Usmle Road Map Farmacologia

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LANGE

U S M LE R OA D M A P

FARMACOLOGÍA BERTRAM KATZUNG, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

ANTHONY TREVOR, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traducción: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA  MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO  AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI  SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO 

Editor sponsor: Javier de León Fraga  Corrección de estilo: Aurelio  García  Magaña  Supervisor  de edición: Camilo  Heras  Martínez  Supervisora de  producción: Olga A. Sánchez Navarrete 

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA  Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,  por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. 

DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,  McGRAW­HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.  A subsidiary of The McGraw­Hill  Companies, Inc.  Prolongación  Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,  Delegación Álvaro Obregón  C.P. 01376, México, D.F.  Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana  Reg. Núm. 736  ISBN 13: 978-9-70-106141-1 ISBN 10: 970-10-6141-1 Translated from the second English edition of USMLE  Road Map: Pharmacolog y  Copyright © 2006, 2003 by McGraw­Hill Companies, Inc.  All Rights Reserved  ISBN 0­07­144581­1  1234567890  Impreso en México 

09865432107 Printed in Mexico 

CONTENIDO Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  vii  

Agradecimientos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   ix  

Capítulo 1 ­ Principios generales de farmacología   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1 I. Definiciones 1  II. Principios de farmacocinética 1  III. Principios de farmacodinámica 6  IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11  Problemas clínicos 11  Respuestas 13   

Capítulo 2 ­ Farmacología del sistema nervioso autónomo   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  14 I. Anatomía autonómica 14  II. Bioquímica de transmisores 14  III. Fisiología de la acción autonómica 17  IV. Fármacos colinomiméticos 20  V. Fármacos  colinolíticos y pralidoxima 22  VI. Simpatomiméticos 24  VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27  Problemas clínicos 29  Respuestas 30   

Capítulo 3 ­ Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  31  I. Hipertensión 31  II. Angina de pecho 36  III. Insuficiencia  cardiaca 38  IV. Arritmias cardiacas 41  V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44  Problemas clínicos 47  Respuestas 48   

Capítulo 4 ­ Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  49  I. Histamina y antihistamínicos 49  II. Serotonina y fármacos relacionados 49  III. Eicosanoides  52  IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53  V. Fármacos  utilizados en la gota 54  VI. Fármacos  antilípidos 55  VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56  VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación  sanguínea 57  IX. Fármacos utilizados en el asma 59  Problemas clínicos 61  Respuestas 62   

Capítulo 5 ­ Fármacos del sistema nervioso central   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64  II. Sedantes hipnóticos 64  III. Fármacos  antiepilépticos (AED) 68  IV. Anestésicos  generales 71  V. Anestésicos locales 72 

iii

iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73  VII. Fármacos  para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75  VIII. Fármacos  para la psicosis y el trastorno bipolar 77  IX. Antidepresivos 79  X. Analgésicos opioides 81  XI. Fármacos de abuso 84  Problemas clínicos 85  Respuestas 87   

Capítulo 6 ­ Hormonas y otros agentes endocrinos   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89  II. Fármacos tiroideos 90  III. Esteroides  suprarrenales y antagonistas 91  IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93  V. Fármacos  pancreáticos 95  VI. Fármacos que afectan el metabolismo  mineral del hueso 98  Problemas clínicos 99  Respuestas 101   

Capítulo 7 ­ Agentes antimicrobianos: antibióticos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102  II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104  III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106  IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos,  estreptograminas y linezolida 108  V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110  VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112  VII. Fármacos antimicobacterianos 113  VIII. Antimicrobianos  diversos 114  Problemas clínicos 115  Respuestas 117   

Capítulo 8 ­ Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  119 I. Fármacos antimicóticos 119  II. Fármacos antivíricos 121  III. Fármacos  antiparasitarios 125  Problemas clínicos 127  Respuestas 131   

Capítulo 9 ­ Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  132 I. Quimioterapia  para el cáncer 132  II. Inmunofarmacología  137  Problemas clínicos 140  Respuestas 142   

Capítulo 10 ­ Toxicología  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  144 I. Introducción 144  II. Químicos ambientales 144  III. Químicos  de la agricultura 145  IV. Metales  pesados 146  V. Manejo del envenenamiento 147  Problemas clínicos 149  Respuestas 151   

Capítulo 11 ­ Temas especiales  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  153 I. Farmacología  gastrointestinal 153 

Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155  III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156  IV. Interacciones farmacológicas 159  Problemas clínicos 160  Respuestas 163   

Apéndice  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  165  

Índice alfabético  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  173

Uso de la

S er ie R oad Ma p p a ra u n a rev i si ó n sa t i sf a c t o ri a ¿Qué es la serie Road Map? 

Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método  para revisar los con­  ceptos principales y la información de las ciencias médicas. 

¿Por qué es necesario un Road Map? 

Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la pre­  paración del USMLE y otros exámenes. 

¿Cómo funciona la serie Road Map? 

Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden  las ideas  y se retiene la información.  Negritas y cursivas: resaltan  las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes. 

Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados  autores redac­  taron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes para  presentar diversos exámenes.  Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización. COR R ELACIÓN CLÍNICA

Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y,  en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización.  Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas  del USMLE basadas en situaciones hipotéticas.  Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje  que permiten reconocer  fortalezas y debilidades. 

Agradecimientos   

Nuestras  gracias a Jason Malley, Karen Edmonson  y Regina Y. Brown  por sus esfuerzos editoriales 

ix

CA P Í T U L O 1

PRIN CIP I OS  GEN ERA LES   D E   FA RMA C O L O GÍA   I.  Definiciones 

A.  La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos  con los seres vivos.  B.  La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de  los químicos en los seres vivos.  C.  Los fármacos son químicos  que alteran la función de los seres vivos  por interacciones  a  nivel molecular. Estos cambios  funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos.  D.  Los sitios de  unión  de  los  fármacos  son los componentes  de los seres vivos con  los que los fármacos  interactúan.  Si la unión de un fármaco  produce  un cambio  funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función  después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte.  E.  La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos,  incluyendo la absorción, distribución y eliminación.  F.  La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas  vivos. 

II.  Principios de farmacocinética  A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo  1.  Los fármacos,  para que los absorba y distribuya el organismo humano,  cruzan ba­  rreras como  la pared intestinal y la hematoencefálica.  Esto requiere difusión pasiva  o transporte activo.  2.  La difusión  pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu­  bilidad en los lípidos.  a.  La solubilidad en los lípidos la determina,  en parte,  la carga  eléctrica  de la  molécula.  b. Para los ácidos  y bases débiles (las cuales incluyen  la mayor  parte de los fárma­  cos), la carga es determinada  por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación  de Henderson­Hasselbalch:  Log (forma protonada/forma no protonada)

pKa

pH

donde  la forma  protonada  de un ácido  débil  carece  de carga  y es más liposo­ luble.  La forma  no protonada  de una  base  débil  es más liposoluble  y carece  de  carga (fig. 1­1).  3.  El transporte activo de los fármacos  por  moléculas  acarreadoras especiales ocurre  si los fármacos  se estructuran en relación con  moléculas endógenas,  como  los ami­ noácidos o los azúcares. Algunos  fármacos muy grandes o muy polares (vitamina  11

2 USMLE Road Map Farmacología 

Sangre pH = 7.4

Orina pH = 5.4

Membrana lipídica Difusión lipídica RNH2 (1 mg/L)

Forma soluble en lípidos H+

RNH2 (1 mg/L) H+ Efecto HendersonHasselbalch

Forma insoluble en lípidos

RN+H3 (1 mg/L)

RN+H3 (99 mg/L)

Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil.

B12, hierro)  forman  un complejo  con las proteínas  y se transportan  activamente  hacia el interior de las células por endocitosis.  4.  El tamaño de la molécula del fármaco también  afecta  el movimiento  de un fár­  maco a través del cuerpo.  a.  Las moléculas  muy pequeñas  (litio,  alcohol  y gases)  se difunden  rápido  a las  distintas partes del cuerpo.  b. Las moléculas de proteína  grandes  (enzimas  trombolíticas  y toxina  botulínica)  se difunden poco.  B. Absorción  1.  Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por  la circulación  para distribuirse a sitios de acción distantes.  2.  Existen numerosas vías de administración.  a.  La administración intravenosa   provee absorción instantánea y completa. 

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  3

b.  La vía oral es la vía de administración  más frecuente  por su comodidad;  sin em­ bargo,  la mayor  parte  de los fármacos  presentan  una absorción  lenta  y menos  completa que por otras vías.  c.  La mayor  parte de las otras  vías de administración (p. ej., intramuscular,  sub­ cutánea y rectal) cae entre ambos extremos.  d.  La vía transdérmica,  en la cual un fármaco desde un vehículo  especial se libera  lentamente, se utiliza para obtener  una acción prolongada.   

ABSORCIÓN DE UN  FÁRMACO 

CORRELACIÓN CLÍNICA

• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fármacos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absorción lenta y continua.

3.  El efecto de primer paso se refiere a la eliminación  que ocurre cuando  un fármaco  lo  absorbe primero  el intestino y pasa a través del hígado  vía la circulación  portal. Como  el hígado es el principal órgano metabolizador  de fármacos en el cuerpo, los metaboliza  con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad.  4.  La biodisponibilidad  (F) para cualquier vía de administración  se calcula de una gráfica  de concentración  plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva  de la concentración  plasmática (AUC)  se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica:  F

AUC(vía)/AUC(IV )

C. Distribución  1.  Una vez que el torrente  sanguíneo  absorbe  los fármacos,  éstos se distribuyen  a  otros tejidos.  2.  La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores.  a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere­  bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los  órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud.  b. Tamaño del órgano:  los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue­  den absorber grandes cantidades de fármaco  si se le permite  llegar al estado estable.  c.  Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad  alta en las grasas alcan­  zan, en estado  estable, concentraciones  mayores en tejidos  con un gran conte­  nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro).  d.  Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas  en un tejido pueden  tener  una distribución  restringida. Por ejemplo,  los que se unen ávidos a la albúmina  plasmática  (p. ej., la warfarina)  pueden  restringirse  con eficacia  al comparti­ miento vascular.  e.  Volumen de distribución: el volumen  de distribución  (Vd) de un fármaco  es  una constante proporcional definida como  Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática

D. Eliminación  1.  Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por  el metabolismo  o por excreción.  Los metabolitos  de los fármacos  eventualmente  son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia.  2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética  de eliminación de primer orden,  esto es, la tasa de eliminación  es proporcional a la concentración  plasmática (fig. 1­2A). 

A Eliminación de primer orden

B Eliminación de orden cero

Concentración plasmática (C p)

Concentración plasmática (C p)

4 USMLE Road Map Farmacología 

35 30 Resto de los fármacos

25 20 15 10 5

35

Etanol, altas concentraciones de fenitoína, aspirina

30 25 20 15 10

0

5 0

0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

Tiempo (h)

Tiempo (h)

Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero.

a.  Sólo tres fármacos  clínicos  importantes  siguen  una cinética  de eliminación  de  orden cero (fig. 1­2B),  esto es, la tasa de eliminación  es fija e independiente  de la concentración plasmática.  b. La cinética  de orden  cero se aplica  al etanol en todas las concentraciones clíni­ cas importantes  y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas.  3.  La eliminación de los fármacos que siguen una  cinética  de primer  orden  se carac­ teriza por la depuración,  Cl, una constante de proporcionalidad.  La depuración se  define como  CI

tasa de eliminación/concentración plasmática

4.  La vida media (t½)  de eliminación  de los fármacos  que siguen  a una eliminación  de primer  orden se define como el tiempo  requerido  (después  de una distri­ bución  completa)  para  que la cantidad  de fármaco  en cualquier  compartimiento  caiga 50%.  Se puede  obtener  si se deriva de las gráficas de concentración plasmá­ tica contra tiempo (fig. 1­3), o calcularla como: 

 

t1/2

0.693

Vd / CI

5.  Para  la mayor  parte  de los fármacos,  la eliminación  se lleva  a cabo por metabo­ lismo hepático o excreción renal.  a.  Pocos fármacos son metabolizados por los riñones.  b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina,  sin embargo algunos se secretan por la bilis.  c.  Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones.  6.  El metabolismo de los fármacos   involucra dos grandes vías químicas.  a. Las vías  de fase I involucran  alteraciones  que hacen  al fármaco  más reactivo  y  capaz de combinarse  con grupos polares conjugados. 

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  5

Concentración sérica (C) (mg/ml) (escala logarítmica)

4.0 3.0

Dosis Fase de distribución

2.0

Distribución Sangre

Tejidos t 1/

2α

1.0

Eliminación, t 1/ 2β

0.5 Fase de eliminación 0.25 t1/

2β

0.12

0.0625 0

4

8

12

24

36

48

Tiempo (h) (escala lineal)

Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el tiempo en una disminución de 50 por ciento.

b.  Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y  glucuronato) a la molécula del fármaco.  7.  La fase I del metabolismo  con regularidad  involucra  a uno o más miembros  de la  gran familia de enzimas hepáticas del citocromo   P­450 (CYP450).   Las enzimas del  citocromo  catalizan la oxidación (lo más importante),  la reducción  y la hidrólisis.  8.  Los miembros  más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9,  2D6 y 3A4) y  otros son susceptibles a inhibición  por ciertos fármacos y a amplificación (induc­ ción) por  otros.  La inhibición o inducción  producen  importantes  interacciones  fármaco­fármaco.  E. Regímenes de dosificación  1.  El cálculo  del régimen  de dosificación  requiere  el conocimiento  de la concentra­  ción plasmática  terapéutica  efectora  y de los parámetros  farmacocinéticos  para el  fármaco en el paciente.  2.  La dosis de carga debe  “llenar” el volumen  de distribución del fármaco (Vd)  para  alcanzar la concentración  plasmática efectora (Cp):  Dosis de carga =

Vd

Cp F

6 USMLE Road Map Farmacología 

3.  La dosis de mantenimiento debe sustituir  al fármaco  que se elimina  del cuerpo  a través  del tiempo  para  mantener  una concentración  plasmática  efectora  estable  (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl ):  Dosis de mantenimiento

Cl

Cp F

a.  El intervalo en la dosificación  para un régimen de dosis de mantenimiento por  lo general se basa  en la vida  media  del fármaco, de tal manera que las concen­  traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora.  b. La mayor  parte  de los fármacos  orales  se administran  una o más veces al día,  rara vez más de cuatro veces.  c.  Los fármacos  con vida media  muy corta  se administran  por una vía diferente  (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada. 

CORRECCIÓN EN  LOS REGÍMENES  DE DOSIFICACIÓN 

 

• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética. • La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías. • En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.

III. Principios de farmacodinámica  A. Tipos de receptor  1.  Los receptores de los fármacos pueden  dividirse en cinco grupos.  2.  Estos grupos tienen  diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1­1).  B. Interacciones fármaco­receptor  1.  La mayor parte de los fármacos  agonistas (activadores del receptor) y antagonistas  (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles.  2.  Unos  cuantos  antagonistas  forman  enlaces covalentes  fuertes, creando  una acción  irreversible.  C. Relaciones dosis­respuesta graduadas  1.  Cuando  un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes  a un sistema que res­  ponde muy  bien y los incrementos  en la actividad se graban, se obtiene entonces  una curva dosis­respuesta (fig. 1­4). La unión del fármaco  a sus receptores  sigue una  cur­va similar.  2.  Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis  para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx).  a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad  por su receptor.  b. El Emáx  es la medición de la respuesta  máxima  que se espera de un fármaco en  este sistema.  c.  Las mediciones  que corresponden a las gráficas de concentración­unión  son Kd  y Bmáx.  D. Relaciones dosis­respuesta cuantitativas  1.  Cuando  una intensidad  específica  de una respuesta  a un fármaco  debe defi­  nirse  y las dosis  requeridas  para  obtenerla  se miden  en una población  grande  de 

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  7 Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor

Acción

Localización

Ejemplos de fármacos

Esteroide

Modula la expresión del gen en el núcleo celular

Citoplasma o núcleo

Estrógeno, corticosteroide, hormona tiroidea

Canal iónico

Se abre para permitir la difusión iónica

Membrana celular

Acetilcolina (en el receptor nicotínico de acetilcolina)

Tirosina cinasa transmembrana

Fosforila proteínas citoplasmáticas

Membrana celular

Insulina

JAK-STAT

Activa una proteína cinasa citoplasmática (STAT)

Membrana celular y citoplasma

Citocinas

Membrana celular

Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarínico)

Unido a proteína G Activa una proteína G membranal que modula una enzima o un canal

Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)

sujetos,  las variaciones  biológicas  resultan  en un rango  de dispersión  de estas  dosis (fig.  1­5).  2.  La dosis  definida  puede  tener  un efecto  terapéutico  o tóxico.  La comparación  de  la dosis  media  para producir  un efecto  tóxico  se utiliza  para  determinar  el índice  terapéutico (IT). 

100 Emáx

50

EC 50 0 0

0.5

5.0

50

500

Dosis (escala log)

Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.

8 USMLE Road Map Farmacología 

Porcentaje de individuos que responden

100 90

Porcentaje acumulado que refleja un efecto terapéutico

Porcentaje acumulado de muerte en cada dosis

80 70 60 50 40 30 20 10

ED50

LD50

0 1.25

2.5

5.0

10

20

40

80

160

320

640

Dosis (mg)

Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.

IT

LD50/EC50

3.  El índice  terapéutico  en ocasiones  se utiliza  en investigación  para comparar  la se­  guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos.  E. Antagonismo fármaco­fármaco  1.  Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista.  2.  De manera  similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del  receptor  y lo inactiva por una  acción  química,  producirá antagonismo  a la acción  de los agonistas.  3.  Antagonismo farmacológico competitivo: la unión  reversible a un receptor que  es superada  por un agonista,  aumenta  el EC50  medida  del fármaco  agonista pero  no tiene efecto sobre el Emáx  (fig. 1­6A).  4.  Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a  cualquier  concentración  del agonista  disminuirá  en consecuencia  el Emáx, pero  no  afectará  la EC50  para  los agonistas  (fig. 1­6B).  Sin embargo,  si existen  receptores  sobrantes, la EC50  se desvía hacia la derecha  por  dosis pequeñas  del agonista hasta  que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos  posteriores en la dosis  del antagonista disminuirán el Emáx.  5.  Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco  antagonista  a un receptor que  produce  el efecto  opuesto  a los de otro fármaco  antagonista  que actúa  como se­  gundo  receptor  se llama  antagonismo fisiológico. Los efectos  en el Emáx y en la  EC50 son farmacodependientes  y dosisdependientes. 

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  9

A

B 100

Porcentaje del máximo

Porcentaje del máximo

100

75 Efecto del antagonista 50

Agonista solo

25

Agonista más un antagonista competitivo

0

75 Efecto del antagonista 50

Agonista solo

25

Agonista más un antagonista irreversible

0 0.0

0.1

1.0

10

100

1 000

0.0

Dosis del agonista (escala log)

0.1

1.0

10

100

1 000

Dosis del agonista (escala log)

Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.

100

Porcentaje del máximo

Agonista total 75

50 Agonista parcial 25

0 0.0

0.1

1.0

10

100

1000

Dosis (escala log)

Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).

10 USMLE Road Map Farmacología 

ANTAGONISTAS  FISIOLÓGICOS  • Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida. • Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis. • En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina.

CORRELACIÓN CLÍNICA

6.  Antagonismo químico: un fármaco  que se une químicamente  a un agonista  y  evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico.  F. Efecto de agonista parcial  1.  Algunos fármacos de una misma  familia se unen al mismo  receptor, pero no todos  producen el mismo efecto máximo (Emáx).  2.  Los fármacos que producen un menor  efecto completo observado para ese sistema  de receptores,  aun cuando  se administren  dosis que saturen  completamente  los  receptores, se llaman agonistas  parciales  (fig. 1­7).   

Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba

Propósito

Sujetos

Perfil farmacológico

Determinar todas las acciones útiles y tóxicas del fármaco y sus mecanismos

Ratones, ratas, perros, otros

Toxicidad reproductiva

Determinar efectos teratogénicos, mutagénicos y en la fertilidad

Ratones, ratas, conejos, otros

Toxicidad crónica

Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos

Ratones, ratas, otros

Pruebas en animales

Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1

Determinar el rango de dosis útil, la farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos

25 a 30 voluntarios normales pagados

Fase II

Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control

Cientos de pacientes con la enfermedad blanco

Fase III

Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente

Cientos a miles de pacientes

Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV

1 IND: la

Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal

Pacientes

Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos. Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.

2 NDA: la

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  11

3.  Los agonistas  parciales  que se unen  de manera  reversible a los mismos  receptores,  actúan  como antagonistas  farmacológicos  competitivos  cuando  se combinan  con  agonistas totales. 

IV. Regulación y desarrollo de fármacos  A.  En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber­ namental que regula las condiciones  en que se desarrollan, prueban  y comercializan  los fármacos  previstos para uso médico.  B.  Las pruebas  de  fármacos  siguen  un patrón  de pruebas  en animales  y ensayos  en  humanos (cuadro 1­2).  C.  En Estados Unidos,  los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple­ jas de acuerdo a su uso.  1.  Algunos  fármacos  sólo  pueden  comprarse  con las instrucciones  de la persona  que  prescribe (prescripción).  2.  Los  fármacos  más  simples y seguros,  los de venta libre al público, se comerciali­ zan para su venta sin necesidad de una prescripción.  D.  En Estados Unidos,  los fármacos controlados son considerados con un potencial  significativo  para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones).  1.  Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido.  2. Los fármacos controlados  clase I, que se emplean  para investigación, son prohibidos  para su prescripción u otro uso.  3.  Los fármacos controlados  clase II incluyen fármacos altamente  adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos.  4.  Los fármacos  controlados  clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente  menos adictivos. 

PROBLEMAS CLÍNICOS  Un niño de 35 kg con enfermedad  cardiaca requiere tratamiento  inmediato  con un fármaco  antiarrítmico,  la procainamida.  El libro  de texto menciona  los siguientes valores farmacoci­  néticos  para la procainamida  en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad  oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.   

1.  ¿Qué  dosis intravenosa de carga debe administrarse?  A. 180 mg.  B. 225 mg.  C.   270 mg.  D.  325 mg.  E. 783 mg.  2.  ¿Qué cantidad  de infusión  intravenosa  debe utilizarse  para mantener  la concentración  terapéutica de 5 mg/L?  A. 90 mg/h.  B. 108 mg/h.  C. 180 mg/h. 

12 USMLE Road Map Farmacología 

D. 217 mg/h.  E. 650 mg/h.  3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida  prevista en este niño?  A.  2.1 h.  B.  2.5 h.  C.  3.6 h.  D. 5.0 h.  E. 10 h. 

Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)

Una compañía  está desarrollando  un nuevo  fármaco  para la hipertensión en pacientes ambu­ latorios. Las curvas de dosis­respuesta que  se muestran en la figura 1­8 son el resultado de las  pruebas de este fármaco en animales. 

100 Isoproterenol solo

Isoproterenol solo a dosis alta

50

Fármaco nuevo solo

Isoproterenol + dosis crecientes del fármaco

0 Dosis (escala log)

Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.

4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco?  A. Antagonista farmacológico competitivo completo.  B. Antagonista farmacológico irreversible.  C. Agonista farmacológico competitivo parcial.  D. Antagonista fisiológico.  E. Antagonista químico.  5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en  humanos?  A. Pruebas de toxicidad aguda en animales.  B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales.  C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación  (IND).  D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA). 

Capítulo 1: Principios generales de farmacología  13

RESPUESTAS   

1. La respuesta  es D. Este  paciente tiene la mitad  del peso de un adulto  promedio,  al que le  corresponden  los valores  de farmacocinética  dados. Por tanto,  el volumen  de distribución  y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi­ nistra por vía intravenosa  así que la biodisponibilidad  oral es irrelevante. La dosis de carga  llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es  Dosis de carga

Vd Cp (blanco)

130 L/2 5 mg/L 325 mg

2. La respuesta es A. Para mantener una concentración  plasmática constante, la tasa de admi­  nistración se iguala a la tasa de eliminación:  Tasa de infusión

tasa de eliminación (en estado estable) Cl Cp (blanco)

En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que  Tasa de infusión

5 mg/L

18 L/h

90 mg/h

3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl:    t½

0.693

Vd/Cl

0.693

130 L/36 L/h

2.5 h

4. La respuesta  es  C.  Las curvas  dosis­respuesta  muestran  que el  nuevo fármaco  tiene la  misma  acción  cualitativa  en la frecuencia  cardiaca  que el agonista  total  isoproterenol.  El  efecto máximo  del nuevo fármaco es menor  al que se observa en el isoproterenol, por lo que  el nuevo  fármaco  actúa como  un agonista  parcial  en los receptores  de isoproterenol  (adre­ norreceptores β). 

 

5. La  respuesta  es  D.  La  NDA  es  la  solicitud  formal de  permiso  para comercializar  un  fármaco  para uso médico  general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos  pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados. 

CA P Í T U L O 2  

F A RMA C O L O GÍA   D EL  SISTEM A   N E R V A U TÓNOMO     I OSO    I.  Anatomía autonómica 

A.  El  sistema  nervioso  autónomo  (ANS)  controla las funciones involuntarias  del  cuerpo  como la respuesta  pupilar  a la luz, el foco visual,  la presión  sanguínea,  la digestión y la excreción.  1.  El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes)  y motores (eferentes).  2.  Los músculos  y tejidos  inervados  incluyen  al músculo liso, músculo cardiaco y  las glándulas  (fig. 2­1).  3.  El ANS difiere del sistema motor  somático  (voluntario) en que tiene una sinapsis  ganglionar en la vía eferente.  B.  El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático.  1.  En el sistema simpático, los ganglios  se localizan  cerca  de la columna  vertebral,  así que las neuronas  preganglionares  son cortas y las posganglionares,  largas.  2.  En el sistema parasimpático, los ganglios  se encuentran  próximos  a los órganos inervados,  así que las neuronas  preganglionares  son largas  y las posganglionares,  cortas. 

II.  Bioquímica de transmisores  A. Neurotransmisores  del sistema nervioso parasimpático  1.  La acetilcolina es el principal  neurotransmisor  del miembro  motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares.  2.  Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras  (trifosfato de ade­  nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores  cuando se libera acetil­  colina.  3.  La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace­ lular  hacia  la neurona,  y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada  en la mito­  condria en la terminación nerviosa (fig. 2­2).  4.  La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador,  y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe­  cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas  de la  terminación  nerviosa de la membrana  celular, conocidas  como  proteínas relacio­  nadas con el sinaptosoma (SNAP).  5.  La liberación del transmisor  ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner­  viosa  y dispara  una interacción entre VAMP y SNAP, y produce  la formación de  un poro  desde  la vesícula  a la hendidura  sináptica  extracelular. La toxina botulí­  nica es una enzima  que se une a ciertas VAMP  o SNAP, y así bloquea  la liberación  del transmisor desde las terminaciones  nerviosas colinérgicas.  1414

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15

ACh N Médula oblonga

ACh M

Parasimpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas

ACh N ACh M ACh N

Médula espinal

NE α, β

Simpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas

ACh N D

Simpático Músculo liso renal vascular

D1 ACh Epi, NE N Médula suprarrenal to

Simpático Glándulas sudoríparas

ACh N Somático Músculo esquelético

Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.

6.  La terminación de  la  acción de la acetilcolina  ocurre  a través  de hidrólisis  del  transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.   

USO  DE LA TOXINA BOTULÍNICA  • La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásticas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva.

B. Neurotransmisores  del sistema nervioso simpático  1.  El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina,  pero el transmisor en  las sinapsis de las células efectoras  posganglionares  varía con el tejido inervado.  2.  Para  las glándulas  sudoríparas  termorreguladoras  y para  algunas  fibras  vasodilata­  doras que llegan a los vasos sanguíneos  del músculo esquelético, la acetilcolina es  el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar.  3.  Los procesos de síntesis, almacenamiento,  liberación y terminación de acetilcolina  en las neuronas  simpáticas  son idénticos  a los procesos  que ocurren  en las fibras  parasimpáticas.  4.  Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi­  sor que se libera desde  las fibras simpáticas  posganglionares.  5.  Síntesis de norepinefrina: la tirosina  se bombea  hacia el citoplasma  de la termi­  nación  nerviosa con un acarreador,  es hidroxilada  a dopa  (paso  limitado  por fre­  cuencia) y entonces se convierte a dopamina. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

16 USMLE Road Map Farmacología 

COLINÉRGICA

NORADRENÉRGICA

Hemicolinio

Colina

Tirosina Tirosina

Colina + Acetil-CoA

Transportador

TH DOPA

ChAT ACh

Dopamina Vesamicol

ACh

NE + Ca2

+ Ca2

+

+

ACh

NE Botulínica

ACh

AChE

Colinorreceptor

Colina + Acetato

Captura 1 Cocaína, TCA

Guanetidina NE

Difusión, metabolismo

Adrenorreceptor

Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas.

 

a.  La dopamina se bombea  hacia  vesículas  transmisoras  donde  se transforma  en  norepinefrina (fig. 2­2).  b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina.  6.  La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace­  namiento, donde  se les protege  de la monoaminooxidasa  que se encuentra  en la  mitocondria de la terminación nerviosa.  7.  La norepinefrina  se libera de la terminación  nerviosa por una interacción  del cal­  cio con las VAMP  y SNAP,  similar a lo que ocurre en las neuronas  colinérgicas.  8.  La norepinefrina  no se metaboliza  en la sinapsis.  En cambio,  su acción  termina  cuando  regresa hacia la terminación  nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia  fuera de la sinapsis. 

NEURONAS  SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA  • Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17

III. Fisiología de la acción autonómica  A. Tipos de receptor y segundos mensajeros  1.  Los transmisores  que se liberan de los nervios autónomos  activan  receptores  en la  membrana  celular postsináptica.  Los principales tipos de receptor para acetilcolina  y norepinefrina  (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2­1.  2.  Los receptores  muscarínicos  y de norepinefrina  se acoplan  a enzimas  efectoras  y  canales con proteínas G, las cuales traducen  la activación del receptor  a un efecto  enzimático  apropiado para el tipo particular de célula involucrada.  3.  Después de la activación de una enzima  efectora por parte de una proteína G, sur­  gen los segundos  mensajeros  (inositol, 1,4,5­trifosfato  [IP3 ], diacilglicerol [DAG]  y AMP  cíclico [cAMP])  para producir la acciones posteriores de los transmisores.  4.  Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre­  cuencia receptores presinápticos  (véase Modulación presináptica, más adelante).  B. Efectos de la activación del ANS  1.  La activación  de cualquier  sección  del ANS por  lo general desencadena  múltiples  efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2­2).  2.  Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos.  Las nemotecnias frecuentes son:  Efectos simpáticos: pelear o volar  Efectos parasimpáticos: descansar y digerir  Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados.

Transmisor

Tipo de receptor

Proteína G Localización

Acetilcolina

Nicotínico

Ninguna

Ganglios

Abre los canales de Na , de K , despolariza la célula

Muscarínico

Gq

Músculo liso, algunas glándulas

Gi

Músculo cardiaco

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K

α1

Gq

Músculo liso, algunas glándulas

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG

α2

Gi

Músculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS

Disminuye el segundo mensajero cAMP

β1, β2, β3

Gs

Músculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos

Incrementa el segundo mensajero cAMP

Norepinefrina

Efecto y segundos mensajeros

18 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano o tejido

Efecto de descarga simpática (tipo de receptor)

Efecto de descarga parasimpática (tipo de receptor)

Ojo

Dilata la pupila (α)

Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M)

Vías aéreas

Dilata los bronquiolos (β2)

Contrae los bronquiolos (M)

Tubo GI

Disminuye la motilidad (α, β2)

Aumenta la motilidad, secreción (M)

Tracto GU

Contrae los esfínteres, media la eyaculación (α)

Contrae las paredes de la vejiga (M), media la erección

Vasos

Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2)

Poco efecto

Corazón

Acelera todos los marcapasos y la conducción AV, aumenta la fuerza de contracción (β1, β2)

Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta el periodo refractario AV (M)

Glándulas exocrinas

Aumenta la sudación (M), salivación (leve, α)

Aumenta la salivación de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática

Efectos metabólicos

Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β)

Músculo esquelético

Aumenta la fuerza (α); causa temblor (β2)

Poco efecto

C. Integración de efectos autónomos  1.  La integración  de la acción  del ANS en un sitio con la acción  en otros  sitios  se  acompaña  por muchos  procesos,  los más importantes  son la compensación  del  nivel de los órganos y la modulación local presináptica.  2. Los procesos  compensatorios  del nivel de los órganos  controlan el sistema cardiovas­  cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU).  a.  En el sistema  cardiovascular,  la presión  arterial  sanguínea  se vigila  de manera  precisa  con los nervios  barorreceptores.  Cuando  suceden  cambios  (p. ej., de­  bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte  respuesta  com­  pensatoria  para intentar  regresar al nivel de presión previo.  b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema­  tizado en la figura 2­3.  3.  La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra­  vés de receptores en las membranas  de las terminaciones  nerviosas. 

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19

Circuito de retroalimentación hormonal

Circuito de retroalimentación autónomo

CENTRO VASOMOTOR (f)

Sistema nervioso autónomo parasimpático

Sistema nervioso autónomo simpático

Barorreceptores

Resistencia vascular periférica

Presión arterial media

Gasto cardiaco

Frecuencia cardiaca

Fuerza contráctil

Volumen expulsado

Retorno venoso

Tono venoso

Volumen sanguíneo

Aldosterona

Flujo/presión sanguínea renal

Renina

Angiotensina

Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3).

a.  Estos  receptores responden  al principal  transmisor  del nervio y a otras muchas  sustancias.  Por  ejemplo,  las terminaciones  nerviosas  que liberan  norepinefrina,  han  mostrado  tener  adrenorreceptores  α2  así como  receptores  muscarínicos,  de  histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más.  b.  Estos receptores  pueden  ser moduladores  positivos  o  negativos,  por ejemplo,  pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina. 

EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2  • El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fármaco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. • La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.

CORRELACIÓN CLÍNICA

20 USMLE Road Map Farmacología 

IV.  Fármacos colinomiméticos  A. Mecanismos y espectro de acción  1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos  diferentes:  activando en forma directa los receptores colinérgicos  o inhibiendo la acetilcoli­  nesterasa,  con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena.  a. Al igual que la acetilcolina,  los colinomiméticos de acción directa pueden ser  afines para los receptores muscarínicos  y los nicotínicos,  o más selectivos, y acti­  var sólo uno de los dos.  b. Los colinomiméticos   de acción indirecta (inhibidores  de la colinesterasa) son  amplificadores que actúan  sólo donde  la acetilcolina  se libera  de las reservas endógenas. Como  resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér­ gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos.  2.  Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2­3.  B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos  1.  Ojo: el músculo  liso del constrictor de la pupila y el músculo  ciliar están contraí­ dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana.  2.  Vías aéreas:  el músculo  liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias.  3.  Tractos GI y GU: el músculo  liso está contraído  y la motilidad  aumentada.  Los  esfínteres por lo general están relajados.  4.  Vasos sanguíneos: el músculo  liso de la mayor  parte de los vasos tiene  pocos  co­  linorreceptores,  pero el endotelio  que cubre  los vasos contiene  muchos  receptores  muscarínicos no inervados.  a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu­  las endoteliales producen  óxido nítrico, un potente vasodilatador.  b. El óxido nítrico  se difunde  muy rápido  en el músculo  liso vascular  contiguo produciendo relajación.  c.  La presión sanguínea puede  disminuir de manera  significativa  y producir  re­  flejos en los barorreceptores  (fig. 2­3).  5.  Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia  y conduc­  ción auriculoventricular  (AV) disminuida al descargar de manera activa.  a. Los colinomiméticos  de acción  indirecta  provocan  un efecto  similar,  amplifi­  cando los efectos endógenos de la acetilcolina.  b. En contraste, los colinomiméticos  de acción directa por lo general provocan su­  ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia   compensatoria.  Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo

Afinidad del receptor

Fármacos

Directo

Ambos, muscarínico y nicotínico

Acetilcolina, carbacol

Sólo muscarínico

Muscarina, pilocarpina, betanecol

Sólo nicotínico

Nicotina, succinilcolina

Poco o nulo (se une a la colinesterasa)

Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión

Indirecto

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21

6.  Glándulas exocrinas: las glándulas  lagrimales,  salivales y sudoríparas termorregu­  ladoras (ecrinas) son estimuladas.  C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos  1.  Ganglios autónomos:  tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse.  Las acciones  sobre  órganos  con doble  inervación  (p. ej., la pupila  y el  nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles.  2.  Uniones neuromusculares del  músculo esquelético: la apertura  de los canales  de Na+  y de K+  en la placa  terminal  produce  la despolarización  e inicia  las con­ tracciones  de las unidades  del músculo.  La despolarización  sostenida,  la cual es  causada  por agonistas nicotínicos  de acción larga como  la succinilcolina,  ocasiona  el bloqueo  de la propagación  de impulsos  desde  la placa  terminal  a la membrana  del músculo esquelético, llevando a una parálisis.  D. Usos clínicos  1.  Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento  del glaucoma.  a. Incrementan  la salida del humor  acuoso por constricción  de la pupila y el músculo  ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular.  b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera  tópica para disminuir la  toxicidad sistémica.  2.  Los colinomiméticos  son para tratamiento  del íleo paralítico, una pérdida  de la  actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica.  a. Los medicamentos  producen  un incremento  predecible  en la motilidad,  pero  debe  tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos.  b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea.  3.  La retención urinaria es otra complicación  de la cirugía  o del daño  neurológico  que debe  tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina  son tratamientos eficaces.  4.  La miastenia grave es una enfermedad  autoinmunitaria, en la cual los receptores  nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma  progresiva y se produce  una debilidad muscular grave.  a.  La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena.  b. El edrofonio, un inhibidor  de colinesterasa  de acción  más corta  (15 min),  en  ocasiones se utiliza para diagnosticar  el padecimiento, debido a que al adminis­  trarse  por vía parenteral,  produce  un incremento  rápido y un diagnóstico  alto  en la fuerza de la musculatura voluntaria.  c.  Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina,  cerca de 4 h o  piridostigmina,  cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento  a largo plazo.  d.  Los colinomiméticos  de acción  directa no aportan beneficio alguno en el trata­  miento de la miastenia grave.  5. Otros usos: los inhibidores  de la colinesterasa, en especial los inhibidores   de orga­  nofosfatos (p. ej., paratión),  se utilizan mucho  en la agricultura como  insecticidas.  La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.   

TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA  • En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes. • El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloqueadores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.

CORRELACIÓN CLÍNICA

22 USMLE Road Map Farmacología 

E. Toxicidad  1. Las toxicidades  de los colinomiméticos  de acción  directa  e indirecta  son similares,  pero debido  a que  los inhibidores  de la colinesterasa amplifican  las acciones  nicotíni­  cas y muscarínicas  de la acetilcolina  endógena,  se observan más manifestaciones  nico­  tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica  DUMBBELSS.  D  Diarrea,  defecación  (un efecto muscarínico)  U  Urgencia  urinaria  (un efecto muscarínico)  M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico)  B  Broncoespasmo  (un efecto muscarínico)  B  Bradicardia  (un efecto muscarínico)  E  Excitación  (del sistema nervioso central [CNS]  y los receptores nicotínicos  del  músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo)  L  Lagrimeo  (un efecto muscarínico)  S  Salivación  (un efecto muscarínico)  S  Sudación  (un efecto muscarínico)  2.  La exposición  a  insecticidas,  poderosos  inhibidores  de la colinesterasa,  como el  paratión, puede  producir  efectos  fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata­ miento rápidos son esenciales. 

V.  Fármacos colinolíticos y pralidoxima  A. Mecanismos y espectro de acción  1.  Los bloqueadores de  receptores muscarínicos son antagonistas  farmacológicos  competitivos  que desvían  hacia  la derecha  la curva  graduada  dosis­respuesta  para  los agonistas. La atropina es el fármaco  prototipo (cuadro  2­4) y existen muchos  otros fármacos para su uso clínico.  SOBREDOSIS MUSCARÍNICA  • La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sintomática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.

2.  Los bloqueadores de  receptores nicotínicos incluyen  dos grupos  separados  de  fármacos  que  bloquean de manera  selectiva  los ganglios o la unión  neuromuscular  en el músculo esquelético.  a. Los bloqueadores  de los ganglios  se usan rara vez, pero los neuromusculares  (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna.  b. Los bloqueadores  nicotínicos actúan  como  antagonistas  farmacológicos com­  petitivos.  B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos  1.  CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores  muscarínicos  producen  sedación,  alguna disminución del mareo por movimiento  y una reducción en el temblor par­  kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones.  2.  Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas,  los pacientes  con glaucoma  pueden  experimentar  un incremento  peligroso  en la  presión intraocular.  3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen  poco efecto sobre las vías aéreas nor­  males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma.  4. Tubo GI: las dosis  terapéuticas  elevadas  disminuyen  la hipermotilidad y la secre­  ción de ácido  gástrico,  pero  se prefiere  el uso de otros  fármacos.  La salivación  se  disminuye de manera marcada con dosis bajas. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  23 Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco

Propiedades

Usos

Atropina

Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la vía aérea y fácilmente, duración de acción de 4-8 h el bloqueo AV; causa midriasis y cicloplejía; es un antídoto importante para la excepto el ojo, > 72 h sobredosis por colinomiméticos

Escopolamina

Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento

Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y cicloplejía

Benzotropina

Entra fácilmente al CNS

Tratamiento parkinsoniano

Glucopirrolato

Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos bloqueo muscarínico periférico en los tractos GI y GU

Ipratropio

Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre

Utilizado para asma por vía inhalada

Oxibutinina

Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarínico periférico

Disminuye la urgencia urinaria, espasmo

5.  Tracto GU: las dosis moderadas  disminuyen  el tono  vesical y precipitan  la reten­ ción urinaria, en particular en hombres mayores.  6.  Sistema cardiovascular:  en dosis  terapéuticas  no hay efecto  sobre  los vasos,  pero  por lo general  ocurre  un aumento  en la frecuencia  cardiaca  y en la velocidad  de  conducción  AV  debido  a  bloqueo  vagal.  En dosis  altas  produce  enrojecimiento  de la piel (por un mecanismo desconocido).  C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2­5)  1. Aunque los bloqueadores de nivel  ganglionar  entran muy poco al CNS, tienen efecto  insuficiente  o nulo  sobre  la unión  neuromuscular,  bloquean  los ganglios simpáticos  y  los parasimpáticos  por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas.  a.  Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión.  b. Sin embargo,  se utilizan  poco porque  sus toxicidades  autonómicas  son muy  poco tolerables  (cicloplejía,  hipotensión  ortostática,  estreñimiento,  retención urinaria y disfunción sexual).  2.  Los bloqueadores neuromusculares  comparten dos modelos de acción:  el anta­  gonismo farmacológico  competitivo  de la acetilcolina  o la acción  agonista pro­  longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5­7).  a.  Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores   no despolarizantes,  que previenen la despolarización normal  de la placa terminal, se les pueden su­  perar  aumentando  la concentración  de acetilcolina  en la sinapsis  (p. ej., con  inhibidores de colinesterasa).  (1) Estos agentes se emplean con mucha  frecuencia en procedimientos  quirúr­ gicos de duración media y larga. 

24 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco

Propiedades

Usos

Hexametonio

Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS

Ninguno (antihipertensivo obsoleto)

Trimetafán

Bloqueador ganglionar de muy poca duración, sólo parenteral

Utilizado en urgencias hipertensivas

D-Tubocurarina

Larga duración (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación

Produce parálisis neuromuscular para cirugía, por lo general se requiere ventilación mecánica

Succinilcolina

Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de acción muy corto (3-10 min)

Produce parálisis neuromuscular de muy corta duración

(2) Las toxicidades  de los agentes  no despolarizantes  consisten  en hipotensión  (por la liberación de histamina y el bloqueo  ganglionar)  y por un bloqueo  neuromuscular  excesivo  que requiere apoyo respiratorio prolongado.  b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista  que causa  despo­ larización prolongada  de la placa terminal neuromuscular  y bloquea  la conduc­ ción de los impulsos a la membrana  muscular provocando parálisis.  (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse.  (2) Después  de un periodo  variable,  la parálisis  que produce  la succinilcolina  se convierte  a un tipo no despolarizado  (fase  II) y puede  revertirse con la  administración de inhibidores de la colinesterasa.  (3) Un mayor  empleo  de succinilcolina contribuye  a facilitar la intubación y a  otros procedimientos  de corta duración.  (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab­ dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio.  D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa  1.  La pralidoxima se utiliza como  un antídoto  en casos  de envenenamiento  grave  por inhibidores de la colinesterasa  que producen el empleo de insecticidas orga­  nofosforados (la atropina  también se utiliza en todos los casos de envenenamiento  por inhibidores de la colinesterasa).  2.  La  pralidoxima,  un  antagonista  químico,  posee una muy alta afinidad  con el  átomo de fósforo  de los insecticidas.  Se combina  con el fósforo  rompiendo  los  enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre.  3.  La pralidoxima  se utiliza  en infusión  intravenosa  durante  las primeras  24 a 48 h  después de la exposición a insecticidas.  4.  Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular. 

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25

VI. Simpatomiméticos  A. Clasificación: acción directa e indirecta  1.  Los fármacos  simpatomiméticos  de acción  directa  se  combinan  con y  activan  adrenorreceptores  (receptores  adrenérgicos;  algunos  ejemplos  incluyen  las cateco­  laminas epinefrina,  norepinefrina,  dopamina  e isoproterenol.  2.  Los simpatomiméticos  de acción indirecta producen  un aumento en la norepi­ nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno­  receptores. Esto ocurre por dos mecanismos.  a. Las anfetaminas  y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro  de  la terminación nerviosa.  b. La cocaína y los antidepresivos  tricíclicos inhiben la recaptura  del transmisor  en la terminación nerviosa después de su liberación.  B. Clasificación: selectividad de receptores  1.  Cada una de las tres mayores  familias de adrenorreceptores  comprenden muchos  tipos diferentes de receptores.  a.  Los receptores α están  divididos en dos grandes  familias, α1  y α2. Los agonis­  tas prototipo se listan en el cuadro 2­6.  b. Los receptores  β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2­6).  c.  Los receptores  de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las  familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé­  ricos, pero las cinco juegan papeles importantes  en la función del CNS.  C. Acciones a nivel de los órganos  1.  CNS: al contrario  de las catecolaminas,  la mayor  parte  de los agentes  actúan  de  manera indirecta, como  las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica.  a. Los agentes  de acción  indirecta  producen  una secuencia  de efectos  estimulantes  dosis­dependiente,  que va desde  el alertamiento  leve y la reducción  de la fatiga  hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y  euforia.  b. Aunque  no están del todo  entendidas,  estas acciones en el CNS se encuentran  más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de  norepinefrina.  2.  Ojo: la activación  de los receptores  α1  en el músculo  dilatador de la pupila  pro­  duce midriasis.  3.  Vías aéreas: la activación de receptores β2  ocasiona broncodilatación.  4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median  la disminución  de la motilidad.  5.  Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y  la próstata; los receptores  β2 median la relajación uterina.  6.  Vasos sanguíneos:  véase el cuadro 2­7 para estos efectos.  7.  Corazón: los receptores  β (los β1  y β2) median  la contractilidad  miocárdica  au­  mentada  y la frecuencia  cardiaca  incrementada.  Los efectos netos de los simpato­ miméticos  sobre  la frecuencia  cardiaca  dependen  de los reflejos  evocados  por los  cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2­7.  8.  Otros efectos: los receptores  β median la glucogenólisis y la hiperglucemia.  a.  Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos  grasos libres aumentan.  b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis.  c.  En el músculo  esquelético  los agonistas β2  producen temblor con casi todas las  dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas. 

26 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades

Receptor

Prototipos

Proteína G

Segundo mensajero

Efectos

α (todos)

Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina

Depende de la subfamilia

Depende de la subfamilia

Depende de la subfamilia

α1

Midodrina

Gq

↑ IP3, DAG

Contracción de músculo liso

α2

Clonidina

Gi

↓ cAMP

Inhibición de liberación de transmisor, contracción de músculo liso

β (todos)

Isoproterenol, epinefrina

Gs

↑ cAMP

Depende de la beta subfamilia

β1

Dobutamina

Gs

↑ cAMP

Estimulación cardiaca, aumento en la liberación de renina

β2

Albuterol

Gs

↑ cAMP

Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor

β3

—

Gs

↑ cAMP

Lipólisis

Dopamina (todos)

Dopamina

Depende de la subfamilia

Depende de la subfamilia

Depende de la subfamilia

D1

Fenoldopam

Gs

↑ cAMP

Vasodilatación

D2

—

Gi

↓ cAMP

Inhibición de la liberación de transmisor

USOS  DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS  • CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la narcolepsia y para disminuir el apetito. • Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonistas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca. • Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la congestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática. • GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27 Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea y frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Músculo esquelético

Riñones

Efecto en la presión sanguínea

Efecto en la tendencia cardiaca

Fármaco

Receptores

Piel, víscera

Norepinefrina

α1, α2, β1

↑↑

(↑)

(↑)

↑↑↑

↓↓ (Reflejo)

Epinefrina

α1, α2, β1, β2

↑↑

↓↓

(↑)

↑↑

Variable

Isoproterenol

β1, β2

—

↓↓

—

↓↓

↑↑↑

Dopamina

D2 (β, α en concentración mayor)

—

—

↓↓

↑

Variable

Fenilefrina

α1, α2

↑

(↑)

↑

↑

↓↓ (Reflejo)

Albuterol

β2

—

↓↓

—

↓

↑

Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño.

terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial.

D. Toxicidades  1.  Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos  controlados a menos  que sean mezclados con otros agentes. También  pueden pro­  vocar convulsiones.  2.  Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias  e infarto al miocardio.  3.  En concentraciones  sistémicas  altas,  los agonistas  α pueden  causar un accidente  cerebrovascular hemorrágico;  en concentraciones  locales  altas  pueden  causar  is­  quemia al tejido local y necrosis. 

VII.Bloqueadores de adrenorreceptores  A. Clasificación y espectro de acción  1.  La mayor parte de los bloqueadores  de adrenorreceptores  son selectivos a los recep­  tores α y β.  2.  Dos  fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β.  B. Bloqueadores α 1.  Los bloqueadores  selectivos α1  (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen­  tolamina son antagonistas  farmacológicos  competitivos;  estos bloqueos  pueden  ser sobrepasados por  grandes  concentraciones  de agonistas  α, lo cual  puede  pro­  ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma.  2.  El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina   es irreversible  en su modo de acción y, por tanto, se prefiere en el manejo  del feocromocitoma.  3.  Los bloqueadores  α previenen  la contracción  del músculo  liso que producen  de  manera  normal  los agonistas α endógenos o exógenos. 

28 USMLE Road Map Farmacología 

a.  El mayor  efecto  cardiovascular  que  producen  los bloqueadores  α es una dismi­ nución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña  con frecuencia de taquicardia refleja.  b. En presencia  de concentraciones  altas de epinefrina,  los bloqueadores  α causan  una inversión  de respuesta  al agonista  en la presión  sanguínea:  la respuesta  hi­ pertensiva normal  (mediada  por receptores α) se convierte  en una respuesta  hi­ potensiva (mediada  por receptores β2). Este  fenómeno  único se llama inversión  de epinefrina.  c.  En el tracto  GU,  los receptores  α median  la concentración  del músculo  liso  prostático;  los bloqueadores  α son capaces de disminuir la obstrucción urina­  ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.   

USO  DE BLOQUEADORES α • Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiperplasia prostática benigna. • Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.

4.  Toxicidades:   todos los bloqueadores α causan taquicardia,  una respuesta refleja a  la disminución  de la presión  sanguínea,  aunque  los bloqueadores  α no selectivos  causan  una taquicardia  más marcada  que los bloqueadores  α1   selectivos.  La fe­ noxibenzamina y la fentolamina   causan malestar GI; los agentes  selectivos  α1  en  ocasiones  suelen  producir  una respuesta  hipotensiva  postural  exagerada  después  de  la primera o segunda dosis.  C. Bloqueadores  β 1.  Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se  producen  con una  variedad de propiedades. Todos  los bloqueadores  β que tienen  uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos.  2.  El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo.  3.  El pindolol es el prototipo  de un agonista  parcial  β y se utiliza  exclusivamente  como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo.  4.  El carvedilol y el labetalol  promueven acciones de bloqueo α y β.  5. Todos estos fármacos  se activan  por la vía oral y mantienen  periodos  de acción  intermedia. Algunos también se emplean  por vía tópica en el ojo.  6.  El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra  por vía pa­  renteral.  7.  Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos.  a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia  sedación y letargo, y dismi­  nución en la ansiedad.  b. Ojo: los bloqueadores  β disminuyen  la secreción  de humor  acuoso.  No  hay  efecto significativo sobre la pupila o el foco.  c.  Vías aéreas: los bloqueadores  β causan  broncoespasmo  marcado  en pacientes  con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma.  d.  Sistema cardiovascular:  los bloqueadores  β disminuyen la frecuencia  cardiaca  y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto  produce una  reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos.  e.  Tractos GI y GU: los bloqueadores  β tienen poco efecto en ellos.  f.  Otros: los bloqueadores  β disminuyen  el temblor  del músculo  esquelético,  la  liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del  riñón y los efectos de la hormona tiroidea. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  29

EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β • Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias. • El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvieron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. • Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico. • Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. • Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.

8.  Toxicidades: los bloqueadores  β pueden causar depresión  cardiaca  sintomática  (bradicardia,  bloqueo  AV  y  disminución  en  el  gasto  cardiaco)  y  broncoespasmo  grave  en pacientes  con asma.  La terapia crónica  produce  una  elevación  moderada  de los niveles  de glucosa,  lípidos  y ácido  úrico.  Los síntomas  de hipoglucemia  (p.  ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran. 

PROBLEMAS CLÍNICOS  Un adolescente se presenta  al dentista local para la extracción de un molar impactado.  Nunca  le aplicaron  un procedimiento  dental  y se encontraba  tan nervioso  que el dentista  no pudo  administrar  el anestésico  local.  Por tanto  el dentista  inyectó  un fármaco  sedante  por vía in­ travenosa,  el cual  produjo  un efecto  calmante  inmediato.  El dentista  en ese momento  admi­ nistró  el anestésico  y pudo  realizar la extracción.  No hubo  complicaciones  y el sangrado  fue  mínimo.  Cuando  al paciente  se le pidió que regresara  a la sala  de espera,  se desmayó  al ponerse de  pie. Inmediatamente  recobró  la conciencia,  pero  tenía  taquicardia  marcada  cada  vez que in­ tentaba pararse. Después  de 30 min de descanso  los síntomas  ortostáticos  se resolvieron y fue  capaz de marcharse.   

1. ¿Qué  mecanismo causó el desmayo  en el paciente?  2. ¿Qué  efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo?  3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos  es el más apropiado para uso oral en pacientes que  con frecuencia se desmayan cuando se levantan?  A. Epinefrina.  B. Isoproterenol.  C. Atropina.  D. Efedrina.  E. Prazosín.  Un granjero  entra  a la sala  de urgencias  después  de exponerse  en el campo  a un insecticida  organofosforado. Tiene  sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave. 

 

4. ¿Cuál de los siguientes  no se espera  como signo  de envenenamiento  por un insecticida  inhibidor de la colinesterasa?  A. Midriasis.  B. Incremento en la salivación. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

30 USMLE Road Map Farmacología 

C.   Aumento en los ruidos intestinales.  D. Urgencia urinaria.  E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis.  5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones  de fármacos  debe  emplearse  en el tratamiento de  este granjero?  A. Atropina y epinefrina.  B. Epinefrina e isoproterenol.  C. Norepinefrina y propranolol.  D. Atropina y pralidoxima.  E. Pralidoxima y propranolol. 

RESPUESTAS  1. El  desmayo  ocurre por un  gasto cardiaco  y  una perfusión  del cerebro  inadecuados.  El  desmayo  transitorio  de este tipo es común  que aparezca  debido  a la reserva venosa –la  reserva venosa en las partes dependientes  del cuerpo y una disminución del retorno venoso  al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta. 

 

2. La constricción  de las arteriolas  y las venas  de las piernas  es un reflejo  postural  impor­ tante que maneja  el sistema  nervioso  simpático  cuando  los barorreceptores  marcan  una  caída  en la presión  sanguínea.  Debido  a que los receptores  β todavía  son funcionales,  se  observa una taquicardia marcada. El fármaco  sedante probablemente  tuvo un efecto signi­ ficativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.   

3. La  respuesta   es  D.  Los  pacientes  con  hipotensión   ortostática   crónica pueden tener  hipovolemia, la cual se trata empleando  fármacos hormonales que aumentan  la retención  de sal, tales como  fludrocortisona.  Los pacientes  con un volumen  sanguíneo normal,  que  es posible  presenten  disfunción  autónoma,  se tratan  mejor  con un agonista  α de acción  prolongada por vía oral como  la efedrina.   

4. La respuesta  es A.  Los pacientes  que muestran  envenenamiento  por un inhibidor  de la  colinesterasa presentan  el síndrome DUMBBELSS  (véase el texto). El efecto en el ojo es  la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis). 

 

5. La respuesta  es D. Los pacientes  con envenenamiento  por un insecticida  inhibidor  de  la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima. 

CA P Í T U L O 3    

FA RM A C O TERA P I A   PA   RA   EN FERM E D AD ES   CA RD IO VA SCUL A RES   I.  Hipertensión  A. Grupos de fármacos antihipertensivos  1.  La hipertensión  tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal.  2.  La hipertensión  se trata  con cuatro  grandes  grupos de fármacos: diuréticos, sim­  patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina  (fig. 3­1).  3.  Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea.  B. Diuréticos  1.  Los diuréticos  disminuyen  la presión sanguínea,  al menos, por dos mecanismos:  la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso  vascular (véase sección V en diuréticos).  2.  Las tiazidas  (p. ej., la hidroclorotiazida)  son adecuadas para la hipertensión leve a  moderada,  pero se requieren  los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper­  tensión grave (p. ej., furosemida).  3.  Las tiazidas  se administran por vía oral,  y los diuréticos de asa por vía oral  o pa­  renteral,  lo cual depende  de la urgencia  de la situación.  Por ejemplo,  en la hi­  pertensión  maligna  (hipertensión  grave  con daño  orgánico  rápido  progresivo),  la  furosemida se administra por vía intravenosa.  4.  Toxicidades:  las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos.  C. Fármacos simpatopléjicos  1.  Los fármacos simpatopléjicos  disminuyen la descarga simpática, o sus efectos,  en el sistema cardiovascular  (fig. 3­2).  2.  Los simpatopléjicos  de acción central son agonistas  selectivos  α2.  a.  La clonidina  y la metildopa  son útiles en la hipertensión leve a moderada.  b. La clonidina  y la metilnorepinefrina  (el metabolito  activo de la metildopa)  ac­  tiva los receptores  α2   del tallo cerebral  y disminuye  el tono simpático,  y por  tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica.  c.  La clonidina  se activa  al momento que se ingiere,  mientras  la metildopa es un  profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS)  en metilnorepinefrina.  La metilnorepinefrina  se almacena en las vesículas de las neuronas  noradrenér­  gicas y se libera lentamente.  d.  El tiempo  de acción  de la clonidina  oral es de 8 a 12 h y la preparación  dér­  mica, cerca de 7 días.  e.  El tiempo de acción de la metildopa  oral es de 12 a 24 horas.  3125

32 USMLE Road Map Farmacología 

Simpatopléjicos Sistema autónomo simpático Corazón Diuréticos Riñón

Renina

Arteriolas Aldosterona

Angiotensina Vasodilatadores

Antagonistas de angiotensina

Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea.

f.  Toxicidades: en  las dosis antihipertensivas  comunes,   la  clonidina  tiene una  toxicidad  mínima,  pero  la suspensión  súbita  puede  causar  hipertensión  de re­ bote  grave. La toxicidad de la metildopa  incluye  sedación,  bradicardia y, de ma­ nera rara, anemia hemolítica.  3.  Los bloqueadores ganglionares son agonistas del  colinorreceptor nicotínico  (véase cap. 2).  a.  El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu­  ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipo­ tensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía).  b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico  en las células autónomas  ganglionares  y previene la transmisión sináptica.  c.  El fármaco se administra por infusión intravenosa continua,  y el tiempo de ac­  ción es de uno a tres minutos.  d. Toxicidades: el trimetafán  puede causar  hipotensión  ortostática  marcada,  vi­  sión borrosa, estreñimiento  y retención urinaria.  4.  Los bloqueadores  de las neuronas simpáticas posganglionares  incluyen a la re­  serpina y la guanetidina.  a.  La reserpina  y la guanetidina,  que alteran el almacenamiento y la liberación  de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean  rara vez.  b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5­hidroxitriptamina (5­HT) en vesículas de almacenamiento,  mermando  las reservas  de transmiso­  res en las terminaciones  nerviosas. 

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  33

CNS (1)

Terminación nerviosa adrenérgica (3)

Ganglios (2)

Corazón Receptor-β (4) Terminación nerviosa adrenérgica (3)

Vasos Receptor-α (4)

Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.

c.  La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de ma­ nera secundaria, también  reducen  las reservas de norepinefrina.  d.  La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas.  e.  La guanetidina  también  se emplea por la vía oral  y tiene un tiempo  de acción  de varios días.  f.  Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que  la dosis tiende  a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri­  midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción  sexual.  La guanetidina  no penetra  al CNS, pero causa  las mismas  toxicidades  periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada  y reten­  ción de sal y agua.  5.  Los bloqueadores de adrenorreceptores  α incluyen el prazosín, el doxazosín y  el terazosín,  los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada.  a.  Estos  fármacos  bloquean de manera  selectiva los receptores α1, causando una  disminución en la resistencia periférica.  b. Los bloqueadores selectivos α1  son agentes activos por la vía oral con un tiempo  de acción de 10 a 24 horas.  c.  Toxicidades:  pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis,  taquicardia leve, y retención de sal y agua. 

34 USMLE Road Map Farmacología 

 

6.  Los bloqueadores de adrenorreceptores  β son  muy  importantes como  monote­ rapia para la hipertensión moderada y también  como  parte de la polifarmacia  para la hipertensión moderada a grave.  a.  Estos fármacos  incluyen  múltiples  subgrupos:  agentes  β1­selectivos (p.  ej.,  atenolol y  metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol),  agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen  de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodi­ latadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol).  b. El esmolol se utiliza para urgencias  hipertensivas  y arritmias agudas.  c.  Excepto el esmolol (sólo intravenoso),  los bloqueadores   β son activos por la vía  oral, el tiempo de acción  varía de 6 a 24 h (excepto  para el esmolol, el cual es  activo por 15 min).  d.  Toxicidades:   los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo au­  riculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro  de las toxicidades  menos  peligrosas  se  incluyen  lentitud mental, alteraciones  en  el  sueño, disfunción  sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia.  D. Vasodilatadores  1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia  para la  hipertensión grave (cuadro 3­1). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de  calcio  también  se utiliza en la monoterapia  para la hipertensión leve a moderada.  2.  La hidralazina  se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas.  a.  Toxicidades:  la hidralazina  causa  taquicardia  compensatoria  moderada  (la cual  se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cua­  les se deben prevenir con un diurético de asa).  b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible.  3.  El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito  activo,  sulfato  de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas.  a.  Toxicidades: el minoxidil  causa  taquicardia  compensatoria  grave  (la cual  debe  prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben preve­  nir con un diurético de asa).  b. El minoxidil  causa hirsutismo,  lo cual impulsó a que se comercialice como una  preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine).  4.  Los bloqueadores (tipo  L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares ba­  lanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen  una eficacia  similar  para  deprimir el músculo  liso cardiaco y el vascular. 

Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador Mecanismos de vasodilatación

Ejemplos de fármacos

Liberación de óxido nítrico

Hidralazina, nitroprusiato

Apertura de los canales de potasio e hiperpolarización

Sulfato de minoxidil, diazóxido

Bloqueo de los canales de calcio tipo L

Bloqueadores de los canales de calcio (verapamil diltiazem, nifedipina)

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  35

a.  Se activan por vía oral, con vida media de 6 a 7 horas.  b. Toxicidades: ambos  fármacos  pueden  causar  taquicardia,  bloqueo  AV, insufi­  ciencia cardiaca, estreñimiento  y edema.  5.  Los bloqueadores  de los canales de calcio vasoselectivos  incluyen a las dihidro­  piridinas (p. ej., nifedipina), las cuales producen un mayor  bloqueo  en los vasos  que en el corazón de los canales de calcio tipo L.  a. Las dihidropiridinas son activas por vía oral y tienen vida media de 6 a 24 horas.  b. Toxicidades: la nifedipina de liberación  inmediata  causa una caída  súbita de la  presión  sanguínea  con una descarga  simpática  compensatoria.  Las dihidropiri­  dinas  producen  estreñimiento  y edema,  así como (aunque  esto es raro)  bradi­  cardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca.  6.  Los fármacos parenterales para las urgencias hipertensivas incluyen  al nitro­  prusiato y al diazóxido,  los cuales se aplican por vía intravenosa.  a.  El nitroprusiato  libera de manera espontánea óxido nítrico en la sangre, se usa  ampliamente en Estados Unidos,  mientras el diazóxido,  que abre los canales de  potasio, se emplea con menor frecuencia.  b. El tiempo  de acción  del nitroprusiato  es de pocos  segundos  y se requiere  una  infusión  intravenosa  constante.  El diazóxido  tiene  un tiempo de acción de va­  rias horas y puede administrarse con inyecciones intermitentes.  c.  Toxicidades: el nitroprusiato  suele causar  hipotensión  excesiva  y taquicardia;  puede  ocurrir  acumulación  de metabolitos  cianuro  y tiocianato.  El diazóxido  produce  taquicardia, retención de sal y agua e hiperglucemia.  E. Antagonistas de la angiotensina  1.  Los inhibidores  de  la  enzima  convertidora de  angiotensina (ACE)  (p.  ej.,  captopril y enalapril) se emplean como monoterapia  en la hipertensión leve y  moderada, y son muy benéficos durante la insuficiencia cardiaca y la diabetes.  a.  Estos fármacos bloquean  la enzima convertidora de angiotensina,  con lo que  disminuyen la síntesis de angiotensina I en angiotensina II.  b. También inhiben la degradación de la bradicinina, un péptido vasodilatador.  c.  Los inhibidores  de la ACE se activan  por  vía oral  y pueden ingerirse una vez  al día, aun cuando su vida media es muy corta (1 a 2 h).  d.  Toxicidades: los inhibidores  de la ACE causan tos, daño renal en la enfermedad  vascular  renal no diabética y daño  renal grave  en el feto (están contraindicados  de manera absoluta durante el embarazo).  2.  Los inhibidores  del receptor de angiotensina (p. ej., losartán) se utilizan en pa­  cientes que toleran los inhibidores de la ACE.  a.  Estos  fármacos  bloquean los receptores  de angiotensina  II tipo  AT1  en el cora­ zón, los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal y los riñones.  b. Los inhibidores  del receptor  de angiotensina  se activan  por vía oral y  tienen  tiempos de acción de 4 a 10 horas.  c.  Toxicidades: los agentes inhibidores del receptor  de angiotensina causan menos  tos que los inhibidores  de la ACE, pero pueden  conducir  a daño renal  en el  feto, por lo que están contraindicados de manera absoluta en el embarazo.   

MANEJO  FARMACOLÓGICO  DE LA HIPERTENSIÓN  • Los pacientes con hipertensión primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tratamiento con un fármaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador β, un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.

CORRELACIÓN CLÍNICA

36 USMLE Road Map Farmacología  • El tratamiento es escalado a la polifarmacia (múltiples fármacos) si la monoterapia falla. • Los fármacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad (p. ej., un diurético más un simpatopléjico más un vasodilatador). • La hipertensión de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular inminentes. – Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador β y un diurético de asa. – La presión disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma súbita, para prevenir los efectos isquémicos de una perfusión disminuida.

II.  Angina de pecho  A. Tipos de angina  1.  La angina es un dolor opresivo, recurrente  y grave en el pecho, cuello, hombro  o  brazo que resulta de la isquemia miocárdica   causada por un flujo sanguíneo co­  ronario inadecuado para las necesidades del corazón  (fig. 3­3). Los síntomas de  la angina son atípicos de manera frecuente en las mujeres.  2.  Puede  ocurrir  cuando  la demanda  de oxígeno  aumenta  (angina de  esfuerzo) o  por una contracción  reversible de la arteria coronaria (angina variable).  3.  El síndrome coronario agudo (angina inestable)   apunta hacia un infarto al mio­  cardio inminente  y se trata como  una urgencia médica.  B. Nitratos  1.  La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y otros  nitratos orgánicos se em­  plean tanto en la angina de esfuerzo como  en la angina variable. 

Vasodilatadores, depresores card iacos

Flujo coronario

Balance normal Ateroma, vasoespasmo

PS, FC, fuerza, retorno venoso

Requerimiento miocárdico de oxígeno

Revascularización, fármacos vasodilatadores (para angina variable)

Figura 3-3. El balance de la demanda miocárdica (requerimiento de oxígeno) con el suministro (flujo sanguíneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno (disminuyendo la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contraídas).

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  37 Cuadro 3-2. Efectos de un fármaco o de fármacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxígeno1

Variable

Nitratos solos

Bloqueadores β o blo- Nitrato combinado y queadores de los ca- bloqueador β de los canales de calcio solos nales de calcio

Frecuencia cardiaca

Aumento en el reflejo

Disminución

Disminución o sin efecto

Presión arterial

Disminución

Disminución

Disminución

Presión diastólica final y tensión de fibras

Disminución

Aumento

Disminución

Contractilidad

Aumento en el reflejo

Disminución

Disminución o sin efecto

Tiempo de eyección

Disminución en el reflejo Aumento

Sin efecto

1

Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxígeno) se muestran en itálicas; los efectos benéficos se muestran en negritas.

 

2.  Estos medicamentos son venodilatadores que actúan por la liberación de óxido  nítrico en el músculo  liso de los vasos sanguíneos.  3.  Los nitratos disminuyen el retorno venoso (precarga,  presión diastólica final), tamaño  cardiaco y el consumo  miocárdico  de oxígeno durante la diástole (cuadro 3­2).  4.  Tienen menos efectos  en la resistencia  vascular  periférica  y pueden  disminuir  la  presión sanguínea (poscarga).  5.  La nitroglicerina intravenosa es útil en el síndrome  coronario agudo.  6.  Los nitratos  se encuentran  disponibles  en muchas  presentaciones,  incluyendo  la  sublingual, la oral y el parche transdérmico.  7. Toxicidades: los nitratos  causan  taquicardia,  hipotensión  ortostática  y dolor de  cabeza.  El tratamiento  con el parche  transdérmico  de nitroglicerina  se sujeta  al  desarrollo de tolerancia importante, si permanece en la piel por más de 12 horas. 

NITRITOS  • Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicación médica como antídotos para el envenenamiento por cianuro.

C. Bloqueadores de los canales de calcio  1.  El verapamilo, el diltiazem,  la nifedipina  y otras dihidropiridinas  causan relaja­  ción del músculo liso y depresión cardiaca.  2.  Se utilizan  en la profilaxis  de la angina  de esfuerzo  o en la variable,  pero tienen  poco o nulo beneficio en el síndrome  coronario agudo.  3. Los bloqueadores de los canales de calcio actúan en la angina de esfuerzo por vasodi­  latación periférica (disminución  en la poscarga) y reducción en el trabajo cardiaco.  4.  Previene el vasoespasmo en la angina vasoespástica.  5. Toxicidades: pueden  ocurrir  efectos  cardiovasculares  excesivos  (hipotensión,  blo­  queo AV y bradicardia), estreñimiento  y edema. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

38 USMLE Road Map Farmacología 

D. Bloqueadores β 1.  Los bloqueadores  del adrenorreceptor β, como el propranolol,  previenen la an­  gina disminuyendo  la presión sanguínea y el trabajo cardiaco.  2.  No son efectivos  en la angina  variable,  pero  sí muy importantes  en la angina  de  esfuerzo y en el síndrome  coronario agudo. 

III. Insuficiencia cardiaca  A. Fisiopatología  1.  La insuficiencia cardiaca (HF) es una enfermedad  progresiva  y muy letal que  puede surgir después de una hipertensión descontrolada, el infarto al miocardio, la  disfunción valvular, la miocarditis vírica y otras condiciones.  2.  Las manifestaciones  primarias  incluyen  una disminución en  el  gasto  cardiaco  y respuestas compensatorias  desfavorables como  una  descarga simpática excesiva y  retención de sal y agua (fig. 3­4).  3.  Los cambios a largo  plazo incluyen  la remodelación, la hipertrofia cardiaca y la  apoptosis de las células cardiacas.  4.  Los periodos  largos de disminución  lenta en la función  cardiaca se complican por  la presencia de periodos de descompensación aguda.  B. Diuréticos  1.  Los diuréticos  son útiles en casi todos los casos de HF (cuadro 3­3).  2.  Los diuréticos de  asa  (p. ej., furosemida)  son particularmente  efectivos  en  el  edema  pulmonar agudo y en la HF crónica grave.  3.  Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida), adecuadas en la insuficiencia crónica leve.  4.  La espironolactona presenta  una disminución  en la morbilidad  y la mortalidad  (véase la sección V, en diuréticos).  C. Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina  1.  Los inhibidores  de la ACE (p. ej., captopril)  disminuyen la morbilidad y la mor­  talidad en los pacientes con insuficiencia crónica grave.  2.  Son agentes de primera  elección  (junto  con los diuréticos) en la HF y se utilizan por vía oral. Si los pacientes no toleran los inhibidores  de la ACE, se emplean los  antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán).  3.  Estos  fármacos  disminuyen  la remodelación  y el exceso  simpático  en la HF cró­  nica. Tienen  un poco o nulo efecto  en la contractilidad  cardiaca o en las manifes­ taciones de la descompensación aguda.  4. Toxicidades: los inhibidores  de la ACE causan  tos y daño renal  en el feto, por  tanto están contraindicados en el embarazo (véase sección I, en hipertensión).  D. Bloqueadores del adrenorreceptor  β 1.  Ciertos bloqueadores  β (p. ej., carvedilol y metoprolol)  han mostrado que pro­  longan la vida en la HF crónica. Se utilizan por vía oral.  2.  No está claro el mecanismo de acción de los bloqueadores  β en la HF. Puede invo­  lucrar una disminución en la producción de la renina y angiotensina, y una reduc­  ción en la apoptosis de las células cardiacas.  3. Toxicidades: los bloqueadores  β empeoran  la HF, bloquean  la AV,  y producen hipotensión y sedación.  E. Agonistas del adrenorreceptor  β y dopamina  1.  La dobutamina es un agonista selectivo β1 que se aplica durante  la insuficiencia  cardiaca aguda grave por vía parenteral. Debido  a que el tiempo de acción es corto 

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  39

Gasto cardiaco

Señales del seno carotídeo

+

Fármacos inotrópicos positivos

Flujo sanguíneo renal

Liberación de renina Descarga simpática

Bloqueadores-β

Inhibidores de la ACE Angiotensina II

Todos los antagonistas

Fuerza Frecuencia Precarga Poscarga

Remodelación

Diuréticos

Vasodilatadores

Figura 3-4. Procesos fisiopatológicos y blancos de fármacos en la insuficiencia cardiaca. La activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio el desempeño cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca. Los fármacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son útiles en el tratamiento. Es probable que los bloqueadores β tengan muchos sitios de acción adicionales.

(minutos),  la dobutamina  se administra  en una infusión  intravenosa.  La dopa­  mina provee  algunos beneficios y muestra toxicidades  similares en la insuficiencia  aguda a pesar de no ser selectiva β1.  2.  La dobutamina y la dopamina  disminuyen la fuerza cardiaca y la poscarga, lo que  produce un incremento en el gasto cardiaco.  3. Toxicidades: estos fármacos es probable que causen taquicardia, arritmias y angina.  F. Glucósidos cardiacos  1.  Los glucósidos cardiacos son moléculas  esteroideas derivadas de la digital y otras  plantas. La digoxina  es el único glucósido cardiaco importante  en EUA. 

40 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Grupo de fármacos

Fármacos

Efectos benéficos

Insuficiencia crónica (Oral) Diuréticos

Tiazidas, furosemida, espironolactona

Disminución en la precarga, poscarga; espironolactona efectos de aldosterona disminuidos

Glucósido cardiaco

Digoxina

Efecto inotrópico positivo

Vasodilatadores

Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminución en la precarga, poscarga

Antagonistas de angiotensina

Captopril, losartán

Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis

Bloqueadores β

Carvedilol, metoprolol

Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis

Insuficiencia aguda

(parenteral)

Diuréticos

Furosemida

Disminución en las presiones pulmonares, precarga

Agonistas β1

Dobutamina

Aumento en la fuerza cardiaca, gasto

Vasodilatadores

Nitroprusiato, nitroglicerina

Disminución en la precarga, poscarga

2.  La digoxina, que se emplea principalmente en la HF, bloquea la Na , K ­ATPasa  e incrementa el sodio intracelular.  a. La disminución  del gradiente  de sodio  externo/interno  resulta  en una menor  expulsión de calcio  desde la célula y un aumento en las reservas de calcio en el  retículo sarcoplásmico.  b. Debido a esto aumenta  la liberación de calcio y produce un aumento en la con­  tractilidad.  3.  La digoxina  también  tiene  un efecto parasimpatomimético cardiaco que dismi­  nuye la conducción AV. Esta acción es útil en la fibrilación auricular.  4.  La digoxina  se encuentra  disponible  en presentación  oral e intravenosa.  Su vida  media es de 36 horas.  5. Toxicidades: los glucósidos  cardiacos  son muy tóxicos.  Éstos causan  arritmias  cardiacas, malestar GI y, rara vez,  efectos  neuroendocrinos.  Una sobredosis  grave  produce falla cardiaca; este envenenamiento  letal debe ser tratado con anticuerpos  contra digoxina (Digibind).  G. Inhibidores de la fosfodiesterasa  1.  La amrinona,  la milrinona, la aminofilina y la teofilina se usan en ocasiones por  vía parenteral  para la descompensación  aguda en la HF. El tiempo de acción varía  entre dos a ocho horas. 

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  41

 

2.  Estos  fármacos  inhiben  la fosfodiesterasa (PDE), con lo cual aumentan  la canti­ dad de cAMP en los vasos y el tejido cardiaco.  3.  Toxicidades: los efectos  tóxicos  principales  de los inhibidores  de la PDE son las  arritmias  cardiacas. La aminofilina y la teofilina  también  originan convulsiones.  Los  inhibidores de PDE no son usados con frecuencia en HF debido a esas toxicidades.  H. Vasodilatadores  1.  El nitroprusiato y la nitroglicerina se administran  por vía intravenosa  para la  descompensación  aguda.  La nesiritida es un vasodilatador  nuevo, también  con  propiedades  diuréticas.  Es un péptido y se utiliza por  vía intravenosa en la insufi­  ciencia cardiaca aguda. El dinitrato de isosorbide y la hidralazina se emplean en  forma  ocasional por vía oral en la HF crónica.  2.  Los vasodilatadores  disminuyen la poscarga (al aumentar  la fracción de eyección) y la precarga  (al reducir  los requerimientos  de oxígeno  del miocardio)  (véase sec­  ción I, en hipertensión y sección II, en angina de pecho).  3.  Toxicidades: los nitrovasodilatadores  producen  hipotensión  ortostática. Todos  los  vasodilatadores pueden producir taquicardia. La nesiritida produce daño renal. 

INSUFICIENCIA  CARDIACA   

• La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los tratamientos que presentan una disminución en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores β y los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clínica.

IV. Arritmias cardiacas  A.  Las arritmias surgen por anormalidades en la actividad del marcapaso o de la con­  ducción cardiaca.  B.  El tratamiento  incluye  dispositivos  eléctricos  (marcapasos  y desfibriladores),  abla­  ción eléctrica del tejido cardiaco anormal y fármacos.  C.  Los fármacos para el tratamiento de las arritmias (cuadro 3­4) se dividen en cin­  co grupos, de acuerdo a sus acciones.  1.  Grupo I actúan como bloqueadores  de los canales de sodio.  2. Grupo II actúan como bloqueadores  de los adrenorreceptores β.  3. Grupo III actúan como bloqueadores  de los canales de potasio IK.  4.  Grupo IV actúan como bloqueadores  de los canales de calcio tipo L.  5.  Otros fármacos  incluyen la adenosina y los iones de potasio y de magnesio.  D.  Los tres subgrupos de bloqueadores de los canales de calcio se clasifican en duración  del potencial de acción (AP) por sus efectos (fig. 3­5).  E.  Las acciones de estos fármacos en las características de los potenciales se reflejan en  los efectos electrocardiográficos (ECG).  1.  Los fármacos  del grupo  IA disminuyen  la conducción  intraventricular  (aumento  en la duración del QRS)  e incrementan la duración del potencial de acción ventri­ cular (aumento en el intervalo QT).  2.  Los fármacos  del grupo  IB son muy selectivos  para un tejido  anormal  y  tienen  poco efecto sobre el ritmo sinusal normal en el ECG.  3.  Los fármacos  del grupo  IC disminuyen  de manera  selectiva  la conducción  intra­ ventricular (aumento en la duración del QRS).  4.  Los fármacos  del grupo  II disminuyen  la conducción  AV y, por  tanto,  prolongan  el intervalo PR. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

42 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo

Fármaco

Grupo

Vida media

Intervalo PR

Duración Intervalo del QRS QT

Adenosina

Misc

3 segundos

Intravenosa

↑↑↑

—

—

Enrojecimiento, hipotensión, molestia en el pecho

Amiodarona IA, III

1 a 10 semanas

Oral, intravenosa

↑

↑↑

↑↑↑↑

Depósitos corneales y en la piel, disfunción, tiroidea, fibrosis pulmonar

Disopiramida IA

6a 8h

Oral

↓ o ↑1

↑

↑↑

Efectos antimuscarínicos, insuficiencia cardiaca, arritmia torsade2

Esmolol

II

10 min

Intravenosa

↑↑

—

—

Bradicardia, bloqueo AV

Flecainida

IC

20 h

Oral

↑ Ligero

↑↑

—

Nuevas arritmias

Ibutilida, dofetilida

III

6a 7 h

Oral

—

—

↑↑↑

Arritmia torsade

Lidocaína

IB

1a 2h

Intravenosa

—

—3

—

Convulsiones (raro)

Mexiletina, tocainida

IB

12 h

Oral

—

—3

—

Convulsiones (raro)

Procainamida IA

2a 4h

Oral, intravenosa

↓ o ↑1

↑

↑↑

Lupus (reversible), arritmia torsade

Propranolol

II

8h

Oral, intravenosa

↑↑

—

—

Bradicardia, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca

Quinidina

IA

6h

Oral, intravenosa

↓ o ↑1

↑

↑↑↑

Cinconismo, trombocitopenia, arritmia torsade

Vía

Toxicidades

(continúa)

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  43 Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo (continuación)

Fármaco

Grupo

Vida media

Vía

Intervalo Duración PR del QRS

Intervalo QT Toxicidades

Sotalol

III, II

7h

Oral

↑↑

—

↑↑↑

Arritmia torsade

Verapamil

IV

7h

Oral, intravenosa

↑↑

—

—

Bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, estreñimiento

1 El

PR disminuye a través de la acción antimuscarínica o aumenta a través de la acción del bloqueo del canal. torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida. 3 La lidocaína, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conducción en las células ventriculares isquémicas despolarizadas pero no en el tejido normal.

2 Arritmia

Todos los fármacos grupo I

Grupo IA Grupo IB

0 mV Grupo IC

Fase 0 (INa)

ERP

Fase 3 (IK)

-85 mV Ca Afuera

Todos los fármacos grupo I

Na

Me emb bra ana Adentro Todos los fármacos grupo I

Kr Corrientes de potencial de acción

K1

Na

Ca

Corrientes diastólicas

Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrítmicos clase I. Los fármacos clase IA prolongan el potencial de acción, los fármacos clase IB disminuyen el potencial de acción y los fármacos clase IC no tienen efecto sobre la duración del potencial de acción.

44 USMLE Road Map Farmacología 

 

5.  Los fármacos  del grupo  III prolongan  el potencial  de acción  ventricular  e incre­ mentan el intervalo QT.  6. Los fármacos del grupo IV disminuyen  la conducción  AV y prolongan el intervalo PR.  7.  La adenosina disminuye y bloquea la conducción  AV de manera marcada, y se em­  plea  en las arritmias por  reentrada  nodal.  Los iones de potasio y de magnesio son  útiles en las arritmias causadas por digoxina. 

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS   

CORRELACIÓN CLÍNICA

• Los fármacos antiarrítmicos contienen un índice terapéutico muy bajo, y es posible que provoquen nuevas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresión de arritmias cardiacas (CAST ) mostró que en los pacientes tratados de manera profiláctica con fármacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces comparado con los pacientes que recibieron placebo.

V.  Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón  A. Inhibidores de la anhidrasa carbónica  1. Los diuréticos  inhibidores  de la anhidrasa  carbónica  (p. ej., acetazolamida)  se uti­  lizan para tratar el glaucoma,  el mal de altura y para disminuir  la alcalosis metabólica.  2.  Estos diuréticos bloquean  la anhidrasa carbónica en el borde de cepillo y el cito­  plasma  de las células de los túbulos  proximales  (fig. 3­6) y en otros tejidos  (ojo  y  cerebro). Sus efectos sobre los electrólitos se resumen en el cuadro 3­5.  3.  La acetazolamida se activa por  vía oral. Pocos miembros  del grupo (como  la dor­  zolamida)  existen en presentación  tópica para el glaucoma. Estos fármacos tienen  un tiempo de acción de 8 a 12 horas.  4.  Toxicidades:  los inhibidores de la anhidrasa carbónica que se ingieren por vía oral  pueden  causar  malestar  gastrointestinal  (GI), parestesias  y encefalopatía  hepática (en pacientes  con insuficiencia  hepática  grave).  Éstos son sulfonamidas  y tienen  reacción alergénica cruzada con otras sulfonamidas.  B. Diuréticos de asa  1.  Los diuréticos  de asa (como la furosemida y el ácido etacrínico) se emplean  en  condiciones relacionadas con hipertensión moderada o grave, o retención de líqui­  dos (p. ej., HF, cirrosis y síndrome nefrótico).  2.  Estos fármacos  bloquean un  simporter de Na /K /2Cl en la porción  ascen­ dente del asa de Henle. En este segmento  de la nefrona  hay un aumento  en la  excreción de calcio y magnesio por efecto indirecto.  3.  Los diuréticos de asa se activan  por  vía oral, pero también  es posible  aplicarlos por  vía intravenosa. Su periodo de acción es de dos a cuatro horas.  4.  Toxicidades: los diuréticos  de asa suelen  producir  hipopotasemia,  ototoxicidad  y  deterioro  renal.  Los fármacos  antiinflamatorios  no esteroideos  disminuyen  estos  efectos (son sulfonamidas a excepción del ácido etacrínico).   

DIURÉTICOS DE ASA   

• Los diuréticos de asa son muy útiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el fármaco diurético debe acompañarse con una infusión salina para prevenir la hemoconcentración.

C. Tiazidas  1. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida  y otros)  se utilizan  en el tratamiento  de la  hipertensión leve a moderada,  insuficiencia cardiaca leve, formación  crónica de pie­  dras de calcio y diabetes insípida nefrogénica. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  45

Túbulo contorneado NaHCO 3 proximal 1

NaCl

NaCl

Ca2+

+

Túbulo contorneado distal

PTH

4 Túbulo recto proximal

2 Glomérulo

Túbulo colector

Na+

H2 O Ca2+

K+

Mg + Na

3

2Cl –

Corteza Médula externa

K+

Na+

+

Aldosterona 5

K+

3 DIURÉTICOS

2Cl –

1 Acetazolamida 2 Agentes osmóticos (manitol)

Porción descendente delgada

3 Agentes de asa (p. ej., furosemida) 4 Tiazidas 5 Antagonistas de aldosterona 6 Antagonistas de ADH

2 H2 O

K+ Porción ascendente gruesa

H+ H 2O ADH

Porción ascendente delgada

2 6 Túbulo colector

Asa de Henle

Médula interna

Figura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de acción de los fármacos en el túbulo renal. Los símbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los fármacos listados en el recuadro.

2.  Estos diuréticos bloquean  un simporter de Na /Cl en el túbulo contorneado dis­ tal. Aumentan  la reabsorción de calcio y disminuyen  su concentración  en la orina.  3.  Las tiazidas se activan por vía oral, y se emplean por esta ruta casi de manera exclu­ siva. Su tiempo de acción es de ocho a 12 horas.  4.  Toxicidades: la pérdida  de potasio  es la toxicidad  presente  más importante.  Las  tiazidas también  pueden  elevar  la glucosa  sanguínea,  los lípidos y el ácido  úrico  si  se utilizan  dosis elevadas. En ocasiones pueden  causar hiponatremia.  Son sulfona­ midas. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la eficacia de las tiazidas.  D. Diuréticos ahorradores de potasio (antagonistas de aldosterona)  1.  Los diuréticos  ahorradores  de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida  y triamtereno) se emplean  para la prevención de la pérdida de potasio causada por  otros diuréticos.  La espironolactona  y la eplerenona  son en particular efectivas  en  el tratamiento de la insuficiencia  cardiaca y otras condiciones  en que se encuentra  alta la aldosterona. 

46 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 3-5. Cambios en los electrólitos producidos por fármacos diuréticos Orina Grupo de fármaco

NaCl

NaHCO3

K+

Ca2+

pH corporal

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

↑

↑↑↑

↑

—

Acidosis

Diuréticos de asa

↑↑↑↑ —

↑

↑↑

Alcalosis

Tiazidas

↑↑

↑, —

↑

↓↓

Alcalosis

Diuréticos ahorradores de K+

↑

—

↓

—

Acidosis

2. La espironolactona y la eplerenona bloquean  el receptor citoplásmico de aldosterona.  La amilorida y el triamtereno bloquean  los canales de sodio  en el túbulo colector.  3. Estos fármacos son activos por vía oral y tienen un tiempo de acción de 12 a 72 horas.  4.  Toxicidades:  la hiperpotasemia es la que presenta  mayor  toxicidad.  Puede  ocurrir  malestar  GI. La espironolactona  tiene efectos  antiandrógenos;  pero no la eplere­ nona. Estos fármacos no son sulfonamidas.  E. Diuréticos osmóticos  1.  El manitol, el mayor  de los diuréticos osmóticos, se utiliza  para  el tratamiento  del glaucoma  agudo  y para  proteger  al riñón  de la carga  de solutos  que produce una lesión por aplastamiento o la quimioterapia.  2. Debido a que es una molécula pequeña y no reabsorbible, el manitol inhibe de manera  osmótica  la reabsorción de agua en las porciones de la nefrona permeables al agua.  3.  El manitol se administra  por vía intravenosa y tiene un tiempo de acción de una a  dos horas.  4.  Toxicidades: el manitol causa frecuentemente  dolor de cabeza, malestar GI, hipo­  tensión e hiponatremia leve seguida de hipernatremia.  F. Agonistas de la hormona antidiurética  1.  En la diabetes  insípida  por deficiencia  hipofisaria,  la vasopresina, o su análogo  desmopresina, son efectivas  para restaurar  la normalidad en el poder de concen­  tración de la orina.  2.  En la deficiencia  hipofisaria los conductos  colectores responden  a la vasopresina e  insertan  canales  de agua  adicionales  (acuaporinas)  en la membrana  luminal  para  facilitar la reabsorción de agua.  3. Por el contrario, en la diabetes  insípida nefrógena  no responde a los péptidos  hipo­  fisarios y debe tratarse de manera indirecta con tiazidas, como  la hidroclorotiazida.  La osmolalidad  de la orina aumenta,  pero no a los niveles máximos  normales.  4.  En la diabetes  insípida  nefrógena  las tiazidas  se emplean  para  disminuir  el volu­  men sanguíneo; esto causa reabsorción compensatoria de agua del túbulo proximal  y reduce el volumen urinario.  5.  El tiempo de acción de la vasopresina y de la desmopresina  es de 4 a 8 horas. Las  tiazidas tienen una acción de 12 horas.  6.  Toxicidades: la vasopresina y la desmopresina rara vez causan vasoconstricción con  hipertensión o espasmo  coronario.  Las tiazidas pueden  producir hiponatremia,  hi­  perlipidemia e hiperuricemia. 

Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  47

G. Antagonistas de la hormona antidiurética  1.  La demeclociclina se utiliza  en el síndrome de secreción inapropiada de hor­  mona antidiurética  (SIADH)  para prevenir la hiponatremia peligrosa.  2.  La demeclociclina (como el ion de litio) causa diabetes insípida nefrógena yatrogé­  nica porque bloquea la acción de los péptidos tipo hormona  antidiurética.  3. La demeclociclina  se utiliza por vía oral y tiene un tiempo de acción de 10 a 16 horas.  4.  Toxicidades: la demeclociclina,  como  otras tetraciclinas, produce  trastornos en el  desarrollo  de huesos y dientes en los niños. También  se han reportado  exantema, malestar GI y disfunción hepática. 

PROBLEMAS CLÍNICOS  Una mujer de 55 años acude a una clínica  porque un trabajador en una  feria de salud le dijo  que  tenía presión sanguínea  alta. Ella  niega  problemas  médicos  previos,  pero sus padres falle­ cieron  por  enfermedad  cardiovascular  (infarto  al miocardio  y evento  vascular  cerebral)  y a su  hermano se le trata por hipertensión.  Medidas  repetidas de la presión sanguínea muestran  un  promedio de 160/105 mmHg. A excepción de una obesidad moderada, el resto de la explora­ ción física es negativa. Los laboratorios de rutina muestran  diabetes tipo 2.  1. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el menos apropiado para esta paciente? A.  Captopril.  B.  Diazóxido.  C. Diltiazem.  D. Hidroclorotiazida.  E. Propranolol.  2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más apropiado  para esta paciente?  A.  Captopril.  B.  Diazóxido.  C. Diltiazem.  D. Hidroclorotiazida.  E. Propranolol.  Un hombre de 73 años que acude al médico  manifiesta  dificultad  para respirar por las noches  e  hinchazón de los tobillos.  El paciente ha disminuido la actividad  física en este año por el dolor  torácico  que surge  cuando  realiza algún  esfuerzo.  La exploración  física  revela  estertores  en los  pulmones,  crecimiento  del hígado  y edema  blando  en ambos  tobillos. La presión  sanguínea  es  de 140/90  mmHg  y la frecuencia  cardiaca  de 95 latidos por  minuto.  El ECG en reposo  pre­ senta condiciones  normales. Las enzimas cardiacas y los electrólitos  sanguíneos  son normales.   

3. ¿Cuáles de los siguientes deben incluirse en el tratamiento inmediato?  A. Atenolol y reserpina.  B. Furosemida y captopril. 

48 USMLE Road Map Farmacología 

C. Nitroglicerina  sublingual y verapamil.  D. Digoxina y diltiazem.  E. Dobutamina e hidroclorotiazida.  4. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de prolongar la vida de este paciente?  A.  Captopril.  B.  Digoxina.  C. Diltiazem.  D. Furosemida.  E. Nitroglicerina.  5.  ¿Cuál de los fármacos  siguientes tiene  más probabilidad  de provocar  hipopotasemia  en  este paciente?  A.  Captopril.  B.  Digoxina.  C. Diltiazem.  D. Furosemida.  E. Nitroglicerina. 

RESPUESTAS   

 

 

1. La respuesta  es B. El diazóxido, un fármaco  parenteral, no es apropiado para este tipo de  paciente.  No es útil  en pacientes  no hospitalizados  con hipertensión  crónica;  y su uso se  reserva  para  pacientes  hospitalizados  con una  hipertensión  aguda  grave. Además,  con fre­ cuencia causa hiperglucemia, la cual no es muy deseable en un paciente con diabetes.  2. La respuesta  es A. Un inhibidor  de la ACE como  el captopril  es un antihipertensivo  de  elección en un paciente con hipertensión y diabetes. Estos  fármacos son efectivos en mu­ chos pacientes con hipertensión y han mostrado que previenen el daño renal diabético.  3. La respuesta  es B. El problema  inmediato  mayor es la insuficiencia  cardiaca.  La furosemida  y el captopril son los fármacos  apropiados  para el tratamiento  de la insuficiencia cardiaca. El  atenolol  o la digoxina  pueden  agregarse más adelante. El problema  secundario  del paciente  es la angina  de esfuerzo,  la cual puede  mejorar  al tratar la insuficiencia  cardiaca.  Si la angina  no cede  después de controlar la insuficiencia cardiaca, entonces  es apropiado utilizar un blo­ queador β o un nitrato de acción prolongada con la nitroglicerina transdérmica. 

 

4. La respuesta es A. Sólo tres grupos de fármacos muestran de manera convincente que pro­ longan  la vida  de los pacientes  con insuficiencia  cardiaca.  Estos  son los inhibidores  de la  ACE, ciertos bloqueadores β y la espironolactona. El fármaco de elección es el captopril. 

 

5. La respuesta  es D. Los  diuréticos  que actúan  en el túbulo  proximal,  la porción  ascendente  del asa de Henle (furosemida) y el túbulo contorneado  distal pueden  causar hipopotasemia.  Los antagonistas de la angiotensina (inhibidores de la ACE  y los bloqueadores del receptor de  angiotensina) y los antagonistas  de la aldosterona (espironolactona)  causan hiperpotasemia. 

C APÍ T U L O

     

4

FÁ RMA C O S  PA RA   A LER GIA   ,  IN FL AM A C IÓN ,   TRASTORNOS SANGUÍN E O S  E  IN MU NI TA RIOS   I.  Histamina y antihistamínicos 

A.  La histamina es un neurotransmisor y un mediador de las respuestas inmunitarias.  1.  Se sintetiza a partir de la histidina (un aminoácido) y se almacena en las vesículas  de los mastocitos,  en los basófilos y en algunas terminaciones nerviosas.  2.  El ácido imidazolacético  (IAA), un metabolito  de la histamina, se cuantifica  en  un volumen  elevado en la orina de los pacientes con mastocitosis.  B.  Los efectos de la histamina son mediados  por tres receptores unidos a proteína G  (cuadro 4­1).  C.  La histamina y otros agonistas a estos receptores no tienen  utilidad clínica, pero los  antihistamínicos son de gran importancia.  D.  Los fármacos  bloqueadores  H1  (los antihistamínicos  tradicionales)  se dividen  en  tres grupos (cuadro 4­2).  1.  Los  bloqueadores  H1  se utilizan con mucha  frecuencia en el tratamiento de la fie­ bre del heno y en la urticaria, y en algunas pocas alteraciones alérgicas mediadas  por la inmunoglobulina E (IgE).  2.  Toxicidades: reflejan  sus efectos  en el sistema  nervioso  autónomo  (ANS) y en el  sistema nervioso central (CNS)  (cuadro 4­2).  E.  Los fármacos  bloqueadores H2  como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina  y la ranitidina  se emplean  en el tratamiento  de la enfermedad  acidopéptica,  en  especial en la pirosis y la úlcera péptica.  1.  Estos medicamentos son muy seguros y se clasifican como fármacos de venta libre.  2.  Las toxicidades   incluyen (casi se restringen a la cimetidina) la inhibición del cito­  cromo  hepático P450 (CYP450)  y de enzimas metabolizadoras de fármacos y una  acción antiandrogénica.  F.  No hay fármacos bloqueadores H3  disponibles. 

II.  Serotonina y fármacos relacionados  A.  La serotonina  (5­hidroxitriptamina,  5­HT)  se sintetiza  a partir  del aminoácido  triptófano y se almacena en las vesículas de las plaquetas, en las neuronas y en las  células enterocromafines del intestino.   

49

50 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones

1 IP

Receptor

Proteína G

Localización

Función

H1

Gq

Músculo liso, células glandulares, algunas terminaciones nerviosas

Aumento en IP3 y DAG,1 contracción del músculo liso (excepto vasos); aumento en la secreción

H2

Gs

Células parietales (estómago), corazón

Aumento en el cAMP, aumento en la secreción de ácido, estimulación cardiaca

H3

?

Terminaciones nerviosas

Modulación de la liberación del transmisor

3,

inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol.

1.  El  ácido  hidroxiindolacético (HIAA), un importante  metabolito,  aumenta  su  volumen en la orina de pacientes con tumor carcinoide.  2.  Los efectos del aumento  en la serotonina (y otras sustancias) que produce el tumor  carcinoide  incluyen  diarrea,  broncoespasmo,  cambios  variables  en la presión  san­ guínea y enrojecimiento de la cara.  B.  Los efectos de la serotonina son mediados por un gran número de receptores, de los  cuales cuatro tienen importancia clínica (cuadro 4­3).  C.  La serotonina no tiene utilidad alguna como fármaco, pero se utilizan dos tipos de  agonistas selectivos.  1.  Los agonistas 5­HT1D  (p. ej., sumatriptán)  son útiles en el tratamiento de la mi­ graña. La toxicidad  incluye el vasoespasmo  coronario raro.  Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1 Grupo

Ejemplos

Usos

Toxicidades

Primera generación, antiguo

Difenhidramina, dimenhidrinato

Alergia, ayuda en el sueño, enfermedad por movimiento, náusea por la quimioterapia

Bloqueo α y muscarínico fuerte; muy sedante

Primera generación

Clorfeniramina, ciclicina

Alergia

Menos efectos en el ANS

Segunda generación

Fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina

Alergia

Efectos insignificantes en el CNS y el ANS

Capítulo 4: Fármacos  para alergia, inflamación,  trastornos sanguíneos e inmunitarios 51 Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clínicos importantes y sus funciones

1 IP

Receptor

Tipo

Localización

Función

5-HT1D

Acoplado a G

Neuronas, ¿otros?

Media el incremento de IP3, DAG1

5-HT2

Acoplado a G

Músculo liso, ¿otros?

Media el incremento de IP3, DAG; contracción del músculo liso

5-HT3

Canal iónico

Quimiorreceptores

Media náusea y vómito

5-HT4

Acoplado a G

Neuronas en el intestino

Media el incremento en la motilidad gastrointestinal

3,

inositol 1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.

TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA 

 

• Los ataques agudos de migraña se tratan con analgésicos simples, con sumatriptán o un fármaco “triptano” similar, o bien con ergotamina. • La profilaxis de la migraña recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los canales de calcio y otros fármacos tiene un éxito parcial.

2.  Los agonistas 5­HT4  (p. ej., tegaserod y cisaprida)  incrementan la liberación de  acetilcolina en el intestino y aumentan la motilidad.  a.  En situaciones que se caracterizan por peristalsis inadecuada, esto es útil.  b. La toxicidad de la cisaprida  incluye  la arritmia de torsade de pointes, la cual ha cau­ sado restricción en el uso del fármaco. La diarrea es la mayor toxicidad del tegaserod.  D.  Los antagonistas 5­HT2  (p. ej., la ketanserina) se han desarrollado  para  el trata­ miento de pacientes con tumor carcinoide, pero algunos fármacos más antiguos con  efectos de sobreposición (p. ej., la fenoxibenzamina, un 5­HT y un bloqueador α,  o la ciproheptadina, un bloqueador 5­HT y H1) parecen  poseer igual efectividad.  La ketanserina se utiliza en Europa  para tratar la hipertensión.  E.  Los agonistas 5­HT3  (p. ej., ondansetrón) son muy útiles como  fármacos antináu­ seas y antieméticos en pacientes que se someten a anestesia general o quimioterapia.  F.  Los alcaloides ergotamínicos son agonistas parciales complejos  de los receptores  5­HT, los adrenorreceptores α y los receptores dopamina.  1.  Los alcaloides naturales incluyen  la ergotamina y la ergonovina,  los cuales se em­  plean para el tratamiento de la migraña y como un oxitócico, respectivamente.  2.  Los ergotamínicos  semisintéticos  incluyen  a la bromocriptina, que se utiliza  en  la hiperprolactinemia  y el parkinsonismo,  y la pergolida, que se administra  en el  parkinsonismo.  3.  La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado ergotamínico  con efec­  tos alucinógenos poderosos pero sin usos médicos. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

52 USMLE Road Map Farmacología 

III. Eicosanoides 

A.  Los eicosanoides  son productos  del ácido  araquidónico,  un ácido graso de  20  carbonos, que se encuentra en las membranas  celulares. Las dos familias más impor­ tantes de eicosanoides son las prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LT).  B.  La  enzima ciclooxigenasa  produce las prostaglandinas  en  las formas COX­1  y  COX­2.  1.  La COX­1, presente  en los tejidos  donde  las prostaglandinas  son útiles  (p. ej., el  estómago,  donde las PG protegen la mucosa contra el ácido).  2.  La COX­2  parece ser un mediador muy importante de los procesos  fisiopatológi­  cos, en especial en la inflamación de las articulaciones.  3.  Los fármacos  antiinflamatorios  no esteroideos  (véase  sección  IV) son inhibidores  de la COX.  C.  Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la enzima lipooxi­ genasa. 

Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides Eicosanoide

Efectos

Usos clínicos

PGE2 (endógeno)

Vasodilatación, broncodilatación, oxitócico

Oxitócico (como dinoprostona)

Análogo PGE1 de misoprostol

Aumento en la secreción y moco en el estómago

Prevención de úlceras inducidas por NSAID

Análogo PGE1 alprostadil

Relajación de músculo liso

Disfunción eréctil

PGF2α (endógeno)

Vasoconstricción, broncoconstricción, oxitócico

Ninguno

PGF2α análogo latanoprost

Aumento del drenado del humor acuoso

Glaucoma crónico

Prostaciclina (PGI2)

Previene la agregación plaquetaria, vasodilatación

Hipertensión pulmonar grave (como epoprostenol)

Tromboxano (TXA2)

Facilita la agregación plaquetaria

Ninguno

LTB4

Quimiotaxis de leucocitos

Ninguno

LTC4

Broncoconstricción

Ninguno

LTD4

Broncoconstricción

Ninguno

Prostaglandinas

Leucotrienos

Capítulo 4: Fármacos  para alergia, inflamación,  trastornos sanguíneos e inmunitarios 53

1.  Los leucotrienos  parecen  ser importantes  en las respuestas  a retos  inmunológicos  (p. ej., asma y choque  anafiláctico).  Los  inhibidores de los leucotrienos  se utilizan  en el asma (véase sección IX).  2.  Las acciones de algunos eicosanoides se listan en el cuadro 4­4. 

IV.  Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre,  dolor leve y dolor de cabeza  A.  A  los fármacos  antiinflamatorios no  esteroideos (NSAID)  se les llama así para  distinguirlos  de los esteroides  (p. ej., prednisona;  véase capítulo  6): los esteroides  tienen acciones antiinflamatorias poderosas, mientras que los NSAID tienen efectos  antiinflamatorios  más débiles,  sin embargo  son más adecuados  para el tratamiento  a largo plazo porque  son menos tóxicos.  1.  Los NSAID  más antiguos incluyen al ácido acetilsalicílico y al salicilato.  2.  Los NSAID no selectivos de la COX incluyen  a la indometacina, el ibuprofén y  muchos otros (cuadro 4­5).  3. Los inhibidores selectivos de la COX­2  son aún nuevos e incluyen al celecoxib y al  valdecoxib.  4.  El ácido  acetilsalicílico  difiere  de todos los otros NSAID debido a que bloquea la  ciclooxigenasa, especialmente  en las plaquetas,  de manera irreversible. Por lo tanto,  su efecto antiplaquetario tiene mayor duración (24 a 48 h) que su efecto antiinfla­  matorio y analgésico (4 a 6 h).  Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID Fármacos

Vida media

Ácido acetilsalicílico

15 minutos (pero el metabolito Se convierte a ácido salicílico; muy activo tiene una vida media utilizado para dolor, fiebre, larga, véase ácido salicílico) inflamación y acción antiplaquetaria

Celecoxib

11 h

Inhibidor selectivo de la COX-2; una sulfonamida

Diclofenaco

1.1 h

Uso general en inflamación, dolor

Ibuprofén

2h

Uso general en inflamación, dolor

Indometacina

4a 5h

Uso general en inflamación, dolor

Ketorolaco

4 a 10 h

Uso parental en dolor; un sustituto de los opioides

Naproxeno

12 h

Acción más larga

Piroxicam

20 h

Acción más larga

Ácido salicílico 3 a 15 h

Comentarios

Metabolito activo del ácido acetilsalicílico, eliminación de orden cero en concentraciones altas

54 USMLE Road Map Farmacología 

B.  Los NSAID  los absorbe  bien el organismo  después  de su administración  por vía  oral. La mayor parte los excreta el riñón.  C.  Las toxicidades de los NSAID incluyen malestar gastrointestinal (GI), úlceras pép­ ticas con o sin sangrado, daño  renal y desvío del metabolismo  del ácido araquidónico  hacia la vía de los leucotrienos. Este último  efecto  rara vez se presenta en la clínica  como una respuesta alérgica al ácido acetilsalicílico, incluyendo anafilaxis.  1.  Los inhibidores  selectivos  de la COX­2 tienen  un menor  riesgo  de sangrado  GI,  pero se relacionan  con un aumento  en el riesgo  de eventos  cardiovasculares  (in­ farto al miocardio y accidente cerebrovascular).  2.  El uso del ácido  acetilsalicílico  en niños  con infecciones  virales  se ha relacionado  con un aumento en el riesgo de síndrome de Reye.  D.  El acetaminofén  tiene eficacia  analgésica  y antipirética  similar  a la del ácido ace­ tilsalicílico, pero es un inhibidor de la COX muy débil y tiene poco o nulo efecto  antiinflamatorio.  En  sobredosis,  los metabolitos  del acetaminofén  pueden causar  necrosis hepática. 

APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS NSAID 

 

• El ácido acetilsalicílico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular. • El acetaminofén y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgésicos leves efectivos para condiciones como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y también disminuyen la fiebre. La mayor parte de estos agentes también son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas liberadas desde el endometrio juegan un papel importante. • Los NSAID (pero no el acetaminofén), en dosis mayores, son fármacos antiinflamatorios efectivos y se usan mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresión del daño articular.

V.  Fármacos utilizados en la gota  A.  La gota es  una enfermedad  metabólica  crónica que se  caracteriza  por una carga  corporal  elevada  de ácido úrico manifestada  por depósitos  de cristales  de urato  en  tejidos blandos y articulaciones.  B.  Estos cristales desencadenan  episodios de artritis dolorosa aguda en las articulaciones.  C.  Se emplean tres clases de fármacos para el tratamiento de la gota.  1.  Los agentes antiinflamatorios son la línea principal en la terapéutica  para el dolor  articular agudo.  a.  El ibuprofén y la indometacina se utilizan con mucha frecuencia.  b. La colchicina, fármaco  que inhibe la movilidad de las células  inflamatorias en  los tejidos por interferencia  en el ensamblado  de los microtúbulos,  es muy se­  lectiva para la artritis gotosa.  c.  Por lo general  la colchicina  se restringe  a una dosis  profiláctica  baja debido  a  toxicidad GI y hepática.  2. Los agentes uricosúricos  son efectivos para aumentar la excreción de ácido úrico en  la orina. El probenecid y la sulfinpirazona se emplean  para inhibir el transporte de  reabsorción del ácido úrico en el segmento recto del túbulo proximal de la nefrona.  3.  Un inhibidor de la síntesis de ácido úrico (alopurinol)  inhibe la enzima  xanti­  naoxidasa  y reduce  la concentración  del ácido  úrico  muy insoluble,  mientras  au­  menta la concentración de la xantina  y la hipoxantina, los precursores más solubles del ácido úrico. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

Capítulo 4: Fármacos  para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios  55

TRATAMIENTO DE LA GOTA  • Los ataques agudos de gota requieren fármacos antiinflamatorios fuertes, analgésicos fuertes o ambos. • La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para este propósito. El ketorolaco puede utilizarse por vía parenteral. • La profilaxis de la gota es posible acompañarla con uricosúricos o alopurinol. • Los uricosúricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con colchicina u otros agentes. • Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y más adecuados en el tratamiento a largo plazo.

VI. Fármacos antilípidos  A.  La hiperlipidemia causa ateroesclerosis y es uno de los mayores  contribuyentes  a  la enfermedad  cardiovascular  (angina,  insuficiencia cardiaca,  infarto  al  miocar­ dio y accidente cerebrovascular).  1.  La mayor  parte  de los lípidos  que se encuentran  en la sangre  consisten  en lipo­  proteínas (complejos  macromoleculares de colesterol,  otros lípidos y proteínas)  y  triglicéridos  (ésteres de ácidos grasos­glicerol).  2.  Además de la enfermedad cardiovascular, la hipertrigliceridemia contribuye a au­  mentar el riesgo de pancreatitis aguda.  B.  Los fármacos utilizados en la hipercolesterolemia incluyen  las estatinas, resinas,  ezetimibe, niacina y fibratos.  1.  Las estatinas (p. ej., lovastatina y atorvastatina) son inhibidores  de la síntesis  de  colesterol.  La disminución  en la concentración  de colesterol  intracelular  aumenta  la  producción  de receptores  de unión  a la lipoproteína  de baja  densidad  (LDL)  en el  hígado,  lo cual incrementa  la eliminación  de las partículas  de LDL del torrente  san­ guíneo  (fig.  4­1).  La mayor  parte  de las estatinas  disminuyen  el colesterol  LDL  y su  efecto es reducido  en los triglicéridos, pero con la atorvastatina se disminuyen  ambos.  2.  Las resinas (p. ej., la colestiramina y el colestipol)  son macromoléculas no absor­ bibles que se unen y previenen la reabsorción de colesterol y ácidos biliares desde  el  intestino (fig. 4­1).  La reducción  en el retorno de colesterol  hacia el hígado estimula la producción  de receptores LDL  y un aumento  en la eliminación  de partículas  de  LDL.  Las resinas tienden a aumentar  los triglicéridos.  3.  El ezetimibe es un fármaco  nuevo  que reduce  la absorción  de colesterol  en el in­ testino. Su mecanismo de acción es desconocido.  4.  La acción de la niacina (ácido nicotínico y vitamina B3) no se entiende del todo,  pero  las dosis  altas causan  una disminución  en la secreción  de partículas  de lipo­ proteína de muy  baja densidad (VLDL)  del hígado hacia la sangre y una reducción  en la formación de LDL (fig. 4­1). La niacina también es efectiva  para la hipertri­ gliceridemia y aumenta  las lipoproteínas de alta densidad (HDL).  5.  Los fibratos (p. ej., el gemfibrozilo y el fenofibrato)  activan los receptores α ac­  tivos proliferadores  de peroxisomas (PPAR­α),  que incrementan  la síntesis  de la  lipoproteína  lipasa  y otras  enzimas  involucradas  en el metabolismo  de los lípidos  (fig. 4­1). Con esto se disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y  también puede haber una reducción en la LDL.  C.  Son varias las toxicidades de los fármacos antilípidos.  1.  Las estatinas producen daños graves al músculo esquelético del hígado e interfieren  en el organismo de los infantes con la mielinización. Estos fármacos están contra­  indicados durante el embarazo. 

CORRELACIÓN CLÍNICA

56 USMLE Road Map Farmacología 

Células endoteliales

Sangre Intestino Hepatocitos LDL

Ac-CoA

HMG-CoA

Inhibidores de la HMG-CoA

LDL

Gemfibrozilo Colesterol

R

LDL

IDL

Ácidos biliares

+

Lipoproteína lipasa

Niacina VLDL

VLDL

Resinas

Oxidación de lípidos

Figura 4-1. Diagrama esquemático de los sitios de acción de los fármacos antilipidémicos.

2.  La niacina  causa un enrojecimiento incómodo transitorio acompañado de comezón  cuando  se aplican  dosis altas en la hiperlipidemia.  La intensidad  de esta reacción  se  disminuye  con ácido  acetilsalicílico.  La niacina también,  de manera  rara,  ocasiona  elevación de las enzimas hepáticas, hiperuricemia  e intolerancia a la glucosa.  3.  Las  resinas tienen  un sabor  arenoso  desagradable  y causan  molestias  GI, incluyendo  distensión y estreñimiento.  Pueden  surgir problemas  durante  la absorción de vitaminas  y fármacos liposolubles. Debe evitarse el empleo de resinas en la hipertrigliceridemia.  4.  Los fibratos causan náusea, exantema  y posible incremento  en el efecto de los fár­ macos antiplaquetarios. En ocasiones también hay riesgo de litiasis vesicular. 

VII. Anticoagulantes,  fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 

A.  Los anticoagulantes incluyen a la warfarina, un agente oral, y a la heparina, la cual  debe administrarse por vía parenteral. La heparina se encuentra disponible tanto en  la forma de alto peso molecular (HMW) como de bajo peso molecular (LMW).  1. La warfarina  actúa bloqueando la reactivación del epóxido de la vitamina K; es un  antagonista competitivo de la vitamina K.  a.  Debido a que la vitamina K es fundamental  para la síntesis hepática  de los fac­  tores II, VII, IX y X de la coagulación, la warfarina provoca una merma  gradual

Capítulo 4: Fármacos  para alergia, inflamación,  trastornos sanguíneos e inmunitarios 57

de los factores  activos  y la inhibición  de la formación  de trombina  durante  el  proceso de coagulación.  b. Los efectos  de la warfarina  varían  de manera  significativa  según  el paciente  y  deben monitorearse con la prueba del tiempo de protrombina (PT).  2.  La heparina en su forma de HMW se une al factor de coagulación Xa y a la anti­ trombina III.  a.  La antitrombina  III se activa 1 000 veces más en la forma  acoplada, por lo que  al exponerse al fármaco la coagulación se inhibe de manera inmediata.  (1) La heparina  es una molécula  polimérica  grande  con un MW de 12 000 a  30 000  que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea.  (2) Debido  a una respuesta  variable,  la coagulación  debe monitorearse  con la  prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT).  b. Las heparinas de LMW (p. ej., la enoxaparina y la dalteparina)  son fragmen­  tos con un peso molecular menor (de 6 000 a 15 000).  (1) Estos fármacos  inhiben  el factor  Xa, pero tienen  un menor efecto que la  heparina de HMW sobre la antitrombina III.  (2) No requieren monitoreo continuo, pues hay respuesta en el paciente.  3.  Las aplicaciones clínicas más importantes  de las heparinas  y la warfarina  son la  prevención  y el tratamiento  de la coagulación venosa,  en particular  la trombosis  venosa profunda.  4.  Toxicidades: la mayor toxicidad que producen  los anticoagulantes  es el sangrado.  La warfarina es teratogénica y no puede  emplearse en mujeres  embarazadas. La  heparina,  por lo general, causa una trombocitopenia dosis­dependiente  leve, pero  en ocasiones suele causar una pérdida plaquetaria más grave.  B.  Los fármacos antiplaquetarios, los cuales interfieren con la agregación plaquetaria,  son particularmente  importantes  en la prevención  de la coagulación  arterial  como  en el síndrome coronario agudo y el infarto al miocardio. La toxicidad más im­ portante es el sangrado.  1.  El ácido  acetilsalicílico bloquea  la síntesis  de tromboxano en las plaquetas  de  manera  irreversible y tiene  un efecto  de 24 a 48 h en dosis  muy bajas (