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LANGE
U S M LE R OA D M A P
FARMACOLOGÍA BERTRAM KATZUNG, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
ANTHONY TREVOR, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traducción: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval
MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Aurelio García Magaña Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Olga A. Sánchez Navarrete
NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por, McGRAWHILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGrawHill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN 13: 978-9-70-106141-1 ISBN 10: 970-10-6141-1 Translated from the second English edition of USMLE Road Map: Pharmacolog y Copyright © 2006, 2003 by McGrawHill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 0071445811 1234567890 Impreso en México
09865432107 Printed in Mexico
CONTENIDO Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Capítulo 1 Principios generales de farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Definiciones 1 II. Principios de farmacocinética 1 III. Principios de farmacodinámica 6 IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11 Problemas clínicos 11 Respuestas 13
Capítulo 2 Farmacología del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 I. Anatomía autonómica 14 II. Bioquímica de transmisores 14 III. Fisiología de la acción autonómica 17 IV. Fármacos colinomiméticos 20 V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22 VI. Simpatomiméticos 24 VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27 Problemas clínicos 29 Respuestas 30
Capítulo 3 Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 I. Hipertensión 31 II. Angina de pecho 36 III. Insuficiencia cardiaca 38 IV. Arritmias cardiacas 41 V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44 Problemas clínicos 47 Respuestas 48
Capítulo 4 Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 I. Histamina y antihistamínicos 49 II. Serotonina y fármacos relacionados 49 III. Eicosanoides 52 IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53 V. Fármacos utilizados en la gota 54 VI. Fármacos antilípidos 55 VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56 VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57 IX. Fármacos utilizados en el asma 59 Problemas clínicos 61 Respuestas 62
Capítulo 5 Fármacos del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64 II. Sedantes hipnóticos 64 III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68 IV. Anestésicos generales 71 V. Anestésicos locales 72
iii
iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73 VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75 VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77 IX. Antidepresivos 79 X. Analgésicos opioides 81 XI. Fármacos de abuso 84 Problemas clínicos 85 Respuestas 87
Capítulo 6 Hormonas y otros agentes endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89 II. Fármacos tiroideos 90 III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91 IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93 V. Fármacos pancreáticos 95 VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98 Problemas clínicos 99 Respuestas 101
Capítulo 7 Agentes antimicrobianos: antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102 II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104 III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106 IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108 V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110 VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112 VII. Fármacos antimicobacterianos 113 VIII. Antimicrobianos diversos 114 Problemas clínicos 115 Respuestas 117
Capítulo 8 Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 I. Fármacos antimicóticos 119 II. Fármacos antivíricos 121 III. Fármacos antiparasitarios 125 Problemas clínicos 127 Respuestas 131
Capítulo 9 Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 I. Quimioterapia para el cáncer 132 II. Inmunofarmacología 137 Problemas clínicos 140 Respuestas 142
Capítulo 10 Toxicología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 I. Introducción 144 II. Químicos ambientales 144 III. Químicos de la agricultura 145 IV. Metales pesados 146 V. Manejo del envenenamiento 147 Problemas clínicos 149 Respuestas 151
Capítulo 11 Temas especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 I. Farmacología gastrointestinal 153
Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155 III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156 IV. Interacciones farmacológicas 159 Problemas clínicos 160 Respuestas 163
Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Uso de la
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Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y, en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización. Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas del USMLE basadas en situaciones hipotéticas. Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje que permiten reconocer fortalezas y debilidades.
Agradecimientos
Nuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales
ix
CA P Í T U L O 1
PRIN CIP I OS GEN ERA LES D E FA RMA C O L O GÍA I. Definiciones
A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos con los seres vivos. B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de los químicos en los seres vivos. C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos. D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con los que los fármacos interactúan. Si la unión de un fármaco produce un cambio funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte. E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos, incluyendo la absorción, distribución y eliminación. F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas vivos.
II. Principios de farmacocinética A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo 1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan ba rreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva o transporte activo. 2. La difusión pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu bilidad en los lípidos. a. La solubilidad en los lípidos la determina, en parte, la carga eléctrica de la molécula. b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fárma cos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación de HendersonHasselbalch: Log (forma protonada/forma no protonada)
pKa
pH
donde la forma protonada de un ácido débil carece de carga y es más liposo luble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de carga (fig. 11). 3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los ami noácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina 11
2 USMLE Road Map Farmacología
Sangre pH = 7.4
Orina pH = 5.4
Membrana lipídica Difusión lipídica RNH2 (1 mg/L)
Forma soluble en lípidos H+
RNH2 (1 mg/L) H+ Efecto HendersonHasselbalch
Forma insoluble en lípidos
RN+H3 (1 mg/L)
RN+H3 (99 mg/L)
Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil.
B12, hierro) forman un complejo con las proteínas y se transportan activamente hacia el interior de las células por endocitosis. 4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fár maco a través del cuerpo. a. Las moléculas muy pequeñas (litio, alcohol y gases) se difunden rápido a las distintas partes del cuerpo. b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica) se difunden poco. B. Absorción 1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes. 2. Existen numerosas vías de administración. a. La administración intravenosa provee absorción instantánea y completa.
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3
b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad; sin em bargo, la mayor parte de los fármacos presentan una absorción lenta y menos completa que por otras vías. c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular, sub cutánea y rectal) cae entre ambos extremos. d. La vía transdérmica, en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.
ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO
CORRELACIÓN CLÍNICA
• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fármacos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absorción lenta y continua.
3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad. 4. La biodisponibilidad (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica: F
AUC(vía)/AUC(IV )
C. Distribución 1. Una vez que el torrente sanguíneo absorbe los fármacos, éstos se distribuyen a otros tejidos. 2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores. a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud. b. Tamaño del órgano: los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue den absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable. c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcan zan, en estado estable, concentraciones mayores en tejidos con un gran conte nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro). d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina plasmática (p. ej., la warfarina) pueden restringirse con eficacia al comparti miento vascular. e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es una constante proporcional definida como Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática
D. Eliminación 1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por el metabolismo o por excreción. Los metabolitos de los fármacos eventualmente son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia. 2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden, esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 12A).
A Eliminación de primer orden
B Eliminación de orden cero
Concentración plasmática (C p)
Concentración plasmática (C p)
4 USMLE Road Map Farmacología
35 30 Resto de los fármacos
25 20 15 10 5
35
Etanol, altas concentraciones de fenitoína, aspirina
30 25 20 15 10
0
5 0
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero.
a. Sólo tres fármacos clínicos importantes siguen una cinética de eliminación de orden cero (fig. 12B), esto es, la tasa de eliminación es fija e independiente de la concentración plasmática. b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clíni cas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas. 3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se carac teriza por la depuración, Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se define como CI
tasa de eliminación/concentración plasmática
4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación de primer orden se define como el tiempo requerido (después de una distri bución completa) para que la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmá tica contra tiempo (fig. 13), o calcularla como:
t1/2
0.693
Vd / CI
5. Para la mayor parte de los fármacos, la eliminación se lleva a cabo por metabo lismo hepático o excreción renal. a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones. b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina, sin embargo algunos se secretan por la bilis. c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones. 6. El metabolismo de los fármacos involucra dos grandes vías químicas. a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y capaz de combinarse con grupos polares conjugados.
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 5
Concentración sérica (C) (mg/ml) (escala logarítmica)
4.0 3.0
Dosis Fase de distribución
2.0
Distribución Sangre
Tejidos t 1/
2α
1.0
Eliminación, t 1/ 2β
0.5 Fase de eliminación 0.25 t1/
2β
0.12
0.0625 0
4
8
12
24
36
48
Tiempo (h) (escala lineal)
Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el tiempo en una disminución de 50 por ciento.
b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y glucuronato) a la molécula del fármaco. 7. La fase I del metabolismo con regularidad involucra a uno o más miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP450). Las enzimas del citocromo catalizan la oxidación (lo más importante), la reducción y la hidrólisis. 8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y otros son susceptibles a inhibición por ciertos fármacos y a amplificación (induc ción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones fármacofármaco. E. Regímenes de dosificación 1. El cálculo del régimen de dosificación requiere el conocimiento de la concentra ción plasmática terapéutica efectora y de los parámetros farmacocinéticos para el fármaco en el paciente. 2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp): Dosis de carga =
Vd
Cp F
6 USMLE Road Map Farmacología
3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo a través del tiempo para mantener una concentración plasmática efectora estable (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl ): Dosis de mantenimiento
Cl
Cp F
a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concen traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora. b. La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día, rara vez más de cuatro veces. c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.
CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN
• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética. • La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías. • En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.
III. Principios de farmacodinámica A. Tipos de receptor 1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos. 2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 11). B. Interacciones fármacoreceptor 1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles. 2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción irreversible. C. Relaciones dosisrespuesta graduadas 1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que res ponde muy bien y los incrementos en la actividad se graban, se obtiene entonces una curva dosisrespuesta (fig. 14). La unión del fármaco a sus receptores sigue una curva similar. 2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx). a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor. b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en este sistema. c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentraciónunión son Kd y Bmáx. D. Relaciones dosisrespuesta cuantitativas 1. Cuando una intensidad específica de una respuesta a un fármaco debe defi nirse y las dosis requeridas para obtenerla se miden en una población grande de
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 7 Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor
Acción
Localización
Ejemplos de fármacos
Esteroide
Modula la expresión del gen en el núcleo celular
Citoplasma o núcleo
Estrógeno, corticosteroide, hormona tiroidea
Canal iónico
Se abre para permitir la difusión iónica
Membrana celular
Acetilcolina (en el receptor nicotínico de acetilcolina)
Tirosina cinasa transmembrana
Fosforila proteínas citoplasmáticas
Membrana celular
Insulina
JAK-STAT
Activa una proteína cinasa citoplasmática (STAT)
Membrana celular y citoplasma
Citocinas
Membrana celular
Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarínico)
Unido a proteína G Activa una proteína G membranal que modula una enzima o un canal
Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)
sujetos, las variaciones biológicas resultan en un rango de dispersión de estas dosis (fig. 15). 2. La dosis definida puede tener un efecto terapéutico o tóxico. La comparación de la dosis media para producir un efecto tóxico se utiliza para determinar el índice terapéutico (IT).
100 Emáx
50
EC 50 0 0
0.5
5.0
50
500
Dosis (escala log)
Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.
8 USMLE Road Map Farmacología
Porcentaje de individuos que responden
100 90
Porcentaje acumulado que refleja un efecto terapéutico
Porcentaje acumulado de muerte en cada dosis
80 70 60 50 40 30 20 10
ED50
LD50
0 1.25
2.5
5.0
10
20
40
80
160
320
640
Dosis (mg)
Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.
IT
LD50/EC50
3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación para comparar la se guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos. E. Antagonismo fármacofármaco 1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista. 2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción de los agonistas. 3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que es superada por un agonista, aumenta el EC50 medida del fármaco agonista pero no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 16A). 4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a cualquier concentración del agonista disminuirá en consecuencia el Emáx, pero no afectará la EC50 para los agonistas (fig. 16B). Sin embargo, si existen receptores sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis del antagonista disminuirán el Emáx. 5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que produce el efecto opuesto a los de otro fármaco antagonista que actúa como se gundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 9
A
B 100
Porcentaje del máximo
Porcentaje del máximo
100
75 Efecto del antagonista 50
Agonista solo
25
Agonista más un antagonista competitivo
0
75 Efecto del antagonista 50
Agonista solo
25
Agonista más un antagonista irreversible
0 0.0
0.1
1.0
10
100
1 000
0.0
Dosis del agonista (escala log)
0.1
1.0
10
100
1 000
Dosis del agonista (escala log)
Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.
100
Porcentaje del máximo
Agonista total 75
50 Agonista parcial 25
0 0.0
0.1
1.0
10
100
1000
Dosis (escala log)
Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
10 USMLE Road Map Farmacología
ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS • Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida. • Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis. • En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina.
CORRELACIÓN CLÍNICA
6. Antagonismo químico: un fármaco que se une químicamente a un agonista y evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico. F. Efecto de agonista parcial 1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos producen el mismo efecto máximo (Emáx). 2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema de receptores, aun cuando se administren dosis que saturen completamente los receptores, se llaman agonistas parciales (fig. 17).
Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba
Propósito
Sujetos
Perfil farmacológico
Determinar todas las acciones útiles y tóxicas del fármaco y sus mecanismos
Ratones, ratas, perros, otros
Toxicidad reproductiva
Determinar efectos teratogénicos, mutagénicos y en la fertilidad
Ratones, ratas, conejos, otros
Toxicidad crónica
Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos
Ratones, ratas, otros
Pruebas en animales
Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1
Determinar el rango de dosis útil, la farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos
25 a 30 voluntarios normales pagados
Fase II
Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control
Cientos de pacientes con la enfermedad blanco
Fase III
Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente
Cientos a miles de pacientes
Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV
1 IND: la
Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal
Pacientes
Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos. Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.
2 NDA: la
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 11
3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores, actúan como antagonistas farmacológicos competitivos cuando se combinan con agonistas totales.
IV. Regulación y desarrollo de fármacos A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber namental que regula las condiciones en que se desarrollan, prueban y comercializan los fármacos previstos para uso médico. B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas en animales y ensayos en humanos (cuadro 12). C. En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple jas de acuerdo a su uso. 1. Algunos fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que prescribe (prescripción). 2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comerciali zan para su venta sin necesidad de una prescripción. D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones). 1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido. 2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos para su prescripción u otro uso. 3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos. 4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente menos adictivos.
PROBLEMAS CLÍNICOS Un niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento inmediato con un fármaco antiarrítmico, la procainamida. El libro de texto menciona los siguientes valores farmacoci néticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.
1. ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse? A. 180 mg. B. 225 mg. C. 270 mg. D. 325 mg. E. 783 mg. 2. ¿Qué cantidad de infusión intravenosa debe utilizarse para mantener la concentración terapéutica de 5 mg/L? A. 90 mg/h. B. 108 mg/h. C. 180 mg/h.
12 USMLE Road Map Farmacología
D. 217 mg/h. E. 650 mg/h. 3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño? A. 2.1 h. B. 2.5 h. C. 3.6 h. D. 5.0 h. E. 10 h.
Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)
Una compañía está desarrollando un nuevo fármaco para la hipertensión en pacientes ambu latorios. Las curvas de dosisrespuesta que se muestran en la figura 18 son el resultado de las pruebas de este fármaco en animales.
100 Isoproterenol solo
Isoproterenol solo a dosis alta
50
Fármaco nuevo solo
Isoproterenol + dosis crecientes del fármaco
0 Dosis (escala log)
Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.
4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco? A. Antagonista farmacológico competitivo completo. B. Antagonista farmacológico irreversible. C. Agonista farmacológico competitivo parcial. D. Antagonista fisiológico. E. Antagonista químico. 5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en humanos? A. Pruebas de toxicidad aguda en animales. B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales. C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación (IND). D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 13
RESPUESTAS
1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le corresponden los valores de farmacocinética dados. Por tanto, el volumen de distribución y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi nistra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad oral es irrelevante. La dosis de carga llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es Dosis de carga
Vd Cp (blanco)
130 L/2 5 mg/L 325 mg
2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de admi nistración se iguala a la tasa de eliminación: Tasa de infusión
tasa de eliminación (en estado estable) Cl Cp (blanco)
En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que Tasa de infusión
5 mg/L
18 L/h
90 mg/h
3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl: t½
0.693
Vd/Cl
0.693
130 L/36 L/h
2.5 h
4. La respuesta es C. Las curvas dosisrespuesta muestran que el nuevo fármaco tiene la misma acción cualitativa en la frecuencia cardiaca que el agonista total isoproterenol. El efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores de isoproterenol (adre norreceptores β).
5. La respuesta es D. La NDA es la solicitud formal de permiso para comercializar un fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados.
CA P Í T U L O 2
F A RMA C O L O GÍA D EL SISTEM A N E R V A U TÓNOMO I OSO I. Anatomía autonómica
A. El sistema nervioso autónomo (ANS) controla las funciones involuntarias del cuerpo como la respuesta pupilar a la luz, el foco visual, la presión sanguínea, la digestión y la excreción. 1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes) y motores (eferentes). 2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y las glándulas (fig. 21). 3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis ganglionar en la vía eferente. B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático. 1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral, así que las neuronas preganglionares son cortas y las posganglionares, largas. 2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran próximos a los órganos inervados, así que las neuronas preganglionares son largas y las posganglionares, cortas.
II. Bioquímica de transmisores A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático 1. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del miembro motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares. 2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de ade nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores cuando se libera acetil colina. 3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace lular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mito condria en la terminación nerviosa (fig. 22). 4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador, y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacio nadas con el sinaptosoma (SNAP). 5. La liberación del transmisor ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner viosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulí nica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación del transmisor desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. 1414
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15
ACh N Médula oblonga
ACh M
Parasimpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas
ACh N ACh M ACh N
Médula espinal
NE α, β
Simpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas
ACh N D
Simpático Músculo liso renal vascular
D1 ACh Epi, NE N Médula suprarrenal to
Simpático Glándulas sudoríparas
ACh N Somático Músculo esquelético
Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.
6. La terminación de la acción de la acetilcolina ocurre a través de hidrólisis del transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.
USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA • La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásticas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva.
B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático 1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina, pero el transmisor en las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado. 2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilata doras que llegan a los vasos sanguíneos del músculo esquelético, la acetilcolina es el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar. 3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina en las neuronas simpáticas son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras parasimpáticas. 4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi sor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares. 5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la termi nación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por fre cuencia) y entonces se convierte a dopamina.
CORRELACIÓN CLÍNICA
16 USMLE Road Map Farmacología
COLINÉRGICA
NORADRENÉRGICA
Hemicolinio
Colina
Tirosina Tirosina
Colina + Acetil-CoA
Transportador
TH DOPA
ChAT ACh
Dopamina Vesamicol
ACh
NE + Ca2
+ Ca2
+
+
ACh
NE Botulínica
ACh
AChE
Colinorreceptor
Colina + Acetato
Captura 1 Cocaína, TCA
Guanetidina NE
Difusión, metabolismo
Adrenorreceptor
Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas.
a. La dopamina se bombea hacia vesículas transmisoras donde se transforma en norepinefrina (fig. 22). b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina. 6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace namiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la mitocondria de la terminación nerviosa. 7. La norepinefrina se libera de la terminación nerviosa por una interacción del cal cio con las VAMP y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas. 8. La norepinefrina no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina cuando regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia fuera de la sinapsis.
NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA • Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17
III. Fisiología de la acción autonómica A. Tipos de receptor y segundos mensajeros 1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos activan receptores en la membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 21. 2. Los receptores muscarínicos y de norepinefrina se acoplan a enzimas efectoras y canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada. 3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, sur gen los segundos mensajeros (inositol, 1,4,5trifosfato [IP3 ], diacilglicerol [DAG] y AMP cíclico [cAMP]) para producir la acciones posteriores de los transmisores. 4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre cuencia receptores presinápticos (véase Modulación presináptica, más adelante). B. Efectos de la activación del ANS 1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena múltiples efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 22). 2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos. Las nemotecnias frecuentes son: Efectos simpáticos: pelear o volar Efectos parasimpáticos: descansar y digerir Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados.
Transmisor
Tipo de receptor
Proteína G Localización
Acetilcolina
Nicotínico
Ninguna
Ganglios
Abre los canales de Na , de K , despolariza la célula
Muscarínico
Gq
Músculo liso, algunas glándulas
Gi
Músculo cardiaco
Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K
α1
Gq
Músculo liso, algunas glándulas
Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG
α2
Gi
Músculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS
Disminuye el segundo mensajero cAMP
β1, β2, β3
Gs
Músculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos
Incrementa el segundo mensajero cAMP
Norepinefrina
Efecto y segundos mensajeros
18 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano o tejido
Efecto de descarga simpática (tipo de receptor)
Efecto de descarga parasimpática (tipo de receptor)
Ojo
Dilata la pupila (α)
Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M)
Vías aéreas
Dilata los bronquiolos (β2)
Contrae los bronquiolos (M)
Tubo GI
Disminuye la motilidad (α, β2)
Aumenta la motilidad, secreción (M)
Tracto GU
Contrae los esfínteres, media la eyaculación (α)
Contrae las paredes de la vejiga (M), media la erección
Vasos
Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2)
Poco efecto
Corazón
Acelera todos los marcapasos y la conducción AV, aumenta la fuerza de contracción (β1, β2)
Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta el periodo refractario AV (M)
Glándulas exocrinas
Aumenta la sudación (M), salivación (leve, α)
Aumenta la salivación de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática
Efectos metabólicos
Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β)
Músculo esquelético
Aumenta la fuerza (α); causa temblor (β2)
Poco efecto
C. Integración de efectos autónomos 1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros sitios se acompaña por muchos procesos, los más importantes son la compensación del nivel de los órganos y la modulación local presináptica. 2. Los procesos compensatorios del nivel de los órganos controlan el sistema cardiovas cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU). a. En el sistema cardiovascular, la presión arterial sanguínea se vigila de manera precisa con los nervios barorreceptores. Cuando suceden cambios (p. ej., de bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta com pensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo. b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema tizado en la figura 23. 3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra vés de receptores en las membranas de las terminaciones nerviosas.
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19
Circuito de retroalimentación hormonal
Circuito de retroalimentación autónomo
CENTRO VASOMOTOR (f)
Sistema nervioso autónomo parasimpático
Sistema nervioso autónomo simpático
Barorreceptores
Resistencia vascular periférica
Presión arterial media
Gasto cardiaco
Frecuencia cardiaca
Fuerza contráctil
Volumen expulsado
Retorno venoso
Tono venoso
Volumen sanguíneo
Aldosterona
Flujo/presión sanguínea renal
Renina
Angiotensina
Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3).
a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas sustancias. Por ejemplo, las terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina, han mostrado tener adrenorreceptores α2 así como receptores muscarínicos, de histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más. b. Estos receptores pueden ser moduladores positivos o negativos, por ejemplo, pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.
EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2 • El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fármaco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. • La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.
CORRELACIÓN CLÍNICA
20 USMLE Road Map Farmacología
IV. Fármacos colinomiméticos A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes: activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcoli nesterasa, con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena. a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y acti var sólo uno de los dos. b. Los colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservas endógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos. 2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 23. B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos 1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraí dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana. 2. Vías aéreas: el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias. 3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada. Los esfínteres por lo general están relajados. 4. Vasos sanguíneos: el músculo liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos co linorreceptores, pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores muscarínicos no inervados. a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu las endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador. b. El óxido nítrico se difunde muy rápido en el músculo liso vascular contiguo produciendo relajación. c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir re flejos en los barorreceptores (fig. 23). 5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia y conduc ción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa. a. Los colinomiméticos de acción indirecta provocan un efecto similar, amplifi cando los efectos endógenos de la acetilcolina. b. En contraste, los colinomiméticos de acción directa por lo general provocan su ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia compensatoria. Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo
Afinidad del receptor
Fármacos
Directo
Ambos, muscarínico y nicotínico
Acetilcolina, carbacol
Sólo muscarínico
Muscarina, pilocarpina, betanecol
Sólo nicotínico
Nicotina, succinilcolina
Poco o nulo (se une a la colinesterasa)
Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión
Indirecto
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21
6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorregu ladoras (ecrinas) son estimuladas. C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos 1. Ganglios autónomos: tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse. Las acciones sobre órganos con doble inervación (p. ej., la pupila y el nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles. 2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura de los canales de Na+ y de K+ en la placa terminal produce la despolarización e inicia las con tracciones de las unidades del músculo. La despolarización sostenida, la cual es causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina, ocasiona el bloqueo de la propagación de impulsos desde la placa terminal a la membrana del músculo esquelético, llevando a una parálisis. D. Usos clínicos 1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma. a. Incrementan la salida del humor acuoso por constricción de la pupila y el músculo ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular. b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la toxicidad sistémica. 2. Los colinomiméticos son para tratamiento del íleo paralítico, una pérdida de la actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica. a. Los medicamentos producen un incremento predecible en la motilidad, pero debe tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos. b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea. 3. La retención urinaria es otra complicación de la cirugía o del daño neurológico que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina son tratamientos eficaces. 4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce una debilidad muscular grave. a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena. b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en ocasiones se utiliza para diagnosticar el padecimiento, debido a que al adminis trarse por vía parenteral, produce un incremento rápido y un diagnóstico alto en la fuerza de la musculatura voluntaria. c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina, cerca de 4 h o piridostigmina, cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo. d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el trata miento de la miastenia grave. 5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores de orga nofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho en la agricultura como insecticidas. La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.
TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA • En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes. • El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloqueadores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.
CORRELACIÓN CLÍNICA
22 USMLE Road Map Farmacología
E. Toxicidad 1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indirecta son similares, pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotíni cas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nico tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica DUMBBELSS. D Diarrea, defecación (un efecto muscarínico) U Urgencia urinaria (un efecto muscarínico) M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico) B Broncoespasmo (un efecto muscarínico) B Bradicardia (un efecto muscarínico) E Excitación (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos del músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo) L Lagrimeo (un efecto muscarínico) S Salivación (un efecto muscarínico) S Sudación (un efecto muscarínico) 2. La exposición a insecticidas, poderosos inhibidores de la colinesterasa, como el paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata miento rápidos son esenciales.
V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas farmacológicos competitivos que desvían hacia la derecha la curva graduada dosisrespuesta para los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 24) y existen muchos otros fármacos para su uso clínico. SOBREDOSIS MUSCARÍNICA • La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sintomática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.
2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen dos grupos separados de fármacos que bloquean de manera selectiva los ganglios o la unión neuromuscular en el músculo esquelético. a. Los bloqueadores de los ganglios se usan rara vez, pero los neuromusculares (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna. b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como antagonistas farmacológicos com petitivos. B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos 1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores muscarínicos producen sedación, alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor par kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones. 2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas, los pacientes con glaucoma pueden experimentar un incremento peligroso en la presión intraocular. 3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas nor males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma. 4. Tubo GI: las dosis terapéuticas elevadas disminuyen la hipermotilidad y la secre ción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos. La salivación se disminuye de manera marcada con dosis bajas.
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 23 Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco
Propiedades
Usos
Atropina
Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la vía aérea y fácilmente, duración de acción de 4-8 h el bloqueo AV; causa midriasis y cicloplejía; es un antídoto importante para la excepto el ojo, > 72 h sobredosis por colinomiméticos
Escopolamina
Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento
Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y cicloplejía
Benzotropina
Entra fácilmente al CNS
Tratamiento parkinsoniano
Glucopirrolato
Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos bloqueo muscarínico periférico en los tractos GI y GU
Ipratropio
Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre
Utilizado para asma por vía inhalada
Oxibutinina
Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarínico periférico
Disminuye la urgencia urinaria, espasmo
5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen el tono vesical y precipitan la reten ción urinaria, en particular en hombres mayores. 6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas no hay efecto sobre los vasos, pero por lo general ocurre un aumento en la frecuencia cardiaca y en la velocidad de conducción AV debido a bloqueo vagal. En dosis altas produce enrojecimiento de la piel (por un mecanismo desconocido). C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 25) 1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar entran muy poco al CNS, tienen efecto insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular, bloquean los ganglios simpáticos y los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas. a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión. b. Sin embargo, se utilizan poco porque sus toxicidades autonómicas son muy poco tolerables (cicloplejía, hipotensión ortostática, estreñimiento, retención urinaria y disfunción sexual). 2. Los bloqueadores neuromusculares comparten dos modelos de acción: el anta gonismo farmacológico competitivo de la acetilcolina o la acción agonista pro longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 57). a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores no despolarizantes, que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden su perar aumentando la concentración de acetilcolina en la sinapsis (p. ej., con inhibidores de colinesterasa). (1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúr gicos de duración media y larga.
24 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco
Propiedades
Usos
Hexametonio
Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS
Ninguno (antihipertensivo obsoleto)
Trimetafán
Bloqueador ganglionar de muy poca duración, sólo parenteral
Utilizado en urgencias hipertensivas
D-Tubocurarina
Larga duración (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación
Produce parálisis neuromuscular para cirugía, por lo general se requiere ventilación mecánica
Succinilcolina
Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de acción muy corto (3-10 min)
Produce parálisis neuromuscular de muy corta duración
(2) Las toxicidades de los agentes no despolarizantes consisten en hipotensión (por la liberación de histamina y el bloqueo ganglionar) y por un bloqueo neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado. b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despo larización prolongada de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conduc ción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis. (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse. (2) Después de un periodo variable, la parálisis que produce la succinilcolina se convierte a un tipo no despolarizado (fase II) y puede revertirse con la administración de inhibidores de la colinesterasa. (3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a otros procedimientos de corta duración. (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio. D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa 1. La pralidoxima se utiliza como un antídoto en casos de envenenamiento grave por inhibidores de la colinesterasa que producen el empleo de insecticidas orga nofosforados (la atropina también se utiliza en todos los casos de envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa). 2. La pralidoxima, un antagonista químico, posee una muy alta afinidad con el átomo de fósforo de los insecticidas. Se combina con el fósforo rompiendo los enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre. 3. La pralidoxima se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h después de la exposición a insecticidas. 4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular.
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25
VI. Simpatomiméticos A. Clasificación: acción directa e indirecta 1. Los fármacos simpatomiméticos de acción directa se combinan con y activan adrenorreceptores (receptores adrenérgicos; algunos ejemplos incluyen las cateco laminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e isoproterenol. 2. Los simpatomiméticos de acción indirecta producen un aumento en la norepi nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno receptores. Esto ocurre por dos mecanismos. a. Las anfetaminas y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de la terminación nerviosa. b. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor en la terminación nerviosa después de su liberación. B. Clasificación: selectividad de receptores 1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos tipos diferentes de receptores. a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1 y α2. Los agonis tas prototipo se listan en el cuadro 26. b. Los receptores β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 26). c. Los receptores de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé ricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS. C. Acciones a nivel de los órganos 1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor parte de los agentes actúan de manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica. a. Los agentes de acción indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes dosisdependiente, que va desde el alertamiento leve y la reducción de la fatiga hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y euforia. b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de norepinefrina. 2. Ojo: la activación de los receptores α1 en el músculo dilatador de la pupila pro duce midriasis. 3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación. 4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución de la motilidad. 5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina. 6. Vasos sanguíneos: véase el cuadro 27 para estos efectos. 7. Corazón: los receptores β (los β1 y β2) median la contractilidad miocárdica au mentada y la frecuencia cardiaca incrementada. Los efectos netos de los simpato miméticos sobre la frecuencia cardiaca dependen de los reflejos evocados por los cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 27. 8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia. a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan. b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis. c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas.
26 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades
Receptor
Prototipos
Proteína G
Segundo mensajero
Efectos
α (todos)
Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
α1
Midodrina
Gq
↑ IP3, DAG
Contracción de músculo liso
α2
Clonidina
Gi
↓ cAMP
Inhibición de liberación de transmisor, contracción de músculo liso
β (todos)
Isoproterenol, epinefrina
Gs
↑ cAMP
Depende de la beta subfamilia
β1
Dobutamina
Gs
↑ cAMP
Estimulación cardiaca, aumento en la liberación de renina
β2
Albuterol
Gs
↑ cAMP
Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor
β3
—
Gs
↑ cAMP
Lipólisis
Dopamina (todos)
Dopamina
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
D1
Fenoldopam
Gs
↑ cAMP
Vasodilatación
D2
—
Gi
↓ cAMP
Inhibición de la liberación de transmisor
USOS DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS • CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la narcolepsia y para disminuir el apetito. • Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonistas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca. • Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la congestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática. • GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27 Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea y frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Músculo esquelético
Riñones
Efecto en la presión sanguínea
Efecto en la tendencia cardiaca
Fármaco
Receptores
Piel, víscera
Norepinefrina
α1, α2, β1
↑↑
(↑)
(↑)
↑↑↑
↓↓ (Reflejo)
Epinefrina
α1, α2, β1, β2
↑↑
↓↓
(↑)
↑↑
Variable
Isoproterenol
β1, β2
—
↓↓
—
↓↓
↑↑↑
Dopamina
D2 (β, α en concentración mayor)
—
—
↓↓
↑
Variable
Fenilefrina
α1, α2
↑
(↑)
↑
↑
↓↓ (Reflejo)
Albuterol
β2
—
↓↓
—
↓
↑
Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño.
terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial.
D. Toxicidades 1. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos controlados a menos que sean mezclados con otros agentes. También pueden pro vocar convulsiones. 2. Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias e infarto al miocardio. 3. En concentraciones sistémicas altas, los agonistas α pueden causar un accidente cerebrovascular hemorrágico; en concentraciones locales altas pueden causar is quemia al tejido local y necrosis.
VII.Bloqueadores de adrenorreceptores A. Clasificación y espectro de acción 1. La mayor parte de los bloqueadores de adrenorreceptores son selectivos a los recep tores α y β. 2. Dos fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β. B. Bloqueadores α 1. Los bloqueadores selectivos α1 (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen tolamina son antagonistas farmacológicos competitivos; estos bloqueos pueden ser sobrepasados por grandes concentraciones de agonistas α, lo cual puede pro ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma. 2. El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina es irreversible en su modo de acción y, por tanto, se prefiere en el manejo del feocromocitoma. 3. Los bloqueadores α previenen la contracción del músculo liso que producen de manera normal los agonistas α endógenos o exógenos.
28 USMLE Road Map Farmacología
a. El mayor efecto cardiovascular que producen los bloqueadores α es una dismi nución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña con frecuencia de taquicardia refleja. b. En presencia de concentraciones altas de epinefrina, los bloqueadores α causan una inversión de respuesta al agonista en la presión sanguínea: la respuesta hi pertensiva normal (mediada por receptores α) se convierte en una respuesta hi potensiva (mediada por receptores β2). Este fenómeno único se llama inversión de epinefrina. c. En el tracto GU, los receptores α median la concentración del músculo liso prostático; los bloqueadores α son capaces de disminuir la obstrucción urina ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.
USO DE BLOQUEADORES α • Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiperplasia prostática benigna. • Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.
4. Toxicidades: todos los bloqueadores α causan taquicardia, una respuesta refleja a la disminución de la presión sanguínea, aunque los bloqueadores α no selectivos causan una taquicardia más marcada que los bloqueadores α1 selectivos. La fe noxibenzamina y la fentolamina causan malestar GI; los agentes selectivos α1 en ocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada después de la primera o segunda dosis. C. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se producen con una variedad de propiedades. Todos los bloqueadores β que tienen uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos. 2. El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo. 3. El pindolol es el prototipo de un agonista parcial β y se utiliza exclusivamente como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo. 4. El carvedilol y el labetalol promueven acciones de bloqueo α y β. 5. Todos estos fármacos se activan por la vía oral y mantienen periodos de acción intermedia. Algunos también se emplean por vía tópica en el ojo. 6. El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra por vía pa renteral. 7. Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos. a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia sedación y letargo, y dismi nución en la ansiedad. b. Ojo: los bloqueadores β disminuyen la secreción de humor acuoso. No hay efecto significativo sobre la pupila o el foco. c. Vías aéreas: los bloqueadores β causan broncoespasmo marcado en pacientes con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma. d. Sistema cardiovascular: los bloqueadores β disminuyen la frecuencia cardiaca y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto produce una reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos. e. Tractos GI y GU: los bloqueadores β tienen poco efecto en ellos. f. Otros: los bloqueadores β disminuyen el temblor del músculo esquelético, la liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del riñón y los efectos de la hormona tiroidea.
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 29
EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β • Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias. • El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvieron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. • Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico. • Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. • Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.
8. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar depresión cardiaca sintomática (bradicardia, bloqueo AV y disminución en el gasto cardiaco) y broncoespasmo grave en pacientes con asma. La terapia crónica produce una elevación moderada de los niveles de glucosa, lípidos y ácido úrico. Los síntomas de hipoglucemia (p. ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.
PROBLEMAS CLÍNICOS Un adolescente se presenta al dentista local para la extracción de un molar impactado. Nunca le aplicaron un procedimiento dental y se encontraba tan nervioso que el dentista no pudo administrar el anestésico local. Por tanto el dentista inyectó un fármaco sedante por vía in travenosa, el cual produjo un efecto calmante inmediato. El dentista en ese momento admi nistró el anestésico y pudo realizar la extracción. No hubo complicaciones y el sangrado fue mínimo. Cuando al paciente se le pidió que regresara a la sala de espera, se desmayó al ponerse de pie. Inmediatamente recobró la conciencia, pero tenía taquicardia marcada cada vez que in tentaba pararse. Después de 30 min de descanso los síntomas ortostáticos se resolvieron y fue capaz de marcharse.
1. ¿Qué mecanismo causó el desmayo en el paciente? 2. ¿Qué efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo? 3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos es el más apropiado para uso oral en pacientes que con frecuencia se desmayan cuando se levantan? A. Epinefrina. B. Isoproterenol. C. Atropina. D. Efedrina. E. Prazosín. Un granjero entra a la sala de urgencias después de exponerse en el campo a un insecticida organofosforado. Tiene sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave.
4. ¿Cuál de los siguientes no se espera como signo de envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa? A. Midriasis. B. Incremento en la salivación.
CORRELACIÓN CLÍNICA
30 USMLE Road Map Farmacología
C. Aumento en los ruidos intestinales. D. Urgencia urinaria. E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis. 5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de fármacos debe emplearse en el tratamiento de este granjero? A. Atropina y epinefrina. B. Epinefrina e isoproterenol. C. Norepinefrina y propranolol. D. Atropina y pralidoxima. E. Pralidoxima y propranolol.
RESPUESTAS 1. El desmayo ocurre por un gasto cardiaco y una perfusión del cerebro inadecuados. El desmayo transitorio de este tipo es común que aparezca debido a la reserva venosa –la reserva venosa en las partes dependientes del cuerpo y una disminución del retorno venoso al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta.
2. La constricción de las arteriolas y las venas de las piernas es un reflejo postural impor tante que maneja el sistema nervioso simpático cuando los barorreceptores marcan una caída en la presión sanguínea. Debido a que los receptores β todavía son funcionales, se observa una taquicardia marcada. El fármaco sedante probablemente tuvo un efecto signi ficativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.
3. La respuesta es D. Los pacientes con hipotensión ortostática crónica pueden tener hipovolemia, la cual se trata empleando fármacos hormonales que aumentan la retención de sal, tales como fludrocortisona. Los pacientes con un volumen sanguíneo normal, que es posible presenten disfunción autónoma, se tratan mejor con un agonista α de acción prolongada por vía oral como la efedrina.
4. La respuesta es A. Los pacientes que muestran envenenamiento por un inhibidor de la colinesterasa presentan el síndrome DUMBBELSS (véase el texto). El efecto en el ojo es la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis).
5. La respuesta es D. Los pacientes con envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima.
CA P Í T U L O 3
FA RM A C O TERA P I A PA RA EN FERM E D AD ES CA RD IO VA SCUL A RES I. Hipertensión A. Grupos de fármacos antihipertensivos 1. La hipertensión tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal. 2. La hipertensión se trata con cuatro grandes grupos de fármacos: diuréticos, sim patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina (fig. 31). 3. Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea. B. Diuréticos 1. Los diuréticos disminuyen la presión sanguínea, al menos, por dos mecanismos: la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso vascular (véase sección V en diuréticos). 2. Las tiazidas (p. ej., la hidroclorotiazida) son adecuadas para la hipertensión leve a moderada, pero se requieren los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper tensión grave (p. ej., furosemida). 3. Las tiazidas se administran por vía oral, y los diuréticos de asa por vía oral o pa renteral, lo cual depende de la urgencia de la situación. Por ejemplo, en la hi pertensión maligna (hipertensión grave con daño orgánico rápido progresivo), la furosemida se administra por vía intravenosa. 4. Toxicidades: las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos. C. Fármacos simpatopléjicos 1. Los fármacos simpatopléjicos disminuyen la descarga simpática, o sus efectos, en el sistema cardiovascular (fig. 32). 2. Los simpatopléjicos de acción central son agonistas selectivos α2. a. La clonidina y la metildopa son útiles en la hipertensión leve a moderada. b. La clonidina y la metilnorepinefrina (el metabolito activo de la metildopa) ac tiva los receptores α2 del tallo cerebral y disminuye el tono simpático, y por tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica. c. La clonidina se activa al momento que se ingiere, mientras la metildopa es un profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS) en metilnorepinefrina. La metilnorepinefrina se almacena en las vesículas de las neuronas noradrenér gicas y se libera lentamente. d. El tiempo de acción de la clonidina oral es de 8 a 12 h y la preparación dér mica, cerca de 7 días. e. El tiempo de acción de la metildopa oral es de 12 a 24 horas. 3125
32 USMLE Road Map Farmacología
Simpatopléjicos Sistema autónomo simpático Corazón Diuréticos Riñón
Renina
Arteriolas Aldosterona
Angiotensina Vasodilatadores
Antagonistas de angiotensina
Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea.
f. Toxicidades: en las dosis antihipertensivas comunes, la clonidina tiene una toxicidad mínima, pero la suspensión súbita puede causar hipertensión de re bote grave. La toxicidad de la metildopa incluye sedación, bradicardia y, de ma nera rara, anemia hemolítica. 3. Los bloqueadores ganglionares son agonistas del colinorreceptor nicotínico (véase cap. 2). a. El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipo tensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía). b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico en las células autónomas ganglionares y previene la transmisión sináptica. c. El fármaco se administra por infusión intravenosa continua, y el tiempo de ac ción es de uno a tres minutos. d. Toxicidades: el trimetafán puede causar hipotensión ortostática marcada, vi sión borrosa, estreñimiento y retención urinaria. 4. Los bloqueadores de las neuronas simpáticas posganglionares incluyen a la re serpina y la guanetidina. a. La reserpina y la guanetidina, que alteran el almacenamiento y la liberación de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean rara vez. b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5hidroxitriptamina (5HT) en vesículas de almacenamiento, mermando las reservas de transmiso res en las terminaciones nerviosas.
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 33
CNS (1)
Terminación nerviosa adrenérgica (3)
Ganglios (2)
Corazón Receptor-β (4) Terminación nerviosa adrenérgica (3)
Vasos Receptor-α (4)
Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.
c. La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de ma nera secundaria, también reducen las reservas de norepinefrina. d. La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas. e. La guanetidina también se emplea por la vía oral y tiene un tiempo de acción de varios días. f. Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que la dosis tiende a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción sexual. La guanetidina no penetra al CNS, pero causa las mismas toxicidades periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada y reten ción de sal y agua. 5. Los bloqueadores de adrenorreceptores α incluyen el prazosín, el doxazosín y el terazosín, los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada. a. Estos fármacos bloquean de manera selectiva los receptores α1, causando una disminución en la resistencia periférica. b. Los bloqueadores selectivos α1 son agentes activos por la vía oral con un tiempo de acción de 10 a 24 horas. c. Toxicidades: pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis, taquicardia leve, y retención de sal y agua.
34 USMLE Road Map Farmacología
6. Los bloqueadores de adrenorreceptores β son muy importantes como monote rapia para la hipertensión moderada y también como parte de la polifarmacia para la hipertensión moderada a grave. a. Estos fármacos incluyen múltiples subgrupos: agentes β1selectivos (p. ej., atenolol y metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol), agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodi latadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol). b. El esmolol se utiliza para urgencias hipertensivas y arritmias agudas. c. Excepto el esmolol (sólo intravenoso), los bloqueadores β son activos por la vía oral, el tiempo de acción varía de 6 a 24 h (excepto para el esmolol, el cual es activo por 15 min). d. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo au riculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro de las toxicidades menos peligrosas se incluyen lentitud mental, alteraciones en el sueño, disfunción sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia. D. Vasodilatadores 1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia para la hipertensión grave (cuadro 31). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de calcio también se utiliza en la monoterapia para la hipertensión leve a moderada. 2. La hidralazina se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas. a. Toxicidades: la hidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (la cual se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cua les se deben prevenir con un diurético de asa). b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible. 3. El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito activo, sulfato de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas. a. Toxicidades: el minoxidil causa taquicardia compensatoria grave (la cual debe prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben preve nir con un diurético de asa). b. El minoxidil causa hirsutismo, lo cual impulsó a que se comercialice como una preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine). 4. Los bloqueadores (tipo L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares ba lanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen una eficacia similar para deprimir el músculo liso cardiaco y el vascular.
Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador Mecanismos de vasodilatación
Ejemplos de fármacos
Liberación de óxido nítrico
Hidralazina, nitroprusiato
Apertura de los canales de potasio e hiperpolarización
Sulfato de minoxidil, diazóxido
Bloqueo de los canales de calcio tipo L
Bloqueadores de los canales de calcio (verapamil diltiazem, nifedipina)
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 35
a. Se activan por vía oral, con vida media de 6 a 7 horas. b. Toxicidades: ambos fármacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV, insufi ciencia cardiaca, estreñimiento y edema. 5. Los bloqueadores de los canales de calcio vasoselectivos incluyen a las dihidro piridinas (p. ej., nifedipina), las cuales producen un mayor bloqueo en los vasos que en el corazón de los canales de calcio tipo L. a. Las dihidropiridinas son activas por vía oral y tienen vida media de 6 a 24 horas. b. Toxicidades: la nifedipina de liberación inmediata causa una caída súbita de la presión sanguínea con una descarga simpática compensatoria. Las dihidropiri dinas producen estreñimiento y edema, así como (aunque esto es raro) bradi cardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca. 6. Los fármacos parenterales para las urgencias hipertensivas incluyen al nitro prusiato y al diazóxido, los cuales se aplican por vía intravenosa. a. El nitroprusiato libera de manera espontánea óxido nítrico en la sangre, se usa ampliamente en Estados Unidos, mientras el diazóxido, que abre los canales de potasio, se emplea con menor frecuencia. b. El tiempo de acción del nitroprusiato es de pocos segundos y se requiere una infusión intravenosa constante. El diazóxido tiene un tiempo de acción de va rias horas y puede administrarse con inyecciones intermitentes. c. Toxicidades: el nitroprusiato suele causar hipotensión excesiva y taquicardia; puede ocurrir acumulación de metabolitos cianuro y tiocianato. El diazóxido produce taquicardia, retención de sal y agua e hiperglucemia. E. Antagonistas de la angiotensina 1. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (p. ej., captopril y enalapril) se emplean como monoterapia en la hipertensión leve y moderada, y son muy benéficos durante la insuficiencia cardiaca y la diabetes. a. Estos fármacos bloquean la enzima convertidora de angiotensina, con lo que disminuyen la síntesis de angiotensina I en angiotensina II. b. También inhiben la degradación de la bradicinina, un péptido vasodilatador. c. Los inhibidores de la ACE se activan por vía oral y pueden ingerirse una vez al día, aun cuando su vida media es muy corta (1 a 2 h). d. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos, daño renal en la enfermedad vascular renal no diabética y daño renal grave en el feto (están contraindicados de manera absoluta durante el embarazo). 2. Los inhibidores del receptor de angiotensina (p. ej., losartán) se utilizan en pa cientes que toleran los inhibidores de la ACE. a. Estos fármacos bloquean los receptores de angiotensina II tipo AT1 en el cora zón, los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal y los riñones. b. Los inhibidores del receptor de angiotensina se activan por vía oral y tienen tiempos de acción de 4 a 10 horas. c. Toxicidades: los agentes inhibidores del receptor de angiotensina causan menos tos que los inhibidores de la ACE, pero pueden conducir a daño renal en el feto, por lo que están contraindicados de manera absoluta en el embarazo.
MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN • Los pacientes con hipertensión primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tratamiento con un fármaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador β, un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.
CORRELACIÓN CLÍNICA
36 USMLE Road Map Farmacología • El tratamiento es escalado a la polifarmacia (múltiples fármacos) si la monoterapia falla. • Los fármacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad (p. ej., un diurético más un simpatopléjico más un vasodilatador). • La hipertensión de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular inminentes. – Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador β y un diurético de asa. – La presión disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma súbita, para prevenir los efectos isquémicos de una perfusión disminuida.
II. Angina de pecho A. Tipos de angina 1. La angina es un dolor opresivo, recurrente y grave en el pecho, cuello, hombro o brazo que resulta de la isquemia miocárdica causada por un flujo sanguíneo co ronario inadecuado para las necesidades del corazón (fig. 33). Los síntomas de la angina son atípicos de manera frecuente en las mujeres. 2. Puede ocurrir cuando la demanda de oxígeno aumenta (angina de esfuerzo) o por una contracción reversible de la arteria coronaria (angina variable). 3. El síndrome coronario agudo (angina inestable) apunta hacia un infarto al mio cardio inminente y se trata como una urgencia médica. B. Nitratos 1. La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y otros nitratos orgánicos se em plean tanto en la angina de esfuerzo como en la angina variable.
Vasodilatadores, depresores card iacos
Flujo coronario
Balance normal Ateroma, vasoespasmo
PS, FC, fuerza, retorno venoso
Requerimiento miocárdico de oxígeno
Revascularización, fármacos vasodilatadores (para angina variable)
Figura 3-3. El balance de la demanda miocárdica (requerimiento de oxígeno) con el suministro (flujo sanguíneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno (disminuyendo la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contraídas).
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 37 Cuadro 3-2. Efectos de un fármaco o de fármacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxígeno1
Variable
Nitratos solos
Bloqueadores β o blo- Nitrato combinado y queadores de los ca- bloqueador β de los canales de calcio solos nales de calcio
Frecuencia cardiaca
Aumento en el reflejo
Disminución
Disminución o sin efecto
Presión arterial
Disminución
Disminución
Disminución
Presión diastólica final y tensión de fibras
Disminución
Aumento
Disminución
Contractilidad
Aumento en el reflejo
Disminución
Disminución o sin efecto
Tiempo de eyección
Disminución en el reflejo Aumento
Sin efecto
1
Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxígeno) se muestran en itálicas; los efectos benéficos se muestran en negritas.
2. Estos medicamentos son venodilatadores que actúan por la liberación de óxido nítrico en el músculo liso de los vasos sanguíneos. 3. Los nitratos disminuyen el retorno venoso (precarga, presión diastólica final), tamaño cardiaco y el consumo miocárdico de oxígeno durante la diástole (cuadro 32). 4. Tienen menos efectos en la resistencia vascular periférica y pueden disminuir la presión sanguínea (poscarga). 5. La nitroglicerina intravenosa es útil en el síndrome coronario agudo. 6. Los nitratos se encuentran disponibles en muchas presentaciones, incluyendo la sublingual, la oral y el parche transdérmico. 7. Toxicidades: los nitratos causan taquicardia, hipotensión ortostática y dolor de cabeza. El tratamiento con el parche transdérmico de nitroglicerina se sujeta al desarrollo de tolerancia importante, si permanece en la piel por más de 12 horas.
NITRITOS • Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicación médica como antídotos para el envenenamiento por cianuro.
C. Bloqueadores de los canales de calcio 1. El verapamilo, el diltiazem, la nifedipina y otras dihidropiridinas causan relaja ción del músculo liso y depresión cardiaca. 2. Se utilizan en la profilaxis de la angina de esfuerzo o en la variable, pero tienen poco o nulo beneficio en el síndrome coronario agudo. 3. Los bloqueadores de los canales de calcio actúan en la angina de esfuerzo por vasodi latación periférica (disminución en la poscarga) y reducción en el trabajo cardiaco. 4. Previene el vasoespasmo en la angina vasoespástica. 5. Toxicidades: pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensión, blo queo AV y bradicardia), estreñimiento y edema.
CORRELACIÓN CLÍNICA
38 USMLE Road Map Farmacología
D. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores del adrenorreceptor β, como el propranolol, previenen la an gina disminuyendo la presión sanguínea y el trabajo cardiaco. 2. No son efectivos en la angina variable, pero sí muy importantes en la angina de esfuerzo y en el síndrome coronario agudo.
III. Insuficiencia cardiaca A. Fisiopatología 1. La insuficiencia cardiaca (HF) es una enfermedad progresiva y muy letal que puede surgir después de una hipertensión descontrolada, el infarto al miocardio, la disfunción valvular, la miocarditis vírica y otras condiciones. 2. Las manifestaciones primarias incluyen una disminución en el gasto cardiaco y respuestas compensatorias desfavorables como una descarga simpática excesiva y retención de sal y agua (fig. 34). 3. Los cambios a largo plazo incluyen la remodelación, la hipertrofia cardiaca y la apoptosis de las células cardiacas. 4. Los periodos largos de disminución lenta en la función cardiaca se complican por la presencia de periodos de descompensación aguda. B. Diuréticos 1. Los diuréticos son útiles en casi todos los casos de HF (cuadro 33). 2. Los diuréticos de asa (p. ej., furosemida) son particularmente efectivos en el edema pulmonar agudo y en la HF crónica grave. 3. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida), adecuadas en la insuficiencia crónica leve. 4. La espironolactona presenta una disminución en la morbilidad y la mortalidad (véase la sección V, en diuréticos). C. Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina 1. Los inhibidores de la ACE (p. ej., captopril) disminuyen la morbilidad y la mor talidad en los pacientes con insuficiencia crónica grave. 2. Son agentes de primera elección (junto con los diuréticos) en la HF y se utilizan por vía oral. Si los pacientes no toleran los inhibidores de la ACE, se emplean los antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán). 3. Estos fármacos disminuyen la remodelación y el exceso simpático en la HF cró nica. Tienen un poco o nulo efecto en la contractilidad cardiaca o en las manifes taciones de la descompensación aguda. 4. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos y daño renal en el feto, por tanto están contraindicados en el embarazo (véase sección I, en hipertensión). D. Bloqueadores del adrenorreceptor β 1. Ciertos bloqueadores β (p. ej., carvedilol y metoprolol) han mostrado que pro longan la vida en la HF crónica. Se utilizan por vía oral. 2. No está claro el mecanismo de acción de los bloqueadores β en la HF. Puede invo lucrar una disminución en la producción de la renina y angiotensina, y una reduc ción en la apoptosis de las células cardiacas. 3. Toxicidades: los bloqueadores β empeoran la HF, bloquean la AV, y producen hipotensión y sedación. E. Agonistas del adrenorreceptor β y dopamina 1. La dobutamina es un agonista selectivo β1 que se aplica durante la insuficiencia cardiaca aguda grave por vía parenteral. Debido a que el tiempo de acción es corto
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 39
Gasto cardiaco
Señales del seno carotídeo
+
Fármacos inotrópicos positivos
Flujo sanguíneo renal
Liberación de renina Descarga simpática
Bloqueadores-β
Inhibidores de la ACE Angiotensina II
Todos los antagonistas
Fuerza Frecuencia Precarga Poscarga
Remodelación
Diuréticos
Vasodilatadores
Figura 3-4. Procesos fisiopatológicos y blancos de fármacos en la insuficiencia cardiaca. La activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio el desempeño cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca. Los fármacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son útiles en el tratamiento. Es probable que los bloqueadores β tengan muchos sitios de acción adicionales.
(minutos), la dobutamina se administra en una infusión intravenosa. La dopa mina provee algunos beneficios y muestra toxicidades similares en la insuficiencia aguda a pesar de no ser selectiva β1. 2. La dobutamina y la dopamina disminuyen la fuerza cardiaca y la poscarga, lo que produce un incremento en el gasto cardiaco. 3. Toxicidades: estos fármacos es probable que causen taquicardia, arritmias y angina. F. Glucósidos cardiacos 1. Los glucósidos cardiacos son moléculas esteroideas derivadas de la digital y otras plantas. La digoxina es el único glucósido cardiaco importante en EUA.
40 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Grupo de fármacos
Fármacos
Efectos benéficos
Insuficiencia crónica (Oral) Diuréticos
Tiazidas, furosemida, espironolactona
Disminución en la precarga, poscarga; espironolactona efectos de aldosterona disminuidos
Glucósido cardiaco
Digoxina
Efecto inotrópico positivo
Vasodilatadores
Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminución en la precarga, poscarga
Antagonistas de angiotensina
Captopril, losartán
Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis
Bloqueadores β
Carvedilol, metoprolol
Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis
Insuficiencia aguda
(parenteral)
Diuréticos
Furosemida
Disminución en las presiones pulmonares, precarga
Agonistas β1
Dobutamina
Aumento en la fuerza cardiaca, gasto
Vasodilatadores
Nitroprusiato, nitroglicerina
Disminución en la precarga, poscarga
2. La digoxina, que se emplea principalmente en la HF, bloquea la Na , K ATPasa e incrementa el sodio intracelular. a. La disminución del gradiente de sodio externo/interno resulta en una menor expulsión de calcio desde la célula y un aumento en las reservas de calcio en el retículo sarcoplásmico. b. Debido a esto aumenta la liberación de calcio y produce un aumento en la con tractilidad. 3. La digoxina también tiene un efecto parasimpatomimético cardiaco que dismi nuye la conducción AV. Esta acción es útil en la fibrilación auricular. 4. La digoxina se encuentra disponible en presentación oral e intravenosa. Su vida media es de 36 horas. 5. Toxicidades: los glucósidos cardiacos son muy tóxicos. Éstos causan arritmias cardiacas, malestar GI y, rara vez, efectos neuroendocrinos. Una sobredosis grave produce falla cardiaca; este envenenamiento letal debe ser tratado con anticuerpos contra digoxina (Digibind). G. Inhibidores de la fosfodiesterasa 1. La amrinona, la milrinona, la aminofilina y la teofilina se usan en ocasiones por vía parenteral para la descompensación aguda en la HF. El tiempo de acción varía entre dos a ocho horas.
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 41
2. Estos fármacos inhiben la fosfodiesterasa (PDE), con lo cual aumentan la canti dad de cAMP en los vasos y el tejido cardiaco. 3. Toxicidades: los efectos tóxicos principales de los inhibidores de la PDE son las arritmias cardiacas. La aminofilina y la teofilina también originan convulsiones. Los inhibidores de PDE no son usados con frecuencia en HF debido a esas toxicidades. H. Vasodilatadores 1. El nitroprusiato y la nitroglicerina se administran por vía intravenosa para la descompensación aguda. La nesiritida es un vasodilatador nuevo, también con propiedades diuréticas. Es un péptido y se utiliza por vía intravenosa en la insufi ciencia cardiaca aguda. El dinitrato de isosorbide y la hidralazina se emplean en forma ocasional por vía oral en la HF crónica. 2. Los vasodilatadores disminuyen la poscarga (al aumentar la fracción de eyección) y la precarga (al reducir los requerimientos de oxígeno del miocardio) (véase sec ción I, en hipertensión y sección II, en angina de pecho). 3. Toxicidades: los nitrovasodilatadores producen hipotensión ortostática. Todos los vasodilatadores pueden producir taquicardia. La nesiritida produce daño renal.
INSUFICIENCIA CARDIACA
• La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los tratamientos que presentan una disminución en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores β y los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clínica.
IV. Arritmias cardiacas A. Las arritmias surgen por anormalidades en la actividad del marcapaso o de la con ducción cardiaca. B. El tratamiento incluye dispositivos eléctricos (marcapasos y desfibriladores), abla ción eléctrica del tejido cardiaco anormal y fármacos. C. Los fármacos para el tratamiento de las arritmias (cuadro 34) se dividen en cin co grupos, de acuerdo a sus acciones. 1. Grupo I actúan como bloqueadores de los canales de sodio. 2. Grupo II actúan como bloqueadores de los adrenorreceptores β. 3. Grupo III actúan como bloqueadores de los canales de potasio IK. 4. Grupo IV actúan como bloqueadores de los canales de calcio tipo L. 5. Otros fármacos incluyen la adenosina y los iones de potasio y de magnesio. D. Los tres subgrupos de bloqueadores de los canales de calcio se clasifican en duración del potencial de acción (AP) por sus efectos (fig. 35). E. Las acciones de estos fármacos en las características de los potenciales se reflejan en los efectos electrocardiográficos (ECG). 1. Los fármacos del grupo IA disminuyen la conducción intraventricular (aumento en la duración del QRS) e incrementan la duración del potencial de acción ventri cular (aumento en el intervalo QT). 2. Los fármacos del grupo IB son muy selectivos para un tejido anormal y tienen poco efecto sobre el ritmo sinusal normal en el ECG. 3. Los fármacos del grupo IC disminuyen de manera selectiva la conducción intra ventricular (aumento en la duración del QRS). 4. Los fármacos del grupo II disminuyen la conducción AV y, por tanto, prolongan el intervalo PR.
CORRELACIÓN CLÍNICA
42 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo
Fármaco
Grupo
Vida media
Intervalo PR
Duración Intervalo del QRS QT
Adenosina
Misc
3 segundos
Intravenosa
↑↑↑
—
—
Enrojecimiento, hipotensión, molestia en el pecho
Amiodarona IA, III
1 a 10 semanas
Oral, intravenosa
↑
↑↑
↑↑↑↑
Depósitos corneales y en la piel, disfunción, tiroidea, fibrosis pulmonar
Disopiramida IA
6a 8h
Oral
↓ o ↑1
↑
↑↑
Efectos antimuscarínicos, insuficiencia cardiaca, arritmia torsade2
Esmolol
II
10 min
Intravenosa
↑↑
—
—
Bradicardia, bloqueo AV
Flecainida
IC
20 h
Oral
↑ Ligero
↑↑
—
Nuevas arritmias
Ibutilida, dofetilida
III
6a 7 h
Oral
—
—
↑↑↑
Arritmia torsade
Lidocaína
IB
1a 2h
Intravenosa
—
—3
—
Convulsiones (raro)
Mexiletina, tocainida
IB
12 h
Oral
—
—3
—
Convulsiones (raro)
Procainamida IA
2a 4h
Oral, intravenosa
↓ o ↑1
↑
↑↑
Lupus (reversible), arritmia torsade
Propranolol
II
8h
Oral, intravenosa
↑↑
—
—
Bradicardia, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca
Quinidina
IA
6h
Oral, intravenosa
↓ o ↑1
↑
↑↑↑
Cinconismo, trombocitopenia, arritmia torsade
Vía
Toxicidades
(continúa)
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 43 Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo (continuación)
Fármaco
Grupo
Vida media
Vía
Intervalo Duración PR del QRS
Intervalo QT Toxicidades
Sotalol
III, II
7h
Oral
↑↑
—
↑↑↑
Arritmia torsade
Verapamil
IV
7h
Oral, intravenosa
↑↑
—
—
Bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, estreñimiento
1 El
PR disminuye a través de la acción antimuscarínica o aumenta a través de la acción del bloqueo del canal. torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida. 3 La lidocaína, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conducción en las células ventriculares isquémicas despolarizadas pero no en el tejido normal.
2 Arritmia
Todos los fármacos grupo I
Grupo IA Grupo IB
0 mV Grupo IC
Fase 0 (INa)
ERP
Fase 3 (IK)
-85 mV Ca Afuera
Todos los fármacos grupo I
Na
Me emb bra ana Adentro Todos los fármacos grupo I
Kr Corrientes de potencial de acción
K1
Na
Ca
Corrientes diastólicas
Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrítmicos clase I. Los fármacos clase IA prolongan el potencial de acción, los fármacos clase IB disminuyen el potencial de acción y los fármacos clase IC no tienen efecto sobre la duración del potencial de acción.
44 USMLE Road Map Farmacología
5. Los fármacos del grupo III prolongan el potencial de acción ventricular e incre mentan el intervalo QT. 6. Los fármacos del grupo IV disminuyen la conducción AV y prolongan el intervalo PR. 7. La adenosina disminuye y bloquea la conducción AV de manera marcada, y se em plea en las arritmias por reentrada nodal. Los iones de potasio y de magnesio son útiles en las arritmias causadas por digoxina.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
CORRELACIÓN CLÍNICA
• Los fármacos antiarrítmicos contienen un índice terapéutico muy bajo, y es posible que provoquen nuevas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresión de arritmias cardiacas (CAST ) mostró que en los pacientes tratados de manera profiláctica con fármacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces comparado con los pacientes que recibieron placebo.
V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón A. Inhibidores de la anhidrasa carbónica 1. Los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida) se uti lizan para tratar el glaucoma, el mal de altura y para disminuir la alcalosis metabólica. 2. Estos diuréticos bloquean la anhidrasa carbónica en el borde de cepillo y el cito plasma de las células de los túbulos proximales (fig. 36) y en otros tejidos (ojo y cerebro). Sus efectos sobre los electrólitos se resumen en el cuadro 35. 3. La acetazolamida se activa por vía oral. Pocos miembros del grupo (como la dor zolamida) existen en presentación tópica para el glaucoma. Estos fármacos tienen un tiempo de acción de 8 a 12 horas. 4. Toxicidades: los inhibidores de la anhidrasa carbónica que se ingieren por vía oral pueden causar malestar gastrointestinal (GI), parestesias y encefalopatía hepática (en pacientes con insuficiencia hepática grave). Éstos son sulfonamidas y tienen reacción alergénica cruzada con otras sulfonamidas. B. Diuréticos de asa 1. Los diuréticos de asa (como la furosemida y el ácido etacrínico) se emplean en condiciones relacionadas con hipertensión moderada o grave, o retención de líqui dos (p. ej., HF, cirrosis y síndrome nefrótico). 2. Estos fármacos bloquean un simporter de Na /K /2Cl en la porción ascen dente del asa de Henle. En este segmento de la nefrona hay un aumento en la excreción de calcio y magnesio por efecto indirecto. 3. Los diuréticos de asa se activan por vía oral, pero también es posible aplicarlos por vía intravenosa. Su periodo de acción es de dos a cuatro horas. 4. Toxicidades: los diuréticos de asa suelen producir hipopotasemia, ototoxicidad y deterioro renal. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos disminuyen estos efectos (son sulfonamidas a excepción del ácido etacrínico).
DIURÉTICOS DE ASA
• Los diuréticos de asa son muy útiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el fármaco diurético debe acompañarse con una infusión salina para prevenir la hemoconcentración.
C. Tiazidas 1. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida y otros) se utilizan en el tratamiento de la hipertensión leve a moderada, insuficiencia cardiaca leve, formación crónica de pie dras de calcio y diabetes insípida nefrogénica.
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 45
Túbulo contorneado NaHCO 3 proximal 1
NaCl
NaCl
Ca2+
+
Túbulo contorneado distal
PTH
4 Túbulo recto proximal
2 Glomérulo
Túbulo colector
Na+
H2 O Ca2+
K+
Mg + Na
3
2Cl –
Corteza Médula externa
K+
Na+
+
Aldosterona 5
K+
3 DIURÉTICOS
2Cl –
1 Acetazolamida 2 Agentes osmóticos (manitol)
Porción descendente delgada
3 Agentes de asa (p. ej., furosemida) 4 Tiazidas 5 Antagonistas de aldosterona 6 Antagonistas de ADH
2 H2 O
K+ Porción ascendente gruesa
H+ H 2O ADH
Porción ascendente delgada
2 6 Túbulo colector
Asa de Henle
Médula interna
Figura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de acción de los fármacos en el túbulo renal. Los símbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los fármacos listados en el recuadro.
2. Estos diuréticos bloquean un simporter de Na /Cl en el túbulo contorneado dis tal. Aumentan la reabsorción de calcio y disminuyen su concentración en la orina. 3. Las tiazidas se activan por vía oral, y se emplean por esta ruta casi de manera exclu siva. Su tiempo de acción es de ocho a 12 horas. 4. Toxicidades: la pérdida de potasio es la toxicidad presente más importante. Las tiazidas también pueden elevar la glucosa sanguínea, los lípidos y el ácido úrico si se utilizan dosis elevadas. En ocasiones pueden causar hiponatremia. Son sulfona midas. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la eficacia de las tiazidas. D. Diuréticos ahorradores de potasio (antagonistas de aldosterona) 1. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno) se emplean para la prevención de la pérdida de potasio causada por otros diuréticos. La espironolactona y la eplerenona son en particular efectivas en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y otras condiciones en que se encuentra alta la aldosterona.
46 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 3-5. Cambios en los electrólitos producidos por fármacos diuréticos Orina Grupo de fármaco
NaCl
NaHCO3
K+
Ca2+
pH corporal
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
↑
↑↑↑
↑
—
Acidosis
Diuréticos de asa
↑↑↑↑ —
↑
↑↑
Alcalosis
Tiazidas
↑↑
↑, —
↑
↓↓
Alcalosis
Diuréticos ahorradores de K+
↑
—
↓
—
Acidosis
2. La espironolactona y la eplerenona bloquean el receptor citoplásmico de aldosterona. La amilorida y el triamtereno bloquean los canales de sodio en el túbulo colector. 3. Estos fármacos son activos por vía oral y tienen un tiempo de acción de 12 a 72 horas. 4. Toxicidades: la hiperpotasemia es la que presenta mayor toxicidad. Puede ocurrir malestar GI. La espironolactona tiene efectos antiandrógenos; pero no la eplere nona. Estos fármacos no son sulfonamidas. E. Diuréticos osmóticos 1. El manitol, el mayor de los diuréticos osmóticos, se utiliza para el tratamiento del glaucoma agudo y para proteger al riñón de la carga de solutos que produce una lesión por aplastamiento o la quimioterapia. 2. Debido a que es una molécula pequeña y no reabsorbible, el manitol inhibe de manera osmótica la reabsorción de agua en las porciones de la nefrona permeables al agua. 3. El manitol se administra por vía intravenosa y tiene un tiempo de acción de una a dos horas. 4. Toxicidades: el manitol causa frecuentemente dolor de cabeza, malestar GI, hipo tensión e hiponatremia leve seguida de hipernatremia. F. Agonistas de la hormona antidiurética 1. En la diabetes insípida por deficiencia hipofisaria, la vasopresina, o su análogo desmopresina, son efectivas para restaurar la normalidad en el poder de concen tración de la orina. 2. En la deficiencia hipofisaria los conductos colectores responden a la vasopresina e insertan canales de agua adicionales (acuaporinas) en la membrana luminal para facilitar la reabsorción de agua. 3. Por el contrario, en la diabetes insípida nefrógena no responde a los péptidos hipo fisarios y debe tratarse de manera indirecta con tiazidas, como la hidroclorotiazida. La osmolalidad de la orina aumenta, pero no a los niveles máximos normales. 4. En la diabetes insípida nefrógena las tiazidas se emplean para disminuir el volu men sanguíneo; esto causa reabsorción compensatoria de agua del túbulo proximal y reduce el volumen urinario. 5. El tiempo de acción de la vasopresina y de la desmopresina es de 4 a 8 horas. Las tiazidas tienen una acción de 12 horas. 6. Toxicidades: la vasopresina y la desmopresina rara vez causan vasoconstricción con hipertensión o espasmo coronario. Las tiazidas pueden producir hiponatremia, hi perlipidemia e hiperuricemia.
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 47
G. Antagonistas de la hormona antidiurética 1. La demeclociclina se utiliza en el síndrome de secreción inapropiada de hor mona antidiurética (SIADH) para prevenir la hiponatremia peligrosa. 2. La demeclociclina (como el ion de litio) causa diabetes insípida nefrógena yatrogé nica porque bloquea la acción de los péptidos tipo hormona antidiurética. 3. La demeclociclina se utiliza por vía oral y tiene un tiempo de acción de 10 a 16 horas. 4. Toxicidades: la demeclociclina, como otras tetraciclinas, produce trastornos en el desarrollo de huesos y dientes en los niños. También se han reportado exantema, malestar GI y disfunción hepática.
PROBLEMAS CLÍNICOS Una mujer de 55 años acude a una clínica porque un trabajador en una feria de salud le dijo que tenía presión sanguínea alta. Ella niega problemas médicos previos, pero sus padres falle cieron por enfermedad cardiovascular (infarto al miocardio y evento vascular cerebral) y a su hermano se le trata por hipertensión. Medidas repetidas de la presión sanguínea muestran un promedio de 160/105 mmHg. A excepción de una obesidad moderada, el resto de la explora ción física es negativa. Los laboratorios de rutina muestran diabetes tipo 2. 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el menos apropiado para esta paciente? A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol. 2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más apropiado para esta paciente? A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol. Un hombre de 73 años que acude al médico manifiesta dificultad para respirar por las noches e hinchazón de los tobillos. El paciente ha disminuido la actividad física en este año por el dolor torácico que surge cuando realiza algún esfuerzo. La exploración física revela estertores en los pulmones, crecimiento del hígado y edema blando en ambos tobillos. La presión sanguínea es de 140/90 mmHg y la frecuencia cardiaca de 95 latidos por minuto. El ECG en reposo pre senta condiciones normales. Las enzimas cardiacas y los electrólitos sanguíneos son normales.
3. ¿Cuáles de los siguientes deben incluirse en el tratamiento inmediato? A. Atenolol y reserpina. B. Furosemida y captopril.
48 USMLE Road Map Farmacología
C. Nitroglicerina sublingual y verapamil. D. Digoxina y diltiazem. E. Dobutamina e hidroclorotiazida. 4. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de prolongar la vida de este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina. 5. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de provocar hipopotasemia en este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina.
RESPUESTAS
1. La respuesta es B. El diazóxido, un fármaco parenteral, no es apropiado para este tipo de paciente. No es útil en pacientes no hospitalizados con hipertensión crónica; y su uso se reserva para pacientes hospitalizados con una hipertensión aguda grave. Además, con fre cuencia causa hiperglucemia, la cual no es muy deseable en un paciente con diabetes. 2. La respuesta es A. Un inhibidor de la ACE como el captopril es un antihipertensivo de elección en un paciente con hipertensión y diabetes. Estos fármacos son efectivos en mu chos pacientes con hipertensión y han mostrado que previenen el daño renal diabético. 3. La respuesta es B. El problema inmediato mayor es la insuficiencia cardiaca. La furosemida y el captopril son los fármacos apropiados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El atenolol o la digoxina pueden agregarse más adelante. El problema secundario del paciente es la angina de esfuerzo, la cual puede mejorar al tratar la insuficiencia cardiaca. Si la angina no cede después de controlar la insuficiencia cardiaca, entonces es apropiado utilizar un blo queador β o un nitrato de acción prolongada con la nitroglicerina transdérmica.
4. La respuesta es A. Sólo tres grupos de fármacos muestran de manera convincente que pro longan la vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos son los inhibidores de la ACE, ciertos bloqueadores β y la espironolactona. El fármaco de elección es el captopril.
5. La respuesta es D. Los diuréticos que actúan en el túbulo proximal, la porción ascendente del asa de Henle (furosemida) y el túbulo contorneado distal pueden causar hipopotasemia. Los antagonistas de la angiotensina (inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor de angiotensina) y los antagonistas de la aldosterona (espironolactona) causan hiperpotasemia.
C APÍ T U L O
4
FÁ RMA C O S PA RA A LER GIA , IN FL AM A C IÓN , TRASTORNOS SANGUÍN E O S E IN MU NI TA RIOS I. Histamina y antihistamínicos
A. La histamina es un neurotransmisor y un mediador de las respuestas inmunitarias. 1. Se sintetiza a partir de la histidina (un aminoácido) y se almacena en las vesículas de los mastocitos, en los basófilos y en algunas terminaciones nerviosas. 2. El ácido imidazolacético (IAA), un metabolito de la histamina, se cuantifica en un volumen elevado en la orina de los pacientes con mastocitosis. B. Los efectos de la histamina son mediados por tres receptores unidos a proteína G (cuadro 41). C. La histamina y otros agonistas a estos receptores no tienen utilidad clínica, pero los antihistamínicos son de gran importancia. D. Los fármacos bloqueadores H1 (los antihistamínicos tradicionales) se dividen en tres grupos (cuadro 42). 1. Los bloqueadores H1 se utilizan con mucha frecuencia en el tratamiento de la fie bre del heno y en la urticaria, y en algunas pocas alteraciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE). 2. Toxicidades: reflejan sus efectos en el sistema nervioso autónomo (ANS) y en el sistema nervioso central (CNS) (cuadro 42). E. Los fármacos bloqueadores H2 como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la ranitidina se emplean en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica, en especial en la pirosis y la úlcera péptica. 1. Estos medicamentos son muy seguros y se clasifican como fármacos de venta libre. 2. Las toxicidades incluyen (casi se restringen a la cimetidina) la inhibición del cito cromo hepático P450 (CYP450) y de enzimas metabolizadoras de fármacos y una acción antiandrogénica. F. No hay fármacos bloqueadores H3 disponibles.
II. Serotonina y fármacos relacionados A. La serotonina (5hidroxitriptamina, 5HT) se sintetiza a partir del aminoácido triptófano y se almacena en las vesículas de las plaquetas, en las neuronas y en las células enterocromafines del intestino.
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50 USMLE Road Map Farmacología Cuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones
1 IP
Receptor
Proteína G
Localización
Función
H1
Gq
Músculo liso, células glandulares, algunas terminaciones nerviosas
Aumento en IP3 y DAG,1 contracción del músculo liso (excepto vasos); aumento en la secreción
H2
Gs
Células parietales (estómago), corazón
Aumento en el cAMP, aumento en la secreción de ácido, estimulación cardiaca
H3
?
Terminaciones nerviosas
Modulación de la liberación del transmisor
3,
inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol.
1. El ácido hidroxiindolacético (HIAA), un importante metabolito, aumenta su volumen en la orina de pacientes con tumor carcinoide. 2. Los efectos del aumento en la serotonina (y otras sustancias) que produce el tumor carcinoide incluyen diarrea, broncoespasmo, cambios variables en la presión san guínea y enrojecimiento de la cara. B. Los efectos de la serotonina son mediados por un gran número de receptores, de los cuales cuatro tienen importancia clínica (cuadro 43). C. La serotonina no tiene utilidad alguna como fármaco, pero se utilizan dos tipos de agonistas selectivos. 1. Los agonistas 5HT1D (p. ej., sumatriptán) son útiles en el tratamiento de la mi graña. La toxicidad incluye el vasoespasmo coronario raro. Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1 Grupo
Ejemplos
Usos
Toxicidades
Primera generación, antiguo
Difenhidramina, dimenhidrinato
Alergia, ayuda en el sueño, enfermedad por movimiento, náusea por la quimioterapia
Bloqueo α y muscarínico fuerte; muy sedante
Primera generación
Clorfeniramina, ciclicina
Alergia
Menos efectos en el ANS
Segunda generación
Fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina
Alergia
Efectos insignificantes en el CNS y el ANS
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 51 Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clínicos importantes y sus funciones
1 IP
Receptor
Tipo
Localización
Función
5-HT1D
Acoplado a G
Neuronas, ¿otros?
Media el incremento de IP3, DAG1
5-HT2
Acoplado a G
Músculo liso, ¿otros?
Media el incremento de IP3, DAG; contracción del músculo liso
5-HT3
Canal iónico
Quimiorreceptores
Media náusea y vómito
5-HT4
Acoplado a G
Neuronas en el intestino
Media el incremento en la motilidad gastrointestinal
3,
inositol 1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.
TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
• Los ataques agudos de migraña se tratan con analgésicos simples, con sumatriptán o un fármaco “triptano” similar, o bien con ergotamina. • La profilaxis de la migraña recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los canales de calcio y otros fármacos tiene un éxito parcial.
2. Los agonistas 5HT4 (p. ej., tegaserod y cisaprida) incrementan la liberación de acetilcolina en el intestino y aumentan la motilidad. a. En situaciones que se caracterizan por peristalsis inadecuada, esto es útil. b. La toxicidad de la cisaprida incluye la arritmia de torsade de pointes, la cual ha cau sado restricción en el uso del fármaco. La diarrea es la mayor toxicidad del tegaserod. D. Los antagonistas 5HT2 (p. ej., la ketanserina) se han desarrollado para el trata miento de pacientes con tumor carcinoide, pero algunos fármacos más antiguos con efectos de sobreposición (p. ej., la fenoxibenzamina, un 5HT y un bloqueador α, o la ciproheptadina, un bloqueador 5HT y H1) parecen poseer igual efectividad. La ketanserina se utiliza en Europa para tratar la hipertensión. E. Los agonistas 5HT3 (p. ej., ondansetrón) son muy útiles como fármacos antináu seas y antieméticos en pacientes que se someten a anestesia general o quimioterapia. F. Los alcaloides ergotamínicos son agonistas parciales complejos de los receptores 5HT, los adrenorreceptores α y los receptores dopamina. 1. Los alcaloides naturales incluyen la ergotamina y la ergonovina, los cuales se em plean para el tratamiento de la migraña y como un oxitócico, respectivamente. 2. Los ergotamínicos semisintéticos incluyen a la bromocriptina, que se utiliza en la hiperprolactinemia y el parkinsonismo, y la pergolida, que se administra en el parkinsonismo. 3. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado ergotamínico con efec tos alucinógenos poderosos pero sin usos médicos.
CORRELACIÓN CLÍNICA
52 USMLE Road Map Farmacología
III. Eicosanoides
A. Los eicosanoides son productos del ácido araquidónico, un ácido graso de 20 carbonos, que se encuentra en las membranas celulares. Las dos familias más impor tantes de eicosanoides son las prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LT). B. La enzima ciclooxigenasa produce las prostaglandinas en las formas COX1 y COX2. 1. La COX1, presente en los tejidos donde las prostaglandinas son útiles (p. ej., el estómago, donde las PG protegen la mucosa contra el ácido). 2. La COX2 parece ser un mediador muy importante de los procesos fisiopatológi cos, en especial en la inflamación de las articulaciones. 3. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (véase sección IV) son inhibidores de la COX. C. Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la enzima lipooxi genasa.
Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides Eicosanoide
Efectos
Usos clínicos
PGE2 (endógeno)
Vasodilatación, broncodilatación, oxitócico
Oxitócico (como dinoprostona)
Análogo PGE1 de misoprostol
Aumento en la secreción y moco en el estómago
Prevención de úlceras inducidas por NSAID
Análogo PGE1 alprostadil
Relajación de músculo liso
Disfunción eréctil
PGF2α (endógeno)
Vasoconstricción, broncoconstricción, oxitócico
Ninguno
PGF2α análogo latanoprost
Aumento del drenado del humor acuoso
Glaucoma crónico
Prostaciclina (PGI2)
Previene la agregación plaquetaria, vasodilatación
Hipertensión pulmonar grave (como epoprostenol)
Tromboxano (TXA2)
Facilita la agregación plaquetaria
Ninguno
LTB4
Quimiotaxis de leucocitos
Ninguno
LTC4
Broncoconstricción
Ninguno
LTD4
Broncoconstricción
Ninguno
Prostaglandinas
Leucotrienos
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 53
1. Los leucotrienos parecen ser importantes en las respuestas a retos inmunológicos (p. ej., asma y choque anafiláctico). Los inhibidores de los leucotrienos se utilizan en el asma (véase sección IX). 2. Las acciones de algunos eicosanoides se listan en el cuadro 44.
IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza A. A los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se les llama así para distinguirlos de los esteroides (p. ej., prednisona; véase capítulo 6): los esteroides tienen acciones antiinflamatorias poderosas, mientras que los NSAID tienen efectos antiinflamatorios más débiles, sin embargo son más adecuados para el tratamiento a largo plazo porque son menos tóxicos. 1. Los NSAID más antiguos incluyen al ácido acetilsalicílico y al salicilato. 2. Los NSAID no selectivos de la COX incluyen a la indometacina, el ibuprofén y muchos otros (cuadro 45). 3. Los inhibidores selectivos de la COX2 son aún nuevos e incluyen al celecoxib y al valdecoxib. 4. El ácido acetilsalicílico difiere de todos los otros NSAID debido a que bloquea la ciclooxigenasa, especialmente en las plaquetas, de manera irreversible. Por lo tanto, su efecto antiplaquetario tiene mayor duración (24 a 48 h) que su efecto antiinfla matorio y analgésico (4 a 6 h). Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID Fármacos
Vida media
Ácido acetilsalicílico
15 minutos (pero el metabolito Se convierte a ácido salicílico; muy activo tiene una vida media utilizado para dolor, fiebre, larga, véase ácido salicílico) inflamación y acción antiplaquetaria
Celecoxib
11 h
Inhibidor selectivo de la COX-2; una sulfonamida
Diclofenaco
1.1 h
Uso general en inflamación, dolor
Ibuprofén
2h
Uso general en inflamación, dolor
Indometacina
4a 5h
Uso general en inflamación, dolor
Ketorolaco
4 a 10 h
Uso parental en dolor; un sustituto de los opioides
Naproxeno
12 h
Acción más larga
Piroxicam
20 h
Acción más larga
Ácido salicílico 3 a 15 h
Comentarios
Metabolito activo del ácido acetilsalicílico, eliminación de orden cero en concentraciones altas
54 USMLE Road Map Farmacología
B. Los NSAID los absorbe bien el organismo después de su administración por vía oral. La mayor parte los excreta el riñón. C. Las toxicidades de los NSAID incluyen malestar gastrointestinal (GI), úlceras pép ticas con o sin sangrado, daño renal y desvío del metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos. Este último efecto rara vez se presenta en la clínica como una respuesta alérgica al ácido acetilsalicílico, incluyendo anafilaxis. 1. Los inhibidores selectivos de la COX2 tienen un menor riesgo de sangrado GI, pero se relacionan con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares (in farto al miocardio y accidente cerebrovascular). 2. El uso del ácido acetilsalicílico en niños con infecciones virales se ha relacionado con un aumento en el riesgo de síndrome de Reye. D. El acetaminofén tiene eficacia analgésica y antipirética similar a la del ácido ace tilsalicílico, pero es un inhibidor de la COX muy débil y tiene poco o nulo efecto antiinflamatorio. En sobredosis, los metabolitos del acetaminofén pueden causar necrosis hepática.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS NSAID
• El ácido acetilsalicílico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular. • El acetaminofén y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgésicos leves efectivos para condiciones como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y también disminuyen la fiebre. La mayor parte de estos agentes también son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas liberadas desde el endometrio juegan un papel importante. • Los NSAID (pero no el acetaminofén), en dosis mayores, son fármacos antiinflamatorios efectivos y se usan mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresión del daño articular.
V. Fármacos utilizados en la gota A. La gota es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por una carga corporal elevada de ácido úrico manifestada por depósitos de cristales de urato en tejidos blandos y articulaciones. B. Estos cristales desencadenan episodios de artritis dolorosa aguda en las articulaciones. C. Se emplean tres clases de fármacos para el tratamiento de la gota. 1. Los agentes antiinflamatorios son la línea principal en la terapéutica para el dolor articular agudo. a. El ibuprofén y la indometacina se utilizan con mucha frecuencia. b. La colchicina, fármaco que inhibe la movilidad de las células inflamatorias en los tejidos por interferencia en el ensamblado de los microtúbulos, es muy se lectiva para la artritis gotosa. c. Por lo general la colchicina se restringe a una dosis profiláctica baja debido a toxicidad GI y hepática. 2. Los agentes uricosúricos son efectivos para aumentar la excreción de ácido úrico en la orina. El probenecid y la sulfinpirazona se emplean para inhibir el transporte de reabsorción del ácido úrico en el segmento recto del túbulo proximal de la nefrona. 3. Un inhibidor de la síntesis de ácido úrico (alopurinol) inhibe la enzima xanti naoxidasa y reduce la concentración del ácido úrico muy insoluble, mientras au menta la concentración de la xantina y la hipoxantina, los precursores más solubles del ácido úrico.
CORRELACIÓN CLÍNICA
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 55
TRATAMIENTO DE LA GOTA • Los ataques agudos de gota requieren fármacos antiinflamatorios fuertes, analgésicos fuertes o ambos. • La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para este propósito. El ketorolaco puede utilizarse por vía parenteral. • La profilaxis de la gota es posible acompañarla con uricosúricos o alopurinol. • Los uricosúricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con colchicina u otros agentes. • Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y más adecuados en el tratamiento a largo plazo.
VI. Fármacos antilípidos A. La hiperlipidemia causa ateroesclerosis y es uno de los mayores contribuyentes a la enfermedad cardiovascular (angina, insuficiencia cardiaca, infarto al miocar dio y accidente cerebrovascular). 1. La mayor parte de los lípidos que se encuentran en la sangre consisten en lipo proteínas (complejos macromoleculares de colesterol, otros lípidos y proteínas) y triglicéridos (ésteres de ácidos grasosglicerol). 2. Además de la enfermedad cardiovascular, la hipertrigliceridemia contribuye a au mentar el riesgo de pancreatitis aguda. B. Los fármacos utilizados en la hipercolesterolemia incluyen las estatinas, resinas, ezetimibe, niacina y fibratos. 1. Las estatinas (p. ej., lovastatina y atorvastatina) son inhibidores de la síntesis de colesterol. La disminución en la concentración de colesterol intracelular aumenta la producción de receptores de unión a la lipoproteína de baja densidad (LDL) en el hígado, lo cual incrementa la eliminación de las partículas de LDL del torrente san guíneo (fig. 41). La mayor parte de las estatinas disminuyen el colesterol LDL y su efecto es reducido en los triglicéridos, pero con la atorvastatina se disminuyen ambos. 2. Las resinas (p. ej., la colestiramina y el colestipol) son macromoléculas no absor bibles que se unen y previenen la reabsorción de colesterol y ácidos biliares desde el intestino (fig. 41). La reducción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimula la producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de LDL. Las resinas tienden a aumentar los triglicéridos. 3. El ezetimibe es un fármaco nuevo que reduce la absorción de colesterol en el in testino. Su mecanismo de acción es desconocido. 4. La acción de la niacina (ácido nicotínico y vitamina B3) no se entiende del todo, pero las dosis altas causan una disminución en la secreción de partículas de lipo proteína de muy baja densidad (VLDL) del hígado hacia la sangre y una reducción en la formación de LDL (fig. 41). La niacina también es efectiva para la hipertri gliceridemia y aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 5. Los fibratos (p. ej., el gemfibrozilo y el fenofibrato) activan los receptores α ac tivos proliferadores de peroxisomas (PPARα), que incrementan la síntesis de la lipoproteína lipasa y otras enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos (fig. 41). Con esto se disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y también puede haber una reducción en la LDL. C. Son varias las toxicidades de los fármacos antilípidos. 1. Las estatinas producen daños graves al músculo esquelético del hígado e interfieren en el organismo de los infantes con la mielinización. Estos fármacos están contra indicados durante el embarazo.
CORRELACIÓN CLÍNICA
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Células endoteliales
Sangre Intestino Hepatocitos LDL
Ac-CoA
HMG-CoA
Inhibidores de la HMG-CoA
LDL
Gemfibrozilo Colesterol
R
LDL
IDL
Ácidos biliares
+
Lipoproteína lipasa
Niacina VLDL
VLDL
Resinas
Oxidación de lípidos
Figura 4-1. Diagrama esquemático de los sitios de acción de los fármacos antilipidémicos.
2. La niacina causa un enrojecimiento incómodo transitorio acompañado de comezón cuando se aplican dosis altas en la hiperlipidemia. La intensidad de esta reacción se disminuye con ácido acetilsalicílico. La niacina también, de manera rara, ocasiona elevación de las enzimas hepáticas, hiperuricemia e intolerancia a la glucosa. 3. Las resinas tienen un sabor arenoso desagradable y causan molestias GI, incluyendo distensión y estreñimiento. Pueden surgir problemas durante la absorción de vitaminas y fármacos liposolubles. Debe evitarse el empleo de resinas en la hipertrigliceridemia. 4. Los fibratos causan náusea, exantema y posible incremento en el efecto de los fár macos antiplaquetarios. En ocasiones también hay riesgo de litiasis vesicular.
VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos
A. Los anticoagulantes incluyen a la warfarina, un agente oral, y a la heparina, la cual debe administrarse por vía parenteral. La heparina se encuentra disponible tanto en la forma de alto peso molecular (HMW) como de bajo peso molecular (LMW). 1. La warfarina actúa bloqueando la reactivación del epóxido de la vitamina K; es un antagonista competitivo de la vitamina K. a. Debido a que la vitamina K es fundamental para la síntesis hepática de los fac tores II, VII, IX y X de la coagulación, la warfarina provoca una merma gradual
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 57
de los factores activos y la inhibición de la formación de trombina durante el proceso de coagulación. b. Los efectos de la warfarina varían de manera significativa según el paciente y deben monitorearse con la prueba del tiempo de protrombina (PT). 2. La heparina en su forma de HMW se une al factor de coagulación Xa y a la anti trombina III. a. La antitrombina III se activa 1 000 veces más en la forma acoplada, por lo que al exponerse al fármaco la coagulación se inhibe de manera inmediata. (1) La heparina es una molécula polimérica grande con un MW de 12 000 a 30 000 que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea. (2) Debido a una respuesta variable, la coagulación debe monitorearse con la prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). b. Las heparinas de LMW (p. ej., la enoxaparina y la dalteparina) son fragmen tos con un peso molecular menor (de 6 000 a 15 000). (1) Estos fármacos inhiben el factor Xa, pero tienen un menor efecto que la heparina de HMW sobre la antitrombina III. (2) No requieren monitoreo continuo, pues hay respuesta en el paciente. 3. Las aplicaciones clínicas más importantes de las heparinas y la warfarina son la prevención y el tratamiento de la coagulación venosa, en particular la trombosis venosa profunda. 4. Toxicidades: la mayor toxicidad que producen los anticoagulantes es el sangrado. La warfarina es teratogénica y no puede emplearse en mujeres embarazadas. La heparina, por lo general, causa una trombocitopenia dosisdependiente leve, pero en ocasiones suele causar una pérdida plaquetaria más grave. B. Los fármacos antiplaquetarios, los cuales interfieren con la agregación plaquetaria, son particularmente importantes en la prevención de la coagulación arterial como en el síndrome coronario agudo y el infarto al miocardio. La toxicidad más im portante es el sangrado. 1. El ácido acetilsalicílico bloquea la síntesis de tromboxano en las plaquetas de manera irreversible y tiene un efecto de 24 a 48 h en dosis muy bajas (