Guias Europeas Sobre Dislipidemias

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Guí a sE ur opea s s obr edi s l i pi demi as S el ec c i ónpr á c t i c a

103741 ©E s t ev e2011

Coor di nac i ónCi ent íc a: Dr . J os éL ui sZa mor a noGómez Dr . E dua r doAl egr í aE z quer r a

ERRNVPHGLFRVRUJ

Título original: Guías europeas sobre dislipidemias. Selección práctica © 2011, Los autores. Todos los derechos reservados ISBN: 978-84-7989-688-1 Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: [email protected] http://www.luzan5.es Los contenidos expresados en cada uno de los capítulos reflejan la opinión de los autores de cada uno de ellos. En ningún caso ni la editorial, ni el patrocinador de la obra han de compartir necesariamente el contenido de cada uno de los temas. Los titulares del © se oponen expresamente a cualquier utilización del contenido de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción, modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública, transformación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o cualquier otra utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato de esta publicación. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).

Índice Prólogo

5

Dislipidemias y riesgo cardiovascular

7

Objetivos terapéuticos en diferentes contextos

13

Terapias no farmacológicas

16

Fármacos hipolipemiantes

19

Tratamiento de las dislipidemias en situaciones clínicas especiales

28

Índice de autores José Luis Zamorano Gómez Director del Instituto Cardiovascular. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid Eduardo Alegría Ezquerra Servicio de Cardiología. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián Gisela Feltes Guzmán Unidad de Imagen Cardiovascular. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid Ana Alegría Barrero Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Madrid Montepríncipe. Madrid

Prólogo Durante los últimos años, asistimos a una increíble proliferación de estudios y trabajos acerca de la prevención y tratamiento de los factores de riesgo cardiovasculares. Esto hace que sea cada vez más necesario el estar al día de los avances que se dan en nuestra especialidad. El ánimo de obtener un mejor cuidado de nuestros pacientes es, sin duda, el mejor acicate que tenemos para mantenernos actualizados. Dentro de los factores de riesgo en Cardiología, la dislipidemia ocupa un lugar preferencial. Se han cumplido ya más de 25 años del descubrimiento de las estatinas y los avances en el tratamiento de la dislipidemia siguen produciéndose y no dejan de sorprendernos. Sorprendernos, no sólo en lo que se refiere a los nuevos estudios, sino sobre todo por su enorme aplicación práctica en la clínica diaria. Si un descubrimiento o avance no se traduce en un beneficio clínico, será efímero y no tendrá más valor que el propio desarrollo intelectual. No hay duda de que las estatinas han supuesto una de las grandes revoluciones en Cardiología. Sirva este material educativo como un resumen de las primeras Guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre Dislipidemia. En ellas, encontraremos no sólo los últimos estudios y recomendaciones del uso de las estatinas, sino un abordaje integral, desde la dieta y ejercicio hasta las últimas novedades terapéuticas en dislipidemias. Deseamos que les sea útil y permita una actualización del tema que sin duda servirá para un mejor abordaje de este gran problema clínico Dr. José Luis Zamorano Gómez

5

DislipiDEmias y riEsgo carDiovascular la enfermedad aterotrombótica está causada por la aterosclerosis de las paredes de las arterias y la trombosis superpuesta a complicaciones agudas de las placas locales. Esta enfermedad es la causa principal de mortalidad y complicaciones médicas graves en Europa, pero está creciendo rápidamente también en los países en vías de desarrollo. por ello, puede considerarse el problema sanitario principal del mundo actual, tanto en términos médicos como económicos. las principales entidades clínicas que componen esta enfermedad son la cardiopatía isquémica, el ictus isquémico y la enfermedad arterial periférica. la etiología de todas ellas es multifactorial. aparte de factores inmodificables como la edad o el sexo, muchos de los que las producen se relacionan estrechamente con los estilos de vida (tabaquismo, sedentarismo, alimentación inapropiada) y, por tanto, son modificables. otros factores patológicos, también modificables al menos en parte, serían la elevación de la presión arterial, la diabetes de tipo 2 y las dislipidemias. Todos ellos actúan de forma conjunta e interrelacionada en el proceso de aterogénesis y sus complicaciones clínicas. las presentes guías se circunscriben al tratamiento de las dislipidemias. una idea fundamental es que dicho tratamiento forma parte integral esencial de la prevención de las enfermedades cardiovasculares y deben considerarse en el más amplio marco de la prevención cardiovascular general. 7

las dislipidemias abarcan un amplio espectro de alteraciones de los lípidos plasmáticos, que también tienen diferente importancia cuantitativa en el riesgo cardiovascular y, por lo tanto, en su prevención. algunas de las dislipidemias pueden estar en relación con otras enfermedades (dislipidemias secundarias) o deberse a una compleja interacción entre la predisposición genética y factores ambientales. la elevación del colesterol total (cT) y de su fracción ligada a lipoproteínas de densidad baja (lDl-c) es la dislipidemia más importante a efectos pronósticos y de la que más datos epidemiológicos, patológicos y terapéuticos disponemos. además, hay otros tipos de dislipidemias que predisponen a la enfermedad coronaria prematura. una de ellas es el patrón conocido como triada lipídica aterógena, en la que están elevados los remanentes de lipoproteínas de densidad muy baja (vlDl) y que se expresa por elevación moderada de los niveles plasmáticos de triglicéridos (Tg) y de las partículas lDl, y por la disminución de los del colesterol ligado a lipoproteínas de densidad alta (HDl-c). sigue debatiéndose la importancia de la elevación de los niveles plasmáticos de Tg en relación con el riesgo cardiovascular; actualmente se está prestando atención a la respuesta posprandial de los mismos. la contribución a las estimaciones de riesgo cardiovascular absoluto de otros factores, como la proteína c-reactiva o la hiperhomocisteinemia en general es modesta, y por ello no se incluyen en los baremos de estimación del riesgo a nivel general. los principios básicos de la evaluación del riesgo cardiovascular global se resumen en la tabla I. la estimación del riesgo cardiovascular en las presentes directrices europeas se basa en el sistema de puntuación scorE, debido precisamente a que se ha diseñado y evaluado en cohortes europeas representativas. 8

Tabla I. principios fundamentales de la evaluación del riesgo cardiovascular total Las personas que presentan: • antecedentes de enfermedad cardiovascular clínica, • diabetes de tipo 2 o de tipo 1 con microalbuminuria, • niveles muy patológicos de algún factor de riesgo concreto o • insuficiencia renal crónica quedan clasificadas de forma automática como de riesgo cardiovascular total alto o muy alto y necesitan tratamiento intensivo de todos los factores de riesgo presentes. En los demás casos se aconseja utilizar el sistema de evaluación del riesgo SCORE para estimar el riesgo cardiovascular total, puesto que muchas personas tienen varios factores de riesgo que, considerados conjuntamente, pueden incrementar de forma evidente dicho riesgo.

El baremo scorE permite estimar el riesgo a 10 años de la primera complicación aterosclerótica letal, sea un infarto agudo de miocardio, un accidente cerebrovascular, una complicación arterial periférica o muerte súbita. se han elaborado tablas de riesgo diferentes para las regiones europeas de alto y de bajo riesgo, así como evidentemente para ambos sexos (figs. 1 y 2). se considera que una persona con riesgo de mortalidad cardiovascular a 10 años calculado superior al 5% tiene riesgo aumentado. En función de los antecedentes y de los factores de riesgo presentes, la clasificación de riesgo aconsejada por las directrices europeas se resume en la tabla II.

9

Figura 1. Tabla de riesgo SCORE correspondiente a poblaciones europeas con alto riesgo cardiovascular. Permite calcular el riesgo a 10 años de mortalidad por cualquier enfermedad cardiovascular basada en los siguientes factores de riesgo: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica y colesterol total. Para convertir el riesgo de mortalidad cardiovascular al riesgo de complicaciones cardiovasculares graves (letales y no letales) debe multiplicarse por 3 en el caso de los varones y por 4 en el caso de las mujeres.

10

Figura 2. Tabla de riesgo SCORE correspondiente a poblaciones europeas con bajo riesgo cardiovascular. Permite calcular el riesgo a 10 años de mortalidad por cualquier enfermedad cardiovascular basada en los siguientes factores de riesgo: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica y colesterol total. Para convertir el riesgo de mortalidad cardiovascular al riesgo de complicaciones cardiovasculares graves (letales y no letales) debe multiplicarse por 3 en el caso de los varones y por 4 en el caso de las mujeres.

11

Tabla II. Niveles de riesgo cardiovascular total 1) riesgo muy alto • Enfermedad cardiovascular documentada, sea por procedimientos cruentos o incruentos (tomo coronariografía, estudios radioisotópicos, ecocardiografía bajo sobrecarga, ecografía carotídea), antecedentes de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular isquémico o arteriopatía periférica o revascularización coronaria (quirúrgica o percutánea) o de cualquier otro territorio arterial. • Diabetes de tipo 2 o diabetes de tipo 1 con lesión orgánica demostrada (por ejemplo microalbuminuria). • Insuficiencia renal crónica moderada o avanzada (tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2). • Riesgo calculado según el baremo SCORE > 10%. 2) riesgo alto • Elevación muy patológica de un único factor de riesgo, como por ejemplo las dislipidemias familiares o la hipertensión severa. • Riesgo calculado según el baremo SCORE entre 5% y 10%. 3) riesgo moderado • Riesgo calculado según el baremo SCORE entre el 1% y el 5%. Muchos individuos de mediana edad pertenecen a esta categoría. La estimación del riesgo en estos casos debe contemplar otros factores de riesgo: los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, la obesidad abdominal, la actividad física, la situación socioeconómica y los niveles plasmáticos de HDL-C, TG, proteína C-reactiva, lipoproteína(a), fibrinógeno, homocisteína y apo B. 4) riesgo bajo • Riesgo calculado según el baremo SCORE < 1%.

12

objETivos TErapéuTicos EN DifErENTEs coNTExTos En la tabla III se detallan las estrategias terapéuticas aconsejables en función del riesgo cardiovascular total calculado y de las cifras de lDl-c para el conjunto de la población. En el caso de las personas ancianas, a la hora de plantearse el tratamiento preventivo para reducir el riesgo debe tenerse en cuenta que justamente la edad es el factor que más influencia cuantitativa tiene precisamente en los baremos de riesgo; la edad debe considerarse, por lo tanto, más bien como “tiempo de exposición” a los factores de riesgo. En consecuencia, tan importante como las cifras de lípidos deben considerarse los demás factores como la presión arterial, la diabetes y el tabaquismo y decidir el tratamiento específico para los lípidos de forma individualizada. los objetivos del tratamiento de las dislipidemias se fundamentan en los resultados de numerosos ensayos clínicos sobre reducción de las cifras de lDl-c. De modo resumido, puede considerarse que por cada mmol/l (unos 40 mg/dl) de reducción del lDl-c se reduce en un 22% la morbimortalidad cardiovascular. igualmente, por extrapolación de los datos disponibles, se considera que una reducción absoluta del lDl-c hasta valores por debajo de 70 mg/dl, o una reducción relativa de al menos un 50% respecto de las cifras iniciales, proporciona el mejor beneficio en términos de prevención de la enfermedad cardiovascular. por lo tanto, este parámetro lipídico es el objetivo primordial en la mayoría de las recomendaciones sobre tratamiento de las dislipidemias, y en la mayoría de los pacientes 13

Tabla III. Estrategias de intervención aconsejadas en función del riesgo cardiovascular total y de las cifras plasmáticas de LDL-C Riesgo CV total (SCORE) % < 1%

Grado de indicación ≥ 1% a < 5%

Grado de indicación ≥ 5% a < 10% o riesgo alto

Grado de indicación ≥ 10% o riesgo muy alto

Grado de indicación

Niveles de LDL-C < 70 mg/dl

70-99 mg/dl

100-154 mg/dl

155-189 mg/dl

> 190 mg/dl

No es necesario tratamiento específico para los lípidos

No es necesario tratamiento específico para los lípidos

Modificaciones del estilo de vida

Modificaciones del estilo de vida

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico si no se controla

I/C

I/C

I/C

I/C

IIa/A

Modificaciones del estilo de vida

Modificaciones del estilo de vida

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico si no se controla

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico si no se controla

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico si no se controla

IIa/A

IIa/A

I/A

I/C

I/C

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico*

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico*

IIa/A

IIa/A

Modificaciones del estilo de vida, considerar tratamiento farmacológico*

Modificaciones del estilo de vida, juntamente con farmacológico farmacológico inmediato

IIa/A

IIa/A

Modificaciones del Modificaciones del Modificaciones del estilo de vida, estilo de vida, estilo de vida, juntamente con juntamente con juntamente con farmacológico farmacológico farmacológico farmacológico inmediato farmacológico inmediato farmacológico inmediato IIa/A

I/A

I/A

Modificaciones del Modificaciones del Modificaciones del estilo de vida, estilo de vida, estilo de vida, juntamente con juntamente con juntamente con farmacológico farmacológico farmacológico farmacológico inmediato farmacológico inmediato farmacológico inmediato I/A

I/A

I/A

*En pacientes con infarto de miocardio debe prescribirse tratamiento con estatina con independencia de las cifras de LDL-C. CV = cardiovascular; LDL-C = colesterol ligado a lipoproteínas de densidad baja. Claves para el interior de la tabla (poner los mismos colores que en el original (tabla III)

puede conseguirse con una estatina. Debe insistirse una vez más, en que la intensidad de las intervenciones farmacológicas destinadas a la prevención ha de modularse en función del riesgo cardiovascular total; por ello, los objetivos expresados en la tabla IV podrían ser menos exigentes cuando el riesgo cardiovascular total disminuye marcadamente al controlarse otros factores de riesgo concomitantes. Hay otros parámetros lipídicos que pueden considerarse como objetivos secundarios. por ejemplo, los niveles de apo b pueden considerarse sustitutivos de los de lDl-c y, en algunos casos, pueden dar una mejor idea del la respuesta a los tratamientos. por lo tanto, los clínicos acostumbrados a utilizar estos niveles pueden seguir haciéndolo, aunque considerando como objetivos para los pacientes con riesgo cardiovascular muy alto o alto cifras < 80 mg/dl y < 100 mg/dl, respectivamente. En cuanto al parámetro denominado colesterol no-HDl, el objetivo es < 30 mg/dl por encima del correspondiente del lDl-c. Hasta ahora no disponemos de objetivos validados para los niveles de HDl-c o de Tg. Tabla IV. objetivos terapéuticos recomendados para el lDl-c y de las cifras plasmáticas de lDl-c grupo de riesgo

objetivo de lDl-c

grado de recomendación

Muy alto

< 70 mg/dl y/o reducción > 50% respecto del valor inicial

I/A

Alto

< 100 mg/dl

IIa/A

Moderado

< 115 mg/dl

IIa/C

15

TErapias No farmacológicas Hay numerosos datos científicos que demuestran que diversos factores dietéticos pueden influir sobre el proceso de aterogénesis, sea directamente o a través de sus efectos sobre los factores de riesgo tradicionales como los lípidos, la presión arterial o la glucemia. En la tabla V se resumen los efectos de los estilos de vida relacionados con la alimentación, la actividad física y otros hábitos saludables sobre los diferentes lípidos plasmáticos relacionados con el proceso aterosclerótico. En consecuencia, las recomendaciones concretas relacionadas con el estilo de vida destinadas a reducir el riesgo cardiovascular en general y el relacionado con las dislipidemias en particular podrían formularse tal como se resumen en la tabla VI. las citadas medidas se circunscriben a los alimentos más o menos aconsejables según sus efectos favorables o perjudiciales sobre el riesgo cardiovascular, a las indicaciones de la prescripción en algunos casos de determinados suplementos alimenticios (nutracéuticos), la actividad física y el abandono del hábito tabáquico, este último imprescindible en todos los casos. De los muchos alimentos funcionales y suplementos dietéticos promocionados como beneficiosos para las personas con dislipidemias o para la disminución del riesgo cardiovascular, pocos son los que han demostrado su eficacia o su carencia de efectos adversos en ensayos adecuados. Únicamente se recomiendan los alimentos enriquecidos con fitosteroles (1-2 g/día) para las personas con cT y lDl-c elevados en los que la valoración del riesgo cardiovascular global no justifica la indicación de estatinas. 16

Tabla V. influencia de los estilos de vida sobre los niveles plasmáticos de los lípidos intervenciones

magnitud del efecto

grado de evidencia

magnitud del efecto

grado de evidencia

+++

A

+++

A

++ ++

A B

+++

A

+ +

B B

+

A

+

B

–

B

Reducción del sobrepeso Reducción de la ingesta de alcohol Reducción de los monoy disacáridos en la dieta Aumento de la actividad física habitual Reducción de la ingesta total de carbohidratos Suplementos con grasas poliinsaturadas n-3 Sustitución de las grasas saturadas por mono- o poliinsaturadas

intervenciones

magnitud del efecto

grado de evidencia

+++

A

+++

A

++

A

++

A

++

B

+

C

+ +

B C

intervenciones que elevan el HDl-c

intervenciones que reducen los Tg

intervenciones que reducen el cT y el lDl-c Reducción de las grasas saturadas en la dieta Reduce de las grasas trans en la dieta Aumento del consumo de fibra Reducción del colesterol en la dieta Alimentos enriquecidos con fitosteroles Reducción del sobrepeso Alimentos que contienen proteínas de la soja Aumento de la actividad física habitual Suplementos de arroz rojo fermentado Suplementos de policosanoles

intervenciones

+++ +++

A A

+++

A

++

A

++

A

++

A

+

B

Reducción de las grasas trans en la dieta Aumento de la actividad física habitual Reducción del sobrepeso Reducción de los carbohidratos en la dieta y sustitución por grasas insaturadas Consumo de alcohol moderado Alimentos con carbohidratos con bajo índice glucémico y alto contenido en fibra Abandono del tabaquismo Reducción de los monoy disacáridos en la dieta

+++ = acuerdo general acerca de su efecto sobre los niveles lipídicos. ++ = efectos menos señalados sobre los niveles lipídicos; el peso de la evidencia/opinión apoya su eficacia. + = datos contradictorios; eficacia menos establecida por la evidencia/opinión. – = ineficaz o dudas sobre su seguridad. HDL-C = colesterol ligado a lipoproteínas de densidad alta; LDL-C = colesterol ligado a lipoproteínas de densidad baja; TG = triglicéridos.

Tabla VI. resumen de las recomendaciones relacionadas con el estilo de vida dirigidas a la prevención de complicaciones cardiovasculares • Las recomendaciones dietéticas deben tener en cuenta los hábitos alimenticios locales; no obstante, conviene promover el interés por hábitos saludables de otras culturas. • La alimentación debe ser variada e incluir todos los grupos de alimentos. • La ingesta energética debe ajustarse en relación con el peso. Si se pretende reducir el mismo debe calcularse un déficit dietético diario de unas 300-500 kcal. • El consumo de grasa aconsejable es el siguiente: total de grasas < 35% de la ingesta energética total; grasas saturadas < 7%; grasas trans < 1%; y CT < 300 mg/día. • Las grasas saturadas deben sustituirse por alimentos ricos en grasas mono- o poliinsaturadas. Por ello es muy aconsejable el consumo frecuente de frutas, verduras, legumbres, frutos secos, cereales no descascarillados y pescados (en especial azules). • Los carbohidratos deben suponer entre el 45% y el 55% del total de energía aportada en la alimentación diariamente. Se aconsejan los productos ricos en fibra y con bajo índice glucémico. • Los azúcares refinados no debe superar el 10% de la energía total (además de la cantidad presente en alimentos naturales como las frutas y los lácteos); esta restricción debe ser más estricta en pacientes que necesitan perder peso o tienen niveles de TG elevados. • Las bebidas edulcoradas deben restringirse todo lo posible, muy especialmente en los individuos con TG elevados. • La ingesta de sal no debe sobrepasar los 5 g/día, a base de restringir el uso de sal de mesa y en la cocción y de consumir preferentemente alimentos frescos o congelados naturales; muchos alimentos procesados y precocinados, incluyendo el pan, contienen grandes cantidades de sal. • A los pacientes que gustan de hacerlo, debe recomendárseles moderar el consumo de alcohol (< 10-20 g/día en el caso de las mujeres y < 20-30 g/día en el de los hombres). Las personas con niveles elevados de TG deben abstenerse. • Debe recomendarse la práctica de ejercicio físico, con el objetivo de practicar al menos 30 minutos diarios la mayoría de los días. • Deben evitarse el consumo y la exposición al humo de tabaco.

18

fármacos HipolipEmiaNTEs Fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia (tabla VII) Tabla VII. recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia. clase

Nivel de evidencia

I

A

En caso de intolerancia a estatinas, deben considerarse los secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico.

IIa

B

En caso de intolerancia a estatinas también deben considerarse un inhibidor de la absorción de colesterol, solo o en combinación con secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico.

IIb

C

Si no se alcanza el nivel objetivo, se debe considerar la combinación de estatina con un inhibidor de la absorción de colesterol, un secuestrador de ácidos biliares o ácido nicotínico.

IIb

C

recomendaciones Prescribir estatinas hasta la dosis máxima recomendada o la dosis máxima tolerada para alcanzar el nivel objetivo.

Estatinas Datos de un metanálisis con más de 170.000 pacientes demostraron una reducción proporcional del 10% de mortalidad por 19

todas las causas, del 20% por cardiopatía isquémica, del 23% de eventos coronarios mayores y del 17% de accidente cerebrovascular por cada 40 mg/dl de descenso de lDl-c. a dosis máximas, las diferentes estatinas difieren en su capacidad para disminuir el lDl-c, por lo que la elección debe basarse en el descenso deseado para alcanzar las metas en el paciente individual, además de la tolerabilidad, tratamiento concomitante, etc. la atorvastina, la rosuvastatina y la pitavastatina son las que mayor efecto reductor presentan sobre el lDl-c, por eso se consideran las grandes estatinas. éstas son fármacos bien tolerados y los efectos adversos severos son raros. El más importante es la miopatía (< 1/1000) que puede progresar a rabdomiólisis. la elevación de la creatincinasa (cK) es el mejor indicador de daño, y se acepta una elevación de hasta 5 veces el valor normal en 2 ocasiones. las mialgias, sin elevación de cK, se dan en el 5-10% de los casos. la combinación de estatinas con gemfibrozil aumenta 15 veces el riesgo de miopatía por lo que se debe prohibir. la elevación de las transaminasas ocurre entre el 0,5 y el 2% de los pacientes y son dosis-dependientes. un aumento significativo es de 3 veces su valor normal, determinado en 2 ocasiones, en cuyo caso se debe discontinuar la medicación. fármacos potentes como la atorvastatina o la rosuvastatina pueden usarse de forma intermitente para disminuir los efectos adversos. Todas las estatinas, excepto pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina se metabolizan vía citocromo p450, por lo que cualquier otro sustrato para estas enzimas podría interferir en el metabolismo de las estatinas y viceversa.

Secuestradores de ácidos biliares a dosis máximas de 24 g de colestiramina, 20 g de colestipol o 4,5 g de colesevelam, se obtiene una reducción del 18 al 25% de lDl-c. los efectos adversos gastrointestinales se observan 20

aún a dosis bajas, lo que limita su uso. Estos efectos pueden atenuarse comenzando con dosis bajas e ingiriendo abundantes líquidos con la droga. En algunos pacientes pueden incrementar los niveles de Tg. Deben administrarse 4 horas antes o 1 hora después de otros medicamentos, ya que pueden afectar su absorción. colesevelam es una nueva fórmula mejor tolerada que la colestiramina, que también mejora la hemoglobina glicada en pacientes con diabetes tipo 2.

Inhibidores de la absorción de colesterol El ezetimibe reduce los niveles de colesterol en un 15-22% en monoterapia y, combinado con estatinas, en un 15-20% adicional. puede ser usado como terapia de segunda línea en asociación con estatinas cuando el objetivo terapéutico no se alcanza con estatinas a dosis máximas toleradas o en pacientes intolerantes o con contraindicación a las estatinas. la dosis recomendada es 10 mg/día por la mañana o noche. No se han reportado efectos adversos mayores; los más frecuentes son elevación moderada de enzimas hepáticas y dolor muscular.

Ácido nicotínico Eleva el HDl-c en alrededor del 25%, reduce el lDl-c en un 15-18%, los Tg en un 20-40% y la lpa en un 30% en dosis de 2 g/día. puede usarse en combinación con estatinas.

Un abordaje práctico para alcanzar el objetivo de LDL-C El abordaje propuesto requiere la estimación de la distancia desde la meta, la cual se puede obtener fácilmente usando la tabla VIII. una vez que se ha determinado la distancia desde la meta, se puede utilizar la figura 3 para determinar la respues21

Tabla VIII. porcentaje de reducción de lDl-c requerido para alcanzar los objetivos en función del valor inicial lDl-c inicial

% de reducción para alcanzar lDl-c

mmol/l

-mg/dl

70

> 60

> 55

5,2-6,2

200-240

65-70

50-60

40-55

4,4-5,2

170-200

60-65

40-50

30-45

3,9-4,4

150-170

55-60

35-40

25-30

3,4-3,9

130-150

45-55

25-35

10-25

2,9-3,4

110-130

35-45

10-25

< 10

2,3-2,9

90-110

22-35

< 10

-

1,8-2,3

70-90

< 22

-

-

Figura 3. Revisión sistemática y metanálisis sobre la equivalencia terapéutica de las estatinas: porcentaje de reducción de LDL-C versus dosis.

22

ta media a una estatina y los fármacos que pueden ayudar a alcanzar esa meta. También habría que tener en cuenta la intolerancia a una estatina, las condiciones clínicas del paciente y las posibles interacciones con fármacos concomitantes.

Fármacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia (tabla IX) los fármacos deben utilizarse en aquellos pacientes con niveles mayores de 200 mg/dl que no logran un descenso con cambios en el estilo de vida y que tienen un elevado riesgo cardiovascular (cv). Tabla IX. recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hipertrigliceridemia. recomendaciones

clase

Nivel de evidencia

I

B

En particular pacientes de alto riesgo, han de usar los siguientes medicamentos: – está recomendado: fibratos – podría ser considerado: ácido nicotínico

IIa

B

– ácido nicotínico + laropiprant

IIa

C

– ácidos grasos n-3

IIa

B

– estatinas + ácido nicotínico

IIa

A

– estatinas + fibrato

IIa

C

– puede ser considerado: combinaciones con ácidos grasos n-3

IIb

B

23

Estatinas Entre las opciones terapéuticas, las estatinas son la primera opción, por su reducción del riesgo cv total y de niveles moderadamente elevados de Tg. las estatinas más potentes (atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina) demostraron un importante descenso de los niveles de Tg, especialmente a dosis altas y en pacientes con hipertrigliceridemia.

Fibratos la eficacia clínica de estos fármacos en monoterapia quedó demostrada a través de grandes ensayos clínicos (HHs, va-HiT, bip, fiElD), donde se redujo la tasa de infarto no fatal, especialmente en pacientes con niveles elevados de Tg y bajos de HDl-c. sin embargo, la evidencia para otros eventos es menos robusta que para estatinas. son generalmente bien tolerados, con efectos adversos gastrointestinales en alrededor del un 5% de los pacientes y rash en piel en un 2%. En combinación con estatinas, el riesgo de miopatía es mucho menor con fenofibrato que con gemfibrozilo, por la vía metabólica utilizada. Debería administrarse el fibrato por la mañana y la estatina por la noche.

Ácido nicotínico se utiliza principalmente en la forma de liberación prolongada en una dosis diaria de 2 g. En los estudios faTs y HaTs se demostraron sus efectos favorables en medidas angiográficas. las reacciones adversas más comunes son en la piel (bochorno), que muchas veces impiden alcanzar las dosis máximas incluso usando aspirina para moderar los bochornos. otros efectos adversos son hiperuricemia, toxicidad hepática y acantosis nigricans. recientemente, se descubrieron recepto24

res específicos acoplados a proteína g para ácido nicotínico en los adipocitos. la presencia de éstos en los macrófagos de la piel estaría relacionada con los bochornos. El mediador es la prostaglandina D2 liberada del ácido araquidónico. El laropiprant es un antagonista selectivo de la acción de la prostaglandina D2 a nivel del receptor. la combinación ácido nicotínico/ laropiprant fue aprobada por la Ema.

Ácidos grasos n-3 los ácidos eicosapentanoico y docosahexanoico son componentes del aceite de pescado y de la dieta mediterránea usados para disminuir los niveles de Tg. a dosis entre 2 y 4 g/día reducen los lípidos séricos y las lipoproteínas, en particular vlDl. la fDa aprobó su uso cuando los niveles de Tg superan los 496 mg/dl, lo que produjo una reducción de alrededor del 30% dosis-dependiente.

Fármacos que afectan las lipoproteínas de alta densidad (tablas X y XI) los niveles bajos de HDl-c constituyen un predictor fuerte, independiente e inverso de riesgo de desarrollo prematuro de aterosclerosis y enfermedad cv. son característicos de pacientes diabéticos tipo 2, dislipidemias mixtas, estados de insuficiencia hepática o renal y enfermedades autoinmunes. generalmente se acompañan de una elevación moderada o marcada de Tg. El metabolismo intravascular de las lipoproteínas ricas en Tg está íntimamente relacionado con el del HDl-c, por lo que un aumento del HDl conlleva una reducción en el vlDl y en el lDl-c. la magnitud de esta reducción varía según el mecanismo de acción y dosis del fármaco empleado y del fenotipo 25

Tabla X. recomendaciones sobre si debe considerarse el tratamiento farmacológico de niveles de HDl-c bajo clase

Nivel de evidencia

El ácido nicotínico es actualmente el fármaco más eficiente para elevar el HDL-C y debe ser considerado.

IIa

A

Estatinas y fibratos elevan el HDL-C en una magnitud similar y deben ser consideradas.

IIb

B

La eficacia de los fibratos para elevar el HDL-C puede estar atenuada en pacientes diabéticos tipo 2.

IIb

B

recomendaciones

Tabla XI. recomendaciones sobre si debe considerarse el tratamiento farmacológico de niveles de HDl-c bajo • En dislipidemias combinadas, un aumento del HDL-C y una disminución de los TG, sobre una reducción del LDL-C que puede alcanzarse con estatinas, debe considerarse. Por lo tanto, una combinación de estatinas con ácido nicotínico debe considerarse, pero el afecto adverso del bochorno puede afectar la adherencia. • Una combinación de estatinas con fibratos también puede ser considerada mientras se monitoriza la aparición de miopatía, pero la combinación con gemfibrozilo debe prohibirse. • Si los TG no se controlan con estatinas o fibratos, la prescripción de ácidos grasos n-3 debe considerarse para la disminución adicional de TG, y estas combinaciones son seguras y bien toleradas.

lipídico basal. aún no hay evidencia directa de que elevar los niveles de HDl-c realmente resulte en prevención cv. Esto está siendo estudiado por estudios multicéntricos en marcha (dalouTcomEs, Hps2-THrivE, aim-HigH y rEvEal).

26

Estatinas producen modestas elevaciones del HDl-c (5-10%). aunque uno de los efectos más distintivos de la pitavastatina es el mayor incremento sobre el HDl-c, parece que el hecho de que pueda sostenerse a lo largo del tratamiento es lo que la pueda diferenciar con respecto al resto de las estatinas. Es difícil evaluar cuánto influye esta pequeña reducción en la disminución del riesgo cv total en los estudios de intervención. En el TNT, el riesgo cv asociado específicamente con niveles bajos de HDl-c fue corregido parcialmente por las estatinas.

Fibratos Difieren en su potencial para elevar los niveles de HDl-c y son del 10-15% en estudios a corto plazo y menor del 5% en estudios a largo plazo en pacientes diabéticos tipo 2. Esto sería por su diferente afinidad por los ppar y notablemente por ppar.

Ácido nicotínico aumentarían el HDl-c reduciendo el catabolismo de las HDl-c y principalmente incrementando la síntesis de apolipoproteía a1 (apo a1) por el hígado.

Inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol son pequeñas moléculas inhibitorias que producen incrementos mayores del 100% en los niveles de HDl-c en forma dosis dependiente. El torcetrapib fue retirado por un exceso de mortalidad en el estudio illumiNaTE, probablemente por activación del sistema renina-angiotensina. Dalcetrapib y anacetrapib están en desarrollo (dal-ouTcomEs y rEvEal). 27

TraTamiENTo DE las DislipiDEmias EN siTuacioNEs clíNicas EspEcialEs manejo de dislipidemias en diferentes escenarios clínicos.

Dislipidemias familiares la hipercolesterolemia familiar es la más común y fuertemente relacionada con la enfermedad cardiovascular. El patrón de herencia sería poligénico, y se encuentran niveles elevados de lDl-c, Tg o HDl-c bajo en varios miembros de la familia.

Hiperlipemia combinada familiar altamente prevalente (1:100) e importante: causa de enfermedad cv prematura. Niveles elevados de lDl-c, Tg o ambos. la combinación de apob > 120 mg/dl + Tg > 133 mg/dl con una historia de enfermedad cv prematura puede identificar pacientes con esta patología. El tratamiento con estatinas disminuye el riesgo en la misma forma en pacientes con o sin hipertrigliceridemia.

Hipercolesterolemia familiar (HF) afecta a 1 de cada 500 personas descendientes de europeos; herencia autosómica dominante. En heterocigotas (tabla XII), niveles elevados de lDl-c en el rango de los 200-400 mg/dl, por disminución del catabolismo. generalmente, los Tg son 28

Tabla XII. recomendaciones para la detección y tratamiento de pacientes con Hf heterocigotas clase

Nivel de evidencia

Se sospecha HF en pacientes con enfermedad CV, hombres mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años, en sujetos con familiares con historia de enfermedad CV prematura o con historia conocida de HF.

I

C

Se recomienda confirmar el diagnóstico con criterios clínicos o si los recursos lo permiten, con análisis de ADN.

I

C

El screening familiar está indicado cuando un paciente con HF es diagnosticado. Si los recursos están disponibles, se debe hacer un screening en cascada.

I

C

Se recomiendan altas dosis de estatinas y, cuando sea necesario, en combinación con inhibidores de la absorción de colesterol y/o secuestradores de ácidos biliares.

I

C

En hijos de padres con HF:

I

C

I

C

IIa

C

recomendaciones

• Hacer el diagnóstico lo antes posible. • Educarlos para llevar una dieta adecuada. • Recibir tratamiento farmacológico en la niñez tardía o adolescencia. Niños con HF homocigota requieren atención especial ya desde el primer año de vida. El tramiento está destinado a alcanzar metas de LDL-C de < 100 mg/dl para sujetos de alto riesgo y de < 70 mg/dl para sujetos de muy alto riesgo. Si las metas no se pueden alcanzar, se debe obtener la mayor reducción de LDL usando las combinaciones apropiadas en las dosis toleradas.

29

normales, elevados en obesos. sin tratamiento, la mayoría de los hombres y mujeres afectados tendrán enfermedad coronaria sintomática a los 60 años, y la mitad de los hombres y un 15% de las mujeres habrán muerto. El consejo sobre los hábitos de vida, en especial la dieta y no fumar son muy importantes. la forma homocigota es extremadamente rara en la población europea (˜1 en 106 nacimientos) pero muy seria, ya que sin tratamiento lleva a la muerte en la adolescencia o juventud temprana por isquemia miocárdica o estenosis aórtica. Es posible el diagnóstico prenatal. se debe realizar tratamiento con estatinas y aféresis de lDl-c en un centro especializado.

Disbetalipoproteinemia familiar Es rara y generalmente autosómica recesiva con penetrancia variable. la mayoría de los casos son homocigotas para apo E2, encargada de la remoción de los quilomicrones remanentes y lipoproteínas de densidad intermedia (iDl). se encuentran elevados el cT y los Tg. El riesgo de enfermedad coronaria es alto, con aterosclerosis acelerada en arterias femorales y tibiales. un test simple consiste en medir la relación apo b/cT (g/l/mmol/l), con alta probabilidad si es < 0,15. muchos casos responden a fibratos y estatinas.

Deficiencia familiar de lipoproteína-lipasa Es un profundo defecto del catabolismo de los quilomicrones y vlDl que aparece en quilomicronemia y en valores de Tg >1.330 mg/dl en pacientes homocigotas o heterocigotas compuestos. puede producir severos problemas pancreáticos.

30

Niños salvo en la Hf, en que se deben dar fármacos, el tratamiento en los niños estará basado en la dieta y atención de los desórdenes metabólicos subyacentes. En el caso de la Hf heterocigota, las estatinas son evitadas hasta los 10-18 años, según el criterio médico. generalmente, el tratamiento antes de los 18 años está indicado en varones con historia familiar adversa. aunque la información sobre si las estatinas causan daño fetal es inconcluyente, se debe recomendar evitar el embarazo durante su administración o detenerlo 3 meses antes y hasta completar la lactancia.

Mujeres • Las estatinas deben usarse en prevención primaria en mujeres con alto riesgo cv con las mismas indicaciones que en hombres, aunque la evidencia sea escasa. • En prevención secundaria existe evidencia de metanálisis con estatinas que muestran una reducción del 26% de mortalidad cv, 29% de reducción de infarto y 20% de reducción de eventos isquémicos, por lo que debe ser utilizada en este colectivo con las mismas recomendaciones y objetivos terapéuticos que en hombres. • Otros tratamientos farmacológicos como fibratos, ácido nicotínico o ezetimibe aún permanecen sin evidencia de su efecto cardioprotector. • Los anticonceptivos de tercera generación de bajas dosis de estrógenos y progesterona en uso pueden administrarse sin riesgos, previa determinación del perfil lipídico. En mujeres con hipercolesterolemia (lDl-c > 160 mg/dl), múltiples factores de riesgo o riesgo de eventos trombóticos deben recomendarse otras medidas de contracepción. 31

• La terapia de reemplazo hormonal no ha demostrado reducir el riesgo cv, por lo que no está recomendada para prevención cv. • No se deben utilizar fármacos hipolipemiantes durante el embarazo y la lactancia por falta de datos sobre su potencial nocivo.

Ancianos (tabla XIII) • En prevención primaria, las medidas no difieren de las recomendadas en pacientes más jóvenes. El tratamiento hipolipemiante reduce la morbilidad cv (< 15% sTroKE e infarto en estudio prospEr) aunque no prolonga la vida. Tabla XIII. recomendaciones sobre si debe considerarse el tratamiento farmacológico de niveles de HDl-c bajo clase

Nivel de evidencia

El tratamiento con estatinas está recomendado en pacientes ancianos con enfermedad CV establecida, de la misma forma que en pacientes más jóvenes.

I

B

Ya que los pacientes ancianos tienen comorbilidades que alteran la farmacocinética, se recomienda comenzar con medicación hipolipemiante a bajas dosis y luego subir con precaución hasta alcanzar los objetivos que son los mismos que en pacientes más jóvenes.

I

C

El tratamiento con estatinas debe considerarse en los ancianos libres de enfermedad CV, especialmente en presencia de al menos un factor de riesgo CV diferente de la edad.

IIb

B

recomendaciones

32

• En prevención secundaria, el estudio 4S con simvastatina mostró una reducción del 35% de la mortalidad total y 42% de la mortalidad cv en pacientes mayores de 60 años en 5 años.

Síndrome metabólico y diabetes (tablas XIV y XV) • El síndrome metabólico (SM) se refiere a la tendencia de varios factores de riesgo a estar juntos: obesidad central, Tg elevados, bajo HDl-c, intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial. Estos pacientes tienen un incremento de 2 veces en los eventos cv y de 1,5 veces en la mortalidad por todas las causas. • Se deben recomendar cambios en el estilo de vida a todos los pacientes con diabetes tipo 2 y sm. si las metas no se alcanzan con dosis máximas toleradas de estatinas, se deben hacer combinaciones para un descenso adicional del lDl-c. • Pacientes diabéticos tipo 2 menores de 40 años, sin otros factores de riesgo, sin complicaciones y con niveles de lDl-c < 100 mg/dl no necesitan fármacos hipolipemiantes.

Tabla XIV. resumen de las dislipidemias en el sm y diabetes • La dislipidemia en el SM constituye un conjunto de anormalidades en los lípidos y lipoproteínas, incluyendo elevación de los TG en ayunas y posprandiales, apo B, LDL pequeñas y densas, bajo HDL-C y apo AI. • El colesterol no HDL o apo B son buenos marcadores de las lipoproteínas ricas en TG y remanentes, y son un objetivo secundario de la terapéutica. Son deseables valores < 130 mg/dl de colesterol no HDL o < 100 mg/dl de apo B. • El aumento de la circunferencia abdominal y los TG son una herramienta simple para identificar sujetos de alto riesgo de SM. • La dislipidemia aterogénica es uno de los mayores factores de riesgo para enfermedad CV en pacientes con diabetes de tipo 2.

33

Tabla XV. recomendaciones para el tratamiento de la dislipidemia en diabéticos clase

Nivel de evidencia

En todos los paciente diabéticos tipo I y microalbuminuria y enfermedad renal, se recomienda el descenso del LDL-C (por lo menos 30%) con estatinas (eventualmente combinación) independientemente del nivel basal.

I

C

En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad CV o enfermedad renal crónica, y en aquellos sin enfermedad CV mayores de 40 años con uno o más factores de riesgo CV o marcadores de daño de órgano blanco, la meta recomendada para LDL-C es < 70 mg/dl y la meta secundaria para colesterol no HDL es 100 mg/dl y para apo B es < 80 mg/dl.

I

B

En todos los pacientes con diabetes tipo 2, la meta principal es LDL-C < 100 mg/dl. Colesterol no HDL < 130 mg/dl y apo B < 100 mg/dl son metas secundarias.

I

B

recomendaciones

• El tratamiento con estatinas reduce alrededor de un 20% la incidencia de eventos cv mayores a 5 años por cada mmol/l de reducción de lDl-c, independientemente de los valores o características basales.

Pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) y sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) • Se recomiendan altas dosis de estatinas entre los días 1 y 4 de hospitalización por sca. si se conocen los valores basales, la dosis debería alcanzar el objetivo de < 70 mg/dl. El uso de dosis menores debe reservarse para pacientes con riesgo 34

incrementado de efectos adversos (por ejemplo: ancianos, insuficiencia hepática o renal o potencial interacción con medicación concomitante). los lípidos deben ser reevaluados a las 4-6 semanas del evento agudo para observar si se alcanzaron las metas. • El pretratamiento de corto plazo con atorvastatina reduce la extensión de infarto durante la icp en angina estable y sca.

Pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y enfermedad valvular (tabla XVI) Tabla XVI. recomendaciones para el tratamiento de la dislipidemia en ic o enfermedad valvular clase

Nivel de evidencia

Se debe considerar la adición de ácidos grasos poliinsturados n-3 al tratamiento óptimo en pacientes con IC (NYHA II-IV).

IIb

B

La terapia con estatinas no está indicada en pacientes con IC moderada a severa (NYHA III-IV).

III

A

El tratamiento hipolipemiante no está indicado en pacientes con enfermedad valvular sin enfermedad coronaria.

III

B

recomendaciones

Enfermedades autoinmunes No hay indicación para el uso preventivo de fármacos hipolipemiantes en estos pacientes (evidencia iii; c).

35

Enfermedad renal (tabla XVII) En estos pacientes, siempre que sea posible, deben utilizarse medicamentos eliminados principalmente por vía hepática. las estatinas con excreción renal mínima (atorvastatina, fluvastatina y pitavastatina) deben ser el fármaco de elección.

Tabla XVII. recomendaciones para el uso de fármacos hipolipemiantes en pacientes con enfermedad renal moderada a severa (estadios 2-4; fg: 15-89 ml/min/1,73 m2) clase

Nivel de evidencia

La IRC es considerada como un equivalente de enfermedad coronaria por lo que la reducción de LDL-C está indicada como objetivo primario.

I

A

Bajar el LDL-C reduce el riesgo CV en IRC y debe ser considerado.

IIa

B

Las estatinas deben ser consideradas para disminuir la tasa de pérdida de función renal y proteger contra el desarrollo de enfermedad renal avanzada que requiera diálisis.

IIa

C

Ya que las estatinas tienen un efecto beneficioso en la proteinuria patológica (> 300 mg/día), deben ser consideradas en pacientes en estadio 2-4.

IIa

B

En IRC moderada o severa, las estatinas en monoterapia o combinadas deben ser consideradas para alcanzar niveles de LDL-C < 70 mg/dl.

IIa

C

recomendaciones

36

Pacientes transplantados (tabla XVIII) Tabla XVIII. recomendaciones para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes transplantados clase

Nivel de evidencia

I

C

Las estatinas deben ser consideradas como fármacos de primera línea. Se debe iniciar a dosis bajas y aumentar cuidadosamente por el riesgo de interacciones, en especial con ciclosporina.

IIa

B

En pacientes intolerantes a estatinas o en aquéllos con dislipidemia significativa y alto riesgo residual a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas, se debe considerar una terapia alternativa o adicional: ezetimibe para aquéllos con LDL-C alto como principal anormalidad; fibratos o ácido nicotínico para aquéllos con hipertrigliceridemia y/o bajo HDL.

IIb

C

recomendaciones El manejo del riesgo CV global es una prioridad en pacientes transplantados.

37

Enfermedad arterial periférica (EAP) (tabla XIX) Tabla XIX. recomendaciones para el uso de fármacos hipolipemiantes en pacientes con Eap clase

Nivel de evidencia

La EAP es una condición de alto riesgo y la terapia hipolipemiante (estatinas principalmente) está recomendada.

I

A

La terapia con estatinas está recomendada para reducir la progresión de aterosclerosis carotídea.

I

A

La terapia con estatinas está recomendada para prevenir la progresión del aneurisma aórtico.

I

C

recomendaciones

Accidente cerebro-vascular (ACV) (tabla XX) Tabla XX. recomendaciones para el uso de fármacos hipolipemiantes para prevención primaria y secundaria de acv clase

Nivel de evidencia

La terapia con estatinas para alcanzar las metas de tratamiento establecidas está recomendada en pacientes de alto riesgo global.

I

A

La terapia con estatinas está recomendada en pacientes con otras manifestaciones de enfermedad CV.

I

A

La terapia con estatinas está recomendada para pacientes con historia de ACV isquémico no cardioembólico o accidente isquémico transitorio.

I

A

recomendaciones

38

Pacientes con virus de inmunodeficiencia humano (HIV) (tabla XXI) la terapia hipolipemiante, principalmente con estatinas, debe ser considerada en pacientes con Hiv y dislipidemia para alcanzar las metas de lDl-c definidas para pacientes de alto riesgo (evidencia iia; c). Tabla XXI. resumen de recomendaciones para la monitorización de lípidos y enzimas en pacientes bajo tratamiento hipolipemiante pruebas de lípidos ¿Cada cuánto se deben hacer pruebas de lípidos? Antes de empezar el tratamiento se deben realizar por lo menos dos mediciones separadas por 1-12 semanas, con la excepción de condiciones donde el tratamiento debe ser inmediato como SCA. ¿Cada cuánto se deben hacer pruebas de lípidos luego de comenzar el tratamiento? • 8 (± 4 semanas) luego de comenzar el tratamiento. • 8 (± 4 semanas) luego de ajustes al tratamiento hasta alcanzar el rango objetivo. ¿Cada cuánto se deben hacer pruebas de colesterol o lípidos luego de alcanzar el nivel objetivo u óptimo de colesterol? Anualmente (salvo que haya problemas de adherencia o razones específicas para revisiones más frecuentes. pruebas de enzimas hepáticas y musculares ¿Cada cuánto se deben medir las enzimas hepáticas de rutina en pacientes que toman hipolipemiantes? • Antes del tratamiento. • 8 semanas luego de comenzar el tratamiento o luego de un incremento de dosis • Luego anualmente si las enzimas hepáticas son < 3 veces el LMN.

39

¿Qué hacer si las enzimas hepáticas se elevan en un paciente tomando fármacos hipolipemiantes? Si son < 3 veces LMN: • Continuar el tratamiento. • Reevaluar las enzimas hepáticas en 4-6 semanas. Si son ≥ 3 veces LMN: • Discontinuar las estatinas o disminuir la dosis, reevaluar enzimas en 4-6 semanas. • Considerar cuidadosa reinstauración de la terapia si ALT retornó al valor normal. ¿Cada cuánto se deben medir las enzimas musculares en pacientes que toman hipolipemiantes? Pretratamiento: • Antes de comenzar el tratamiento. • Si el nivel basal de CK > 5 veces LMN, no comenzar tratamiento. Reevaluar. Monitorización: • No es necesaria monitorización rutinaria de CK. • Evaluar CK si el paciente presenta mialgias. Aumentar la vigilancia en cuanto a mialgias y CK en pacientes de riesgo: ancianos, terapia concomitante que pueda interferir, medicaciones múltiples, enfermedad renal o hepática. ¿Qué hacer si la CK se eleva en un paciente tomando fármacos hipolipemiantes? Si es > 5 veces LMN: • Discontinuar el tratamiento, evaluar la función renal y monitorizar CK cada 2 semanas. • Considerar la posibilidad de elevación transitoria de CK por otras razones como ejercicio muscular. • Considerar causas secundarias de miopatía si la CK permanece elevada. Si es ≤ 5 veces LMN: • Si no hay síntomas musculares, continuar las estatinas (los pacientes deben ser instruidos para reportar síntomas; considerar controles adicionales de CK). • Si hay síntomas musculares, monitorizar síntomas y CK regularmente. SCA: síndrome coronario agudo; LMN: límite máximo normal; ALT: alanina-aminotransferasa; CK: creatina-quinasa.

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NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Alipza 1mg comprimidos recubiertos con película. Alipza 2 mg comprimidos recubiertos con película. Alipza 4 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Alipza 1 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene pitavastatina cálcica equivalente a 1 mg de pitavastatina. Los excipientes incluyen 63,085 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección “Lista de excipientes”. Alipza 2 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene pitavastatina cálcica equivalente a 2 mg de pitavastatina. Los excipientes incluyen 126,17 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección “Lista de excipientes”. Alipza 4 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene pitavastatina cálcica equivalente a 4mg de pitavastatina. Los excipientes incluyen 252,34 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color blanco y llevan grabados las letras ‘KC’ en un lado y ‘1’, ‘2’ ó ‘4’ en el otro respectivamente. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Alipza está indicado para reducir los niveles altos de colesterol total (CT) y de colesterol LDL (C-LDL), en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria, incluidas hipercolesterolemia familiar heterocigótica y dislipidemia mixta (combinada), cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos sean inadecuados. Posología y forma de administración. Únicamente por vía oral y debe tragarse entero. Alipza puede tomarse a cualquier hora del día con o sin alimentos. Es preferible que el paciente se tome el comprimido a la misma hora cada día. El tratamiento con estatinas es generalmente más eficaz por la noche debido al ritmo circadiano del metabolismo lipídico. Los pacientes deben seguir una dieta reductora del colesterol antes de iniciar el tratamiento. Es importante que los pacientes continúen con un control alimentario durante el tratamiento. Adultos: La dosis inicial normal es 1mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe efectuarse a intervalos de 4 semanas o más. Las dosis deben personalizarse en función de los niveles de C-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta de los pacientes. La mayoría de los pacientes necesitan una dosis de 2 mg. La dosis máxima diaria es 4mg. Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis. Población pediátrica: La pitavastatina no está indicada para uso en niños menores de 18 años ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia. Actualmente no hay datos disponibles. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal leve aunque la pitavastatina debe utilizarse con precaución. Los datos con dosis de 4 mg son limitados en todos los grados de insuficiencia renal. Por lo tanto, la dosis de 4 mg se utilizará ÚNICAMENTE con un control cuidadoso después del ajuste gradual de la dosis. La dosis de 4 mg no está recomendada en los pacientes con insuficiencia renal severa (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Pacientes con

insuficiencia hepática de leve a moderada: La dosis de 4 mg no está recomendada en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se puede administrar una dosis diaria máxima de 2 mg con un control cuidadoso (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Contraindicaciones. Alipza está contraindicado: En pacientes con hipersensibilidad a la pitavastatina o a alguno de los excipientes u otras estatinas. En pacientes con insuficiencia hepática severa, enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e injustificadas de las transaminasas séricas (por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]). En pacientes con miopatía. En pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina. Durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Efectos musculares. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), existe la posibilidad de desarrollar mialgia, miopatía y, en raras ocasiones, rabdomiolisis. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen cualquier síntoma muscular. Deben determinarse los niveles de la creatina cinasa (CK) en cualquier paciente que notifique dolor muscular, dolor muscular a la palpación o debilidad muscular, especialmente si vienen acompañados de malestar general o fiebre. La creatina cinasa no debe determinarse después de haber realizado ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa del aumento de la creatina cinasa que pudiera dar lugar a una mala interpretación de los resultados. Cuando se observen concentraciones de CK elevadas (> 5 x LSN), deberá realizarse una prueba confirmatoria a los 5 - 7 días. Antes del tratamiento. Al igual que con otras estatinas, Alipza deberá prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a la rabdomiolisis. Se deberá determinar el nivel de la creatina cinasa a fin de establecer un valor basal de referencia en las siguientes situaciones: insuficiencia renal, hipotiroidismo, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, antecedente de toxicidad muscular previa a un fibrato u otra estatina, antecedentes de enfermedad hepática o abuso de alcohol, ancianos (más de 70 años) con otros factores de riesgo o predisposición a rabdomiolisis. En dichos casos, se recomienda un control clínico y deberá sopesarse el riesgo del tratamiento en relación con el posible efecto. El tratamiento con Alipza no debe iniciarse si los valores de CK son > 5 x LSN. Durante el tratamiento. Se debe pedir a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, debilidad o calambres musculares. Se deberán determinar los niveles de CK e interrumpir el tratamiento en caso de que sean altos (> 5 x LSN). Se debe considerar la suspensión del tratamiento si los síntomas musculares son severos, incluso si los niveles de CK son ≤ 5 x LSN. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK vuelven a los niveles normales, se puede considerar volver a administrar Alipza a una dosis de 1 mg y con un control cuidadoso. Efectos hepáticos. Al igual que con otras estatinas, Alipza debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o que consuman habitualmente una gran cantidad de alcohol. Se deben efectuar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Alipza y a continuación periódicamente durante el tratamiento. El

tratamiento con Alipza deberá suspenderse en aquellos pacientes con un aumento persistente en las transaminasas séricas (ALAT y ASAT) por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad. Efectos renales. Alipza debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. La dosis se incrementará únicamente con un control cuidadoso. La dosis de 4 mg no está recomendada en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (ver sección “Posología y forma de administración”). Diabetes Mellitus. Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas.Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30Kg/m , aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales. Enfermedad pulmonar intersticial. Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver sección “Reacciones adversas”). Los síntomas pueden incluir disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse. Otros efectos. Se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con Alipza durante el tratamiento con eritromicina, otros antibióticos macrólidos o ácido fusídico (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Alipza debe utilizarse con precaución en pacientes que toman medicamentos que se sabe que producen miopatía (p. ej.: fibratos o niacina, ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. La pitavastatina es activamente transportada a los hepatocitos humanos por múltiples transportadores hepáticos (incluyendo polipéptidos transportadores aniónicos orgánicos, OATP), que pueden intervenir en alguna de las siguientes interacciones. Ciclosporina: La coadministración de una sola dosis de ciclosporina con Alipza en estado estacionario produjo un aumento de 4,6 veces en el AUC de la pitavastatina. No se conoce el efecto de ambos fármacos al llegar a su estado de equilibrio. Alipza está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con ciclosporina (ver sección “Contraindicaciones”). Eritromicina: La coadministración con Alipza produjo un aumento de 2,8 veces en el AUC de la pitavastatina. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con eritromicina u otros antibióticos macrólidos. Gemfibrozilo y otros fibratos: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. La coadministración de fibratos con estatinas se ha asociado a un aumento de miopatía y rabdomiolisis. Alipza debe administrarse con precaución al 2

utilizarse de forma concomitante con fibratos (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En los estudios farmacocinéticos, la coadministración de Alipza con gemfibrozilo produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC de la pitavastatina, mientras que con fenofibrato se produjo un aumento de 1,2 veces en el AUC de la pitavastatina. Niacina: No se han realizado estudios de interacción con Alipza y niacina. El uso de niacina sola se ha asociado a miopatía y rabdomiolisis al utilizarse en monoterapia. Por lo tanto, Alipza debe administrarse con precaución al utilizarse de forma concomitante con niacina. Ácido fusídico: Se han notificado casos de problemas musculares severos tales como rabdomiolisis, atribuidos a la interacción entre el ácido fusídico y las estatinas. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con ácido fusídico (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Rifampicina: La coadministración con Alipza al mismo tiempo produjo un aumento de 1,3 veces en el AUC de la pitavastatina debido a la reducción de la captación hepática. Inhibidores de la proteasa: La coadministración con Alipza al mismo tiempo puede ocasionar cambios menores en el AUC de la pitavastatina. La ezetimiba y su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol alimentario y biliar. La coadministración de Alipza no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas de ezetimiba o del metabolito glucurónido, y la ezetimiba no tuvo ningún impacto en las concentraciones plasmáticas de pitavastatina. Inhibidores de CYP3A4: Los estudios de interacción con itraconazol y zumo de pomelo, inhibidores conocidos de CYP3A4, no mostraron ningún efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de pitavastatina. La digoxina, un sustrato conocido de glicoproteina-P, no mostró ninguna interacción con Alipza. Durante la coadministración, no hubo ningún cambio significativo en las concentraciones de pitavastatina o de digoxina. Warfarina: La farmacocinética y la farmacodinámica en estado de equilibrio (razón internacional normalizada [INR] y tiempo de protrombina [TP]) de la warfarina en voluntarios sanos no se vieron afectadas por la coadministración de Alipza 4mg al día. Sin embargo, al igual que con otras estatinas, se debe controlar el tiempo de protrombina o la razón internacional normalizada a los pacientes que reciben warfarina cuando se añade pitavastatina a su terapia. Embarazo y lactancia. Embarazo: Alipza está contraindicado durante el embarazo (ver sección “Contraindicaciones”). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Alipza. Ya que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el posible riesgo de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera los beneficios del tratamiento durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, pero no han mostrado potencial teratogénico. Si la paciente tiene previsto quedarse embarazada, el tratamiento debe suspenderse al menos un mes antes de concebir. Si una paciente se queda embarazada durante el uso de Alipza, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Lactancia: Alipza está contraindicado durante la lactancia (ver sección “Contraindicaciones”). La pitavastatina se excreta en la leche de rata. Se desconoce si se excreta en la leche materna humana.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No existe ningún patrón de reacciones adversas que indique que los pacientes que toman Alipza vayan a sufrir alguna alteración de la capacidad para conducir y utilizar máquinas peligrosas, pero debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareos y somnolencia durante el tratamiento con Alipza. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. En ensayos clínicos controlados, a las dosis recomendadas, menos del 4% de los pacientes tratados con Alipza abandonaron los ensayos debido a las reacciones adversas. La reacción adversa relacionada con la pitavastatina notificada con mayor frecuencia en los ensayos clínicos controlados fue la mialgia. Resumen de las reacciones adversas. Las reacciones adversas y las frecuencias observadas en los ensayos clínicos controlados y en los estudios de extensión en todo el mundo, a las dosis recomendadas, se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a