Farmacologia Texto y Atlas

Citation preview

lndice resumido Farrnacologia general

Farrnacologla especial

I Tratamiento de patologias esp~ I

( Bibliografia I

Glosario

Farrnacos y medicamentos

lndice analitico

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Titulo del oriaiual en aleman TASCHENArLAS PHARMAKOLOGIE. Klaus Mohr and Lutz Hein © 1990,2008 by Georg Thieme Verlag

v 6.. Vollstandig uberarbeitete

u. crv..'eiterte

Auflage, by Heinz Lullman.

KG, Stuttgart

Prefacio a la sexta edici6n

© Gestura de Dcrcchos Autorales, S.L. Madrid, Espana EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA, SA Alberto Alcocer 24,63 (28036) - Madrid, Espana Traducci6n de EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA. SA E!cctuad~,pur Lorenzo Facorro, Marfa Incs Gismondi, Ciancaglini y Ursula Sager

Monica

Koch. Heidi Link, Alexandra

Mandry,

Gerardo Mendez

cdito~ han ~ed~orcdos los csfucrzos par.a localizar a los poseedores del copyright tiel material fuente utilizado. Si inadvcnidnrncntc bicran omitido alguno, con gusto haran los arrcgios necesarios en la primera oportunidad que se Ies prescrue pam tal fin.

~)S

hu-

GI'l~cias~or comprar cl original. Este .LilJroes producto del esfucrzo de profesicnales como usted, 0 de sus profcsorcs, si listed es cstudl;'lI.1te.Icnga en cuenta que futocopiar!o es una falta de respeto bacia cllos y un robe de sus derechcs lntelectuales. ~as.ciencias de [;~salud est~~ en _1)e.J"mancnlecambio. A mcdida que las nuevas investigaciones y la cxperiencia clrnica 100 urn se depositan ya en la boca y la garganta. Si la pulsacion de la dosis pasa primero por una carnara previa 0 spacer, de donde es inhalado, se reduce significativamente la presencia de estas particulas de gran tarnafio. Las gotitas 0 particulas de polvo con diarnetro inferior a los 2 urn alcanzan los alveolos, pero como no sedirnentan, vuelven a ser expelidas durante la espiracicn. La cantidad de sustancia activa que se deposita sobre laocapa mucosa que recubre el epitelio bronquial es transportada parcialmente can la mucosa bronquial en dirercion hacia la laringe. La mucosidad bronquial se des plaza a causa de los movimientos coordi-

nados en forma de ondas del epitelio ciliado en direccion a la laringe. La funcion fisiologica del as! denominado transporte mucociliar es la eliminaci6n de las particulas de polvo que se introducen con 1"1 aire inspirado. Solamente una porcion del principia activo pulverizado logra lIegar al tracto respiratorio, y de esta porcion, solarnente una pequefia parte penetra a traves de la mucosa, mientras que el resto es transportado por los rnovirnientos mucociliares hacia la laringe, y finahnente es ingerido. En circunstancias desfavorables, el 90% de la dosis inhalada lIega al tracto gastrointestinal. La ventaja de una administraci6n inhalatoria, es decir, la aplicaci6n local de la sustancia activa sin sobrecarga sistemica, puede ser utilizada especial mente cuando se administran principios activos que presentan una mala absorcion intestinal (tiotropio, cromoglucato) 0 una elirninacion presisternica (p. 44) (glucocorticoides como el dipropionato de beclornetasona. flunisolida, propionate de fluticasona 0 agonistas ~ como 1"1salbutamol y el fenoterol). Pero tam bien en el caso de que la porcion ingerida de la sustancia activa inhalada se absorba en el intestino sin modificarse la adrninistracion par via inhalatoria, se presenta la ventaja de que en los bronquios se alcanzan concentraciones del farmaco mucho mas altas que en el resto de los organos. La eficiencia del transporte mucociliar depende del movimiento de las cilias y de la viscosidad de la mucosidad bronquial. La actividad ciliar y la viscosidad del maca pueden estar alterados parologicamente y disminuir por consiguiente la efectividad del transporte rnucociliar (p. ej., en la tos de los fumadores 0 en la bronquitis cronica),

--------------------------A. Administraci6n por via inhalatoria Profundidad de penerracion de la soluci6n del medicamento pulverizada inhalada

par via inhalatoria

15

16

Administraci6n de los medicamentos

Preparaciones ciermatol6gicas A. Preparaciones

Preparaciones dermatologicas Sobre la piel externa se aplican preparaciones farmaceuticas dermatologicas con la inrencion de proteger la piel y evitar las influencias externas nocivas (A), 0 bien introducir en la piel 0 en el organismo una sustancia activa incorporada a la preparacion (8).

Preparaciones dermatologicas para la proteccion de la piel (A) EI estado de la piel (seca. pobre en grasa, quebradiza 0 hurneda, adiposa, elastica) y el tipo de estimulacion (p. ej., contacta laboral prolongado con el agua, utilizacion habitual de desinfectantes alcohohcos, exposicion intensa al sol) que tiene una influencia perjudicial sobre la piel, exige un amplio espectro de preparados protectores de la piel. Se ciasifican segun su consistencia, sus propiedades fisicoquimicas (Iipofllos 0 hidrofilos) y eventualrnente segiin los excipienres incorporados: Polvos. Se extienden sobre la piel intacta y contienen talco, estearato de magnesio, dioxido de silicio 0 alrnidon. Se adhieren a la piel y forman una pelicula deslizante que disminuye la irritacion rnecanica. Los polvos poseen una accion secante (una superficie arnplia favorece la evaporacion de agua). Pomadas lipomas, pomadas grasas, Estan constituidas par una base lipofila (aceite de parafina, vaselina, lanolina) y pueden contener hasta el 1% de un polvo, como por ejempia, oxide de zinc. oxide de titanic, almidon o una mezcla de dichos polvos. Pastas, pastas grasas. Consisten en una pornada grasa con el agregado de un componente con mas del 10% de polvos. Cremas lipofllas. Las cremas grasas se extienden rnejor que las pomadas y pastas debido a que contienen una emulsion de agua en grasa. Hidrogel y pomadas lipofllas, Adquieren su consistencia gracias a diferentes gelificantes (gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol), mientras que las lociones se forman por sus-

pension en agua de componentes insolubles en agua.

dermatol6gicas

para la proteccion de la piel

solid os e

Cremas hidrofilas, Se obtienen con la ayuda de emulgentes que producen una emulsion de una grasa en agua. Todas las preparaciones derrnatologicas con una base lipofila se adhieren a la piel como una capa que rechaza al agua. No son lavables e impiden tarnbien la salida de agua hacia el exterior (oclusivos). La piel queda protegida de la desecaci6n, su grade de hidratacion aurnenta y se vuelve elastica. Como muy poca agua puede evaporarse, la piel por debajo de la oelusi6n aumenta su temperatura. Los preparados derrnatologicos hidrofilos pueclen lavarse con facilidad y no impiden la elirninacion de agua a traves de la piel. La evaporacion del agua se hace evidente por un efecto refrescante.

Solucion

Polvo

Soluci6n acuosa

Pasta

Pasta grasa

alcohOlica

HidrogeJ

Pomada Pomada lipofila

Tintura

Loci6n Emulsion

Suspension

Pomada

hiclr6fi1a

Crema

Crerna

lipofila

hidrofila

Preparaciones dermatologicas como portadoras de sustancias activas (8) Para lIegar a su sitio de accion, la sustancia activa debe abandonar la forma de preparacion y penetrar en la piel cuando se desea un efecto local, por ejemplo, con una pam ada de glucocorticoides. Cuando la intenci6n es lograr una accion sisrernlca. la sustancia activa debe atravesar la piel (sistema terapeutico transderrnico, p. ej., parche de nitrato. p. 122). La tendencia a abandonar el soporte de la sustancia activa es mucho mas grancle cuanto mas intensa sea la diferencia en la lipofilia entre la sustancia activa y su soporte (tendencia mayor: sustancia activa hidr6fila y soporte lipofilo. 0 sustancia activa lipofila y soporte hidr6filo). C01110la piel constituye una barrera lipofila cerrada (p. 22), solo puecien absorberse sustancias activas lipofilas. Los principios activos hidr6filos no atraviesan la piel POl' sf mismos cuando esran incorporados a una base lipofila. Estas formas de presentaclon pueden ser de utilidad cuando se requiera una alta concentracion de sustancia activa en la superficie de la piel (p. ej., pomadas de neomicina para infecciones curaneas bacterianas).

Gel. agua

Grasa, aceire

Permeabilizante, efecro retrescante

r\?

1)

No posible

Piel humeda, rica en grasa

Piel seca, pobre en grasa

B. Preparaciones Sustancia activa lipofila en una base lipofila

dermatol6gicas

como portadoras

de sustancias

Sustancia activa

hidrOfila en una base lipofila

activas Sustancia activa hidr6fila en una base hiclr6fila

Tejido acliposo subcutaneo

17

18

Distribuci6n en el organismo

Administraci6n de los medicamentos

Desde la aplicacion hasta su distribucion corporal Par regia general los medicarnentos alcanzan su organa diana a traves del torrente sanguineo. Par esa razon los farrnacos deben lIegar, en primer terrnino, a la sangre. Esto ocurre en la parte venosa del sistema ci rculatorio. Existen diferentes sitios posibles de entrada. La sustancia activa puede adrninisrrarse POl' via intravenosa mediante una inyeccion unica 0 en una infusion. En este caso, la sustancia activa se aplica directamente en el torrente sanguineo mientras que en los casas de inyecciones subcutanea o intramuscular, debe t1egar a la sangre par difusion desde el sitio de aplicaci6n. Los procedimientos mencionados estan asociados con una pequefia herida en la capa superficial de la piel, 10 que exige determinadas condiciones para la tecnica de aplicacion. Con mucha mayor frecuencia se prefiere una forma de aplicacion mas simple a traves de la boca, adrninistracion via oral, con la absorci6n consiguiente de la sustancia activa en las mucosas gastrica 0 intestinal para ingresar al torrente sanguineo. Esta forma de aplicaci6n tiene la desventaja de que la sustancia activa debe basicamente atravesar el sistema porta del higado antes de alcanzar la circulacion mayor. En todas las formas de aplicacion antes mencionadas debe tenerse en cuenta este heche, sabre todo en sus tancias activas que sufren una rapids modifiesci6n quimica en el higado y que probablemente se inactiven (efecto del "primer pasaje", elirninacion presistemica, biodisponibilidad, vease p. 44). Can menor frecuencia, la sustancia activa debe arravesar en primer lugar el pulmon antes de alcanzar la circulacion sisternica. En el tejido pulmonar pueden quedar retenidas, sobre todo, sustancias hidrofobas, Los pulmones actuan entonces -con respecto a la elevacion de la concentracion del farrnaco en la sangre perifericacomo amortiguadores que impiden un ascenso rapido tras la inyeccion IV(10 que es importante, p. ej., cuando se administran anestesicos). Tarnbien en el caso de la adrninistracion rectal. por 10 menos una parte de la sustancia act iva pasa a traves del sistema porta hacia la cirrulacion mayor; sola mente las venas del ultimo y corto segmento del recto desernbocan directamente en la vena cava inferior. EI paso par el higado puede

evitarse par completo cuando se producen las absorciones bucal 0 sublingual, ya que la sangre venosa procedente de la mucosa bucal desemboca directamente en la vena cava superior. EI paso por el higado tam bien se evita en la aplicacion par inhalacion (p. 14). En esta forma de aplicaci6n se intenta, en la mayor parte de los casos, producir till efecto local, y solamente en casos excepcionales una acci6n sisternica. En determinadas condiciones, una sustancia activa puede aplicarse tam bien sobre la capa superficial de la piel en forma de un sistema terapeurico transdermico. En estes casos, la sustancia activa se va liberando del reservorio con una velocidad constante en un lapso de muchas horas para atravesar la piel y aJcanzar finalmente el torrente sanguineo. Solamente unos pocos medicamentos pueden aplicarse por via transdermica, La posibilidad de aplicar un principio activo per esta via depeude de sus propiedades fisicoquimicas y de las exigencias terapeuticas (accion inmediata, accion prolongada). La velocidad con la que un farmaco se distribuye en el organismo tarnbien esta determinada por la forma y el sitio de aplicacion. La via mas rapida es la inyeccion intravenosa, algo mas lenta es la adrninistracion intramuscular y la mas lenta es la aplicacion subcutanea, La administracion de la sustancia activa en la mucosa bucal (aplicaciones bucal, sublingual) hace que el tarmaco alcance la circulacion mas rapidamente que los comprirnidos 'en sus distintas form as de presentacion orales, debido a que la sustancia activa se deposita directamente en el sitio de absorci6n y, despues de la disolucion de la dosis del farrnaco, se obtienen altas concentraciones en la saliva que aceleran la absorcion a traves del epitelio de la cavidad bucal. Ademas, al absorberse el principia activo en la mucosa buca! no pasa por el higado y se evita la elirninacicn presistemi ca. La administracicn a traves de la mucosabucal no es apropiada para rnedicamentos/ poco hidrosolubles y difici!es de absorber. Para estas sustancias esta indicada la aplicacion oral, ya que en el intesti no delgado el volumen de liquido presente para la disolucion y la superficie disponible para la absorcion son mucho mas extensos que en la cavidad buca!.

A, Desde la apJicaci6n hasta la distribuci6n corporal

Intramuscular

Rectal

19

20

Sitios de acci6n de los medicamentos

Sitios de acci6n celular

21

A, Sitios posibles de acci6n para influir farmacol6gicamente en la funci6n celular

Posibles sitios de accion de los farmacos Con los medicamentos se intenta influir en determinados procesos vitales para aliviar 0 eliminar diferentes manifestaciones patologicas. La unidad estructural mas pequefia del organismo con vida propia es la celula. La membrana celular externa, el plasmalerna, separa la celula muy activamente del medio extracelular externo y posibilita una extensa vida interior propia. Para lograr un intercambio controlsdo de sustancias con el exterior actuan las proteinas de trans porte incorporadas a la membrana celular, que funcionan COIllO bombas que consumen energia (p. ej., sodiojpotasio ATPasa, p. 132) o bien COIllOotras estructuras de transporte (p. ej., cotransporte de sodio/gfucosa, p. 172) o como canales i6nicos (canal de sodio, p. 136, canal de calcio, p. 124) (1). La coordinecion de las funciones de las celulas individuates es imprescindible para la vida del organismo y por 10 tanto, para la supervivencia de las celulas. EIcontrol de las funciones celulares se produce mediante contactos a nivel del citosol entre celulas vecinas (gap junctions, uniones intercelulares cornunicantes, p. ej., en el miocardio) y mediante sustancias mensajeras que transmiten la informaci6n. Entre elias se encuentran las sustancias transmisoras liberadas por los nervios 0 neurotransmisores, para cuya percepci6n la celula presenta en Ia membrana celular sitios de uni6n especial izados, denorninados receptores. COIllOsustancias serial funcionan tarnbien las horrnonas liberadas por las glandulas endocrinas, que Jlegan a la celula pOI'el torrente circulatorio y el liquido extracelular. Finalmente, estas sustancias transmisoras pueden provenir tam bien de las celulas vecinas (acci6n paracrina), POI' ejernplo, mediante prostaglandinas (p. 182). La acci6n de los rnedicamentos se basa con frecuencia en un efecto directo sobre las funciones de la celula. Los sitios cle accion pueden ser los mismos receptores destinados a la percepci6n de las sustancias transrnisoras (agonistas y antagonistas de los receptores, p. 62). Tarnbien la alteraci6n de la actividad de los sistemas de transporte localizados en la membrana influye sobre la funcion celular (p. ej., gluc6sidos cardiacos, p. 132, diureticos del asa, p. 162, antagonis-

tas del calcio, p. 124). Las sustancias activas pueden intervenir directarnente dentro de la celula en procesos metab6licos, pOI' ejemplo mediante la inhibici6n de una enzima (inhibidores de la fosfodiesterasa, p. 120) 0 activandola (nitratos organicos. p. 122) (2); incluso pueden afecrarse procesos dentro del nucleo (p. ej., dafios en el DNA mediante determinaclos citostaticos), AI contra rio de los farrnacos que actuan externamente sobre los componentes de la membrana celular, las sustancias que acnian en el interior de la celula deben atravesar la membrana celular. La membrana celular esta compuesta en principio pOI' una membrana doble de fosfoIipidos ("bicapa", espesor aproximado 50 A = 5 nrn), en la que se integran proteinas (proteinas integrales cle la membrana, p. ej., receptores 0 proteinas cle transporte ). Las moleculas de fosfoJipidos contienen dos cadenas largas de scktos grasos que a SLi vez estan esterificaclos con un grupo hidroxilo de la g/icerina. En el tercer grupo hidroxilo de la glicerina esta unido el acido fosf6rico, que por su parte contiene otto residuo, por ejemplo, el alcohol celina (fosfatidilcolina = lecitina), el arninoacido serina (fosfatidilserina) 0 el hidrato de carbo no inositol (fosfatidilinositol). Con respecto a su solubilidad, los fosfolipidos son anfifTlicos: la porci6n con las cadenas de acldos grasos apolares es lip6fi1a, la otra porci6n -el gtupo polar de /a "cabeze" del fosfo/fpido- es hidr6fila. Debido a estas propiedades de solubilided, las moleculas de fosfolipidos se disponen en un medio acuoso en cierta manera cle forma "autornatica" constituyendo una doble capa: los grupos polares de la "cabeza" del fosfolipido se dirigen hacia afuera, hacia el medio acuoso polar. y las caclenas de acidos grasos se dirigen hacia el interior de la membrana (3). EI interior hidrofobo cle la membrana fosfolipidica constituye una barrera de difusi6n practicamente impermeable para las patticulas polares, especialmente las cargaclas. Por el conrrarto, las particulas apolares pueden penetrar mejor a rraves de la membrana. Este mecanisme tiene gran importancia para la absorci6n, la distribuci6n y la elirninacion de los medicamentos.

1.

Control nervioso

Nervio

Sustancia transmisora Receptor

ri

Canal i611ico Sistema de transporte celular para un transporte controlado de sustancias a traves de las mernbranas

Control hormonal

Bomba

(})

- rarmaco

Influencia directa sobre el metabolismo

3.

2.

Colina Actdo fosf6rico

Glicerina

Acido graso

Sitio de ace.on intracelular

22

Distribuci6n corporal

Barreras corporales externas Antes de su incorporacion en el torrente sanguineo (absorcion) la sustancia activa debe superar barreras que aislan al cuerpo de sus alrededores para separar el medic interno del medio externo. Estos llmites los constituyen las capas superficiales de la piel y las mucosas. En el caso de que la absorcion se realice en 1"1 intestino (absorcion enrerica), la barrera es el epitelio intestinal. EI epitelio intestinal de una sola capa esra cornpuesto por enterocitos y celulas caliciformes secreroras de moco. Estas celulas se dirigen hacia la luz intestinal y esran unidas entre si mediante las uniones estrechas (zonula occludens) que se representan mediante puntos negros en la parte inferior izquierda de la Figura A de la p. 23. La zonula occludens (union intercelular herrnerica 0 tight junction; es una region donde las membranas fosfolipidicas de dos celulas contiguas se hallan en un contacto muy estrecho y se unen entre 51 mediante proteinas integradas a la membrana. Esta zona rodea la celula en forma de anillo, de manera que cada celula esta como "rernachad a" con las celulas vecinas, sin solucion de continuidad, formando en conjunto una barrera continua entre ambos cornpartimentos separados pOI'dicha capa de celulas, en el caso del intestino entre la luz intestinal y 1"1 inrersticio. La efectividad con la cual este obstaculo interflere con 1"1 intercambio de sustancias puede potenciarse multiplicando la serie de "remaches", como por ejernplo, en 1"1 endotelio de los vasos cerebrales, Las proreinas de union parecen servir adem as para evitar la mezcla de proreinas funcionales (transportadoras de sustancias, bombas icnicas, canales ionicos) que son caracteristicas de las regiones apical 0 basolateral de la membrana celular. En particular, pueden absorberse en 1"1 intestino las sustancias activas cuyas propiedades fisicoquimicas permiten el pasaje a traves del interior lipofilo (amarillo) de la doble capa de fosfolipidos, 0 que disponen de un mecanismo de transporte especial hacia 1"1 interior de la celula. Por otra parte, en la cara luminal de la membrana celular de las celulas intestinales epiteliales hay bombas de eflujo (glucopro-

teinas P) que transportan los medicamentos nuevamente hacia 1"1 intestine. La capacidad de absorcion de un medicamento esta caracterizada por 1"1 cociente de ebsorcion: cantidad absorbida dividida por la cantidad absorbible disponible en 1"1 intestino. En 1"1 tracto respiratorio, las celulas epiteliales ciliadas estan tam bien unidas entre si por zonula occludens en su cara luminal, de manera que tarnbien la cavidad bronquial esra separada del intersticio por una barrera continua. En 1"1 caso de las administraciones sublingual 0 bucal, la sustancia activa encuentra en la mucosa bucal un epirelio plano estratificado no cornificado como barrera. Las celulas forman entre sl contactos puntuales en forma de desmosomas (no estan representados en la Figura A) que no irnperrneabilizan los espacios intercelulares. Para ello, las celulas rienen la propiedad de segregar fosfolipidos polares que se organizan en capas en 1"1 espacio extracelular (porcion semicircular, en el centro de la Figura A a la derecha). De esta manera se desarrolla tam bien en 1"1 epitelio plano una barrera continua de fosfolipidos, aunque a diferencia del epitelio intestinal, se encuentra en 1"1 espacio extracelular. EI misrno principio de barrera se encuentra en 1"1 epirelio plano estratificado cornificado de la piel. La formacion de una capa continua de fosfolipidos significa que tam bien a traves del epitelio plano pueden penetrar en 1"1 cuerpo solamente sustancias Iipofilas. EI volumen y la velocidad de la absorcion transderrnrca esran determinados por el espesor de la epidermis, que depende a su vez del espesor de la capa cornea (estrato ccrneo). Ejemplos de medicamentos que pueden incorporarse al torrente sanguineo a rraves de la piel son la escopolamina (p, 110), el trinitrate de glicerilo (p. 122), 1"1 fentanilo (p. 198) Y las hormonas sexuales (p. ej.,

p.230). Naturalmente, tambien los toxicos que son suficienremente lipofilos pueden incorporarse al organismo a [raves de la piel. Ejemplos de sustancias que producen intoxicaciones a traves de la piel son, por ejernplo, el benzol, la dibenzodioxina clorada y los

organofosfaros.

r

Barreras corporales externas A. Barreras corporales externas

23

24

Distribucion corporal

Barreras entre la sangre y los tejidos

Barreras hernatohisticas mente unidas entre si aparecen poros (flechas en la imagen del microscopio electromco abajo a la derecha) que contienen una estructura denominada diafragma. Este diafragma y la membrana basal pueden ser atravesados sin dificultad pOI'sustancias de bajo peso molecular, es decir, poria mayoria de los medicamentos: pero tarnbien en cierto grado por macromoiecutas. por ejemplo, proteinas como la insulina (G = granules de almacenamiento de insulina). Su capacidad de pasaje esta determinada porel volumen y la carga de las macrornolecutas. Losendotelios con ventanas intracelulares se encuentran, por ejemplo, en las redes capilares del intestine y de las glJndulas endocrines. En el cerebra y en la rnedula espinal, es decir en el sistema nervioso central (SNC), las celulas no poseen pores y no existe practicamente ninguna actividad transcitotica. Para traspasar la barrera hernatoencefalica, la sustancia activa debe pasar entre las celulas endoteliales, es decir, arravesar las membranas luminal y basal. Este tipo de pasaje a rraves de la membrana requiere determinedas propiedades fisicoquimicasde la sustancia activa (p. 26) 0 un mecanismo de transporte (p. ej., L-DOPA,p. 320). Enel endotelio de los capilares del cerebro existe otro mecanisme de proreccion. Una proteina transportadora (glucoproteina P) tiene la capacidad de bombear de regreso a la sangre determinadas sustancias extraiias que han penetrado. En el higado no existe ninguna barrera para el intercambio de sustancias entre la sangre y el intersticio, y las celulas endoteliales presentan grandes aberturas 0 ventanas (100 nm de diarnetro) bacia el espacio de Disse (D), don de ningun diafragma ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias. Las barreras de dlfusion tarnbien pueden estar localizadas mas alia de la pared capilar como la betters placenta ria, que esta formada por las celulas del sinciciotrofoblasto amalgadas una con la otra, 0 la barters bernetotesticuler; formada por celulas de Sertoli unidas entre si por uniones ocluyentes. (Las barras verticales de las irnagenes del microscopio electr6nico corresponden a

Lassustancias activas son transportadas con la sangre hacia cada uno de los tejidos del organismo. EI intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos se produce esencialmente en la region de los capilares. En el lecho capilar terminal, despues de numerosas ramificaciones,la superficie de intercambio disponible es la mas extensa y el tiempo de intercambio es el mas largo (escasa velocidad circulatoria). La pared capilar forma entonces la barrera hematohlstica que se compone, en principio, de una capa de celulas endoteliales y de la membrana basal que la recubre (linea continua negra en los esquemas de la FiguraA).Lascelulas endoteliales estan "soldadas" entre si mediante uniones estrechas (zonula occludens. Z en la imagen del microscopio electronlco arriba a la izquierda), de tal manera que no queda ninguna solucion de continuidad, abertura 0 poros entre elias,a traves de los cuales lasustancia activa pueda salir sin dificultad desde la sangre y pasar hacia el liquido intersticial (E = corte de un eritrocito). La barrera hematohistica se encuentra en la red capilar de nuestro organismo de maneras diferentes. La permeabilidad de la pared capilar para los medicarnentos esta determinada por las particularidades estructurales y funcionales de las celulas endoteliales. En la mayor parte de las redes capilares, pOI' ejemplo en el rnusculo cardiaco, las celulas endoteliales se caracterizan por una pronunciada actividad transcit6tica. Esto se demuestra POI'las numerosas invaginaciones y vesiculas que se observan en las celulas endoteliales (flechas en la imagen del microscopio electronirn arriba a la derecha). Laactividad transcitotica produce un transporte de Jiquido desde el torrente sanguineo hacia el intersticio y viceversa. Las sustancias disueltas en este Jiquido,es decir, tambien los medicamentos, pueden atravesar la barrera hematohistica. En esta forma de transporte, las propiedades fisicoquimicas de las sustancias activas no desernpefian ningun papel de importancia. Por otra parte, existen redes de capilares (p, ej., en el pancreas) cuyas celulas endote111m.) liales presentan las denominadas ventanas. A pesar de que las celulas estan estrecha-

A. Barreras hematohisticas

25

26

Pasaje a traves de las membranas

Distribucion corporal A. Pasaje a traves de las membranas:

Pasaje a traves de las membranas La capacidad de atravesar la doble capa de Ifpidos es irnprescindible para la absorcion de los rnedicarnentos, para su penetracion en

las celulas y en los organulos celulares y para atravesar las barreras hemaroencefalica y placenraria Debido a sus propiedades anfiffiicas, los fosfolfpidos forman una doble capa, que presents una superficie hidrofila con un interior hidrofobo (p. 20). Una sustancia puede atravesar esta membrana mediante tres mecanisrnos diferentes. Difusion (A), Segun el grado de lipofilia, las sustancias pueden difundir directamente a rraves de la doble capa lipfdica (puntos rojos) segun el gradiente de concentracion que exista entre ambos lados de la membrana. Por el contrario. para sustancias muy hidr6filas (p. ej., la noradrenalina), la membrana es una barrera practicarnente infranqueable. Transporte pasivo (A), Para posibilitar la entrada en las celulas y compartimentos celulares de sustancias imprescindibles para la celula que no pueden atravesar la membrana por difusion, muchos tejidos poseen sistemas de rransporte. Esran localizados en las mernbranas y son mas 0 rnenos especfficos para el transporte de lin grupo determinado de sustancias. En el transporte pasivo a rraves de la membrana no se consume energia, Lasproteinas transportadoras 0 de los canales ionicos posibilitan el pasaje a traves de las membranas de las sustancias hidrofilas. Como ejem1'105ciramos los canales ionicos regulados por voltaje 0 par ligandos (p. ej., canales de Na· dependientes del voltaje, pp. 136, 188; canales de Ca", p. 124) denorninados acuaporinas. Las acuaporinas constituyen una familia de proreinas de transports especializadas, que en nurnerosos rejidos del cuerpo posibilitan el pasaje de agua a traves de las rnernbranas celulares hidrofobas (p, 160), Transporte activo (A). Numerosos procesos de transporte en el organismo utilizan energia en forma de ATPde maneras directa 0 indirecta. Esto sucede especialmente cuando las sustancias deben transportarse a traves de la membrana cellilar en contra de un gradiente de concentracion, es decir "cuesta arriba". Se denominan protefnas transportadoras activas primarias aquellas que hidrolizan el ATPpor sl mismas (ATPasas), y de esa manera pueden transportar sustancias. Ejemplos de elias son

la ATPasaNa-/K+0 la ATPasaH+/K+de las celulas de revesrimienro gastrico. Algunos transportadores activos primarios funcionan como rnoleculas diana de ciertos rnedicarnenros: los glucosidos digiralicos inhiben las ATPasas Na+/K-(p. 132). Los inhibidores de las bombas de protones reducen la produccion de acido en el estomago por inhibicion de la ATPasa H+/K+(p. 168). Los procesos de transporte activo secundario requieren el acoplarniento funcional de un cotransportador en el transporte primario dependiente del ATP(A). En este caso, la energia necesaria para el transporte de sustancias se obtiene del desplazarniento de iones a favor de lin gradiente. En la mayor parte de los casos, es el grad iente de Na+ (A triangulo amarillo) el que cede la energia, Del manrenimiento de este gradiente ioniro es responsable nuevamente una ATPasa Na+/K+.Muchos neurotransmisores y rransportadores de aniones 0 cationes urilizan los gradientes celulares de Na+como Fuente para impulsar este proceso (vease transportadores SLC,p. 28). Transdtosis (transporte vesicular, B). Mediante la invaginaclon de la membrana y la formacion de vesiculas se incorpora dentro de la celula una sustancia soluble del liquido extracelular, y transita a rraves de la celula, a rnenos que se produzca una fusion de las vesiculas (fagosomas) con lisosornas para formar fagolisosornas. y la sustancia transportada sea degradada. Endocitosis mediada por el receptor (B). EI ligando se localiza en los receptores situados en la membrana (1,2) cuyos dominies que penetran en el citosol hacen contacto con las proteinas especlficas (adaptinas) (3). Loscomplejos se desplazan en direccion lateral en la membrana celular y se agrupan en forma de invaginaciones con aspecto de fositas (coated pits) bajo la influencia de la ciatrina (4), Las regiones correspondientes de la membrana se invaginan y forman vesiculas (5). Lascapas de ciatrina y adaptina son eliminadas (6), de esa rnanera se ha formado el endosoma temprano (7), en el que la concentracion de protones aumenta. Este proceso lIeva a la disociacion delligando del receptor. Luego se separan del endosoma los segmentos de membrana que contienen al receptor (8). Estas porciones de membrana recirculan al plasmalema (9), el endosoma es transportado hacia los organulos diana (10),

0

@

0

9

0

•

• •• • • • 0

difusi6n y transporte

e

0

o e

Q

0

e Dlfusi6n simple

0

• •• •• •

0 0 Q 0 0 0 e 0

0

0 Difusi6n mediada por un canal

27

Difusi6n mediada por un portador

ArPas. transportadora Primario

Transporte pasivo

e Secundario

Transporte activo

B.Pasaje a traves de las mernbranas: captacion vesicular y excreci6n

Ligando Plasmalema Receptor Clatrina Adaptina

Transporte vesicular

@-@)-@-@) Lisosoma

Fagolisosoma

• ••• •• Exterior

r

Transportadores

28

de los

Distribuci6n corporal A. Transportadores

Transporte de los medicamentos Apenas unas pocas moleculas pueden atravesar las membranas celulares sin la ayuda de proteinas especializadas. POI'10 menos el 5% de todos los genes del hombre codifican proteinas con funciones de transporte de sustancias. Estas proteinas de rransporte poseen una irnportante significacion en la farmacologia debido a que participan en la distribucion, en la accion farrnacologica y en la eliminacion de los rnedicamentos, La familia de los transportadores ABC (A) posibilira el trans porte activo de sustancias desde el interior de celulas funcionalmente polarizadas hacia el espacio extracelular ("transportadores de eflujo"). Estas proteinas transportadoras posen los denominados "cassettes de uni6n al ATP" (ABC, del ingles ATP binding cesseue; dominies proteicos que utilizan ATP como portador de energia para los procesos de transporte. Como primer miernbro de esta familia de proteinas se descubri6 la glucoproteina P (abreviaturas: gp-P. MDRI. ABCB1). que en celulas turnorales cultivadas puede rransportar citostaricos afuera de la celula y. de esta rnanera, pennite que las celulas tumorales no sean sensibles a la ace ion del citostatico (p. 286). Sin embargo la glucoproteina r. asi como otros rniernbros de esta familia. no se encuentra sola mente en las celulas turnorales sino que se expresa en forma ubicua en el organisrno (C). ED el ribete en cepillo del epitelio intestinal participan en la elirninacion de farrnacos y reducen. por ejemplo, la biodisponlbilidad de la digoxina. Enla cara luminal de las celulas endoteliales de los capilares cerebrales. la glucoproteina P puede transporter rnedicarnenros haria el comparrimenro sanguineo (p. ej .. el opiaceo antidiarreico loperarnida, p. 172) y lirnirar de esra manera el ingreso de dichas susrancias al sistema nervioso, En los canalkulos biliares del higado (vease p. 34). asi como en las membranas apicales de los tubules renales. la glucoproteina P y otras "proreinas de resisrencia a multiples farrnacos" (MRP2.3) facilitan la eliminacion de medicarnentos y conjugados de las sustancias activas. Numerosas interacciones farrnaeol6gicas se produeen por modulaci6n de la glucoproteina P y los transporradores ABC, Los inhibidores de la glucoproteina P. como el itraconazol 0 la atorvastatina, pueden aumentar la biodis-

ponibilidad de los medicamentos transporrados. Los inductores. como por ejemplo, la rifampicina 0 hierba de San Juan (hiperico) inducenla expresi6n de glucoproteina P y de orras proteinas de biotransforrnacion (enzima CYP450. p. 38; glucuroniltransferasas. p.40). Diversos procesos de transporte esran mediados por las proteinas de los transportad ores SLC (del ingles solute carrier) (B). Estas proteinas transportan sus sustraros mediante la difusi6n facilitada 0 mediante procesos activos secundarios. en los que utilizan gradienres de la sustancia que son generados por ATPasas. Asi. por ejernplo, el intercambiador de Na'/Ca2• puede utilizarse en el corazon por el gradiente de Nat generado por la Na+/I

Subtipos de adrenoceptores y acciones de las catecolaminas II

Simpatico

rianodina, RyR). La relajacion mas rapida

de las celulas musculares cardiacas se produce por la fosforilacion de la rroponina y fosfolambano (disminucion de la inhibicion de la Ca-ATPasa). En caso de una debilidad aguda del miisculo cardiaco puede utilizarse en situaciones de emergencia los II sirnpaticomimeticos en insuficiencias cronicas no estan indicados por su accion a corto plazo.

•

Acciones sobre el metabolismo

Mediante 112receptores y la participacion del cAMP. asi como mediante UI receptores a traves de la via de sefiales CCiIII. aumenta en el higado y en el rmisculo esqueletico la degradacion del glucogeno (glucogenclisis) para formal' glucosa (A). Desde el higado se libera glucosa hacia la sangre. En el tejido adiposo se fragmentan los trigliceridos y se liberan acidos grasos (lipolisis, mediante 113 receptores con la colaboracicn de III y 112 receptores) que posreriorrnente alcanzan la circulacion sanguinea.

A. Acciones metabolicas

de las catecolaminas

nueva transrnision de senates. Una activacion pOI' tiempo prolongado del receptor (horas) puede reducirse POI'influencia de la transcripcion, de la estabilidad del RNA.y de la traduccion y la sintesis de nuevas proteinas receptoras. Considerados en conjunto, los procesos descritos protegen a las celulas de una sobreestimulacidn y reducen. POI'otra parte. la accion de los agonistas que se utilizan como rnedicarnentos. En caso de una adrninistracion de agonistas duradera 0 repetida, el efecto alcanzado es cada vez menor (taquifilaxia). Una infusion continua de 112 simpaticornimericos para inhibir las contracciones uterinas prernaturas disrninuye progresivamente Sll efecto tocolitico. EI aumento de la dosis del farrnaco puede contrarrestar este efecto sola mente durante lin corto plazo, hasta que la taquicardia paularinarnente en aurnento poria activacion de los II receptores cardiacos limita un nuevo aumento de la dosis. Produeei6n de energia

del receptor

B. Desensibilizaci6n

Desensibilizaci6n del efecto del receptor

minutes

C9 o ~-~ -- ~--~ segundos

Despues de una prolongada esrirnulacion del agonista se activan procesos celulares que producen una parcial perdida de funcion 0 desconexion (vdesensibtltzeclon") de la serial del receptor (8). En un lapso de segundos despues de la activacion del receptor se estimulan cinasas (p. ej., proteincinasa A. receptor cinasas acopladas a la proreina C, GRI· .sinusal

I

Vasos de resistencia

Corazon

B. Agonistas (Xl,> Contracci6n

al{~

Farmacos

C. Antagonistas

t

Noradrenalina Adrenalina Fenilefnna Xilometazolina

Aplicacion Junto con anesreslcos locales. reduccinn de la inflarnadon de las mucosas

0:,

Relajacion de la musculature

n

lisa

Alfuzosina

Tamsulosina

Hipertension

Hiperplasia prostarica benign a

99

100

Simpatico

71913 -----------------------------------

Antagonistas de los ~ adrenoceptores Los antagonistas de los P adrenoceptores (UP bloqueantes") bloquean las acciones de la noradrenalina y adrenalina en los 13 receptores del cuerpo, no tienen ninguna afinidad con los receptores a. Los P bloqueantes poseen como estructura quimica basics la cadena lateral de los P simpaticomimi'ticos (vease p. 94), asl como un sustiruyente arornatico (A). En 1965 se introdujo el propranolol, el primer P bloqueante que se utilize terapeuticamente, y en la acrualidad ya existen alrededor de 25 P bloqueantes quimicamente diferentes (preparados analogos) en el mercado. Segun su afinidad con el receptor, los P bloqueantes pueden clasificarse en antagonistas no selectivos (bloqueantes PI y P2,p. ej., propranolol) y antagonistas PI selectivos (p, ej., metoprolol, bisoprolol, nebivolol, atenolol). EI factor de selectividad PI:P2 es aproximadamente de 30-60 para la mayo ria de los antagonistas "PI selecrivos". Esto significa que los efectos mediados por los receptores P, en concentraciones (0 dosis) 30-60 veces menor pueden inhibirse (curva verde en B) igual que las acciones mediadas POl' los receptores P2(curva roja). Como ejemplo se muesrra en la Figura B de la p. 101 que el nivel plasmatico en un rango terapeutico de un antagonista PI debe bloquear entre el 50 y e190% de los receprores p, para disminuir, pOI'ejernplo, la frecuencia cardiaca en un paciente con enfermedad corona ria. Con una selectividad 30 veces mayor. con los mismos niveles plasmaticos ya estan ocupados entre el3 y el 25% de los receptores P2. 10 que puede producir efectos no deseados (vease mas abajo). La mayor parte de las acetones terapeuticas de los [.I bloqueantes pueden lograrse mediante el bloqueo de los receptores [.I,. Algunos P bloqueantes tienen orras propiedades. EIcarvedilol inhibe adernas los recepto res 0:. el nebivolol tiene una accion vasodilatadora a causa de la liberacion de NO. Antiguamente tenian gran valor los antagonistas parciales con acrividad simpaticomirnetica intrinseca (ASI). En la acrualidad, la ASI se considera una propiedad negativa de un P bloqueante. por 10 men os en el marco del tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Acciones terapeuticas (C). Los P bloqueantes protegen el corazon mediante el bloqueo de

los P receptores de los efectos de la estirnulacion del simpatico sobre el consumo de oxigeno; un aurnenro del trabajo cardiaco es posible solamente en forma limitada ("corazon protegido"). Esta accion se utiliza en la cardiopatia coronaria para impedir una sobrecarga del corazon que pod ria desencadenar un episodio de angina de pecho. Los P bloqueantes son utiles tarnbien para disminuir la frecuencia cardiaca en trastomos del ritmo taquicardicos y protegen el corazon insuficiente de una estimulacicn sirnpatica demasiado intensa. Para el descenso de la presion arterial en la hipertensi6n esencia! contribuyen d iferentes efectos de los P bloqueantes: adernas de la reduccion de la fuerza de contraccion y de la frecuencla cardiaca reducen el tone simpatico central y disminuyen la liberacion de renina mediada por los receptores PI en el rifion. Adernas, los P bloqueantes tienen aplicacion terapeutica en el glaucoma (p. ej .. timo101.que disminuye la produccion de humor acuoso), en la profilaxis de la migraila. en el hipertiroidismo pronunciado (sensibilizacion del miocardio frente a la noradrenalinajadrenalina). La mayor parte de estos efectos farrnacologicos se alcanza mediante los receptores p,. Es probable que en el tratamiento del temblor esencial desempefie un papel esencial el bloqueo de los receptores P2. Efectos no deseados (C). EI bloqueo de los receptores P2 esra en primer plano al considerar los efectos colaterales. En pacientes can asma bronquial 0 EPOe. el bloqueo de los receprores P2 puede desencadenar una broncoconstrircicn bronquial con disnea severa y arnenaza para la vida (jconrraindicacion l). Los diabericos que ingieren P bloqueantes pueden enmascarar los sintomas de alarma de una hipoglucemia (taquicardia, escalofrios) y se retrasan la produccion y la liberacion de glucosa desde el higado mediadas por la adrenal ina. Adernas, el bloqueo de los receptores P vasculares lIeva a una vasoconstriccion con manos y pies frios, y trastornos circulatorios cronicos. Los efectos no deseados causados por la inhibicion de los receptores p, son la bradicardia. la hipotension y el bloqueo auriculoventricular. Ademas, los p bloqueantes pueden provocar cefaleas, estados de animo depresivos y alteraciones de la potencia sexual.

A. Selectividad

~ simpaticoliticos (~ bloqueantes)

de los receptores

de

P bloqueantes

101

seleccionados

~,

Subtipo de receptor

Propranolol Carvedilol

B. Selectividad

•

30 veces mayor Nivel plasrnatico rerapeutico

100 80

Bloqueo 13, del 50 al 90%(deseado)

60 Selectividad 30 veces mayor B, >I31 40

Bloqueo IIIdel 3 al 25%(no deseado)

20

Concentraci6n

Ejemplo: bloqueo de los receptores con un J3 bloqueante 13, selective C. lndicaciones

y efectos no deseados de los [.I bloqueantes Efectos no deseados

plicaci6n terapeutica

Cefaleas Depresi6n

Il2

Broncoconstricci6n

131

Bradicardia Bloqueo AV Caida de la presion arterial

nsuficiencia

ardiaca cronica nfermedad Contractilidad j Frecuenria L

131

rritmias

Hipertensi6n esencial emblor

Hipoglucemia Renina,

~1

SimpatlcoJ

Trast6rnos de la potencia sexual

102

Funciones del parasimpatico

Parasimparico

----------------------------, ... -

A. Consecuencias

• con el nervio craneal 1II (n. motor ocular cornun) al ganglio ciliar (inervacion parasirnpatica del ojo) • con el nervio era neal VII (n. facial) al ganglio pterigopalatino y al ganglio submandibular (inervacion de las glandulas lacrimales y saliva res ) • con el nervio craneallX (n. glosofaringeo) al ganglio otico (inervacion de la parotida) • con el nervio craneal X (n. vago) a los organos del torax y del abdomen (sinapsis en el interior de los organos efectores)

Sistema nervioso parasimpatico Consecuencias 'de una activacion del parasimpatico. EI sistema nervioso parasimpatico regula procesos vinculados con la captacion de energia (incorporacion de alirnentos, digestion, absorcion) y el almacenamienta de energia. Estos procesos se desarroJlan en repose corporal, de rnanera que un escaso volumen respiratorio (bronquios centraldos) y una baja actividad cardiaca son suficiente~. La secrecion de saliva y las secreciones intestinales tienen funciones de digestion de los alimentos, y el transporte del contenido intestinal se acelera debida al aurnento de las movimientos peristalticos y a la disrninucion del tono de los esfinteres museu lares. Para la rniccion aumenta la tension de la pared de la vejiga y disrninuye el tono del esfinter vesical. Una estimulacion parasimpatica de los fasciculos nerviosos (vease mas abajo) !leva a la contraccion de las pupilas y a un aumento de la curvatura del cristalino, de rnanera que pueden verse can mayor nitidez los objetos ubicados en la cercania (acomodacion).

Aproximadamente el 75% de todas las fibras parasirnpaticas estan contenidas en el nervio vago. Las neuronas del parasimpatico sacro inervan el colon, el recto, la vejiga y la region inferior del ureter, asi como los organos genitales externos.

de la activaci6n

./

del parasirnpatico

',_, ~----'-:--;I

Ojos: Aromodacion para la vision cercaria Contracci6n de las pupilas

Bronquios: Contraccion

Secreci6nt

Coraz6n: Frecuencia ~ Presi6narterial t

Sustancia transmisora acetilcolina. La aceticolina (ACh) tiene la funcion de ser la sustan cia transmisora en las sinapsis posganglionares del parasimpatico, as! como de las sinapsis ganglionares (del simpatico y del parasirnpanco) y de la placa motora terminal (p. 174), aunque en las sinapsis mencionadas se encuentra con diferentes

Estructura del parasimpatico. Las cuerpos celulares de las fibras parasimpaticas preganglionares se encuentran en el tallo cerebral y en la medula espinal sacra. Las fibras desde el tallo cerebral se dirigen

receptores: Est6rn.goe intestino: M, Secreci6ni Peristalsis t

Localizacion de los receptores

Agonista

Antagonista

Tipo de receptor

Segunda neurona de las celulas inervadas por el parasimpatico, por ejemplo, musculatura lisa, glandulas

ACh, muscarina

Atropina

Receptor muscarinico de la ACh, un receptor acoplado a la protelna G

Cuerpo celular de la segunda neurona en los ganglios del simpatico y el parasimpatico

ACh, nicotina

Trimetatan

Placa rnotora terminal, museulatura esqueletica

ACh, nicotina

d-Tu bocura ri na

f-- Tipo ganglionar Receptor nicotinico de la ACh, un canal ionico regulado pOI' ligandos

(J Tipo muscular Los receptores muscarinicos de la acetilcolina pueden subdividirse en 5 subtipos (MJ-Ms), aunque hasta ahora no se ha logrado influirlos farmacologicamenre en forma selectiva.

"eo

u0

Q

d" ,,'""' '.

'

~

?

Vejiga: '\_ Tonodel esflnter t Tonodel rniisculo parietal t

103

104

Parasimpatico

Sinapsis colinergtca

Los receptores M de la acetilcolina pueden, segCII1su estructura molecular, la forma cle En la sinapsis posganglionar de los nervios transduccion de la sefial y su afinidad con parasimpaticos, la acetilcolina es la sus tandiversos Iiganclos, c1asificarse en cinco subcia transmisora. Esta almacenada en altas tipos diferentes, Describiremos a continuaconcentraciones en las vesiculas que se cion los subtipos Ml, M2 Y M3 de los receptoencuentran con gran densidad en el axoplasres de la acetilcolina. los receptores MIse rna de las terminaciones nerviosas. Se forma encuentran en las celulas nerviosas, particua partir de la colina y el acetato activado acelarmente en el cncefelo, Mediante los receprilcoenztrna A poria accion de la enzima teres M2, la acetilcolina tiene efectos en el acetiJcolina transferasa. La colina es muy coraz6n: la apertura de los canales de potapolar y es captada en el axoplasma mediansio !leva a un enlentecimiento de la despolate un sistema de transporte especifico. EI rizacion diastotica y a una disminuci6n de Is mecanisme de la secrecion no se conoce con trecuencis cardiaca. los receptores M3 todos sus detalles. las vesiculas estan ancladesempei'ian un papel en el tono de la tnusdas mediante la proteina sinapsina en la culeturs lisa, por ejernplo, del intestine y de trama reticular del citoesqueleto, 10que perlos bronquios. Su ,excitaci6n produce una mite su gran concentracion cerca de la estimulacion de la fosfolipasa C, una despopero impide su membrana presinaptica, Iarizecion de Ia membrana y un aumento del fusion con esta membrana. Con la estimulatono del rnusculo. Los receptores M3 se cion del axon aumenta la concenrracion encuentran tambien en las cetutss glendulsaxoplasmatica de Ca2., se estimulan las prores, cuya funci6n tarnbien aurnenta despues teincinasas y se produce Ia fosforilacion eI~.~. de la estirnularion de la fosfolipasa C. En el la sinapsina. Esta acnia entonces disolvieritejido enceiilico se han encontrado diferendo el anclaje de las vesiculas proximas'a la tes subtipos de receptores muscarinicos, que membrana y posibilita su fusi6n con participan alii en la regulation de nurnerola membrana presinaptica. AI disolverse sas funciones: irritabilidad cortical, memoliberan su contenido en la hendielura sinapria,procesos de aprendizaje, procesamiento tica. La acetilcolina difunde rapidamenre a del dolory control de laactividad en el ttotirraves de la hendidura sinaptica (Ia rnolecuco cerebral. Ia de acetilcolina tiene una longitucl aproxiUna activacion de los receptores M3 en el mada cle 0,5 nm, el espacio sinaptico puede endotelio vascular !leva a la liberacion de tener un ancho de hasta 20 a 30 nrn). En la oxido nitrico (NO), 10 que indirectamente membrana postsinaptica -es clecir, la memprocluce una vasodi/ataci6n(p. 122). brana del organa efector- la acetilcolina reacciona con sus receptores. Estos receptores tam bien pueden ser estimulados POl' el alcaloide muscarina: son receptores rnuscarinicos (M) de la acetilcolina. POI'el contrario, en las sinapsis posganglionares y en la placa rnotora terminal (p. 174), la accion de la acetilcolina sobre los receptores es irnitada por la nicotina: se trata de receptores nicotinicos (N) de la acetilcolina. Despues de su liberacion en la hendidura sinaptica, la acetilcolina es degradada y COillpletamente inactivada de manera muy rapida por medio de una acetilcolinesterasa especiflca local, que se encuentra anclada en la lamina basal de las fibras musculares, y mediante la acetilcolinesterasa serica, rnenos especifica (butirilcolinesterasa), que se encuentra disuelta en el suero y en el Iiquido intersticial.

Sinapsis colinergica

105

A. Acetilcolina: liberacion, acciones, inactivaci6n

r ') Potencial de acci6n lngreso de Caa-

•

Captacion de acetilcolina en la vesicula

/"

j

'ltt:.,,;.'. .. Colinesterasa serica

.Fijacion en el receptor

106

Parasimpaticornimeticos

Parasirnparico

Parasirnpaticomimeticos La acetilcolina (ACh) propiamente dicha no es terapeuticarnente utilizable a causa de su rapida inactivaci6n par la acetilcolinesterasa (AChE). Sin embargo, su acci6n puede irnitarse mediante otras sustancias, los parasunpaticomimeticos directos 0 indirectos.

manera un alto intercambio y una alta actividad de la AChE. La descarbamilaci6n de la enzima, que es necesaria para la hidrolisis de un carbamate, requiere horas. La enzima queda bloqueada durante todo ese tiernpo. La degradaci6n del resto de fosfato 0 desfosforilaci6n de la enzirna es practicamente imposible debido a que la enzirna en este caso esta bloqueada de manera irreversible.

A. Parasimpaticomimeticos

o H N

Los parasimpaticornimeticos indirectos inhiben la AchE local y aumentan la concentraci6n de acetiicolina en los receptores de las sinapsis colinergicas. Esta accion es evidente en todas las sinapsis en las que la ACb actua como sustancia transmisora. Las sustancias inhibidoras son esencialmente esteres del acido carbamico (carbamatos como la fisostigmina y la neostigminsi 0 esteres del acido fosforico (6rganofosfatos como el paraox6n = E 600, que se obtiene a partir de la nitrostigmina = parathi6n = E 605). Los representantes de ambos grupos de sustancias reaccionan con la AChE como la ACb. Los esteres son degradados en complejos por la acci6n de la enzima. EI paso determinante de la velocidad de la hidrolisis de la ACh es la desacetilaci6n de la enzirna, que se produce en milisegundos y permite de esa

Aplicaciones.

EI carbamato

cuaternario

II

C~O~CH2

o

I

II H3CO~C

o

Arecohna

Parasimpattco: directos

Arecoline = sustancia contenida en la nuez de betel Toxicidad y adiccion POf masticar nuez de betel

CHJ

I

I

H1C C~O~CHz-CH2

'N~CH3 CH)

i\cetilcolina

U

0N~CH3

I

CH)

\_)

neostigmine no se usa mas como parasimpaticomimetico indirecto. Se utiliza en pacientes con miastenia gravis para equilibrar la deficiencia relativa de ACh en la placa motora terminal 0 para disrninuir en el rruisculo la acci6n relajante de los miorrelajantes (p. 178) no despolarizantes (finalizaci6n de la curarizaci6n antes de concluir una anestesia). De la misma manera se utiliza la piridostigmina. EI carbato terciario Iisostigmina, que atraviesa la barrera hematoence_falica, puede utilizarse como antidoto en el envenenamiento can toxicos can eccion similar ala atropina, ya que tam bien alcanza a la AChE del SNC. Los carbamatos y los 6rganofosfatos se utilizan tarnbien como insecticidas, Presentan sin embargo una alta toxicidad aguda en el hombre, aunque tambien tienen una rapida destruccion quimica tras la suspension, en comparaci6n con el DDT. En los estadios agudos de la enfermedad de Alzheimer pueden mejorarse de manera ternporaria las capacidades cognitivas de algunos pacientes y enlentecer la progresi6n de la enfermedad mediante la administraci6n de los inhibiclores de la acetilcolinesterasa con acci6n central. Los medicamentos apropiaclos son la rivastigmina, el dopenezil y la galantamina, que deben administrarse aumentando la dosis lentamente. Los efectos colaterales perifericos (lnhibicion de la degradacion de la acetilcolina) lirnitan el tratamiento. EI dopenezil y la galantamina no son esteres del acido carbarnico y no tienen otra acci6n inhibitoria molecular. Adernas, la galantamina favorece alostericamente el efecto de la acetiicolina en los receptores muscarinicos.

I

directos e indirectos

CHr'N~CH3

rarbacol

Parasimpaticomimeticos

directos. EI ester de la colina y del acido carbarnico carbacol estimula los receptores muscarinicos (parasimpatico directo), pero no es degradado por la acetilcolinesterasa. EI carbacol puede utilizarse par esa raz6n en el ojo (glaucoma) aplicado loca!mente. Debido a su [alta de especificidad organica ya no se 10 utiliza mas por via sistemica, Tarnbien el alcaloide pilocarpina (del pilocarpus jaborandus) y la erecoline (de la areca catechu, nuez de betel) actuan como desarrollan tamparaslmparicomimeticos: bien efectos centrales par su condici6n de aminas terciarias. EI efecto central de las. y sustancias similares a la muscarina consiste > en una acci6n ligeramente estimulante,l vivaz, que tal vez produce adicci6n en el sudeste asiatico poria costumbre muy difundida de mascar la nuez de areca 0 de betel. Sin embargo.Ia (mica que tiene aplicaci6n terapeutica es la pilocarpina, y casi exclusivamente en forma local en el ojo de pacientes con glaucoma (p. 332).

CHJ

107

/,,'"

--,

\'-

1\

)

)

---~ Sustancias inhibidoras de la acerilcolinestcrasa (AChE)

Parasimpaticomimeticos rectos

indi-

O(aHs O=~~O

, I

C

#\.._N02 "'=J Paraoxon (E 600)

Nirrostigmina

Acetilcolina

parathion

==

veneno E 605

Neostigmina

Desfosforilaci6n

imposible

;

\

\ qC,Hs

=

/

108

Parasimpaticoliticos

Parasimpatico A. Efectos de la estimulaci6n

Parasimpaticoliticos del paraslmpatico produce en las sinapsis que Linen Ia primera neurona con la segunda una Iiberaci6n de acetilcolina. Las acciones se resumen en la figura de la pagina siguiente (f1eehas azules). Mediante la adrninistraci6n de parasimpaticornirneticos se utilizan terapeuticamente algunos efectos (p. 106). Las sustancias con una acci6n anragonisra en los reeeptores musearinicos de la aeetilcolina se denominan parasimpaticoliticos 0 antagonistas de los receptores muscarfnicos (ejernplo modelo: el alcaloide atropina, sus aceiones estan marcadas con rojo en 1.1figura de la p. 109). Su aplicaci6n terapeutica se dificulta por 1.1 escasa selectividad organica. Las posibilidades para una administraci6n dirigida a un fin mas especifico son: • aplicaci6n local • elecci6n de medicamentos con un adecuado pasaje de membrana • administraci6n de medicarnenros que acnien sobre un subtipo especifico de receptores. Los parasimpaticoliticos se utilizan terapeuticamente para La estimulaci6n

1. Inhibici6n de la secreci6n glandular: Inhibicion de fa secrecion bronquisl. La premedicaci6n con atropina antes de una anestesia por inhalaci6n frena una posible hipersecreci6n de moco bronquial, que durante 1.1 anestesia no podra ser expulsado mediante la tos. Laatropina tiene una afinidad aproximadamente igual de intensa en todos los receptores rnuscarlnlcos, de manera que no presenta especificidad de 6rgano. La sustancia pirenzirnpina tiene una afinidad preferencial para el tipo de receptores MI. Se la ha utilizado para inhibir la produccion de acido de la mucosa gastrica, pero esta aplicaci6n no se ha impuesto porque las dosis necesarias para ello desencadenan fuertes efectos colaterales sernejantes a los de la atropina y porque existen mejores posibilidades farmacol6gicas para disminuir la producci6n de CIH (antihistaminicos H2,inhibidores de la bomba de protones) (p. 168). 2. Relajaci6n de la musculatura lisa: En la bronquitis obstructiva cr6nica, la admi-

nistraci6n por inhalaci6n de un parasimpaticolitico por regia general es efectiva. EI ipratropia actua en comparaci6n mas brevernente, y deben adrninistrarse par 10general cuatro aplicaciones POl' aerosol por dia. Lasustancia tiotropio, recientemente introducida, requiere s610 una aplicaci6n por dia a causa de su "adherencia". EI tiotropio es efectivo en la bronquitis obstructiva cr6nica, mientras que en el asma bronquial no esta indicado. Como espasmolitico en los c6licos biliares o renales es uti! la N-butilescopolamina (p. 128). A causa del at6mo de N cuaternario, no atraviesa Ia barrera hernatoencefalica y debe administrarse por via parenteral. La Nbutileseopolamina tiene un buen efecto espasmolitico debido a que actua como ])10queante ganglionar y adernas directamente sobre el nuisculo, relajandolo. La distninucion del tOIlO del m. del estinter de fapupila y la dilataci6n de la pupila se logra mediante la administraci6n local de tropicamida (rnidriaticos), 10 que perrnite el estudio del fondo del ojo. Parae este procedimiento diagn6stico es necesario-solarnentc una dilataei6n pupilar de corta 'duraclon, EI efecto desaparece con rapidez, comparado con 1.1 aplicaci6n local de atropina, que puede mantenerse durante dias (p. 332). Losantagonistas de los receptores rnuscarinicos, que poseen cierta selectividad para los receptores M3. pueden ser de utilidad en la incontinencia de orina (espasmo del rnusculo parietal de la vejiga) y en los casos de aumento de la urgencia miccional. EI tono del musculo detrusor de la vejiga, mediado poria ACh, puede reducirse mediante tolteridine, dsritenecins y sofifenacina.Debido a su preferencia por los receptores M3, los efectos anticolinergicos no deseados son menores que en el caso de los antagonistas no selectivos. Debe diferenciarse la incontinencia de esfuerzo. en 1.1que un mecanismo insufictentc de cierre de la vejiga se desarrolla en situaeiones que aumentan la presion intraabdominal (estornudos, tos). En estos cases. 1.1duloxetlne aumentara el tono del esfinter mediante su accion en la medula sacra. Es adernas un inhibidor de las recaptaciones de noradrenalina y serotonina. que tienen una aplicaci6n como antidepresivo (p. 212). 3. Aceleraci6n de la acci6n cardiaca: En ocasiones se utiliza el ipratropio para aumentar la frecuencia cardfacaen cas os de bra-

0

I

109

bloqueo del parasimpatico

Belladona Atropa belladonna

Receptor muscariniro de la acetilcolina

c±! Secreeion

activado

G

salival

~~,

.~c±! ..

",'

"

~ ~

Produccion de jugo.

c±! gastrico

- r'r-'rt nn"'~ Pupila contraida I Pupila dilatada

Produeei6n de juga pancreatico

,~yJ/ii~ ,~)_~,~ -,,\'\~'\'\

'''-'l

I

Sensibili&l;loa la luz i Acornodacion cercaria imposible

Salida del humor acuoso trupedida

_I

I

Intranquilic1ad Excitabilidad Alucinaciones Accion anti parkin so Efecto antiernetico

Sequedad de la boca

I

Aumento de la circulacion para eliminar mas calor

Secreei6n bronquial Broncoconstriccicn

t

I"Piel seca"

I

ft Disminuci6n de la secrecion bronquial Broncodilataci6n Simpatico

~

formaci6n de sudor

iiiCrvad6n rotinergica de lasg\andulas Slldorfparas

DisminuC10n de la produccion de acido Disminucion de 1'1 producci6n de juga pancreatico Disminuci6n de I~

peristalsis inteStinal Oisminucion

del tono vesical

,

•

Parasimpaticoliticos

110

Parasirnpatico

~ dicardia 0 para favorecer la cotuiucciondel estimllio en un bloqueo auriculoventricular. Como union de amenia cuaternaria no penetra en el encefalo, de rnanera que el peligro de alteraciones en el SNC esta disminuido, 10 que no sucede con los efectos colaterales psrtfericos. POl' esta razon es preferible la indicaci6n de un marcapasos. Mediante la administraci6n de atropina puede evitarse un paro cardiaco reflejo, como puede suceder despues de una estimulaci6n deln. vago, par ejemplo, con la iniciacion de una anestesia, un vaeiamiento gasrrico 0 procedimientos endosc6picos. 4. Acciones en el SNC: En la profilexis de la cinetosis ("enfermedad de los navegantes", p. 328) es util la escopolamina (por 10 general, transcutanea aplicada en forma de parche). La escopolamina (pl(;; ~ 7.2) atraviesa la barrera hernatoencefalica mas rapidarnente que la atropina (pJL_a_u_to_in_m v transplante __un_e_,_re_c_ha_z_o_d_e ___

I-~lndeseable

Rubor, tumor, calor, dolor; cicatriz

r>

J_::.D.:..:es_ea_b_le ~_'l

Curacion en caso de lesiones tisulares, p. ej., por bactenas, virus, hongos, heridas

l___

Efecto mineralo corticoide

I Hipertensi6n I

t

~

Efecto glucocorticoide ~-------, Diabetes C,H20H "1"'=mel~itus

1

Concentraci6n elevada no fisiologica

"11 r

-fi''c====:::;:: _

c=o ~

H~il--\OH

Glucosa

r-

Gluconeogenesis

o~ortisol

o M

Complejo receptor de glucocorticoides

t t

Arninoacldos

~

~

Inactivaci6n de otros factores . de transcnpcron ~

Degradaci6n proteica

j

Factor de trans1iPCi6n

Estirnulacidn lnhibicion de la sintesis proteica 0

1 0,8 0

~ ~ "~ "~ 0 ~ ~ r---woO - -

Cortisol Prednisolona Triamcinolona Dexametilsona

@

~

~-

4

30

--------------

0,3

Aldosterona

~ ~ ~ ~

~

Debilidad muscular

-"..L--I ...

Lesiones tisulares

------

,,'

•

: :

Adelgazamiento de la pie I Inhibicion del crecimiento Osteoporosis

,.

:

CH20H

I

c=o H~mOH

Predmsolona

O~

Aldosterona

,

CH20H

c=o

OH

OH ..·OH

o

J

TriamClnolona

.. ·CH3

o

Dexametasona

,..-228

Tratamiento con glucocorticoides II

Farmacos que actuan a nivel endocrino "de A. LIiberacion

a J de la movilizacion osea de Ca. y 3) glucocorticoides.

HO

~~r~ Parathorrnona,

Piel

-

~,

I

7-dehidrocolesterina

-.H'f~ ~

!::'lJ

Oro;'o~

Aceite de /\ higado de bacalad

, Colecalciferol VitaminaD

110 25-hiclroxicolecalciferol Calcifediol 50-2.000Ilg/dia

50-5.000Ilg/dia

Ca"

J. PO,'- J

Of!

1.25-dihidroxicolecalciferol Ca!Citriol 0.5-2Ilg/dia

~ . Hormona-Virarnina

Paratiroides

Parathormona

+

D

250

Farmacos contra las infecciones bacterianas

Farrnacos antibacterianos

A. Principios de la terapia antibacteriana

Farmacos contra las infecciones bacterianas Cuando las bacterias superan las barreras cutaneas 0 mucosas e invaden los tejidos corporales se produce una infecci6n bacteriana. Con frecuencia. el organisrno logra eliminar las bacterias mediante una reacci6n del sistema inrnunologico sin que aparezcan signos de enfermedad. Algunos gerrnenes, sin embargo, han desarrollado una estrategia refinada para evitar el araque, Asi, estos agentes patogenos son incorporados "como corresponde" POI'fagocitosis en las celulas huesped. Sin embargo, estos germenes impiden la disoluci6n posterior de los fagosomas con los lisosomas, de manera que es imposible su destrucci6n. En estas vacuolas, cuya pared es permeable para los nutrientes que el agente patogeno necesita (arninoacidos, azucares), estos gerrnenes se multiplican hasta que la celula rnuere y los gerrnenes liberados cornprometen a nuevas celulas huesped. Esta estrategia la aplican, pOI' ejemplo, las clamidias; Micobectetium tuberculosis, LegionelJa pneumophila. ToxopJasmagondiiy tipos de salrnonelas y Ieish-

manias. Es facil entender que en estos casos un tratamiento dirigido con una sustancia activa es muy diflcil porque el farrnaco inicialmente debe atravesar la membrana celular y la membrana de la vacuola antes de alcanzar a la bacteria. Si las bacterias se multiplican mas rapidamente que 10 que requieren las propias defensas corporales para poder destruirlas, se produce una eniermedad intecciose con signos de inflarnacion, pOI'ejemplo, infecci6n purulenta de las heridas 0 infeccion de las vias urinarias. Para el tratamiento son adecuadas sustancias que darien las bacterias y de esa manera interrurnpan su ulterior multiplicacion, pero que no influyan en las propias celulas del organismo (1.). Un daiio bectetisno especffico es entonces posible cuando una sustancia interviene en un proceso rnerabolico que sucede particularmente en las celulas bacterianas, pero no en las celulas humanas. Esto es evidente en el caso de los inhibidores de la sintesis de la pared celular debido a que las celulas humanas no poseen una pared celular. EI pun to de ataque de los farmacos antibacterianos se presenta en (2.) en una celula bac-

reriana esquernatica fuertemente simplifi_ cada. EI resultado de la accion de los principios activos antibacterianos puede observarse in vitro (3.): las bacrerias proliferan en un medio de cultivo bajo condiciones controis. das. Si el medio de cultivo contiene un principio activo antibacteriano, deben diferenciarse dos efectos: 1) las bacterias mueren efecto bacteridda, y 2) las bacterias sobreviven pero no proliferan: efecto bacteriostanco. Aunque bajo condiciones terapeutica, tam bien pueden presentarse variaciones, cada uno de los principios activos puede clasificarse segun su mecanisme cle accion fundamental (recuadros de color en [2,]). Si la multiplicacion bacteriana no se modifica a pesar de la accion de un farmaco antibacteriano, existe resistencia de las bacterias. Esta resistencia puede deberse a que un tipo de bacrerias, a causa de sus propiedades metab6licas. sea natural mente insensible a dicha sustancia (resistencis natural). Segun si un farrnaco activo tiene accion sobre uno 0 muchos ripos de bacterias. se habla de un antibiotico de "espectro estrecho reducido" (p. ej., penicilina G) 0 de "amplio espectro" (p. ej., tetraciclina). Cepas de bacterias originalmente resistentes tambien pueden, bajo la influencia de tarmacos anti bacteria nos, desarrollar cepas insensibles (resistencie sdquiride): una transformacion azarosa de la informacion genetics (mutaci6n) produce una bacteria insensible; bajo la influencia del farrnaco antibacteriano mueren las otras bacterias. rnientras que las mutantes se multiplican sin inhibicion. [Cuanto mas frecuentemente se utilice un principio activo, mas probable es el desarrollo de cepas bacterianas que se transforman en insensibles (p. ej., gerrnenes hospitalarios con resistencia multiple)! La resistencia tambien puede heredarse debido a que el DNAen el que la insensibilidad reside (el denominado piismido de resistencia) puede ser incorporado a otras bacrerias resistentes.

Invasi6Il bacteriana: infecci6n

1.

Pared celular

°

II L~--

DNA

Membrana eelular

RNA

Prorcina

Linezolida

Bacteria

Macr61idos Clindamicina 2. 1

3.

Reslstencia

Cepa sensible con UIl mutante insensible

251

252

253

Inhibidores de la sintesis de la pared celular I

Farrnacos antibacterianos

A. Penicilina G: origen, estructura, acci6n

lnhibidores de la sintesis de la pared celular En la mayo ria de los casos, las celulas bacteriaestan rodeadas por una pared celular que las recubre como una cascara rigida, Esta pared las protege de las influencias externas nocivas y evita el estallido de la membrana celular sornetida a elevadas presiones (osrnoricas) internas. La resistencia de la pared celular se debe sobre todo a la armazon de mureina (peptidoglucano). Esta formada por unidades estructurales unidas en forma de red a una voluminosa macrornotecula. Estas unidades estructurales contienen a su vez dos aminoazucares unidos entre sl: N-acetilglucosamina y N-acetil-acido murarnico: este ultimo posee una cadena peptidica. Estas estructuras son sintetizadas en la bacteria, transportadas hacia afuera a traves de la membrana celular, y un idas entre si como se ilustra de rnanera esquematica en A La enzima transpepridasa une las cadenas polipeptidicas de las cadenas vecinas de aminoazucares, En las bacrerias que se comportan como gramnegativas con el metedo de tincion bornonimo, la capa de mureina esta rodeada exteriormente por una membrana adicionaI. Esta capa bloquea la entrada de no pocos antibioticos en las bacterias grarnnegativas. Esta constituida por una doble capa de fosfolipidos, proteinas incorporadas en la membrana (entre ellas proreinas de traosporte, que permiten el ingreso de determinaclos antlbioticos), asi como por liposacaridos. Los inhibidores de la sintesis de la pared celular son apropiados como farmacos antibacterianos debido a que las celulas humanas no poseen una pared celular, Estos farrnacos son bactericidas para los gerrnenes que crecen y proliferan. De esta manera acnian los antibioticos betalactamicos penicilina, ceielosporina y betatactsmicos atipicos, ademas de la vancomicina y bacitracina. nas,

Penicilina (AJ, La sustancia madre de este grupo es la penicilina G (bencilpenicilina). Se obtiene de cultivos de hongos con micelio, originariamente del Penicillium notatum. La penicilina G contiene el addo 6- aminopeniciIinico (6-AP5), estrucrura fundamental comun a tocias las penicili nas, con un anillo betalactamico de cuatro miembros. EI 6-APS pOl' si mismo no tiene accion antibacteriana. Las penicilinas interrumpen la sintesis de la pared celular debido a que inhiben la transpeptidasa. 5i las bacterias se encuentran en la fase de cre-

cimiento y multiplicacion, las penicilinas las lIevan a la muerte celular (bactericidas): a causa cleldefecto de la pared celular las bacterias se hinchan y estallan, En el hombre, las penicilinas se toleran muy bien. Una dosis diaria de penicilina G puede estar entre aproximadamente 0,6 g 1M (= 106 unidades internacionales, es clecir, 1 mega UI) hasra alcanzar los 60 g mediante infusion endovenosa. EI efecto coiateral mas irnportan, te es una(reaccion alergics (frecuencia hasta en el 5% de los tratados), cuya importancia puede manifestarse descle un compromiso cutaneo basta el shock anafilactico (poco frecuente, hasta en el 0,05% de los cases). En casos de alergia conocicla a la penicilina, estos farmacos estan contraindicados. Pueden aparecer etectos neuiotoxicos, muchas veces calambres, cuando las concenrraciones extremadarnente altas acuian sobre el 5NC,por ejernplo, con una administracicn IV rapida de dosis elevadas 0 por la aplicacion directa en los espacios de Iiquido cefalorraquideo. La eliminacion de la penicilina G se realiza por via renal mediante lin sistema de excrecion de aniones organicos, practicamente sin modificaciones y en forma muy rapida (t 1/2 plasmatico - 30 minutos). Para prolongar el intervale de aplicacion y asl el nivel necesario para la accion antibacteriana, las penicilinas pueden administrarse en dosis elevadas (jgran amplitud terapeurica de las penicilinas!). Ade1l1

Laamoxicilina es resistente al acido y se absorbe muy bien en el intestino, porque utiliza LIn transportador dlpeptido. Por el contrario, el farmaco antimicrobiano semejante, la ampicilina, es absorbido solamente en una proporcion < 50%. Dana por ello especial mente Ia flora intestinal (efecto colateral: diarreas) y debe administrarse exclusivamente por via inyectable. Las scileminopenicilinm (mezlocilina, piperacilina) poseen un espectro todavia mas arnplio en la regi6n de los gramnegativos (p. ej., contra las bacrerias de pseudomonas). Estas sustancias no son resistentes al acido y tarnpoco estables ante la penicilinasa. LaspeniCilinassensibles a la penicilinasa tienen lIna acci6n efectiva contra los formadores de penicilinasa cuando se administran junto con LIninilibidor de la betalactamasa, que no acttla por si mismo COIllOantibacteriano, pero que bloquea la enzima en forma irreversible: ,kido c/avu/anico.su/bactarn,tazobactam.

Cefalosporinas (A),Estos alltibioticos betalactamicos se originan tambien en hongos y tienen una acci6n bactericicla mediante la inhibid6n de la transpeptidasa. La estructura basica emparentada aciclo 7-aminocefalosporanico esta por ejemplo incorporada en la sllstancia cefalexina. Lascefalosporinas son estables ante los acidos, sin embargo muchos de sus representantes se absorben mal. Debido a la necesaria administraci6n parenteral, la mayor parte de las cefalosporinas, entre elias las mas activas, se utilizan en forma predominante en los hospitales. Otras, como por ejemplo, la cefalexina, son apropiadas para la administraci6n oral. Las cefalosporinas son estables ante la

Inhibidores de la sintesis de la pared celular II

255

A lnhibidores de la sintesis de la pared celular penicilinasa, pero existen gerrnenes que pro, cJucen cefalosporinasas. Sin embargo, algllnos derivados son tarnbien insensibles a estas betalactamasas. Las cefalosporinas tienen un amplio espectro de acci6n antibacteriana. los derivados mas recientes (p. ej., cefotaxima ceftriaxona, ceftazidima) actuan tambie~ sobre gerrnenes resistentes a muchas otras sustancias antibacterianas. La mayor parte de las cefalosporinas son bien toleradas par el hombre, y todas elias pueden producir una reaccion alergica, algunas tam bien dano renal, intolerancia al alcohol y hemorragias (antagonismo con la vitamina 1 N

N

6-mercaptopurina a partir del 5-f1uorouracilo Antimetabolito pirimidina 5-f1uorouracilo Citarabina

en lugar de

Citosina

3.

Citosina

I

Arabinosa

Uracilo

en lugar de

I

Desoxirribosa

284

Interferencia can las sefiaJes de proliferaci6n celular

Farrnacos antineoplasicos

con las sefiales de proliteracion

A. Interferencia

Interferencia con las sefiales de proliferackin celular (A) Las celulas malign as tarnbien necesitan un buen aporte de nutrientes, responden a los estimulos fisiologicos de crecimiento y utilizan las sefiales intracelulares normales para regular la rnultiplicacion celular. En estos procesos se puede intervenir inhibiendo diferentes niveles. EI anticuerpo bevecizutneb esta orientado contra el "factor de crecimiento del endotelio vascular" (VEGF, del ingles, vascular endothelial growth factor). El VEGF estimula la neoforrnacion de vasos sanguineos (vease la p. 286), Su anulaci6n irnpide la vascularizacicn y el aporte de nutrientes hacia el tumor. Los facto res de creci miento son proteinas que estimulan los receptores del plasrnalerna. Luego se unen entre si (dimerizaci6n de los receprores) y dellado citosolico se activa una tirosincinasa, de ahi el nombre "receptor tirosincinasa". Mediante la autofosforilacion de determinados restos de tirosina el receptor adquiere la capacidad de activar moleculas de sella 1 intracelulares sucesivas. Se pone en marcha la cadena de senates que conduce a la mitosis. En este camino de senates estan incluidas las cinasas citoplasmaticas. Segun su sustrato preferencial se dividen en tirosincineses y serins/treonincinasas. EI sitio de union del factor de crecimiento de los receptores tirosincinasa se puede bloquear. En el caso de la familia del "receptor del factor de crecimiento epiderrnico humano" (HER) el bloqueo se realiza en el subtipo HERl mediante el cetuximab (indicacion: carcinoma colorrectal), en el subtipo HER2 con el trastuzumab (indicacion: cancer de mama, p. 286). El inhibidor etlotinib se une a los dominios catalfticos intracelulares del HERl (utilizacion en el carcinoma bronquial de no celulas pequefias). Estos y los otras inhibidores de las cinasas son (a diferencia de los anticuerpos) rnoleculas pequefias que se pueden aclministrar por via oral. El sunitinib tiene un efecto inhibitorio extenso sobre diferentes receptores tirasincinasa, entre otras tambien sobre el receptor VEGr (indicacion, p. ej., en el cancer renal),

El itnetinib, un inhibidor de la tirosincina_ sa, se utiliza para btoquear las cinasas intra_ celulares (p. 286) Y tarnbien para inhibir determinados receptores tirosincinasa. El sorafenib bloquea de manera inespecffica a las serina/treonincinasas (dentro de estas ala raf-l) y tambien a las tirosincinasas cito: plasrnaticas y de los receptores (p. ej., farmaces de segunda linea para el carcinoma renal a celulas claras). La secuencia, ordenada temporalmente, de los procesos de division celular requiere una inactivacion precisa de las molecules de serial. Las fosforilaciones se pueden revertir mediante las fosfatasas, degradando las moleculas de sefial innecesarias. La ubiquitina acarrea las proteinas que se van a degradar hacia el prateosoma, en donde son introducidas en su canal catalftico para ser fraccionadas. La ubiquitina quecla intacta para ser reutilizada. [I bottezomib, un inhibidor del proteosoma bloquea la proreolisis. La acurnulacion de protein as para degradar conduce a la muerte celular (indicacion: mieloma multiple). La talidornida, un antiguo sedante conocido por la catastrofe del Contengan®, inhibe la proliferacion celular en el mielorna multiple, prornueve la apoptosis y act iva las celulas natural killer. EI mecanisme de accion es poco claro. AI rnenos existe cierto conocimiento con relacion a su efecto terat6geno: estaria producido por su union a las regiones prornotoras del DNA con la secuencia CCGCGC (GC-box) y por la inhibicion de la expresi6n genetica. La lenalidomida esta emparentada con la talidomida en cuanto a su estructura y efectos. La influencia de las sefiales hormonales se describe en otro sitio de este libra (p. ej., superantagonistas GnRH contra el carcinoma de prostata, p. 220, Y antagonistas de los receptores estrogenicos e inhibidores de la arornatasa para el cancer de mama, p. 238). Las sefiales inmunologicas se utilizan con el interferon a contra la leucemia de celulas peludas y la interleucina 2 (aldesleucina) contra el cancer renal avanzado.

285

celular Inactivaci6n de los factores de crecimiento

~h '"V Fosforilaci6n de los restos de tirosl na del receptor /

I

Union y activaci6n

Bevacizumab

de moteculas de sefial intracelulares

~ "'0 A )

to

HN

? #

CH, Erlotinib

VEGF

Bloqueo de receptores

CetuximalJ

)~

~ HER1~

C,::CH

~_.,."t-....._

Inhibici6n de la cinasa receptora

Serinaftreonina urosincinasa

Tirosincinasa

~:;:"~""~

HER1 __ Erlotinib

OCH -{)-o--0 2

~ ~

-O--®

Q-CH2

O-1 0

Inhibici6n de las cinasas

H-O-

intracelulares

CH3 Tirosincinasa

Mitosis

Imatinib

~

Serina/treonincinasas

~

: Q, "~ ~NI(C'N~C/N'(B'OH

'" J

H

g CH I

N

.47,>

W

Bortezomib

2

/CH, H,C

CH3

l

""""om,

Hipertensi6n

140/90

mm

Hg

Alimenracion saludable (baja en sodio). reducci6n de peso. no fumar. restriccion al consumo de alcohol, actividad fisica

•

Farmaco-s de primers elecci6n Dlureticos

lnhlbidcres de la ECA {antagonistas

Betabloqueantes

de angiotensina I)

Antagonistas del calcic

Especiaimente ad ecua dante' as Insuficiencia

lnsuficiencia cardtaca

cardiaca Nefropatla posterior a lin infanode miocardlo

1 IInsuficiencia

cardiac.

Angina de pecho posterior a un i nfarto de rniocardio

pec)/

Arritmias

Si aun son insuficientes

r

Angina de

1

Terapia de combinaci6n 0 antihipertensi~os adicionales (c1onidina 0 antagonistas /1."7< l\ ~·:l 'i"

316

A. Insuficiencia

Insuficiencia cardfaca cronica

I

En la insuficiencia cardiaca cronica el rendirnienro de la bornba cardiaca es menor al requerido por los organos del cuerpo para su funcionamiento y metabolisrno (A). Las causas primarias mas frecuentes de la insuficiencia son enfermedacles coronarias, hipertension arterial 0 carcliomiopatia. EI menor rendi rniento carcliaco Ileva a una congestion de sangre venosa par delante del corazon, La congestion por delante cle la auricula izquierda procluce disnea y edema de pulmen. Edema maleolar, hepatomegalia y asci tis son signos de congestion per delante elel ventriculo derecho. La gravedad de la insuficiencia cardiaca se determina segun la clasificacion de la New York Heart Association (NYHA) (B). Los estadios I-IV reflejan una gravedad creciente. A causa del elecreciente rendimiento cardiaco, se activan diferentes mecanismos compensatorios, que inrentan mantener la perfusion de los organos (A). Entre ell os estan la activacion del simpatico y del sistema renina-angiotensina. La liberaci6n incrernentada de noradrenalina aumenta la frecuencia cardiaca y produce vasoconstricci6n periferica. La mayor formacion de angiotensina II favorece la vasoconstricci6n y la liberaci6n de aldosterona par la glandula suprarrenal. A traves de estos "intentos de cornpensacion" se incrementa la poscarga del coraz6n y aumenta el volumen plasmatico, porque el rii16n retiene agua y sodio. A pesar de que estas "rnedidas de apoyo" propias del cuerpo ayudan transiteria mente a rnantener estable el volumen minuto cardiaco, la (nor)adrenalina, la aldosterona y la angiotensina II favorecen el progreso de la insuficiencia cardiaca, POl' eso un tratamiento exitoso de la insuficiencia cardiaca cr6nica debe estar dirigido a inhibir los mecanismos compensatorios. Los betabloqueantes son empleaelos can exito en el tratarniento de la insuficiencia careliaca cr6nica (B). Mientras el paciente no elesarrolle braelicardia, la dosis eliaria puede ser lentamente aumentada cad a 2-3 semanas. Para inhibir el sistema renina-angiotensina II, son aelecuados los inhibidores ele la ECA. La acci6n de los aneagonistas de la angiotensina en el receptor AT, con'es-

317

Insuficiencia cardiaca cr6nica

Patologias cardiovasculares ponele al efecto de los inhibidores de la ECA. Estas elos medidas mencionadas para amortiguar los mecanisrnos cOlllpensatorios mejoran el estaelo de los pacientes (menor estadia hospitalaria) y aumentan la esperanza de vida. Los dlureticos son imprescindibles ante edemas, disnea e insuficiencia eardiaca avanzaela. 5i en la insuficiencia cardiaca cr6nica hay un efecto intensiFieado de la aldosterona como compensaci6n Fisiol6gica, esta indicado el tratarniento con un antagonista de la aldosterona. EI antagonista clasico es la espironolactona, pero no tiene una aFinidael altamente especifica hacia el receptor de aldosterona, sino que adem.is se une a los receptores de hormonas sexuales. Debiclo a esto surgen posibles efectos secunclarios (ginecomastia, amenorrea). EI mas reciente farrnaco, eplerenona, es un antagonista rnuy especifico del receptor de aldosterona, y se Ie debe ria dar preferencia en el tratamiento. EI bloqueo de los receptores cardiacos de rnineralocorticoides sirve para reducir la fibrosis intersticial en la insuficiencia cardiaca. Como efecto secunelario puede aparecer hiperpotasemia; por eso, en 10 posible bay que controlar el nivel serico de potasio. Los glic6sidos digitalicos aumentan la fuerza ele contraccion del miocardio y estan indicados en la insuficiencia cr6nica y grave, sobre todo si a la vez hay una fibrilaci6n auricular. EI exiro de la digitalizaci6n puede ser verificaelo a traves de la eliminaci6n de agua (control del peso), el mejorarniento de la disnea y la disminuci6n de la frecuencia cardiaca. Entre los preparaclos digitalicos es preferente la digoxina (farmacocinetica conveniente); el largo t'/2 de la eligitoxina (alrededor de 7 elias) resulta poco practice. La digoxina acetilada 0 metilada no tiene ventajas frente a la digoxina. Los glic6sidos digitalicos mejoran la situaci6n dinica del paciente; una redllcci6n de la mortalidad no pudo ser evidenciada. Los farmacos inotr6picos positivos de rapida acci6n (como catecolaminas 0 inhibidores de la fosfodiesterasa) pueden ser titiles en una descompensaci6n repentina, pero no eleben ser lltilizados en la insuficiencia cardiaca cr6nica.

cardiaca

I Disnli;uci6n

lnsutidencia cardiaca Volumen minute cardiaco

Congesti6n

del r~ndimiento

() Disnea Edema

t

1) Diureticos

7j

1

Retenci6n de H20 y Naprecarga Eplenerona

~-----r~ •

~;>

Fibrosis Hipe.rtrofia

Aldosterona

vasoconstricdcn

Poscarga

< Betabloqlleantes

Bloqueante ATI - ~

Digitalico

Angictensina II

Inhibidores de la ~ ECA

-

~~

Sistema renina-angiotensina t , Mecanismos compensatorios

B. Grados de gravedad y terapia farmacol6gica

de la insuficiencia

cardiaca

Reclucci6n de la funcion cardiaca

II

Grados segiin la NYHA

Leve

5intomas clinicos

Inhibidores de la ECA Bloqueantes ATI

+

+

111 Grave

+

IV En repose

+

5i hay efectos secundarios de inhibidores de la ECA,p. ej.. tos

Betabloqueantes

Infarto Hlpertensi6n arrerial

+

+

+

Diun\ticos

Hipertensi6n arterial Edemas

+

+

+

Hipokalemia

+

+

Fibrilaci6n auricular

+

+

Antagonistas de la aldosterona Digitalicos

Fibrilaci6n auricular

318

Patologias cardiovasculares

Shock septico

I

EJ tratamiento del shock septico (B) puede ser diviclido en medidas inmediata_ Se distinguen el shock cardiogeniro, el mente necesarias, y en aqueilas intervencio_ shock hipovolemico y el shock septico (A). nes que resultan del cuadro clinico y el curso Es simple de entender c6mo lin renciimiento individual. COil surua urgencia se debe insuficiente de la bornba cardlaca causa un remover el foco infeccioso y se debe iniciar shock cardiogenico y c6mo un shock hipoun tratamiento antiinfeccioso. La eliminavolemico se prociuce POl' una perdida masicion del foco infeccioso suele requerir una va de sangre 0 plasma. EI shock septico, en intervencicn quirurgira. cambio, se basa en una compJicada cascada Independientemellte de eso, se debe de reacciones, desencadenadas por molecucomenzar de inmediato la adminisrraci6n las de superficie de gerrnenss (bacterias u de antibi6ticos (0 quimioterapicos), incluso hongos), A continuaci6n se abordaran unica antes de que se haya podido detenninar el mente el shock septico y su traramiento. tipo de german y su sensibilidad. En todos Los fen6menos que se prod ucen durante los casos es necesario utilizar altas dosis de la sepsis SOil extraordinariamente variados. una sustancia activa con lin espectro 10 mas EI episodic se desencadena POl' gerrnenes, amplio posible. Despues del ciiagn6stico que 0 bien son patcgenos primarios 0 bien bacteriologico se puede utilizar un farrnaco adquieren patogenicidad al desplazarse de de accion especifica. corporal a otro. En la un compartimiento La rnisrna urgencia tiene el tratamiento superficie celular de las bacterias (y rarnbien de Ja hipotension, que puede producir una de los hongos) hay sustancias como lipopoperfusion deficiente y una restriccion en la lisacaridos 0 mureinas (estas Lllrimas espefunci6n de organos como eJ corazon, el pulcialmente en bacterias gram positivas), que mon, el rifton y el cere bro. Adernas de la se unen a receptorcs (Toll-like-receptors ~ reposici6n de volumen con soluclon salina, TLR) que se localizan sobre las celulas del tam bien suele ser necesario el empleo de sistema inmune. EI contacto activa al factor sustancias vasocontrictoras para aicanzar nuclear (NF-KB) citoplasmatico, que estimula una tensi6n arterial suficiente. Se habla de la transcripclon de citocinas en el micleo. un tratamiento dirigido par volumen y careLas interleucinas liberadas a continuacion, colaminas. Adernas hay que lIevar a cabo como el factor de necrosis tumoral a (TNFa) una profilaxis contra la trornbosis, Adernas y la interleucina 1B, ocasionan inflarnacion y de la heparina, tarnbien la proteina C reactia traves de Ia liberacion de mas "sustandas va parece tener una accion favorable. activas", ernpeoran directa 0 indirectamente Medidas adicionales, COIllO la respiracion la sintomatologia del shock septico. cuyo asistida, son necesarias segun la situaci6n de final puede ser la falla multiorganica. cada caso. Ante la perdida de Ja functon renal Hay otro mecanisme que juega un rol es necesario aplicar dialisis. La fiebre alta perjudicial en la sepsis, que es la induccion puede ser disminuida por antipirericns, los de la COX 2, que lIeva a una amplia producdolores fuertes, por analgesicos. Se desaconci6n de prostaglandinas. Estos derivados del seja el empleo de sustancias depresoras del acido araquidonico favorecen las reacciones SNC. Es notable que la administracion de corinfiamatorias, reducen el umbral de dolor y ticosteroides en el shock septico casi no tenga desencadenan fiebre. efectos positivos sobre el cuadro clinico. Es casi imposible predecir cual de estas tantas posibiJidades esta involucrada en cada caso y determina el curso de la enfermeclad. Entre otros aspectos, seran determinantes la gravedad de la infeccion prima ria, la condicion fisica del paciente, el agente patogeno que desencadene la sepsis, cuantos 6rganos esten comprometiclos, y 10 rapido y consecuente que se inicie y desarrolle el tratamiento.

Shock septico

319

A. Shock septico, patogenia y tratamiento Diseminaci6n sistemica

J

de gerrnenes y toxinas

(TLR2

yTLR4

Receprores tipoToli

Macr6fagos

Slntesis y liberacion generalizada TNF(1,interleucinas,

Granulocito

Cerrnenes

interferones,

Linfocito

neurrofilo

de mediadores

prostaglandinas,

de la inflamacion

leucotrienos,

tromboxanos ...

lnflamacion sistemica aguda Vasodilataci6n

Permeabilidad

+ ~""'O"

arterialj

vascular

t

Estasis

+ Volumen sanguineo

Coagulaci6n

circulantej

intravascular

+

Respiration asistida

Eliminaci6n del foco

Antibidricos

Falla de la circulaci6n Falla multiorganica SNC.pulmones, corazan, hlgado. riiiones (controlar)

o

AnticoagulanCes

Repleci6n de volumen

Dobutamina, noradrenalina

Antipireticos. analgesicos (sedantes)

Dialisis

Eventualmente corticosceroides

I

321

Enfermedad de Parkinson A. AntiparldnsonianoS

Antiparkinsonianos Para poder ejecutar un movimiento, se transmiten impulsos desde la corteza cerebral motora, a 10 largo de la medula espinal, hasta los musculos correspondientes. AI mismo tiempo se envian impulsos a traves de distintas areas cerebrales que coordinan el patron de movimiento y devuelven informacion a la corteza cerebral. Uno de estes circuitos motores discurre a traves del cerebelo, y otro a rraves de los ganglios basales. Una alteracion localizada en los ganglios basales se conoce como enfermedad de Parkinson (paralisis agitante). Los sinromas de esta enfermedad, que por 10 general aparece a edades avanzadas, son temblor en reposo, rigidez muscular (rigor), pobreza de movimientos (acinesia) y deterioro progresivo de la calidad de vida. El trastorno primario es la rnuerte de las celula« ganglionares de la sustancia negra, cuyas neuronas dopaminergicas se extienden al cuerpo estriado (putamen y nucleo caudado) (via nigroestriada) y tienen una funcion inhibitoria. Aqui tambien terminan las neuronas colinergicas excitadoras. Con las medidas farrnacologicas se intenta compensar el deficit de dopamina (D) 0 revertir la predominancia de la actividad colinergica. L-DOPA Dado que se trata de un deficit de dopamina en el SNC, la dopamina alii debe ser sustituida. Sin embargo la dopamina , como catecolamina polar, no puede atravesar la barrera hernatoencefalica. Por eso se utiliza a su precursor, L-dihidroxifenilalanina (LDOPA), que es transportado a traves de la barrera hernatoencefalica como aminoacido yes decarboxilado a doparnina en ellugar de accion por la enzima DOPAdecarboxilasa. Fuera del encefalo tam bien se produce dopamina a partir de la L-DOPAadrninistrada. Sin embargo, alii no es requerida y 5610 causa efectos indeseados (vomitos, hipotensi6n arterial). Con eluso simultaneo de inhibidores de la DOPA decarboxilasa (carbidopa, benserazida},se puede evitar la formaci6n de dopamina en la peri feria. Estes no atraviesan la barrera hernatoencefalica y la decarboxilaci6n en el encefalo no se ve afectada. Como consecuencia de las altas concentraciones de dopamina en el encefalo, pue-

-----Corte~~~~-----.~

",~.,"",

:.

[':J'j '" .

I'

Hamb~e, a~tiemeslS, ana gesia. mejoria arnrmca

> 30 obesidad > 25 sobrepeso

Inhibidor de lipasa (ontorno de cinturaJcadera

"

>1

\' < 0,85

Consecuencias Exigencia de articula-

ciones Problemas psicosociales

(B,

II

~C-NH-(CH2)2-0H

Suministro de energia

'-

fetamina

Bloqueo de receprores de canabinoides

Digestion de los alimentos

Peptide similar al glucagon, una

. Lepnna. una adipocina

meran-

Aumento de frecuencia card"iacay presion arterial

vacio: grelina

Acumulaoon

. ROJo:

Sind rome metabolico Diabetes mellitus tipo 2 Riesgo cardiovascular t _ Expectativa de vida t

Orlistat Grasas

Miedo, depresion

Atopia

y terapia antialergica

341

A. Atopia y terapia antialergica

Atopia y terapia antialergica La atopia significa una predisposicion COI1genita de reacciones alergicas mediadas por JgE. Los cuadros clinicos son rinoconjuntivitis alergica ("fiebre del heno"), asma bronquial, dermatitis atopica (neurodermitis, eccema atopica) y urticaria. La atopia evidentemente esta caracterizada pOI' linfocitos T helper (TH) con tendencia al tipo TH2. A los fines terapeuticos se puede intentar intervenir en el proceso patologico (A) a distintos niveles.

1. Terapia irunune especifica ("hiposensibilizacion") con inyecciones intracutaneas de antigeno con el objeto de oriental' los linfocitos T helper en direccion opuesta hacia TH,. 2. La inactivacion de IgE puede lograrse mediante el anticuerpo monoclonal ornalizumab. Este anticuerpo esta dirigido hacia la porcion Fe de IgE e irnpide su fijacion a los rnastocitos.

3. Estabilizacion de mastodtos. EIcromoglicato evita la liberacicn del mediador desde los mastocitos, pero recien despues de un uso ctonico. Se adrninistra en forma local: conjuntiva de los ojos, mucosa nasal, tronco bronquial (inhalacion), mucosa intestinal (sum inistro oral, practicarnente sin reabsorcion). Prescripcion: profilaxis de fiebre de heno, ssma elergico, tarnbien de alergias a productos slimenticios. EInedocromilo desarrolla un efecto similar.

4. Bloqueo de los receptores de histamina. En la alergia intervienen preponderantemente receptores-Hj, los sntitiistsminicos-H, (p. 114) en general son de usa oral. Pero su efecto terapeutico no suele ser satisfactorio. Prescripcion: tiebre de heno.

5, Bloqueo de receptores de leucorrienos, EI montelukast es un antagonista en los receptores para leucotrienos (de cisteinilo). Los leucotrienos tienen un fuerte efecto broncoconstrictor y promueven la inflarnacion alergica en la mucosa bronquial. EI montelukast se usa para la profilaxis de asma bronquial en forma oral, y presenta un efecto satisfactorio contra el "asrna por analgesicos" (pp. 186,342) Ycontra el "asma por ejercicio".

6. Antagonistas funcionales de los mediadores de alergias. a) Los o-simpatomimeticos como nafazoIina, oximetazolina, tetrizolina son de usa local en la conjuntiva y la mucosa nasal, tienen un efecto vasoconstrictor y, en todo caso, deberian ser administrados a corto plaza. b) La adrenalina debe administrarse por via IV como medicsmento mas importante en casosde shock snetitsctico: esta produce la constricci6n de vasos sanguineos, reduce su perrneabilidad y dilata los bronquios. c) Los I3rsimpatomimeticos como terbutal ina, fenoterol, salbutamol se usan contra el asma bronquial; par 10general son de uso local mediante inhalacion, pero en caso de emergencia se adrninistran por vIa parenteral. Tarnbien mediante la inhalacion pueden ingresar cantidades efectivas en el sistema circulatorio (efectos secundarios, p. ej., palpitaciones, temblores, sensacion de desasosiege, hipopotasemia). EI efecto de salmeterol y el forrnoterol es de 12 horas despues de una adrninistracion inhalativa. Estos 132mimeticos de efecto prolongado se incluyen en el tratamiento de cases graves de asma. EI usa antes de descansar puede prevenir los ataques que por 10general se producen temprano por la manana. d) La teofilina forma parte de las metilxantinas. Sus efectos se relacionan con una inhibici6n de la fosfodiesterasa (aumento de cAMP) y con una acci6n antagonica en los receptores de adenosina. Para el tratamiento del asma bronquial se puede administrar teofilina por VO para la profilaxis inicial, y en forma parenteral para interrumpir un ataque. Con una sobredosis existe el riesgo de convulsiones, asi como arritrnias cardiacas (controles del nivel en sangre). e) Los glucocorticoides (p, 226) desarrolIan un muy buen efecto antialergico, se presume que intervienen en diferentes puntos durante el proceso. Prescripcion: fiebre del tieno, asma bronquiel (en 10 posible, administracion local de principios activos can elevada eliminacicn presisternica, p. ej., dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona) como tambien shock anafiJactico (elevada dosis IV); posiblernente se produce un efecro no genornico que se inicia a corte plazo.

Atopia "Estabilizaci6n de mastocitos" mediante crorrioglicatos

Inmunoterapla especifica

r

OH I

r

H,-CH- H2

~

Mastocito

Omalizumab

/

Leucotrienos

Histamina Antihistaminicas

,,,,i,J6

HI

Musculatura. permeabilidad

de los vasos

~m~

p. e]..

Antileucotfieno, monteluRast

Musculatura

bronqural Contracci6n

Asma bronquial a.~simpatoml-

meticos: p. ej., nafazolina

Mucosas nasal y oftalmica: enrojecirniento, tumefaccion, secreci6n

Piel: urucacion

Sistema circulatorio: slloek anafilactico

p. ej..

terbutalina

Broncodilataci6n

vasoconstriccion

Adrenalina

~,_simpatomime[icos:

leofiJina

o H,C, ~~

;

o

ill;)

7

CH,

N

342

Enfermedacles inmunol6gicas

Asma bronquial Definicion. Disnea que se produce en forma de ataques como consecuencia de una broncoconstricci6n en caso de hipersensibilidad bronquial. Fisiopatoiogia. En general, la enfermedad se debe a una inflamaci6n alergica de la mucosa bronquial. Los leucotrienos, que se gene ran en reacciones inmunes mediadas pOI'IgE, actuan de rnanera quimiotactica sobre celulas inflamatorias, Con la a inflarnacion se produce paralelarnente una hipersensibilidad de los bronquios a estimulos espasmogenicos. De ahi que adernas del antigeno, otros estimulos puedan inducir ataques de asma (A). Un ejemplo de farrnacos que pueden actual' como estirnulos son los inhibidores de la ciclooxigenasa (p.186). Principios terapeuticos. Evitar los desencadenantes de los araques de asma es una medida irnportante, pero no siempre factible. Los farmacos que frenan la inflarnacion alergi-. ca y reducen la hipersensibilidad bronquial aracan en el centro del fenorneno fisiopatologico: los glucocorticoides y los "estabilizadores de rnastocitos". Se logra la "broncodilatacion" mediante la inhalacion de i3z-simpaticomimeticos (con elevada eliminacion presisternica). EI esquema gradual (8) ofrece una orientacion sobre las posibilidades de intensificacion del tratamiento a rnedida que se agrava la enferrnedad. Etapa 1. Los medicarnentos elegidos para el tratamiento de un ataque de asma son los {3zsimpeticomimeticos de efecto breve, sutninistrados mediante innetscion. como el salbutamol y el fenoterol, Su efecto se produce a los pocos minutos de la inhalacion y dura de 4 a 6 horas. Etapa 2. Cuando se hace necesario recurrir a los i3,-simpaticomimeticos de la Etapa 1 con una frecuencia mayor que una vez por sernana, significa que la enfermedad se ha agravado. Entonces se incorporara al tratamiento una sustancia antiinflarnatoria, de preferencia un glucocorticoide inhalable (p. 228). En su lugar. dado el caso, tarnbien puede usarse como alternativa POl' via inhalatoria y can exito satisfactorio un "estabilizador de mastocitos" (p. 114) 0 el antileucotrieno rnon-

...

343

Asma bronquial telukast (p. 182) 0 la reofilina retardada en forma oral. La aplicaci6n por inhalacion del glucorn-, ticoide debe realizarse en forma regular, aun. que la mejoria recien se manifiesta al cabo de semanas. EI "miedo a la cortisona" es infun, dando cuando la aplicacion POI'via inhalatoria de glucocorticoides con elevada elirninacion presisternica se realiza en forma carrecta (posibles efectos secundarios locales: candidiasis oral, ronquera). La candidiasis puede evitarse utilizando los inhaladores antes del desayuno 0 de la cena. Cuanto menor sea el uso segun la necesidad de p,-mimericos inhalables, mejores seran los resultados del tratamiento antiinflamatorio. En el Etapa 3 se incluye la broncodilataci6n constante como principio terapeutico adicional (eventual mente despues de un previa aumento de la dosis del glucocorticoide aun enla Etapa 2). Se prefiere la aplicacion local de un ~,-mimetico de efecto prolongado (salrneterol, forrnoterol, p. 340), y en caso de ser insuficiente el tratamiento, se aumenta la dosis del glucocorticoide. En la Etapa 4 se eleva aun mas la dosis del glucocorticoide inhalable. Si ello no es suficiente, pueden incJuirse los principios activos indicados en (8) y, dado el caso, tambien se utiliza un glucocorticoide de efecto sistemico y se administra omalizurnab, un anticuerpo contra IgE, por via parenteral (p. 340). Enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), Debe distinguirse entre el asma bronquial y el estado de una EPOC que se puede producir debido al perrnanenre dafio ex6geno de la mucosa bronquial. EI consume de cigarrillos es la causa mas frecuente. Se genera una bronquitis cronlca con constricci6n de vias respiratorias, destruccion de septos alveolares (enfiserna), estrechamiento del lecho capilar pulmonar (hipertonia pulmonar) e insuflciencia del corazon derecho (cor pulmonale). El resultado es una disnea que se agrava en el transcurso del tiempo. EI tratamiento es dificultoso, por 10que es necesario elirninar la causa originaria del dana (prohibicion absoluta de fumar, eventual mente cambio de profesion), Los broncodilatadores como el tiotropio y/o los i3,-mimeticos (salmererol, fonnoterol) pueden mitigar los sintomas. Los glucocorticoides 5610 son adecuados en ocasiones. Finalmente es necesario administrar O2.

A. Asrna bronquial,

fisiopatologia

y principles

terapeutices

Alergenos tnflamacion de la mucosa bronquial de los bronquios

Hipersensibilidad

.r-

Antigenos, infecciones, ozono, SO,. NO,

./'1

II Broncoespasmo

Estimulo Polvos, aire frio, f.irmacos

evitar la exposicion

_

inflamaci6n

B. Esquema gradual del tratamiento

del asrna eventual mente (VO): glucocorticoide, i3,-mimetico, montelukast. reofilina, omalizumab

Sustancias preferenciales para los adultos: segun GJoballnitiative for Asthma "Global $tra[egy for Asthma Management and

s.c.

Prevention",2006 www.ginasthma.com

Broncodiiatacion ~2-mimeticos inhalatorios

continua de efeeto proton-

gada

Inhibicion inflamatoria Glucocorticoide

Broncodilatacion

regular por via inhalatoria

]

con elevada eliminacion pjesistemica

segun necesidad: ~2-mimeticos

inbalatorios de efecto bre~e

_I

< 1 x /sem

$4 x / dia

segun necesidad

Asma leve

Asrna de mediana gravedad

Asma grave

'4 Artritis reaumatoidea 344

345

Enfermedades inmunologicas A. Artritis reumatoidea

Artritis reumatoidea y su tratamiento Laartritis reumatoidea 0 poliartritis croruca (A) es una enfermedad articular inflamatoria progresiva, que afecta en forma de brotes a un numero creciente de articulaciones, en especial las pequefias de los dedos de los pies y manes. EI proceso se basa en una reacci6n de autoagresion que puede ser favorecida 0 provocada por diferentes factores, Lanoxa conduce a una inflamacion de la membrana sinovial, seguida de una liberacion del antigeno que mantiene el proceso inflarnatorio.

EI antigeno es captado por celulas sinoviales presentadoras del anrlgeno. se producen la activacion y la proliferacion de los linfocitos, entre otros linfocitos T helper (p. 288). En la interaccion entre linfocitos y macrofagos aumenta la intensidad de la inflamacion. Los macrofagos segregan sustancias mensajeras que favorecen la inflamacion, entre las que son importantes la citocina inteleucina-l y el factor de necrosis tumoral o; EITNF-a tiene la facultad de provocar una multiplicidad de efectos proinflamalarias (B), que resultan positivos en 10 que se refiere al rechazo de los causantes de la infeccion, pero perjudican la artritis reumatoidea, Las citocinas estimulan la expresion de los genes de la COX2 Y se forman prostaglandinas inductoras de inflamacion, La reaccion inflarnatoria aumenta la actividad de macr6fagos y linfocitos, y se pone en marcha un circulo vicioso. Los fibroblastos sinoviales proliferan, liberan enzimas destructoras, se forman vegetaciones del pannus, y se producen dafios en el cartllago articular yen el hueso subyacente. Por ultimo, se produce la fibrosis y luego la osificacion articular, tarnbien es posible que se sumen otras enfermedades extraarticulares. EIproceso patologico conlleva fuertes dolores y una limitaci6n de la movilidad. Farmacoterapia. Los sintornas de la inflamaci6n pueden aliviarse rapidamente can inhibidores de la sintesis de prostaglandinas (p. 186; inhibidores no selectivos de Ia COX0 inhibidores de la COX 2) Y con glucocorticoides. Ambos grupos de sustancias pueden provocar efectos secundarios irnportantes cuando se emplean de forma cronica. Ningunode losdos principioses efectivopara evitar el avance del dana articular,

Losmedicamentos de base son sustancias que reducen la cantidad necesaria de AINES y de glucocorticoides,y que frenan el avance de la enfermedad. Se recomienda adminjg., trar estos medicamentos 10 mas pronto posible; su efecto recien se manifiesta at cabo de varias semanas de tratamiento, EI metotrexato (p. 282) Y la leflunomida, que (mediante Ja inhibicion de la dihidroorotato-deshidrogenasa) reduce la disponibilidad de nucleotidos pirimidinicos en el linfocito, frenan la proliferarion de Jinfocitos. Respecto del abatacept y la ciclosporina A, vease p. 288. Del grupo de inmunosu presores tarnbien se emplean la azatioprina y la ciclofosfamida. EI efecto de la cloroquina 0 bien de la hidroxicloroquina, as! como de los compuestos con oro (intramuscular: aurotiomalato; menos eficaz por VO es la auranofma) podria deberse a una concentracion de lisosomas con obstaculizaci6n de la funci6n fagocitaria. Los anticuerpos quimericos infliximab y adalimumab, as! como la proteina de fusion etanercept, captan moleculas de TNF-a.,de modo que estas no puedan interactuar con los receptores de membrana de la celula efectora. EIanalogo recornbinante del antagonista de la interleucina-l propia del organisrno es la anakinra, No se conoce el mecanisme de accion de la D-penicilinamina ni de la sulfasalazina. Los principios activos citados pueden dar Jugara efectos secundarios en parte considerables. Enel caso de la sulfasalazina y el metotrexato la relaci6n riesgojbeneficio es relativamente favorable. Losmedicamentos de base pueden administrarse combinados. Laextraccion quinirgica 0 por radioterapia (inyeccion intraarticular de un radioisotopo) de la membrana sinovial inflamada (sinovectomia) con frecuencia procura al paciente periodos mas prolongados libres de molestias, Siernpre que sea posible, se pre- \ fiere esta forma de proceder debido a que todas las medidas farmacologicas implican considerables efectos secundarios.

Disposicion genetica ractores del entorno Factor desencadenante agudo ( infeccion. lesion

Inhibidor de la COX

Receptor de ~

Anakinra (N!('YCI

~

Etanercept

NH C2HS I I H)C-CH-CHI-Cl-CHI-N, C2HS

_ Metotrexato (sintesis de purina .j,) _ Leflunomida (slntesis de pirimidina !) _ CicJosporina A (sintesis de IL-2 en linfocitos T helper ~) _ Abatacept (interferencia con activacion de Iinfocitos T)

B.Factor de necrosis tumoral a.e inhibidores Homotrimero Etanercept (proteina de fusion)

t

Membrana sinovial: _ proliferaci6n _ torrnacton de pannus

rarlesdel receptor de TNf-Ct porcion

Fe

346

Enfermedades inmunol6gicas

Enfermedades intestinaies infIamatorias cronicas

helper y linfocitos B. Pero si una reaccion inmune se rorna dernasiado fuerte, las sustan. cias mensajeras de la inflamacion, como el [..,1 Enfennedad de Crohn y la colitis ulcerosa factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) pueson enfermedades intestinales cronicas que se den incirar a las celulas epiteliales a reducir la manifiestan con brotes que producen diarrea, densidaci de tight junctions, de modo que el afectan en sumo grado al paciente y pueden liquido extracelular pasa allumen intestinal y producir complicaciones graves.En la actuah se produce una diarrea. dad se sa be que estas enferrnedades son la Hasta ahora no esra totall11ente esclarecido Illanifestacion de un trastorno del mecanisme el origen de la reaccion irrflamatoria en las de defensa de Ia mucosa intestinal frenre a enfermedades intestinales inflamatorias cro. bacterias intestinales. Es probable que exists nicas. Desde la patogenesis puede mencionar_ una predlsposicion generica, se: flora intestinal de composicion desfavoraEI intestino humane esta colonizado por ble, trastornos de la barrera epiteliai y reac15.000 a 35.000 tipos diferentes de microorcion exagerada del sistema inrnuns. Entre los ganismos, Por una parte existe una relacion CLladrospatol6gicos Enf"ermedadde Crohn y simbiotica: el organismo anflrnon Ie ofrece un colitis ulceross existen tantas diferenCias espacio vital a las bacterias, la flora intestinal que no es probable que exista una genesis unifisiologica 10 protege del asentamlenro de forme. agentes parogenos y pone a dlsposicron deterLos principios terapeuticos, empero, son minados nutrientes. Par otra parte, los micrornuy sirnilares. No se conoce la forma de organismos son realmente agresivos y el orgaaccion de mesalazina (sustancia activa de sulnisrno por media de la barrera mucosa debe falazina, p. 256). Las bacterias probicticas impedir su penetracion en la pared intestinal. como E. coli Nissl ayudan a evitar una recidiva La capa mas externa es la mucosa, en la que de la colitis ulcerosa En casos graves tam bien se secretan defensinas de accion antibiotica deben incluirse en el tratamiento los antibi6(mecanismo de defensa congenital y antiticos como el metronidazot (p. 258) que es cL/eJPOs-fgA (mecanismo de defensa especifimuy efectivo COntra los rnicrobios anaercbtca), las celulas epiteliales del intestino esran cos, ademas se administran diferentes princiunidas sin intersticios pOI' medio de tight pios activos inmunosupresivos. Los giucocorjunctions. Los antigenos bacterianos, por ticoides como la budesonida (p. 228), que desejemplo la flagelina de los flagelos bacteriapues de la administraci6n por via oral osuminos, pueden reconocer las celulas epiteliales nistro par enema alcanzan una elevada condel intestino par medic de toll-like receptors centracior; en la mucosa, pero son poco efecti(TLR,defensa congenital ubicados en la memvos debido a su eiiminacidn presistemica en el brana. Los antigenos que ingresan al citosol, higado, pueden considerarse como un trarapor ejernplo, dipeptidos de muramilo de la miento local. los inmunosupresores C0l110 la pared bacteriana, pueden ser identificados azatioprina y elmetotrexato (p. 282) se admiPOI'media de NOD-li/{e receptors (NLR,defennistran en forma sistemica. Lo mismo se aplisa congenital. Las celulas epiteliales se defienca al infJiximab, que inactiva el TNF-a (p. 344), den al aumentar su producci6n de defensinas Y al natalizumab, que inhibe la emigracion y segregar quimiocinas, con 10 cual recurren a leucocitaria (p. 292) y fue autorizado a princila ayuda de granulocitos neutrofilos. EI sistepios de 2008 en los EE.UU. para el tratamiel1ma inmune ademas sondea en forma prevento de la Enfermedad de Crohn. Como tra!ativa la situacion excediendo la barrera mucomiento complementario de la Enfernledad de sa: celulas dentriticas que forman parte de la Crohn pllecie mencionarse una terapia de susserie de macr6fagos, captan antigenos titllci6n(vitaminas liposolubles asi como vitamediante sus proiongaciones que avanzan mina 812), la colestiramina (p. '154) contra la hasta ellumen, las ceiL/lasM incorporadas en diarrea ocasionada porIa reabsorci6n insufiel conjunto epitelial trasladan bacterias hacia ciente de acido biliar en el ileo, as! como Llna los Illacrofagos ubicados par debajo. Los antidieta, genos recolectados son presentados en el tejido linfatico, 10 que activa el mecanismo de defensa especifico en forma de linfocitos T

Enfermedades intestinales inflamatorias cr6nicas

347

A. EIproblema ~de

bacterias intestinales agresion

microbiosjg de contenido intestinal

0-102

102

proximal microbios aerobics

ilea

103

108

1012

~

simbiosis defensa ser humano

~ microbios

anaerobios

B, Fisiopatologia y principios terapeuticos bacterias

mucosidadcon

anrigenos bacterianos

defensinas, IgA

W

41 c>

celula dendritica

Principios de terapia mesalazina. probio-

menna de Na+, CI·,H20

ticos, anribioticos glucocorticoides en

forma local

mmunosupresivos en foi ma sisrernica

reaeci6n inmune especifica

natalizumab linfocito

ernigracion dellecho vascular

C Tipos de enfermedad Colitisulcerasa

Enfermedad de erahn

tracto Antagonista, que compite con el agonista por el mismo sitio de fijaci6n al receptor; el maximo efecto del agonista puede alcanzarse nuevamente aumentando la concentracion del agonista Antagonismo funcional - inhibicion del efecto de una interaccion agonista-receptor por la producci6n de una reacci6n biologica opuesta mediante otro receptor Antagonismo no competitivo - inhibicion de la uni6n y efecto de una interacci6n agonista-receptor por medio de un ---? Antagonista, cuya acci6n inhibitoria no puede compensarse completamente aumentando la coneentraci6n del agonista, por ejemplo, pOI'ocupaci6n irreversible del receptor por el antagonista

Antagonista neutral - antagonista que al unirse al receptor no influye en la actividad basal espontanea de la proteina receptora, es decir, no tiene ninguna actividad intrinseca (positiva 0 negativa) Antagonista parcial - antagonista que posee una actividad intrinseca parcial (submaxirna). de manera que impide el efecto de mayor intensidad de los agonistas completos y 10 reemplaza mediante su propio y escaso efecto. POI'10 tanto, un "antagonista" parcial es en principio sinonimo de un "agonista" parcial. Antidoto - sustancia con acci6n opuesta Aplicaci6n - administraci6n de una sustancia activa por vias oral, rectal, inhalatoria, transdermica, intravenosa, etcetera Barrera hematoencefalica - alta funci6n de barrera de los vases sanguineos del SNCcausada por las uniones sin poros ni soluci6n de continuidad de las celulas endoteliales y su dotacion de "bornbas de farrnacos" dirigidas hacia ellado sanguineo BfArM- Instituto Federal de Medicamentos y Productos Medicinales (siglas de Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte) de Alemania, que se ocupa, entre otras cosas, de la autorizaci6n de la cornerciaIizaci6n de nuevos productos y del control de los riesgos de los medicamentos existentes en eJ mercado Biodisponibilidad - cantidad de disponibilidad plasmatica de un farmaco administrado (en ellugar donde ejerce su acci6n); despues de la administraeion oral se mide como el cociente de las superficies bajo las curvas de concentraci6n plasmatica en funcion del tiempo despues de su administraci6n oral e intravenosa Bioequivalencia - entre un ---? Preparado de imitacion y el preparado original de un medicamento: existe bioequivalencia cuando la ---? Biodisponibilidad del farmaco del medicamento de imitacion corresponde a la del preparado original con relacion a la cantidad y la evolueion temporal de la Iiberaci6n del farmaco activo

353

Biotransformacion - transformaci6n quirnica de una sustancia en el cuerpo Canal i6nico controlado por ligand os - proteina de lin canal ionico, cuya actividad se desencadena debido a una sustancia mensajera Canal i6nieo dependiente de la tensi6n - proteina de un canal i6nico, cuya actividad esta controlada por el potencial de membrana capsula - cubierta (elastica) que contiene un rnedicarnento en su interior Cinetica lineal de la dosis - las velocidades de recambio farrnacocineticas (recambio pOI'un idad de tiernpo) son proporcionales a la concentracion de la sustancia, par ejemplo, filtraci6n glomerular no saturable y recambio enzimatico en la pendiente de ascenso practicamente lineal de la curva de Michaelis-Menten; consecuencia: por regia general los parametres farmacocineticos de las sustancias como el tiempo medio, el valor de depuracion (clearance) son independientes de la dosis Circulaci6n enterohepatica - circuito de una sustancia entre el intestino y el higado, cuando tras la absorci6n en el intestine y la elirninaci6n hepatica a craves de la vesicula y la via biliar hacia el intestino, ingresa nuevamente en este cireuito Cociente de reabsorci6n - cantidad reabsorbida de una sustancia dividida poria cantidad de la sustancia disponible para la reabsorcion (vease tarnbien ---? Disponibilidad galenica) Comprimido con rnatriz (de liberacion prolongada) - forma de presentaci6n oral de una sustancia activa dentro de una matriz para retardar su Iiberacion Cumplimiento (compliance) - responsabilidad de un paciente para seguir las indicaciones medicas, tambien se la denomina confiabilidad del tratamiento Curva dosis-efecto - representacion grafiea de la dependencia cuantitativa de Linefecto farmacol6gico en relaci6n con la concentraci6n del farmaco CYP- abreviatura para las citocromoxidasas, seguida por indices (p. ej., CYP3A4) para denominar las nurnerosas isoenzimas segun su pertenencia a una familia principal ("3"), a su familia secundaria ("A") y finalmente el

,... 354

individual de la isoenzima correspondiente ("4")

acurnulacion cuando a causa del elevado valor de concentracion alcanzado por la susrancia activa, la cantidad de sustancia elirm. nada en el intervalo de aplicaci6n es igual a la actividad surninistrada

GPCR- receptor acoplado a una proteina G (C protein-coupled receptor) --> Receptor acoplado a una proteina G

Depuracion (dearance) - calculo del volumen plasrnatico liberado de un farrnaco por unidad de tiempo (unidad, p. ej., mtjmln)

Farmacc - la sustancia medicarnenrosa activa en un .....Medicamento

Desintegracion - decairniento de un cornprimido, capsula, etc., en el canal gastrointestinal

Farmaco de imitacion (en Ingles, me-too drug) - Farrnaco analogo a un medicamento comercialmente exitoso, con el que una empress farrnaceutica pretende ganar una parte del rnercado

Induccion enzirnatica - aurnento de la sinteBiotransforsis celular de enzimas de rnacion de la serie de enzimas CYP,que se desencadena mediante la union de detenninadas sustancias a factores de transcripcion

nurnero

Dependenda - con frecuencia se utiliza como sinonimo de .....Adiccion

I I

Glosario

Glosario

Disolucion - solucion de una sustancia medicamentosa en los jugos gastrointestinales

Farmacocinetica - ciencia que trata sobre el "destine" de los farmacos en el cuerpo

Disponibilidad galenica - proporcion de la cantidacl de una sustancia surninistrada mediante una forma de presentacion (p. ej., un cornprimido) que se libera y se encuentra disponible para ser absorb ida

Farmacodinamia - ciencia que trata sobre los efectos biologicos de los farmacos (descripciones y aclaraciones)

Disponibilidad sisternica - Biodisponibilidad

Farmacogenetica - ciencia que trata sobre las influencias hereditarias en los efectos de los farmacos

Droga - en sentido estricto: planra (partes de una planta) desecada que contiene una sustancia acriva con accion medicinal, por ejernplo, opio - actualmente en eI Ienguaje coloquial: sustancia adictiva 0 esrupefaciente, que cornprende las sustancias quimicamente puras y tarnbien sinteticas como la heroine (deriva de Ia palabra angloamericana que no tiene esta valoracion negativa: drug = farmaco)

..

Eficacia - actividad intrinseca Eliminacion - degradacion y/o excrecion de una sustancia Eliminacion presistemica - inactivacion de una sustancia activa en su camino entre la absorcion en su sitio de aplicacion y el ingreso en la circulacion mayor del cuerpo: es particularmente efectiva en el higado y en el epitelio intestinal EMEA- European Medicines Agency Enantiomero - una de las dos moleculas en espejo de un .....Racemato Enantioselectividad - preferencia en la ..... Afinidad de una estructura de fijacion (p. ej., un receptor, una enzima, un transportador) p~r uno de los dos .....Enantiorneros de un ..... Racemato Equilibrio de acumulacion - valor final de una

Farmacovigilancia - medidas realizadas para defenderse de los riesgos de los medicarnentos, tanto en los ensayos clinicos como despues de la autorisacion de cornercializacion Forma de presentacion - forma de preparacion ("galenica") de un medicarnento, por ejemplo, solucion, cornprirnido, capsula, etcetera Fundon de Bateman - descripcion matematica de la evolucion temporal de la concentracion de un farmaco en el plasma, que se produce cuando una sustancia medicamentosa ingresa con una determinada velocidad en un espacio de distribucion unitario y es eliminada nuevamente de este espacio de distribucion Galenica - denoillinacion en el lenguaje comllIl de la ciencia de las Formas de presentacion de los medicamentos (tecnologia Farmaceutica) Generico - medicamento que se introduce en el mercado bajo su nOlllbre libre internacional con el agregado del nOlllbre de la empresa farmaceurica productora: con frecuencia se utiliza el concepto tam bien para preparados de imitacion con nombres de fantasia Glucoproteina P - bomba de eflujo que pertenece a la familia de los --7 Transportadores ABC

Gragea - comprimido recubierto

Interaccion alosterica - union de una sustancia en un .....Sitio de union alosterico, en la mayor parte de los casos con el objeto de influir en un "Iigando principal" (ortosterico) Interaccion farmacologica - en la mayor parte de los casos, influencia recfproca no deseada de farrnacos utilizados en forma conjunta, en 10que respecta a la --> Farrnacodinamica y ..... Farmacoci netica Ligando - molecula que se fija en union (receptor)

llll

sitia de

Locion - suspension en agua de cornponentes solidos e insolubles en ella para aplicar sobre

la piel Margen terapeutico - distancia de la dosis terapeutica necesaria con la dosis que produce efectos toxicos

355

cerebro sin ..... Barrera hematoencefalica situadas en los alrededores del tercero 0 cuarto ventriculos cerebrales, entre otras la neurohipofisis y el area postrerna Placebo - forma de preparacion libre de acci6n ("llledicamento aparente") sin efectos somaticos, aunque muchas veces con efectos psiquicos considerables ("efecto placebo") Polimorfismo de la btotransformacton - diferente capacidad entre individuos en sus reacclones de biotransformacion debido a diferencias geneticas en la dotaci6n de erizimas Potencia - intensidad de la acci6n 0 efecto del farmaco: se la cuantifica como la concentracion de la sustancia activa que produce la mitad del efecto maximo Preparado de combinaci6n - preparado con mas de una sustancia act iva Preparado de irnitacion - .....Farrnaco de imitacion (en Ingles. me-too drug) en su forma de presentacion Preparado de irnitacion (subsiguiente) medicarnenro que contiene el misrno farrnaco activo que el preparado ofrecido en primer terrnino y que luego del vencimiento de la autorizacion de la patente del preparado original es lIevado al mercado por otro proveedor, vease tambien .....Generico

Medicamento - sustancia medicamentosa en una forma de presentacion farlllaceutica (p. ej., comprimidos, supositorios, solucion inyectable), que ademas del fannaco activo principal contiene otras sllstanCias (p. e]., medios auxiliares, conservadores)

Producto medicinal- producto que actua fisicamente en el cuerpo con objetivos diagnosticos 0 terapeuticos

Medicina de escuela - denominacion poco afortunada, muchas veces mal comprendida, de la medicina cientifica. A diferencia de la medicina escolastica de la Edad Media, que creia en el principio de autoridad y que por ello era una medicina est5tica, la Illedicina cientffica plantea las dlldas mediante una lllanera de pensar antiautoritaria, y por medio de experimentos controlados y estudios clinicos pasibilita el progreso de la medicina

Prueba preclinica - estudio farmaco-toxicologico que se realiza antes de que un posible medicamento sea estudiado en el hombre

MRP - multidrug resistanceprotein, protefna resistente a multiples farmacos 6rganos circunventriculares - regiones del

Proteina G - proteina de union a los guanilnucleotidos

Quiralidad - "mano derecha e izquierda", representacion analoga en espejo de dos moleculas que no pueden superponerse (enantiomeros) Racemato - Illezcla de partes iguales de dos moleculas con estructura en espejo que no pueden superponerse una con la otra (enanti6mero) Reabsorcion - pasaje de una susrancia desde una superficie externa 0 interna hacia el tejido subyacente: despues de la --7 Elilllinacion

aq 356

Glosario

presistemica. la cantidad de sustancia reabsorbida puede ser mayor que la cantidad disporuble sisternicamente

union de las benzodiazepinas en el receptor CABAA,sitio de union del NO en la guanilato_ ciclasa soluble)

Reaccion de acoplamiento - reaccion de biotransforrnacion con la participacion de una molecula endogena sabre una sustancia que se excretara obligatoriaruente con el objeto de acelerar su eliminaci6n (reacci6n de fase

Suppositorium - supositorio

2)

I

Receptor - proteina funcional que actiia transforrnando la union de una sustancia mensajera (en el dominic de uni6n alligando de la protein a) en un efecto (rnediado a traves del dominic de transducci6n de sefiales del receptor) Receptor acoplado a una protelna C - receptor localizado en el plasrnalerna con 7 helices transmembranales, union extracelular con el mensajero, contacto intracelular con la proteina C Receptor con actividad de cinasa - receptor localizado en el plasmalerna: la union con el rnensajero extracelular desencadena una actividad de tirosincinasa del dominio inn-acelular Receptor de 7 domini os transmernbrana _ tarnbien Ilarnados "receptores acoplados a la proteina C", constan de 7 helices transmembrana y su activacion influye sobre distintos tipos de proteinas C. Receptor de un canal i6nieo ~ Canal idnico controlado por ligandos Receptor regulador de Ia transcripcion - localizado intracelularmente, despues de la union con el rnensajero controla como factor de transcri pcion la expresi6n genica Retardo - extension temporal de la liberacion de un farrnaro mediante una correspondiente propiedad de la forma de presentaci6n Sitio de uni6n alosterico - sitio de union de una sustancia, localizado en una proteina blanco (receptor, enzima, proteina de trans-porte) fuera del sitio habitual (ortosterico) del "ligando principal" fisiologico (p. ej., sitia de

Sustancia analoga - medicamento derivado quimicarnente del primer representante de una clase de medicarnentos, que posee la misma acci6n farmacol6gica Tecnologla farmaceutica - ciencia de las formas de presentaci6n de los Illedicamentos, tarnbien denominada "galenica" Tiempo medio - intervale temporal del descenso de la concentraci6n de un farrnaco a la mitad de su valor inicial Tintura - extracto alcoholiro de sustancias vegetates obtenido despues de depositar plantas 0 partes de plantas en etanol Transducd6n de sefiales - cadena de reacciones bioquimicas en Ia via de la estimulacion del receptor para modificar la funci6n celular Transportador ABC- una proteina de transporte que contiene un dominio de uni6n al ATPtipo "cassette" (A TP-bjndjng cassette) Union proteka_- union con proteinas plasmaticas: proporcion de la sustancia unida a las proteinas plasmaricas con relacion a la cantidad total de la sustancia en el plasma, expresada como un porcentaje Valor Ko- constants de disaciaci6n en equilibria de una reaccion de union segun la ley de acci6n de las rnasas: corresponde ala concentraci6n de la sustancia para una ocupaci6n del 50% del receptor, 1/KD es el valor cle la constante de afiniclad Volumen aparente de distribuci6n - volurnen ficticio calculado farmacocineticamente, que se obtiene dividiendo la cantidad de lin farrnaco presente en el cuerpo por la concentraci6n del farmaco en el plasma (incluyendo la parte del farrnaco unido a proteinas plasmaticas) Xenobi6tico - sustancia extrafia

Nombre

• Losnombres comerdales varian de un pais a otro. Ellistado incluye los consignadosen la edici6n '. al ongin en aleman,

Nombre generico

A AAS= Acido aretilsalicilico Abarelix Abatacept Abciximab Acarnprosat Acarbosa

I

Aeebutolol Aeetazolamida Acetilcisteina Acetildigoxina Aciclovir Acido acetilsalicilico (AAS) Acido aminornetilbenzoico Acido f61ico Acido tranexarniro

Acido valproico Acitretina Adefovir Adrenalina

•

-> Nombre comercial'

Aspirins Plenaxise Orenciae Reopros Campraie Giucobaye Prents Diarnoxe, Claupaxs

Fluimucil® Novodigale

Zoviraxe Aspirins Curnbixe, Parnbae Folsane, Lafole Cyclokaprone Convulexe, Ergenyle,

Orfiril® Neotigasone Hepserae Suprarenine,

Fastject®

Ajrnalina Alcuronio Alendronato

Cilurytmale

Aletrina

Jacutin N® Urione, UroXatral®

Alfuzosina Aliskireno Alopurinol

Alprostadil Alteplasa Amantadina Amikacina Alllilorida Aminosalicilato de soelio Al1lioelarona Amitriptililla Amlodipino Amorolfina Amoxicilina

Alloferin® Fosamaxe

Rasileze Zylorice, Blerninole Rernide

Caverjecte, ViridaJ® Actilyse® PK-Merz® Biklin® 5610en com binaci6n Pas-Fatol® Cordarex