Atención integral del paciente diabético [4 ed.] 6071504066, 9786071504067

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Atención integral

del

paciente diabético

ERRNVPHGLFRVRUJ

Atención integral

del

paciente diabético CUARTA EDICIÓN

Dr. Israel Lerman Garber Médico adscrito, Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.

ERRNVPHGLFRVRUJ MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernández Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Corrección de estilo: Luis A. Leñero Leal Composición y formación: Overprint S.A. de C.V. Diseño de Portada: Francisco León

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

ATENCIÓN INTEGRAL DEL PACIENTE DIABÉTICO Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2011 respecto a la cuarta edición por: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-0406-7 1234567890 Impreso en México

119876543210 Printed in Mexico

Colaboradores Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas Médico adscrito, Jefe del laboratorio y Subjefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Ricardo Allende Residente de Cardiología del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México, D.F. Dra. Paloma Almeda Valdés Médico adscrito, Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dra. María del Rosario Arechavaleta Granell Médico internista y Endocrinólogo. Adscrita al Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional de Occidente IMSS. Guadalajara, Jalisco. Dr. Víctor H. Arévalo Ortiz Médico Residente. Servicio de Neurología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Lic. en Nutrición Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza Nutrióloga egresada de la Universidad Veracruzana. Socio titular de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Práctica privada en Jalapa, Veracruz. Dr. Samuel Bukrinsky Burak Cirujano dentista de la Universidad Tecnológica de México (UNITEC). Especialista en Periodoncia e Implantología y Maestría en Ciencias Dentales en Biología Oral de la Boston University. Dr. Enrique Caballero Médico endocrinólogo e investigador, Joslin Diabetes Center. Instructor en Medicina, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. Dr. Raúl Calzada León Jefe del Servicio de Pediatría. Instituto Nacional de Pediatría. México, D.F. Dr. Rafael Campuzano Rodríguez Médico internista y Endocrinólogo, egresado del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Unidad de Investigación del Hospital General “Dr. Miguel Silva”. Coordinador de la Cátedra de Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Morelia, Michoacán. Dra. Iris Cázares Campos Pasante en Servicio Social en Investigación del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Sinaloa. Dr. Ricardo Correa-Rotter Jefe del Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Presidente de la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión.    

vi    Colaboradores Dr. Daniel Cuevas Ramos Médico adscrito, Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dra. Araceli Díaz Polanco Médico internista y Endocrinóloga, Morelia, Michoacán. Egresada del INCMNSZ. Dra. Alicia Y. Dorantes Cuéllar Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana. Endocrinóloga y profesora universitaria egresada del Centro Médico Nacional, IMSS, México, D.F. Dra. Raquel Noemí Faradji Hazán Internista y Endocrinóloga Centro Médico ABC. Subdirectora del Programa Clínico de Trasplantes de Islotes del Instituto en Investigación en Diabetes de la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami, 2004-2007. Dr. Eduardo García García Coordinador de la Clínica de Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Iván García Martínez Médico residente. Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Guillermo S. García Ramos Jefe del Departamento de Neurología y Psiquiatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dra. Ana Cristina García Ulloa Médico residente de Medicina interna. Hospital “Manuel Gea González”, México, D.F. Dr. José Roberto Gómez Cruz Médico internista y Endocrinólogo, Jalapa, Veracruz. Egresado del INCMNSZ. Maestría en investigación clínica, Universidad Veracruzana. Ex presidente del Consejo Mexicano de Endocrinología. Dra. Rita Angélica Gómez Díaz Endocrinóloga, Maestra en Ciencias Médicas. Investigador de la Unidad de Epidemiología Clínica. Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI. Dr. Francisco Javier Gómez Pérez Jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Profesor titular de la Especialidad en Endocrinología, UNAM. Dr. Sergio Hernández Jiménez Médico adscrito, Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Carlos A. Hinojosa Médico adscrito. Servicio de Cirugía Vascular. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Agustín Lara Esqueda Médico especialista en Salud Pública. Dr. Arturo Lisker Halpert Jefe del Servicio de Infectología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F.

Colaboradores    vii Dra. Suria Loza Jalil Medico adscrito al Servicio de Infectología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Dr. David Lozano Rechy Profesor de Oftalmología, Facultad de Medicina, UNAM. Médico adscrito, Departamento de Retina, “Fundación Conde de Valenciana”, México, D.F. Dr. Manlio F. Márquez Murillo Médico adscrito del Servicio de Electrocardiología del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México, D.F. Dra. Cristina Martínez Sibaja Médico internista y Endocrinóloga egresada del INCMNSZ. Catedrática titular de Endocrinología y Farmacología, Facultad de Medicina “Miguel Alemán”, Consultante de Endocrinología, Centro de Estudios y Servicios en Salud, Universidad Veracruzana. Dr. Enrique Mendoza Pérez Médico adscrito al Departamento de Endocrinología. Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México, D.F. Dr. Moisés Mercado Atri Jefe del Servicio de Endocrinología y de la Unidad de Investigación Médica en Endocrinología Experimental. Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Profesor Titular del Curso de Especialización en Endocrinología, UNAM. Dr. Mario Antonio Molina Ayala Médico adscrito. Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Dr. Luis Eduardo Morales Buenrostro Médico adscrito, Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Dra. Elisa Nishimura Meguro Jefe del Departamento de Endocrinología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Dr. Carlos Ortega González Médico adscrito. Servicio de Endocrinología. Instituto Nacional de Perinatología, México, D.F. Dr. Carlos Posadas Romero Jefe del Departamento de Endocrinología. Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México, D.F. Dr. Enrique Pérez Pastén L. Ex Jefe del Departamento de Endocrinología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Coordinador del Programa de Educadores en Diabetes, incorporado a la UNAM. Dr. Alfredo A. Reza Albarrán Médico internista, Endocrinólogo y especialista en Metabolismo mineral. Jefe de la Clínica de paratiroides y hueso. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F Dr. Juan Manuel Ríos Torres Médico adscrito, Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F.

viii    Colaboradores Dr. J. Guillermo Rodríguez Rivera Jefatura de Medicina Interna y Endocrinología. Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” y Facultad de Medicina, UASLP. Dr. Joel Rodríguez Saldaña Director General, Resultados Médicos, desarrollo e investigación SC. Dr. Alejandro Romero Zazueta Jefe del Departamento de Endocrinología. Hospital General de Culiacán de la Secretaría de Salud. Culiacán, Sinaloa. Dr. Juan Rosas Guzmán Profesor Adjunto de Endocrinología en la Universidad de Guanajuato y la Universidad Latina de México. Investigador principal en el Centro de Especialidades Médicas de Celaya, Gto. Presidente de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD). Dr. Juan Antonio Rull Rodrigo Director General Médico, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Profesor Titular de la Especialidad en Endocrinología, UNAM. Dr. Tomás Sánchez Ugarte Médico internista y cardiólogo. Servicios de Cardiología y Urgencias. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Mariano Sotomayor de Zavaleta Médico adscrito. Servicio de Urología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dra. Ana E. Teniente Sánchez División de Medicina interna, Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” y Facultad de Medicina, UASLP. Dr. Miguel A. Valdovinos Díaz Profesor de Medicina y Gastroenterología, UNAM. Jefe del Laboratorio de Motilidad Gastrointestinal Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Lic. en Psicología Verónica Vázquez Velázquez Adscrita a la Clínica de Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dr. Felipe A. Vega Boada Médico adscrito. Servicio de Neurología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Dra. Alma Vergara López Médico adscrito del Servicio de Endocrinología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. Profesor Adjunto del Curso de Especialización en Endocrinología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F. Dr. Sergio Zúñiga Guajardo Jefe de Medicina Interna de la Clínica Cuauhtémoc y Famosa. Profesor e investigador, Hospital Universitario de la Facultad de Medicina “Dr. Eleuterio González” de la UANL.

Contenido Sección I Aspectos generales Capítulo 1.  La diabetes en México,   3 Israel Lerman Garber Capítulo 2.  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus,   8 Juan Manuel Ríos Torres, Juan Antonio Rull Rodrigo Capítulo 3.  Resistencia a la insulina,   29 Rita Angélica Gómez Díaz, Carlos Alberto Aguilar Salinas Capítulo 4.  Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético,   49 Mario Antonio Molina, Moisés Mercado Atri Capítulo 5.  Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente,   60 Israel Lerman Garber

Sección II Aspectos esenciales del tratamiento Capítulo 6.  La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes,   71 Enrique Pérez Pastén Lucio Capítulo 7.  Costos y modelos de atención en diabetes,   81 Joel Rodríguez Saldaña Capítulo 8.  Estrategias en salud pública y diabetes,   91 Agustín Lara Esqueda Capítulo 9.  Métodos para la vigilancia ambulatoria del control,   100 Paloma Almeda Valdés, Daniel Cuevas Ramos

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    Colaboradores

Capítulo 10.  Plan de alimentación,   109 Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza, José Roberto Gómez Cruz, Israel Lerman Garber Capítulo 11.  Ejercicio y diabetes mellitus,   125 Sergio Zúñiga Guajardo Capítulo 12.  Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2,   141 Alejandro Romero Zazueta, Enrique Caballero Capítulo 13.  Medicamentos,   153 Metformina,   153 Alfredo A. Reza Albarrán  Insulina,   159 Cristina Martínez Sibaja, Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Inhibidores de alfaglucosidasas: acarbosa,   181 Araceli Díaz Polanco Sulfonilureas y glitinidas,   165 Rafael Campuzano Rodríguez Incretinas,   192 Francisco J. Gómez Pérez Tiazolidinedionas,   198 Israel Lerman Garber Capítulo 14.  Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto,   204 Elisa Nishimura Meguro

Sección III Complicaciones agudas Capítulo 15.  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar,   217 Francisco J. Gómez Pérez, Paloma Almeda Valdés, Daniel Cuevas Ramos, Israel Lerman Garber Capítulo 16.  Hipoglucemia,   233 Raúl Calzada León

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Sección IV Complicaciones crónicas Capítulo 17.  Hipertensión arterial en diabetes,   247 Alma Vergara L. Capítulo 18.  Nefropatía diabética,   262 Ricardo Correa-Rotter, Luis Eduardo Morales Buenrostro Capítulo 19.  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias,   275 Enrique Mendoza Pérez, Carlos Posadas Romero Capítulo 20.  Cardiopatía isquémica aterosclerótica,   291 Tomás Sánchez Ugarte, Israel Lerman Garber Capítulo 21.  Insuficiencia vascular periférica,   301 Carlos A. Hinojosa Capítulo 22.  Neuropatía diabética,   315 V íctor H. Arévalo Ortiz, Felipe A. Vega Boada, Guillermo S. García Ramos Capítulo 23.  Pie diabético,   232 Sergio Hernández Jiménez, Ana Cristina García Ulloa Capítulo 24.  Neuropatía,   343 Neuropatía autonómica cardiovascular,   343 Ricardo Allende, Iris Cázares Campos, Manlio F. Márquez Trastornos gastrointestinales y hepatobiliares en la diabetes mellitus,   350 Miguel A. Valdovinos Díaz, Iván García Martínez Neuropatía autonómica. Sistema genitourinario,    358 Mariano Sotomayor de Zavaleta Capítulo 25.  Problemas oculares,   369 David Lozano Rechy Capítulo 26.  Infecciones en el paciente diabético,   386 Suria Loza Jalil, Arturo Lisker Halpert Capítulo 27.  Enfermedad periodontal y el paciente diabético,   398 Samuel Bukrinsky Burak

xii    Contenido

Sección V Situaciones especiales Capítulo 28.  Diabetes inestable y el paciente de difícil control,   405 Rosario Arechavaleta Capítulo 29.  Obesidad en el paciente diabético,   412 Eduardo García Capítulo 30.  Diabetes y cirugía,   427 Juan Rosas Guzmán Capítulo 31.  Manejo de la hiperglucemia en el paciente hospitalizado,   438 J. Guillermo Rodríguez Rivera, Ana E. Teniente Sánchez Capítulo 32.  Diabetes mellitus gestacional y pregestacional,   453 Carlos Ortega González Capítulo 33.  Diabetes en el anciano,   468 Israel Lerman Garber Capítulo 34.  Aspectos psicosociales en el paciente adulto con diabetes,   480 Verónica Vázquez Velázquez

Sección VI Casos clínicos y avances en el tratamiento de la diabetes Capítulo 35.  Recomendaciones generales y discusión de casos clínicos,   493 Israel Lerman Garber Capítulo 36.  Avances en el tratamiento de la diabetes,   502 Raquel Noemí Faradji Hazán Índice alfabético,    515

Prólogo La diabetes mellitus y sus comorbilidades representan uno de los principales problemas de atención médica en el mundo, particularmente en países como México, en donde se ha constituido como el principal problema de salud con sus importantes repercusiones económicas, de incapacidad y de calidad de vida. La adquisición de conocimientos y de actualización por los médicos que atienden pacientes con estos problemas es indispensable. De nuevo aparece otra edición del libro Atención integral del paciente diabético. La actualización de la obra con nuevos conceptos en los capítulos que ya existían y la adición de otros que complementan la información, mantienen a este libro en un nivel que permite al lector adquirir los conocimientos más recientes en un formato corto y fácilmente comprensible. La selección de los autores por el doctor Lerman ha sido cuidadosa y acertada, tomando en cuenta la experiencia e interés de cada uno de ellos en el tema asignado. Esto ha hecho que en cada edición de esta obra se vayan perfeccionando los conceptos y adecuando los nuevos avances académicos sobre el tema, manteniendo un equilibrio de la extensión de la información sobre cada tema. Lo anterior permite que el libro siga siendo considerado como una fuente confiable y práctica en la que se puede basar la atención racional del paciente con diabetes mellitus. Francisco J. Gómez Pérez

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Prefacio a la cuarta edición La diabetes mellitus es una de las principales causas de demanda de atención médica, incapacidad y mortalidad; tiene enormes repercusiones económicas y sociales, y un gran costo para cualquier sistema de salud. Con base en las estimaciones actuales, poco más de 7 millones de mexicanos tienen diabetes (casi la mitad de ellos no lo saben) y en 1 de cada 5 se presenta antes de los 40 años de edad. Encuestas a nivel nacional destacan la elevada prevalencia de hipertensión, dislipidemias y obesidad en el paciente con diabetes y los problemas cardiovasculares son la principal causa de muerte. Acorde con la Encuesta Nacional en Salud y Nutrición 2006, poco más de la mitad de los pacientes tienen un grave descontrol metabólico con cifras de HbA1c > 11% y los hospitales e instituciones que brindan atención de segundo y tercer niveles están ya saturados, de modo que su infraestructura y recursos resultan ya insuficientes para atender las complicaciones derivadas de la misma. La diabetes tipo 1 representa de 1 a 2% de todos los casos de diabetes en México; por su edad de aparición (niños y adolescentes principalmente) constituye también un problema importante de salud pública con enormes repercusiones en la dinámica familiar. Debido a todo lo anterior es urgente tomar medidas que ayuden a prevenir la diabetes y modificar la historia natural de esta enfermedad, entre las cuales han de incluirse las siguientes: •  Mayor educación a la población general y al médico en particular acerca de la diabetes. •  Insistir en la importancia de la atención integral del paciente y cambiar el modelo de la práctica médica tradicional que está estructurada principalmente para resolver problemas agudos y no enfermedades crónicas como la diabetes. •  El médico debe familiarizarse con las medidas que se dirigen a prevenir, diagnosticar y tratar en forma temprana e intensiva la diabetes y sus complicaciones. •  Optimizar recursos, e intentar atenuar las barreras económicas y psicosociales. •  La inercia clínica —es decir, el retraso en tomar acciones para modificar resultados clínicos que no son los adecuados— desafortunadamente es muy común y debe evitarse. xv

xvi    Prefacio a la cuarta edición

•  Es necesario instruir a educadores en salud, trabajadores sociales, nutriólogos, psicólogos y enfermeras para que participen en forma conjunta en el apoyo del paciente y sus familiares. •  Campañas de salud pública y cambios en la industria de la alimentación que fomenten la práctica de ejercicio y hábitos de alimentación adecuados, con particular atención a la población infantil. La publicación de Atención integral del paciente diabético, en esta su cuarta edición, al igual que las anteriores, pretende contribuir a mejorar la atención integral del paciente con diabetes. Desde la publicación de las ediciones anteriores de este manual en 1994, 1998 y 2003, el cúmulo de conocimientos sobre estos temas se ha incrementado en forma muy significativa y han obligado a realizar una revisión y actualización de esta obra. Como se aprecia en el Contenido, la información incluida abarca todos los aspectos que un médico debe conocer para atender en forma adecuada a un paciente con diabetes. Está escrito en forma práctica y didáctica por distinguidos expertos nacionales en cada uno de los temas, con la idea de que será de utilidad a todo médico que participa activamente en el tratamiento del paciente con diabetes. Cada capítulo expresa la opinión de sus autores respectivos y, en conjunto, Atención integral del paciente diabético representa un consenso de las recomendaciones actuales. Agradezco a cada uno de los coautores por su colaboración y espero que nuestro esfuerzo contribuya a mejorar la calidad y expectativa de vida de nuestros pacientes. Dr. Israel Lerman Garber

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SECCIÓN  I

Aspectos generales

1 La diabetes en México 2 Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus 3 Resistencia a la insulina 4 Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético 5 Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente

Capítulo  1

La diabetes en México Israel Lerman Garber

Como introducción, presentamos en seguida y en forma resumida algunos aspectos del panorama de la diabetes en México, mismo que se trata en forma más extensa en diferentes capítulos de este libro.

La magnitud del problema La diabetes mellitus es una de las principales causas de demanda de atención médica, incapacidad y mortalidad; tiene enormes repercusiones económicas y sociales, y un costo tremendo para cualquier sistema de salud. La atención del paciente en forma ideal debe ofrecer como resultado la ausencia de síntomas atribuibles a la enfermedad y la prevención de las complicaciones agudas y tardías de la misma. Las perspectivas actuales en el mundo y en particular en México resultan alarmantes; su incidencia va en aumento, se presenta a edades más tempranas, el diagnóstico se establece en forma tardía y el tratamiento es muchas veces inadecuado. Con base en las estimaciones actuales, poco más de 7 millones de mexicanos tienen diabetes (alrededor de 40% de ellos no lo saben).1 Al margen de que en el primer nivel de atención médica se atiende a la gran mayoría de los pacientes, los hospitales e instituciones que brindan atención de segundo y tercer niveles están ya saturados y su infraestructura y recursos resultan insuficientes para atender las complicaciones derivadas de la misma.1-3 En México, uno de cada ocho pacientes tiene diabetes tipo 2 de inicio temprano (antes de los 40 años de edad); se caracterizan, además de por la edad de aparición, por requerir en forma más temprana insulina y por el descontrol metabólico crónico; tienen un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones.3,4 La mayoría de estos pacientes no asisten con regularidad a consulta con sus médicos. Esto, probablemente por dar prioridad al trabajo y resolver sus necesidades familiares. La diabetes tipo 1 constituye 1 a 2% de todos los casos de diabetes en el país; por su edad de aparición (niños y adolescentes principalmente), representa también un problema grave de salud con importantes repercusiones en la dinámica familiar. 

    Sección I Aspectos generales

La expectativa de vida de una persona con diabetes es 10 años inferior a la de la población general.5 Datos obtenidos de las diferentes encuestas de salud a nivel nacional destacan también la elevada prevalencia de hipertensión, dislipidemias, obesidad y enfermedad cardiovascular en estos pacientes.1-3,6 En la consulta externa del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ), los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una edad promedio de 55 años y una duración promedio de la diabetes de 12 años, una tercera parte son insulino-requirientes y con base en un programa de manejo con objetivos terapéuticos muy precisos, los valores promedio de hemoglobina glucosilada A1c son de 9.0% (cifras aún muy elevadas, pero cercanas a las publicadas en otros centros de EUA en grupos de edad y de duración de la diabetes similares). Alrededor de 65% son hipertensos, 70% tienen alteraciones en los lípidos tributarias de tratamiento farmacológico, poco más de 50% tienen evidencia de neuropatía periférica, cerca de 20% presentan problemas significativos de retina y un porcentaje discretamente inferior padece problemas renales que, de no presentarse un desenlace por otras causas, requerirán algún tipo de tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal. Los problemas cardiovasculares son la principal causa de muerte, que en su mayoría ocurren sin llegar a atenderse en un hospital. Las características de estos pacientes son similares a las que se publican en estudios de otras unidades de segundo y tercer niveles de atención médica en el país. Estudios epidemiológicos recientes (ENSANUT 2006) destacan el grave problema de descontrol metabólico (principal factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones) que afecta a la mayoría de pacientes con diabetes; en este estudio, en población abierta, 56% de los pacientes tienen descontrol metabólico muy importante, con cifras de Hb glucosilada A1c mayores de 12%.1

Complicaciones de la diabetes en México A continuación se mencionan sólo algunos datos que destacan la gravedad del problema.7,8 Nefropatía: la diabetes está presente en alrededor de 40% de los pacientes en unidades de diálisis peritoneal. La sobrevida del paciente diabético con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) es significativamente menor, muy relacionada con las comorbilidades asociadas. La estimación del número de pacientes en diálisis subestima la magnitud del problema, ya que la mayoría de los pacientes diabéticos con insuficiencia renal terminal no llegan a tener acceso a esta opción terapéutica.9 Retinopatía: la prevalencia difiere en los distintos estudios al respecto. En población abierta se reporta la presencia de retinopatía proliferativa

Capítulo 1  La diabetes en México    

en alrededor de 8% de los pacientes y pérdida total de la visión en por lo menos un ojo en 5% de la población estudiada. En sujetos con diabetes de más de 20 años de evolución 21% presentaron retinopatía proliferativa. Es muy poco común que el médico de primer contacto revise el fondo del ojo o solicite interconsulta a un oftalmólogo, y los hospitales para prevenir la ceguera en México son de por sí ya insuficientes para ofrecer tratamiento a la mayoría de los pacientes con daño en retina u otra patología ocular asociada a la diabetes.1,3,10 Neuropatía: es dif ícil establecer su prevalencia debido a los diferentes criterios diagnósticos; la neuropatía periférica suele ser el tipo de complicación más común y afecta a cerca de 60% de los pacientes. Enfermedad aterosclerosa: es la causa principal de muerte en el paciente con diabetes;6-8 sólo una pequeña minoría tienen acceso a tratamientos intensivos de los diversos factores de riesgo coronario o invasivos para corregir obstrucciones vasculares. El pie diabético: en el INCMNSZ, las dolencias del pie son una de las principales causas de hospitalización del paciente diabético y reflejo de los problemas socioeconómicos de la población atendida (la patología de la pobreza). Este trastorno requiere en forma habitual de estancias prolongadas y en uno de cada cuatro casos termina en amputación. Cabe agregar que no es factible prevenir la mayoría de estos casos, ya que uno de cada dos pacientes acude por primera vez a la institución.

Modelo de atención médica El manejo integral y multidisciplinario suele cumplir mucho mejor con los lineamientos de seguimiento recomendados (solicitud de estudios específicos, examen de los pies, de fondo de ojo), favorece mayor adherencia a las recomendaciones instituidas y en la mayoría de los casos, aunque no siempre, se traduce en cifras más bajas de hemoglobina glucosilada. Por tratarse de una enfermedad crónica, la demanda principal recae en el paciente y en su familia. Por tal motivo, un concepto básico del manejo consiste en reconocer que la forma de practicar la medicina debe cambiar y se debe involucrar al paciente; esto es, ya no es posible que el médico simplemente indique el tratamiento y el paciente obedezca en forma pasiva. Este cambio en los modelos de atención de las enfermedades crónicas tiende a implementarse de manera gradual, aunque el exceso en la carga asistencial y la falta de apoyo multidisciplinario dificultan que ello ocurra en la práctica.11 Acorde a la ENSA 2000,12 de los individuos con diagnóstico previo de diabetes, 85% recibía tratamiento, de los cuales sólo 6% recibía insulina (cifra mucho menor a la que se esperaría). Sólo 21.5% aceptaron seguir

    Sección I Aspectos generales

de manera adecuada el plan de alimentación y 6% hacer ejercicio. La pobre adherencia al tratamiento es un problema frecuente en pacientes con enfermedades crónicas, en particular cuando éstas incluyen cambios en el estilo de vida. La indicación y aplicación de insulina se retrasa por cuatro a cinco años en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2. Esto obedece a la percepción inadecuada del paciente y en ocasiones del médico respecto a la efectividad, efectos secundarios o complejidad del tratamiento con insulina. Se debe educar y crear conciencia en los pacientes a partir del diagnóstico, de que conforme pasan los años, en algún momento, es muy probable que lleguen a requerir insulina. Al prescribir insulina se deben utilizar estrategias que ayuden al paciente a superar sus barreras que le dificultan adherirse a la misma. Un aspecto fundamental es el acceso a la atención médica y al tratamiento. Acorde a la ENSA 2000, 36.4% de los pacientes con diabetes cubren su tratamiento con sus propios recursos.12 En el INCMNSZ, el costo de la consulta es simbólico en pacientes de muy bajo estrato económico; no obstante, ellos mismos deben cubrir el costo de los medicamentos, siendo que muchos de ellos pierden algunas citas por no contar con recursos para el transporte. Esto se traduce también en poco apego al tratamiento (si acaso toman la mitad de la dosis de tabletas recomendadas o dejan de aplicarse algunas dosis de insulina), lo que deriva en descontrol metabólico y mayor riesgo de complicaciones.13 Y qué decir de cuando el paciente requiere de siete o más fármacos (uno de cada cinco de nuestros pacientes). En la actualidad ya es imposible enfrentar los costos progresivos de las complicaciones crónicas, además de que la diabetes debe competir en la asignación de recursos para otros programas y problemas de salud.

El futuro El reto es enorme; se requiere mayor tiempo y calidad de consulta, mayor educación al paciente, apoyo con un equipo multidisciplinario, medidas para mejorar la adherencia al tratamiento, mayores estímulos y estrategias para favorecer la modificación de conducta y del estilo de vida, atenuar las barreras económicas y psicosociales, favorecer acceso a medicamentos y promover un tratamiento más intensivo. Es importante insistir en que el paciente tiene que aceptar su enfermedad con todo lo que ella implica y compartir con el médico los mismos objetivos. Se requieren mayor educación y programas de salud dirigidos a la población general y los modelos de atención deben orientarse hacia un esquema propicio para el manejo de enfermedades crónicas.

Capítulo 1  La diabetes en México    

referencias 1.  Olaiz-Fernández G, Rivera-Dommarco J, Shamah-Levy T et al. ENSANUT 2006. Cuernavaca, México: INSP, 2006. 2.  Barquera S, Tovar-Guzmán V, Campos-Nonato I et al. Geography of diabetes mellitus in Mexico: an epidemiologic transition analysis. Arch Med Res 34: 407-414. 2003. 3.  Rull JA, Aguilar-Salinas C, Rojas R et al. Epidemiology of type 2 diabetes in Mexico. Arch Med Research 36(3): 188-196. 2005. 4.  Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gómez-Pérez FJ et al. Early onset type 2 diabetes in a Mexican, population-based, nation-wide survey. Am J Med 113: 569-574. 2002. 5.  Secretaría de Salud. Mortalidad 2001 en México. Sal Pub 44: 571-578. 2002. 6.  Posadas C, Yamamoto L, Lerman I et al. The prevalence of NIDDM and associated coronary risk factors in Mexico City. Diabetes Care 17: 1441-1448. 1994. 7.  Lerman I. La atención del paciente más allá del primer nivel de atención. Sal Pub Mex 49: E99-E103. 2007. 8.  Aguilar-Salinas CA, Velázquez Monroy O, Gómez-Pérez FJ, et al. for the ENSA 2000 Group. Characteristics of the patients with type 2 diabetes in Mexico: results from a large population-based, nation-wide survey. Diabetes Care 26: 2021-2026. 2003. 9.  Cueto Manzano A. Peritoneal dialysis in Mexico. Kidney Int 63 (suppl. 83): S90-S92. 2003. 10.  González Villalpando ME, González Villalpando C, Arredondo Pérez B et al. Diabetic retinopathy in Mexico. Prevalence and clinical characteristics. Arch Med Res 25: 355360. 1994. 11.  Glasgow RE, Hiss RG, Anderson RM et al. Report of the Health Care Delivery Work Group. Behavioral research related to the establishment of a chronic disease model for diabetes care. Diabetes Care 24: 124-130. 2001. 12.  Olaiz-Fernández G, Rojas R, Aguilar Salinas CA et al. Diabetes mellitus in Mexican adults: results from the 2000 National Health Survey. Sal Pub Mex 49 (suppl. 3): S331-S337. 2007. 13.  Lerman GI. Adherence to treatment: the key for avoiding long term complications of diabetes. Arch Med Research 36(3): 300-306. 2005.

Capítulo  2

Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus Juan Manuel Ríos Torres Juan Antonio Rull Rodrigo

El avance en el conocimiento de la diabetes obliga a que, con cierta periodicidad, se realicen modificaciones en su nomenclatura, criterios diagnósticos y de clasificación. Además de reflejar la experiencia acumulada en el conocimiento de la enfermedad, estos cambios permiten que quienes se dedican al estudio de la enfermedad y a la atención de pacientes cuenten con un lenguaje común. Este capítulo toma en cuenta el último informe del Comité Internacional de Expertos para el Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus, que se publicó en julio de 1997. Reunido bajo el auspicio de la Asociación Estadounidense de Diabetes, dicho comité introdujo cambios a las clasificaciones y criterios de diagnóstico del Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes (GNDD) y del Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que se publicaron en 1979 y 1985 respectivamente. Se incluye también la información y la referencia de la última publicación de la ADA a este respecto en 2009.

Definición y descripción La diabetes es un síndrome clínico que resulta de la secreción deficiente de insulina. Esta deficiencia puede ser absoluta o relativa; es absoluta cuando la secreción de insulina es menor de lo normal y es relativa cuando no se satisface el aumento en la demanda de insulina en condiciones en que la acción de la hormona está disminuida. Los mecanismos patógenos que producen diabetes van desde la destrucción autoinmunitaria de las células beta (en cuyo caso hay una deficiencia absoluta de insulina) hasta situaciones en que se observa resistencia a la insulina (en ese caso la deficiencia de insulina es relativa). Aunque la hiperglucemia es el marcador bioquímico de la diabetes, el síndrome se caracteriza por profundas alteraciones en el metabolismo intermedio que afecta proteínas, lípidos y carbohidratos. 

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   

La hiperglucemia es la causa de los síntomas característicos de la diabetes mal controlada: poliuria, polidipsia y pérdida de peso; en ocasiones también hay polifagia y visión borrosa. Las complicaciones crónicas de la enfermedad son consecuencia del metabolismo anormal tanto de la glucosa como de las proteínas y los lípidos. A largo plazo la hiperglucemia resulta en daño de los nervios (neuropatía) y de los vasos pequeños (microangiopatía) tanto de la retina (retinopatía) como de los glomérulos renales (nefropatía). El descontrol de la diabetes también resulta en un proceso aterógeno acelerado (macroangiopatía) que puede afectar las arterias coronarias, cerebrales y periféricas.

Clasificación La actual introduce cambios en el esquema básico de las clasificaciones previas del GNDD y de la OMS. Aquí se revisará la descripción general de la clasificación actual y en otro apartado las diferencias entre ésta y las clasificaciones del GNDD y de la OMS. La actual pretende ser una clasificación etiológica y divide la diabetes en cuatro tipos (también llamados clases o formas) principales: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otros tipos específicos de diabetes y diabetes gestacional (cuadro 2-1). CUADRO 2-1.  Clasificación etiológica de la diabetes mellitus I.  Diabetes tipo 1 A. Autoinmunitaria B. Idiopática II.  Diabetes tipo 2 III.  Otros tipos específicos A. Defectos genéticos de la función de la célula beta 1. Cromosoma 12, HNF-1-alfa (antes MODY 3) 2. Cromosoma 7, glucocinasa (antes MODY 2) 3. Cromosoma 20, HNF-4-alfa (antes MODY 1) 4. DNA mitocondrial 5. Otros B. Defectos genéticos de la acción de insulina 1. Resistencia a la insulina tipo A 2. Leprechaunismo 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrófica 5. Otros C. Enfermedades del páncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Traumatismo/pancreatectomía

10   Sección I  Aspectos generales 3. 4. 5. 6. 7.

Neoplasia Fibrosis quística Hemocromatosis Pancreatopatía fibrocalculosa Otros

D. Enfermedades endocrinas 1. Acromegalia 2. Síndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otros E. Inducida por medicamentos o sustancias químicas 1. Vacor 2. Pentamidina 3. Ácido nicotínico 4. Glucocorticoides 5. Hormonas tiroideas 6. Diazóxido 7. Agonistas adrenérgicos beta 8. Tiacidas 9. Dilantin 10. Interferón alfa 11. Otros F. Infecciones 1. Rubéola congénita 2. Citomegalovirus 3. Otros G. Formas poco comunes de diabetes mediada por alteraciones inmunológicas 1. Síndrome del “hombre tieso” 2. Anticuerpos antirreceptores de insulina 3. Otros H. Otros síndromes genéticos que en ocasiones se relacionan con diabetes 1. Síndrome de Down 2. Síndrome de Klinefelter 3. Síndrome de Turner 4. Síndrome de Wolfram 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl 8. Distrofia miotónica 9. Porfiria 10. Síndrome de Prader-Willi 11. Otros IV.  Diabetes mellitus gestacional

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   11

La diabetes tipo 1 abarca los casos que se deben a destrucción de las células beta del páncreas y con tendencia a la cetoacidosis. Esta forma incluye los casos que resultan de un proceso autoinmunitario y algunos en los que la causa se desconoce. No incluye las formas de destrucción pancreática por otra causa específica (p. ej., fibrosis quística). La diabetes de sujetos con destrucción de células beta y en quienes no hay evidencia serológica de autoinmunidad se clasifica como diabetes tipo 1 idiopática. La diabetes tipo 2 es la forma con mayor prevalencia y ocurre en individuos que tienen resistencia a la insulina más un defecto en la capacidad secretora de la misma. El espectro patógeno de esta clase de diabetes abarca desde los casos en que predomina la resistencia a la insulina, con un defecto hasta cierto punto menor en la secreción, hasta pacientes con defectos predominantemente secretores y resistencia a la insulina de manera adicional. El apartado que abarca otros tipos específicos de diabetes incluye ocho subtipos: a) defectos genéticos de la función de la célula beta, b) defectos genéticos de la acción de la insulina, c) enfermedades del páncreas exocrino, d) enfermedades endocrinas, e) diabetes inducida por sustancias químicas y medicamentos, f ) infecciones, g) formas poco comunes de diabetes mediada por el sistema inmunológico y h) otros síndromes genéticos que en ocasiones se relacionan con diabetes. La diabetes gestacional es la forma de la enfermedad que se inicia o se descubre durante el embarazo. No incluye a pacientes con diagnóstico previo de diabetes y que se embarazan. Al término del embarazo es posible que la paciente regrese a un estado de tolerancia normal a la glucosa o bien permanezca con intolerancia a la glucosa o con diabetes. Un cambio relevante en la clasificación actual consiste en reconocer que existen fases evolutivas durante la historia natural de la diabetes. Así, se admite que existen tres fases: a) la de regulación normal de la glucosa, b) la de anormalidad en la glucosa en ayunas o en la tolerancia a la glucosa (intolerancia a la glucosa) y c) la de diabetes mellitus. La normoglucemia es la característica más importante de la fase de “regulación normal de la glucosa”; esta normoglucemia se observa tanto en ayunas como después de administrar una carga de glucosa por vía oral o intravenosa. En contraste con la primera fase, la hiperglucemia es el marcador de las siguientes dos fases (anormalidad en la glucemia en ayunas o en la tolerancia a la glucosa y diabetes). En la fase que sigue a la normoglucemia puede observarse una concentración plasmática de glucosa en ayunas intermedia entre lo normal y el valor diagnóstico de diabetes (a esto se le llama “anormalidad de la glucosa en ayunas”) o intolerancia a la glucosa (lo que se conoce como “anormalidad de la tolerancia a la glucosa”). La intolerancia a la glucosa se manifiesta

12   Sección I  Aspectos generales

al administrar una carga de glucosa por vía oral o intravenosa y traduce serios defectos en el sistema que regula la homeostasis de la glucosa. En la fase de diabetes mellitus pueden distinguirse tres etapas: en la primera no se requiere insulina, en la segunda se necesita insulina para lograr un buen control glucémico y en la tercera la insulina es indispensable para la sobrevivencia del individuo. Aunque a diferencia de las clasificaciones del GNDD y de la OMS, la clasificación actual reconoce la existencia de fases evolutivas, esta noción no es nueva ya que se remonta a los primeros sistemas de clasificación de la diabetes y además señala un hecho biológico reconocido.

Diagnóstico Diabetes mellitus. Los criterios para el diagnóstico de la diabetes también se modificaron en fecha reciente y son distintos de los que el GNDD y la OMS recomiendan. Hay tres formas posibles de establecer el diagnóstico de diabetes y en cada una de ellas éste debe confirmarse en un día subsecuente. Así, el diagnóstico puede hacerse si un individuo presenta en más de una ocasión: 1.  Síntomas característicos de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida de peso) con una concentración plasmática de glucosa igual o mayor de 200 mg/dl (11.1 mmol/L) en una muestra aleatoria de sangre. Una muestra aleatoria es la que se obtiene en cualquier momento del día, sin importar cuándo se ingirió el último alimento. 2.  Concentración plasmática de glucosa en ayunas igual o mayor de 126 mg/dl (7 mmol/L). Para este fin el estado de ayuno se define como la ausencia de ingreso de calorías por lo menos durante las últimas 8 horas. 3.  Glucemia en ayunas menor del valor diagnóstico, pero un valor de glucosa plasmática igual o mayor de 200 mg/dl (11.1 mmol/L) 2 h después de administrar por vía oral una carga de 75 g de glucosa. El último criterio requiere una curva de tolerancia oral a la glucosa, estudio que no es necesario si se cumple cualquiera de los otros dos criterios diagnósticos en más de una ocasión. Para establecer el diagnóstico de diabetes cuando un individuo presenta un criterio diagnóstico es necesario observar ese mismo criterio o cualquiera de los otros dos por lo menos otro día en ese mismo sujeto. Anormalidad de la glucemia en ayunas y anormalidad de la tolerancia a la glucosa (intolerancia a la glucosa). La nueva clasificación reconoce a un grupo de individuos que por su concentración de glucosa

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no cumplen los criterios para el diagnóstico de diabetes, pero cuyos valores de glucemia son demasiado altos para considerarlos normales. Esta situación incluye a individuos con “anormalidad de la glucemia en ayunas” y a aquellos con “anormalidad en la tolerancia a la glucosa”. La primera situación o “anormalidad de la glucemia en ayunas” se define como una glucemia en ayunas igual o mayor de 100 mg/dl, pero menor de 126 mg/dl; mientras que la “anormalidad en la tolerancia a la glucosa” o intolerancia a la glucosa se define como una glucemia igual o mayor de 140 mg/dl, pero menor de 200 mg/dl 2 h después de administrar 75 g de glucosa por vía oral, es decir, en el valor de las 2 h de una curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG). De esta forma, con base en la concentración plasmática de glucosa en ayunas, pueden identificarse tres categorías: a)  Glucosa en ayunas normal: concentración plasmática de glucosa en ayunas menor de 100 mg/dl. b)  Anormalidad en la glucemia en ayunas: concentración plasmática de glucosa en ayunas igual o mayor de 100 mg/dl, pero menor de 126 mg/dl. c)  Diabetes mellitus:* concentración plasmática de glucosa en ayunas igual o mayor de 126 mg/dl. De la misma forma, a partir de la glucemia plasmática en el valor de 2 h durante una CTOG, pueden identificarse tres categorías: a)  Tolerancia normal a la glucosa: concentración plasmática de glucosa 2 h poscarga (2 h PC) menor de 140 mg/dl. b)  Anormalidad de la tolerancia a la glucosa (intolerancia a la glucosa): concentración plasmática de glucosa 2 h PC igual o mayor de 140 mg/ dl, pero menor de 200 mg/dl. c)  Diabetes mellitus: concentración plasmática de glucosa 2 h PC igual o mayor de 200 mg/dl. Diabetes gestacional. Como se indicó antes, esta forma de diabetes se restringe a mujeres en quienes el inicio o el diagnóstico de la diabetes ocurre durante el embarazo; no incluye a quienes se les diagnosticó diabetes antes del embarazo. El diagnóstico se establece cuando se observan síntomas característicos de la enfermedad y una concentración plasmática de glucosa igual o mayor de 200 mg/dl en una muestra aleatoria, cuando la concentración plasmática de glucosa en ayunas es igual o mayor de 126 mg/dl en ausencia de síntomas o mediante el uso de una CTOG. * Diagnóstico provisional que debe confirmarse de la manera ya descrita.

14   Sección I  Aspectos generales CUADRO 2-2.  Valores de glucosa para el diagnóstico de diabetes gestacional Momento de la medición En ayunas Una hora Dos horas Tres horas

Concentración de glucosa en plasma (mg/dl)* 95 180 155 140

*E  s necesario que por lo menos dos valores sean iguales o mayores que estas cifras.

En relación con el uso de la CTOG para el diagnóstico de diabetes gestacional, existen cuatro diferencias importantes con respecto al diagnóstico en el adulto en ausencia de embarazo. Estas diferencias son: la cantidad de glucosa que se administra (100 g para la mujer embarazada contra 75 g en la no embarazada), la duración de la CTOG (3 h en la primera y 2 h en la segunda), la frecuencia de obtención de las muestras (cada hora en la primera y una vez a las 2 h en la segunda) y los valores diagnósticos. Para el diagnóstico de diabetes gestacional mediante CTOG se deben igualar o exceder por lo menos dos de los cuatro valores de glucosa plasmática que se indican en el cuadro 2-2. Se recomienda realizar una prueba de escrutinio para diabetes gestacional entre las semanas 24 y 28 del embarazo. Esta prueba consiste en administrar una carga de 50 g de glucosa por vía oral, no necesariamente en ayunas, y medir la glucemia después de 1 h de que se administró la carga. Un valor de glucemia igual o mayor de 130 mg/dl después de 1 h de que se administraron 50 g de glucosa obliga a realizar la CTOG de 3 h con 100 g de glucosa para diagnosticar diabetes gestacional. Un valor igual o mayor de 130 mg (7.2 mmol/L) permite identificar a 90% de las mujeres con diabetes gestacional, mientras que un valor de 140 mg/dl (7.8 mmol/dl) identifica a 80% de ellas. Después del término del embarazo, la paciente debe valorarse de nuevo a las seis semanas y clasificarse de acuerdo con su tolerancia a la glucosa en ese momento. Curva de tolerancia oral a la glucosa. Hasta el momento la curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) es la prueba más sensible para identificar diabetes mellitus en sus etapas más tempranas. Como existen situaciones que pueden modificar el resultado de la prueba en ausencia de diabetes, es muy importante cumplir de manera estricta ciertos requisitos. Para que la prueba sea interpretable han de cumplirse las siguientes condiciones:

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   15

1.  Se realiza por la mañana y después de tres días sin restricción de actividad física o de dieta (por lo menos 150 g al día de carbohidratos). 2.  El ayuno previo no debe ser menor de 10 h ni mayor de 16 h y sólo se permite el consumo de agua en ese periodo. 3.  El individuo tiene que permanecer sentado y sin fumar durante la prueba. 4.  Debe evitarse cualquier tipo de estrés, emocional o f ísico, inmediatamente antes y durante la prueba. 5.  Suspender medicamentos que puedan modificar la tolerancia a la glucosa (hipoglucemiantes orales por lo menos dos semanas antes, hormonales anticonceptivos un mes antes y otros fármacos por lo menos tres días antes de la prueba); en caso de diuréticos debe asegurarse que la concentración sérica de potasio sea normal. 6.  La carga de glucosa es de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua en ausencia de embarazo y de 100 g de glucosa en mujeres embarazadas. 7.  La carga de glucosa se consume en 5 min en forma de una solución glucosada al 25% (25 g/dl). 8.  El tiempo cero es el momento del primer trago de la solución. Debe obtenerse una muestra en ayunas y otra 2 h después del tiempo cero. En mujeres embarazadas las muestras se obtienen cada hora durante 3 horas. 9.  Las muestras se colocan en tubos que contienen 30 mg de fluoruro de sodio por cada 5 ml de sangre, luego se centrifugan y el plasma se separa dentro de las 4 h que siguen a la obtención; si no se procesan de inmediato, deben mantenerse congeladas.

Cambios en los criterios de clasificación y diagnóstico Existen varias diferencias entre el sistema actual de clasificación y diagnóstico de la diabetes y los sistemas propuestos por el GNDD y la OMS vigentes de 1979 a 1997 y de 1985 a 1997, respectivamente. A continuación se mencionan los cambios más importantes: 1.  Desaparecen los términos diabetes mellitus dependiente de insulina y diabetes mellitus no dependiente de insulina y sus siglas DMDI y DMNDI. Estos términos se sustituyen por diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, respectivamente. 2.  La intolerancia a la glucosa deja de considerarse una categoría diagnóstica distinta de la diabetes; en cambio se la reconoce como una fase evolutiva de la misma diabetes.

16   Sección I  Aspectos generales

3.  Aparece el concepto anormalidad en la glucemia en ayunas como un equivalente de intolerancia a la glucosa dentro de la historia natural de la diabetes. 4.  Desaparecen de la clasificación las clases de riesgo estadístico: anormalidad previa de la tolerancia a la glucosa y anormalidad potencial de la tolerancia a la glucosa. 5.  Se elimina la clase clínica de diabetes que se relaciona con desnutrición, que la clasificación de la OMS incluía. La diabetes pancreática fibrocalculosa se clasifica dentro de la diabetes relacionada con enfermedades del páncreas exocrino. La desaparición de los términos DMID y DMNDI se debe a que a menudo se clasificaba a los pacientes según su tratamiento y no conforme a la verdadera causa de la enfermedad. Para la designación de diabetes tipos 1 y 2 se usan numerales arábigos y no romanos. La eliminación de la diabetes por desnutrición obedece a que no existe evidencia concluyente de que la desnutrición o la deficiencia proteica sean factores causales de diabetes. A continuación se mencionan los cambios más importantes en los criterios diagnósticos: 1.  Se reduce el valor diagnóstico en ayunas de 140 mg/dl a 126 mg/dl. 2.  Se reconoce un nuevo grupo intermedio: aquel con anormalidad en la glucemia en ayunas que se encuentra entre lo normal y la diabetes. 3.  Se considera normal todo valor de glucosa plasmática en ayunas menor de 100 mg/dl. 4.  Para el diagnóstico de diabetes mediante CTOG sólo se toma en cuenta el valor de las 2 h poscarga sin considerar los valores intermedios, es decir, aquellos entre el tiempo cero y las 2 h (esto difiere de los criterios del GNDD pero es igual a los de la OMS). El establecimiento de un valor óptimo de glucemia para el diagnóstico de diabetes requiere lograr un balance entre los costos médicos, sociales y económicos de hacer un diagnóstico en alguien que no está expuesto al riesgo de sufrir los efectos adversos de la enfermedad y de omitir ese diagnóstico en alguien que sí está expuesto al riesgo. Para establecer los criterios diagnósticos actuales se dispuso de toda la información que permitiera calcular los costos médicos. Aunque en la población general la concentración de glucosa se distribuye a lo largo de un continuo de valores, es posible establecer un valor umbral después del cual las complicaciones microvasculares de la diabetes empiezan a aparecer en forma

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significativa. Este valor umbral es de 200 mg/dl 2 h poscarga de glucosa y corresponde a un valor de 126 mg/dl en ayunas. Recientemente, un comité internacional de expertos recomendó el uso de la hemoglobina glucosilada para el diagnóstico de diabetes con cifras ≥6.5%, misma que fue apoyada por la Asociación Americana de Diabetes. Esto ha generado mucha controversia, ya que al utilizar este punto de corte hay menos sensibilidad para diagnosticar diabetes en comparación con los criterios con una glucemia de ayuno o una CTOG. Asimismo, existen serias dificultades para uniformar el control de calidad para medir hemoglobina glucosilada en países como México.

Tipos clínicos de diabetes mellitus La revisión de la clasificación de la diabetes mellitus evidencia dos hechos: el primero es que la diabetes constituye en realidad un síndrome clínico que puede obedecer a distintas causas y el segundo es que existen tanto formas primarias como secundarias de la enfermedad. Las formas primarias son las que no se relacionan con otra alteración que las cause; es decir, son el resultado de una susceptibilidad individual determinada genéticamente para expresar la enfermedad. Estas formas primarias corresponden a diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, aunque también incluyen ciertos defectos genéticos específicos de la secreción y la acción de insulina que se clasifican dentro de otros tipos específicos de diabetes.

  Diabetes mellitus tipo 1

Antes llamada diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes juvenil, de inicio en la juventud, con tendencia a la cetosis o inestable, es la forma más grave de la diabetes mellitus primaria y la menos frecuente (1 a 2% del total en México). Suele afectar a individuos jóvenes, aunque puede iniciarse a cualquier edad. Se caracteriza por la falta de insulina endógena y por una notable tendencia a la cetosis cuando la administración exógena de insulina falta. En su forma característica tiene inicio súbito y a menudo su primera manifestación es la cetoacidosis. Por lo general afecta a individuos que están en su peso ideal. Se ha intentado identificar subtipos de esta forma de diabetes. La diabetes tipo 1a, que se ha propuesto como la forma más frecuente de la diabetes tipo 1, tiende a afectar más a niños y adolescentes, se acompaña de marcadores serológicos de autoinmunidad y avanza con rapidez hacia la cetosis por la falta absoluta de insulina. El tipo 1b, que comprende casi 10% de los casos de diabetes tipo 1, suele afectar a mujeres entre el cuarto y el sexto decenios de edad con antecedentes familiares de autoinmunidad y en el individuo afectado se relaciona con otras

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enfermedades autoinmunitarias de órganos específicos, como la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, adrenalitis autoinmunitaria, falla gonadal primaria, anemia perniciosa o miastenia grave, entre otras.

  Diabetes mellitus tipo 2 La diabetes tipo 2 (que antes se denominaba diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes del adulto, de inicio en la madurez, resistente a la cetosis o estable) es la forma más frecuente de diabetes mellitus primaria (98 a 99% del total en México). Suele iniciarse a partir del cuarto decenio de la vida y su prevalencia aumenta con la edad. Sus síntomas aparecen de una manera más gradual que en la diabetes tipo 1 y con frecuencia tiene un curso asintomático, en cuyo caso se descubre en forma incidental por un examen de laboratorio de rutina. La mayoría de los pacientes (80 a 85%) con diabetes tipo 2 es obesa en el momento del diagnóstico (algunos pierden peso después) y una minoría está en su peso ideal. Aunque la concentración plasmática de insulina puede parecer normal o aun elevada en cifras absolutas (en comparación con la de individuos no obesos con tolerancia normal a la glucosa), en realidad es anormalmente baja para la concentración prevalente de glucosa o cuando se comparan sujetos diabéticos y no diabéticos con el mismo grado de obesidad.

  Otros tipos específicos de diabetes

Defectos genéticos de la función de la célula beta. Incluyen los defectos monogenéticos (atribuibles a un solo gen) que afectan la capacidad funcional de la célula beta. Se caracterizan: a) por tener un patrón hereditario autosómico dominante, b) porque la hiperglucemia por lo general se inicia antes de los 25 años de edad y c) porque el defecto radica en la secreción de la insulina y no en su acción. Existen variantes que se distinguen clínicamente por el grado de reserva endógena de insulina, la prevalencia de complicaciones crónicas, el umbral renal para la glucosa y el grupo étnico en el que se presentan. En el pasado se les designó diabetes tipo MODY (del inglés maturity onset diabetes of the young). Hasta la fecha se han identificado defectos en distintos loci genéticos en diferentes cromosomas. La forma más común se vincula con mutaciones en el cromosoma 12, en relación con el gen del HNF-1-alfa (del inglés hepatocyte nuclear factor) (MODY 3). Una segunda forma se relaciona con mutaciones en el gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p (MODY 2). La glucocinasa es una enzima que forma parte del sistema sensor de la glucosa en la célula beta, y los trastornos en este sistema demandan una mayor concentración de la glucemia para producir una respuesta de

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la célula beta. Una tercera forma se vincula con una mutación del gen HNF-4-alfa en el cromosoma 20q (MODY 1). Otras dos formas descritas de MODY son las asociadas al gen del insulin promotor factor (IPF1) (MODY 4), del HNF-1-beta (MODY 5) y del Neuro D1. También se han descrito mutaciones puntuales en el DNA mitocondrial asociadas a diabetes mellitus y sordera. Otros defectos genéticos menos frecuentes incluyen la incapacidad para transformar la proinsulina en insulina, lo que se transmite con un patrón autosómico dominante, así como defectos en la síntesis de la molécula de insulina. Defectos genéticos de la acción de la insulina. Abarcan un espectro de alteraciones metabólicas que van desde la hiperglucemia leve con hiperinsulinemia hasta la diabetes grave. Algunos individuos con este tipo de defectos tienen acantosis nigricans y las mujeres adultas pueden presentar androgenización y crecimiento ovárico. Se han descrito diversas mutaciones en los genes de las subunidades alfa y beta del receptor de insulina y cada una afecta en un grado distinto la activación de las señales intracelulares que en condiciones normales deberían resultar de la unión de la insulina con su receptor. En el pasado el conjunto de estos defectos se llamó síndrome de resistencia a la insulina tipo A. El leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos ejemplos de síndromes congénitos con mutaciones en el gen del receptor de la insulina y resistencia extrema a la acción de la hormona. No se ha demostrado un defecto en el receptor en la diabetes lipoatrófica con resistencia a la insulina y se asume que el defecto ocurre a nivel posreceptor. Enfermedades del páncreas exocrino. Cualquier proceso patológico que afecte el páncreas en forma difusa puede causar diabetes. Las enfermedades que se relacionan con diabetes incluyen: pancreatitis, traumatismo, infección, pancreatectomía, hemocromatosis, fibrosis quística y carcinoma pancreático. La diabetes fibrocalculosa se define histopatológicamente por la presencia de fibrosis perilobular e interlobular, con sustitución progresiva de los acinos por tejido fibroso. Una placa simple de abdomen puede permitir la identificación de calcificaciones pancreáticas que no se limitan al trayecto del conducto pancreático principal, a diferencia de la pancreatitis crónica calcificada. En ciertas áreas geográficas existe una relación causal de la diabetes fibrocalculosa con alimentos ricos en glucósidos cianógenos que son fuente de cianuro, como sorgo, mijo, ñame y en particular raíz de yuca o cazabe, cuya harina constituye una fuente alimentaria importante de energía en países en desarrollo, sobre todo en los trópicos. Ya que los aminoácidos sulfatados desactivan el cianuro, una dieta deficiente en proteínas favorece la acumulación de este agente tóxico.

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Enfermedades endocrinas. Un exceso en la concentración de las hormonas que antagonizan la acción de la insulina puede producir intolerancia a la glucosa o diabetes. Entre éstas se incluyen las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), glucagon, cortisol y hormona del crecimiento. La diabetes, que por lo general ocurre en individuos con un defecto preexistente en la producción de insulina, puede desaparecer cuando el exceso de estas hormonas contrarreguladoras se disipa. Diabetes inducida por sustancias químicas y medicamentos. Muchos medicamentos afectan la secreción de insulina y pueden precipitar diabetes en sujetos que presenten además resistencia a la insulina. Otras sustancias químicas deterioran la sensibilidad a la insulina y algunas más inducen la formación de anticuerpos antiislote. Infecciones. Ciertos virus se vinculan con destrucción de las células beta; éstos incluyen: coxsackievirus B, citomegalovirus, adenovirus y virus de la parotiditis. En algunos casos, sobre todo en el de la rubéola congénita, la infección se sigue de destrucción autoinmunitaria de las células beta en individuos que tienen un haplotipo HLA de riesgo y que presentan marcadores inmunológicos característicos de la diabetes tipo 1. Formas poco comunes de diabetes mediada por el sistema inmunológico. Esta categoría incluye dos alteraciones: el síndrome del “hombre tieso” y los anticuerpos contra el receptor de insulina. La primera es una enfermedad autoinmunitaria del sistema nervioso central que se caracteriza por rigidez de los músculos axiles y espasmos dolorosos, con títulos elevados de anti-GAD y diabetes en 33% de los casos. En la segunda, los anticuerpos antirreceptor pueden producir diabetes al interferir con la unión de la insulina con su receptor; es posible observar estos anticuerpos en pacientes con lupus eritematoso sistémico y originan lo que antes se llamó síndrome de resistencia a la insulina tipo B. En algunos casos los anticuerpos antirreceptor de insulina pueden tener una función agonista y producir hipoglucemia. Otros síndromes genéticos que en ocasiones se relacionan con diabetes. Estos síndromes se listan en el cuadro 2-1. El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por diabetes con deficiencia de insulina (por pérdida de las células beta), diabetes insípida, atrofia óptica, sordera neural e hipogonadismo; también se le conoce por su acrónimo DIDMOAD (del inglés diabetes insipid, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness).

  Diabetes gestacional Es importante identificar a las pacientes con este diagnóstico porque su tratamiento reduce la morbimortalidad tanto materna como fetal y porque las

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mujeres afectadas tienen un elevado riesgo de presentar diabetes mellitus en los años que siguen al parto. Aunque se estima que la diabetes gestacional ocurre en alrededor de 2% de todos los embarazos en países industrializados, en México la situación es diferente y la mayor parte de los estudios de prevalencia de diabetes gestacional señala una frecuencia de 6 a 11% de todos los embarazos. Alrededor de 60% de las mujeres caucásicas sufrirá diabetes dentro de los 15 años posteriores al diagnóstico, mientras que se estima que 50% de mujeres mexicanonorteamericanas padecerá diabetes en los cinco primeros años después del diagnóstico de diabetes gestacional. Todo lo anterior obliga a reducir cualquier factor de riesgo para el desarrollo futuro de diabetes en estas pacientes.

Patogenia   Diabetes mellitus tipo 1

La acción de ciertos agentes ambientales sobre un individuo genéticamente susceptible produce insulitis y la modificación antigénica de las células beta del páncreas, con lo que se activa un proceso autoinmunitario que destruye en forma progresiva estas células y reduce la reserva de insulina. Los síntomas clínicos de diabetes aparecen cuando la producción de insulina es insuficiente para mantener la acción homeostática de la hormona. Con el tiempo las células beta se pierden por completo y el comportamiento de la diabetes tipo 1 se vuelve inestable. La etapa preclínica, que comprende desde el inicio de la insulitis hasta los primeros síntomas, suele durar varios años. La destrucción autoinmunitaria de los islotes no progresa siempre de manera uniforme sino que puede evolucionar con periodos de actividad y de remisión temporal. Aún más, en muchos individuos con antecedentes familiares de diabetes tipo 1 el proceso de lesión autoinmunitaria de los islotes no avanza y permanece en una fase subclínica. Es necesario que la masa total de células beta se reduzca en 80 a 90% para que la diabetes tipo 1 ocurra. Los principales anticuerpos circulantes identificados en la diabetes tipo 1 son los que se dirigen contra componentes citoplásmicos de la célula beta (anticuerpos antiislote), contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD65), contra la superficie de la célula beta, contra la insulina y contra las fosfatasas de tirosina IA-2 e IA-2-beta. Los anticuerpos antiislote pueden fijar o no complemento, según su concentración plasmática; pueden cuantificarse en unidades JDF (de la Juvenile Diabetes Foundation) y al parecer constituyen un grupo heterogéneo. La frecuencia de presentación de cada anticuerpo y su duración antes y después del diagnóstico de la diabetes varían y dependen del tipo de anticuerpo, subtipo clínico de la

22   Sección I  Aspectos generales

diabetes tipo 1 y grado de destrucción de los islotes. En la diabetes tipo 1 autoinmunitaria por lo menos uno de estos anticuerpos está presente en el momento en que se detecta la hiperglucemia. La medición de algunos de estos anticuerpos antes de la aparición de la hiperglucemia contribuirá a la predicción y prevención de la diabetes tipo 1 en el futuro. El riesgo de sufrir diabetes tipo 1 se relaciona con ciertos genes de la región HLA-D del complejo mayor de histocompatibilidad, que se localiza en el cromosoma 6. Las proteínas cuya síntesis dirigen estos genes son heterodímeros, con una cadena alfa y otra beta, cuya función es presentar los antígenos a los linfocitos T para activarlos. Estas proteínas se expresan en la membrana de las células beta en la diabetes tipo 1, situación que no ocurre en condiciones normales. La vinculación de diabetes tipo 1 con genes específicos del locus HLADR tal vez sea secundaria a una unión desequilibrada (o una frecuencia de relación mayor de la que podría esperarse por azar) con genes del locus HLA-DQ. Sin embargo, la combinación de ciertos haplotipos HLA-DR y HLA-DQ parece tener una función más importante en el riesgo. La relación más cercana entre diabetes tipo 1 y HLA en la población caucásica se da en el estado heterocigoto HLA-DQ2/DQ8 combinado con HLADR3/DR4, lo que ocasiona un riesgo relativo de 26. También se observa que la ausencia de aspartato en la posición 57 de la cadena alfa (DQA) de DQ más la presencia de arginina en la posición 52 de la cadena beta (DQB) de DQ confiere gran susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 1 a los individuos caucásicos. La fuerte vinculación de la enfermedad con genes de DQA y DQB está influida por la presencia de ciertos alelos de DRB. Haplotipos específicos DR/DQ pueden desempeñar una función importante tanto de protección como de predisposición a la enfermedad. La fuerza de vinculación con un haplotipo específico no es la misma en distintos grupos étnicos y disminuye con la edad de presentación de la diabetes tipo 1. Debe hacerse hincapié en que el HLA sólo tiene un papel permisivo en la presentación de la diabetes tipo 1, pues ésta puede ocurrir sin relación con un haplotipo que se considere de riesgo. Otros genes que al parecer participan son los del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor) y los de factores de la vía alterna del complemento. Tal vez se requiera la expresión coordinada de más de un gen para conferir susceptibilidad para la diabetes tipo 1. La mitad de los gemelos monocigóticos de pacientes con diabetes tipo 1 son sanos; esto sugiere que también se requieren factores distintos de los genéticos. Ciertas infecciones virales se identifican como probables desencadenantes del proceso. Los mecanismos propuestos son la rotura de las células con exposición de sus proteínas, la modificación del genoma

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   23

que lleva a la expresión de antígenos anormales o ambas cosas. Además, ciertos virus inducen la aparición de moléculas HLA-D en la superficie de las células beta, lo que incrementa la presentación de antígenos a los linfocitos T. Entre los virus mejor identificados en este sentido se encuentran Coxsackie B, citomegalovirus y virus de la rubéola. Durante la etapa preclínica hay una disminución progresiva de la fase inicial de secreción de insulina en respuesta a la glucosa. En el momento del diagnóstico la fase inicial se ha perdido y la secreción de insulina desciende. Tras el diagnóstico de diabetes la secreción de insulina se valora mediante la medición de la concentración del péptido C circulante. Se observa que la insulina y el péptido C eventualmente desaparecen del plasma en todos los pacientes, lo que indica pérdida de todas las células beta. La velocidad de destrucción de las células beta es muy variable y en general ocurre más rápido en niños y de manera más lenta en adultos. Algunos pacientes, en particular niños y adolescentes, pueden tener cetoacidosis como la primera manifestación de la enfermedad. Otros empiezan con una hiperglucemia leve o moderada que puede progresar con rapidez a hiperglucemia grave o a cetoacidosis en presencia de infección o estrés. Otros, en especial los adultos, mantienen una función residual suficiente para evitar cetoacidosis durante muchos años.

  Diabetes mellitus tipo 2 En la diabetes tipo 2 el páncreas es incapaz de mantener una producción adecuada de insulina ante una demanda que se incrementa por la disminución de la actividad biológica de la hormona. La disminución en la sensibilidad a la insulina afecta en diferentes grados el metabolismo de la glucosa y los lípidos, sobre todo en los tejidos muscular, hepático y adiposo. Aunque la disminución en la captación y uso de la glucosa mediada por insulina en el músculo representa sólo un aspecto de este fenómeno, a menudo se utiliza como indicador de la resistencia a la insulina. Existen diferentes grados de resistencia a la insulina relacionada con diabetes mellitus y en algunos casos puede haber resistencia a la insulina con tolerancia normal a la glucosa. Esto último parece indicar que la resistencia a la insulina es un factor necesario pero no suficiente para la presentación de diabetes. La secreción deficiente de insulina siempre produce intolerancia a la glucosa y a menudo diabetes mellitus. Se desconoce la secuencia de acontecimientos iniciales que culmina en diabetes tipo 2. Estudios longitudinales demostraron que la resistencia a la insulina precede por años a la intolerancia a la glucosa y al inicio de la diabetes. También se sabe que la sensibilidad a la insulina de los familiares

24   Sección I  Aspectos generales

de pacientes con diabetes tipo 2 es menor que la de individuos sin antecedente familiar de diabetes. En ambos casos la resistencia es independiente del grado de obesidad. Estos argumentos llevaron a proponer que el fenómeno primario en la presentación de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina y que el defecto pancreático no es sino la consecuencia del agotamiento de las células beta. Sin embargo, también se demostraron defectos muy tempranos en la secreción de insulina tanto en etapas preclínicas de la diabetes como en familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2. Además, como ya se mencionó, muchos individuos con resistencia a la insulina igual o mayor que la que se observa en la diabetes son capaces de mantener una secreción elevada de insulina durante periodos prolongados y conservar normal la tolerancia a la glucosa. En cualquier caso es claro que ambos defectos, tanto de secreción como de acción de insulina, son necesarios para la expresión completa de la diabetes tipo 2. El grado y la duración de la resistencia a la insulina que se requieren para la presentación de diabetes quizá dependan de la capacidad innata de las células beta de adaptarse a la situación. La susceptibilidad de padecer diabetes tipo 2 tiene un claro componente hereditario. La enfermedad ocurre con mayor frecuencia en los familiares de un individuo afectado que en la población general. La frecuencia de concordancia de diabetes tipo 2 en gemelos monocigóticos es cuando menos de 70% y en algunas series alcanza 100%. A pesar de esto, aún no se identifica un patrón mendeliano definido de transmisión. La idea prevalente es que se trata de una enfermedad multifactorial y poliógena, con un gen dominante. Es probable que existan muchas causas diferentes de este tipo de diabetes y que en el futuro, una vez que se conozcan los defectos genéticos específicos y sus consecuencias funcionales, se requiera una nueva clasificación. La capacidad de secreción de insulina en alteraciones que reducen la sensibilidad es anormal en familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2. Además, la pulsatilidad de dicha secreción también está alterada en los familiares de estos pacientes. En cuanto a la acción de insulina, si bien se han descrito familias con diabetes y mutaciones en las subunidades alfa o beta del receptor insulínico, este defecto no se observa en los pacientes con diabetes tipo 2. Los principales factores adquiridos que contribuyen a la presentación de diabetes tipo 2 son aquellos que se relacionan con aumento de la resistencia a la insulina. Los mejor identificados son obesidad, inactividad f ísica, embarazo y edad avanzada. La inmensa mayoría de los pacientes con esta forma de diabetes es obesa en los años que anteceden al inicio de la enfermedad y aun quienes se encuentran dentro de su peso ideal con frecuencia tienen un exceso de tejido adiposo en la región abdominal.

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   25

Aunque se desconoce la secuencia exacta de los cambios tempranos en la secreción de insulina, éstos incluyen alteraciones en la secreción pulsátil, defectos en la primera fase de secreción, insensibilidad de la célula beta selectiva para glucosa, decremento en la potenciación de glucosa por otros secretagogos de insulina y cambios en la relación proinsulina/insulina. La respuesta secretoria disminuye en términos absolutos y la glucemia en ayunas se eleva una vez que se pierde 75% de la capacidad funcional de la célula beta. Aunque la resistencia a la insulina incide de manera desfavorable en muchos de los efectos fisiológicos de la hormona, las alteraciones más importantes son: disminución de la acción antilipolítica, reducción en la capacidad de suprimir la gluconeogenia y la producción hepática de glucosa, y descenso en la captación y utilización de glucosa por el tejido muscular. El aumento resultante de ácidos grasos libres contribuye a estimular la gluconeogenia hepática excesiva. La hiperglucemia posprandial es consecuencia tanto de la producción hepática irrestricta como de la falta de utilización de glucosa en el músculo. Este último defecto resulta de una disminución en el transporte de glucosa estimulado por insulina y en la utilización no oxidativa de la glucosa; es decir, el resultado a su vez de un defecto en la síntesis de glucógeno muscular. La acción anormal de la insulina quizás obedezca a una reducción de la actividad autocatalítica del receptor y, con mayor probabilidad, a anormalidades de los segundos mensajeros que vinculan la activación del receptor con sistemas intracelulares específicos tanto enzimáticos como de transporte de glucosa. Una observación de gran importancia práctica en el tratamiento de la diabetes es el hecho de que la hiperglucemia deteriora tanto la secreción como la acción de la insulina, mientras que el restablecimiento de la normoglucemia mediante control dietético, hipoglucemiantes o insulina mejora en grado notable estas dos alteraciones.

Escrutinio de diabetes en individuos aparentemente sanos La mitad de los individuos diabéticos ignora que padece la enfermedad, de manera que por lo menos la mitad de todos los pacientes con diabetes tipo 2 permanece sin diagnóstico durante muchos años. Existe evidencia epidemiológica de que la retinopatía se inicia por lo menos siete años antes del diagnóstico clínico de diabetes tipo 2. Además, un porcentaje tan alto como 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 muestra ya algún grado de retinopatía en el momento en que el diagnóstico de diabetes se establece. Por otro lado, los factores patógenos que determinan la presencia de

26   Sección I  Aspectos generales

macroangiopatía, sobre todo cardiopatía isquémica, se observan desde la etapa de intolerancia a la glucosa. Con base en lo anterior es posible concluir que la intolerancia a la glucosa y la diabetes no diagnosticadas representan una situación de mucho riesgo y enorme costo personal y social. La detección temprana permite una intervención terapéutica más oportuna. El beneficio de esta intervención abarca desde la prevención de la enfermedad (si se identifican individuos en fases evolutivas que anteceden el diagnóstico) hasta evitar complicaciones micro y macrovasculares si el tratamiento de la diabetes se inicia a tiempo. La alta prevalencia de diabetes en la población mexicana obliga a recomendar el escrutinio cuando existe por lo menos una de las siguientes situaciones: a) historia familiar de diabetes, b) sobrepeso (índice de masa corporal de 27 o mayor), c) antecedentes de diabetes gestacional, d) antecedentes de productos macrosómicos (producto de 4 kg o más) y e) hipertensión o dislipidemia (véase cuadro 2-3). La frecuencia de diabetes aumenta con la edad y muchos estudios indican que en México la diabetes tipo 2 afecta como mínimo a uno de cada cuatro sujetos mayores de 55 años en la población general. Lo anterior sugiere que es conveniente medir la glucosa en ayunas cuando menos cada tres años en todas las personas mayores de 45 años de edad. Se recomienda un intervalo de cada tres años porque se considera que en este tiempo son mínimas las posibilidades de sufrir complicaciones de la diabetes, aunque debe admitirse que es un intervalo arbitrario y que puede modificarse en cada caso. CUADRO 2-3.  Criterios para realizar el escrutinio de diabetes en individuos asintomáticos 1. R  ealizar una prueba para diagnóstico de diabetes en todos los individuos de 45 años o mayores en la población general. En caso de que la prueba resulte normal debe repetirse a intervalos de tres años. 2. L a prueba debe realizarse cada año en sujetos de 45 años o más o cada tres años en menores de 45 años (entre 30 y 45 años de edad) cuando cumplan por lo menos una de las siguientes condiciones: a)  Historia familiar de diabetes (sobre todo en familiares en primer grado) b)  Obesidad (sobrepeso de 120% sobre el peso ideal o un índice de masa corporal igual o mayor de 27) c)  Historia de diabetes gestacional d)  Haber tenido un producto de 4 kg o más e)  Antecedentes de pérdida fetal en el último trimestre del embarazo f)  Hipertensión arterial (tensión arterial igual o mayor de 150/90) g) Un valor de colesterol de lipoproteínas de alta densidad igual o menor de 35 mg/dl h)  Un valor de triglicéridos igual o mayor de 250 mg/dl i)  Una prueba previa diagnóstica de “anormalidad de la glucosa en ayunas” o de intolerancia a la glucosa

Capítulo 2  Clasificación, diagnóstico y fisiopatología de la diabetes mellitus   27

Conclusiones En este capítulo se revisan los nuevos criterios para el diagnóstico y clasificación de la diabetes, así como algunos aspectos de su patogenia. En México la prevalencia de diabetes tipo 2 aumentó en forma notable durante las últimas décadas hasta alcanzar proporciones de epidemia, por lo que deben emprenderse acciones de prevención. La medida más importante para prevenir la diabetes tipo 2 en sujetos susceptibles es evitar el sobrepeso y practicar ejercicio de manera habitual; estas medidas deben aplicarse a toda la población. Es necesario intensificar los programas de educación que permitan identificar la diabetes desde sus etapas más tempranas. Durante la realización de campañas de detección en la población general se encuentra que la mitad de los individuos diabéticos ignora que tiene la enfermedad. En una gran proporción de pacientes se observa hiperglucemia asintomática por el tiempo suficiente para que el individuo muestre ya complicaciones microvasculares, sobre todo retinopatía, en el momento del diagnóstico de la diabetes. Es importante destacar que la etapa de intolerancia a la glucosa es una situación en la que el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular es significativamente mayor que en la población general. De hecho, los factores de riesgo que determinan la aparición de la macroangiopatía diabética empiezan mucho tiempo antes de que se cumplan los criterios diagnósticos de diabetes, es decir, se inician desde la etapa de intolerancia a la glucosa. En la población mexicana aproximadamente 90% de los sujetos con intolerancia a la glucosa padecerá diabetes, con una tasa de progresión aproximada de 5% cada año. El factor más importante que determina la velocidad de esta progresión es el sobrepeso. El diagnóstico correcto de la diabetes y de sus etapas evolutivas, así como la adecuada clasificación de los pacientes con esta enfermedad permiten tomar decisiones de tratamiento convenientes para cada paciente y tener una idea más clara acerca de la historia natural y el pronóstico en cada caso.

bibliograf í a Aguilar Salinas CA, Gómez Pérez FJ, Rull JA. Limitaciones de los criterios de diagnóstico de la diabetes tipo 2 y la intolerancia a la glucosa. Rev Invest Clin 52: 177-184. 2000. Clasificación y diagnóstico de la diabetes mellitus. Grupo Nacional de Consenso en Diabetes. Consensos Funsalud. Fundación Mexicana para la Salud, México. 1994. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care 32 (Suppl. 1): 562-267. 2009.

28   Sección I  Aspectos generales Gómez Pérez FJ, Aguilar Salinas CA, López Alvarenga JC et al. Lack of agreement between the World Health Organization category of impaired glucosa tolerance and the American Diabetes Association category of impaired fasting glucose. Diabetes Care 21: 1886-1888. 1998. Grupo Nacional de Consenso en Diabetes. Epidemiología de la diabetes en México. Consensos Funsalud. Fundación Mexicana para la Salud, México. 1995. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1075. 1979. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20: 1183-1197. 1997. World Health Organization: Diabetes mellitus. Report of the WHO Study Group. World Health Org, Geneva (Tech. Rep. Ser. No. 727). 1985.

Capítulo  3

Resistencia a la insulina Rita Angélica Gómez Díaz Carlos Alberto Aguilar Salinas

La insulina es una hormona anabólica cuya acción principal consiste en permitir la entrada de la glucosa a las células. Además regula la mayor parte de las vías metabólicas que se conocen: inhibe la degradación de las proteínas y permite su síntesis, estimula la acumulación de grasa en el adipocito e inhibe su degradación, entre otras (figura 3-1). Un defecto en la acción de la hormona es esperable que tenga múltiples consecuencias dependiendo de su severidad y de los tejidos involucrados. Por ello, el cuadro clínico de la resistencia a la insulina es variable. Su presencia se asocia a diversos fenotipos, que incluyen obesidad, ovarios poliquísticos, hipertensión arterial, diversas dislipidemias, hiperuricemia y esteatohepatitis no alcohólica. En este capítulo se revisarán las implicaciones clínicas de la resistencia a la insulina en la fisiopatología de la diabetes y de los estados que la preceden. Acciones

Órgano Tejido adiposo

Músculo

Insulina

Hígado

Endotelio

Otros

Aumenta: utilización de glucosa, lipogénesis, actividad de la lipasa lipoproteica Inhibe: lipólisis Aumenta: utilización de la glucosa, síntesis de glucógeno, síntesis proteica Inhibe: proteólisis Aumenta: utilización de la glucosa, síntesis de glucógeno, síntesis proteica, depuración de lipoproteinas Inhibe: proteólisis, gluconeogénesis, secreción de lipoproteínas, concentraciones de SHBG, síntesis de PAI-1 Aumenta: vasodilación Inhibe: agregación plaquetaria Aumenta: crecimiento, retención de sodio, excreción de ácido úrico, activación del sistema nervioso simpático, termogénesis inducida por alimentos, hiperpolarización de membranas, prolongación de QT, síntesis de hormonas sexuales

Figura 3-1.  Acciones fisiológicas de la insulina.

29

30    Sección I Aspectos generales

Mecanismos fisiopatológicos de la resistencia a la insulina La definición de la “resistencia a la insulina” se basó en una de las acciones de la hormona: el inducir la captación de glucosa en la mayoría de los tejidos.1 En condiciones de euglucemia, la utilización de la glucosa aumenta en proporción directa con la concentración de la insulina, siguiendo una relación hiperbólica. La tasa de utilización máxima es 11 a 12 mg/kg/ min, la cual ocurre con niveles de insulina de 250 μU/ml. Un órgano (el músculo estriado) es el responsable de 70 a 85% de este efecto.2 Otros órganos tienen contribuciones menores a la captación de glucosa mediada por la insulina (tejido adiposo [2 a 3%], cerebro [14%] y órganos contenidos en el lecho esplácnico [~ 10%]). Un porcentaje significativo del efecto de la insulina sobre la captación muscular de glucosa se debe a un efecto indirecto; la hormona induce vasodilatación muscular, lo que aumenta el número de fibras musculares que pueden utilizar glucosa. La insulina induce la utilización de la glucosa por las células mediante su interacción con un receptor específico. El receptor de la insulina está compuesto por dos subunidades alfa extracelulares (que son el sitio de unión a la hormona), las cuales se unen (mediante puentes disulfuro) a dos subunidades beta. La región en contacto con el citosol tiene actividad de una tirosín proteína cinasa, la cual media las acciones intracelulares de la insulina.

  A . Anormalidades causantes de resistencia a la insulina relacionadas con las cascadas de señalización de la insulina

El conocimiento sobre la función del receptor de insulina aumentó notablemente en la última década gracias a la realización de estudios cristalográficos y a la identificación de las vías de señalización. La insulina se une a residuos localizados en los primeros 500 aminoácidos de las subunidades alfa. El aminoácido fenilalanina localizado en la posición 89 es crítico para la unión de la insulina al receptor. Tal fenómeno es influido por la concentración de la insulina. A niveles bajos fisiológicos, la hormona se puede unir con alta afinidad al receptor; en contraste, si la concentración es alta, las moléculas de insulina compiten entre sí por los receptores, disminuyendo su unión y acción. Una vez que la hormona se ha unido al receptor, la cadena beta se autofosforila adquiriendo la actividad de una tirosín cinasa que puede modificar otros sustratos. La unión de la insulina al receptor determina que este último sufra endocitosis y sea degradado en el interior de la célula; por ello, la exposición a concentraciones altas de insulina determina un menor número de receptores en la superficie celular.

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    31

Los compuestos que se unen a la porción tirosín cinasa del receptor son múltiples y parcialmente conocidos. Algunos de ellos son la familia de proteína IRS (sustratos del receptor de insulina), las proteínas Cbl (casitas B-lineage lymphoma), SHC, APS, SH2B, GAB1/2, DOCK1/2 y CAP (proteína asociada a Cbl). Las IRS parecen ser los mediadores más importantes sobre el metabolismo de los carbohidratos. En seres humanos existen al menos 3 IRS (IRS-1, -2 y -4; en ratones existe una variedad adicional [IRS-3]). Todas las IRS tienen una estructura similar caracterizada por múltiples sitios donde puede sufrir fosforilación. Al ser fosforiladas, activan diversas cascadas, como la de la cinasa de inositol-3-fosfato (IP3 cinasa), responsable de la regulación del metabolismo de carbohidratos. Las IRS activadas se unen a dominios regulatorios de la IP3 cinasa, desplazándola de su subunidad catalítica. Hay mutaciones del gen de la IRS-1 en ratones que son causa de resistencia a la insulina en músculo y tejido adiposo, además de ser causa de menor crecimiento. En contraste, defectos en IRS-2 son causa de resistencia a la insulina y diabetes (debida a menor secreción de insulina). La regulación de la función y de la concentración de las IRS es compleja. Por ejemplo, la concentración elevada de ácidos grasos y la exposición a TNF alfa se asocian a fosforilación de serinas de las IRS. La exposición prolongada a concentraciones altas de insulina resulta en disminución de la concentración de las IRS. Las cascadas activadas por los sustratos del receptor de insulina se muestran y describen con detalle en la figura 3-2. Una vez que la insulina se ha unido a su receptor, la cadena beta se autofosforila adquiriendo la actividad de una tirosín cinasa que puede modificar otros sustratos. Los compuestos que se unen a la porción tirosín cinasa del receptor son múltiples. Algunos de ellos son la familia de proteína IRS (sustratos del receptor de insulina), las proteínas Cbl (casitas B-lineage lymphoma), SHC, APS, SH2B, GAB1/2, DOCK1/2 y CAP (proteína asociada a Cbl). Las IRS parecen ser los mediadores más importantes de la señal de insulina. Todas las IRS tienen una estructura similar caracterizada por múltiples sitios donde puede sufrir fosforilación. Al ser fosforiladas activan diversas cascadas metabólicas, como la de la cinasa de inositol-3-fosfato (IP-3 cinasa, responsable de la regulación del metabolismo de carbohidratos). Las IRS activadas se unen a dominios regulatorios de la IP-3 cinasa, desplazándola de su subunidad catalítica. Las cascadas activadas por los sustratos del receptor de insulina son diversas. Una de las más importantes es la mediada por la IP-3 cinasa. Genera los segundos mensajeros PIP2 (fosfatidil-inositol 3,4 bifosfato) y PIP3 (fosfatidil-inositol 3,4,5, trifosfato), los cuales se unen a las enzimas PDK-1 y -2 (cinasas 1 y 2 dependientes de fosfo-inositoles). Tales enzimas se unen

32    Sección I Aspectos generales Insulina

Glucosa

Glucosa

Receptor de insulina ENPP-1, PTP1B PTEN X S

SGK

PDK-1 y -2 activadas

PKC

C-Cb MAPcinasa T IRS CAP Cbl-C

PKB

TC-10

GLUT-4 PKB activada X

Foxo GS

PDK-1 y -2

IP-3 cinasa activada PIP3

GLUT-4

PIP2

GSK-3

Genes blanco (p. ej., PEPCK)

Núcleo

Figura 3-2.  Cascada de señalización de la insulina (véase texto).

a la membrana donde activan a las enzimas PKB, PKC y la cinasa inducible por glucocorticoides (SGK). La PKB (proteín cinasa B; también llamada Akt) es crítica para las acciones de la insulina sobre el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Existen varias isoformas de PKB (PKB-alfa y -beta, también llamadas AKT-1 y -2, respectivamente), las cuales tienen funciones distintas. La PKB (en especial, la isoforma beta) activada se desplaza de la membrana celular para fosforilar enzimas clave en el metabolismo de los carbohidratos (como la GSK-3), AS160 y en la movilización de los transportadores de glucosa GLUT4, los cuales migran a la superficie celular para permitir la entrada de la glucosa a la célula. Algunos receptores de insulina residen en regiones de la membrana enriquecidas en lípidos, donde activan cascadas distintas a las antes descritas. La fosforilación del receptor activa a los protooncogenes c-Cbl y Cbl-b, proceso en que participa la proteína APS. Este complejo recluta a la proteína CAP, la cual es abundante en el músculo estriado y su concentración es directamente proporcional a la sensibilidad a la insulina. CAP se une a diversas proteínas que participan en la movilización de los GLUT4. En esta cascada participan moléculas como TC10, cuya manipulación en modelos animales cambia la acción de la insulina. Para cada uno de los pasos que se activan por la acción de la insulina hay un mecanismo contrarregulador que limita

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    33

la duración de la señal. Las fosfatasas encargadas de esta función son la proteín-tirosín fosfatasa 1B (PTP1B, encargada de la inactivación de los primeros pasos posreceptor), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN, que inactiva los productos de la acción de la IP3 cinasa), SHIP-2 y ENPP1. En realidad, la captación de glucosa en el tejido muscular no representa el único mecanismo mediante el cual la insulina ejerce su acción reguladora de la glucemia, de hecho, esta hormona es uno de los principales determinantes de la tasa de producción de glucosa en el hígado, proceso que también determina la glucemia de ayuno.3 El efecto que tiene dicha hormona en el organismo humano es que disminuye la producción hepática de glucosa por medio de inhibir las dos enzimas que tienen la función de regular la gluconeogénesis, a saber, la PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) y la G6Pasa (glucosa-6-fosfatasa). Es importante señalar que dicha inhibición tiene lugar a nivel transcripcional y se trata de un efecto mediado por la PKB. Así, los promotores de los genes de ambas enzimas contienen elementos de respuesta a la insulina. Los factores transcripcionales de la familia Foxo (a saber, Foxo 1a, Foxo 31 y Foxo 4) se unen a los elementos de respuesta a la insulina; una vez que eso ocurre son fosforilados por PKB, esta acción es clave, pues determina su transporte al núcleo, así como la inactivación de los genes blanco. Cabe indicar que Foxo 1a no sólo tiene la función señalada, sino que además participa en la regulación de la producción hepática de lipoproteínas mediante reprimir la expresión de la proteína de transferencia microsomal (MTP), misma que es responsable de la unión de los triglicéridos a la apolipoproteína B. Un dato interesante es que se ha comprobado que la inactivación de los factores Foxo constituye una causa de resistencia a la insulina en modelos animales; asimismo, si el defecto incluye a las células beta, el resultado entonces será un fenotipo similar a la diabetes. Otro factor que del mismo modo es activado por PKB conocido como PGC-1 (coactivador-1 de PPAR gamma) también regula la expresión de enzimas de la gluconeogénesis. Otro de los sustratos de la acción de la PKB es una de las enzimas que regulan la síntesis de glucógeno (la cinasa de la glucógeno sintetasa-3 [GSK-3]). PKB inhibe a la GSK-3 y como resultado de tal acción aumenta la síntesis de glucógeno. En condiciones basales, GSK-3 se encuentra en su forma activa e inhibe a la glucógeno sintetasa, con lo cual impide la síntesis de glucógeno. Las deficiencias en la utilización de glucosa para la síntesis de glucógeno son un defecto frecuente en los estados de resistencia a la insulina. Foxo 1a participa también en la regulación de la producción hepática de lipoproteínas al reprimir la expresión de la proteína de transferencia microsomal (MTP), la cual es responsable de la unión de los triglicéridos a la apolipoproteína B. La inactivación de los

34    Sección I Aspectos generales

factores Foxo es causa de resistencia a la insulina en modelos animales; si el defecto incluye las células beta, el resultado será un fenotipo similar a la diabetes. Otro factor que es activado por PKB conocido como PGC-1 (coactivador-1 de PPAR gamma) también regula la expresión de enzimas de la gluconeogénesis. En el cuadro 3-1 se muestran las mutaciones descritas en humanos de los componentes de las vías de señalización antes descritas.4 Ha sido un hallazgo constante que ninguna de ellas participa en un número significativo de casos. Por ello, los defectos que explican la mayoría de los casos están por ser identificados. Anormalidades funcionales en la cascada de señalización de la insulina es la explicación más factible. Pueden resultar de la suma de variaciones alélicas que tengan un efecto negativo en la expresión o función de las enzimas responsables de las vías de transcripción. Resultados contradictorios han sido una constante al analizar el efecto de los polimorfismos de los genes involucrados con la cascada de la IP3 o en la síntesis de glucógeno. Un reporte reciente por Froguel y col. sugiere que variaciones del gen IRS-1 tienen una contribución poblacional relevante en la génesis de la resistencia a la insulina en caucásicos. CUADRO 3-1.  Defectos genéticos en la cascada de señalización de la insulina asociados con resistencia a la insulina en humanos Molécula

Característica

Receptor de insulina

Resulta en síndromes de resistencia extrema a la insulina (leprechaunismo). Se han informado diversas mutaciones, las cuales tienen consecuencias funcionales distintas (p. ej., Ala1134Tre, Arg1174Gln)

IRS-1

Algunos alelos se han asociado a marcadores de resistencia a la insulina (p. ej., Met614Val)

IP3-cinasa

Algunos alelos se han asociado a marcadores de resistencia a la insulina (p. ej., Met326Ile)

PKB

Algunos alelos se han asociado a marcadores de resistencia a la insulina (p. ej., Arg274His)

Glucógeno sintetasa

Algunos alelos se han asociado a marcadores de resistencia a la insulina (p. ej., Met416Val, Gln71His)

1-acilglicerol-3-fosfato-Oacetiltransferasa 2 (AGPAT2), seipina, lamin A/C (LMNA), PPAR-gamma y v-AKT homólogo 2 del oncogén del timoma murino (AKT2)

Son causa de lipodistrofias autosómicas recesivas y autosómicas dominantes

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    35

  B. La resistencia a la insulina   como un mecanismo de defensa

El estrés agudo y la exposición crónica a un balance energético positivo son condiciones en que la resistencia a la insulina tiene un papel como mecanismo compensatorio. En el primer caso, la reducción de la acción de la insulina tiene por objetivo evitar la hipoglucemia y derivar la glucosa para ser empleada en los órganos vitales (cerebro) que no requieren de la insulina para captarla. La hipoglucemia resulta del aumento de la utilización de glucosa en los tejidos periféricos y un menor aporte por la dieta. La resistencia a la insulina ocurre durante los eventos de estrés agudo debido al aumento en la concentración de los ácidos grasos y de las hormonas contrarreguladoras. En contraste, la resistencia a la insulina causada por la exposición crónica a un balance energético positivo busca disminuir el apetito y limitar la expansión del tejido adiposo. La insulina y diversos mediadores de la inflamación (como la interleucina 6) tienen acciones anorexígenas. Sin embargo, la hiperinsulinemia resultante no cumple con tales objetivos y por el contrario, contribuye a la génesis de los componentes del síndrome metabólico. Los mecanismos que determinan la resistencia a la insulina en los estados de exposición crónica a un balance energético positivo se discuten a continuación.

  C. Defectos funcionales en la señalización   de la insulina: la función del tejido adiposo Una explicación alternativa para la menor activación de la cascada de señalización del receptor de insulina es la presencia de compuestos que la inhiban. Ejemplo de ello son los ácidos grasos, el diacilglicerol, la ceramida y los mediadores del proceso inflamatorio como el factor de necrosis tumoral alfa. Estos compuestos tienen una característica en común: su acumulación se asocia a disfunción del tejido adiposo. Pese a que la grasa no tiene un papel importante en la utilización de glucosa inducida por la insulina, el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insulina de otros tejidos. Prueba de ello es la evidencia derivada de modelos animales de lipodistrofia, condición caracterizada por la ausencia de grasa corporal. Las lipodistrofias se asocian a resistencia a la insulina severa y al depósito de lípidos en tejidos anormales. Las alteraciones se revierten al trasplantar tejido adiposo. El tejido adiposo cumple tres funciones: almacén de sustratos energéticos, la remoción del plasma de los ácidos grasos (lo que impide su depósito en tejidos anormales) y la síntesis de hormonas.

36    Sección I Aspectos generales

La función primaria del adipocito es captar y almacenar ácidos grasos en su interior. Las fuentes de los ácidos grasos son dos: los transportados en las lipoproteínas y los sintetizados de novo en el interior del adipocito. La mayoría de los ácidos grasos son obtenidos por el adipocito de la degradación de los triglicéridos transportados en las lipoproteínas. La degradación de los triglicéridos de las lipoproteínas es debida a la lipasa lipoproteica, enzima localizada en la superficie del endotelio. La lipasa lipoproteica libera ácidos grasos y glicerol, los cuales se usan en el interior de la célula adiposa para la síntesis de triglicéridos. Éstos son almacenados en vesículas, recubiertas por la perilipina, proteína que previene su degradación. La lipasa sensible a hormonas degrada los triglicéridos almacenados en el adipocito; como resultado de su acción se liberan al torrente sanguíneo ácidos grasos libres, que serán empleados en otros tejidos. Este proceso es regulado por varias hormonas. Las catecolaminas y otras hormonas liberadas durante el estrés estimulan la liberación de ácidos grasos libres al activar la lipasa sensible a hormonas. Por el contrario, la insulina facilita la acumulación de triglicéridos en el adipocito al estimular la síntesis de la lipasa lipoproteica e inhibir la actividad de la lipasa sensible a hormonas. La respuesta a los estímulos hormonales varía dependiendo de la localización del tejido adiposo y del número de receptores que tenga la célula. El sitio de almacenamiento primario de los sustratos energéticos es el tejido adiposo subcutáneo; la grasa intraabdominal es un sitio de reserva, el cual tiene un papel central en los estados de resistencia a la insulina. Los adipocitos localizados en el interior de la cavidad abdominal liberan mayor cantidad de ácidos grasos en respuesta a las catecolaminas y son menos sensibles a las acciones inhibitorias de la insulina sobre este proceso. Por ello, la obesidad abdominal se caracteriza por tener concentraciones sanguíneas elevadas de ácidos grasos. Pese a lo anterior, no es posible aceptar que la acumulación de grasa visceral es la causa principal de la resistencia a la insulina. La grasa visceral contribuye en menos de 25% de la concentración de ácidos grasos que drenan al tejido muscular. La resistencia a la insulina que acompaña a los estados en que existen adipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) puede ser explicada por al menos tres mecanismos: efectos tóxicos sobre la señalización de la insulina causados por las concentraciones altas de ácidos grasos sanguíneos, incapacidad del tejido adiposo para prevenir el depósito de lípidos en otros tejidos y, finalmente, por variaciones en las concentraciones de las hormonas producidas en el tejido graso. El primer mecanismo por el que la disfunción del adipocito es causa potencial de resistencia a la insulina resulta del efecto tóxico de los ácidos

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    37

grasos provenientes del tejido adiposo o de la dieta. La concentración promedio en sangre de los ácidos grasos es mayor en la obesidad abdominal (comparado contra sujetos con obesidad generalizada o sin sobrepeso). La anormalidad es debida a mayor actividad lipolítica en el tejido adiposo, resultado de una menor respuesta a la acción inhibitoria de la insulina y a una respuesta mayor a las catecolaminas. Como resultado, el tejido adiposo intraabdominal libera mayor cantidad de ácidos grasos a la circulación; las consecuencias son mayores por la localización intraabdominal, ya que el hígado es expuesto a una concentración mayor que la del resto de los tejidos. Las concentraciones altas de ácidos grasos aumentan la síntesis de lípidos, lipoproteínas y de glucosa en el hígado. Además, disminuye la utilización de glucosa en los músculos, la vasodilatación mediada por endotelio y la secreción de insulina. Diversos grupos han demostrado in vivo que la infusión de ácidos grasos en el hígado aumenta en la producción hepática de glucosa y en la producción de lipoproteínas. Además resulta en resistencia hepática a la acción inhibitoria de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. En seres humanos, la secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad es directamente proporcional a la cantidad tanto de ácidos grasos drenados al hígado como de grasa visceral. Como resultado, aumenta la síntesis de triglicéridos y de las lipoproteínas que los transportan (las lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]). Este fenómeno en combinación con defectos en la depuración de las VLDL causados por la resistencia a la insulina es la causa de la hipertrigliceridemia asociada a la obesidad abdominal. La hipertrigliceridemia cambia la composición de otras lipoproteínas circulantes, al intercambiarse los triglicéridos entre ellas por acción de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). El enriquecimiento en triglicéridos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) las hace susceptibles a la acción lipolítica de la lipasa hepática (enzima que se encuentra sobreexpresada cuando existe resistencia a la insulina). En consecuencia, las HDL son destruidas y su principal proteína (apoA1) es eliminada por el riñón. Este mecanismo es la explicación principal de los niveles bajos del colesterol HDL asociado a la obesidad abdominal. La concentración alta de ácidos grasos contribuye a la aparición de la resistencia a la insulina. La infusión de ácidos grasos disminuye la utilización de glucosa. La resistencia a la insulina inducida por los ácidos grasos se debe a una menor acción de los transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4). La oxidación de los ácidos grasos se asocia a fosforilación de las serinas del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1), lo que disminuye su función y en consecuencia la acción de la insulina. IRS-1 contiene 70 posibles residuos de serina que pueden ser fosforilados por diversas

38    Sección I Aspectos generales

cinasas. Por ejemplo, la fosforilación de la serina en posición 24 de IRS-1 altera la interacción de los dominios de unión de la proteína, cambia su localización en la célula y reduce su afinidad por el receptor de insulina. Como consecuencia, la fosforilación de las serinas de IRS-1 evita la interacción con el receptor de insulina y/o con la IP3 cinasa. También es probable que aumente la tasa de destrucción de IRS-1. Entre las enzimas que pueden fosforilar las serinas de IRS-1 se incluyen la JNK (c-Jun NH2terminal cinasa), IKKβ (inhibidor de la subunidad β de la cinasa del factor nuclear kappa B), la S6 cinasa 1 y la PKCθ. La inactivación de estas enzimas disminuye la resistencia a la insulina inducida por los ácidos grasos. La demostración de que la eliminación de algunos sitios de fosforilación de serinas de IRS-1 en el ratón se asocia a resistencia contra el desarrollo de resistencia a la insulina en el tejido muscular sustenta el papel de la fosforilación de las serinas de IRS1 en la génesis de la resistencia a la insulina en el tejido muscular. Por otra parte, los ácidos grasos cambian la composición de las membranas e inducen la acumulación intracelular de compuestos como el diacilglicerol. Esta molécula es un activador de la PKCθ (enzima que fosforila las serinas de IRS-1 y altera la cascada de señalización del receptor de insulina). La actividad de PKCθ aumenta durante la exposición a concentraciones altas de ácidos grasos. Lo mismo sucede con otras isoformas (β y δ) de la PKC. Otros metabolitos resultantes del metabolismo de los ácidos grasos (p. ej., ceramida, ácido graso acil-CoA) también inducen fosforilación de serinas de los IRS-1. Un mecanismo adicional por el que los ácidos grasos pueden causar resistencia a la insulina es funcionando como ligandos del receptor TLR4 (toll like receptor 4). Tal receptor tiene un papel central en la inmunidad innata. Su participación en la génesis de la resistencia a la insulina fue demostrada en modelos animales en que se eliminó su expresión. El ratón deficiente de TLR4 no desarrolla resistencia a la insulina al exponerse a concentraciones altas de ácidos grasos. TLR4 puede modificar la cascada de señalización de la insulina al activar la enzima ASK1 (la cual forma parte de la familia MAPK cinasa-cinasa); esta proteína activa a enzimas con actividad serina cinasas (como JNK y la MAP cinasa), las cuales alteran la fosforilación de IRS-1 por el receptor de insulina. El segundo de los mecanismos por los que la disfunción de los adipocitos puede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir el depósito de lípidos en tejidos anormales. La respuesta aguda a una concentración alta de ácidos grasos depende de la activación de los receptores nucleares PPAR alfa y es regulada por la concentración de leptina. El resultado de este proceso es la oxidación de los ácidos grasos y la generación de energía. Si la exposición a un exceso de energía continúa,

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    39

la respuesta se complementa con una fase a mediano plazo en que se activan los receptores nucleares PPAR gamma. Como resultado se diferencian preadipocitos en adipocitos y se estimula el almacén de los ácidos grasos en el tejido adiposo. El aporte excesivo de sustratos de energía induce la expresión del factor SREBP1-c, fenómeno que resulta en expresión de enzimas lipogénicas. Este cambio adaptativo permite la utilización del exceso de energía en la síntesis de moléculas que tienen baja toxicidad intracelular (como los triglicéridos) y que pueden ser incorporadas a diversas vías metabólicas. Además evita la síntesis de otros lípidos que son tóxicos para la célula, como las ceramidas. Estos compuestos se forman de la condensación de moléculas de palmitoil CoA, mediada por la enzima serín-palmitoil transferasa (SPT). La ceramida tiene múltiples acciones deletéreas para la célula. Aumenta la expresión de la sintasa inducible de óxido nítrico (iNOS), lo que incrementa la formación de peroxinitrito, el cual provoca una respuesta inflamatoria, induce peroxidación de otros lípidos y es señal para activar la apoptosis. En el tejido muscular, el depósito de triglicéridos se asocia a menor capacidad para utilizar la glucosa circulante. Por medio de estudio con espectroscopia y resonancia magnética nuclear se identificó que el paso limitante en la utilización de la glucosa en el músculo se localiza en la síntesis de glucógeno. Los depósitos de triglicéridos se localizan en forma difusa en la célula muscular; su presencia se asocia a un menor número de mitocondrias, las cuales son pequeñas y disfuncionales (con una reducción de 30 a 50% de su capacidad oxidativa), lo cual podría explicar la menor capacidad del músculo para utilizar los lípidos. La acumulación de triglicéridos en el músculo y el aumento de la concentración de ácidos grasos circulantes son defectos demostrables en hijos de personas con diabetes tipo 2, aun en ausencia de sobrepeso. Se ignora el papel que tiene la disfunción mitocondrial en la acumulación de los lípidos en los tejidos. Existen evidencias para postular que el defecto mitocondrial puede ser causa o consecuencia de la lipotoxicidad. La disminución en número y función de las mitocondrias puede ser causa de la resistencia a la insulina, al disminuir la capacidad oxidativa de los lípidos en la célula muscular. Este fenómeno es propio del proceso de envejecimiento. Sin embargo, el defecto es demostrable en jóvenes hijos de personas con diabetes, en quienes el número de mitocondrias es 38% menor comparado contra controles pareados por edad y género. Los factores que explican el número reducido de mitocondrias se desconocen. En suma, la disfunción mitocondrial y el depósito de lípidos en la célula muscular forman parte de los defectos iniciales que determinan la aparición de la resistencia a la insulina muscular.

40    Sección I Aspectos generales

El tercer mecanismo que explica la asociación entre la resistencia a la insulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concentraciones sanguíneas de las hormonas producidas en el tejido graso. Algunas regulan el apetito, como la leptina. Otras participan en la fisiopatología de la hipertensión arterial, como el angiotensinógeno. La célula adiposa produce cantidades considerables de IGF-1 y factores que intervienen en la inmunidad. Las hormonas derivadas de la célula adiposa de mayor interés son la adiponectina, la interleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), RBP4 y la leptina. La adiponectina es una proteína sintetizada de manera casi exclusiva en el tejido adiposo (sólo se ha demostrado su expresión en el hígado de modelos animales de esteatosis hepática).6 La adiponectina forma trímeros que, a su vez, forman complejos que incluyen 12 o 18 moléculas de adiponectina. Los complejos de alto peso molecular (formados por seis trímeros) son los que tienen la mayor actividad biológica. La adiponectina se une a dos tipos de receptores (R1 localizados en músculo y vasos sanguíneos o R2 localizados en el hígado) y a otros receptores cuya función se desconoce (como a la T-cadherina). También inhibe la enzima COX-2 (lo que explica su actividad antiinflamatoria). Su concentración en plasma es relativamente alta (2 a 10 µg/ml); es mayor en mujeres. La mayoría de los autores reconocen que la adiponectina participa en la génesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Existe una relación inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentración de la hormona. Estudios in vitro sugieren que la adiponectina tiene un papel clave en la diferenciación del preadipocito en adipocito maduro. Sin embargo, la expresión de la hormona disminuye a niveles mínimos en las células diferenciadas del tejido adiposo (en especial, en la grasa intraabdominal). Por ello, la disminución de la expresión de la adiponectina puede ser un mecanismo adaptativo para evitar que el tejido adiposo continúe su expansión. Los individuos obesos libres de complicaciones metabólicas tienen concentraciones de adiponectina en sangre similares a las de los individuos delgados.7 La menor concentración de adiponectina es un factor que contribuye a la génesis de la resistencia a la insulina en el tejido muscular. La adiponectina aumenta la sensibilidad muscular a la insulina, disminuye la progresión de la aterosclerosis y tiene acciones antiinflamatorias. La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina al activar a la enzima AMP cinasa (AMPK), la cual es clave para la regulación de la cantidad de ATP intracelular. La activación de la enzima resulta en aumento de la captación de glucosa y de la oxidación de los ácidos grasos. Como resultado, aumenta la generación de ATP. Además, se inhiben procesos que consumen energía como la lipogénesis.

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    41

Por otra parte, el tejido adiposo produce hormonas que pueden disminuir la acción de la insulina en otros tejidos. La evidencia es más sólida para la interleucina 6 (IL-6) y otros mediadores de inflamación. El tejido adiposo (en especial, la grasa visceral) es el órgano donde se produce 30% de la IL-6. La IL-6 tiene un papel central en el proceso inflamatorio crónico de bajo grado que existe en la obesidad. Es el determinante mayor de la síntesis hepática de la proteína C reactiva. Las concentraciones altas de IL6 son uno de los posibles mecanismos por los que la obesidad abdominal causa complicaciones metabólicas. La concentración sanguínea de IL-6 es inversamente proporcional a la sensibilidad a la insulina en humanos. IL6 tiene efectos deletéreos sobre la cascada de señalización de la insulina: disminuye la concentración de IRS-1 y aumenta la actividad de SOCS-3 (enzima que participa en la regulación de la señalización de las citocinas), la cual interfiere con la fosforilación de IRS-1 por el receptor de insulina y/o aumenta la degradación de IRS-1 al favorecer su interacción con el proteosoma. La administración de la IL-6 en modelos animales aumenta la presión arterial, es causa de dislipidemia y origina un estado procoagulante similar al del síndrome metabólico. Otro mediador de la inflamación producido por el tejido adiposo es TNF-alfa. La exposición de las células a esta citocina es causa de resistencia a la insulina debido a que aumenta la fosforilación de residuos serina en IRS-1; esta acción es mediada por la activación de varias enzimas con actividad serina cinasas (como JNK y la MAP cinasa). Sin embargo, la importancia del TNF alfa como causa de resistencia a la insulina es controvertible, ya que su concentración sanguínea es muy baja y no se correlaciona con los diversos índices de adiposidad (como el perímetro de cintura o el índice de masa corporal). En resumen, la resistencia a la insulina es uno de los defectos iniciales de la fisiopatología de la diabetes. Existen anormalidades funcionales en la cascada de señalización del receptor de insulina que determinan una menor captación de glucosa, en especial, la usada para la síntesis de glucógeno en el músculo estriado. Las alteraciones es probable que se deban a la fosforilación de serinas de IRS-1, fenómeno que disminuye su activación por el receptor de insulina. La fosforilación de las serinas de IRS-1 es mediada por diversas enzimas con actividad serina-cinasa, las cuales son activadas por los ácidos grasos (derivados del tejido adiposo y de la dieta) o por los metabolitos resultantes de su metabolismo (como el diacilglicerol o la ceramida). Por lo tanto, el exceso de aporte energético en combinación con la disfunción del tejido adiposo tiene un papel central en la fisiopatología de la resistencia a la insulina. Las alteraciones en la cascada de señalización de la insulina ocurren principalmente en el músculo y en el hígado. También son demostrables en las células endo-

42    Sección I Aspectos generales

teliales, el tejido adiposo y en las neuronas. En contraste, la acción de la insulina no se modifica en algunos tejidos como la piel y el ovario.5

  D. Métodos para medir la sensibilidad a la insulina Los métodos pueden ser divididos en dos grupos: pruebas dinámicas o de evaluación en una muestra aislada. Las pruebas dinámicas incluyen al clamp (“pinza” en español) euglucémico hiperinsulinémico a las pruebas que emplean la infusión de glucosa por vía intravenosa u oral.8,9,10 Las características generales de las pruebas se describen en el cuadro 3-2. A continuación se mencionan algunas consideraciones adicionales de las pruebas basadas en las concentraciones de ayuno de la glucosa y/o insulina. Insulina de ayuno. Es el parámetro subrogado de la sensibilidad a la insulina más usado por ser de fácil alcance. Sin embargo, problemas biológicos y metodológicos impiden considerarlo como un método de elección. Su concentración depende no sólo de la sensibilidad a la hormona; otros factores, como la capacidad de secreción de insulina, la tasa de depuración de la hormona, la hiperglucemia y la tasa de producción hepática de glucosa son determinantes importantes del valor de insulina de ayuno. Por ello, individuos que tienen la misma concentración de insulina en ayuno pueden tener diferencias hasta de cinco veces en la sensibilidad a la insulina. Usando como la norma de oro el clamp euglucémico hiperinsulinémico, la insulinemia explica sólo 42% de la variación en la sensibilidad a la insulina. La concordancia para detectar sujetos con resistencia a la insulina entre ambos métodos es pobre. Limitaciones metodológicas son un factor confusor adicional. Existen múltiples métodos para medir la insulina. Empero, los resultados no son comparables entre sí. Como resultado, numerosos puntos de corte han sido propuestos para definir la hiperinsulinemia, mas su aplicación no es factible en la práctica. El médico que solicite la medición de la insulina deberá informarse sobre las características del método, incluyendo la especificidad del ensayo y el porcentaje de detección de las formas inmaduras de insulina. Los métodos que miden formas inmaduras estiman concentraciones mayores de insulina que los métodos con alta especificidad. Por otra parte, la hiperglucemia modifica la relación entre la secreción y la acción de la insulina. La hiperglucemia es tóxica sobre ambos procesos; el efecto neto es una disminución en la concentración sanguínea de insulina. Por arriba de una glucemia de ayuno de 140 mg/dl, la insulina disminuye su concentración en proporción directa con la glucemia. Por ello, los índices que miden la acción de la insulina no pueden

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    43 CUADRO 3-2  Métodos para estimar la sensibilidad a la insulina Tipo de prueba Clamp euglucémico hiperinsulinémico

Fórmula

Comentario

SI = tasa de infusión de glucosa en los últimos 30 min de la prueba/insulina promedio

Es el estándar de oro. Se requiere de experiencia para su realización. Costoso

Pruebas basadas en la infusión IV de glucosa y/o insulina Prueba de sensibilidad IV a la insulina

La glucemia promedio en los últimos 30 minutos de la prueba se emplea como indicador de la sensibilidad a la insulina

Esta técnica tiene una correlación fuerte con el clamp; se ha empleado principalmente por el grupo que la describió8

Prueba de tolerancia Se infunde insulina rápida (0.1 a Buena correlación con el a la insulina 0.5 U/kg) IV en bolo. Se toman clamp muestras de sangre cada 1 a 2.5 minutos durante los 15 minutos siguientes. La concentración de glucosa se expresa en forma logarítmica y su tasa de desaparición (expresada en mg/ dl/min) se utiliza como indicador de la sensibilidad a la insulina. La prueba se termina con la infusión de glucosa al 50% IV Modelo mínimo

Se combina la prueba de tolerancia IV a la glucosa con la prueba de tolerancia IV a la insulina (o la tolbutamida)

Múltiples modificaciones. Los parámetros resultantes (SI y SG) se obtienen con un modelo matemático

Pruebas basadas en la curva de tolerancia a la glucosa Matsuda et al.

10 000/ (glucosa de ayuno) × (insulina ayuno) × (glucosa promedio) × (insulina promedio)

Valores resultantes entre 0 y 12. Correlación con el clamp entre 0.6 a 0.7

Pruebas basadas en la concentración de ayuno de glucosa e insulina Insulina de ayuno

> de la percentila 75 (> 22.5 μU/ml en la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas)

Problemas metodológicos limitan su empleo

Glucosa/insulina

< 4.5

Problemas conceptuales limitan su uso

HOMA (Modelo de homeostasis)

Glucosa × insulina/405 (en mg/dl) Glucosa × insulina/22.5 (en mmol/L)

Resulta de la simplificación de un modelo matemático

QUICKI

1/(log insulina + log glucosa)

La incorporación del logaritmo corrige la distribución de las variables

Modificado de Legro R, Castracane D, Kauffman R. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purpose and pitfalls. Obstetrical and Gynecologycal Survey 59: 141-154. 2004.

44    Sección I Aspectos generales

ser empleados para comparar sujetos normales contra individuos con hiperglucemia. Las comparaciones sólo pueden ser intragrupo (normales o diabéticos).11 La identificación de un punto de corte para definir la resistencia a la insulina se ha convertido en motivo de intensa controversia. La sensibilidad a la insulina varía con el género, la edad, el peso y la etnicidad. Por ello, la definición debe ajustarse para cada grupo étnico. Además, la resistencia a la insulina puede existir sin ser causa de manifestaciones clínicas.13 Ejemplo de ello es lo que sucede en las infecciones o en el embarazo. Como resultado, los puntos de corte propuestos varían dependiendo del autor consultado. Por ejemplo, Reaven propone que quienes se hallan en el cuartil con la menor sensibilidad a la insulina sean considerados como resistentes a la insulina. Esta propuesta es debatible, ya que por definición, la prevalencia de resistencia a la insulina en todas las poblaciones sería de 25%, conclusión que no es sostenible al comparar el fenómeno entre individuos caucásicos e indígenas pima. Un abordaje similar fue propuesto por la Organización Mundial de la Salud: que el cuartil inferior del índice de sensibilidad a la insulina (SI) puede ser considerado como resistente a la insulina. También incluye en esta definición a los sujetos con valores de insulina de ayuno o del índice de homeostasis (HOMA-IR) mayores de la percentila 75 de la población. El Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina propuso que un SI equivalente a lo observado en el 10% más bajo de una población no obesa, sin diabetes, normotensa y caucásica puede usarse para definir la condición.12 De lo anterior es obvio que no es fácil proponer un punto de corte que defina la resistencia a la insulina. Se requiere de estudios longitudinales para definir los valores que pronostiquen la aparición de desenlaces que modifiquen la calidad de vida o la sobrevida (p. ej., diabetes, enfermedad coronaria). Sin estos datos, la selección es arbitraria. Relación glucosa/insulina. Su utilidad ha sido evaluada en mujeres con ovarios poliquísticos; un valor menor de 4.5 pronostica la existencia de resistencia a la insulina medida por clamp con una sensibilidad de 95% y una especificidad de 84%. Sin embargo, el umbral para el diagnóstico varía entre los grupos étnicos (menor o igual a 4 en mexicano-estadounidenses, de 7.2 en caucásicos). Ya que se obtiene de una división, el índice no distingue entre condiciones extremas del espectro de sensibilidad a la hormona. Modelo de homeostasis (HOMA). Matthews describió en 1985 el método basado en las observaciones hechas por Turner y Holman sobre la relación inversa existente entre la concentración de glucosa e insulina en sujetos con tolerancia normal a la glucosa. El modelo fue presentado

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    45

en varias versiones. Se creó un programa en lenguaje Fortran en el que podía usarse ya sea la insulina medida con un ensayo específico, la insulina medida por radioinmunoensayo o la concentración de péptido C. Otra alternativa fue el modelo basado en ecuaciones lineales. Se obtiene al dividir el producto de la glucemia y la insulina entre 22.5 (si se usan unidades SI) o entre 405 (si se expresa en mg/dl). Este factor (llamado HOMA-IR) se deriva de multiplicar las concentraciones consideradas como normales de glucosa (4.5 mM) y de insulina (5 µU/ml). Por su diseño conceptual, estima la severidad de la resistencia en vez de medir la sensibilidad a la insulina. Por ello, al comparar la correlación entre el clamp y el HOMA, se observa una menor asociación entre este método comparado con lo descrito con otros índices subrogados.

Indicadores indirectos de la presencia de resistencia a la insulina Componentes del síndrome metabólico. La resistencia a la insulina se acompaña de alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas, en la fibrinólisis, en la coagulación y en la presión arterial. Anormalidades en las concentraciones de triglicéridos, colesterol HDL, adiponectina, de diversos factores de coagulación y en el PAI-1 se han utilizado como marcadores indirectos de la enfermedad. La proteína C reactiva también se ha empleado como un indicador de la sensibilidad a la insulina; su coeficiente de correlación con la insulina de ayuno y el índice de sensibilidad a la insulina SI (r = 0.33 y –0.37) es similar al del índice de masa corporal y del perímetro de cintura. Valores altos se asocian a un riesgo mayor de diabetes incidente. La relación triglicéridos/HDL es atractiva porque emplea parámetros que son de fácil acceso y con problemas menores de control de calidad (contrario a lo que sucede con los índices que incluyen la medición de insulina). El índice triglicéridos/HDL ha sido evaluado por varios autores con resultados discordantes. Por ejemplo, en pacientes obesos la relación triglicéridos/colesterol HDL mayor de 3.5, el valor de triglicéridos mayor de 130 mg/dl y una insulina de ayuno mayor o igual de 15 mU/ml son los parámetros que tienen un valor predictivo positivo para detectar casos con resistencia a la insulina (2.0, 2.3 y 3.89, respectivamente). El área bajo la curva ROC de la relación triglicéridos/HDL para la detección de casos con resistencia a la insulina (definido como el quintil más alto de SSPG) es mayor (0.778) a la obtenida con otros indicadores. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad (0.47 y 0.88) no son distintas a las de los métodos más usados. La aplicación de estos índices y sus puntos

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de corte suelen variar entre las poblaciones y no pueden extrapolarse a la población general. El Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP por sus siglas en inglés) en 2001 propuso una definición del síndrome metabólico basada en parámetros clínicos de fácil acceso. El concepto del síndrome metabólico tiene como finalidad integrar las manifestaciones clínicas resultantes de la resistencia a la insulina y/o la obesidad abdominal. La propuesta del NCEP cumple con el objetivo de tener una especificidad alta (90%) para detectar casos con resistencia a la insulina; sin embargo, su sensibilidad es baja (20 a 50% dependiendo del criterio empleado para definir resistencia a la insulina). Un alto porcentaje de casos con resistencia a la insulina que tiene una o dos manifestaciones clínicas potencialmente asociadas con el síndrome no son considerados como afectados con el uso de esta definición.14 Datos del Estudio Colaborativo Europeo demuestran que sólo 50% de los individuos que llenan tres o más criterios de la definición del síndrome metabólico tienen resistencia a la insulina (definida por un valor M menor de 28 μmol/kg/min). Por ello, la definición del síndrome metabólico propuesta por el NCEP no puede emplearse como un equivalente de la resistencia a la insulina. Varios grupos, incluyendo el nuestro, han propuesto modificaciones a la definición del síndrome metabólico que tienen por objeto describirlo como una variable continua. Con base en los datos representativos de la población mexicana (derivados de la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas, 1993-1994) y los datos longitudinales del Estudio de la Ciudad de México, se generó un instrumento que predice la incidencia de diabetes a siete años.15 Los datos del paciente se comparan con la distribución por decilas de las variables incluidas en la definición del NCEP. Por cada decila se otorga un punto; la suma tiene una relación directamente proporcional con la incidencia de diabetes. La misma relación existe con la insulina de ayuno. El 42% de los casos que se encuentran en la quintila superior de la suma de puntos (39 o más) tienen hiperinsulinemia. Por ello, este método aporta información indirecta sobre la presencia de resistencia a la insulina. El Grupo Colaborativo Europeo propuso medidas clínicas que pueden usarse como alternativa para la detección de la resistencia a la insulina. Un HOMA-IR > 4.65 o insulina de ayuno > 20.7 μU/ml o un índice de masa corporal > 28.9 kg/m2 o la combinación HOMA-IR > 3.6 más índice de masa corporal > 27.5 kg/m2 pueden usarse como marcadores de resistencia a la insulina; su sensibilidad y especificidad son 84.9 y 78.7%. Los autores desarrollaron otro modelo en que no se requieren exámenes de laboratorio; los criterios incluidos son el índice de masa corporal, el

Capítulo 3  Resistencia a la insulina    47

antecedente familiar de diabetes y la presión diastólica. Su sensibilidad y especificidad son 78.7 y 79.6%, respectivamente. La estrategia propuesta tiene limitantes. Pueden obtenerse resultados divergentes en nuestra población; los puntos de corte para las variables pueden ser distintos en individuos no caucásicos. Además, se interpreta en forma categórica un fenómeno (como la utilización de la glucosa por los tejidos) cuya naturaleza es continua. ¿La definición del síndrome metabólico propuesta por el Programa Nacional de Educación en Colesterol puede usarse como un indicador de la existencia de resistencia a la insulina? No. La propuesta del NCEP cumple con el objetivo de tener una especificidad alta (90%) para detectar casos con resistencia a la insulina; sin embargo, su sensibilidad es baja (20 a 50% dependiendo del criterio empleado para definir resistencia a la insulina). Un alto porcentaje de casos con resistencia a la insulina que tiene una o dos manifestaciones clínicas potencialmente asociadas al síndrome no se consideran como afectados con el uso de esta definición.14 Sólo 50% de los individuos que llenan tres o más criterios de la definición del síndrome metabólico tienen resistencia a la insulina (definida por un valor M menor de 28 μmol/kg/min). ¿Cuál es la utilidad clínica de las definiciones del síndrome metabólico en los pacientes con diabetes? La utilidad mayor del síndrome metabólico es identificar los casos en riesgo de sufrir diabetes y/o enfermedad cardiovascular. Una vez ocurrido alguno de estos desenlaces, su utilidad disminuye. Se usa como recordatorio de algunos de los objetivos terapéuticos en el tratamiento de la diabetes y brinda al médico no especialista una visión que integra los mecanismos que explican el riesgo cardiovascular de la enfermedad.

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Capítulo  4

Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético Mario Antonio Molina Moisés Mercado Atri

Introducción Es muy importante realizar una evaluación integral en los pacientes con diabetes mellitus (DM), pero sobre todo un interrogatorio dirigido. Recordemos que en muchas ocasiones el paciente acude por ataque al estado general o porque en un examen de laboratorio se encontró por primera vez elevación en los niveles de glucosa. La mayoría de las veces, si el médico no pregunta de forma intencional en busca de un dato que indique descontrol, presencia de focos de infección o indicios de complicaciones tanto agudas como crónicas, el paciente con diabetes no manifestará o revelará síntomas que precisen su estado clínico real y de control actual. Así que para obtener una orientación sobre el estado actual del paciente es pertinente plantear cuestionamientos sobre aspectos como cuál es su nivel de energía, si experimenta sed, incremento en el apetito o todo lo contrario; si ha perdido peso; cómo son sus evacuaciones; si tiene diarrea o estreñimiento o periodos alternos entre uno y otro. También es importante determinar si hay cambios en la micción, si orina con mayor frecuencia o en cantidades más abundantes, poliuria o nicturia (en ocasiones este dato resulta ser más un indicador de descontrol que la misma poliuria). Datos en relación con procesos infecciosos de la vía urinaria que son de los más frecuentes en personas con diabetes. Manifestaciones que quizá sugieran neuropatía, hormigueo, dolor de miembros pélvicos, alteraciones de la sensibilidad, cambios de coloración o temperatura en las extremidades, así como saber si el paciente ha notado la presencia de alguna lesión a nivel de piel. Al considerar los eventos renales cabe preguntar si hay edema, sequedad de piel, cambios en la coloración de tegumentos; en tanto que al valorar alteraciones en la retina pregunte si existen cambios en la agudeza visual y si son recientes o han tenido mayor tiempo de evolución.

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50   Sección I  Aspectos generales

Como todas las enfermedades, la DM es una entidad cuyo diagnóstico, tratamiento y seguimiento dependen de la elaboración de una historia clínica completa y sistemática. El profesional de la salud encargado de coordinar la atención del paciente con diabetes puede ser el médico familiar, el pediatra, el internista o el endocrinólogo. A corto, mediano y largo plazos varios especialistas participan en la atención integral del paciente diabético. Éstos incluyen desde un inicio al oftalmólogo y al nutriólogo, y en casos específicos al nefrólogo, angiólogo, cardiólogo y neurólogo. La participación juiciosa y coordinada de estos especialistas, así como la educación, son quizá la clave para ofrecer a nuestros pacientes una vida plena en calidad y cantidad.

Historia clínica Algunos pacientes diabéticos, en especial los que tienen diabetes tipo 2, informan incrementos ponderales que pueden relacionarse con la hiperinsulinemia relativa que prevalece, al menos en las fases iniciales de la enfermedad. La hiperglucemia franca se presenta cuando ese estado de relativo equilibrio se rompe por agotamiento de la célula beta, por situaciones de estrés (p. ej., infecciones, infartos, intervención quirúrgica mayor) o el uso de ciertos medicamentos (p. ej., glucocorticoides). Por otro lado, quizá en todos los pacientes con diabetes tipo 1 (sin importar la edad de presentación) y en algunos con diabetes tipo 2 se observe pérdida de peso que puede llegar a ser muy importante. En cuanto a lo anterior, debe recordarse que la ausencia relativa o absoluta de insulina en la diabetes tipo 1 tiene como consecuencia un catabolismo acelerado de grasas y proteínas. En el paciente pediátrico la detención del crecimiento que el descontrol de la enfermedad produce ilustra con claridad ese estado catabólico. Cuando el paciente acude al médico con el diagnóstico de diabetes ya establecido, es importante determinar el tiempo de evolución, las condiciones y la forma en que se hizo el diagnóstico y el número de hospitalizaciones que el paciente ha requerido por causa del descontrol metabólico agudo. Resulta obvio que hay que interrogar con detalle la manera en que el paciente controla su enfermedad y si realiza automonitoreo de glucosa o no. En el diabético tipo 2 es necesario marcar los tiempos en que se controló con dieta e hipoglucemiantes orales así como si emplea insulina y desde cuándo lo hace. El antecedente de cuadros repetidos de dolor abdominal es de suma importancia, ya que los pacientes que sufrieron episodios de pancreatitis de cualquier causa pueden padecer diabetes insulinodependiente como secuela. Es importante también recabar una historia quirúrgica completa y preguntar si durante esas hospitalizaciones no se determinaron niveles de glucosa sanguínea. En el paciente con diabetes

Capítulo 4  Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético   51

tipo 2 todo lo anterior permite estimar mejor el tiempo de evolución de la enfermedad, porque para el momento en que la diabetes produce hiperglucemia franca, transcurrieron ya varios años de trastornos metabólicos y muchas de las alteraciones que se mencionaron tienen un impacto muy claro en el surgimiento de complicaciones diabéticas micro y macrovasculares. La presencia de otras endocrinopatías, como el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal, las enfermedades hipotálamo-hipofisarias y el síndrome de ovarios poliquísticos, pueden afectar el metabolismo de carbohidratos, y algunas (como el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal de etiología autoinmunitaria) tienen una mayor prevalencia en pacientes con diabetes tipo 1. Tanto en los pacientes con diagnóstico previo como en los recién diagnosticados es preciso buscar en forma específica datos propios de complicaciones: neuropatía periférica (sensación de ardor en plantas de los pies) o autonómica (episodios sincopales, episodios de diarrea, constipación, o ambas, así como plenitud posprandial), enfermedad macrovascular (claudicación intermitente y angina de pecho), nefropatía diabética (presencia de edema y disminución de los volúmenes urinarios), enfermedad ocular diabética (visión borrosa, disminución de la agudeza visual) y disfunción sexual (impotencia, eyaculación retrógrada). En ocasiones, el diagnóstico del paciente se establece en plena crisis, ya sea el estado hiperosmolar en el diabético tipo 2 o la cetoacidosis en el diabético tipo 1. Por lo general los individuos refieren una historia de días de poliuria importante, en ocasiones en el contexto de infecciones u otras enfermedades. Con frecuencia, los diabéticos tipo 1 con cetoacidosis tienen síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y dolor abdominal. Tanto el estado hiperosmolar como la cetoacidosis diabética pueden acompañarse de alteración importante del sensorio. En estos casos el paciente acude al hospital en condiciones graves, con grados importantes de reducción del volumen intravascular, desequilibrio hidroelectrolítico y acidosis metabólica. Es característico el aliento a manzanas dulces del paciente con cetoacidosis. Hábitos como el tabaquismo, el alcoholismo y la vida sedentaria tienen repercusiones definitivas sobre la evolución del paciente con diabetes y afectan de manera importante el control metabólico. De igual forma, los hábitos de alimentación son cruciales y posiblemente éste es el punto más importante de intervención. Una historia completa de los hábitos de alimentación y del uso de medicamentos es indispensable; algunos fármacos pueden alterar el metabolismo de los carbohidratos en forma importante, como ya se mencionó. Los antecedentes heredofamiliares tienen particular importancia en la diabetes tipo 2, ya que ésta alcanza concordancias de hasta 100% en ge-

52   Sección I  Aspectos generales

melos monocigotos. Más aún, la historia familiar de diabetes en ocasiones ayuda a clasificar la enfermedad, como en el caso de la “diabetes del adulto de aparición en el joven”, o MODY (del inglés, maturity onset diabetes of the young) en la que el patrón de herencia autosómico dominante es un componente sine qua non para el diagnóstico. En la mujer los antecedentes obstétricos pueden ser muy informativos. La historia de productos macrosómicos debe hacer pensar en gestaciones previas con diabetes. Como se considera en el capítulo 32 de este libro, las mujeres con diabetes gestacional tienen un riesgo considerable (50 a 60% a 10 años) de presentar diabetes tipo 2 después del embarazo.

Examen físico Como en toda historia clínica, los signos vitales, el peso y la talla son los primeros datos que deben registrarse (cuadro 4-1). Es conveniente calcular el peso ideal y el índice de masa corporal. Otros datos antropométricos, como el porcentaje de grasa corporal y el índice cintura-cadera son útiles, mas no indispensables. La exploración ocular es fundamental. Muchos pacientes diabéticos tienen opacidades importantes del cristalino. En el examen de fondo de ojo han de buscarse de manera intencionada hemorragias puntiformes y en flama, exudados algodonosos, edema macular y neovascularización. Lo anterior se dirige a detectar en forma oportuna datos de retinopatía diabética, pero de ninguna manera exenta al paciente de un examen oftalmoscópico formal (practicado por un oftalmólogo con experiencia) por lo menos una vez al año, esto a partir del diagnóstico en la DM tipo 2 y a los cinco años de establecido el diagnóstico en niños y adolescentes con DM tipo 1. El examen minucioso de la boca debe realizarse con énfasis en la presencia de caries y abscesos peri y parodontales, que pudieran comprometer el control metabólico. CUADRO 4-1.  Datos indispensables en la exploración física según las recomendaciones de la Asociación Norteamericana de Diabetes Talla y peso En niños: estadio de maduración sexual Presión arterial con cambios ortostáticos Examen oftalmoscópico Examen cardiaco Pulsos arteriales Pies Piel, sitios de inyección de insulina Examen dental

Capítulo 4  Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético   53

La determinación de la presión arterial ha de llevarse a cabo en ambos brazos y en posiciones de decúbito dorsal, con el paciente sentado y parado. Los cambios ortostáticos en la presión arterial y la frecuencia cardiaca permiten establecer la presencia de neuropatía autonómica. El examen cardiovascular debe ser detallado e incluir la palpación cuidadosa de pulsos carotídeos, cubitales, radiales, inguinales, poplíteos, tibiales posteriores y pedios. Debe buscarse en forma específica la presencia de soplos tanto en los focos cardiacos de auscultación como en territorios vasculares donde, por lo general, se desarrollan placas de aterosclerosis, como las regiones carotídea, periumbilical (soplos de estenosis de la arteria renal) e inguinal. La frecuencia cardiaca se ausculta con especial detenimiento en su variación con respecto a la inspiración y a la maniobra de Valsalva. Una frecuencia cardiaca rápida o que no se modifica con las maniobras anteriores es indicativa de neuropatía autonómica. La exploración pulmonar y abdominal se efectúa como en cualquier otro paciente, aunque la última debe centrarse en la presencia de hepatomegalia, la cual puede ocurrir como resultado de esteatosis hepática. El estudio neurológico incluye el examen de pares craneales y la exploración de funciones motoras, sensitivas y de equilibrio. El examen de los pares craneales debe focalizarse en las funciones del III (motor ocular común), VI (motor ocular externo) y VII (facial), ya que estos nervios con frecuencia se afectan por mononeuropatía diabética. Es interesante que la parálisis del III par de origen diabético no afecta la pupila, pues el núcleo de Edinger-Westphal permanece indemne. Ha de llevarse un registro cuidadoso de los reflejos osteotendinosos. Después de pocos años de diabetes, los pacientes pueden perder los reflejos patelares y aquilianos, lo cual es indicativo de neuropatía periférica. Asimismo, y en forma más temprana, en el paciente diabético se afecta el sentido a la vibración, incluso en ausencia de otros datos de neuropatía. Lo anterior se puede poner de manifiesto con un diapasón sobre la articulación metatarsofalángica del primer dedo del pie y siempre en forma comparativa con el otro lado. El examen cuidadoso de los pies es uno de los aspectos más importantes del estudio clínico de estos pacientes y, sin embargo, a menudo se olvida. El llamado “pie diabético” es causa importante de morbilidad y mortalidad. La inspección debe detectar alteraciones como la artropatía de Charcot, la presencia de úlceras, la integridad de las falanges del pie y cambios en la coloración. La palpación no sólo incluye los pulsos, sino también la temperatura de los pies y el grado de resequedad, ya que ello puede indicar neuropatía. También debe probarse la sensibilidad tanto táctil como térmica y de vibración.

54   Sección I  Aspectos generales

En el paciente pediátrico el examen genital tiene que establecer la etapa de desarrollo en la que se encuentra el paciente. En el paciente adulto este examen tiene particular importancia en los hombres que sufren disfunción eréctil.

Valoración inicial de laboratorio Como en otras enfermedades, los estudios de laboratorio deben complementar y no suplir el buen juicio clínico. En la valoración inicial de laboratorio deben determinarse biometría hemática, creatinina, ácido úrico y electrólitos séricos, así como un examen general de orina. Dada la alta incidencia de dislipidemias en el paciente diabético, debe obtenerse perfil completo de lípidos, con mediciones de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad, así como los niveles de lipoproteínas de baja densidad. La función renal se estudia en forma completa con la determinación de la depuración de creatinina y la de albúmina en orina de 24 h. Es conveniente efectuar determinaciones de microalbuminuria en los pacientes diabéticos tipo 1, ya que un valor por arriba de los 30 µg/min en 24 h es predictivo de daño renal. En pacientes con DM tipo 2 la microalbuminuria también se asocia a un mayor riesgo futuro de deterioro en la función renal, pero se relaciona principalmente con un mayor riesgo cardiovascular. El nivel de control a largo plazo se establece mediante la determinación de hemoglobina glucosilada. Los pacientes adultos han de contar con un electrocardiograma basal. Como ya se mencionó, es conveniente contar con pruebas de función tiroidea basales (tiroxina y hormona estimulante de la tiroides) en los pacientes con diabetes tipo 1. De manera subsecuente deben repetirse las pruebas de función tiroidea en función de los datos clínicos. En los pacientes con diabetes o con estados prediabéticos, de acuerdo con los criterios establecidos es importante que se realice una evaluación en forma completa e integral identificando la presencia de enfermedades asociadas y de posibles complicaciones. A continuación se listan en forma resumida todos los aspectos a considerar, muchos de ellos ya mencionados: 1.  Ficha de identificación. 2.  Antecedentes importantes. a)  Familiares de primer grado con DM b)  Antecedentes de productos macrosómicos mayores de 4 kg c)  Tabaquismo d)  Alcoholismo Dentro de los antecedentes personales considerar estilo de vida, actividades culturales, de educación, psicosociales y factores económicos que contribuyen al control y descontrol de la enfermedad.

Capítulo 4  Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético   55

Antecedentes de enfermedades asociadas: Identificar y evaluar las siguientes entidades que pueden relacionarse con la DM: a)  Obesidad b)  Hipertensión arterial c)  Dislipidemia Otras entidades: a)  Glucosa de ayuno alterada b)  Intolerancia a la glucosa c)  Historia de enfermedad cardiovascular d)  Síndrome de ovarios poliquísticos 3.  Evaluación del paciente. Una vez que se ha identificado al paciente con DM se deben evaluar los siguientes aspectos: a)  Tiempo de evolución b)  Fecha del diagnóstico c)  Si tiene o no tratamiento actual d)  Dosis de los fármacos empleados e)  Combinación de medicamentos para el tratamiento de la hiperglucemia f)  Tiempo de tratamiento g)  Si se han aplicado estrategias nutricionales o de actividad física (si hace dieta y/o ejercicio) h)  Si es diabetes de diagnóstico reciente i)  Interacción con medicamentos •  Medicamentos que se administran de manera concomitante diferentes al tratamiento de la hiperglucemia y se utilizan para el manejo de comorbilidades como: antihipertensivos, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios del tipo del ácido acetilsalicílico, etcétera. •  Medicamentos que se utilizan para el manejo de complicaciones, sobre todo crónicas, de la DM: antidepresivos tricíclicos, carbamazepina, GABA-pentina, ácido tióctico, pregabalina, etcétera. •  Otros medicamentos que se administran de manera concomitante diferentes al tratamiento para DM que pueden causar hiperglucemia o hipoglucemia. •  Tipo •  Dosis •  Motivo

56   Sección I  Aspectos generales

4.  Evaluación de signos y síntomas en relación con DM. Estado general a)  Energía: se evaluará preguntando al paciente sobre los siguientes síntomas: •  Fatiga •  Sueño •  Pesadez •  Debilidad •  Apetito •  Sed •  Poliuria. Evaluar a través del nictámero el número de micciones que el paciente experimenta durante el día y la noche: diuria/nicturia •  Pérdida o ganancia de peso •  Evacuaciones: •  Diarrea •  Estreñimiento •  Periodos alternos diarrea/estreñimiento b)  Cuadros de hipoglucemia: •  Señale el número de eventos que se han suscitado en el último mes •  Indique el número de eventos que se han suscitado en la última semana •  Frecuencia de los eventos por día. Horario de los eventos •  Evaluar las causas posibles de la hipoglucemia: •  Menor ingesta •  Incremento en las dosis del medicamento empleado •  Incremento exagerado de la actividad f ísica A continuación señale si existen los siguientes eventos. •  Infecciones: interrogar tiempo de evolución, síntomas, forma de aparición, lugar de origen, etcétera •  Vías aéreas (altas y bajas) •  De cavidad oral (caries dental, candidiasis [C. albicans]) •  Genitourinarias (vías urinarias [altas, bajas], genitales) •  Infecciones en pies y manos •  Otras Evaluar tiempo de evolución, tratamiento y duración del tratamiento si existió remisión o no, y si requirió de segundos esquemas de manejo con antibióticos.

Capítulo 4  Historia clínica y valoración de laboratorio del paciente diabético   57

5.  Evaluación de las complicaciones. a)  Agudas Estado hiperosmolar Cetoacidosis diabética b)  Crónicas Retinopatía: agudeza visual, fondo de ojo. Nefropatía: examen general de orina (incluye proteínas), creatinina, depuración de creatinina en orina de 24 horas, microalbuminuria. Neuropatía: examen neurológico, pares craneales, sensibilidad en miembros inferiores, pruebas frío/calor, prueba de vibración (uso de diapasón), exploración de reflejos (aquíleo y patelar). Aterosclerosis: factores de riesgo relacionados, lípidos séricos en ayuno, pulsos periféricos, electrocardiograma, problemas de los pies (examen minucioso de éstos). 6.  Exploración general. En cada una de las áreas exploradas tomar en cuenta cada una de las alteraciones encontradas que tengan relación con el descontrol metabólico, así como la presencia de lesiones o signos que permitan identificar alguna complicación aguda o crónica, o bien datos de mala nutrición. •  Examen neurológico: exploración de pares craneales. •  Fondo de ojo. •  Cavidad oral: higiene, piezas dentales, estado y número, estado de las encías, caries, evaluar si existe estado infeccioso. •  Cuello: estado de la superficie, ganglios, existencia de masas anormales, glándula tiroides, movimientos. •  Tórax: campos pulmonares, área cardiaca (ruidos y frecuencia cardiaca). •  Abdomen: sensibilidad, crecimientos anormales de órganos, masas anormales y palpables, puntos ureterales, giordano, vejiga retencionista. •  Genitales: grado de maduración, búsqueda de infecciones, otras alteraciones. •  Extremidades: sensibilidad, dolor, temperatura, pulsos, cambios de coloración, movilidad, búsqueda e identificación de procesos infecciosos. •  Piel y anexos: estado de la superficie, evaluación de lesiones, datos de infección, datos carenciales, presencia de acantosis nigricans, sitios de aplicación de insulina.

58   Sección I  Aspectos generales

7.  Evaluación de laboratorio •  Glucosa plasmática en ayuno •  Niveles de glucemia posprandial •  Niveles de hemoglobina glucosilada (cada 3 o 4 meses) •  Niveles de lípidos •  Microalbuminuria •  Creatinina sérica •  Glucosuria, proteinuria, cetonuria •  Examen general de orina (posibilidad de infección) •  Urocultivo •  Cultivos •  Pruebas de función tiroidea si éstas son indispensables •  Pruebas de función hepática •  Electrocardiograma (en adultos) Una vez realizada la evaluación inicial, considerar los puntos más importantes para el seguimiento que dependerá de los datos encontrados y del control metabólico. La revisión de todos estos eventos clínicos y parámetros nos permitirá conocer la evolución de nuestros pacientes y tener claro cuáles son las intervenciones que debemos ejercer, cada vez que asisten a la consulta y decidir cuál es el mejor manejo para lograr metas y prevenir o retardar el desarrollo de las complicaciones, tal y como se señala en la mayoría de las guías de manejo de la DM.

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Capítulo  5

Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente Israel Lerman Garber

Introducción El manejo integral de un paciente con diabetes incluye el control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular. El plan general de atención y el seguimiento del paciente deben incluir (cuadro 5-1) un plan nutricional, ejercicio, instrucción del paciente, vigilancia por el paciente de la glucemia capilar, medicamentos, revisión periódica por el médico, examen f ísico y estudios de laboratorio y gabinete para mantener un control adecuado y detectar y tratar con oportunidad la presencia de complicaciones.1-3 Con frecuencia se emplea la expresión control de la diabetes como sinónimo del logro de las metas terapéuticas en relación con la glucemia. CUADRO 5-1.  Parámetros de control y seguimiento Factores a investigar o implementar Ácido acetilsalicílico a dosis bajas en pacientes mayores de 40 años Perfil de lípidos cada 6 meses Instrucción del plan de alimentación Programa educativo Glucemia capilar Hemoglobina A1c 2 a 3 veces por año Hipertensión arterial Índice de masa corporal (IMC) Determinación de microalbuminuria

Examen por el oftalmólogo

Examen de los pies Tabaquismo

Actitud a tomar o especificación Si no hay contraindicación Mantener en rangos normales Inicial y actualización periódica Básico inicial y actualización periódica Individualizar la frecuencia con la cual se debe practicar Mantener < 7%* Valorar monitoreo en casa Mantener idealmente por debajo de 25 kg/ m2 en hombres y en mujeres DM tipo 1 a los 5 años del diagnóstico DM tipo 2 al diagnóstico y cada año posteriormente DM tipo 1 a los 5 años de diagnóstico. DM tipo 2 al momento del diagnóstico. Más tarde anual o semestral de ser necesario Cada 6 a 12 meses Suspender

* Menor a 8% en el paciente con alto riesgo de hipoglucemia o menos de 5 años de expectativa de vida.

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Capítulo 5 Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente   61

Esto no es correcto y debiera referirse al éxito obtenido en aplicar el conjunto de acciones encaminadas a vigilar y corregir todos los aspectos de la enfermedad que alteran el bienestar cotidiano del paciente, favorecen el desarrollo de complicaciones, amenazan con producir invalidez o acortan la expectativa de vida. Al definir las metas de tratamiento para cada paciente (cuadro 5-2), es necesario tomar en cuenta la edad, ocupación, personalidad, recursos económicos, educación, barreras culturales, padecimientos asociados y tipo de diabetes. Lo ideal sería lograr un estado metabólico con concentraciones normales de glucosa y lípidos, cifras ideales de presión arterial e índice de masa corporal (IMC) y sin causar ningún efecto secundario. En la práctica este estado ideal rara vez es alcanzable y será necesario aceptar como buen control, el lograr objetivos terapéuticos tan cerca de lo normal como sea posible.

Control glucémico Los objetivos de control deben individualizarse y balancear el beneficio con base en la disminución del riesgo de complicaciones y el incremento en el riesgo de episodios de hipoglucemia. Dos estudios han demostrado en forma muy objetiva la estrecha relación entre el control intensivo de la glucosa y la disminución de las complicaciones; el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) incluyó 1 441 pacientes adolescentes o adultos jóvenes con diabetes mellitus (DM) tipo 1 con un seguimiento CUADRO 5-2.  Metas terapéuticas en el paciente con diabetes Índice

Ideal

Glucemia ayuno (mg/dl)

< 130

Glucemia posprandial (mg/dl)

< 180

Hemoglobina A1c (%)

< 7*

Colesterol total (mg/dl)

< 200 (< 170)

Colesterol LDL (mg/dl)

< 100 (< 70)**

Colesterol HDL (mg/dl)

> 40

Relación colesterol total/HDL

< 3 (< 2.5)**

Triglicéridos (mg/dl)

< 150

TA sistólica (mmHg)

< 130

TA diastólica (mmHg)

< 80

Índice de masa corporal (kg/m2)

< 25

* Menor a 8% en el paciente con alto riesgo de hipoglucemia o menos de 5 años de expectativa de vida. ** En el paciente con cardiopatía isquémica.

62   Sección I Aspectos generales

promedio de siete años. Demostró una reducción en el grupo de tratamiento intensivo en el riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía en 76, 39 y 60% respectivamente. El United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) incluyó 4 075 pacientes diabéticos tipo 2 con un seguimiento promedio de 10 años. Demostró que 1% de descenso en las cifras de HbA1c permitió una reducción de 35% en la incidencia de complicaciones microvasculares. Un objetivo razonable es mantener las cifras de HbA1c ≤ 7.0% (la hemoglobina glucosilada refleja el promedio de glucemia de las 8 a 12 semanas previas); esto equivaldría a mantener glucosas en ayuno por debajo de 130 mg/dl y ≤ 180 mg/dl 2 h posprandiales.3 En la actualidad las guías de la American Diabetes Association y que comparte la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología recomiendan como objetivo terapéutico una HbA1c < 7%, mismo que deberá siempre individualizarse, esto es, ser menos estricto en pacientes con historia de episodios frecuentes y severos de hipoglucemia, aquellos que presentan múltiples complicaciones microvasculares o cardiovasculares asociadas con la diabetes, niños pequeños o en ancianos con pobre expectativa de vida. La American Geriatrics Society recomienda la meta de HbA1c < 8.0% en individuos ancianos con una expectativa de vida menor a cinco años. La American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomiendan objetivos de HbA1c menores de 6.5%; estas recomendaciones probablemente experimenten cambios a raíz de las publicaciones de los estudios ACCORD y ADVANCE que demuestran que cifras de hemoglobina glucosilada menores de 6.5% no ofrecen beneficios adicionales, en particular en pacientes con alto riesgo cardiovascular y, por el contrario, pueden asociarse con una mayor mortalidad.4,5 En contraparte, debe insistirse en la importancia de un control intensivo a partir del diagnóstico de la enfermedad. De manera reciente, se publicaron los resultados del seguimiento a largo plazo (después de finalizado el estudio) del DCCT en diabetes tipo 1 y el UKPDS en diabetes tipo 2; no obstante que los grupos control y en tratamiento intensivo mantuvieron cifras similares de HbA1c (alrededor de 8%), 5 a 10 años después de terminado el estudio, persistieron las diferencias significativas en relación con una menor incidencia de complicaciones microvasculares en el grupo que inicialmente pertenecía al control intensivo y disminuyeron en forma notable los eventos cardiovasculares.6 Esto, con seguridad, mantendrá la recomendación de un control muy intensivo en las etapas tempranas de la diabetes y cuando no exista contraindicación para el mismo. Por último, debe insistirse en que un

Capítulo 5 Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente   63

manejo intensivo requiere de la motivación del médico y del paciente, de una buena adherencia al tratamiento, la capacidad de practicar automonitoreo de la glucosa y ajustar el tratamiento, aspectos que son dif íciles de lograr en particular en estratos socioeconómicos muy bajos, en el paciente deprimido y/o con poco soporte social o familiar.7 Otro de los objetivos primordiales es evitar o prevenir las complicaciones agudas de la enfermedad, en especial la cetoacidosis diabética y el coma hiperosmolar hiperglucémico no cetósico, eventos que sólo ocurren en casos excepcionales en pacientes que tienen un buen control glucémico. En pacientes estrictamente controlados, en tratamiento intensivo, hay un mayor riesgo de hipoglucemia, esto en particular cuando ocurren variaciones en la actividad f ísica, disminución en el consumo calórico, en especial a partir de carbohidratos o retraso en el horario de los alimentos. El riesgo de hipoglucemias no debe ser motivo para contraindicar el tratamiento intensivo excepto en niños pequeños, ancianos o pacientes con problemas para detectar y tratar en forma oportuna una hipoglucemia.3 Episodios severos de hipoglucemia se han asociado a mayor mortalidad en el paciente hospitalizado y quizá contribuyeron a la mayor mortalidad en estudios como el ACCORD antes mencionado.

  Complicaciones microvasculares

Los resultados de los estudio UKPDS, Kumamoto y ADVANCE en diabetes tipo 2 arrojaron resultados similares a los del DCCT en pacientes con diabetes tipo 1: el tratamiento intensivo de la glucemia mejora en forma significativa el pronóstico de la enfermedad microvascular (nefropatía, retinopatía, neuropatía) asociada con la diabetes. La nefropatía diabética se manifiesta en sus fases iniciales por microalbuminuria o elevaciones discretas en las cifras de TA. El tratamiento intensivo en esta fase retrasa la velocidad de progresión de dicha complicación. El uso temprano de tratamientos antihipertensivos con medicamentos del tipo de los IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II y el hábito de evitar el consumo excesivo de proteínas en la dieta, contribuyen a evitar o retrasar su progresión. En el caso de la retinopatía es fundamental la detección temprana; no olvide que muchos pacientes son asintomáticos y dicho padecimiento se detecta sólo con la revisión oftalmológica y un adecuado interrogatorio (el paciente puede sólo referir alteraciones en la visión con el cambio de la luz del día). La neuropatía periférica y autonómica se asocian sobre todo con el descontrol crónico de la glucemia. No hay estrategias farmacológicas adicionales para prevenir su desarrollo. El uso temprano de inhibidores de la aldosa-reductasa no demostró los beneficios esperados.

64   Sección I Aspectos generales

 Complicaciones macrovasculares

Ningún estudio prospectivo en pacientes con diabetes tipo 2 ha podido demostrar en forma categórica el beneficio de un tratamiento muy intensivo de la glucosa en el desarrollo de complicaciones macrovasculares. El estudio ACCORD publicado en 2008 demostró que el intentar reducir las cifras de HbA1c a valores cercanos a los normales (menores de 6.5%), contribuye a una mayor mortalidad en pacientes con diabetes de larga evolución y con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.4 Esto no debe interpretarse como si el control glucémico no fuese importante (en este estudio el número de eventos coronarios fue menor al esperado para ambos grupos y el grupo control tenía cifras de HbA1c < 8.0% y un manejo intensivo de todos los factores de riesgo coronario). Se ha demostrado que a mayor descontrol metabólico, hay mayor prevalencia de complicaciones microvasculares e incremento en otros factores de riesgo: dislipidemias, disfunción endotelial, estrés oxidativo y un estado procoagulante que contribuyen a un mayor riesgo cardiovascular.

Tratamiento de los diferentes factores de riesgo cardiovascular El paciente con diabetes tiene un mayor riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerosa y de que su progresión resulte más acelerada por la misma diabetes y su asociación frecuente con otros factores de riesgo coronario. El tratamiento intensivo de los diferentes factores de riesgo coronario es una de las prioridades en todo paciente con diabetes tipo 2; esto incluye medidas para favorecer la suspensión del tabaquismo, uso de aspirina, control de la presión arterial, corrección en las alteraciones de los lípidos (de preferencia con el empleo de una estatina), un plan de alimentación adecuado, la práctica de ejercicio y en pacientes de alto riesgo CV el uso temprano de un inhibidor de enzima conversora. Al momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes con diabetes tienen uno o más factores de riesgo coronario y cerca de la mitad evidencias de enfermedad aterosclerosa clínica o subclínica. Numerosos estudios confirman la importancia del manejo enérgico de todos los factores de riesgo coronario. En el estudio Steno 2, 160 pacientes con diabetes tipo 2 se dividieron en forma aleatoria en dos grupos; a uno se le asignó un tratamiento muy agresivo de todos los factores de riesgo coronario. Después de ocho años de seguimiento, se demostró una reducción muy significativa en el grupo de tratamiento intensivo en el número de eventos e intervenciones cardiovasculares (CV), incidencia de enfermedad vascular periférica, nefropatía, retinopatía y neuropatía autonómica.

Capítulo 5 Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente   65

En la práctica clínica cotidiana, por desgracia, la mayoría de los pacientes no alcanzan los objetivos terapéuticos de HbA1c, presión arterial y de control de lípidos.8

 Hipertensión arterial

El control intensivo de la presión arterial reduce en forma significativa la incidencia de eventos CV. Los objetivos de control en pacientes con hipertensión arterial no complicada sistólica o diastólica de riesgo CV promedio y acorde al reporte del Seventh Joint National Committee (JNC 7) son cifras ≤ 140/≤ 90 mmHg. Se recomienda un manejo más intensivo (≤ 130/≤ 80 mmHg) en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal crónica o con evidencia de enfermedad aterosclerosa cardiovascular. Estos lineamientos se derivan de los resultados de los estudios HOPE, EUROPA y CAMELOT, entre otros. En pacientes con diabetes y proteinuria (> 1 g en 24 h) se recomiendan cifras ≤ 125/≤ 75 mmHg. La tensión arterial (TA) debe medirse en forma adecuada y en las tres posiciones. La disminución de la presión arterial, en particular en pacientes con cifras muy altas, debe ser muy gradual para evitar eventos coronarios o cerebrovasculares secundarios al descenso súbito de la misma. Por estas razones, en pacientes ancianos, se recomienda no reducir las cifras de TA diastólica por debajo de 65 mmHg al intentar alcanzar las metas de TA sistólica. En aquellos pacientes diabéticos con insuficiencia cardiaca o posterior a un infarto agudo del miocardio, se recomienda incluir tratamiento con fármacos antihipertensivos (valorar beta bloqueadores o inhibidores de enzima conversora o bloqueadores de los receptores de angiotensina), con lo que mejora la sobrevida independientemente de la presencia o no de hipertensión arterial. El control de la presión arterial, además de disminuir el riesgo cardiovascular, reduce la incidencia o progresión de la retinopatía y nefropatía.

 Tabaquismo Diversos estudios han demostrado una mayor prevalencia de tabaquismo en pacientes diabéticos ajustado por edad, sexo, raza y nivel educativo. Al diagnóstico, 25% de los pacientes con diabetes fuman, cifra muy similar a la reportada en estudios epidemiológicos en México. La suspensión del tabaquismo es una de las herramientas terapéuticas que han mostrado mayor beneficio en el paciente con diabetes.

 Dislipidemias Las anormalidades en los lípidos son muy comunes en el paciente con diabetes y ocurren en 6 a 7 de cada 10 pacientes con diabetes tipo 2. En el paciente

66   Sección I Aspectos generales

con diabetes tipo 1 la prevalencia es similar a la de un sujeto no diabético de la misma edad o sexo, en ausencia de daño renal o descontrol metabólico significativo. En su abordaje terapéutico se debe tomar a la diabetes como un equivalente de “enfermedad coronaria” (Adult Treatment Panel III) e incluir a estos pacientes en la categoría de tratamiento para individuos con el riesgo más alto. En pacientes con diabetes tipo 2 sin evidencia clínica de enfermedad CV el objetivo es lograr cifras de colesterol LDL < 100 mg/dl y en aquellos pacientes que tienen enfermedad coronaria cifras de colesterol LDL < 70 mg/ dl. En pacientes menores de 40 años o en aquellos con excelente control y sin otros factores de riesgo coronario asociados, se pudiera ser más conservador y mantener como objetivo cifras de colesterol LDL < 130 mg/dl. Se recomienda además mantener las cifras de triglicéridos < 150 mg/dl y de colesterol HDL > 40 mg/dl en los hombres y > 50 mg/dl en las mujeres.9

 Obesidad En México, la prevalencia de obesidad alcanza proporciones epidémicas. Estudios recientes estiman que afecta a 25% de la población adulta, cifra que va en aumento, al igual que en la mayoría de los países industrializados y en vías de desarrollo. La obesidad predispone al desarrollo de diabetes y cuando tiene una distribución abdominal se asocia con el síndrome metabólico e incrementa en forma significativa el riesgo cardiovascular. Se define como obesidad un IMC > 30 kg/m2; el objetivo para estos pacientes debe ser mantener un IMC ≤ 25 kg/m2. Esto rara vez se logra y por ello en el paciente obeso las estrategias se refieren a lograr 7% de reducción de peso, lo cual se asocia con cambios significativos en los parámetros metabólicos.

 Enfermedad coronaria

Un paciente diabético con enfermedad coronaria es más propenso a no tener síntomas o desarrollar síntomas atípicos que su contraparte no diabético. No es recomendable intervenir en forma invasiva (angioplastia, stents) a pacientes diabéticos que están asintomáticos (no hay evidencia de que esto mejore el pronóstico comparado con un tratamiento farmacológico intensivo). Las nuevas guías de la ADA recomiendan practicar la prueba de esfuerzo en todo paciente con diabetes mayor de 40 años que inicia un programa de ejercicio. La mayoría de los pacientes de esta edad y sin contraindicaciones pueden ser candidatos a recibir ácido acetilsalicílico (aspirina), una estatina y un inhibidor de enzima conversora.3 

 Empleo de ácido acetilsalicílico

Se recomienda su uso en pacientes con diabetes mayores de 40 años y sin contraindicación para su empleo. El beneficio ha mostrado ser

Capítulo 5 Objetivos terapéuticos y seguimiento del paciente   67

mayor en prevención secundaria, en individuos de más de 60 años y con hipertensión diastólica. En el Primary Prevention Project, el uso de ácido acetilsalicílico (100 mg) se asoció con 10% (NS) de reducción en eventos cardiovasculares totales en pacientes con diabetes. En EUA, actualmente 2 de cada 3 pacientes con diabetes utilizan ácido acetilsalicílico en prevención secundaria y sólo uno de cada tres en prevención primaria.

Conclusiones Lograr las metas del tratamiento en el paciente con diabetes contribuye a mejorar su calidad y expectativa de vida. Por desgracia, son pocos los pacientes que logran cumplir con todos los objetivos terapéuticos. Existen varias razones que explican la discrepancia entre lo que se hace y lo que se debería hacer: la práctica médica tradicional está estructurada principalmente para resolver problemas agudos y no enfermedades crónicas como la diabetes y, por otro lado, es común la presencia de lo que se denomina inercia clínica y que se refiere al retraso en tomar acciones para lograr los objetivos terapéuticos previamente señalados.7,10 Ésta se explica por múltiples factores: falta de conciencia de estos objetivos, renuencia a tratar al paciente asintomático, polifarmacia, limitaciones de tiempo para explicar y convencer al paciente, carencias económicas y la ausencia de un sistema de salud integrado para atender al paciente. Por último, es importante no olvidar las dificultades propias del paciente para aceptar vivir con una enfermedad crónica, cambiar su estilo de vida y adherirse al tratamiento indicado. ¿Qué es más importante para el paciente en la prevención de la enfermedad cardiovascular: el control estricto de la glucemia, de la presión arterial o de los lípidos? Desde luego, el control de estos tres factores de riesgo cardiovascular resulta fundamental y, por ello, la insistencia de un manejo integral del paciente diabético. En la literatura hay muchas más evidencias del beneficio en el riesgo cardiovascular del control estricto de los lípidos (en particular la reducción del colesterol de LDL con estatinas) y del control de la presión arterial (al margen del fármaco utilizado). Un mejor control glucémico favorece, a su vez, un mejor control de la presión arterial y de las dislipidemias y disminuye el riesgo de daño renal, mismo que se asocia a un mucho mayor riesgo cardiovascular.

68   Sección I Aspectos generales

re f ere n cias 1.  MacKinnon M. General practice diabetes care: the past, the present and the future. Diabet Med 7: 171. 1990. 2.  Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 29: 1963. 2006. 3.  American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2008. Diabetes Care 31 (suppl.1): S12. 2008. 4.  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2545. 2008. 5.  ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2560. 2008. 6.  Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10 year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 359: 1577. 2008. 7.  Lerman GI. Adherence to treatment: the key for avoiding long-term complications of diabetes. Arch Med Research 36 (3): 300. 2005. 8.  Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 115: 114. 2007. 9.  Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106: 3143. 2002. 10. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med 135: 825. 2001.

SECCIÓN  I

Aspectos esenciales del tratamiento 6 La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes 7 Costos y modelos de atención en diabetes 8 Estrategias en salud pública y diabetes 9 Métodos para la vigilancia ambulatoria del control 10 Plan de alimentación 11 Ejercicio y diabetes mellitus 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2 13 Medicamentos 14 Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto

I

Capítulo  6

La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes Enrique Pérez Pastén Lucio

Introducción La atención médica se fundamenta en un diagnóstico correcto y en la selección de una terapéutica adecuada; esto puede ser suficiente ante una enfermedad aguda, sin embargo, esto no sucede ante una enfermedad que se instala para toda la vida, que imprime numerosas exigencias terapéuticas que debe cumplir el paciente y no el médico. Para que el paciente logre apegarse a estas exigencias requiere estar capacitado para tomar decisiones informadas y asumir la responsabilidad de su cuidado cotidiano.1 De hecho, la diabetes es una enfermedad de autocuidado, es decir, el paciente asume un rol protagónico en el que de primera instancia acepta su enfermedad y participa de manera activa y responsable en su plan terapéutico; para esto el paciente tiene que aprender a hacer ajustes ante las diversas contingencias de la vida diaria, y saber identificar las manifestaciones de alarma que le anuncian la posible aparición de alguna complicación aguda y crónica. Ante esta situación, el profesional de la salud debe adoptar un nuevo rol que va más allá de su práctica tradicional de diagnosticar y prescribir para asumir la importante función de educar. La educación tradicional en diabetes se ha basado en proporcionar información, con frecuencia a través de pláticas, en la creencia que el conocimiento es adecuado para que los pacientes cambien su comportamiento. Los educadores han descubierto que el conocimiento por sí mismo no es suficiente. En razón de esto se ha agregado información acerca de los aspectos psicosociales y de comportamiento al contenido clínico. En los programas tradicionales de educación al paciente con diabetes, el contenido psicosocial y del comportamiento se proporcionan al final. Se ve como un contenido adicional y algunas veces considerado como menos importante, por lo que recibe menos tiempo que el asignado a los aspectos clínicos. El desarrollo de programas educacionales de esta forma crea divisiones artificiales. Los pacientes no experimentan su vida con diabetes 71

72    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

dividida en categorías fisiopatológicas, clínicas, terapéuticas, psicológicas y sociales. Si el médico insiste en marcar esas separaciones, fracasa en cuanto a proporcionar información útil o el apoyo para los pacientes que toman decisiones todos los días. La diabetes ocurre en el contexto de la vida de las personas, para ellos la diabetes pone en riesgo su vida y bienestar. El enfoque tradicional para la educación intenta persuadirles a que vean a la diabetes de la manera en que el médico ha aprendido a comprenderla, más que crear un programa educacional basado en la forma en que los pacientes la experimentan. Imagine que llega a una tienda de zapatos que vende sólo una medida, pero el encargado le pide que no se preocupe pues cuentan con una máquina para cambiar el tamaño de los pies. Algo similar les ha ocurrido a varios médicos cuando desarrollan un programa de educación. Es más efectivo utilizar un enfoque que integre los aspectos f ísicos, emocionales y la experiencia de los pacientes con diabetes; bajo esta perspectiva se utiliza la vida de los pacientes como currículo que refleja y expresa la realidad del paciente.2 Para la educación en el autocuidado de la diabetes se requiere de conocimientos en los diversos aspectos de la diabetes y su manejo, de los factores psicosociales determinantes del comportamiento, los elementos básicos del proceso de enseñanza-aprendizaje, las estrategias para modificación de conductas, el desarrollo cognitivo en las diferentes edades, así como apoyo y orientación en los problemas psicológicos de los pacientes con diabetes.

Educación en el automanejo La educación en diabetes forma parte de los programas de promoción a la salud, ligada de manera estrecha a los programas terapéuticos. No es un proceso aislado o independiente de las recomendaciones médicas y de los objetivos establecidos por el médico y el paciente. De hecho, el manejo efectivo de la diabetes exige la participación activa del paciente, ya que de éste dependen las decisiones y acciones del manejo diario. El paciente debe llevar acciones cotidianas en relación con la alimentación, actividad f ísica, administración de la medicación y emprender acciones en cuanto a la prevención de las complicaciones agudas y crónicas. En razón de esto la educación en diabetes ha adquirido en la actualidad la connotación de educación en el automanejo, que pretende minimizar la dependencia médica para la solución de los problemas cotidianos.3 La toma de acciones adecuadas depende de que éstas sean informadas como consecuencia de la adquisición de conocimientos, desarrollo de habilidades y modificaciones en el comportamiento.

Capítulo 6  La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes    73

 Los siete comportamientos (AADE) En forma reciente la American Association of Diabetes Educators (AADE) ha establecido los cambios de comportamiento como los resultados de la educación en el automanejo. Se han identificado siete comportamientos de autocuidado como conductas básicas del automanejo de la diabetes.4 Tales conductas de autocuidado y sus mediciones se han definido como las siete medidas centrales de los resultados del desempeño: 1.  Ser f ísicamente activo (ejercicio). 2.  Alimentación. 3.  Medicamentos. 4.  Monitoreo de la glucosa sanguínea. 5.  Resolver problemas (hiperglucemia-hipoglucemia-días de enfermedad). 6.  Reducir factores de riesgo para las complicaciones. 7.  Vivir con diabetes (adaptación psicosocial). Numerosos estudios e investigaciones han apoyado la práctica de estas mediciones, que los educadores pueden utilizar como medidas centrales para determinar su efectividad con individuos y poblaciones, para comparar su desempeño con otros modelos establecidos y para utilizarlos como base, guía y apoyo del automanejo de la diabetes. La enseñanza y el aprendizaje son dos procesos de diferente naturaleza, pero íntimamente relacionados y que requieren de cualidades y habilidades diferentes para llevarse a cabo. A este proceso dentro de la docencia institucionalizada se le denomina proceso de enseñanza-aprendizaje. La enseñanza se puede definir como un sistema de acciones diseñadas para proporcionar o facilitar el aprendizaje y a éste como el proceso activo dirigido a transformar los conocimientos, habilidades y valores en nuevos comportamientos. Los comportamientos son el conjunto de acciones observables y medibles que toda persona emplea para modificar las circunstancias y mejorar su vida.5 Así, por ejemplo, uno tiene conductas de alimentación, de actividad f ísica, de convivencia, de higiene personal, algunos positivos y algunos negativos para su salud y bienestar. Los comportamientos, a su vez, están determinados por las percepciones, creencias, emociones, valores y patrones culturales de las personas. En otras palabras, la conducta está regulada por las ideas y emociones del individuo. En la definición de educación para la salud el componente central es la adaptación voluntaria a comportamientos de salud. Para algunos “educación” significa modificar o cambiar los comportamientos negativos en comportamientos positivos.

74    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

 ¿Quién debe educar?

La información y explicación de la naturaleza de la enfermedad, de los recursos para su control y lo que se espera del tratamiento dan lugar a un mejor seguimiento de las recomendaciones; sin embargo, informar y explicar no conduce siempre a cambios permanentes en los comportamientos de autocuidado. Es claro, por lo ya expuesto, que la educación en diabetes es algo más que transmitir información y dar explicaciones. La adquisición de conocimientos por sí sola no basta para mejorar el control metabólico; se requiere además promover cambios en el comportamiento. Por tanto, el educador en diabetes debe estar preparado no sólo en los aspectos clínicos, fisiopatológicos y terapéuticos de la diabetes, sino en lo más importante: la preparación en las técnicas de enseñanza y las estrategias para modificación de conductas o comportamientos. La consulta médica es el elemento central de la praxis médica en la que se establece una relación de confianza entre un paciente que solicita ayuda y un profesional médico con capacidad para brindarla. Es evidente entonces que el médico tiene la mejor posición para proporcionar la educación de las personas con diabetes; sin embargo, la mayoría de las propuestas organizativas asumen la dificultad para incorporar a los médicos en la educación para la salud. Las razones son variadas, entre las que destacan el tiempo limitado que tienen estos profesionales para agregar la actividad educativa a la sobrecarga asistencial, sobre todo en las instituciones oficiales de salud. Al mismo tiempo se debe mencionar que la preparación de los médicos se ha enfocado al cuidado y manejo de los pacientes en estado agudo, con limitada capacitación en el paciente con enfermedades crónicas que está fuera de los hospitales y se atiende en forma periódica en la consulta externa. Este modelo, llamado biomédico tradicional, no contempla tiempo ni espacio para la educación y pone poco énfasis en los aspectos emocionales, sociales y culturales de los pacientes.

Transferencia de la responsabilidad educativa La dificultad para incorporar a los médicos en la educación en diabetes se ha subsanado con la asignación de esta responsabilidad a otros profesionales de la salud, que son los educadores en diabetes. La figura del educador en diabetes data desde el decenio de 19201929, por la iniciativa del Dr. Elliot P. Joslin, pionero de la diabetología moderna, quien preparó enfermeras para el cuidado de personas con diabetes, en particular a niños, a quienes atendían en su domicilio, razón por la que recibieron el sobrenombre de enfermeras “itinerantes”.

Capítulo 6  La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes    75

En México, el desarrollo de educadores en diabetes data desde principios del decenio de 1990-1999, con un carácter formal en su adiestramiento. En esta especialidad se incluyen profesionales de la salud con licenciatura, entre los que predominan licenciadas en nutrición, enfermeras y médicos. La capacitación de los educadores en diabetes comprende diversos tópicos, a saber: •  Aspectos teóricos y prácticos de la diabetes. •  Educación en los comportamientos de automanejo. •  Estrategias para la modificación de comportamientos. •  Principios y estrategias educacionales. •  Evaluación de los aspectos psicosociales de la diabetes. •  Apoyo y orientación en los aspectos psicológicos de la diabetes. •  Habilidades y destrezas del automanejo de la diabetes. Desde 1986 The National Certification Board for Diabetes Educators de EUA lleva a cabo evaluaciones a los educadores en diabetes para certificar su calidad como tales ante la comunidad médica y el público en general.6 La certificación es una actividad voluntaria que en México se inició desde el año 2003 con la creación del Consejo Nacional de Educadores en Diabetes, avalado por la Secretaría de Salud, la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, y la Federación Mexicana de Diabetes. El campo de acción de los educadores en diabetes comprende al paciente con diabetes y a sus familiares, a otros profesionales de la salud, a los sistemas de apoyo en la educación en diabetes y al público en general.

  El educador

Existen varias funciones principales del educador en diabetes: •  Propicia que el paciente haga evidentes sus preocupaciones primarias, identificando las áreas de mayor insatisfacción en su situación actual. El paciente y el educador centran sus esfuerzos en estas áreas. •  Discute su relación con el paciente en el manejo de la diabetes: la diabetes es una enfermedad de automanejo en la que el educador actúa como un consultante con experiencia. La educación pretende que el paciente esté en condiciones de tomar decisiones informadas acerca de su cuidado. •  Investiga el estado f ísico, emocional, psicológico, social, cognitivo del paciente, así como su práctica en el automanejo. •  Ayuda al paciente a identificar los problemas en el automanejo. •  Facilita la identificación de los sentimientos relacionados con la diabetes y su manejo.

76    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

•  Ayuda a identificar los resultados deseados. •  Proporciona información relevante basada en las necesidades y preocupaciones del paciente. •  Describe las diferentes opciones en el tratamiento, sus costos y beneficios. Es claro, por lo ya expuesto, que la educación en diabetes es algo más que transmitir información. La adquisición de conocimientos por sí sola no basta para mejorar el control metabólico. Se requiere además promover cambios en el comportamiento. Por tanto, el educador en diabetes no sólo debe estar preparado en los aspectos clínicos, fisiopatológicos y terapéuticos de la diabetes, sino que lo más importante es la preparación en las técnicas de enseñanza y en las estrategias para modificación de conductas o comportamientos. La función del profesional se amplía en una serie de acciones que tienen como palabra clave: ayuda. El profesional no va a resolver los problemas del paciente, sino que le ayudará a resolverlos por sí mismo. No es su función tomar la responsabilidad del cuidado, más bien, debe propiciar que el paciente la asuma. El profesional no es quien debe decidir cuáles son los problemas del paciente, tan solo ha de auxiliarlo para que los identifique. Tampoco es su papel plantear las metas de manejo, en realidad sólo ayuda a que el paciente las establezca. El profesional no es el encargado de qué es lo más conveniente, antes bien es el paciente quien debe identificar lo que más le conviene. Educación y cuidado médicos forman una unidad indisoluble, es decir, la educación es inseparable del programa terapéutico. El tratamiento de la diabetes impone la adquisición de conocimientos y destrezas con un carácter aplicativo, cambios en las conductas de alimentación y actividad f ísica, readaptación en las relaciones familiares, laborales, profesionales, así como motivación y que el paciente tome conciencia de la importancia que tiene el control de la enfermedad. Si uno asume que 95% del cuidado de la diabetes es automanejo, es comprensible que la promoción de comportamientos en autocuidado sea el centro de la educación en diabetes. Anderson y colaboradores,6 a través de su filosof ía del empowerment (empoderamiento), han enfatizado que un enfoque efectivo para la educación en diabetes debe estar basado en el hecho que la responsabilidad en el automanejo descansa en el paciente y que esta responsabilidad no es negociable, resulta ineludible y no es compartida. Esta filosof ía es definida como “el descubrimiento en uno mismo y el desarrollo de la capacidad innata de ser responsable de su propia vida”. La responsabilidad del paciente en su autocuidado tiene apoyo en tres condiciones: elecciones (decisiones) que tienen efecto en su bienestar y

Capítulo 6  La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes    77

salud, control de sus decisiones y consecuencias de sus decisiones. Vivir con diabetes requiere de un automanejo activo, diligente y efectivo de la enfermedad. El automanejo es un importante concepto que enfatiza las razones por las que el paciente hace elecciones (decisiones informadas) que pueden afectar su estado de salud. Un automanejo efectivo es un proceso que incluye obtener conocimientos relevantes de la enfermedad, definir metas personales, sopesar beneficios y riesgos de las varias opciones de tratamiento. Para llevar a cabo cambios en el comportamiento se requiere, además, proporcionar conocimientos y habilidades de ayuda para enfrentar los retos psicológicos y sociales que imprimen el diagnóstico de diabetes y el hecho de vivir con la enfermedad. A fin de explicar o predecir el aprendizaje y comportamiento en relación con la educación para las personas con diabetes, se hace referencia a teorías educacionales y modelos conceptuales, con los que los educadores deben estar familiarizados. Estos modelos y teorías sirven como base para establecer y guiar los planes de manejo e investigación en diabetes. Han surgido distintos modelos y teorías que relacionan diversos factores psicosociales y emocionales con estrategias para mejorar los resultados en el comportamiento. Entre estos modelos se incluyen:7 •  El modelo de creencias de salud. •  La teoría del locus de control. •  El modelo transteórico de Prochaska. •  Los modelos de autorregulación. •  La teoría social cognitiva de Bandura. •  El modelo de la activación (empowerment).

El programa educativo-diseño El diseño tradicional para la enseñanza y aprendizaje es una base útil para la educación en el automanejo. Esta base consta de cuatro pasos, que son la evaluación del paciente, la planeación, la implementación y la evaluación.8

 Primer paso (evaluación del paciente)

La evaluación del paciente es la piedra angular del proceso educativo. Durante esta fase el educador recoge información acerca de los pacientes. La evaluación comprende no sólo los aspectos f ísicos sino también los aspectos psicológicos, emocionales, creencias, experiencias y sentimientos, que permiten estructurar un programa educativo individualizado ajustado a las necesidades particulares del paciente.

78    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

  Segundo paso (planeación)

Con la información obtenida de la evaluación, el educador puede desarrollar junto con el paciente las metas y un plan de acción acorde con las necesidades de este último y con el programa terapéutico establecido. La educación no es independiente del acto asistencial. La filosof ía del programa es una importante consideración porque conforma el diseño y conducción del programa. Dicha filosof ía proporciona el contexto para programar metas y objetivos que el paciente va a buscar en cada sesión educativa.

  Tercer paso (implementación del programa educativo)

El siguiente paso es poner en práctica el plan de educación, para lo cual deben considerarse los métodos, escenario o sitio, individual o grupal y los materiales. En algunos pacientes recién diagnosticados, la educación empieza de inmediato en el hospital, en otros en un consultorio u oficina y continúa de manera individual o en grupo.

  Cuarto paso (evaluación de los resultados)

La evaluación es un paso esencial en el proceso de proporcionar educación de calidad en el automanejo, y comprende tanto la que atañe al programa como la que se refiere a los individuos. •  Evaluación formativa, también llamada evaluación del proceso, incluye la información acerca de cómo está funcionando el programa. Este tipo de información tiene aplicación inmediata para modificar el programa y aumentar su efectividad. •  Evaluación sumativa, también llamada evaluación de los resultados, incluye la recolección y análisis de información para determinar si el programa logró los resultados planeados. La evaluación es el método para determinar el significado o valor de la experiencia educativa. La evaluación comprende al programa y al paciente. A través de la evaluación de programa es posible identificar qué intervenciones son apropiadas para producir los mejores resultados. A nivel individual la evaluación permite a los pacientes y al educador determinar si las metas de comportamiento establecidas se implementaron y si son apropiadas y efectivas para lograr los resultados deseados. •  Un resultado se define como un producto medible y es el estado o condición de cambio en una persona, como consecuencia de su

Capítulo 6  La educación, piedra angular en el tratamiento de la diabetes    79

autocuidado durante un lapso. Los resultados se presentan como provinientes de una intervención. Una extensiva revisión de la literatura efectuada por la AADE permitió establecer que los cambios en el comportamiento son los únicos resultados medibles de la efectividad de la educación en diabetes.9

  Equipo multidisciplinario

La diabetes mellitus es el prototipo de atención por un grupo multidisciplinario, en el que participan diversos profesionales de la salud de diferentes disciplinas, con actividades específicas pero con una filosof ía común. Este último aspecto coincide mejor con la denominación de equipo interdisciplinario. El manejo integral del paciente con diabetes, dada la diversidad de aspectos clínicos, terapéuticos, de complicación, emocionales y sociales, requiere de la participación de profesionales con diferente área de competencia tanto en el cuidado como en la educación de la enfermedad.10 Los beneficios de un equipo interdisciplinario son múltiples, ya que permite compartir información de los pacientes, e identificar desde diferentes puntos de vista las prioridades de manejo y de educación. Esto facilita la planeación, implementación y evaluación clínica y educativa. Aunque el médico, por su limitada disposición de tiempo, no puede dedicarse directamente a la educación, su participación es importante como cabeza del equipo, quien establece la filosof ía del programa educativo y de manejo. Además, tiene la importante función de promover el desarrollo profesional de los miembros del equipo y la transmisión de mensajes clave al paciente. El equipo interdisciplinario debe incluir en lo posible a un nutriólogo y una enfermera con preparación en la educación en el automanejo de la diabetes y al médico como elemento central del equipo. De acuerdo con la disponibilidad y necesidades es preciso incluir al psicólogo, trabajador social, podiatra, fisiólogo del ejercicio, oftalmólogo, cardiólogo, nefrólogo, angiólogo, neurólogo, dermatólogo y dentista. ¿Cuáles son los requerimientos para ser un educador en diabetes? •  Ser profesional de la salud con licenciatura. •  Tener actividad profesional con personas con diabetes. •  Tener un curso o diplomado de educador en diabetes.

80    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

referencias 1.  American Association of Diabetes Educators. The Scope of Practice, Standards of Practice, and Standards of Professional Performance for Diabetes Educators. The Diabetes Educator 31: 487-512. 2005. 2.  Funnel MM, Anderson RM. Putting Humpty back together again: reintegrating the clinical and behavioral components in diabetes care and education. Diabetes Spectrum 12: 19-23. 1999. 3.  Anderson RM, Funnell MM. The art of empowerment. Stories and strategies for diabetes educators. American Diabetes Association 2000. 4. Mulcahy K, Maryniuk M, Pierrot M et al. Diabetes Self-management Education Core Outcomes Measures. The Diabetes Educator 29: 768-803. 2003. 5.  Vázquez Estupiñán F. Sintiéndote bien con la diabetes. Intersistemas, México, 2001. 6.  National Certification Board for Diabetes Educators: Certification: Progress and prospects for diabetes educators. Diabetes Educator 13: 206-208. 1987. 7.  Anderson RM, Funnell MM, Hernández CHA. Choosing and using theories in diabetes education research. The Diabetes Educator 31: 513-522. 2005. 8.  Siminerio L. Diabetes education goals, 3a ed. American Diabetes Association, 2002. 9.  American Diabetes Association. Standards for outcomes measurement of diabetes self-management education. The Diabetes Educator 29: 804-816. 2003. 10.  Young-Hyman D. Provider impact in diabetes education. What we know, what we would like to know, paradigms for asking. The Diabetes Educator 25(suppl.): 34-42. 1999.

Capítulo  7

Costos y modelos de atención en diabetes Joel Rodríguez Saldaña

Paradigmas en la atención médica n  Eficacia: debemos hacer todo, sin importar el costo —la visión médica n  Efectividad: debemos hacer todo, al menor costo posible —la visión económica n  Utilidad: debemos darle valor agregado a la atención —la visión de los pacientes

Introducción  El valor de la atención médica

En los últimos años se ha reconocido la importancia de integrar los diversos enfoques de la atención médica al elaborar las políticas de salud. La diabetes no ha sido la excepción, en vista de que tiene características idóneas para ser motivo de interés médico, económico y social. Desde el punto de vista médico, la diabetes cada vez es más interesante por la gran cantidad de investigación básica y aplicada que aparece de manera continua, y que motiva el deseo de que todos los pacientes o la mayoría pudieran tener a su alcance los adelantos diagnósticos y terapéuticos. Este deseo intrínseco de mejorar la perspectiva de los pacientes contrasta con el problema para ofrecer estos beneficios a todos los pacientes y el costo de los mismos. Los costos de la diabetes abarcan las consecuencias económicas de la enfermedad para el paciente y la sociedad, y los beneficios económicos obtenidos al mejorar el control metabólico o la evolución de las complicaciones crónicas. Por último se encuentra la visión de los pacientes, el anhelo por ser atendidos en forma oportuna y de satisfacer sus necesidades de apoyo emocional, f ísico y social. A la combinación de estas tres visiones: la de los médicos, la de los economis81

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tas y la de los pacientes, se le ha denominado “el valor de la atención médica”, reconociendo que éste sólo puede medirse desde diferentes puntos de vista, que los tres están interrelacionados, y que debe concedérseles igual importancia.

Conceptos básicos de economía en la práctica médica  Generalidades La evaluación económica se ha convertido en una parte integral de las políticas de salud por varios motivos: 1.  Los recursos económicos son limitados en todos los países del mundo. 2.  En los países desarrollados, que al parecer no padecen limitaciones económicas, el gasto en salud ha superado la tasa de inflación, sin que esto se haya reflejado al mismo tiempo en una reducción en la morbilidad y la mortalidad por enfermedades de alto interés social (cáncer, enfermedad coronaria, infección por VIH). 3.  Competencia de otros programas que también influyen en la salud (educación, empleo, alimentación). 4.  Deficiencias en el uso de los recursos económicos por aplicación inadecuada, repetición y desperdicio. Se ha demostrado que aumentar los recursos no necesariamente mejora la calidad de la atención, también puede disminuirla. Por estas razones fueron justo estos países y no los de menos recursos los pioneros en desarrollar iniciativas para calcular los costos de las enfermedades, los de las intervenciones y contener los costos ascendentes de la atención médica.

 Análisis económico y análisis financiero

Hay dos métodos para calcular los efectos económicos de la atención médica: el financiero y el económico. El primero consiste en el valor neto de la intervención (p. ej., el costo de un frasco de tiras reactivas para medir la glucosa), mientras que el efecto económico se refiere al “costo de oportunidad” o a las intervenciones alternativas que podrían adquirirse al costo de la primera (p. ej., cuántas mediciones de hemoglobina glucosilada podrían realizarse al costo del frasco de tiras reactivas). En la visión del médico —y es probable que también en la de los pacientes— el costo no importaría y se tendrían que adquirir las dos pruebas (tiras y

Capítulo 7  Costos y modelos de atención en diabetes   83

hemoglobina glucosilada). Sin embargo, en el escenario real de recursos limitados, el administrador e incluso los pacientes y sus familiares deben seleccionar alguna de las dos. Si fuera necesario decidirse por alguna, es indispensable contar con información acerca de las consecuencias de las dos alternativas, no sólo en términos clínicos, sino de efectividad económica.

 Costos Aun en condiciones “de abundancia”, los recursos económicos son limitados; el costo se define como “la utilización o el consumo de un recurso que no se podrá utilizar en otra parte”, lo que implica que en el análisis económico siempre existen alternativas que compiten por los recursos, lo que resalta la necesidad de conocer los resultados esperados de los servicios y reconocer que no hay suficientes recursos para ofrecer todos los servicios de salud a todos los pacientes. La atención médica produce tres tipos de costos: 1) directos, es decir, los que se atribuyen de manera directa al manejo de las enfermedades, incluyendo detección, prevención, tratamiento, rehabilitación y manejo prolongado, y se dividen en costos médicos y costos no médicos; 2) indirectos, en los que incurre el paciente o su familia por pérdida de productividad a causa de enfermedades agudas, crónicas, discapacidad o jubilación, y muerte prematura; 3) intangibles, efectos a corto y a largo plazos de la enfermedad para el paciente y para la sociedad (años de vida activa perdidos, pérdida de oportunidades para el cónyuge y para los hijos).

 Tipos de análisis económicos

Eficacia, eficiencia y utilidad Los procedimientos de atención médica se clasifican desde el punto de vista médico, económico y de los usuarios de los servicios: la eficacia es el beneficio alcanzado por una intervención sobre la historia natural de una enfermedad (p. ej., glucemia, presión arterial, disminución de peso, mortalidad, supervivencia), en forma objetiva y en condiciones ideales; el estándar de oro para demostrar la eficacia de una intervención es el estudio clínico controlado. La eficiencia es la comparación entre la eficacia y los recursos necesarios para proporcionar un servicio (Detsky AS, Naglie G. Ann Intern Med 1990); los métodos para calcular la eficiencia son fundamentales en la evaluación económica de las intervenciones. El análisis de utilidad es el beneficio de una intervención desde el punto de vista de los pacientes por métodos cualitativos (o no medibles por los métodos tradicionales).

84   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Medidas de eficiencia Hay tres métodos para calcular las consecuencias económicas de una intervención: análisis de costo-beneficio (ACB); análisis de costo-efectividad (ACE) y análisis de costo-utilidad. A continuación se describen brevemente: Análisis de costo-beneficio Los costos necesarios para alcanzar un resultado (el beneficio), en un tiempo definido. En el artículo original en el que McNeil y colaboradores describieron este método en 1975, se utilizaron como ejemplo todos los costos necesarios para hacer el diagnóstico de un caso de hipertensión renovascular. El requisito principal para calcularlo es contabilizar todos los costos y todos los beneficios en términos monetarios. Análisis de costo-efectividad Los costos directos o indirectos que se necesitan para alcanzar una unidad de salud (p. ej., una reducción de 1% en hemoglobina glucosilada, evitar un caso de nefropatía diabética, o una defunción por diabetes), por medio de una intervención definida (insulina), en un periodo determinado. Análisis de costo-utilidad Costo total, directo e indirecto, para alcanzar una unidad de utilidad o de calidad. En este caso, las medidas de evaluación incluyen los años ajustados de vida con calidad (QALY, del inglés quality-adjusted life year), y los años ajustados de vida sin incapacidad (DALY, del inglés disabilityadjusted life year). El término QALY se refiere al dinero que se necesita para ofrecerle un año adicional, con buena calidad de vida, a una persona. Por tanto, para calcularlo es necesario dividir los costos entre la calificación de un instrumento para medir la calidad de vida en los pacientes. La medición de DALY es semejante, se aplica al costo que se requiere para ofrecer un año de vida sin incapacidad; en este caso el denominador de utilidad es un instrumento para medir el estado funcional. La medición de DALY es limitada, en vista de que la información necesaria para calcularlos a menudo no existe. A continuación considere una breve revisión, el estudio de los costos y eficiencia que se han realizado en diabetes. Costos de la diabetes Las consecuencias económicas y financieras de la diabetes dependen de tres factores: 1) epidemiológicos (prevalencia e incidencia de la enfermedad); 2) desarrollo del sistema de salud; 3) nivel de desarrollo econó-

Capítulo 7  Costos y modelos de atención en diabetes   85

mico de la sociedad afectada. Para medirlas, se emplean las estrategias mencionadas en la sección anterior, tomando en cuenta que los costos directos e indirectos se calculan a partir de la información epidemiológica, y que las medidas de utilidad, como los DALY, se usan para medir los costos indirectos y los intangibles. Los costos de la diabetes abarcan los gastos necesarios para proporcionar los servicios de salud y el costo de la productividad perdida por incapacidad y muerte prematura. El estudio de los costos de la diabetes es un tema reciente; los primeros estudios se publicaron al principio del decenio de 1980-1989 en EUA, Suecia e Inglaterra, y aumentaron en forma notable a partir del decenio de 1990-1999. La mayor parte analizan los costos directos, y muchos de ellos muestran las siguientes deficiencias: 1) limitaciones para obtener todos los costos; 2) información no representativa, por lo que no es posible generalizar los resultados, y las conclusiones suelen basarse en extrapolaciones, más que en inferencias. Las aportaciones principales en el análisis de costos de la diabetes incluyen las siguientes: 1.  Estudios en Europa: en 1983, Jönsson propuso un modelo para calcular los costos directos de la diabetes en Suecia, en el que se separan los costos de implementar un mejor control, de los costos por atender las complicaciones, y que ha sido utilizado en análisis ulteriores en Suecia y en otros países. Al comparar la variación de los costos de 1994 a 1998 en ese país, este autor y sus colaboradores encontraron un aumento en los costos de 18%, lo que representa 6% del gasto total en salud. El costo anual por paciente atendido equivale a $3 333.00 (EUA) y se destina principalmente a la atención intrahospitalaria (42% del total), mientras que el costo del manejo ambulatorio corresponde a 31%. La comparación es importante porque se calcula que sólo 25% de los pacientes con diabetes se hospitalizan en alguna ocasión en un año. En Finlandia se calcula que los costos directos de la diabetes equivalen a 5.8% del gasto en salud, que el costo por atender a estas personas es tres veces mayor que el de la población sin diabetes, y que 81% de los costos se destinan al manejo intrahospitalario, 9% al uso de fármacos, 8% al manejo ambulatorio y 2% a los recursos para mejorar el autocuidado (medidores de glucosa, tiras reactivas). 2.  Estudios en EUA: utilizando esta metodología, en 1989, Huse y colaboradores publicaron un estudio sobre los costos de la diabetes tipo 2 en EUA, con base en la prevalencia de la enfermedad, su asociación con complicaciones cardiovasculares, oftalmológicas, dermatológicas, amputación y nefropatía, incapacidad y morta-

86   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

lidad. Los autores llegaron a la conclusión de que los costos por atender la diabetes en 1986 fueron de $19.8 mil millones (EUA), de los que $11.6 mil millones (EUA) corresponden a costos directos, $2.6 mil millones (EUA) a incapacidad e invalidez y $5.6 mil millones (EUA) a años de vida perdidos por mortalidad prematura. Es conveniente señalar que en este análisis no se incluyeron los costos de la atención de personas con diabetes tipo 1. Al analizar los costos directos e indirectos de la diabetes (tipo 1 y tipo 2)  a partir de la Encuesta Nacional de Gastos Médicos de EUA, Rubin y colaboradores establecieron que la demanda de servicios en 1992 incluía los siguientes aspectos: •  Hospitalización por problemas agudos $372 000 (EUA) •  Atención en servicios de urgencias $647 000 (EUA) •  Ingresos por complicaciones crónicas $731 000 (EUA) •  Consultas de nutrición $1 000 000 (EUA) •  Artículos para el autocuidado $9 400 000 (EUA) •  Consultas (excepto urgencias) $15 700 000 (EUA) •  Exámenes de laboratorio $38 000 000 (EUA) •  Antidiabéticos orales e insulina $41 000 000 (EUA) En el mismo informe, se calcularon los siguientes costos totales (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2) para 1992: •  Costos directos (en dólares EUA) $45 200 000 000.00 •  Costos per cápita, personas con diabetes $9 493.00 •  Costos per cápita, personas sin diabetes $2 604.00 •  Gasto destinado al control metabólico 50% •  Gasto destinado para atender las complicaciones 50% • Porcentaje del gasto total en salud destinado a la diabetes en EUA en 1992 15% Para 1998 se calculó que los costos directos aumentaron a $98 mil millones (EUA), la mayor parte destinados al manejo intrahospitalario (62%), 25% al manejo ambulatorio, y 13% para atender personas con diabetes en asilos (en ese país se calcula que 70% de los costos directos por diabetes se aplican a personas mayores de 65 años). Los costos indirectos se calcularon en $54.1 mil millones (EUA) y con estos estudios se llegó a la conclusión de que en EUA se destina 1 de cada 7 dólares del presupuesto total en salud al manejo de la diabetes y sus complicaciones. En el último informe sobre costos de la diabetes en EUA publicado en 2008, se calcula que los costos totales en 2007 fueron de $174 mil millones (EUA), incluyendo $116 mil millones por costos médicos excesivos y $58 mil millones por disminución de

Capítulo 7  Costos y modelos de atención en diabetes   87

la productividad nacional. El análisis de los costos directos mostró lo siguiente: 1) costos directos para atender la enfermedad: $27 mil millones (EUA); 2) costos por atender las complicaciones crónicas: $58 mil millones (EUA); 3) costos excesivos en general: $31 mil millones (EUA). Al analizar los componentes de estos gastos, se encontró que 50% de los costos totales se destinan al manejo intrahospitalario, 12% a la compra de fármacos y equipo para el tratamiento y control de la diabetes, 11% a la compra de fármacos para tratar las complicaciones de la diabetes y 9% al pago de consultas. Por comparación con las personas sin diabetes, el costo por atender a un paciente con diabetes es 2.3 veces mayor, y se calcula que en la actualidad, 1 de cada 5 dólares, el 20% del gasto en salud, se destina al tratamiento de la diabetes. Es importante hacer una reflexión sobre estos informes y considerar que en 10 años, los costos por atender la diabetes se duplicaron de $98 mil a $174 mil millones (EUA), y que la mitad se destinan para atender problemas agudos o complicaciones tardías, lo que obliga a replantear el modelo actual para atender la diabetes. Además, los autores reconocen que en el informe no fue posible calcular los costos intangibles de otros problemas de salud derivados de la diabetes, incluyendo dolor y sufrimiento, el pago o la falta de pago de las personas que atienden a los pacientes, y la atención de casos no diagnosticados. Como se indica en un análisis sobre este informe: “las consecuencias económicas de la diabetes son inmensas, a pesar de que gran parte del impacto económico recae fuera del sistema de salud, en el bolsillo de las personas”. “El tratamiento de la diabetes es costoso, pero cualquier evaluación basada solamente en los costos no es capaz de ilustrar el cuadro completo de la diabetes como un problema social abrumador” (Boottomley J, 2008). 3.  Estudios en México: Arredondo y colaboradores han realizado los principales estudios sobre los costos de la diabetes en México. Al comparar los costos totales de la diabetes en personas atendidas por instituciones públicas de 2003 a 2005, estos investigadores informaron un aumento de 26% en las necesidades financieras, que equivale a $317 631 206 (EUA). En otro análisis publicado en 2007, estos autores calcularon que el costo directo de la atención de la diabetes en instituciones privadas en México fue de $171 676 217 (EUA). La importancia de estos resultados se justifica al reconocer que aunque 90% de la población mexicana es candidata a recibir atención médica en instituciones de seguridad social o servicios

88   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

públicos, el gasto que las familias aportan directamente para cubrir la atención médica es de 52%, mientras que 45% del gasto directo proviene de las instituciones de salud y 3% de los seguros de gastos médicos. La conclusión de los estudios sobre costos en diabetes en México es que hay una enorme desigualdad en la distribución de los servicios, que contribuye a los malos resultados clínicos que desarrollan las personas con diabetes, favorece la discapacidad, incrementa la aparición de las complicaciones crónicas y la mortalidad por esta enfermedad. 4.  Historia natural y aumento de los costos: se ha demostrado que los costos en salud de las personas con diabetes comienzan a incrementarse hasta 8 años antes de ser diagnosticadas (Nichols et al. Diabetes Care, 1654-1659, 2000), a causa del retardo en el diagnóstico. Brown y colaboradores (Arch Intern Med 159: 18731880, 1999), demostraron que los costos son progresivos, y que se van elevando: 1) cuando el paciente pasa del primer nivel a la atención especializada (variable); 2) cuando se inicia tratamiento farmacológico cardiovascular (50%); 3) en etapa de nefropatía diabética incipiente (65%); 4) cuando ocurre una complicación cardiovascular (360%); 5) en etapa de nefropatía diabética avanzada (195%), y en insuficiencia renal terminal (771%). 5.  Estudios de costo-efectividad en instituciones: estudios realizados en hospitales y administradoras de servicios de salud, han confirmado una relación entre el grado de control metabólico, con base en la concentración de HbA1c, y los costos directos por hospitalización, siempre y cuando no existan complicaciones crónicas en la evaluación inicial. Entre los motivos de ingreso, se calcula que el manejo de la cetoacidosis diabética representa 25% de los costos directos para atender a todos los pacientes con diabetes tipo 1. Los costos se incrementan a partir de 6%, y cada punto porcentual (1%) eleva los costos en 4, 10, 20 y 30%. También se ha calculado el costo en QALY por la detección y el tratamiento de las complicaciones oftalmológicas ($3 190 [EUA]). 6.  Análisis de efectividad en estudios controlados: además del análisis de eficacia, los grandes estudios controlados (DCCT [Diabetes Control and Complications Trial], UKPDS [United Kingdom Prospective Diabetes Study]) han incluido el análisis económico de la intervención, para apoyar su implementación en la práctica clínica cotidiana. En el caso del DCCT, por ejemplo, se elaboró un modelo calculando que el manejo intensivo de los pacientes tuvo un costo dos a tres veces mayor que la

Capítulo 7  Costos y modelos de atención en diabetes   89

administración convencional de insulina, sobre todo a expensas del número de consultas (12 con manejo intensivo, 4 con manejo convencional) y la cantidad de glucemias capilares. En el análisis final se compararon los costos adicionales del manejo intensivo contra los ahorros por prevenir o retardar las complicaciones crónicas ($2 000.00 [EUA] por paciente con ceguera/año, $31 000.00 [EUA] por paciente amputado/año, $45 000.00 [EUA] por cada paciente con insuficiencia renal terminal/año). Los resultados indican que el tratamiento intensivo de la diabetes tipo 1 retarda 15.3 años la aparición de complicaciones crónicas, y prolongaría en 5.1 años la vida de estos pacientes.

  Implicaciones y consecuencias El análisis de los costos de la diabetes es un tema de interés en países como México, en donde la prevalencia de diabetes es una de las más altas del mundo y donde los recursos económicos son más limitados que en los países desarrollados, lo que se refleja en el gasto en salud. Al aumentar la esperanza de vida y la duración de la diabetes, la expectativa del efecto que tendrá la diabetes sobre los recursos disponibles es muy preocupante. En un escenario de escasos recursos y de prevalencia elevada como éste, es posible afirmar que los recursos económicos para atender a todas las personas con diabetes en México ya son insuficientes; por ejemplo, la sola medición anual de la hemoglobina glucosilada para una población calculada de 10 millones de pacientes con diabetes en México, representaría una erogación de alrededor de $45 millones (EUA [unos $500 millones de pesos mexicanos]) si el costo por prueba se redujera a $50.00 (MXP), además de que la medición anual resulta insuficiente para evaluar el grado de control glucémico. Para atender las recomendaciones de casi todas las asociaciones de diabetes, la medición de hemoglobina glucosilada debería realizarse cuatro veces al año, lo que cuadruplicaría los costos. En la actualidad ya es imposible enfrentar la demanda de servicios médicos y los costos progresivos que generan las complicaciones crónicas en México, además de que la diabetes debe competir en la asignación de recursos para otros programas y otros problemas de salud (Arredondo calcula que el presupuesto total asignado a la diabetes en México de 2001 a 2003 será de 2% en población no asegurada, y de 3.5% en la población asegurada). Los recursos que se necesitan para el manejo de la diabetes enfrentan problemas de disponibilidad (congruencia entre el suministro del servicio y el acceso a los usuarios) y distribución (asignación preferencial), y es uno de los grandes retos de la sociedad.

90   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

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Capítulo  8

Estrategias en salud pública y diabetes Agustín Lara Esqueda

Contexto de las estrategias de salud pública La prevención y el control de las enfermedades crónicas es una necesidad cada vez más apremiante. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades crónicas son la principal causa de mortalidad y representan más de 60% del total de las defunciones en el mundo. Tan sólo en el último año, este tipo de padecimientos causaron 35 millones de defunciones en todo el planeta, lo que significó el doble de defunciones ocasionadas en conjunto por enfermedades infecciosas, maternas, perinatales y por desnutrición. Dentro de las enfermedades crónicas, la diabetes mellitus (DM) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad.1 La epidemia de la DM es reconocida por la OMS como una amenaza mundial. Se calcula que en el mundo existen más de 180 millones de personas con diabetes y es probable que esta cifra aumente a más del doble para 2030. En 2005 se registraron 1.1 millones de muertes debidas a la diabetes, de las cuales alrededor de 80% ocurrieron en países de ingresos bajos o medios, que en su mayoría se encuentran menos preparados para enfrentar esta epidemia.5 En México la DM ocupa el primer lugar en número de defunciones por año; las tasas de mortalidad muestran una tendencia ascendente en ambos sexos, con más de 60 000 muertes y 400 000 casos nuevos anuales.2,3 La DM es un padecimiento complejo que lleva implícita una serie de situaciones que comprometen el control en los pacientes, lo cual favorece el desarrollo de complicaciones, con los consecuentes trastornos en la calidad de vida, muertes prematuras e incremento en los costos de atención y tasas de hospitalización debido a complicaciones. Al igual que otros países, México enfrenta problemas diversos que limitan la eficacia de los programas institucionales para la contención de esta enfermedad. Destacan por su importancia el insuficiente abasto de medicamentos, equipo inadecuado y obsoleto en las unidades de salud, la inaccesibilidad a exámenes de laboratorio, deficiencias 91

92   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

en el sistema de referencia y contrarreferencia de pacientes, limitaciones de los servicios de apoyo psicológico, nutricional, nula promoción de actividad física y escasa supervisión de los servicios para alcanzar la adherencia terapéutica.4 El descontrol metabólico y las consecuentes complicaciones se agravan cuando en los servicios de salud no se realiza una eficiente y oportuna detección y seguimiento de grupos con factores de riesgo, aunado a que en la población hay una percepción inadecuada y desconocimiento del riesgo para desarrollar diabetes. Lo anterior propicia que no se realice un diagnóstico a tiempo y a que no se dé la pronta incorporación de los pacientes detectados al tratamiento.5 Por consiguiente, se debe señalar la asociación de altas tasas de comorbilidad que inciden en la gravedad de la diabetes y la presencia cada vez mayor de complicaciones micro y macrovasculares por la falta de diagnóstico y tratamiento oportunos y de seguimiento a los pacientes. La escasa utilización de intervenciones eficaces deriva de que hasta el momento no se ha utilizado la evidencia científica disponible en la materia, como base para una mejor atención. La insuficiencia de recursos es otro de los factores que inciden en la magnitud de la diabetes en México y en el cumplimiento de los objetivos de los programas estatales.5 La utilización de mono y polifármacos preventivos para el tratamiento de pacientes; la innovación en la prestación de los servicios con modelos de manejo integral; el impulso a las competencias del personal de salud; las campañas de promoción, comunicación de riesgos y comunicación social; la incorporación del sector privado y la sociedad civil y la sistematización de indicadores y mecanismos de seguimiento, así como prácticas gerenciales exitosas, son medidas estratégicas que pueden contribuir al fortalecimiento de las acciones institucionales de lucha contra la DM. Ejemplo de lo anterior se refleja en los resultados alcanzados en el uso de la polipíldora en la India, la cual ha demostrado su eficacia para disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular. El número de muertes y las serias complicaciones causadas por la diabetes y la enfermedad cardiovascular podrían reducirse si todos los pacientes recibieran un polifármaco de bajo costo con medicamentos comúnmente utilizados para tratar la enfermedad. El uso de metformina en EUA, India, Japón, Gran Bretaña, como estrategia para la prevención de diabetes en personas con factores de riesgo, ha demostrado también su utilidad al haberse observado una disminución de la incidencia de diabetes y retraso en la aparición de la enfermedad. La focalización de acciones a través de modelos de atención integral de la diabetes, como es el caso del Plan Integral de Diabetes de Andalucía, España, constituye una experiencia valiosa al aportar elementos para la mejora en el acceso a la información del público, desarrollo de competencias en el personal de salud y fomento de la investigación.

Capítulo 8  Estrategias en salud pública y diabetes   93

Como parte de otras experiencias gerenciales para la mejora continua de los programas de prevención y control en DM y otras enfermedades no transmisibles, se han establecido mecanismos de seguimiento e indicadores específicos que han demostrado su utilidad en la efectividad de las acciones de prevención y control, tal y como lo demuestra el modelo de indicadores utilizado por el Programa de Diabetes en Arizona. El modelo mexicano de evaluación y seguimiento “Caminando a la excelencia” también ha demostrado su utilidad para el seguimiento de resultados y la toma de decisiones en el marco del Programa Sectorial. México ha logrado avances moderados en el tamizaje de enfermedades crónicas como la diabetes y la hipertensión, que han incidido en una mayor cobertura de diagnóstico oportuno de la diabetes, respecto a años anteriores.5-8 Las encuestas nacionales de salud permiten conocer la magnitud de la diabetes en los distintos grupos de población; sin embargo, se reconoce la necesidad de mejorar estos y otros mecanismos de información y vigilancia epidemiológica para un mejor conocimiento de la misma. A ello también ha contribuido la Red Nacional de Grupos de Ayuda Mutua, y el diseño y difusión de normas y guías clínicas para la estandarización de los criterios en la atención de pacientes. De la misma forma, se ha logrado incrementar la cobertura de atención de la diabetes en población mayor de 20 años a través del Sistema de Protección Social en Salud, en todos los estados del país.9,10

Mortalidad En 1940, la diabetes no formaba parte de las principales causas de mortalidad en México, al registrar una tasa de 4.2 defunciones por cada 100 000 habitantes. El padecimiento era considerado como una patología de baja frecuencia, ya que sólo afectaba a una de cada cien personas adultas. Su importancia se reflejaba en la población de más de 20 años.2 La trascendencia y magnitud de la enfermedad se incrementaron en forma paralela al proceso de transición epidemiológica que afectó a la nación mexicana en las últimas décadas del siglo pasado, en que empezó a formar parte de las principales causas de muerte en la nación. En 1980 y en 1990 las tasas de mortalidad por diabetes se incrementaron de manera significativa a 21.8 y 31.7 defunciones por cada 100 000 habitantes, ocupando el noveno y cuarto lugar, respectivamente. En 2000 la tasa aumentó a 46.8 y, en la actualidad, se estima en 62.0 por cada 10 000 habitantes, siendo la tercera y segunda causa de muerte en esos años.2 A partir del año 2000, la DM es la primera causa de muerte en mujeres. En los hombres fue la segunda causa de muerte después de la cardiopatía

94   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

isquémica, padecimiento asociado con bastante frecuencia a la diabetes. En 2006, la diabetes representó 13.8% de todas las muertes ocurridas en México con una edad promedio al morir de 66 años. El análisis de las tasas de mortalidad estandarizada muestra una tendencia ascendente entre 2001 y 2005, al pasar de 79.9 a 89.9 por 100 000 habitantes en mujeres y de 73.7 a 86.1 en hombres. La mortalidad por diabetes ha tenido un ritmo de crecimiento de 6% en los últimos siete años.2 En su distribución por grupos de edad, es evidente que la diabetes afecta principalmente a los adultos en edad productiva y adultos mayores.

Morbilidad En relación con la morbilidad, la diabetes tipo 2 representa 97% del total de casos nuevos registrados. En general, se reconoce un alza significativa de la incidencia en las últimas décadas. En el periodo 2001-2007 se aprecia un incremento de 28% al pasar de una tasa de 291.0 a 375 por 100 000 habitantes, respectivamente. No obstante, en los últimos cuatro años se estima una estabilización de las tasas de incidencia respectivas.3 En 2006 se reportaron 394 360 casos nuevos, de los cuales un tercio corresponden a población abierta (35%) y más de la mitad a población derechohabiente (51%). Los estados con las tasas más altas fueron Morelos, Coahuila, Durango, Jalisco y Sinaloa. En 2007, las cifras preliminares indican que se presentaron más de 406 000 casos. Al analizar la información por región geográfica se aprecia un incremento de la incidencia en las distintas regiones del país, en comparación con las cifras registradas en 2000.3

Prevalencia De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional de Salud 2000 (ENSA), la prevalencia nacional de DM para adultos de más de 20 años fue de 7.5% (IC 95% 7.1 a 7.9), lo que representa 3.6 millones de casos prevalentes, de los cuales 77% contaba diagnóstico médico previo. La prevalencia fue ligeramente mayor en mujeres (7.8%) respecto de los hombres (7.2%).11 De conformidad con la información preliminar de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2005 (ENSANUT), la prevalencia aumentó a 9.5%, lo que representa un total de 5.5 millones de personas con diabetes; resultados presentados en marzo de 2009 en el INSP muestran que la prevalencia ha alcanzado 14%, lo que incrementa a cerca de 8 millones de afectados. En la población urbana, la prevalencia fue significativamente

Capítulo 8  Estrategias en salud pública y diabetes   95

mayor (8.1%) que en la población rural (6.5%). La enfermedad fue más frecuente en la región norte del país (8.4%) y en el área metropolitana de la ciudad de México (8.1%).7 La prevalencia de diabetes es mayor (11.4%) entre la población con antecedentes familiares (padre o madre o ambos) en comparación con aquellos sin familiares afectados (5.6%). La población con obesidad, según su índice de masa corporal y circunferencia de la cintura, presentó una prevalencia mucho mayor que aquella sin obesidad. La población con enfermedades crónicas concomitantes, ya sea por diagnóstico médico previo o detectadas mediante la encuesta, reveló una mayor prevalencia de DM en comparación con la población no afectada, lo que incluye hipertensión arterial (13.7%), hipercolesterolemia (23.3%), microalbuminuria (15.5%) y enfermedad renal (12.3%).7 El 20% de los pacientes diabéticos (19.6%) detectados a través de la ENSANUT presentó cifras menores a 8% de hemoglobina glucosilada (HbA1c); 40.0% osciló entre 8 y 12%, y el resto (40.4) registró cifras mayores a 12%, lo que refleja una cobertura de control de 20% en México, muy por debajo de lo deseado. El análisis de datos por institución permite identificar que la cuarta parte (24.7%) de las personas con diabetes adscritas al Seguro Popular registraron cifras de control adecuadas, en contraste con 18.8% en derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), 18.5% del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), 17.8% de población no asegurada y 17.4% de otras instituciones de seguridad social. Los datos arrojados de esta misma fuente permiten inferir que las personas con diabetes no controlada tienen un riesgo más alto de sufrir amputación de miembros inferiores, con una frecuencia de hospitalización tres veces mayor. Información adicional relevante señala el antecedente de bajo peso al nacer y un aumento de peso mayor a lo normal durante la adolescencia, al igual que una mayor acumulación de grasa en el abdomen. Un alto porcentaje sufre hipertensión arterial, concentraciones anormales de colesterol, triglicéridos, colesterol HDL y ácido úrico antes de la aparición de la hiperglucemia.7 En resumen, la diabetes inicia con el incremento de peso que ocurre años previos al diagnóstico, el cual se relaciona con resistencia a la insulina y la consecuente hiperglucemia (la concentración de glucosa en sangre aumenta al principio sólo después de ingerir alimentos y años después aun en estado de ayuno). La diabetes triplica el riesgo de aterosclerosis manifestada por infartos del miocardio y embolias cerebrales; es la principal causa de insuficiencia renal, ceguera, amputaciones no traumáticas, hospitalizaciones e incapacidad prematura, lo cual explica 30% de la mortalidad general.

96   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

Sumado a lo anterior, la enfermedad consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud. En 2005, los costos en México fueron equivalentes a un tercio del presupuesto para la atención médica del IMSS (34%); se estima que las erogaciones anuales para la atención de este padecimiento se duplicarán en los siguientes cinco años. De no implementarse intervenciones oportunas, la diabetes podría llevar a un colapso económico y saturación de los servicios de salud en el país. En la Secretaría de Salud constituye una de las principales causas de ingreso hospitalario, sólo superada por motivos de atención asociados a embarazo, accidentes, problemas perinatales e infecciones o procedimientos quirúrgicos comunes. En 2005, la DM ocupó el noveno lugar como causa de egreso hospitalario en el Sector Salud, con 130 223 casos que representaron 3% del total de egresos en dichas instituciones.12 De acuerdo con la información obtenida por el Sistema de Vigilancia Epidemiológica Hospitalaria de Diabetes tipo 2, los principales motivos de ingreso asociados a diabetes durante 2006 fueron: las complicaciones crónicas (33%) y afecciones agudas (32%), así como procesos infecciosos (11%). Conforme a esta misma fuente de información, 78% llega al hospital sin ninguna referencia y el promedio de estancia hospitalaria es de siete días, lo que refleja la ausencia de un sistema adecuado de referencia y contrarreferencia para la atención oportuna de casos, lo que incide necesariamente en los costos de atención.12 En cuanto al pie diabético, se le considera como un problema de salud pública por su trascendencia social y económica en la población afectada. La frecuencia registrada varía de ulceración y amputación en casi todos los países, lo que podría deberse a factores múltiples como diferencias en el criterio diagnóstico, falta de acciones en detección temprana, mala higiene, pobreza y otros determinantes como el hábito de caminar descalzo, lo que incrementa el riesgo de lesiones en pie. En México los egresos hospitalarios por pie diabético se incrementaron 10%, entre 2004 y 2005. Los procedimientos quirúrgicos relacionados con amputaciones por diabetes también aumentaron 4% en el mismo periodo.12 Derivado de este contexto en México, se desprende la necesidad de establecer y diseñar acciones innovadoras de prevención y control que permitan atender con esquemas de manejo integrado la diabetes y sus complicaciones. En este marco de necesidades es indispensable contar con una nueva estructura de organización bajo un esquema de reingenería de las acciones sectoriales e institucionales, el cual permita una mayor eficacia en la contención de los desaf íos que conlleva la DM. Dentro de estos desaf íos se debe priorizar en: •  Desarrollo y mejoramiento continuo de la estructura para la atención de la diabetes en el Sistema Nacional de Salud.

Capítulo 8  Estrategias en salud pública y diabetes   97

•  Modelos innovadores para la modificación de los determinantes que permitan coadyuvar a reducir en la velocidad de crecimiento de la mortalidad por DM respecto a la tendencia observada en los últimos años. •  Integración efectiva de los mecanismos de promoción para la salud y comunicación de riesgos como eje principal de la prevención y control de la diabetes. •  Introducción y diseño de intervenciones y modelos innovadores basados en las mejores prácticas y evidencias científicas y garantizar la eficacia en el control metabólico y la funcionalidad del programa en sus distintos niveles de operación. •  Coadyuvar a la modificación de los patrones de consumo de alimentos con baja densidad energética, bajo contenido de grasa animal y bajo contenido de sal, incremento de la actividad f ísica, consumo de tabaco (activo y ajeno), así como moderar el consumo de alcohol, además del acceso y utilización de los servicios. •  Fortalecimiento de habilidades y competencias del personal de salud como estrategia para mejorar la calidad de la atención a los usuarios de servicios y garantizar la oportunidad y adherencia al tratamiento. •  Organización de los servicios de salud y creación de mecanismos rectores para mejorar la capacidad de respuesta institucional con el fin de brindar una mayor cobertura y atención integral a las personas con diabetes y propiciar cambios en el comportamiento y la autonomía para el autocuidado de la salud. •  Ampliar y mejorar la infraestructura de recursos humanos, financieros y de equipamiento en salud, así como garantizar el abasto oportuno y suficiencia permanentes de medicamentos que permitan la cobertura universal de atención, en particular en grupos vulnerables y áreas de dif ícil acceso. •  Mejorar la cobertura de detección y control de pacientes con diabetes en las unidades del Sistema Nacional de Salud. •  Establecer y consolidar un sistema nacional de gestión e indicadores de seguimiento para verificar la eficacia y eficiencia del programa en los distintos niveles de operación. •  Crear una Red Nacional de Unidades Médicas Especializadas en Enfermedades Crónicas y garantizar su expansión gradual en todos los prestadores de servicios así como la oportunidad y adherencia al tratamiento. Esta red debe alcanzar todos los estados de la República e implementar el desarrollo de modelos basados en el paciente y su familia, y cambio de estilo de vida: alimentación y actividad f ísica mediante un trabajo integral e interdisciplinario (médicos,

98   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

nutriólogos, psicólogos, trabajo social y personal de enfermería) y atención integral de la DM y sus complicaciones, así como otras enfermedades crónicas. El cuidado de las personas con diabetes necesita de múltiples profesionales de la salud a través de diferentes escenarios, como la práctica general, la comunidad, los hospitales y las instituciones privadas. Se requiere trabajar en forma individual con el paciente para modificar los comportamientos, orientar y educar de una manera más estrecha y personalizada, lo que hace necesario que se incremente el número de profesionales de la salud, como son nutriólogos y educadores en diabetes, en especial en el primer nivel de atención. México requiere de una figura jurídica y esquema de reingeniería en su organización y funcionamiento sectorial e interinstitucional, con la incorporación de nuevas tecnologías y el fortalecimiento de los recursos financieros para atender con mayor eficacia la problemática de la diabetes.

Estrategias de salud pública 1.  Creación de mecanismos institucionales rectores del Sistema Nacional de Salud y otros sectores para abordar en conjunto los entornos y determinantes de la epidemia de la DM en la población mexicana. 2.  Impulso de los planes estatales y municipales en apoyo a las acciones de prevención y control de DM. 3.  Fomento de estímulos fiscales y modificación de las políticas de la industria alimentaria para la adopción de estilos de vida saludables con la participación de los distintos sectores y órdenes de gobierno. 4.  Fortalecimiento de la infraestructura para el manejo de la DM y otras enfermedades crónicas no transmisibles en el ámbito estatal y local. 5.  Desarrollo de competencias y habilidades de los profesionales de la salud que participan en el tratamiento de personas con DM y sus familias. 6.  Fortalecimiento del componente educativo (alfabetizar en diabetes) dirigido a la comunidad, las personas con DM, sus familias y la población en riesgo. 7.  Incorporación de intervenciones costo-beneficio nacionales e internacionales basadas en las mejores prácticas y evidencia científica.

Capítulo 8  Estrategias en salud pública y diabetes   99

8.  Acreditación permanente de la Red Nacional de Grupos de Ayuda Mutua (GAM) en apoyo a las metas del programa. 9.  Innovación para la mejora continua en la prestación de servicios de salud y establecimiento de mecanismos para la detección y diagnóstico temprano de DM con estratificación de riesgo, incluidas las Caravanas de la Salud. 10.  Desarrollo y fortalecimiento de los sistemas de información, vigilancia epidemiológica y seguimiento para la toma de decisiones.

referencias 1.  Organización Mundial de la Salud. Estrategia de la OMS de vigilancia de las ENT. http://www.who. int/ncd_surveillance/strategy/es/index.html 2.  Secretaría de Salud. Estadísticas de mortalidad. Sistema Nacional de Información en Salud. http://sinais.salud.gob.mx/mortalidad/2005. 3.  Secretaría de Salud. Anuarios de morbilidad 1984-20060. Dirección General de Epidemiología. http://www.dgepi.salud.gob.mx/anuario/index.html 4.  Secretaría de Salud. Programa de Acción Diabetes Mellitus, 2000-2006, Secretaría de Salud, 15. 2000. 5.  Secretaría de Salud. Sistema de Información en Salud, DGIS. Secretaría de Salud. 6.  Secretaría de Salud. Manual Metodológico, 2005. Boletines Caminando a la Excelencia. CENAVECE. Secretaría de Salud. 2006-2007. 7.  Olaiz-Fernández G, Rivera-Dommarco J, Shamah-Levy T, et al. ENSANUT 2006. Cuernavaca, México: INSP. 2006. 8.  Secretaría de Salud. Salud: México 2001-2005. Información para la rendición de cuentas. 1ª. ed. 2006. 9.  Lara Esqueda A, Aroch Calderón A, Jiménez RA, et al. Grupos de Ayuda Mutua: Estrategia para el control de diabetes e hipertensión arterial. Archivos Card Mex 74 (4): 330-336. 2004. 10.  Ruy López R. Hacia un modelo eficiente de atención al paciente diabético en México. Problemas Globales, Soluciones Compartidas. Libro de Resúmenes de Investigaciones para el Desarrollo de Políticas del XII Congreso de Investigación en Salud Pública. 2007. 11.  Olaiz-Fernández G, Rojas R, Barquera S, et al. ENSA 2000. Cuernavaca, México: INSP. 2000. 12.  Secretaría de Salud. Egresos Hospitalarios. Sistema Nacional de Información en Salud. 2005. http://sinais.salud.gob.mx

Capítulo  9

Métodos para la vigilancia ambulatoria del control Paloma Almeda Valdés Daniel Cuevas Ramos

 

Introducción En pacientes con diabetes mellitus (DM) el tratamiento efectivo de la hiperglucemia puede retrasar el desarrollo de complicaciones microvasculares. Este hecho ha llevado al uso de esquemas de tratamiento más intensivos con el objetivo de lograr un adecuado control glucémico. A fin de evaluar la efectividad de estos esquemas se requiere el uso de métodos que puedan estimar en forma adecuada el grado con el cual se cumplen las metas de tratamiento. Por este motivo, es recomendable que todos los individuos con DM que utilizan insulina y la mayoría de los que toman medicamentos hipoglucemiantes realicen el monitoreo de sus concentraciones de glucosa.

Metas de tratamiento Las mediciones utilizadas para evaluar el control de la diabetes incluyen hemoglobina glucosilada (HbA1c), glucosa en ayuno y glucosa posprandial. Existen diversas guías de tratamiento de los pacientes con diabetes, entre las que se encuentran las de la American Diabetes Association (ADA), la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y las del Joslin Diabetes Center en la Harvard Medical School, por mencionar algunas. Las metas de tratamiento recomendadas son muy similares entre las diferentes sociedades (cuadro 9-1). A pesar de que se han establecido claramente los beneficios del control glucémico adecuado y de la disponibilidad de numerosos fármacos con diferentes mecanismos de acción, un porcentaje elevado de pacientes con DM no cumplen con las metas de tratamiento. Una herramienta que puede utilizarse para optimizar el control y mejorar las cifras de HbA1c es la vigilancia ambulatoria del control glucémico con métodos como el automonitoreo de glucosa capilar y los sistemas de monitoreo continuo de glucosa. 100

Capítulo 9  Métodos para la vigilancia ambulatoria del control    101 CUADRO 9-1.  Metas de tratamiento de HbA1c y cifras de glucosa de acuerdo con diferentes instituciones de salud Medición HbA1c

AACE

ADA

Joslin Diabetes Center

≤ 6.5%

< 7%

< 7%

Glucosa en ayuno

< 110 mg/dl

70 a 130 mg/dl

70 a 130 mg/dl

Glucosa 2 horas después de los alimentos

< 140 mg/dl

< 180 mg/dl

< 180 mg/dl

HbA1c: Hemoglobina glucosilada. AACE: American Association of Clinical Endocrinologists. ADA: American Diabetes Association.

Indicaciones del automonitoreo de glucosa   Diabetes tipo 1

El automonitoreo de glucosa es un componente importante de cualquier esquema de tratamiento intensivo con insulina, ya que permite ajustes de la dosis de insulina basados en el contenido de la dieta y resultados de glucosa, lo que hace posible intervenciones oportunas para prevenir eventos de hipoglucemia e hiperglucemia. La recomendación de la ADA es que los pacientes con diabetes tipo 1 realicen monitoreo de los niveles de glucosa por lo menos tres veces al día.

  Diabetes tipo 2

El beneficio del automonitoreo en pacientes con diabetes tipo 2 es menos claro que para pacientes con diabetes tipo 1. De manera habitual las concentraciones de glucosa en ayuno son más estables en este grupo de individuos, por lo cual suelen realizarse ajustes tomando en cuenta el promedio de las mediciones de varios días. La ADA recomienda que los pacientes con diabetes tipo 2 que son tratados con insulina o con fármacos hipoglucemiantes realicen el monitoreo a diario.

 Automonitoreo de glucosa mediante determinación de glucosa capilar

La HbA1c es el mejor método para monitorizar la respuesta al tratamiento a largo plazo; sin embargo, no mide la variabilidad en las cifras de glucosa. De manera adicional, una medición de HbA1c no informa si el individuo está experimentando hiperglucemia preprandial, posprandial o mixta, información necesaria para hacer los ajustes apropiados. El monitoreo de glucosa capilar es una medición de la respuesta al tratamiento a corto plazo y los resultados pueden utilizarse para determinar la dosis de insulina en pacientes que usan esquemas flexibles, en

102    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

que dicha dosis se ajusta de acuerdo con la medición de glucosa capilar, o bien en aquellos que utilizan una bomba de infusión continua de insulina. Sin embargo, la medición de la glucosa capilar no es útil sólo para este grupo de pacientes y es una herramienta importante para todos los pacientes con diabetes. En los casos con fluctuaciones importantes de las cifras de glucosa o con episodios frecuentes de hipoglucemia e hiperglucemia, la información proporcionada por la determinación de glucosa capilar es de especial utilidad. La determinación de glucosa capilar se realiza con un glucómetro. El paciente coloca una gota de sangre en una tira reactiva y a través de una lectura se conoce la concentración de glucosa. El sitio utilizado con mayor frecuencia para realizar la punción es la superficie de cualquiera de los dedos. Las tiras reactivas requieren calibración con un código que se proporciona en el empaque cada vez que se utiliza una nueva caja y deben protegerse contra calor y humedad excesivos. El automonitoreo de glucosa también proporciona información del efecto de los cambios en el estilo de vida (plan de alimentación, ejercicio) en los niveles de glucosa y es útil para ajustar la dosis de acuerdo con la actividad f ísica programada. El automonitoreo de glucosa capilar es útil en pacientes en quienes se sospecha variabilidad glucémica, con episodios frecuentes de hipoglucemia, pacientes con diabetes tipo 1 y aquellos con diabetes tipo 2 tratados con insulina o hipoglucemiantes orales. En el caso de los pacientes con diabetes tipo 1, la medición de los niveles de glucosa antes y después de comidas, antes, durante y después del ejercicio y de manera ocasional en la madrugada proporciona información útil para ajustar la dosis de insulina y la ingesta de carbohidratos. Sin embargo, este sistema es útil si el paciente es capaz de utilizar la información para realizar los ajustes adecuados en la alimentación o en el tratamiento. Sólo si los resultados son revisados a menudo para detectar y evaluar los patrones de los niveles de glucosa, el automonitoreo cumplirá su propósito. La frecuencia del automonitoreo en pacientes con diabetes tipo 2 depende de las metas que se desee obtener y del tratamiento utilizado.

  Eficacia

Los datos de tres metaanálisis en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo individuos sin tratamiento con insulina, demostraron que los sujetos que se realizaron automonitoreo de glucosa capilar tuvieron una reducción significativa de 0.4% en el nivel de HbA1c en comparación con aquellos que no lo realizaron. En contraste, los datos de un estudio en el Reino

Capítulo 9  Métodos para la vigilancia ambulatoria del control    103

Unido sugirieron que el automonitoreo en forma rutinaria en pacientes con diabetes tipo 2, sin tratamiento con insulina, no fue eficaz desde el punto de vista costo-beneficio, por lo cual concluyen que no debe ser indicado para todos los individuos. La frecuencia indicada del monitoreo varía de acuerdo con el esquema de tratamiento y del control glucémico. Los individuos tratados con múltiples inyecciones de insulina o bomba de infusión deben realizar la determinación de glucosa capilar por lo menos tres veces al día e incluir mediciones antes y después del ejercicio. Los sujetos con cifras de glucosa fuera de la meta de tratamiento y aquellos que experimentan episodios frecuentes de hipoglucemias deben realizar mediciones de glucosa capilar con mayor frecuencia, incluir mediciones antes y dos horas después de los alimentos y de manera ocasional entre 2 y 3 a.m. para detectar la presencia de hipoglucemia nocturna. Asimismo, es apropiado el monitoreo frecuente después de una modificación en el tratamiento o aumento de la dosis hasta que se obtenga un control glucémico adecuado. El embarazo es otra circunstancia durante la cual la frecuencia del monitoreo de glucosa capilar debe ser incrementada. Tanto las pacientes tratadas con insulina una o dos veces al día como las tratadas con modificaciones en el estilo de vida, requieren monitoreo frecuente para verificar que se encuentran en metas de tratamiento.

Monitoreo continuo de glucosa Los sistemas de monitoreo continuo de glucosa en tiempo real tienen el objetivo de mejorar el control glucémico y disminuir la incidencia de hipoglucemia. La principal desventaja es su costo elevado y que no eliminan la necesidad de monitoreo capilar. El sensor mide los niveles de glucosa en el líquido intersticial y en general proporciona valores más bajos en comparación con los niveles de glucosa venosos. La reproducibilidad de los resultados de los sensores continuos ha sido cuestionada y en un estudio 7% de las mediciones difirieron en más de 50%. De manera adicional, el sensor continuo de glucosa es menos preciso para medir cifras menores a 70 mg/dl. Debido a lo anterior, los dispositivos aún no pueden ser la única fuente de información y se requiere la medición de glucosa capilar para calibrarlos y verificar que las mediciones sean apropiadas. La principal utilidad de los sistemas de monitoreo continuo de glucosa en tiempo real es en individuos con episodios de hipoglucemia inadvertida, quienes están en riesgo de tener un evento de hipoglucemia severa. Otra utilidad es en individuos con fluctuaciones importantes en las cifras de glucosa durante el día.

104    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Los sistemas de monitoreo continuo de glucosa miden el contenido de glucosa del líquido intersticial utilizando un sensor enzimático electroquímico. Se tiene acceso al líquido a través de una aguja insertada en el tejido subcutáneo o bien mediante la implantación de todo el equipo en forma subcutánea. Los equipos más nuevos proveen los resultados de glucosa en tiempo real al individuo en forma continua.

  Eficacia

En un estudio en donde se asignó de manera aleatoria a monitoreo continuo de glucosa, el grupo con acceso a información continua sobre los niveles de glucosa tuvo menor hipoglucemia e hiperglucemia; se encontró más tiempo en el intervalo óptimo de glucosa y ocurrieron menos eventos de hipoglucemia nocturna, aunque no hubo diferencia en los niveles de HbA1c. En otro estudio que incluyó 128 individuos con control inadecuado de diabetes, se comparó mediante asignación aleatoria el automonitoreo de glucosa capilar (cuatro o más veces al día) con el monitoreo continuo. Después de 12 semanas, la mejoría en HbA1c fue similar en ambos grupos; sin embargo, el grupo con el monitoreo continuo tuvo menos eventos de hipoglucemia. Los datos de un estudio mostraron una reducción absoluta de 0.5% en la HbA1c después de 26 semanas en pacientes adultos (25 años o mayores) con diabetes tipo 1 que utilizaron el monitoreo continuo de glucosa por lo menos seis a siete días por semana, comparado con una reducción de 0.2% en sujetos en el grupo control, quienes se realizaron determinación de glucosa capilar por lo menos tres veces por semana (P < 0.001). Los pacientes de 24 años o menores no lograron reducción significativa de la HbA1c y tuvieron menos apego al uso del monitor. Por último, en otro estudio que incluyó a 156 niños y adultos con diabetes tipo 1 se asignó en forma aleatoria a monitoreo continuo, monitoreo intermitente o automonitoreo con glucosa capilar cinco veces al día durante tres meses. Se observó una disminución significativa de 1% en el valor de HbA1c en el grupo de monitoreo continuo comparado con los otros dos grupos.

  Barreras para implementar el automonitoreo de glucosa

Una barrera potencial con respecto al uso del automonitoreo de glucosa capilar es el dolor. En un estudio transversal que incluyó a 44 181 adultos con diabetes, se demostró una muy baja frecuencia de automonitoreo capilar y poco apego a la recomendación. Sólo 40% de los pacientes con

Capítulo 9  Métodos para la vigilancia ambulatoria del control    105

diabetes tipo 1 y 33% de aquellos con diabetes tipo 2 tuvieron apego a la frecuencia recomendada (3 a 4 veces al día para individuos con diabetes tipo 1 y una vez al día para individuos con diabetes tipo 2). La etnicidad, el nivel educativo, el ingreso y lenguaje fueron barreras para el automonitoreo de glucosa. Otras barreras para no llevar a cabo el automonitoreo incluyen el no querer observar valores elevados por percibirlo como una falla y sentir que el monitoreo es un desperdicio de tiempo si el médico no revisa las mediciones durante la consulta.

 Estrategias para implementar el automonitoreo de glucosa

La implementación exitosa del automonitoreo requiere conocimiento de los beneficios y de la importancia de la adherencia al monitoreo, entrenamiento sobre el uso adecuado del glucómetro y conocimiento sobre cómo interpretar los resultados y utilizar esta información para ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes, ingesta de carbohidratos o nivel de actividad f ísica. Existe una gran diferencia entre el monitoreo si se le compara con tan sólo la verificación (“chequeo”) de los niveles de glucosa: el monitoreo implica cierta acción para corregir la elevación de glucosa y pone la responsabilidad del control glucémico sobre el paciente, mientras que la verificación de glucosa es una actividad pasiva que no implica ninguna acción para corregir la elevación de glucosa. Por otra parte, se debe instruir a los individuos para que lleven un adecuado registro de las cifras de glucosa, ya sea por escrito o guardado en la memoria del glucómetro y revisarlo con su médico en cada visita. El registro adecuado, ya sea manual o electrónico, es un aspecto fundamental del automonitoreo porque puede proporcionar información de todos los componentes del esquema de tratamiento, incluyendo la influencia de la alimentación, actividad f ísica y de otros medicamentos en los niveles de glucosa. El registro adecuado incluye la localización de la toma de muestra, si es que se obtiene en un sitio diferente de los dedos, porque en otros sitios el valor puede ser distinto, en especial en individuos cuya glucosa está mal controlada o después de la actividad f ísica, alimentación o administración de insulina. El registro también debe indicar la relación temporal con respecto a la ingesta de los alimentos. Es importante enfatizar la importancia de entender los resultados y no sólo registrarlos pasivamente. Los resultados del automonitoreo también pueden utilizarse para validar los síntomas de hipo o hiperglucemia. El uso de los resultados para guiar decisiones de tratamiento es fundamental para el éxito del automonitoreo. El uso de una técnica apropiada se debe reevaluar en forma periódica.

106    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

La frecuencia del monitoreo debe ser individualizada dependiendo del grado de control glucémico. Los pacientes tratados con un esquema intensivo mediante múltiples inyecciones subcutáneas o bomba de infusión continua, requieren de manera habitual monitoreo tres o más veces al día independientemente de su control. Los pacientes con un adecuado control en tratamiento con hipoglucemiantes orales pueden monitorizarse menos a menudo, por ejemplo, una o dos veces a la semana.

  Equipo

Los glucómetros más modernos tienen aplicaciones como el registro electrónico, memorias, gráficas, obtención de promedios y marcadores de eventos (medicamentos, actividad, medición pre o posprandial). Estas características facilitan el registro de las mediciones y eliminan casi por completo los errores, siempre y cuando el paciente haya registrado de manera correcta la hora y fecha e identifique la medición como pre o posprandial. La selección del glucómetro debe realizarse de acuerdo con las necesidades del paciente, preferencia y costo. A diferencia de los glucómetros, los equipos para la medición continua de glucosa miden la glucosa intersticial cada 1 a 5 minutos a través de un sensor que debe ser reemplazado cada 3 a 7 días, y que proporciona un nivel de glucosa y una curva que muestra las fluctuaciones en el tiempo. Es factible obtener los datos a través de programas de computadora para determinar tendencias y patrones en periodos determinados. Una ventaja de estos sistemas es su capacidad para monitorizar la glucosa durante la noche y después de los alimentos, cuando es común que no se realice la determinación de glucosa capilar. Están equipados con alarmas que indican la presencia de hipoglucemia o hiperglucemia.

Conclusiones El automonitoreo es un componente importante del tratamiento intensivo recomendado para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1. Su beneficio en pacientes con diabetes tipo 2 es menos claro y quizá no es necesario en pacientes que no toman medicamentos asociados a riesgo de hipoglucemia. El automonitoreo es una medición que ofrece información a corto plazo a diferencia de la HbA1c, y los resultados pueden usarse para guiar la dosis de insulina, determinar el defecto fisiopatológico (hiperglucemia en ayuno o posprandial) y la necesidad potencial de tratamiento oral adicional, así como establecer el impacto de intervenciones no farmacológicas (actividad f ísica, alimentación) en los patrones de glucosa. La medición rutinaria de glucosa capilar se asocia con reducción de la HbA1c y es una herramienta útil en la mayoría de los pacientes con diabetes.

Capítulo 9  Métodos para la vigilancia ambulatoria del control    107

¿El automonitoreo de glucosa debe ser indicado en todos los pacientes con DM? El automonitoreo es una parte fundamental del tratamiento en pacientes, sobre todo en aquellos que utilizan insulina y probablemente en los que tienen un grado importante de descontrol. La decisión debe ser individualizada tomando en cuenta el tipo de medicamentos, el control glucémico y las características socioeconómicas de cada individuo. ¿Qué viene en el futuro cercano en técnicas de automonitoreo o vigilancia de glucosa en casa? El uso de los sistemas de monitoreo continuo de glucosa es una realidad; la principal limitante en la actualidad es su costo elevado y que incluye un sensor insertado en forma permanente que se cambia cada 3 a 5 días y requiere de calibración frecuente. A mediano plazo, con las innovaciones tecnológicas, probablemente su uso será más frecuente.

B ib l i o g r a f í a AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 13: 3-68. 2007. Accuracy of the GlucoWatch G2 Biographer and the continuous glucose monitoring system during hypoglycemia: experience of the Diabetes Research in Children Network. Diabetes Care 27: 722-726. 2004. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 32: S13-S61. 2009. Brownlee, M, Hirsch, IB. Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications. JAMA 295: 1707. 2006. Goldstein, DE, Little, RR, Lorenz, RA, et al. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 27: S91. 2004. Hirsch IB, Armstrong D, Bergenstal RM, et al. Clinical application of emerging sensor technologies in diabetes management: consensus guidelines for continuous glucose monitoring (CGM). Diabetes Technol Ther 10: 232-244. 2008. Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic. Clinical guideline for adults with diabetes (3/19/2008).http://www.joslin.org/Files/Adult_Guideline_Graded.pdf Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic. Clinical guideline for pharmacological management of type 2 diabetes (1/09/2009). http://www.joslin.org/Files/Clinical-Guidelines-forPharmacological-Management-of-Type2-Diabetes.pdf Karter AJ, Ferrara A, Darbinian JA, et al. Self-monitoring of blood glucose: language and financial barriers in a managed care population with diabetes. Diabetes Care 23: 477-483. 2000. Metzger M, Leibowitz G, Wainstein J, et al. Reproducibility of glucose measurements using the glucose sensor. Diabetes Care 25: 1185-91. 2002.

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Capítulo  10

Plan de alimentación Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza José Roberto Gómez Cruz Israel Lerman Garber

Introducción En el manejo cotidiano de la diabetes se requiere de manera habitual de un plan de alimentación, un programa de ejercicio, medicamentos orales e insulina, además de la educación y motivación del paciente. El tratamiento nutricional es una de las piedras angulares para lograr los objetivos terapéuticos, todos los profesionales de la salud que tratan pacientes con diabetes saben lo dif ícil que es lograr un adecuado control glucémico en el paciente que tiene malos hábitos de alimentación. Con la información generada en el último decenio es factible asegurar que el tratamiento nutricional logra prevenir o, al menos, retrasar el desarrollo de diabetes, favorecer el adecuado control de la misma y prevenir o retrasar la aparición de las complicaciones crónicas de la enfermedad. El término “dieta para diabético”, establecido en el decenio de 19501959 debe desaparecer y utilizarse el término plan sano de alimentación, en donde lo recomendable para la población general, también es aplicable para las personas con diabetes y viceversa. Se deben eliminar los mitos sobre la dieta del paciente diabético considerada como “prohibitiva, insuficiente, limitada o dieta para una persona enferma”. El paciente con una enfermedad crónica, como la diabetes, debe tener una participación activa en su tratamiento y ser responsable del mismo. La atención ideal debiera ser en un equipo multidisciplinario que incluya a un licenciado en nutrición; además de ello, el médico tratante debe tener los conocimientos básicos para enseñar el plan de alimentación adecuado a cada paciente.1-4

Objetivos del tratamiento nutricional Tales objetivos varían según el paciente que es atendido. a)  Individuos con riesgo de padecer diabetes o prediabetes: •  Disminuir el riesgo de conversión a diabetes. 109

110   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

•  Disminuir el riesgo cardiovascular. • Promover un estilo de alimentación sano que permita una pérdida de peso moderada sin que exista recuperación del peso perdido. b)  Individuos con diagnóstico de diabetes: •  Lograr un adecuado control metabólico y de los diferentes factores de riesgo coronario. •  Disminuir el riesgo de descompensaciones agudas graves. •  Alivio de síntomas. •  Prevenir, retrasar y en su caso tratar las complicaciones crónicas propias de la enfermedad (macro y microvasculares). c)  Individuos con situaciones específicas: •  En niños y adolescentes proporcionar el aporte calórico que asegure su crecimiento y desarrollo adecuados. •  En pacientes obesos facilitar los cambios alimenticios que reduzcan su peso, la resistencia a la insulina y mejoren su control metabólico. •  Para la mujer embarazada proporcionar el contenido calórico y nutrimentos que aseguren un buen término del embarazo. •  En adultos mayores ofrecer alternativas más flexibles acorde a sus gustos y su edad. •  Ajustar horarios y estructurar el plan de alimentación en función del tipo de tratamiento farmacológico y favorecer mayor flexibilidad en el estilo de vida. •  En el caso de pacientes con necesidades individuales como sujetos con dislipidemia, nefropatía, hipertensión, elaborar un programa específico de alimentación acorde con sus necesidades.

Prescripción de un plan de alimentación Los parámetros que se toman en cuenta para prescribir un plan de alimentación incluyen entre otros: edad (las personas jóvenes requieren mayor aporte calórico), género (por lo común el paciente masculino requiere más calorías); peso razonable, no necesariamente el ideal; estado nutricional (bajo peso vs. sobrepeso), actividad f ísica (sedentario vs. deportista), alimentos de preferencia, estilo de vida, tipo de diabetes, esquema de tratamiento (hipoglucemiantes orales vs. insulina), tipo de tratamiento (convencional vs. intensivo), cifras de presión arterial (cantidad de sodio), concentraciones de lípidos (restricción de carbohidratos refinados y grasas saturadas), pruebas de funcionamiento renal (cantidad de proteína), etc., así como de la respuesta individual al tratamiento nutricional de acuerdo con las metas bioquímicas que se pretenda lograr.

Capítulo 10 Plan de alimentación   111 CUADRO 10-1.  Actividades para diseñar un plan de alimentación Evaluar el estado de nutrición del paciente •  Evaluación dietética Estimar la cantidad y calidad de los alimentos Hábitos de alimentación (recordatorio de 24 h) Frecuencia de los alimentos •  Evaluación clínica Exploración física e interrogatorio relacionado con el estado de nutrición (IMC, diarrea, vómito, estreñimiento, gastritis, adoncia parcial o total, entre otros) •  Evaluación antropométrica Datos de la composición corporal (talla, peso, pliegues cutáneos, IMC, relación cintura y cadera, entre otros) •  Evaluación bioquímica QS4, electrólitos séricos, perfil de lípidos, hemoglobina glucosilada, examen general de orina

A fin de diseñar un plan o programa de alimentación se debe realizar una serie de actividades ordenadas y sistematizadas que incluyen: a) la evaluación del estado de nutrición del paciente, b) una evaluación dietética, c) una evaluación clínica, d) una evaluación antropométrica y e) una evaluación bioquímica (cuadro 10-1). Una vez realizada la evaluación del paciente se debe considerar el tipo de dieta que se administrará, basada en las preferencias de la persona. Dada su importancia y la frecuencia en su empleo en el diabético, es necesario puntualizar las dietas modificadas en sodio, potasio, fósforo y lípidos. Se debe considerar la frecuencia de los alimentos, revisar las interacciones con los fármacos, orientar al paciente y a la familia y evaluar la aceptación y cumplimiento del plan alimenticio.

Cálculo de calorías y distribución energética Una caloría es la unidad de medición de la energía producida por los alimentos. El cálculo de los requerimientos calóricos se puede realizar de varias maneras, como lo es la forma de Harris-Benedict o el estimar las calorías por kilogramo de peso. Si bien existen procedimientos más exactos como lo es la calorimetría indirecta, su alto costo lo hace poco práctico para el uso cotidiano. El cuadro 10-2 muestra el cálculo energético mediante la fórmula de Harris-Benedict y el procedimiento para hacer el cálculo energético utilizando calorías por kilogramo por peso.

112   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento Cuadro 10-2.  Cálculo de calorías totales Método de Harris-Benedict Varones: GEB = 66.47 + (13.76 × P) + (5 × T ) − (6.75 × E) Mujeres: GEB = 65.51 + (9.56 × P) + (1.85 × T) − (4.68 × E) Abreviaturas: GEB, gasto energético basal; P, peso en kilogramos; T, talla en metros; E, edad en años. Método de cálculo energético utilizando calorías por kg de peso 25 cal/kg de peso ideal en pacientes con sobrepeso. 30 cal/kg de peso ideal en pacientes con actividad moderada. 35 cal/kg de peso ideal en pacientes con actividad intensa. Embarazo: 30 cal/kg, más ajuste trimestral (150 cal). Disminuir de 500 a 600 kcal/día sobre los requerimientos calóricos en el paciente obeso.

Además del gasto energético basal (GEB) es importante considerar el factor de actividad f ísica; el comité de expertos de la FAO/OMS/ONU considera que en los varones el GEB se debe multiplicar por 1.7 en caso de actividad f ísica leve, 2.7 si se realiza actividad moderada y 3.8 en los casos de actividad f ísica intensa. En las mujeres el GEB se multiplica por 1.7, 2.2 y 2.8, respectivamente. Una vez que se han precisado las calorías totales por administrar, es fundamental efectuar la distribución energética, es decir, determinar qué porcentaje de las calorías calculadas se cubrirán, respectivamente, con carbohidratos, lípidos y proteínas, la distribución más común en los planes de alimentación es 50-30-20 para cada uno de estos grupos.

Diferentes tipos de nutrientes Los carbohidratos (hidratos de carbono) son la fuente principal de energía. Las frutas como el mango, plátano y naranja contienen carbohidratos simples, y son también ricos en éstos el azúcar de mesa, la miel, las jaleas y los refrescos. Por otra parte, los cereales como la tortilla, pan, arroz, elote, avena, los tubérculos como la papa y camote, y las leguminosas como los frijoles, habas, lentejas y alubias contienen carbohidratos complejos; proporcionan 4 calorías por gramo y se recomienda que constituyan 50% de las calorías ingeridas. Las proteínas son polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, participan como componentes estructurales, en reacciones enzimáticas y como sustratos en la gluconeogénesis. Se encuentran sobre todo en carnes rojas, aves, pescados, mariscos, leche, quesos, clara de huevo (proteína de origen animal), y en leguminosas, como frijoles, habas, lentejas y soya (proteína de origen vegetal). Proporcionan 4 cal/g y se recomienda

Capítulo 10 Plan de alimentación   113

que aporten 20% del total de calorías. En pacientes con microalbuminuria la cantidad de proteínas se debe limitar a 0.8 g/kg de peso, mientras que en aquellos pacientes que presentan macroalbuminuria la cantidad debe ser 0.8 g/kg sumadas a las pérdidas proteínicas de 24 horas. Los lípidos se encuentran representados por los triglicéridos, los ácidos grasos libres y el colesterol; son fuente y reservas de energía. El colesterol forma parte estructural de las membranas celulares; es base de las hormonas esteroideas, sales biliares y factor de riesgo principal en el desarrollo de aterosclerosis. Las grasas de la alimentación son de tres tipos: saturadas, monoinsaturadas y poliinsaturadas. El excesivo consumo de las primeras se asocia con mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se encuentran principalmente en las grasas de las carnes, el tocino, lácteos no descremados, manteca, mantequilla, crema, margarina hidrogenada y manteca vegetal. Deben preferirse las grasas monoinsaturadas que se encuentran en el aguacate, aceite de oliva, cacahuates y nueces y las grasas poliinsaturadas de los aceites vegetales, como el de girasol, maíz, cártamo, soya y los aceites de pescado. Los ácidos grasos proporcionan 9 cal/g y se recomienda que proporcionen 30% del total de calorías (colesterol < 300 mg/día). Es preferible evitar los ácidos grasos trans, si es posible eliminarlos del programa de alimentación. Las vitaminas y oligoelementos son importantes para el crecimiento y la formación celular; ayudan a mantener la piel saludable, a tener buena visión, y dientes y huesos fuertes. El cuerpo requiere proporciones bastante pequeñas de estos elementos que no aportan energía. Los oligoelementos que más abundan en el organismo son: calcio, fósforo, sodio, potasio, cloro, azufre y magnesio. Las frutas y verduras son ricas en vitaminas y oligoelementos. Estos últimos componentes se encuentran sobre todo en la leche, carnes y verduras; por lo general, quien tiene una alimentación equilibrada no necesita complementos de vitaminas. La fibra en la dieta proviene en parte de las plantas que el organismo humano no digiere y, en consecuencia, no absorbe; de modo que proporciona volumen y residuo a la dieta, pero sin aportar calorías. Esto ayuda a satisfacer el apetito, porque da sensación de saciedad. El tránsito de las heces fecales a través del intestino mejora si, además de incluir fibra en las comidas, se toma suficiente agua. Hay dos tipos de fibra en los alimentos. La primera es soluble en agua; se encuentra sobre todo en avena, frijoles, nopales, manzana, higo y en cítricos como naranja, y contribuye a disminuir el colesterol y la glucosa sérica, pues dificulta su absorción. El otro tipo es la fibra insoluble en agua; el salvado y las verduras en general contienen mucha de esta clase de fibra, la cual previene el estreñimiento y otros desórdenes digestivos.

114   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

Planes de alimentación con diferente distribución energética Es recomendable consumir una dieta balanceada en carbohidratos, proteínas, grasas y además micronutrientes. En las últimas décadas, como ya se dijo, la recomendación es que el porcentaje de carbohidratos, grasas y proteínas de la dieta sea 50-30-20, respectivamente. Desde hace algún tiempo se ha dado más libertad para distribuir el resto de las calorías entre los carbohidratos y las grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas, dependiendo de la valoración nutricional del paciente y las metas individuales del tratamiento. Diversos estudios han comparado dietas altas vs. bajas en carbohidratos (50 a 60-20 a 30-20 vs. 40-40-20, respectivamente). Las dietas bajas en carbohidratos favorecen una mayor pérdida de peso inicial, sin diferencias al año de seguimiento, menor excursión glucémica posprandial, reducción en las cifras de triglicéridos, incremento del colesterol de HDL y discreto incremento del colesterol de LDL. No hay datos que apoyen una menor morbilidad o mortalidad a largo plazo con alguna u otra dieta y el consenso es que lo primordial es que el paciente se adhiera a las recomendaciones dietarias al margen de cuáles sean éstas. Las dietas con exceso de carbohidratos (60 a 70% del total de las calorías) pueden ser benéficas en algunos pacientes por su bajo aporte de grasas; sin embargo, en la mayoría de los pacientes favorecen hipertrigliceridemia, hiperglucemia posprandial y mayor demanda de insulina, motivo por el cual en general no se recomiendan en el paciente con diabetes. Las grasas monoinsaturadas (aceite de oliva, aguacate, entre otras de sus fuentes principales) mejoran el control glucémico y metabolismo lipídico, reducen la resistencia a la insulina, disfunción endotelial y el estado procoagulante característico del paciente con diabetes, motivo por el cual este tipo de grasa podría incrementarse hasta 15% o más del total de las calorías.5,6 Es recomendable incrementar el consumo de fibra hasta 35 g/día o más, reducir el consumo de colesterol a menos de 300 mg/día y reducir la ingesta de sodio a 1 000 mg por cada 1 000 kcal, con un máximo de 3 000 mg al día.

Diferentes planes de alimentación Se han diseñado diferentes métodos para implementar un plan de alimentación, que el nutriólogo o el mismo médico pueden proporcionar al paciente, entre los cuales se encuentran el sistema de intercambio de alimentos, guía piramidal de los alimentos, conteo de carbohidra-

Capítulo 10 Plan de alimentación   115

tos, selección de los alimentos más saludables, entre otros.7 Con tan sólo entregar al paciente una hoja impresa con una dieta, no se traduce en ningún beneficio. En ocasiones basta con establecer modificaciones prácticas con base en el recordatorio de dieta que el paciente proporciona y en donde es fundamental insistir en el tamaño de las raciones (por lo común el principal problema que se observa en los pacientes motivados y con instrucción alimentaria, es en la cantidad y no en la calidad de los alimentos). Sistema de intercambio de alimentos. En el decenio de 1950-1959, la Asociación Norteamericana de Diabetes y la Asociación Norteamericana de Dietología diseñaron el sistema de intercambio o de equivalentes, que agrupa a todos los alimentos en seis listas básicas, utilizando el término de porciones, es decir, el tamaño que suele servirse en las comidas. Las cantidades señaladas en cada lista contienen aproximadamente las mismas cantidades en gramos de carbohidratos, proteínas y grasas, así como el mismo valor calórico por porción; por tanto, son intercambiables o equivalentes entre sí. El valor calórico y el consumo de colesterol varían de acuerdo con el tipo de leche, carnes o grasas que se consuman. En México se ha desarrollado el Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes, el cual básicamente contempla los siguientes grupos de alimentos: a) verduras, b) frutas, c) pan, cereales y tubérculos, d) leguminosas, e) carnes, f ) leche, g) aceites y h) azúcar. Este último grupo no es recomendable en pacientes con sobrepeso, diabetes, intolerancia a la glucosa e hipertrigliceridemia. El cuadro 10-3 muestra los valores de energía, proteínas, carbohidratos y lípidos por ración, según el grupo de alimentos. En el cuadro 10-4 hay ejemplos del número total de equivalentes para dietas con diferentes aportes de energía. Para prescribir una dieta de 1 500 a 2 500 kcal/día, rango promedio para cubrir las necesidades calóricas de un adulto, se recomienda el consumo de 6 a 11 o más porciones del grupo de panes/pastas, 3 a 5 porciones de verduras, 3 a 4 porciones de frutas, 2 a 3 porciones de lácteos, 4 a 6 porciones de carne de 30 a 60 g/ración y de 3 a 6 porciones de grasa, aunque las cantidades pueden variar según la dieta. Los grupos de panes/pastas, frutas y lácteos son intercambiables, pues contienen cantidades similares de carbohidratos. El sistema de equivalentes es una herramienta útil para la orientación y el diseño de un programa de alimentación; también permite adaptar el programa de alimentación a los usos y costumbres del paciente, así como a la disponibilidad de alimentos de la región.

116   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento CUADRO 10-3.  Valores de energía, proteínas, carbohidratos (HC) y lípidos por ración, según el grupo de alimentos Grupo en el sistema de equivalentes

Energía

Proteínas (g)

Lípidos (g)

Verduras

25

2

0

4

Frutas

60

0

0

15

a)  sin grasa

70

2

0

15

b)  con grasa

115

2

5

15

Tipos

Pan, cereales y tubérculos Leguminosas Alimentos de origen animal

Leche

Aceite y grasas Azúcares

HC (g)

120

8

1

20

a) muy bajo en grasa

40

7

1

0

b)  bajo en grasa

55

7

3

0

c) moderado en grasa

75

7

5

0

d)  alto en grasa

100

7

8

0

a)  descremada

95

9

2

12

b)  semidescremada

110

9

4

1

c)  entera

150

9

5

12

d)  con azúcar

200

8

5

30

a)  sin proteínas

45

0

5

0

b)  con proteínas

70

3

5

3

a)  sin grasa

40

0

0

10

b)  con grasa

85

0

5

10

0

0

0

0

140

0

0

0

Libres en energía Bebidas alcohólicas

CUADRO 10-4.  Ejemplos de programas de alimentación Distribución (50-30-20) Energía

Leche

Pan

Carne

Leguminosas

Verduras

Fruta

Grasa

1 500

2

8

4

1

2

3

2

1 800

2

9

6

3

1

3

2

2 000

1

10

6

2

3

4

4

Distribución (40-40-20) Energía

Leche

Pan

Carne

Leguminosas

Verduras

Fruta

Grasa

1 500

2

6

6

1

2

1

6

1 800

2

8

7

1

2

1

8

2 000

2

10

8

1

2

1

9

Capítulo 10 Plan de alimentación   117

  “El plato del buen comer”

Es una ilustración gráfica que se diseñó para fomentar y enseñar buenos hábitos de alimentación en la población general (figura 10-1). Sirve para que las personas puedan tener una base para planear sus menús y hacer las elecciones más acertadas. En términos generales insiste en el mayor consumo de alimentos de origen vegetal, y limitar el consumo de productos de origen animal que tienen un alto contenido de grasas saturadas; promueve una dieta baja en grasas de origen animal y alta en fibra, vitaminas y minerales, y la importancia de una alimentación variada que incluya todos los grupos de alimentos. La alimentación saludable está representada por un plato, dividido en los tres grandes grupos: I. Verduras y frutas. II. Cereales. III. Leguminosas y alimentos de origen animal.

  Cuenta de carbohidratos

Consiste en una nueva clasificación de los alimentos en función de la cantidad de carbohidratos que contienen. En el estado posprandial inmediato, los únicos alimentos que elevan las cifras de glucosa en sangre son aquellos que contienen azúcares o carbohidratos. Las grasas y proteínas, por su parte, tienen contenido calórico importante, pero no elevan la glucosa después de las comidas.

Figura 10-1.  Plato del buen comer.

118   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

Aprender a contar carbohidratos, aunque es sencillo, requiere cierta destreza y disciplina, y debe ser una de las metas a lograr en el manejo intensivo de todo paciente con diabetes tipo 1. En general, se asume que una unidad de insulina de acción rápida o ultrarrápida puede cubrir, dependiendo de cada paciente en forma individual, entre 10 a 25 g de carbohidratos (p. ej., una ración de leche tiene 12 g, una de verduras 5 g y las de fruta y pan 15 g). Con el apoyo de este método es factible proponer una dieta mucho más libre (prácticamente permite comer todo tipo de alimento), con ajustes en la insulina, en función de la cantidad de carbohidratos que se va a comer. Con los nuevos métodos de aplicación de insulina utilizando formas de acción ultrarrápida y en particular, cuando además se utiliza una insulina basal, el contar carbohidratos se vuelve imprescindible. En pacientes con bomba de infusión continua de insulina es también el sistema que se emplea para apoyar el plan de alimentación. Cuando se utiliza la cuenta de carbohidratos también hay un factor de corrección para decidir la dosis adicional de insulina que se requiere en función del valor de glucosa antes de cada alimento.8

La importancia de un equipo multidisciplinario En general el proceso de instrucción de un plan de alimentación toma al menos 30 minutos y es frecuente que se necesiten varias sesiones para que el paciente reflexione sobre su forma de alimentarse y la modifique. Las consultas subsecuentes permiten realizar adaptaciones en el número de calorías o hacer cambios que favorezcan una mejor adherencia. Revisar estos aspectos puede consumir un tiempo que en la práctica clínica habitual no siempre se tiene disponible. Los mejores resultados se obtienen cuando en el tratamiento del paciente participan en conjunto licenciados en nutrición, educadores en diabetes y médicos. La revisión de la dieta habitual del paciente (recordatorio de alimentación de 24 a 72 horas) es de gran ayuda, ya que permite identificar las fuentes principales de calorías, azúcares y grasas y ofrecer alternativas para sustituirlas. Se deben tomar en cuenta las tradiciones y preferencias y ofrecer más de una opción, apoyándose en ejemplos para un día entre semana y otro de fin de semana. La prescripción de la alimentación usando menús de siete días, es un formato rígido con el que se logra una baja adherencia a las recomendaciones. Los estudios clínicos donde se evalúa la eficacia del tratamiento nutricional han demostrado que en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 disminuye su HbA1c 1 a 2% cuando se trabaja en un grupo de apoyo multidisciplinario que incluya un nutriólogo y educador en diabetes.9

Capítulo 10 Plan de alimentación   119

Consideraciones especiales   Control de peso

La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 requieren reducciones significativas de peso, objetivo en general dif ícil de lograr, aun con un seguimiento estrecho y la utilización de intervenciones conductuales para modificar el estilo de vida. La pérdida de peso es una meta en pacientes con un índice de masa corporal mayor de 25 kg/m2. Los objetivos terapéuticos de glucemia, lípidos y presión arterial pueden alcanzarse más fácilmente con reducciones entre 4 a 7% del peso corporal en pacientes con sobrepeso u obesidad.10

  Dietas bajas en sodio

La ingestión de sodio en la dieta se controla para impedir la retención de líquidos, favorecer el control de la hipertensión arterial y para apoyar el manejo de la insuficiencia hepática, renal y cardiaca. Debe evitarse el exceso de sal en la dieta. Entre los alimentos ricos en sodio se cuentan los alimentos procesados, cuando en su etiqueta especifica que contienen conservadores con sodio, productos salados como botanas (papas fritas, cacahuates, encurtidos, palomitas, galletas, conservas en salmuera), aderezos y condimentos procesados, como salsa de soya, salsa catsup, pepinillos, mostaza, aceitunas. Extractos de carne, sazonadores, caldos y consomés caseros, embutidos y carnes curadas (jamón, salchicha, mortadela, salami, tocino), mariscos, carnes y pescados enlatados, secos y ahumados y el agua mineral.

  Dietas bajas en potasio

Pacientes con diabetes, en particular aquellos con falla renal o hipoaldosteronismo, pueden cursar con hiperpotasemia. El consumo normal es de 2.5 a 3.5 g/día; en pacientes con hiperpotasemia se recomienda una aportación entre 1.5 a 2.4 g/día. Algunos alimentos altos en potasio son orejones (fruta seca), duraznos, chabacano, higo, manzana, ciruela pasa, pasitas, plátano, melón, guayaba, aguacate, kiwi, mango, papaya y jitomate.

  Dieta baja en fósforo

Este tipo de dieta se recomienda en pacientes con insuficiencia renal y consiste fundamentalmente en la restricción de alimentos ricos en fósforo, en particular leche y sus derivados y leguminosas.

120   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

  Dietas bajas en grasas saturadas y colesterol11

Se recomiendan en todo paciente adulto con diabetes. Debe restringirse el consumo de: huevos (yema), carnes no magras, leche entera, mariscos, embutidos, quesos maduros y grasas de origen animal (manteca, mayonesa, queso crema, crema, paté, mantequilla).

  Dietas para pacientes con hipertrigliceridemia

Aquí se sugiere restringir el consumo de tubérculos (papa, camote), frutas (mango, uvas, plátano, naranja), jugos de frutas, alimentos altos en carbohidratos simples (azúcar, miel, mermelada, cajeta, dulces y otros), bebidas alcohólicas y grasas de origen animal.

  Alimentos dietéticos

Se trata de productos industrializados en los que el fabricante modifica los ingredientes naturales del producto, utiliza azúcares de mayor poder endulzante que la sacarosa (fructosa), edulcorantes artificiales, colores y sabores artificiales y en lugar de grasa, emplea un grupo nuevo de productos que se conocen como reemplazantes de grasa. Por lo general proporcionan de un 25 a 50% de las calorías normales del producto y su costo es mayor. Entre los sustitutos para endulzar los alimentos se encuentran: la sacarina (Sweet’ N Low®), el acesulfame-K, el aspartame (sustancia que se encuentra en productos como Canderel® o NutraSweet®), la sucralosa (Splenda®) y alimentos que los contienen, como gelatinas de dieta y refrescos sin azúcar. Estos prácticamente no contienen calorías y pueden utilizarse en pequeña cantidad. El aspartame es, hoy día, el principal edulcorante utilizado en productos alimenticios. Está elaborado a base de dos sustancias que también forman parte de proteínas: los aminoácidos fenilalanina y ácido aspártico, mismos que se encuentran en los alimentos en forma natural. El aspartame es unas 180 veces más dulce que el azúcar de mesa, por lo que sólo se requiere en muy pequeñas cantidades. La sucralosa, por su parte, es el más nuevo de los edulcorantes, y es cerca de 600 veces más dulce que el azúcar de mesa; se puede emplear a altas temperaturas y no pierde su dulzor.

  Alcohol

El efecto del alcohol sobre los niveles de glucosa sanguínea depende de la cantidad que se consuma y de su relación con los alimentos. El uso moderado y con el alimento principal en personas bien controladas no modifica el control. Por supuesto, el abuso está contraindicado; se asocia con un mayor riesgo de hipoglucemia (bloquea la gluconeogénesis hepática) y descontrol

Capítulo 10 Plan de alimentación   121

crónico por pobre apego al tratamiento. Es fuente importante de calorías, proporciona 7 kcal/g. En general las bebidas alcohólicas proporcionan de 80 a 150 kcal por ración. En función de lo ya expuesto, no es recomendable tomar alcohol, pero su consumo moderado es permisible, siempre y cuando sea con los alimentos. Cuando es importante cuidar el peso, una porción pudiera sustituirse por uno o dos intercambios de grasa y un intercambio de pan. ¿Es indispensable apoyarse en la lista de intercambios al seguir un plan de alimentación? En términos generales, el plan de alimentación de una persona con diabetes es una dieta prudente y bien equilibrada. Al interrogarlo, el médico o nutriólogo quizá pueda constatar que lo que el paciente come es, en realidad, lo adecuado. En estos casos, las recomendaciones consisten sólo en evitar azúcares refinados, como dulces, pasteles, chocolates, galletas, etc., reducir el consumo de grasas de origen animal y evitar comer cantidades excesivas de carbohidratos (p. ej., frutas y panes o harinas). La lista de intercambios es muy útil al mostrar el valor calórico y nutritivo de los diferentes tipos de alimentos comestibles, porque así el paciente aprende a comer y a reconocer la forma en que interactúan los alimentos, pero desde luego no es imprescindible.

  Vitaminas y minerales

Cuando la dieta es suficiente y balanceada no es necesario agregar vitaminas y minerales como suplemento. Estos micronutrientes estarían indicados en caso de dietas hipocalóricas que son deficientes en vitaminas y minerales, durante el embarazo y la lactancia, en estados de desnutrición o en la recuperación de estados catabólicos, como en el posoperatorio o en pacientes diabéticos muy descontrolados.

Sugerencias prácticas para el médico y su paciente  Recomendaciones para que el paciente logre adherirse al plan de alimentación

Una alimentación adecuada o idónea es aquella que proporciona al organismo las cantidades de nutrimentos que requiere para su buen funcionamiento sin deficiencias, pero también sin excesos. A continuación se listan algunos consejos que el médico puede dar a sus pacientes de tal forma que consigan iniciar y seguir una alimentación adecuada. 1.  Es muy importante considerar que “seguir el plan de alimentación” no debe efectuarse sólo en un periodo, sino convertirse en propósito de por vida. Significa comer bien.

122   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

2.  Puede comenzar por anotar lo que come durante un día del fin de semana y dos días entre semana, incluyendo los horarios de las comidas. 3.  Si está usted excedido de peso no se desespere. No quiera bajar de peso rápidamente; recuerde que se trata de aprender a comer bien. Se recomienda bajar de 1/2 a 1 kg por semana. 4.  Evite alimentos ricos en azúcares simples (azúcar, miel, piloncillo, caramelos, pan de dulce, jugos de frutas, refrescos), colesterol (yema de huevo, vísceras, como sesos e hígado), grasa (en especial la de tipo saturada [tocino, paté, chorizo, queso de puerco, crema, manteca de cerdo]) y sodio (sal). 5.  Aumente el consumo de alimentos ricos en fibra. Le ayudarán a satisfacer el apetito y le darán placer al masticarlos. La fibra retarda la absorción de los carbohidratos simples y, por lo mismo, favorece que no se eleve tanto el azúcar en la sangre después de comer. 6.  Evite la excesiva ingestión de proteínas (carnes, leche), pues se le da trabajo extra al riñón, órgano que en particular un paciente con diabetes no debe descuidar. Además la mayoría de los alimentos ricos en proteínas también lo son en grasas saturadas. 7.  No deje pasar más de 5 a 6 horas entre una comida y otra, ya que aumenta el apetito y entonces se come más. En ocasiones es pertinente recomendar colaciones para prevenir hipoglucemias. 8.  Incremente la actividad f ísica; esto le ayudará a mantener más estable la glucosa en sangre. 9.  Debe detectar actitudes o situaciones que lo hacen excederse en los alimentos y encontrar sustitutos recreativos; por ejemplo, si disfruta ver la televisión, hágalo sin consumir alimentos durante esta actividad. 10.  No se deje llevar por falsas creencias sobre la nutrición de otras personas con diabetes. Consulte datos en fuentes realmente confiables y manténgase informado sobre las novedades relacionadas con la diabetes.

 Recomendaciones para el paciente con sobrepeso u obesidad

1.  Consuma todos los días las tres comidas tradicionales y, entre ellas —sólo cuando lo requiera—, si tiene mucha hambre, colaciones. No deje de desayunar. 2.  Coma sólo lo que necesita para satisfacer su hambre; hágalo despacio y en un ambiente tranquilo. 3.  No haga ninguna otra cosa mientras coma. Si efectúa al mismo tiempo otras actividades, lo más probable es que ingiera más ali-

Capítulo 10 Plan de alimentación   123

mentos de los que necesita; por ejemplo, evite hacerlo mientras ve televisión. 4.  Sírvase sólo lo que va a comer y deje lo demás en la cocina. 5.  Use un plato pequeño y procure que éste tenga siempre una presentación atractiva. 6.  Si no se siente satisfecho con la porción de alimento, agregue cantidades adicionales de verduras. 7.  Trate de reducir el consumo de nutrimentos altos en grasa. Limite el consumo de alimentos fritos; cocínelos al horno, vapor o áselos, sin adicionar grasa a los que ya preparó. Elija lácteos descremados. 8.  Aumente a diario su nivel de actividad f ísica realizando pequeños cambios hasta que establezca, de ser posible, una rutina de ejercicio aeróbico, tres veces o más por semana (véase el capítulo 11). 9.  No se pese más de una vez a la semana. Hacer esto a menudo no da una buena idea del progreso y puede desanimarlo. 10.  No compre comestibles cuando tenga hambre o esté cansado. 11.  Trate de ingerir sólo lo necesario para satisfacer su hambre y no asocie esta actividad con estados emocionales; muchas personas lo hacen de más cuando se encuentran tensas o están alegres en fiestas y eventos sociales. 12.  Si come fuera del hogar, aquí encontrará algunas sugerencias que le pueden ser útiles. • Prefiera: sopas de verduras, consomés desgrasados, ensaladas frescas, cortes de carne sin grasa (en preparaciones a la plancha, parrilla o asados), antojitos que no sean fritos, agua mineral, refrescos de dieta, café o té endulzados con sustitutos de azúcar. • Evite: cortes de carne grasosos (en preparaciones muy elaboradas, a la crema, empanizados, capeados, fritos, gratinados); aperitivos (ya que aumentan su apetito); vísceras, frituras, aderezos cremosos, galletas dulces, pastelillos, helados de crema, chocolates, jaleas, refrescos no dietéticos.

Conclusiones El plan de alimentación es piedra angular del tratamiento en todo paciente con diabetes y requiere de la motivación y supervisión por parte del médico e idealmente el apoyo de un licenciado en nutrición. Debe insistirse en que aunque se logren sólo cambios mínimos (no todos los pacientes logran cambiar sus hábitos de alimentación), éstos por lo general resultan de beneficio para el paciente.

124   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

r efe r e n cias 1.  American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 32: S13-S61. 2009. 2.  Solano A. Tratamiento dietético de la diabetes. Conceptos generales y prescripción en detalle, en Gómez Pérez F. Avances en diabetes. Corporativo Intermédica, México, 154-191. 1999. 3.  Lemon CC, Lacey K, Lohse B et al. Outcomes monitoring of health, behavior, and quality of life after nutrition intervention in adults with type 2 diabetes. J Am Diet Assoc 104: 1805-1815. 2004. 4.  Franz MJ, Monk A, Barry B et al. Effectiveness of medical nutrition therapy provided by dietitians in the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized, controlled clinical trial. J Am Diet Assoc 95: 1009-1017. 1995. 5.  Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y et al. for the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group Weight Loss with a low-carbohydrate, mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 359: 229-241. 2008. 6.  Lerman-Garber I, Ichazo-Cerro S, Zamora-González G et al. Effect of a highmonounsaturated fat diet enriched with avocado in NIDDM patients. Diabetes Care 17: 311-315. 1994. 7.  Nordmann A, Nordmann A, Briel M et al. Effects of low-carbohydrate vs. low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors. a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 166: 285-293. 2006. 8.  DAFNE Study Group: Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomized controlled trial. Br Med J 325: 746. 2002. 9.  Miller CK, Edwards L, Kissling G et al. Nutrition education improves metabolic outcomes among older adults with diabetes mellitus: results from a randomized controlled trial. Prev Med 34: 252-259. 2002. 10.  Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA et al. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications (technical review). Diabetes Care 25: 148-198. 2002. 11.  Yu-Poth S, Zhao G, Etherton T et al. Effects of the National Cholesterol Education Program’s Step I and Step II dietary intervention programs on cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 69: 632-646. 1999.

Capítulo  11

Ejercicio y diabetes mellitus Sergio Zúñiga Guajardo

Introducción El ejercicio y el plan de alimentación han sido siempre los elementos básicos en el tratamiento de la diabetes mellitus. Antes de que Banting descubriera la insulina en 1921 y de que estuvieran disponibles los antidiabéticos orales (sulfonilureas) en el decenio de 1950-1959, el plan de alimentación y el ejercicio eran ya la piedra angular en la atención de estos pacientes, característica que perdura hasta hoy. El ejercicio no sólo es benéfico para los pacientes con diabetes, también es recomendable que lo practique la población general ya que están ampliamente comprobados (evidencia categoría A) sus efectos sobre función cardiovascular, tensión arterial y concentración de lípidos, así como de mayor sensación de bienestar en las personas que lo efectúan de manera regular. Después del inicio de la era de la insulina, Lawrence evidenció la importancia del ejercicio al describir cómo se potenciaba la disminución de la glucosa que producía la inyección de insulina exógena, por lo que los requerimientos de ésta también descendían. Con base en lo anterior, el ejercicio se utiliza para mejorar el control de la glucemia y con ello lograr un control metabólico más adecuado.

Efectos fisiológicos del ejercicio En condiciones normales, el músculo utiliza dos fuentes de energía para cubrir la demanda de las fibras que se contraen para realizar el movimiento: la glucosa y los ácidos grasos libres. Ambas las genera un sistema integrado, complejo, de respuestas nerviosas y hormonales. La glucosa procede del plasma, del hígado y los músculos mismos. Al iniciar el ejercicio la glucosa se obtiene del plasma en muy pequeña cantidad y de los depósitos de glucógeno del mismo músculo por un proceso llamado glucogenólisis (degradación de glucógeno para obtener glucosa); si el ejercicio dura más de 15 min la glucosa proviene del hígado mediante glucogenólisis y gluconeogénesis (formación de glucosa a partir de glicerol, lactato y alanina, entre otros productos). Este último proceso está bajo el control de varias hormonas contrarreguladoras, entre las que destacan 125

126   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

glucagon, cortisol, catecolaminas y hormona de crecimiento. Después de 30 minutos de ejercicio constante, el tejido muscular empieza a utilizar como energético principal los ácidos grasos libres, los cuales provienen sobre todo de la lipólisis (desdoblamiento de triglicéridos para formar y liberar hacia el torrente circulatorio ácidos grasos libres y glicerol) que ocurre en el tejido adiposo. En un individuo no diabético, al inicio del ejercicio se produce una disminución en la secreción de insulina con un incremento simultáneo en las hormonas contrarreguladoras, de lo cual resulta un aumento en la producción hepática de glucosa y de la lipólisis, pero el uso periférico (en músculo) de glucosa se mantiene, lo que previene el desarrollo de cetosis (formación de cuerpos cetónicos). Con estos cambios la glucosa se mantiene en concentración normal a pesar del enorme consumo de la misma por el tejido muscular. Los depósitos de glucógeno en hígado y músculo deben restablecerse tras finalizar el ejercicio y para ello se requieren concentraciones adecuadas de glucosa e insulina. Esto se lleva a cabo en alrededor de 6 h, pero pueden transcurrir hasta 18 a 24 h si el ejercicio fue extenuante.

Efecto del ejercicio en pacientes diabéticos A todo paciente diabético se le debe insistir en realizar cuando menos 150 min/semana de un ejercicio aeróbico de moderada intensidad y en ausencia de contraindicaciones pueden hacer ejercicio de resistencia cuando menos tres veces por semana. El efecto del ejercicio en personas con diabetes mellitus depende de varios factores, entre ellos: 1.  Tipo de ejercicio 2.  Cantidad de insulina disponible 3.  Grado de control de la diabetes 4.  Estado de hidratación En teoría, en un paciente diabético cuyo control es excelente y por tanto su balance entre hormonas (principalmente insulina) y sustratos energéticos (glucosa y ácidos grasos libres) es normal, la actividad f ísica produce los mismos cambios que en una persona no diabética. En contraposición, si el control metabólico es malo o deficiente, los cambios que produce el ejercicio pueden ser adversos y hasta ocasionar algunas complicaciones. La persona diabética dependiente de insulina exógena (tipo 1) que recibe una o múltiples inyecciones de insulina subcutánea a diario no puede presentar una respuesta neurohormonal normal al ejercicio. Quienes se

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   127

hallan en un buen estado de control metabólico al iniciar el ejercicio muy probablemente tienen una concentración de insulina circulante mayor, lo que ocasiona una disminución de la producción hepática de glucosa a pesar de que las hormonas contrarreguladoras también están elevadas. Esto condiciona que la glucosa que el hígado forma para completar las demandas del músculo en actividad sea insuficiente y por tanto que la posibilidad de hipoglucemia sea alta, a menos que el ejercicio sea muy leve y de corta duración. En la mayoría de los pacientes cada sesión de ejercicio tiene un agudo efecto hipoglucémico; sin embargo, en algunos no ocurre tal disminución inmediata y ésta puede presentarse horas después de realizarlo. La situación plantea la necesidad de utilizar las determinaciones de glucosa capilar antes, durante y después del ejercicio, sobre todo en las primeras sesiones, para conocer la respuesta individual a ello. La presentación de hipoglucemia varias horas después de la sesión de ejercicio se atribuye tanto a un aumento en la sensibilidad a la insulina como a un inadecuado proceso de almacenamiento de glucógeno en los depósitos. Esto podría evitarse con una disminución en la dosis de insulina inyectada antes del ejercicio o con un incremento en el aporte calórico. En el paciente dependiente de insulina con un control glucémico y metabólico deficiente por falta de acción de la insulina, el ejercicio empeora el estado hiperglucémico, ya que la mayor demanda muscular de glucosa para obtener energía ocasiona que el hígado produzca cantidades importantes que el tejido muscular no llega a utilizar (por la deficiente acción de la insulina). De esta manera, el proceso de lipólisis se incrementa para aportar la energía, bajo la forma de ácidos grasos, que el músculo requiere. Esto conlleva un aumento en la producción de cuerpos cetónicos que puede derivar en cetoacidosis. La situación anterior no es deseable por sus consecuencias funestas; por tanto, es importante que el paciente conozca el estado de su control metabólico antes de iniciar un programa de ejercicio. En los pacientes no dependientes de insulina exógena (tipo 2), que se caracterizan por tener resistencia a la acción de esa hormona (véase cap. 3), el ejercicio puede mejorar dicha resistencia y favorecer que los músculos utilicen en forma más adecuada la glucosa, con la consecuente mejoría del control metabólico; en estudios recientes se ha demostrado que el ejercicio como única intervención terapéutica puede bajar la hemoglobina glucosilada A1c hasta en 0.7%. En estos individuos que se controlan sólo con el plan de alimentación o la administración de antidiabéticos orales no es frecuente observar que se presente un aumento en la cetogénesis; en cambio, el ejercicio regular disminuye la producción hepática de glucosa y aumenta su captación (utilización) por el tejido muscular, lo que se denomina mejoría en la sensibilidad a la insulina, es decir, disminución

128   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

en la resistencia a la hormona. La pérdida de peso que se logra con el ejercicio que se practica de manera regular y constante también favorece esta mejoría en la sensibilidad a la insulina.

  Beneficios del ejercicio

En México la diabetes mellitus afecta aproximadamente a unos 7 a 8 millones de personas, de las cuales una gran mayoría es obesa o tiene sobrepeso y, por tanto, cierto grado de resistencia a la insulina. El ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, ayuda a disminuir de peso y en consecuencia el control de la glucemia es mejor. El cuadro 11-1 lista los beneficios del ejercicio para personas con diabetes mellitus. El ejercicio diario para el control de la diabetes puede utilizarse tanto en diabéticos tipo 1 como tipo 2 para ayudar a mejorar la glucemia; en ello podría radicar el buen control metabólico que se alcanza. Se sabe bien que en cada sesión de ejercicio la glucemia disminuye durante el mismo y luego de realizarlo, lo que conlleva una disminución en los requerimientos de insulina y una mejoría en la utilización de glucosa por los músculos. Si el ejercicio se efectúa como parte de un programa de entrenamiento para mejorar la condición cardiovascular y pulmonar, se produce una disminución de la insulina plasmática tanto en ayuno como posprandial, que aunada a la mejoría en la sensibilidad a la insulina determina que se requieran menores cantidades de insulina inyectada (exógena) en la diabetes CUADRO 11-1.  Beneficios del ejercicio para personas con diabetes mellitus   1.  Disminución de la concentración de glucosa durante el ejercicio y después de éste   2.  Disminución en la concentración basal y posprandial de insulina   3.  Disminución de la hemoglobina glucosilada   4.  Mejoría en la sensibilidad a la insulina   5.  Mejoría en la concentración de los lípidos plasmáticos: •  Disminución de los triglicéridos totales •  Disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) •  Aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL)   6.  Aumento en el gasto de energía: •  Reducción de peso si se realiza junto con el plan de alimentación •  Disminución del tejido adiposo por pérdida de éste •  Mantenimiento de la masa corporal magra   7.  Mejoría en la hipertensión arterial   8.  Mejoría en el acondicionamiento cardiovascular   9.  Aumento de la fuerza y flexibilidad musculares 10.  Mejoría en la sensación de bienestar y la calidad de vida

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   129

tipo 1 y que la secreción de insulina disminuya en el tipo 2, con lo que se logra un mejor control glucémico y metabólico a largo plazo. Esto mismo sucede en las personas con intolerancia a los carbohidratos —sobre todo cuando están en sobrepeso y con cierto grado de hiperinsulinemia— y la alteración metabólica no avanza; esto quedó demostrado en el Estudio de Prevención de Diabetes (DPP): al lograr una disminución efectiva de peso con un plan de alimentación y ejercicio, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en personas de alto riesgo, se disminuyó en 58%. También está demostrado que se reduce en forma significativa el riesgo cardiovascular mediante la disminución de los factores de riesgo que suelen relacionarse con la presentación de enfermedad coronaria: mejoría en la concentración de los lípidos plasmáticos, la tensión arterial, los parámetros de coagulación sanguínea y la misma disminución de la hiperinsulinemia que se mencionó antes. Gran parte de la morbimortalidad de los pacientes diabéticos se debe a enfermedades cardiacas o del sistema vascular periférico secundarias a un proceso de aterosclerosis acelerada. Tanto en la población general como en personas con diabetes se comprobó que el ejercicio regular y constante, con el que se adquiere un nivel de entrenamiento adecuado, disminuye el riesgo e incluso puede mejorar el pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria. El efecto sobre los lípidos plasmáticos se obtiene particularmente con ejercicio intenso realizado casi a diario hasta obtener un grado de acondicionamiento cardiovascular importante y consiste en la disminución del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), disminución de los triglicéridos (TG) y aumento en la concentración del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), en especial de la HDL-2 que se considera un factor de protección contra el surgimiento de aterosclerosis. Respecto a la hipertensión arterial leve o moderada, el ejercicio produce disminución tanto de los valores sistólicos como de los diastólicos; el fenómeno se relaciona con la disminución de la insulina plasmática y la concentración de triglicéridos, pero es independiente de la pérdida de peso o del cambio en la composición corporal. Otro beneficio del ejercicio para las personas con diabetes mellitus se da en cuanto a la reducción de peso. Si se realiza en conjunto con un plan de alimentación con cantidad restringida de calorías, la reducción en el peso y la mejoría en la composición corporal (con disminución importante de la grasa visceral) se traducen en un mejor control glucémico y metabólico. Además, la reducción de peso que se logra al combinar la dieta con el ejercicio es más duradera que la que se consigue sólo mediante la dieta. Esto se debe sobre todo a los cambios metabólicos que produce el ejercicio y a los efectos psicológicos; con la integración a un programa

130   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

de ejercicio regular y constante, se obtienen beneficios sobre la función cardiovascular que ya se refirieron, se observa mejoría en la capacidad de trabajo, disminución de la ansiedad, incremento de la sensación de bienestar y la autoestima y por tanto mejoría de la calidad de vida. Esto ha sido demostrado en el estudio de Menard, en el cual, pacientes diabéticos mal controlados (A1c > 8%) mejoraron su calidad de vida en forma significativa mediante un programa supervisado de ejercicio. También Colberg, utilizando dos pruebas de estado cognitivo (Mini Mental State Examination y Saint Louis University Mental Status Examination), demostró beneficios en la función mental en pacientes con diabetes tipo 2. Otro de los beneficios del ejercicio se da cuando se utiliza en la prevención o retardo de la aparición de resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus en personas con un alto riesgo de sufrir estas alteraciones, como aquellas con historia familiar de diabetes mellitus o enfermedades cardiacas, mujeres que padecieron diabetes gestacional, mujeres multíparas o que parieron productos de más de 4 kg, y personas obesas, sobre todo si tienen obesidad de tipo central o androide. Recientemente se han publicado diferentes estudios de prevención primaria de diabetes, incluyendo al DPP (Diabetes Prevention Program). Tales estudios incluyeron a pacientes con intolerancia a carbohidratos y han permitido confirmar el beneficio del ejercicio para retrasar o prevenir el riesgo de desarrollar diabetes, asociados a una disminución significativa en el peso corporal.

  Riesgos del ejercicio

El cuadro 11-2 presenta los riesgos del ejercicio para personas con diabetes mellitus, mismos que pueden ser mínimos en ambos tipos de diabetes cuando se realiza un cuidadoso examen médico para asegurar una función cardiovascular adecuada y ausencia de complicaciones crónicas de la diabetes que puedan agravarse. Las complicaciones no deben presentarse o agravarse cuando el tipo de ejercicio, el tiempo para realizarlo y su intensidad están bien indicados y el paciente es valorado para conocer su respuesta individual. Por ejemplo, un paciente con retinopatía diabética proliferativa no debe hacer ejercicio extenuante o de resistencia (levantamiento de pesas); un individuo con neuropatía periférica debe utilizar calzado adecuado para evitar heridas o traumatismos, etcétera. Una de las complicaciones más frecuentes, sobre todo en pacientes que reciben insulina o antidiabéticos orales (secretagogos de insulina), es la hipoglucemia que, como ya se dijo, puede presentarse de manera inmediata después del ejercicio u horas más tarde, según la alimentación previa y la intensidad del ejercicio. En contraste con lo anterior, en personas con mal control de la diabetes el ejercicio intenso puede provocar un aumento

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   131

CUADRO 11-2.  Riesgos del ejercicio para pacientes con diabetes mellitus 1. Hipoglucemia, sobre todo si reciben antidiabéticos orales de tipo secretagogos o insulina: •  Durante el ejercicio e inmediatamente después •  Tardía, horas después de haber realizado el ejercicio 2.  Hiperglucemia: •  Posterior a ejercicio extenuante •  Que se acompaña de cetosis en pacientes con mal control 3.  Complicaciones cardiovasculares (precipitación o exacerbación): •  Angina de pecho •  Infarto del miocardio •  Muerte súbita •  Arritmias 4.  Complicaciones de la diabetes (empeoramiento): •  Retinopatía proliferativa: –  hemorragia del vítreo –  desprendimiento de retina •  Neuropatía periférica: o  lesiones en tejidos blandos y articulaciones •  Neuropatía autonómica: –  disminución en la respuesta cardiovascular al ejercicio –  disminución en la capacidad aeróbica –  respuesta alterada a la deshidratación –  hipotensión postural •  Nefropatía: aumento de la proteinuria

rápido de la glucemia que dura varias horas y que en ocasiones se acompaña de cetosis o cetoacidosis, en especial en el diabético tipo 1. Para evitar algunas complicaciones se insiste en conocer la respuesta al ejercicio de algunos parámetros como glucemia y presión arterial (PA). En el Italian Diabetes Exercise Study (IDES, Estudio italiano de ejercicio y diabetes) se midieron la glucemia capilar y la PA sistólica y diastólica antes y después de las sesiones de ejercicio combinado (aeróbico y de resistencia) en diabéticos tipo 2 con síndrome metabólico y con ello se lograron disminuciones importantes de estos parámetros, sin un incremento de episodios de hipoglucemia o hipotensión arterial. La reducción alcanzada en la glucemia fue determinada por la glucemia basal y no por la intensidad del ejercicio y fue mayor en diabéticos tratados con insulina que en aquellos que estaban sólo con un plan de alimentación o con antidiabéticos orales. Algunas complicaciones crónicas de la diabetes pueden agravarse al realizar ejercicio, sobre todo si es intenso, por lo que es muy importante determinar si están presentes antes de incluir al enfermo en un programa de ejercicio. En pacientes con retinopatía diabética proliferativa, puede propiciar o agravar hemorragias hacia el vítreo o por delante de la retina.

132   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

También el daño renal puede acelerarse con incremento de la proteinuria en los pacientes que ya presentan nefropatía diabética. Otro riesgo es la hipotensión postural posejercicio, que por lo general se presenta en individuos que ya padecen neuropatía autonómica y se debe a una alteración en la respuesta a la deshidratación, así como a una disminución en la frecuencia cardiaca. Estos pacientes tienen menor capacidad para realizar ejercicio intenso. Pacientes con neuropatía periférica quizá desarrollen lesiones en los pies como consecuencia de traumatismos o calzado inapropiado.

  Realización del ejercicio Hay dos tipos de programas de ejercicio: aeróbico (dinámico o isotónico) y anaeróbico (estático o isométrico). El primero utiliza grupos musculares grandes, con movimientos alternos y por periodos prolongados, gasta gran cantidad de energía, pero proporciona acondicionamiento muscular, pulmonar y cardiaco. El ejercicio anaeróbico o de fuerza utiliza sólo algunos grupos musculares, las actividades son breves y en ellas se aplica gran resistencia (levantamiento de pesas) sin un gasto muy alto de energía y sin proporcionar acondicionamiento cardiovascular efectivo. La mayoría de los especialistas y fisiólogos recomienda el ejercicio aeróbico como el que más beneficios aporta por sus efectos sobre el sistema cardiovascular, muscular y metabólico, pero en estudios recientes se ha demostrado que combinar los dos tipos de ejercicio también conlleva buenos resultados en relación con el control glucémico y con la disminución de otros factores de riesgo cardiovascular. A las personas con diabetes debe recomendárseles un buen programa de ejercicio como parte del tratamiento, junto con el plan de alimentación y los medicamentos.

Indicaciones para la realización del ejercicio (cuadro 11-3) 1.  Valoración inicial 2.  Programa de ejercicio 3.  Motivación y educación 4.  Precauciones especiales Valoración inicial. Antes de iniciar un programa de ejercicio, en particular en el paciente adulto con diabetes tipo 2 o en el paciente con diabetes tipo 1 con más de 5 a 10 años de evolución de su enfermedad, debe contarse con una valoración médica completa para identificar complicaciones macrovasculares, microvasculares o neurológicas; en ella se incluye lo siguiente:

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   133

CUADRO 11-3.  Indicaciones y recomendaciones para la realización del ejercicio en personas con diabetes mellitus Valoración inicial: •  Buscar complicaciones macrovasculares (enfermedad cardiaca silenciosa). Prueba de esfuerzo en mayores de 35 años •  Buscar complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía) •  Buscar neuropatía (periférica o autonómica) Programa de ejercicio: Tipo: aeróbico Intensidad: 50 a 70% de la máxima capacidad aeróbica Duración: 20 a 45 min Frecuencia: 3 a 5 veces por semana Calentamiento: 5 a 10 min Enfriamiento: 5 a 10 min También puede ser un programa que incluya ejercicios de resistencia y mejor aún si es un programa mixto. Motivación y educación: •  El ejercicio debe ser divertido y disfrutable •  Realizarlo en un lugar y hora convenientes •  Escribir las metas y seguirlas •  Mantener una retroalimentación positiva de familiares, amigos y personal médico Precauciones especiales: •  No realizar ejercicio en temperaturas extremas •  Llevar a cabo determinación de glucosa capilar •  Contar siempre con la supervisión de personal médico

a)  Valoración oftalmológica para identificar pacientes con retinopatía proliferativa. b)  Pruebas de función renal que incluyan determinación de microalbuminuria. c)  Examen neurológico completo para descubrir neuropatía periférica o autonómica. d)  Examen cardiovascular completo que incluya una prueba de esfuerzo, ya que con esto puede descubrirse una cardiopatía isquémica silenciosa, así como identificar a los individuos que tienen una respuesta hipertensiva al ejercicio o que presentan hipotensión ortostática posejercicio. La prueba de esfuerzo está indicada en todos los diabéticos mayores de 35 años y en aquellos tipo 1 que tienen más de 10 a 15 años de evolución con la enfermedad. e)  Valoración del sistema musculoesquelético en busca de alteraciones que pudieran modificar el desempeño durante el ejercicio. Programa de ejercicio. Mismo que debe individualizarse y tomar en cuenta las preferencias de la persona para realizarlo.

134   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento Cuadro 11-4.  Actividades físicas para personas con diabetes mellitus Actividades individuales:

Caminata Natación Tenis Golf Bicicleta estática

Trote Baile Squash Patinaje Bádminton

Actividades de equipo o conjunto:

Fútbol soccer Voleibol Hockey en hielo o   pasto

Basquetbol Béisbol

Carrera Aerobics Raquetbol Ciclismo Danza

a)  Tipo de actividad. Existen varios tipos de ejercicio aeróbico que pueden realizarse (cuadro 11-4). La actividad que se seleccione debe producir un gasto energético cinco a siete veces mayor que el que la persona gasta en reposo. La elección depende del interés personal, del clima ambiental y de las facilidades que se tengan para efectuarlo. Según los resultados de algunos estudios recientes como el IDES, se puede combinar sesiones de ejercicio aeróbico con ejercicio de resistencia, siempre insistiendo en que la mayor inversión de tiempo debe ser dedicada al ejercicio aeróbico y completar con ejercicios de resistencia. b)  Intensidad del ejercicio. Para adquirir un acondicionamiento cardiovascular y f ísico adecuado debe plantearse una actividad que equivalga de 50 a 70% de la capacidad de cada individuo para el ejercicio. Esto puede determinarse mediante mediciones de la máxima frecuencia cardiaca (FCmáx) durante la prueba de esfuerzo y del pulso basal (FCb) antes de levantarse en la mañana. Con la siguiente fórmula puede estimarse 50% del esfuerzo máximo (EM 50%) de un sujeto: EM 50% = 0.5 × (FCmáx− FCb) + (FCb) Si no se conoce la FCmáx, puede estimarse sustrayendo la edad del paciente a 220, es decir: FCmáx = 220 − edad del paciente (no se utilice en ancianos). En el cuadro 11-5 se presenta una guía para conocer la intensidad del ejercicio. Al valorar la intensidad de éste no debe olvidarse que en pacientes con alguna afección cardiaca, con neuropatía autonómica o que reciben medicamentos antihipertensivos puede haber cierto grado de equivocación al tomar la frecuencia cardiaca como único parámetro, ya que ésta quizás esté baja a pesar de que la persona se someta a un estrés o esfuerzo corporal intenso. Por esta razón han de considerarse los otros signos de alerta como

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   135

CUADRO 11-5.  Intensidad del ejercicio Frecuencia cardiaca (pulsos/min)

Grado de cansancio percibido (nivel de intensidad)

Comentarios

60 a 70

Extremadamente leve

Tiene poco valor

80 a 100

Muy leve

Tiene poco valor

100 a 120

Leve

Buena intensidad

120 a 140

Algo fuerte

Mejor intensidad

140 a 160

Fuerte

Intenso

160 a 180

Muy fuerte

Demasiado intenso

180 a 200

Extremadamente fuerte

¡Pare! Es peligroso

La función de este cuadro consiste en que la persona se dé cuenta del nivel de intensidad del ejercicio que realiza. Las metas deben discutirse entre el médico y el paciente. Es mejor no alcanzar los últimos dos grados.

palidez de la cara, disnea, cefalea y el grado de cansancio que el paciente percibe. c)  Duración del ejercicio. Para que produzca los cambios que se pretende conseguir con el ejercicio, cada sesión debe durar alrededor de 20 a 45 min a 50 a 70% de la capacidad máxima, pero ello depende de la edad, el tiempo disponible y el nivel de entrenamiento físico. d)  Frecuencia del ejercicio. Para lograr que mejore la capacidad cardiovascular, pulmonar y la flexibilidad muscular, el control glucémico y metabólico, así como la sensibilidad a la insulina, tienen que realizarse como mínimo tres sesiones por semana o alternando un día sí y otro no. Si al mismo tiempo se desea perder peso (tipo 2) es necesario realizar las sesiones de ejercicio a diario o cinco veces por semana y de preferencia por la mañana, antes del desayuno. e)  Calentamiento y enfriamiento. Para prevenir lesiones musculoesqueléticas es recomendable iniciar cada sesión con ejercicios leves de flexión y estiramiento muscular como sentadillas, brincos suaves, flexión y extensión de las extremidades o caminar levantando los brazos rítmicamente. La duración de este periodo inicial es de 5 a 10 min; después sigue la fase de ejercicio intenso y al terminar se requiere un periodo de menor intensidad; por ejemplo, si la persona corre o trota debe continuar caminando, si el ejercicio fue en bicicleta (estacionaria o móvil), debe seguir pedaleando sin resistencia. El objetivo de este periodo de enfriamiento es evitar complicaciones cardiovasculares, arritmias o hipotensión ortostática, o algunas lesiones musculares. El ma-

136   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

yor número de complicaciones cardiovasculares ocurren durante estos periodos. Motivación y educación. Todas las personas suelen necesitar motivación para realizar el ejercicio con regularidad, ya que el entusiasmo inicial puede durar poco. Hay algunas sugerencias que pueden ayudar a mantener el ánimo para continuar el programa de entrenamiento f ísico: •  El ejercicio debe ser divertido y disfrutable para quien lo realiza. •  Deben elegirse varios tipos de actividades que sean del agrado de quien las va a realizar, esto a fin de no limitarse a una sola que facilite los pretextos como el mal tiempo y otros. •  La hora del día ha de ser conveniente para que no afecte las actividades diarias, lo mismo que el lugar de prácticas (que esté cerca del hogar o la oficina). •  Es importante escribir las metas a lograr y éstas no deben ser a muy largo plazo ni demasiado ambiciosas (correr el maratón el año entrante). Resulta más factible cumplirlas cuando son realistas y a corto plazo para luego incrementar poco a poco la intensidad. •  La familia y amistades cercanas tienen que estar enteradas de que se inicia un programa de ejercicio para que ayuden, apoyen y animen a seguirlo. •  Es conveniente efectuar el ejercicio en compañía de alguien, ya que al adquirir compromisos formales es más fácil cumplir. •  Deben tomarse medidas periódicas para cuantificar el progreso y proporcionar una retroalimentación positiva que aliente a seguir. Por ejemplo, el perder centímetros de cintura o poder correr una o dos cuadras sin sentir cansancio o falta de aire, etcétera. Todo lo anterior es más fácil de llevar a cabo si el paciente sabe y conoce los beneficios del ejercicio, la fisiología de la actividad f ísica, los cambios que va a presentar y las complicaciones que puede evitar y las que pueden presentarse. Precauciones especiales. Existen algunas consideraciones que deben tomarse en cuenta para la buena realización del ejercicio. Considere algunas de ellas. • Los pacientes que no han participado en programas de ejercicio o que ya presentan complicaciones de la diabetes y otros impedimentos para realizarlo sin limitaciones deben entrar en un programa de ejercicio con la constante supervisión de personal especializado para evitar mayores complicaciones o consecuencias. •  Utilizar equipo atlético adecuado (ropa, calzado, etc.).

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   137

•  Debe evitarse hacer ejercicio al aire libre cuando la temperatura ambiente sea extrema (muy caliente o demasiado fría), así como cuando el control de la glucemia no sea el adecuado. • Al final de cada sesión del programa de ejercicio deben revisarse los pies y otras partes del cuerpo que se sometieron a esfuerzo para investigar la presencia de heridas, traumatismos, equimosis o ampollas.

  Cómo adecuar el tratamiento de la diabetes   al hacer ejercicio Ya se explicaron los beneficios y riesgos de realizar ejercicio en forma regular para personas con diabetes y los cambios que esto implica en la concentración de los diversos nutrientes. Para que el control glucémico y metabólico se mantenga normal deben realizarse adecuaciones en los otros dos factores básicos que intervienen en el tratamiento de la diabetes: alimentación y medicamentos.

Diabetes mellitus dependiente de insulina La administración exógena de insulina impide que su paso al torrente circulatorio pueda evitarse y por ello no sigue los cambios normales durante el ejercicio. La concentración de insulina circulante no disminuye durante la actividad f ísica, lo que motiva que la utilización periférica de glucosa se estimule pero que al mismo tiempo la producción hepática disminuya, lo que da como resultado una baja en la glucemia. Más aún, si la insulina se inyecta en las extremidades y el ejercicio se realiza dentro de los 60 a 90 min posteriores a la inyección, la absorción es más rápida y alcanza mayor concentración en sangre, por lo que el riesgo de hipoglucemia grave es mayor. La baja en la glucemia no produce riesgo importante durante un ejercicio de intensidad leve o moderada, pero cuando la intensidad es mayor o el ejercicio alcanza larga duración también se puede llegar a la hipoglucemia grave. Por el contrario, si el control diabético no es adecuado (debido a falta de acción de la insulina) y el ejercicio es intenso, ocurre una estimulación del sistema nervioso simpático con mayor producción hepática de glucosa y menor utilización de ésta por los músculos, de lo que resulta hiperglucemia importante que puede acompañarse de formación de cuerpos cetónicos por el hígado y producir cetosis o cetoacidosis. Para evitar cambios bruscos en el control de la glucemia, a las personas con diabetes tipo 1 debe recomendárseles algunos cambios en el tratamiento antes de realizar el ejercicio:

138   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

1.  No debe realizar ejercicio si la glucemia no está controlada. Si se determina la glucosa capilar y se encuentran valores preprandiales > 250 mg/dl o hay presencia de cetonas en la orina, es mejor no efectuar ejercicio, a menos que lo anterior se corrija. 2.  El plan de alimentación puede ajustarse para prevenir hipoglucemias durante la sesión de ejercicio o después de ésta. En tal sentido, el paciente debe determinar la glucemia con punción digital y uso de reflectómetro en las primeras sesiones de ejercicio y conocer su respuesta, además de saber qué tan intensa y prolongada será la sesión. Al hacer ejercicio intenso, de corta duración, puede necesitar una comida extra (colación) antes de iniciarlo y por lo general se trata de una fruta o cereal (pan). Esto es igual si el ejercicio será más prolongado pero de menor intensidad (p. ej., tenis, ciclismo, bicicleta estática, trote, etc.). Si el ejercicio será intenso y de larga duración (60 a 120 min) se recomienda ingerir un bocadillo mayor que contenga una medida de pan o cereal, una de carne y una de fruta. En ocasiones es necesario incluir un alimento que contenga grasa, de preferencia insaturada y baja en colesterol, para que la absorción de los nutrientes sea más lenta y el suplemento de energía más estable y prolongado. Cuando se trata de ejercicios muy cortos pero intensos, en general no previstos, es más conveniente recomendar un líquido con azúcares simples como los jugos naturales o embotellados. En ejercicios muy prolongados (maratonistas) es necesario que se administre alimento que contenga como mínimo de 20 a 25 g de carbohidratos cada 30 a 40 min y que además incluya proteínas y grasas para que la absorción sea sostenida. Otro punto importante es la reposición de líquidos y electrólitos, ya que su pérdida ocasiona una deshidratación que puede llevar al descontrol glucémico y metabólico. El mejor líquido es el agua natural, pero ocasionalmente pueden agregarse electrólitos si la persona transpiró mucho. 3.  La administración de insulina puede cambiar al planear la sesión de ejercicio. El riesgo de hipoglucemia es mayor si el ejercicio se realiza en la hora siguiente a la aplicación de insulina y sobre todo si es del tipo regular o de acción rápida (R), o de acción ultrarrápida (UR). También son importantes el sitio de inyección y la clase de ejercicio que se va a realizar. En una persona que se inyecta insulina de acción intermedia (N) en la mañana, la dosis pudiera disminuirse en 30% si la sesión se hará en la mañana o dividirla y recibir 65% en la mañana y 35% antes de la cena. Cuando el ejerci-

Capítulo 11  Ejercicio y diabetes mellitus   139

cio se efectúa durante la tarde, se prefiere solamente hacer cambios en la alimentación y no en la insulina. Si la persona se inyecta una combinación de insulina N con insulina R o UR y realiza el ejercicio en la mañana, es conveniente reducir la insulina R o UR a 50% o suspenderla, así como disminuir la N como ya se indicó. Al hacer lo anterior, en algunas personas se debe verificar la glucemia capilar antes de cenar por si es necesario agregar insulina R o UR. Quienes utilizan un régimen de dos o más inyecciones de combinación de insulinas (N y R o UR) quizá requieran disminuir la insulina de acción intermedia hasta 30% y la insulina R o UR en 50% antes del ejercicio. En aquellos pacientes que utilicen una insulina de acción prolongada (detemir o glargina) junto con insulina R o UR antes de los alimentos, por lo general el cambio sería sólo en la insulina previa a los alimentos y si aún con ello se presentan hipoglucemias, se deberá también disminuir la insulina basal un 25 a 30% el día de la sesión de ejercicio. Otros pacientes utilizan aparatos de infusión continua de insulina UR para el control intensivo de la glucemia; a ellos hay que recomendarles una disminución de la infusión basal durante el ejercicio, y los “bolos” que se utilicen antes de los alimentos dependerán del resultado de la glucemia capilar. El sitio de inyección es determinante en la respuesta de la glucemia al ejercicio; se recomienda no utilizar las extremidades si en el ejercicio se harán movimientos de brazos y piernas. En este caso se prefiere la pared del abdomen, ya que la absorción es más uniforme. Si sólo se utilizan las piernas (trote, caminata, carrera, bicicleta), además de la pared del abdomen pueden emplearse los brazos para la inyección.

Diabetes mellitus no dependiente de insulina El ejercicio regular y constante mejora la sensibilidad a la insulina y determina que el control glucémico sea más adecuado; además, su combinación con un plan de alimentación reducido en calorías produce una disminución aceptable de peso en pacientes diabéticos tipo 2. Realizarlo de modo permanente ocasiona que los medicamentos orales o la insulina puedan disminuirse y en algunos casos suspenderse. Por lo general en estos pacientes no se observan problemas en la regulación de la glucemia al hacer ejercicio. En ocasiones puede presentarse hipoglucemia en quienes reciben sulfonilureas u otros secretagogos, pero no es lo común. En las personas que se manejan sólo con el plan de alimentación no es necesario incluir colación antes del ejercicio o durante el mismo, a menos que sea muy extenuante y de larga duración. En personas

140   Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

cuya diabetes se acompaña de obesidad y reciben tratamiento con base en dietas bajas en calorías, no debe presentarse ningún riesgo adicional si están recibiendo suplementos de vitaminas y minerales y el estado de hidratación se mantiene adecuado. Con dietas < 800 calorías, el contenido mínimo de carbohidratos debe ser de 35% para mantener los depósitos de glucógeno muscular normales, ya que éstos son necesarios si el ejercicio es intenso y prolongado. El programa de ejercicios en estas personas debe iniciarse con lentitud e incrementar su intensidad poco a poco para evitar lesiones o agravamiento de las complicaciones de la diabetes.

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Capítulo  12

Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2 Alejandro Romero Zazueta Enrique Caballero

El objetivo de la prevención primaria es eliminar una enfermedad o reducir su frecuencia a través de la disminución de su incidencia, es decir, del desarrollo de casos nuevos en la población. En diabetes, los objetivos deben ser evitar o postergar la aparición de la enfermedad a través de la implementación de medidas específicas en dieta, ejercicio o fármacos hipoglucemiantes orales, y sus complicaciones microvasculares, y, dado que la enfermedad macrovascular y sus factores de riesgo con frecuencia están presentes en estos individuos, un beneficio adicional de la intervención temprana pudiera ser la prevención del desarrollo o progresión de la enfermedad aterosclerótica, de manera predominante la enfermedad arterial coronaria (EAC). A continuación se mencionan diversos aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos involucrados en la génesis de la diabetes, que sirven de fundamento para la instauración de estrategias adecuadas de prevención.1

Fundamentos epidemiológicos   1)  Representa un fuerte impacto en la salud   del individuo, de los sistemas de salud   y de la economía de los países

La diabetes constituye una de las primeras causas de mortalidad en el mundo y es la responsable de la mayor parte de los casos nuevos de ceguera, insuficiencia renal crónica, amputaciones no traumáticas de miembros inferiores, de un alto número de incapacidades, pérdidas de horas-hombre, de una gran cantidad de consultas médicas y de una elevada estancia hospitalaria. Por otra parte, las muertes por diabetes representan 6% de la tasa de mortalidad global, en las que 50% de las muertes asociadas con diabetes son atribuidas a enfermedad cardiovascular. 141

142   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

  2) Su prevalencia continúa incrementándose   a través del tiempo

La prevalencia de diabetes tipo 2 se ha estado incrementando a nivel mundial. En el año 2008 existían 246 millones de personas con DM 2, cifra que, acorde a diferentes estimaciones, será de 380 millones en 2025. Por otra parte, se ha incrementado su prevalencia en grupos de edad tradicionalmente poco afectados, como son niños, adolescentes y mujeres en edad reproductiva.

  3) Es una enfermedad en la cual suele realizarse   un diagnóstico tardío

Un elevado número de individuos desconocen que padecen la enfermedad (22 a 30%) y al momento del diagnóstico, una alta proporción presentan algún tipo de complicación crónica relacionada con la diabetes.

  4) Es una enfermedad progresiva aun cuando   se ha instituido un tratamiento apropiado

Las complicaciones crónicas ocurren con una muy alta frecuencia en pacientes con diabetes con el transcurso de los años. Esto se debe en parte a que la implementación de un tratamiento hipoglucemiante intensivo no impide que los niveles de hemoglobina glucosilada tiendan a incrementarse conforme se pierde la capacidad endógena de producir insulina. Así, hoy en día resulta muy dif ícil mantener un adecuado control de la enfermedad sin establecer un manejo dinámico basado en objetivos.

Fundamentos fisiopatológicos La posibilidad de prevenir la diabetes está vinculada con el conocimiento de la historia natural de la enfermedad. El proceso evolutivo de la diabetes mellitus tipo 2 comprende varios estadios fisiopatogénicos. En la gran mayoría de los casos se presenta como un estado de resistencia a la insulina, manifestado por disminución en la acción de la insulina en músculo y tejido adiposo, que progresa conforme se agrega la deficiencia en la producción de insulina, condicionando intolerancia a la glucosa y ulteriormente el desarrollo franco de diabetes.

  Etapa 1: susceptibilidad genética y factores ambientales

Esta etapa se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina, favorecida por aspectos genéticos o ambientales, entre los cuales se cuen-

Capítulo 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2   143

ta principalmente la obesidad y el sedentarismo. Se caracteriza por una disminución de la respuesta a la acción de la insulina e hiperinsulinemia relativa como consecuencia de la compensación por las células beta del páncreas. Las cifras de glucosa en plasma se encuentran en rangos normales, aunque suelen coexistir alteraciones metabólicas y hemodinámicas que conducen al desarrollo de lo que se conoce como síndrome metabólico; dislipidemias, obesidad, hipertensión arterial y disfunción endotelial, que favorecen el desarrollo de la enfermedad vascular aterosclerótica.

  Etapa 2: prediabetes Desde hace alrededor de una década se ha retomado el término de “prediabetes” para referirse a esta etapa evolutiva de la diabetes. En esta fase, persiste un estado de resistencia a la insulina, progresan las alteraciones hemodinámicas y metabólicas, y la capacidad secretora compensatoria de la célula beta disminuye, manifestándose inicialmente por el retraso o la pérdida de la primera fase de secreción de insulina, que se traduce en hiperglucemia posprandial. Más tarde, los valores de glucosa en ayuno pueden elevarse del valor normal sin llegar a la cifra diagnóstica de diabetes. Esta etapa corresponde con la presencia de glucosa de ayuno alterada (GAA) definida por valores de glucosa de ayuno de 100 a 125 mg/dl o alteración de tolerancia a la glucosa, diagnóstico que se establece con cifras de glucosa a 2 h de 140 a 199 mg/dl posterior a la ingesta de 75 g de glucosa anhidra. La posibilidad de progresar hacia el desarrollo de diabetes difiere según los distintos grupos étnicos y de la edad del individuo. Con base en estudios de seguimiento de 5 a 10 años, se estima que entre 15 y 60% de los pacientes progresan a diabetes. En esta etapa, en particular en pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa, también se ha documentado un mayor riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica.

  Etapa 3: diabetes Es resultado de la disminución progresiva en la secreción de insulina por la célula beta, que habitualmente coexiste con la resistencia a la insulina. Como consecuencia, los valores de glucosa en ayuno se elevan, alcanzando cifras diagnósticas de diabetes. La etapa inicial de la diabetes es asintomática, considerándose que antes del diagnóstico han transcurrido 7 a 12 años de la enfermedad, por lo que muchos pacientes no son diagnosticados en forma temprana y al momento de establecerse el diagnóstico, algunos pacientes presentan ya complicaciones microvasculares, macrovasculares o neurológicas de la enfermedad.

144   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

Estudios de prevención primaria Los estudios de prevención primaria de la diabetes que se realizan hasta la fecha, se han enfocado en individuos en alto riesgo, en particular los grupos étnicos con susceptibilidad genética alta y/o individuos de la población general con alteración de tolerancia a la glucosa, glucosa de ayuno alterada, historia de diabetes gestacional o en obesos. Los estudios de prevención primaria pueden dividirse en los que emplean intervenciones no farmacológicas a través de dieta o ejercicio y en aquellos en los que se han utilizado fármacos antidiabéticos que modifican la secreción de insulina, su acción o su absorción (cuadro 12-1).

  Estudio de prevención de diabetes de Da Quing, China

El estudio fue realizado en la ciudad de Da Quing, China. Incluyó a 577 individuos, los cuales fueron clasificados, de acuerdo con los criterios diag-

CUADRO 12-1.  Estudios de prevención primaria. Principales caracteristicas y resultados

Estudio

Incidencia acumulativa de DM2 vs placebo

Da Qing

66 vs 44

DPS

42 vs 32

56

DPP

29 vs 22

DPP

RRR (%)

Intervención

Población

NNT

Duración (años)

44 D, 41E, Estilo de vida 46 E y D

ATG (n = 577)

4.5

6

Estilo de vida

ATG (n = 522)

8

4

31

Metformina

GAA/ATG (n = 3234)

14

3

29 vs 14

58

Estilo de vida

GAA/ATG (n = 3234)

7

3

TRIPOD

30 vs 14

55

Troglitazona

266 mujeres hispanas con historia de DG

6

2.5

STOP NIDDM

42 vs 32

25

Acarbosa

GAA/ATG (n = 1429)

11

4

XENDOS

9 vs 6

37

Orlistat

Obesos sin ATG (n = 3305)

36

4

XENDOS

18.8 vs 28.8

45

Orlistat

Obesos con ATG (n= 694)

10

4

Dream

11.6 vs 26

60

Dream

18.1 vs 19.5

NS

Rosiglitazona ATG N = 5269 Ramiipril

ATG N = 5269

7

3

NS

NS

Abreviaturas: ATG, alteración de tolerancia a la glucosa; D, dieta; E, ejercicio; D y E, dieta y ejercicio; GAA, glucosa de ayuno alterada; NNT, número necesario de pacientes a tratar; RRR, reducción de riesgo relativo.

Capítulo 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2   145

nósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como individuos con intolerancia a la glucosa. Los sujetos fueron aleatoriamente asignados a un grupo control o bien a uno de los tres grupos con tratamiento activo consistentes en dieta o ejercicio exclusivamente o dieta más ejercicio. Después de seis años de seguimiento la incidencia acumulativa de diabetes fue alta en todos los grupos: 67.7% en el grupo control, 43.8% en el tratado con dieta, 41.1% en el grupo de ejercicio y 46% en el grupo de dieta más ejercicio. Catorce años después de la finalización de las intervenciones, 98% de los pacientes fueron evaluados de nuevo; el grupo de dieta más ejercicio mostró una reducción de 43% en la incidencia de diabetes respecto al grupo control, durante el periodo de seguimiento de 20 años en total. El promedio anual de incidencia de diabetes fue de 7% para los participantes en los grupos de intervención y de 11% en los que participaron en el grupo control, con una incidencia acumulativa en 20 años de 93% en el grupo control y de 80% en los grupos de intervención, porcentajes en extremo altos que orientan a una población estudiada con muy alto riesgo de desarrollar diabetes. Se corroboró la falta de consistencia entre la relación de la cantidad de pérdida de peso y la incidencia de diabetes en los tres tipos de intervención observados en el seguimiento original. En este estudio de extensión de seguimiento, los investigadores fueron más ambiciosos y trataron de establecer el impacto de las intervenciones en las tasas del primer evento cardiovascular, de mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, sin lograr demostrar una diferencia estadística.2,3

  Estudio finlandés de prevención de diabetes (FDPS)

Se estudió a 522 sujetos de ambos sexos con intolerancia a la glucosa, un índice de masa corporal (IMC) de 31.2 y un promedio de edad de 55 años. En forma aleatoria, los sujetos fueron asignados a un grupo control o a un grupo de intervención para modificar su estilo de vida. Esto consistió en recomendaciones dietarias orientadas a la pérdida de 5% del peso corporal, una ingesta de grasa menor de 30% del total de la ingesta energética y un incremento en el consumo de fibra a un mínimo de 15 g por cada 1 000 calorías. Los sujetos también realizaron ejercicio aeróbico, fijándose un objetivo de por lo menos 30 minutos al día. Los sujetos del grupo control sólo recibieron información oral y escrita sobre nutrición y ejercicio en visitas anuales. El estudio demostró, en un seguimiento a cuatro años, una incidencia acumulativa de diabetes 11% en el grupo de intervención y 23% en el grupo control (prevalencia 58% más baja en el grupo de intervención), asociada con una mayor pérdida ponderal (3.5 vs. 0.8 kg).

146   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

Tras la finalización de la intervención, la reducción del riesgo de diabetes persistió en la prolongación del seguimiento de los sujetos, en los cuales las medidas de intervención ya no se aplicaban; se observó un menor efecto, pero aún considerable, 43% en la reducción del riesgo de diabetes, cifra similar al 46% observado en el estudio Da Quing (China) en el seguimiento inicial a seis años. En los individuos que permanecieron libres de diabetes al final de la intervención, la reducción del riesgo de diabetes fue de 36% durante el periodo de posintervención; no obstante, resultó un modesto aumento de peso en relación con el que originalmente habían perdido (1.3 kg de incremento de la pérdida de peso original de 3.1 kg en este subgrupo). Otro dato importante que aportó la extensión del seguimiento del estudio original lo constituye el hecho de que la mayor reducción del riesgo de diabetes se presentó en aquellos individuos que continuaron con las modificaciones en el estilo de vida (46% comparado con los que no alcanzaron los objetivos en dichas modificaciones). Al realizarse un análisis multivariado en el que incluyeron el éxito de alcanzar los cinco objetivos de la modificación del estilo de vida, sólo la reducción de peso permaneció como un determinante significativo para el riesgo de diabetes. Este estudio de seguimiento tiene una gran relevancia: demuestra por vez primera que la intervención en el estilo de vida en individuos con alto riesgo para desarrollar DM 2, no sólo reduce el riesgo de diabetes a corto plazo cuando se realiza la intervención, sino que también esos cambios en el estilo de vida y la reducción del riesgo de diabetes permanecen a largo plazo.4,5

  Estudio de prevención primaria de diabetes (DPP)

Se trata del estudio de mayor impacto, por tener el mayor número de individuos estudiados y de centros participantes. Se incluyeron 3 234 sujetos con intolerancia a la glucosa, 68% fueron mujeres y 45% integrantes de grupos minoritarios (hispanos, nativos americanos y afroamericanos), con una edad promedio de 51 años y un IMC de 34.0. La población estudiada presentaba un alto riesgo no sólo por los valores de glucosa sino por la conformación de la cohorte en la que 45% pertenecían a grupos étnicos de alto riesgo y en 20% del total su edad comprendía de los 60 a los 85 años. Dentro del grupo de individuos con intolerancia a carbohidratos se seleccionó a aquellos con cifras de glucosa plasmática en ayuno entre 95 y 125 mg/dl y de 140 a 199 mg/dl, 2 horas después de una carga de 75 g de glucosa. Los sujetos se asignaron en forma aleatoria a recibir placebo (GP), metformina (GM) en dosis de 850 mg dos veces al día, o a un programa de cambios en el estilo de vida (GDE) que incluyó modificaciones dietéticas con la intención de lograr una reducción de 7% del peso y la realización

Capítulo 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2   147

de ejercicio de por lo menos 150 minutos a la semana. Después de un seguimiento promedio de 2.8 años, los participantes asignados al grupo de dieta y ejercicio (GDE) tuvieron mucho mayor pérdida de peso y mayor incremento en la actividad f ísica. La modificación del estilo de vida fue capaz de reducir la incidencia de diabetes en 58% y la metformina en 31%, en comparación con el grupo placebo. El uso de metformina resultó ser de particular eficacia para la prevención de DM 2 en algunos subgrupos, tales como individuos jóvenes y en pacientes con una obesidad más severa, pero resultó de poca utilidad en sujetos mayores de 60 años y en aquellos sin sobrepeso. En un análisis de los 1 079 participantes del grupo de modificación de estilo de vida, se documentó que la pérdida de peso fue el predictor dominante para la reducción de la incidencia de diabetes. Por cada kilogramo de reducción de peso se logró una disminución de 16% en el riesgo de desarrollar diabetes. Otros predictores fueron la reducción de las calorías provenientes en grasas y el incremento de la actividad f ísica.6,7

  Estudio de troglitazona en la prevención de diabetes (TRIPOD) Se incluyó a 235 mujeres con historia de diabetes gestacional (algunas con intolerancia a carbohidratos y otras con glucemias normales), con edad promedio de 30 años, las cuales fueron asignadas en forma aleatoria a recibir placebo o 400 mg de troglitazona (TGZ) al día. Después de un seguimiento promedio de 2.5 años se encontró una incidencia anual de DM 2 de 12.3 y 5.4%, respectivamente (reducción de 56% de la incidencia de DM 2 en el grupo con TGZ). Las mujeres fueron a su vez agrupadas de acuerdo con los cambios que presentaron en la sensibilidad a la insulina (SI) y con la secreción de insulina por la célula beta evaluada después de tres meses de tratamiento con TGZ. Las integrantes del subgrupo que después del tratamiento con TGZ no mostraron incremento de la SI o modificación en el área de insulina durante la realización de una prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa, presentaron una progresión a DM de 9.8%, en comparación con 5.8% en el subgrupo de mujeres en que se demostró mayor sensibilidad a la insulina. El efecto benéfico de la troglitazona se demostró aun ocho meses después de suspender el medicamento.8

  Estudio para prevenir la diabetes mellitus   no insulinodependiente (STOP-NIDDM)

En este estudio se incluyó a 1 429 sujetos con intolerancia a la glucosa, de acuerdo con los criterios de la OMS, con edad promedio de 55 años

148   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

y con un IMC de 31.0. El diseño del estudio corresponde a un ensayo clínico, aleatorio y doble ciego. Los desenlaces que se estudiaron fueron: el desarrollo de diabetes basada en una sola prueba de tolerancia oral a la glucosa; el desarrollo de hipertensión arterial y el desarrollo de eventos cardiovasculares: enfermedad arterial coronaria, muerte por enfermedad cardiovascular, infarto cerebral y enfermedad vascular periférica integraron dos grupos de estudio, uno de los cuales recibió placebo y el otro acarbosa con una dosis de 100 mg tres veces al día. A los sujetos de ambos grupos se les otorgaron instrucciones que intentaban reducir o mantener el peso y recomendaciones para realizar ejercicio con regularidad. Después de un seguimiento promedio de 3.3 años, en el grupo tratado con acarbosa se documentó una reducción de 25% en el riesgo relativo (RR) de la progresión a DM 2, 34% de disminución del riesgo de nuevos casos de hipertensión arterial y 49% de reducción en el desarrollo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, es importante resaltar que 30% de los sujetos tratados con acarbosa abandonaron el tratamiento, lo cual ocurrió en 18% de los pacientes que recibían placebo, hecho que dificulta en algún grado las inferencias, aunque los principales resultados se basaron en el análisis de intención a tratar.9

  Estudio Xenical en la prevención de diabetes   en sujetos obesos (estudio XENDOS)

Estudió a 3 305 sujetos obesos con edad promedio de 43.3 años e IMC promedio de 37.3 kg/m2 de superficie corporal, de los cuales 21% presentaban alteración de tolerancia a la glucosa y en 79% restante, ésta era normal. Se aleatorizaron a grupo con tratamiento activo con 360 mg de orlistat y a grupo placebo, con dieta de 800 calorías en ambos grupos. El seguimiento fue a cuatro años, con lo que se logró una reducción del riesgo de diabetes de 37%. En el grupo con alteración de tolerancia a la glucosa (694 sujetos) la incidencia acumulativa de diabetes a cuatro años fue de 18.8% en el grupo tratado con Xenical comparado con 28.8% en el grupo de modificación de estilo de vida, correspondiendo a una reducción de 45%. Por otra parte, no se encontró evidencia suficiente en la prevención de diabetes de Xenical en el grupo de sujetos obesos sin alteración de tolerancia a la glucosa. Debe resaltarse el hecho de que sólo en 43% de los sujetos aleatorizados se logró un seguimiento durante el periodo completo de estudio y que el beneficio observado sólo en el grupo de sujetos con alteración de tolerancia a la glucosa, hace dif ícil generalizar dichos resultados a todos los individuos obesos participantes.10

Capítulo 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2   149

  Estudio de evaluación de la reducción de diabetes   con los medicamentos ramipril y rosiglitazona   (estudio DREAM) Hasta el momento ha sido el estudio de prevención primaria con mayor número de participantes; estudiaron a 5 269 sujetos con alteración de la glucosa de ayuno, intolerancia a carbohidratos o con ambas situaciones. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ramipril hasta 15 mg, 8 mg de rosiglitazona y placebo en un diseño factorial 2 × 2 durante un periodo de tres años. Al finalizar el estudio, ramipril no demostró disminuir la incidencia de diabetes, mientras que ésta se redujo en 62% en el grupo tratado con rosiglitazona, lo cual significó que por cada 1 000 sujetos tratados, 144 sujetos evitaron el desarrollo de diabetes tipo 2. Por otra parte, 50% de los pacientes tratados con rosiglitazona desarrollaron regresión a normoglucemia, comparado con 30% de los sujetos tratados con placebo. De manera similar a la metformina, la rosiglitazona fue más efectiva en individuos con alto índice de masa corporal (IMC): 40% disminuyó el riesgo en sujetos con un IMC menor de 28 kg/m2 y en 68% de aquellos con un IMC mayor de 33 kg/m2. Un aspecto importante a considerar en este estudio, lo constituye el desarrollo de efectos secundarios en el grupo tratado con rosiglitazona (incremento de peso y edema), los cuales fueron más comunes que en los sujetos que recibieron placebo. De especial importancia fue la prevalencia de insuficiencia cardiaca en el grupo de rosiglitazona (razón de riesgo de 7.03, intervalo de confianza de 95%: 1.60 a 3.9).11,12

Costos de la prevención En la prevención de las enfermedades crónicas a través de una intervención específica, la estimación del costo-beneficio se torna ampliamente relevante al momento de considerar la implementación de dicha intervención en gran escala. En la prevención de la DM 2, conclusiones obtenidas del estudio DPP establecen que las intervenciones preventivas son costo-efectivas y que las intervenciones en el estilo de vida fueron mejores que metformina. Este medicamento es uno de los hipoglucemiantes más baratos y con leves efectos adversos en la mayor parte de los casos. El utilizar rosiglitazona como fármaco preventivo de diabetes, elevaría mucho el costo y disminuiría el perfil de seguridad. Los resultados tanto del estudio de seguimiento del FDPS como el estudio de prevención de diabetes de Da Quing, China, fortalecen la relación costo-efectividad de las intervenciones en el estilo de vida.

150   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento

De la investigación a la implementación en la comunidad Es una realidad la eficacia para la reducción de la incidencia en los estudios previamente descritos. No obstante, surgen cuestionamientos sobre si al ser implementadas estas medidas bajo una estructura f ísica, económica y de coordinación operacional otorgada por todo un equipo dentro de un ensayo clínico controlado, dichas medidas y, sobre todo, los resultados pudieran ser replicados al llevarse a cabo en una comunidad. No se encuentran todavía disponibles estudios que respondan esta duda. En Finlandia se ha implementado un programa nacional para prevenir la DM 2, en cinco hospitales distritales, abarcando a una población de 1.5 millones de personas. Se están evaluando la efectividad, factibilidad y costo del programa.13,14

Panorama general Debe promoverse la reducción de peso y de las cifras alarmantes de obesidad, esto con la ayuda de campañas que ayuden a crear conciencia en la población y con la participación de toda la sociedad, con especial énfasis en niños y adolescentes. Se ha demostrado que, con una modesta reducción de peso y la realización de ejercicio durante 30 minutos al día, es factible lograr la prevención o retrasar la aparición de la diabetes en un número significativo de sujetos que se encuentran en alto riesgo de desarrollarla. El problema es cómo lograrlo, cómo hacer que en la práctica clínica cotidiana se cumplan dichas expectativas. Los resultados aquí mostrados, como es el caso del Programa de Prevención en Diabetes, se obtuvieron en sujetos con una actitud participativa, evidenciada por su disposición y voluntad para involucrarse en los estudios de investigación. No obstante, muchos no alcanzaron los objetivos planteados, a pesar de contar con la asesoría y el constante estímulo en aspectos de nutrición y ejercicio, así como el contacto y retroalimentación frecuente por el grupo multidisciplinario de apoyo. Todos estos hechos cuestionan su reproducibilidad y obligan a desarrollar diferentes estrategias aplicables en la práctica diaria y en la población general. En éstas deben siempre considerarse los matices psicológicos y sociales que forman parte de los sujetos con obesidad, diabetes y otras enfermedades crónicas. La seguridad de los medicamentos empleados en la prevención de la diabetes, es otro aspecto que tomó singular relevancia y ha sido motivo de diversos pronunciamientos como consecuencia del empleo de la troglitazona en uno de los grupos dentro del estudio inicial del DPP. Como es

Capítulo 12 Prevención primaria de la diabetes mellitus tipo 2   151

de todos conocido, dicho medicamento debió suspenderse dado el severo efecto hepatotóxico, causa incluso de mortalidad en un número bajo pero significativo de pacientes, y recientemente el incremento del riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca y el todavía debatido incremento de riesgo de infarto del miocardio asociado al uso de rosiglitazona. Por ello, el empleo de un fármaco debe considerarse con detenimiento y sopesarse con los riesgos de las afectaciones que la enfermedad a prevenir puede producir. Respecto al beneficio que mostraron metformina y acarbosa, éste es inobjetable, en particular del primero y en concreto en sujetos jóvenes y obesos, aunque, como se ha insistido, es de menor impacto que los cambios en los estilos de vida. La recomendación generalizada del empleo de fármacos en etapas tempranas (intolerancia a carbohidratos) requiere la demostración de que ese efecto preventivo sea capaz de persistir a largo plazo y que, sobre todo, se tenga un impacto favorable en relación con la morbimortalidad, en especial por enfermedad cardiovascular. En conclusión, estos estudios demuestran que una discreta reducción de peso y la práctica cotidiana de ejercicio son las herramientas indispensables que se deben promover para intentar la prevención de la diabetes. Es urgente tomar medidas para proteger a las comunidades más desfavorecidas por los efectos de la “modernización” y con ello revertir este proceso que ha dado lugar a la actual epidemia de diabetes, en particular en los países en vías de desarrollo y en las comunidades minoritarias en los países del primer mundo.

referencias 1.  The global challenge of diabetes (editorial). Lancet 371: 1723. 2008. 2.  Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Quing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 20: 537-544. 1997. 3.  Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 371: 1783-1789. 2008. 4.  Tuomilehto J, Lindstrom J, Erikson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343-1350. 2001. 5.  Jaana Lindström, Pirjo Ilanne-Parikka, Markku Peltonen et al. On behalf of the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet; 368: 1673-1679. 2006.

152   Sección II  Aspectos esenciales del tratamiento 6.  Jill P Crandall, William C Knowler, Steven E Kahn et al. for the Diabetes Prevention Program Research Group. The prevention of type 2 diabetes 4: 382-393. 2008. 7.  Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 34: 393-403. 2002. 8.  Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Protection from type 2 diabetes persists in the TRIPOD cohort eight months after stopping troglitazone. Diabetes 50: A81. 2001. 9.  Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. for the STOP-NIDDM Trial research Group: Acarbose can prevent the progression of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: results of a randomized clinical trial. Lancet 359: 2072-2077. 2002. 10.  Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 27: 155-161. 2004. 11.  The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 355: 1-12. 2006. 12. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 368: 1096-1105. 2006. 13. Hamman RF, Wing RR, Edelstein SL et al. Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes. Diabetes Care 29: 2102-2107. 2006. 14.  Jackson L. Translating the Diabetes Prevention Program into practice: a review of community interventions. Diabetes Educ 35: 309-320. 2009.

Capítulo  13

Medicamentos Metformina Insulina Inhibidores de alfaglucosidasas:   acarbosa

Sulfonilureas y glitinidas Incretinas Tiazolidinedionas

Metformina Alfredo A. Reza Albarrán  La metformina es un fármaco hipoglucemiante oral que pertenece a la familia de las biguanidas y es el único de su clase disponible para uso clínico. Es un derivado de la guanidina y por su estructura clínica es dimetilbiguanida. Su acción antidiabética requiere la presencia de insulina circulante. No causa ganancia de peso e incluso puede hacer más fácil perder peso en pacientes con sobrepeso u obesidad. Tiene ciertos efectos benéficos sobre la fibrinólisis. 

  Mecanismo de acción

La metformina disminuye la glucemia en ayunas al disminuir la producción hepática de glucosa (PHG), lo que se debe principalmente a la reducción en la gluconeogénesis y en cierta medida en la glucogenólisis. A concentraciones terapéuticas, potencia el efecto inhibitorio de la insulina en la gluconeogénesis hepática. El mecanismo molecular de acción ocurre a través de aumentar la actividad de la proteína cinasa activada por AMP (AMP cinasa). La disminución en la glucogenólisis ocurre mediante la reducción en el efecto del glucagon y de la enzima glucosa-6-fosfatasa en hígado. Un segundo efecto del medicamento es el aumento de alrededor de 20% en la captación tisular de glucosa, según se ha demostrado por estudios de pinza euglucémica hiperinsulinémica; el fármaco aumenta la translocación de los transportadores de glucosa sensibles a la insulina del citoplasma a la membrana celular y favorece el transporte de glucosa dependiente de insulina y de glucosa misma. El aumento en la captación celular de glucosa está asociado con un aumento en la actividad de la enzima glucógeno-sintetasa y el almacenamiento de glucógeno. Como se deduce de los efectos mencionados, se requiere que exista cierta reserva pancreática para que el fármaco tenga efectos en la glucemia. Al incrementar en forma moderada la sensibilidad a la insulina, las concentraciones de dicha hormona disminuyen levemente o se mantienen sin cambios a largo plazo, junto con la mejoría en las cifras de glucemia. 153

154    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Algunos estudios sugieren que el uso de metformina aumenta la actividad fibrinolítica y que disminuye la sensibilidad a los agentes agregantes plaquetarios y los niveles del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1). Los niveles de triglicéridos y colesterol de LDL pueden disminuir hasta un 10%; algunos estudios han observado una disminución en las moléculas de adhesión vascular, parámetros de coagulación y en la disfunción endotelial.7,8,9 El medicamento es de elección en pacientes obesos, ya que no causa ganancia de peso, aunque también muestra eficacia en el control glucémico en pacientes no obesos. 

  Aspectos generales de farmacocinética

La biodisponibilidad de metformina es de 50-60%. Se absorbe principalmente en el intestino delgado; después de su ingesta, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (1-2 microgramos/ml) en 0.9-2.6 horas en el caso de las presentaciones de liberación inmediata y en 4-8 horas en el caso de las presentaciones de liberación prolongada. Casi no se une a proteínas plasmáticas y su vida media de eliminación plasmática es de cerca de 6 horas. No tiene metabolitos. En 24 horas, 90% del fármaco absorbido se elimina por vía urinaria; ello ocurre por filtración glomerular y por secreción tubular. Se distribuye ampliamente por los tejidos y alcanza mayores concentraciones en la pared intestinal, hígado y riñón.1

  Uso terapéutico

La metformina está indicado como monoterapia  de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 que no logran un control glucémico adecuado con medidas no farmacológicas y, como antes se mencionó, prácticamente siempre es el tratamiento de primera elección. Se le utiliza en combinación con un agente que aumente la secreción de insulina, como sulfonilurea, meglitinidas, exenatide, gliptinas o acarbose; también puede combinarse con la insulina misma. Algunos estudios han sugerido que incluso en diabetes tipo 1 puede haber efectos benéficos con su uso, específicamente reduciendo la cantidad de insulina necesaria para el control glucémico. La dosis del medicamento es de 0.5 a 2.55 gramos al día, en dosis divididas, sobre todo en el caso de las formulaciones de liberación rápida. Un metaanálisis ha mostrado que la eficacia a largo plazo en disminución de la hemoglobina glucosilada es semejante entre metformina y las sulfonilureas (hasta 1.5%). Como en el caso de otros tratamientos, el efecto sobre la HbA1c es mayor cuanto más alta sea la cifra basal y en pacientes de reciente diagnóstico o con pocos años de evolución clínica de la enfermedad.

Capítulo 13  Medicamentos    155

Es, sin duda, el fármaco oral de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Probablemente la excepción sea el caso raro de un paciente que tiene un índice de masa corporal (IMC) bajo (< 20); en esos casos, debe reconsiderarse el diagnóstico de diabetes tipo 2, descartándose diabetes tipo 1 de inicio tardío mediante la determinación de anticuerpos anti-islote y anti-GAD. Aunque algunos algoritmos han considerado que la metformina debe iniciarse sólo en pacientes con sobrepeso u obesidad, en realidad no hay ninguna razón para excluir de la recomendación a personas diabéticas con IMC normal. El clínico debe considerar que a menor IMC al momento del diagnóstico, mayor el componente de déficit en la secreción de insulina, por lo que resultará probable que un paciente con IMC entre 20 y 22 se mantenga en metas de control glucémico por un periodo menor que el que se mantendría un paciente con un IMC mayor a 25; estas últimas consideraciones de cualquier manera no representan una contraindicación para que cualquier paciente con IMC normal inicie su tratamiento farmacológico con metformina. 

  Metformina y riesgo cardiovascular

Es factible utilizarla incluso desde la etapa de intolerancia a la glucosa. Aunque no se puede afirmar que metformina tenga un efecto intrínseco en la función pancreática (al suspender el tratamiento en casos de intolerancia a la glucosa se pierde el efecto en el “retraso en la progresión” a diabetes), debe considerarse que la intolerancia a la glucosa es un factor de riesgo cardiovascular, por lo que se esperaría que su tratamiento disminuyera dicho riesgo, como se estableció en el estudio STOP con acarbose y cuyas conclusiones fueron objeto de mucha controversia. Un estudio ha sugerido que incluso desde que la glucemia  a las 2 horas poscarga oral de glucosa es de alrededor de 165 mg/dl se empieza a incrementar el riesgo de complicaciones microvasculares; la evidencia en el caso de las complicaciones macrovasculares es más clara que en el caso de las complicaciones microvasculares aunque no es tan claro el beneficio en el desarrollo de las mismas del manejo temprano de la intolerancia a la glucosa. De las consideraciones anteriores puede concluirse que una opción de tratamiento de la intolerancia a la glucosa es metformina, que debe indicarse además de las medidas de tratamiento no farmacológicas adecuadas (ejercicio y modificaciones en la dieta). En el estudio Diabetes Prevention Program (DPP), el mayor beneficio de la metformina en cuanto a disminución de incidencia de diabetes se observó en pacientes obesos y menores de 60 años. El estudio UKPDS sugirió que el tratamiento inicial de la diabetes tipo 2 en individuos con sobrepeso con metformina reduce las complicaciones

156    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

macrovasculares y aumenta la sobrevida en comparación con el control glucémico equivalente con sulfonilureas o insulina, durante un seguimiento de 10 años.2 El mismo estudio había demostrado previamente que en una población mixta de diabéticos tipo 2 (obesos y no obesos), hubo un incremento de 96% en la mortalidad en el grupo tratado con una combinación de sulfonilurea y metformina en comparación con el grupo tratado únicamente con sulfonilurea; ello puede haberse debido a que el grupo tratado con la combinación tenía una edad en promedio 5 años mayor y niveles de glucemia mayores que la población del UKPDS en general;15 así, es muy probable que la reserva pancreática del grupo tratado con la combinación haya sido menor que la del grupo tratado únicamente con sulfonilurea; ello puede explicar también parcialmente el hallazgo de un metaanálisis en el sentido de un incremento en el riesgo cardiovascular asociado al uso combinado de metformina y un secretagogo de insulina en comparación con el uso de dieta o monoterapia.3,4,10,11,12 En el estudio ADOPT, 4 360 diabéticos tipo 2 de reciente diagnóstico fueron aleatorizados a tratamiento durante 4 años con rosiglitazona, glibenclamida o metformina; aunque el estudio no tenía el poder para investigar diferencias importantes en riesgo cardiovascular, sorprendentemente hubo menos eventos cardiovasculares en el grupo tratado con glibenclamida que en los otros 2 grupos; no hubo diferencias significativas en el riesgo cardiovascular entre los grupos asignados a rosiglitazona y a metformina;5 debe aclararse, sin embargo, que en este estudio hubo más pacientes que salieron del estudio y que el periodo de seguimiento fue más corto (3.3 años) en el grupo de pacientes tratados con glibenclamida que en los otros 2 grupos (4 años de seguimiento en los otros 2 grupos). En el estudio DIGAMI-2, 1 181 pacientes con diabetes tipo 2 fueron seguidos durante 2 años después de un infarto miocárdico; no hubo diferencias en la mortalidad cardiovascular entre los grupos de intervención tratados con insulina, sulfonilurea o metformina, aunque el riesgo de un nuevo infarto miocárdico se incrementó significativamente con el tratamiento con insulina, mientras que el tratamiento con metformina tuvo un efecto protector.6 El estudio HOME asignó de manera aleatoria a 390 pacientes con diabetes tipo 2 a placebo o metformina, además del tratamiento que ya tenían con insulina; los pacientes fueron incluidos independientemente de su IMC; los pacientes asignados a la combinación de metformina e insulina eran levemente mayores, tenían basalmente más enfermedad cardiovascular y tenían menor frecuencia de tabaquismo que el grupo asignado a placebo e insulina;13 el desenlace primario era un agregado de enfermedad microvascular, enfermedad cardiovascular y mortalidad; los desenlaces secundarios fueron enfermedad cardiovascular (fatal y no fatal) y enfer-

Capítulo 13  Medicamentos    157

medad microvascular de manera separada; el seguimiento fue de 4.3 años; al final del seguimiento no hubo diferencias en el desenlace primario; sin embargo, el tratamiento con metformina redujo en forma significativa el riesgo de desenlaces cardiovasculares secundarios (infarto miocárdico, enfermedad vascular cerebral, necesidad de tratamiento por enfermedad vascular periférica) 39% (p = 0.02); en el caso de las complicaciones microvasculares, no hubo diferencia en el riesgo, pero el diseño del estudio buscó que no hubiere diferencias importantes en el control glucémico, por lo que el descenso de 0.4 puntos porcentuales de la HbA1c en el grupo de metformina pudo no haber sido suficiente para demostrar beneficios en el riesgo de complicaciones microvasculares; hubo una disminución en los requerimientos de insulina en el grupo tratado con metformina; la frecuencia de eventos de hipoglucemia fue semejante en ambos grupos.14 El efecto en las complicaciones macrovasculares pareció explicarse en gran medida por la falta de incremento en el peso en el grupo tratado con metfomina e insulina (+1 kg), en comparación con el moderado incremento en peso (+4 kg) en el grupo tratado con placebo e insulina. 

  Efectos colaterales

Los efectos colaterales son malestar abdominal, diarrea, náuseas, hiporexia y sensación de sabor metálico; los síntomas por lo general son transitorios y disminuyen si se indica un esquema de aumento gradual de la dosis y administración con los alimentos. La presentación de liberación prolongada puede usarse una vez al día, con la cena; en ocasiones se puede administrar 2 veces al día, con el desayuno y con la cena; esas presentaciones pueden tener menos riesgo de efectos colaterales y deben administrarse sin fraccionar los comprimidos, para permitir que la liberación sea adecuada y durante las 24 horas. La metformina puede disminuir levemente la absorción de vitamina B12 y, aún en menor medida, de ácido fólico; sin embargo, la aparición de anemia debida a esta causa es rara y generalmente puede tratarse con suplementación de vitamina B12. 

  Contraindicaciones

Las contraindicaciones para el uso de metformina son entidades en las que existe un riesgo alto de hipoperfusión tisular o hipoxemia e incluyen insuficiencia cardiaca severa, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática (que pueda evitar el metabolismo hepático adecuado de lactato), enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, infecciones graves, abuso de alcohol, estado de choque, estado posoperatorio, deshidratación y hemorragia activa; si se usa el medicamento en tales situaciones existe el riesgo de desarrollo de acidosis láctica. Se recomienda la suspensión

158    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

temporal (alrededor de 48 h) durante y después de la realización de estudios radiológicos con contraste intravenoso. Durante intervenciones quirúrgicas o infecciones severas, el uso de metformina debe ser sustituido por insulina. 

  Metformina y embarazo

Aunque por lo general el embarazo se ha considerado una contraindicación para el uso de metformina, estudios en mujeres con síndrome de anovulación crónica hiperandrogénica muestran que su uso durante la gestación es seguro e incluso en dicha condición disminuye el riesgo de abortos espontáneos. Un estudio clínico grande ha mostrado que la metformina no se asocia con incremento en el riesgo de complicaciones en pacientes con diabetes gestacional, en comparación con el uso de insulina. La metformina no es teratogénica en animales y no se han demostrado efectos adversos en el feto o en los niños que están siendo lactados. 

R e f e r e n c ias 1.  Bailey CJ. Metformin Therapy for diabetes mellitus and related disorders. Cap. 21; editado por la American Diabetes Association, 5ª edición, 2009. 2.  Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 359: 1577-1589. 2008. 3.  Lund SS, Rossing P, Vaag AA. Follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 360: 416. 2009. 4.  Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 3 CD002966. 2005. 5.  Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. New England Journal of Medicine 355: 2427-2443. 2006. 6.  Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A et al. The impact of glucose lowering treatment on long-term prognosis in patients with type 2 diabetes and myocardial infarction: a report from the DIGAMI 2 trial. European Heart Journal 29: 166-176. 2008. 7.  Lund SS, Tarnow L, Stehouwer CD et al. Targeting hyperglycaemia with either metformin or repaglinide in nonobese patients with type 2 diabetes: results from a randomized crossover trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 9: 394-407. 2007. 8.  Lund SS, Tarnow L, Stehouwer CD et al. Impact of metformin versus repaglinide on non-glycaemic cardiovascular risk markers related to inflammation and endothelial dysfunction in non-obese patients with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology 158: 631-641. 2008. 9.  Lund SS, Tarnow L, Frandsen M et al. Impact of metformin versus the prandial insulin secretagogue, repaglinide, on fasting and postprandial glucose and lipid responses

Capítulo 13  Medicamentos    159 in non-obese patients with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology 158: 35-46. 2008. 10. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth EL. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 25: 2244-2248. 2002. 11. Kahler KH, Rajan M, Rhoads GG et al. Impact of oral antihyperglycemic therapy on allcause mortality among patients with diabetes in the Veterans Health Administration. Diabetes Care 30: 1689-93. 2007. 12. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or allcause mortality?: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care 31: 16721678. 2008. 13. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 25: 2133-2140. 2002. 14. Kooy A, De JJ, Lehert P et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Archives of Internal Medicine 169: 616-625. 2009. 15. Hemmingsen B, Lund SS, Wetterslev J, Vaag A. Oral hypoglycaemic agents, insulin resistance and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology 161: 1-9. 2009.

Insulina Cristina Martínez Sibaja Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar

  Introducción La insulina es una hormona peptídica que se produce en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Tiene una importante función en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; su acción es fundamental para mantener la integridad estructural y funcional de todas las células del organismo y su ausencia es incompatible con la vida. Esta hormona es responsable de promover la entrada de la glucosa del torrente sanguíneo a órganos periféricos. La insulina humana está formada por 51 residuos de aminoácidos dispuestos en dos cadenas o subunidades: la A que consta de 21 residuos y la B que tiene 30 residuos de aminoácidos; ambas subunidades están unidas por dos puentes disulfuro (figura 13-1).

160    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento S —— S

Cadena A

—COOH

Gli Ile Val Glu GlnCis Cis Tre Ser Ile Cis Ser Leu Tir GlnLeuGlnAsn Tir Cis Asn 1

2

3

4

5

6 7

NH2—

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

S

S

S

S Cadena B

Fen Val Asn Gln His LeuCis Gli Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tir LeuVal Cis Gli Glu Arg Gli Fen Fen Tir Tre Pro Lis Tre 1

2

3

4

5

6 7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Figura 13-1.  Estructura de la insulina humana.

La acción biológica de la insulina depende de la unión con receptores específicos localizados en la superficie apical de las células blanco. El receptor de insulina es una proteína tetramérica que pertenece a una subfamilia de receptores de tirosina cinasa. Consta de cuatro subunidades, dos alfa, con dominios extracelulares para unirse a la insulina y dos subunidades beta, con dominios intracelulares donde está localizada la enzima tirosina cinasa. Las subunidades alfa tienen la capacidad de inhibir la actividad de esta enzima. Una vez que la insulina se une a la subunidad alfa, libera la inhibición de la tirosina cinasa, la cual se activa e induce la autofosforilación de los residuos de tirosina del receptor de insulina, lo que permite reclutamiento de sustratos del receptor de insulina (IRS). Esto inicia una compleja cascada de señalización intracelular que involucra la interacción con proteínas tales como la proteína de unión del receptor de factor de crecimiento-2 (Grb2) y la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3-K); esta última vía es la principal responsable de los efectos de la insulina en el metabolismo.

  Secreción fisiológica de insulina Aunque la cifra puede variar se considera que alrededor de 50% de la secreción diaria de insulina es para la acción basal de esta hormona y que el otro 50% se secreta en respuesta a los alimentos. La secreción de insulina tiene lugar desde el momento que se ve el alimento (fase cefálica); después se incrementa la secreción como resultado de la actividad de algunas hormonas gastrointestinales (incretinas) y la elevación de las cifras de glucosa en sangre. La liberación de insulina que se produce con cada alimento ocurre en dos fases: en la primera, la respuesta rápida de insulina se lleva a cabo en unos cuantos minutos a partir de la ingesta de alimento, existiendo un pico en la concentración sérica de la hormona alrededor de 30 minutos después de una comida mixta (fase

Capítulo 13  Medicamentos    161

temprana de secreción de insulina). De 60 a 180 minutos después de la ingesta de alimento puede distinguirse una segunda fase de secreción (figura 13-2). La secreción de insulina tiene un ritmo diurno, de tal manera que se secreta más insulina durante el día que durante la noche. Además, existe una variación nocturna en la secreción basal de insulina, con un menor aporte de la hormona durante la primera mitad de la noche y un incremento en la segunda mitad, relacionado con el aumento de la actividad de algunas hormonas contrarreguladoras (hormona de crecimiento y cortisol). El tratamiento con insulina en un paciente con diabetes, debe tratar de imitar en el mayor grado posible la respuesta fisiológica normal, para asegurar un buen control no sólo en condiciones basales (ayuno), sino también en las etapas posprandiales.1

  Tipos de insulina disponibles comercialmente en México

Insulinas humanas Se producen por tecnología de DNA recombinante. En México existen dos tipos de insulina humana disponibles comercialmente. 1) Insulina rápida o cristalina. La insulina de acción rápida, también llamada insulina regular o R, tiene un aspecto transparente. Esta insulina contiene 0.04 mg% de zinc como aditivo para mantener la estabilidad de las moléculas, que están asociadas como hexámeros. Al ser inyectada en el tejido celular subcutáneo (SC), antes de iniciar su acción, es necesario que los hexámeros se transformen en dímeros y luego en monómeros; esto

Insulina sérica

Primera fase Basal

Segunda fase Tiempo

Figura 13-2.  Secreción bifásica de la insulina.

162    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

implica que la acción inicie entre 20 y 30 minutos después de haber sido inyectada por vía SC; por ello se recomienda que se aplique 30 minutos antes de realizar el alimento correspondiente para sincronizar el inicio de su acción con la absorción de la glucosa; alcanza su pico de acción en 2 a 3 horas y termina su efecto 6 a 8 horas después de la inyección. Puede mezclarse con insulina de acción intermedia, conservando cada una de ellas sus propiedades. Cuando la insulina rápida se inyecta por vía intravenosa (IV) su vida media es de 5 minutos. Es la insulina indicada para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, pudiendo utilizarse en estas circunstancias mediante bolos IV horarios o de preferencia en infusión IV continua. 2) Insulina de acción intermedia NPH. La insulina NPH (siglas del inglés neutral protamin hagedorn) es de color blanquecino o lechoso; contiene 0.04 mg de zinc y 0.4 mg de protamina por cada 100 UI. La unión de la protamina a la insulina cristalina hace más lenta su absorción. El inicio de acción de la insulina NPH comienza aproximadamente dos horas después de su inyección SC, el pico de acción se presenta en 6 a 10 horas y su efecto desaparece en 12 a 18 horas. Estas características permiten utilizarla como un componente basal en un esquema de tratamiento con insulina; por lo general se aplica una a dos veces por día, aunque debe tomarse en cuenta que por su tiempo de acción no cubre con una sola aplicación la demanda de insulinemia basal, y por consecuencia a la necesidad de utilizarla dos o incluso tres veces al día en algunos casos. Puede mezclarse con análogos de acción ultracorta o con insulina regular. No debe utilizarse por vía IV.1

Análogos de insulina Son insulinas modificadas que se han obtenido con técnicas de ingeniería genética. En México están comercialmente disponibles tres análogos de acción ultracorta, que constituyen alternativas para uso como insulina prandial y dos análogos de acción prolongada, que se pueden utilizar como insulina basal. Análogos de acción ultracorta (llamados también de acción ultrarrápida o de acción corta) Insulina lispro. Este análogo de insulina difiere de la molécula de insulina humana en la inversión de los residuos de aminoácidos en las posiciones 28 y 29 de la cadena B, prolina-lisina en el caso de la insulina humana (figura 3-1) y lisina-prolina en el caso de la insulina lispro; con ello disminuye la dimerización y existe menos formación de hexámeros después de la administración por vía SC. Al ser administrado por esta vía, las moléculas

Capítulo 13  Medicamentos    163

de lispro se disocian de manera instantánea en monómeros, lo que hace más rápida su absorción. Su aspecto es cristalino. El inicio de acción de lispro ocurre entre 5 y 15 minutos de su aplicación SC; el pico de acción aparece en 30 a 90 minutos y su efecto finaliza en 3 a 5 h.2 La farmacodinamia de la insulina lispro y de la insulina regular es similar cuando son administradas por vía IV. Insulina aspart. Fue creada a partir de la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición 28 de la cadena B de la molécula de insulina humana; con este cambio, la tendencia de las moléculas de insulina para agregarse es menor, sin que se afecte la cinética con el receptor de insulina. La insulina aspart tiene una apariencia clara y es incolora. Su acción inicia dentro de los primeros 15 minutos después de la aplicación SC, alcanza su pico de concentración a los 60 a 90 minutos y tiene una duración de acción de 4 a 6 horas. Insulina glulisina. Este análogo es diferente de la insulina humana por la sustitución del aminoácido asparagina por lisina en la posición 3 y por la sustitución del aminoácido lisina por ácido glutámico en la posición 29, ambos cambios en la cadena B.2 El perfil de farmacocinética de insulina glulisina es comparable con el de lispro o aspart (cuadro 13-1). Las principales ventajas de los análogos de insulina de acción corta con respecto a la insulina regular (R) son: a) el inicio más rápido de su acción, lo que permite que el paciente se pueda aplicar la insulina pocos minutos antes del alimento o incluso al momento de iniciar el mismo; esto puede brindarle cierta flexibilidad, ya que la insulina regular debe aplicarse 30 minutos antes del alimento por el retraso del inicio de su acción; b) el pico de acción más alto y más rápido con respecto a la insulina R (en promedio una hora para los análogos de acción corta, por lo menos dos horas para insulina R), lo que puede reproducir mejor los cambios normales en la secreción de insulina durante la comida y mejorar el nivel de glucosa posprandial a las dos horas (figura 13-3), y c) duración más corta que la insulina regular, lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia posprandial tardía. Sin embargo, es importante recalcar que no se ha demostrado que los análogos de acción corta sean, desde un punto de vista clínico, significativamente más eficaces que la insulina regular en el control glucémico de los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2.3 Análogos de acción prolongada Insulina glargina. Es el resultado de la sustitución del aminoácido asparagina por glicina en la posición 21 de la cadena A y de la adición de dos residuos de arginina al aminoácido terminal de la cadena B (quedando así las argininas en posiciones 31 y 32 de la cadena B). Este análogo es

164    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento CUADRO 13-1.  Farmacocinética de los diferentes tipos de insulina Inicio de acción

Efecto máximo (pico)

Duración del efecto

30 a 60 minutos

2 a 4 horas

6 a 8 horas

Lispro

5 a 15 minutos

30 a 90 minutos

3 a 5 horas

Aspart

10 a 20 minutos

60 a 120 minutos

4 a 6 horas

15 minutos

30 a 90 min

1 a 3 horas

1 a 2 horas

6 a 12 horas

16 a 18 horas

Glargina

1 hora

No tiene

24 horas

Detemir

1 a 2 horas

No tiene

17 a 24 horas

30 a 60 minutos

2 a 4 y 6 a 12 horas

16 a 18 horas

Aspart protamina 70/ aspart 30%

15 minutos

1 a 2 y ≈ 6 a 12 horas

16 a 18 horas

Lispro protamina 75/lispro 25%

15 minutos

0.5 a 1.5 y ≈ 6 a 12 horas

16 a 18 horas

Insulina Rápida Regular (R) Ultrarrápida

Glulisina Intermedia NPH Ultralarga

Premezclas NPH 70%/R 30%

de aspecto transparente, con un pH de 4. Forma microprecipitados en el tejido celular SC al momento de la inyección, lo que disminuye la rapidez de absorción. Los hexámeros de insulina glargina, debido a la estructura particular de la molécula, dan como resultado una absorción constante del fármaco durante un tiempo de aproximadamente 24 horas y para fines prácticos sin picos de concentración de insulina sérica, lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia. Este análogo no debe mezclarse con otras insulinas. Su pH ácido puede ocasionar dolor leve con cada administración (figura 13-3).4 Insulina detemir (LisB29-N-tetradecanoil-desB30). Es un análogo de acción prolongada en el que se ha agregado un ácido graso de 14 carbonos (ácido mirístico) unido al residuo de lisina de la posición 29 de la cadena B, con eliminación del residuo de treonina de la posición 30. La estructura en estado cristalizado consiste en hexámeros de insulina. Es soluble en pH neutro, su aspecto es claro, el efecto inicia en promedio 90 minutos después de la inyección SC y para fines prácticos no tiene pico máximo de actividad. La duración de acción varía dependiendo de la dosis

Capítulo 13  Medicamentos    165

administrada; con dosis bajas es de alrededor de 17 horas; dosis mayores pueden alcanzar un efecto cercano a las 24 horas. Su acción prolongada se ha atribuido a unión reversible entre la insulina y la albúmina, lo que retrasa su absorción en el tejido subcutáneo. Este análogo no debe mezclarse con otras insulinas. Entre las ventajas de la insulina detemir están un menor riesgo de hipoglucemia (en particular de hipoglucemia nocturna), una menor variabilidad en su efecto, tanto individual como intersujeto y un menor aumento de peso en comparación con insulina NPH. No parecen existir diferencias significativas desde el punto de vista clínico en el control glucémico al utilizar insulina NPH, glargina o detemir como insulina basal en pacientes diabéticos tipo 1 o tipo 2, pero se ha demostrado un riesgo de hipoglucemia total y de hipoglucemia nocturna ligeramente menor con glargina o detemir en comparación con NPH, sin que exista superioridad de un análogo o el otro con respecto a este punto.3 Insulinas bifásicas Existen en México mezclas disponibles de:

• Insulina NPH 70% + insulina regular 30%. • Insulina lispro protamina 75% + insulina lispro 25%. • Insulina aspart protamina 70% + insulina aspart 30%. Los análogos protaminizados tienen acción muy similar a NPH y sólo están disponibles en mezcla con el análogo de acción corta. Es importante mencionar que la duración de acción parece ser más prolongada con estas

Concentración de insulina

Análogos de acción corta

Insulina regular

Horas 1 2 3 4 5 6 Figura 13-3. Farmacocinética de la insulina R y de análogos de acción corta.

166    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

insulinas premezcladas con respecto a la insulina NPH administrada sola.2 Existe menos variabilidad intraindividual en el efecto de las premezclas de insulinas análogas con respecto a las premezclas de insulina humana. Las premezclas tienen un aspecto blanquecino o lechoso. Las insulinas premezcladas pueden ofrecer mayor facilidad de utilización por parte del paciente; sin embargo, el uso separado de la insulina de acción corta y de acción prolongada es más lógico y más eficaz, ya que se puede ajustar a los requerimientos de cada paciente en particular.

  Indicaciones de tratamiento con insulina La insulina está indicada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no consiguen las metas de tratamiento con cambios en el estilo de vida más hipoglucemiantes orales, así como en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que cursan con infecciones graves, bajo peso o pérdida de peso importante, embarazo, se encuentran en estado posoperatorio, tienen nutrición por vía parenteral o cursan con situaciones de estrés grave. El tratamiento con insulina también es necesario en algunos casos de diabetes secundaria a otros padecimientos como la pancreatitis crónica, la hemocromatosis o los tumores del cuerpo o de la cola del páncreas, en los que el tejido productor de insulina se destruye. Además, la insulina se utiliza con frecuencia en la diabetes gestacional, en los casos en que no es posible conseguir el control metabólico óptimo requerido sólo con dieta.

  Consideraciones sobre el procedimiento   para aplicar insulina La insulina se prescribe en unidades internacionales (UI). La concentración general de los diferentes tipos de insulina que existen en el mercado es de 100 UI por ml, disponibles en frascos de 5 o 10 ml y en cartuchos de 3 ml para inyectores tipo pluma. Para administrarla se dispone de jeringas de 0.3, 0.5 o 1 ml graduadas en 30, 50 o 100 UI y de los dispositivos de inyección tipo pluma que pueden ser desechables o reutilizables. Salvo condiciones especiales en que se utiliza insulina regular por vía IV (por ejemplo, cetoacidosis o estado perioperatorio de cirugía cardiaca), la vía de administración de la insulina es SC. Los sitios de aplicación habituales son la parte anteroexterna de los brazos, la parte anterolateral de los muslos, el abdomen y los glúteos. Para aplicar la insulina se debe formar un pliegue de piel con los dedos pulgar e índice e inyectar en un ángulo de 90° introduciendo toda la aguja. En niños o personas muy delgadas es recomendable usar las agujas

Capítulo 13  Medicamentos    167

más cortas y aplicar en un ángulo de 45° para evitar llegar al músculo, donde la absorción de insulina es más rápida. El sitio de la inyección debe cambiarse a diario en una misma región y rotar las regiones para tratar de que no se repita un mismo sitio de aplicación en el mayor tiempo posible; de esta manera se consigue una mejor absorción. En términos generales la insulina debe refrigerarse a una temperatura de 2 a 8°C, en la parte baja del refrigerador; debe evitarse la congelación o la cercanía con el congelador. La insulina puede conservarse a temperatura ambiente de 15 a 30°C por un periodo de 28 días; un frasco ámpula o cartucho abierto debe reemplazarse después de ese tiempo. Si la insulina que se inyectará es intermedia o premezcla, es necesario rotar el frasco entre las palmas de las manos antes de proceder a su extracción, ya que estas insulinas se sedimentan.

  Esquemas de tratamiento con insulina

Los esquemas de tratamiento con insulina en el paciente diabético buscan un buen control de la glucosa y la ausencia de síntomas de hiper o de hipoglucemia; las metas del tratamiento se indican en el cuadro 13-2. Debido a que la diabetes mellitus tipo 2 tiene características epidémicas y a la frecuencia con la que en consulta se atiende a enfermos con este tipo de diabetes que ameritan insulina por no alcanzar las metas de control glucémico con hipoglucemiantes orales, se presentan primero esquemas de tratamiento para este tipo de pacientes y después algunos comentarios sobre los esquemas de insulina que se utilizan en diabéticos tipo 1. El tratamiento de las complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis, estado hiperosmolar) será tratado en otro capítulo.

Esquemas de tratamiento con insulina en diabetes tipo 2 La recomendación actual de la Asociación Norteamericana de Diabetes y de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, es iniciar insulina en cuanto el paciente no alcanza las metas estrictas de tratamiento con mezcla de hipoglucemiantes orales, e incluso se recomienda iniciar insulina tan temprano como ante la presencia de falla a metformina sola (es decir, cuando el paciente diabético tipo 2 tiene una HbA1c > 7% utiCUADRO 13-2.  Metas de control glucémico en el paciente con diabetes Ideal

Aceptable

Glucosa en ayuno mg/dl

< 110

< 126

Glucosa posprandial a las 2 horas

< 140

< 180

Hemoglobina glucosilada A1c

< 6.5%

< 7%

168    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

lizando metformina a dosis máxima). La indicación para utilizar tratamiento con insulina en forma más temprana se basa en el hecho de que es la herramienta más eficaz para el control de la glucosa, ya que cuando se utiliza en dosis adecuadas, la insulina disminuye cualquier nivel de HbA1c hasta o cerca de la meta terapéutica y, a diferencia de otros medicamentos hipoglucemiantes, no hay dosis máxima de insulina después de la cual ya no ocurra un efecto terapéutico.5 Ha quedado demostrado que un control glucémico estricto disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tanto tipo 1 como tipo 2, por lo que médico y paciente con diabetes tipo 2 deben estar motivados para conseguir en forma constante el control más cercano posible a lo normal, lo que debe hacerlos evolucionar oportunamente a la herramienta más eficaz de tratamiento (la insulina), en un intento por evitar el desarrollo de complicaciones. Antes de iniciar el esquema de insulina debemos considerar cuál es la situación de descontrol en la que se encuentra el paciente; para ello existen básicamente dos herramientas: la hemoglobina glucosilada y el automonitoreo de glucosa. Otro punto que se debe tomar en cuenta es si el descontrol se asocia a aumento de peso; en ese caso, antes de tratar al paciente con insulina, es necesario revisar detenidamente su alimentación, ejercicio y tratamiento farmacológico.

Insulina basal nocturna combinada con hipoglucemiantes orales En el paciente que hasta hace poco tiempo respondía a hipoglucemiantes orales cumpliendo las metas de tratamiento, es decir, que recientemente elevó su HbA1c a > 7% y que tiene glucosas de ayuno elevadas, podemos iniciar un esquema sencillo que nos permitirá entrenar al paciente en el uso de insulina, con bajo riesgo de hipoglucemia y con mejoría del nivel de HbA1c. Este esquema consiste en administrar una dosis de 0.1 UI/kg de peso de insulina NPH por la noche y mantener el tratamiento con hipoglucemiantes orales (debe evitarse de ser posible la combinación insulina + glitazona por aumento del riesgo de edema de mácula e insuficiencia cardiaca). Hay que recordar que los requerimientos de insulina en la primera mitad de la noche son más bajos que durante la madrugada; tomando en cuenta esto y el retraso en el inicio del efecto de la insulina NPH de por lo menos dos horas, es conveniente aplicar la insulina antes de acostarse (alrededor de las 23 h), lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia en las primeras horas de la madrugada. La alternativa a este esquema es el uso de un análogo de acción prolongada (glargina o detemir), que tienen la ventaja de menor riesgo de hipoglucemia nocturna; por su duración

Capítulo 13  Medicamentos    169

HO Desayuno

Hora

8 AM

HO Comida

HO Cena

8 PM

Insulina NPH Glargina o Detemir

HO Desayuno

8 AM

Figura 13-4.  Insulina basal en una dosis nocturna en combinación con hipoglucemiantes orales (HO).

de acción más larga, la insulina glargina también podría utilizarse en un momento dado por la mañana o al mediodía (figura 13-4). En la literatura se encuentran recomendaciones de iniciar la insulina basal nocturna a dosis de 10 UI o de 0.2 UI por kg de peso;5 sin embargo, quizá en la población mexicana sea mejor iniciar con una dosis más baja, ya que la cena suele ser la comida menos abundante del día; de cualquier forma, existe la oportunidad de hacer los ajustes necesarios en los días subsecuentes para mejorar el control, con la ventaja de disminuir el riesgo de hipoglucemia, que en caso de presentarse, disminuye la cooperación de un paciente al que probablemente no fue fácil convencerlo para que iniciara con la insulina. El ajuste de la dosis nocturna de insulina basal se lleva a cabo con el monitoreo de las glucosas capilares de ayuno. Se recomienda realizar los ajustes cada tres días tomando como base el promedio de las glucosas de ayuno de esos tres días. La comunicación entre el médico y el paciente es fundamental en esta etapa para realizar los cambios de dosis hasta conseguir la meta de ayuno deseada; para evitar visitas tan frecuentes al médico, los cambios pueden llevarse a cabo por vía telefónica o por correo electrónico. Es preferible realizar ajustes pequeños de dosis cada tres días (p. ej., aumentar en dos unidades la cantidad de insulina si la cifra de glucosa se encuentra por arriba de la meta), excepto en los casos en los que la glucosa de ayuno se encuentre muy por arriba del objetivo, en los que a discreción del médico pueden aumentarse 4, 6 u 8 unidades. Si ocurre hipoglucemia o la glucosa de ayuno es menor de 70 mg/dl, se reduce la dosis de insulina en 4 unidades o 10%, lo que sea mayor.5 Es importante la educación del paciente para que participe en el ajuste de dosis, con la precaución de que realice aumentos de dosis sólo de dos unidades por vez. Cabe hacer mención de que la meta de ayuno deseada puede variar en diferentes circunstancias; en un paciente de 60 años con larga evolución de la diabetes, por ejemplo, el objetivo de glucosa probablemente

170    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

será más alto, a lo mejor del orden de 130 a 140 mg/dl, a diferencia de un paciente con corta evolución de la enfermedad y joven, en quien queremos el máximo control posible para prevención de complicaciones crónicas y en quien la meta quizá la fijemos en un nivel más bajo, por ejemplo 80 a 120 mg/dl. Una vez alcanzada la meta de ayuno, es necesario revisar las glucosas antes de la comida, antes de la cena y al acostarse; si están dentro de parámetros adecuados se realiza a los tres meses una HbA1c y de ser menor de 7%, se mantiene el mismo esquema. Es importante comentar que, si bien la aplicación de una sola dosis de insulina basal nocturna en combinación con hipoglucemiantes orales es un esquema sencillo y puede resultar eficaz durante un tiempo, una vez que se consigue un buen control de la glucosa de ayuno, si la hemoglobina glucosilada no alcanza la meta, será necesario cambiar a un esquema de dos o más aplicaciones de insulina al día, ya que es preciso cubrir necesidades prandiales de insulina. Al llegar a este punto, existe la ventaja de que el paciente ha estado por lo menos durante unas semanas en tratamiento con insulina, lo que ha servido para que observe la mejoría de los síntomas y del control de la glucosa, así como los mínimos riesgos del tratamiento cuando es bien llevado y eso aumenta en forma significativa la aceptación de más inyecciones de insulina al día por parte del paciente, sobre todo cuando está motivado para conseguir sus metas de control. Por otra parte, el requerimiento de insulina con las comidas expresa disminución marcada de la eficacia de los hipoglucemiantes orales (por disminución de la capacidad secretora de insulina de la célula β), por lo que en este punto por lo general se suspenden y se mantiene tan sólo la metformina en combinación con insulina, lo que se asocia con una menor dosis de insulina y menor aumento de peso que con insulina sola.6

Insulina intermedia en dos dosis En los casos en que se logra la respuesta buscada en la glucosa de ayuno con una dosis nocturna de NPH, pero con glucosas elevadas antes de la comida y cena, se puede mejorar el control con una dosis adicional de NPH administrada antes del desayuno; es factible iniciar con cuatro unidades, con ajustes de dos unidades cada tres días.5 El pico de acción de la insulina NPH administrada antes del desayuno ocurre aproximadamente a la hora de la comida, lo que permite tener glucosas precomida en rango aceptable; además, es posible que aún exista efecto de dicha dosis de insulina antes de la cena y de esta manera mejoren las glucosas precena (figura 13-5).

Insulina sérica

Capítulo 13  Medicamentos    171

Aplicación de 2 dosis de NPH

Desayuno

Comida

Cena

Desayuno

Figura 13-5.  Tratamiento con insulina intermedia en dos dosis.

Cuando se inicia con un esquema como éste de primera intención, por ejemplo en un paciente que tiene descontrol glucémico importante, se calcula una dosis inicial de 0.3 a 0.5 UI/kg de peso al día (en un paciente delgado y activo conviene iniciar por la dosis más baja) y se administran dos terceras partes por la mañana y una tercera parte por la noche. El ajuste de la dosis se realiza con la determinación de las glucosas capilares antes de cada alimento, de la siguiente manera: a) si la glucosa de ayuno está alta, se aumenta la insulina nocturna; b) si la glucosa antes de la comida está elevada, se aumenta la insulina matutina; c) si la glucosa antes de la cena es mayor a la meta, se puede aumentar la insulina matutina, teniendo la precaución de que existe el riesgo de que ocurra hipoglucemia poco antes de la comida, ya que ocurrirá el pico de acción de la NPH matutina más o menos a esa hora. El principal problema con este esquema es el control de la glucosa después del desayuno y luego de la cena, marcados en la figura 13-5 con las balas, momentos en los que no hay buen efecto de la insulina NPH en la mañana porque está iniciando su efecto y en la cena por el hecho de que ya casi terminó su acción; también es factible que exista hiperglucemia después de la comida. Debe notarse, como ya se comentó, que la dosis nocturna de NPH es mejor administrarla antes de acostarse. En algunos pacientes, en particular de estratos socioeconómicos más bajos y con menor posibilidad de realizar determinaciones frecuentes de glucemia capilar, un esquema con tres aplicaciones diarias de NPH: antes del desayuno, antes de comer (una dosis baja) y otra antes de acostarse, permite mantener concentraciones de insulina más adecuadas a lo largo de todo el día y disminuir el riesgo de hipoglucemia.

172    Sección II  aspectos esenciales del tratamiento

Insulina intermedia en combinación con insulina regular (R), o análogos de acción corta (AAC) En este caso se cubren los requerimientos de insulina del desayuno y de la cena con insulina R o con AAC que se mezclarán en la misma jeringa con la insulina NPH, resultando un esquema de aplicación de insulina dos veces al día. Es importante señalar que en esta situación siempre debe cargarse primero en la jeringa la insulina R o el AAC y después la insulina intermedia. Como se aprecia en la figura 13-6, la mezcla de insulina (en este caso regular con NPH) se aplica antes del desayuno y de la cena, lo que obliga a administrar la insulina NPH nocturna más temprano. Con un esquema como éste, cabe considerar una tercera parte de la dosis total de insulina del día para administrarse como insulina preprandial; por ejemplo, si el paciente pesa 60 kg y se considera una dosis inicial de 0.4 UI/kg/día, al paciente le corresponden 24 unidades al día, de las cuales dos terceras partes serán NPH (16 unidades) y una tercera parte será R (8 UI); el esquema de inicio probablemente quedaría así: 5 unidades de insulina regular más 10 unidades de insulina intermedia por la mañana y 3 UI de R más 6 unidades de NPH por la noche. Hay algunas consideraciones más que podemos hacer en un esquema como éste: 1. En el caso de utilizarse insulina R en la mezcla, la aplicación debe realizarse 30 minutos antes del desayuno y la cena, y si se emplea en la mezcla un AAC, puede aplicarse la insulina entre 5 y 15 minutos antes del alimento. 2. Es factible utilizar alguna de las premezclas disponibles en el mercado que ya fueron comentadas (insulinas bifásicas); en este caso se calcula de inicio una dosis de 0.3 a 0.5 UI/kg de peso al día, admi-

Insulina sérica

Insulina NPH Insulina regular

Desayuno

Comida

Cena

Desayuno

Figura 13-6. Dos aplicaciones de mezcla de insulina R en combinación con NPH al día. La insulina R puede sustituirse por un análogo de acción corta.

Capítulo 13  Medicamentos    173

nistrándose dos terceras partes de la mezcla por la mañana y una tercera parte por la noche. El principal defecto de las mezclas es que no existe la posibilidad de ajustar los componentes de acción rápida o basal por separado; sin embargo, algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pueden controlarse bien con un esquema como éste, con la ventaja de la facilidad de administración. En algunos casos puede ser necesario administrar la premezcla tres veces al día (se agrega una aplicación antes de la comida) para conseguir el control glucémico deseado con menos riesgo de hipoglucemia. 3. Por la suma de los efectos de la insulina regular más la intermedia, existe riesgo de hipoglucemia antes de la comida; para prevenirla se puede administrar una colación a media mañana. 4. Utilizar la dosis de insulina NPH nocturna antes de la cena, puede ocasionar un aumento del riesgo de hipoglucemia en la noche, ya que existirá un fuerte efecto de la hormona en las primeras horas de la madrugada, y por otra parte, puede aumentar el riesgo de hiperglucemia matutina, ya que para cuando ocurra la contrarregulación hormonal, puede haber disminuido el efecto de la NPH que se administró demasiado temprano. Para corregir esto en caso de presentarse, pueden separarse por la noche la insulina regular (o el AAC) y la insulina NPH, es decir, se puede administrar la insulina R o el AAC en su caso, antes de la cena y la insulina NPH se administra al acostarse, requiriéndose entonces tres aplicaciones de insulina al día (figura 13-7). 5. Para hacer los ajustes de dosis en esquemas como éstos, debe realizarse un automonitoreo frecuente para conocer el patrón de

Insulina sérica

Insulina NPH Insulina regular

Desayuno

Comida

Mezcla de R con NPH

Cena

R

Desayuno

NPH

Figura 13-7. Esquema de insulina NPH y R con tres inyecciones diarias: NPH con regular antes del desayuno, R antes de la cena y NPH antes de acostarse.

174    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

glucosas capilares preprandiales del enfermo. Cuando es necesario aplicar un esquema de insulina más complejo, deberán incluirse también determinaciones posprandiales a las dos horas y en caso de hiperglucemia matutina, deben realizarse también determinaciones de glucosa en la madrugada (alrededor de las 3 a.m.). Cabe aclarar que no es necesario que se realicen tantas punciones todos los días en el paciente estable, ya que puede organizarse un programa de automonitoreo que considere tres determinaciones de glucosa diarias, pero en diferentes horarios, a fin de contar con toda la información necesaria para realizar los ajustes. De acuerdo con el momento en el que se presente el descontrol, se realiza el ajuste indicado, por ejemplo: a) si la glucosa antes de la comida está elevada y la glucosa posprandial a las 2 horas posdesayuno está en la meta, se debe aumentar la insulina NPH matutina; b) si la glucosa dos horas posdesayuno está elevada, antes de aumentar la insulina R debe verificarse que la mezcla matutina de NPH con insulina regular se administre 30 a 45 minutos antes del alimento, para que coincida el inicio de acción de la insulina R con el comienzo de la absorción de alimento y su pico de acción permita que la glucosa posprandial esté en meta; una alternativa si no existe buen control posprandial con insulina regular es cambiar a un análogo de acción corta que tiene un pico de acción más temprano y predecible que permitirá una mejor glucosa dos horas después del desayuno. Por último, en casos en los que no hay una buena respuesta con dos dosis de NPH en combinación con insulina R o AAC, puede emplearse un esquema con insulina NPH cada 8 horas (en general a las 7, 15 y 23 horas), pidiendo al paciente que desayune a las 7, coma a las 15 horas y cene entre 20 y 21 horas, con una colación a las 23 horas (figura 13-8). En este esquema se utiliza un análogo de acción corta con cada comida mezclado con la NPH en la misma jeringa, a excepción de la cena, en la que se aplica la insulina de acción corta separada de la NPH que se administra hasta las 23 horas; se realizan ajustes de la dosis de acuerdo con las glucemias.7 A diferencia de los esquemas previos, un esquema como éste mejora la glucosa posprandial después de la comida, por el efecto del AAC utilizado a las 15 horas (el pico de la insulina NPH matutina quizá no sea suficiente para llevar este parámetro a meta); además, por el efecto de la NPH utilizada antes de la comida, disminuye la glucosa antes de la cena (probablemente para esta hora, en un esquema de dos dosis de NPH al día, el débil efecto de la NPH matutina no permitiría que la glucosa antes de la cena alcanzara el objetivo). Por fortuna, en el paciente común con diabetes

Capítulo 13  Medicamentos    175

Insulina sérica

Insulina NPH Análogo de acción corta (AAC)

Desayuno AAC + NPH

Comida AAC + NPH

Cena AAC

NPH 23 horas

Desayuno AAC + NPH

Figura 13-8. Esquema con tres dosis de NPH al día en combinación con análogo de acción corta (ACC). Obsérvese que en el desayuno y comida NPH y ACC se mezclan y por la noche se utilizan por separado (cuatro inyecciones al día).

tipo 2, que suele conservar cierta reserva pancreática, no es frecuente tener que recurrir a este tipo de esquemas complejos de tratamiento que ameritan cuatro aplicaciones de insulina al día, pero es una alternativa en caso de que sea necesario.

Insulina de acción prolongada más insulina preprandial Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener un aumento importante de la glucosa posprandial, en especial después del desayuno. Si el tratamiento con una dosis de un análogo de acción prolongada como glargina consigue glucosas de ayuno en meta pero con HbA1c por encima del objetivo, agregar una dosis de un AAC o de insulina R antes de la comida más abundante del día o cuando existe un mayor aumento de la glucosa posprandial en el automonitoreo, puede mejorar el control glucémico.8 En este caso, quizá se decida inicialmente aplicar antes del alimento escogido, cuatro unidades de un AAC o de insulina regular,5 con ajustes de dos unidades cada tres días, hasta que la glucosa posprandial a las dos horas o la previa a la siguiente comida se encuentre en meta. Después puede agregarse una inyección adicional de AAC o de insulina R antes de otro de los dos alimentos faltantes, de ser esto necesario (HbA1c > 7%), para finalmente instaurar un esquema de insulina basal más tres dosis de insulina preprandial, con mínimo de cuatro aplicaciones de insulina al día (esquema basal-bolos). Algunos pacientes en tratamiento con NPH como insulina basal requieren el cambio a un análogo de acción prolongada debido a que presen-

176    Sección II  aspectos esenciales del tratamiento

tan hipoglucemias que limitan el avance del control glucémico; en estos casos puede cambiarse la NPH por un análogo de acción prolongada en la siguiente forma: si el paciente recibe una dosis de NPH al día, la dosis del análogo de acción prolongada será la misma; en cambio, si el enfermo tiene indicadas dos o más dosis de NPH al día, la dosis del análogo de acción prolongada se calcula de inicio como un 80% de la dosis total de NPH.

Esquemas de tratamiento con insulina en diabetes tipo 1 Excepto por el periodo de “luna de miel”, en el que los pacientes diabéticos tipo 1 se controlan con relativa facilidad y con requerimientos diarios de insulina pequeños que pueden distribuirse en esquemas tan simples como dos dosis al día de mezcla de NPH con insulina regular o un análogo de acción corta (figura 13-6), cubrir en forma adecuada las necesidades basales y prandiales de insulina de este tipo de pacientes requiere esquemas con múltiples inyecciones diarias de insulina (por lo menos cuatro) o el uso de una bomba de infusión continua de insulina de acción corta por vía subcutánea. En el estudio DCCT quedó demostrado que el tratamiento intensivo con insulina (el cual puede implementarse con inyecciones múltiples o con bomba) en pacientes con diabetes tipo 1, disminuye la aparición de las complicaciones crónicas, principalmente las microvasculares, por lo que siempre que sea posible, los pacientes con diabetes tipo 1 deben ser atendidos por médicos expertos en el tratamiento intensivo. Existen diferentes esquemas de tratamiento con inyecciones múltiples de insulina; sin embargo, el mejor es el esquema basal de bolos,9,10 en el que se aplica una o dos dosis de insulina detemir o glargina al día, además de bolos preprandiales de un análogo de acción corta (figura 13-9).

Insulina sérica

Insulina glargina Análogo de acción corta (AAC)

Desayuno AAC

Comida AAC

Cena AAC

Glargina

Desayuno AAC

Figura 13-9. Esquema basal-bolos con cuatro aplicaciones de insulina al día.

Capítulo 13  Medicamentos    177

Es conveniente mencionar que en una minoría de pacientes que reciben glargina, la duración del efecto puede ser menor a 20 horas, y que la insulina detemir dada a dosis bajas, tiene con frecuencia una duración de acción menor a 20 horas, por lo que en algunos casos hay necesidad de dar dos dosis de insulina de acción prolongada al día en horarios fijos, en forma usual 50% por la mañana y 50% por la noche (hay pacientes en los que conviene utilizar una dosis menor por la noche), lo que implica cinco inyecciones diarias, ya que los análogos de acción prolongada no se pueden mezclar en la misma jeringa con otros tipos de insulina. Una alternativa al esquema mostrado en la figura 13-9, con el que se puede conseguir también un buen control glucémico y con un costo un poco menor (aunque con mayor riesgo de hipoglucemia), es el que se observa en la figura 13-8. La dosis de insulina por administrar depende de varios factores, entre ellos, el peso, la edad y el tiempo de evolución de la enfermedad (p. ej., puede haber requerimientos tan bajos como 0.1 UI/kg de peso/día en el periodo de luna de miel, los delgados requieren menos dosis que los obesos, los activos necesitan menos insulina que los sedentarios, etc.). Seleccione la dosis de inicio con base en criterios clínicos, suponga por ejemplo 0.5 UI/kg de peso/día en un adulto con peso normal y actividad mínima; de esta dosis inicial, 40 a 50% se administrará como insulina basal (insulina de acción prolongada de preferencia) y lo demás en los bolos preprandiales de un AAC (puede calcularse por ejemplo 20% para el desayuno, 20% para la comida y 10% para la cena, así en conjunto suman un 50% de la dosis total utilizada como bolos preprandiales). Esta dosis es de inicio, después se realizan ajustes con base en la respuesta: el monitoreo de la glucosa de ayuno servirá para ajustar la dosis de insulina basal, y el monitoreo de la glucosa preprandial y posprandial, además del cálculo de la cantidad de carbohidratos que ha de ingerir el paciente en cada alimento, servirán para el ajuste de la dosis del AAC. Si bien este esquema de tratamiento es costoso, requiere de múltiples inyecciones de insulina al día, monitoreo intensivo y un paciente que tenga la capacidad (con un buen entrenamiento por supuesto) de determinar cuánta cantidad de insulina de acción corta se debe aplicar antes de cada alimento; se puede conseguir un muy buen control glucémico con este tipo de esquema. Recientemente se reportó que el esquema de tratamiento con un AAC administrado por vía SC mediante una bomba de infusión continua, no consiguió un mejor control glucémico al compararse con el esquema de múltiples inyecciones de insulina utilizando glargina una vez al día más lispro preprandial, en pacientes diabéticos tipo 1 que no habían utilizado previamente ninguno de los dos esquemas que se encontraban en comparación, pero sí se encontró un

178    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

costo 3.9 veces más alto con la bomba de infusión.11 En pacientes seleccionados es posible que se consiga un mejor control y calidad de vida con la bomba de infusión; sin embargo, en México, como en muchos países de América Latina, su alto costo lo hace accesible sólo a una minoría de pacientes.

Bombas de infusión continua Una microinfusora o bomba de infusión es un dispositivo de administración continua subcutánea de insulina. Constituye la forma más fisiológica de administración de insulina debido a que: a) utiliza sólo insulina ultrarápida que se programa para cubrir las necesidades basales y posteriores a los alimentos; b) la infusión es continua durante 24 horas al día en microdosis con variaciones de hasta 0.05 unidades de insulina cada 20 a 30 minutos, y c) la infusión puede ser programable a las necesidades específicas de cada paciente. Es un dispositivo electromecánico del tamaño de un radiolocalizador (con un peso de alrededor de 100 g incluyendo su reservorio). El reservorio tiene un depósito para 180 o 300 unidades de insulina, cantidad necesaria para 3 a 7 días, dependiendo de los requerimientos de insulina de cada paciente. Se acompaña de un equipo (kit) de infusión, vía por la cual la insulina es suministrada desde la microinfusora hasta un catéter subcutáneo que se coloca en el abdomen, brazos o muslos. El equipo de infusión es desechable y se debe reemplazar cada tres días. Las necesidades de insulina basal se cubren mediante microdosis continuas programables hora a hora. Para metabolizar la glucosa después de los alimentos, o para hacer correcciones cuando los niveles de glucemia están elevados, la microinfusora permite administrar insulina adicional en forma de bolos.

Complicaciones del tratamiento con insulina La hipoglucemia es la complicación más frecuente del tratamiento con insulina. Todos los pacientes en tratamiento con insulina deben tener un entrenamiento para la identificación de un cuadro de hipoglucemia y para actuar de manera oportuna para corregirla, en especial los pacientes en tratamiento intensivo, que tienen un riesgo mayor de padecerla (en el estudio DCCT se presentó tres veces más hipoglucemia en el grupo de tratamiento intensivo que en el grupo de tratamiento convencional). La causa de hipoglucemia es siempre un exceso de insulina que puede deberse a la aplicación de una dosis mayor de la necesaria, a la ingestión insuficiente de comida, al retraso en la ingesta de alimento, a un exceso de ejercicio no planeado o al abuso de alcohol. Las reacciones alérgicas a la insulina son raras y suelen ser locales; por lo general se presentan como urticaria simple o reacciones granulomatosas de la piel; en la mayoría de los pacientes desaparece en el curso de semanas

Capítulo 13  Medicamentos    179

de manera espontánea o disminuyen con el uso continuo de la misma insulina. Muy raras veces se pueden presentar cuadros anafilácticos, principalmente con insulina NPH, por hipersensibilidad a la protamina. Las lipodistrofias son otra complicación de la terapia con insulina y consisten en la desaparición de la grasa subcutánea (lipoatrofia) o bien en cúmulos de grasa (lipohipertrofia) en los sitios de inyección. Aunque sus causas se desconocen, pueden evitarse mediante una correcta rotación de los sitios de inyección. 1.  ¿Cuáles son las características que un paciente debe tener para iniciar un programa intensivo de tratamiento con insulina? El paciente debe estar motivado para conseguir un excelente control de la enfermedad y tiene que comprometerse a dedicar el tiempo y esfuerzo necesarios para lograrlo; debe tener recursos económicos suficientes para mantener el esquema de tratamiento que sea conveniente y para realizar la monitorización que se requiera (mínimo 3 a 4 mediciones diarias de glucosa capilar); no debe cursar con padecimientos en que la hipoglucemia constituya un riesgo que amenace la vida (como enfermedad coronaria o epilepsia); tiene que aprender a calcular la cantidad de carbohidratos que ingerirá en cada alimento y a determinar la cantidad de insulina que se aplicará con cada comida, por lo que debe demostrar habilidades intelectuales suficientes para aplicar en forma correcta los conocimientos aprendidos; debe saber identificar una hipoglucemia y actuar en consecuencia, además es preferible que no viva solo para que pueda ser auxiliado en caso de hipoglucemia grave. Deben excluirse de este tipo de tratamiento los pacientes con retinopatía avanzada sin fotocoagulación, las personas con antecedente de hipoglucemias graves y las personas de muy corta o avanzada edad.9 2.  ¿Cómo se prescribe insulina utilizando factor de corrección y cuenta de carbohidratos? Para determinar la dosis por administrar de un AAC preprandial en pacientes con tratamiento intensivo deben considerarse varios factores: a) la cantidad de carbohidratos (HC) que serán ingeridos en ese alimento (los calcula el paciente idealmente por medio de tablas que indican el contenido de HC en gramos de una porción de cada alimento y de no ser posible mediante tablas de equivalentes). b) El cálculo por parte del médico en conjunto con el enfermo de cuántos gramos de HC podrá utilizar por cada unidad de insulina (AAC) que se aplique antes de cada comida. Existen diferentes fórmulas que sirven para estimar esta relación UI de insulina/gramos de HC de inicio y luego se ajusta con la respuesta de cada paciente. Por ejemplo, si en un inicio se determina que se necesita una unidad de insulina por cada 15 g de HC y el paciente comerá 60 g, necesitará 4 UI de AAC preprandial. c) El nivel de glucosa antes de la comida; éste sirve como base para decidir la cantidad de insulina que se usará para corregir el nivel de glucosa preprandial ya que, por ejemplo, si el paciente tiene hiperglucemia antes de comer, no basta con aportar insulina de acuerdo con los gramos de HC que

180    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

va a ingerir para tener una glucosa posprandial adecuada, sino que tendrá que utilizar insulina adicional para “corregir” esa hiperglucemia; por el contrario, si hay hipoglucemia antes del alimento, la corrección consistirá en disminuir la cantidad de insulina que se calculó con base en la cuenta de HC o en aumentar la ingesta de HC o ambas cosas, para evitar que exista una hipoglucemia mayor. El factor de corrección debe determinarse para cada paciente en particular. Así, en el paciente del ejemplo anterior, si tiene 170 mg de glucosa en ayuno y su factor de corrección es de 1 unidad para corregir 50 mg de la glucemia, entonces debe agregarse 1 UI a las 4 UI de ACC que se calcularon necesarias para la ingesta de 60 g de HC que tendrá el enfermo; de esta manera es factible aspirar a una glucemia posprandial más adecuada.

R e f e r e n c ias 1. Rosas-Guzmán J. Manejo integral del paciente diabético: Tratamiento con insulina. En: Dorantes CA, Martínez SC et al. A. Endocrinología clínica, 3ª ed. México: Manual Moderno, 476-485. 2008. 2. Hartman I. Insulin analogs: impact on treatment success, satisfaction, quality of life, and adherence. Clin Med Res 6(2): 54-67. 2008. 3. Singh SR, Ahmad F, Lal A et al. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ 180(4): 385-397. 2009. 4. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB et al. Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long-term, randomized, open-label study. Diabetologia 52: 1778. 2009. 5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 32: 193-203. 2009. 6. Henske J, Griffith M, Fowler M. Initiating and titrating insulin in patients with type 2 diabetes. Clinical Diabetes 27(2): 72-76. 2009. 7. Gómez-Pérez FJ, Hernández-Jiménez S, Aguilar Salinas CA. Usos prácticos de la insulina en diabetes mellitus tipo 2. En: Gómez PF, Hernández JS, Aguilar SC. Tratamiento del paciente diabético con insulina. México: Corporativo Intermédica, 203-211. 2008. 8. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: indications and modalities. Diabetes Metab 32: 7-13. 2006. 9. Gómez-Pérez FJ, Andrade-Zárate V, Reynoso Mendoza R et al. Tratamiento intensivo con insulina del paciente con diabetes tipo 1. En: Gómez PF, Hernández JS, Aguilar SC. Tratamiento del paciente diabético con insulina. México: Corporativo Intermédica: 233-246. 2008. 10. Bolli GB. Insulin treatment in type 1 diabetes. Endocr Pract (suppl. 1): 105-109. 2006. 11. Bolli GB, Kerr D, Thomas R et al. Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once daily glargine plus meal time lispro) and continuous subcutaneous insulin infusion (lispro) in type 1 diabetes: a randomized open parallel multicenter study. Diabetes Care 32(7): 1170-1176. 2009.

Capítulo 13  Medicamentos    181

Inhibidores de alfaglucosidasas: acarbosa Araceli Díaz Polanco

  Introducción Se sabe que en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), la presencia de resistencia a la insulina con hiperinsulinismo compensatorio precede al inicio de la enfermedad varios años antes de la hiperglucemia demostrable, y no es hasta que la célula beta del páncreas falla con disminución en la producción de insulina cuando se hace manifiesta la intolerancia a los carbohidratos o hiperglucemia franca. Es conocido que el aumento en la apoptosis de células beta con la consecuente disminución de la masa celular es el factor determinante del inicio y la progresión de la enfermedad, como se demuestra en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) donde, al margen del tipo de terapia y del grado de resistencia a la insulina, los pacientes con DM 2 tienen un deterioro progresivo y persistente del control glucémico. Existen varios factores que contribuyen a la apoptosis de células beta: a) genética, b) presencia de resistencia a la insulina (reto de secreción), c) glucotoxicidad, d) lipotoxicidad, e) citocinas proinflamatorias y leptina, f) dietas altas en grasas saturadas y azúcares simples. Con base en esta fisiopatología, es factible dividir en cuatro grandes grupos a las opciones de tratamiento actuales para la DM 2, de acuerdo con el sitio donde actúan: 1.  Medicamentos que favorecen la secreción de insulina o secretagogos. a)  Sulfonilureas. b)  Glinidas. c)  Incretinas: inhibidores de DDPIV o análogos. 2.  Medicamentos que mejoran la resistencia a la insulina. a)  Biguanidas: metformina. b)  Tiazoledinedionas. 3.  Inhibidores de la absorción de glucosa. a)  Acarbosa. 4.  Insulinas. La acarbosa es un oligosacárido que se obtiene de Actinoplanes utahensis y actúa como inhibidor de las alfaglucosidasas: enzimas del borde en cepillo de las vellosidades intestinales responsables de la degradación de los carbohidratos complejos, hasta conseguir moléculas simples de glucosa para su absorción (figura 13-10).

182    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento Inmunidad innata Adipocitos Autoinmunidad

Nutrientes

FFA

TNF, IL-6 Leptina

?

?

Apoptosis Glucosa

IL-1β Células

Figura 13-10.  Fisiopatología de la diabetes.

Al inhibir la función de estas enzimas, se retarda la degradación de los carbohidratos de la dieta y por consiguiente la absorción de la glucosa se desvía hasta las partes más distales del intestino delgado y colon, es decir, se retrasa: esta ralentización de la digestión/absorción conduce a un retraso de la entrada de glucosa a la circulación, con lo que otorga tiempo a la célula beta para liberar insulina. A diferencia de otros agentes orales usados en el tratamiento para la DM 2, los inhibidores de las alfaglucosidasas no actúan en forma directa en la secreción o función de la insulina; su efecto es indirecto al disminuir la carga posprandial de glucosa. En diversos estudios se ha demostrado que la acarbosa, al inhibir la degradación y absorción de carbohidratos, con disminución de la hiperglucemia posprandial, logra la disminución de los niveles de insulina y proinsulina secretados, es decir, se mejora la función de célula beta y la resistencia a la insulina, en forma indirecta, al evitar glucotoxicidad. Estas alteraciones metabólicas son factores de riesgo independientes de muerte cardiovascular1,5 y pueden ser algunas de las explicaciones de los resultados en cuanto a disminución de la mortalidad cardiovascular con el uso de acarbosa en pacientes con diabetes y prediabetes.4,5 Además se ha observado que la acarbosa aumenta el flujo de la arteria braquial por vasodilatación arterial en el periodo posprandial, siendo éste un mecanismo potencial de su efecto benéfico, además de reducir marcadores de estrés oxidativo, inflamación y coagulación observados en diversos estudios.

Capítulo 13  Medicamentos    183

  Utilidad de la acarbosa en el esquema terapéutico

Estudios de eficacia de acarbosa en el control metabólico muestran que la reducción de hemoglobina glucosilada es discreta y va de 0.5 a 1.0% tanto en monoterapia como en combinación con otros hipoglucemiantes orales.1-3 Se puede prescribir en pacientes que no logran mantener un buen control de glucosa posprandial con los consecuentes niveles inadecuados de hemoglobina glucosilada, pero quienes tienen niveles de glucosa en ayunas adecuados por el efecto de otros tratamientos, es decir, es un tratamiento de “adición” a otros fármacos en pacientes que necesitan pequeña reducción de HbA1c y mejoría de las excursiones posprandiales de glucosa (figura 13-11). Probablemente el mejor efecto terapéutico de la acarbosa se observa en la prevención y retraso del inicio de DM 2, como se demuestra en el estudio STOP-NIDDM,3 realizado en 714 pacientes con intolerancia a los carbohidratos. Es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, donde se compara un grupo al que se administran 100 mg de acarbosa tres veces al día con un grupo con placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con acarbosa redujo 25% el riesgo relativo de desarrollar diabetes, mejoría de 16% en la sensibilidad de la insulina, 34% de reducción de riesgo del desarrollo de nuevos casos de hipertensión arterial y 49% de disminución de eventos cardiovasculares en especial infarto de miocardio (el estudio ha sido motivo de mucha controversia, por la incidencia mucho menor a la esperada de eventos CV en este grupo). OH OH

HO

HN HO

OH O

HO

OH

O

O

OH

HO

O

HO OH

Figura 13-11.  Molécula de acarbosa.

3

OH O

OH

184    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Al final del estudio, en el seguimiento de los pacientes que suspendieron acarbosa, se observó un aumento de la incidencia de diabetes a los niveles que presentó el grupo de placebo. Con esto cabe concluir que el efecto de la acarbosa es retrasar el inicio de la enfermedad y no una prevención como tal; aún así, este efecto es muy importante en forma individual, restando tiempo de daño por hiperglucemia a los pacientes. Los consensos actuales recomiendan el uso de fármacos en pacientes con síndrome metabólico (acarbosa, metformina, glitazonas, etc.) como apoyo a la educación en dieta y ejercicio para prevenir daño cardiovascular y retardar el inicio de la DM 2; sin embargo, es dif ícil definir cuál usar y a quién indicarlo; lo mejor es conocer a fondo las características de cada fármaco para aplicarlo en forma individual a los pacientes.6 El principal inconveniente del uso de acarbosa son sus efectos colaterales (gastrointestinales), que son mayores cuando el paciente consume grandes cantidades de azúcares en la dieta, ya que la inhibición de su absorción incrementa la fermentación por las bacterias intestinales con la consecuente producción de gas (meteorismo), además de un efecto osmótico en el lumen del tracto digestivo, que ocasiona la diarrea. En los estudios clínicos se reporta de 10 a 30% de deserción de los pacientes por esta causa.4 Una medida para disminuir los efectos colaterales es iniciar con dosis bajas: 25 mg con cada comida, realizar incremento de la dosis cada semana hasta llegar a la dosis terapéutica efectiva, que de manera habitual es 100 mg con cada comida (tres veces al día), además de educar al paciente en reducir la ingesta de carbohidratos para potencializar el efecto de acarbosa y disminuir los síntomas indeseables. Otra de las indicaciones terapéuticas que se antojarían para acarbosa, es su uso en diabetes gestacional; esto, por sus características farmacodinámicas, ya que se puede considerar que no tiene efecto sistémico (su biodisponibilidad o presencia en sangre es apenas de 1 a 2%). Existen muy pocos estudios, con inclusión de pocas pacientes, de su uso en mujeres con diabetes gestacional, todas ellas con hiperglucemia leve y con resultados favorables para el uso de acarbosa, con buen perfil de seguridad y efectividad; sin embargo, faltan estudios más grandes que corroboren estos hallazgos.

  Conclusiones

Por último, cabe señalar que la acarbosa puede ser eficaz para retrasar el inicio de la DM 2, mejorando factores de riesgo cardiovascular a través de su efecto benéfico en la hiperglucemia posprandial, pero cuando la enfermedad (DM 2) está presente y ha progresado la pérdida de la fun-

Capítulo 13  Medicamentos    185

ción de células beta, su efecto es muy discreto y sólo debe usarse como apoyo a otros tratamientos: como segundo o tercer fármaco o en adición a insulina. En diabetes gestacional faltan estudios que confirmen su efectividad y seguridad.

r e f e r e n c ias 1. Effects of acarbose on proinsulin and insulin secretion and their potential significance for the intermediary metabolism and cardiovascular system. Curr Diabetes Rev 5(3): 157-164. 2009. 2. Combined treatment with exercise training and acarbose improves metabolic control and cardiovascular risk factor profile in subjects with mild type 2 diabetes. Diabetes Care 29(7): 1471-1477. 2006. 3. Acarbose improves glycemic control in overweight type 2 diabetic patients insufficiently treated with metformin. Diabetes Care 26(2): 269-273. 2003. 4. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 23 (4): 486-494. 2003. 5. Acarbose for the prevention of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) Trial. Endocr Pract 12 (suppl. 1): 25-30. 2006. 6. Primary prevention of type 2 diabetes: there are no simple solutions! Diabetes 58(8): 1730-1731. 2009.

Sulfonilureas y glitinidas Rafael Campuzano Rodríguez

  Sulfonilureas

Las sulfonilureas son uno de los hipoglucemiantes más usados en el momento actual en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM 2). Su uso se popularizó en 1950 y desde entonces siguen vigentes a la fecha. Son medicamentos considerados como secretagogos, ya que al igual que las glitinidas, estimulan la secreción pancreática para la producción de insulina (su efecto hipoglucemiante principal), pero también tienen efectos extrapancreáticos que pudieran considerarse como secundarios e indirectos. La glipizida, glibenclamida y glimepirida son sulfonilureas de la segunda generación; sus características estructurales permiten que se utilicen en

186    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

dosis mucho menores que las sulfonilureas de la primera generación como la clorpropamida y la tolbutamida.

Mecanismo de acción Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina al unirse a un receptor de membrana de alta afinidad en la célula beta;1 dicho receptor se encuentra estrechamente ligado a los canales de potasio sensibles a ATP-asa; una vez que el receptor es activado, hay un cierre de los canales de potasio con la consecuente despolarización de la membrana y esto secundariamente abre los canales de calcio, lo que provoca la entrada de grandes cantidades de dicho elemento a la célula beta, mismo que se une a la calmodulina y favorece la exocitosis de la insulina almacenada en los gránulos de secreción de dichas células (figura 13-12). Como se puede apreciar, las sulfonilureas incrementan la secreción de insulina, pero no aumentan la síntesis de la misma; también parece ser que las diversas sulfonilureas no difieren entre sí en su mecanismo de acción; sin embargo, sí tienen diferente potencia y duración de acción, lo que depende de su relación con el receptor de sulfonilureas. El mecanismo principal de su efecto hipoglucemiante es el aumento en la secreción de insulina y por eso están indicadas sólo en pacientes con DM 2 que aún tienen reserva pancreática. No tienen utilidad en DM 1, en pacientes con cirugía de páncreas o en pacientes con DM 2 ya sin reserva de insulina; se les han demostrado efectos extrapancreáticos, como una discreta mejoría de la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular, hepático y graso, lo que parece ser secundario a la disminución de la glucemia sanguínea y ello implica menor glucotoxicidad (figura 13-12). Propiedades farmacológicas Las sulfonilureas difieren en potencia, tiempo de acción, metabolismo y efectos colaterales (cuadro 13-3). Aunque todas se absorben muy bien por la vía oral, su respuesta es mejor cuando se toman 15 a 30 minutos antes de las comidas; el pico máximo en sangre se alcanza 2 a 4 horas después de tomarlas, con mucha variabilidad entre un paciente y otro. Las sulfonilureas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas y pueden ser desplazadas por otros fármacos.2 Uso clínico Las sulfonilureas son muy efectivas para el tratamiento de la DM 2; de hecho, son de segunda opción en el algoritmo que sugiere la American Diabetes Association (ADA, Asociación Norteamericana de Diabetes).3 Las diferentes sulfonilureas de uso clínico en la actualidad resultan buenas

Capítulo 13  Medicamentos    187 Glucosa K

ATP

Metabolismo

K+

Sitio de unión de la sulfonilurea

Célula beta pancreática

ATP ADP

VDCC

Proinsulina

+

Ca²

Triggering

Insulina K= potasio; ATP= adenosina trifosfato; ADT= adenosina difosfato; VDCC = canal del Ca² +dependiente de voltaje

Figura 13-12.  Mecanismo de acción de las sulfonilureas.

alternativas y la elección de alguna de ellas depende de la experiencia del médico tratante y del costo del medicamento. La clorpropamida debe evitarse en pacientes con afección renal o de edad muy avanzada. En general debe tratar de evitarse exceder las dosis máximas de las sulfonilureas, lo cual no favorece un mayor efecto hipoglucemiante y sí mayores efectos secundarios. La glimepirida es la sulfonilurea más recientemente introCUADRO 13-3.  Propiedades farmacológicas de las sulfonilureas

Medicamento Tolbutamida Cloropropamida Glibenclamida Glimepirida

Dosis diaria mg

Tomas por día

5003 000

2-3

Actividad Duración del hipoglucémica efecto (horas) del metabolito 6-10

Eliminación renal (%)

+

100

100-500

1-2

24-72

++

100

2.5-30

1-3

16-24

+

50

1-8

1-2

24

+

60

188    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

ducida en el mercado; tiene efectos muy similares a las otras, con mayor potencia miligramo a miligramo y un efecto que se prolonga 24 h, por lo que es posible administrarla una sola vez al día. Es factible utilizarla como monoterapia o en combinación con metformina. Esta segunda indicación seguramente es la más empleada y la más útil. Las dosis iniciales deberán ser las más bajas recomendadas para cada medicamento, con excepción de los pacientes muy sintomáticos y con hiperglucemia importante.4 En algunos pacientes las dosis deben aumentarse de manera paulatina; sin embargo, el utilizar dosis elevadas como monoterapia no es recomendable, ya que la respuesta de las sulfonilureas no aumenta de una manera lineal a medida que se incrementa la glucosa sanguínea. Por eso es más conveniente, en caso de que se requiera mayor dosis de sulfonilurea, considerar la adición de metformina al tratamiento. En otros pacientes y a medida que la glucotoxicidad disminuye, también se requieren menos dosis del medicamento; de hecho, en muchos pacientes en quienes se utiliza diagnóstico, puede suspenderse y mantenerse el tratamiento exclusivamente con metformina, dieta y ejercicio. Como ya se mencionó, las sulfonilureas son más efectivas si se administran 30 minutos antes de los alimentos; sin embargo, pueden tomarse justo antes de los mismos para favorecer una mejor adherencia, ya que a muchos enfermos se les suele olvidar tomar el medicamento por esa misma razón. Hay un gran número de medicamentos que interfieren con las sulfonilureas; los medicamentos que acentúan la hipoglucemia son bien conocidos; entre ellos se encuentran los salicilatos, fibratos, agentes serotoninérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores adrenérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), entre otros. En general el efecto no es grave; sin embargo, es necesario tener presente que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia, para detectarla a tiempo y corregirla en caso necesario. Por último, la falla primaria de las sulfonilureas es rara y aparece cuando no se ha seleccionado el paciente adecuado. La mayoría de las veces se trata de pacientes con DM 1 de inicio tardío o secundaria a pancreatitis y cuando esta situación se detecta, se debe cambiar a insulina. Con el paso de los años, al igual que con todos los demás fármacos hipoglucemiantes, se presenta la falla secundaria al tratamiento. Aunque dif ícil de asentar, se considera que aparece entre 5 y 10% de los casos por año. El UKPDS encontró que después de seis años de tratamiento, 20% de los pacientes a quienes se les administraban sulfonilureas requirieron metformina, y 10% insulina para acercarse a los objetivos terapéuticos.5 La falla secundaria está más relacionada con la historia natural de DM 2.

Capítulo 13  Medicamentos    189

Como es sabido, el páncreas tiende a perder su capacidad para secretar insulina a medida que la célula beta sufre apoptosis progresiva. Esto es más evidente con el paso del tiempo; por esta razón, una de las variables que mejor predicen la falla secundaria es el tiempo de evolución de la enfermedad.6 La aplicación de insulina en forma temporal, para lograr un mejor control de la glucemia y así disminuir la glucotoxicidad a nivel del páncreas para más tarde aumentar la efectividad de las sulfonilureas, no es eficaz en estas etapas de la enfermedad. Como ya se mencionó, el mejor uso clínico de las sulfonilureas es en combinación con metformina y posteriormente ambas en combinación con dosis bajas de insulina. Debe recordarse la historia natural de la enfermedad y reconocer que la resistencia a la insulina no desaparece en una buena parte de los pacientes (en particular si hay sobrepeso o síndrome metabólico) y que el deterioro de la célula B determina la aparición de la diabetes; por ello casi siempre será conveniente utilizar metformina como sensibilizador de insulina y después sulfonilureas o insulina.

Efectos adversos Las sulfonilureas, en general, son medicamentos bien tolerados. Es raro que se reporten reacciones alérgicas o trastornos gastrointestinales. La hepatotoxicidad, incluyendo colestasis, dermatitis grave, anemia hemolítica, trombocitopenia y agranulocitosis, han sido reportadas muy rara vez. El efecto colateral más frecuente e importante es la hipoglucemia. La tasa más baja de hipoglucemia es la que se comunica con tolbutamida (3.5 episodios por 1 000 personas por año), en contraposición con la de glibenclamida, cuyas vida media es más larga (16.5 episodios por 1 000 personas por año). El riesgo de hipoglucemia grave se incrementa con la edad y la disminución de la función renal. En la mayoría de los casos los episodios de hipoglucemia se deben a alguno de estos factores; disminución en la ingesta de alimentos, desnutrición o ingesta de alcohol, exceso de ejercicio, dosis mayores de sulfonilureas de las que el paciente requiere, presencia de falla cardiaca, renal o problemas digestivos. Dado que la vida media de las sulfonilureas es en general larga, no debe olvidarse que la vigilancia posterior a un episodio grave de hipoglucemia por sulfonilureas ha de prolongarse por 48 a 72 h (no necesariamente se requiere que el paciente se encuentre hospitalizado). El uso de clorpropamida puede relacionarse con hiponatremia por síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, del inglés syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion); este efecto puede ser mayor con el empleo simultáneo de diuréticos tiacídicos. El exantema y el rubor facial después de la ingesta de alcohol (efecto

190    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Antabuse) es más frecuente con el uso de la clorpropamida, pero puede ocurrir con cualquier otra sulfonilurea. Siempre que un paciente esté tomando sulfonilureas y que se encuentre con un comportamiento extraño, que llegue al servicio de urgencias en coma o que haya sufrido de un cuadro de crisis convulsivas, debe sospecharse la presencia de hipoglucemia y ser tratado como tal, mientras se aclara su situación metabólica. La intervención temprana en estos casos puede evitar secuelas irreversibles al sistema nervioso central.7 ¿Desaparecerán del mercado las sulfonilureas? Aunque han aparecido nuevas terapéuticas con mecanismos de acción diferentes al de las sulfonilureas, a la fecha, las sulfonilureas son, en conjunto con la metformina, los medicamentos más potentes para reducir las cifras de hemoglobina glucosilada. Tienen la ventaja de haber sido probadas por el tiempo, con un mecanismo de acción bien definido, efectos adversos previsibles y ser muy económicas; debido a ello, continuarán siendo uno de los fármacos de mayor uso por el paciente con diabetes.

  Glitinidas

También son secretagogos de insulina, se consideran hipoglucemiantes orales de corta acción, son estructuralmente diferentes a las sulfonilureas y ejercen su efecto a través de la activación de un receptor de membrana diferente al de las sulfonilureas, aunque el mecanismo es muy parecido, ya que regulan los canales de potasio dependientes de ATP y con ello se estimula la secreción de insulina.8 Tienen la ventaja de tener una vida media corta y una unión reversible con el receptor, lo que hace que la secreción de insulina se dé sólo en respuesta a la ingesta de los alimentos. El medicamento debe tomarse sólo antes de cada alimento (no se toma en caso de omitir una comida) y ayuda sobre todo a disminuir los picos posprandiales de glucosa, con menor riesgo de hipoglucemia. Existen dos formulaciones en el mercado: repaglinida y nateglinida; ambas tienen una buena efectividad en reducir los niveles de hemoglobina A1c y pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con metformina. Su característica principal es que estimulan la secreción de insulina de una manera rápida y su efecto también es de corta acción; deben administrase con el primer bocado de los alimentos para lograr un máximo efecto. Su indicación más precisa es en pacientes con deterioro

Capítulo 13  Medicamentos    191

en la función renal, pacientes de dif ícil control con horarios erráticos de alimentación o en aquellos en que la hiperglucemia posprandial es el problema principal. La dosis inicial de repaglinida es de 0.5 mg antes de cada alimento y la de nateglinida 120 mg antes de los alimentos.

Efectos adversos El efecto colateral más importante es la hipoglucemia, pero es de menor magnitud que el de las sulfonilureas, dado que activa al receptor de una manera más rápida. En general son medicamentos que se emplean con menor frecuencia y su uso se restringe a casos particulares en donde los resultados son muy favorables.9,10

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192    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Incretinas Francisco J. Gómez Pérez La demostración de que para un mismo aumento de la glucosa plasmática, el incremento de insulina es 2 a 3 veces mayor cuando la glucosa se administra por vía oral más que intravenosa, estableció el concepto del “efecto incretina”, el cual cuenta por al menos 50% del total de insulina secretada después de una carga oral de glucosa.1 Las incretinas son hormonas de origen intestinal que se secretan en respuesta a comidas y modulan la respuesta de insulina a los nutrientes contenidos en los alimentos.

  Incretinas endógenas

GIP El GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) se sintetiza y libera en respuesta a nutrientes desde las células K localizadas en el duodeno y yeyuno. Es responsable de alrededor de 20% de la respuesta de insulina inducida por incretinas. GLP-1 El GLP-1 proviene del gen proglucagon en las células L enteroendocrinas; en humanos GLP-1(7-36) es la forma más abundante. En mamíferos, este gen también se expresa en páncreas, cerebro y células gustatorias. La existencia del GLP-1 o péptido glucagonoide-1 se dedujo de la clonación del gen proglucagon; el GLP-1 es un producto de la fragmentación postraduccional del gen proglucagon por la prohormona-convertasa PC1/3. Además de codificar el glucagon, el gen proglucagon codifica dos péptidos glucagonoides: GLP-1 y GLP-2. El GLP-1 bioactivo es generado a partir de GLP-1(1-37) y existe en dos formas moleculares circulantes equipotentes: GLP-1(7-37) y GLP-1(7-36) amida; esta última forma representa la mayor parte del GLP-1 circulante. Ambas formas de GLP-1 y GIP contienen una alanina en posición 2 y son rápidamente degradadas por DPP-4 a GLP-1(9-36) amida o GLP-1(9-37), poco después de su liberación por las células L del intestino. Esta degradación es tan rápida que una parte sustancial del GLP-1 inmunorreactivo que llega al sistema portal y a la circulación sistémica ya ha sido seccionada (alrededor de 75%) por DPP-4. En seguida, estos péptidos son depurados de la circulación por los riñones. Como ocurre con GIP, los niveles de GLP-1 aumentan en los primeros minutos después de comer, por lo que una combinación de señales

Capítulo 13  Medicamentos    193

endocrinas y nerviosas parece participar antes de que el alimento transite en los sitios de producción intestinal de estos péptidos; aunque se han descrito células L en duodeno y yeyuno, su papel en la respuesta de estos péptidos no es claro. Los niveles de GLP-1 son bajos en ayuno en el rango de 5 a 10 pmol/ L y aumentan rápidamente después de comer, alcanzando hasta 15 a 50 pmol/L. El GLP-1, como el GIP, actúa en receptores específicos acoplados a proteína G (GLP-1R), que se expresan en las células α y β de los islotes de Langerhans y en tejidos que incluyen al sistema nervioso central y periférico, corazón, riñones, pulmones y tubo digestivo. La activación de los receptores en las células β lleva a un aumento rápido en los niveles de cAMP y calcio intracelular que favorece la exocitosis de insulina dependiente de glucosa.2 En pacientes diabéticos las incretinas disminuyen la glucosa posprandial y los niveles de lípidos. Por la rápida inactivación de GLP-1, éste se tiene que administrar con fines terapéuticos por infusión o por bolos subcutáneos. La infusión subcutánea mejora la secreción de insulina inducida por glucosa, la depuración de glucosa mediada por insulina y la secreción pulsátil de insulina; asimismo, restaura en etapas muy tempranas la primera fase de secreción de la hormona. GLP-1 inhibe la secreción de glucagon de manera dependiente de glucosa (en condiciones de hiperglucemia o euglucemia, pero no en hipoglucemia), disminuye la velocidad de vaciamiento gástrico y la ingestión de alimentos y promueve la depuración de glucosa a través de mecanismos neurológicos.3 Otro efecto importante incluye un aumento de la saciedad que puede favorecer disminución de peso con mejoría de la resistencia a la insulina. Estudios en animales in vitro sugieren que la administración exógena de GLP-1 tiene la capacidad de aumentar el tamaño de los islotes de Langerhans, mejorar la proliferación de células β, inhibir apoptosis de las mismas y regular el crecimiento de los islotes. El cuadro 13-4 describe los efectos de GLP-1 y GIP.4 En pacientes con DM 2 de reciente diagnóstico con buen control metabólico, las secreciones de GIP y GLP-1 en respuesta a glucosa o comida mixta son semejantes a la de sujetos sanos;5 en contraste, en pacientes con DM 2 de larga evolución y control metabólico pobre (HbA1c > 8 a 9%) la respuesta de GLP-1 se encuentra disminuida, mientras que la respuesta de GIP no es diferente a la de sujetos sanos. Todas estas características han señalado el potencial terapéutico de GLP-1 y sus análogos.

194    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento CUADRO 13-4.  Acciones principales de GIP y GLP-1 relevantes en relación con el control de la glucosa y el tratamiento de la diabetes tipo 2 Sitio

GIP

GLP-1

+

+

Estabilidad de mRNA y biosíntesis

+

+

Inhibición de glucagon

−

+

Aumenta la respuesta de las células β a la glucosa

+

+

Aumenta la neogénesis y proliferación de células β

+

+

Inhibe apoptosis de células β

+

+

Aumenta la expresión de genes clave importantes para la función diferenciada de las células β

+

+

Inhibe el vaciamiento gástrico

−

+

Inhibe la secreción gástrica de ácido

+

+

Inhibe la ingestión de agua y alimento

−

+

Promueve saciedad y pérdida de peso

−

+

Mejora memoria y supervivencia neuronal

−

+

Activa vías de aversión que llevan a náusea y vómito

−

+

Mejora la función cardiovascular después de isquemia

−

+

Disminuye la muerte de miocardiocitos después de daño

−

+

Acciones lipogénicas semejantes a las de insulina

+

−

Almacenamiento de lípidos

+

−

Páncreas Estímulo de la secreción de insulina por glucosa Aumento de la transcripción del gen de insulina:

Tubo digestivo

Sistema nervioso central

Sistema cardiovascular

Tejido adiposo

+, denota que la acción ocurre; −, denota que la acción no ocurre.

Análogos de GLP-1 Estos agonistas (miméticos) han resultado de modificaciones de la molécula de GLP-1 en Hist7 (histidina en posición 7), Ala8 o Glu9 (15).6 En el

Capítulo 13  Medicamentos    195

cuadro 13-5 se señalan dos análogos que se han utilizado en el tratamiento de la diabetes y las características de cada uno de ellos. El exenatide de administración dos veces al día ya se encuentra a la venta y recientemente fue aprobado el liraglutide para su uso comercial. El efecto hipoglucemiante depende del incremento en la secreción de insulina posprandial, un discreto aumento en la sensibilidad a la insulina, disminución en la secreción de glucagon, reducción de la ingestión de alimentos y merma de la velocidad de vaciamiento gástrico. Como monoterapia o en combinación con otros fármacos favorecen descensos de la HbA1c en rangos de 0.8 a 1% y tienen, en general, poca utilidad en pacientes con pobre reserva de insulina, habitualmente aquellos con una larga duración de la diabetes. Otros efectos de las incretinas incluyen la disminución en la velocidad del vaciamiento gástrico que es favorable por su efecto sobre la glucemia, pero puede ser indeseable (está contraindicado) en pacientes con gastroparesia diabética, ya que en ocasiones favorece la formación de bezoares y condiciona obstrucción.8 Se ha demostrado aumento del almacenamiento de glucógeno en el hígado y mejoría de la función endotelial en pacientes con diabetes tipo 2.9 CUADRO 13-5.  Diferencias entre liraglutide y exenatide7 Identidad (%) de aa con respecto a GLP-1

Liraglutide

Exenatide bid

Vida media (h)

97

53

—

Frecuencia de dosis

13

2

—

diario

bid

—

Vía de administración Anticuerpos + Incrementa secreción de insulina

p

SC

SC

—

9-13%

40-45%

—

Favorece supresión de glucagon

sí

sí

—

Disminuye motilidad gastrointestinal

sí

sí

—

Datos del estudio LEAD*

sí

?

—

−1.12

−0.79

0.0001

Pacientes con HbA1c < 7

54

43

0.0015

Disminución de glucosa de ayunas (mg/dl)

−30

−11

0.0001

Pacientes con náuseas en semana 26

2.5%

8.6%

0.0001

Reducción de peso (kg)

−3.24

2.87

−NS

HOMA-B (%)

3.12

2.7

0.0001

HbA1c

*No hubo diferencias significativas en péptido-C de ayunas, presión arterial, colesterol total, colesterol de LDL ni triglicéridos.

196    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

Desde diciembre de 2005 la FDA ha recibido 48 informes de pancreatitis que pudieran guardar relación con el uso de incretinas;8 de éstos, casi la mitad se excluyeron, pues se confirmó que tenían otras causas como alcoholismo, colecistitis, hipertrigliceridemia, hepatitis o historia de pancreatitis previa. Efectos colaterales Los análogos de GLP-1, sobre todo los de corta duración, se asocian con mayor frecuencia a náuseas y vómito, por su mayor efecto en el vaciamiento gástrico y en la saciedad. Al respecto, la administración de GLP-1 en el ventrículo lateral o en el cuarto ventrículo produce inhibición de la ingesta de alimentos; la administración de glutamato monosódico suprime la respuesta anoréxica implicando un papel del núcleo arcuato y los órganos circunventriculares en la traducción de esta respuesta. Se han señalado efectos en otras áreas del sistema nervioso central y cardiovascular.

Inhibidores de DPP-4 En la actualidad existen tres gliptinas en el mercado: sitagliptina, vildagliptina y recientemente saxagliptina. Otra gliptina en fase 3 de estudio es la alogliptina; existen muchas otras en fases tempranas de estudio, aun con denominaciones sólo en clave. Su uso se basa en la capacidad que tienen para prevenir la inactivación de GLP-1. Esto se ha probado a través de la demostración del aumento de los niveles circulantes de GLP-1 durante la inhibición por estos productos con un aumento al doble de los niveles de GLP-1, manteniendo su variación a través del día. Estos fármacos aumentan la fase temprana de secreción de insulina.10 Otro mecanismo importante para mejorar el control glucémico incluye la inhibición de la secreción de glucagon con una menor producción hepática de glucosa. Es probable que otro mecanismo sea mejorar la sensibilidad a la insulina, también en relación con la inhibición del glucagon. En contraste con los agonistas de GLP-1, no tienen efectos en el vaciamiento gástrico. Los inhibidores de DPP-4 disminuyen la HbA1c modestamente: Como monoterapia en sujetos de diagnóstico reciente se han encontrado reducciones entre 0.8 y 1.1% semejantes a las observadas con tiazolinedionas, sin los efectos de ganancia de peso y retención de líquido que pueden ser inducidos por estos últimos. En un estudio en que se comparó sitagliptina con glipizida, la primera redujo la HbA1c en 1% con una dosis diaria de 100 mg; la frecuencia de hipoglucemia fue de 1% para sitagliptina

Capítulo 13  Medicamentos    197

y 17% para glipizida; hubo un aumento promedio de 1.1 kg en el grupo de glipizida, sin aumento en el grupo de sitagliptina. Recientemente se publicó un estudio de saxagliptina, utilizada como monofármaco, en 401 pacientes con diabetes tipo 2, a dosis de 2.5 a 10 mg/día. En este grupo de pacientes el fármaco fue bien tolerado y se obtuvo una reducción de HbA1c de 0.54%. En combinación, tanto sitagliptina como vildagliptina han mostrado reducciones adicionales de alrededor de 0.6 a 1% al combinarse con metformina o glitazona.10 La combinación de saxagliptina con metformina mostró una reducción adicional de HbA1c de −0.59, −0.69 y −0.58% a las 24 semanas, con 2.5 mg, 5 mg o 10 mg diarios de saxagliptina, vs. 0.13% en los que recibieron metformina y placebo. La saxagliptina fue bien tolerada, con mayor frecuencia de nasofaringitis y cefalea que el placebo. En combinación con insulina, en sujetos con mayor duración de la enfermedad, la vidagliptina11 se asoció a una reducción de HbA1c de 0.5%, en el grupo combinado, comparado con 0.2% de los que recibieron sólo insulina. Esta reducción más modesta de HA1c podría interpretarse como evidencia de una menor capacidad de secreción de insulina en individuos con mayor duración de la enfermedad. Efectos colaterales y seguridad Las gliptinas son bien toleradas y seguras. Se ha señalado una ligeramente mayor frecuencia de nasofaringitis y cefalea; la frecuencia de hipoglucemia es muy baja. Se han observado además pequeñas reducciones de la presión arterial sistólica (−2 mmHg). En diversos estudios, los inhibidores de la DPP-4, como la sitagliptina y vidagliptina, se asocian a una pérdida de peso pequeña (~0.6 kg) o el efecto es neutro.

  Conclusiones

En la actualidad existen fármacos que mimetizan o potencian el efecto incretina, el cual en condiciones normales está mediado por el GLP-1 y GIP. La introducción de estos medicamentos tiene como ventajas que mejoran o al menos no entorpecen la reducción de peso, y tienen buena tolerancia y seguridad, aunque aún falta tener una experiencia a largo plazo. Su efecto es modesto sobre los niveles de glucosa, comparable con las glitazonas, sin sus efectos colaterales. La baja frecuencia de hipoglucemia, adherencia y su tolerancia, hacen a los inhibidores de DPP-4 buenos candidatos para su uso en personas de edad avanzada, aunque deben reducirse las dosis o suspenderse en presencia de insuficiencia renal.

198    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

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Tiazolidinedionas Israel Lerman

  Introducción

En la diabetes mellitus tipo 2 se pueden utilizar diferentes opciones de medicamentos orales para el control de la hiperglucemia; esto, cuando el plan de alimentación y el ejercicio no son suficientes para lograr los objetivos terapéuticos. Las tiazolidinedionas (TZD) o glitazonas se encuentran disponibles para su uso clínico a partir de 1997; son fármacos que aumentan la sensibilidad periférica a la insulina a través de su unión y modulación del factor de transcripción nuclear PPAR (receptor proliferador-activado del peroxisoma, del inglés peroxisome proliferator-activated receptors)-gamma, llevando a un aumento en la expresión de transportadores de glucosa

Capítulo 13  Medicamentos    199

en el músculo. Además, pueden favorecer el incremento en el número de adipocitos, lo que puede favorecer un aumento de peso y la disminución de los niveles circulantes de ácidos grasos libres. Parte de su efecto benéfico en cuanto al metabolismo periférico de la glucosa es precisamente secundario a esta disminución en los ácidos grasos libres circulantes. Recientemente se ha demostrado que las TZD también pueden estimular la secreción pancreática de insulina en pacientes con intolerancia a carbohidratos. Si bien es cierto que estos fármacos tienen la gran ventaja de disminuir la resistencia a la insulina (objetivo principal al inicio del tratamiento en la mayoría los pacientes con DM 2), tienen algunas desventajas; requieren entre 6 a 12 semanas en mostrar su efecto máximo, tienen un costo elevado, favorecen el aumento de peso, y en algunos casos el desarrollo de edema, anemia dilucional, mayor frecuencia de fracturas, en particular en mujeres, e insuficiencia cardiaca en pacientes con enfermedad cardiovascular. Requieren seguimiento del paciente con pruebas de función hepática, esto por el antecedente de casos aislados de daño hepático grave asociados a la troglitazona y que derivaron en su retiro del mercado en el año 2000. Actualmente existen dos TZD: la rosiglitazona y la pioglitazona.

  Farmacocinética y metabolismo

Las glitazonas se absorben con rapidez después de su administración oral. La concentración plasmática máxima se obtiene según la dosis, la cual es entre 15 y 45 mg diarios con la pioglitazona y 2 a 4 mg diarios de rosiglitazona. Hasta la fecha no se conocen interacciones medicamentosas de consideración. La colestiramina puede reducir su absorción en forma significativa.

  Mecanismo de acción

Las TZD mejoran la sensibilidad a la insulina al favorecer una mayor utilización de la glucosa y una menor producción de ésta en tejido adiposo, en músculo e hígado. El mecanismo por el cual lo hacen no se conoce con detalle, pero involucra la activación, como se mencionó previamente de uno o más de los PPAR, los cuales se encargan de regular la expresión genética en respuesta a la unión de diferentes ligandos. Las diferentes TZD tienen efectos diferentes en PPAR-gamma y PPAR-alfa. La rosiglitazona es un agonista PPAR-gamma puro, mientras que la pioglitazona tiene también algunos efectos sobre los PPAR-alfa; esto explica las diferencias entre ambos fármacos en su acción sobre los lípidos (la pioglitazona tiende a

200    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

incrementar los niveles de C-HDL y reducir las cifras de triglicéridos). Las TZD mejoran la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético al facilitar el transporte de glucosa, incrementando así la síntesis de glucógeno y la oxidación de la glucosa. En los adipocitos, vía los PPAR-gamma, regulan la producción de adipocinas y promueven el almacenamiento de grasas, reducen la respuesta inflamatoria y mejoran la sensibilidad a la insulina. En los últimos años se han desarrollado “agonistas PPAR duales”, con la esperanza de tener efectos en el control de la glucemia y dislipidemias con un mismo fármaco. Uno de ellos, muraglitazar, recibió aprobación inicial por la FDA, pero debió retirarse debido a que, en contra de lo esperado, incrementó el riesgo cardiovascular.

  Eficacia terapéutica Las glitazonas poseen efectos terapéuticos múltiples en el síndrome de resistencia a la insulina, que incluyen acciones en el metabolismo hepático de la glucosa, la acción periférica de la insulina, el metabolismo de lípidos, y han mostrado beneficios en cuanto a la función endotelial. La mayor parte de los estudios en DM 2 se han realizado en pacientes con falla a otros hipoglucemiantes orales. En 319 pacientes con DM 2 insulinorequirientes, la rosiglitazona en combinación con insulina logró reducir en forma significativa la hemoglobina glucosilada y la dosis de insulina. La combinación de pioglitazona con una sulfonilurea demostró tener un efecto sinergista en 560 pacientes con DM 2 y descontrol metabólico, con reducción significativa de la hemoglobina glucosilada alrededor de 1.0%. En un estudio aleatorizado, controlado, en pacientes con DM 2 de reciente diagnóstico, se comparó el beneficio de prescribir rosiglitazona, metformina o glibenclamida como monoterapia. Los pacientes en rosiglitazona presentaron falla primaria al fármaco en forma discretamente más tardía (en promedio poco más de cinco años). No se encontraron diferencias significativas respecto al control glucémico y duración de su efecto con respecto a la metformina y sí más efectos secundarios, en especial aumento de peso, edema e incremento en la concentración del C-LDL. Es precisamente por sus efectos adversos y el mayor costo por lo que rara vez se recomienda una TZD en lugar de metformina como terapia inicial en la DM 2. Aunque en estudios controlados han demostrado mejorar un número de factores de riesgo coronario y la función cardiovascular, como concentración de lípidos (particularmente con la pioglitazona), marcadores inflamatorios, proliferación de músculo liso vascular, disfunción endotelial, engrosamiento carotideo y progresión de la aterosclerosis coronaria

Capítulo 13  Medicamentos    201

en estudios de imagen, no han mostrado reducir en forma significativa el número de eventos cardiovasculares en la práctica clínica. El estudio RECORD se diseñó para evaluar el efecto de la rosiglitazona en eventos cardiovasculares y mortalidad en una cantidad muy grande de pacientes con DM 2 de Europa, Asia y Australia. La rosiglitazona se utilizó en combinación con metformina o sulfonilureas. Los ingresos hospitalarios por enfermedad cardiovascular (CV) o muertes por causa CV fueron similares al grupo control, pero el riesgo de insuficiencia cardiaca fue mayor con la rosiglitazona. La pioglitazona no se ha asociado hasta ahora con un mayor riesgo CV. En el estudio PROactive, de prevención secundaria, la pioglitazona no se relacionó con un mayor riesgo CV, aunque tampoco mostró tener un impacto benéfico significativo en el número de eventos CV. En 2008, la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomendaron que era conveniente utilizar mejor otros fármacos en lugar de rosiglitazona, particularmente en pacientes con riesgo cardiovascular. No se pronunciaron en contra de la pioglitazona y el tema aún es motivo de controversia. En la actualidad los candidatos idóneos para el tratamiento con una tiazolidinediona son los pacientes diabéticos con evidencias clínicas de importante resistencia a la insulina y que no responden o no toleran el uso de metformina. Su empleo combinado con otros fármacos (metformina o sulfonilureas) o con insulina mejora notablemente el control metabólico. El inconveniente es que se incrementan los costos, el riesgo de efectos secundarios y disminuye la adherencia al tratamiento. La combinación de una TZD con insulina se ha asociado con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y no deben prescribirse TZD en pacientes con osteoporosis, antecedentes de problemas hepáticos o insuficiencia cardiaca.

  Prevención de diabetes

El estudio DREAM demostró con rosiglitazona una disminución en la incidencia de diabetes en sujetos con intolerancia a carbohidratos o glucosa alterada de ayunas. El beneficio fue básicamente retrasar el inicio de la diabetes, pero al suspender el fármaco la tasa de incidencia fue similar a la del grupo que recibió placebo. Esto es: retrasa pero no evita el desarrollo de diabetes a un costo muy alto y con riesgo de efectos secundarios.

  Efectos adversos

El principal problema con el uso de estos fármacos es el aumento de peso, probablemente relacionado con un incremento en el número de adipoci-

202    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

tos, aunque sin detrimento en la distribución de la adiposidad. Dada su asociación con retención de líquidos, anemia dilucional y con el favorecimiento de un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca, deben contraindicarse en pacientes con enfermedad CV. También se ha demostrado un incremento en la tasa de fracturas por osteoporosis en mujeres que han recibido ambas TZD. La troglitazona fue retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos con daño celular hepático irreversible en algunos pacientes. Casos muy aislados de hepatotoxicidad se han reportado con rosiglitazona y pioglitazona, por lo que se mantiene la recomendación de solicitar determinación de la aminotransferasa aspártica (AST), de la aminotransferasa de alanina (ALT) y de la deshidrogenasa láctica (DHL) cada 2 a 4 meses durante el primer año de tratamiento. La elevación de estas enzimas suele ser reversible y sólo se presenta en cerca de 1% de los pacientes que reciben el fármaco.

  Conclusiones

Las tiazolidinedionas son fármacos moduladores del receptor activado por PPAR. Estos medicamentos incrementan la sensibilidad a la insulina en músculo, tejido adiposo e hígado y se asocian con una disminución de 0.5 a 1.4% en las cifras de hemoglobina glucosilada. Los principales efectos adversos son la ganancia de peso, la retención de líquidos, el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva y de fracturas. Debido a los efectos adversos y al costo elevado de este grupo de fármacos, por lo general no se consideran de primera elección para el tratamiento de individuos con diabetes.

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Capítulo  14

Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto Elisa Nishimura Meguro

Comparados con el adulto, el niño y el adolescente pasan por un proceso de crecimiento y desarrollo f ísico y mental que además de acompañarse de diferentes grados de sensibilidad a la insulina relacionada con su madurez sexual, les confieren una mayor vulnerabilidad neurológica a las hipoglucemias en los primeros años de vida y los hacen parcial o totalmente dependientes de la participación activa de la familia en la implementación del tratamiento y la toma de decisiones relacionadas con el mismo. En pediatría se puede encontrar prácticamente de todo tipo de diabetes, entre las cuales sobresalen la tipo 1 —que comprende la mayoría de los casos— y la tipo 2, cuya incidencia se ha incrementado de manera considerable. Existe evidencia de que varios de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la aparición de complicaciones crónicas ya están presentes desde edades tempranas y del posible efecto de una “memoria metabólica’’, según el cual el buen o mal control metabólico desde etapas tempranas puede ser registrado por el órgano blanco e influir de manera positiva o negativa en el desarrollo de complicaciones. Por tanto, al igual que en los adultos, el principal objetivo del tratamiento para los niños y adolescentes con diabetes mellitus es mantener niveles de glucosa en sangre lo más cercano a lo normal para evitar las complicaciones crónicas con el mínimo de hipoglucemias.

Diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) La DM 1 es un padecimiento poco frecuente en México; se calcula que se presentan alrededor de 1.3 casos por cada 100 000 habitantes. Es una enfermedad que predomina en individuos jóvenes y en la mayoría de los casos se presenta en sujetos con predisposición genética, quienes desarrollan un proceso autoinmunitario específico contra las células beta productoras de insulina ante un factor desencadenante aún no bien precisado. La morbimortalidad por la deficiencia de insulina y las complicaciones crónicas relacionadas con la hiperglucemia son modificables con tratamiento médico intensivo, como lo demostró el estudio del DCCT (Dia204

Capítulo 14  Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto    205

betes Control and Complications Trial), pero requiere gran participación del médico, el paciente y su familia.

  Diagnóstico

Actualmente, los médicos están más conscientes de esta enfermedad, lo que permite que el diagnóstico se realice de manera más temprana, muchas veces en el paciente ambulatorio, y la cetoacidosis diabética como “debut” de la enfermedad no es un evento obligado. Los criterios diagnósticos de DM en el niño y el adolescente son similares a la población adulta. Algunos casos se diagnostican después de semanas de signos y síntomas característicos con glucemia > 200 mg/dl y por lo general cetonuria como señal de insulinopenia severa con cetogénesis como fuente alterna de energía. Dada la alta frecuencia de sobrepeso u obesidad, su presencia en forma aislada no descarta el diagnóstico de DM 1. En caso de duda sobre el tipo de diabetes, el comportamiento clínico en los siguientes meses permite su reclasificación, aunque pueden ser útiles los estudios adicionales, como determinaciones hormonales y marcadores inmunológicos. Cuando el médico de primer contacto realiza el diagnóstico, es él quien brinda la información inicial al paciente y su familia. La información al respecto, en un ambiente que a menudo es de incredulidad y tristeza, influye sobre la actitud del paciente y su familia ante la enfermedad y sus medidas terapéuticas. Es necesario investigar y aclarar fantasías en relación con el diagnóstico y el tratamiento con insulina que puedan interferir con el cumplimiento de las indicaciones. El médico debe poner énfasis en informar sobre las características de cronicidad, incurabilidad hasta este momento y la necesidad de tratamiento con insulina de esta enfermedad y, lo más importante, en la posibilidad de modificar el pronóstico de la misma en relación con el grado de control metabólico.

Tratamiento inicial En caso de sospecha diagnóstica el paciente debe referirse de inmediato al subespecialista, pero el médico de primer contacto debe conocer las medidas mínimas a tomar en caso de que esto no sea posible. Una vez resuelto el descontrol agudo al momento del diagnóstico (véase cap. 15), los objetivos iniciales de tratamiento del paciente deben ser: a) corregir el factor desencadenante (a menudo infección), b) conservar asintomático al paciente, c) mantener glucemias < 180 mg/dl y d) adiestramiento de supervivencia. En los primeros días o semanas del diagnóstico con frecuencia no es posible normalizar la glucemia, sea por un factor desencadenante, el estrés que ocasiona el diagnóstico y la hospitalización o

206    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

simplemente porque la dosis está en ajuste. Si el paciente cumple con los objetivos iniciales, puede egresarse y ajustar su tratamiento como externo a su estilo habitual de vida, el cual debe respetarse en lo posible. Tras la resolución del cuadro agudo, el tratamiento inicial suele consistir en: 1.  Insulina humana: 0.5 a 1.0 U/kg/día en esquema convencional de dos dosis subcutáneas —⅔ en dosis matutina y ⅓ vespertina—, con mezcla de insulina NPH y regular, lispro, glulisina o aspart en proporción de ⅔ y ⅓, respectivamente. Los análogos de insulina de acción prolongada glargina o detemir pueden sustituir a la insulina NPH a un costo mayor, pero con la ventaja de acompañarse de un menor riesgo de hipoglucemias, lo cual es importante sobre todo en menores de cinco años de edad. En edad escolar, se recomienda iniciar con una dosis de 0.7 U/kg/día; los adolescentes por lo general requieren empezar con dosis de alrededor de 1 U/kg/día por la resistencia a la insulina que suele caracterizar a esta etapa. Debe recordarse que ésta es una recomendación teórica inicial que se adecuará a las condiciones de cada paciente. 2.  Automonitoreo de glucemia capilar por lo menos antes de cada alimento y antes de dormir. Es conveniente verificar la glucemia de las 03:00 h al inicio del tratamiento y siempre que se ajusten las dosis por la posibilidad de hipoglucemia en el pico máximo de acción de la insulina NPH nocturna. 3.  Plan de alimentación, de acuerdo con los requerimientos calóricos. La colación nocturna antes de dormir puede ser necesaria, sobre todo en niños preescolares bajo tratamiento con insulina NPH, si las determinaciones de la glucemia antes de dormir son < 120 mg/dl. 4.  Ejercicio, para mantener o recuperar el peso ideal y como forma de mejorar el bienestar general y la condición cardiovascular. 5.  Educación de supervivencia: al paciente (si lo permite la edad y el estado emocional) y a su familia. El tratamiento con insulina debe adecuarse a los requerimientos propios de la edad, actividad f ísica y alimentación; los análogos de insulina disponibles en la actualidad permiten esquemas muy cercanos a la secreción basal continua de insulina, con los picos posprandiales de corta duración que suceden de manera fisiológica. Esto implica que el paciente debe seguir en forma estricta las indicaciones del médico respecto a dosis, horario y alimentación hasta que esté capacitado para tomar algunas decisiones acerca de su tratamiento, incluso en base cotidiana. Lo anterior puede

Capítulo 14  Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto    207

tomar semanas o meses y depende de múltiples factores (edad, aceptación del padecimiento, apoyo familiar, capacidad para aprender y tomar decisiones, etc.) y debe establecerse bajo la supervisión del endocrinólogo, quien decidirá las mejores opciones de tratamiento para cada paciente conforme a su estilo de vida y factores psicosociales, culturales y económicos.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) En los últimos años, la población pediátrica, al igual que sus padres, ha modificado sus hábitos de alimentación y actividad f ísica y se han agregado factores que llevan a resistencia a la insulina, lo que en un sujeto que tiene el antecedente familiar o pertenece a un grupo étnico de mayor riesgo, como puede ser el nuestro, ha llevado a un incremento considerable en la incidencia de DM 2 en edades tempranas. Aunque no hay estadísticas al respecto en México, se ha reportado que entre 8 y 40% de los casos nuevos con DM en edad pediátrica, dependiendo de la población estudiada, pueden tratarse de DM 2. En población de origen hispano en EUA, se reporta una incidencia de 8.9 y 17.0 casos/100 000 en adolescentes entre 10 a 14 y 15 a 19 años respectivamente, menor que la población afroamericana y más del doble que la población caucásica.

  Diagnóstico

En presencia de factores de riesgo (cuadro 14-1), la American Diabetes Association (ADA) recomienda la determinación de glucemia basal y en caso de niveles mayores de 100 pero < 126 mg/dl, una carga oral de glucosa CUADRO 14-1.  Indicaciones de escrutinio de DM 2 en niños y adolescentes (según la ADA) En quién: mayores de 10 años o a partir de la pubertad con: Dos o más de estos criterios • IMC > PC 85 para edad y sexo •  Peso para la talla > PC 85 •  Peso ideal para la talla > 120%

+

• Antecedente de DM 2 en familiar de 1er o 2o grado • Pertenecer a un grupo étnico de mayor riesgo • Acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos

Cuándo: cada 2 años, a partir de los 10 años de edad. Cómo: glucemia basal. Abreviaturas: IMC, Índice de masa corporal; PC, percentil.

208    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

(1.75 g/kg de glucosa por vía oral sin pasar de 75 g). Deben buscarse de manera intencionada otros datos atribuibles a resistencia a insulina, como hipertensión arterial, dislipidemias, hiperuricemia, hiperandrogenismo, alteraciones menstruales y acantosis nigricans. La DM 2 en pediatría es excepcional en menores de 10 años. El 10% de los casos pueden iniciar con cetoacidosis diabética y el manejo es el propio de esta complicación. La determinación de insulina y péptido C en esta condición aguda no es útil para el diagnóstico diferencial con DM 1, ya que la cetoacidosis en DM 2 se presenta también por una deficiencia severa de insulina (aunque potencialmente reversible), por lo general secundaria a un diagnóstico tardío. En estos casos, otros datos clínicos de resistencia a insulina y la evolución del padecimiento (buen control con decremento en el requerimiento de insulina no atribuible a periodo de remisión, ausencia de cetosis) orientan al diagnóstico de DM 2, aunque el especialista puede considerar apoyarse en la determinación de anticuerpos o del péptido C.

  Tratamiento

La fisiopatología de la DM 2 en pacientes pediátricos es similar a la del adulto y el tratamiento comprende medidas para disminuir la resistencia a la insulina. El tratamiento no debe enfocarse en los niveles de glucosa y no sólo incluir al adolescente afectado, más bien debe comprender todos los factores de riesgo cardiovascular y dirigirse a la modificación de los estilos de vida de toda la familia. La alimentación adecuada en fibra, baja en grasas saturadas y acorde a los requerimientos propios de su edad y para su peso ideal, se dirige a la reducción de peso con la ventaja de que la estabilización del mismo con reducciones aparentemente pequeñas, puede tener un impacto favorable en niños y adolescentes que aún se encuentren en fase de crecimiento. El objetivo inicial es frenar la ganancia ponderal, con lo cual el índice de masa corporal puede adecuarse al crecimiento estatural residual. En casos de franca obesidad o si el paciente se encuentra en plena adolescencia (como sucede en la mayoría de los casos), se sugiere calcular el requerimiento calórico para el peso ideal y disminuir por lo menos 500 kcal/día, de manera que se pierdan entre 1 y 2 kg/mes. El efecto benéfico del ejercicio se presenta incluso desde antes de evidenciarse una disminución del peso. Las medidas iniciales incluyen la reducción a menos de dos horas diarias de actividades sedentarias, como la televisión, computación o juegos de video y el incremento en la actividad f ísica cotidiana, como el realizar por lo menos parte del recorrido a la escuela a pie y evitar el uso de elevadores y escaleras eléctricas. Es aconsejable que se realice el ejercicio de su elección por lo menos 45 minutos 3 a 4 veces a la semana,

Capítulo 14  Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto    209

en grupo o equipo, lo que conlleva a un mayor compromiso y adherencia a largo plazo. El tratamiento farmacológico está indicado en caso de que la dieta y el ejercicio no logren mantener un buen control glucémico o el adolescente se encuentre sintomático. A menos que haya indicaciones de manejo con insulina (paciente sintomático, hiperglucemia persistente > 250 mg/dl, cetosis o cetoacidosis), el cual debe supervisarse por un especialista, puede iniciarse manejo con metformina, que hasta el momento es el fármaco aceptado para el manejo de la DM 2 en el niño y el adolescente. Al no afectar directamente la secreción de insulina, el riesgo de hipoglucemias es mínimo y se reporta una reducción de 1 a 2% en los niveles de HbA1c, además de que favorece el descenso de peso y la mejoría de las comorbilidades asociadas con la resistencia a insulina (dislipidemias, hipertensión, alteraciones menstruales). Se recomienda comenzar con 500 mg divididos en dos dosis diarias e incrementar cada 2 a 4 semanas hasta llegar a 2 g diarios. Si no se logran los objetivos con 3 a 6 meses de tratamiento, debe indicarse insulina de acción intermedia o prolongada en una dosis nocturna; en mayores de 18 años o que hayan completado su desarrollo puberal puede considerarse agregar una sulfonilurea. En caso de que se haya presentado como cetoacidosis diabética pero exista la sospecha de DM 2, es necesario mantener el tratamiento con insulina por el especialista durante algunas semanas o meses, hasta que se recupere la capacidad de síntesis de insulina por la célula beta. Al desaparecer la cetonuria, es posible agregar metformina y cuando los requerimientos desciendan a menos de 0.3 U/kg/día no atribuibles al periodo de remisión, sin cetonuria, acompañados de glucemias capilares preprandiales menores de 130 y/o hemoglobinas glucosiladas por debajo de 7%, es posible discontinuar la insulina, con vigilancia de las glucemias capilares. Los otros componentes del síndrome metabólico pueden requerir tratamiento específico, pero dado que en su fisiopatología está implicada la resistencia a insulina, la dieta y el ejercicio siguen siendo el manejo primordial.

  Prevención

En la DM 2 hay participación de factores adquiridos que pueden modificar la incidencia de esta enfermedad, por lo que es aquí donde el médico de primer contacto tiene la función más importante, al promover el mantenimiento del peso ideal, la actividad f ísica regular y la dieta equilibrada en todos los miembros de la familia. La prevención en la DM 2 parte desde el desarrollo temprano, ya que según la hipótesis de Barker, el retraso en el crecimiento intrauterino, frecuente en nuestra población por desnutrición, se acompaña de cambios adaptativos in utero que incrementan el

210    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

riesgo de resistencia a insulina en etapas posteriores de la vida, sobre todo cuando se acompaña de sobrepeso y obesidad, que en México se reporta de 26 y 32% en la etapa escolar y la adolescencia, respectivamente. Por otro lado, la obesidad o DM durante el embarazo, incrementa en 2.5 y 5.5 veces el riesgo del hijo de presentar DM 2 en la adolescencia. Ante factores de riesgo, el médico debe buscar la posibilidad de diabetes, prediabetes u otros componentes del síndrome metabólico e implementar cambios en el estilo de vida.

Educación para el niño o el adolescente con diabetes mellitus y su cuidador primario informal El cuidador primario informal es (son) aquella(s) persona(s), por lo general los padres, que sin recibir una remuneración específica, ejercen el cuidado de un sujeto con una enfermedad crónica. En el caso del niño y el adolescente con DM, este papel es primordial, ya que además de las destrezas necesarias para realizar los procedimientos, el buen control glucémico requiere la integración de los resultados del monitoreo con la condición actual del niño, la formulación de un “diagnóstico” de la condición actual y la toma de decisiones de manejo en forma cotidiana. Si bien estas habilidades y destrezas se van adquiriendo con la madurez f ísica y mental, es necesario contar con la supervisión de los padres, además de que las medidas terapéuticas pueden no considerarse prioritarias en un momento dado por el niño o el adolescente que como característica normal de estas etapas, puede cursar con sentimientos de invulnerabilidad a las consecuencias futuras. En el caso de la DM 2, muchos de los casos transcurren de manera casi asintomática, lo que puede dificultar la apreciación de la gravedad de la enfermedad por parte del paciente y sus familiares y por ende, la adherencia a las indicaciones médicas. La educación inicial para la DM debe respetar en lo posible costumbres familiares, con reducción de alimentos poco nutritivos ricos en grasa y énfasis en la inclusión de frutas y verduras, que a menudo faltan en la dieta del adolescente. El automonitoreo es imprescindible, aunque en la DM 2 suele requerir menor frecuencia.

Educación de supervivencia en diabetes El médico que brinda la atención inicial proporciona la educación de supervivencia, de manera que el paciente pueda tratarse en forma ambulatoria sin poner en peligro su vida mientras se canaliza lo antes posible al especialista. La educación en diabetes consiste en todo un proceso en el que deben considerarse factores como la edad, escolaridad y capacidad

Capítulo 14  Diabetes en niños y adolescentes y el médico de primer contacto    211

de aprender de la familia (las cuales no necesariamente se relacionan) e incluir por lo menos: a)  Administración de insulina si así procede, con información respecto a la disponibilidad de dispositivos automáticos o jeringas de 30 o 50 U para dosis bajas. b)  Identificación de la hipoglucemia y tratamiento de la misma por vía oral en casos leves o moderados con 15 g de carbohidratos simples (p. ej., ½ vaso de bebida endulzada no dietética, dos cucharadas de azúcar o miel) o parenteral con la aplicación de glucagon en casos graves. c)  Qué hacer en días de enfermedad y síntomas de hiperglucemia que obligan a valoración médica urgente: deshidratación, taquipnea, náuseas y vómito, aliento cetónico. d)  Consejos generales de alimentación: • Respetar horario y contenido de alimentos, sobre todo en carbohidratos (raciones de pan, leguminosas y fruta principalmente). • No se necesita comida “especial”; el paciente ha de incorporarse a la dieta habitual familiar. •  Limitar carbohidratos simples como recomendación inicial. •  Los edulcorantes no calóricos se permiten con moderación. e)  Vigilancia capilar de la glucosa por comparación visual o con reflectómetro, por lo menos antes de los alimentos y a las 3:00 en caso de insulinoterapia. El adiestramiento puede realizarse como paciente ambulatorio, pero quizá sea necesaria la hospitalización, sobre todo en los casos que se requiere manejo con insulina, si el estado emocional de los padres y/o el paciente dificultan el adiestramiento mínimo y la familia no se siente lo bastante segura para regresar en esos momentos a casa. Por otra parte, si no hay servicios médicos accesibles o tienen que recorrer grandes distancias para recibir el adiestramiento, es preferible mantener hospitalizado al paciente 48 a 72 h más, tiempo que suele ser suficiente para controlar el cuadro agudo y proporcionar la información básica. Es importante recalcar la calidad más que la cantidad de la educación y, más importante aún, vigilar que ésta se aplique a la vida diaria.

Otros tipos de diabetes en pediatría Aunque poco frecuentes, deben sospecharse en caso de presentación en menores de un año de edad, asociación con alteraciones fenotípicas o a nivel de un determinado aparato o sistema (p. ej., sordera, atrofia óptica), tres o más generaciones afectadas con diabetes mellitus o el antecedente

212    Sección II Aspectos esenciales del tratamiento

de enfermedad crónica o intervención farmacológica que potencialmente pueda dañar la función pancreática (p. ej., neoplasias, cirugías, quimioterapia, uso de esteroides). El tratamiento es, en principio, similar a lo señalado para las diabetes tipo 1 y tipo 2, reconociendo la necesidad inicial de insulinoterapia en caso de hiperglucemia sintomática mayor de 250 unidades con o sin cetosis.

Necesidad de tratamiento por el especialista La relación entre el grado de control glucémico y la presencia de complicaciones crónicas está comprobada y el tratamiento de la DM debe llevarse a cabo por el endocrinólogo debido a que: a)  La dependencia absoluta de la insulina exógena y las limitaciones de las insulinas disponibles cuyo efecto lo determinan múltiples factores, requieren una atención especializada para lograr glucemias lo más cercanas a lo normal con mínimos efectos indeseables (hipoglucemias). b)  Para una atención adecuada, la insulina y alimentación deben modificarse incluso en una base cotidiana, de acuerdo con las situaciones cambiantes de la vida real. c)  En el niño y el adolescente, el tratamiento de la DM incluye la vigilancia del crecimiento y desarrollo físico y mental como indicadores de buen control. d)  La DM requiere la participación activa del paciente y su familia, para lo cual es necesario brindar educación individual, continua y actualizada en diabetes. e)  El nivel de tratamiento se establece de acuerdo con características físicas, psicológicas y sociales de cada individuo, las cuales varían con el tiempo, sobre todo en etapas pediátricas. f )  Es imprescindible que especialistas en varias ramas de la medicina trabajen de manera multidisciplinaria con el conocimiento y experiencia específicos en diabetes.

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SECCIÓN  I

Complicaciones agudas

5 Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar 1 16 Hipoglucemia

II

Capítulo  15

Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar Francisco J. Gómez Pérez Paloma Almeda Valdés Daniel Cuevas Ramos Israel Lerman Garber

Cetoacidosis diabética   Definición

La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación aguda de la diabetes; representa el estado final de una deficiencia casi absoluta de insulina, dando origen a hiperglucemia, cetonemia, acidosis, deficiencia de electrólitos y deshidratación. Se presenta en 2 a 10% de los pacientes con diabetes tipo 1 y con menos frecuencia en pacientes con diabetes tipo 2.

  Fisiopatología

Los mecanismos que desencadenan la CAD pueden resumirse en: 1.  Deficiencia de insulina, aumento de glucagon y formación de cuerpos cetónicos. 2.  Sobreproducción hepática de glucosa y disminución de la captación de glucosa en músculo, lo cual ocasiona hiperglucemia.

  Factores precipitantes

La cetoacidosis puede ser la presentación inicial de la diabetes tipo 1 en 15 a 25% de los casos. Otros factores precipitantes incluyen: 1.  Infecciones de vías respiratorias, vías urinarias o tejidos blandos, siendo ésta la causa en 25 a 56% de los casos. 2.  La omisión o reducción de la dosis de insulina es la causa reportada en 15 a 30% de los casos. 3.  Transgresiones dietéticas muy importantes en 9% de los casos. 4.  Gastroenteritis y pancreatitis en 5% de los casos. 5.  Otras causas menos frecuentes que en conjunto constituyen 5% de los casos incluyen: infarto agudo del miocardio, consumo excesivo 217

218    Sección III  Complicaciones agudas

de alcohol, uremia, resistencia a la insulina, evento cerebral vascular, hipertiroidismo, embarazo y traumatismos. 6.  Disfunción de bombas de infusión continua de insulina. 7.  Algunos medicamentos contribuyen en menos de 5% de los casos, por ejemplo: esteroides, antipsicóticos y difenilhidantoína. En 20 a 30% de los casos no es posible encontrar un evento o factor específico desencadenante. En los casos en los cuales la causa es la omisión o reducción de la dosis de insulina es frecuente encontrar factores psicológicos asociados, como por ejemplo trastornos de la conducta alimentaria, temor a la presencia de hipoglucemia y en los jóvenes también es frecuente la rebeldía y negación de la enfermedad que condiciona un mal apego al tratamiento.

  Cuadro clínico La cetoacidosis se desarrolla con rapidez, en un periodo de 24 horas. Los síntomas más tempranos consisten en hiperglucemia: poliuria, polidipsia y pérdida de peso. En hasta 80% de los casos puede presentarse vómito. Otros síntomas incluyen anorexia, náuseas, debilidad, visión borrosa, contracturas musculares y dolor abdominal. El dolor abdominal puede simular un cuadro de abdomen agudo; sin embargo, se ha demostrado que está asociado con la gravedad de la acidosis metabólica y que se presenta en 86% de los individuos con bicarbonato menor o igual a 5 mEq/L y sólo en 13% de los que tienen bicarbonato mayor o igual a 15 mEq/L. Entre las causas potenciales se encuentran el retraso del vaciamiento gástrico e íleo paralítico. A medida que el grado y la duración de la hiperglucemia progresan, se presentan síntomas neurológicos como signos focales y obnubilación que pueden progresar a coma. Las alteraciones neurológicas ocurren con mayor frecuencia en el estado hiperosmolar, pero pueden ocurrir hasta en 30% de los casos de cetoacidosis. A la exploración f ísica es frecuente encontrar taquicardia, hipotensión arterial y datos de deshidratación como resequedad en cavidad oral y disminución de la presión venosa yugular. La respiración de Kussmaul se presenta cuando el pH disminuye a menos de 7.2 y con pH menor a 7 puede haber depresión respiratoria. También es factible que se presente aliento a cetonas (“afrutado”), hipotermia o fiebre, íleo paralítico, distensión gástrica e hiporreflexia. El diagnóstico puede ser complejo en pacientes sin antecedentes de diabetes o en aquellos con diabetes tipo 2, de curso estable con un proceso patológico grave agregado como infarto del miocardio o pancreatitis.

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    219

  Abordaje inicial

El primer paso es asegurar la vía área, evaluar el estado de volumen y colocar una vía intravenosa. En este momento se evaluará el estado mental. Además se iniciará de manera simultánea la búsqueda de un evento precipitante, por ejemplo, un foco infeccioso o un evento cardiovascular.

  Hallazgos en estudios de laboratorio

Suelen presentarse cifras de glucosa entre 300 y 350 mg/dl, en general menores a 800 mg/dl. Es importante señalar que el grado de hiperglucemia no determina la gravedad de la cetoacidosis. Los factores que contribuyen a que haya menor grado de hiperglucemia en la cetoacidosis a diferencia del estado hiperosmolar incluyen: 1. La presencia de síntomas, por ejemplo dolor abdominal y disnea, que llevan a acudir en etapas más tempranas para recibir atención médica. 2. Edad más temprana, asociada con una mayor filtración glomerular, que permite mayor excreción de glucosa, en comparación con pacientes de edad más avanzada. El bicarbonato se encuentra en cifras menores de 18 mEq/L y el pH menor a 7.3 con una brecha aniónica mayor a 20; por lo común, en el examen general de orina se detectan glucosuria y cetonuria. En etapas iniciales la cetonuria es a expensas de hidroxibutirato, por lo cual en forma ocasional quizá no se detecte debido a que las tiras reactivas utilizan reacción de nitroprusiato con capacidad para detectar sólo acetoacetato y acetona. Por esta razón la medición de cetonas en orina no es el método ideal para su uso como indicador de la respuesta al tratamiento de la cetoacidosis. En plasma los niveles de hidroxibutirato y acetona están incrementados; sin embargo, su medición por lo general no está disponible. Existe un déficit de agua, sodio, magnesio, fósforo y potasio. Es frecuente encontrar hiponatremia debido a diuresis osmótica inducida por la glucosuria y el movimiento de agua hacia afuera de las células por aumento de la osmolaridad debido a la hiperglucemia. La concentración de sodio disminuye 1 mEq/L por cada 62 mg/dl de aumento en la concentración de glucosa. La fórmula para corregir el sodio es la siguiente: Sodio corregido = Sodio medido + (ΔSG/42) ΔSG = incremento de glucosa sérica por arriba de lo normal En casos de hipertrigliceridemia también se encontrarán niveles de sodio falsamente disminuidos.

220    Sección III  Complicaciones agudas

En general existe un déficit de potasio, aunque pueden observarse niveles normales en 45% de los casos, bajos en 15% y altos en 40%. Otras anormalidades en los estudios de laboratorio incluyen aumento del hematócrito, leucocitosis, azoemia, hiperosmolaridad e hiperamilasemia. Tanto la amilasa como la lipasa con frecuencia se encuentran elevadas en el contexto de CAD, sin que esto implique pancreatitis. La fuente de la amilasa puede ser salival. Debido a esto, en sospecha de pancreatitis, el diagnóstico se deberá fundamentar con base en hallazgos clínicos y tomográficos. Deberán realizarse urocultivo, radiograf ía de tórax y en adultos electrocardiograma con la finalidad de identificar el factor desencadenante. El cuadro 15-1 presenta los valores promedio de laboratorio en 98 cuadros de cetoacidosis que se trataron en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) en un periodo de 15 años. La edad promedio de los pacientes incluidos en este estudio fue de 35 ± 14 años, con edad promedio de diagnóstico de 27 ± 14 años y duración de la diabetes de 10 años. Los valores de pH fluctuaron entre 6.9 y 7.22, de bicarbonato entre 3 y 10 mEq/L. La mayoría presentó acidosis normoclorémica con brecha aniónica promedio de 30.4. Los valores de potasio se encontraron normales en 70% de los casos, los de sodio disminuidos en 41.2% y normales en 44.3%.

  Diagnóstico

El diagnóstico se realiza con la presencia de una cifra de pH menor a 7.3, bicarbonato menor a 18 mEq/L, glucosa por lo general mayor a 250 mg/dl y presencia de cetonas en suero u orina. Puede existir cetoacidosis con cifras menores de glucosa (≤ 250 mg/dl), como puede ocurrir en CUADRO 15-1.  Valores promedio de laboratorio al ingreso en pacientes con cetoacidosis en varias series de la literatura Kitabchi (n = 123)

Foster (n = 88)

INCMNSZ (n = 98)

Glucemia (mg/dl)

606

476

439

Sodio (mEq/L)

135

132

138

Potasio (mEq/L)

5.7

4.8

4.4

Bicarbonato (mEq/L)

6.3

6.1

5.6

Nitrógeno de urea sérico (mg/dl)

29

25

41

Osmolaridad

316

310

311

pH

7.11

–

7.22

Gómez-Diaz R, Rivera R, Ramos R et al. Arch Med Res 27: 177-181. 1996.

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    221 CUADRO 15-2.  Criterios diagnósticos de cetoacidosis, estado hiperosmolar y clasificación Cetoacidosis Leve Glucosa (mg/dl) pH arterial Bicarbonato (mEq/L)

Moderada

Severa

Estado hiperosmolar

> 250

> 250

> 250

> 600

7.25-7.30

7.00 ≤ 7.24

< 7.00

> 7.30

15-18

10 ≤ 15

< 10

> 18

Cetonas en orina

Positivas

Positivas

Positivas

Pocas

Cetonas en suero

Positivas

Positivas

Positivas

Pocas

Osmolaridad efectiva (mosm/kg)*

Variable

Variable

Variable

> 320

Brecha aniónica†

> 10

> 12

> 12

Variable

Alteración del estado neurológico

Alerta

Alerta/ somnolencia

Estupor/ coma

Estupor/ coma

* Osmolaridad efectiva = 2 (sodio mEq/L) + glucosa (mg/dl)/18. † Brecha aniónica = (Na) – (Cl – HCO3).

pacientes con embarazo, tratados con bombas de infusión de insulina, en alcohólicos, pacientes que se aplican insulina en camino al hospital o por restricción de la alimentación. En el cuadro 15-2 se muestran los criterios diagnósticos de cetoacidosis y su clasificación en leve, moderada y severa, así como del estado hiperosmolar no cetósico.1 La gravedad de la CAD depende de la velocidad de la producción de los cetoácidos, duración del aumento en su producción y velocidad de excreción en la orina.

  Diagnóstico diferencial

Existen otras condiciones que pueden presentar algunas características similares a la cetoacidosis, por ejemplo: hipoglucemia, estado hiperosmolar no cetósico, cetoacidosis alcohólica, rabdomiólisis e intoxicaciones por salicilato, metanol y etilenglicol.

  Tratamiento Medidas generales El tratamiento inicial de un paciente con cetoacidosis debe incluir: 1.  Mantener una vía área permeable que, de acuerdo con el estado del paciente, puede ser suplemento con oxígeno a través de puntas nasales o ventilación mecánica. 2.  Mantener una vía intravenosa adecuada, lo cual en la mayoría de los casos ameritará la colocación de un catéter central para la me-

222    Sección III  Complicaciones agudas

dición de la presión venosa central, sobre todo en pacientes con problemas cardiacos, adultos mayores y nefrópatas. 3.  Colocación de sonda de Foley en casos de oliguria, estado de choque, alteración del estado de alerta o vejiga neurogénica. 4.  Colocación de sonda nasogástrica en casos con distensión gástrica, sospecha de oclusión intestinal o de pancreatitis. En el cuadro 15-3 se señalan las medidas generales de atención inicial.

Tratamiento del trastorno relacionado o precipitante Desde el primer momento no debe perderse de vista la búsqueda de la causa precipitante del evento de cetoacidosis. Los procesos infecciosos más comunes pueden documentarse mediante un examen f ísico adecuado, urocultivo y radiograf ía de tórax. En pacientes adultos se indica la realización de un electrocardiograma con la finalidad de descartar un problema agudo de isquemia. Reposición de volumen En cetoacidosis por definición existe un déficit de volumen de aproximadamente 3 a 6 L (70 a 100 ml/kg), el cual, en general, se debe reponer en las primeras 24 horas: la mitad en las primeras 8 horas y el resto en las siguientes 14 a 16 horas. La reposición inicial se realiza con solución salina isotónica al 0.9%, con el objetivo de restaurar el volumen intravascular, elevar la tensión arterial y la perfusión renal. En casos de estado de choque se administran 1 a 2 L en una hora y sin estado de choque 500 a 1 000 ml en la primera hora (en niños la cantidad y el ajuste de las soluciones se hace por kg de peso). Deberá utilizarse reposición inicial con solución salina hipotónica (al 45% preparada con la mitad de agua destilada inyectable y la mitad de solución salina isotónica), cuando el sodio sérico sea mayor a 150 CUADRO 15-3.  Descontrol diabético grave. Atención inicial 1.  Asegurar vía aérea 2.  Colocar un catéter venoso de calibre ancho a.  Obtener sangre venosa para medir glucosa, urea o nitrógeno de urea, electrólitos, biometría hemática y acetona en suero 3.  Obtener sangre arterial para realizar gasometría: pH, PO2, pCO2 4. Obtener muestra de orina para medición de glucosuria, acetonuria, examen general de orina y urocultivo 5.  Realizar electrocardiograma 6.  Iniciar y mantener actualizada la hoja de concentración de datos 7.  Completar la historia clínica e identificar los factores desencadenantes

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    223

mEq/L, siempre y cuando exista estabilidad hemodinámica. La hidratación tiene un efecto importante en la disminución de la glucosa, debido a un aumento de su excreción renal. Además, algunos autores han señalado que la rehidratación disminuye los niveles de cortisol, adrenalina y noradrenalina, lo cual también contribuye a la disminución de las cifras de glucosa. Se deberá agregar solución glucosada al 5% cuando se alcance una glucosa capilar de 250 mg/dl. Es importante la monitorización de la función cardiopulmonar durante la reposición de líquidos, sobre todo en pacientes de edad avanzada, con compromiso renal o cardiaco.

Reposición de potasio Al margen de su concentración sérica, existe una depleción de potasio debido a pérdidas urinarias y gastrointestinales. En los casos en los que el potasio se encuentra elevado en forma inicial, esto es debido al movimiento de potasio hacia afuera de las células por deficiencia de insulina e hiperosmolaridad. La reposición de potasio se debe iniciar con cifras menores a 5 mEq/L y una vez que se haya presentado diuresis agregando 40 mEq de potasio a cada litro de solución administrada. Debido al efecto irritante de las sales de potasio sobre el endotelio de los vasos, se deben utilizar grandes vasos y en ocasiones múltiples vías de administración; asimismo, es conveniente la vigilancia electrocardiográfica continua cuando se administran grandes cantidades de potasio. Entre las primeras 2 y 4 horas del inicio del tratamiento con insulina hay una disminución brusca de la concentración de potasio. Esta caída se explica por: a) aldosteronismo secundario a la deshidratación, b) entrada de potasio a la célula por corrección de la acidosis y c) efecto de la insulina sobre la captación de glucosa, relacionada con mayor ingreso de potasio en tejido adiposo, músculo e hígado. Entre 20 y 50% del potasio que se administra es perdido por la orina; por lo anterior, es muy importante la administración de potasio a las 2 y 4 horas de haber iniciado el tratamiento, su vigilancia y adecuada reposición durante la evolución. En el cuadro 15-4 se muestra una guía para la administración de potasio. CUADRO 15-4.  Reposición de potasio en CAD Nivel de potasio

Cantidad a reponer

< 2 mEq/L

40 a 60 mEq por litro de solución

2-4 mEq/L

30 a 40 mEq por litro de solución

4-5 mEq/L

20 mEq por litro de solución

> 5 mEq/L

No reponer inicialmente

224    Sección III  Complicaciones agudas

Tratamiento con insulina El objetivo del tratamiento con insulina es dual: disminuir por una parte la concentración de glucosa y por otra la producción de cetonas. Esto se logra mediante la disminución de la lipólisis y la disminución de la secreción de glucagon. Si el potasio es menor a 3.5 mEq/L deberá retrasarse la administración de insulina hasta corregir esta cifra. En general, se administra insulina de acción rápida o ultrarrápida a través de una infusión continua por vía intravenosa, mediante una bomba de infusión, preparando una solución de 100 ml de solución salina con 100 unidades de insulina rápida. Es importante purgar el equipo de venoclisis desechando los primeros 30 a 50 ml para saturar la superficie del equipo. Puede administrarse un bolo inicial de 0.1 unidades/kg de peso y continuar con una infusión a 0.1 unidades/kg/hora, o bien iniciar la infusión a 0.1 unidades/kg/hora sin administrar un bolo inicial. Se espera una disminución de 50 a 70 mg/dl por hora en las cifras de glucosa y se deberá duplicar la velocidad de infusión hasta que se logre esta meta. Esto rara vez es necesario, pero en ocasiones se requieren dosis mayores por presencia de resistencia a la insulina asociadas con la presencia de infecciones, hipotensión y/o grados severos de deshidratación. En muy raras ocasiones puede deberse a la presencia de anticuerpos antiinsulina. Cuando se alcanza una glucosa capilar de 250 a 300 mg/dl se disminuye la velocidad de infusión a 0.05 a 0.1 unidades/kg y se agrega una solución glucosada al 5%. Debe evitarse una reducción demasiado rápida de los niveles de glucosa por el riesgo de hipoglucemia y efectos deletéreos en el sistema nervioso central por cambios súbitos en la osmolaridad. En caso de no contar con la posibilidad de administrar la insulina en infusión continua, puede administrarse en forma de bolos horarios por vía intravenosa. El esquema de administración en bolos por vía intravenosa es el siguiente: 1.  Un bolo inicial de 10 unidades. 2.  Bolos cada hora de 5 unidades (o de 0.1 unidades/kg en personas con menos de 50 kg de peso). La desventaja de este esquema, señalada por algunos autores, es que su uso podría relacionarse con un efecto “en olas”, ya que su vida media circulante es de 4 a 5 minutos y la vida media efectiva en los tejidos de 20 minutos. Sin embargo, estudios que se han realizado en el INCMNSZ (cuadro 15-5) señalan que el efecto de la infusión continua no fue diferente con respecto al de la administración de insulina en bolos y se considera que el método es útil cuando no se cuenta con bomba de infusión por-

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    225 CUADRO 15-5  Efecto comparativo de la infusión continua IV de insulina y de la administración en bolos IV Infusión Pacientes (n)

Bolos

9

10

Tiempo de recuperación (h)

6.1

8.3

Dosis de insulina (U)

58.8

66.4

Descenso de glucosa por hora (mg/dl)

50

36

Fallas

0

0

Muertes

0

0

Hipoglucemia

1

1

Hipopotasemia

2

2

que la insulina es depositada directamente, casi en forma íntegra, en el torrente circulatorio. La vía intramuscular no es recomendable, ya que además del inconveniente de ocasionar dolor, tiene una absorción menos predecible, sobre todo en individuos con hipotensión arterial y conlleva también un riesgo de una acción tardía por su acumulación con su liberación posterior, una vez que la hipotensión es corregida. En otro estudio que comparó la vía de administración de insulina intravenosa con subcutánea e intramuscular, se observó que la vía intravenosa se asoció con mayor disminución de los cuerpos cetónicos y de glucosa en las dos primeras horas de tratamiento. Es muy importante no suspender la administración de insulina IV hasta que no se cumplan todos los siguientes criterios: 1.  Glucosa menor a 200 mg/dl 2.  Normalización de la brecha aniónica (menor a 12 mEq/L) 3.  pH venoso > 7.3 4.  Bicarbonato ≥ 18 mEq/L Al suspender la infusión de insulina se inicia su administración por vía subcutánea cada 4 a 6 horas (la infusión intravenosa debe permanecer una hora más después de la aplicación de insulina subcutánea [SC]). La dosis de insulina rápida puede ser un cuarto de la dosis SC utilizada por el paciente antes del cuadro de cetoacidosis o de 6 a 10 unidades en quienes no se cuente con esta información. La dosis subsecuente dependerá de la respuesta y los niveles de glucosa capilar. Está indicado iniciar un esquema basal-bolos al iniciar la vía oral; primero se indica dieta líquida y luego la habitual para diabético.

226    Sección III  Complicaciones agudas

Reposición de fósforo y magnesio Los pacientes con hiperglucemia en forma típica tienen un balance negativo de fósforo por disminución de la ingesta y fosfaturia debido a diuresis osmótica. A pesar de lo anterior, se encuentra hipofosfatemia en sólo 11% de los casos y debido a que la deficiencia de insulina y la acidosis metabólica ocasionan que el fósforo salga de las células. Al iniciar el tratamiento se observa una disminución rápida de sus niveles. Cuando las cifras de fósforo son menores a 0.5 mg/dl, se producen repercusiones en el metabolismo y en la función de diversos órganos. Otra consecuencia es la reducción del 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos, lo cual aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y condiciona hipoxia tisular. La mayoría de los pacientes no tienen complicaciones relacionadas con la hipofosfatemia y la reposición de fósforo no ha demostrado ser de beneficio y en contraste, su uso puede asociarse a hipocalcemia. Una excepción a lo anterior son las condiciones de disminución extrema de los niveles de fósforo, por debajo de 1 mg/dl, asociadas con insuficiencia respiratoria, debilidad de músculos estriados, rabdomiólisis y disfunción del SNC. Así mismo, deberá considerarse su reposición en condiciones asociadas con hipoxia celular, tales como insuficiencia cardiaca congestiva y anemia. En estos casos para la reposición de potasio pueden utilizarse cloruro de potasio y fosfato de potasio por partes iguales. En cuanto al magnesio al ingreso su concentración se halla elevada en 68% y baja en 25% de los casos. En general, después del tratamiento sus concentraciones se reducen y son subnormales en 55% de los pacientes. Rara vez la reducción del magnesio produce arritmias cardiacas. Sólo en caso necesario se administrará un ámpula de sulfato de magnesio cada 24 horas. Reposición de bicarbonato La acidosis metabólica puede producir depresión cardiorrespiratoria y vasodilatación periférica de dif ícil control; sin embargo, la corrección rápida de la acidosis con bicarbonato puede condicionar hipopotasemia grave, hipoxia tisular, deterioro neurológico y acidosis paradójica. Por este motivo, sólo en casos con pH menor a 7, con disminución de contractilidad cardiaca y vasodilatación, se puede considerar su administración. El cuadro 15-6 muestra las guías generales para la administración de bicarbonato. Seguimiento Se debe llevar un registro cuidadoso con los estudios de laboratorio, glucometrías capilares y dosis de insulina utilizando una hoja de concentración de datos (figura 15-1), la cual tiene el objetivo de permitir valorar con rapidez la situación del enfermo. Al ingreso se deberá realizar la determinación

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    227 CUADRO 15-6.  Guías para la administración de bicarbonato en CAD pH

Dosis de bicarbonato

Entre 6.9 y 7

50 meq de HCO3 + 10 mEq de KCl en 200 ml de agua en dos horas

< 6.9

100 meq + 20 mEq de KCl en 400 ml de agua en dos horas

de glucosa, nitrógeno ureico, creatinina, electrólitos séricos, gasometría arterial, biometría hemática, examen general de orina, electrocardiograma, urocultivo y radiograf ía de tórax. Se deberá realizar glucometría capilar cada hora hasta que se suspenda la infusión de insulina por vía intravenosa. El seguimiento deberá realizarse con la determinación cada dos horas durante las primeras ocho horas de electrólitos séricos, glucosa y gasometría venosa. Es importante que la brecha aniónica sea calculada con cada determinación con la siguiente fórmula: (Na + K) – (Cl + HCO3) El valor normal es entre 12 y 20 y este parámetro es un estimado de los niveles de cetonas. Su normalización refleja la desaparición de cetonas en suero y, por tanto, la corrección de la cetoacidosis. La cetonemia y la cetonuria pueden persistir más de 36 horas, debido a que la eliminación de acetona es lenta.

Prevención y tratamiento de las complicaciones Es primordial la educación del paciente y sus familiares para prevenir episodios de cetoacidosis. Durante el tratamiento de ésta deben evitarse cambios bruscos metabólicos e hidroelectrolíticos para prevenir algunas complicaciones como las que se mencionan a continuación: Trombosis vascular. Aunque cualquier arteria puede afectarse, las cerebrales, coronarias y del abdomen son las que producen consecuencias más graves. Esta complicación por lo general se presenta horas o días después de que se inicia el tratamiento y se considera resultado de la cetoacidosis misma, del tratamiento o de ambos. Entre los factores condicionantes se encuentran la deshidratación, aumento de la viscosidad sanguínea, disminución del gasto cardiaco, alteraciones locales de la perfusión, alteraciones neuropáticas autonómicas, aumento de la agregación y adhesividad plaquetarias, hipoxia y liberación de tromboplastina de lesiones celulares secundarias a la acidosis con activación de la coagulación. Edema cerebral. Esta complicación es rara (1 en 200 episodios en niños) y excepcional en pacientes mayores de 20 años. En estos casos los signos neurológicos aparecen varias horas después del inicio del tratamiento, presentándose datos clínicos y radiológicos de edema cerebral. Esta complicación puede ocasionar daño neurológico permanente e inclu-

Hora Glucemia Glucosuria Acetonuria Na/K/Cl pH/HCO3 pO2 TA/PC FR/TEMP Conciencia* TVC Diuresis Otras pérdidas Tipo Cantidad Empieza Termina Adicciones Cantidad Vía oral Diuresis Balance Insulina Dosis Vía

Nombre

Edad

Registro

Peso al ingreso

Fecha

Figura 15-1.  Modelo de hoja de evolución que se utiliza en pacientes diabéticos con descontrol grave.

* A, Alerta; S, Somnolencia; ES, Estupor; C, Coma

Líquidos

Instituto Nacional de la Nutrición “Salvador Zubirán” Descontrol Diabético Grave

228    Sección III  Complicaciones agudas

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    229

so muerte. El tratamiento debe ser oportuno con dexametasona y manitol. Para su prevención deben evitarse cambios bruscos de osmolaridad que pueden ser resultado de dosis masivas de insulina y grandes cantidades de soluciones hipotónicas.

Mortalidad En la serie del INCMNSZ ocurrieron sólo tres muertes (6.5%); dos casos se atribuyeron a broncoaspiración y un caso a edema agudo pulmonar.

Estado hiperosmolar no cetósico Es un estado caracterizado por hiperglucemia grave, por lo general > 600 mg/dl, en donde a diferencia de la cetoacidosis, no hay acumulación de cetonas. Existe déficit de líquido importante con deshidratación, y la osmolaridad en suero está incrementada (> 320 mosm/L). En ocasiones el paciente cursa con alteraciones neurológicas que pueden llevar hasta el coma, por lo que con anterioridad se le llamaba coma hiperosmolar. Suele ocurrir en individuos mayores de 50 años, con diabetes mellitus tipo 2. El estado hiperosmolar tiene una mortalidad elevada, la cual varía de acuerdo con las series y se reporta desde 2 hasta 40% y por lo general está relacionada con el factor desencadenante del estado hiperosmolar. El pronóstico empeora en los extremos de edades, en presencia de coma, hipotensión y comorbilidades severas. Pueden también presentarse complicaciones como trombosis vascular, choque, edema cerebral, hipoglucemia, hipopotasemia, hipernatremia, acidosis hiperclorémica, acidosis láctica, edema pulmonar, arritmias e insuficiencia respiratoria. Las causas de muerte temprana asociadas al estado hiperosmolar y/o su tratamiento son lesiones neurológicas y edema cerebral y la muerte tardía es causada con mayor frecuencia por fenómenos tromboembólicos.

  Fisiopatología

El aumento de la osmolaridad en plasma desplaza el agua hacia afuera de las células con la finalidad de reducir la osmolaridad y como consecuencia puede observarse una disminución del sodio sérico. La hiperosmolaridad en el estado hiperosmolar se debe a la diuresis osmótica inducida por glucosa que causa pérdida de agua. En el estado hiperosmolar hay niveles suficientes de insulina para evitar la lipólisis y una menor concentración de hormonas contrarreguladoras y ácidos grasos libres, lo cual permite evitar la cetogénesis. Sin embargo, estos niveles son insuficientes para evitar la producción hepática de glucosa.

230    Sección III  Complicaciones agudas

  Factores precipitantes En hasta 30% de los casos el estado hiperosmolar puede ser la primera manifestación de la diabetes mellitus. En ocasiones es posible identificar un factor desencadenante; los más frecuentes son infarto del miocardio, accidente vascular cerebral o infección. En pacientes de edad avanzada, con función renal deficiente y que reciben poca atención de su núcleo familiar, es frecuente observar el desarrollo de estado hiperosmolar debido a poco apego al tratamiento o desconocimiento del diagnóstico y disminución de la percepción de la necesidad de ingerir líquidos.

  Cuadro clínico Los síntomas clásicos son causados por la hiperglucemia e incluyen poliuria, polidipsia, vómito, ataque al estado general, alteración del estado de alerta que puede llegar al coma. El deterioro neurológico se presenta de ordinario en pacientes con osmolaridad efectiva > 320 a 330 mosm/kg. Las alteraciones neurológicas pueden ser focales, incluyendo hemiparesia, hemianopsia o crisis convulsivas. En los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal el aumento de la osmolaridad se limita por la falta de diuresis y en este grupo de pacientes por lo general hay ausencia de síntomas neurológicos. De hecho, cuando se presenta estupor o coma con una osmolaridad < 320 mosm/kg se deben considerar y descartar otras causas que expliquen estos síntomas. En la exploración f ísica llegan a encontrarse taquicardia, hipotensión arterial, deshidratación grave y alteraciones neurológicas que pueden ser variadas e incluir disminución del estado de alerta, hemiparesia, crisis convulsivas, temblor, fasciculaciones, afasia, hiperreflexia, flacidez, rigidez de nuca y respuesta plantar extensora.

  Diagnóstico El diagnóstico debe sospecharse en todo paciente de edad avanzada, con deshidratación y alteraciones del estado de conciencia. De manera usual los valores plasmáticos promedio de glucosa son > 600 mg/dl y osmolaridad > 320 mosm/L, la cual se calcula con la siguiente fórmula (donde NUS es nitrógeno de urea sérico): Osmolaridad sérica = 2(Na + K) + (glucosa/18) + (NUS/2.8) Normal: 185 a 295 mosm/L Osmolaridad efectiva = 2(Na + K) + (glucosa/18)

Capítulo 15  Cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar    231

  Estudios iniciales

Se deberá hacer una búsqueda de la causa precipitante. En caso de síntomas neurológicos está indicada la realización de una tomograf ía computarizada de cráneo y rara vez punción lumbar.

  Tratamiento

Los lineamientos generales de atención son similares a los que se describieron para la cetoacidosis. Suele haber un déficit de volumen de 20 a 25% del agua corporal total (10 L de agua), y su reposición es el elemento más importante en el tratamiento del coma hiperosmolar. Se debe reponer la mitad en las primeras 12 horas con solución isotónica si el sodio es < 140 mEq/L y con soluciones hipotónicas si el sodio es > 155 mEq/L. La atención debe incluir vigilancia estrecha de la función cardiovascular, sobre todo en adultos mayores. Se deberá administrar solución glucosada al 5% una vez que la glucosa alcance 250 mg/dl.

  Insulina

Antes de administrar la insulina se debe hacer un reemplazo adecuado del déficit de volumen. Si se administra insulina antes del reemplazo adecuado de líquidos, puede condicionarse el paso de glucosa y agua hacia las células favoreciendo el desarrollo de hipernatremia y un estado de choque por pérdida de agua del compartimento vascular. Una vez hecho el reemplazo del déficit de volumen, si persiste hiperglucemia se inicia administración de insulina rápida a dosis de entre 1 y 3 unidades por hora por vía intravenosa. Es importante que la reducción en los valores de glucosa sea gradual, por lo que se deben vigilar con determinaciones capilares horarias y si hay una disminución mayor a 20%, debe suspenderse la infusión intravenosa; de lo contrario, se corre el riesgo de producir deterioro neurológico. El propósito debe ser alcanzar niveles plasmáticos de glucosa inferiores a 300 mg/dl, no antes de 12 a 18 horas de iniciado el tratamiento. La administración de insulina rápida por vía subcutánea cada 4 horas podrá iniciarse una vez que el paciente esté adecuadamente hidratado y la insulina de acción intermedia y/o hipoglucemiantes orales se inician una vez que el paciente tolere la vía oral.

  Complicaciones

Una de las complicaciones más graves del estado hiperosmolar no cetósico es el edema cerebral secundario al tratamiento agresivo pero inadecuado de esta condición. Se debe hacer un reemplazo gradual de agua y sodio.

232    Sección III  Complicaciones agudas

Conclusiones La cetoacidosis y el estado hiperosmolar son complicaciones agudas de la diabetes que ocurren con frecuencia y prevenibles en la mayoría de los casos. El pronóstico depende de diversos factores, entre ellos lo avanzado del proceso antes de establecer el diagnóstico, el factor desencadenante relacionado y el tipo de tratamiento instituido. En el tratamiento de la cetoacidosis estudios futuros deberán ser encaminados a establecer la eficacia del tratamiento con bicarbonato con niveles de pH menores a 6.9, establecer la necesidad de un bolo inicial de insulina y evaluar la eficacia del uso de análogos de insulina comparados con insulina rápida.

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Capítulo  16

Hipoglucemia Raúl Calzada León

Generalidades La hipoglucemia es la emergencia metabólica más frecuente en los pacientes diabéticos, sobre todo en aquellos de reciente diagnóstico y en los que utilizan insulina para su control. Se presenta hasta en 90% de los diabéticos insulinodependientes y más de la mitad de éstos llega a tener episodios graves, en especial cuando utilizan un esquema intensivo de tratamiento (con más de dos aplicaciones de insulina al día). La mayoría de los episodios se presenta durante el sueño nocturno y por tanto son dif íciles de reconocer para los pacientes. Bajo circunstancias normales la glucosa es el principal sustrato energético del sistema nervioso central; se requiere un aporte constante de 1 a 1.2 mg/kg/min y, como este tejido no es capaz de almacenarla, su funcionamiento depende de que existan concentraciones séricas de glucosa suficientes y de la efectividad de las proteínas transportadoras de la misma, situadas en la barrera hematoencefálica, que facilitan su difusión hacia el sistema nervioso. La hipoglucemia leve o moderada puede causar signos y síntomas reversibles, particularmente aquellos que representan glucocitopenia neurológica transitoria y que van desde mareos y disminución en la capacidad cognitiva hasta alteración en los nervios periféricos, en tanto que la hipoglucemia severa y prolongada (mayor a 10 a 20 minutos), en especial si se acompaña de convulsiones, puede causar disfunción encefálica aguda y (por fortuna en muy raras ocasiones) daño permanente en el sistema nervioso central.

Definición y clasificación El término hipoglucemia significa literalmente “baja concentración de azúcar en sangre” y aunque por tradición se considera que en niños esta alteración se presenta con niveles inferiores a 40 mg/dl y en adultos con cifras por debajo de 50 a 60 mg/dl, debe considerarse que el límite inferior de glucemia que no ocasiona disfunción cerebral no sólo depende de la edad sino que: a) fluctúa durante el día según la ingesta calórica, la ingesta previa y la duración del ayuno; b) se modifica con la existencia de procesos que elevan las demandas metabólicas, como realización de ejercicio 233

234   Sección III  Complicaciones agudas

anaeróbico o por la coexistencia de procesos infecciosos o inflamatorios, así como por medicamentos empleados en su manejo; c) depende del flujo cerebral efectivo, que puede modificarse con la edad o la existencia de aterosclerosis, y d) en pacientes con mal control prolongado pueden crearse “adaptaciones al estado hiperglucémico constante”. Con base en lo anterior puede explicarse por qué algunos pacientes presentan manifestaciones de hipoglucemia con cifras de glucosa sérica mayores de 60 a 70 mg/dl, en tanto que otros permanecen asintomáticos con niveles menores de 40 a 50 mg/dl, o por qué disminuciones bruscas de los niveles de glucemia (p. ej., de 300 a 150 mg/dl) pueden percibirse a nivel encefálico como aporte insuficiente y relacionarse con manifestaciones de hipoglucemia, sobre todo cuando las demandas encefálicas aumentan, cuando el flujo sanguíneo cerebral efectivo disminuye o en ambos casos. Por ello en la actualidad se ha modificado el punto de corte y se define que en pacientes ambulatorios sin enfermedades asociadas ni intermitentes se puede clasificar la hipoglucemia de la siguiente manera: a)  Leve: niveles inferiores a 70 mg/dl, que corresponden a aquellos en los que se observa liberación de hormonas contrarreguladoras. b)  Moderada: cifras inferiores a 50 mg/dl, y que se asocian a disfunción neurológica, y c)  Severa: concentraciones plasmáticas menores a 40 mg/dl. En pacientes hospitalizados en los que se utiliza terapia intensiva con insulina, cifras menores a 110 mg/dl (80 mg/dl según algunos trabajos) se consideran inadecuadas, porque se asocian a un riesgo 13.7% mayor de producir hipoglucemia moderada súbita (en contraste con 2.5% cuando la glucemia es superior a 110 mg/dl) y un riesgo relativo seis veces mayor de provocar hipoglucemia severa no predecible: Niveles inferiores a 40 mg/dl se consideran un factor de riesgo independiente que aumenta la mortalidad hasta 2.2 veces en un lapso de 28 días. En niños hospitalizados por enfermedad grave, se recomienda mantener las cifras de glucemia entre 110 y 140 mg/dl, en particular si se utiliza terapia intensiva con insulina, ya que cifras menores a 110 mg/dl se asocian a un riesgo dos veces mayor de causar hipoglucemia moderada súbita y 25 veces mayor de ocasionar hipoglucemia severa no predecible. En pacientes adultos hospitalizados, que se encuentran en ayuno y reciben terapia intensiva de insulina, se recomienda mantener las cifras de glucemia entre 110 y 140 mg/dl, en tanto que los que tienen alimentación por vía oral, alimentación parenteral o están en unidades de cuidados intensivos, deben mantenerse entre 140 mg/dl antes de los alimentos y 180 mg/dl en las dos horas siguientes a la ingesta alimentaria, y evitar, en ambas condiciones, cifras de glucemia inferiores a 100 mg/dl.

Capítulo 16  Hipoglucemia   235

Por otro lado, es importante no perder de vista que existe discrepancia entre los valores capilares, venosos y arteriales de glucosa en pacientes con anemia, hemoconcentración e hipoperfusión.

Signos y síntomas Las manifestaciones de hipoglucemia (cuadro 16-1) pueden describirse en dos categorías: 1.  Adrenérgicas o que se deben a un aumento en la actividad del sistema nervioso autónomo y que se asemejan a aquellas que percibe cualquier persona durante una crisis de angustia (“ataques de pánico”). Para la mayoría de los individuos las manifestaciones adrenérgicas inician cuando la adrenalina alcanza concentraciones séricas de 69 ± 2 mg/dl, las de noradrenalina 51 ± 3 mg/dl, las de glucagon 68 ± 2 mg/dl, las de cortisol 58 ± 3 mg/dl y las de hormona del crecimiento 66 ± 2 mg/dl, lo que por lo general se presenta con una glucemia de 53 ± 3 mg/dl, aunque en algunos pacientes diabéticos ocurre con glucemias inferiores a 78 mg/dl. 2.  Neuroglucopénicas o cuya causa es una disminución de la actividad o disfunción del sistema nervioso central y que pueden ser similares a las que presenta cualquier persona después de un traumatismo craneoencefálico. Aunque las manifestaciones adrenérgicas suelen preceder a las neuroglucopénicas, existen variaciones individuales, e incluso en el mismo sujeto entre dos episodios de hipoglucemia, respecto a la secuencia o CUADRO 16-1.  Signos y síntomas de hipoglucemia Adrenérgicos

NeuroglucopénIcos

Cansancio Sudación Taquicardia Palpitaciones Temblor Ansiedad o nerviosismo Irritabilidad Sensación de hambre Náuseas Vómito Palidez Parestesias

Cambios de humor Cansancio Cefalea, sobre todo matutina Hipotermia Alteraciones visuales Embotamiento Depresión Confusión Amnesia Inquietud durante el sueño Pesadillas Enuresis (sobre todo en niños) Convulsiones Coma

236    Sección III  Complicaciones agudas

velocidad de presentación que dependen de las condiciones en las que se encuentre el paciente (tiempo de ayuno, tipo, intensidad y duración del ejercicio, procesos infecciosos relacionados, ingesta de alcohol o de medicamentos, etc.). Una disminución de la glucosa de 110 a 50 mg/dl se vincula con alteraciones en pruebas neuropsicológicas. En individuos diabéticos el grado de control influye en el nivel de glucemia que desencadena los mecanismos contrarregulatorios y en el que se presentan los síntomas adrenérgicos; por ejemplo, en los bien controlados las alteraciones cognitivas y otras manifestaciones neuroglucopénicas se presentan con cifras de 47 ± 5 mg/dl, pero en aquellos con mal control éstas se presentan con glucemia de 63 ± 8 mg/dl y a menudo sin acompañarse de manifestaciones adrenérgicas. Las manifestaciones que se presentan, de acuerdo con la severidad de la hipoglucemia, son: a)  Leve. El individuo está consciente, presenta manifestaciones adrenérgicas como sudoración fría, taquicardia, palpitaciones o temblores, pero responde a estímulos y puede resolver por sí mismo el episodio. Por lo general no hay manifestaciones de neuroglucopenia a nivel cerebral. b)  Moderada. A las manifestaciones adrenérgicas se agregan las neuroglucopénicas, como confusión, somnolencia, visión borrosa y mala coordinación muscular. Disminuye la memoria a corto plazo y el coeficiente intelectual (CI) puede verse afectado de manera transitoria en un episodio aislado de hipoglucemia (disminución de 10 puntos en el CI) o en forma permanente cuando las hipoglucemias son repetidas (disminución de 5 a 10 puntos en CI, con alteraciones de memoria a corto plazo, orientación espacial y capacidad para resolver problemas matemáticos). El individuo requiere ayuda para resolver el episodio, pero se puede utilizar la vía oral. c)  Severa. Con o sin manifestaciones adrenérgicas, existen desorientación, imposibilidad para despertar, inconsciencia o coma, con o sin convulsiones. Los episodios prolongados de hipoglucemia severa, con convulsiones, en particular en niños pequeños, pueden producir daño permanente en el desarrollo psicomotor (retraso en la adquisición de funciones de 6 o más meses), incluyendo el desarrollo de epilepsia secundaria. Los episodios transitorios pero repetidos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de actividades sociales y escolares, incluyendo la posibilidad de disminuir el estado de alerta, causar déficit cognitivo, dificultar la coordinación visoperceptual (lectura, escritura), dificultar la orientación

Capítulo 16  Hipoglucemia   237

espacial (actividades deportivas, resolución de rompecabezas, etc.), sufrir heridas o accidentes y desarrollar miedo hacia la hipoglucemia con el consecuente deterioro del control glucémico. Siempre se requiere tratamiento parenteral (glucagon o glucosa). El paciente puede permanecer desorientado y con dificultades motoras y para la expresión fluida del lenguaje hasta por 4 o 6 horas. Con frecuencia los episodios de hipoglucemia nocturna son prolongados, debido a que el paciente y sus familiares no detectan el episodio y no necesariamente causa alteraciones en el patrón del sueño, además de que los mecanismos contrarregulatorios son menos rápidos y efectivos durante el sueño. Debe sospecharse si las mediciones de glucemia previas al desayuno son bajas o elevadas (rebote de glucemia posterior a hipoglucemia severa), si al despertarse existe confusión, letargo, cambios de humor o cefalea, o cuando se presentan convulsiones en la madrugada. Para confirmar se debe realizar un monitoreo continuo de glucemia capilar durante la madrugada, ya que no siempre se pueden predecir en función a los niveles de glucemia existentes al momento de acostarse a dormir.

Causas Las determinantes principales de hipoglucemia en un paciente diabético son: a) aplicación inadecuada de insulina, que se observa con mucho mayor frecuencia en niños que en adultos o dosis mayores a las requeridas de agentes hipoglucemiantes, particularmente secretagogos del tipo de las sulfonilureas o las glinidas; b) consumo bajo de calorías en relación con sus requerimientos, sobre todo cuando los pacientes se someten a programas para disminuir de peso que no son supervisados por el médico; en niños de 2 a 5 años de edad es frecuente que habiendo aplicado la insulina justo antes de empezar a comer, no terminen con el consumo predeterminado por los padres; c) realización de actividad f ísica inadecuada y a menudo sin planeación, y d) consumo de alcohol o de inhibidores de la recaptura de serotonina. Se considera que un paciente tiene alto riesgo para desarrollar hipoglucemia cuando tiene antecedentes de hipoglucemias previas, la hemoglobina glucosilada A1c es menor a 7%, y cuando existe pérdida de los mecanismos de contrarregulación por diabetes mal controlada y de larga duración. Aplicación inadecuada de insulina o dosis excesivas de hipoglucemiantes orales. La aplicación de dosis mayores a las recomendadas (por error al dosificar la cantidad de insulina en la jeringa o de manera intencional), la inyección intramuscular accidental por errores en la téc-

238   Sección III  Complicaciones agudas

nica de aplicación (que causa un aumento de hasta 50% en la velocidad de absorción de la insulina) o un aumento en la velocidad de absorción desde la región subcutánea que puede presentarse si en la región corporal donde se aplica la insulina existe aumento de temperatura (por masaje, contacto con agua caliente, ejercicio del grupo muscular regional, infección dérmica local, etc.), así como si se viaja hacia una región con temperatura ambiental mayor a la de la región donde se radica. Las bombas de insulina producen menor fluctuación en los valores de glucemia, y hay menor vulnerabilidad a episodios severos o sostenidos de hipoglucemia, tanto en niños muy pequeños como en preescolares, aunque este efecto también se observa en escolares y adolescentes. Los hipoglucemiantes orales pueden producir hipoglucemia severa, en particular los secretagogos del tipo de las sulfonilureas y las glinidas, si las dosis empleadas son inadecuadas; por ejemplo, cuando al diagnóstico de la diabetes por glucemias muy elevadas se indican dosis altas y no se ajustan en los siguientes días o cuando se reduce el consumo de alimentos o se excede la actividad f ísica y no se hacen ajustes. Al inicio del tratamiento con sulfonilureas se comunica una frecuencia de hipoglucemia de hasta 24%, que decrece conforme avanzan los años. La glibenclamida y la clorpropamida se vinculan más a menudo con episodios de hipoglucemia. Consumo bajo de calorías. La causa más frecuente del consumo bajo de calorías es la prolongación accidental del ayuno por aumento del tiempo de traslado entre la escuela o trabajo y la casa, durante viajes (sobre todo por vía terrestre), durante reuniones sociales, laborales o escolares y por prolongación del periodo de sueño. El consumo y aprovechamiento de los alimentos puede disminuir de manera considerable durante infecciones gastrointestinales u otras causas de vómito o diarrea. Son dignos de mención especial los pacientes que, de manera autónoma, deciden modificar su patrón de alimentación habitual con el propósito de perder peso mediante la disminución de la ingesta calórica o el consumo de productos elaborados con sustitutos no energéticos del azúcar. Realización de actividad f ísica inadecuada. Aunque a todo paciente diabético se le recomienda la realización de ejercicio aeróbico y programado, es frecuente que prolonguen en forma deliberada su tiempo de actividad f ísica o que realicen ejercicios anaeróbicos sin modificar su programa de alimentación con el fin de obtener un control metabólico más rápido, con lo que se produce un desequilibrio entre la ingesta y los requerimientos corporales. Cuando existe una cantidad adecuada de insulina circulante, el ejercicio produce disminución de la glucemia, inmedia-

Capítulo 16  Hipoglucemia   239

tamente antes, durante o incluso varias horas después de haber realizado el ejercicio. El grado de disminución es muy variable y su severidad depende de muchos factores. Las recomendaciones médicas deben considerar la edad, relación de peso para la estatura y experiencias previas. Antes de la realización de ejercicio leve o breve es conveniente ingerir carbohidratos de absorción rápida. Si el ejercicio es intenso, prolongado o de alto rendimiento, se deben monitorizar los niveles de glucosa y asegurar que la dosis de insulina y consumo de alimentos sean adecuados, además debe ingerirse en una o más ocasiones carbohidratos de absorción rápida, y es recomendable disminuir la dosis de insulina y tomar una ración extra de carbohidratos complejos de absorción lenta con contenido normal de grasas y proteínas, en especial al momento de acostarse. En actividades acuáticas, ciclismo, montañismo y excursionismo es importante diseñar medidas preventivas y adiestrar a los acompañantes para que sepan reconocer y manejar un episodio de hipoglucemia. Consumo de alcohol o de medicamentos. Deben destacarse dos situaciones importantes en relación con el alcohol: su consumo se acompaña de inhibición de la gluconeogénesis y puede causar hipoglucemia en las siguientes 6 a 24 h de su ingesta, situación que es más frecuente si se incrementó la actividad f ísica (p. ej., reuniones sociales en las que se bailó por tiempo prolongado) o se disminuyó el consumo energético. La mezcla de bebidas alcohólicas con bebidas elaboradas con edulcorantes no energéticos (sacarina, aspartame, etc.) aumenta la velocidad de absorción del alcohol y potencia los efectos tóxicos de éste en algunos sujetos. En segundo lugar, es conveniente recordar que la ingesta de alcohol puede potenciar el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas y de la insulina. Algunos medicamentos, como los salicilatos en dosis de 4 a 6 g al día (o incluso menores en niños), los antagonistas adrenérgicos beta (que además enmascaran las manifestaciones adrenérgicas de la hipoglucemia), sobre todo aquellos con acción sistémica como el propranolol, la sulfadiacina, el sulfametoxazol (vinculado o no con trimetoprim), el sulfisoxazol, el cloranfenicol, la bishidroxicumarina, la fenilbutazona y el clofibrato potencian los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas y de la insulina. Esto no contraindica el empleo de tales medicamentos, pero son datos que conviene recordar. El mecanismo de acción de estos medicamentos puede ser mixto; por ejemplo, se relaciona con mayor riesgo de hipoglucemia el uso de medicamentos que prolongan la vida media de los hipoglucemiantes orales (dicumarol, pirazolonas, cloranfenicol, sulfafenazol e inhibidores de la monoaminooxidasa [MAO]), que disminuyen su eliminación renal (alopurinol, pirazolonas, probenecid, sulfonamidas y salicilatos), que los desplazan de las proteínas plasmáticas (fibratos, pirazolonas, salicilatos,

240   Sección III  Complicaciones agudas

sulfonamidas) o los que potencian su efecto (guanetidina, bloqueadores beta adrenérgicos, alcohol, inhibidores de MAO y salicilatos). El uso de inhibidores de la recaptura de serotonina, habitualmente utilizados para el manejo de depresión, se ha asociado a una mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia en los que además no se presentan manifestaciones adrenérgicas. La insuficiencia renal y la hepática aumentan la vida media de los hipoglucemiantes orales, de la insulina y de los medicamentos que los pueden potenciar, por lo que en estas alteraciones debe modificarse la cantidad y el intervalo de administración. En pacientes hospitalizados se ha observado una mayor incidencia de hipoglucemia cuando existe una o más de las siguientes condiciones: sepsis, uso de quinolonas o beta-adrenérgicos, desnutrición previa, edad avanzada e insuficiencia autonómica, renal, hepática o cardiaca. Con base en lo anterior, para evitar los episodios de hipoglucemia es conveniente advertir al paciente respecto a la necesidad de no modificar de manera autónoma la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes orales ni de la insulina, la cantidad, tipo y duración del ejercicio, la frecuencia y cantidad de la ingesta alimentaria y de no automedicarse. En relación con hipoglucemia en niños muy pequeños, es frecuente que ésta se produzca cuando existe gran ansiedad por parte de los padres para lograr y mantener niveles normales de glucemia, cuando no se considera que a estas edades existe una variabilidad acentuada en alimentación y actividad f ísica, y cuando la HbA1c es menor a 7%. Por otro lado, en este grupo de edad la hipoglucemia es dif ícil de identificar, es más frecuente y más severa (media de 58 minutos de duración con variabilidad de 10 hasta 480 minutos) y existe mayor sensibilidad cerebral, lo que condiciona un aumento en el riesgo de convulsiones y de disfunción neuropsicológica. Por ello se recomienda que en menores de cuatro años de edad la HbA1c se mantenga entre 7.7 y 8.5%, se aplique la insulina siempre al terminar de consumir los alimentos, y se utilicen de preferencia análogos de acción prolongada y ultrarrápida o bomba de infusión de insulina.

Tratamiento Cuando el paciente está consciente, el tratamiento ideal consiste en ingerir cantidades de azúcar equivalentes a 10 o 20 g de glucosa (cuadro 16-2) con la mayor brevedad posible y acortar el periodo de ayuno. Cuando sólo se ingiere glucosa pero no se modifica el ayuno, es posible que vuelva a presentarse otro episodio de hipoglucemia, sobre todo si se relaciona con infecciones gastrointestinales, realización previa de ejercicio o consumo de alcohol.

Capítulo 16  Hipoglucemia   241 CUADRO 16-2.  Fuentes que proporcionan glucosa Jugo de naranja Jugo de uva Leche entera Azúcar comercial Miel Caramelos (4 g) Tabletas de glucosa

66 ml (100 ml proporcionan 15 g) 50 ml (100 ml proporcionan 20 g) 180 ml (cada 100 ml proporcionan 5.5 g) 4 cucharas 1 cuchara 5 piezas (cada pieza proporciona 2 g) 2 piezas (cada tableta proporciona 5 g)

Si el paciente ingirió 10 a 20 g de glucosa o su equivalente y no ceden todas las manifestaciones de manera absoluta en un lapso máximo de 10 a 15 minutos, debe volver a ingerir la misma cantidad de glucosa y tomar a la brevedad posible una colación. Si las manifestaciones persisten a pesar de lo anterior, tiene que acudir a un centro de atención médica. En caso de que las manifestaciones desaparezcan, ha de acortar su periodo de ayuno e ingerir las raciones y calorías que su programa normal de alimentación establece. Debe evitarse como una medida rutinaria el consumo de pasteles, galletas, helados, frutas azucaradas de conserva y otras preparaciones que suelen ingerirse como “postre”, ya que a pesar de contener una cantidad alta de calorías suelen prepararse con grasas, que retrasan la velocidad de absorción intestinal de los azúcares. Con la finalidad de no retardar el consumo de glucosa, es recomendable que todo paciente diabético insulinodependiente lleve consigo siempre una fuente de glucosa de absorción rápida en forma de caramelos, tabletas de glucosa o miel, en particular si va a viajar (maneje el vehículo o no) o si hará ejercicio. Si el paciente está inconsciente no deben administrársele preparaciones comerciales inespecíficas (caramelos, bebidas azucaradas, etc.) por vía oral por la posibilidad de broncoaspiración. En caso de que el enfermo lleve consigo tabletas de glucosa, pueden administrarse una o dos por vía sublingual, ya que al contacto con la saliva se diluyen y absorben con facilidad. La administración sublingual de miel es mucho menos efectiva, pero puede realizarse ante una situación de emergencia girando la cabeza del paciente hacia un lado para evitar broncoaspiración en caso de que se presenten vómitos. Si la hipoglucemia es severa y se acompaña de pérdida del estado de conciencia, convulsiones o vómitos, debe aplicarse glucagon por vía intramuscular (0.5 mg en menores de 12 años, 1 mg en mayores de 12 años o 0.1 a 0.2 mg/kg), previa mezcla del liofilizado. Por lo general este medicamento actúa en 5 a 10 min, pero en algunos pacientes su efecto se

242   Sección III  Complicaciones agudas

retarda hasta por 15 a 20 min. Si el paciente recuperó el estado de conciencia, debe ingerir de inmediato glucosa para evitar un nuevo ataque y acortar el periodo de ayuno; en caso contrario, debe recibir atención médica lo más pronto posible. El glucagon es mucho menos efectivo en pacientes con enfermedades hepáticas y la tercera parte de los pacientes presenta vómitos después de su aplicación. Los niveles de glucosa sérica se encuentran en límites normales en la siguiente media hora posterior al uso de glucagon. La hipoglucemia secundaria al uso de sulfonilureas casi siempre persiste por más tiempo que la secundaria a insulina y, por tanto, la vigilancia y en su caso las modificaciones alimentarias o la administración intravenosa de glucosa deben continuar por varias horas y, en algunos casos, hasta por 3 a 5 días. El paciente debe hospitalizarse para su vigilancia si se presentan alteraciones mentales o motoras. Si la hipoglucemia es grave, debe atenderse con urgencia al paciente y trasladarlo a un hospital. Aunque puede administrarse glucosa o miel sublingual de manera ambulatoria, o bien administrar el glucagon, al recibir atención en una unidad médica es necesaria la administración de 25 g de glucosa intravenosa en infusión continua, para pasar en 3 a 5 min (50 ml de solución glucosada al 50%). En niños se prefiere diluir los 50 ml de la solución glucosada al 50% en 50 ml de solución fisiológica o agua estéril e infundirla en 5 minutos. Es muy probable que el paciente presente edema cerebral secundario a la hipoglucemia si no recupera el estado de conciencia con rapidez tras la administración de glucosa intravenosa o si la hipoglucemia tuvo una duración prolongada. En este caso es conveniente valorar el uso de dexametasona intravenosa a dosis de 4 a 6 mg cada 6 h e incluso la aplicación de 200 ml de manitol a 20% intravenoso para infundir en 20 a 30 minutos. Las crisis de hipoglucemia son un riesgo cuando el paciente se encuentra muy bien controlado y no es fácil evitarlas, pero las posibilidades de lesión neurológica son mínimas y, en general, no se relacionan con lesiones irreversibles ni graves si se cuenta con el adiestramiento necesario para que el mismo paciente sea capaz de identificarlas y tratarlas de manera oportuna y adecuada, además de identificar sus propios factores de riesgo (alimentación, ejercicio, medicamentos y enfermedades que lo predisponen). Por ello el programa de adiestramiento es indispensable en todo paciente diabético y que entre las metas del mismo están la prevención de las complicaciones agudas y su tratamiento ambulatorio apropiado, en caso de que se lleguen a presentar. Sin embargo, deben considerarse dos aspectos importantes en relación con las crisis de hipoglucemia:

Capítulo 16  Hipoglucemia   243

a) Cerca de 20% de los pacientes es incapaz de identificar el episodio de hipoglucemia porque no presenta manifestaciones clínicas. b) Si las crisis de hipoglucemia se producen en un horario hasta cierto punto similar y constante, es conveniente realizar determinaciones de glucemia capilar para identificar los niveles de glucosa sanguínea y con base en ello aplicar medidas preventivas adecuadas y útiles para cada caso. Esto es muy necesario durante la madrugada (entre las 2 y las 4 de la mañana) si las crisis se producen durante el sueño. Es indispensable la educación del paciente y sus familiares para: a)  Detectar temprano los signos y síntomas sugestivos de hipoglucemia. b)  Conocer la utilidad del monitoreo de glucemia, predecir los efectos del aumento de ejercicio en tiempo o duración y saber utilizar colaciones con fibra alta y con un contenido elevado de carbohidratos. c)  Reconocer las situaciones de riesgo para presentar hipoglucemia como fiestas, viajes o cambios de estación y capacitarlos para cambiar o fraccionar el esquema de aplicación de insulina o de alimentación, así como para administrar con rapidez glucosa o sucrosa. Así, aunque no siempre es posible prevenir las crisis de hipoglucemia, sí pueden prevenirse las complicaciones de éstas. El riesgo de hipoglucemia no debe evitar lograr las metas de control, mismas que pueden modificarse en aquellos pacientes de corta edad o en aquellos que ya no presentan síntomas adrenérgicos asociados y en forma habitual asociado a diabetes tipo 1 de larga evolución. B ibli o g r a f í a American Diabetes Association. Diabetes care in the school and day care setting. Diabetes Care 32 (Suppl. 1): S68-72. 2009. Boland EA, Grey M, Oesterle A et al. Continuous subcutaneous insulin infusion: a new way to lower risk of severe hypoglycemia, improve metabolic control, and enhance coping in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 22: 1779-1784. 1999. Campbell PJ, Gerich JE. Mechanisms for prevention, development, and reversal of hypoglycemia. Adv Intern Med 33: 205. 1988. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes: Consensus Guidelines 2000. Medical Forum International. 1ª ed.: 77-83. 2000. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M et al. American Association of Clinical Endocrinologist and American Diabetes Association Consensus Statement on impatient glycemic control. Endocr Pract 15: 1-17. 2009.

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Sección  IV

Complicaciones crónicas

17 Hipertensión arterial en diabetes 8 Nefropatía diabética 1 19 Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias 20 Cardiopatía isquémica aterosclerótica 21 Insuficiencia vascular periférica 22 Neuropatía diabética 23 Pie diabético 24 Neuropatía 25 Problemas oculares 26 Infecciones en el paciente diabético 27 Enfermedad periodontal y el paciente diabético

Capítulo  17

Hipertensión arterial en diabetes Alma Vergara L.

Introducción La hipertensión es una comorbilidad muy frecuente de la diabetes mellitus. Ambas, juntas o por separado, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, nefropatía y retinopatía. Cuando se trata de diabetes tipo 2 e hipertensión existe asociación con obesidad y resistencia a la insulina, por lo que su prevalencia está aumentando en todo el mundo occidental y es un problema muy serio de salud en México. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte del paciente diabético y la causa número uno de muerte en muchos países, incluyendo el nuestro. El diagnóstico y el tratamiento de esta asociación forman parte de la práctica cotidiana de muchos médicos, por lo que esta revisión está enfocada en aspectos clínicos y prácticos, pero intenta subrayar aspectos fisiopatogénicos relevantes y con aplicación terapéutica.

Epidemiología Se calcula que poco más de 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 cursan con hipertensión arterial al momento del diagnóstico; la prevalencia se incrementa conforme transcurren los años y particularmente si se asocia con daño renal. En instituciones de segundo y tercer niveles de atención médica en México, alrededor de 70% de los pacientes con diabetes tipo 2 requieren tratamiento antihipertensivo. En el paciente con diabetes tipo 1, la prevalencia de hipertensión arterial es similar a la de la población general de igual edad y sexo que se eleva en forma muy significativa en presencia de daño renal. Cerca de 30 a 40% de los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), estrechamente relacionado con la duración de la diabetes y el control metabólico durante todos esos años.1,2

Fisiopatología La alta frecuencia con la que la hipertensión y la diabetes mellitus tipo 2 se presentan en un mismo paciente no es coincidencia; se debe a que, en la mayoría de los casos, comparten un mismo mecanismo fisiopatogénico. La resistencia 247

248    Sección IV Complicaciones crónicas

a la insulina parece ser el punto de partida de las dos alteraciones, ya que muchas evidencias apoyan esta relación: el Grupo Europeo de Estudio de Resistencia a la Insulina analizó la relación entre la utilización de glucosa mediada por insulina, la concentración de insulina de ayuno y la presión arterial en 333 individuos normotensos. Sus resultados indicaron que la presión arterial tiene una relación directa con la concentración de insulina de ayuno y con la resistencia a la insulina, al margen del género, edad y el grado de obesidad.3 Otro de los primeros estudios realizados, que apoya la relación de la resistencia a la insulina con la hipertensión, es el de Skafors y colaboradores, quienes evaluaron el riesgo de desarrollo de hipertensión en 2 130 hombres normotensos, seguidos por un periodo de 10 años. El análisis de sus resultados indicó que los individuos que desarrollaron hipertensión eran más obesos, tenían insulina de ayuno y poscarga de glucosa IV más alta y triglicéridos más elevados.4 Existen otros estudios que apoyan la asociación de hipertensión y resistencia a la insulina, pero también hay reportes que no demuestran esta asociación. Sólo alrededor de 50% de los pacientes con hipertensión arterial tienen resistencia a la insulina, lo que puede explicar lo controvertido de los resultados, pero revisando las diferentes evidencias no pueden negarse los siguientes hechos: 1) que la prevalencia de resistencia a la insulina está aumentada en pacientes con hipertensión arterial, 2) este incremento también puede estar presente en sujetos normotensos familiares en primer grado de pacientes con hipertensión arterial y 3) se ha demostrado en estudios prospectivos que la hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de hipertensión arterial. Los mecanismos que explican esta asociación también suscitan controversia, pero casi todos parten de la hiperinsulinemia como la alteración inicial y generadora, tanto de la hipertensión arterial como de la diabetes. La insulina favorece la retención de sodio, y la producción de aldosterona mediada por angiotensina II puede cambiar la estructura y función vascular, alterar el flujo de cationes y activar al sistema nervioso simpático.

Resistencia a la insulina y disfunción endotelial   Las acciones metabólicas de la insulina se asocian   a acciones vasodilatadoras

La insulina estimula de manera directa a la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las células vasculares. Se ha demostrado que la síntesis de óxido nítrico en las células endoteliales comparte la misma señalización intracelular que emplea la insulina para favorecer la translocación de los GluT4 a la superficie celular de miocitos y tejido adiposo y para estimular

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    249 INSULINA

Receptor de insulina IRS-1

Shc

PI3 cinasa

Grb-2/os

PDK-1

Ras

Akt

MAPK

EFECTORES

Translocación de los GluT4

EFECTORES

eNOS NO

Captación de glucosa

Vasodilatación

MÚSCULO

Endotelio vascular

Crecimiento

Et-1

Mitogénesis

Vasoconstricción

Endotelio vascular

Figura 17-1.  Señalización intracelular de insulina. Ante la disminución del efecto biológico de la insulina por un defecto posreceptor que afecta las acciones metabólicas de la insulina, disminuye la captación de glucosa y la producción de óxido nítrico. La hiperinsulinemia compensadora magnifica las acciones mitogénicas y vasoconstrictoras de la insulina. IRS-1, sustrato del receptor de insulina; PI3 cinasa, fosfatidil-inositol 3 cinasa; eNOS, sintasa del óxido nítrico endotelial; NO, óxido nítrico; MAPK, cinasa mitogénica; Et-1, endotelina 1. Modificada de Kim J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction. Molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation 113: 1888-1904. 2006.

el resto de las acciones metabólicas de la insulina. La figura 17-1 muestra la señalización intracelular de la insulina, que tiene como enzima crucial a la fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3K).

  Las acciones mitogénicas de la insulina se asocian con acciones vasoconstrictoras y de aterogénesis

La insulina puede emplear otras vías de señalización para llevar a cabo sus acciones mitogénicas y de crecimiento, a través de la activación de la proteína-cinasa mitogénica (MAPK). Es a través de esta vía como regula

250    Sección IV Complicaciones crónicas

la secreción del vasoconstrictor endotelina 1 (ET-1). Ya ha quedado bien establecido que cuando existe resistencia a la insulina, las acciones que se deterioran son las acciones metabólicas de la insulina, es decir, existe un defecto posreceptor que reduce la actividad biológica de la insulina en la señalización de la que dependen la translocación de los GLUT4, la activación de las enzimas del metabolismo intermedio y la síntesis de óxido nítrico. Como resultado de la disminución de este efecto biológico existe hiperinsulinemia compensadora que condiciona un exceso de efecto en la vía de las acciones mitogénicas de la insulina, de la MAPK, pues en esta señalización intracelular no hay defecto posreceptor. Otra acción de la insulina que regula la función vascular es la estimulación de la expresión de las moléculas de adhesión celular vascular (VCAM)-1 y de E-selectina en el endotelio. La señalización de estas vías está regulada también por la MAPK y, por tanto, también está incrementada la expresión de estas moléculas. En resumen, la resistencia a la insulina tiene dos facetas: la primera, por el defecto biológico en las acciones metabólicas de la insulina se reduce la producción de óxido nítrico; la segunda, por la hiperinsulinemia compensadora, aumenta la producción de endotelina 1 y de moléculas de adhesión, dando como

Vasodilatador

Presor

Vasodilatación dependiente del endotelio

En estimulación simpática En la reabsorción de sodio

Presión arterial

Resistencia a la insulina

Figura 17-2.  Balance entre los efectos presores y vasodilatadores de la insulina. Modificada de: Cleland SJ, Connell JMC. Insulin resistance, hypertension an endothelial dysfunction. En: Kumar S, O’Rahilly S (eds): Insulin resistance. 1st ed. West Sussex, John Wiley & Sons, 467-478. 2005.

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    251

resultado final la disfunción endotelial y la vasoconstricción generalizada. Estos conceptos se resumen en la figura 17-2.5

  Resistencia a la insulina   y el sistema nervioso simpático La insulina tiene efectos presores a través de la estimulación del sistema nervioso simpático y por aumento en la reabsorción de sodio. Los individuos obesos con resistencia a la insulina tienen niveles elevados de noradrenalina plasmática y un aumento en la actividad simpática muscular. La sobreactividad simpática es más pronunciada cuando la obesidad es visceral que cuando es una obesidad periférica. Esta sobreactividad simpática a largo plazo puede elevar la presión arterial a través de múltiples mecanismos que incluyen reabsorción tubular de sodio, vasoconstricción y remodelación de las arteriolas; esta última aumenta la relación pared vascular/luz vascular y produce un consecuente aumento estructural en las resistencias periféricas. El mecanismo responsable de todas estas alteraciones todavía no está muy claro pero, casi invariablemente, se ha reportado una correlación positiva entre la activación simpática y la hiperinsulinemia (figura 17-2).5,6

  Resistencia a la insulina, el sistema   renina-angiotensina-aldosterona e hipertensión arterial La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ser secundaria a una menor llegada de sodio a la mácula densa, debido a su mayor reabsorción en el asa de Henle inducida por la hiperinsulinemia, o bien la sobreestimulación simpática a nivel renal aumenta la actividad de renina. Como resultado de la activación del sistema renina-angiotensina se produce angiotensina II y la aldosterona que, a su vez, aumentan la reabsorción tubular de sodio, aumentan las resistencias periféricas y estimulan el sistema nervioso simpático. Otros mecanismos involucrados en la alteración de este sistema tienen que ver con un efecto paracrino de la angiotensina II producida en el tejido adiposo. Los adipocitos producen angiotensinógeno, cuyos niveles están regulados por factores nutricionales. También producen la enzima convertasa y una proteasa alternativa que cataliza la conversión de angiotensina I a angiotensina II y expresan receptores tipo 1 para la angiotensina (AT1). En biopsias de adipocitos se ha demostrado que sujetos con mayor grado de resistencia a la insulina expresan una mayor cantidad de receptores AT1. La angiotensina II inhibe la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos en una manera directamente proporcional, y de forma paracrina, mientras que los antagonistas de los receptores de la

252    Sección IV Complicaciones crónicas

angiotensina II (ARAII) y los inhibidores de la enzima convertasa (IECA) aumentan la diferenciación de los adipocitos. Los adipocitos maduros inhiben la diferenciación adipogénica de las células precursoras y algunos ARAII revierten este efecto. En resumen, la angiotensina II tiene efectos paracrinos en los adipocitos, pues altera el reclutamiento de adipocitos adicionales y puede ocasionar aumento de la grasa visceral o almacenamiento de grasa en otros tejidos como el hígado y los miocitos, mientras que el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con IECA o con ARAII, reduce los niveles de insulina, de triglicéridos y de ácidos grasos libres, y disminuye los lípidos intramiocelulares. También existen algunas evidencias de que algunos ARAII pueden tener efectos directos en la activación de los receptores activadores del proliferador de los peroxisomas (γ RAPP) de manera similar a como lo hacen las tiazolidinedionas. Como la angiotensina II puede disminuir la adipogénesis y aumentar la lipólisis, puede aumentar la resistencia a la insulina y, por tanto, la liberación de noradrenalina, la vasoconstricción y causar hipertensión.7 En el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), el ramipril disminuyó la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en un 34%8 y en un metaanálisis de estudios controlados aleatorizados que emplearon CUADRO 17-1.  Efectos vasculares directos de la angiotensina II Efecto vascular

Manifestación

Vasoconstricción

Estimula expresión de los receptores tipo 1 de la angiotensina II Libera endotelina y noradrenalina Reduce la actividad del NO y produce peroxinitrito

Inflamación

Activa a la NADH/NADPH oxidasa y produce superóxidos Induce expresión de MCP-1, VCAM, TNFα e interleucina 6 Activa monocitos/macrófagos

Remodelación

Estimula la migración, hipertrofia y replicación de células del músculo liso Induce la expresión de PDGF, bFGF, IGF-1,TGF-β Estimula la producción del glucoproteínas de la matriz y metaloproteinasas

Trombosis

Estimula la síntesis del PAI-1 y altera la relación tPA/PAI-1 Activa plaquetas y aumenta la adhesión y agregación

Abreviaturas: bFGF, factor de crecimiento básico de fibroblastos; EGF-1, factor de crecimiento tisular derivado de plaquetas; MCP-1, proteína quimiotáctica tipo 1 de los monocitos; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido; NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; NO, óxido nítrico; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-β, factor de transformación del crecimiento β; TNFα, factor de necrosis tumoral alfa; VCAM, molécula de adhesión de células vasculares. Modificado de: Dzau VJ. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease. A unifying hypothesis. Hypertension 37: 1047-1052. 2001.

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    253

Resistencia a la insulina en músculo, adipocitos e hígado

Expansión de volumen

S-R-A Restauración de la glucosa

insulina

Hiperinsulinemia compensadora

de Na+ en la mácula densa

de reabsorción de Na+

Hipertensión

Más reabsorción de sodio en el asa de Henle

Riñon la reabsorción de Na+

Acciones en los tejidos en los que la sensibilidad está conservada

SNC en la liberación de catecolaminas

Hipertensión

Vasos sanguíneos Proliferación, de calcio, hiperreactividad

Figura 17-3.  Mecanismos de resistencia a la insulina y su relación con el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona potencia las acciones del sistema nervioso simpático y de la hiperinsulinemia sobre la hipertensión, pero además puede provocar mayor resistencia a la insulina, pues los adipocitos tienen receptores a angiotensina II y ésta puede inhibir la diferenciación a adipocitos maduros con lo que se favorece el depósito de grasa visceral o de lípidos en tejidos como músculo estriado e hígado. Modificada de Sechi LA. Mechanisms of insulin resistance in rat models of hypertension and their relationships with salt sensitivity. J Hypertens 17: 1229-1237. 1999.

ARAII, se demostró una disminución de 22% en el desarrollo de diabetes en distintos grupos de pacientes. En la última década se han descrito las consecuencias directas de activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, sobre el sistema vascular, al margen de la presencia o ausencia de la resistencia a la insulina. El cuadro 17-1 resume estos efectos.9 En la figura 17-3 se integran los principales aspectos de la fisiopatogenia de la hipertensión en el paciente diabético.

254    Sección IV Complicaciones crónicas

Evaluación del paciente diabético con hipertensión arterial La presión arterial debe medirse en cada una de las consultas del paciente diabético. La medición debe llevarse a cabo en posición sentada, con los pies en el suelo y el brazo apoyado a nivel del corazón y después de 5 minutos en reposo. El manguillo del esfigmomanómetro debe ser apropiado para la circunferencia del brazo. El séptimo reporte del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC) recomienda como meta de presión arterial en el paciente diabético una presión arterial (PA) sistólica < 130 mmHg y una PA diastólica < 80 mmHg. Aunque dicha meta se basa en estudios con un nivel 2 y 3 de evidencia, la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos clasifica esta recomendación en un grado A. Presiones diastólica y sistólica por debajo de 130/80 disminuyen la progresión del daño renal y de las complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares. Si un paciente diabético tiene una presión sistólica ≥ 130 mmHg y una diastólica ≥ 80 mmHg, su presión debe ser tomada en una segunda ocasión, otro día y si se repiten estos valores se confirma el diagnóstico de hipertensión arterial. Los pacientes que presenten cifras tensionales limítrofes, con una presión sistólica entre 130 y 139 mmHg o diastólica de 80 a 90 mmHg, deben recibir indicaciones para cambiar su estilo de vida; esperar tres meses y si las metas no son alcanzadas, deben recibir tratamiento farmacológico. Aquellos pacientes con cifras tensionales más elevadas deben recibir tratamiento farmacológico adicional. En pacientes con proteinuria > 1 g/24 h las metas de PA son más bajas ( ≤ 120/75 mmHg).10 Se debe promover el automonitoreo de la presión arterial en todos los pacientes, pero sobre todo cuando se sospecha hipertensión reactiva o de bata blanca, o cuando se encuentran discrepancias en las mediciones en el consultorio. A veces se tendrá que realizar un monitoreo ambulatorio de 24 horas. Estudios en poblaciones no diabéticas han demostrado que las mediciones en casa correlacionan mejor con el riesgo cardiovascular que las mediciones en el consultorio; sin embargo, los beneficios demostrados del tratamiento de la hipertensión arterial en el paciente diabético están basados en mediciones en el consultorio.

  Importancia del control de la hipertensión arterial   en el paciente diabético

Los resultados de algunos estudios recientes muestran los beneficios del tratamiento agresivo de la hipertensión arterial en pacientes con diabetes, aun cuando algunos de estos estudios no consiguieron las metas recomen-

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    255

dadas hoy en día de control de presión arterial. Uno de los estudios más importantes en relación con este tópico es el UKPDS. En este estudio realizado en el Reino Unido, los pacientes con diabetes e hipertensión se aleatorizaron para someterse a un control intensivo de presión arterial con una meta de presión arterial < 150/85 mmHg, con captopril o atenolol como tratamiento principal y un grupo control con una meta menos estricta de control de presión < 180/105 mmHg. Después de un seguimiento promedio de 8.4 años, la cohorte aleatorizada al tratamiento intensivo consiguió una presión arterial promedio de 144/82 mmHg; este resultado estuvo asociado con reducciones de 56% en el desarrollo de insuficiencia cardiaca, 44% en accidente vascular cerebral (AVC), 37% en enfermedad microvascular, 32% en muertes relacionadas con diabetes y 24% de reducción en objetivos finales totales relacionados con la diabetes al compararse con el grupo control, cuya presión arterial media fue de 154/87 mmHg. Por cada 10 mmHg de reducción en la presión arterial se redujo el desarrollo de algún punto final relacionado con la diabetes en 12%, la mortalidad en 15%, el desarrollo de un infarto 11%, un AVC 17% e insuficiencia cardiaca 15%. Los beneficios fueron similares en los pacientes que recibieron beta bloqueadores o inhibidores de la enzima conversora.2 Con prácticamente todos los grupos de fármacos antihipertensivos se ha logrado demostrar beneficios en el control de la presión arterial en el paciente diabético y prevención de problemas cardiovasculares, con algunas diferencias entre los diferentes tipos de antihipertensivos. Las evidencias al respecto se describirán en la siguiente sección.

  Tratamiento De acuerdo con lo revisado en la fisiopatogenia de la hipertensión, en el paciente diabético el tratamiento debe enfocarse en el control de tres aspectos importantes: •  Resistencia a la insulina. •  Sistema renina-angiotensina-aldosterona •  Sistema nervioso central

  Cambios en el estilo de vida La piedra angular en el tratamiento de la hipertensión arterial es la reducción de peso que debe realizarse con cambios en los hábitos nutricionales. El objetivo de esta maniobra terapéutica es incidir directamente en la presión arterial, pero al mismo tiempo reduce la resistencia a la insulina. También algunos de los agentes farmacológicos empleados en el control glucémico, inciden y repercuten en el control de la presión arterial, al reducir la resistencia a la insulina.

256    Sección IV Complicaciones crónicas

Otras modificaciones en el estilo de vida que disminuyen la presión arterial son: reducción en la ingestión de sodio, moderación en el consumo de alcohol, consumo de cantidades adecuadas de potasio y aumento en la actividad f ísica. Reducción de peso. La meta de reducción de peso con medidas dietarias en pacientes con sobrepeso, debe ser entre 5 y 10%. Reducciones moderadas de peso en pacientes obesos reducen significativamente la presión arterial. Reducción en la ingestión de sodio. La AACE recomienda una restricción de sodio a menos de 3 g de sodio diarios en pacientes con hipertensión no complicada o a menos de 2.3 g en pacientes con hipertensión refractaria al tratamiento o con múltiples factores de riesgo. Ingestión adecuada de potasio. La ingestión alta de potasio se ha asociado con una disminución en la incidencia de AVC, independientemente de la presión arterial. Si el paciente tiene una función renal normal, se recomienda una ingestión diaria de potasio de 3.5 g, misma que se obtiene del consumo de fruta fresca y vegetales. Moderación en el consumo de alcohol. El consumo de dos o más raciones de bebidas alcohólicas por día favorece el descontrol de la hipertensión arterial. A los pacientes diabéticos bien controlados, sin hipertrigliceridemia y sin hipertensión de dif ícil manejo, se les puede permitir el consumo de dos porciones de alcohol/día o menos, pero los hombres no deben exceder 14 porciones por semana y las mujeres nueve porciones por semana. Una porción de alcohol son 12 onzas de cerveza = 360 ml, 5 onzas de vino = 150 ml o 1.5 onzas de un destilado = 45 ml. Aumento en la actividad f ísica. Se recomienda un mínimo de 30 min/día de ejercicio; esto es suficiente para el control de la tensión arterial, además de otros beneficios metabólicos y psicológicos. Suspensión del tabaquismo. El tabaquismo no causa hipertensión, pero es otro factor de riesgo cardiovascular, por lo que todos los médicos deben emprender una promoción agresiva para la suspensión del mismo. Control de factores psicosociales y el estrés. Es importante, ya que mejora la calidad de vida, aunque no hay pruebas convincentes de que el manejo del estrés sea importante en el control de la presión arterial.10

  Tratamiento farmacológico

Los dos sistemas fisiológicos que son blanco principal del tratamiento farmacológico son el sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simpático. Con base en los resultados de múltiples estudios aleatorizados y controlados, los fármacos recomendados de primera línea en el paciente diabético son: diuréticos, IECA, los ARAII, los beta bloqueadores (BB) y algunos bloqueadores de los canales del calcio (BCC) no dihidropiridi-

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    257 CUADRO 17-2.  Estudios relevantes acerca del tratamiento de la hipertensión en diabetes Estudio

Resultados relevantes

Hipertension Detection an Follow up Program Antihipertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

de 33% en la mortalidad cardiovascular Sin diferencia con amlodipino en mortalidad total, enfermedad coronaria, enfermedad vascular cerebral, AVC, pero de 42% en riesgo de insuficiencia cardiaca con clortalidona. Clortalidona vs. lisinopril, no hubo diferencias significativas en los parámetros evaluados, pero en 8% en el riesgo de AVC y 22% en el riesgo de insuficiencia cardiaca en el grupo que recibió lisinopril

➞

IECA

Captopril Prevention Project

Misma efectividad que BB + diuréticos en prevenir IM fatal y no fatal, AVC y muertes cardiovasculares 14 eventos cardiovasculares en 189 pacientes tratados con IECA contra 27 de 191 pacientes con amlodipino 5 eventos fatales o IM no fatal en 5 años con enalapril vs. 25 de esos eventos con nisoldipina en 225 pacientes en ambos grupos el riesgo de IM (49%) con IECA al compararlos con BCC

➞

➞

➞

Fármacos Diuréticos

Fosinopril vs. Amlodipine

de 28% en IRCT vs. placebo, ↓ de 32% la frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardiaca riesgo de duplicar la creatinina sérica en 33% vs. placebo, y en 37% en comparación con amlodipino

➞

BBA

de mortalidad cardiovascular en 13% en comparación con atenolol

➞

BCC

Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

➞

ARA II

➞

Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2

Nordic Diltiazem Study

Eventos cardiacos similares a los pacientes recibiendo diuréticos y de BB

ABCD, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, FACET y Multicenter Isradipina Diuretic Atheroesclerosis Study

Malos resultados con BCC dihidropiridinas comparados con IECA e hidroclorotiazida

UKPDS 39

Resultados similares a los de IECA

Abreviaturas: ARAII, antagonista de los receptores de la angiotensina II; BB, beta bloqueadores; BCC, bloqueadores de canales del calcio; IECA, inhibidores de la ECA; IRTC, insuficiencia renal crónica terminal.

258    Sección IV Complicaciones crónicas

nas. El cuadro 17-2 resume los resultados de algunos de los estudios más importantes de cada uno de los grupos de antihipertensivos empleados. Prácticamente todos los grupos de antihipertensivos han demostrado beneficios importantes en el tratamiento de la hipertensión del paciente diabético. La mayoría de ellos también han demostrado que pueden disminuir el riesgo de AVC y de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) a excepción de los alfa bloqueadores y de los bloqueadores de canales del calcio del grupo dihidropiridina. Lo más importante es lograr un control adecuado de la presión arterial y pasa a un segundo plano el tipo de fármaco empleado. Es muy probable que para lograr el control de la presión se requiera de dos o hasta de tres fármacos. Las asociaciones recomendadas por su costo-beneficio son los diuréticos con IECA o los IECA con un BB. Otra opción pueden ser ARAII con diuréticos o con BB. Las dosis se deben incrementar de manera paulatina y si no se logra alcanzar la meta recomendada, se puede añadir un calcio-antagonista. En el cuadro 17-3 se resumen las recomendaciones generales del tratamiento de la hipertensión en el paciente diabético y en la figura 17-4 se describe un algoritmo de los pasos recomendados para el tratamiento de la hipertensión en el paciente diabético.

Conclusiones La hipertensión arterial es una comorbilidad frecuente en el paciente con diabetes mellitus. Esta asociación aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares.

CUADRO 17-3.  Recomendaciones generales del tratamiento de la hipertensión Meta del paciente diabético Meta con proteinuria severa Fármacos de primera línea de tratamiento con o sin microalbuminuria Fármacos de segunda línea

≤ 130/80 ≤ 120/75 Diuréticos (con adecuado aporte de potasio), IECA, ARAII BB (puede ser una combinación de un α con un β-bloqueo) BB solos en asociación con IECA o ARAII

En presencia de angina o antecedente de infarto Fármacos de tercera elección y en BCC combinación con otros cuando no se alcanza la meta (no usar como monoterapia) Abreviaturas: ARAII, antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB, beta bloqueadores; BCC, bloqueadores de los canales del calcio; IECA, inhibidores de la ECA.

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    259

Presión arterial ≥ 130/80 mmHg en dos visitas diferentes en menos de un mes

Presión arterial ≥ 140/90 mmHg o con albuminuria o con daño a otro órgano

Presión arterial 130139/80-89 mmHg sin albuminuria o daño a otro órgano

Cambios en el estilo de vida durante 3 meses Presión > 130/80 después de un mes Iniciar IECA o ARAII o diurético si no hay albuminuria o daño a otros órganos Considerar tx con 2 fármacos si la presión es ≥ 150/90 mmHg Presión > 130/80 después de un mes Añadir tiaziada o diurético de asa si la creatina es > 1.8 mg/dl Añadir IECA o ARAII si está en tiazidas Presión > 130/80 después de un mes Añadir BCC no dihidropiridina (verapamil o dialtiazem) Presión > 130/80 después de un mes Añadir BCC dihidropiridina

Sustituir BCC no dihidropiridina por uno de dihidropiridina y añadir BB Presión > 130/80 después de un mes

Evaluar causas de hipertensión secundaria

Figura 17-4.  Tratamiento de la hipertensión en el paciente diabético que no tiene insuficiencia cardiaca ni ha tenido infarto miocárdico. ARAII, antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB, beta bloqueadores; BCC, bloqueadores de canales del calcio; IECA, inhibidores de la ECA. Modificado de: Stults B. Management of hypertension in diabetes. Diabetes Spectrum 19(1): 25-31. 2006.

Existen evidencias contundentes de que el control de la presión arterial debe hacerse paralelamente con el control glucémico y de las dislipidemias.

260    Sección IV Complicaciones crónicas

El tratamiento comprende estrategias educativas, cambios de estilo de vida, generar conciencia de la importancia de alcanzar las metas de control metabólico y de presión arterial y, finalmente, el tratamiento farmacológico racional, que debe basarse en el conocimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad, en las evidencias publicadas, en las comorbilidades del paciente y en su condición socioeconómica.

¿En qué casos debe investigarse hipertensión arterial secundaria? Aunque la hipertensión tiene una prevalencia alta entre los diabéticos, debe tenerse en mente que quizá haya otras causas secundarias de la hipertensión. El síndrome metabólico que acompaña con frecuencia a la diabetes tipo 2, puede propiciar que el médico ignore algunos datos que son compartidos por el síndrome de Cushing, por ejemplo la obesidad central, la hiperglucemia, la hipertrigliceridemia y la misma hipertensión. En mujeres, las irregularidades menstruales, el hirsutismo y el acné. Ante una hipertensión de dif ícil control, hiperglucemia resistente al tratamiento o estigmas de Cushing, es conveniente solicitar la determinación de cortisol urinario y, si es necesario, la prueba de inhibición con 1 mg de dexametasona para descartar esta posibilidad. También es factible atender a un paciente con diabetes e hipertensión de larga evolución, que de esta manera presenta labilidad en el control de la misma. Esto suele presentarse cuando la función renal se deteriora como consecuencia del descontrol glucémico crónico y la larga evolución de la enfermedad, pero también puede deberse a aterosclerosis de alguna de las arterias renales o de ambas. En estos casos el tratamiento es diferente y el paciente debe ser evaluado por un cirujano vascular. Al igual que en otros grupos de población, en los diabéticos se debe buscar una causa secundaria de hipertensión en los siguientes casos: 1. En pacientes jóvenes con diabetes de reciente diagnóstico y, por tanto, sin evidencia de daño renal secundario a la diabetes y sin datos de resistencia a la insulina. 2. Cuando no presenten factores de riesgo acompañantes para hipertensión como obesidad y sedentarismo, alto consumo de sal, abuso de alcohol y sin antecedentes familiares de hipertensión. 3. Cuando se presentan estigmas de alguna endocrinopatía, por ejemplo, hipopotasemia o características de Cushing, acromegalia, hipotiroidismo, etcétera. 4. En casos de hipertensión lábil o resistente al tratamiento (descontrol hipertensivo incluso con el empleo de tres agentes antihipertensivos y diurético). 5. Pacientes con un incidentaloma suprarrenal.

Capítulo 17  Hipertensión arterial en diabetes    261

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Capítulo  18

Nefropatía diabética Ricardo Correa-Rotter Luis Eduardo Morales Buenrostro

Introducción La nefropatía diabética (ND) es un síndrome caracterizado por albuminuria persistente (> 300 mg/día o > 200 µg/minuto) confirmada en al menos dos ocasiones con 3 a 6 meses de diferencia entre ambas determinaciones), una caída persistente de la tasa de filtración glomerular (TFG) y elevación de la presión arterial en la mayoría de los casos. Se puede confirmar clínicamente si coexiste la presencia de retinopatía diabética y ante la ausencia de datos clínicos o de laboratorio que sugieran otra causa de enfermedad renal. La ND constituye la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), tanto en EUA como en Europa occidental y en México. Es una de las complicaciones más graves de la diabetes en términos de su morbilidad y mortalidad. Un estudio prospectivo alemán mostró que a cinco años de seguimiento, la sobrevida de ancianos con ND fue menor de 10% y la sobrevida en jóvenes con ND asociada a DM 1 fue apenas de 40%. Así, es claro que esta complicación crónica de la diabetes mellitus constituye un problema clínico y de salud pública de grandes proporciones. En este capítulo se presentan en forma breve algunos aspectos importantes relacionados con la nefropatía secundaria a la diabetes mellitus, haciendo especial énfasis en aquellos de mayor relevancia clínica, como su historia natural, fisiopatología, factores de riesgo para su desarrollo y progresión, una serie de comentarios sobre prevención, para concluir con una descripción del tratamiento estándar hasta ahora y aquellos que están en fase de estudio.

Fisiopatología La fisiopatogenia del daño renal del paciente diabético no se conoce del todo. Son múltiples los mecanismos identificados como participantes y algunos de ellos se interrelacionan claramente. Se debe resaltar por su particular importancia a las alteraciones del metabolismo de la glucosa, 262

Capítulo 18  Nefropatía diabética    263

así como a otras alteraciones metabólicas, factores hemodinámicos tanto sistémicos como intrarrenales y factores genéticos. Alteraciones metabólicas. La primera alteración presente en la diabetes mellitus es la disminución en la secreción de insulina o en la sensibilidad periférica a la misma, con las alteraciones metabólicas consecutivas en carbohidratos, lípidos y proteínas. Los niveles elevados de glucosa favorecen la glucosilación de proteínas estructurales, lo cual puede llevar a un engrosamiento de la membrana basal glomerular, a una pérdida de la capacidad de selección por carga de moléculas filtradas y a un daño celular directo. Por otra parte, la acumulación de polioles en las células renales puede conducir a alteraciones funcionales y estructurales. También se sugiere que la disminución de mioinositol en células renales se acompaña de daño renal. Asimismo, las alteraciones metabólicas de la diabetes se acompañan de un aumento ya sea en los niveles o en la sensibilidad a una variedad de factores de crecimiento, lo cual puede conducir a hipertrofia de los glomérulos y participar en la progresión del daño renal. Alteraciones hemodinámicas. La presencia de alteraciones en la hemodinámica renal tiene un papel importante en el desarrollo y progresión del daño renal del paciente diabético. El paciente diabético tipo 1 presenta con frecuencia en la etapa temprana de su enfermedad una elevación en la TFG. Los mecanismos que conducen a este aumento de la TFG son múltiples y entre ellos se cuentan la hiperglucemia per se, la activación de un mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular o un incremento local de prostaglandinas vasodilatadoras. Por otra parte, el sistema renina-angiotensina y la respuesta al mismo se encuentran alterados, lo cual pueden influir en la hemodinámica intrarrenal. Las arteriolas glomerulares eferentes presentan un mayor efecto tónico en respuesta a la acción presora de la angiotensina II, lo que induce un aumento en la presión del capilar glomerular y que resulta en incremento del flujo sanguíneo renal (FSR) y de la TFG. Además de los mecanismos hemodinámicos ya mencionados, otras alteraciones metabólicas frecuentes en la diabetes, como la elevación de glucagon, hormona de crecimiento y catecolaminas, se relacionan con el aumento de la TFG. Alteraciones anatómicas. El engrosamiento de la membrana basal glomerular y la expansión del mesangio son las lesiones glomerulares características de la ND. Con la progresión del daño renal, esta expansión de mesangio disminuye el área disponible para la filtración, así como la luz de los capilares glomerulares, con la consecuente disminución en el flujo sanguíneo renal. Otros hallazgos de frecuente observación son la hialinización de arteriolas aferentes y eferentes, engrosamiento de la membrana basal tubular, estrechamiento de arteriolas de pequeño calibre y en

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forma más tardía cambios tubulointersticiales (fibrosis intersticial, atrofia tubular e infiltrado mononuclear focal), los cuales son consecutivos a la presencia de daño glomerular y vascular, los cuales constituyen sucesos propios de las fases avanzadas de la ND. Proteinuria. En el riñón sano, los capilares glomerulares impiden el paso de macromoléculas hacia el espacio urinario mediante una selección por tamaño de la molécula y por la carga eléctrica de la misma. Estos mecanismos están alterados en el riñón del diabético desde la presencia de microalbuminuria. Al principio las alteraciones hemodinámicas son las determinantes de la proteinuria; al ser éstas reversibles, la proteinuria también lo es. En el estadio IV, el defecto en los procesos de selección por tamaño y carga eléctrica de las macromoléculas tiende a progresar, lo que condiciona un aumento progresivo en la magnitud de la proteinuria. Se ha sugerido que la glucosilación de proteínas estructurales y la disminución de sulfato de heparán, entre los elementos que constituyen la membrana basal, pueden ser los mecanismos en los que subyace el aumento de la permeabilidad. En resumen, la fisiopatología de la nefropatía diabética es muy compleja. La hiperglucemia y la falta de actividad de la insulina son probablemente los factores desencadenantes de una serie de alteraciones que conducen al daño renal estructural; sin embargo, una vez establecido, se desconoce con precisión cuál es la secuencia de hechos que conduce al daño renal progresivo.

Historia natural El curso clínico de la ND ha sido mejor caracterizado en el caso asociado a la diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), dado que a diferencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), es muy claro el momento en que inicia la diabetes. Esta complicación se presenta en alrededor de 40% de los pacientes con DM 1 y por lo general acontece entre 15 y 20 años después del diagnóstico de la diabetes. Cabe señalar que su frecuencia es menor y la progresión de la enfermedad suele ser más lenta para el caso de la DM 2. La historia natural sigue un patrón con etapas bien definidas; inicia con una hiperfiltración (hiperfunción renal temprana), aparece después microalbuminuria que incrementa hasta llegar a síndrome nefrótico con deterioro constante de la función renal, hasta llegar finalmente a IRCT (figura 18-1). Clasificar a los enfermos con ND de acuerdo con la fase evolutiva puede ser de gran utilidad clínica tanto por su valor predictivo como para establecer la estrategia terapéutica más adecuada en cada caso. La figura 18-1 esquematiza los cinco estadios de la ND en pacientes con DM 1, de acuerdo con la descripción inicial que realizaron Mogensen y colaboradores.

Capítulo 18  Nefropatía diabética    265 Estadios de la nefropatía diabética

Hiperfiltración I 180

II

III

IV

Silente Microalbuminuria

V

Macroalbuminuria

IRCT

TFG ml/min

Pobre control metabólico 120

Control óptimo

100

Bloq ueo

del S

RAA

0 0

5

10

15

20

25

30

35

Años de evolución de la diabetes

Figura 18-1.  Historia natural de la nefropatía diabética en la DM 1.

Estadio I. Hipertrofia e hiperfunción renal temprana. Hay aumento del flujo plasmático renal (FPR) y de la TFG hasta 40% por encima de lo normal. Desde el diagnóstico de la diabetes, los riñones pueden ya estar afectados; éstos suelen ser de mayor tamaño y la TFG aumenta. En los pacientes no tratados, también se observa un aumento transitorio en la excreción de albúmina, la cual casi siempre es mínima (microalbuminuria). En virtud de que al alcanzarse un control adecuado de la glucemia hay una corrección de todos los cambios mencionados, es probable que éstos constituyan marcadores de alteraciones hemodinámicas, más que de lesión estructural. La persistencia de hiperfiltración favorece la progresión de la ND. Estadio II. Enfermedad glomerular temprana sin enfermedad clínica. En esta fase existen ya alteraciones histológicas tempranas; destacan la expansión del mesangio glomerular y el engrosamiento de la membrana basal de los capilares glomerulares. En cuanto a la excreción urinaria de albúmina, ésta es normal en condiciones basales; sin embargo, puede elevarse en forma transitoria y recurrente en condiciones tales como el ejercicio f ísico intenso. En DM 1 se presenta de 2 a 5 años después del diagnóstico, lo cual se reproduce al trasplantar un riñón de alguien no diabético a un receptor diabético, ya que entre los 3 a 5 años postrasplante dichos cambios aparecen en el injerto renal.

266    Sección IV  Complicaciones crónicas

Estadio III. Nefropatía diabética incipiente o fase microalbuminúrica. Después de una evolución de 5 a 15 años, alrededor de 40% de los enfermos con DM 1 alcanzan esta fase. Se define por la presencia de microalbuminuria persistente (excreción urinaria de albúmina entre 20 y 200 mcg/minuto, lo que equivale a 30 a 300 mg/día), en al menos tres determinaciones durante un periodo de 3 a 6 meses, lo que ayuda a diferenciar de causas de proteinuria ocasional como infecciones urinarias, hematuria, ejercicio intenso, alta ingesta de proteínas, fiebre e insuficiencia cardiaca congestiva. La detección de estos niveles de albuminuria requiere métodos de laboratorio especiales que no forman parte de la rutina y de preferencia en recolecciones de orina de 24 h o de 12 h por la noche, o bien el empleo de tiras reactivas de diseño especial para detectar microalbuminuria para el caso de escrutinio masivo. Durante esta fase, la tasa de excreción urinaria de albúmina aumenta alrededor de 25 µg/min/año y la TFG por lo general se mantiene estable y dentro de límites normales. Las cifras de presión arterial sistémica, aun cuando en forma habitual se encuentran dentro de los límites establecidos de normalidad, tienden a ser más altas que las observadas en pacientes sin microalbuminuria. Mogensen y colaboradores demostraron que en una población de pacientes con DM 1 con microalbuminuria positiva, 80% desarrolló progresión de la ND al cabo de un periodo de observación de 10 años. En la población con DM 2, el valor predictivo de la microalbuminuria es bastante menor, ya que de los enfermos que tienen microalbuminuria positiva sólo 22% desarrollan nefropatía franca a 10 años. La ausencia de microalbuminuria indica una muy baja probabilidad de desarrollo de daño renal en un paciente con diabetes. La combinación de microalbuminuria e hipertensión arterial acelera la progresión a nefropatía franca. Estadio IV. Nefropatía diabética franca. Se caracteriza por la presencia de proteinuria detectable por métodos convencionales (examen general de orina). La tasa de excreción urinaria de proteínas sobrepasa los 200 µg/minuto (unos 300 mg/día). Alrededor de 30 a 40% de los pacientes con DM 1 llega a esta etapa. El síndrome nefrótico y sus complicaciones son frecuentes y la TFG disminuye a razón de cerca de 1 ml/min/mes. En esta etapa, la aparición de hipertensión arterial suele ser la regla; la presencia y magnitud de la misma se correlacionan directamente con la pérdida progresiva de función renal. La duración media de esta etapa desde la detección de la proteinuria franca a la IRCT es de alrededor de 5 a 8 años; no obstante, puede ser más prolongada con un tratamiento adecuado. Casi todos los pacientes en esta etapa cursan con retinopatía diabética; su ausencia obliga a descartar otras causas de nefropatía e incluso considerar hacer una biopsia renal diagnóstica.

Capítulo 18  Nefropatía diabética    267

Estadio V. Insuficiencia renal crónica terminal. Se caracteriza por la presencia de síndrome nefrótico y síndrome urémico. Como se menciona antes, ocurre en aproximadamente 40% de los pacientes con DM 1, en general después de 25 años del inicio de la enfermedad. La sobrevida media de estos enfermos es de siete meses sin sustitución de la función renal.

Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética Tipo de diabetes. Como ya se señaló, la ND en sus fases avanzadas (estadios IV y V) se presenta en aproximadamente 40% de los enfermos con DM 1, mientras que en la DM 2 esta complicación es poco frecuente (5 a 10%). La menor incidencia de nefropatía en este grupo resulta sorprendente, ya que los pacientes con esta patología presentan muchos factores de riesgo para el desarrollo de daño renal. La elevada mortalidad por enfermedad cardiovascular observada en etapas “tempranas” de la nefropatía contribuye a explicar la relativamente baja frecuencia de insuficiencia renal crónica terminal conocida. Hiperglucemia. Su importancia se sustenta en evidencia clínica y experimental. Como ya se mencionó, el aumento en la TFG y en el tamaño de los riñones guarda relación directa con los niveles de glucemia, y un control adecuado de la misma normaliza ambas alteraciones. En estudios epidemiológicos prospectivos, el pobre control metabólico es un fuerte factor predictivo para el desarrollo de nefropatía clínica tanto en DM 1 como en DM 2. El papel de la hiperglucemia en la progresión del daño renal es importante en las primeras etapas de la enfermedad; una vez que se presenta la proteinuria persistente, la evolución de la nefropatía hacia la insuficiencia renal terminal no se modifica de manera significativa por el grado de control glucémico. Hipertensión arterial. La asociación existente entre diabetes, hipertensión arterial y nefropatía es compleja. Por una parte, el desarrollo temprano de hipertensión arterial ha hecho considerar a esta alteración como un agente causal participante en la aparición del daño renal del diabético. Por otra, el papel de la hipertensión como factor de progresión de la nefropatía diabética está bien establecido, ya que se sabe que la hipertensión arterial sistémica acelera el daño renal al acentuar las alteraciones hemodinámicas intrarrenales observadas en el diabético, esto es, el incremento en la presión hidrostática en el capilar glomerular. Dieta alta en proteínas. En modelos animales se ha demostrado que las dietas altas en proteínas inducen hipertensión glomerular así como

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aumento en la TFG. Con base en lo anterior, se sugiere que las dietas altas en proteínas pueden acelerar la nefropatía diabética. Esta hipótesis tuvo clara confirmación en estudios clínicos en humanos portadores de diabetes mellitus. Factores genéticos. La susceptibilidad familiar para desarrollar daño renal en el diabético se ha demostrado en diversos estudios de poblaciones. La agregación familiar se demostró al seguir a un grupo de pacientes diabéticos con y sin antecedentes familiares de nefropatía diabética. Pacientes con antecedentes familiares de hipertensión arterial también tienen un riesgo discretamente mayor de desarrollar nefropatía diabética. Factores raciales. Existen grupos raciales con particular predisposición para el desarrollo de daño renal secundario a diabetes mellitus. Esto es en particular cierto para la DM 2, como se demuestra en diversos estudios epidemiológicos efectuados en poblaciones de indios pima estadounidenses y población de origen hispano residente en Estados Unidos. Otros factores de riesgo. Otros factores implicados en la progresión de la enfermedad renal, tanto en glomerulopatías primarias como en ND, son la obesidad, el tabaquismo y la hiperlipidemia, además de su importante contribución como factores de riesgo cardiovascular.

Diagnóstico A todo paciente con DM 1 se le deben realizar estudios de función renal y de proteinuria una vez que tenga cinco o más años de diagnóstico, mientras que en los pacientes con DM 2 debe realizarse desde su diagnóstico ante la imposibilidad de determinar con exactitud la fecha de inicio de la diabetes. La piedra angular es la determinación de microalbuminuria, que idealmente debe hacerse en una recolección de orina de 24 o 12 h. Debido a la dificultad que representa dicha recolección para muchos pacientes, se acepta que se haga dicha determinación en una muestra al azar (primera de la mañana), cuyo valor por encima de 17 mg/L tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 80% para diagnóstico de microalbuminuria comparado con su determinación en orina de 24 h. En la actualidad se recomienda la determinación simultánea de albúmina y creatinina urinaria para calcular el índice albuminuria/creatinuria que ajusta para la variabilidad en la recolección de orina y por ende nos ayuda a valorar de manera más precisa cambios a través del tiempo. Debemos confirmar la microalbuminuria en al menos tres determinaciones durante un periodo de 3 a 6 meses, lo que ayuda a diferenciar de otras causas de proteinuria ocasional, como infecciones urinarias, he-

Capítulo 18  Nefropatía diabética    269

maturia, ejercicio intenso, alta ingesta de proteínas, fiebre e insuficiencia cardiaca congestiva. El hallazgo de retinopatía diabética confirma nuestro diagnóstico y su ausencia nos debe hacer sospechar la presencia de otro tipo de enfermedad glomerular, por lo que se debe valorar la posibilidad de biopsia renal para confirmar el diagnóstico, ya que el paciente diabético tiene la misma probabilidad de tener una glomerulopatía primaria que la población general. Ultrasonido renal. A diferencia de otras glomerulopatías, no mostrará reducción del tamaño a pesar de un daño avanzado, pero sí hace evidente otros cambios como hiperecogenicidad de la corteza, pérdida de la relación corteza-médula y lobulación de su superficie. Hay que hacer diagnóstico diferencial con mieloma múltiple y otras enfermedades infiltrativas del riñón que pueden dar estas mismas características. En dichos casos una electroforesis de proteínas urinarias ayuda, ya que la proteinuria diabética es casi exclusivamente albúmina. Hallazgos histopatológicos. En las lesiones tempranas se encuentra engrosamiento de la membrana basal glomerular (en ocasiones, sólo identificada por microscopia electrónica) y expansión mesangial. Al avanzar la enfermedad se observan depósitos de matriz que hacen evidente el incremento de espacios sólidos acelulares en el glomérulo, que producen una apariencia nodular y que dan origen a los nódulos de Kimmelstiel-Wilson, considerados por muchos como lesión patognomónica de diabetes. También hay depósitos hialinos en la cápsula de Bowman y en el mesangio. En fases avanzadas de la ND se observa esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. La inmunofluorescencia puede demostrar depósitos lineares epimembranosos de IgG (no patogénica y no forma complejos inmunitarios). La microscopia electrónica define mejor la expansión del mesangio que ocupa gran parte del glomérulo, así como el engrosamiento de la membrana basal glomerular.

Prevención y tratamiento En los primeros años después del diagnóstico de la diabetes mellitus, la identificación de aquellos factores de riesgo potencialmente participantes en el desarrollo o progresión del daño renal tiene un papel decisivo en el establecimiento de medidas tendientes a prevenir el desarrollo de esta complicación. Enseguida exponemos las medidas dirigidas a tratar la ND. Control de la glucemia. En la actualidad se cuenta con evidencia clínica sólida que muestra en forma prospectiva que la normalización de la

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glucemia previene el desarrollo de nefropatía. Diversos trabajos sugieren que el control estricto de la glucemia en el enfermo con DM 1 retrasa el deterioro de la función renal. Varios estudios colaborativos multicéntricos, en los cuales se obtuvo un control glucémico adecuado, demuestran que esta conducta induce una disminución de la albuminuria. En presencia de daño renal avanzado (estadio IV), el control de la glucemia no modifica la progresión del daño renal; en esta etapa otras medidas de tratamiento, como el control de la tensión arterial, pueden ser de mayor utilidad para retrasar la pérdida de la función renal. Hipertensión arterial. El control de la hipertensión arterial sistémica retrasa la progresión del daño renal en el paciente diabético, tanto en aquel con daño renal establecido como en el que sólo presenta microalbuminuria. El tratamiento antihipertensivo debe iniciarse en forma temprana y con los primeros indicios de incremento en las cifras de presión arterial, cuya meta debe ser mantener la presión arterial por debajo de 130/85 mmHg e idealmente por debajo de 120/80 mmHg. La reducción de la presión arterial condiciona un retraso en el deterioro de la función renal, independientemente del tipo de agente antihipertensivo utilizado; sin embargo, en el diabético los fármacos de primera línea son los inhibidores de la enzima convertidora o conversora de angiotensina I (IECA) y los bloqueadores del receptor de angiotensina tipo 1 (BrAT1). Medidas dietéticas. La restricción en la ingesta de proteínas puede prevenir o retrasar la progresión del daño renal en una gran variedad de enfermedades renales. En el paciente con DM 1 con nefropatía incipiente y con nefropatía franca, la restricción de proteínas de la dieta disminuye la proteinuria. Se debe evitar la ingesta elevada de proteínas, o bien una restricción moderada (aproximadamente 0.8 g/kg/día). Restricciones de 0.6 g/kg/día requieren suplementación con aminoácidos esenciales complementarios. Manejo de la microalbuminuria/albuminuria. Una vez que aparece la microalbuminuria e incluso cuando se detecta hiperfiltración, la piedra angular del tratamiento será el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, además de continuar con el control de los factores de riesgo-progresión del daño renal. Múltiples estudios a gran escala muy bien diseñados han demostrado la utilidad tanto de los IECA como de los BrAT1, ya sea de manera individual o combinada para reducir la proteinuria tanto en ND como en otras glomerulopatías, así como para disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad renal. Con dichos tratamientos, puede desaparecer la microalbuminuria y para proteinurias mayores de 1 g se podrá obtener una reducción de 30 a 50% con monoterapia, logrando un efecto adicional de 20 a 30% con la terapia combinada. Sin

Capítulo 18  Nefropatía diabética    271

Búsqueda de microalbuminuria DM 1: desde los 5 años de Dx DM 2: desde el diagnóstico Presente

Ausente

Confirmar en al menos 2 ocasiones

Ausente

Repetir anualmente

Presente Optimizar el control de glucemia Suspender tabaquismo (si aplica) Colesterol LDL 40 en hombres

< 150

> 50 en mujeres Alto

< 100

< 130

> 40 en hombres

< 150

> 50 en mujeres * Valores expresados en mg/dl. ** En pacientes con triglicéridos ≥ 200 mg/dl. Abreviaturas: C-HDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-no-HDL, colesterol no HDL; TG, triglicéridos. Modificado de ADA (2009) y NCEP III (2004).

Capítulo 19  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias   281

Por lo anterior, el objetivo primario en el tratamiento de la dislipidemia es reducir los valores del C-LDL. En pacientes con hipertrigliceridemia ligera o moderada, el segundo objetivo es disminuir el C-no-HDL. La elevación de triglicéridos y los valores bajos de C-HDL son las anormalidades más frecuentes en el paciente con diabetes, y ambas dislipidemias son factores de riesgo independiente para EAC. Sin embargo, ha sido dif ícil demostrar que la disminución de triglicéridos se asocia en forma independiente con menor incidencia de eventos cardiovasculares. Respecto al C-HDL, los expertos opinan que la evidencia de estudios clínicos de intervención que han mostrado disminución de riesgo al incrementar los valores de C-HDL, es modesta. Estas consideraciones han sido las razones para asignar un papel secundario al tratamiento de las concentraciones altas de triglicéridos y bajas de C-HDL.

Tratamiento no farmacológico   Dieta

La dieta es un componente esencial en el manejo de la diabetes y las alteraciones lipoproteicas acompañantes. Las modificaciones en los hábitos alimentarios tienen como objetivo lograr y/o mantener niveles de glucosa en rango normal o lo más cercano posible, un perfil de lípidos y lipoproteínas que reduzca el riesgo de enfermedad cardiovascular, niveles de tensión arterial normales, además de prevenir o al menos retrasar la progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes. Al indicar el plan de alimentación se deben considerar las necesidades nutricias, preferencias personales y culturales, y la habilidad individual para realizar estos cambios. A continuación se mencionan los lineamientos generales y las recomendaciones nutricias en los pacientes con diabetes. Para detalles más específicos recomendamos al lector revisar en este libro el capítulo de terapia nutricional en la diabetes. Dado que una gran proporción de pacientes diabéticos tienen sobrepeso u obesidad, las recomendaciones nutricias deben enfocarse en el balance energético para lograr una reducción de peso. Estudios a corto plazo han mostrado que una reducción modesta de peso (5 a 7% del peso corporal) en pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con reducciones en la resistencia a la insulina, en valores de glucemia y de lipoproteínas que contienen apo B, y en las cifras de tensión arterial. En las dietas para perder peso se recomienda un aporte de 500 a 1 000 calorías menos que las necesarias para mantener el peso actual. Con esta restricción calórica se espera que un paciente disminuya de 0.5 a 1.0 kilogramos de peso por semana. Para mantener la pérdida de peso a largo plazo, se requiere de un

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programa de educación continua que ayude a mejorar el comportamiento y promover la actividad f ísica de estos pacientes. Las dietas bajas en grasa (< 30% de grasa, del total de energía) son las más recomendadas para perder peso. Sin embargo, las dietas muy bajas en carbohidratos han adquirido popularidad en los años recientes. Comparadas con las dietas bajas en grasas, las dietas bajas en carbohidratos han mostrado en algunos estudios una reducción ponderal mayor y cambios más favorables en triglicéridos y C-HDL, pero valores significativamente más altos de C-LDL, lo que pone en duda la seguridad de estas dietas a largo plazo. Por lo anterior, la ración dietaria mínima recomendada de carbohidratos provenientes de frutas, vegetales, cereales integrales y leguminosas en pacientes con diabetes, es de 130 gramos al día. Los ácidos grasos saturados y los ácidos grasos trans, son determinantes principales de las concentraciones de C-LDL en plasma. Al disminuir el consumo de estos ácidos grasos y de colesterol se reducen las concentraciones de colesterol total y C-LDL. Por otro lado, las dietas bajas en ácidos grasos saturados y ricas en carbohidratos (55 a 60% de las calorías totales), pueden incrementar la glucemia posprandial, la insulinemia y los triglicéridos, y reducir el C-HDL. Estos efectos indeseables de las dietas altas en carbohidratos se disminuyen sustituyendo los ácidos grasos saturados con ácidos grasos monoinsaturados. La American Diabetes Association (ADA) recomienda que la ingesta de ácidos grasos saturados sea menor de 7% del total de energía, con mínimo consumo de ácidos grasos trans, y colesterol menor de 200 gramos por día, grasa poliinsaturada mayor de 10%, grasa monoinsaturada mayor de 20% e ingesta de proteínas mayor de 20% de las calorías totales. Cuando existe hipertrigliceridemia severa, se indica al paciente una dieta libre de grasa hasta que el nivel de triglicéridos en plasma sea inferior a 500 mg/dl, y continuar después con un consumo de grasa total idealmente menor de 10% de las calorías totales.

Ejercicio Al igual que en lo relacionado a la dieta, este libro contiene un capítulo dirigido a tratar los aspectos del ejercicio en el paciente con diabetes; en consecuencia, en esta sección sólo se señalan los principios básicos. Por décadas, el ejercicio se ha considerado piedra angular en el manejo de la diabetes. El ejercicio favorece la utilización de ácidos grasos libres, glucosa circulante, y glucógeno intramuscular como principales fuentes de energía. Durante la primera etapa del ejercicio la fuente principal de energía es el glucógeno intramuscular, pero con el ejercicio de mayor duración, la glucosa y particularmente los ácidos grasos libres, son el combustible

Capítulo 19  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias   283

utilizado. A pesar de que la respuesta metabólica al ejercicio está bajo la influencia de numerosos factores, los determinantes más importantes suelen ser la intensidad y duración del ejercicio. La práctica regular de actividad f ísica mejora el control glucémico, contribuye a la pérdida de peso y a reducir los factores de riesgo cardiovascular, y produce sensación de bienestar. Se ha observado que el incremento en la actividad f ísica eleva las concentraciones de C-HDL y disminuye la secreción de apo B y triglicéridos, puede mejorar la sensibilidad a la insulina independientemente de la pérdida de peso, y producir mayores descensos de hemoglobina glucosilada así como una mejoría en el acondicionamiento cardiovascular. Debido a la alta prevalencia de enfermedad coronaria silenciosa, antes de prescribir un programa de ejercicio en pacientes con diabetes es conveniente practicar una evaluación cardiológica en los sujetos con múltiples factores de riesgo coronario. Actualmente la ADA recomienda que los pacientes con diabetes realicen al menos 150 minutos de actividad f ísica aeróbica por semana de intensidad moderada, es decir, que alcancen 50 a 70% de su frecuencia cardiaca máxima. También se recomienda que en ausencia de contraindicaciones, los pacientes con diabetes practiquen ejercicio de resistencia tres días de la semana.

Tratamiento farmacológico Como se indica en el cuadro 19-4, el objetivo primario en el tratamiento de la dislipidemia en el paciente diabético es lograr concentraciones de C-LDL inferiores a 100 mg/dl y, en forma opcional, a menos de 70 mg/dl en los pacientes de muy alto riesgo como el diabético con enfermedad arterial coronaria. Se hace énfasis en la importancia de implementar los cambios en el estilo de vida: dieta y ejercicio f ísico para disminuir el peso corporal, así como discontinuar el hábito de fumar. La terapia farmacológica se inicia cuando el valor basal de C-LDL es > 130 mg/dl en los pacientes de alto riesgo y > 100 mg/dl en aquellos con riesgo muy alto. En pacientes con diabetes tipo 1, menores de 40 años con excelente control y sin síndrome metabólico o complicaciones asociadas, los criterios para iniciar tratamiento farmacológico son similares a los de un paciente no diabético. Las estatinas son las fármacos de primera elección para reducir los valores de C-LDL. En los pacientes con intolerancia a las estatinas y en aquellos que no alcanzan las concentraciones meta de C-LDL, se pueden utilizar otros fármacos como la ezetimibe, las resinas o el ácido nicotínico, ya que todos ellos incrementan el efecto reductor de C-LDL de las estatinas. La monoterapia con resinas no se recomienda porque puede agravar la hipertrigliceridemia en el paciente con diabetes.

284   Sección IV  Complicaciones crónicas CUADRO 19-4.  Orden de prioridades en el tratamiento de la dislipidemia en adultos con diabetes I.  Disminuir el C-LDL a.  Primera elección: estatinas b.  Segunda elección: resinas o fibratos II.  Disminuir el colesterol-no-HDL, en sujetos con TG > 200 mg/dl a.  Primera elección: aumentar dosis de estatina b.  Segunda elección: Mejorar control glucémico + estatina + fibrato Mejorar control glucémico + estatina + ácido nicotínico III.  Aumentar el colesterol-HDL a. Medidas no farmacológicas: reducción de peso, aumentar actividad física, suspensión de tabaquismo b.  Iniciar ácido nicotínico o fibrato con vigilancia estrecha IV.  Disminuir niveles de triglicéridos a.  Control glucémico b.  Iniciar fibratos c.  Iniciar estatinas en dosis altas en sujetos con hipercolesterolemia asociada V.  Corregir la dislipidemia mixta a.  Primera elección: mejorar el control glucémico e iniciar dosis altas de estatinas b.  Segunda elección: mejorar control glucémico más un fibrato y estatina c.  Tercera opción: Mejorar control glucémico + resina + fibrato Mejorar control glucémico + estatina + ácido nicotínico La combinación de estatinas con ácido nicotínico, pero en especial con fibratos, aumenta el riesgo de miositis. Su empleo se limita a médicos con experiencia en estos tratamientos. Modificado de ADA (2009).

En los pacientes con valores de triglicéridos superiores a 200 mg/dl, el segundo objetivo del tratamiento es el C-no-HDL, que también es un buen predictor de eventos cardiovasculares, en particular en pacientes con triglicéridos altos. La meta del C-no-HDL es 30 mg/dl más alta que la meta del C-LDL; es decir, en los pacientes de alto riesgo el objetivo es < 130 mg/dl y en los de muy alto riesgo es < 100 mg/dl. Estas metas se pueden lograr con el incremento en la dosis de la estatina utilizada, cambiando a una estatina de mayor potencia, o, además de intensificar el control de la glucemia, agregando un fibrato o ácido nicotínico al tratamiento. También existen evidencias sobre la utilidad de los valores de apo B para guiar la terapia. Para los médicos que disponen de mediciones confiables de esta apolipoproteína, se recomienda intentar alcanzar concentraciones meta < 90 mg/dl en los pacientes de alto riesgo y de 80 mg/dl en aquellos de muy alto riesgo.

Capítulo 19  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias   285

Aunque se ha demostrado ampliamente que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de eventos cardiovasculares tanto en prevención primaria como en secundaria, un número considerable de pacientes tratados continúan presentando un riesgo residual significativo. Se ha considerado que al menos una parte de este riesgo residual puede estar dada por los valores bajos de C-HDL y altos de triglicéridos. La ADA ha reconocido que es recomendable intentar el aumento de las concentraciones de CHDL a 40 mg/dl en los hombres y a 50 mg/dl en las mujeres. Para lograr estos objetivos se deben intensificar las medidas no farmacológicas. En los casos de persistencia de C-HDL bajo, se pueden agregar ácido nicotínico o fibratos al tratamiento con estatinas. Estas combinaciones son eficaces para modificar favorablemente la dislipidemia. Sin embargo, deben utilizarse en forma juiciosa, ya que su administración se asocia a un riesgo más alto aunque aún bajo de miositis. La asociación de fibrato y estatina no debe usarse en pacientes con función renal alterada. Se ha observado que dosis diarias de 2 g o menos del ácido nicotínico no tienen efecto adverso significativo sobre el control glucémico, y que las anormalidades que pudieran ocasionar son fácilmente corregidas mediante el ajuste de los fármacos hipoglucemiantes. Los pacientes en tratamiento con estatina más fibrato o ácido nicotínico, deben ser sujetos a vigilancia, en particular en las primeras semanas de terapia, con el fin de identificar y corregir de manera oportuna cualquier efecto adverso. La elevación de triglicéridos se asocia de forma independiente a mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en especial en las mujeres. Sin embargo, la fuerza de la asociación es menor que la observada con el CLDL. La ADA ha recomendado reducir los triglicéridos a valores iguales o inferiores a 150 mg/dl. Las estatinas, además de disminuir C-LDL, también tienen efecto reductor de los triglicéridos; sin embargo, en el paciente con diabetes es frecuente observar triglicéridos altos, a pesar de que esté recibiendo tratamiento con estatina. En estos casos es de particular importancia mejorar el control glucémico mediante la prescripción de una dieta con menor contenido calórico y la práctica de ejercicio f ísico. En los pacientes con valores de triglicéridos mayores de 500 mg/dl la prioridad es reducir la hipertrigliceridemia para disminuir el riesgo de pancreatitis. En ellos la reducción de grasa en la dieta es mayor y se asociará al uso de un fibrato. La mayor parte de los pacientes presentan concentraciones de triglicéridos de alrededor de 300 mg/dl. Cuando las medidas no farmacológicas y el tratamiento con estatinas no logran reducir el nivel de triglicéridos, se puede agregar un fibrato y valorar incrementar la dosis de estatina. La dislipidemia mixta combina anormalidades en C-LDL, C-HDL y triglicéridos, es frecuente en pacientes con diabetes y se asocia a un riesgo

286   Sección IV  Complicaciones crónicas

cardiovascular más alto. Se recomienda que el enfoque de su tratamiento sea integral. En pacientes con este tipo de dislipidemia se deben hacer esfuerzos para lograr el mejor control posible de la glucemia. Por lo general se requiere de la administración de dosis altas de estatina, o de dosis moderadas de estas drogas en combinación con fibratos o ácido nicotínico. También se han observado resultados favorables con la terapia combinada de una resina con un fibrato. El objetivo, una vez más, es reducir primero los valores de C-LDL, después los de C-no-HDL, y a continuación elevar las concentraciones de C-HDL y reducir los triglicéridos.

  Fármacos reguladores de lípidos

Estatinas. Son los fármacos de primera elección para reducir el C-LDL. Disminuyen los niveles de colesterol mediante la inhibición competitiva de la enzima esencial para la biosíntesis del colesterol y disminuyen la producción de apo B. En fechas recientes se demostró que las estatinas tienen acciones no lipídicas que limitan la progresión de la placa ateromatosa. Su potencia depende de la capacidad que tienen para reducir las concentraciones de C-LDL. Los diferentes agentes de este grupo son, del de mayor al de menor potencia: rosuvastatina > atorvastatina > simvastatina > pravastatina > lovastatina. Aunque su efecto principal es reducir los niveles de colesterol, también reducen los niveles de triglicéridos en 15 a 30% y aumentan el C-HDL en 5 a 10%. Las estatinas reducen la incidencia de enfermedad cardiovascular, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad total. Estos fármacos no afectan el control glucémico y su excreción es hepática. Al seleccionar una estatina se recomienda considerar el costo, interacciones con medicamentos concomitantes y porcentaje de reducción en LDL que necesita el paciente para lograr su meta. Independientemente de la estatina seleccionada, si el C-LDL es mayor de 100 mg/dl, se recomienda realizar esfuerzos suficientes para lograr una reducción de C-LDL de al menos 30%. Dicha reducción se ha asociado a disminución del riesgo de 25 a 30%. Si el paciente no alcanza su meta de C-LDL a pesar de dosis máxima de estatina, o no tolera dosis altas de estatina, puede adicionarse un segundo fármaco reductor de colesterol. Resinas de intercambio aniónico. La colestiramina, el colestipol y el colesevelam son resinas que se unen a los ácidos biliares, inhiben la circulación enterohepática del colesterol y favorecen su excreción. Reducen los niveles de CT y C-LDL. Interfieren con la absorción de otros fármacos y su empleo tiene limitaciones en el paciente con diabetes, ya que elevan los niveles de triglicéridos y pueden aumentar las manifestaciones digestivas en presencia de neuropatía autonómica; no modifican el control glucémico. Su uso se recomienda sólo en pacientes diabéticos sin neuropatía

Capítulo 19  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias   287

y cifras de TG menores a 200 mg/dl. Estas resinas deben considerarse como tratamiento de segunda línea cuando se emplea un solo fármaco en diabéticos jóvenes, o combinada con estatina en adultos. Cuando se prescriben, hay que vigilar los niveles de triglicéridos. Ezetimibe. Al igual que las resinas, inhiben la circulación enterohepática del colesterol y favorecen su excreción. Reducen los niveles de CT y C-LDL. Son de fácil administración (tabletas) y tienen mínimos efectos secundarios. Se recomiendan en combinación con una estatina. Fibratos. Estos fármacos son agonistas del receptor activado de los proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α). Reducen la síntesis hepática de VLDL y aumentan la síntesis y actividad de LLP, lo que resulta en descenso de triglicéridos y ácidos grasos circulantes. Estos compuestos también disminuyen los niveles de fibrinógeno, del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y del factor VII. Estos efectos no lipídicos de los fibratos pueden contribuir a la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular. Son los fármacos de primera elección en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en el diabético. Dado que su principal forma de excreción es renal, es necesario usar dosis más bajas en los pacientes con nefropatía diabética. En la dislipidemia mixta no se logran los objetivos con la monoterapia a base de fibratos o estatinas, por lo que estas dos clases de fármacos pueden usarse en combinación. Sin embargo, es conveniente que este esquema sólo lo utilicen médicos con experiencia en la atención de estos pacientes. Es necesario hacer mediciones periódicas de los niveles de creatina fosfocinasa (CPK), ya que el tratamiento combinado aumenta el riesgo de efectos colaterales. Niacina. La niacina o ácido nicotínico es una vitamina del complejo B (vitamina B3), que ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de los trastornos de lípidos y en la enfermedad arterial coronaria desde hace más de 50 años. A dosis farmacológicas la niacina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol total, C-LDL y triglicéridos, mientras que aumenta el C-HDL. El mecanismo que explica la reducción en las LP que contienen apo B es complejo. La niacina no sólo inhibe la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo hacia el hígado, sino que a nivel intrahepático, inhibe la síntesis de VLDL, acelera la degradación de apo B y disminuye la secreción de VLDL a la circulación sanguínea. Por otra parte, el mecanismo que explica el incremento de C-HDL involucra principalmente un retardo en el catabolismo hepático de apo A-I. La niacina inhibe la expresión del receptor responsable de introducir la partícula de HDL completa al interior del hepatocito, dando como resultado un aumento en la subfracción de HDL que contiene apo A-I. La niacina está contraindicada en pacientes con daño hepático significativo, úlcera pép-

288   Sección IV  Complicaciones crónicas

tica activa, sangrado arterial, y sujetos con hiperuricemia sintomática. Cuando se prescribe ácido nicotínico se deben vigilar función hepática, ácido úrico, y en los pacientes diabéticos, glucemia de ayuno y hemoglobina glucosilada. Hace algunos años se limitaba su uso en pacientes diabéticos por el temor de favorecer descontrol glucémico. En años más recientes, se ha demostrado que utilizando dosis de 2 g por día o menos de niacina, el incremento en la glucosa plasmática de ayuno es mínimo (4 a 5%) y no afecta la hemoglobina glucosilada, o la incrementa de manera modesta y reversible. Con base en estas observaciones, la niacina puede usarse de manera segura en pacientes diabéticos seleccionados. En el cuadro 19-5 se presentan los efectos lipídicos más importantes de los diferentes medicamentos hipolipemiantes y la figura 19-1 muestra las recomendaciones para el uso de estos agentes.

Conclusiones La diabetes tipo 2 es considerada actualmente como un equivalente de la EAC asociada a riesgo muy alto de eventos cardiovasculares. La dislipidemia que con frecuencia se observa en los pacientes diabéticos se caracteriza por elevación de triglicéridos, valores bajos de C-HDL, y LDL pequeñas y densas, con C-LDL generalmente similar al de población sin diabetes. El tratamiento con estatinas es eficaz para disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes. Sin embargo, a pesar del uso de estatinas, el riesgo de eventos coronarios futuros continúa siendo alto. Este riesgo residual puede deberse, en parte, a las concentraciones altas de triglicéridos y bajas de C-HDL. El primer paso en el manejo de la dislipidemia es la indicación de cambios en el estilo de vida que incluyen dieta baja en calorías, en grasa saturada y colesterol, ejercicio f ísico regular y suspensión del uso de tabaco. CUADRO 19-5.  Agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de las dislipidemias TG

Tolerabilidad

4-12%

14-29%

Buena

9%

Buena

➞

14-35%

➞

Mala

30-70%

Razonable o mala

30%

Buena

➞

➞

11-13%

➞

➞

Neutral o ➞

➞

4-21%

3%

➞

➞

10-18% 10-20%

1%

➞

18%

➞

19%

➞

Fibratos

10-20%

➞

Ácido nicotínico

13%

7-10%

➞

Resinas

➞

Ezetimiba

➞

C-HDL ➞

C-LDL 25-50%

➞

CT 19-37%

➞

Fármaco Estatinas*

Abreviaturas: CT, colesterol total; C-LDL, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-HDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; TG, triglicéridos. *Dosis diaria de 40 mg de cada fármaco, excluyendo rosuvastatina.

Capítulo 19  Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias   289 Medir CT, TG, CHDL y glucosa

Normal

Anormal

Control glucémico Reducción de peso Ejercicio Dieta fase 1

C-LDL ↑

Estatinas Resinas Ezetimiba

Revalorar en un año

Anormal

C-LDL ↑ TG ↑

TG ↑

Estatina Fibrato Estatina + Fibrato Estatina + Niacina

Fibrato Niacina

Figura 19-1.  Tratamiento de las dislipidemias en el paciente diabético.

El tratamiento farmacológico con estatinas como fármacos de primera elección, tiene como meta reducir el C-LDL a < 100 mg/dl en los pacientes sin EAC y sin otros factores de riesgo (riesgo alto), y a < 70 mg/dl en aquellos con EAC o la presencia de otros factores de riesgo (riesgo muy alto). El segundo objetivo es lograr valores de C-no-HDL < 130 mg/dl en los pacientes de alto riesgo y < 100 mg/dl en los de riesgo muy alto. Además, se debe intentar reducir los triglicéridos a menos de 150 mg/dl y aumentar las concentraciones de C-HDL a > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres. Es posible que estas metas adicionales puedan alcanzarse agregando un fibrato o ácido nicotínico al tratamiento con estatinas. En la actualidad se dispone de varios medicamentos que, utilizados en forma conjunta con los cambios en el estilo de vida, permiten lograr las metas recomendadas por la ADA y otras asociaciones cardiológicas. ¿Todo paciente con diabetes tipo 2 debiera considerarse como equivalente de riesgo de enfermedad arterial coronaria? No todos los pacientes diabéticos tienen un riesgo equivalente de enfermedad arterial coronaria. En un análisis de pacientes diabéticos tipo 2 de 50 años de edad o mayores, sólo aquellos con síndrome metabólico asociado tuvieron una alta prevalencia de enfermedad arterial coronaria. De hecho, aquellos sin la presencia de síndrome metabólico tuvieron una prevalencia similar a aquellos sin diabetes. La presencia del síndrome metabólico aumenta en forma muy significativa el riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria en pacientes con diabetes.

290   Sección IV  Complicaciones crónicas

¿Todo paciente con diabetes tipo 2 debiera recibir una estatina? La terapia con estatina es benéfica para la mayoría de los pacientes diabéticos. Varios estudios de prevención secundaria han mostrado reducción significativa del riesgo cardiovascular. En prevención primaria y en sujetos con C-LDL discretamente elevados existen resultados inconsistentes; los que obtienen mayor beneficio son los pacientes con síndrome metabólico concomitante. El efecto de las estatinas en pacientes diabéticos independientemente del valor basal de C-LDL no ha sido estudiado. Tampoco se ha analizado el efecto de las estatinas en desenlaces cardiovasculares en diabéticos con C-LDL basal menor a 100 mg/dl. Hasta el momento, parece prudente tratar a todos los pacientes diabéticos, incluyendo a aquellos sin síndrome metabólico asociado, con colesterol-LDL mayor de 130 mg/dl con una estatina para reducir el colesterolLDL a menos de 100 mg/dl. En pacientes diabéticos con síndrome metabólico, puede iniciarse una estatina con colesterol-LDL basal mayor de 100 mg/dl, con una meta de colesterol-LDL menor a 100 mg/dl, y alternativamente menor de 70 mg/dl. Se requieren estudios adicionales para determinar el beneficio de la terapia con estatinas en pacientes diabéticos sin enfermedad arterial coronaria evidente y colesterol-LDL basal menor de 100 mg/dl.

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Capítulo  20

Cardiopatía isquémica aterosclerótica Tomás Sánchez Ugarte Israel Lerman Garber

Generalidades El proceso aterosclerótico es más común en el paciente diabético; se manifiesta en edades más tempranas, avanza con mayor rapidez y afecta en forma muy similar a hombres y mujeres y constituye por sí mismo la causa más común de muerte en la población diabética. La aterosclerosis es un fenómeno que se inicia en la infancia y adolescencia y progresa conforme transcurre la vida. La secuencia que lleva a la oclusión arterial y las manifestaciones clínicas bien conocidas, como el infarto agudo del miocardio, los accidentes vasculares cerebrales o la gangrena de miembros inferiores, se inicia muchos años antes con la penetración de lípidos a la subíntima de los vasos arteriales, donde son atrapados por macrófagos y constituyen la denominada estría grasa. Más tarde hay proliferación de las células de músculo liso, a lo que se agregan más depósitos de lípidos y de tejido conjuntivo que pasan a constituir la placa ateromatosa. Ésta puede romperse hacia la luz del vaso, como producto de fractura o erosión, ulcerarse y calcificarse y favorecer procesos trombóticos que condicionan en conjunto el evento clínico: el síndrome coronario agudo, en donde hay una participación muy importante del proceso de inflamación específico de la misma placa y que constituye el papel determinante de la inestabilidad de la lesión. El paciente con diabetes mellitus tiene un riesgo tres a cuatro veces mayor de sufrir isquemia coronaria (cuadro 20-1), lo cual quizá se vincula con la exposición durante un periodo largo de años a diferentes factores de riesgo aterogénicos. La diabetes per se constituye un factor de riesgo coronario independiente y la tasa de mortalidad se eleva conforme se asocian otros factores de riesgo en el mismo individuo como la hipertensión arterial, el tabaquismo o la hipercolesterolemia (figura 20-1). Las posibles causas por las que la diabetes constituye un factor de riesgo independiente se mencionan en el cuadro 20-2, aunque es indudable que pueden participar otros factores. 291

292   Sección IV  Complicaciones crónicas CUADRO 20-1.  Framingham: incidencia anual por 1 000 entidades cardiovasculares específicas* Varones

Enfermedad cardiovascular Muerte por enfermedad cardiovascular Insuficiencia cardiaca congestiva Enfermedad coronaria

Mujeres

Diabetes

No diabetes

Diabetes

No diabetes

39.1 17.4

19.1 8.5

27.2 17.0

10.2 3.6

7.6 24.8

3.5 14.9

11.4 17.8

2.2 6.9

* La cohorte sólo incluye edades de 45 a 74 años.

En la diabetes tipo 1 (o insulinodependiente) la relación con la enfermedad aterosclerótica es compleja. La presencia de hipertensión arterial, tabaquismo, dislipidemia y proteinuria o daño renal acelera el desarrollo de lesiones vasculares, en cuya etiopatogenia probablemente participan también la enfermedad de la microvasculatura y la glucosilación de proteínas, todo ello como consecuencia del descontrol metabólico crónico, así como la edad y la duración de la diabetes. En este grupo de pacientes, en comparación con sujetos no diabéticos de igual edad y sexo, el factor acelerador más importante de la lesión coronaria lo constituye sin duda la presencia de nefropatía diabética, que incrementa 8 a 10 veces la prevalencia de cardiopatía isquémica.

Mortalidad/1 000

50 40 30

DM No DM

20 10

C

1

2

3

Figura 20-1.  Efectos de la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial sistémica y el tabaquismo sobre la mortalidad cardiovascular en varones de 35 a 57 años de edad, con diabetes y sin ella. (Tomada de Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 248: 1465-1477. 1982.)

Capítulo 20  Cardiopatía isquémica aterosclerótica   293 CUADRO 20-2.  Factores de riesgo aterógenos en el paciente con diabetes mellitus Resistencia a la insulina Alteraciones en la función plaquetaria y en la cascada de la coagulación Alteraciones en la permeabilidad endotelial Nefropatía Alteraciones lipoproteicas Microangiopatía Hiperglucemia crónica

En relación con la diabetes tipo 2 (o no insulinodependiente), la enfermedad aterosclerótica debe entenderse como parte de un síndrome, en el que también participan la obesidad, hipertensión arterial y dislipidemias con un denominador común que es la resistencia a la insulina y que en conjunto incrementan el riesgo coronario. El estudio Interheart demostró que la diabetes, como factor independiente, aumenta el riesgo de aterosclerosis coronaria más de dos veces en hombres y mujeres e independientemente de la etnicidad. Es importante recordar que el paciente puede encontrarse asintomático y el enfoque terapéutico debe dirigirse no sólo al control de las cifras de glucosa sino orientarse a evitar todos los factores de riesgo coronario relacionados (cuadro 20-3).

Presencia de enfermedad coronaria. La necesidad de una elevada sospecha clínica La sintomatología de la insuficiencia coronaria se caracteriza por un dolor opresivo subesternal que se irradia al hombro y brazo izquierdos y se CUADRO 20-3.  Factores de riesgo coronario en la población general Colesterol total y de LDL elevados Hipertensión arterial Tabaquismo Diagnóstico de cardiopatía isquémica Hipoalfalipoproteinemia Diabetes mellitus Obesidad Historia familiar de enfermedad coronaria prematura Sexo masculino Proteinuria Personalidad tipo A (motivo de controversia) Hipertrigliceridemia (no en todos los casos)

294   Sección IV  Complicaciones crónicas

acompaña de manifestaciones adrenérgicas. Alrededor de 20 a 30% de los pacientes con diabetes no presentan este cuadro clínico y en ellos es obligatorio investigar la presencia de manifestaciones atípicas, como el dolor de localización epigástrica o en la cara anterior del cuello, o bien un curso indoloro con sensación exclusiva de diaforesis, bajo gasto o disnea. Por tal razón debe sospecharse la presencia de síndrome coronario agudo o infarto incluso en ausencia de síntomas e indagar la posibilidad de cardiopatía aterosclerótica en todo paciente diabético, en particular en aquel con más de 15 a 20 años de evolución y en los siguientes casos: con dolor típico o atípico, electrocardiograma de reposo anormal, enfermedad vascular periférica, individuos sedentarios de más de 35 años que planean iniciar un programa de ejercicio y en los individuos con dos o más factores de riesgo además de la diabetes (dislipidemia, hipertensión, tabaquismo, historia familiar de cardiopatía isquémica o micro o macroalbuminuria). El electrocardiograma (ECG) en reposo es útil, ya que detecta alteraciones significativas; en pacientes asintomáticos, debe repetirse con una periodicidad de dos a cinco años; sin embargo, tiene una sensibilidad baja. Un ECG en reposo normal no excluye la posibilidad de enfermedad coronaria. La evaluación del enfermo diabético debe incluir una prueba de reto como la prueba de esfuerzo electrocardiográfica, la cual brinda información pronóstica importante, si bien tiene baja especificidad en la mujer y es frecuente que el paciente diabético sedentario no pueda llevarla a cabo; en estas circunstancias resulta de suma utilidad solicitar el gammagrama cardiaco con isonitrilo o cardiolyte, o un ecocardiograma con estímulo farmacológico; ambos métodos son muy sensibles y específicos para el diagnóstico de cardiopatía isquémica; el segundo es de particular utilidad en las mujeres. Asimismo, la resonancia magnética de corazón permite definir no sólo la cardiopatía isquémica, sino también el componente miocardiopático microvascular; de manera paralela, es posible evaluar en forma no invasiva la circulación coronaria con la angiotomograf ía de 64 o más cortes, la cual permite, además, evaluar las características de la placa aterosclerótica, con la salvedad del uso de medio de contraste y el riesgo potencial en pacientes con insuficiencia renal. Por último, la coronariograf ía por cateterismo se solicita en pacientes que tienen una anatomía dif ícil, o bien la necesidad de llevar a cabo un procedimiento terapéutico de revascularización. En resumen, para realizar un diagnóstico temprano y adecuado de enfermedad coronaria deben seguirse estos lineamientos: •  Efectuar un interrogatorio intencionado para indagar dolor precordial que puede ser atípico, disnea, insuficiencia cardiaca, claudicación, la

Capítulo 20  Cardiopatía isquémica aterosclerótica   295

existencia de otros factores de riesgo coronario e historia familiar de cardiopatía isquémica prematura. •  La exploración debe incluir la palpación de los pulsos arteriales, índice brazo-pierna de presión arterial, investigar la presencia de signos de insuficiencia cardiaca y el examen de fondo de ojo. •  Complementar este examen con determinación de un perfil de lípidos, proteína C reactiva (ultrasensible), electrocardiograma en reposo y una telerradiograf ía de tórax. •  Cuando existe sospecha de insuficiencia coronaria, o bien existen múltiples factores de riesgo, edad mayor de 40 años, o diabetes de largo tiempo de evolución, debe considerarse la realización de pruebas de reto con estudios de medicina nuclear, ecocardiograf ía o resonancia magnética y asimismo referencia cardiológica para cateterismo cardiaco si se plantea la posibilidad de realizar revascularización coronaria quirúrgica o por angioplastia.

  Tratamiento La conducta terapéutica debe tener como objetivo principal la prevención. Todos los esfuerzos se encaminan a mantener un control estricto de todas las variables metabólicas y factores de riesgo coronario modificables. La angina de pecho es resultado de un desequilibrio entre el consumo miocárdico de oxígeno y la capacidad de las arterias coronarias para suplir las cantidades requeridas del mismo. Por tanto, el tratamiento comprende medidas para disminuir el consumo de oxígeno por el miocardio que incluyen el control de la hipertensión arterial, control intensivo de la glucemia (cifras de Hb glucosilada < 7%), la suspensión del tabaquismo y la reducción de peso en caso de obesidad. Se recomienda, si no hay contraindicación, el uso de aspirina en dosis pequeñas (160 mg/día), con objeto de disminuir la agregación plaquetaria y el riesgo de fenómenos trombóticos. El beneficio de la aspirina se ha demostrado en pacientes con diabetes y está indicada en todo paciente que no tenga contraindicaciones para el empleo de la misma. La prevención de hipoglucemia severa es esencial para evitar descargas adrenérgicas que repercutan en la función cardiaca y ha de promoverse un programa de ejercicio que favorezca el logro de todos los objetivos que se señalaron (cuadro 20-4). Estudios recientes demostraron mayor mortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular a quienes se incluyó en un programa de control muy intensivo (objetivos de Hb glucosilada < 6.5%) y probablemente relacionados con un mayor número de episodios de hipoglucemia.

296   Sección IV  Complicaciones crónicas CUADRO 20-4.  Tratamiento de la cardiopatía aterosclerótica Control de hipertensión arterial Suspensión del tabaquismo Normalización de los lípidos Reducción de peso Promoción del ejercicio Aspirina (ácido acetilsalicílico), 160 mg diarios Tratamiento farmacológico similar al del paciente no diabético

La conducta en relación con los fármacos es similar a la que se sigue en pacientes no diabéticos. Los nitritos aumentan el gradiente de perfusión de las arterias coronarias al reducir la precarga y la poscarga; no interfieren en el control de la glucemia o metabolismo de lípidos. Los bloqueadores beta también hacen descender el consumo de oxígeno por el corazón, ya que disminuyen la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica y la tensión arterial sistólica. El uso de bloqueadores beta después de un infarto reduce el tamaño del mismo, isquemias recurrentes, reinfartos y muerte cardiaca o súbita, con beneficios demostrados similares a los del paciente no diabético. Debe recordarse que pueden favorecer broncospasmo y vasoconstricción y disminuir la capacidad de reconocimiento de hipoglucemia. Están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca no estable o agudizada, choque cardiogénico, trastornos significativos del ritmo cardiaco y broncospasmo. Los antagonistas de canales del calcio reducen el consumo miocárdico de oxígeno al disminuir la poscarga y en menor grado la precarga y contractilidad cardiacas; también disminuyen la resistencia vascular y actúan como vasodilatadores coronarios. No deben administrarse a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva aguda ni a individuos con tendencia a la hipotensión ortostática. Los que corresponden al grupo de las dihidropiridinas y son de corto efecto se relacionan con una mayor incidencia de infarto del miocardio (p. ej., nifedipina regular). Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los bloqueadores del receptor de angiotensina son fármacos de primera elección en el paciente con diabetes. En enfermos con cardiopatía isquémica, se asocian a reducción en la morbimortalidad cardiovascular y progresión del daño renal (ver capítulo 18). En el paciente diabético con un infarto

Capítulo 20  Cardiopatía isquémica aterosclerótica   297

agudo del miocardio han demostrado reducir el tamaño del infarto, limitar el remodelamiento ventricular y reducir la mortalidad. El tratamiento invasivo con angioplastia o revascularización coronaria se justifica en el paciente con diabetes; sus indicaciones y resultados inmediatos son similares en pacientes diabéticos y en quienes no lo son. Por el contrario, las reestenosis y la mortalidad son mayores a mediano y largo plazos en el paciente con diabetes. De ahí que resulta imprescindible insistir en el control estricto de todos los demás factores de riesgo coronario, en particular la normalización de los lípidos séricos y de la tensión arterial, el buen control de la glucemia y la suspensión del tabaquismo. Estos objetivos deben plantearse con toda claridad al paciente antes de someterlo a un procedimiento invasivo. Recientemente se han publicado estudios comparativos que demuestran de manera concreta en pacientes diabéticos con enfermedad trivascular, que no existe diferencia entre los dos procedimientos en lo que respecta a mortalidad, aunque sí hay diferencia en la incidencia de procedimientos de revascularización repetidos, ya sea la necesidad de un procedimiento quirúrgico, o bien una nueva angioplastia.

Insuficiencia cardiaca congestiva La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es más frecuente en el paciente con diabetes, sobre todo en individuos con enfermedad isquémica aterosclerótica muy avanzada, en mujeres obesas e hipertensas y en diabéticos insulinodependientes de muy larga evolución y con enfermedad renal. La disfunción ventricular se incrementa hasta cinco veces en el paciente diabético. La ICC se debe principalmente al daño miocárdico difuso que se vincula con la insuficiencia coronaria; no obstante, en algunos individuos probablemente también participa una miocardiopatía relacionada con daño de la microvasculatura y la glucosilación de proteínas, que contribuye a la menor capacidad contráctil del miocardio y por ende a mayor mortalidad después de una crisis isquémica aguda. El tratamiento habitual incluye el uso de digitálicos y diuréticos, aunque en los últimos años se demostró que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son fármacos de primera elección. Mejoran la función del ventrículo izquierdo, reducen la hiperreninemia, corrigen la hiponatremia, disminuyen las arritmias, mejoran la calidad de vida de los pacientes y son conjuntamente con los bloqueadores de aldosterona y los ARA 2 medicamentos que disminuyen la mortalidad. En algunos sujetos con enfermedad aterosclerótica avanzada y con estenosis de ambas arterias renales pueden propiciar deterioro en la función renal, por lo que

298   Sección IV  Complicaciones crónicas

es recomendable solicitar una nueva determinación de creatinina sérica a los 7 a 14 días de iniciarlos. En relación con el empleo de glitazonas en el manejo de la diabetes, debe insistirse en que están contraindicadas en todo paciente con retención de líquidos y en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca.

Infarto agudo del miocardio El infarto del miocardio es más frecuente en pacientes con diabetes; el riesgo de un primer infarto es similar al de tener un reinfarto en un paciente no diabético, y sus manifestaciones pueden ser atípicas. No es raro encontrar pacientes ancianos con descontrol hiperosmolar o pacientes con fatiga y disnea leve que cursan con un infarto en evolución. Después de un infarto agudo del miocardio, la mortalidad es más de dos veces mayor en el paciente con diabetes, con un peor pronóstico para el sexo femenino. Los infartos son de mayor magnitud y la rotura ventricular es más frecuente. A largo plazo el pronóstico se ensombrece y la mortalidad a un año es tres veces mayor que en el individuo sin diabetes; la mortalidad del paciente con angina inestable que tiene diabetes es igual a la del no diabético que tuvo un infarto del miocardio. El tratamiento es similar al del paciente no diabético y el empleo de terapéutica trombolítica o la realización de angioplastia primaria se justifican si el enfermo cumple con los criterios aceptados para ello. Respecto al control metabólico, debe intentarse mantener la glucemia entre 100 y 150 mg/dl, esto es, evitar hipoglucemia o hiperglucemia significativa (véanse capítulos 13 y 15). Es recomendable utilizar soluciones glucosadas para disminuir la cetosis. En ese caso debe valorarse agregar 10 U de insulina rápida a cada frasco con 50 g de glucosa y suplementos de potasio. De encontrarse el paciente en una unidad de cuidados intensivos y con personal capacitado, lo ideal es iniciar una infusión con insulina IV con ajuste cada hora o cada dos horas en la infusión de insulina con base en las glucemias capilares (véase capítulo 15), esto durante las primeras horas y hasta que el paciente reinicia con la vía oral. Si el paciente se trata con hipoglucemiantes orales, éstos pueden iniciarse una vez que se tolere la vía oral y conviene evitar las biguanidas por el mayor riesgo de acidosis láctica. En esos casos también se puede utilizar un esquema de insulina rápida con base en lecturas de glucómetro cada 4 o 6 h o preprandiales según sea el grado de descontrol metabólico y si el paciente ha reiniciado la vía oral. Un ejemplo en pacientes no dependientes de insulina pudiera ser el siguiente: con valores de glucemia menores de 180 mg/dl, aplicar 0 U; de 180 a 240 mg/dl, 4 U; de 240 a 300 mg/dl, 6 U y para valores mayores de 300 mg/dl aplicar 10 U de insulina rápida por vía subcutánea.

Capítulo 20  Cardiopatía isquémica aterosclerótica   299

Este esquema puede mantenerse al iniciarse los hipoglucemiantes orales o insulina de acción intermedia, con determinaciones preprandiales de glucemia capilar con glucómetro por uno o dos días más, con objeto de que el paciente no pierda el buen control metabólico. En ocasiones el paciente puede llegar en descontrol hiperosmolar o cetoacidótico, lo cual empeora el pronóstico. La atención es similar a la descrita en el capítulo 15, con la salvedad de que puede ser más dif ícil administrar las cantidades necesarias de líquidos por el problema cardiaco y el riesgo de edema pulmonar. En individuos insulinodependientes el empleo de insulina rápida al ingreso del paciente debe seguir un esquema intensivo, con mediciones de glucemia con glucómetro y aplicación de insulina intravenosa en infusión continua o en caso de no ser posible por vía subcutánea (SC) cada 4 h. No hay que olvidar que la vida media de la insulina rápida es de minutos cuando se administra por vía intravenosa (puede prolongarse 1 h en un paciente en estado crítico) y de 4 a 6 h cuando se aplica por vía subcutánea. La administración de insulina intermedia inicia a partir de que el paciente tolere la alimentación por vía oral. El tratamiento intensivo con insulina posterior a un infarto agudo del miocardio ha demostrado mejorar el pronóstico en pacientes con diabetes (estudio DIGAMI). En relación con el empleo de sulfonilureas, existe todavía controversia sobre si su efecto sobre los canales de potasio pudiera tener un efecto desfavorable sobre el músculo cardiaco y contribuir a una mayor mortalidad en pacientes con un infarto agudo del miocardio (no se ha confirmado en estudios recientes). El tratamiento antiarrítmico y antihipertensivo debe individualizarse y es similar al del paciente no diabético.

Conclusiones La enfermedad aterosclerótica coronaria es la causa principal de mortalidad en el paciente con diabetes. Es responsabilidad del clínico indagar la presencia de todos los factores de riesgo para cardiopatía isquémica, informar de manera adecuada al paciente e intentar modificarlos. Para lograr este objetivo se recomienda utilizar desde el principio medidas como la suspensión del tabaquismo, promover hábitos de alimentación adecuados, la práctica de ejercicio, el control intensivo de todos los factores de riesgo coronario y el empleo de aspirina en dosis bajas. Se recurre al empleo de fármacos en caso de no obtener los resultados que se esperan. Debe sospecharse la presencia de insuficiencia coronaria en pacientes con descontrol hiperosmolar sin factor desencadenante aparente, así como en aquellos con manifestaciones atípicas de angina de pecho. El

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tratamiento específico de la insuficiencia coronaria o de la ICC es similar al de un individuo no diabético.

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Capítulo  21

Insuficiencia vascular periférica Carlos A. Hinojosa

Introducción En los pacientes diabéticos (tipo 1 o 2), en particular después de muchos años de evolución y con antecedentes de descontrol crónico y factores de riesgo cardiovascular asociado, es frecuente observar compromiso del flujo sanguíneo de las extremidades como consecuencia de la enfermedad arterial periférica (EAP). Ésta se puede manifestar con dolor isquémico típico de uno o más grupos musculares, dolor atípico o cursar sin ningún síntoma. La insuficiencia arterial en asociación con una úlcera del pie, incrementa el riesgo de mortalidad hasta en 25%.1 Las úlceras en pacientes con pie diabético son una causa importante de morbilidad y mortalidad y en EUA 2 de cada 3 amputaciones no traumáticas se realizan en pacientes con diabetes.2-4 En el presente capítulo se incluye información con respecto a la etiología, factores de riesgo y manifestaciones clínicas frecuentes de la EAP en el paciente con diabetes. También se discute la frecuencia de la enfermedad asintomática, la importancia de realizar una evaluación completa por un laboratorio vascular no invasivo, de un manejo multidisciplinario y tratamiento médico oportuno, los procedimientos endovasculares con intervenciones percutáneas y los diferentes procedimientos quirúrgicos abiertos o híbridos actualmente disponibles.

Etiología Las causas de claudicación intermitente son múltiples; sin embargo, la mayoría de estos pacientes sufren de arteriosclerosis periférica. Una historia clínica completa y cuidadosa ayuda a distinguir entre algunas de las causas menos comunes de claudicación, por ejemplo una vasculitis, antecedente de radiación, traumatismo o efectos secundarios de algunos medicamentos, entre otros, que son claves importantes para identificar la etiología de la claudicación. En los atletas de resistencia, sobre todo los ciclistas, una causa común es el acodamiento de la arteria iliaca que puede ocasionar una endofibrosis.5 Otras causas no arteriales que se deben considerar en el diagnóstico diferencial de los síntomas de las extremidades, son la trombosis venosa 301

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profunda, los trastornos musculoesqueléticos, la neuropatía periférica y la estenosis espinal que también se conoce como seudoclaudicación. Tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos la causa más común condicionante de la isquemia de las extremidades es la enfermedad oclusiva aterosclerosa. De hecho, las lesiones son histológicamente similares aunque difieren en su distribución y en la frecuencia con la que ocurren. En pacientes diabéticos las lesiones se localizan principalmente en la arteria poplítea por debajo de la articulación de la rodilla y los vasos tibiales. En el paciente diabético el problema no es exclusivo de la microcirculación. El tejido muscular es en promedio del doble del grosor respecto al de sujetos no diabéticos. Se ha sugerido que esta anomalía puede impedir la difusión de nutrientes a través de la pared capilar y limitar el desplazamiento de leucocitos para combatir infecciones. Este hecho no parece producir ninguna limitación para la difusión transcapilar de oxígeno. El engrosamiento de la membrana basal capilar se incrementa conforme es mayor la duración de la diabetes.

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo que se relacionan con las lesiones ateromatosas en diabéticos son los mismos que en no diabéticos (hipertensión, dislipidemias y tabaquismo). Sin embargo, en los primeros suelen concurrir otros factores que, al parecer, también tienen una función aterógena importante; éstos incluyen obesidad, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de fibrinógeno y alteraciones en la agregación plaquetaria. Cabe destacar que la sola presencia de diabetes, sin algún otro factor de riesgo acompañante, incrementa las posibilidades de sufrir enfermedad macrovascular y que incluso se pierde el efecto protector que se atribuye a los estrógenos en el sexo femenino. Respecto a la localización de las lesiones, hay que señalar que la enfermedad aterosclerótica a nivel aortoiliaco no es frecuente en el paciente diabético no fumador. Incluso, la arteria femoral superficial suele encontrarse permeable, lo que es importante considerar en caso de decidir realizar alguna derivación quirúrgica. Diversos estudios que se basan en angiograf ías y en especímenes de amputación muestran oclusión de los vasos tibiales y peroneos, mas con permeabilidad de las arterias en el pie, en especial de la arteria pedia. Una de las características más importantes en las arterias de los pacientes diabéticos de larga evolución es la presencia de calcificación de la túnica media. Al parecer ésta se relaciona más con daño por neuropatía que con el proceso de aterosclerosis en sí. El depósito

Capítulo 21  Insuficiencia vascular periférica   303

de finos gránulos de calcio que se aglutinan, hasta formar una estructura homogénea, al principio forma anillos incompletos y con el tiempo da a la arteria el aspecto de un tubo rígido. Algunos estudios muestran que en los pacientes diabéticos la microcirculación puede ser normal o estar aumentada, pero la presencia de cortocircuitos de las arteriolas a las vénulas, que evitan la perfusión de los capilares, lleva a los tejidos a un estado isquémico virtual. Sin duda la microcirculación en estos pacientes presenta cambios que permiten entender la mala evolución de muchas lesiones que en sujetos no diabéticos pudiesen tener un pronóstico favorable. Debe destacarse que la corrección del problema macrocirculatorio mejora la microcirculación y ayuda a la cicatrización de lesiones en las extremidades.

Manifestaciones clínicas La severidad de los síntomas depende del grado de estenosis, la circulación colateral, y el vigor con el cual se realiza la actividad f ísica. La claudicación, también conocida como EAP, se define como un dolor o malestar en un grupo de músculos, por lo general en las piernas, las caderas o los glúteos. Esta afección empeora con el ejercicio y se alivia con el reposo. Aunque muchos problemas médicos subyacentes pueden causar claudicación, la causa más común es insuficiencia arterial. Los pacientes con claudicación refieren que el dolor cede al detenerse y reposar por algunos minutos y después puede reanudar la marcha, pero sólo toleran caminar una distancia similar antes de reproducir el dolor. En los pacientes diabéticos es menos frecuente la oclusión arterial a nivel aortoiliaca, la cual se manifiesta por una sensación de cansancio en regiones glúteas y muslos, ausencia de pulsos femorales y, en los pacientes de sexo masculino, impotencia; esta tríada se conoce como síndrome de Leriche y con frecuencia la lesión arterial ocurre en la bifurcación de la aorta abdominal. En el paciente con diabetes la afectación distal infrapoplítea es más frecuente, presenta datos de una isquemia más acentuada y manifiesta también dolor en reposo, el cual ocurre de noche o cuando el paciente descansa con los pies elevados; este dolor lo despierta y cede al sentarse con los pies en posición pendiente o al dar unos pocos pasos; el alivio se explica porque mejora la circulación comprometida por efecto de la fuerza de gravedad. Es importante diferenciar este tipo de dolor de los calambres nocturnos que se presentan en los pacientes, muchos de ellos de edad avanzada. Éstos se manifiestan en las pantorrillas, a diferencia del dolor en reposo que incluye la parte distal del pie y los dedos.

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  Exploración f ísica

Existen datos clínicos muy simples pero relevantes que hacen sospechar la presencia de problemas circulatorios. Los pulsos disminuidos, los pies fríos, la piel fina con escama o azulada, y alteraciones de anexos como la ausencia de vello son datos que sugieren que los pies no están recibiendo bastante sangre. Existe suficiente información que demuestra el efecto que tiene, en los vasos sanguíneos, una elevada concentración de glucosa; este efecto a lo largo del tiempo da como resultado una disminución del flujo de sangre al pie por aterosclerosis. Esta mala circulación puede debilitar la piel, contribuye a la formación de úlceras, y altera la cicatrización de la herida. En un ambiente enriquecido con glucosa se facilita que algunas bacterias y hongos prosperen, penetren en la piel y compliquen las úlceras. Las complicaciones más graves son las infecciones profundas de la piel, tejidos blandos y huesos. La gangrena, que es la muerte y la descomposición del tejido, es una complicación muy grave que puede incluir infección, progresar a una gangrena generalizada, o un estado de respuesta inflamatoria sistémica hasta choque séptico y puede requerir una amputación urgente del pie. Aproximadamente 1 a 5% de los pacientes con diabetes requerirá la amputación de un dedo o del pie. Esta trágica consecuencia se puede prevenir en la mayoría de los pacientes mediante un control y seguimiento de los niveles de glucosa en la sangre y cuidado de los pies. Los problemas del pie son una complicación frecuente en personas con diabetes; por fortuna, la mayoría de estas complicaciones pueden prevenirse con el cuidado eficaz. La revisión diaria de los pies asegurará que se detecten y resuelvan problemas en forma temprana antes de que se agraven. No es fácil crear los hábitos necesarios para el cuidado del pie y esto puede tomar tiempo y esfuerzo, pero este autocuidado es esencial y así el mismo paciente se convierte en una pieza vital del equipo médico.

Laboratorio vascular no invasivo En pacientes con sospecha de enfermedad arterial de las extremidades inferiores se deben realizar pruebas no invasivas para confirmar el diagnóstico clínico y para definir el nivel y el grado de obstrucción; con este objetivo existen disponibles una amplia variedad de exámenes. Éstos incluyen el índice tobillo-brazo (ITB), prueba de esfuerzo en una caminadora mecánica, las presiones segmentarias de las extremidades, la pletismograf ía de volumen por segmentos y el ultrasonido. La resonancia magnética nuclear puede convertirse en un método no invasivo importante para la evalua-

Capítulo 21  Insuficiencia vascular periférica   305

ción arterial; sin embargo, en la actualidad el costo y el tiempo necesarios para el estudio limitan su uso como una herramienta de rutina. En caso de que los pulsos no sean palpables, puede utilizarse el ultrasonido Doppler para detectarlos. Existen diversos aparatos portátiles y contar con uno de ellos es muy importante para el médico que con frecuencia atiende pacientes con enfermedad aterosclerótica. La medida del ITB traduce la gravedad de la enfermedad arterial periférica. El cálculo del ITB se realiza mediante la medición de la presión arterial sistólica por Doppler en la arteria braquial, tibial posterior y dorsal del pie. La más alta de las cuatro mediciones en los tobillos y los pies se divide por la mayor de las dos mediciones en la arteria braquial. Se coloca el manguito del esfigmomanómetro en posiciones predeterminadas de las extremidades inferiores y se encuentra la presión sistólica de cada posición colocando el transductor del detector arterial Doppler. La presión sistólica en el brazo debe obtenerse mediante el ultrasonido, ya que la presión con auscultación es 5 a 10 mmHg menor que la real. La obtención del valor del índice proporciona una idea más precisa del grado de insuficiencia arterial. El ITB normal es de 1 a 1.3, ya que la presión es mayor en el tobillo que en el brazo. Los valores superiores a 1.3 traducen que se está evaluando un vaso calcificado no compresible. Un ITB inferior a 0.9 da una sensibilidad de 95 y 100% para detectar por angiograf ía EAP y se asocia con estenosis ≥ 50% en uno o más vasos sanguíneos principales. Un ITB de 0.4 a 0.9 sugiere un grado de obstrucción arterial a menudo asociado con claudicación. Un ITB por debajo de 0.4 representa un grado de isquemia avanzada; índices por debajo de 0.5 se obtienen en pacientes que sufren dolor en reposo, y aquellos iguales o menores a 0.3 son los que se observan en pacientes con úlceras y gangrena. El ITB debe medirse en ambas piernas en todos los pacientes de primera vez en los que sospechamos EAP, esto para confirmar el diagnóstico y para contar con un parámetro de referencia de base. Una causa frecuente de falsas negativas en la determinación del índice es la calcificación de la capa media arterial que impide que la arteria se colapse al inflar el manguito del esfigmomanómetro, lo que proporciona valores irreales de la presión sistólica del tobillo; ésta es una característica muy frecuente en el paciente diabético, por lo que siempre debe establecerse una correlación muy estrecha con el cuadro clínico y otros hallazgos a la exploración física. El índice puede calcularse también después de que el paciente realice ejercicio; si hay insuficiencia arterial, el valor de éste cae respecto al basal debido al aumento de las resistencias periféricas con el esfuerzo. El empleo de pletismógrafos permite la determinación de la onda de volumen del pulso. Esto se hace mediante el uso de varios manguitos

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neumáticos colocados en la extremidad en posiciones predeterminadas. Al estandarizar el volumen de aire inyectado a los manguitos, así como la presión dentro de los mismos, los cambios momentáneos del volumen de la extremidad se traducen en cambios pulsátiles de la presión dentro del aire que llena el manguito. Estos cambios detectados por un transductor adecuado pueden graficarse como ondas de pulso/volumen que corresponden cercanamente a registros intraarteriales directos a dicho nivel. Las ondas se clasifican como normales cuando son amplias y acentuadas en su curso y anormales si disminuye dicha amplitud. Son gravemente anormales o patológicas cuando, más que una curva, se obtiene una línea isoeléctrica como registro. Este método es de extrema utilidad en los pacientes con vasos arteriales calcificados. El ultrasonido dúplex o la capacidad de integrar el registro de imágenes en tiempo real con la detección de velocidad son útiles para el análisis de patología arterial en situaciones muy específicas (determinación del diámetro de la aorta abdominal o caracterización de lesiones en la bifurcación carotídea). Los atributos de no ser invasivo y no requerir medio de contraste lo hacen particularmente atractivo en el estudio de estos pacientes. Sin embargo, el hecho de que es dependiente de operador y la dificultad para identificar lesiones por debajo de la trifurcación poplítea lo convierten en un método que se utiliza muy poco. Aunque el ultrasonido es preciso en la detección de la enfermedad arterial periférica, en la actualidad se utiliza para valorar la anatomía, la hemodinámica y morfología de la lesión; el equipo de ultrasonido que se utiliza para estas tareas incluye imagen en modo B, Doppler pulsado tisular, Doppler de onda continua y Doppler color. Cuando se presentan en la misma pantalla ambas modalidades (dúplex) para facilitar la interpretación, se conoce como Doppler dúplex. Los exámenes de las extremidades inferiores mediante el Doppler dúplex se inician en la arteria femoral común y la parte distal de la arteria poplítea. La estenosis se localiza con Doppler color y se evalúa la arteria con la medición de velocidades con el Doppler en varios sitios arteriales. Se ha sugerido que el principal objetivo del Doppler dúplex es evitar la angiograf ía diagnóstica en pacientes con enfermedad arterial proximal a la pantorrilla. La sensibilidad y la especificidad de esta técnica para una estenosis u oclusión ≥ 50% fue de 86 y 97% para la enfermedad aortoiliaca y 80 y 98% para la enfermedad femoropoplítea.

  Otras herramientas para el diagnóstico

La arteriograf ía se efectúa una vez que se determina que el paciente diabético tiene insuficiencia arterial por alguno de los métodos ya mencionados

Capítulo 21  Insuficiencia vascular periférica   307

y puede ser un buen candidato a tratamiento endovascular o quirúrgico. La angiograf ía no debe realizarse si el paciente no cumple estos enunciados debido a que implica morbilidad, es un estudio invasivo que además emplea medio de contraste y acarrea otras complicaciones. Debe determinarse si existe insuficiencia renal porque la posibilidad de agudización de la misma por reacción al contraste es muy alta en estos pacientes. De preferencia debe llevarse a cabo en equipos de sustracción digital por la calidad de las imágenes que con esta técnica se obtienen, además de que se utiliza menor cantidad de contraste. Otra ventaja teórica de la sustracción digital es la posibilidad de no requerir punción arterial y cateterismo; sin duda las mejores imágenes se logran con la administración del material de contraste lo más cercano a la lesión por medio de un catéter intraarterial; la cantidad de medio de contraste que se requiere con esta técnica también es menor. Por lo general se emplea la técnica de Seldinger, que consiste en efectuar la punción distalmente al sitio de obstrucción (con frecuencia en la arteria femoral contralateral a la extremidad afectada o bien en la zona humeral si la obstrucción incluye el sistema aortoiliaco bilateralmente). El estudio angiográfico siempre debe precederse de imágenes radiográficas simples que pueden detectar calcificaciones arteriales. Las complicaciones de la arteriograf ía incluyen: trombosis local, hematoma, seudoaneurisma, embolia distal, insuficiencia renal y reacción anafiláctica. Desde hace algunos años la resonancia magnética para estudios angiográficos ha permitido definir con claridad los trayectos vasculares y los sitios de obstrucción. Conforme los programas de las computadoras que dan soporte a los equipos mejoran, también lo hace la calidad de las imágenes. Cada vez más, se utilizan estudios menos invasivos sin empleo de contraste para el diagnóstico en estos pacientes y aunque en este momento con la resonancia no se logra la nitidez de un estudio angiográfico, no existe duda respecto a que en un futuro sea la primera opción de imagen diagnóstica. El empleo del ultrasonido intravascular y de la angioscopia se reserva para la valoración perioperatoria o tratamientos endovasculares. La tomograf ía computarizada con detector multicorte permite la adquisición rápida de alta resolución, de imágenes de mayor contraste por vía intravenosa en pacientes con sospecha de enfermedad arterial periférica. Se ha observado una excelente correlación entre la multidetección y la angiograf ía por sustracción digital, en la detección de la enfermedad arterial aórtica y la extremidad inferior; sin embargo, estos hallazgos no son fáciles de reproducir. Además la carga total de radiación es relativamente alta. La sensibilidad y especificidad para la detección de una estenosis de

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al menos 50% son de 95 y 96%, respectivamente. La especificidad es menor en las arterias tibiales en comparación con el segmento aortoiliaco y femoropoplíteo, pero la diferencia no parece ser significativa. La utilidad más importante de la multidetección es la capacidad para guiar la terapia y ayudar a decidir si una intervención es necesaria.

Tratamiento La mayoría de los pacientes con claudicación intermitente, con excepción de aquellos con isquemia crítica, de inicio deben recibir tratamiento médico, con el cual la mayoría de los pacientes con claudicación intermitente se mantienen estables. Cuando se requiere de revascularización, las opciones son procedimientos endovasculares de intervención percutánea, cirugía o ambos. Se recomienda que un grupo interesado en el tratamiento de pacientes con EAP busque metas en ciertos eventos de desenlace. El consenso para EAP que elaboraron el Colegio Norteamericano de Cardiología/Asociación Estadounidense de Corazón (ACC/AHA),6 en colaboración con las sociedades de medicina vascular, cirugía vascular y radiología intervencionista sugiere los siguientes resultados a cinco años en pacientes con claudicación no crítica. En la población de pacientes diabéticos en tratamiento médico, la claudicación se mantiene estable en 70 a 80% de los pacientes, el empeoramiento de la claudicación se espera en 10 a 20%, y evolucionan a isquemia crítica 1 a 2%. Se espera que puedan desarrollar un infarto de miocardio no mortal o un accidente cerebrovascular en 20%, y la muerte en 15 a 30%. De 1 a 2% de los pacientes que desarrollaron isquemia crítica de las extremidades se espera que a un año se encuentre vivo con las dos extremidades 50%, con una amputación 25% y con un evento cardiovascular 25%; estos números son significativamente más malos si en asociación con la diabetes el paciente es además fumador.

  Tratamiento médico

El manejo médico de la claudicación intermitente de moderada a severa y que es secundaria a EAP se concentra en la modificación de factores de riesgo, como control de la diabetes, hipertensión, dislipidemia, dejar de fumar, y dos modalidades: •  Un programa de ejercicio supervisado. •  El tratamiento farmacológico. Dos criterios importantes para decidir la revascularización son la discapacidad severa que limita al paciente para desplazarse o realizar otras

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actividades que le son importantes, y la presencia de predictores de falla al tratamiento con ejercicio de rehabilitación y la terapia farmacológica. Programa de ejercicio. Un programa adecuado reduce los síntomas de la claudicación; el ejercicio produce un aumento significativo del tiempo de caminata máxima y este beneficio es superior al observado con la angioplastia en seis meses.7 Existen varios mecanismos por los cuales el ejercicio puede mejorar la claudicación; aunque los datos disponibles son insuficientes para establecer conclusiones, en cuanto a su importancia relativa cabe decir que mejora de la disfunción endotelial a través de aumentar la sintetasa de óxido nítrico y prostaciclinas, disminuye la inflamación local que es inducida por la isquemia muscular lo que, a su vez, reduce los radicales libres; hay una inducción de la angiogénesis vascular, mejora el metabolismo muscular, ocurre una reducción de la viscosidad sanguínea y la agregación de glóbulos rojos, y existe una mayor tolerancia al dolor. Los pacientes deben llevar un programa de ejercicio adecuado. Estos programas consisten en una serie de sesiones de una duración de 45 a 60 minutos cada una; si los pacientes utilizan una caminadora, pueden identificar con facilidad la distancia con la cual inician los síntomas y de esta forma los síntomas de claudicación se pueden controlar y ser limitados. Las primeras sesiones por lo general son de 35 minutos de caminata intermitente; se pueden aumentar en bloques de cinco minutos en cada sesión hasta alcanzar los 50 minutos; a esta rutina se puede agregar un periodo de calentamiento y enfriamiento de sesiones de 5 a 10 minutos cada uno. En forma ideal, el paciente debe realizar por lo menos tres sesiones por semana, por más de tres meses.6 Durante este programa de rehabilitación el desarrollo de arritmias o síntomas que pueden sugerir insuficiencia cardiaca o angina de pecho, o la continua incapacidad del paciente para pasar a un nivel adecuado de ejercicio, hacen necesaria una evaluación más completa del paciente y el replanteamiento del tratamiento. Los pacientes que responden a un protocolo de ejercicio, presentan una mejoría en dos meses. Los pacientes motivados logran los mejores resultados. Los beneficios del ejercicio disminuyen cuando se deja la rutina. Tratamiento farmacológico. Está dirigido a aliviar los síntomas y disminuir la velocidad de progresión natural de la enfermedad. Se deben utilizar aquellos medicamentos que tienen como objetivo modificar los factores de riesgo. Muchos fármacos se han utilizado para mejorar los síntomas, pero el beneficio sólo es convincente con el grupo de antiplaquetarios, por lo general la aspirina y el cilostazol. Los antiplaquetarios por sí solos pueden producir una modesta mejoría en los síntomas de claudicación pero un beneficio significativo se

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consigue sólo si se combinan con un programa de ejercicio. La principal indicación para la terapia con aspirina es la prevención secundaria de enfermedad coronaria y accidentes cerebrovasculares. A todos los pacientes sintomáticos y asintomáticos con evidencia de aterosclerosis se les debe prescribir un fármaco antiplaquetario. La aspirina es el fármaco de primera elección; el clopidogrel puede utilizarse si existe intolerancia a la aspirina o en el subgrupo de pacientes con EAP sintomática.8 El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa aprobado para el tratamiento de la claudicación intermitente. Suprime la agregación plaquetaria y es un vasodilatador arterial directo. La eficacia del cilostazol se ha demostrado en varios estudios y parece ser más eficaz que la pentoxifilina. El cilostazol se puede tomar de forma segura con aspirina y clopidogrel, sin un aumento adicional en el tiempo de sangrado. La pentoxifilina es un hemorreológico modificador de la sangre aprobado para el alivio sintomático de la claudicación. Su supuesto mecanismo de acción incluye un aumento de la deformación de los glóbulos rojos y disminuye la concentración de fibrinógeno, la adhesividad de las plaquetas y la viscosidad de sangre entera. Algunos estudios han demostrado que el beneficio de la pentoxifilina es sustancialmente menor que el logrado con un programa supervisado de ejercicio. Además, la pentoxifilina es menos eficaz que el cilostazol. Los datos disponibles indican que el beneficio de la pentoxifilina es marginal y no está bien establecido. El consenso TASC II sobre el tratamiento de EAP no hace ninguna recomendación sobre el uso de la pentoxifilina.9 Otros medicamentos que en claudicación tienen un beneficio relativamente pequeño o se encuentran en estudio, por lo que no se justifica su uso rutinario son: hemodilución, dextrán, naftidrofuril, inhibidores de angiotensina, verapamil, buflomedil o ginkgo biloba. Los medicamentos que definitivamente no tienen un beneficio en el tratamiento de la claudicación son la sustitución hormonal con estrógenos, La terapia de quelación con la infusión intravenosa repetida de EDTA y suplementación con vitamina E. Tratamiento quirúrgico (endovascular o cirugía). Existen diferentes factores para tomar la decisión de este tratamiento; se opta por el mismo cuando el paciente no tiene una respuesta adecuada a los ejercicios de rehabilitación y la terapia farmacológica; cuando muestra una discapacidad significativa por claudicación que le incapacita para realizar su vida normal o incluso sus actividades vitales; cuando al mejorar en la claudicación pudiera cambiar su estilo de vida, ya que no se encuentra limitado por otra causa, como angina, insuficiencia cardiaca, enfermedad

Capítulo 21  Insuficiencia vascular periférica   311

pulmonar obstructiva crónica o problemas ortopédicos. Se debe considerar la historia natural de la enfermedad, la expectativa de vida y el pronóstico del paciente, también las características de la lesión que permitan la intervención apropiada con bajo riesgo y una alta probabilidad de éxito a corto y largo plazos. El éxito y las complicaciones de la cirugía dependen de la zona afectada. En la enfermedad aortoiliaca (enfermedad de entrada), la claudicación resultante a menudo tiende a dar mayor discapacidad. Sin embargo, los procedimientos para la enfermedad de territorio aortoiliaco, incluyendo derivaciones aortobifemoral, son de naturaleza duradera. Por estas razones, el umbral de intervención para la enfermedad de entrada suele ser menor que el de la enfermedad infrainguinal (enfermedad de salida). Tratamiento endovascular. Es muy eficaz en segmentos arteriales bien definidos como enfermedad aortoiliaca o en la arteria femoral superficial, siempre que éstas no sean muy extensas. La angioplastia y la colocación de cánulas (stents), que son férulas intravasculares autoexpansibles, han demostrado buenos resultados de permeabilidad primaria. Sin embargo, éstas no son las lesiones que suelen observarse en los pacientes diabéticos y, por tanto, sólo pueden beneficiarse algunos pacientes que sufren lesiones no oclusivas a este nivel. En pacientes diabéticos con enfermedad infrapoplítea, que es frecuentemente observada, se utilizan balones largos y realizar una angioplastia transluminal percutánea; cada vez aparecen dispositivos de nueva generación que se han perfeccionado para facilitar la navegación y poder cruzar a través de oclusiones complejas y largas; si además se combinan con el mejor tratamiento médico después de estos procedimientos, pueden ser la mejor alternativa de tratamiento en estos pacientes. En la actualidad se recomienda anticoagulación total al menos por 30 días después de una angioplastia, más un antiagregante; sin embargo, la evidencia en la literatura es pobre en este momento. Tratamiento abierto. Es la mejor alternativa en lesiones muy largas y complejas, donde además se busca obtener los mejores resultados posibles a largo plazo; en los pacientes con enfermedad unilateral con aceptable flujo de entrada en la aorta, la endarterectomía iliaca, aortoiliaca o una derivación iliofemoral es la mejor opción. En forma adicional a estos procedimientos, se debe realizar una derivación femoro-femoral cuando hay oclusión en las arterias iliacas en forma bilateral y el paciente no es un candidato adecuado para colocar un injerto para una derivación aortofemoral bilateral. La derivación axilofemoral se utiliza para el tratamiento de la claudicación intermitente sólo en casos muy específicos, como en una oclusión aórtica crónica con síntomas graves en un paciente que no es un candidato para una derivación aortobifemoral.

312   Sección IV  Complicaciones crónicas

En relación con la enfermedad infrainguinal (de salida), se debe procurar que todas las derivaciones por arriba o por debajo de la rodilla se realicen con una vena autógena de la pierna ipsolateral o contralateral o de los brazos, si es posible. Se puede utilizar un injerto sintético a la arteria poplítea por debajo de la rodilla, sólo si no se dispone de vena autógena. Existe menor evidencia de los resultados con derivaciones femorotibiales con la vena autóloga; sin embargo, en casos que se requiera es una buena opción para considerar. La eficacia de los injertos sintéticos por arriba a la arteria poplítea no está bien establecida, debido a las tasas de permeabilidad bajas. Sin embargo, una derivación femorotibial no se debe realizar con injertos sintéticos. Una revascularización satisfactoria puede mejorar sustancialmente la calidad de vida de un paciente. La indicación de una intervención es más urgente en pacientes con isquemia crítica que por lo general manifiestan dolor en reposo, úlceras isquémicas o gangrena.

El trabajo de equipo en las úlceras del pie diabético Uno de los principales objetivos de establecer un centro altamente especializado en el tratamiento del paciente con úlceras diabéticas es ofrecer al enfermo un lugar donde se puedan concentrar esfuerzos con el objetivo de salvar una extremidad. Además, permite identificar lugares como centros de referencia a la vanguardia de los tratamientos para salvamento de una extremidad; esta estrategia además ofrece un beneficio económico y en la calidad de vida a la población, ya que los resultados de este trabajo de colaboración, disminuyen el número de amputaciones hasta en 82%.10 Este equipo debe estar conformado por cirujano vascular, endocrinólogo, infectólogo, cardiólogo, nefrólogo, cirujano plástico, ortopedista y un grupo de enfermeras especialistas en heridas vasculares. Los elementos necesarios del tratamiento de heridas incluyen, después de una adecuada evaluación y corrección vascular el desbridamiento, drenaje y vendajes adecuados. El desbridamiento acelera la recuperación de la extremidad y limita su extensión; éste debe ser gentil, procurando no tomar los bordes de la piel con pinzas de disección; de ser necesario se usan ganchos para piel o separadores. Del tejido necrótico es necesario retirar sólo lo necesario y dejar lo viable o potencialmente viable. En este procedimiento se pueden utilizar sistemas automatizados de desbridamiento que a base de solución salina

Capítulo 21  Insuficiencia vascular periférica   313

estéril a un flujo de alta velocidad a través de una ventana de operación hacen pasar el líquido que impacta en la zona afectada e inmediatamente recuperan los desechos en el sitio, y los depositan en un contenedor de evacuación. También se puede realizar curetaje; lo importante es retirar la capa superficial con desechos y microorganismos que se encuentra sobre la herida. Es necesario esperar el tiempo suficiente antes de reconstruir la zona; primero debe observarse un adecuado tejido de granulación; los bordes de la herida limpios y planos con datos de neoepitelización, y alrededor de la herida un aumento de la presión transcutánea de oxígeno (TcPO2). Esto se observa en promedio al mes de iniciar el tratamiento. Se debe esperar el tiempo que sea necesario antes de reconstruir la zona afectada. ¿Cuándo se debe solicitar angiografía de extremidades inferiores a un paciente con diabetes? Sólo en aquel paciente en que se esté considerando la posibilidad de intervención quirúrgica, cuando no existe contraindicación para utilizar medio de contraste, cuando haya fallado el tratamiento médico y una revascularización podría salvar la extremidad o limitar el nivel de amputación y cambiaría la calidad de vida del paciente.

r efe r e n c i a s 1. Boulton AJ, Armstrong DG, Albert SF et al. Comprehensive foot examination and risk assessment: a report of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association, with endorsement by the American Association of Clinical Endocrinologists. Diabetes Care 31: 1679-1685. 2008. 2. Ramsey SD, Newton K, Blough D et al. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care 22: 382-387. 1999. 3. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R et al. Prevalence of lower-extremity disease in the US adult population ≥ 40 years of age with and without diabetes: 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 27: 1591-1597. 2004. 4. Khan NA, Rahim SA, Anand SS et al. Does the clinical examination predict lower extremity peripheral arterial disease? JAMA 295: 536-546. 2006. 5. Schep G, Bender MH, Van de Tempel G et al. Detection and treatment of claudication due to functional iliac obstruction in top endurance athletes: a prospective study. Lancet 359:466-473. 2002. 6. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR et al. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and

314   Sección IV  Complicaciones crónicas Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation 113: e463-e654. 2006. 7. Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev CD000990. 2000. 8. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 45 (Suppl. S): S5-67. 2007. 9. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 45 (suppl. S): S5-67. 2007. 10. Driver VR, Madsen J, Goodman RA. Reducing amputation rates in patients with diabetes at a military medical center: the limb preservation service model. Diabetes Care 28: 248-253. 2005.

Capítulo  22

Neuropatía diabética Víctor H. Arévalo Ortiz Felipe A. Vega Boada Guillermo S. García Ramos

Introducción La neuropatía diabética (ND) es la afección metabólica más frecuente del nervio periférico; puede manifestarse con cambios sensoriales (de manera predominante dolor y disminución de la sensibilidad), motores (debilidad) y autonómicos (boca seca, hipotensión ortostática, disfunción sexual, etc.). Aunque el cuadro clínico puede variar de manera importante de un paciente a otro, la característica más común es la afección sensitiva, la cual puede mermar en forma importante la calidad de vida. La ND es responsable del 50 al 75% de las amputaciones no traumáticas, de hecho, su sola presencia aumenta el riesgo de amputación en 1.7 veces. La prevalencia de la ND varía según distintos autores; esta diferencia obedece básicamente a los distintos criterios utilizados para definirla; según el Rochester Diabetic Neuropathy Study la neuropatía se presenta en 54% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) y en 45% de aquellos con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). Múltiples estudios en varios países han mostrado una prevalencia de ND que varía desde 17 hasta 54% en DM 1 y de 27 a 63% en DM 2. En México la prevalencia de diabetes mellitus en población adulta es de 14.2%; de éstos 60% padece neuropatía diabética, de los cuales, 20% presentan dolor neuropático.

Patogenia Estudios experimentales en animales y algunos en humanos han mostrado que, entre otros, factores metabólicos, vasculares, isquémicos y alteraciones de la reparación neural interaccionan para producir neuropatía. La hiperglucemia puede mediar daño neural desde etapas muy tempranas; así, estudios recientes demuestran daño en pacientes con intolerancia a la glucosa. La figura 22-1 resume los mecanismos fisiopatológicos que interactúan para generar la neuropatía diabética.

315

316   Sección IV  Complicaciones crónicas

Glucosa GLUT 1

GLUT 1 Disfunción mitocondrial

Neuropatía periférica

Formación de PFGA Actividad de la aldolasa reductasa

Apoptosis Incremento del estrés oxidativo Neuropatía periférica Disminución del factor de crecimiento neural

Apoptosis Isquemia Neuropatía autonómica

Lesión vascular

Factores de riesgo cardiovascular

PFGA: productos finales con glucosilación avanzada

Figura 22-1.  Mecanismos fisiopatológicos que interaccionan para generar neuropatía.

  Factores metabólicos

Algunos de los factores metabólicos incluyen: •  Acumulación de productos finales con glucosilación avanzada •  Acumulación de sorbitol •  Incremento del estrés oxidativo

Hiperglucemia y acumulación de productos finales con glucosilación avanzada Durante la hiperglucemia crónica (HPC) la glucosa se une con proteínas y aminoácidos circulantes por una vía no enzimática; esto lleva inicialmente a la formación de productos glucosilados reversibles y luego a productos finales irreversiblemente glucosilados. Estos productos incrementan la permeabilidad vascular, la actividad procoagulante, la expresión de moléculas de adhesión, el flujo de monocitos y tienen actividad cruzada con el colágeno in vitro, lo cual puede participar en el desarrollo de complicaciones microvasculares. Un 25% de los pacientes con aparente “neuropatía idiopática dolorosa” y evidencia electrodiagnóstica de lesión

Capítulo 22  Neuropatía diabética   317

axonal tienen intolerancia a la glucosa; en estos pacientes la neuropatía parece ser de menor intensidad y puede afectar particularmente las fibras delgadas (responsables del dolor con preservación de la función motora). Los resultados de varios estudios sugieren que la hiperglucemia no es el principal factor que genera neuropatía en diabéticos tipo 2, orientando a que otros factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión, alcoholismo, dislipidemia) quizá tengan un papel más importante.

Acumulación de sorbitol La aldolasa reductasa metaboliza parte de la glucosa intracelular a sorbitol. Durante la HPC este proceso es más pronunciado y la acumulación de sorbitol tiende a incrementar la osmolaridad celular y a disminuir el mioinositol intracelular; ambos procesos afectan el metabolismo celular con lesión axonal secundaria. Estrés oxidativo La HPC afecta varias vías metabólicas, lo que conduce a estrés oxidativo; la generación de especies de radicales libres por este proceso consume los elementos antioxidantes y lleva a daño y degeneración del nervio periférico. El tratamiento con antioxidantes mejora los síntomas y déficit neuropáticos.

  Factores vasculares

Los estudios en biopsia de nervios han mostrado una ocurrencia temprana de microangiopatía significativa en pacientes con intolerancia a la glucosa. Se han documentado vasos endoneurales engrosados y oclusiones vasculares en autopsias de pacientes con polineuropatía diabética. En estos pacientes hay evidencia de reducción de la tensión de oxígeno endoneural en nervios surales, pérdida focal de fibras nerviosas y vasculitis de pequeños vasos. La disfunción endotelial parece ser de particular importancia, en especial en DM 2 y hay una relación importante entre el nivel de presión arterial sistólica y presión del pulso y la intensidad de la neuropatía. La revascularización de grandes vasos mostró mejoría en las velocidades de conducción nerviosa (VCN) en un estudio.

  Isquemia

El papel de la isquemia en la patogénesis de la lesión neural es importante; se han documentado niveles reducidos de trombomodulina y de factor activador del plasminógeno en la microvasculatura del nervio periférico, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos antitrombóticos que favorecerían la isquemia. Las consecuencias metabólicas de la isquemia se pueden exacerbar por la deficiencia de insulina y la hiperglucemia.

318   Sección IV  Complicaciones crónicas

Alteración de los mecanismos de reparación neural La reparación neural está afectada en pacientes con diabetes, en especial de larga evolución y con descontrol crónico. La insulina funciona como un factor neurotrófico para las neuronas periféricas; por tanto, la pérdida completa de ésta afecta la viabilidad y reparación neuronales. Se ha encontrado pérdida de péptidos neurotróficos que normalmente median la reparación, regeneración y mantenimiento neural; entre éstos se incluyen el factor de crecimiento neural, factor neurotrófico derivado del cerebro, neurotrofina 3, péptido-C, factores de crecimiento parecidos a la insulina (ILGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Estudios in vitro muestran que la administración de ILGF previene la apoptosis de las células de Schwann de ratas mientras que el VEGF tiene efectos directos en las neuronas y células gliales estimulando su crecimiento, supervivencia y desarrollo axonal.

Hipoglucemia La disminución repetida de los niveles de glucosa puede generar lesión neuronal predominantemente axonal; esto se ha reportado incluso en algunos pacientes con insulinoma. Algunos subtipos de ND están relacionados con ciertos mecanismos fisiopatológicos (cuadro 22-1).

Clasificación La ND se presenta en distintos patrones clínicos en virtud de que hay diferentes mecanismos de producción de la misma. Varias clasificaciones se han realizado por distintos autores; en el cuadro 22-2 se muestran las principales formas clínicas.

Manifestaciones clínicas La ND afecta al sistema nervioso en distintas maneras; hay varios patrones clínicos que pueden presentarse de manera aislada o combinados. A continuación se muestran los patrones más comunes y algunos tópicos generales. La polineuropatía sensitivomotora distal simétrica es frecuente en pacientes con nefropatía o retinopatía diabética. Los síntomas suelen ser constantes con afección predominante de los pies y con progresión proximal gradual; las manifestaciones se agravan por la noche o cuando el paciente está cansado o bajo estrés. Los síntomas principales son: •  “Adormecimiento” o la “sensación de caminar sobre algodón o de tener puesto un calcetín apretado”.

Capítulo 22  Neuropatía diabética   319 CUADRO 22-1.  Mecanismos fisiopatológicos de subtipos de neuropatía diabética Presunta fisiopatología

Subtipo de neuropatía

Metabólico/microvascular/hipoxia PND NAD Inflamatoria autoinmunitaria

RPLD RNTD RPCD Neuropatía craneal Neuropatía dolorosa con pérdida de peso PDIC en DM

Compresión y lesión repetitiva

Síndrome del túnel del carpo Neuropatía cubital en el codo Neuropatía peroneal

Complicaciones de la diabetes

Neuropatía de la cetoacidosis Neuropatía de la insuficiencia renal crónica Neuropatía asociada con isquemia de grandes vasos

Relacionada con el tratamiento

Neuritis por insulina Neuropatía por hiperinsulinismo

Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; NAD, neuropatía autonómica diabética; PDIC, polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica; PND, polineuropatía diabética; RNTD, radiculoneuropatía torácica diabética; RPCD, radiculoplexopatía cervical diabética; RPLD, radiculoplexopatía lumbosacra diabética.

•  Parestesias manifestadas en forma de hormigueo. •  Dolor que puede ser sordo y constante, o bien, espontáneo, cortante, intenso o dando la sensación de “caminar sobre piedritas”. •  Punzadas. •  Sensaciones de frío o de calor. •  Alodinia. Este síntoma puede ser de particular importancia durante el sueño por el roce de las sábanas en las piernas y pies. •  Calambres en las pantorrillas o pies. CUADRO 22-2.  Clasificación topográfica de la neuropatía diabética •  Polineuropatía •  Neuropatía proximal •  Radiculopatía troncal •  Disautonomía •  Síndrome de túnel del carpo •  Neuropatía cubital del codo •  Neuropatía craneal •  Mononeuritis múltiple •  Neuropatía causada por enfermedad vascular periférica

320   Sección IV  Complicaciones crónicas

En el examen f ísico puede encontrarse adelgazamiento del extensor corto de los dedos, aunque encontrar debilidad distal significativa es inusual (es más, su presencia debe orientar a neuropatía de otra índole). Los reflejos aquíleos están ausentes. Todas las modalidades de sensibilidad se suelen afectar o desaparecer; la palestesia es la primera en perderse y es la responsable de los trastornos del equilibrio durante la marcha (neuropatía atáxica). El patrón de afección es similar al de un calcetín, con extensión hasta el tobillo o la mitad de la pierna; rara vez se extiende más arriba, abarcando toda la extremidad o incluso las porciones laterales del torso. Debe siempre evaluarse la sensibilidad dolorosa profunda aplicando presión sobre el lecho ungueal o el tendón de Aquiles, puesto que la pérdida de ésta predispone a la formación de lesiones o úlceras indoloras que pueden infectarse con facilidad. Puede existir una forma rara de afección denominada neuropatía aguda dolorosa con pérdida de peso, caracterizada por una importante reducción de peso en un periodo corto, seguida por dolor importante, urente, de predominio en los pies con hiperalgesia asociada. No suele haber debilidad muscular y la pérdida sensorial es mínima; los reflejos aquíleos pueden o no estar presentes, aunque sí es frecuente encontrar disfunción eréctil y depresión. También se ha descrito una neuropatía dolorosa aguda simétrica algunas semanas después del diagnóstico de diabetes. Estos tipos de neuropatía obedecen a una lesión predominante de fibras delgadas. La figura 22-2 muestra los patrones clínicos usuales de la ND. La neuropatía craneal se manifiesta como parálisis de los nervios craneales III, IV y VI. En una serie de más de 4 000 casos, la afección del III par craneal fue la más común. La mayoría de los casos se presentan en pacientes mayores de 50 años y por regla general, estas parálisis se recuperan en el lapso de 3 a 6 meses. Un buen indicador clínico de que una paresia del III se debe a neuropatía diabética y no a compresión extrínseca es que en la primera la reactividad pupilar a la luz está conservada. Parece ser que la parálisis del VII (facial), es más frecuente en diabéticos, aunque esto no está bien definido. La radiculoneuropatía troncal suele instaurarse de manera abrupta, con dolor quemante sobre una parte del tórax o abdomen y es más frecuente por las noches; al examen puede encontrarse un área bien delimitada de alteración sensitiva (entumecimiento o hiperpatía), debilidad de los músculos de la pared abdominal y en ocasiones, pérdida de peso; en el diagnóstico diferencial se deben considerar herpes zoster y compresión radicular. La radiculoplexopatía lumbosacra es más común en hombres con DM 2; el inicio es caracterizado por dolor intenso en uno o ambos muslos o en

Capítulo 22  Neuropatía diabética   321

Polineuropatía distal simétrica • Afección sensitivomotora • Dolor neuropático moderado a severo • Pérdida de reflejos y sensibilidad • Pérdida de la fuerza hasta estadios avanzados

Neuropatía de fibras delgadas • Predominio de dolor tipo alodinia • Preservación de reflejos • Sin cambios sensitivos importantes • Sin debilidad

Mononeuritis múltiple • Alteración sensitivomotora y autonómica • Afección de nervios craneales y somáticos • Aparición en diferente topografía y perfil temporal • Dolor leve a severo Neuropatías compresivas • Compresión en los canales nerviosos como el túnel del carpo, la fosita del cubital, hueco poplíteo o región femorocutánea • Presentación atípica y con mayor sintomatología en pacientes diabéticos • Dolor moderado a severo Neuropatía motora proximal • Forma rara • Debilidad y cambios sensitivos en forma proximal indicando daño radicular predominante • Dolor de baja intensidad

Amiotrofia diabética • Debilidad, atrofia y fasciculaciones en la cara anterior del muslo(s) • Ausencia de reflejo patelar sugiriendo enfermedad de motoneurona focal y/o neuropatía femoral • Dolor leve a moderado La disautonomía puede asociarse con cualesquiera de las otras formas.

Figura 22-2.  Patrones clínicos de distintas formas de neuropatía diabética.

322   Sección IV  Complicaciones crónicas

la región lumbar; empeora en la noche; días a semanas después aparece debilidad proximal usualmente unilateral (cuando es bilateral es asimétrica) con pérdida del reflejo patelar y relativa preservación sensorial; la afección autonómica regional es frecuente. La disfunción autonómica global (pandisautonomía) puede manifestarse en distintos sistemas y se describe ampliamente en el capítulo 24. Su presencia es un factor de riesgo independiente de sufrir un infarto cerebral luego de 10 años; asimismo, contribuye al desarrollo de nefropatía e inestabilidad perioperatoria. Hay denervación cardiaca manifestada por frecuencias cardiacas que no se modifican a la maniobra de Valsalva y se mantienen entre 90 y 100 latidos/min; puede haber insuficiencia ventricular izquierda, taquicardia ventricular, infarto agudo indoloro al miocardio (10 a 20% vs. 1 a 4% en no diabéticos); hipotensión ortostática (descenso de 30 mmHg o más de la presión arterial sistólica al ponerse de pie desde el decúbito supino) por denervación esplácnica que puede empeorar con la administración de insulina; retraso en el vaciado gástrico, disfunción eréctil (30 a 50%), sensibilidad disminuida en los testículos, eyaculación retrógrada, anhidrosis, disfunción pupilar (pupila pequeña que reacciona poco a la luz), disminución del tono bronquial con deterioro en la broncoconstricción, reducción de la respuesta ventilatoria a la hipoxia así como incapacidad para detectar un cuadro de hipoglucemia.

Estudios paraclínicos   Análisis de líquido cefalorraquídeo No tiene utilidad en el diagnóstico; se debe realizar únicamente para descartar otras enfermedades. Dos terceras partes de los pacientes con ND muestran un aumento moderado en la cantidad de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR); los valores promedio circundan alrededor de 60 mg/dl y rara vez se documentan niveles que superen los 120 mg/dl. No hay pleocitosis. Se ha documentado aumento en los niveles de sorbitol y disminución en los de mioinositol.

  Estudios de conducción nerviosa Los estudios de neurofisiología pueden utilizarse cuando se presente duda diagnóstica o con fines de pronóstico o de seguimiento. La mayoría de los pacientes con neuropatía tendrán estudios anormales y tales anormalidades son detectables aun en fases preclínicas. Las características principales son disminución de la VCN sensorial y motora, disminución de la amplitud y aumento de la dispersión de los potenciales de acción sensitiva. La reducción de la VCN se ha relacionado con la duración de la enfer-

Capítulo 22  Neuropatía diabética   323

medad, la gravedad clínica de la neuropatía y el grado de hiperglucemia. Estas alteraciones tienden a mejorar con un adecuado control metabólico. La VCN obtenida en cada paciente depende del tipo de fibra dañada; por tanto, cuando hay afección de las fibras grandes se observa disminución de VCN; sin embargo, hay que mencionar que no existen métodos de registro de fibras delgadas, por lo que aun en casos de neuropatía dolorosa severa, pueden encontrarse estudios de conducción nerviosa normales.

  Electromiograf ía

El principal valor diagnóstico de este estudio se observa en los síndromes de radiculopatía abdominal o toracoabdominal en los que se pueden documentar potenciales de fibrilación o denervación en los músculos paraespinales, oblicuos abdominales y rectos abdominales. En las neuropatías motoras proximales o amiotrofias, el electromiograma muestra cambios de denervación.

  Potenciales evocados somatosensoriales

Se han descrito retraso de la conducción periférica y reducción de la amplitud. Estas anormalidades no son diagnósticas.

  Biopsia de nervio, músculo y piel

Sólo excepcionalmente se justifica la biopsia para corroborar el diagnóstico. Los hallazgos patológicos se caracterizan por la presencia de desmielinización segmentaria, degeneración o pérdida de fibras, edema endoneural y cambios hipertróficos en las células de Schwann. Las muestras de biopsia de músculo revelan las características neurogénicas de atrofia de fibras y pueden ser de utilidad en los casos de amiotrofia en los que no es seguro que se trate de un proceso miopático primario o secundario. En la actualidad ha tomado auge la biopsia cutánea para el conteo de fibras nerviosas delgadas en los casos de neuropatía dolorosa pura.

  Pruebas de función nerviosa autonómica

Varias técnicas muy sensibles son de utilidad para la valoración de la función autonómica; éstas incluyen la respuesta simpática de la piel, la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la pupilometría.

Diagnóstico diferencial El patrón de afección distal simétrico con predominio sensitivo es el más común en ND. Variaciones de este modelo deben hacer sospechar neuropatía por otras causas. Los diagnósticos diferenciales más comunes que ge-

324   Sección IV  Complicaciones crónicas

neran un cuadro de polineuropatía incluyen el síndrome de Guillain-Barré y la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), aunque el tiempo de instauración por lo general permite descartarlas; asimismo, otras patologías como porfiria intermitente aguda, VIH, hepatitis crónica y gammapatías monoclonales pueden generar polineuropatía. La presencia de una mononeuropatía no es rara en diabetes; sin embargo, debe orientar también a una causa compresiva como el síndrome de túnel del carpo, hipotiroidismo o amiloidosis. La mononeuropatía múltiple debe enfocar a la posibilidad de enfermedades autoinmunitarias e infecciosas como el VIH o lepra. La neuropatía simétrica proximal puede presentarse en la enfermedad de Tangier o en las neuropatías inflamatorias desmielinizantes. El cuadro 22-3 resume los diagnósticos diferenciales más importantes de la polineuropatía diabética. CUADRO 22-3.  Diagnóstico diferencial de la polineuropatía diabética Causas adquiridas Inflamatorias •  Paraneoplásicas • Asociadas a enfermedad del tejido conjuntivo Vasculitis •  Sistémica •  No sistémica Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica Gammapatía monoclonal •  Mieloma múltiple • Gammapatía monoclonal de significado incierto •  Amiloidosis primaria Infecciosas •  VIH •  Tabes dorsal •  Enfermedad de Lyme •  Lepra Metabólicas •  Uremia •  Hipotiroidismo Nutricionales •  Deficiencia de vitamina B Tóxicas •  Alcohol •  Drogas recreativas •  Metales pesados •  Agentes industriales

Causas hereditarias Neuropatías motoras y sensitivas hereditarias

Neuropatías autonómicas y sensitivas hereditarias Degeneración espinocerebelosa Polineuropatía amiloidea familiar

Enfermedad de Fabry

Enfermedad de Tangier

Capítulo 22  Neuropatía diabética   325

Tratamiento El control de la glucemia es uno de los pilares en el tratamiento de la neuropatía diabética. En pacientes con DM 1 el control estricto de la glucemia reduce en 69% el riesgo de desarrollo de polineuropatía a cinco años. El control de los factores de riesgo cardiovascular, del peso y de la integridad de la piel es importante también para conseguir los mejores resultados. Tratar el dolor es, por mucho, la medida que más afectará de manera positiva la calidad de vida de los pacientes; la lista siguiente muestra las opciones para el tratamiento del dolor generado por la neuropatía. •  Control de la glucemia •  Fármacos antiepilépticos y antiarrítmicos •  Pregabalina, gabapentina, carbamacepina, fenitoína, lamotrigina, mexiletina, lidocaína •  Antidepresivos tricíclicos •  Amitriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina •  Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina •  Paroxetina, fluoxetina, citalopram •  Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina •  Duloxetina, venlafaxina •  Medidas f ísicas •  Estimulación nerviosa eléctrica transcutánea •  Estimulación eléctrica espinal •  Otros •  Antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos •  Inhibidores de la aldolasa reductasa •  Capsaicina tópica •  Fármacos vasoactivos (clonidina) Algunas de las características de estos fármacos se resumen a continuación; la posología y efectos adversos de algunos de ellos se listan en el cuadro 22-4.

  Fármacos antiepilépticos Los fármacos GABA-érgicos como gabapentina y pregabalina se han posicionado como fármacos de primera línea. La somnolencia que generan suele ser un factor limitante de su uso, por lo que los incre-

326   Sección IV  Complicaciones crónicas CUADRO 22-4.  Posología de fármacos utilizados en el tratamiento de neuropatía diabética Fármaco Amitriptilina Desimipramina Pregabalina Carbamacepina

Oxcarbamacepina

Fenitoína

Dosis •  10-20 mg/día • Dosis máxima 100 mg/día •  25 mg/día • Dosis máxima 200 mg/día •  150-300 mg/día • Dosis máxima 600 mg/día •  200 mg/día • Dosis máxima 1 200 mg/día •  8-10 mg/kg/día • Dosis máxima 2 400 mg/día •  100-300 mg/día • Dosis máxima: 300 mg/ día

Mexiletina

•  150 mg/día • Dosis máxima: 450 mg/ día

Paroxetina

•  20 mg/día •  Dosis máxima: 50 mg/día

Fluoxetina

•  20 mg/día •  Dosis máxima: 80 mg/día

Duloxetina

Flufenazina

•  60 mg/día • Dosis máxima: 120 mg/ día •  0.5 mg/día

Clonidina

•  75 mg/día

Efectos adversos •  Sedación •  Efectos anticolinérgicos •  Sedación •  Efectos anticolinérgicos •  Somnolencia •  Fatiga •  Mareo •  Náuseas •  Exantema •  Leucopenia •  Cefalea •  Mareo •  Diplopía •  Hipertrofia gingival •  Atrofia cerebelosa •  Mareo •  Dispepsia •  Mareo •  Temblor •  Náuseas •  Disfunción sexual •  Vértigo •  Escalofríos •  Hipertensión •  Alteraciones del sueño •  Náuseas •  Xerostomía •  Hiporexia •  Extrapiramidalismo •  Xerostomía •  Mareo •  Constipación

mentos de dosis deben ser graduales. La carbamacepina parece tener un efecto discretamente superior a la fenitoína mientras que la oxcarbamacepina tiene menos efectos secundarios. El clonacepam se recomienda en los pacientes que presentan dolor lancinante paroxístico. En pacientes que persisten con dolor a pesar del uso de antidepresivos tricíclicos, capsaicina y carbamacepina, puede sustituirse esta última por mexiletina, con lo que se puede lograr mejoría en el dolor lancinante y las disestesias.

Capítulo 22  Neuropatía diabética   327

  Inhibidores selectivos de la recaptura   de serotonina (5-HT) y noradrenalina Se incluyen entre éstos la duloxetina y venlafaxina; son considerados en la actualidad como agentes de primera línea en el manejo del dolor neuropático diabético; su acción es mediada centralmente a través de la potenciación de las vías inhibitorias descendentes del dolor en la médula espinal. Duloxetina tiene un efecto dual y balanceado en la recaptura de los dos neurotransmisores, mientras que venlafaxina tiene un efecto dosisdependiente con 75 mg; presenta efectos serotoninérgicos, al aumentar la dosis a 225 a 325 mg/día se alcanza su efecto serotoninérgico-noradrenérgico.

  Antidepresivos tricíclicos

Alrededor de 50% de los pacientes obtienen beneficio de ellos y su efecto terapéutico se observa a las seis semanas de administrarlos. Debe empezarse el tratamiento a dosis bajas y luego ascender en forma gradual; de manera inversa debe hacerse lo mismo al retirarlos. Sus efectos anticolinérgicos son frecuentes y están contraindicados en bloqueo cardiaco, obstrucción de las vías urinarias, hipotensión ortostática y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y debe vigilarse su uso en pacientes epilépticos, pues pueden favorecer crisis convulsivas. El fármaco más estudiado y utilizado de este grupo es la amitriptilina.

  Inhibidores selectivos de la recaptura   de serotonina

Estudios aislados han reportado mejoría con el uso de paroxetina y citalopram. La eficacia de estos fármacos parece limitarse al tratamiento del dolor neuropático que se acompaña de depresión; esto es particularmente cierto para la fluoxetina.

  Tramadol

En ocasiones se ha usado con éxito, a una dosis promedio de 210 mg por día, con efectos adversos como náuseas, constipación, cefalea y somnolencia.

  Vitamina B12 y otros complejos vitamínicos

Tienen poca utilidad en casos avanzados y crónicos de neuropatía; su uso es más de orden empírico y muy popular.

328   Sección IV  Complicaciones crónicas

  Antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos

Deben considerarse en pacientes con anormalidades musculoesqueléticas secundarias a neuropatía crónica, ya que las deformidades articulares pueden ser la fuente primaria del dolor. En algunos pacientes la combinación de acetaminofén (750 mg diarios) con algunos de los fármacos previamente mencionados puede ser de utilidad.

  Capsaicina tópica

Se considera que este compuesto media alivio por la depleción de sustancia P en las terminales nerviosas. Varios estudios muestran resultados favorables con el uso de capsaicina incluso en neuropatía troncal. Puede generar durante su administración una sensación quemante, que suele ser peor en la primera semana y luego disminuye de manera paulatina. No hay efectos secundarios de importancia reportados.

  Agentes vasoactivos

La clonidina ha mostrado utilidad en casos de dolor asociados con cambios en el tono vascular como en el síndrome de dolor regional complejo; su utilidad en ND no es de mayor impacto y sus resultados no han sido constantes.

  Medidas f ísicas

Estas medidas suelen reservarse para pacientes en que han fallado los tratamientos convencionales. Estudios aislados con pocos pacientes han sugerido beneficio con medidas como la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea o la estimulación eléctrica medular. La acupuntura no ha mostrado de manera convincente ser útil y puede ser peligrosa en el contexto de un paciente con poca o ninguna percepción del dolor.

Otras sustancias y fármacos Varios fármacos y sustancias se han estudiado para el tratamiento de los síntomas asociados con la ND; algunas de las propiedades e indicaciones serán comentados a continuación, aclarando que muchos de ellos necesitan de estudios más profundos para demostrar su utilidad, ya que al momento no representan evidencia clase A para su uso.

  Ácido linoleico

El ácido gamma-linoleico (AGL) en forma de aceite de prímula (evening primrose oil) se ha probado en al menos tres estudios para el tratamiento

Capítulo 22  Neuropatía diabética   329

de neuropatía. Sus resultados han sido bastante prometedores en cuanto a mejoría de síntomas, reflejos de estiramiento muscular, fuerza y valores en los estudios de velocidades de conducción nerviosa, sugiriendo ello que su uso puede prevenir la progresión de la neuropatía durante el tiempo de tratamiento así como también mejoría en las distintas herramientas de valoración de la neuropatía y sus efectos clínicos. La dosis utilizada en los estudios fue de 360 mg/día a 480 mg/día por un año. El tratamiento no se asoció a efectos adversos graves.

  Antioxidantes

El uso de antioxidantes se basa en los hallazgos de estrés oxidativo en el nervio en pacientes con neuropatía diabética. El ácido tióctico es una coenzima con actividad antioxidante que se ha estudiado en ratas, mostrando mejoría en el flujo sanguíneo endoneuronal, incremento del nivel antioxidante fisiológico del glutatión, reducción de los radicales libres de oxígeno en el nervio y mejoría en la utilización de la glucosa y los niveles de fos­fato de creatinina en el nervio. La dosis es de 600 mg cada 12 a 24 h. También puede administrarse por vía parenteral.

  Inhibidores de la aldolasa reductasa

Su utilidad se basa en la reducción de sorbitol en el nervio periférico. Varios estudios han mostrado beneficio en la mejoría del dolor con fármacos como el sorbinil, epalrestat o el tolrestat; algunos estudios fueron suspendidos por los efectos secundarios de estos fármacos; de hecho, el tolrestat no se comercializa por su hepatotoxicidad. Al momento no se dispone de información con adecuado nivel de evidencia que muestre un franco beneficio con estas sustancias.

  Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

El trandolapril se utilizó en un estudio en pacientes diabéticos normotensos versus placebo; los resultados mostraron que los pacientes que recibieron el medicamento tuvieron una mejoría muy modesta pero significativa en varios parámetros fisiológicos de los nervios sural y peroneo.

  Antiprostaglandinas

Algunos estudios pequeños han mostrado algún beneficio con el uso de lipo-PGE1, iloprost y KDI-792.

330   Sección IV  Complicaciones crónicas

Prevención   Control de la glucemia

El control de la glucosa mejora la función del nervio en pacientes diabéticos. Un estudio, el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), mostró que el control intensivo de la glucemia (reducción promedio 2% de hemoglobina glucosilada [HgA1c] más que la obtenida en el control convencional) se asocia a una disminución del riesgo de 60 a 70% para desarrollar neuropatía en DM 1 a los cinco años; estos resultados fueron obtenidos con base en el examen clínico, en estudios de conducción nerviosa y en pruebas de valoración de la función autonómica. El seguimiento por ocho años de estos pacientes luego de concluido el DCCT mostró que la terapia estricta con insulina parece proveer un beneficio duradero en la prevención de neuropatía. Otro estudio mostró que por cada 1% en la elevación de la HgA1c se presentaba una reducción de 1.3 m/s en la velocidad de conducción nerviosa a los ocho años, lo cual corrobora el efecto deletéreo de la alteración metabólica sobre el nervio. Estudios como el UKPDS mostraron beneficios similares en pacientes con DM 2.

  Control de los factores de riesgo vascular

La asociación de factores de riesgo vascular y ND sugieren que el control de la hipertensión y otros riesgos cardiovasculares (tabaquismo, dislipidemia, abuso de alcohol, etc.) podrían ralentizar o incluso prevenir la progresión de neuropatía diabética.

Pronóstico El dolor que acompaña a la neuropatía diabética tiende a disminuir o desaparecer con el tiempo (por lo general, meses); esto explica en gran medida por qué en estudios comparativos con placebo éste logra efectos satisfactorios en más de 30% de los casos. Por regla general, la neuropatía craneal de los pares III, IV, VI o VII se recupera alrededor de 98% de los casos de 3 a 6 meses después de instaurada. La neuropatía aguda dolorosa con pérdida de peso es un proceso autolimitado; una vez que el dolor disminuye de intensidad, suele venir la recuperación del peso corporal; este fenómeno suele presentarse alrededor de 12 meses después de iniciado el padecimiento. La neuropatía motora proximal diabética suele tener buen pronóstico; la mayoría de los casos se recuperan antes de tres años, aunque en 25% de los casos el cuadro recurre. La polineuropatía sensitiva simétrica progresiva lenta es de pronóstico variable y suele ser malo. Una vez que la sensibilidad se pierde,

Capítulo 22  Neuropatía diabética   331

ya no se recupera, lo cual se traduce en un riesgo elevado de traumatismo, úlceras e infecciones en piel o hueso. Se debe tener en mente que las úlceras en los pies, la artropatía de Charcot, las fracturas por dislocación y por estrés, son producto directo del daño al nervio; todas éstas son situaciones con alto riesgo de comorbilidad así como de potencial incremento en la mortalidad. Un manejo cuidadoso, multidisciplinario, es indispensable.

Conclusiones La neuropatía periférica suele afectar a pacientes con diabetes mellitus, en especial a aquellos con una larga evolución de la enfermedad y descontrol metabólico crónico. Para su tratamiento se cuenta con diversos fármacos que deben utilizarse en forma consciente, gradual y tratando de evitar efectos colaterales. Debe recordarse la importancia del control glucémico e insistir a todo paciente en que se cuide los pies con objeto de prevenir traumatismos o ulceraciones que puedan conducir a una amputación.

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Capítulo  23

Pie diabético Sergio Hernández Jiménez Ana Cristina García Ulloa

Introducción El pie diabético es una de las complicaciones incapacitantes de la diabetes mellitus (DM), ya que en la mayoría de las ocasiones el evento culmina en la pérdida de la extremidad. Este desenlace provoca una serie de limitaciones que tienen un grave impacto individual, familiar y social. A pesar de que existen varias medidas preventivas y de tratamiento oportuno, aún sigue siendo una patología común en el medio latinoamericano que muestra una fuerte asociación con la pobreza de la población.

Epidemiología Los problemas de pie en pacientes diabéticos producen más hospitalizaciones que cualquier otra complicación crónica y ocasionan aumento en los índices de morbimortalidad. Se presentan en aproximadamente 15% de los pacientes con diabetes y se ha estimado que 20% de las hospitalizaciones en pacientes diabéticos se deben a lesiones del pie. Aunque la mortalidad relacionada con el evento ha ido disminuyendo desde hace 40 años (de 16.6 a 3.6%), alrededor de 30% de los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico tendrán una reamputación en el primer año después del evento inicial.1-3

Fisiopatología Las Guías de la Asociación Estadounidense de Diabetes recomiendan realizar un examen exhaustivo anual en pacientes con diabetes e identificar factores de riesgo que predicen úlceras o amputaciones.4 Sin embargo, estudios de práctica médica reportan que sólo la mitad de los médicos efectúan un examen de pies y menos de 10% de los pacientes refieren haber tenido un examen específico de los pies por parte de su médico.5,6 Los principales factores condicionantes de esta complicación son los cambios fisiopatológicos propios de la diabetes (neuropatía y vasculopatía), las deformidades anatómicas y las influencias ambientales (infecciones).7 332

Capítulo 23 Pie diabético    333

  Neuropatía diabética

Se encuentra presente en 25 a 50% de los pacientes, afectando a los nervios periféricos y al sistema nervioso autónomo. Se encuentra en 80% de los pacientes con úlceras en un pie e induce el evento agudo porque disminuye la percepción de la presión y del dolor, es causa del desequilibrio muscular que conduce a anormalidades anatómicas y altera la microcirculación e integridad de la piel.8 En la diabetes, la presión que soporta la planta del pie no es uniforme ni de la misma intensidad que la que soporta el pie de una persona sin diabetes. Hay sitios de mayor presión determinados por las deformaciones dorsales y plantares del pie. Las zonas de presión aumentan en la región de las cabezas metatarsianas que pueden conducir a ulceraciones (mal perforante plantar). La unión de las anomalías sensitivomotoras conduce a una osteoartropatía neurógena por microtraumatismo crónico indoloro. Por consecuencia, se forman puntos de apoyo anormales sobre los que se ejerce una presión muy importante durante la marcha. Además, la disminución de la sensibilidad impide que el paciente se dé cuenta del aumento en la intensidad del traumatismo o adecue su pisada e incluso, sufra algún traumatismo sin tener percepción del dolor. La afección del sistema nervioso autónomo disminuye la hidratación, produciendo resequedad de la piel y formación de fisuras que puede ser puerta de entrada a infecciones por bacterias y hongos.

  Vasculopatía diabética

El componente vascular aterosclerótico dificulta la evolución de cualquier lesión al alterar la perfusión tisular. Es un factor de riesgo cardiovascular que afecta los vasos de todos los calibres. Se trata de una microangiopatía bilateral y relativamente simétrica. La enfermedad arterial diabética es más común en la arteria femoral profunda distal, la poplítea distal y las arterias tibiales y digitales del pie. La enfermedad vascular periférica ocasiona procesos isquémicos que se traducen en claudicación intermitente, úlceras y necrosis distal. El daño macrovascular por aterosclerosis suele ser muy extenso. Esto explica por qué la corrección de las obstrucciones a nivel de la macrocirculación, mediante tratamiento quirúrgico, con frecuencia fracasa en la solución de los problemas isquémicos distales.

  Deformidades anatómicas

La combinación de factores neurológicos, vasculares y mecánicos da origen a la osteoartropatía diabética o de Charcot. En el hueso se producen

334    Sección IV  Complicaciones crónicas

choques continuos de estructuras, lisis, subluxaciones, ruptura de superficies articulares, fracturas o fragmentación. Por la neuropatía autonómica se forman cortocircuitos arteriovenosos y cambios vasomotores que reducen el flujo sanguíneo óseo. Estos cambios inducen una resorción ósea seguida de una reparación hipertrófica que origina la deformidad del pie.

  Infección

Los procesos infecciosos casi siempre están presentes. La frecuente presencia de micosis y las úlceras de presión o fisuras interdigitales propician la sobreinfección bacteriana que se extiende rápidamente en un pie isquémico cuyos mecanismos de defensa (disfunción leucocitaria, falla en la función de macrófagos, insuficiente producción de factor de crecimiento y de la respuesta angiogénica) se encuentran disminuidos por el descontrol glucémico. La infección suele ser polimicrobiana y los agentes más frecuentes reportados en la literatura son estafilococos, estreptococos, algunos gramnegativos como Escherichia coli y anaerobios. Sin embargo, en un estudio reciente realizado en el medio mexicano basado en cultivos por biopsia en pie dibético, se observó una alta proporción (67%) de bacilos gramnegativos (Escherichia coli y enterobacterias), mientras que en úlceras de mayor gravedad se reportó infección concomitante de gramnegativos y levaduras.9 Una vez que el proceso séptico se inicia, su evolución clínica se caracteriza por un comportamiento más agresivo que en los no diabéticos.10

Principales factores de riesgo Varios estudios han tratado de identificar los principales factores de riesgo relacionados con los desenlaces del pie diabético (cuadro 23-1).11 En un metaanálisis sobre el peso de cada uno de los factores de riesgo, se consideraron como elementos de mayor influencia el déficit en la percepción de la vibración y sensibilidad cutánea con monofilamento: la ausencia de reflejos aquíleos; la limitación al movimiento en la primera articulación metatarsofalángica y subtalar; contar con historia de amputación o úlcera, y la presencia de alteraciones vasculares (en especial si existe el antecedente de un procedimiento de revascularización).12 Como factores inconsistentes o con resultados contradictorios en los estudios se encuentran el tabaquismo, nivel de hemoglobina glucosilada, índice tobillo-brazo, tiempo de evolución de la diabetes y el estatus socioeconómico.13-15

Capítulo 23 Pie diabético    335

 UADRO 23-1.  Factores de riesgo relacionados con los desenlaces C del pie diabético Desenlace

Úlcera

Infecciones

Artropatía de Charcot

Amputación

Factores de riesgo asociados Sistémicos – Descontrol glucémico – Duración de la diabetes – Enfermedad vascular periférica – Alteraciones visuales – Enfermedad vascular periférica – Edad avanzada Locales – Neuropatía periférica – Deformidad anatómica – Trauma o calzado inapropiado – Hipertensión – Inmovilidad – Hiperglucemia – Falla en la respuesta metabólica – Neuropatía – Enfermedad arterial periférica – Onicomicosis y paroniquias – Neuropatía sensorial periférica grave – Historia de trauma – Amputaciones previas – Infecciones articulares – Enfermedad arterial periférica – Infección – Hiperglucemia crónica – Amputación previa

Diagnóstico Es indispensable evaluar los pies del paciente con diabetes en cada visita de rutina. Realizar exploración dermatológica (buscar dermopatías, necrobiosis lipoídica, sequedad, fisuras, humedad interdigital), vascular (alteración en pulsos pedio, tibial, poplíteo, temperatura, llenado capilar) y neurológica (reflejos, alteraciones sensitivas), tenga o no un problema agudo de pie. Si el motivo de consulta lo constituye una lesión establecida, es indispensable tener los siguientes datos: a)  Tiempo de evolución. Útil en el análisis sobre gravedad de la lesión, afectación a tejidos blandos y determinación de sistemas afectados, así como para decidir el tipo de estudio radiológico por realizar. b)  Mecanismo de la lesión. Distinguir traumas externos o daño por neuropatía o vasculopatía. c)  Características de la lesión. Localización, tamaño, profundidad, tejidos afectados, extensión de la celulitis y tipo de secreción.

336    Sección IV  Complicaciones crónicas

d)  Tratamientos previos. Auxiliar en la evaluación sobre refractariedad a esquemas antimicrobianos. Con la finalidad de estandarizar la descripción de la lesión y el tratamiento, se han diseñado varias clasificaciones, de las cuales las más utilizadas se muestran a continuación:16 Clasificación de Wagner: 0

Pie en riesgo, sin úlceras

1

Úlcera superficial, que afecta únicamente la piel

2

Úlcera profunda que penetra hasta ligamentos y músculo, sin llegar a hueso o formar abscesos

3

Úlcera profunda con celulitis, absceso y con datos sugestivos de osteomielitis

4

Gangrena localizada

5

Gangrena extensa que involucra a todo el pie

Clasificación de Texas A

B C D

0 Lesión pre o posulcerada completamente epitelizada Infección Isquemia Infección e isquemia

1 Herida superficial que no involucra tendón, cápsula o hueso Infección Isquemia Infección e isquemia

  Estudios de imagen

2 Herida penetrante a tendón o cápsula

3 Herida penetrante a hueso o articulación

Infección Isquemia Infección e isquemia

Infección Isquemia Infección e isquemia

Una de las principales preocupaciones en la evaluación del pie diabético es la presencia de osteomielitis, ya que en la mayoría de los casos es determinante para llevar a cabo una amputación. Si desde el punto de vista clínico hay estructuras óseas expuestas en la lesión o cuando se puede demostrar con un estilete la continuidad entre una lesión de la piel y el hueso, se debe considerar sin lugar a dudas la existencia de osteomielitis. En aquellas lesiones crónicas o profundas sin observarse hueso, los estudios radiológicos tienen una gran relevancia en la evaluación del pie diabético. Primero debe realizarse una radiograf ía convencional por su fácil disponibilidad y bajo costo, y buscar de manera intencionada alteraciones en metáfisis, zonas de descalcificación, pérdida de continuidad del periostio y erosiones. Cuando se observan estos datos radiológicos de osteomielitis, no es necesario realizar otro estudio. Sin embargo, debe considerarse que la afección ósea por lo general se observa dos semanas después de haberse iniciado el proceso inflamatorio.

Capítulo 23 Pie diabético    337

Dado el contexto del paciente, si existe la sospecha clínica de implicación de estructuras profundas y la radiograf ía no muestra datos de osteomielitis, se recomienda la realización de resonancia magnética nuclear, ya que ha mostrado tener alta sensibilidad (90%) y especificidad (70%) en la evaluación de afección ósea. Sus limitantes son la incapacidad para diferenciar el edema de la médula de la osteomielitis; el hecho de que puede dar falsos positivos por hiperemia o por la artropatía de Charcot; su relativa baja disponibilidad y su elevado costo. El gammagrama no se recomienda por su baja especificidad. En los casos en los que la vascularidad se halla comprometida, se debe solicitar, en la medida de lo posible, ultrasonido Doppler para valorar el flujo de la macrocirculación. La oximetría permite tener una idea de la perfusión tisular de distintos puntos de la extremidad; sin embargo, no siempre está disponible. Los estudios invasivos como la angiograf ía sólo deben realizarse cuando el paciente con compromiso vascular importante (isquemia grave) sea considerado candidato a una cirugía de revascularización.

  Estudios de laboratorio

Para evaluar la magnitud de la inflamación determine cuenta leucocitaria, niveles de glucemia y velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C reactiva, parámetros que han mostrado utilidad en la valoración de la respuesta al tratamiento (seguimiento). Aunque algunos reportes han postulado a la VSG como marcador indirecto de osteomielitis (con un punto de corte ≥ 70 mm/h), en un análisis realizado en el medio mexicano resultó ser poco sensible y específico, con un valor predictivo bajo. Es recomendable obtener cultivos para microorganismos aerobios y anaerobios de tejidos profundos o biopsias de hueso al momento de desbridar, si se sospecha de infección de tejido profundo u osteomielitis. Las mejores muestras clínicas para un cultivo confiable incluyen el aspirado de un absceso o curetaje de la base de la úlcera (después del desbridamiento superficial del tejido necrótico). Los cultivos del tracto sinuoso son útiles cuando hay la sospecha de osteomielitis y se identifica la presencia de S. aureus o Salmonella spp.

Tratamiento En el esquema terapéutico deben incluirse necesariamente las siguientes medidas: •  Inmovilidad de la extremidad. No debe permitirse el apoyo de la extremidad afectada.

338    Sección IV  Complicaciones crónicas

•  Antibioticoterapia. En presencia de cualquiera de los elementos de inflamación (eritema, aumento de temperatura, edema o secreción) debe inmediatamente iniciarse un esquema empírico de amplio espectro. Según la severidad de la infección, se decide el esquema. •  Control metabólico. Debe mantenerse monitoreo y control de glucemia a niveles 1.04

NA 1.01-1.03

Anormal >100 latidos/min 10% a las 4 horas. La manometría gastrointestinal, el ultrasonido y la electrogastrograf ía son estudios complementarios y por lo general de investigación. Recientemente la prueba de aliento con ácido octanoico marcado con 13C para medir vaciamiento gástrico ha mostrado ser comparable al uso de comida marcada con radioisótopos y en algunos centros se ha implementado como la primera prueba de escrutinio. El tratamiento de la gastroparesia incluye: a) apoyo nutricional con suplementos orales; se deben recomendar ingestas de raciones pequeñas de alimentos (4 a 5 al día), enfatizar el consumo de nutrientes líquidos debido a que el vaciamiento de líquidos es más fácil que el de los sólidos; debe omitirse el consumo de grasas y fibra no digerible por el riesgo de formación de bezoares. Si no hay tolerancia a la vía oral, se recomienda la alimentación enteral a través de sonda nasoyeyunal o gastrostomía. b) Uso de procinéticos como cisaprida, domperidona, levosulpirida o metoclopramida, siendo la cisaprida la de mayor eficacia en el tratamiento a largo plazo. La eritromicina y otros agonistas de motilina son útiles en el manejo de la gastroparesia aguda en condiciones como la cetoacidosis diabética. Agentes antieméticos que se pueden utilizar son proclorperazina, prometazina y ondansetrón. c) La descompresión gástrica con sonda de gastrostomía, combinada con la alimentación enteral y el ayuno durante 4 a 6 semanas son eficaces en pacientes con imposibilidad para comer y con bezoares, ya que mejoran el tono gástrico y restauran la función neuromuscular. d) El marcapaso gástrico ayuda con las náuseas y la ingesta de alimentos, pero no el vaciamiento gástrico. e) La cirugía parcial o total del estómago (gastrectomía) o la realización de yeyunostomía se utilizan como último recurso en pacientes con falla al tratamiento médico. El tratamiento de la gastroparesia depende de la gravedad de la enfermedad (cuadro 24-4). Otro problema gástrico descrito en pacientes diabéticos es la anemia perniciosa, que tiene una incidencia de 10.5 por 1 000 pacientes diabéti-

Capítulo 24  Neuropatía    353 CUADRO 24-4.  Manejo de gastroparesia diabética Tratamiento Consumo de comida homogenizada

Severidad de enfermedad (retención de sólidos en estudio de 4 h) Leve (10-15%) Moderado (16-35%) Grave (>35%) Cuando hay Cuando hay Se utiliza de forma sintomatología sintomatología rutinaria asociado a suplemento líquido nutricional

Suplemento de comida nutricional

Raramente necesario

Tratamiento farmacológico

Metoclopramida, dimenhidrinato

Tratamiento no farmacológico

No necesario

Suplemento calórico por vía oral, infrecuente uso de yeyunostomía Metoclopramida o domperidona con o sin eritromicina y dimenhidrinato, proclorperazina No necesario

Yeyunostomía

Metoclopramida o domperidona con o sin tegaserod o eritromicina, proclorperazina, ondansetrón Gastrostomía y avance yeyunal, nutrición parenteral, estimulación eléctrica

cos, comparado con la tasa de 2 por 1 000 en no diabéticos. Está asociada particularmente con la DM tipo 1.

  Intestino delgado

La diarrea episódica, voluminosa, líquida y de presentación nocturna es el síntoma más común de la disfunción intestinal por neuropatía autonómica diabética. La diarrea diabética tiene una prevalencia de 4 a 22%, siendo más frecuente en hombres. Su fisiopatología se desconoce, aunque se ha propuesto que es el resultado de una motilidad alterada del intestino (tránsito acelerado o lento) y de una mayor secreción de líquidos por la mucosa. Esto último como consecuencia de la pérdida de la inervación adrenérgica alfa2. Otros mecanismos que se han identificado en pacientes con diarrea diabética incluyen la sobrepoblación bacteriana que se da como resultado de disminución de la movilidad intestinal, la insuficiencia pancreática exocrina y la malabsorción de sales biliares. Asimismo, la enfermedad celiaca es más común en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ya que comparten los antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y HLA-D3. En la evaluación de los pacientes diabéticos se deben descartar otras causas de diarrea como gastroenteritis infecciosa, medicamentosa, enfermedad inflamatoria intestinal y neoplasias. El estudio inicial debe incluir exámenes de sangre y materia fecal en busca de huevecillos o parásitos

354    Sección IV  Complicaciones crónicas

y de sangre oculta. La rectosigmoidoscopia y el colon por enema o colonoscopia permiten identificar lesiones estructurales del colon. Si los estudios anteriores resultan normales o negativos, se procede a realizar una determinación de grasa en materia fecal. En caso de esteatorrea, se efectúan estudios encaminados a investigar insuficiencia pancreática exocrina, sobrepoblación bacteriana, enfermedad celiaca o malabsorción de sales biliares. La ausencia de esteatorrea sugiere la presencia de diarrea diabética, en cuyo caso la determinación de la velocidad del tránsito intestinal ayuda a seleccionar un tratamiento más apropiado. El tratamiento de la diarrea diabética es complejo. Al inicio se corrigen las alteraciones hidroelectrolíticas, el estado nutricional y el control de la glucosa. Los opiáceos (loperamida, difenoxilato) son útiles en pacientes con tránsito intestinal acelerado. Los procinéticos como cisaprida son benéficos en el paciente con tránsito intestinal lento. La clonidina y lidamidina (agonistas alfa2 adrenérgicos) disminuyen la secreción intestinal de líquidos y mejoran la diarrea. Cuando existe sobrepoblación bacteriana, están indicados los tratamientos cíclicos con antibióticos como rifaximina, tetraciclinas, quinolonas, metronidazol y cotrimoxazol. En la malabsorción de sales biliares, la colestiramina es de gran utilidad. También se han usado los análogos de somatostatina como el octreótido; sin embargo, la necesidad de administración subcutánea y su elevado costo, limitan su uso. La restricción de lactosa y de gluten en la dieta, así como la suplementación con enzimas pancreáticas, están indicadas en los casos que se asocian con deficiencia de lactasa, enfermedad celiaca e insuficiencia pancreática, respectivamente. Es importante reconocer que el uso de metformina para el tratamiento de DM puede producir diarrea secundaria a absorción deficiente de las sales biliares como efecto secundario del medicamento.

  Colon y recto

La constipación es la manifestación más frecuente de neuropatía diabética. Alrededor de 44% de los pacientes diabéticos reportan síntomas de constipación o incremento del uso de laxantes. Hay informes de disminución de la respuesta motora del colon a la ingesta de una comida (reflejo gastrocólico). En raras ocasiones se observan casos de megacolon y síndrome de seudoobstrucción intestinal crónica. Las complicaciones de la constipación incluyen úlceras estercoráceas, volvulus, impactación fecal y desarrollo de incontinencia fecal por rebosamiento. En el estudio del diabético constipado deben descartarse causas secundarias de constipación, como hipotiroidismo, hipercalcemia y uso de medicamentos que favorecen la constipación, como anticolinérgicos, antidepresivos, hierro y suplementos de calcio. Se deben excluir causas orgánicas con colonos-

Capítulo 24  Neuropatía    355

copia y colon por enema. El tránsito colónico con marcadores radiopacos permite conocer de manera objetiva la gravedad del problema e identificar cuál es el segmento colónico más afectado. El tratamiento es principalmente sintomático, con dieta alta en fibra, ingestión abundante de líquidos, ejercicio aeróbico, agentes formadores de bolo fecal (Psyllium), laxantes osmóticos como lactulosa o polietilenglicol y procinéticos como el tegaserod. La incontinencia fecal es otro trastorno frecuente en el paciente diabético; se informa una prevalencia de 40% en sujetos con diarrea y de 20% en el resto; es más frecuente en mujeres y en pacientes con larga evolución de la enfermedad. La incontinencia es secundaria a la disminución del tono del esf ínter anal y la sensibilidad rectal, así como a la pobre coordinación rectoanal. El diagnóstico es clínico y se corrobora con manometría anorrectal. Al tacto rectal hay disminución del tono del esf ínter anal. La biorretroalimentación se emplea con éxito hasta en 80% de los pacientes. Este tratamiento se basa en el entrenamiento del recto y los esf ínteres anales para mejorar el tono esfinteriano y la sensibilidad rectal. El tratamiento sintomático con loperamida y Psyllium también puede ser útil.

  Hígado

El hígado graso no alcohólico (HGNA [o NAFLD, del inglés non-alcoholic fatty liver disease]) es definido por esteatosis macrovesicular en ausencia de enfermedad hepática de base. Es la anormalidad hepática más frecuente en el paciente diabético, con una prevalencia informada de 21 a 55% y puede ser hasta de 75% cuando existe obesidad asociada. El HGNA es un síndrome clinicopatológico con un amplio espectro de anormalidades histológicas y generalmente tiene un curso clínico benigno. En contraste, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es otra alteración hepática que ocurre en los diabéticos y que puede progresar hacia cirrosis hasta en 5 a 10% de los casos. La fisiopatología incluye dos fases: en la primera, la resistencia a la insulina es el mecanismo más importante y produce la esteatosis; en la segunda, el estrés oxidativo con la peroxidación de lípidos, la producción de citocinas inflamatorias y la activación de células estelares favorecen la síntesis de colágeno y esteatohepatitis. No existe ningún síntoma que caracterice al HGNA o la EHNA. Los pacientes pueden estar asintomáticos y en ocasiones presentar fatiga y malestar en hipocondrio derecho. Puede encontrarse hepatomegalia en el examen f ísico. La mayoría de los casos tienen alteración en los niveles de aminotransferasas, por lo general 2 a 3 veces por arriba del normal y la relación AST/ALT es