Cuadernos De Citopatologia 7

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CUADERNOS DE CITOPATOLOGÍA

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ISBN 978-84-7978-963-3

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Mercedes Santamaría Martínez Julio Rodríguez Costa Domingo de Agustín Vázquez

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CUADERNOS DE CITOPATOLOGÍA J. RODRÍGUEZ COSTA – D. DE AGUSTÍN VÁZQUEZ

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CUADERNOS DE CITOPATOLOGÍA J. RODRÍGUEZ COSTA – D. DE AGUSTÍN VÁZQUEZ

7 CITOPATOLOGÍA DE LA MAMA Mercedes Santamaría Martínez Anatomopatólogo Hospital de Navarra. Pamplona

JULIO RODRÍGUEZ COSTA Anatomopatólogo Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

DOMINGO DE AGUSTÍN VÁZQUEZ Anatomopatólogo Hospital Central de la Defensa. Madrid

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© Cuadernos de Citopatología (Colección).J. Rodríguez Costa y D. de Agustín Vázquez. 2010 © Cuadernos de Citopatología-7: Mercedes Santamaría Martínez, Julio Rodríguez Costa, Domingo de Agustín Vázquez, 2010 Ediciones Díaz de Santos Internet: http://ediciones.diazdesantos.es E-Mail: [email protected] Reservados todos los derechos.«No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright». ISBN: 978-84-7978-963-3 Versión papel ISBN: 978-84-9969-016-2 Versión electrónica

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CONTENIDO

I PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I PREFACIO DEL AUTOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I GENERALIDADES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

I ANATOMÍA E HISTOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

I LA MAMA NORMAL EN LA PAAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I ENFERMEDADES Y CAMBIOS NO TUMORALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I TUMORES BENIGNOS DE LA MAMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I TUMORES MALIGNOS EPITELIALES DE LA MAMA . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I TUMORES MALIGNOS NO EPITELIALES DE LA MAMA . . . . . . . . . . . . . .

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I TUMORES METASTÁSICOS EN LA MAMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I APLICACIONES DE LA CITOLOGÍA EN LA VALORACIÓN DE LAS LESIONES MALIGNAS DE LA MAMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I LA «ZONA GRIS» EN LA PAAF DE MAMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I ERRORES DE DIAGNÓSTICO EN LA PAAF DE MAMA . . . . . . . . . . . . . . . .

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I LAVADO DUCTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I PROGRAMAS DE DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA . . . . .

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I CITOLOGÍA DE LA MAMA MASCULINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I ICONOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 I ÍNDICE ANALÍTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

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PREFACIO

La colección «Cuadernos de Citopatología» va cumpliendo paulatinamente los objetivos perseguidos. Sin embargo, a lo largo del tiempo, han ido surgiendo algunas circunstancias que han variado discretamente el devenir de la obra. Inicialmente, comenzamos con citopatología de líquidos orgánicos; el volumen 1 referido a líquido ascítico, pleural y pericárdico: el volumen 2 referido a orina y líquido cefalorraquídeo; se continuó con aparato respiratorio, el volumen 3 referido a técnicas, celularidad normal y lavado bronquioloalveolar, y el volumen 4 de patología inflamatoria, patología tumoral y PAAF. El volumen 5 de la colección lo constituyó la citología en medio líquido, el 6 la PAAF de órganos abdominales (hígado, páncreas, riñón, glándula suprerrenal, retroperitoneo, bazo, mesenterio y vísceras huecas) y el 7, el actual, a la patología de la mama.

El propósito de la obra, que era presentar en fascículos independientes una vasta información de toda la citopatología, se va cumpliendo, fijándonos como reto inexorable el acabar la misma con los siguientes volúmenes: en breve espacio de tiempo aparecerá la PAAF de tumores de partes blandas, continuará con la PAAF de próstata, testículo y ovario; en otro capítulo la citología de la patología del sistema nervioso central; la citología de los tumores pediátricos; la PAAF de patología cervical (tiroides, paratiroides, glándula salival y ganglio linfático) y un volumen más de citología del aparato digestivo. La obra concluirá con uno o varios volumenes de Citopatología y otro sobre Telecitopatología. Esperamos que la obra esté concluida en el menor plazo posible y que sea de la máxima utilidad para todos aquellos profesionales y estudiantes relacionados con la citología.

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PREFACIO DE LOS AUTORES

Este volumen de la colección va dedicado de forma muy particular a nuestro amigo y maestro, Profesor Don José María Rivera Pomar, uno de los principales impulsores de la citopatología de la mama en nuestro país. Los autores nos sentimos especialmente «ilustrados» por sus conocimientos, y le dedica-

mos con todo nuestro cariño lo expuesto en este volumen. Deseamos que, a pesar de su jubilación, nuestros contactos profesionales y afectivos continúen plasmándose en futuros encuentros científicos.

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PARTE I CITOPATOLOGÍA DE LA MAMA

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Citopatología de la mama

I INTRODUCCIÓN En el estudio de la patología mamaria intervienen diferentes especialistas en relación muy directa para elaborar un diagnóstico correcto con sus implicaciones en el tratamiento, seguimiento y control del paciente. Los médicos radiólogos, patólogos, cirujanos, oncólogos y ginecólogos son los más relacionados con la atención de esta enfermedad, cada uno de ellos con una labor muy específica. Este trabajo está enfocado a los médicos patólogos que se dedican a la citopatología, que son quienes harán el diagnóstico definitivo de una lesión sospechosa o colaborarán en una orientación diagnóstica. El principal problema en la práctica diaria es el diagnóstico del cáncer de mama, pero también es necesario conocer las lesiones benignas que pueden presentar atipias o tener morfología parecida a las lesiones malignas, para evitar el diagnóstico de falsos positivos. El presente trabajo pretende, de manera general, que pueda utilizarse como consulta y guía para todos los que no son expertos o no se dedican exclusivamente a la citología de la mama. Para ello indicamos los conceptos básicos de la patología mamaria desde el punto de vista de la citología, sin sustituir la base esencial del citólogo que es la enseñanza, el ejercicio continuo de la profesión, la asesoría personalizada de los expertos y los libros de consulta, más exhaustivos, que tenemos a nuestro alcance.

I GENERALIDADES El cáncer de mama es una enfermedad muy frecuente y constituye un grave problema médico y social. Aún en nuestros días, se conoce poco de su etiología, biología y cambios moleculares. Su historia natural es muy compleja porque en el momento del diagnóstico hay tumores presumiblemente curables y otros que, por el contrario, tienen una evolución rápida con progresión a metástasis y que no responden al tratamiento. El cáncer de mama, además de causar problemas físicos, causa problemas psicológicos debido a que se

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identifica la mama como un órgano sexual, que cuando se amputa, transforma la fisonomía de la mujer, lo que puede llegar a ser considerado como una pérdida de su imagen sexual. Para combatirlo se han realizado muchos esfuerzos en todos los ámbitos y particularmente en los relativos a la detección precoz y a los protocolos de tratamiento. Al mismo tiempo se han estudiado y determinado todos los posibles predictores del pronóstico para elegir la terapia adecuada a cada mujer. Muchas lesiones de mama son benignas y el abordaje quirúrgico para su valoración es costoso. Como consecuencia se desarrolló mucho la citología de punción aspiración con aguja fina (PAAF), que es la técnica de elección para el diagnóstico inicial en las lesiones palpables. No obstante, los resultados finales en el diagnóstico dependen de la comunicación entre los especialistas implicados, así como de la experiencia de clínicos, radiólogos y patólogos. Con los métodos actuales se detectan cánceres muy pequeños, mínimamente invasivos y carcinomas in situ, además de diferentes tipos de lesiones proliferativas con o sin atipia. Para los citopatólogos hay un campo de estudio muy amplio, que no solo consiste en tratar de diferenciar entre lo benigno y lo maligno, sino que deben conocer el amplio espectro de lesiones proliferativas y su complejidad. Conocer las diferentes variantes de los tumores permitirá una mayor aproximación diagnóstica. Pero no hay que olvidar que la citología tiene una «zona gris» que limita la efectividad del método y, en estos casos, el diagnóstico definitivo será más efectivo con una biopsia. El abordaje diagnóstico comprende métodos clínicos, radiológicos y citohistológicos, en una triple evaluación («triple test») que siempre debe mantenerse. La clínica comprende la propia sintomatología y la palpación o autopalpación. Los métodos radiológicos son, fundamentalmente, mamografía y ecografía. Los medios citohistológicos incluyen la citología por PAAF, la biopsia y sus variantes. En los casos en los que exista tri-

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ple evidencia de malignidad: clínica, mamográfica y citológica, se considera que puede realizarse directamente un tratamiento quirúrgico definitivo. Sin embargo, la mayor parte de los autores recomiendan la realización de una biopsia intraoperatoria de confirmación. Es evidente que en el estudio intraoperatorio, la citología por impronta o por raspado de la lesión es casi de tanta utilidad como los cortes por congelación, aunque la eficacia es mayor cuando se combina el estudio citológico intraoperatorio junto con la biopsia preoperatoria.

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Recogida y preparación de muestras

Secreción. Puede ser uni o bilateral y, a su vez, por uno o varios poros. El color es blanquecino, seroso o serosanguinolento. Cuando es bilateral, se asocia con frecuencia a la ingesta de determinados fármacos (p. ej. haloperidol y otros antidepresivos). Si es unilateral, sanguinolenta o no, puede asociarse a patología de conductos galactóforos terminales o de gran tamaño, o a lesiones relacionadas con patología subareolar. La recogida será por expresión u ordeño de la mama, recogiendo el material de manera que se evite la contaminación por células epidérmicas. Una vez la secreción aflora, se recoge con un porta limpio debidamente identificado y se extiende con ayuda de otro porta. Hay que anotar si la secreción es por uno o más poros. Punción-aspiración con aguja fina (PAAF). Por lo que se refiere exclusivamente a lesiones palpables, una vez localizada la lesión por palpación, se limpia la zona a puncionar con alcohol o solución de yodo. Una mano (la menos dominante) inmoviliza la lesión mientras con la otra se punciona el nódulo. Se utilizan agujas de 21-G o menor calibre, con jeringa de 10 o 20 cc. Una vez introducida la aguja, se hace el vacío en la jeringa y se mueve suavemente hacia atrás y adelante varias veces, cambiando de dirección para obtener una muestra celular lo más representativa posible de las diferentes áreas de la lesión. Cuando observamos que llega material al

cono de la jeringa interrumpimos la presión negativa. Se elimina el vacío antes de retirar la aguja para evitar en lo posible la hemorragia. Una vez terminado el procedimiento puede presionarse la zona de la punción con una torunda para minimizar el sangrado. Solamente si el material es líquido y alcanza con rapidez el cuerpo de la jeringa, mantenemos la presión negativa con la intención de vaciar la totalidad del líquido (p. ej. en la punción de quistes). Una vez que el conjunto del dispositivo de punción se ha retirado de la mama, se separa la aguja de la jeringa, se llena la jeringa de aire, se vuelve a colocar la aguja y, colocando la punta de la aguja sobre un portaobjetos limpio e identificado, expulsamos su contenido. Se sitúa otro porta sobre el primero dejando el material obtenido entre ambos y desplazamos un porta sobre el otro para obtener una extensión fina del material de la punción. Cuando ya se ha extendido el material, parte de los frotis se deja secar al aire para tinciones como Diff-Quick o Wright-Giemsa, que pueden ser procesados para su estudio inmediato. Otros frotis se fijan con alcohol para tinción de Papanicolaou (PAP) u otras técnicas, y también pueden ser fijados con acetona como paso previo a técnicas de inmunohistoquímica (IHQ). Otra posibilidad es la de realizar con el material sobrante un bloque celular para ser incluido en parafina. En masas no palpables se ha aplicado durante años con éxito la PAAF por estereotaxia, que está indicada cuando existen sospechas radiológicas de distorsión o malignidad, en caso de calcificaciones, asimetrías focales de la densidad o en alteraciones de la estructura de la mama. La técnica de PAAF es la misma que en las lesiones palpables pero bajo control mamográfico, añadiendo a la jeringa un prolongador flexible hasta la aguja, que permite maniobrabilidad. Con cierta frecuencia la celularidad es escasa por lo que requiere gran experiencia para su interpretación y es necesario hacer correlación con los hallazgos mamográficos antes de tomar una decisión

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quirúrgica. Actualmente, y especialmente en lesiones con alta sospecha de malignidad, se emplea menos por la introducción masiva del trucut (biopsia con aguja gruesa, BAG). Algunos patólogos prefieren el estudio de cortes histológicos para el estudio de la patología mamaria, porque tienen mayor experiencia y porque pueden valorar el patrón arquitectural y de crecimiento, así como el componente estromal. Sin embargo, la PAAF es una técnica bien tolerada, con alta sensibilidad y especificidad y con pocas complicaciones. Las indicaciones incluyen todo el espectro de la patología mamaria y las ventajas se resumen en fiabilidad, rapidez y bajo costo (Tabla 1). Además, la rentabilidad mejora sustancialmente cuando se hace una selección cuidadosa de las lesiones susceptibles de ser puncionadas, es realizada por personas expertas y es estudiada por citopatólogos experimentados. Sin embargo, también existen una serie de complicaciones que conviene conocer, y que, en general, disminuyen si se explica correctamente el procedimiento a la paciente (Tabla 2): Tabla 1.

Ventajas de la PAAF.

– Sencilla – No molesta – Barata. Valoración del coste/efectividad: poco coste – Rápida – Eficaz – Repetible (incruenta). Mínimo trauma físico y psicológico para las pacientes – Disponibilidad de los resultados en unas horas – Complicaciones mínimas – Buena aceptación por la paciente – Posibilidad de estudios complementarios

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– Dolor: la complicación más frecuente es el dolor, que suele ser tolerable y puede ser minimizado mediante la explicación detallada del procedimiento, el uso de anestesia local (raramente se necesita) y administrando medicación analgésica y/o ansiolítica previamente. Hay que tener presente que la punción en la zona de la areola mamaria es especialmente dolorosa. – Un pequeño hinchazón o hematoma es habitual y es difícil de evitar por completo, especialmente en mujeres mayores. – Hemorragia: poco frecuente. El riesgo aumenta con el empleo de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios (aspirina). Se reduTabla 2.

Información a la paciente sobre la PAAF.

A. Por parte del médico que la hace: – Objetivo de la prueba – Cómo y por quién va a ser realizada – Cuánto tiempo durará – Preguntarle por posibles condiciones clínicas que puedan aconsejar tomar especiales condiciones al hacerla, o no hacerla: alergias, uso de medicación anticoagulante – Grado de dolor o molestias que puedan producirse – Complicaciones potenciales, como hematomas – Costo de la prueba (si no fuese cubierta por el Sistema de Salud) – Proceso del consentimiento informado

B. por parte del clínico que lleva a la paciente: – Cómo se van a interpretar los resultados en el contexto del «triple test». Limitaciones de la precisión del «test» – Explicarle que el «test», por sí mismo, no produce un diagnóstico definitivo y que pueden ser necesarias otras pruebas

– Evita la cirugía en muchos casos

– Cómo van a influir los resultados en el manejo de la lesión

– Orientación al clínico. Ayuda a planificar la cirugía o el tratamiento

– Cómo se le van a comunicar los resultados a la paciente

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ce comprimiendo la zona de la punción después de la extracción de la aguja. – Infección: rara. Es aconsejable una limpieza cuidadosa de la piel y el uso de material estéril y desechable. – Desvanecimiento: no es frecuente. Puede ser más serio si se está haciendo una punción estereotáxica con la paciente de pie. Puede evitarse previniendo la ansiedad con explicación completa del procedimiento, administrando analgesia o anestesia si fuese precisa y realizando la punción con la paciente acostada. – Neumotórax: una complicación rara, pero tal vez la más seria. El riesgo es mayor en mujeres muy delgadas, y si la lesión está muy cerca de la pared costal o en los cuadrantes superointerno y superoexterno, junto a la axila. En estos casos hay que tener cuidado de que el ángulo de penetración de la aguja esté lo más oblicuo posible a la pared torácica y no perpendicular. El neumotórax también puede ser evitado si se controla la posición de la aguja bajo técnicas de imagen. Tomas por impronta o raspado. Se limpia la zona erosionada y se rasca la lesión directamente con un porta. Se hace una fina extensión con otro porta. Aunque en las extensiones haya restos epidérmicos se pueden observar otros tipos celulares que permiten el diagnóstico. Citología intraoperatoria. Se utiliza como método complementario al estudio de la biopsia intraoperatoria. El valor de la citología intraoperatoria es indudable en muchas lesiones, sean o no de la mama, especialmente cuando la examinan personas experimentadas. El examen citológico intraoperatorio de la pieza quirúrgica, efectuado mediante impronta o raspado de la superficie del tumor con un bisturí o un portaobjetos y posterior extendido, cuando se efectúa simultáneamente con el estudio histológico de los cortes por congelación, mejora considerablemente los resultados del diagnóstico histológico intraoperatorio. LA Guarda

(1990) estudió 370 casos consecutivos de citologías intraoperatorias comparadas con estudio simultáneo en cortes por congelación. Los frotis citológicos fueron erróneamente interpretados en un 1,6% y los cortes por congelación en un 0,8% de los casos. A pesar de todo, estos autores indican que una causa de esta diferencia es la inexperiencia en la interpretación de los frotis intraoperatorios e indican que éstos ofrecen una mejor preservación y detalle celular que los cortes por congelación. G De Rosa et al. (1993) hace un análisis de dos series, cada una realizada con uno de los dos métodos (citología y corte por congelación), comparándolos con el diagnóstico histológico final. El número de casos fue de 510 para los cortes por congelación y de 407 para la citología intraoperatoria. La eficacia diagnóstica total fue de 93,13% de los cortes por congelación contra un 95,33% para la citología, que no tuvo ningún falso positivo. Comparando los datos estos autores afirman que la citología intraoperatoria es de un enorme valor, simplemente combinándola con el examen macroscópico de las lesiones. Hay que tener presente que las células no están desprendidas ni extendidas como en el material de PAAF, por lo que es necesaria una buena experiencia. Los problemas diagnósticos van a ser en muchos casos superponibles a los que se encuentran en la interpretación de una biopsia intraoperatoria, o a los que observamos dentro de las limitaciones de la interpretación de la citología de PAAF. Impronta de la biopsia por cilindro (BAG). La valoración es semejante a lo expuesto en las citologías intraoperatorias. Lavado ductal. Véase posteriormente el apartado correspondiente.

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El informe citológico

El informe citológico debe contener tanto datos administrativos de identificación como descriptivos sobre el material obtenido, así como una valoración diagnóstica que permita al médico conocer el estado clínico de la paciente y adoptar una actitud terapéutica lo más precisa posible.

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Citopatología de la mama Tabla 3. Apartados que debe tener un informe de citología de la mama. – Si la aspiración la hace el patólogo, se recomienda hacer una breve descripción de la textura de la lesión y del material aspirado – Hallazgos específicos: descripción del aspecto microscópico de los frotis y de su idoneidad. Hacer mención específica de la celularidad, patrón, apariencia citológica y fondo – Categoría diagnóstica (Tabla 4) – Diagnóstico descriptivo, incluyendo afirmaciones no-especificas tales como «células ductales benignas» o «reacción macrofágica», y diagnósticos específicos tales como «fibroadenoma» o «carcinoma mamario» – La codificación numérica puede incluirse como dato adjunto – Incluir comentarios o recomendaciones, si fuesen pertinentes – Nombre del citopatólogo que informa – Fecha del informe

Los apartados que debe incluir un informe se exponen en la Tabla 3, y las categorías diagnósticas que actualmente están reconocidas de forma más consensuada en el material obtenido por PAAF en la Tabla 4. Tabla 4.

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Eficacia de la citología de la mama

Los resultados de la citología de la mama son muy buenos, con altas eficacia y efectividad, escasos falsos positivos y negativos, y, en suma, una alta rentabilidad. No obstante, existen unos condicionantes necesarios para que la técnica alcance la excelencia deseada. Es imprescindible que la toma, la extensión y la técnica citológica sean las adecuadas. Es igualmente necesaria una interpretación correcta, tras la adecuada preparación de citotécnico y citopatólogo. Aun así, la eficacia es diferente si se trata de una masa palpable o solamente localizable por ecografía o estereotaxia, y baja mucho cuando se trata de estudiar con este método las «microcalcificaciones». I ANATOMÍA E HISTOLOGÍA La mama en reposo consta de entre seis y diez sistemas principales de conductos. Cada sistema ductal drena a través de una vía excretora independiente o seno lactífero. Las sucesivas ramificaciones de los conductos galactóforos en dirección distal, terminan en los conductos terminales. Antes de la pubertad, el complejo sistema de conductos ramificados termina en fondos ciegos, pero al comienzo de la menarquia, prolifera distalmente formando unos treinta conductillos o acinos revestidos de epitelio. Cada conducto terminal y su conductillo componen las unidades

Categorías diagnósticas de la PAAF.

– Insuficiente – Hallazgos no significativos

Categoría 1

– Aspectos benignos*

Categoría 2

– Lesión indeterminada/equívoca**

Categoría 3

– Hallazgos sospechosos de malignidad**

Categoría 4

– Hallazgos claramente malignos

Categoría 5

Insuficiente: significa que la cantidad de material es mínimo o no se encuentra, que hay artefactos, sangre, células inflamatorias, necrosis o artefactos de técnica. * Benigno: especificar el tipo de lesión, como pueden ser fibroadenoma, lesiones inflamatorias, cambios fibroquísticos, etc. ** Los frotis no concluyentes o sospechosos, deben indicar la necesidad de biopsia.

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lobulillares ductales terminales, que son las unidades funcionales del parénquima mamario. La areola, el pezón y las desembocaduras de los conductos galactóforos principales están revestidos de epitelio escamoso estratificado. El revestimiento de los conductos mamarios principales se convierte en un epitelio columnar pseudoestratificado y después en un epitelio cuboideo de dos capas. Por debajo del epitelio de revestimiento puede verse una capa baja de células aplanadas que son las células mioepiteliales. Las células mioepiteliales contienen miofilamentos orientados paralelamente al eje largo del conducto. Siguiendo exactamente el contorno de los conductos y conductillos, existe una membrana basal. Los lobulillos están incluidos en un tejido conectivo intralobulillar laxo, mixoide, que contiene linfocitos dispersos, y a su vez, cada uno de los lobulillos está incluido en un estroma interlobulillar más denso, colágeno y fibroso. Cambios durante el ciclo menstrual. En cada ciclo menstrual la mama reacciona hormonalmente, como el resto de los órganos sexuales. En la primera fase del ciclo, los estrógenos provocan la proliferación de las células ductales. En la fase secretora, y debido a la progesterona, aumenta la proliferación de los conductos terminales con vacuolización y aumento de la actividad mitótica de las células epiteliales basales. Las células del estroma también proliferan y se desarrolla un edema estromal que es la causa de la sensación de tumefacción que experimentan las mujeres en la fase premenstrual del ciclo. Coincidiendo con la fase menstrual se produce una disminución de los niveles de estrógenos y progesterona que provocan una descamación de las células epiteliales, atrofia del tejido conectivo intralobulillar, desaparición del edema del estroma y disminución del tamaño de los conductos y de las glándulas.

I LA MAMA NORMAL EN LA PAAF Los componentes normales de la mama, desde el punto de vista de la citología, pueden ser epite-

Tabla 5.

Componentes celulares e intersticiales.

– Células epiteliales (ductales o galactofóricas) – Células apocrinas – Células espumosas – Núcleos desnudos (células mioepiteliales y estromales) – Células adiposas y fragmentos de tejido adiposo – Estroma conectivo y vasos

liales y estromales. Cuando se obtiene material de PAAF de mama normal, la celularidad es escasa o moderada y corresponden a células epiteliales dispuestas en pequeños grupos, algunas células mioepiteliales y fragmentos de tejido adiposo (Tabla 5; Figuras 1-9). Células epiteliales de los conductos. Aparecen en placas o grupos cohesivos con núcleos monomorfos ordenados y sin atipias. Los núcleos son redondos, bien delimitados, con cromatina muy fina y nucléolo casi imperceptible. Células apocrinas. Las células hidrosadenoides o apocrinas se presentan en placas o grupos e incluso aisladas. Son células de mayor tamaño que las anteriores con núcleo redondo y con nucléolo central eosinófilo. El citoplasma es amplio y con finas granulaciones eosinófilas. Células inflamatorias. Pueden verse linfocitos, células plasmáticas, polimorfonucleares e histiocitos. Células conjuntivas. Son fibroblastos y fibrocitos, que con frecuencia las vemos como núcleos desnudos, desprovistos de citoplasma. Células adiposas. Se observan desprendidas en pequeños fragmentos con frecuentes estructuras capilares en su interior, en donde se aprecian claramente los núcleos de las células endoteliales. Estroma conectivo. Descama en pequeños fragmentos tisulares de límites imprecisos con algunos núcleos elongados en su interior. Son grupos metacromáticos con la tinción de MayGrünwald-Giemsa (MGG).

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I ENFERMEDADES Y CAMBIOS NO TUMORALES 1. LESIONES INFLAMATORIAS Y RELACIONADAS (Tabla 6) Tabla 6.

Lesiones inflamatorias y relacionadas.

– Mastitis aguda. Abscesos mamarios – Mastitis subaguda y crónica, inespecíficas – Mastitis crónicas específicas (granulomas: TBC, sarcoidosis, etc.) – Ectasia ductal y mastitis de células plasmáticas – Necrosis grasa – Hematoma organizado – Absceso retroareolar – Mucocele-like – Lesiones asociadas a cirugía estética – Efectos secundarios del tratamiento del cáncer

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Mastitis aguda. Abscesos mamarios

Macro y microscópicamente, los procesos inflamatorios agudos de la glándula mamaria son idénticos a los de cualquier órgano en el que exista abundante tejido adiposo, sin olvidar los componentes epiteliales y sus alteraciones (degenerativas o reparativas) en la inflamación. Mastitis aguda. Generalmente se dan durante el embarazo y la lactancia, en el 1 al 3% de las mujeres lactantes, más frecuentemente entre la segunda y tercera semana de lactación. La acumulación de leche en los ductos facilita el crecimiento de bacterias como estafilococo y estreptococo. Cuando la inflamación queda localizada se produce un absceso que generalmente cede con la administración de antibióticos. La fibrosis y la reacción inflamatoria asociada a un absceso crónico producen una distorsión de los conductos adyacentes e incluso puede llevar a la formación de una masa que puede simular una neoplasia.

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Absceso mamario. Suele ser consecuencia de la obstrucción de los conductos galactóforos asociada a la lactancia, infección o traumatismo. Comienza como una mastitis estéril que posteriormente se infecta. Las bacterias aisladas con más frecuencia son estreptococo, estafilococo aureus y estafilococo coagulasa-negativo. PAAF (Figura 10): el material obtenido suele ser líquido o viscoso. En los frotis se encuentran abundantes detritus celulares, gran cantidad de polimorfonucleares y macrófagos con frecuentes imágenes de fagocitosis. Las células epiteliales, si están presentes, pueden mostrar o no atipia, resultante de fenómenos de reparación y regeneración, que se manifiesta por aumento del tamaño nuclear y un nucléolo visible. A pesar de los cambios celulares atípicos, se mantiene la relación núcleo-citoplasmática. A veces, las atipias celulares debidas a la inflamación pueden ser muy pronunciadas y semejantes a las que se ven en malignidad. Ocasionalmente se ven células apocrinas aisladas. En estos casos, cuando los cambios epiteliales reactivos sean muy marcados puede plantearse el diagnóstico diferencial con un carcinoma que tenga un componente inflamatorio. Quizás la clave del diagnóstico en estos casos está en la sustancia de fondo, que aquí suele ser purulenta, y además de restos celulares y de polimorfonucleares existe fibrina formando filamentos irregulares. Podemos ver también células histiocitarias multinucleadas, cuerpos calcificados y eritrocitos. También cabe incluir en el diagnóstico diferencial la necrosis grasa y el hematoma organizado, pero en la necrosis grasa abundan los macrófagos que presentan fagocitosis de restos adiposos.

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Mastitis subagudas y crónicas inespecíficas

La mastitis aguda evoluciona hacia la cronicidad o hacia la curación, y durante los estadios evolutivos el proceso muestra un cuadro citológico considerablemente diferente. Puede presentarse

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como una inflamación periductal con ectasia ductal, con formación de quistes y fibrosis. PAAF (Figura 11): se pueden encontrar placas de células epiteliales con cambios regenerativos, de amplio citoplasma basófilo con anisocariosis (núcleos generalmente grandes y nucléolos múltiples y llamativos). Se acompañan de células inflamatorias: leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, células plasmáticas, fibroblastos, macrófagos y células gigantes histiocitarias multinucleadas. Los histiocitos tienen citoplasma amplio, pálido, granular y de bordes mal definidos.

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Mastitis crónicas específicas

Son lesiones poco frecuentes en la glándula mamaria. Generalmente se dan en edad reproductiva y cursan clínicamente con una masa de crecimiento rápido, semejante al carcinoma. Las más habituales son la tuberculosis y la sarcoidosis, así como algunas reacciones a cuerpo extraño que se presentan asociadas a necrosis grasa tras intervenciones de cirugía plástica, micosis, etc. Pueden semejar clínica y macroscópicamente a carcinomas. PAAF (Figura 12): el cuadro citológico es similar al de los procesos granulomatosos en otros órganos. Se obtienen en general frotis muy celulares, sobre diátesis fibrinosa con abundantes detritus, compuestos por células epitelioides, células gigantes multinucleadas, linfocitos y células plasmáticas. Puede haber además otros componentes citológicos semejantes a los de la necrosis grasa, así como fragmentos de epitelio ductal con atipias reactivas. Además, el amplio abanico de entidades que puede provocar una lesión granulomatosa (Tabla 7) puede tener ciertas características particulares que ayudan al diagnóstico diferencial entre ellas (ver las diferentes entidades que se exponen a continuación). En ocasiones es difícil el diagnóstico diferencial entre los histiocitos de tipo epitelioide y las células malignas. En estos casos hay que tener presente la diátesis de tipo inflamatorio para evitar falsos positivos. La IHQ permite diferenciar los histiocitos

Tabla 7. Diagnóstico diferencial de las lesiones granulomatosas de la mama. – Ectasia ductal – Necrosis grasa – Sarcoidosis – TBC – Infecciones por hongos – Infecciones parasitarias – Quiste de inclusión epidérmica – Cuerpos extraños como hilos de sutura – Silicona o parafina por implantes

que reaccionan positivamente con &-antitripsina, &-antiquimotripsina y lisozima, mientras que muestran negatividad para marcadores epiteliales. Tuberculosis: parece tener predilección por la mama lactante pero puede ocurrir a cualquier edad. En las mujeres jóvenes el cuadro clínico semeja al de un absceso y en las mujeres de más edad simula a un carcinoma. Generalmente es unilateral. Se pueden afectar los ganglios ipsilaterales axilares. Aunque la infección puede ser primaria, generalmente es secundaria. Se puede presentar de tres formas: como mastitis nodular, mastitis tuberculosa difusa o como variedad esclerosante. Macroscópicamente el espécimen es nodular, indurado, gris o bronceado con focos amarillos blancos que corresponden a la necrosis caseosa. Microscópicamente el rasgo característico es el granuloma con necrosis caseosa central. Los granulomas se asocian más a los conductos que a los lóbulos. El examen citológico es inespecífico mostrando histiocitos espumosos, neutrófilos y restos celulares de necrosis. Pero el material es de aspecto purulento y puede hacerse la técnica de Ziehl-Nielsen que permite mostrar los bacilos ácido-alcohol resistentes. Sarcoidosis: se puede presentar como un tumor primario acompañado de cre cimiento de ganglios linfáticos pero generalmente se presenta después de haber hecho el diagnóstico sistémico

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de la enfermedad. Ocurre entre los 20 y 30 años. La masa es dura y firme y puede confundirse con un carcinoma. Macroscópicamente el espécimen es de color café, oscuro, sin calcificaciones ni zonas de necrosis, de dimensiones generalmente menores a 5 cm. Microscópicamente se observan granulomas epiteliales formando nódulos entre los lóbulos y los conductos. Los frotis no presentan necrosis y las células gigantes que acompañan a los granulomas pueden presentar los cuerpos asteroides de Schaumann. Infecciones micóticas: son poco comunes. La actinomicosis se adquiere por vía canalicular a través del pezón. El diagnóstico se realiza al observar organismos gram-positivos como filamentos o colonias en cortes de tejido. La aspergillosis puede asociarse a implantes bilaterales de silicona. Puede ser primaria o secundaria a una infección torácica. El mayor problema es que puede confundirse con un carcinoma inflamatorio. El diagnóstico consiste en un infiltrado inflamatorio rodeado de los característicos «gránulos de sulfuro» compuestos por proyecciones filamentosas en torno a un centro denso. La histoplasmosis se puede presentar como una gran masa unilateral. También se han descrito casos de blastomicosis y criptococosis. Infecciones parasitarias. La filariasis generalmente se da en zonas endémicas, pero se puede presentar hasta seis años después del contacto. Las microfilarias han sido encontradas en la secreción por pezón. La mayoría de los tumores miden de 1 a 3 cm. Microscópicamente se ven formas adultas de filarias; la reacción inflamatoria es granulomatosa con formación de abscesos eosinofílicos. Otros parásitos encontrados y descritos como infecciones parasitarias son el Schistosoma japonicum y la cisticercosis por Tenia solium. En la mastitis tifoidea también se observa histológicamente una reacción granulomatosa no necrotizante. La enfermedad por arañazo de gato también puede afectar a la mama como un nódulo blando y bien delimitado que contiene linfocitos pequeños, histiocitos, restos leucocitoclásticos y algunas células epiteliales.

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Ectasia ductal y mastitis de células plasmáticas

Son entidades que en la práctica diaria no vemos en material de PAAF aunque ambas estén referidas. Ectasia ductal. La etiología es desconocida. Algunos autores creen que es debido a una atrofia glandular y otros a una obstrucción ductal. La ectasia ductal, la galactorrea y la mastitis lipogranulomatosa se han asociado a tratamientos largos con fenotiazinas. La forma de presentarse es con secreción intermitente por pezón. Generalmente, la lesión no es palpable pero en casos avanzados puede presentarse como una masa y simular un carcinoma. El dolor está presente como síntoma principal en las mujeres jóvenes y la inversión del pezón es más frecuente en las mujeres de más edad. La edad de presentación varía entre los 30 y 80 años. Macroscópicamente se observan los conductos dilatados con una secreción pastosa o granular, ocasionalmente con algunas calcificaciones y en casos avanzados con zonas de necrosis. Microscópicamente en los conductos hay contenido granular eosinofílico o un material amorfo proteináceo (Fig. 13). En la citología de secreción del pezón hay una mezcla de células espumosas lipídicas, células ductales epiteliales descamadas e histiocitos. Mastitis de células plasmáticas. Algunos consideran que es una variante de una mastitis periductal o de una ectasia ductal mamaria. Se presenta entre la tercera y quinta décadas, con dolor, congestión y secreción del pezón, generalmente espesa. Es una lesión infrecuente de los ductos mamarios, más común en multíparas que han lactado. Después de desaparecer los síntomas de inflamación puede persistir una masa firme y dura de varios centímetros. La secreción por el pezón es continua y puede haber retracción de éste. Los ganglios axilares están generalmente aumentados de tamaño. Macroscópicamente, el área afectada está indurada, tiene conductos dilatados conteniendo una secreción cremosa espesa a modo de comedones, a veces con aspecto caseoso, y algunos pueden ser quísticos.

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Microscópicamente son dos los rasgos que la distinguen de otras formas de mastitis: la hiperplasia del epitelio ductal y una marcada infiltración difusa de células plasmáticas alrededor de los conductos y de los lóbulos. Los conductos se encuentran dilatados, rellenos de un material eosinófilo, granular, con detritus celulares. El tejido conectivo periductal es denso, colagenizado. El epitelio ductal suele faltar en muchas zonas y alrededor de muchos de los ductos existe una densa infiltración celular por linfocitos y células plasmáticas. En la mayoría de los casos existe ectasia, sin cambios inflamatorios. La fibrosis puede provocar retracción del pezón y de la piel suprayacente. Este es uno de los caracteres que obligan a hacer un diagnóstico clínico diferencial con el carcinoma. El material intraductal puede calcificarse y entonces aparecen trazos tubulares, anulares o lineares en la mamografía.

te en las fases tardías, que presenta al corte una coloración blanquecina con zonas amarillentas de color ocre. Microscópicamente, en una primera fase se produce destrucción de los adipocitos, que liberan la grasa. Como consecuencia de ello, ocurre una reacción inflamatoria con presencia de polimorfonucleares e histiocitos, que fagocitan el material graso. Los histiocitos aparecen espumosos y puede haber células multinucleadas de tipo Touton. Posteriormente, a partir de la periferia de la lesión se forma un tejido cicatricial que se entremezcla con los histiocitos espumosos. Termina predominando el tejido cicatricial. Esta cicatriz puede llegar a presentar calcificaciones, que son visibles en la mamografía. La presencia de estas calcificaciones obliga casi siempre a plantear el diagnóstico diferencial con el carcinoma ante una posible intervención quirúrgica.

PAAF: el material de la punción suele ser poco abundante, a veces líquido y otras veces denso. Se trata de una inflamación crónica en la que se encuentran numerosos linfocitos y células plasmáticas junto a células epiteliales y células espumosas. Hay escasos macrófagos y fibroblastos. Los hallazgos citológicos dependen del estadio de la lesión. No tenemos experiencia en la citología de la mastitis de células plasmáticas ni en la ectasia ductal.

PAAF (Figuras14-18): en los frotis, la sustancia de fondo es habitualmente sucia, con restos celulares, fibrina y grasa degenerada. Las células inflamatorias incluyen polimorfonucleares, células plasmáticas, linfocitos y numerosos macrófagos cargados de gotitas de lípidos (lipófagos) con abundante citoplasma microvacuolado, células gigantes multinucleadas y células epitelioides. También se pueden observar fibroblastos, fragmentos de tejido fibroso y pequeños capilares. La celularidad epitelial es escasa o nula. Cuando hay atipia epitelial existe el riesgo de hacer un falso positivo. La clave del diagnóstico está en que las células reactivas se presentan en grupos más cohesivos, con menos pleomorfismo y en menor número que las células tumorales. La posibilidad de sobrediagnóstico de carcinoma debe evitarse estudiando el frotis en su conjunto: la presencia de abundantes lipófagos, histiocitos y componente inflamatorio, así como de las estructuras capilares, apoyan el diagnóstico de necrosis grasa.

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Necrosis grasa

Es una entidad poco frecuente, que también plantea en ciertos casos el diagnóstico diferencial con el cáncer mamario. A pesar de que se considera que tiene origen traumático, el antecedente de traumatismo sólo se refiere en la mitad de los casos. Es posible que jueguen algún papel ciertas alteraciones vasculares, y se ha achacado también a la rotura de quistes en la enfermedad fibroquística. Es más frecuente en mujeres obesas, con mamas péndulas. Por autopalpación o durante el examen clínico la lesión se aprecia como una zona indurada. Macroscópicamente se aprecia un área irregular, a veces estrellada y dura, especialmen-

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Hematoma organizado

Tiene lugar después de un traumatismo intenso en la mama y se presenta como masas irregula-

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res. La citología es similar a la de la necrosis grasa pero, además, los macrófagos pueden contener hemosiderina (siderófagos).

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Absceso retroareolar (o subareolar) recidivante

Es una entidad clinicopatológica bien conocida por los cirujanos. La patogénesis es incierta. Fue descrita por primera vez por JJ Zuska et al. en 1951, quienes consideraron esta entidad como una comedomastitis. DV Habif et al. (1970) sugieren que el origen es debido a una metaplasia escamosa que puede ocurrir en el epitelio columnar de los conductos galactóforos grandes o a anomalías congénitas de los ductos. También se origina como consecuencia de una mastitis bacteriana intraductal del ducto lactífero o del sinus, causada posiblemente por gérmenes de escasa virulencia. Aparece siempre en localización subareolar. Los conductos aparecen dilatados y rodeados por células inflamatorias. Cuando se cronifica, el epitelio del ducto puede sufrir una metaplasia escamosa. Se produce inicialmente un absceso seguido de la ruptura de la pared del ducto y extensión de la inflamación al parénquima mamario que lo rodea. Se desarrolla una infección crónica y recidivante y se puede formar una fístula desde el absceso subareolar hasta la base del pezón. La lesión, mezcla de absceso y quiste epidermoide de los ductos grandes, plantea ciertos problemas terapéuticos, puesto que tiene tendencia a recidivar, siendo la única solución una extirpación quirúrgica amplia que incluya la totalidad de la pared de la lesión. Cuando se presenta clínicamente con retracción de pezón y masa palpable puede ser confundida bien con un tumor benigno (adenoma de pezón) o con un carcinoma. El aspecto macroscópico es similar a un quiste, con un contenido pastoso, purulento y con pared gruesa. Microscópicamente la formación quística conserva parcialmente un tapizamiento epitelial escamoso y contiene detritus celulares, escamas córneas anucleadas, células escamosas entremezcladas con polimorfonucle-

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ares neutrófilos y una reacción inflamatoria crónica a cuerpo extraño a su alrededor. PAAF (Figuras 19-23): en el material de punción, la sustancia de fondo de los frotis es sucia, con abundantes detritus y fibrina. Destaca un gran componente inflamatorio de linfocitos, células plasmáticas y polimorfonucleares, entre el que aparecen escamas celulares anucleadas, células de epitelio escamoso, queratinizadas o no, y cristales de colesterol. Debido a la reacción contra la queratina hay abundantes histiocitos mono o multinucleados y células gigantes de cuerpo extraño. También los grupos de células epiteliales presentes pueden tener un cierto grado de atipia reparativa, como en otros procesos inflamatorios. El diagnóstico diferencial puede establecerse con ectasia ductal, que no es frecuente en esta localización, con carcinoma ductal con diferenciación escamosa y con metástasis de carcinoma escamoso y carcinoma metaplásico. En estos casos la valoración de las atipias celulares debe hacerse en células bien conservadas para evitar falsos positivos. Los quistes de inclusión epidérmica pueden romperse y producir cambios secundarios en la mama que recuerdan incluso a un carcinoma. En los aspirados se ven abundantes células inflamatorias, células escamosas y queratina. No suelen tener localización subareolar, por lo que puede hacerse el diagnóstico diferencial fácilmente con el absceso retroareolar.

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Mucocele-like

Es una patología infrecuente que se presenta como lesión quística. Puede asociarse a la EFQ de la mama y, en este caso, su origen puede ser debido a la ruptura de un quiste dentro del estroma. PAAF: diátesis con abundante material mucinoso más o menos denso en el que quedan contenidas células en escaso número, que corresponden a macrófagos espumosos y células cargadas de material mucoide. Pueden observarse algunos

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núcleos desnudos e incluso pequeños fragmentos de epitelio sin atipias. Los hallazgos en la PAAF pueden ser fuente de error con un carcinoma con diferenciación coloide o mucinoso. La falta de atipias en las células epiteliales es lo que le diferencia de la variante maligna de esta lesión que es el propio carcinoma mucinoso. La dificultad está presente en lesiones borderline debido a que estas lesiones mucinosas presentan un espectro continuo.

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Lesiones asociadas a cirugía estética

Para aumentar el volumen de las mamas, se han utilizado diferentes agentes: silicona, ceras de parafina, poliuretano y cristaloides, entre otros. En algunos casos el material inyectado, como por ejemplo la silicona, junto con ácidos grasos o vegetales, da lugar a la formación de granulomas que clínicamente se manifiestan como masas duras y frecuentemente dolorosas. Este material también induce fibrosis. Debido a estas reacciones secundarias hoy en día este material ya no se utiliza. Cuando se utilizan bolsas de gel de silicona con contenido líquido, es habitual que se forme alrededor del implante una envoltura fibrosa o cápsula. Si se inyecta cera de parafina pueden formarse oleogranulomas. Microscópicamente se observan artefactos redondeados y refringentes (estructuras cristalinas y gránulos de pigmento), que están rodeados de macrófagos. Los implantes de poliuretano también producen fibrosis en el tejido adyacente. Se observan también cristales refringentes fagocitados por células gigantes multinucleadas de tipo cuerpo extraño. Al mismo tiempo, y en asociación con estos implantes, en algunas ocasiones pueden identificarse linfoadenopatías reactivas. PAAF: si se realiza PAAF de estos nódulos, encontramos cristales refringentes, macrófagos y células multinucleadas de tipo cuerpo extraño en proporciones variables. Es necesario conocer el antecedente para evitar el diagnóstico de otros procesos que cursan con abundantes histiocitos y con la presencia de células gigantes multinucleadas.

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Efectos secundarios del tratamiento del cáncer. Modificaciones citológicas por tratamiento quimio y radioterápico

Tanto la radio como la quimioterapia provocan modificaciones celulares en las neoplasias mamarias que dependen del tipo, de la duración y de la intensidad de la terapia. Es necesario que el clínico advierta al citopatólogo del tratamiento realizado. Muchos de los cambios ocurren también en las células normales y en ciertos casos llegan a simular un proceso maligno: aumento de tamaño de núcleo y citoplasma, cromatina grosera, nucléolos marcados e incluso mitosis atípicas. Suele haber vacuolización nuclear y citoplasmática. Radiación. Las lesiones por radiación no son muy diferentes de las que se ven en otros órganos. Los cambios mayores ocurren en la unidad conducto-lobular terminal e incluyen una colagenización del estroma intralobular, engrosamiento de la membrana basal periacinar y periductal, atrofia severa del epitelio acinar y ductal y atipia de las células epiteliales y mioepiteliales residuales. Los efectos de la radiación en los conductos grandes son menos pronunciados. En los vasos se observa atipia del endotelio y esclerosis. Quimioterapia. Aun cuando clínicamente no exista evidencia de tumor residual, tras la quimioterapia proporcionada en exclusiva, hasta un 60% de las pacientes tienen restos neoplásicos cuando se estudia el tejido con el microscopio. Cuando el tumor persiste, se observa una disminución de la celularidad maligna entre zonas de infarto y necrosis; y si el tumor ha desaparecido por completo, en el sitio donde estuvo el tumor se observa fibrosis, edema del estroma, incremento de la vascularización e infiltrado inflamatorio de tipo crónico. Los citostáticos, en general, provocan cambios citológicos importantes derivados de su actuación sobre la división celular, que dan origen a la aparición de células poliploides con núcleo grande e irregular y alteraciones en la distribución de la cromatina (aumento de su densidad y grumos groseros). La quimioterapia hormonal no provoca cambios citológicos significativos.

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PAAF: la macrocitosis es un rasgo característico de la celularidad sometida a quimio y/o radioterapia. Suelen encontrarse células multinucleadas, aumento considerable del tamaño nuclear y formas bizarras, así como mitosis anómalas. Aunque las células son de gran tamaño, también los son los núcleos, por lo que hay una relación núcleo/citoplasmática conservada. También es posible apreciar fenómenos de cariorrexis y cariolisis. La distribución en grumos regulares de la cromatina puede ser la base para descartar malignidad. Además, encontramos macrófagos o lipófagos de manera parecida a lo que se observa en la necrosis grasa en ausencia de células tumorales. En cualquier caso, la citología en estas lesiones residuales ha de interpretarse con gran cuidado para evitar tanto falsos positivos como falsos negativos.

2. ENFERMEDAD FIBROQUÍSTICA DE LA MAMA (EFQ) La EFQ es la entidad más común de la patología mamaria femenina. A lo largo de los tiempos se han utilizado para denominarla diversos sinónimos, de los cuales el más adecuado es el de enfermedad fibroquística o cambios fibroquísticos. Su etiopatogenia no es conocida. Es muy probable que en su génesis jueguen un papel importante las hormonas femeninas, aunque no hay evidencia de que su incidencia varíe con los estrógenos exógenos. Se presenta entre los 30 y los 50 años. Suele ser bilateral, aunque más marcada en una de las mamas. Se manifiesta por tensión mamaria, a veces con dolor e induraciones nodulares, en muchos casos de manera más pronunciada en torno al período premenstrual. Las imágenes radiológicas pueden ser muy complejas (Figura 24). El aspecto macroscópico del tejido mamario es muy variable. Llama la atención la presencia de quistes de tamaños muy diversos, desde menos de un milímetro (microquistes) a varios centímetros (macroquistes), que contienen líquido. La mayor parte de las veces este líquido es turbio, quizás como consecuencia de pequeñas

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hemorragias intraquísticas o de alteraciones en la secreción del epitelio de revestimiento. El resto del tejido mamario aparece indurado y de color blanquecino grisáceo, causado por el incremento del tejido fibroso. Las lesiones muestran un amplio espectro microscópico de tipo proliferativo sobre el epitelio, que abarca desde aspectos fisiológicos hasta alteraciones atípicas difíciles de distinguir del carcinoma in situ (Tabla 8). Se ha clasificado la enfermedad según su pronóstico, dependiendo de si existen o no atipias que influyan sobre el riesgo de desarrollar un cáncer. Sin embargo existe una «zona gris» en la que los rasgos citológicos, y con frecuencia también histológicos, no son concluyentes, especialmente en lesiones hiperplásicas con atipias. PAAF: el material obtenido por PAAF puede variar considerablemente en cantidad y calidad, desde muy escaso a muy abundante. Podemos diferenciar dos tipos de componentes, el epitelial y el intersticial. Generalmente, el componente Tabla 8.

Cambios microscópicos en la EFQ.

1) Quistes 2) Fibrosis del estroma 3) Infiltrados inflamatorios crónicos 4) Metaplasia apocrina del epitelio 5) Microcalcificaciones 6) Hiperplasia epitelial: I - Lobulillar (adenosis): Simple Esclerosante (nodular) Microglandular Adenomioepitelial Apocrina Con atipia celular II - De ductos terminales III - De grandes ductos (epiteliosis): Papilar (papilomatosis) Sólida (florida) Con atipia celular 7) Proliferación fibroadenomatoide

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epitelial ductal se dispone en laminillas o grupos con buena cohesión. Las células tienen un núcleo redondo u oval con cromatina finamente granular bien distribuida y un pequeño nucléolo. Las células apocrinas se disponen aisladas o en pequeñas placas o grupos papilares. Son frecuentes las células espumosas y ocasionalmente los fragmentos de estroma. La presencia de núcleos desnudos en forma diseminada puede considerarse en general como un indicador de benignidad y por lo tanto es un criterio general importante para descartar malignidad. Estos núcleos son hipercromáticos, homogéneos y no se les aprecia nucléolo. Algunas veces se encuentra elevada celularidad o atipia epitelial de grado leve o moderado. En estos casos, la existencia de núcleos bipolares en el extendido ayuda a descartar malignidad. Sin embargo, dada la complejidad de los cambios microscópicos en la EFQ, los hallazgos citológicos pueden ser muy variados. Es necesario conocer que, aunque se describan diferentes aspectos citológicos de la EFQ, en la mayoría de los casos los hallazgos se solapan porque las lesiones están entremezcladas. Podemos encontrar material que representa desde la celularidad correspondiente a un quiste hasta hiperplasia epitelial con atipia o cualquier otra lesión del complejo de la EFQ.

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Quistes

Se originan por dilatación de los ductos mamarios. El epitelio que reviste los quistes puede ser cilíndrico, cúbico, aplanado o bien puede faltar en parte o en su totalidad. Suele aparecer aplanado cuando los quistes son grandes, debido a la presión del líquido que contienen sobre las células de la pared. En quistes pequeños no es infrecuente ver que el epitelio ha sufrido una metaplasia apocrina, formando proliferaciones papilares hacia el interior de la luz. Las pequeñas proyecciones papilares suelen estar constituidas exclusivamente por epitelio, aunque las de mayor tamaño pueden presentar un delicado eje conectivo-vascular. El material contenido en la luz de los quistes suele ser homogéneo, discretamente eosinófilo o mostrar algunos detritus celulares. Es frecuente

la presencia de células espumosas. En ocasiones, especialmente cuando falta el revestimiento epitelial, se observa una infiltración celular inflamatoria periquística. Tras la aspiración completa de un quiste debe realizarse siempre una nueva palpación para determinar si queda otra lesión o una masa residual que anteriormente no se palpaba. De existir, deberá efectuarse una segunda PAAF. PAAF (Figuras 25-33): el volumen de líquido aspirado de un quiste puede oscilar desde unas gotas hasta 20 cc o más. Su aspecto puede ser claro, opaco o turbio y puede tener diferente coloración, desde amarillo o verde a marrón o hemorrágico. Si el fluido es claro suele tener poca celularidad. La sustancia de fondo es serosa y limpia. Cuando la apariencia es turbia, contiene abundantes detritus celulares y células con cambios degenerativos. Pueden verse cristales de ácidos grasos en algunos quistes antiguos y más raramente formaciones anulares semejantes a los cristales de Liesegan (Liesengang-like). Los tipos celulares del líquido de los quistes y de la EFQ son: – células espumosas: probablemente proceden de las células epiteliales modificadas que recubren la pared del quiste. Con frecuencia presentan signos degenerativos. La cantidad de células suele ser inversamente proporcional al tamaño del quiste. – células epiteliales de los conductos: aparecen en placas, grupos cohesivos o formando micropapilas. – células apocrinas (hidrosadenoideas): se desprenden formando placas o grupos, aisladas o en disposiciones papilares. – células inflamatorias: pueden verse linfocitos, células plasmáticas, polimorfonucleares e histiocitos. – células de la pared del quiste: se trata de grandes células de morfología fusiforme o poligonal, con amplio citoplasma, ligeramente basófilo, de límites imprecisos, que contienen granulaciones eosinófilas. Los

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núcleos, en general de gran tamaño, son redondos u ovoides, vesiculosos, ligeramente irregulares y sin hipercromasia. Algunos autores señalan que se originan como resultado de una metaplasia pavimentosa y parecen más evidentes en algunos quistes antiguos. – células conjuntivas (fibroblastos y fibrocitos): proceden probablemente de la cápsula de los quistes.

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Fibrosis del estroma. Enfermedad fibrosa. Fibrosis mamaria focal

La fibrosis está siempre presente en la EFQ, aunque su proporción es muy variable. Diversos autores han considerado a la fibrosis circunscrita, que suele cursar con dolor (mastodinia), como una entidad aparte de la EFQ. Se presenta en la segunda década de la vida, con una edad media similar a la del fibroadenoma. Esta fibrosis focal («pastilla fibrosa» para los clínicos) se caracteriza histológicamente por un incremento del tejido conectivo intra e interlobulillar, que se hace progresivamente más denso comprimiendo al componente epitelial (ductal), que llega a desaparecer en buena parte y hace que en muchos casos no sea posible reconocer los lobulillos como tales. En las fases iniciales se aprecia una infiltración linfoide del estroma intralobulillar. En la fase final, el tejido conectivo adquiere una apariencia homogénea, casi hialina, y sólo se aprecia tejido fibroso en el que se reconocen unas «sombras» de acinos, con capilares evidentes y algunos linfocitos. PAAF (Figura 34): en las fibrosis, tanto de la EFQ como en la circunscrita juvenil, nos encontramos una gran resistencia al puncionar. La aguja entra con dificultad y por lo general se obtiene muy poco material. En los extendidos, la sustancia de fondo es limpia o albuminosa. Predominan los núcleos desnudos. Puede haber algunos linfocitos y las células epiteliales son muy escasas o prácticamente ausentes. Pueden obtenerse algunos fragmentos de tejido conectivo o adiposo.

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Cambios inflamatorios en la EFQ

Existe siempre un cierto grado de inflamación linfocitaria, de tipo crónico inespecífico, en el tejido intersticial de la glándula. Lo más habitual es que esté presente alrededor de los quistes, especialmente cuando éstos carecen de revestimiento epitelial. También pueden formar parte del infiltrado algunos histiocitos espumosos, células plasmáticas y,en raras ocasiones, células gigantes multinucleadas. En la aspiración de los quistes también pueden aparecer histiocitos y polimorfonucleares.

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Alteraciones en el epitelio/ hiperplasias epiteliales

La adenosis consiste en un aumento o alargamiento de los conductos terminales de los lóbulos mamarios. Lo más frecuente es una proliferación circunscrita ductal que abarca a las células epiteliales y mioepiteliales y que se asocia a fibrosis de intensidad variable. Cuando la fibrosis es mínima hablamos de adenosis florida y cuando la fibrosis interductal es predominante le llamamos adenosis esclerosante. Desde el punto de vista histológico comprenden un amplio espectro de alteraciones caracterizadas por la proliferación epitelial, como son: – adenosis simple: hiperplasia de los lobulillos, sin alteración básica de su arquitectura. Presentan un mayor tamaño del habitual. – adenosis esclerosante: proliferación en la que los lobulillos muestran formas irregulares. Hay proliferación de células epiteliales y mioepiteliales entremezclada. Puede aparecer en focos aislados, combinada con otros cambios de la EFQ, o ser la alteración predominante. La adenosis esclerosante circunscrita puede presentarse clínicamente como una zona indurada, palpable, que simula macroscópicamente a un carcinoma. – adenosis microglandular o hiperplasia microglandular: abundantes formaciones glandulares de pequeño tamaño, regulares, en un estroma fibroso con elastosis.

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– adenosis adenomioepitelial y adenosis apocrina: proliferación de células mioepiteliales o de metaplasia apocrina de las células epiteliales. En la adenosis con predominio apocrino, las células y los núcleos son grandes y los nucléolos evidentes, junto con citoplasma claro, eosinofílico y granular. Puede simular un carcinoma.

ejes conectivos, con epitelio alto, con células de límites bien definidos y formas en arco o puente romano hacen sospechar un cambio proliferativo maligno. Cuando el patrón cribiforme se acompaña de necrosis y de signos de atipia citológica, es probable que haya ocurrido una transformación maligna. En conductos de menor calibre provoca ocupación de la luz (epiteliosis).

– adenosis tubular: hiperplasia de túbulos, uniformes y pequeños, tapizados por una sola capa de células epiteliales y otra de células mioepiteliales. El estroma es escaso. Las microcalcificaciones son frecuentes. En ocasiones se asocia a fibroadenoma. Es más frecuente en jóvenes.

PAAF (Figuras 35-38): aunque las lesiones epiteliales de la EFQ están muy entremezcladas, debemos intentar hacer una valoración citológica del material obtenido por PAAF entre lesiones no proliferativas y proliferativas, y entre lesiones con y sin atipia. Esto nos lleva a una «categorización de las lesiones en la EFQ»:

– lesión esclerosante radial: lesión estrellada de límites mal definidos y no encapsulada que consiste en una zona central de tejido fibroso con bandas de tejido conectivo que rodean a lobulillos con adenosis y a ductos hiperplásicos con papilomatosis intraductal papilar. Clínicamente suele ser una lesión no palpable, pero puede ser confundida radiológicamente con carcinoma cuando es de gran tamaño. Existe debate acerca de si esta lesión puede ser precursora del carcinoma tubular.

– Lesiones no proliferativas. Los aspirados suelen ser poco celulares. Los grupos epiteliales tienen buena cohesión y elementos de aspecto uniforme. Se acompañan de células espumosas, apocrinas, mioepiteliales y de fragmentos de estroma.

La hiperplasia epitelial en ductos terminales afecta a los conductos de la porción intralobulillar y en muchas ocasiones llega afectar a los propios acinos. Las células proliferadas ocupan la totalidad del ducto y ocluyen la luz. La hiperplasia epitelial en ductos de mayor calibre (epiteliosis y papilomatosis) es más frecuente. Cuando la proliferación epitelial ocurre en ductos de gran calibre suele hacerlo en forma papilar (papilomatosis). Las papilas son delgadas y suelen presentar un eje conectivo-vascular delicado (papilas verdaderas). En el revestimiento de las papilas pueden observarse con facilidad dos poblaciones celulares diferenciadas: células ductales y mioepiteliales. En muchas de estas proliferaciones papilares puede existir metaplasia apocrina del epitelio. La presencia de papilas sin

– Lesiones proliferativas sin atipia. La celularidad es más abundante, pero depende del grado de proliferación epitelial. Las células epiteliales tienen menor cohesión y se entremezclan con células mioepiteliales. Hay tendencia a la superposición nuclear con ligera variabilidad en el tamaño nuclear. Ocasionalmente pueden verse micronucléolos. También pueden observarse células apocrinas, histiocitos, algunos núcleos desnudos y microcalcificaciones. El diagnóstico diferencial es especialmente difícil con el fibroadenoma cuando éste tiene rasgos de actividad nuclear y con lesiones papilares. Para hacer el diagnóstico diferencial con el fibroadenoma, es útil buscar fragmentos de estroma con células fusiformes y un número abundante de núcleos desnudos, que favorecen el que se trate de un fibroadenoma. La presencia de células altas columnares con tendencia a formar papilas y de macrófagos con hemosiderina, son indicativas de neoplasia papilar más que de lesión proliferativa.

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– Lesiones proliferativas con atipia o hiperplasia atípica. Observamos con frecuencia abundante celularidad. Las células epiteliales se disponen en grupos con moderada pérdida de la polaridad y superposición nuclear. Los núcleos presentan un patrón de cromatina en grumos algo gruesos e irregulares y pueden verse nucléolos. Hay un cierto grado de pleomorfismo. Las células mioepiteliales de morfología alargada se encuentran entre los grupos de células epiteliales. La presencia de macrófagos y de células apocrinas es poco frecuente. Cuando existe una proliferación hiperplásica papilar del epitelio de los ductos encontramos placas o laminillas de células epiteliales que se disponen en forma tridimensional o papilar. A veces estas agrupaciones pueden ser de células apocrinas, con discreta anisocariosis y nucléolos llamativos. Con frecuencia se encuentran cambios degenerativos y vacuolización citoplasmática en las células epiteliales. En la EFQ aparecen con frecuencia macrófagos espumosos y microcalcificaciones en la luz de los ductos, pero no verdaderos cuerpos de psammoma, que generalmente están incluidos dentro del propio epitelio; la presencia de estos últimos hace sospechar un cambio maligno. En la papilomatosis y en las hiperplasias ductales, tanto típicas como atípicas, si existe un marcado aumento de la celularidad, con anisonucleosis y grandes nucléolos, se plantea siempre el diagnóstico diferencial con un proceso maligno bien diferenciado. Las células ductales en ambos casos, papilomatosis e hiperplasia, pueden mostrar superposición nuclear e incluso pérdida de la polaridad de los núcleos. Hiperplasia atípica VS neoplasia. El diagnóstico de hiperplasia atípica es complicado para el citólogo por su significado clínico. Se trata de una lesión no infiltrante, con atipias nucleares

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pero que no cumple de forma estricta los criterios de malignidad. Representa además una lesión borderline entre lo benigno y lo maligno. La dificultad diagnóstica se demuestra en la práctica por las diferencias entre observadores debido al gran componente de subjetividad. Este problema, que ya ocurre con las muestras histológicas, obviamente se multiplica en la citología. Se han aplicado muchos criterios en diferentes publicaciones para tratar de diferenciar entre hiperplasia atípica y malignidad pero son difícilmente reproducibles y dudosamente objetivos. Además hay que recordar que una misma lesión mamaria puede tener áreas de carcinoma in situ y de hiperplasia epitelial. Esta última se encuentra generalmente en las áreas más periféricas de la lesión, y las células que obtenemos en la PAAF dependen del lugar del muestreo de la misma, habitualmente del centro de la lesión. Otra dificultad en el diagnóstico diferencial, la encontramos en el carcinoma lobular in situ porque las células son marcadamente monomorfas. En resumen: con frecuencia podemos encontrar que, a pesar de aplicar los criterios morfológicos de una manera estricta, e incluso técnicas auxiliares, no es posible diferenciar entre benignidad y malignidad. En estos casos deberá aconsejarse la escisión de la lesión, seguida de estudio histológico. Aunque la PAAF de mama tiene un alto valor predictivo para separar benignidad de malignidad, las lesiones proliferativas con atipia suponen en la práctica una limitación inherente a la técnica.

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Proliferación fibroadenomatoide

En la EFQ pueden aparecer con cierta frecuencia pequeños focos con patrones histológicos que semejan a un fibroadenoma. La presencia de estos focos parece apoyar la hipótesis de que el fibroadenoma no es un verdadero tumor sino el resultado de una respuesta focal hiperplásica de similar etiología a la EFQ. En el cuadro citológico correspondiente a estas lesiones podrían sumarse aspectos citológicos típicos de un fibroadenoma (véase más adelante) a los de la EFQ.

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I TUMORES BENIGNOS DE LA MAMA (Tabla 9) Tabla 9.

Tumores benignos de la mama.

– Fibroadenoma – Fibroadenoma juvenil – Tumor fillodes (benigno) – Hamartoma – Adenoma tubular – Adenoma de la lactancia – Papiloma intraductal/papilomatosis intraductal – Adenoma del pezón (papilomatosis florida) – Adenoma pleomorfo/tumor mixto – Tumores mioepiteliales – Tumor de células granulares – Otros (piel, anejos, partes blandas)

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Fibroadenoma

Constituye, con la fibrosis mamaria focal, la lesión más frecuente de la mama juvenil. Tiene su mayor incidencia entre los 20 y los 35 años. Son tumores de crecimiento lento. Se presentan habitualmente como nódulos bien delimitados, no dolorosos y unilaterales. Pueden ser múltiples en un 20% de casos. Son pueden ser el resultado de una acción estrogénica desmedida sobre un tejido mamario susceptible de proliferar. Radiológicamente son lesiones bien definidas, en general, con un diámetro no superior a 3 cm. La apariencia macroscópica es característica: nódulos bien delimitados, esféricos u ovoides, de consistencia media, pero desprovistos de verdadera cápsula. Se describen clásicamente dos patrones microscópicos: pericanalicular e intracanalicular. El pericanalicular se caracteriza por una proliferación de ductos con epitelio de revestimiento similar a los ductos mamarios normales, alrededor de los cuales hay una proliferación concéntrica de tejido conectivo. El patrón intracanalicular consiste en un crecimiento del tejido conectivo que tiene lugar en forma focal y no concéntrica a los duc-

tos. Los focos de proliferación del tejido conectivo empujan a los ductos, que se elongan y aparecen como verdaderas cavidades virtuales hacia cuyo interior hacen protrusión múltiples mamelones conjuntivos revestidos por el epitelio, que suele estar aplanado. Existen numerosas variantes dependiendo de cambios en el estroma, que van desde una apariencia mixoide hasta la hialinizada, a veces con calcificaciones más o menos extensas. Es preciso examinar cuidadosamente estos tumores puesto que en muchas ocasiones muestran marcada proliferación epitelial, a veces con atipias. Se han descrito casos aislados de carcinoma, sobre fibroadenoma y cuando ocurren, lo más frecuente es el desarrollo de un carcinoma lobular, in situ o invasor. PAAF (Figuras 39-42): se obtiene en general abundante material, de apariencia viscosa. La sustancia de fondo es albuminoide y poco aparente. El frotis es muy rico en células, con patrón bifásico. Llama la atención el gran número de núcleos desnudos, que pueden verse tanto libres en la diátesis como superpuestos sobre las laminillas celulares epiteliales. El origen de los núcleos es controvertido, pero expresan actina muscular específica. La segunda característica citológica típica es la presencia de grandes placas o laminillas de células epiteliales poligonales, regulares, con una marcada cohesión y a veces plegadas, desprendidas por la aguja de los espacios ductales elongados. Las células epiteliales son muy monomorfas, con núcleo redondo, a veces pequeño nucléolo y uno o dos cromocentros. A veces, las placas o laminillas celulares muestran proyecciones digitiformes periféricas. Suelen obtenerse también algunos fragmentos de estroma, a veces con cambios mixoides, que se ven mejor en los preparados teñidos con MGG. En ocasiones estos fragmentos de estroma son abundantes y muy celulares. Pueden verse algunos histiocitos e incluso células apocrinas y células gigantes multinucleadas. Cuando los grupos celulares muestran atipias (fibroadenoma con atipias, Figura 43), la citología puede sobreestimarse e interpretarse como un falso positivo. Probablemente la atipia es el resultado de

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varios factores como excesiva respuesta a la estimulación hormonal, actividad secretora, metaplasia apocrina o escamosa e inflamación. De hecho, los cambios gestacionales pueden aumentar la celularidad del aspirado y las atipias. Hay pérdida de la cohesión de los grupos celulares, formaciones de tipo papilar, anisonucleosis y nucléolo patente. La presencia de núcleos desnudos, de fragmentos de estroma, así como la diátesis limpia, favorecen el diagnóstico de fibroadenoma. Cuando, acompañando a un cuadro citológico de fibroadenoma, exista discreta o moderada atipia de las células epiteliales, deberá adoptarse la misma conducta que la expresada para las lesiones proliferativas epiteliales de la EFQ. Además, debido a que el fibroadenoma tiene diferentes patrones arquitecturales, puede haber diferentes cuadros citológicos. El diagnóstico diferencial abarca todo el amplio espectro de la EFQ, incluyendo las hiperplasias con y sin atipias y las lesiones papilares. Quizás la presencia de fragmentos de estroma con células fusiformes puede apoyar más al diagnóstico de fibroadenoma. El adenoma ductal que es muy poco frecuente tiene el mismo patrón citológico bifásico que el fibroadenoma, pero en el adenoma ambos tipos de células se encuentran juntos y el estroma no está presente. Otra posibilidad de mala interpretación se da en el caso de degeneración mucinosa del fibroadenoma y conviene excluir un carcinoma mucinoso. La falta de células secretoras y el hallazgo de estroma y núcleos desnudos ayudan al diagnóstico diferencial de fibroadenoma. Cuando hay mucho estroma y laxo, deberá plantearse el diagnóstico diferencial con un tumor fillodes benigno. Los fibroadenomas con atipia también pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con el carcinoma lobular cuando se presentan en estructuras cordonales. El carcinoma de bajo grado y el carcinoma tubular pueden tener una citología semejante al fibroadenoma con atipias. Estos tumores presentan grupos celulares muy cohesivos y atipia mínima. El patrón celular es muy monomorfo y no hay células mioepiteliales.

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Fibroadenoma juvenil

Algunos fibroadenomas muestran una elevada densidad celular del estroma, y en estos casos, como hemos visto, es preciso plantearse el diagnóstico diferencial con otras entidades. Una de ellas es el fibroadenoma juvenil, que es un tumor de crecimiento rápido y que suele alcanzar un tamaño mucho mayor que el del fibroadenoma clásico. Las diferencias estriban, por una parte, en la edad de presentación, ya que ocurren en mujeres más jóvenes que el fibroadenoma típico, en general en la segunda década. Por otra parte difieren en el gran tamaño que adquieren, ya que el fibroadenoma juvenil puede alcanzar varios centímetros. PAAF (Figura 44): en la citología se encuentran laminillas de células en monocapa y formaciones papilares de células columnares de apariencia benigna junto con algunas células espumosas o histiocitos. Lo más llamativo es la abundancia de fragmentos de estroma.

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Tumor fillodes (Tumor phyllodes, tumor filodes)

En estos tumores hay un amplio espectro morfológico, desde formas benignas hasta malignas, pasando por casos borderline. La antigua denominación de «cistosarcoma» debe ser desechada, porque engloba a entidades muy diversas en cuanto a su comportamiento clínico. La forma benigna de tumor fillodes ofrece una estructura microscópica similar a la del fibroadenoma intracanalicular. Suele presentarse en mujeres de mayor edad que el fibroadenoma (alrededor de los 50 años). Al igual que el fibroadenoma juvenil, también el tumor fillodes presenta un tamaño superior al del fibroadenoma, con una media de unos 5 cm y una mayor densidad de células en el estroma, que adopta una apariencia fibroblástica. Estos tumores recidivan en un 15-20% de los casos después de su escisión. PAAF (Figuras 45-47): al igual que en el fibroadenoma, la celularidad es abundante y el patrón

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bifásico. Además de las placas de epitelio ductal típicas del fibroadenoma, en estos tumores también se encuentran abundantes núcleos desnudos bipolares y células mioepiteliales que conservan parcial o totalmente su citoplasma. En el tumor fillodes benigno o borderline y también en el fibroadenoma juvenil pueden observarse asimismo células fusiformes dentro de una sustancia rosada metacromática densa en las tinciones de MGG (apariencia mixoide). La distinción citológica entre las formas benignas y borderline es extraordinariamente difícil. El amplio espectro morfológico reseñado conlleva un amplio abanico de diagnóstico diferencial que habitualmente habrá que poner en práctica (Tabla 10). La diferenciación citológica entre fibroadenoma y tumor fillodes benigno o borderline se basa casi exclusivamente en el número y tamaño de los fragmentos de estroma y su grado de celularidad. En la mayor parte de los casos, por el estudio citológico sólo podemos indicar la sospecha de que se trate de un tumor fillodes, si tenemos en cuenta los datos clínicos (especialmente edad, tamaño, etc.). La distinción entre tumor fillodes benigno y maligno está basada en la presencia de atipias e incluso mitosis en las células del estroma y en una mayor riqueza celular en el caso del maligno. El predominio estromal, la observación de fragmentos de tejido conectivo muy celulares y la ausencia de núcleos desnudos es fuertemente sugestiva de tumor fillodes borderline o maligno. Cuando aparezca un Tabla 10. des.

Diagnóstico diferencial del tumor fillo-

– Fibroadenoma – Fibroadenoma juvenil – Tumor fillodes maligno – Hamartoma – Carcinoma ductal – Carcinomas mucinosos – Carcinoma metaplásico – Fibromatosis y sarcomas

nódulo bien definido, con ductos y estroma formado por abundante tejido fibroso, adiposo o más raramente cartílago hialino o músculo liso estaremos probablemente ante un hamartoma mamario. El tumor fillodes puede parecer clínicamente un carcinoma, y ocasionalmente puede llevar a un falso positivo debido a la alta celularidad del fillodes, a la ocasional presencia de células ductales hiperplásicas o cuando hay escaso componente estromal. En estos casos hay que valorar el que haya un predominio de laminillas con buena cohesión, la presencia de núcleos desnudos y de células espumosas y apocrinas. Algunos tumores fillodes pueden presentar hiperplasia epitelial atípica, que si es muy acentuada puede llevar también a plantear el diagnóstico diferencial con el carcinoma. La interpretación citológica de este tipo de lesiones es una fuente de error común y una de las causas más habituales de falsos positivos. Los carcinomas mucinosos, por el contrario, pueden parecer clínica y radiológicamente una lesión benigna; sin embargo las células tumorales se presentan en nidos más o menos tridimensionales o con disociación celular en un fondo mucoide sin núcleos desnudos, a la vez que faltan las laminillas de células ductales características. Los carcinomas metaplásicos, además de que tienen más polimorfismo y agresividad citológica, pueden originarse sobre un tumor fillodes.

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Hamartomas

Los hamartomas se pueden considerar como crecimientos disgenéticos más que como tumores verdaderos, y de hecho ha sido descrita su asociación con otras alteraciones disgenéticas. En los hamartomas, el cuadro citológico varía dependiendo del tejido o tejidos predominantes en el tumor. Las lesiones están bien circunscritas y son de aspecto radiológico benigno. Se presentan en mujeres premenopáusicas. Generalmente tienen un componente fibroso o adiposo predominante junto con tejido glandular. Las dos variantes más frecuentes son el adenolipoma que contiene abundante tejido adiposo y en menor proporción glandular, y el condroli-

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poma, en el que junto al tejido adiposo se encuentra también cartílago hialino maduro. Actualmente algunos autores pretenden que el término hamartoma incluya también a otro tipo de lesiones, como la propia fibrosis mamaria focal, cuando el tejido fibroso sea el elemento predominante. PAAF (Figura 48): la punción puede mostrar escasa a moderada celularidad con abundantes células adiposas típicas y grupos cohesivos de epitelio ductal e incluso a veces pueden reconocerse estructuras acinares o unidades lobulares. No suelen observarse células aisladas ni núcleos desnudos en la diátesis y por el contrario puede haber fragmentos de estroma e incluso células gigantes multinucleadas y células apocrinas. Pueden predominar los fragmentos de tejido adiposo. En los adenolipomas y fibroadenolipomas aparecen también grupos de células epiteliales de los conductos en pequeñas placas. Es difícil efectuar un diagnóstico de hamartoma mamario si no se conoce la clínica y sobre todo la radiología y/o ecografía. Ante una punción de una lesión palpable que muestra exclusivamente tejido adiposo podemos indicar que puede tratarse de un lipoma, y cuando se acompaña de componente epitelial ductal, podremos hacer el diagnóstico de posible adenolipoma. El diagnóstico diferencial incluye el tejido mamario normal, el fibroadenoma y la EFQ de la mama.

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Adenoma tubular

Es un tumor que muestra grandes similitudes con el fibroadenoma, tanto en lo referente a la edad de presentación, como en el aspecto clínico y mamográfico. Microscópicamente, lo que llama la atención es el predominio de la proliferación de ductos sobre el estroma. El aspecto microscópico puede compararse al tejido de un lobulillo mamario, con un estroma laxo entre los ductos. Es realmente una variante del fibroadenoma en el que la proliferación epitelial y la conectiva están equilibradas, remedando al tejido mamario normal. PAAF (Figuras 49-50): la citología del adenoma tubular muestra grupos de células ductales

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uniformes, que se presentan en monocapa o en formaciones de tipo papilar. Los núcleos pueden tener ligera anisocariosis e incluso macronucléolos. Son frecuentes los signos degenerativos en las células epiteliales y/o algunas vacuolas en su citoplasma. Aparecen escasos elementos del estroma en forma dispersa. En general el cuadro puede ser bastante similar al del fibroadenoma, aunque con menos elementos estromales.

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Adenoma de la lactancia

Es infrecuente y se presenta más en mujeres jóvenes. Ocurre cuando un adenoma tubular existente en una mujer antes del embarazo responde a la acción de las hormonas responsables de la lactancia. Por ello, el tumor ofrece características macro y microscópicas similares a las de la mama lactante. La tumoración es circunscrita, lobulada, blanda y amarillenta. Microscópicamente, el epitelio de los acinos ofrece las características del epitelio lactante. Las luces acinares se hacen muy evidentes, dilatadas por la secreción. PAAF: el aspecto de los extendidos del adenoma lactante es similar al de la mama en el embarazo. Se encuentran abundantes grupos de células ductales, que pueden mostrar signos degenerativos y profusión de vacuolas en el citoplasma. En la mayoría de los casos puede haber núcleos hipercromáticos, con nucléolos patentes. Son frecuentes los detritus celulares y las formaciones globuloides anucleadas azuladas, que corresponden a material de secreción. Existen también células inflamatorias, especialmente linfocitos y algunos histiocitos. Asimismo aparecen escasos elementos del estroma en forma dispersa. Es preciso tener en cuenta que el cuadro citológico varía dependiendo del momento de la lactancia.

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Papiloma intraductal/papilomatosis intraductal

Las proliferaciones del epitelio de los ductos mamarios constituyen un capítulo en el que las fronteras entre lo que es un tumor benigno y una

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proliferación hiperplásica papilar en el contexto de una EFQ de la mama no están muy claras. Deberemos considerar como tumor epitelial benigno papilar solamente a proliferaciones circunscritas y no las difusas y múltiples (papilomatosis) que ocurren en la EFQ. El papiloma intraductal es un tumor benigno epitelial papilar que se origina en los ductos mamarios. Aunque es más común en los conductos galactóforos de localización subareolar puede ocurrir en cualquier conducto mamario. Suele ser único, pero ocasionalmente pueden ser múltiples (¿papilomatosis?). Se denomina intraquístico cuando se encuentra dentro de una dilatación quística del ducto; es una variante rara. Se presenta en pacientes alrededor de los 48 años (la misma edad media que la EFQ) y la hemorragia por el pezón suele ser la manifestación clínica más frecuente. Esta telorragia ocurre principalmente cuando la lesión aparece en los ductos mamarios grandes, en situación subareolar. Pueden causar retracción del pezón. No sobrepasan los 3 cm de diámetro. Son de consistencia blanda y por ello a veces no son palpables. También se dan en varones. No se asocian a ningún riesgo significativo de padecer cáncer. A veces se detecta en la mamografía un conducto dilatado con una pequeña masa que incluso puede tener microcalcificaciones. Las recidivas son poco frecuentes después de la escisión completa. Microscópicamente se observa una proliferación de epitelio ductal, sobre una hilera de células mioepiteliales alrededor de un eje vascular. Puede haber zonas con metaplasia apocrina y/o fibrosis. Ocasionalmente se producen fenómenos de trombosis, hemorragia e infarto, así como metaplasia mucinosa, sebácea o escamosa. Las papilomatosis múltiples suelen asociarse a hiperplasia ductal atípica o carcinoma ductal in situ. PAAF (Figuras 51-55): con frecuencia esta lesión se estudia citológicamente por una extensión del material excretado por el pezón. Si la lesión es palpable, lo que ocurre pocas veces, o si es posible su abordaje con la aguja mediante punción guiada con ecografía, podemos obtener

material por PAAF. Encontraremos, al igual que en el estudio de la secreción, una sustancia de fondo sucia, frecuentemente hemorrágica, o de tipo proteináceo, con abundantes detritus celulares, muchos macrófagos espumosos, finas laminillas de células epiteliales o células que se disponen en forma tridimensional, morular o papilar. También estas agrupaciones pueden estar formadas por células apocrinas, con discreta anisocariosis y nucléolos patentes. A veces hay grupos con poca cohesión y células aisladas e incluso núcleos desnudos. Típicamente las células son columnares y tienen el núcleo excéntrico, localizado en un polo en el que el citoplasma es escaso y da a la célula un aspecto cónico o cúbico. Las células columnares altas se parecen a las endocervicales pero no tienen vacuolas ni cilios. Pocas veces hay anisocariosis y macronucléolos. Las características clínicas, como son la edad, localización y su forma de presentación, ayudan al diagnóstico. Los cambios degenerativos y la vacuolización del citoplasma en las células epiteliales son hechos que se producen con frecuencia. Ocasionalmente podemos encontrar células fusiformes del estroma y también células espumosas. En papilomas con proliferación epitelial, algunas células muestran atipia citológica (especialmente en casos de papilomas infartados o con metaplasia). Como señalábamos en la EFQ, debemos insistir en que en ocasiones puede ser muy difícil diferenciar una proliferación papilar intraductal (papiloma o papilomatosis) de un carcinoma papilar intraductal bien diferenciado, aunque este último no tiene células mioepiteliales. A causa de esta dificultad, ante la más mínima duda diagnóstica, debe aconsejarse la escisión de la lesión y el estudio histológico pertinente. Una lesión que debe considerarse en el diagnóstico diferencial es el fibroadenoma. A veces tienen rasgos citológicos superpuestos. Sin embargo, la presencia de abundantes macrófagos, de células abollonadas, la peculiar diátesis del papiloma y el polimorfismo celular, pueden apoyar al diagnóstico de papiloma.

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Adenoma del pezón/papilomatosis florida

Constituye una entidad infrecuente y singular porque puede confundirse con enfermedades neoplásicas malignas que asientan en el pezón, especialmente la enfermedad de Paget o el carcinoma ulcerado en esta localización. Se le ha denominado también «adenomatosis erosiva». Ocurre en pacientes en la quinta década, con secreción serosa o hemorrágica por el pezón. Son muy poco frecuentes en el varón. Suelen ser nódulos mayores de 2 cm y en general son únicos, pocas veces múltiples y raras veces bilaterales. Es un tumor benigno delimitado, con bordes especulados, con esclerosis del estroma, con tendencia a la recidiva local, y raramente asociado al carcinoma. Se trata de una proliferación de células epiteliales en el ducto lactífero. Microscópicamente es una mezcla compleja de patrones de crecimiento papilar, glandular y mioepitelial con caracteres de benignidad citológica similares a los descritos en la papilomatosis intraductal de la EFQ. Hay una doble población celular de células columnares y de células mioepiteliales con regularidad de tamaño en los núcleos, y ausencia de mitosis. La lesión se cura con escisión quirúrgica. PAAF (Figuras 56-60): el material citológico de estas lesiones puede ser obtenido tanto por raspado, cuando las lesiones son erosivas, como por secreción y por punción. En general, en las secreciones existe un fondo hemorrágico. Dado que la lesión está constituida predominantemente por dos tipos de células, las epiteliales y las mioepiteliales, la apariencia del frotis puede ser semejante a una hiperplasia epitelial. Con frecuencia existe también una proliferación papilar marcada. Los grupos papilares pueden verse con o sin eje conjuntivo. La diátesis es sucia y con restos celulares junto con células inflamatorias y macrófagos que pueden contener hemosiderina. Es frecuente que la celularidad sea abundante, con placas uniformes de células ductales, cúbicas o cilíndricas, sin atipias o como células aisladas. Hay núcleos bipolares desnudos y no es raro que se reconozcan las células mioepiteliales, por la

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presencia de pequeñas expansiones citoplásmicas triangulares en los extremos del núcleo. El núcleo de las células mioepiteliales es uniforme con patrón fino de la cromatina y mínimo nucléolo. A veces hay anisocariosis e hipercromasia. Dado que estas lesiones aparecen en mujeres con la misma edad de presentación que el carcinoma, el diagnóstico diferencial deberá hacerse, en primer lugar, con un carcinoma ductal bien diferenciado. La presencia de grupos de células mioepiteliales con buena cohesión puede servir de ayuda para un correcto diagnóstico. En general el carcinoma que afecta al pezón suele ser poco diferenciado y en consecuencia tiene anomalías mayores que las observadas en el adenoma del pezón. Por otra parte, la enfermedad de Paget consiste en una población de células pleomorfas con nucléolos de tamaño variable y con contenido de mucina. Con menos frecuencia hay que hacer diagnóstico diferencial con la EFQ, el fibroadenoma y el papiloma intraductal.

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Adenoma pleomorfo

También se denomina tumor mixto, al igual que su homónimo de la glándula salival, con el que comparte morfología. Suele presentarse como un nódulo firme, de poco tamaño (menos de 2 cm), cercano a la piel, que clínica y radiológicamente se parece a un fibroadenoma. En ocasiones puede confundirse con un carcinoma. PAAF: la celularidad puede ser muy abundante con dos tipos celulares diferentes que corresponden a células epiteliales y a mioepiteliales junto con fragmentos de estroma que tiene una apariencia especial condromixoide. Las células epiteliales suelen formar grupos con buena cohesión, a veces con prolongaciones digitiformes o apariencia estrellada. Debido a sus peculiares características el diagnóstico diferencial debe hacerse con el fibroadenoma por las placas celulares y el estroma, que en el caso del tumor mixto es condromixoide. De forma similar hay que diferenciarlo del tumor

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fillodes. Cuando el estroma es muy abundante en las extensiones puede recordar al componente estromal de un carcinoma metaplásico. En este caso las características benignas de las células epiteliales y la presencia de células mioepiteliales pueden favorecer el diagnóstico de tumor mixto.

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Tumores mioepiteliales

Tienen denominaciones variadas, como mioepitelioma y adenomioepitelioma, reflejo del amplio espectro de lesiones hiperplásicas y neoplásicas de las células mioepiteliales. Unas son benignas, otras borderline y otras malignas, con diversos tipos histológicos y grados de malignidad. Son lesiones infrecuentes, con agresividad local y tendencia a la recidiva. Se caracteriza por una proliferación mixta de células epiteliales y mioepiteliales. La proliferación casi nunca es exclusivamente mioepitelial sino de ambos componentes, epitelio y mioepitelio. De aquí que reciban los nombres de adenomioepiteliomas o carcinomas epimioepiteliales en el caso de que sean malignos. Existen algunos tipos puros de tumores mioepiteliales, que pueden llegar a adoptar la apariencia histológica de leiomiomas o incluso de sarcomas. Macroscópicamente, son nódulos bien delimitados sin hemorragias ni formaciones quísticas. Microscópicamente, se encuentran áreas sólidas de células fusiformes con espacios tapizados por epitelio. Pero se reconocen los subtipos fusocelular, tubular y lobulado. Para que un tumor de este grupo sea considerado maligno debe estudiarse la actividad mitótica en histología y mostrar un número de mitosis mayor de 1-4 mitosis por 10 campos de gran aumento, así como una marcada atipia citológica. PAAF (Figuras 61-64): los adenomioepiteliomas pueden mostrar frotis muy similares a los de las hiperplasias epiteliales, y especialmente a los de las adenosis esclerosantes con proliferación mioepitelial acusada. Los de baja malignidad pueden tener aspectos citológicos similares a los de las adenosis atípicas. Los aspirados muestran abun-

dante celularidad en grupos con buena cohesión y con células de aspecto uniforme. Las células epiteliales son redondas u ovales, con un patrón fino de la cromatina y están rodeadas en ocasiones por células mioepiteliales de citoplasma más claro. A veces forman estructuras algo tubulares con núcleos uniformes que contienen inclusiones intranucleares. Las células mioepiteliales tienen morfología variada y pueden ser fusiformes, epitelioides o plasmocitoides con citoplasma claro. Se presentan formando fragmentos, como células aisladas o como núcleos desnudos. Con MGG las células mioepiteliales tienen un citoplasma de color azul grisáceo y están dentro de una sustancia de aspecto mixoide o fibrilar, o diseminadas. El núcleo, redondo o fusiforme, suele estar en posición excéntrica. La cromatina es fina y regularmente distribuida. No se encuentran figuras de mitosis. Rara vez se observan células espumosas y/o apocrinas. La variante tubular puede mostrar en la PAAF estructuras pseudopapilares con las células dispuestas alrededor de formaciones capilares. Estos tumores muestran positividad para vimentina, actina, S-100 y citoqueratinas. El diagnóstico diferencial es amplio. La ausencia de células mioepiteliales apoya la posibilidad de carcinoma tubular. La ausencia de núcleos bipolares y la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas, apoyan el diagnóstico de carcinoma lobular. La diferenciación con neoplasias papilares puede ser difícil, aunque en el adenomioepitelioma no hay estructuras papilares puras, ni células espumosas o apocrinas, y están presentes los núcleos desnudos. En el CDI no hay doble población celular. En la mayor parte de los casos es muy difícil establecer el diagnóstico por citología y también precisar el grado de malignidad, si existe, porque muchos de los tumores mioepiteliales o adenomioepiteliales muestran apariencia histológica y citológica benigna. Por el contrario otros, de extraordinaria rareza, tienen un comportamiento muy agresivo y claros rasgos citológicos de malignidad (epitelioides o sarcomatoides). A veces puede plantear problemas diagnósticos con tumores bifásicos de la mama, como fibroadenoma

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y similares, y con tumores mesenquimales de células fusiformes.

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Tumor de células granulares

Es un tumor infrecuente de origen schwanniano. Entre el 6 y el 8% de los tumores granulares se presentan en la mama a cualquier edad y con una mayor incidencia en la cuarta década. Es más frecuente en mujeres que en varones. Son masas bien delimitadas, de menos de 2 cm, pero pueden retraer la piel. En la mamografía, la lesión puede tener un contorno estrellado irregular, e incluso mostrar lesiones satélites, lo que puede llevar a confusión con un carcinoma ductal infiltrante. Su comportamiento es benigno, por lo que la escisión local es el tratamiento de elección. La forma maligna es muy rara y puede requerir tratamiento adyuvante. Microscópicamente, está constituido por células de citoplasma granular, de límites citoplasmáticos mal definidos, a veces con abundante sustancia intersticial colágena. Los receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP) son negativos. La inmunorreactividad a S-100, positiva, es muy útil para el diagnóstico. PAAF (Figuras 65-66): la punción muestra moderada cantidad de células o abundantes grupos celulares y también células aisladas, de amplio citoplasma poligonal y granular con MGG. Los límites citoplasmáticos se ven mal definidos y los núcleos son redondos u ovales, uniformes y excéntricos, con cromatina dispersa. Los gránulos son PAS +. Se observa en la diátesis sustancia granular y frecuentes núcleos semejantes a los descritos, pero desprovistos de citoplasma.

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Otros tumores benignos

Además de los ya referidos, en el tejido mamario se describen otros tumores benignos que afectan a la epidermis y a sus anejos, así como a los tejidos blandos. El aspecto citológico de estos tumores es similar al observado en otras localizaciones extramamarias.

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I TUMORES MALIGNOS EPITELIALES DE LA MAMA El cáncer de mama es una enfermedad frecuente, seria y de gran importancia social en nuestro medio (Tabla 11). Su pronóstico depende de muchos factores tanto clínicos como morfológicos. Mediante la citología, en particular con la PAAF, podemos confirmar un diagnóstico de carcinoma sospechado clínica o radiológicamente; además, podemos proporcionar datos morfológicos y valorar marcadores pronósticos y genéticos que ayudan a seleccionar el mejor tratamiento y seguimiento a una determinada paciente.

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Factores de riesgo

Factores genéticos. Es sabido que las mujeres con antecedentes de cáncer de ovario, endometrio o colon tienen mayor riesgo para desarrollar un cáncer de mama. De la misma manera, el diagnóstico previo de un cáncer de mama, se asocia Tabla 11. mama.

Datos generales sobre el cáncer de

– La mama es la localización de carcinoma más habitual en la mujer – En países desarrollados una de cada 10 a 12 mujeres van a tener un cáncer de mama a lo largo de su vida – En España, el cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer y la primera causa de muerte por cáncer en la población femenina – La probabilidad actual de que una mujer española adquiera un cáncer de mama antes de cumplir los 75 años de edad se aproxima a un 5%, esto es, una de cada 20 mujeres desarrollará un cáncer de mama antes de esa edad – Mortalidad importante (a veces, mujeres jóvenes) e importante coste médico, económico y social – Es uno de los estudios citológicos e histopatológicos más habituales

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con un aumento del riesgo de un segundo cáncer primario en la mama contralateral. Un punto debatido es si una historia de enfermedades benignas en la mama predispone o no a un mayor riesgo de padecer cáncer de mama: la evidencia demuestra que sólo algunas enfermedades de la mama se asocian con un aumento del riesgo. Esto es particularmente evidente en mujeres con carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ, quienes se consideran como pacientes de alto riesgo para desarrollar cáncer de mama. Los antecedentes familiares de cáncer de mama (probablemente por mutaciones genéticas y causas ambientales) aumentan marcadamente el riesgo, y más todavía cuando hay más de un familiar de primer grado afectado, cuando el cáncer es bilateral y cuando ocurre a edad temprana (antes de los 40-45 años). En este último caso, probablemente existe una predisposición genética que se hereda de forma dominante. El cáncer de mama hereditario representa entre el 5 y el 10% de todos los tumores malignos de esta localización. Se han descrito dos genes relacionados con en cáncer de mama de tipo hereditario: BRCA1 (17q21) y BRCA2 (13q12.3). El riesgo acumulado estimado de desarrollar cáncer de mama con BRCA1 a los 70 años es de 87%, y para BRCA2 a la misma edad de 84%. Cuando se identifica a pacientes con cáncer de mama antes de los 40 años, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama u ovario, neoplasia multifocal o bilateral, o más de un tumor primario en la misma paciente, se aconseja un estudio genético. Además, estas pacientes, y sus familiares más próximos, deben ser controladas periódicamente con estudios clínicos, radiológicos y marcadores tumorales. Factores hormonales y endocrinos. La menarquia precoz (menos de 12 años) y la menopausia tardía (más de 50 años), así como la edad avanzada del primer embarazo a término (35 años o más) y la nuliparidad, son factores que influyen en la epidemiología del cáncer de mama. Está muy debatido el efecto de los anticonceptivos orales y no está demostrada una clara asociación con

la incidencia de cáncer de mama, aunque se ha observado que su uso prolongado, o antes del primer embarazo, y su administración tras un largo período de latencia son factores que se asocian con un aumento significativo del riesgo. Con el tratamiento estrogénico sustitutivo tampoco se ha visto un aumento de riesgo (como el observado en el cáncer de endometrio), aunque no se conocen datos si la exposición al tratamiento es muy prolongada. Factores nutricionales y antropométricos. La dieta rica en grasa parece que tiene una asociación significativa con el riesgo de padecer cáncer de mama, mientras que las frutas y las verduras parecen factores protectores. El sobrepeso tendría un efecto negativo, pero también lo tiene en la esperanza de vida y, además, se asocia con peor pronóstico en las pacientes con cáncer de mama. Las radiaciones ionizantes están relacionadas con el cáncer de mama pero dependen de la edad de exposición (infancia y adolescencia) y de las dosis. Hoy en día resultan de especial interés los estudios que se realizan sobre mujeres sometidas a implantes de prótesis y su posible relación con la aparición de cáncer de mama. Aunque hay muchos estudios que tratan de buscar factores en relación con el cáncer de mama, lo cierto es que la mayor parte de las mujeres que lo padecen, es decir, entre un 70 y un 80% de ellas, no presentan factores de riesgo que hayan sido identificados o relacionados.

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Criterios citológicos de malignidad

Caracteres macroscópicos del material aspirado. Generalmente, el material obtenido es abundante y pastoso, blanquecino o discretamente parduzco, a veces con algunos grumos, o moderadamente sanguinolento. Es más frecuente obtener material hemático en las lesiones malignas que en las benignas. Por contra, la obtención de escaso material o de un material líquido poco consistente puede ser signo de benignidad.

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Caracteres de malignidad del frotis. – Sustancia de fondo. En muchas lesiones malignas aparece lo que conocemos como diátesis tumoral: restos necróticos celulares, sangre y a veces macrófagos con hemosiderina intracitoplasmática. Por el contrario, en las lesiones benignas la sustancia de fondo es albuminoide, limpia, y en muchos casos, como consecuencia del paso por los alcoholes y el agua durante el proceso de tinción, se disuelve por su escasez en proteínas, con lo que se hace inaparente. – Contenido en células del frotis: la riqueza celular del frotis es un indicativo importante de malignidad. Existen excepciones en algunas lesiones benignas, como algunas hiperplasias epiteliales, fibroadenomas y otros adenomas, que pueden mostrar abundante celularidad. – Alteraciones de la adhesividad celular: en las lesiones malignas existe una tendencia a la disociación de las células. En general pueden verse grupos, pero también una alta proporción de células disociadas, aisladas, que suelen mostrar caracteres celulares de atipia, similares o más marcados que los que se observan en las células que forman los grupos. – Estructura de los grupos celulares: los grupos celulares son densos, tridimensionales, con límites celulares imprecisos (a veces dan la sensación de sincitios). Las células están irregularmente dispuestas y en muchos casos parece existir superposición de unas sobre otras. Los contornos de los grupos de células ductales benignas suelen ser lisos, mientras que en los procesos malignos son irregulares, festoneados y como desflecados. En ellos, los núcleos no están regularmente dispuestos, no se disponen equidistantes como en los grupos de células ductales benignas, donde dan la sensación de estar en un solo plano.

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– Presencia de otros tipos celulares: la presencia de células sanguíneas como hematíes, polinucleares, y en especial linfocitos y células plasmáticas, acompañando a las otras alteraciones descritas, pueden indicar la presencia de hipervascularización y de una reacción inflamatoria estromal a los tumores malignos. Caracteres de malignidad de las propias celulas (Tabla 12). – Variación en el tamaño celular (anisocitosis): esta valoración deberá hacerse siempre comparando las células sospechosas con otras normales que también suelen estar presentes en el extendido (hematíes: 7 µ.; linfocitos: 8-10 µ.; células ductales normales: 15-18 µ.). Hay que tener en cuenta que los tamaños celulares en los tumores muy bien diferenciados apenas se desvían de la normalidad. – Variación en el tamaño de los núcleos (anisocariosis) o aumento exagerado del tamaño nuclear: hay que tener presente los mismos criterios expuestos en el párrafo anterior. – Alteración de la relación núcleo-citoplasmática. una desproporción entre el tamaño

Tabla 12. Caracteres citológicos de malignidad en las propias células. – Variaciones en el tamaño celular – Variaciones en el tamaño de los núcleos – Alteraciones de la relación núcleocitoplasmática – Polimorfismo nuclear – Cambios en la estructura de la cromatina – Presencia de modificaciones en el número, tamaño y forma de los nucléolos – Alteraciones en la membrana nuclear – Incremento del número de mitosis – Presencia de mitosis atípicas

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sobre un incremento de la actividad proliferativa celular.

del núcleo y el del citoplasma en favor del núcleo, es indicativa de malignidad. En general es una característica de inmadurez y de indiferenciación celulares.

– Presencia de mitosis atípicas: la observación de mitosis anómalas, con un número muy elevado de cromosomas, o las figuras tri y/o tetrapolares, son un criterio de malignidad de extraordinario valor.

– Polimorfismo nuclear: las anomalías de la forma del núcleo, normalmente redondeado, es muy patente en los tumores de alto grado de malignidad y es menos llamativa en los mejor diferenciados. Hay que tener en cuenta que en algunas lesiones benignas puede haber polimorfismo nuclear, especialmente evidente en células histiocitarias e incluso en los fibroblastos. – Cambios en la estructura de la cromatina: la apariencia de la cromatina en las células malignas puede variar notablemente de unas a otras. En general, su aspecto está en relación con el grado de malignidad del tumor. En los tumores de alto grado, la cromatina aparece formada por grumos groseros, muy tingibles, mientras que en los de bajo grado puede ser finamente granular o uniforme y apenas se diferencia de la textura de las células ductales normales. – Modificaciones en el número, tamaño y forma de los nucléolos: las células ductales normales tienen muy pocos nucléolos aparentes o son pequeños y a veces no visibles. En general el aumento del número de los nucléolos, de su tamaño (macronucléolos) y las anomalías en su forma (irregularidad) son indicativas de cambio maligno. Conviene recordar que las células de la metaplasia apocrina presentan habitualmente nucléolos evidentes, pero regulares. También los histiocitos pueden mostrar nucléolos de gran tamaño. – Aumento de densidad e irregularidades de la membrana nuclear. – Incremento del número de mitosis (índice mitótico elevado): el hecho de que encontremos células en mitosis, por sí solo no indica malignidad. Sin embargo, su presencia y su frecuencia deberá alertarnos

– Importante: la presencia en los frotis de uno solo de estos criterios no es determinante para establecer un diagnóstico de malignidad. Tampoco la presencia de una sola célula claramente atípica nos va a permitir hacer un diagnóstico de proceso maligno. Sin embargo su existencia nos hará sospechar y valorar cuidadosamente el frotis completo, o repetir la toma si es posible. Estos criterios son de mayor valor cuando se observan en células neoplásicas aisladas más que en las agrupaciones celulares.

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Carcinoma ductal infiltrante (CDI)

Es la forma de carcinoma primario de mama más frecuente (70 a 80% de todos los cánceres de mama; Tabla 13). Se da en mujeres de edad media y avanzada, y aunque con menos frecuencia también en menores de 40 años. Es poco frecuente en el varón. Determina una lesión indurada, dolorosa, adherida al tejido peritumoral. Generalmente,

Tabla 13. Carcinoma de mama: frecuencia de los diferentes tipos histológicos. Carcinoma ductal infiltrante

73,5%

Carcinoma lobular infiltrante

8.09%

CDI + Lobular

6,9%

Mucinoso (coloide)

2,33%

Tubular

1,42%

Medular

1,2%

Papilar

0,45%

(Li et al. Br J Cancer 2005, 93: 1046-52) (Porcentajes calculados a partir de datos de frecuencia).

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en la mamografía da una imagen estrellada que advierte sobre su existencia. Histológicamente muestra una notable variedad de patrones de crecimiento en función de su proporción de epitelio tumoral y estroma de sostén.

Forma nódulos de células muy bien diferenciadas entremezclados con estroma abundante. Los carcinomas cribiformes mixtos se asocian con frecuencia a carcinoma tubular y a CDIS. Cerca del 70% de los casos son RE y PR positivos.

PAAF (Figuras 67-71): el material suele ser escaso en las formas en las que predomina el estroma, y abundante, a veces pastoso y denso, en las formas de mayor densidad celular y escaso estroma. Frecuentemente la punción es hemorrágica. El grado de celularidad casi siempre es mayor que en las lesiones benignas. La dificultad del diagnóstico citológico en la PAAF depende del grado de diferenciación del tumor. Los carcinomas diferenciados muestran agrupaciones celulares que recuerdan las estructuras ductales y células aisladas bien conservadas. Las células generalmente están dispuestas en grupos o placas un poco irregulares y raramente se ven células atípicas aisladas bien conservadas. En los CDI bien diferenciados se encuentran células en general pequeñas, con pocas atipias, con citoplasma más o menos abundante. Los núcleos son pequeños, redondos u ovales, con nucléolos poco patentes. Las formas poco o moderadamente diferenciadas de carcinoma presentan abundantes células en grupos o disociadas (depende del grado de diferenciación). En general los grupos celulares son pequeños, poco cohesivos y desorganizados. Predominan las células de tamaño mediano y suelen verse abundantes células malignas aisladas. En muchos casos se encuentran grupos tridimensionales y agrupaciones celulares sincitiales. Las atipias pueden ser muy marcadas (hipercromasia, cromatina en grumos gruesos, polimorfismo nuclear, presencia de nucléolos y superposición de los núcleos). La sustancia de fondo es sucia y de aspecto tumoral (material granular, necrótico). No se encuentran núcleos bipolares.

PAAF (Figuras 72-76): los grupos celulares se disponen en estructuras de tipo glandular tridimensional de tipo cribiforme o en laminillas que conservan la cohesión celular cuyas células se disponen dejando una zona central que pertenece a la luz central que se ve en la histología. Pueden verse células aisladas y no hay células mioepiteliales. Las células son de tamaño medio, de citoplasma amplio y con atipias poco pronunciadas, moderada hipercromasia y pleomorfismo. El citoplasma es abundante, anfófilo, homogéneo y sin gránulos. Los núcleos aparecen superpuestos en las laminillas celulares. Los núcleos son redondeados, con refuerzo de la membrana nuclear y con cromatina en grumos. Puede verse un pequeño nucléolo, y a veces varios. Con frecuencia se desprenden pequeños fragmentos de estroma que es denso y poco celular. Diátesis con restos celulares o necróticos.

Carcinoma cribiforme. Es poco frecuente (6%) y de buen pronóstico. Se presenta a cualquier edad. Es una variante bien diferenciada de CDI. Para que se considere un carcinoma cribiforme puro debe estar presente microscópicamente en más del 50% de la extensión del tumor.

En su diagnóstico diferencial hay que considerar la hiperplasia ductal atípica, el carcinoma tubular (por la formación de estructuras pseudotubulares), el carcinoma adenoide quístico (por su estructura cribiforme, pero del que se diferencia por la ausencia del material de membrana), del CDI con áreas de diferenciación tubular y del carcinoma cribiforme in situ (en el que no hay necrosis). Carcinoma micropapilar invasor. Es una variante poco frecuente de CDI (menos del 3%). Frecuentemente hay focos de este tipo entremezclados con un CDI, pero la forma pura es más rara. Suele manifestarse como una masa sólida y se caracteriza por la presencia de grupos pequeños de células que crecen dentro de espacios de estroma que muestran una dilatación anómala. Las células crecen en forma de pequeñas mórulas o micropapilas. La polaridad de las células es inversa a la que se observa habitualmente. Tiene

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una gran tendencia a la invasión de los ganglios linfáticos (más del 70%) y a las recidivas locales, incluyendo la afectación de la piel. En general los marcadores pronósticos son desfavorables. PAAF: en la citología se observan pequeños grupos tridimensionales de células que también pueden formar pequeños acinis o papilas sin eje conjuntivo fibrovascular y pocas células atípicas aisladas. Los núcleos son marcadamente hipercromáticos y con grandes nucléolos. Hay alteración importante de la relación núcleo-citoplasmática. Raras veces las células tienen aspecto apocrino. La diátesis es hemorrágica o es de aspecto mucinoso y en ocasiones pueden encontrarse cuerpos de psammoma. También pueden verse macrófagos cargados de hemosiderina. El diagnóstico diferencial hay que realizarlo fundamentalmente con todas las lesiones que presentan una morfología papilar como el papiloma, la papilomatosis y el carcinoma micropapilar in situ. La presencia de cuerpos de psammoma y de estructuras de células atípicas con disposición glandular requiere el diagnóstico diferencial con una metástasis de origen ovárico (ver la historia clínica). Cuando los grupos celulares tienen morfología apocrina puede plantear duda con el carcinoma apocrino, pero en este último la morfología es característica y no hay tendencia a formar agrupaciones celulares. La diátesis, rica en sustancia mucoide, puede confundir con un carcinoma mucinoso, pero en este último la disposición del moco rodeando los grupos celulares es bastante característica y las atipias en las células tumorales suelen ser muy poco pronunciadas. Para el diagnóstico diferencial con el fibroadenoma véase más adelante la «zona gris» en la PAAF de mama. Carcinoma rico en glucógeno. Es una variante poco frecuente del CDI (1% de los cánceres de mama). Clínica y radiológicamente es semejante a un CDI. El pronóstico de esta variante es peor que el del CDI. Tiene tendencia a la invasión de linfáticos regionales. La positividad a los receptores hormonales es semejante a la que presenta el CDI.

PAAF: en la citología lo más característico es que las células tumorales muestran un citoplasma de aspecto muy claro por su contenido en glucógeno intensamente PAS +. Los bordes de las células son irregulares y/o algo angulosos. El citoplasma es a veces granular y los núcleos son muy hipercromáticos y contienen un gran nucléolo atípico. El diagnóstico diferencial comprende al carcinoma rico en lípidos (Oil red O + pero PAS -), la metástasis de carcinoma de células claras de riñón (ver la historia clínica), el hidradenoma de células claras (por datos clínicos y mamográficos) y el adenomioepitelioma (que muestra doble población celular).

•

Carcinoma intraductal o ductal «in situ» (CDIS)

Se presenta en un 10 a 20% de las mamografías con anomalías y se origina en las unidades ductales terminales. PAAF: el cuadro citológico, siempre que se logre extraer material de la lesión, es similar al de un CDI y la morfología celular depende del grado de diferenciación del tumor. La sustancia de fondo suele mostrar diátesis tumoral. El patrón cribiforme tiene como característica la presencia de células en laminillas que suelen rodear a espacios redondeados vacíos. La forma micropapilar presenta fragmentos celulares como estructuras papilares aisladas con pequeños tallos avasculares que terminan formando pequeños bulbos. Por el contrario, en la forma de comedocarcinoma, la diátesis tiene material necrótico y células malignas con marcadas atipias. Ocasionalmente hay calcificaciones y algunos macrófagos. Por último, en el tipo hipersecretor quístico, las células son pleomorfas y con vacuolas citoplasmáticas y núcleos en tachuela. Hay también macrófagos, material amorfo semejante al coloide en la diátesis y restos celulares. La citología por PAAF con frecuencia no aporta datos sobre el carácter in situ. Por tanto,

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la diferenciación por citología entre carcinoma ductal in situ e invasor no es posible en la mayoría de los casos. Venegas et al. (1994), revisan 19 casos de carcinoma ductal in situ y encuentran que el diagnóstico citológico de malignidad pudo realizarse en un 53%, fue sospechoso en un 31% y no diagnóstico en un 16%. El carácter intraductal de la lesión fue sugerido prospectivamente en un 21% de los casos. El 19% de los casos no pudo ser diferenciado citológicamente de un carcinoma invasor. Estos autores señalan que la presencia de estos tres criterios en el frotis permiten sospechar la presencia de CDIS: 1) grupos cohesivos de células ductales atípicas asociados a la presencia de células malignas aisladas o con un fondo necrótico; 2) presencia de células ductales hiperplásicas asociadas a células malignas o a necrosis, y 3) verdaderos fragmentos de tejido formados por células epiteliales cohesivas atípicas con un patrón cribiforme.

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Carcinoma lobular invasor (CLI)/ carcinoma lobular in situ (CLIS)

La frecuencia de este tipo de carcinoma es variable (hasta el 15% en algunas series). La edad media de aparición es alrededor de los 50 años. En un 15 a 30% de casos es multicéntrico y hasta en el 15% de casos bilateral. Histológicamente, el patrón clásico de carcinoma lobular se caracteriza por el crecimiento de células pequeñas con muy escaso citoplasma, núcleo redondo u oval y característicamente con una vacuola intracitoplasmática. Las células se disponen formando cordoncillos, forma descrita como en «fila india». Ocasionalmente se observan células en «anillo de sello». Los RE son positivos en un alto porcentaje y los RP muestran positividad en menor proporción y con distribución variable. Están descritas mutaciones en el gen de la E-caderina en este tipo de tumor y no expresan inmunorreactividad a la misma en IHQ. Existen varios subtipos histológicos. El patrón sólido se caracteriza por la presencia de nidos celulares, separados por escaso estroma. Sus células son de hábito plasmocitoide con forma y tamaño bastante regulares. Su problema de diag-

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nóstico diferencial es el linfoma. La forma alveolar presenta nidos de un reducido número de células (20 o menos) aislados por escaso estroma. Se puede confundir con un CLIS. En el tipo túbulo-lobular las células se disponen formando pequeños túbulos, como si tuviera una proporción de carcinoma tubular. La forma de células en anillo de sello presenta células con vacuolas de límites bien definidos y material denso en su interior. En la forma histiocitoide o pleomorfa las células son irregulares, de hábito histiocitario. En el patrón mixto se aprecian dos o más subtipos de los vistos previamente. La variante túbulo-lobular tiene mejor pronóstico que el resto de variantes de carcinoma lobular, mientras que en el tipo pleomorfo parece ser mucho más agresiva. PAAF (Figuras 77-84): en el material de PAAF, la riqueza celular de los frotis es en general escasa y muestra marcada disociación con una población celular homogénea (a veces la obtención de células es difícil). Las células son de pequeño tamaño. El citoplasma es escaso o no se ve bien. En un cierto número de estos tumores puede verse una vacuola intracitoplasmática PAS + que desplaza ligeramente el núcleo y lo deforma. Las vacuolas citoplasmáticas se pueden encontrar también en los carcinomas ductales bien diferenciados, pero son mucho más característicos del CLI. En ocasiones se pueden ver grupos de células en hilera o en cordones, que semejan a las observadas en histología en «fila india». Por lo general, el grado de atipia es poco aparente. En general, los núcleos bipolares no se encuentran o son muy escasos. En el caso de existir núcleos desnudos o células mioepiteliales debe plantearse el diagnóstico diferencial con el fibroadenoma. Mediante citología no es posible distinguir un carcinoma in situ de un carcinoma infiltrante. El diagnóstico citológico es difícil.

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Carcinoma medular

El carcinoma medular constituye un 5 a 7% de los tumores de la mama. Predomina en mujeres jóvenes con edad media alrededor de los 50 años. En un pequeño porcentaje son bilaterales y/o multi-

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céntricos. Su pronóstico es relativamente bueno. Se presentan como una masa blanda, móvil y bien delimitada, que clínicamente semeja un quiste, un fibroadenoma o un ganglio linfático intramamario. Macroscópicamente tienen un aspecto lobulado o nodular con fibrosis periférica, lo que le da aspecto de estar encapsulado. Microscópicamente, es un carcinoma de límites bien definidos que no parece infiltrar las márgenes del tumor, y presenta característicamente un patrón de crecimiento en sincitio junto con un abundante o moderado infiltrado linfoplasmocitario. Está constituido por células poco diferenciadas, que muestran un marcado pleomorfismo y no se observan estructuras glandulares. El estroma es escaso. Se reconocen dos formas: típico y atípico. La mayor parte de los carcinomas medulares son negativos para RE y RP. PAAF (Figuras 85-88): el material que se extrae con la punción suele ser blanquecino, pastoso y abundante. La sustancia de fondo puede variar dependiendo del grado de necrosis aunque la diátesis tumoral suele ser llamativa. También es característica la abundante celularidad obtenida y el elevado grado de disociación de las células. Se observan pequeños agregados sincitiales y abundantísimas células atípicas aisladas, con escaso o nulo citoplasma y núcleos redondos y a veces polimorfos con macronucléolos. La cromatina es groseramente granular. Pueden existir células de tamaño medio a grande, a veces poligonales con citoplasma algo granular y mal definido, núcleo vesiculoso y uno o dos nucléolos patentes. En general, en la mayor parte de estos tumores existen abundantes linfocitos y células plasmáticas entremezcladas con las células tumorales. El diagnóstico diferencial más importante es con un CDI poco diferenciado pero sugiere el diagnóstico de carcinoma medular la presencia de abundantes linfocitos y células plasmáticas.

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Carcinoma tubular

Es una variante del CDI bien diferenciado y de bajo grado, compuesto por canalículos bien formados semejantes a túbulos y que se caracteriza

por tener buen pronóstico. Con frecuencia es un componente de un CDI. La incidencia es baja y no supera el 1 a 2% de los carcinomas de mama. Se presenta en mujeres de edad media y puede ser multicéntrico (cerca del 30%) y bilateral (12 a 38%). Estos tumores no son palpables en muchas ocasiones y en la mamografía muestran una imagen de límites mal definidos o espiculados que recuerdan a una cicatriz radial. Hay dos variantes reconocidas: – Carcinoma tubular puro (buen pronóstico). Para considerar que un carcinoma tubular es puro, se deben valorar en la histología varios parámetros: presencia de estructuras tubulares tapizadas por una sola hilera de células epiteliales con atipias nucleares mínimas y secreción luminal. No hay mitosis o son muy escasas. Ocasionalmente hay fibrosis del estroma. – Carcinoma tubular mixto (el pronóstico depende del tipo de carcinoma asociado). Lo más frecuente es que se asocie a otros tipos de carcinoma como el ductal, lobular, cribiforme, mucinoso, papilar, o CDIS de patrón sólido o comedocarcinoma. También puede asociarse a lesiones benignas y a hiperplasias epiteliales. PAAF (Figura 89-95): los frotis presentan celularidad escasa o moderada. Pueden encontrarse formaciones tubulares y glandulares o placas monomorfas, con escasa superposición nuclear, a veces anguladas o con proyecciones en forma de coma. Cuando se presentan las agrupaciones celulares en túbulos, éstos tienen aspecto compacto y puede verse una luz central en alguno de los extremos del túbulo. Las células muestran muy escasa atipia y son extraordinariamente uniformes, con núcleos redondos u ovoides. La cromatina es finamente granular y densa. Pueden verse de forma aislada inclusiones intranucleares y algunas vacuolas citoplasmáticas. Ocasionalmente hay células mioepiteliales y núcleos bipolares en la diátesis. Se observan también fragmentos de estroma denso de aspecto colagenizado. El diagnóstico

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citológico de estas lesiones es extraordinariamente difícil, y suele requerir confirmación biópsica en la mayor parte de los casos. Quizás la estructura cromatínica de los núcleos y la ausencia de células mioepiteliales, o cuando están presentes estas últimas su reducido número, son los dos criterios más importantes para su diagnóstico citológico. En el diagnóstico diferencial hay que incluir el fibroadenoma y el epitelio ductal benigno.

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Carcinoma coloide o mucinoso

Es poco frecuente (2%). Se da en mujeres de edad avanzada (más de 70 años). Típicamente muestra mejor pronóstico que el CDI y rara vez metastatiza, aunque puede haber recidivas locales. Se define como un carcinoma de mama que contiene grandes cantidades de mucina extracelular, suficiente para ser visible macroscópicamente y reconocible microscópicamente en la periferia y dentro de las células tumorales. Se describen histológicamente dos formas: pura y mixta. La forma pura es la que cumple los criterios de carcinoma coloide en más del 75% del tumor y en la forma mixta se combina con otros tipos de tumores y más frecuentemente con el CDI. Dependiendo de la proporción del tumor puede describirse también como CDI con diferenciación mucinosa o coloide. Las formas puras tienen mejor pronóstico que las mixtas; estas últimas dependen del otro componente del tumor. Habitualmente se presenta como una masa grande que crece lentamente, blanda y bien delimitada a la palpación. Este tumor expresa RE (5075%) y, en mucho menor porcentaje, RP. PAAF (Figuras 96-99): se obtiene un material de aspecto gelatinoso. La sustancia de fondo muestra grandes bandas o masas de moco muy metacromáticas con el MGG y PAS +, en las que están incluidas pequeños acúmulos de células bien conservadas de núcleo redondo y citoplasma amplio. Las células son regulares, con poca atipia y en muchos casos muestran bastante citoplasma, que tiende a ser eosinófilo. Existen también célu-

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las aisladas o en grupos redondeados, tridimensionales (mórulas) o alargados, bien delimitados, raramente con grandes vacuolas intracelulares refringentes (en anillo de sello), rodeadas de masas mucinosas (violeta con MGG y translúcidas con PAP). Con frecuencia se observan dentro del moco estructuras capilares claramente reconocibles. En el carcinoma coloide de tipo mixto hay menor cantidad de moco y se encuentran células con un mayor grado de atipia. En el diagnóstico diferencial hay que considerar al mucocele, carcinoma adenoide quístico y al fibroadenoma con cambios mixoides. El mucocele es la forma benigna de las lesiones coloides puesto que es una lesión que presenta un espectro continuo desde la benignidad hasta la malignidad. El mucocele tiene menos número de células y con menos atipias que el carcinoma coloide pero su diferenciación en casos límite o borderline es muy difícil. El carcinoma coloide tiene abundante moco extracelular mientras que el carcinoma adenoide quístico tiene glóbulos hialinos rodeados por células epiteliales que también pueden mostrar escasa atipia. Para el diagnóstico diferencial con el fibroadenoma véase más adelante La «zona gris»en la PAAF de mama.

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Carcinoma papilar

El carcinoma papilar es poco frecuente (1 a 2%). Se presenta en la séptima década. El pronóstico es bueno. Cuando tienen su origen en un ducto de gran calibre, presentan telorrea sanguinolenta. Microscópicamente, pueden tener un patrón de crecimiento sólido o quístico, o patrones más complejos de tipo cribiforme o trabecular. El estroma fibrovascular es poco aparente. Las células epiteliales se disponen de forma amontonada y muestran marcadas atipias junto con frecuentes mitosis. Hay presencia de escasas células mioepiteliales y ocasionalmente metaplasia apocrina. En histología, al igual que la interpretación de la citología, a veces es difícil diferenciar entre carcinoma papilar y papiloma. Los carcinomas papilares generalmente son positivos a RE y RP.

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La actina es positiva en células mioepiteliales, que se observan con más frecuencia en papilomas y son muy escasas en los carcinomas papilares. PAAF (Figuras 100-102): el frotis muestra sustancia de fondo hemática, con detritus y celularidad abundante. Existe descamación de estructuras papilares tridimensionales bien diferenciadas, generalmente con ejes conectivos rodeados de células neoplásicas columnares y células aisladas por lo general con ligeras atipias. Existen también núcleos desnudos atípicos. La identificación de ejes conjuntivos en las estructuras papilares, más características del papiloma, ayuda en el diagnóstico diferencial. Las células aisladas suelen ser cuboideas o cilíndricas, con núcleo desplazado a uno de los polos. Se encuentran también macrófagos con hemosiderina. Las neoplasias papilares forman parte de un capítulo de la citología en el que las limitaciones del diagnóstico son inherentes a la propia técnica de lectura e interpretación citológica por las muy marcadas dificultades en la diferenciación entre benignidad y malignidad (Tabla 14). Hay muchos estudios en la literatura que comparan diferentes aspectos citológicos para determinar un diagnóstico correcto. Los parámetros analizados incluyen

Tabla 14.

la celularidad de los frotis, características de las células epiteliales y su disociación, atipias y arquitectura de los fragmentos capilares, entre otros. Sin embargo los estudios no son concluyentes para diferenciar entre la benignidad y la malignidad en las lesiones papilares porque muchos hallazgos se superponen. Además, en algunos casos no se encuentran fragmentos de estroma papilar por lo que el diagnóstico de neoplasia papilar tiene una baja sensibilidad.

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Carcinoma de células en anillo de sello

Es poco frecuente en su forma pura (alrededor de un 3%). Mayor incidencia a partir de la quinta década. Su origen es controvertido porque algunos lo consideran variante del carcinoma mucinoso y otros del CLI. Habitualmente se observan formas no puras: áreas de carcinoma de células en anillo de sello, en CLI y en menor proporción en CDI. La presencia ocasional de células en anillo de sello no es un hecho excepcional en los CDI. El pronóstico de estos tumores con áreas con células en anillo de sello es peor que el del CDI sin ellas. Las recidivas y las metástasis son frecuentes. Incluso metastatizan a localizaciones

Neoplasias papilares. Benigno vs maligno. Benigno

Maligno

Celularidad

Variable

Suele ser más abundante

Grupos

Bordes redondeados

Bordes ramificados

Atipias nucleares

Poco pronunciadas

Muy pronunciadas, hipercromasia

Células aisladas

Pocas, núcleos bipolares

Sí, columnares

Atipias en células aisladas

Pocas

Moderadas

Eje conjuntivo vascular

Grueso

Fino

Macrófagos

Pocos

Con hemosiderina

Metaplasia apocrina

Sí

No

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poco habituales en el cáncer de mama, como son vejiga, tubo digestivo y serosas. En estadios avanzados tienden a infiltrar los ganglios linfáticos. Los criterios para el diagnóstico de la forma pura varían desde encontrar áreas de células en anillo de sello en un 20% hasta en el 90% del tumor. Las células crecen infiltrando el estroma como células aisladas o formando pequeños grupos o nidos. PAAF (Figuras 103-104): puede contener una celularidad rica o moderada de células que se disponen aisladas o en grupos de pocas células. Rara vez la celularidad es abundante. Las células son de tamaño pequeño con un núcleo que está comprimido por una vacuola de mucina y que se sitúa en forma excéntrica y en forma de semiluna debido a la compresión del citoplasma por la vacuola. Las vacuolas de mucina son PAS + y están típicamente rodeadas por un ribete de citoplasma. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con un carcinoma metastático de origen gastrointestinal, un CLI, un carcinoma secretor y un carcinoma rico en lípidos. Para diferenciarlo de un carcinoma metastático de origen gastrointestinal es imprescindible consultar datos de la historia clínica. En el CLI, hay una mezcla de células en anillo de sello con otras características de la forma lobular que se amoldan entre ellas e incluso forman patrón en «fila india». El carcinoma secretor está compuesto por láminas grandes y algo arborescentes de células de gran tamaño, que contienen vacuolas en el citoplasma y luces extracelulares. En la diátesis se suele observar abundante material necrótico y núcleos desnudos. En el carcinoma secretor puede haber entremezcladas células en anillo de sello, pero el aspecto de la diátesis y la vacuolización del citoplasma son hechos en contra del carcinoma de células en anillo de sello. En el carcinoma rico en lípidos las células contienen numerosas vacuolas en el citoplasma llenas de lípidos, que se demuestran con Oil red O, pero no contienen material de secreción PAS +.

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Carcinoma adenoide quístico

Su frecuencia es menor del 0,1%. Se presenta a cualquier edad con una media que se sitúa en la sexta década. El pronóstico es bueno. Son tumores de crecimiento lento que se presentan en la mamografía como masas lobuladas de contornos definidos. Es un tumor que se caracteriza por proliferación de glándulas, estroma y material de membrana basal que constituyen el componente cilindromatoso. Microscópicamente se pueden observar diferentes patrones: cribiforme, sólido, glandular, reticular y basaloide e incluso se puede apreciar diferenciación sebácea y/o adenoescamosa. PAAF (Figuras 105-108): la celularidad suele ser abundante. Frecuentemente las células se disponen en placas o grupos, o como amplias masas de células regulares, en general con poca atipia (depende del grado de diferenciación del tumor), que contienen huecos redondeados, lo que le confiere una apariencia cribiforme. En muchos grupos se ven formaciones esferoideas de sustancia mucoide rodeadas de células de núcleos hipercromáticos con citoplasma poco abundante. La sustancia mucoide se tiñe débilmente azul pálido con PAP, intensamente en color magenta brillante con MGG y es PAS +. En el diagnóstico diferencial hay que tener presente que este tumor es negativo para RE y RP, al contrario que el CDI de mama. En el diagnóstico diferencial hay que considerar al carcinoma de tipo cribiforme de mama (por la morfología), al CLI (por la celularidad), a la esferulosis colágena y al adenoma pleomorfo (por el material de membrana extracelular).

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Carcinoma secretor

También llamado carcinoma juvenil, aunque puede aparecer a cualquier edad y también en varones. Es más frecuente en el embarazo y durante la lactancia. El pronóstico es, en general, bueno. Se caracteriza por la presencia de gran cantidad de material secretor intra y extracelular.

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Es un tumor que contiene células de citoplasma pálido con abundante material PAS + diastasa resistente, dentro y fuera del citoplasma. Los núcleos tienen morfología monótona con pequeño nucléolo, mientras que el citoplasma es amplio, vacuolar con muchas vacuolas y gotas de material secretor. Microscópicamente pueden encontrarse diferentes patrones: papilar, microquístico o cribiforme. Muestra positividad para antígeno carcinoembrionario y proteína S-100. En general los receptores hormonales son negativos. PAAF (Figura 109): los hallazgos citológicos pueden orientar el diagnóstico. Se observa una celularidad relativamente abundante constituida por células aisladas o en pequeños grupos junto con fragmentos de estroma. Alrededor de un eje de estroma fibrovascular, las células se disponen formando estructuras pseudoglandulares o de aspecto globular. Las células son de aspecto monomorfo en cuanto a su tamaño y muestran una atipia mínima. Las células tienen abundante citoplasma anfófilo y un núcleo redondeado de pequeño tamaño. Pueden apreciarse vacuolas intracitoplasmáticas y material secretor en forma de glóbulos. Hay diátesis con material mucinoso y glóbulos de material secretado. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con la EFQ y proliferaciones papilares (por los grupos celulares) y con los cambios gestacionales (por la abundancia de citoplasma y las vacuolas en el mismo).

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Carcinoma hipersecretor quístico

Poco frecuente. Macroscópicamente se pueden apreciar quistes múltiples que contienen una sustancia de consistencia gelatinosa. El tamaño del tumor varía mucho, desde 1 hasta más de 10 cm. Microscópicamente los quistes contienen secreción homogénea eosinófila PAS + parecida al coloide que rechaza al epitelio de revestimiento. Si los quistes se rompen aparece un denso infiltrado inflamatorio reactivo de linfocitos e histiocitos. El epitelio situado periféricamente tiene aspecto micropapilar con núcleos atípicos. Las

células tienen el citoplasma típicamente claro PAS +, y de aspecto a veces espumoso, con un núcleo central o excéntrico y, en ocasiones, es visible el nucléolo. Pueden observarse diferentes patrones: sólido, cordonal o papilar. Puede confundirse con una hiperplasia hipersecretora quística, pero en este caso las células epiteliales se disponen en una sola hilera de células de aspecto monomorfo sin atipias nucleares.

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Carcinoma apocrino

El carcinoma apocrino en su forma pura es muy poco frecuente en la mama (0,4% a 1%). Se caracteriza por la presencia de células con abundante citoplasma eosinófilo semejante al de las células de la metaplasia apocrina. Una hipótesis de su origen es la de la transformación maligna a partir de una metaplasia apocrina. La edad de presentación más frecuente es en la sexta y séptima décadas. El patrón de crecimiento y el pronóstico no difieren mucho del CDI y lo único que lo caracteriza es la morfología de las células que presentan núcleos grandes, pleomorfos con gran nucléolo eosinófilo. El citoplasma también es eosinófilo granular, de aspecto homogéneo y a veces con vacuolas. Los gránulos citoplasmáticos son PAS +, diastasa resistente. Los estudios de receptores hormonales no son concluyentes en este tipo de tumor. PAAF (Figuras 110-113): la celularidad suele ser abundante. En la diátesis hay abundantes restos celulares, pequeños fragmentos de citoplasma y núcleos atípicos desnudos semejantes a los de las células bien conservadas. Algunas veces pueden verse células espumosas e incluso material necrótico. Se observan fragmentos sincitiales que están formados por células atípicas de gran tamaño y células aisladas o en pequeños grupos con núcleo redondo y excéntrico, y citoplasma eosinófilo o anfófilo densamente granular con gránulos finos (características apocrinas). Los núcleos, que suelen estar en posición excéntrica, pueden ser únicos, dobles e incluso se encuentran células multinucleadas. Los signos de malig-

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nidad son muy evidentes por la superposición nuclear, el marcado pleomorfismo, el elevado número de mitosis y una marcada alteración de la relación núcleo/citoplasma. Es característico el hallazgo de núcleos atípicos grandes con nucléolos muy patentes. En el diagnóstico diferencial hay que considerar a la metaplasia escamosa atípica, en la que las células pueden presentarse formando pseudosincitios, con citoplasma anfófilo y núcleos redondos u ovales con cromatina en grumos gruesos y grandes nucléolos, y las atipias pueden ser muy marcadas. El carcinoma escamoso suele ser menos complejo porque presenta con frecuencia signos de queratinización, sin granulaciones ni vacuolas citoplasmáticas. Además hay que tener en cuenta a la metaplasia apocrina atípica (en relación con hiperplasia ductal o la adenosis esclerosante con metaplasia apocrina; en ambos casos véase la «zona gris» en la PAAF de mama); el carcinoma apocrino de anejos cutáneos (requiere IHQ); el carcinoma ductal con diferenciación neuroendocrina (por las características del citoplasma); el tumor de células granulares (cuyos núcleos son pequeños y monomorfos); y tumores metastáticos, especialmente el melanoma (utilizando también la IHQ).

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Carcinoma con diferenciación neuroendocrina

Algunos carcinomas presentan diferenciación neuroendocrina y producen hormonas como ACTH, paratohormona, epinefrina o gonadotropina coriónica humana, que pueden detectarse por estudios bioquímicos o por IHQ. Clínicamente, no suele haber manifestación de síndrome carcinoide. Los tumores con diferenciación neuroendocrina son bilaterales con mucha frecuencia, y raros en el varón. En general, se diferencian poco de los CDI excepto por la presencia de argirofilia. La diferenciación neuroendocrina focal es poco frecuente y puede darse en CDI, carcinomas lobulillares, mucinosos, tubulares y papilares, y también está descrito en carcinomas ductales in situ.

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Microscópicamente muestran un estroma fibrovascular que se rodea de células dispuestas en diferentes patrones: nidos, túbulos, glándulas o patrón cribiforme. Muestran positividad para cromogranina, enolasa neuronal específica, etc. El pronóstico depende del estadio del tumor en el momento del diagnóstico. PAAF (Figuras 114-115): en los frotis se encuentra celularidad abundante de células pequeñas, dispersas y aisladas que tienen núcleos redondos u ovales y a veces excéntricos, de aspecto monomorfo y con un citoplasma en cantidad moderada que puede contener gránulos. El patrón de la cromatina es de distribución regular en grumos finos (cromatina en sal y pimienta). La diátesis es, en general, limpia. En ocasiones hay pequeños grupos de células que se disponen formando pseudoacinos. El diagnóstico diferencial incluye la metástasis de tumor carcinoide en la mama, en el que las características morfológicas son similares y es preciso conocer la historia clínica. El carcinoma lobular suele tener menor celularidad a la vez que hay mayor pleomorfismo. El núcleo suele ser más hipercromático y no hay distribución de la cromatina en sal y pimienta. No hay gránulos en el citoplasma y además pueden tener vacuolas con mucina, lo que no ocurre en el carcinoma con diferenciación neuroendocrina. Hay que recordar que en el carcinoma lobular las células pueden disponerse en «fila india». El linfoma no Hodgkin se caracteriza por una población monomorfa de células linfoides con escaso citoplasma. Al contrario que en el tumor carcinoide, en los linfomas los núcleos son hipercromáticos e irregulares y con el patrón de la cromatina en grumos gruesos.

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Carcinoma rico en lípidos

Es una variante muy poco frecuente de los carcinomas de mama que se caracteriza porque las células tumorales contienen abundantes lípidos neutros en el citoplasma. Se han descrito algunas variantes. Se presenta a todas las edades como

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una masa generalmente palpable de tamaño muy variable que varía desde un nódulo de 1 cm a masas de hasta 15 cm. Es frecuente la afectación linfática. PAAF: en los frotis se encuentra abundante celularidad. Las células tienen tendencia a disgregarse. Las células malignas muestran un citoplasma claro y vacuolado que puede contener una vacuola única que ocupa todo el citoplasma o vacuolas múltiples y de predominio perinuclear, lo que da un aspecto espumoso al citoplasma. El contenido de las vacuolas es material lipídico Oil Red O +. El núcleo es pequeño con refuerzo de la membrana nuclear, cromatina dispersa en grumos y pequeño nucléolo. Pueden verse indentaciones en la membrana nuclear y ocasionalmente inclusiones intranucleares. Por la morfología celular hay que considerar en el diagnóstico diferencial la metástasis de un carcinoma de células claras de riñón. Del CLI puede diferenciarse porque las luces intracitoplasmáticas de éste tienen límites bien definidos con mucina condensada en glóbulos. El carcinoma secretor y el carcinoma rico en glucógeno tienen una morfología bastante parecida pero diferente tipo de secreción. El carcinoma apocrino no tiene signos de secreción y en su lugar aparecen granulaciones citoplasmáticas eosinófilas.

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Carcinoma metaplásico

Es un grupo heterogéneo de tumores de mama caracterizados por la presencia de un CDI, y con menos frecuencia otras variantes morfológicas, con focos de diferenciación escamosa, fusiforme, ósea o condroide, benigos o malignos. En general, la metaplasia escamosa no influye en el pronóstico excepto cuando es fusocelular y extensa. La metaplasia heteróloga indica, generalmente, peor pronóstico. Diferenciación escamosa. La metaplasia escamosa en el carcinoma de mama es frecuente y generalmente focal. La mayoría de las metaplasias escamosas que observamos están en rela-

ción con CDI poco diferenciados. Hay un gran espectro en la diferenciación escamosa que comprende desde el hallazgo de un epitelio queratinizado maduro hasta un epitelio indiferenciado (fusocelular o pseudosarcomatoso). – El carcinoma adenoescamoso es un carcinoma con focos de diferenciación escamosa. Generalmente son tumores muy agresivos y de mal pronóstico. Microscópicamente se observa un CDI sin diferenciación concreta entremezclado con carcinoma escamoso generalmente bien diferenciado, y ocasionalmente con células de patrón fusiforme. Como consecuencia estos tumores en la PAAF pueden tener un solo tipo de células o mostrar dos patrones celulares diferentes. El diagnóstico diferencial principal es con el carcinosarcoma, que está compuesto por un carcinoma y un sarcoma. – El carcinoma escamoso puro tiene una frecuencia menor del 1%, puede aparecer a cualquier edad y se caracteriza porque únicamente se observan células escamosas. Para que sea considerado como un tumor primario no tiene que estar en relación con la epidermis suprayacente. El pronóstico es variable. Pueden tener afectación en ganglios axilares (en algo más del 10%). Al contrario que las otras variantes, este tumor no tiene componente de adenocarcinoma. Histológicamente podemos encontrar tres subtipos: queratinizante, acantolítico (con frecuencia mixto y característicamente muy vascularizado) y de células fusiformes. Clínicamente estas variantes no se diferencian en su presentación. PAAF (Figuras 116-122): la diferenciación escamosa se refleja en queratinización citoplasmática con células pavimentosas malignas de variable diferenciación e incluso queratinización y perlas córneas. La malignidad se acompaña de abundante celularidad, diátesis necrótica e inflamatoria y a veces degeneración de tipo quístico con necrosis y hemorragia. Cuando la metapla-

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sia escamosa es no queratinizante o la celularidad muy fusiforme es mucho más difícil de establecer el diagnóstico. Diferenciación sarcomatoide. En general, en estos casos las células adoptan una morfología fusiforme. Sin embargo la diferenciación puede ocurrir no sólo hacia fibrosarcoma, sino también hacia condrosarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma e incluso mostrar componentes sarcomatosos mixtos. Este tipo de cambio metaplásico se asocia habitualmente con una metaplasia epitelial escamosa clara, ya sea queratinizante o no y, en consecuencia, la punción puede obtener ambos componentes, el epitelial y el sarcomatoso. En el caso de que existan solamente células fusiformes conectivas es muy difícil establecer la diferenciación con otros sarcomas mamarios. Debido a las grandes variaciones en la diferenciación en estos tumores, los hallazgos citológicos son muy variables dependiendo del tipo histológico. Carcinoma metaplásico con células gigantes. Es un carcinoma con células gigantes tipo osteoclasto. Existen pocos casos descritos en la literatura y su presentación es rara aunque puede aparecer a cualquier edad. Los hallazgos radiológicos son en general poco concluyentes y definitorios. La histología muestra un CDI generalmente poco diferenciado, con células gigantes de tipo osteoclástico. Más infrecuente todavía es la aparición de esta metaplasia en otros tumores tales como carcinomas de tipo tubular, lobular, papilar y mucinoso. En estos tumores se observan las células gigantes en localización periférica en el tumor o en las luces glandulares. Parece que las células gigantes son de naturaleza histiocitaria. Muestran poca positividad para RE y marcada positividad para receptores RP. Por la presencia de las células gigantes debe establecerse el diagnóstico diferencial con otros carcinomas con células gigantes malignas o con células muy indiferenciadas y con carcinomas metaplásicos con diferenciación ósea y/o cartilaginosa. PAAF (Figuras 123-124): la celularidad puede ser muy abundante sobre una diátesis hemorrá-

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gica y con material necrótico. Las células son marcadamente atípicas y polimorfas. Puede observarse la presencia de diferentes formas celulares: unas de tipo epitelial y otras de aspecto sarcomatoide o fusocelular. Los núcleos muestran marcada anisocariosis, refuerzo de la membrana nuclear, lobulación y a veces bi y multinucleación. Hay marcados nucléolos atípicos. Son frecuentes las mitosis y las mitosis atípicas.

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Carcinoma postratamiento oncológico

La PAAF juega un papel muy importante en la evaluación de las lesiones postratamiento oncológico por sus implicaciones clínicas, terapeúticas y pronósticas. Se precisa conocer los antecedentes de tratamiento oncológico (radioterapia y/o quimioterapia) cuando se interpreta la citología de nódulos residuales o de nódulos de nueva aparición. La localización del nódulo es importante, sobre todo si está junto a la cicatriz de la cirugía, porque puede ser manifestación de una reacción residual granulomatosa. PAAF (Figuras 125-128): característicamente los hallazgos citológicos postradioterapia son superponibles a los de la necrosis grasa. La radiación produce una fibrosis que deja poco componente epitelial y escasas células estromales reactivas que pueden mostrar atipia. Hay poca celularidad con histiocitos reactivos y células gigantes que pueden conducir erróneamente a un sobrediagnóstico. El epitelio puede mostrar macrocitosis con núcleo hipercromático y nucleólo llamativo. El citoplasma es pálido, eosinófilo y a veces vacuolizado. Después de tratamiento quimioterápico es frecuente observar una citología propia de una reacción granulomatosa con predominio de histiocitos. El diagnóstico diferencial principal que se plantea es con granulomas en el lugar de sutura, que suelen contener en su zona medial material de cuerpo extraño refráctil junto con leucocitos, his-

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tiocitos, células gigantes multinucleadas, fibroblastos que pueden ser muy reactivos, estructuras capilares y fragmentos de estroma. La malignidad supone la presencia de abundante material celular con marcada pérdida de la cohesión de los grupos celulares, que son generalmente pequeños. Los núcleos con cromatina de distribución irregular y marcada anisocariosis suelen tener irregularidades en el contorno de la membrana nuclear y gran nucléolo atípico. Podemos decir que en general las atipias son muy pronunciadas. Cuando la recidiva es con un patrón de células fusiformes atípicas, el diagnóstico diferencial se plantea con tumores de células fusiformes, así como tumores con metaplasia escamosa, sarcomas, tumor fillodes, etc.

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Carcinoma inflamatorio

Es una forma de presentación del carcinoma poco frecuente que según las series tiene una frecuencia de 1 a más de 5%. Se caracteriza por la infiltración de los linfáticos de la dermis por células tumorales. Clínicamente se observa una piel enrojecida, eritematosa, caliente y edematosa. A veces se palpa una masa tumoral bajo la piel. PAAF (Figuras 129-130): se obtienen escasas células tumorales, debido fundamentalmente al edema. A veces el material es insuficiente a pesar de tener una clínica muy llamativa. Cuando hay material de fondo, el aspecto de la diátesis es tumoral. No hay apenas infiltrado de tipo inflamatorio. Cuando se obtienen células atípicas, aparecen aisladas o en pequeños grupos con núcleos con marcada anisocariosis y citoplasma de aspecto claro porque contiene pequeñas vacuolas. Suele haber grandes nucléolos. En el diagnóstico diferencial hay que considerar una mastitis aguda, de la que se diferencia por la clínica y porque hay un componente inflamatorio muy acusado. De los cambios gestacionales o de la lactancia se diferencia por las vacuolas citoplasmáticas.

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Enfermedad de Paget

Es la afectación de la piel de la areola mamaria por infiltración de células tumorales aisladas en el espesor de la epidermis. Puede no existir un carcinoma detectable clínicamente. La piel aparece erosionada y ulcerada. Impronta (Figuras 131-132): en la impronta de la zona erosiva, el frotis suele ser muy inflamatorio, con abundantes restos celulares epidérmicos y con presencia de las llamadas células de Paget: células aisladas o en grupos, de gran talla, que presentan un citoplasma claro y amplio, bien delimitado, con grandes vacuolas que desplazan excéntricamente un núcleo voluminoso e hipercromático, redondo o polimorfo y con un nucléolo muy patente. Las células pueden formar pequeños grupos y en algunos casos se aprecia el fenómeno de englobamiento de una célula por otra. Dado que en muchos casos existe una invasión de la piel del pezón por un carcinoma intraductal o infiltrante subyacente, la punción de la base del pezón puede presentar células malignas con atipias marcadas. Mediante la PAAF es posible en algunos casos determinar si existe tumor debajo de la lesión eccematosa del pezón. El diagnóstico diferencial debe hacerse con el melanoma y con una enfermedad de Bowen.

I TUMORES MALIGNOS NO EPITELIALES DE LA MAMA

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Tumor fillodes maligno (cistosarcoma fillodes)

PAAF (Figuras 133-138): tanto las formas benignas como las malignas se caracterizan por la aparición de fragmentos de estroma en los frotis, que son mucho más celulares que en el fibroadenoma. Las formas malignas de tumor fillodes muestran células estromales atípicas, aisladas o en grupos, con núcleos grandes, hipercromáticos y macronucléolos. El componente epitelial suele ser similar al del fillodes benigno y está forma-

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do por laminillas o placas amplias de células ductales sin atipias. Cuando se produce cambio metaplásico del componente conectivo, éste suele ser hacia hueso (Figura 139), pero también cartílago, tejido adiposo, músculo liso o estriado, y puede aparecer un cuadro citológico casi indistinguible del de un carcinoma metaplásico con predominio del componente seudosarcomatoso. La metaplasia lipoblástica (hacia liposarcoma) es frecuente en estos tumores (Figura 140), así como a condrosarcoma (Figura 141) y osteosarcoma (Figura 142). (Véase también descripción de carcinomas metaplásicos).

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Sarcomas de la mama

La morfología celular depende del tipo histológico, aunque en general se observa marcado pleomorfismo, lobulación nuclear y grandes atipias y mitosis. En general se encuentran células malignas fusiformes, disociadas, que no forman las habituales estructuras epiteliales. El tipo más frecuente es el fibrosarcoma o sarcoma del estroma, con grandes células malignas en fibra o pleomórficas. Más raros son el angiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma (Figuras 143-145), condrosarcoma y osteosarcoma. De todos ellos, el angiosarcoma mamario (Figura 146) ofrece aspectos citológicos característicos que incluyen la presencia de ovillos papilares endoteliales, estructuras microacinares y presencia de células fusiformes o poligonales, que sugieren estructuras vasoformativas, positivas para factor VIII y vimentina.

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Tumores hematológicos y linfomas

Los linfomas en la mama tanto primarios como secundarios son muy poco frecuentes y pueden presentarse a cualquier edad. La mayor parte de las pacientes tienen una historia previa conocida de linfoma no-Hodgkin o, menos frecuentemente, Hodgkin. Los nódulos suelen ser solitarios aunque a veces son múltiples y bilaterales. Su presentación clínica es superponible a la del car-

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cinoma y radiológicamente los nódulos suelen ser lesiones bien delimitadas, al contrario que los carcinomas de mama habituales, sin calcificaciones ni retracción de la piel. Cuando los tumores son primarios, menos del 5% de todos los tumores malignos de mama, lo más frecuente es que correspondan a linfomas B de células grandes, que pueden tener crecimiento difuso y afectación en los ganglios axilares regionales. Ante la sospecha de un linfoma, es necesario un amplio estudio de IHQ para establecer con certeza y exactitud el diagnóstico definitivo. PAAF (Figuras 147-149): el patrón citológico de los linfomas B de células grandes es bastante característico y recuerda a lo que se observa en la PAAF de ganglio linfático en estos linfomas. Las células se encuentran dispersas sobre una diátesis marcadamente hemorrágica. En el fondo de las tomas parte de los restos celulares corresponden a cuerpos linfoglandulares. La celularidad suele ser muy abundante. Los linfocitos atípicos pueden presentarse en acúmulos pero no tienen cohesión celular. Hay gran tendencia a la necrosis individual de las células y a artefactos de aplastamiento que producen bandas de material nuclear desestructurado. Las células son redondeadas con muy escaso citoplasma. Los núcleos son redondeados y tienen los límites nucleares irregulares con indentaciones; la cromatina aparece en grumos gruesos y de distribución anómala; los nucléolos son grandes. Ocasionalmente podemos observar algunos grupos de células epiteliales benignas y figuras de mitosis, así como fragmentos de estroma. También se ha descrito la infiltración de la mama por plasmocitoma, en cuyo caso se observan células plasmáticas atípicas con marcado pleomorfismo y células plasmáticas atípicas multinucleadas entre ocasionales figuras de mitosis. Cuando la infiltración es por linfoma de Hodgkin, también se observa una importante celularidad en el material de PAAF junto con una población celular polimorfa de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. La presencia de células de RedStemberg es definitiva para el correcto diagnóstico.

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En el diagnóstico diferencial de los procesos linfoproliferativos se encuentran el carcinoma lobular, invasor o in situ, los carcinomas con diferenciación neuroendocrina y el carcinoma medular. También hay que pensar en ganglios intramamarios con hiperplasia reactiva y en la mastitis crónica. I TUMORES METASTÁSICOS EN LA MAMA Los tumores malignos que metastatizan en la mama son poco frecuentes en la mujer, representan el 0,42% de todos los tumores de la mama. La relación entre tumores primarios y metastásicos es de 25:1. Puede ser la primera manifestación clínica del tumor y, por tanto, conducir a error de interpretación por ser considerado tumor primario. La presencia de patrones citomorfológicos inusuales debe alertar al citopatólogo de que pueda tratarse de una neoplasia metastásica incluso cuando no es sospechada clínicamente. Es necesario, y de manera muy especial en estos casos, el conocimiento detalladado de la historia clínica, una correlación de los datos minuciosa y el empleo de la IHQ, porque todo el conjunto ayuda a realizar un diagnóstico correcto para evitar cirugía innecesaria y para establecer un protocolo adecuado. Las metástasis más frecuentes proceden de adenocarcinoma de colon, carcinoma de vejiga urinaria, melanoma, linfoma y carcinoma de próstata en el varón. En los tumores secundarios con historia previa conocida es conveniente comparar la morfología celular con la de muestras citológicas o histológicas anteriores para establecer una evidente correlación (Figura 150). I APLICACIONES DE LA CITOLOGÍA EN LA VALORACIÓN DE LAS LESIONES MALIGNAS DE LA MAMA

•

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Determinación del grado nuclear y del tipo histológico

En buena parte de estos tumores existe correlación entre pronóstico y el grado histológico.

Existen varios sistemas de gradación, unos basados en aspectos arquitecturales indicativos de diferenciación, como puede ser la tendencia o no a formar estructuras glandulares o tubulares y otros que se basan en el grado de atipia de los núcleos. Los cambios arquitecturales deberán evaluarse sobre el material biópsico, en los cortes histológicos. Sin embargo el grado nuclear puede estimarse en material procedente de PAAF. La estimación puede realizarse cualitativamente, semicuantitativamente o también cuantitativamente mediante análisis morfométrico. Además, la citología en el estudio de las metástasis axilares para la estadificaciòn de los tumores de mama puede ser de gran valor. Es muy importante precisar cuál es la extensión real del carcinoma mamario, a fin de poder establecer un pronóstico y un tratamiento adecuados. La PAAF de adenopatías palpables en axila nos puede informar de si se trata de procesos linfoides reactivos o de una metástasis del tumor mamario.

•

Determinación de RE y RP

Actualmente es preceptivo en el carcinoma de mama, antes o después de la intervención quirúrgica, verificar si existen o no RE y RP positivos en las células neoplásicas. Esto puede efectuarse mediante una determinación por radioinmunoanálisis en el tejido tumoral fresco, mantenido a muy bajas temperaturas. Sin embargo, últimamente es más simple efectuarlo mediante IHQ sobre el material citohistológico obtenido, normalmente la biopsia, pero también por PAAF, impronta o raspado de la pieza. Se puede hacer una estimación semicuantitativa de las células positivas.

•

Estudio del ciclo celular. Contenido de ADN e índices de proliferación

La determinación del contenido en ADN de las células de un tumor se ha difundido considerablemente ya que en los últimos tiempos han aparecido numerosas publicaciones que establecen una correlación entre las aneuploidías de una

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población celular y la evolución del tumor. Este tipo de estudios es hoy una determinación de escasa complejidad, gracias a la técnica de la citometría de flujo y estática, que puede realizarse tanto en material de PAAF como con tejido fresco. Existen también otros marcadores e índices de proliferación tumoral que pueden ser determinados mediante IHQ realizada sobre frotis citológicos.

•

Amplificación de oncogenes

También es posible sobre material citológico realizar una técnica de amplificación de varios oncogenes en adenocarcinomas de mama. Algunos de ellos tienen relación con el pronóstico del tumor. Con técnicas de PCR se están estudiando especialmente los oncogenes erb-B2, también llamado neu o Her-2, y el int-2/FGF-3, que se asocian a tumores con peor pronóstico. La activación y amplificación del oncogen ras en los fibroblastos, parece tener relación con la adquisición de capacidad metastatizante por parte del tumor. Resumen: la importancia de proporcionar una información útil a partir de la citología, obliga al citopatólogo a incluir estudios como son la IHQ (para RE y RP en las células tumorales), ploidía (citometría de flujo), expresión de oncogenes (cerbB-2, EGFR, MYC, etc.), genes supresores (p53, Rb), moléculas implicadas en los mecanismos de apoptosis (Bcl-2), índices de proliferación (Ki-67) y un largo etcétera en el material de PAAF.

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punción suelen presentarse en carcinomas muy diferenciados con ligeras alteraciones nucleares y en procesos benignos con evidente hiperplasia epitelial. Diferentes estudios le dan a la «zona gris» una incidencia de entre el 6,9 y el 20% de las PAAF. Recientemente se han tratado de analizar las causas de dificultad de diagnóstico en estos casos y de establecer pautas para disminuir la incidencia de esta «zona gris». Al-Kaisi (1994) divide las causas de los diagnósticos equívocos en tres categorías: 1) técnicas (4,5%), en las cuales los preparados eran escasamente celulares, hemorrágicos o con artefacto de desecación; 2) inexperiencia (2,4%), y 3) superposición de alteraciones citológicas benignas y malignas en la misma citología debidas al tipo de lesión, que justifica la realización de una biopsia confirmadora (2%). Los fibroadenomas constituyeron la causa aislada más importante de diagnósticos equívocos (17 casos). Otras lesiones de este tipo fueron el carcinoma papilar intraquístico, el papiloma intraductal solitario, las neoplasias papilares en general, la EFQ con hiperplasia atípica o no, el carcinoma apocrino de bajo grado y la hiperplasia atípica intraductal. Por todo ello, en algunos casos de cuadros citológicos anormales y no clasificables, no podemos hacer otra cosa que establecer grados de atipia celular (leve, moderada y grave; Tabla 15). Incluso deberemos informar la citología de manera descriptiva y sin diagnóstico de certeza, aconsejando estudio histológico. Revisamos a continuación los problemas más frecuentes.

I LA «ZONA GRIS» EN LA PAAF DE MAMA

•

En la evaluación de la PAAF de mama existe la llamada «zona gris», que comprende una serie de hallazgos citológicos, que son muchas veces equívocos y que no permiten un diagnóstico definitivo. Como consecuencia de la dificultad de interpretación de estas citologías se corre el riesgo de hacer un sobrediagnóstico o un infradiagnóstico. Las dificultades diagnósticas en el material por

En el fibroadenoma típico se encuentra una celularidad moderada que presenta grupos de células epiteliales con buena cohesión en forma de ramificaciones y proyecciones celulares. Son frecuentes los núcleos desnudos, fragmentos de estroma y escasas células espumosas y apocrinas. Cuando observamos «atipias» es debido a un cambio en la morfología por pérdida de la cohe-

Fibroadenoma con atipias

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Tabla 15.

Frecuencia de lesiones benignas en frotis identificados como sospechosos (según autores). Autores

Sospecha (Nº de casos)

Biopsia benigna (Nº de casos)

Mulford et al. (1994)

86

10 (11,6%)

Al-Kaisi (1994)

95

27 (28,5%)

Wang et al. (1996)

41

3 (7%)

Deb RA et al. (2001)

555

378 (68%)

Özakara et al. (2002)

35

7 (20%)

162

27 (17%)

Lim JC et al. (2004)

64

14 (37%)

Bak M et al. (2005)

85

27 (56%)

Kanhoush et al. (2004)

sión celular y/o por la observación de pequeñas formaciones papilares en las que las células muestran atipias nucleares moderadas, pero generalmente no hay necrosis.

cos pueden estar en relación con la respuesta a la estimulación hormonal y producción de una actividad secretora focal, como respuesta a la inflamación, debida a cambios metaplásicos, o lo que es más posible, de tipo multifactorial.

En términos generales, en el fibroadenoma con atipia podemos considerar los siguientes diagnósticos diferenciales (Tabla 16):

– Citología semejante a la de la EFQ mamaria con hiperplasia. El fibroadenoma junto con hiperplasia presenta menor celularidad, pocos núcleos desnudos y ausencia de estroma. Son lesiones superpuestas y se presentan clínicamente como nódulos palpables.

– Atipia en fibroadenoma. Las atipias en el fibroadenoma se manifiestan con núcleos y nucléolos aumentados y citoplasma basófilo. Los posibles mecanismos patogenéti-

– Sospecha de carcinoma. Cuando se sospecha carcinoma hay grupos de pocas células con escasa cohesión y escasos núcleos desnudos. En estos casos, con frecuencia, los problemas son debidos a poca celularidad o a defecto de técnica.

Tabla 16. Diagnóstico diferencial del fibroadenoma con atipias. – Atipia en fibroadenoma – Citología semejante a la de la EFQ con hiperplasia – Sospecha de carcinoma – Papiloma y carcinoma papilar – Papilomatosis en la EFQ (no hay estroma) – Tumor fillodes – Adenoma (estroma acelular) – CDI de bajo grado – Carcinoma tubular – Carcinoma mucinoso

•

Neoplasias papilares

Por definición, el patrón citológico es el de células con disposición tridimensional sin marcadas atipias ni mitosis. El diagnóstico de «neoplasia papilar» es descriptivo, no implica benignidad ni malignidad, aunque debe ser interpretado como de sospecha de malignidad. En el papiloma hay en general menos células que en el carcinoma papi-

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lar, con escasas células aisladas, algunas células mioepiteliales, apocrinas, espumosas y macrófagos con hemosiderina. En el carcinoma papilar, por el contrario, la diátesis es hemorrágica; hay marcada celularidad, que corresponde a fragmentos papilares y existen numerosas células cuboidales aisladas; pero la atipia puede ser poco pronunciada, los macrófagos y los núcleos bipolares están presentes, y no existen células apocrinas. Además, el diagnóstico diferencial incluye: – EFQ con hiperplasia y papilomatosis. La diátesis es hemorrágica, hay poca celularidad que está constituida por fragmentos papilares. La atipia es escasa. Hay además células espumosas, apocrinas y núcleos bipolares. – Fibroadenoma. Las células epiteliales pueden tener también disposición semejante a papilas. No hay células columnares. – Carcinoma ductal. Puede existir un componente micropapilar. La citología depende del lugar de la punción. En estos casos hay que valorar los criterios de malignidad.

•

Hiperplasia ductal

Debemos plantearnos el hecho de si es o no práctico hacer la diferenciación entre hiperplasia atípica y carcinoma ductal in situ (CDIS) en citología. Ambas lesiones forman parte de un espectro continuo. Aunque el diagnóstico es subjetivo, lo importante es diferenciar, basándose en hechos citológicos, entre hiperplasia sin atipia y carcinoma. Hay que tener presente que carecemos de los criterios arquitecturales. Algunos procesos hiperplásicos benignos del epitelio de la mama cursan con grados de atipia citológica muy variables. Hay tumores tan diferenciados que son muy difíciles de distinguir de procesos hiperplásicos benignos. El porcentaje de carcinomas en hiperplasia atípica en relación al conjunto de pacientes con cáncer varía del 3,7% al 22,2% según autores. La aparición de carcinoma tras el seguimiento de lesiones de hiperplasia atípica compro-

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badas en biopsia es del 5,1% al 12,9% según series. De forma general, los criterios valorados por la mayoría de autores están basados en la disposición de las células, pleomorfismo, anisocariosis, presencia o no de células mioepiteliales, patrón de la cromatina y presencia de nucléolos (M Gangopadhyay et al., 1997). Las variantes o grados de proliferación (Tabla 17) proporcionan diferentes frotis en el material de PAAF: – Formas no proliferativas. Se encuentra poca celularidad, con fragmentos de estroma y/o tejido adiposo. Las células están en monocapa. Pueden existir células espumosas y mioepiteliales. – Lesiones proliferativas sin atipia. Hay moderada celularidad en grupos, a veces tridimensionales, con ligera pérdida de la cohesión, moderada superposición nuclear, pérdida focal de la polaridad y pequeñas luces. Hay ligero aumento de tamaño del núcleo y pequeños nucléolos. Pueden verse células apocrinas, histiocitos, algunas calcificaciones y ocasionales células mioepiteliales. – Lesiones con atipia. Algunos autores basan su reconocimiento en criterios nucleares como anisocariosis pronunciada, irregularidad de la membrana nuclear, cromatina en grumos, macronucléolos eosinófilos y disminución de las células mioepiteliales. Puede observarse amoldamiento celular con superposición de núcleos (M Gangopadhyay et al., 1997). Utilizando exclusivamente criterios citológicos, resulta prácticamente imposible diferenciarlo de CDIS. Tabla 17. Grados de proliferación de la hiperplasia ductal. – Formas no proliferativas – Lesiones proliferativas sin atipias – Lesiones con atipias – CDIS

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– Carcinoma ductal in situ. La forma no «comedo» es la más parecida a la hiperplasia atípica y muestra celularidad variable, con células bastante monomorfas de tamaño pequeño o medio, que se presentan en láminas o con patrón cribiforme o papilar. Las células mioepiteliales suelen estar ausentes. En la forma «comedo» los aspirados muestran una diátesis con necrosis y abundante celularidad con células atípicas pleomorfas y necrosis celular individual. Ausencia de céTabla 18.

lulas mioepiteliales y ocasionales mitosis. La Tabla 18 recoge unos criterios de diferenciación entre la hiperplasia y el CDIS, y la Tabla 19 una relación de criterios que, mediante un sistema de puntuación, pueden orientarnos al diagnóstico correcto. En esta última, S Masood et al. proporcionan una tabla de valores para identificar una lesión como «no proliferativa» (6 a 10 puntos), «proliferativa sin atipia» (11 a 14 puntos) o «proliferativa con atipia» (19 a 24 puntos).

Criterios para el diagnóstico diferencial entre la hiperplasia y el CDIS. Criterios

Hiperplasia

CDIS

Celularidad

++ o +++

+ o ++

Atipia

Mínima

Moderada-marcada

Nucléolo

No o mínimo

Presente

Células aisladas

No o pocas

Moderado

Hendiduras

Sí

Raras

Luces rígidas

Raras

Sí

Remolinos

Sí

Raros

Células mioepiteliales

En grupos

Raras

Diátesis

Limpia

Necrosis

Dawson AE et al, 1995.

Tabla 19.

Aplicación de puntuación para el diagnóstico diferencial entre hiperplasia y CDIS.

Disposición celular

Superposición nuclear

Monocapa

Pérdida de cohesión celular

Agrupaciones

Pleomorfismo

Ausente

Ligero

Moderado

Llamativo

Cels. mioepiteliales

Muchas

Moderado

Pocas

Ausente

Anisonucleosis

Ausente

Ligera

Moderada

Llamativa

Nucléolo

Ausente

Micronucléolo

Micro o macron.

Macronucléolo

Grumos cromatina

Ausentes

Raros

Ocasionales

Frecuentes

Score

1

2

3

4

Masood S et al.: 1990. Score total: no proliferativa (6-10), proliferativa sin atipia (11-14), proliferativa con atipia (19-24).

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•

Lesiones con metaplasia apocrina y carcinoma apocrino de bajo grado

La metaplasia apocrina es frecuente en la EFQ, las adenosis apocrinas y esclerosantes, en cicatrices radiales, papiloma y adenoma ductal. Como regla general conviene no sobrevalorar la atipia cuando el aspirado se obtiene de una lesión no palpable. El carcinoma apocrino tiene como características citológicas el que las células apocrinas atípicas tienen abundante citoplasma granular, núcleo grande e irregular, marcada anisocariosis y gran nucléolo (único o múltiple), todo ello sobre una diátesis de aspecto inflamatorio. En el diagnóstico diferencial se incluyen la EFQ con hiperplasia de células apocrinas (la población celular es más polimorfa), el carcinoma secretor rico en lípidos (los núcleos son más uniformes y los nucléolos menos visibles) y el carcinoma ductal. I ERRORES DE DIAGNÓSTICO EN LA PAAF DE MAMA Corresponden a dos tipos de errores: extrínsecos e intrínsecos. Son errores extrínsecos: los datos clínicos insuficientes que no permiten una correcta valoración del paciente, especialmente los referentes a los antecedentes personales, tratamientos médicos, quirúrgicos y oncológicos; las muestras no representativas de la lesión por error en el lugar de la punción; el escaso material y la mala conservación de éste, defecto de fijación o tinción de las muestras. Son errores intrínsecos: una mala lectura o interpretación de la citología, generalmente debido a poco entrenamiento en la patología mamaria, inexperiencia o casos límite. Los falsos positivos son raros, y debidos en su mayoría a dificultades en la interpretación de la lesión. Los falsos negativos son también muy escasos. En la mama el estándar de acreditación de falsos negativos es menor de un 6%. Este valor debe ser controlado en los laboratorios. El riesgo de falsos positivos y negativos en la PAAF puede reducirse mediante la adopción de abor-

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dajes multidisciplinarios tanto en el muestreo como en la interpretación de los resultados, la formación y la experiencia del staff que participa en las diversas fases del proceso, la correlación de los hallazgos citológicos con los clínicos y los de imagen, la recogida de datos de seguimiento y la participación de los servicios y de los individuos implicados en programas de control de calidad.

•

Falsos positivos (citología maligna/histología benigna)

Hay que evitarlos al máximo por sus graves implicaciones clínicas, ya que puede llevar a una indicación quirúrgica mayor de la aconsejable (incluso mastectomía). Además, pueden acarrear problemas médico-legales. Con frecuencia se deben a material escaso o mal procesado. Los errores de interpretación suelen deberse a las células epiteliales en los procesos reparativos, en los que se produce una actividad proliferativa, y también cuando la mama está sometida a una hiperestimulación hormonal. En ambos casos pueden presentar características que nos lleven a hacer pensar en un proceso maligno. Se recomienda hacer siempre el diagnóstico diferencial con lesiones benignas o reactivas que muestran atipias y que se detallan en la Tabla 20.

•

Falsos negativos (citología benigna/histología maligna)

Las causas pueden ser igualmente un material poco representativo o problemas de interpretación. Un material poco representativo del tumor puede deberse al tamaño, localización, grado de fibrosis, tipo histológico (p. ej. carcinoma lobular), grado de diferenciación y a veces por otras causas técnicas. Pueden ser debidos a error de muestreo o a escasa celularidad. Por ello es aconsejable el control del material en el momento de la punción. Es importante conocer que a mayor número de punciones que se realice en una lesión, aumenta considerablemente la seguridad diagnóstica. En lesiones de tamaño grande, es

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Tabla 20. Falsos positivos habituales en la PAAF de mama. – Mastitis aguda/absceso – Hematomas organizados o en organización – Ectasia ductal – Embarazo, masa o aumento de tamaño asociados con la lactancia – Fibroadenoma con caracteres atípicos – EFQ con hiperplasia ductal – Cicatriz radial con hiperplasia – Papiloma y lesiones papilares – Cambios postradiación y postquimioterapia

en tumores poco celulares o casos con patrón celular monomorfo y atipias mínimas, en la llamada «zona gris», que incluyen casos de fibroadenoma con atipias, lesiones papilares y lesiones proliferativas con o sin atipias, así como tumores muy bien diferenciados o de bajo grado de malignidad con poca expresión citológica de malignidad. En cualquier caso hay que recordar el gran valor que tiene un diagnóstico descriptivo y la posibilidad de hacer un diagnóstico de sospecha para valorar la lesión detenidamente junto con los parámetros clínicos y radiológicos antes de hacer una indicación terapéutica, especialmente si ésta va a ser agresiva.

– Necrosis grasa – Lesiones apocrinas con atipias – Ginecomastia

I LAVADO DUCTAL

– Tumor fillodes

A lo largo del tiempo, se han intentado encontrar métodos no invasivos que obtengan material celular del epitelio de la mama. El lavado ductal, la ductoscopia y el estudio de la secreción mamaria resultan menos invasivos que la PAAF. El método del lavado ductal consiste en una aspiración del material de los conductos galactóforos, que son canulados utilizando un microcatéter y un lavado salino (5 a 10 cc) para recoger células ductales para estudio citológico. Como la cateterización es selectiva, permite el estudio del orificio ductal que se ha canulado. Para cada conducto se utiliza un catéter diferente (es preciso hacer un mapa de los conductos canulados para su correcta identificación). La indicación fundamental es la de mujeres con alto riesgo para desarrollar cáncer de mama. Esta indicación debe seguir un modelo estadístico (el más empleado es el Gail model), que mide los factores personales y familiares que influencian en el riesgo de padecer cáncer de mama. En el «CLIS», el riesgo es bilateral y el lavado ductal está indicado en ambas mamas, lo mismo que en mujeres tratadas únicamente con cirugía previa. En mujeres previamente radiadas, la indicación es en la mama no tratada. En los casos en que está indicada una quimioprevención, la presencia de células atípicas puede indicar la necesidad de tratamiento. La

– Adenomioepitelioma – Adenoma tubular – Tumor de células granulares

aconsejable hacer muestreo de diferentes zonas, debido a la posibilidad de que exista un espectro de cambios diferentes de la misma lesión o presencia de diferentes entidades. Si bien las lesiones palpables suelen proporcionar casi siempre material susceptible de estudio, las no palpables, en las que la PAAF se realiza bajo control de técnicas de imagen, tienen una mayor proporción de muestras inadecuadas. En todo caso, dada la inocuidad de la técnica, es posible repetirla en varias ocasiones. Su rendimiento como medio diagnóstico es extraordinariamente elevado, ya que es sencillo, repetible y de un costo muy bajo. Ante una o varias punciones negativas, en casos en los que exista evidencia clínica o mamográfica de lesión o anomalía significativa, deberá efectuarse siempre una biopsia quirúrgica. Las dificultades y fallos en la interpretación de los frotis son debidas sobre todo a poca experiencia del observador. Hay que hacer hincapié

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frecuencia de realización del lavado ductal va a depender de la cantidad de células obtenidas y está indicada su repetición cada 1-3 años, dependiendo del criterio del clínico. Los criterios citológicos son superponibles a los estudiados en el material de PAAF, y el informe a emitir sigue un protocolo de cinco apartados (Tabla 21), que permite al clínico una actitud clínica precisa. El método tiene ventajas e inconvenientes. Entre las ventajas se cuentan el de ser un método no invasivo que gusta más a las pacientes (mejor tolerado psicológicamente) y al personal sanitario (no necesitan aguja). Desde otro punto de vista, la técnica no es complicada y se adquiere habilidad en poco tiempo. Se puede recoger abundante material celular. El coste es semejante al de la PAAF y la rapidez de los resultados es similar. Teóricamente, hoy día se pueden aplicar métodos de biología molecular a las muestras de lavado ductal que pueden mejorar los resultados, como por ejemplo la amplificación del ADN, estudios moleculares, etc. Las limitaciones vienen derivadas fundamentalmente de la interpretación citológica. La celularidad de la muestra es muy variada y con frecuencia se obtienen células degeneradas, por lo que existen controversias en la limitación intrínseca del procedimiento. La especificidad del método varía dependiendo del grado de degeneración celular, debido a que las células degeneradas pueden simular células malignas. Los falsos negativos son atribuibles a muestras con escasa celularidad. La sensibilidad y especificidad para detectar carcinoma invasor son, actualmente, desconocidas. Tabla 21.

Informe citológico en el lavado ductal.

– Inadecuado o menos de 10 células epiteliales – Células benignas – Células con atipia moderada – Células con marcada atipia – Células malignas

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I PROGRAMAS DE DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA Puesto que el cáncer de mama es actualmente un problema prioritario de salud, por su alta incidencia y por su elevada mortalidad, se están desarrollando en muchas comunidades autónomas, y en otras ya tienen experiencia de más de quince años, programas de detección precoz del cáncer de mama. En España, aunque la incidencia y la mortalidad es menor que en otros países de la Unión Europea, es el tumor maligno más frecuente en la mujer. Y hay una tasa de incidencia de 40 a 75 casos por 100.000 mujeres y una tasa de mortalidad de 28,2 por 100.000 mujeres La incidencia y mortalidad muestran, además, una tendencia creciente en las últimas décadas, a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos. Más del 80% de las muertes se producen en mujeres de más de 50 años. Lo preocupante es que existe un 8% de probabilidades de padecer un cáncer de mama en el transcurso de la vida de la mujer. Existen factores de riesgo bien conocidos y relacionados con la edad, antecedentes familiares y personales y otros factores, que inciden en menor medida, como la dieta y el estado hormonal. Los programas de detección precoz del cáncer de mama tienen como objetivo una prevención secundaria con el fin de conseguir un aumento en la supervivencia. La mamografía (cráneo-caudal y oblicua) es la prueba diagnóstica más sólida por tener una buena sensibilidad y por su aceptación, y tiene además pocos efectos colaterales. Es necesario delimitar según las necesidades y presupuestos, la edad de comienzo y fin del cribado y el intervalo de realización de los estudios. La aplicación de estos programas de cribado conlleva el aumento del número de estudios (biopsias, citologías, etc.), por lo que en algunos programas queda limitado el estudio de cribado a mujeres que se encuentran en las décadas o quinquenios de más riesgo. La concienciación de la población es básica (utilización de medios de comunicación, educación sanitaria, contacto directo con las mujeres, etc.) para que la participación sea elevada y los programas sean efectivos logrando

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reducción de la mortalidad. La creación de grupos de trabajo multidisciplinares, en los que participan radiólogos, oncólogos, patólogos y clínicos junto con el equipo de trabajo de los programas, es imprescindible para el control y seguimiento de las pacientes, estudios de intervalo, decisiones terapéuticas y controles de los resultados de las propias campañas. Estudios coste–beneficio: los gastos de cualquier programa de cribado son elevados, y su justificación depende de la proporción de biopsias positivas encontradas. Está demostrado que adelantar el momento del diagnóstico y del tratamiento de cáncer de mama a estadios preclínicos (precoces) es más eficaz que el diagnóstico y tratamiento en fases clínicas, porque hay una ganancia importante de años de vida, con mejor calidad de vida de las pacientes y con cirugía menos mutilante.

I CITOLOGÍA DE LA MAMA MASCULINA

•

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Introducción

Las lesiones de mama del varón son poco frecuentes. Suponen menos del 1% de todos los cánceres de mama. Si comparamos la frecuencia de los cánceres de la mujer y del varón, incluyendo en este último el carcinoma in situ, la proporción es 25:1. La lesión mamaria más frecuente es la ginecomastia, seguida del carcinoma y las metástasis. La secreción por el pezón en el varón es muy poco frecuente y se asocia a carcinoma. En las lesiones benignas la secreción por el pezón en el varón muestra la misma morfología que en la mujer con células espumosas y células epiteliales ductales benignas. Hay que tener presente que si se encuentran en la secreción estructuras epiteliales de disposición papilar, con o sin atipia, pueden estar en relación con ginecomastia florida. En el diagnóstico diferencial habrá que considerar el papiloma intraductal, el carcinoma papilar y las metástasis.

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Ginecomastia

Se puede definir como un aumento del desarrollo de la glándula mamaria en el varón, independientemente de su estado hormonal. Consiste en una doble proliferación de los componentes epitelial y mesenquimal. Es una lesión muy relacionada con el nivel de estrógenos en el varón. El aumento de nivel estrogénico puede ser endógeno o exógeno. La ginecomastia se observa en condiciones normales cuando los niveles de estrógenos están más elevados, como son en el período neonatal, en la adolescencia y en edades avanzadas (más frecuente a partir de la séptima década). En la pubertad y en la ginecomastia hormono-dependiente el aumento de la mama tiende a ser bilateral. La ginecomastia puberal es relativamente frecuente. La edad media de aparición, entre los 13 y 14 años, está relacionada con el período medio de la pubertad. Su aparición suele ser unilateral, en ocasiones dolorosa, y evoluciona a una afectación bilateral en aproximadamente la mitad de los casos. En general, la lesión se resuelve espontáneamente en un período de meses. En el varón de avanzada edad la ginecomastia es relativamente frecuente y sufre un incremento conforme aumenta la edad. Está en relación con muchas enfermedades y estados hormonales que ocurren en las décadas finales del varón (Tabla 22). Actualmente hay que considerar también los tratamientos con estrógenos que se administran en casos de transexualidad. Macroscópicamente, se evidencia una masa circunscrita de consistencia firme y de coloración blanquecino-grisácea, que corresponde histológicamente a una proliferación del epitelio ductal, componente mioepitelial y estroma que rodea a los ductos con proliferación de fibroblastos y miofibroblastos entremezclados con componente inflamatorio de linfocitos y de células plasmáticas y neutrófilos. Los lobulillos no presentan alteraciones o pueden tener cambios secretores secundarios al efecto hormonal. Evoluciona cronificándose hacia la fibrosis y aplanamiento del epitelio. El estroma

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Citopatología de la mama Tabla 22.

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Causas de ginecomastia.

1. Aumento de la producción de estrógenos: – Exceso de gonadotropinas, o anabolizantes esteroideos – Tumores testiculares (tumor de células de Leyding), coriocarcinoma, carcinoma de pulmón, hígado, riñón o estómago – Hiperplasia y carcinoma suprarrenal feminizante – Hermafroditismo verdadero – Asociado a hepatopatía crónica, desnutrición y tirotoxicosis 2. Disminución de producción de testosterona: – Anomalías congénitas, anorquia congénita, síndrome de Klinefelter (déficit de la síntesis de testosterona) – Lesiones adquiridas como orquitis vírica, castración, neoplasias, enfermedades renales, distrofia muscular – En relación con fármacos con efecto estrogénico como ketoconazol, alquilantes, espironolactona, ranitidina y otros con efecto similar – Efecto de la marihuana, heroína y metadona – Enfermedades asociadas, como derrames pleurales, abscesos, tuberculosis pulmonar, cor pulmonale crónico y pacientes sometidos a hemodiálisis

puede hialinizarse alrededor de los conductos. Hay un amplio espectro en la presentación de la ginecomastia que va desde formas floridas a formas marcadamente fibrosas. Las formas más floridas presentan una gran proliferación del epitelio ductal y del estroma, que es muy fibroblástico, mientras que en las formas fibrosas hay una proliferación mínima de los ductos que a veces están dilatados o comprimidos y rodeados por un estroma muy denso y fibroso. Ocasionalmente, pueden verse áreas de ectasia ductal y/o de metaplasia apocrina e incluso escamosa. En recidivas de ginecomastia, podemos encontrar hiperplasia ductal atípica y carcinoma in situ. No hay evidencia de que la ginecomastia aumente el riesgo de padecer cáncer. PAAF: los hallazgos son muy semejantes a los del fibroadenoma. La celularidad es variable dependiendo del momento evolutivo y está compuesta por una mezcla epitelial y estromal. Muchas veces la celularidad es poco abundante, con grupos de células epiteliales, que a veces son de tipo columnar alto y se acompañan de núcleos desnudos. En estos casos la diátesis es limpia, y

no se ven células multinucleadas ni apocrinas. Las células epiteliales se disponen en grupos de número variable de células con cohesión más o menos pronunciada, o en laminillas (monocapa), que adoptan con cierta frecuencia un aspecto sincitial o se ven como pequeños fragmentos de tejido con marcada cohesión e incluso superposición nuclear, de tal manera que son semejantes a los fragmentos de tejido hallados en los fibroadenomas. Pueden verse también algunas células aisladas. Los núcleos son redondeados u ovales, de aspecto uniforme o con muy ligera anisocariosis. La membrana nuclear es delicada, la distribución de la cromatina es en grano fino y el nucléolo es a veces visible. El citoplasma es escaso o está presente en cantidad moderada. Los núcleos desnudos o bipolares son morfológicamente semejantes a los observados en el fibroadenoma. Tienen una media de 7 micras de diámetro con membranas nucleares finas, cromatina de distribución uniforme y pocas veces se observa nucléolo. El estroma está constituido fundamentalmente por fragmentos de estroma fibroso. Al igual que en el fibroadenoma, hay núcleos bipolares

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desnudos, y es frecuente observar grupos de células de metaplasia apocrina y macrófagos. Si encontramos células aisladas que presentan anisocariosis, podemos hacer una interpretación errónea por sobrevaloración de la atipia. El diagnóstico diferencial incluye varias entidades. La pseudoginecomastia lipomatosa es un aumento del tejido adiposo sin proliferación epitelial; en la PAAF se obtienen abundantes placas de tejido adiposo de aspecto maduro. El absceso retroareolar puede tener una clínica similar pero no el cuadro citólógico. Los carcinomas, ductal o papilar, se pueden descartar por la presencia de células altas columnares. Ocasionalmente pueden suponer un problema diagnóstico los nódulos linfáticos intramamarios, las neoplasias mesenquimales y los tumores de anejos cutáneos (pilares y quistes epidérmicos).

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Carcinoma

El carcinoma de la mama masculina es semejante al que se desarrolla en la mama femenina. La incidencia varía según series del 0,4 al 1,5% y la prevalencia ha aumentado en los últimos años aunque la mortalidad ha disminuido, posiblemente debido a los avances en el diagnóstico y tratamiento. Es más frecuente en la raza negra. La edad media es de 60 años aunque se han descrito a todas las edades. Es bilateral en aproximadamente un 1,5%. Hay numerosos factores relacionados con el cáncer de mama en el varón (Tabla 23). El paciente refiere una masa palpable unilateral, por lo general dolorosa y de localización subareolar o periareolar. El tamaño medio oscila entre 2 y 2,5 cm. Es más frecuente en la mama izquierda. También puede manifestarse con ulceración de pezón (25-30%) e incluso con secreción sanguinolenta en el 15-30%. Clínicamente puede confundirse con ginecomastia (hay asociación de las dos lesiones). Histológicamente, los patrones son idénticos a los encontrados en la mujer, exceptuando la escasa frecuencia del CLI, quizá por la falta de desarrollo de lóbulos y acinos en el varón. El carcinoma ductal es el tipo

más habitual y corresponde al 65- 80% de los casos. Han sido descritas otras formas de carcinoma como el mucinoso, medular, papilar, intraductal, enfermedad de Paget, carcinoma inflamatorio y tumor fillodes, con morfología superponible a la encontrada en la mujer. Los RE son positivos en un tercio de los casos y los RP en la mitad de los casos. Los hallazgos citológicos dependen, como es lógico, del patrón histológico predominante (patrón arquitectural, grado nuclear y morfología del estroma). Es importante un exhaustivo diagnóstico diferencial por la poca frecuencia del carcinoma de mama en el varón. La diferenciación con tumores metastáticos debe tenerse siempre en cuenta y es imprescindible conocer la historia clínica y la radiología para un correcto diagnóstico diferencial. Carcinoma in situ. Ocurre en un 10% de los carcinomas en el varón. El síntoma más frecuente es la secreción serosanguinolenta por el pezón. La proliferación papilar es la forma más freTabla 23. Factores relacionados con el cáncer de mama en el varón. – Historia familiar de cáncer de mama – Terapia hormonal por carcinoma de próstata. El tratamiento hormonal puede ser inductor del desarrollo del cáncer de mama en el varón – Alto estatus socioeconómico – Etnia judía – Obesidad – Enfermedad mamaria previa o enfermedad testicular (falta de descenso testicular, orquitis, traumatismo testicular, pubertad tardía e infertilidad) – Cirrosis e hiperestronismo relativo por mala función hepática – Diabetes mellitus – Discutible la relación con la alimentación y los campos electromagnéticos

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cuente, mientras que otras lesiones como la de tipo «comedo» o el carcinoma lobular in situ son excepcionales. La enfermedad de Paget es más frecuente que en la mujer porque la longitud de los ductos es menor. Neoplasias papilares. En la PAAF de carcinoma papilar hay una gran celularidad, falta de cohesividad celular, células epiteliales aisladas con citoplasma intacto, apariencia columnar del epitelio, escasa anisocariosis, presencia de macrófagos y fondo con restos celulares. El único criterio citológico que diferencia las lesiones papilares benignas de las malignas es la presencia de grandes grupos celulares tridimensionales con atipias. Las células sueltas con alteración de relación núcleo/citoplasmática, hipercromasia nuclear, pleomorfismo nuclear, y la diátesis tumoral pueden ayudar a diferenciar ambos tipos de lesiones. Si no se observa una doble población celular epitelial y mioepitelial, podemos pensar en una trans-

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formación maligna. Puede ser útil el uso de marcadores inmunohistoquímicos para identificar las células mioepiteliales Por la complejidad del espectro morfológico en estas proliferaciones celulares, es prudente denominarlas neoplasias papilares y diagnosticarlas por biopsia. Los carcinomas y sarcomas secundarios a tratamientos por quimioterapia o radiación están descritos al igual que ocurren en las mujeres. Las metástasis, aunque son poco frecuentes, hay que considerarlas siempre en presencia de un nódulo en la mama masculina. Lo más frecuente es que el paciente tenga el antecedente de un tumor primario, pero las metástasis pueden aparecer como primera manifestación clínica. El diagnóstico diferencial dependerá de los hallazgos citológicos. Tendremos que aplicar los criterios citológicos descritos en los diferentes diagnósticos diferenciales del carcinoma de la mama femenina.

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PARTE II ICONOGRAFÍA

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Componentes celulares de la mama normal. Fragmento de un lobulillo que contiene estructuras acinares formando remolinos. Alrededor de los acinos pueden apreciarse células mioepiteliales. Los acinos conservan su estructura y se observa amontonamiento de las células epiteliales con núcleos de cromatina blanda y citoplasma basófilo. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Estructura lobular en mama normal.

Figura 1.

× 60 PAP. Componentes celulares. Células ductales que forman una placa. Las células muestran buena cohesión. El aspecto de los núcleos es monomorfo, ordenado y no se observan atipias. Los núcleos tienen una cromatina fina, de distribución regular y ocasionalmente pueden verse pequeños nucléolos típicos.

Figura 2.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, PAP. Componentes celulares. Placa de células ductales o galactofóricas, que presentan una ligera disociación de las células. Morfología dentro de los límites normales. Ligeros signos degenerativos en algunas células que se desprenden. El patrón celular es regular y sin atipias.

Figura 3.

× 60, PAP. Componentes celulares. Laminilla de células con transformación apocrina que característicamente tienen núcleos redondeados con frecuente refuerzo de la membrana nuclear y nucléolos redondos y eosinófilos. El citoplasma es amplio con frecuentes granulaciones eosinófilas.

Figura 4.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Componentes celulares. Grupo de células apocrinas procedentes de un quiste de mama dentro del contexto de una enfermedad fibroquística. En los grupos celulares, las células apocrinas conservan buena cohesión y hay algunos signos degenerativos. Los núcleos tienen cierta tendencia a la cariorexis. El citoplasma bien conservado y con granulaciones eosinófilas hace posible el reconocer el origen apocrino de las células.

Figura 5.

× 60, PAP. Componentes celulares. Entre las células que se encuentran con frecuencia en la diátesis de las lesiones benignas de la mama, cabe destacar la presencia de núcleos desnudos del conjuntivo. Son núcleos bipolares, marcadamente hipercromáticos y desprovistos de citoplasma. Se observan además células ductales. Algunas células con núcleos mal conservados y alargados podrían corresponder a fibroblastos o células estromales.

Figura 6.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, PAP. Componentes celulares. Núcleos bipolares desnudos muy abundantes en una diátesis con sustancia serosa. Obsérvese la morfología de los núcleos que algunas veces son redondos y, con más frecuencia, ovalados. No se distingue la estructura ni la disposición de la cromatina.

Figura 7.

Figura 8. × 40 PAP. Fragmento de tejido adiposo maduro. Es frecuente que se desprendan en la PAAF estos pequeños fragmentos de tejido adiposo que a veces contienen estructuras capilares claramente visibles donde pueden observarse células endoteliales bien conservadas. Los adipocitos presentan un núcleo generalmente excéntrico y abundante citoplasma claro de límites precisos.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Fragmento de una estructura lobulillar. Pueden verse de forma entremezclada células epiteliales ductales y células alargadas que corresponden a células del conjuntivo. Entre las células del conjuntivo se observa estroma con apetencia basófila. Recuadro: × 40, PAP. Estructuras acinares de un lobulillo. Entre los acinos se aprecia estroma escaso y basófilo.

Figura 9.

Figura 10. × 40, PAP. Mastitis aguda. Gran cantidad de polimorfonucleares que se entremezclan con macrófagos que contienen partículas fagocitadas en el interior del citoplasma. Los macrófagos presentan núcleos redondeados y en ocasiones ligeramente arriñonados. Puede observarse en los núcleos la cromatina formando grumos y nucléolos eosinófilos. La presencia de abundantes polimorfonucleares entremezclados con algunos histiocitos, suele ser indicativo de un proceso inflamatorio agudo. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Abundante infiltrado inflamatorio que infiltra las estructuras de la mama. También se encuentran células de tipo histiocitario.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 11. × 40, PAP. Mastitis crónica. Diátesis de aspecto fibrinoso. Abundantes células de tipo histiocitario de tamaño y morfología variable. En general el citoplasma es muy abundante en estas células. En el centro vemos un histiocito gigante multinucledo. La cantidad de núcleos es variable, dependiendo del tamaño celular. Con frecuencia los núcleos de observan superpuestos. El hallazgo de histiocitos gigantes multinucleados es muy sugestivo de lesiones de tipo granulomatoso.

× 60, PAP. Mastitis granulomatosa. Célula gigante multinucleada con gran cantidad de citoplasma basófilo. Los contornos de la célula son irregulares y difusos. Con frecuencia el tamaño de los núcleos en las células gigantes es variable. Pueden ser redondos u ovales.

Figura 12.

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Citopatología de la mama Figura 13. × 20, H-E. Ectasia ductal. Corte histológico. Ductos dilatados con contenido en la luz de material amorfo proteináceo. Adelgazamiento del epitelio que tapiza los ductos. Esta entidad, que es muy infrecuente, no presenta criterios citológicos definidos para su diagnóstico. Es muy poco habitual que se plantee como diagnóstico o como diagnóstico diferencial en el material citológico.

Figura 14. × 20, MGG. Necrosis grasa. La diátesis tiene un fondo hemorrágico y con abundantes restos celulares que se entremezclan con fibrina y pequeños grumos de material graso. Componente inflamatorio de tipo mixto con polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos que frecuentemente contienen gotas de material lipídico.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, PAP. Necrosis grasa. Numerosos macrófagos que tienen los límites citoplasmáticos poco definidos. El citoplasma es basófilo. Núcleos redondos o ligeramente irregulares. Pueden apreciarse algunas partículas fagocitadas en el interior del citoplasma. En el fondo hay material lipídico.

Figura 15.

× 40, PAP. Necrosis grasa. Entre los macrófagos se encuentran algunas células ductales difíciles de reconocer y con signos reactivos. El contexto del componente inflamatorio con numerosos macrófagos y restos lipídicos indica el diagnóstico de necrosis grasa.

Figura 16.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Necrosis grasa. En la necrosis grasa, algunas de las células de tipo histiocitario con uno o varios núcleos, pueden presentar fagocitosis de grandes gotas lipídicas y reciben el nombre de lipófagos. Estas células hay que valorarlas en el contexto del frotis inflamatorio con predominio de restos lipídicos y macrófagos para el diagnóstico de necrosis grasa. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico característico de una necrosis grasa. El material lipídico se encuentra rodeado por abundantes macrófagos que sustituyen al tejido mamario normal.

Figura 17.

× 40, PAP. Necrosis grasa. Presencia de células atípicas, de tipo regenerativo. Hay marcada hipercromasia y moderada anisocariosis. Se aprecia refuerzo de la membrana nuclear y nucléolos eosinófilos. El amontonamiento nuclear puede inducir a sospechar malignidad en estas células y originar un falso positivo. Es necesario valorar las atipias celulares junto con el resto de los componentes de los hallazgos citológicos de la necrosis grasa.

Figura 18.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, MGG. Absceso retroareolar recidivante. Abundantes restos celulares en la diátesis entremezclados con polimorfonucleares y sustancia serofibrinosa. Células escamosas que conservan un pequeño núcleo y escamas anucleadas con citoplasma de color azulado con MGG. Las escamas anucleadas pueden observarse como espacios ópticamente vacíos con esta tinción. Esta imagen la produce la ausencia de núcleo en las células escamosas. El conjunto hace recordar a la imagen de aspecto en cielo estrellado.

Figura 19.

× 40, PAP. Absceso retroareolar recidivante. Diátesis de aspecto fibrinoso con restos celulares y componente inflamatorio de polimorfonucleares. Escamas anucleadas marcadamente eosinófilas que se observan rodeadas de células inflamatorias. Este hallazgo sugiere el diagnóstico de absceso retroareolar. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. En la zona central se aprecia un nido de células escamosas rodeadas de células inflamatorias de tipo mixto y macrófagos.

Figura 20.

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Citopatología de la mama Figura 21. × 60, PAP. Absceso retroareolar. Junto al acúmulo de células escamosas queratinizadas y escamas enucleadas, se encuentran grupos de macrófagos dentro de una sustancia fibrinosa. Los macrófagos pueden tener núcleos de contornos irregulares. La disposición de los histiocitos es frecuente que sea en pseudosincitio o como células aisladas. Los límites celulares de los histiocitos están poco definidos. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Ducto con intensa metaplasia escamosa, correspondiente a un hallazgo habitual del absceso retroareolar recidivante.

Figura 22. × 60, PAP. Absceso retroareolar recidivante. Dentro de los hallazgos citológicos también pueden aparecer células gigantes multinucleadas, con marcados nucléolos eosinófilos irregulares.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 23. × 40, PAP. Absceso retroareolar recidivante. Grandes células gigantes multinucleadas dentro de los hallazgos citológicos de un absceso retroareolar recidivante. Las células de tipo histiocitario reaccionan a la presencia de las células queratinizadas como a un cuerpo extraño. En esta imagen vemos, además de la célula gigante, histiocitos de diferentes tamaños.

Figura 24. Enfermedad fibroquística (EFQ). RX: las imágenes radiológicas que se obtienen en la EFQ pueden ser muy variadas dependiendo del tipo de lesión que predomine. Aquí vemos una imagen radiológica compleja en la que se aprecian áreas bien delimitadas y de tipo sólido entremezcladas con áreas de menor densidad que pueden corresponder a lesiones quísticas.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Quiste de mama. Los quistes de mama se caracterizan por contener células de citoplasma espumoso en cantidad variable. La morfología y el tamaño de las células espumosas son también variables. Los citoplasmas tienen en general múltiples vacuolas de pequeño tamaño. Son frecuentes los signos degenerativos. Frotis con numerosas células espumosas. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Vemos un pequeño quiste de mama. La pared del quiste está tapizada por células de tipo espumoso semejantes a las descritas en citología.

Figura 25.

× 60, PAP. Quiste de mama. La diátesis tiene un fondo serofibrinoso bastante habitual en los quistes de mama. Aspecto característico de las células espumosas. Con frecuencia las células espumosas son de gran tamaño y/o multinucleadas.

Figura 26.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, PAP. Quiste de mama. Fondo marcadamente hemorrágico en un quiste de mama. La celularidad es menor que la observada en las imágenes anteriores. En este caso, las células espumosas son multinucleadas, lo que es un hallazgo frecuente en los quistes de mama. Los núcleos son redondeados y de aspecto bastante regular. No muestran atipias. El fondo hemorrágico es un hallazgo frecuente en los quistes aunque no se observen células atípicas ni estructuras papilares propias de papilomatosis y de neoplasia papilar intraquística.

Figura 27.

× 60, PAP. Placa de células apocrinas en EFQ. La placa muestra buena cohesión celular y está constituida por células de tamaño relativamente grande, con amplio citoplasma que contiene los característicos gránulos eosinófilos. Los núcleos son redondos y a veces se aprecian nucléolos. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Los quistes están tapizados por células transformadas por metaplasia en células apocrinas. Se disponen formando pequeñas papilas de tipo apocrino. La metaplasia apocrina es un hecho frecuente en la EFQ y en muchas otras lesiones benignas.

Figura 28.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Placa de células apocrinas en EFQ. En la metaplasia apocrina, a veces las placas presentan prolongaciones de tipo papilar. Los núcleos son marcadamente monomorfos, redondos, ocasionalmente con refuerzo de la membrana nuclear y con pequeños nucléolos eosinófilos. El citoplasma muestra las características propias de las células apocrinas.

Figura 29.

× 40, PAP. Placa de células apocrinas en EFQ. Las células apocrinas pueden presentarse en grupos con poca cohesión o como células aisladas, lo que es más infrecuente. Puede haber binucleación sin que exista atipia patente.

Figura 30.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 31. × 60, PAP. Metaplasia escamosa en EFQ. La metaplasia escamosa es un hecho relativamente frecuente en los quistes de la EFQ. Las células se transforman adquiriendo un gran tamaño celular. El citoplasma en esta imagen es muy amplio. La multinucleación es un fenómeno que se observa con relativa frecuencia.

Figura 32. × 100, PAP. Papila en EFQ. En las paredes de los quistes o ductos dilatados pueden formarse pequeñas proliferaciones de tipo papilar. Estas células se presentan en el material citológico de la PAAF como grupos tridimensionales de células (o formas morulares). La papilomatosis es frecuente en la EFQ. Las proliferaciones papilares hay que valorarlas junto con el resto de componentes celulares y estromales en la EFQ y corresponden a papilomatosis. En este grupo papilar hay que resaltar que los núcleos son hipercromáticos, con moderada anisocariosis y con pequeños nucléolos. Evitar falsos positivos. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico correspondiente a EFQ. En los ductos puede verse la metaplasia apocrina, una pequeña formación de tipo papilar y calcificaciones.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Diferentes tipos celulares en la EFQ. Sobre una diátesis hemorrágica vemos células ductales que presentan núcleos superpuestos. Los núcleos son redondeados y la atipia es escasa. No se observan nucléolos ni distribución irregular de la cromatina. Grupo de células apocrinas. Aislados núcleos desnudos del conjuntivo. En general, la presencia de núcleos del conjuntivo es indicativa de benignidad.

Figura 33.

× 40 PAP. EFQ. Fibrosis mamaria. Sobre fondo sero fibrinoso se observan algunas células de núcleos alargados que pueden corresponder a fibroblastos y núcleos del conjuntivo. En la mayoría de los casos no se encuentran células ductales o son muy escasas. Recuadro: × 20 H-E. Escasos ductos atrapados dentro de un denso estroma fibroso característico de la fibrosis mamaria.

Figura 34.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 35. × 100, PAP. Atipias en EFQ. Grupo de células ductales que presentan atipias. Los núcleos son hipercromáticos con cromatina de distribución irregular. Pueden verse algunos pequeños nucléolos. En las células que están situadas en la zona central de la imagen, se aprecia amoldamiento celular. Esta imagen es sospechosa de malignidad. Corresponde a EFQ con hiperplasia en la histología.

× 60, PAP. Hiperplasia en EFQ. Grupo de células que conservan relativamente la cohesión. Hay amontonamiento nuclear. Los núcleos son hipercromáticos. Se observa anisocariosis moderada. Dos células están desprendidas de la placa de células ductales. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico de EFQ. Un ducto se encuentra lleno de una proliferación de células ductales: hiperplasia en EFQ.

Figura 36.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Hiperplasia en EFQ. Sobre un fondo hemorrágico se encuentran células que presentan pérdida de la cohesión celular. Los núcleos son hipercromáticos e irregulares en sus contornos. Una de las células tiene un nucléolo patente (flecha). Núcleos del conjuntivo en el fondo del frotis. La citología es sospechosa de malignidad. A pesar de la presencia de núcleos desnudos en la diátesis, se aconseja biopsia. Diagnóstico en histología: EFQ con hiperplasia ductal atípica. Paciente de 34 años de edad con imagen radiológica sospechosa.

Figura 37.

Figura 38. × 60 PAP. Hiperplasia en EFQ. Corresponde a una paciente de 27 años. Placa de células ductales con pérdida de cohesión en uno de sus extremos. Se aprecian atipias y anisocariosis. En la placa hay amontonamiento nuclear. En la diátesis podemos ver núcleos del conjuntivo. Se aconseja biopsia para estudio histológico de la lesión. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico correspondiente a la misma paciente. Ducto con proliferación de células ductales que muestran un patrón de crecimiento relativamente homogéneo.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 39. × 40, PAP. Fibroadenoma. Placa de células epiteliales conservando una buena cohesión celular. La placa presenta prolongaciones digitiformes. Sobre las células epiteliales hay núcleos desnudos del conjuntivo que también están presentes en la diátesis. Las células epiteliales ductales son de tamaño pequeño y monomorfas.

Figura 40. × 60, PAP. Fibroadenoma. En esta imagen se observan los tres componentes básicos que se obtienen en el material de PAAF del fibroadenoma. Placa de células ductales con buena cohesión, pequeño fragmento de estroma escasamente celular y abundantes núcleos desnudos en la diátesis y sobre ambos componentes epitelial y estromal.

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Citopatología de la mama Figura 41. × 40, PAP. Fibroadenoma. En esta imagen vemos que la PAAF puede obtener material muy abundante. Sobre una diátesis hemorrágica, hay un fragmento de estroma bastante celular. Laminillas y pequeños fragmentos de epitelio ductal, formando placas o pequeños cúmulos. Núcleos del conjuntivo muy abundantes en la diátesis (poco apreciables en la imagen). Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Muestra las características propias de un fibroadenoma intracanalicular. Gran proliferación bien delimitada del estroma. Los ductos quedan atrapados dentro de la proliferación del estroma que los comprime.

Figura 42. × 40, PAP. Fibroadenoma. Aspecto microscópico del estroma con la tinción de PAP. Los fragmentos de estroma tienen límites marcadamente irregulares y difusos. Las células contenidas en el estroma no muestran límites celulares apreciables. La diátesis es hemorrágica y tiene aislados núcleos desnudos. Recuadro: × 60, MGG. Estroma en el mismo fibroadenoma con la tinción de MGG. Color metacromático del estroma con MGG. Se observan con frecuencia estructuras capilares con células endoteliales reconocibles y patentes.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 43. × 40, PAP. Fibroadenoma con atipias. Placa de células ductales que conservan en parte la cohesión celular. Las células, aunque están dispuestas de manera relativamente ordenada, muestran anisocariosis y signos de actividad nuclear. Hay un cierto desorden arquitectural. Presencia de núcleos desnudos. La evidencia de núcleos desnudos, estroma y diátesis limpia junto con placas de células ductales, favorecen el diagnóstico de fibroadenoma. El diagnóstico diferencial principal es con el carcinoma lobular, que también puede formar estructuras cordonales. Se debe aconsejar biopsia.

× 100, MGG. Fibroadenoma juvenil. Paciente de 17 años. Morfología general semejante a la del fibroadenoma con gran actividad celular. Vemos una placa con núcleos hipercromáticos, con irregularidades en los contornos nucleares y amontonamiento nuclear. Los núcleos tienen aspecto vesiculoso y puede apreciarse algún pequeño nucléolo. El citoplasma está mal conservado y en la mayoría de las células es poco abundante.

Figura 44.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Tumor fillodes benigno. Patrón citológico semejante al del fibroadenoma. Placa de células ductales sin atipias con buena cohesión. En general las placas celulares epiteliales son de tamaño grande. Junto a la placa de células epiteliales encontramos un fragmento grande de estroma con estructuras vasculares en su interior y proliferación de células estromales. Citológicamente no puede diferenciarse de un fibroadenoma excepto cuando el componente estromal es muy abundante.

Figura 45.

× 60, PAP. Tumor fillodes benigno. Sobre una diátesis hemorrágica se observa una placa con marcada cohesión celular. El patrón nuclear es monomorfo. Núcleos redondeados con pequeños nucléolos y no hay atipias.

Figura 46.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, MGG. Tumor fillodes benigno. Fragmento de estroma metacromático con tinción de MGG. Es importante el estudio de la densidad celular del estroma para establecer el diagnóstico diferencial con el tumor fillodes maligno.

Figura 47.

Figura 48. × 40, PAP. Hamartoma. Adenolipoma. La imagen muestra un fragmento de tejido adiposo de aspecto maduro. Conserva la vascularización. Los adipocitos tienen el núcleo en posición periférica y el citoplasma claro. En relación con el tejido adiposo, apreciamos acúmulos densos de epitelio ductal con marcada cohesión y que en cierta forma recuerdan a las estructuras lobulares de la mama normal. Recuadro: × 40. H-E. Corte histológico. Tejido graso entremezclado con estructuras glandulares de la mama.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Adenoma tubular. El cuadro citológico es muy parecido al del fibroadenoma. Placa de células ductales, con núcleos redondeados y ligeros signos de actividad nuclear. Esta placa está junto con estroma poco celular con algunas estructuras vasculares. No se observan atipias evidentes, pero hay una ligera anisocariosis e hipercromasia. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación de ductos y de estroma.

Figura 49.

× 60, PAP. Adenoma tubular. Imagen poco habitual en esta lesión. Se observan núcleos aislados; algunos pueden ser células ductales degeneradas y otras pueden corresponder a elementos del conjuntivo.

Figura 50.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 51. × 60, PAP. Papiloma Intraductal. Formación celular de tipo papilar o morular en la que apreciamos núcleos con ligera anisocariosis. Los núcleos están ocasionalmente en posición excéntrica y presentan vacuolas intracitoplasmáticas. La vacuolización es frecuente y debida probablemente a un fenómeno degenerativo. Tendencia a formar ligera empalizada en las áreas periféricas de los grupos papilares. El diagnóstico diferencial comprende todas las lesiones de tipo papilar, incluyendo la papilomatosis de la EFQ y las neoplasias papilares.

Figura 52. × 60, MGG. Papiloma Intraductal. Grupo de células con tendencia a la transformación apocrina que se ven con frecuencia en esta lesión. Aisladas células de tipo espumoso, que también son frecuentes en el papiloma intraductal.

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Citopatología de la mama × 40 PAP. Papiloma intraductal. Estructura papilar algo más compleja que en la imagen anterior. En el agrupamiento celular se observan prolongaciones de grupos de células que tienen tendencia a la disposición en mórula. Anisocariosis y algunos nucléolos patentes junto con moderada atipia. Estas lesiones pueden considerarse como límites dentro del concepto de la neoplasia papilar. Se debe aconsejar biopsia. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Crecimiento en papilas dentro de pequeñas dilataciones de los ductos. Los ejes conjuntivos papilares están tapizados por células frecuentemente cilíndricas con núcleos en pseudoempalizada.

Figura 53.

× 60, PAP. Papiloma Intraductal. Metaplasia apocrina. Placa de células apocrinas con sus características propias y habituales. Los núcleos son redondos con nucléolos redondeados patentes. Amplio citoplasma granular y eosinófilo. El hallazgo de metaplasia apocrina es un hecho frecuente en la papilomatosis intraductal.

Figura 54.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 55. × 60, PAP. Papilomatosis Intraductal. Fondo marcadamente hemorrágico con un grupo de células en disposición tridimensional, con signos degenerativos. Los signos degenerativos son frecuentes, lo que puede inducir a un diagnóstico erróneo o falso positivo. Se aconseja biopsia dentro del concepto de la neoplasia papilar porque no es posible diferenciar entre lesión benigna y maligna. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Es claramente apreciable el crecimiento de las papilas sobre un eje conjuntivo, rodeadas de células epiteliales frecuentemente cilíndricas.

× 40, MGG. Adenoma del pezón. Se observa una doble población celular de células epiteliales y mioepiteliales que en cierto modo recuerdan a una hiperplasia epitelial. En el centro de la imagen vemos una placa de células epiteliales. Las células periféricas tienen morfología cuboidal. En la diátesis, y sobre un fondo hemorrágico, hay abundantes células aisladas, algunas de las cuales pueden corresponder a células ductales y otras a células mioepiteliales. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Se aprecia una proliferación de células ductales y mioepiteliales entremezcladas.

Figura 56.

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Citopatología de la mama Figura 57. × 100, MGG. Adenoma del pezón. La imagen corresponde a células mioepiteliales. Estas células mioepiteliales se reconocen por la presencia de pequeñas expansiones citoplasmáticas triangulares en los extremos de la célula. Los núcleos tienen aspecto monomorfo con la cromatina bien distribuida. A veces, puede verse un pequeño nucléolo.

Figura 58. × 100. PAP. Adenoma del pezón. Células de aspecto mioepitelial que forman un grupo con poca cohesión celular. En algunas de las células se aprecian los núcleos alargados con ciertas irregularidades en el contorno nuclear. Citoplasma alargado. Probablemente las células de esta imagen tienen signos degenerativos o artefactos de extensión.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60 PAP. Adenoma ductal. Sobre un fondo hemorrágico vemos un grupo de células epiteliales que presentan algunos signos de actividad nuclear. Hay amontonamiento celular. La cromatina está regularmente distribuida aunque se observan algunos nucléolos. Signos de ligera o moderada atipia. Se aconseja biopsia cuando se observan atipias. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación adenomatosa. En la zona central hay un área de metaplasia apocrina que puede estar presente en estas lesiones.

Figura 59.

× 60, PAP. Adenoma ductal. Placa de células ductales en la que hay tendencia a la morfología cilíndrica de las células (flecha). Ligera anisocariosis y amontonamiento nuclear. Por las atipias puede plantearse el diagnóstico diferencial con una hiperplasia ductal e incluso con un carcinoma bien diferenciado. Se aconseja biopsia de la lesión.

Figura 60.

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Citopatología de la mama Figura 61. × 60, PAP. Adenomioepitelioma. La imagen muestra una doble proliferación celular. Las células más densas corresponden a células epiteliales ductales y están rodeadas por células con núcleos más claros y vesiculosos que son células mioepiteliales. El citoplasma de estas células es pálido, cuando es visible. En general podemos decir que las células mioepiteliales tienen un aspecto monomorfo.

× 60, MGG. Adenomioepitelioma. Placa de células con citoplasma llamativamente claro y núcleos redondeados. Los núcleos tienen una cromatina de distribución fina y regular. Corresponden a células mioepiteliales por sus especiales características morfológicas. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación de los ductos que están rodeados por una proliferación de células mioepiteliales.

Figura 62.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 63. × 60, PAP. Adenomioepitelioma. En esta imagen se observa claramente la doble población celular de células epiteliales situadas en la placa central y en otros pequeños grupos y de células mioepiteliales alrededor de las placas de células epiteliales. Las células epiteliales están dispuestas formando pequeñas estructuras nodulares. Hay una moderada atipia en un grupo de células epiteliales (flecha). La doble población celular es sugestiva de adenomioepitelioma.

Figura 64. × 60 H-E. Adenomioepitelioma. Corte histológico de Adenomioepitelioma. Vemos la proliferación de ductos bien delimitados. Proliferación de células mioepiteliales con núcleos redondeados y amplio citoplasma claro. Recuadro alto: × 60. Positividad para queratinas (CAM 5.2) en células epiteliales. Recuadro bajo: × 60. Positividad para actina en células mioepiteliales. (Cortesía Dr. E. Vilaplana.)

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Citopatología de la mama Figura 65. × 40, PAP. Tumor de células granulares. Sobre un fondo con sustancia granular, vemos abundante celularidad compuesta por células de tamaño grande, con amplio citoplasma y núcleos pequeños que no presentan atipias. Frecuentes núcleos desnudos que son frecuentes en las extensiones de estos tumores por marcada labilidad del citoplasma.

Figura 66. × 60, MGG. Tumor de células granulares. Imagen en la que se aprecian células granulares bien conservadas. El citoplasma es amplio con abundantes gránulos. Los límites citoplasmáticos son imprecisos. Núcleos redondos o ligeramente ovales, pequeños y sin atipias. En la diátesis se observa el aspecto granular característico. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Se observa proliferación de células granulares con crecimiento difuso.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, MGG. Carcinoma ductal infiltrante (CDI). Grupo de células atípicas dispuestas en placa con superposición celular y nuclear. La captación del colorante en los núcleos es variable, apareciendo algunos núcleos marcadamente hipercromáticos. La anisocariosis y las atipias son evidentes. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. CDI con patrón de crecimiento en nidos o cordones. Imagen histológica frecuente en CDI.

Figura 67.

× 60, PAP. Carcinoma ductal infiltrante. Dependiendo de la apariencia histológica, es decir, del patrón de crecimiento, la PAAF ofrece un cuadro citomorfológico diferente. En esta imagen vemos una placa de células que conserva relativamente la cohesión. Hay anisocariosis y atipias. Los núcleos tienen indentaciones en sus límites, cromatina de distribución irregular y se observan algunos nucléolos. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Crecimiento de células epiteliales atípicas formando a veces estructuras pseudoglandulares.

Figura 68.

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Citopatología de la mama × 60, MGG. Carcinoma ductal infiltrante. Grupo de células ductales atípicas. Irregularidades en los contornos nucleares. El citoplasma es relativamente amplio, basófilo y con pequeñas vacuolas. Las atipias no son muy pronunciadas. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Patrón de crecimiento en estructuras ductales o tubulares. Estroma relativamente abundante. CDI de mama de bajo grado.

Figura 69.

× 60, PAP. Carcinoma ductal infiltrante. Las células están dispersas con marcada pérdida de la cohesión celular. En esta imagen apreciamos que los núcleos tienen un tamaño muy variado y en conjunto destaca el pleomorfismo. Hay células atípicas de tamaño pequeño junto con otras grandes y pleomorfas. Los núcleos son irregulares y las atipias muy marcadas. Corresponde a CDI poco diferenciado.

Figura 70.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, MGG. Carcinoma ductal infiltrante. Los grupos celulares muestran poca cohesión con tendencia a presentarse como células aisladas. Marcada anisocariosis y núcleos de morfología muy irregular. La cantidad de citoplasma es variable y en algunas células los límites celulares no son precisos por la tendencia a la labilidad citoplasmática.

Figura 71.

× 60, MGG. Carcinoma cribiforme. Placa de células ductales de tamaño medio con citoplasma amplio y basófilo. Los núcleos son redondeados con refuerzo de la membrana. Distribución en grumos de la cromatina. Las atipias son poco pronunciadas. Pequeños nucléolos ocasionales. La placa deja una luz central. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación de células atípicas con patrón de crecimiento cribiforme y luces claramente irregulares.

Figura 72.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma cribiforme. Placa de células atípicas con poca cohesión y tendencia a la dispersión en las áreas más periféricas de la placa. Se observan atipias a pesar de que los núcleos son redondeados y relativamente uniformes. La cromatina se dispone en grumos gruesos. Gran número de cromocentros y pequeños nucléolos.

Figura 73.

× 60, MGG. Carcinoma cribiforme. Placas que conservan una estructura cribiforme y en la zona central está presente una luz completa o incompleta. Hay amontomaniento nuclear. Los núcleos son redondeados y relativamente monomorfos. Vemos superposición de las células en las placas.

Figura 74.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, PAP. Carcinoma cribiforme. Citología característica del carcinoma cribiforme. Estucturas de tipo glandular y marcadamente cribiformes. Las células rodean un espacio central. Ligera a moderada atipia. Células epiteliales atípicas aisladas en la diátesis, semejantes a las de las placas celulares.

Figura 75.

× 60, MGG. Carcinoma cribiforme. En la PAAF del carcinoma cribiforme hay tendencia a conservar el mismo patrón de crecimiento cribiforme que se observa en histología. Se aprecian espacios ópticamente vacíos rodeados por células atípicas. Moderada anisocariosis y ligeras atipias. Los rasgos de malignidad son poco evidentes. Nótese la tendencia a la dispersión celular.

Figura 76.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Carcinoma lobular infiltrante (CLI). En la mayoría de los casos, el material es poco abundante en la PAAF. Se observa un grupo de células de tamaño relativamente pequeño. La cohesión celular es pobre y las células tienen tendencia a la dispersión del grupo celular. Hay anisocariosis. Los núcleos son redondos pero irregulares y con pequeños nucléolos.

Figura 77.

× 60, PAP. Carcinoma lobular infiltrante. Sobre un fondo hemorrágico vemos un grupo de células con tendencia a la dispersión. Es frecuente encontrar células que se disponen formando cordones o en formaciones características llamadas en «fila india». Corresponden a células de tamaño pequeño con muy escasa cantidad de citoplasma con amoldamiento nuclear. Atipias marcadas.

Figura 78.

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Cuadernos de citopatología-7 × 100, PAP. Carcinoma lobular infiltrante. Típica estructura en cordoncillo que está formada por células de pequeño tamaño con cromatina en grumos gruesos de distribución irregular. Puede verse algún pequeño nucléolo eosinófilo. La cantidad de citoplasma es escasa. Tendencia al amoldamiento celular.

Figura 79.

× 60, PAP. Carcinoma lobular infiltrante. Sobre una diátesis hemorrágica se aprecia en la imagen un grupo cordonal o en «fila india» de células atípicas con el habitual amoldamiento celular. Se observa refuerzo de la membrana nuclear, cromatina en grumos gruesos de distribución irregular y a veces pequeño nucléolo. Las células aisladas, debidas a pérdida de la cohesión, tienen las mismas características morfológicas que las dispuestas en hileras. Recuadro: × 60, H-E. Corte histológico. Se observa el crecimiento de células atípicas dispuestas en cordones dentro de un estroma denso.

Figura 80.

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Citopatología de la mama × 60, MGG. Carcinoma lobular infiltrante. Sobre una diátesis hemorrágica y con restos celulares, se observa una placa de células en hilera, típica del carcinoma lobular. También se encuentran células atípicas aisladas. Marcado amoldamiento celular.

Figura 81.

× 60, PAP. Carcinoma lobular infiltrante. Detalle de las células atípicas en las que se aprecian claramente los signos de malignidad nuclear. Aunque los núcleos son de aspecto relativamente monomorfos, hay una evidente anisocariosis. Marcado refuerzo de la membrana nuclear. Distribución en grumos gruesos de la cromatina. Presencia de nucléolos. Debido a las características nucleares, esta imagen es muy sugestiva de malignidad.

Figura 82.

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Cuadernos de citopatología-7 × 60, PAP. Carcinoma lobular infiltrante. Con cierta frecuencia, en el CLI se pueden ver pequeñas vacuolas intracitoplasmáticas. Las vacuolas tienen una condensación central. La presencia de estas vacuolas hace que el núcleo quede rechazado y se disponga en posición periférica o excéntrica. En algunos casos la manifestación de vacuolas intracitoplasmáticas es muy llamativa y en otros casos el hallazgo es ocasional. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Se aprecian en las células tumorales inclusiones intracitoplasmáticas. Crecimiento cordonal de las células epiteliales y estroma denso.

Figura 83.

× 60, PAP. Carcinoma histiocitoide. Se considera este tumor como una variante de CLI. Se caracteriza por unas células de tamaño grande con núcleos redondos y gran nucléolo eosinófilo. Con frecuencia los núcleos están situados periféricamente. Estas células no tienen granulaciones eosinófilas, hecho que puede ayudar al diagnóstico diferencial con el carcinoma apocrino que contiene granulaciones eosinófilas en el citoplasma. Mediante técnicas de IHQ es posible determinar la naturaleza histiocitoide de este tumor. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Infiltración por crecimiento difuso de células redondeadas de citoplasma amplio y eosinófilo.

Figura 84.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma medular. Los frotis suelen ser muy celulares. Las células forman agregados pseudosincitiales. No se observan los límites celulares. Las células están superpuestas. Hay abundantes células atípicas aisladas. Marcado pleomorfismo y claros criterios de malignidad. Anisocariosis. Cromatina de distribución irregular y nucléolos patentes. En la diátesis, entremezcladas con las células atípicas, hay componente inflamatorio. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Nidos de células tumorales con marcado pleomorfismo rodeados de estroma denso. Rodeando el tejido tumoral se aprecia el infiltrado inflamatorio de linfocitos y plasmáticas característico de este tipo histológico.

Figura 85.

× 60, MGG. Carcinoma medular. Células fusiformes en pseudosincitio. Las células tienen poca cohesión. Los límites celulares no son visibles. La cromatina está distribuida irregularmente formando grumos gruesos.

Figura 86.

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Cuadernos de citopatología-7 × 100, PAP. Carcinoma medular. En esta imagen observamos las características nucleares del carcinoma medular. Anisocariosis. Los núcleos son redondos o alargados. Cromatina de distribución muy irregular con áreas dentro del núcleo con la cromatina condensada, mientras que en otras zonas se aprecian espacios casi ópticamente vacíos. Signos de malignidad nuclear evidentes. Citoplasma claro de límites poco definidos.

Figura 87.

× 60, MGG. Carcinoma medular poco diferenciado. El citoplasma es muy escaso o hay pérdida total del mismo. Marcado polimorfismo nuclear y anisocariosis. Los criterios de malignidad son muy llamativos en los núcleos. Nucléolos muy evidentes. Fondo hemorrágico y necrótico. Escasos elementos inflamatorios.

Figura 88.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Carcinoma tubular. Dos formaciones de células epiteliales. La de la izquierda en forma de placa y la de la derecha de forma tubular. Las placas celulares son de aspecto monomorfo con escasa superposición nuclear. La formación tubular de la derecha parece una estructura compacta. En el extremo inferior, la disposición celular del límite del túbulo sugiere la posibilidad de una luz central. Muy escasa atipia. Núcleos muy uniformes y redondeados. Cromatina finamente granular y de distribución uniforme.

Figura 89.

× 60, PAP. Carcinoma tubular. Estructura tubular que recuerda en cierta manera a las observadas en el fibroadenoma. En el fibroadenoma podemos ver estructuras semejantes pero predominan los grupos celulares en placa. En este túbulo, las células en la zona periférica parecen ordenadas. Los núcleos son redondeados con cierto reforzamiento de la membrana nuclear. Muy ligeros signos de atipia. En la diátesis se observan algunas células aisladas de las mismas características.

Figura 90.

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Cuadernos de citopatología-7 × 100, MGG. Carcinoma tubular. Detalle de las células que forman los túbulos. Los núcleos son vesiculosos con reforzamiento de la membrana nuclear y pequeño nucléolo. Las atipias son mínimas pero evidentes. Hay pérdida del ordenamiento en la disposición de las células. Células disgregadas aisladas semejantes a las de los grupos celulares. En una de las células hay una vacuola. Las vacuolas intracitoplasmáticas son relativamente frecuentes en el carcinoma tubular.

Figura 91.

× 60, PAP. Carcinoma tubular. La imagen recuerda a una estructura papilar. Las células presentan anisocariosis y criterios de malignidad en los núcleos a pesar de que la atipia es moderada. Pérdida del ordenamiento celular dentro de los grupos celulares. Obsérvense inclusiones intracitoplasmáticas. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Crecimiento de estructuras tubulares rodeadas de estroma denso.

Figura 92.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma tubular. En la zona central de la imagen vemos un túbulo de características citológicas típicas de este tumor en la PAAF. En el túbulo hay amontonamiento nuclear. Se aprecia un fragmento de estroma que se encuentra en la PAAF de estos tumores en cantidad variable. Hay que hacer notar las abundantes células aisladas en la diátesis.

Figura 93.

× 100, MGG. Carcinoma tubular. Grupo de disposición tubular típico. Las atipias son mínimas. Es importante observar el detalle nuclear y la ligera anisocariosis así como la presencia de vacuolización en el citoplasma de una célula (flecha). Es necesario estudiar cuidadosamente todo el extendido para establecer un correcto diagnóstico. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Crecimiento de estructuras tubulares en forma desordenada dentro de estroma denso invadiendo el tejido adiposo.

Figura 94.

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Cuadernos de citopatología-7 × 100, PAP. Carcinoma tubular. Placas de células ductales atípicas. Los grupos presentan menos cohesión que en los observados en las imágenes anteriores. Hay pseudoinclusiones intranucleares, que son frecuentes en este tipo de tumores. Este hecho, junto con la presencia de fragmentos de estruma y grupos epiteliales en disposición tubular, apoyan el diagnóstico de carcinoma tubular. Recuadro: × 100, MGG. Morfología semejante con tinción de MGG. Las pseudoinclusiones intranucleares son patentes. El grupo celular muestra anisocariosis y atipia, que son signos indicativos de malignidad.

Figura 95.

× 40, PAP. Carcinoma coloide o mucinoso. La diátesis contiene abundante sustancia de aspecto mucoide. Con PAP adquiere un tono rosado o azulado dependiendo del espesor del coloide. Dentro de la substancia mucoide se observan algunas estructuras de tipo capilar. Embebidas en la sustancia de fondo vemos placas constituidas por células monomorfas con núcleos que muestran pocas atipias.

Figura 96.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Carcinoma coloide o mucinoso. Sobre un fondo hemorrágico apreciamos gran cantidad de material coloide con diferencia de densidad según diferentes áreas. Es característica la disposición de las células en grupos tridimensionales o nodulares. Las células no muestran atipias o son muy leves. Los capilares están bien conservados y las células endoteliales se distinguen claramente. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Lagos de moco en donde quedan suspendidas o atrapadas las formaciones nodulares de células epiteliales atípicas. La morfología es característica del carcinoma mucinoso o coloide.

Figura 97.

× 40, PAP. Carcinoma coloide puro. Las extensiones densas y mucinosas obtenidas al hacer la PAAF son sugestivas del contenido mucoide. Esta imagen es fácilmente reconocible como tumor coloide por el moco denso en la diátesis y los grupos celulares tridimensionales en su interior.

Figura 98.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, PAP. Carcinoma coloide. Puede apreciarse moco de densidad variable con células atípicas aisladas. Hay grupos celulares tridimensionales característicos del carcinoma coloide. Además se ven calcificaciones. La morfología de las células es más atípica que en las imágenes anteriores. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Se aprecia una calcificación. Este caso corresponde a carcinoma coloide de tipo mixto. Se encontraron áreas de carcinoma coloide, carcinoma tubular y lobular en el mismo tumor.

Figura 99.

Figura 100. × 40, MGG. Carcinoma papilar. Diátesis con restos celulares. Estructura papilar con prolongaciones digitiformes donde las células están dispuestas en grupos tridimensionales o nodulares. Hay amontonamiento nuclear. La formación papilar tiene límites bien definidos. Moderada anisocariosis. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Crecimiento de tipo papilar en el que los ejes conjuntivos están tapizados por células de morfología cúbica o cilíndrica. Es necesario estudiar cuidadosamente estos cortes para verificar la infiltración.

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Citopatología de la mama Figura 101. × 40, PAP. Carcinoma papilar. Estructuras papilares. Alrededor de un eje conjuntivo se observan células cilíndricas en hileras. Los núcleos se disponen pseudoestratificadamente. Pueden verse núcleos de morfología semejante en la diátesis.

× 60, PAP. Carcinoma papilar. Grupos de disposición morular en donde vemos las características nucleares. Refuerzo de la membrana nuclear y pequeño nucléolo. Los núcleos son hipercromáticos y con frecuencia están superpuestos. En estas células hay claros criterios de malignidad. Recuadro: × 60, PAP. Abundante celularidad que se dispone en su mayor parte en grupos tridimensionales. No son visibles los ejes conjuntivos ni las formaciones típicamente papilares. Los núcleos están superpuestos con frecuencia y hay anisocariosis. Tendencia a la hipercromasia nuclear. Abundantes células aisladas de las mismas características. Necrosis y componente inflamatorio en la diátesis.

Figura 102.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 103. × 60, PAP. Carcinoma de células en anillo de sello. Dentro del CLI podemos considerar al carcinoma de células en anillo de sello como una variante histológica. Se caracteriza por la presencia de células con núcleo rechazado periféricamente por grandes vacuolas intracitoplasmáticas, lo que da a la célula la forma especial de célula en «anillo de sello». Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación de células en cordoncillos. Las células muestran grandes vacuolas intracitoplasmáticas características de este tumor.

× 100, PAP. Carcinoma de células en anillo de sello. Grupo de células con evidentes criterios de malignidad. Hay una marcada anisocariosis y signos de atipia nuclear. Grandes vacuolas intracitoplasmáticas con condensación central. Algunas de las células tienen forma en «anillo de sello». Recuadro: × 100, PAS. PAS positividad en la vacuola intracitoplasmática en una célula en «anillo de sello».

Figura 104.

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Citopatología de la mama × 40, PAP. Carcinoma adenoide quístico. Gran fragmento de tejido con estructuras redondeadas tipo globoide. En conjunto el fragmento tiene especto cribiforme. Son estructuras esferoideas rodeadas de células. Células relativamente monomorfas y con pocas atipias. El citoplasma es poco abundante.

Figura 105.

Figura 106. × 40, MGG. Carcinoma adenoide quístico. Formaciones esferoidales de sustancia mucoide teñidas de color magenta brillante con MMG. Las células están rodeando los glóbulos o formando placas. La apariencia de los núcleos es monomorfa pero hay anisocariosis. Células aisladas con frecuente pérdida del citoplasma.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 107. × 40, MGG. Carcinoma adenoide quístico. Estructuras esferoidales intensamente coloreadas en magenta. Las estructuras esferoidales tienen tamaño variable. Están rodeadas de las células tumorales que son de tamaño relativamente pequeño. La apariencia de los núcleos es monomorfa pero hay anisocariosis. Abundantes núcleos aislados.

×60, PAP. Carcinoma adenoide quístico. El aspecto varía cuando se tiñe con PAP. Las estructuras esferoidales son de color basófilo de intensidad variable y las células que los rodean muestran núcleos de aspecto vesiculoso con irregularidades en la distribución de la cromatina. Ligeras atipias y anisocariosis. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Patrón de crecimiento típico de este tumor donde se observan estructuras centrales mucoides basófilas rodeadas por células de morfología idéntica a las descritas en la PAAF. Ligera a moderada atipia celular. Figura 108.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma secretor de matriz. La diátesis está formada por una sustancia amorfa de espesor variable. Quedan algunas células de tamaño grande, embebidas dentro de esta sustancia. No se observan los límites celulares y se aprecian signos degenerativos celulares. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Grandes lagos de secreción de substancia de matriz en donde quedan atrapadas las células tumorales pleomorfas. Núcleos redondeados y de pequeño tamaño.

Figura 109.

Figura 110. × 60, MGG. Carcinoma apocrino. Diátesis con restos celulares y algunos núcleos atípicos aislados desprovistos de citoplasma. Placa de células de gran tamaño con núcleos redondeados y marcada anisocariosis. El citoplasma es muy abundante. Se observa una célula aislada de gran tamaño, con núcleo en cariorexis. Amplio citoplasma de límites lobulados o festoneados. Coloración homogénea del citoplasma. Recuadro: × 60, PAP. Detalle de una célula de características similares a las de la imagen anterior teñida con PAP. Tendencia a la fragmentación nuclear. Abundante citoplasma de límites irregulares.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 111. × 100, PAP. Carcinoma apocrino. Disposición sincitial de las células. Son células de tamaño muy variable con marcado pleomorfismo. El citoplasma es abundante de límites irregulares y de aspecto granular. Tendencia a la localización excéntrica de los núcleos. Núcleos con cromatina de distribución marcadamente irregular en grumos muy gruesos. Citoplasma basófilo o anfófilo.

Figura 112. × 60, PAP. Carcinoma apocrino. Marcada disposición sincitial de las células. El polimorfismo es muy marcado. Los núcleos que presentan tamaño variable pueden ser vesiculosos e hipercromáticos. Hay refuerzo de la membrana nuclear y el nucléolo es visible. Citoplasmas basófilos. Recuadro: × 60, PAP. Grupo de células apocrinas atípicas. Las características morfológicas son semejantes a las descritas previamente. Cabe destacar el aspecto granular del citoplasma con gránulos eosinófilos patentes.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma apocrino poco diferenciado. Se pierden las características citológicas y sobre todo las citoplasmáticas, especialmente las referentes a la presencia de granulaciones eosinófilas. En esta imagen destacamos la disposición en pseudosincitio, las anomalías nucleares evidentes y los nucléolos atípicos y eosinófilos que son signos relevantes de malignidad. Marcado pleomorfismo. Recuadro: × 60, H-E. Corte histológico. Crecimiento de células atípicas apocrinas en forma de nidos. Las células con claros signos apocrinos tienen abundante citoplasma. Núcleos redondeados y nucléolos patentes.

Figura 113.

Figura 114. × 60, PAP. Carcinoma con diferenciación neuroendocrina. Grupo de células que conservan buena cohesión celular. Son células de tamaño medio que tienen núcleos redondeados. Hay refuerzo de la membrana nuclear, cromatina en grumos de distribución regular y pequeño nucléolo denso. El citoplasma es poco visible y cuando se observa es de límites poco definidos. Tendencia a la estructura en roseta. Esta imagen es muy sugestiva de transformación neuroendocrina en el carcinoma de mama.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 115. × 40, H-E. Carcinoma con diferenciación neuroendocrina. Corte histológico. Proliferación celular atípica que crece formando nidos constituida por células de tamaño medio. Los rasgos nucleares son característicos de los tumores carcinoides. Recuadro: × 40, cromogranina. Corte histológico. Positividad para cromogranina en las células tumorales.

× 60, PAP. Carcinoma metaplásico. Sobre un fondo necrótico observamos células de estirpe escamosa. Los núcleos tienen marcada anisocariosis. Formación celular en forma de perla córnea con células cuyos citoplasmas son amplios y están intensamente queratinizados. Los núcleos tienen tendencia a la picnosis. Frecuente degeneración celular. Recuadro: × 60, H-E. Corte histológico. En la zona central vemos un crecimiento celular con diferenciación marcadamente escamosa. Las células son grandes y con amplio citoplasma queratinizado.

Figura 116.

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Citopatología de la mama Figura 117. × 60, MGG. Carcinoma metaplásico. Abundante celularidad sobre una diátesis hemorrágica. Las células están en grupos con poca cohesión y en esta imagen están agrupadas en forma pseudosincitial. El pleomorfismo es notable. La diferenciación celular es variable. Los criterios nucleares de malignidad son evidentes con marcada irregularidad en la distribución de la cromatina. Los citoplasmas son a veces muy amplios y en algunas células relativamente escasos.

Figura 118. × 60, PAP. Carcinoma metaplásico. Células de gran tamaño con claros criterios de malignidad nuclear. Los núcleos son redondeados con distribución muy irregular de la cromatina y se observan algunos nucléolos grandes y atípicos. Se entremezclan estas células con otras fusiformes con núcleos alargados. Los límites citoplasmáticos en las células fusiformes no están bien definidos.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 119. × 60, PAP. Carcinoma metaplásico. Grupo de células de un carcinoma metaplásico con marcado pleomorfismo. Los núcleos muestran signos y criterios evidentes de malignidad. Marcada anisocariosis. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Crecimiento de células atípicas en forma desordenada y de morfología variable. Algunas son redondeadas y otras son fusiformes.

Figura 120. × 40, PAP. Carcinoma metaplásico. Abundante celularidad sobre fondo con restos celulares. La mayor parte de las células forman grupos con poca cohesión y tendencia a la necrosis. Las células son de tamaño medio con núcleos redondeados que tienen la cromatina distribuida irregularmente. Junto a estas células, hay una célula de gran tamaño con núcleo muy hipercromático y atípico. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Carcinoma metaplásico poco diferenciado. En la zona central apreciamos una célula de gran tamaño marcadamente atípica.

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Citopatología de la mama × 60, PAP. Carcinoma metaplásico. Es frecuente encontrar células gigantes multinucleadas en los carcinomas metaplásicos. Observamos una célula gigante con varios núcleos monomorfos. Hay reforzamiento de la membrana nuclear y algunos nucléolos. Estas células son frecuentes en el carcinoma metaplásico y son de tipo reactivo, no tumoral. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Nótese la presencia de dos células gigantes multinucleadas de tipo histiocitario.

Figura 121.

× 60, PAP. Carcinoma metaplásico. Sobre fondo hemorrágico con material necrótico y restos celulares encontramos células de morfología muy variada. En la zona central apreciamos una célula gigante multinucleada. Hay células atípicas grandes con pleomorfismo e hipercromasia y otras células tumorales de tamaño pequeño. Abajo, a la izquierda, un grupo de células atípicas muestran rasgos queratinizantes.

Figura 122.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 123. × 60, MGG. Carcinoma metaplásico con diferenciación a células gigantes tipo osteoclástico. En algunos carcinomas metaplásicos y en tumores fillodes malignos podemos ver transformación heteróloga del estroma. La imagen muestra una formación pseudosincitial de células muy polimorfas y de aspecto sarcomatoide. También vemos células gigantes de tipo osteoclástico.

Figura 124. × 60, PAP. Carcinoma metaplásico con diferenciación a células gigantes tipo osteoclástico. Célula gigante multinucleada tipo osteoclástico. Los núcleos son de morfología bastante monomorfa aunque irregulares. El citoplasma es amplio y de límites poco definidos. Recuadro: × 40, H-E- Corte histológico. Las células tumorales tienen una gran variedad en tamaño y forma, estando entremezcladas con células gigantes multinucleadas.

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Citopatología de la mama Figura 125. × 60, MGG. Carcinoma postradioterapia. Grupo de células atípicas que conservan relativamente la cohesión celular. Son células grandes con algunas vacuolas intracitoplasmáticas. Los núcleos son redondeados pero de límites irregulares. Hay superposición nuclear y ligera anisocariosis.

Figura 126. × 60, MGG. Carcinoma postradioterapia. Dos grupos de células atípicas que conservan en parte la cohesión celular. Superposición de los núcleos, anisocariosis y ocasionales vacuolas intracitoplasmáticas. La diferenciación entre células tumorales y macrófagos reactivos después del tratamiento oncológico puede ser difícil. Es preciso establecer también el diagnóstico diferencial con alteraciones celulares producidas por la radio o quimioterapia y con los macrófagos de la necrosis grasa.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 127. × 60, MGG. Carcinoma postradioterapia. Diátesis con abundantes restos celulares, material necrótico y polimorfonucleares. Grupo de células atípicas de disposición irregular con amontonamiento nuclear. Atipia y anisocariosis.

Figura 128. × 60, PAP. Carcinoma postradioterapia. Fondo hemorrágico y sustancia de tipo fibrinoide. Grupos de células tumorales atípicas en las que hay una marcada anisocariosis. Los núcleos son irregulares y con frecuencia superpuestos. Esta disposición anómala de las células es un signo de malignidad.

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Citopatología de la mama Figura 129. × 60, MGG. Carcinoma inflamatorio. Sobre un fondo con material necrótico, restos celulares y polimorfonucleares, observamos células atípicas aisladas. Las células son polimorfas con núcleos densos e irregulares. No se aprecia la distribución de la cromatina. Con frecuencia en el carcinoma inflamatorio las células atípicas son escasas y aisladas, por lo que es necesaria una búsqueda minuciosa para encontrar las células tumorales.

Figura 130. × 60, MGG. Carcinoma inflamatorio. Nótese la diátesis hemorrágica e inflamatoria. Células pleomorfas con poca cohesión. Son células grandes con tendencia a la hipercromasia nuclear. La cromatina muestra distribución irregular y los límites nucleares son también irregulares. Junto al grupo de células tumorales apreciamos células histiocitarias con vacuolas intracitoplasmáticas.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 131. × 100, PAP. Enfermedad de Paget. Raspado. Células marcadamente atípicas aisladas que con frecuencia tienen marcados signos degenerativos. Una de las células tiene el núcleo rechazado periféricamente por una vacuola secretora con condensación central característica de los carcinomas de mama. Se acompaña de elementos inflamatorios. Recuadro: × 60, PAP. Célula aislada típica sobre fondo hemorrágico correspondiente al raspado de lesión de Paget. La célula es grande y binucleada.

× 60, MGG. Enfermedad de Paget. La obtención del material en estas lesiones es generalmente por raspado superficial de la lesión de la piel. Cuando la lesión está ulcerada es frecuente encontrar abundantes restos celulares en la diátesis junto con escamas anucleadas recogidas por el arrastre o contaminación de la zona contigua a la lesión. En la imagen se aprecia polimorfismo celular. Núcleos redondeados, alargados, irregulares, entremezclados con restos celulares. Recuadro: × 60, MGG. Corresponde al mismo caso que la imagen anterior (Figura131). Células con signos degenerativos. Se observa pleomorfismo y evidentes criterios de malignidad en las células. Nucléolos patentes e irregularidades en la distribución de la cromatina. Contaminación por escamas de la epidermis.

Figura 132.

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Citopatología de la mama × 60, MGG. Tumor fillodes maligno. Gran placa de células epiteliales de características citológicas benignas. En una zona de la placa hay pronunciada densidad celular y corresponde a células de tamaño medio con núcleos monomorfos en los que no se observan atipias. El resto de la placa tiene células transformadas probablemente por metaplasia apocrina. Las células son de mayor tamaño con citoplasma amplio, con núcleos redondeados en donde el nucléolo es claramente visible.

Figura 133.

× 60, PAP. Tumor fillodes maligno. Fragmento de estroma densamente celular en tumor fillodes. Hay amontonamiento celular. Las células tienen rasgos sarcomatoides siendo los núcleos irregulares redondeados o alargados. No se observan nítidamente los límites celulares.

Figura 134.

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Cuadernos de citopatología-7 × 40, PAP. Tumor fillodes maligno. Atipias en células ductales. En algunos casos las células epiteliales muestran signos de actividad nuclear. En estos casos es difícil diferenciar si el componente epitelial del tumor fillodes es benigno o maligno. Si el componente epitelial es maligno se trataría de un carcinosarcoma con doble componente maligno; epitelial y estromal. Recuadro: × 40, PAP. Célula gigante multinucleada. Es un hallazgo frecuente en los tumores fillodes.

Figura 135.

× 60, MGG. Tumor fillodes maligno. Fragmento de células de morfología fusocelular con anisocariosis. Los núcleos, de tamaño variable, son fusiformes.

Figura 136.

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Citopatología de la mama × 40, MGG. Tumor fillodes maligno. Fragmento de estroma densamente celular. En una sustancia de fondo marcadamente metacromática se encuentran las células del estroma irregulares con frecuente superposición nuclear. No se aprecian los límites celulares. Recuadro: × 60, PAP. Porción de tejido con células estromales con probable diferenciación a lipoblastos que se entremezclan con sustancia mixoide metacromática.

Figura 137.

× 60, PAP. Tumor fillodes maligno. Fondo intensamente hemorrágico. Se observan microcalcificaciones y células con citoplasma espumoso. Los histiocitos, las células gigantes multinucleadas y las células espumosas son frecuentes en los tumores fillodes benignos y malignos. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. En la zona central se encuentra una estructura ductal formada por células epiteliales sin atipias. El ducto queda atrapado en una proliferación de estroma celular con celularidad polimorfa.

Figura 138.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 139. × 60, PAP. Tumor fillodes maligno. Células en grupo con disposición pseudosincitial que corresponden a células estromales de morfología fusocelular, de límites imprecisos y en conjunto con aspecto sarcomatoide. Marcada anisocariosis. Distribución muy irregular de la cromatina y nucléolos patentes. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. Proliferación de células estromales y en la zona central material osteoide. Transformación por metaplasia del estroma de tumor fillodes a osteosarcoma.

× 60, MGG. Liposarcoma. Grupo de células atípicas de tamaño grande con citoplasmas muy amplios y de límites imprecisos. Presentan vacuolización citoplasmática característica de lipoblastos atípicos (liposarcoma). Los núcleos tienen marcado pleomorfismo con límites nucleares irregulares. Anisocariosis y marcados criterios de atipia nuclear. Se puede encontrar en tumores fillodes con metaplasia heteróloga del estroma. Recuadro: × 40, H-E. Corte histológico. En la zona central hay un nido de lipoblastos atípicos correspondientes a una transformación maligna del estroma a liposarcoma en un tumor fillodes maligno.

Figura 140.

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Citopatología de la mama Figura 141. ×60, PAP. Condrosarcoma. Variante de carcinoma metaplásico relativamente frecuente o transformación maligna del estroma en un tumor fillodes maligno. Vemos la diátesis con sustancia mixoide muy densa. En la zona central vemos una célula de gran tamaño con núcleo rechazado periféricamente y nucléolo redondo y grande. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Tumor fillodes con transformación maligna condroide del estroma.

× 40, PAP. Osteosarcoma. La diátesis presenta sustancia mixoide. Células marcadamente pleomorfas, una de ellas multinucleada. Anisocariosis muy pronunciada. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Crecimiento de células atípicas pleomorfas. La transformación metaplásica heteróloga a osteosarcoma es frecuente en el tumor fillodes maligno.

Figura 142.

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Cuadernos de citopatología-7 Figura 143. × 40, PAP. Leiomiosarcoma. Fragmento muy denso de tejido tumoral. En La PAAF de los tumores de origen muscular y nervioso de vaina periférica, es frecuente que los fragmentos que se obtienen sean tubulares y densos. Hay marcada superposición de las células.

Figura 144. × 60, PAP. Leiomiosarcoma. Tejido obtenido por PAAF que muestra crecimiento celular irregular. Las células se disponen en remolinos. Son células fusiformes, sarcomatoides atípicas con núcleos malignos. Los núcleos son alargados, a veces lobulados y siempre de contornos irregulares. El citoplasma puede delimitarse en algunas células pero en la mayoría no es posible ver su contorno.

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Citopatología de la mama Figura 145. × 100, PAP. Leiomiosarcoma. Sobre sustancia mixoide, vemos células atípicas de aspecto sarcomatoso. Los núcleos tienen contornos anómalos. Anisocariosis y pleomorfismo. Los límites celulares no son apreciables. Recuadro: × 60, H-E. Corte histológico. Patrón de crecimiento característico de un leiomiosarcoma. Células atípicas frecuentemente de morfología alargada y pleomorfa.

Figura 146. × 40, PAP. Angiosarcoma. Dentro de los sarcomas de la mama, el angiosarcoma es un tumor que tiene criterios citológicos definidos que permiten su diagnóstico. Sobre una diátesis hemorrágica observamos células de tamaño grande debido en parte a la abundancia de citoplasma que es ligeramente basófilo y de límites imprecisos. Los núcleos son redondeados o alargados con criterios nucleares de malignidad evidente. En esta imagen identificamos las células como tumorales. La presencia de estructuras capilares anómalas junto con eritrofagocitosis apoya el diagnóstico de angiosarcoma. Recuadro: × 20, H-E. Corte histológico. Proliferación difusa de células atípicas con marcada vascularización. Pleomorfismo celular.

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Cuadernos de citopatología-7 × 100, MGG. Linfoma anaplásico B de células grandes. Paciente de 52 años con nódulo bien delimitado y de consistencia blanda sin signos radiológicos de malignidad. Diátesis intensamente hemorrágica. En forma aislada vemos linfocitos inmaduros con distribución irregular de la cromatina y ribete citoplasmático basófilo. Recuadro: × 100, MGG. Área del frotis citológico con abundante celularidad que corresponde al mismo tipo de células. Las atipias nucleares son evidentes.

Figura 147.

Figura 148. × 100, PAP. Linfoma anaplásico B de células grandes. PAAF de un nódulo en paciente de 32 años HIV positivo. Células atípicas que se presentan con frecuencia como núcleos desnudos. El citoplasma es poco apreciable. Núcleos con anisocariosis en los que es patente la distribución en grumos gruesos e irregulares de la cromatina y grandes nucléolos. Recuadro: × 100, PAP. Detalle del mismo material de PAAF en el que se observa el marcado polimorfismo nuclear.

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Citopatología de la mama × 100, MGG. Linfoma anaplásico B de células grandes. Paciente de 72 años con nódulo supra areolar que radiológicamente se interpretó como lesión quística. La PAAF revela la existencia de células atípicas de estirpe linfoide polimorfas. Distribución irregular de la cromatina y nucléolos patentes. Recuadro: × 60, H-E. Corte histológico. Proliferación infiltrante y difusa de linfocitos atípicos.

Figura 149.

× 60, PAP. Metástasis. (carcinoma papilar de tiroides). Mujer de 24 años con antecedente de carcinoma papilar de tiroides diagnosticado tres años antes. Tres pequeños nódulos en mama derecha. Se punciona el de mayor tamaño. Los frotis tienen diátesis hemorrágica con células pequeñas y núcleos hipercromáticos. Anisocariosis. Se aprecian pseudoinclusiones intranucleares (flecha).

Figura 150.

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PARTE III BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA ÍNDICE ANALÍTICO

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Bibliografía recomendada

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ÍNDICE ANALÍTICO

Absceso(s) mamarios, 9 retroareolar recidivante, 13 subareolar recidivante, 13 Actinomicosis, 11 Adenoma, de la lactancia, 23 del pezón, 25 pleomorfo, 25 tubular, 23 Adenomioepiteliomas, 26 Adenosis, 17 adenomioepitelial, 18 apocrina, 18 esclerosante, 17 microglandular, 17 tubular, 18 Agujas, 4 Angiosarcoma, 43 Aspergillosis, 11 Arañazo de gato, enfermedad por, 11 BAG, 5 Blastomicosis, 11 Carcinoma, 54 adenoescamoso, 40 adenoide quístico, 37 apocrino, 38 de bajo grado, 49 coloide o mucinoso, 35 con diferenciación neuroendocrina, 39 cribiforme, 31 de células en anillo de sello, 36 ductal, in situ, 48 infiltrante (CDI), 30 escamoso, 40 hipersecretor quístico, 38 inflamatorio, 42 intraductal o ductal in situ (CDIS), 32 juvenil, 37 lobular invasor, (CLI), 33 medular, 33 metaplásico, 40 con células gigantes, 41

micropapilar invasor, 31 papilar, 35 rico, en glucógeno, 32 en lípidos, 39 secretor, 37 tubular, 34 Categorías diagnósticas, 7 Categorización , 18 CDI (Carcinoma ductal infiltrante), 30 Células, apocrinas, 8, 61 ductales, 59 Ciclo menstrual, 8 Cisticercosis, 11 Citología intraoperatoria, 6 CLI (Carcinoma lobular invasor), 33 CLIS (Carcinoma lobular «in situ»), 33 Complicaciones, 5 Condrosarcoma, 43 Criptococosis, 11 Detección precoz del cáncer, 51 Ectasia ductal, 11 Eficacia, 7 EFQ (enfermedad fibroquística de la mama),15 Enfermedad, de Paget, 42 fibroquística de la mama (EFQ), 15 por arañazo de gato, 11 Epiteliosis, 18 Estereotaxia, 4 Falsos, negativos,49 positivos, 49 Fibroadenoma, 20 con atipias, 45 juvenil, 21 Fibrosarcoma, 43 Fibrosis mamaria focal, 17

Ginecomastia, 52 Grado nuclear, 44 Hamartomas, 22 Hematoma, 12 Hiperplasia , atípica. 19 ductal, 47 microglandular, 17 Histoplasmosis, 11 Impronta, 6 Indicaciones, 5 Lavado ductal, 6, 50 con atipia, 19 sin atipia, 18 Leiomiosarcoma, 43 Lesión(es) esclerosante radial, 18 proliferativas, Linfomas, 43 Liposarcoma, 43 Lobulillo, 59 Mastitis, aguda, 9, 63 de células plasmáticas, 11 tifoidea, 11 Malignidad, 28 Mama masculina, 52 Metaplasia apocrina, 49 Metástasis, 44, 55 Mioepitelioma, 26 Mucocele-like, 13 Necrosis grasa, 12 Neoplasias papilares, 55, 46 Núcleos bipolares, 62 Oncogenes, 45 Osteosarcoma, 43 Papiloma intraductal, 23 Papilomatosis, 18, 25, 47 Proliferación fibroadenomatoide, 19

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Quimioterapia, 14 Quistes, 16 Radiación, 14 Raspado, 6 Sarcoidosis, 10

Sarcomas, 43, 55 Schistosoma japonicum, 11 Secreción, 4

Tumor(es) de células granulares, 27 fillodes, 21, 42

Transformación apocrina, 60 Triple test, 3 Tuberculosis, 10

Ventajas, 5 Zona gris, 45

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