Diagnostico De Laboratorio

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CANIS ET FELIS N.o 38

taff PROGRAMA 1999 N.o 37 (Febrero) MÁRKETING EN LA CLÍNICA VETERINARIA J. Antonio Aguado Ramo

DIRECTOR: Dr. Juan José Tabar Barrios Centro Policlínico Veterinario “Raspeig“ San Vicente. Alicante

N.o 39 (Junio) GERIATRÍA CANINA. (I) Fernando Rodríguez Franco N.o 40 (Agosto) AFECCIONES DEL TRACTO URINARIO INFERIOR DEL GATO Mª Carmen Rodríguez N.o 41 (Octubre) ENFERMEDADES ESPINALES. (I) Tomás Fernández

Redactora Jefe: Elena Malmierca Producción Editorial: Fernando Latorre Margolles

N.o 38 (Abril) DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LAS PRINCIPALES ENDOCRINOPATÍAS Jaume Rodón Vernet

Coordinación Editorial: M. A. García Fernández

Dirección Artística: José Luis García Alonso DIRECTOR DE LA MONOGRAFíA: Jaume Rodón Vernet Vet lab S.L. (Laboratorio Veterinario de Referencia) Barcelona

Coordinación estudio: Isabel Velasco Granados Maquetación: Beatriz García Martín Reproducción fotográfica: Enrique Leiva Hidalgo Infografía: Isabel Velasco Granados

COLABORADOES: M. C. Muñoz Ojeda O. Ferrer Quintana

N.o 42 (Diciembre) GERIATRÍA CANINA. (II) Fernando Rodríguez Franco

Correción de textos: Marta Martínez Sandoval Composición de textos: M.ª Dolores Llano García Colaboradores: Jose Manuel Piñón Cubero Mª Luz Franco Fdez- Conde

Pasaje Virgen de la Alegría, 14 Teléfono 405 15 95. Fax 403 49 07 e-mail: [email protected] http://www.luzan5.es 28027 Madrid Publicación bimestral. Reservados todos los derechos de edición. Se prohíbe la reproducción o transmisión total o parcial del contenido de este número, ya sea por medio electrónico o mecánico, de fotocopia, grabación u otro sistema de reproducción, sin autorización expresa del editor. Tarifa de suscripción anual: Mediante cheque bancario adjunto de 6.515 ptas. Mediante contra reembolso de 7.175 ptas. Ejemplar suelto: 1.650 ptas. (IVAincluido). Empresa periodística núm. 3.725. Depósito legal: M. 1137-1993 ISSN: 1133-2751 Imprime: EGRAF, S.A.

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CANIS ET FELIS N.o 38

ndice STAFF

EDITORIAL

INTRODUCCIÓN

LAS GLÁNDULAS ADRENALES

LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

DIAGNÓSTICO DEL HIPOTIROIDISMO CANINO

GLUCEMIA: CONTROL Y TRASTORNOS

INDICE DE COLABORADORES

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MÁRKETING EN LA CLÍNICA VETERINARIA

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AFECCIONES DEL TRACTO URINARIO INFERIOR DEL GATO

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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LAS PRINCIPALES ENDOCRINOPATÍAS

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ENFERMEDADES ESPINALES (I)

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GERIATRÍA CANINA (I)

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GERIATRÍA CANINA (II)

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ditorial

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Endocrinología es una disciplina apasionante. Las glándulas endocrinas están implicadas en la función de casi todos los órganos, y por lo tanto una enfermedad endocrina puede suscitar motivos de discusión y reflexión desde el ámbito de la más pura Bioquímica, hasta en el porqué de la aparición de algunos de los signos clínicos más evidentes. El diagnóstico laboratorial en la Endocrinología, quizás sea uno de los apartados de la Medicina Interna donde existan más posibilidades de avance debido a las nuevas tecnologías de medición de hormonas que se han desarrollado (ej. quimioluminiscencia) y a la validación continua de pruebas laboratoriales que están surgiendo. Como ejemplo de estos avances podemos citar la aparición de la TSH canina, la validación y el uso clínico de la medición de la somatomedina C, el empleo de la aprotinina como sustancia conservadora de la ACTH y la validación de esta prueba, la validación del uso clínico de la fructosamina, ...etc. El laboratorio también es una parte imprescindible en la Endocrinología ya que, por norma general, las enfermedades endocrinas se sospechan por la anamnesis y el examen físico y otros datos clínicos, pero donde realmente se confirman es en el laboratorio mediante la medición de una o varias hormonas, en una muestra o en varias si realizamos pruebas dinámicas de estimulación o de supresión. Además, para la interpretación de estas pruebas dinámicas es imprescindible un conocimiento por lo menos básico del funcionamiento de la/s glándula/s que vamos a estudiar. A

Esta monografía no pretende ser ni de mucho menos un tratado sobre Endocrinología, en primer lugar porque existen grandes especialistas en la materia en nuestro país que podrían llenar páginas sobre las patologías endocrinas, y en segundo lugar por el espacio y la orientación de la publicación. Intentamos con este trabajo revisar y puntualizar algunos aspectos del uso y el mal uso que se hace del laboratorio en el diagnóstico de estas patologías endocrinas. Los capítulos están separados en base a las

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ditorial diferentes glándulas endocrinas, y en cada uno de ellos se abarca un pequeño recordatorio de Fisiología. Luego se pasa directamente a las pruebas laboratoriales que existen para su diagnóstico y a la revisión de cada una de ellas. En lo que a mi respecta, agradezco a J.J. Tabar la confianza depositada en mí para dirigir esta monografía. También doy las gracias a mis colegas, grandes amigas y coautoras de este trabajo, Dra. M.ª Carmen Muñoz y Dra. Otilia Ferrer, por su rapidez y eficacia, y a mis compañeros de trabajo Albert, Melisa y Marta por hacer mi trabajo tan fácil. Un agradecimiento especial creo que se merece mi familia Ana, Lluis y Joan por su apoyo continuo y desinteresado, y por ser los que más han soportado las horas de trabajo que entre otras materias ha llevado esta monografía. A todos ellos los quiero y les dedico este trabajo.

Jaume Rodón Vernet Vet lab S.L. (Laboratorio Veterinario de Referencia) Barcelona

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M. C. M UÑOZ OJEDA O. FERRER QUINTANA U.D. Patología General y Médica Facultad de Veterinaria de Las Palmas de Gran Canaria

Endocrinología clínica es la rama de la Medicina interna más relacionada con el resto de especialidades, ya que todos los sistemas del cuerpo están influidos por el sistema endocrino o son una parte de él. Cuando existe una alteración en la secreción hormonal, se altera la función de otros sistemas orgánicos, lo que produce múltiples anormalidades que casi siempre siguen un patrón característico. Generalmente, los signos clínicos de las enfermedades endocrinas se presentan como los de una enfermedad del órgano blanco de la hormona y, si esto no se tiene en cuenta, se puede, con facilidad, llegar a conclusiones erróneas al pensar que esos signos dependen siempre del sistema que los muestra.

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CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN

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LAS HORMONAS

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hormonas se pueden clasificar en dos g rupos, en uno se incluyen los esteroides (derivados del colesterol), las yodo tironinas y el calcitriol. Se caracterizan porque son liposolubles, en sangre van unidas a una proteína de transporte, tienen una vida media plasmática larga (horas) y sus receptores específicos en la célula blanco son intracelulares. Dentro del otro grupo se incluyen los péptidos, glucoproteínas y cateco laminas. Las hormonas de este grupo son hidrosolubles, en su mayoría circulan libres en el plasma, su vida media es corta (minutos) y sus receptores específicos se localizan en la membrana plasmática de las células blanco. Todas las hormonas actúan en sus respectivos tejidos y glándulas blanco debido a la alta especificidad de los receptores que se encuentran en la superficie de la membrana o en el citoplasma de estas células. Los efectos producidos por las hormonas dependen de muchos factores. Entre ellos se encuentran la estructura química, su concentración sanguínea, forma de transporte en la sangre, cantidad de receptores libres en las células blanco, integridad posreceptor de las células blanco con respecto a las funciones inducidas por la hormona, y la velocidad de degradación y eliminación. AS

CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN

CAUSAS BÁSICAS DE ENFERMEDAD ENDOCRINA En pequeños animales las principales causas de enfermedad endocrina son: — Producción excesiva de hormona: debida fundamentalmente a un tumor de la glándula endocrina (hiper función primaria) o a una hiperestimulación por acción de una hormona trófica o por estímulo metabólico persistente (hiperfunción secundaria). En otros casos, algunos tumores no endocrinos pueden sintetizar determinadas hormonas en gran cantidad (producción ectópica), llegando a producir un síndrome similar al de hiperfunción primaria. — Disminución de la síntesis de hormona: tanto por problemas de la glándula endocrina, como por falta de desarrollo o destrucción (por procesos inmunomediados, traumatismos, tumores) que hacen que no se segreguen cantidades normales de hormona (hipofunción primaria), o bien, a consecuencia de una disminución de la hormona trófica (estimuladora) que impide que la glándula blanco produzca cantidades normales de su hormona (hipofunción secundaria). — Resistencia a la acción hormonal: se presenta cuando no se produce respuesta de la célula blanco a la acción hormonal. Las causas son sobre todo anomalías de los receptores en las células efectoras. — Degradación anormal de una hormona: las hormonas pueden ser degradadas por las proteasas séricas, las células blanco periféricas, el hígado o los riñones. Cuando se alteran los órganos encargados de su degradación y eliminación, se produce un incremento en los niveles hormonales plasmáticos. — Exceso yatrogénico de hormonas: el uso de hormonas en el tratamiento de enfermedades no endocrinas, o el empleo de una dosis excesiva en caso de deficiencia hormonal, produce un incremento en los niveles hormonales pudiendo presentarse un síndrome yatrogénico por exceso de hormona.

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MEDICIÓN DE LA CONCENTRACIÓN HORMONAL La Endocrinología es una especialidad médica que depende tanto de los datos obtenidos con el examen físico como de las pruebas laboratoriales. Pero el laboratorio es especialmente importante cuando se sospecha una enfermedad endocrina ante una sintomatología inespecífica como debilidad, letargia, pérdida o aumento de peso, etc. Hasta ahora, el diagnóstico clínico de las endocronopatías está basado fundamentalmente en la medición de las concentraciones totales de las hormonas en la sangre o en la orina. En la actualidad las técnicas que han reemplazado a todos los bioanálisis antiguos y a la mayoría de los análisis químicos son pruebas inmunológicas, principalmente el radioinmunoanálisis (RIA) o el enzimoinmunoanálisis (ELISA). Estas técnicas deben tener validez para la hormona que va a ser analizada y para la especie que está siendo estudiada. La función endocrina puede ser cuantificada de las siguientes formas: — Niveles plasmáticos de hormonas: el hacer una medición de los niveles basales de una hormona no tiene mucha utilidad clínica, ya que no permite diferenciar individuos normales de los que padecen una endocrinopatía. La razón es que los niveles basales fluctúan con un ritmo diurno (circadiano), con el ciclo sexual, estacional, en respuesta al medio ambiente, por efecto de otras drogas, o

CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN

por influencia de la edad, raza, etc. Por lo que una sola muestra no representa el promedio diario de la concentración hormonal. Por otra parte, el rango de referencia de la mayoría de hormonas es amplio, lo que permite que en un animal los niveles de una hormona puedan duplicarse o disminuir la mitad sin que salgan de los valores de referencia. Por esto, a veces, es interesante medir la concentración de dos hormonas relacionadas (p.e. ACTH y cortisol). También tendremos que tener en cuenta que los esteroides y las hormonas tiroideas son transportados en el plasma en una gran proporción unidos a las proteínas. El pequeño porcentaje (7,0 mmol/L: disminución de la amplitud de la onda P, intervalo P-R prolongado. >8,5 mmol/L: ausencia de la onda P, bradicardia severa.

CAPÍTULO II LAS GLÁNDULAS ADRENALES

La electrocardiografía se puede también emplear para monitorizar al paciente durante el tratamiento. Hallazgos radiográficos Los animales con hipoadrenocorticismo pueden mostrar signos radiográficos de hipovolemia, los cuales incluyen: microcardia, reducción del tamaño de los vasos pulmonares y tamaño reducido de la vena cava caudal. Algunos animales con hipoadrenocorticismo desarrollan dilatación del esófago como resultado de la debilidad muscular generalizada y esto puede apreciarse en las radiografías torácicas. Confirmación del diagnóstico Prueba de estimulación con ACTH Las cortisolemias basales son de escaso valor diagnóstico y no deben emplearse como único criterio para el establecimiento del diagnóstico. La realización de una estimulación con ACTH es el único método vigente para confirmar el hipoadrenocorticismo en perros y gatos. El estudio se indica tan pronto se sospecha el diagnóstico sin importar el momento del día. Si se sospecha el diagnóstico y es necesario administrar un tratamiento con glucocorticoides antes de la prueba, la droga recomendada es la dexametasona porque no interfiere con el análisis. El estudio se realiza como vimos para el diagnóstico de Cushing. Los resultados de esta prueba en perros y gatos con enfermedad de Addison dan niveles basales en el rango normal bajo que no aumentan tras la dosis de ACTH. Los valores postestimulación a menudo son similares a los niveles basales o están por debajo de ellos. Algunos animales pueden tener un l i ge ro incremento en los valores postestimulación, pero nunca superan los valores mínimos normales. los valores de cortisol posestimulación re g u l a rm e n te son menores de 50 ng/ml (5 µg/dl) en los perros con Addison.

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Concentración de ACTH endógena Los resultados de la estimulación con ACTH no diferencian entre hipoadrenocorticismo primario y secundario. Esto demanda la medición de la concentración plasmática de la ACTH endógena. La manipulación de la muestra es decisiva para esta hormona porque es mucho más lábil que el cortisol. Es fundamental que el laboratorio suministre las directivas para la manipulación de las muestras. En general, las muestras deben extraerse y centri f u ga rse de inmediato , almacenándolas congeladas en tubos de plástico. El valor normal de la ACTH endógena suele encontrarse entre 20 y 100 pg/ml. La ACTH endógena básicamente es de valor en los animales afectados

con deficiencia de glucocorticoides (no hay respuesta a la estimulación con ACTH pero los electrólitos son normales). Algunos perros con HAP sólo tienen signos de déficit esteroide (letargia, depresión, anorexia, vómito, diarrea y debilidad); sus valores de sodio, potasio y cloruro son normales. Los valores de la ACTH endógena deberían ser altos en los perros con HAP, porque no hay una retroaliemtnación negativa a partir del cortisol. La presencia de concentraciones altas de ACTH endógena confirma que la pituitaria está funcionando y que la lesión primaria se localiza en la glándula adrenal. Estos animales son controlados a través de sus electrólitos cada 3-4 meses, para anticiparse a la destrucción progresiva del tejido adrenal, y si se establece un déficit de mineralocorticoides se debe poner una terapia sustitutiva. Si los electrólitos y estimulación con ACTH son anormales, se confirma el HAP. Los animales con insuficiencia hipofisaria que ocasiona fallo adrenal deben tener ACTH endógenas bajas o indetectables, lo cual origina atrofia adrenal bilateral. Esto ocurre en el HAS y yatrogénico.

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CAPÍTULO II LAS GLÁNDULAS ADRENALES

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O. FERRER QUINTANA M. C. M UÑOZ OJEDA U.D. Patología General y Médica Facultad de Veterinaria de Las Palmas de Gran Canaria

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a glándula paratiroides segrega la hormona paratiroidea (PTH). Esta hormona, junto a la calcitonina (segregada por la glándula tiroides), participa en la homeostasis del calcio y f0ósforo y tienen un importante significado en la fisiología ósea. En pequeños animales puede presentarse tanto el incremento (hiperparatiroidismo) como la disminución (hipoparatiroidismo) de PTH y ambos son causantes de importantes trastornos en el animal.

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LAS PRINCIPALES ENDOCRINOPATÍAS

INTRODUCCIÓN

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AS glándulas paratiroideas (dos glándulas asociadas con cada lóbulo tiroideo), mediante la secreción de su único producto (hormona paratiroidea [PTH]), son sensibles a los mínimos cambios en la concentración sérica del calcio ionizado. Las acciones integradas de la PTH sobre la resorción ósea, reabsorción tubular distal de calcio y la absorción intestinal de calcio mediada por la vitamina D son responsables de la regulación del calcio ionizado en suero. La calcemia es el principal factor en la regulación de la secreción de PTH. El sistema funciona como si existiera un “calciostato” que opera a un punto de ajuste de casi 10,5 mg/dl. Cuando la calcemia disminuye por debajo de esta concentración, se incrementa la secreción de PTH; cuando la calcemia supera el punto de ajuste, se suprime la secreción de PTH.

Interpretación de los niveles del calcio sérico La medición del calcio sérico total incluye el calcio unido a la albúmina (50%), el calcio ionizado libre (40%) y sales de calcio no ionizadas (10%). El valor se debe interpretar en asociación con la albúmina sérica y estado ácidobase del paciente. Sólo la fracción ionizada es fisiológicamente activa. Aunque la hipoalbuminemia disminuye

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

la concentración del calcio sérico total, la concentración del calcio ionizado suele permanecer inalterada. La alcalosis, al incrementar la proporción del calcio unido a la albúmina, puede efectivamente disminuir la concentración del calcio ionizado. Una fórmula para corregir el calcio sérico total se basa en la concentración sérica de la albúmina: Ca ajustado (mg/dl) = = Ca total (mg/dl) – albúmina (g/dl) + 3,5

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN PARATIROIDEA Hiperparatiroidismo primario El hiperparatiroidismo primario (HPP) se diagnostica en perros mayores (generalmente por encima de 8-10 años), resultando con una excesiva secreción de PTH por células neoplásicas o hiperplásicas de la paratiroides. En los perros la causa más frecuente es un adenoma funcional que afecta a una única glándula. Ocasionalmente, el tejido paratiroideo accesorio ectópico, desplazado hacia el mediastino anterior durante el desarrollo embrionario del timo, puede también llegar a ser neoplásico. Similares lesiones en los gatos son raras. La hiperplasia paratiroidea, aunque se puede dar como enfermedad primaria y generalmente afecta a más de una glándula paratiroidea, lo más común, sin embargo, es que sea secundaria a una enfermedad renal o nutricional, como veremos más adelante. Clínica Los signos clínicos del hiperparatiroidismo primario son insidiosos e inespecíficos y se deben a las funciones de la PTH y a los efectos de la hipercalcemia sobre la función renal. Los signos sistémicos aparecerán en los animales cuando padecen hipercalcemia severa durante periodos prolongados y se deben a los efectos directos del calcio sobre la función tubular renal. Es por ello que algunos de los signos clínicos se asocian con fallo renal y

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síndrome urémico, tales como: depresión, poliuria, polidipsia, vómitos, diarreas (con frecuencia melenas debido a la disfunción plaquetaria), úlceras orales, anemia (no regenerativa), deshidratación y halitosis. Los animales afectados con frecuencia son poliúricos/polidípsicos ya que la hipercalcemia crónica afecta la capacidad de concentración normal de los túbulos renales al alterarse su respuesta a la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica). La excitabilidad disminuida de la muscul a t u ra lisa ga st ro i n te stinal puede resultar con vómitos y constipación. Otros signos más inespecíficos incluyen apatía, depresión, inapetencia, debilidad, temblores y contracciones musculares. Los efectos fisiológicos de una excesiva secreción de PTH sobre los huesos pueden resultar con cojeras, fracturas patológicas, inflamación de los huesos faciales (hiperostosis) o, en los casos avanzados, “mandíbula de goma”. En el examen físico no se suelen palpar las glándulas paratiroideas agrandadas. La causa más común de hipercalcemia es la hipercalcemia del cáncer (denominada también pseu dohiperparatiroidismo). Es por ello que un examen físico completo debe incluir un examen rectal y palpación de las glándulas mamarias y de todos los ganglios linfáticos superficiales para excluir los adenocarcinomas de glándulas apocrinas de los sacos anales, adenocarcinoma mamario y linfosarcoma como causas neoplásicas de hipercalcemia.

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

Hallazgos laboratoriales La hematología rutinaria no suele ser muy informativa y las anormalidades o son inespecíficas o están relacionadas con un fallo renal inducido por la hipercalcemia. Debido a los varios factores que pueden modificar la calcemia y los diversos diagnósticos diferenciales para la hipercalcemia, cada parámetro del perfil bioquímico tiene importancia. De manera específica, la calcemia debería evaluarse en relación con la albuminemia y correlacionada con la fosfatemia, el nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y la creatinina. Las anormalidades bioquímicas consisten en una hipercalcemia persistente con una concentración de fosfato sérico baja o normal baja. Algunos animales son marginalmente hiperclorémicos debido a la reabsorción tubular proximal incrementada del cloro. La hipercalcemia prolongada resulta con un daño renal (nefrocalcinosis) con incrementos del NUS, creatinina y fosfatos. La fosfatasa alcalina sérica puede estar elevada en los casos de enfermedad ósea avanzada. Electrocardiografía Las alteraciones electrocardiográficas en respuesta a una hipercalcemia severa incluyen (1) bradicardia y (2) prolongación del intervalo P-R con acortamiento del intervalo Q-T. Hallazgos radiográficos Éstos no son específicos de hiperparatiroidismo primario. La desmineralización del esqueleto puede manifestarse como una disminución generalizada en la densidad ósea. Los cambios iniciales consisten en una radiolucidez de los alvéolos de los dientes, de los cuerpos vertebrales y los procesos espinosos dorsales de las vértebras. La reabsorción cortical subperióstica de los huesos y los quistes óseos (osteítis fibrosa quística), se puede visualizar en los huesos largos (especialmente las falanges).

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La mineralización del tejido blando puede ocurrir, aunque es un signo mucho más frecuente del hiperparatiroidismo secundario renal.

TABLA I Diagnóstico diferencial hipercalcemia

— Hiperparatiroidismo — Hipercalcemia del cáncer — Fallo renal — Hipoadrenocorticismo — Tumores óseos metastásicos con osteólisis — Hipervitaminosis D — Lipemia

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial del hiperparatiroidismo primario incluye otras causas de hipercalcemia en el perro (tablas I y II). En la hipercalcemia del cáncer, causa más común de hipercalcemia, el comienzo de los signos clínicos suele desarrollarse más rápido; consecuentemente la desmineralización ósea no suele ser tan evidente. El término pseudohiperparatiroidismo se reser va para un síndrome de hipercalcemia asociado con tumores malignos de origen noparatiroideo, sin metástasis óseas, que secretan un péptido similar a la hormona paratiroidea. La hipercalcemia asociada con hipervitaminosis D puede resultar de una complicación de la administración

de

prolongada de vitamina D en hipoparatiroidismo de perros y gatos. La hipercalcemia se acompaña con hiperfosfatemia concurrente, ya que la vitamina D incrementa la absorción intestinal de calcio y fosfatos. La hipercalcemia en la enfermedad de Addison suele ser leve y reversible con un tratamiento adecuado para el hipoadrenocorticismo. Las concentraciones de calcio sérico en los animales con fallo renal crónico son normalmente baja o normal baja y se asocian con un grando variable de hiperfosfatemia. Un pequeño porcentaje de estos perros (con frecuencia perros jóvenes con enfermedad renal congénita) desarrollan hipercalcemia.

TABLA II Diagnóstico diferencial de hipercalcemia: anormalidades bioquímicas

HPP Hipercalcemia del cáncer Enf. renal Hipervit. D Tumores óseos metastásicos

Ca sérico

PO4 sérico

BUN

Fosf. alcalina

↑

↓

±↑

±↑

↑ variable ↑

↓ ↑ ↑ normal o ligeramente↑

±↑ ↑ normal

±↑ normal normal

normal

±↑

↑ (leve)

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LAS PRINCIPALES ENDOCRINOPATÍAS

Concentraciones séricas de calcio ionizado La forma bioactiva del calcio dentro de la circulación es la fracción ionizada. Este medio diagnóstico puede ser valioso en la evaluación de la hipercalcemia, hipocalcemia e insuficiencia renal. En la hipercalcemia por HPP o secundaria al cáncer, el calcio ionizado también se incrementa. En el fallo renal crónico, menos del 10% de los perros tienen incremento del calcio ionizado, el 40% lo tienen reducido y en más del 50% es normal. En la hipocalcemia debida a hipoalbuminemia, el calcio ionizado será normal, a diferencia de la concentración reducida obtenida en el hipoparatiroidismo primario, eclampsia y pancreatitis, por ejemplo. Así, este método sencillo puede servir como una herramienta diagnóstica significativa. Concentraciones de PTH (paratohormona) Para la manipulación de la muestra se deja coagular la sangre entera a temperatura ambiente, se centrifuga durante 5-10 minutos, se separa el suero en un tubo limpio y se almacena a 4°C hasta el análisis. Como en la mayoría de los análisis hormonales, la evaluación aisla da de la concentración sérica puede ser engañosa. Sin embargo, en el contexto adecuado el análisis se transforma en un firme complemento para el diagnóstico. La concentración sérica de la PTH debe evaluarse con relación al calcio total e, idealmente, ionizado. En los animales normales, cuando se incrementa la calcemia, disminuye la PTH sérica. En

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

relación con su hipercalcemia (empleando calcio normal o ionizado) casi todos los perros y gatos con HPP tienen concentraciones excesivas de PTH, compatibles con un proceso patológico asociado con la secreción autónoma de la hormona. De igual manera, los animales hipocalcémicos con PTH sérica anormalmente reducida probablemente estén afectados por hipoparatiroidismo primario. La concentración de PTH en los perros con hipercalcemia asociada al cáncer típicamente es baja o indetectable. Un porcentaje reducido de las concentraciones de PTH de tales perros puede ser normal o estar aumentada. La medición de la PTH no debería sustituir a la radiología torácica, ecografía abdominal o cualquier otro parámetro clave, sino ser considerada como un complemento de otros componentes necesarios en la evaluación. En los perros con nefropatía e hipercalcemia, puede ser difícil establecer si el trastorno primario reside en las paratiroides o en el riñón. En cualquiera de las dos situaciones, la concentración de PTH y la calcemia pueden estar aumentadas. Ensayo medicamentoso Si la evaluación diagnóstica no ha logrado identificar la causa de la hipercalcemia, se debe tomar una decisión diagnóstica. Por lo general, quedan dos diagnósticos mayores en los que pensar: HPP e hipercalcemia asociada al cáncer. El linfosarcoma es el cáncer más probable. Se puede decidir un ensayo medicamentoso con un quimioterápico eficaz contra el linfosarcoma para comprobar si se reduce la hipercalcemia. Si la hipercalcemia se debe a linfosarcoma (u otros tumores hematopoyéticos), una rápida caída de la calcemia debería advertirse dentro de las 48 horas después de iniciar la corticoterapia. Desafortunadamente, algunos de los efectos de los corticoides sobre la homeostasis cálcica son inespecíficos y pueden causar declinación transitoria leve de la calcemia en el paciente con paratiropatía primaria. Debido a esto, se ha recomendado el uso de un antiblástico más específico como la L-asparaginasa, más que los corticoides para la terapia de prueba.

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Hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal El hiperparatiroidismo secundario es un hallazgo consistente en animales con un fallo renal crónico (FRC). El hiperparatiroidismo secundario renal se caracteriza por una excesiva secreción, pero no autónoma, de PTH por células hiperplásicas de la paratiroides. La patogénesis del hiperparatiroidismo secundario renal es compleja; la enfermedad renal progresiva conduce a una reducción progresiva en el ratio de la filtración glomerular y disminuye la excreción renal de fosfato, resultando con una hiperfosfatemia. Se ha demostrado recientemente que la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) juega un importante papel en esta enfermedad. Los animales con un FRC avanzado tienen bajas concentraciones del calcitriol producido por una síntesis renal disminuida inducida por los efectos inhibitorios de la hiperfosfatemia sobre la 25-hidroxivitamina D 1--α-hidroxilasa y una pérdida progresiva de las células epiteliales renales. En esta circunstancia, se produce déficit de vitamina D debido a la población declinante de túbulos proximales que sintetizan esta vitamina en el transcurso del fallo renal crónico. La reducción del calcio extracelular es el resultado de la menor absorción intestinal, que está mediada por la vitamina D. Además, la reducción de la vitamina D precede el incremento de la fosfatemia en perros y gatos con fallo renal crónico. En el curso avanzado del fracaso renal, la hiperfosfatemia en realidad inhibe mucho más la síntesis de vitamina D. La vitamina D es la que

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

opera en forma directa a nivel paratiroideo (servomecanismo negativo) para regular la secreción de PTH. La reducción de la vitamina D hace perder la retroalimentación negativa causando hipersecreción de PTH. La secreción prolongada incrementada de la PTH resulta con una reabsorción ósea osteoclástica y una severa osteodistrofia fibrosa. Esto es especialmente relevante en los huesos craneales de los animales jóvenes (menos de 5 meses de edad) con un fallo renal crónico como consecuencia de anormalidades renales de tipo congénito (fig. 1). Los signos clínicos del fallo renal crónico son típicos de un síndrome urémico (depresión, PU/PD, vómitos, diarreas, úlceras orales, anemia, deshidratación) (fig. 2). En los casos avanzados se pierden los dientes y los huesos de la mandíbula se hacen flexibles (“mandíbula de goma”). Hallazgos de laboratorio El calcio sérico generalmente es normal o incluso bajo, aunque un pequeño porcentaje de animales pueden ser hipercalcémicos. Otros hallazgos bioquímicos incluyen nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) incrementa-

Fig. 1.— Radiografía lateral de la cabeza de un Presa Canario de 8 meses de edad con hipoplasia renal congénita e hiperparatiroidismo secundario renal asociado. La secreción prolongada de PTH resulta con una reabsorción ósea osteoclástica y una severa osteodistrofia fibrosa.

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do, creatinina sérica incrementada, fosfato sérico incrementado y ocasionalmente fosfatasa alcalina incrementada en los casos de enfermedad ósea manifiesta. Una anemia normocítica, normocrómica no regenerativa se suele evidenciar en la hematología de rutina. El peso específico de la orina es similar al del plasma y filtrado glomerular (isostenuria). Hallazgos radiográficos Radiográficamente se puede apreciar reabsorción del hueso alveolar alrededor de las raíces dentarias con pérdidas de la lámina dura. Las áreas quísticas o radiolúcidas que se visualizan en los huesos craneales resultan con un aspecto “apolillado”. Las calcificaciones metastásicas en tejidos blandos se pueden evidenciar en los pliegues rugosos de la mucosa gástrica, subcutis, tejidos periarticulares, pleura, endocardio, vasos arteriales y pulmonares.

Fig. 2.— Bóxer, macho, de 10 años de edad, con signos clínicos de fallo renal crónico e hiperparatiroidismo secundario (poliuria/polidipsia, deshidratación, anemia, anorexia).

20 semanas de edad, consisten en fiebre y cojeras asociadas con dolor óseo y/o fracturas patológicas. Los animales afectados muestran debilidad de los miembros traseros y una reluctancia al movimiento. Pueden mostrar lordosis en su espina dorsal.

Hiperparatiroidismo secundario nutricional El hiperparatiroidismo secundario nutricional es una enfermedad de animales jóvenes en crecimiento alimentados con dietas a base de carne o carne y cereales con deficiencias de calcio, o bien con niveles normales o bajos de calcio por unos niveles excesivos de fósforos. Signos clínicos Los signos clínicos, los cuales suelen hacerse aparentes entre las 8 y

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

Fig. 3.— Hallazgos radiográficos de un Bóxer con hiperparati roidismo secundario renal en el que se aprecia una pérdida generalizada de la densidad ósea y un adelgazamiento de las corticales de los huesos.

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Hallazgos radiográficos Los hallazgos son un poco parecidos a aquéllos vistos en el hiperparatiroidismo secundario renal, con una pérdida generalizada de la densidad ósea y un adelgazamiento de las corticales de los huesos (fig. 3). Hipoparatiroidismo El hipoparatiroidismo primario (hpp) o idiopático es un trastorno metabólico relativamente poco frecuente, el cual puede afectar a perros maduros de todas las razas. La causa más frecuente de hipoparatiroidismo es la forma yatrogénica consecuente con la eliminación de las glándulas paratiroideas durante la cirugía tiroidea en gatos con hipertiroidismo. La enfermedad se caracteriza por una deficiencia permanente o transitoria de la secreción de la PTH resultando con una inadecuada movilización del calcio desde los huesos, una disminución de la reabsorción del calcio en el túbulo renal y una absorción disminuida del calcio desde el tracto gastrointestinal. Todo ello conduce a que se establezca una hipocalcemia. A la vez, la reabsorción tubular renal incrementada de fosfato produce una hiperfosfatemia. Normalmente el hipoparatiroidismo requiere tratamiento de por vida para mantener la normocalcemia. Los exámenes histológicos de tejido paratiroideo extraído de perros con hipoparatiroidismo confirmado o sospechoso han mostrado de forma consistente una infiltración plasmocítica y

CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

linfocítica con deposición de tejido fibroso compatible con untrastorno inmunomediado de la glándula. Signos clínicos Signos neuromusculares y SNC La hipocalcemia resulta con una hiperexcitabilidad del sistema nervioso central y periférico. Los signos clínicos incluyen temblores musculares focales o generalizados, los cuales progresan a espasmos tetánicos y convulsiones (tetania hipocalcémica). Los problemas neuromusculares son tan pronunciados que algunos animales, aunque no convulsos, no son capaces de caminar o incorporarse. Los animales afectados, con frecuencia son febriles (debido a la actividad muscular incrementada). Cataratas Las cataratas suelen ser una secuela de hipocalcemias prolongadas. Éstas consisten en pequeñas opacidades blancas, puntiformes a lineales, en la región subcapsular cortical anterior y posterior del cristalino. No suele haber pérdida de la visión. Otros signos Otros signos vagos e inespecíficos del hipoparatiroidismo incluyen anorexia, letargia, apatía, debilidad generalizada, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Se pueden observar cambios de comportamiento tales como inquietud, agresividad y desorientación. La hiperventilación y jadeos prolongados durante los episodios tetánicos pueden producir alcalosis respiratoria, la cual, al incrementar el porcentaje de calcio unido a la albúmina, disminuye el porcentaje de calcio libre ionizado y exacerba los signos clínicos de la hipocalcemia. Hallazgos de laboratorio La hipocalcemia persistente acompañada de hiperfosfatemia en un perro con una función renal normal es muy sugerente de hipoparatiroidismo primario. Un bajo nivel

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de calcio sérico debe repetirse e interpretarse en asociación con la concentración de albúmina sérica.

TABLA III Diagnóstico diferencial de hipocalcemia

Electrocardiografía El principal efecto de la hipocalcemia sobre el ECG es la prolongación del intervalo Q-T. Las ondas T pueden hacerse más anchas y profundas. El efecto sobre el ratio del corazón es mínimo, pudiendo evidenciarse una bradicardia. Diagnóstico El diagnóstico de hipoparatiroidismo primario se basa en la historia, signos clínicos, hallazgos de laboratorio y en la exclusión de otras causas de hipocalcemia (tabla III). Las concentraciones indetectables de PTH en los animales muy hipocalcémicos confirman la diagnosis de hpp, presumiendo que el análisis utilizado es confiable y validado. De las condiciones listadas en la tabla III, sólo el hipoparatiroidismo primario y la eclampsia son las causas más probables de presentarse con signos clínicos de

Hipoparatiroidismo (yatrogénico o adquirido) Fallo renal agudo y crónico Tetania puerperal (eclampsia) Hipoalbuminemia (enteropatía con pérdidas de proteínas, síndrome de malabsorción, enfermedad hepática, síndrome nefrótico) Pancreatitis aguda Carcinoma medular tiroideo (excesiva secreción de calcitonina) Enemas que contienen fosfatos Muestras de sangre recogidas con EDTA Trasfusión con sangre citratada

hipocalcemia. La eclampsia ocurre sólo al final de la gestación o durante la lactación. Los trastornos que resultan con hipoalbuminemia normalmente no se presentan con signos clínicos de hipocalcemia ya que los niveles de calcio ionizado permanecen normales. Sólo el hipoparatiroidismo y la enfermedad renal se pueden presentar con hipocalcemia e hiperfosfatemia. Un fallo renal agudo o crónico se acompaña además del incremento de fosfato sérico, de incrementos del BUN, creatinina y potasio. La hiperkalemia potencia los efectos de la hipocalcemia y los animales pueden ocasionalmente tener convulsiones.

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CAPÍTULO III LAS GLÁNDULAS PARATIROIDEAS

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J. RODÓN VERNET Vet. Lab. S. L. Laboratorio Veterinario de Referencia. Barcelona

A que las nuevas técnicas de imagen para el diagnóstico de hipotiroidismo son prácticamente inexis tentes en Medicina Veterinaria, los tests laboratoriales son de extrema importancia para el diagnóstico de esta enfermedad. Este diagnóstico laboratorial del hipotiroidismo no es fácil, sobre todo porque existen muchos tests de función tiroidea, y todos están sujetos a ciertas controversias40. Recientemente (1996) salió publicado en nuestro país un fenomenal trabajo de revisión y actualización en el diagnóstico del hipotiroidismo, de nuestros compañeros M.C. Marca et al. en la revista Clínica Veterinaria de Pequeños Animales, donde creo que quedaba claro lo que había hasta entonces. No tendría sentido hacer otra revisión sobre este tema si no fuera porque desde la aparición del test para la medición de la TSH endógena canina, se está llegando a unos resultados que antes de la aparición de este test no existían. Luego sobre esta base, he intentado elaborar otro trabajo, pero siendo consciente de que con el ritmo de aparición de publicaciones que están surgiendo en esta materia, las deducciones que aquí se hagan podrán ser reafirmadas o rechazadas incluso dentro de un periodo de tiempo bastante corto. Como en este trabajo se habla de los distintos tipos de hipotiroidismo, creo que es conveniente puntualizar que se sigue la clasificación anatómica de los diferentes tipos de hipotiroidismo, es decir, existe el hipotiroidismo primario por enfermedad propia de la glándula tiroides (supone el 95% de los casos), el hipotiroidismo secundario por trastorno en la glándula pituitaria (supone el 5% de los casos) y el hipotiroidismo terciario por trastorno en hipotálamo (prácticamente inexistente hasta la actualidad).

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h i p ot i roidismo es una de las endocrinopatías más comunes del perro. Aunque se define como una falta de secreción o de acción hormonal, el hipotiroidismo es sobre todo el resultado de una disminución en la secreción de hormona por la glándula tiroides. El cuadro clínico es muy variable y casi cualquier sistema corporal puede estar afectado10. Aunque el hipotiroidismo es raramente un diagnóstico de emergencia, sí que es importante sospechar de esta enfermedad cuando estamos frente a síndromes asociados a una insuficiencia tiroidea, ya que puede ser la causa de anormalidades hematológicas, infecciones recurrentes, trastornos musculoesqueléticos y anormalidades reproductoras y gastrointestinales. Además, debe prestarse especial atención al diagnóstico preciso de esta enfermedad ya que existen enfermedades que afectan a los resultados de los tests laboratoriales.10

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DIAGNÓSTICO DEL HIPOTIROIDISMO Para un correcto diagnóstico del hipotiroidismo creo que es importante recordar algunos aspectos generales del funcionamiento de la glándula tiroides (fig. 1). El tiroides es una glándula con un funcionamiento complejo que interviene en la absorción y utilización del yodo, así como en el control, secreción

Fig. 1.— Esquema de la regulación tiroidea.

y metabolismo de las hormonas tiroideas. El yodo que ingresa con la alimentación, tras su captación y metabolismo a nivel de los folículos tiroideos, da lugar a la formación de dos hormonas metabólicamente activas: triodotironina (T 3) y tetrayodotironina o tiroxina (T 4), y una forma inactiva: 3,3’, 5 triodotironina (rT3 o T3 reverse)20,25. En el perro normal, la mayoría de la hormona tiroidea secretada por la glándula tiroides es T4 (>80%) siendo el resto unas pequeñas cantidades de T3 y otras menores de rT3. Una vez secretadas a la circulación más del 99% de T 4 y más del 99% de T 3 está unido a proteínas plasmáticas sobre todo TBG y a la albúmina pero en menor proporción. La hormona libre no unida a proteínas (fT4) es la biológicamente activa debido a su capacidad de entrar a tejidos, penetrar a las membranas celulares e interactuar con los receptores. Dentro de la célula la fT4 sufre una desyodización para formar bien T3 o rT3, dependiendo de las demandas metabólicas de los tejidos en cada momento. La T3 se produce sobre todo en estados metabólicos normales, mientras que la rT3, que es biológicamente inactiva, parece producirse durante periodos de enfermedad, estarvación o estados catabólicos excesivos.25 La hormona unida a proteína actúa como un reservorio y buffer para mantener unas concentraciones estables de hormona en plasma, a pesar de las

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rápidas alteraciones en el aporte de hormona tiroidea a los tejidos.20,25 La fT4 se mantiene por un mecanismo regulador de feed-back en el eje H i p o t á l a m o - P i t u i ta ri a - T i ro i d e s . Conforme la fracción fT4 aumenta o cae, el feed-back negativo de la fT 4 en el hipo tálamo y la pituitaria, llevará a una caída o aumento en la TSH resultando en una alteración de la secreción tiroidea hasta la la fT 4 absoluta se normaliza.8 Para el diagnóstico del hipotiroidismo no existe un único test hematológico o bioquímico que sea concluyente, e incluso los tests hormonales deben interpretarse junto con la historia y signos clínicos.7,8,26 Actualmente disponemos de varias pruebas que nos permiten diagnosticar el hipotiroidismo, y que podemos agrupar en dos apartados claramente diferentes: las pruebas de orientación diagnóstica y las de diagnóstico definitivo. 20 PRUEBAS DE ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA Incluyen exploraciones rutinarias que nos permiten detectar una serie de cambios inespecíficos que se producen en gran parte de los perros hipotiroideos.20 Signos clínicos Aunque no sea el objetivo de este trabajo, es importante recordar que una deficiencia en la hormona tiroidea afecta la función metabólica de casi todos los órganos, por lo tanto los signos clínicos son numerosos, variables,

a menudo no específicos y muy raramente algo patognomónicos para hipotiroidismo.7,21 Hematología y bioquímica Aunque no son específicas de hipotiroidismo y pueden estar asociadas a otras enfermedades, existen ciertas anormalidades laboratoriales asociadas al hipotiroidismo. En muchos casos existe una anemia no regenerativa normocítica normocrómica como resultado de un consumo reducido de oxígeno que lleva a una disminución en la producción de eritropoietina. La hipercolesterolemia, aunque tampoco es específica de hipotiroidismo, es un hallazgo frecuente en estos animales y se da por disminución del metabolismo de lípidos. 7,8,10,20,26 PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO DEFINITIVO La gran variedad de signos clínicos y la falta de anormalidades específicas en los tests laboratoriales rutinarios, hacen que el diagnóstico de hipotiroidismo se haga basándose en pruebas laboratoriales específicas.26 La función de la glándula tiroidea se evalúa por la medición de concentraciones basales de algunas hormonas o evaluando la respuesta de la glándula a algunas estimulaciones25, es decir, los tests de función tiroidea pueden ir, desde una simple medición de alguna hormona en una única muestra sanguínea hasta los tests dinámicos del eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides.40 Determinación de los niveles de tiroxina (T 4) en sangre Ya que toda la hormona tiroidea (T4 y fT4) viene de la glándula tiroides, la determinación de T4 debe ser la mejor vía para evaluar la función tiroidea. Al contrario, la mayoría de T 3 y rT 3 se forma por deyodización de T 4 en sitios extratiroideos, sobre todo hígado, riñón y músculo.25 Desafortunadamente las concentraciones basales de T 4, T3 y rT 3 ya sean libres o unidas a proteínas están influenciadas por muchos factores que afectan la fiabili-

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dad de su determinación para el diagnóstico de hipotiroidismo. 7 Casi todos los autores coinciden en que las determinaciones de T4 y fT4 basales son, en general, los métodos preferidos para el diagnóstico de hipotiroidismo, aunque puede existir cierta discordancia a la hora de escoger una u otra. TT4 La concentración sérica basal de T4 (TT4) es la suma de las concentraciones de la hormona ligada a la proteína, y de la libre circulante. Los análisis de Medicina Humana, aunque presentan una buena reacción cruzada, requieren una validación, ya que las proteínas de transporte difieren entre las diferentes especies, y esto puede interferir en algunos inmunoensayos. Además, las concentraciones séricas de TT4 en perros son 1/3 ó 1/4 las de humanos. Es to necesita el uso de diferentes curvas estándar para poder leer en unos rangos inferiores7. La tiroxina es una hormona bastante estable, ya que es resistente a la degradación por el contacto con las células sanguíneas, al almacenamiento después de la centrifugación, o a congelaciones y descongelaciones repetidas. Además, puede almacenarse durante casi 8 días a temperatura ambiente7. Aunque en perros no ocurre el ciclo circardiano, sí que existen fluctuaciones tanto en perros normales como en enfermos; estas fluctuaciones son frecuentes pero casi siempre dentro de los rangos bajos7. La concentración sérica normal

de TT4 en perro en nuestro laboratorio, es de 11-45 nmol/l (estos valores dependen del análisis y del laboratorio). Lógicamente, cuando hay una insuficiencia tiroidea, los niveles de TT 4 serán inferiores a los normales20, y téoricamente, la interpretación de los resultados debería ser simple, es decir, los perros con hipotiroidismo deberían tener valores más bajos que los perros normales. Pero desgraciadamente, y además en bastantes ocasiones, los valores de TT4 están por debajo de los valores de referencia en perros con función tiroidea normal27, es decir, los valores de TT4 de animales normales y de animales hipotiroideos se solapan con mucha frecuencia.27,31 Existen muchas circunstancias tanto fisiológicas como patológicas que pueden inducir descensos en la T 4 sérica sin que exista una alteración en la glándula tiroides20, sobre todo cuando los animales normales sufren de alguna enfermedad no tiroidea, ya que se ha observado que citoquinas como IL-2 son importantes en la patogénesis de esta anomalía.7,28 fT4 La fT4 es la fracción libre de la hormona, no está unida a proteína y está disponible a los tejidos; es la biológicamente activa y capaz de entrar en la célula, y por consiguiente es proporcional a la acción, metabolismo y eliminación de esta hormona. Por lo tanto, su medición debería proporcionar un conocimiento del estado de la función tiroidea mejor que la medición de TT4. La mayoría de los factores no tiroideos que alteran la unión de la hormona a proteínas no afectan a las concentraciones de fT426, luego, en teoría, el solapamiento de valores existente entre los animales normales y los hipotiroideos ocurre con menos frecuencia con la medición de fT4 que con la de TT4. Además, la concentración de fT4 no está tan influenciada por enfermedades no tiroideas o terapias con drogas, y los valores de referencia son similares a los valores de humana, por lo que los kits de humana se pueden usar casi sin modificaciones.8,31 Para su evaluación existen diversas técnicas, y la que se considera más adecuada es la diálisis de equilibrio (consi-

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derada el método de referencia), aunque es técnicamente difícil20 y prácticamente inexistente en nuestro país (por lo que debemos tener precaución cuando consultamos ciertas bibliografías). Para algunos autores es la prueba más fiable para el diagnóstico de hipotiroidismo.8,21,25 Los otros sistemas de medición, son RIA y ELISA2,43 Recientemente se ha sugerido que la determinación de fT4 por quimioluminiscencia presenta una mejor fiabilidad diagnóstica que muchos de los métodos de RIA y ELISA y que tiene una excelente correlación con la medida por diálisis de equilibrio, sobre todo en animales normales con enfermedades sistémicas no tiroideas.29 En general la medición de fT4 no aporta mejoras diagnósticas significativas a la determinación de TT47,25,32 (fig. 2) si es que no se usa el método de diálisis de equilibrio con el cual sí que se mejora la fiabilidad diagnóstica. En general, podemos decir que, si

las concentraciones séricas de T4 están dentro de los valores normales o altos, la existencia de hipotiroidismo es muy poco probable. Si las concentraciones séricas basales de T4 son anormalmente bajas, el diagnóstico de hipotiroidismo es probable e incluso estaría justificada una prueba de respuesta a la terapia, aunque los signos clínicos deberían ser consistentes con el hipotiroidismo y se deberían eliminar los efectos de enfermedades no-tiroideas y supresiones de la T4 por ciertas drogas. Por lo tanto, por sí sola, esta evaluación tiene verdadero valor diagnóstico únicamente si los resultados obtenidos son normales o elevados (TT4 > 20-25 nmol/l), en cuyo caso, podemos excluir la existencia de un hipotiroidismo.7,10,20,22,25,26,31,42 Los valores normales de T4 pueden variar entre razas y tamaños de perros, aunque este grado de variación no es de significación clínica diagnóstica.20 Actualmente no es recomendable usar un solo valor de T4 para separar los animales hipotiroideos de los eutiroideos. Lo apropiado es incluir el valor obtenido T4 a la anamnesis, examen físico y otros datos laboratoriales obtenidos. Esta combinación de datos nos aporta un índice razonable para sospechar o descartar la presencia de hipotiroidismo. Si los síntomas clínicos corresponden a hipotiroidismo, y existen concentraciones bajas de TT4

Fig. 2.— Concentraciones de fT4 en 36 perros sanos, 30 perros con hipotiroidismo y 35 perros eutiroideos con dermatopatía7. Notar el solapamiento de valores entre los 3 grupos de perros.

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y/o sobre todo de fT4, se puede asumir la presencia de hipotiroidismo; la existencia de otras condiciones necesitará otros procedimientos diagnósticos.7,19 Determinación de los niveles de triodotironina (TT3) en sangre Ya que la T3 es la hormona más potente a nivel celular, parecería lógico medir su concentración para fines diagnósticos, pero se ha demostrado que su evaluación no ofrece ninguna ventaja sobre la T4 desde el punto de vista de fiabilidad en el diagnóstico.7,20,31 Bastantes perros con enfermedades no tiroideas tienen niveles bajos de T 3, e incluso hasta el 50% de las muestras de perros hipotiroideos pueden tener la T3 normal (fig. 3), mientras bastantes pocos tendrán la T4 normal. Una única determinación de T3 basal es inferior a una única determinación de T4 basal para el diagnóstico de hipotiroidismo. 7,8,10,26,27

El hecho de que la T3 sea menos importante para identificar el hipotiroidismo, puede ser por7,8,10,26,27: La glándula tiroides normal secreta más T4 que T3, siendo ésta sobre todo intracelular. El 20% de T3 viene de la secreción tiroidea, y un 80% viene de la conversión periférica, por lo que su concentración dependerá de varios factores, mientras que el 100% de la T4, aunque no sea la hormona activa, viene de la secreción tiroidea y sólo dependerá de esta secreción. El suero, sólo transporta el 5-10% del contenido corporal total de T3 y, por lo tanto, tiene un volumen de distribución menor que la T4, luego la concentración de T3 es un pobre indicador de la función tiroidea por su localización predominante entre las células y la poca cantidad de T3 secretada por la glándula en comparación a la T4. Por lo tanto, la observación de una T3 baja sin otra evidencia, es de un valor cuestionable en el diagnóstico de hipotiroidismo. Existe una mayor secreción de T3 con la pérdida progresiva de función de la glándula: en fases tempranas del hipotiroidismo, el aumento de secreción de tirotropina lleva a una preferencia en la secreción de T 3 sobre la de T 4, manteniéndose unos niveles normales basales de T3, mientras que la T 4 estará disminuida.

Fig. 3.— Concentraciones basales de T3 en 35 perros sanos, 35 perros con hipotiroidismo y 30 perros con dermatopatía7. Notar el solapamiento de valores entre los 3 grupos de perros.

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Determinación de los niveles de tirotropina (TSH) en sangre Es de los avances más importantes en el estudio de la función tiroidea. La TSH en perros (cTSH) es similar, en cuanto a la función y a la estructura, a la TSH de otros mamíferos incluyendo a los humanos. La TSH es una glucoproteína producida por la pituitaria anterior, y a través de su acción en la glándula tiroides ejerce un papel importante en el mantenimiento de los niveles circulantes de T4 y T3. La producción y secreción de la TSH están controladas por un feed-back negativo por las T3 y T4 circulantes y por la hormona hipotalámica TRH. La molécula de TSH está compuesta de dos subunidades diferentes, alfa y beta, que están unidas de forma no covalente. Entre las especies, la subunidad beta es hormona-específica y confiere a las hormonas sus actividades biológicas únicas.7,22 La reacción cruzada existente con otras hormonas pituitarias como FSH y LH es casi inexistente, pero sí que es importante la reacción cruzada con la TSH bovina (bTSH), por lo que este test no se puede usar en perros estimulados con bTSH.40 No existen variaciones diurnas de secreción de esta hormona, es decir, que el momento de extracción de la muestra no afecta los valores de TSH, aunque sí que existen ciertas fluctuaciones impredecibles en animales que están desarrollando el hipotiroidismo.3,5 La TSH es una hormona estable, ya que aguanta unos 4 días a temperatura ambiente así como congelaciones y descongelaciones repetidas.24 En los últimos años, desde la comer-

cialización del kit para la medición de cTSH endógena, se tendría que haber mejorado (teóricamente) mucho en el avance del diagnóstico de esta enfermedad. La relación recíproca existente entre las concentraciones de T4 y de fT4 con la TSH en perros hipotiroideos debería llevar a una mayor fiabilidad en el diagnóstico de hipotiroidismo que los tests existentes hasta ahora en una sola muestra de suero. En hipotiroidismo primario, donde disminuye la producción de T4 y T 3, se debería esperar un aumento de TSH. En el hipotiroidismo secundario o terciario, donde la producción de hormona tiroidea es baja como consecuencia de enfermedad hipotalámica o pituitaria, se debería esperar unos niveles bajos de TSH. Además, en humanos, la mayoría de las situaciones que causan disminución de T 4 en individuos eutiroideos están asociadas a concentraciones normales o disminuidas de TSH. En general, la medición de fT4 junto a la de TSH es el método de elección para el diagnóstico de hipotiroidismo en humanos.17,27 En Medicina Veterinaria, existen ciertas discrepancias en los estudios realizados acerca de la fiabilidad de esta determinación. En mi opinión estas discrepancias se deben a varios motivos, y sobre todo a que en todos se usan diferentes técnicas de medición (ELISA, IRMA, quimioluminiscencia), junto a diferentes métodos de confirmación del hipotiroidismo (técnica “gold standard”).3,6,11,15-18,21,34-40,44 El valor de un test diagnóstico para hipotiroidismo no se puede juzgar a menos que los resultados se comparen con una biopsia tiroidea, o se basen en el éxito de una respuesta a la administración de hormona tiroidea.30 En general, según las revisiones bibliográficas y en base a nuestra experiencia, donde usamos el método ELISA17,35, podemos decir que la cTSH se encuentra aumentada en el 70-80% de los perros con hipotiroidismo, es decir, puede haber entre 20-30% de falsos negativos, mientras que está aumentada en cerca del 13-18% de los perros con enfermedad no tiroidea, es decir, que serán falsos positivos.6,21,34,39 Por lo tanto, la medición de la cTSH endógena tiene una especificidad relativamente buena pero tiene una sensibilidad diagnóstica baja (el diagnóstico de hipotiroidismo no se puede excluir sobre la base de un

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solo valor de TSH entre los rangos de referencia18,39) Las razones de este resultado entre los valores de referencia en algunos animales hipotiroideos pueden ser varias 9: — Que el test no sea lo suficientemente sensible y que se necesiten algunas mejoras técnicas. — Que el test no detecte todas las isoformas de TSH que, como se ha visto, en los tests de humana, pueden alterar la inmunorreactividad. — Que exista una mayor proporción de la esperada de hipotiroidismo secundario (pituitario). Quizá en un futuro la medición de cTSH endógena post-estimulación con TRH nos ayudará en este dilema. — Agotamiento de la producción de TSH por la pituitaria (no diagnosticado nunca en ninguna especie como causa de TSH baja junto a una disminución de TT4 y fT4). Los perros con hipotiroidismo no demuestran un aumento suplementario de TSH después de administrar TRH, indicando que están secretando TSH al límite de su capacidad de producción. Su principal interés se basa en el hecho de que al añadir la determinación de TSH a una TT4 y/o fT4 bajas, se mejora bastante la especificidad diagnóstica aunque no mejora mucho la sensibilidad 6,21,34,36,39, es decir, la determinación de cTSH es un test válido en per ros sospechosos de hipotiroidismo siempre que se combine con TT4 y/o fT434,35, pero en algunos casos donde obtengamos resultados poco

claros (TSH normal y TT4 y/o fT 4 bajas) o resultados discordantes (TSH elevada y TT4 y/o fT4 normal o elevada), deberemos recurrir a tests dinámicos de estimulación36,44 o a pensar que existan autoanticuerpos antihormona tiroidea. 14 Los valores de referencia en nuestro laboratorio son de 0,017-0,591 ng/ml22 aunque para aumentar la fiabilidad del test es mejor aumentar el límite alto hasta 0,7 ng/ml. 32 FACTORES QUE AFECTAN LAS MEDICIONES DE HORMONAS Los valores de las hormonas tiroideas están influidos por una multitud de factores.20 Aunque, en general, la mayoría de las situaciones donde existen concentraciones bajas de T3 y T 4 en perros eutiroideos son enfermedades sis témicas no tiroideas, la administración de ciertas drogas20 y fluctuaciones de las concentraciones basales. Existen otros factores específicos de cada paciente que se deberán tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados.7 Enfermedad no tiroidea: La enfermedad no tiroidea es una causa común de disminución de T 4 y T 3, y se conoce normalmente como síndrome del eutiroideo enfermo.26 La alteración en las concentraciones puede ser debidas a una disminución en la secreción de TSH por causa hipofisaria o hipotalámica, disminución de la síntesis de T4, disminución en la concentración de proteínas séricas de unión o de la afinidad en la unión, y/o inhibición de la deiodización de T4 a T3.7 Su patogénesis es bastante compleja, y se han asociado sustancias como algunas citoquinas. 26,28 La consecuente disminución de las concentraciones de estas hormonas, se cree que es una adaptación fisiológica del organismo a un estado de disminución del metabolismo celular en periodos de enfermedad.7 En general, el tipo y magnitud de la mayoría de las alteraciones en es tas concentraciones hormonales no son únicos para un desorden específico, sino que más bien reflejan la gravedad de la enfermedad y pueden estar variando continuamente. 7

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Autoanticuerpos anti-hormona tiroi dea: Estos autoanticuerpos interfieren en la valoración de los niveles en sangre de estas hormonas. Tales interferencias dependen fundamentalmente del procedimiento analítico usado y pueden dar lugar a resultados falsamente bajos, incluso indetectables, o por el contrario, a resultados falsamente elevados.20 Estas alteraciones en los valores no reflejan el estado de la glándula tiroidea.26 Aunque estos anticuerpos pueden ser detectados en algunos animales normales 14,27, indican la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune y como tal, los perros afectados tienen más probabilidades de desarrollar hipotiroidismo en algún momento de su vida.27 En muestras con elevaciones de TSH, independientemente del valor de T4, se ha sugerido que existe un cierto riesgo de tener estos anticuerpos, de hecho, el 30% de las muestras con elevaciones de T4 y de TSH presentan estos anticuerpos. 14 Drogas: Existen muchas drogas que pueden afectar las concentraciones de estas hormonas. Quizás la más importante sea la acción de los glucocorticoides20. Aunque sus efectos son variables, los glucocorticoides producen normalmente una disminución de las hormonas tiroideas. 26 Su efecto depende de la dosis, duración y de si existe o no alguna enfermedad.27 En cualquier caso, en los pacientes que reciben glucocorticoides no deberán medirse los niveles de hormonas tiroideas hasta pasado algún tiempo después de suspender la terapia.20 En estos animales quizás sea más fiable

hacer mediciones de TSH, que en teoría está menos afectada.4,13 El fenobarbital también produce disminución en las concentraciones de T4 y fT4 y aumentos de TSH a partir de las 5 semanas del inicio de la terapia; las causas de estas alteraciones no están claras.12,23 La administración de trime toprim-sulfamidas a dosis de 30 mg/kg también produce disminuciones de las hormonas tiroideas.32 ESTIMULACIONES La secreción de hormona tiroidea es irregular con pulsos variables. La técnica en general consiste en la estimulación de la glándula tiroides usando sustancias químicas análogas a la TSH pituitaria o a la TRH hipotalámica, con el fin de aumentar la secreción tiroidea lo máximo posible. La medición de hormona tiroidea en sangre después de estas estimulaciones se usa para diferenciar el eutiroidismo del hipotiroidismo.40 T4 sérica en respuesta a TSH Se basa en la administración de TSH bovina (bTSH) y la medición de T4 antes y a un tiempo determinado después de la estimulación. Aunque el precio, la dificultad de obtención y la descripción de ciertas reacciones anafilácticas ocurridas han hecho que este test sea menos usado, continúa siendo según mi opinión el método no invasivo definitivo para el diagnóstico de hipotiroidismo. Existe una gran variedad de protocolos para el uso de este test que varían sobre todo en la dosis de TSH usada y el tiempo de extracción de la muestra post-estimulación.7,8,20,30 Lógicamente, sus resultados variarán considerablemente dependiendo de la dosis de producto utilizada, vía de administración y tiempos de recogida de las muestras.20 El tiempo para que aparezca el pico de la respuesta está afectado por la dosis y la vía de administración. La vía de administración puede ser subcutánea, intramuscular o intravenosa (IV), pero la respuesta más rápida y consistente le da la vía IV.7 En la bibliografía, el protocolo más usado es la administración de 0,1 unidades (U)/kg hasta un máximo de 5 U. Pero para minimizar

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los cos tes, se debería emplear la mínima dosis que pueda aportar una estimulación clínicamente válida.30 Se ha sugerido que puede usarse una dosis total de 1 U/perro, independientemente del peso (test a dosis bajas de bTSH) y existen estudios que valoran el cumplimiento de los criterios necesarios para que exista una respuesta adecuada de la glándula a la bTSH, y demuestran así la efectividad de la dosis baja de bTSH en evaluar la función tiroidea.1,30 Independientemente del protocolo usado, se sabe que con dosis bajas de bTSH el pico de la respuesta es de menor magnitud y aparece antes que con dosis mayores. Al aumentar la dosis de bTSH, se retrasa el tiempo de la aparición del pico de T4 y se alcanza una mayor respuesta de T4 y un “plateau” que se mantiene durante más tiempo.7,8,10 Además, en diversos estudios, se demuestra que la utilización de 1 U de bTSH por perro induce un aumento menor de la concentración de T4 post-bTSH que usando 5 U, pero que se puede obtener una muestra representativa con fines diagnósticos entre las 4 y 6 horas, ya que no hay d i fe rencia en el aumento usando ambas dosis y recogiendo la muestra post-bTSH a las 4 horas.8,30,41 (fig. 4). Los valores de referencia para nuestro laboratorio son, en perros normales, la muestra de TT4 post-bTSH debe ser ≥ 38 nmol/L y/o aumentar 19 nmol/L por encima del valor basal. En hipotiroidismo primario, la concentración de T4 sérica post-bTSH, puede permanecer incluso por debajo de los

Fig. 4.— Gráfica de la estimulación con 1 U de bTSH (Garnier A. C.E.S. hematology et biochimie animal Toulouse 1995).

valores de referencia para la TT4 basal (< 11 nmol/L), y muy raramente aumenta más de 3 nmol/L por encima del valor basal. La interpretación de este test debe basarse siempre en los valores absolutos de T4. No es recomendable la evaluación de la función tiroidea basándose únicamente en un aumento x2 ó x3 de la concentración de T4 en la muestra post-estimulación en comparación con la pre-estimulación, ya que puede llevar a errores, sobre todo cuando estamos frente a valores de T4 basal altos o bajos. Por ejemplo, el hecho de doblar la concentración de T4 entre la muestra pre- y post-estimulación, se cree que es compatible con eutiroidismo, pero desafortunadamente el hecho de doblar una concentración basal muy baja, puede ser todavía compatible con hipotiroidismo si la muestra post-TSH permanece por debajo de los valores de referencia. Del mismo modo, el doblar una concentración de T 4 puede que no ocur ra, en un paciente normal, si el valor de T4 basal es alto. 7,8,20,30 Al igual que en otras enfermedades, el hipotiroidismo no es una situación de todo o nada, sino que se caracteriza por una pérdida gradual de la función tiroidea y por lo tanto de una pérdida gradual de la sensibilidad a la TSH.7 Como regla general, se puede decir que este test puede diferenciar entre hipotiroidismo primario de otras causas

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donde la glándula es algo sensible y da respuestas entre normal e hipo. Mientras que los perros con hipotiroidismo primario no responden, los perros con T4 basal disminuida debido a otros factores como enfermedad, drogas y glucocorticoides, normalmente responden a la TSH aunque a veces la respuesta pueda estar disminuida.7,44 Enfermedades sistémicas graves pueden hacer que las concentraciones de T4 séricas post-bTSH estén en el rango considerado como diagnóstico de hipotiroidismo. La capacidad de este test para diferenciar el hipotiroidismo primario del síndrome del eutiroideo enfermo, es evidentemente algo subjetivo, y dependerá de la capacidad del clínico en sospecha de hipotiroidismo, gravedad de la enfermedad, y/o del resultado de la terapia de prueba.7 Uno de los resultados más difíciles de interpretar, en animales sospechosos, es una concentración basal baja y una concentración post-bTSH normal. Este último resultado sugiere eutiroidismo, pero existen perros con este resultado que son altamente sospechosos de hipotiroidismo según el examen clínico y, además, responden al tratamiento. Una explicación para este fenómeno sería la existencia de hipotiroidismo secundario o terciario. Estos perros tienen una respuesta a la bTSH variable, y que depende de la gravedad de la atrofia de la glándula; cuanto mayor es la duración y la gravedad, menor es la respuesta. Para la mayoría de perros, el aumento en la muestra post-bTSH es similar a la vista en el síndrome del eutiroideo enfer-

mo o en la disminución de T4 basal por drogas. Algunos perros, sin embargo, tienen una respuesta anormal llevando a un falso diagnóstico de hipotiroidismo en un perro normal.7 Como conclusión podemos decir que la principal ventaja de este test, es que mide la reserva secretora de la glándula, y sus principales indicaciones son:7,8 – Cuando el diagnóstico no se ha establecido por la historia, examen físico, pruebas complementarias y medición de T 4 basal y/o TSH. – Existencia de alguna enfermedad sistémica que pueda afectar la concentración de T4 basal. – Cuando esté contraindicada la respuesta a la terapia como método de diagnóstico. Estimulación con TRH El test de estimulación con TRH se ha sugerido como una alternativa a la dificultad en la obtención de la bTSH, y se usa para evaluar la respuesta pituitaria a la TRH y el cambio que esto supone en la cTSH. La estimulación con TRH induce una producción de TSH por la pituitaria y, por consiguiente, una secreción de T4.8,11,26 Algunos investigadores creen que este test es más sensible para el diagnóstico del hipotiroidismo ya que causa una liberación fisiológica de TSH frente a la elevada concentración de TSH que se obtiene con el test de estimulación con bTSH.16 En teoría la administración de TRH debería llevar a un aumento de la T4 solamente si el eje pituitaria-tiroides está intacto. 8 En hipotiroidismo primario existe una concentración elevada de TSH atribuida a la pérdida del feed-back negativo que las hormonas tiroideas producen en la pituitaria; la estimulación con TRH no debería aumentar la secreción de TSH ya que sin este feed-back negativo, la pituitaria está secretando TSH al límite de su producción, y por lo tanto no debería aumentar la secreción de hormona tiroidea.11 Por lo tanto la respuesta a la TRH debería obser varse en perros normales y en perros con hipotiroidismo terciario (hipotalámico).11 Este test no es muy válido para el diagnóstico del hipotiroidismo porque existe un número impor tante de animales sanos que

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demuestran una respuesta anormalmente baja a esta estimulación, es decir, que un valor bajo no implica hipotiroidismo, aunque un valor dentro de los valores de referencia sí que indica eutiroidismo, pero con igual fiabilidad diagnóstica que una sola determinación de T 4.11,42 Una mención aparte merece la medición de cTSH post-estimulación con TRH. Teóricamente, la administración de TRH exógena debería ayudar en el diagnóstico de las fases tempranas de hipotiroidismo primario donde hay pérdidas ligeras de feed-back negativo en la liberación de TSH de la pituitaria.42 Actualmente, en Medicina Humana raramente se usan las concentraciones basales de TSH para evaluar el estado de la glándula tiroidea en pacientes bajo terapias o con enfermedades extra-tiroideas graves. El hipotiroidismo medio se identifica por una hiper-respuesta de la secreción de TSH post-estimulación con TRH.15 Además,

también se tendría que reconocer el hipotiroidismo secundario mediante una disminución de la respues ta de la TSH post-estimulación con TRH.42 Los estudios, todavía muy recientes, indican que la determinación de cTSH post-TRH no aporta ventajas sobre la determinación de cTSH junto a TT4 y/o fT 4 en el diagnóstico del hipotiroidismo primario, ya que la pituitaria está secretando TSH al máximo de su producción, sin embargo, sí que serviría en la ayuda del diagnóstico del hipotiroidismo secundario donde nos encontraríamos unos valores bajos de cTSH post-TRH. 16,36,38 Como hemos visto, existe cierta controversia en el uso y la interpretación de los tests de función tiroidea. A esto contribuye el uso indiscriminado de estos tests en pacientes sin signos clínicos de hipotiroidismo. Como cualquier otro test, los tests de función tiroidea se deben usar bajo ciertos criterios. Idealmente, un test para hipotiroidismo debería8: — Ser usado sólo para confirmar una sospecha clínica de hipotiroidismo: el diagnóstico del hipotiroidismo no debería basarse solamente en un resultado fuera de los valores de referencia. — Establecer el estado de la glándula tiroides: mediante la determinación de la TSH, y quizá con estudios dinámicos. — Distinguir entre el animal hipotiroideo del eutiroideo sano y del eutiroideo enfermo.

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J. RODÓN VERNET Vet. Lab. S. L. Laboratorio Veterinario de Referencia. Barcelona

L

este capítulo abarcaremos las dos posibilidades de alteración que nos encontramos en el laboratorio, la hipoglucemia y la hiperglucemia. Respecto a la hipoglucemia proponemos un abordaje diagnóstico sencillo pero donde deberemos conocer las causas que pueden originarla para llegar al diagnóstico definitivo. En cuanto a la hiperglucemia, como la causa más común es la diabetes mellitus, no entraremos en los detalles del tratamiento ya que creemos que es un tópico específico de endocrinología, sino que abarcaremos las partes de esta enfermedad donde el laboratorio es imprescindible, como son la monitorización de la insulinoterapia y el diagnóstico de los desórdenes asociados. N

CAPÍTULO V GLUCEMIA: CONTROL Y TRASTORNOS

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INTRODUCCIÓN: RECUERDO FISIOLÓGICO

E

páncreas endocrino está compuesto de acúmulos de células conocidas como islotes de Langerhans, los cuales suponen un 20% de la masa celular pancreática, y secretan insulina, glucagón, somatos tatina y polipéptido pancreático. La insulina es una hormona anabolizante y aumenta el almacenamiento de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos, mientras que el glucagón estimula sobre todo la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas y la cetogénesis. La somatostetina actúa como agente inhibidor de la liberación de insulina y glucagón, y por lo tanto modula su acción7. La glucemia es el resultado neto de la producción y utilización corporal. La euglucemia se mantiene por un balance dinámico entre la producción, almacenamiento y liberación de glucosa. Las fuentes de glucosa son exógenas (comida) y endógenas (glucogenólisis y gluconeogénesis)7,9,18,32,33. Después de la ingestión de una comida, la concentración de glucosa, aminoácidos y hormonas gastrointestinales aumenta. Aproximadamente la mitad de la glucosa absorbida es almacenada como glucógeno en el hígado, mientras la mitad restante se distribuye a los tejidos. Cuando no hay comida disponible (durante el ayuno), no se absorbe glucosa del intestino, y se requiere una producción endógena de L

CAPÍTULO V GLUCEMIA: CONTROL Y TRASTORNOS

glucosa, ya que su utilización es continua. La concentración de glucosa es mantenida por el hígado. Durante las primeras 24 horas de ayuno, la gluconeogénesis hepática es la fuente principal de producción de glucosa. Después de este periodo los depósitos de glucógeno se agotan y empieza la gluconeogénesis hepática a partir de lactato, aminoácidos y glicerol para el mantenimiento de la euglucemia. El mantenimiento de las concentraciones de glucosa depende, pues, de la normalidad en la síntesis de glucógeno hepático, glucogenólisis u gluconeogénesis, así como de la disponibilidad de los precursores y hormonas adecuadas. Existen varias hormonas que aumentan la glucosa sanguínea bien promoviendo la gluconeogénesis o glucogenólisis o por inhibición de la utili zación celular de glucosa. Estas hormonas son glucagón, glucocorticoides, catecolaminas, hormona del crecimineto y progesterona. Cuando disminuye la concentración de glucosa sanguínea se aumenta la liberación de glucagón por las células alfa-pancreáticas y se suprime la secreción de insulina por las células beta-pancreáticas. En respuesta a la subida de glucosa sanguínea, se libera insulina por las células beta-pancreáticas. La insulina baja los niveles de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y porque aumenta la captación de glucosa por las células insulino-dependientes, formando triglicéridos en tejido adiposo y promoviendo la síntesis de proteínas y glucógeno sobre todo músculo. Otras células como las del SNC y riñones, no requieren insulina para la captación de glucosa 7,9,18,32,33. HIPOGLUCEMIA La hipoglucemia se define como una concentración sanguínea de glucosa por debajo de la cual se espera la existencia de signos clínicos (normalmente < 60 mg/dl). En general, la hipoglucemia es una consecuencia típica de: una utilización excesiva de glucosa por células normales o neoplásicas, gluconeogénesis y glucogenólisis hepáticas impedidas, una deficiencia en hormonas diabetógenas, una ingesta inadecuada de glucosa y otros sustratos requeridos para la gluconeogénesis, o a una combinación

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de estos mecanismos7,9,18,32,33. Conforme se desarrolla la hipoglucemia, las hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento) aumentan, promoviendo un incremento en la concentración de glucosa mediante la inhibición de la utilización periférica de glucosa, aumento de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, e inhibición de la secreción de insulina. La primera respuesta a la hipoglucemia, es por la acción de la epinefrina y glucagón, mientras que el cortisol y la homona del crecimiento son liberadas pocas horas después, pero sus efectos duran entre 46 horas. El cerebro tiene una necesidad obligatoria de glucosa. El tejido cerebral tiene unos depósitos mínimos de glucógeno, y es incapaz de utilizar otros substratos como fuente de energía. Debido a esta necesidad obligatoria, los signos de hipoglucemia se manifiestan sobre todo por una disfunción cerebral como estupor, coma, convulsiones, cambios de comportamiento, debilidad muscular, ataxia y colapso. La manifestación de estos signos clínicos depende de la duración, del grado y del ritmo de la disminución de la glucosa sanguínea7,9,18,32,33. No es raro encontrar pacientes en estado de alerta y mentalmente intactos, con una concentración de glucosa de 30 mg/dl por hipoglucemias crónicas5.

significante se puede sospechar por la anamnesis y el examen físico. También puede ser un hallazgo casual laboratorial, donde en primer lugar deberemos eliminar las causas posibles de error. Una vez eliminadas las causas de error relacionadas con la muestra y las causas yatrogénicas, la evaluación diagnóstica dependerá de la edad del animal, los signos clínicos y otros datos laboratoriales28,32,33. La hipoglucemia puede ser más difícil de demostrar en animales aparentemente normales, y puede requerir análisis seriados de glucosa durante ayunos cortos o largos. Si la sospecha clínica de hipoglucemia es fuerte pero el valor de glucosa es normal, se deben realizar varios ayunos y varias determinaciones. El método tradicional de ayuno controlado en el animal adulto consiste en determinaciones de glucosa cada 12 horas y monitorización del paciente en cuanto a la aparición de signos clínicos. El periodo de ayuno puede extenderse hasta 72 horas, sobre todo si se sospecha de un insulinoma5,9,32,33. Una vez confirmada la hipoglucemia, se deben realizar y/o repetir la historia, examen físico y tests laboratoriales rutinarios para enfocar el diagnóstico y hallar la causa. En cachorros, la causa normalmente es por hipoglucemia idiopática, estarvación, insuficiencia hepática (shunts) o sepsis. En animales jóvenes, es por insuficiencia hepática, hipoadrenocorticismo o sepsis. En animales de edad avanzada, por insuficiencia hepática, neoplasia de células beta, neoplasia extra-pancreática, hipoadrenocorticismo y sepsis. Con la excepción de la hipoglucemia yatrogénica causada por sobredosis de insulina en pacientes diabéticos, y posiblemente la hipoglucemiacetonuria en hembras gestantes o la hipoglucemia del perro de caza. La mayoría de los casos de hipoglucemias en adultos requieren evaluaciones diagnósticas suplementarias 9,30. Yatrogenia (diabetes)

Abordaje diagnóstico En primer lugar, debemos confirmar que exista tal hipoglucemia. La presencia de una hipoglucemia clínicamente

CAPÍTULO V GLUCEMIA: CONTROL Y TRASTORNOS

La hipoglucemia es la principal reacción tóxica asociada a la insulinoterapia. Los signos de hipoglucemia ocurren normalmente después de varios aumentos en la dosis de insulina, solapamiento excesivo de la acción de

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la insulina en animales que reciben dos dosis de insulina diarias, en animales diabéticos con ejercicios excesivos y prolongados o en periodos de apetencia largos, y en gatos o en perras ovariohisterectomizadas tratados con insulina y que pasan a un estado de no insulino-dependencia. En estas situaciones puede ocurrir una hipoglucemia grave antes de que las hormonas contrarreguladoras sean capaces de compensar esta hipoglucemia10,27. Insulinoma Es el tumor más común del páncreas endocrino. El rango de incidencia es en animales de 5-15 años, sin predilección de sexo. La mayoría de insulinomas (69-95%) son carcinomas funcionales, la metástasis visceral es común, sobre todo en los ganglios linfáticos regionales e hígado, y ocurren en un periodo inicial de la enfermedad 34. La naturaleza funcional de estos carcinomas lleva a hiperinsulinismos. Los signos clínicos son como resultado de la neuroglucopenia y aumento de la concentración sanguínea de catecolaminas. La duración de los signos es variable, y va desde 1 día hasta varios años9,33,34. El diagnóstico se hace demostrando una concentración inapropiadamente elevada de insulina circulante en presencia de hipoglucemia. Se saca una muestra de sangre cuando la concentración de glucosa es ≤ 60 mg/dl y se determinan las concentraciones de insulina y glucosa. Puede ser necesario hacer ayunos de 24 e incluso 48 horas en animales sospechosos para llegar a

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una hipoglucemia significante9,33,34. El protocolo diagnóstico sugerido es20: sacar una muestra de sangre por la mañana, retirar la comida y seguir obteniendo muestras cada hora, y determinar la glucosa en todas ellas. Cuando la glucosa es ≤ 60 mg/dl, obtener muestra para glucosa e insulina y volver a alimentar al animal. Los valores normales de insulina son 5-20 U/ml, y la glucosa en ayunas es de 70-100 mg/dl. Según estos valores, el insulinoma es muy probable cuando la glucosa es < 60 mg/dl y la insulina de la misma muestra está por encima de lo normal; el insulinoma es posible cuando la glucosa es < 60 mg/dl y la insulina es normal, y el insulinoma es poco probable cuando la insulina es indetectable junto con hipoglucemia. Enfermedad hepática congénita Las anomalías porto-vasculares son la causa más común de hipoglucemia congénita de causa hepática. Aparece una hipoglucemia a pesar de una adecuada reducción de insulina circulante debido a unos almacenamientos inadecuados de glucógeno hepático y a una función hepática inadecuada como para soportar la gluconeogénesis. Los perros y gatos con anomalías porto-vasculares suelen tener menos de 3 años de edad, y pueden presentar cualquiera de los signos típicos de hipoglucemia. Además de estos signos clínicos pueden presentar también ascitis, edemas y comportamiento extraño (encefalopatía hepática). Las anormalidades de comportamiento aumentan por la ingesta de proteína y la administración de algunas drogas. Los tests de screening sugestivos de estos desórdenes incluyen hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, baja concentración de urea y resultados anormales en los tests de función hepática9. Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno son un grupo de muy rara aparición en las que la hipoglucemia se produce por una incapacidad de convertir glucógeno a glucosa debido a una deficiencia congénita absoluta o relativa de una de las enzimas necesarias para el catabolismo del glucógeno. El test de tolerancia al glucagón es uno de los tests usados en el diagnóstico de estas patologías. La glucemia no aumenta después de la

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administración de glucagón en perros con estas enfermedades. La confirmación requiere la biopsia hepática y determinación de enzimas específicas9.

tosis y eosinofilia relativas, anemia o regenerativa moderada, azotemia prerrenal media-grave, hiperkalemia, hiponatremia e hipercalcemia. El diagnóstico se confirma por el test de estimulación de ACTH9.

Disfunción hepática adquirida

Hipopituarismo

La hipoglucemia puede ser consecuencia de una destrucción grave del hígado por neoplasias pri m a ri a s , metástasis, infección bacteriana, hepatotoxinas, traumas o más comúnmente fibrosis hepática (cirrosis) y desarrollo de shunts adquiridos. Existen numerosas causas potenciales para el desarrollo de fibrosis hepáticas sobre todo en perros y gatos viejos. La hipoglucemia es debida a una cantidad inadecuada de tejido hepático funcional para soportar un almacenamiento de glucógeno o una gluconeogénesis adecuada para soportar un ayuno. Las concentraciones de insulina plasmática declinan apropiadamente confo rm e empeora la hipoglucemia 9.

El fallo pituitario es secretar ACTH lleva a la atrofia de la zona fasciculada de la corteza adrenal, y por lo tanto se altera la secreción de glucocorticoides, uno de los mayores estímulos de la síntesis y secreción hepática de glucosa. Además, estos animales pueden ser incapaces de secretar hormona del crecimiento, otra importante hormona gluconeogénica. Luego el mantenimiento de la glucemia en ayunas está impedido. La secreción de insulina disminuye apropiadamente, pero esto puede que no sea suficiente como para prevenir la aparición de los síntomas. Es una causa rara de hipoglucemia, normalmente diagnosticado en Pastores Alemanes jóvenes como defecto congénito, o en perros con deficiencia pituitaria adquirida secundaria a la destrucción por cáncer, trauma o inflamación. No se observan anormalidades clásicas en los tests de screening laboratorial. Los tests de confirmación incluyen anormalidades en el test de estimulación de ACTH y disminuciones en la concentración de somatomedina C9.

Insuficiencia adrenocortical

Tumores de células no-beta

La hipoglucemia en perros con Addison es causada por una secreción insuficiente de glucocorticoides necesarios para estimular la movilización hepática y producción de glucosa. En esta enfermedad la hipoglucemia existe a pesar de haber una reducción adecuada de la concentración de insulina. El Addison es más común en perros jóvenes y de edad media. Mas del 70% de los perros afectados son hembras. Las anormalidades en los tests de screening compatibles de esta enfermedad son linfoci-

Se ha descrito una variedad de tumores que causan hipoglucemia en perro. La patogénesis de esta hipoglucemia no está clara, y sin duda es multifactorial. En estas hipoglucemias, las concentraciones de insulina suelen ser indetectables o en el rango bajo. Los animales con hipoglucemias inducidas por estas neoplasias, pueden presentarse por síntomas relacionados con la hipoglucemia, o la hipoglucemia puede ser un hallazgo casual9.

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Hipoglucemia neonatal y juvenil El feto se alimenta continuamente de glucosa a partir de la placenta y no depende de su capacidad gluconeogéni-

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ca. Al contrario que el feto, el animal neonato depende de sus glucogenólisis y gluconeogénesis para mantener la euglucemia en periodos de ayuno, incluso si son breves (entre comidas). Debido a la limitación de las reservas de glucógeno, poca masa muscular, falta de tejido adiposo y disminución del uso de ácidos grasos libres como fuentes alternativas de energía, el neonato tiene un cierto riesgo para desarrollar hipoglucemia en periodos de ayuno. En estos animales, la hipoglucemia ocurre a menudo junto con otras alteraciones como son hipotermia, sepsis, estarvación y/o el síndrome de la leche tóxica. A los neonatos enfermos se les debe determinar siempre la glucosa. La hipoglucemia de los perros miniatura menores de 6 meses de edad es común. Los cachorros con hipoglucemia juvenil están normalmente expuestos a un estrés extremo, normalmente su historia es de compra reciente, y cambios de ambiente y dieta. Las alteraciones gastrointestinales son típicas y pueden estar asociados o no a parásitos. Estos cachorros suelen ser muy frágiles, y son presentados a las consultas con signos variables como debilidad, colapso, depresión, ataxia, estupor, convulsiones e hipotermia. Estos desórdenes desaparecen normalmente al alcanzar la edad y el peso de adultos, y si los signos persisten, deben buscarse otras causas de hipoglucemia5,9,18,30,32. Sepsis No es una forma muy común de hipoglucemia. Su patogénesis no está

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muy clara, pero se cree que es debida a un aumento de la utilización de glucosa tisular junto a una disminución de la producción hepática de glucosa. Las causas más comunes de es ta hipoglucemia son parvovirus, abscesos prostáticos o hepáticos, gastroenteritis hemorrágicas, piotórax, piómetras y septicemias gramnegativas. Su diagnóstico se basa en la identificación de una infección grave en un animal con una hipoglucemia, y la resolución de esta hipoglucemia después del tratamiento adecuado de la infección5,9,18,30,32. Artefacto Si no existe concordancia entre los signos clínicos y las anormalidades laboratoriales, debemos considerar siempre el error laboratorial9,18. El manejo inapropiado de las muestras sanguíneas es el error más común, y puede llevar a un diagnóstico falso de hipoglucemia. Para minimizar estos errores es recomendable medir la glucosa sanguínea en sangre entera inmediatamente después de su extracción, usando los glucosímetros manuales existentes. La mayoría de estos métodos dan unos valores de glucosa menores que los determinados por métodos de glucosa oxidasa, lo que hay que tener en cuenta a la hora de la interpretación de hipoglucemias. Afortunadamente, existe una buena correlación entre la gravedad de la hipoglucemia y la discrepancia entre los valores medios y los valores verdaderos existentes. Cuanto más grave es la hipoglucemia más afinada se hace la medición con estos glucosímetros. Los valores obtenidos difieren 180-200 mg/dl. Esta glucosuria además de en la DM, también puede aparecer en procesos como la enfermedad tubular renal (no existe hiperglucemia) y en la hiperglucemia de estrés29. Puede existir o no cetonuria, y la gravedad específica puede ser normal, a pesar de la polidipsia, debido a la glucosuria. El test de tolerancia a la glucosa intravenosa, aunque es muy laborioso y requiere unas condiciones muy específicas de hospitalización, sigue siendo tadvía un test válido, ya que puede ser el único método de realizar diagnósticos en hiperglucemias medias y en identificar la intolerancia a la glucosa en algunos gatos. Hasta el 10% de los gatos presentan esta intolerancia que, además, empeora con la edad16,21. Estabilización y monitorización Una vez diagnosticada y clasificada la enfermedad, se instaura el tratamien-

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to. Ya que pretendemos que este trabajo sea exclusivamente de diagnóstico, y debido a que existen diversos protocolos de tratamiento, no entraremos en los detalles propios de la fase de estabilización de este tratamiento, sino que nos extenderemos en la parte del mismo donde el laboratorio ejerce su papel más importante, como son la monitorización de la insulinoterapia y el diagnóstico de desórdenes asociados a esta enfermedad y a su tratamiento. Como regla general, podemos decir que el objetivo de la insulinoterapia es mantener la glucemia entre 100-180 mg/dl para perros diabéticos sin cataratas, 100250 mg/dl en perros ciegos por cataratas y 100-300 mg/dl en gatos diabéticos10. La glucemia fuera de estos rangos es una indicación para realizar ajustes en la insulinoterapia, especialmente si el animal tiene signos de hipo o hiperglucemia10. Monitorización Sea cual sea el protocolo de tratamiento usado para la fase de estabilización, y antes de pasar a la fase de monitorización, es impor tante recordar que al final de la fase de estabilización los animales deberían tener una respuesta consistente (valorada mediante curvas de glucosa) a una dosis más o menos fija durante 3-4 días antes de ser considerados como estables, ya que se pueden tardar 1-3 días para alcanzar esta respuesta13. Esta fase de monitorización la dividiremos en dos, una primera fase de monitorización a corto plazo e inmediatamente después de haber dado de alta al animal, y otra fase a largo plazo, en la que, una vez el animal está bien controlado, se realizan revisiones cada pocas semanas o meses, ya que regularmente se necesitan pequeños reajustes en la dosis de insulina durante todo el curso de la enfermedad 19. Monitorización a corto plazo: En esta fase del tratamiento se valora la respuesta clínica del animal diabético por los signos clínicos y por la medición de glucosuria y cetonuria. El propietario debe medir la glucosuria durante 2-4 veces al día y mejor antes de la administración de

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la insulina y 4-8 horas post-inyección. Idealmente, no deben existir valores de glucosuria o cetonuria (como mucho positivos muy bajos), lo que indicaría que la dosis es correcta o excesiva. La presencia de altos valores de glucosuria indicaría una dosis insuficiente2,19. Es importante reconocer las limitaciones de estas mediciones y que su interpretación debe ser orientativa y no usar este parámetro como base rígida para hacer cambios en la dosis de insulina, ya que existen otras causas de glucosuria a parte de la dosis insuficiente de insulina, como pueden ser el metabolismo rápido de insulina y la sobredosis de insulina con hiperglucemia de rebote. Además, la glucosuria no puede diferenciar la euglucemia de la hipoglucemia, ya que las dos cursan con glucosurias negativas2,19. Después de 2-3 semanas de tratamiento se debe reevaluar al animal y realizar el control por curvas de glucosa, ya que para evaluar adecuadamente la eficacia en el control terapéutico se debe saber el inicio, el pico y la duración de la acción de la insulina2,19. Monitorización a largo plazo: Una vez el animal está bien controlado se deben realizar exámenes clínicos mensuales o bimensuales para poder identificar lo más pronto posible, trastornos del control diabético13. Estas revisiones de control consisten en: — Signos clínicos: Lo más importante son las impresiones del propietario acerca de los signos clínicos del animal, si estos factores están correctos el animal diabético está generalmente controlado.

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Una vez el animal está controlado, se reevalúan las dosis de insulina mediante revisiones al animal cada 3(2-4) meses independientemente del control casero. La recurrencia o persistencia de los signos clínicos, son quizás la complicación más común de la insulinoterapia y sugieren una insulinorresistencia, o una ineficacia de la insulina3,10. — Glucosuria: La medición de la glucosuria, aunque no puede usarse como base para hacer cambios en la insulinoterapia, tiene todavía un papel algo importante. La principal ventaja es que se puede usar la aparición de trazas en las tiras reactivas para detectar trastornos de regulación de forma muy temprana. Después de una buena estabilización y regularización del tratamiento, es suficiente medir la glucosuria 2-3 veces por semana, en varias muestras. El animal bien controlado no debe presentar glucosuria durante casi un periodo de 24 h; si notamos aumentos en glucosuria entonces debemos pasar a mediciones más frecuentes (2-3 veces por día) y quizás a efectuar mediciones de glucemia2,10,19. — Fructosamina y hemoglobina glucosilada: De las pruebas bioquímicas que podemos usar sólo son relevantes la fructosamina y hemoglobina glucosilada, ya que los tests de bioquímica hepática como fosfatasa alcalina, ALT y AST, no son válidos en el control a pesar de hallar concentraciones elevadas de estas enzimas tanto en pacientes no tratados como en tratados inestables12. El término fructosamina hace referencia al producto de la reacción no enzimática entre la glucosa y grupos aminoproteicos, y su concentración nos da idea de la glucosilación de todas las proteínas séricas. De entre ellas, la albúmina es la proteína mayoritaria y también la que más rápidamente se glucosila, por lo tanto es el principal constituyente del grupo de proteínas glucosiladas. La tasa de glucosilación de las proteínas depende fundamentalmente de dos factores. Por una parte, de la concentración media de la glucosa en el torrente circulatorio, y por otra parte, de las propias características de las moléculas proteicas, principalmente su vida media en circulación, periodo en el que están en contacto directo con la glucosa en sangre. Teniendo en cuenta que la vida media de la albúmina circulante es de aproximadamente 8 días en los carnívoros, la concentración de Fructosamina nos dará

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una idea de los niveles de glucosa en el animal durante 1-3 semanas antes del análisis. Así pues, podemos decir que los niveles de fructosamina sérica aumentarán en situaciones de hiperglucemia prolongadas, mientras que disminuirán cuando haya un catabolismo proteico acelerado o en casos de hipoglucemia crónica, considerándose un buen indicador de las alteraciones metabólicas de la glucosa23. Clínicamente su determinación se usa para el diagnóstico de la DM, sobre todo en gatos para distinguir entre DM e hiperglucemia de estrés y para el control del tratamiento, aunque en este apartado se deba acompañar de otros parámetros como los signos clínicos del animal1,4,6. En gato un resultado normal no excluye la DM, ya que la fructosamina puede tardar entre 3-7 días en elevarse con hiperglucemias graves y unas 6 semanas con hiperglucemias medias22. Además, existen situaciones como la hipoproteinemia (perros y gatos), la azotemia e hiperlipidemia (en perros) donde su determinación no es válida, mientras que la hiperbilirrubinemia y la hiperproteinemia no afectan su uso clínico31. La hemoglobina glucosilada se forma mediante una reacción no enzimática entre la glucosa y las moléculas de hemoglobina en el interior de los eritrocitos. La HbA1c es la fracción glucosilada más importante de la hemoglobina A, la cual supone el casi el 100% de los eritrocitos caninos. La concentración de HbA1c en sangre periférica dependerá de la vida media de los eritrocitos circulantes y de la glucemia media durante este periodo de tiempo. En los carnívoros domésticos la vida

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media de los glóbulos rojos es aproximadamente de 120 días, por lo que con el análisis de HbA1c podemos hacernos una idea de las concentraciones medias de glucosa sanguínea durante las 5-9 semanas anteriores a la prueba23. Después de unos años donde su determinación suponía cierta dificultad por motivos técnicos, hemos llegado a un estado donde ya existen pruebas validadas y fiables para su determinación.16,17 — Curvas de glucosa (fig. 1): Las determinaciones seriadas de glucosa se usan frecuentemente para monitorizar la insulinoterapia. Estas curvas de glucosa son necesarias durante la regulación inicial, en la monitorización a largo plazo aunque el control en casa sea correcto, cuando se necesita restablecer el control mediante ajustes en la insulinoterapia, y después de episodios de hipo o hiperglucemia10,19. Aunque las curvas de glucosa son actualmente el mejor método para valorar el control diabético, los resultados pueden ser afectados por varios factores importantes como son el estrés por la hospitalización, inapetencia, secreción de hormonas contrarreguladoras y la existencia de alguna enfermedad asociada. A pesar de estos problemas las curvas de glucosa continúan siendo, según el autor,

Fig. 1.— Curva ideal. Mantenimiento de las concentraciones de glucosa entre 180-220 mg/dl durante las 24 horas del día y un nadir mayor de 80-100 mg/dl.

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una herramienta imprescindible en el control de la insulinoterapia10. Lo más importante de estas curvas son las condiciones intrahospitalarias de manejo del animal, que deben ser lo más exactas posibles al manejo que se está realizando en el domicilio del animal, es decir, estas curvas se deben realizar según el régimen alimenticio y las condiciones de administración de la insulina actuales, y determinar la glucemia aproximadamente cada 2 h. Esto ayuda al clínico en la determinación del tiempo en que ocurre el pico del efecto de la insulina, la duración del efecto y el grado de fluctuación en las concentraciones de glucosa10,19. El primer factor a estudiar en la curva de glucosa es la efectividad de la insulina para disminuir las concentraciones de glucosa. Esto se evalúa mediante la observación de la forma de la curva y calculando el diferencial de las concentraciones de glucosa (diferencia entre el valor máximo y el mínimo obtenidos); si la curva es excesivamente plana o no hay mucha diferencia entre los valores máximos y mínimos (diferencial bajo), es que la insulina no es efectiva10,25. En esta valoración se deben tener en cuenta los valores obtenidos, ya que un diferencial bajo en concentraciones seriadas de 100 a 180 mg/dl, indica un buen control, mientras que un diferencial bajo en concentraciones > 250 mg/dl indica una eficacia pobre de la insulina10,25. Si no existe esta eficacia, se debe pensar en una técnica de administración inapropiada, dosis baja de insulina, (muy poco probable si el animal está tomando >2,2 U/kg y permanece hiperglucémico la mayoría del día29) poca dura-

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ción del efecto, una elevación falsa de la glucemia asociada a estrés grave durante la extracción de la muestra, una absorción deficiente de la insulina en el sitio de la inyección (sobre todo en insulina ultralentes), e insulinorresistencia2,10,19,25. El siguiente paso es la determinación del nadir (el valor de glucosa más bajo obtenido durante las 24 horas del día) el cual es de ayuda en la evaluación de la dosis de insulina. Este nadir debe estar entre 80-125 mg/dl, y habrá que aumentar o disminuir la dosis si estamos por encima o por debajo respectivamente de este nadir, y evaluar la respuesta al cambio de dosis a los 7-10 días10. A veces un animal puede mostrar dos valores nadir con una sola dosis de insulina, lo que es una buena indicación para pasar a 2 inyecciones diarias 2,10,19,25. La duración del efecto se usa para evaluar la frecuencia de administración de la insulina. Idealmente, la glucosa debe estar entre 80-250 mg/dl el 80-90% del tiempo. La duración de acción se define como el tiempo transcurrido desde la inyección de la insulina hasta que se alcanzan valores de glucemia > a 250 mg/dl. Esta evaluación requiere un nadir correcto, y después de este nadir, la glucemia debe aumentar progresivamente especialmente post-pandrialmente. Generalmente no se deben plantear ajustes en la frecuencia de administración hasta obtener un nadir aceptable. En animales con un nadir < 80 mg/dl, no se puede evaluar la duración del efecto, por el potencial de inducción de un efecto Somogyi que existe y que podría disminuir falsamente la duración de efecto; además, puede ser que no se obtenga un nadir aceptable en animales que es tán recibiendo dos dosis de insulina por corta duración de efecto, y esto puede ser debido a la gravedad de la hiperglucemia que existe en la mañana siguiente y a la persistencia de las glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas2,10,19,25. Diagnóstico de desórdenes asociados Las complicaciones de la insulinoterapia llevan normalmente a la recurrencia de los signos clínicos de diabetes o

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signos de hipoglucemia. La recurrencia de signos clínicos sugiere la inactivación o caducidad de la insulina, problemas con la administración, duración de acción inadecuada, sobredosis de insulina o insulinorresistencia. El abordaje diagnóstico inicial consiste en evaluar la técnica de administración por parte del propietario y generar una curva de glucosa. Los resultados de las curvas de glucosa determinan la efectividad de la insulina en bajar la glucosa y aportan la guía para los siguientes pasos diagnósticos o terapéuticos10,19. Metabolismo rápido insulina Normalmente la duración de las insulinas es menor de 24 horas por lo tanto puede presentarse una hiperglucemia (>250-280 mg/dl) durante varias horas al día (a veces incluso a las 6-8 horas postinsulinoterapia). Consecuentemente, los animales tendrán glucosuria matinal persistente y PU/PD. El diagnóstico se basa en el hallazgo de una hiperglucemia clara entre las 18 horas o menos después de la administración de insulina siempre que el valor mínimo alcanzado sea el aceptable2,10,19,25 (fig. 2). Efecto Somogyi Es el resultado de un exceso en la administración de insulina. Cuando esta sobredosis produce una disminución de glucosa por debajo de 65 mg/dl, o una disminución rápida de glucosa independientemente del nadir, se llega a una estimulación de las hormonas contrarreguladoras y de los

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Fig. 2.— Metabolismo de insulina rápido. Existe hiperglucemia (mayor de 250 mg/dl) y un nadir de 80-100 mg/dl antes de las 24 horas post-administración de la insulina.

mecanismos que interfieren con la acción de la insulina, y se consigue una hiperglucemia. El periodo de hipoglucemia viene seguido de una rápida hiperglucemia por encima de 250-280 mg/dl en un corto espacio de tiempo. Ya que los animales diabéticos no tienen insulina endógena para normalizar esta hiperglucemia se pueden alcanzar concentraciones de 400-800 mg/dl (mientras que los animales diabéticos no tratados suelen tener hiperglucemias inferiores a 450 mg/dl). Por consiguiente, la glucosuria de la mañana será importante, y si el ajuste de la insulinoterapia se basa en las variaciones de la glucosuria matinal antes de la administración de la insulina, se aumentará la dosis de insulina y se llegará a un ciclo de hiperglucemias inducidas por insulina. El diagnóstico requiere el hallazgo de una hipo y una hiperglucemia en el periodo de 24 horas2,10,19,25 (fig. 3). Insulinorresistencia (IR) La IR es una condición donde una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica por debajo de lo normal. No existe una dosis de insulina que defina este proceso. Cuando se evalúa la efectividad de la insulina en

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un animal, se deben estudiar simultáneamente la dosis de insulina con relación al peso corporal y el control glucémico adecuado. La IR se sospecha cuando la dosis de insulina está por encima de 2 U/kg por inyección (perro) ó 6 U por inyección por animal (gato) y todas las concentraciones de glucosa están por encima de 300 mg/dl, o cuando se necesitan cantidades excesivas de insulina (> 2,2 U/kg) para mantener las concentraciones de glucosa por debajo de 300 mg/dl19,26,28 (fig. 4). Abordaje diagnóstico: Por una parte hay que confirmar que el problema es realmente una insulinorresistencia. Hay que descartar en primer lugar los problemas que pudiera haber en relación a la administración y/o actividad de la insulina. Hay que asegurarse de que la administración de la insulina por parte del propietario es la correcta y que la insulina administrada sea la adecuada y esté en buenas condiciones de conservación10,26,28. Una vez eliminados los posibles problemas de manejo, se deben realizar curvas de glucosa para descartar otras posibles causas de inestabilidad terapéutica como el metabolismo rápido de insulina y el efecto Somogyi, y confirmar así la insulinorresistencia10,26,28. Por la otra parte, hay que hallar la causa de esta insulinorresistencia (tabla II). Las causas de IR las podemos agrupar en: — Cualquier proceso que altere la disponibilidad de la insulina en la circulación: • Pobre absorción subcutánea de la insulina: aunque no esté bien docu-

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Fig. 3.— Efecto Somogyi. Existe hipoglucemia e hiperglucemia dentro de las 24 horas.

mentado en Medicina Veterinaria, sí que se puede afirmar que menos del 50% de la insulina administrada llegue a la circulación, especialmente si son insulinas de larga duración10,26,28. • Desarrollo de anticuerpos anti-insulina (AAI): existen varios componentes de la insulina que pueden ser antigénicos y producir anticuerpos28. Los AAI se dan por inyecciones repetidas de una proteína extraña (insulina).

Fig. 4.— Insulinorresistencia. No hay efectividad de la insulina. Curva casi totalmente plana en perro con HAC antes y después del tratamiento con mitotane.

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Cuanto más diferente sea la molécula de insulina administrada a la del animal tratado, mayor probabilidad hay de hacer estos AAI27. La secuencia de aminoácidos de las insulinas caninas, porcinas y humanas recombinante, son muy parecidas, mientras que la insulina del gato es más parecida a la de vaca27. El desarrollo de la IR asociada a la aparición de estos anticuerpos no está muy clara28. El diagnóstico de la IR causada por AAI no es fácil ya que, aunque muchos animales pueden desarrollar estos AAI, no quiere decir que tengan que producir IR28. De hecho, en gatos diabéticos tratados con insulina, la prevalencia de estos AAI es rara, y en los animales que los desarrollan no parece afectar el control glucémico, mientras que en perros la aparición de estos AAI es más común en animales tratados con insulina de vaca/cerdo que en los tratados con insulina humana recombinante, y en algunos animales que desarrollan estos AAI, sí que se afecta el control glucémico14,15,27. En estos animales el control glucémico varía incluso día a día, y las concentraciones de glucosa fluctúan entre 200-400 mg/dl, aunque no se aprecia una clara IR (glucemias mayores de 400 mg/dl)27. Para su diagnóstico se requieren análisis cuantitativos de medición de estos anticuerpos, disponible mediante técnicas de ELISA27,28. — Cualquier condición que altere la acción de la insulina a nivel celular: • Obesidad: La obesidad es una causa común de IR. Los mecanismos específicos son diversos e incluyen una disminución en el número de receptores

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TABLA IICausas de insulinorresistencia

Absorción subcutánea pobre de la insulina exógena Insulinorresistencia inmunológica (AAI) Cetoacidosis Enfermedad concurrente (pacreatitis, enfermedad renal, insuficiencia hepática) Obesidad Trastornos endocrinos (acromegalia, diestro, HAC, hipotiroidismo) Droga-inducida (glucocorticoides, progestágenos)

y en la afinidad de la unión hormona-receptor. Conforme la obesidad empeora, aparece un nuevo defecto de postreceptores26,28. • Infección: La diabetes reduce la capacidad de resistencia a las infecciones, y al mismo tiempo, la infección induce el aumento en la secreción de hormonas antagonistas de la insulina 28. • Secreción de hormonas contrarreguladoras y otros factores metabólicos u hormonales: La secreción de hormonas diabetógenas (glucocorticoides, glucagón, hormona del crecimiento (GH) y catecolaminas) que ocurre durante el efecto Somogyi puede inducir una IR, que puede durar 24-72 horas siguientes al periodo de hipoglucemia. Si se realiza la curva de glucosa el mismo día de la hipoglucemia, se identifica el efecto Somogyi (se deberá reducir la dosis de insulina); ahora bien, si se realiza la curva después de la secreción de las hormonas diabetógenas, se diagnosticará una IR falsa, y se aumentará la dosis de insulina llevando al empeoramiento del efecto Somogyi19,28. La hipersecreción crónica de GH lleva a una acromegalia. En perros, la acromegalia es causada normalmente por progestágenos endógenos o exógenos que inducen una sobreproducción de GH. En cambio, en gatos los progestágenos no estimulan la secreción de GH y parece ser que

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la causa más común de acromegalia es un tumor en pituitaria28. Todos los gatos, y muchos perros, desarrollan IR, ya que la GH provoca hiperglucemia induciendo insulinorresistencia periférica28. En los perros afectados de diabetes asociada a metaestro, existe una compensación aumentando la producción de insulina pero que es insuficiente para compensar la resistencia. En algunos de estos casos (aquéllos en los que la insulina está entre 20-40 mclU/ml) la ovariohisterectomía puede ser muy útil antes de que ocurra el agotamiento definitivo de las células pancreáticas o que la toxicidad por la glucosa sea permanente11. Ya que los tests de medición de GH son de una validación difícil, se debe realizar el diagnóstico por sospecha clínica. Actualmente se realizan estudios prometedores con la medición indirecta de GH mediante la evaluación de la somatomedina C28. El hiperadrenocorticismo (HAC) es una causa común de IR. Aproximadamente el 40-60% de perros con HAC tienen hiperglucemia en ayunas, mientras que sólo el 15-20% de animales con HAC tienen además una DM clara13,28,35. Las manifestaciones clínicas de la IR y la intolerancia a la glucosa son por el exceso de glucocorticoides, los cuales pueden alterar la fase de unión a receptores o la de respuesta

celular a la insulina28,35. La mayoría de perros con HAC compensan la IR creada por los glucocorticoides aumentando la secreción de insulina pancreática, y llegando a una hiperinsulinemia que intenta mantener la euglucemia. En perros susceptibles y con una reserva pancreática limitada de insulina, el exceso crónico de glucocorticoides puede producir un agotamiento de las células beta y una DM. Algunos animales podrán ser capaces todavía de producir algo de insulina, pero una vez aparece clínicamente la DM, se necesita generalmente la insulinoterapia, y cuanto más se deteriore la producción de insulina endógena más exigencia habrá de insulina exógena13,28,35. La DM puede ser un problema existente en el momento del diagnóstico del HAC, o puede ser que aparezca después35. El diagnóstico de HAC en perros con DM no es fácil, ya que existen muchos síntomas que son característicos de ambas enfermedades, por lo tanto nos deberemos apoyar en la aparición de síntomas típicos de HAC en animales en los que hayamos diagnosticado anteriormente una DM, o en la aparición de síntomas típicos de DM en animales en los que hayamos diagnosticado un HAC con anterioridad 28,35. En el laboratorio nos podemos encontrar un abanico de posibilidades muy amplio respecto a las concentraciones de insulina y glucosa basal. Estas posibilidades pueden ser concentraciones normales de insulina y glucosa, hiperglucemias medias-moderadas junto a hiperinsulinemias moderadas-graves, incluso hiperglucemias graves (DM clara) con una deficiencia relativa de insulina28. Por lo tanto, se deben usar los tests laboratoriales de diagnóstico de HAC pero teniendo en cuenta que la hiperactividad del eje Pituitaria-Adrenal que produce el estrés de una DM mal controlada puede llevarnos a interpretaciones erróneas (falsos positivos) de estas pruebas de HAC13,28,35.

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CAPÍTULO V GLUCEMIA: CONTROL Y TRASTORNOS

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