Acta Biologica et Medica Germanica: Band 1, Heft 2 1958 [Reprint 2021 ed.] 9783112518946, 9783112518939

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HERAUSGEBER: A. G R A F F I • H. GUMMEL • F. J U N G . A, K R A U T W A L D S. M. R A P O P O R T S C H R I F T L E I T U N G : W. S C H E L E R

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AUFNAHMEBEDINGUNGEN 1. Es werden nur Arbeiten angenommen, die nicht an anderer Stelle mit demselben Inhalt veröffentlicht oder zur Veröffentlichung angeboten werden. Der Autor verpflichtet sich nach Annahme, die Arbeit an keiner anderen Stelle zu veröffentlichen. 2. Die Arbeit muß wissenschaftlich wertvoll sein. Bestätigungen bekannter Tatsachen, Versuche und Beobachtungen ohne positives Ergebnis werden, wenn überhaupt, nur in kürzester Form aufgenommen. Nicht aufgenommen werden Arbeiten referierenden Charakters, Polemiken und rein spekulative Arbeiten, falls sie nicht ganz wesentliche neue Gesichtspunkte enthalten. 3. Die Arbeiten müssen kurz und klar geschrieben und gegliedert sein. Problematik (Einleitung), Methodik, Befunde und Diskussion, evtl. Schlußfolgerungen sollen deutlich in Erscheinung treten. Der Arbeit soll ein Kurzreferat der wesentlichsten Ergebnisse vorausgestellt werden (Zusammenfassung von höchstens einer Druckseite). Neben einer anderssprachigen erscheint auf jeden Fall eine deutsche Zusammenfassung. Die Arbeiten werden in folgenden Sprachen angenommen: Deutsch, Russisch, Englisch und Französisch. 4. Besonders wertvolle längere Arbeiten können als Beihefte veröffentlicht werden. 5. Von j eder Versuchsart bzw. j edem Tatsachenbestand oder j eder Krankengeschichte ist nur je ein Beispiel in knappster Form (Telegrammstil) zulässig. Weiteres Material ist als Tabelle oder grafisch darzustellen. Beobachtungen an biologischem oder medizinischem Material sollen mit Zahlenangaben über die Signifikanz der Ergebnisse belegt werden. 6. Literaturangaben müssen unter Verwendung der Abkürzung des Chemischen Zentralblattes und in der dort üblichen Form erfolgen: Name und Vorname des Autors, Band-, Seiten- und Jahreszahl. Bücher werden mit Titel, Verlag, Erscheinungsjahr und Seitenzahl zitiert, z. B . B . X . Y . nach M. N. Biochem. Z., 222, 45 (1951). Am Ende der Arbeit wird die Literatur in der Reihenfolge aufgenommen, wie sie im Text zitiert ist mit entsprechender Numerierung. 7. Doppeltitel sind zu vermeiden, ebenso Zerlegung einer Arbeit in mehrere Mitteilungen. 8. Das Manuskript muß am Kopf den Herkunftsort der Arbeit tragen. Am Ende des Manuskripts wird der Name und die Anschrift des Verfassers bzw. des in erster Linie für den Inhalt verantwortlichen Verfassers wiedergegeben. Einsendungen von Arbeiten aus Kliniken und Instituten ist eine Erklärung des Direktors oder Abteilungsleiters beizulegen, daß er mit der Veröffentlichung einverstanden ist und den Verfasser auf die Aufnahmebedingungen hingewiesen hat. 9. Das Manuskript ist einseitig und. möglichst mit Maschine weitzeilig zu schreiben. Die Abbildungsvorlagen sind auf besonderen Blättern einzureichen. 10. Werden im Text wortgeschützte Bezeichnungen (z. B . Warenzeichen) benutzt, so ist nach Möglichkeit daneben eine international anerkannte und verständliche Bezeichnung (z. B. die chemische Zusammensetzung) anzugeben. Die Herausgeber

ACTA BIOLOGICA ET MEDICA GERMANICA Herausgeber: A . G r a f f i • H. G u m m e l • F. J u n g • A . K r a u t w a l d • S. M. R a p o p o r t Band I

1958

Heft 2

A c t a biol. med. germ., Band 1, Seite 1 1 7 — 1 2 9 (1958) Aus dem Institut für Pharmakologie der Friedrich-Schiller-Universität j e n a (Direktor: Prof. Dr. med. habil. H . H O F M A N N )

Über die Verstärkung der Pharmacawirkungen durch cholinergische Medikamente K.-H.

CHEMNITIUS

(Eingegangen am 7. 11. 57)

Zusammenfassung Tierexperimentelle Untersuchungen über die Verstärkung der Wirkung einiger Narcotica und Analgetica durch Vagotonica vom T y p des Prostigmin und Mestinon wurden insbesondere mittels der Laufradmethodik, mittels Motilitätsintegrator und einer Brennstrahlanordnung durchgeführt. Sie hatten folgende Ergebnisse: 1. Die Wirkungsverstärkung von Noludar durch die Cholinergica war erst bei hohen narkotischen Dosen möglich. 2. Mit Valamin konnte eine überadditive Wirkung hinsichtlich des sedativen Effektes erzielt werden. 3. Das Kombination sanalgeticum Saridon zeigte bei Zugabe von Prostigmin und Mestinon eine Verstärkung des analgetischen sowie des sedativen Effektes. 4. Morphin und Luminal wiesen bei Kombination mit den beiden Cholinergica eine überadditive Steigerung des sedativen und analgetischen Effektes auf. 5. Bei Dosierung prozentual der L D 50 war im Kombinationsversuch Prostigmin stärker wirksam als Mestinon. 6. Die überadditive Steigerung der pharmakodynamischen Wirkungen der untersuchten Substanzen durch die beiden Vagotonica kann vor allen Dingen im Vagusreiz unter einer Veränderung der autonomen Regulation gesehen werden.

Die Wirkungssteigerung von Pharmaca durch geeignete Kombination verschiedener Arzneimittel, die nicht nur geeignet ist, eine Verstärkung der Wirkung, sondern auch eine Wirkungsverlängerung zu erzeugen, ohne hierbei eine Erhöhung der Dosis zu benötigen, spielt in der Arzneiverordnungslehre schon immer eine wichtige Rolle. Zu derartigen Kombinationen, die eine Steigerung der Wirkung hervorrufen, werden die ver9 A c t a biol. med. germ. H e f t 2

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schiedensten Pharmaca herangezogen, die auf Grund ihres pharmacodynamischen Verhaltens bei ihrem Zusammenwirken additive, überadditive oder sogar potenzierende Effekte entfalten. Wir fordern von derartigen Arzneimittelmischungen, daß sie einerseits nicht toxischer und unverträglicher sind als ihre Einzelkomponenten, und daß andererseits nach Möglichkeit die wirkungsverstärkende Komponente bei Erreichung einer optimalen Wirksamkeit möglichst gering dosiert werden muß. Unter den Pharmaca, mit denen wir eine derartige Verstärkung der Wirkung erzielen können, spielen auch die Medikamente aus der Gruppe der cholinergisch wirksamen Stoffe eine wichtige Rolle. S L A U G H T E R und Mitarbeiter [1], [2] beschrieben wohl erstmalig die Verstärkung des analgetischen Effektes von Morphin durch Pharmaca aus der Gruppe der Parasympathikomimetica. Diese wurde weiter tierexperimentell in genauen und systematischen Untersuchungen von K O M L O S U. Mitarbeitern [3] analysiert. Später wurde gezeigt, daß die Kombination cholinergisch wirkender Substanzen mit Pantopon 1 , Dilaudid 2 , Codein2, Dolantin 4 , Methadon, Hexalgon, Amidozophen und Barbitursäurederivaten ebenfalls erhebliche Verstärkungen ergeben [4]—[10]. In den hier vorliegenden Untersuchungen haben wir im Experiment geprüft, wie weit Vagotonica vom Typus des Prostigmin 1 (Dimethylcarbaminsäureester des m-Oxyphenyl-trimethylammonium) und Mestinon 1 (Dimethylcarbaminsäureester des i-Methyl-3-oxypyridinium-bromid) die Wirkung einiger Narcotica und Analgetica zu verstärken vermögen. Dazu zogen wir folgende Präparate heran: Noludar 1 (2,4~Dioxo-3,3-diäthyl5-methyl-piperidin), Valamin 3 (l-Äthinyl-cyclo-hexenyl-carbamat) und das Kombinationsanalgeticum Saridon 1 (Phenyl-dimethyl-isopropyl-phenazon -f- Acet-p-phenetidin + Trimethyl-dioxypurin). Versuchsergebnisse l. Versuche mit Noludar Noludar wurde allein und in Kombination mit Prostigmin und Mestinon an weißen Mäusen studiert, wobei zunächst die Motilität der Versuchstiere registriert wurde. Hierfür benutzen wir eine von uns an anderer Stelle beschriebene Laufradversuchsanordnung [11] sowie einen von uns entwickelten Motilitätsintegrator [12]. Die Motilitätsintegration erfolgte in diesen Versuchen vollautomatisch. Die Tierkollektive wurden in einzelnen Registrierkäfigen gehalten, welche auf weichen Stahlfedern gelagert, die geringste Lageänderung durch Bewegung des Versuchstieres auf 6 hintereinandergeschaltete Graphitstifte übertrugen. Durch die Käfigbewegung wurde der elektrische Widerstand der Graphitstäbe geändert und über 1 2 3 4

EWz EWz EWz EWz

Deutsche Hoffmann-La Roche-AG, Grenzach. Knoll AG, Ludwigshafen. Schering AG, Berlin. Farbwerke Hoechst AG.

Verstärkung von Pharmacawirkungen

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ein Verstärkersystem eine Spannung induziert, die mit Hilfe eines Relais entsprechende Zählwerke schaltete. Ein besonderes Zeitschaltwerk griff in vom Versuchsleiter zu wählenden Zeit-Intervallen (0,5—10,0 min) die einzelnen Käfige für eine wiederum wählbare Zeit (1—4 sec) ab und registrierte die Bewegungsimpulse, die sofort nach dem Abtasten fortlaufend photographisch registriert wurden. Auf diese Weise konnten exakte Resultate von längeren Versuchszeiten leicht gewonnen werden. Das aus den jeweiligen Versuchen gewonnene Zahlenmaterial wurde statistisch ausgewertet und die Regressionskoeffizienten und -linien der Summenkurven nach der Formel Y = a + b und b = xy n n berechnet [13]. Die jeweiligen Kontrollgruppen der einzelnen Versuche wurden optisch zur Deckung gebracht, so daß die so gewonnenen Linien in Vergleich gesetzt werden konnten. Dabei gestattet der Tangens des Winkels a = b eine Aussage über die vergleichende Wirkungsspezifität und der Abstand der Regressionslinien voneinander eine Aussage über die Wirkungsstärke zu machen.

Die in unseren Versuchen am Laufrad und mit dem Motilitätsintegrator gewonnenen Resultate sind in den Abb. 1 und 2 zur Darstellung gebracht worden. In Vorversuchen hatten wir die günstigsten Dosierungen festgelegt, die, wie in Tab. 1 angegeben, appliziert wurden. Die Ergebnisse zeigten, daß Mestinon allein nur eine anfängliche Beeinflussung der Versuchstiere im Sinne einer Beruhigung hervorrufen konnte. Die sedative Wirkung von Prostigmin war stärker ausgeprägt und hielt auch über einen längeren Zeitraum an. Die Ergebnisse dieser Versuche stehen in guter Übereinstimmung mit den von S L A U G H T E R und M U N S E L L [2] mitgeteilten Beobachtungen an Hunden und Katzen. Mestinon ließ in den gewählten Dosierungsbereichen eine sehr gute und statistisch zu sichernde hypnotische Wirkung erkennen. In einer besonderen Versuchsreihe haben wir die Phenyläthyl-barbitursäure (Luminal1) bei Untersuchungen am Laufrad und am Motilitätsintegrator studiert. Vergleichen wir die Ergebnisse dieser Untersuchungen, so können wir feststellen, daß die Kombination von Noludar mit Prostigmin und Mestinon einen rein additiven Effekt entfaltete, während bei der Kombination der beiden Cholinergica mit Luminal überadditive narkotische Effekte beobachtet wurden. Stets fanden wir in unseren Versuchen, daß Prostigmin im Vergleich zu Mestinon eine deutlich verlängerte Wirkung besaß. In anderen Versuchsreihen haben wir untersucht, ob im Bereich höherer Dosierungen die narkotische Wirkung des Noludar durch Prostigmin bzw. Mestinon verstärkt wurde. Diese Versuche führten wir an weißen 1

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E W z . Bayer, Leverkusen

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Ratten durch, denen die Pharmaca in wäßriger Lösung zugeführt wurden. Die Narkosetiefe wurde nach dem Schema von G I R N D T [14] registriert. Die Ergebnisse sind in der graphischen Darstellung der Abbildungen 3 a und 3 b zusammengefaßt worden (Dosierung Tab. 2). Diese Versuche zeigten, daß eine deutliche Vertiefung der Narkose durch cholinergisch wirkende Pharmaca nur Laufradversuche je Mäuse/Gruppe dann erreicht wurde, wenn Noludar Laufbeginn 75min p.i.s.C allein bereits sehr hoch dosiert 75° Ko(jewei!s N. N+Pu.N+M unbehandelt) worden war (Stadium III—IV). _83° Noludar In diesen Versuchsreihen erwies _85_° Noludar + Prostig min Umdr. k82_% Noludar + Mestinon sich ebenfalls wieder Prostigmin SO | - ,81°, Prostigmin im geprüften Dosierungsbereich j j r Mestinon stärker wirksam als Mestinon. J3Z Luminai _57f Lumina!Prostigmin Dabei war die Wirkung deutlich 82 iLuminaUMestinoi protrahiert. Hont. Aktographenversuche je 120

12dMäuse/Gruppe

Versuchsbeginn 15 min p. /'. s. c. Zeit 1sec/3min Ko

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