos han demostrado grados entre leves y moderados de hipertrofia y fibrosis ( 161 ), con signos hemodinámicos no relacionados con las anomalías histopatológicas detectadas ( 161 ). En la amiloidosis cardíaca (ver más adelante) existe infiltración intersticial por fibrillas amiloideas en los ventrículos y las aurículas, lo que proporciona una consistencia firme, de goma, al corazón ( 162 , 163 ), mientras que en las enfermedades endomiocárdicas existe una cáscara fibrosa endocárdica que se extiende en el miocardio ( 164 ). Fisiopatología El dato característico de la miocardiopatía restrictiva es un aumento marcado de la rigidez del miocardio o el endocardio, que causa una elevación drástica de la presión ventricular con sólo pequeños cambios de volumen, y produce una desviación hacia arriba de la relación presión-volumen ventricular izquierdos, así como un patrón hemodinámico de dip-and-plateau o en signo de raíz cuadrada ( 165 , 166 ). Como ya se ha dicho, existe controversia sobre si ese patrón hemodinámico restrictivo es necesario ( 167 , 168 ) para la definición de miocardiopatía restrictiva; sin embargo, la clasificación propuesta en 1995 por la Organización Mundial de la Salud y la International Society and Federation of Cardiology (OMS/ISFC) incluye la hemodinámica restrictiva como un criterio absoluto para el diagnóstico. Ambos ventrículos son afectados por el proceso restrictivo, aunque habitualmente las presiones son más altas en el izquierdo que en el derecho ( 169 ), lo que puede reflejar la disminución relativa de la distensibilidad del VI comparado con el derecho. Una excepción es la fibrosis endomiocárdica tropical, que puede afectar predominantemente al VD ( 170 ). Perfil clínico

Los signos y síntomas clínicos de las enfermedades cardíacas restrictivas guardan una estrecha relación con el grado de hipertensión auricular izquierda necesaria para compensar el llenado ventricular deficiente ( 171 ). Esta situación da lugar a las manifestaciones clínicas típicas de intolerancia al ejercicio en fases tempranas, y disnea en reposo y síntomas de gasto cardíaco bajo, como cansancio, en fases avanzadas ( 159 ). En la fase avanzada se observan dilatación de la aurícula izquierda, congestión pulmonar, distensión de las venas centrales, distensión hepática, ascitis, edemas periféricos y anasarca. Suele faltar el dolor torácico con el ejercicio. Es común la fibrilación auricular debida al agrandamiento de las aurículas. Las arritmias ventriculares o el bloqueo cardíaco no son infrecuentes en los casos avanzados, y muchas veces constituyen la causa de la muerte en estos pacientes. También se pueden apreciar síntomas del trastorno multisistémico subyacente, si existe alguno ( 159 ). La exploración puede revelar distensión venosa yugular y un ruido cardíaco, R4 o R3, dependiendo de las características del llenado ( 172 ). Se puede observar el signo de Kussmaul ( 169 ), mientras que no existe retracción apical (como en la pericarditis constrictiva) ( 173 ). En nuestra experiencia, la principal prueba complementaria para diagnosticar la miocardiopatía restrictiva es la ecocardiografía ( 3 ). La ecocardiografía transtorácica o transesofágica con respirometría se han usado para diferenciar entre restricción y constricción ( 174 , 175 ). En los pacientes con restricción no se observó la variación respiratoria significativa apreciada en aquellos con constricción ( 66 , 174 ). La IDT y el Doppler CMM ( 31 , 75 , 85 , 86 ) también contribuyen a distinguir entre esos procesos. La RM y la tomografía computarizada (TC) pueden ser útiles para excluir el aumento de grosor del pericardio ( 176 , 177 , 178 and 179 ). La cine-RM puede mostrar un patrón de llenado anormal en las fases precoces y avanzadas de la miocardiopatía restrictiva, similar al mostrado por la ecocardiografía ( 180 ). La RM quizá sea capaz de revelar las manifestaciones tisulares de los procesos infiltrativos como la amiloidosis, y diferenciarlos de otras formas de miocardiopatía ( 181 ). Tratamiento El pronóstico de la miocardiopatía restrictiva depende de la presencia de signos de fase precoz o avanzada de la enfermedad, como se demuestra en el caso de la amiloidosis cardíaca ( 114 ). El pronóstico es variable pero la enfermedad suele tener carácter progresivo ( 182 ). La diuresis puede proporcionar alivio sintomático, y los inhibidores de la ECA pueden ser beneficiosos en la disfunción del VI. Los vasodilatadores se deben usar con precaución dado que pueden causar hipotensión. Se deben tratar las anomalías subyacentes reversibles, como la hemocromatosis. Se puede considerar el trasplante cardíaco; sin embargo, la miocardiopatía restrictiva forma parte muchas veces de una enfermedad sistémica que también produce miopatía esquelética ( 183 ). Los signos o síntomas de isquemia en los niños con miocardiopatía restrictiva predicen la muerte repentina y requieren tratamiento intensivo con β-bloqueantes, un desfibrilador implantable y considerar la posibilidad de trasplante ( 184 ).

Volver al principio MIOCARDIOPATÍA RESTRICTIVA PRIMARIA Miocardiopatía restrictiva idiopática La miocardiopatía restrictiva idiopática es una enfermedad de pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica, que se caracteriza muchas veces por herencia familiar y asociación con miopatías esqueléticas ( 161 , 185 , 186 ). Fue descrita por Benotti et al ( 187 ), que publicaron 9 casos con insuficiencia cardíaca, presiones de llenado elevadas de los VD y VI, función sistólica normal y trazado hemodinámico del tipo en dip-and-plateau. Otros investigadores describieron hallazgos similares mediante el uso de criterios hemodinámicos estrictos ( 188 , 189 and 190 ). En algunas series fueron excluidos los pacientes con hipertrofia, y en otras se exigió el patrón en dip-and-plateau en todos los sujetos ( 168 , 186 ). Así pues, no existe consenso sobre el tipo de patrón de llenado diastólico y el grado de hipertrofia ventricular izquierda en esta enfermedad ( 161 ). Fisiopatología El patrón de llenado hemodinámico clásico es el de dip-and-plateau ( 187 ). La rigidez del ventrículo puede ser secundaria a anomalías de los miocitos, como alteraciones del metabolismo del calcio, acumulación de desmina (un componente del citoesqueleto) y desorganización de las miofibrillas, así como anomalías de la matriz extracelular, lo que incluye proliferación de las fibras de colágeno y los elementos elásticos ( 170 ). Como ya se ha dicho, se cree que el patrón de llenado restrictivo no debe constituir un requisito absoluto para el diagnóstico. Sin embargo, deben existir anomalías del llenado diastólico, por restricción o por relajación anormal, en la ecocardiografía Doppler, o anomalías de las presiones de llenado en el cateterismo cardíaco ( 161 , 191 ). Cuadro clínico La miocardiopatía restrictiva idiopática suele ser una enfermedad esporádica, pero puede ocurrir en familias con herencia de tipo autosómico dominante. Se ha descrito la presencia de una miopatía esquelética distal y de bloqueo cardíaco en cinco generaciones de una familia italiana con la enfermedad ( 157 , 185 , 186 ). Otra miocardiopatía restrictiva con herencia autosómica dominante y penetrancia variable se asocia con el síndrome de Noonan ( 192 ). Pueden existir diferencias de la miocardiopatía restrictiva idiopática en los niños comparados con los adultos. Entre los niños, la enfermedad es más común en las mujeres ( 193 , 194 ), y el pronóstico puede ser peor que el de los adultos ( 193 , 194 ).

Diagnóstico Para establecer el diagnóstico se deben hacer un cateterismo cardíaco y/o ecocardiografía y una biopsia endomiocárdica. La ecocardiografía muestra de forma uniforme una dilatación auricular con ventrículos no dilatados y función sistólica casi normal. En una serie, la fracción de eyección osciló entre el 40 y el 55% en los pacientes con enfermedad avanzada que necesitaron trasplante cardíaco ( 195 ). Pueden existir grados variables de hipertrofia ( 161 , 188 , 189 , 196 ). El cateterismo cardíaco y la ecocardiografía Doppler pueden mostrar una hemodinámica restrictiva; sin embargo, también se pueden encontrar otros patrones ( 161 ). La biopsia es importante para excluir otras enfermedades y evaluar la hipertrofia de los miocitos y la fibrosis intersticial ( 161 , 197 ). Tratamiento La mayoría de las series pequeñas muestran un curso clínico prolongado en los adultos, con una supervivencia media entre 4 y 14 años (media 9 años) ( 187 , 196 ). Los pacientes desarrollan síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, distensión de las venas yugulares e insuficiencia mitral y tricúspide ( 196 ). Se pueden encontrar casos de insuficiencia cardíaca progresiva con poca respuesta al tratamiento médico, y bloqueo cardíaco completo que requiere marcapasos ( 185 , 196 ). En una serie, el tiempo de seguimiento medio hasta el trasplante o hasta la muerte fue de 117 meses, en comparación con 44 meses para la amiloidosis cardíaca ( 186 ). En una gran serie de 94 pacientes con miocardiopatía restrictiva idiopática definida mediante ecocardiografía, los predictores de pronóstico desfavorable incluyeron edad avanzada, sexo masculino, dilatación de la aurícula izquierda y clase funcional avanzada ( 197 ). La supervivencia a los 5 años fue del 64% en ese grupo. El trasplante cardíaco se puede considerar en los pacientes con miocardiopatía restrictiva idiopática; sin embargo, la presencia de miopatía esquelética asociada puede afectar al pronóstico ( 186 ). Enfermedad endomiocárdica Existen dos formas del síndrome hipereosinofílico: fibrosis endomiocárdica y endocarditis de Löffler ( 198 ). La fibrosis endomiocárdica (enfermedad de Davies) es un trastorno endémico en los países ecuatoriales (p. ej., Uganda, Nigeria y Brasil), aunque también se encuentra con menor frecuencia en regiones no tropicales ( 171 , 199 ). Por el contrario, la endocarditis de Löffler es una enfermedad de países templados aunque ocurre de forma esporádica en todo el mundo ( 200 ). El tema común en estas enfermedades es la eosinofilia en sangre periférica y el endocardio, que causa una miocardiopatía restrictiva con engrosamiento fibroso endocárdico en el ápex y en las regiones subvalvulares, con la afectación consiguiente del flujo de entrada en los ventrículos ( 198 , 201 ). En general se pensaba que los dos procesos constituían formas diferentes de la misma enfermedad, debida al daño tisular por el efecto tóxico de los eosinófilos, lo que conduciría a hallazgos anatomopatológicos idénticos en los casos avanzados ( 198 , 202 ). Sin embargo, a pesar de las semejanzas entre los dos procesos, también existen diferencias importantes. La endocarditis de Löffler se asocia con cianosis, insuficiencia cardíaca congestiva avanzada, fenómenos tromboembólicos y aumento de las presiones de la aurícula derecha. Esta enfermedad cursa con eosinofilia ( 203 ). En contraste, la fibrosis endomiocárdica afecta a pacientes más jóvenes sin preferencia por ninguno de los dos sexos, y cursa sin eosinofilia significativa ( 198 , 203 ). Endocarditis de Löffler Esta enfermedad se considera parte del síndrome de hipereosinofilia idiopática, caracterizado por un aumento persistente de las cifras de eosinófilos en sangre sin causa reconocible ( 171 , 204 , 205 ). Se produce afectación cardíaca en más del 75% de los pacientes con el síndrome ( 198 ). Se desconoce la etiología de la eosinofilia, pero puede guardar relación con infecciones parasitarias y protozoarias, neoplasias malignas (leucemia) y reacciones alérgicas o autoinmunes ( 206 , 207 ). Por ejemplo, el síndrome eosinofilia-mialgia se asocia con eosinofilia y miocardiopatía restrictiva, lo que apoya el papel de los eosinófilos en la patogenia de este trastorno ( 208 ). Cuadro clínico El paciente típico es un hombre de menos de 50 años vive en un clima templado y presenta el síndrome hipereosinofílico ( 171 , 200 ). Las principales manifestaciones clínicas del trastorno comprenden, dependiendo de la fase de evolución, insuficiencia cardíaca congestiva derecha e izquierda, insuficiencia mitral, embolias sistémicas, aumento de la silueta cardíaca en la radiografía de tórax, e inversión de la onda T en el electrocardiograma (ECG) ( 160 , 209 ). La ecocardiografía suele revelar trombosis mural. Pueden existir obliteración del ápex y rigidez de la valva posterior de la válvula mitral, con atrapamiento en el endocardio posterobasal engrosado, lo que conduce a insuficiencia mitral ( 160 , 210 ). Estos signos fueron descritos recientemente en una revisión de 29 pacientes con manifestaciones ecocardiográficas clásicas del síndrome hipereosinofílico ( 211 ). La función sistólica ventricular izquierda está conservada con frecuencia, y la fisiología restrictiva se puede demostrar mediante ecocardiografía Doppler, habitualmente en la fase de fibrosis ( 212 ). La ecocardiografía transesofágica puede tener utilidad en la evaluación de la disfunción diastólica ( 213 ). El cateterismo cardíaco muestra en los casos típicos la fisiología de dipand-plateau con disminución de la distensibilidad del VI debida a fibrosis. También pueden existir insuficiencia mitral y tricúspide ( 198 , 205 ). La biopsia endomiocárdica quizá sea necesaria para confirmar el diagnóstico; sin embargo, puede resultar difícil obtener una muestra adecuada de tejido ( 205 ). Tratamiento Las opciones terapéuticas dependen de la fase de la enfermedad. La enfermedad de Löffler precoz se trata con fármacos, sobre todo

esteroides, mientras que la cirugía se reserva para las fases de fibrosis. Los corticosteroides y la hidroxiurea se pueden emplear para la miocarditis cuando se asocia con hipereosinofilia ( 206 , 214 ). El interferón se ha utilizado en un pequeño número de pacientes con resultados prometedores ( 207 , 215 ). El tratamiento médico de soporte estándar debe incluir digoxina, diuréticos, reductores de la poscarga y anticoagulantes ( 198 , 205 ). El tratamiento quirúrgico incluye desbridamiento de la placa fibrosa para separarla de la superficie endocárdica, sustitución de las válvulas e inserción de un marcapasos ( 200 , 205 , 206 ). Fibrosis endomiocárdica La fibrosis endomiocárdica es endémica en las regiones tropicales y subtropicales de África y se encuentra con menos frecuencia en Sudamérica y Asia ( 216 , 217 and 218 ). Constituye una causa común de insuficiencia cardíaca congestiva y muerte en África Ecuatorial, y es responsable del 15-25% de las muertes por enfermedad cardíaca en esa región ( 171 , 200 ). La fibrosis endomiocárdica afecta a los dos ventrículos en el 50% de los casos, seguida de la afectación del VI en el 40% y del VD en el 10% restante ( 171 , 202 ). La fibrosis endomiocárdica se localiza en tres áreas diferenciadas: el ápex del VI, el aparato supravalvular y el ápex del VD ( 171 , 219 ). La fibrosis del ápex ventricular se extiende hasta la porción inferior del tabique interventricular y hasta el músculo papilar posteromedial. La fibrosis se extiende también a la zona posterior de la válvula mitral, donde puede causar fijación de las cuerdas tendinosas y originar insuficiencia mitral. Frecuentemente la valva anterior de la válvula mitral y el tracto de salida están respetados. También se puede afectar el ápex del ventrículo derecho, lo que afecta al flujo de llenado tricuspídeo y produce atrapamiento de los músculos papilares de la válvula tricúspide, con la consiguiente insuficiencia tricuspídea ( 202 , 211 ). Shaper et al ( 220 ) propusieron un esquema de clasificación de acuerdo con la localización de la fibrosis. Habitualmente, el VD aparece más obliterado que el VI ( 202 ). Desde el punto de vista microscópico existe una capa gruesa de tejido colágeno sobre una lámina del tejido conectivo en el endocardio, con tejido de granulación que se extiende en el miocardio ( 221 ). Perfil clínico La presentación clínica de la fibrosis endomiocárdica depende de que estén afectados el VI, el derecho o ambos. La enfermedad se presenta tanto en hombres como en mujeres, generalmente en niños y adultos jóvenes ( 203 ). La afectación del lado izquierdo del corazón conduce a congestión pulmonar, mientras que la del lado derecho origina insuficiencia cardíaca derecha que simula una pericarditis constrictiva. Muchas veces existe insuficiencia mitral y tricúspide debida a la afectación de las válvulas. La fibrilación auricular no es infrecuente y ocurre en la cuarta parte de los pacientes con fibrosis endomiocárdica, sobre todo cuando está afectado el VD. Las embolias son un hallazgo frecuente en los pacientes con fibrosis endomiocárdica. También se pueden encontrar derrames pericárdicos y pleurales ( 171 , 200 , 218 ). La ecocardiografía muestra obliteración de los ápex ventriculares y dilatación de las aurículas, y la ecocardiografía Doppler revela indicios de insuficiencia mitral y tricúspide. La valva posterior tiene una movilidad disminuida en la afectación del lado izquierdo ( 171 , 200 ). La porción basal del ventrículo puede aparecer hipercontráctil, con “signo de la tronera” debido a la obliteración del ápex ( 222 ). El cateterismo cardíaco y la ecocardiografía Doppler pueden demostrar el perfil hemodinámico restrictivo de la enfermedad. Tratamiento En la fibrosis endomiocárdica el pronóstico es desfavorable, con afectación progresiva y muerte debida a insuficiencia cardíaca o muerte súbita ( 171 , 200 , 220 ). La mortalidad a los 2 años oscila entre el 35 y el 50% en los pacientes con enfermedad avanzada ( 203 , 223 ). La cirugía puede mejorar los síntomas en la fase fibrosa, con escisión del endocardio fibroso y reparación o sustitución de las válvulas mitral y tricúspide ( 207 , 224 , 225 ), aunque se han publicado tasas de mortalidad operatoria entre el 15 y el 25% ( 226 , 227 ). Sin embargo, un estudio en 11 pacientes sometidos a cirugía con resección endocárdica y sustitución valvular halló una supervivencia a los 10 años próxima al 70% ( 228 ).

Volver al principio ENFERMEDADES MIOCÁRDICAS RESTRICTIVAS SECUNDARIAS Procesos infiltrativos: intersticiales Amiloidosis cardíaca La amiloidosis cardíaca es el prototipo de enfermedad miocárdica restrictiva y la más frecuente en la práctica clínica ( 29 , 229 , 230 ). Existen varios tipos de amiloidosis cardíaca, cada uno de ellos con una presentación clínica y tratamiento propios ( 231 ). Etiología y clasificación de la amiloidosis La amiloidosis es una enfermedad multisistémica caracterizada por el depósito en varios órganos del cuerpo, entre ellos el corazón, de fibras lineales no ramificadas o agregadas con una configuración plegada cruzada β ( 231 , 232 ). Las fibrillas se depositan entre las células (en los espacios intersticiales), sustituyendo a las estructuras tisulares normales. Cuando este material se tiñe con rojo Congo, muestra birrefringencia verde manzana bajo el microscopio de luz polarizada. El azul Alsacia también se puede usar para diagnosticar la amiloidosis. La amiloidosis se puede clasificar por el tipo de proteínas depositadas ( 231 ) ( Tabla 26.4 ). El tipo primario es la forma más común, que ocurre en el 85% de los pacientes; sus fibras están compuestas por cadenas ligeras κ o λ de inmunoglobulinas (tipo AL), y se

asocia frecuentemente con mieloma múltiple. Puede existir depósito extracelular de proteína amiloide en el riñón, el corazón, el hígado, los nervios, la piel y la lengua, con daño tisular y disfunción de los órganos ( 233 ). Las manifestaciones más comunes incluyen síndrome nefrótico o insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía periférica sensoriomotora e hipotensión ortostática. La mayor parte de la discusión siguiente se centra en la amiloidosis cardíaca (tipo AL).

Precursor de Nomenclatura la fibra amiloide

Cadena ligera AL

de inmunoglobulina

Afectación de órganos Tratamiento

Comentario

Corazón Riñón

Quimioterapia

Discrasia de células plasmáticas relacionada (pero habitualmente no asociada) con mieloma múltiple

Hígado

Nervios periféricos/ Se produce enfermedad cardíaca en 1/3-1/2 de todos los pacientes con AL; la insuficiencia cardíaca tiende a progresar con rapidez y tiene muy mal pronóstico

Tejidos blandos Sistema gastrointestinal

ATTR (familiar)

TTR mutante

AapoA1

Apolipoproteína mutante

Amiloidosis TTR de tipo sistémica senil natural

AA

AANP

Amiloide A sérica

Péptido natriurético auricular

Trasplante hepático Nervios periféricos/autonómicos ¿Nuevas estrategias farmacológicas para Corazón estabilizar la TTR?

Riñón ¿Trasplante hepático?

La enfermedad renal es la presentación más común; la afectación cardíaca es rara

¿De soporte Nuevas estrategias farmacológicas para estabilizar la TTR?

Se encuentra casi exclusivamente en hombres ancianos; síntomas lentamente progresivos

Tratamiento del proceso inflamatorio subyacente

La enfermedad cardíaca es rara y, cuando existe, no suele ser clínicamente significativa

No necesita

Muy común; puede aumentar el riesgo de fibrilación auricular y/o depositarse más en la aurícula con fibrilación

Corazón

Corazón

Riñón Corazón (rara vez)

Localizada en la aurícula

Autosómica dominante; amiloide procedente de una mezcla de TTR mutante y natural; si existe antes, la amiloidosis cardíaca puede progresar a pesar del trasplante hepático

AA: amiloide producida por una proteína A amiloide sérica; AANP: amiloide producida a partir del péptido natriurético auricular; AapoA1: amiloide producida por apolipoproteína mutante; AL: amiloide producida a partir de cadenas ligeras clonales; ATTR: amiloide producida por una transtiretina mutante; TTR: transtiretina. Fuente: de Falk RH. Diagnosis and Management of the Cardiac Amyloidoses. Circulation 2005;112:2047-2060.

La amiloidosis familiar resulta de la síntesis de una proteína prealbúmina mutante (transtiretina [TTR]) ( 234 ), y existen diferentes tipos que cursan con miocardiopatía, neuropatía o nefropatía. La TTR está constituida por 125 pares de aminoácidos y se han descrito más de 70 mutaciones ( 231 ). Es importante reconocer ese tipo de amiloidosis, puesto que el trasplante hepático puede ser curativo ( 231 ). La amiloidosis sistémica senil ocurre en hombres ancianos, es debida a la síntesis de una TTR de tipo natural, y se asocia con insuficiencia cardíaca congestiva sin afectación de otros órganos ( 231 ). La amiloidosis secundaria (tipo AA) es rara, con fibras compuestas de proteína A, que no es una inmunoglobulina ( 235 , 236 ). La amiloidosis auricular aislada está limitada con frecuencia a las aurículas en la autopsia de los ancianos, y procede del péptido natriurético auricular ( 231 ). Es más común en las mujeres que en los hombres, y al

parecer se asocia con presencia de fibrilación auricular ( 237 ). El corazón se afecta comúnmente en la amiloidosis primaria (tipo AL), que se asocia con una discrasia de células plasmáticas y conduce a la producción de cadenas ligeras clonales ( 231 , 232 ). Casi la mitad de los pacientes presentan afectación cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva; sin embargo, el examen anatomopatológico demuestra afectación del corazón en casi todos los pacientes ( 238 ). Más del 50% de los pacientes con amiloidosis sistémica fallecen por afectación cardíaca secundaria a insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias ( 232 ). En la amiloidosis familiar, el 28% de los pacientes muestran afectación cardíaca en el momento del diagnóstico; sin embargo, habitualmente se presenta tarde en el curso de la enfermedad ( 234 ). La neuropatía periférica y la insuficiencia renal son las manifestaciones clínicas habituales; sin embargo, pueden predominar las anomalías cardíacas ( 239 ). La enfermedad fue descrita hace más de 30 años en una familia danesa ( 240 ), pero también se ha descrito en una familia de los Apalaches ( 241 ) y en otra italiana ( 239 ). La muerte se debe a insuficiencia cardíaca o arritmia en más del 50% de los pacientes ( 234 ). Se ha descrito amiloidosis familiar en ancianos negros de Estados Unidos como una causa de insuficiencia cardíaca secundaria a una mutación de la isoleucina 122 de la transtiretina ( 242 , 243 ). La amiloidosis cardíaca senil puede conllevar formación de depósitos extensos en el corazón que producen insuficiencia cardíaca congestiva, o puede cursar con depósitos menores en las aurículas sin provocar síntomas ( 232 ). Es importante diferenciar entre amiloidosis cardíaca senil, amiloidosis derivada de la inmunoglobulina no secretora (tipo AL) y amiloidosis familiar, dadas las diferencias del tratamiento ( 232 , 244 ). La afectación cardíaca es inusual en la amiloidosis secundaria, en la que predominan más las manifestaciones renales ( 235 ). Cuadro clínico La amiloidosis cardíaca se suele encontrar en hombres de más de 30 años ( 236 , 238 ) y la forma familiar se suele diagnosticar en individuos de más edad ( 234 ). Los pacientes con amiloidosis cardíaca suelen presentar insuficiencia cardíaca diastólica y “síndrome de corazón rígido”, debido a la infiltración amiloidea. Pueden existir grados variables de insuficiencia cardíaca biventricular progresiva, dependiendo de la fase de la enfermedad evaluada por la ecocardiografía bidimensional y Doppler ( 172 ). En la amiloidosis cardíaca precoz, el paciente puede permanecer asintomático, mientras que en los casos de enfermedad avanzada existen manifestaciones típicas de miocardiopatía restrictiva con insuficiencia cardíaca derecha grave, ascitis y edemás periféricos ( 200 ). Durante el cateterismo cardíaco se observa el signo de la raíz cuadrada, y la ecocardiografía Doppler sólo detecta la hemodinámica restrictiva en las fases avanzadas de la enfermedad ( 172 ). Además, se puede encontrar una fase intermedia en la que los síntomas progresan conforme aumenta la presión de la aurícula izquierda. Los pacientes pueden evolucionar a través de las diferentes fases de afectación ( 112 ). Muchas veces es difícil diferenciar entre amiloidosis cardíaca avanzada y pericarditis constrictiva ( 86 , 174 ). Conforme progresa la enfermedad se produce insuficiencia cardíaca tanto sistólica como diastólica ( 245 ). También puede existir dolor torácico que recuerda al de la angina de pecho, a pesar de la normalidad de las arterias coronarias epicárdicas en el cateterismo cardíaco ( 246 ), o se puede encontrar obliteración parcial de las arterias coronarias distales por infiltración amiloidea ( 163 , 239 , 247 ). La afectación de los vasos intramiocárdicos puede proporcionar otra explicación para el dolor anginoso ( 219 , 248 ). Entre el 10 y el 15% de los pacientes con amiloidosis cardíaca exhiben hipotensión ortostática. Esta anomalía es secundaria a la infiltración amiloidea del sistema nervioso autónomo, que produce síntomas como síncope, diarrea, falta de sudoración e impotencia ( 233 ). La afectación renal, suprarrenal y cardíaca por los depósitos de amiloide puede agravar la hipotensión postural. La macroglosia, el edema periorbitario, la neuropatía periférica y el síndrome del túnel carpiano son otras anomalías características ( 231 , 249 ). La presentación puede estar dominada también por la presencia de arritmias supraventriculares y ventriculares refractarias o trastornos de la conducción ( 250 ). El cuadro de muerte súbita por arritmia se presenta sobre todo en la amiloidosis familiar ( 234 ). La exploración física puede revelar un ruido R4 (enfermedad precoz) o R3 (enfermedad avanzada) a la auscultación, dependiendo de la fase de la evolución ( 172 ). También pueden existir insuficiencia mitral y tricúspide ( 29 ). Existen signos de insuficiencia cardíaca biventricular, en la que muchas veces predomina la insuficiencia cardíaca derecha ( 200 ), con pulso venoso yugular elevado, con descenso prominente, hepatomegalia, ascitis y edemas periféricos, sobre todo en fases avanzadas. La presión arterial puede estar disminuida, especialmente en casos con historia de hipertensión ( 231 ). La silueta cardíaca suele estar aumentada en la radiografía de tórax de los pacientes con enfermedad avanzada y signos de congestión pulmonar ( 251 ). En los casos típicos, el electrocardiograma muestra un voltaje bajo y un patrón de seudoinfarto con ondas Q, que simulan un infarto de miocardio en las derivaciones precordiales ( 219 , 252 , 253 ). Las arritmias son comunes, en especial la fibrilación auricular (el 30% de los pacientes), y también la enfermedad del nodo sinusal ( 219 ). Es posible encontrar trastornos de la conducción auriculoventricular, sobre todo en la amiloidosis familiar asociada con polineuropatía ( 234 ). En fases avanzadas de la enfermedad, se pueden presentar arritmias ventriculares, como la taquicardia ventricular, que pueden advertir del riesgo de muerte ( 239 ). Pruebas complementarias Ecocardiografía. La ecocardiografía Doppler bidimensional es el procedimiento de elección para el diagnóstico no invasivo, el seguimiento seriado y la valoración pronóstica de los pacientes con amiloidosis cardíaca ( 29 , 73 , 112 , 114 , 172 , 245 , 254 ). La amiloidosis cardíaca produce un aspecto distintivo en la ecocardiografía bidimensional, y se asocia con una alteración de la función diastólica del VI y VD. La presentación clásica consiste en una cavidad ventricular izquierda de tamaño normal o pequeña, y un engrosamiento marcado del miocardio con una textura muy anormal, descrita con frecuencia como “centelleo granular” ( 29 ) ( Fig. 26.9 ). Se cree que el aspecto de centelleo granular se debe al desequilibrio acústico entre los depósitos de amiloide muy reflectantes en el endocardio, el miocardio y el pericardio, y el tejido normal ( 255 ). Además, las series necrópsicas y las biopsias clínicas han demostrado

presencia de fibra amiloidea en el miocardio, en la zona con ecos de centelleo granular. La caracterización tisular ultrasónica se ha usado para identificar a los pacientes con amiloidosis cardíaca ( 256 ). La función sistólica ventricular izquierda global suele estar conservada en fases tempranas de la enfermedad, mientras que muchas veces está alterada en los casos de enfermedad avanzada. También se aprecia un engrosamiento del tabique interauricular y las estructuras valvulares. Ambas aurículas se encuentran dilatadas y suelen existir derrames pericárdicos pequeños o moderados ( 245 , 254 ). Los pacientes con amiloidosis cardíaca tienen una ratio baja entre el voltaje electrocardiográfico y el grosor de la pared ventricular izquierda, lo que se considera específico de la amiloidosis cardíaca, y puede predecir la aparición de los síntomas clínicos y el pronóstico ( 257 , 258 and 259 ). Sin embargo, la utilidad de esa ratio se ve limitada por la presencia de otras enfermedades coexistentes, que pueden conducir a disminución del voltaje electrocardiográfico. Disfunción diastólica ventricular izquierda Tradicionalmente se ha considerado que la amiloidosis cardíaca se asocia con un patrón restrictivo del llenado ventricular ( 260 ). Sin embargo, en los pacientes con amiloidosis cardíaca se detecta toda una gama de anomalías del llenado ventricular izquierdo mediante la ecocardiografía Doppler de onda pulsátil ( 29 , 172 , 260 ). En un estudio de 53 pacientes con manifestaciones ecocardiográficas clásicas de amiloidosis cardíaca ( 172 ), los individuos con enfermedad avanzada mostraron un grosor medio de la pared ventricular izquierda superior a 15 mm, y un patrón “restrictivo” de llenado del VI. Además, en estudios seriados, los sujetos con un patrón de “relajación alterada” evolucionaron de forma gradual hacia el patrón “restrictivo”, pasando por una fase “seudonormal” o intermedia durante la progresión de la enfermedad ( 112 ). Se cree que este cambio seriado del patrón de llenado ventricular izquierdo se debe a la disminución gradual de la distensibilidad del VI con el depósito progresivo de fibrillas de sustancia amiloide en el miocardio, lo que conduce a la pérdida subsiguiente de células miocárdicas debida a necrosis por presión ( 261 ). Cuando la duración de la onda de inversión auricular venosa pulmonar es mayor que la duración de la onda A mitral, las presiones de llenado están elevadas y la enfermedad se halla en fase avanzada con fisiología restrictiva ( 129 ).

Figura 26.9. Proyección del eje paraesternal (A), proyección apical de las cuatro cavidades (B) y flujo transmitral (C) en la amiloidosis cardíaca avanzada. Nótese que el tamaño ventricular izquierdo es normal, con marcado engrosamiento de las paredes ventriculares, y tiene un aspecto de centelleo granular característico. AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; DP: derrame pericárdico; DPL: derrame pleural; mp: músculo papilar; TD: tiempo de deceleración; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. Herramientas de imágenes Se ha demostrado que los pacientes con amiloidosis cardíaca tienen también anomalías de la función diastólica del VD ( 73 ). El patrón de llenado ventricular derecho es con frecuencia similar al del VI, aunque también puede estar menos avanzado. En los casos tempranos, es decir, en los pacientes con grosor inferior a 7 mm de la pared libre del VD, existe una relajación anormal. En los casos avanzados, cuando el grosor de la pared ventricular derecha alcanza o supera los 7 mm, se observa una fisiología restrictiva. También disminuye el flujo anterógrado sistólico y aumenta el flujo diastólico, según la ecocardiografía Doppler, en la vena cava superior y la vena hepática, lo que es compatible con fisiología restrictiva ( 73 ). Los métodos diagnósticos más nuevos, incluyendo la IDT, el strain y la imagen de strain rate, se han usado para caracterizar la contracción longitudinal en los pacientes con amiloidosis cardíaca antes de que comiencen los síntomas congestivos y cuando todavía

está conservada la función ventricular izquierda. Esas pruebas han demostrado la existencia de una afectación precoz de la contracción longitudinal antes de que se altere la fracción de eyección en estos pacientes ( 262 , 263 ). Estratificación pronóstica Se ha sugerido que el grosor medio de la pared ventricular izquierda es un parámetro útil para evaluar el grado de afectación cardíaca y el pronóstico ( 264 ). En un estudio en 132 pacientes con amiloidosis demostrada mediante biopsia, los sujetos con un grosor parietal medio de 15 mm exhibieron una supervivencia mediana de 0,4 años, en comparación con una supervivencia mediana de 2,4 años para los sujetos con un grosor parietal medio de 12 mm. La ecocardiografía Doppler también se ha mostrado útil para la estratificación pronóstica de los pacientes con amiloidosis cardíaca ( 114 ). Los pacientes con un tiempo de deceleración de la onda de llenado precoz mitral de 150 ms o menos en el estudio basal, mostraron una reducción significativa de la supervivencia, en comparación con los sujetos con tiempos de deceleración por encima de 150 ms (probabilidad de supervivencia al año del 49 frente al 92%; p < 0,001) ( Fig. 26.10 ). El análisis univariado demostró que la combinación de tiempo de deceleración acortado, de 150 ms o menos, y una relación E/A mitral aumentada era un predictor más fuerte de muerte cardíaca que las variables bidimensionales de grosor medio de la pared ventricular izquierda y acortamiento fraccional. Se ha determinado que un nuevo índice Doppler, el índice TEI, que combina el rendimiento sistólico y el diastólico, tiene una importancia pronóstica significativa en la amiloidosis cardíaca ( 265 ). El agrandamiento del VD también se ha identificado como un predictor independiente de evolución desfavorable en los pacientes con amiloidosis primaria ( 266 ). Los niveles elevados de troponinas y péptido natriurético cerebral se asocian a un peor pronóstico ( 267 ).

Figura 26.10. Supervivencia en 63 pacientes con amiloidosis cardíaca subdivididos sobre la base del tiempo de deceleración (TD) de 150 ms. Los pacientes con tiempo de deceleración acortado, inferior a 150 ms (línea negra), mostraron una reducción significativa de la supervivencia, comparados con los pacientes que tenían un tiempo de deceleración superior a 150 ms. (De Klein AL, Hatle LK, Taliercio CP et al. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardíac amiloidosis. A Doppler echocardiographic study. Circulation 1991;83:808-816.) Herramientas de imágenes Diferenciación con la miocardiopatía hipertrófica La hipertrofia ventricular izquierda y la miocardiopatía hipertrófica se asocian también a un aumento del grosor de la pared miocárdica, y su diferenciación respecto a la amiloidosis cardíaca puede ser importante debido a que estas enfermedades tienen pronósticos y tratamientos diferentes ( 268 ). La presencia de bajo voltaje en el electrocardiograma apoya el diagnóstico de amiloidosis, en vez de miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, en algunos casos puede ser necesaria la biopsia endomiocárdica para obtener un diagnóstico

definitivo debido a las implicaciones pronósticas sombrías del diagnóstico de amiloidosis cardíaca ( 268 ). Las técnicas de medicina nuclear también pueden ser útiles para diagnosticar la amiloidosis cardíaca, y entre ellas se incluyen la ventriculografía isotópica y la gammagrafía con pirofosfato de tecnecio 99m y con anticuerpos contra la miosina marcados con indio ( 181 , 269 , 270 and 271 ). La amiloidosis cardíaca se puede diagnosticar sin pruebas invasivas antes de la muerte en la mayoría de los casos con el cuadro clásico mediante ecocardiografía bidimensional, electrocardiograma y demostración de amiloidosis sistémica en un aspirado de grasa abdominal ( 29 , 238 ). También se pueden tomar biopsias de recto, encía, médula ósea, riñón e hígado ( 238 ). El aspirado de grasa y la biopsia de médula ósea permiten detectar la amiloidosis en la mayoría de los pacientes afectos ( 272 ). Si el ecocardiograma no es diagnóstico o el aspirado de grasa abdominal resulta negativo pero se sigue sospechando amiloidosis cardíaca, se puede realizar una biopsia endomiocárdica para establecer el diagnóstico. La prueba puede tener una indicación especial en presencia de hipertensión mal controlada, una situación en la que el aumento del grosor de la pared mostrado por la ecocardiografía se puede deber a depósito amiloide o a cardiopatía hipertensiva ( 231 ). Se recomiendan la inmunofijación y la electroforesis de las proteínas séricas y urinarias para evaluar la secreción de proteína monoclonal ( 231 , 232 ). En el 10% de los casos no existe proteína monoclonal segregada (amiloidosis primaria no secretora). Para la clasificación exacta del tipo de amiloide se deben utilizar antisueros contra la TTR, las cadenas ligeras κ y λ y la proteína A en la biopsia ( 232 ). Recientemente se ha introducido un análisis de cadenas ligeras libres en el suero para evaluar la relación entre cadenas ligeras libres κ y, que se ha mostrado más sensible que la inmunofijación ( 273 ). La combinación de positividad de la inmunofijación sérica y una relación anormal entre cadenas ligeras κ y λ permite diagnosticar el 99% de los casos de amiloidosis AL ( 274 ). Resonancia magnética La RM se puede usar para identificar el aumento de grosor del miocardio y la cavidad pequeña del VI en la amiloidosis cardíaca. Se puede utilizar para demostrar la falta de engrosamiento pericárdico, con los hallazgos auxiliares de dilatación biauricular y dilatación de la vena cava inferior, similares a los observados en la ecocardiografía ( 275 ). Habitualmente, la imagen miocárdica tiene propiedades normales en la RM (imágenes potenciadas en T2) ( 276 ). Se puede apreciar el engrosamiento de la pared miocárdica debido a hipertrofia o a infiltración amiloidea ( 181 ). En los pacientes con sospecha de amiloidosis se observa un patrón de refuerzo global y subendocárdico tardío con gadolinio, y características específicas en el mapeo T1 ( 277 ). Tratamiento El pronóstico de la amiloidosis cardíaca es uniformemente pobre, pero depende del tipo de enfermedad, y el pronóstico más desfavorable corresponde a la amiloidosis AL ( 232 , 234 , 235 and 236 , 238 ). En una serie de más de 800 pacientes con amiloidosis primaria atendidos durante un período de 10 años, la supervivencia media fue de 2,1 años ( 278 ). El tratamiento de la amiloidosis cardíaca conlleva dos objetivos: corrección de la enfermedad subyacente y mejoría de los síntomas cardíacos. El tratamiento definitivo de la amiloidosis cardíaca (tipo AL) incluye terapia contra las células plasmáticas para frenar la producción de cadenas ligeras, y administración de fármacos alquilantes como el melfalán y la prednisona ( 231 , 278 ). Dos ensayos aleatorizados con quimioterapia han demostrado beneficio en la amiloidosis AL ( 279 , 280 and 281 ). Un ensayo en 100 pacientes con amiloidosis primaria, a quienes se administraron melfalán, prednisona y colchicina, demostró mejoría de la enfermedad sistémica cuando las manifestaciones principales no eran cardíacas ni renales ( 282 ). La colchicina también se ha usado para prevenir la amiloidosis asociada con la fiebre mediterránea familiar ( 278 ); sin embargo, no existen pruebas de que interrumpa la progresión del depósito de amiloide en la amiloidosis primaria. Se están evaluando las dosis intensivas de melfalán con soporte de células madre sanguíneas ( 283 ). El trasplante de células madre autólogas se ha mostrado prometedor como una opción terapéutica, con una tasa de remisiones del 50% ( 283a ). Sin embargo, los resultados preliminares de un ensayo aleatorizado llevado a cabo en Francia no mostraron diferencias en cuanto a la tasa de supervivencia global con el trasplante de células madre, comparado con melfalán más dosis altas de dexametasona ( 283b ). La combinación de talidomida más dexametasona puede proporcionar otra pauta para el tratamiento de la amiloidosis cardíaca. Se está estudiando la lenalidomida (un análogo de la talidomida con menos toxicidad) como otra opción terapéutica (283c). El trasplante cardíaco no se indica en general para los pacientes con amiloidosis tipo AL, debido a que ésta es una enfermedad sistémica con depósito progresivo de amiloide en otros órganos ( 183 ). Sin embargo, su empleo se ha considerado en pacientes seleccionados sin afectación extracardíaca (< 5% de los casos), puesto que el corazón trasplantado no suele experimentar afectación clínica ( 284 , 285 ). Recientemente se ha sugerido el trasplante de hígado para el tipo familiar (variante TTR), debido a que la TTR circulante es producida en el hígado. Así pues, el hígado nuevo sustituirá la TTR variante por TTR normal. Se están evaluando fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., diflunisal) capaces de estabilizar la TTR y prevenir la formación de amiloide ( 286 ). No existe tratamiento específico para la amiloidosis de tipo senil ( 231 , 287 , 288 ). Los diuréticos son los principales fármacos para tratar los síntomas cardíacos ( 231 ). Se recomienda evitar la digoxina debido a que puede provocar arritmias al unirse con las fibrillas amiloideas ( 200 , 289 ). Sin embargo, la digoxina se ha usado con vigilancia cuidadosa para controlar la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular ( 236 ). Además, los pacientes con amiloidosis cardíaca se pueden mostrar muy sensibles a los efectos inotrópicos negativos de los bloqueantes de los canales del calcio, por su unión anormal a las fibrillas amiloideas o por sus acciones vasodilatadoras ( 200 , 290 ). Los fármacos vasodilatadores como los inhibidores de la ECA o los inhibidores de la angiotensina II son mal tolerados y conllevan un riesgo de hipotensión significativo ( 231 ). Los marcapasos pueden ser útiles para tratar el bloqueo auriculoventricular (AV) avanzado sintomático ( 291 ), y se debe considerar la conveniencia de anticoagulación dado el riesgo de formación de trombos en los casos de afectación amiloidea de las aurículas e inactividad auricular ( 72 ,

292 ). Sarcoidosis cardíaca La sarcoidosis es un proceso granulomatoso no caseificante de etiología desconocida que puede afectar a los pulmones, los ganglios linfáticos, la piel, el hígado, el bazo, las glándulas paratiroides y el corazón ( 293 , 294 ). Las manifestaciones pulmonares dominan el cuadro clínico, con hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar, que conducen a insuficiencia cardíaca derecha ( 295 ). Se encuentran granulomas sarcoideos miocárdicos en hasta el 25% de las biopsias de los pacientes con sarcoidosis, y a menudo son clínicamente silentes ( 296 , 297 , 298 and 299 ). Manifestaciones clínicas La presentación clínica de la sarcoidosis cardíaca es variable y puede depender de la cantidad de miocardio sustituido por granulomas, así como de la cantidad y la localización del tejido cicatricial ( 160 , 300 , 301 ). La afectación granulomatosa se encuentra típicamente en la pared libre del VI y la porción superior del tabique interventricular, aunque también se pueden afectar otras áreas, entre ellas los músculos papilares, las aurículas, el sistema de conducción y el pericardio ( 300 , 302 ). Sólo se encuentran manifestaciones clínicas de enfermedad cardíaca en alrededor del 5% de los pacientes con sarcoidosis, mientras que el 25% tienen signos microscópicos ( 296 ). La mayoría de los pacientes afectos permanecen asintomáticos; sin embargo, pueden predominar las anomalías del ritmo y de la conducción ( 160 , 300 ). La arritmia más común es la taquicardia ventricular ( 301 , 303 , 304 ), mientras que el bloqueo cardíaco completo representa el trastorno más común de la conducción ( 299 ). La muerte súbita es la complicación más temida ( 302 , 305 ), y ocurre en el 17% de los pacientes con afectación miocárdica extensa. La disfunción valvular y el derrame pericárdico son manifestaciones menos comunes en esta enfermedad ( 300 , 301 ). Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva pueden mostrar manifestaciones clínicas de miocardiopatía restrictiva y/o miocardiopatía dilatada ( 299 ). Los pacientes con enfermedad marcada pueden desarrollar aneurismas, disfunción papilar e insuficiencia mitral ( 299 , 306 ). El electrocardiograma puede mostrar anomalías de la onda T, bloqueo AV u ondas Q que simulan un infarto de miocardio ( 299 , 307 ). Los signos ecocardiográficos pueden incluir disfunción ventricular sistólica y diastólica, formación de aneurismas en el VI, derrames pericárdicos pequeños o moderados, y grosor anormal de la pared ventricular ( 29 , 308 , 309 , 310 and 311 ). Se pueden detectar anomalías regionales del movimiento parietal (sugestivas de enfermedad arterial coronaria) en la porción basal del tabique, sin afectación del ápex ( 312 ). Pueden existir dilatación del ventrículo derecho y aumento del grosor de la pared, consistentes con cor pulmonale ( 295 ). Se encuentran anomalías de la función diastólica del VI en el 14% de los pacientes con sarcoidosis pulmonar sin signos de enfermedad cardíaca, lo que sugiere miocardiopatía sarcoidea subclínica ( 313 ). La tomografía por emisión de positrones con talio-201, galio-67 o flúor-18 fluorodesoxiglucosa puede mostrar defectos segmentarios sugestivos de infiltración sarcoidea ( 314 , 315 , 316 and 317 ). La captación de galio-67 en el miocardio es capaz de predecir la eficacia de los corticosteroides. La RM también puede ser útil para identificar áreas con intensidad alta en el tabique interventricular y en la pared libre del VI durante la fase inflamatoria de la enfermedad, mientras que en la fase crónica se observan adelgazamiento de la pared y formación de aneurismas ( 318 ). Las porciones basal y lateral de la pared ventricular izquierda son las zonas donde más comúnmente se observa una imagen de refuerzo con el contraste ( 319 ). Los hallazgos en la RM pueden ser útiles para guiar la biopsia endomiocárdica ( 320 ). Esta biopsia puede tener valor, aunque se han documentado cifras de sensibilidad entre el 20 y el 30%, y, por tanto, su negatividad no excluye el diagnóstico ( 299 , 307 ). Tratamiento La afectación pulmonar con adenopatías hiliares bilaterales y los signos de enfermedad miocárdica pueden sugerir sarcoidosis con afectación cardíaca en una persona joven ( 299 ). La ecocardiografía puede mostrar dilatación ventricular izquierda, anomalías regionales del movimiento parietal o formación de aneurismas ( 160 , 311 ). El tratamiento de la sarcoidosis puede incluir corticosteroides, sobre todo en los casos con afectación miocárdica, anomalías de la conducción y arritmias ventriculares; sin embargo, esta forma de terapia sigue siendo objeto de controversia ( 307 , 321 , 322 , 323 ). Puede ser necesario el marcapasos permanente para tratar las anomalías de la conducción ( 298 , 299 ). También se pueden necesitar desfibriladores implantables para prevenir la muerte súbita ( 324 , 325 ), mientras que el trasplante cardíaco se reserva para la insuficiencia cardíaca refractaria ( 298 , 324 ). Enfermedades por depósito Hemocromatosis La hemocromatosis es una enfermedad por almacenamiento de hierro que afecta a corazón, páncreas, hígado, gónadas y piel ( 326 ). La hemocromatosis idiopática primaria es un trastorno autosómico recesivo relacionado con el antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6, mientras que la hemocromatosis secundaria se debe a trastornos en la síntesis de la hemoglobina que conducen a eritropoyesis inefectiva, hepatopatía crónica, ingesta excesiva de hierro o múltiples transfusiones de sangre ( 326 , 327 ). Cuadro clínico Las manifestaciones de enfermedad cardíaca aparecen cuando existe una gran cantidad de hierro depositado a lo largo de mucho tiempo. La tercera parte de los pacientes manifiestan síntomas cardíacos con signos de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias

supraventriculares o ventriculares, y trastornos de la conducción ( 326 ). La tercera parte de los pacientes fallecen por la afectación cardíaca. Puede existir una miocardiopatía dilatada o restrictiva con signos de disfunción sistólica y diastólica. Se puede observar cardiomegalia en la radiografía de tórax. Los hallazgos electrocardiográficos incluyen arritmias, trastornos de la conducción y bajo voltaje ( 29 , 326 ). La ecocardiografía es una técnica no invasiva útil para evaluar la afectación cardíaca en la hemocromatosis primaria, detectar la afectación del corazón clínicamente oculta, realizar el seguimiento del paciente, y evaluar la función ventricular izquierda después de la flebotomía ( 328 , 329 and 330 ). Los índices de llenado Doppler específicos y la IDT son útiles para diferenciar entre hemocromatosis hereditaria y sujetos normales ( 331 ). Olson et al describieron a 19 pacientes con hemocromatosis primaria y demostraron que 7 de ellos (37%) tenían un dilatación de las cavidades y disfunción sistólica secundarias a hemocromatosis, mientras que los otros 12 no presentaban esas alteraciones ( 332 ). También se observó un aumento del grosor de la pared ventricular, aunque los autores sugirieron que no siempre se encontraba grosor aumentado de la pared ventricular en los pacientes con hemocromatosis cardíaca ( 332 ). También se han descrito patrones consistentes con miocardiopatía dilatada o restrictiva en pacientes con hemocromatosis primaria ( 333 ). La disfunción ventricular y el aumento de la masa del ventrículo se pueden normalizar después de la flebotomía con éxito ( 333 ). La presencia de disfunción sistólica suele indicar un pronóstico desfavorable ( 330 ). Las manifestaciones de la hemocromatosis secundaria en el corazón incluyen aumento del grosor y la masa de la pared ventricular izquierda, aumento del tamaño de la cavidad y dilatación de la aurícula izquierda. La mayoría de los pacientes tienen una función sistólica normal, y el pronóstico es peor cuando la función sistólica está deprimida ( 334 ). Otras pruebas no invasivas, entre ellas la TC y la RM, pueden ser útiles para demostrar la afectación subclínica por hemocromatosis ( 335 ). La RM puede mostrar señal miocárdica baja en las imágenes de eco de gradiente de cine-RM consistente con la presencia de depósito de hierro en el miocardio. La biopsia endomiocárdica puede tener utilidad para excluir el diagnóstico, sobre todo cuando no existen manifestaciones ecocardiográficas o clínicas ( 336 , 337 ). Las pruebas de laboratorio revelarán ferritina sérica elevada y aumento de la relación entre el nivel plasmático de hierro y la capacidad total para unir hierro, así como elevación del hierro urinario, el hierro hepático y la saturación de transferrina ( 337 ). Tratamiento El tratamiento mediante flebotomías repetidas en la hemocromatosis primaria o con fármacos quelantes (desferrioxamina) en la hemocromatosis secundaria puede conducir a una mejoría de la afectación cardíaca, por lo que tiene importancia el diagnóstico precoz ( 326 , 338 , 339 ). El trasplante cardíaco se puede considerar cuando la afectación cardíaca pone en peligro la vida del paciente ( 339 ), y el trasplante combinado de corazón e hígado puede ser útil en pacientes con insuficiencia cardíaca y hepática ( 340 , 341 ). Enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry es un infrecuente trastorno recesivo ligado al cromosoma X, del metabolismo de los glucolípidos, secundario a deficiencia de la enzima lisosómica a-galactosidasa A. la enfermedad es grave en los hombres homocigotos, mientras que origina síntomas más leves en las mujeres ( 226 , 342 ). Se produce depósito anormal de glucolípidos en el corazón, la piel y los riñones ( 343 ). El examen histológico revela afectación difusa del miocardio, el sistema de conducción, el endotelio vascular y la válvula mitral, secundaria al depósito en los lisosomas del tejido afecto. Los pacientes pueden desarrollar angina e infarto de miocardio con vasos coronarios epicárdicos normales, insuficiencia mitral e insuficiencia cardíaca congestiva, con aumento del grosor parietal en la ecocardiografía, que se asemeja a la miocardiopatía hipertrófica y la amiloidosis cardíaca ( 343 , 344 and 345 ). Estudios recientes han demostrado que la enfermedad de Fabry puede ser la causa de hipertrofia ventricular izquierda en el 6% de los hombres con miocardiopatía hipertrófica de presentación tardía ( 346 , 347 ). Además, se ha demostrado que el 12% de las mujeres con hipertrofia de presentación tardía tienen enfermedad de Fabry en la biopsia endomiocárdica, a pesar del aspecto ecocardiográfico de miocardiopatía hipertrófica ( 348 ). El electrocardiograma puede mostrar bloqueo AV e intervalo PR corto ( 349 ). Los estudios en pacientes adultos han revelado que existe una correlación entre la edad, el grado de actividad de la a-galactosidasa y la gravedad de la hipertrofia ventricular izquierda ( 350 ). Las semejanzas entre la estructura del glucolípido trihexósido ceramida y la fibrilla amiloidea pueden explicar su aspecto similar ( 344 ). La RM puede mostrar un aumento ligero de la intensidad de la señal en el miocardio ( 351 ). La biopsia endomiocárdica permite confirmar los niveles bajos de a-galactosidasa A ( 171 , 352 , 353 ). Se ha demostrado que el tratamiento sustitutivo de la enzima responsable disminuye la hipertrofia ventricular izquierda ( 354 ). Enfermedades no infiltrativas Enfermedad carcinoide cardíaca La enfermedad carcinoide cardíaca es una causa rara de miocardiopatía restrictiva ( 355 , 356 ). El síndrome carcinoide se debe a tumores carcinoides metastásicos, que causan enrojecimiento cutáneo, diarrea, broncoconstricción y formación de placas fibrosas en el endocardio ( 357 , 358 ). La ecocardiografía detecta enfermedad cardíaca en más del 50% de los pacientes con síndrome carcinoide, mientras que sólo la cuarta parte de los sujetos con el síndrome muestran signos clínicos de enfermedad cardíaca con insuficiencia derecha ( 357 , 359 ). Los tumores carcinoides se originan la mayoría de las veces en el intestino delgado y el apéndice (más del 60% de los casos), pero

también pueden formarse en los bronquios, el tracto biliar, el páncreas, el testículo o el ovario ( 356 , 357 ). Los tumores carcinoides del íleon son los que producen metástasis en el hígado y los ganglios linfáticos. Estas neoplasias contienen gránulos citoplásmicos que captan y reducen las sales de plata ( 356 ). La cardiopatía carcinoide se debe a metástasis hepáticas productoras de grandes cantidades de sustancias humorales, que pueden llegar al corazón derecho y no son desactivadas por el hígado sino por los pulmones ( 357 ). Esas sustancias humorales pueden incluir 5-hidroxitriptamina (5-HT), serotonina, bradicinina y otras sustancias. Menos frecuente es la afectación del corazón izquierdo, que se produce cuando las sustancias humorales pasan del lado derecho al izquierdo a través de un foramen oval permeable, al ser producidas por un tumor carcinoide de los bronquios o cuando existe afectación extensa del lado derecho ( 358 , 360 , 361 ). Cuadro clínico La enfermedad carcinoide cardíaca es difícil de diagnosticar hasta que aparecen signos de insuficiencia cardíaca derecha, con pulso venoso yugular elevado, onda v prominente e insuficiencia tricúspide ( 356 ). Es posible detectar un soplo sistólico a lo largo del borde izquierdo del esternón con aumento inspiratorio (insuficiencia tricúspide), seguido por un sonido diastólico precoz y un retumbo diastólico (de estenosis tricúspide). Además, pueden existir soplos de estenosis e insuficiencia de la válvula pulmonar ( 357 ). La radiografía de tórax puede revelar aumento de la silueta cardíaca, derrames pleurales y nódulos. El tronco arterial pulmonar es de tamaño normal. El electrocardiograma es inespecífico, con signos de dilatación de la AD, alteraciones inespecíficas del segmento ST y la onda T, y taquicardia sinusal ( 357 ). Los hallazgos hemodinámicos se corresponden con una insuficiencia tricúspide significativa, con onda v auricular derecha y gradiente diastólico aumentado ( 357 ). La ecocardiografía es una técnica muy sensible para documentar las anomalías combinadas tricuspídea y pulmonares y la sobrecarga ventricular derecha, así como para monitorizar la progresión de la enfermedad y detectar la afectación subclínica ( 357 , 362 ). En una serie, la ecocardiografía detectó enfermedad del lado derecho en el 66% de los pacientes con síndrome carcinoide, y se encontró una relación directa entre la intensidad de la enfermedad valvular y los niveles de bradicininas y serotonina ( 359 , 363 ). En otra serie de 132 pacientes con síndrome carcinoide, el 56% de los sujetos tenían afectación cardíaca, asociada con niveles más altos de ácido 5hidroxiindolacético. La supervivencia a los 3 años fue menor en los pacientes con signos ecocardiográficos de cardiopatía carcinoide que en aquellos sin afectación cardíaca ( 357 ). Otros estudios han demostrado una relación entre los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético después del tratamiento y la progresión de la enfermedad evaluada por un score ecocardiográfico de afectación valvular ( 364 ). Las manifestaciones ecocardiográficas de afectación cardíaca son notables ( 365 ). Las valvas de la válvula tricúspide aparecen engrosadas, acortadas y retraídas, y muestran coaptación incompleta y excursión disminuida, con la consiguiente estenosis e insuficiencia. La válvula pulmonar también mostró engrosamiento, retracción y fusión de las comisuras, y permanecía abierta en una posición parcialmente fija, con las consiguientes estenosis e insuficiencia. Las lesiones predominantes son la insuficiencia tricúspide y la estenosis pulmonar ( 366 ). Las placas carcinoides causantes de estas lesiones se suelen ver sobre la superficie ventricular de la válvula tricúspide y la superficie arterial pulmonar de la válvula pulmonar ( 366 ). Los estudios Doppler muestran insuficiencia tricúspide grave con un perfil espectral Doppler distintivo en forma de daga, caracterizado por un pico de presión precoz y caída rápida. Además, la semivida de presión está prolongada, de acuerdo con la estenosis tricúspide asociada ( 357 ). También existen signos de sobrecarga de volumen ventricular derecho debido a la insuficiencia tricúspide asociada ( 160 ). La ecocardiografía transesofágica puede ser útil para evaluar el grosor de las valvas y las capas parietales superficiales en la cara intracavitaria de ambas aurículas ( 362 , 367 ). Tratamiento La enfermedad carcinoide cardíaca se puede diagnosticar por la presencia de los hallazgos del corazón derecho junto con manifestaciones sistémicas clásicas. También puede existir excreción urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético, el principal metabolito de la serotonina ( 356 , 366 ). El pronóstico a largo plazo es desfavorable con independencia del tratamiento empleado ( 368 ). La quimioterapia puede ser parcialmente efectiva para tratar las metástasis hepáticas, mientras que la eliminación del tumor primario rara vez está indicada. En ocasiones se procede a extirpación de las metástasis hepáticas, pero se usa con más frecuencia la embolización arterial hepática ( 356 , 369 ). El tratamiento médico suele incluir digital y diuréticos para la insuficiencia cardíaca congestiva leve. Los efectos del síndrome carcinoide se pueden tratar con análogos de la somatostatina, antagonistas de la serotonina y bloqueantes adrenérgicos a ( 356 , 370 , 371 and 372 ). Los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético guardan relación directa con la progresión de la cardiopatía carcinoide ( 373 ). También se han utilizado terapias intervencionistas y quirúrgicas en pacientes con valvulopatía carcinoide. Se puede proceder a la valvuloplastia con balón de la estenosis tricúspide y la estenosis pulmonar ( 374 , 375 , 376 and 377 ). En casos de enfermedad avanzada se recomiendan la sustitución de la válvula tricúspide y la valvotomía pulmonar ( 378 , 379 ). No se recomienda la implantación de un aloinjerto ni de una válvula biológica debido al probable desarrollo de carcinoide en la nueva válvula ( 356 , 366 , 380 ). La mortalidad quirúrgica es alta en los pacientes sintomáticos con valvulopatía grave ( 381 ); sin embargo, los supervivientes pueden obtener una marcada mejoría de los síntomas ( 368 ). Un reciente estudio de la Mayo Clinic en 200 pacientes con enfermedad carcinoide cardíaca demostró que la cirugía de sustitución valvular puede mejorar el pronóstico ( 382 ).

Volver al principio ENFERMEDAD PERICÁRDICA

Consideraciones anatómicas El pericardio es un saco membranoso fibroseroso cerrado, situado en el mediastino medio por detrás del esternón y los cartílagos costales segundo a sexto, y por delante de las vértebras quinta a octava ( 383 ). Durante el desarrollo embriológico, el corazón se invagina en el saco, con base en un pedículo formado por las grandes arterias, las venas cava y las pulmonares. Una capa del saco seroso se adhiere fuertemente al miocardio para formar el pericardio visceral o epicardio. Esta capa envuelve el corazón por completo, excepto una zona desnuda en la porción posterior de la aurícula izquierda entre las venas pulmonares (el seno oblicuo). La capa visceral se refleja sobre sí misma y se continúa con el pericardio parietal. Esa reflexión forma una segunda hendidura entre los grandes vasos y la aurícula izquierda (el seno transverso) ( 384 ). El pericardio parietal consiste en una capa fibrosa externa compuesta por múltiples láminas de colágeno, alineadas en diferentes direcciones y entremezcladas con fibras de elastina. Esta capa fibrosa tiene inserciones ligamentosas en el tendón central del diafragma por la parte inferior, en el esternón por la parte anterior mediante los ligamentos esternopericárdicos superior e inferior, y en las membranas pleurales por los lados. La capa interna del pericardio parietal es una membrana mesotelial serosa, con microvellosidades que contribuyen a la secreción de líquido ( 385 ). El pericardio normal contiene alrededor de 50 ml de líquido seroso pálido, que sirve para minimizar la fricción y evitar el movimiento excesivo del corazón. El líquido es bajo en proteínas y tiene una proporción relativamente alta de albúmina, consistente con un trasudado. El pericardio está inervado por ramas de las raíces C4-5 a través del nervio frénico. Esa inervación puede explicar la percepción del dolor pericárdico en la punta del hombro izquierdo. La irrigación arterial del pericardio procede de las arterias mamarias internas (torácicas) y de múltiples ramas de las arterias bronquiales, esofágicas y frénicas. El drenaje venoso se realiza a través del sistema ázigos. Fisiología normal del pericardio El pericardio en su conjunto exhibe una relación carga-tensión exponencial. Con los volúmenes cardíacos normales, el pericardio se encuentra en la porción plana de la curva, y los cambios de volumen fisiológicos se asocian con variaciones mínimas de la presión intrapericárdica. Sin embargo, con los aumentos bruscos y grandes de volumen (p. ej., en casos de hiperhidratación aguda o rotura valvular), el pericardio alcanza con rapidez la porción exponencial de la curva e impone una restricción significativa a la mayor dilatación del corazón. En consecuencia, cabría argumentar que el pericardio tiene muy poco papel para limitar el llenado cardíaco con volúmenes fisiológicos normales, y que sólo ejerce un efecto constrictor sobre el llenado cuando se producen cambios bruscos del volumen ( Fig. 26.11 ). La presión pericárdica suele ser aproximadamente igual a la presión pleural y varía con el ciclo respiratorio, con valores aproximados de -6 mmHg al final de la inspiración y -3 mmHg al final de la espiración. El descenso de la presión pericárdica superior al de la presión auricular y al de las presiones transmurales durante la inspiración, permite aumentar el llenado del corazón derecho a pesar del aumento de la presión transmural aórtica y del estancamiento del desagüe ventricular derecho, con la consiguiente disminución del llenado de la aurícula izquierda ( 386 , 387 ).

Figura 26.11. Esquema de las curvas estrés-tensión y presión-volumen del pericardio normal. Una vez que el volumen relativamente pequeño de reserva del pericardio (el volumen en el pericardio no sometido a carga supera al volumen del corazón) es agotado por el llenado de los senos y recesos pericárdicos, la curva sube al principio suavemente; si continúa el llenado, la curva se hace más pendiente a partir de un determinado punto. (De Spodick DH. The pericardium: A comprehensive textbook. Nueva York: Marcel Dekker,1997;19.) Herramientas de imágenes Conforme el corazón se dilata lentamente en presencia de un proceso crónico, como la miocardiopatía o la insuficiencia valvular crónica, el pericardio también aumenta de volumen y masa ( 388 ). Así pues, incluso en los estados de cardiomegalia, la curva carga-tensión del pericardio se desvía a la derecha; durante la vida diaria normal, el pericardio ejerce muy poco efecto limitador del llenado. De modo similar, los cambios bruscos del volumen cardíaco superpuestos a una dilatación crónica del corazón desplazan al pericardio hacia la porción más inclinada de su curva presiónvolumen, y se observará un efecto constrictor sobre el llenado cardíaco. Cuando el volumen del corazón hace que el pericardio alcance la porción inclinada de su curva de presión-volumen, se observa un fenómeno de interdependencia ventricular ( 389 ). Los ventrículos, con su tabique interventricular común, están alojados en una cavidad con volumen finito. Por tanto, el aumento del llenado de una cámara (p. ej., del VD durante la inspiración) desviará el tabique hacia el VI, con lo que impedirá su llenado y por tanto su gasto. Se observa un efecto similar en el taponamiento cardíaco y en la pericarditis constrictiva, lo que constituye el mecanismo fisiopatológico subyacente al pulso paradójico y al “flujo paradójico” ( 66 , 390 , 391 and 392 ). Presentaciones clínicas de la enfermedad pericárdica Pericarditis aguda

La inflamación de las capas del pericardio por cualquiera de entre una miríada de causas produce un síndrome clínico común conocido como pericarditis aguda. Las causas de pericarditis aguda se enumeran en la Tabla 26.5 . El complejo sintomático clásico representa un diagnóstico diferencial importante en la evaluación de los cuadros de dolor torácico. Sin embargo, el hallazgo relativamente común de inflamación pericárdica en la autopsia sugiere que la mayoría de los casos de pericarditis aguda son subclínicos. Presentación clínica La pericarditis aguda se presenta de forma clásica con dolor torácico progresivo, muchas veces intenso, durante horas ( 393 ). Este dolor mecánico es típicamente postural y empeora al tenderse, mientras que mejora en postura sentada con el paciente inclinado hacia adelante. Con frecuencia tiene carácter pleurítico y es agravado por la tos, el movimiento y la deglución. Se describe como aguzado, punzante o como “puñalada”. El dolor se puede irradiar al cuello o al hombro en la región del borde del trapecio, y con menos frecuencia a los brazos y la espalda e incluso al hombro izquierdo, lo que convierte en más difícil la diferenciación respecto al dolor isquémico coronario. Muchas veces existe febrícula relacionada con pericarditis vírica o idiopática, mientras que la pericarditis purulenta cursa con fiebre muy alta y sepsis sistémica. La presencia de un roce pericárdico es patognomónica de pericarditis, pero su ausencia no excluye el síndrome. Este sonido rasposo de vaivén tiene una cronología concordante con el ciclo cardíaco y es como un “crujido”, como el ruido del roce de cuero contra cuero. Se aprecia mejor con el diafragma del estetoscopio aplicado en la porción inferior del borde esternal izquierdo, y con el paciente inclinado hacia delante al final de la espiración. El sonido se ha descrito clásicamente como una cadencia triple ( 394 ), cuyos componentes guardan relación con (a) la sístole auricular, (b) la sístole ventricular y (c) la diástole ventricular. El roce es trifásico en casi el 50% de los casos, bifásico en el 33% y monofásico en el 10%. La intensidad del sonido puede ser atenuada por el grosor del tejido subcutáneo y la hiperinsuflación pulmonar. Además, el desarrollo de un derrame pericárdico como parte del síndrome inflamatorio puede conducir a desaparición y reaparición del roce con el transcurso de los días, aunque a veces se puede oír un roce pericárdico fuerte en presencia de un derrame significativo. El sonido se debe diferenciar del roce pleural (similar en cuanto a carácter y cronología respecto al ciclo respiratorio), el enfisema subcutáneo (que puede existir en los casos posquirúrgicos o traumáticos), y los soplos intracardíacos intensos (como los causados por defectos del tabique interventricular).

I.

Idiopática

II.

Infecciosa

Bacteriana, tuberculosa, vírica: Coxsackie, Influenza, virus de la inmunodeficiencia humana, etc. Micótica, rickettsiósica, micoplásmica, leptospirósica, listeriósica, parasitaria, otras

III.

Vasculitis/enfermedad del tejido conectivo: artritis reumatoide, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjögren, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, polimiositis (dermatomiositis), síndrome de Behçet, fiebre mediterránea familiar, dermatomiositis, poliarteritis, síndrome de Churg-Strauss, púrpura trombocitopénica trombótica, vasculitis leucocitoclástica, otras

IV.

Enfermedades de estructuras adyacentes: infarto de miocardio, disección aórtica, neumonía, embolia pulmonar, empiema

V.

Trastornos metabólicos: uremia, relacionado con diálisis, mixedema, gota, escorbuto

VI.

Neoplásica

1. Secundaria (metastásica o extensión directa): carcinoma, linfoma, carcinoide, otra 2. Primaria: mesotelioma, sarcoma, fibroma, lipoma, otra

VII. Traumatismo

1. Directo: 1. Perforación pericárdica: lesión penetrante, perforación esofágica o gástrica 2. Lesión cardíaca: cirugía cardíaca, procedimientos percutáneos

2. Indirecto: radiación, lesión torácica no penetrante

VIII. Asociación con otros síndromes

Síndromes postinfarto de miocardio y poslesión pericárdica, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de Löffler, síndrome de Stevens-Johnson, aortitis de células gigantes, síndromes de hipereosinofilia, pancreatitis aguda, etc.

Modificado de Spodick DH, Pericardial Diseases. En: Braunwald E, Zipes DP, Libby P eds. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6.?ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 2001.

Pruebas complementarias El electrocardiograma constituye la prueba diagnóstica más útil en la pericarditis aguda. Se cree que la inflamación del miocardio subepicárdico es responsable de los cambios en el segmento ST y la onda T, mientras que la inflamación de las aurículas produciría las anomalías del segmento PR ( 395 ). Las desviaciones del segmento PR pueden preceder a los cambios del ST ( 396 ). En contraste con los cambios regionales del segmento ST en la isquemia miocárdica, la pericarditis suele producir anomalías electrocardiográficas generalizadas en las derivaciones de las extremidades y en las precordiales. Se han descrito cuatro fases en las anomalías ECG ( Tabla 26.6 ) ( 395 , 397 ): elevación del ST y ondas T positivas (fase I), que se encuentran en el 90% de los casos. Con el paso del tiempo se resuelven los cambios del segmento ST y el ECG puede parecer normal (fase II). La evolución puede progresar a la inversión de la onda T (fase III), y finalmente a un aspecto normal (fase IV). Es importante diferenciar las anomalías ECG de las halladas en la isquemia aguda de miocardio ( Fig. 26.12 ). Los cambios del segmento ST son más generalizados en la pericarditis y tienen el típico aspecto cóncavo hacia arriba o “en silla de montar”. A diferencia del infarto de miocardio, en la pericarditis no existen ondas Q ni pérdida de la progresión de la onda R. El otro diagnóstico diferencial importante de estos cambios ECG es el patrón de “repolarización precoz”. Aunque difícil sin correlación clínica, la diferenciación se puede establecer por la presencia de elevación del segmento PR (especialmente en aVR) y elevación del segmento ST en V6, que son infrecuentes en el síndrome de repolarización precoz ( 398 ). La mayoría de los pacientes con pericarditis aguda permanecen en ritmo sinusal ( 399 ). La radiografía de tórax contribuye relativamente poco al diagnóstico de pericarditis aguda. Se puede encontrar cardiomegalia en la minoría de casos con acumulación de un derrame pericárdico significativo. El análisis de sangre suele mostrar leucocitosis moderada y aumento de la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación. Se ha dicho que las gammagrafías con indio-111 ( 400 ) y galio-67 ( 401 , 402 ) son útiles en algunos pacientes para la identificación del pericardio como origen de un síndrome inflamatorio de causa desconocida. La RM reforzada con gadolinio dietilenetriamina del ácido pentaacético (Gd-DTPA) ha identificado regiones específicas del pericardio participantes en el proceso inflamatorio ( 403 ).

Derivaciones “epicárdicas”: por lo menos I, II, aVL, aVF, V3 -V6

Derivaciones que reflejan potencial “endocárdico”: aVR, con frecuencia V1 , a veces V2

Fase J-ST secuencial

Ondas T

Segmento PR

Segmento ST Ondas T

Segmento PR

I

Positivas

Deprimido

Deprimido

Elevado

Elevado

Invertidas

o isoeléctrico

II precoz

Isoeléctrico Positivas

Isoeléctrico

o isoeléctrico

Isoeléctrico

Invertidas

o elevado

II tardía

Isoeléctrico Bajas a planas a invertidas

Isoeléctrico o deprimido

Isoeléctrico

o deprimido

Isoeléctrico

Superficiales a planas a positivas

Isoeléctrico o elevado

III

Isoeléctrico Invertidas

Isoeléctrico

Isoeléctrico

Positivas

Isoeléctrico

IV

Isoeléctrico Positivas

Isoeléctrico

Isoeléctrico

Invertidas

Isoeléctrico

J-ST: unión de la onda S (o T) con el final del complejo QRS.

Modificado de Spodick DH. Electrocardiogram in acute pericarditis. Distributions of morphologic and axial changes by stages. Am J Cardiol 197'4;33:470-47'4.

Figura 26.12. Diagnóstico diferencial de la pericarditis aguda. A: pericarditis aguda. Nótense las elevaciones cóncavas hacia arriba del segmento ST en las derivaciones de extremidades I, II, aVF y aVL, y en las derivaciones precordials V3-V6 (flechas azules izquierda y derecha), y elevación del segmento PR en aVR (flecha central verde).B: infarto de miocardio agudo. Nótese la elevación convexa del ST en las derivaciones I, aVL, V1-V6 (flechas azules izquierda, derecha y media), indicadoras de un infarto de miocardio anterior extenso. C: repolarización precoz. Nótese la elevación del punto J (flechas azules derechas) con seudonormalización del segmento ST en V4-V6.

(Fuente: de Aikat S, Ghaffari S. A review of pericardial diseases: clinical, ECG and hemodynamic features and management. Cleve Clin J Med 2000;67:903-914.) Herramientas de imágenes Se ha documentado que la troponina I sérica está elevada en los pacientes con elevación del segmento ST y pericarditis aguda, lo que refleja cierto grado de lesión miocárdica epicárdica ( 404 ). Las elevaciones de la troponina I en los casos de pericarditis vírica o idiopática son más comunes en los pacientes jóvenes, en los hombres y en los sujetos con elevación del segmento ST y derrame pericárdico en el momento de la presentación. Sin embargo, el aumento de la troponina I no representa un marcador de pronóstico negativo en los pacientes con pericarditis aguda ( 405 ). Algoritmo diagnóstico. Se ha propuesto la siguiente secuencia ( 406 ). En todos los pacientes se debe hacer una historia clínica y exploración física completas, electrocardiografía y radiografía de tórax. Las pruebas diagnósticas específicas pueden incluir reacción cutánea a la tuberculina, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y estudios virológicos. Se debe considerar la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En los casos más complejos (síntomas y signos con duración superior a 1 semana, manifestaciones clínicas de taponamiento o pericarditis purulenta), se deben considerar la ecocardiografía y los hemocultivos. La pericardiocentesis (percutánea o quirúrgica) está indicada en los casos con taponamiento clínico, indicios de pericarditis purulenta, sospecha alta de tumor o duración superior a 1 semana. Derrame pericárdico Una ecocardiografía realizada de forma rutinaria suele identificar un derrame pericárdico en casi 1 de cada 10 pacientes ( 407 , 408 and 409 ). Los derrames pericárdicos graves que se han desarrollado con lentitud, suelen ser notablemente asintomáticos, mientras que la acumulación rápida de derrames más pequeños se puede presentar con taponamiento. El derrame pericárdico crónico masivo constituye un síndrome con entidad propia cuando persiste durante más de 3 meses y no es atribuible a ninguna causa sistémica ( 410 ). Estos derrames pueden persistir durante muchos años, y fueron bien tolerados en una serie, con muy pocos casos de taponamiento ( 411 ). Sin embargo, en dos series experimentaron taponamiento casi la tercera parte de los pacientes ( 410 , 412 ). En el estudio más grande, a 28 pacientes con derrames pericárdicos crónicos idiopáticos graves se les siguió durante una media de 7 años. Se produjo un taponamiento inesperado en 8 pacientes (29%), y 20 sujetos fueron sometidos a pericardiectomía. En todos los pacientes evaluados mediante histología se halló una pericarditis inespecífica crónica ( 412 ). Cuadro clínico Los derrames pericárdicos que no causan compromiso hemodinámico suelen ser asintomáticos. Los pacientes pueden describir disnea o disfagia debidas a la ocupación de espacio en el tórax. La compresión física puede causar ronquera (nervio laríngeo recurrente), hipo (nervio frénico) o náuseas (diafragma). La exploración física del paciente con derrame grave muestra tonos cardíacos apagados. El signo de Ewart (matidez a la percusión debajo de la escápula izquierda) se debe a la compresión de la base del pulmón izquierdo. Se puede asociar con auscultación de crepitantes gruesos por atelectasia local. Los hallazgos en la radiografía de tórax incluyen cardiomegalia, que puede ser masiva, muchas veces con una forma regular característica de la silueta cardíaca. Los márgenes del corazón suelen ser nítidos debido a que el pericardio no experimenta el movimiento cardíaco responsable de cierta borrosidad de la silueta en las radiografías. El ECG demuestra una disminución del voltaje del complejo QRS y la onda T. La alternancia eléctrica es un marcador de derrame pericárdico masivo. La ecocardiografía constituye la herramienta diagnóstica de elección para el derrame pericárdico. Inicialmente se utilizaba el modo M, con alta sensibilidad para el líquido pericárdico posterior ( 408 ). La introducción de la ecografía bidimensional ha demostrado las varias formas de derrame, entre ellas la circunferencial, la posterior y la loculada. Esta última es la más común cuando se ha producido cicatrización, por ejemplo después de la cirugía y en casos con traumatismo o pericarditis purulenta. El tamaño del derrame puede clasificarse como pequeño (< 10 mm de espacio libre de eco en la sístole y en la diástole), moderado (> 10 mm por lo menos en la parte posterior), grave (> 20 mm) o masivo (compresión del corazón) ( 413 ). Además, la ecocardiografía bidimensional puede proporcionar información sobre la naturaleza del líquido, al sugerir la presencia de fibrina, coágulos de sangre, tumor, aire o calcio. Se debe tener cuidado para diferenciar entre líquido pericárdico, líquido pleural y ascitis. Puede ser difícil diferenciar entre derrame pleural izquierdo y líquido pericárdico. En la proyección del eje largo paraesternal de la ecocardiografía transtorácica, se puede ver que el líquido pericárdico se refleja en el surco AV posterior, mientras que el líquido pleural continúa debajo de la aurícula izquierda, por detrás de la aorta descendente. La cine-RM y la secuencia de espín-eco se pueden usar también para evaluar el tamaño y la extensión de los derrames pericárdicos simples y complejos de modo similar a la ecocardiografía ( 414 ). Los derrames vistos en la RM tienden a ser mayores que los detectados mediante ecocardiografía ( 415 ). Tratamiento El tratamiento después de detectar una colección significativa de líquido en el pericardio depende de la etiología subyacente, la presencia de compromiso hemodinámico y el volumen de líquido. La pericardiocentesis quizá no sea necesaria en todos los casos, sobre todo si el diagnóstico se puede establecer por otros datos. Si siguen existiendo dudas, en particular si se sospecha pericarditis metastásica o purulenta, está indicada la pericardiocentesis. El compromiso hemodinámico constituye una indicación absoluta para el drenaje (ver más adelante). Taponamiento pericárdico

La acumulación de líquido en el espacio pericárdico finito causará aumento de la presión con compresión cardíaca subsiguiente. El taponamiento no es un fenómeno binario, y exhibe una gama que va desde la compresión y la dificultad cardíacas leves hasta el colapso cardiovascular. Fisiopatología El flujo venoso sistémico exhibe dos fases: fase sistólica, relacionada con el llenado de la aurícula derecha mientras la válvula tricúspide permanece cerrada (descenso x en el trazado de presión venosa central, onda S en el Doppler venoso hepático), y fase diastólica, relacionada con el llenado de la AD y su vaciamiento a través de la válvula tricúspide abierta (descenso y en el trazado de presión venosa central, onda D en el Doppler venoso hepático). En el paciente con taponamiento, el corazón está comprimido y permanece dentro de un volumen finito. La eyección ventricular disminuye la proporción relativa del espacio pericárdico ocupado por el corazón, lo que permite una caída de la presión intrapericárdica y auricular, y una entrada rápida de sangre (descenso x y onda S grandes). Durante la diástole, el pericardio contiene los ventrículos llenos, lo que aumenta su presión y por tanto disminuye el flujo hacia delante desde las venas sistémicas (amortiguación de la onda D y descenso y) ( 392 , 416 ). El flujo venoso sistémico en el taponamiento cardíaco se debe distinguir del de la pericarditis constrictiva, con descensos x e y prominentes (ondas S y D en el Doppler venoso hepático) ( 3 , 75 ). El pulso paradójico, definido como una caída inspiratoria de la presión arterial sistólica superior a 10 mmHg, es un dato característico del taponamiento cardíaco. Con la inspiración, la presión intratorácica se convierte en subatmosférica. La presión intrapericárdica, anormalmente alta en este síndrome, disminuye durante la inspiración (al igual que baja fisiológicamente en el estado normal), lo que permite un mayor llenado del ventrículo derecho. El flujo diastólico venoso sistémico (descenso y, onda D venosa hepática) aumenta, y lo mismo sucede con el tamaño y el volumen sistólico del VD. Nuevamente, debido al volumen finito del pericardio, el VI es parcialmente comprimido por el aumento del VD (a causa del desplazamiento hacia la izquierda del tabique interventricular), lo que causa una disminución inspiratoria del volumen sistólico sistémico ( 417 ). Un mecanismo alternativo se basa en la disminución del gradiente de presión entre el sistema venoso pulmonar y la aurícula izquierda, puesto que los cambios de la presión intratorácica no son trasmitidos al VI debido al efecto de escudo del líquido pericárdico y al aumento de la distensibilidad vascular pulmonar. Existe un aumento recíproco del flujo en el lado derecho del corazón debido a la interdependencia interventricular ( 418 , 419 ). El pulso paradójico también se puede detectar en procesos no cardíacos, como la enfermedad pulmonar grave (en la que las oscilaciones de la presión intratorácica son suprafisiológicas) y la embolia pulmonar (en la que las presiones de llenado ventricular derecho son desproporcionadamente más altas que las izquierdas) ( 417 , 420 ). Cuadro clínico El espectro de manifestaciones en los pacientes con taponamiento cardíaco oscila desde la disnea y el edema hasta el colapso circulatorio franco. La tríada clásica del taponamiento cardíaco incluye (a) hipotensión, (b) presión venosa yugular elevada y (c) ruidos cardíacos apagados ( 421 ). El taponamiento precoz se manifiesta por taquicardia, taquipnea, disnea, edema, elevación de la presión venosa y cardiomegalia con tonos apagados. El examen de la forma de la onda de presión venosa central muestra un descenso x prominente y ausencia de descenso y. El pulso paradójico se explora colocando el estetoscopio sobre el pulso braquial para medir la diferencia entre la presión a la que aparecen los sonidos Korotkoff durante la espiración solamente y la presión a la que esos sonidos se oyen continuamente. Se define como una caída inspiratoria de la presión arterial sistólica de 10 mmHg con la inspiración, lo que representa una exageración de la situación normal. Se puede encontrar positividad falsa del pulso paradójico en la enfermedad pulmonar obstructiva, el infarto ventricular derecho y la embolia pulmonar; y se puede encontrar un resultado falso negativo en procesos que cursan con presiones ventriculares izquierdas altas como la disfunción o la hipertrofia del VI, la hipotensión marcada y la insuficiencia aórtica grave, o en caso de comunicación interauricular ( 422 ). El colapso circulatorio profundo o shock es más común en los pacientes con taponamiento agudo relacionado con un traumatismo cardíaco o pericárdico. En los casos más extremos, como la disección aórtica aguda con sangrado en el pericardio, los pacientes pueden presentar una disociación electromecánica. Los individuos que desarrollan el síndrome de forma subaguda tienden a presentarse en situación menos grave y manifiestan signos de insuficiencia cardíaca derecha con edema, hepatomegalia, ascitis y derrame pleural. Raramente se puede presentar un taponamiento cardíaco a baja presión sin los signos típicos, por ejemplo en presencia de deshidratación o hipovolemia ( 423 ). Entre las demás formas de taponamiento cabe citar el taponamiento cardíaco hipertensivo (con presión arterial alta), el taponamiento con disfunción ventricular (derecha o izquierda), el taponamiento cardíaco regional (derrames localizados) y la constricción por derrame ( 413 ). Con el aumento de las intervenciones cardíacas invasivas en los laboratorios de electrofisiología y cateterismo cardíaco, las complicaciones por taponamiento cardíaco se han hecho más frecuentes. En una serie de casi 7.000 pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea se encontró una incidencia del 0,2%, y el cuadro de taponamiento cardíaco apareció entre 2 y 36 horas después del procedimiento ( 424 ). Pruebas complementarias El ECG y la radiografía de tórax no diferencian entre taponamiento y derrame pericárdico no compresivo. Los derrames pericárdicos grandes permiten el balanceo del corazón sobre su pedículo vascular, lo que causa alternancia eléctrica en algunos casos. La ecocardiografía es una técnica rápida y no invasiva para diagnosticar con exactitud el taponamiento ( 392 ) ( Tabla 26.7 ). Se debe documentar la presencia de líquido pericárdico y definir su localización. El signo clásico del taponamiento cardíaco es el colapso de la AD

y el VD ( 425 , 426 and 427 ). Los derrames posquirúrgicos pueden ser loculados (p. ej., detrás de la aurícula izquierda) y en ocasiones es difícil verlos desde la ventana transtorácica. De hecho, si se sospecha el diagnóstico de taponamiento en este contexto, está indicada la ecocardiografía transesofágica ( 3 ). La ecocardiografía bidimensional también puede excluir las masas pericárdicas y la disfunción ventricular y valvular como causas del compromiso hemodinámico. La ecocardiografía Doppler permite la cuantificación directa de los flujos transmitral y tricúspide, los flujos venosos pulmonar y sistémico, y, con el uso de un respirómetro, la variación de esos flujos con la respiración ( 428 ). La variación respiratoria de las ondas E transmitrales es mínima en los individuos normales, y una variación superior al 25% (que aumenta con el primer latido durante la espiración y disminuye en la inspiración) resulta muy sugestiva de taponamiento significativo. Las ondas E tricúspides exhiben con frecuencia algún grado de variación respiratoria en los individuos normales, y para sugerir la presencia de taponamiento se requiere una variación superior al 40% (con patrón opuesto al del lado izquierdo), junto con inversiones prominentes del flujo venoso hepático durante la espiración ( 392 ).

Aumento inspiratorio anormal del tamaño ventricular derecho, con disminución inspiratoria anormal del tamaño de la cavidad ventricular izquierda

Disminución inspiratoria de la excursión DE de la válvula mitral (modo M) (abertura de la valva anterior) y de la fracción de eyección (cierre inicial de la valva anterior)

Colapso auricular derecho

Colapso diastólico precoz del ventrículo derecho

Colapso de la aurícula izquierda

«Flujo paradójico» con aumento inspiratorio anormal del flujo de la válvula tricúspide y disminución inspiratoria anormal del flujo de la válvula mitral

Plétora de la vena cava inferior (falta de disminución del diámetro proximal en un 50% o más con la inspiración profunda)

Pérdida de la onda D de la vena hepática en la espiración

Modificado de Fowler NO. Pericardial disease. Heart Dis Stroke 1992;1:85-94.

El cateterismo cardíaco ha constituido históricamente el procedimiento estándar para el diagnóstico del taponamiento y sigue teniendo utilidad hoy día, sobre todo cuando las modalidades no invasivas proporcionan resultados dudosos. El cateterismo del corazón derecho se realiza con frecuencia al mismo tiempo que la pericardiocentesis, lo que permite monitorizar la mejoría de la situación conforme se drena el derrame. En los casos típicos, el paciente presenta una presión auricular derecha elevada, con descenso x prominente y descenso y disminuido o ausente ( 416 ). La PCWP también está elevada, y muchas veces se iguala con la presión intrapericárdica y la presión de la AD. Conforme se extrae líquido pericárdico, la presión intrapericárdica cae por debajo de la presión biauricular. Si no sucede así, se debe considerar el diagnóstico de enfermedad constrictiva con derrame (ver más adelante). Pericardiocentesis Mientras se prepara el equipo para la pericardiocentesis, el paciente con taponamiento debe recibir soporte con administración cuidadosa de líquidos y fármacos inotrópicos. La pericardiocentesis percutánea se debe realizar en un medio en el que se disponga del equipo y personal necesarios para realizar soporte vital cardíaco avanzado de forma inmediata. Desde el punto de vista histórico, estos procedimientos se han realizado en el laboratorio de cateterismo cardíaco con un catéter arterial y otro colocado en el corazón derecho. Más recientemente, el procedimiento ha tendido a realizarse en la sala de intervenciones de la unidad de cuidados intensivos o cardíacos, o incluso a la cabecera de la cama bajo guía ecocardiográfica ( 429 , 430 and 431 ). El drenaje quirúrgico del pericardio (por vía subxifoidea o utilizando una pericardiectomía completa) está indicado para los derrames loculados, los pacientes con riesgo de hemorragia excesiva, y cuando el derrame ha recidivado después de drenajes previos ( 432 ). La ecocardiografía puede demostrar la ventana más accesible para el paso de la aguja ( 429 , 430 , 433 ). Desde el punto de vista histórico, la vía subxifoidea ha sido la usada con más frecuencia; se avanza una aguja larga bajo la apófisis xifoides y se dirige hacia el hombro izquierdo en un ángulo de 30° con la piel. La ecocardiografía de la punta del corazón puede identificar con frecuencia una ventana a través de la cual es posible entrar en el pericardio (de modo habitual en el sexto o el séptimo espacios intercostales, en la línea axilar anterior) sin riesgo de punción cardíaca. Se avanza una aguja corta a través del espacio intercostal bajo presión negativa constante,

hasta que se aspira líquido. Es importante confirmar que el líquido aspirado procede del interior del pericardio; es decir, la sangre no se debe coagular. Una vez alcanzado el espacio pericárdico por cualquier vía, se pasa una guía de punta flexible y se extrae la aguja. Después se introduce un catéter con múltiples orificios y se succiona el líquido pericárdico. Es prudente drenar el líquido por pasos de menos de 1 l, para permitir la restauración del equilibrio cardiovascular después de cada paso y evitar la complicación rara de dilatación ventricular derecha aguda ( 434 , 435 ). Se suele obtener mejoría clínica después de aspirar tan sólo de 100 a 200 ml de líquido. El líquido debe ser drenado por completo, y se enviarán muestras para química, histología, cultivo, recuento de células y tinción de bacilos resistentes al ácido. El catéter se suele dejar colocado durante varias horas, conectado a una bolsa de drenaje, para permitir que continúe el vaciamiento conforme el paciente adopte posturas diferentes. Es importante evitar la entrada de aire en el pericardio, que resultará muy molesta para el paciente. La pericardiocentesis percutánea es un procedimiento rápido y seguro en manos expertas ( 433 ). En un reciente estudio sobre pacientes sometidos a pericardiocentesis urgente después de una perforación cardíaca, se obtuvo alivio del taponamiento en el 99% de los pacientes. Se produjo una tasa de complicaciones importantes del 3%, entre ellas neumotórax y desgarro del VD. No se produjeron muertes atribuidas directamente a la pericardiocentesis ( 436 ). Una serie similar de 245 pericardiocentesis en pacientes con derrames postoperatorios demostró que el tratamiento anticoagulante era el factor contribuyente más común en los derrames pericárdicos precoces (< 7 días), mientras que el síndrome pospericardiotomía fue el contribuyente más común en los derrames tardíos ( 437 ). La tasa de complicaciones mayores de la pericardiocentesis fue del 2% en este estudio. Procedimientos quirúrgicos La esternotomía media o la toracotomía anterolateral proporcionan buena visualización para la cirugía pericárdica, incluyendo la pericardiectomía por derrame o por pericarditis constrictiva ( 438 ). Sin embargo, se dispone de procedimientos menos invasivos para el drenaje de derrames pericárdicos cuando la pericardiocentesis no es posible o recidiva la acumulación de líquido. La pericardiectomía subxifoidea es un método seguro y eficaz para drenar derrames pericárdicos graves. Se hace una pequeña incisión en la porción superior del epigastrio, y se accede al pericardio mediante retracción posterior del diafragma desde el esternón. Muchas veces se crea una ventana pleuropericárdica para permitir el drenaje continuado ( 439 ). Esta técnica, además de segura, ofrece ventajas en comparación con la pericardiocentesis, con mayor fruto diagnóstico, y permite tanto el análisis del líquido como la biopsia del pericardio ( 440 ). Las técnicas alternativas sin toracotomía para la creación de una ventana pericárdica comprenden la pericardiotomía percutánea con balón inflable por la vía de acceso subxifoidea ( 441 , 442 , 443 , 444 , 445 , 446 , 447 and 448 ) y la pericardiectomía quirúrgica torácica videoasistida. Esos procedimientos son efectivos para tratar los derrames pericárdicos malignos y otros derrames grandes. Además, se puede realizar una biopsia pericárdica mediante una técnica pericardioscópica, lo que proporciona el diagnóstico o aclara la etiología en casi el 50% de los pacientes ( 449 ). Pericarditis constrictiva La fibrosis densa y las adherencias de las capas parietal y visceral del pericardio crean una “coraza” rígida alrededor del corazón, lo que dificulta su llenado y produce alteraciones profundas de la función cardíaca. Esta vía común final puede ser el resultado último de uno o varios procesos etiológicos, como infección, cirugía cardíaca y radiación. El proceso constrictivo puede tener una evolución aguda, subaguda (meses) o crónica (años) ( 413 ). El cuadro clínico es característico, con insuficiencia cardíaca derecha progresiva y pronóstico desfavorable. Existe extensa literatura sobre los muchos métodos para diferenciar entre esta constelación y la de la miocardiopatía restrictiva, que se presenta con signos y síntomas clínicos similares ( Tabla 26.8 ). Fisiopatología Las anomalías fundamentales en la pericarditis constrictiva son la limitación al llenado y la dependencia interventricular aumentada del corazón, debido a la fijación rígida del órgano por un pericardio engrosado, que lo aísla de las oscilaciones normales de la presión con la respiración y permite un volumen de llenado finito en los ventrículos ( 66 ). Dentro del pericardio, el miocardio es intrínsecamente normal (a menos que exista alguna anomalía combinada, como la miocarditis por radiación), sin anomalías específicas de la función sistólica ni de la diastólica. En caso de constricción, el ventrículo se llena bruscamente al abrirse la válvula correspondiente (con frecuencia de forma más brusca de lo normal, debido al aumento de las presiones de llenado auriculares). Sin embargo, hacia la mitad de la diástole, las cavidades alcanzan el volumen máximo permitido por el pericardio constrictor, y el llenado se interrumpe de modo brusco. La anomalía se puede apreciar visualmente en la ecocardiografía bidimensional, ya que el movimiento parietal cesa con una sacudida a mitad de la diástole. Por el contrario, las enfermedades miocárdicas restrictivas conllevan un llenado ventricular anormal desde el mismo comienzo de la diástole, ya que la cavidad se relaja con lentitud y es más rígida de lo normal, con un aumento compensador de la presión auricular izquierda ( 169 ). Sin embargo, el efecto de la respiración sobre el flujo cardíaco es el principal dato característico para diferenciar entre enfermedad cardíaca constrictiva y restrictiva. Puesto que el corazón está aislado respecto al tórax por su coraza rígida, no experimenta oscilaciones respiratorias marcadas de la presión. Así, durante la inspiración, la presión intratorácica (y, por tanto, la presión venosa pulmonar) disminuye, pero la presión auricular izquierda no lo hace. Por tanto, disminuye el gradiente de presión entre las venas pulmonares y la aurícula izquierda, que impulsa el flujo de entrada auricular izquierdo, al igual que el flujo transmitral. La disminución consiguiente del llenado ventricular izquierdo durante la diástole deja más espacio para el llenado ventricular derecho, debido a la desviación del tabique y al

aumento de la interdependencia ventricular, y por tanto, aumenta el flujo de entrada en el lado derecho. Durante la espiración se produce exactamente la secuencia opuesta ( 3 , 66 , 174 , 450 , 451 ). Las presiones de llenado aumentan para compensar la disminución del gasto cardíaco a través de la retención renal de sal y agua. El espacio finito del pericardio hace que se igualen la presión de llenado de las cuatro cavidades (y la presión de enclavamiento pulmonar). Los registros de la presión intraventricular muestran la morfología clásica de “dip-andplateau” o en signo de raíz cuadrada ( Fig. 26.13 ). El “dip” representa el llenado precoz y brusco al abrirse la válvula AV, relacionado con las presiones de llenado altas, y corresponde a un descenso profundo en el trazado de la presión venosa central. El “plateau” representa un período de presión y volumen mantenidos, relacionado con el volumen finito de la coraza pericárdica. El descenso x en el trazado venoso puede ser también prominente, ya que el vaciamiento sistólico de los ventrículos permite el llenado de las aurículas. Los descensos x e y pronunciados se conocen a veces como patrón en “W” ( 452 ). Diferenciación entre restricción y pericarditis constrictiva Hemodinámica. El cateterismo cardíaco ha sido tradicionalmente el procedimiento estándar para distinguir entre estas dos enfermedades similares; sin embargo, puede existir superposición de la hemodinámica ( 66 ). Los registros simultáneos de las presiones cardíacas derechas e izquierdas han revelado una elevación e igualdad (con diferencia inferior a 5 mmHg) de la presión auricular derecha, la presión diastólica del VD, la PCWP y la presión diastólica ventricular izquierda anterior a la onda a. El contorno de la presión auricular derecha muestra en los casos típicos una configuración en M o en W, con descenso x sistólico conservado y descenso y prominente, y con ondas a y v pequeñas. Los trazados de las presiones del VD y VI muestran un contorno en dip-and-plateau. La presión sistólica de la arteria pulmonar y el VD está ligeramente elevada, hasta menos de 50 mmHg, comparada con más de 50 mmHg en la restricción. La administración de solución salina durante 6 a 8 minutos puede potenciar los hallazgos clásicos de constricción en un paciente con constricción oculta ( 416 ). Un pequeño estudio sobre 11 pacientes con examen de las correlaciones hemodinámicas demostró que los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide) son casi normales en la pericarditis constrictiva aislada, mientras que están significativamente aumentados en los pacientes con restricción ( 453 ). Ecocardiografía. Se han usado muchos signos de la ecografía en modo M y bidimensional para diferenciar los dos procesos; sin embargo, tales signos han mostrado bajas especificidad y sensibilidad ( 454 , 455 , 456 and 457 ). Las características ecocardiográficas bidimensionales importantes de constricción que pueden proporcionar indicios para el diagnóstico incluyen engrosamiento pericárdico, fijación miocárdica, rebote septal con la respiración y plétora en el territorio de la vena cava inferior ( 169 , 458 ).

Tipo de evaluación

Exploración física

Miocardiopatía restrictiva

Pericarditis constrictiva

Puede existir signo de Kussmaul

Suele existir signo de Kussmaul

El impulso apical puede ser prominente

No se suele palpar el impulso apical

S3 (enfermedad avanzada), S4 (enfermedad precoz)

Puede existir golpe pericárdico

Soplos de regurgitación comunes

Soplos de regurgitación incomunes

Pulso naradoiico ausente

Pulso paradójico raroa

Electrocardiografía

Voltaje bajo (especialmente en la amiloidosis), seudoinfarto, desviación del eje a la izquierda, fibrilación Voltaje bajo (< 50%) auricular, anomalías de la conducción comunes

Radiografía de tórax

Ausencia de calcificación

A veces calcificación

Ecocardiografía

Cavidad del VI pequeña con aurículas dilatadas

Grosor parietal normal

Se observa engrosamiento pericárdico; llenado A veces está aumentado el grosor de la pared (tabique diastólico precoz prominente con desplazamiento interauricular especialmente engrosado en la amiloidosis) brusco del tabique interventricular

Válvulas cardíacas engrosadas (amiloidosis)

Textura granulosa centelleantes (amiloidosis) Estudios Doppler

Con la inspiración Sin variación con la respiración de la onda E del flujo transmitral, TRIV Flujo transmitral

Ratio E/A > 2 TD corto Regurgitación diastólica

Disminución de la onda E del flujo transmitral, TRIV prolongado Con la espiración, cambios opuestos TD corto Regurgitación diastólica

Vena pulmonar

Ratio S/D amortiguada (0,5), AR prominente y prolongado

Ratio S/D = 1

Con la inspiración Sin variación respiratoria de la onda D

Ondas PV S y D disminuidas Con la espiración, cambios opuestos

Flujo de entrada tricúspide

Variación respiratoria leve de la onda E del flujo

Con la inspiración

de entrada tricúspide

Aumento de la onda E del flujo de entrada

Ratio E/A > 2

tricúspide, aumento de la velocidad máxima IT

Velocidad máxima TT, sin cambio respiratorio

Con la espiración, cambios opuestos

significativo

TD corto

TD corto con la inspiración

Regurgitación diastólica

Regurgitación diastólica

Ratio S/D amortiguada, inversiones inspiratorias

Con la inspiración

aumentadas

Aumento mínimo de HV S y D

Vena hepática

Con la espiración, disminución del flujo diastólico e inversiones aumentadas

Vena cava inferior

Plétora

Plétora

Color modo M

Propagación lenta del flujo

Propagación rápida del flujo (> 100 cm/s)

Movimiento del anillo mitral

Velocidad baja del llenado precoz (< 8 cm/s)

Velocidad alta del llenado precoz (> 8 cm/s)

Cateterismo cardíaco

Biopsia endomiocárdica

Dip-and-plateau

Dip-and-plateau

PTDVI con frecuencia > 5 mmHg que PTDVD, pero

PTDVD y PTDVI suelen ser iguales

puede ser idéntica

Con la inspiración

Presión sistólica del VD > 50 mmHg

Aumento de la presión sistólica del VD

PTDVD menor de la tercera parte de la presión

Disminución de la presión sistólica del VI

sistólica del VD

Con la espiración, cambios opuestos

Puede revelar causa específica de miocardiopatía restrictiva

Puede ser normal o mostrar hipertrofia inespecífica de los miocitos o fibrosis miocárdica

Tomografía computarizada/resonancia El pericardio suele ser normal magnética

El pericardio puede estar engrosado

AR: velocidad del flujo inverso auricular; IT: insuficiencia tricúspide; PTDVD: presión telediastólica ventricular derecha; PTDVI: presión terminodiastólica ventricular izquierda; TD: tiempo de deceleración; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrica; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.

a A menos

que exista pericarditis constrictiva subaguda o con derrame. Modificado de Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy.

N Engl J Med 1997;336:267-276.

Figura 26.13. A: registro simultáneo de las presiones ventricular derecha (VD) y ventricular izquierda (VI), que demuestran igualamiento de las presiones diastólicas y la fisiología en dip-and-plateau.B: los registros simultáneos de las presiones auricular derecha (AD) y VI demuestran igualamiento durante la diástole y descensos x e y prominentes en el trazado de la AD. (De Vaitkus PV, Cooper KA, Shuman WP, et al. Constrictive pericarditis. Circulation 1996;93:834-835.) Herramientas de imágenes Ecocardiografía Doppler. Como ya se ha descrito, la ecocardiografía Doppler con respirometría ha emergido como un instrumento útil en estas condiciones ( 66 , 174 , 459 ). El llenado ventricular incrementado y la interacción ventricular potenciada explican los signos Doppler en la pericarditis constrictiva, mientras que la distensibilidad disminuida de los ventrículos es responsable de los signos Doppler en la restricción ( 66 ). Los signos ecocardiográficos Doppler clásicos se muestran en las Figuras 26.14 y 26.15 . Las semejanzas con la restricción examinada

mediante ecocardiografía Doppler comprenden un tiempo de deceleración corto, indicador de patrón hemodinámico en dip-and-plateau, y llenado limitado. Las principales diferencias comprenden variación respiratoria aumentada del flujo transmitral y del flujo venoso pulmonar (> 25%) (al comienzo de la inspiración y la espiración) en la constricción, pero no en la restricción (a menos que un derrame pericárdico coexistente sea responsable de la variación respiratoria). En la restricción existe amortiguación marcada de flujo sistólico venoso pulmonar, con mayor flujo anterógrado diastólico, indicador de un descenso y prominente y presiones auriculares izquierdas elevadas; en la constricción suelen existir tanto flujo sistólico como diastólico ( 3 ). Debido a la interdependencia ventricular aumentada, se observan una disminución del flujo transtricúspide en la espiración y un aumento de las inversiones del flujo espiratorio en la vena hepática con la constricción; la inversión inspiratoria del flujo está aumentada en la restricción. En la constricción, pero no en la restricción, se ha descrito una variación respiratoria de la velocidad máxima de la regurgitación tricúspide y de su duración ( 460 ). El Doppler de la vena cava superior puede contribuir a diferenciar la variación respiratoria del flujo transmitral en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en aquéllos con pericarditis constrictiva ( 461 ). El componente anterógrado sistólico del flujo de la vena cava superior varía de modo significativo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mientras que exhibe poco cambio en la pericarditis constrictiva. La ecocardiografía Doppler en CMM y la ecografía Doppler tisular proporcionan información complementaria para la evaluación de pacientes con pericarditis constrictiva ( 85 , 86 , 462 , 463 ) ( Fig. 26.16 ). La velocidad de propagación según el Doppler CMM y la velocidad anular E en la ecografía Doppler tisular son normales o supranormales (Vp > 100 cm/s; Eanular> 8 cm/s) en la constricción, como corresponde a la distensibilidad normal pero con relajación anormal. Las excepciones al hallazgo de una velocidad anular E en el Doppler tisular normal se encuentran en pacientes con calcificación anular extensa, disfunción del VI o diferencias segmentarias en las velocidades ( 464 ).

Figura 26.14. Velocidades del flujo de entrada ventricular izquierdo y flujo venoso pulmonar durante diferentes fases de la respiración. AA: velocidad de la onda A; AR: velocidad de inversión auricular; D: velocidad de la onda diastólica; E: velocidad de la onda E; ECG: electrocardiograma; S: velocidad de la onda sistólica; TD: tiempo de deceleración; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrico. (De Klein AL, Cohen GI. Doppler echocardiographic assessment of constrictive pericarditis, cardiac amyloidosis, and cardiac tamponade. Cleve Clin J Med 1992;59:278-290.) Herramientas de imágenes

Figura 26.15. Velocidades del flujo de entrada ventricular derecho y flujo venoso hepático durante diferentes fases de la respiración. AA:

velocidad de la onda A; AR: velocidad de inversión auricular; D: velocidad de la onda diastólica; E: velocidad de la onda E; ECG: electrocardiograma; S: velocidad de la onda sistólica; TD: tiempo de deceleración; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrico; VR: inversión de la onda V. (De Klein AL, Cohen GI. Doppler echocardiographic assessment of constrictive pericarditis, cardiac amiloidosis, and cardiac tamponade. Cleve Clin J Med 1992;59:278-290.) Herramientas de imágenes Existen varios fallos en el uso de la ecocardiografía Doppler con monitorización respiratoria para distinguir entre constricción y restricción. Diversos factores, entre ellos la profundidad de la respiración, posición del volumen de muestra, nivel de presión auricular izquierda, presencia de enfermedad miocárdica o insuficiencia mitral coexistentes, y fibrilación auricular, pueden influir en la exactitud del diagnóstico. La ecocardiografía transesofágica se puede usar para delinear la anatomía (engrosamiento pericárdico), y describe la fisiología mejor que la ecocardiografía transtorácica ( 174 ). Las maniobras para reducir la precarga pueden ser útiles para disminuir la presión auricular izquierda y favorecer la variación respiratoria, y se puede realizar una carga de volumen si las presiones de llenado están disminuidas ( 465 , 466 ). La restricción/constricción mixta puede ocurrir después de una irradiación, y puede cursar con manifestaciones de engrosamiento pericárdico localizado con fisiología restrictiva ( 175 , 175a ). Además, la fibrilación auricular puede dificultar la realización de una evaluación Doppler de la constricción y la restricción. Sin embargo, una serie de 31 pacientes con pericarditis constrictiva mostró una variación respiratoria similar del flujo venoso pulmonar y el flujo transmitral en pacientes con fibrilación auricular, comparado con el ritmo sinusal normal ( 467 ). En ocasiones se puede usar un marcapasos ventricular para regularizar los intervalos RR en pacientes con fibrilación auricular. La pericarditis constrictiva también puede ser evaluada en el quirófano bajo ventilación mecánica. En un estudio en 15 pacientes se observó que la ventilación a presión positiva invirtió el patrón de variación respiratoria de flujo transmitral y las velocidades de flujo venoso pulmonar ( 468 ). Resonancia magnética en la enfermedad pericárdica La visualización directa del pericardio es posible con RM en individuos sanos ( 469 , 470 ) y enfermos ( 471 , 472 ). Esta modalidad de diagnóstico por imagen se está implementando como parte de la rutina diagnóstica en caso de sospecha de enfermedad pericárdica ( 4 , 451 , 473 ). En la pericarditis constrictiva, el pericardio se ve como una banda engrosada de señal de baja intensidad, en relación con su naturaleza fibrocalcificada ( 474 ) ( Fig. 26.17 ). El engrosamiento pericárdico se puede medir fácilmente con RM, pero no necesariamente indica constricción pericárdica ( 414 ). Los signos complementarios en la RM incluyen estrechamiento cónico o tubular de las cavidades ventriculares por el pericardio engrosado, dilatación auricular, dilatación de la vena cava inferior, hepatomegalia y ascitis. La sensibilidad, la especificidad y la exactitud de la RM en el diagnóstico de la pericarditis constrictiva han sido del 88, 100 y 93%, respectivamente, en un estudio ( 4 ). La cine-RM es útil para evaluar la afectación funcional del llenado anormal en la constricción, comparada con la restricción ( 475 ), y el mapeo de flujo de fase puede mostrar patrones de flujo anormales en la vena cava superior, que mejoran después de la pericardiectomía ( 476 ). Sin embargo, con la RM puede ser difícil distinguir entre calcificación y tejido fibroso; así pues, la TC puede ser mejor para evaluar el engrosamiento pericárdico cuando existe calcificación ( 450 , 477 , 478 ). La RM potenciada con gadolinio se ha usado para el diagnóstico de pericarditis constrictiva tuberculosa ( 471 ). Presentación clínica Los pacientes con constricción pericárdica significativa se presentan con insuficiencia cardíaca congestiva. Los edemas de las zonas declives, los derrames y la ascitis ( 480 ), la congestión hepática con disfunción, la esplenomegalia, la mala tolerancia al ejercicio y la caquexia constituyen anasarca, de la que la constricción es una de las pocas causas restantes en los países desarrollados. La distensión venosa yugular es común, con un descenso y prominente (signo de Friedreich) ( 481 ); en algunos casos se observa el signo de Kussmaul clásico (aumento de la presión venosa central con la inspiración debido a la incapacidad de la AD para recibir el volumen adicional). El síndrome es implacable y progresivo, y responde poco al tratamiento médico conservador. El pulso paradójico se encuentra cuando existe constricción por derrame. La auscultación revela ruidos cardíacos apagados, muchas veces con golpe pericárdico, que guarda relación con la interrupción brusca del llenado diastólico precoz (onda E) cuando los ventrículos alcanzan su límite de volumen finito.

Figura 26.16. Muestras de los trazados en modo M del anillo mitral, la imagen Doppler tisular (IDT) en el eje longitudinal y las velocidades de flujo Doppler transmitrales, en un voluntario normal, un paciente con miocardiopatía restrictiva y un paciente con pericarditis constrictiva. Se observa una marcada diferencia en las velocidades diastólicas precoces del eje longitudinal, a pesar de velocidades similares del flujo transmitral precoz. VM: válvula mitral. (De Garcia MJ, Rodriguez L, Ares M et al. Differentiation of constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy; assessment of left ventricular diastolic velocities in longitudinal axis by Doppler tissue imaging. J Am Coll Cardiol 1996;27:108-114.) Herramientas de imágenes El ECG demuestra voltajes bajos con cambios inespecíficos de la onda T. En una minoría de pacientes se observa fibrilación auricular. La radiografía de tórax puede demostrar calcificación en “cáscara de huevo” del pericardio, sobre todo en la pericarditis tuberculosa, y derrames pleurales ( 482 ). El cuadro clínico causado por la constricción puede ser variable. Las variaciones incluyen constricción localizada (cicatrización localizada) ( 483 ), constricción con derrame (después de drenar el líquido pericárdico), constricción elástica (líquido pericárdico espeso), constricción latente u oculta (depleción de volumen), constricción transitoria ( 484 ) y constricción con pericardio de grosor normal ( 485 ). La pericarditis constrictiva con derrame es una variante de la pericarditis constrictiva que raramente se diagnostica. La confirmación de este diagnóstico requiere pericardiocentesis y cateterismo cardíaco. Los pacientes se presentan con taponamiento cardíaco predominante y aumento de las presiones intrapericárdicas e intracardíacas. Después de la pericardiocentesis disminuye la presión intrapericárdica basal pero persiste la hemodinámica de la constricción. Con frecuencia es necesario realizar una pericardiectomía ( 486 ). La pericarditis constrictiva transitoria ocurre en un subgrupo de pacientes que presentan fisiología constrictiva debida a casi cualquier etiología, con la posible excepción de la radiación. Se obtiene una resolución completa de las alteraciones hemodinámicas y los síntomas después de aproximadamente 3 meses de tratamiento médico. La pericardiectomía no es necesaria ( 487 , 488 ). Tratamiento El tratamiento médico conservador de la pericarditis constrictiva es como mucho paliativo, sin efecto sustancial sobre la historia natural de la enfermedad. Los diuréticos disminuyen la intensidad de los síntomas por sobrecarga de líquidos, y los bloqueantes del nodo AV y los antiarrítmicos son útiles en el tratamiento de la fibrilación auricular. La pericardiectomía quirúrgica sigue siendo el único tratamiento definitivo del problema, y se debe realizar antes de que progresen la calcificación y la afectación miocárdica ( 450 , 489 , 490 and 491 ). En una serie, el pronóstico más desfavorable después de la pericardiectomía guardó relación con una resección inadecuada, una clase

funcional NYHA más avanzada, radiación, afectación miocárdica, enfermedad coronaria residual, edad avanzada, enfermedad crónica y arritmias ( 484 ). Una segunda serie contemporánea de 135 pacientes con pericarditis constrictiva encontró una mortalidad perioperatoria del 6% a los 30 días por pericardiectomía, y supervivencias del 78 y el 57% a los 5 y 10 años, respectivamente, con mejoría de la clase funcional en la mayoría de los pacientes. De modo similar a lo observado en estudios previos, los predictores de pronóstico desfavorable incluyeron edad avanzada, clase NYHA y etiología posradiación. El beneficio sintomático después de la pericardiectomía se ha correlacionado con la mejoría del patrón de llenado diastólico y menor duración de los síntomas ( 492 ). Además, el pronóstico de los pacientes después de la pericardiectomía depende en gran parte de la etiología, con una mortalidad perioperatoria a los 30 días del 2,7% para la constricción idiopática, del 8,3% para la constricción posquirúrgica y del 21,4% para la constricción posradiación (6% global) ( 493 ). Pericarditis idiopática y vírica La mayoría de casos de pericarditis aguda no tienen causa específica identificada y se consideran idiopáticos. Muchos de ellos corresponden a pericarditis vírica aguda. Los episodios de este síndrome siguen a las epidemias estacionales de infección por enterovirus (Coxsackie B y echovirus) ( 494 ). Los casos víricos demostrados son más probables en huéspedes inmunocomprometidos. La frecuencia de pericarditis por citomegalovirus ha aumentado en proporción con el número de huéspedes inmunocomprometidos y de sujetos con infección precoz por VIH ( 495 , 496 and 497 ). Más recientemente se han descrito casos de miopericarditis relacionados con la vacunación contra la viruela ( 498 ).

Figura 26.17. Pericarditis constrictiva. Resonancia magnética (RM) de espín-eco y cine-RM; proyecciones horizontales del eje largo y del eje corto. En la imagen con “sangre oscura” (A), el pericardio engrosado está representado por un vacío de señal curvilíneo (flechas) separado por una señal brillante de grasa epicárdica y pericárdica. Existe una deformidad asociada cónica/tubular por compresión de las porciones basal y media del ventrículo derecho (VD) y el ventrículo izquierdo (VI). En las imágenes con “sangre brillante” (B, C) se confirma la naturaleza fibrosa/calcificada del pericardio por su aspecto oscuro (flechas). El pericardio anormal causó una limitación

brusca del llenado diastólico de los ventrículos en las asas de cine-RM. (Cortesía de R. D. White, MD, Cleveland Clinic Foundation.) Herramientas de imágenes Cuadro clínico La pericarditis idiopática o vírica en huéspedes inmunocompetentes es típicamente autolimitada, y comienza con un cuadro inespecífico de tipo gripal. Muchas veces existe historia de infección prodrómica del tracto respiratorio superior. El paciente se puede quejar de artralgias y mialgias. La presentación habitual es el síndrome de dolor torácico descrito anteriormente. El dolor resulta con frecuencia intenso, insoportable, y se asocia con activación simpática que se manifiesta por sudación, palidez y temblor. Es frecuente la febrícula. La disnea significativa resulta infrecuente en los casos simples, a menos que exista compromiso hemodinámico por derrame pericárdico grave o una neumonitis vírica asociada ( 499 ). El diagnóstico específico de pericarditis vírica se debe sospechar en todos los casos después de haber descartado otras causas. Sin embargo, en la práctica clínica rara vez se consigue identificar el agente vírico por los marcadores serológicos o por el examen del líquido pericárdico. Un aumento de cuatro veces los niveles séricos de anticuerpos es muy sugestivo de una causa vírica subyacente. La miocarditis asociada cursa muchas veces con una elevación modesta de las isoenzimas cardíacas ( 404 , 494 , 500 ). La pericarditis aguda no complicada es una enfermedad benigna autolimitada, con pocas secuelas y una duración variable entre días y algunas semanas. Las complicaciones son infrecuentes y puede incluir: (a) episodios repetidos de pericarditis aguda (ver más adelante); (b) taponamiento agudo; (c) miocarditis aguda con disfunción ventricular y miocardiopatía tardía, y (d) pericarditis constrictiva crónica ( 499 ). Tratamiento El tratamiento antiviral específico no está indicado para la pericarditis vírica/idiopática en el huésped inmunocompetente. El tratamiento está encaminado al alivio sintomático. La clave de la terapia se centra en los fármacos antiinflamatorios orales, en particular la aspirina (650 mg dos o tres veces al día) o con más frecuencia los anti-inflamatorios no esteroideos ( 501 ) indometacina (25 a 50 mg cuatro veces al día) e ibuprofeno (800 mg tres veces al día). La mayoría de los regímenes se administran durante 7 a 10 días, seguidos por una disminución gradual a lo largo de 2 a 4 semanas para reducir el riesgo de recidiva, e incluyen protección gástrica para los pacientes con alto riesgo de hemorragia. La indometacina no se debe usar en los adultos debido a sus efectos deletéreos sobre el flujo sanguíneo coronario y el infarto de miocardio. Así pues, habitualmente se utilizan otros fármacos no esteroideos. No se ha dedicado ningún estudio específico a los inhibidores de la COX-2. La colchicina (0,6 mg cada 12 horas), con o sin una dosis de carga de 2 a 3 mg, se puede usar añadida al antiinflamatorio o aisladamente, para tratar el episodio inicial o prevenir las recidivas ( 502 , 503 and 504 ). El ensayo COPE (Colchicine for Acute Pericarditis) aleatorizó a 120 pacientes con un primer episodio de pericarditis aguda a recibir aspirina o aspirina más colchicina (dosis de mantenimiento 0,5 a 1,0 mg diarios) durante 3 meses. Los pacientes tratados con colchicina mostraron una reducción de la tasa de recidivas desde el 32,5 hasta el 10,5%. La colchicina se suspendió en el 8% de los pacientes debido a la aparición de diarrea ( 505 ). Los antibióticos no están indicados, a menos que se haya documentado una pericarditis purulenta. La terapia con prednisona por vía sistémica se ha usado en casos graves y refractarios, pero en general se debe evitar durante el primer episodio dado el riesgo de recidiva al suspender el esteroide ( 499 , 506 ). Algunos pacientes pueden exhibir pericarditis recurrente o continua, quizás en relación con una etiología inmunológica ( 507 ). En ocasiones, estos pacientes pueden ser dependientes de los esteroides. La colchicina puede ser efectiva cuando se intentan retirar los esteroides ( 508 , 509 ). Se puede realizar el tratamiento ambulatorio de una pericarditis aguda en pacientes sin predictores pronóstico desfavorables, entre los que se incluyen fiebre superior a 38 C, comienzo subagudo, inmunodepresión, traumatismo previo, empleo de anticoagulantes orales, miopericarditis, derrame grave y taponamiento cardíaco ( 510 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Hace décadas el estudio de los trastornos de la diástole, la miocardiopatía restrictiva y la enfermedad pericárdica se limitaba en gran parte a los centros terciarios, requería procedimientos diagnósticos invasivos y se asociaba con resultados insatisfactorios y pocas opciones terapéuticas. Ahora se acepta que los trastornos de la diástole son muy frecuentes, y que la insuficiencia cardíaca diastólica ocurre muchas veces como una manifestación de problemas clínicos frecuentes. A lo largo de los últimos años, muchos estudios básicos y clínicos fundamentales han perfeccionado nuestro conocimiento de la fisiopatología de la disfunción diastólica, han contribuido a la caracterización de trastornos específicos y han mejorado el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica. Aunque algunos investigadores han apoyado una clasificación más amplia de la “insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal”, trabajos recientes en los que se utilizó la determinación invasiva de las asas presión-volumen han confirmado que las anomalías de la relajación activa y la rigidez pasiva actúan en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección normal. Por tanto, la insuficiencia cardíaca diastólica debe aceptarse como una entidad bien definida, con síntomas de insuficiencia cardíaca, anomalías de la función diastólica y fracción de eyección normal o casi normal. La ecocardiografía sigue siendo la clave para el estudio de la diástole. Hemos aprendido nuevos conocimientos respecto a los fundamentos de la disfunción diastólica gracias al uso de nuevos métodos basados en los ultrasonidos, entre ellos la imagen de “strain”, de la tasa de strain, Doppler tisular y de torsión ( 511 ). Estas técnicas han permitido un reconocimiento más temprano de la disfunción

diastólica, y han contribuido a diferenciar entre formas primarias de hipertrofia patológica y miocardiopatías restrictivas, así como a predecir el deterioro preclínico hasta la insuficiencia cardíaca en grupos de pacientes seleccionados. Al mismo tiempo que los avances en la tecnología ultrasónica cardíaca, han emergido la TC y sobre todo la RM cardíaca para la evaluación y el diagnóstico de la enfermedad pericárdica y la miocardiopatía restrictiva. La RM con refuerzo mediante gadolinio se ha convertido en una prueba importante para el diagnóstico de la sarcoidosis cardíaca, hemocromatosis y amiloidosis, y puede predecir la ocurrencia de eventos cardíacos en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Aunque estos avances tecnológicos no están disponibles para todos los clínicos, las pruebas de laboratorio simples, como la determinación de BNP, han contribuido al diagnóstico de las alteraciones diastólicas, entre ellas la insuficiencia cardíaca diastólica, y las han correlacionado con las presiones de llenado y las fases de la disfunción diastólica. Aunque empequeñecido por la multitud de estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, el CHARM-Preserved Trial representa un primer estudio prospectivo a gran escala fundamental en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica. En vez de basar el tratamiento sólo en la regulación de líquidos, la optimización de la hemodinámica y la corrección de los factores desencadenantes, el uso de bloqueantes del receptor de la angiotensina en el estudio CHARM se dirigió al trastorno fisiopatológico subyacente de la disfunción diastólica. En conjunto, disminuyeron los ingresos repetidos por insuficiencia cardíaca y se observó una tendencia a la reducción de la variable de evaluación combinada de muerte cardíaca y hospitalización.

Volver al principio FUTURO Aunque se espera que las técnicas ecocardiográficas, la RM cardíaca, la TC y la medición de los niveles de BNP continúen aclarando la fisiopatología de la diástole y las enfermedades relacionadas, y mejorando las estrategias de diagnóstico y tratamiento, anticipamos que la siguiente frontera de la función diastólica guardará relación con el desarrollo de mejores opciones de tratamiento. Se espera una evolución desde el paradigma hemodinámico hacia el tratamiento neurohormonal. La aldosterona, la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina requieren más investigación, espoleada por los hallazgos del ensayo CHARM. Aunque limitada en la actualidad a los pacientes con disfunción sistólica, es posible que la terapia con resincronización cardíaca tenga un papel en el tratamiento de algunos pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica predominante. El tratamiento enzimático sustitutivo con células madre se ha mostrado prometedor para enfermedades primarias específicas de la diástole y requiere más estudios. La caracterización genética de los trastornos de la función diastólica sigue siendo limitada, y es posible que en el futuro tenga ramificaciones clínicas importantes. Por ejemplo, existen pocas características distintivas entre la miocardiopatía hipertrófica de comienzo tardío y la enfermedad de Fabry, dos trastornos con tratamientos muy diferentes. Las pruebas genéticas ayudarán al diagnóstico de los pacientes con enfermedades caracterizadas por disfunción diastólica, así como a seleccionar a los pacientes y a sus familiares con riesgo alto de eventos cardíacos, y contribuirán a diseñar el tratamiento más apropiado en cada caso. El grupo de trabajo de la AHA ha propuesto una nueva clasificación de las miocardiopatías basada en sus causas genéticas y celulares, que contribuirá a centrar el interés en la identificación preclínica y el tratamiento dirigido a la etiología específica ( 512 ).

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Capítulo 27 Hipertensión Pulmonar Srinivas Murali INTRODUCCIÓN La hipertensión pulmonar (HTP) guarda relación con trastornos heterogéneos y distintos, y se caracteriza por una proliferación compleja del endotelio vascular pulmonar y la remodelación vascular pulmonar progresiva ( 1 , 2 ). Desde el punto de vista clínico, la HTP se define como una presión arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo, o mayor de 30 mmHg durante el ejercicio, junto con una presión de enclavamiento capilar pulmonar o presión auricular izquierda inferior a 15 mmHg, medidas durante el cateterismo cardíaco. Junto con el trastorno hemodinámico debe existir evidencia morfológica de remodelado ventricular derecho ( 3 ). Esta definición fue usada por primera vez en el National Institutes of Health (NIH) Registry para la hipertensión pulmonar primaria, y ahora es ampliamente aceptada por la mayoría de los especialistas en el campo. Sin pruebas invasivas y sobre la base de la ecocardiografía, la HTP se define por una velocidad de regurgitación tricúspide Doppler medida superior a 2,8 ms, que equivale a una presión sistólica ventricular derecha y arterial pulmonar de al menos 40 mmHg, según la ecuación de Bernoulli ( 4 , 5 , 6 and 7 ). El ventrículo derecho es una bomba de baja presión que se adapta bien a los cambios de volumen, pero no a los de presión ( 8 ). El aumento en la poscarga del ventrículo derecho en la HTP se traduce inicialmente en la respuesta adaptativa normal de hipertrofia y dilatación. Con el paso del tiempo, la función contráctil ventricular derecha se deteriora cuando la cámara ya es incapaz de responder y tolerar la sobrecarga hemodinámica. El cor pulmonale se define como la disfunción y fracaso del ventrículo derecho que se deben directamente a la HTP asociada con enfermedad pulmonar parenquimatosa crónica ( 9 , 10 ).

Volver al principio CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR Aunque la HTP fue descrita hace más de 100 años, hasta 1998 no se presentó una clasificación completa para mejorar la comprensión clínica (clasificación de Evian). Desde entonces se abandonó la descripción antigua de HTP “primaria” y “secundaria”, y fue sustituida por una clasificación que pretendía agrupar trastornos con fisiopatología, presentación clínica y opciones terapéuticas similares ( 11 ). Tal clasificación separó las condiciones que afectaban primariamente al lecho arterial pulmonar (HAP) de las que afectaban a la circulación venosa pulmonar o indirectamente a la circulación pulmonar por alteración de la estructura o la función respiratoria. Sin embargo, esta clasificación era confusa, tenía muchos inconvenientes y no obtuvo una aceptación amplia en la práctica clínica. Al conocerse mejor la patogenia de la HTP, en 2003 se propuso una revisión de la nomenclatura y la clasificación (clasificación de Venecia), no sólo para reflejar los conocimientos y las perspectivas actuales, sino también para permitir el uso generalizado y la aceptación de la clasificación en la práctica clínica ( Tabla 27.1 ). El término hipertensión pulmonar “primaria” (HPP) fue sustituido por el de hipertensión arterial pulmonar “idiopática” (HAPI) y, cuando existía una base genética, por el de HTP “familiar”. La HAP que ocurría junto con otros procesos fue denominada HTP “asociada”. Esta clasificación revisada está aceptada por el American College of Chest Physicians (ACCP) ( 12 ). La clasificación de Venecia resaltaba el papel de la evaluación funcional en los pacientes con HTP, y se adoptó una clasificación funcional (clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]), modificada de la clasificación funcional de la New York Heart Association para facilitar la definición clínica de la limitación funcional ( Tabla 27.2 ).

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

▪ Esporádica (idiopática) (HAPI)

▪ Familiar (HAPF)

▪ Asociada con:

▪ Enfermedad vascular del colágeno

▪ Cortocircuitos congénitos entre las circulaciones sistémica y pulmonar

▪ Hipertensión portal

▪ Infección por VIH

▪ Fármacos y toxinas

▪ Otras anomalías

▪ Asociada con afectación venosa o capilar significativa

▪ Enfermedad oclusiva pulmonar

▪ Hemangiomatosis capilar pulmonar

▪ Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

2. Hipertensión venosa pulmonar

▪ Enfermedad del lado izquierdo del corazón

▪ Valvulopatía del lado izquierdo

3. Hipertensión pulmonar asociada con hipoxemia

▪ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

▪ Enfermedad pulmonar intersticial

▪ Trastorno de la respiración durante el sueño

▪ Trastornos con hipoventilación alveolar

▪ Exposición crónica a gran altura

4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica

▪ Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales

▪ Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales

5. Miscelánea

▪ Sarcoidosis

▪ Histiocitosis X

▪ Linfangiomatosis

▪ Compresión de los vasos pulmonares

Clase Descripción

I

Sin limitación de la actividad física habitual; la actividad física ordinaria no causa disnea, cansancio, dolor torácico ni presíncope

II

Sin síntomas en reposo; limitación leve de la actividad física; la actividad física normal causa aumento de la disnea, cansancio, dolor torácico o presíncope

III

Sin síntomas en reposo; limitación marcada de la actividad física; la actividad física ligera causa aumento de la disnea, cansancio, dolor torácico o presíncope

IV

Incapaz de realizar cualquier actividad física en reposo; signos de disfunción ventricular derecha; disnea, cansancio, dolor torácico o presíncope en reposo y aumento de los síntomas con cualquier actividad física

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Hipertensión arterial pulmonar idiopática No se conoce con exactitud la prevalencia de la HAPI, y los datos son difíciles de obtener ( 13 , 14 and 15 ). La prevalencia aproximada es de 1 a 4 casos nuevos por millón de habitantes. De acuerdo con las estimaciones de la OMS, existen 5.000 pacientes con HAPI en Estados Unidos y Europa. Sin embargo, es posible que la prevalencia esté aumentando debido al mayor conocimiento de la enfermedad y a su detección precoz en pacientes con escasa sintomatología. De acuerdo con el NIH Registry de 187 pacientes con HPP seguidos durante 7 años, la edad media en el momento del diagnóstico fue de 36 años, y las mujeres predominaron sobre los hombres según una relación de 2:1 ( 3 ). La duración media de los síntomas antes del diagnóstico fue de 2 años. Las cifras de supervivencia fueron del 68% al año, del 48% a los 3 años y del 34% a los 5 años; la supervivencia media fue de 2,8 años desde el momento del diagnóstico ( 16 ). Sin embargo, este registro fue interrumpido antes de la introducción de los tratamientos actuales para la HAP. Se están haciendo planes para iniciar dos nuevos registros (subvencionados por la industria), que contribuirán a aclarar la prevalencia de HAPI en Estados Unidos. Hipertensión arterial pulmonar familiar Esta entidad representa entre el 6 y el 10% de los pacientes con HAPI. Se han identificado mutaciones en dos receptores de la superfamilia de factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), en pacientes con HAP familiar ( 17 , 18 and 19 ). Más del 50% de los casos familiares y casi el 20% de los esporádicos tienen mutaciones exónicas del receptor de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR-2). La proteína morfogenética ósea (BMP, bone morphogenetic protein) es una citocina osteoinductora que regula el crecimiento de las células de músculo liso y la apoptosis ( Fig. 27.1 ). Se une a un complejo heteromérico de dos receptores, el BMPR-1 y el BMPR2, y fosforila una familia de moléculas de señal (proteínas Smad) que se trasladan al núcleo e interaccionan con proteínas específicas, que se traduce en la supresión del crecimiento de las células musculares lisas. En presencia de mutaciones del BMPR-2, se produce interrupción de la vía de Smad habitual, lo que conduce a la activación de señales a través de una vía alternativa, la de la proteincinasa activada por el mitógeno p38/cinasa regulada por señales extracelulares (MAPK/ERK), lo que conduce a la proliferación del músculo liso e inhibición de la apoptosis ( 20 , 21 and 22 ). No se conoce por completo la interacción que relaciona las mutaciones del BMPR-2 con el desarrollo de HAP. Puesto que la presencia de la mutación del BMPR-2 confiere un riesgo a lo largo de la vida de desarrollar HAP de sólo el 15 al 20%, quizá sea necesario un segundo factor para completar la interacción entre esta mutación y el desarrollo de HAP. Se necesitan más estudios para delinear todas las interacciones entre los genes que pueden regular el desarrollo de HAP y el medio ambiente en las personas portadoras de la mutación ( 23 ).

Figura 27.1. A: función del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR-2). El BMPR-1 y el BMPR-2 están uno junto al otro en las membranas celulares. La BMP se une al dominio extracelular (unión al ligando) del BMPR-2, lo que conduce a la formación de un complejo heteromérico con el BMPR-1. Después, el BMPR-2 fosforila la región transmembrana del BMPR-1 y activa el dominio cinasa. El BMPR-1 activado fosforila el receptor Smad (R-Smad) y activa así una familia de moléculas de señal (Smad1, Smad5 y Smad8) que se unen con la Smad4 y emigran al núcleo. El complejo Smad fosforilado se adhiere a un factor de unión en el núcleo, y el conjunto resultante estimula o reprime la transcripción genética mediante interacción con el ADN. B: efectos de las mutaciones del BMPR-2 sobre las señales intracelulares. Señales normales y anormales del BMPR-2. Vía normal: el BMPR-2 se combina con el BMPR-1 y produce señales a través de la vía de la Smad que no es afectada por las mutaciones del BMPR-2. Eso conduce a la supresión del crecimiento del músculo liso. Una vía alternativa, a través de la vía p38 MAP cinasa/ERK, proporciona el mecanismo predominante por el que las señales del BMPR-2 mutado conducen a proliferación de músculo liso e inhibición de la apoptosis. (Adaptado de Newman JH, Wheeler L, Lane KB. Mutation in the gene for bone morphogenetic protein receptor II as a cause of primary pulmonary hypertension in a large kindred. N Engl J Med 2001;345:319-324.). Herramientas de imágenes Las mutaciones de la línea germinal de otros genes pertenecientes a la familia de receptores del TGF-β, como el gen de la cinasa similar a la activina tipo 1 (ALK-1) y la endoglina (ENG) en los pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Osler-WeberRendu), también confieren susceptibilidad a la HAP ( 24 ). Los autoanticuerpos contra el BMPR-2 o ALK-1 también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo ( 25 ). Los polimorfismos genéticos del transportador de serotonina (5-HTT) también han sido implicados en la patogenia de la HTP ( 26 , 27 and 28 ). El alelo largo (L) se asocia con transcripción de 5-HTT aumentada, y la homocigosidad para el alelo L (LL) conduce no sólo a un riesgo aumentado de desarrollar HAP sino también al comienzo temprano de la enfermedad en los individuos afectos. No se sabe si ese polimorfismo funcional confiere susceptibilidad a la HAP asociada con otros trastornos. Se han recomendado las pruebas y el consejo genético para los familiares de los pacientes con HAP familiar. Además de los factores de riesgo genéticos, existen otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de HAP ( 29 ) ( Tabla 27.3 ). Enfermedades vasculares del colágeno Estas enfermedades se asocian con la afectación pulmonar y con el desarrollo de HAP. Alrededor del 40% de los pacientes con enfermedad vascular del colágeno no presentan alteración pulmonar intersticial ni anomalía vascular pulmonar alguna. Entre el 60% restante, alrededor del 19% tienen HAP aislada, el 22% sufren enfermedad pulmonar intersticial y el resto padece ambos procesos. La HAP asociada con la esclerosis sistémica o la enfermedad mixta del tejido conectivo está presente en el 37% de los pacientes, divididos por igual entre la enfermedad difusa y la limitada (síndrome CREST), en el 14% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y en el 5% de los pacientes con artritis reumatoide ( 30 , 31 , 32 , 33 , 34 and 35 ). En un ámbito de reumatología de población general se encontró que alrededor del 13% de los pacientes con enfermedad vascular del colágeno tenían HAP no diagnosticada. En otra serie procedente de Canadá, el 21% de los pacientes con esclerosis sistémica limitada y el 26% de aquellos con esclerosis difusa tenían HAP asociada según el ecocardiograma de cribado. La duración media de la esclerosis sistémica fue de 9 años en el momento del diagnóstico de HAP. No se sabe por qué sólo algunos pacientes con enfermedad del tejido conectivo desarrollan HAP, ni existen marcadores biológicos o inflamatorios que identifiquen de modo fiable a los individuos susceptibles. Quizá participen interacciones complejas entre genes, medio ambiente y sistema inmunitario en la lesión inicial de la vascularización pulmonar de esos pacientes. Cuando los pacientes con esclerosis sistémica desarrollan HAP, ésta tiene un pronóstico muy desfavorable, mucho peor que el de los pacientes con y sin enfermedad pulmonar intersticial. La supervivencia de los pacientes con HAP es del 50% al año y del 30% a los 3 años, comparada con el 90 y más del 80%, respectivamente, en los pacientes sin HTP ( 36 ).

Factores de riesgo genéticos

Otros factores de riesgo

Mayores

Enfermedad del tejido conectivo

Mutaciones del BMPR-2

Estados de hiperaflujo

ALK-1

Sexo femenino

Menores

Fármacos/toxinas Polimorfismos del transportador de serotonina Infecciones víricas

¿Otros genes vasculares?

¿Medioambientales?

ALK-1: cinasa tipo 1 similar a la activina; BMPR-2: receptor de la proteína morfogenética ósea 2.

Los pacientes con esclerosis sistémica que tienen más probabilidad de desarrollar HAP aislada son aquellos con enfermedad limitada (síndrome CREST), anticuerpos anticentrómero, anticuerpos antinucleolares, incluyendo U3RNP, B23, Th/To y U1RNP, comienzo de la enfermedad después de la menopausia, y marcada disminución de la capacidad de difusión para el monóxido de carbono. Cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos No se conoce la prevalencia de HAP en los pacientes con comunicaciones congénitas entre la circulación sistémica y la pulmonar. Las cardiopatías congénitas están presentes en el 0,8% de los nacidos vivos, y en Estados Unidos existe aproximadamente 1 millón de adultos con cardiopatía congénita. Es probable que la cifra se eleve todavía más con el perfeccionamiento de las técnicas operatorias y con el aumento en las reparaciones quirúrgicas definitivas durante la niñez. La presión alta y el flujo a través de la circulación pulmonar por un cortocircuito izquierda-derecha conducen al desarrollo de HAP. El tamaño y la duración del cortocircuito, los factores genéticos y los mediadores vasoactivos predicen todos ellos el desarrollo de HAP en las cardiopatías congénitas. Se encuentran mutaciones del gen BMPR-2 en el 6% de los pacientes, y los niveles altos en la circulación de endotelina 1 y noradrenalina se asocian con desarrollo de HAP. La supervivencia actuarial en la HAP asociada a la cardiopatía congénita es mejor que la observada en otros procesos. Las cifras de supervivencia son del 92% al año, del 89% a los 2 años, del 77% a los 3 años y del 77% a los 5 años ( 37 , 38 ). Hipertensión arterial pulmonar asociada con la enfermedad hepática Los trastornos vasculares pulmonares-hepáticos en la enfermedad hepática avanzada comprenden el síndrome hepatopulmonar y la hipertensión portopulmonar. El síndrome hepatopulmonar afecta al 20% de los pacientes con enfermedad hepática, y se caracteriza por hipoxemia progresiva debida a un defecto de la oxigenación causada por dilataciones vasculares intrapulmonares. No causa HTP y se resuelve después del trasplante hepático. La hipertensión portopulmonar se caracteriza por HTP, pero sin hipoxemia, y también se encuentra en alrededor del 20% de los pacientes con hepatopatía avanzada. Se describen tres subtipos hemodinámicos: (a) el estado de circulación hiperdinámico es común y se asocia con un aumento moderado de la presión pulmonar, un aumento notable del gasto cardíaco, una presión de enclavamiento capilar pulmonar normal y una resistencia vascular pulmonar reducida; (b) el tipo con sobrecarga de volumen también es común, y se asocia con un aumento moderado de la presión pulmonar y del gasto cardíaco, aumento marcado de la presión de enclavamiento capilar pulmonar, y una resistencia vascular pulmonar normal; (c) el tipo de proliferación vascular es raro y se asocia con un aumento significativo de la presión y de la resistencia vascular pulmonar, disminución leve de la presión de enclavamiento capilar pulmonar, y aumento moderado seguido por la disminución del gasto cardíaco. El trasplante hepático conduce en general a la resolución de la HTP, aunque puede ser peligroso. El subtipo hemodinámico con proliferación vascular en particular representa una contraindicación para el trasplante de hígado ( 39 , 40 , 41 , 42 and 43 ). Hipertensión arterial pulmonar asociada con el VIH En Estados Unidos existe más de 1 millón de personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se observa HAP asociada con VIH en el 0,5% de los pacientes. La infección por el herpesvirus 8 humano (HVH-8), causante del sarcoma de Kaposi, se ha implicado en la patogenia de la HTP asociada con infección por VIH. El uso de tratamiento antirretroviral de gran actividad puede mejorar la HTP asociada con infección por VIH. La supervivencia actuarial es del 58% al año, del 39% a los 2 años y un 21% a los 3 años ( 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 and 50 ).

Hipertensión arterial pulmonar asociada con fármacos Entre los fármacos y las toxinas asociados con desarrollo de HAP se incluyen los anorexígenos derivados de la fenfluramina, el aminorex, las anfetaminas y la cocaína. El uso de esos fármacos durante más de 3 meses aumenta 30 veces el riesgo de HAP en comparación con la población general. Se cree que el desarrollo de HAP está mediado a través de interacciones con el transportador de la serotonina, localizado en la célula muscular lisa de los vasos pulmonares. Se considera que los individuos con una expresión basal más alta de serotonina relacionada con el alelo L del gen de la serotonina (variante LL) son susceptibles a la HAP inducida por anorexígenos. La insuficiencia de la actividad del canal de 1,5 Kv también puede predisponer al desarrollo de HAP por aumento de la respuesta vasoconstrictora ( 51 , 52 , 53 and 54 ). Hipertensión arterial pulmonar asociada con hemoglobinopatías Se estima que entre el 20 y el 40% de los pacientes con β-talasemia y anemia drepanocítica están predispuestos al desarrollo de HTP. La mortalidad de la anemia drepanocítica es muy superior en los casos con HTP, comparados con aquellos que tienen una presión pulmonar normal ( 55 , 56 ).

Volver al principio OTRAS CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PULMONAR Enfermedad pulmonar obstructiva crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave se asocia frecuentemente con HTP. Representa la causa más común de enfermedad parenquimatosa pulmonar en Estados Unidos. De acuerdo con la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, es un estado patológico caracterizado por obstrucción progresiva e irreversible del flujo aéreo, con respuesta inflamatoria anormal y fibrosis de los pulmones frente a partículas y gases perjudiciales. La limitación progresiva del flujo aéreo se debe a bronquiolitis y a la pérdida de retracción elástica por destrucción parenquimatosa, lisis de las fibras elásticas y pérdidas de inserciones alveolares. Desde el punto de vista morfológico, se caracteriza por bronquitis crónica, bronquiolitis y enfisema. Existe un incremento del espacio aéreo permanente debido al enfisema que afecta a los bronquiolos terminales y los alvéolos. El enfisema puede ser centrolobulillar, como en los fumadores, o panacinar, como en la deficiencia de α1-antitripsina. La destrucción parenquimatosa es impulsada por el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas, junto con inflamación que involucra predominantemente a los linfocitos T CD 8+, pero también a los neutrófilos y los macrófagos. Entre las proteasas que experimentan sobreexpresión se incluyen la elastasa leucocitaria, catepsina G, metaloproteinasas de matriz y cisteína proteinasas. Están disminuidas las antiproteasas compensadoras, como α1-antitripsina, inhibidor de las proteasas leucocitarias secretoras e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas. Las células inflamatorias segregan también derivados del oxígeno, que provocan liberación de varias citocinas proinflamatorias, a través de la activación de vías inflamatorias intracelulares. La expresión de endotelina (ET) 1 (ET-1) también está aumentada en la vasculatura pulmonar de los pacientes con EPOC, especialmente durante las agudizaciones ( 57 , 58 and 59 ). Hipertensión arterial pulmonar asociada con la enfermedad pulmonar intersticial La neumopatía intersticial se puede deber a enfermedad del tejido conectivo, según lo descrito previamente, o a fibrosis pulmonar idiopática. En raras ocasiones, la sarcoidosis pulmonar puede causar neumopatía intersticial. En función de la etiología, la prevalencia de HTP varía en la enfermedad pulmonar intersticial. Se ha descrito en el 31% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Cuando existe, esos pacientes presentan menor capacidad de difusión para el monóxido de carbono y requieren con más frecuencia oxígeno suplementario. La presencia de HTP conduce a una mayor limitación funcional, con disminución de la distancia en el test de 6 minutos y mortalidad más alta. Existe una relación inversa lineal entre las presiones pulmonares y la evolución clínica, de modo que los pacientes con HTP exhiben una mortalidad tres veces superior. En la fibrosis pulmonar idiopática se produce la agresión pulmonar repetida con una reacción fibrosa progresiva. Los niveles del antioxidante glutatión están muy disminuidos, y el desequilibrio consiguiente entre oxidantes y antioxidantes favorece la fibrosis. Está aumentada la expresión de endotelina y la progresión no guarda relación con la inflamación ( 60 , 61 ). Hipertensión pulmonar y trastorno de la respiración durante el sueño El síndrome de la apnea obstructiva del sueño (SAOS) es el tipo más común de trastorno de la respiración durante el sueño y afecta al 515% de la población adulta. Sus consecuencias fisiológicas comprenden hipertensión sistémica, ictus, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, arritmias auriculares y HTP, en especial cuando existe enfermedad pulmonar previa. Se desconoce la relación precisa entre SAOS y los procesos mencionados. En los pacientes con SAOS se observan disfunción autonómica, aumento de la actividad simpática diurna y nocturna, disfunción endotelial, adherencia aumentada de los leucocitos, aumento de la agregación plaquetaria, y activación de los factores proinflamatorios y protrombóticos como la interleucina 6, el fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno. Los pacientes con SAOS y HTP son mayores, pesan más y tienen peor función pulmonar. El índice de apnea-hipopnea es un mal predictor de HTP. Los pacientes con SAOS y HTP muestran disminución de la actividad del óxido nítrico (NO). Las crisis de apnea asociadas con SAOS cursan con hipoxemia y elevación de la presión arterial pulmonar, que se resuelven al restaurar la ventilación. No están claras las razones de la HTP persistente en el SAOS. Sin embargo, la HTP del SAOS es en general leve y responde algo al tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea ( 62 , 63 , 64 and 65 ). Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

Esta forma de HTP aparece en sólo el 0,1 al 4% de los supervivientes de una embolia pulmonar aguda. Sin embargo, es posible que la prevalencia estimada sea inferior a la real. Existe historia de acontecimientos tromboembólicos en el 60% de los pacientes, y el 30% de ellos tienen trastornos de la coagulación, en particular un título positivo de anticoagulante lúpico. Se observan polimorfismos del gen del transportador de la serotonina en el 30% de los pacientes con HTP tromboembólica crónica. La presencia de ese polimorfismo genético puede modular de forma desfavorable la evolución clínica de la enfermedad. El diagnóstico apropiado de esta forma de HTP tiene una importancia crítica, puesto que algunos pacientes pueden ser curados con tromboendarterectomía quirúrgica ( 66 , 67 , 68 , 69 , 70 and 71 ). Hipertensión pulmonar asociada con la enfermedad ventricular izquierda La insuficiencia ventricular izquierda crónica es una causa común e importante de HTP. En Estados Unidos existen más de 5 millones de personas con insuficiencia ventricular izquierda, y cada año se diagnostican aproximadamente 550.000 nuevos casos. La insuficiencia cardíaca afecta al 10% de la población de más de 65 años, y es la principal causa de hospitalización entre los adultos. Aproximadamente las dos terceras partes de los casos de insuficiencia cardíaca son secundarios a disminución de la contractilidad del ventrículo izquierdo o disfunción sistólica, y los restantes se deben a trastorno del llenado ventricular izquierdo o disfunción diastólica. La enfermedad coronaria y la miocardiopatía pri maria son las causas más comunes de insuficiencia ventricular izquierda sistólica, mientras que la hipertensión representa la principal causa de disfunción diastólica. La insuficiencia cardíaca avanzada representa por lo menos el 10% de todos los casos de insuficiencia cardíaca (alrededor de 500.000 pacientes), y su prevalencia está aumentando debido sobre todo al interés por las terapias médicas basadas en la evidencia, la monitorización de esos tratamientos y la reducción de los episodios de muerte súbita gracias a la implantación profiláctica de un desfibrilador. La HTP puede ser leve o moderada, y se considera grave en la tercera parte de los pacientes. Es primordial que todo paciente con síntomas avanzados de insuficiencia cardíaca sea sometido a una evaluación concienzuda para aclarar la presencia y la gravedad de la HTP ( 72 , 73 , 74 and 75 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR La patogenia de la HAP comprende varios acontecimientos biológicos clave ( Fig. 27.2 ). La disfunción de las células endoteliales, hereditaria o relacionada con otros factores de riesgo, origina un aumento de la transcripción intracelular de factores constrictores como la endotelina 1 y el tromboxano A2, y una disminución de la actividad de factores relajantes como el NO y la prostaciclina. Ese desequilibrio favorece la vasoconstricción y activa a la vez que induce disfunción de las células musculares lisas, hiperplasia e hipertrofia, inhibición de la apoptosis, proliferación fibroblástica, depósito de colágeno, activación de citocinas proinflamatorias y angiogénesis. Algunos factores de crecimiento se sobreexpresan, entre ellos el factor de crecimiento vascular endotelial y la angiopoyetina, lo que también favorece la proliferación celular y la angiogénesis. El trastorno de la función o la insuficiencia de los canales de potasio regulados por el voltaje (Kv 1,5) en las células musculares lisas vasculares pulmonares, origina la salida de potasio y un aumento del calcio intracelular, lo que induce todavía más vasoconstricción pulmonar. La activación de las plaquetas libera factor de crecimiento derivado de la plaquetas y serotonina hacia la circulación. La disponibilidad aumentada de tromboxano A2, fibrinopéptido A e inhibidor 1 del activador del plasminógeno crea una medio procoagulante dentro de la circulación pulmonar que predispone a la trombosis in situ. La vasoconstricción, la proliferación celular, la fibrosis, la angiogénesis y la trombosis se combinan para producir remodelación vascular pulmonar progresiva y deletérea. La Tabla 27.4 enumera los mediadores que están alterados en la HAP. Entre ellos, la ET-1, la prostaciclina y el NO han sido objeto de extenso estudio ( 76 , 77 ). Sistema endotelina La ET-1 es sintetizada y liberada no sólo por la célula endotelial, sino también por otros tipos celulares como los leucocitos, macrófagos, cardiomiocitos, células de músculo liso vascular y de las vías aéreas, y células mesangiales. Los factores fisicoquímicos como hipoxemia, distensión pulsátil, fuerza de tensión y otros factores, entre ellos las citocinas proinflamatorias, el TGF-β, la endotoxina y varias neurohormonas circulantes, favorecen la síntesis y la liberación de ET. Tanto el NO como la prostaciclina inhiben la síntesis de ET. La señal para la síntesis de ET en el núcleo conduce a liberación en el citoplasma de un precursor inactivo, la pre-proendotelina. Posteriormente, ese precursor es escindido por una enzima similar a la furina, produciendo una sustancia intermedia inactiva llamada gran ET. La gran ET (big ET-1) es escindida nuevamente por la enzima conversora de la ET (ECE) para activar la ET-1 ( 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 and 84 ). Una vez liberada, la ET-1 media sus efectos a través de la interacción con dos clases de receptores de la superficie celular, que son ambos proteínas transmembrana acopladas a la proteína G, con diferentes funciones moleculares y fisiológicas. La unión de la ET-1 a esos receptores activa la vía de la fosfatidil inositol fosfolipasa C, lo que a su vez induce varios acontecimientos específicos en la célula. Los receptores tipo A de la ET (ET-A) están localizados principalmente en las células musculares lisas vasculares, y median la vasoconstricción y proliferación celular. También están presentes en el cardiomiocito, el fibroblasto cardíaco, el pulmón, el riñón y el encéfalo. Los receptores tipo B de la ET (ET-B) se encuentran sobre todo en las células endoteliales, pero también existen en las células musculares lisas vasculares y en otros órganos como el corazón, los riñones, el encéfalo, el intestino y los melanocitos. La activación de esos receptores en las células endoteliales produce vasodilatación dependiente del NO y liberación de prostaciclina, así como aclaramiento de la ET-1, sobre todo en los lechos vasculares pulmonar y renal, mientras que la activación de los receptores en las células musculares lisas produce vasoconstricción. El efecto biológico neto de la ET-1 depende de la densidad de los receptores de ET-A en las células

musculares lisas vasculares, y de los receptores de ET-B en las células endoteliales. Los receptores de ET-B también son importantes para la absorción de sodio y agua en los túbulos renales distales.

Figura 27.2. Mecanismos patogénicos en la hipertensión arterial pulmonar. ET-1: endotelina-1; IAP 1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular. (Adaptado y modificado de Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352:719-725.) Herramientas de imágenes Bajo condiciones fisiológicas, la ET-1 causa vasoconstricción, proliferación celular y diferenciación determinadas por una interrelación compleja entre sus efectos sobre los receptores ET-A y ET-B. La ET-1 es importante para el mantenimiento del tono basal en muchos lechos vasculares. Entre los demás efectos de la ET-1 se incluyen reducción de la frecuencia cardíaca, disminución del flujo sanguíneo coronario y de la saturación de oxígeno en el seno coronario, y aumento de la contractilidad cardíaca. En los estados patológicos, los receptores de la ET están regulados de forma diferente, lo que conduce a efectos biológicos agudos y crónicos variados. Los efectos agudos incluyen vasoconstricción e inflamación, mientras que los efectos crónicos comprenden proliferación de los fibroblastos, síntesis de componentes de la matriz extracelular, hipertrofia de los cardiomiocitos, secreción neurohormonal y proliferación celular. La ET-1 aumenta la actividad plasmática de la renina, potencia la conversión de angiotensina I en angiotensina II, y aumenta la síntesis y la liberación de aldosterona por las glándulas suprarrenales. En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los niveles plasmáticos de ET-1 están aumentados y guardan una relación directa con el trastorno funcional, así como una relación inversa con la fracción de eyección ventricular izquierda. Existe una relación directa entre los niveles plasmáticos de ET-1 y las presiones de llenado ventricular izquierda, y una relación inversa con la supervivencia y la necesidad de trasplante en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. A diferencia de otras neurohormonas, sin embargo, la ET-1 también guarda relación con la gravedad de la HTP en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La expresión de ET-1 en los vasos pulmonares está aumentada en los pacientes con HAP. Los niveles plasmáticos de ET-1 están elevados no sólo en los pacientes con HAPI, sino también en aquellos con HTP asociada a enfermedades del tejido conectivo y a cardiopatías congénitas. Los niveles plasmáticos altos de ET-1 en la insuficiencia cardíaca crónica y la HTP se pueden deber no sólo al aumento de la síntesis, sino también a la disminución del aclaramiento de la sustancia en el pulmón.

Tratamiento adyuvante Otro tratamiento

Digoxina (oral)

Tratamiento aprobado por la FDA Tratamiento bajo investigación

Bloqueantes de los canales Bosentano (oral)

Diuréticos (orales o i.v.) del calcio (orales)

Sildenafilo (oral)

Sitaxsentano (oral)

Ambrisentano (oral)

Oxígeno

Iloprost (inhalado)

Treprostinil (inhalado, oral)

Anticoagulación (oral)

Treprostinil (s.c. o i.v.)

Vardenafilo, tadalafilo (oral)

Epoprostenol (i.v.)

Polipéptido intestinal vasoactivo (inhalado)

Adrenomedulina (i.v. o inhalado)

Simvastatina (oral)

FDA: Food and Drug Administration; i.v.: intravenoso; s.c: subcutáneo.

El sistema ET puede ser antagonizado por la inhibición de la ECE o mediante bloqueo de los receptores ET-A y ET-B. La mayoría de los inhibidores de la ECE inhiben también la endopeptidasa neural (EPN), y, por tanto, no sólo inhiben la producción de ET-1 sino que también impiden el metabolismo de los mediadores vasodilatadores, como el péptido natriurético auricular y la bradicinina. La efectividad de los inhibidores de la ECE puede ser limitada por la conversión de la gran ET-1 en ET-1 no mediada por la ECE (escape de la ECE). Los antagonistas del receptor de ET bloquean selectivamente el receptor ET-A, el receptor ET-B o ambos. Existen antagonistas del receptor ET no selectivos, “mixtos” o “dobles”, que bloquean los receptores ET-A y ET-B, y antagonistas selectivos del receptor ET-A que bloquean predominantemente ese receptor. El bosentano es el prototipo de antagonista no selectivo del receptor ET (20 veces más activo sobre el ET-A que sobre el ET-B), mientras que el ambrisentano (100 veces más selectivo sobre el ET-A) y el sitaxsentano (6.500 veces más selectivo sobre el ET-A) son fármacos selectivos para el ET-A ( 85 , 86 and 87 ). Vía de la prostaciclina La prostaciclina es un mediador lipídico importante producido por el endotelio. Relaja el músculo liso por aumento del monofosfato de adenosina cíclico intracelular, e inhibe la agregación plaquetaria y la proliferación de las células musculares lisas. Su producción depende de la prostaciclina sintasa. La expresión de prostaciclina sintasa está disminuida en los vasos pulmonares pequeños, medianos y grandes de los pacientes con HAPI. La excreción de metabolitos urinarios del tromboxano A2 está aumentada, y la excreción de prostaciclina está disminuida en los pacientes con HAPI y HAP asociada con enfermedad vascular del colágeno, en comparación con los controles normales ( 88 , 89 and 90 ). Vía del óxido nítrico La expresión de NO sintasa endotelial (eNOS) está disminuida en los pulmones de los pacientes con HTP, lo que sugiere que la disminución de la biodisponibilidad de NO es importante en la patogenia. En respuesta a la L-arginina, los pacientes con HAP exhiben producción alterada de NO. El NO espirado y los metabolitos urinarios del NO también están reducidos en los pacientes con HAP. El tratamiento con antagonistas de la endotelina soluciona en parte esas anomalías, lo que sugiere que la ET-1 puede ser parcialmente responsable de la disminución de la actividad eNOS en la HAP ( 91 , 92 , 93 , 94 and 95 ). Entre las demás causas potenciales de biodisponibilidad reducida de NO en la HAP, se incluyen el estrés oxidativo, los niveles aumentados de dimetil arginina asimétrica (ADMA), que inhiben la actividad NOS, y la disminución de los niveles de L-arginina por un aumento de la actividad de la arginasa liberada por los hematíes y las células endoteliales ( 96 , 97 , 98 and 99 ). Los efectos biológicos del NO están mediados por un segundo mensajero intracelular llamado monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que es catabolizado e inactivado por fosfodiesterasas (PDE), especialmente por las isozimas PDE1 y PDE5. Puesto que la PDE5 abunda en la vascularización pulmonar, su inhibición representa una diana terapéutica atractiva en la HAP. La actividad alterada de la guanilato ciclasa soluble (sGC) a causa de la oxidación puede disminuir la respuesta al NO en la HAP ( 100 , 101 ). Vías que median la hipertensión pulmonar en la disfunción ventricular izquierda El daño ventricular izquierdo que conduce al remodelado estructural y disfunción es el evento que inicia la progresión de la insuficiencia cardíaca. El desarrollo de remodelado depende de la sobreexpresión y supresión de varias neurohormonas y citocinas, que conduce a un desequilibrio neurohormonal ( 102 , 103 , 104 and 105 ). El sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y la ET representan los sistemas vasoconstrictores activados, mientras que los sistemas vasodilatadores endógenos, como el NO y las cininas, están desactivados. Todos esos sistemas interaccionan extensamente unos con otros, lo que conduce a disfunción de las células endoteliales vasculares pulmonares. Esa disfunción desencadena la vasoconstricción pulmonar y el remodelado vascular a través de múltiples mecanismos, que conducen al desarrollo de HTP. No se conoce bien la transición desde la disfunción de las células endoteliales hasta el engrosamiento de la íntima y la hipertrofia de la media, pero conlleva la participación de la ET-1 y el NO, que tienen ambos un papel crítico en el mantenimiento del tono vascular del individuo sano. Los niveles plasmáticos de ET-1 varían en proporción directa con las presiones arteriales pulmonares y la resistencia vascular pulmonar, y en relación inversa con el volumen sistólico de los pacientes con

insuficiencia cardíaca y HTP. El nivel plasmático de ET-1 es un predictor directo de la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca. La remodelación ventricular izquierda conduce también a insuficiencia mitral, que causa hipertensión auricular izquierda y desencadena la llamada disfunción del endotelio vascular pulmonar. Otras vías El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) es una neurohormona importante que participa en la secreción de agua y electrolitos por el intestino. Inhibe la activación de las plaquetas y la proliferación de las células musculares lisas vasculares. Es un vasodilatador pulmonar y un broncodilatador que disminuye la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar en modelos experimentales de HAP. Su acción biológica está mediada a través de la activación de los receptores VIP específicos (VPAC-1 y VPAC2), lo que a su vez favorece las señales de cAMP y cGMP. Los niveles séricos de VIP están disminuidos en los pacientes con HAP, comparados con sujetos normales y con pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa. En la HAP está disminuida también la expresión de VIP en la túnica media. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet derived growth factor) es un mitógeno que se sobreexpresa en la HAP. Las señales del PDGF promueven la proliferación de las células musculares lisas vasculares pulmonares en modelos experimentales de HTP. Se ha demostrado que la inhibición del receptor de PDGF revierte el remodelado vascular pulmonar. También se ha demostrado que la expresión de la angiopoyetina está aumentada en los pulmones de pacientes con HTP tromboembólica crónica. Además, las metaloproteinasas de la matriz (MMP) 1 y 9 también están aumentadas en el tejido pulmonar. Como en la insuficiencia cardíaca crónica, el sistema nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la actividad del péptido natriurético tipo B están todos ellos aumentados en los pacientes con HAP.

Volver al principio DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR Cribado y detección precoz Los pacientes con enfermedades asociadas a HAP deben evaluarse para una detección precoz ( 106 , 107 and 108 ). También deben ser evaluados los familiares de los pacientes afectos, y los pacientes con historia de utilización de anorexígenos del tipo de la fenfluramina, uso actual o previo de anfetaminas o de cocaína. Así pues, la HAP se debe sospechar sobre todo en los pacientes que desarrollan disnea inexplicada. Sin embargo, muchos de esos pacientes permanecen asintomáticos o con síntomas mínimos. Aunque la disnea de esfuerzo es el síntoma encontrado con más frecuencia, a veces se acompaña de cansancio con el ejercicio y falta de tolerancia al ejercicio. Los pacientes con historia de embolia pulmonar aguda deben ser cuidadosamente evaluados en busca de HTP tromboembólica crónica. Igualmente, los pacientes con EPOC, neuropatía intersticial y trastorno de la respiración con el sueño deben estudiarse para descartar HTP si desarrollan agravamiento de los síntomas. Se debe sospechar desarrollo de HTP asociada en los pacientes con enfermedad cardíaca izquierda, que se deterioran bajo tratamiento médico o que se vuelven refractarios al tratamiento. El ecocardiograma transtorácico es la prueba de cribado usada con más frecuencia para la HTP. Si el estudio en reposo es normal, se debe considerar la ecografía de esfuerzo para buscar HTP inducida por el ejercicio. La clave es tener un alto índice de sospecha en todos los pacientes con las condiciones mencionadas anteriormente ( 37 ). Signos y síntomas Aunque la disnea de ejercicio y la reducción de la capacidad de ejercicio son síntomas frecuentes, algunos pacientes expresan quejas muy inespecíficas, como cansancio persistente, aumento de peso y meteorismo abdominal. La angina y el síncope son síntomas menos comunes y muchas veces conllevan un pronóstico desfavorable. En fases posteriores aparecen ortopnea, disnea paroxística nocturna y edemas periféricos, lo que indica la presencia de insuficiencia ventricular derecha. Como es natural, pueden existir síntomas relacionados con la enfermedad asociada ( 37 ). Los signos físicos de la HTP pueden ser difíciles de apreciar, a menos que la enfermedad esté avanzada. Existen separación amplia y refuerzo al segundo ruido cardíaco. Pueden existir soplos de insuficiencia tricúspide y de insuficiencia pulmonar. El impulso paraesternal o un tercer o cuarto ruidos cardíacos a lo largo del borde esternal izquierdo indican hipertrofia o dilatación del ventrículo derecho. Cuando se desarrolla insuficiencia ventricular derecha, aparecen otros signos como distensión venosa yugular, edema periférico, ascitis, hepatomegalia y reflujo hepatoyugular. Pueden existir signos físicos relacionados con la enfermedad asociada. Evaluación diagnóstica Todo paciente con sospecha de HAP debe ser sometido a evaluación diagnóstica completa y cuidadosa para aclarar el diagnóstico, establecer la gravedad e identificar la etiología ( Fig. 27.3 ). Electrocardiograma Puede mostrar hipertrofia ventricular derecha, agrandamiento de la aurícula derecha, desviación del eje hacia la derecha y bloqueo incompleto o completo de rama derecha. También pueden existir cambios secundarios de la repolarización ( 109 ). Radiografía de tórax

Los hallazgos en la radiografía de tórax incluyen agrandamiento de las arterias pulmonares principal e hiliares, amputación o atenuación de las marcas vasculares periféricas, y desplazamiento del ventrículo derecho hacia delante en el espacio retroesternal, que se puede apreciar en la proyección lateral. Pueden existir los signos relacionados con los procesos coexistentes, como EPOC, neumopatía intersticial y enfermedad cardíaca izquierda ( 110 ). Ecocardiograma El ecocardiograma es la prueba diagnóstica más importante en los pacientes con HAP ( 111 ). La presión sistólica arterial pulmonar se estima midiendo la velocidad del flujo de regurgitación tricúspide sistólica Doppler y aplicando la ecuación de Bernoulli. En laboratorios con experiencia se registran señales de flujo de regurgitación tricúspide cuantificable en el 74% de los casos; la sensibilidad de este método para estimar la presión sistólica arterial pulmonar oscila entre 0,79 y 1,00, con especificidades entre 0,60 y 0,98. Sin embargo, la estimación ecocardiográfica es inexacta en presencia de disfunción ventricular derecha grave y regurgitación pulmonar. Y lo que quizá sea más importante que la presión sistólica arterial pulmonar estimada, es que el ecocardiograma proporciona información importante respecto a la morfología de la aurícula y el ventrículo derechos, la función ventricular derecha e izquierda, la estructura de las válvulas mitral y tricúspide, y la integridad de los tabiques interauricular e interventricular. Pueden ser necesarios un estudio transesofágico o un estudio con contraste para definir la anatomía en los pacientes con cardiopatías congénitas y cortocircuitos sistémico-pulmonares ( 4 , 5 , 6 and 7 ). Pruebas de función pulmonar Estas pruebas contribuyen a descartar y caracterizar la enfermedad parenquimatosa pulmonar y de las vías aéreas. Los pacientes con EPOC y aquellos con fibrosis pulmonar intersticial tienen HTP entre leve y moderada, y defectos ventilatorios obstructivos y restrictivos marcados. Existen defectos restrictivos leves en hasta el 20% de los pacientes con HAPI. Los defectos restrictivos entre leves y moderados se pueden ver también en pacientes con HTP tromboembólica crónica. El 25% de los pacientes con esclerosis sistémica presentan reducciones aisladas de la capacidad de difusión para el dióxido de carbono. Cuanto mayor es la reducción de la capacidad de difusión, peor es el pronóstico. Cuando la capacidad de difusión de un paciente con esclerosis sistémica es inferior al 50% del valor teórico, resulta muy probable la presencia de HAP ( 37 ). Gasometría arterial Es importante aclarar la presencia de hipoxemia en reposo. Esta anomalía puede indicar la presencia de comunicación intracardíaca derecha-izquierda o intrapulmonar. Puede ser necesario un estudio de oximetría durante la noche y la desaturación de oxígeno con el ejercicio para aclarar si es necesaria la terapia con oxígeno suplementario. Se puede encontrar hipoxemia nocturna en hasta el 75% de los pacientes con HAPI ( 37 ). Gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión Ésta es la prueba de elección para evaluar la HTP tromboembólica crónica. Los criterios diagnósticos requieren la presencia de un defecto de perfusión segmentario o más grande con ventilación no concordante. Algunos pacientes pueden tener defectos de perfusión subsegmentarios o focales, que constituyen hallazgos menos específicos. Una gammagrafía de ventilación-perfusión normal descarta prácticamente la HTP tromboembólica crónica corregible con cirugía, mientras que a veces se puede encontrar una gammagrafía anormal en pacientes con vasculitis, compresión extrínseca y enfermedad venooclusiva pulmonar. En general, la gammagrafía positiva infraestima el grado y la extensión de la obstrucción vascular ( 112 , 113 ). Tomografía computarizada Esta prueba no invasiva puede proporcionar información valiosa respecto al parénquima pulmonar, las arterias pulmonares, el ventrículo derecho, el flujo bronquial colateral y la obstrucción vascular pulmonar. Los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar pueden mostrar un patrón de vidrio esmerilado en los lóbulos inferiores. Los infartos pulmonares y la fibrosis pulmonar pueden evaluarse de modo fiable con esta prueba ( 114 , 115 ). Angiografía pulmonar Ésta es la prueba definitiva para el diagnóstico de la HTP tromboembólica crónica. Debido a que es invasiva y conlleva cierto riesgo, sólo se debe realizar en centros con experiencia. Cuando se contempla el tratamiento quirúrgico para la HTP tromboembólica crónica, es necesario definir con exactitud la anatomía vascular pulmonar ( 113 ). Cateterismo cardíaco Esta prueba diagnóstica es la más importante en los pacientes con HAP. Proporciona una medición exacta de las presiones arteriales pulmonares y el gasto cardíaco, y a partir de estos datos se pueden calcular la resistencia vascular pulmonar y el gradiente transpulmonar. El cateterismo puede contribuir a detectar y definir las comunicaciones intracardíacas, descartar la presencia de enfermedad cardíaca izquierda y contribuir a guiar el tratamiento ( 37 , 116 ). La prueba de reactividad vascular se puede combinar con el cateterismo del corazón derecho para aclarar si la HAP es “sensible a vasodilatadores” o “fija”. Este dato tiene una importancia crítica para tomar decisiones terapéuticas y determinar el pronóstico. La inhalación de NO, la adenosina intravenosa o la prostaciclina se usan con frecuencia para determinar la reactividad vascular. La incidencia comunicada de reactividad vascular oscila entre el 8,6 y el 26,5%. Cuando la presión arterial pulmonar media disminuye en por lo menos

10 mmHg, hasta 40 mmHg o menos, y el gasto cardíaco aumenta o no cambia con la prueba de vasodilatación aguda, el paciente se considera “sensible a vasodilatadores” o “respondedor”. La prueba de vasorreactividad sólo se recomienda para los pacientes con HAPI, puesto que los individuos con HAP asociada a otros procesos responden rara vez. Una prueba de vasorreactividad positiva sugiere buen pronóstico.

Figura 27.3. Algoritmo para el diagnóstico de la hipertensión pulmonar. AAD: agrandamiento de la aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; AP: arteria pulmonar; AVD: agrandamiento del ventrículo derecho; ECC: enfermedad cardíaca congénita; ECG: electrocardiograma; EP: embolia pulmonar; ETC: enfermedad del tejido conectivo; GC: gasto cardíaco; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; HTP: hipertensión pulmonar; LES: lupus eritematoso sistémico; PCWP: presión de enclavamiento capilar pulmonar; PFP: pruebas de función pulmonar; PSVD: presión sistólica ventricular derecha; RM: resonancia magnética; RVP: resistencia vascular pulmonar; SvO2 : saturación de oxígeno en sangre venosa mixta; TC: tomografía computarizada; VI: ventrículo izquierdo; VRT: velocidad de regurgitación tricúspide; VQ: ventilación-perfusión. (Adaptado de Rubin LJ, Badesch DB. Evaluation and management of the patient with pulmonary arterial hypertension. Ann Internal Med 2005;143:288-292.) Herramientas de imágenes

En caso de HTP asociada a insuficiencia cardíaca izquierda, la prueba de vasorreactividad aguda está especialmente indicada si se está considerando la posibilidad de trasplante cardíaco. Para inducir vasodilatación se suelen emplear nitroprusiato sódico intravenoso, milrinona, prostaciclina o NO inhalado. Aunque no existe una definición estándar para considerar la prueba positiva, el objetivo es aclarar si el gradiente transpulmonar y la resistencia vascular pulmonar se pueden disminuir de forma apreciable, sin aumentar la presión de enclavamiento capilar pulmonar, disminuir el gasto cardíaco ni causar hipotensión sistémica. Si la prueba es positiva y el paciente está en lista de espera para trasplante, será necesario repetirla cada 6 a 8 semanas para comprobar que persiste la vasorreactividad ( 37 ). Otras pruebas Entre las pruebas con posible utilidad se incluyen el análisis de sangre sistemático, anticuerpos contra el VIH y pruebas serológicas para anticuerpos antinucleares y otros anticuerpos que sugieran enfermedad autoinmune o vascular del colágeno subyacente. Un título elevado de anticuerpos antinucleares con un patrón inespecífico se encuentra en hasta el 40% de los pacientes con HAPI. El estudio del sueño es necesario cuando se sospecha apnea del sueño. La resonancia magnética (RM) cardíaca es una prueba complementaria muy útil en pacientes seleccionados. Puede tener utilidad particular para evaluar la masa y la función del ventrículo derecho, dado el valor limitado de la ecocardiografía a ese respecto. La toracoscopia o la biopsia pulmonar abierta pueden estar indicadas para los pacientes con vasculitis, enfermedad venosa oclusiva pulmonar, neumopatía granulomatosa y enfermedad pulmonar intersticial. La biopsia pulmonar es un procedimiento peligroso que puede causar hemorragia pulmonar, hipoxemia y muerte, y sólo se debe realizar en centros con experiencia ( 117 , 118 and 119 ).

Volver al principio EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Progresión hemodinámica en la hipertensión arterial pulmonar La circulación pulmonar humana, a diferencia de la sistémica, es un lecho vascular de baja resistencia ( 120 ). De acuerdo con la ecuación hidrodinámica, que tiene cierta analogía con la ley de Ohm, la resistencia (R) al flujo varía directamente con la caída de la presión (AP) e inversamente con la tasa de flujo (Q) a lo largo del lecho vascular pulmonar, de forma que R = AP/Q. La caída de presión en el lecho vascular pulmonar se conoce también como gradiente de presión transpulmonar (GPT), que es la diferencia entre la presión arterial pulmonar media medida y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP, pulmonary capilary wedge pressure). La resistencia vascular pulmonar (RVP) se calcula mediante división del GPT entre el flujo o gasto cardíaco. Tiene importancia recordar que el GPT es una variable medida, mientras que la RVP es calculada. La velocidad de progresión de la enfermedad puede variar entre los pacientes ( 38 ). Desde el punto de vista histopatológico, la progresión en las arteriolas pulmonares conlleva proliferación continuada de la íntima, hipertrofia de la media, fibrosis de la íntima y la adventicia, trombosis in situ, angiogénesis y desarrollo de lesiones plexiformes. La progresión hemodinámica es un marcador clínico útil de la progresión de la enfermedad, y consiste en un aumento progresivo de la RVP ( Fig. 27.4 ). Existe un aumento asociado de la presión arterial pulmonar media, hasta que se produce fracaso ventricular derecho. Puesto que el ventrículo derecho insuficiente ya no puede generar la presión arterial pulmonar como antes al bombear la sangre hacia una circulación pulmonar con resistencia alta, el flujo o gasto cardíaco que estaba conservado hasta ese momento comienza a caer junto con algún descenso de la presión arterial pulmonar. Se desarrolla fallo ventricular derecho franco con síntomas marcados, caracterizado por una disminución de la presión arterial pulmonar, descenso del gasto cardíaco, aumento de la presión auricular derecha y elevación progresiva de la RVP. El reconocimiento de la progresión clínica y hemodinámica tiene una importancia crítica para seleccionar el tratamiento de la HAP ( 121 ).

Figura 27.4. Progresión hemodinámica de la hipertensión arterial pulmonar a lo largo del tiempo. GC: gasto cardíaco; GPT: gradiente de presión transpulmonar; PAD: presión auricular derecha; PAP: presión arterial pulmonar media; PWA: presión de enclavamiento arterial pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar. Herramientas de imágenes Progresión de la hipertensión pulmonar asociada con insuficiencia cardíaca izquierda La HTP de los pacientes con insuficiencia cardíaca es “poscapilar”, caracterizada por aumento de la PCWP (> 15 mmHg) y la RVP. Inicialmente, la HTP en la insuficiencia cardíaca es “vasorreactiva” y se elimina fácilmente con un vasodilatador. Con el paso del tiempo, la HTP se convierte en “no vasorreactiva” o “fija”, con disminución o ausencia de respuesta a los tratamientos farmacológicos. La progresión hemodinámica desde la enfermedad “vasorreactiva” a la “fija” se acompaña de remodelado vascular pulmonar estructural progresivo. Las lesiones plexiformes, que son la característica histológica de la HAPI, no son típicas de los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda y HTP asociada ( 122 ). En los pacientes con insuficiencia cardíaca, la presencia de HTP significativa constituye una contraindicación para el trasplante cardíaco ortotópico ( 123 , 124 ). El ventrículo derecho donante experimentará fracaso agudo, con fracaso del aloinjerto y muerte, si tiene que bombear sangre contra una circulación pulmonar con resistencias altas. El ventrículo derecho normal no puede generar inmediatamente una presión superior a 50 mmHg. El riesgo impuesto por la HTP en los candidatos a trasplante es continuo y directamente proporcional a la RVP y el GPT. A pesar de todo, por razones clínicas, se han definido umbrales de RVP y GPT a partir de los cuales el riesgo se considera excesivo y el trasplante ortotópico está contraindicado. Esos umbrales varían entre los programas de trasplante, y son más altos en los centros con experiencia que realizan un número elevado de trasplantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca y GPT de 12 mmHg o RVP de 3 unidades Wood se consideran adecuados, con un riesgo aceptable, en la mayoría de los centros, mientras que aquellos con GPT de 15 mmHg o más o RVP de 5 unidades Wood o más, a pesar de la positividad de la prueba de vasorreacción aguda, no son candidatos apropiados. La mortalidad después del trasplante es tres veces mayor en este último grupo de alto riesgo, y todavía más alta en el caso de las mujeres. En ellos se pueden considerar el trasplante heterotópico o el de corazón-pulmón. Puesto que los resultados a largo plazo del trasplante cardíaco heterotópico son inferiores a los obtenidos con el trasplante ortotópico, ese procedimiento no se realiza en la mayoría de los centros. El trasplante de corazón-pulmón está limitado por la falta de donantes adecuados. Los datos del registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) demuestran que la HTP pretrasplante es un factor de riesgo independiente de la evolución después del trasplante ( 125 , 126 and 127 ). Ese riesgo existe incluso en casos de tamaño relativamente grande del aloinjerto donante.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca y HTP sometidos a trasplante experimentan una resolución gradual completa de la HTP durante los 6 a 12 primeros meses. Cuanto mayor es la intensidad de HTP antes de la cirugía, más largo es el tiempo hasta la resolución. La resolución no es total en algunos pacientes con HTP grave, que muestran elevación residual de la presión pulmonar y la RVP. Incluso los pacientes sometidos a trasplante de corazón heterotópico exhiben alguna resolución de la HTP con el paso del tiempo. El remodelado del ventrículo derecho del aloinjerto y el desarrollo de insuficiencia tricúspide acompañan a la resolución de la HTP después del trasplante. Pronóstico La presencia de HTP conlleva un pronóstico desfavorable, con independencia de la causa ( 38 ). Los pacientes con enfermedad del tejido conectivo y HTP tienen peor evolución clínica que aquellos sin HTP. Lo mismo se puede aplicar a la anemia drepanocítica, la neumopatía intersticial y la enfermedad del corazón izquierdo. Cuando la HTP complica la insuficiencia cardíaca izquierda, aumentan tanto la morbilidad como la mortalidad. Los pacientes se quejan de empeoramiento del cansancio y la disnea, y deterioro de la tolerancia al ejercicio. El consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio (VO2 máximo) se correlaciona inversamente con la presión pulmonar media y la RVP, y directamente con la fracción de eyección ventricular derecha en reposo. Las arritmias auriculares son más frecuentes, lo que compromete todavía más el gasto cardíaco. Conforme progresa la disfunción ventricular derecha se desarrolla un síndrome cardiorrenal con insuficiencia renal progresiva, hiponatremia y resistencia a los diuréticos. En las fases avanzadas los pacientes presentan anasarca, insuficiencia tricúspide grave por dilatación del anillo, y congestión hepática crónica que puede conducir a cirrosis cardíaca. En ocasiones, los pacientes desarrollan hipoxemia en reposo o con el ejercicio, debida a un cortocircuito derecha-izquierda a través de un foramen oval permeable. Los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda y HTP experimentan un aumento de las hospitalizaciones, un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y una mortalidad más alta, en comparación con los pacientes sin HTP. El riesgo de muerte es directamente proporcional a la RVP.

Volver al principio TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA PARA LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Los objetivos del tratamiento de la HAP incluyen la mejoría de los síntomas, la calidad de vida y la supervivencia, y la prevención de la progresión de la enfermedad. Una vez establecido el diagnóstico se debe comenzar la terapia médica de acuerdo con lo descrito en las guías terapéuticas establecidas por el ACCP ( Fig. 27.5 ). Ese algoritmo de tratamiento se basa en la clase funcional del paciente, la causa de la HAP y el beneficio demostrado de cada terapia. Los tratamientos para la HAP se enumeran en la Tabla 27.4 ( 128 ).

Figura 27.5. Normas de práctica clínica del American College of Chest Physicians (ACCP) basadas en la evidencia. No existen

recomendaciones para los pacientes en clase II. El sildenafilo no estaba aprobado por la Food and Drug Administration cuando se publicaron estas directrices. BCC: bloqueantes de los canales del calcio; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; inh: inhalado; i.v.: intravenoso; PDE-5: fosfodiesterasa-5; s.c.: subcutáneo. La graduación de las recomendaciones se indica entre corchetes: A, fuerte; B, moderado; C, débil; D, negativo; E, basado en la opinión de expertos; I, no concluyente. (De Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126:35S-62S.) Herramientas de imágenes Medidas generales Los pacientes con HAP deben evitar el ejercicio físico intenso, los movimientos rápidos de inclinación hacia delante y elevación, el tabaco, la ingesta alta de sodio y el uso de anorexígenos. No deben recibir anticonceptivos con estrógenos, puesto que aumentan el riesgo de tromboembolia venosa. Se debe evitar el embarazo, puesto que el riesgo de mortalidad materna es superior al 50%. Los pacientes no deben tomar medicamentos de venta libre ni preparados de herbolario que contengan sustancias vasoconstrictoras como la pseudoefedrina o la efedrina. Si sufren migrañas no deben recibir fármacos serotoninérgicos. Se recomienda la vacunación antigripal en todos los casos. Los pacientes con HAP están especialmente predispuestos al síncope vasovagal, y se deben tomar las precauciones apropiadas para prevenir los fenómenos vasovagales durante los procedimientos invasivos y la cirugía. La anestesia general y la intubación pueden ser peligrosas debido no sólo a que causan hipoxemia e hipercapnia y precipitan eventos vasovagales, sino también porque producen cambios en la presión intratorácica y las presiones de llenado intracardíacas ( 129 , 130 and 131 ). El tratamiento complementario a largo plazo comprende digoxina, diuréticos, oxígeno suplementario y anticoagulación. No se han hecho ensayos clínicos prospectivos aleatorizados para evaluar la administración a largo plazo de digoxina en pacientes con HAP. El uso de digoxina a corto plazo fue beneficioso en un pequeño estudio no controlado, y redujo los niveles de catecolaminas circulantes. La digoxina también puede ser útil para controlar la frecuencia en los pacientes con arritmias auriculares ( 132 ). Los diuréticos se recomiendan para aliviar la congestión sistémica. La respuesta a la terapia diurética es variable, y se deben individualizar las dosis. Es necesario vigilar la función renal y el equilibrio electrolítico, ya que la diuresis excesiva puede causar hipotensión marcada e insuficiencia renal, al afectar a la función ventricular derecha. La espironolactona, un antagonista de la aldosterona, puede tener utilidad particular en los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha. Se debe administrar oxígeno suplementario para corregir la hipoxemia, que puede agravar la vasoconstricción pulmonar. Algunos pacientes sólo presentan hipoxemia durante el ejercicio, el sueño o la estancia a gran altura. El objetivo es mantener la saturación de oxígeno por encima del 90%. Los pacientes con cardiopatía congénita y comunicación derechaizquierda quizá no se beneficien del oxígeno suplementario, aunque esa forma de tratamiento puede reducir la frecuencia de las flebotomías. Estos pacientes deben evitar la estancia a grandes alturas (> 1.800 m por encima del nivel del mar), y tener en cuenta la posible necesidad de oxígeno suplementario durante los viajes en avión ( 129 ). La anticoagulación crónica con warfarina ha sido objeto de controversia en los pacientes con HAP. No existen datos prospectivos en favor de su uso sistemático, aunque ciertos estudios retrospectivos sugieren mejoría de la evolución de los pacientes con HAPI que reciben anticoagulación a largo plazo. La opinión actual es que la warfarina sólo se debe emplear en pacientes con HAPI y no en aquellos con HAP asociada a otros procesos. La anticoagulación sistemática de todo paciente con enfermedad vascular del colágeno y cardiopatía congénita conlleva riesgo de hemorragia gastrointestinal y hemoptisis, respectivamente. El INR (International Normalized Ratio) se debe mantener entre 1,5 y 2,5 ( 134 ). Bloqueantes de los canales del calcio Estos fármacos sólo son beneficiosos en los pacientes con HAPI que muestran una reducción aguda (> 20%) de la presión arterial pulmonar media y la RVP durante la prueba de vasorreactividad inicial. Ese grado de vasorreactividad sólo se observa en el 12% de los pacientes; se aprecia una respuesta mantenida a largo plazo a los bloqueantes de los canales del calcio cuando la presión arterial pulmonar media disminuye hasta menos de 40 mmHg durante la prueba de vasodilatación aguda, lo que sucede en alrededor del 6,8% de los pacientes. Sólo se han mostrado eficaces las dosis altas de bloqueantes de los canales del calcio, y su uso no se recomienda en los pacientes en clase IV de la OMS ni cuando la HAP se asocia con otras enfermedades ( 134 , 135 ). Los beneficios a largo plazo de la terapia con bloqueantes de los canales del calcio son potenciados por la administración simultánea de warfarina. La lista de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para tratamiento de la HAP ha crecido durante los últimos 5 años. Antagonistas de la endotelina 1 El papel de la ET-1 en la patobiología de la HAP está bien documentado. La expresión de la ET-1 en los vasos sanguíneos pulmonares está aumentada en los pacientes con HAPI y en aquellos con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y cardiopatía congénita. Además, los efectos vasodilatadores, antiproliferativos, antifibróticos y antiinflamatorios del antagonismo de la ET-1 en estudios experimentales refuerzan la base racional de esta estrategia terapéutica. El bosentano es un antagonista no selectivo o doble del receptor de la ET que bloquea los receptores tanto ET-A como ET-B. Los ensayos controlados, aleatorizados y prospectivos han demostrado que el bosentano reduce la presión arterial pulmonar y la RVP, y mejora el índice cardíaco en los pacientes con HAP y síntomas clase III o IV de la OMS. Se apreció, además, una mejoría mantenida de la clase

funcional, los síntomas y la calidad de vida. La tolerancia al ejercicio submáximo medida por la distancia en el test de 6 minutos aumentó significativamente en 44 m (comparada con el grupo placebo) en los pacientes tratados con bosentano. Durante el tratamiento a largo plazo se prolonga el intervalo hasta el empeoramiento clínico, y se evita el remodelado ventricular derecho progresivo. Las cifras de supervivencia a 1 y 2 años (96 y 89%, respectivamente) de los pacientes con HAPI tratados con bosentano, son significativamente mejores que las cifras calculadas (69 y 57%, respectivamente) mediante la ecuación de supervivencia de los NIH ( Fig. 27.6 ). El bosentano es efectivo en los pacientes en clases III y IV de la OMS, diagnosticados de HAPI o HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, comunicación congénita entre las circulaciones sistémica y pulmonar, fármacos y toxinas o infección por VIH. Se está investigando su uso en pacientes con síntomas de clase II de la OMS ( 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 , 142 , 143 and 144 ). La dosificación comienza con 62,5 mg dos veces al día, y se aumenta hasta 125 mg dos veces al día al cabo de 4 semanas. Ambas dosis son clínicamente efectivas, y no existe un verdadero efecto dosis-respuesta. Se produce un aumento reversible de la enzima aminotransferasa hepática hasta más de tres veces la cifra normal en aproximadamente el 12,8% de los pacientes tratados con bosentano. Esas elevaciones aparecen de forma típica durante las 16 primeras semanas de tratamiento en más del 90% de los pacientes. Dependen de la dosis y suelen ser reversibles al disminuir la dosificación, aunque entre el 1 y el 2% de los pacientes requieren supresión del tratamiento. Por tanto, se recomiendan las evaluaciones mensuales de la función hepática. Este efecto se debe a la inhibición de la bomba de transporte de ácidos biliares en el hepatocito. El bosentano es metabolizado en el hígado a través de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Otros efectos secundarios, como edema de las extremidades inferiores, anemia y congestión nasal, son menos frecuentes. Puesto que el bosentano puede disminuir la eficacia de la anticoncepción hormonal, se recomiendan técnicas anticonceptivas dobles con barrera mecánica para las mujeres de edad fértil que reciben este medicamento. Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Los efectos biológicos del NO están mediados a través de la potenciación del cGMP en la célula muscular lisa vascular. La actividad del cGMP es escasa debido a su degradación rápida por las PDE. La enzima PDE-5 se expresa abundantemente en la vascularización pulmonar, y su actividad se encuentra aumentada en los pacientes con HAP. La inhibición de la actividad PDE-5 potencia y prolonga los efectos biológicos del NO tanto endógeno como inhalado. El sildenafilo es un inhibidor altamente específico de la PDE-5 que se utiliza para la disfunción de la erección en los hombres. También disminuye las presiones arteriales pulmonares y la RVP, al mismo tiempo que aumenta el índice cardíaco después de 12 semanas de tratamiento oral en pacientes con HAP. Aumenta la distancia caminada en el test de 6 minutos y mejora la clase funcional ( Fig. 27.7 ). El efecto no depende de la dosis y el fármaco prolonga el período hasta el empeoramiento clínico. Es sorprendentemente bien tolerado, y sus efectos secundarios más comunes consisten en epistaxis, cefalea y congestión nasal. El sildenafilo es efectivo en pacientes en clases II a IV de la OMS, con HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y cardiopatía congénita con cortocircuito derechaizquierda. También puede ser beneficioso en los pacientes con HTP tromboembólica crónica. Se recomienda una dosis de 20 mg tres veces al día ( 145 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 , 151 and 152 ). La comparación directa entre bosentano y sildenafilo no ha mostrado diferencias significativas entre los efectos de los dos fármacos sobre la distancia caminada en el test de 6 minutos ni sobre la masa ventricular derecha a lo largo de un período de tratamiento de 12 semanas ( 153 ). Prostanoides Estos metabolitos del ácido araquidónico son producidos en el endotelio vascular. Sus principales efectos vasculares consisten en vasodilatación e inhibición de la proliferación de las células musculares lisas y de agregación plaquetaria. En la HAP existe una deficiencia de prostaciclina endógena, que desempeña un papel crítico en la patogenia. Así pues, la prostaciclina exógena administrada por vía parenteral o por inhalación puede proporcionar un beneficio terapéutico en los pacientes con HAP. La terapia intravenosa con epoprostenol durante 12 semanas mejora la hemodinámica, los síntomas, la calidad de vida y la distancia recorrida en 6 minutos. Se atenúa el remodelado ventricular derecho progresivo, y esos beneficios se mantienen durante la terapia a largo plazo. La supervivencia observada de los pacientes con HAPI que reciben infusiones intravenosas crónicas de epoprostenol es significativamente mejor que la supervivencia esperada de acuerdo con la ecuación de supervivencia de los NIH ( Figura 27.8 ). Los efectos adversos de ese tratamiento incluyen enrojecimiento, náuseas, vómitos, diarrea, dolor mandibular, dolor musculoesquelético, exantema eritematoso y complicaciones relacionadas con la línea central.

Figura 27.6. Tratamiento con bosentano para la hipertensión arterial pulmonar. A: cambio medio (± DE) en la distancia recorrida en el test de 6 minutos desde la situación basal hasta la semana 16. p < 0,01 para la dosis de 125 mg de bosentano frente a placebo, y p < 0,001 para la dosis de 250 mg de bosentano frente a placebo, según la prueba de la U de Mann-Whitney. No existió diferencia significativa entre los dos grupos con bosentano (p = 0,18 según la prueba de la U de Mann-Whitney). B: cálculo de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes con empeoramiento clínico. p < 0,05 para grupos bosentano frente al grupo placebo en las semanas 16 y 28, según la prueba de rangos logarítmicos. No existió diferencia significativa entre los dos grupos con bosentano en las semanas 16 ni 28 (p = 0,87). C: supervivencia observada con bosentano frente a supervivencia teórica sólo en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática. Supervivencia observada (línea de trazos) y supervivencia teórica (línea continua). Los cálculos de Kaplan-Meier se expresan con intervalos de confianza del 99,9%, y la supervivencia teórica se calcula utilizando la ecuación de D'Alonzo (National Institutes of Health). Existió una diferencia significativa entre las dos curvas en todos los intervalos de 6 meses. Herramientas de imágenes

Figura 27.7. Efecto del sildenafilo sobre la tolerancia al ejercicio en la hipertensión arterial pulmonar. Cambio de la distancia recorrida en comparación con la línea basal. (De Galie N, Ghofrani HA, Trobicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148-2153.) Herramientas de imágenes El epoprostenol intravenoso es efectivo en los pacientes con HAPI, HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita con cortocircuito derecha-izquierda o fármacos, y síntomas clases III a IV de la OMS. La dosis inicial es de 2 ng/kg/minuto, con titulación ascendente progresiva según tolerancia y de acuerdo con los síntomas hasta 30 ng/kg/minuto. Se pueden usar dosis más altas, pero pueden estar limitadas por el desarrollo de efectos adversos. Debido a las complejidades de esta terapia, sólo debe utilizarse en centros experimentados ( 154 , 155 , 156 , 157 , 158 and 159 ). El treprostinil es un análogo benzidínico tricíclico de la prostaciclina que puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa. El suministro subcutáneo continuo durante 12 semanas aumenta la distancia caminada en el test de 6 minutos en función de la dosis ( Fig. 27.9 ). Los beneficios adicionales incluyen mejoría de los síntomas, la hemodinámica y la calidad de vida. El treprostinil es efectivo en la HAPI, la HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y cardiopatía congénita con cortocircuito derecha-izquierda y síntomas clase II a IV de la OMS. Los efectos adversos de esa terapia incluyen dolor en el sitio de la inyección, diarrea, dolor mandibular y edema. La dosis inicial es de 1,25 ng/kg/minuto con aumento gradual hasta 22,5 ng/kg/minuto, utilizando una microbomba de infusión con presión positiva. Se pueden usar dosis más altas, si el paciente las tolera ( 160 ). La administración de treprostinil intravenoso durante 12 semanas mejora los parámetros hemodinámicos de modo similar a la terapia subcutánea en pacientes con HAPI en clase funcional III o IV de la OMS. El perfil de efectos adversos de la terapia con treprostinil intravenoso es similar; se emplea una dosis inicial de 5 ng/kg/minuto, con aumento gradual según la tolerancia hasta 60 ng/kg/minuto. Este fármaco también debe ser utilizado en centros con experiencia ( 161 ).

Figura 27.8. Tratamiento con epoprostenol en la hipertensión arterial pulmonar. Arriba: mediana del cambio en la prueba de esfuerzo (test de 6 minutos) entre la situación basal y la semana 12. El valor de la p se refiere a la diferencia entre los grupos de tratamiento. (De Barst RJ, Rubin LJ, McGoon MD, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional theraphy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334:296-302.) Abajo: supervivencia en la hipertensión pulmonar primaria: efecto del epoprostenol. Los asteriscos indican una p < 0,001. La supervivencia teórica se basa en la ecuación de supervivencia de NIH de D'Alanzo. (De McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002;106:1477-1482.) Herramientas de imágenes El tratamiento con iloprost (prostanoide) inhalado también mejora la distancia recorrida en el test de 6 minutos, la clase funcional, los parámetros hemodinámicos, la disnea y la calidad de vida después de 12 semanas ( Fig. 27.9 ). Los efectos secundarios incluyen aumento de la tos, enrojecimiento, cefalea, dolor mandibular, náuseas e hipotensión. La terapia es efectiva en pacientes con HAPI, HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, fármacos o enfermedad tromboembólica crónica, con síntomas en clases III o IV de la OMS. La dosis recomendada es de seis a nueve inhalaciones de 2,5 μg diarios de iloprost, utilizando un nebulizador portátil, con incremento de la dosis hasta 5 μg si la tolerancia es buena ( 162 , 163 , 164 and 165 ). El prostanoide oral proporciona beneficios a corto plazo, pero no se

mantienen durante el tratamiento a largo plazo ( 166 , 167 ).

Figura 27.9. A: respuesta al ejercicio en función de la dosis subcutánea de treprostinil. (De Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:800-804.) B: efecto del iloprost inhalado y el placebo sobre el cambio medio de la distancia recorrida en el test de 6 minutos. (De Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, et al, para el Aerosolized Iloprost Randomized Study Group. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322-329.) Herramientas de imágenes La Tabla 27.5 compara los efectos terapéuticos de todos los fármacos aprobados por la FDA para uso en la HAP y los bloqueantes de los canales del calcio.

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TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS FUTUROS Las terapias bajo investigación en ensayos clínicos incluyen los antagonistas selectivos orales de la ET-A sitaxsentano y ambrisentano, los inhibidores orales de la PDE-5 de acción prolongada vardenafilo y tadalafilo, el treprostinil inhalado y oral, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) inhalado y la adrenomedulina intravenosa o inhalada ( 168 , 169 ). Se ha demostrado que la terapia con sitaxsentano mejora los parámetros hemodinámicos, los síntomas, la clase OMS, la distancia caminada en el test de 6 minutos y el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio en la HAPI y la HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y cardiopatía congénita. Los beneficios del sitaxsentano fueron comparables a los observados con bosentano en un ensayo aleatorizado prospectivo. El aumento de la aminotransferasa hepática se ve en sólo el 3% de los pacientes tratados con sitaxsentano, pero dado que el sitaxsentano inhibe la oxidasa CYP2C19 del citocromo P450 (CYP), interfiere con el metabolismo de la warfarina. Es necesario vigilar de cerca el INR cuando este fármaco se usa junto con la warfarina ( 170 , 171 ).

Mejoría con el tratamiento

Hemodinámica

Test de los 6 Clase de la OMS Supervivencia Supervivencia a Remodelado minutos funcional al año los 3 años ventricular derechoa

Bloqueantes de los canales del calciob

Sí

Epoprostenol

Sí

Sí

Treprostinil

Sí

Iloprost

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sildenafilo

Sí

Sí

Sí

Bosentano

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

a Los

Sí

efectos sobre el remodelado ventricular derecho se evalúan mediante ecocardiogramas en dos dimensiones.

b Sólo

pacientes con respuesta vasodilatadora con hipertensión arterial pulmonar idiopática.

El ambrisentano es otro antagonista selectivo de la ET-A que mejora la hemodinámica, la clase funcional y la distancia recorrida en el test de 6 minutos, en la HAPI y la HAP asociada con enfermedad vascular del colágeno, uso de anorexígenos e infección por VIH. Este fármaco no tiene interacción significativa con el sistema oxidasa del citocromo P450 ( 172 ). La Tabla 27.6 compara los ensayos clínicos con esos dos antagonistas selectivos de la ET-A en fase de investigación, y los realizados con el agonista de la ET doble aprobado por la FDA, el bosentano. Una reciente serie de casos mostró resultados prometedores con la simvastatina en pacientes con HAP. Además de reducir el colesterol sérico, las estatinas tienen efectos antiproliferativos y antiinflamatorios e inducen la expresión de la óxido nítrico sintasa en la vascularización pulmonar. También se ha demostrado que las estatinas aumentan la expresión de receptores del BMPR-2 en las células del músculo liso vascular. Se necesitan ensayos clínicos prospectivos para aclarar el papel de las estatinas en el tratamiento de la HAP ( 173 , 174 ).

Ensayo

Anomalía

Fármaco estudiado

Piloto bosentano

HAPI, HAP Bosentano 125 mg c 12 h asociada con ETC durante 12 semanas

n

Efecto sobre el criterio de valoración primario

32

Aumento significativo de la distancia recorrida en el test de 6 minutos

BREATHE-1 HAPI, HAP Bosentano 125 o 250 mg c 12 213 Aumento significativo de la distancia recorrida en el test de 6 asociada con ETC h durante 16 semanas minutos

Aumento significativo en porcentaje del VO2 durante el ejercicio 178 máximo en comparación con el teórico (sólo la dosis de 300 mg) y la distancia recorrida en el test de 6 minutos

STRIDE-1

HAPI, HAP Sitaxsentano 100 o 300 mg asociada con ETC diarios durante 12 semanas o ECC

STRIDE-2

HAPI, HAP Sitaxsentano 50 o 100 mg Aumento significativo de la distancia recorrida en el test de 6 asociada con ETC diarios o bosentano 125 mg c 246 minutos con 100 mg diarios de sitaxsentano y bosentano o ECC 12 h durante 18 semanas

HAPI, HAP Piloto asociada con ETC Ambrisentano 1,2,5, 5 o 10 Aumento significativo de la distancia recorrida en el test de 6 64 ambrisentano o VIH o mg diarios durante 12 semanas minutos anorexígenos

ECC: enfermedad cardíaca congénita con cortocircuito intracardíaco derecha-izquierda; ETC: enfermedad del tejido conectivo; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Un ensayo abierto durante 12 semanas ha demostrado que la inhalación de VIP en aerosol cuatro veces al día disminuye las presiones y la resistencia vascular pulmonares y aumenta el gasto cardíaco y la distancia caminada en el test de 6 minutos en los pacientes con HAPI “no respondedores” al NO inhalado. Se está realizando un ensayo controlado prospectivo doble ciego para evaluar los beneficios clínicos del VIP inhalado en la HAP. Un ensayo no controlado ha demostrado que el imatinib, un inhibidor del receptor de PDGF oral aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica, mejora la hemodinámica, el estado clínico y la distancia caminada en el test de 6 minutos de los pacientes con HAP. En la actualidad se está realizando un ensayo clínico prospectivo doble ciego. Tratamiento farmacológico combinado Pocos ensayos clínicos han evaluado prospectivamente el uso de la terapia combinada en los pacientes con HAP. La práctica clínica común consiste en añadir una segunda terapia cuando existen pruebas subjetivas y/u objetivas de deterioro clínico o progresión de la enfermedad con la terapia inicial. Sin embargo, la terapia dirigida a más de una vía biológica con relevancia crítica para la patogenia de la HAP podría ser útil en todos los pacientes, no sólo en aquellos que están experimentando deterioro. Varios estudios piloto pequeños han demostrado la seguridad y la eficacia de diversas estrategias combinadas. En un estudio mejoraron los parámetros hemodinámicos, la capacidad de ejercicio y la clase funcional con epoprostenol y con la combinación de epoprostenol y bosentano, sin diferencia estadísticamente significativa entre las dos terapias. El número de pacientes que abandonó el tratamiento fue mayor en el grupo con terapia combinada, a causa de los efectos adversos. En otro ensayo, la adición de iloprost inhalado a la terapia crónica con bosentano proporcionó una mejoría significativa de la distancia caminada en el test de 6 minutos y la clase funcional de la OMS. No se produjeron problemas de seguridad importantes, y los fármacos fueron bien tolerados. No parece existir interacción farmacológica clínicamente significativa entre prostanoides y antagonistas del receptor de endotelina en los pacientes con HAP ( 175 ). Varios estudios pequeños han evaluado también los beneficios clínicos de la combinación de un inhibidor de la PDE-5 y un prostanoide. Los efectos hemodinámicos agudos del sildenafilo oral en combinación con iloprost inhalado son significativamente mayores que los obtenidos por el sildenafilo o el iloprosto solos. En otro estudio, la terapia complementaria a largo plazo (9-12 meses) con sildenafilo oral mejoró la hemodinámica y la distancia caminada en el test de 6 minutos de los pacientes con HAP que habían exhibido deterioro clínico durante el tratamiento a largo plazo (> 3 meses) con iloprost inhalado. Se está realizando un ensayo doble ciego prospectivo controlado con placebo sobre el sildenafilo oral en combinación con epoprostenol intravenoso. Se está planeando otro ensayo prospectivo aleatorizado para evaluar la combinación de iloprost inhalado y sildenafilo oral. No se produjeron interacciones farmacológicas ni clínicas conocidas durante la administración simultánea de un prostanoide y un inhibidor de la PDE-5 en pacientes con HAP ( 176 , 177 and 178 ). La combinación de bosentano y sildenafilo aumentó la distancia caminada en el test de 6 minutos, y la mejoría se mantuvo durante 6 a 12 meses. Los cambios del consumo de oxígeno durante el ejercicio máximo (máx VO2 ) fueron concordantes con los resultados de la prueba del test de 6 minutos. Se está planeando un ensayo clínico aleatorizado prospectivo para evaluar la combinación de bosentano y sildenafilo en pacientes con HAP. El bosentano disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de sildenafilo proporcionalmente a la dosis cuando ambos fármacos se administran simultáneamente. No se conoce la importancia clínica de esta interacción farmacológica ( 179 , 180 ). Existen varias preguntas sin respuesta relacionadas con la terapia combinada para los pacientes con HAP. Además de los temas de eficacia y seguridad a largo plazo, no se sabe si la estrategia combinada o la administración simultánea de dos o más fármacos al mismo

tiempo es diferente al tratamiento combinado secuencial, en el que se añade un segundo fármaco después de varias semanas de terapia con el medicamento inicial. Son necesarios ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para responder a esas preguntas. El tratamiento combinado con fármacos orales e inhalados puede permitir la eliminación parcial o completa de la terapia parenteral en algunos pacientes con HAP. Una de las limitaciones importantes de la polimedicación en la HAP es el coste del tratamiento. Todos los fármacos aprobados por la FDA para la HAP son caros, y el coste puede alcanzar cifras exorbitantes cuando se combinan dos o más fármacos en el mismo paciente. Por tanto, es importante demostrar que el beneficio del tratamiento combinado es no sólo definitivo y significativo sino también consistente, en comparación con la monoterapia, para justificar el gasto añadido. Terapias intervencionistas y quirúrgicas La endarterectomía pulmonar es una opción terapéutica potencialmente curativa para los pacientes con HTP tromboembólica y síntomas graves. La selección cuidadosa de los pacientes tiene una importancia clave para el éxito del tratamiento, puesto que es fundamental correlacionar la carga de trombos con el grado de HTP. Los pacientes candidatos deben presentar HTP tromboembólica en la angiografía pulmonar y RVP superior a la 300 dinas/s/cm-5 , en ausencia de enfermedad no cardíaca significativa. La magnitud de la presión y las RVP preoperatorias no son una contraindicación para la cirugía, puesto que los mayores beneficios se obtienen en algunos pacientes con HTP extrema. La mortalidad operatoria en centros con experiencia oscila entre el 5 y el 11%. Aunque no se han hecho estudios aleatorizados prospectivos controlados para evaluar los beneficios de la tromboendarterectomía pulmonar, se pueden observar disminuciones significativas y persistentes de la presión y las resistencias pulmonares, junto con una mejoría marcada del estado funcional, la calidad de vida y la función ventricular derecha en el 80 al 95% de los pacientes. En centros experimentados se han comunicado tasas de supervivencia a los 5 años del 75% ( 181 , 182 ). En los pacientes con síntomas clase IV de la OMS bajo tratamiento médico, la septostomía auricular con balón puede ser paliativa. Con este procedimiento intervencionista se crea una comunicación entre las aurículas derecha e izquierda para contribuir a la descompresión del ventrículo derecho con disfunción importante y aumentar el gasto cardíaco y el suministro de oxígeno a la periferia, a pesar de una caída de la saturación de oxígeno en la sangre arterial sistémica. El procedimiento conlleva una mortalidad del 5,6% y no se debe practicar en centros sin experiencia. Se desconocen los beneficios a largo plazo de la septostomía auricular con balón ( 183 , 184 and 185 ). El trasplante de pulmón o corazón-pulmón es beneficioso en pacientes con HAP cuidadosamente seleccionados que no responden a otros tratamientos. La cronología apropiada de la lista de trasplantes es crítica, puesto que el período de espera de órganos donantes no se puede predecir y muchas veces es largo. La puntuación para la asignación de pulmones usada por la United Network for Organ Sharing (UNOS) no concede prioridad a los pacientes con HAP. Se recomienda el trasplante pulmonar doble, pero el trasplante de corazónpulmón puede ser necesario cuando existe disfunción ventricular derecha importante. Sin embargo, no se ha llegado a un acuerdo sobre si el trasplante de corazónpulmón se debe considerar en los pacientes con HAP. El remodelado y la disfunción del ventrículo derecho ceden poco a poco después del trasplante pulmonar doble. En general, los pacientes con disfunción ventricular derecha grave que requieren tratamiento inotrópico intravenoso deben considerarse candidatos a trasplante de corazón-pulmón en vez de trasplante de los dos pulmones. Las tasas de supervivencia al cabo de 1, 3 y 5 años después del trasplante pulmonar doble son del 64, el 54 y el 44%, respectivamente, para los pacientes con HAPI. Los resultados son peores en los pacientes con HAP asociada a comunicaciones congénitas entre la circulación sistémica y la pulmonar ( 186 , 187 and 188 ). Terapia celular y génica Se ha demostrado que el uso de células progenitoras endoteliales (CPE) de médula ósea en combinación con la terapia génica de la eNOS disminuye las presiones pulmonares y la RVP, e invierte el remodelado vascular pulmonar en un modelo de HAP en rata. El tratamiento previo con esas células también puede prevenir el desarrollo de HAP. Así pues, las células madre no sólo pueden ayudar a reparar la lesión endotelial, sino que también pueden inducir angiogénesis microvascular, lo que quizá constituya el mecanismo por el cual previenen el desarrollo de HAP. Las estrategias similares de transferencia de genes basadas en células empleando otros genes vasodilatadores (gen de la adrenomedulina) y angiogénicos (genes del factor de crecimiento endotelial vascular y de la angiopoyetina 1) en modelos animales, también han proporcionado resultados prometedores. Estamos a la espera de futuros estudios sobre terapia combinada con células y genes en la forma humana de HAP. Monitorización de la actividad de la enfermedad Una vez que el paciente ha iniciado el tratamiento basado en la evidencia, es importante vigilar la evolución clínica de la HTP y los efectos a largo plazo de la terapia ( 38 ). La evaluación de la clase funcional según la OMS y la prueba del test de 6 minutos son útiles para definir la estabilidad o la progresión de la enfermedad. La distancia caminada en el test de 6 minutos es un predictor independiente de la evolución ( 190 ). Se debe repetir el ecocardiograma para vigilar la progresión del remodelado ventricular derecho. El tamaño del ventrículo derecho, el índice de excentricidad, el tamaño de la aurícula derecha y la presencia de derrames pericárdicos son algunas de las variables ecocardiográficas que predicen la supervivencia ( 191 , 192 ). Algunos centros han propuesto el uso de la prueba de esfuerzo con medición del consumo máximo de oxígeno. Si estas pruebas no invasivas sugieren deterioro clínico, se debe realizar un cateterismo del corazón derecho para evaluar los parámetros hemodinámicos y decidir los cambios del tratamiento. Las presiones pulmonares, la resistencia vascular pulmonar, la presión auricular derecha y el gasto cardíaco son predictores hemodinámicos de la evolución clínica. Todavía no está claro el papel de los marcadores biológicos séricos, como el péptido natriurético cerebral, las troponinas cardíacas, el ácido úrico sérico y los niveles de neurohormonas en suero, para vigilar la actividad de la enfermedad ( 193 ). Las pruebas seriadas de función pulmonar pueden ser útiles para vigilar la HAP asociada con enfermedad vascular del colágeno. La mayoría de los centros repiten la evaluación clínica y el test de los 6 minutos cada 3 meses con un ecocardiograma cada 6 meses. Se

hace cateterismo cardíaco en los pacientes con progresión de los síntomas o deterioro en los resultados de los estudios no invasivos. Tratamiento para otras formas de hipertensión pulmonar Ninguno de los tratamientos para la HAP ha demostrado ser beneficioso en otras formas de HTP. En los pacientes con EPOC, el objetivo es aumentar la función pulmonar y dilatar las vías aéreas obstruidas. Entre los broncodilatadores utilizados se incluyen derivados de la teofilina, agonistas del receptor β-adrenérgico, bromuro de ipratropio y los esteroides. La disfunción ventricular derecha diastólica puede preceder al desarrollo de alteración de la función sistólica. Se debe evitar la fibrilación auricular, puesto que en general es mal tolerada. Se puede emplear la digoxina para controlar la frecuencia. Es posible que las estatinas tengan un papel en la HTP asociada con EPOC, puesto que esos fármacos parecen limitar la destrucción del parénquima pulmonar y la progresión de la HTP en un modelo experimental de enfisema ( 194 ). Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática pueden mejorar con una combinación de esteroides y azatioprina. En los casos de progresión bajo terapia combinada, se debe considerar el tratamiento con interferón-γ1b ( 195 ). Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda por disfunción sistólica, con o sin HTP asociada, deben recibir tratamiento basado en la evidencia, entre los que se incluyen la digoxina, los diuréticos, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, los bloqueantes β-adrenérgicos y los antagonistas de la aldosterona ( 196 , 197 ). Si la HTP cursa con respuesta vasodilatadora aguda se puede considerar el trasplante, siempre que no existan otras contraindicaciones. Se hará todo lo posible para prevenir la progresión de la HTP hasta el momento del trasplante, y puede ser necesaria la monitorización frecuente (cada 6 a 8 semanas) con cateterismo del corazón derecho. Si la HTP no exhibe respuesta vasodilatadora aguda, se puede considerar la infusión crónica de neseritida (48 a 72 horas) o la administración de milrinona por vía intravenosa en forma de infusión continua (hasta 2 semanas) o como aerosol inhalado para disminuir las presiones pulmonares, el GPT y la RVP. La descarga ventricular izquierda a largo plazo con un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (de flujo continuo o pulsátil) también se puede considerar en pacientes seleccionados con el fin de resolver la HTP. Si se obtiene una mejoría significativa de la hemodinámica pulmonar con cualquiera de esos métodos, puede ser posible el trasplante cardíaco ( 198 , 199 and 200 ). Ninguno de los tratamientos aprobados para la HAP ha mostrado ser beneficioso en los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda crónica. Aunque la administración aguda de antagonistas de la endotelina induce vasodilatación pulmonar en los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda, el tratamiento a largo plazo no se ha mostrado beneficioso para prolongar la supervivencia en ensayos aleatorizados controlados ( 201 , 202 ). De modo similar, las infusiones intravenosas de epoprostenol no proporcionaron beneficio en la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda grave crónica. De modo incidental, varios pacientes de ese estudio exhibieron disminuciones de las presiones pulmonares, la PCWP y la RVP con el tratamiento ( 203 ). Por desgracia, ninguno de esos ensayos clínicos evaluó selectivamente el beneficio clínico a largo plazo en pacientes con HTP asociada a insuficiencia cardíaca izquierda crónica. Se ha demostrado que el sildenafilo disminuye las presiones pulmonares y la RVP en la HTP asociada con insuficiencia cardíaca izquierda ( 204 ). Ese efecto hemodinámico aumenta cuando al mismo tiempo se administra NO inhalado ( 205 ). No se sabe si el tratamiento a largo plazo con sildenafilo puede causar una mejoría mantenida de la HTP asociada con insuficiencia cardíaca izquierda.

Volver al principio RESUMEN La HTP, con independencia de la patología asociada, causa una morbilidad y mortalidad importantes. La nueva nomenclatura de la clasificación ha contribuido a que los clínicos agrupen los trastornos con una fisiopatología común. Ahora conocemos los factores de riesgo para el desarrollo de HTP, y es posible el cribado de los grupos de pacientes con riesgo alto. Los nuevos instrumentos diagnósticos han mejorado nuestra capacidad para diagnosticar y estratificar el riesgo de los pacientes con HTP. Los avances significativos de nuestros conocimientos sobre la biología de la HAP conseguidos durante las 2 últimas décadas han conducido al desarrollo de varias dianas terapéuticas en esta enfermedad. Los fármacos útiles incluyen prostanoides, antagonistas del receptor de la endotelina e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa. Los ensayos clínicos prospectivos aleatorizados han demostrado la eficacia y la seguridad de cada uno de esos tratamientos en pacientes con HAP. Esos pacientes viven ahora más tiempo y con mejor calidad de vida que en el pasado. Puesto que la progresión hemodinámica y clínica continúa en muchos pacientes a pesar del tratamiento, se ha propuesto la actuación sobre múltiples dianas terapéuticas para conseguir un beneficio óptimo. Los ensayos piloto preliminares soportan este concepto, al demostrar la seguridad y el beneficio sinérgico de la terapia combinada. Se están realizando ensayos clínicos más grandes a largo plazo para validar estas observaciones preliminares. El tratamiento quirúrgico ha proporcionado resultados excelentes en pacientes con HTP tromboembólica crónica. Sin embargo, sigue siendo insatisfactorio el tratamiento de la HTP asociada con otros procesos relativamente comunes, como la EPOC y la insuficiencia cardíaca izquierda. El hallazgo de nuevos tratamientos que aumenten el arsenal terapéutico actual para los pacientes con HAP y proporcionen una esperanza en los casos de HTP asociada con otros procesos, constituirá un reto importante en el futuro.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La HTP está evolucionando con rapidez como una especialidad distinta dentro de la medicina. A diferencia de otras muchas enfermedades, la HTP cruza las fronteras tradicionales entre las especialidades médicas. Son muchas las condiciones que pueden

asociarse con HTP y, por tanto, tiene una importancia crítica la familiaridad del clínico con esta anomalía. Es importante sospechar la enfermedad y tomar las medidas apropiadas para asegurar un tratamiento correcto, ya que el retraso del tratamiento puede tener consecuencias desastrosas. Una vez establecido el diagnóstico, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento médico, guiado por las normas del ACCP. El reconocimiento de la HTP en sus primeras fases es la clave para obtener un resultado óptimo. Se están aplicando diversas estrategias para difundir la información en la comunidad médica, y se están comunicando resultados favorables. La Pulmonary Hypertension Association (PHA) ha desempeñado un papel fundamental a este respecto. Una vez identificada la anomalía, es importante enviar al paciente al programa de HTP más próximo. Los nombres de los programas y los médicos participantes en ellos se enumeran en la página web de la PHA. Todos los programas cuentan con equipos especializados de médicos, enfermeras y paramédicos, capacitados para proporcionar atención especializada y trabajar en colaboración con los médicos de la comunidad. El número de programas de HTP se ha duplicado durante los últimos años, lo que atestigua el aumento del número de pacientes con HTP. Algunos programas están dirigidos por cardiólogos y otros por especialistas en medicina pulmonar. A través de la PHA los diferentes programas y sus miembros tienen oportunidad de comunicarse, lo que ha conducido a la colaboración en investigación y ha favorecido la evolución de nuevas ideas terapéuticas. A pesar del tremendo progreso en este campo, la HTP sigue siendo una enfermedad difícil de tratar. Las causas más comunes de HTP, la EPOC y la insuficiencia cardíaca izquierda, no tienen todavía tratamientos específicos. Ninguno de los fármacos efectivos en la HAP ofrece un beneficio mantenido en ese grupo de pacientes. Además, la enfermedad sigue progresando en muchos pacientes con HAP a pesar del tratamiento. Es posible que en los pacientes con EPOC e insuficiencia cardíaca izquierda participen vías biológicas distintas a las que participan en la HAP. Está clara la necesidad de más trabajos para delinear los mecanismos responsables, de modo que se puedan desarrollar nuevas estrategias de tratamiento capaces de beneficiar a todos los pacientes con HTP. También necesitamos mejores tratamientos para la disfunción ventricular derecha. Gran parte de la investigación sobre la insuficiencia cardíaca se ha centrado en el ventrículo izquierdo, lo que ha conducido al desarrollo de varios fármacos eficaces para la insuficiencia cardíaca izquierda. Por ahora no existen fármacos aprobados para la insuficiencia ventricular derecha. El tratamiento de la HTP es muy caro. La detallada investigación diagnóstica necesaria y los fármacos aprobados por la FDA tienen un precio elevado. El coste aumentará todavía más con las estrategias de tratamiento farmacológico combinado, diseñadas para mejorar los resultados. A medida que se introduzcan nuevos fármacos, posiblemente se ensayen nuevas combinaciones. Todas las terapias para la HAP tienen que administrarse de por vida y, dado que muchas de ellas prolongan la supervivencia, el coste de la atención por paciente es exorbitante. Además, los métodos para favorecer el diagnóstico y el tratamiento precoz de la enfermedad aumentan unos gastos ya de por sí altos. Está claro que los precios de los fármacos empleados para tratar la HAP deben disminuir de forma drástica si queremos continuar con nuestra misión de encontrar tratamientos que beneficien a todos los pacientes con esta enfermedad.

Volver al principio FUTURO El futuro de los pacientes con HTP parece esperanzador. El campo en su conjunto está avanzando con rapidez, y nuestro conocimiento de la patogenia continúa evolucionando. Varios fármacos nuevos que han demostrado capacidad para evitar o paliar el daño vascular en modelos experimentales de animales pueden estar listos pronto para iniciar las pruebas clínicas en humanos. Con la evolución de las nuevas terapias se espera que pronto podamos individualizar los algoritmos de tratamiento en vez de tratar del mismo modo a todos los pacientes. Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la variación de las respuestas al tratamiento y en la incidencia de efectos adversos de la medicación en las enfermedades cardiovasculares. La farmacogenética contribuye a aclarar esa heterogeneidad genética, que está determinada por polimorfismos genéticos. Los polimorfismos pueden afectar a las enzimas encargadas de metabolizar los fármacos, a los transportadores o a las dianas de los fármacos que influyen no sólo en el efecto del tratamiento sino también en la relación dosis-respuesta de los diferentes individuos. El estudio de los polimorfismos genéticos y de sus efectos moduladores sobre la respuesta al tratamiento y la evolución clínica de los pacientes con HAP, se encuentra todavía en sus inicios. Cabe esperar que en el futuro la farmacogenética proporcione a los médicos el conocimiento y los instrumentos necesarios para permitir una estrategia terapéutica individualizada con buena relación coste-efectividad, de forma que sea posible prescribir el mejor tratamiento farmacológico a cada paciente con HAP.

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Capítulo 28 Miocardiopatía HipertróFica William J. Mckenna Perry M. Elliott INTRODUCCIÓN La miocardiopatía hipertrófica (MH) es un trastorno fenotípicamente heterogéneo que afecta a individuos de todas las edades. En los casos típicos, la enfermedad se hereda con carácter autosómico dominante y penetrancia clínica variable. En los adultos, la mayoría de los casos están causados por mutaciones en algunos de los 12 genes de proteínas sarcoméricas cardíacas; en los lactantes y los niños, la hipertrofia ventricular izquierda se asocia muchas veces con malformaciones congénitas, trastornos hereditarios del metabolismo y enfermedades neuromusculares. La enfermedad se caracteriza por hipertrofia miocárdica, que afecta con más frecuencia al tabique interventricular, desorganización de los miocitos y las miofibrillas del corazón, fibrosis miocárdica y enfermedad de los pequeños vasos. El 25% de los pacientes presentan obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo. Los pacientes se presentan en cualquier momento de la vida con dolor torácico, disnea, palpitaciones y síncope; la complicación más importante de la enfermedad es la muerte súbita, que ocurre con una incidencia anual de aproximadamente el 1%. Entre las demás complicaciones posibles se incluyen la arritmia auricular, la tromboembolia, la endocarditis infecciosa y la insuficiencia cardíaca congestiva. Los síntomas se pueden mejorar con tratamiento farmacológico o alivio de la obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo, mediante ablación con alcohol o cirugía; el trasplante de corazón es necesario en una pequeña minoría de los casos. La prevención de la muerte súbita se basa en la identificación de los marcadores de riesgo clínico; los pacientes con múltiples factores de riesgo son tratados mediante implantación de un desfibrilador automático implantable.

Volver al principio PERSPECTIVA HISTÓRICA La hipertrofia asimétrica del tabique interventricular fue descrita en 1869 por Liouville ( 1 ) y Hallopeau ( 2 ), pero la MH no se consideró una entidad clínica per se hasta la década de 1950, cuando fue definida por Sir Russell Brock como “obstrucción funcional del ventrículo izquierdo” ( 3 ) y por Donald Teare como “hipertrofia septal asimétrica” (HSA) ( 4 ). Siguió un período de investigación clínica intensa durante el que se definieron las características morfológicas y hemodinámicas de la enfermedad. En la década de 1960 ( 5 , 6 , 7 , 8 and 9 ) el empleo del fonendoscopio y del cateterismo cardíaco hizo que la obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo se considerase el dato característico para el diagnóstico de MH, lo que se reflejó en muchos de los nombres utilizados para designar a la enfermedad durante ese período (p. ej., estenosis subaórtica hipertrófica idiopática [ESAHI]); durante la década de 1970, la ecocardiografía en modo M ( 10 , 11 and 12 ) resaltó la HSA como característica diagnóstica de la enfermedad, pero la introducción de la imagen ecocardiográfica bidimensional demostró que casi cualquier patrón de hipertrofia miocárdica inexplicada podía sugerir el diagnóstico ( 13 , 14 ). Durante la década de 1980 continuó el estudio de la fisiopatología clínica de la enfermedad, pero el reconocimiento de que la mayoría de los casos eran familiares condujo a la identificación de la primera mutación en el gen codificador de la cadena pesada β de la miosina ( 15 ). Desde entonces se han comunicado numerosas mutaciones en ésa y otras proteínas sarcoméricas, lo que ha conducido al concepto moderno de la enfermedad como un trastorno del aparato contráctil de los miocitos. Ésta sigue siendo la opinión actual, pero la caracterización genética ha ilustrado la diversidad de la expresión clínica, y se está comenzando a demostrar que mutaciones similares pueden causar miocardiopatía dilatada y restrictiva en ausencia de hipertrofia ( 16 , 17 ).

Volver al principio ANATOMÍA PATOLÓGICA Macroscópica La MH se define por la presencia de hipertrofia miocárdica inexplicada ( 18 , 19 ), que en los casos típicos afecta más al tabique interventricular que a la pared posterior o a la pared libre del ventrículo izquierdo ( 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 19 , 20 and 21 ) ( Fig. 28.1 ). La hipertrofia es concéntrica con menos frecuencia y se puede limitar a la punta del ventrículo izquierdo ( 19 , 20 , 21 , 22 and 23 ); la hipertrofia del ventrículo derecho también es común, pero no se ha descrito aislada ( 24 ). La apariencia al corte del miocardio afectado tiene un aspecto característico, con fibras musculares anormalmente cortas y anchas que cursan en diferentes direcciones. Se puede observar una zona de engrosamiento subendocárdico en el tabique, causada por el contacto repetido con la valva anterior de la válvula mitral en los pacientes que han tenido obstrucción del tracto de salida ( 20 , 21 ). Microscópica Desde el punto de vista microscópico, la MH se caracteriza por desorganización de los miocitos ( 18 , 19 , 20 and 21 , 25 , 26 and 27 ) ( Fig. 28.2 ), con lo que se pierde la disposición paralela normal de los cardiomiocitos, y las células forman círculos o remolinos alrededor de focos de tejido conectivo. La arquitectura miofibrilar también está alterada dentro de las células (desorganización miofibrilar). Los miocitos individuales varían de forma y tienen núcleos pleomorfos, así como conexiones intercelulares anormales ( 28 ). La desorganización de los miocitos no es específica de la MH y se encuentra en otros síndromes con hipertrofia ventricular izquierda, como el síndrome de Noonan y la ataxia de Friedreich, así como en casos de cardiopatía congénita, hipertensión y estenosis aórtica ( 20 , 21 , 25 , 26 and 27 , 29 and 30 ). En la MH es típicamente más extensa y ocupa el 20% o más de una pieza de tejido ventricular y más del 5%

del miocardio total en el examen post mórtem. La desorganización se asocia muchas veces con fibrosis miocárdica en forma de cicatrización extensa, o con un patrón intersticial más difuso ( 20 , 21 , 25 , 26 and 27 , 29 , 30 , 31 , 32 and 33 ). Son frecuentes las arterias intramurales pequeñas anormales, sobre todo en los pacientes con dilatación ventricular y función sistólica reducida ( 20 , 21 , 27 , 34 , 35 and 36 ) ( Fig. 28.3 ).

Figura 28.1. Corte del miocardio que muestra el aspecto clásico de la hipertrofia septal asimétrica grave en un paciente con miocardiopatía hipertrófica. (De Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br Heart J 1958;20:1-8.) Herramientas de imágenes

Figura 28.2. Desorganización de los miocitos. Los miocitos se cruzan en ángulo recto y muestran conexiones intracelulares anormales. Los núcleos de los miocitos son grandes y de tamaños distintos. Existen focos de fibrosis que contienen células fusiformes de tejido conectivo. También hay signos de desorganización marcada de la estructura de las miofibrillas intracelulares. Tinción con hematoxilina y eosina. (Cortesía del Prof. M. Davies, St. George's Hospital Medical School, Londres.) Herramientas de imágenes

Volver al principio GENÉTICA MOLECULAR Muchos casos de hipertrofia ventricular izquierda en los lactantes y niños pequeños se asocian con malformaciones y síndromes congénitos, trastornos metabólicos hereditarios y enfermedades neuromusculares ( Tabla 28.1 ) ( 18 , 19 , 26 , 29 , 30 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 and 43 ). La mayoría de los adolescentes y los adultos con MH padecen una forma familiar que se hereda con carácter autosómico dominante; entre el 50 y el 60% de los pacientes presentan mutaciones en algunos de los ocho genes que codifican los distintos componentes del sarcómero cardíaco ( Fig. 28.4 ): cadena pesada de la β-miosina (cromosoma 14); troponina T cardíaca (cromosoma 1); troponina I cardíaca (cromosoma 19); α-tropomiosina (cromosoma 15); proteína C de unión a la miosina cardíaca (cromosoma 11); cadenas ligeras esenciales y reguladoras de la miosina (cromosomas 3 y 12, respectivamente), y actina cardíaca (cromosoma 15). Se han descrito mutaciones de los genes de otras tres proteínas sarcoméricas: titina ( 62 ) troponina C ( 63 ) y cadena pesada α de la miosina cardíaca ( 19 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 and 62 ). Algunos pacientes adultos con hipertrofia ventricular aparentemente inexplicada sufren procesos como la enfermedad de Anderson-Fabry ( 63 ), la enfermedad mitocondrial ( 64 ), y un fenotipo raro que comprende MH, síndrome de Wolff-Parkinson-White y conducción prematura, causados por mutaciones en el gen que codifica la subunidad y de la AMP cinasa, un regulador importante de la homeostasis del metabolismo celular ( 65 , 66 and 67 ). Entre los demás ejemplos de genes no sarcoméricos cuyas mutaciones pueden conducir a MH se incluyen el LAMP-2 (enfermedad de Danon) ( 67 , 68 ), la proteína muscular humana LIM ( 69 ) y el promotor del fosfolambán ( 70 ). Fisiopatología de las mutaciones de los genes de las proteínas sarcoméricas Las proteínas del sarcómero, la unidad funcional contráctil del miocito, están organizadas en filamentos gruesos (cadena pesada de la miosina, proteína C de unión a la miosina, y cadenas ligeras esenciales y reguladoras de la miosina) y filamentos finos (actina, troponinas T, I y C y tropomiosina) ( 44 , 45 and 46 , 71 , 72 and 73 ) ( Fig. 28.4 ). La contracción del miocito ocurre cuando los miofilamentos se deslizan unos sobre otros en un ciclo repetitivo de conexión entre miosina y actina, con cambios conformacionales dependientes de la energía en la miosina, y relajación de la unión actina-miosina. La cabeza globular de la cadena pesada de miosina, conectada al complejo por medio de una región charnela flexible, presenta actividad enzimática para la hidrólisis del ATP y sitios de unión a la actina. La contracción se inicia después de un aumento del calcio citosólico, que seguidamente se une al complejo troponina y la α-tropomiosina; esa unión suprime el efecto inhibidor de la troponina I sobre la interacción actina-miosina, y permite que la actina se una con fuerza a la

cabeza de la miosina; el ATP se une después a la miosina, con lo que altera la conformación de los sitios de unión de la actina y desplaza la cabeza de la miosina a lo largo del filamento fino. La hidrólisis del ATP y la liberación de ADP y Pi conduce a la generación de energía potencial y restauración de la conformación de la miosina libre ( 44 , 45 and 46 , 72 ). La transmisión de la fuerza al citoesqueleto del miocito está mediada por un complejo de moléculas, entre ellas la proteína C de unión a la miosina, la titina, la distrofina y el complejo sarcoglucano ( 44 , 45 and 46 , 73 ).

Figura 28.3. La sección a través de una arteria pequeña muestra desorganización del músculo liso en la íntima y la media, que origina una relación anormalmente alta entre el ancho de la media y la luz del vaso. En el miocardio adyacente se aprecia una sustitución extensa de los miocitos por tejido fibroso. Tinción de van Gieson para tejido elástico. (Cortesía del Prof. M. Davies, St. George's Hospital Medical School, Londres.) Herramientas de imágenes Las mutaciones de los genes que codifican las proteínas sarcoméricas pueden interferir de diversas maneras con la función del sarcómero ( 44 , 45 and 46 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 and 95 ). La inactivación de un alelo puede conducir a la disminución de la cantidad de proteína funcional (haploinsuficiencia), mientras que otras mutaciones producen una proteína mutante que interfiere con la función normal (negativa dominante), o a la aparición de una función nueva. Los modelos animales de mutación de la cadena pesada de la miosina ( 75 , 83 , 87 , 94 ), la proteína C de unión a la miosina ( 76 , 84 ) y la troponina T ( 78 , 82 ) imitan algunos aspectos de la enfermedad humana, como la hipertrofia cardíaca, la desorganización de los miocitos y la fibrosis intersticial ( 74 ). La mayoría de los modelos transgénicos sugieren que la MH se debe a efectos negativos dominantes de las proteínas mutantes sobre la función del sarcómero, y no a haploinsuficiencia o estoiquiometría alterada de los componentes del sarcómero. Además, parece existir una relación dosis-respuesta, y los niveles de proteína sarcomérica mutante expresados dentro del corazón guardan relación con la disfunción de los miocitos ( 76 ). Algunos efectos de las mutaciones hipertróficas humanas guardan relación con su proximidad a los sitios de unión críticos; por ejemplo, en el dominio de la cabeza de la miosina, donde los residuos afectados interfieren con el sitio de unión de la actina o con el hueco de unión al nucleótido (ATP) ( 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 and 94 ). El curso cronológico de las anomalías funcionales se ha estudiado en modelos animales ( 74 , 75 , 76 , 77 and 78 , 82 , 83 and 84 , 87 ). La alteración de la sensibilidad al calcio, la desorganización de los miocitos y las velocidades de contracción y relajación anormales de los miocitos, parecen ser manifestaciones precoces; la hipertrofia y la fibrosis se desarrollan predominantemente durante la pubertad, junto con la activación de cinasas de señal relacionadas con el estrés. En la mayoría de los modelos experimentales, la función cardíaca global se deteriora con la edad.

Mutaciones de los genes de las proteínas sarcoméricas

Cadena pesada β de la miosina

Proteína C de unión a la miosina cardíaca

Troponina I cardíaca

Troponina T

Tropomiosina α

Cadena ligera de la miosina esencial

Cadena ligera de la miosina reguladora

Actina α cardíaca

Cadena pesada α de la miosina

Titina

Troponina C

Síndromes

Síndrome de Noonan

Síndrome LEOPARD

Síndrome de Costello

Ataxia de Friedreich

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Síndrome de Swyer (disgenesia gonadal pura)

Trastornos metabólicos

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno II (enfermedad de Pompe)

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno III (enfermedad de Forbes)

Enfermedad de Danon

Enfermedad de Anderson-Fabry

Deficiencia de carnitina

Deficiencia de fosforilasa B cinasa

Lactantes hijos de madres diabéticas

AMP cinasa (síndrome de Wolff-Parkinson-White, miocardiopatía hipertrófica, enfermedad de la conducción)

Deficiencias de la enzima desramificadora

Síndrome de Hurler

Enfermedad de Hurler-Scheie

Síndrome de Hunter

Manosidosis

Fucosidosis

Lipodistrofia total

Citopatía mitocondrial

Otras

Obesidad

Entrenamiento atlético

Proteína LIM muscular

Promotor del fosfolambano

Amiloidosis

Feocromocitoma

Aunque está claro que las mutaciones del sarcómero se asocian con activación de las vías de crecimiento de los miocitos, seguimos conociendo mal los mecanismos subyacentes. La alteración de la homeostasis del calcio, la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona y la energía miocárdica anormal han sido implicadas (44-46,65-67,80, 94-99). Algunos experimentos con fibras aisladas han sugerido que la reducción de la función contráctil constituye el estímulo para la hipertrofia; sin embargo, la mayoría de los estudios muestran que la fuerza y la velocidad de la contracción de los miocitos están realmente aumentadas, en vez de disminuidas, y que descienden con la edad después del desarrollo del fenotipo hipertrófico. Los efectos adversos de esa ganancia de función incluyen la falta de coordinación entre las cabezas de miosina y los niveles más altos de consumo de energía ( 44 , 45 and 46 ).

Figura 28.4. Estructura del sarcómero humano. La contracción cardíaca se produce como una consecuencia de la interacción entre la actina y la miosina. Tal interacción es iniciada por la unión del calcio al complejo de troponinas (C, I y T) y α-tropomiosina. La actina estimula después la actividad ATPasa en la cabeza globular de la miosina, lo que conduce a generación de la fuerza contráctil. La proteína C de unión cardíaca se une a la miosina y modula la contracción. (De Nabel EG. Cardiovascular disease. N Engl J Med 2003;349:60-72, Fig. 28.3. ) Herramientas de imágenes Cualesquiera que sean los mecanismos subyacentes a la expresión de las mutaciones de los genes de proteínas sarcoméricas, las mutaciones individuales muestran una marcada heterogeneidad de su expresión entre los individuos e incluso entre las fibras miocárdicas. Los modificadores genéticos potenciales de la expresión de la enfermedad incluyen el polimorfismo de los genes del sistema reninaangiotensinaaldosterona ( 96 , 97 , 98 and 99 ); también se han descrito ejemplos raros de homocigotos y de heterocigotos compuestos ( 86 , 100 , 101 and 102 ). Correlaciones clínicas genotipo-fenotipo Los datos existentes sugieren que las mutaciones de algunos genes se suelen asociar con un fenotipo común; por ejemplo, algunas familias con mutaciones de la troponina T cardíaca presentan hipertrofia leve y experimentan un riesgo alto de muerte súbita, mientras que las mutaciones de la proteína C de unión a la miosina se asocian con una enfermedad de comienzo tardío ( 44 , 45 and 46 , 57 , 58 , 61 , 81 , 82 , 91 , 103 , 104 and 105 ). Sin embargo, los estudios familiares detallados han demostrado que la expresión de esas mutaciones es heterogénea, con ejemplos de hipertrofia grave y evolución clínica benigna en el caso de las mutaciones de la troponina T, y de enfermedad infantil en las mutaciones de la proteína C de unión a la miosina ( 44 , 45 and 46 , 57 , 58 , 61 , 81 , 82 , 91 , 103 , 104 , 105 , 106 and 107 ). El hecho de que la expresión anormal de todos los genes sarcoméricos descritos varíe no sólo entre individuos no relacionados, sino también dentro de la misma familia, significa que la MH debe considerarse un rasgo hereditario complejo, influenciado por otros factores genéticos y medioambientales. Efectos del sexo La mayoría de las series clínicas grandes muestran predominio de los hombres, y algunos modelos animales de mutaciones de genes de proteínas sarcoméricas han comunicado una expresión más precoz de la enfermedad, mayor dilatación del ventrículo izquierdo, afectación sistólica más grave, y mayor propensión a la arritmia ventricular en respuesta al estrés adrenérgico en los machos ( 82 , 83 , 108 ). En los seres humanos, los análisis post mórtem sugieren que los hombres tienen más fibrosis ( 36 ). Los datos in vivo son menos consistentes, pero indican una disminución en el grosor parietal en las mujeres mayores ( 109 ) y dimensiones más grandes de la cavidad y una función sistólica reducida en los hombres ( 110 ). Las diferencias regionales de la función sistólica del ventrículo izquierdo entre los hombres y las mujeres se pueden explicar por las diferencias del grosor parietal regional y del estrés de la pared ( 111 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA Disfunción diastólica Los síntomas de la MH no obstructiva son causados con frecuencia por la alteración de la función diastólica. En una minoría de los pacientes puede predominar el cuadro hemodinámico “restrictivo”, con elevación de las presiones de llenado, dilatación biauricular y signos de insuficiencia cardíaca derecha, muchas veces en ausencia de hipertrofia miocárdica sustancial ( 112 , 113 ). En la mayoría de

los casos se observa un cuadro mixto con relajación lenta y aumento de las presiones telediastólicas ( 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 17 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 and 120 ). Existen muchas causas de disfunción diastólica en la MH. Entre ellas se incluyen geometría anormal de la cámara, la hipertrofia de los miocitos, la desorganización de los miocitos y las miofibrillas, el metabolismo anormal del calcio intracelular y la isquemia miocárdica. Está aumentada la renovación del colágeno, y la síntesis de colágeno tipo I prevalece sobre la degradación. También existen indicios de inhibición anormal de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-2) ( 121 , 122 and 123 ). La función diastólica normal se define por las relaciones presiónvolumen de los ventrículos, de modo que las variaciones fisiológicas del llenado no se asocian con un aumento de las presiones telediastólicas o de llenado. Los pacientes con MH presentan una relajación isovolumétrica prolongada, un retraso del llenado máximo y un volumen relativo reducido durante el período de llenado rápido, aumento de la contribución auricular al llenado, y heterogeneidad regional cronológica de la velocidad y el grado de relajación y del llenado diastólico del ventrículo izquierdo ( 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 and 120 ). En algunos casos, la relación presión-volumen del ventrículo izquierdo en la diástole es plana, con una respuesta a la precarga similar a la observada en pacientes con pericarditis constrictiva, lo que sugiere presencia de constricción externa aumentada al llenado ventricular izquierdo ( 119 ). Obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo Aproximadamente el 25% de los pacientes con MH tienen un gradiente de presión en reposo en el tracto de salida del ventrículo izquierdo ( 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 19 ), causado por el movimiento anterior sistólico (SAM, systolic anterior motion) de las valvas de la válvula mitral. Algunos pacientes sin signos de obstrucción del tracto de salida en reposo desarrollan gradientes durante las intervenciones fisiológicas y farmacológicas que disminuyen el volumen telediastólico ventricular izquierdo o aumentan la contractilidad del ventrículo izquierdo. En general, la presencia de obstrucción clínicamente significativa sólo se debe considerar cuando el gradiente del tracto de salida es de por lo menos 30 mmHg y probablemente superior a 50 mmHg ( 14 ). La explicación fisiológica para el SAM consiste en que la hipertrofia del tabique y el estrechamiento consiguiente del tracto de salida, producen un chorro de alta velocidad por delante de la válvula mitral, lo que hace que la punta de la valva anterior de la válvula mitral sea succionada contra el tabique por el efecto Venturi ( 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 19 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 and 133 ). Los datos experimentales y observacionales sugieren que el desplazamiento del músculo papilar anterior y las anomalías primarias de la válvula mitral también son necesarios para crear un movimiento suficiente de la valva que permita el SAM ( 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 and 133 ). En ocasiones, la obstrucción del tracto de salida suele estar causada por el contacto entre el tabique interventricular y un músculo papilar con inserción anómala ( 134 ). También se pueden producir gradientes de presión en la porción media de la cavidad, relacionados con la obliteración de la cavidad, que a veces guardan relación con el flujo diastólico paradójico en el segmento distal apical ( 135 ). La insuficiencia mitral ocurre en casi todos los pacientes con MH como consecuencia del SAM y de la coaptación anormal de la válvula mitral ( 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 and 133 , 136 ). El chorro de regurgitación suele tener una dirección posterior; cuando el chorro está dirigido hacia el centro o hacia delante se debe sospechar enfermedad intrínseca de la válvula mitral (calcificación del anillo de las válvulas mitral, fibroelastosis de las valvas causada por contacto traumático repetido con el tabique, prolapso de la válvula mitral o valvulopatía reumática). Disfunción sistólica Los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva son comunes en los pacientes con MH, pero las mediciones convencionales de la fracción de eyección proporcionan resultados normales en la mayoría de los pacientes. Las evaluaciones en modo M de las dimensiones del ventrículo izquierdo en el eje corto han demostrado una prevalencia baja de afectación sistólica (< 3%), con una incidencia anual inferior al 1% ( 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 , 142 and 143 ). Las técnicas de imagen con Doppler tisular (TDI, tissue Doppler imaging) y de tensión han demostrado una prevalencia mucho más alta de reducción del acortamiento longitudinal en asociación con alargamiento sistólico paradójico y retrasos de la contracción longitudinal regional ( 139 , 140 , 141 , 142 and 143 ). Se ha encontrado disfunción sistólica global y regional durante la sobrecarga con ejercicio o con dobutamina en hasta el 50% de los pacientes con MH. La reducción de la función sistólica durante la sobrecarga farmacológica puede predecir el desarrollo subsiguiente de insuficiencia cardíaca congestiva ( 144 , 145 and 146 ). En muchos pacientes existen marcadores sistémicos de función sistólica reducida (péptidos natriuréticos, citocinas, etc.) ( 147 , 148 , 149 , 150 and 151 ), que guardan una relación con la clase sintomática, la presencia de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, la tolerancia al ejercicio y la función diastólica. La reducción de la fracción de eyección se asocia con el aumento de la probabilidad de un mayor adelgazamiento parietal, dilatación de la cavidad ventricular izquierda, deterioro de la clase funcional según la New York Heart Association, muerte y trasplante cardíaco ( 137 , 138 , 152 , 153 ). La insuficiencia cardíaca es responsable de una proporción cada vez mayor de muertes relacionadas con la MH y la edad avanzada ( 152 , 153 ); los predictores de muerte por insuficiencia cardíaca incluyen el tamaño de la aurícula izquierda, el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo, la presión telediastólica y la disminución de la capacidad de ejercicio en la evaluación inicial. La depresión de la función car díaca puede contribuir a la prevalencia alta de fibrilación auricular en los pacientes que fallecen por insuficiencia cardíaca ( 152 ). Isquemia miocárdica Los pacientes con MH presentan una disminución de la reserva del flujo coronario y signos metabólicos de isquemia de miocardio durante la estimulación con marcapasos y el estrés farmacológico ( 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 , 162 , 163 and 164 ). Se han

sugerido varios mecanismos fisiopatológicos como causas de isquemia miocárdica, entre ellos la enfermedad microvascular, la densidad reducida de capilares, la compresión de las arterias coronarias epicárdicas, y el aumento de la demanda de oxígeno causado por la hipertrofia del miocardio y la desorganización de los miocitos. Es probable que la isquemia de miocardio contribuya al dolor torácico y la disnea en muchos individuos, y existe información limitada para sugerir que la isquemia del miocardio puede ser un desencadenante de arritmias ventriculares mortales y que puede contribuir a la morbilidad y a la mortalidad a largo plazo ( 159 , 162 , 164 ).

Volver al principio PERFIL CLÍNICO Epidemiología La prevalencia de MH ha sido comunicada en muchos países y grupos raciales de Estados Unidos, Canadá, Europa, Israel, América del Sur y el Lejano Oriente. La mayoría de los estudios sugieren que la MH tiene una prevalencia de aproximadamente 1 caso por cada 500 habitantes ( 165 , 166 , 167 , 168 , 169 , 170 , 171 , 172 , 173 and 174 ). Se desconoce la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda inexplicada en los niños, pero se ha comunicado una incidencia de hipertrofia ventricular izquierda entre 0,3 y 0,5 por 100.000 en centros médicos de Estados Unidos y Australia ( 37 , 38 and 39 ). La frecuencia es más alta durante el primer año de vida, y el trastorno predomina en los hombres. Edad de presentación En la mayoría de los casos, la hipertrofia ventricular se desarrolla en los períodos de crecimiento rápido, a veces durante el primer año de vida, pero más frecuentemente durante la adolescencia ( 175 ). La hipertrofia miocárdica de novo puede ocurrir a lo largo de toda la vida ( 176 , 177 , 178 and 179 ), pero el patrón de la enfermedad en algunos sujetos de mediana edad y ancianos es distinto al observado en pacientes más jóvenes con MH, ya que presentan hipertensión leve y un número de diferencias morfológicas como excursión anterior reducida de la válvula mitral, calcificación del anillo mitral y cavidad ventricular izquierda con forma semilunar ( 176 , 177 , 178 and 179 ). No se sabe con certeza si la mayoría de los pacientes con lo que ha sido llamado el fenotipo del anciano tienen una entidad nosológica distinta. Síntomas Puesto que la mayoría de los pacientes con MH tienen pocos síntomas o ninguno, el diagnóstico se establece con frecuencia de modo incidental o durante el estudio selectivo de una familia. El dolor de tórax y la disnea con el ejercicio son los síntomas más comunes, con variación característica de un día a otro ( 5 , 6 , 7 , 8 and 9 , 14 , 19 , 137 , 138 , 142 , 148 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 and 162 , 172 , 177 , 178 , 179 , 180 , 181 , 182 , 183 and 184 ). Es posible la aparición de dolor torácico prolongado en reposo, muchas veces precipitado por una comida abundante ( 184 ). Es menos frecuente que el paciente se presente con disnea paroxística nocturna y ortopnea, a veces en presencia de enfermedad aparentemente leve. Una minoría de los pacientes se quejan de síncope o presíncope, que puede ser de ejercicio o reposo; las causas de síncope incluyen: la obstrucción del tracto del flujo de salida del ventrículo izquierdo, la arritmia paroxística, la enfermedad del sistema de conducción y la respuesta vascular anormal durante el ejercicio. El alcohol puede precipitar síntomas o síncope con el ejercicio al exacerbar la obstrucción del tracto de salida ( 185 ). Exploración física La exploración física es normal en la mayoría de los pacientes. Se puede apreciar una subida rápida de la onda del pulso arterial, a veces seguida por un segundo pico, que refleja la contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo ( 5 , 6 , 7 , 8 and 9 , 14 ). El impulso ventricular izquierdo puede ser fuerte, y puede existir un latido auricular izquierdo palpable. En alrededor de la tercera parte de los pacientes existe una onda prominente de presión venosa yugular causada por la disminución de la distensibilidad del ventrículo derecho. En la auscultación suelen ser normales el primer y segundo ruidos cardíacos, pero en los pacientes con ritmo sinusal se puede auscultar un cuarto ruido que refleja la sístole auricular contra un ventrículo izquierdo poco distensible. A veces se puede encontrar un desdoblamiento invertido del segundo ruido en pacientes con obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En la cuarta parte de los pacientes se ausculta un soplo sistólico causado por la obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo en el borde esternal izquierdo, que se irradia a las áreas aórtica y mitral, pero no al cuello ni a la axila. Las maniobras fisiológicas y farmacológicas que disminuyen la poscarga o el retorno venoso (postura vertical, Valsalva, nitrato de amilo) aumentan la intensidad del soplo, mientras que las intervenciones que elevan la poscarga y el retorno venoso (postura en cuclillas, fenilefrina) lo reducen. La mayoría de los pacientes con gradiente significativo del flujo de salida ventricular izquierdo tienen también insuficiencia mitral. Puede ser difícil diferenciar por la clínica entre insuficiencia mitral y gradiente del flujo de salida ( 5 , 6 , 7 , 8 and 9 , 14 , 124 , 125 and 126 , 136 ), pero la insuficiencia es sugerida por la duración del soplo (comienza 30 a 40 ms antes del gradiente del flujo de salida), la irradiación a la axila y, en casos con insuficiencia intensa, la presencia de un retumbo mesodiastólico. En alguna ocasión se puede oír un soplo sistólico en el área pulmonar como consecuencia de la obstrucción al flujo de salida del ventrículo derecho. Electrocardiograma Más del 95% de los pacientes con MH tienen un electrocardiograma (ECG) anormal ( 186 , 187 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 and 194 ). En el individuo joven, el ECG anormal es un marcador sensible de expresión precoz de la enfermedad ( 193 , 194 ). Las alteraciones ECG más frecuentes consisten en agrandamiento de la aurícula izquierda, anomalías de la repolarización y ondas Q patológicas, con más frecuencia en las derivaciones inferolaterales. Los criterios de voltaje son inespecíficos por sí solos para la

hipertrofia ventricular izquierda, y muchas veces se ven en adultos jóvenes normales. Las ondas T negativas gigantes en las derivaciones precordiales medias son características de la hipertrofia localizada en el ápex del ventrículo izquierdo ( 22 and 23 , 186 , 187 , 188 , 189 , 190 , 191 and 192 ). Algunos pacientes tienen un intervalo PR corto con complejo QRS empastado, en general no asociado con síndrome de Wolff-Parkinson-White. La monitorización electrocardiográfica ambulatoria revela con frecuencia extrasístoles ventriculares (88%), taquicardia ventricular no sostenida (25 al 30%) y taquiarritmias supraventriculares (30 al 40%), como la fibrilación y el aleteo auricular ( 195 , 196 , 197 , 198 , 199 and 200 ). La taquicardia ventricular sostenida es rara, pero se puede encontrar en pacientes con aneurismas ventriculares izquierdos apicales ( 198 ). La frecuencia de todas las arritmias durante la monitorización electrocardiográfica ambulatoria de 48 horas guarda relación con la edad. La taquicardia ventricular no sostenida se asocia con hipertrofia grave y clase funcional avanzada. Las arritmias supraventriculares son más comunes en los pacientes con obstrucción del tracto de salida. Ecocardiografía Los criterios diagnósticos aplicados en los adultos se basan en la demostración de hipertrofia ventricular izquierda inexplicada en el ecocardiograma ( 18 , 19 ). Algunos familiares de pacientes con enfermedad confirmada no cumplen criterios ecocardiográficos convencionales, pero en el contexto de la enfermedad familiar las anomalías no diagnósticas electrocardiográficas y ecocardiográficas pueden ser suficientes para diagnosticar MH ( 19 , 193 and 194 , 201 ). Un grosor parietal diastólico superior a dos desviaciones estándar por encima de la media corregida para la edad, el sexo y la altura (típicamente > 1,5 cm en un adulto) es aceptado en general como diagnóstico de MH ( 19 ). La hipertrofia ventricular derecha se diagnostica cuando al menos dos mediciones de la pared ventricular derecha superan en dos desviaciones estándar la media registrada en individuos normales. Las anomalías más comunes observadas en la ecocardiografía modo M ( 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 and 132 , 202 , 203 ) incluyen la HSA, el SAM de la válvula mitral, una cavidad ventricular izquierda pequeña, la hipocinesia septal y el cierre prematuro de la válvula aórtica. Se pueden observar varios patrones de hipertrofia en modo bidimensional ( Figs. 28.5 y 28.6 ). Cuando se utiliza una relación entre grosor septal y grosor de la pared libre de 1,3:1 para definir la asimetría ( 13 ), sólo existe hipertrofia concéntrica en el 1 al 2% de los pacientes; la cifra aumenta en aproximadamente un 30% cuando se emplea una relación de 1,5:1 entre el grosor del tabique y el de la pared libre ( 203 ). La gravedad de la MH se puede puntuar de varias maneras; el método más frecuente ( 14 ) usa la vista apical de las cuatro cámaras para determinar la extensión de la afectación septal, y la vista del eje corto paraesternal al nivel de las puntas de las valvas de la válvula mitral para evaluar la afectación de la pared anterolateral. Un método más simple define la extensión de la hipertrofia como leve si sólo está afectado un segmento ventricular izquierdo, como moderada si están afectados dos segmentos y como intensa si están afectados tres segmentos o más. Más de la tercera parte de los pacientes con MH presentan hipertrofia ventricular derecha ( 204 ).

Figura 28.5. Clasificación de Maron. Interpretación artística de cuatro patrones de hipertrofia identificados en 153 pacientes mediante ecocardiografía bidimensional, en el plano del eje corto a nivel de la válvula mitral. (A: anterior; D: derecha del paciente; I: izquierda del paciente; P: posterior; PLVI: pared libre del ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho. VMA: valva mitral anterior; VMP: valva mitral posterior.) La hipertrofia tipo I (el 10% de los pacientes) está confinada a la porción anterior del tabique ventricular. La hipertrofia tipo II (el 20% de los pacientes) afecta a las porciones anterior y posterior del tabique. La hipertrofia tipo III (el 52% de los pacientes) afecta a las porciones anterior y posterior del tabique y a la pared libre lateral. La hipertrofia tipo IV (el 18% de los pacientes) afecta a regiones ventriculares izquierdas distintas de la porción anterior del tabique y la región posterior de la pared libre. (De Maron BJ Wolfson JK, Ciro E, Spirito P. Relation of electrocardiographic abnormalities and patterns of left ventricular hypertrophy identified by 2-dimensional echocardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1983;51:189-194.) Herramientas de imágenes

Figura 28.6. A: la proyección del eje largo paraesternal en ecocardiografía bidimensional demuestra hipertrofia septal asimétrica. B: la ecocardiografía bidimensional en la proyección paraesternal de los ejes largo y corto demuestra hipertrofia concéntrica grave. Herramientas de imágenes Aproximadamente el 25% de los pacientes con MH tienen un gradiente de presión en reposo entre la cavidad y el tracto de salida al ventrículo izquierdo ( 10 , 11 , 12 , 13 and 14 , 19 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 and 133 , 202 ) ( Fig. 28.7 ). Ese gradiente se acompaña casi siempre de SAM, caracterizado por un movimiento anterior brusco de la válvula mitral que alcanza su máximo cuando se han completado aproximadamente las dos terceras partes de la sístole, y antes del movimiento anterior máximo de la pared ventricular izquierda posterior ( Fig. 28.7 ). El “seudo-SAM” es una exageración del movimiento anterior normal de la válvula mitral en la sístole, que alcanza su máximo al final de la diástole, cuando se ha contraído por completo la pared posterior del ventrículo izquierdo ( 205 ). La obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo es típicamente dinámica, y varía en respuesta al ejercicio, el consumo de alcohol y las comidas abundantes. Por esa razón, en muchos laboratorios se hacen sistemáticamente maniobras de provocación y, cada vez más, la prueba de esfuerzo en bipedestación en los pacientes con síntomas para detectar gradientes inducibles. Los gradientes provocados por la administración de dobutamina pueden no aparecer en condiciones fisiológicas y pueden ser mal tolerados. El empleo de Doppler de onda pulsátil convencional para evaluar la función diastólica en la MH tiene un número de limitaciones, sobre todo debido a que las curvas de velocidad del flujo mitral no se pueden usar fiablemente para determinar las presiones de llenado ( 206 ). También existe una mala correlación entre la capacidad de ejercicio e índices Doppler convencionales de función diastólica ( 142 , 143 , 207 , 208 , 209 and 210 ). La TDI del desplazamiento del anillo mitral medido desde la ventana apical ha sido propuesta como un parámetro de la función diastólica independiente de la carga. La TDI puede detectar la disfunción subclínica sistólica y diastólica en modelos de animales transgénicos y en pacientes con genes de proteínas sarcoméricas causantes de enfermedad ( 211 , 212 , 213 and 214 ). Existe una correlación razonable entre la relación E transmitral/Ea septal, las presiones de llenado ventricular izquierdo y la capacidad de ejercicio ( 142 , 214 , 215 ). En el caso de niños con MH, predice también el riesgo de evolución clínica adversa, lo que incluye muerte, parada cardíaca, taquicardia ventricular y desarrollo de síntomas cardíacos graves ( 214 ). Las velocidades pico miocárdicas negativas pueden diferenciar entre hipertrofia patológica y adaptación fisiológica ( 216 , 217 and 218 ) y pueden reflejar las variaciones regionales en el metabolismo del ácido graso miocárdico ( 219 ). Cateterismo cardíaco La ecocardiografía ha sustituido al cateterismo cardíaco en el diagnóstico de la MH. El cateterismo está indicado cuando se planea la terapia (p. ej., en la insuficiencia mitral grave) y para excluir la aterosclerosis coronaria en pacientes mayores con dolor torácico. El

característico gradiente de flujo de salida ventricular izquierdo se puede demostrar durante la retirada a través de la válvula aórtica ( Fig. 28.8 ) o por medición simultánea de las presiones aórtica y ventricular izquierda. El gradiente del flujo de salida se puede asociar con una punta precoz inicial en la onda de presión aórtica, seguida por una onda corriente secundaria, con forma de cúpula, antes de la muesca dicrótica ( Fig. 28.8 ). Además, la onda de presión aórtica cae con frecuencia para mostrar potenciación postextrasistólica, y puede disminuir de amplitud después de una extrasístole. Las presiones auriculares derechas y ventriculares derechas suelen ser normales, excepto en los pacientes con gradientes del flujo de salida ventricular derecho o fisiología restrictiva intensa. La presión de enclavamiento capilar pulmonar puede estar elevada, en particular cuando la insuficiencia mitral es intensa. También se puede ver una onda V aumentada en el trazado de enclavamiento capilar pulmonar, en ausencia de insuficiencia mitral significativa, cuando está disminuida la distensibilidad de la aurícula izquierda.

Figura 28.7. A: la proyección del eje largo paraesternal en ecografía bidimensional demuestra movimiento anterior sistólico completo de la válvula mitral, y contacto entre la valva anterior de la válvula mitral y el tabique interventricular. B: el ecocardiograma en modo M muestra hipertrofia septal asimétrica, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral, y contacto entre la valva anterior de la válvula mitral y el tabique interventricular. C: el ecocardiograma en modo M muestra un cierre mesosistólico de la válvula aórtica en un paciente con obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo. D: el Doppler de onda continua muestra obstrucción “dinámica” característica del tracto de salida ventricular izquierdo. Herramientas de imágenes La ventriculografía izquierda puede mostrar un abombamiento septal que sobresale en el tracto de salida ventricular izquierdo durante la sístole, junto con el movimiento anterior sistólico de la valva anterior de la válvula mitral y regurgitación mitral. En pacientes con hipertrofia localizada en el ápex ventricular izquierdo, el angiograma ventricular puede mostrar un aspecto característico con “forma de espada” en la proyección oblicua anterior derecha. Gammagrafía isotópica Durante la gammagrafía de esfuerzo con talio se ven defectos de perfusión fijos y reversibles en más del 25% de los pacientes ( 154 , 155 , 157 , 158 , 160 , 220 , 221 and 222 ). Los defectos fijos con talio-201, atribuidos a cicatrices miocárdicas, se asocian con el aumento de las dimensiones de la cavidad ventricular izquierda, disminución de la fracción de acortamiento y una capacidad de ejercicio anormal. Los defectos regionales reversibles con talio-201 guardan poca relación con el nivel de síntomas. En algunos pacientes se describe “dilatación aparente de la cavidad“, que posiblemente represente un estado de hipoperfusión subendocárdica ( 154 , 220 ). La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) ha demostrado que el flujo sanguíneo miocárdico en el tabique interventricular y en la pared libre del ventrículo izquierdo es similar al de los controles en situación basal, pero es significativamente menor durante la vasodilatación coronaria inducida por el dipiridamol ( 156 ). Los datos sobre la relación entre las

anomalías del flujo y el metabolismo miocárdico son conflictivos; algunos muestran un desequilibrio entre el flujo sanguíneo y la captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) (que posiblemente indique la presencia de miocardio isquémico), mientras que otros sólo indican reducciones equilibradas del flujo sanguíneo miocárdico y la captación de FDG en el tabique ( 223 , 224 ). La captación heterogénea de FDG puede guardar relación con la función sistólica regional y la edad ( 225 , 226 ). Resonancia magnética nuclear La resonancia magnética nuclear cardíaca (RMN) se puede usar para determinar la intensidad y la distribución de la hipertrofia ventricular izquierda, y proporciona información sobre la función ventricular sistólica y diastólica. Hasta el 80% de los pacientes con MH tienen áreas focales de realce tardío en la RM con gadolinio ( Fig. 28.9 ) ( 227 , 228 , 229 , 230 , 231 , 232 and 233 ); la correlación con datos histológicos indica que el realce tardío está causado por fibrosis miocárdico ( 227 ). La extensión del realce guarda relación con el grosor de la pared, la función sistólica regional y la presencia de marcadores de riesgo para muerte súbita cardíaca ( 232 ). El realce extenso se asocia con el remodelado progresivo del ventrículo izquierdo ( 227 , 228 , 231 ).

Figura 28.8. A: el trazado de presión retrógrada muestra pulsos de presión secuenciales en la cavidad del ventrículo izquierdo (VI), el

tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) y la aorta (Ao). Existe un gradiente de presión entre la cavidad y el tracto de salida del ventrículo izquierdo, y se observa un gradiente en el trazado de presión del ventrículo izquierdo antes del nivel de obstrucción. B: trazados simultáneos de presión ventricular izquierda (trazado superior) y de presión aórtica (trazado inferior) en un paciente con obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En el trazado del VI existe una onda de contracción auricular prominente que contribuye a la presión telediastólica elevada del VI. El trazado aórtico demuestra un ascenso rápido, con un segundo pico al final de la sístole (“punta y cúpula”) antes de la onda dícrota. La muesca en la porción ascendente del trazado de presión del VI corresponde aproximadamente al momento de contacto entre movimiento anterior sistólico-septal. Herramientas de imágenes

Volver al principio PRINCIPIOS DEL MANEJO CLÍNICO Tratamiento sintomático en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva Los pacientes con obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo pueden experimentar dolor torácico con el ejercicio, disnea o síncope. Los β-bloqueantes mejoran los síntomas en hasta el 70% de los pacientes al disminuir la frecuencia cardíaca, con lo que aumenta el llenado ventricular pasivo y reduce la demanda de oxígeno del miocardio ( 234 , 235 , 236 , 237 , 238 and 239 ). Los β-bloqueantes están limitados por sus efectos secundarios como el cansancio, la impotencia y los trastornos del sueño; también pueden reducir paradójicamente la capacidad de ejercicio al limitar la respuesta cronotrópica. Se ha sugerido que la terapia con dosis muy altas (1.000 mg/d de propranolol) se asocia con mejoría de la supervivencia en los niños ( 239 ), pero este hallazgo se debe sopesar frente a los efectos de las dosis muy altas de β-bloqueo sobre el crecimiento y el desarrollo psicosocial. El verapamilo a dosis de hasta 480 mg/d (liberación retardada) es ampliamente utilizado en los pacientes con MH obstructiva y no obstructiva, y puede tener una utilidad particular para tratar el dolor torácico ( 240 , 241 , 242 , 243 , 244 , 245 and 246 ). Sus principales acciones son mejorar la relajación y el llenado ventriculares, reducir la isquemia del miocardio y disminuir la contractilidad ventricular izquierda. El efecto secundario más frecuente es el estreñimiento, pero en ocasiones el verapamilo puede producir deterioro hemodinámico e incluso la muerte en pacientes con síntomas graves y limitantes, aumento de la presión arterial pulmonar y obstrucción intensa del tracto de salida ( 235 ). La práctica actual consiste en usar β-bloqueantes antes que el verapamilo, pero no existen datos sugestivos de la superioridad de un tipo de fármacos sobre el otro.

Figura 28.9. La imagen de resonancia magnética cardíaca con gadolinio muestra una proyección del eje corto del ventrículo izquierdo. Se ve realce tardío por el gadolinio en la unión del tabique interventricular, que se extiende a la porción anterior del tabique. (Cortesía del Dr. S. Prasad, Cardiac Magnetic Resonance Imaging Unit, Royal Brompton Hospital, Londres.) Herramientas de imágenes La disopiramida, un fármaco antiarrítmico tipo IA, también puede ser efectiva en los pacientes sintomáticos con obstrucción. Las dosis entre 300 y 600 mg/d pueden disminuir la obstrucción del tracto de salida y el volumen de regurgitación mitral ( 247 , 248 , 249 , 250 , 251 and 252 ). Sus principales limitaciones son los efectos secundarios anticolinérgicos, como la sequedad de boca y ojos, el estreñimiento, la dificultad para la micción y la conducción acelerada a través del nódulo auriculoventricular (AV), que aumenta la frecuencia ventricular en casos de fibrilación auricular (FA). Este último problema se puede minimizar mediante la administración simultánea de un β-bloqueante. No existe evidencia del impacto de los efectos adversos sobre el pronóstico en los pacientes con MH debido a sus efectos proarrítmicos ( 252 ); sin embargo, se debe vigilar el intervalo QT, y se evitará la administración simultánea de otros fármacos capaces de provocar prolongación del intervalo QT. Un antiarrítmico alternativo de la clase I, la cibenzolina, tiene menos efectos secundarios anticolinérgicos y puede resultar igualmente eficaz ( 253 ). Tratamiento quirúrgico de la obstrucción del tracto de salida La posibilidad de cirugía se debe considerar en todos los pacientes con un gradiente del tracto de salida superior a 50 mmHg (en reposo o con provocación) y síntomas refractarios a la terapia médica ( 254 , 255 , 256 , 257 , 258 , 259 , 260 , 261 , 262 , 263 , 264 , 265 , 266 , 267 , 268 , 269 , 270 , 271 , 272 , 273 , 274 , 275 and 276 ). El objetivo de la intervención quirúrgica es eliminar el movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y el contacto entre el tabique y la mitral mediante ensanchamiento del tracto de salida ventricular izquierdo. La operación realizada con más frecuencia es una miomectomía del tabique interventricular (operación de Morrow), en la que mediante una aortotomía se elimina una sección de músculo septal (en los casos típicos, 5 a 10 g de peso) que se extiende desde justo por debajo de la válvula aórtica hasta un punto aproximadamente 1 cm más allá de los márgenes distales de las valvas mitrales. Esta operación lleva a una reducción significativa del gradiente del tracto de salida en el 95% de los casos, con una disminución de la regurgitación mitral y la mejoría sintomática a largo plazo en hasta el 70% de los pacientes. Las cifras de mortalidad operatoria son inferiores al 1-2% en centros con experiencia. Pueden ocurrir complicaciones como el bloqueo AV y los defectos del tabique interventricular, pero son menos

habituales con la modificación de la técnica quirúrgica y el uso de la ecocardiografía transesofágica perioperatoria ( 265 ). Se puede producir insuficiencia aórtica después de la operación, pero no suele tener significado hemodinámico ( 266 ). La miectomía convencional puede extenderse distalmente en el ventrículo izquierdo, junto con el desplazamiento del músculo papilar anterolateral. De ese modo disminuye la fijación anterior del aparato mitral ( 276 ) y se puede aliviar la obstrucción de la porción media de la cavidad. La sustitución de la válvula mitral ( 277 ) también puede abolir la obstrucción del tracto de salida, pero sólo se debe considerar en pacientes con otras anomalías intrínsecas de la válvula mitral, dados los riesgos a largo plazo de anticoagulación y disfunción valvular protésica. Se ha propuesto la plicatura de la válvula mitral en conjunción con la miomectomía como una alternativa a la sustitución de la válvula mitral en pacientes con elongación de la valva anterior de la mitral ( 278 ). Más recientemente se ha propuesto la elongación del diámetro horizontal de la válvula mitral utilizando un parche de pericardio autólogo conservado con glutaraldehído ( 279 ). Algunos pacientes jóvenes tienen obstrucción (muchas veces asociada al síndrome de Noonan) del tracto de salida del ventrículo derecho, debida a la hipertrofia del músculo de las trabéculas o de la cresta supraventricular ( 280 ). Esta anomalía se puede tratar mediante la resección de músculo del tracto de salida ventricular derecho e inserción de un parche en el tracto de salida. Marcapasos de doble cámara Varios estudios han sugerido que el marcapasos de doble cámara (DDD), con empleo de un retraso AV programado corto para asegurar la activación constante del ventrículo derecho desde su ápex, mejora los síntomas en los pacientes con gradientes del tracto de salida ventricular izquierdo ( 281 , 282 , 283 , 284 , 285 , 286 , 287 , 288 , 289 , 290 , 291 , 292 , 293 , 294 , 295 , 296 , 297 and 298 ). El éxito depende de conseguir un retraso AV que proporcione una preexcitación máxima y al mismo tiempo conserve una conducción auricular efectiva. Aunque los datos preliminares indican que el marcapasos es capaz de reducir los gradientes en aproximadamente un 50%, varios ensayos multicéntricos han demostrado que el beneficio del marcapasos se debe a un efecto placebo sustancial y produce poca mejoría objetiva de la capacidad de ejercicio. Existen pocos datos comparativos entre el marcapasos DDD y la miomectomía, pero un pequeño estudio no aleatorizado sugirió que la reducción del gradiente y la duración del ejercicio eran mayores después de la cirugía ( 291 ). A pesar de todo, una minoría de pacientes (10 al 20%) responden al marcapasos y, por tanto, su inserción sigue siendo una opción para los pacientes con un riesgo operatorio inaceptable. La inserción de un marcapasos también puede facilitar el empleo de dosis más altas de β-bloqueantes en algunos pacientes ( 287 ). Se ha descrito una reducción a largo plazo del gradiente del tracto de salida y del grosor de la pared, pero no está claro si esa mejoría refleja un verdadero remodelado inverso o es la historia natural de la enfermedad ( 298 ). Ablación septal con alcohol La ablación septal con alcohol (llamada también ablación miocárdica septal transcoronaria percutánea o ablación septal transcoronaria con alcohol [ASTA]) conlleva la inyección selectiva de alcohol en una o más ramas perforantes distales de la arteria coronaria descendente anterior izquierda para crear una cicatriz septal localizada ( 299 , 300 , 301 , 302 , 303 , 304 , 305 , 306 , 307 , 308 , 309 , 310 , 311 , 312 , 313 , 314 , 315 , 316 , 317 , 318 , 319 , 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 and 326 ). Los datos publicados sugieren que la mortalidad relacionada con el procedimiento es de aproximadamente el 1% en centros con experiencia, pero se han descrito fallecimientos debidos al daño del sistema de conducción, inyección inadvertida de alcohol en otros segmentos del miocardio, traumatismo miocárdico y disección coronaria. El daño extenso del miocardio se previene mediante la inyección intracoronaria de un contraste ecográfico antes de la inyección de alcohol, para asegurar que sólo se opacifica el abombamiento septal en el punto de contacto entre el SAM y el tabique. La inyección de alcohol está contraindicada si se produce opacificación de otras regiones del miocardio, como el tabique distal, el ventrículo derecho o los músculos papilares. La cantidad de etanol inyectada se determina subjetivamente por la anatomía del tabique y la velocidad de lavado del contraste; en los casos típicos se inyectan 1-3 ml de etanol, lo que resulta en niveles de creatinina fosfocinasa entre 400 y 2.500 unidades. La ablación septal con alcohol se puede asociar con una disminución sustancial del gradiente del tracto de salida en reposo en el momento de la inyección, pero es común una respuesta bifásica, de forma que la respuesta aguda se resuelve antes del alta. Con independencia de la respuesta inicial, el éxito de la ablación con alcohol se asocia con una disminución progresiva del gradiente a lo largo de un período variable entre 6 y 12 meses. La ablación septal provoca infarto transmural de la porción media del tabique basal y el tejido adyacente del fascículo derecho, mientras que la miectomía quirúrgica afecta a la porción endocárdica de la región anterobasal del tabique y al tejido adyacente del fascículo izquierdo. En consecuencia, la mayoría de los pacientes desarrollan bloqueo de rama derecha, y no de rama izquierda, después de la ablación con alcohol. De forma transitoria pueden aparecer grados más altos de bloqueo AV, pero sólo persisten en el 10 al 15% de los pacientes. El bloqueo AV prolongado o recurrente después de la intervención debe hacer que se considere la conveniencia de un marcapasos de DDD permanente. Los resultados de las series más grandes demuestran que es posible eliminar o disminuir mucho el gradiente en el 80% de los pacientes. Esa reducción es paralela a una mejoría del estado funcional, la tolerancia al ejercicio, la función diastólica y la sincronía del ventrículo izquierdo. Los resultados provisionales sugieren que las dimensiones de la cavidad ventricular izquierda aumentan ligeramente después de la ablación con alcohol, pero no se han descrito dilatación ventricular progresiva ni complicaciones arrítmicas tardías. La posibilidad de prescindir de un marcapasos a largo plazo quizá sea más alta después de la cirugía que tras la ablación con alcohol ( 319 ). Tratamiento de los síntomas en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva El β-bloqueo puede mejorar el dolor torácico y la disnea, pero la respuesta suele ser subóptima. El verapamilo, muchas veces a dosis altas

(240-480 mg/día), proporciona una alternativa útil, sobre todo para los pacientes con dolor torácico en ejercicio ( 240 , 241 , 242 , 243 , 244 , 245 and 246 ). El diltiazem ( 327 ) también tiene efectos beneficiosos sobre los síntomas y la función ventricular izquierda, y representa una alternativa útil al verapamilo cuando los efectos secundarios de éste plantean problemas. Se ha aconsejado el nifedipino ( 328 ), pero los peligros potenciales de la vasodilatación, sobre todo en pacientes con gradientes del flujo de salida latentes, impiden su uso general. Aunque los diuréticos, a veces en combinación con β-bloqueantes o antagonistas del calcio, pueden aliviar los síntomas causados por la congestión pulmonar, se consideran peligrosos en pacientes con afectación grave de la función diastólica. Tratamiento de la arritmia supraventricular La fibrilación auricular es la arritmia mantenida más común en la MH ( 182 , 195 , 196 , 197 , 198 , 199 and 200 , 329 , 330 , 331 , 332 and 333 ). Se produce FA paroxística o persistente en hasta el 25% de los pacientes con MH; los factores predisponentes incluyen el tamaño de la aurícula izquierda, la edad y la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La FA puede desencadenar arritmias ventriculares potencialmente letales ( 334 , 335 ) y causar síncope o insuficiencia cardíaca. La FA guarda una relación independiente con la muerte debida a insuficiencia cardíaca, el ictus fatal y no fatal, y los síntomas de insuficiencia cardíaca progresiva. El riesgo de complicaciones asociadas aumenta cuando la arritmia comienza antes de los 50 años de edad y en presencia de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La FA requiere cardioversión eléctrica o farmacológica de acuerdo con las directrices actuales. La amiodarona puede ser efectiva para mantener el ritmo sinusal; también pueden ser efectivos los β-bloqueantes con o sin acción clase III; los fármacos clase 1 no se recomiendan (excepto la disopiramida en casos con obstrucción del tracto de salida). Cuando no es posible restaurar el ritmo sinusal, el control de la frecuencia ventricular con β-bloqueantes o antagonistas del calcio mejora los síntomas en la mayoría de los pacientes ( 199 ). La FA en la MH se asocia con un riesgo significativo de tromboembolia, y la anticoagulación oral se debe considerar en todos los pacientes con FA paroxística o persistente ( 199 , 330 ). El aleteo auricular se debe tratar de modo similar a la FA. El tratamiento no suele estar indicado para otras arritmias supraventriculares autolimitadas y asintomáticas, pero si la arritmia persiste o es sintomática se debe considerar la terapia médica específica (o estudio electrofisiológico).

Volver al principio MUERTE SÚBITA CARDÍACA La incidencia anual comunicada de muerte súbita cardíaca en pacientes con MH ha disminuido desde el 2-4% anual en las primeras series hasta el 1% o menos, como una consecuencia de la evolución de los criterios diagnósticos, el cribado familiar y los protocolos de tratamiento actuales ( 5 , 6 , 7 , 8 and 9 , 19 , 152 , 159 , 180 , 181 , 182 and 183 , 336 , 337 , 338 , 339 , 340 , 341 , 342 , 343 , 344 , 345 , 346 , 347 , 348 , 349 , 350 , 351 , 352 , 353 , 354 and 355 ). La muerte súbita cardíaca se puede producir en cualquier momento a lo largo de la vida, con un pico de incidencia en la adolescencia y la edad adulta joven, y puede constituir la presentación inicial de la enfermedad ( 152 , 159 , 180 , 181 , 182 and 183 , 336 , 337 , 338 , 339 , 340 , 341 , 342 , 343 , 344 , 345 , 346 , 347 , 348 , 349 , 350 , 351 , 352 , 353 , 354 and 355 ) sin signos ni síntomas de aviso. La muerte súbita cardíaca es más común durante el ejercicio ligero o las actividades sedentarias. Se cree que el mecanismo subyacente a la muerte súbita cardíaca es una arritmia ventricular súbita, pero algunos casos tienen probablemente otros orígenes, como el bloqueo AV y la tromboembolia. Las observaciones clínicas sugieren que un número de factores desencadenantes pueden iniciar la parada cardíaca, de modo específico la FA, la taquicardia ventricular y la isquemia de miocardio. Marcadores de riesgo clínico Se han propuesto numerosas manifestaciones clínicas como marcadores de riesgo aumentado de muerte súbita; entre las más fáciles de determinar en clínica, se incluyen el síncope inexplicado, una historia familiar de muerte súbita prematura ( 19 , 181 , 336 , 347 , 351 ), la taquicardia ventricular no mantenida durante la monitorización electrocardiográfica ambulatoria de 48 horas ( 19 , 181 , 195 , 196 and 197 , 336 , 345 , 346 and 347 ), una respuesta anormal de la presión arterial durante el ejercicio en posición erecta (falta de aumento apropiado de la presión arterial en más de 20 a 30 mmHg respecto a la basal) ( 19 , 336 , 341 , 348 , 349 and 350 , 356 , 357 ) y la hipertrofia ventricular izquierda grave (grosor parietal máximo > 30 mm) ( 19 , 340 , 351 , 352 ). El riesgo asociado con todos esos factores es mayor en los pacientes más jóvenes. Dos estudios han sugerido que la obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo se puede asociar con un riesgo aumentado de muerte ( 353 , 354 ); en un estudio, la obstrucción del tracto de salida se asoció con un aumento del doble del riesgo de muerte cardiovascular (particularmente por ictus), que guardó relación con los síntomas en la evaluación inicial pero no con la intensidad de la obstrucción ( 354 ). Entre los pacientes que desarrollan síntomas graves, la clase funcional III/IV fue más predictiva de la evolución que la obstrucción per se. La serie publicada más grande de estudios electrofisiológicos invasivos en la MH sugiere que los pacientes con arritmias ventriculares inducibles experimentan un riesgo aumentado de muerte súbita, con una exactitud predictiva positiva menor del 20% ( 355 ). Sin embargo, la mayoría de los pacientes estudiados habían sido considerados ya de riesgo alto, y existen pocos datos en pacientes con riesgo bajo. Además, la taquicardia ventricular polimórfica y la fibrilación ventricular (las arritmias provocadas más comunes) constituyen unas respuestas electrofisiológicas inespecíficas frente a múltiples extraestímulos ventriculares ( 358 ). Prevención de la muerte súbita cardíaca Aproximadamente la tercera parte de los pacientes con historia de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular y síncope experimentan

algún evento más durante el seguimiento, y deben derivarse para terapia con desfibrilador automático implantable (DAI) ( 359 , 360 ). La evaluación del riesgo recomendada para los pacientes con tales antecedentes consiste en la historia clínica (síncope), análisis del árbol genealógico familiar (muerte súbita prematura), ecocardiografía (hipertrofia, gradiente del tracto de salida), ECG ambulatorio de 48 horas (taquicardia ventricular no sostenida), y prueba de esfuerzo limitada por síntomas con medición cuidadosa de la presión arterial (respuesta de presión arterial anormal) ( 19 ). El análisis del árbol genealógico puede requerir participación de un genetista clínico u otro especialista con experiencia en la evaluación de enfermedades cardiovasculares hereditarias. Aunque la mayoría de los marcadores de riesgo clínico individuales tienen un valor predictivo positivo relativamente bajo, la presencia de múltiples factores de riesgo clínico aumenta de modo sustancial la probabilidad de muerte súbita. Se recomienda considerar la terapia con DAI en los pacientes con múltiples factores de riesgo para muerte súbita cardíaca ( 19 , 361 , 362 , 363 and 364 ). Los pacientes con sólo un factor de riesgo representan un grupo difícil; el juicio sobre la necesidad de DAI en tales individuos se basa en el contexto clínico, lo que incluye consideración de otros marcadores de gravedad de la enfermedad ( 19 ). La ausencia de factores de riesgo y de “desencadenantes” potenciales de muerte súbita identifica con exactitud una cohorte de pacientes con riesgo bajo de muerte súbita cardíaca (la mayoría de ellos con MH). En los sujetos jóvenes, los cambios rápidos morfológicos cardíacos y el aparente riesgo de muerte súbita que acompañan al crecimiento indican la necesidad de evaluaciones periódicas, por lo menos hasta la primera parte de la vida adulta. A pesar de la falta de datos prospectivos, se recomienda la evaluación periódica de los adultos de bajo riesgo mediante monitorización Holter y prueba de esfuerzo. Los cambios sintomáticos, en particular las palpitaciones mantenidas o el síncope, justifican la revaluación urgente a cualquier edad.

Volver al principio EJERCICIO Y MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA Corazón del atleta Aunque la MH es la causa más común de muerte entre los atletas jóvenes de Estados Unidos ( 365 , 366 , 367 , 368 and 369 ), su diagnóstico puede plantear problemas en los individuos que participan con regularidad en deportes de competición ( 366 , 368 , 369 , 370 , 371 , 372 , 373 , 374 , 375 , 376 and 377 ), debido a que la adaptación fisiológica al entrenamiento físico puede imitar la MH. El entrenamiento de fuerza puro se asocia con un aumento de la masa y del grosor parietal del ventrículo izquierdo en comparación con el tamaño de la cavidad ventricular izquierda, pero rara vez se asocia con un aumento del grosor absoluto de la pared ( 375 ). Menos del 2% de los atletas de elite desarrollan un grosor parietal superior a 13 mm, y ninguno de ellos tiene un grosor por encima de 16 mm ( 366 , 368 , 369 , 370 , 371 , 372 , 373 , 374 , 375 , 376 and 377 ). En los atletas de sexo femenino, el grosor parietal máximo no suele ser superior a 14 mm. El diagnóstico de MH en un atleta de elite es más probable cuando el individuo tiene un grosor parietal ventricular izquierdo máximo superior a esos valores, y cuando presenta síntomas o tiene una historia familiar de MH y muerte súbita prematura. El ECG del atleta se caracteriza por criterios de voltaje para hipertrofia ventricular izquierda, bradicardia sinusal y arritmia sinusal. Aunque se han descrito marcadas anomalías de la repolarización en algunos atletas de elite ( 366 , 369 , 376 , 377 ), son raros y siempre deben plantear la sospecha de miocardiopatía. Las características ecocardiográficas en favor de MH incluyen la cavidad ventricular izquierda pequeña (los atletas suelen tener dimensiones telediastólicas aumentadas del ventrículo izquierdo), agrandamiento de la aurícula izquierda, gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo y signos Doppler de alteración diastólica. Las pruebas de esfuerzo metabólicas pueden ser útiles para diferenciar entre hipertrofia fisiológica y MH; un consumo de oxígeno máximo por encima de 50 ml/min/kg o más del 20% superior al consumo de oxígeno máximo teórico apoyan la adaptación atlética ( 378 ). Ejercicio en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica Aunque muchas muertes súbitas en pacientes con MH ocurren después del ejercicio moderado o intenso, se desconoce el aumento del riesgo relativo de muerte súbita ocasionado por la participación regular en ejercicios vigorosos. No existen datos sistemáticos para demostrar que la abstención de la actividad física vigorosa prevenga la muerte, pero las directrices de consenso recomiendan que los atletas con MH no tomen parte en deportes de competición, con independencia de los síntomas o de la presencia de obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo ( 379 , 380 ). No existen datos fiables para sugerir que los familiares genéticamente afectados pero fenotípicamente normales deban ser sometidos a las mismas restricciones que los pacientes con enfermedad diagnosticada.

Volver al principio PROBLEMAS ESPECIALES EN LA MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA Miocardiopatía hipertrófica y embarazo En la mayoría de las mujeres con MH, el embarazo seguido de parto vaginal normal se asocia con un riesgo muy bajo de complicaciones serias ( 381 , 382 ). Se aconseja precaución en la administración de fármacos cardioactivos durante el embarazo, dados sus efectos potenciales sobre el feto, y la vasodilatación periférica relacionada con la anestesia epidural convencional conlleva un riesgo teórico en presencia de obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo. A todas las mujeres con MH se les debe ofrecer cuidado obstétrico especializado durante el embarazo.

Endocarditis infecciosa Los pacientes con obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo y aquellos con enfermedad intrínseca de la válvula mitral presentan un riesgo de endocarditis infecciosa ( 383 , 384 ). Las vegetaciones se suelen formar sobre la valva anterior de la válvula mitral, pero pueden aparecer en la superficie endocárdica del tracto de salida, en el punto de contacto entre la válvula mitral y el tabique o sobre la válvula aórtica. Las recomendaciones para la profilaxis antibiótica de la American Heart Association se deben aplicar antes de procedimientos odontológicos o quirúrgicos de alto riesgo.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La era moderna de la MH comenzó con el estudio anatomopatológico clave de Donald Teare en 1958 y los trabajos publicados más adelante por Braunwald, Goodwin y otros autores a principios de la década de 1960. En esos primeros días la MH era un diagnóstico totalmente clínico, basado en la detección de hipertrofia asimétrica del tabique interventricular y de un gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo en ausencia de otras causas hemodinámicas o sistémicas de hipertrofia miocárdica. A lo largo de las siguientes décadas se reconoció la naturaleza familiar de la enfermedad, y después de la identificación de mutaciones de las proteínas contráctiles durante las décadas de 1980 y 1990 la MH fue redefinida como una enfermedad del sarcómero cardíaco. La adopción de este paradigma centró la atención de los investigadores en las vías implicadas en la enfermedad y las posibles dianas terapéuticas, y condujo a cambios importantes en el cuidado de los pacientes y de las familias afectadas por la MH. Sin embargo, este concepto de la enfermedad tiene muchas limitaciones, la más notable de ellas el reconocimiento de que entre el 30 y el 50% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos actuales no presentan ninguna mutación en los genes de las proteínas sarcoméricas. La confusión nosológica que genera ese hecho se agrava por el reconocimiento de que las mutaciones de los genes de las proteínas sarcoméricas pueden causar también miocardiopatía dilatada y restrictiva. Una respuesta a esas dificultades consiste en redefinir todas las miocardiopatías de acuerdo con su etiología genética subyacente (si se conoce), o por la presencia de otras manifestaciones anatomopatológicas características. Una estrategia alternativa podría consistir en desechar los intentos de confinar el término de MH a una entidad nosológica distinta, y en aceptar que la MH se debe considerar como un síndrome con muchas causas y manifestaciones posibles. Aunque este concepto carece de la precisión y la claridad de un sistema de clasificación más detallado, proporciona un punto de vista más realista para los algoritmos de diagnóstico y tratamiento, en gran parte del mismo modo que la “insuficiencia cardíaca” es el comienzo de un proceso clínico en vez de su final. También podemos aprender otras lecciones de la experiencia sobre pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en particular la adopción de estudios controlados aleatorizados prospectivos sobre intervenciones terapéuticas en áreas de incertidumbre del tratamiento, como la obstrucción del tracto de salida sin síntomas.

Volver al principio FUTURO A lo largo del último medio siglo, el concepto de MH ha evolucionado desde una enfermedad esotérica rara del músculo cardíaco de los individuos jóvenes asociada con un pronóstico desfavorable, hasta un síndrome genético relativamente común con manifestaciones clínicas muy diversas. La heterogeneidad genética, anatomopatológica y clínica característica de la MH continúa planteando a los clínicos dificultades diagnósticas y terapéuticas, en especial el diagnóstico de la enfermedad en los familiares y los niños, y la prevención de complicaciones relacionadas con la enfermedad como la muerte súbita, el ictus y la insuficiencia cardíaca. La capacidad de diagnosticar la enfermedad está mejorando gracias a los avances en las técnicas de estudio por imagen y en la genómica. La identificación de los pacientes con riesgo de complicaciones relacionadas con la enfermedad ha mejorado gracias a la adopción de la evaluación sistemática del riesgo clínico y el descubrimiento de nuevos marcadores de riesgo. La prevención de la muerte súbita en pacientes con MH ha sido facilitada mediante el desarrollo de técnicas de cardioversión efectivas. En el futuro, los fármacos capaces de prevenir el remodelado ventricular deben reducir otras complicaciones relacionadas con la enfermedad.

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Capítulo 29 Cardiopatía CongÉnita M. Elizabeth Brickner INTRODUCCIÓN Las cardiopatías congénitas (CC) se definen como una alteración estructural macroscópica del corazón, grandes arterias o grandes venas que está presente al nacimiento ( 1 ). Las malformaciones cardíacas congénitas son relativamente infrecuentes. En muchos estudios se ha demostrado una incidencia del 0,6% de defectos moderados o graves en nacidos vivos ( 2 ). La prevalencia es mayor en los nacidos muertos y en los abortos espontáneos ( 3 ). Se contabilizan aproximadamente 32.000 nuevos casos cada año en Estados Unidos y más de 1 millón de casos nuevos al año en todo el mundo ( 4 ). Aunque la prevalencia es baja, la población de pacientes con CC continúa creciendo. Debido a los grandes avances realizados en el tratamiento médico, quirúrgico e intervencionista, la supervivencia hasta la edad adulta es ahora la regla en la inmensa mayoría de los pacientes que tienen una CC.

Volver al principio ETIOLOGÍA La etiología de la CC es multifactorial. Los riesgos de recurrencia varían con el sexo del probando y el defecto cardíaco específico ( 5 ), con un riesgo global de recurrencia del 3 al 5% entre los descendientes de pacientes que tienen una CC ( 6 , 7 and 8 ). Se desconoce la proporción exacta de pacientes que tienen una etiología genética específica. Hay algunas publicaciones que indican patrones mendelianos de herencia en algunos defectos familiares ( 9 ). En este sentido, se han detectado determinadas alteraciones cromosómicas asociadas a los defectos cardíacos congénitos, siendo la trisomía 21 una de las más frecuentes (síndrome de Down). Al menos el 50% de los pacientes que tienen un síndrome de Down presentan una CC (principalmente, comunicaciones auriculoventriculares o ventriculares), asociadas precozmente a una enfermedad obstructiva en el territorio vascular pulmonar ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 and 11 ). A pesar de haberse identificado muchos genes candidatos en el cromosoma 21, los principales genes que contribuyen al fenotipo cardíaco en el síndrome de Down aún están pendientes de definir ( 12 ). Hay otros síndromes asociados a la CC, como el de Turner, el Noonan, Williams y Marfan, y las trisomías 13, 14, 15 y 18. En el síndrome de DiGeorge (aplasia del timo, hipoparatiroidismo, CC que afectan a los tractos de salida y un aspecto dismórfico) se observan deleciones 22q11 ( 13 , 14 ). A partir de los estudios transgénicos realizados en un modelo con ratones, se ha identificado al gen TBX1 como el responsable más probable del fenotipo cardíaco e hipoparatiroideo ( 15 ). Ahora sabemos que las deleciones 22q11 son la causa de un grupo más amplio de defectos y que aparecen en el 50% de los sujetos que tienen anomalías conotruncales ( 14 ). El síndrome CATCH-22, un síndrome debido a la microdeleción en el cromosoma 22q11, consiste en alteraciones conotruncales cardíacas, alteraciones faciales y del timo, paladar hendido e hipocalcemia. Algunos pacientes pueden tener una deleción génica sin características sindrómicas acompañantes ( 13 ). En algunos casos de cardiopatías congénitas se han identificado mutaciones de genes específicos. Por ejemplo, en la mayoría de los pacientes que tienen un síndrome de Holt-Oram, un trastorno autosómico con defectos del tabique y extremidades superiores, se ven mutaciones en el gen TBX5 ( 16 ). Las mutaciones del gen de la elastina (ELN) se han identificado como causa de estenosis aórtica supravalvular ( 17 ), y las mutaciones del gen NKX2.5 se han asociado a un fenotipo autosómico dominante de defectos en el tabique auricular o tetralogía de Fallot ( 18 ).

Volver al principio CIRCULACIÓN FETAL Y NEONATAL En la vida fetal, la placenta es una estructura de baja resistencia que actúa como órgano respiratorio y recibe la mayor cantidad de flujo sanguíneo. La sangre de la placenta vuelve hacia el feto a través del conducto venoso, entrando en la vena cava inferior (VCI) hacia la aurícula derecha (AD). Una parte de la sangre que circula por la VCI se dirige a través de un agujero o foramen oval permeable (FOP) hacia la aurícula izquierda (AI), evitando pasar por el corazón derecho. La sangre que procede de la vena cava superior (VCS) se dirige hacia el ventrículo derecho (VD) junto al resto de la sangre que vuelve de la VCI, que después es bombeada en la arteria pulmonar. Como la resistencia vascular pulmonar es alta en el feto, la mayoría del flujo sanguíneo pulmonar cruza el conducto arterioso y entra en la aórtica torácica descendente. En el nacimiento, la resistencia relativamente baja de la circulación placentaria desaparece, y la resistencia vascular sistémica aumenta en cuestión de minutos. Al respirar, el lecho vascular pulmonar se dilata en respuesta al oxígeno inspirado, y la resistencia vascular pulmonar disminuye mientras que el flujo sanguíneo pulmonar aumenta. El retorno sanguíneo venoso pulmonar aumenta, lo que su vez eleva el gasto ventricular sistémico y ayuda a cerrar el agujero oval. El conducto arterioso es permeable en el momento del nacimiento pero comienza a constreñirse poco después, cerrándose habitualmente horas o varios días más tarde ( 1 ). Los defectos en los que el flujo sanguíneo pulmonar dependdel flujo de sangre que atraviesa el conducto se conocen como dependientes del conducto arterioso. Cuando se cierra el conducto arterioso en estos pacientes aparecen invariablemente hipoxia, acidosis y muerte. La prostaglandina E1 en infusión para mantener la permeabilidad del conducto es una medida temporal que se utiliza hasta que se puede llevar a cabo un tratamiento más definitivo ( 19 ).

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HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS La exploración física es fundamental para evaluar a los pacientes que tienen una sospecha de CC o una CC conocida, y debe comprender elementos que podrían no realizarse sistemáticamente en otros pacientes que tienen cardiopatías adquiridas. Además de la palpación precordial, la evaluación de la morfología de la onda venosa y la auscultación cardíaca minuciosa, para evaluar la cianosis (incluida la cianosis diferencial) también es importante palpar los pulsos y medir la presión arterial, tanto en extremidades superiores como inferiores, y comprobar la saturación de oxígeno. Hay que buscar signos de los distintos fenotipos que se asocian a una CC (p. ej., los síndromes de Down o Williams). Aunque el electrocardiograma (ECG) y la radiografía de tórax forman parte rutinaria de la evaluación de los pacientes con CC, no son suficientemente específicos para llegar al diagnóstico. Los estudios de imagen realizados por personal cualificado son fundamentales para evaluar a estos pacientes. También es esencial la revisión minuciosa de los datos previos, incluidos los obtenidos durante el cateterismo, los estudios de imagen y los informes quirúrgicos. La ecocardiografía transtorácica (ETT) es la herramienta más utilizada para establecer el diagnóstico inicial y el seguimiento seriado de los pacientes ( 20 , 21 ). Los estudios que se realizan en estos sujetos son complejos y llevan mucho tiempo, y deberían realizarse por ecocardiografistas y médicos con experiencia en CC. La ecocardiografía transesofágica (ETE) es particularmente útil en adultos que tienen mala ventana acústica, permitiendo una visualización excelente del tabique auricular, de las venas pulmonares, de los deflectores interauriculares y de las conexiones de Fontan ( 22 , 23 ). La ETE intraoperatoria es fundamental en pacientes que se someten a la reparación quirúrgica ( 24 ), y también se utiliza como guía para intervenciones con catéter y despliegue de dispositivos. En estos procedimientos se utiliza cada vez más la ecocardiografía intracardíaca, mientras que la ecocardiografía tridimensional es una técnica en evolución que puede ser útil para evaluar a los pacientes que tienen una CC ( 25 , 26 ). El estudio con resonancia magnética (RM) cardíaca es muy útil para evaluar a los pacientes que tienen una CC, al aportar imágenes de alta calidad con un campo de visión amplio en casi todos los pacientes. La RM es particularmente útil para evaluar la anatomía extracardíaca, incluida la delimitación de los grandes vasos, las arterias pulmonares ramificadas y las derivaciones quirúrgicas, así como las conexiones venosas sistémicas y pulmonares ( 27 , 28 and 29 ). La RM permite cuantificar las masas, los volúmenes y la fracción de eyección en los ventrículos, y se puede utilizar para calcular las derivaciones de flujo y el flujo regurgitante. En el estudio de imagen habitual no es necesaria la utilización de contraste, pero puede ser particularmente útil para evaluar determinadas estructuras vasculares. La tomografía computarizada (TC) cardíaca tiene un papel en constante evolución. Permite una visualización excelente de la anatomía (en particular, de la anatomía extracardíaca) pero utiliza radiaciones ionizantes ( 30 ). El cateterismo cardíaco tiene un papel esencial para el tratamiento de los pacientes con CC, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico ( 31 , 32 ). Debido a la complejidad de los datos hemodinámicos y a las dificultades anatómicas que se detectan en muchos de estos pacientes, lo mejor es que el cateterismo sea realizado por personal con experiencia. Los procedimientos de cateterismo intervencionista tienen un papel cada vez mayor, por ejemplo en el cierre de derivaciones, en valvulotomías pulmonares y aórticas, en la implantación de stents en arterias pulmonares o en otros conductos, y en la aortoplastia con balón de la coartación aórtica.

Volver al principio DEFECTOS ESPECÍFICOS Derivaciones (shunts) izquierda-derecha Comunicación interauricular La comunicación interauricular (CIA) es la comunicación directa entre las cámaras auriculares. Las CIA son frecuentes, siendo las responsables del 5 al 10% de todos los defectos cardíacos congénitos y un tercio de todos los defectos congénitos diagnosticados en la edad adulta ( 33 , 34 ). Habitualmente son esporádicas pero se han descrito casos familiares. Son más frecuentes en mujeres que en hombres (2:1) ( 35 ). Hasta en el 30% de los casos podemos encontrar un defecto congénito asociado, por ejemplo deformaciones óseas de las extremidades superiores como el síndrome de Holt-Oram ( 36 ). La presencia de un ostium secundum y de defectos de tipo primum también se asocia al síndrome de Down. Las CIA adoptan varias morfologías. La más frecuente es el defecto de tipo ostium secundum (que se ve en el 75% de los casos). El defecto de tipo secundum se presenta en la región de la fosa oval, puede extenderse en cualquier dirección y puede ser múltiple. En el 2% de los pacientes que tienen defectos de tipo secundum se aprecian alteraciones parciales en las conexiones venosas pulmonares. Por otro lado, los defectos de tipo ostium primum representan el 15% de las CIA. Los defectos de tipo primum forman parte del espectro de defectos del tabique auriculoventricular (AV) y se asocian a una unión AV común. Normalmente encontramos también una válvula AV común con fusión de las valvas de unión inferior y superior, lo que provoca orificios mitral y tricúspide independientes con un aspecto trivalvo de la valva mitral “anterior”, que en ocasiones se conoce como “hendidura” de la valva anterior. La presencia de esta válvula anormal se asocia a insuficiencia mitral. Los defectos del seno venoso representan el 10% de las CIA y aparecen en la porción superior del tabique, cerca de la inserción de la VCS, y se asocian a menudo a un drenaje venoso pulmonar anómalo de las venas pulmonares derechas, principalmente la vena pulmonar superior derecha. Los defectos del seno venoso inferior son raros, y aparecen en el origen de la VCI y pueden provocar un shunt derecha-izquierda y cianosis debido a la derivación preferente de la sangre de la VCI hacia la AI. La forma más rara de CIA es el defecto del seno coronario, que se presenta en el origen del seno coronario o en el cuerpo del propio seno coronario (lo que se conoce como seno coronario “destechado”). Las CIA que afectan al seno coronario se asocian muchas veces a una VCS izquierda persistente que se conecta con la AI ( 37 ). Algunos pacientes no tienen la mayor parte del tabique interauricular, con lo que encontramos una “aurícula común”.

Al existir defectos sin restricción al flujo no encontramos un gradiente de presión entre las aurículas. En la parte final de la sístole y la diástole se produce el shunt (cortocircuito) izquierda-derecha a través de esta CIA. La magnitud del shunt depende del tamaño del defecto y de la distensibilidad relativa de los ventrículos izquierdo y derecho, así como de las resistencias vasculares pulmonares y sistémicas. Las enfermedades que afectan a la distensibilidad del ventrículo izquierdo (VI) (p. ej., la hipertensión o la enfermedad coronaria) aumentan la magnitud del shunt izquierda-derecha. Este shunt izquierda-derecha es consecuencia de una gran sobrecarga de volumen en el VD con aumento del flujo sanguíneo pulmonar ( Fig. 29.1 ). Los grandes shunts pueden dar lugar a hipertensión pulmonar. Una CIA puede cerrarse espontáneamente ( 38 , 39 and 40 ). Las CIA pequeñas (< 3 mm) se cierran normalmente a los 18 meses, y hasta el 80% de los defectos que miden entre 5 y 8 mm también se cerrará en ese plazo. Los defectos de mayor tamaño raramente se cierran espontáneamente. En la exploración cardíaca podemos ver un latido ventricular derecho amplio con una sobrecarga de volumen importante. El ruido S1 es normal y el desdoblamiento del ruido S2 es muy amplio y no se modifica con la respiración, aunque este signo patognomónico no siempre está presente. Normalmente encontramos un soplo sistólico debido al aumento del flujo a través del tracto de salida ventricular derecho. El soplo de llenado diastólico producido al atravesar la válvula tricúspide puede oírse en caso de derivaciones grandes. Cuando se desarrolla la hi pertensión pulmonar, se estrecha el desdoblamiento de S2 y aumenta la intensidad de P2. Cuando se invierte el shunt (síndrome de Eisenmenger), aparecen cianosis y acropaquias. La cianosis también puede verse en ausencia de hipertensión pulmonar en pacientes con defectos muy grandes, una válvula de Eustaquio prominente, un defecto del seno coronario, o asociada a estenosis pulmonar, disfunción del VD o anomalía de Ebstein. Los signos típicos en el ECG consisten en desviación derecha del eje (excepto en los defectos de tipo ostium primum) y un patrón rSR” o rsR' en la derivación V1. Puede haber indicios de hipertrofia ventricular derecha (HVD), y en algunos pacientes se encuentra la prolongación del intervalo PR. La presencia de ondas P invertidas en la derivación inferior indica un defecto de tipo seno venoso, mientras que un eje QRS superior (desviación extrema derecha o izquierda del eje) indica una comunicación auricular de tipo ostium primum. La radiografía de tórax muestra el aumento de tamaño de las cámaras derechas, una arteria pulmonar dilatada, y aumento de las marcas vasculares pulmonares en pacientes con shunts importantes.

Figura 29.1. Cortocircuito izquierda-derecha a través de una comunicación interauricular de tipo ostium secundum, provocando una sobrecarga de volumen ventricular derecha. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med2000;342:340.) Herramientas de imágenes El diagnóstico se establece mediante la ecocardiografía, en la que se demuestran la localización y el tamaño del defecto además de la dirección del shunt. La presencia de una aurícula y ventrículo derechos dilatados compatible con una sobrecarga de volumen del lado derecho sugeriría la presencia de una CIA, lo que puede sospecharse a través del estudio del tabique auricular y de un estudio con burbujas. Los defectos de tipo ostium secundum y ostium primum se ven mejor en el estudio de imagen transtorácico, en particular en las proyecciones subcostales, mientras que los defectos del seno venoso son más difíciles de demostrar y requieren otras proyecciones ( 41 , 42 ). La ETE se usa a menudo en adultos para estudiar a fondo el tabique interauricular ( 43 ). En los pacientes que tienen una CIA no suele ser necesario realizar un cateterismo cardíaco, a menos que se asocie a hipertensión pulmonar o que la evaluación no invasiva no sea concluyente ( 44 ). La presencia de la CIA se confirma cuando el catéter atraviesa el tabique auricular y “aumenta” la saturación de oxígeno a la altura de la aurícula. En ese caso, hay que evaluar el flujo sanguíneo sistémico

y pulmonar, la relación entre el flujo sanguíneo pulmonar y sistémico (Qp/Qs), la presión pulmonar y las resistencias vasculares pulmonares. Si se sospecha una anomalía del drenaje venoso pulmonar, se deberán realizar inyecciones de levofase en la arteria pulmonar. En los pacientes mayores de 40 años suele obtenerse una angiografía coronaria si está prevista la corrección quirúrgica. La CIA también se puede diagnosticar utilizando una RM cardíaca, que también es un procedimiento excelente para evaluar las conexiones venosas pulmonares. La CIA suele diagnosticarse en la infancia pero también puede encontrarse en la edad adulta. Los pacientes con CIA suelen estar asintomáticos en la infancia, pero van mostrando una disminución de la tolerancia al ejercicio y aumento de las infecciones pulmonares. Los síntomas suelen presentarse en la edad adulta en la tercera o cuarta décadas. El 70% de los pacientes tendrá síntomas en la quinta década, y la mortalidad anual aumenta hasta el 10% en la sexta década entre los pacientes que tienen una CIA no tratada ( 45 ). Los síntomas más frecuentes son disnea y disminución de la tolerancia al ejercicio. Los pacientes acuden con arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca congestiva o síntomas asociados a la enfermedad vascular pulmonar. También existe cierto aumento de riesgo de ictus debido a embolias paradójicas, pero habitualmente sólo aparece en pacientes con arritmias auriculares y/o disfunción ventricular derecha. La enfermedad obstructiva vascular pulmonar (síndrome de Eisenmenger) es infrecuente junto a una CIA, apareciendo en el 5 al 10% de los casos, principalmente en mujeres ( 45 , 46 ). Los pacientes que tienen un síndrome de Eisenmenger secundario a una CIA acuden normalmente en la segunda o tercera décadas de la vida. En las CIA con una relación Qp/Qs mayor de 1,5:1 y una relación entre las resistencias vasculares pulmonares y sistémicas menor de 0,7 se recomienda el cierre del defecto ( 47 , 48 , 49 and 50 ). En los niños se recomienda realizar el cierre entre los 2 y 4 años, para permitir el cierre espontáneo, mientras que en adolescentes y adultos el cierre se realiza en el momento del diagnóstico. El procedimiento quirúrgico tiene una morbilidad y mortalidad bajas (< 1%), y se realiza colocando un parche en el defecto o mediante un cierre directo con sutura. El cierre quirúrgico de una CIA en la infancia o al inicio de la edad adulta (antes de los 25 años de edad) da lugar a una mortalidad a largo plazo similar a la de la población control de edad y sexo comparables ( 47 ). Estos pacientes pueden considerarse curados. Los pacientes que se someten a cirugía después de los 25 años de edad tienen una supervivencia menor que los sujetos control, principalmente entre los casos mayores de 40 años. El cierre quirúrgico entre los 25 y los 40 años en pacientes asintomáticos es controvertido pero, en general, se supone que previene el deterioro sintomático ( 49 , 51 , 52 ). En cuanto a los pacientes sintomáticos mayores de 40 años, el cierre quirúrgico mejora la capacidad de ejercicio, mejora la supervivencia frente a los pacientes que reciben tratamiento médico, y previene el deterioro posterior de la capacidad funcional ( 47 , 53 ), aunque no disminuye el riesgo de arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca o accidentes vasculares cerebrales ( 48 , 53 , 54 , 55 , 56 and 57 ). El cierre quirúrgico en pacientes sintomáticos que tienen un cortocircuito significativo y más de 60 años de edad consigue una mejoría de los síntomas en el 80% de los casos ( 54 ). Los pacientes de mayor edad en el momento de la reparación requieren un seguimiento para la detección de arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca, ictus y enfermedad vascular pulmonar progresiva. Las arritmias persistirán en el postoperatorio en el 70% de los pacientes que tengan arritmias en el preoperatorio y el 10-25% de los casos que no tengan arritmias en el preoperatorio las desarrollarán en el postoperatorio. Después del cierre de una CIA en pacientes de edad avanzada se ha demostrado un aumento del riesgo de hipertensión arterial sistémica de etiología desconocida ( 54 ). Las resistencias vasculares pulmonares (RVP) en el preoperatorio son un factor predictivo de la evolución. Los pacientes que tienen una RVP menor de 7 unidades Wood mostrarán una mejoría de los síntomas y de la clase funcional de la NYHA (New York Heart Association), mien-tras que una RVP mayor de 15 unidades Wood se asocia a una mortalidad quirúrgica elevada ( 50 ). Si la RVP es mayor que los dos tercios de la resistencia vascular sistémica, los pacientes deben tener un cortocircuito grande o indicios de reactividad vascular pulmonar antes de plantear la cirugía. El cierre con dispositivos es un procedimiento que se utiliza cada vez más ( 56 ). Este tipo de procedimiento, intentado por primera vez en 1976, ha evolucionado desde entonces con la aparición de dispositivos de cierre ( 57 ), variando sus materiales, diseño, forma y método de introducción. Los dispositivos existentes o en fase de estudio clínico son el oclusor del tabique de Amplatzer, el sistema ASDOS (Atrial Septal Defect Occlusion System), el dispositivo Buttoned, el dispositivo Guardian Angel, el oclusor Hele Septal y el dispositivo Cardioseal. Las tasas de éxito son variables pero, en general, se encuentran en un intervalo del 90 al 97% de despliegue inicial con éxito. Es frecuente encontrar fugas residuales en la evaluación inicial pero habitualmente disminuyen o desaparecen con un seguimiento a más largo plazo. La elección del tipo de dispositivo depende de la localización del defecto y del grado de tejido que quede en el borde aórtico (deben quedar entre 4 y 5 mm). No se han realizado estudios comparativos entre el cierre con dispositivos y el cierre quirúrgico. Tampoco existe un acuerdo generalizado sobre el seguimiento a largo plazo después de un cierre con dispositivos y los resultados a largo plazo son, esencialmente, desconocidos (incluido el riesgo de arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca e ictus). Como la morbilidad y la mortalidad se mantienen en los adultos que se someten al cierre quirúrgico de la CIA, es razonable proponer una evolución similar en los adultos sometidos al cierre con dispositivos. Las complicaciones potenciales específicas del cierre con dispositivos consisten en la posibilidad de obstrucción del drenaje venoso pulmonar o sistémico, interferencia con la válvula mitral y erosión de la pared auricular o de la pared aórtica. Comunicación interventricular Las comunicaciones interventriculares (CIV) son la forma más frecuente de CC, suponiendo entre el 25 y el 30% de todos los pacientes que tienen una CC ( 33 ). La relación entre hombres y mujeres es de 1. Las CIV constituyen el defecto más frecuente encontrado en población pediátrica. Normalmente consisten en un defecto único, pero pueden presentarse en el marco de defectos cardíacos congénitos más complejos. Las CIV se pueden dividir en defectos restrictivos (con restricción del flujo entre el VI y el VD con una presión

ventricular derecha menor que la mitad de los valores sistémicos) o defectos no restrictivos (con presiones ventriculares izquierdas y derechas iguales) ( 58 , 59 ). Entre el 70 y el 80% de las CIV se identifican como restrictivas, con posibilidad de cierre o disminución de su tamaño ( 60 , 61 ). Casi la mitad de todas las CIV son pequeñas y hasta el 75% pueden cerrarse espontáneamente. Incluso los defectos grandes pueden disminuir de tamaño ( 62 , 63 , 64 and 65 ). Las CIV suelen cerrarse a los 10 años de edad. El cierre espontáneo en adultos es raro pero se ha descrito ( 65 ). El tabique o septum ventricular está formado por un tabique muscular trabecular, el tabique de entrada (formado por la almohadilla endocárdica), el tabique de salida o infundíbulo, y el tabique membranoso. El fracaso de crecimiento, de alineación o de fusión de estos componentes da lugar a una CIV. Las CIV perimembranosas son el tipo más frecuente, suponiendo hasta el 75 u 80% de los casos ( Fig. 29.2 ). En la unión entre la entrada, la salida y el tabique trabecular se produce el defecto perimembranoso, cuya extensión es variable hacia estas regiones. La CIV perimembranosa queda por debajo de la valva septal de la válvula tricúspide, y disminuye su tamaño o se cierra espontáneamente debido a la adherencia del tejido de la valva del tabique al defecto, con lo que se provoca un aneurisma en el tabique ventricular. Los defectos septales en el tracto de entrada representan entre el 5 y el 10% de las CIV. Aparecen en el tabique muscular, por debajo de las válvulas mitral y tricúspide, debido a una deficiencia del tejido de la almohadilla endocárdica. Las CIV que afectan al tracto de entrada raramente se cierran de forma espontánea. Los defectos musculares o los defectos del tabique trabecular representan el 20% de todas las CIV y pueden estar situados en varias posiciones dentro del tabique trabecular, y pueden ser múltiples. Las CIV musculares tienden a disminuir de tamaño cuando crece el músculo y pueden cerrarse espontáneamente. Por su parte, los defectos del tracto de salida (lo que también se conoce como defectos subarteriales con doble compromiso o CIV por encima de la cresta) representan el 5% de todas las CIV. Se producen en el tracto de salida del VD o en la porción del cono del tabique, por debajo de las válvulas pulmonar y aórtica. Los defectos del tracto de salida no se cierran espontáneamente, aunque su tamaño puede disminuir debido al prolapso del tejido de un velo aórtico a través del defecto (lo que también provoca insuficiencia aórtica).

Figura 29.2. Cortocircuito izquierda-derecha a través de una comunicación interventricular perimembranosa. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes El grado de shunt izquierda-derecha depende del tamaño del defecto y de la resistencia relativa de los lechos vasculares sistémico y pulmonar. Las CIV se identifican como pequeñas cuando el tamaño del defecto es menor que un tercio del tamaño de la raíz aórtica, y siempre son restrictivas. Las RVP se mantienen normales. En caso de defectos restrictivos moderados, el defecto suele medir la mitad del tamaño de la válvula aórtica, y se produce un shunt izquierda-derecha moderado o importante. Los pacientes que tienen defectos moderados desarrollarán síntomas asociados a la sobrecarga de volumen del VI, y existe el riesgo de desarrollar enfermedad vascular pulmonar. Las CIV grandes no son restrictivas, con presiones iguales en los ventrículos izquierdo y derecho. Existe inicialmente un shunt izquierda-derecha, y la circulación pulmonar está expuesta a presiones sistémicas en las etapas más precoces de la evolución de esta enfermedad. Los pacientes que tienen CIV no restrictivas desarrollan una enfermedad vascular pulmonar irreversible en la primera década de la vida, dando lugar, finalmente, a una inversión del shunt y a una fisiología de tipo Eisenmenger. La historia natural de las CIV depende del tamaño y localización del defecto. Los defectos restrictivos pequeños con una relación Qp/Qs

menor de 1,5 a 1 no suponen una carga hemodinámicamente significativa para el VI, mientras que los defectos moderados o grandes provocan una congestión pulmonar y sobrecarga de volumen del VI que pueden desembocar en una disfunción del VI con insuficiencia cardíaca congestiva. La hipertensión pulmonar puede aparecer con defectos moderados, mientras que los defectos de mayor tamaño se asocian a un riesgo significativo de hipertensión pulmonar y enfermedad vascular pulmonar obstructiva. El síndrome de Eisenmenger se presenta en el 10% de los pacientes con CIV ( 65 ). Existe riesgo de endocarditis bacteriana en todos los casos, por lo que se requiere profilaxis con antibióticos. Otras complicaciones consisten en prolapso de un velo aórtico a través del defecto, dando lugar a una insuficiencia aórtica u obstrucción subaórtica y desarrollo de un VD bicameral debido a la hipertrofia de los haces musculares en la zona media del interior de la cavidad ventricular derecha. Los resultados obtenidos en la exploración física dependen del tamaño del defecto. Un paciente que tenga un defecto pequeño muestra un latido de la punta normal, unos ruidos S1 y S2 normales, y un soplo pansistólico fuerte asociado a un roce sistólico. Además del soplo y el roce, los pacientes con defectos de mayor tamaño muestran signos de aumento de tamaño del VI con prominencia o desplazamiento del impulso apical, roce de entrada diastólico mitral y, con frecuencia, ritmo de galope. Con el desarrollo de la hipertensión pulmonar aumenta la intensidad del ruido P2, estrechándose el desdoblamiento del segundo ruido cardíaco y disminuyendo o desapareciendo el soplo. Los signos del ECG son inespecíficos. El ECG es normal en caso de defectos pequeños, y los defectos de mayor tamaño se asocian al desarrollo de una hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y cambios en las ondas ST-T. La HVD puede verse en caso de defectos grandes o con síndrome de Eisenmenger. La radiografía de tórax es normal en los defectos pequeños, pero en los defectos de mayor tamaño pueden verse cardiomegalia y plétora pulmonar. Los pacientes con una enfermedad vascular pulmonar grave e inversión del shunt (fisiología de Eisenmenger) tienen una cardiomegalia leve o un tamaño del corazón normal con arterias pulmonares centrales grandes, poda de ramas periféricas de los vasos pulmonares y campos pulmonares oligohémicos. El diagnóstico puede establecerse a partir de la ecocardiografía con la obtención de un mapa de flujo color con Doppler. En caso de una interrogación detallada del tabique se pueden demostrar la localización y el tamaño de los defectos ( 66 , 67 and 68 ). El gradiente de presión entre el VI y el VD se evalúa mediante la interrogación con Doppler de onda continua del chorro en la CIV, y la presión sistólica ventricular derecha se puede estimar indirectamente a partir del interrogatorio con Doppler de onda continua del chorro de la insuficiencia tricúspide (IT) ( 69 , 70 ). En este último procedimiento hay que tener ciertas precauciones porque el chorro de la IT puede estar contaminado por el chorro de la CIV (en particular, en caso de defectos perimembranosos), con lo que la estimación de la presión ventricular derecha es inexacta. El gradiente de presión interventricular también puede ser inexacto en caso de defectos tortuosos o serpiginosos en los que no es aplicable la ecuación de Bernoulli. La ecocardiografía también puede demostrar la presencia de otros defectos asociados, como la insuficiencia aórtica. En general, el cateterismo cardíaco se reserva para aquellos pacientes en quienes no existe la certeza sobre el tamaño del shunt y las RVP. La reversibilidad de la hipertensión pulmonar se puede evaluar mediante la administración de oxígeno, óxido nítrico, prostaglandinas o adenosina. La angiografía coronaria selectiva suele realizarse en pacientes mayores de 40 años si está prevista la reparación quirúrgica. La presentación clínica depende del tamaño del shunt. Los pacientes que tienen defectos pequeños están asintomáticos y muestran un crecimiento y desarrollo normales. El diagnóstico se establece habitualmente a partir de un soplo holosistólico alto. Los shunts de mayor tamaño pueden dar lugar a síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva en la primera infancia, así como a una mayor sensibilidad ante las infecciones pulmonares. El diagnóstico de las CIV en la infancia se basa en el hallazgo casual de un soplo o en el desarrollo de complicaciones relacionadas con la CIV (p. ej., endocarditis, prolapso o insuficiencia de la válvula aórtica o síndrome de Eisenmenger) ( 71 ). En conjunto, la supervivencia a 25 años del grupo total de pacientes es del 87% ( 65 ). La mortalidad aumenta con el tamaño de la CIV. Los pacientes que tienen insuficiencia cardíaca sintomática reciben inicialmente tratamiento médico con diuréticos y disminución de la poscarga. En la población pediátrica se utiliza habitualmente la digoxina. No existen estudios aleatorizados sobre el tratamiento médico, pero su uso está indicado para estabilizar al paciente hasta que se pueda realizar la reparación quirúrgica. Las indicaciones de la cirugía consisten en una insuficiencia cardíaca intratable grave en los 3 primeros meses de vida, en la presencia de síntomas en los lactantes mayores y niños, y en la presencia de un defecto moderado o grande con una relación Qp/Qs mayor de 2:1. La reparación también se recomienda en los defectos subarteriales, con independencia del tamaño del shunt, debido al riesgo de prolapso de la válvula aórtica. Las RVP deben ser menores de 8 unidades Wood (menores que dos tercios de la resistencia vascular sistémica) para que la cirugía tenga éxito a largo plazo. La reparación suele realizarse desde la AD pero a veces se efectúa a través del VD, colocando un parche o cierre directo mediante sutura. Raramente se pone una banda en la arteria pulmonar, procedimiento que se utiliza para disminuir el flujo sanguíneo pulmonar en pacientes con defectos múltiples o malformaciones complejas que, en otro caso, no serían susceptibles de reparación. El cierre con un dispositivo transcatéter de las CIV parece ser viable en algunos casos pero no está disponible en todos los centros ( 72 , 73 , 74 and 75 ). El pronóstico es normal en pacientes en quienes la CIV se cierra espontáneamente. Los pacientes no operados con una CIV aislada pequeña y RVP normales tienen un pronóstico excelente a largo plazo, aunque mantienen el riesgo de endocarditis ( 65 , 76 ). Los pacientes no operados con shunts moderados o grandes tienen riesgo de presentar complicaciones múltiples como endocarditis, insuficiencia aórtica, disfunción del VI por sobrecarga crónica de volumen, arritmias, desarrollo de un síndrome de Eisenmenger y muerte súbita. Los pacientes con CIV (y, en ocasiones, defectos perimembranosos) pueden presentar un prolapso de un velo aórtico a través del defecto con el desarrollo de insuficiencia aórtica progresiva ( 65 , 71 , 77 ). En conjunto, la evolución tardía después del cierre quirúrgico precoz de una CIV es excelente. Las derivaciones residuales son frecuentes, apareciendo hasta en el 20% de todos los casos después de la cirugía, pero habitualmente son pequeñas ( 78 ). Las complicaciones

tardías después de la reparación quirúrgica comprenden la endocarditis (si la derivación residual persiste después de la cirugía), insuficiencia aórtica o pulmonar inducida por la cirugía, e IT (si se manipuló la valva septal durante la reparación de la CIV). Pueden verse arritmias y alteraciones de la conducción ( 79 , 80 ). El bloqueo de rama derecha aparece en el 30 al 60% de los casos después del cierre quirúrgico, con un bloqueo AV de primer grado en el 10% de los casos y un bloqueo cardíaco completo en el 1 al 3% durante el seguimiento a largo plazo ( 71 , 78 ). Los pacientes pueden tener una disfunción del VI en caso de reparación tardía del defecto o insuficiencia aórtica significativa. En los pacientes puede verse una hipertensión pulmonar persistente después de la cirugía o pueden desarrollar una hipertensión pulmonar progresiva a pesar del cierre con éxito del cortocircuito ( 65 ). Existe un aumento del riesgo de muerte cardíaca súbita después del cierre de la CIV en el 2% de los casos ( 65 , 71 ), cuya etiología se desconoce. En general, los pacientes que se someten a una reparación precoz sin shunt residual, indicios de hipertensión pulmonar, arritmias o bloqueo de la conducción no requieren un seguimiento a largo plazo. La reparación tardía de la CIV se asocia a un riesgo de hipertensión pulmonar y disfunción del VI, lo que hace obligado el seguimiento a largo plazo de estos pacientes. Conducto arterioso permeable El conducto o ductus arterioso permeable (DAP) se refiere al mantenimiento de la permeabilidad de una estructura normal en la circulación fetal ( Fig. 29.3 ). El conducto arterioso deriva del sexto arco aórtico izquierdo y normalmente es una estructura situada en el lado izquierdo pero puede encontrarse en el lado derecho o ser bilateral. El DAP representa del 5 al 10% de los defectos congénitos y a menudo está presente en los lactantes prematuros ( 3 , 81 , 82 ). También se ve un aumento de la incidencia en caso de rubéola materna.

Figura 29.3. Conducto arterioso permeable con shunt izquierda-derecha. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes El DAP se asocia a un shunt izquierda-derecha que es predominantemente sistólico en la primera infancia pero que se convierte en continuo a medida que disminuye la RVP. Por tanto, en los recién nacidos que tienen un shunt significativo se produce un precordio activo y sólo un soplo sistólico. En los niños y adultos de mayor edad se encuentra un soplo continuo “de maquinaria” en la parte superior del borde esternal izquierdo. El DAP puede cerrarse espontáneamente antes de los 6 meses de edad. La presentación de un DAP es similar a la de una CIV. En caso de derivaciones pequeñas se escucha un soplo alto pero el ECG y la radiografía de tórax son normales. En pacientes que tienen una derivación moderada o importante, la exploración física es notable por el aumento del impulso apical y por los pulsos de unión, además de un soplo continuo debido al cortocircuito. Cuando la derivación es moderada o grande, en el ECG puede verse HVI y en la radiografía de tórax se demostrará el aumento de tamaño del corazón y plétora pulmonar. Los pacientes que tienen derivaciones moderadas o grandes pueden desarrollar arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca izquierda e hipertensión pulmonar, incluido el desarrollo de un síndrome de Eisenmenger. Cuando se desarrolla el síndrome de

Eisenmenger desaparece el soplo continuo a medida que disminuye el gradiente de presión aorticopulmonar. En los pacientes que tienen un síndrome de Eisenmenger secundario a un DAP el flujo de la sangre desoxigenada se dirige hacia la aorta torácica descendente a través del conducto, mientras que la sangre oxigenada se expulsa hacia la aorta ascendente, provocando una cianosis diferencial, con cianosis y dedos en palillo de tambor en los pies pero no en las extremidades superiores. Debido a la proximidad de la arteria subclavia izquierda al conducto, existen cierta cianosis y dedos en palillos de tambor en la mano izquierda. Todos los pacientes tienen riesgo de padecer una endarteritis, con independencia del tamaño del shunt. Una excepción a esta regla es el denominado “conducto arterioso silente”, que se refiere a un shuntbanal que se detecta con el Doppler de flujo color sin soplo asociado. Este “conducto arterioso silente” no tiene significado hemodinámico y el riesgo de endocarditis es muy bajo ( 83 ). En la ecocardiografía se demuestra el flujo continuo desde la aorta hacia la arteria pulmonar utilizando el Doppler color. La visualización directa del conducto en la ecocardiografía es posible en niños pero difícil en adultos. El gradiente de presión entre la aorta y la arteria pulmonar se puede medir a partir de los trazados obtenidos con el Doppler de onda continua. La determinación de la presencia de otros defectos congénitos asociados también debería formar parte sistemáticamente de la exploración. El diagnóstico se puede establecer o confirmar con un cateterismo cardíaco por la presencia del aumento de la saturación de oxígeno a la altura de la arteria pulmonar y la demostración del conducto en la aortografía. En los recién nacidos prematuros se puede favorecer el cierre del conducto arterioso con indometacina (una vez excluida la presencia de una coartación y de otros defectos congénitos dependientes del conducto) ( 84 ). El cierre del conducto se recomienda en los shunts de cualquier tamaño (excepto en un DAP silente) para reducir el riesgo de endarteritis y también la sobrecarga de volumen del VI en los shunts moderados o grandes ( 85 ). El cierre del DAP está contraindicado en el entorno de una fisiología de Eisenmenger. El cierre del DAP se puede conseguir con dispositivos de cierre percutáneos. El dispositivo con paraguas doble de Rashkind fue introducido en 1979 y consigue una tasa de oclusión del 82,5% a 1 año y del 94,8% a los 20 meses pero con una tasa bastante elevada de complicaciones. Este dispositivo no está aprobado actualmente por la Food and Drug Administration (FDA) ( 86 ). Se pueden utilizar espirales para cerrar el DAP. Estas espirales, disponibles desde 1976 (nunca se solicitó la aprobación de la FDA), se pueden desplegar utilizando sistemas de introducción pequeños. Utilizando la embolización de espirales se han descrito tasas de cierre del 93 al 97% después de un seguimiento de 6 meses ( 87 , 88 ). En los estudios iniciales ( 87 , 88 and 89 ) se describió una tasa de embolización en la circulación pulmonar del 3 al 8% pero la incidencia disminuyó tras modificar la técnica ( 90 , 91 , 92 and 93 ). El oclusor del conducto de Amplatzer tiene una evolución precoz excelente con una tasa de cierres del 98% a los 6 meses ( 94 ). La experiencia publicada en 2004 en Estados Unidos sobre el dispositivo Amplatzer alcanzó una tasa de éxito del 99% de la implantación del dispositivo, con un 76% de oclusiones en la angiografía inicial, un 89% en el primer día después del procedimiento y un 99,7% a 1 año. Se detectaron reacciones adversas graves en el 2,3% de los casos ( 95 ). Después del cierre, los pacientes necesitan todavía profilaxis frente a la endocarditis bacteriana durante al menos 6 meses, o durante toda la vida si queda algo de cortocircuito residual. Se han publicado algunos casos aislados de hemólisis después de la implantación del dispositivo ( 96 , 97 ). La ligadura quirúrgica y escisión del conducto se realiza con una morbilidad y mortalidad bajas pero raramente es necesaria ( 98 , 99 and 100 ). El cierre quirúrgico sí es necesario en un DAP de un tamaño excesivo para utilizar dispositivos de cierre y en aquellos pacientes en quienes la anatomía distorsionada lo impide (p. ej., un aneurisma o calcificación). Un paciente en el que se ha reparado un DAP en la infancia se puede considerar “curado”. Los pacientes que se reparan en la adolescencia y edad adulta mantienen un riesgo de complicaciones como hipertensión pulmonar, disfunción del VI y arritmias, y deberían someterse a un seguimiento sistemático. Aunque raramente, se puede producir un aneurisma en el DAP con riesgo de rotura. Se desconoce la historia natural del cierre con dispositivo. Se aconseja un seguimiento intermitente. Comunicaciones auriculoventriculares o canal auriculoventricular común Se detecta la presencia de una comunicación auriculoventricular (CAV) parcial y completa en el 2 al 3% de los pacientes que tienen una CC. También conocidos como defectos del canal AV o defectos de la almohadilla endocárdica, se caracterizan por una unión auriculoventricular común gobernada por una válvula auriculoventricular también común. No existe un tabique auriculoventricular que separe la AD del VI. La aorta está “desenclavada” de su posición habitual entre los orificios auriculoventriculares, dando lugar al estrechamiento de la región subaórtica y a una dimensión mayor del tracto de salida en el tabique interventricular. Las características de la CAV son muy variables e incluyen variaciones en la válvula auriculoventricular común, diferencias en el grado y dirección del cortocircuito y el “balance” relativo entre las válvulas auriculoventriculares y los ventrículos ( 101 ). En caso de comunicación auriculoventricular parcial (CAV parcial), la válvula AV común se divide en orificios independientes izquierdo y derecho, que están separados por la fusión entre las valvas superior e inferior, que sirven de puente. De esta manera, la válvula mitral tiene un aspecto trivalvo, que se confunde a menudo con una hendidura en la valva anterior. Las válvulas mitral y tricúspide aparecen a la misma altura que la unión AV en la ecocardiografía. En la CAV las valvas fusionadas de la válvula AV común pueden insertarse en el tabique ventricular, con lo que se consigue un cortocircuito sólo interauricular (lo que se conoce como un defecto de tipo ostium primum). Otra posibilidad es que las valvas fusionadas estén insertadas en el tabique auricular, dando lugar a una derivación exclusivamente interventricular (CIV de tipo entrada). En caso de un defecto auriculoventricular completo (CAV completa), la válvula AV común “flota” entre el tabique auricular y el ventricular, permitiendo el cortocircuito a nivel tanto auricular como ventricular. Los pacientes con una CAV completa tienen una válvula común con un único orificio o pueden tener orificios izquierdo y derecho independientes. Cuando la válvula AV común afecta por igual a ambos ventrículos, se conoce como defecto balanceado. En las formas no balanceadas se produce el compromiso de la válvula AV común hacia uno de los ventrículos con la hipoplasia resultante del otro. Podemos encontrar muchas otras malformaciones asociadas,

como una obstrucción en el tracto de salida del VI, otras deformaciones congénitas de la válvula AV, y la asociación con otras formas de CC (como, p. ej., la tetralogía de Fallot, un VD de salida única, etc.). Existe una distribución distorsionada del nódulo auriculoventricular (localizado en la pared posterior de la aurícula) y del haz de His (situado bajo la valva inferior fusionada), lo que hace que estos pacientes sean propensos a presentar bloqueos de conducción. Las CAV son particularmente frecuentes en pacientes con síndrome de Down (se ven en el 30 al 40% de los pacientes con síndrome de Down y CC), habitualmente con la forma completa de una CAV. Por el contrario, el síndrome de Down aparece en el 70 al 80% de los pacientes que tienen una CAV completa ( 10 , 11 ). El riesgo de desarrollar una enfermedad vascular pulmonar asociada parece ser mayor y más rápidamente progresivo en pacientes con síndrome de Down ( 102 ), ya que, al menos en parte, se ha detectado una tendencia hacia la obstrucción de las vías respiratorias (debido a macroglosia, hipofaringe pequeña y un tono muscular faríngeo insuficiente), una morfología anormal del lecho capilar pulmonar y una posible hipoplasia pulmonar ( 103 , 104 ). La presentación clínica depende de la malformación específica ( 105 ). La CAV parcial de tipo ostium primum se presenta igual que otras CIA, excepto por un eje QRS inusual (eje hacia la izquierda y hacia arriba, en dirección antihoraria). Los pacientes pueden tener también un bloqueo AV de primer grado. La CAV parcial de tipo CIV de entrada se presenta de una manera similar a otras CIV. Los pacientes que tienen CAV completa acuden con disnea e insuficiencia cardíaca en la infancia debidas a un flujo sanguíneo pulmonar excesivo. Los síntomas se pueden manifestar después de caídas de las RVP, habitualmente en las semanas siguientes al nacimiento. Estos pacientes también tienen un riesgo significativo de hipertensión pulmonar si no se repara el defecto. La magnitud del cortocircuito izquierda-derecha y el grado de insuficiencia a través de una válvula AV común determinan la presentación clínica. Los casos que tienen cortocircuitos grandes o una insuficiencia de la válvula AV significativa consultan por síntomas más precoces de insuficiencia cardíaca o signos de hipertensión pulmonar. Podemos encontrar grados variables de cianosis si el shunt derecha-izquierda es significativo. El ECG de los pacientes que tienen una CAV completa muestra desviación izquierda del eje debida a una secuencia de activación anormal de los ventrículos (por la deficiencia de irradiación intermedia de las ramas izquierdas del haz). Es frecuente encontrar un bloqueo AV de primer grado, e invariablemente hallamos un bloqueo de rama derecha e hipertrofia ventricular derecha (HVD). También puede haber HVI. La radiografía de tórax muestra cardiomegalia y plétora pulmonar. La ecocardiografía ocupa un lugar esencial para el diagnóstico, ya que permite determinar la anatomía y función de la válvula AV común, la localización y grado de los cortocircuitos intracardíacos, el equilibrio entre los ventrículos y la presencia de otras afecciones asociadas ( 106 ). El cateterismo cardíaco con angiografía está justificado para evaluar los parámetros hemodinámicos y la magnitud de los cortocircuitos intracardíacos. En ocasiones, se necesita una biopsia pulmonar de los pacientes que tienen hipertensión pulmonar significativa para determinar las posibilidades de cirugía. La reparación quirúrgica debe realizarse en el momento del diagnóstico si la enfermedad vascular pulmonar no lo impide. La reparación quirúrgica de un defecto AV completo es compleja y requiere el cierre de los cortocircuitos y la creación de dos válvulas AV competentes ( 107 , 108 ). En algunos casos se coloca una banda en la arteria pulmonar para prevenir la hipertensión pulmonar si no se puede reparar el defecto. Cuando se establece el diagnóstico en la adolescencia o en la edad adulta, existe un defecto parcial en el tabique AV o el paciente ha desarrollado una enfermedad vascular pulmonar obstructiva grave. Los pacientes que acuden en la edad adulta con una CAV parcial son generalmente candidatos a cirugía ( 109 ), en cambio, el cierre con dispositivos no es una opción. Los pacientes con CAV completa e hipertensión pulmonar grave deben tratarse como si tuvieran una fisiología de Eisenmenger una vez que se confirma el diagnóstico. La evolución a largo plazo después de la reparación quirúrgica es buena ( 110 , 111 ). Todos los pacientes tienen riesgo de endocarditis y requieren profilaxis con antibióticos. A pesar del buen pronóstico que encontramos después de la cirugía, los pacientes mantienen un riesgo de insuficiencia de la válvula AV del lado izquierdo y necesitan seguimiento a largo plazo. En las series quirúrgicas se demuestra que hasta el 10-12% de los pacientes necesitará tratamiento en el futuro por una insuficiencia de la válvula AV izquierda. Los pacientes también pueden tener una CIV residual, pueden desarrollar una obstrucción subaórtica o subpulmonar, o una enfermedad vascular pulmonar progresiva (especialmente con el cierre “tardío” de la CIV), y existe el riesgo de desarrollar un bloqueo cardíaco completo, disfunción del nódulo sinusal y arritmias auriculares. Se ha descrito la muerte súbita, aunque el riesgo es desconocido. Ventana aortopulmonar La ventana aortopulmonar es una forma rara de CC que se manifiesta por la presencia de una comunicación entre la aorta ascendente y el tronco pulmonar por encima de las arterias coronarias ( 112 , 113 ). La ventana aortopulmonar puede aparecer como un defecto aislado pero a menudo se asocia a otras anomalías. El defecto habitualmente es muy grande, y tiene como consecuencia un gran cortocircuito izquierdaderecha y una alta probabilidad de desarrollar hipertensión pulmonar. Por tanto, los pacientes suelen presentar en la infancia síntomas de insuficiencia cardíaca o cianosis debido a la hipertensión pulmonar con cortocircuito derecha-izquierda. El diagnóstico se establece en la ecocardiografía, demostrando el defecto y el shunt asociado. En ocasiones, los defectos pueden ser tan pequeños que se pueden cerrar por vía percutánea ( 114 ) pero la mayoría de los casos requiere el cierre quirúrgico ( 115 , 116 and 117 ). La presentación en la edad adulta se asocia casi siempre a un síndrome de Eisenmenger. Conexión venosa pulmonar anómala parcial La conexión venosa pulmonar anómala se define como una o más venas pulmonares (pero no todas) conectadas a una vena sistémica, la AD, o al seno coronario. Ejemplos son las conexiones de las venas del lóbulo superior derecho y lóbulo medio derecho a la VCS, del lóbulo superior derecho y lóbulo medio derecho a la AD, venas pulmonares derechas a la VCI, vena del lóbulo inferior derecho a la VCI

(síndrome de la cimitarra), vena superior izquierda o derecha al seno coronario y venas pulmonares inferiores izquierdas a la AD o VCI ( 118 , 119 and 120 ). La conexión venosa pulmonar anómala parcial es relativamente infrecuente y supone menos del 1% de todos los defectos congénitos. Suele asociarse a una CIA, y la presentación clínica es similar a la de una CIA no complicada. La conexión venosa pulmonar anómala parcial puede verse en cualquier tipo de CIA pero es más frecuente en la CIA de tipo seno venoso. Se pueden hallar otros defectos asociados. La exploración física, el ECG y la radiografía de tórax de pacientes que tienen una conexión venosa pulmonar anómala parcial son similares a los de una CIA de tipo ostium secundum. En concreto, más adelante comentamos los signos del síndrome de cimitarra en la radiografía de tórax. Los pacientes suelen estar asintomáticos en la infancia y es posible que no se diagnostiquen hasta llegar a la edad adulta si la conexión venosa pulmonar anómala es un defecto aislado. Los síntomas son más frecuentes si más del 50% del flujo sanguíneo pulmonar total drena hacia el corazón derecho. Por tanto, los pacientes sintomáticos suelen tener más de una conexión anómala o una lesión asociada. Los síntomas son similares a los de la CIA, con disnea, arritmias y, raramente, hipertensión pulmonar. El diagnóstico se puede establecer en la ecocardiografía si se tiene cuidado de identificar las conexiones de las venas pulmonares. La ETE suele ser necesaria en pacientes adultos para definir adecuadamente la anatomía de la vena pulmonar ( 121 ). La RM cardíaca es una herramienta excelente para el diagnóstico de las conexiones venosas pulmonares anómalas parciales ( 122 ). El tratamiento depende de la magnitud del cortocircuito. La conexión venosa pulmonar anómala aislada que tiene una derivación pequeña no requiere cirugía. En caso de derivaciones de mayor tamaño se realiza el cierre quirúrgico de la CIA con redireccionamiento del retorno venoso pulmonar hacia la aurícula izquierda para prevenir complicaciones a largo plazo, como arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca derecha e hipertensión pulmonar ( 123 , 124 ). El drenaje venoso pulmonar debe evaluarse en cualquier paciente que tenga una CIA en el que se plantee el cierre quirúrgico o con dispositivo. La presencia de una conexión venosa pulmonar anómala es una contraindicación para el cierre con dispositivo. La inspección de las conexiones venosas pulmonares debe formar parte sistemáticamente del cierre quirúrgico de una CIA, y las conexiones venosas pulmonares anómalas se deben reparar siempre. La evolución a largo plazo después de la reparación quirúrgica de una conexión venosa pulmonar anómala parcial es excelente. Después de la reparación quirúrgica no se necesita profilaxis de una endocarditis bacteriana. La obstrucción de las venas pulmonares reimplantadas y la obstrucción de la vena cava en el lugar de explantación de la vena pulmonar son infrecuentes, pero pueden requerir una intervención quirúrgica o por vía percutánea ( 127 ). Síndrome de la cimitarra El síndrome de la cimitarra se refiere a la presencia de un drenaje anómalo en las venas pulmonares derechas hacia la VCI con un aspecto característico en la radiografía de tórax similar a una cimitarra o espada turca. Se suele encontrar cierto grado de hipoplasia del pulmón derecho y de la arteria pulmonar derecha, habitualmente con una arteria sistémica aberrante desde la aorta torácica que nutre parte del pulmón derecho. La corrección quirúrgica elimina el cortocircuito izquierda-derecha y mejora el flujo sanguíneo hacia el pulmón derecho. Existe riesgo de obstrucción venosa pulmonar en el postoperatorio ( 126 ). Lesiones obstructivas Estenosis pulmonar La estenosis pulmonar (EP) es un defecto frecuente que aparece en el 7 al 10% de los pacientes con una CC. La obstrucción puede ser subvalvular, valvular o supravalvular. La estenosis valvular es la más frecuente (90%). La morfología de la válvula pulmonar es variable. Puede presentarse sin comisuras con un orificio excéntrico (muy raro), puede ser bicúspide o trivalva con una fusión de comisuras, o puede ser displásica. Las válvulas displásicas tienen unas valvas muy engrosadas con tejido mixomatoso desorganizado pero una fusión mínima de las comisuras. Las válvulas bicúspide o trivalvas con fusión de comisuras son susceptibles de dilatación con balón o valvotomía quirúrgica, mientras que las válvulas displásicas son menos sensibles a estos protocolos. Las válvulas displásicas se asocian con frecuencia a un síndrome de Noonan ( 127 ). La EP se presenta como una lesión aislada, aunque las malformaciones cardíacas y no cardíacas se asocian con mayor frecuencia cuando la válvula es displásica ( 128 ). La obstrucción crónica del tracto de salida ventricular derecho provoca HVD, que puede ser particularmente prominente en la región del infundíbulo, lo que contribuye aún más a la obstrucción del tracto de salida del VD. La EP grave que se presenta en la infancia se asocia a una HVD importante y a una cavidad ventricular derecha de pequeño tamaño. Los grados menores de EP se asocian a HVD, pero la cavidad del VD suele estar bien formada. El grado de estenosis se clasifica utilizando el gradiente sistólico máximo, según el cual se define la estenosis trivial como un gradiente máximo menor de 25 mmHg, la estenosis leve con un gradiente de 25 a 49 mmHg, la estenosis moderada con un gradiente de 50-79 mmHg y la estenosis grave con un gradiente por encima de los 80 mmHg. Los lactantes que tienen una EP crítica se presentan en el período neonatal, habitualmente con cianosis debida a un cortocircuito derechaizquierda a través de un FOP o una CIA. La mortalidad es alta entre los recién nacidos que tienen una EP crítica, a menos que la intervención sea rápida ( 129 ). Los grados menores de estenosis se presentan en edades más avanzadas de la infancia o en la edad adulta. Los casos con estenosis trivial o leve y un gradiente máximo menor de 25 mmHg tienen un buen pronóstico. La enfermedad no suele progresar y, por tanto, no se necesita tratamiento, mientras que los pacientes que tienen una estenosis más significativa acuden con disnea de esfuerzo, dolor torácico, cansancio o síncope y en ocasiones con cianosis ( 130 ). La exploración física de la EP valvular comprende el levantamiento del VD, un thrill a lo largo del borde esternal izquierdo y un soplo de eyección sistólico rudo in crescendo-decrescendo en el foco pulmonar, que es más bajo en espiración. A menudo hay un chasquido de

eyección sistólica. La intensidad del ruido P2 está disminuida en pacientes con estenosis grave. En el ECG se refleja el grado de HVD (excepto en el período neonatal). El ECG es normal con grados leves de obstrucción y muestra desviación derecha del eje y HVD con obstrucción moderada o grave. En la radiografía de tórax puede verse una dilatación postestenótica de la arteria pulmonar principal y de la arteria pulmonar izquierda (debido a un despegamiento paralelo de la arteria pulmonar izquierda) en cualquier grado de EP ( 131 , 132 ). El tamaño del corazón es normal con obstrucción leve o moderada, pero en caso de estenosis grave se ve el aumento de tamaño del lado derecho. La ecocardiografía es la técnica diagnóstica de elección y permite valorar la anatomía valvular e infundibular. El Doppler de onda continua se usa para cuantificar el gradiente transvalvular. El estudio completo incluye la evaluación de la integridad del tabique auricular, así como la evaluación del tamaño y la función del VD. En el Second Natural History Study of Congenital Heart Defects, los pacientes que tenían EP leve (gradiente de presión de 25 a 49 mmHg) mostraban un 20% de posibilidades de requerir intervención en algún momento. Los pacientes con una estenosis moderada que habían recibido tratamiento médico tenían riesgo de obstrucción progresiva con síntomas que justificaban otra intervención. La mayoría de los pacientes con un gradiente máximo mayor de 50 mmHg requería intervención, demostrándose los mejores resultados en aquellos casos sometidos a una intervención que en los que recibieron tratamiento médico ( 132 ). Las intervenciones quirúrgicas más precoces sobre la válvula pulmonar se realizaron utilizando una técnica cerrada con dilatación roma del tracto de salida ventricular derecho (procedimiento de Brock). Actualmente, la valvulotomía pulmonar se realiza bajo circulación extracorpórea ( 133 ). La valvuloplastia con balón ha sustituido en la actualidad a la intervención quirúrgica en la mayoría de los casos y se ha convertido en el tratamiento de elección ( 134 , 135 , 136 and 137 ). La valvuloplastia con balón se puede realizar con una tasa baja de complicaciones y con unos resultados parecidos a los de la cirugía, con una reducción similar del gradiente ( 138 ). El gradiente infundibular puede persistir después de una valvulotomía pulmonar exitosa pero a menudo retrógrada después de 3-12 meses. Los resultados a largo plazo del tratamiento quirúrgico y de la valvulotomía con balón son excelentes. Las complicaciones a largo plazo de ambos procedimientos consisten en insuficiencia pulmonar y obstrucción residual o recurrente del tracto de salida del VD. En algunos casos de obstrucción recurrente del tracto de salida del VD se requiere la reintervención cuando aparecen síntomas o las arritmias son significativas. La presencia de insuficiencia pulmonar grave con disminución de la capacidad de ejercicio, deterioro de la función del VD o desarrollo de arritmias significativas es indicación de la sustitución de la válvula pulmonar ( 133 ). La estenosis subpulmonar se ve en defectos complejos como la tetralogía de Fallot, mientras que la estenosis subpulmonar aislada es rara. La obstrucción supravalvular con estenosis arterial pulmonar se puede ver en el síndrome de la rubéola y en el síndrome de Williams, y asociada a otras CC complejas (p. ej., la tetralogía de Fallot). La estenosis arterial pulmonar también se puede presentar como un defecto aislado ( 139 , 140 ). La estenosis se puede presentar en la arteria pulmonar principal, en la bifurcación de las ramas de la arteria pulmonar y en ramas secundarias o más distales. La obstrucción puede ser focal o difusa (a menudo, una manifestación de una vasculopatía sistémica como la rubéola, el síndrome de cutis laxao el síndrome de Ehlers-Danlos) ( 141 ). La presentación clínica es similar a la de una EP valvular. Los pacientes tienen un soplo de eyección sistólico pero no existe chasquido de eyección y el ruido P2 es normal. Los resultados del ECG y la radiografía de tórax son inespecíficos. En la ecocardiografía se puede demostrar la presencia de una sobrecarga de presión en el VD y se puede detectar el lugar de la estenosis, pero las ramas de las arterias pulmonares son difíciles de ver utilizando la ETT. El estudio con Doppler de las arterias pulmonares principales y sus ramas se utiliza para cuantificar la intensidad de la estenosis. La TC y la RM ofrecen una visualización excelente del tronco de la arteria pulmonar principal y de sus ramas ( 142 ). También puede utilizarse la angiografía para demostrar la obstrucción, y con el cateterismo se puede demostrar la existencia de un gradiente de presión localizado. Las imágenes de perfusión ayudan a evaluar el desequilibrio de la perfusión. Aunque la estenosis de la arteria pulmonar se puede tratar quirúrgicamente con la reparación con parche pericárdico o protésico para mejorar los vasos estenosados, cada vez se utiliza más la implantación de un stent en los vasos pulmonares ( 143 , 144 , 145 and 146 ). Obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo La obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo puede producirse a la altura de la válvula, por debajo de la válvula o en la aorta ascendente. La estenosis aórtica (EA) valvular es la causa más frecuente de obstrucción congénita en el tracto de salida del VI, y las válvulas bicúspides son, con diferencia, el tipo más frecuente. La válvula aórtica bicúspide no suele incluirse en los estudios epidemiológicos de CC, pero es el tipo más frecuente de defecto cardíaco congénito, apareciendo en el 1 al 2% de la población general ( 147 , 148 and 149 ). Una válvula aórtica bicúspide es consecuencia de la fusión de dos comisuras, con lo que se obtienen dos valvas en lugar de las tres valvas de la válvula. Existe una alta incidencia de válvulas bicúspides en un modelo de ratón de deficiencia de sintasa del óxido nítrico, lo que indica que el óxido nítrico participa en el desarrollo de la válvula aórtica trivalva normal ( 150 ). Las válvulas aórticas bicúspides pueden ser familiares, pero la mayoría parece ser consecuencia de una mutación espontánea. Las válvulas bicúspides y la coartación de la aorta son los defectos más frecuentes encontrados en pacientes con síndrome de Turner (XO) ( 151 ). Considerada una variante normal por algunos autores, la válvula aórtica bicúspide puede funcionar con normalidad durante toda la vida o desarrollar una estenosis o una insuficiencia. Existen informes de autopsias de válvulas bicúspides que funcionan con normalidad en sujetos octogenarios ( 147 , 148 ). Se cree que la abertura anormal de los velos valvulares provoca un perfil de flujo anormal a través de la válvula, lo que provoca el engrosamiento, fibrosis y calcificación de la misma. A su vez, estos efectos pueden desembocar en una estenosis o una insuficiencia progresivas. Aunque se trata de una anomalía aislada, pueden verse defectos cardíacos asociados hasta en el 20% de los pacientes (incluida la coartación de la aorta, el DAP y la CIV). La circulación coronaria izquierda dominante se ve en un 30 al 60% de los casos. Los pacientes que tienen válvulas aórticas bicúspides pueden presentar también anomalías asociadas dentro de la capa media de la aorta, lo que les pone en riesgo de sufrir dilatación y disección de la raíz aórtica ( 149 , 152 ). El grado de anomalía de la raíz aórtica puede ser desproporcionado en relación a la gravedad de la disfunción valvular ( 153 ).

La EA congénita de aparición en la infancia es infrecuente (aparece en el 10 al 15% de todas las EA congénitas) y se puede asociar a otras lesiones. La morfología de la válvula en la EA valvular aislada en el recién nacido puede ser bicúspide, unicúspide o gravemente displásica. Los recién nacidos con EA grave se presentan normalmente con una descompensación grave y necesitan una intervención rápida ( 154 , 155 ). Los niños que tienen grados menos graves de EA suelen mantenerse asintomáticos, y el diagnóstico se establece a partir de la presencia de un soplo. Las válvulas aórticas bicúspides son frecuentes en adultos como un hallazgo casual. Los niños y adultos que tienen una EA congénita presentan un chasquido sistólico y un soplo sistólico de eyección. El ruido de cierre aórtico (A2) puede ser normal o estar disminuido debido a una menor movilidad de la valva, mientras que el segundo ruido cardíaco puede ser normal o mostrar un desdoblamiento estrecho. En caso de una obstrucción grave puede verse el desdoblamiento paradójico del segundo ruido cardíaco. El ECG puede ser normal o demostrar una HVI. Existe una mala correlación entre el grado de estenosis y los resultados en el ECG. La radiografía de tórax demuestra un corazón de tamaño normal o cardiomegalia, y puede verse la dilatación postestenótica de la aorta ascendente. Las manifestaciones clínicas de la EA son similares en las formas congénitas y adquiridas, con dolor torácico, insuficiencia cardíaca congestiva y síncope (a menudo, de esfuerzo o postejercicio) como síntomas de presentación. A diferencia de las formas adquiridas de EA, la EA congénita sintomática tiende a presentarse antes a lo largo de la vida (en la cuarta o quinta década). En la población adulta, las válvulas aórticas bicúspides representan la mitad de todos los casos quirúrgicos de EA aislada. Los pacientes que tienen anomalías asociadas en la capa media aórtica acuden con dilatación, disección y rotura de la raíz aórtica. Todos los casos tienen riesgo de endocarditis, en particular los que muestran válvulas aórticas bicúspides. La ecocardiografía es la herramienta diagnóstica de elección en la EA ( 156 ). Los pacientes que tienen una válvula aórtica bicúspide presenten dos velos aórticos de tamaño desigual con una línea de cierre excéntrica. Al evaluar el gradiente transvalvular y la calcificación de la superficie valvular, se puede determinar la anatomía de la válvula y demostrar y cuantificar la presencia de una estenosis o insuficiencia asociadas. También habría que evaluar la presencia de una HVI y la función del VI (tanto sistólica como diastólica). El cateterismo cardíaco se reserva para aquellos pacientes en quienes se plantea una intervención quirúrgica o percutánea o cuando es necesario cuantificar con mayor detalle la gravedad de la enfermedad valvular. La angiografía coronaria se realiza en pacientes mayores de 40 años de edad. La visualización de la raíz aórtica mediante una ecografía, angiografía o RM es una parte importante de la evaluación diagnóstica. Todos los pacientes que tienen EA congénita necesitan profilaxis de la endocarditis bacteriana. Las indicaciones de la intervención por vía percutánea o cirugía son diferentes entre las poblaciones pediátricas y adultas. En los niños existe riesgo de muerte súbita en ausencia de síntomas definibles relacionados con la valvulopatía aórtica. Por tal motivo se recomienda una intervención quirúrgica o percutánea en aquellos pacientes que tienen estenosis grave, definida por una superficie valvular menor de 0,5 cm2 /m2 o un gradiente medio mayor de 50 mmHg ( 157 ). También se utiliza la prueba de esfuerzo, considerándose que el descenso del segmento ST o la aparición de una ectopia ventricular significativa son una indicación razonable de intervención. En caso de estenosis leve (gradiente < 40 mmHg) se recomienda observación porque el riesgo de muerte súbita es bajo. En la población adulta, las indicaciones de la intervención quirúrgica son las mismas que en los pacientes que tienen formas adquiridas de EA, es decir, dolor torácico, insuficiencia cardíaca y síncope. A diferencia de la población pediátrica, la muerte súbita es rara en los pacientes adultos asintomáticos con EA ( 158 ). En los adultos sintomáticos, la supervivencia es mala sin una intervención quirúrgica, con unas tasas de supervivencia a 5 años que varían entre el 15 y el 50%. Debido a las alteraciones asociadas en la raíz aórtica, la presentación inicial de un paciente con una válvula aórtica bicúspide puede situarse en el marco de una disección o rotura de la aorta ( 149 , 153 ). En las poblaciones pediátricas y adolescentes, la valvulotomía con balón es una opción razonable. El éxito de la valvulotomía con balón requiere una válvula flexible y no calcificada. Las opciones quirúrgicas en el grupo de edad pediátrica consisten en valvulotomía y sustitución valvular. Normalmente, se prefiere el procedimiento de Ross en esta población por la posibilidad de crecimiento de la “neoválvula aórtica” en proporción al crecimiento somático del paciente. En los adolescentes y adultos jóvenes la valvulotomía con balón puede ser una opción si la válvula aparece flexible y con poca o ninguna calcificación. En la mayoría de los pacientes adultos suele haber una calcificación significativa y engrosamiento de las valvas, lo que hace que la valvulotomía con balón o quirúrgica no sea un procedimiento atractivo, y normalmente se necesita la sustitución valvular. Las complicaciones tardías de la valvulotomía con balón y de la valvulotomía quirúrgica son bien conocidas. La evolución en series de valvulotomía quirúrgica es similar a la obtenida con procedimientos percutáneos, con una incidencia del 40 al 50% de reintervenciones en caso de estenosis o insuficiencia recurrentes ( 159 , 160 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 and 168 ). La insuficiencia aórtica es frecuente después de la valvuloplastia (tanto quirúrgica como con balón). El grado de insuficiencia aórtica (IA) es leve, pero puede ser moderado en el 20 al 30% de los casos con posibilidad de evolucionar en el tiempo. Puede presentarse una disfunción del VI, habitualmente en pacientes con edades más avanzadas en el momento de la reparación o historia de obstrucción grave prolongada. El riesgo descrito de muerte súbita en el período posquirúrgico después de una valvulotomía es del 0,4%/año, asociada a una enfermedad valvular aórtica residual o progresiva ( 169 ). Todos los pacientes mantienen el riesgo de endocarditis. La estenosis subaórtica puede adoptar muchas formas, que varían desde una cresta fibrosa o muscular discreta a una forma más difusa (túnel) e hipertrofia muscular ( 170 , 171 , 172 , 173 and 174 ). La obstrucción subaórtica puede ser aislada o presentarse asociada a otros defectos (en el 60%). Los defectos asociados con mayor frecuencia son la CIV, la coartación, el síndrome de Shone, el DAP y la EA valvular. La obstrucción subaórtica se produce debido a la acumulación de tejido fibroelástico y puede ser una lesión adquirida. Las

alteraciones sutiles del tracto de salida del VI provocan una alteración de las fuerzas de cizallamiento con proliferación celular ( 175 ). La progresión de la estenosis es frecuente, aunque la velocidad de progresión es variable y, a menudo, difícil de predecir ( 176 , 177 , 178 , 179 and 180 ). El flujo turbulento distal puede dañar las valvas aórticas, provocando la insuficiencia aórtica hasta en un 50% de los casos ( 181 ). La presentación clínica es variable. Los pacientes que tienen una obstrucción leve suelen estar asintomáticos, aunque en caso de obstrucción moderada o grave se aprecian disnea, dolor torácico o síncope. El diagnóstico se establece a partir de la ecocardiografía, demostrando el estrechamiento del tracto de salida del VI. Se puede ver una membrana discreta o una estenosis u obstrucción más difusas. La medición de la intensidad de la estenosis subaórtica con el Doppler es exacta en las formas discretas de obstrucción pero puede ser inexacta en las estenosis largas a modo de túnel. El cateterismo cardíaco se utiliza para medir el gradiente subaórtico y visualizar la anatomía subvalvular mediante angiografía. El tratamiento es controvertido en los pacientes asintomáticos. Existe riesgo de obstrucción o daño valvular aórtico progresivos. Algunos expertos proponen esperar hasta la aparición de los síntomas, mientras que otros proponen la intervención precoz para prevenir el daño valvular ( 182 , 183 , 184 and 185 ). En general, un gradiente en reposo mayor de 50 mmHg o una IA progresiva son indicaciones de cirugía. La cirugía es más complicada en la estenosis de tipo túnel, que tiene una mortalidad quirúrgica mayor ( 186 ). Además de la resección del tejido subaórtico, en algunos pacientes es necesario proceder al aumento del tracto de salida del VI (aortoventriculoplastia o procedimiento de Konno). Estos pacientes tienen riesgo de sufrir un bloqueo AV completo como complicación de la cirugía. Todos los pacientes presentan riesgo de IA progresiva, incluso después de un alivio satisfactorio de la obstrucción subaórtica, lo que se produce hasta en el 25 al 40% de los casos. La recurrencia de la obstrucción en el tracto de salida del VI después de la escisión quirúrgica con éxito es frecuente, y se ha descrito que puede ascender hasta el 27% ( 182 , 183 , 184 , 185 , 186 and 187 ). La EA supravalvular es la forma más rara de obstrucción del tracto de salida del VI y se debe a distintas lesiones anatomopatológicas. Todas las formas de obstrucción supravalvular tienden a progresar en el tiempo. La EA supravalvular es frecuente en el síndrome de Williams (EA supravalvular, deterioro intelectual y rasgos faciales distintivos) ( 188 , 189 ). La estenosis supravalvular también se puede presentar como un caso esporádico aislado y, en ocasiones, de forma familiar. La manifestación más frecuente es el estrechamiento de la aorta a nivel de la unión senotubular. Existe la posibilidad de afectación del orificio de las arterias coronarias, incluidas la dilatación y la obstrucción de las mismas ( 190 , 191 ), aneurismas de aorta ascendente ( 192 ), estenosis de arteria pulmonar ( 193 ) y afectación de otras ramas arteriales mayores, incluidas las de la circulación cerebral ( 194 , 195 ). La válvula aórtica es anormal en el 35 al 50% de los casos, con válvulas bicúspides de insuficiencia o estenosis aórtica. El diagnóstico de obstrucción supravalvular se puede establecer en la ecocardiografía, la RM o el cateterismo. La cirugía se realiza en todos los pacientes sintomáticos. Otras indicaciones de intervención consisten en un gradiente mayor de 50 mmHg o disfunción valvular aórtica progresiva en pacientes asintomáticos. La cirugía implica el alivio de la obstrucción a la vez que se conserva la geometría de la raíz aórtica y la función valvular aórtica. En los pacientes que requieren la sustitución de la válvula aórtica se recomienda el procedimiento de Ross. La recurrencia de la estenosis supravalvular es infrecuente después de la reparación, aunque es necesaria la reintervención en el 17 al 40% de los casos que se someten a la cirugía a edades tempranas, habitualmente para la sustitución valvular aórtica en caso de IA progresiva ( 196 , 197 , 198 and 199 ). Coartación aórtica La coartación aórtica se define como el estrechamiento u obstrucción del arco aórtico. La coartación es un defecto frecuente y se presenta en el 8 al 10% de todos los defectos congénitos; es más frecuente en hombres que en mujeres (2:1) ( 33 , 200 ). La coartación aórtica puede aparecer de manera aislada pero a menudo se asocia a otros defectos congénitos (válvula aórtica bicúspide hasta en el 85% de los casos; también CIV y alteraciones de la válvula mitral). La coartación aórtica es frecuente en el síndrome de Turner, apareciendo hasta en el 30% de los casos. La obstrucción aórtica suele comenzar a la altura del ligamento arterioso, y se debe al engrosamiento de la íntima y al aumento del tejido de la capa media formado por colágeno, células musculares lisas y grados variables de elastina. Parece que participa un proceso arteriopático más difuso porque algunos pacientes son propensos a la aparición de un aneurisma y disección de la aorta, o pueden tener aneurismas asociados en el polígono de Willis (lo que se ve en el 10% de los casos) ( 201 ). La presentación clínica depende de la localización y gravedad de la obstrucción. Más de la mitad de los pacientes presentan síntomas en el primer año de vida. En el tipo infantil el flujo sanguíneo sistémico depende del flujo que atraviesa el conducto arterioso hacia la aorta torácica descendente. En estos recién nacidos, el cierre del conducto arterioso provoca el colapso circulatorio. El uso de prostaglandina E1 para mantener el flujo dentro del conducto es una medida temporal, y se requiere una intervención inmediata debido a la ausencia de una circulación colateral adecuada. Después de la reparación en la primera infancia, estos pacientes mantienen un riesgo alto de aterosclerosis prematura, hipertensión tardía y muerte prematura ( 202 , 203 and 204 ). La presentación en niños mayores y adultos es diferente. En estos pacientes, el flujo sanguíneo hacia la aorta torácica descendente depende del VI a través de la aorta ascendente. Gradualmente se desarrolla una circulación colateral entre la aorta proximal y distal ( Fig. 29.4 ). Estos pacientes se mantienen normalmente asintomáticos y acuden con hipertensión en las extremidades superiores. La exploración física depende de la edad en el momento de la presentación. En la forma infantil, el lactante suele encontrarse en shock circulatorio y puede tener cianosis diferencial. En adolescentes y adultos, la exploración física es importante con una diferencia de presión arterial entre las extremidades superiores e inferiores y disminución o ausencia de los pulsos femorales. Es frecuente encontrar un soplo sistólico corto por la coartación y se puede oír en la zona interescapular izquierda. También se pueden oír soplos débiles continuos debidos a los vasos colaterales. El ECG es normal pero puede mostrar HVI. En la radiografía de tórax el tamaño del corazón puede ser

normal o estar levemente aumentado. En niños mayores y adultos se pueden ver muescas costales entre la cuarta y octava costillas debido a la hipertrofia de las arterias intercostales formando parte de la circulación colateral ( 205 ). El signo del “3” representa una dilatación pre y postestenótica de la aorta a la altura de la coartación. La ecografía es una buena técnica para el diagnóstico de la coartación, demostrando la zona de obstrucción en la aorta y la alteración del flujo con técnicas Doppler. El Doppler de onda continua con una ecuación expandida de Bernoulli permite evaluar exactamente el grado de obstrucción. El gradiente Doppler puede infraestimar el grado de obstrucción en los pacientes que tienen estenosis grave y colaterales extensas debido a la disminución del flujo que atraviesa el segmento de la coartación ( 206 ). La RM es excelente para demostrar la anatomía aórtica, y es particularmente útil en la población adulta, en la que es difícil la obtención de imágenes ecocardiográficas del arco aórtico y de la aorta torácica descendente ( 207 , 208 ). La evolución a largo plazo de los pacientes con coartación aórtica es mala sin intervención. El 60% de los pacientes que tienen coartación sintomática y el 90% de los casos de coartación complicada (asociada a otras lesiones) morirán en el primer año de vida sin intervención ( 209 ). La esperanza de vida media en una coartación aórtica simple sin cirugía es de 35 años. La presentación en la edad adulta sugiere una coartación posductal leve o moderada.

Figura 29.4. Coartación de la aorta con desarrollo de colaterales extensas (arterias mamaria interna e intercostales). (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes Las indicaciones de intervención después del período neonatal comprenden la insuficiencia cardíaca congestiva, la presencia de hipertensión en la extremidad superior o un gradiente mayor de 20 mmHg a través de la obstrucción. La prueba de esfuerzo es útil para determinar el gradiente en la zona de obstrucción. La cirugía de una coartación “nativa” en niños se puede efectuar con una anastomosis término-terminal, un colgajo o flap de subclavia (para aumentar el arco aórtico) o mediante la interposición de un injerto ( 210 , 211 and 212 ). En los adultos, la resección de segmento obstruido con una anastomosis término-terminal es el procedimiento de elección (213215), con interposición de un injerto tubular si el segmento de coartación es largo. Ocasionalmente en pacientes de mayor edad con un tejido aórtico frágil o un segmento largo de obstrucción puede ser necesaria una derivación puente mediante injerto. Las complicaciones encontradas en el postoperatorio consisten en hipertensión, dolor abdominal, quilotórax, formación tardía de un aneurisma y, más raramente, isquemia de la médula espinal.

La angioplastia percutánea de la coartación nativa o recurrente tiene cada vez más importancia. El procedimiento con balón, con o sin colocación de un stent, es otro tratamiento posible en la coartación nativa. Los resultados inmediatos y a largo plazo en la coartación aórtica nativa son similares a los de la cirugía ( 216 , 217 , 218 , 219 , 220 and 221 ) pero la aortoplastia se asocia a tasas más altas de formación de aneurisma y reestenosis que la cirugía. La aortoplastia con balón parece ser una mejor opción que la cirugía en la coartación recurrente ( 222 , 223 and 224 ). Las complicaciones de los procedimientos con catéter consisten en lesión y trombosis de la arteria femoral, formación de un aneurisma, episodios de embolia y, más raramente, rotura aórtica. La hipertensión es frecuente, incluso después del éxito en el alivio de la obstrucción ( 202 , 225 , 226 and 227 ). La hipertensión aparece hasta en el 75% de los casos después de la reparación y es más frecuente en aquellos pacientes que tienen una edad más avanzada en el momento de la misma. La incidencia de hipertensión parece aumentar con el seguimiento a más largo plazo. Los pacientes que tienen una presión arterial normal en reposo suelen mostrar una respuesta anormal de la misma ante el ejercicio, además de un aumento de la masa ventricular izquierda. Aunque no se conoce con detalle la fisiopatología, es probable que la hipertensión esté relacionada con cambios estructurales en las paredes de los vasos centrales y periféricos, alteraciones de la reactividad endotelial y alteraciones del sistema renina-angiotensina. En estos pacientes se observa una hipoplasia persistente del arco aórtico, que contribuye a la hipertensión persistente. La hipertensión crónica supone un riesgo de arteriopatía coronaria (AC) prematura, disfunción del VI, rotura de aneurismas aórticos o cerebrales, y muerte súbita para estos pacientes. Es obligado mantener un control meticuloso de la presión arterial. Normalmente, como tratamiento de primera línea se recomiendan los β-bloqueantes aunque no existen estudios aleatorizados al respecto. Es obligado el seguimiento con estudios de imagen de la aorta durante toda la vida, aunque no siempre se utiliza. Incluso después de una “reparació” con éxito existen indicios de que la morbilidad y la mortalidad se mantienen elevadas en estos pacientes ( 203 , 228 ). En un estudio de seguimiento a largo plazo de la reparación quirúrgica de una coartación, se determinó que la supervivencia global a 30 años era sólo del 72%. El 13% de los pacientes requirió la reintervención para la sustitución de la válvula aórtica o por una coartación recurrente ( 228 ). En el 3 al 41% de los casos se puede ver una coartación residual o una recoartación, lo que puede suceder después de aplicar cualquier técnica quirúrgica o tras una angioplastia (aparece en el 8 al 11% de los pacientes que se someten a una angioplastia por una coartación nativa). La obstrucción residual o recurrente se asocia a hipertensión, aumento de la masa del VI y desarrollo de AC e insuficiencia cardíaca congestiva ( 229 ). Normalmente, se recomienda proceder a la angioplastia en caso de recoartación después de una cirugía previa, con una buena tasa de éxito (del 65 al 100%) y una tasa de complicaciones aceptable (13%) ( 222 , 223 and 224 ). Cada vez es más frecuente el uso de stents en la coartación recurrente, si bien sólo se dispone de datos a corto plazo ( 230 , 232 ). Se puede formar un aneurisma en el lugar de la reparación (en el 5 al 9% de los pacientes quirúrgicos y en el 4 al 12% de los pacientes después de un procedimiento con balón) y también existe riesgo de disección y rotura. Tanto los pacientes sometidos a reparación como los no reparados presentan indicios de arteriopatía difusa en la aorta de etiología desconocida, y pueden desarrollar un aneurisma y disección en un lugar remoto con respecto a la localización original de la coartación ( 201 ). Todos los pacientes (reparados y no reparados) tienen riesgo de endarteritis o endocarditis sobre una válvula bicúspide asociada. Hasta el 10% de los casos de coartación aórtica tendrá un aneurisma en el polígono de Willis, cuyo crecimiento parece estar favorecido por la hipertensión no controlada. No se recomienda proceder a la detección sintomática de los aneurismas intracraneales. Interrupción del arco aórtico La interrupción del arco aórtico se define como la ausencia de continuidad entre el arco transverso y la aorta torácica descendente. Este defecto infrecuente produce síntomas en el período neonatal a medida que se va cerrando el conducto arterioso ( 233 ). Existen casos raros de supervivencia hasta la edad adulta. El arco aórtico interrumpido se puede asociar a un síndrome de DiGeorge ( 234 , 235 ) y casi siempre hay otros defectos asociados (p. ej., CIV, DAP y defectos complejos). El diagnóstico se establece en la ecocardiografía. Se administra prostaglandina E1 para mantener la permeabilidad del conducto y ganar tiempo hasta que se pueda realizar la cirugía ( 236 , 237 and 238 ). Después de la reparación, los pacientes pueden desarrollar una obstrucción en el tracto de salida del VI y obstrucción en el lugar de la reparación quirúrgica ( 239 ). Otras lesiones obstructivas Síndrome de Shone Las lesiones obstructivas en los tractos de entrada y salida del VI se presentan juntas con frecuencia. El síndrome de Shone fue descrito originalmente como una membrana mitral supravalvular, válvula mitral en paracaídas, estenosis subaórtica y coartación aórtica. Actualmente, este término se aplica a los pacientes que tienen todas estas características o sólo algunas de ellas ( 240 ). Estenosis mitral congénita La estenosis mitral congénita es rara. Cuando aparece, suele coexistir con otras lesiones estenóticas del lado izquierdo (p. ej., obstrucción del tracto de salida del VI y coartación aórtica) ( 241 ). La obstrucción puede ser supravalvular, o encontrarse en el anillo y en los márgenes de velos valvulares o a la altura de las cuerdas y músculos papilares. La EM congénita se caracteriza por unos bordes de la valva enrollados, unas cuerdas cortas y gruesas y unos músculos papilares hipoplásicos. Si los músculos papilares se fusionan para formar un único músculo papilar se aplica el término de válvula mitral “en paracaídas” ( 242 ). La edad en el momento de la presentación depende de la gravedad de la obstrucción y de la presencia de otras lesiones asociadas. La estenosis mitral congénita se diagnostica en la infancia y raramente en la edad adulta. Los pacientes acuden con síntomas de insuficiencia cardíaca y signos de hipertensión pulmonar. La ecocardiografía es diagnóstica ( 243 ). Los pacientes suelen recibir tratamiento médico, reservándose la cirugía para aquellos con síntomas refractarios al tratamiento médico ( 244 , 245 ). Se puede plantear una valvulotomía con balón pero los resultados son menos satisfactorios que en la estenosis mitral reumática ( 246 , 247 and 248 ). Existen pocos datos sobre los resultados de la cirugía a largo plazo ( 249 ).

Cor triatriatum El cor triatriatum es un defecto congénito raro en el que una membrana divide la AI en una cámara venosa pulmonar superior y una cámara inferior que incluye la orejuela izquierda y el tracto de entrada de la AI. Este defecto se produce como consecuencia de un fallo durante la etapa embriológica de la incorporación de la vena pulmonar común en la AI. Es frecuente encontrar una CIA, ya sea por encima o por debajo de la membrana, pero el tabique auricular puede estar intacto ( 250 , 251 and 252 ). Entre el 70 y el 80% de los pacientes tiene otros defectos asociados. La presentación clínica depende de la gravedad de la obstrucción (lado del orificio) y de la presencia de defectos asociados ( 253 ). Los pacientes pueden presentarse en la infancia o en la edad adulta. En el primer caso, tienen disnea, cianosis, intolerancia al ejercicio y retraso del crecimiento. Los que acuden en la edad adulta tienen arritmias, disnea, síncope, dolor torácico o síntomas provocados por la hipertensión pulmonar. El diagnóstico también puede ser casual durante una ecocardiografía. La ETT y la ETE permiten demostrar la presencia de una membrana inmóvil en la AI. La ecocardiografía también se utiliza para definir la localización, tamaño y número de aberturas de la membrana, el gradiente transmembrana y la presencia de defectos asociados como anomalías de la conexión venosa pulmonar. En algunos casos, puede ser necesario administrar una sobrecarga de volumen para evaluar el significado de este gradiente transmembrana. La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección ( 254 ). La mortalidad es elevada en pacientes sintomáticos que no se someten a una intervención. Raramente es necesario reintervenir. Estenosis de las venas pulmonares La estenosis y la atresia congénitas de las venas pulmonares son patologías poco frecuentes que consisten en una hipoplasia difusa de las venas pulmonares. Los resultados quirúrgicos son desalentadores, siendo frecuente la recurrencia de la estenosis con hipertensión pulmonar progresiva después de la cirugía ( 255 , 256 , 257 , 258 and 259 ). Los resultados de las técnicas de dilatación con balón por vía percutánea también han sido desalentadores. Algunos datos preliminares indican que podría ser útil la tecnología cutting balloon. Anillos vasculares Los vasos que rodean la tráquea y el esófago pueden formar anillos vasculares, mientras que los suspensorios vasculares rodean parcialmente estas estructuras. La compresión de la tráquea y el esófago puede causar disfagia, sibilancias y dificultad respiratoria, aunque estas anomalías vasculares también pueden ser hallazgos casuales. El estudio de imagen con la ecocardiografía o la RM suele ser diagnóstico ( 260 , 261 ). Lesiones complejas Transposiciones complejas En las transposiciones complejas las grandes arterias surgen de los ventrículos equivocados (discordancia ventriculoarterial), surgiendo la aorta del VD y la arteria pulmonar del VI. La aorta suele encontrarse en una posición anterior a la arteria pulmonar, y existen muchas variantes en las relaciones espaciales de los dos grandes vasos. Los términos D y L se refieren al bucle cardíaco o a la posición de los ventrículos. Transposición completa En una transposición completa de grandes arterias (lo que también se conoce como transposición D) existe concordancia auriculoventricular (la AD se conecta al VD y la AI se conecta al VI) pero con discordancia ventriculoarterial (el VD se conecta a la aorta y el VI a la arteria pulmonar), con lo que se producen dos circulaciones paralelas. La transposición completa es la segunda lesión cianótica más frecuente en conjunto y la lesión cianótica más habitual que se presenta en recién nacidos ( 33 , 200 ). Dos tercios de los pacientes son hombres. La mayoría de los casos no se asocia a un defecto genético específico. Existe un aumento de la incidencia en recién nacidos de madres diabéticas, lo que ha hecho plantear la posibilidad de que la transposición completa esté relacionada con un desequilibrio hormonal materno intraútero ( 262 ). Es frecuente encontrar otros defectos asociados. Entre el 60 y el 70% de los hombres con transposición completa tienen un tabique ventricular intacto, mientras que del 30 al 40% presenta una CIV de gran tamaño ( 263 ). Puede haber otras anomalías, como una obstrucción en el tracto de salida del VI (obstrucción subpulmonar), que se ve en el 25% de los casos, y coartación de la aorta, que se observa en el 5%. En caso de transposición completa con tabique ventricular intacto existe una separación completa de las circulaciones pulmonar y sistémica, y la única mezcla intracardíaca se produce a través del foramen oval y del conducto arterioso ( Fig. 29.5 ). Como el foramen oval permite el shunt de una cantidad interauricular limitada, el recién nacido depende del shunt que se produce a través del conducto arterioso. Estos niños muestran una cianosis muy intensa en las horas o días siguientes al nacimiento. Sin ninguna intervención, la mortalidad asciende al 90% en el primer año de vida ( 264 ). El tratamiento consiste en la administración de prostaglandina E1 para mantener la permeabilidad del conducto y una septostomía auricular con balón para mejorar la oxigenación al aumentar la mezcla intracardíaca ( 265 , 266 and 267 ). Los pacientes que tienen una transposición completa y una CIV presentan menos cianosis y una enfermedad menos grave durante el período neonatal. La exploración cardíaca de los recién nacidos con transposición completa es muy llamativa en caso de una cianosis grave, sin soplo y con un ruido S2 único. En el ECG se muestra HVD y una desviación derecha del eje, mientras que la radiografía de tórax muestra

cardiomegalia con aumento de las marcas vasculares pulmonares. Aunque el ECG y la radiografía de tórax hacen sospechar el diagnóstico, éste se establece por la ecocardiografía ( 268 , 269 and 270 ). Se puede realizar un cateterismo cardíaco para definir la anatomía, pero normalmente no es necesario.

Figura 29.5. Transposición completa y reparación quirúrgica. A: anatomía básica de la transposición completa con tabique ventricular intacto. La sangre venosa sistémica vuelve hacia el ventrículo derecho y hacia la aorta, mientras que la sangre venosa pulmonar vuelve hacia el ventrículo izquierdo y la arteria pulmonar. Existe una separación completa de las circulaciones sistémica y pulmonar. B: el procedimiento de intercambio auricular redirige la sangre venosa sistémica hacia la arteria pulmonar (a través del ventrículo izquierdo) y la sangre venosa pulmonar hacia la aorta (a través del ventrículo derecho). C: la operación de intercambio arterial provoca la reparación fisiológica completa con creación de neovasos aórticos y pulmonares. Las arterias coronarias se reubican en la neoaorta. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes La cirugía utilizada a finales de la década de 1950 y comienzos de la de 1960 empleaba el procedimiento de intercambio auricular (procedimiento de Senning o de Mustard) ( 271 , 272 ) ( Fig. 29.5B ). Estos procedimientos permitían redirigir el retorno venoso para que

el flujo venoso sistémico volviera al VI y después fuera eyectado hacia la arteria pulmonar, y para que el flujo sanguíneo venoso pulmonar volviera al VD y fuera eyectado hacia la aorta. En el procedimiento de Senning se utilizaba la pared de la AD y el tejido del tabique auricular para crear el parche deflector, mientras que en el procedimiento de Mustard se utilizaba pericardio o material sintético. Aunque eran procedimientos que salvaban la vida del paciente, se han descrito muchas complicaciones a largo plazo. La disfunción del nódulo sinusal es frecuente después de un procedimiento de intercambio auricular. Se ha estimado que se produce la pérdida tardía del ritmo sinusal, con una tasa del 2,4% de casos/año ( 273 ). En una serie, el 72% de los pacientes se mantuvo en ritmo sinusal 1 año después de la cirugía, el 56% a los 5 años, el 50% a los 10 años y el 43% a los 13 años ( 274 ). La respuesta de la frecuencia cardíaca al ejercicio es variable, y la capacidad de ejercicio suele estar reducida en la mayoría de los pacientes sometidos a un procedimiento de cambio auricular con relación a los sujetos normales, siendo la incompetencia cronotropa la limitación más frecuente ( 275 ). En ausencia de síntomas, una frecuencia cardíaca en reposo menor de 40 latidos por minuto durante la vigilia o menor de 30 latidos por minuto durante el sueño indica la necesidad de un marcapasos permanente ( 276 ). La implantación del marcapasos se efectúa normalmente utilizando un abordaje transvenoso. Después de un procedimiento de intercambio auricular es fundamental evaluar las pérdidas por el parche deflector (está relativamente contraindicado utilizar electrodos transvenosos) o la estenosis del parche deflector en la VCS antes de intentar la colocación de un electrodo transvenoso ( 277 ). Cuando aparece, esta obstrucción del parche deflector se puede tratar con una dilatación con balón e implantación de stents ( 278 ). La colocación transvenosa de los electrodos puede ser un problema debido a la anatomía creada después de la intervención, y es mejor que la realice un cirujano con experiencia en CC. La taquicardia supraventricular, a menudo con una taquicardia con reentrada intraauricular o fibrilación auricular, se presenta hasta en el 50% de los pacientes después del procedimiento de cambio auricular ( 273 , 274 , 279 , 280 and 281 ). Aunque la ablación con catéter puede tener éxito en estos pacientes, técnicamente es un problema importante debido a la anatomía creada después de la operación ( 276 ). La disfunción del VD es una gran preocupación en los pacientes sometidos a un intercambio auricular. En la mayoría de las series, se describe que del 10 al 20% de los casos desarrolla una disfunción grave del VD ( 280 , 281 , 282 , 283 , 284 , 285 , 286 and 287 ). Se ha propuesto la perfusión coronaria anormal en el marco de una HVD como una de las posibles etiologías para el desarrollo de la disfunción del VD ( 288 ). La insuficiencia tricuspídea es frecuente después de la operación de intercambio auricular, apareciendo en el marco de una disfunción ventricular sistémica. Aunque normalmente se utiliza el tratamiento médico (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y β-bloqueantes) como tratamiento de esta disfunción del VD, no existen estudios sistemáticos sobre su eficacia ( 289 , 290 ). Se ha propuesto intentar en estos pacientes un intercambio arterial tardío (extracción del parche deflector auricular, recreación del tabique auricular e “intercambio” de las grandes arterias), pero parece que este proceso se asocia a una mortalidad elevada ( 291 , 292 and 293 ). El trasplante sigue siendo la otra opción quirúrgica para los pacientes que tienen una disfunción ventricular sistémica sintomática. Hasta el 20% de los casos necesita una reintervención por complicaciones en el parche deflector (normalmente, una obstrucción), obstrucción subpulmonar progresiva en el tracto de salida o insuficiencia tricúspide (válvula AV sistémica) ( 277 , 294 ). El desarrollo tardío de una enfermedad vascular pulmonar se produce hasta en el 7% de los casos, y es más frecuente en aquellos que se someten a una reparación tardía o en los que tienen un defecto del tabique ventricular ( 295 ). En estudios a largo plazo se ha demostrado un aumento de la mortalidad después de la operación de intercambio auricular. La tasa de supervivencia a 20 años fue del 76% en una serie y del 80% en otra ( 281 , 285 ). La causa de muerte más frecuente fue la muerte súbita, seguida por una insuficiencia sistémica del VD. La incidencia de muerte tardía es 2,7 veces mayor en los pacientes que tienen transposición completa y CIV frente a los pacientes que muestran un tabique ventricular intacto. La incidencia de muerte súbita varía entre el 2 y el 3% ( 273 ) y asciende hasta el 16% ( 296 ). Los factores de riesgo de muerte súbita comprenden la disfunción ventricular sistémica (derecha), la insuficiencia tricúspide (válvula AV sistémica) y las arritmias auriculares. Los pacientes que se han sometido a un procedimiento de intercambio auricular son difíciles de tratar. Se recomienda vigilar sistemáticamente la aparición de arritmias utilizando el registro con Holter y una prueba de esfuerzo en cinta continua cada 1 o 2 años. Está indicado implantar un marcapasos en caso de bradicardia sintomática, y se recomienda el estudio electrofisiológico en pacientes con síncope. La aparición de arritmias nuevas da pie para la búsqueda de alteraciones hemodinámicas, a menudo un cambio en la función ventricular derecha. Se recomienda proceder a la obtención de estudios seriados de imagen para vigilar la función del VD, y las pruebas de esfuerzo cardiopulmonar seriadas son útiles para vigilar la capacidad funcional ( 297 ). En 1975 la operación de intercambio arterial con reubicación coronaria comenzó a sustituir al procedimiento de intercambio auricular ( Fig. 29.5C ). En este procedimiento, se seccionan las grandes arterias por encima de las válvulas aórtica y pulmonar y se “intercambian”, y después se remueven las arterias coronarias de la aorta y se reimplantan en la neoaorta. Desde la década de 1980 se ha realizado este procedimiento de intercambio arterial en recién nacidos (a menudo, en el período neonatal) con una mortalidad muy baja ( 298 , 299 , 300 and 301 ). Aunque técnicamente es difícil, existen muchas menos complicaciones a largo plazo que con el procedimiento de intercambio auricular. Las posibles complicaciones a largo plazo del intercambio arterial consisten en estenosis de la arteria pulmonar, obstrucción supraaórtica (rara) y anomalías de la neoválvula aórtica y de la raíz aórtica. Es posible encontrar una insuficiencia de la neoválvula aórtica y grados variables de dilatación de la raíz aórtica, pero habitualmente son leves ( 302 ). Los pacientes tienen un riesgo potencial de alteraciones coronarias (incluido el estrechamiento del ostium coronario si hay un déficit de crecimiento de éste). En un estudio angiográfico prospectivo se encontraron alteraciones en las arterias coronarias en el 18% de los pacientes, incluidas oclusiones y estenosis de grado grave. Las alteraciones coronarias pueden estar relacionadas con técnicas quirúrgicas específicas y pudieron tratarse mediante revascularización quirúrgica o percutánea ( 303 , 304 ). Después de una operación de intercambio arterial el VI queda incluido en la circulación sistémica, con una funcionalidad normal en más del 95% de los pacientes en el postoperatorio.

Los datos de supervivencia a largo plazo son escasos. En una revisión de más de 1.000 pacientes se demostró una supervivencia del 88% a 10 y 15 años con la transposición completa aislada y del 80% en caso de una transposición con lesiones asociadas ( 302 ). La disfunción del nódulo sinusal y el bloqueo cardíaco son infrecuentes, al igual que las arritmias supraventriculares (que aparecen en el 5% de los casos en una serie) y la taquicardia ventricular (0,5%) ( 305 ). La muerte súbita cardíaca es infrecuente, y en la mayoría de los casos está relacionada con una obstrucción coronaria e infarto de miocardio. La operación de Rastelli se utiliza en aquellos pacientes que tienen una transposición completa complicada por una obstrucción en el tracto de salida pulmonar y CIV ( 306 ). Este procedimiento implica el shunt del flujo sanguíneo con un parche deflector desde el VI a través de la CIV hacia la aorta e inserción de un conducto entre el VD y la arteria pulmonar, mientras que se suturan la válvula pulmonar y la región subpulmonar. Aunque el VI queda incluido en la circulación sistémica, es inevitable el desarrollo de una estenosis del conducto, que necesita cirugías futuras para su sustitución. La tasa de supervivencia a largo plazo después de la operación de Rastelli es del 82% a 5 años, del 80% a 10 años, del 68% a 15 años y del 52% a 20 años ( 307 ). Los pacientes que se someten a una operación de Rastelli tienen riesgo de desarrollar arritmias supraventriculares y ventriculares, bloqueo cardíaco y muerte súbita. La disfunción ventricular izquierda aparece hasta en el 25% de los casos durante el seguimiento tardío. También es frecuente encontrar una disfunción ventricular derecha, relacionada a menudo con una disfunción del conducto ( 307 ). Transposición corregida congénitamente La transposición corregida congénitamente se caracteriza por una discordancia auriculoventricular y ventriculoarterial que da lugar a un retorno venoso sistémico hacia la AD, VI y arteria pulmonar, y un retorno venoso pulmonar hacia la AI, VD y aorta ( 308 , 309 , 310 and 311 ). Por tanto, la válvula tricúspide y el VD se encuentran en la circulación sistémica. La aorta está situada en dirección anterior y hacia la izquierda de la arteria pulmonar. Conocida también como transposición L o inversión ventricular, la transposición corregida congénitamente es una anomalía infrecuente que aparece en menos del 1% de los casos. Es frecuente encontrar defectos asociados como CIV, obstrucción en el tracto de salida pulmonar y alteraciones morfológicas en la válvula tricúspide. Puede verse una malformación de la válvula tricúspide de tipo Ebstein, y es probable que la insuficiencia tricúspide (insuficiencia valvular AV sistémica) progrese con el tiempo ( 312 , 313 , 314 , 315 , 316 and 317 ). Se pueden presentar otros defectos como CIA, DAP, VD con salida doble y estenosis subaórtica. El nódulo AV y el haz de His están situados en localizaciones anormales en la transposición corregida congénitamente, lo que supone un riesgo de anomalías sistémicas de conducción para estos pacientes. Además, existe cierta propensión a desarrollar un bloqueo cardíaco espontáneo (que se presenta en el 2 al 4% de los pacientes cada año) ( 318 ) o un bloqueo cardíaco completo con cirugía ( 318 , 319 and 320 ). En el 2 al 4% de los casos encontramos tractos de shunt accesorio izquierdos con preexcitación y taquicardia con reentrada AV. Hay dextrocardia en el 20% de los pacientes. El diagnóstico se establece con ecocardiografía, angiografía y RM cardíaca. Los lactantes y niños pequeños que tienen una transposición corregida congénitamente acuden con insuficiencia cardíaca congestiva, habitualmente en el marco de una CIV grande o insuficiencia tricúspide grave. El tratamiento consiste en terapia médica inicial seguida por la reparación quirúrgica. El cierre de la CIV se realiza situando las suturas en el lado del VD para evitar el bloqueo cardíaco. La reparación de la válvula tricúspide raramente tiene éxito en estos pacientes y normalmente es necesaria su sustitución. Los niños con CIV y una obstrucción grave en el tracto de salida pulmonar acuden con cianosis, y su tratamiento inicial incluye la creación de un shunt en la primera infancia, seguida por la reparación quirúrgica en una etapa posterior ( 321 ). Estos pacientes requieren la colocación de un conducto que alivie la obstrucción del tracto de salida pulmonar y, por tanto, necesitarán cirugías futuras para sustituir el conducto en algún momento. En esta situación puede utilizarse la operación de “doble intercambio”, que incluye el intercambio auricular combinado con un parche deflector para dirigir la sangre desde el VI hacia la aorta (Rastelli intraventricular) y la creación de un conducto entre el VD y la arteria pulmonar ( 322 , 323 and 324 ). La operación de doble intercambio es compleja, y la evolución a largo plazo es desconocida, presentándose complicaciones como obstrucción del conducto, obstrucción del parche deflector y problemas de ritmo. Los pacientes que tienen una transposición corregida congénitamente aislada (sin defectos asociados) pueden estar asintomáticos hasta bien entrada la edad adulta. Existen algunos casos de supervivencia hasta la séptima u octava décadas de la vida. Los síntomas aparecen en más del 50% de los pacientes en la edad adulta, siendo frecuentes el bloqueo cardíaco, la insuficiencia tricúspidea, la insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias supraventriculares ( 314 , 325 , 326 ). Se aprecia un bloqueo cardíaco completo en el 24 al 39% de los casos, insuficiencia tricúspide en el 40 al 44% e insuficiencia cardíaca congestiva en el 17 al 34%. Entre el 30 y el 50% de los adultos que tienen una transposición corregida congénitamente requerirá la cirugía en el seguimiento a largo plazo ( 315 , 316 , 317 , 318 , 319 , 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 , 326 , 327 , 328 and 329 ). Todos los pacientes tienen riesgo de desarrollar una disfunción progresiva del ventrículo sistémico (VD morfológico), con independencia de la presencia de anomalías asociadas ( 326 , 329 ). En caso de un bloqueo cardíaco completo puede ser necesario un marcapasos permanente, prefiriéndose el modo DDD debido a la presencia del VD como ventrículo sistémico. Debe evitarse la estimulación transvenosa en presencia de una derivación no corregida. La cirugía está indicada para proceder al cierre de la CIV, alivio de la obstrucción subpulmonar y reparación o sustitución de la válvula tricúspide en caso de insuficiencia grave ( 330 ). Es difícil elegir el momento en que se debe realizar la cirugía de la válvula tricúspide debido, en parte, a la dificultad que tiene la evaluación de la función del VD. La presencia de una insuficiencia tricúspide moderada o mayor con una disminución de la función del VD es indicación de cirugía de la válvula tricúspide. La fracción de eyección preoperatoria predice la supervivencia postoperatoria, asociándose una mala evolución a una fracción de eyección del VD menor del 40 al 45%, lo que resalta la importancia de una corrección quirúrgica a tiempo ( 327 ). Algunos cirujanos han propuesto la operación de “doble intercambio” para restaurar el VI en la circulación sistémica. Este procedimiento complicado implica el redireccionamiento del retorno venoso sistémico y pulmonar hacia las aurículas derecha e izquierda, respectivamente (cambio auricular), y la conexión del VI a la aorta y del VD a la arteria pulmonar (cambio arterial). En muchos casos, debe colocarse primero una banda en la arteria pulmonar para favorecer la hipertrofia del VI y “prepararlo” para tolerar la presión sistémica. Los procedimientos quirúrgicos son muy complejos y la experiencia en estos casos es escasa ( 331 , 332 , 333 and 334 ).

Tetralogía de Fallot La tetralogía de Fallot es la malformación cianótica más frecuente, siendo la responsable del 10% de todas las CC ( 33 , 200 ). Existe una pequeña preponderancia en hombres. El 15% de los casos que tienen una tetralogía de Fallot presenta una deleción del cromosoma 22q11 ( 335 ). La tetralogía de Fallot se caracteriza por la alineación incorrecta del septum infundibular, lo que da lugar a la aparición de una CIV, obstrucción del tracto de salida ventricular derecho y una aorta a caballo de la CIV. La hipertrofia ventricular derecha, el cuarto componente, aparece como consecuencia de la obstrucción en el tracto de salida del VD y de una CIV de gran tamaño que no es restrictiva ( 336 , 337 and 338 ) ( Fig. 29.6 ). Existen muchas variantes de la obstrucción de la salida del VD, como son la estenosis infundibular, un anillo hipoplásico en la válvula pulmonar, una válvula pulmonar bicúspide, y variantes de hipoplasia en el tronco pulmonar principal y sus ramas. Las arterias pulmonares pueden ser confluentes o no confluentes, originándose desde el conducto o desde la aorta. Otra posibilidad es que falte una de las ramas de la arteria pulmonar. Se pueden ver variantes extremas de la tetralogía de Fallot en caso de una válvula pulmonar ausente (como sucede en el síndrome de DiGeorge y en el síndrome velocardiofacial) o de atresia pulmonar ( 339 , 340 ). En el 3% de los casos encontramos alteraciones coronarias. La más significativa de ellas es el origen de la arteria coronaria izquierda desde la arteria coronaria derecha, cruzando la arteria coronaria izquierda el tracto de salida del VD (lo que tiene implicaciones quirúrgicas importantes). Entre el 25 y el 30% de los casos tiene un arco aórtico derecho. Pueden encontrarse CIV múltiples en el 5 al 7% de los casos, y también puede verse una CIA o un FOP (pentalogía de Fallot). La mayoría de los pacientes acude con cianosis en la primera infancia, debida a un cortocircuito derecha-izquierda a través de una CIV no restrictiva y a la obstrucción del flujo sanguíneo pulmonar. La gravedad de la obstrucción en el tracto de salida del VD determina la gravedad de la cianosis. Cuando la obstrucción en el tracto de salida del VD es leve, la cianosis también es mínima (“tetralogía rosa”) y se puede presentar en la edad adulta. En la mayoría de los casos, la supervivencia hasta la adolescencia y la edad adulta es infrecuente sin tratamiento. Sólo un 10% de los pacientes que tienen una tetralogía de Fallot no operada sobrevive hasta los 10 años de edad ( 341 , 342 ). Antes de la era de la reparación quirúrgica, los shunts se utilizaban para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar y disminuir la cianosis. Los shunts utilizados eran el de Potts (aorta torácica descendente a arteria pulmonar izquierda), el shunt de Waterston (aorta ascendente a arteria pulmonar derecha) y el shunt de Blalock-Taussig (arteria subclavia a arteria pulmonar). Estos shunts se habían diseñado para disminuir la cianosis pero no conseguían la curación fisiológica. Las complicaciones a largo plazo de estos shunts comprenden la hipertensión pulmonar (especialmente, con el shunt de Potts), la distorsión de las ramas de las arterias pulmonares, y la disfunción del VI por una sobrecarga crónica de volumen. Los cardiólogos pueden encontrarse adultos con una tetralogía de Fallot que sólo se han sometido a un procedimiento de shunt paliativo. Estos pacientes se mantienen cianóticos y tienen riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar, disfunción biventricular y muerte prematura debida a insuficiencia cardíaca o muerte cardíaca súbita. Actualmente, los shunts se pueden realizar como puente hasta la reparación total o en pacientes no susceptibles a una reparación completa, pero la mayoría de los casos se somete a una reparación completa en el momento del diagnóstico ( 343 , 344 , 345 , 346 and 347 ). La cirugía implica el cierre de la CIV y el alivio de la obstrucción en el tracto de salida del VD. La cirugía correctora se realizó por primera vez en 1955 ( 348 ), y las técnicas quirúrgicas han ido evolucionando con el tiempo. Los primeros abordajes consistían en la creación de incisiones grandes a través del tracto de salida del VD con la aplicación de un parche transanular. Este procedimiento provoca una insuficiencia pulmonar progresiva, y también supone un riesgo de taquicardia ventricular por reentrada que se origina alrededor del parche. Las técnicas quirúrgicas actuales se han diseñado para evitar las incisiones anulares ( 349 , 350 and 351 ). La evaluación en el preoperatorio de las alteraciones coronarias es importante para evitar lesiones de estas arterias durante la cirugía.

Figura 29.6. Tetralogía de Fallot con una comunicación interventricular (CIV) grande, acabalgamiento aórtico, obstrucción del tracto de salida ventricular derecho e hipertrofia ventricular derecha. Se produce un shunt derecha-izquierda a través de la CIV (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes Se ha publicado el seguimiento a largo plazo después de la reparación de una tetralogía de Fallot en más de 1.000 pacientes, con una supervivencia del 90 al 95% tras una media de 10 años ( 352 , 353 and 354 ). Los mejores resultados a largo plazo se ven cuando la reparación se realiza antes de los 5 años de edad. Por tanto, se propone la reparación precoz sin shunts paliativos previos ( 354 , 355 ). Existen series pequeñas de pacientes adultos sometidos a la reparación de una tetralogía con una mortalidad baja y un resultado favorable a largo plazo ( 356 ). A pesar de unos resultados a largo plazo bastante buenos, los pacientes mantienen el riesgo de varias complicaciones como insuficiencia pulmonar, obstrucción residual en el tracto de salida del VD, shunts residuales, arritmias auriculares y ventriculares, IA con o sin dilatación de la raíz aórtica, disfunción ventricular izquierda y derecha, y muerte súbita tardía ( 352 , 353 , 356 ). La disfunción del VD está relacionada con lesiones residuales en el tracto de salida del VD (obstrucción o insuficiencia). La disfunción del VI puede ser

secundaria a una sobrecarga crónica de volumen como consecuencia de derivaciones anteriores o una CIV residual, o por una inadecuada protección miocárdica en el momento de la reparación quirúrgica. La reintervención es necesaria en el 10% de los pacientes tras un seguimiento de 20 años ( 357 ). La insuficiencia pulmonar es un problema particular en pacientes con una tetralogía de Fallot reparada, especialmente cuando se ha creado una incisión transanular grande o se ha implantado un parche transanular. La insuficiencia pulmonar suele ser bien tolerada pero provoca una sobrecarga crónica de volumen en el VD que, en último término, provoca el deterioro de la función de este ventrículo. Los pacientes suelen mantenerse asintomáticos hasta que alcanzan una disfunción significativa del VD, y acuden con arritmias (auriculares o ventriculares), síntomas de insuficiencia cardíaca derecha o muerte súbita. El momento de la sustitución de la válvula pulmonar es controvertido. La dilatación progresiva del VD, el empeoramiento de la insuficiencia tricúspide, la aparición de arritmias y signos de deterioro de la tolerancia al ejercicio son indicaciones para la sustitución de la válvula pulmonar ( 358 , 359 , 360 , 361 , 362 and 363 ). Aunque la sustitución de la válvula pulmonar en pacientes sintomáticos suele dar lugar a una mejoría subjetiva, es posible que no se aprecien cambios significativos en los volúmenes del VD o en la función sistólica. Algunos autores defienden la sustitución valvular pulmonar precoz para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad tardías ( 362 , 363 ). En el 80 al 90% de los casos encontramos un bloqueo de rama derecha después de la reparación, relacionado con la ventriculotomía derecha. El bloqueo bifascicular aparece en el 15% de los casos. La presencia de este bloqueo bifascicular con prolongación del intervalo PR indica el riesgo de bloqueo de alto grado y justifica la implantación de un marcapasos permanente. El riesgo global de muerte súbita es pequeño, con una incidencia publicada del 2 al 6%. En un estudio reciente se ha descrito un riesgo de muerte súbita del 1,2% después de 10 años, del 2,2% a los 20 años, del 4% a los 25 años y del 6% a los 35 años ( 264 ). La presencia de un QRS mayor de 180 ms predice el aumento de riesgo de taquicardia ventricular mantenida y muerte súbita ( 365 ). La amplitud del QRS corresponde al grado de aumento de tamaño del VD y a la gravedad de la insuficiencia pulmonar. La tasa de cambio del QRS con el tiempo o la dispersión del segmento QT (una diferencia > 60 ms entre los intervalos QT más largo y más corto en el ECG de 12 derivaciones) es un factor predictivo de riesgo de arritmia ventricular mantenida y muerte súbita en estos pacientes mejor que la duración del QRS sola ( 365 , 366 ). Las contracciones ventriculares prematuras (CVP) son frecuentes después de la reparación de una tetralogía de Fallot, y aparecen en el 40 al 60% de los casos durante la monitorización con Holter ( 365 , 367 , 368 ). La taquicardia ventricular mantenida se aprecia en el 4 al 7% de los casos y puede originarse como una taquicardia por reentrada desde la cicatriz del tracto de salida ventricular derecho ( 369 ). Se desconoce el significado pronóstico de las CVP y de la taquicardia ventricular no mantenida, pero actualmente sólo se recomienda el tratamiento de los pacientes sintomáticos ( 368 , 370 ). El papel del estudio electrofisiológico no está claro. Este tipo de estudio se utiliza principalmente para evaluar el síncope, aunque el fracaso en la inducción de arritmias ventriculares con la estimulación programada no predice exactamente el desarrollo posterior de arritmias ventriculares de significado clínico ( 371 ). La taquicardia ventricular reentrante que se origina en torno a la cicatriz del tracto de salida del VD se puede tratar con éxito con ablación, aunque no está claro si este procedimiento protegerá a los pacientes de la muerte súbita. Las indicaciones actuales de la implantación de un desfibrilador cardioversor implantable (DAI) consisten en la prevención secundaria de la muerte súbita en supervivientes de una muerte cardíaca súbita, pacientes con síncope y taquicardia ventricular inducible, y sujetos con una taquicardia ventricular monomorfa mantenida. El papel de los DAI en la prevención primaria de la muerte súbita está pendiente de estudio. Las arritmias auriculares son una causa importante de morbilidad en pacientes después de la reparación de la tetralogía, y a menudo se correlacionan con una insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia tricúspide ( 372 , 373 ). Los pacientes pueden tener una taquicardia auricular por reentrada (taquicardia en la incisión) o fibrilación o flúter auricular. Las arritmias auriculares aparecen hasta en un tercio de los pacientes adultos y se asocian a cortocircuitos de larga duración, una edad más avanzada en el momento de la reparación quirúrgica, reintervención y presencia de insuficiencia tricúspide moderada o grave. No existen datos de calidad sobre la elección del tratamiento antiarrítmico. La taquicardia auricular por reentrada y el flúter auricular se han tratado con éxito con ablación, y cualquier arritmia de nuevo inicio siempre debe ser motivo para investigar el estado hemodinámico del paciente, corrigiéndose las lesiones según necesidades (sustitución o reparación de la válvula tricúspide) con una crioablación concomitante en el intraoperatorio ( 286 , 373 ). Las recomendaciones de cara al seguimiento varían. Puede ser útil obtener el ECG, la monitorización con Holter y pruebas de esfuerzo seriadas. El estado hemodinámico del paciente podría ser el mejor factor predictivo de la aparición de arritmias y otros eventos clínicos adversos. La presencia de obstrucción pulmonar residual o recurrente o insuficiencia pulmonar grave con una sobrecarga de volumen del VD predice una peor evolución, y estas complicaciones deben evaluarse utilizando estudios de imagen seriados ( 374 ). Comunicación interventricular con atresia pulmonar La comunicación interventricular con atresia pulmonar es una lesión rara que se caracteriza por un corazón biventricular con una CIV sin continuidad entre las cámaras ventriculares y el árbol arterial pulmonar. Los pacientes deben tener alguna fuente de origen del flujo sanguíneo pulmonar (normalmente, a través del conducto arterioso o por vasos colaterales procedentes de la aorta o sus ramas) ( 375 , 376 and 377 ). Las arterias pulmonares nativas son hipoplásicas y pueden comunicarse entre sí. Algunas de estas fuentes de flujo sanguíneo pulmonar tendrán una perfusión insuficiente debido a su pequeño calibre o a las estenosis localizadas en su interior, mientras que otras pueden estar “desprotegidas”, con lo que el flujo sanguíneo pulmonar excesivo provoca una enfermedad obstructiva vascular pulmonar ( 378 ). La mayoría de los pacientes no operados fallece durante la lactancia o en la primera infancia, aunque algunos sobreviven hasta la edad adulta ( 379 ). La reparación quirúrgica es complicada debido a que la circulación pulmonar es frágil. Se pueden necesitar varias cirugías ( 379 , 380 , 381 , 382 , 383 , 384 , 385 and 386 ). El pronóstico a largo plazo de estos pacientes es más reservado que el de los que tienen una tetralogía de Fallot reparada. La supervivencia a largo plazo después de la reparación en una serie publicada es del 92% a 5 años, del 86% a 10 años, del 83% a 15 años y del 75% a 20 años ( 387 ).

Atresia pulmonar con tabique ventricular intacto La atresia pulmonar con tabique ventricular intacto es otro defecto congénito raro. Existe una válvula pulmonar no perforada (80%) o la obliteración muscular del infundíbulo del VD sin válvula pulmonar, con grados variables de hipoplasia de la válvula tricúspide y de la cavidad del VD. El flujo sanguíneo pulmonar llega a través del conducto (o, con menor frecuencia, a través de las colaterales aortopulmonares) con un cortocircuito derecha-izquierda obligado a nivel auricular ( 388 ). La intensidad del defecto es variable. Algunos pacientes tienen una cavidad del VD casi normal con un estrechamiento infundibular leve que es susceptible de corrección mediante valvulotomía pulmonar o perforación de la válvula con el catéter. Otros pacientes tienen una hipoplasia del VD más significativa con estenosis tricúspide. En otro grupo, la válvula tricúspide es displásica o está ausente, y se produce una insuficiencia tricúspide grave con un VD fino y poco desarrollado. En pacientes con hipoplasia grave del VD la presión elevada en el interior de este ventrículo se descomprime a través de una circulación coronaria dilatada, los sinusoides coronarios. La ecocardiografía es fundamental para el diagnóstico inicial ( 389 , 390 and 391 ), pero normalmente se necesita un cateterismo cardíaco para definir la circulación coronaria ( 392 ). Las opciones quirúrgicas son complicadas y la supervivencia a largo plazo mala, siendo sólo del 30 al 35% de los casos a los 15-20 años de edad ( 393 , 394 and 395 ). Existen publicaciones preliminares de la intervención en el feto (perforación de la válvula pulmonar) para permitir el crecimiento normal del VD y mejorar la evolución a largo plazo ( 396 ). Ventrículo derecho con doble cámara El VD con doble cámara es un defecto infrecuente. El VD está dividido O tabicado por estructuras musculares o fibrosas en una cámara proximal de presión alta y una cámara distal de presión más baja ( 397 ). La obstrucción en el tracto de salida del VD parece ser una lesión adquirida pero, probablemente, es consecuencia de un sustrato congénitamente anormal. El VD de doble cámara se asocia a menudo a una CIV perimembranosa (que se ve en > 75% de los casos) ( 397 , 398 ). El VD de doble cámara también se puede asociar a otras anomalías del tracto de salida del VD, incluidos la EP valvular, la tetralogía de Fallot y el ventrículo UD con doble tracto de salida. El grado de obstrucción en la salida del VD varía de banal a grave. La presentación clínica depende del tamaño de las CIV y del grado de obstrucción en el tracto de salida del VD, teniendo un aspecto clínico similar al de una tetralogía de Fallot. En algunos casos, la CIV puede cerrarse espontáneamente, y estos pacientes se presentan con un cuadro similar a los que tienen una EP aislada. Los síntomas asociados a un VD de doble cámara son disnea de esfuerzo, cianosis, angina, mareos y síncope. La exploración clínica incluye un latido de VD desplazado y un soplo sistólico de eyección rudo con thrill. A diferencia de los pacientes que tienen una tetralogía, el segundo ruido cardíaco es normal con su desdoblamiento fisiológico. Los pacientes pueden estar cianóticos debido a un cortocircuito derecha-izquierda atravesando una CIA o un FOP, o bien puede existir un cortocircuito derecha-izquierda a través de una CIV proximal a la obstrucción del VD. El diagnóstico se establece en la ecocardiografía o la RM. La gravedad de la obstrucción se puede evaluar mediante Doppler o cateterismo. Se recomienda la intervención quirúrgica en aquellos pacientes que tienen una obstrucción “significativa”. La cirugía consiste en la resección de los haces musculares que provocan la obstrucción en el VD y en el tracto de salida de este ventrículo, cierre de la CIV y reparación de otros defectos asociados ( 399 , 400 ). Atresia tricúspide La atresia tricúspide se define como la ausencia de una conexión auriculoventricular en el lado derecho, asociada habitualmente al infradesarrollo del VD (ausencia de la porción de entrada). Invariablemente, está presente una CIA para que se produzca un cortocircuito derecha-izquierda obligatorio. Si la comunicación interauricular es restrictiva, los pacientes tendrán una cianosis grave en la infancia. La CIA no restrictiva puede convertirse en restrictiva a lo largo del tiempo. Las grandes arterias pueden presentar una disposición normal (70%) o una transposición (30%). Cuando la disposición es normal, la arteria pulmonar surge del VD y suele haber una EP valvular o subvalvular. En los casos de transposición, la aorta surge del VD y puede haber una EP, atresia pulmonar y obstrucción subaórtica (debido a una pequeña CIV que limita el flujo de sangre hacia el VD) ( 401 ). La atresia tricúspide es una lesión infrecuente (que aparece en el 1 al 3% de todos los defectos congénitos) ( 33 ) y habitualmente es esporádica, aunque se han descrito algunos casos familiares. El diagnóstico se sospecha ante un lactante con cianosis y disminución del flujo sanguíneo pulmonar en la radiografía de tórax. La ecocardiografía es diagnóstica. El cateterismo puede ser necesario para definir la hemodinámica antes de la intervención quirúrgica. La atresia tricúspide tiene una mortalidad muy alta en la infancia, sobreviviendo pocos pacientes más de 6 meses sin algún tipo de tratamiento paliativo ( 402 ), aunque se han descrito casos aislados de supervivencia hasta la edad adulta sin cirugía. En los lactantes muy graves se utiliza el tratamiento médico con prostaglandina E1 para mantener la permeabilidad del conducto arterioso, y se puede utilizar la septostomía auricular con balón en los casos que tienen una CIA restrictiva para mejorar el cortociruito derecha-izquierda. En la actualidad, todos los pacientes con atresia tricúspide reciben tratamiento con procedimientos quirúrgicos paliativos escalonados. Inicialmente, se necesita un cortocircuito paliativo para mejorar el flujo sanguíneo pulmonar en pacientes con EP grave. También se utiliza un cortocircuito entre la circulación arterial sistémica y la pulmonar (shunt de Blalock-Taussig o de Blalock-Taussig modificado) o un cortocircuito cavopulmonar (shunt bidireccional de Glenn). Actualmente, se considera que el procedimiento de Fontan es definitivo en pacientes que tienen atresia tricúspide. Realizado por primera vez en 1971 ( 403 ) el procedimiento de Fontan separa la circulación pulmonar y sistémica al crear una conexión directa del flujo venoso sistémico hacia los pulmones sin que pase por el ventrículo. Se han realizado muchas modificaciones de esta técnica quirúrgica. En conjunto, el procedimiento de Fontan es excelente para la paliación a largo plazo ( 404 , 405 , 406 , 407 , 408 , 409 and 410 ). Se realiza mediante una anastomosis directa del retorno venoso sistémico hacia la circulación arterial pulmonar, evitando el ventrículo sistémico

(Fontan modificado) o evitando completamente tanto la aurícula como el ventrículo venoso sistémicos con una anastomosis cavopulmonar utilizando un conducto intracardíaco o extracardíaco ( 411 , 412 and 413 ). La operación de Fontan se realiza normalmente a los 2 o 3 años de edad. Los factores de riesgo de unos malos resultados con este procedimiento son unas RVP altas (> 2 unidades Wood/m2 ), una presión arterial pulmonar media alta (> 18 mmHg), una anatomía distorsionada en la arteria pulmonar, disfunción sistólica o diastólica con una presión telediastólica en el VI > 12 mmHg, e insuficiencia auriculoventricular. Un paciente que presente dos o más factores de riesgo se considera un caso de alto riesgo ( 406 , 410 , 413 , 414 ). A largo plazo, el procedimiento de Fontan puede presentar complicaciones múltiples como la dilatación de la AD, arritmias auriculares, formación de trombos en el circuito de Fontan, obstrucción del conducto debida al deterioro de los materiales protésicos, congestión hepática que puede provocar cirrosis, disfunción ventricular progresiva, insuficiencia valvular auriculoventricular, desarrollo de colaterales venosas sistémicas y/o de una fístula arteriovenosa pulmonar, cortocircuitos derecha-izquierda a nivel auricular y enteropatía pierdeproteínas ( 415 ). Las variantes más antiguas del procedimiento de Fontan con anastomosis directa entre la AD y la arteria pulmonar provocan con frecuencia una dilatación progresiva de la AD, que contribuye a la aparición de arritmias. La insuficiencia de la válvula auriculoventricular y la disfunción ventricular también contribuyen a la aparición de arritmias, al igual que la insuficiencia valvular auriculoventricular y la disfunción valvular. La disfunción del nódulo sinusal es frecuente después de la operación de Fontan y aparece en el 10 al 15% de los casos. En los pacientes que requieren estimulación permanente se debe colocar un electrodo epicárdico para provocar la estimulación ventricular, y también se puede necesitar estimulación auricular porque la colocación de los electrodos transvenosos auriculares puede ser complicada. La disfunción del nódulo sinusal y la bradicardia aumentan el riesgo de taquicardias auriculares. En los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes sometidos a un procedimiento de Fontan se describe la aparición de una taquicardia auricular por reentrada, fibrilación auricular y flúter auricular en casi la mitad de los sujetos ( 276 , 416 , 417 ). Las arritmias auriculares mantenidas tienden a ser mal toleradas y pueden dar lugar al desarrollo de un trombo auricular (que, en ocasiones, provoca la obstrucción de la vía de Fontan), así como una insuficiencia cardíaca congestiva. La anticoagulación es esencial en estos pacientes. La ETE es particularmente útil para visualizar el trombo dentro del circuito de Fontan. La ablación con catéter o las arritmias que aparecen en pacientes en quienes se ha realizado la operación de Fontan constituyen todo un reto técnico, ya que normalmente hay muchos circuitos, y la ablación tendrá una eficacia limitada debido a la fibrosis y la cicatrización extensas. Aunque las tasas de éxito inmediato son buenas en las series pequeñas, la recurrencia de la arritmia es frecuente en el seguimiento a largo plazo. Asimismo, el tratamiento farmacológico es complicado en estos pacientes, ya que a menudo requieren una combinación de tratamiento médico y estimulación. La amiodarona aumenta la incidencia de efectos secundarios tiroideos y hepáticos en la población de Fontan ( 418 , 419 ). A veces, los pacientes con arritmias refractarias requieren la revisión quirúrgica para proceder a una conexión cavopulmonar total con mapeado electrofisiológico intraoperatorio para orientar la crioablación quirúrgica. La enteropatía pierde-proteínas es una complicación infrecuente que parece ser consecuencia del aumento de la presión venosa sistémica, provocando linfangiectasias intestinales. Los pacientes desarrollan una pérdida de proteínas gastrointestinal debilitante que provoca malnutrición, edema, derrames, ascitis e hipogammaglobulinemia. La enteropatía con pérdida de proteínas es muy difícil de manejar y se han intentado varios tratamientos con un éxito variable ( 417 ). La tasa de supervivencia a 5 años es menor del 50% ( 420 ). La tasa de supervivencia publicada a 5 y 10 años es del 60 al 70% después de la operación de Fontan ( 406 , 408 , 411 , 414 , 421 ). Los pacientes describen una buena situación funcional pero tienen una capacidad de ejercicio anormal con una carga de trabajo máximo más baja, un consumo de oxígeno máximo también más bajo y una respuesta cronotópica amortiguada ( 422 ). Los pacientes tienen riesgo de desarrollar cianosis debido a la presencia de fístulas arteriovenosas pulmonares en el marco de un shunt clásico de Glenn o pueden tener conexiones venosas sistémicas anómalas. La mortalidad se mantiene después del procedimiento de Fontan a pesar de que la operación haya tenido éxito, sin haberse identificado con claridad el mecanismo de la muerte. Después de la operación de Fontan se ha descrito un pequeño número de embarazos a término con éxito ( 423 ). Conexión venosa pulmonar anómala total La conexión venosa pulmonar anómala total se define como la conexión de todas las venas pulmonares a una o más venas sistémicas que drenan hacia la AD o el seno coronario ( 424 , 425 ). No existe comunicación directa de las venas pulmonares con la AI. El drenaje venoso pulmonar puede volver hacia el corazón por encima del nivel del diafragma (tipo supracardíaco) o por debajo del diafragma (tipo intracardíaco), o puede presentarse en un patrón mixto. Para la supervivencia se necesita una CIA o un FOP, lo que permite que la sangre entre en la AI y el VI. Podemos encontrar una obstrucción asociada del canal venoso pulmonar común, que es más frecuente en los tipos intracardíacos. Los pacientes que tienen formas obstructivas de conexión venosa pulmonar anómala total acuden en el período neonatal con hipoxemia progresiva, edema de pulmón importante y un corazón pequeño en la radiografía de tórax. Los pacientes que tienen una conexión venosa pulmonar anómala total no obstructiva acuden durante la lactancia con insuficiencia cardíaca congestiva e hipoxemia leve. Con menor frecuencia, acuden en edades más avanzadas de la infancia o adolescencia, raramente en la edad adulta ( 426 ). El diagnóstico se establece mediante ecocardiografía. Normalmente, no se necesita un cateterismo cardíaco, a menos que los patrones de drenaje venoso pulmonar sean complejos. La RM es una herramienta excelente para definir las conexiones venosas pulmonares. Todos los pacientes que presentan esta afección necesitan una cirugía correctora para redirigir el retorno venoso pulmonar hacia la AI y cerrar la CIA asociada ( 427 ). El tratamiento médico con digoxina, diuréticos y ventilación mecánica ayuda a estabilizar a los lactantes graves que tienen la forma obstructiva hasta que se pueda realizar la reparación quirúrgica correctora. El desarrollo de una obstrucción venosa pulmonar en el postoperatorio es infrecuente pero comporta un mal pronóstico. Anomalía de Ebstein

La anomalía de Ebstein es un defecto frecuente (< 1,0% de todos los defectos congénitos) que se caracteriza por grados variables de displasia y desplazamiento apical de las valvas septal y posterior de la válvula tricúspide. La valva anterior presenta a menudo una malformación y es excesivamente grande y puede estar adherida a la pared libre del VD. El desplazamiento de la valva tricúspide da lugar a la “auriculización” de la porción de entrada del VD. El VD “verdadero” o el VD funcionante (segmentos apical y tracto de salida) puede ser bastante pequeño (Figura 29.7) . El grado de desplazamiento de la valva varía, provocando grandes diferencias en la presentación clínica con grados variables de insuficiencia tricúspide, aunque la estenosis tricúspide es infrecuente ( 428 ). La incidencia de la malformación de Ebstein aumenta entre los descendientes de madres tratadas con carbonato de litio en el primer trimestre del embarazo. La malformación de Ebstein se presenta como un defecto aislado o asociado a otras CC complejas (como la tetralogía de Fallot, el defecto del tabique AV, etc.). La anomalía de Ebstein es frecuente en la transposición corregida congénitamente ( 429 , 430 ). El defecto congénito asociado más frecuente es una CIA de tipo ostium secundum o un FOP, que se presenta en más del 50% de los casos ( 431 ). La mala distensibilidad del VD y la elevación de la presión en la AD provocan un cortocircuito derecha-izquierda a través de la CIA. Además, los pacientes pueden tener cierto grado de obstrucción en el tracto de salida del VD. También es frecuente el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), y se asocia a vías múltiples (habitualmente del lado derecho) debido a la discontinuidad del cuerpo fibroso central asociada al desplazamiento de la valva septal ( 432 ). El espectro clínico de pacientes con anomalía de Ebstein varía desde una enfermedad grave intraútero o durante la lactancia hasta un diagnóstico casual en la séptima u octava décadas de la vida ( 433 ). La exploración clínica demuestra grados variables de cianosis. Normalmente aparece un soplo sistólico suave de insuficiencia tricúspide, y puede haber un soplo mediodiastólico. El ritmo de galope triple o cuádruple cacacterístico se debe a la división del ruido S1, a la división amplia del ruido S2 y a la presencia de un ruido S3 y S4. Se pueden oír varios chasquidos: el ECG suele ser anormal, con ondas P altas y bloqueo de rama derecha. El bloqueo AV de primer grado aparece en el 40 al 50% de los casos, y el 25% de los sujetos tiene un WPW. En la radiografía de tórax se ve cómo el tamaño del corazón varía entre normal y el aumento masivo. La ecocardiografía es diagnóstica. Se han definido algunos criterios específicos para el diagnóstico de la anomalía de Ebstein, que requieren un desplazamiento de la valva septal mayor de 8 mm/m2 con respecto al anillo ( 431 ). Se pueden demostrar el tamaño del VD funcionante, el grado de la insuficiencia o estenosis de la válvula tricúspide, y la presencia de una derivación interauricular.

Figura 29.7. Anomalía de Ebstein. Desplazamiento apical de las valvas tricúspides que da lugar a la auriculización de una porción del ventrículo derecho. El ventrículo derecho funcionante es pequeño. Normalmente existe una comunicación interauricular. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes El pronóstico a largo plazo depende de la edad en el momento de la presentación. La presentación en la lactancia con cianosis e insuficiencia cardíaca congestiva se asocia a un mal pronóstico ( 432 , 433 and 434 ). Los adolescentes y adultos tienen más probabilidades de presentarse con arritmias, normalmente una TSV (taquicardia supraventricular con reentradas, fibrilación auricular y flúter auricular) ( 433 ). Existe un aumento del riesgo de muerte súbita en pacientes con anomalía de Ebstein en el 3 al 4% de los casos ( 433 ). Los factores predictivos de una mala evolución son el diagnóstico en la lactancia, una clase III o IV de la NYHA, una saturación arterial sistémica menor del 90% y una relación cardiotorácica mayor de 0,65 ( 435 ). El síndrome de WPW se ve en el 20 al 25% de los pacientes que tienen una anomalía de Ebstein ( 432 ). Los tractos del shunt están situados en el lado derecho o en la zona posterior del tabique, siguiendo la porción auricularizada del VD, y pueden verse tractos de shunts múltiples en el 30 al 50% de los casos. La ablación de estas vías accesorias en la anomalía de Ebstein es complicada, con una tasa de

éxito de la ablación menor que en caso de ablación de un WPW en población general (el 75 frente al 95%). La tasa de recurrencia también es más alta ( 436 ). La obtención de un mapa intracardíaco con eliminación quirúrgica de la vía tiene una tasa de éxito alta con un riesgo bajo de recurrencia en los pacientes con síndrome de WPW que requieren cirugía de la válvula tricúspide (reparación o sustitución) o cierre de la CIA ( 276 ). La morbilidad y mortalidad de los recién nacidos que tienen una anomalía de Ebstein grave es muy alta. Las indicaciones de la cirugía incluyen recién nacidos en estado crítico en los que fracasa el tratamiento médico intensivo, una clase funcional avanzada (III o IV) con cardiomegalia significativa, presencia de cianosis significativa y embolia paradójica. El abordaje quirúrgico inicial puede consistir en la creación de un shunt arterial sistémico-pulmonar paliativo para aliviar la cianosis, con una conversión más tarde a una operación de tipo Fontan. La mortalidad de la reparación quirúrgica sigue siendo significativa, en particular en la población de recién nacidos (del 6 al 14%) ( 437 , 438 ). Menos del 20% de los pacientes requiere cirugía en la primera década de la vida, y los resultados quirúrgicos son mucho mejores en los pacientes de mayor edad (que tienden a presentar una enfermedad menos grave con una anatomía valvular más adecuada). En los niños mayores, adolescentes y adultos las opciones quirúrgicas son la reparación de la válvula tricúspide o la sustitución de la válvula tricúspide (prefiriéndose las prótesis biológicas) junto al cierre del defecto del tabique auricular. En algunos casos puede ser apropiado el trasplante cardíaco. No está claro si la cirugía afecta al riesgo de muerte súbita. En los pacientes que tienen una cianosis significativa se efectúa el cierre de la CIA o del FOP en el momento de la reparación quirúrgica de la válvula tricúspide. El cierre con un dispositivo de la CIA se ha descrito en casos raros y puede provocar el deterioro hemodinámico. Ventrículo derecho con doble salida El ventrículo derecho con doble salida (VDDS) es un defecto infrecuente en el que más de la mitad de cada gran arteria está conectada a un VD morfológico ( 439 , 440 ). El VDDS se asocia casi siempre a una CIV de gran tamaño no restrictiva, que proporciona la única salida del VI. Existe una gran variedad de orientaciones espaciales de grandes arterias, así como una variación en la localización de la CIV. La CIV puede ser subaórtica, subpulmonar, con compromiso arterial doble (por debajo de ambas grandes arterias) o sin compromiso. Los pacientes pueden tener una obstrucción en el tracto de salida aórtico, anomalías en la unión auriculoventricular e hipoplasia ventricular. La presentación clínica depende de la morfología específica de la CIV y de la presencia o ausencia de una EP. También puede existir un gran cortocircuito suficiencia cardíaca congestiva, o cianosis. Los supervivientes hasta la edad adulta son pocos si no se efectúa la reparación quirúrgica. El diagnóstico requiere la ecocardiografía y el cateterismo cardíaco con angiografía. El tratamiento quirúrgico es la reparación primaria en la mayoría de los casos. Existen cuatro tipos mayores de VDDS, requiriendo cada uno de ellos un tipo diferente de reparación quirúrgica ( 441 , 442 , 443 , 444 and 445 ). La forma más frecuente es la CIV subaórtica con EP asociada. En este caso, la sangre oxigenada desde el VI se dirige a través de la CIV hacia la aorta. Estos pacientes acuden con cianosis leve o sin cianosis, y su presentación clínica se parece a la de una CIV de gran tamaño, existiendo el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión pulmonar. El tratamiento quirúrgico consiste en una reparación primaria, tunelizando la sangre ventricular izquierda a través de la CIV hacia la aorta. La cirugía se realiza en la primera infancia para prevenir el desarrollo de la hipertensión pulmonar. Los pacientes que tienen una CIV subaórtica pueden presentar una EP valvular o subvalvular (lo que se conoce como tipo de Fallot), lo que hace que la sangre no saturada entre en la aorta. La presentación clínica de este tipo es similar a la de una tetralogía de Fallot. El tratamiento quirúrgico incluye un túnel intraventricular desde el VI hacia la aorta, junto al alivio de la obstrucción pulmonar utilizando un injerto con parche o un conducto extracardíaco. Esta cirugía se realiza en lactantes mayores y niños. En caso de una CIV subpulmonar (malformación de Taussig-Bing), la sangre oxigenada desde el VI se dirige hacia la arteria pulmonar mientras que la sangre no saturada se dirige hacia la aorta. El cuadro clínico se parece al de una transposición completa de las grandes arterias. Los pacientes tienen riesgo de presentar una enfermedad obstructiva vascular pulmonar grave en edades tempranas. El tratamiento quirúrgico se realiza precozmente, en general tunelizando el flujo de la sangre ventricular izquierda a través de la CIV y hacia la arteria pulmonar en combinación con una operación de cambio arterial. Los pacientes que tienen un VDDS con CIV remota (localizada lejos de la aorta y de la arteria pulmonar) acuden con cianosis leve y aumento del flujo sanguíneo pulmonar. Podemos encontrar anomalías asociadas de las válvulas auriculoventriculares, incluida la válvula AV “en silla de montar”, lo que complica la reparación quirúrgica. Los pacientes con hipoplasia ventricular o válvula AV en silla de montar grave podrían no ser candidatos a la reparación biventricular y requieren una operación de tipo Fontan. Ventrículo único El ventrículo único es un defecto infrecuente en el que ambas aurículas están conectadas a un ventrículo ( 446 , 447 and 448 ). Normalmente existen dos válvulas auriculoventriculares (doble entrada) aunque raras veces hay una válvula auriculoventricular común (entrada común). La morfología de un ventrículo único es la de un VI con un VD rudimentario (cámara de salida). En ocasiones, el ventrículo único puede tener una morfología de un VD asociado a una salida doble (tanto la aorta como la arteria pulmonar surgen del VD). En algunos casos, la morfología ventricular es indeterminada. En la mayoría de los casos, existe transposición de las grandes arterias surgiendo la aorta en una dirección anterior con respecto a la cámara de salida rudimentaria. La conexión entre el ventrículo único y la cámara de salida (el foramen bulboventricular) se puede obstruir, lo que disminuye el flujo sanguíneo sistémico y aumenta el flujo sanguíneo pulmonar. Existe una mezcla completa de sangre en el ventrículo común, y el grado de cianosis está determinado por la cantidad de flujo sanguíneo pulmonar. Los lactantes con EP tienen un aumento muy importante del flujo sanguíneo pulmonar con síntomas de insuficiencia cardíaca. Estos pacientes tienen riesgo de desarrollar una enfermedad obstructiva vascular pulmonar, con una mortalidad elevada en la primera infancia. Los lactantes tienen una EP valvular o subvalvular, que “protege” la circulación pulmonar al limitar el flujo sanguíneo pulmonar

pero agrava la cianosis. El tratamiento quirúrgico de los pacientes que tienen un ventrículo único es complejo. Los pacientes con cianosis grave requieren a menudo un shunt paliativo para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar. En los pacientes que no tienen EP se puede realizar un procedimiento de “banding” de la arteria pulmonar para que disminuya el flujo sanguíneo pulmonar, pero este procedimiento podría empeorar la obstrucción del foramen bulboventricular. Los pacientes con ventrículo único se tratan habitualmente con una reparación de tipo Fontan ( 449 ). A veces, se puede efectuar una reparación biventricular creando un tabique ventricular, aunque este procedimiento comporta un alto riesgo quirúrgico. Se han descrito los resultados a largo plazo de pacientes no operados o tratados con un procedimiento paliativo con ventrículo único ( 450 , 451 ). En los pacientes no operados la supervivencia sólo es del 30 al 50% a los 14-16 años. La supervivencia depende de la morfología del ventrículo, siendo mejor en pacientes con una morfología de VI. Dos tercios de los pacientes que reciben tratamiento paliativo estaban vivos a los 15 años. Tronco arterial común El tronco arterial común o el tronco arterioso persistente es un defecto infrecuente ( 33 , 200 ) que se caracteriza por un único gran vaso que surge de una masa ventricular que da lugar a las arterias coronarias, al menos a una arteria pulmonar y a las arterias braquiocefálicas ( 452 ). Invariablemente hay una CIV, directamente debajo del tronco. Las arterias pulmonares surgen de un tronco pulmonar común por debajo de la porción ascendente del tronco arterial o tienen orígenes independientes de las arterias pulmonares ramificadas, saliendo las ramas de las arterias pulmonares desde la porción ascendente del tronco, la aorta descendente, el conducto arterioso o una colateral aortopulmonar. La válvula truncal puede ser bicúspide, tricúspide o cuadricúspide con estenosis, insuficiencia o ambas ( 453 ). Los orígenes de las arterias coronarias presentan distintas anomalías ( 454 , 455 ). Algunas formas se asocian a otras anomalías graves de la aorta, como la coartación, la atresia del arco aórtico y la interrupción aórtica. En la mayoría de los pacientes existe un flujo sanguíneo pulmonar excesivo que, en último término, provoca insuficiencia cardíaca congestiva y una enfermedad obstructiva vascular pulmonar grave. La mortalidad es alta en la infancia sin intervención quirúrgica, y sólo algunos casos aislados sobreviven hasta la edad adulta ( 456 ). La cirugía es el único tratamiento definitivo y se realiza normalmente poco después del diagnóstico. Consiste en la separación de las arterias pulmonares del tronco arterial, la creación de una continuidad entre el VD y las arterias pulmonares con un conducto valvulado, y el cierre de la CIV ( 457 , 458 ). La supervivencia a largo plazo después de una reparación exitosa es buena (del 85% a 20 años en una serie), pero las tasas de reintervención son elevadas (del 90% a 10 años) ( 459 , 460 ). La reintervención se realiza principalmente para la sustitución del conducto o la insuficiencia de la válvula truncal. La reintervención se convierte en el factor predictivo más importante de muerte tardía, produciéndose el 50% de los fallecimientos en el momento de su realización ( 458 , 460 ). Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico El síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (SCIH) supone el 1% de todos los defectos congénitos y es la causa más frecuente de muerte cardíaca en el primer mes de vida ( 33 , 200 ). El SCIH se caracteriza por una atresia aórtica o estenosis aórtica grave, atresia mitral o estenosis mitral grave, e hipoplasia ventricular izquierda con grados variables de fibroelastosis endocárdica. Se ve una CIA en el 15 al 20% de los casos, una CIV en el 10% y una coartación aórtica en el 70 al 80%. En la mayoría de los sujetos toda la circulación depende del flujo que atraviesa el conducto arterioso desde el VD. Al cerrarse este conducto arterioso en las primeras horas o días de vida, el recién nacido desarrolla un estado de bajo gasto permanente con acidosis metabólica y muerte. El diagnóstico inmediato se puede establecer mediante ecocardiografía, y se inicia el tratamiento con prostaglandina E1 para mantener el flujo en el conducto ( 461 ). La septostomía auricular con balón proporciona un alivio temporal para mejorar la oxigenación, pero para la supervivencia se requiere la cirugía. Las dos principales opciones quirúrgicas son el procedimiento de Norwood ( 462 , 463 , 464 and 465 ) y el trasplante cardíaco ( 466 , 467 ). La operación de Norwood es un tratamiento quirúrgico escalonado complejo que culmina en una operación de Fontan. En el estadio 1 se realiza una septostomía auricular para permitir la mezcla de sangre intracardíaca, se divide la arteria pulmonar principal cerrándose el muñón distal, y se crea una neoaorta ascendente desde el tronco pulmonar principal proximal y la aorta ascendente nativa. Para aliviar la coartación se aumenta el istmo aórtico, y para proporcionar el flujo sanguíneo pulmonar hacia las arterias pulmonares distales confluentes se utiliza un shunt de Blalock-Taussig modificado (con injerto de Gore-Tex). En el estadio 2 se crea un shunt bidireccional de Glenn (VCS hacia la arteria pulmonar derecha). El estadio 3 consiste en la creación de un Fontan modificado. El resultado a largo plazo y las complicaciones de estas reparaciones tan complejas apenas se están empezando a conocer. Existen algunos datos preliminares sobre intervenciones fetales de un SCIH, con la perforación intrauterina de la válvula aórtica fetal para permitir el crecimiento normal del VI y mejorar el resultado a largo plazo ( 468 ). Síndromes de heterotaxia La heterotaxia se refiere a la disposición anormal de las vísceras abdominales, con una lateralización de las mismas incompleta o nula ( 469 , 470 , 471 and 472 ). El hígado es simétrico y está situado en la línea media, y los contenidos del tórax son más simétricos (con pulmones trilobulados bilaterales y bronquios eparteriales bilaterales o pulmones bilobulados bilaterales con bronquios hiparteriales bilaterales). La heterotaxia visceral se asocia a malformaciones cardíacas importantes. Suele haber un isomerismo auricular (con lateralización izquierda o derecha bilateral). En los pacientes que tienen un isomerismo auricular derecho (morfología auricular derecha bilateral) suele haber ausencia del bazo (asplenia). Las lesiones cardíacas asociadas con mayor frecuencia al isomerismo auricular derecho son una conexión venosa pulmonar anómala total, una válvula auriculoventricular común y anomalías de las conexiones ventriculoarteriales. En los pacientes que tienen isomerismo auricular izquierdo (morfología auricular izquierda bilateral) suele haber bazos

múltiples (poliesplenia). Las lesiones cardíacas asociadas con mayor frecuencia a un isomerismo auricular izquierdo son las conexiones venosas sistémicas anómalas (ausencia de VCI, VCS bilateral, ausencia de seno coronario y conexiones venosas pulmonares anómalas parciales), CAV, CIV y VDDS ( 473 ). Síndrome de Eisenmenger El síndrome de Eisenmenger es un término que se aplica a cualquier comunicación de gran tamaño entre la circulación sistémica y pulmonar que da lugar a cambios irreversibles en el lecho vascular pulmonar, con inversión de la dirección del cortocircuito ( 474 ) ( Fig. 29.8 ). El síndrome de Eisenmenger puede presentarse con cualquier defecto congénito que dé lugar a un cortocircuito izquierda-derecha de gran tamaño, con colaterales aortopulmonares y una anatomía aortopulmonar creada con procedimientos quirúrgicos. Los cambios vasculares pulmonares comienzan en la infancia (a menudo, en los 2 primeros años de vida) y son progresivos. Cualquier comunicación no restrictiva producida a cualquier nivel dará lugar a un aumento del flujo sanguíneo pulmonar y a transmisión de presiones casi sistémicas hacia la circulación pulmonar, lo que provoca el desarrollo de enfermedad vascular pulmonar. El aumento de la actividad de la elastasa vascular endógena en el lecho vascular pulmonar induce la aparición de otros mediadores, lo que provoca la migración de la musculatura lisal y la hipertrofia y estimulación de la síntesis de elastina y colágeno. Estos pasos son fundamentales para el desarrollo de una enfermedad vascular pulmonar irreversible ( 475 ). Los cambios patológicos que se producen en el lecho vascular pulmonar se correlacionan con la situación hemodinámica y se pueden clasificar según su gravedad. El grado A se caracteriza por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar pero con una presión arterial pulmonar media normal. En la anatomía patológica se ve la extensión del músculo hacia las arterias periféricas no musculares. El grado B se caracteriza por el aumento de la presión arterial pulmonar media. En la anatomía patológica se observa la hipertrofia de la capa media en los vasos más proximales como consecuencia de la hipertrofia y proliferación de la musculatura lisa, así como un aumento de los elementos del tejido conjuntivo. En el grado C se observa el aumento de las RVP, que se correlaciona en la anatomía patológica con la menor concentración de vasos pulmonares distales ( 476 ). Para clasificar la gravedad de la enfermedad obstructiva vascular pulmonar se utiliza la clasificación de Heath-Edwards, basada en los grados histopatológicos (grados I a VI) ( 477 ). La presencia de cambios de grado II o mayor predice la persistencia de la RVP en el postoperatorio.

Figura 29.8. Síndrome de Eisenmenger con comunicación interventricular no restrictiva y enfermedad obstructiva vascular pulmonar importante que provoca una inversión del cortocircuito. (De Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 2000;342:340.) Herramientas de imágenes El síndrome de Eisenmenger es más frecuentemente asociado a una comunicación grande como una CIV, un FOP y ventanas aortopulmonares. El síndrome de Eisenmenger aparece sólo en el 9% de los pacientes que tienen una CIA en la descripción inicial de Wood ( 474 ). Una enfermedad vascular pulmonar precoz y progresiva que evoluciona a síndrome de Eisenmenger es frecuente en pacientes con síndrome de Down ( 102 ). La prevalencia del síndrome de Eisenmenger está disminuyendo al mejorar el diagnóstico y tratamiento de los defectos congénitos. En las consultas que atienden a un gran volumen de pacientes con CC aproximadamente un 4% de los pacientes tiene un síndrome de Eisenmenger ( 478 ), siendo mayor la prevalencia, hasta del 19%, en aquellas consultas que en las que se concentran las lesiones cianóticas ( 479 ). Aunque los cambios patológicos debidos a la enfermedad obstructiva vascular pulmonar están presentes ya en la infancia, la edad en el momento del diagnóstico es variable. Los pacientes que tienen grandes cortocircuitos en el territorio ventricular o aortopulmonar se diagnostican normalmente en la infancia, mientras que los que tienen cortocircuitos a nivel auricular tienen más probabilidades de ser diagnosticados en la edad adulta. Una historia de insuficiencia cardíaca congestiva en la infancia indica un cortocircuito izquierda-derecha

grande. Los síntomas desaparecen cuando la RVP aumenta y disminuye la magnitud del cortocircuito. La inversión del cortocircuito y la cianosis aparecen más tarde. Los pacientes tienen síntomas mínimos en la infancia y acuden con enfermedad vascular pulmonar grave en la edad adulta. La enfermedad vascular pulmonar también se puede presentar como una complicación tardía de las derivaciones paliativas realizadas en las lesiones cianóticas en la infancia. Como el desarrollo de la enfermedad vascular pulmonar es gradual, los síntomas relacionados con el síndrome de Eisenmenger también se desarrollan gradualmente. Aunque la mayoría de los pacientes está sintomática, normalmente retienen una capacidad funcional bastante buena ( 480 ). Los síntomas más frecuentes son disnea, cansancio, palpitaciones, edema y síncope. Los signos físicos del síndrome de Eisenmenger consisten en cianosis y dedos en palillos de tambor, dilatación del VD (y, a menudo, impulso palpable de la arteria pulmonar), un soplo eyectivo pulmonar y un tono P2 bajo. El componente pulmonar del segundo ruido cardíaco se adelanta a medida que aumentan las presiones pulmonares, y el segundo ruido cardíaco puede ser único (con la fusión de A2 y P2). Los soplos de insuficiencia pulmonar y tricúspide aparecen como consecuencia de la hipertensión pulmonar, y los soplos asociados al shunt original están ausentes. Los pacientes que tienen un síndrome de Eisenmenger secundario a un DAP tienen cianosis diferencial. La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es significativamente distinta de la encontrada en pacientes con hipertensión pulmonar primaria. A pesar de presiones pulmonares altas, los pacientes con síndrome de Eisenmenger tienen una hemodinámica más favorable y un pronóstico mejor que los que presentan hipertensión pulmonar primaria. En un estudio en el que se compararon las dos poblaciones de pacientes, la supervivencia actuarial fue del 77% a los 3 años en el síndrome de Eisenmenger comparada con el 35% en los pacientes con hipertensión pulmonar primaria ( 481 ). En una serie de casos, la tasa de supervivencia actuarial de 201 pacientes con Eisenmenger fue del 80% a 10 años y del 77% a 15 años después del diagnóstico inicial ( 482 ). En otra serie en la que se combinaba una población de pacientes pediátricos y adultos, la supervivencia actuarial fue del 75% a los 30 años de edad, del 70% a los 40 años y del 55% a los 50 años. Los defectos simples tenían una supervivencia mejor que los defectos complejos ( 481 ). No existen estudios prospectivos sobre la evolución a largo plazo de los pacientes con síndrome de Eisenmenger. Los factores de riesgo identificados en los estudios retrospectivos son síncope, edad en el momento de la presentación, clase funcional mala, enfermedad subyacente compleja, arritmias supraventriculares, saturación de oxígeno menor del 85%, aumento de creatinina sérica, disfunción del VD y aumento de la concentración sérica del ácido úrico ( 480 , 481 , 482 , 483 , 484 and 485 ). Muchas de las complicaciones que se ven en el síndrome de Eisenmenger están relacionadas con la presencia de cianosis crónica y se comentan en la sección siguiente. Las arritmias supraventriculares son frecuentes y aparecen en el 36% de los pacientes con Eisenmenger en la monitorización con Holter ( 479 , 480 ). El desarrollo de las arritmias supraventriculares predice el deterioro clínico y la muerte en algunas series ( 480 , 483 ). En general, el ritmo sinusal se debería restaurar en cuanto fuera posible. Las arritmias ventriculares son menos frecuentes. No se ha publicado la experiencia con desfibriladores implantables en la población de Eisenmenger. El tratamiento de pacientes con síndrome de Eisenmenger es decepcionantemente sencillo. Los médicos deberían “evitar los tratamientos que no hayan demostrado su eficacia, aliviar los síntomas e intervenir sólo cuando sea necesario” para evitar desestabilizar la “fisiología equilibrada” ( 486 ). Hay que evitar disminuir la poscarga porque puede empeorar el cortocircuito derecha-izquierda. Sin embargo, sí hay que tratar la hipertensión arterial porque la hipertensión no tratada aumenta el riesgo de hemorragia intrapulmonar y hemoptisis. Los βbloqueantes son bien tolerados. El embarazo se asocia a una mortalidad materna elevada y a un alto riesgo de complicaciones fetales, y deberá evitarse, preferentemente con esterilización permanente ( 487 , 488 and 489 ). Los pacientes con síndrome de Eisenmenger pueden tener hemoptisis, que puede poner en peligro sus vidas. La cantidad de hemoptisis no refleja necesariamente el alcance de la hemorragia intrapulmonar, necesitándose la radiografía de tórax y la TC para definir el alcance de la hemorragia pulmonar. El tratamiento es conservador en la mayoría de los casos, y consiste en reposo en cama, supresores de la tos, evitar fármacos antiagregantes y anticoagulantes y tratar la hipovolemia. En algunos casos de hemorragia grave o incesante se ha tenido éxito con la aortografía con embolización selectiva del origen de la hemorragia. Debe evitarse la flebotomía sistemática (v. el tratamiento de la cianosis crónica), al igual que los fármacos potencialmente nefrotóxicos (incluidos los antiinflamatorios no esteroideos). Los pacientes con síndrome de Eisenmenger tienen una morbilidad y mortalidad mayores durante la cirugía no cardíaca ( 490 ). En estos pacientes se necesita un control anestésico minucioso ( 491 ). El tratamiento médico de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es distinto del utilizado en la hipertensión pulmonar primaria. Mientras que en esta última se ha demostrado el papel de la anticoagulación, no hay datos que apoyen su uso en el síndrome de Eisenmenger. En general, en estos pacientes se debe evitar la anticoagulación debido al aumento del riesgo de hemorragias, aunque está indicada en caso de fibrilación auricular, flúter auricular, episodios tromboembólicos recurrentes, válvulas cardíacas mecánicas y otra anatomía de alto riesgo. Evidentemente, la anticoagulación de esta población de pacientes requiere un tratamiento meticuloso. Aunque se usa a menudo, no se ha demostrado la eficacia de la oxigenoterapia en pacientes con síndrome de Eisenmenger. En un único estudio pequeño de oxigenoterapia nocturna en pacientes con Eisenmenger no se pudieron determinar sus ventajas sobre la capacidad de ejercicio, la calidad de vida o el grado de eritrocitosis ( 492 ), mientras que sus efectos secando la mucosa nasal predisponen a la epistaxis. El tratamiento vasoactivo pulmonar ha sido muy estudiado en pacientes con hipertensión pulmonar primaria, pero la experiencia en la población de Eisenmenger es escasa. Rosenzweig et al estudiaron el tratamiento con prostaciclina por vía intravenosa en 20 pacientes con síndrome de Eisenmenger en un período de 1 año. La capacidad de ejercicio mejoró las presiones pulmonares disminuyeron ligeramente, y 8 de 12 pacientes incluidos en la lista para trasplantes fueron retirados de la misma ( 493 ). En tres publicaciones sobre grupos pequeños no aleatorizados de pacientes con síndrome de Eisenmenger tratados con bosentano, un antagonista de la endotelina, se observó una mejoría de la clase funcional y de la capacidad de ejercicio sin reacciones adversas evidentes ( 494 , 495 and 496 ). A través de los

medios de comunicación hemos conocido los resultados preliminares del estudio BREATHE-5. En este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de bosentano en 54 pacientes con síndrome de Eisenmenger, se demostró que el tratamiento con este fármaco mejoró la capacidad de ejercicio y disminuyó la resistencia vascular pulmonar sin empeorar la saturación de oxígeno. El papel del trasplante en los pacientes con síndrome de Eisenmenger es controvertido. Invariablemente, estos pacientes manifiestan síntomas con disminución de la tolerancia al ejercicio, pero su evolución a largo plazo es mejor de lo que se pensaba y su derivación puede ser prematura. En una publicación se propone que los pacientes con síndrome de Eisenmenger que están a la espera de trasplante tienen una mortalidad baja, lo que plantea el problema de la procedencia del trasplante en algunos de ellos ( 497 ). Los pacientes requieren trasplante de pulmón con reparación del defecto cardíaco o trasplante de corazón y pulmón. Con unas tasas de supervivencia a 3-5 años del orden del 50-60% en el trasplante combinado de corazón y pulmón, el trasplante se debe plantear únicamente en aquellos casos cuya esperanza de vida predicha sin trasplante sea menor de 2 años. Otros defectos Anomalías congénitas de las arterias coronarias Las anomalías congénitas de las arterias coronarias aparecen aisladas o asociadas a otras anomalías congénitas. Existen muchas variantes. Una afección rara, pero potencialmente mortal, es el origen anómalo de la arteria coronaria izquierda desde la arteria pulmonar. Como las presiones pulmonares descienden en los recién nacidos con esta afección, la perfusión miocárdica se vuelve dependiente de las colaterales que emergen de la circulación coronaria derecha. Estos recién nacidos se presentan en el período neonatal o más adelante en la primera o segunda infancia con síntomas de isquemia o de insuficiencia cardíaca por una miocardiopatía isquémica ( 498 ). Esta anomalía coronaria es rara en adultos. En niños, el diagnóstico de las anomalías coronarias se realiza especialmente utilizando la ecocardiografía con Doppler de flujo color ( 499 , 500 and 501 ), aunque otros pacientes necesitan un cateterismo con aortografía y angiografía. El tratamiento es quirúrgico, con reimplantación de la coronaria normal o shuntaortocoronaria ( 502 , 503 and 504 ). En el postoperatorio, los problemas pueden persistir con alteraciones de la perfusión miocárdica ( 505 , 506 ). Defectos pericárdicos congénitos Los defectos pericárdicos congénitos pueden ser parciales o completos. La ausencia parcial del lado izquierdo del pericardio provoca dolor torácico. En la radiografía de tórax podemos ver una silueta cardíaca inusual debido a la herniación de la orejuela izquierda o de los ventrículos a través del defecto. La herniación del pulmón derecho a través de un defecto parcial del lado derecho provoca la obstrucción de la VCS. También es posible que las estructuras cardíacas derechas se hernien a través de los defectos del lado derecho ( 507 , 508 , 509 , 510 and 511 ). Aneurismas de los senos de Valsalva Los aneurismas de los senos de Valsalva se definen como el aumento de tamaño de uno de los senos aórticos situados entre el anillo valvular y la cresta senotubular ( 512 ). La ausencia de las láminas elásticas da lugar a un debilitamiento focal de la pared aórtica, provocando la dilatación aneurismática de la porción debilitada, y, en último término, a su rotura. Los aneurismas de los senos de Valsalva son raros y se encuentran en el 0,09% de las autopsias de población general ( 513 ). Son cuatro veces más frecuentes en los hombres. Los aneurismas se presentan en el seno coronario derecho en el 65-85% de los casos, en el seno no coronario en el 10-30% y en el seno coronario izquierdo en menos del 5% de los pacientes ( 512 , 513 and 514 ). Los aneurismas de los senos de Valsalva se asocian a CIV, IA, válvula aórtica bicúspide o trastornos del tejido conjuntivo como un síndrome de Marfan o un síndrome de Ehlers-Danlos. El diagnóstico se puede establecer en la ecocardiografía, demostrándose el aneurisma, y con una cartografía con flujo de color para demostrar el flujo en los aneurismas rotos. Los pacientes suelen estar asintomáticos hasta que el aneurisma se rompe, lo que suele suceder en la tercera o cuarta décadas de la vida. Los aneurismas de los senos de Valsalva pueden provocar síntomas obstructivos por compresión local del tracto de salida ventricular derecho o de los orificios coronarios. Clásicamente, la rotura de un aneurisma del seno de Valsalva se produce con el ejercicio o después de un traumatismo ( 514 ). El lugar habitual de rotura es el VD (en el 90% de los casos). Los pacientes acuden normalmente con dolor torácico, tos y disnea. Con el tiempo, desarrollan una sobrecarga de volumen del VI y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, acudiendo en etapas más avanzadas. A menudo existe un soplo continuo o de maquinaria, pero no siempre. Sin la intervención quirúrgica se produce el deterioro progresivo con insuficiencia del VI. La reparación quirúrgica se recomienda en caso de aneurismas rotos o aneurismas sintomáticos con compresión, arritmias o indicios de infección. La intervención quirúrgica no está justificada en los aneurismas asintomáticos que no se rompen. Ausencia de válvula pulmonar El síndrome de ausencia de la válvula pulmonar es un defecto infrecuente que se asocia normalmente a una tetralogía de Fallot o a un defecto del tabique ventricular. Cuando este defecto se presenta de manera aislada provoca la insuficiencia cardíaca y muerte fetal o se asocia a supervivencia hasta la séptima u octava décadas de la vida ( 515 ). La sustitución de la válvula pulmonar está indicada en caso de insuficiencia cardíaca derecha.

Volver al principio ASPECTOS ESPECIALES DEL TRATAMIENTO, DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS Manejo en el postoperatorio

La cirugía verdaderamente correctora de una cardiopatía congénita es infrecuente. La mayoría de los casos se somete a una cirugía de reparación o paliativa, y requiere la vigilancia durante toda su vida para detectar complicaciones a largo plazo. En la Tabla 29.1 se enumeran los procedimientos quirúrgicos más frecuentes en pacientes con CC, con sus detalles anatómicos y las complicaciones asociadas. Los procedimientos paliativos consisten en la implantación de una banda en la arteria pulmonar para disminuir el flujo sanguíneo pulmonar o creación de shunts para aumentarlo. Se pueden utilizar shunts hacia la arteria pulmonar tanto desde venas sistémicas como desde arterias sistémicas. Los shunts entre arterias sistémicas y arterias pulmonares son causa de muchas complicaciones. Actualmente, el shunt de Blalock-Taussig modificado o el shunt venoso sistémico a arteria pulmonar se utilizan como fuente controlada del flujo sanguíneo pulmonar ( 516 , 517 ). Los shunts de Blalock-Taussig modificados utilizan un injerto tubular protésico entre la arteria subclavia y la arteria pulmonar para controlar el flujo sanguíneo. Por su parte, el shunt de Glenn deriva parte del retorno venoso sistémico hacia los pulmones (VCS hacia arteria pulmonar con anastomosis término-terminal). La supervivencia actuarial del shunt de Glenn en pacientes con un ventrículo único es del 84% a 10 años y del 66% a 20 años ( 517 ). Los pacientes pueden desarrollar malformaciones arteriovenosas (MAV) pulmonares en el pulmón con shunt debido a la exclusión de la sangre de la VCI de ese pulmón ( 518 ). Las MAV pulmonares provocan cianosis debido al shunt intrapulmonar. El shunt bidireccional de Glenn consiste en una anastomosis término-terminal de la VCS hacia la arteria pulmonar, dejando la continuidad entre las arterias pulmonares derecha e izquierda. Este procedimiento se utiliza durante los preparativos de la intervención de Fontan ( 415 ). Se prefiere utilizar shunts venosos a pulmonares, porque tienen menos complicaciones y consiguen un flujo sanguíneo pulmonar más equilibrado que los shunts arteriales sistémicos a arteria pulmonar ( 519 ).

Nombre

Anatomía

Complicaciones

DERIVACIONES PALIATIVAS EN CASO DE AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO PULMONAR

Shunt clásico de VSC a APD, desconectar APD Glenn

MAV pulmonar en el pulmón derecho

Shunt bidireccional de VSC a APD, mantener continuidad en arterias pulmonares Glenn

Shunt bilateral de Glenn

VSC derecha a APD, VSC izquierda a API

Shunt clásico de Arteria subclavia a AP homolateral Blalock-Taussig

Hipertensión pulmonar (infrecuente), acodamiento de la arteria pulmonar

Shuntmodificado de BlalockInjerto con tubo protésico desde la arteria subclavia a la AP Taussig

Se puede obstruir

Shunt de Potts

Aorta descendente a API

Hipertensión pulmonar, sobrecarga de volumen del VI, distorsión de API

Shunt de Waterson

Aorta ascendente a APD

Hipertensión pulmonar, sobrecarga de volumen del VI, distorsión de APD

Shunt central

Injerto protésico desde aorta ascendente a AP

Se puede obstruir

PROCEDIMIENTO PALIATIVO EN CASO DE UN DESCENSO DEL FLUJO SANGUÍNEO PULMONAR Y PREVENCIÓN DE UNA VASCULOPATÍA PULMONAR

Banda en arteria — pulmonar

Colocación inadecuada de la banda, migración de la banda, obstrucción de una rama de la AP

PROCEDIMIENTOS PALIATIVOS EN CASO DE AUMENTO DE LA MEZCLA INTRACARDÍACA A NIVEL AURICULAR

Septostomía auricular Blalock-Hanlon

Escisión quirúrgica del tabique auricular

—

Procedimiento de Rashkin

Septostomía auricular con balón

—

REPARACIÓN Y SEPARACIÓN FISIOLÓGICA DE LAS CIRCULACIONES PULMONAR Y SISTÉMICA

Procedimientos Disfunción del VD, pérdidas en el parque Cambio auricular, parche deflector del retorno venoso sistémico hacia VI, de Mustard y deflector, obstrucción, arritmias, retorno venoso pulmonar hacia VD Senning disfunción del nódulo sinusal

Cambio arterial

Reimplantación de la aorta y troncos de arterias pulmonares, reimplantación de las coronarias en la neoaorta en TCGA

Alteraciones coronarias mínimas, dilatación de la raíz aórtica, IA

Procedimiento Cambio auricular y cambio arterial de doble cambio

—

Maniobra de Lecompte

AP llevadas en dirección anterior hacia la aorta durante el cambio arterial

—

Rastelli

Flujo de salida ventricular izquierdo con parche deflector a través de la CIV hasta la aorta, VD hasta conducto de AP

Obstrucción del conducto, obstrucción del parche deflector, arritmias

Fontan

Desviación del retorno venoso sistémico hacia la arteria pulmonar, habitualmente sin ventrículo subpulmonar

Múltiples; ver texto

Fontan clásico

Conducto valvular desde AD a AP o anastomosis directa entre AD y AP

—

Fontan extracardíaco

VCI conectada a AP mediante un conducto extracardíaco, VCS a AP a través de un Glenn bidireccional

—

Fontan con túnel Flujo de VCI a AP, que supone la exclusión de la mayoría de la AD, Glenn — lateral bidireccional

Damus-KayeStansel

AP principal seccionada, anastomosis de la AP proximal a la aorta ascendente para proporcionar el flujo sanguíneo sistémico, suturar la aorta, cerrar la CIV, conducto desde VD a AP

—

Procedimiento de Norwood

Operación en varias etapas para SCIH, shunt sistémico a AP seguido por una operación de Montan en varias etapas, con lo que se consigue que el VD sea el ventrículo dominante

—

Reparación ventricular 1.5

Conexión cavopulmonar bidireccional, flujo de VCI a través de un ventrículo pulmonar pequeño a AP

—

OTROS PROCEDIMIENTOS

Procedimiento de Brock

Resección del infundíbulo del VD con un instrumento romo sin shunt cardiopulmonar

Insuficiencia pulmonar

Unifocalización

Técnica quirúrgica para crear un tronco común para colaterales aortopulmonares directas múltiples

—

Procedimiento de Ross

Trasplante con autoinjerto de VP, anillo y tronco pulmonar en la aorta, reimplantación de coronarias, reconstrucción del tracto de salida del VD con homoinjerto

—

Procedimiento de Konno

Aortoventriculoplastia con aumento de tamaño del tracto de salida del OTSVI con parche en el sistema ventricular, aumento de tamaño del anillo — aórtico y aorta ascendente, SVA

AP: arteria pulmonar; APD: arteria pulmonar derecha; API: arteria pulmonar izquierda; CIV: comunicación interventricular; IA: insuficiencia aórtica; MAV: malformación arteriovenosa; OTSVD: obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho; OTSVI: obstrucción del tracto de salida del ventrículo; SCIH: síndrome del corazón izquierdo hipoplásico; SVA: sustitución de la válvula aórtica; TCGA: transposición corregida de las grandes arterias; VCI: vena cava inferior; VCS: vena cava superior; VI: ventrículo izquierdo.

La reparación fisiológica de los defectos congénitos consigue la separación de las circulaciones pulmonar y sistémica. Ejemplo de las reparaciones fisiológicas son las operaciones de intercambio auricular en caso de transposición completa y el procedimiento de Fontan en la atresia tricúspide. Normalmente se utilizan materiales protésicos, lo que aumenta el riesgo de complicaciones a largo plazo asociadas a este tipo de materiales. Los médicos que atienden a estos pacientes en el postoperatorio deben entender los detalles específicos de la reparación quirúrgica para vigilar las complicaciones a largo plazo. Tratamiento de los pacientes con cianosis crónica La cianosis crónica asociada a un síndrome de Eisenmenger o a otro defecto cardíaco congénito cianótico es un síndrome multisistémico ( 520 , 521 ). La eritrocitosis (incremento aislado de la línea de eritrocitos) aparece en caso de cianosis crónica como una respuesta fisiológica a la hipoxia, con lo que aumenta la capacidad de transporte del oxígeno. El aumento de la masa de eritrocitos también aumenta la viscosidad de la sangre total con síntomas de hiperviscosidad como cefaleas, cansancio, mialgias, parestesias y trastornos visuales transitorios. La mayoría de los pacientes que tienen cianosis crónica se encuentran en un estado compensado con una hemoglobina y un hematocrito estables y síntomas mínimos de hiperviscosidad. La flebotomía no es apropiada en estos pacientes. Los eritrocitos se pueden descompensar con un hematocrito inestable en ascenso asociado a síntomas importantes de hiperviscosidad. La flebotomía está indicada únicamente cuando los síntomas son graves y el hematocrito es mayor de 65 en un paciente bien hidratado con repleción de hierro. Los pacientes que tienen cianosis crónica pueden presentar anemia con una concentración de hemoglobina > 15 g/dl, debido a la deficiencia de hierro como consecuencia de la flebotomía o a menstruaciones importantes. Como los eritrocitos con deficiencia de hierro se pueden deformar menos que los eritrocitos bicóncavos normales, los pacientes con deficiencia de hierro pueden tener síntomas de hiperviscosidad con concentraciones de hematocrito más bajas. En los pacientes con ferropenia está indicada la reposición minuciosa de hierro ( 522 ). En los casos con eritrocitosis es necesario adoptar algunas precauciones en el laboratorio, ya que el volumen plasmático relativamente bajo de los casos que tienen hemoglobina y hematocrito altos da lugar a resultados espurios en la medición de este último parámetro, a menos que se realicen los ajustes apropiados. La medición de la glucemia también puede ser falsamente baja debido al aumento de la glucólisis como consecuencia del aumento del número de eritrocitos ( 521 , 523 ). Los pacientes que tienen una cardiopatía congénita cianótica presentan un mayor riesgo de sufrir tanto hemorragias como trombosis. La trombocitopenia es frecuente debido a una menor supervivencia plaquetaria (aumento del consumo o de la destrucción periféricos). La cianosis crónica se asocia a trastornos plaquetarios cualitativos y también afecta a los factores de coagulación (descenso de las concentraciones de los factores V, VII, IX y X), con un aumento del riesgo de hemorragias ( 524 , 525 ). El aumento de la viscosidad de la sangre estimula la liberación del óxido nítrico derivado del endotelio y de prostaglandinas, lo que aumenta la vascularización del tejido y contribuye aún más al aumento del riesgo de hemorragias ( 521 ). Las mediciones del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial suelen encontrarse dentro de los valores normales. El tiempo de hemorragia también es normal a pesar de la alteración de la función plaquetaria. Por fortuna, la hemorragia suele ser leve y autolimitada en pacientes que tienen cianosis crónica. La excepción es la hemoptisis, que puede ser potencialmente mortal. Los pacientes que tienen cianosis crónica también presentan un mayor riesgo de trombosis, que se puede favorecer por el flujo lento a través de las cámaras cardíacas y la presencia de material protésico como válvulas y conductos. Aunque existe cierto aumento del riesgo

de trombosis venosa cerebral en los niños cianóticos con hematocrito elevado, no existe un aumento del riesgo de trombosis arterial ni en niños ni en adultos ( 526 , 527 and 528 ). La flebotomía profiláctica está contraindicada y en realidad aumenta el riesgo de ictus ( 528 ). La hiperuricemia es frecuente en los pacientes que tienen cianosis crónica y aparece como consecuencia del aumento de la producción de urato y descenso del aclaramiento renal. Las artralgias son frecuentes y puede haber gota, pero es infrecuente encontrar una nefropatía por urato y litiasis por ácido úrico ( 529 ). En estos casos, el grado de hiperuricemia es útil como marcador del deterioro de la función renal ( 479 , 523 , 530 ). Es frecuente encontrar alteraciones funcionales y estructurales de los riñones. La creatinina sérica es un mal indicador de la función renal, ya que se puede ver una disfunción renal significativa con valores séricos de creatinina normales. Los pacientes que tienen cortocircuitos derecha-izquierda presentan riesgo de desarrollar embolias paradójicas, y se deberá ser muy cuidadoso a la hora de utilizar accesos intravenosos. En todas las vías intravenosas se deben colocar filtros. Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de aparición de abscesos cerebrales debido a la posibilidad de embolia paradójica del material infectado. Suelen acudir a la consulta con cefaleas. Endocarditis Todos los pacientes tienen un aumento de riesgo de endocarditis, lo que es particularmente cierto en los que muestran válvulas aórticas bicúspides, shunts y conductos protésicos y defectos restrictivos del tabique ventricular. El riesgo tiende a ser bajo en las lesiones de presión baja (p. ej., la CIA). En una serie de pacientes con CC y endocarditis, la obstrucción en el tracto de salida del VI fue el defecto cardíaco subyacente más frecuente, seguido por CIV pequeñas no operadas y después CC cianótica ( 531 ). La mayoría de los pacientes con CC requiere profilaxis con antibióticos ( 532 ). Anticoncepción y embarazo La mayoría de los pacientes que tienen una CC alcanzará la edad fértil y deberá plantearse los riesgos del embarazo ( 533 , 534 ). Las pacientes se pueden estratificar según el riesgo alto, moderado y bajo de complicaciones durante el embarazo ( 535 , 536 ). El grupo de riesgo más alto incluye a las pacientes con síndrome de Eisenmenger ( 487 , 488 and 489 ), hipertensión pulmonar importante, obstrucción grave en el tracto de salida del VI (incluida una coartación aórtica no reparada), síndrome de Marfan con dilatación de la raíz aórtica y pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV ( 523 , 524 ). Las lesiones de bajo riesgo consisten en cortocircuitos izquierda-derecha no complicados, lesiones obstructivas izquierdas leves, valvulopatía pulmonar o tricúspide aislada, y tetralogía de Fallot reparada. Prácticamente todos los tipos de CC entran en la categoría de riesgo moderado. Los datos sobre el resultado del embarazo son escasos en algunos trastornos cardíacos. La clase funcional materna también es un factor de riesgo de la evolución fetal, con tasas de mortalidad fetal del 30% en madres que se encuentran en una clase IV de la New York Heart Association. La cianosis es un factor de riesgo significativo de complicaciones fetales y maternas. En una serie de embarazos en madres con cianosis crónica, se consiguieron nacidos vivos sólo en el 43% de los embarazos, con complicaciones maternas en el 32% de los casos ( 536 ). Los riesgos fetales están íntimamente relacionados con el grado de cianosis materna. Se ha propuesto un esquema de estratificación del riesgo para predecir los episodios cardíacos en el embarazo que se podría aplicar a madres con CC ( 537 ). El consejo preconceptivo es importante, de manera que la madre potencial pueda entender los riesgos que existen para ella misma y para el feto. Los descendientes de pacientes con CC tienen un riesgo más alto de padecer CC, normalmente del orden del 5 al 6% ( 533 , 534 ). El defecto encontrado en los descendientes no suele ser el mismo que en la madre, excepto en los síndromes autosómicos dominantes y familiares. Se recomienda utilizar la ecografía cardíaca prenatal para la detección de las malformaciones cardíacas fetales ( 262 ). La anticoncepción es complicada en pacientes con CC, y es necesario conocer el riesgo de cada una de las técnicas utilizadas ( 538 ). Los métodos de barrera tienen una tasa de fracasos alta (del 10 al 20%). Los dispositivos intrauterinos muestran una tasa de fracasos más baja (4%) pero se asocian a un aumento del riesgo de infección y están contraindicados en pacientes con CC. Los anticonceptivos orales tienen una tasa de fracasos baja (del 1 a 3%) pero se asocian al aumento de riesgo de tromboembolia y están contraindicados en pacientes con cianosis o hipertensión pulmonar. Los anticonceptivos que contienen únicamente progesterona se asocian a un riesgo de retención de líquidos y hemorragia irregular. La esterilización es el medio de anticoncepción más eficaz y se recomienda en las pacientes de alto riesgo. El control del embarazo, el parto y el alumbramiento se comenta con más detalle en el Capítulo 30 . Capacidad funcional y limitaciones de ejercicio A pesar de referir encontrarse con una clase funcional buena, muchos pacientes con CC tienen limitaciones significativas durante el ejercicio. Incluso los pacientes con lesiones “simples” y lesiones “reparadas” muestran un descenso de la capacidad de ejercicio cuando se estudian formalmente ( 539 , 540 and 541 ). En general, los pacientes que tienen “shunts simples” después de la reparación sin signos de hipertensión pulmonar pueden participar en todos los deportes. En presencia de hipertensión pulmonar, se debería prohibir la actividad intensa, y no se permiten los deportes de competición. En cuanto a los pacientes que tienen lesiones obstructivas, las limitaciones del ejercicio dependen de la gravedad de la estenosis. Se debe plantear la presencia de hipertensión pulmonar, disfunción ventricular y alteraciones del ritmo. Recientemente se han actualizado las recomendaciones específicas de ejercicio en la CC ( 542 ). Cirugía no cardíaca

Los pacientes con CC tienen un mayor riesgo cuando son sometidos a cirugía no cardíaca debido a la anatomía cardíaca anormal, la presencia de shunts (tanto sistémicos a pulmonares como pulmonares a sistémicos), cianosis y una mala función ventricular, insuficiencia cardíaca clínica o hipertensión pulmonar ( 543 , 544 ). La correlación entre la situación clínica y la reserva funcional es mala, y la anatomía cardíaca se debe definir claramente antes de la cirugía, con una planificación minuciosa de la anestesia basada en la anatomía cardíaca y en el estado hemodinámico ( 489 ). Normalmente se recomienda profilaxis antibiótica frente a endocarditis bacteriana. Para mejorar la función hemostásica se planteará la flebotomía en el preoperatorio hasta un hematocrito menor de 65. Se evitará la deshidratación en pacientes con cianosis o hipertensión pulmonar grave. Cualquier descenso de las resistencias vasculares sistémicas provocará la caída del gasto cardíaco sistémico o aumentará la magnitud del shunt derecha-izquierda en pacientes que tienen hipertensión pulmonar grave cuando exista un shunt pulmonar a sistémico. Los pacientes que tienen una circulación de Fontan suponen un problema particular. Como el flujo sanguíneo pulmonar depende de la precarga sistémica, el flujo sanguíneo pulmonar y la oxigenación se afectan negativamente con los cambios en las RP, hemorragias, fármacos vasodilatadores, una sustitución de volumen inadecuada y la ventilación con presión positiva que provoca el aumento de la presión intratorácica. Los accesos venosos deben controlarse meticulosamente en todos los pacientes que tienen shunts para evitar una embolización paradójica. Trasplante en caso de cardiopatía congénita Los pacientes que tienen una CC compleja pueden requerir un trasplante cardíaco, un trasplante pulmonar con reparación cardíaca, o un trasplante combinado de pulmón y corazón, dependiendo de su anatomía hemodinámica particular. La anatomía compleja hace que la cirugía del trasplante sea técnicamente más complicada. Los pacientes cianóticos y los que tienen una anatomía compleja presentan un riesgo mayor de hemorragia desde los vasos colaterales. Podemos encontrar enfermedades asociadas significativas, como vasculopatía pulmonar, disfunción renal y enfermedad hepática. Es difícil determinar el momento adecuado del trasplante. La captación máxima de oxígeno suele ser anormal en los pacientes que tienen CC, incluso en ausencia de síntomas. No se ha definido el valor umbral que prediga una mala evolución en los pacientes con CC. Como muchos casos no son candidatos a la utilización de dispositivos de asistencia ventricular, la derivación tardía a un programa de trasplante supone un problema significativo porque el tratamiento “de puente” hasta el trasplante es limitado ( 545 ). Existen pocos datos sobre la evolución del trasplante en estos casos. En 2001 Registry of the International Society for Heart Lung Transplantation (ISHLT) sólo el 1,6% de los trasplantes cardíacos en adultos se había realizado por una CC ( 546 ). En caso de trasplante de pulmón, los resultados fueron similares, mientras que una CC fue la responsable de un tercio de los trasplantes de pulmón y corazón. Los diagnósticos más frecuentes fueron el síndrome de Eisenmenger y el postoperatorio de una CC compleja (incluidos la operación de Fontan y el postoperatorio de la implantación de un parche deflector auricular por una transposición de grandes arterias). En la población pediátrica, la supervivencia de los pacientes trasplantados por una CC no es distinta de la de los que tienen una miocardiopatía ( 547 ), pero es peor en los pacientes que tienen CC que en los que presentan una cardiopatía adquirida entre los adultos ( 548 , 549 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La mayoría de los pacientes que tienen una CC sobrevivirá hasta la edad adulta, con una población cercana a 1 millón de personas en Estados Unidos. La población de adultos con CC es mayor que la población pediátrica ( 550 ). Aunque muchos pacientes que se someten a una intervención en la infancia se consideran a sí mismos “curados”, son pocos los que se pueden considerar verdaderamente curados. La mayoría de los pacientes tiene riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo y requerirá seguimiento permanente. Al menos la mitad de estos casos tendrá “defectos significativos” y más del 25% “defectos complejos” que requerirán cuidados expertos a largo plazo ( 551 ). Tradicionalmente, los cardiólogos pediátricos atienden a la mayoría de estos casos. Los pacientes adultos con CC saben poco sobre su enfermedad o sus complicaciones y se consideran curados erróneamente ( 552 ). Cuando estos pacientes desarrollan las complicaciones relacionadas con su CC acuden a cardiólogos de adultos que, tradicionalmente, tienen poca formación o experiencia con pacientes que tienen las formas más complicadas de una CC y, por tanto, su asistencia puede ser deficiente. En la Thirty-Second Bethesda Conference se recomendaba mantener una estrecha colaboración entre los cardiólogos de pacientes adultos y pediátricos y el establecimiento de centros de referencia regionales para proporcionar cuidados expertos a esta población de pacientes ( 553 ). Estos centros de derivación regionales están diseñados para optimizar la existencia de los pacientes adultos que tienen una CC, además de facilitar la investigación y formación en esta área. Aunque el número de centros de atención de CC en adultos está creciendo, el acceso a la asistencia experta es limitado en la mayoría de los casos. Quedan muchas preguntas sobre el mejor tratamiento posible de estos pacientes. No existen estudios aleatorizados y controlados en esta población, y la mayoría de la literatura se refiere a series de casos o series retrospectivas de casos y controles. Se desconoce la función de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y de los β-bloqueantes en pacientes con disfunción ventricular en el marco de un ventrículo único o de un VD sistémico. Tampoco se ha definido con detalle el mejor tratamiento posible de las arritmias, y se desconoce por completo el papel de los DAI en la prevención primaria de la muerte súbita. Debido al número de casos relativamente pequeño, se necesita la colaboración de los profesionales para crear las bases de datos de gran tamaño, incluso a nivel nacional, para abordar eficientemente las cuestiones clínicas.

Volver al principio FUTURO Quedan muchos retos por abordar. Se está estudiando intensamente el control genético del desarrollo cardíaco, intentando identificar los defectos genéticos específicos y las señales alteradas que dan lugar a las malformaciones cardíacas. Aunque la terapia génica tenga, en última instancia, un enorme potencial para alterar el desarrollo cardíaco en el futuro, las posibilidades actuales de las técnicas intervencionistas sobre el corazón fetal constituyen una oportunidad única para alterar la morfología de un corazón en desarrollo. Aunque se han producido avances espectaculares en el tratamiento de los recién nacidos y niños con CC, la mortalidad de algunos casos aún es significativa, y las opciones quirúrgicas siguen siendo inadecuadas en algunos defectos complejos. Los avances continuados en las técnicas tanto quirúrgicas como intervencionistas ampliarán el espectro de defectos que se pueden tratar, disminuyendo el riesgo de complicaciones a largo plazo. Los supervivientes de los procedimientos paliativos o reparativos mantienen el riesgo de complicaciones y secuelas de su intervención original. Los avances producidos en nuestras herramientas diagnósticas (incluida la ecocardiografía, la RM cardíaca y la TC) han mejorado nuestra capacidad de definir la anatomía cardíaca y, en último término, nos permitirán identificar a los pacientes con riesgo de complicaciones, de manera que se puedan aplicar oportunamente los tratamientos intervencionistas. Asimismo, se han realizado grandes avances en las técnicas percutáneas, y continúa evolucionando la función del laboratorio de cateterismo como lugar de tratamiento. Como las arritmias son las complicaciones más frecuentes observadas en los pacientes adultos con CC, los avances realizados en las técnicas de ablación con catéter, la tecnología de marcapasos y los desfibriladores contribuirán también a la mejor evolución a largo plazo de esta población de pacientes.

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Capítulo 30 Corazón Y Embarazo Kenneth L. Baughman VISIÓN GENERAL El embarazo induce normalmente una adaptación fisiológica significativa en el aparato cardiovascular, que incluye el aumento de la frecuencia cardíaca, del tamaño del ventrículo izquierdo, del volumen sistólico y de la masa ventricular izquierda, mientras que la resistencia vascular sistémica disminuye. El máximo aumento de la carga hemodinámica en la mujer embarazada se alcanza al final del segundo trimestre. Las contracciones uterinas y la descarga simpática asociada al parto aumentan aún más las demandas cardiovasculares, alcanzándose el mayor incremento del gasto cardíaco en las etapas finales del parto. Estas alteraciones se resuelven aproximadamente 6 semanas después del nacimiento del niño. La realización de un ejercicio aeróbico moderado durante el embarazo es segura y aumenta la potencia aeróbica máxima y la capacidad del ejercicio submáximo mantenido, además de preservar la capacidad aeróbica al final de la gestación. La hipertensión complica el 10% de los embarazos, raramente se debe a causas secundarias y se clasifica como hipertensión crónica, hipertensión gestacional o preeclampsia. La preeclampsia, el más preocupante de todos estos trastornos, consiste en hipertensión, proteinuria, edema y, a veces, coagulopatía y disfunción hepática. Si es grave, esta afección puede provocar una eclampsia, un trastorno convulsivo asociado a una morbilidad y mortalidad elevadas. El síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las pruebas funcionales hepáticas y recuento de plaquetas bajo) es una variante de preeclampsia que tiene el mismo potencial de degeneración maligna que la eclampsia. La miocardiopatía periparto es la presencia de una miocardiopatía de nueva aparición sin que exista ninguna otra causa de insuficiencia cardíaca congestiva ni un trastorno muscular cardíaco preexistente, que aparece en el último mes de embarazo o en los primeros 5 meses posparto. Las pacientes de mayor edad, las pacientes que han tenido embarazos múltiples, las pacientes con toxemia y las que se encuentran en su primer embarazo tienen una probabilidad ligeramente mayor de desarrollar esta afección. La mayoría de las pacientes afectadas se diagnostican entre 1 y 2 meses después del parto. La miocarditis es frecuente cuando se realiza la biopsia endomiocárdica poco después de la presentación del cuadro. Todas las formas de anticoagulación crónica pueden dar lugar a una hemorragia entre el útero y la placenta y la consecuente pérdida del embarazo. La heparina provoca osteoporosis si se administran dosis altas durante períodos prolongados, y la warfarina se asocia a una embriopatía o a alteraciones del sistema nervioso central. Las pacientes que requieren anticoagulantes deberían recibir heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM) en el primer trimestre y en las etapas terminales del embarazo. La warfarina se puede administrar de forma segura durante el resto del embarazo hasta inmediatamente antes del parto. Las bioprótesis pueden degenerar durante o después del embarazo y requieren su sustitución. Las mujeres embarazadas que tienen prótesis mecánicas tienen una tasa de nacidos vivos más baja y una mayor incidencia de complicaciones tromboembólicas. Los infartos de miocardio asociados al embarazo son inusuales, aunque el embarazo se asocia a una mayor incidencia de vasoespasmo y disección coronaria. Las pacientes embarazadas también están predispuestas a sufrir una disección aórtica, en particular si tienen una enfermedad aórtica como el síndrome de Marfan o la aortitis de Takayasu. Las pacientes que tienen una cardiopatía congénita deben ser objeto de un estudio minucioso antes del embarazo, aunque la cardiopatía esté corregida, para garantizar que su resistencia vascular pulmonar, su función ventricular, la insuficiencia valvular, los dispositivos protésicos y la aortopatía podrán tolerar las tensiones cardiovasculares del embarazo. El tratamiento tocolítico consiste principalmente en el uso de fármacos |-simpaticomiméticos que disminuyen las contracciones uterinas y permiten la maduración de los pulmones fetales. Aproximadamente el 5% de las madres expuestas desarrolla edema de pulmón, que parece deberse a un síndrome de pérdida capilar. Debido a que el tratamiento con fármacos antiarrítmicos supone un riesgo significativo para la paciente y el feto, debe elegirse minuciosamente.

Volver al principio GLOSARIO Embriopatía: daño en el embrión que se produce como consecuencia de una exposición materna, típicamente en el primer trimestre del embarazo. Miocardiopatía periparto: miocardiopatía que aparece en el último mes de embarazo o en los primeros 5 meses del período posparto sin un trastorno muscular cardíaco preexistente y en ausencia de cualquier otra causa de insuficiencia cardíaca congestiva. Miocarditis: inflamación del miocardio que se caracteriza por un infiltrado inflamatorio significativo asociado a necrosis de los miocitos. Preeclampsia: aparición de hipertensión, proteinuria y edema en una paciente de más de 20 semanas de gestación. Prótesis biológica: válvula artificial elaborada con material biológico, incluyendo tanto los homoinjertos (humano) como los heteroinjertos (cerdo).

Riesgo teratógeno: riesgo de inducir una anomalía fetal por exposición materna en el primer trimestre del embarazo. Síndrome HELLP: hemólisis, elevación de las pruebas funcionales hepáticas y concentraciones bajas de plaquetas en las pacientes embarazadas. Se considera una variante de la preeclampsia. Tratamiento tocolítico: tratamiento simpaticomimético utilizado para disminuir las contracciones uterinas; normalmente se inicia para prolongar la gestación y aumentar la maduración pulmonar fetal.

Volver al principio INTRODUCCIÓN Los cardiólogos y los internistas son consultados cada vez con mayor frecuencia para el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares asociadas al embarazo. Cada vez es mayor el número de mujeres con una potencial enfermedad cardiovascular o portadoras de una cardiopatía que se quedan embarazadas, y cada vez son más frecuentes las complicaciones cardiovasculares durante el embarazo. En este capítulo se comentan los cambios morfológicos y fisiológicos normales que se producen durante el embarazo, además de la fisiopatología y el tratamiento de la hipertensión asociada al embarazo y la miocardiopatía periparto, subrayándose el tratamiento de las pacientes embarazadas que tienen una cardiopatía congénita o prótesis cardíacas, o de aquellas que requieren anticoagulación durante el embarazo. Se revisan la detección y el tratamiento de la coronariopatía y de la disección coronaria, así como el uso de la derivación cardiopulmonar durante el embarazo. Se plantea evitar los factores de riesgo fetales durante el embarazo, como la ingestión de agua contaminada con metales pesados, al igual que los posibles peligros que supone para el corazón el uso del tratamiento tocolítico para retrasar la contracción uterina. Por último, se revisa el tratamiento de la taquicardia tanto supraventricular como ventricular en el embarazo.

Volver al principio CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y MORFOLÓGICOS NORMALES EN EL EMBARAZO El aparato cardiovascular de la madre sufre unas adaptaciones muy importantes en respuesta al embarazo. Para proporcionar el tratamiento adecuado a las pacientes embarazadas que tienen alguna enfermedad cardiovascular es necesario conocer todos estos cambios. Hunter y Robson ( 1 ) resumieron los cambios hemodinámicos y estructurales de las mujeres embarazadas a partir de los estudios ecocardiográficos, comenzando los estudios longitudinales sobre el gasto cardíaco antes de la concepción y continuando hasta el período posnatal. El gasto cardíaco aumenta ya en las 5 semanas después del último período menstrual y se eleva hasta un 45% por encima del valor basal a las 24 semanas de gestación. El aumento del gasto cardíaco se consigue aumentando la frecuencia cardíaca, que asciende progresivamente hasta la semana 32 de gestación, y del volumen sistólico, que comienza a aumentar a las 8 semanas y alcanza su máximo ya a las 20 semanas ( Fig. 30.1 ). Los embarazos gemelares provocan un aumento adicional del 15% del gasto cardíaco en la madre. El aparato cardiovascular sufre otra sobrecarga durante la etapa 1 del parto, que se asocia a otro aumento adicional del 12% de la demanda del gasto cardíaco, demanda que aumenta hasta un 34% como media por encima del aumento que ya se había producido con respecto al valor basal a medida que el parto progresa hasta sus etapas finales. Después del alumbramiento, el volumen sistólico disminuye en las 2 semanas siguientes. La frecuencia cardíaca se mantiene elevada en los 2 días siguientes al parto y vuelve a su valor basal en los 10 días siguientes al alumbramiento. El gasto cardíaco disminuye de manera similar desde los valores alcanzados en el embarazo hasta los niveles normales entre 24 horas y 10 días después del parto. Mabie et al ( 2 ) y Vered et al ( 3 ) confirmaron la magnitud de estos cambios en la ecocardiografía, documentando, además, el aumento de la masa ventricular izquierda durante el embarazo.

Figura 30.1. Cambios de la frecuencia cardíaca, del volumen sistólico y del gasto cardíaco determinados con ecocardiografías seriadas durante el embarazo y el período posparto inicial. PN: posnatal; PP: periparto. (De Hunter S, Robson SC. Adaptation of the maternal heart in pregnancy. Br Heart J 1992;68:540-543.) Herramientas de imágenes Los cambios estructurales observados en la ecocardiografía son secundarios a las alteraciones del volumen intravascular y de la estimulación neurohumoral que se asocian al embarazo. El volumen plasmático aumenta aproximadamente el 40% y el volumen de eritrocitos aumenta un 30% por encima de los valores previos al embarazo, lo que provoca una anemia relativa ( 4 ). La estimulación del eje renina-angiotensina mediada por estrógenos da lugar al aumento de la absorción tubular renal de sodio y del contenido total de sal y agua en el cuerpo, lo que contribuye al aumento del volumen plasmático. La resistencia vascular sistémica y la presión arterial diastólica disminuyen como consecuencia de los cambios producidos en la distensibilidad aórtica y en la derivación arteriovenosa que se produce en el útero. Los cambios fisiológicos normales asociados al embarazo provocan alteraciones en la exploración física de la paciente embarazada ( Tabla 30.1 ). Debido al aumento de sal y agua corporal total, y también del volumen plasmático, la presión venosa central puede aumentar

ligeramente y la mujer embarazada puede tener un edema en las extremidades inferiores de grado 1 o 2+. A medida que progresa el embarazo, el aumento del tamaño del útero empuja al diafragma hacia arriba, con lo que disminuye la capacidad vital pulmonar y el volumen pulmonar total. Los cambios del tamaño y de la masa del ventrículo izquierdo que se habían documentado previamente provocan el desplazamiento leve y difuso del impulso de la punta del ventrículo izquierdo y el aumento de los ruidos de cierre valvular. Debido al aislamiento de los ruidos auriculoventriculares por el abdomen, sólo los ruidos de cierre aórtico y pulmonar son característicamente más audibles en la exploración. El aumento de flujo a través de la válvula pulmonar provoca un soplo sistólico precoz “funcional” y un ligero ensanchamiento de la variación fisiológica de cierre del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco; no es normal encontrar un ritmo de galope ventricular y soplos diastólicos. En ocasiones, un soplo diastólico fisiológico se puede oír en el borde esternal izquierdo de las pacientes embarazadas, generado normalmente por el aumento del flujo diastólico a través de la arteria mamaria interna. Este “soplo mamario” persiste durante la producción de leche, incluso después del alumbramiento. El descenso esperado de la presión diastólica aórtica durante el embarazo que se asocia al descenso de la resistencia vascular sistémica da lugar a un ensanchamiento de la presión de pulso y al aumento de pulsación en la yema de los dedos, manos calientes y, en ocasiones, un signo de Quincke en los lechos ungueales de las extremidades. Estos signos también indican la presencia de una insuficiencia aórtica que se puede confundir con el soplo diastólico de la arteria mamaria en el borde esternal. Puede ser necesaria la ecocardiografía para distinguir la presencia o ausencia de valvulopatía aórtica.

Distensión venosa yugular leve

Edema de extremidades inferiores de grado 1-2+

Descenso del murmullo vesicular en las bases

Desviación hacia arriba y hacia la izquierda del latido cardíaco

Sobrecarga de volumen ventricular (precordio activo)

Aumento de los ruidos de cierre valvular

Soplos de hiperaflujo (pulmonares y aórticos)

Soplo mamario (borde esternal izquierdo)

Presión de pulso ancha

Aumento de la frecuencia cardíaca

Los cambios fisiológicos asociados al embarazo también alteran los resultados de las evaluaciones no invasivas cardíacas ( Tabla 30.2 ). Ya hemos comentado el aumento del tamaño y de la masa del ventrículo izquierdo que aparecen en la ecocardiografía. También podemos encontrar alteraciones en el electrocardiograma. El movimiento ascendente del diafragma da lugar a un desplazamiento hacia la izquierda del eje eléctrico de la despolarización ventricular, y el aumento de la masa ventricular puede dar lugar a un aumento de voltaje ventricular. La frecuencia cardíaca puede aumentar, en particular al final del embarazo, y también aumenta la frecuencia de arritmias auriculares y ventriculares en las mujeres predispuestas. La radiografía de tórax demuestra un pequeño aumento del tamaño del corazón, un desplazamiento horizontal de su silueta que va aumentando en evolución del embarazo con una ocupación en el borde cardíaco izquierdo y aumento de la circulación vascular pulmonar ( 5 ).

Prueba

Cambio

Electrocardiografía Desviación izquierda del eje

Aumento del voltaje ventricular

Aumento de la frecuencia

Cambios en la repolarización

Radiografía de tórax Desplazamiento del diafragma hacia arriba

Desplazamiento horizontal del corazón

Aumento de la silueta pulmonar

Ecocardiografía

Aumento del diámetro telediastólico ventricular izquierdo

Aumento del grosor de la pared ventricular izquierda

Leve incremento de la contractilidad

El ejercicio se puede mantener normalmente durante todo el embarazo. Los posibles riesgos del ejercicio son los defectos del tubo neural inducidos por la hipertermia y el descenso de oxígeno y sustratos en la placenta y el feto, que, en teoría, podrían alterar el crecimiento fetal. El ejercicio aeróbico hasta el 69% de la frecuencia cardíaca máxima de las pacientes embarazadas no altera la temperatura central, y la saturación de oxígeno no desciende por debajo del 95% ( 6 , 7 ). El ejercicio materno aumenta la frecuencia cardíaca fetal y la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal en los 20 minutos siguientes al ejercicio ( 8 , 9 ). El ejercicio tiene algunas ventajas potenciales, como son el mantenimiento de la capacidad aeróbica, el aumento de la reserva cardiopulmonar y la mejoría del bienestar psicológico, y ayuda a prevenir la lumbalgia y la intolerancia a la glucosa durante la gestación ( 10 , 11 ). El aumento de la frecuencia cardíaca materna en reposo y el descenso de frecuencia cardíaca máxima durante el embarazo limitan el rango de respuesta de la frecuencia cardíaca al ejercicio. Aunque no existen estudios controlados, se considera que es seguro realizar ejercicios durante el embarazo si no existen contraindicaciones, si se elige un ejercicio aeróbico no balístico y si se evitan las temperaturas ambiente excesivas y los ejercicios extremos ( 12 , 13 and 14 ).

Volver al principio RADIACIÓN Y EMBARAZO Los rayos X producen daños directos e indirectos a las células. Los daños directos son consecuencia del efecto del haz de radiación de alta energía sobre la estructura celular y molecular. El daño indirecto es el resultado de la generación de agua ionizada y radicales libres. La fuerza y el daño potencial de los rayos X se miden por la cantidad de carga iónica creada por unidad de masa de aire. Un R (roentgen) crea más de 2.000 millones de pares de iones por centímetro cúbico de exposición al aire. La dosis absorbida de radiación se mide en rad, calculados por la energía impartida por unidad de masa de tejido. Un rad equivale al depósito de 0,01 julios de energía por kilogramo de tejido. Un R de radiación produce un rad en el tejido. El REM (equivalente al roentgen en el hombre) es una medición de la radiación absorbida modificada por las características locales del tejido, que delimita mejor el riesgo de daño sufrido por la radiación en un órgano dado ( 15 ). La radiación es perjudicial para todos los tejidos vivos y en particular para el producto de la concepción. El aumento de la exposición a la radiación se asocia a varios defectos tisulares, que comienzan con el daño celular aislado y progresan hasta alterar el crecimiento y provocar deformidades estructurales, neoplasias y daños en las gónadas. La radiación medioambiental provoca entre 50 y 100 mREM de exposición durante los 9 meses del embarazo. La cantidad de radiación que se considera “segura” no está clara, pero prácticamente no existen datos que hayan demostrado un daño fetal significativo después de la exposición a menos de 1 rad ( 16 ). Hay varias características que alteran la cantidad de la exposición a la radiación durante los procedimientos radiológicos, como son la naturaleza de la fuente de radiación, el equipo utilizado, el tamaño de la paciente, la altura del útero y del feto, y la distancia desde la zona en investigación, así como la duración del estudio radiológico. La dosis de radiación recibida por el útero puede variar hasta en 50 veces, dependiendo de estas características y de si se ha utilizado una protección apropiada para el útero. El aumento de riesgo de desarrollo de un proceso maligno posterior en el niño que ha recibido radiación intraútero ya fue descrito en 1956 por el Childhood Cancer Research y fue confirmado posteriormente en 1975 ( 15 ). Bithell y Stewart ( 16 ) demostraron un riesgo relativo de 1,47 para el desarrollo de un proceso maligno posterior en niños cuyas madres se habían sometido a un estudio radiográfico durante el embarazo. Además, el riesgo relativo aumentaba progresivamente desde 1,26 con la exposición a una radiografía hasta 2,32 con cinco o más estudios radiológicos, indicando una relación dosis-respuesta. La exposición en el primer trimestre dio lugar a un riesgo relativo de proceso maligno de 8,95, cifra que descendía hasta 1,25 y 1,41 en el segundo y tercer trimestres, respectivamente. El riesgo

de cáncer en la infancia como consecuencia de la exposición a la radiación se resume en la Tabla 30.3 ( 16 ). El riesgo de radiación debe evaluarse en relación con el beneficio obtenido por la madre. Es imperativo que el médico defina: (a) la dosis de radiación que va a recibir el feto ( Tablas 30.4 y 30.5 ); (b) la edad y estado de desarrollo del feto; (c) el riesgo de radiación de la fuente utilizada; (d) el riesgo asociado al retraso o a la no realización de la prueba, y (e) la posibilidad de utilizar otros estudios sin irradiación ( 17 , 18 ) para obtener el diagnóstico.

Volver al principio HIPERTENSIÓN DURANTE EL EMBARAZO La presión arterial alta complica hasta el 10% de todos los embarazos y sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y fetal ( 19 , 20 ). En el embarazo normal la presión arterial diastólica cae, a menudo hasta en 10 mmHg en el primer y segundo trimestre como consecuencia de un descenso de las resistencias vasculares sistémicas. La presión arterial aumenta después gradualmente al acercarse el parto y aumenta transitoriamente por encima de los valores encontrados en mujeres no embarazadas en el puerperio inmediato. Más raramente, la hipertensión en el embarazo es secundaria. Las categorías en las que pueden clasificarse la hipertensión en el embarazo son (a) hipertensión crónica, (b) hipertensión gestacional y (c) preeclampsia, con o sin elevación previa de la presión arterial. La hipertensión crónica se define como la hipertensión preexistente de al menos 140/90 mmHg antes de la semana 20 de gestación. Si la presión diastólica es de 110 mmHg o mayor se diagnostica una hipertensión grave. Las mujeres embarazadas que tienen una presión diastólica mayor de 75 mmHg en el segundo trimestre y de 95 mmHg en el tercero deben vigilarse estrechamente ( 21 ). La evolución materna y fetal es buena, a menos que una preeclampsia o un desprendimiento de placenta complique las etapas finales de la gestación. Existen claros indicios ( 22 ) de que el tratamiento de la presión diastólica mayor de 110 mmHg durante el embarazo reduce el riesgo de ictus y las complicaciones cardiovasculares, aunque las ventajas de la disminución de la presión arterial en la hipertensión crónica leve durante el embarazo no están tan claramente definidas. La hipertensión gestacional se define como una elevación asintomática de la presión arterial después de la semana 20 de gestación. A menos que esta elevación de la presión refleje claramente la preeclampsia o la hipertensión crónica no reconocida, la evolución materna y fetal suele ser muy buena, incluso sin tratamiento.

Edad gestacional

Ninguna 1 rad 5 rad 10 rad

Primer trimestre

99,93

99,75 99,12 98,25

Segundo y tercer trimestres 99,93

99, 88 99,70 99,48

Calidad del haz, capa de espesor medio (mmHg)

Área expuesta, posición

1,5

4,0

PA

0,3

4,5

Lateral

0,1

1,8

AP

142,0

486,0

Lateral

13,0

97,0

Tórax

Pelvis

Columna torácica

AP

0,2

3,0

Lateral

0,04

0,8

de bario, AP

133,0

451,0

Angiografía renal, lateral

13,0

91,0

Pielografía intravenosa o enema

AP: anteroposterior; PA: posteroanterior. De Rosenstein M. Organ doses in diagnostic radiology. Washington, D.C.: U.S. Department of Health, Education, and Welfare, 1976.

La preeclampsia es el trastorno hipertensivo más temido en el embarazo y puede provocar una eclampsia potencialmente mortal, un trastorno convulsivo. La preeclampsia se caracteriza por hipertensión, proteinuria (concentraciones > 300 mg en 24 horas) y edema, pero puede asociarse a coagulopatía y alteración de la función hepática en pacientes embarazadas después de la semana 20 de gestación ( Tabla 30.6 ). La preeclampsia puede ser leve o intensa, dependiendo del grado de elevación de la presión arterial y de la proteinuria. En la preeclampsia, el volumen plasmático y el gasto cardíaco no aumentan, y la resistencia sistémica no desciende. Se produce una alteración inicial de la perfusión placentaria y de los factores de crecimiento angiogénico que provoca el daño generalizado en el endotelio ( 23 ) y la liberación de restos de placenta hacia la circulación ( 24 ). Este fenómeno parece estar relacionado con un fracaso del desarrollo de las arterias espirales uterinas que impide la formación de cortocircuitos arteriovenosos que debería producirse. En opinión de algunos investigadores, la anomalía primaria que provoca la preeclampsia es consecuencia de una deficiencia de prostaglandinas, de una disfunción de células endoteliales, de trastornos inmunitarios, genéticos o de la relación sodio/calcio en la membrana celular, o de un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático ( 25 ), o del aumento de las concentraciones del factor activador de las plaquetas ( 26 ), de las concentraciones plasmáticas de isoformas de prostaglandinas ( 27 ) y de autoanticuerpos frente al receptor de la angiotensina 1 ( 28 ). Estas observaciones tienen sus consecuencias de cara al tratamiento. Puede existir una susceptibilidad genética a padecer preeclampsia o eclampsia, y los datos preliminares indican al cromosoma 2 como su probable ubicación ( 29 ). Los riesgos de la preeclampsia para la madre consisten en hemorragia cerebral, edema de pulmón, coagulopatía intravascular diseminada, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, convulsiones y muerte. Estos riesgos se correlacionan con la gravedad de las complicaciones y el nivel de gestación al inicio de la afección. El feto puede sufrir hipoxemia, acidosis, retraso del crecimiento y muerte.

Edad del feto (semanas)

Órgano

Dosis por unidad de la actividad administrada a la madre (rad/mCi)

Pertecnetato de sodio-99m Tc

1,5-6,0

Total

0,0027-0,048

Polifosfato-99m Tc

1,5-6,0

Total

0,025

Citrato-67 Ga

1,5-6,0

Total

0,25

131 I

1,5-6,0

Total

0,1-3,0

Radionúclidos

67 Ga: galio

67;131 I: yodo 131;99m Tc: tecnecio 99m.

De Wegnerckileser RG, Saldana LR. Exposure of the pregnant patient to diagnostic radiation: a guide to medical management. Philadelphia: JB Lippincott, 1985.

Definición

Hipertensión

Proteinuria

Edema

Coagulopatía

Disfunción hepática

Después de la semana 20 de gestación

Categorías

Leve

Grave

La preeclampsia leve se puede tratar en el domicilio, aunque el desarrollo de síntomas progresivos como cefalea, trastornos visuales y dolor abdominal requiere hospitalización ( Tabla 30.7 ). El uso de un tratamiento antihipertensivo o anticonvulsionante para la preeclampsia leve sigue siendo cuestionable mientras que, por otro lado, el tratamiento de la preeclampsia grave puede requerir la interrupción del embarazo con independencia de la viabilidad del feto si la vida de la madre está en peligro. En dos estudios prospectivos aleatorizados de gran tamaño se ha demostrado la superioridad del sulfato de magnesio con respecto a la fenitoína (anticonvulsionante) y del namodipino (antagonista del calcio con propiedades vasodilatadoras cerebrales) en la prevención de la eclampsia en mujeres con preeclampsia grave ( 30 , 31 and 32 ). El tratamiento antihipertensivo debe iniciarse con hidralazina, labetalol o nifedipino para reducir la presión arterial media y la presión diastólica hasta 126 y 90 mmHg, respectivamente. Como estas pacientes ya tienen una depleción de volumen, debe evitarse el uso de diuréticos. Se administrará magnesio por vía intravenosa durante la dilatación y el parto y en las 24 horas del posparto en aquellas pacientes que tengan una preeclampsia grave para evitar convulsiones. No existe un mecanismo conocido para evitar la preeclampsia, aunque se ha intentado reducir la ingestión de cloruro sódico, diuréticos, aspirina en dosis bajas y aumento del calcio en la dieta. Una variante de la preeclampsia, el síndrome HELLP, se caracteriza por una elevación mínima o nula de la presión arterial, leve descenso del recuento de plaquetas, hemólisis, leves alteraciones de la función hepática y ausencia de insuficiencia renal en su inicio ( 20 , 22 ). Este síndrome puede progresar con rapidez, provocando hemólisis, trombocitopenia e insuficiencia hepática. El reconocimiento de este síndrome antes del parto debe indicar la interrupción del parto de inmediato. O'Brien et al ( 33 ) propusieron que el tratamiento con corticoides podría tener alguna utilidad en este trastorno infrecuente, aunque en un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el que se comparó posteriormente el tratamiento con dexametasona y un control con solución salina no se apreció la disminución de la gravedad o de la duración de la enfermedad ( 34 ). Tanto el síndrome HELLP como la preeclampsia se pueden presentar hasta 10 días después del parto.

Presión arterial sistólica > 160 mmHg o diastólica > 110 mmHg Proteinuria de nueva aparición con una tasa > 2 g por 24 horas o > 100 mg/dl en una muestra obtenida al azar

Aumento de las concentraciones séricas de creatinina (especialmente > 177 mmol/l [2 mg/dl], a menos que se sepa que esta concentración estaba elevada con anterioridad)

Recuento de plaquetas < 100.000 células/l o indicios de anemia hemolítica microangiopática (p. ej., esquitocitos o aumento de las concentraciones de lactatodeshidrogenasa y bilirrubina directa)

Dolor abdominal alto, especialmente epigástrico, y dolor en el cuadrante superior derecho

Cefalea, trastornos visuales u otros signos cerebrales

Descompensación cardíaca (p. ej., edema de pulmón, habitualmente asociado a una cardiopatía subyacente o hipertensión crónica)

Hemorragia de retina, exudados o edema de papila (estos signos son muy raros en ausencia de otros indicadores de gravedad y, cuando aparecen, casi siempre indican una hipertensión crónica subyacente)

Retraso del crecimiento fetal

De Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy N Engl J Med 1992;326:927-932.

El seguimiento a largo plazo (entre 24 y 36 años después del parto) de las pacientes con preeclampsia demostró un aumento del riesgo de muerte (2,1; intervalo de confianza [IC] al 95%: 1,8 a 2,5) debido, en gran medida, a las muertes por episodios cardiovasculares ( 35 ).

Volver al principio TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN DURANTE EL EMBARAZO Los medicamentos utilizados habitualmente para tratar la hipertensión crónica, gestacional y en la preeclampsia se mencionan en las Tablas 30.8 y 30.9 . El tratamiento médico apropiado de la hipertensión relacionada con el embarazo depende de los conocimientos de la fisiopatología que hemos expuesto en las secciones previas. Algunos cambios son exclusivamente alteraciones del manejo renal de sodio y agua.

Regulación de la presión arterial

El grado en el que debería disminuir la presión arterial es discutible; nosotros recomendamos mantener unos niveles de tensión diastólica entre 90 y 110 mmHg

Tratamiento farmacológico

La hidralazina administrada por vía intravenosa es el fármaco de elección. Se empieza con dosis bajas (5 mg en forma de bolo intravenoso), administrando después entre 5 y 10 mg cada 20-30 minutos para evitar un descenso brusco de la presión. Los efectos secundarios consisten en taquicardia y cefalea

Se recomienda utilizar diazóxido en mujeres cuya hipertensión es refractaria a la hidralazina. Utilizar minibolos de 30 mg porque puede aparecer una hipotensión brusca si se usan dosis más altas. Los efectos secundarios consisten en parada del parto e hipoglucemia neonatal

La experiencia con labetalol es cada vez mayor, y algunos médicos usan este fármaco en lugar de diazóxido como fármaco de segunda línea

Se han descrito resultados favorables con antagonistas del calcio. Si se está infundiendo sulfato de magnesio, podría potenciar los efectos de los antagonistas del calcio, provocando una hipotensión brusca y grave

Abstenerse de utilizar nitroprusiato sódico porque se ha descrito envenenamiento del feto con cianuro en animales. Sin embargo, el bienestar de la madre podría obligar a elegir este tratamiento

Prevención de las convulsiones

El sulfato de magnesio por vía parenteral es el fármaco de elección para prevenir las convulsiones de la eclampsia. El tratamiento debe continuar entre 12 y 24 horas después del parto porque un tercio de las mujeres que tienen eclampsia presentan convulsiones durante este período

De Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. N Engl J'Med 1992;326:927-932.

El incremento medio del agua corporal total y del sodio durante el embarazo es de 6 a 8 litros y de 500 a 900 mEq, respectivamente, siendo la mitad aproximadamente de origen extracelular ( 36 ). Hay muchos factores que alteran la excreción de sodio durante el embarazo; a pesar del incremento del 50% en la tasa de filtración glomerular, la elevación de las concentraciones de progesterona y aldosterona consigue un aumento del 40% en el volumen plasmático, por lo cual más del 80% de todas las mujeres embarazadas sanas desarrolla un edema fisiológico en partes declives o generalizado. El edema puede ser una respuesta fisiológica normal, mientras que la hipertensión y la preeclampsia no lo son. A pesar del aumento del volumen intersticial que se produce en la preeclampsia, el volumen intraventricular se reduce y normalmente hay oliguria y hemoconcentración. No existen indicios de que el uso de la restricción de sodio o los diuréticos prevengan la preeclampsia u otras complicaciones hipertensivas del embarazo, y el uso de estos fármacos puede provocar una mayor contracción de volumen, alcalosis, alteraciones electrolíticas, pancreatitis y hemorragia o hiponatremia en el recién nacido ( 21 , 36 ). Debe evitarse el uso de diuréticos en la preeclampsia, y estos fármacos son poco útiles para el tratamiento de la hipertensión relacionada con el embarazo, aunque las pacientes que hayan recibido tratamiento crónico con diuréticos antes del embarazo o que sean muy sensibles a la sal se pueden beneficiar de este tratamiento ( 36 ).

Agonistas de los receptores a2 -aacute;-adrenérgicos

Metildopa es el fármaco más utilizado en este grupo. Su seguridad y eficacia se apoyan en evidencias obtenidas en estudios aleatorizados, y se ha realizado un seguimiento de 7,5 años en niños nacidos de madres tratadas con metildopa

Antagonistas del receptor -adrenérgico

Estos fármacos, especialmente atenolol y metoprolol, parecen ser seguros y eficaces cuando se usan al final del embarazo, pero se ha descrito retraso del crecimiento fetal cuando el tratamiento había empezado al inicio o en la fase media de la gestación. Puede aparecer bradicardia fetal, y los estudios realizados en animales indican que se puede comprometer la capacidad del feto de tolerar el estrés hipóxico

Antagonistas de los receptores β y p-adrenérgicos

Labetalol parece ser tan eficaz como metildopa pero no se han realizado estudios de seguimiento en niños nacidos de madres tratadas con labetalol y hay cierta preocupación sobre la hepatotoxicidad materna

Vasodilatadores arteriales

Hidralazina se utiliza con frecuencia como tratamiento adyuvante con metildopa y antagonistas de los receptores β-adrenérgicos. Raramente se ha descrito trombocitopenia neonatal. Los estudios realizados con antagonistas del calcio parecen ser prometedores. La experiencia con minoxidil es escasa y no se recomienda utilizar este fármaco

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

Captopril provoca la muerte fetal en algunas especies animales, y el tratamiento con varios inhibidores de la enzima conversora se ha asociado a oligohidramnios e insuficiencia renal neonatal cuando se administran al ser humano. No utilizar en mujeres embarazadas

Diuréticos

Muchos autores no aconsejan utilizar diuréticos, pero otros continúan utilizando estos fármacos si se habían prescrito antes de la concepción o si la mujer con hipertensión crónica parece ser muy sensible a la sal

De Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. N Engl J Med 1992;326:927-932.

Entre los fármacos utilizados para tratar la hipertensión crónica durante el embarazo, la metildopa es un fármaco seguro y preferible a los demás. En estudios aleatorizados se ha demostrado que el tratamiento con metildopa mejora la supervivencia fetal, y es el único fármaco que cuenta con un seguimiento a largo plazo (7,5 años) en el cual no se encontraron diferencias en la evolución de la salud, la evolución física o la evolución intelectual ( 37 , 38 ). También se ha estudiado la utilización de β-bloqueantes durante el embarazo, encontrándose en estudios controlados que el riesgo de retraso del crecimiento, sufrimiento fetal agudo, mortalidad perinatal e hipoglucemia es prácticamente nulo, y actualmente se considera que el uso de estos fármacos es tan seguro como el de metildopa ( 38 , 39 ). Los antagonistas del calcio de tipo II son vasodilatadores potentes y se han utilizado para el tratamiento de la hipertensión durante el embarazo. El uso de nitrendipino y nifedipino afecta mínimamente al flujo sanguíneo uterino, y estos fármacos disminuyen las contracciones uterinas como consecuencia de sus propiedades relajantes del músculo liso; por tanto, pueden ser útiles como fármacos tocolíticos ( 40 ). Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) son los fármacos de elección en pacientes no embarazadas que tienen una miocardiopatía o una insuficiencia cardíaca congestiva y después de un infarto de miocardio, pero esta clase de fármacos antihipertensivos nunca debe utilizarse durante el embarazo ( 41 ). Las complicaciones fetales relacionadas son retraso del crecimiento, displasia tubular renal, insuficiencia renal, malformaciones óseas (defecto del desarrollo de la bóveda craneal, contracturas de las extremidades), oligohidramnios, ductus arterioso persistente, hipoplasia pulmonar, dificultad respiratoria y muerte neonatal ( 42 , 43 , 44 and 45 ). La FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos emitió una alerta frente al uso de inhibidores de la ECA durante el embarazo después del primer trimestre ( 46 ). La mayoría de los autores propone evitar estos fármacos incluso en pacientes que están planteando el embarazo. La preeclampsia requiere un control rápido de la hipertensión acelerada. Debido a su largo historial de uso en esta entidad, la hidralazina sigue siendo el fármaco de elección para la mayoría de los médicos. Se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular u oral y la dosis se ajusta hasta conseguir el efecto máximo ( 21 ). El labetalol combina sus propiedades y |3, se puede administrar por vía intravenosa y provoca una respuesta rápida. Nifedipino se ha utilizado por vía sublingual y consiguió un mejor control de la presión arterial en un pequeño estudio controlado en el que se comparó con hidralazina ( 40 ). Los antagonistas del calcio de tipo II son tocolíticos, lo que puede ser una ventaja para el tratamiento de las pacientes que tienen contracciones prematuras, pero es perjudicial en aquellos casos en los que el parto debería acelerarse. El uso de nitroprusiato debería evitarse por el potencial de acumulación de tiocianato. Se ha demostrado que el sulfato de magnesio es beneficioso durante la preeclampsia y hasta 24 horas después del parto.

Volver al principio MIOCARDIOPATÍA PERIPARTO La miocardiopatía periparto, una miocardiopatía dilatada relativamente infrecuente que se produce en mujeres en edad reproductora, se define como “un trastorno del músculo cardíaco que se presenta con clínica de insuficiencia cardíaca en el último mes de embarazo o en los 5 primeros meses después del parto” ( 47 , 48 ). Los criterios diagnósticos establecidos son (a) ausencia de una causa determinable de insuficiencia cardíaca, (b) ausencia de una cardiopatía preexistente y (c) limitaciones en el tiempo para el inicio de la enfermedad. Habría que hacer el diagnóstico diferencial con otras causas de insuficiencia cardíaca congestiva en el embarazo, como la preeclampsia y la embolia pulmonar, que pueden complicar las fases tardías del embarazo y el parto. Algunas publicaciones recientes sobre este tema estaban contaminadas por la inclusión de pacientes que se encontraban en el último trimestre de gestación y no en el último mes. Esta ampliación de la definición incluye la respuesta de pacientes que tenían una cardiopatía preexistente que se descompensa ante la sobrecarga de volumen impuesta por el embarazo, lo que enturbia las observaciones clínicas realizadas sobre este trastorno. Habría que excluir a este tipo de pacientes.

Figura 30.2. Factores de riesgo del desarrollo de miocardiopatía periparto (MCPP). Pts: pacientes. (De Demakis JG, Rahimtoola SH. Peripartum cardiomyopathy. Circulation 1971;44:964-968.) Herramientas de imágenes La miocardiopatía periparto complica 1 de cada 1.300 a 1 de cada 4.000 partos en Estados Unidos ( 49 , 50 and 51 ). Esta afección afecta a las mujeres de cualquier raza o edad o con cualquier número de partos previos, aunque los embarazos de mujeres de mayor edad, multigrávidas, de raza afroamericana y embarazos gemelares parecen representar las características predisponentes ( Fig. 30.2 ). La etiología de la miocardiopatía periparto es desconocida. Melvin et al ( 52 ) demostraron en 1982 una miocarditis en la biopsia de endomiocardio en 3 de 3 pacientes que acudieron con una miocardiopatía periparto. Por su parte, Sanderson et al ( 53 ) realizaron biopsias en 11 mujeres con miocardiopatía periparto en Nairobi y encontraron una miocarditis en proceso de curación en 5, y O'Connell et al ( 54 ) encontraron una miocarditis en 4 de 14 pacientes consecutivas en Estados Unidos. Por otro lado, Midei et al ( 55 ) describieron que 14 de 18 pacientes consecutivas (78%) con miocardiopatía periparto tenían miocarditis en la biopsia endomiocárdica, y Felker et al ( 56 ) ampliaron su estudio para incluir a 42 mujeres con miocardiopatía periparto que se sometieron a una biopsia. A pesar del retraso en la obtención de la biopsia 1-2 semanas después de la presentación, la incidencia de miocarditis siguió siendo alta (62%). Además, este grupo demostró que el pronóstico para las madres que tenían una miocardiopatía periparto es bueno en relación con las pacientes que tienen una miocardiopatía idiopática dilatada ( 57 ) ( Fig. 30.3 ). De las 42 pacientes incluidas en ese estudio, sólo 3 fallecieron (7%) y 3 se sometieron a un trasplante cardíaco ortotópico (7%) ( 56 ). La función ventricular mejoró en la mayoría de las pacientes. En nuestra experiencia, las mujeres que acuden poco después del parto tienen una insuficiencia cardíaca congestiva más profunda y una miocarditis más llamativa en la biopsia endomiocárdica, pero también presentan más posibilidades de una resolución espontánea. Según todos estos estudios, la miocardiopatía periparto es un trastorno de origen inmunológico. Se desconoce si el agente provocador es una infección vírica no demostrada o una respuesta inmunológica aberrante a un antígeno placentario o fetal. Al igual que sucede con otras miocardiopatías que se presentan con insuficiencia cardíaca, las pacientes que tienen una miocardiopatía periparto muestran niveles elevados de factor de necrosis tumoral α, interleucinas y receptores de señalización de apoptosis ( 58 ). Según los datos obtenidos de los Centers for Disease Control and Prevention, en los que se evaluaba a 245 pacientes embarazadas que habían fallecido recientemente por una miocardiopatía (el 70% con miocardiopatía periparto), el 48% había fallecido en los 42 días siguientes al parto y el 50% entre los 43 días y 1 año ( 59 ).

Figura 30.3. Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia según la causa subyacente de miocardiopatía. Sólo se muestran los casos de miocardiopatía idiopática y miocardiopatía producida por causas en las que la supervivencia fue significativamente diferente entre las pacientes que tenían miocardiopatía idiopática. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. (De Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342: 1077-1084.) Herramientas de imágenes Las pacientes que tienen una miocardiopatía periparto acuden con insuficiencia cardíaca, que es más grave si se inicia periparto y que tiene una presentación más sutil cuando aparece meses más tarde. Aproximadamente el 80% de los casos acude en los 3 primeros meses después del parto. Los síntomas de insuficiencia cardíaca pueden ser particularmente difíciles de diagnosticar en las pacientes que se encuentran en el último mes de embarazo y en el período posparto precoz, cuando la disnea, el edema y el cansancio pueden ser consecuencia de un embarazo y parto normales. Los signos físicos de insuficiencia cardíaca congestiva son evidentes, con distensión venosa yugular, estertores, congestión hepática y edema. Las pacientes que acuden precozmente pueden no tener cardiomegalia, y el choque de la punta se encuentra desplazado, a menudo en dirección superior. La radiografía de tórax confirma la presencia de congestión pulmonar y, habitualmente, cardiomegalia. En la ecocardiografía se demuestra un descenso importante de la contractilidad con grados variables de aumento de tamaño del corazón. El electrocardiograma es casi siempre anormal y muestra cambios inespecíficos en el segmento ST-onda T. El cateterismo cardíaco derecho (si se realiza) muestra presiones de llenado altas y descenso del gasto cardíaco que son compatibles con miocardiopatía. La angiografía coronaria debería realizarse únicamente cuando la paciente tiene varios factores de riesgo de arteriopatía coronaria o si se sospecha la presencia de disección coronaria. Nuestro grupo no realiza la biopsia endomiocárdica ni el cateterismo cardíaco derecho en pacientes con miocardiopatía periparto, a menos que no mejoren sus signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y la función ventricular en la ecocardiografía 2 semanas después de recibir tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca congestiva. Si las pacientes que tienen una miocardiopatía periparto que no responde a un tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca tienen una miocarditis en la biopsia endomiocárdica, se deberá pensar en el tratamiento con fármacos inmunosupresores. Aunque la biopsia endomiocárdica define la presencia de la verdadera miocarditis en pacientes con miocardiopatía periparto, no está claro que tenga ventajas terapéuticas porque el tratamiento inmunosupresor podría no ser eficaz en la función ventricular izquierda a largo plazo ( 60 ). El tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca debe aplicarse a las pacientes en el posparto, centrándose especialmente en la posible influencia de los fármacos sobre el útero y, en las pacientes que se encuentran en el último mes del embarazo, en el feto. El tratamiento estándar incluye la reducción de la poscarga, con diuréticos, administración de digoxina (si los signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva persisten a pesar del tratamiento reductor de la precarga y la poscarga), y tratamiento anticoagulante (si persiste el compromiso ventricular). En la serie inicial de Demakis ( 47 , 48 ), aproximadamente la mitad de las pacientes afectadas recuperó el tamaño normal de su corazón y

la mitad tenía cardiomegalia a los 6 meses de seguimiento. Las pacientes con cardiomegalia persistente mostraban el mismo mal pronóstico que las pacientes con miocardiopatía dilatada; el 80% falleció, con una supervivencia media de 4,7 años después de la presentación. Entre las pacientes cuyos corazones recuperaron su tamaño normal, el 14% falleció, ninguna de ellas por muerte cardiovascular. Este patrón de supervivencia ha persistido en todos los estudios posteriores y, hasta hace poco, el pronóstico de estas pacientes era malo. El reconocimiento precoz de la miocardiopatía periparto debida a la disponibilidad de la ecocardiografía, de tratamientos estándar más sofisticados para la insuficiencia cardíaca congestiva y la derivación para evaluación cardíaca completa de las pacientes que no respondían a un tratamiento precoz de la insuficiencia cardíaca, han mejorado el pronóstico. Cole et al ( 61 ) describieron la evolución ecocardiográfica de 14 pacientes con miocardiopatía periparto comparadas con sujetos control en ese mismo período. El índice del volumen telediastólico ventricular izquierdo fue de 95 frente a 67 ml/m2 , respectivamente; el índice del volumen telesistólico fue de 66 frente a 27 ml/m2 , respectivamente, y la masa de la pared ventricular izquierda fue de 139 frente a 96 g/m2 , con una fracción de eyección del 29 frente al 67%, respectivamente. A pesar de estos resultados, 13 de 14 pacientes mejoraron precoz y rápidamente con el tratamiento estándar, a pesar de que ninguna de las 5 mujeres que se sometieron a una biopsia endomiocárdica tenía una miocarditis en el estudio histológico. La mayoría de las mujeres requiere hospitalización en el momento de su presentación por la intensidad de los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. El tratamiento apropiado se administra hasta que se estabilice la situación de la paciente, lo cual puede conseguirse normalmente con un tratamiento médico estándar pero, en ocasiones, necesita tratamientos extraordinarios como la contrapulsación con balón intraaórtico o un dispositivo de asistencia ventricular izquierda. Como el grado de reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asociada a la miocardiopatía periparto es alto y como las pacientes son jóvenes, se deberán aplicar todos los medios necesarios para garantizar la supervivencia de la madre. Una vez dadas de alta del hospital, las pacientes son seguidas cada 2 semanas mediante una evaluación clínica y un ecocardiograma hasta que la función ventricular izquierda se estabiliza y la mejoría ya no prosigue. Los ecocardiogramas se repiten a los 3 y 6 meses en el posparto, y la función ventricular a los 6 meses representará, probablemente, la que tendrá la paciente posteriormente. Durante este intervalo se recomienda evitar la actividad enérgica y procurar que la madre no se encargue del niño para evitar la sobrecarga ventricular izquierda, lo que alteraría el remodelado durante la recuperación. Durante el seguimiento no hay ninguna otra prueba invasiva que sea útil. Los embarazos recurrentes en pacientes que han tenido una miocardiopatía periparto siguen siendo un problema. Demakis et al ( 48 ) describieron que entre 14 pacientes cuyos corazones volvieron a la normalidad, 8 intentaron 21 embarazos posteriormente. De estas 8 pacientes, 3 tuvieron una descompensación cardíaca transitoria que respondió al tratamiento de la insuficiencia cardíaca. De las 13 mujeres cuyos corazones no se recuperaron, 6 intentaron repetir el embarazo, 3 de ellas con deterioro y muerte. A través de una encuesta, Elkayam et al ( 62 ) identificaron a 44 pacientes que intentaron 60 embarazos después de documentar la miocardiopatía periparto. Se incluyeron pacientes que acudían en el último trimestre frente al último mes de embarazo. De las 28 pacientes con una función ventricular normalizada en reposo, se observó un descenso significativo de la fracción de eyección (del 56 y el 49%), y el 21% tuvo una insuficiencia cardíaca congestiva en los embarazos sucesivos. De las 16 pacientes que tenían una función ventricular en reposo anormal, la fracción de eyección disminuyó (desde el 36 al 32%), el 44% desarrolló una insuficiencia cardíaca congestiva sintomática al repetir el embarazo. No se encontraron casos mortales entre las mujeres cuya función ventricular se normalizó, pero la mortalidad fue del 19% cuando persistió la disfunción. Lampert et al ( 63 ) estudiaron la reserva contráctil ventricular de pacientes con miocardiopatía periparto en las que se normalizó la función ventricular. Estos autores utilizaron un mecanismo independiente de la frecuencia cardíaca para evaluar la contractilidad y la reserva ventriculares en respuesta a la infusión de metoxamina y dobutamina, con un deterioro de la reserva contráctil incluso en aquellas pacientes en las que se habría recuperado la función ventricular. Por tanto, después de la miocardiopatía periparto encontramos tres categorías de pacientes: las que tiene una función cardíaca anormal persistente, las que tienen una reserva cardíaca normal en reposo pero anormal con el estrés, y las que muestran un rendimiento ventricular normal en reposo y durante el estrés. El embarazo está contraindicado en las que no recuperan la función ventricular izquierda, que deberían recibir tratamiento a largo plazo para la insuficiencia cardíaca congestiva. En las que tienen insuficiencia cardíaca congestiva que no responde al tratamiento se puede efectuar un trasplante cardíaco ( 64 , 65 ), con una supervivencia favorable a largo plazo y una morbilidad comparable a la de las mujeres control de una edad similar. En cuanto a las mujeres que tienen una respuesta ventricular en reposo normal pero anormal ante el estrés, se puede llevar a cabo el embarazo, aunque se puede presentar una descompensación cardíaca. Por fortuna, esta descompensación suele responder al tratamiento médico, y no se esperan casos mortales maternos. En cuanto a las mujeres que tienen una respuesta ventricular normal en reposo y durante el estrés después de una miocardiopatía periparto, se puede repetir el embarazo con menos riesgo de descompensación.

Volver al principio TRASPLANTE El corazón trasplantado está denervado y puede tener limitaciones en la dilatación ventricular, haciendo que la carga hemodinámica del embarazo sea más difícil de controlar ( 66 ). Las pacientes que se someten a un trasplante cardíaco suelen tener hipertensión e hipercolesterolemia, y se enfrentan a la posibilidad de que se desarrolle una aterosclerosis acelerada en las arterias coronarias del corazón trasplantado, lo que aumenta el riesgo de compromiso cardiovascular. El embarazo puede interrumpir el seguimiento sistemático con biopsias endomiocárdicas debido al riesgo de exposición a la radiación del feto, lo que limita la capacidad del cardiólogo a diagnosticar y tratar con éxito el rechazo antes de que se desarrolle un compromiso hemodinámico. Los fármacos inmunosupresores suponen un riesgo potencial para el feto de alteraciones genéticas y de problemas de la función renal (ciclosporina), hueso, piel e integridad suprarrenal (prednisona) para la madre. Scott et al ( 67 ) revisaron la experiencia en 30 pacientes que se habían quedado embarazadas después del

trasplante. En conjunto, el 48% tenía hipertensión crónica, el 24% preeclampsia y el 28% había tenido un parto pretérmino. Seis episodios de rechazo requirieron un aumento del tratamiento inmunosupresor y 9 necesitaron aumentar la dosis de ciclosporina para mantener las concentraciones terapéuticas. De los 27 nacidos vivos, 10 fueron pretérmino (< 36 semanas), 5 fueron pequeños para la edad gestacional y 4 tuvieron complicaciones neonatales. No se describieron alteraciones congénitas. Los datos obtenidos del National Implantation Pregnancy Registry ( 68 ) confirmaron la elevada incidencia de recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer en 35 receptoras de trasplante con 47 embarazos. El riesgo parece ser similar en las receptoras de un trasplante de pulmón y corazón ( 69 ). El embarazo en portadoras de un trasplante cardíaco debe considerarse de alto riesgo para la madre y para el feto, y no se aconseja.

Volver al principio ANTICOAGULACIÓN Y EMBARAZO En ocasiones, las mujeres embarazadas requieren anticoagulación sistémica para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa o arterial o debido a la presencia de una prótesis. La anticoagulación sistémica expone a la madre y al feto a un riesgo significativo. El uso tanto de heparina como de warfarina puede provocar una hemorragia placentaria intraútero, dando lugar a un aborto espontáneo. La heparinización sistémica a largo plazo provoca osteoporosis. La heparina y la HBPM no atraviesan la barrera placentaria ni afectan al feto, mientras que la warfarina sí la atraviesa y provoca anticoagulación fetal. La administración de warfarina durante el primer trimestre provoca una embriopatía, y la exposición en cualquier momento de la gestación causa alteraciones en el sistema nervioso central del feto. Las semanas 6 a 12 de gestación parecen ser el intervalo crítico de tiempo para el desarrollo de la embriopatía debida a la exposición a warfarina, provocando una hipoplasia nasal o punteado epifisario. Las alteraciones producidas en el sistema nervioso central como consecuencia de la exposición a warfarina consisten en hemorragia y displasia de la línea media dorsal o ventral. Los datos sobre la HBPM son escasos. Ellison et al ( 70 ) encontraron una baja incidencia de complicaciones al utilizar 40 mg de HBPM una vez al día como profilaxis. Se alcanzaron concentraciones satisfactorias del factor anti-Xa y la prevención de la tromboembolia ( 70 ). Tradicionalmente, se ha pensado que la heparinización sistémica durante el embarazo tiene un riesgo elevado tanto para la madre como para el feto. Ginsberg y Hirsh ( 71 ) revisaron la literatura publicada en 1989 en un resumen de 106 estudios en los que se evaluaban 1.325 embarazos de mujeres que habían recibido tratamiento anticoagulante. Después de excluir las enfermedades asociadas, el riesgo de muerte materna fue del 2,5% (7 de 278 pacientes) entre las mujeres tratadas con heparina, y del 16,8% (95 de 567 pacientes) entre las tratadas con anticoagulantes orales. Estos autores también realizaron un estudio prospectivo de 77 mujeres con 100 embarazos a las cuales se había administrado heparina como prevención o tratamiento de una tromboembolia venosa en 98 embarazos y por sustitución de una válvula protésica en 2 ( 72 ). Las tasas de prematuridad, aborto, nacidos muertos, muertes neonatales y anomalías congénitas fueron similares a las encontradas en la población normal. Además, no se detectaron episodios de tromboembolias sintomáticas, y sólo se vieron dos episodios de hemorragia después de una media de 18 semanas de tratamiento por embarazo. La osteoporosis es una complicación potencial del tratamiento con heparina. En un estudio prospectivo sobre el uso de heparina en mujeres embarazadas ( 73 ) utilizando la densitometría ósea para evaluar la osteoporosis en 14 pacientes, se encontró que el 36% de los casos tenía un descenso mayor del 10% de las mediciones de la densidad mineral ósea en el fémur entre el período basal y el posparto inmediato, frente a 14 mujeres embarazadas control. Estos datos confirman que un tercio de las pacientes embarazadas tratadas con heparinización prolongada tienen probabilidades de desarrollar osteoporosis, incluso con dosis tan bajas como 15.000 unidades/d. Además, las pacientes raramente desarrollan anticuerpos asociados a heparina durante el embarazo, provocando trombosis y trombocitopenia ( 74 , 75 ). En una revisión de la literatura, Ginsberg y Hirsh ( 71 ) describieron una embriopatía por warfarina en 45 de 970 fetos expuestos y alteraciones en el sistema nervioso central en 26 de 970 pacientes. Entre los 22 casos de osteoporosis por heparina que se han descrito, 7 se han presentado en pacientes embarazadas. El desarrollo de la osteoporosis puede estar relacionado con la exposición total, y se ha descrito en pacientes que recibían entre 15.000 y 20.000 unidades diarias durante más de 6 meses. La HBPM es cada vez más utilizada en las pacientes embarazadas. Se trata de un fármaco más cómodo, se asocia a una incidencia menor de osteoporosis y de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), y parece ser al menos tan eficaz como la heparina no fraccionada (HNF) ( 76 ). Debido a los cambios que sufren el volumen de distribución y el peso corporal durante el embarazo, debería vigilarse el factor anti-Xa al menos una vez al mes ( 77 ). Según estos datos, la mayoría de los autores recomiendan la heparinización sistémica o la heparinización de bajo peso molecular durante las semanas de gestación críticas 6 a 12 y en las 2 últimas semanas del embarazo para permitir una inversión rápida de cara al parto. La dosis de 10.000 unidades dos veces al día por vía subcutánea es el tratamiento recomendado. El tiempo de tromboplastina parcial activado debe medirse 6 horas después de la administración de la heparina, y debería ser entre 1,5 y 2,0 veces el tiempo control. La warfarina se puede administrar durante el resto de la gestación con un riesgo bajo de embriopatía.

Volver al principio EMBARAZO EN MUJERES CON PRÓTESIS VALVULARES Es frecuente pedir a los cardiólogos que evalúen y traten la situación de las pacientes que tienen válvulas cardíacas protésicas durante el embarazo, o que aconsejen a mujeres jóvenes sobre la selección de una válvula artificial apropiada diseñada para aumentar al máximo las posibilidades de terminar con éxito y sin complicaciones el embarazo en el futuro ( 78 , 79 ). Sin embargo, los datos que nos podrían

ayudar a estas tareas son escasos ( Tabla 30.10 ) ( 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 and 87 ).

Complicaciones tromboembólicas (%)

Referencia

Tipo de prótesis

Número de embarazos

Nacidos vivos (%)

Trombos valvulares

Hanania et al (80)

Mecánica

95

53

11

9

0

Sbarouni et al (81)

Mecánica

151

73

9

5

0

Born et al (82)

Mecánica

35

63

8

3

0

Hanania et al (80)

Prótesis biológica

60

80

0

0

18

Sbarouni et al (81)

Prótesis biológica

63

83

0

0

35

Born et al (82)

Prótesis biológica

25

100

0

5

16

Embolias

Degeneración valvular (%)

Factores de riesgo relacionados con las válvulas durante el embarazo. Pueden aparecer problemas tanto tromboembólicos como producidos por la degeneración valvular.

Recientemente, Vongpatanasin et al ( 88 ) recomendaron la interrupción de warfarina en pacientes que intentaban quedarse embarazadas y administrar heparina subcutánea como tratamiento sustituto, dos veces al día, con una dosis que prolongara el tiempo de tromboplastina parcial activado en más de dos veces el tiempo control 6 horas después de su administración. Después de 12 semanas de gestación podría reemplazarse de nuevo por warfarina “hasta la mitad del tercer trimestre, después de lo cual se interrumpiría la administración de warfarina y se reiniciaría la utilización de heparina hasta el momento del parto”. A partir de una experiencia limitada, la FDA emitió inicialmente un aviso sobre que enoxaparina no debería utilizarse en pacientes con válvulas cardíacas protésicas debido a un riesgo evidente de trombosis valvular. Ginsberg et al ( 89 ) y Topol ( 90 ) refutaron estos argumentos y recomendaron (a) utilizar un tratamiento intensivo con HNF en todo el embarazo, (b) ajustar la dosis de HBPM durante todo el embarazo, y (c) utilizar HNF o HBPM hasta la semana 13 y de nuevo antes del parto. Ambos autores alertaron sobre la necesidad de mantener el tratamiento con HNF o HBPM dentro de las dosis terapéuticas, pues, de lo contrario, se podría provocar una trombosis valvular precoz. En resumen, (a) el embarazo de una mujer que tiene una prótesis valvular supone un riesgo significativo para la madre y para el feto; (b) el embarazo es un estado de hipercoagulabilidad, y no es raro encontrar trombosis valvular o complicaciones tromboembólicas, en particular en mujeres con prótesis mecánicas y en especial en mujeres con sustitución de la válvula mitral; (c) las bioprótesis pueden sufrir una degeneración acelerada durante o poco después del parto; (d) los riesgos para la madre y el feto aumentan en presencia de insuficiencia cardíaca congestiva avanzada, y no se aconseja el embarazo en mujeres que tienen válvulas cardíacas artificiales y síntomas de insuficiencia cardíaca significativa, y (e) no se puede recomendar el uso de heparina como el único fármaco anticoagulante durante el embarazo, y debería combinarse con warfarina después de la semana 12 de gestación en mujeres portadoras de una prótesis cardíaca mecánica que requieren tratamiento anticoagulante.

Volver al principio CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA DURANTE EL EMBARAZO Una cardiopatía valvular nativa o protésica grave y, más raramente, una coronariopatía sintomática pueden requerir una intervención quirúrgica en mujeres embarazadas. La tasa de mortalidad asciende hasta el 20% entre las mujeres embarazadas con una cardiopatía

valvular nativa e insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV ( 91 ). Aunque la comisurotomía con balón de la estenosis mitral o la angioplastia coronaria transluminal percutánea en la cardiopatía isquémica pueden ser útiles en mujeres embarazadas que tienen una anatomía mitral o coronaria apropiadas, la mayoría de las demás pacientes con enfermedades valvulares o coronarias requiere algo más que el tratamiento médico, y debería someterse a una cirugía con circulación extracorpórea. Pomini et al ( 92 ) examinaron 59 informes de cirugía cardíaca realizada con ayuda de una circulación extracorpórea entre 1958 y 1992. La circulación extracorpórea puede comprometer a la placenta y al feto como consecuencia de la hipotermia, del descenso de la perfusión arterial y de las alteraciones en la coagulación, así como del desequilibrio ácido-base. Las tasas de mortalidad materna y fetal comunicadas fueron del 2,9 y 20,2% en conjunto, respectivamente, pero del 0 y 12%, respectivamente, en los 40 casos descritos más recientemente (entre 1975 y 1991). La hipotermia altera el intercambio de oxígeno placentario, y se ha demostrado que inicia las contracciones uterinas. La mortalidad fetal en la fase embrionaria asociada a una circulación extracorpórea con hipotermia fue del 24%, y la mortalidad asociada a una perfusión normotérmica del 0%. Los signos de sufrimiento cardíaco fetal disminuyeron cuando aumentó la velocidad de la bomba, y se recomienda utilizar un flujo de derivación cardiopulmonar de volumen elevado con una monitorización fetal apropiada para garantizar que el procedimiento sea adecuado. Por tanto, se recomienda utilizar una derivación normotérmica con volúmenes altos. Además, se recomienda colocar a las mujeres en decúbito lateral izquierdo durante la cirugía cuando el embarazo ha sobrepasado la semana 20 de gestación para garantizar que el útero no obstruye α consecuencia de la compresión directa de la vena cava inferior. Las soluciones de parada hiperpotasémicas pueden alcanzar la circulación fetal y deberían evitarse siempre que fuera posible. Por último, la duración de la circulación extracorpórea debe reducirse y el quirófano debe estar preparado para realizar una cesárea ( 78 ).

Volver al principio INFARTO DE MIOCARDIO ASOCIADO A EMBARAZO La coronariopatía sintomática y el infarto de miocardio son infrecuentes durante el embarazo (aproximadamente, 1 de cada 36.000 partos ( 93 ). No obstante ( 94 , 95 , 96 , 97 , 98 and 99 ), como las mujeres embarazadas pueden desarrollar una disección arterial coronaria espontánea ( 100 , 101 and 102 ) y como la población de mujeres que intenta quedarse embarazada tiene cada vez una edad mayor ( 103 ), los cardiólogos deben estar familiarizados con este potencial problema. Otros factores de riesgo de infarto de miocardio durante el embarazo son la hipertensión crónica, la diabetes, la eclampsia y la preeclampsia grave ( 93 ).

Volver al principio EMBARAZO EN MUJERES CON CARDIOPATÍA CONGÉNITA O ADQUIRIDA Las mujeres que tienen una cardiopatía congénita o adquirida con o sin corrección quirúrgica requieren un seguimiento durante el embarazo. Siu et al ( 104 ) examinaron prospectivamente los riesgos asociados al embarazo para la madre y para el recién nacido en mujeres con cardiopatía conocida. Estos investigadores incluyeron a 562 pacientes consecutivas y determinaron el resultado de 599 embarazos. Las complicaciones cardíacas para la madre (edema pulmonar, arritmia, ictus o muerte cardíaca) complicaron el 13% de los embarazos y fueron factores predictivos el antecedente de descompensación cardíaca o arritmia, una mala clase funcional o cianosis, limitación del flujo izquierdo y disfunción sistólica ventricular izquierda. Las pacientes experimentaron un riesgo de episodios cardíacos primarios o secundarios del 4, 31 y 68% con ninguno, uno y más de un factor predictivo, respectivamente. Las complicaciones neonatales se presentaron en el 20% de los embarazos y se asociaron a una mala clase funcional materna o cianosis, limitación del flujo izquierdo, anticoagulación, tabaquismo y gestaciones múltiples. Las bases de datos a largo plazo confirman una mayor proporción de embarazos de alto riesgo asociada a la cardiopatía congénita frente a la cardiopatía reumática ( 105 ). Por su parte, Wooley y Sparks ( 106 ) resumieron cinco estudios clínicos de 490 pacientes que tenían una cardiopatía congénita y que se habían quedado embarazadas, y describieron una mortalidad materna del 0,53% y una mortalidad fetal del 18,90%. Los defectos cardíacos que pueden suponer un riesgo más elevado para las pacientes son el complejo de Eisenmenger, la hipertensión pulmonar, los defectos cardíacos cianosantes y la aortopatía asociada al síndrome de Marfan ( 107 ) y la coartación. Perloff ( 108 ) identificó las secuelas existentes después de la corrección quirúrgica congénita y que aumentaban la preocupación sobre la evolución de la madre y el feto, y que comprendían (a) la elevación residual de la resistencia vascular pulmonar, (b) la estenosis o insuficiencia aórtica residuales, (c) la disfunción ventricular izquierda o derecha persistente, (d) una aortopatía después de la reparación o sustitución de la aorta o de la válvula aórtica, (e) resistencia desconocida del material protésico, y (f) defectos residuales posreparación de un cleft mitral ( 109 , 110 , 111 and 112 ) ( Tabla 30.11 ). Algunas cardiopatías adquiridas también aumentan el riesgo durante el embarazo ( 113 , 114 , 115 , 116 and 117 ).

Elevación residual de la resistencia vascular pulmonar

Disfunción ventricular persistente

Insuficiencia valvular residual

Dispositivos o materiales protésicos Aortopatía

Volver al principio COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES, DEL TRATAMIENTO TOCOLÍTICO Los fármacos tocolíticos disminuyen la contractilidad uterina y se utilizan para prolongar la gestación, normalmente después de la semana 34, para permitir la maduración de los pulmones fetales ( 118 ). Estos fármacos se utilizan hasta en el 5% de todos los embarazos ( 118 ), aunque existen pocos datos que apoyen su uso a largo plazo ( 118 ). Los fármacos utilizados son magnesio, medicamentos β-simpáticos y, recientemente, los antagonistas del calcio ( 118 , 119 ). En un estudio, hasta el 4,4% de las mujeres expuestas a fármacos tocolíticos desarrolló un edema de pulmón ( 120 ). Los cardiólogos deben conocer la naturaleza peculiar de esta complicación potencialmente mortal para que puedan colaborar con los obstetras. Pisani y Rosenow ( 120 ) revisaron 22 años de literatura médica y describieron 58 casos. Los fármacos más utilizados fueron los βsimpaticomiméticos; en dos tercios de las mujeres se utilizaron corticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal. La duración media del tratamiento fue de 54 horas, pero el síndrome puede aparecer después de tan sólo 24 horas de exposición y, en algunos casos, los síntomas aparecen hasta 12 horas después de interrumpir la administración del fármaco. Las pacientes aquejaban disnea (76%), dolor torácico (24%) y tos (17%). En ocasiones, las mujeres afectadas tenían fiebre (temperatura mayor de 38 °C; 14%), raramente tenían hipotensión, y uniformemente mostraban estertores pulmonares. Las radiografías de tórax demostraron infiltrados pulmonares bilaterales (81%) y raramente derrame. La ecocardiografía, sólo en 7 pacientes, reveló una función ventricular izquierda normal. El cateterismo derecho demostró unas presiones de llenado elevadas sólo en 2 de 9 casos y el índice cardíaco fue mayor de 6 l/min/m2 . El tratamiento incluye la interrupción del tratamiento tocolítico y la administración de oxígeno suplementario y diuréticos por vía intravenosa; la respuesta suele ser rápida. La mortalidad maternofetal es rara, a menos que la situación de la madre se complique por una sepsis o por un distrés respiratorio. La etiología del edema de pulmón tocolítico es desconocida pero no parece estar relacionada con una disfunción miocárdica. Hay otras entidades que se pueden presentar con un cuadro similar, como la miocardiopatía periparto, la embolia de pulmón, la aspiración con distrés respiratorio agudo, el neumomediastino y la embolia de líquido amniótico. Este último cuadro, aunque raro (incidencia de 1 por cada 8.000 a 1 por cada 80.000 partos) se asocia a colapso cardiovascular, dificultad respiratoria o coagulopatía intravascular diseminada, y resulta rápidamente mortal en más del 80% de los casos ( 121 ). En un estudio poblacional reciente en el que se incluyeron más de 1 millón de partos se reveló una frecuencia de embolia de líquido amniótico de 1 cada 20.646 casos, con una mortalidad materna del 26,4%. Entre los casos diagnosticados de embolia de líquido amniótico el 66% tenía una coagulación intravascular diseminada (CID), un 72% mostraba una hemorragia y el 47% tenía un shock obstétrico ( 122 ). En un registro similar se detectó una mortalidad materna del 61% con una supervivencia neurológica intacta sólo en el 15% de los casos ( 123 ). En esta serie, el 70% de las embolias de líquido amniótico se produjo durante el parto, el 19% durante una cesárea una vez producido el alumbramiento, y el 11% después de un parto por vía vaginal normal ( 123 ). Por tanto, la embolia de líquido amniótico se presenta como un cuadro muy variable y es la responsable de hasta un tercio de las muertes maternas ( 124 ). El tratamiento consiste en oxigenación, soporte circulatorio y mantenimiento de la coagulación ( 125 ). El riesgo de desarrollar edema de pulmón como consecuencia del tratamiento tocolítico parece estar relacionado, en parte, con la dosis, el número de fármacos utilizados y la forma de administración (intravenosa frente a subcutánea). Perry et al ( 126 ) estudiaron a 8.709 mujeres que recibieron una infusión subcutánea continua de terbutalina para detener el parto pretérmino. Las pacientes fueron seguidas diariamente en el hospital o en su domicilio. El edema de pulmón apareció sólo en el 0,32% de los casos (28 de 8.709 pacientes). De las 28 mujeres afectadas, 17 estaban recibiendo entre uno y tres fármacos tocolíticos e hidratación intravenosa intensiva. Parece que el tratamiento tocolítico se puede administrar de una manera relativamente segura, aunque las pacientes que reciben determinadas pautas, infusiones de varios fármacos e hidratación intravenosa suplementaria deben vigilarse más estrechamente.

Volver al principio ARRITMIAS EN LA MUJER EMBARAZADA Page (127), Cox y Gardner ( 39 ), Joglar y Page (128) y Rutherford ( 129 ) revisaron recientemente el tratamiento de la arritmia durante el embarazo. El estrés hemodinámico que se sufre durante el embarazo puede exacerbar las arritmias, y el tratamiento de los trastornos del ritmo supone un riesgo para la madre y también para el feto ( 130 , 131 and 132 ). El embarazo altera significativamente la absorción y el metabolismo de los fármacos como consecuencia de (a) la alteración de la motilidad gastrointestinal, (b) la expansión del volumen plasmático, (c) el descenso de las proteínas plasmáticas, (d) las alteraciones inducidas por la progesterona en el metabolismo hepático, y (e) el aumento del flujo sanguíneo renal. Por tanto, puede ser necesario medir a menudo las concentraciones de los fármacos ( 127 , 128 , 129 and 130 ). El riesgo de teratogenia por la exposición a fármacos es mayor en el primer trimestre del embarazo, y durante este tiempo debería evitarse su utilización, si es posible ( Tabla 30.12 ).

Volver al principio SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO El síndrome antifosfolipídico debe sospecharse en madres que tienen trombosis arterial o venosa, trombocitopenia, enfermedad neurológica o aborto recurrente. La pérdida del feto se asocia a trombosis de la vasculatura uteroplacentaria. Los anticuerpos antifosfolípido reconocen un cofactor plasmático en el trofoblasto o en la superficie de las células endoteliales que produce un estado procoagulante ( 133 ). Las mujeres que tienen lupus eritematoso sistémico con anticoagulante lúpico o anticuerpos antifosfolípido tienen unas posibilidades mayores del 60% de perder el embarazo, frente a las pérdidas del 15% entre las mujeres que tienen lupus eritematoso sistémico sin estos anticuerpos. Parece que el anticuerpo antifosfolípido provoca infarto o trombosis en la placenta, con la consecuente pérdida del feto. Silveria et al ( 134 ) trataron con prednisona y aspirina a 11 pacientes consecutivas que tenían resultados positivos en la prueba de anticardiolipinas (antifosfolípidos) con la pérdida de al menos un feto. Este tratamiento consiguió una mejoría de la tasa de nacidos vivos, del 15,6% antes del tratamiento al 100% después del tratamiento, sin reacciones adversas significativas para la madre o el feto. Como opciones de tratamiento del síndrome antifosfolipídico se ha propuesto utilizar heparina, aspirina en dosis bajas e inmunoglobulinas por vía intravenosa. En un estudio prospectivo, a doble ciego y controlado con placebo en el que se incluyeron sólo 50 pacientes que tenían anticuerpos antifosfolípido y tres o más pérdidas fetales, el uso de 75 mg/día de aspirina no influyó en la tasa de nacidos vivos comparado con placebo (el 80 frente al 85%, respectivamente) ( 135 ). De igual modo, Branch et al ( 136 ) no encontraron diferencias en la evolución maternofetal cuando se añadieron inmunoglobulinas por vía intravenosa a una pauta que incluía aspirina y heparina en pacientes que tenían anticuerpos antifosfolípido. Es importante interrumpir el ciclo trombogénico por anticardiolipinas porque las pacientes que tienen este síndrome desarrollan una disfunción diastólica ventricular a lo largo del tiempo ( 137 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La miocardiopatía periparto sigue siendo un área controvertida en el tratamiento de las mujeres embarazadas o en el período periparto. La etiología de este síndrome se desconoce. Basándonos en la suposición de que esta afección se asocia a una inflamación del miocardio, se desconoce el antígeno frente al cual se dirige la respuesta inmunitaria. También es evidente que la miocardiopatía periparto con o sin miocarditis se resuelve espontáneamente en una alta proporción de pacientes. Por tanto, hemos adoptado la postura de que, una vez reconocida la miocardiopatía periparto, las pacientes deben recibir el tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca durante 2 semanas. Si aparecen indicios ecocardiográficos claros de mejoría en el estado miopático, no es necesario obtener una biopsia endomiocárdica. Si el estado miopático no mejora o se deteriora, la paciente se somete a una biopsia endomiocárdica, y los casos que tienen endocarditis reciben tratamiento con fármacos inmunosupresores a la espera de que mejore la función ventricular izquierda. No es probable que respondan las pacientes que tienen valores muy bajos de la fracción de eyección (< 15%) y en las que han transcurrido más de 4 meses desde el parto, aunque se haya demostrado la miocarditis. No se aconseja que las pacientes en quienes la función ventricular no vuelve a la normalidad en reposo o cuya prueba de esfuerzo es positiva después de una miocardiopatía periparto vuelvan a quedarse embarazadas. Un segundo tema de controversia es el uso de anticoagulantes en pacientes embarazadas. Algunos autores recomiendan usar heparina o HBPM durante todo el embarazo para evitar embriopatías o alteraciones del sistema nervioso central relacionadas con warfarina. Otros autores han observado unas tasas tan bajas de embriopatías y alteraciones del sistema nervioso central cuando utilizan warfarina, que emplean este fármaco durante todo el embarazo, hasta el parto. A menos que la paciente declare su deseo de quedarse embarazada y cambie de warfarina a heparina antes de la concepción, la mayoría de los casos que reciben tratamiento crónico con anticoagulantes acuden a su médico cuando ya están embarazadas. Estas pacientes ya han sufrido la mayoría de los riesgos potenciales de embriopatía en el momento en que el médico tiene noticia del embarazo. En conjunto, el riesgo para la paciente y el feto parece ser menor si se interrumpe el tratamiento con warfarina antes de que empiece el embarazo y si se usa heparina o HBPM al menos en las primeras 12 semanas de gestación. Por tanto, warfarina se puede usar hasta el mismo momento del parto, momento en el que debe sustituirse para que el parto y el alumbramiento tengan lugar sin una hemorragia importante.

Fármaco

Clasificación (VaughanWilliams)

Categoría de Unión a Concentración Relación Relación leche embarazo proteínas Reacciones adversas terapéutica fetomaterna maternaplasma según la (%) FDA

Digoxina

0,5-2,0 ng/ml

20-25

˜1

0,6-0,9

C

Bajo peso al nacer

Adenosina

NA

NA

ND

ND

C

Ninguna

Concentración baja de

Quinidina

1A

3-6 μg/ml

70-80

0,24-1,40

0,71

C

plaquetas

Procainamida 1A

4-8 μml

15-20

0,28-132

˜1

C

Ninguna

Disopiramida 1A

2-4 μg/ml

35-90

0,39

0,9

C

Contracción uterina

Lidocaína

1B

1,5-5,0 μg/ml

60-80

0,5-0,6

˜1

B

Efectos secundarios cardiovasculares

Mexiletina

1B

0,5-2,0 μg/ml

60-75

1,0

0,78-1,89

C

Descenso de la frecuencia cardíaca, bajo peso al nacer, puntuación de APGAR baja

Tocainida

1B

4-10 μg/ml

10-15

ND

ND

C

ND

Fenitoína

1B

10-20 μg/ml

90

0,65-1,00

0,12-0,45

C

Retraso mental y del crecimiento

Flecainida

1C

< 0,2-1,0 μg/ml

40

0,70-0,83

1,57-2,18

C

Ninguna

Encainida

1C

0,5-1,0 μg/ml

75-85

ND

ND

B

Ninguna

Propafenona 1C

0,2-3,0 μg/ml

˜95

0,14-0,20

0,14-0,20

C

Ninguna

βbloqueantes

Variable

Variable

Variable

Variable

C

Posiblemente, frecuencia cardíaca baja, hipoglucemia

Amiodarona 3

1,0-2,5 μg/ml

96

0,09-0,14

2,25-9,00

C

Función tiroidea baja, retraso del crecimiento, parto prematuro

Sotalol

3

ND

ND

ND

ND

B

Efecto β-bloqueante

Bretilio

3

0,5-1,0 μg/ml

0-8

ND

ND

—

ND

Verapamilo

4

15-30 ng/ml

90

0,17-0,40

0,23-0,94

C

Bloqueo cardíaco, hipotensión

Diltiazem

4

50-300 ng/ml

80-90

ND

ND

C

¿Teratógeno?

Furosemida

NA

NA

Atraviesa la placenta

C

Concentraciones bajas de Na+, K+, glucosa

Heparina

NA

NA

No atraviesa la placenta

C

Aborto

Cumarínicos

NA

NA

Atraviesan la placenta

D

Aborto, hemorragia

2

APGAR: actividad, pulso, gesto de dolor, aspecto, respiración; FDA: Food and Drug Administration; NA: no aplicable; ND: no determinado. De Rutherford JD. Management of cardiovascular disease during pregnancy. En: Smith TW, ed. Cardiovascular therapeutics. Philadelphia: WB Saunders, 1996;695-701; y de Cox JL, Gardner MJ. Treatment of cardíac arrhythmias during pregnancy. Prog Cardiovasc Dis 1993;36:137-178.

La elección de la prótesis valvular cardíaca es un tercer tema controvertido en el tratamiento de las pacientes embarazadas. Las pacientes con prótesis biológicas tienen una tasa de nacidos vivos mucho más alta y normalmente no requieren anticoagulación crónica, aunque la degeneración natural de las prótesis biológicas en pacientes de este grupo de edad complica el embarazo y el parto. Las prótesis mecánicas no degeneran pero se asocian a una tasa más alta de complicaciones tromboembólicas como trombosis valvular y fenómenos embólicos en el sistema nervioso central y periférico. La mayoría de estas complicaciones tromboembólicas se presenta en pacientes que reciben un tratamiento anticoagulante inadecuado. Personalmente, prefiero implantar prótesis mecánicas incluso en pacientes que deseen un embarazo en el futuro. Cuando la paciente está resuelta a quedarse embarazada, la conversión de warfarina por una anticoagulación con heparina o HBPM hasta después del primer trimestre y el control estricto del tratamiento con warfarina deberían disminuir la posibilidad de complicaciones tromboembólicas. No todos los médicos están dispuestos a seguir a pacientes que tienen una cardiopatía congénita o adquirida corregida durante el embarazo. Estas pacientes sufren muchas veces complicaciones potencialmente mortales antes de la cirugía, y la propia cirugía suele ser de alto riesgo. Una vez que las pacientes han sobrevivido a estos riesgos, son muchos los médicos que se muestran cautos ante la decisión de la paciente de incurrir en un acto que algunos considerarían un riesgo adicional innecesario. También es posible que el trastorno genético de la madre se transmita a cualquiera de sus hijos. Hay médicos que se identifican con el deseo de la paciente de tener y educar a hijos, a pesar de los riesgos que supone para ella. Debemos comprobar que la paciente está informada sobre el riesgo potencial de que su trastorno cardíaco se pueda trasmitir a sus descendientes. Si la paciente está dispuesta a aceptar este riesgo, se realiza una evaluación cardiovascular completa para valorar su capacidad cardiopulmonar para mantener el estrés cardiovascular que suponen un embarazo y parto normales. En ocasiones, se determina que el riesgo es demasiado grande a partir de una resistencia vascular pulmonar elevada, presiones de llenado altas, disfunción ventricular izquierda o derecha, aortopatía o corrección inadecuada de las alteraciones congénitas ( 16 , 17 ). La mayoría de las mujeres está dispuesta a aceptar la decisión de evitar el embarazo después de una evaluación del riesgo minuciosa.

Volver al principio FUTURO Al conocerse mejor la fisiopatología de trastornos como la preeclampsia y la miocardiopatía periparto conseguiremos tratamientos más eficaces. Al avanzar la biología vascular podremos usar pautas de anticoagulación más eficaces en pacientes que tienen alteraciones trombogénicas. Las evaluaciones cardiovasculares más minuciosas durante el embarazo, incluidos la ecocardiografía de esfuerzo o con dobutamina y el estudio de imagen con resonancia magnética, nos permitirán identificar mejor a las pacientes que tienen una cardiopatía congénita adquirida o corregida y que pueden proceder con seguridad con un embarazo y el parto. Existe poca controversia sobre los riesgos de utilizar fármacos antiarrítmicos con independencia del estado del embarazo. Estos fármacos no se usan muy a menudo y, cuando se hace, deben ser elegidos cuidadosamente para evitar problemas teratógenos y maternos. Es probable que se lleve a cabo una proporción creciente de embarazos de alto riesgo en mujeres de mayor edad o con una cardiopatía preexistente. Estos factores darán lugar a un crecimiento y desarrollo continuados de las relaciones entre los médicos dedicados al ámbito de la cardiología y los obstetras que atienden los casos alto riesgo, unas relaciones que ya son importantes. También es probable que se descubra en un futuro cercano la etiología de la preeclampsia. Un mayor conocimiento de la biología vascular y de sus alteraciones durante el embarazo nos permitirán reconocer debidamente las alteraciones subyacentes asociadas a esta complicación del embarazo potencialmente mortal. Una vez que entendamos la fisiopatología, es casi seguro que podremos introducir un tratamiento efectivo, reduciendo significativamente la morbilidad y mortalidad maternofetales. Apenas estamos comenzando a entender la fisiopatología de la miocardiopatía periparto. Si esta afección se asocia a una miocarditis, parece lógico que la etiología sea inmunológica. Es improbable que el agente causal sea vírico y más probable que esté relacionado con la alteración de un antígeno placentario. El conocimiento de la fisiopatología de la afección nos permitirá reconocer y tratar mejor a las pacientes que presentan este trastorno. Una vez conocida la fisiopatología, esperamos que se puedan recuperar casi todas las pacientes que tienen miocardiopatía periparto, frente a la tasa de recuperación cercana al 50% que alcanzamos en estos momentos. Aunque disponemos de nuevas formas de tratamiento anticoagulante como la HBPM, los fármacos antiagregantes, los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria, es improbable que logremos mejoras significativas en el riesgo de las pacientes que se queden embarazadas y que requieren tratamiento anticoagulante. De nuevo, los progresos en este ámbito dependen de los avances en la biología vascular. Los estrógenos, la progesterona y las alteraciones de otras hormonas relacionadas con el embarazo que afectan a la reactividad vascular y plaquetaria pueden servir como un nido para la formación del trombo. El tratamiento anticoagulante

eficaz depende de que el médico conozca estas alteraciones y consiga la interrupción apropiada de los cambios relacionados con el embarazo. Una vez reconocidas y comprendidas estas anomalías trombogénicas, se espera que el embarazo se pueda llevar a cabo de una forma más segura en mujeres que tienen prótesis valvulares mecánicas. Aunque es posible corregir más precozmente una cardiopatía congénita o adquirida, es improbable que la reparación precoz de estos trastornos altere significativamente el riesgo asociado con el embarazo y parto para estas pacientes. Una evaluación cardiovascular más detallada durante el embarazo, incluidas la ecocardiografía de esfuerzo con dobutamina y la resonancia magnética con o sin ejercicio, nos permitirá identificar mejor aquellos casos que puedan continuar de forma segura con el embarazo y el parto. Ya se están utilizando dosis y duraciones más seguras del tratamiento tocolítico. La falta de conocimientos sobre el edema de pulmón relacionado con el tratamiento tocolítico es consecuencia, principalmente, de una investigación inadecuada de la afección en estas pacientes, relativamente escasas. A pesar del pequeño número de pacientes que tienen este trastorno, se puede verificar su naturaleza y diseñar las pautas de tratamiento más apropiadas. El aumento de riesgo asociado al uso de fármacos antiarrítmicos se ha reconocido en mujeres no embarazadas. Este riesgo aumenta aún más con el embarazo porque se modifican tanto la absorción como el metabolismo de los fármacos en relación con el embarazo. Por tanto, durante el embarazo debe evitarse en la medida de lo posible el tratamiento farmacológico y, cuando se utilice, se deben administrar fármacos que no comporten un riesgo teratógeno. Nuestros conocimientos actuales sobre el tratamiento médico en el embarazo son rudimentarios y se basan principalmente en datos recopilados en animales, con pocos estudios realizados en el hombre. Si queremos mejorar nuestros conocimientos sobre el tratamiento de estas pacientes cardiológicas, es necesario que los obstetras, los cardiólogos, los farmacólogos y los farmacoepidemiólogos aporten datos sobre la relación riesgo/beneficio, las concentraciones de los medicamentos utilizados en la madre, la leche materna y el feto, y la forma en que se alteran durante el embarazo.

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Capítulo 31 Mujeres Y Enfermedad Cardíaca Judith Hsia Joann E. Manson VISIÓN GENERAL La enfermedad cardíaca sigue siendo la principal causa de muerte en mujeres en Estados Unidos ( Tabla 31.1 ); la cardiopatía isquémica (CI) causa por sí sola 241.662 muertes cada año ( 1 ). A pesar de los esfuerzos realizados en educación pública, sólo el 46% de las mujeres identifica ban la enfermedad vascular como la principal causa de muerte en 2003, aunque esta cifra ha mejorado con respecto al 30% detectado en 1997 ( 2 ). Los factores de riesgo de CI son similares en hombres y mujeres, aunque la magnitud del riesgo asociado a algunos de ellos es diferente entre ambos sexos. Por ejemplo, la diabetes mellitus confiere un riesgo mayor ( 3 ) y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) confiere una protección mayor a las mujeres ( 4 ). Una vez que las mujeres desarrollen la CI son menos dadas a buscar asistencia médica por síntomas coronarios agudos que los hombres ( 5 ) y tienen una peor evolución después del infarto de miocardio ( 6 ).

Volver al principio FACTORES DE RIESGO DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN MUJERES La prevalencia de los factores de riesgo modificables suele aumentar con la edad ( Tabla 31.2 ). El consumo de cigarrillos es una excepción. En 2002, el 25, 22, 24, 21 y 9%, respectivamente, de las mujeres con edades comprendidas entre 18 y 24, 25 y 49, 35 y 44, 45 y 64 y 65 años o más fumaban, un porcentaje algo menor que el encontrado en hombres ( 7 ). La edad media en el momento de la menopausia en Estados Unidos es de 51 años. En consecuencia, los años de la posmenopausia siguen suponiendo una proporción significativa de la vida de las mujeres. En la menopausia se alcanza un estado relativamente hipoestrogénico, que afecta negativamente a varios factores de riesgo de CI. Por tanto, aunque las intervenciones que se dirigen a la prevención de la CI deben implantarse en todas las edades, la necesidad de adoptar medidas de prevención eficaces es particularmente aguda durante y después de la menopausia. En un estudio longitudinal en mujeres premenopáusicas que sufrían una menopausia natural, la concentración plasmática de colesterol total aumentó en un 6%, los triglicéridos en un 11% y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en un 10%, cifras todas ellas significativamente mayores que las concentraciones premenopáusicas ( 9 ). El C-HDL comenzó a caer 2 años antes de la última menstruación y fue disminuyendo gradualmente, pero significativamente, con la menopausia. Otros cambios desfavorables que tienen lugar durante la menopausia son la aparición de unas partículas de C-LDL más pequeñas ( 10 ) y aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) ( 11 ). El aumento de peso es frecuente durante la edad media de la vida en las mujeres pero parece ser independiente del estado de menopausia ( 12 ). La menopausia se asocia a un incremento gradual de la presión diastólica, independiente de la edad ( 13 ). Los resultados del estudio de las concentraciones de glucosa e insulina durante la menopausia son variables.

Volver al principio PREVENCIÓN PRIMORDIAL Las medidas de prevención primordial, prevención primaria y prevención secundaria reducen el riesgo de CI a lo largo de la vida de la mujer. El objetivo de la prevención primordial es detener el desarrollo de los factores de riesgo coronario, normalmente siguiendo estilos de vida saludables. No es probable que las mujeres reciban consejos sobre el estilo de vida; menos del 5% de los médicos aconseja a las mujeres participar en actividades físicas al menos 6 días por semana, tal como se recomienda en las guías nacionales ( 14 ). En 2004 la American Heart Association y el American College of Cardiology (AHA/ACC) emitieron conjuntamente unas guías de prevención cardiovascular para la mujer ( 15 ). Las intervenciones sobre el estilo de vida, normalmente apropiadas tanto para la prevención primordial como para la prevención primaria y secundaria, y que se clasifican como recomendaciones de clase I, es decir, útiles y eficaces en la prevención de la enfermedad cardiovascular en mujeres, incluían (a) no fumar, (b) realizar al menos 30 minutos de una actividad física moderada o intensa la mayoría de los días de la semana, (c) mantener un peso saludable, y (d) consumir una dieta cardiosaludable que incluya variedad de frutas, verduras, cereales, productos lácteos bajos en grasa o semidesnatados o desnatados, pescado, legumbres y proteínas, con un contenido bajo en grasas saturadas. El seguimiento de un estilo de vida sano reduce el riesgo coronario. En los 14 años de seguimiento de la cohorte del estudio Nurse's Health Study ( 16 ), la incidencia de CI fue un 80%más baja entre mujeres que no fumaban, no tenían sobrepeso, mantenían una dieta sana, participaban en una actividad física moderada o enérgica 30 minutos al día y tenían un consumo moderado de alcohol frente a las mujeres que no cumplían estas prácticas de estilo de vida.

Edad (años)

25-34

35-44

45-54

55-64

65-74

75-84

> 85

Todas a

Número de muertes por todas las causas

12.926 33.510 63.217 99.181 189.379 361.187 447.998

1.233.004

PORCENTAJE DE MUERTES TOTALES

Cardiopatía

8,4

11,9

16,0

20,1

34,5

30,0

38,2

29,3

16,5

27,7

38,7

41,3

24,1

22,0

9,8

21,6

Enfermedad vascular cerebral

2,2

3,7

4,3

4,4

5,8

9,0

10,7

8,1

Neuropatía crónica

1,1

1,5

2,6

5,5

7,9

6,7

3,7

5,1

Diabetes mellitus

2,0

2,3

3,5

4,4

4,4

3,6

2,2

3,1

1,0

3,3

5,4

3,1

Cáncer

Enfermedad de Alzheimer

Accidentes

21,3

12,9

5,7

2,5

1,6

1,7

1,7

2,9

Homicidio/suicidio

14,8

7,7

3,3

0,8

5 días por semana o actividad enérgica o intensa al menos durante 20 minutos >3 días por semana. Mujeres sedentarias se refiere a < 10 minutos en total por semana de actividad moderada o enérgica-intensa. El grupo de edad más joven en los datos de actividad física es el de 25-34 años.

La hipótesis de que la reducción de las grasas saturadas y el consumo de colesterol, la prevención del aumento de peso y el aumento de la actividad física prevendrían el aumento del C-LDL durante la menopausia, se analizó en un estudio aleatorizado de 535 mujeres ( 12 ). El C-LDL fue 10 mg/dl más bajo a los 6 meses entre las mujeres aleatorizadas a recibir una intervención cognitiva-conductual y 5,4 mg/dl más bajo a los 54 meses (p = 0,009). El grupo aleatorizado a intervención perdió medio kilo de peso, mientras que el grupo control ganó 3 kg (p < 0,001).

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA Y DIETA PARA LA PREVENCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO Entre 2.191 mujeres con prediabetes aleatorizadas en el Diabetes Prevention Program la actividad física de una intensidad moderada durante 150 minutos/semana y la pérdida de peso del 7% redujeron la progresión de la diabetes en un 54% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 40-64%) ( 17 ). No se ha demostrado que el ejercicio por sí solo prevenga la hipertensión, aunque una intervención multifactorial sobre el estilo de vida que incluya el ejercicio (180 minutos/semana) redujo la presión sistólica en 1,2 mmHg en mujeres afroamericanas y en 4,5 mmHg en mujeres no afroamericanas que tenían una presión arterial por encima del valor óptimo o una hipertensión en estadio I ( 18 ). La pérdida de peso previno la hipertensión en fase II en los Trials of Hypertension Prevention. Entre 381 mujeres aleatorizadas a una intervención con reducción de peso mediante cambio en los hábitos alimentarios, actividad física y apoyo social o ninguna intervención, las que consiguieron la mayor reducción de peso tuvieron también la mayor reducción de la presión diastólica. En la cohorte total de hombres y mujeres, el riesgo de desarrollar hipertensión fue más bajo en el grupo sometido a intervención (cociente de riesgo: 0,79; IC del 95% 0,65-0,96) ( 19 ). La popularidad actual de las dietas bajas en hidratos de carbono despierta un interés creciente debido a su impacto en los lípidos plasmáticos. Se compararon dietas isocalóricas bajas en grasa y muy bajas en hidratos de carbono en mujeres con peso normal y normolipémicas ( 20 ). Una dieta baja en grasa contenía menos del 10% de las calorías en forma de grasas saturadas y menos de 300 mg de colesterol al día. La dieta muy baja en hidratos de carbono contenía el 30% de las calorías a partir de proteínas, el 60% a partir de grasas y el 10% a partir de hidratos de carbono. Después de 4 semanas de dieta baja en grasas no se modificaron los valores de C-LDL, C-HDL y triglicéridos. Por el contrario, el C-LDL aumentó un 15% después de 4 semanas con una dieta muy baja en hidratos de carbono con aumento del C-HDL en un 33% y descenso de los triglicéridos del 33% (p < 0,05 en todos los casos). Las subclases de C-LDL y las concentraciones de proteína C reactiva no se modificaron con ninguna de estas dietas.

Volver al principio TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA LA PREVENCIÓN PRIMORDIAL Aunque menos eficaz que la modificación del estilo de vida, el tratamiento con metformina redujo la progresión a diabetes en un 28% (IC del 95%: 10-43%) entre mujeres con prediabetes ( 17 ). En un aná lisis post hoc del estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation, 27 de 1.201 mujeres asignadas al tratamiento con placebo desarrollaron diabetes frente a 16 de 1.279 mujeres en el grupo tratado con ramipril (riesgo relativo: 0,57; IC del 95%: 0,31-1,07) ( 21 ). La incidencia de diabetes también se redujo utilizando estrógenos conjugados con acetato de medroxiprogesterona en un análisis post hoc del estudio aleatorizado Women's Health Initiative (cociente de riesgo: 0,79; IC del 95%: 0,67 0,93) ( 22 ). Sin embargo, en la actualidad no se recomienda ni el tratamiento con ramipril ni el tratamiento hormonal (TH) en la posmenopausia como prevención primaria de la diabetes de tipo 2.

Volver al principio PREVENCIÓN PRIMARIA Las intervenciones de prevención primaria retrasan o previenen el inicio de enfermedad.

Raza blanca (n = 74.240)

Afroamericanas (n = 6.465)

Hispanas (n = 3.231)

Asiáticas (n = 2.445)

Indias americanas a (n = 327)

GASTO ENERGÉTICO AL CAMINAR (%)

*

*

0 MET h/semana (referencia)

28,2

39,0

31,7

30,3

31,8

0,5-2,5

18,0

17,8

18,9

18,2

19,3

2,6-5,0

18,0

13,9

15,9

15,9

13,5

5,1-10,0

118,3

14,7

14,8

17,3

16,8

10,1-40,8

16,5

13,7

15,0

17,7

17,1

1,0

0,9

3,7

0,7

1,5

Datos perdidos

MINUTOS/SEMANA DE ACTIVIDAD FÍSICA MODERADA O INTENSA (%)

*

*

*

0 (referencia)

33,3

45,2

45,3

41,5

40,1

10-69

16,4

19,4

16,8

14,2

18,7

70-149

15,6

12,9

12,1

14,7

10,4

150-249

16,6

10,2

9,8

13,7

12,5

250-1.330

17,2

11,4

12,3

15,2

16,8

1,0

0,9

3,7

0,7

1,5

Datos perdidos

a Comparación *

no realizada con mujeres de raza blanca.

p < 0,05 para la comparación entre mujeres de raza blanca y el grupo étnico en particular.

Fuente: adaptado de Hsia J, Wu L, Allen C, et al. Physical activity and diabetes risk in postmenopausal women. Am J Prev Med 2005;28:19-25.

Ejercicio Las tasas de CI son más bajas en mujeres que mantienen una actividad física que en las mujeres sedentarias ( 23 , 24 , 25 and 26 ) aunque esta asociación no está tan demostrada en los hombres. No obstante, sólo el 27% de las mujeres realiza ejercicio periódicamente y el 41% no participa en ningún actividad física durante el tiempo libre ( 27 ). Los patrones de actividad física son distintos según los grupos étnicos ( Tabla 31.3 ). Por ejemplo, las mujeres asiáticas caminan como las mujeres de raza blanca pero no participan en actividades físicas moderadas o intensas ( 28 ). En varios estudios se indica que el ejercicio moderado (como caminar enérgicamente) y el

ejercicio intenso se asocian a una reducción similar del riesgo de CI en las mujeres ( 23 , 24 , 28 ). Aspirina En un estudio aleatorizado de 39.876 mujeres sin enfermedad cardiovascular conocida el tratamiento con 100 mg de aspirina a días alternos no previno la aparición del objetivo principal de valoración de infar to de miocardio/ictus/muerte cardiovascular en un seguimiento de 10,1 años (riesgo relativo: 0,91; IC del 95%: 0,80-1,03) ( 29 ). La incidencia de ictus, un objetivo de valoración secundario especificado previamente, se redujo con el tratamiento con aspirina (riesgo relativo: 0,83; IC del 95%: 0,69-0,99) pero a expensas de un aumento significativo del sangrado gastrointestinal, úlcera péptica, hematuria y epistaxis. Las mujeres de 65 años de edad o más tuvieron menos riesgo de infarto de miocardio, ictus y episodios cardiovasculares mayores con aspirina pero las más jóvenes no mostraron beneficios cardiovasculares claros ( Tabla 31.4 ). En las AHA/ACC Prevention Guidelines for Women, redactadas antes de que se publicaran los resultados del Women's Health Study con aspirina, se clasificaba el uso habitual de aspirina en mujeres de bajo riesgo como una intervención de clase III, es decir, una medida que no es útil o eficaz y que puede resultar peligrosa ( 15 ). Hipertensión En torno al 60% de los casos de insuficiencia cardíaca y primer ictus y casi la mitad de los infartos de miocardio en mujeres se atribuyen a la hipertensión ( 30 ). Una dieta rica en frutas y verduras y productos lácteos desnatados con disminución de grasas totales y saturadas redujo la presión sistólica en 6,2 mmHg (IC del 97,5%: 3,3-9,2 mmHg) y la presión diastólica en 2,7 mmHg (IC del 97,5%: 0,7-4,8 mmHg) en las 225 mujeres hipertensas incluidas en el estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension ( 31 ).

Edad (años) Total (n) Episodios mayores de ECVa RR (IC del 95%) Ictus (IC del 95%) Infarto de miocardio (IC del 95%)

45-54

24.025

1,01 (0,81-1,26)

0,85 (0,63-1,16)

1,23 (0,87-1,75)

55-64

11.754

0,98 (0,80-1,20)

0,84 (0,62-1,14)

1,17 (0,86-1,59)

>65

4.097

0,74 (0,59-0,92)

0,78 (0,57-1,08)

0,66 (0,44-0,97)

a Episodio

cardiovascular (ECV) mayor definido como infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte por causas cardiovasculares. Fuente: adaptado de Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. New Engl J Med 2005;352:1293-1304.

Con respecto a la elección de fármacos antihipertensivos, el riesgo relativo de infarto de miocardio/muerte por CI fue similar en las 15.638 mujeres aleatorizadas a recibir tratamiento con lisinopril, clorta lidona o amlodipino en el estudio Heart Attack Trial ( 32 ). El riesgo de ictus fue mayor con lisinopril (riesgo relativo: 1,22; IC del 95%: 1,01 1,46) que con clortalidona (fármaco de referencia), y el riesgo de insuficiencia cardíaca fue mayor con amlodipino (riesgo relativo: 1,33; IC del 95%: 1,14-1,55) y lisinopril (riesgo relativo: 1,23; IC del 95%: 1,05-1,43) que con clortalidona. Dislipemia La importancia de la actividad física combinada con una dieta sana en el control lipídico se basa en un estudio de 1 año de duración en el que se incluyeron a 180 mujeres posmenopáusicas con una elevación moderada del C-LDL y normoglucemia ( 33 ). Las pacientes se aleatorizaron en cuatro grupos: ninguna intervención, dieta tipo II de la AHA, ejercicio solo o dieta tipo II más ejercicio. El objetivo del ejercicio era conseguir al menos 15 km de caminata enérgica o de jogging cada semana. Después de 1 año, el peso corporal de las mujeres que pertenecían al grupo de ejercicio solo no era diferente al del grupo control. El grupo que realizó la dieta tipo II tuvo una pérdida de 2,7 ± 3,5 kilos (p < 0,001 frente al control, p < 0,05 frente al grupo de ejercicio solo), y el grupo que realizó la dieta tipo II más ejercicio alcanzó una pérdida de 3,1 ± 3,7 kg (p < 0,001 frente al control, p < 0,01 frente al grupo de ejercicio solo). El C-LDL, que fue de 161 mg/dl en el período basal, no fue diferente en el grupo control, en el grupo de ejercicio solo o en el grupo de dieta tipo II a 1 año. En el grupo que realizó la dieta tipo II más ejercicio, el LDL descendió 14,5 ± 22,2 mg/dl (p < 0,05 frente al grupo control). El CHDL y los triglicéridos no se modificaron en ninguno de los grupos a 1 año.

Episodios del grupo placebo (%/años)

Mujeres

Hombres

N. de mujeres con episodios/n. de mujeres en el grupo de tratamiento

Activo

Placebo

RR (IC del 95%) en mujeres

PREVENCIÓN PRIMARIA

AFCAPs/TexCAPS (lovastatina)

0,49

1,20

7/499

13/498

0,54 (0,22-1,35)

ASCOT — LLA (atorvastatina)

0,53

1,03

19/979

17/963

1,10 (0,57-2,12)

PREVENCIÓN SECUNDARIA

4S (simvastatina)

2,04

2,72

60/407

91/420

0,66 (0,48-0,91)

CARE (pravastatina)

2,69

2,62

23/286

39/290

0,57 (0,34-0,96)

LIPID (pravastatina)

1,10

1,43

39/756

50/760

0,82 (0,54-1,24)

HPS (simvastatina)

3,54

5,52

367/2.542

450/2.540

0,81 (no mencionado)

AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lower Arm; 4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE: estudio Cholesterol and Recurrent Events; LIPID: estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS: Heart Protection Study Objetivo principal de cada estudio: AFCAPS/TexCAPS ( 34 ): infarto de miocardio/angina inestable/muerte súbita; ASCOT-LLA ( 35 ), CARE ( 50 ): infarto de miocardio/muerte coronaria; 4S ( 49 ): infarto de miocardio/muerte coronaria/reanimación de muerte súbita; LIPID ( 51 ): muerte coronaria; HPS ( 52 ) (objetivo primario preespecificado en los análisis de subgrupos): infarto de miocardio/muerte coronaria/ictus mortal o no mortal/revascularización. Las estimaciones de las tasas de episodios suponen una duración igual del seguimiento en hombres y mujeres.

Aunque los estudios de prevención primaria con inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) han incluido a mujeres, el número incluido y su tasa más baja de episodios clínicos limitan la utilidad del análisis de subgrupos por género ( Tabla 31.5 ) ( 34 , 35 ). No sería apropiado concluir, a partir de las limitaciones de los datos existentes, que las mujeres no se benefician del tratamiento con estatinas. Se recomienda el tratamiento con fibratos o niacina en mujeres de alto riesgo que reciben tratamiento con estatinas y tienen un C-HDL bajo o la fracción C-no HDL alta ( Tabla 31.6 ). En cuanto a la prevención primaria específicamente en mujeres, no hay ningún estudio clínico aleatorizado en relación con fibratos o niacina. En un metaanálisis sobre los efectos hipolipemiantes del tratamiento con niacina de liberación prolongada se encontró una eficacia ligeramente superior en el descenso del C-LDL en mujeres que en hombres, un 6,8 frente a un 0,2% (p = 0,006) con dosis de 1 g/d, un 11,3 frente a un 5,6% con 1,5 g (p = 0,013) y un 14,8 frente a un 6,9% con 2 g (p = 0,01). Los cambios en otros parámetros lipídicos fueron similares en hombres y mujeres ( 36 ).

Mujeres de alto riesgoa: las mujeres de alto riesgo inician el tratamiento con estatinas, si no está contraindicado. El tratamiento con niacina o fibratos debe comenzar cuando el C-HDL es bajo o el C-no HDL es alto

Mujeres de riesgo intermediob: el tratamiento para reducir las LDL, preferiblemente con una estatina, debe comenzar cuando el C-LDL > 130 mg/dl y el tratamiento con niacina o fibrato comenzará cuando el C-HDL es bajo o el C-no HDL se mantenga elevado cuando se alcanza el objetivo del C-LDL

Mujeres de bajo riesgc: el tratamiento para reducir las LDL deberá plantearse cuando el C-LDL >190 mg/dl o en presencia de varios factores de riesgo, cuando el C-LDL sea >160 mg/dl. El tratamiento con niacina o fibratos se planteará cuando el C-HDL sea bajo o el C-no HDL esté elevado después de alcanzar el objetivo del C-LDL

a CI,

arteriopatía vascular cerebral o periférica, diabetes, nefropatía crónica, riesgo de infarto de miocardio/muerte por CI según Framingham > 20% a 10 años, algunas mujeres con enfermedad cardiovascular subclínica (p. ej., calcificación coronaria). b Riesgo

según Framingham a 10 años del 10-20%, síndrome metabólico, algunas mujeres con varios factores de riesgo o enfermedad cardiovascular subclínica. c Riesgo

según Framingham a 10 años < 10%. Fuente: adaptado de Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004;109:672-692.

Figura 31.1.Riesgo relativo ajustado de cardiopatiacute;a isquémica (CI) mortal según la duración de la diabetes en el Nurses' Health Study y en el Health Professionals' Follow-up Study según el género. (Fuente: adaptado de Bassuk SS, Manson JE. Gender and its impact on risk factors for cardiovascular disease. En: Legato MJ, ed. Principles of gender-specific medicine. Boston: Elsevier, 2004:193-214.) Herramientas de imágenes Diabetes El riesgo de CI aumenta con la duración de la diabetes y es mayor en mujeres que en hombres ( Fig. 31.1 ). El tratamiento intensivo de varios factores de riesgo reduce los episodios cardiovasculares en pacientes que tienen diabetes de tipo 2, pero los datos específicos por género son escasos ( 38 , 39 and 40 ). El control intensivo de la glucemia no redujo significativamente el infarto de miocardio en pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 ( 41 , 42 ). Tratamiento hormonal en la posmenopausia Aunque en los estudios observacionales se sugirió que el TH confiere cardioprotección, en los estudios clínicos aleatorizados se ha demostrado que no se reduce el riesgo de CI (y que es posible un incremento a corto plazo del mismo) con el TH ( 43 , 44 ). Aunque en un análisis reciente se observa que las mujeres más jóvenes podrían tener una evolución más favorable de la CI bajo tratamiento estrogénico que las mujeres de mayor edad, en las guías nacionales actuales no se recomienda el TH como prevención de la CI en mujeres ( 15 ).

Volver al principio PREVENCIÓN SECUNDARIA EN MUJERES Aspirina En las AHA/ACC Guidelines for Cardiovascular Prevention in Women ( 15 ) se recomienda el tratamiento con aspirina en dosis de 75 a 162 mg/d y clopidogrel en mujeres de alto riesgo que no toleran la aspirina como recomendaciones de clase I en mujeres de alto riesgo, incluidas aquellas que tienen una vasculopatía periférica, diabetes, nefropatía crónica o riesgo de infarto de miocardio/muerte por CI a los

10 años superior al 20% estimado según el algoritmo de Framingham ( 45 ). En un metaanálisis de 287 estudios sobre tratamiento antiagregante el uso de aspirina redujo el objetivo combinado de infarto de miocardio/ictus/muerte vascular en un 23% (p < 0,0001). Entre los pacientes que tenían un infarto de miocardio previo, el siguiente infarto de miocardio no mortal se redujo en un 18% (p < 0,0001) aunque no se aportaron datos específicos por sexos ( 46 ). No existen datos sobre el tratamiento con clopidogrel en mujeres. β-bloqueantes El bloqueo β tiene un beneficio demostrado en mujeres con CI y en las que tienen insuficiencia cardíaca congestiva ( 47 ). En las AHA/ACC Guidelines for Cardiovascular Prevention in Women se incluye una recomendación de clase I para el tratamiento con βbloqueantes de manera indefinida en mujeres que tienen un infarto de miocardio previo o que tienen síndromes isquémicos crónicos ( 15 ). Inhibición de la enzima conversora de la angiotensina y bloqueo del receptorde la angiotensina En tres estudios se ha evaluado la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina en la prevención coronaria secundaria. En el primero de ellos, 2.480 mujeres (y 6.817 hombres) con enfermedad vascular o diabetes y al menos otro factor de riesgo, se aleatorizaron a recibir tratamiento con ramipril o placebo durante 4,5 años. El 80% reunía los criterios de inclusión con antecedentes de CI. En las mujeres, el tratamiento con ramipril redujo el objetivo primario de infarto de miocardio/ictus/muerte cardiovascular del 14,9 al 11,3% (riesgo relativo: 0,77; IC del 95%: 0,62-0,96) ( 21 ). En el segundo estudio, el uso de perindopril redujo la muerte cardiovascular/infarto de miocardio no mortal/reanimación de una parada cardíaca en un 22% en 1.779 mujeres de al menos 60 años edad con CI estable ( 48 ). En el tercer estudio, el uso de trandolapril no redujo el objetivo principal de muerte cardiovascular/infarto de miocardio/revascularización coronaria en 8.290 pacientes con CI (18% mujeres) con función ventricular izquierda normal documentada, durante un seguimiento de 4,8 años (cociente de riesgo: 0,96; IC del 95%: 0,88-1,06) ( 49 ). No se aportaron los análisis específicos según el género. La falta de beneficio del tratamiento se atribuyó a un perfil de riesgo bajo de la cohorte, que estaba predominantemente tratada de manera óptima con aspirina, estatinas, |3-bloqueantes y revascularización coronaria. En conjunto, estos tres estudios indican que la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina reduce los episodios coronarios en mujeres con riesgo de CI más elevado, pero que no aumenta la reducción en las que ya reciben un tratamiento óptimo. No se han realizado estudios de prevención secundaria con antagonistas del receptor de angiotensina. En las AHA/ACC Guidelines for Cardiovascular Prevention in Women se incluye una recomendación de clase I para el uso de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina entre mujeres de alto riesgo. Se recomienda usar antagonistas del receptor de angiotensina en mujeres de alto riesgo con insuficiencia cardíaca o disminución de la fracción de eyección que no toleran los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina ( 15 ). Tratamiento hipolipemiante Los beneficios del tratamiento con estatinas en la prevención secundaria coronaria de mujeres son bien conocidos y similares a los observados en hombres ( Tabla 31.5 ) ( 50 , 51 , 52 and 53 ). Son muy pocas las mujeres que se han incluido en los estudios con niacina o fibratos, lo que no permite el análisis de subgrupos según el género ( 54 , 55 , 56 and 57 ). Tratamiento hormonal en la posmenopausia Los estudios de prevención secundaria con TH, al igual que los estudios de prevención primaria, no han podido demostrar un efecto cardioprotector ( 15 , 58 ). No se recomienda utilizar el TH como prevención secundaria de la CI ( 15 ).

Volver al principio DIAGNÓSTICO DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN MUJERES Los síntomas de presentación de mujeres y hombres con síndromes coronarios agudos son similares ( 59 ); en torno al 70% refiere dolor torácico ( 60 ). Por otro lado, los síntomas atípicos son más frecuentes en mujeres, y muchas de las que acuden con síntomas no tienen lesiones coronarias ni isquemia demostrable. Entre 406 mujeres a las que se realizó una angiografía coronaria por sospecha de isquemia coronaria en el estudio Women's Ischemia Syndrome Evaluation, 68 tenían una CI obstructiva e isquemia demostradas en el estudio no invasivo, 52 CI sin isquemia, 105 isquemia sin CI, y 181 no tenían ni CI ni isquemia ( 61 ). En conjunto, la calidad de vida más baja se asoció a un número mayor de síntomas anginosos y de mayor intensidad y duración. La identificación de las mujeres que deberían someterse a un estudio no invasivo de la enfermedad coronaria depende de la presencia de síntomas y del resultado de alguna forma de evaluación del riesgo global, utilizando la puntuación de riesgo de Framingham, la puntuación del calcio coronario u otros métodos como la proteína C reactiva ( 62 , 63 ). En general, no se recomienda la prueba de esfuerzo en mujeres asintomáticas de bajo riesgo, pero sí en las mujeres asintomáticas de alto riesgo, como las que tienen diabetes, enfermedad cardiovascular aterosclerótica conocida o insuficiencia renal crónica. En cuanto a las mujeres asintomáticas de riesgo intermedio, cada vez hay más datos que promueven el empleo de estudios no invasivos ( 64 , 65 ). En las mujeres sintomáticas se recomienda el estudio no invasivo en las que tienen un riesgo intermedio y alto. El riesgo de resultados falsos positivos es considerable en las mujeres de bajo riesgo que tienen síntomas.

El electrocardiograma obtenido durante la prueba de esfuerzo convencional en mujeres con electrocardiogramas en reposo normales y que pueden realizar un nivel de ejercicio adecuado tiene una sensibilidad (61%) y una especificidad (77%) más bajas que en los hombres ( 66 ). El uso complementario del ecocardiograma de esfuerzo o la gammagrafía mejoran la fiabilidad diagnóstica de la prueba de esfuerzo. La fiabilidad de la ecocardiografía de esfuerzo parece no tener preferencias por ningún sexo, mientras que el estudio de imagen con perfusión, en particular con talio, puede ser menos exacto en las mujeres por el artefacto de atenuación que provocan las mamas y por el pequeño tamaño del ventrículo izquierdo ( 67 ). Las mujeres que tienen CI presentan más probabilidades de acudir con una angina que con un infarto de miocardio ( 68 ). Sin embargo, el sexo femenino es un factor predictivo independiente de retraso en la búsqueda de asistencia médica ( 5 ). Las razones para este retraso en la búsqueda de tratamiento por parte de las mujeres fueron la intensidad de los síntomas, la percepción de la gravedad, el carácter atípico, la confusión por la presencia de otras enfermedades crónicas, la autopercepción de una vulnerabilidad baja frente a la CI, y la participación de otros mecanismos de adaptación ( 69 ).

Volver al principio TRATAMIENTO DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN MUJERES Las mujeres con infarto de miocardio tienen una mortalidad intrahospitalaria mayor que los hombres en todas las edades hasta los 80 años ( 70 ), incluso después del ajuste multivariado. En Estados Unidos, la revascularización por angina o infarto de miocardio es una técnica muy utilizada ( 49 ). Las tasas de derivación para realizar una angiografía coronaria e intervención coronaria percutánea ajustadas según la edad y la historia médica parecen ser similares entre hombres y mujeres en un registro del estado de Washington ( 71 ). La mortalidad intrahospitalaria producida después de una intervención coronaria percutánea parece ser más alta en mujeres, tanto en caso de procedimientos programados como urgentes como en caso de un infarto agudo de miocardio. La diferencia entre géneros se atenúa después de ajustar según la edad, tamaño, enfermedades asociadas y retraso del tratamiento, aunque persiste. Las tasas de complicaciones vasculares en mujeres siguen siendo entre 1,5 y 4 veces más altas que en hombres ( 72 ). Los patrones para la cirugía de derivación arterial coronaria fueron similares entre mujeres y hombres en un registro del estado de Nueva York ( 73 ). La mortalidad perioperatoria fue mayor entre las mujeres que se sometieron a cirugía, con una necesidad mayor de transfusiones, más probabilidades de necesitar ventilación mecánica prolongada y una estancia media en la unidad de cuidados intensivos u hospitalaria global más prolongada que los hombres ( 74 ). El riesgo quirúrgico más alto de las mujeres se ha atribuido a su edad, tamaño y enfermedades médicas concurrentes. INSUFICIENCIA CARDÍACA EN MUJERES La prevalencia de la insuficiencia cardíaca en mujeres está relacionada con la edad y es mayor que en los hombres. Entre las mujeres del estudio de Framingham la hipertensión fue la responsable del 59% del riesgo de insuficiencia cardíaca atribuible a la población, una proporción mayor que en los hombres ( 75 ). En un registro de 65.275 hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (el 52% en mujeres) se documentó una función ventricular izquierda conservada en el 46% de los casos, lo que subraya la contribución de características clínicas como la disfunción diastólica y la insuficiencia renal en la insuficiencia cardíaca ( 76 ). No se incluyó un análisis específico por sexos. Sin embargo, estas observaciones resaltan la importancia del control de los factores de riesgo en la prevención de la insuficiencia cardíaca. Un metaanálisis de los estudios realizados con |-bloqueantes en la disfunción sistólica ventricular izquierda demostró beneficios similares en hombres y mujeres ( 47 , 77 ). El tratamiento con metoprolol de acción prolongada redujo la muerte o la hospitalización por todas las causas en un 21% entre 898 mujeres que tenían una insuficiencia cardíaca en clase II a IV y una fracción de eyección ventricular izquierda del 40% o menor (p = 0,044) ( 78 ). La miocardiopatía periparto es una forma de insuficiencia cardíaca peculiar de las mujeres. Aunque sigue sin conocerse su etiología ( 79 ), parece que la función ventricular izquierda vuelve a la normalidad aproximadamente en la mitad de los casos ( 80 ). La mortalidad materna en una serie reciente fue del 9%. Se recomienda no repetir el embarazo en el futuro, y el riesgo de recurrencia es alto.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Las diferencias de género a la hora de derivar a las pacientes para la evaluación y tratamiento de una CI están resueltas en su mayoría. Por otro lado, la implantación de métodos de prevención demostrados de la CI podría mejorar tanto en hombres como en mujeres. En una encuesta reciente, los obstetras y ginecólogos documentaron que proporcionaban asistencia primaria al 67% de sus pacientes ( 14 ), lo que puede representar un obstáculo particular para la prevención de la CI en mujeres porque el conocimiento y uso de las guías nacionales de prevención fue más bajo entre estos profesionales que entre otros médicos de atención primaria o cardiólogos. Cuando se atiende a una mujer derivada por un síntoma específico como palpitaciones, los cardiólogos deben aprovechar esa oportunidad para proceder a una evaluación global del riesgo, ya que el profesional de atención primaria de esa paciente podría ser un obstetra o un ginecólogo, una especialidad que se define a sí misma con grandes barreras para la evaluación y el tratamiento del riesgo de la CI ( 14 ).

Volver al principio FUTURO Dos áreas de atención que podrían mejorar el tratamiento cardiovascular de las mujeres podrían ser: (a) disminuir el retraso de las mujeres en buscar atención médica en caso de síndromes coronarios agudos, y (b) una mayor facilidad y exactitud de la evaluación global del riesgo en las mujeres. Deberían identificarse las cohortes más adecuadas, en particular entre las minorías étnicas, en las cuales habría que desarrollar y validar los modelos de riesgo.

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Capítulo 32 Envejecimiento Y Cardiopatía Karen P. Alexander Christopher M. O'Connor VISIÓN GENERAL El extraordinario aumento en personas mayores de la enfermedad cardiovascular junto a su alta prevalencia permiten comprender que los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema cardiovascular y las manifestaciones de la enfermedad en el anciano sean un objetivo importante. Según el American College of Cardiology (ACC), el porcentaje de pacientes ancianos tratados por cardiólogos continuará aumentando hasta el año 2020 ( 1 ). La demanda de servicios junto al alto coste del cuidado cardiovascular hacen que sea importante valorar los posibles beneficios del tratamiento a lo largo de la vida del paciente, y la heterogeneidad del envejecimiento requiere una valoración minuciosa de los riesgos del tratamiento. Aunque los ensayos aleatorizados controlados proporcionan información sobre un tratamiento específico, no aclaran la validez de dicho tratamiento aplicado a una población distinta a la estudiada, como son los ancianos. Los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema cardiovascular modifican la presentación y la evolución de la enfermedad cardiovascular, y estos cambios en otros sistemas alteran la farmacocinética y la farmacodinamia de los fármacos cardiovasculares. Además, los tratamientos conocidos como eficaces, seguros y baratos a menudo se emplean menos de lo indicado (p. ej., aspirina y β-bloqueantes), mientras que otros con menos evidencia de conocer su riesgo y coste se utilizan frecuentemente (p. ej., intervenciones con catéter). Ya que la medicina basada en la evidencia centrada en el anciano es de extrema importancia, se necesita más información sobre la eficacia y la seguridad de los fármacos, además del estado funcional y de salud durante el envejecimiento. Esta perspectiva más amplia junto a la consideración de las preferencias del paciente deben guiar la selección del tratamiento entre las opciones apoyadas por la evidencia. De esta manera, los cardiólogos podrán proporcionar el mejor cuidado cardiovascular dentro del contexto de salud global del paciente anciano. Perspectiva histórica La sociedad jamás ha tenido tanta población anciana, o tantos recursos de la comunidad dedicados a su bienestar. Las cifras absolutas y proporcionales de americanos ancianos en la población están aumentando a un ritmo considerable ( Fig. 32.1 ). Desde los comienzos del siglo XX, la longevidad ha aumentado unos 30 años ( 2 ). En 1900, la esperanza de vida al nacer en Estados Unidos era de 47 años. En 2002, la esperanza de vida al nacer en Estados Unidos alcanzaba los 77,3 años ( 3 ). A pesar de una esperanza de vida mayor, el período de vida máximo permanece limitado entre los 85 y los 90 años ( 4 , 5 ). La proporción de personas de 65 años o mayores se espera que aumente desde un 12,4 a un 19,6% en Estados Unidos entre 2000 y 2030 ( 6 ). En este mismo intervalo de tiempo, la cifra absoluta de los más mayores en Estados Unidos -edad de 85 años o más- aumentará más drásticamente, duplicándose desde 9,3 millones a 19,5 millones. Así, es el mayor número de individuos con estas últimas edades lo que contabiliza para el actual cambio demográfico. La clave para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en el anciano ha cambiado, enfocándose actualmente en la reducción de la morbilidad. Más del 40% del presupuesto anual de Estados Unidos se emplea para Medicare y Medicaid ( 7 ). La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es el grupo diagnóstico más frecuente en la población de Medicare ( 8 ). Además, el 60% de los ingresos hospitalarios de infartos agudos de miocardio (IAM) están entre los pacientes tributarios de Medicare (edad ≥ 65 años) ( 9 ). La fibrilación auricular aparece en una edad media de 75 años, y está presente en el 9% de la población entre 80 y 89 años ( 10 , 11 ). Sin sorpresa alguna, el 25,8% de los ancianos mayores de 65 años que viven en residencias tiene un diagnóstico cardiovascular principal en el momento del ingreso en cuidados prolongados ( 8 ).

Figura 32.1. Distribución de la población de Estados Unidos en categorías de 5 años de edad en 1900 y 1990, y proyecciones para 2050 ( 6 ). La distribución se vuelve rectangular cuando la proporción de la población que alcanza la edad madura aumenta y se estabilizan las tasas de nacimiento (proyectadas). (Fuente: de U.S. Census Bureau. J NIH Res 1995;7:29.) Herramientas de imágenes A pesar de la mayor cantidad de enfermedades en el anciano, los tratamientos cardiovasculares se han investigado principalmente en poblaciones más jóvenes. Hasta hace poco, los pacientes ancianos eran excluidos explícitamente de los ensayos terapéuticos ( 12 ). Como consecuencia, la edad media de los ensayos sobre insuficiencia cardíaca varía desde 59 a 64 años ( 13 , 14 and 15 ). Además, menos del 20% de la población anciana de la comunidad con insuficiencia cardíaca cumpliría los otros criterios de inclusión para los ensayos, proporcionando una información limitada sobre ICC en esta población ( 16 ). La edad media de los ensayos sobre síndrome coronario agudo (SCA) varía desde 57 a 62 años, representando también a una población más joven y sana que su equivalente en la comunidad tratada ( 17 , 18 , 19 , 20 and 21 ). Los datos insisten en que el sistema médico destina el mínimo de recursos económicos a estudiar a los pacientes cardiovasculares que suponen los mayores gastos del sistema de salud. En este capítulo, el diagnóstico y el manejo de la enfermedad cardiovascular en el anciano se abordan teniendo en cuenta tres conceptos

clave. Primero, los cambios cardiovasculares relacionados con el envejecimiento, como los cambios degenerativos del sistema de conducción, alteraciones en la función miocárdica y del ventrículo izquierdo (VI), y la calcificación senil de la válvula aórtica. Éstos y otros cambios son consecuencias del proceso de envejecimiento, pero alteran sustancialmente la presentación y el curso clínico de la enfermedad cardiovascular. En segundo lugar, tiene en cuenta las alteraciones en la farmacocinética y la farmacodinamia relacionadas con la edad del paciente. El tercer asunto es la heterogeneidad del proceso de envejecimiento, que dicta la necesidad de decisiones altamente individualizadas en el anciano, especialmente en mayores de 75 años. Para muchas personas mayores, la calidad de vida e independencia funcional, más que la longevidad, se convierten en los principales objetivos terapéuticos. Para integrar estos aspectos subjetivos en el cuidado dentro del contexto de salud completo del paciente se requieren tiempo y atención. La misión de los proveedores de salud cardiovascular dirigidos a la población mayor debe ser desarrollar los mejores métodos para abordar el problema cardiovascular, lo que optimiza la calidad de vida dentro del contexto total de salud del individuo anciano.

Volver al principio EL PACIENTE ANCIANO CON CARDIOPATÍA Cambios cardiovasculares relacionados con el envejecimiento Los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema cardiovascular son paralelos a los que se producen en cualquier otra parte del cuerpo. Sin embargo, los cambios relacionados con el envejecimiento en un simple órgano o un grupo de órganos, como el cerebro, los pulmones o los riñones, pueden predominar, mientras que otros órganos permanecen intactos. Los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema cardiovascular son específicos y enumerables ( Tablas 32.1 y 32.2 ). Primero, los corazones ancianos experimentan una hipertrofia miocítica junto a un aumento en la matriz de tejido conectivo ( 22 ). A nivel celular, el número total de miocitos disminuye y permanece la hipertrofia de los miocitos ( 23 ). El peso del corazón aumenta 1,5 g/año entre los 30 y los 90 años de edad debido a una hipertrofia y depósito de tejido conectivo ( 24 , 25 ), Con la edad, el tamaño de la cámara ventricular disminuye junto a una hipertrofia septal debido a un aumento del grosor septal ventricular y a una disminución de las distancias baseápex. El “septo sigmoide” del envejecimiento es otra manifestación morfológica del corazón anciano, resultado de la reducción del tamaño de la cavidad ventricular y giro hacia la derecha de la aorta ascendente ( 26 ). Aunque no es hemodinámicamente significativo, este septo curvo simula una miocardiopatía hipertrófica asimétrica. A pesar de los cambios estructurales, la función sistólica del corazón en reposo permanece esencialmente normal. Sin embargo, las alteraciones que deterioran el pico de función sistólica suceden a nivel subcelular de la función miocárdica. Éstas incluyen la disponibilidad del almacenamiento de energía, el manejo de calcio intracelular, y el potencial de acción transmembrana ( 27 ). Los cambios en la densidad de receptores, acoplamiento al receptor y los mecanismos posreceptor reducen la respuesta de las células miocárdicas a la estimulación β-adrenérgica con la edad ( 28 ). Estudios en músculos cardíacos aislados de animales viejos muestran una reducción en la respuesta inotrópica a las catecolaminas y los digitálicos (lo que requiere un receptor), pero una respuesta intacta de las miofibrillas a la exposición directa al calcio (tras la extracción química de la membrana celular). El patrón alterado de la regulación de Ca2+ permite al miocardio de los corazones más viejos generar la fuerza para un período de tiempo más largo tras la excitación ( 29 ). Esto posibilita la eyección continuada de sangre durante la sístole tardía, una adaptación beneficiosa respecto a la rigidez vascular potenciada y las ondas de pulso reflejadas precozmente. Las personas mayores tienen niveles más altos de catecolaminas y una mayor liberación de catecolaminas con el estrés, pero unas respuestas crono e inotrópica reducidas.

MIOCARDIO Aumento del peso del corazón, masa del VI, grosor de la pared del VI Hipertrofia del miocito, disminución del número de miocitos Fibrosis con depósito de formas menos distensibles de colágeno

CÁMARAS Disminución del tamaño de la cavidad del VI, acortamiento del eje longitudinal Desviación hacia la derecha y dilatación de la aorta Dilatación de la aurícula izquierda, septum senil

VÁLVULAS Degeneración cálcica y grasa de las válvulas y anillos valvulares

ARTERIAS CORONARIAS Aterosclerosis

Dilatación, tortuosidad, y arteriosclerosis calcificada de Monckeberg

SISTEMA DE CONDUCCIÓN Fibrosis del nodo auriculoventricular y fascículo anterior izquierdo Pérdida de las células y fibras especializadas

VI: ventrículo izquierdo.

LA IMPEDANCIA VASCULAR AUMENTA EN LAS ARTERIAS DE MEDIANO Y GRAN CALIBRE La velocidad de la onda de pulso y la presión de pulso aumentan La presión arterial sistólica aumenta Afectación de la función endotelial

LA RELAJACIÓN MIOCÁRDICA DISMINUYE Se desarrolla disfunción diastólica La FE pico se mantiene por un volumen diastólico mayor El rendimiento cardíaco y el volumen de salida se conservan en reposo

LA CONDUCCIÓN ELÉCTRICA Y LA RESPUESTA DEL RITMO CARDÍACO A LOS ESTÍMULOS ESTÁN AFECTADAS PR, QRS y QT están prolongados El RC pico en ejercicio disminuye La sensibilidad a β-agonistas disminuye La reactividad a quimiorreceptores y barorreceptores está disminuida

LA ACTUACIÓN INTEGRADA DURANTE EL EJERCICIO CARDIOVASCULAR ESTÁ AFECTADA Disminuye la masa muscular periférica; aumenta el tejido adiposo Disminuye la capacidad respiratoria Disminuyen las reservas de Vo2 máx

FE: fracción de eyección; RC: ritmo cardíaco.

A diferencia de la función sistólica, que se mantiene en reposo, la función diastólica se deteriora. La matriz de tejido conectivo se sustituye por una forma de colágeno menos distensible. Esto provoca una mayor rigidez en el corazón anciano, necesitando presiones de llenado mayores para adaptar el mecanismo de Frank-Starling ( 30 ). La desorganización celular progresiva, la asincronía miocítica y el tráfico de calcio anómalo afectan a la distensibilidad y parámetros de llenado durante la diástole. En un estudio de modelos animales ancianos, el cambio más predecible en la función del músculo cardíaco es la mayor duración de la relajación. Esta relajación afectada con la senectud se atribuye a un tráfico de calcio intracelular más lento y potenciales de acción más largos, además de la rigidez del colágeno alterado. Los estudios ecocardiográficos con Doppler en humanos confirman la relajación prolongada y el llenado diastólico precoz más lento con el envejecimiento ( 31 ). Sin embargo, los volúmenes de fin de sístole se mantienen normales mediante un aumento en el llenado diastólico tardío evidenciado con una onda A exagerada y una ratio E:A alterada a través de la válvula mitral ( 32 ). La función diastólica del corazón envejecido puede empeorarse con cambios estructurales coexistentes, como enfermedad valvular mitral o aórtica,

hipertensión, arritmias auriculares o amiloidosis senil, que alteran las condiciones hemodinámicas. Los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema arterial comienzan a los 30 años y se aceleran en la edad media. El depósito de colágeno aumentado y la elastina vascular debilitada provocan una alteración en la elasticidad, distensibilidad y dilatación vasculares. Éstos cambios, especialmente en la íntima, parece que se asemejan a los que suceden durante la aterosclerosis ( 33 , 34 ). En la media vascular, existe un crecimiento progresivo del músculo liso, además de un depósito de lípidos y calcio en la lámina elástica. La rigidez de las arterias centrales provoca una velocidad de la onda de pulso elevada y un aumento de la presión arterial sistólica, mientras que la menor elasticidad origina una menor contribución del reflujo arterial hacia la perfusión arterial. A la vez que la distensibilidad arterial disminuye, la velocidad de pulso en un segmento arterial, la denominada velocidad de onda de pulso, aumenta. La onda de eyección cardíaca se transmite a través de las arterias con resistencia central hasta que topa con una mayor resistencia, siendo entonces reflejada (onda de reflexión) y sumada con la eyección cardíaca aumentando las presiones sistólicas. La vasculatura menos resistente devuelve la onda de reflexión antes, contribuyendo en mayor medida a la presión sistólica. La actividad de la elastasa y el cansancio cíclico también originan una reducción y fragmentación de la elastina vascular ( 35 ). La remodelación vascular tiene lugar y provoca, por tanto, una dilatación y elongación de la aorta y de las arterias principales. Estos cambios se acompañan de una función endotelial deteriorada debido a una producción de prostaciclina reducida en las células que quedan. Con la edad, el endotelio sufre apoptosis, irregularidad progresiva en el tamaño y forma celulares, y un aumento de las células gigantes multinucleadas. Las respuestas dependientes del endotelio a los agonistas como la acetilcolina se encuentran, pues, afectadas ( 36 , 37 ). La función endotelial afectada por el envejecimiento es difícil de distinguir de la que se origina con la hipertensión, hipercolesterolemia y aterosclerosis coexistentes. Los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema de conducción son provocados por la apoptosis y el depósito de colágeno y tejido graso. La grasa se acumula alrededor del nodo sinoauricular, produciendo en ocasiones una separación parcial o completa del nodo de la musculatura auricular. También existe una disminución pronunciada en el número de células marcapasos en el nodo sinoauricular comenzando a la edad de 60 años. A los 75, menos del 10% del número de células encontradas en el adulto joven permanecen. La calcificación del nodo auriculoventricular y las ramas derecha e izquierda también tiene lugar. Así, el paciente mayor a menudo tienen ligeros incrementos de los intervalos PR y QT electrocardiográficos, aumento de la duración del QRS y bloqueos de rama, y una amplitud de onda T disminuida ( 38 ). El ritmo cardíaco predecible máximo en un octogenario es de 30 latidos por minuto menos que a la edad de 50 años, y el ritmo cardíaco en individuos mayores responde también menos a la estimulación β-adrenérgica. En la cohorte Framingham, la variabilidad de los intervalos RR disminuye un 38% entre los 40 y 70 años, reflejando una menor contribución del tono autonómico a la función cardíaca con la edad ( 39 ). También se ha demostrado una alteración en la regulación autonómica por una variabilidad del ritmo cardíaco reducida en la prueba de la tabla basculante y un barorreflejo alterado ( 40 ). El estudio Framingham demostró un aumento gradual en la prevalencia de fibrilación auricular en la población con edades entre 50 y 80 años (< 0,5-8,8%) ( 41 ). Además, existe un aumento en la tasa de extrasistolia auricular y ventricular prematuras, como se evidencia en los registros Holter en adultos sanos. Rachas cortas de taquicardia supraventricular suceden hasta en el 33% de los individuos sanos de más de 60 años ( 42 ). Actuación cardiovascular integrada La capacidad aeróbica (VO2 ) máxima (VO2 máx) disminuye con el envejecimiento normal debido a una reducción de la reserva contráctil. Los cambios relacionados con el envejecimiento en la función cardíaca deben diferenciarse de los que aparecen por un estilo de vida sedentario u otras enfermedades. Muchos pacientes ancianos se vuelven inactivos, tanto física como mentalmente, lo que acelera el deterioro y la pérdida de la capacidad funcional ( 43 ). Estudios previos han demostrado una reducción estable de todos los parámetros de función cardiovascular con la edad a pesar del entrenamiento físico ( 44 ). La función cardiovascular y los volúmenes cardíacos fueron estudiados con múltiples adquisiciones durante un ejercicio consistente en ciclismo cuesta arriba en 40 voluntarios sanos ( 45 ). Aunque la duración del ejercicio total era parecida en jóvenes y adultos, existían déficit asociados a la edad en la actuación de la reserva sistólica del VI y cronotrópica. A los 10 minutos de ejercicio de subida permanente, los individuos más viejos tenían un ritmo cardíaco y una VO2 más bajos pero unos índices volumétricos fin de diástole y fin de sístole mayores que en los individuos más jóvenes. Por tanto, el rendimiento cardíaco máximo se conservaba debido a un aumento de los volúmenes cardíacos (precarga) a pesar del ritmo cardíaco más bajo, la contractilidad y la mayor impedancia (poscarga) en los individuos más ancianos. Curiosamente, un bloqueo β en los individuos más jóvenes también suaviza la respuesta del ritmo cardíaco y aumenta el volumen fin de diástole con ejercicio de forma parecida. Esto sugiere que las diferencias relacionadas con el envejecimiento en la actuación cardíaca pueden deberse a una reducción de la respuesta βadrenérgica en el anciano ( 46 ). Además, los cambios periféricos, como la disminución de la masa muscular y el aumento de la grasa corporal, afectan a la extracción de O2 del volumen sanguíneo circulante en los pacientes mayores. Cuando VO2 máx se normaliza por los marcadores de la masa muscular periférica, la proporción de la disminución de la capacidad aeróbica atribuida a la edad se reduce un 50% ( 47 ). Trabajos más recientes que comparan la VO2 máx en atletas mayores e individuos sedentarios demuestran que los atletas comenzaron con niveles de capacidad aeróbica más altos, pero ambos grupos tienen unas disminuciones parecidas con el tiempo ( 48 ) ( Fig. 32.2 ). Por tanto, existe una disminución inevitable en el pico de capacidad funcional con la edad. Sin embargo, otros individuos pueden obtener beneficio de un entrenamiento físico adecuado de la misma forma que personas más jóvenes, en términos de mayor tolerancia al ejercicio, masa muscular y mejor función ventricular ( 49 ). De hecho, personas mayores motivadas y que están en forma también pueden conseguir el mismo pico de rendimiento cardíaco que cohortes más jóvenes, aunque con mecanismos diferentes ( 50 ). En resumen, los cambios en la estructura y función cardíacas con el envejecimiento tienen claramente importantes implicaciones en las respuestas fisiológicas al ejercicio, ademas de respuestas clínicas a la enfermedad. La disfunción diastólica, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y el trastorno de la conducción pueden permanecer bajo los umbrales clínicos hasta que coexisten condiciones cardiovasculares como isquemia, enfermedad valvular, arritmia, o hipertensión que desenmascaran esta capacidad disminuida y disparan la presentación sintomática.

Figura 32.2. Capacidad aeróbica en función del ejercicio y la edad. VO2 máx para atletas (círculos abiertos) e individuos sedentarios (círculos cerrados) con la edad. Las líneas reflejan la pendiente de disminución de la capacidad aeróbica pico con la edad. Los atletas tienen una pendiente similar pero mantienen una capacidad aeróbica significativamente mayor en todas las edades. (Fuente: de Katzel LI, Sorkin JD, Fleg JL. A comparison of longitudinal changes in aerobic fitness in older endurance athletes and sedentary men. J Am Geriatr Soc 2001;49:1657-1664, con permiso.) Herramientas de imágenes Farmacología clínica en el anciano El tratamiento farmacológico es una de las intervenciones más importantes en el tratamiento de los pacientes ancianos, pero hay que considerar las alteraciones en la farmacocinética (lo que el fármaco hace en el paciente) y la farmacodinamia (lo que el fármaco hace al paciente) relacionadas con el envejecimiento ( Tabla 32.3 ). Tres componentes clave de la farmacocinética -distribución, metabolismo y excreción- se afectan por el proceso de envejecimiento. La absorción del fármaco por el tracto gastrointestinal no parece estar afectada a menos que se altere por fármacos empleados frecuentemente, como antiácidos o agentes anticolinérgicos. Una vez absorbidos, sin embargo, los cambios relacionados con el envejecimiento comienzan a tener impacto en el manejo de fármacos. Primero, el hígado, que es uno de los principales lugares de metabolismo farmacológico sintético y oxidativo, sufre cambios con la edad. La autopsia y los estudios ecográficos muestran una disminución progresiva de la masa hepática a partir de los 50 años. El flujo sanguíneo regional a la edad de 65 años se reduce un 45% respecto a un individuo de 25 años. También suceden cambios importantes en los sistemas enzimáticos hepáticos específicos (particularmente el sistema del citocromo P450) ( 52 ). Es posible que estos cambios sean los responsables de la reducción del metabolismo hepático de los fármacos, que puede ser mayor del 25% a lo largo de la vida del humano. La tasa de filtración glomerular disminuye un 40% entre los 20 y 70 años de edad debido a un flujo sanguíneo renal y una masa renal

disminuidos. Un error frecuente es sobrestimar la función renal evaluando la urea, nitrógeno y creatinina en sangre en pacientes ancianos. Ya que el nitrógeno ureico sanguíneo refleja la ingesta proteica y la creatinina sérica se produce en el músculo, no es infrecuente en los pacientes ancianos malnutridos con disminución de la masa muscular tener unos niveles de nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina normales, incluso en presencia de una afectación renal importante. Incluso el aclaramiento calculado de la creatinina puede no explicar la reducción del componente de masa muscular de la masa corporal total, pero sigue siendo hoy día el mejor cálculo en la práctica clínica ( 53 ). Muchos fármacos cardiovasculares estándar (heparina de bajo peso molecular, inhibidores de la glucoproteína [GP] IIb/IIIa, digoxina, diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [IECA], atenolol, nadolol y clonidina) se afectan con el aclaramiento renal y se recomiendan ajustes si existe una función renal disminuida. La fórmula Cockroft-Gault debería aplicarse de rutina para calcular la función renal en pacientes ancianos que toman fármacos excretados por los riñones. Los cambios en el aclaramiento de la creatinina o en el volumen de distribución pueden prolongar la vida media y aumentar los efectos secundarios del fármaco en el anciano.

CONSIDERACIONES GENERALES Múltiples fármacos indicados (interacciones farmacológicas frecuentes) Problemas de memoria y confusión (falta de uso consistente)

FARMACOCINÉTICA (BIODISPONIBILIDAD) Absorción de fármacos reducida (normalmente no importante) Reducción de la superficie mucosa absorbente (intestino delgado) Reducción del flujo sanguíneo esplácnico Reducción del tiempo de vaciamiento gástrico y motilidad gastrointestinal Alteración del volumen de distribución (basado en la liposolubilidad del fármaco) Menos masa muscular y aumento de la grasa corporal Disminución del agua corporal total Reducción del metabolismo farmacológico (biotransformación) Menos masa hepática, reducción del flujo sanguíneo Reducción de la actividad enzimática celular (principalmente afecta a la oxidación) Reducción de la eliminación del fármaco (factor importante) Reducción de la tasa de filtración glomerular y secreción tubular Alteración de la unión a proteínas Aumento de la α-ácido-glucoproteína (por inflamación, enfermedad) Reducción de la síntesis de la albúmina hepática y niveles séricos de proteína

FARMACODINAMIA (SENSIBILIDAD A LOS FÁRMACOS ALTERADA) Cambio(s) en el receptor Reducción de la respuesta β1 -adrenérgica Reducción de las respuestas reflejas Reducción de la actividad refleja barorreceptora

Alteración del equilibrio electrolítico y líquido.

Las alteraciones relacionadas con el envejecimiento en la distribución del fármaco, como los cambios en la composición corporal y las proteínas plasmáticas, tienen una menor implicación. El aumento del tejido adiposo provoca una mayor distribución y mayor vida media

de los fármacos liposolubles. La disminución del agua corporal total y una disminución del volumen de distribución conducen a mayores concentraciones séricas de fármacos hidrosolubles ( 54 and 55 ). Disminuciones en la albúmina sérica con la edad tienen un impacto mínimo en la distribución farmacológica. Sin embargo, muchos ensayos farmacológicos miden la cantidad total de fármaco. Ya que es la concentración no ligada la que es farmacológicamente activa, los pacientes con hipoalbúmina pueden tener de hecho unos niveles farmacológicos inaceptablemente altos. Por ejemplo, los niveles de fenitoína, que se une altamente a albúmina, pueden conducir a malinterpretaciones de los niveles séricos en el contexto de malnutrición o enfermedad crónica. Empleo de fármacos en el anciano Los fármacos pueden mejorar la función y la calidad de vida de los pacientes ancianos, pero es necesario una vigilancia constante de las efectos secundarios y las interacciones. El metabolismo disminuido y una eliminación más lenta aumentan la tendencia hacia las complicaciones farmacológicas. Los cambios farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento exponen al anciano a efectos tóxicos además de los terapéuticos. El empleo de fármacos en el paciente cardiovascular anciano también se complica con las interacciones farmacológicas, pues muchos ancianos toman de 8 a 15 fármacos diariamente ( 51 ). Con una distribución y una eliminación alteradas, reflejo disminuido y respuestas en los órganos diana disminuidas, y el riesgo de interacciones, es razonable y se aconseja la reducción de dosis de los fármacos. Aunque la capacidad de distinguir efectos secundarios farmacológicos (p. ej., somnolencia, alteración del nivel cognitivo, estreñimiento y caídas) de las manifestaciones de la enfermedad puede ser problemática, un entendimiento básico de los principios farmacológicos y la simplificación de los regímenes pueden minimizar los riesgos de los errores en la medicación y mejorar el cumplimiento. Heterogeneidad del envejecimiento Los datos obtenidos de poblaciones de ensayos clínicos no pueden generalizarse a una población anciana heterogénea ( 56 ). Entre la población anciana con enfermedad cardíaca, existen amplios subgrupos de individuos con distintas comorbilidades, fragilidad o discapacitación. Uno de cada cinco (20%) usuarios de Medicare tienen cinco o más condiciones crónicas, y el 50% toma más de cinco fármacos diarios ( 57 ). De forma similar, uno de cada cinco (19,6%) de los mayores de 65 años que viven en la comunidad depende de otros para ser ayudado en actividades de la vida diaria ( 58 ). En la Women's Health Initiative, el 16,3% de las mujeres mayores de 65 años era frágil ( 59 ). Fragilidad es una disminución de las reservas fisiológicas asociada a un aumento de la vulnerabilidad a una evolución adversa y resistencia disminuida al estrés. La fragilidad se solapa con la enfermedad cardiovascular y otras condiciones comórbidas, como depresión, disfunción inflamatoria, contribuyendo todos éstos a los riesgos y evolución de la enfermedad cardiovascular ( 60 ). Además de las afecciones fisiológicas, el Heart Protection Study (HPS) encontró que el 34% de los ancianos mayores de 70 años que residían en la comunidad tenía una afectación cognitiva leve ( 61 ). El Cardiovascular Health Study confirmó una prevalencia de deterioro cognitivo leve en mayores de 75 años de un 29% mediante un test neuropsicológico detallado ( 62 ). Para estos ancianos vulnerables, actuar según las guías clínicas puede desviar la atención de los aspectos clave del cuidado de esta población o incluso provocar un daño no intencionado ( 63 ). Los vacíos terapéuticos en el anciano vulnerable siguen siendo un problema importante ( 64 ). Se requiere una atención personalizada del paciente para minimizar el problema del sobretratamiento, interacciones farmacológicas y errores médicos en el anciano vulnerable.

Volver al principio FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR El papel de los factores de riesgo cardiovascular para determinar el riesgo en el anciano ha sido discutido. La sabiduría convencional mantenía que los factores de riesgo convencionales como el tabaco, la hipertensión y la dislipemia eran menos importantes en el anciano debido a la reducción de su impacto relativo en el riesgo. Aunque el riesgo relativo (RR) asociado con un factor dado puede disminuir, la mayor prevalencia de estos factores de riesgo y de la enfermedad cardiovascular en edades más avanzadas produce mayores riesgos absoluto y atribuible en el anciano. Por tanto, ya que la enfermedad coronaria es la causa más importante de muerte en los individuos ancianos, incluso pequeñas reducciones en el RR pueden salvar cifras sustanciales de vidas. La edad cronológica también es un sustituto de comorbilidad no medida y marca la duración de la exposición a los factores de riesgo convencionales. Las guías insisten en la modificación de los factores de riesgo convencionales a pesar de la edad del paciente ( 65 ). En el anciano, el riesgo general se define mejor por la gravedad y la combinación de los factores de riesgo. Los factores de riesgo tradicionales (p. ej., hipertensión, tabaco, dislipemia, diabetes mellitus) a menudo actúan como multiplicantes del riesgo en el marco de una afectación del órgano diana (p. ej., HVI, enfermedad renal crónica). Las redes desarrolladas de datos epidemiológicos están disponibles para ayudar a calcular el riesgo a largo plazo (riesgo a 10 años) en pacientes determinados, pero son bastante limitadas una vez superados los 75 años de edad ( 66 ). En la población anciana, el riesgo general debe incluir la consideración de la enfermedad cardiovascular subclínica, además de la afectación de los órganos diana existentes. Los indicadores de la enfermedad subclínica incluyen soplos arteriales periféricos, anomalías electrocardiográficas (ECG), bajo índice tobillo-braquial, o aterosclerosis en ecografía carotídea. También están surgiendo nuevos factores de riesgo que reflejan una disminución de las reservas de la función orgánica (p. ej., aclaramiento de la creatinina, presión de pulso, HVI y anemia). Hipertensión Los cambios morfológicos de la aorta y los vasos periféricos hacen que la hipertensión sistólica sea una consecuencia inevitable del envejecimiento ( 67 , 68 ). La tendencia de la población demuestra un aumento de la presión arterial sistólica y una disminución de la presión arterial diastólica con la edad ( Fig. 32.3 ). La hipertensión, definida como una presión arterial asistólica por encima de 140

mmHg, sola o asociada a una presión diastólica por encima de 90 mmHg, sucede en más del 50% de la población anciana ( 69 ). La hipertensión sistólica aislada afecta al 30% de los adultos de 80 años o más ( 70 ). Así, la hipertensión es una señal de envejecimiento, pero también un factor de riesgo cardiovascular modificable en el anciano. Muchos estudios han valorado los riesgos de una presión sanguínea sistólica elevada en el anciano ( 71 , 72 and 73 ). En el estudio Framingham, los participantes de 65 a 94 años con una presión sistólica mayor de 180 mmHg tenían un riesgo aumentado de tres a cuatro veces de enfermedad coronaria en comparación con los pacientes con presión sistólica menor de 120 mmHg ( 67 ). Una presión de pulso amplia se ha identificado como un marcador de rigidez arterial y un indicador de riesgo importante para las complicaciones cardiovasculares del adulto ( 74 , 75 and 76 ). La importancia pronóstica de una presión de pulso amplia es mayor que la presión arterial sistólica o diastólica. El Framingham Heart Study encontró que el riesgo de eventos cardiovasculares aumentaba un 16% por cada incremento de 10 mmHg en la tensión arterial sistólica, pero sobre un 23% por cada 10 mmHg de aumento en la presión de pulso ( 77 ). Tras ajustes demográficos, de la morbilidad y factores de riesgo, cada incremento en la presión de pulso de 10 mmHg se asociaba a un aumento del 12% de la muerte por enfermedad cardíaca coronaria y a un 14% de aumento de la ICC. La National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) y ensayos europeos y chinos confirmaron la asociación positiva entre la presión de pulso y el IAM, accidente vascular cerebral, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas ( 78 , 79 and 80 ). El tratamiento de la hipertensión reduce la tasa de accidente vascular cerebral, ICC, insuficiencia renal crónica (IRC) y enfermedad cardíaca coronaria, además de la mortalidad por cualquier causa ( 81 , 82 ).

Figura 32.3. Asociación entre la edad y la presión arterial sistólica y diastólica y presión de pulso en NHANES III. (Fuente: de Hajjar IM, Grim CE, George V. et al. Impact of diet on blood pressure and age-related changes in blood pressure in the US population: analysis of NHANES III. Arch Intern Med 2001;161:589-593.) Herramientas de imágenes Se debe intentar el tratamiento no farmacológico en todos los pacientes hipertensos con la restricción de sal, ejercicio, abstinencia alcohólica, y reducción de peso cuando sea necesario. El Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE) se realizó sobre 975 pacientes hipertensos de edades entre 60 y 80 años. Los pacientes fueron aleatorizados a una reducción del sodio en la dieta, reducción de peso, ambos o ninguno de ellos. Cada intervención redujo significativamente la presión sanguínea, pero la combinación tuvo más éxito ( 83 ). La medicación antihipertensiva se justifica si la presión sistólica es 160 mmHg o mayor, y entre 140 y 159 mmHg basada en valoraciones de riesgo individual ( 84 , 85 ). Se observa un mayor beneficio del tratamiento de la hipertensión sistólica entre aquellos con una presión de pulso amplia. El número de hipertensos necesario para intentar evitar una muerte cardiovascular era de 119 cuando la presión de pulso pretratamiento estaba entre 65 y 89 mmHg, y sólo de 63 cuando la presión de pulso pretratamiento era mayor de 90 mmHg ( 86 ). El Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) fue el primer ensayo controlado aleatorizado de hipertensión sistólica aislada ( 87 ). Casi 450.000 pacientes mayores de 60 años fueron estudiados, y 4.736 fueron aleatorizados a tratamiento (clortalidona o atenolol) o placebo y seguidos aproximadamente unos 5 años. La presión arterial sistólica basal era de 160 a 219 mmHg y la presión arterial diastólica menor de 90 mmHg. El tratamiento activo disminuyó el riesgo de accidente vascular cerebral (el 36% de reducción del riesgo) y de IAM (el 28% de reducción del riesgo) y mejoró la supervivencia. Un metaanálisis reciente que combinaba ocho ensayos de hipertensión sistólica en el anciano también confirma el beneficio duradero del tratamiento ( 88 ). En este metaanálisis, el tratamiento redujo la presión arterial sistólica una media de unos 10 mmHg y la presión arterial diastólica unos 4 mmHg. Con esto, el grupo de tratamiento tuvo un riesgo más bajo de accidente vascular cerebral (reducción del riesgo del 30%), eventos cardiovasculares (reducción del riesgo del 23%), y la mortalidad (reducción del riesgo del 13%) ( Fig. 32.4 ). Se observó el mayor beneficio terapéutico en los subgrupos que incluían hombres, de 70 años o mayores, con una presión de pulso más amplia, o complicaciones cardiovasculares previas. En un análisis de un subgrupo de 1.670 individuos mayores de 80 años, el tratamiento antihipertensivo redujo el accidente vascular cerebral en un 34% y la insuficiencia cardíaca un 39%, aunque hubo un aumento de la mortalidad no significativo del 6% ( 89 ). El Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) estudiará a 2.100 pacientes mayores de 80 años de edad y comparará dos grupos aleatorizados con indapamida con o sin perindopril para un endpoint principal de accidente vascular cerebral a los 5 años. Este estudio responderá preguntas pendientes sobre si el tratamiento antihipertensivo activo se asocia a reducciones significativas en la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en los más ancianos tan claramente como en el anciano más joven ( 90 ).

Figura 32.4. Metaanálisis de la hipertensión sistólica aislada. Número total de individuos afectados en este metaanálisis de más de 16.000 pacientes de edad media 70,3 años. El tratamiento (T) con terapia antihipertensiva disminuye la cifra de individuos afectados respecto a los controles (C). La mejoría se muestra para eventos no fatales (barra blanca) y fatales (barra negra). (Fuente: de Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-872, con permiso.) Herramientas de imágenes El tratamiento farmacológico en las personas mayores sigue los mismos principios marcados para el cuidado general de la hipertensión en la JNC VII ( 91 ). La elección de los agentes en los ancianos hipertensos es tan amplia como en los pacientes jóvenes, aunque los fármacos mejor estudiados son los diuréticos y los β-bloqueantes. El amplio National Institutes of Health-funded Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) comparó el tratamiento con un diurético, calcioantagonista y IECA en 33.357 participantes durante 5 años de seguimiento. No hubo diferencias de mortalidad entre los grupos, pero los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos consiguieron una presión arterial sistólica más baja, y mostraron ventajas en las tasas de ICC, accidente vascular cerebral y eventos cardiovasculares combinados ( 92 ). Curiosamente, un subanálisis de losartán frente a atenolol en el anciano encontró que los bloqueantes de los receptores de la angiotensina originaban una mejor reducción en el subgrupo con presiones de pulso elevadas ( 93 ). Ciertos agentes pueden seleccionarse para el anciano con condiciones coexistentes. Por ejemplo, pueden preferirse los IECA en los ancianos diabéticos, o aquellos con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca debido a sus efectos beneficiosos sobre el estado neurohumoral. Además, las tolerancias a los fármacos marcan a menudo la selección de los agentes entre las opciones disponibles. En resumen, la evidencia de que la hipertensión sistólica y la presión de pulso son factores de riesgo para las complicaciones cardiovascular y vascular cerebral en el anciano es clara, y la evidencia de que el tratamiento disminuye el riesgo es contundente. Dislipemia

La importancia de la dislipemia como factor de riesgo en el anciano ha sido debatida. Esto se debe, en parte, a que los estudios epidemiológicos que consideraron la hipercolesterolemia un factor de riesgo en el anciano incluyeron un factor confuso como es la población anciana con enfermedad no cardíaca coexistente y la población frágil que tenía niveles de colesterol bajos ( 94 , 95 ). Quizá la mejor evidencia que relaciona el colesterol con el riesgo en el anciano proviene del estudio Rotterdam, un estudio basada en la población de 6.006 individuos mayores de 55 años ( 96 ). Los hombres y las mujeres de 70 años y mayores con un colesterol total en el cuartil superior tenían un mayor riesgo de IAM en comparación con los que estaban en el cuartil más bajo, RR 3,2 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,3-7,7) y RR 2,9 (IC del 95%, 1,3-6,6), respectivamente. Así, hombres y mujeres de 70 años o mayores con una lipoproteína de alta densidad en el máximo cuartil tenían un riesgo más bajo de IAM en comparación con aquellos en el cuartil mínimo, RR 0,5 (IC del 95%, 0,3-0,9) y RR 0,4 (IC del 95%, 0,2-0,9), respectivamente. Los hallazgos en este estudio se han confirmado con otros estudios, y la evidencia apoya ahora que la dislipemia sigue siendo un factor de riesgo en el anciano, aunque los datos sobre una edad superior a los 75 años son escasos. La evidencia para el tratamiento de la dislipemia en el anciano es mayor que para la prevención secundaria. Los amplios ensayos de prevención secundaria, Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) y Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), excluyeron a los pacientes mayores de 75 años, y el Scandinavian Simvastatin Survival Study Group ( 45 ) marcó una edad límite de 69 años ( 97 , 98 and 99 ). Los ensayos confirmaron el beneficio de las estatinas para la prevención secundaria en el anciano joven ( 100 , 101 ). Sin embargo, dos estudios recientes se han añadido a la evidencia en el anciano. El Heart Protection Study (HPS), que comparó simvastatina con placebo en la prevención secundaria de alto riesgo, estudió a pacientes menores de 80 años, y tomó como objetivo específico una población más anciana (el 52% de la edad ≥ 65 años) ( 102 ). En este estudio, los 5.806 pacientes de 70 años o mayores tenían la misma reducción del riesgo absoluto con sinvastatina que la que se demostró en pacientes menores de 65 años (el 5,1% frente al 5,2%). Esto originó una cifra necesaria a tratar en el subgrupo más anciano de 20 pacientes para prevenir una muerte cardiovascular o IAM. El ensayo Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER) se realizó exclusivamente en ancianos. En este ensayo, 5.804 individuos de alto riesgo de 70 años de edad o mayores (rango 70-82; media 75) fueron aleatorizados a pravastatina o placebo ( 103 ). El tratamiento con pravastatina se asoció con una reducción relativa del riesgo del 15% y absoluta del 2,1% en comparación con el placebo en un seguimiento de 3,2 años. La magnitud de la reducción del riesgo era menor que la prevista, pero no podía compararse con un subgrupo más joven. Los estudios observacionales también muestran que los ancianos con enfermedad cardíaca tratados con estatinas tienen mejores resultados que los que no presentan tratamiento con estatinas. El Intermountain Heart Collaborative Study siguió una cohorte de 7.220 individuos con enfermedad arterial coronaria con estatinas durante un tiempo medio de unos 3,3 años ( 104 ). Era menos probable que los pacientes ancianos tomaran estatinas, pero la mortalidad disminuyó de forma parecida con el uso de estatina en todos los grupos de edad. En aquellos de 80 años o más, la mortalidad fue del 29,5% entre los no usuarios de estatinas y del 8,5% entre los que tomaban estatinas (hazard ratio 0,5, p < 0,036). Además, estos estudios han demostrado que la tolerabilidad de los fármacos que disminuyen los lípidos en el anciano es similar a la de los pacientes más jóvenes. Muchos ensayos sobre prevención primaria no permiten un análisis de subgrupos de ancianos significativo. El paciente más anciano del West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) tenía 65 años, y el mayor en el AFCAPS/TexCAPS tenía 73 ( 105 , 106 ). El Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), que estudió a pacientes de hasta 79 años, encontró que la prevención primaria con atorvastatina reducía significativamente el riesgo de muerte cardiovascular e IAM no fatal en pacientes mayores de 60 años (hazard ratio 0,64, 0,47-0,86), pero sólo se tendía a la reducción en aquellos de 60 años o menores (hazard ratio 0,66, 0,41-1,06) ( 107 ). Con estos datos, el grupo más fácil en el que aconsejar la prevención primaria es el anciano joven, aquellos entre 65 y 75 años de edad. Puede que los pacientes ancianos con alto riesgo con suficiente esperanza de vida se beneficien de la prevención primaria, pero aún no se han obtenido datos definitivos. Diabetes mellitus La diabetes y el síndrome metabólico son potentes predictores de eventos cardiovasculares primarios y secundarios en pacientes de todas las edades. La grasa corporal total y la adiposidad visceral aumentan hasta la edad de 65 años, y se acompañan a menudo de resistencia insulínica y diabetes ( 108 ). Los ancianos son susceptibles también a la intolerancia a la glucosa debido a una disminución de las reservas de los mecanismos que reducen la glucosa, y susceptibles a hipoglucemias debido a niveles más bajos de hormonas reguladoras que incrementan la glucosa, como el glucagón y la hormona del crecimiento ( 109 ). El NHANES III determinó que el síndrome metabólico es prevalente en aproximadamente el 44% de la población general de Estados Unidos mayor de 50 años ( 110 ). El síndrome metabólico se asocia a un aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular y eventos cardiovasculares futuros en 4 años tras tener en cuenta otros factores (odds ratio [OR] 1,38; IC del 95%, 1,07-1,79). El síndrome metabólico también ha mostrado ser un predictor independiente de la rigidez arterial en el Baltimore Longitudinal Study of Aging ( 111 ). La diabetes tipo 2 es menos común en pacientes mayores, ocurriendo aproximadamente en el 15% de la población general mayor de 70 años, con un pico de incidencia entre los 75 y 84 años en hombres (16,5%) y mujeres (12,8%) ( 112 ). Sin embargo, en una población con SCA, la prevalencia de diabetes es mayor, y el pico es 10 años antes (el 29,6% edad < 65; el 38,8% edades 65-74; el 35,5% edades 75-84, y 24,7% edad ≥ 85) ( 113 ). La resistencia insulínica más que el déficit de insulina es la principal característica de la diabetes en la edad más avanzada ( 114 , 115 ). La estratificación del riesgo tiene una importancia particular en diabéticos mayores debido a la variabilidad de los resultados relacionados a otros factores de riesgo, además de la existencia frecuente de IAM no reconocidos ( 108 ). Aunque los ensayos aleatorizados para el tratamiento de la diabetes se dirigieron a cohortes jóvenes, una abundante evidencia epidemiológica sugiere que el control de la glucosa es igualmente beneficioso en el anciano ( 116 , 117 ). Tabaco

La prevalencia del tabaco disminuye drásticamente con la edad. Por ejemplo, casi la mitad de los pacientes con SCA menores de 65 años son fumadores (46,6%), en comparación con tan sólo el 4% de los pacientes de 85 años o mayores ( 113 ). De forma parecida, el tabaco es un factor de riesgo relativo mayor para los eventos cardiovasculares en los jóvenes ( 118 ). El cese del tabaco post-IAM ha mostrado reducir la mortalidad de un 25 a un 50%, ocurriendo la mayoría en el primer año ( 119 ). Así, los pocos fumadores que continúan fumando en sus últimos años aún se beneficiarían de dejar de fumar. Estilo de vida La dieta, el ejercicio y el bienestar psicológico determinan el ritmo del envejecimiento, además de la calidad de vida en años posteriores. La dieta en el anciano debería reflejar las recomendaciones de salud, aunque las necesidades calóricas totales disminuyen con el tiempo. De hecho, la única intervención en el estilo de vida que ha demostrado alargar la vida (sólo en animales) es la restricción calórica en un 30% ( 120 ). Este nivel de restricción en la dieta sería pobremente tolerado en los humanos, pero señala el papel de la dieta en la actividad metabólica (secreción de insulina, temperatura corporal) y otros procesos que favorecen el envejecimiento y la enfermedad. Sin embargo, los datos epidemiológicos sobre la dieta y los resultados cardiovasculares no son significativos. El Cardiovascular Health Study fue capaz de documentar una relación débil entre patrones de dieta más saludables (bajos en grasa, bajos en colesterol) y supervivencia de más de 10 años ( 121 ). El ejercicio tiene un valor importante para reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria y la morbilidad y enlentecer la reducción de la función física. El Honolulu Heart Program, que estudió a 2.678 hombres ancianos entre 71 y 93 años capaces físicamente, demostró la relación entre el menor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y distancias mayores caminadas ( 122 ). Los hombres que caminaban más de 1,5 millas al día tenían la mitad de riesgo de enfermedad cardiovascular que aquellos que caminaban menos de 0,25 millas al día (el 2,55 frente al 5,1%). Combinados con la evidencia de que un estilo de vida activo reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos más jóvenes, estos datos sugieren que caminar tiene un valor de prevención de la enfermedad en ancianos. El aislamiento social y la depresión también son comunes en el anciano, y se asocian independientemente a eventos recurrentes tras el IAM y la muerte por enfermedad cardiovascular ( 123 , 124 ). La evidencia que surge indica que el tratamiento de estos factores también mejora los resultados; sin embargo, los ensayos clínicos son difíciles a la hora de controlar el área psicosocial. Hipertrofia ventricular izquierda Un factor de riesgo pobremente recogido en el anciano es la HVI, que se asocia independientemente a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares ( 125 ). Con la edad sucede el desarrollo de HVI en paralelo a la rigidez arterial, y se acelera con la presencia de hipertensión y obesidad. Ya que la hipertensión y la obesidad también aumentan con la edad, la HVI puede estar presente en el 50% de la población mayor de 65 años. Algunos agentes antihipertensivos pueden enlentecer la progresión o revertir el curso de la HVI ( 126 , 127 ). El ensayo Losartan Intervention for Endpoint Reduction aleatorizó a 1.326 pacientes con hipertensión sistólica aislada y HVI-ECG para losartán o atenolol con hidroclorotiazida como segundo agente durante un seguimiento de 4,5 años ( 128 ). En la subpoblación que tuvo HVI de entrada, el grado de HVI se asoció a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, y es independiente de la disminución de la presión sanguínea o vía de tratamiento ( 129 ). En un análisis de seguimiento, por cada desviación estándar de disminución del índice de masa del VI había un 22% de reducción en la combinación cardiovascular predecida por efecto de la disminución de la presión sanguínea. El tratamiento con losartán disminuyó la HVI-ECG en mayor medida que atenolol ( 130 ). Insuficiencia renal crónica La función renal anómala es un predictor importante de mortalidad total y cardiovascular, enfermedad cardiovascular, claudicación e ICC en ancianos. Las National Kidney Foundation KDOQI Guidelines han nombrado cinco estadios de IRC ( 131 ). El riesgo de resultados adversos aumenta notablemente en el estadio III y posteriormente (aclaramiento de creatinina < 60 cc/min). En el estudio Cardiovascular Health, el 11,2% de los participantes tenía unos niveles de creatinina sérica elevados (≥ 1,3 mg/dl para mujeres o ≥ 1,5 mg/dl para hombres) ( 132 ). En un estudio epidemiológico amplio, el estadio III de IRC o mayor estaba presente en el 7,4% de la población. Los individuos con IRC tenían una mayor posibilidad de mostrar una combinación de IAM, accidente vascular cerebral o muerte en 10 años de seguimiento que los que no tenían IRC (el 30,1 frente al 13,2% respectivamente) ( 133 ). La IRC también predice un mayor riesgo de mortalidad y sangrado tras un IAM ( 134 , 135 ). Los pacientes con IRC tienen un mayor grado de enfermedad cardiovascular subclínica, trastornos metabólicos y mayor exposición a factores de riesgo ( 136 ). Los pacientes con IRC también han mostrado tener partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas, hiperfibrinogenemia, homocistinemia, aumento de los marcadores inflamatorios, y a menudo están anémicos ( 137 , 138 and 139 ).

Volver al principio CARDIOPATÍA ISQUÉMICA La incidencia de enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial periférica, accidente vascular cerebral e ICC aumenta con la edad. Aunque no es inevitable, la aterosclerosis está presente a menudo y cada vez con mayor gravedad en el anciano. En autopsias, más del 50% de personas mayores de 50 años presentaron una estenosis importante de al menos una arteria coronaria. La gravedad y el número de estenosis aumentan con cada 10 años más de edad ( 140 ). La relación entre el género y el riesgo de enfermedad cardiovascular se invierte a partir de los 65. Aunque la enfermedad cardiovascular tiene una mayor prevalencia en hombres menores de esta edad, su prevalencia es superior en mujeres que en hombres mayores de esta edad ( Fig. 32.5 ).

La descripción clásica de la enfermedad arterial coronaria sintomática es desde la perspectiva de hombres blancos jóvenes, aunque más de la mitad de los IAM suceden por encima de los 65 años en mujeres. En estos grupos, el dolor torácico disminuye en favor de otros síntomas isquémicos, especialmente disnea, mareo y cansancio. La inactividad o comorbilidad retrasan aún más la identificación de los síntomas isquémicos o modifican su presentación. El ECG de un paciente anciano puede mostrar cambios no específicos o retrasos de la conducción intraventricular basales, convirtiendo su interpretación en el contexto agudo en un mayor reto. Con síntomas poco claros y ECG no diagnósticos, las pruebas diagnósticas pasan a ser el próximo paso. Cuando el diagnóstico de cardiopatía isquémica es dudoso, se debe plantear la angiografía; sin embargo, como la aterosclerosis puede estar presente en ausencia de cardiopatía isquémica sintomática, la arteriografía coronaria puede originar un resultado falso positivo respecto a los síntomas, aunque puede establecer el diagnóstico.

Figura 32.5. Prevalencia de las enfermedades cardiovasculares en americanos de 20 años o más según género. De NHANES: 1999-2002. (Fuente: de AHA statistical update 2004. Disponible en: www.amheart.org. Accésit 18 de agosto, 2005.) Herramientas de imágenes Angina estable La angina estable se ha identificado en el 10% de personas mayores de 65 años. El diagnóstico de enfermedad cardíaca isquémica cada vez es más difícil pues los síntomas son atípicos, vagos o no existen. De los 5.888 participantes en el Cardiovascular Health Study, el 15,3% evidenció un IAM previo, y 201 (22,3%) de éstos no fueron clínicamente identificados. Los predictores de los IAM “silentes” o no identificados son género femenino, anciano, ausencia de angina anterior, o autovaloración de la salud como buena o excelente ( 141 ). El pronóstico de los pacientes con IAM no identificados es el mismo, si no mejor, que el de los pacientes con IAM identificados. Por tanto, una información detallada sobre la capacidad funcional y los cambios recientes en las actividades de la vida diaria son importantes para identificar los síntomas y dirigir la valoración. Pruebas no invasivas En el anciano, los síntomas son el factor clave para la decisión sobre si realizar pruebas. La ergometría es la prueba más sencilla y la de menor coste ( 142 , 143 ). Sin embargo, puede que los protocolos de ejercicio deban modificarse respecto a la velocidad e inclinación. Aunque el ritmo cardíaco no alcance el 85% del valor calculado, suceden frecuentemente aumentos en la presión arterial sistólica, y, por tanto, aún se puede alcanzar un doble producto adecuado. La alta incidencia de anomalías en el ECG de reposo en este grupo de edad disminuye la sensibilidad y la especificidad del ECG; sin embargo, la duración del ejercicio es más importante que la depresión del segmento ST ( 144 , 145 ). La imagen nuclear y ecocardiográfica aumentan el rendimiento diagnóstico. Los pacientes mayores pueden tener problemas musculoesqueléticos o de equilibrio que limitan su capacidad para completar el ejercicio sobre la cinta, en cuyo caso se realizan pruebas de estrés farmacológico (dipiridamol, adenosina y dobutamina).

Arteriografía coronaria La arteriografía coronaria es el estándar para establecer la presencia y la extensión de la aterosclerosis coronaria. La decisión de emplear la arteriografía coronaria es complicada por la alta prevalencia de importante aterosclerosis coronaria, lo que convierte en un reto la importancia funcional o sintomática de la placa. En vistas de su limitada claridad diagnóstica en el anciano, la angiografía debería realizarse principalmente para valorar la idoneidad de la anatomía coronaria para la revascularización. La tasa de complicaciones de la arteriografía no es mucho más alta en el anciano, teniendo en cuenta que el paciente está estable y si no tiene una mayor comorbilidad que podría aumentar el riesgo ( 146 ). Revascularización Debido a la extensión de la enfermedad, los síntomas en el anciano puede ser refractarios al tratamiento farmacológico. Incluso el paciente anciano puede ser intolerante al aumento de las dosis en la medicación necesario para el alivio sintomático. Por tanto, la revascularización mecánica es una opción atractiva cuando los síntomas persisten y limitan la función o la calidad de vida. Los ensayos clínicos aleatorizados que comparan estrategias de revascularización incluyen a pocos pacientes ancianos, pero el análisis de los estudios retrospectivos proporciona información descriptiva ( 147 , 148 , 149 , 150 and 151 ). La morbilidad y la mortalidad derivadas de las intervenciones en el anciano dependen en gran medida del caso. En un amplio registro de casi 110.000 pacientes, los 7.472 octogenarios que se sometieron a bypass arterial coronario (CDAC, cirugía de derivación aortocoronaria) tuvieron una mortalidad intrahospitalaria del 3,8% en comparación con el 1,1% de los pacientes más jóvenes. También tenían una tasa ligeramente mayor de IAM con onda Q, accidente vascular cerebral, insuficiencia renal y complicaciones vasculares ( 152 ). En este estudio, sin embargo, la mortalidad de los octogenarios variaba 10 puntos según la presencia de comorbilidad (0,8-7,2%). En un estudio de la base de datos de Medicare, 24.461 octogenarios que se sometieron a CDAC aislada tuvieron una mortalidad a los 30 días del 10,5% respecto al 4,3% de la cohorte de 65 a 80 años de edad ( 153 ). Otro registro de 22 centros y 64.467 pacientes (4.306 de los cuales eran mayores de 80 años) registró una mortalidad posterior a CDAC aislada del 8,1% entre los octogenarios y del 3% en pacientes más jóvenes ( 154 ). Además de tener aterosclerosis avanzada, los octogenarios sufrían más comorbilidad, como enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar y enfermedad renal, mientras que entre los octogenarios sin comorbilidad asociada la mortalidad tras CDAC era sólo del 4,2%. Sin embargo, la sustitución de la válvula aórtica (10,1%) y de la válvula mitral (19,6%) realizadas junto a CDAC aumentaba notablemente la mortalidad intrahospitalaria de los octogenarios. Un análisis reciente agrupó los resultados observacionales de pacientes de 75 años o más que se sometieron a revascularización bien mediante angioplastia coronaria percutánea (ACP; n = 48.439) o CDAC (n = 180.709) entre 1990 y 1999. En este intervalo, la proporción de pacientes de 75 años que se sometieron a revascularización aumentó en un 10%. La combinación de cálculos sobre la mortalidad intrahospitalaria tras ACP fue del 3,0% (rango 1,5-5,2%) y tras CDAC, del 5,9% (rango 4,98,4%). La edad continuó siendo un determinante fundamental para el riesgo de intervención, junto a la urgencia de la intervención, disfunción del VI y CDAC previa ( 155 ). La heterogeneidad del envejecimiento y los riesgos que le corresponden hacen necesaria la valoración total del paciente, además de la extensión de la enfermedad, claves para la decisión y los resultados adecuados ( 156 ). Aunque una mejor selección de los casos y los avances técnicos indudablemente mejorarán la mortalidad y la morbilidad, persistirán riesgos mayores en el anciano. También es justo mencionar que el determinante clave para los resultados a corto y largo plazo es el estado funcional preexistente, más que la extensión de la enfermedad arterial coronaria ( 157 , 158 ).

Volver al principio SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST El IAM sin elevación del segmento ST es la forma más frecuente de infarto de miocardio en el anciano, representando el 55% de los IAM en pacientes mayores de 85 años pero menos del 40% de los IAM en pacientes menores de 65 años ( 159 ). La mayor proporción de IAM sin elevación del segmento ST (SCASEST) en el anciano se atribuye a una alta prevalencia de IAM previos, enfermedad multivaso, hipertensión e hipertrofia ventricular, lo que contribuye a una isquemia subendocárdica mayor. Con la edad progresivamente mayor, los pacientes con SCA tienden a ser mujeres, del 30% menores de 65 al 62% mayores de 85 años ( 113 ). Además, los factores de riesgo tradicionales (p. ej., hipertensión, diabetes, tabaco, hiperlipemia) disminuyen en los grupos más mayores respecto a los más jóvenes, mientras que la comorbilidad (como ICC, accidente vascular cerebral, disfunción renal) cada vez es más frecuente ( 113 ). Presentación y curso clínico Los síntomas del IAM difieren en el anciano y en el joven. Las quejas diferentes al dolor, como disnea, síncope, confusión aguda o síntomas constitucionales vagos, son frecuentes en el grupo mayor de 75 años ( 160 ). En el Worcester Heart Attack Study, el dolor torácico se identificó en el 63% de la población total, pero en menos de la mitad de mujeres mayores de 75 años (45,5%). De hecho, los síntomas respiratorios (22%, disnea o tos) y otros síntomas fueron más frecuentes (32%, mareo, pérdida de sensiblidad en el brazo, cefalea, síncope, sudoración, palpitaciones, náuseas, debilidad y otros) ( 161 ). La disnea en el paciente anciano con IAM puede deberse a la disfunción diastólica relacionada con la edad, cambios pulmonares o enfermedad pulmonar asociada. Los síntomas neurológicos, síncope, accidente vascular cerebral y confusión aguda pueden ser el resultado de una reducción aguda del rendimiento cardíaco en el contexto de un sistema nervioso central (SNC) envejecido o enfermedad vascular cerebral asociada. El mareo puede relacionarse también a disminución de la respuesta autonómica. Desde luego, el delirio puede acompañar cualquier enfermedad aguda del anciano y predominar como síntoma. Cuando aparece el dolor, puede ser atípico en características o localización, y aparecer a veces como un dolor abdominal

superior más que una sensación subesternal que oprima o apriete. Los pacientes ancianos tienen cambios en la percepción del dolor y umbrales isquémicos alterados, pero la explicación exacta de los síndromes de dolor atípico se desconoce. Además, el ECG de los ancianos puede mostrar una variedad de anomalías, y la elevación enzimática puede ser mínima. Los SCA también son más probables en ancianos que presentan otra enfermedad aguda o empeoramiento de una condición comórbida (neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fractura de cadera). Estos eventos coronarios “secundarios” suceden en el marco de una demanda miocárdica de oxígeno aumentada o estrés hemodinámico en pacientes con enfermedad aterosclerótica subyacente. El retraso en acudir al hospital es frecuente en pacientes ancianos con SCA, debido posiblemente a la disminución de la sensación de dolor torácico, deterioro cognitivo, comorbilidad o limitaciones sociales. En el Global Registry of Acute Coronary Eventes (GRACE) el tiempo medio desde el comienzo del síntoma hasta su presentación fue de 2,3 horas en menores de 45 años y de 3,0 horas en mayores de 85 años ( 159 ). Aquellos con IAM con elevación del segmento ST se presentaban antes que los que mostraban SCASEST (media de 2,3 horas frente a 3,0 horas). Las personas mayores, los hombres, los diabéticos y los que habían sufrido angina previa eran más propensos al retraso, mientras que los pacientes con diaforesis, insuficiencia cardíaca aguda, dolor torácico grave o traslado por ambulancia tenían menos retraso ( 162 , 163 ). Además, los retrasos en el tratamiento intrahospitalario persistían en pacientes mayores y de género femenino ( 164 ). Las presentaciones atípicas parecen anunciar un peor pronóstico triplicando el riego de la mortalidad intrahospitalaria debida en parte a los retrasos en el diagnóstico y tratamiento además de un menor uso de medicación basada en la evidencia (el 13 frente al 4%, p < 0,001) ( 165 ). Los ancianos tienen una mayor tasa de mortalidad, ICC y otras complicaciones tras su ingreso por IAM. La edad es un potente predictor de la muerte a los 30 días en cualquier modelo desarrollado desde la comunidad y parecido a las poblaciones de ensayos ( 166 , 167 , 168 and 169 ). En un registro de comunidad, los pacientes mayores (edad ≥ 85 años) tienen una tasa de mortalidad intrahospitalaria del 11,5% respecto al 4,6% en ancianos más jóvenes (edad de 65 a 74 años) ( 113 ). Además, el 16,7% de los pacientes con SCASEST de 85 años o mayores desarrollan ICC, el 15,7% requiere transfusión sanguínea y el 4,1% tiene un IAM recurrente. En otro registro comunitario, los pacientes de 85 años o más con IAM tuvieron una OR ajustada de muerte durante la hospitalización inicial más de 15 veces mayor que la de pacientes menores de 45 años ( 159 ). Además, tras el alta hospitalaria, el riesgo de mortalidad a los 6 meses aumentó un 70% por cada 10 años de edad ( 170 ). Esta extraordinariamente alta mortalidad con la edad se relaciona con una reserva fisiológica disminuida y una reducción de la respuesta al estrés con la edad. La disfunción diastólica y las respuestas de los barorreceptores y β-receptores alteradas disminuyen el ritmo cardíaco y aumentan la presión arterial durante el evento agudo; la función pulmonar y renal disminuidas hacen que estos órganos tengan tendencia a las complicaciones. Tratamiento antiplaquetario y antitrombótico Los patrones prácticos comunitarios siguen demostrando poco uso de fármacos cardíacos tanto precozmente como al alta entre los pacientes con diagnóstico de SCA y edad avanzada ( 113 , 159 ). Unos datos aleatorizados limitados junto a unos beneficios persistentemente dudosos y riesgos son los moduladores más probables para esta práctica. Las American Heart Association/ACC (AHA/ACC) Guidelines for Unstable Angina and Non-ST Segment recomiendan terapia antiplaquetaria y antitrombótica tal y como se evidencia en ensayos clínicos. Las recomendaciones no se modifican con la edad del paciente, pero las guías afirman que las decisiones del manejo deben tener en cuenta la salud general, la comorbilidad, el estado cognitivo y la esperanza de vida en el anciano. Además, la alteración de la farmacocinética y la sensiblilidad a los fármacos hipertensores deben originar una extrema precaución y observación de los efectos secundarios ( 171 ). El beneficio relativo de la aspirina no se ve afectado por la edad; de hecho, su beneficio absoluto es mayor en poblaciones con mayor riesgo como los ancianos ( 172 ). En el ensayo Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE), la adición de clopidogrel a la aspirina fue significativamente mejor que placebo en todos los subrupos ( 173 ). Respecto a los pacientes más jóvenes, el subgrupo de edad de 65 años o mayor tenía un beneficio absoluto similar con clopidogrel (el 2,0 frente al 2,2%). Desde el punto de vista de la seguridad en el anciano, la combinación de aspirina y clopidogrel aumentaba el sangrado, aunque era menor cuando la dosis de aspirina era menor de 100 mg/d ( 174 ). El beneficio en relación con el uso de los inhibidores de la GP IIb/IIIa es más dudoso en las poblaciones mayores estudiadas. Aunque se han observado en algunas series peores resultados en subgrupos de edades más avanzadas, se observan beneficios similares en otros estudios. Un análisis de subgrupo de edad del ensayo Platelet Glycoprotein in Unstable Angina: Receptor Suppression using Integration Therapy (PURSUIT) examinó estos asuntos en profundidad y encontró una inversión del efecto terapéutico en 500 pacientes de 80 años o más, junto a un aumento del sangrado por encima de los 70 años ( 175 ). Aunque los pacientes más jóvenes experimentaron un beneficio, el eptifibatide se asociaba a un aumento absoluto del 5,6% y relativo del 23,6% de muerte o IAM en pacientes de 80 años o más, junto a un aumento absoluto del 7,2% y relativo del 71,3% de sangrado grave o moderado ( 175 ). El conocimiento sobre el beneficio de los inhibidores de la GP IIb/IIIa con o sin revascularización y la atención a los ajustes en la dosis es de gran importancia en el anciano. La eficacia del tratamiento antitrombótico puede estar alterada por cambios relacionados con la edad en la trombosis y la fibrinólisis ( 176 ). Los estudios observacionales también han relacionado la edad avanzada con mayores niveles de heparina y mayor riesgo de sangrado ( 177 ). La dosis de heparina no fraccionada se ajusta al peso; sin embargo, las alteraciones en la composición corporal pueden originar una sobrestimación de la dosis necesaria en el anciano ( 178 ). La actividad anticoagulante (niveles anti-Xa) de las heparinas de bajo peso molecular que se aclaran renalmente también ha mostrado ser mayor en el anciano ( 179 ). Los datos de subgrupos de ensayos aleatorizados de tratamiento antitrombótico respecto a la eficacia en pacientes de edad avanzada son escasos. El peso correcto (heparina no fraccionada) y el ajuste renal (heparina de bajo peso molecular) de la dosis de antitrombótico también es de gran importancia para un empleo seguro en el anciano. Tratamiento invasivo precoz frente a tratamiento guiado por demostración de isquemia

A pesar del mayor riesgo, los patrones de práctica comunitaria también muestran una disminución del empleo de cateterización cardíaca en la población anciana candidata ( 113 , 159 ). Muchas de las comparaciones aleatorizadas demuestran un efecto terapéutico más favorable del tratamiento invasivo precoz en el anciano ( 180 , 181 ). El ensayo TACTICSTIMI 18 asignó pacientes a tratamiento invasivo precoz o conservador ( 182 ). El analisis por subgrupos de edad encontró que persistía un efecto terapéutico importante sobre la reducción de la mortalidad e IAM con la estrategia invasiva ( 183 ). De hecho, respecto a pacientes más jóvenes, la estrategia invasiva obtuvo una mayor reducción del riesgo absoluto (el 4,1 frente al 1,0%) y relativo (el 42,0 frente al 20,4%) de muerte o IAM a los 30 días en el subgrupo de 65 años de edad o mayores, y del 10,8% de la reducción absoluta y del 56% de la relativa en muerte e IAM no fatal en pacientes de 75 años o más. Respecto a la interacción edad-tratamiento hubo bastantes mejores resultados con tratamiento invasivo a edades mayores de 75 años (p = 0,044) ( Fig. 32.6 ). Este beneficio coexistía con una triplicación del riesgo de sangrado importante con estrategia invasiva precoz en pacientes mayores de 75 años (el 16,6 frente al 6,5%; p = 0,009). Desde el punto de vista clínico, el número necesario de pacientes a tratar para evitar una muerte o un IAM con tratamiento invasivo era de 250 entre los menores de 65 años, mientras que sólo 9 para los de 75 años o más. Esto demuestra que la selección de pacientes sigue siendo crucial para los beneficios observados. Más que centrarse en la edad del paciente o en los riesgos de la intervención solamente, se debería plantear una cuidadosa selección del anciano para el tratamiento invasivo para obtener un mejor beneficio total, siendo los factores que indiquen un alto riesgo cardiovascular (p. ej., marcadores cardíacos positivos, cambios en el ECG, ICC) importantes.

Figura 32.6. Beneficio de la estrategia invasiva precoz por edades en el TACTICS-TIMI 18 Trial. Tasas de eventos y odds ratio (OR) ajustada de muerte e IAM para estrategia invasiva precoz frente a estrategia conservadora. (Fuente: adaptado de Bach RG, Cannon CP, Weintraub WS, et al. The effect of routine, early invasive management on outcome for elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Intern Med 2004;141:186-195.) Herramientas de imágenes Infarto miocárdico con elevación del segmento ST La decisión principal y determinante de la supervivencia del anciano con IAM con elevación del segmento ST es el tratamiento de reperfusión precoz tras el comienzo de los síntomas (tratamiento trombolítico o intervención percutánea). La edad avanzada, sin embargo, es uno de los principales indicadores de no tratamiento de reperfusión. La proporción de ancianos con IAM con elevación del segmento ST que reciben reperfusión es del 65% entre los de edad de 65 a 69 años, pero sólo del 20% en los de 85 años o más ( 184 ). El retraso en acudir al centro hospitalario es un problema frecuente en el anciano con IAM ( 185 ). Ya que la intervención terapéutica entraña riesgos, el beneficio potencial de la intervención en el anciano debe ser juzgado con detalle. Además, los resultados terapéuticos deben ser compatibles con los valores, y los deseos de los pacientes -aunque es difícil valorarlos en una situación urgente- también deben ser valorados. En un registro comunitario, del 70,5% de pacientes con IAM con elevación del segmento ST candidatos para reperfusión el 8% se presentó en el centro médico 12 horas más tarde del comienzo de los síntomas, y el 12,8% tenía contraindicaciones ( 186 ). Sin embargo, se proporcionó tratamiento de reperfusión al 61% (al 43% tratamiento trombolítico, al 13% ACP directa y al 6% ambos).

Predictores de no reperfusión eran tener 75 años o más (OR 2,63; IC del 95%, 2,04-3,38), género femenino, ausencia de dolor torácico, diabetes, ICC, IAM previo, CDAC previa, tratamiento en hospitales académicos o con laboratorios de cateterización ( 186 ). En un amplio análisis de Medicare, sólo el 23,2% de los pacientes ancianos candidatos con IAM con elevación del segmento ST recibió trombólisis dentro de las 6 horas tras su llegada, y sólo el 2,5% se sometió a angioplastia primaria ( 187 ). Los pacientes ancianos a menudo carecen de los criterios estándar para ser candidatos al tratamiento de reperfusión para el IAM con elevación del segmento ST (elevación del segmento ST, llegada en menos de 6 horas del evento y no contraindicaciones). En un estudio, el 10% de los pacientes mayores de 75 años cumplía los criterios ya que el resto carecía de elevación del segmento ST o llegaron tarde ( 188 ). Un análisis de pacientes muy ancianos con IAM con elevación del ST (edad ≥ 89 años) encontró que el 60% aparecía con retraso de más de 9 horas tras el comienzo del síntoma, el 22% rechazaba o tenía una exclusión clínica para la trombólisis, y el 8% no tenía dolor torácico ( 189 ). Presentación y curso clínico El anciano es menos probable que se presente con dolor torácico y es más probable que muestre en el ECG enfermedad de la conducción preexistente. El bloqueo de rama derecha o izquierda sucede en el 5 al 10% de los IAM y es más frecuente en el anciano. En 29.585 pacientes con IAM con bloqueo de rama izquierda en el Second National Registry of Myocardial Infarction, la edad media fue de 76,4 años ( 190 ). Como era de esperar, sólo el 8,4% de ese grupo de alto riesgo de pacientes con IAM recibió tratamiento de reperfusión, en parte sólo porque el 50% tenía dolor torácico, y su mortalidad era elevada (22%). Los supervivientes ancianos hospitalarios con IAM con elevación del segmento ST tienen una mortalidad extremadamente alta a 1 año, en el rango del 30 al 40%, sucediendo la mayoría de las muertes en los primeros 30 días. El resultado adverso más frecuente es la muerte en 30 días, que aumenta 10 puntos en edades inferiores a 65 años y de 85 años o mayores ( Fig. 32.7 ). La mortalidad se aumenta en el contexto de shock cardiogénico, disfunción del VI, infarto de ventrículo derecho, isquemia miocárdica residual o arritmias ventriculares ( 191 , 192 and 193 ).

Figura 32.7. Efectos de la edad en la mortalidad y el accidente vascular cerebral en una muestra muy amplia de 41.021 pacientes del ensayo GUSTO-I ( 95 ). Del total, 24.708 eran menores de 65 años; 11.201 tenían de 65 a 74 años; 4.625 tenían de 75 a 85 años, y 412 eran mayores de 85 años. Todos los pacientes tenían elevación del segmento ST y fueron tratados con agentes trombolíticos. La mortalidad a 1 año tras el alta permaneció alta en el grupo más anciano (3,1 y 10,36%) y siguió siendo baja (1,5%) en el grupo de menores de 65 años. (Fuente: de White HD, Barbash GI, Califf RM, et al. Age and outcome with contemporary thrombolytic therapy: results from the Gusto-I trial. Circulation 1996;94:1826-1833, con permiso.) Herramientas de imágenes Tratamiento fibrinolítico Los pacientes ancianos están infrarrepresentados en los ensayos fibrinolíticos debido a exclusiones explícitas por edad, además de ausencia de criterios de inclusión ( 194 , 195 , 196 , 197 and 198 ). La mayor preocupación del tratamiento fibrinolítico en el anciano es el aumento de riesgo de hemorragia intracraneal, que cree deberse a deterioro de la integridad vascular cerebral, eventos isquémicos

previos o angiopatía amiloide. Ensayos controlados aleatorizados amplios y estudios de casos y controles demuestran un mayor riesgo de hemorragia cerebral en ancianos con tratamiento con activador tisular del plasminógeno (t-PA) que con estreptocinasa ( 199 , 200 and 201 ). Aunque los riesgos del tratamiento fibrinolítico son elevados en el anciano, los riesgos del IAM no tratado siguen siendo muy altos. Por este motivo, más estudios documentan beneficios iguales, si no mayores, del tratamiento fibrinolítico en el anciano en comparación con el paciente joven ( 187 , 202 ). La tasa de accidente vascular cerebral hemorrágico con tratamiento fibrinolítico, incluso en los de 85 años o más, es mínima (1,7%) en comparación con el riesgo de la mortalidad a los 30 días (30,3%) ( 166 ). La pequeña tasa de eventos hemorrágicos puede compararse con la reducción de la mortalidad posible con el tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, aunque el tratamiento de reperfusión es favorable sea cual sea la edad, los resultados en muestras de pequeño tamaño tienen menos certeza sobre el beneficio en mayores de 85 años. En la revisión de los Fibrinolytic Therapy Trialists de ensayos fibrinolíticos aleatorizados, el mayor beneficio absoluto del tratamiento fibrinolítico se experimentó en pacientes mayores de 75 años ( 194 ). Especialmente, un 26% de RR de mortalidad en pacientes menores de 55 años de edad salvó 11 vidas por cada 1.000 tratados, mientras que un 15% de RR de mortalidad en pacientes de 75 años o mayores salvó 34 vidas ( 194 ). Estudios observacionales del Cooperative Cardiovascular Project realizados por dos grupos diferentes de investigadores tuvieron una selección diferente de pacientes y variaciones en las metodologías, pero plantean una preocupación sobre la seguridad de la trombólisis en el anciano. El primer estudio valoró a 15.940 pacientes de 65 años o más que recibieron tratamiento fibrinolítico o ACP ( 187 ). Los pacientes que se sometieron a reperfusión tuvieron una mortalidad a 1 año más baja que los que no se sometieron. El segundo estudio valoró a 7.864 pacientes que recibieron tratamiento trombolítico ( 203 ). Se observó un beneficio en la supervivencia con el tratamiento trombolítico en pacientes más jóvenes, pero se observaron desventajas en pacientes entre 76 y 86 años. Otros dos estudios observacionales también encontraron que el beneficio del tratamiento trombolítico en los grupos de pacientes más jóvenes no se extendía a las edades extremas (> 80 años y ≥ 85 años, respectivamente) ( 204 , 205 ). En un grupo de pacientes muy ancianos con IAM con elevación del segmento ST (edad ≥ 89 años), los que recibieron tratamiento trombolítico tenían una tasa de mortalidad del 44%, principalmente debido a rotura miocárdica. En esta población, los que fueron ingresados en una unidad de cuidados cardíacos pero no se les facilitó la reperfusión y los que se sometieron a angioplastia primaria evolucionaron sin diferencias ( 189 ). Por tanto, persisten las preocupaciones en los datos observacionales de que los pacientes muy ancianos pueden experimentar efectos adversos a corto plazo con el tratamiento trombolítico suficientemente importantes como para contrarrestar los beneficios. Sin embargo, en una cohorte observacional de 6.891 pacientes con IAM con elevación del segmento ST de 75 años de edad o mayores, los que recibieron tratamiento trombolítico (n = 3.897) aún tenían una ventaja relativa del 13% en muerte y complicaciones por sangrado cerebral a 1 año respecto a aquellos que no recibieron tratamiento ( 206 ). De hecho, las guías actualizadas AHA/ACC no clasifican ya las recomendaciones del tratamiento trombolítico para la elevación del segmento ST o bloqueo de la rama izquierda en las 12 horas tras el comienzo de forma diferente dependiendo de la edad del paciente (previamente la indicación de la clase Ia era edad < 75 años, indicación de clase IIa edad ≥ 75) ( 207 ). Angioplastia coronaria percutánea primaria La angioplastia primaria es especialmente atractiva para el anciano ya que puede aplicarse sin elevación del segmento ST o sin dolor torácico, y es de elección en el contexto de hipotensión o shock. Los análisis de ensayos controlados aleatorizados de ACP frente a tratamiento fibrinolítico encuentran una ventaja respecto a la mortalidad general en pacientes asignados a angioplastia, con una menor tasa de complicaciones cerebrales ( 208 ). En el Primary Angioplasty in Myocardial Infarction (PAMI), hubo una menor tasa de IAM recurrente y muerte en pacientes ancianos (edad ≥ 65 años) que se sometieron a angioplastia respecto a los que recibieron tratamiento fibrinolítico ( 209 ). El ensayo Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes-IIb (GUSTO IIb) también mostró tendencias a disminuir la mortalidad a los 30 días con la ACP en los pacientes de 70 años o más ( 210 ). Los investigadores del Primary Coronary Angioplasty Trialist estudiaron a 2.635 pacientes que se sometieron a diez ensayos aleatorizados de angioplastia primaria frente a fibrinólisis ( 211 ). Encontraron que entre los pacientes de 70 años o mayores la angioplastia primaria era más eficaz que la fibrinólisis para reducir la mortalidad a los 30 días. Las reducciones del RR eran similares con la edad, aunque 23 pacientes menores de 60 años tuvieron que ser tratados con angiolastia tras tratamiento fibrinolítico en comparación con tan sólo 8 pacientes mayores de 70 años ( 212 ). Los datos observacionales del National Registry of Myocardial Infarction también sugieren que la ACP primaria produce resultados más favorables que el tratamiento fibrinolítico ( 213 ). En los pacientes mayores de 75 años, la mortalidad era del 16,5% en el grupo de t-PA y del 14,4% en los que se sometieron a ACP. Las tasas combinadas de mortalidad y accidente vascular cerebral discapacitante fueron del 18,4% en el grupo de t-PA y del 14,6% en los que se sometieron a ACP. En los 20.683 pacientes que recibieron tratamiento de reperfusión en la base de datos del Cooperative Cardiovascular Project, la ACP primaria también se asoció a unos beneficios sobre la mortalidad a corto y largo plazo modestos respecto al tratamiento fibrinolítico ( 187 ). Por tanto, la intervención coronaria percutánea sigue siendo la alternativa de elección respecto al tratamiento fibrinolítico en pacientes ancianos con IAM si se realiza a tiempo. La decisión de emplear ACP, tratamiento fibrinolítico o ninguno -en especial, en pacientes mayores de 75 años- sigue siendo una decisión altamente individualizada. Rotura cardíaca y shock cardiogénico Las complicaciones catastróficas del IAM con elevación del segmento ST son más que frecuentes en el anciano, en particular la rotura de la pared libre y el shock cardiogénico. Estos riesgos reflejan cambios fundamentales en la anatomía cardíaca relacionados con la edad ( 214 ). El resultado para pacientes de 75 años o mayores con shock es pobre, y la revascularización tiene un efecto adverso en comparación con el tratamiento farmacológico en esta población ( 215 , 216 ). Además de confirmar que la hipotensión y la hipoperfusión no se deben a una disminución de la presión de llenado del VI o a arritmias, se deben tener en cuenta las complicaciones mecánicas (rotura del septo ventricular, rotura del músculo papilar con regurgitación mitral y rotura de la pared ventricular libre) ( 217 , 218 and 219

). En 706 pacientes ancianos con IAM con elevación del ST (edad ≥ 75 años), la rotura de la pared libre fue más frecuente en aquellos sometidos a tratamiento fibrinolítico (17,1%) que en los que recibieron ACP (4,9%) o no fueron reperfundidos (7,9%) ( 220 ). Esto plantea preocupaciones sobre los efectos miocárdicos adversos del tratamiento fibrinolítico en la edad avanzada, con edema miocárdico asociado, necrosis de la banda de contracción, y hemorragia. Rara vez se sobrevive a la rotura de la pared libre (mortalidad > 90%), y el shock cardiogénico supone una mortalidad de al menos el 50% a pesar de un tratamiento óptimo. Por tanto, es necesario un abordaje individualizado para proporcionar el mejor resultado con la mayor humanidad posible en estas complicaciones relativamente frecuentes y extremadamente letales.

Volver al principio INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA La ICC es el motivo de ingreso más frecuente de los usuarios de Medicare en hospitales de cuidados agudos, y las tasas de reingreso son extremadamente altas (30-50%) en los 3 a 6 meses tras el alta inicial. La ICC también es una de las condiciones crónicas más importantes que contribuyen a las limitaciones en la movilidad y en las actividades diarias del anciano ( 221 , 222 , 223 and 224 ). Basada en los 44 años de seguimiento del National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Health Study, la incidencia de ICC se aproxima a 10/1.000 a partir de los 65 años. En un estudio llevado a cabo en Minnesota, el 5,6% tenía una disfunción diastólica moderada o grave y una fracción de eyección (FE) normal. La prevalencia de la disfunción sistólica fue del 6%, y la disfunción sistólica moderada o grave estaba presente en el 2%. La ICC clínica era más frecuente entre los que tenían disfunción sistólica o diastólica cuando se comparaba con la de los de función ventricular normal, pero incluso entre los que tenían disfunción diastólica o sistólica moderada o grave menos de la mitad había sido diagnosticada de ICC. La insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada sucede en al menos el 30 al 40% de los pacientes ancianos, e incluso las tasas son más altas en los ancianos más mayores ( 225 , 226 ) ( Fig. 32.8 ). La edad es un factor de riesgo potente para el desarrollo de ICC. Las tasas anuales por mil de eventos de ICC nuevos y recurrentes en la población aumentan con el envejecimiento (65-74 años, 75-84 años y ≥ 85 años) (ver Fig. 32.8 ). Estas tasas son más bajas en mujeres no negras en un 11,2, 26,3 y 64,9% y en mujeres negras en un 18,9, 35,5 y 48,4%, respectivamente, que en hombres ( 227 ). Existe más ICC diagnosticada en edades más jóvenes en hombres no negros, siendo del 21,5, 43,3 y 73,1%, y en hombres negros del 21,1, 52 y 66,7%, respectivamente. El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca era casi el doble de alto en personas de 75 a 85 años de edad que en las de 65 a 74 años. Otro factor de riesgo mayor asociado con el desarrollo de ICC era la HVI, cardiopatía isquémica, cardiomegalia, capacidad vital reducida, enfermedad cardíaca valvular, índice de masa corporal basal elevado, presión de pulso elevada, IAM y diabetes mellitus ( 223 ). La diabetes es un factor de riesgo especialmente potente para la insuficiencia cardíaca en mujeres. Las mujeres con diabetes que tienen un índice de masa corporal elevado o un aclaramiento de la creatinina disminuido tenían el mayor riesgo, con unas tasas de incidencia anual del 7 y 13%, respectivamente, en comparación con mujeres sin diabetes u otros factores de riesgo, cuya tasa de incidencia anual era de sólo el 0,4%. La incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta en proporción a las combinaciones de factores de riesgo. Las mujeres no diabéticas con al menos tres factores de riesgo adicionales tenían una incidencia anual del 3,4%, las mujeres diabéticas sin otros factores de riesgo tenían una incidencia anual del 3%, pero las mujeres diabéticas con tres o más factores de riesgo extra presentaban una tasa de incidencia anual del 8,2%. Los pacientes diabéticos con niveles de glucemia basales mayores de 300 mg/dl también triplicaban el riesgo de desarrollar una insuficiencia cardíaca respecto a los pacientes diabéticos con glucemias controladas ( 228 ).

Figura 32.8. Prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva por edades y géneros. Datos de NHANES 1999-2002. La prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva aumenta significativamente con la edad del paciente, y es frecuente tanto en hombres como en mujeres mayores de 75 años. (De AHA heart statistics 2005. Disponible en: www.americanheart.org) Herramientas de imágenes Fisiopatología La ICC es un síndrome con diversas etiologías a pesar de sus bien conocidos signos y síntomas. La fisiopatología unificadora se describe mejor como una incapacidad del corazón para aportar la oxigenación adecuada y las necesidades metabólicas del cuerpo a presiones de llenado intracardíacas normales, a veces en reposo, pero especialmente con el ejercicio ( 229 , 230 and 231 ). El síndrome puede ser el resultado de una disfunción miocárdica sistólica o diastólica, condiciones de carga anómalas, enfermedad valvular, arritmias o hipertensión (condiciones todas frecuentes en el anciano). Raramente, un proceso restrictivo, como la pericarditis, es responsable. De hecho, la etiología de la ICC en el anciano es a menudo multifactorial, y el edema pulmonar se observa tanto en pacientes con FE menor del 10% como hasta con una FC mayor del 55% ( Fig. 32.9 ). Además, en cualquier paciente individualizado, la congestión puede que exista o no, por lo que el término de insuficiencia cardíaca es más adecuado que insuficiencia cardíaca congestiva. Sea cual sea la causa precipitante, los cambios relacionados con el envejecimiento en el sistema cardiovascular contribuyen a la ICC y complican el diagnóstico y el tratamiento ( 232 ). Esto es especialmente cierto en pacientes más mayores con ICC y función sistólica conservada ( 225 , 227 , 233 , 234 , 235 and 236 ). Primero, los depósitos de amiloide pueden empeorar la disfunción diastólica. La disfunción diastólica junto a enfermedad cardiovascular es especialmente devastadora debido a que la isquemia miocárdica empeora la función diastólica y puede producir, de repente, aumentos drásticos de la presión de llenado del VI y presión venosa pulmonar. La fibrilación auricular también produce un aumento sustancial de la presión de llenado del VI, lo que origina la congestión pulmonar y la insuficiencia cardíaca ( 237 ). La contribución de la contracción auricular para mantener una presión de llenado del VI baja es especialmente importante cuando existe disfunción diastólica ( 229 , 234 , 236 ). Los conceptos actuales respecto a la descompensación de la insuficiencia cardíaca crónica incluyen la importancia de la elevación transitoria de la presión arterial. Estudios recientes sugieren que la presión arterial puede alcanzar niveles sistólicos de hasta 200 mmHg en el período prehospitalario, provocando disfunción diastólica aguda incluso en el marco de una FE baja y edema pulmonar ( 238 ). Además, hasta el 20 al 30% de los pacientes con descompensación de la ICC tiene elevación de los marcadores de lesión miocárdica, sugiriendo que la isquemia puede contribuir a la fisiopatología de la descompensación aguda ( 239 ).

Figura 32.9. Cambios en la fracción de eyección (FE) durante la recuperación del edema pulmonar. La FE del ventrículo izquierdo (VI) durante el edema pulmonar y el tratamiento posterior se correlacionan. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. (Fuente: adaptado de Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001;344:17-22.) Herramientas de imágenes Presentación clínica y diagnóstico Como en todos los síndromes cardiovasculares en el anciano, el diagnóstico de insuficiencia cardíaca puede ser un reto. Los síntomas habituales de disnea, tos, disnea nocturna paroxística y ortopnea pueden existir, pero a menudo predominan otros síntomas ( 230 ). Las quejas inespecíficas como debilidad, fatiga, anorexia o deterioro sutil de la función del SNC que se presentan como somnolencia, confusión o desorientación pueden confundir el diagnóstico. Los datos objetivos son, por tanto, valiosos porque la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca en el anciano es compleja. El ECG y la radiografía de tórax siempre son útiles, pero la ecocardiografía es la técnica de imagen más valiosa, ya que determina tanto la función sistólica como la diastólica del VI. Además, la ecocardiografía puede definir con precisión anomalías valvulares y proporcionar claves de anomalías raras que suceden en el anciano, como la infiltración amiloide. Las modalidades de imagen adicionales como la resonancia magnética cardíaca y la tomografía computarizada tienen un abordaje menos invasivo para determinar la presencia o ausencia de enfermedad arterial coronaria. La resonancia magnética cardíaca, con su capacidad para realizar la caracterización tisular, puede ayudar a diferenciar entre las diferentes etiologías de la insuficiencia cardíaca, como sobrecarga férrica, amiloide o etiología isquémica ( 240 ). Las dificultades para diagnosticar insuficiencia cardíaca en los pacientes ancianos han llevado a un creciente interés por el empleo de marcadores neurohormonales tanto para el diagnóstico como para valorar el pronóstico. Uno de los marcadores más estudiados es el péptido natriurético cerebral (tipo-B) (PNB) ( 241 , 242 , 243 and 244 ). El uso rutinario de PNB es ahora parte de las guías ACC/AHA en el diagnóstico del paciente con disnea inexplicable. Sin embargo, la determinación y la comprensión del PNB en el anciano es aún un reto.

Los ensayos disponibles se alteran con la edad y la función renal anormal. Mientras que un nivel de 500 ng/dl sería claramente anómalo en la población menor de 55 años, puede ser normal en la población anciana. Mortalidad y morbilidad El pronóstico de los pacientes ancianos con ICC varía enormemente (tasas de mortalidad a 1 año < 10 a > 50%) según la causa de la ICC, la edad, la presencia de fibrilación auricular y la presencia de comorbilidad ( 225 , 233 , 245 , 246 and 247 ). La tasa de muerte total en 2001 por insuficiencia cardíaca fue del 18,7%; del 19,6% en hombres blancos, del 21,7% en hombres negros, del 18,1% en mujeres blancas y del 18,8% en mujeres negras. Por suerte, un estudio basado en la comunidad dirigido en Olmstead County (Minnesota, Estados Unidos) mostró que, aunque la incidencia de insuficiencia cardíaca no disminuía, la supervivencia había mejorado en las 2 últimas décadas, aunque las cifras absolutas de muerte por ICC han aumentado también un 35,3% entre 1999 y 2002 debido a una mejoría en los cuidados del IAM y con el envejecimiento de la población. Estas mejorías en la supervivencia han sido más limitadas entre las mujeres y los ancianos ( 248 ). Los pacientes con disfunción diastólica principalmente tienden a tener mejor resultado que los que muestran disfunción sistólica principalmente o la combinación de ambas. El género femenino y la diabetes empeoran el diagnóstico ( 249 ). En ensayos aleatorizados, los pacientes más ancianos tienden a beneficiarse más del tratamiento debido a que la tasa de mortalidad para ellos es mucho más alta ( 247 ), pero la mortalidad y la morbilidad permanecen en niveles altos a pesar del beneficio terapéutico. El OPTIMIZE Registry de insuficiencia cardíaca descompensada aguda demuestra dos aspectos importantes. Primero, que los pacientes ancianos reciben tratamientos basados en la evidencia, como β-bloqueantes, IECA y espironolactona, menos frecuentemente que cohortes más jóvenes. Segundo, que su mortalidad a corto plazo es notablemente más alta independientemente del tratamiento debido a la edad. Las comorbilidades asociadas que tiene el anciano también aumentan su riesgo para la mortalidad a corto plazo. No sólo es la insuficiencia cardíaca una condición asociada a alta mortalidad, sino también a alta morbilidad. Las altas hospitalarias por insuficiencia cardíaca aumentaron un 150% entre 1979 y 2002. La insuficiencia cardíaca supone una tasa de mortalidad hospitalaria del 3 al 4%, una mortalidad a los 3 meses del 10%, y de un 20 a un 30% de riesgo de rehospitalización a los 3 meses ( 250 , 251 and 252 ). El coste de la insuficiencia cardíaca es muy alto, con una valoración de 27,9 billones de dólares por costes directos e indirectos de insuficiencia cardíaca en Estados Unidos en 2005 (AAA Factbook). Manejo de la insuficiencia cardíaca Como mencionamos previamente, los ensayos controlados aleatorizados de ICC que definen el tratamiento aportan una visualización limitada respecto a los pacientes mayores ( 253 , 254 , 255 , 256 , 257 , 258 and 259 ). Además, los pacientes mayores incluidos en los ensayos no reflejan al paciente anciano típico. El Acute Decompensated Heart Failure National Registry registró a más de 150.000 pacientes, y el OPTIMIZE Registry a más de 35.000 pacientes ( 260 ). Aunque los ensayos clínicos controlados aleatorizados de tratamientos en insuficiencia cardíaca estudiaban a pacientes en la década de 1960, estos registros tenían una edad media de más de 70 años. Una valoración detallada de la fisiopatología es la clave para un manejo adecuado. La estenosis aórtica calcificada, la enfermedad cardiovascular, la hipertensión o la disfunción diastólica -o combinaciones de estos trastornos- pueden existir simultáneamente, insistiendo en la importancia de una valoración individualizada y la complejidad del tratamiento. Insuficiencia cardíaca sistólica En los pacientes ancianos, la disfunción sistólica se trata igual que en las cohortes más jóvenes, con concesiones según la comorbilidad y la farmacología alterada del envejecimiento. El tratamiento con IECA y β-bloqueante continúa siendo la base del tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el anciano. Aunque la intolerancia a los IECA es mayor de lo que se pensaba inicialmente, en especial entre ancianos, los bloqueantes del receptor de la angiotensina son una alternativa aceptable al tratamiento con IECA. Los β-bloqueantes también han demostrado una evidencia consistente en cuanto al beneficio en el anciano ( 261 , 262 ). El Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS) sugirió que los pacientes con insuficiencia cardíaca deberían recibir β-bloqueantes fuera cual fuera su edad. En este estudio, 2.128 ancianos con ICC (≥ 70 años) fueron aleatorizados con nebivolol o placebo y seguidos para captar la mortalidad de cualquier causa y los ingresos hospitalarios. Nebivolol redujo significativamente el objetivo principal un 14% (p = 0,039). La mortalidad por cualquier causa se redujo un 12%, pero no alcanzó un significado estadístico. Los resultados no variaron en los subgrupos de FE del VI (FEVI) (< 35 o ≥ 35), edad (< 75 años o ≥ 75 años) o género que recibieron reducciones similares del objetivo primero con nebivolol. Así, los resultados sugieren que los β-bloqueantes son eficaces en el anciano y en los que tienen una función sistólica conservada ( 263 ). Además, en un metaanálisis de 12.729 pacientes de cinco ensayos de ICC, los ancianos mostraron una reducción similar de la mortalidad con β-bloqueantes que los pacientes no ancianos (RR = 0,76 [0,64-0,90] para los ancianos frente a un RR = 0,66 [0,52-0,85] para los no ancianos) ( 264 ). Datos recientes del ensayo Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-III (CIBIS-III) sugieren que existe una ligera ventaja respecto a los resultados clínicos si el tratamiento con β-bloqueantes se inicia antes que el IECA. Los riesgos y beneficios de la comorbilidad adicional en estos pacientes deberían valorarse para determinar qué agentes añadir posteriormente. Los diuréticos son el tratamiento base para controlar los síntomas congestivos. La digoxina tiene un valor limitado en la insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica ( 265 ), pero aún se emplea para los síntomas refractarios con una dosificación cuidadosa en el anciano ( 15 ). La digoxina ha sido útil para controlar el ritmo ventricular en fibrilación auricular, pero la disfunción nodal auriculoventricular relacionada con la edad limita a menudo la respuesta ventricular del anciano de todas maneras. Los datos recientes del Digitalis Investigation Group (DIG) sugieren que los niveles digitálicos inferiores a 1,0 pueden mejorar la supervivencia y reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca, particularmente en la población de la New York Heart Association clase III ( 266 ). El tratamiento con dispositivos tipo marcapasos biventriculares o cardioversores-desfibriladores implantables son ahora recomendación de clase Ia en determinados pacientes. Sin embargo, dado el coste del dispositivo, en el anciano debería reservarse para aquellos en quienes

se espera una esperanza de vida residual razonable y no una vida -o calidad de vida- dictada por las limitaciones de su comorbilidad. Insuficiencia cardíaca diastólica Cuando la insuficiencia cardíaca diastólica es el principal problema, la congestión pulmonar puede aliviarse aumentando la diuresis. La relación presión diastólica-volumen indica que incluso una modesta reducción en el volumen sanguíneo circulatorio puede reducir notablemente la presión de llenado del VI, provocando hipotensión, fatiga y perfusión renal reducida. Así, el uso de diuréticos requiere decisiones individualizadas respecto a la dosis y la duración del tratamiento. La insuficiencia cardíaca diastólica es una de las áreas más importantes de investigación en el anciano. Se han realizado cuatro ensayos clínicos aleatorizados en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca diastólica. El CHARM-Preserve Study, en el que se empleó el bloqueante del receptor de angiotensina candesartán en pacientes con función sistólica conservada con una FEVI mayor del 40%, mostró una fuerte tendencia hacia la mejoría en la hospitalización por ICC o muerte cardiovascular. Esta tendencia, cuando se ajusta a diferencias basales, demostró ser importante, aunque no alcanzó significado estadístico, quizá debido a la alta tasa de muerte por causas no cardíacas en esta población. El estudio Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function seleccionó a más de 4.500 pacientes de una edad media de 71 años, y proporcionará información adicional respecto al valor del irbesartán en los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca diastólica ( 267 ). Como ya se ha mencionado, el estudio SENIORS demostró que el β-bloqueantes nebivolol mostraba una tendencia hacia el beneficio clínico en los pacientes con disfunción sistólica del VI conservada o leve. Finalmente, un ensayo subvencionado por el National Heart, Lung and Blood Institute sobre el antagonismo de la aldosterona en insuficiencia cardíaca diastólica se espera que dé resultados en los próximos 5 años. La disfunción diastólica con llenado del VI afectado puede mejorarse con el empleo de β-bloqueantes y calcioantagonistas, lo que puede mejorar la resistencia y reducir también β-bloqueantes la conducción del nodo auriculoventricular. Los IECA pueden ser útiles para la mayoría de los pacientes con disfunción diastólica debido a los efectos no hemodinámicos de estos fármacos para reducir el depósito de colágeno de la enfermedad cardíaca diastólica, ya que la mayoría de los pacientes ancianos tienen un elemento de disfunción sistólica, además de diastólica, relacionado con la hipertensión sistólica.

Volver al principio ENFERMEDAD CARDÍACA VALVULAR Los soplos sistólicos son extremadamente frecuentes en los pacientes ancianos, con una prevalencia del 60% o más. La mayoría de los soplos no tienen importantes implicaciones clínicas, y son el resultado del engrosamiento de la válvula aórtica relacionado con la edad y la esclerosis o la regurgitación mitral menor secundaria a la disfunción del músculo papilar provocada por la enfermedad cardiovascular, miocardiopatía hipertensiva o idiopática, o los cambios de la válvula mitral relacionados con la edad ( 268 ). La enfermedad cardíaca valvular principal entre los pacientes de 26 a 84 años es la enfermedad valvular aórtica, lo que supone la mayoría de la morbilidad y la mortalidad. En 2002 se realizaron unas 93.000 intervenciones valvulares en Estados Unidos ( 269 ). Estenosis aórtica calcificada senil La enfermedad valvular aórtica es la enfermedad cardíaca valvular más frecuente en el anciano. El soplo de la estenosis aórtica existe en el 50% de los pacientes mayores de 75 años. Un estudio epidemiológico finlandés en pacientes de más de 55 años demostró un aumento progresivo del grado de calcificación y estenosis valvular aórtica con la edad ( 270 ). En el grupo de edad de 55 a 71 años, sólo el 7% tenía calcificación grave, mientras que el 19% presentaba calcificación grave en el grupo mayor de 85 años. Además, el 13,7% de este grupo mayor de 85 años tenía un área valvular aórtica menor de 1 cm2 , y el 4% mostraba un área valvular menor de 0,6 cm2 ( Tabla 32.4 ).

Grupo de edad (años) Área de la válvula aórtica (cm2 ) 75-76 (n = 197)

80-81 (n = 155)

85-86 (n = 124)

≤ 1,2

2,5%

3,9%

8,1%

< 1,0

2,6%

2,6%

8,1%

< 0,8

0,5%

2,6%

5,6%

< 0,6

Ninguno

1,9%

3,2%

< 0,4

Ninguno

Ninguno

0,8%

Nota: crítico +2,9; moderado +4,8.

Fuente: de Lindroos M, Kupari M, Heikkila J, et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: air echocardiographic study of a random population sample. J Am CollCardiol 1993;21:1220-1225.

Los cambios relacionados con el envejecimiento del anillo aórtico pueden provocar un soplo sistólico que debe diferenciarse de la estenosis valvular aórtica. Aunque la causa más frecuente de estenosis aórtica calcificada en la sexta década es la válvula aórtica bicúspide congénita ( 271 ), sobre los 70 años de edad los cambios relacionados con el envejecimiento son los responsables de la estenosis. Los cambios fibróticos precoces en el aparato valvular se siguen del depósito de calcio que origina la rigidez de las cúspides ( 272 ). Los depósitos de calcio no afectan o comprometen las comisuras, lo que diferencia la estenosis senil de las lesiones reumáticas y congénitas. Los depósitos cálcicos reducen la movilidad de las cúspides y los depósitos pesados inmovilizan las cúspides, lo que origina estenosis. La pérdida de fibras de colágeno, desarrollo de cambios grasos y calcificación pueden originar también ectasia anuloaórtica y a veces regurgitación aórtica leve o moderada. El diagnóstico clínico de estenosis aórtica calcificada senil puede ser difícil. El soplo de estenosis aórtica calcificada senil importante puede no ser llamativo. Sin embargo, un segundo ruido aórtico disminuido existe siempre virtualmente debido al movimiento restringido y la importante calcificación. Se requieren un alto nivel de sospecha y una búsqueda detallada de hallazgos físicos. Debería tenerse en cuenta en todos los pacientes ancianos con angina, disnea o síntomas del SNC sutiles, y se debe realizar una ecocardiografía si existe la duda. La ecocardiografía Doppler es la prueba ideal para valorar los soplos sistólicos y seguir el curso de la estenosis aórtica senil. Debido a la reducción de la hipertrofia compensatoria relacionada con la edad, la HVI puede que no sea tan prominente en pacientes ancianos ( 273 ). El manejo de la estenosis aórtica calcificada senil es similar al de la estenosis aórtica calcificada en pacientes más jóvenes, aunque es más complicada debido a la existencia frecuente de enfermedad aterosclerótica asociada y comorbilidades. Los pacientes con un gradiente importante y síntomas de angina, síncope o ICC deben plantearse para cirugía. Además, los que se someten a CDAC con estenosis aórtica moderada o grave, o disfunción del VI importante, deben plantearse para cirugía valvular; sin embargo, la mortalidad y morbilidad de la intervención son considerablemente superiores en pacientes ancianos. Los riesgos intervencionales aumentan de un 5% en los jóvenes (edad de 65-75 años) a más del 13% en los mayores de 85 años. Una CDAC o cirugía de la válvula mitral duplican el riesgo. La decisión respecto a operar o no la determinan, por tanto, los factores cardíacos además de la función física y cognitiva, el estado nutricional y otras comorbilidades individuales. La selección valvular también es importante en el anciano. Los pacientes que son buenos candidatos para la warfarina y tienen una esperanza de vida superior a 10 años deben considerarse para una válvula mecánica. Las guías insisten en que una vez el paciente tiene los 65 años de edad, los riesgos asociados con válvulas mecánicas y la exposición a la anticoagulación superan el riesgo de desgaste de las válvulas biológicas. Como en los pacientes más jóvenes, conviene posponer la sustitución valvular hasta la aparición de síntomas mayores de estenosis aórtica -ICC, angina y síncope (o síntomas equivalentes)-, pero la interpretación de estos síntomas en los pacientes ancianos puede ser muy difícil. La angina se relaciona más con enfermedad cardiovascular; la ICC con enfermedad hipertensiva o disfunción diastólica, y el síncope con enfermedad del sistema de conducción, arritmias, o enfermedad vascular cerebral. Cuando estos síntomas están claros y el gradiente medio es más que moderado (> 50 mmHg), la decisión para proceder con la sustitución valvular es más directa. Incluso si la enfermedad cardiovascular asociada y la comorbilidad importante están presentes, la decisión se justifica si el paciente desea proceder, con el entendimiento de que la mortalidad es alta (hasta un 50% en los pacientes más ancianos) en los próximos 3 o 4 años ( 274 ). Regurgitación aórtica La regurgitación aórtica es mucho menos frecuente que la estenosis aórtica en el anciano, y normalmente es el resultado de la hipertensión, deformidad valvular o cambios en la raíz aórtica. Ocasionalmente, es el resultado de una variedad de otras causas como la endocarditis infecciosa, el síndrome de Marfan, la espondilitis anquilosante o las enfermedades vasculares del colágeno ( 275 ). Es raro que la regurgitación aórtica en el anciano sea lo suficientemente grave para justificar la cirugía; la regurgitación aórtica secundaria a la disección y a la endocarditis son las excepciones. Como con toda enfermedad valvular, la ecocardiografía permite determinar con precisión la causa y la gravedad, además de calcular la función del VI. Los hallazgos clínicos clásicos de regurgitación aórtica grave incluyen una ampliación de la presión de pulso, hallazgos periféricos y un soplo diastólico, pero éstos pueden estar alterados en el anciano debido a comorbilidad asociada. Además, el soplo de regurgitación puede ser difícil de oír debido a la asociación de enfermedad pulmonar o alta presión de fin de diástole del VI. Ya que la disfunción del VI puede ocurrir en ausencia de síntomas, se recomienda a menudo la operación para corregir la regurgitación aórtica grave antes del desarrollo de los síntomas. Se han desarrollado indicadores clínicos para ayudar a esta decisión de intervenir y emplear criterios de tamaño al final de la sístole y la FEVI ( 276 ). Cuando la FE es menor del 55% o el tamaño fin de sístole del VI es mayor de 55 mmHg, o ambos, la cirugía valvular aórtica debería llevarse a cabo, ya que la espera puede originar un aumento de la mortalidad y peores resultados. En pacientes ancianos, y en especial en los mayores de 75 años de edad, posponer la cirugía en esta situación también parece razonable, debido al riesgo de la cirugía y al hecho de que los resultados a largo plazo no están bien definidos. El tratamiento farmacológico con reducción de la poscarga es una alternativa razonable en pacientes mayores. En pacientes más jóvenes, el tratamiento con nifedipino ha demostrado posponer y reducir la necesidad de cirugía en un ensayo controlado aleatorizado ( 277 ), y se sospecha que el tratamiento de elección en el anciano es la reducción de la poscarga empleando los IECA ( 278 ).

Figura 32.10. Cambios relacionados con el envejecimiento de la válvula mitral (VM). A: corte longitudinal de la pared posterior de la aurícula izquierda, valva mitral posterior y pared posterior del ventrículo izquierdo (VI). Fíjese en la cacificación masiva del anillo mitral (flecha recta) y la úlcera a través del endocardio auricular. Este último está cubierto por un trombo (flecha curvada).B: corte longitudinal microscópico de la pared posterior del VI, valva mitral posterior y músculo papilar posteromedial (PM). La calcificación masiva del anillo mitral (flecha) es visible, extendiéndose también al miocardio adyacente. (Fuente: de Kitzman DW, Scholz DG, Hagen PT, et al. Agerelated changes in normal human hearts during the first 10 decades of life. Part II (maturity): a quantitative anatomic study of 765 specimens from subjects 20 to 99. Mayo Clin Proc 1988;63:137-146, con permiso.) Herramientas de imágenes Regurgitación mitral La regurgitación mitral es frecuente en el anciano, pero generalmente es leve, representando un hallazgo incidental poco probable de requerir nunca tratamiento médico o quirúrgico. Sin embargo, en una minoría de ancianos con regurgitación mitral, el grado de regurgitación supone un dilema respecto a su importancia en el síndrome del paciente. Los cambios relacionados con la edad de la válvula mitral y los cambios degenerativos del anillo fibroso se caracterizan por la fragmentación y la desorganización de las fibras elásticas y colágenas, y por el depósito de lípidos y calcio. La calcificación grave del anillo mitral puede inmovilizar la valva mitral posterior, y originar una regurgitación mitral moderada. Los depósitos cálcicos extensos en el anillo mitral pueden afectar al sistema de conducción y producir un bloqueo cardíaco, ulcerar y embolizar, o convertirse en la fuente de la endocarditis infecciosa ( Fig. 32.10 ). La calcificación anular mitral sucede casi exclusivamente entre los ancianos ( 279 ). La regurgitación mitral que sucede con el prolapso valvular mitral (PVM) es rara en personas mayores. Una minoría de pacientes con PVM tiene regurgitación progresiva, y a una edad más avanzada unos pocos experimentan rotura de cuerdas espontánea con una regurgitación mitral notable ( 280 , 281 ). El PVM con degeneración mixomatosa de la válvula mitral es una indicación cada vez más frecuente para la sustitución de válvula mitral en pacientes más ancianos ( 282 ). En un informe de 266 pacientes que se sometieron a cirugía valvular mitral por regurgitación mitral grave (edad media, 64 años), algo más del 60% tenía PVM. Los cambios morfológicos subyacentes (expansión de las valvas, estrechamiento y adelgazamiento de las cuerdas tendinosas, y aumento de los mucopolisacáridos en la capa esponjosa de las valvas) son parecidos a los que se observan en pacientes más jóvenes, pero son más extensos, lo que hace la reparación de la válvula mitral menos probable ( 282 ). El umbral para el uso de agentes reductores de la poscarga, especialmente IECA, debe ser bajo en pacientes ancianos con lesiones regurgitantes, especialmente debido a la asociación de hipertensión y enfermedad cardiovascular. En la regurgitación mitral bien compensada moderada o grave, la FEVI debería ser normal y no afectar al uso de los agentes reductores de la poscarga. Un seguimiento minucioso, el empleo de los agentes reductores de la poscarga y las ecocardiografías seriadas son la clave para monitorizar a los pacientes antes de la intervención quirúrgica. Las indicaciones para la cirugía valvular mitral en el anciano son similares a las del joven, con mayor énfasis en el alivio sintomático. En la regurgitación mitral, la función de la bomba se puede mantener en un rango normal mientras se

deteriora la contractilidad. La relación del volumen con la presión al final de la sístole del VI proporciona un marco conceptual que permite la diferenciación de la disfunción muscular y la función de la bomba. Se ha desarrollado una variedad de índices relacionados con el tamaño ecocardiográfico del VI preoperatoriamente para permitir predecir la FE postoperatoria, que es el determinante más importante del resultado a largo plazo. Un algoritmo popular defiende intervenir cuando el tamaño fin de sístole del VI es mayor de 45 mm ( 282 , 283 ). El anciano tiene acortada la esperanza de vida y aumentadas la mortalidad y la tasa de complicaciones tras cirugía valvular, por lo que las decisiones deben ser altamente individualizadas. Las válvulas biológicas, sujetas a degeneración y calcificación en pacientes más jóvenes, son a menudo las válvulas de elección en los individuos más ancianos, en quienes la longevidad de la prótesis está aumentada ( 284 ). La reparación de la válvula mitral en vez de la sustitución puede ser eficaz y siempre deseable cuando sea fácil. La conservación de la válvula, y en particular del aparato valvular incluyendo los músculos papilares, disminuye las complicaciones postoperatorias y mejora enormemente el resultado a largo plazo, por lo que debe ser potenciada siempre; sin embargo, no siempre es posible en el anciano ( 284 ). Como con la estenosis aórtica, una gran proporción de pacientes con regurgitación mitral tienen además enfermedad cardiovacular. La mayoría de estos pacientes presenta una situación en la que las medidas convencionales auguran un resultado pobre con una FE sustancialmente reducida (a menudo ≤ 35%) y un tamaño fin de sístole por encima del límite deseado ( 285 , 286 , 287 , 288 and 289 ). En los pacientes en los que la CDAC está claramente indicada por isquemia, normalmente es preferible realizar un bypass y no incluir la reparación de la válvula mitral si la regurgitación sólo es leve o moderada y no se asocia a hipertensión pulmonar. La idea es que en estos pacientes la regurgitación mitral puede mejorar postoperatoriamente debido a una mejoría en el flujo sanguíneo miocárdico. En los pacientes en quienes el problema clínico es principalmente la regurgitación mitral grave debida a enfermedad cardiovascular, experiencias puntuales e informes de series pequeñas indican que los pacientes pueden someterse a cirugía con una mortalidad quirúrgica relativamente pequeña (rango, 10-15%), y que en algunos ejemplos la FE sorprendentemente mejora con la reparación de la válvula mitral. No existe información de seguimiento a largo plazo, y la mortalidad postoperatoria permanece elevada.

Volver al principio ARRITMIAS Las arritmias cardíacas son frecuentes en la población anciana y existen unas cuantas diferentes condiciones clínicas, pero aquí sólo se nombran brevemente. Las arritmias cardíacas incluyen alteraciones agudas como palpitaciones, síncope y muerte cardíaca súbita. Por otro lado, las arritmias pueden ser crónicas y persistentes, causando síntomas intermitentes e influyendo en la calidad de vida. El espectro completo de las arritmias, tanto taquiarritmias como bradiarritmias, puede verse en la población anciana. Los cambios relacionados con el envejecimiento en el corazón y el sistema nervioso autonómico comentados en apartados previos de este capítulo, especialmente los que involucran al sistema de conducción, incluyen frecuentes arritmias. Los fármacos más empleados en los pacientes más ancianos, como β-bloqueantes, calcioantagonistas, digitálicos y antihipertensivos (como α-metildopa), pueden producir algunos de los cambios en el ECG que también aparecen en la enfermedad degenerativa del sistema de conducción. Esta última ilustra la necesidad de diferenciar adecuadamente las anomalías y los hallazgos provocados por las reacciones adversas farmacológicas de los relacionados con la enfermedad en el anciano. Arritmias auriculares La fibrilación auricular es la arritmia crónica más común en los pacientes ancianos. Es predominantemente una enfermedad del anciano, y el 75% de los individuos con fibrilación auricular está entre los 65 y los 85 años de edad. Los principales objetivos al tratar a pacientes con fibrilación auricular son controlar los síntomas, restaurar el ritmo sinusal, evitar eventos embólicos (especialmente accidente vascular cerebral) y reducir el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. El Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM), un ensayo aleatorizado multicéntrico amplio, comparó el control de la frecuencia con el control del ritmo empleando fármacos antiarrítmicos en pacientes con un comienzo reciente de la fibrilación auricular en el contexto del tratamiento anticoagulante, y no encontró diferencias en la mortalidad o en el accidente vascular cerebral con ambos tratamientos. Así, es razonable ofrecer ambas estrategias como tratamiento de primera línea para fibrilación auricular de comienzo reciente. En la mayoría de los pacientes ancianos, el control de la frecuencia junto a anticoagulación es el método de elección para evitar el accidente vascular cerebral. La anticoagulación con warfarina es el pilar del tratamiento de la fibrilación auricular. Se debe prestar una especial atención a los niveles de anticoagulación, evitando las complicaciones por sangrado, manteniendo una ratio normalizada internacional de 2,0 a 3,0, preferiblemente con cifras más bajas, en la población anciana. Los ancianos que tienen tendencia a caerse debido a trastornos por convulsión, trastornos de la marcha, síncopes y otras condiciones no son candidatos al tratamiento con warfarina. Las nuevas alternativas para el tratamiento de la fibrilación auricular son esperanzadoras y pueden ofrecer incluso más ventajas en el anciano. Éstas incluyen tratamientos con dispositivos como marcapasos o desfibriladores auriculares y técnicas de ablación con catéter. La ablación auricular lineal y la ablación de vena pulmonar parecen ser seguras y adecuadas en determinados pacientes ancianos. Las estrategias con dispositivos se reservan actualmente a los pacientes con fibrilación auricular refractaria a los fármacos y con dificultad para controlar el ritmo. El flúter auricular es una arritmia también frecuente en el anciano que puede coexistir con fibrilación auricular en hasta el 15% de los pacientes. El riesgo de accidente vascular cerebral con esta arritmia se consideraba antes bajo, pero los datos recientes sugieren que tiene un riesgo intermedio en comparación con la fibrilación auricular. Se debe plantear la anticoagulación en determinados pacientes. Se emplea en gran medida la ablación como tratamiento de primera línea. Debido a la seguridad de la intervención y la posibilidad de dejar la medicación, el tratamiento ablativo debe plantearse en la población anciana. Se necesitan ensayos clínicos controlados aleatorizados para confirmar esta estrategia como abordaje de primera línea. Bradicardia/disfunción del nodo sinusal

La disfunción del nodo sinusal es una indicación mayor para la implantación de un marcapasos en el anciano. El espectro de anomalías incluye la bradicardia sinusal, el bloqueo de salida del nodo sinusal y la parada sinusal. El alivio sintomático se obtiene normalmente con un marcapasos permanente, aunque el 10% de los pacientes puede tener síncope recurrente, lo que posiblemente es debido a mecanismos vasopresores. En el Mode Selection Trial, previamente comentado, 2.010 pacientes ancianos con disfunción del nodo sinusal pero ritmo sinusal normal se aleatorizaron para recibir marcapasos adaptados a la frecuencia programados bien al modo de modulado por frecuencia de cámara dual (DDDR) o al modo modulado por frecuencia ventricular de cámara única. Los DDDR mostraron una reducción significativa de las frecuencias de fibrilación auricular y de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en 4 años, además de mejoría en la insuficiencia cardíaca subjetiva y los índices de calidad de vida. Durante los 4 años de seguimiento, la estrategia con DDDR fue coste-eficaz por los criterios estándar ( 290 ). La evidencia más reciente muestra que el marcar el ritmo lo más fisiológicamente posible y la reducción de la cantidad total de tiempo marcado pueden ayudar a los pacientes a mejorar su estado funcional y a evitar que la insuficiencia cardíaca empeore (Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial) ( 291 ). Existen ensayos actuales que investigan este tema. Síncope La ortostasis es frecuente en los pacientes ancianos y se agrava con el tratamiento farmacológico para hipertensión o insuficiencia cardíaca. Cuando persiste y es progresiva a pesar de la optimización del tratamiento farmacológico, el tratamiento se vuelve bastante difícil. La hidratación y las medias de compresión para aumentar el retorno venoso son medidas de primera línea. Los fármacos como βbloqueantes, α-antagonistas (midodrina), expansores de volumen (fludrocortisona o eritropoyetina) o inhibidores de la recaptación de la serotonina se han probado con diferente éxito. En pacientes refractarios, se ha probado el marcapasos de doble cámara combinado con fármacos. Arritmias ventriculares Aunque los latidos ventriculares ectópicos y la taquicardia ventricular no sostenida confieren un aumento del riesgo, no requieren tratamiento directo. Sin embargo, las taquiarritmias ventriculares con síncope o parada cardíaca requieren una intervención agresiva. Los datos obtenidos de diferentes ensayos clínicos sugieren que los pacientes ancianos obtienen el mismo o mayor beneficio que los pacientes jóvenes del tratamiento desfibrilador y de la corrección de la isquemia grave. Las guías recientes AHA/ACC para ICC sugieren que el tratamiento con cardioversor-desfibrilador implantable es una recomendación de clase Ia para los pacientes con una FE menor del 35% con IAM previo o pacientes con miocardiopatía no isquémica con una FE menor del 35% y síntomas de ICC. Los resultados del Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCDHeft) sugieren que el tratamiento con amiodarona a largo plazo no es eficaz para reducir el riesgo de muerte en pacientes con FE reducida como estrategia profiláctica ( 292 ).

Volver al principio MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA La miocardiopatía hipertrófica tiene una base genética, morfología y pronóstico diferentes en pacientes ancianos y en más jóvenes. Los estudios han encontrado que más del 50% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica son mayores de 50 años y hasta el 40% mayores de 60 ( 293 ). Los estudios ecocardiográficos muestran similarmente una hipertrofia asimétrica del septum, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y gradiente del tracto de salida en pacientes jóvenes y ancianos, aunque los jóvenes tienen una hipertrofia más grave ( 294 , 295 ). El contorno de la cavidad ventricular difiere: el septum en el joven está más hipertrofiado, tiene una curvatura invertida, creando así una cavidad del VI en forma creciente, mientras que los pacientes ancianos tienen unos ventrículos izquierdo y derecho con forma normal y menor hipertrofia. En la mayoría de los pacientes ancianos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva que son mujeres, la obstrucción subaórtica dinámica es el resultado de un contacto sistólico atípico entre la válvula mitral y el septum intraventricular ( 295 ). Los depósitos de calcio medibles en el anillo de la válvula mitral en estas pacientes contribuían al estrechamiento del tracto de salida. Otro subgrupo de pacientes, que eran afroamericanos, y muchos de los cuales tenían hipertensión de larga duración, mostraban una hipertrofia concéntrica grave con una cavidad del VI pequeña, una FE aumentada (80%) y una disfunción diastólica ( 296 ). Aunque la hipertención puede agravar la miocardiopatía subyacente, no es la principal causa de miocardiopatía hipertrófica. Estas observaciones reflejan el espectro de enfermedad miocardiopática hipertrófica en el anciano. La tasa de supervivencia a largo plazo en pacientes ancianos con miocardiopatía hipertrófica es muy parecida a la de un grupo control comparando por edad y género ( 293 , 294 , 295 , 296 and 297 ). Aunque escasean los estudios adecuados sobre la transmisión genética de la miocardiopatía hipertrófica en los pacientes ancianos, los genotipos son diferentes de los que se originan en el síndrome más maligno observado en pacientes más jóvenes ( 298 , 299 ), especialmente en aquellos con una historia familiar de enfermedad y, más importante, cuando la historia familiar incluye una muerte cardíaca súbita ( 298 , 299 , 300 , 301 and 302 ). Amiloidosis senil Los estudios en autopsias indican que el amiloide existe frecuentemente en pacientes mayores de 75 años, y hasta en dos tercios de los pacientes mayores de 85 años se evidencia amiloidosis ( 303 ). Entre estos pacientes, aproximadamente un tercio puede tener una afectación ventricular importante; la ICC está presente en aproximadamente la mitad de los pacientes y puede ser atribuible principalmente a la amiloidosis ( 304 ). Se creía que la amiloidosis era un factor contribuyente importante a la muerte (quizá la principal causa) en este grupo de pacientes ( 305 ). Las propiedades bioquímicas del amiloide en corazones viejos y su relación con el amiloide de la amiloidosis

familiar o el mieloma múltiple requieren un mayor conocimiento ( 293 ). Los estudios inmunohistoquímicos reconocen tres tipos diferentes de amiloidosis cardiovascular senil: amiloidosis auricular aislada, amiloidosis aórtica senil y amiloidosis sistémica senil, donde órganos como pulmones, hígado, riñones, además del corazón, están afectados ( 306 ). Este último caso, aunque raro, puede causar una morbilidad cardiovascular importante. La distinción entre amiloidosis primaria no secretora derivada de la inmunoglobulina con afectación cardíaca y la amiloidosis sistémica senil sólo es posible con técnicas inmunohistoquímicas. Aunque se diagnostica pocas veces clínicamente, el diagnóstico definitivo se realiza por biopsia o autopsia ( 307 ). La disfunción diastólica aumenta a medida que los depósitos de amiloide progresan. Los pacientes presentan a menudo congestión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha con edema. Los defectos de conducción y la fibrilación auricular, aunque son frecuentes en los pacientes ancianos con depósitos de amiloide, no se deben a la infiltración amiloide del sistema de conducción. Los pacientes con amiloidosis senil pueden ser más sensibles a los efectos de los digitálicos y tienen más episodios de toxicidad digital ( 308 , 309 ). El pronóstico de los pacientes con amiloidosis senil es grave, y tienen una tasa de mortalidad del 50% a los 6 meses desde el diagnóstico de la biopsia endomiocárdica. Como podíamos esperar, su ICC tiene escasa respuesta a cualquier intervención. Queda mucho por aprender sobre las características, frecuencia y efectos fisiopatológicos de la amiloidosis senil.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES El coste y la cantidad de cuidado cardiovascular que precisan los pacientes ancianos continuará aumentando debido al número creciente de pacientes ancianos, a los servicios e intervenciones por paciente más numerosos, y al aumento del coste de los cuidados sofisticados que se facilitan. La presión para controlar los costes continuará ( 310 ). Los médicos se sienten obligados a emplear recursos fiscales disponibles para un cuidado adecuado de los ancianos. Para hacer esto necesitan más datos sobre resultados para todos los síndromes cardiovasculares, lo que llevará a un entendimiento de los patrones prácticos ampliamente variados, especialmente en el empleo de intervenciones. Los datos sobre dichos resultados deben ampliarse al seguimiento a largo plazo e incluyen información sobre la calidad de vida y capacidad funcional. Estos estudios deben remarcar la necesidad de un abordaje filosófico que insista en la calidad de vida y las prioridades en la salud individual del paciente. Además, es menos probable que los ensayos controlados aleatorizados resuelvan los dilemas sobre el manejo en el anciano debido a la extraordinaria heterogeneidad de esta población. Sin embargo, se deben realizar grandes esfuerzos para incluir a los pacientes ancianos en los ensayos clínicos que valoran los tratamientos cardiovasculares. De hecho, los National Institutes of Health y otros subvencionadores de ensayos clínicos deberían solicitar la representación de los pacientes ancianos para entender mejor el riesgo-beneficio; sin embargo, los registros con variables clave recogidas de forma prospectiva serán probablemente la mejor fuente. Los Centers for Medicare and Medicaid Services seguirán siendo el principal pilar de estos estudios. La caracterización crítica de las complicaciones de las intervenciones y las reacciones adversas farmacológicas, además de la recogida de los datos de seguimiento sobre el estado funcional, son las áreas clave para los estudios de registro. La heterogeneidad del envejecimiento servirá como estímulo a los médicos para caracterizar a los pacientes ancianos más objetivamente respecto a su capacidad para soportar el estrés de las intervenciones y las complicaciones de la enfermedad, con énfasis en la reserva fisiológica y la edad biológica más que sobre la edad cronológica. La edad biológica es multifactorial, con atributos cognitivos, emocionales, físicos y nutricionales, además de la función de órganos específicos como pulmones, riñones e hígado. Con una mejor caracterización de la edad biológica, se pueden realizar cálculos de los resultados más precisos, se puede proporcionar a los pacientes mejor información, y tendrán esperanzas más realistas. El perfil genético del riesgo en el anciano puede ser de ayuda especialmente para determinar ciertas estrategias terapéuticas. Ningún factor por sí solo puede caracterizar al paciente anciano en su totalidad. El concepto de riesgos evolucionará, pues incluso el tratamiento más exitoso tendrá un efecto limitado en la longevidad del muy anciano. Aunque la investigación a nivel celular y molecular definirá y facilitará un mejor entendimiento del proceso de envejecimiento, esta información básica puede que no sea inmediatamente útil en el manejo de un gran número de pacientes mayores con enfermedad cardiovascular importante. Las medidas preventivas, el ejercicio físico, la estimulación mental, la evitación de la depresión, la buena nutrición y la abstinencia del tabaco son medidas útiles para posponer o mejorar las consecuencias del envejecimiento y permitir a los pacientes una mejor tolerancia de las enfermedades cardiovasculares cuando éstas se manifiestan.

Volver al principio FUTURO Los avances de la medicina originarán una población anciana progresivamente más numerosa. Estos pacientes necesitan un manejo más filosófico con énfasis en la calidad de vida y elección. Los datos de los estudios con resultados “a largo plazo” y ensayos clínicos controlados y aleatorizados guiarán al médico para realizar las elecciones adecuadas y proporcionar expectativas más realistas al paciente anciano. La prevención y el retraso de la enfermedad cardiovascular serán las medidas más eficaces.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Ethel Hardy y Crystal Crawford su excelente ayuda editorial.

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Capítulo 33 Cuidados Del Enfermo Terminal Gary S. Francis Julie Laveglia VISIÓN GENERAL La vida en la unidad coronaria (UCO) está cambiando. Antes era un “laboratorio” cómodo para dirigir estudios de fisiología y farmacología, además de un bastión para la educación médica, mientras que la UCO moderna se ha convertido en un lugar muy diferente en los últimos 15 o 20 años. Esto es especialmente cierto en los hospitales académicos y grandes. Los pacientes son mayores y están más enfermos, y tienen más disfunción multiorgánica que antes. Frecuentemente necesitan un equipo múltiple y manejo interdisciplinario. Los pacientes que tienen un infarto de miocardio normal no complicado siguen ingresando, pero muchos de ellos están bien atendidos en hospitales suburbanos amplios por cardiólogos altamente calificados. Los hospitales académicos reciben más a menudo pacientes ancianos con condiciones altamente complejas que son derivados el segundo o tercer día de un infarto de miocardio agudo por complicaciones como edema pulmonar agudo, accidente vascular cerebral, taquicardia ventricular refractaria, shock cardiogénico, regurgitación mitral grave, rotura del septo interventricular, estenosis aórtica crítica, insuficiencia renal aguda, sepsis, o alguna combinación de los anteriores. Dichos pacientes pueden estabilizarse y sus condiciones ser tratadas, pero frecuentemente permanecen días en la UCO, incapaces de ser desconectados del ventilador. Las familias, ansiosas, se frustran comprensiblemente, y la incertidumbre sobre el pronóstico sólo sirve para romper aún más la unión entre el equipo médico y los familiares. El dilema es aún peor por la incapacidad de muchos pacientes de participar en el proceso de la toma de decisiones. Puede que las familias estén ausentes. Ocasionalmente, intereses y deseos enfrentados pueden surgir entre sus miembros. Las decisiones sobre el final de la vida son a su vez más complejas en el mundo de hoy. Los recursos están limitados, y existe presión económica para reducir la permanencia en la UCO. Los costes diarios totales para la UCO varían de 2.000 a 10.000 dólares por día. Para tener una perspectiva de lo que supone esta carga económica, se estima que los costes de los cuidados críticos en Estados Unidos son superiores a 80 billones de dólares por año, aproximadamente el 1% del producto interior bruto ( 1 ). Desde luego, el alto coste de los cuidados es un problema global, no exclusivo de Estados Unidos. Los pacientes de UCO de mayor edad, la complejidad de la enfermedad, la alta prevalencia de la disfunción multiorgánica, las expectativas poco realistas de los pacientes y sus familias, y la persistencia de tabúes respecto a las conversaciones sobre el final de la vida en la mayoría de las culturas, obligan a que los médicos que trabajan en la UCO deban estar familiarizados con ciertos principios relacionados con mantener o retirar los sistemas de soporte vital. La decisión de mantener o retirar el soporte vital a un paciente críticamente enfermo es cada vez más difícil, pero necesaria para los cuidados de la UCO. El valor de la vida humana está arraigado en casi todas las religiones y culturas. La tendencia natural de cada médico es devolver a cada paciente la salud, y, por tanto, conservar la vida sin tener en cuenta la edad, el coste u otros límites culturalmente impuestos. Evidentemente, en algunos casos, la muerte es inevitable. En estas situaciones, el médico dirige su atención a la familia, mientras que se asegura de que el paciente esté cómodo. Pero principalmente existen zonas grises, donde los resultados son inciertos y las decisiones sobre tratamientos agresivos continuos extremadamente difíciles. La incertidumbre es lo más frecuente. ¿Cómo se toman estas decisiones? ¿Quién toma estas decisiones? ¿Cuáles son los principios éticos que apoyan estas decisiones? ¿Cómo retira un médico el soporte vital? El objetivo de este capítulo es proporcionar a los médicos de UCO consejos prácticos que ayuden a guiarlos en este difícil proceso.

Volver al principio PERSPECTIVA HISTÓRICA Durante muchos años, el consenso ético y legal en Estados Unidos ha sido que los pacientes y sus responsables legales tienen derecho a rechazar un tratamiento que prolongue la vida. Esto surge del derecho de ley común de autodeterminación (los principios de autonomía), que fue sostenido por la Corte Suprema de Estados Unidos en 1891 ( 2 ). A pesar del acuerdo de este principio general, los pacientes moribundos en Estados Unidos reciben frecuentemente intervenciones que no desean ( 3 , 4 ). El derecho de autonomía del paciente, aunque sagrado y cuidadosamente guardado, a veces compite con los conocimientos del personal para administrar tratamiento agresivo que prolonga la vida. Los médicos y las enfermeras suelen tener escasa formación sobre mantener y retirar el soporte vital intensivo. A veces, es más sencillo para ellos continuar con los cuidados agresivos antes de enfrentarse a la difícil decisión de retirar el soporte vital. Este asunto fue fundamental en el caso referencia de Karen Ann Quinlan (1976), y las cortes finalmente crearon un consenso legal basado en el principio de autonomía del paciente. Este principio establece el derecho de los pacientes (o sus responsables legales) a determinar qué intervenciones médicas aceptar o rechazar, incluso cuando la ausencia de tratamiento origina la muerte. Se reafirmó en la Corte Suprema de Estados Unidos en el caso de Nancy Cruzan en 1990. La Corte reconoció que los pacientes que mueren tras mantener o retirar el soporte vital fallecen de la enfermedad subyacente. Estas muertes no son suicidios asistidos o eutanasia. Las cortes razonaron también que la esposa e hijos son los responsables legales más adecuados porque son los que mejor conocen los sentimientos y deseos del paciente sobre el tratamiento. De hecho, los parientes próximos no son mejores que los médicos para valorar lo que el paciente querría respecto a los cuidados al final de la vida ( 5 ). Por tanto, el médico, actuando en nombre del paciente, debe valorar la validez de las preferencias de los responsables legales y su estructura credencial. Los amigos y los familiares pueden otorgar el poder a un abogado para tomar decisiones por el paciente, como se señalaba previamente en un testamento en vida o en una directiva avanzada. Sin embargo, los testamentos en vida no tienen un mayor impacto a la hora de tomar decisiones, o sobre los costes asociados a los cuidados al final de la vida, porque son

inespecíficos. Los pacientes expresan frecuentemente sus creencias cuando están sanos más que cuando se enfrentan a decisiones sobre la retirada de medidas de soporte vital ( 6 ). La Corte Suprema de Estados Unidos ha votado unánimamente que no existe el derecho constitucional al suicidio asistido por el médico, pero también ha solicitado a todos los estados que se aseguren de que sus leyes no obstruyen la administración de cuidados paliativos -que incluyen la administración de fármacos cuando sea neceario para evitar el dolor al final de la vida- ( 7 ). La administración de morfina u otros fármacos al final de la vida para controlar el dolor y el sufrimiento es la responsable de esta decisión judicial. Desde un contexto histórico, estas normas han llegado en un momento en que la tecnología moderna puede mantener la función orgánica durante largos períodos y, así, es de gran importancia para los médicos que trabajan en las UCO. La gente, a través de los medios de comunicación, tiende a esperar una recuperación completa tras la enfermedad. Las familias y los pacientes a menudo se desconciertan cuando se les informa sobre los detalles de una enfermedad, y se alarman cuando se dan cuenta de que una recuperación importante puede no ser posible. El vacío entre las expectativas de la familia y la realidad médica sólo puede cerrarse con una comunicación empática y eficaz entre el equipo médico, la familia y, cuando sea adecuado, el paciente. El caso de Terri Schiavo, ampliamente publicado, ha reforzado el concepto de que la gente debería plantearse detenidamente y discutir con sus cónyuges y familiares cómo quiere que se les trate en caso de lesión o enfermedad potencialmente letales. Lo más importante: se debería otorgar un poder al abogado para que pueda hablar por el paciente críticamente enfermo en caso de incapacitación.

Volver al principio PRINCIPIOS ÉTICOS Algunos principios esenciales de la ética médica han evolucionado a lo largo de los siglos y son aceptados de forma general ( Tabla 33.1 ). Principio de autonomía El término autonomía deriva de las palabras griegas auto (uno mismo) y nomos (regla o ley). El principio es la fuente del derecho legal común de autodeterminación y subyace tras el derecho constitucional de la privacidad. Ningún derecho se mantiene más sagrado, y la Corte Suprema de Estados Unidos ha empleado este principio para reivindicar el derecho de los pacientes a rechazar un tratamiento que les salve la vida. Si un paciente adulto está profundamente sedado o inconsciente, un responsable legal que tome la decisión (normalmente cónyuge o familiar) debería autorizar las decisiones sobre los cuidados. Los profesionales sanitarios deben darse cuenta de que las decisiones sobre los cuidados están en manos del paciente, no del equipo médico. El médico y los otros miembros del equipo médico determinan la estrategia de tratamiento de acuerdo con principios científicos y deben decidir el mejor tipo de acción basada en la discusión con el paciente o las familias. El paciente (o, en su defecto, el que toma las decisiones) casi siempre acepta el consejo del equipo, pero la relación debe ser de compañerismo, no de paternalismo. El principio ético de autonomía afirma que el paciente tiene el derecho de autodeterminación que sustituye a los deseos del equipo médico -incluso si esto significa que ocurrirá la muerte del paciente-. En Estados Unidos, los menores de edad no tienen autonomía bajo la ley, y los padres son quienes toman la decisión.

Autonomía Conservación de la vida Alivio del sufrimiento Primero no hacer daño Justicia: garantizar que los recursos médicos se distribuyan justamente Decir la verdad El principio del doble efecto

El ritmo de trabajo de la UCO no siempre puede permitirse el lujo del tiempo, y a veces las discusiones prolongadas con varios miembros de la familia no son posibles. El manejo del shock cardiogénico, la fibrilación ventricular recurrente, el edema pulmonar agudo o la disección aórtica aguda requieren acciones razonadas rápidas. En dichas emergencias, el principio de conservación de la vida guía al equipo de profesionales, siempre que no existan instrucciones previas del paciente o la familia para rechazar el soporte vital. Aunque los asuntos sobre el final de la vida se discuten mejor en la privacidad de las consultas externas cuando el paciente está médicamente estable, muchos pacientes malinterpretan el proceso de soporte vital avanzado o se resisten a discutir la muerte. Lo que es más: la opinión de la gente cambia cuando caen enfermos de forma aguda ( 6 ), por lo que la opinión del paciente en consultas externas no tiene por qué ser sinónimo de la opinión cuando se enfrenta al verdadero fin de la vida. Existe un tabú casi universal para hablar sobre la muerte, en especial entre la generación más anciana. Un importante número de personas prefieren tener un papel de autonomía menos importante a la hora de las decisiones al final de la vida y confiar en sus médicos y el sistema de salud ( 8 ). Abordar a un paciente críticamente enfermo en la UCO con preguntas crueles sobre resucitación cardiopulmonar e intubación es una deformación grotesca de lo

que debería ser un diálogo razonado y privado. Reprochar a un paciente enfermo que sea autónomo cerca del final de la vida es un trágico error. Nuestro deber siempre es comentar el final de la vida en el marco de las consultas externas cuando sea adecuado, pero siendo conscientes de que las opiniones pueden cambiar. Cuando no es posible, que es el caso más habitual, es útil hablar al paciente delante de la enfermera o solos a pie de cama, e intentar que entienda y distinga entre cuidados agresivos a corto plazo y soporte vital prolongado. Al final, el paciente informado puede realizar una decisión autónoma. Los médicos deben evitar imponer sus propios valores y no inclinar la conversación de forma que refleje sus propios sentimientos sobre el final de la vida. Se debe ser consciente de que algunas culturas no están de acuerdo respecto a informar a los pacientes sobre el diagnóstico terminal. Se cree que la familia, y no el paciente, debe tomar las decisiones sobre el soporte vital. Se debe evitar violar los valores culturales del paciente. Éste es un problema serio que tiene una solución única. Es útil tener un diálogo serio con la familia y con el paciente tan pronto como sea posible -normalmente en las primeras 48 horas tras el ingreso en la UCO-. Principio de conservación de la vida Todos los médicos y enfermeras son conscientes de este principio ético, y no necesita explicación. Los problemas pueden llegar cuando la conservación de la vida compite con la beneficencia o el alivio del sufrimiento. Para un paciente moribundo, el alivio del sufrimiento puede ser más importante que prolongar el final de su vida. Sin embargo, la inviolabilidad de la vida es de gran importancia y tiene sus raíces en la mayoría de las religiones. Muchos creen que cada segundo de vida es sagrado y debe conservarse a toda costa. Alivio del sufrimiento (principio de beneficencia) Restaurar la salud y aliviar el sufrimiento es uno de los objetivos más nobles del médico. Es un deber fundamental de todos los médicos. El principio de beneficencia reemplaza las creencias de la sociedad o los valores personales del médico. El alivio del sufrimiento puede sustituir al principio de conservación de la vida (ver el apartado Principio del doble efecto), especialmente cuando la muerte es inevitable. Primero no hacer daño (principio de no maleficencia) Primum non nocere es un principio antiguo de la medicina y se incluye en el juramento hipocrático: “Emplearé tratamiento para ayudar al enfermo según mi capacidad y juicio, pero nunca lo emplearé para dañar o realizar una injusticia”. Este principio subyace en la decisión del médico para identificar la muerte que es inevitable y proceder con los cuidados de confort. Sin embargo, el mandamiento del juramento hipocrático de “no dañar” rara vez se aplica hoy día. No es ético continuar un tratamiento agresivo en pacientes para quienes no se tiene esperanza de recuperación: el objetivo del médico es proporcionar confort, no prolongar la agonía. Así, no es ético emplear fármacos inadecuados y ordenar pruebas diagnósticas que son potencialmente un riesgo y que pueden no ayudar al paciente en determinadas circunstancias. Por otro lado, puede existir una presión de la familia para “continuar”. Dicho dilema requiere a menudo un diálogo detallado con la familia. Puede llevar días que algunos miembros de la familia se den cuenta de que la muerte es inminente. En la UCO no siempre es posible saber cuándo la muerte es inevitable, y es importante que el médico exprese un sentimiento de esperanzas cuando sea adecuado. Las familias y los pacientes a veces tienen expectativas poco realistas, y solicitarán “que se haga de todo”, incluso si el paciente tiene poca o carece de esperanza de una recuperación significativa. Algunas familias entrarán en una espiral profundamente espiritual e insistirán en que el equipo médico tenga esperanzas “en un milagro”. A veces, el paciente quiere un tratamiento más agresivo que el que la familia cree adecuado ( 9 ). Los médicos pueden ser extremadamente pesimistas, mientras que los pacientes tienden a ser extremadamente optimistas ( 8 ). Una valoración frecuente y detallada del paciente y un pronóstico junto a una comunicación habitual con la familia son incluso más importantes. Un equipo de UCO experto puede notar a menudo cuándo aparece un fallo multiorgánico, y es consciente de esto cuando cada día aporta una dificultad nueva para mantener al paciente vivo. Estos pacientes están a menudo intubados, sedados, y son incapaces de mantener un diálogo significativo. Son los cuidadores los que tienen un conocimiento especializado de la historia natural de la enfermedad, no la familia. Es el equipo médico quien debe emplear su conocimiento para ayudar a guiar a las familias para tomar decisiones sobre la retirada del soporte vital. Las familias a veces piden seguridad, pero no existe esta seguridad en la mayoría de los casos, sólo juicios. Los equipos médicos deberían describir claramente qué ocurrirá probablemente si se continúa con los tratamientos agresivos, y contrastar la información con lo que ocurrirá si sólo se comienzan los cuidados de confort. Es mejor combinar una información cuantitativa objetiva y el juicio del equipo sobre el resultado que cualquiera de los dos solos ( 8 ). Principio de justicia: garantizar que los recursos médicos se distribuyan justamente Está claro que algunas poblaciones económicamente deprimidas escasean de recursos y como consecuencia pueden tener tasas de morbilidad y mortalidad mayores. Las decisiones respecto a los cuidados deberían ignorar las circunstancias económicas, etnicidad, opiniones sociales, persuasión política, género y edad. Cuando los cuidados están mejor repartidos en la sociedad, el principio de justicia adquiere más importancia clínica. El trasplante cardíaco, por ejemplo, es una forma altamente racionada de tratamiento con indicaciones y contraindicaciones médicas generalmente aceptadas. Si se trasplanta un corazón a un paciente que no cumple con el tratamiento y fallece rápidamente por rechazo, dos personas fallecen: la persona no cumplidora y el paciente anónimo de la lista de trasplante que muere esperando un corazón. En nuestra sociedad, la insuficiencia cardíaca en su último estadio y la necesidad de trasplantes de corazón suceden en consumidores de cocaína, presos, pedófilos, y gente mayor rica que supera la edad límite del trasplante de corazón. El principio de justicia debería asumir que sólo la necesidad médica determine el tratamiento. Sin embargo, los resultados del trasplante cardíaco se ven afectados por asuntos sociales, cumplimiento médico, edad, apoyo familiar y salud general subyacente. Si existiera un exceso de donantes de corazón, las decisiones sobre quién debe recibir un trasplante de corazón serían menos complicadas. Como todo tratamiento se vuelve más racionado en una época de duras limitaciones de coste, el principio de justicia es más aplicabe en la UCO. El principio de justicia es más difícil de aplicar cuando se intensifica la competencia por los escasos recursos. Existe alguna evidencia de que

se ha ignorado la justicia y de que el prejuicio racial ha participado en el proceso de toma de decisiones ( 9 ). Decir la verdad La comunicación honesta entre el médico y el paciente es muy importante y es un principio fundamental de la ética de la sociedad occidental ( 10 ). En algunas sociedades, se puede considerar poco adecuado informar al paciente de que tiene cáncer; el estigma y el miedo asociados al saber que uno tiene cáncer pesan más que el ocultar la información sobre el diagnóstico y el pronóstico. En Estados Unidos, se asume que los pacientes y las familias quieren entender el diagnóstico, el pronóstico y los riesgos y beneficios de varias intervenciones diagnósticas y terapéuticas, pero el nivel de entendimiento deseado por los pacientes y sus familias es altamente variable ( 5 ). Este principio es especialmente importante de mantener en UCO, donde la presencia de muchos equipos e individuos diferentes puede fragmentar en gran medida los cuidados del paciente. Es importante intentar explicar personalmente al paciente los riesgos y beneficios de la cateterización cardíaca, las intervenciones coronarias percutáneas y la cirugía cardíaca, entendiendo completamente que alguien más puede obtener el consentimiento informado directo y explicará los riesgos y beneficios de estas intervenciones. Los pacientes tienden a considerar al equipo de UCO y al médico que les atiende como “sus médicos”. Ellos deben ser los que vean diariamente en los pases de visita y en quien conocer y confiar más explícitamente, y éstos son quienes deberían explicar al paciente y su familia cómo van evolucionando los planes diagnósticos y terapéuticos -cuál será la estrategia en las próximas 24 a 72 horas-. Puede que a los adjuntos se les pida discutir el caso con las familias en ocasiones. Por ejemplo, cuando sucede una complicación no cardíaca compleja, como la hemorragia cerebral o la encefalopatía hipoxémica grave, es razonable que el equipo de neurología hable con la familia. Cuando un internista o un médico de familia tiene una relación larga con el paciente, la persona debe ser consultada, involucrada y comprometida con la decisión cuando sea posible. Principio del doble efecto El principio del doble efecto puede ser el principio ético menos comprendido por el personal médico y los profanos. Muchos incluso desconocen el principio. Según el principio del doble efecto, están permitidos los resultados que estarían moralmente mal si fueran provocados intencionalmente si son previsibles pero involuntarios ( 11 , 12 and 13 ). Particularmente, administrar opiáceos para tratar la disnea o el dolor de un paciente terminal puede ser aceptable incluso si la medicación contribuye o causa la muerte del paciente. Un efecto dañino del tratamiento, incluso la muerte, es permisible si la muerte no es intencional pero sucede sólo como efecto secundario de un acto beneficioso. No es infrecuente que los pacientes terminales o moribundos en la UCO reciban morfina como tratamiento de confort. Normalmente se administra en dosis pequeñas (un goteo inicial de 1-2 mg/h o bolos repetidos de 10-30 mg/h) para aliviar la falta de aire o disnea, junto a benzodiazepinas para tratar la ansiedad o la agitación. El paciente con insuficiencia renal debe tratarse mejor con fentanilo; la morfina puede acumularse y conducir a una depresión respiratoria no deseada. El uso adecuado de opiáceos para el control de los síntomas no acorta normalmente la vida, y generalmente no hay que invocar al principio del doble efecto ( 14 ). El principio del doble efecto lo desarrollaron teólogos moralistas de la Iglesia Católica Romana en la Edad Media ( 15 , 16 ). La lógica subyacente es que es imposible para una persona evitar todas las acciones dañinas. El fracaso al intervenir para proporcionar confort a un paciente que está muriendo daña al paciente al permitir que el malestar tratable continúe. Si la intención del tratamiento es aliviar el sufrimiento, el riesgo predecible pero involuntario de una muerte precoz es permisible. La Corte Suprema de Estados Unidos ha mostrado su apoyo a este principio solicitando a todos los estados que garanticen que sus leyes no obstruyan la administración de cuidados paliativos adecuados, especialmente para el alivio del malestar físico de los pacientes que se enfrentan a la muerte ( 17 , 18 ). El objetivo de un médico en estas circunstancias es aliviar el malestar del paciente (en este caso la falta de aire o disnea). Ni el médico ni el paciente quieren que el paciente muera. Si ocurre la muerte como consecuencia de los opiáceos (raro), es previsible pero involuntario. El principio del doble efecto y las leyes derivadas que apoyan este principio han servido para garantizar a los médicos que prescribir goteos de morfina y otros opiáceos para pacientes terminalmente enfermos es moral y legalmente permisible, y es lo que hay que hacer ( 19 ).

Volver al principio CONFLICTOS FAMILIARES La decisión de retirar las medidas de soporte avanzado es una de las decisiones más difíciles que los médicos y las familias deben tomar. A menudo el pronóstico no es totalmente seguro. El juicio del paciente se debe tener en cuenta cuando sea posible, aunque la mayoría de los pacientes que están bajo soporte vital avanzado no son mentalmente competentes. Sólo una pequeña minoría puede participar en la decisión inicial de limitar el tratamiento (el 4% en la unidad de cuidados intensivos [UCI] quirúrgicos frente a un 27% en el servicio de oncología) ( 20 ). Es importante dar esperanzas a las familias, pero la esperanza es un arma de doble filo. Hay que hacer preguntas duras a las familias: ¿cuál es la experiencia de la familia con otros pacientes moribundos? ¿Qué consideran ellos que es el “sufrimiento”? ¿Cuál es su concepto de “recuperación significativa”? El equipo médico debería abstenerse de ofrecer garantías y seguridad respecto a la muerte y la recuperación. Lo peor que puede hacer un equipo médico es proporcionar mensajes mixtos o abdicar de su responsabilidad. Las familias necesitan tiempo para enfrentarse a la idea devastadora de retirar los sistemas de soporte vital y de la muerte. Una táctica útil es reunir a la familia en una habitación privada y tranquila y discutir el asunto en profundidad. Dejarles una habitación para desahogarse. Permitir a la familia verbalizar su duelo. Asegurarse de que sus necesidades espirituales se cubren con un capellán del hospital. Hermanos enfrentados con deseos polarizados en cuanto a cuidados agresivos frente a tratamiento para el confort suponen un problema especialmente difícil, y normalmente está indicada una consulta ética. Cuando nuestro equipo de UCO contempla por primera vez la retirada del soporte vital avanzado, se siguen los siguientes pasos: Determinar el pronóstico tan cuidadosamente como sea posible. Por desgracia, las puntuaciones de la Valoración Fisiológica Aguda

y de la Valoración de Salud Crónica no son aplicables a los pacientes de UCO. Debemos ser capaces de manejarnos con la inseguridad de la muerte. Valorar la competencia del paciente; involucrarlo cuando sea posible. Los pacientes bajo soporte vital avanzado no son por lo general mentalmente competentes. Discutir el caso con todo el equipo y conseguir un consenso sobre una decisión. La enfermera que cuida al paciente a menudo tiene un mayor conocimiento de la familia y de las necesidades y los deseos del paciente. No apresurar a las familias. Una estrategia útil es decirles que si las cosas no mejoran en las próximas 48-72 horas puede ser adecuada la retirada del soporte vital. Se debe remarcar que las intervenciones de repetición y las pruebas diagnósticas pueden ser incómodas, y pueden suponer una forma de sufrimiento. Insistir en que los cuidados para el confort permiten al paciente tener una muerte más digna y más tranquila. El objetivo con un límite de tiempo a menudo permite a la familia un espacio de tiempo para considerar la decisión más difícil. Las familias necesitan garantías de que los cuidados de confort se mantendrán y de que el equipo de la UCO no les abandonará. Sin embargo, en algunos casos, desplazar al paciente fuera de la UCO tras la retirada del soporte puede ser adecuado, y esto debe explicarse a la familia con antelación. Cuando los miembros de la familia o los responsables legales quieren “que se haga todo lo posible”, el equipo médico debe cumplir con esta petición. Un reto por parte del equipo médico que fracasa a la hora de convencer a la familia de la inutilidad del tratamiento es mantener conversaciones repetidas y compasivas que puedan originar decisiones éticas que beneficien al paciente.

Volver al principio INUTILIDAD El concepto de inutilidad médica ha sido controvertido y permanece mal definido. Intenta establecer el principio de que los médicos pueden emplear su juicio y conocimientos para determinar cuándo el tratamiento es inútil. Una vez se ha establecido dicha determinación, el médico puede mantener o retirar unilateralmente el tratamiento, incluso ante las objeciones del paciente o de la familia. El principio de autonomía queda así eliminado. La inutilidad no es una entidad objetiva, sino que supone valores basados en el juicio ( 21 ). No existe una definición clara de la inutilidad médica ( 22 ). Dichas decisiones, aparte de la inutilidad fisiológica (p. ej., tratar la hipertensión con un antibiótico) o una incapacidad total para evitar la muerte, siempre suponen un valor de juicio. ¿De quién son los valores que cuentan? En realidad, los médicos sólo pueden presentar las opciones al paciente; no pueden tomar decisiones unilaterales. Además, las cortes no han reconocido el derecho de los médicos a actuar unilateralmente en los casos en que crean que continuar el tratamiento sería inútil ( 23 ). Esto no quiere decir que los médicos no identifiquen situaciones clínicas donde el tratamiento es inútil. Simplemente quiere decir que no pueden actuar unilateralmente. Su obligación es hablar con el paciente y la familia, centrar el asunto, y hacer que el paciente o la familia participen plenamente en la decisión respecto al tratamiento. Los juicios sobre cualquier cosa aparte de la inutilidad fisiológica son vagos; los juicios sobre valores impuestos, definiciones poco precisas, la falta de datos concretos y la gran incertidumbre sobre la definición de “inutilidad” dejan espacio para un concepto ambiguo. La comunicación de la información a la familia como la tasa de éxito de resucitación, la recuperación significativa a largo plazo y la posibilidad de alta hospitalaria debe ser clara y consistente.

Volver al principio MANTENER O RETIRAR EL TRATAMIENTO DE SOPORTE VITAL Una vez que el equipo médico y el paciente o la familia han decidido que el paciente está muriendo y que más tratamiento agresivo no está indicado, existe una pequeña guía sobre cómo debe llevarse a cabo el proceso. Los médicos tienen escasa formación para dirigir la transición de un tratamiento agresivo a un tratamiento de confort. Se deben tener en cuenta los siguientes pasos: Se debe tomar una decisión final tras una conversación detallada con el paciente (si es adecuado), la familia y el personal de enfermería. Es fundamental que el equipo y la familia tengan una conversación sobre las medidas de confort y resucitación, si se decide alguna, a llevar a cabo. Generalmente, no se incluyen esfuerzos de resucitación. Dichos pacientes están intubados generalmente y, por tanto, se debe tener una orden escrita de no resucitación. Si el paciente no está intubado, una orden de no intubación debe quedar escrita. Una orden de no resucitar/no intubar siempre debe registrarse en la historia clínica para apoyar la decisión final del paciente y la familia. Se debe comenzar un goteo de morfina. Los pacientes en la UCO a menudo sufren disnea como molestia principal, y la morfina, 1 mg/h, normalmente alivia este síntoma. Un distrés respiratorio puede tratarse con un bolo de morfina de 5 a 10 mg, seguido de un aumento de la perfusión de 2 a 5 mg/h. Los pacientes con insuficiencia renal tal vez no deberían recibir morfina. El fentanilo, que se metaboliza en el hígado, puede estar más indicado. Los pacientes conscientes que manifiestan ansiedad deben tratarse con lorazepam intravenoso (1-4 mg cada 30 minutos), y los

pacientes con delirium, con haloperidol intravenoso si es necesario. Si se desarrolla tolerancia a estos fármacos, el hipnótico propofol se puede emplear, siempre que no exista una disfunción de ventrículo izquierdo grave. Ventilación: en la mayoría de los casos, preferimos dejar el tubo endotraqueal colocado mientras disminuye gradualmente el ritmo del ventilador, la presión positiva al final de la espiración, el tratamiento con oxígeno y el volumen tidal hasta que el paciente respire espontáneamente aire ambiental a través del tubo endotraqueal. Así, se pueden aspirar las secreciones para evitar los ruidos, que pueden ser percibidos por la familia como sufrimiento. El apagado gradual del ventilador (de 30 minutos a 3 horas) permite a la familia dedicar tiempo al lado de la cama si lo desean, pero no conviene prolongar el proceso de la muerte mediante una retirada lenta durante muchas horas. Muchos intensivistas prefieren dar al paciente un agente secante y retirar el tubo endotraqueal. Los pacientes que reciben bloqueantes neuromusculares deberían dejar de recibir dichos fármacos antes de que se retire el ventilador. Dichos agentes no deben comenzarse cuando el ventilador se ha retirado, y la función neuromuscular debería restaurarse antes de la retirada del soporte vital ( 24 ). Se cree que la retirada del soporte vital puede suceder éticamente en presencia de bloqueo neuromuscular farmacológico cuando se espera que la muerte sea rápida, pero normalmente es más seguro parar el bloqueo neuromuscular antes de retirar el ventilador, pues la valoración del confort es imposible. Cuando no se puede interrumpir el bloqueo neuromuscular porque el peso sobre la familia de la espera a que el bloqueo neuromuscular mengüe supera los beneficios de permitir una mejor valoración del nivel de confort del paciente, se pueden administrar sedantes y analgésicos juiciosamente. Algunos pacientes o familias solicitarán la retirada específica del tubo endotraqueal. Esto se puede hacer tras un aspirado adecuado. Se debe dar aire humidificado para evitar el secado de la vía aérea. Los presores deben interrumpirse. Las bombas de balón intraaórtico deben apagarse. El tratamiento antibiótico debe interrumpirse. La nutrición artificial debe interrumpirse. Las extracciones sanguíneas deben interrumpirse. Los líquidos intravenosos deben reducirse y emplearse para facilitar los analgésicos y la sedación. Los controles deben retirarse, interrumpir la monitorización, y silenciar las alarmas. Se debe aspirar el exceso de secreciones. A veces las familias desean interrumpir “todo” de repente. A menudo existe confusión sobre el proceso de morir. Pueden solicitar que se dejen los monitores encendidos, o preguntar sobre signos vitales, para saber cuánto de cerca está el paciente de la muerte. Es mejor intentar que estén cómodos. Las medidas de confort, el estado de no resucitar, la continuación de las pruebas de laboratorio, la alimentación por tubo y los antibióticos son asuntos que deben discutirse con las familias. La intensificación de los fármacos intravenosos (como presores) debe comentarse. La mayoría de las familias se da cuenta de que hay poco de razonable en la retirada parcial del soporte parcial, excepto para facilitarles tiempo para el duelo y aceptar que la muerte es inminente. En casos determinados donde se ha colocado un desfibrilador implantable (DAI), los médicos deben comentar con los pacientes, responsables legales y parientes próximos la desactivación del DAI. Los shocks de repetición pueden ser incómodos y pueden complicar y prolongar el proceso de morir. Al discutir la opción de desactivar el DAI, se facilita la toma de decisión conjunta y se garantiza además el control del paciente sobre las opciones de cuidados. El tiempo medio entre la retirada del soporte vital y la muerte fue de 3,5 horas en un estudio, variando de 5 minutos a 5,5 días ( 25 ). Se debe informar a las familias de que puede que la muerte no sea instantánea, y de que los pacientes a veces se desplazan a la unidad de cuidados paliativos, donde estarán más cómodos. Raramente los pacientes tendrán una recuperación espontánea. La retirada de la nutrición artificial y la hidratación es muy difícil de aceptar en muchas ocasiones para los profesionales y las familias ( 26 ). Sin embargo, tanto las guías éticas como las decisiones de la Corte apoyan esta práctica ( 27 , 28 ). Información reciente apoya la conclusión de que la alimentación por tubo rara vez consigue los objetivos médicos marcados y que puede provocar, en vez de evitarlo, sufrimiento ( 29 ). La nutrición continuada y la hidratación pueden conducir a una sobrecarga de volumen considerable y a edema pulmonar en un paciente que no está adecuadamente monitorizado ( 30 ). El consenso actual sugiere que los pacientes en proceso de muerte experimenten el mínimo o ningún disconfort con la retirada de alimentación por tubo, nutrición parenteral e hidratación intravenosa ( 31 ). Existe un reconocimiento creciente de que los nefrólogos deberían mantener un umbral bajo para iniciar la diálisis en la base de un ensayo, y un umbral similarmente bajo para interrumpir la diálisis que fracasa a la hora de mejorar considerablemente la calidad de vida. La muerte tiene lugar una media de 9,6 días después de la interrupción del tratamiento con diálisis crónica ( 32 ). Por último, se debe insitir en que decidir un tratamiento de soporte vital no es normalmente una decisión inamovible, sino que evoluciona con el transcurso de los días ( 20 ). En dos grandes UCI quirúrgicas académicas (Moffitt-Long Hospital, San Francisco, y San Francisco General Hospital), el tiempo medio desde el ingreso en la UCI hasta la muerte de los pacientes a quienes se les mantuvo o retiró el soporte vital varió de 4 a 8 días (tiempo medio en el Moffitt-Long Hospital y San Francisco General Hospital, respectivamente) ( 33 ). Esto

sugiere que lleva un tiempo que la decisión evolucione y que el paciente fallezca tras la toma de la decisión. Sin embargo, las UCI quirúrgicas son bastante diferentes de las UCO. Aún no existen datos disponibles de las UCO. En la Cleveland Clinic Foundation, la tasa de mortalidad en la UCO es del 7,5%. Aproximadamente la mitad de las muertes se originan tras mantener o retirar el soporte vital y la mitad por causas “naturales”. Los modelos de pronóstico actuales tienen limitaciones ( Tabla 33.2 ), pero deben emplearse junto al proceso de la toma de decisiones conjunta. El mantenimiento o la retirada del soporte vital es un proceso difícil. Requiere un escrutinio detallado y descansa sobre los principios éticos y legales que están continuamente evolucionando ( 34 ). No existen unas guías absolutas para decidir cuándo retirar el soporte vital avanzado. Cada paciente y cada situación clínica deben considerarse en su propio contexto. La comunicación frecuente con los pacientes, las familias o los responsables legales; el compartir los datos abiertamente, y una valoración detallada del pronóstico variable son críticos en el proceso.

Volver al principio EUTANASIA La eutanasia es el acto de llevar a la muerte sin dolor a una persona que sufre una situación dolorosa e incurable. Es un término vago y emocionalmente provocativo, y describe mejor un acto como el de administrar una inyección letal. No se debe confundir con mantener o retirar el soporte vital en un paciente moribundo. La Corte Suprema de Estados Unidos ha establecido unánimamente que no existe el derecho constitucional para el suicidio asistido por un médico (eutanasia) ( 17 , 18 ). No existe el derecho constitucional al suicidio, y no existe una base histórica o legal para dicho derecho. El derecho a abortar o el derecho a rechazar tratamiento son diferentes del derecho al suicidio asistido. Limitar el suicidio asistido por médico a los pacientes terminales tampoco tiene base en los principios constitucionales. Sólo el 6% de los estudiantes de medicina, personal residente o médicos facultativos confesaron en un estudio que se prestarían voluntarios para terminar la vida de un paciente deliberadamente administrándole medicación que le provocara la parada respiratoria, y sólo el 1,1% de éstos se mostró partidario de hacerlo si causara parada cardíaca ( 35 ). Desde luego, puede que estas cifras aumenten si las limitaciones legales desaparecieran. Sin embargo, existe una lista larga e impresionante, comenzando con Hipócrates e incluyendo médicos de renombre, filósofos y éticos biomédicos, de profesionales que se oponen a la eutanasia. Una alternativa humana es recrear un ambiente casero para los pacientes moribundos en la UCI ( Tabla 33.3 ).

Los modelos pronóstico proporcionan probabilidades de supervivencia o muerte más que una respuesta de “sí” o “no”; debido a los intervalos de confianza del 95%, ningún modelo puede excluir estadísticamente la supervivencia ni siquiera en los pacientes más gravemente enfermos

La precisión individual de estos predictores depende de si la condición médica del paciente estaba razonablemente bien representada en la población de la que derivaba el modelo

La mayoría de los modelos derivan sus predicciones de los factores presentes en o justo tras el ingreso en la unidad de cuidados intensivos, y no proporcionan estimaciones de mortalidad puestas al día a medida que la situación del paciente varía

Algunos pacientes tienen progresiones inherentemente impredecibles

Los modelos convencionales de pacientes en la unidad de cuidados intensivos predicen sólo la supervivencia hospitalaria, no la supervivencia a largo plazo ni el estado funcional ni la calidad de vida tras el alta hospitalaria

Modificado de Faber-Lagendoer K, Lanken PN. Dying pacients in the intensive care unit: foregoing treatment, maintaining care. Ann Intern Med 2000;133:886-893, con permiso.

Existe un gran apoyo popular a la eutanasia en los Países Bajos, que la legalizaron en 2000 ( 36 ). Se cree que de 5.000 a 10.000 ciudadanos holandeses mueren cada año tras la administración de un barbitúrico seguido de una inyección letal de un agente paralizante. En 1994, los votantes de Oregon aceptaron el Acto de Muerte y Dignidad. Este acto no permite la eutanasia, pero sí a los residentes del estado que reciban recetas para fármacos letales de autoadministración por parte de sus médicos. Un seguimiento de 1 año indica que sólo 23 pacientes recibieron dichas recetas, 15 fallecieron tras recibirlas y 6 murieron de la enfermedad subyacente, y 2 pacientes que recibieron dichas recetas continúan vivos ( 37 ). Algo bueno se ha obtenido del movimiento proeutanasia -ha obligado a los médicos a manejar la muerte y al moribundo-.

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RESUMEN La gente en Estados Unidos se siente incómoda al hablar sobre la muerte. No saben cómo comenzar la conversación y en algunos casos se niegan a comentarla. La gente permanece confundida sobre lo que constituye “una buena muerte” ( Tabla 33.4 ). Una buena muerte incluye el manejo del dolor y de los síntomas, toma de decisiones clara, prepración para la muerte y finalización. El lenguaje no siempre es preciso -un tubo de alimentación no es lo mismo que agua y comida-. Sólo un diálogo abierto, claro y frecuente superará este obstáculo. Finalmente, la sociedad debe comprender los asuntos relacionados con el final de la vida desde un aspecto más realista y darse cuenta de que lo que ve en series de televisión como Urgencias no representa el mundo real. Los pacientes morirán a pesar de nuestros mayores esfuerzos. Nuestro trabajo como médicos es ayudar a los pacientes y a sus familias a través del proceso de la muerte, como les ayudamos a conseguir una recuperación significativa.

Aspectos transportables de la casa de un paciente

Formas de proporcionar estos aspectos en la unidad de cuidados intensivos

Privacidad

Proporcionar una habitación privada Cerrar puertas y cortinas

Suspender los horarios restringidos de visitas Acceso fácil a la familia

Proporcionar sillas cómodas, reclinables, y cunas para los familiares en la habitación del paciente

Acceso a las posesiones del paciente y servicios

Permitir a la familia traer su música favorita, su ropa, sus iconos religiosos, comida y mascotas

Familia como cuidadores personales

Cuando sea adecuado, permitir a la familia ayudar con el cuidado del paciente

Facilitar recursos religiosos y espirituales Acceso a rituales religiosos y apoyo espiritual Favorecer rituales religiosos u otros a los familiares antes y despus de la muerte

Modificado de Faber-Lagendoer K, Lanken PN. Dying pacients in the intensive care unit: foregoing treatment, maintaining care. Ann Intern Med 2000;133:886-893, con permiso.

Saber cuándo está llegando la muerte y entender qué esperar

Ser capaz de mantener el control de lo que ocurre

Permitir dignidad y privacidad

Tener el control sobre el alivio del dolor y otros síntomas

Tener la opción y el control sobre dónde ocurrirá la muerte (en casa o en otro sitio)

Tener acceso a la información y la experiencia necesaria

Tener acceso a cualquier apoyo espiritual y emocional requerido

Tener acceso a los cuidados en un centro ambulatorio en cualquier sitio, no sólo en el hospital

Tener el control sobre quién está presente y quién comparte el final

Ser capaz de marcar directivas avanzadas para garantizar que se respetan los deseos

Tener tiempo para despedirse y controlar otros aspectos relacionados con el tiempo

Ser capaz de parar cuando es la hora de irse y no prolongar la vida innecesariamente

Modificado de Brown M. A good death. Principles of palliative care are yet to be applied in acute hospitals. BMJ 2000;320:1206, con permiso.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES El concepto de inutilidad es controvertido ( 21 ). No se apoya en ningún principio científico ni en el sistema judicial. Cuando el soporte vital agresivo continuado parece inútil, es mejor discutir el posible resultado del soporte continuado frente a los cuidados de confort con la familia. El resultado final -la muerte- puede ser el mismo, pero cómo muere el paciente puede ser muy diferente. Es mejor que la familia no perciba que el equipo está abandonando, sino que unos cuidados de confort pasivos pueden ser preferibles a un sufrimiento potencial asociado a soporte vital continuado. Se debe hacer hincapié en que dicha decisión se basa en la experiencia y en el juicio, y no en la seguridad de la muerte. La familia necesita entender y acordar que los intereses del paciente se cubren mejor con esta estrategia. La inutilidad médica no puede definirse fácilmente y está cargada de valor. También ha sido nuestra experiencia personal el que la retirada parcial del soporte vital o los “códigos lentos” confundan el asunto y prolonguen el sufrimiento. Las decisiones sobre retirar o mantener el soporte vital deben ser generalmente totales. Sólo se deben continuar las medidas que ofrecen confort. En ocasiones las familias solicitan que no se intensifiquen los cuidados, lo que proporciona el tiempo necesario para que ellos manifiesten su duelo hasta que la decisión de retirar el soporte vital se realice.

Volver al principio FUTURO Aún podemos mejorar la formación de los residentes y profesionales en los aspectos relacionados con el final de la vida. Morir es parte de vivir, e ignorar el manejo de la muerte es un error tan penoso como ignorar los métodos de manejo de una enfermedad principal. Debemos mejorar y desarrollar la educación de nuestros residentes y de nosotros mismos sobre estos aspectos tan desagradables. Los tiempos están cambiando. En el pasado, los dispositivos de asistencia ventricular izquierda suponían trasplante. Ahora, algunos pacientes reciben asistencia ventricular permanente o la llamada “terapia destino”. ¿Quién debería tener estos dispositivos? Los criterios de selección y éticos siguen surgiendo. El CardioWest Total Artificial Heart ha comenzado a implantarse en varios centros. Los criterios de selección aún están surgiendo. Estos dispositivos se emplean a veces como puente al trasplante en pacientes con rápida descompensación biventricular. Los dispositivos son sólo un pequeño componente de la cardiología, pero las decisiones de implantarlos son a menudo difíciles y a veces suceden en la oscuridad de la noche, cuando disponemos de poco tiempo para reflexionar y tener una consulta extensa. A medida que se consigue más experiencia, los criterios de selección se vuelven más estandarizados. En nuestra institución, tenemos seminarios dirigidos a pequeños grupos sobre el final de la vida como parte de nuestro currículum didáctico en la UCO. Los bioéticos, las enfermeras, los farmacéuticos y los cardiólogos asignados a la UCO participan en estas sesiones, que a menudo se centran en algún caso determinado. Necesitamos educar al público sobre la muerte y el morir. Las expectativas de los pacientes individuales pueden prepararse repetida y cuidadosamente. Sobre todo, se debe involucrar a las familias en estos diálogos tan importantes. La esperanza de una recuperación significativa debe sustituirse a veces por una esperanza en los cuidados y en el confort.

Volver al principio Bibliografía 1. Snider G. Allocation of intensive care: the physician's role. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:575-580. Citado aquí 2. Raffin TA. Ethics and withdrawal of support. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine, 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 1994: 2487-2503. Citado aquí 3. Solomon M, O'Donnell L, Jennings B, et al. Decisions near the end of life: professional views on life-sustaining treatments. Am J Public Health 1993; 83:14-23. Citado aquí

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Capítulo 34 El Corazón Y Otros Sistemas Robert M. Califf INTRODUCCIÓN Se consulta frecuentemente a los especialistas cardiovasculares con respecto a pacientes con enfermedades que surgen en sistemas lejanos al corazón, pero con importantes manifestaciones cardíacas. En cierto momento, el sistema cardiovascular se convierte en un factor de la mayoría de las enfermedades sistémicas. En este apartado se revisan problemas con los que nos enfrentamos con frecuencia que suponen una interacción entre el corazón y otros sistemas. El objetivo es centrarnos en las manifestaciones cardiovasculares de estos problemas sin profundizar en una comprensión de las enfermedades por sí mismas. Centremos nuestra atención en la interacción entre el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. Se requiere un importante conocimiento de las manifestaciones cardiovasculares para entender las manifestaciones de los trastornos neurológicos, que varían desde enfermedades genéticas asociadas a la degeneración neuromuscular hasta la enfermedad aterosclerótica de la circulación vascular cerebral. Miocarditis, endocarditis y pericarditis se tratan con detalle en otras secciones del libro, pero la enorme cantidad de causas infecciosas de estos problemas, cada una con implicaciones específicas en cuanto al tratamiento, requiere un comentario aquí. Además, la base del conocimiento que va creciendo rápidamente respecto a los efectos del virus de la inmunodeficiencia humana en el sistema cardiovascular requerirá cada vez más atención por parte de los especialistas cardiovasculares. Aunque las manifestaciones cardiovasculares de las enfermedades reumáticas no se comparan frecuentemente con la aterosclerosis, algunos de los problemas cardiovasculares más destacados surgen de las enfermedades reumáticas. El manejo de la vasculitis, la pericarditis o las alteraciones de la válvula aórtica asociadas a enfermedades reumáticas requieren una comprensión minuciosa de ambas áreas. En cuanto a la enfermedad vascular cerebral, los enfoques básicos de la aterosclerosis (manejo clínico, intervención percutánea e intervención quirúrgica) crean un vínculo estrecho entre los tipos más frecuentes de enfermedad renal y el sistema cardiovascular. Además, el rápido desarrollo de la angiografía junto al problema asociado de la nefropatía por contraste crean una situación iatrogénica que requiere una valoración y un tratamiento detallados por parte del especialista en angiografía. Finalmente, en muchos aspectos, la enfermedad cardiovascular es una enfermedad endocrina en el sentido de que el principal contribuyente a la progresión y al resultado de la enfermedad en las enfermedades cardiovasculares es el estado neuroendocrino. En particular, la diabetes se ha convertido en el centro de la actividad para comprender los factores asociados con un mayor riesgo. Esperamos que estos apartados junto a los capítulos orientados a la enfermedad específica a lo largo del libro proporcionen al lector una perspectiva clara de la interacción del sistema cardiovascular con otros sistemas en el desarrollo y la progresión de la enfermedad humana.

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Capítulo 34A El Sistema Endocrino Y El Corazón Marco Roffi Fabio Cattaneo EL TIROIDES El principal producto segregado por la glándula tiroidea es la tiroxina (T 4 ), una hormona relativamente inactiva. En consecuencia, la T 4 es convertida por la enzima 5′-monodeyodinasa al compuesto biológicamente activo triyodotironina (T 3 ). El exceso y el déficit de ambas hormonas pueden afectar al sistema cardiovascular. La afectación cardiovascular en la disfunción tiroidea puede ser el resultado de los efectos directos de la hormona a nivel celular, interacciones con el sistema nervioso simpático, o alteraciones de la circulación periférica y metabolismo ( 1 ). A nivel celular, las hormonas tiroideas actúan principalmente mediante la unión a receptores nucleares específicos y activación de transcripción genética. Adicionalmente, activan localizaciones extranucleares como enzimas mitocondriales y unidas a la membrana ( 1 ). Las mujeres desarrollan con más frecuencia alteraciones tiroideas, con una prevalencia estimada de hipertiroidismo del 2,7% y una prevalencia de hipotiroidismo del 1,9% en una población no seleccionada ( 2 ). Tirotoxicosis Los términos hipertiroidismo y tirotoxicosis pueden ser diferenciados, pero con frecuencia son utilizados indistintamente. El hipertiroidismo es la formación y liberación aumentada de hormonas tiroideas de la glándula tiroides, mientras que la tirotoxicosis es el síndrome clínico que resulta del exceso de hormona tiroidea. La causa más frecuente de tirotoxicosis es la enfermedad de Graves, que representa del 60 al 90% de casos y ocurre en mujeres diez veces más frecuentemente que en hombres. Este trastorno está caracterizado por autoanticuerpos que activan el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone). Otras causas de tirotoxicosis incluyen el adenoma tóxico, el bocio multinodular tóxico, la tiroiditis y la autonomía tiroidea. Los síntomas cardiovasculares del exceso de hormona tiroidea son inespecíficos. Las palpitaciones son causadas normalmente por una taquicardia sinusal y, ocasionalmente, por una fibrilación auricular. La intolerancia al ejercicio y la disnea de esfuerzo pueden ser el resultado de una combinación de la incapacidad de aumentar el gasto cardíaco y la debilidad del músculo esquelético y/o respiratorio. Los cambios hemodinámicos que ocurren en la tirotoxicosis están resumidos en la Tabla 34A.1 e incluyen la taquicardia, un gasto cardíaco y un volumen de llenado aumentados, y una resistencia vascular sistémica disminuida ( 3 , 4 ). En la vejez, la afectación cardiovascular puede estar limitada a las arritmias tales como la taquicardia sinusal o la fibrilación auricular, las cuales ocasionalmente desencadenan angina o insuficiencia cardíaca. En contraste con el hipotiroidismo, el cual está caracterizado por la hipertensión diastólica, el hipertiroidismo está asociado con hipertensión sistólica en presencia de una presión sanguínea diastólica normal o baja. Se ha especulado que la hipertensión sistólica aislada es secundaria a la incapacidad de los vasos a acomodarse a un gasto cardíaco y volumen de llenado aumentados. Varios estudios han demostrado que el hipertiroidismo está asociado con un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. En un estudio de cohortes inglés de 7.203 pacientes tratados por hipertiroidismo la tasa de mortalidad estandarizada era de 1,1 en comparación con la población general, y se identificó un exceso de muertes cardiovasculares ( 5 ). Igualmente, fue identificada una tasa de mortalidad estandarizada de 1,3 a los 14 años entre 1.762 mujeres tratadas por hipertiroidismo en un centro de EE.UU. ( 6 ). Además, un estudio de seguimiento sueco de 10.522 pacientes durante 15 años tras tratamiento con radioyodina detectó una tasa de mortalidad estandarizada de 1,5 para mujeres y de 1,3 para hombres ( 7 ). Incluso en ausencia de síntomas, una TSH baja ha sido identificada como un predictor independiente de mortalidad (proporción de mortalidad estandarizada de 2,1) entre 1.191 individuos seguidos durante 10 años ( 8 ). El incremento observado fue ampliamente relacionado con la mortalidad cardiovascular.

Tirotoxicosis Hipotiroidismo

Resistencia vascular sistémica

↓

↑

Gasto cardíaco

↑

↓

Presión arterial sistólica

↑

↓o→

Presión arterial diastólica

↓

↑o→

Frecuencia cardíaca

↑

↓

Función sistólica

↑

↓

Función diastólica

↑

↓

Volumen sanguíneo

↑

↓

↑: aumentado; ↓: disminuido; →: sin cambios.

Sistema nervioso simpático y función ventricular Muchos de los signos y síntomas cardiovasculares de tirotoxicosis imitan un estado hiperadrenérgico y responden a β-bloqueantes, sugiriendo una disfunción subyacente del metabolismo de las catecolaminas o, alternativamente, una sensibilidad aumentada a las catecolaminas. Sin embargo, los pacientes con tirotoxicosis tienen niveles de catecolaminas plasmáticos bajos o normales, una excreción urinaria de catecolaminas normal y una respuesta normal a la infusión de catecolaminas ( 9 ). Además, no existen evidencias concluyentes de un aumento de densidad de receptores β-adre-nérgicos en el miocardio, un aumento de recambio de catecolaminas y sinapsis neurales, o un incremento de la afinidad de los receptores adrenérgicos por las catecolaminas. Finalmente, estudios recientes en animales apoyan la idea de que los efectos cardiovasculares del hipertiroidismo son ampliamente independientes de la activación adrenérgica ( 10 ). A corto plazo el hipertiroidismo está asociado con un aumento de la contractilidad cardíaca y mejoría de la función diastólica, las cuales pueden ser el resultado de la actividad aumentada de la bomba de calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico ( 11 ). Tanto en humanos como en animales, la tirotoxicosis crónica causa grados variables de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Se ha demostrado que las hormonas tiroideas inducen la síntesis de proteínas cardíacas, llevando a la hipótesis de que esta vía anabólica puede ser el desencadenante de la HVI ( 12 ). Sin embargo, los β-adrenérgicos bloquean de forma efectiva o revierten la hipertrofia, sugiriendo que la sobrecarga cardíaca es el mediador de la HVI ( 13 ). Además de los efectos en el miocardio, la T 3 muestra propiedades vasodilatadoras al actuar directamente en las células de la musculatura lisa vascular, explicando potencialmente la disminución de la resistencia vascular observada en el hipertiroidismo ( 14 ). Todavía es polémico si la tirotoxicosis por sí misma puede producir una insuficiencia cardíaca. En la mayoría de casos, la insuficiencia cardíaca se puede explicar por la combinación de enfermedad cardíaca subyacente, arritmias y el gasto cardíaco aumentado de forma crónica. Sin embargo, se ha descrito una disfunción miocárdica en ausencia de enfermedad cardíaca subyacente ( 15 ) y mejora de la contractilidad miocárdica tras recuperar el eutiroidismo ( 16 ). Por tanto, se debería descartar un exceso de hormona tiroidea en pacientes con fallo cardíaco inexplicado. Varios factores pueden contribuir al fallo cardíaco en la tirotoxicosis ( 3 , 4 ). La función diastólica se deteriora en el curso de la enfermedad debido a la HVI y a la progresiva rigidez del ventrículo izquierdo (VI), conduciendo a un empeoramiento del llenado del VI, en especial si se da taquicardia o fibrilación auricular ( Fig. 34A.1 ). Además, los pacientes tirotóxicos pueden presentarse con una expansión de volumen intravascular, posiblemente secundaria a un descenso de la perfusión renal con el consiguiente aumento de la reabsorción de sodio mediado por el sistema de renina-angiotensina ( 17 ). Ocasionalmente, la resistencia sistémica disminuida puede producir una insuficiencia cardíaca con alto gasto. De todos modos, lo más frecuente es que el alto gasto cardíaco desenmascare una enfermedad arterial coronaria, y que la insuficiencia cardíaca esté precipitada por la isquemia. Arritmias La taquicardia sinusal en reposo, durante el sueño y durante el ejercicio es la arritmia más frecuente en la tirotoxicosis. Otras alteraciones del ritmo frecuentes incluyen la extrasistolia auricular y la fibrilación auricular. Menos frecuentemente, los pacientes presentan taquicardia paroxística auricular y flúter auricular. Las arritmias ventriculares son raras. Se ha especulado que las hormonas tiroideas tienen efectos directos sobre el sistema de conducción, posiblemente a través de cambios celulares en el transporte de cationes, lo que puede desencadenar una disminución del umbral de excitación auricular, un aumento del disparo del nódulo sinusal, y el acortamiento de la refractariedad del tejido de conducción con la consiguiente respuesta rápida ventricular en la presencia de arritmias supraventriculares ( 18 ). Aunque la tirotoxicosis es la etiología subyacente en menos del 5% de las fibrilaciones auriculares, esta alteración del ritmo puede ocurrir en el 5 al 15% de los pacientes hipertiroideos. En un estudio poblacional reciente que incluía a 40.628 pacientes con hipertiroidismo clínico, se halló fibrilación auricular o flúter en el 8,3% de los casos ( 19 ). La fibrilación auricular relacionada con la tirotoxicosis se detecta más frecuentemente en la gente mayor y en los hombres, probablemente reflejando la mayor prevalencia de enfermedad cardíaca subyacente. Dado que la fibrilación auricular, especialmente en la gente mayor, puede ser la única manifestación de la tirotoxicosis, debería descartarse el exceso de hormona tiroidea en estos casos. De acuerdo con esto, una publicación mostraba hipertiroidismo leve en el 12,5% de los pacientes mayores con fibrilación auricular que previamente se había considerado idiopática ( 20 ). Las principales complicaciones de la fibrilación auricular incluyen la insuficiencia cardíaca y los eventos embólicos. En ausencia de fibrilación auricular crónica o enfermedad cardíaca subyacente, la mayoría de pacientes pasa espontáneamente a ritmo sinusal en 8 a 12 semanas de tratamiento antitiroideo ( 21 ). Por otra parte, la recidiva de la fibrilación auricular es probable en pacientes persistentemente tirotóxicos. Los pacientes con fibrilación auricular deberían anticoagularse, y debería retrasarse la cardioversión hasta conseguir el eutiroidismo.

Figura 34A.1. Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca en la tirotoxicosis. (Fuente: de Roffi M, Cattaneo F, Topol EJ. Thyrotoxicosis and the cardiovascular system: subtle but serious effects. Cleve Clin J Med 2003;70:57-63, con permiso.) Herramientas de imágenes Hipertiroidismo subclínico Las manifestaciones cardiovasculares del hipertiroidismo subclínico incluyen la taquicardia sinusal, HVI, disfunción diastólica, baja tolerancia al ejercicio y fibrilación auricular ( 22 ). Un estudio que incluía a 2.002 pacientes mayores de 60 años con niveles séricos de TSH de 0,1 mU/l o inferiores mostró un riesgo tres veces aumentado de fibrilación auricular a los 10 años ( 23 ). Igualmente, en un estudio transversal con 23.638 pacientes, niveles séricos bajos de TSH tuvieron una prevalencia cinco veces mayor de fibrilación auricular comparados con individuos con niveles normales (el 13,3 y el 2,3%, respectivamente), sin diferencias entre exceso de hormona tiroidea subclínica o manifiesta ( 24 ). Recientemente las directrices propuestas para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tiroidea subclínica han resumido el impacto del hipertiroidismo subclínico sobre los eventos cardiovasculares y el beneficio del tratamiento ( 22 ). Los investigadores, infravalorando la escasez de datos, contraindican el tratamiento de los pacientes cuya TSH esté ligeramente disminuida (TSH sérica 0,1-0,45 mU/l), incluso en presencia de fibrilación auricular. Por consiguiente, solamente existen evidencias limitadas de que el tratamiento antitiroideo puede facilitar la conversión espontánea a ritmo sinusal o ser útil en el mantenimiento del ritmo sinusal tras la cardioversión en este marco. Diagnóstico y tratamiento La medición de los niveles séricos de TSH es la prueba más sensible para diagnosticar el hipertiroidismo. Un valor indetectable confirma la enfermedad, mientras que una TSH normal virtualmente la excluye. Niveles séricos elevados de T 4 libre, T 3 libre o T 3 total confirman el diagnóstico. Los bloqueantes β-adrenérgicos proporcionan mejoría de los síntomas tales como taquicardia, temblor, ansiedad e intolerancia cardíaca. Alternativamente, los bloqueantes de los canales del calcio tales como el verapamilo o el diltiazem también se pueden administrar. Sin embargo, hay que tener precaución, debido a que estos agentes pueden causar inestabilidad hemodinámica por disminución de la resistencia vascular sistémica y la contractilidad. La discusión de las estrategias de tratamiento para disminuir la síntesis de hormona tiroidea está por encima del objetivo de este capítulo. Sigue por determinarse si un control agresivo precoz del hipertiroidismo puede influir positivamente en la morbilidad y mortalidad aumentadas asociadas con esta condición. Alentadores son los hallazgos de un estudio a gran escala documentando que el exceso de mortalidad cardiovascular visto entre los pacientes hipertiroideos sometidos a tratamiento con radioyodina era mayor en el primer año tras el tratamiento y después disminuyó ( 5 ). Hipotiroidismo El hipotiroidismo es el síndrome clínico asociado con la secreción disminuida de las hormonas tiroideas. Esta condición refleja en más del

90% de los casos una enfermedad de la propia glándula (hipotiroidismo primario). Raramente, el hipotiroidismo puede ser causado por una enfermedad de la hipófisis (hipotiroidismo secundario) o enfermedad hipotalámica (hipotiroidismo terciario). La causa más frecuente de hipotiroidismo en adultos es la tiroiditis autoinmune, o enfermedad de Hashimoto, la cual afecta principalmente a mujeres mayores. La naturaleza lenta y progresiva del hipotiroidismo hace difícil el diagnóstico, particularmente en ancianos. La mayoría de pacientes se presentan con síntomas inespecíficos como una alteración psicológica o disfunción del músculo esquelético. El hipotiroidismo crónico puede afectar al sistema cardiovascular. La bradicardia es frecuente. El derrame pericárdico puede aparecer, pero raramente causa compromiso hemodinámico. Tanto la función sistólica como diastólica del VI pueden estar disminuidas, presumiblemente debido a alteraciones en la liberación y recaptación de calcio de los miocitos cardíacos ( 4 ). Se ha descrito un aumento en la resistencia vascular sistémica, posiblemente como resultado de la carencia de efecto vasodilatador directo de las hormonas tiroideas ( 14 ). A pesar de que los síntomas sugieren una disminución del tono simpático, las catecolaminas están aumentadas ( 25 ). Los cambios hemodinámicos resultantes son opuestos pero menos marcados a los de la tirotoxicosis (ver Tabla 34A.1 ). Los hallazgos característicos incluyen una disminución del gasto cardíaco y volumen eyectivo, un empeoramiento de la función ventricular, una disminución del volumen intravascular, un aumento de la resistencia vascular sistémica y una disminución del consumo periférico de oxígeno ( 26 ). Puede aparecer una insuficiencia cardíaca cuando la demanda metabólica no puede ser igualada por un gasto cardíaco adecuado. Como en los pacientes con tirotoxicosis, la insuficiencia cardíaca en el hipotiroidismo generalmente es por una exacerbación de una enfermedad cardíaca intrínseca. Raramente, la disminución de hormona tiroidea puede causar una miocardiopatía. Por tanto, ante una insuficiencia cardíaca inexplicada debería realizarse una rápida determinación de hormonas tiroideas. En ausencia de una enfermedad cardíaca subyacente, la disminución de la contractilidad miocárdica observada en el hipotiroidismo puede ser reversible tras la normalización de la hormona. Enfermedad coronaria Los pacientes con hipotiroidismo tienen un aumento de prevalencia de hiperlipemia, hipertensión y ateroesclerosis. En el hipotiroidismo las concentraciones de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteína (a) y apolipoproteína B con frecuencia están elevadas, y algunos pacientes tienen triglicéridos altos en suero. Se ha demostrado que los pacientes con hipotiroidismo tienen una disfunción del catabolismo del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, la cual es reversible tras la administración del tratamiento hormonal sustitutivo ( 27 ). En una revisión de 12 estudios, la prevalencia de hipertensión en esta población de pacientes era del 21% ( 28 ). En grandes series de pacientes hipertensos, el hipotiroidismo se contabilizó en el 3 al 5% de los casos ( 29 , 30 ). Aunque la fisiopatología sigue siendo desconocida, se ha confirmado una relación causal entre deficiencia de hormona tiroidea e hipertensión mediante la observación de que la administración de hormona puede disminuir la presión arterial en estos pacientes ( 30 ). Las interacciones adicionales entre hipotiroidismo y ateroesclerosis incluyen la función reguladora de la hormona tiroidea sobre el metabolismo de la homocisteína, los efectos sobre la reactividad vascular, y posiblemente la interacción con nuevos factores de riesgo cardiovascular tales como la proteína C reactiva ( 31 ). Un estudio transversal poblacional ha confirmado estudios de casos-control previos que mostraron que incluso el hipotiroidismo subclínico predispone a la enfermedad coronaria en mujeres ( 32 ). Sin embargo, los hallazgos no han podido ser reproducidos en otros estudios a gran escala entre hombres y mujeres con hipotiroidismo subclínico ( 33 ). Diagnóstico y tratamiento Una TSH elevada combinada con una T 4 libre disminuida es diagnóstica de hipotiroidismo primario. Los anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulina son característicos de la enfermedad de Hashimoto. El hipotiroidismo se trata preferentemente con T 4 debido a su larga vida media. En ancianos, así como en pacientes con enfermedad coronaria conocida o supuesta, es prudente empezar la sustitución hormonal a dosis bajas. Sin embargo, el empeoramiento de una angina tras la sustitución hormonal es raro y responde bien a los bloqueantes β-adrenérgicos. Amiodarona y alteración tiroidea La amiodarona es un fármaco antiarrítmico rico en yodo administrado tanto para las arritmias supraventriculares como ventriculares. El yodo es el sustrato necesario para la síntesis de hormona tiroidea que al mismo tiempo influye directamente en los procesos intratiroidales. Como consecuencia, más de la mitad de los pacientes en tratamiento con amiodarona pueden tener pruebas de función tiroidea anormales, aunque la mayoría de ellos siguen eutiroideos ( 34 ). La acción periférica predominante de la amiodarona sobre las hormonas tiroideas es la inhibición de la desyodinación de T 4 a T 3 . Como resultado, los niveles séricos de T 4 aumentan y los niveles de T 3 disminuyen. Además, la elevada disponibilidad del yodo inhibe inicialmente la síntesis de hormona tiroidea (el efecto Wolff-Chaikoff). Durante los primeros 3 meses de tratamiento, los niveles de TSH están con frecuencia ligeramente elevados pero tienden a normalizarse durante las administraciones a largo plazo. El exceso de hormona tiroidea inducida por amiodarona prevalece en áreas con baja ingesta de yodo, mientras que el hipotiroidismo es más frecuente en países con ingesta alta de yodo. Tirotoxicosis inducida por amiodarona La incidencia de tirotoxicosis inducida por amiodarona está directamente relacionada con la ingesta de yodo de la población, oscilando desde el 2% en países con ingesta elevada de yodo al 10% en presencia de deficiencia de yodo ( 35 ). Debido a que los efectos antiadrenérgicos de la amiodarona pueden ocultar parcialmente los síntomas de tirotoxicosis, las manifestaciones clínicas de la tirotoxicosis inducida por amiodarona pueden ser sutiles, y se requiere un alto grado de sospecha para llegar al diagnóstico. La tirotoxicosis inducida por amiodarona debería tenerse en cuenta en presencia de arritmias auriculares nuevas o recurrentes y pérdida de peso o astenia inexplicadas. La tirotoxicosis puede aparecer durante el período de tratamiento con amiodarona y, debido a su larga vida

media, hasta varios meses después de la suspensión del fármaco. La patogénesis de la tirotoxicosis inducida por amiodarona es compleja y no se conoce completamente. Se han postulado tres mecanismos ( 36 ). Primero, el yodo puede afectar a los mecanismos autorreguladores tiroideos y provocar, particularmente en pacientes con autonomía tiroidea subyacente, un exceso de síntesis de hormona. Segundo, se han identificado cambios histológicos inflamatorios destructivos y aumento de niveles de citocinas y tiroglobulinas, sugiriendo un efecto citotóxico directo de la amiodarona. El tercer mecanismo y el más controvertido implica a la amiodarona como desencadenante de una respuesta autoinmune de la glándula tiroidea. El diagnóstico de la tirotoxicosis inducida por amiodarona se realiza con una TSH baja en presencia de una T 4 y T 3 libre normal o alta y anticuerpos para el receptor de la tirotropina negativos. En presencia de tirotoxicosis inducida por amiodarona, la amiodarona debería suspenderse siempre que sea posible. No obstante, se ha descrito el éxito del tratamiento de esta patología a pesar de seguir el tratamiento con amiodarona ( 37 ). Debido a la larga vida media de la amiodarona, el tratamiento sintomático con antagonistas β-adrenérgicos en pacientes con tirotoxicosis inducida por amiodarona debería hacerse con precaución incluso tras la suspensión del fármaco para prevenir la bradicardia o las anomalías de la conducción auriculoventricular. El tratamiento de la tirotoxicosis inducida por amiodarona se resume en la Figura 34A.2 y se discute en detalle en otra parte ( 38 , 39 ). Hipotiroidismo inducido por amiodarona El hipotiroidismo es una secuela frecuente del tratamiento con amiodarona, con una incidencia registrada que oscila desde el 13% en países con una ingesta completa de yodo al 6% en países con una ingesta baja o intermedia de yodo ( 40 ). El riesgo de desarrollar hipotiroidismo está aumentado en los ancianos y mujeres, particularmente en presencia de tiroiditis autoinmune. Por consiguiente, las mujeres en tratamiento con amiodarona con autoanticuerpos microsomales y/o tiroglobulina tienen un riesgo diez veces mayor de desarrollar hipotiroidismo ( 41 ). Los posibles mecanismos incluyen la incapacidad de escapar al efecto Wolff-Chaikoff y la exacerbación mediada por el yodo de una enfermedad tiroidea autoinmune preexistente. Los niveles de TSH por encima de 10 a 15 mU/l en pacientes en tratamiento con amiodarona son normalmente diagnósticos de hipotiroidismo. El diagnóstico se confirma por una T 4 o T 3 libres bajas. La valoración de la T 3 o T 3 libre añade poca información, ya que estos parámetros pueden estar disminuidos incluso en pacientes eutiroideos en tratamiento con amiodarona. Una vez se ha establecido el diagnóstico de hipotiroidismo, la amiodarona puede seguir administrándose con seguridad y añadirse un tratamiento con T 4 en dosis crecientes a intervalos de 4-6 semanas hasta que la TSH vuelva a los límites normales y la sintomatología se resuelva. La suspensión del fármaco conduce con frecuencia a una recuperación de la función tiroidea entre los pacientes sin anticuerpos tiroideos, mientras que en pacientes con anticuerpos normalmente no se recupera ( 40 ).

Figura 34A.2. Algoritmo de tratamiento para la tirotoxicosis inducida por amiodarona. fT 3 : triyodotironina libre; fT 4 : tiroxina libre; TSH: hormona estimulante del tiroides. Herramientas de imágenes Análogos no yodados de la amiodarona La dronedarona es un análogo no yodado de la amiodarona que se ha desarrollado para evitar la alteración tiroidea asociada al tratamiento con amiodarona. Las propiedades electrofisiológicas y antiarrítmicas de los dos compuestos son similares. Un pequeño estudio aleatorizado de rango de dosis para valorar la seguridad y la eficacia de la dronedarona en mantener el ritmo sinusal tras la cardioversión por fibrilación auricular, mostró una discreta eficacia en ausencia de anomalías de la función tiroidal ( 42 ). Un estudio clínico aleatorio controlado con placebo que analizaba el fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca se suspendió prematuramente debido a una tasa de muerte superior en el grupo de tratamiento activo ( 43 ). Como la amiodarona, la dronedarona es lipofílica y, por tanto, propensa a la acumulación tisular y, potencialmente, a la toxicidad en órganos no tiroideos. Otro análogo no yodado de la amiodarona (SSR149744C) está actualmente probándose en un estudio clínico fase III. Este compuesto se supone que es menos lipofílico que la amiodarona o la dronedarona. Como consecuencia, los efectos secundarios a largo plazo relacionados con la acumulación en los tejidos tales como la toxicidad pulmonar pueden reducirse o suprimirse.

Volver al principio LA GLÁNDULA ADRENAL La corteza de la glándula adrenal produce hormonas esteroideas y la médula, funcionalmente un ganglio simpático, secreta catecolaminas. Los síndromes clínicos asociados con la hipersecreción adrenocortical incluyen el síndrome de Cushing y el aldosteronismo primario (síndrome de Conn), y son el resultado de un exceso de cortisol y mineralcorticoides, respectivamente. El feocromocitoma, un tumor medular, está caracterizado por un exceso de síntesis de catecolaminas. Síndrome de Cushing

El cortisol, un elemento básico para el metabolismo de los hidratos de carbono y las proteínas, se sintetiza por la corteza adrenal en respuesta a la hormona adrenocorticotropa de la hipófisis (ACTH, adrenocorticotropic hormone). El síndrome de Cushing implica un exceso de glucocorticoides, los cuales pueden ser endógenos o exógenos. Un tumor hipofisario secretor de ACTH -enfermedad de Cushing- supone alrededor del 80% de los casos de hipercorticismo endógeno. En el 10% de los casos se identifica un tumor productor de ACTH ectópico. En el resto de casos, el exceso de glucocorticoides está causado por patologías adrenales tales como un adenoma, carcinoma o hiperplasia bilateral. La asociación de enfermedad de Cushing, ateroesclerosis prematura y aumento de morbilidad y mortalidad cardiovasculares es conocida ( 44 ). En un estudio reciente, la prevalencia de hipertensión, diabetes e hiperlipemia en esta población de pacientes era del 85, 47 y 37%, respectivamente ( 45 ). La hipertensión se ha relacionado con una expansión de volumen, un aumento de producción de sustancias vasoactivas y un aumento de reactividad de las células musculares lisas vasculares. La HVI puede ser más frecuente y grave en la enfermedad de Cushing que en la hipertensión esencial ( 46 ). Además, se observó un estado subyacente de hipercoagulabilidad con un aumento de cuatro veces en las complicaciones tromboembólicas ( 47 ). En sujetos con hallazgos clínicos sugestivos de hipercorticismo debe realizarse una prueba de cortisol libre en orina de 24 horas, entre otras. Otras pruebas útiles en la evaluación inicial de este proceso incluyen el test de supresión de la dexametasona y la medición de los niveles salivales de cortisol a medianoche ( 48 ). El tratamiento específico, el cual puede incluir la extirpación quirúrgica y el tratamiento farmacológico o radioterápico, se elige dependiendo del proceso subyacente. La morbilidad y mortalidad cardiovasculares siguen siendo superiores a las de la población general incluso tras la cirugía. Aldosteronismo primario Se encuentra un tumor cortical benigno de la glándula adrenal en alrededor de dos tercios de los casos (síndrome de Conn); el resto son debidos a una hiperplasia adrenal bilateral (hiperaldosteronismo idiopático). El aldosteronismo primario se ha considerado tradicionalmente una rara causa de hipertensión, con una prevalencia estimada que oscila entre el 0,05 y el 2,20% entre pacientes hipertensos no seleccionados ( 49 ). Sin embargo, datos prospectivos recientes sugieren que el aldosteronismo primario puede encontrarse tanto como en el 6 al 10% de los individuos previamente diagnosticados de hipertensión esencial ( 50 ). La administración aguda de un mineralcorticoide induce la retención renal de sodio y la excreción de potasio e hidrógeno, dando lugar a una expansión de volumen vascular, hipopotasemia y alcalosis metabólica. Aunque se piensa que la hipertensión está relacionada con la retención de sodio y la expansión de volumen, el exceso de mineralcorticoide se asocia solamente con una leve hipervolemia debido a mecanismos de escape. El aldosteronismo primario se asocia con un remodelado cardíaco y vascular caracterizado por una fibrosis perivascular, HVI excesiva y fibrosis miocárdica ( 51 ). Debido a que el exceso de mineralcorticoide es asintomático, el aldosteronismo primario es un diagnóstico bioquímico. Los test de elección incluyen la actividad de renina plasmática, niveles de aldosterona plasmática, relación aldosterona-renina y test de supresión de fludrocortisona. Ocasionalmente, se requiere una muestra venosa adrenal como análisis confirmatorio. La asociación de hipertensión e hipopotasemia, si no es inducida por diuréticos, es característica de aldosteronismo primario. Sin embargo, más del 50% de los pacientes con esta condición no tienen niveles bajos de potasio ( 52 ). En manos de cirujanos expertos, la cirugía laparoscópica se considera el tratamiento de elección del síndrome de Conn. La eficacia de la escisión tumoral adrenal mínimamente invasiva está siendo actualmente investigada. La cirugía cura la hipertensión en aproximadamente el 60% de los pacientes con adenoma solitario ( 53 ). Debido a que la tasa de regresión de la hipertensión tras la adrenalectomía bilateral en la hiperplasia idiopática es extremadamente baja, el tratamiento en estos pacientes se basa en los antagonistas de la aldosterona (p. ej., espironolactona y posiblemente en el futuro eplerenona), diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. Feocromocitoma El feocromocitoma se localiza en las gándulas adrenales en alrededor del 90% de los casos, mientras que los tumores extraadrenales, originarios del tejido cromafín de cualquier paraganglión simpático (paragangliomas), representan el restante 10% de los casos. La presentación clásica del feocromocitoma, encontrado solamente en una minoría de pacientes, es la expresión de la liberación episódica de catecolaminas y se caracteriza por taquicardia paroxística, sudoración y cefalea. Los episodios empiezan abruptamente, pueden durar minutos u horas, y disminuir gradualmente. La hipertensión, otra característica del feocromocitoma, es paroxística solamente en la mitad de los casos ( 54 ). La exposición prolongada a niveles elevados de catecolaminas da lugar a vasoconstricción venosa y arterial y contracción del volumen plasmático, causando hipotensión ortostática. Los hallazgos electrocardiográficos son inespecíficos. Pueden detectarse cambios isquémicos, en especial durante los episodios hipertensivos. Se ha postulado que el freocromocitoma afecta al miocardio en forma de miocardiopatía inducida por catecolaminas ( 55 ). La extirpación tumoral se ha asociado con la regresión tanto de la dilatación del VI como de la HVI. Debido a que el feocromocitoma es la causa de la hipertensión en menos del 1% de pacientes no seleccionados, no se recomienda un screening de rutina. Con respecto al diagnóstico, la determinación de metanefrinas en orina de 24 horas y metanefrinas en plasma muestran una sensibilidad y especificidad comparables. El diagnóstico bioquímico normalmente es claro, con valores que superan de 5 a 20 veces el valor normal. Las técnicas de imagen preferidas son la tomografía computarizada y la resonancia magnética. La escintografía con metayodobencilguanidina u octreótido pueden ser útiles para la localización de tumores metastásicos, recurrentes o extraadrenales. La adrenalectomía laparoscópica es el tratamiento de elección. Está indicado un bloqueo adrenérgico durante unas semanas antes de la resección tumoral, aunque en raras ocasiones es necesaria la cirugía urgente. El α-bloqueante fenoxibenzamina, un antagonista irreversible no competitivo predominantemente del receptor α1 , ha sido el principio fundamental del control pre y perioperatorio de la presión sanguínea. En pacientes con intolerancia a la fenoxibenzamina, se les administran los antagonistas α1 -selectivos prazosina, terazosina o doxazosina ( 56 ). Para lograr un control óptimo de la hipertensión y las taquiarritmias pueden añadirse α-bloqueantes. Sin embargo, los α-bloqueantes no deben iniciarse en pacientes no pretratados con α-bloqueantes para prevenir la vasoconstricción con la consiguiente exacerbación de la hipertensión. Las crisis hipertensivas pueden tratarse con nitroprusiato endovenoso o el bloqueante α1 /α2 fentolamina. Más del 90% de los

feocromocitomas son benignos y se curan con cirugía con una mortalidad quirúrgica baja ( 56 ). Tras la extirpación tumoral, más del 25% de los pacientes pueden seguir siendo hipertensos. El seguimiento de por vida es mandatorio ya que la enfermedad puede recurrir posteriormente.

Volver al principio ACROMEGALIA La acromegalia es un raro trastorno causado por un tumor hipofisario secretor de la hormona de crecimiento (GH, growth hormone). Los princi-pales signos y síntomas asociados con este trastorno son o debidos al efecto masa (cefaleas, defectos del campo visual, parálisis de nervios craneales e hipopituitarismo) o por exceso de GH (sobrecrecimiento de partes acras y tejidos blandos). Los pacientes con acromegalia tienen un incremento de dos a tres veces en la mortalidad comparados con la población general, principalmente por causas cardiovasculares ( 57 , 58 ). El Spanish Acromegaly Registry proporciona una idea de la morbilidad cardiovascular y los factores de riesgo de los pacientes acromegálicos ( 58 ). Entre 1.219 pacientes, la prevalencia de hipertensión, diabetes y dislipemia era del 39, 38 y 26%, respectivamente. La enfermedad cardiovascular estaba presente en el 14% de los pacientes. La fisiopatología de la hipertensión sigue siendo desconocida. Un aumento del volumen plasmático es un hallazgo frecuente en ausencia de alteraciones del sistema reninaangiotensina-aldosterona o del metabolismo de las catecolaminas ( 59 ). La sensibilidad a la sal de la hipertensión sugiere que, al menos en parte, puede ser un efecto directo de la GH en la bomba de sodio renal, provocando una retención de sodio. A pesar del control óptimo de la acromegalia, la mayoría de los pacientes siguen hipertensos. Contrariamente, la diabetes se cura en aproximadamente dos tercios de los pacientes que son sometidos a una extirpación tumoral ( 60 ). Las propiedades tróficas miocárdicas de la GH han sido documentadas tanto in vitro como in vivo en modelos animales mostrando una hipertrofia del VI y una función hiperdinámica asociada con el exceso de GH ( 61 ). Existe controversia sobre la existencia de la miocardiopatía acromegálica, debido a la frecuente asociación con la hipertensión y la enfermedad coronaria. Sin embargo, los estudios ecocardiográficos en pacientes con acromegalia de reciente inicio y sin anomalías cardiovasculares asociadas han demostrado HVI ( 62 ). Argumentos adicionales en favor de la existencia de una miocardiopatía acromegálica incluyen la observación de que la HVI y la disfunción del VI pueden mejorar con el tratamiento ( 63 ). Finalmente, series de autopsias de pacientes acromegálicos demostraron fibrosis intersticial miocárdica e infiltrados inflamatorios ( 64 ). Se ha especulado que los niveles de GH y/o factor de crecimiento insulina-like (IGF)-1 pueden provocar HVI, seguida de fibrosis, disfunción diastólica y, más avanzado el proceso, disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca congestiva ( 65 ). En general, la evidencia actual sugiere que, aunque la mayoría de las enfermedades cardíacas en la acromegalia se explicarían por la coexistencia de hipertensión y enfermedad coronaria, una pequeña proporción de pacientes puede tener miocardiopatía. Con respecto al diagnóstico, la medición de los niveles de IGF-1 representa la prueba de elección. El diagnóstico de presunción se confirma por un test de tolerancia a la glucosa que no muestra una disminución del nivel de GH sérico tras una carga oral de glucosa. Los objetivos del tratamiento en la acromegalia son la reversión o prevención de los efectos de la masa tumoral y reducir la morbilidad y mortalidad a largo plazo, si puede ser sin inducir un hipopituitarismo. La estrategia de tratamiento actual incluye la cirugía transesfenoidal, radioterapia y tratamiento farmacológico. En el Spanish Registry, la tasa de curación tras la cirugía y la radioterapia era del 40 y 28%, respectivamente ( 58 ). La baja tasa de curación entre los pacientes sometidos a cirugía se debe a una resección incompleta del tumor. Datos preliminares sobre radioterapia estereotáctica y radiocirugía parecen prometedores. Los agonistas dopaminérgicos disminuyen adecuadamente los niveles de GH sólo en una minoría de pacientes, y los efectos indeseables limitan su tolerabilidad y el cumplimiento ( 66 ). Los análogos de la somatostatina como octreótido y lanreótido, los cuales inhiben efectivamente la secreción de GH y disminuyen el tamaño tumoral, son utilizados por muchos investigadores como primera línea de tratamiento de la acromegalia. Sin embargo, se alcanzan niveles normales de GH e IGF-1 solamente en alrededor de la mitad de los pacientes ( 67 ). El antagonista del receptor de la GH logrado por ingeniería genética ha demostrado recientemente ser efectivo y bien tolerado ( 68 ). Estos resultados prometedores deberían confirmarse, ya que el antagonista del receptor de la GH puede llegar a ser una piedra angular del tratamiento médico de la acromegalia, quizás en combinación con los análogos de la somatostatina ( 69 ).

Volver al principio HIPERPARATIROIDISMO En el hiperparatiroidismo primario la secreción inadecuada de paratormona (PTH) causa una reabsorción excesiva de calcio renal, fosfaturia, síntesis de 1,25 (OH)2 D y un aumento de la reabsorción ósea. La hipercalcemia, hipercalciuria, hipofosfatemia y pérdida de hueso cortical son hallazgos típicos asociados. Las mujeres están afectadas alrededor del doble que los hombres, y después de los 40 años la incidencia de la enfermedad aumenta bruscamente. Un adenoma paratiroideo único, la hiperplasia de todas las glándulas paratiroideas y el carcinoma de paratiroides son las patologías subyacentes en el 80%, del 10 al 20% y en menos del 2% de los pacientes, respectivamente ( 70 ). Esta entidad se diagnostica con frecuencia tras una determinación del calcio plasmático incidental. En el momento del diagnóstico la mayoría de pacientes están asintomáticos o tienen síntomas inespecíficos, tales como fatiga, debilidad, o alteraciones mentales. Estudios epidemiológicos que relacionan el hiperparatiroidismo primario con un incremento de la mortalidad cardiovascular han dado resultados contradictorios. Con respecto a la morbilidad cardiovascular, los pacientes tienen una mayor incidencia de HVI, depósitos cardíacos de calcio, y calcificación de la válvula aórtica y mitral comparados con la población general ( 71 ). Aproximadamente del 30 al 40% de estos pacientes son hipertensos, lo cual representa alrededor de un aumento de incidencia del doble comparado con la población general de la misma edad y género ( 72 ). En una población no seleccionada de pacientes hipertensos, aproximadamente el 1% pueden

tener un hiperparatiroidismo ( 49 ). Debido a que no se ha encontrado una correlación directa entre hipertensión y niveles elevados de PTH o calcio, la fisiopatología de la hipertensión en este sentido permanece poco clara. Se ha descrito una regresión de la HVI tras la paratiroidectomía ( 73 ). El hallazgo de hipercalcemia en presencia de una elevación de PTH es la clave del diagnóstico, aunque en la fase inicial de la enfermedad puede presentarse un hiperparatiroidismo normocalcémico. La paratiroidectomía sigue siendo el tratamiento de elección en pacientes jóvenes y en presencia de hipercalcemia grave. Los grandes centros registran virtualmente una mortalidad perioperatoria cero y una tasa de curación que oscila entre el 90 y el 98% ( 74 ). Los pacientes mayores e individuos con hiperparatiroidismo leve pueden no necesitar cirugía. Aunque se carece de estudios prospectivos aleatorios, el tratamiento conservador está apoyado por estudios a largo plazo que muestran una estabilidad remarcable de la enfermedad y han sido reforzados en las líneas de tratamiento ( 75 ). Cinacalcet, el prototipo de una nueva clase de fármacos, los calcimiméticos, ha sido sometido recientemente a estudios clínicos. Estos agentes se unen a receptores de calcio localizados en las células de la glándula paratiroidea e inducen cambios conformacionales del receptor que aumentan su sensibilidad al calcio extracelular. Como consecuencia, se reduce la secreción de PTH. Se ha documentado la disminución a largo plazo en las concentraciones de calcio y PTH séricas en pacientes con hipoparatiroidismo que reciben cinacalcet en un pequeño estudio aleatorio ( 76 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La afectación cardiovascular es frecuente en la enfermedad endocrina. Sin embargo, a menudo es controvertido si los desequilibrios hormonales tienen efectos supresores directos sobre el sistema cardiovascular o si la enfermedad cardiovascular es el resultado del aumento de prevalencia observado frecuentemente de factores de riesgo cardiovasculares asociados. Se sabe poco acerca de los mecanismos de interacción entre hormonas y el tejido cardiovascular o las vías principales asociadas a condiciones tales como la hipertensión o la hiperlipemia. Además, a menudo sigue sin probarse que el control endocrino efectivo disminuye la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Los limitados datos disponibles se explican por la baja prevalencia de muchas alteraciones endocrinas. Desde un punto de vista clínico, uno de los mayores retos en el tratamiento de la enfermedad endocrina sigue siendo el diagnóstico. La sospecha clínica es esencial; las patologías endocrinas, y en particular las manifestaciones cardiovasculares asociadas, pueden presentarse sutil e inespecíficamente.

Volver al principio FUTURO El uso de amiodarona como agente antiarrítmico está limitado por los efectos secundarios y en particular por la alteración tiroidea. Los análogos de la amiodarona sin yodo tales como la dronedarona están siendo actualmente probados con resultados prometedores y pueden llegar a ser una alternativa valiosa. Nuevas clases de fármacos podrán en el futuro ser capaces de controlar la secreción hormonal inadecuada y podrán ser administrados a pacientes que no sean quirúrgicos o tengan una recurrencia de la enfermedad. En la acromegalia, la administración de antagonistas del receptor de la GH diseñados genéticamente puede llegar a ser una piedra angular del tratamiento, quizás en combinación con análogos de la somatostatina. En el hiperparatiroidismo primario, pueden utilizarse calciomiméticos para lograr un control a largo plazo de los niveles de calcio y PTH séricos. Desde una perspectiva amplia, nuevas modalidades terapéuticas innovadoras incluyendo la farmacogenética podrán modular las enfermedades endocrinológicas previamente a la afectación cardiovascular. Además, el aislamiento de los genes responsables permitirá un mayor conocimiento de la fisiopatología y potencialmente conducirá a nuevas estrategias terapéuticas.

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Capítulo 34B Los Trastornos Hematológicos Y El Corazón Ayalew Tefferi Angela Dispenzieri INTRODUCCIÓN Los sistemas hematopoyéticos y cardiovasculares están íntimamente conectados desde el punto de vista de la embriogénesis, la anatomía y la fisiopatología. La célula progenitora hematopoyética (CPH) y el endotelio comparten una célula progenitora embrionaria común de la región de la aorta-gónada-mesonefros (AGM) derivada del mesodermo: el hemangioblasto ( 1 ). Por lo tanto, no es sorprendente que se viera recientemente que las CPH tenían el potencial de participar en la neovascularización del miocardio isquémico y de mejorar la función cardíaca ( 2 ). La sangre, una suspensión de células en el plasma, se encuentra en el compartimento intravascular y está en estrecho contacto con el endotelio vascular, que a su vez facilita tanto la interacción fisiológica como patológica (p. ej., la trombosis) entre los dos. Además, el corazón se ve afectado bien directa o indirectamente durante la mayor parte de los casos de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas de la sangre. La hematología se define de forma amplia como el estudio de las células sanguíneas y de las proteínas de la coagulación. El sistema hematopoyético está constituido por la médula ósea, la sangre periférica, los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y el timo. En condiciones normales, la médula ósea es el único lugar de la hemopoyesis posnatal. Todas las células sanguíneas derivan de las CPH que residen normalmente en la médula ósea y dependen de factores de crecimiento y de apoyo de la estroma para su desarrollo. Las CPH son capaces de autorrenovación, así como de diferenciación en células mieloides y linfoides. Las primeras incluyen granulocitos, eritrocitos, plaquetas y monocitos. Las segundas incluyen linfocitos y células plasmáticas. Todos los estadios de la mielopoyesis se producen en la médula, mientras que la linfopoyesis B y T, aunque comienza en la médula ósea, se completa en los ganglios linfáticos/bazo y timo, respectivamente. Una clasificación operativa de las enfermedades hematológicas incluye tanto a las patologías neoplásicas (neoplasias hematológicas) como a las no neoplásicas. La Tabla 34B.1 recoge la clasificación actual de las neoplasias hematológicas. Los trastornos no neoplásicos de la sangre incluyen anomalías cuantitativas y cualitativas de las células sanguíneas, trastornos de la coagulación, y determinadas complicaciones de la transfusión de hemoderivados. Ejemplos de lo primero incluyen anemia y otras citopenias, poliglobulia y otras citosis y anemia falciforme. Los trastornos de la coagulación incluyen tanto enfermedades tromboembólicas como hemorrágicas. La medicina transfusional trata de las indicaciones, procesos, y complicaciones de la transfusión de componentes sanguíneos. Este capítulo se centra en temas de hematología seleccionados que se encuentran con frecuencia en la práctica cardiológica o se asocian directamente a daño miocárdico ( Tabla 34B.2 ).

1. Patología mieloide

a. Leucemia mieloide aguda

b. Trastornos mieloides crónicos

i. Síndromes mielodisplásicos

ii. Trastornos mieloproliferativos

A. Trastornos mieloproliferativos clásicos

(1) Leucemia mieloide crónica

(2)Trombocitemia esencial

(3) Policitemia vera

(4) Mielofibrosis con metaplasia mieloide

B. Trastornos mieloproliferativos atípicos

(1) Trastornos eosinofílicos primarios (2) Mastocitosis sistémica

(3) Leucemia neutrofílica crónica

(4) Leucemia basofílica crónica

(5) Leucemia mielomonocítica crónica

(6) Leucemia mielomonocítica juvenil

(7) Trastornos mieloproliferativos no clasificados

2. Patología linfoide

a. Leucemia linfoide aguda

b. Trastornos linfoides crónicos

i. Linfoma de Hogdkin y linfoma no Hogdkin

ii. Mieloma, amiloidosis y otros trastornos proliferativos plasmáticos

iii. Leucemia linfática crónica y otras leucemias linfoides crónicas

Volver al principio ANEMIA La valoración de la anemia debería comenzar con el examen de los índices de los hematíes, es decir, el volumen corpuscular medio (VCM), el ancho de distribución de los hematíes y el frotis de sangre periférica (FSP) ( Fig. 34B.1 ). De acuerdo con esto, la anemia se clasifica según el VCM en microcítica (VCM < 80 fl), normocítica (VCM entre 80 y 100 fl) y macrocítica (VCM > 100 fl) ( 3 ).

1. Problemas hematológicos que se encuentran con frecuencia en la práctica cardiológica

a. Anemia

b. Trombopenia

c. Neutropenia

d. Poliglobulia

e. Trombocitosis

2. Patologías hematológicas que afectan directamente al miocardio

a. Eosinofilia

b. Amiloidosis

c. Hemocromatosis

Figura 34B.1. Extensión o frotis de sangre periférica que muestra hematíes morfológicamente normales, plaquetas y un linfocito pequeño. Herramientas de imágenes Anemia microcítica Las tres principales posibilidades diagnósticas de la anemia microcítica son la anemia ferropénica (AF), la talasemia y la anemia de las enfermedades crónicas (AEC). Debido a que la AF es la más frecuente, recomendamos la determinación de la ferritina sérica como el primer paso en todos los casos de anemia microcítica ( Tabla 34B.3 ). Un nivel bajo de ferritina es diagnóstico de AF. Por el contrario, el diagnóstico de AF es improbable en presencia de una ferritina repetidamente normal o elevada ( 4 ). Si el nivel de ferritina no está disminuido, el siguiente paso es la realización de una electroforesis de hemoglobina si la microcitosis es un rasgo mantenido o en caso contrario considerar la AEC. Para interpretar de forma precisa y correcta los resultados de la electroforesis de hemoglobinas es necesario consultar con un hematólogo. Anemia normocítica El primer paso para valorar una anemia normocítica es excluir las causas que son relativamente fáciles de tratar: anemia por déficit de nutrientes, anemia de la insuficiencia renal, y hemólisis ( Tabla 34B.4 ). Con respecto a esto, tanto la ferropenia como el déficit de vitamina B12 /ácido fólico son posibles causas de anemia “normocítica” a pesar de su asociación habitual con la anemia microcítica y macrocítica, respectivamente ( 5 , 6 ). Las pruebas de laboratorio iniciales que se deberían hacer cuando se sospecha hemólisis incluyen el recuento de reticulocitos, los niveles séricos de haptoglobina, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina indirecta. Además, si se

sospecha hemólisis valvular, debería solicitarse la determinación de la prueba de la hemosiderina urinaria. El diagnóstico diferencial de la anemia normocítica que no está ligada a ninguna de las posibilidades anteriores incluye la AEC y un trastorno primario de la médula ósea. La historia clínica del paciente y la información del FSP proporcionan la información más útil para la distinción de ambos.

Paso 1. Ver los niveles de ferritina

1. Bajos: anemia ferropénica

2. Normales o elevados de forma mantenida: ir al paso 2

Paso 2. Establecer la duración de la microcitosis

1. Crónica: considerar talasemia, y pedir electroforesis de hemoglobina

2. Adquirida: considerar anemia de los trastornos crónicos

a. Causas habituales

i. Arteritis de la temporal

ii. Artritis reumatoide

iii. Inflamación crónica

iv. Infección crónica

b. Causas raras

i. Carcinoma de células renales

ii. Linfoma de Hodgkin

iii. Enfermedad de Castleman

iv. Mielofibrosis

Paso 1. Descartar causas fácilmente tratables

1. Anemia por déficit de nutrientes: ver niveles de ferritina y homocisteína

2. Anemia de la insuficiencia renal: ver nivel de creatinina

Paso 2. Ver si existe evidencia de hemólisis evaluando haptoglobina, lactato deshidrogenasa, bilirrubina indirecta y recuento de reticulocitos

1. Resultados sugestivos de hemólisis: ver datos en el frotis de sangre periférica a. Esferocitosis en el frotis de sangre periférica: considerar anemia hemolítica autoinmune (AHAI) o esferocitosis hereditaria (EH) y hacer un test de Coombs

i. Coombs positivo: AHAI

ii. Coombs negativo: considerar SA, y hacer una prueba de fragilidad osmótica

b. Esquistocitos en el frotis: considerar lo siguiente:

i. Púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU): consulta a hematología

ii. Coagulación intravascular diseminada (CID): consultar a hematología

iii. Hemólisis valvular: ordenar una prueba de hemosiderina en orina

c. Otros hallazgos: consultar a hematología

2. No sugestiva de hemólisis: considerar anemia de trastornos crónicos (ATC), o patología primaria de la médula: valorar un frotis de sangre periférica

a. Sugestiva de trastorno primario de la médula: consultar a hematología

b. No sugestiva de trastorno medular: considerar otros hallazgos clínicos o de laboratorio para valorar la necesidad de consultar a hematología

Anemia macrocítica En primer lugar se deben descartar los fármacos, incluidas la hidroxiurea y la zidovudina, y el exceso del consumo de alcohol como causa de anemia macrocítica ( Tabla 34B.5 ). El siguiente paso es descartar una deficiencia nutricional (B12 o ácido fólico). Nosotros preferimos utilizar los niveles de homocisteína y de B12 para la detección sistemática inicial por su óptima sensibilidad ( 5 , 7 ). Si una de las dos pruebas es anormal, se debería hacer una medición del ácido metilmalónico en suero; niveles aumentados sugieren deficiencia de B12 . La posterior investigación de una anemia macrocítica que no es por fármacos ni por una causa nutricional se simplifica subclasificando el proceso en una macrocitosis marcada (VCM > 110 fl) o leve (VCM de 100 a 110 fl) ( Tabla 34B.5 ). La macrocitosis marcada casi siempre se asocia con una enfermedad primaria de la médula ósea, mientras que la anemia macrocítica leve se puede asociar con patologías más benignas ( Tabla 34B.5 ).

Paso 1. Descartar macrocitosis inducida por fármacos

1. Hidroxiurea

2. Zidovudina

3. Otros fármacos

Paso 2. Descartar deficiencia de vitamina B12 /ácido fólico: determinar niveles de B12 y de homocisteína

1. Ambos normales: improbable déficit de B12 /ácido fólico: usar el volumen corpuscular medio (VCM) para seguir el estudio a. VCM > 110: considerar enfermedad primaria de la médula

i. Síndrome mielodisplásico

ii. Anemia aplásica

iii. Trastorno de los linfocitos grandes granulares

b. VCM < 110: considerar trastornos medulares y otras causas

i. Síndrome mielodisplásico

ii. Anemia aplásica

iii. Trastorno de los linfocitos grandes granulares

iv. Consumo excesivo de alcohol

v. Enfermedad hepática

vi. Reticulocitosis por hemólisis

2. Al menos uno anormal: ver los niveles séricos de ácido metilmalónico (AMM)

a. AMM aumentado: considerar deficiencia de B12

b. AMM normal: considerar deficiencia de folato y ver el nivel sérico de ácido fólico

Volver al principio TROMBOPENIA El diagnóstico diferencial de la trombopenia debería incluir siempre la trombopenia inducida por heparina (TIH) y la púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU) por la necesidad de tratamiento específico urgente para estos diagnósticos concretos ( Tabla 34B.6 ). Todo paciente expuesto a la heparina en cualquier forma o dosis, incluyendo bolos de heparina, tiene riesgo de TIH. Tanto la heparina no fraccionada como la de bajo peso molecular (HBPM) pueden producir TIH ( 8 ). Hay dos tipos de TIH: el tipo I, benigno y no mediado por un mecanismo inmunológico, y el tipo II, mediado inmunológicamente (potencialmente catastrófico). Aunque la TIH de tipo I se produce en los primeros días y la tipo II generalmente después de al menos 5 días de exposición a la heparina, nosotros recomendamos considerarlas a todas como tipo II hasta que no se demuestre lo contrario, especialmente en paciente con antecedentes de exposición previa a heparina ( 9 ). Cuando se sospecha TIH (recuento de plaquetas < 150 × 109/l o disminución ≥ 50% de los niveles basales), está recomendada la suspensión de cualquier forma de heparina, y dicha acción se debe acompañar de una prueba de laboratorio para la TIH ( 10 ) y de una consulta inmediata con el hematólogo para comenzar con una pauta de anticoagulación alternativa ( 11 ). Una prueba de ELISA negativa para la TIH hace el diagnóstico improbable ( 10 ). Sin embargo, una prueba positiva no siempre es diagnóstica de TIH a no ser que se corrobore con una prueba funcional.

Paso 1. Descartar trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

Paso 2. Descartar anemia hemolítica microangiopática (AHMA); presencia de esquistocitos en el frotis, aumento de la lactato deshidrogenasa y disminución de la haptoglobina; el diagnóstico diferencial de la AHMA incluye:

1. Púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolíticourémico (PTT/SHU)

2. Coagulación intravascular diseminada (CID)

3. Hemólisis valvular: generalmente no se asocia con trombopenia

Paso 3. Descartar la posibilidad de trombocitopenia inducida por virus o fármacos

1. Trombocitopenia inducida por fármacos: inhibidores de la glucoproteína IIa/IIIb, quinina, otros

2. Trombocitopenia inducida por virus: VIH y otros

Paso 4. Valorar otras trombopenias inmunes o no inmunes

1. Mecanismo inmune

a. Púrpura trombocitopénica idiopática: debería ser un diagnóstico de exclusión

b. Trombocitopenia asociada a procesos linfoproliferativos

c. Trombocitopenia asociada a enfermedad autoinmune

2. No inmunomediada

a. Hiperesplenismo: se debería sospechar en todos los pacientes con cirrosis

b. Enfermedad medular

i. Síndrome mielodisplásico: sólo ocasionalmente se presenta con trombocitopenia aislada

ii. Trombocitopenia amegacariocítica: muy rara

c. Trombocitopenia hereditaria

d. Púrpura postransfusional

Tanto la PTT/SHU como la coagulación intravascular diseminada (CID) se caracterizan por una anemia hemolítica microangiopática (AHMA): presencia de esquistocitos en el FSP asociada con anemia, aumento de la LDH y disminución de la haptoglobina. Sin embargo, la ausencia de “esquistocitos” no descarta la posibilidad de AHMA, y los resultados se deben interpretar en el contexto del cuadro clínico. En general, la trombopenia acompaña a la AHMA que se asocia con la PTT/SHU y con la CID, pero no con la hemólisis valvular asociada a AHMA. Por otra parte, los tiempos de coagulación (tiempo de protrombina [TP] y el tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPA]) a menudo están prolongados en la CID pero no en la PTT/SHU.

Además de la TIH, la PTT/SHU y la CID, el diagnóstico diferencial de la trombopenia debería incluir causas inmunomediadas y no inmunomediadas. En ambos casos, se deben considerar como causas potenciales tanto fármacos como virus. Incluidos en los primeros están los inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa, en casos en los que la trombopenia aguda se produce horas después de la exposición al fármaco ( 12 ). Otras causas de trombopenia asociada con fármacos son la quinidina, la quinina, la procainamida, las sulfonamidas, los anticomiciales, los antirreumáticos, los diuréticos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ( 13 ). El virus de la inmunodeficiencia humana y otras infecciones por virus deberían ser parte del diagnóstico diferencial de la trombopenia ( 14 ). En contraposición, la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) debería ser un diagnóstico de exclusión. Otras causas de mecanismo inmune incluyen los procesos linfoproliferativos y los procesos autoinmunes. Causas no inmunes de trombopenia incluyen hiperesplenismo, trombopenias hereditarias que se pueden asociar con plaquetas gigantes, y la púrpura postransfusional ( 15 ).

Volver al principio NEUTROPENIA La neutropenia es clínicamente relevante cuando es grave (número absoluto de neutrófilos < 500 × 106/l) debido al riesgo asociado de infecciones ( 16 ). La causa más frecuente de neutropenia adquirida son los fármacos. En lo que a ello respecta, los agentes más frecuentes se recogen en la Tabla 34B.7 , incluyendo los que se usan en la práctica cardiológica ( 17 ). Otras causas frecuentes de neutropenia incluyen infecciones víricas y bacterianas. Entre las causas menos frecuentes encontramos la neutropenia autoinmune y la leucemia de linfocitos grandes granulares (LGL) ( 18 ). La valoración diagnóstica en estos últimos casos incluye el examen del FSP, el inmunofenotipo de los linfocitos mediante citometría de flujo, estudios de reordenamiento del gen del receptor de la célula T (TRC, T-cell receptor) y pruebas de anticuerpos antineutrófilo. La neutropenia autoinmune puede asociarse o no con enfermedades autoinmunes (p. ej., el síndrome de Felty), y la detección de los anticuerpos antineutrófilo apoya el diagnóstico.

Tipo de fármaco

Fármacos

Anticomiciales

Carbamazepina, ácido valproico, difenilhidantoína

Inhibidores tiroideos

Carbimazol, metimazol, propiltiouracilo

Antibióticos

Penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, cloranfenicol, vancomicina, trimetoprima-sulfametoxazol

Antipsicóticos

Clozapina

Antiarrítmicos

Procainamida

Antirreumáticos

Sales de oro, hidroxicloroquina, penicilamina

Aminosalicilatos

Antiinflamatorios no esteroideos

Volver al principio POLIGLOBULIA En la práctica clínica, el término poliglobulia se usa para indicar el aumento de la masa eritrocitaria (ME). Esta percepción puede ser real (poliglobulia verdadera) o espuria (poliglobulia aparente o seudopoliglobulia [SP]). La poliglobulia verdadera se debe a una policitemia vera (PV) o a un aumento no clonal de la ME, que a menudo, pero no siempre, se debe a la eritropoyetina (poliglobulia secundaria [PS]). El abordaje de la PV (al menos flebotomía y aspirina) frente a la PS (a menudo no es necesaria la flebotomía) son lo suficientemente distintos como para buscar una distinción precisa entre ambas ( 19 ). Esto puede hacerse sin medir la masa eritrocitaria según se recoge en la Tabla 34B.8 ( 20 ).

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TROMBOCITOSIS Parecida a la situación ya mencionada de la poliglobulia, el abordaje de la trombocitosis se debe hacer de una forma escalonada y distinguiendo primero entre una trombocitosis reactiva (TR) y una trombocitosis clonal (TC). La TR acompaña a numerosas patologías, incluyendo AF, asplenia quirúrgica, infección, inflamación crónica, hemólisis, daño tisular y neoplasias malignas no mieloides ( 21 ). Las pruebas iniciales de laboratorio que pueden ayudar a distinguir la TR de la TC incluyen el FSP, la ferritina sérica y la proteína C reactiva (PCR) ( 22 ). Por ejemplo, el FSP puede mostrar la presencia de cuerpos de Howell-Jolly en el caso de asplenia, anisocitosis y poiquilocitosis en el caso de AF, y policromasia en el caso de hemólisis. Un nivel de ferritina sérico normal excluye la posibilidad de TR asociada a AF. Las determinaciones de PCR son útiles para establecer la posibilidad de una inflamación oculta o de un proceso maligno como causa de una TR ( 22 ). Si el contexto clínico no es compatible con TR, se debe hacer un estudio de médula ósea con estudio cromosómico y con la mutación del JAK2 ( Tabla 34B.9 ). Los resultados serían compatibles con leucemia mieloide crónica en presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) y con un síndrome mieloproliferativo crónico (SMPC) Ph negativo que incluye la trombocitemia esencial (TE), en presencia de la mutación del JAK2 V617F. No obstante, la TE sigue siendo una posibilidad en ausencia de marcadores moleculares siempre que la médula ósea sea compatible con un SMPC.

Paso 1. Ver niveles séricos de eritropoyetina (EPO)

1. Niveles séricos de EPO elevados: improbable el diagnóstico de PV

2. Niveles séricos de EPO disminuidos: hacer biopsia de médula ósea y detección sistemática de la mutación del JAK2a

3. Niveles séricos de EPO normales: hacer biopsia de médula ósea sólo si existen datos clínicos (p. ej., esplenomegalia, trombosis, prurito) o de laboratorio (p. ej., trombocitosis, leucocitosis, aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria) de PV; en los otros casos, repetir el hemograma en 3 meses

Paso 2. Considerar lo siguiente tras la biopsia de médula ósea y la detección sistemática de la mutación del JAK2:

1. La mutación del JAK2 es positiva o la anatomía patológica es compatible: el diagnóstico de PV es probable

2. Tanto la mutación del JAK2 como la anatomía patológica son negativas: del improbable diagnóstico de PV

Paso 3. Tener en cuenta que una mutación del JAK2 positiva no puede distinguir entre la PV y otros síndromes mieloproliferativos

a La

detección sistemática de la mutación del JAK2 V617F se encuentra en alrededor del 90% de los pacientes con PV pero no en los voluntarios normales.

Volver al principio EOSINOFILIA La eosinofilia se clasifica habitualmente en primaria o secundaria. La eosinofilia secundaria acompaña a determinadas infecciones (parasitosis invasivas) o patologías no infecciosas (fármacos, toxinas, patologías alérgicas o inflamatorias, linfoma, cáncer metastásico). La eosinofilia primaria se clasifica de forma operativa en dos categorías: clonal e idiopática. La eosinofilia clonal se produce en el contexto de un neoplasia hematológica maligna incluyendo leucemia aguda y trastornos mieloides crónicos (Tabla 35B.1). La eosinofilia idiopática representa una tercera categoría que no es reactiva ni clonal. El síndrome hipereosinofílico (SHE) es una subcategoría de la eosinofilia idiopática y se caracteriza por la tríada de eosinofilia marcada (recuento absoluto de eosinófilos ≥ 1.500/l), curso crónico (≥ 6 meses) y lesión tisular producida por eosinófilos (p. ej., miocardiopatía, neumonitis, dermatitis, sinusitis, inflamación gastrointestinal, ictus) ( 24 ). A continuación detallamos un algoritmo para el abordaje general del paciente con eosinofilia: Descartar una eosinofilia reactiva. El primer paso en el abordaje de un paciente con eosinofilia es excluir la posibilidad de una eosinofilia secundaria. En lo que a esto respecta, la extensión de sangre periférica no es útil ( Fig. 34B.2 ), y se recomienda el estudio de parásitos en heces sólo si existe una historia sugestiva. Distinguir entre la eosinofilia clonal y el síndrome hipereosinofílico. Si la eosinofilia reactiva se considera improbable, se recomienda una biopsia de médula ósea con los estudios genéticos y moleculares correspondientes. Además, el examen de la médula ósea en los pacientes con sospecha de SHE se debería acompañar de tinciones inmunohistoquímicas para triptasa e

inmunofenotipo de los mastocitos de forma que no pase desapercibida una mastocitosis oculta. Los métodos citogenéticos estándar no son siempre capaces de mostrar lesiones moleculares relevantes para el tratamiento, y, por lo tanto, se deberían acompañar de pruebas de laboratorio como FISH o RT-PCR para detectar la mutación FIP1L1-PDGFRA sensible al imatinib ( Fig. 34B.3 ) ( 25 ). Evaluar el daño tisular asociado a los eosinófilos incluyendo la patología cardíaca. Además de buscar la causa de la eosinofilia, la valoración inicial del paciente con eosinofilia debería incluir pruebas de laboratorio para valorar el daño tisular mediado por los eosinófilos. En lo que a esto respecta, la afectación pulmonar se sugiere por una radiografía que muestra típicamente opacidades transitorias y migratorias que son prominentes en la periferia del pulmón. Los hallazgos correspondientes en la tomografía computarizada (TC) se caracterizan por nódulos periféricos pequeños. La afectación cardíaca se sugiere con la elevación del nivel de troponina o con el ecocardiograma. Se ha visto que niveles elevados de troponina se correlacionan con la presencia de miocardiopatía en el SHE, y estudios recientes sugieren su papel predictor en el shock cardiogénico inducido por fármacos durante el tratamiento con imatinib ( 26 ). En un estudio sistemático de hallazgos ecocardiográficos en 51 pacientes con SHE atendidos en la Mayo Clinic, se objetivaron anomalías en el 49% de los pacientes incluyendo trombosis ventricular apical izquierda (24%) y derecha (20%), afectación de la valva mitral posterior (20%), afectación tricuspídea (10%), engrosamiento endotelial (12%), dilatación ventricular izquierda (14%) y derrame pericárdico (18%) ( 27 ). La biopsia tisular muestra típicamente infiltrados eosinofílicos, depósitos de proteínas de los gránulos eosinofílicos, así como necrosis y apoptosis celular. Manejo de eosinofilia primaria. La lesión tisular en el SHE está mediada por el material liberado por los gránulos eosinofílicos incluyendo la proteína básica mayor (MBP), la proteína eosinofílica catiónica (ECP) y la neurotoxina derivada de los eosinófilos (EDN) ( 28 ). Es probable que estas moléculas derivadas de los eosinófilos contribuyan, bien directa o indirectamente, a las complicaciones tromboembólicas asociadas con el SHE ( 29 ). Por lo tanto, el principal objetivo del tratamiento del SHE es reducir la carga de eosinófilos de la sangre y de los tejidos.

Paso 1. Descartar trombocitosis reactiva con la historia clínica, la exploración física y los estudios de laboratorio, como se describe en el texto

Paso 2. Si la trombocitosis reactiva parece improbable, hacer una biopsia de médula ósea y una detección sistemática de la mutación JAK2a

1. Si la mutación del JAK2 es positiva o la histología es compatible: el diagnóstico de TE es probable

2. Si la detección sistemática de JAK2 y la histología son negativas: el diagnóstico de TE es improbable

Paso 3. Tenga en cuenta que una mutación positiva de JAK2 no puede distinguir la TE de otros síndromes mieloproliferativos crónicos

a La

detección sistemática de la mutación del JAK2 V617F se encuentra en alrededor del 90% de los pacientes con PV pero no en los voluntarios normales.

Figura 34B.2. Extensión de sangre periférica que muestra un eosinófilo típico en la esquina superior derecha y un basófilo dos células más abajo. Herramientas de imágenes

Figura 34B.3. FISH (Fluorescent in situ hibridization, o hibridación in situ fluorescente) que muestra dos señales naranjas (A) (normal) y sólo una señal naranja (anormal) (B) que indica la pérdida de una región del ADN en el último caso que es compatible con la existencia de una fusión FIP1L1-PFGFRA en el cromosoma 4q12 que se asocia con un trastorno eosinofílico primario sensible al imatinib (ver texto). Herramientas de imágenes El fármaco más adecuado para el tratamiento de la eosinofilia primaria es el imatinib ( 30 ). Sin embargo, el fármaco sólo es efectivo en presencia de la mutación que afecta al PDGFRA o al PDGFRB. La mayor parte de los pacientes responderán de forma completa y duradera a dosis bajas (100 mg/d). El tratamiento con imatinib se recomienda incluso en ausencia de síntomas por el potencial para prevenir las complicaciones cardiovasculares ( 31 ). El tratamiento con imatinib se ha asociado en ocasiones con un shock cardiogénico inducido por fármacos que es reversible con tratamiento sistémico con corticoides ( 32 ). Por lo tanto, se recomienda el uso

concomitante de corticoides (1 mg/kg/d) durante 1 a 2 semanas en presencia de un ecocardiograma anormal o de unos niveles de troponina elevados ( 26 , 32 ). El tratamiento inicial para el SHE molecularmente no definido y sintomático consiste en prednisona (1 mg/kg/d) sola o en combinación con hidroxiurea (comenzando con dosis de 500 mg dos veces al día) ( 33 ). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes recaen durante la reducción de los corticoides y a menudo requieren de un tratamiento adicional. En este marco, el interferón α se considera el tratamiento de segunda línea basado en las numerosas descripciones de remisiones de larga duración bien documentadas en la mayoría de los pacientes tratados ( 34 ). Para los casos que son refractarios al tratamiento farmacológico usual, se pueden considerar dosis más altas de imatinib (400 mg/d), cladribina y anticuerpos monoclonales contra la interleucina 5 (mepolizumab) o CD52 (alemtuzumab) ( 34 ). En los casos realmente refractarios a fármacos, el trasplante alogénico no mieloablativo es una opción de tratamiento viable ( 34 ).

Volver al principio AMILOIDOSIS La amiloidosis es una enfermedad infiltrativa hereditaria o adquirida que se caracteriza por la presencia de depósitos tisulares de fibrillas de amiloide insoluble hechas de fragmentos de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas (amiloidosis sistémica AL), de la proteína amiloidótica sérica (amiloidosis secundaria A), β2 -microglobulina (amiloidosis asociada con la diálisis), transtiretina de tipo salvaje (amiloidosis sistémica senil), y un espectro de proteínas mutantes encontradas en las amiloidosis hereditarias que incluyen la polineuropatía amiloidótica familiar asociada a transtiretina mutante (TTR), la angiopatía amiloidótica cerebral asociada a cistatina C, y otras ( 35 ). Al diagnóstico, la amiloidosis es generalmente difusa con afectación de los vasos sanguíneos incluso en tejidos sin evidencia clínica de afectación ( 36 ). Los síndromes amiloidóticos más frecuentes son el síndrome nefrótico, la miocardiopatía restrictiva, la hepatomegalia y la neuropatía periférica.

Figura 34B.4. Amiloidosis cardíaca. Izquierda: muestra macroscópica (vista de las cuatro cámaras). El material más claro es amiloide y el más oscuro es miocardio normal. Derecha: fotomicrografía (tinción con azul alciano sulfatado). El amiloide es verde y los miocitos amarillos. (Cortesía del Dr. Willam Edwards, Professor of Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota.) Herramientas de imágenes Amiloidosis cardíaca Los síntomas y signos de la amiloidosis cardíaca incluyen arritmias, bloqueos de conducción, e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ( Fig. 34B.4 ). Los hallazgos electrocardiográficos típicos incluyen bajo voltaje en las derivaciones estándar de los miembros y un patrón QR en las precordiales derechas. Los hallazgos ecocardiográficos típicos incluyen un engrosamiento simétrico de las paredes ventriculares y del tabique, y una disfunción diastólica ventricular izquierda. La afectación cardíaca en la amiloidosis se ve fundamentalmente en la AL sistémica o con la amiloidosis sistémica senil ( 37 ). La amiloidosis sistémica senil es una enfermedad de hombres ancianos, generalmente limitada al corazón, y que se caracteriza por una ICC lentamente progresiva ( 38 ). En contraposición, la

muerte en la mayor parte de los pacientes con AL sistémica es de causa cardíaca, bien por ICC progresiva o por muerte súbita cardíaca. Los síntomas más frecuentes en los pacientes con amiloidosis cardíaca son la fatiga y la disnea de esfuerzo. La amiloidosis AL cardíaca se parece a la cardiopatía isquémica y a la miocardiopatía porque las fibrillas de amiloide se depositan en la microvasculatura coronaria y en la matriz extracelular. El pronóstico de la amiloidosis sistémica AL suele estar determinado por la extensión de la afectación cardíaca. El aumento de grosor de la pared del ventrículo izquierdo, la reducción de la función sistólica y la disfunción diastólica son todos factores pronóstico adversos ( 36 , 39 , 40 ). El síncope es un predictor importante de muerte súbita cardíaca ( 41 ). Además, se ha visto que tanto la ICC sintomática como las elevaciones de las troponinas cardíacas (cTnT, [cTnI) y del péptido natriurético cerebral N-terminal son predictores importantes de supervivencia en la amiloidosis sistémica AL ( 42 , 43 , 44 and 45 ). Diagnóstico de la amiloidosis La amiloidosis debería estar en el diagnóstico diferencial de la miocardiopatía, las arritmias intratables y el síndrome nefrótico con o sin insuficiencia renal, la neuropatía autonómica o periférica, la disfunción intestinal asociada con malabsorción, la fatiga importante asociada con pérdida de peso, la hepatomegalia no explicada, la púrpura periorbitaria o los hematomas anormales, la macroglosia y la gammapatía monoclonal ( 43 ). Las pruebas iniciales de laboratorio deberían incluir una electroforesis en suero y en orina con inmunofijación; estimación de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas libres en suero; aspirado de la grasa subcutánea o biopsia del tejido afectado con tinción de rojo Congo o de azul alciano sulfatado; tipificación inmunohistoquímica de las fibrillas de amiloide, y análisis del ADN cuando se sospeche una amiloidosis hereditaria ( 46 ). Si la tipificación inmunohistoquímica no es fructífera, el tipo específico de fibrillas de amiloide se puede caracterizar mediante la secuenciación de los aminoácidos. Tratamiento de la amiloidosis No existe una cura conocida para la amilodosis AL, aunque tanto la quimioterapia como el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos pueden producir respuestas en los órganos en alrededor del 50% de los pacientes ( 47 ). El trasplante hepático es una modalidad de tratamiento establecido para el tratamiento de determinados tipos de amiloidosis TTR hereditaria ( 48 ).

Volver al principio HEMOCROMATOSIS La hemocromatosis se define de forma amplia como el excesivo depósito tisular de hierro que se asocia con una disfunción orgánica demostrada ( 49 ). Las causas de hemocromatosis incluyen la hemocromatosis hereditaria (HH) o primaria, el tratamiento crónico con transfusión de hematíes y la excesiva ingesta de hierro oral durante un período prolongado ( 50 , 51 ). Características clínicas Las características clínicas de la hemocromatosis sintomática incluyen la cirrosis hepática que a su vez puede progresar a carcinoma hepatocelular, diabetes mellitus por depósitos de hierro en los islotes pancreáticos, pigmentación cutánea, hipogonadismo hipogonadotrofo, artritis por condrocalcinosis y hemosiderosis sinovial, miocardiopatía y arritmias ( 52 ). El tratamiento con flebotomías (sangrías) alivia todas las manifestaciones excepto la artropatía y la diabetes dependiente de la insulina ( 52 ). Las manifestaciones cardíacas de la hemocromatosis incluyen la miocardiopatía congestiva y restrictiva y las arritmias ( 53 ). Los hallazgos ecocardiográficos incluyen el aumento de los diámetros telediastólicos y telesistólicos del ventrículo izquierdo (VI) y la disminución de la fracción de eyección sin aumento del grosor de la pared ( 54 , 55 ). El tratamiento con flebotomías ha demostrado su capacidad de hacer retrogradar algunos de estos cambios ( 54 ). Por otra parte, la hemocromatosis no parece aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica ( 56 ). Genética de la hemocromatosis hereditaria Las causas de la HH incluyen mutaciones de los genes que codifican diferentes proteínas reguladoras del hierro. En lo que a esto respecta, los alelos mutantes más frecuentes afectan al gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (p. ej., mutaciones C282Y y H63D) ( 57 ). Por ejemplo, en los pacientes americanos previamente diagnosticados con una HH fenotípicamente florida, el estado homocigoto para C282Y se ve en alrededor del 80% de los casos, mientras que entre un 8 y un 10% adicional son heterocigotos compuestos para C282Y/H63D ( 58 ). La base genética del resto de los casos se está desentrañando lentamente e incluye varios subtipos de HH no asociadas al gen HFE, incluyendo la HH juvenil que afecta a las proteínas hemojuvelina y hepcidina, la HH relacionada con el receptor 2 de la transferrina y la sobrecarga férrica relacionada con la ferroportina ( 49 ). Aunque la mayor parte de los pacientes blancos no hispanos con el diagnóstico previo de hemocromatosis tienen el alelo mutante homocigoto C282Y, menos del 10% de la población control derivada de los homocigotos C282Y desarrollan la enfermedad a lo largo de la vida ( 57 ). Esto es un punto importante si tenemos en cuenta la incidencia relativamente alta del estado homocigoto para C282Y en la población general blanca no hispana (0,44%) ( 50 ). De una forma similar, y aunque alrededor del 0,4% de la población general puede tener niveles de ferritina de más de 1.000 μg/l, sólo el 13% de dichos casos se ha visto que tienen la mutación homocigota C282Y ( 50 ). Estos dos escenarios así como la información de otros estudios indican que el estado homocigoto para la mutación del gen HFE tiene una penetrancia muy baja y no es el responsable de la mayoría de las sobrecargas férricas asintomáticas. De especial importancia en cardiología es el hecho de que la incidencia de mutaciones del gen HFE entre los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática no es distinta de la de la población control ( 59 ). Diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis

El diagnóstico de la hemocromatosis depende de lo que se considere el fenotipo de la enfermedad: la presencia de síntomas con evidencia de afectación orgánica, y evidencia de afectación orgánica independientemente de los síntomas, o la presencia de depósitos anormales de hierro incluso en ausencia de afectación orgánica. Este tema se complica aún más con la información de las pruebas moleculares. En cualquier caso, es razonable sospechar hemocromatosis según una sospecha clínica o una saturación de transferrina superior al 45%. En este caso, recomendamos tanto la determinación sérica de ferritina como la detección sistemática de las mutaciones HFE. Una biopsia hepática no es necesaria a no ser que los niveles de ferritina sean > 1.000 μg/l, ya que valores < 1.000 μg/l no se suelen asociar con cirrosis ( 58 ). La flebotomía es la piedra angular del tratamiento de la hemocromatosis y está indicada en presencia de síntomas así como en los casos asintomáticos con niveles de ferritina superiores a 500 a 1.000 μg/l.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La llegada de los contadores celulares electrónicos ha hecho que el hemograma completo se convierta en una de las pruebas de laboratorio que se solicita con más frecuencia en la mayor parte de los campos de la medicina. Por ejemplo, en nuestra institución, se piden alrededor de 1.800 hemogramas al día, y entre el 10 y el 20% de los mismos son anormales. El cardiólogo encuentra con frecuencia alteraciones en el hemograma que debería ser capaz de resolver sin consultar con el hematólogo. Este capítulo se escribió para proporcionar una guía a este respecto. Como regla general, es prudente hacer un frotis de sangre periférica en la mayor parte de los casos de hemograma anormal. Además, creemos que la ferritina sérica es la prueba más fiable para valorar las reservas de hierro del organismo en el contexto tanto de una anemia ferropénica como de hemocromatosis. No recomendamos realizar estudios del metabolismo del hierro, como la concentración sérica de hierro y la saturación de transferrina para el estudio de la anemia ferropénica. De forma similar, no estamos de acuerdo con el dogma existente desde hace mucho tiempo en los libros de que un déficit de hierro se puede ver enmascarado por un nivel de ferritina sérico elevado como reactante de fase aguda.

Volver al principio FUTURO La patogénesis molecular de la eosinofilia primaria está siendo desvelada y parece cada vez más claro que en la mayor parte de los casos el SHE representa un síndrome mieloproliferativo. Al mismo tiempo, el tratamiento dirigido a la patogénesis se está desarrollando y debería dar lugar a un tratamiento eficaz con la consiguiente prevención de la cardiopatía producida por la eosinofilia. De la misma forma, la caracterización genética de la hemocromatosis ha dado lugar a un diagnóstico precoz y al tratamiento mediante flebotomías, lo que prevendría el daño de los órganos diana por la sobrecarga de hierro. En cambio, no ha habido iguales progresos en la patogénesis ni en el tratamiento de la amiloidosis AL, por lo que el manejo de los pacientes afectados sigue siendo un reto.

Volver al principio Bibliografía 1. Hamaguchi I, Huang XL, Takakura N, et al. In vitro hematopoietic and endothelial cell development from cells expressing TEK receptor in murine aorta-gonad-mesonephros region. Blood 1999;93:1549-1556. Citado aquí 2. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 2004;364:141-148. Citado aquí 3. Tefferi A, Hanson CA, Inwards DJ. How to interpret and pursue an abnormal complete blood cell count in adults. Mayo Clin Proc 2005;80:923-936. Citado aquí 4. Barron BA, Hoyer JD, Tefferi A. A bone marrow report of absent stainable iron is not diagnostic of iron deficiency. Ann Hematol 2001;80:166-169. Citado aquí 5. Pruthi RK, Tefferi A. Pernicious anemia revisited. Mayo Clin Proc 1994;69: 144-150. Citado aquí 6. Ho CH. The differential diagnostic values of serum transferrin receptor, serum ferritin and related parameters in the patients with various causes of anemia. Haematologica 2001;86:206-207. Citado aquí 7. Tefferi A, Pruthi RK. The biochemical basis of cobalamin deficiency. Mayo Clin Proc 1994;69:181-186. Citado aquí 8. Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, et al. for the BELZONI Investigators Group. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with low-molecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood 2005;106:30493054. Citado aquí 9. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-1292. Citado aquí 10. Warkentin TE. New approaches to the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Chest 2005;127:35S-45S. Citado aquí

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Capítulo 34C El Corazón Y El Sistema Renal Derek P. Chew Lynda A. Szczech INTRODUCCIÓN Los pacientes con insuficiencia renal tienen un riesgo desproporcionadamente grande de morbilidad y mortalidad cardiovascular, debido en gran parte a la aterogénesis acelerada, una característica distintiva de la disfunción renal importante ( 1 , 2 ). Este riesgo elevado se extiende a lo largo de todo el espectro de la insuficiencia renal, y la magnitud del riesgo se correlaciona con el grado de afectación renal ( 3 ). En pacientes con insuficiencia renal terminal, la mortalidad cardíaca es responsable de aproximadamente la mitad de todas las muertes y, de éstas, más del 50% se producen como resultado de infarto agudo de miocardio, con una incidencia de tres a cinco veces más elevada que la de la población general ( 4 ). A la isquemia miocárdica sintomática también contribuyen la microangiopatía, la densidad capilar reducida, la sobrecarga de volumen y la bioenergética alterada de los miocitos. Hay varios factores subyacentes a este aumento del riesgo, como una mayor prevalencia de factores de riesgo coronario tradicionales, como diabetes, alteraciones de los lípidos e hipertensión ( 5 , 6 ). La insuficiencia cardíaca se observa, aproximadamente, en el 35 al 40% de la población en diálisis ( 6 ). En pacientes dializados, la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo es evidente en el 42%, la hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo en el 23% y la disfunción sistólica en el 16% de los pacientes ( 7 , 8 ). Además, los estados de alto gasto asociados con fístulas auriculoventriculares, sobrecarga hidrosalina y anemia conducen a una sobrecarga ventricular y a hipertrofia del ventrículo izquierdo. La isquemia crónica y la demanda crónica de oxígeno por el miocardio, el hiperparatiroidismo, la uremia y la malnutrición contribuyen a la pérdida de miocardiocitos, fibrosis y disfunción sistólica ( 9 , 10 , 11 and 12 ). Este capítulo se centra en el efecto de las numerosas alteraciones metabólicas asociadas con la insuficiencia renal crónica (IRC) y la insuficiencia renal crónica terminal (IRCt), como hiperparatiroidismo secundario, deficiencia de vitamina D, y anomalías de fósforo, calcio y lípidos. Estos trastornos pueden ser la causa de los cambios de la estructura y la función cardíaca responsables de la elevada morbimortalidad cardiovascular en esta población. También se analizan el diagnóstico y el tratamiento de la cardiopatía en esta población singular, junto con la descripción de los efectos cardiovasculares de las modalidades terapéuticas de sustitución renal.

Volver al principio AFECTACIÓN RENAL COMO FACTOR DE RIESGO DE CORONARIOPATÍA Se sabe actualmente que incluso un modesto descenso de la función renal es un factor de riesgo frecuente y potente de resultados adversos a corto y a largo plazo en pacientes con coronariopatía ( 3 ). Dada la prevalencia de edad avanzada, diabetes e hipertensión, no es sorprendente que una afectación renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) sea evidente en hasta una cuarta parte de los pacientes incluidos en ensayos clínicos de síndrome coronario agudo (SCA), insuficiencia cardíaca y revascularización coronaria y en una proporción incluso más elevada de pacientes de registros. Como factor de riesgo de episodios hemorrágicos e isquémicos en pacientes cardíacos, el grado de función renal se ha asociado con un aumento de dos a cuatro veces de los resultados adversos, incluyendo mortalidad tardía ( 13 , 14 , 15 and 16 ). Otras mediciones incipientes de función renal asociadas con riesgo cardiovascular aumentado incluían microalbuminuria, el cociente urinario albúmina: creatinina y la concentración de nitrógeno ureico en sangre (BUN, bloodurea nitrogen), aunque el valor clínico de los aumentos de estos marcadores clínicos necesita una mayor clarificación ( 17 , 18 and 19 ). Recientemente, también se ha demostrado una relación entre la cistatina C, un marcador renal independiente de edad y género, y la mortalidad tardía ( 20 ). La morbimortalidad a largo plazo por cardiopatía en pacientes con insuficiencia renal importante sigue siendo elevada. La mortalidad es de un 1% por año en pacientes con insuficiencia renal no tratada con diálisis. Después del trasplante renal se documenta una mortalidad anual del 0,54% o unas dos veces más elevada que en la población general. En los pacientes que reciben tratamiento de sustitución renal, la mortalidad cardíaca es responsable de más del 40% de todas las muertes, con una mortalidad cardiovascular de 10 a 30 veces más elevada que la de la población general. La incidencia anual de infarto de miocardio en pacientes en hemodiálisis es del 8%, con una incidencia anual similar de aparición de edema pulmonar o de necesidad de hemofiltración extra. Datos destacados del registro de EE.UU. de 34.189 pacientes de diálisis a largo plazo demuestran que el infarto de miocardio se asocia a una mortalidad del 59% al año, del 73% a los 2 años y del 90% a los 5 años ( 21 ). La función sistólica del VI sigue siendo un importante determinante de la supervivencia. En pacientes que comienzan el tratamiento con diálisis, la disfunción sistólica augura una supervivencia media de aproximadamente 3 años; los desenlaces de los que tienen dilatación o hipertrofia concéntrica del VI son ligeramente mejores. La aparición de insuficiencia cardíaca de novo cuando se está en hemodiálisis se asocia con una supervivencia media de 18 meses ( 8 ).

Volver al principio CAMBIOS METABÓLICOS ASOCIADOS CON LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Visión general El hiperparatiroidismo secundario es un proceso con muchas implicaciones y es muy prevalente tanto en pacientes con IRC como en pacientes con IRCt. La producción reducida de 1,25-(OH)2 D3 y la excreción de fósforo por el riñón aumentan los complejos séricos fósforo-calcio, lo que produce hipocalcemia. Esto regula a la baja la 1 α-hidroxilasa, que es responsable de la conversión renal de 25-(OH) D3 a 1,25-(OH)2 D3 . La calcificación de las arterias coronarias es mayor en IRC y IRCt, pero el mecanismo de esta carga aumentada no

está claro por completo ( 22 ). Cambios en el sistema cardiovascular En modelos animales experimentales se ha observado que la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) se asocia con varios cambios de la estructura y la función cardiovasculares, como un aumento de la fuerza y de la frecuencia de contracción de los miocardiocitos, una elevación de la tensión arterial por aumento del calcio de las células musculares lisas intravasculares, aumento de la concentración de calcio intracelular de los miocardiocitos, aumento de la masa del VI por hipertrofia de los miocardiocitos y fibrosis intersticial, aumento de la aterosclerosis por mayor resistencia a la insulina, depósitos de fósforo y calcio en las paredes vasculares, alteración del metabolismo de las lipoproteínas, hipertensión y aumento de la concentración de calcio en las células musculares lisas intravasculares ( 23 , 24 ). En personas con IRC se ha asociado el hiperparatiroidismo secundario, o sus marcadores, con un aumento del contenido miocárdico de calcio y alteración de la función ventricular sistólica y diastólica ( 25 ). La concentración plasmática de PTH y la disfunción del VI no siempre se normalizan con la paratiroidectomía, lo que sugiere que el hiperparatiroidismo grave de larga duración es irreversible o que otros factores son más importantes que el exceso de PTH ( 23 ). Tratamiento La hiperfosfatemia se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad en estudios observacionales ( 26 ). Las directrices de práctica clínica actuales sugieren mantener los niveles de fósforo entre 3,5 y 5,5 mg/dl mediante restricción dietética y quelantes de fósforo (con y sin calcio). También pueden mejorar el aclaramiento sesiones de diálisis más prolongadas y diálisis diaria nocturna ( 27 ). Además, hipocalcemia, hipercalcemia y un producto calcio-fósforo elevado se han asociado con un aumento del riesgo de mortalidad ( 25 , 26 ). Aunque la hipercalcemia puede estar en relación a la administración de análogos de la vitamina D o de quelantes de fósforo con calcio y la hipocalcemia puede asociarse con el uso de calciomiméticos, las decisiones clínicas sobre cómo tratar estas alteraciones deben tomarse individualmente con cada paciente. La hipocalcemia puede tratarse usando suplementos de calcio o análogos de la vitamina D; la hipercalcemia puede tratarse con la adición de calciomiméticos, la reducción o la interrupción de la dosis de análogos de la vitamina D, o el cambio de quelantes de fósforo que contienen calcio a los que no lo tienen. Aunque el tratamiento de estas alteraciones es complejo, pocos estudios proporcionan evidencia de la asociación entre fármacos sobre los resultados de mortalidad y morbilidad. Entre los quelantes de fósforo, el estudio Treat to Goal demostró un control de la hiperfosfatemia similar en pacientes con IRCt tratados con clorhidrato de sevelámero en comparación con quelantes de fósforo que contienen fósforo ( 28 ). Sin embargo, los pacientes aleatorizados a clorhidrato de sevelámero mostraron reducciones estadísticamente significativas de los índices de calcificación de las arterias coronarias, pero también puede contribuir de manera importante un efecto de este agente sobre los perfiles lipídicos. Tampoco se ha examinado la correlación con la morbimortalidad. En un estudio, el 26% de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association tenía concentraciones séricas bajas de 1,25-(OH)2 D3 ( 29 ). La administración de vitamina D a pacientes con IRC mejoró la función cardíaca ( 30 ). Los efectos de la vitamina D sobre la estructura y la función cardiovasculares incluyen la regresión de la hipertrofia del VI y la reducción de la calcificación de las arterias coronarias ( 31 , 32 ). Aunque se dispone de varios análogos diferentes de la vitamina D, recientes estudios observacionales de cohortes sugieren que el uso de paricalcitol puede asociarse con una mejoría de la supervivencia y una reducción de la morbilidad ( 33 , 34 and 35 ). Estos hallazgos necesitan confirmarse en un estudio aleatorizado prospectivo. ANOMALÍAS DEL PERFIL LIPÍDICO Es frecuente un metabolismo lipídico alterado en pacientes con IRC e IRCt ( 36 ). Las anomalías incluyen las demostradas en pacientes con síndrome nefrótico así como la relación aparentemente paradójica entre lípidos y desenlaces en pacientes con IRCt. Las dos anomalías de los lípidos más frecuentes en el síndrome nefrótico son hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, posiblemente por una reducción de la presión oncótica del plasma ( 36 , 37 ). Por razones que no están claras, aumenta la síntesis hepática de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B y colesterol. Si se aumenta la presión oncótica plasmática con albúmina o dextrano se produce una rápida reducción de los niveles de los lípidos en pacientes nefróticos. Nuevas técnicas sugieren que la disminución del catabolismo, más que la síntesis aumentada de proteínas hepáticas, es fundamentalmente responsable de la hipercolesterolemia en pacientes con síndrome nefrótico ( 38 ). La alteración del metabolismo es responsable principalmente de los niveles elevados de triglicéridos. La cascada, en la que las lipoproteínas de muy baja densidad son convertidas a lipoproteínas de densidad intermedia y luego a LDL por las lipoproteín lipasas, está enlentecida en el síndrome nefrótico ( 39 ). No se han realizado estudios intervencionistas en pacientes con síndrome nefrótico; sin embargo, los pacientes con hiperlipemia persistente de larga evolución tienen un riesgo aumentado de enfermedad ateroesclerótica ( 40 ). El riesgo relativo de muerte por coronariopatía en pacientes nefróticos sin diabetes mellitus puede ser de hasta 5,5 veces ( 41 ). Aunque no está claro el tratamiento óptimo de los pacientes con síndrome nefrótico persistente de larga evolución, un posible tratamiento complementario son los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de la angiotensina ( 42 ). La reducción de la proteinuria observada con estos fármacos puede asociarse con una reducción del 10 al 20% de los niveles plasmáticos de colesterol total y LDL, y de las lipoproteínas(a) ( 43 , 34 ). En pacientes con IRCt e IRC no relacionada específicamente con síndrome nefrótico son frecuentes las anomalías en los lípidos. Aunque

el principal hallazgo es la hipertrigliceridemia, debe tenerse en cuenta la malnutrición en la evaluación de pacientes con concentraciones normales o bajas de colesterol total ( 45 ). Los niveles de triglicéridos pueden estar elevados debido a una disminución del aclaramiento relacionada con una alteración de la composición de los triglicéridos circulantes (enriquecidos con apolipoproteína C-III) y con una reducción de la actividad de la lipoproteín lipasa y de la lipasa hepática de los triglicéridos ( 46 , 47 ). La actividad lipoproteín lipasa puede estar reducida debido a la secreción de PTH o a la retención de un inhibidor de la lipasa circulante ( 48 ). Otras alteraciones de los lípidos incluyen una reducción del colesterol de lipoproteínas de alta densidad y una elevación de la lipoproteína(a) ( 49 , 50 and 51 ). Esto puede acentuarse en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, probablemente en relación con la absorción de glucosa desde la solución de dializado. Las intervenciones terapéuticas para la hipertrigliceridemia incluyen los fibratos; sin embargo, no se ha demostrado ningún beneficio a largo plazo del tratamiento con estos fármacos. Debe destacarse el riesgo aumentado de rabdomiólisis en pacientes con nefropatía. Respecto al tratamiento hipocolesterolemiante y con estatinas tres ensayos han estudiado los efectos a largo plazo en pacientes con IRC o con IRCt. El Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) aleatorizó a pacientes con microalbuminuria y aclaramiento de creatinina de menos del 60% del valor normal ajustado por edad para que recibieran fosinopril frente a placebo y pravastatina frente a placebo evaluando el efecto de ambas medicaciones sobre un desenlace primario de mortalidad cardiovascular y hospitalización por morbilidad cardiovascular ( 52 ). Los pacientes tratados con fosinopril mostraron una incidencia un 40% menor del criterio de valoración primario (hazard ratio [HR] = 0,60, p = 0,01), los pacientes tratados con pravastatina no mostraron una importante reducción similar (HR = 0,87, p = 0,65). En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y IRCt, el estudio Die Deutsche Diabetes Dialyse (4D) aleatorizó a los pacientes para que recibieran 20 mg/día de atorvastatina o placebo, y siguieron a los pacientes para el criterio de valoración primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus ( 53 ). Aunque no hubo diferencias importantes del desenlace entre los grupos de tratamiento respecto al criterio de valoración primario compuesto (riesgo relativo [RR], 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,77 a 1,10; p = 0,37) existieron diferencias entre los grupos de tratamiento cuando se analizó cada episodio por separado. Fue más probable un ictus mortal en los que recibían atorvastatina (RR = 2,03; p = 0,04), y todos los episodios cardíacos fueron menos probables en los pacientes que recibían el fármaco (RR = 0,82; p = 0,03). Por último, para pacientes con IRC está en curso el Study of Heart and Renal Protection (SHARP), que evaluará los efectos del tratamiento hipocolesterolemiante con una combinación de simvastatina y el inhibidor de la absorción del colesterol ezetimida sobre el infarto de miocardio no mortal o la muerte cardíaca, ictus no mortal o mortal, o sobre la revascularización. Las directrices actuales del Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, que aún no han incorporado los resultados de estos dos estudios negativos, recomiendan un objetivo de colesterol-LDL de menos de 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) en pacientes con IRC que usaban modificación dietética, ejercicio, pérdida de peso y tratamiento farmacológico que incluía estatinas. A medida que estén disponibles los resultados del estudio SHARP y que se produzca una interpretación adicional de los resultados de los estudios PREVEND IT y 4D, puede ser necesaria una revaluación de las actuales directrices hipolipemiantes. Hiperhomocisteinemia La hiperhomocisteinemia moderada es un factor de riesgo independiente de coronariopatía reconocido en pacientes con función renal normal ( 53 , 54 ). Se ha visto que las concentraciones de homocisteína están elevadas de dos a cuatro veces en pacientes con IRC, y también se ha asociado la hiperhomocisteinemia con coronariopatía en pacientes con insuficiencia renal (aumento del riesgo de mortalidad del 1% por μmol/l de aumento de la concentración total de homocisteína) ( 55 , 56 and 57 ). El metabolismo de la homocisteína depende de la vitamina B6 , de la vitamina B12 y del ácido fólico. En la insuficiencia renal, la mala nutrición junto con la extracción de vitaminas hidrosolubles por la diálisis pueden explicar, en parte, una tendencia a la deficiencia de estas vitaminas y la alta prevalencia de hiperhomocisteinemia. En poblaciones no IRCt se ha demostrado que el tratamiento con ácido fólico, solo o combinado con vitaminas B6 y B12 , reduce los niveles de homocisteína. Sin embargo, los efectos no han sido tan marcados en pacientes con IRCt y los datos sobre el desenlace son limitados ( 58 ). Un estudio aleatorizó a 510 pacientes con IRCt a 1,5 o 15 mg de ácido fólico para evaluar el efecto de la suplementación sobre la prevención de la mortalidad y de los episodios cardiovasculares a los 24 meses ( 59 ). Las tasas de mortalidad y de episodios cardiovasculares no difirieron entre los grupos de ácido fólico (a los 24 meses: el 43,7% en el grupo de 1 mg, el 38,6% en el grupo de 5 mg y el 47,1% en el grupo de 15 mg; log-rank p = 0,47). Además, un reciente estudio a gran escala de folato y vitamina B6 , aunque no llevado a cabo específicamente en una población con nefropatía, no ha podido demostrar ninguna atenuación del riesgo cardiovascular, ni se puede recomendar actualmente el uso rutinario de estos fármacos.

Volver al principio PERICARDITIS URÉMICA Y ASOCIADA A DIÁLISIS La pericarditis asociada a la IRC es responsable del 3 al 4% de todas las muertes en pacientes con IRCt debido a taponamiento, arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca. La pericarditis puede dividirse en dos tipos, principalmente: pericarditis urémica vista en pacientes aún no tratados con diálisis, y pericarditis asociada a la diálisis en pacientes que reciben tandas adecuadas de diálisis de mantenimiento. La pericarditis urémica se observa en el 6 al 10% de pacientes con insuficiencia renal avanzada (aguda o crónica) antes o poco después de iniciar la diálisis ( 60 ). La patogenia es mal comprendida pero puede incluir sobrecarga de líquidos, diátesis hemorrágicas relacionadas con la uremia, serositis, disminución de la actividad fibrinolítica e hiperparatiroidismo. La pericarditis asociada a la diálisis se produce en aproximadamente el 13% de los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento y, en ocasiones, puede verse con diálisis peritoneal crónica ( 61 ). La patogenia puede estar relacionada con una diálisis inadecuada, sobrecarga

de volumen, acumulación de moléculas de tamaño intermedio, malnutrición, hiperparatiroidismo, tratamiento con heparina, infección vírica y, posiblemente, con mecanismos inmunitarios. Clínicamente, estas dos entidades son muy similares. En la pericarditis urémica no se suele observar la típica elevación difusa de ST y de la onda T, y es de suponer que es porque la lesión epicárdica es infrecuente ( 61 ). La mayoría de estos pacientes responde rápidamente a la diálisis, y ésta debe iniciarse en ausencia de compromiso circulatorio o de taponamiento inminente. Debe evitarse la heparina debido al riesgo de hemorragia en el espacio pericárdico. La intensificación de la diálisis suele llevar a la resolución de la pericarditis en 1 a 2 semanas ( 62 ). Se han probado tratamientos antiinflamatorios y con corticoides sistémicos con éxito limitado. El drenaje quirúrgico puede ser necesario antes de iniciar la diálisis si el derrame es suficientemente grande (mayor de 250 ml calculado por ecocardiografía) o puede ser obligatorio cuando aparece taponamiento manifiesto, y es el tratamiento de elección si aumenta de tamaño o si no se resuelve después de una prueba de intensificación de la diálisis.

Volver al principio DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA Diagnóstico La anamnesis sigue siendo la piedra angular del diagnóstico de coronariopatía en pacientes con IRCt. Sin embargo, la capacidad física reducida y las enfermedades concurrentes importantes oscurecen a menudo las manifestaciones clínicas. De manera similar, la interpretación específica del electrocardiograma (ECG) en reposo o de esfuerzo/con ejercicio está limitada, a menudo, por cambios relacionados con la presencia de hipertensión de larga duración, hipertrofia del VI y anomalías electrolíticas, que comprometen su utilidad diagnóstica para descartar isquemia miocárdica importante en pacientes con insuficiencia renal. Marcadores de necrosis miocárdica En pacientes con insuficiencia renal importante son frecuentes las elevaciones de los marcadores de necrosis miocárdica en ausencia de isquemia clínica. Estas elevaciones de los marcadores no parecen estar relacionadas con el tipo de diálisis (diálisis peritoneal frente a hemodiálisis) o con el nivel de uremia, sino que pueden deberse a una reducción del aclaramiento renal de los fragmentos de degradación ( 63 ). En pacientes dependientes de la diálisis, la troponina es detectable en un 30 a un 50% de los pacientes, según la prueba utilizada, y con menor frecuencia en pacientes con alteración renal crónica que no necesitan diálisis (10-20%). Se han correlacionado las elevaciones de troponina T e I con un aumento de la masa muscular del VI, así como con un aumento de los índices de calcio coronario por TC ( 64 , 65 and 66 ). En pacientes dializados, se detectan elevaciones de la creatincinasa (CK)-MB, con menor prevalencia en estudios prospectivos (< 10%). Los niveles séricos de mioglobina tienen una limitada utilidad diagnóstica debido a su presencia en el músculo esquelético y a su reducido aclaramiento renal.

Figura 34C.1. Relación entre la muerte o el infarto de miocardio a los 30 días con la disminución del aclaramiento de creatinina. Observaciones del Global Utilization of Strategies to open Occluded arteries (GUSTO) IV. (Fuente: adaptado con permiso de Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, et al. Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes, with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002;346:2047-2052.) Herramientas de imágenes En el contexto de reducciones importantes de la función renal, las elevaciones asintomáticas de la troponina T o I y de la CK-MB presagian un aumento del riesgo de mortalidad y de episodios cardiovasculares. En pacientes con nefropatía crónica sin síntomas de SCA, un análisis acumulado de 31 estudios sugiere que la troponina I (> 0,15 ng/ml) tiene una mayor sensibilidad para SCA (> 95%) y se asoció una troponina T elevada (> 0,1 ng/ml) con un aumento del índice de probabilidad de mortalidad de 12 a 24 meses de 4,5 (IC del 95%, 2,9-7,1) ( 67 ). En pacientes con SCA, las elevaciones de la troponina T sérica se asocian con un aumento de la mortalidad y con infartos de miocardio recurrentes en todos los grados de afectación renal ( Fig. 34C.1 ) ( 68 ). Además, en pacientes renales con elevación de la troponina, las elevaciones concurrentes de proteína C reactiva presagian un riesgo incluso mayor de mortalidad por todas las causas ( 69 ). Aún se debe definir claramente con la troponina I o T si el grado de elevación de la troponina se asocia con una gradación del riesgo de mortalidad. No se ha establecido la utilidad de la troponina para evaluar el desenlace después de una intervención coronaria ( 70 ). Gammagrafía con talio Los informes iniciales que demostraron una reducción de la sensibilidad, especificidad y utilidad clínica de la gammagrafía con talio para el diagnóstico de la coronariopatía y para la estratificación de riesgo antes del trasplante renal pueden atribuirse a una elevada prevalencia de pruebas inadecuadas como resultado de una tolerancia al ejercicio reducida, a una respuesta inadecuada de la frecuencia cardíaca, a un bloqueo β simultáneo y a hipertrofia del VI ( 71 ). Más recientemente se ha asociado su mejor utilidad diagnóstica con pruebas con dipiridamol o dipiridamol-ejercicio combinado en algunos estudios. Es de destacar que Dahan et al ( 72 ) demostraron una sensibilidad del 92%, una especificidad del 89% y un valor predictivo positivo del 71% con gammagrafía con talio con dipiridamol-ejercicio en pacientes sometidos a hemodiálisis. En este estudio, el valor predictivo negativo de una gammagrafía normal fue del 91% durante 2,8 años de seguimiento ( 72 ). Ecocardiografía de esfuerzo La ecocardiografía de esfuerzo (con o sin dobutamina) ha demostrado ser útil para el diagnóstico de coronariopatía en pacientes con nefropatía terminal y para la estratificación de riesgo de los candidatos a trasplante renal. Los estudios iniciales documentaron una

sensibilidad del 95% y una especificidad del 89% para la detección de coronariopatía en candidatos a trasplante renal; una prueba normal predecía una supervivencia sin eventos a los 12 meses del 97% ( 73 , 74 ). Esta investigación también parece ser eficiente para la estratificación del riesgo en pacientes sometidos a trasplante renal ( 75 ). También se ha comprobado la utilidad en la población de diálisis. En comparación con una supervivencia sin eventos del 84% observada en pacientes sin isquemia, se documentó una supervivencia sin eventos del 66% durante una media de seguimiento de 38 meses en pacientes con insuficiencia renal terminal con isquemia en la ecocardiografía con dobutamina. De manera importante, este estudio observó un aumento destacado de los episodios después de 2 años en pacientes sin isquemia inicial, destacando potencialmente la duración de la información pronóstica proporcionada por las pruebas diagnósticas en estos pacientes con coronariopatía agresiva ( 76 ). Angiografía y nefropatía inducida por contraste Las indicaciones de la angiografía coronaria en esta población son similares a las de la población general. Sin embargo, en el paciente con afectación renal importante no tratado con sustitución renal, el riesgo adicional de nefropatía inducida por contraste (NIC) requiere una consideración y preparación cuidadosas. Sólo se debe realizar un angiografía coronaria cuando la información que proporcione sea vital para la planificación del tratamiento posterior. La NIC es una causa importante de insuficiencia renal aguda intrahospitalaria y se asocia claramente con un aumento de la incidencia de diálisis permanente y de mortalidad tardía. Dependiendo de las enfermedades concomitantes asociadas, esta complicación es descrita en alrededor del 5 al 10% de los pacientes con afectación renal importante que son sometidos a angiografía coronaria ( 77 , 78 ). El volumen total de contraste, una creatinina basal elevada, aloinjertos renales funcionantes, nefrotoxinas concomitantes como antiinflamatorios no esteroideos y la insuficiencia cardíaca se asocian con un aumento del riesgo de esta complicación ( 79 ). La diabetes mellitus es un potente factor de riesgo para la aparición de NIC, aunque la mayor parte de este riesgo está relacionada con la presencia de nefropatía diabética asociada. En pacientes diabéticos con disfunción renal simultánea, el riesgo es aproximadamente cuatro veces el de los diabéticos sin disfunción renal documentada ( 80 ). No se ha definido claramente el mecanismo exacto de la NIC. Se han observado efectos tóxicos directos sobre el epitelio tubular renal proximal y sobre la función mitocondrial ( 81 ). En la diabetes se ha observado una hiperfiltración glomerular con desigualdad entre perfusión y filtración, produciendo una agresión hipóxica a la médula renal, que puede ayudar a explicar la susceptibilidad de estos pacientes a la NIC ( 82 ). La liberación endotelial aumentada de endotelina-1 puede tener un papel en esta respuesta, y la liberación de endotelina aumentó con medios de contraste iónicos con respecto a los no iónicos ( 83 ). Otros posibles mecanismos contribuyentes incluyen un aumento de la rigidez de los hematíes y marginación de los leucocitos que afectan a la viscosidad de la sangre y a la reología dentro de la vasculatura renal. Clínicamente, la NIC se manifiesta como un aumento de la creatinina sérica, que se produce de 24 a 48 horas después de la angiografía, que alcanza su máximo en 3 a 5 días, y que se resuelve lentamente en 7 a 10 días. La oliguria es frecuente en pacientes con reducción de la función renal basal. Además, la excreción urinaria de sodio es baja, al igual que la excreción fraccional de sodio (< 1). También se observan con frecuencia un nefrograma persistente en la radiografía simple de abdomen y una atenuación cortical renal en la TC durante más de 24 horas. Hasta un 50% de los pacientes necesita diálisis permanente. La hidratación con suero salino normal sigue siendo la estrategia de utilidad comprobada para reducir la incidencia de NIC. El aumento de la diuresis con furosemida o manitol no es más beneficioso que la simple hidratación salina, pero forzar la diuresis con infusión intravenosa de cristaloides, furosemida o manitol, con dopamina o sin ella, también puede reducir el riesgo de NIC si puede conseguirse un alto nivel de diuresis ( 84 , 85 ). Sin embargo, se debe tener cuidado en los pacientes con reducción de la función cardíaca. El uso rutinario de dopamina no se asocia con un menor riesgo de NIC en grupos de alto riesgo ( 86 ). La evidencia con teofilina, como antagonista de la adenosina, es alentadora pero no concluyente ( 87 ). Se ha investigado ampliamente la N-acetilcisteína como tratamiento para prevenir la NIC. Este fármaco actúa probablemente como antioxidante y produce vasodilatación intrarrenal mediada por óxido nítrico. Las dosis estudiadas incluyen 600 mg dos veces al día durante 48 horas, empezando el día anterior a la angiografía, y también se han descrito pautas intravenosas ( 88 ). Los metaanálisis de estos estudios con N-acetilcisteína sugieren un beneficio global, pero estos análisis están limitados por una heterogeneidad importante del diseño del estudio ( 89 , 90 ). Otras posibles estrategias posiblemente beneficiosas incluyen la prehidratación con bicarbonato sódico y el pretratamiento con dosis elevadas de ácido ascórbico (3 g/día) ( 91 , 92 ). Aunque los resultados de estos estudios son alentadores, es necesario confirmarlos con estudios que los corroboren. En pacientes con función renal reducida, los medios de contraste con baja osmolaridad parecen ir asociados con una reducción de la incidencia de NIC, cuando se consideran los datos colectivamente ( 93 ). No se observaron diferencias cuando se estudiaron pacientes con función renal normal. De manera similar, la ionicidad parece tener un impacto sobre la aparición de NIC, nuevamente con predominio en pacientes con insuficiencia renal ( 80 ). Así pues, se recomienda usar medios no iónicos de baja osmolaridad en pacientes con afectación renal y riesgo importante de NIC. Algunos estudios sugieren que el iodixanol, dímero no iónico de baja osmolaridad, se asocia con tasas más bajas de NIC que el iohexol, monómero no iónico de baja osmolaridad ( 79 ). Sin embargo, pequeñas comparaciones con otros medios de contraste monoméricos han demostrado pocas diferencias. Independientemente del medio de contraste utilizado, limitar la dosis de contraste en estos pacientes sigue siendo una práctica clínica importante.

Eliminación y modificación de la Evidencia en pacientes con afectación renal dosis

TRATAMIENTOS USADOS EN SCA

Ácido No se recomienda Datos observacionales sugieren una eficacia comparable, algunos estudios muestran un aumento de acetilsalicílico reducir la dosis la hemorragia (102)

No se recomienda Tienopiridinas reducir la dosis; Clopidogrel rápida No hay datos específicos actualmente Ticlopidina metabolización hepática

Heparina no fraccionada

No se recomienda reducir la dosis: No hay datos específicos actualmente eliminación renal a dosis altas

Heparina de bajo peso molecular

Se recomienda reducir la dosis y controlar los Se observa una supresión comparable de episodios isquémicos en pacientes tratados de forma niveles del factor conservadora, se ha descrito un aumento de episodios hemorrágicos (184) Xa; depuración por mecanismos renales

Inhibición de la glucoproteína IIb/IIIa Abciximab Tirofibán Eptifibatide

Abciximab (no es Mayor supresión absoluta de episodios isquémicos con aumento moderado de episodios necesario reducir la hemorrágicos asociados con el uso de tirofibán en pacientes con SCA sometidos a tratamiento dosis); tirofibán y agresivo ( 185 ) eptifibatide Se ha observado supresión de episodios isquémicos con pequeños aumentos de los hemorrágicos en (depuración renal, pacientes sometidos a ACP en ensayos y registros clínicos ( 186 , 187 and 188 ). Se han observado se recomienda tasas similares de episodios hemorrágicos en pacientes tratados con abciximab y tirofibán en el reducir la dosis) contexto de ACP (189)

El grado de Inhibidores eliminación renal directos de la varía con los trombina fármacos

Fibrinólisis

Mayor supresión de episodios isquémicos y reducción de episodios hemorrágicos en comparación con heparina en pacientes sometidos a ACP ( 190 ). Supresión comparable de episodios isquémicos y menos episodios hemorrágicos en comparación con heparina e inhibición de la glucoproteína IIb/IIIa en ACP (191). En la actualidad están en marcha estudios sobre bivalirudina en SCA

No se recomienda Estudios retrospectivos sugieren que el tratamiento de reperfusión en pacientes con insuficiencia reducir la dosis renal se asocia con un mejor desenlace (192)

En la actualidad faltan datos controlados adecuadamente

TRATAMIENTOS USADOS EN CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE Y EN INSUFICIENCIA CARDÍACA

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

La eliminación renal varía dependiendo del principio activo

Antagonistas La eliminación de los renal varía

Reducción de la mortalidad y progresión de la nefropatía en pacientes con nefropatía diabética ( 193 , 194 ). Retrasa la progresión de la disfunción renal en la nefropatía hipertensiva (195). Se ha de tener precaución al iniciar el tratamiento en personas mayores, personas con disfunción renal aguda, diabéticos, nefroesclerosis hipertensiva, insuficiencia cardíaca con insuficiencia renal y depleción de volumen, en las que la TFG se mantiene por vasoconstricción arterial eferente

Retraso de la progresión de la nefropatía comparable al observado con inhibición de la ECA ( 196 , 197 ). Se ha demostrado una atenuación de la microalbuminuria independiente del efecto sobre la

receptores de dependiendo del angiotensina principio activo

tensión arterial (198). Aún se han de definir las ventajas sobre la mortalidad en la población con afectación renal. Mismas precauciones que con la inhibición de la ECA

La eliminación renal varía β-bloqueantes dependiendo del principio activo

Datos observacionales sugieren una reducción de la hospitalización y de la mortalidad cardíaca y general en pacientes dializados (199)

Metabolismo hepático (sin Antagonistas recomendaciones del calcio posológicas específicas)

Se han sugerido efectos renoprotectores, pero datos de pequeños estudios muestran resultados contradictorios (200,201). En la actualidad se carece de evidencia que indique efectos sobre la mortalidad o la progresión a diálisis

Digoxina

Reducción de las dosis de carga y de mantenimiento debido a un menor volumen de distribución y a una semivida prolongada. Precaución en hemodiálisis; pueden producirse arritmias inducidas por la Eliminación renal digoxina por las rápidas reducciones de los iones de potasio, magnesio e hidrógeno plasmáticos que del 70% (se provocan concentraciones elevadas de calcio ionizado. Los fragmentos de digoxina-Fab son útiles recomienda reducir para el tratamiento de las arritmias inducidas por digoxina y la eliminación renal del fragmento de la dosis) digoxina-Fab es prolongada. Tanto la digoxina como el fragmento inmunitario Fab son eliminados por HAVC

Nitratos

Metabolismo vascular y hepático En la actualidad no se dispone de datos específicos (no se recomienda reducir la dosis)

Metabolismo Inhibición de En pacientes con afectación renal de leve a moderada parece ser comparable a la población general y hepático (no se la HMG CoAse ha asociado con una reducción de la mortalidad ( 202 , 203 ). En pacientes renales, recomienda reducir reductasa comparaciones aleatorizadas sugieren una pequeña ventaja, si es que la hay (52,53) la dosis)

ACP: angioplastia coronaria percutánea; HAVC: hemofiltración arteriovenosa continua; IECA: enzima conversora de la angiotensina; SCA: síndromes coronarios agudos; TFG: tasa de filtración glomerular.

Tratamiento Tratamiento médico El tratamiento médico de la cardiopatía isquémica y de la insuficiencia cardíaca en pacientes con alteraciones renales importantes es análogo a las directrices desarrolladas para la población general, aunque varios aspectos merecen especial consideración. La anemia contribuye a la isquemia del miocardio, y altera el equilibrio entre el aporte de oxígeno y su demanda. Al disminuir el aporte de oxígeno, la anemia también contribuye a un aumento del trabajo cardíaco mediante sobrecarga de volumen, reducción de los tiempos de llenado coronario y reducción de la reserva vasodilatadora. La corrección de la anemia urémica con eritropoyetina mejora el rendimiento cardíaco y reduce la angina a corto plazo, aunque no se ha observado ninguna reducción de los episodios cardíacos mortales o no mortales y puede existir un exceso de riesgo ( 94 , 95 ). El hiperparatiroidismo también produce un aumento del contenido de calcio miocardiocítico, con repercusión sobre el metabolismo oxidativo del miocardio y aumento de la susceptibilidad de los miocitos a la lesión ( 96 ). El valor de un control riguroso del metabolismo del calcio sobre los criterios de valoración cardíacos requiere un estudio prospectivo. La evidencia observacional también pone de manifiesto una infrautilización de tratamientos probados en esta población. Entre los pacientes que presentan SCA sin elevación del ST, los que tienen insuficiencia renal es menos probable que reciban tratamiento invasivo, aunque se aprecia un aumento del riesgo de episodios hemorrágicos en los pacientes tratados de forma invasiva ( 97 , 98 and 99 ). En el contexto del infarto agudo de miocardio, siguen infrautilizados el tratamiento trombolítico, el ácido acetilsalicílico, los β-bloqueantes y los IECA ( 100 , 101 and 102 ). Se han hecho observaciones similares en pacientes con insuficiencia cardíaca a pesar de la eficacia comparable de estos fármacos ( 103 ). Sin embargo, en la actualidad se carece de la evidencia específica que apoye la eficacia de muchos de los tratamientos usados para tratar la cardiopatía en pacientes con disfunción renal, en especial tratamientos como antiarrítmicos e inotrópicos. En la Tabla 34C.1 se presenta la evidencia a favor del uso de los tratamientos prescritos habitualmente. Además de la infrautilización de tratamientos está el problema de la dosificación inadecuada de los fármacos en estos pacientes en quienes, a menudo, se aprecia insuficientemente la alteración de la función renal. Una revisión de la literatura de los episodios adversos

relacionados con la prescripción indica que los fármacos cardiovasculares son las medicaciones implicadas con mayor frecuencia en episodios adversos, y que la dosificación inadecuada es la forma de error más frecuente ( 104 ). Por consiguiente, no se puede subestimar la importancia de las determinaciones precisas de la función renal, utilizando el aclaramiento de creatinina calculado y ajustando adecuadamente la dosificación de los medicamentos cardiovasculares en presencia de una función renal reducida. Indicaciones de revascularización Los principios de la revascularización en pacientes con alteración renal son similares a los de los pacientes sin patología renal, aunque el impacto de la nefropatía sobre los desenlaces a corto y a largo plazo merece una cuidadosa consideración ( 14 , 105 ). Aunque la elección entre las estrategias de revascularización sigue siendo polémica, a veces, en la población general, los malos resultados a largo plazo asociados con la angioplastia coronaria percutánea (ACP) han hecho que muchos recomienden la cirugía de derivación coronaria como la estrategia preferida en pacientes con importante alteración renal ( 106 , 107 and 108 ). Un reciente análisis de la base de datos del United States Renal System dio a conocer un aumento del riesgo de mortalidad hospitalaria en pacientes sometidos a cirugía con injerto de la arteria mamaria interna en comparación con pacientes con stent coronario (el 5 frente al 2,3%). Sin embargo, al evaluar la muerte cardíaca o el infarto de miocardio a largo plazo, la cirugía con arteria mamaria interna se asoció con un riesgo significativamente menor de episodios tardíos (HR, 0,52; IC del 95%, 0,37-0,73) en comparación con angioplastia coronaria transluminal percutánea, y un beneficio menos marcado en comparación con el stent coronario (HR, 0,90; IC del 95%, 0,69-1,17) ( 108 ). Se necesita una mayor evaluación de las ventajas relativas en pacientes con afectación renal menos avanzada. Además, se está a la espera de los resultados de estudios prospectivos diseñados adecuadamente para ver si la continua evolución de las estrategias de revascularización mecánica, específicamente los stents coronarios liberadores de fármacos, puede llenar el hueco entre la revascularización quirúrgica y la percutánea. Angioplastia coronaria percutánea A pesar de las mejoras de los resultados de los procedimientos con tecnología más moderna, los desenlaces de la ACP en pacientes con nefropatía moderada y grave siguen siendo inferiores a los de la población general, y persiste una tasa elevada de episodios adversos importantes hospitalarios isquémicos y hemorrágicos ( 109 , 110 ). A largo plazo, la angina recurrente, el infarto de miocardio, la revascularización de los vasos diana y la mortalidad siguen siendo un importante problema en estos pacientes ( 15 , 111 , 112 ). Los factores que contribuyen a estos episodios adversos incluyen un mayor grado de estenosis residual, menos éxito del procedimiento, menor tamaño de los vasos, la calcificación extensa que refleja la ateromatosis difusa y una tendencia protrombótica ( 113 , 114 , 115 and 116 ). Además, los pacientes que muestran una disminución de la función renal después de la ACP sufren un aumento del riesgo de mortalidad tardía aun cuando la creatinina basal sea normal ( 117 , 118 ). En datos observacionales de pacientes con creatinina basal mayor de 1,5 mg/dl sometidos a ACP, el stent coronario parece asociarse con una mejoría de la tasa de éxito del procedimiento y con una reducción de muerte, infarto de miocardio o revascularización a largo plazo ( 119 ). Sin embargo, también se ha asociado el stent coronario con una tasa más elevada de episodios cardíacos hospitalarios en comparación con la angioplastia con balón (stent 11 frente al 5% en la angioplastia coronaria transluminal percutánea) en pacientes de diálisis. En este estudio fue necesaria la revascularización de los vasos diana en el 22% de los pacientes dependientes de diálisis sometidos a stent, una tasa que fue comparable con la de una población contemporánea sin insuficiencia renal, pero la mortalidad tardía y la progresión de la enfermedad tuvieron como resultado una mala supervivencia tardía sin eventos ( 116 ). Los datos observacionales que comparaban a 1.080 pacientes con liberadores de sirolimus con stents metálicos demostraron una reducción de la revascularización de los vasos diana (HR, 0,59; IC del 95%, 0,39-0,90; p = 0,01), pero sin reducción de la mortalidad al año ( 120 ). Está por aclarar si la revascularización basada en stents liberadores de fármacos e inhibición GP IIb/IIIa ofrece resultados comparables a los de la cirugía de derivación coronaria. Cirugía de derivación coronaria Está bien establecido el impacto pronóstico adverso de la insuficiencia renal en los desenlaces tras la cirugía de derivación coronaria, y se extiende hasta incluir a los pacientes con disfunción renal moderada (creatinina > 2,0 mg/dl) ( 121 ). Se ha observado un riesgo de mortalidad aumentado tres veces en pacientes con insuficiencia renal más avanzada ( 122 ). Además de una mayor prevalencia de factores de riesgo, como coronariopatía extensa, disfunción del VI, diabetes e infarto de miocardio previo, el BUN elevado parece conferir un aumento del riesgo de mortalidad perioperatoria y un gasto cardíaco postoperatorio bajo. El riesgo de mortalidad asociado con el BUN se puede atribuir, en parte, a la presencia de procesos comórbidos asociados, como disfunción plaquetaria inducida por la uremia y trastornos hidroelectrolíticos y acidobásicos que contribuyen a insuficiencia cardíaca y arritmias perioperatorias. La depresión de la función inmunitaria también aumenta la tasa de infección. Estos pacientes sufren un aumento de la incidencia de ventilación prolongada, mediastinitis e ictus, contribuyendo a un aumento en las estancias en cuidados intensivos y en el hospital, así como a una tasa de mortalidad hospitalaria que oscila entre el 4 y el 14%, aproximadamente tres veces la observada en la población general. Se ha asociado la circulación extracorpórea con un deterioro de la función renal, que conduce a la tasa de diálisis permanente del 26% observada en una serie de pacientes con afectación renal de leve a moderada tras cirugía de derivación coronaria ( 123 ). Sin embargo, de manera importante, en una serie grande de pacientes la necesidad de diálisis postoperatoria se asoció con una tasa de mortalidad del 64% ( 124 ). También se ha observado un deterioro de la función renal relativamente pequeño en pacientes con trasplante renal ( 125 ). Además, la combinación de cirugía de derivación coronaria y cirugía valvular parece asociarse con un riesgo incluso mayor de mortalidad hospitalaria, y la presencia de insuficiencia cardíaca antes de la cirugía de derivación coronaria se asocia con un riesgo de mortalidad tardía aumentado de tres a cuatro veces ( 126 , 127 ). En algunos centros se practica el uso de diálisis peritoneal o de hemodiálisis el día anterior a la intervención y después de la operación. También se ha sugerido minimizar los cambios de fluidos y los trastornos electrolíticos durante el procedimiento mediante diálisis

intraoperatoria. De forma similar, los avances de las técnicas operatorias y el mayor uso de injertos arteriales pueden ser beneficiosos para estos pacientes de alto riesgo. En la actualidad, varios estudios publican menos deterioro de la función renal y tasas más bajas de mortalidad hospitalaria en pacientes sometidos a cirugía “off-pump” frente a los sometidos a cirugía «onpump» ( 128 , 129 and 130 ).

Volver al principio TRASPLANTE RENAL La incidencia de coronariopatía en pacientes sometidos a trasplante renal está aumentada y se asocia con una mayor mortalidad, especialmente en grupos de alto riesgo ( 131 ). La estratificación de riesgo y subsiguiente revascularización parece reducir los episodios cardíacos a largo plazo ( 132 ). Por consiguiente, está justificada una estrategia diagnóstica en estos pacientes. Se recomienda la angiografía coronaria para el cribado de coronariopatía, dada su prevalencia en esta población. Sin embargo, las estrategias que identifiquen grupos de riesgo bajo e intermedio en pacientes asintomáticos pueden permitir que algunos pacientes puedan llegar a un trasplante sin estudios invasivos ( 133 ). Los pacientes considerados de riesgo intermedio incluyen los mayores de 50 años o los pacientes con diabetes en ausencia de cardiopatía clínica, y pueden justificar investigaciones iniciales no invasivas. En un metaanálisis de 12 estudios (ocho de gammagrafía con talio y cuatro de cardiografía de estrés con dobutamina) se observó un riesgo de infarto de miocardio aumentado significativamente (RR, 2,73; IC del 95%, 1,25-5,97; p = 0,01) y de muerte cardíaca (RR 2,92; IC del 95%, 1,66-5,12; p< 0,001) en pacientes que esperaban trasplante renal o pancreatorrenal con una prueba con resultado isquémico ( 134 ). En pacientes de riesgo intermedio o alto con pruebas invasivas equívocas puede estar justificada la angiografía coronaria ( 135 ). Los pacientes menores de 45 años, sin antecedentes de tabaquismo, sin diabetes durante más de 25 años y sin cambios ECG del ST-onda T, y, además, sin cardiopatía clínica, parecen tener menos riesgo de coronariopatía, y puede ser seguro el trasplante sin investigación cardíaca previa ( 133 ). Tratamiento de la coronariopatía antes del trasplante renal Hemodiálisis Las consecuencias hemodinámicas agudas de la hemodiálisis y los efectos a largo plazo de la diálisis renal tienen un impacto sobre la enfermedad cardiovascular. Ese debate se centra fundamentalmente en el elemento intradialítico de la interacción entre la diálisis y la cardiopatía, destacando las consideraciones especiales necesarias para suministrar diálisis a pacientes con enfermedad cardiovascular. Preocupaciones hemodinámicas La hemodiálisis altera la composición y el volumen tanto intracelulares como extracelulares. Estas alteraciones pueden tener los efectos hemodinámicos de hipotensión, disritmias e isquemia. La hipotensión es la complicación más frecuente del tratamiento con hemodiálisis. La ultrafiltración del líquido intravascular durante la hemodiálisis reduce el volumen plasmático, produciendo una disminución del gasto cardíaco y de la tensión arterial. Sin embargo, la hipotensión no es simplemente un reflejo de la ultrafiltración y de su tasa de eliminación. Hay varios otros factores y procesos importantes en la hipotensión asociada a la diálisis incluyendo la tasa de llenado plasmático, los factores relacionados con el dializado, los factores de membrana de la diálisis y la función autónoma y cardíaca. La tasa de llenado plasmático es el ritmo al que se restaura el volumen plasmático extraído por ultrafiltración desde los compartimentos intracelular y de líquido intersticial. Aunque hay una gran variación entre pacientes, el tamaño del componente intersticial tiene una relación directa con las tasas de llenado ( 136 ). Un mecanismo que dirige la tasa de llenado plasmático es el aumento de la presión oncótica intravascular secundaria a la extracción de líquido hipotónico por ultrafiltración ( 137 ). Por consiguiente, los pacientes con concentraciones bajas de proteínas plasmáticas están predispuestos a hipotensión durante la diálisis ( 138 ). Tasas de ultrafiltración más elevadas (necesarias para tratar mayores ganancias ponderales entre diálisis) y la extracción de una mayor carga de soluto contribuyen a la hipotensión. El dializado también puede tener un papel en la hipotensión durante la diálisis. La inclusión de acetato en el dializado como amortiguador reduce la tasa de llenado plasmática y puede tener un efecto inotrópico negativo ( 139 , 140 ). Sin embargo, la sustitución generalizada de acetato por bicarbonato ha evitado en gran parte esta preocupación. La concentración baja de sodio en el dializado se asocia con hipotensión, y el sodio elevado en el dializado se usa terapéuticamente para la hipotensión durante la diálisis ( 141 , 142 ). Modelar la concentración de sodio en el dializado durante el curso de un tratamiento con diálisis puede ser útil. Los beneficios a largo plazo de estas intervenciones no están claros; la mayoría de los estudios refieren un balance de sodio positivo, reducciones temporales de la hipotensión durante la diálisis, menor reducción de la volemia, y un aumento consiguiente de la sed y del peso corporal ( 141 , 143 ). El aumento de la concentración de calcio en el dializado suele producir un aumento de la concentración sérica de calcio ionizado y una mejor contractilidad del VI ( 144 , 145 ). La hipotensión durante la diálisis es menos frecuente con magnesio del dializado bajo. Otros factores influyen sobre la tensión arterial, como anemia, interacciones de membrana y la temperatura del dializado. En pacientes anémicos los episodios hipotensivos durante la diálisis se reducen de manera significativa después de una transfusión ( 146 ). Aunque el tema de la biocompatibilidad y la hipotensión es polémico, se planteó a partir de la observación de que la hemofiltración se asocia con una mayor estabilidad hemodinámica que la hemodiálisis ( 147 ). Aunque los datos sugieren que el uso de las membranas de diálisis consideradas biocompatibles puede asociarse con menos hipotensión, este hallazgo no es constante en todos los estudios ( 148 , 149 ). El mantenimiento de la temperatura central durante la ultrafiltración aislada y la hemodiálisis optimiza la estabilidad hemodinámica durante la diálisis ( 150 ).

El sistema nervioso autónomo debe proporcionar un aumento de la resistencia vascular sistémica durante la ultrafiltración ( 151 ). Los pacientes con enfermedad cardiovascular pueden ser más propensos a la hipotensión si sus mecanismos compensadores simpáticos ya están al máximo o si el uso de algunos medicamentos, como los β-bloqueantes o los IECA, compromete aún más los mecanismos compensadores. En pacientes con IRCt la hipotensión puede ser también un signo precoz de pericarditis o de derrames pericárdicos. El tratamiento de la pericarditis suele incluir aumentar la tasa de diálisis, pero los grandes derrames pueden beneficiarse de más drenaje; la ultrafiltración agresiva puede predisponer aún más a estos pacientes a la hipotensión y al colapso cardiovascular ( 152 ). Además, el 70% de los pacientes con incidentes en la hemodiálisis tienen hipertrofia del VI ( 7 ). La hipertrofia del VI se asocia con una distensibilidad reducida del VI, y una reducción rápida de la precarga altera el llenado del VI. En estos pacientes se han sugerido modalidades que usen mayores duraciones, como el tratamiento de diálisis continua o la diálisis peritoneal ( 153 ). Arritmias Las arritmias se observan frecuentemente en pacientes durante la hemodiálisis ( 154 ). La etiología de las arritmias durante la diálisis puede estar relacionada con cambios hídricos, acidobásicos o electrolíticos. Los pacientes con IRCt e hipertrofia del VI o después de una revascularización coronaria tienen un riesgo significativamente aumentado de muerte súbita; hasta un 75% de tales muertes son atribuibles a fibrilación ventricular ( 155 ). El dializado de bicarbonato se asocia con una menor frecuencia de arritmias que el dializado de acetato ( 156 ). La hipopotasemia precipita arritmias y los pacientes que toman digoxina son más susceptibles ( 157 ). La prevención de la hipomagnesemia también puede reducir las extrasístoles ventriculares durante la diálisis. Isquemia Las fluctuaciones de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca durante la diálisis pueden producir alteraciones de la perfusión coronaria. La hipoxemia y una resistencia vascular sistémica reducida son problemas frecuentes durante la diálisis que agravan la isquemia ( 158 ). La presencia de hipertrofia del VI y de coronariopatía en pacientes sometidos a hemodiálisis puede socavar aún más la reserva coronaria. La isquemia durante la diálisis puede complicarse por la repentina liberación de adenosina, que agrava aún más la hipotensión. El dolor torácico durante la diálisis puede estar relacionado con la enfermedad isquémica, pero otras etiologías incluyen las reacciones a los dializadores (membranas) o productos químicos necesarios para la esterilización o el procesado, como el óxido de etileno. La depresión durante la diálisis del ST del ECG predice morbilidad cardíaca futura ( 159 ). A los pacientes con isquemia recurrente se les debe prescribir una restricción hídrica estricta para minimizar los requisitos de ultrafiltración. Aunque la continua vigilancia de la volemia tiene ventajas teóricas para minimizar la isquemia, un ensayo aleatorizado no demostró ningún beneficio para la morbilidad ni para la mortalidad en pacientes de hemodiálisis no seleccionados por la presencia de cardiopatía ( 160 ). A la luz de estos hallazgos debe considerarse su uso en pacientes en hemodiálisis con enfermedad isquémica. Las fístulas arteriovenosas se asocian con hipertrofia y aumento del tamaño cardíacos en pacientes con IRCt ( 161 ). No está clara la extensión en la que contribuyen a la insuficiencia cardíaca de alto gasto ya que es infrecuente la aparición de insuficiencia cardíaca. Diálisis peritoneal En pacientes con disfunción sistólica importante del VI se ha recomendado la diálisis peritoneal como tratamiento de elección. Como las variaciones de los líquidos se producen gradualmente, se mantiene un estado de volumen más constante. Además, se evita la necesidad de una fístula AV con su consiguiente estado de alto gasto ( 161 ). Aunque la naturaleza intermitente de la hemodiálisis puede contribuir a un aumento de la tasa de muerte súbita y cardíaca al comenzar el ciclo de tratamiento, las muertes súbitas cardíacas se distribuyen de manera más uniforme en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ( 162 ). La diálisis peritoneal se asocia con una gran absorción de glucosa a través de la membrana peritoneal, lo que puede contribuir a un metabolismo anómalo de la glucosa y de la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, reducción de la sensibilidad periférica a la insulina e hiperlipemia ( 163 , 164 ). Estos factores pueden contribuir a la aparición y a la progresión de aterogénesis. La hiperinsulinemia y la hiperlipemia son factores importantes a considerar en pacientes con enfermedad ateroesclerótica preexistente y deben ocupar algún lugar, al menos, en la selección de la modalidad ( 165 ). También puede tener un papel en la génesis y en la progresión de la enfermedad cardiovascular la glucosilación no enzimática de las proteínas en la cavidad peritoneal, con la resultante formación de productos terminales avanzados de la glucosilación ( 166 ). Esas preocupaciones han contribuido a la aparición de soluciones alternativas de diálisis peritoneal, como las soluciones con aminoácidos. Trasplante Aunque se considera que el trasplante es el tratamiento de elección para la IRCt y se ha asociado con regresión de la enfermedad cardiovascular y, en especial, de la hipertrofia del VI, la enfermedad ateroesclerótica sigue siendo una causa principal de morbimortalidad en receptores de trasplante ( 62 , 167 ). Recientemente, se ha publicado que la mortalidad a los 2 años tras infarto de miocardio en receptores de trasplante es del 33,6% ( 168 ). La creciente prevalencia de enfermedad ateroesclerótica en la población trasplantada puede estar relacionada con el aumento de edad y con la creciente proporción de diabéticos sometidos actualmente a trasplante. Sin embargo, hay varios factores relacionados específicamente con los tratamientos inmunosupresores que predisponen a la aparición y a la progresión de cardiopatía ateroesclerótica. Los inhibidores de la calcineurina, la reducción del flujo sanguíneo renal y el aumento de la resistencia vascular sistémica se asocian con

hipertensión ( 169 , 170 ). Esto se ha relacionado con enfermedad ateroesclerótica acelerada mediante mecanismos como la inducción de proteínas de choque térmico, que aumentan la sensibilidad endotelial, y la alteración del remodelado vascular cardíaco ( 171 , 172 and 173 ). Se ha visto que estos fármacos potencian los efectos ateroescleróticos de la hiperlipemia en ratones y que aumentan la oxidación de LDL en seres humanos ( 174 , 175 ). El sirolimus (rapamicina), un antibiótico macrólido triénico, se asocia con hiperlipemia e hipercolesterolemia dosis-dependiente, como resultado de la inhibición de la lipoproteín lipasa ( 176 ). Se observó hipertrigliceridemia mayor de 454 mg/dl en el 75% de los pacientes de un estudio en el que se añadió sirolimus a pautas basadas en ciclosporina ( 177 ). Una reducción de las concentraciones mínimas produjo una vuelta al estado previo al tratamiento después de 6 meses. También se han descrito anomalías electrolíticas con este fármaco ( 178 , 179 and 180 ). La aparición de diabetes mellitus posterior al trasplante se asocia con el uso de corticoides, ciclosporina y tacrolimus, y puede contribuir de manera importante al aumento de riesgo cardiovascular ( 181 ). El tacrolimus suprime la producción de insulina en las células β pancreáticas, y se ha asociado la introducción de tacrolimus con una incidencia significativamente más elevada de este problema ( 182 , 183 ).

Volver al principio FUTURO Las interacciones entre cardiopatía e insuficiencia renal son complejas. Es bien conocida la gran contribución que los trastornos cardíacos añaden a la morbimortalidad de los pacientes con grados avanzados de insuficiencia. Sin embargo, los cardiólogos clínicos ya no pueden ignorar por más tiempo la asociación entre grados modestos de disfunción renal y los malos desenlaces en el espectro de presentaciones cardíacas frecuentes que incluye SCA, ACP, cirugía de derivación coronaria e insuficiencia cardíaca. Como marcador de riesgo, la función renal reducida, definida arbitrariamente como un aclaramiento de creatinina de menos de 60 ml/min, es más prevalente y más potente que muchos de los novedosos factores de riesgo que están siendo investigados actualmente. Dada la facilidad y el bajo coste con los que puede evaluarse este factor de riesgo, la incorporación de una valoración de la función renal en la evaluación rutinaria de los pacientes con enfermedad cardiovascular debe proporcionar una representación más precisa del riesgo clínico. La principal cuestión, no respondida, respecto a los pacientes con afectación renal es si la fisiopatología subyacente a la cardiopatía es diferente a la observada en pacientes con aclaramiento de creatinina normal, o si la aparición de disfunción renal simplemente potencia una manifestación clínica más agresiva de la misma patología básica. Responder a tales cuestiones ayudaría al desarrollo de nuevas aproximaciones al tratamiento de los pacientes con cardiopatía y nefropatía. A pesar de la prevalencia de afectación renal y de la amplia gama de tratamientos farmacológicos y con instrumentos disponibles para el cuidado de pacientes cardíacos, faltan en la actualidad estudios adecuados bien controlados que evalúen la magnitud de la eficacia y la seguridad relativa de muchos de estos tratamientos. Se necesitan urgentemente estudios aleatorizados controlados específicos centrados en pacientes con varios grados de afectación renal que informen del tratamiento óptimo de estos pacientes de alto riesgo. Sin embargo, aparte del tratamiento de la enfermedad renal y cardiovascular establecidas, son necesarias una mayor concienciación y prevención. Con la creciente prevalencia de diabetes y de síndrome metabólico, junto con la mayor expectativa de vida de la que disfrutan actualmente muchas sociedades industrializadas, son de crucial importancia las estrategias para frenar la evolución de la disfunción renal.

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Capítulo 34D Manifestaciones Cardíacas De Las Enfermedades Neurológicas Kenneth W. Mahaffey Daniel Laskowitz INTRODUCCIÓN Las manifestaciones cardíacas en los trastornos neurológicos son frecuentes y diversas. La comprensión de la fisiopatología de los trastornos neurológicos y cardíacos es esencial para los médicos que cuidan de pacientes con enfermedad cardiovascular y neurológica y para los investigadores que intentan desarrollar tratamientos y estrategias terapéuticas para trastornos que abarcan el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. La importancia de las interacciones entre cardiología y neurología se observa, por ejemplo, en los continuos esfuerzos de colaboración entre cardiólogos y neurólogos en varias áreas clínicas fundamentales, incluyendo la prevención de ictus en la fibrilación auricular, el tratamiento percutáneo en la enfermedad vascular cerebral oclusiva, y el uso de tratamientos trombolíticos y antiplaquetarios en ictus no hemorrágicos. Muchas de estas cuestiones específicas se analizan en otros capítulos. En éste, el objetivo son las manifestaciones cardíacas de sucesos específicos del sistema nervioso central y las anomalías cardíacas asociadas con trastornos neuromusculares hereditarios y adquiridos. MANIFESTACIONES CARDÍACAS EN LOS EVENTOS NEUROLÓGICOS AGUDOS Hace unos 70 años Beattie et al ( 1 ) reconocieron que el sistema nervioso central tiene una influencia en las arritmias cardíacas. Poco después, Aschenbrenner y Bodechtel ( 2 ) describieron anomalías electrocardio-gráficas (ECG) en pacientes jóvenes con lesiones cerebrales y estructura cardíaca presuntamente normal. Se sabe en la actualidad que pueden producirse anomalías ECG en el contexto de anomalías del sistema nervioso central como ictus isquémico, hemorragia intracraneal, convulsiones, cefalea, meningitis, encefalitis y traumatismo craneal. Generalmente, estos rasgos del ECG pueden ser interpretados correctamente en el contexto de enfermedad neurológica conocida o sospechada. Sin embargo, puede producirse el diagnóstico erróneo de cardiopatía primaria y, lo que es más importante, provocar tratamiento inadecuado o retraso del tratamiento adecuado. Se ha hecho un trabajo considerable para intentar comprender la fisiopatología de estas manifestaciones cardíacas. Ictus isquémico agudo Las complicaciones cardiovasculares son muy frecuentes después de un ictus y representan una forma importante de morbilidad. Estas complicaciones pueden ser causadas por la lesión cerebral focal o pueden ser una manifestación de cardiopatía preexistente, lo que es frecuente. Varios estudios han documentado una elevada prevalencia de cambios y arritmias en el ECG en pacientes con ictus isquémico agudo. Entre los cambios ECG frecuentes están la prolongación del QT, anomalías de la onda T, ondas U prominentes y anomalías del segmento ST ( Tabla 34D.1 ) ( 3 , 4 , 5 , 6 and 7 ). Se ha descrito que la prevalencia de coronariopatía asintomática en pacientes con enfermedad vascular cerebral sintomática es de hasta un 28 a un 65% ( 8 , 9 ). Por tanto, la enfermedad vascular cerebral puede ser un marcador de coronariopatía que se hace clínicamente evidente durante el estrés fisiológico del ictus isquémico agudo. Pocos estudios han examinado sistemáticamente trazados antiguos para establecer si los cambios del ECG eran nuevos ( 10 ). Las arritmias también son frecuentes después de un ictus isquémico agudo (ver Tabla 34D.1 ). La fibrilación auricular ha sido descrita con mayor frecuencia, aunque a menudo no está claro si la fibrilación auricular fue la causa del episodio cardioembólico o secundaria al infarto cerebral ( 3 , 10 , 11 ). También se han descrito frecuentemente extrasístoles ventriculares, aunque son claramente infrecuentes los episodios de taquicardia ventricular mantenida. Se ha descrito bloqueo auriculoventricular (AV) y se ha atribuido a la excesiva estimulación vagal ( 12 ). La monitorización intensiva de los pacientes con ictus agudo ha aumentado el reconocimiento de estas arritmias, pero no se ha visto que el tratamiento reduzca la morbilidad o la mortalidad. Como en estos pacientes son infrecuentes las arritmias potencialmente mortales, puede ser difícil demostrar un claro beneficio. Sin embargo, la monitorización cardíaca prolongada puede ser un instrumento diagnóstico útil, y la evaluación rutinaria del ECG puede identificar el 15%, aproximadamente, de pacientes con ictus isquémico agudo que pueden sufrir un infarto de miocardio ( 13 , 14 ). Hemorragia intracraneal Byer en 1947 ( 15 ) describió por primera vez unas ondas T anchas y prolongación del QT en un paciente con hemorragia subaracnoidea. La primera revisión sistemática de ECG en pacientes con hemorragia intracerebral o subaracnoidea se hizo en 1954, y concluyó que la prolongación del QT, el aumento de la amplitud de la onda T y ondas U anómalas eran las anomalías más frecuentes ( 16 ). Otros han descrito cambios similares (ver Tabla 34D.1 ) ( 17 , 18 ).

Cambios electrocardiográficos

Prolongación del QT

Inversión de la onda T

Aumento de la amplitud de la onda T Ondas U prominentes

Elevación del segmento ST

Depresión del segmento ST

Extrasístoles auriculares

Extrasístoles ventriculares

Bloqueo auriculoventricular (primero, segundo y tercer grado)

Bloqueo fascicular

Bloqueos de rama

Arritmias

Taquicardia sinusal

Bradicardia sinusal

Parada sinusal

Asistolia

Taquicardia supraventricular

Marcapasos auricular errante

Fibrilación auricular

Flúter auricular

Taquicardia ventricular

Flúter ventricular

Fibrilación ventricular

Ritmo idioventricular

Torsade de pointes

La incidencia precisa de anomalías ECG específicas no es conocida porque los informes han incluido a pacientes con diversas características clínicas basales y tipos de lesión, pero las tasas varían del 50 al 98% ( 3 , 10 , 17 , 19 ). Aunque no hay una correlación definitiva entre la localización de la hemorragia y cambios ECG específicos, varios estudios han observado una asociación entre hemorragia del lóbulo frontal y prolongación del QT ( 5 , 20 ). La mayor serie comparativa que evaluaba anomalías ECG en pacientes con ictus incluyó a 150 pacientes con ictus y a 150 controles emparejados por edad y género: el 92% de los pacientes con ictus y el 65% de los controles tenían ECG anómalos. Se encontraron ECG anómalos en 43 (98%) de los pacientes con hemorragia intracraneal. Pocos hallazgos ECG caracterizaron a un tipo de ictus en particular. La fibrilación auricular fue significativamente más frecuente en pacientes con embolia cerebral (el 47 frente al 9% para otros tipos de ictus), y la prolonga-ción del QT fue más frecuente en pacientes con hemorragia subarac-noidea (el 71 frente al 39% para otros tipos de ictus). Las ondas U fueron más frecuentes en pacientes con hemorragia intracraneal que en pacientes con otros tipos de ictus (el 25 frente al 8%). Las arritmias ventriculares y supraventriculares así como las anomalías de la conducción han sido bien documentadas en pacientes con hemorragia intracraneal (ver Tabla 34D.1 ). Varias series de observación han descrito arritmias en el 47 al 90% de pacientes ( 10 , 11 , 21 , 22 ) y arritmias graves o potencialmente mortales en el 20 al 50% de pacientes con hemorragia intracraneal ( 21 , 23 , 24 and 25 ). Di Pasquale et al publicaron una exhaustiva evaluación de las arritmias en pacientes con ictus ( 21 ). Se practicaron registros de 24 horas con monitor Holter en 120 pacientes con hemorragia subaracnoidea: 96 de los 107 pacientes (90%) con registros adecuados tenían arritmias ( Tabla 34D.2 ). En general, las arritmias son más frecuentes y graves en pacientes con registros en las primeras 48 horas tras el comienzo de la hemorragia. El intervalo QT c está prolongado más a menudo con arritmias ventriculares malignas. La hipopotasemia es frecuente y las concentraciones de potasio eran significativamente más bajas en pacientes con arritmias ventriculares. Se ha descrito la presencia de arritmias ventriculares malignas o de asistolia como un predictor independiente de mortalidad tras hemorragia intracraneal ( 10 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 and 31 ). Tratamiento de las arritmias en pacientes con hemorragia intracraneal o ictus isquémico El tratamiento de los pacientes con arritmias en el contexto de la hemorragia intracraneal no ha sido estudiado rigurosamente. Dada la elevada incidencia de arritmias, se recomienda la monitorización ECG continua, pero no hay consenso sobre cuándo pararla. Deben monitorizarse detenidamente los pacientes con prolongación del QT, y deben identificarse y corregirse las posibles factores causales, como medicamentos o anomalías electrolíticas. Se ha tratado a pacientes con torsade de pointes con sobrestimulación con marcapasos (overdrive pacing) ventricular o auricular o isoproterenol. También se ha propuesto el bloqueo del ganglio estrellado izquierdo en pacientes con arritmias recurrentes ( 32 ). Hemorragia intracraneal y cambios electrocardiográficos compatibles con infarto agudo de miocardio Se han descrito múltiples casos de pacientes con hemorragia intracraneal y cambios ECG compatibles con infarto agudo de miocardio y anatomía coronaria normal por cateterismo cardíaco o en la autopsia ( 33 , 34 , 35 , 36 , 37 and 38 ). Aunque se trata de una entidad clínica rara, los médicos necesitan ser conscientes de que los cambios ECG y los síntomas compatibles con isquemia o infarto agudo de miocardio pueden coexistir con hemorragia intracraneal, y son esenciales una anamnesis y una exploración física exhaustivas para evitar las consecuencias catastróficas de administrar tratamiento trombolítico o anticoagulante. Mecanismos de los cambios electrocardiográficos y de las arritmias en pacientes con hemorragia intracraneal o ictus isquémico Se ha realizado un trabajo considerable en modelos experimentales y en seres humanos para intentar comprender la patogenia de los cambios ECG observados en pacientes con episodios vasculares cerebrales. El primer informe exhaustivo del control de la función cardiovascular por el sistema nervioso central fue propuesto hace más de 1 siglo por Jackson ( 39 ). El mecanismo más ampliamente aceptado por el que las lesiones del sistema nervioso central producen cambios en el ECG es un resultado directo de las alteraciones del control por el sistema nervioso autónomo sobre la fisiología cardíaca. Se considera que contribuyen otros varios procesos, incluyendo un efecto directo sobre el miocardio, consecuencias de los desarreglos hemodinámicos asociados, anomalías electrolíticas, alteraciones de los niveles circulantes de catecolaminas o coronariopatía concurrente. Estudios experimentales en animales respaldaron fuertemente la creencia de que los cambios ECG asociados con lesiones neurológicas son debidos, al menos en parte, a alteración del tono simpático. La estimulación de varias estructuras encefálicas ha producido cambios ECG específicos similares a los observados en pacientes con ictus isquémico y hemorragia intracraneal ( 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 and 51 ). Unos pocos estudios realizados durante neurocirugía han investigado los efectos cardíacos de la estimulación cortical. La circunvolución del cuerpo calloso, la ínsula, áreas de los lóbulos temporales y la corteza frontal han demostrado tener efectos cardiovasculares al ser estimulados ( 52 , 53 , 54 , 55 , 56 and 57 ). Tras disección radical derecha del cuello se han descrito cambios ECG similares a los observados en episodios agudos del sistema nervioso central ( 58 ). La ablación del tronco simpático o la estimulación de los centros vagales refuerzan la hipótesis de que las alteraciones del tono vagal o del simpático mediadas centralmente producen cambios ECG. En gatos, las anomalías ECG causadas por estimulación cortical fueron revertidas por la sección de la médula espinal por encima del nivel de los tractos de salida simpáticos, lo que sugiere que las alteraciones de la eferencia autónoma pueden producir los hallazgos cardíacos ( 59 ). Otros han propuesto que los cambios del tono simpático y vagal, la noradrenalina o los niveles de catecolaminas son factores que

contribuyen a los cambios del ECG ( 60 , 61 ). En perros, las anomalías del ECG tras estimulación del encéfalo han sido revertidas con la administración de propranolol ( 46 ). Otros creen que las anomalías ECG son independientes de los niveles elevados de norepinefrina plasmática ( 62 ), y las determinaciones urinarias de catecolaminas en seres humanos tras episodios vasculares cerebrales no han sido concluyentes ( 63 ).

Hallazgos en el Holter

Estadio temprano (n = 62)

Estadio tardío (n = 45)

p

Extrasistolia ventricular

34

15

< 0,05

Taquicardia ventricular no sostenida

5

0

NS

Extrasistolia supraventricular

14

15

NS

Fibrilación auricular paroxística

2

0

NS

Taquicardia supraventricular paroxística

4

3

NS

Bradicardia sinusal < 50/min

19

23

NS

Taquicardia sinusal > 120/min

29

3

< 0,05

Arritmia sinusal

18

14

NS

Marcapasos errante

5

2

NS

Bloqueo sinoauricular

14

9

NS

Parada sinoauricular > 3 s

4

2

NS

Disociación auriculoventricular

4

0

NS

Bloqueo auriculoventricular de segundo grado

1a

0

NS

Ritmo idioventricular

2

0

NS

Torsade de pointes

4

0

NS

Flúter ventricular

1

0

NS

Fibrilación ventricular

1

0

NS

Asistolia

5

0

NS

Depresión del segmento STa

4

3

NS

Elevación del segmento STb

1

0

NS

Registro negativo

3

8

NS

NS: no significativo.

a ST

deprimido > 1,5 mm.

bST aumentado, 1,5 mm.

De Di Pasquale G, Pinelli G, Andreoli A, et al. Holter detection of cardiac arrhythmias in intracranial subarachnoid hemorrhage. Am J Cardiol 1987;59:596-600, con permiso.

Los pacientes con enfermedad vascular cerebral también corren el riesgo de enfermedad cardiovascular por procesos ateroescleróticos. Hertzer et al ( 64 ) practicaron cateterismo cardíaco a 1.000 pacientes sometidos a cirugía vascular. En el subgrupo de 295 pacientes con un diagnóstico primario de enfermedad vascular cerebral, el 59% de los pacientes tenía coronariopatía importante, y casi la mitad (44%) de los pacientes sin síntomas de coronariopatía presentaba estenosis importante, enfermedad ateroesclerótica coronaria grave operable o enfermedad ateroesclerótica coronaria grave inoperable. Tampoco ha sido bien caracterizado el mecanismo patógeno de las arritmias. Estudios experimentales han demostrado que la inyección de sangre en el espacio subaracnoideo se asocia con el rápido comienzo de arritmias. Sin embargo, las elevaciones crónicas de la presión intracraneal producen, típicamente, bradiarritmias ( 65 , 66 and 67 ). Se han propuesto varios mecanismos para las arritmogénesis basados en modelos animales y en observaciones clínicas. Los aumentos repentinos de la presión intracraneal producen compresión del troncoencéfalo y de las estructuras encefálicas, lo que da como resultado un aumento de la estimulación simpática o vagal del corazón. Las alteraciones del tono vascular cerebral pueden producir cambios en la hemodinámica sistémica. La coronariopatía subyacente y la cardiopatía hipertensiva, frecuente en pacientes con enfermedad vascular cerebral, pueden ser un factor contribuyente en algunos pacientes ( 11 ). La hipoxia debida al compromiso respiratorio, las catecolaminas elevadas y los desequilibrios electrolíticos, especialmente la hipopotasemia, también pueden contribuir a las arritmias ( 21 ). Daño miocárdico en pacientes con hemorragia intracraneal e ictus isquémico Sigue habiendo alguna controversia acerca de si las anomalías ECG observadas en pacientes con ictus isquémico agudo o hemorragia intracraneal pueden representar cambios miocárdicos primarios. Estudios experimentales han mostrado cambios patológicos del miocardio tras la inyección intracraneal de sangre en ratones ( 68 , 69 ). Se observaron lesiones miocárdicas focales, consistentes en infiltrados de linfocitos o de histiocitos, en el 45% de las ratas con hemorragia intracraneal provocada experimentalmente ( 70 ). Se han descrito hemorragias subendocárdicas tras hemorragia subaracnoidea y estimulación del ganglio estrellado en animales, que se han reducido en ratas tratadas con propranolol ( 71 , 72 , 73 and 74 ). Varios investigadores han observado necrosis focal, degenera-ción miofibrilar e infiltración de células inflamatorias en animales tras infusiones de catecolaminas o estimulación hipotalámica ( 73 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 and 81 ). A pesar de numerosos informes de pacientes con miocardio normal tras ictus, incluso en presencia de cambios ECG ( 18 , 20 , 35 , 82 ), datos de series de autopsias humanas sugieren que los pacientes con ictus isquémico agudo o hemorragia intracraneal tienen una incidencia aumentada de patología miocárdica. En dos series de autopsias, del 8 al 12% de pacientes con hemorragia, tumor, infección intracraneal o traumatismo craneoencefálico tenían focos de miocitólisis, predominantemente en el ventrículo izquierdo, sin signos de infarto ( 63 , 83 ). La miocitólisis focal se observa a menudo con el infarto de miocardio, pero es una lesión distintiva caracterizada por pérdida de sarcoplasma de áreas focales de miocardio con retención de los núcleos celulares y del sarcolema ( 84 ). Otros también han descrito miocitólisis o focos de necrosis ( 85 , 86 and 87 ). Se desconoce la causa de estos hallazgos, pero pueden deberse a estimulación simpática cardíaca o a niveles excesivos de catecolaminas o a niveles aumentados de corticosteroides que pueden potenciar los efectos de las catecolaminas sobre el miocardio ( 88 , 89 ). Epilepsia Las arritmias cardíacas son frecuentes durante la actividad convulsiva parcial y generalizada, y pueden asociarse con morbimortalidad importante. En varios estudios, la taquicardia sinusal fue la arritmia más frecuente y estuvo presente durante el 97% de los episodios convulsivos. Por contraste, las arritmias graves o potencialmente mortales sólo estuvieron presentes en el 5% de los pacientes ( 90 , 91 , 92 and 93 ). Ha habido numerosos informes de paros cardíacos y asistolia asociados con la actividad convulsiva; trastornos convulsivos no diagnosticados se han presentado como síncope inexplicado ( 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 and 104 ). Los pacientes epilépticos tienen un riesgo significativamente elevado de muerte súbita incluso tras descontar las muertes accidentales por convulsiones ( 99 , 100 ). Varios estudios epidemiológicos han sugerido que la muerte súbita inexplicada puede ser responsable de más del 10% de las muertes en una población epiléptica ( 99 , 100 ). Nunca se ha establecido una correlación entre tipo de arritmia y foco convulsivo, aunque algunos estudios han sugerido que las convulsiones del lóbulo temporal pueden ser más arritmógenas ( 105 , 106 ).

Migraña Se desconoce la etiología precisa de la migraña. Se cree generalmente que las migrañas se asocian con anomalías vasomotoras arteriales y del sistema nervioso autónomo. Hay informes de dolor torácico anginoso típico y de infarto de miocardio durante la fase aguda de una migraña. Se ha sugerido un trastorno vasoespástico generalizado para explicar esos hallazgos ( 107 , 108 ). Se han descrito disfunción simpática, vasoespasmo y alteración de la inervación autónoma del corazón en pacientes migrañosos ( 107 , 108 , 109 , 110 , 111 and 112 ). Las medicaciones comúnmente usadas para tratar las migrañas también pueden tener efectos cardíacos. Los ergóticos y el sumatriptán son los dos tratamientos que se usan con más frecuencia para abortar la migraña. La dihidroergotamina tiene una alta afinidad por los receptores de 5-HT1, 5-HT 2 , dopamina y otros receptores catecolamínicos ( 113 ). Se ha observado que la ergotamina precipita espasmo de las coronarias y dolor torácico en pacientes con jaqueca ( 114 ). El sumatriptán tiene un agonista más específico del receptor 5HT 1B/D pre y postsináptico, y actúa constriñendo vasos intracraneales grandes y bloqueando la inflamación neurógena ( 115 ). El sumatriptán ha producido síndromes de dolor torácico ( 116 ) y, aunque puede afectar a la tensión arterial, los síntomas no se asocian generalmente con cambios ECG ( 117 , 118 ). Ambos fármacos pueden provocar vasoconstricción coronaria y están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica o angina vasoespástica. Los pacientes con múl-tiples factores de riesgo de cardiopatía isquémica deben someterse a una evaluación cardíaca antes del tratamiento. Aunque la experiencia con los nuevos fármacos del mismo grupo terapéutico es limitada, todos estos fármacos mantienen las mismas precauciones y contraindicaciones respecto a la administración a pacientes con coronariopatía. Meningitis y encefalitis Pueden producirse anomalías cardíacas en pacientes con meningitis y encefalitis. Las alteraciones de la función del sistema nervioso central debidas al aumento de la presión intracraneal o a la afectación de centros neurológicos específicos esenciales para el control autónomo del corazón, pueden producir anomalías del ST, de la onda T y del QT, así como arritmias auriculares y ventriculares ( 82 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 and 124 ). Traumatismo craneal Los pacientes con traumatismo craneal pueden tener cambios ECG y arritmias similares a los pacientes con hemorragia intracraneal. En una extensa revisión, se compararon los trazados ECG de 164 pacientes menores de 40 años y sin antecedentes de trastorno cardiovascular con los de 100 pacientes con lesiones de los miembros y 164 controles sanos emparejados por edad y género. Los pacientes con traumatismo craneal tuvieron un aumento de la frecuencia de prolongación del QT c (el 15 frente al 0-1% en los otros grupos), aumento de la amplitud de la onda P (el 24 frente al 2-14% en los otros grupos) e inversión de la onda T (el 10 frente al 0-6% en los otros grupos). La incidencia de anomalías ECG aumentó con el empeoramiento del nivel de conciencia ( 125 ). Otros han descrito cambios ECG en un paciente con traumatismo craneal grave sugestivos de infarto agudo de miocardio pero sin signos de cardiopatía en la autopsia ( 126 ). Los modelos experimentales de traumatismo craneal en ratones reproducen los hallazgos clínicos y sugieren el papel de la estimula-ción vagal en la génesis de las arritmias en el contexto del traumatismo craneal, porque las arritmias parecen atenuarse con el pretratamiento con atropina ( 127 ).

Volver al principio TRASTORNOS NEUROMUSCULARES CON MANIFESTACIONES CARDÍACAS Una cardiopatía puede asociarse con los principales tipos de enfermedades de los nervios periféricos, la unión neuromuscular y los músculos, con características y gravedad variables. Las manifestaciones cardíacas y las características clínicas de los trastornos neuromusculares son heterogéneas. En algunos trastornos, el rasgo más característico es una miocardiopatía, mientras que en otros trastornos destacan las anomalías de conducción ( Tabla 34D.3 ). La afección cardíaca puede ser mínima o potencialmente mortal. A continuación se revisan varias de las enfermedades más frecuentes y clínicamente importantes.

Trastornos neuromusculares frecuentemente asociados con anomalías electrocardiográficas

Síndrome de Guillain-Barré

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Becker

Síndrome de Kearns-Sayre Distrofia muscular miotónica

Síndrome escapuloperoneo

Parálisis periódica

Miastenia gravis

Atrofia muscular peronea

Trastornos neuromusculares frecuentemente asociados con miocardiopatía

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Becker

Miopatía centronuclear

Miastenia gravis

Trastornos del sistema nervioso periférico Síndrome de Guillain-Barré El síndrome de Guillain-Barré es una polineuropatía autoinmunitaria aguda que implica inflamación y desmielinización de los nervios y que se caracteriza clásicamente por debilidad motora ascendente y arreflexia. Van a favor del diagnóstico un cuadro clínico compatible, hallazgos en el líquido cefalorraquídeo de disociación albuminocitológica, y signos electrodiagnósticos de desmielinización aguda. Las complicaciones cardíacas y autónomas en pacientes con el síndrome de Guillain-Barré son más frecuentes de lo que generalmente se considera, y pueden complicar de manera importante el tratamiento médico. La afección cardíaca en el síndrome de Guillain-Barré fue descrita inicialmente por Sir William Osler en 1892, quien hizo la observación de que algunos pacientes con “neuritis febril aguda” sucumbían a una «parálisis del corazón» ( 128 ). Las arritmias cardíacas también son frecuentes. Se ha descrito taquicardia sinusal en el 45 al 79% de los pacientes ( 129 ), pero también se observan fibrilación auricular, flúter auricular, taquicardia auricular paroxística y taquicardia ventricular ( 130 , 131 and 132 ). Las bradiarritmias, las pausas sinusales y la asistolia también son frecuentes y pueden presagiar un paro cardíaco ( 130 ). Algunos autores recomiendan la inserción profiláctica de un marcapasos en pacientes con bradicardia o pausas sinusales clínicamente importantes ( 131 , 133 , 134 ). Aunque las bradiarritmias pueden presentarse espontá-neamente, los pacientes muestran a menudo una hipersensibilidad vagal a la aspiración, y hay que tener cuidado de preoxigenar adecuadamente, aspirar suavemente y administrar atropina cuando sea adecuado. La afectación cardíaca suele ser proporcional a la gravedad de la enfermedad y ésta tiene, a menudo, una progresión más fulminante en los pacientes con mayor riesgo de arritmias malignas. La neuropatía autonómica se asocia frecuentemente con el síndrome de Guillain-Barré y puede asociarse con disfunción cardíaca. Los signos tempranos de disfunción autonómica pueden manifestarse clínicamente como anomalías de la función vesical, gastroparesia, actividad seudomotora anómala o labilidad tensional. Una correcta exploración del sistema nervioso autónomo ha mostrado signos subclínicos de neuropatía en dos tercios de los pacientes con síndrome de Guillain-Barré. Es difícil obtener una medición verdadera de la neuropatía autonómica clínicamente importante en el síndrome de Guillain-Barré, porque la mayoría de las observaciones publicadas son casos clínicos o series pequeñas. La hipotensión es frecuente, con una incidencia descrita entre el 5 y el 79%. También puede presentarse hipotensión clínicamente importante, y a menudo se ve exacerbada por una alteración del retorno venoso al corazón producida por la ventilación con presión positiva y por parálisis de las pantorrillas y de la musculatura abdominal. La aparición de disautonomía en el síndrome de Guillain-Barré es más probablemente debida a insuficiencia de los mecanismos que amortiguan los barorreflejos debido a la desaferenciación de los impulsos de los barorreceptores. Es importante reconocer las características de disautonomía precoz en el contexto del síndrome de Guillain-Barré. Los pacientes con estos síntomas tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias cardíacas, en especial bloqueo AV. La identificación de este grupo de pacientes con pruebas de cribado del sistema nervioso autónomo ha tenido un éxito limitado ( 135 , 136 ). Es probable que la neuropatía

autonómica fulminante, con inflamación de los pequeños nervios intramiocárdicos, sea responsable de la miocarditis focal descrita en el síndrome de Guillain-Barré ( 137 ). Un estado hipersimpático inducido por la disautonomía también puede ser responsable de la disfunción aguda reversible del ventrículo izquierdo en estos pacientes ( 138 ). Ataxia de Friedreich La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva, y se caracteriza por ataxia progresiva, arreflexia, pérdida propioceptiva y hallazgos de primera motoneurona. Cuando se cumplen criterios neurológicos y genéticos estrictos, se describe la afectación cardíaca en más del 90% de los pacientes ( 139 , 140 ). No se ha confirmado ninguna correlación entre la gravedad de las enfermedades neurológica y cardíaca. La anomalía cardíaca más frecuente en pacientes con ataxia de Friedreich es la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo ( 141 , 142 ). La patología cardíaca de este trastorno se diferencia de la miocardiopatía hipertrófica genética por la falta de desorganización celular en el tabique ventricular. La evaluación ecocardiográfica de las funciones sistólica y diastólica suele ser normal. La hipertrofia concéntrica asociada con la ataxia de Friedreich también tiende a tener una evolución más benigna que la miocardiopatía hipertrófica, y las arritmias malignas son claramente infrecuentes ( 143 ). Una minoría de pacientes con ataxia de Friedreich puede presentar una miocardiopatía dilatada asociada con hipocinesia global, aunque es mucho menos frecuente que la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo. Tiene peor pronóstico y los pacientes suelen sufrir un deterioro progresivo de la función cardíaca ( 144 ). Atrofia muscular peronea La atrofia muscular peronea incluye dos trastornos genéticos autosómicos dominantes llamados colectivamente neuropatía de CharcotMarie-Tooth. Las características clínicas incluyen debilidad muscular progresiva de la parte distal de la extremidad inferior que comienza en la segunda o la tercera décadas de la vida. La atrofia muscular peronea no afecta normalmente al corazón. Se ha descrito flúter auricular ( 145 ), pero hallazgos más frecuentes son trastornos de la conducción, con bloqueo cardíaco completo y bloqueo de rama derecha, que se han descrito en varios miembros de una familia ( 146 , 147 and 148 ). Trastornos de la unión neuromuscular Miastenia gravis La miastenia gravis está causada por un proceso autoinmunitario que produce una disminución del número de receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. Afecta con mayor frecuencia a mujeres que a hombres, y puede aparecer a cualquier edad, con mayor frecuencia en la tercera y cuarta décadas en mujeres y en la sexta y séptima en hombres. La debilidad y el cansancio son los síntomas clásicos; la debilidad empeora con el movimiento repetido y mejora tras períodos de descanso. Datos considerables apoyan la asociación con miocardiopatía, en especial con timoma maligno, aunque están sin resolver la naturaleza y la patología de este proceso. Las anomalías cardíacas pueden representar un proceso autoinmunitario progresivo o hallazgos casuales de otros procesos patológicos. Entre las manifestaciones cardíacas típicas se encuentran cambios ECG inespecíficos, arritmias e insuficiencia cardíaca. Los cambios ECG se invierten con tratamiento con neostigmina. Se han de usar con cuidado los fármacos utilizados para tratar las arritmias y cardiopatías, como quinidina, procainamida, lidocaína y antagonistas del calcio, ya que pueden agravar los síntomas de la miastenia gravis ( 149 , 150 ). Trastornos musculares La disfunción cardíaca es relativamente frecuente con los trastornos musculares primarios. En algunas circunstancias, estas anomalías cardíacas son potencialmente mortales, y la evaluación cardíaca es un aspecto importante del tratamiento clínico de estos pacientes. En la distrofia muscular de Duchenne, está presente una miocardiopatía dilatada en prácticamente todos los pacientes a los 18 años, y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asociada es un componente importante de la asistencia. En otras enfermedades, como la distrofia miotónica y la polimiositis, el sistema de conducción está afectado de forma preferente y puede producir arritmias clínicamente importantes o muerte súbita cardíaca. La Tabla 34D.4 resume los hallazgos neurológicos fundamentales y las manifestaciones cardíacas de estos trastornos musculares primarios. Distrofia muscular de Duchenne y Becker La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno recesivo ligado a X con una incidencia de 1:3.300 nacidos hombres ( 151 ). Este trastorno, que está causado por una mutación del gen de la distrofina, suele presentarse en la primera infancia con atrofia muscular progresiva y grave. La muerte suele producirse en la tercera década de la vida y estar causada por compromiso respiratorio y cardíaco. Las anomalías cardíacas son frecuentes en la distrofia muscular de Duchenne e incluyen cambios ECG, miocardiopatía dilatada y arritmias. Hasta el 90% de pacientes con distrofia muscular de Duchenne tienen anomalías electrocardiográficas características que incluyen la presencia de ondas R precordiales altas, un aumento de la relación R/S en V1 y ondas Q estrechas y profundas en las derivaciones precordiales izquierdas ( 152 , 153 ). También son frecuentes los trastornos del ritmo. La mayoría de los pacientes tienen taquicardia sinusal, que puede ser mantenida o lábil ( 14 ). El bloqueo AV es menos frecuente, pero se ha descrito. La conducción AV acelerada puede producir una reducción del intervalo PR ( 154 ). La miocardiopatía dilatada también es frecuente en la distrofia muscular de Duchenne, y la insuficiencia cardíaca puede ser el episodio terminal en el 10% de los pacientes ( 155 ). Anatomopatoló-gicamente, los

pacientes con distrofia muscular de Duchenne presentan fibrosis miocárdica extensa, más marcada en la parte posterobasal de la pared del ventrículo izquierdo ( 154 , 156 , 157 ). Suelen conservarse selectivamente el tabique, el ventrículo derecho y la aurícula. También se han descrito cambios degenerativos del sistema de conducción ( 152 ). Dada la ausencia de distrofia en todas las células, no está claro por qué se produce este patrón de afectación miocárdica selectiva.

Enfermedad

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Becker

Distrofia miotonica

Paralisis periodica

Asociacion genetica

Presentation medica y neurologica

Recesiva ligada al cromosoma X

Anomalias ECG: ondas R precordials altas, ondas Q Presente en la primera profundas y estrechas en las derivaciones precordiales infancia con atrofia izquierdas Anomalias del ritmo: taquicardia sinusal, BAV, muscular grave y intervalo PR reducido Anomalias anatdmicas: fibrosis debilitante; seudohipertrofia miocardica, miocardiopatia dilatada

Recesiva ligada al cromosoma X

Evolution menos mlminante que la DM de Duchenne; Similar a DM de Duchenne, pero menos grave y a menudo solo el 10% confinado a subclmica; la miocardiopatia dilatada puede ser grave en silla de ruedas en la quinta un subgrupo decada de la vida

Anomalias de la conduccidn: BAV de primer grado, retraso de la conduction intraventricular, HBAI, BRD < BRI

Autosomica dominante causada por una triple expansion repetida inestable en el cromosoma 19

Miotonia, debilidad muscular, calvicie frontal, cataratas y disfuncion gonadal

Autosomica dominante; suele estar presente en la primera decada de la vida; forma hiperpotasemica cartografiada en el cromosoma 17

Episodios de debilidad muscular proximal < dis tal pueden asociarse con hipo Anomalias ECG y arritmias asociadas con alteraciones del o hipercaliemia; musculos potasio serico; taquicardia ventricular; QT prolongado respiratorios raramente afectados

La debilidad muscular empieza en la primera a Variable; se han cuarta decadas; a menudo descnto vanantes Distrofia de cinturas se hace sintomatica, en autosomica dominante primer lugar, en la parte y autosomica recesiva proximal de las extremidades inferiores

Autosomica dominante; Distrofia cartografiada en el facioescapuloperonea brazo largo del cromosoma 4

Sindrome escapuloperoneo

Manifestaciones cardiacas

Anomalias anatomicas: prolapso de la valvula mitral, fibrosis e infiltrado graso de los nodulos SA y AV, miocardiopatia dilatada

Afectacion cardiaca rara, pero se han descrito anomalias ECG, trastornos de conduction y miocardiopatia con ICC

Debilidad iacial en la primera o la segunda decadas que progresa a las Afectacion cardiaca rara; se ha descrito parada auricular extremidades superiores e inferiores

Mopatia de la cintura S. escapuloperoneo escapular de la parte distal ligada al cromosoma X de las extremidades inferiores

Ptosis, hiporreflexia,

Anomalias de la conduction: se han descrito bloqueo cardiaco completo y MSC en la tercera y en la cuarta decadas

Miopatia centronuclear

Ningun patron hereditario definitivo

Polimiositis

Ningun patron hereditario definitivo; desencadenada por infecciones vfricas, autoinmunitaria

miopatia lentamente progresiva

Se han descrito miocardiopatia dilatada, fibrosis miocardica, ICC, MSC

Debilidad muscular proximal

Frecuentes anomalias del ritmo que incluyen fibrilacion auricular, fluter auricular, EA y EV frecuentes. Anomalias de conduction frecuentes. Las anomalias anatomicas incluyen fibrosis, infiltrados mononucleares perivasculares e intersticiales difusos, degeneration de las fibras musculares, prolapso de la valvula mitral y miocardiopatia

Oftalmoplejia externa Sindrome de Kearnsprogresiva, degeneration Citopatia mitocondrial pigmentaria de la retina, Sayre miopatia

Anomalias de conduccion que incluyen BRD, HBAI, BAV. Se ha descrito MSC. A menudo afectacion infranodal selectiva con intervalo PR normal

AV: auriculoventricular; BAV: bloqueo auriculoventricular; BRD: bloqueo de rama derecha; BRI: bloqueo de rama izquierda; DM: distrofia muscular; EA: extrasistolia auricular; ECG: electrocardiograma; EV: extrasistolia ventricular; HBAI: hemibloqueo anterior izquierdo; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; MSC: muerte subita cardiaca; SA: sinoauricular.

El tratamiento de las complicaciones cardíacas de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne es un aspecto importante de su asistencia. En un gran estudio longitudinal de más de 300 pacientes, había signos preclínicos de afectación cardíaca en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes menores de 6 años. La miocardiopatía clínicamente manifiesta aparecía típicamente a los 10 años y estaba presente en prácticamente todos los pacientes a los 18 ( 158 ). De manera sorprendente, dada la prevalencia y gravedad de estas anomalías cardíacas, la mayoría de los pacientes suele permanecer relativamente asintomática hasta que la enfermedad está avanzada. Esto puede deberse a la afectación desproporcionada de los músculos respiratorios, y a que estas anomalías cardíacas aparecen de manera lo suficientemente lenta como para permitir algún grado de compensación ( 159 ). En aproximadamente el 10% de los pacientes, la principal causa de la muerte puede atribuirse directamente a una causa cardíaca ( 155 ). Las portadoras femeninas no suelen estar sintomáticas, aunque se han descrito anomalías ECG ( 160 ). La distrofia muscular de Becker es una variante más leve de la distrofia muscular de Duchenne y también es causada por una mutación del gen de la distrofina. La distrofia de Becker se caracteriza por un comienz mucho más tardío de la debilidad y por una progresión menos fulminante. Sólo el 10% de los pacientes se ve confinado a una silla de ruedas en la quinta década de la vida ( 161 ). Las anomalías cardíacas son similares a las observadas en la distrofia muscular de Duchenne, aunque no suelen ser tan graves. Hasta el 75% de los pacientes con distrofia muscular de Becker desarrolla anomalías cardíacas, aunque la mayoría son subclínicas. Un subgrupo de pacientes puede presentar miocardiopatía grave, a menudo desproporcionada al grado de debilidad muscular esquelética ( 162 , 163 ). Es habitual que la insuficiencia cardíaca congestiva sea un síntoma de inicio ( 164 ). Por lo tanto, está justificada la evaluación longitudinal no invasiva de la función cardíaca en pacientes con distrofia muscular de Becker. Cuando se presenta la insuficiencia cardíaca, los síntomas pueden aparecer precipitadamente. El tratamiento inicial suele incluir diuréticos y reducción de la poscarga. Como la distrofia muscular de Becker se asocia con una expectativa de vida casi normal, se han realizado trasplantes cardíacos en estas circunstancias ( 165 ). Distrofia miotónica La distrofia miotónica se caracteriza por miotonía, debilidad muscular, calvicie frontal, cataratas y disfunción gonadal. Es una enfermedad autosómica dominante causada por una expansión repetida triple inestable en el cromosoma 19. Se han asociado distintos trastornos cardíacos con la distrofia miotónica, como anomalías de la conducción, prolapso de la válvula mitral y miocardiopatía, que se suelen hacer clínicamente sintomáticos varios años después del comienzo de otros síntomas asociados con la distrofia miotónica. Los trastornos de la conducción son responsables de la anomalía más frecuente de este proceso. Aproximadamente el 90% de los pacientes con distrofia miotónica acaba teniendo anomalías ECG ( 166 ). Las anomalías más frecuentes son bloqueo AV de primer grado y retraso de la conducción intraventricular ( 167 , 168 ). En una serie, se observó bloqueo AV de primer grado en aproximadamente dos tercios de los pacientes, y un tercio tenía bloqueo de rama derecha o hemibloqueo anterior izquierdo. El bloqueo de rama izquierda era menos frecuente ( 169 ). Estos trastornos de la conducción son probablemente progresivos, pero sólo unos pocos estudios longitudinales pequeños han evaluado la evolución natural. Aproximadamente un cuarto de los pacientes tiene prolapso de la válvula mitral, aunque su importancia no está clara dada la elevada prevalencia de este proceso en la población general ( 170 , 171 ). En una de las pocas series que estudiaban la patología cardíaca de pacientes con distrofia miotónica, se observaron fibrosis e infiltrado graso de los nódulos sinusal y AV, del sistema de conducción y de las paredes ventriculares ( 172 ). El reconocimiento de la elevada incidencia de patología cardíaca tiene un importante papel en el tratamiento de los pacientes con distrofia miotónica. En general, las anomalías cardíacas asociadas con la distrofia miotónica son relativamente bien toleradas, aunque el 7% de los pacientes tendrá signos clínicos de insuficiencia cardíaca y se ha descrito muerte súbita cardíaca ( 173 , 174 ).

Parálisis periódica Hay varias formas de parálisis periódica familiar o primaria ( 175 ). La parálisis periódica hipopotasémica se asocia con potasio bajo al comienzo del ataque paralítico. La parálisis periódica hiperpotasémica se caracteriza por concentraciones elevadas de potasio al inicio de los episodios, pero son frecuentes concentraciones séricas de potasio normales ( 176 ). Estas parálisis periódicas primarias tienen algunas características comunes. Generalmente, se heredan como rasgos dominantes y los síntomas suelen aparecer en la juventud, raramente después de la tercera década. Los ataques de parálisis se caracterizan por debilidad de los miembros, proximal más que distal, y los músculos respiratorios raramente están afectados. Otras características frecuentes incluyen susceptibilidad después de ejercicio enérgico, terminación de los ataques con ejercicio leve, función normal entre ataques (aunque puede haber debilidad persistente después de años de episodios repetidos) y precipitación de los ataques con el frío. Las manifestaciones cardíacas incluyen las clásicas anomalías ECG asociadas con alteraciones de las concentraciones séricas de potasio. Puede producirse inestabilidad eléctrica ventricular con extrasístoles, latidos de fusión, complejos ventriculares múltiples y taquicardias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular bidireccional, que puede tratarse con suplementación de potasio en la variedad hipopotasémica y con epinefrina o glucosa e insulina en los tipos hiperpotasémico y normopotasémico ( 177 , 178 , 179 and 180 ). Distrofias de las cinturas Las distrofias de las cinturas incluyen varios trastornos. Se ha descrito herencia autosómica dominante y autosómica recesiva en diferentes familias. La debilidad muscular comienza entre la primera y la cuarta décadas, generalmente en la parte proximal de las extremidades inferiores primero y, más tarde, de las extremidades superiores, con progresión variable ( 181 ). La afectación cardíaca es rara, pero puede incluir cambios ECG inespecíficos, arritmias y trastornos del sistema de conducción. Raramente puede presentarse una miocardiopatía con insuficiencia cardíaca ( 182 , 183 ). Distrofia facioescapulohumeral La distrofia facioescapulohumeral es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por el comienzo de debilidad en la primera o segunda décadas. Generalmente, la debilidad de los músculos faciales es la manifestación inicial. La posterior afectación de las extremidades superiores es seguida por debilidad proximal de las extremidades inferiores. La afectación cardíaca es sumamente rara. Hay casos esporádicos de miocardiopatía y de anomalías de la conducción. Se ha descrito la rara entidad de parálisis o parada auricular de presentación familiar asociada con la distrofia facioescapulohumeral ( 184 , 185 , 186 and 187 ). Distrofia humeroperonea ligada al cromosoma X El cuadro clínico típico es debilidad de la parte proximal de la extremidad superior y de la distal de la extremidad inferior que empiezan en la primera década de la vida. La progresión es lenta y a menudo se estabiliza en la segunda década, pero pueden aparecer contracturas. La afectación cardíaca es frecuente y parece afectar exclusivamente a la aurícula ( 188 ). Puede haber fibrosis auricular y degeneración de los miocitos. Las anomalías ECG incluyen ondas P pequeñas, fibrilación auricular, flúter auricular, parálisis auricular y grados variables de bloqueo AV. Se recomienda electroestimulación ventricular permanente. Síndrome escapuloperoneo El síndrome escapuloperoneo es una miopatía ligada al cromosoma X y se caracteriza por debilidad de la cintura escapular y de la parte distal de las extremidades inferiores. Las anomalías cardíacas parecen limitarse al sistema de conducción, y se han descrito bloqueo cardíaco completo y muerte súbita cardíaca, generalmente en la tercera o en la cuarta décadas ( 189 , 190 ). Miopatía centronuclear La miopatía centronuclear es una enfermedad lentamente progresiva que se caracteriza por atrofia del músculo esquelético y característicamente en la anatomía patológica se observan los núcleos centrales ( 191 ). Hay varias formas de enfermedad que comienzan al nacimiento, en la primera infancia o al principio de la edad adulta. Se ha descrito su presentación familiar, pero no se ha establecido ningún patrón hereditario definitivo. La ptosis palpebral es casi universal, así como la hiporreflexia o la arreflexia. Se ha descrito una miocardiopatía con fibrosis extensa, dilatación e hipertrofia compensadora focal ( 192 , 193 and 194 ). Pueden producirse a temprana edad insuficiencia cardíaca progresiva y muerte ( 192 ). Polimiositis La polimiositis es un proceso inflamatorio no supurativo del músculo esquelético y se cree que está causado por factores genéticos, infecciones víricas y mecanismos autoinmunitarios. El corazón está afectado con frecuencia. El miocardio puede tener infiltrados mononucleares difusos intersticiales y perivasculares, degeneración de las fibras musculares y fibrosis ( 195 , 196 ). El sistema de conducción, incluyendo el nódulo sinusal, el haz de His y las ramas izquierda y derecha, puede estar afectado con cambios histológicos similares ( 197 , 198 ). Varias series han encontrado cambios ECG y arritmias en más de la mitad de los pacientes ( 199 , 200 ). Las anomalías ECG incluyen fibrilación auricular, flúter auricular, extrasístoles auriculares y ventriculares, retraso de la conducción AV y bloqueos de rama. Los hallazgos ecocardiográficos o del cateterismo cardíaco incluyen prolapso de la válvula mitral y contractilidad hiperdinámica ( 200 , 201 ). En contra de estos datos, también se ha descrito una miocardiopatía con insuficiencia cardíaca congestiva ( 196 , 202 ). Las anomalías cardíacas observadas en la polimiositis pueden deberse al mismo proceso que afecta al músculo esquelético, a un hallazgo casual o ir asociadas a un tratamiento, como corticosteroides.

Síndrome de Kearns-Sayre Las miopatías mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la presencia de fibras musculares anormales. Es rara la afectación cardíaca. Sin embargo, el síndrome de Kearns-Sayre se caracteriza por la tríada de oftalmoplejía externa progresiva, degeneración pigmentaria de la retina y bloqueo cardíaco ( 203 ). Se cree generalmente que el síndrome es adquirido, que afecta por igual a ambos sexos y que comienza antes de los 20 años. Las características comunes incluyen ataxia, pérdida auditiva, demencia, estatura baja, retraso de los caracteres sexuales secundarios, neuropatía periférica y anomalías endocrinas. Las anomalías cardíacas afectan casi exclusivamente al sistema de conducción. Las anomalías características de la conducción son bloqueo de rama derecha, bloqueo fascicular anterior izquierdo y bloqueo AV ( 204 , 205 and 206 ). Es frecuente un P-R normal debido a la afectación infranodal selectiva. Se ha identificado muerte súbita y se recomienda la colocación de un marcapasos ( 207 ).

Volver al principio ANOMALÍAS CARDIOVASCULARES EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Enfermedad de Parkinson Las anomalías cardiovasculares son frecuentes en la enfermedad de Parkinson (EP) y pueden ser difíciles de tratar. En particular, la disfunción neurovegetativa es prevalente y la hipotensión ortostática a menudo exacerba la inestabilidad postural, una de las características de este trastorno neurodegenerativo. Se han identificado cuerpos de Lewy, las inclusiones citoplásmicas eosinófilas características de la EP, por todo el sistema nervioso autónomo, incluyendo hipotálamo, sistema simpático (núcleo torácico intermediolateral y ganglios simpáticos) y sistema parasimpático (núcleo vagal dorsal y núcleos parasimpáticos). Es de destacar que también hay evidencia de denervación simpática cardíaca, y se han identificado cuerpos de Lewy en el plexo cardíaco ( 208 ). Estudios de imagen miocárdica con123 I-metayodobencilguanidina (MIBG) han demostrado pérdida funcional del tono simpático cardíaco asociada con esas anomalías anatómicas ( 209 ). Es interesante saber que la marcada reducción de la captación miocárdica de MIBG parece ser específica de la EP y puede tener algún valor diagnóstico para diferenciar la EP atípica de otros trastornos neurodegenerativos asociados con rasgos extrapiramidales ( 209 ). Estas anomalías del tono autonómico cardíaco observadas en la EP también pueden haber contribuido a varios casos esporádicos de muerte cardíaca súbita asociada con un intervalo QT c prolongado ( 210 ). Enfermedad de Alzheimer También se ha descrito la disautonomía en la enfermedad de Alzheimer (EA), aunque se ha estudiado de manera menos sistemática ( 211 ). La enfermedad vascular también se asocia con demencia y a menudo es difícil distinguir clínicamente de la EA. Un gran estudio poblacional en Rotterdam investigó la relación entre ateroesclerosis y demencia. La evaluación de 284 pacientes demenciados y 1.698 controles normales reveló que el cociente de posibilidades (odds ratio) de EA en pacientes con ateroesclerosis grave diseminada, en comparación con los que tenían vasculatura normal, era de 3,0 ( 212 ). Aunque sigue sin definirse la biología de la asociación entre ateroesclerosis y EA, la presencia del alelo apolipoproteína-E4 parece ser un factor de riesgo. Los pacientes con enfermedad cerebral vascular ateroesclerótica y EA tienen una mayor prevalencia del genotipo apolipoproteína-E4.

Volver al principio PERSPECTIVAS PERSONALES En los últimos años se han producido enormes avances debido a los esfuerzos de colaboración entre especialistas en cardiología y neurología. Una creciente apreciación de la fisiopatología y de los tratamientos similares para la coronariopatía aguda y los episodios vasculares cerebrales agudos ha estrechado las relaciones entre los clínicos y los investigadores clínicos. Como intensivistas cardíacos y neurológicos, seguimos centrados en proporcionar un apoyo continuo para el alineamiento de nuestras subespecialidades, porque con este enfoque haremos avanzar nuestros tratamientos y mejoraremos el cuidado de los pacientes.

Volver al principio FUTURO La atención actual para desvelar la predisposición genética a la enfermedad acabará produciendo enormes avances en nuestra comprensión de los mecanismos de enfermedad, y ayudará a identificar nuevas intervenciones terapéuticas posibles. Además, se están evaluando estudios sobre la capacidad del cerebro de aguantar agresiones sistémicas y el posible papel de los protectores cerebrales y miocárdicos. Se están investigando en poblaciones con enfermedad vascular cerebral combinaciones de tratamientos antiplaquetarios y antitrombínicos que han demostrado ser eficaces en cardiopatías agudas y crónicas. Por último, se están investigando estrategias diagnósticas con varios biomarcadores y estudios de imagen para diagnosticar ictus e infarto de miocardio. El trabajo de ciencias básicas sobre genética, fármacos y biomarcadores, así como el trabajo que se está realizando en estudios clínicos, acabará llevando los descubrimientos científicos a la cabecera del enfermo. En años venideros habrá grandes oportunidades para la continua colaboración entre cardiólogos y neurólogos.

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Capítulo 34E Manifestaciones Cardiovasculares De Las Enfermedades ReumÁTicas Nicola J. Goodson Daniel H. Solomon INTRODUCCIÓN Las enfermedades reumáticas abarcan un amplio espectro de procesos, todos los cuales causan principalmente patología articular y musculoesquelética. Se sabe hace tiempo que se presenta patología cardíaca en asociación con muchas enfermedades reumáticas. Hasta hace poco, la mayoría aceptaba que la afectación cardíaca tomaba la forma de anomalías estructurales, como pericardiopatía o valvulopatías. Sin embargo, otras enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas parecen estar asociadas con ateroesclerosis prematura y reducción de la expectativa de vida. Hay una creciente evidencia de que la inflamación crónica se asocia con la aparición de episodios cardíacos en personas con y sin artropatía inflamatoria crónica. Sin embargo, tanto la ateroesclerosis como muchas enfermedades reumáticas tienen una etiología complicada, y es probable que la información contribuya en estos pacientes a otros factores de riesgo ambientales y del huésped. La enfermedad cardiovascular es frecuente en muchas artritis inflamatorias y, como en muchas ocasiones es clínicamente silente, es difícil medir la verdadera incidencia y prevalencia de la afectación cardiovascular en cada proceso reumático ( Tabla 34E.1 ). Este capítulo estudia la afectación cardiovascular en muchos de los procesos reumatológicos más frecuentes. Muchos de los tratamientos usados en los procesos reumáticos también tienen posibles efectos cardiovasculares, y se analizarán más adelante.

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LA ARTROSIS No está claro si hay un vínculo directo entre artrosis y enfermedad cardiovascular. La obesidad es un factor de riesgo común a ambos procesos. El estilo de vida sedentario que a menudo acompaña a la artrosis de las extremidades inferiores puede predisponer a la enfermedad cardiovascular. Hay algunos datos que sugieren que el perfil de riesgo cardiovascular en pacientes con artrosis es más grave que el de la población sin artrosis ( 1 ). Sin embargo, un gran estudio poblacional no encontró ningún aumento del riesgo de desenlaces cardiovasculares en pacientes con artrosis en comparación con los pacientes sin artrosis ( 2 ).

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide (AR) es uno de los procesos reumatológicos más frecuentes, afectando aproximadamente al 0,5-1% de la población adulta. La incidencia de la AR aumenta con la edad, y las mujeres se ven afectadas con una frecuencia de dos a tres veces mayor que los hombres. Se desconoce la etiología subyacente. Sin embargo, se han identificado factores de riesgo de AR genéticos, del huésped y ambientales que influyen sobre la susceptibilidad y la progresión de la enfermedad ( 3 ).

Enfermedad

Prevalencia de la enfermedad Pericardio reumatica/100.000

Valvular

Miocardio

Arterias coronarias

Artrosis

8.000

No descrita

No afectada

No afectado

¿Aumento de la prevalencia de No afectado cardiopatía isquémica?

1.000

Derrame y engrosamiento pericrdicos 120%

Insuficiencia Disfunción VI e mitral y aórtica ICC 5% 5-30%

Engrosamiento pericrdico 5%

Insuficiencia aórtica en el 10%; insuficiencia mitral rara

Artritis reumatoide

Espondilitis anquilosante

Gota

1.000

275-800

No descrita

Disfunción diastólica 55%

Raros informes de tofos No descrita

Sistema de conduction

Arteritis coronaria rara, ateroesclerosis y coronariopatía frecuentes

Bloqueo completo raro Trastorno autónomo infrecuente

Aumento de la tasa de IAM del 40%

Bloqueo AV de primer grado 15%; bloqueo completo 1%

Asociada con coronariopatía

No descrita

valvulares

Lupus eritematoso sistemico

Esclerosis sistemica

20-80

Engrosamiento Pericarditis valvular 50%; Miocarditis en 1clnica 25%, endocarditis de 10% subclínica 60% Libman-Sacks 30%

8

Presentación clnica rara, derrame Rara observado en la autopsia en el 30-80%

Arteritis de 200 (edad > 50 celulas gigantes años)

Rara

La extensión de la dilatación Miocardiopata aórtica puede dilatada; raramente afectar a la válvula aórtica

0,2-0,6

Rara

Panarteritis nodosa

6,3/100.000

Pericarditis subclnica 33%

Incidencia en EE.UU.: Enfermedad de 10/100.000; Kawasaki incidencia en Japón: 100/100.000

Granulomatosis 3-5 de Wegener

Churg- Strauss 1,3

Espasmo de las arterias Miocarditis, coronarias y oclusión de miofibrosis y pequeños vasos. El 60% Bloqueo AV 10% disfunción diastólica tiene isquemia inducida 10-30% por el frío

Rara

Takayasu

Arteritis coronaria rara, ateroesclerosis frecuente, prevalencia Rara de coronariopatía 1-8 veces ms elevada en LES

Rara

Ateroesclerosis y coronariopatía frecuentes

Rara

Estenosis y dilatación aneurismática de las arterias coronarias, raramente

No descrita

Insuficiencia Infarto de miocardio 5cardaca congestiva Infrecuente 10% 10%

Derrame peric ´rdico frecuente en la fase febril aguda

Aneurismas de las Insuficiencia Miocarditis arterias coronarias en mitral y frecuente en la fase fase subaguda 20%; tricuspídea en el febril aguda muerte sbita debida a 30-50% IAM

Pericarditis frecuente 1050%

Invasión granulomatosa del Insuficiencia miocardio frecuente aórtica y mitral 25%. ICC y miocardiopatía dilatada raras

Arteritis coronaria observada en el 50%, Arritmias pero raramente produce auriculares y IAM; ateroesclerosis bloqueo completo acelerada

Frecuente 2030%

Miocarditis, miofibrosis y La insuficiencia miocardiopatía valvular es rara isquémica frecuentes

Arteritis coronaria, IAM Arritmias es una causa frecuente supraventriculares de muerte y ventriculares

Contribuye a la muerte súbita

IAM: infarto agudo de miocardio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; VI: ventrículo izquierdo.

La AR se caracteriza por una inflamación crónica generalizada de los tejidos sinoviales, de distribución simétrica, que acaba produciendo lesión e incapacidad articulares. Aunque la AR es principalmente una enfermedad inflamatoria de los tejidos articulares, tiene efectos sistémicos y puede afectar a muchos sistemas orgánicos, incluyendo el cardiovascular. Los pacientes con AR tienen una disminución de la expectativa de vida en comparación con la población general. Esto equivale a una

pérdida media de 4 a 8 años de vida. Aunque se sabe que los pacientes con AR tienen un aumento de la mortalidad por infecciones, nefropatía, trastornos gastrointestinales y enfermedad linfoproliferativa, estas causas de muerte representan sólo una pequeña proporción de todas las muertes por AR ( 4 ). La enfermedad cardiovascular es responsable del 35 al 50% de todas las muertes por AR, y la mayor parte del exceso de mortalidad observado en cohortes de AR se debe a un aumento de las tasas de mortalidad por enfermedad cardiovascular ( 5 , 6 , 7 and 8 ). El exceso de mortalidad no sólo se limita a cohortes basadas en la clínica de pacientes con AR establecida, ya que el estudio de cohortes de AR basadas en la comunidad y de poliartritis inflamatoria temprana también ha mostrado un exceso de mortalidad por enfermedad cardiovascular ( 9 , 10 ). Esto sugiere que los mecanismos que promueven la mortalidad por enfermedad cardiovascular no están limitados a los pacientes con AR grave sino que también están presentes de forma temprana en el proceso patológico de la AR ( 11 ). Con frecuencia se describen lesiones cardíacas estructurales, como pericarditis y anomalías inespecíficas de las válvulas mitral y aórtica, en series de autopsias y en estudios ecocardiográficos de pacientes con AR. Sin embargo, esas lesiones suelen permanecer asintomáticas y raramente producen alteraciones hemodinámicas importantes. Por tanto, es difícil registrar la prevalencia de esta “cardiopatía reumatoide” y evaluar cómo contribuye al exceso de mortalidad por enfermedad cardiovascular observada en pacientes con AR. Más recientemente, ha habido mucho interés en la cardiopatía isquémica en la AR. Se ha demostrado que esta afección es muy prevalente en las cohortes de AR. A menudo también es asintomática y con frecuencia es diagnosticada durante la autopsia. Sin embargo, la cardiopatía isquémica en la AR no es una enfermedad benigna y parece ser responsable de gran parte del exceso de mortalidad observado. Además, la cardiopatía isquémica parece ser la principal causa aislada de muertes por enfermedad cardiovascular en poblaciones con AR ( 8 , 12 , 13 ). Pericardiopatía En 1881 Charcot describió por primera vez la pericarditis reumatoide ( 14 ) y se pensó que era una frecuente manifestación de enfermedad cardiovascular en la AR ( Fig. 34E.1 ). Estudios de autopsia han descrito pericardiopatía en hasta el 50% de pacientes con AR ( 15 ) y, más recientemente, estudios ecocardiográficos han descrito la pericardiopatía en hasta un 30% de los casos de AR ( 16 ). Sin embargo, una pericarditis clínicamente importante se observa infrecuentemente en la AR, afectando a menos del 2% de los pacientes ( 17 , 18 ). Es posible que la prevalencia de pericarditis en la AR esté disminuyendo debido a fármacos antirreumáticos moduladores de la enfermedad (FAME) más eficaces o porque la AR se está convirtiendo en una enfermedad menos grave ( 19 ). La pericarditis se asocia con un aumento de la gravedad de la enfermedad y es más frecuente en hombres con AR. Los pacientes suelen tener el factor reumatoide positivo y con frecuencia muestran nódulos reumatoides y artropatía erosiva. Son frecuentes los síntomas sistémicos, como cansancio, pérdida de peso y otras afectaciones de sistemas extraarticulares ( 18 ). El líquido pericárdico es clásicamente exudativo y contiene leucocitos, niveles elevados de deshidrogenasa láctica y una baja concentración de glucosa, pero estos hallazgos no son universales ( 18 ). La inflamación crónica puede producir engrosamiento del pericardio que puede causar pericarditis constrictiva, que es una rara secuela de pericarditis grave o recurrente en la AR ( 20 ). La calcificación del pericardio se observa raramente en la pericarditis de la AR ( 21 ). En la AR raramente se ven derrames pericárdicos debidos a infección. Sin embargo, si hay sospecha de que la pericarditis pueda ser infecciosa, deben tomarse muestras para cultivo de tuberculosis y hongos, así como para cultivos estándar de líquido pericárdico; muchos pacientes con AR están inmunosuprimidos por los FAME.

Figura 34E.1. Derrame pericárdico en artritis reumatoide (AR). La cardiomegalia globular representa un derrame pericárdico moderado que era debido a pericarditis en este paciente con AR seropositiva. El marcapasos bicameral fue insertado por bloqueo completo. (Fuente: reproducido con el amable permiso del Dr. John Curtis, Radiólogo Consultor, University Hospital Aintree.) Herramientas de imágenes La inmensa mayoría de pacientes responde al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Tras descartar infección, pueden usarse tandas cortas de esteroides por vía oral, y debe aumentarse el tratamiento con FAME para controlar la enfermedad reumatoide activa. Se ha usado colchicina para tratar la pericarditis recurrente no debida a AR; sin embargo, no está claro si es beneficiosa en la pericarditis por AR ( 22 ). Afectación del endocardio y de las válvulas Hay raros casos clínicos de nódulos reumatoides que afectan al endocardio o a las válvulas cardíacas y que causan disfunción valvular. En especial, ha habido varios casos publicados de nodulosis valvular aórtica que produce insuficiencia que requiere sustitución de la válvula aórtica ( 23 , 24 ) y de nódulos de la válvula mitral que producen enfermedad embólica ( 25 ). También ha habido una publicación en la literatura de un nódulo endocárdico que parecía un mixoma auricular ( 26 ). Basándose en estudios de autopsia, la afectación endocárdica difusa en la AR parece ser una manifestación relativamente frecuente de AR ( 27 ). Con frecuencia se observan anomalías valvulares en estudios ecocardiográficos, y se ha expuesto la hipótesis de que la afectación

de las válvulas cardíacas puede ser una manifestación extraarticular adicional de AR ( 28 ). Estudios hospitalarios arrojan una prevalencia de insuficiencia aórtica inespecífica y/o mitral mínima en el 5 al 30% de los pacientes con AR ( 29 , 30 and 31 ). La insuficiencia de la válvula mitral parece asociarse con AR nodular, lo que sugiere que la afectación de la válvula cardíaca refleja una AR más grave ( 32 ). Parece que la lesión de la válvula se debe a la infiltración de células inflamatorias que produce engrosamiento y calcificación de la base de la válvula y del anillo valvular ( 27 , 33 ). Sin embargo, la valvulopatía sintomática es una manifestación muy rara de AR. Afectación del miocardio y del sistema de conducción Se produce miocarditis en la AR como resultado de granulomatosis focal que afecta al miocardio o a lesiones fibrosantes más difusas, y es un hallazgo frecuente en la autopsia ( 33 ). Con frecuencia es asintomática, pero puede llevar a la aparición de insuficiencia cardíaca o a desorganización del sistema de conducción del corazón. En pacientes con AR parecen ser frecuentes signos ECG de anomalías de conducción y de arritmias. Un estudio dio a conocer que el 50% de los pacientes con AR tenía signos de arritmias cardíacas en la monitorización ECG de 24 horas, aunque esta prevalencia de arritmias era similar a la observada en un grupo hospitalario control de pacientes sin AR ( 34 ). Otro estudio publicó una prevalencia más elevada de repolarización ventricular anómala en pacientes con AR comparados con pacientes control ( 35 ). Se ha descrito bloqueo cardíaco completo en asociación con la AR, debido posiblemente a desorganización del nódulo auriculoventricular (AV) por granulomas reumatoides ( 36 , 37 ). Se ha observado alteración del sistema nervioso autónomo en cohortes de AR ( 38 , 39 ), lo que puede ser un factor de riesgo para episodios silentes de enfermedad cardiovascular ( 40 , 41 ). Coronariopatía Hay una creciente evidencia de que los pacientes con AR tienen una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica debida a ateroesclerosis, que parece ser responsable de gran parte del exceso de mortalidad por enfermedad cardiovascular observado en la AR. Varios estudios han mostrado que los pacientes con AR tienen un aumento de dos a tres veces de las tasas de infarto agudo de miocardio en comparación con la población general ( 42 , 43 ). Además, Maradit-Kremers et al ( 41 ) han destacado que los pacientes con AR tienen una mayor probabilidad de sufrir isquemia silente y muerte súbita de origen cardíaco. En una cohorte de pacientes con AR de Reino Unido los ingresos cardiovasculares no estaban aumentados a pesar de una mortalidad cardiovascular elevada ( 8 ). Por consiguiente, es posible que la verdadera prevalencia de episodios de cardiopatía isquémica en la AR esté subestimada por esos estudios con base hospitalaria. También es poco probable que los pacientes que no presentan síntomas típicos de cardiopatía isquémica se beneficien de las intervenciones para mejorar los desenlaces de la cardiopatía isquémica. Es necesario educar tanto a médicos como a pacientes para que sean más conscientes de que los episodios de cardiopatía isquémica pueden no presentarse típicamente en asociación con la AR. También se han identificado varios factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como el consumo de tabaco y la obesidad, como factores de riesgo para la aparición de AR ( 44 ). Algunos de ellos, como edad, consumo de tabaco, hipertensión y concentraciones de lípidos, se han asociado con ateroesclerosis subclínica en la AR ( 45 ). El consumo de cigarrillos se ha asociado con AR más grave, y puede ser esta gravedad de la enfermedad y la inflamación lo que promueve la ateroesclerosis en la AR. Sin embargo, estudios de poblaciones de AR no han hallado que los factores tradicionales de riesgo de enfermedad cardiovascular expliquen el aumento de episodios de enfermedad cardiovascular observado en estos pacientes ( 42 , 43 ). Un estudio reveló que un índice de masa corporal (IMC) bajo se asociaba con un aumento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular y se ha teorizado que un IMC bajo refleja una carga inflamatoria aumentada en la AR ( 46 ). Esto demuestra lo difícil que es separar los efectos de la actividad de la enfermedad en la AR de los efectos de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular al investigar la enfermedad cardiovascular en la AR. La epidemiología de la enfermedad cardiovascular en la población general ha mostrado la importancia de varios factores de riesgo de cardiopatía isquémica novedosos, como homocisteína, marcadores trombóticos, resistencia a la insulina y marcadores de inflamación ( 47 ). Hay una elevada prevalencia de estos factores de riesgo “novedosos” en pacientes con artropatía inflamatoria. Se ha encontrado que los pacientes con AR tienen el metabolismo de homocisteína alterado ( 48 ), que puede verse aún más alterado por el uso de metotrexato o sulfasalazina ( 49 ). Sin embargo, no se sabe si concentraciones elevadas de homocisteína predicen futuros episodios de cardiopatía isquémica en pacientes con AR. Los marcadores trombóticos pueden estar aumentados en la AR debido a la inflamación sistémica y se han asociado con episodios de cardiopatía isquémica en la AR ( 50 ). Se ha sabido que la resistencia a la insulina complica la AR. También se asocia con inflamación, obesidad, uso de esteroides y enfermedad cardiovascular ( 51 ). De particular interés en la AR es la asociación entre inflamación y enfermedad cardiovascular. Actualmente se cree que la ateroesclerosis es un proceso inflamatorio ( 52 ), y estudios prospectivos han identificado que marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva (PCR), predicen futuros episodios de cardiopatía isquémica tanto en la población general ( 53 ) como en las poblaciones con poliartritis inflamatoria ( 54 ). Otros estudios han encontrado que la velocidad de sedimentación globular (VSG) predice episodios de cardiopatía isquémica en la AR ( 55 ). En la AR parece que una PCR aumentada se asocia con disfunción endotelial ( 56 ), lo que puede promover la ateroesclerosis en pacientes con AR. Es complicado comprender la patogenia de la cardiopatía isquémica en la AR; varios factores, como inflamación, gravedad de la AR y factores de riesgo cardiovascular, interfieren entre sí. Es posible que pueda reducirse la mortalidad cardiovascular en la AR con un enfoque combinado que permita la modificación de los factores de riesgo de cardiopatía isquémica y la reducción de la inflamación usando inmunosupresores. Aunque se observa arteritis coronaria en la autopsia en el 10% de los casos de AR ( 27 ), raramente produce IAM o lesión miocárdica.

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica común que afecta a las articulaciones sacroilíacas y al esqueleto axial y que puede producir entesopatía e inflamación de las articulaciones periféricas. La afectación de órganos extraarticulares y de articulaciones periféricas son marcadores de EA más grave. Aunque la uveítis anterior aguda es la manifestación extraarticular más común, que está presente en el 20 al 30% de los casos, la afectación cardiovascular clínicamente importante se presenta en aproximadamente el 10% de pacientes con EA. La prevalencia de EA es más elevada en hombres que en mujeres, y la afección es más frecuente en poblaciones con una prevalencia elevada de HLA B27; es decir, mayor en caucasianos y americanos nativos que en afroamericanos y asiáticos. Varios estudios ambulatorios han demostrado unas tasas de mortalidad más elevadas y un exceso de mortalidad por enfermedad cardiovascular en pacientes con EA comparados con la población general ( 57 , 58 ). Mucho de este exceso de mortalidad cardiovascular fue debido a complicaciones cardiovasculares específicas de EA ( 57 ). Se han descrito, como complicaciones de la EA, varias lesiones cardiovasculares características, entre ellas valvulopatías, que están presentes en aproximadamente el 10% de los pacientes. Sin embargo, el sistema cardiovascular también puede estar afectado por la inflamación sistémica asociada con la EA. Raramente se observa pericarditis asociada con la EA, aunque estudios ecocardiográficos han mostrado engrosamiento y derrame pericárdico en el 5% de pacientes asintomáticos ( 59 ). Afectación valvular La insuficiencia aórtica clínicamente importante está presente en cerca del 2 al 10% de los pacientes con EA. La prevalencia de valvulopatía aumenta con la mayor duración y gravedad de la EA. No se han descrito lesiones estenóticas de la válvula aórtica en asociación con la EA. La inflamación de la aorta ascendente a nivel de los senos de Valsalva provoca distorsión y dilatación del anillo aórtico. Se producen engrosamiento fibrótico y retracción hacia abajo de las bases de las valvas con ondulación hacia adentro de los bordes de las valvas, y estos factores contribuyen a la aparición de incompetencia aórtica ( 60 ). Estos hallazgos patológicos “característicos” también se han descrito en asociación con otras espondartropatías seronegativas. La fibrosis puede extenderse hacia abajo desde la porción no septal de la aorta para afectar a la valva mitral, lo que puede dar lugar en ocasiones a insuficiencia de la válvula mitral. La insuficiencia mitral también puede presentarse secundariamente a la dilatación ventricular izquierda producida por insuficiencia aórtica. En aproximadamente el 10% de pacientes con EA se observa prolapso mitral asintomático. Arritmias Se han descrito bloqueos de conducción AV en asociación con EA y con otras espondartropatías, y se cree que representa la complicación cardíaca más frecuente de la EA. Sin embargo, la prevalencia de estos defectos de conducción varía marcadamente entre estudios. Uno de los primeros estudios, con 190 pacientes, describió bloqueo AV de primer grado en el 15% de pacientes con EA, mientras que otro estudio encontró signos ECG de bloqueo AV en sólo el 6% ( 61 ). Parece que los procesos patológicos relacionados con HLA B27 son más prevalentes en pacientes cardiológicos que necesitan marcapasos permanentes ( 62 ) y hay alguna evidencia de que puede presentarse bloqueo AV intermitentemente en pacientes con EA. Esto sugiere que el trastorno de conducción puede ser debido inicialmente a un proceso inflamatorio reversible más que a una desestructuración por fibrosis ( 60 ). Otras arritmias incluyen un aumento de la frecuencia de arritmias auriculares y ventriculares; en un estudio se apreciaron signos del QT largo en casi el 60% de pacientes con EA ( 61 ). Esto sugiere que el conjunto del sistema de conducción puede estar afectado en la EA y que el daño no se limita al tejido del nódulo AV. Se ha descrito alteración del sistema nervioso autónomo en la EA, con signos de actividad parasimpática disminuida ( 63 ). Estos hallazgos fueron más marcados en pacientes con EA con enfermedad inflamatoria activa y, como se han observado hallazgos similares en otros procesos inflamatorios sistémicos, este trastorno del sistema nervioso autónomo puede estar relacionado con la inflamación sistémica, más que ser debido específicamente a la EA. Miocardio Aunque pacientes con insuficiencia valvular aórtica conocida pueden desarrollar insuficiencia ventricular como fenómeno secundario, la afectación miocárdica en la EA también puede presentarse en ausencia de valvulopatía aórtica. Se han descrito dilatación y alteración de la función diastólica del ventrículo izquierdo en asociación con la EA ( 64 ), y se observa disfunción ventricular diastólica incluso en pacientes con EA menos grave. Coronariopatía La EA no se asocia típicamente con ateroesclerosis acelerada. Un pequeño estudio mostró signos electrocardiográficos de cardiopatía isquémica en el 18% de los pacientes con EA ( 65 ). Sin embargo, un estudio que utilizó datos de la UK General Practice Research Database mostró que los hombres con EA tenían un aumento del 40% de las tasas del primer IAM en comparación con hombres sin EA ( 66 ). Las tasas de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular parecen ser similares en pacientes con EA ( 64 ), de manera que es posible que la inflamación crónica asociada con EA pueda promover una ateroesclerosis acelerada en este proceso. Los AINE son el principal tratamiento para el control sintomático de la EA, y muchos pacientes tendrán una exposición prolongada a estos fármacos. Por tanto, estos pacientes pueden tener un aumento del riesgo de los efectos secundarios cardiovasculares asociados a AINE, como hipertensión ( 67 ) e insuficiencia cardíaca congestiva, dada la asociación entre EA y disfunción ventricular izquierda ( 68 ).

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LA ARTROPATÍA GOTOSA La gota es una enfermedad reumática común con una prevalencia de 2,8 a 8 por 1.000 habitantes. Es más frecuente en hombres, y las mujeres premenopáusicas no suelen estar afectadas. Su presentación clínica es con tumefacción aguda, muy dolorosa, que afecta a la primera articulación metatarsofalángica, aunque pueden estar afectadas otras articulaciones. La gota es una artropatía cristalina y es necesaria la demostración de cristales de urato monosódico en el líquido articular o en tejidos blandos para un diagnóstico firme. Aparte de raros casos clínicos de patología valvular debida a tofos gotosos ( 69 ), hay poca evidencia de cualquier otra afectación cardíaca estructural que se presente en asociación con la gota. La hiperuricemia es la anomalía metabólica común que lleva a la aparición de la gota en algunas personas, y hay un importante cuerpo de investigación que ha relacionado hiperuricemia y gota con enfermedad cardiovascular. Se acepta ampliamente que el uso de diuréticos y la hipertensión son factores de riesgo para la aparición de gota ( 70 ). Sin embargo, también hay datos que unen gota e hiperuricemia a un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular ( 71 , 72 ). No está claro en qué dirección debe apuntar la flecha causal. Otros factores, como obesidad, síndrome metabólico y alteración renal, también pueden contribuir a la aparición tanto de gota como de coronariopatía. Ha habido un creciente interés en la relación entre concentraciones de ácido úrico, xantinooxidorreductasa y enfermedad cardiovascular. La xantinooxidorreductasa existe en dos formas: xantinooxidasa y xantinodeshidrogenasa. Ambas enzimas son responsables de metabolizar el ácido úrico a partir de hipoxantina y xantina. El alopurinol, un fármaco frecuentemente usado para tratar la gota, reduce los niveles séricos de ácido úrico al inhibir la xantinooxidorreductasa. La xantinooxidorreductasa también es una fuente importante de especies reactivas del oxígeno en el sistema cardiovascular ( 73 ). Por esta función se ha relacionado con hipertensión, disfunción endotelial e insuficiencia cardíaca congestiva ( 74 ). En la actualidad se están realizando ensayos con nuevos inhibidores de esta enzima para probar si pueden ser útiles en la insuficiencia cardíaca congestiva. Por último, en ningún sitio es más aparente la relación entre gota y cardiopatía que en el paciente trasplantado. Un gran estudio encontró que el 19% de los pacientes trasplantados sufren un ataque de gota ( 75 ). Esta asociación puede atribuirse en parte a los inmunosupresores antirrechazo comunes. Tanto la ciclosporina como la azatioprina reducen la excreción de ácido úrico por los túbulos distales y se asocian con hiperuricemia y ataques de gota ( 76 , 77 ). Es difícil prevenir los ataques. Puede usarse alopurinol para intentar prevenir nuevos ataques de gota. Sin embargo, hay motivos de preocupación sobre el uso de alopurinol en pacientes que están tomando azatioprina simultáneamente. La xantinooxidasa no sólo es una importante enzima en la producción de ácido úrico sino también en el metabolismo de la azatioprina. Así, la inhibición de la xantinooxidasa por el alopurinol aumenta los niveles de 6-mercaptopurina, la forma activa de la azatioprina, de dos a tres veces. Por consiguiente, las dosis de azatioprina deben ser reducidas a la mitad y deben medirse los niveles de 6-mercaptopurina tras iniciar el tratamiento con alopurinol. Algunos médicos evitan esta posible interacción usando micofenolato de mofetil, en vez de azatioprina, como inmunosupresor en pacientes trasplantados. La toxicidad mioneuropática de la colchicina no es infrecuente en pacientes con función renal límite que toman concomitantemente azatioprina o tacrolimus ( 78 ). Además, la ciclosporina inhibe la circulación enterohepática de la colchicina y, por tanto, la toxicidad es más frecuente en pacientes que usan a la vez ambas medicaciones. Así, a pesar de su propio grupo de toxicidades, puede plantearse la administración a corto plazo de AINE y/o glucocorticoides a dosis elevadas en ataques de gota agudos en pacientes trasplantados.

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmunitaria de origen desconocido. Puede afectar a casi todos los sistemas corporales, pero con frecuencia afecta a la piel ( Fig. 34E.2 ); sistemas musculoesquelético, cardiorrespiratorio y neurológico; riñones, GnA y membranas serosas. Como en muchas enfermedades reumáticas inflamatorias, la evolución puede ser extremadamente variable, con episodios de recaída aguda y crónica alternando con períodos de remisión.

Figura 34E.2. Erupción facial de lupus. Esta paciente con lupus eritematoso sistémico presentó una erupción eritematosa típica sobre las mejillas con distribución en mariposa. (Fuente: reproducido con el amable permiso del Dr. Jeffrey S. Marks, Reumatólogo Consultor, Stepping Hill Hospital.) Herramientas de imágenes La afectación cardíaca clínica es relativamente frecuente en el LES y se presenta en el 50% de los pacientes durante el curso de la enfermedad, aunque los síntomas cardíacos raramente son una característica al presentarse la enfermedad. Estudios de autopsia han mostrado que muchos pacientes con LES tienen signos de enfermedad cardiovascular subclínica y pueden estar afectadas por el lupus casi todas las estructuras del corazón. Se observan síntomas clínicos debidos a pericarditis, miocarditis y afectación valvular, pero gran parte del exceso de mortalidad observada en los pacientes con lupus se debe a los efectos de la ateroesclerosis acelerada. Aunque en los últimos años ha mejorado el pronóstico global de los pacientes con lupus ( 79 ), estos pacientes aún tienen una expectativa de vida reducida. Urowitz et al ( 80 ) describieron un patrón de mortalidad bimodal en el LES. La mortalidad precoz se produce debido a los efectos directos de la enfermedad lúpica o a infección secundaria; se produce un pico de mortalidad más tardío debido a los efectos de la ateroesclerosis acelerada que provoca infarto de miocardio o ictus prematuros. Como las mujeres premenopáusicas tienen una incidencia muy baja de cardiopatía isquémica y una baja incidencia de ictus, el riesgo relativo de estos episodios en mujeres con LES es sorprendentemente alto. Pericardiopatía Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con LES sufre pericarditis sintomática en algún momento de la evolución de la enfermedad. La mayoría de los casos de pericarditis se producen como parte de una serositis generalizada con derrame pleural o ascitis asociados. Aunque con frecuencia la pericardiopatía en el lupus es asintomática, es una de las lesiones ecocardiográficas más comunes que se observan en pacientes con LES. Cuando remite el brote pueden observarse cicatrización y engrosamiento pericárdico en ausencia de derrame. El líquido pericárdico puede ser un exudado fibrinoso o, con menor frecuencia, un trasudado, y contiene una concentración normal de glucosa. El recuento de leucocitos suele estar aumentado con predominio de polimorfonucleares. También pueden observarse autoanticuerpos, como anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-ADN bicatenario, así como complejos inmunitarios y células de lupus eritematoso. De vez en cuando se observa un derrame hemorrágico ( 81 ). La pericarditis en el LES suele ser benigna y responde a AINE, aunque a veces son necesarias tandas de corticosteroides (prednisolona

0,5 a 1 mg/kg). El taponamiento y la pericarditis constrictiva son raros. Sin embargo, la pericarditis purulenta en el paciente inmunosuprimido con LES puede dar lugar a grandes derrames y, en ocasiones, a taponamiento. Se recomienda el drenaje cuando se sospeche infección ( 82 ). Valvulopatía Frecuentemente se describen anomalías valvulares funcionales y anatómicas en asociación con LES. Un estudio longitudinal utilizó ecocar-diografía transesofágica para explorar a 69 pacientes con lupus ( 83 ). La anomalía descrita con mayor frecuencia fue el engrosamiento de las valvas, que se observó en el 51% de los pacientes. Este engrosamiento valvular tuvo una predilección similar por las válvulas mitral y aórtica, pero se observó raramente en la válvula tricúspide. El engrosamiento valvular fue difuso y se asoció frecuentemente con reducción de la movilidad. Raramente se observó calcificación de la válvula. La endocarditis de Libman-Sacks es la lesión valvular más característica asociada con el LES. Fue descrita originalmente como una “endocarditis verrucosa atípica” por Libman y Sacks en la década de 1920 ( 84 ). Estas vegetaciones valvulares se observaron en el 43% de los pacientes con LES en la ecocardiografía inicial ( 83 ). Las vegetaciones se caracterizan por verrugas ovoides, más bien aplanadas y más pequeñas que las lesiones observadas en la endocarditis infecciosa o en la fiebre reumática ( Fig. 34E.3 ). Suelen tener un diámetro de 1 a 4 mm y tienden a reunirse en grupos en la parte auricular de los bordes de cierre de la válvula mitral y en el lado vascular de la válvula aórtica, aunque también se dan en otros sitios en pequeños números ( 83 ). La anatomía patológica muestra que las lesiones pueden ser activas, con necrosis focal e infiltrados de células mononucleares, o estar curadas, con tejido fibroso vascularizado que en ocasiones se calcifica ( 85 ). Se observó que esta patología valvular variaba con el tiempo y que no se relacionaba temporalmente con los brotes clínicos del LES ( 83 ). Algunos estudios han sugerido una asociación entre valvulopatía y anticuerpos antifosfolipídicos ( 86 ). Las características clínicas de la afectación valvular son variadas. Tanto la endocarditis verrucosa como el engrosamiento valvular pueden asociarse con un soplo sistólico, y se ha descrito insuficiencia valvular en hasta el 74% de pacientes con LES. Aunque la mayoría de los pacientes está asintomática, un número importante acaba presentando insuficiencia de moderada a grave; raramente se observa estenosis valvular ( 87 ). El prolapso de la válvula mitral se ve más frecuentemente en pacientes con LES. Se produce un soplo sistólico como resultado de un aumento del gasto cardíaco en asociación con fiebre, taquicardia o anemia como parte de una enfermedad sistémica activa. Las complicaciones de la valvulopatía incluyen rotura de una cuerda tendinosa de la válvula mitral, endocarditis infecciosa, ictus isquémico vascular cerebral e insuficiencia cardíaca. Se cree que la patología valvular en el LES contribuye de manera importante a un exceso de la mortalidad por enfermedad cardiovascular observada en estos pacientes. Se cree que la prevalencia de endocarditis infecciosa en pacientes con LES es similar a la observada en pacientes con válvulas protésicas. También pueden observarse los signos y síntomas de endocarditis infecciosa, como fiebre, soplos y hemorragias lineales subungueales, en un brote de lupus en pacientes con endocarditis de Libman-Sacks. Por consiguiente, son esenciales hemocultivos seriados. Los pacientes con un brote de lupus tienden a tener un recuento de leucocitos disminuido, marcadores serológicos de actividad lúpica, VSG elevada, pero niveles relativamente bajos de PCR y hemocultivos repetidamente negativos. El tratamiento del paciente con lupus y patología valvular incluye la profilaxis antibiótica antes de procedimientos de alto riesgo, que algunos recomiendan para todos los pacientes con lupus ( 87 ). Como la incidencia de accidentes vasculares cerebrales isquémicos está aumentada en pacientes con LES y valvulopatía, estos pacientes deben ser candidatos a tratamiento antiagregante, especialmente en presencia de anticuerpos antifosfolipídicos. Otro diagnóstico diferencial difícil en el paciente enfermo de lupus con síntomas neurológicos de nueva aparición, es la distinción entre vasculitis cerebral producida por lupus activo y la enfermedad tromboembólica cerebral. En esa situación la ecocardiografía transesofágica y la resonancia magnética encefálica pueden ser útiles para dirigir el tratamiento. La valvulopatía hemodinámicamente importante requiere sustitución valvular. Hay una mortalidad preoperatoria aumentada, y puede producirse valvulitis recurrente en válvulas bioprotésicas.

Figura 34E.3. Endocarditis de Libman-Sacks. Se observó que este paciente tenía un soplo cardíaco. Sin embargo, las vegetaciones vasculares encontradas en la autopsia no habían sido observadas en la ecocardiografía previa. (Fuente: Schur PH. Cardiac manifestations of systemic erythematosis in adults. En: Rose BD, ed. Up To-Date. Waltham, MA: UpToDate; 2005. Copyright 2005 UpToDate, Inc. Para más información visitar www.uptodate.com) Herramientas de imágenes Anomalías de la conducción y del miocardio La miocarditis asociada con LES se presenta en menos de una cuarta parte de los pacientes y a menudo es asintomática. Sin embargo, puede presentarse de forma aguda con taquicardia desproporcionada a la temperatura corporal, molestias torácicas y síntomas de insuficiencia cardíaca. Con frecuencia, la miocarditis aguda se acompaña de pericarditis. Pueden haber cardiomegalia y anomalías electrocardiográficas del ST y de la onda T, y pueden observarse signos de alteración de la conducción en asociación con elevación de las enzimas cardíacas. La ecocardiografía muestra una reducción de la función ventricular sistólica y diastólica ( 88 ). La exploración histológica en el estadio agudo de la enfermedad muestra una infiltración del miocardio por células mononucleares. Esta lesión inflamatoria puede producir fibrosis miocárdica importante y la aparición de una miocardiopatía dilatada después del tratamiento. El tratamiento de la miocarditis aguda en el lupus debe instaurarse pronto e incluye el uso de metilprednisolona parenteral a dosis elevadas, 1.000 mg/día durante 3 días, seguido de corticosteroides a dosis elevadas por vía oral. Además, se debe usar el tratamiento complementario estándar de la insuficiencia cardíaca congestiva y se deben corregir los factores que pueden empeorar la insuficiencia cardíaca, como anemia, hipertensión e infecciones ( 88 ). Otros tratamientos que se han utilizado en la miocarditis lúpica aguda incluyen ciclofosfamida, azatioprina e inmunoglobulinas por vía intravenosa. La taquicardia sinusal es el trastorno arrítmico más frecuente y es común en pacientes con LES. Las anomalías de conducción pueden producirse como resultado de miocarditis y fibrosis previas o ser secundarias a una coronariopatía coexistente. Estudios de autopsias han descrito inflamación y lesiones fibróticas focales que desorganizaban el sistema de conducción en el LES ( 81 ). Bloqueo cardíaco congénito El bloqueo cardíaco congénito puede definirse como un bloqueo AV que existe en el momento del nacimiento o que es diagnosticado intraútero o en el período neonatal ( 89 ). Es un trastorno raro que se asocia fuertemente con la presencia de anticuerpos maternos antiRo/SSA y anti-La/SSB que cruzan la placenta. Casi el 85% de las madres de niños con bloqueo congénito tienen estos anticuerpos. Sin embargo, sólo 1 de cada 50 gestantes con dicha serología acaba teniendo un hijo afectado. La tasa de recurrencia en embarazos posteriores es de alrededor del 18% ( 90 ). El diagnóstico prenatal ha permitido intervenciones intraútero para intentar evitar la progresión del bloqueo AV. Las directrices actuales recomiendan el uso de ecocardiografía fetal seriada cada 2 semanas, a partir de la semana 16 de gestación, en pacientes de alto riesgo. Si se detecta algún bloqueo AV incompleto o un bloqueo AV de tercer grado de reciente aparición, se instaura tratamiento con dexametasona (4 mg/día) o betametasona. Debe evitarse el uso de otros glucocorticoides porque son

metabolizados por la placenta. Se ha demostrado que este tratamiento revierte la gravedad del bloqueo AV en algunos casos, aunque es poco probable que se resuelva un bloqueo AV persistente de tercer grado. Se han usado otros tratamientos intraútero con cierto éxito, como plasmaféresis e inmunoglobulinas. En la actualidad, no hay evidencia favorable que sugiera el uso de tratamiento profiláctico, incluso en madres de alto riesgo ( 91 ). Algunos estudios han revelado que el uso de prednisolona al principio del embarazo no influye sobre los títulos de anticuerpos ni previene la aparición de cardiopatía isquémica. La tasa de mortalidad perinatal e intrauterina es elevada en este proceso. Sin embargo, el uso de la ecocardiografía fetal, de la serología materna y de marcapasos ha provocado marcadas mejoras de la expectativa de vida de una serie de niños afectados. Cardiopatía isquémica En los últimos años se ha identificado progresivamente más como una causa principal de morbimortalidad en pacientes con LES. La mayor parte de esta cardiopatía isquémica es debida a ateroesclerosis más que a una vasculitis focal que afecte a las arterias coronarias. Esta ateroesclerosis acelerada en el LES fue identificada por primera vez en la década de 1970 por Urowitz et al ( 80 , 92 ). Describieron un marcado aumento de las muertes por ateroesclerosis en pacientes con LES. Gran parte de este exceso de mortalidad por enfermedad cardiovascular se debe a IAM y a muerte súbita cardíaca. Sin embargo, la coronariopatía en el lupus puede permanecer clínicamente silente o presentarse con síntomas atípicos ( 93 ). Se ha descrito que las mujeres jóvenes con LES tienen un aumento de las tasas de IAM de 52 veces en comparación con mujeres de la misma edad de la población general ( 94 ). La cardiopatía isquémica parece presentarse en pacientes jóvenes con enfermedad de larga duración ( 95 ). Algunos estudios han mostrado que los pacientes con LES tienen más factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como hipertensión, consumo de tabaco, dislipemia, diabetes mellitus y obesidad, que los controles sanos ( 96 ). Sin embargo, un estudio publicó un aumento del riesgo de IAM no mortal de diez veces tras ajustar por los factores de riesgo de Framingham ( 97 ). Los pacientes con LES parecen tener un patrón definido de dislipemia, con triglicéridos elevados, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad bajo y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad normal. También hay evidencia de aumento de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad y niveles elevados de lipoproteína(a) ( 98 ). Además, la presencia de inflamación y de citocinas parece asociarse con la aparición de lesiones ateroescleróticas en el LES. Se han identificado otros posibles factores de riesgo de cardiopatía isquémica, que son homocisteína elevada y anticuerpos contra las células endoteliales ( 98 ). Se cree que una combinación de factores de riesgo tradicionales y novedosos contribuyen al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con LES. Es interesante el papel del tratamiento sobre la aparición de la cardiopatía isquémica en el LES. Algunos estudios han mostrado que el uso de hidroxicloroquina se asociaba con una reducción de la concentración de colesterol total, mientras que el uso de prednisolona a dosis elevadas se asociaba con efectos adversos sobre el colesterol sérico, la hipertensión y el peso corporal ( 99 ). Sin embargo, el uso de esteroides no se asoció con la aparición de placa ateroesclerótica en pacientes con LES ( 100 ). En este estudio, las mujeres con lupus tenían una probabilidad cuatro veces mayor de mostrar signos de ateroesclerosis subclínica que las controles, y se identificó el LES como un factor predisponente independiente de ateroesclerosis. Por consiguiente, parece razonable recomendar la evaluación regular y la modificación de los factores de riesgo de cardiopatía isquémica en pacientes con LES ( 101 ).

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LA ESCLERODERMIA La esclerodermia tiene una prevalencia descrita en Reino Unido de 8 por 100.000, con una relación mujer-hombre de 5,2:1 y un comienzo en la quinta o sexta décadas de la vida ( 102 ). Se ha descrito que la prevalencia es más elevada en la población de Estados Unidos ( 103 ). Sin embargo, sigue siendo una enfermedad rara. Puede manifestarse como varios subtipos; la división principal es entre enfermedad limitada ( Fig. 34E.4 ) o difusa. La esclerodermia difusa tiene, a menudo, una edad de comienzo más joven y se caracteriza por fenómeno de Raynaud, afectación cutánea proximal a los antebrazos y anticuerpo anti-Scl70 positivo. A menudo existe fibrosis gastrointestinal, respiratoria, renal y cardíaca. La esclerodermia limitada se presenta más a menudo que la enfermedad difusa, a menudo es precedida por el fenómeno de Raynaud y se asocia con un anticuerpo anticentrómero positivo. Este proceso también afecta al tubo gastrointestinal y al sistema cardiorrespiratorio. Tanto la enfermedad difusa como la limitada se asocian con una importante reducción de la expectativa de vida.

Figura 34E.4. Mujer con esclerodermia limitada de la variante CREST. Tenía tirantez cutánea alrededor de la boca y de la nariz y telangiectasias en la cara. Otras características de esta enfermedad que no aparecen en esta imagen son esclerodactilia, calcinosis, Raynaud y afectación esofágica. (Fuente: reproducido con el amable permiso del Dr. Jeffrey S. Marks, Reumatólogo Consultor, Stepping Hill Hospital.) Herramientas de imágenes Afectación cardíaca La afectación cardíaca en la esclerodermia incluye daño isquémico, miocarditis, fibrosis miocárdica, pericarditis, hipertensión sistémica e hipertensión pulmonar. Algunos estudios han revelado que se han observado fibrosis miocárdica y derrames pericárdicos en autopsia en el 30 al 80% de los pacientes. Es poco uniforme y se cree que representa la infiltración de tejido conectivo en el miocardio lesionado. Esta inflamación miocárdica de bajo grado puede provocar disfunción diastólica y alteración del sistema de conducción. Las arritmias y bloqueos cardíacos son relativamente frecuentes y contribuyen a la reducción de la expectativa de vida de estos pacientes ( 104 ). Hay varios mecanismos por los que puede producirse el daño isquémico en la esclerodermia, como el vasoespasmo de las arterias

coronarias, microangiopatía y coronariopatía oclusiva. Se ha propuesto la disfunción endotelial y la fibroproliferación como modelos biopatológicos de esclerodermia, y se ha sugerido que la coronariopatía macrovascular se produce como resultado de estos procesos ( 105 ). La afectación renal es una causa principal de mortalidad en la esclerodermia. Se producen crisis renal esclerodérmica con hipertensión acelerada, insuficiencia renal oligúrica y niveles elevados de renina en el 12% de pacientes con esclerodermia difusa y en el 2% de pacientes con esclerodermia limitada ( 106 ). El uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina a dosis máximas, con la intención de reducir la tensión arterial sistólica 20 mmHg/24 horas ha transformado la supervivencia de estos pacientes. La administración simultánea de prostaciclinas ayuda a controlar la tensión arterial y, potencialmente, mejora el flujo sanguíneo renal y la función endotelial. Algunos centros recomiendan el uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina de manera temprana en la evolución de la esclerodermia difusa para intentar evitar la crisis renal. Sin embargo, no hay pruebas en la actualidad que sustenten este enfoque ( 106 ). Hipertensión pulmonar La hipertensión arterial pulmonar (HTP) es una manifestación frecuente de la esclerodermia. Aunque la HTP en la esclerodermia puede ser secundaria a la fibrosis pulmonar ( Fig. 34E.5 ), se asocia más frecuentemente con esclerodermia limitada. La HTP está presente en el 10% de los pacientes con esclerodermia. Los síntomas de la HTP incluyen disnea de ejercicio y edema maleolar. El estudio inicial incluye ECG y una radiografía simple de tórax que puede mostrar disminución del calibre de las arterias pulmonares. El uso de ecocardiografía Doppler con estimación de la presión de la arteria pulmonar, junto con las pruebas funcionales pulmonares, son las pruebas de cribado regulares recomendadas en pacientes con esclerodermia ( 106 ). Sin embargo, debido a una relativa falta de especificidad, es necesario el cateterismo cardíaco derecho para confirmar el diagnóstico de HTP. El tratamiento de la HTP ha progresado en los últimos años e incluye ahora la infusión continua de prostaciclinas por vía parenteral y bosentano, antagonista del receptor de la endotelina activo por vía oral ( 106 ). Se ha demostrado que este último fármaco es muy eficaz para tratar la HTP y sus síntomas en la esclerodermia.

Figura 34E.5. Hipertensión arterial pulmonar en esclerosis sistémica. Esta imagen de TC demuestra una gran dilatación de la arteria pulmonar derecha. Este paciente con esclerodermia tenía fibrosis pulmonar grave y había desarrollado hipertensión pulmonar secundaria a la misma. (Fuente: reproducido con el amable permiso del Dr. John Curtis, Radiólogo Consultor, University Hospital Aintree.) Herramientas de imágenes

Volver al principio AFECTACIÓN CARDÍACA EN LAS VASCULITIS

La inflamación de los vasos sanguíneos se llama vasculitis y puede afectar a todas las partes del árbol vascular. Diferentes formas de vasculitis afectan a vasos sanguíneos de diferentes tipos y tamaños. También puede producirse vasculitis secundariamente a otros procesos, como LES y AR. Sin embargo, esta sección se centra en las manifestaciones cardíacas de algunas de las vasculitis primarias sistémicas. Arteritis de células gigantes La arteritis de células gigantes (ACG) es una arteritis granulomatosa frecuente que tiene predilección por las ramas extracraneales de la arteria carótida y la aorta. Esta enfermedad se presenta en personas mayores y es muy raro verla en pacientes menores de 50 años. Su causa es desconocida. Sin embargo, parece ser una enfermedad inflamatoria sistémica que provoca daño oxidativo inducido por macrófagos. El diagnóstico se basa en la nueva aparición de cefaleas en un paciente de 50 años, o más, aumento de la VSG, engrosamiento anómalo de la arteria temporal y hallazgos anatomopatológicos de la arteria temporal diagnósticos. Para tratarla se utiliza prednisolona por vía oral a dosis elevadas. La dosis de esteroides se reduce gradualmente, aunque la mayoría de los pacientes necesita varios años de tratamiento. La incidencia ajustada por edad y por género en mayores de 50 años era de 19 por 100.000, con una mayor incidencia en mujeres (24/100.000) que en hombres (10/100.000) ( 107 ). No hubo un aumento de la mortalidad en estos pacientes. Sin embargo, otros estudios han mostrado que la muerte por enfermedad cardiovascular está aumentada en estos pacientes en comparación con la población general (Tasa de mortalidad estandarizada [Standardized Mortality Ratio, SMR] 1,5 en mujeres y 1,6 en hombres) ( 108 ). En ocasiones, las arterias coronarias están afectadas por el proceso vasculítico. Un estudio observó una duplicación de los episodios de enfermedad cardiovascular en pacientes con ACG, incluyendo tasas aumentadas de episodios de cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica y disección aórtica ( 109 ). Hay varios mecanismos posibles que pueden explicar este aumento de frecuencia de enfermedad cardiovascular en la ACG. La vasculitis focal puede producir una oclusión vascular y la lesión de la pared vascular puede provocar disección o formación de aneurismas. Fumar mucho parece ser un factor de riesgo para la aparición de ACG ( 110 ) y puede favorecer la coronariopatía. Aunque se podría esperar que los corticosteroides aumentarían el riesgo de episodios de enfermedad cardiovascular por su influencia sobre los factores de riesgo de cardiopatía isquémica, es interesante notar que el uso de corticosteroides en la ACG se asoció con una tasa reducida de enfermedad cardiovascular en el estudio publicado por Ray et al ( 109 ). Esto sugiere que el tratamiento de la inflamación puede servir para prevenir la enfermedad cardiovascular en estos pacientes. Con respecto a la prevención de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes, parece razonable recomendar la evaluación y el tratamiento de los factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular, en el momento del diagnóstico, y plantearse el uso de ácido acetilsalicílico a dosis bajas durante el tratamiento de la enfermedad. Arteritis de Takayasu La arteritis de Takayasu (AT) es una vasculitis de vasos grandes de etiología desconocida que afecta a la aorta y a sus ramas primarias. La AT es sumamente rara, aunque es más común en el Lejano Oriente. En Japón, un estudio de autopsias identificó AT en 1 de cada 3.000 autopsias. La AT afecta a las mujeres con una frecuencia diez veces mayor que a los hombres. La infiltración de la pared vascular por células inflamatorias a través de los vasa vasorum produce inflamación local y lesión vascular. La migración y la proliferación de las células musculares lisas provoca un aumento del grosor de la íntima y estenosis luminal. Sin embargo, si se produce destrucción del músculo liso, pueden formarse aneurismas. Se produce formación de vasos colaterales alrededor de las estenosis. Las manifestaciones clínicas de la AT varían, muchos pacientes presentan un comienzo indoloro. La presentación más común es la claudicación de la extremidad superior, a menudo asociada con asimetría de la tensión arterial entre miembros, ausencia de pulsos y detección de soplos sobre los vasos carotídeos, subclavios y aórticos. Rasgos sistémicos inespecíficos incluyen fiebre, malestar y mialgias y artralgias generalizadas. Con frecuencia se produce hipertensión debida a estenosis de la arteria renal. Las manifestaciones cardíacas de esta enfermedad incluyen insuficiencia valvular aórtica, resultado de la dilatación de la aorta ascendente, y una miocardiopatía dilatada ( 111 ). La mayoría de los pacientes responde a corticosteroides por vía oral, que inicialmente tienden a usarse a dosis elevadas. Por desgracia, una parte de los pacientes recae al reducir la dosis de esteroides y a menudo es necesario añadir otros fármacos inmunosupresores ( 112 ). Panarteritis nodosa La panarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis necrotizante no granulomatosa de las arterias de mediano y pequeño tamaño. Las lesiones son segmentarias y, en el estadio agudo, la inflamación afecta a la totalidad de la pared vascular. A continuación se produce necrosis fibrinoide. Los aneurismas de los vasos sanguíneos son un hallazgo característico en la PAN. En algunos pacientes, esta rara enfermedad se asocia con antecedentes de hepatitis B. Los datos históricos muestran que esta enfermedad tenía una tasa de supervivencia al año menor del 20%. Sin embargo, la introducción de los inmunosupresores, como los corticosteroides y la ciclofosfamida, ha mejorado la supervivencia a los 5 años al 80%. Las principales causas de mortalidad en la PAN son insuficiencia renal e infección, aunque la morbilidad por enfermedad cardiovascular contribuye al exceso de mortalidad. El diagnóstico se basa en la presencia de aneurismas arteriales en la angiografía. Se observa afectación de múltiples órganos. Sin embargo, las afectaciones más frecuentes son el intestino, los riñones, los nervios periféricos y el corazón. A menudo se produce hipertensión secundaria a infarto cortical renal. Los tratamientos incluyen glucocorticoides a dosis elevadas, que, en casos graves, pueden combinarse con ciclofosfamida. En pacientes con hepatitis B subyacente es necesario el tratamiento antivírico en combinación con glucocorticoides y plasmaféresis ( 113 ). Se observa pericarditis en la autopsia en casi un tercio de los pacientes con PAN, pero raramente se manifiesta clínicamente. Las presentaciones cardíacas clínicas más frecuentes son con insuficiencia cardíaca congestiva y con IAM ( 114 ). En la PAN se ha descrito una arteritis coronaria con inflamación necrotizante y aneurismas, y se cree que la oclusión vascular en estos sitios de inflamación puede

conducir al IAM ( 115 , 116 ). Se presenta IAM, aunque suele ser clínicamente silente en la PAN, en aproximadamente el 5% de los casos ( 114 ). La ateroesclerosis es promovida por la hipertensión, la afectación renal y los corticosteroides a dosis elevadas. Se produce insuficiencia cardíaca en el 10% y puede ser debida a miocarditis inflamatoria local. Sin embargo, con mayor frecuencia, la insuficiencia cardíaca es secundaria a coronariopatía, hipertensión e insuficiencia renal. Enfermedad de Kawasaki La enfermedad de Kawasaki (EK) es una arteritis de etiología desconocida que se presenta en niños de corta edad y representa la forma más común de cardiopatía adquirida en Estados Unidos. La EK es más frecuente en Japón y en niños de origen japonés ( 117 ). Afecta a arterias grandes, medianas y pequeñas; las arterias coronarias suelen estar afectadas. La enfermedad se presenta con fiebre, inyección conjuntival y eritema de las mucosas faríngea y oral. Puede verse una erupción macular polimorfa en el tronco y eritema y edema indurado palmoplantar. Las adenopatías cervicales son un hallazgo típico de la enfermedad. La descamación de las puntas de los dedos se produce después de que se haya resuelto el estadio febril agudo de la enfermedad. Durante el estadio febril agudo de la enfermedad, que suele durar de 1 a 2 semanas, son frecuentes la miocarditis y el derrame pericárdico. Puede producirise insuficiencia mitral y tricuspídea secundaria a la miocarditis o debida a inflamación valvular focal ( 118 ). En la fase subaguda, que se produce después de la resolución de la fiebre, pueden aparecer aneurismas de las arterias coronarias. Durante esta fase subaguda de la EK, los pacientes corren el riesgo de muerte súbita. La muerte suele ser debida a IAM ( 119 ). Los pacientes con EK suelen tener un recuento de plaquetas elevado y son propensos a trombosis en áreas de formación de aneurismas en las arterias coronarias. Los pacientes que sobreviven a la fase subaguda entran en una fase de convalecencia de la enfermedad en la que se resuelven todos los signos clínicos y los niveles de inflamación vuelven a la normalidad. Alrededor del 20% de los pacientes desarrollan anomalías de las arterias coronarias, y estas lesiones estructurales pueden aumentar el riesgo futuro de IAM. El tratamiento del estadio agudo de la EK incluye inmunoglobulina intravenosa a dosis elevadas que, si se administra en los estadios precoces de la enfermedad, reduce la prevalencia de anomalías de las arterias coronarias ( 117 ). El ácido acetilsalicílico a dosis elevadas puede usarse en el estadio febril agudo de la enfermedad. Luego se cambia a ácido acetilsalicílico a dosis bajas cuando el paciente se queda afebril y entra en la fase subaguda de la enfermedad. A menudo se recomienda a los pacientes con anomalías de las arterias coronarias que sigan indefinidamente el tratamiento con aspirina a dosis bajas ( 117 ). Se han usado corticosteroides para tratar a los pacientes con EK que no han respondido a la inmunoglobulina intravenosa. Síndrome de Churg-Strauss Ésta es una rara vasculitis granulomatosa alérgica sistémica que afecta predominantemente a los vasos pequeños. Para clasificar una enfermedad como síndrome de Churg-Strauss (SCS) han de cumplirse cuatro de los seis criterios siguientes de la clasificación del American College of Rheumatology: i) asma; ii) eosinofilia; iii) mono o polineuropatía; iv) infiltrados pulmonares transitorios; v) anomalías de los senos paranasales, y vi) eosinófilos extravasculares. Pueden verse erupciones con púrpura, urticaria y nódulos subcutáneos. Aproximadamente el 25% de los pacientes no tiene anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA), el 25% son positivos para cANCA y el 50% son positivos para pANCA. Con frecuencia se observa afectación cardiovascular en el SCS. Una serie de casos describió que 22 de los 28 pacientes con SCS tenían signos de afectación por enfermedad cardiovascular ( 120 ). Las complicaciones vasculares del SCS contribuyen al exceso de mortalidad observado en esta enfermedad; las publicaciones antiguas destacaban con frecuencia la insuficiencia cardíaca como una causa frecuente de muerte ( 121 ). Sin embargo, el reciente estudio de Lane et al ( 120 ) no comunica ningún aumento de las muertes debidas a enfermedad cardiovascular ( 120 ) y no está claro si esta diferencia de la causalidad de la mortalidad representa cambios de la forma de codificar las muertes o si es un efecto del tratamiento inmunosupresor que modifica la evolución de la enfermedad. Muchos pacientes responden a los corticosteroides solos, aunque en ocasiones se añade ciclofosfamida. El asma necesita tratamiento convencional ( 113 ). Hay interés por el uso de antagonistas de los receptores de leucotrieno; se les ha asociado con la aparición de SCS. Sin embargo, estudios recientes no lo han confirmado ( 122 ). La afectación cardíaca en el SCS parece mostrarse predominantemente en el pericardio y el miocardio. Las series de autopsias han descrito frecuentemente miocarditis, arteritis coronaria y pericarditis ( 121 ). Raramente se observa afectación valvular. La insuficiencia cardíaca descrita en el SCS parece ser el resultado de la lesión cardíaca provocada por la miocarditis, y se han observado granulomas necrotizantes e infiltración eosinófila durante los estadios agudos de la enfermedad ( 121 ). La fibrosis miocárdica tiende a aparecer más tardíamente en el curso de la enfermedad. De manera interesante, se han descrito mejorías marcadas de la función ventricular izquierda cuando se introduce el tratamiento inmunosupresor durante el estadio inflamatorio agudo de esta enfermedad ( 123 ). La pericarditis está presente clínicamente en el 20 al 30% de pacientes con SCS ( 124 ). De nuevo, pueden producirse granulomas necrotizantes, eosinófilos y fibrosis. La pericarditis constrictiva es una complicación rara. La arteritis coronaria se produce en las arterias coronarias epicárdicas grandes y en arterias intramurales pequeñas. En ocasiones pueden conducir a IAM y la vasculitis coronaria es un hallazgo frecuente en las autopsias ( 121 ). Granulomatosis de Wegener La granulomatosis de Wegener (GW) se caracteriza por inflamación granulomatosa crónica y vasculitis de los pequeños vasos. Se observa enfermedad de las vías respiratorias altas en el 90% de los casos y también es frecuente la afectación pulmonar. Los riñones están afectados en el 80% de los casos y debe analizarse la orina en busca de sangre, proteínas y cilindros. Otros rasgos incluyen erupciones purpúricas, infartos del pliegue ungueal, hemorragia gastrointestinal, neuropatía sensorial o mononeuritis múltiples y afectación cardíaca ( 113 ). El tratamiento médico con corticosteroides y citotóxicos ha mejorado las tasas de supervivencia. Sin embargo, estudios recientes han destacado que se está diagnosticando actualmente la GW en pacientes mayores ( 125 ), y la edad avanzada en el momento del diagnóstico es un factor de mal pronóstico ( 126 ). Las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas en comparación con la población

general. La pericarditis es la manifestación cardiovascular de la GW descrita con mayor frecuencia, y afecta al 50% de los pacientes en la autopsia. Suele presentarse como una pericarditis aguda, lo que puede suceder con un brote sistémico de GW con afectación de otros órganos ( 127 ). En esta situación, el tratamiento de la pericarditis debe incluir el aumento de las dosis de corticosteroides y de citotóxicos. En ocasiones, se producen grandes derrames y taponamiento, pero con mayor frecuencia los derrames son pequeños y a menudo subclínicos ( 128 ). La pericarditis constrictiva es rara. Puede haber miocardiopatía debida a la invasión granulomatosa del miocardio. Se ha descrito en el 25% de los casos. Sin embargo, la insuficiencia cardíaca congestiva y la miocardiopatía dilatada son complicaciones raras ( 127 ). Se han descrito varias arritmias en asociación con GW, incluyendo el bloqueo completo debido a invasión granulomatosa del sistema de conducción y arritmias auriculares que pueden ser debidas a la alteración del nódulo sinoauricular por la inflamación pericárdica ( 127 ). Cada vez más se está reconociendo que la afectación valvular es una complicación de la GW. Parece que las válvulas mitral y aórtica se ven afectadas con mayor frecuencia ( 129 ). Se cree que la inflamación del endocardio lesiona las válvulas cardíacas y produce degeneración mixomatosa e insuficiencia valvular ( 127 ). En la autopsia se observa vasculitis coronaria en el 50% de los casos, pero raramente se presenta como IAM. Sin embargo, la muerte por IAM es relativamente frecuente en la GW ( 130 ). Un reciente estudio, que analizaba el espesor íntima-media de la carótida en pacientes con GW, reveló que los pacientes con GW tenían un espesor íntima-media aumentado en comparación con controles emparejados por edad, diferencia no explicada por un aumento de la prevalencia de los factores tradicionales de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los autores sugieren que los pacientes con GW tienen ateroesclerosis acelerada que es promovida por la inflamación y el remodelado vascular asociados con esta enfermedad ( 131 ).

Volver al principio EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS TRATAMIENTOS DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS Hay una creciente evidencia de que la inflamación tiene un importante papel en la patogenia de muchas enfermedades cardiovasculares. Varios medicamentos usados frecuentemente para el tratamiento de las enfermedades reumáticas tienen también un impacto sobre el sistema cardiovascular ( Tabla 34E.2 ). Además, el papel principal de los eicosanoides y del factor de necrosis tumoral (TNF)-α en la artritis y en enfermedad cardiovascular asegura que los tratamientos de una enfermedad también pueden influir sobre la otra. Algunos de estos efectos parecen ser beneficiosos y pueden estar relacionados con los efectos inmunosupresores de los fármacos antirreumáticos, mientras que otros efectos parecen ser nocivos. En esta sección revisamos los efectos de los medicamentos antirreumáticos específicos sobre el sistema cardiovascular.

Efectos descritos sobre el sistema cardiovascular

Medicación

Beneficio potencial

Toxicidad potencial

Glucocorticoides

Reducción de la inflamación endovascular

Aumentan la tensión arterial y ateroesclerosis Empeoran el perfil lipídico

AINE

Todos los f´rmacos aumentan la tensión arterial a) AINE no selectivos

Naproxeno se asocia con una reducción de los desenlaces cardiovasculares trombóticos

Algunos pueden aumentar el riesgo de ICC Algunos pueden aumentar el riesgo de episodios cardiovasculares trombóticos

Naproxeno dos veces al día tiene un efecto sobre las plaquetas similar al del ácido acetilsalicílico

b) Inhibidores selectivos de la COX2

Se produce hipertensión con todos los fármacos Todos se asocian con episodios cardiovasculares trombóticos

Se producen hipertensión e hiperlipemia en un pequeño porcentaje de pacientes

Ciclosporina

Hidroxicloroquina

Varios informes de mejora de los perfiles lipídicos

Se produce hipertensión en un pequeño porcentaje de pacientes La miocardiopatía es una complicación muy rara

Se producen hipertensión e hiperlipemia en un pequeño porcentaje de pacientes

Leflunomida

Metotrexato

Varios estudios epidemiológicos sugieren que se reduce la mortalidad cardiovascular

La hiperhomocisteinemia es una complicación conocida del tratamiento

Antagonistas del TNF-α

Etanercept

Dilatación mediada por mejora del flujo en varios pequeños estudios de pacientes con AR de larga evolución

Infliximab

Inhibidores de la xantinooxidasa (alopurinol)

Mortalidad aumentada en ICC en clases III y IV

Puede reducir la generación de radicales libres

AR: artritis reumatoide.

Antiinflamatorios no esteroideos Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) diferentes del ácido acetilsalicílico han sido analizados minuciosamente debido a varios grandes ensayos controlados aleatorizados de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (coxib) ( Tabla 34E.3 ) ( 132 , 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 and 139 ). Todos los coxib parecen estar asociados con un aumento de los episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, la interpretación de estos estudios se ve dificultada al cambiar los grupos de comparación. Por ejemplo, cuando se comparan los coxib con el naproxeno, se ha encontrado que aumentan uniformemente el riesgo de episodios. Sin embargo, varios estudios observacionales sugieren que el naproxeno es cardioprotector ( 140 ). También se ha encontrado que rofecoxib y celecoxib aumentan el riesgo de episodios en comparación con placebo. Con respecto a los AINE, los datos son mucho menos claros. Como se ha dicho, se ha observado en varios estudios observacionales y en ensayos controlados aleatorizados que el naproxeno se asocia con una reducción del riesgo de episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, se puede interpretar que algunos estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorizados que muestran igual riesgo en coxib y en AINE significan que todos los AINE, selectivos y no selectivos, se asocian con riesgo cardiovascular trombótico. No están bien establecidos los mecanismos del riesgo asociado con los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y, posiblemente, con los AINE no selectivos. Se han propuesto varios mecanismos. Modelos animales sugieren que la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa2 puede asociarse con trombosis y vasoconstricción debido a un desequilibrio entre tromboxano y prostaciclina ( 141 ). Es frecuente la hipertensión asociada con coxib y con AINE, y se debe en parte a la inhibición de los mecanismos contrarreguladores dependientes de las prostaglandinas ( 67 ). Las elevaciones crónicas y agudas de la tensión arterial pueden explicar parte del aumento del riesgo cardiovascular asociado con estos fármacos. La insuficiencia cardíaca preexistente puede ser agravada por los AINE, ya que producen retención hidrosalina por su acción sobre el riñón ( 68 ). Además, algunos datos señalan al estrés oxidativo independiente de la ciclooxigenasa como un mecanismo asociado con varios de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Estos mecanismos podrían explicar los riesgos, tanto a corto como a largo plazo, de forma similar a lo sugerido por los ensayos clínicos y los datos observacionales. Estudios de farmacología clínica también han planteado la posibilidad de que algunos AINE puedan bloquear los beneficios del ácido

acetilsalicílico ( 142 ). En un estudio se demostró que el ibuprofeno bloqueó la capacidad del ácido acetilsalicílico de inhibir la función plaquetaria. Esto puede suceder debido a la inhibición competitiva por el ibuprofeno en el sitio de acetilación de la enzima plaquetaria ciclooxigenasa-1. Sin acceder a este sitio, el ácido acetilsalicílico no puede inhibir irreversiblemente la producción de tromboxano A2 en las plaquetas. Algunos estudios clínicos de este aspecto han encontrado un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes que toman simultáneamente ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, pero no todos ( Tabla 34E.4 ) ( 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 and 149 ).

Grupo coxib Ensayo (referenda)

Ácido Poblacion Seguimiento acetilde (meses)a salicíflico pacientes (%)

n

Dosis

Grupo de comparación

Episodios Tasab

n

Dosis

Episodios Tasab

Ensayos con rofecoxib

VIGOR (133)

AR

9

0

4.047 Rofecoxib 50 mg/día

45

Naproxeno 500 1,67 4.029 mg 2 veces al día

19

0,70

APPROVe (134)

Pólipo adenomatoso

30

16

1.287 Rofecoxib 25 mg/día

46

1,50 1.299 Placebo

26

0,78

9

22

3.987

34

Ibuprofeno 800 1,5 1.985 mg 3 veces al día

20

1.8

Diclofenaco 75 1.996 mg 2 veces al día

15

1,4

7

0,34

Ensayos con celecoxib

CLASS (135)

APC (136)

671

PreSAP (137)

Artrosis y AR

Pólipo adenomatoso

≥ 33

30

685

Celecoxib 400 mg 2 veces al día

Celecoxib 200 mg 2 veces al día

16

0,78

679 Placebo

Celecoxib 400 mg 2 veces al día

23

1,14

Pólipo adenomatoso

≥ 33

16

933

Celecoxib 400 mg/día

20

0,72

628 Placebo

12

0,64

12

ND

285

Celecoxib 200 mg 2 veces al día

11

ND

140 Placebo

3

ND

Enfermedad AD 97-02- de Alzheimer 001 (137) de leve a moderada

Ensayos con valdecoxib

… …

…

…

3,4 (1,42,8)

CABG I (138)

Post-CDAC

44 días

CABG II (139)

Post-CDAC

40 días

100

Parecoxib/valdecoxib 311 20 mg 2 veces al díad

24

ND

151 Placebo/placebo

4

ND

100

Parecoxib/valdecoxib 555 20 mg 2 veces al díad

11

ND

560 Placebo/placebo

3

ND

Placebo/valdecoxib 556 20 mg 2 veces al díad

6

ND

… …

…

…

0,74

0,76

Ensayo con lumiracoxib

TARGET (140)

Artrosis

12

22

4.376 Lumiracoxib 40 mg

19

Ibuprofeno 800 0,59 4.397 mg 3 veces al 23 día

25

4.471 Lumiracoxib 40 mg

40

Naproxeno 500 1,10 4.730 mg 2 veces al 27 día

AR: artritis reumatoide; CDAC: cirugía de derivación aortocoronaria; ND: no disponible.

Los puntos suspensivos (…) significan que los datos son los mismos que los de la fila anterior. Algunos de los episodios cardiovasculares fueron adjudicados a las referencias citadas. Cuando la adjudicación posterior a la publicación cambió las cifras, se usaron las cifras revisa los informes del revisor de la FDA (http://www.fda.gov/ohrms/dockets).

aMediana

de la duración del seguimiento, si no se especifica.

bTasa

se refiere a los episodios cardiovasculares por 100 personas/año. La definición de episodio varía con el estudio (ver texto para las definiciones).

cCuando

no estaban disponibles, se calcularon los riesgos relativos como la tasa cruda de episodios en usuarios de coxib dividida entre la ta cruda de episodios en el grupo de comparación.

dEn

CABG I y CABG II, se administraron las medicaciones (parecoxib) por vía intravenosa durante los 3 primeros días y, luego, por vía o durante 11 días más en CABG I y durante 7 días m´s en CABG II.

Fuente: Solomon DH. Selective cyclooxigenase 2 inhibitors and cardiovasculary events. En: Lockshin MD, ed., Arthritis & Rheumatism. Copyright 2005 Wiley-Liss Inc. Reproducido con permiso de Wiley-Liss Inc., subsidiaria de John Wiley & Sons, Inc.

Autor Población de (referencia) estudio

Fuente de Diseño del información estudio farmacológica

Desenlace de interé

Exposición de n interés

Episodios Resultados (n) ajustados a

ESTUDIOS QUE DEMUESTRAN UN POSIBLE AUMENTO DEL RIESGO DE EPISODIOS DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CON COMBINACIONES DE IBUPROFENOb Y ACIDO ACETILSALICILICO

AAS (referencia) MacDonald Práctica general en Cohorte (144) Tayside

Unidad de control de Mortalidad fármacosdispensación enfermedad de prescripciones cardiovascular

AAS e ibuprofeno AAS y diclofenaco

6.285

1.350

187

1,73 39 (1,05,2,84)

206

44 0,80 (0,49, 1,31

AAS (referencia) Kimmel (145)

Alta hospitalaria tras Casos y IAM y controles controles comunitarios

Estudio retrospectivo Primer IAM no Usuarios de incluyendo AAS y AINE mortal medicamentos de venta hospitalizado sin receta AAS e ibuprofeno frecuentec

AAS (referencia) Prevención primaria Estudio Estudio prospectivo masculina Kurth (146) comparativo por cuestionario postal Primer IAM (Physicians Health aleatorizado cada 6-12 meses Study)

AAS y AINEd (1-59 días) AAS y AINEd (≥ 60 días)

HR (IC 95%)

1.059

288

366

74

ND

ND

10.780

107

195

26

25

6

OR (IC 95%) 0,83 (0,58, 1,17) 2,03 (0,60, 6,84)

HR (IC 95%) 1,19 (0,77, 1,85) 2,84 (1,24,6,52)

ESTUDIOS QUE NO DEMUESTRAN NINGÚN AUMENTO DEL RIESGO DE EPISODIOS DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CON COMBINACIONES DE IBUPROFENOa Y ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Pacientes de Medicare post-IAM Curtis (147) (Cooperative Cohorte Cardiovascular Project)

Patel (148)

GarcíaRodríguez (149)

Pacientes de Veterans Affairs

Cohorte

Medicamentos al alta hospitalaria

Mortalidad al año

AAS (referencia)

66.739

11.546

AAS y AINE

2.733

432

844

118

AAS e ibuprofeno

Registros farmacéuticos

Casos y Asistencia primaria Prescripciones de controles (GPRD) asistencia primaria intercalados

AAS (referencia)

Asistencia primaria Casos y controles (GPRD)

Prescripciones de asistencia primaria

0,96 (0,86, 1,06) 0,84 (0,70, 1,01)

RR (IC 684 95%)

IAM AAS e ibuprofeno

Mortalidad por IAM y enfermedad cardiovascular

AAS (referencia) AAS y AINE AAS e ibuprofeno

No uso de AINE ni de AAS Fischer (150)

10.239

HR (IC 95%)

IAM

AAS y AINE

3.859

138 0,61 (0,50, 0,73)

3.515

1.119

466

163

132

46

7.450 251

6.706

OR (IC 95%) 1,10 (0,89, 1,37) 1,08 (0,74, 1,58)

OR (IC 95%)

0,76 (0,56, 69 1,04)

intercalados

AAS e ibuprofeno

95

27 0,69 (0,42, 1,15)

AAS: ácido acetilsalicílico; GPRD: base de datos e investigación de medicina general; HR: hazard ratio; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; ND: no disponible; OR: odds ratio; RR: riesgo relativo.

aAjustado

por características demográficas y riesgo de enfermedad cardiovascular en todos menos en el estudio de Patel.

bAlgunos

estudios no analizaron el ibuprofeno por separado.

cSe

definió el uso frecuente de ibuprofeno como un uso ≥ 4 veces/semana.

dTipo

de AINE desconocido. La duración del uso de AINE se calculó para cada ao del estudio a partir de la frecuencia de uso en el mes previo.

Fuente: Solomon DH. The cardiovascular system in rheumatic disease: the newest «extraarticular» manifestation? En: Journal of Rheumatology. Duncan A Gordon (ed.), (c) 2000-2005. The Journal of Rheumatology Publishing Company Limited. Reproducido con permiso de The Journal of Rheumatology Publishing Company Limited.

Glucocorticoides Los glucocorticoides exógenos se usan con frecuencia en muchas enfermedades reumáticas. Son bien conocidos los efectos diabetógenos, hipertensores y productores de sobrecarga de volumen de estos fármacos a dosis elevadas ( 150 ). Sin embargo, no se comprenden bien los efectos a largo plazo de glucocorticoides a dosis bajas en el contexto de la inflamación sistémica. Estudios de autopsia realizados en la década de 1970 en mujeres jóvenes con LES alertaron a la comunidad médica sobre el potencial aterógeno de estos fármacos ( 151 ). Estas mujeres habían sido tratadas con dosis crónicas moderadas o altas de glucocorticoides (p. ej., 20 mg/día de prednisona). Otro estudio de pacientes con AR mostró que la dosis acumulada de glucocorticoides se asociaba con placa carotídea e incompresibilidad arterial ( 152 ). Sin embargo, un estudio demostró que los pacientes con LES y placa carotídea ateroesclerótica tenían menor probabilidad de recibir ciclofosfamida y esteroides, lo que sugería que la inmunosupresión eficaz puede proporcionar, en realidad, algún mecanismo cardioprotector ( 153 ). Por tanto, es difícil saber si, en el contexto del tratamiento de las enfermedades inflamatorias sistémicas, los efectos cardiovasculares de los corticosteroides son todos nocivos. Metotrexato El metotrexato es el fármaco usado mundialmente con mayor frecuencia en la AR. Como el metotrexato es un antagonista del ácido fólico, influye sobre varias vías metabólicas, incluyendo la vía homocisteína-metionina. Su uso se asocia con hiperhomocisteinemia, un conocido factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En Estados Unidos, muchos pacientes son tratados simultáneamente con ácido fólico diario para reducir los efectos adversos del metotrexato. El efecto del metotrexato sobre la enfermedad cardiovascular es difícil de estudiar porque el uso de este fármaco puede asociarse con una AR más grave, y la gravedad de la artritis puede empeorar la enfermedad cardiovascular. Landewe et al ( 154 ) publicaron los resultados de un estudio observacional que sugería que el uso de metotrexato en pacientes con AR que tenían enfermedad cardiovascular se asociaba con un marcado aumento de la mortalidad. Sin embargo, en este estudio puede no haber sido controlada adecuadamente la gravedad de la AR. Otro estudio observacional ha intentado controlar la gravedad de la enfermedad de forma variable con el tiempo ( 155 ). Estos investigadores encontraron que los pacientes con AR que tomaban metotrexato tenían un riesgo reducido de mortalidad cardiovascular en comparación con pacientes que nunca tomaron este fármaco. Se ha sugerido que el metotrexato puede reducir la mortalidad por enfermedad cardiovascular al disminuir de forma eficaz la carga inflamatoria de la enfermedad en estos pacientes. Aunque otros estudios han encontrado resultados compatibles con un posible efecto cardioprotector del metotrexato, este hallazgo aún es controvertido. Debe administrarse ácido fólico simultáneamente con el metotrexato por el riesgo de hiperhomocisteinemia y por los efectos secundarios gastrointestinales. Antagonistas del TNF-α Aunque la fisiopatología de las enfermedades reumáticas está lejos de ser bien comprendida, el TNF-α parece tener un papel esencial en la reacción inflamatoria continua que se asocia con AR, EA y artritis psoriásica. No es sorprendente que el bloqueo del TNF-α con varios antagonistas farmacológicos distintos (adalimumab, etanercept, infliximab) haya demostrado ser una estrategia muy eficaz para controlar estas enfermedades ( 156 ). También se han investigado estos fármacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, debido al conocido papel del TNF-α en esta enfermedad ( 157 ). Sin embargo, las personas con insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV que fueron aleatorizados para recibir etanercept o infliximab tuvieron tasas de mortalidad más elevadas que los pacientes que tomaban placebo ( 158 ,

159 ). Así pues, estos fármacos están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave. Por otra parte, hay algunos datos que sugieren que estos fármacos pueden mejorar la función del endotelio vascular en pacientes con AR. Varios estudios han encontrado que el tratamiento con infliximab se asocia con mejoras, aunque transitorias, de la dilatación mediada por el flujo ( 160 , 161 ). Todos estos estudios eran pequeños y no se realizaron en pacientes con enfermedad inicial. Por consiguiente, aunque hay algunos indicios de que el bloqueo del TNF-α puede anular en parte la disfunción endotelial de la AR, no está claro si tendrá repercusión sobre la evolución clínica. Tampoco está claro que esta estrategia tenga un lugar en pacientes con enfermedades no reumáticas. Hidroxicloroquina El antipalúdico hidroxicloroquina se usa frecuentemente en el LES y en la AR. Este fármaco tiene algunos efectos antiplaquetarios débiles y se ha observado que presenta algún efecto beneficioso sobre el perfil lipídico ( 162 , 163 ). Sin embargo, no hay datos que asocien este fármaco con mejores desenlaces cardiovasculares.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Un área del tratamiento farmacológico que puede mejorar la supervivencia cardiovascular en pacientes con enfermedad inflamatoria articular es el uso de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA (estatinas). Las estatinas se han usado desde hace tiempo en el tratamiento de la hiperlipemia y en la prevención de enfermedad cardiovascular. Además de sus efectos hipolipemiantes, se ha encontrado que las estatinas también tienen efectos pleiotrópicos que pueden contribuir a su reducción de la mortalidad. Entre estos aspectos se encuentran la estabilización de la placa ateroesclerótica, la modificación de la función endotelial, y la reducción de la síntesis de citocinas y de las concentraciones de PCR ( 164 ). Esta reducción de la inflamación es la que ha estimulado mucho interés por el uso de las estatinas como tratamiento auxiliar de las enfermedades reumáticas inflamatorias. Dos estudios han demostrado que las estatinas tienen un efecto antiinflamatorio y reducen la actividad de la enfermedad en pacientes con AR ( 165 , 166 ). Esto plantea cuestiones acerca de si las estatinas deben usarse en todos los pacientes con AR para reducir la inflamación y los episodios de cardiopatía isquémica. Como la reducción de la actividad de la enfermedad observada con el uso de estatinas sólo es modesta, probablemente es difícil justificar el uso de estos fármacos como modificadores de la enfermedad inflamatoria. Se necesitan más estudios para explorar hasta qué punto reducen las estatinas los episodios de enfermedad cardiovascular en las enfermedades reumáticas inflamatorias. Como con todos los fármacos, los posibles beneficios deben superar a los riesgos de usar las medicaciones. Hay interés por identificar la hepatotoxicidad de las estatinas en pacientes tratados con metotrexato y leflunomida, y el riesgo de toxicidad muscular está aumentado por el uso simultáneo de ciclosporina en mujeres y en pacientes de edad avanzada. Por tanto, es difícil saber qué pacientes con artropatía inflamatoria obtendrían mayor beneficio del tratamiento con estatinas. Será interesante ver si la supresión más eficaz de la inflamación crónica conducirá a una reducción de la morbilidad por enfermedad cardiovascular, así como a una mejoría de la función musculoesquelética. Puede que combinar la modificación de los factores de riesgo tradicionales con la supresión activa de la información produzca una mayor mejoría. También es importante educar tanto al médico como al paciente sobre las complicaciones cardiovasculares asociadas a las enfermedades reumáticas para permitir el diagnóstico y el tratamiento más oportuno de los episodios de enfermedad cardiovascular.

Volver al principio FUTURO El debate sobre la seguridad cardiovascular de los coxib selectivos y de los AINE no selectivos continúa. Estos fármacos han sido el puntal del control sintomático de muchas enfermedades reumáticas durante muchos años. Aunque simples analgésicos como el paracetamol y la codeína proporcionan un excelente control del dolor, no son tan eficaces para controlar la rigidez matutina que padecen muchos pacientes afectados de artritis inflamatoria. Por tanto, un avance prometedor para el futuro son los AINE liberadores de óxido nítrico y los donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa. Estos fármacos están siendo desarrollados en la actualidad y parecen tener un perfil cardiovascular y gastrointestinal seguro ( 167 ), aunque aún producen algunos efectos secundarios renales ( 168 ). Parecen ser tan eficaces como los AINE no selectivos tradicionales ( 167 ). Sin embargo, algunas de las lecciones aprendidas del lanzamiento inicial de los coxib pueden tener como resultado una introducción más prudente de estos nuevos fármacos.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS James Rossi prestó una ayuda excelente para compilar figuras y tablas.

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Capítulo 34F El Corazón Y Las Enfermedades Infecciosas Andrew Boyle VISIÓN GENERAL La miocarditis infecciosa (MI) es una etiología importante tanto de la insuficiencia cardíaca fulminante como de la crónica. Las infecciones sistémicas tales como la causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la enfermedad de Chagas son causas comunes de insuficiencia cardíaca grave, sobre todo en los países en vías de desarrollo. Los métodos para diagnosticar de modo exacto la MI pre mórtem son imprecisos, y el diagnóstico se basa en gran medida en pruebas circunstanciales tales como el aumento de los títulos de anticuerpos en suero. Las técnicas más modernas, como la amplificación génica por la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (rt-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction) y la hibridación de ácidos nucleicos del tejido de biopsia endomiocárdica (BEM) del ventrículo derecho son poco sensibles. Además, una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se centra principalmente en el soporte hemodinámico y en el alivio de los síntomas en oposición a contrarrestar el organismo patológico. No obstante, la recuperación plena de la función cardíaca es frecuente, aunque no uniforme.

Volver al principio PRESENTACIÓN CLÍNICA EN LA MIOCARDITIS INFECCIOSA Existe un amplio espectro de presentaciones clínicas de la MI, que van desde un síndrome clínicamente silente con recuperación completa hasta una insuficiencia cardíaca irreversible con descompensación aguda o crónica que lleva a muerte o a trasplante cardíaco. Los síntomas de la MI leve o moderada son relativamente inespecíficos, y constan de fiebre, sudoración o escalofríos asociados con ligera disnea y palpitaciones. En los casos graves de la MI, los síntomas se relacionan con hipoperfusión y congestión cardíaca. El dolor costal es relativamente infrecuente y suele ser consecuencia de pericarditis acompañante. Los signos de MI también son inespecíficos e incluyen frecuente ectopia auricular y ventricular, taquicardia sinusal y, en los casos graves, arritmias ventriculares y sobrecarga de volumen. Pueden producirse diversos grados de bloqueo cardíaco auriculoventricular de modo transitorio, y se suelen resolver de modo espontáneo y completo ( 1 ). En la mayoría de los casos, la infección inicial pasa desapercibida y se sigue de la recuperación plena de la función cardíaca. Sin embargo, por razones que no están claras, en una minoría de pacientes la infección lleva a una disfunción ventricular progresiva ya sea de modo agudo o, lo que es más frecuente, muchos años después. Se cree que ésta es una de las etiolo-gías más frecuentes de la miocardiopatía dilatada (MCD), que da cuenta del 12,8% de todos los casos ( 2 ). Muy frecuentemente (en el 51,2% de todos los casos), no se descubre etiología alguna y, por lo tanto, la miocardiopatía recibe la denominación de idiopática.

Volver al principio DIAGNÓSTICO DE LA MIOCARDITIS INFECCIOSA A la vista de la ausencia de signos y síntomas específicos de MI, un diagnóstico exacto y temprano de esta afección se basa en una elevada sospecha clínica por parte del médico. Con frecuencia, la prueba más temprana de miocarditis activa es la presencia de cambios inespecíficos en el electrocardiograma de reposo. Estos cambios suelen afectar al segmento ST y a la onda T, pero en los casos graves pueden producirse retrasos significativos en la conducción intraventricular de modo transitorio o permanente. Un patrón electrocardiográfico de seudoinfarto con ondas Q y elevación del segmento ST ofrece un pronóstico particularmente malo, con frecuencia con un curso rápidamente fatal ( 3 ). Una morfología anormal en el QRS y un bloqueo de la rama izquierda del haz de His son indicativos también de un peor pronóstico, aunque generalmente con insuficiencia cardíaca congestiva progresiva durante un período de tiempo más prolongado ( 1 ). Estos cambios electrocardiográficos son obviamente más útiles cuando se dispone de un electrocardiograma basal para comparación. Las concentraciones séricas de troponina ( 4 ) pueden hallarse elevadas como reflejo de una necrosis miocárdica activa por el proceso inflamatorio. El grado de su elevación, en el supuesto de que se encuentren elevadas, está en función de la intensidad de la inflamación así como de su presentación aguda. Tanto la sensibilidad como la especificidad de estos marcadores de mionecrosis son particularmente malos. Una elevación de cuatro veces en los títulos séricos de anticuerpos antivíricos de un estadio agudo a otro de convalecencia de la infección constituye una prueba indirecta de infección vírica, lo que no ayuda al tratamiento del paciente en la fase aguda de la enfermedad ( 5 ). Una elevación significativa de los títulos de anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) específica a un virus es un hallazgo serológico temprano, aunque aún no es lo suficientemente rápido como para tener implicaciones terapéuticas. La ecocardiografía tiene un empleo limitado en el diagnóstico de la MI aguda, y sirve principalmente para confirmar la disfunción sistólica ventricular izquierda así como para eliminar otras etiologías potenciales, en especial las miocardiopatías valvulares y las anomalías anatómicas tales como defectos del tabique auricular y ventricular. Se ha demostrado que la resonancia magnética (RM) con gadolinio es relativamente sensible en la detección de la miocarditis aguda ( 6 ). Sin embargo, carece de especificidad ya que el realce miocárdico anormal refleja sólo inflamación activa con independencia de su etiología, incluida la fase posterior a un infarto agudo de miocardio (IAM) y otros varios procesos miocardiopáticos. El patrón de referencia para el diagnóstico de la miocarditis vírica aguda sigue siendo la BEM, a pesar de sus muchas imperfecciones. Los criterios de Dallas fueron creados por un grupo de anatomopatólogos cardíacos en 1986 para estandarizar los requerimientos anatomopatológicos de la MI ( 7 ). En pocas palabras, el diagnóstico de MI en este sistema de clasificación requiere el hallazgo simultáneo

de infiltración linfocitaria y necrosis de los miocitos ( Fig. 34F.1 ). Las muestras de BEM en las que se satisface un criterio pero no el otro son consideradas miocarditis limítrofe. A pesar de este intento para crear uniformidad en el diagnóstico histológico, sigue habiendo una significativa variabilidad interobservador ( 8 ). Además, la miocarditis linfocítica es parcheada y se distribuye de modo heterogéneo por todo el miocardio ( 9 ). En algunos pacientes, el miocardio patológico no es fácilmente accesible por el biotomo, que, por definición, se limita al muestreo del tejido subendocárdico. Aun cuando el proceso inflamatorio afecte al subendocardio, hay un enorme error muestral cuando sólo se obtienen de tres a cinco biopsias ( 10 ). La tasa de BEM falsas negativas es tan elevada como del 83% en cuanto a las biopsias individuales y del 55% cuando se obtienen cinco biopsias en un solo paciente con MI demostrada por autopsia ( 9 ). Además, hay una elevada tasa de BEM falsas positivas debido a la presencia de pequeñas cifras de linfocitos normalmente presentes en el intersticio, y debido a la dificultad para distinguir entre linfocitos, macrófagos intersticiales, fibroblastos, células endoteliales y pericitos por el microscopio óptico ( 11 ). Generalmente han sido satisfactorias las técnicas más modernas que se han desarrollado para detectar productos genómicos víricos en el miocardio en muestras de BEM utilizando fragmentos de ADN clonado complementario al genoma vírico (hibridación de ADN in situ) y rt-PCR ( 12 , 13 ). Sin embargo, estas técnicas se basan en tener muestras de biopsia adecuadas y, por lo tanto, sufren errores de muestreo significativos tal como se ha comentado previamente. Además, aún han de ser puestas en práctica en el marco clínico porque hay pocos tratamientos específicos de los virus que podrían comenzarse en el caso de que se identificase una causa específica. Dadas la sensibilidad y especificidad relativamente bajas de todos los estudios diagnósticos anteriormente mencionados, el diagnóstico de la MI en este momento y para un futuro predecible sigue siendo sólo clínico.

Figura 34F.1. Ejemplo de miocarditis linfocítica difusa grave en una muestra de biopsia endomiocárdica de un ventrículo derecho humano. Se observan un extenso infiltrado linfocítico intersticial y necrosis miocítica. (De Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error. Mayo Clin Proc 1989;64:1235-1245.) Herramientas de imágenes Volver al principio AGENTES ETIOLÓGICOS DE LA MIOCARDITIS INFECCIOSA Virus Enterovirus Los enterovirus son un grupo de virus patógenos de los tractos gastrointestinal y respiratorio superior ( Tabla 34F.1 ). Parece que el virus

Coxsackie B (VCB) es el patógeno más común. Los estudios serológicos han puesto de manifiesto que el 36% de todos los adultos con miocarditis aguda tienen elevaciones demostrables en el título de anticuerpos frente al VCB o IgM ( 14 , 15 ). Es difícil valorar la plena repercusión epidemiológica de la miocarditis inducida por el VCB a la vista de la naturaleza ubicua de este organismo, como se pone de manifiesto por una tasa elevada de hallazgos similares en poblaciones control ( 15 ). También se han detectado elementos del genoma del VCB utilizando rt-PCR en BEM de pacientes que satisfacen los criterios de Dallas para el diagnóstico de la miocarditis aguda ( 16 ). Sin embargo, la especificidad de este hallazgo es cuestionable debido al hallazgo inesperadamente elevado de ARN enterovírico en casos de autopsia sin cardiopatía ( 16 ). Además, la delimitación de una especie vírica exacta con empleo de este método es difícil debido a la homología significativa en la secuencia de ácidos nucleicos en la región 5′ no traducida del ARN de todos los enterovirus ( 17 ). Sin embargo, existen sondas frente a regiones específicas de especie del ARN, que son así capaces de diferenciar entre especies víricas utilizando la hibridación in situ. En la gran mayoría de los pacientes infectados por el VCB, las manifestaciones cardíacas no se aprecian, aunque se ha estimado que la afectación cardíaca es tan elevada como del 5,3% ( 18 ). En la mayoría de los casos, los signos y síntomas de la infección son benignos y se resuelven de modo espontáneo. No obstante, algunos investigadores han propuesto que algunos casos de MCD no isquémica pueden representar el estadio final de una infección enterovírica previamente detectada ( 19 ) o no detectada ( 20 ). Gran parte de esta especulación ha surgido como consecuencia de la detección frecuente, pero no uniforme, de ARN enterovírico en BEM de pacientes con MCD no isquémica sin datos clínicos de MI ( 16 ). Además, los pacientes con MCD en quienes puede detectarse ARN enterovírico persistente en sus BEM tienen un pronóstico clínico mucho peor ( Fig. 34F.2 ). Sin embargo, debido a la alta prevalencia de infecciones enterovíricas en la comunidad, estos estudios proporcionan solamente pruebas circunstanciales de una posible conexión entre la miocarditis enterovírica y la MCD sin ofrecer una prueba definitiva. En efecto, en un estudio se detectó ARN enterovírico más frecuentemente en pacientes control sometidos a trasplante de corazón o pulmón por cardiopatía isquémica o neumopatía primaria que en pacientes con MCD ( 20 ). Sin embargo, la prueba convincente de una proteasa codificada por el VCB que media en la degradación de la distrofina cardíaca en ratones, reduciendo de este modo la integridad estructural del miocardio, sugiere un papel patogénico potencial de los enterovirus en MCD en humanos ( 21 , 22 ).

Bacterias Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Corynebacterium diphtheriae Virus Enfermedad de Whipple Enterovirus Neisseria meningitidis Virus Coxsackie A Mycoplasma pneumoniae Virus Coxsackie B Legionella pneumophila Ecovirus Brucella melitensis Virus de la poliomielitis Salmonella typhi Virus del herpes Vibrio cholerae Citomegalovirus Espiroquetas Virus de Epstein-Barr Borreliosis de Lyme Herpes simple Sífilis Varicela zóster Leptospira interrogans Virus de la inmunodeficiencia humana Rickettsias Otros virus Fiebre maculosa de las Montañas Rocosas Virus de la hepatitis B Fiebre Q Virus de la hepatitis C Ehrlichiosis Adenovirus Hongos Virus influenza A Aspergillus Virus influenza B

Virus de la rabia

Candida albicans

Parvovirus B19

Histoplasma capsulatum

Paperas

Cryptococcus neoformans

Sarampión

Coccidioides immitis

Rubéola

Mucor (mucormicosis) Parásitos Enfermedad de Chagas Toxoplasma gondii Trichinella spiralis

Figura 34F.2. Curvas de supervivencia en pacientes cuyos resultados de las biopsias endomiocárdicas del ventrículo derecho, utilizando hibridación de ADN in situ, fueron positivas o negativas a enterovirus. (De Why HJ, Meany BT, Richardson PJ, et al. Clinical and prognostic significance of detection of enteroviral RNA in the myocardium of patients with myocarditis or dilated cardiomyopathy. Circulation 1994;89:2582-2589.) Herramientas de imágenes Adenovirus Recientemente se ha demostrado el genoma de adenovirus en BEM y en muestras necrópsicas de miocardio de niños y adultos con miocarditis aguda ( 23 ). Se encontró en una proporción muy superior de pacientes de lo que se había esperado, aunque puede ser menos patogénico que los enterovirus ( 24 ). El descubrimiento de un receptor miocárdico común, el denominado receptor de VCB-adenovirus, sugiere una puerta de entrada común para estos virus y puede explicar su prominencia como agentes causales en la miocarditis aguda y MCD ( 25 ). El hecho de que este receptor parezca estar aumentado en pacientes con MCD en comparación con los controles también apoya esta teoría, aunque no sea concluyente ( 26 ). Virus herpes El citomegalovirus (CMV) se identifica fácilmente en las células infectadas debido a sus cuerpos de inclusión microscópicos nucleares y paranucleares característicos. El CMV es un organismo ubicuo que en el huésped inmunocomprometido produce comúnmente una

infección primaria asintomática, como se pone de manifiesto por la presencia de anticuerpos circulantes frente al CMV en la mayoría de la población ( 27 ). El CMV puede permanecer latente intracelularmente en el huésped en espera de ser reactivado y lleva a una infección sistémica si el paciente se vuelve inmunocomprometido, generalmente como consecuencia de infección por el VIH, neoplasia, inmunosupresión por enfermedad reumática o pulmonar, o después de un trasplante. Un componente de esta infección generalizada puede incluir la miocarditis por CMV, que puede tratarse adecuadamente con ganciclovir ( 28 ). Después del trasplante cardíaco también se ha asociado al CMV con vasculopatía acelerada del aloinjerto cardíaco, que probablemente es, en general, un reflejo del rechazo crónico del aloinjerto ( 29 ). Esta hipótesis sigue siendo controvertida porque otros autores no han podido confirmar este hallazgo ( 30 ). Sin embargo, aún más intrigante, parece que el tratamiento de los receptores de trasplante cardíaco inmediatamente después del postoperatorio con ganciclovir disminuye la incidencia de la vasculopatía del aloinjerto, con independencia de si se ha producido una enfermedad sistémica por el CMV ( 31 ). Otros virus herpes El virus de Epstein-Barr (VEB) puede causar rara vez miocarditis sintomática ( 32 ). También se ha implicado al VEB en el desarrollo de la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT) después del trasplante cardíaco ( 33 ), que es una complicación grave tratada con frecuencia disminuyendo la inmunosupresión del paciente y posiblemente con quimioterapia sistémica. Se han implicado al virus herpes simple ( 24 ) y al virus de la varicela zóster ( 34 ) como infrecuentes agentes etiológicos de miocarditis aguda. Virus de la inmunodeficiencia humana El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) es el estadio final de la infección por el VIH. Dado que el número de infecciones por el VIH en todo el mundo ha alcanzado proporciones epidémicas y que los avances en los tratamientos médicos han permitido una supervivencia prolongada de los pacientes tanto del sida como de otras varias infecciones oportunistas, las manifestaciones cardíacas de esta enfermedad se han vuelto más manifiestas. Estas manifestaciones cardíacas incluyen los efectos directos del propio VIH y los efectos resultantes de las infecciones oportunistas que surgen como consecuencia de un estado de inmunosupresión. La miocarditis linfocítica aguda o crónica con demostración por BEM es un hallazgo frecuente en los pacientes con sida ( 35 ). Muy frecuentemente es consecuencia de una infección oportunista superpuesta. Se han detectado ARN y ADN del VIH en tales biopsias pero suelen ser muy escasos, lo más frecuente en áreas de miocardio sin un infiltrado inflamatorio o mionecrosis en actividad, y se asocia frecuentemente con otros patógenos oportunistas ( 36 ). Por consiguiente, no se ha establecido firmemente una relación causal entre el VIH y la miocarditis. No obstante, debe tenerse en cuenta que en un gran porcentaje de los casos de miocardiopatía asociada con el sida no se identifica patógeno alguno, dato que no es muy distinto al que se da en los pacientes cuya miocardiopatía no guarda relación con el sida. Algunos investigadores han propuesto que la miocardiopatía asociada con el sida puede ser consecuencia del tratamiento antirretroviral ( 37 ). Con independencia de la etiología del proceso miocardiopático asociado con el sida, el diagnóstico es un precursor de un mal pronóstico clínico, con independencia de la idoneidad del propio tratamiento antirretroviral ( Fig. 34F.3 ). También se desarrollan neoplasias en pacientes con VIH. Los sarcomas de Kaposi cardíacos no suelen quedar confinados sólo al corazón, sino que más bien forman parte de un proceso ampliamente metastásico ( 38 ). Suelen ser asintomáticos, y en la mayoría de los casos son descubiertos de modo inesperado en la autopsia ( Fig. 34F.4 ). El linfoma no Hodgkin de células B de localización cardíaca suele asociarse también con un proceso maligno ampliamente diseminado en los pacientes con VIH, pero también puede ser una lesión primaria ( 39 ). Asimismo se ha observado una aterosclerosis coronaria acelerada en la autopsia de pacientes relativamente jóvenes infectados por el VIH, aunque no se ha establecido aún una relación causal ( 40 ). Los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales utilizados en el tratamiento de los pacientes con VIH, se han implicado en el desarrollo de la aterosclerosis coronaria ( 41 ), probablemente como consecuencia de efectos perjudiciales profundos sobre el perfil lipídico y el metabolismo de la insulina. Un seguimiento reciente a corto plazo de los pacientes de la Veteran's Administration con VIH no pudo demostrar un aumento en los eventos cardiovasculares (CV) en los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa ( 42 ). Dado el intervalo temporal potencialmente significativo entre el desarrollo de hiperlipemia y la resistencia a la insulina y el desarrollo de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, parecería prudente manejar cuidadosamente todos los factores de riesgo CV en todos los pacientes expuestos a los inhibidores de la proteasa. No obstante, no se deben suspender los inhibidores de la proteasa en los pacientes con VIH debido a sus potenciales complicaciones cardiovasculares dada la espectacular mejoría en la supervivencia y en la menor viremia de VIH con estos agentes. El tratamiento con estatinas es apropiado en relación con los pacientes hiperlipémicos infectados por el VIH, aunque no se recomiendan la lovastatina ni la simvastatina debido a sus interacciones con los inhibidores de la proteasa en el sistema de la enzima del citocromo P450 ( 43 ). Hay que tener cuidado cuando un paciente con VIH recibe antifúngicos o antibióticos macrólidos de modo profiláctico o terapéutico frente a una variedad de infecciones oportunistas, porque también pueden interactuar con el sistema del citocromo P450.

Figura 34F.3. Curvas de supervivencia en 296 pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana que tenían corazones estructuralmente normales o disfunción cardíaca. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. (De Currie PF, Jacob AJ, Foreman AR, et al. A review of endocarditis in acquired immunodeficiency syndrome and human immunodeficiency virus infection. Eur Heart J 1994;309:1606.) Herramientas de imágenes

Figura 34F.4. Aspecto macroscópico del sarcoma de Kaposi (SK) cardíaco (flechas) en un hombre de 44 años de edad con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. DAI: arteria coronaria descendente anterior izquierda; OAI: orejuela auricular izquierda; TP: tronco pulmonar; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. (De Silver MA, Macher AM, Reichert CM, et al. Cardiac involvement by Kaposi's sarcoma in acquired immune deficiency syndrome [AIDS]. Am J Cardiol 1984;53:983-985.) Herramientas de imágenes Otros virus También se ha demostrado que otros virus son rara vez causantes de miocarditis aguda, como son el virus de la hepatitis B ( 44 ), el virus de la hepatitis C ( 45 ), el virus influenza A ( 46 ) y B ( 47 ), el virus de la rabia ( 48 ) y el parvovirus B19 ( 49 ). Se han descrito casos de miocarditis causados por los virus de las paperas ( 50 ), sarampión ( 51 ) y rubéola ( 52 ), y la infección rubeólica fetal, como consecuencia de una transmisión materna al comienzo del embarazo, puede llevar a múltiples defectos cardíacos congénitos. Sin embargo, las paperas, el sarampión y la rubéola han sido en gran medida erradicadas como consecuencia de los programas generalizados de inmunización en la infancia. Bacterias Fiebre reumática La fiebre reumática aguda se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica aproximadamente 3 semanas después de una infección faríngea no tratada causada por el estreptococo del grupo A pero nunca después de una infección cutánea. La incidencia de la fiebre reumática en el mundo desarrollado está disminuyendo a la vista del tratamiento antibiótico antiestreptocócico generalizado y de las mejoras generales en las condiciones de vida. No se puede decir lo mismo en el mundo en vías de desarrollo. Un tratamiento antibiótico apropiado durante la infección faríngea precedente elimina esencialmente el riesgo futuro de desarrollo de fiebre reumática ( 53 ). El diagnóstico de fiebre reumática aguda es principalmente clínico utilizando los criterios de Jones revisados de 1992 ( Tabla 34F.2 ). Se requiere la demostración de dos criterios mayores o de un criterio mayor y al menos dos criterios menores para un diagnóstico presuntivo de fiebre reumática, que se ve realzado por una historia de infección reciente del tracto respiratorio superior, un cultivo faríngeo positivo, o una prueba positiva de anticuerpos antiestreptocócicos. La carditis reumática puede afectar al endocardio, miocardio o pericardio. Muy frecuentemente hay una afectación variable de las válvulas

cardíacas, sobre todo de la válvula mitral y de su aparato subvalvular, incluidos los músculos papilares y sus cuerdas tendinosas. Una intensa descompensación clínica es la excepción más que la regla. La consecuencia más temida de este proceso patológico es la cicatrización crónica que lleva a estenosis, regurgitación o ambas de la válvula mitral y potencialmente de la válvula aórtica. El tratamiento en los casos leves suele ser con dosis altas de aspirina ( 54 ). Pueden añadirse corticosteroides a este régimen en los casos graves. Para prevenir recurrencias de carditis y fiebre reumática aguda se recomienda una profilaxis a largo plazo, quizá de por vida, con penicilina G benzatina intramuscular cada 3 semanas, aunque se debe individualizar la duración del tratamiento dependiendo del riesgo de recurrencia en el paciente ( 55 ).

Criterios mayores

Carditis

Poliartritis

Corea

Eritema marginado

Nódulos subcutáneos

Criterios menores

Artralgia

Fiebre

Aumento de la velocidad de sedimentación

Aumento de la concentración de la proteína C reactiva

Bloqueo auriculoventricular de primer grado

Adaptado de las Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever: Jones criteria, 1992 update. Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association. JAMA 1992;268:2069-2073, con permiso.

Chlamydia pneumoniae Chlamydia pneumoniae (CP) ha generado un enorme interés recientemente como consecuencia de su supuesta asociación con el desarrollo de aterosclerosis coronaria. Los estudios seroepidemiológicos demostraron inicialmente un aumento de los títulos anti-CP en los pacientes con IAM (68%) o angina crónica (50%) en comparación con los controles (17%) ( 56 ). Este concepto, sin embargo, sigue siendo controvertido a la luz de que varios estudios han confirmado este hallazgo ( 57 , 58 ), mientras que otros lo han refutado ( 59 , 60 ), principalmente debido a la elevada prevalencia de seropositividad en sus grupos control. No obstante, la evidencia potencial en apoyo de esta asociación se ve reforzada por estudios que demuestran fácilmente la presencia de organismos CP en las placas de aterosclerosis ( 61 , 62 ) pero rara vez en las arterias coronarias. No obstante, esta evidencia se ve debilitada por la comprobación de que se pudo demostrar ADN de CP en presencia de aterosclerosis coronaria pero no reflejó ni la extensión ni la gravedad de la enfermedad ( 63 ). Se detectó ADN de CP sólo en un sitio en un paciente con intensa aterosclerosis difusa, mientras que en otro paciente con sólo una leve aterosclerosis coronaria se detectó ADN en todos los segmentos arteriales investigados. Un gran metaanálisis de todos los estudios aleatorizados y controlados en los que se empleó tratamiento antibiótico frente a CP para tratar a los pacientes con aterosclerosis coronaria preexistente, no logró demostrar beneficio clínico alguno con reducciones en la incidencia de

síndromes coronarios agudos, IAM o mortalidad ( 64 ). En el momento actual, se ha abandonado el tratamiento de la aterosclerosis coronaria con antibióticos. Chlamydia pneumoniae ( 65 ) y Chlamydia psittaci ( 66 ) han sido recientemente implicadas en casos de miocarditis aguda, aunque raramente. Otras bacterias La infección por Corynebacterium diphtheriae puede llevar comúnmente a miocarditis en virtud de la exotoxina del microorganismo, que tiene una alta afinidad por el sistema de conducción cardíaca. Una vez que se ha producido la afectación miocárdica, el paciente tiene un pronóstico mucho peor, con una mortalidad superior al 50% ( 67 ). Esta enfermedad ha quedado en gran medida erradicada en el mundo civilizado debido a los programas de inmunización generalizados en la infancia, pero persiste en el mundo en desarrollo, donde tales programas no se han llevado a la práctica. El tratamiento de esta afección grave debe constar de la antitoxina para contrarrestar la exotoxina y de antibióticos frente al organismo infeccioso. La enfermedad de Whipple, o lipodistrofia intestinal, es una infección bacteriana sistémica crónica infrecuente causada por el organismo Tropheryma whippelii. La afectación cardíaca en la enfermedad de Whipple es común, y hasta el 78% de los pacientes tienen datos histológicos incluido el miocardio ( 68 ), aunque rara vez muestran síntomas. Otras muchas bacterias se han asociado infrecuentemente con miocarditis, como Neisseria meningitidis (meningococo) ( 69 ), Mycoplasma pneumoniae ( 70 ), Legionella pneumophila ( 71 ), Brucella melitensis ( 72 ), Salmonella typhi ( 73 ) y Vibrio cholerae por medio de su toxina colérica ( 74 ). Espiroquetas Enfermedad de Lyme La enfermedad de Lyme es una enfermedad sistémica causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi, cuyo principal vector es la garrapata ixódide. La carditis es una manifestación común, y se cree que se produce en aproximadamente el 10% de todos los pacientes en la fase diseminada de la enfermedad, con frecuencia de semanas a meses después de la infección inicial ( 75 ). Dado que la conversión serológica puede llevar hasta 8 semanas, los signos y síntomas de la borreliosis de Lyme preceden con frecuencia a las pruebas serológicas positivas, con lo que hay muchos resultados falsos negativos. El hallazgo cardíaco más común en los pacientes con enfermedad de Lyme es un bloqueo auriculoventricular de diversos grados, que puede fluctuar de normal a un bloqueo auriculoventricular de primer grado y a un bloqueo cardíaco completo en el mismo paciente en pocos minutos. Aunque con frecuencia los pacientes se hallan asintomáticos, algunos pueden sufrir síncopes durante los períodos de bloqueo auriculoventricular de alto grado, y pueden beneficiarse de un marcapasos transvenoso temporal. Rara vez está indicado un marcapasos cardíaco permanente, y la resolución completa es la regla, por lo general en 1 a 2 semanas ( 76 ). La borreliosis de Lyme también puede, con menos frecuencia, causar miopericarditis aguda ( 75 ), y se ha aislado B. burgdorferi de BEM en pacientes con miocardiopatías tanto agudas ( 77 ) como crónicas ( 78 ). Además, los pacientes con MCD tienen una mayor probabilidad de presentar pruebas serológicas positivas que los controles ( 79 ), aunque parece que ésta es una débil asociación y otros autores no la han confirmado ( 80 ). Esta hipótesis se ve reforzada por el hallazgo de que la ceftriaxona revirtió el proceso miocardiopático en 9 de 42 pacientes seropositivos a B. burgdorferi ( 81 ), aunque otros no han podido demostrar tal reversión ( 78 ). En resumen, las pruebas que apoyan un papel epidemiológico de B. burgdorferi en la MCD son muy circunstanciales, no llegan a demostrar causalidad, ni son en la actualidad objeto de los esfuerzos de investigación principales. En la Tabla 34F.3 figura una lista de las recomendaciones actuales en relación con el tratamiento de la enfermedad de Lyme. Parece que el tratamiento antibiótico durante la fase temprana de la enfermedad elimina el potencial para el desarrollo de la futura diseminación de la enfermedad, incluida la carditis ( 82 ). No obstante, no hay pruebas de que un tratamiento antibiótico instaurado una vez que se ha producido la carditis lleve a una resolución más rápida de la carditis porque, por lo general, es de curación espontánea, con una completa recuperación en la mayoría de los casos. No obstante, el tratamiento antibiótico es en la actualidad común en la práctica clínica, principalmente para prevenir la futura diseminación de la enfermedad, incluidas las secuelas neurológicas. Otros autores se muestran partidarios del empleo de corticosteroides y de salicilatos en los casos graves ( 75 ), aunque no se ha demostrado de modo prospectivo que este planteamiento confiera ventaja terapéutica alguna.

Enfermedad de Lyme temprana

Doxiciclina, 100 mg dos veces al día durante 10-21 días; amoxicilina, 500 mg tres veces al día durante 10-21 días

Carditis de Lyme

Ceftriaxona, 2 g i.v. diarios durante 14 días

Penicilina G, 20 millones de U i.v. diarias durante 14 días

Alternativas, en los casos leves de carditis de Lyme solamente

Doxiciclina, 100 mg por vía oral dos veces al día durante 14-21 días

Amoxicilina, 500 mg tres veces al día durante 14-21 días

Adaptado de Rahn DW, Malawista SE. Lyme disease: recommendations for diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1991;114:472481, con permiso.

Otras espiroquetas En la primera mitad del siglo XX, la aortitis sifilítica, causada por la espiroqueta Treponema pallidum, era relativamente frecuente, y daba lugar a aneurismas aórticos, insuficiencia valvular aórtica y estenosis de los orificios coronarios ( 83 ). Sin embargo, esta afección ha sido en gran medida erradicada con las medidas de salud pública generalizadas dirigidas a detener la diseminación de las enfermedades de transmisión sexual, y con el desarrollo de un tratamiento antibiótico eficaz. Los pacientes con leptospirosis grave, causada por la espiroqueta Leptospira interrogans, tienen con frecuencia cambios electrocardiográficos transitorios ( 84 ) y pueden llegar a padecer miocarditis aguda ( 85 ). La arteritis coronaria aguda y la aortitis también son hallazgos autópsicos comunes en pacientes con leptospirosis grave ( 85 ). Rickettsias La fiebre maculosa de las Montañas Rocosas es una enfermedad sistémica transmitida por garrapatas causada por Rickettsia rickettsiiy caracterizada por una vasculitis generalizada. Son relativamente frecuentes la miopericarditis aguda y los trastornos de conducción auriculoven-tricular, y pueden ser fatales ( 86 ), pero generalmente no tienen significación clínica ( 87 ). La fiebre Q es una enfermedad rickettsiósica sistémica causada por Coxiella burnetii, generalmente inhalada por los humanos después de una aerosolización a partir de la placenta o de animales de granja. La endocarditis valvular es con diferencia la presentación clínica más común de la fiebre Q crónica ( 88 ). A la inversa, la miopericarditis aguda es un fenómeno infrecuente, aunque indica un pronóstico mucho peor ( 88 ). La ehrlichiosis es una enfermedad causada por el organismo Ehrlichia, que se transmite por rickettsias e infecta a los monocitos y granulocitos circulantes. También puede causar, raramente, miocarditis aguda ( 89 ). Hongos Las infecciones cardíacas por hongos son infrecuentes y se producen generalmente sólo en pacientes inmunosuprimidos ( 90 ). La endocarditis fúngica puede producirse también después de cirugía cardíaca, abuso de drogas por vía intravenosa (i.v.) o un acceso venoso central prolongado ( 91 , 92 ). Aunque las infecciones diseminadas por organismos Aspergillus y Candida son comunes después del trasplante cardíaco ( 93 ), la afectación miocárdica es extraordinariamente infrecuente. Se ha descrito miocarditis fúngica por Aspergillus ( 94 ), Candida albicans ( 95 ), Histoplasma capsulatum ( 90 ), Cryptococcus neoformans ( 90 ), Coccidioides immitis ( 96 ) y Mucor (mucormicosis) ( 97 ). En estudios autópsicos, la afectación miocárdica por hongos se caracteriza por abscesos miocárdicos difusos así como por oclusión de las arterias coronarias por micelios del hongo y por trombos ( 95 , 97 ). No obstante, también se ha observado la invasión directa por el mediastino ( 98 ). Parásitos Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis) La enfermedad de Chagas es una infestación por protozoos causada por Trypanosoma cruzi y se transmite a los humanos en las heces del reduvio de chinche cuando pica. La enfermedad de Chagas es endémica en América Central y del Sur, donde, según se estima, más de 20 millones de personas están infectadas ( 99 ). De modo más infrecuente, puede transmitirse por transfusiones de sangre a partir de un donante infectado ( 100 ). La fase aguda de la enfermedad humana suele ser benigna y clínicamente asintomática, aparte de una febrícula, aunque puede demostrarse miocarditis aguda en BEM de la mayoría de los pacientes y puede ser fatal ( 101 ). Más comúnmente, se produce un proceso miocardiopático lentamente progresivo que puede permanecer clínicamente sin ser reconocido durante más de 20 años ( 99 ). Durante esta fase indeterminada, se desarrolla entre el 30 y el 40% de los pacientes infectados (y en más del 80% de los que van a padecer miocardiopatía) anomalías en la conducción debidas a una extensa fibrosis miocárdica. Las anomalías más frecuentes son un bloqueo de rama derecha del fascículo de His y hemibloqueo anterior izquierdo, y pueden progresar a unos mayores grados de bloqueo cardíaco auriculoventricular ( 102 ).

La miocardiopatía chagásica crónica se desarrolla en aproximadamente el 10 al 30% de todos los pacientes infectados. Es controvertida la patogenia de esta enfermedad, pero probablemente es de naturaleza multifactorial, incluido un efecto parasitario directo continuado sobre el miocardio ( 103 ), lesión miocítica de naturaleza autoinmunitaria ( 104 ), y lesión endotelial microvascular mediada por el parásito que da lugar a un compromiso de la perfusión miocárdica ( 104 ). Anatómicamente, la enfermedad de Chagas puede distinguirse de otras miocardiopatías por el clásico hallazgo de un adelgazamiento apical y formación de aneurismas ( Fig. 34F.5 ). Funcionalmente, es común la presencia de múltiples anomalías segmentarias en los movimientos de la pared así como una disfunción sistólica global ( 102 ), lo que subraya la necesidad de descartar una etiología coronaria en relación con la miocardiopatía. Estos aneurismas apicales y/o la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo acompañante sitúan a los pacientes en riesgo de tromboembolia y de arritmias ventriculares potencialmente letales ( 105 ). Otra posibilidad es que el proceso miocardiopático pueda progresar de modo implacable hasta que en el paciente se desarrolle insuficiencia cardíaca congestiva manifiesta, un precursor de un muy mal pronóstico ( Fig. 34F.6 ).

Figura 34F.5. Ejemplos de aneurismas apicales del ventrículo izquierdo en pacientes con enfermedad de Chagas. (De Samuel J, Oliveira M, Correa De Araujo RR, et al. Cardiac thrombosis and thromboembolism in chronic Chagas heart disease. Am J Cardiol 1983; 52[1]:147-151.) Herramientas de imágenes

Se piensa generalmente que el tratamiento antiparasitario en este estadio es inefectivo, aunque hay estudios que han sugerido que el tratamiento puede prevenir la progresión de la enfermedad en una minoría de pacientes ( 106 ). Dado el pronóstico relativamente malo de estos pacientes, parecería apropiado intentar una tanda de tratamiento antiparasitario virtualmente en todos los pacientes, aunque esto es algo controvertido. A pesar de la naturaleza inflamatoria de este trastorno, no se aconseja la inmunosupresión debido a la reactivación potencial de otros organismos por lo demás latentes ( 107 ). Dado que se emplea la inmunosupresión iatrogénica de modo habitual para prevenir el rechazo después del trasplante cardíaco, han surgido preocupaciones con respecto a la idoneidad de los pacientes con miocardiopatía chagásica en fase terminal para el trasplante. Sin embargo, puede efectuarse un trasplante cardíaco satisfactorio con seguimiento serológico cuidadoso para detectar y tratar cualquier reactivación de la enfermedad, lo que se produce en algún momento en casi todos los pacientes ( 108 ). Sin embargo, la mayor incidencia de neoplasias malignas observadas en estos pacientes en comparación con los controles es preocupante, y puede relacionarse con la reactivación parasitaria o con el tratamiento antiparasitario que recibieron ( 109 ). Otros parásitos La miocarditis aguda como consecuencia de la infestación parasitaria es un fenómeno infrecuente, aunque son muchos los parásitos que se han implicado. Toxoplasma gondii puede causar miocarditis aguda en un paciente inmunocomprometido ( 110 ). Toxoplasma gondii puede transmitirse a un receptor de trasplante cardíaco por medio del aloinjerto donante ( 111 ), lo que muestra la necesidad de un cribado serológico preoperatorio cuidadoso, tanto del donante como del receptor. Trichinella spiralis también puede causar miocarditis aguda ( 112 ). Además puede producirse de modo infrecuente una descompensación cardíaca aguda con Plasmodium falciparum (paludismo, malaria) como consecuencia de la oclusión coronaria por el parásito ( 113 ). En los pacientes con esquistosomiasis hepatoesplénica se puede producir hipertensión portal y, en consecuencia, por la circulación colateral los huevos de Schistosoma mansoni pueden producir embolias y ocluir las arterias pulmonares, lo que lleva a hipertensión pulmonar y cor pulmonale ( 114 ). Se pueden formar quistes hidatídicos en el interior del miocardio, que pueden comprimir y obstruir la cavidad adyacente ( 115 ) y pueden ser tratados con seguridad por medio de una escisión quirúrgica.

Figura 34F.6. A: curvas de supervivencia en pacientes con enfermedad de Chagas con y sin disfunción del ventrículo izquierdo (VI). (De Hagar JM, Rahimtoola SH. Chagas heart disease. Curr Probl Cardiol 1995;20:825-924.) B: curvas de supervivencia en pacientes con enfermedad de Chagas con disfunción del VI o aneurisma o con ninguna de ellas. (De Hagar JM, Rahimtoola SH. Chagas heart disease in the United States. N Engl J Med 1991;325:763-768.) Herramientas de imágenes

Volver al principio MECANISMO LESIONAL DE LA MIOCARDITIS VÍRICA El estado de nuestros conocimientos en relación con la patogenia de la miocarditis vírica procede casi exclusivamente de estudios con animales y es controvertido e incompleto ( Fig. 34F.7 ). Hay al menos tres fases de lesión: (a) efecto directo del patógeno vírico sobre el miocito; (b) respuesta inflamatoria aguda que da lugar a una eliminación vírica y miocitólisis de las células infectadas, y (c) una fase crónica en animales incapaces de erradicar el virus. Aunque la secuencia temporal en el modelo murino de miocarditis vírica es más

rápida, se cree que refleja generalmente de modo exacto la secuencia de los acontecimientos en los humanos. La fase inicial en este modelo murino se caracteriza por un efecto citotóxico directo del virus sobre el miocito durante los 4 primeros días después de la inoculación. En este momento, no se visualiza histológicamente infiltrado inflamatorio alguno ( 116 ) y, sin embargo, se observa necrosis miocítica ( Fig. 34F.8 ). Esta hipótesis se ve fuertemente apoyada por el hallazgo de que los ratones con síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), y así sin respuesta inmunológica de células B o T, tienen una mionecrosis generalizada sin células inflamatorias acompañantes ( 117 ). La segunda fase, generalmente entre los días 4 a 14, se caracteriza por un gran aumento en la producción de citocinas que lleva a un intenso infiltrado de células inflamatorias y necrosis miocítica ( Fig. 34F.8 ). Elevaciones de citocinas similares se han observado en humanos con miocarditis aguda ( 118 ). Los linfocitos citolíticos naturales aparecen en este medio inflamatorio aproximadamente en el cuarto día, e inhiben la replicación vírica, que alcanza también un máximo en este momento ( 119 ), dando lugar a citólisis de los miocitos cardíacos infectados ( 120 ). También son eliminados los virus por medio de anticuerpos antivíricos de los linfocitos B, que aparecen después del cuarto día con un título rápidamente creciente ( 121 ). Los linfocitos T también son cruciales en esta fase, y su concentración alcanza un máximo en los días 7 a 14, lo que da lugar a una mionecrosis generalizada de las células infectadas ( 122 ). Se ve confirmada la importancia de los linfocitos en el proceso de la eliminación de la carga vírica en ratones con IDCG, en los que la viremia persistió durante la totalidad del estudio ( 117 ). Los linfocitos T reconocen las proteínas víricas expresadas sobre la superficie de los miocitos infectados, lo que da lugar a una mayor miocitólisis ( 122 ). Sin embargo, los linfocitos T no son críticos para la eliminación de la carga vírica, y parecen desempeñar un papel más perjudicial que útil al aumentar la intensidad de la mionecrosis resultante, quizás al aniquilar también los miocitos no infectados por mecanismos autoinmunitarios ( 122 ), efecto que puede ser contrarrestado por una mayor producción de interferón-β ( 123 ). Por consiguiente, en este modelo, la inmunidad humoral es responsable de la eliminación vírica, mientras que la inmunidad celular causa gran parte del daño anatomopatológico en el miocardio.

Figura 34F.7. Patogenia de la miocarditis infecciosa aguda. NK: linfocito natural killer; VI: ventrículo izquierdo. Herramientas de imágenes La fase crónica se caracteriza por disfunción y dilatación ventricular izquierda progresivas. Se han propuesto varios mecanismos diferentes para explicar este deterioro, pero muy probablemente el proceso es multifactorial. Con herramientas diagnósticas más sensibles tales como rt-PCR e hibridación de ADN in situ, se ha demostrado la persistencia de ARN vírico en los corazones miocardiopáticos crónicos, suscitando la posibilidad de daño activo inmunitario específico del virus ( 124 ). Otra posibilidad es que la mionecrosis pueda estar causada por autoanticuerpos que reaccionan de modo cruzado entre los antígenos víricos y los antígenos del miocito cardíaco ( 125 , 126 ) o linfocitos T citotóxicos autorreactivos, que reaccionan cruzadamente de modo similar ( 122 ). En este escenario, las células no infectadas quedan lesionadas de modo irreversible.

Figura 34F.8. Hallazgos histopatológicos típicos en el modelo experimental de miocarditis murina. A: sujeto control. B: 1 día después de la inoculación, no se observan cambios histológicos. C: 3 días después de la inoculación, se observan pequeños focos de miocitos degenerados. D: 7 días después de la inoculación, se observan una infiltración celular extensa y mionecrosis. E: 40 días después de la inoculación, se observan infiltración celular mononuclear reducida y fibrosis alrededor de las zonas necróticas. F: 80 días después de la inoculación, se observa fibrosis densa que rodea una calcificación. (De Shioi T, Matsumori A, Sasayama S. Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice. Circulation 1996;94:2930-2937.) Herramientas de imágenes Pruebas recientes han sugerido que una mayor transcripción génica de novo [(quizá por medio del factor de necrosis tumoral α ( 127 )] de la óxido nítrico sintasa inducible independiente del calcio (iNOS, inducible nitric oxide synthase) puede tener un papel doble en el desarrollo de la miocarditis vírica ( 128 ). Unas concentraciones elevadas de NO pue-den ayudar a mediar en la defensa del huésped frente al organismo invasor, pero también pueden ser tóxicas a los tejidos circundantes ( 129 ). Sin embargo, unas concentraciones intermedias de NO pueden tener un papel protector al inhibir la actividad proteolítica frente a la distrofina manteniendo de este modo la integridad estructural del miocardio ( 130 ). El grado del aumento por regulación del huésped de la actividad de la iNOS puede ayudar a explicar parte de la variabilidad individual en la gravedad de la enfermedad en respuesta a un patógeno vírico común.

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TRATAMIENTO DE LA MIOCARDITIS INFECCIOSA El tratamiento, en general, tanto de la MI aguda como de la crónica se dirige a reducir la congestión, mejorar la hemodinámica cardíaca y prolongar la supervivencia, con independencia de su etiología. Hay directrices y se actualizan de modo regular para ayudar en este empeño ( 131 ). Sin embargo, en contraste con otras etiologías de la insuficiencia cardíaca congestiva, es importante observar que, en los modelos murinos de miocarditis aguda, unas dosis elevadas de digoxina han elevado la mortalidad, presumiblemente al aumentar la producción de varias citocinas ( 132 ). En su momento se abogó por la inmunosupresión con corticosteroides, ciclosporina y/o azatioprina para el tratamiento de la miocarditis en fases iniciales. Sin embargo, el Myocarditis Treatment Trial no mostró beneficio en la supervivencia o una mejor recuperación miocárdica en el brazo de tratamiento ( Fig. 34F.9 ). También se ha demostrado que la inmunosupresión es clínicamente inefectiva en los pacientes con MCD ( 133 ). El FTY720, un nuevo inmunosupresor en fase de experimentación, afecta al tráfico de linfocitos al acelerar el secuestro de linfocitos maduros en los ganglios linfáticos y reducir así los linfocitos circulantes sin afectar a su función. En un modelo murino experimental de miocarditis vírica aguda, el FTY720 mejoró la supervivencia y atenuó las anomalías histológicas sin aumentar la replicación vírica ( 134 ). No obstante, se requieren estudios con humanos antes de que pueda ponerse en práctica en la clínica esta estrategia prometedora. También se ha abogado por el tratamiento con inmunoglobulina i.v. (IgIV) en los pacientes con miocarditis aguda. Sin embargo, el estudio Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy no logró demostrar efecto terapéutico alguno del tratamiento IgIV en comparación con placebo, y la mayoría de los pacientes tuvieron una recuperación espontánea de la función ventricular izquierda ( 135 ). Siempre se debe intentar el tratamiento antimicrobiano específico cuando se disponga de él. Esto es especialmente cierto en los pacientes infectados con CMV, bacterias, espiroquetas, rickettsias o parásitos. Lamentablemente, no disponemos de tratamiento antivírico específico frente a la mayoría de las especies víricas más comunes. Se ha demostrado que la ribavirina, análogo de nucleósido con potente actividad antivírica, previene el desarrollo de la miocarditis vírica en un modelo murino ( 136 ). Sin embargo, la ribavirina fue efectiva solamente cuando se administró antes o simultáneamente con el inóculo del patógeno vírico. Cualquier retraso en la administración de ribavirina la hizo inútil, lo que puede explicar su aparente inefectividad en humanos ( 137 ). Infrecuentemente, la miocarditis aguda puede llegar a ser fulminante y conducir a colapso circulatorio y shock cardiogénico. Se puede pro-porcionar soporte hemodinámico a tales pacientes con asistencia ventricular mecánica (AVM) ( 138 ). La mayoría de los pacientes se pueden desconectar de modo satisfactorio de estos aparatos a los pocos días a medida que va mejorando la función ventricular. En caso de que no mejore la función ventricular, la AVM puede servir como puente a un trasplante o como tratamiento final. Las preocupaciones iniciales en relación con la menor supervivencia después del trasplante cardíaco en el marco de la miocarditis activa ( 139 ) han quedado desmentidas por un gran análisis retrospectivo ( 140 ). Sin embargo, se observa una mayor frecuencia de episodios de rechazo agudo en pacientes con miocarditis preoperatoria, sobre todo en los primeros 4 meses ( 99 ), que puede predisponerlos a un mayor riesgo de vasculopatía del trasplante ( 141 ). En esta coyuntura, parece prudente intentar estabilizar médicamente al paciente el mayor tiempo posible para permitirle recuperar la función ventricular o, como mínimo, someter al paciente a trasplante en un medio menos inflamatorio o infeccioso.

Figura 34F.9. Mortalidad actuarial en el Myocarditis Treatment Trial. Las cifras de los pacientes en riesgo se hallan listadas en la parte inferior. (De Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269-275.) Herramientas de imágenes Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Es lamentable que no haya progresado la capacidad del clínico para diagnosticar de modo exacto y tratar de modo específico a los pacientes con MI al mismo ritmo que en el caso de otras varias dolencias cardíacas. Este problema tiene su origen en cuatro aspectos fundamentales en relación con el proceso de esta enfermedad: (a) los pacientes no llegan a acudir a su médico antes de que se haya completado el daño; (b) los clínicos tienen un bajo índice de sospecha; (c) es difícil identificar el patógeno exacto de modo eficiente en el tiempo, y (d) no disponemos de tratamientos específicos una vez que se ha identificado el patógeno. Aunque siga siendo el patrón de referencia para el diagnóstico de la MI aguda, la BEM siempre sufrirá falta de sensibilidad y de especificidad. Aunque la rt-PCR y la hibridación de ADN in situ han realzado la modalidad diagnóstica, buscan secuencias de ADN específicas y así se presupone que uno ya conoce qué organismos deben investigarse. A la luz de la plétora de patógenos potenciales, se podría convertir en un empeño caro y laborioso, que podría llegar a la proverbial búsqueda de una aguja en un pajar. Además, la falta de tratamientos antimicrobianos específicos hace que la identificación del patógeno sea principalmente un ejercicio académico. Por consiguiente, parece que cualquier avance en este campo debería comenzar con el desarrollo de tratamientos específicos efectivos frente al patógeno responsable o tratamientos inmunomoduladores que reducirían la extensión y/o gravedad de la lesión inmunitaria. Sólo entonces llegarían a tener sentido las mejoras en las herramientas diagnósticas.

Volver al principio FUTURO El mayor impacto epidemiológico en todo el mundo podría lograrse por medio de mejoras en los estándares de vida y de salud en el mundo en vías de desarrollo, incluida la prevención de las enfermedades de transmisión sexual. Claramente, la incidencia y prevalencia de la miocardiopatía por VIH y de la enfermedad de Chagas podrían reducirse significativamente con tales medidas. El desarrollo moderno más estimulante en el tratamiento de la MI aguda es la demostración de que el FTY720 podría reducir los linfocitos circulantes, mejorar la supervivencia y atenuar las anomalías histológicas sin aumentar la replicación vírica ( 134 ). Por primera vez disponemos de un compuesto que es prometedor para el tratamiento de la miocarditis aguda y parece que es independiente del patógeno.

Si se pueden replicar en humanos los resultados obtenidos en modelos animales, este enfoque terapéutico mantiene una enorme promesa, con tal de que se pueda identificar a los pacientes lo suficientemente pronto como para que puedan beneficiarse de este tratamiento.

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Capítulo 35 Abuso De Sustancias Y El Corazón Robert A. Kloner Shereif H. Rezkalla VISIÓN GENERAL La cocaína puede asociarse a isquemia miocárdica e infarto agudo de miocardio (IAM). Un médico que ve a una persona joven con un IAM inexplicado debe considerar el consumo de cocaína como posible causa. La cocaína también puede causar hipertensión, miocardiopatía, arritmias y muerte súbita. Es muy controvertido que el café se asocie con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el té, sobre todo el té verde, puede ser beneficioso. Los esteroides anabolizantes y las anfetaminas se han asociado con casos de IAM. Un consumo de alcohol excesivo causa miocardiopatía dilatada e hipertensión, pero un consumo moderado de alcohol puede reducir la cardiopatía isquémica. El consumo de tabaco es incuestionablemente un fuerte factor de riesgo de cardiopatía isquémica.

Volver al principio CARDIOTOXICIDAD DE LA COCAÍNA De las diversas sustancias de abuso que pueden afectar al corazón, la cocaína ha recibido la máxima atención durante los últimos 10 años ( 1 , 2 , 3 , 4